WO1997006839A1 - Apparatus for hyperthermic treatment of the whole body - Google Patents

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WO1997006839A1
WO1997006839A1 PCT/DE1996/001555 DE9601555W WO9706839A1 WO 1997006839 A1 WO1997006839 A1 WO 1997006839A1 DE 9601555 W DE9601555 W DE 9601555W WO 9706839 A1 WO9706839 A1 WO 9706839A1
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Panagiotis Tsolkas
Rudolf Launee
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Panagiotis Tsolkas
Rudolf Launee
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Abstract

An apparatus for the hyperthermic treatment of the whole body comprising an artificial kidney as heat exchanger, temperature measurement probes upstream and downstream of the heater and a controller for the cascade control of blood temperature that uses the temperature at the catheter inlet as control variable. The apparatus is used to treat cancer diseases and infectious diseases such as HIV/AIDS or hepatitis B and C.

Description

Gerät zur Ganzköφerhyperthermie-Behandlung Device for whole body hyperthermia treatment
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft ein Gerät zur Ganzköφerhyperthermie-Behandlung (WBH = whole body hyperthermia), das zur Übererwärmung des gesamten Körpers eines Patienten dient, wobei das Blut aus dem Körper heraus-, an einer Wärmequelle vorbei- und mit Hilfe einer Kaskadenregelung der Bluttemperatur in den Köφer zurückgeleitet wird (extrakoφorale Bluterwärmung, ESH = extracoφoreal systemic heating. Die Temperaturregelung erfolgt über Meßsonden. Anwendungsfälle sind vor allem Krebserkrankungen und Infektionskranheiten (HIV-Infektion/AIDS, Hepatitis B und C).The invention relates to a device for whole body hyperthermia treatment (WBH = whole body hyperthermia), which serves to overheat the entire body of a patient, the blood out of the body, past a heat source and with the help of a cascade control of the blood temperature in the Body is returned (extracorporeal blood heating, ESH = extracoφoreal systemic heating. The temperature is controlled by measuring probes. Applications are mainly cancer and infectious diseases (HIV infection / AIDS, hepatitis B and C).
Bereits im vorigen Jahrhundert hatten Berliner Chirurgen (W. Busch, Verhand. Naturk. Verein. Preuss. Rhein. Westphal. 23 (1886) 22-30; P. Bruns, Beitr. Klin. Chirurgie. 3 (1887) 443-446) die Beobachtung gemacht, daß es bei operierten Krebspatienten zu einer vollständigen Remission der Tumorerkrankungen kam, wenn postoperativ hohes Fieber auftrat. Coley, ein New Yorker Orthopäde, machte die gleiche Beobachtung und entwickelte ein Bakterientoxin zur Erzeugung hohen Fiebers zur Tumorbehandlung (W.B. Coley, Post-graduate 8 (1893) 278-286). Der Wiener Neurologe Julius Wagner von Jauregg behandelte erstmals 1917 die Neurolues erfolgreich mit der Fiebertherapie (Malariatherapie). Ihm wurde hierfür 1927 der Nobelpreis zugesprochen. Obwohl man sehr rasch lernte, hohe Körpertemperaturen auf physikalischem Wege zu erzeugen, was auch besser zu steuern war, führte die Hyperthermiebehandlung mit dem Siegeszug der Antibiotika, der Radio- und Chemotherapie ein Außenseiterdasein. Erst Mitte der 60er Jahre trat sie wieder langsam in den Vordergrund. Ursache hierfür war die pathophysiologische Erkenntnis, daß Tumorzellen, im Gegensatz zu gesunden Zellen, äußerst thermolabil sind und auf Hitze mit pathologischen Veränderungen an ihren Membranen und Zellorganellen reagieren, was letztendlich zur Apoptose führt (M.B. Yatvin, Int. J. Hyperthermia (1993), 2, 165-185). Auch sprechen Tumorzellen unter Hyperthermie stärker auf Chemotherapeutika an, so daß die Dosierung mit Rücksicht auf Nebenwirkungen reduziert werden kann.Already in the previous century, Berlin surgeons (W. Busch, Negotiation. Naturk. Verein. Preuss. Rhein. Westphal. 23 (1886) 22-30; P. Bruns, Contrib. Clin. Chirurgie. 3 (1887) 443-446) made the observation that in operated cancer patients there was a complete remission of the tumor diseases if a high fever occurred postoperatively. Coley, a New York orthopedic surgeon, made the same observation and developed a bacterial toxin to produce high fever for tumor treatment (W.B. Coley, Post-graduate 8 (1893) 278-286). The Viennese neurologist Julius Wagner von Jauregg first successfully treated neurolues with fever therapy (malaria therapy) in 1917. He was awarded the Nobel Prize for this in 1927. Although one quickly learned to produce high body temperatures physically, which was also easier to control, hyperthermia treatment with the triumph of antibiotics, radio and chemotherapy led to an outsider existence. It was only in the mid-1960s that she slowly came to the fore again. The reason for this was the pathophysiological finding that, unlike healthy cells, tumor cells are extremely thermolabile and react to heat with pathological changes in their membranes and cell organelles, which ultimately leads to apoptosis (MB Yatvin, Int. J. Hyperthermia (1993), 2, 165-185). Tumor cells under hyperthermia also respond more strongly to chemotherapeutic agents, so that the dosage can be reduced in consideration of side effects.
Zahlreiche Verfahren der WBH sind beschrieben worden: Wasserbad, Paraffinbad, dampfgesättigte Heißluft, Heizdecken, beheizbare Wasserdecken. Nachteilig ist es in diesen Fällen, daß die Wärme von außen nach innen geleitet werden muß. Die Wärmestrahlung hat zunächst die Hautbarriere zu überwinden; ferner leiten und adsorbieren die Gewebe, wie Fettgewebe, Muskulatur oder Knochen, unterschiedlich, so daß einige Gewebearten schon übeφroportional erwärmt sein können, während das Köφerinnere noch nicht die Behandlungstemperatur erreicht hat. Als vorteilhafter erwies sich hier die WBH mittels ESH. Blut ist das beste Transportmittel für Wärme. Es verteilt über den Kreislauf Wärme gleichmäßig von innen nach außen in alle Gewebe. Die Technik der extrakoφoralen Behandlung des Blutes ist aus der Hämodialyse hinreichend bekannt und sicher (H. Nakajima, Hyperthermie Oncologie 1988, Ed. T. Sugahara & M. Saito, 1989, Vol. 1, Taylor & Francis, 375-377; J. H. Lee ebenda, pp 385-387; M. Yokoyama ebenda, Vol. 2, pp 511-512; U. Willnow, Dtsch. med. Wschr., 1989, Vol. 114, No. 6, 208-213). In allen Publikationen wird die Temperaturobergrenze mit 42°C angegeben, um irreparable Schäden am Zentralnervensystem zu vermeiden.Numerous WBH processes have been described: water bath, paraffin bath, steam-saturated hot air, heated blankets, heated water blankets. In these cases it is disadvantageous that the heat has to be conducted from the outside inwards. The heat radiation first has to overcome the skin barrier; furthermore, the tissues, such as fatty tissue, muscles or bones, conduct and adsorb differently, so that some types of tissue may already be heated disproportionately while the interior of the body has not yet reached the treatment temperature. Proved to be more advantageous the WBH here using ESH. Blood is the best vehicle for warmth. It distributes heat evenly from the inside out to all tissues via the circulation. The technique of extracorporeal treatment of blood is well known and safe from hemodialysis (H. Nakajima, Hyperthermia Oncologie 1988, Ed. T. Sugahara & M. Saito, 1989, Vol. 1, Taylor & Francis, 375-377; JH Lee ibid., pp 385-387; M. Yokoyama ibid., vol. 2, pp 511-512; U. Willnow, Dtsch. med. Wschr., 1989, vol. 114, No. 6, 208-213). In all publications, the upper temperature limit is stated at 42 ° C to avoid irreparable damage to the central nervous system.
Die grundlegende Arbeit zur Behandlung der HIV-Infektion mit Hyperthermie lieferte B. Spire 1985, der zeigen konnte, daß HI-Viren in vitro bei 42°C zu 40% abgetötet werden (The Lancet, Jan 26, 1985, 188-189). M. B. Yatvin (Medical Hypotheses, 1988, 27, 163- 165), S. Brenner (AIDS Res Hum Retrov, 1989, Feb 5 (1), 5-6) und H. Weatherburn (Brit. J. Radiol., Sept 1989, Vol. 61 , 862-863) diskutierten die Möglichkeit der Therapie der HIV-Infektion mittels Hyperthermie. G. H. W. Wong (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 88, May 1988, 4372-4376) zeigte in vitro, daß auch mit HIV infizierte Zellen thermolabil sind und eine massive Apoptose bei 42°C einsetzt. Auch beobachtete sie, daß überlebende Zellen zwar Viruspartikel exprimierten, aber kein lebensfähiges Virus nachgewiesen werden konnte. Als erste behandelten W.D. Logan und K. Alonso 1991 (Med-Oncol-Tumor- Pharmacother. 1991; 8 (1): 45-7) und K. Alonso et al. 1992 (Proc-Annu-Meet-Am-Soc- Clin-Oncol. 11:A8 1992; Biomed-Pharmacother. 1992, 46(1) : 21-4) und 1993 erfolgreich HIV-Positive im Stadium AIDS mit und ohne Kaposi-Sarkom mit Hilfe der Ganzköφerhyperthermie (Proc-Annu-Meet-Am-Soc-Clin-Oncol. 12:A10 1993). Dabei erfolgt die Erwärmung des Blutes mitteis ESH: Das Blut wird über doppelläufige Katheter aus dem Köφer herausgeleitet, an der Wärmequelle vorbei- und in den Köφer zurückgeleitet. Alonso hat einen Heizer in die Spule eingearbeitet, durch die das Blut fließt. Die Messung der Kerntemperatur erfolgte über eine Meßsonde, die in die Speiseröhre bis in Herzhöhe eingelegt wird. Die Regelung der Temperatur erfolgte manuell nach Anzeige des Thermometers.B. Spire 1985 provided the basic work for the treatment of HIV infection with hyperthermia, which was able to show that HI viruses are killed 40% in vitro at 42 ° C. (The Lancet, Jan 26, 1985, 188-189). MB Yatvin (Medical Hypotheses, 1988, 27, 163-165), S. Brenner (AIDS Res Hum Retrov, 1989, Feb 5 (1), 5-6) and H. Weatherburn (Brit. J. Radiol., Sept 1989 , Vol. 61, 862-863) discussed the possibility of treating HIV infection using hyperthermia. G. H. W. Wong (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 88, May 1988, 4372-4376) showed in vitro that cells infected with HIV are also thermolabile and massive apoptosis sets in at 42 ° C. She also observed that surviving cells expressed virus particles, but no viable virus could be detected. The first treated W.D. Logan and K. Alonso 1991 (Med-Oncol-Tumor-Pharmacother. 1991; 8 (1): 45-7) and K. Alonso et al. 1992 (Proc-Annu-Meet-Am-Soc-Clin-Oncol. 11: A8 1992; Biomed-Pharmacother. 1992, 46 (1): 21-4) and 1993 successfully HIV-positive in the AIDS stage with and without Kaposi- Sarcoma with the help of whole body hyperthermia (Proc-Annu-Meet-Am-Soc-Clin-Oncol. 12: A10 1993). The blood is heated by means of ESH: The blood is led out of the body via double-barreled catheters, past the heat source and back into the body. Alonso has built a heater into the coil through which the blood flows. The core temperature was measured using a measuring probe which is inserted into the esophagus up to the level of the heart. The temperature was controlled manually after the thermometer was displayed.
Willnow hatte als Wärmetauscher eine künstliche Niere verwendet (U. Willnow et al., DMW (Dtsch.med.Wschr. 114 (1989) 208-213): Die Temperaturregelung wird wie bei Alonso vorgenommen. Ein Hyperthermiegerät mittels ESH beschreibt die US(-Patentschrift) 5354277: Das Blut wird über Katheter aus dem Köφer herausgeleitet und auf 42°C erwärmt. Als Wärmetauscher wird ebenfalls eine Dialysemaschine verwendet. Die Temperatur der Diaiyseflüssigkeit beträgt 48°C. Die Temperaturregelung erfolgt über einen röhrenförmigen Wärmetauscher und über eine beheizbare Matratze. Verfahren zur extrakoφoralen Blutbehandlung bilden den Gegenstand zahlreicher weiterer Patentschriften, z.B. - US 5074838, 4950225, 4908014, 4065264, 4705508 und EP 0371173: Die Temperaturregelung erfolgt über Heizer und Wärmetauscher; außerdem können dem Blut noch verschiedene Stoffe zur Behandlung von Erkrankungen zugefügt werden.Willnow had used an artificial kidney as the heat exchanger (U. Willnow et al., DMW (Dtsch.med.Wschr. 114 (1989) 208-213): The temperature control is carried out as with Alonso. A hyperthermia device using ESH describes the US (- 5354277: The blood is led out of the body via catheters and heated to 42 ° C. A dialysis machine is also used as the heat exchanger Dialysis fluid is 48 ° C. The temperature is controlled using a tubular heat exchanger and a heated mattress. Methods for extracorporeal blood treatment form the subject of numerous other patents, for example US 5074838, 4950225, 4908014, 4065264, 4705508 and EP 0371173: the temperature is controlled by means of a heater and heat exchanger; In addition, various substances for the treatment of diseases can be added to the blood.
- Der US 4787883 zufolge, in der ein Verfahren zur Behandlung von AIDS und Krebs beschrieben wird, trennt man das entnommene Blut und führt es in zwei Kammern, wobei sich rote und weiße Blutköφer gesondert anreichern. Beide Kammern können getrennt beheizt werden.- According to US 4787883, in which a method for the treatment of AIDS and cancer is described, the blood drawn is separated and conducted in two chambers, with red and white blood cells accumulating separately. Both chambers can be heated separately.
- Eine Temperaturkontrollzone wird in den Patentschriften US 4479798 und DE 2822167 vorgestellt. Die Temperatur wird konstant bei 41 ,5°C gehalten und darf nicht über 42,5°C steigen. Die Temperaturkontrollzone kann auch als Hautimplantat angebracht werden. - Rollenpumpen zum Bluttransport werden in der US 4692138 vorgeschlagen.- A temperature control zone is presented in the patents US 4479798 and DE 2822167. The temperature is kept constant at 41.5 ° C and must not rise above 42.5 ° C. The temperature control zone can also be attached as a skin implant. - Roller pumps for blood transport are proposed in US 4692138.
- Die Patentschrift WO 89/03706 nennt ein Hyperthermiegerät, in dem eine Übererwärmung mittels Induktionsheizung verhindert werden soll.- The patent specification WO 89/03706 calls a hyperthermia device in which overheating is to be prevented by means of induction heating.
- Eine Vorrichtung zur Durchführung einer extrakoφoralen Hyperthermiebehandlung wird in der DE 3817603 dargestellt. Danach wird das Blut bis zu 47°C erwärmt und vor der Rückführung in den Köφer wieder abgekühlt. Die Temperaturregelung erfolgt über zwei Schaltthermostate, an denen Temperaturfühler angebracht sind.- A device for performing an extracorporeal hyperthermia treatment is shown in DE 3817603. The blood is then heated up to 47 ° C and cooled again before being returned to the body. The temperature is controlled via two switching thermostats, to which temperature sensors are attached.
- Die Patentschriften DE 3831016, 3790764, 3431314, 3401492, 3137581 und EP 0465441 haben Hyperthermiegeräte zum Inhalt, die mittels Infrarot- oder Mikrowellen¬ strahlung heizen und regulieren. Sie werden vorwiegend für Hirntumortherapien oder zur Lokalhyperthermie (DE 4020714) eingesetzt. Hyperthermiegeräte ohne extrakorporale Heizung, wobei die Energiezufuhr mit Hilfe eines elektrische Feldes (US 5251645), elektromagnetischer Wellen (US 5231997), von Hochfrequenzschaltungen (DE 3526531 und DE 3306391) oder Ultraschall (US 5230334) erfolgt, sind bekannt. Regelschaltungen sind im Zusammenhang mit der extrakoφoralen Hyperthermiebehandlung bisher nicht beschrieben worden.- The patent specifications DE 3831016, 3790764, 3431314, 3401492, 3137581 and EP 0465441 contain hyperthermia devices that heat and regulate by means of infrared or microwave radiation. They are mainly used for brain tumor therapies or for local hyperthermia (DE 4020714). Hyperthermia devices without extracorporeal heating, the energy supply using an electric field (US 5251645), electromagnetic waves (US 5231997), high-frequency circuits (DE 3526531 and DE 3306391) or ultrasound (US 5230334) are known. Control circuits have not previously been described in connection with extracorporeal hyperthermia treatment.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Hyperthermiegerät zu entwickeln, das eine verbesserte Temperaturregelung über Meßsonden ermöglicht. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Anordnung gelöst, nach der sich mehrere Meßsonden im Blutkreislauf befinden und eine Kaskadenregelung aus mehreren aufeinander folgenden Regelkreisen auslösen, wobei die entscheidende Regelgröße die venöse Temperatur am Einlaß des Katheters ist.The invention has for its object to develop a hyperthermia device that enables improved temperature control via measuring probes. According to the invention, the object is achieved by an arrangement according to which there are several measuring probes in the blood circulation and a cascade control consisting of several successive ones Trigger control loops, the decisive control variable being the venous temperature at the inlet of the catheter.
Die erfindungsgemäße Anordnung besteht in der Kombination bekannter und neuer bzw. neu zusammengesetzter Elemente. Sie stellt eine neue Kombination bekannter Elemente in Anlehnung an eine künstliche Niere (Hämodialysator) dar; es werden auch wesentliche Komponenten der Dialysetechnik verwendet. Figur 1 zeigt schematisch den verwendeten Aufbau. Man unterscheidet einen Blutkreislauf und einen Heizkreislauf. Wärmetauscher ist der Dialysator. Das Schlauchsystem des Heizkreislaufes ist mit der Wasserseite der Niere verbunden. Dieses - ein geschlossenes - System wird mit Elektrolytlösung gefüllt. Eine Pumpe befördert die Lösung am Heizer vorbei und zurück. Vor und hinter dem Heizer sind jeweils Temperaturmeßsonden angebracht.The arrangement according to the invention consists in the combination of known and new or newly composed elements. It represents a new combination of known elements based on an artificial kidney (hemodialyzer); essential components of dialysis technology are also used. Figure 1 shows schematically the structure used. A distinction is made between a blood circulation and a heating circuit. The heat exchanger is the dialyzer. The hose system of the heating circuit is connected to the water side of the kidney. This - a closed - system is filled with electrolyte solution. A pump transports the solution past the heater and back. Temperature sensors are installed in front of and behind the heater.
Die Funktionsweise des Blutkreislaufes besteht darin, daß in die große ableitende Halsvene (vena iugularis interna, rechts oder links, aber auch vena subclavia oder vena femoralis, rechts oder links) ein doppelläufiger Katheter eingelegt wird. Aus der Dialysebehandlung ist bekannt, daß diese Katheter, bei entsprechend sterilem Verband, mehrere Wochen bis Monate verweilen können, so daß eine Serie von Behandlungen über denselben Katheter möglich ist. Bei dem erfindungsgemäßen Gerät erfogt der Einlaß des Blutes an der Katheterspitze, der Auslaß oberhalb der Spitze durch seitlich am Katheter angebrachte Löcher. Über eine Rollenpumpe (Blutfluß 350 ml / min) wird das Blut aus dem Köφer heraus-, durch den Wärmetauscher und in den Köφer zurückgepumpt. Gegen eine Luftembolie ist der Patient durch einen Blasenfänger und eine Luftfalle (Ultraschall) gesichert. Am Blutauslaß des Wärmetauschers befindet sich eine Temperaturmeßsonde, ebenso am Einlaß und Auslaß des Katheters. Die Sonde am Einlaß erfaßt die Temperatur des Blutes, mit der es in den Köφer gepumpt wird. Diese Temperatur kann vorgewählt werden, maximal bis 42,2°C. Die entscheidende Regelgröße ist die venöse Temperatur am Einlaß des Katheters. Über sie wird auch, mit Hilfe einer Schutzvorrichtung, gegebenenfalls eine Notabschaltung des Heizers hervorgerufen: Bei 42,3°C schaltet sich nach 20 Sekunden der Heizer mit Alarmton aus, bei 42,6°C wird der Heizer sofort mit Alarmton ausgeschaltet.The blood circulation works by inserting a double-barreled catheter into the large draining jugular vein (internal vena jugular, right or left, but also vena subclavia or vena femoralis, right or left). It is known from dialysis treatment that these catheters, with a correspondingly sterile dressing, can remain for several weeks to months, so that a series of treatments via the same catheter is possible. In the device according to the invention, the inlet of the blood is at the tip of the catheter, the outlet above the tip through holes made on the side of the catheter. The blood is pumped out of the body, through the heat exchanger and back into the body via a roller pump (blood flow 350 ml / min). The patient is secured against air embolism by a bladder trap and an air trap (ultrasound). There is a temperature probe at the blood outlet of the heat exchanger, as well as at the inlet and outlet of the catheter. The probe at the inlet detects the temperature of the blood with which it is pumped into the body. This temperature can be selected, up to a maximum of 42.2 ° C. The decisive control variable is the venous temperature at the inlet of the catheter. With the help of a protective device, it can also cause an emergency shutdown of the heater: at 42.3 ° C, the heater switches off with an alarm tone after 20 seconds, at 42.6 ° C the heater is immediately switched off with an alarm tone.
Die Sonde am Auslaß gibt die Ist-Temperatur des Köφers wieder, die langsam ansteigt. Bei Vorgabe einer Soll-Temperatur von 42°C wird diese bei einfacher Sedierung des Patienten in 70 bis 80 min erreicht, bei Intubationsnarkose (ITN) in 40 bis 50 min. Die Zeitdifferenz zwischen Sedierung und ITN bis zum Erreichen der Soll-Temperatur ergibt sich daraus, daß bei Sedierung des Patienten die Raumtemperatur nur bis 39°C erhöht werden kann, während in ITN die Atemluft ausreichend vorgeheizt wird. Nach Erreichen der Soll-Temperatur von 41 ,8 bis 42°C beträgt die Behandlungsdauer 2 Stunden. In der gesamten Behandlungszeit können Chemotherapeutika verabreicht werden. Der Wasser- und Elektrolytverlust wird kontinuierlich ausgeglichen, der Energieverlust durch Glukose. Es hat sich herausgestellt, daß mit dem erfindungsgemäßen Gerät wesentliche Nachteile der bisherigen Methoden und Vorrichtungen vermieden werden können. So gelingt es, mit Hilfe der Temperatur am Kathetereinlaß als Fuhrungsgroße eine Kaskadenregelung der Bluttemperatur zu realisieren, so daß eine maximale Temperatur im Wärmetauscher von 43,4°C erforderlich ist und auf ein Kühlsystem verzichten werden kann. Hohe Temperaturen im Wärmetauscher sind daher nicht erforderlich, was die Möglichkeit einer Koagulation des Blutes vermindert. Bei einer Tumorbehandlung sind hohe Temperaturen im Wärmrtauscher auch nicht effizient, da der Tumor sich in den Geweben festgesetzt hat und nicht frei im Blut mitschwimmt. Bei einer Virusinfektion verhält es sich ebenso, da der Großteil der Viren in den Geweben lokalisiert ist - wie auch die virusinfizierten Zellen, die es letztlich zu zerstören gilt, da sie der Replikationsort sind (Wong, s.o.).The probe at the outlet shows the actual temperature of the body, which rises slowly. If a target temperature of 42 ° C is specified, this is achieved in 70 to 80 minutes with simple sedation of the patient, in 40 to 50 minutes with intubation anesthesia (ITN). The time difference between sedation and ITN until the target temperature is reached results from the fact that when the patient is sedated, the room temperature can only be increased to 39 ° C, while in ITN the breathing air is sufficiently preheated. After reaching the target temperature of 41, 8 to 42 ° C, the treatment time is 2 hours. Chemotherapy drugs can be administered throughout the treatment period. The loss of water and electrolyte is continuously compensated for, the loss of energy due to glucose. It has been found that significant disadvantages of the previous methods and devices can be avoided with the device according to the invention. So it is possible to implement a cascade control of the blood temperature with the help of the temperature at the catheter inlet as the guide size, so that a maximum temperature in the heat exchanger of 43.4 ° C. is required and a cooling system can be dispensed with. High temperatures in the heat exchanger are therefore not necessary, which reduces the possibility of blood coagulation. When treating tumors, high temperatures in the heat exchanger are also inefficient because the tumor has settled in the tissues and does not float freely in the blood. The same applies to a virus infection, since the majority of the viruses are located in the tissues - just like the virus-infected cells, which ultimately have to be destroyed, since they are the site of replication (Wong, see above).
Weiterhin stellte sich heraus, daß durch direkte Messung der Temperaturen am Ein- und Auslaß des Katheters auf Sonden in der Speiseröhre und im Mastdarm verzichtet werden kann. Die Temperatur am Einlaß ist vorgegeben und wird direkt angezeigt. Die Auslaß- oder Ist-Temperatur entspricht exakt der Hirntemperatur, wie durch tympanothermometrische Messungen nachgewiesen werden konnte, da der Katheter in der vena iugularis intema liegt. Eine Übererwärmung des Gehirns wird hiermit erfolgreich verhindert, da die zwischen Speiseröhre, Mastdarm und Hirn bestehenden Temperaturdifferenzen nicht in die Messung eingehen. Vorteilhaft ist auch, daß Standardsysteme aus der Dialysebehandlung ohne Veränderungen verwendet werden können, wie: Einmalpumpenschläuche arteriell und venös, Einmaldialysator als Wärmetauscher, Einmalpumpenschlauch für Substitutions¬ lösungen und Standardsubstitutionslösungen aus der Dialysebehandlung. Der Heizkreislauf kann nach Behandlung feucht desinfiziert werden (Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorid).It was also found that by directly measuring the temperatures at the inlet and outlet of the catheter, probes in the esophagus and rectum can be dispensed with. The temperature at the inlet is predefined and is displayed directly. The outlet or actual temperature corresponds exactly to the brain temperature, as could be demonstrated by tympanothermometric measurements, since the catheter lies in the vena iugularis intema. This successfully prevents the brain from overheating because the temperature differences between the esophagus, rectum and brain are not included in the measurement. It is also advantageous that standard systems from dialysis treatment can be used without changes, such as: single-use pump tubing arterial and venous, single-use dialyzer as a heat exchanger, single-use pump tubing for substitution solutions and standard substitution solutions from dialysis treatment. The heating circuit can be disinfected with water after treatment (hydrogen peroxide, sodium hypochlorite).
Das erfindungsgemäße Gerät zur Ganzköφerhypertheπnie-Behandlung besteht aus einer Anordnung - in Anlehnung an eine künstliche Niere - mit einem Hämodialysator als Wärmetauscher mit Blutpumpen, Heizer und Kreislaufpumpe, aus Temperaturmeßsonden vor und nach dem Heizer, einer Kaskadenregelung der Bluttemperatur, einem Steuerteil der Temperatursonde am Kathetereinlaß sowie einem Steuergerät zur Kaskadenregelung der Bluttemperatur aus einer Temperatursteuerung mit der Temperatur am Kathetereinlaß als Führungsgröße (Figur 1). Der Heizkreislauf besteht aus einem an der Wasserseite der Niere verbundenen geschlossenen Schlauchsystem, das mit Elektrolytlösung gefüllt wird. Der Blutkreislauf des Systems wird durch einen doppelläufigen Katheter gebildet und das Blut durch Rollenpumpen aus dem Köφer heraus- und nach Passieren des Wärmetauschers in den Köφer zurückgepumpt.The device according to the invention for whole body hypertherapy treatment consists of an arrangement - based on an artificial kidney - with a hemodialyzer as a heat exchanger with blood pumps, heater and circulating pump, from temperature measuring probes before and after the heater, a cascade control of the blood temperature, a control part of the temperature probe at the catheter inlet and a control unit for cascading blood temperature control from a temperature control with the temperature at the catheter inlet as a reference variable (FIG. 1). The heating circuit consists of a closed hose system connected to the water side of the kidney, which is filled with electrolyte solution. The blood circulation of the system is formed by a double-barreled catheter and the blood is pumped out of the body by roller pumps and pumped back into the body after passing through the heat exchanger.
Der Einlaß des Blutes erfolgt an der Katheterspitze, der Auslaß oberhalb der Spitze durch seitlich am Katheter angebrachte Löcher. Die Sonde am Einlaß erfaßt die Bluttemperatur. Die Sonde am Auslaß gibt die während der Behandlung ansteigende Ist- Temperatur des Köφers und die Sonde am Einlaß die im Heizsystem erzeugte Bluttemperatur wieder. Die entscheidende Regelgröße ist die venöse Temperatur am Einlaß des Katheters. Über sie wird auch eine gegebenenfalls erforderlich werdende Schutzvorrichtung, die als Notabschaltung wirkt, geregelt. Die Kaskadenregelung der Bluttemperatur besteht aus mehreren aufeinander folgenden Regelkreisen: einer Heizungsregelung, einer Nierenausgangsregelung und einer Venentemperaturregelung (Figur 2). Die Heizungsregelung erhält ihren Sollwert von der Nierenausgangsregelung (Wiedergabe der Wassertemperatur im Dialysator) und die Nierenausgangsregeiung ihren Soliwert von der Venentemperaturregelung. Diese wertet die Venentemperatur als Regelgröße aus, wobei die Regelkreise jeweils durch Regelabweichung und Stellgröße festgelegt sind. Die Venentemperaturregelung erhält ihren Sollwert durch Vorgabe von außen, wobei die einzelnen Regelkreise ihre jeweiligen Stellgrößen aus der Regelabweichung, den Sollwerten direkt und anderen physikalischen Größen berechnen, die die Regelstrecke beeinflussen. Die Stellgrößen (Regelparameter und Regelverfahren) der Nierenausgangs- und Venentemperaturregelung lassen sich zusätzlich durch eine übergeordnete adaptive Regelung oder durch automatisch gesteuerte und ausgewertete Versuche vor der Behandlung berechnen.The blood is admitted at the tip of the catheter and the outlet above the tip through holes made on the side of the catheter. The probe at the inlet detects the blood temperature. The probe at the outlet shows the actual temperature of the body rising during the treatment and the probe at the inlet shows the blood temperature generated in the heating system. The decisive control variable is the venous temperature at the catheter inlet. A protective device which may become necessary and which acts as an emergency shutdown is also regulated via it. The cascade control of the blood temperature consists of several successive control loops: a heating control, a kidney output control and a venous temperature control (Figure 2). The heating control receives its setpoint from the kidney output control (reproduction of the water temperature in the dialyzer) and the kidney output control receives its soli value from the venous temperature control. This evaluates the venous temperature as a controlled variable, with the control loops being determined by the control deviation and the manipulated variable. The venous temperature control receives its setpoint from the outside, whereby the individual control loops calculate their respective manipulated variables from the control deviation, the setpoints directly and other physical variables that influence the controlled system. The manipulated variables (control parameters and control methods) of the kidney outlet and venous temperature control can also be calculated by a higher-level adaptive control or by automatically controlled and evaluated tests before the treatment.
Das erfindungsgemäße Gerät wird zur Behandlung von Krebs- oder Infektionserkrankungen (HIV-Infektionen/AIDS, Hepatitis B und C) eingesetzt.The device according to the invention is used for the treatment of cancer or infectious diseases (HIV infections / AIDS, hepatitis B and C).
Figur 1: Beschreibung der Anordnung Figur 2: Funktionsbeschreibung Bezugszeichen: Ta arterielle TemperaturFigure 1: Description of the arrangement Figure 2: Functional description Reference number: Ta arterial temperature
Th Temperatur Heizungsausgang Thr soll Solltemperatur HeizungTh temperature heating output Thr should set temperature heating
Tn NierenausgangstemperaturTn kidney exit temperature
Tn soll NierenausgangssolltemperaturTn is designed to target kidney exit temperature
Tr Temperatur HeizungsrücklaufTr heating return temperature
Tv VenentemperaturTv venous temperature
Tv soll VenensolltemperaturTv should target venous temperature
VBP Geschwindigkeit der Blutpumpe V BP blood pump speed
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail with the aid of exemplary embodiments.
Ausführungsbeispieleembodiments
1. Beschreibung der Anordnung:1. Description of the arrangement:
- ein Vierwegehahn führt den Wasserkreis entweder an externe Anschlüsse oder schließt ihn zu einem Ring- A four-way tap either leads the water circuit to external connections or closes it to form a ring
- eine Wasseφumpe füllt / entleert den Wasserkreis, z.B. zur Sterilisation oder erzeugt eine Zirkulation - ein Heizer erwärmt das Wasser im Wasserkreislauf (Stellgröße der Regelung)- a water pump fills / empties the water circuit, e.g. for sterilization or creates a circulation - a heater heats the water in the water circuit (control variable)
- zwei Temperatursensoren Th (Heizungsausgang) und Tr (Heizungsrücklauf) liefern Meßwerte für die Heizungsregelung- Two temperature sensors Th (heating output) and Tr (heating return) provide measured values for the heating control
- ein Dialysator dient als Wärmetauscher zwischen Wasser- und Blutkreislauf- A dialyzer serves as a heat exchanger between the water and blood circulation
- eine Blutpumpe (Schlauchpumpe) erzeugt einen Blutkreislauf - ein Temperatursensor Tv (Venentemperatur) liefert einen Meßwert für die Venentemperaturregelung (Regelgröße)- a blood pump (peristaltic pump) creates a blood circulation - a temperature sensor Tv (venous temperature) provides a measured value for the venous temperature control (controlled variable)
- ein Temperatursensor Tn (Nierenausgangstemperatur) liefert einen Meßwert für die Nierenausgangsregelung- A temperature sensor Tn (kidney outlet temperature) provides a measured value for the kidney outlet control
- ein mechanischer Blasenfänger sammelt Luftblasen - eine Luftfalle (Ultraschall) verhindert das Eindringen von Luft in den Blutkreislauf- a mechanical bubble trap collects air bubbles - an air trap (ultrasound) prevents air from entering the bloodstream
- eine Schlauchklemme unterbindet die Blutzirkulation bei Lufterkennung- A hose clamp prevents blood circulation when air is detected
- ein Temperatursensor Ta (arterielle Temperatur) liefert einen Meßwert zur Information für das behandelnde Personal- A temperature sensor Ta (arterial temperature) provides a measured value for information to the treating personnel
2. Funktionsbeschreibung Die entscheidende Größe (Regelgröße) ist die venöse Temperatur, das ist die Temperatur des Blutes, das dem Patienten wieder zugeführt wird. Beeinflußt wird sie letztendlich durch den Heizer (Temperaturerhöhung) und durch Wärmeabstrahlung in den einzelnen Komponenten der Anordnung (Temperaturverminderung). Der geschlossene Wasserkreislauf liefert Wärmeenergie an den Dialysator (Wärmetauscher). Dieser gibt Wärmeenergie an das im Blutkreislauf zirkulierende Blut ab. Bei diesen Vorgängen ist mit erheblichen Totzeiten zu rechnen, die die Regelung auf die Venentemperatur stark erschweren. Die Regelung besteht aus drei aufeinander folgenden Regelkreisen (einer Kaskadenregelung; teilweise eine Mischung aus Steuerung und Regelung).2. Functional description The decisive variable (controlled variable) is the venous temperature, which is the temperature of the blood that is returned to the patient. It is ultimately influenced by the heater (temperature increase) and by heat radiation in the individual components of the arrangement (temperature decrease). The closed water circuit supplies thermal energy to the dialyzer (heat exchanger). This releases heat energy to the blood circulating in the bloodstream. Considerable dead times can be expected in these processes, which make the regulation of the venous temperature very difficult. The control consists of three successive control loops (a cascade control; partly a mixture of control and regulation).
Der innerste Regelkreis ist die Heizungsregelung. Der Sollwert kommt von der übergeordneten Nierenausgangsregelung; geregelt wird auf einen Wert, der die Temperatur des Wassers im Dialysator möglichst gut wiedergibt (z.B.( Th + Tr) ). Die Stellgröße besteht aus einem P- und einem D-Anteil, wobei der D-Anteil zur Kompensation der Trägheit der Heizung dient : x = Thson - (Th + Tr) / 2 (Regelabweichung)The innermost control loop is the heating control. The setpoint comes from the higher-level kidney output control; It is regulated to a value that reflects the temperature of the water in the dialyzer as well as possible (e.g. (Th + Tr)). The manipulated variable consists of a P and a D component, the D component being used to compensate for the inertia of the heating: x = Th so n - (Th + Tr) / 2 (control deviation)
Y = P * x + D * x' (Stellgröße)Y = P * x + D * x '(manipulated variable)
Der zweite Regelkreis ist die Nierenausgangsregelung. Sie liefert als Stellgröße die Heizungssolltemperatur für den untergeordneten Regelkreis "Heizungsregelung". Sie erhält ihrerseits als Sollwert die Nierenausgangssolltemperatur Tnson von der übergeordneten Venentemperaturregelung. x = Tnsou - Tn (Regelabweichung)The second control loop is the kidney exit control. It provides the heating setpoint temperature for the subordinate "heating control" control loop as a manipulated variable. For its part, it receives the kidney outlet set temperature Tn so n as a setpoint from the higher-level venous temperature control. x = Tn so u - Tn (control deviation)
Y = P * x + D * x' + f (Prozeß) (Stellgröße)Y = P * x + D * x '+ f (process) (manipulated variable)
Die Stellgröße setzt sich aus einem P- und einem D-Anteil, berechnet aus der Regelabweichung, und einem weiteren Anteil, berechnet u.a. aus der Sollwertvorgabe Tnson und weiteren Prozeßparametern, wie z.B. Zirkulationsgeschwindigkeit im Wasser- und Blutkreislauf zusammen. Letzterer dient dazu, starke Regelschwingungen wegen der Trägheit des Systems zu verhindern. Der Regelalgoritmus verwendet zwei Parametersätze, je nachdem, ob die Regelabweichung über einem bestimmten Schwellwert liegt (Aufheizphase) oder ob sie darunter liegt (Feinregelung).The manipulated variable is made up of a P and a D component, calculated from the control deviation, and a further component, calculated from the setpoint specification Tn so n and other process parameters, such as circulation speed in the water and blood circulation. The latter serves to prevent strong control vibrations due to the inertia of the system. The control algorithm uses two parameter sets, depending on whether the control deviation is above a certain threshold (heating phase) or whether it is below (fine control).
Der dritte Regelkreis ist die Venentemperaturregelung. Sie liefert als Stellgröße die Nierensolltemperatur für den untergeordneten Regelkreis "Nierenausgangsregelung". Sie wertet die eigentliche Regelgröße "Venentemperatur" aus : x = TvS0|| - Tv (Regelabweichung)The third control loop is the venous temperature control. As a manipulated variable, it provides the nominal kidney temperature for the subordinate control circuit "kidney output control". It evaluates the actual control variable "venous temperature": x = Tv S0 || - Tv (control deviation)
Y = P * x + D * x' + f (Prozeß) (Stellgröße) Die Stellgröße setzt sich wieder aus einem P- und einem D-Anteil, berechnet aus der Regelabweichung, und einem weiteren Anteil, berechnet u.a. aus der Sollwertvorgabe TvS0u und weiteren Prozeßparametern, wie zuvor erwähnt, zusammen. Letzterer ist hier besonders wichtig, da eine große und nicht konstante Totzeit eine Regelung mit der zu fordernden Regelgüte unmöglich machen. Der Regelalgoritmus verwendet auch hier zwei Parametersätze, je nachdem, ob die Regelabweichung über einem bestimmten Schwellwert liegt (Aufheizphase) oder ob sie darunter liegt (Feinregelung). Die bei der Nierenausgangs - und Venentemperaturregelung für die Berechnung der Stellgröße verwendeten prozeßabhängigen Terme können auch von einer weiteren übergeordneten Regelung bestimmt werden. Die Abhängigkeiten können entweder durch längere Beobachtung des Regelverhaltens (adaptive Regelung) oder durch automatisch gesteuerte und ausgewertete Versuche vor den Behandlungen berechnet werden. Ferner ist eine Notabschaltung realisiert, die bei für den Patienten gefährlichen Temperaturen eine möglichst schnelle Abkühlung herbeiführt (s.o.). Y = P * x + D * x '+ f (process) (manipulated variable) The manipulated variable is composed again of a P and a D component, calculated from the control deviation, and a further component, calculated from the setpoint specification Tv S0 u and other process parameters, as mentioned above. The latter is particularly important here, since a long and non-constant dead time makes regulation with the required control quality impossible. The control algorithm also uses two parameter sets here, depending on whether the control deviation is above a certain threshold (heating phase) or whether it is below (fine control). The process-dependent terms used in the kidney outlet and vein temperature control for calculating the manipulated variable can also be determined by a further superordinate control. The dependencies can be calculated either by longer observation of the control behavior (adaptive control) or by automatically controlled and evaluated tests before the treatments. Furthermore, an emergency shutdown is implemented, which brings about the fastest possible cooling at temperatures dangerous for the patient (see above).

Claims

Patentansprüche claims
1. Gerät zur Ganzköφerhyperthermie-Behandlung, bestehend aus einer Anordnung in Anlehnung an eine künstliche Niere - Hämodialysator - als Wärmetauscher mit Blutpumpen, Heizer und Kreislaufpumpe, aus Temperaturmeßsonden vor und nach dem Heizer, einem Steuergerät zur Kaskadenregelung der Bluttemperatur mit der Temperatur am Kathetereinlaß als Fuhrungsgroße.1. Device for Ganzköφerhyperthermie treatment, consisting of an arrangement based on an artificial kidney - hemodialyzer - as a heat exchanger with blood pumps, heater and circulation pump, from temperature sensors before and after the heater, a control unit for cascading the blood temperature with the temperature at the catheter inlet as Leadership.
2. Gerät nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Heizkreislauf aus einem an der Wasserseite der Niere verbundenen geschlossenen Schlauchsystem besteht, das mit Elektrolytlösung gefüllt wird.2. Apparatus according to claim 1, characterized in that the heating circuit consists of a closed hose system connected to the water side of the kidney, which is filled with electrolyte solution.
3. Gerät nach Anspruch 1 , in dem der Blutkreislauf durch einen doppelläufigen Katheter gebildet und das Blut durch Rollenpumpen aus dem Köφer heraus- und nach Passieren des Wärmetauschers in den Köφer zurückgepumpt wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Einlaß des Blutes an der Katheterspitze, der Auslaß oberhalb der Spitze durch seitlich am Katheter angebrachte Löcher erfolgt und die Sonde am Einlaß die Bluttemperatur erfaßt.3. Apparatus according to claim 1, in which the blood circulation is formed by a double-barreled catheter and the blood is pumped out of the body by roller pumps and is pumped back into the body after passing through the heat exchanger, characterized in that the inlet of the blood at the tip of the catheter The outlet above the tip is through holes in the side of the catheter and the probe at the inlet detects the blood temperature.
4. Gerät nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sonde am Auslaß die während der Behandlung ansteigende Ist-Temperatur des Köφers und die Sonde am Einlaß die im Heizsystem erzeugte Bluttemperatur wiedergibt.4. Apparatus according to claim 1 and 3, characterized in that the probe at the outlet reflects the rising temperature of the body during treatment and the probe at the inlet reflects the blood temperature generated in the heating system.
5. Gerät nach Anspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die entscheidende Regelgröße die venöse Temperatur am Einlaß des Katheters ist, die auch über eine5. Apparatus according to claim 1, 3 and 4, characterized in that the decisive control variable is the venous temperature at the inlet of the catheter, which also has a
Schutzvorrichtung gegebenenfalls eine Notabschaltung des Heizers hervorruft.Protection device may cause an emergency shutdown of the heater.
6. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kaskadenregelung der Bluttemperatur aus mehreren aufeinander folgenden Regelkreisen besteht, die jeweils durch Regelabweichung und Stellgröße festgelegt sind.6. Apparatus according to claim 1, characterized in that the cascade control of the blood temperature consists of several successive control loops, each of which is determined by control deviation and manipulated variable.
7. Gerät nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Regelkreise aus einer Heizungsregelung, aus einer Nierenausgangsregelung und aus einer Venentemperaturregelung bestehen. 7. Apparatus according to claim 1 and 6, characterized in that the control circuits consist of a heating control, a kidney output control and a venous temperature control.
8. Gerät nach Anspruch 1 , 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Heizungsregelung ihren Sollwert von der Nierenausgangsregelung, die Nierenausgangsregelung ihren Sollwert von der Venentemperaturregelung und die Venentemperaturregelung ihren Sollwert durch Vorgabe von außen erhält, wobei die einzelnen Regelkreise ihre jeweiligen Stellgrößen aus der Regelabweichung, den Soliwerten direkt und anderen physikalischen Größen berechnen, die die Regelstrecke beeinflussen.8. Apparatus according to claim 1, 6 and 7, characterized in that the heating control receives its setpoint from the kidney output control, the kidney output control receives its setpoint from the venous temperature control and the venous temperature control receives its setpoint from the outside, the individual control loops from the respective control variables Calculate control deviation, the soli values directly and other physical quantities that influence the controlled system.
9. Gerät nach Anspruch 1 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Stellgrößen - Regelparameter und Regelverfahren - der Nierenausgangs- und Venentemperaturregelung zusätzlich durch eine übergeordnete adaptive Regelung oder durch automatisch gesteuerte und ausgewertete Versuche vor der Behandlung berechnet werden.9. Apparatus according to claim 1 and 6 to 8, characterized in that the manipulated variables - control parameters and control methods - the kidney output and venous temperature control are additionally calculated by a higher-level adaptive control or by automatically controlled and evaluated tests before the treatment.
10. Gerät nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von Krebserkrankungen oder Infektionskrankheiten, wie HIV/AIDS, Hepatitis B und C, eingesetzt wird. 10. Apparatus according to claim 1 to 9, characterized in that it is used for the treatment of cancer or infectious diseases such as HIV / AIDS, hepatitis B and C.
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