WO1996035682A1 - Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan - Google Patents

Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan Download PDF

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WO1996035682A1
WO1996035682A1 PCT/FR1996/000697 FR9600697W WO9635682A1 WO 1996035682 A1 WO1996035682 A1 WO 1996035682A1 FR 9600697 W FR9600697 W FR 9600697W WO 9635682 A1 WO9635682 A1 WO 9635682A1
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ethyl
dihydro
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carboxylic acid
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Thierry Imbert
Patrick Mayer
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Pierre Fabre Medicament
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    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of an optically pure 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-carboxylic acid derivative, the derivative obtained and its use for the preparation of the 2- [2- (2 -ethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)] - 2-imidazoline corresponding optically pure, in particular of efaroxan.
  • Derivatives of 2- [2- (2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)] - 2- imidazoline, in particular efaroxan are antagonist derivatives of the ⁇ 2-adrenergic receptors, described in the European patent application
  • N ° 0 071 368 (Reckitt & Colman) for the treatment of depression or migraine. They are also described for the treatment of Parkinson's disease and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease in patent applications WO No. 95/00145 and No. 95/01791 (Pierre Fabre
  • the present invention relates to a new process for stereospecific synthesis of optically pure derivatives of 2- [2- (2- (2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)] - 2-imidazoline, of general formula I
  • R represents a hydrogen atom, a halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy radical, from a corresponding optically pure 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-carboxylic acid derivative, and the optically pure derivatives obtained by this process.
  • the synthesis of the derivatives of general formula I is more particularly described in patent application EP-A-0 071 368, and consists in converting the derivative of 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-carboxylic acid into amide of general formula III,
  • the present invention therefore relates first of all to the process for preparing the starting acid of general formula II
  • R represents a hydrogen atom, a halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy radical
  • suitable optically pure enantiomer of 2-phenylglycinol is meant the enantiomer of the acid allowing good separation of the diastereoisomeric salts obtained, one being more stable than the other, and crystallizing.
  • the acid of general formula II of configuration R is obtained, by selective crystallization with S (+) - 2-phenylglycinol and conversely the acid of configuration S with R (-) - 2-phenylglycinol.
  • suitable solvent any solvent capable of promoting the selective crystallization of one enantiomeric salt, while keeping the other in solution. It will advantageously be chosen from acetone, ethyl acetate, methyl ethyl ketone and their mixtures.
  • Different chiral amines can be used to form a diastereoisomer salt with the acid of general formula II, such as for example ⁇ -methyl-benzyl-amine, or optically active amino-alcohols such as phenylalaninol or prolinol.
  • (+) - 2-phenylglycinol is an amino alcohol easily accessible by reduction of S (+) - phenylglycine (Tetrahedron Lett., 1992,
  • the present invention also relates to the derivatives of general formula II, optically pure which can be obtained by the above process, in particular the derivatives having an enantiomeric purity greater than or equal to 95%, more particularly greater than 96.5%.
  • This acid is transformed into an ester by treatment with SOC 2 / MeOH, then the methyl ester obtained is treated with ammonia to form the amide which, by dehydration with P 2 O 5 in toluene, provides the corresponding nitrile.
  • the last stage of the synthesis consists of the preparation of the imidate from the nitrile, by reaction with a catalytic quantity of sodium methylate, which is then treated with ethylenediamine in a solution of isopropanol and hydrochloric acid , to obtain the desired imidazoline.
  • the overall yield of the preparation of the dextrorotatory isomer of 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylic acid is 50% from its racemic, and the preparation of (+) -2- [2- (2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl] -2-imidazoline as hydrochloride is 50%.
  • Example 2 (+) -2-ethyl-2,3-dihydro-2-benzofuran-methyl carboxylate The enantiomerically pure acid obtained in Example 1 is treated with
  • Example 3 The amide of Example 3 is treated with 5 g of P 2 O 5 in 50 ml of toluene at reflux for 16 h. After decantation, usual extraction, 1.06 g of nitrile is obtained, which is used directly in the next step.
  • Example 4 The nitrile obtained in Example 4 (1 g) is placed in ethanol (50 ml) and treated with a catalytic amount of sodium methylate at 0 ° C, then left for 6 days at room temperature.
  • TLC 0.582 ml of ethylenediamine is added to the reaction medium followed by a 5N solution of isopronanol saturated with hydrochloric gas. Stirring is continued for 4 days then the reaction mixture is extracted with CH 2 CI 2 and a solution of IN sodium hydroxide, 702 mg of the compound are then obtained in the base form, the hydrochloride of which is formed in ether by addition of 0 , 62 ml of isopropanol, HCl (5N).

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Abstract

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, procédé pour lequel on effectue une résolution du mélange racémique par cristallisation sélective avec l'énantiomère optiquement pur approprié du 2-phénylglycinol, dans un solvant approprié, puis on isole et on récupère l'acide de formule (II) optiquement pur cristallisé. La présente invention concerne également le dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur ainsi obtenu et son utilisation pour la préparation d'un dérivé optiquement pur de l'efaroxan.

Description

Procédé de préparation d'un dérivé d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour préparer l'efaroxan.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, le dérivé obtenu et son utilisation pour la préparation du dérivé du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline optiquement pur correspondant, en particulier de l'efaroxan. Les dérivés du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2- imidazoline, en particulier l'efaroxan, sont des dérivés antagonistes des récepteurs α2-adrénergiques, décrits dans la demande de brevet européen
N° 0 071 368 (Reckitt & Colman) pour le traitement de la dépression ou de la migraine. Ils sont également décrits pour le traitement de la maladie de Parkinson et des troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer dans les demandes de brevet WO N° 95/00145 et N° 95/01791 (Pierre Fabre
Médicament).
Leurs énantiomères sont pour leur part décrits dans la demande de brevet WO N° 92/05171, le (-) efaroxan étant en particulier décrit pour traiter le diabète, comme agent bloqueur des canaux potassiques. Ils sont obtenus par résolution du racémique avec l'acide dibenzoyl-tartrique, au stade final de la synthèse.
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse stéréospécifique des dérivés optiquement purs du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro- benzofuranyl)]-2-imidazoline, de formule générale I
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, à partir d'un dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur correspondant, et les dérivés optiquement purs obtenus par ce procédé. La synthèse des dérivés de formule générale I est plus particulièrement décrite dans la demande de brevet EP-A-0 071 368, et consiste à transformer le dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane- carboxylique correspondant en amide de formule générale III,
Figure imgf000004_0001
( III) dans laquelle R est défini ci-dessus, puis en dérivé cyano correspondant de formule générale IV, par déshydratation,
Figure imgf000004_0002
lequel est ensuite transformé en dérivé de formule générale I, selon les techniques usuelles avec de l'éthylène diamine.
Le procédé de synthèse spécifique selon l'invention reprend ce schéma général avec, comme acide de départ, le dérivé d'acide 2-éthyl-2,3- dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur correspondant.
La présente invention concerne donc tout d'abord le procédé de préparation de l'acide de départ de formule générale II
Figure imgf000004_0003
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, procédé pour lequel on effectue une résolution du mélange racémique par cristallisation sélective avec l'énantiomère optiquement pur approprié du 2- phénylglycinol, dans un solvant approprié, puis on isole et on récupère l'acide de formule II optiquement pur cristallisé. Par énantiomère optiquement pur approprié du 2-phénylglycinol, on entend l'énantiomère de l'acide permettant une bonne séparation des sels diastéréoisomères obtenus, l'un étant plus stable que l'autre, et cristallisant. Ainsi, on obtient l'acide de formule générale II de configuration R, par cristallisation sélective avec le S(+)-2-phénylglycinol et inversement l'acide de configuration S avec le R(-)-2-phénylglycinol.
Par solvant approprié, on entend tout solvant susceptible de favoriser la cristallisation sélective d'un sel énantiomère, tout en conservant l'autre en solution. Il sera avantageusement choisi parmi l'acétone, l'acétate d'éthyle, la méthyl-éthyl-cétone et leurs mélanges.
La préparation de l'acide de formule générale II racémique est décrite dans le Journal of Heterocyclic Chemistry (1987, 24, 495). Le principe de la cristallisation sélective par formation de sels diastéréoisomères est un principe connu. Toutefois, sa réalisation reste une opération difficile et hasardeuse, en particulier lorsqu'il s'agit d'obtenir une pureté optique élevée, c'est-à-dire supérieure ou égale à 95 %.
Une méthode de séparation d'énantiomères d'acides tels que l'acide de formule générale II a été décrite, non pas par cristallisation sélective de sels diastéréoisomères, mais par estérification avec le menthol optiquement actif ( Chem. Pharm. Bull., 1988, 36. 902), ce qui nécessite une étape supplémentaire d'hydrolyse de l'ester diasteréoisomère isolé.
Différentes aminés chirales peuvent être employées pour former un sel diasteréoisomère avec l'acide de formule générale II, comme par exemple l'α-méthyl-benzyl-amine, ou des amino-alcools tels le phénylalaninol ou le prolinol optiquement actifs.
Toutefois, des essais de résolution de l'acide 2-éthyl-2,3-dihydro- benzofurane-carboxylique avec les énantiomères de ces trois alcools se sont révélés infructueux, seul le 2-phénylglycinol optiquement pur permettant une séparation nette des sels diastéréoisomères par cristallisation sélective.
Le ^(+)-2-phénylglycinol est un amino-alcool facilement accessible par réduction de la S(+)-phénylglycine ( Tetrahedron Lett., 1992,
33. 5517), et son utilisation pour la séparation de certains acides racémiques de structure éloignée des acides de formule générale II est notamment décrite dans les demandes de brevets japonais N° 58 029 719, N° 53 018 529 et
N° 03 095 138.
Les résultats de ces essais de cristallisation dans l'acétate d'éthyle ou l'acétone sont reportés sur le Tableau I ci-après, la pureté des sels cristallisés étant vérifiée par HPLC (colonne : chirale x (250 x 4 mm) β- cyclodextrine ; éluant : tampon TEAA 1%, pH 4,1, avec 15 % de MeOH). TABLEAU I
ALCOOL CHIRAL RESULTAT HPLC
RC+)-α-méthylbenzylamine cristallisation 2 sels 2 pics d'égale intensité
S(-)-phénylalaninol cristallisation 2 sels 2 pics d'égale intensité
§(+)-proIiπol pas de cristallisation -
R(-)-2-phényIglydnol cristallisation avec 1 seul pic l'énantiomère (-)
S(+)-2-phénylglycinol cristallisation avec 1 seul pic l'énantiomère (+)
La présente invention concerne également les dérivés de formule générale II, optiquement purs pouvant être obtenus par le procédé ci-dessus, en particulier les dérivés ayant une pureté énantiomérique supérieure ou égale à 95 %, plus particulièrement supérieure à 96,5 %.
A partir de cet acide optiquement pur, on prépare les dérivés de formule générale I correspondants, en conservant la configuration absolue du produit. Le schéma réactionnel de préparation des dérivés de formule générale I, à partir de l'acide racémique, est donné en page suivante pour la préparation du R_(+)-efaroxan, c'est-à-dire R représente un atome d'hydrogène.
Le mélange racémique de l'acide formule II où R = H, est placé dans l'acétone, l'acétate d'éthyle, ou la méthyléthylcétone en présence d'une quantité stoechiométrique de S(+)-phénylglycinol. Après cristallisation, on isole le sel diasteréoisomère de l'acide (+) 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane- carboxylique (A+) et du S(+)-phénylglycinol (B+). L'autre sel diasteréoisomère formé entre l'acide (-)-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane- carboxylique et du S(+)-phénylglycinol reste en solution. Le spectre de RMN de l'entité (A+) (B+) se présente comme composé unique. Par passage à la forme acide libre en présence d'acide chlorhydrique, on obtient l'acide (+)-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane- carboxylique énantiomériquement pur. Cet acide est transformé en ester par traitement par SOC^/MeOH, puis l'ester méthylique obtenu est traité par l'ammoniaque pour former l'amide qui, par déshydratation avec P2O5 dans le toluène, fournit le nitrile correspondant. Le dernier stade de la synthèse consiste en la préparation de l'imidate à partir du nitrile, par réaction avec une quantité catalytique de méthylate de sodium, lequel est ensuite traité par de l'éthylènediamine dans une solution d'isopropanol et d'acide chlorhydrique, pour obtenir l'imidazoline recherchée.
Le re'ndement global de la préparation de l'isomère dextrogyre de l'acide-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-2-carboxylique est de 50 % à partir de son racémique, et la préparation du (+)-2-[2-(2-éthyl-2,3- dihydro- benzofuranyl] -2-imidazoline sous forme de chlorhydrate est de 50 %.
Schéma réactionnel
Figure imgf000007_0001
SOC12 MeOH
Figure imgf000007_0002
P205
1. MeONa
2. ETHYLENE DIAMINE
Figure imgf000007_0003
D'autres caractéristiques du procédé selon l'invention apparaîtront à la lumière des exemples ci-après de préparation sélective du R(+)-efaroxan.
Exemple 1 : Ac ide ( +)-2- éth yl -2,3 -dih ydro -2 -b enzof uran e - carboxylique
L'acide racémique 2-éthyl- 2,3-dihydro-2-benzofurane- carboxylique (6 g ; 31,2 mmoles) est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle et mélangé avec une solution de S(+)-2ρhénylglycinol (4,29 g ; 31,2 mmoles) dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont filtrés, recristallisés 2 fois dans la méthyléthylcétone pour conduire à une pureté énantiomérique de
96,6 % ; [α]D = + 55,9° (C = 0,3; MeOH). L'acide libre est obtenu par extraction dans CH2CI2 et HC1 N pour fournir 1,52 g (50 %) de cristaux qui sont engagés dans l'étape de l'exemple 2.
En partant du même acide racémique mais en utilisant le R(-)-2-phénylglycinol, on obtient le sel diasteréoisomère après deux recristallisations dans l'acétone et la méthyléthylcétone. On obtient des cristaux dont le pouvoir rotatoire est : [α]D =- 55,70° (C ≈ 0,26 ; MeOH).
Exemple 2 : ( + )-2-éthyl-2,3-dihydro-2-benzofurane-carboxylate de méthyle L'acide énantiomériquement pur obtenu à l'exemple 1 est traité par
0,5 ml de SOCI2 dans 100 ml de méthanol, à température ordinaire pendant une nuit, par évaporation, on obtient 1,5 g d'ester méthylique.
Exemple 3 : (+ )-2-éthyl-2,3-dihydro-2-benzofurane-carboxamide
L'ester du stade précédent est placé sous agitation avec une solution de 50 ml d'ammoniaque concentrée, à température ordinaire. Après évaporation, on obtient 1,38 g de composé amide brut, qui est engagé dans l'étape suivante. Exemple 4 : ( + )-2-éthyl-2,3-dihydro-2-cyano-benzofurane
L'amide de l'exemple 3 est traité par 5 g de P2O5 dans 50 ml de toluène au reflux pendant 16 h. Après décantation, extraction usuelle, on obtient 1,06 g de nitrile, qui est engagé directement dans l'étape suivante.
Exemple 5 : ( + ) - 2- [2- (2- éth yl-2 , 3- di h ydr o- ben zo fur an y l ) ] -
2-imidazoline, chlorhydrate
Le nitrile obtenu à l'exemple 4 (1 g) est placé dans l'éthanol (50 ml) et traité par une quantité catalytique de méthylate de sodium a 0°C, puis laissé pendant 6 jours à température ordinaire. A la fin de la réaction (CCM), 0,582 ml d'éthylènediamine sont ajoutés dans le milieu réactionnel suivi d'une solution 5N d'isopronanol saturée de gaz chlorhydrique. L'agitation est maintenue 4 jours puis le mélange réactionnel est extrait par CH2CI2 et une solution de soude IN, on obtient alors 702 mg du composé sous forme de base, dont on forme le chlorhydrate dans l'éther par addition de 0,62 ml d'isopropanol, HCl (5N). Une recristallisation dans l'acétonitrile fournit le chorhydrate sous forme de cristaux purs. F = 246°C ; [a]D = + 99,32 (C = 0,29 ; MeOH) IR (KBr) : v αn-i = 2977, 2901, 1603, 1480, 1460
IH-RMN(DMSO) : δ = 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) ; 1,95 - 2,2 (m, 2H, CH2 éthyl) ;
3,35 (d, 1H, J = 16,7 Hz, ArCHA) ; 3,57 (d = 1H, J = 16,7 Hz, ArCHB) ; 3,85 (s, 4H,
2CH2 imidazoline) ; 6,86 - 6,95 (m, 2H, H5 - H7) ; 7,13 - 7,25 (m, 2H, H4 - Hβ) ; 9,20
(d, 1H, NH). Pureté énantiomérique : 99,9 %.
Des essais de séparations des acides racémiques II ayant un substituant R = 4 - F et R = 5 - F conduisent à l'obtention des acides II correspondants, dextrogyres, optiquement purs. Ces acides sont utilisés à la préparation des composés dérivés de formule générale I correspondants énantiomériquement purs, également partie de la présente invention :
( +)-2- [2-( 2-éthyl-4- fluoro-2 ,3-dihydro-benzofuranyl )]-2- imidazoline, chlorhydrate ;
( +)-2- [2-( 2-éth y 1-5- fluor o-2 , 3 -dihydro-benzofuranyl )] -2- imidazoline, chlorhydrate.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide 2-éthyl-2,3- dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale II
Figure imgf000010_0001
(II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, procédé pour lequel on effectue une résolution du mélange racémique par cristallisation sélective avec l'énantiomère optiquement pur approprié du 2- phénylglycinol, dans un solvant approprié, puis on isole et on récupère l'acide de formule II optiquement pur cristallisé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on obtient l'acide de formule générale II de configuration R.(+), par cristallisation sélective avec le S(+)-2-phénylglycinol.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant est sélectionné parmi l'acétone, l'acétate d'éthyle, la méthyl-éthyl-cétone et leurs mélanges.
4. Acide 2 - éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale II pouvant être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Acide 2 - éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale II optiquement pur,
Figure imgf000010_0002
( II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, caractérisé en ce qu'il a une pureté énantiomérique supérieure ou égale à 95 %, en particulier supérieure à 96,
5 %.
6. Acide R(+)-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur selon l'une des revendications 4 ou 5.
7. Procédé de préparation d'un dérivé optiquement pur du 2- [2-(2-éthylτ2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline de formule générale I
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, par transformation du dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane- carboxylique optiquement pur, de formule générale II correspondant, défini selon l'une des revendications 4 à 6.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline de formule générale I et l'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur de formule générale II, correspondant, sont chacun de configuration R.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, et le dérivé du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro- benzofuranyl)]-2-imidazoline de formule générale I et l'acide 2-éthyl-2,3- dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur de formule générale II, correspondant, sont chacun de configuration R et dextrogyres (+).
10. Dérivés de formule générale I, optiquement purs, tels que définis dans la revendication 7, obtenus par le procédé selon l'une des revendications 7 à 9.
PCT/FR1996/000697 1995-05-10 1996-05-09 Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan WO1996035682A1 (fr)

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