WO1996025927A1 - Glutamic acid receptor blocker and cerebral function ameliorant - Google Patents

Glutamic acid receptor blocker and cerebral function ameliorant Download PDF

Info

Publication number
WO1996025927A1
WO1996025927A1 PCT/JP1996/000399 JP9600399W WO9625927A1 WO 1996025927 A1 WO1996025927 A1 WO 1996025927A1 JP 9600399 W JP9600399 W JP 9600399W WO 9625927 A1 WO9625927 A1 WO 9625927A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
production example
ethyl acetate
oxepin
production
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000399
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Jiro Takeo
Shinya Yamashita
Keiji Wada
Shuji Jinno
Yasuyo Kogure
Hiroyuki Onuki
Takaaki Okita
Original Assignee
Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Suisan Kaisha, Ltd. filed Critical Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
Publication of WO1996025927A1 publication Critical patent/WO1996025927A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to various neurological diseases (eg, eclampsia, senile dementia, Huntington's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Alheima type 1 dementia, etc.) or brain.
  • the present invention relates to a glutamate receptor blocker and a cerebral function improving agent useful for preventing and treating neurodegeneration in a pathological condition such as a sequelae caused by neuronal death after ischemia.
  • L-glutamic acid or L-asparaginate a kind of amino acid
  • L-glutamic acid or L-asparaginate a kind of amino acid
  • Numerous studies have shown that such excitatory amino acids can produce synaptic transmission, neurotransmitter regulation, long-term potentiation, learning and memory, synaptic developmental flexibility, and ischemic It has been reported to be involved in a variety of neurological effects, including hypoxia damage and neuronal death, and the etiology of several neurodegenerative diseases.
  • Glutamate receptor blocker can be used in a variety of neurological disorders such as eclampsia, senile dementia, Huntington's chorea, schizophrenia, Parkinson's disease, It has already been proposed that it is useful for the prevention and treatment of neurodegeneration in a pathological condition such as sequelae due to neuronal death after cerebral ischemia (eg, Heimer-type dementia). — 1553680 publication).
  • Glutamate receptors are localized at synapses, and have three types of receptors depending on the affinity of specific ligands and electrophysiological or neurochemical actions. The body is classified.
  • NMDA N-methyl-D-asno, lutet receptor: monovalent or divalent cations such as sodium ion and canoleum ion Transient and ion-related receptors associated with magnesium ion blocked by magnesium ion.
  • AMPA ⁇ -amino-3—hydroxy-5—methinole-4—isoxazolepropionic acid
  • type receptor monovalent force like sodium Receptors involved in ion channels.
  • Caynic acid receptors Receptors with similar ion properties to ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ receptors but different levels of conductance or desensitization from ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ receptors .
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ type receptor and kainate type receptor are sometimes referred to as ⁇ ⁇ ⁇ — ⁇ ⁇ DA type A receptor.
  • drugs that suppress the overactivation of the NMDA-type receptor, which forms a channel that directly penetrates calcium are used in various pathological conditions as described above. It is expected to have an improvement effect.
  • NMDA type receptors are activated during normal excitatory synaptic transmission in the brain. Activation of NMDA type receptors under normal conditions involves long-term synergistic, memory-like phenomena in excitatory synapses. Excessive neurological exacerbations occur in epileptic seizures, and overactivation of NMDA type receptors has been shown to contribute to the pathophysiology of epilepsy.
  • NMDA-type receptors have also been implicated in neuronal cell death that occurs after cerebral ischemia. Following the onset of an ischemic brain attack, such as a stroke or heart attack, there is an over-release of endogenous glutamate, which results in over-activation of NMDA-type receptors. When glutamate interacts with the NMDA-type receptor, it opens up the ion channel, thereby It allows the flow of cations through the membrane, for example, the flow of Ca 2+ and Na + into cells as well as K + from cells.
  • the Lee on-stream generated Ri by the interaction with glutamicum phosphate and NMDA receptors, especially C 3 2 Ryoi on-flow is believe and this plays an important role in neuronal death ing.
  • agents that block response to NMDA-type receptor activation may be associated with the treatment of neurological disorders, such as epilepsy, as well as those resulting from hypoxia or hypoglycemia, or stroke, trauma And has therapeutic use in preventing neuronal death following cerebral ischemia that occurs during a heart attack.
  • neurological disorders such as epilepsy, as well as those resulting from hypoxia or hypoglycemia, or stroke, trauma And has therapeutic use in preventing neuronal death following cerebral ischemia that occurs during a heart attack.
  • Some nervous system disorders involve neurodegeneration, which can be due to over-activation of NMDA type receptors. Therefore, blockers of NMDA-type receptor-mediated responses are promising for the treatment of diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Dunn's syndrome .
  • An object of the present invention is to provide a compound having a glutamate receptor blocking effect, which is useful for prevention and treatment of various neurological diseases or neurodegeneration such as nerve cell death after cerebral ischemia.
  • the present inventors have focused on tricyclic compounds, synthesized their derivatives by organic synthesis, and searched for the properties of the obtained compounds.
  • the present invention also provides a brain function improving agent comprising the compound represented by the above formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the “lower alkyl group” means a linear, branched or cyclic group having up to 8 carbon atoms.
  • the “lower alkoxy group” means a formula-0-lower alkyl.
  • the salt of the compound of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, for example, a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, an ammonium salt. , Aluminum salts, hydrochlorides, sulfates, etc.
  • the tricyclic compound represented by the above formula (1) in the present invention is a compound obtained by chemical synthesis, has an inhibitory activity on a glutamate receptor, and has various neurogenic properties.
  • Diseases eg, eclampsia, senile dementia, Huntington's chorea, schizophrenia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.
  • nerve cell death after cerebral ischemia It is useful for the prevention and treatment of neurodegeneration in pathological conditions such as sequelae. It has been confirmed that the tricyclic compound represented by the above formula (1) of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention produced according to conventional formulation techniques, for example, powders, granules, tablets, dragees, ampoules, capsules, etc., orally administered, subcutaneous In addition, it can be used as an intramuscular or intravenous agent, a suppository, and the like.
  • usual additives such as bulking agents, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers and the like can be used.
  • the dosage of the compound of the present invention for a treated patient will vary depending on the patient's age, the type and condition of the disease, and the like, but it is usually 1 to 500 mg per day for an adult. Can be divided into several doses o
  • the tricyclic compound represented by the above formula (1) in the present invention and a method for producing the same are exemplified below, but the present invention is not limited to these examples.
  • the results of a test of the compound of the present invention for inhibiting the death of cerebral nerve cells using primary cultured cells showed that the delayed neuronal cells using a gerbil cerebral ischemia model As a result of the death suppression effect test, The effects on glutamate receptor by electrophysiological tests are also shown below.
  • Step 4 2 (2-arylene obtained from the above step 3)
  • Step 5 The 2— (2-ary phenol obtained in the above step 4)
  • Step 6 2-(2-aryloxy) 1,4-diacetoxy 1-6-methoxybenzen obtained in the above step 5-10.6 g of methylene chloride The resulting solution was dissolved in 175 ml of methanol, 175 ml of methanol and 20 ml of acetic acid, and the mixture was stirred at 178 ° C for 20 minutes. Next, the mixture was stirred for 3 hours while bubbling ozone gas, and after confirming that the solution turned blue, 11 ml of dimethyl sulfide was added and the mixture was stirred until the temperature reached room temperature.
  • Step 7 2-(2, 5-diacetoxy 13-methoxyphenoxy) obtained in the above step 6
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Add 120 ml of methanesulfonate thereto stir at room temperature for 7 days, dilute with ethyl acetate, wash with water, then wash with saturated saline, and add magnesium sulfate anhydride. After drying with um, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Stage 1 2,3—Dimethoxyphenol 5 g, 2′—Promocetonitrile 7 g, potassium carbonate 6.7 g and copper acetate 1.lg
  • 2nd stage 2-(2,3-dimethoxy phenoxy) acetate obtained in the above 1st stage was added to 7.6 g to 2.7 g, monorefo 3.7 ml of phosphorus was added, the mixture was heated with stirring at 150 for 10 minutes, 0.15 g of p-toluenesulfonate was added, and the mixture was heated and stirred at 150 for 8 hours. 300 ml of ethyl acetate and 100 ml of dilute hydrochloric acid were added, and the mixture was partitioned. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Trimethyl xybenzaldehyde (5 g) is suspended in anhydrous methylene chloride (50 ml), and m—curo-peroxybenzoic acid (10 g, purity: 70%) is suspended. ) was added and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, washed with water and with a saturated saline solution, and then washed with anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Second stage In the first stage of the manufacturing process of the above-mentioned manufacturing example 8, 3,5—dimethoxy phenol is used instead of 2,3—dimethoxy phenol. 7 and 9 — dimethoxyl 110, 11 — dihydrobenzo [b, f] in the same manner as in the first and second steps of Production Example 8 except that 0.72 g of oxepin—10—one was obtained, and 5 ml of anhydrous methanol was added to the compound, and the mixture was stirred at 0 ° C. under an argon stream. To this was added 0.2 g of sodium hydrogen hydride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the resulting solution was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water, further washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 The residue was placed in a pressure-resistant reaction vessel, 3 g of pyridin hydrochloride was added, and the mixture was stirred at 200 ° C for 1.5 hours, and partitioned by adding ethyl acetate and water. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid, then with water, further washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the starting material which is obtained in the second stage of the above-mentioned production example 17, is 3—Cross mouth 17,8—Dimethoxy 1 10, 11—Di
  • the title compound 1 represented by the following formula (19) was prepared in the same manner as in Production Example 12 except that hydroxybenz [b, f] oxepin 110-one was used. 8 colorless needle crystals were obtained. The melting point of this compound 18 was 11.9-121.9 ° C.
  • the temperature was 226.5-28.5 ° C.
  • the extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure H.
  • This compound was used in the same manner as in Production Example 12 except that this compound was used in place of 3,5-dimethoxyphenol in the first step of the production process of Production Example 12, and the following compound was used. Yellow needle crystals of the title compound 42 represented by the formula (43) were obtained. The melting point of this compound 42 was 109.4-11-11.4 ° C.
  • 1,2—Dimethoxybenzen 10 g was dissolved in methylene chloride 50 ml and stirred at 0 ° C. To this, 23.5 ml of chlorosulfonic acid was dropped, and the mixture was stirred at 45 ° C for 1 hour. The reaction solution was added dropwise to 0-methanol (150 ml), concentrated hydrochloric acid (29 ml) and stannous chloride (57 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for one minute. After concentration, 12% hydrochloric acid (125 ml) was added, and the mixture was extracted three times with toluene.
  • the compound was subjected to the reaction of the second and subsequent stages of the production process of Production Example 8 to give pale yellow needle-like crystals of the title compound 49 represented by the following formula (50).
  • the melting point of this compound 49 was 21.7.9-12.19.4.
  • the melting point of this compound 53 was 188.5-189.3 ° C.
  • Equation (55) The melting point of this compound 54 was 119.1-121.1 ° C.
  • This compound was subjected to the same procedures as in the sixth to seventh steps of Production Example 1 to obtain a yellow plate-like crystal of the title compound 57 represented by the following formula (58).
  • the melting point of this compound 57 was 137.1-138.9.
  • Production Example 49 In the manufacturing process of Production Example 49, except that 3,4—difluorophenol was used instead of 3,5-dimethoxyphenol, Production Example 49 In the same manner as in the first and second steps, colorless needle crystals of the title compound 63 represented by the following formula (64) were obtained. The melting point of this compound 63 was 116-117 ° C.
  • Stage 1 2—Black mouth—5—Nitrobenzaldehyde (5.57 g), 3,5—Dimethoxyphenol (4.62 g), Carbonated Lithium (8.29 g), copper powder (0.2 g), copper iodide (1) (0.6 g), N-methyl-2-pyrrolidine (60 mL) ) was added and the mixture was heated and stirred at 120 at 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 2nd stage 2-(3, 5-dimethoxyphenoxy)-1-5-nitrobenzene phenol obtained from the above 1st stage (5.64 g) is treated with ethanol. It was dissolved in a mixed solvent of ethanol (70 ml) and THF (70 ml). At C, sodium borohydride (1.40 g) was added. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, and the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Digest the 2— (3,5—dimethoxyphenoxy) -15—2 trobendinolepromide (3.25 g) obtained in Step 2 above. The residue was dissolved in lorometan (120 ml), and tetraethylammonium cyanide (1.65 g) was added. The mixture was stirred at 40 ° C for 1.5 hours and cooled to room temperature. The reaction mixture was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 The 2— (3,5—dimethoxyphenoxy) 5-2-trobenzircyanide (2.28 g) obtained in the above step 3 is suspended in acetic acid (22 ml). It became cloudy and concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added. Heated at 130 ° C for 2 hours and left at room temperature. The precipitated crystals were separated by filtration, washed with water, dried, and added with polyphosphoric acid (65 ml), followed by heating at 130 ° C for 20 minutes. The reaction was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the melting point of the amorphous solid obtained by recrystallization from hexane monoethyl acetate was 227 to 229 ° C.
  • Wistar pregnancy rat E18 was hemped with ether. After intoxication and laparotomy, the uterus was removed and placed in a large scaffold.
  • the hippocampus was excised from the brain under a stereomicroscope, and placed in an ice-cooled 5 ml HBSS inhaler.
  • Glutamate-induced hippocampal neuronal cell death was induced by a modification of the method of Choi [Choi, DW, J. Neurosci., 7, 369-379 (1987)]. Glutamate treatment was performed by adding HBSS (19.6 mM glueose, 1.8 mM MC a C1) containing 100 // M glutamate to hippocampal neurons on days 8 to 10 of culture. 2 -. 2 H 2 0, 0 8 m MM g C 1 2 -.. 2 H 2 0, 1 3 7 m MN a HC ⁇ 3, 5 m MKC 1, 0 3 m KH 2 P 0 4, 1 3 .
  • MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolivum mouth] is a pale yellow substance that is a mitochondrial substance of living cells. MTT is cleaved by an enzyme involved in the respiratory chain present in the inner membrane of the condria, producing dark blue MTT formazan. It is known that the amount of MTT formazan is significantly correlated with the number of living cells. M T T formazan, Isoprono. When decomposed by knore, color is produced, and the number of living cells can be measured by performing colorimetric quantification under a certain wavelength. Next, the procedure of the MTT method will be described.
  • MK-801 and D-AP5 D-2-amino-5-phosphonovalley, which are the present invention and commercially available typical NMDA-type glutamate receptor blockers G was used as a comparative drug, and its inhibitory effect on glutamate neurotoxicity on hippocampal neurons was evaluated according to the five-point scale shown in Table 1 below. Shown in However, the compound numbers in Table 1 are the same as the compound numbers shown in Production Examples.
  • the tricyclic compound of the present invention showed an action of suppressing neuronal cell death in the cultured hippocampal neuronal cell death induction system.
  • compound 46 has a very strong neuroprotective effect, and can be used for various neurological diseases, for example, neuronal cell death caused by hypoxia or hypoglycemia, or stroke, trauma, It has therapeutic use in the prevention of neuronal cell death after cerebral ischemia caused by myocardial infarction.
  • the effect of the product of the present invention on the glutamate receptor was determined by electrophysiology using an improved method of translating the oocyte of the cell of the frog toad, Masu et al. [Nature 329, 836 (1987)]. Was evaluated.
  • the hippocampus region was extracted from the rat, homogenized in the presence of guanidinium isocyanate, and the total RNA was extracted by ultracentrifugation using cesium chloride.
  • Poly (A) + RNA was purified from the obtained RNA by using oligo d T cell mouth column.
  • Oocytes were transformed with poly (A) + RNA (1 ⁇ g / ⁇ 1) multiplexed using a micromanipulator into oocytes. 5 is injected by O n 1, oocytes medium B arth (8 8 mM n a C l, 1 m MKC 1, 2. 4 m MN a HC 0 3, 0. 3 m MC a ( N_ ⁇ 3 ) 2, 0. 4 1 m MC a C l 2, 0.
  • the compound of the present invention is dissolved in DMSO and added to various concentrations in 100 iMNMDA—10 ⁇ glycine-frog ring solution (control solution).
  • 100 iMNMDA—10 ⁇ glycine-frog ring solution (control solution) The membrane current generated by perfusing the added solution and the membrane current generated by the control solution were measured.
  • Table 2 The results are shown in Table 2 below on a 3-point scale. At this time, D-eight? 5 and 1 ⁇ 1-8 0 1 were used. However, the compound numbers in the table are the same as the compound numbers shown in Production Examples.
  • the product of the present invention suppresses the response mediated by the NMDA type receptor. Also, by adding 100 M kainate and 1 ⁇ MMK-801 to the Frog Ringer's solution, the inward membrane current flowing from the inside of the cell to the outside of the cell was recorded. Was done. This response was inhibited by CNQX (1 ⁇ ), a Non-NMD type I receptor blocker, and was presumed to be via the No ⁇ -NMDA type receptor. It was done. Some of the compounds of the present invention also showed an inhibitory effect on the response mediated by the Non-NMDA type receptor. However, these compounds tended to be more potent at inhibiting NMDA-type receptor-mediated responses than at Non_NMDA-type receptors.
  • the pharmacological action of the product of the present invention is an action of blocking NMDA type receptor and Non-NMDA type receptor. That is, the product of the present invention shows a blocking effect on NMDA type receptor and Non-NMDA type receptor, and it is presumed that this product exhibits the neuroprotective effect shown in Production Example 1 by this effect. Was done.
  • Gerbils Induction of delayed neuronal death by transient cerebral ischemia was described by Kirino et al., CKirino, T. et al., Acta Neuropathol., 62 (3), 201-208 (1984). , Kirino, T. et al., Acta Neuropathol., 62 (3), 209-218 (1984)]. Gerbils were fixed under anesthesia with isoflurane, and the cervical skin was incised about 1 cm along the midline with a razor. Using a pin set, the bilateral common carotid artery was separated and exposed from the surrounding tissue, and a suture was passed.
  • the body temperature of the gerbil was maintained at around 38 ° C on a water bed, and after waking up, the suture was pulled up and the clip was used to occlude the bilateral common carotid artery for 5 minutes. After completion of the occlusion, the clip was removed, blood flow was resumed, and the operation site was closed.
  • the compound of the present invention was dissolved in 10 mM PBS (phosphate-buffered saline) and administered at a concentration of 5 mg ZKG via the jugular vein 10 minutes before bilateral carotid artery occlusion.
  • 10 mM PBS was used as a control group.
  • the brain was removed and fixed with 10% neutral buffered formalin solution.
  • Hippocampal tissue sections were prepared and stained with hematoxylin and eosin according to standard procedures.
  • a photograph of the hippocampal CA1 region was taken under a microscope, and the inhibitory effect on delayed neuronal cell death was evaluated by measuring the number of viable pyramidal cells per mm of the hippocampal CA1 region. The number of animals used in the experiment was 10 in each group.
  • compound 46 is a compound that delays hippocampal CA1 region. It reduced spontaneous neuronal cell death by 90% or more.
  • pentobarbiol was also found to inhibit late neuronal death by 90% or more when administered intraperitoneally at a dose of 40 mg / kg.
  • the compounds of the present invention showed activity comparable to pentobarbital. This indicates that the compounds of the present invention are effective against ischemic diseases in which excitatory amino acids such as glutamate and aspartate are considered to be involved.
  • ischemic diseases it is important for such ischemic diseases to prevent neuronal cell death that occurs after ischemia.
  • the cause of this neuronal cell death is likely to be the influx of calcimuion into cells via glutamate receptors that are excessively activated by ischemia. ing. From the results of this animal experiment, the use of the compound of the present invention makes it possible to protect nerve cells by blocking glutamate receptors when the brain is ischemic This is inferred.
  • various neurological diseases related to the glutamate receptor for example, a preventive or therapeutic drug for epilepsy that is suggested to be related to overactivation of this receptor, or Cardiac arrest-An agent for suppressing neuronal death that occurs after cerebral ischemia caused by cerebral infarction, etc., or an agent for ameliorating these post-symptoms, and an agent for protecting many neurodegenerative diseases. And its application as a therapeutic agent.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention has an inhibitory effect on nerve cell death, and is expected to be applied as a therapeutic drug for various neurological diseases.

Abstract

Compounds which have the effect of blocking glutamic acid receptors and thus are useful in the prevention and treatment of various nervous diseases or nerve degeneration such as neuron death following cerebral ischemia. A glutanic acid receptor blocker and a cerebral function ameliorant comprising as the active ingredient a compound represented by general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X and Y represent an arbitrary combination of groups independently selected from among CH2, CHW1 (wherein W1 represents halogeno, hydroxy or lower alkoxy) and C=O when X and Y are bonded to each other via a single bond, while X and Y represent an arbitrary combination of groups independently selected from among CH and COW2 (wherein W2 represents lower alkyl or lower alkylcarbonyl) when X and Y are bonded to each other via a double bond; Z represents O, S, S=O, or SO¿2?; and R?1 to R8¿ are each selected from among hydrogen, OR9 (wherein R9 represents hydrogen, lower alkyl, hydroxylate lower alkyl or carboxylated lower alkyl), halogeno, lower alkyl, lower alkyl ketone, CF¿3?, nitro, amino and phenyl.

Description

明 細 書 グルタ ミ ン酸受容体遮断薬及び脳機能改善剤 技術分野  Description Glutamate receptor blocker and brain function improver Technical field
本発明は、 種々 の神経性疾患 （例えば、 癇瘊、 老人性痴呆症、 ハ ンチ ン ト ン舞踏病、 精神分裂症、 パーキ ン ソ ン氏病、 アルッ ハイ マ 一型痴呆症等） 或いは脳虚血後の神経細胞死によ る後遺症といった 病的状態における神経変性の予防及び治療に有用なグルタ ミ ン酸受 容体遮断薬及び脳機能改善剤に関する。  The present invention relates to various neurological diseases (eg, eclampsia, senile dementia, Huntington's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Alheima type 1 dementia, etc.) or brain. The present invention relates to a glutamate receptor blocker and a cerebral function improving agent useful for preventing and treating neurodegeneration in a pathological condition such as a sequelae caused by neuronal death after ischemia.
背景技術  Background art
ア ミ ノ 酸の一種であ る L — グルタ ミ ン酸あ る いは L — ァ スパラ ギ ン酸は、 中枢神経系において主要な神経伝達物質である こ とが知ら れてい る。 多 く の研究によ っ て、 こ のよ う な興奮性ア ミ ノ 酸は、 シ ナプス伝達、 神経伝達物質の調節、 長期増強作用、 学習および記憶 、 シ ナ プス発生の柔軟性、 虚血性低酸素障害および神経細胞の死、 な らびに数種の神経変性疾患の病因を含む、 多岐の神経作用に関与 してい る こ と が報告されている。  L-glutamic acid or L-asparaginate, a kind of amino acid, is known to be a major neurotransmitter in the central nervous system. Numerous studies have shown that such excitatory amino acids can produce synaptic transmission, neurotransmitter regulation, long-term potentiation, learning and memory, synaptic developmental flexibility, and ischemic It has been reported to be involved in a variety of neurological effects, including hypoxia damage and neuronal death, and the etiology of several neurodegenerative diseases.
こ の中でも特に、 神経細胞の死と脳内グルタ ミ ン酸の関係は、 詳 し く 解析されてお り、 グルタ ミ ン酸受容体に対する遮断薬は神経細 胞の死滅を抑制する こ と が明 らかに さ れている。 こ の グルタ ミ ン酸 受容体の遮断薬は、 種々 の神経性疾患 （例えば、 癇痛、 老人性痴呆 症、 ハ ンチ ン ト ン舞踏病、 精神分裂症、 パーキ ン ソ ン氏病、 ァ ルツ ハイ マー型痴呆症等） 或いは、 脳虚血後の神経細胞死による後遺症 といっ た病的状態における神経変性の予防及び治療に有用である こ とが既に提案されている （例えば、 特開平 1 — 1 5 3 6 8 0号公報） 。 グルタ ミ ン酸受容体は シ ナプス に局在し、 特異的 リ ガ ン ドの親和 性及び電気生理学的又は神経化学的作用によ っ て次の 3種類の受容 体に分類されている。 In particular, the relationship between neuronal cell death and glutamate in the brain has been analyzed in detail, and blocking agents for glutamate receptors may inhibit neuronal cell death. It has been clarified. This glutamate receptor blocker can be used in a variety of neurological disorders such as eclampsia, senile dementia, Huntington's chorea, schizophrenia, Parkinson's disease, It has already been proposed that it is useful for the prevention and treatment of neurodegeneration in a pathological condition such as sequelae due to neuronal death after cerebral ischemia (eg, Heimer-type dementia). — 1553680 publication). Glutamate receptors are localized at synapses, and have three types of receptors depending on the affinity of specific ligands and electrophysiological or neurochemical actions. The body is classified.
N M D A ( N — メ チル一 D — ァ ス ノ、。ルテー ト ） 型受容体 ： ナ ト リ ゥ ム イ オ ン、 カ ノレシ ゥ ムイ オ ンの よ う な 1 価又は 2価の カ チオ ン透 過性でマ グネ シ ウ ム イ オ ン に よ っ て ブロ ッ ク さ れる イ オ ン チ ヤ ネ ノレ に関連した受容体。  NMDA (N-methyl-D-asno, lutet) receptor: monovalent or divalent cations such as sodium ion and canoleum ion Transient and ion-related receptors associated with magnesium ion blocked by magnesium ion.
A M P A ( α — ア ミ ノ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 — メ チノレ一 4 — イ ソ ォキサゾールプロ ピオ ン酸） 型受容体 ： ナ ト リ ウムの様な 1 価の力 チォ ン透過性のィ ォ ンチ ャ ネルに関係する受容体。  AMPA (α-amino-3—hydroxy-5—methinole-4—isoxazolepropionic acid) type receptor: monovalent force like sodium Receptors involved in ion channels.
カイ 二 ン酸型受容体 ： イ オ ン特性が Α Μ Ρ Α型受容体に類似 して いるがコ ンダク タ ン ス又は脱感作の水準が Α Μ Ρ Α型受容体と異な る受容体。  Caynic acid receptors: Receptors with similar ion properties to Α Μ Ρ Α receptors but different levels of conductance or desensitization from Α Μ Ρ Α receptors .
Α Μ Ρ Α型受容体とカイニ ン酸型受容体を合わせて Ν ο η — Ν Μ D A型受容体と呼ぶ場合もある。 こ れ らの受容体の中で、 カ ル シ ゥ ムを直接透過させるチ ャ ネルを形成する N M D A型受容体の過剰活 性化を抑制する薬剤は、 先に述べたよ う な種々 の病態の改善効果を 期待 し う る ものと されている。  Α Μ Ρ Α type receptor and kainate type receptor are sometimes referred to as Ν ο η — Ν Μ DA type A receptor. Among these receptors, drugs that suppress the overactivation of the NMDA-type receptor, which forms a channel that directly penetrates calcium, are used in various pathological conditions as described above. It is expected to have an improvement effect.
例えば、 N M D A型受容体は、 脳における正常な興奮性シ ナプス 伝達中に活性化される。 通常条件下での N M D A型受容体の活性化 は、 興奮性シ ナプスにおける、 長期相乗作用の現象、 記憶様現象に 関与する。 ニュ ー ロ ンの過度の興奢はてんかん発作において発生 し 、 N M D A型受容体の過剰活性化は、 てんかんの病態生理の一因に なる こ とが示された。  For example, NMDA type receptors are activated during normal excitatory synaptic transmission in the brain. Activation of NMDA type receptors under normal conditions involves long-term synergistic, memory-like phenomena in excitatory synapses. Excessive neurological exacerbations occur in epileptic seizures, and overactivation of NMDA type receptors has been shown to contribute to the pathophysiology of epilepsy.
N M D A型受容体はまた、 脳虚血後に発生する神経細胞死に強く 関与している。 虚血性脳発作、 例えば卒中又は心臓発作の発生後、 内在性グルタ ミ ン酸の過剰放出が行われ、 その結果、 N M D A型受 容体が過剰に活性化される。 グルタ ミ ン酸が N M D A型受容体と相 互作用する と、 それがイ オ ンチ ャ ネルを開かせる こ とによ り 、 細胞 膜を通る カチオ ンの流動、 例えば細胞中への C a 2 +及び N a + 並び に細胞からの K + の流動が可能にな る。 グルタ ミ ン酸と N M D A型 受容体との相互作用によ り生じる このイ オ ンの流れ、 特に C 3 2了ィ オ ンの流れは、 神経細胞死において重要な役割を演じる こ とが信じ られている。 NMDA-type receptors have also been implicated in neuronal cell death that occurs after cerebral ischemia. Following the onset of an ischemic brain attack, such as a stroke or heart attack, there is an over-release of endogenous glutamate, which results in over-activation of NMDA-type receptors. When glutamate interacts with the NMDA-type receptor, it opens up the ion channel, thereby It allows the flow of cations through the membrane, for example, the flow of Ca 2+ and Na + into cells as well as K + from cells. The Lee on-stream generated Ri by the interaction with glutamicum phosphate and NMDA receptors, especially C 3 2 Ryoi on-flow is believe and this plays an important role in neuronal death ing.
従っ て、 N M D A型受容体活性化に対する応答をプロ ッ ク する薬 剤は、 神経疾患、 例えばてんかんの処置、 並びに低酸素症若し く は 低血糖症によ り発生するか、 又は卒中、 外傷及び心臓発作中に発生 する脳虚血後の神経細胞死の予防における治療用途を有する。 幾つ かの神経系疾患は、 N M D A型受容体の過剰活性化に起因 し得る神 経変性を伴う。 従っ て、 N M D A型受容体介在応答の遮断薬は、 ァ ルツハイ マ ー病、 ハ ンチ ン ト ン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症及びダ ゥ ン症候群とい っ た疾病の処置に有望である。  Thus, agents that block response to NMDA-type receptor activation may be associated with the treatment of neurological disorders, such as epilepsy, as well as those resulting from hypoxia or hypoglycemia, or stroke, trauma And has therapeutic use in preventing neuronal death following cerebral ischemia that occurs during a heart attack. Some nervous system disorders involve neurodegeneration, which can be due to over-activation of NMDA type receptors. Therefore, blockers of NMDA-type receptor-mediated responses are promising for the treatment of diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Dunn's syndrome .
発明の開示  Disclosure of the invention
本発明は、 種々 の神経性疾患或いは脳虚血後の神経細胞死な どの 神経変性の予防及び治療に有用なグルタ ミ ン酸受容体遮断作用を有 する化合物を提供する こ とを課題とする。  An object of the present invention is to provide a compound having a glutamate receptor blocking effect, which is useful for prevention and treatment of various neurological diseases or neurodegeneration such as nerve cell death after cerebral ischemia.
本発明者らは三環性化合物に着目 し、 有機合成によ り その誘導体 を合成し、 得られた化合物の性質を探索した。  The present inventors have focused on tricyclic compounds, synthesized their derivatives by organic synthesis, and searched for the properties of the obtained compounds.
そ こ で、 本発明は次式 （ 1 ) 、 Therefore, the present invention provides the following formula (1),
式 （1)
Figure imgf000006_0001
Equation (1)
Figure imgf000006_0001
〔式中の X , Yは、 X , Υの結合が単結合である場合は、 X及び Υはそれぞれ独立に、 C Η 2 , C H W1 (ただ し W1 は、 ノヽ ロ ゲ ン 原子、 水酸基或いは低級アルコキシル基である。 ） ， C = 0から選 ばれる任意の組合せであ り、 また、 X , Υの結合が二重結合である 場合は、 X及び Υはそれぞれ独立に、 C Η , C O W2 (ただ し W2 は低級アルキル基或いは低級アルキルカルボニル基） から選ばれる 任意の組合せであり、 Zは 0, S， S = 0 , S 02 であ り、 R' 8 は 水素原子、 O R9 (R9は水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級 アルキル基、 またはカルボキシル低級アルキル基である。 ） 、 ハロ ゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルキルケ ト ン及び C F 3 、 ニ ト 口基、 ア ミ ノ基、 フ エ ニル基から選ばれる。 〕 で表される化合物又 はその薬理上許容される塩を有効成分とする こ とを特徴とする グル 夕 ミ ン酸受容体遮断剤を提供する。 [X and Y in the formula are, when the bond of X and Υ is a single bond, X and Υ are each independently C Η 2 , CHW 1 (where W 1 is a nitrogen atom, a hydroxyl group, Or a lower alkoxyl group.), C = 0, and when the bond of X and Υ is a double bond, X and Υ are each independently C Η, COW 2 (however Shi W 2 is a lower alkyl group or lower alkylcarbonyl group) any combination selected from, Z Ri is 0, S, S = 0, S 0 2 der, R '8 represents a hydrogen atom, oR 9 (R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, or a carboxyl lower alkyl group.), A halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl ketone and CF 3 , a nitro group, Selected from amino and phenyl groups. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
ま た本発明は上記式 （ 1 ) で表される化合物又はその薬理上許容 される塩を有効成分とする こ とを特徴とする脳機能改善剤を提供す る。  The present invention also provides a brain function improving agent comprising the compound represented by the above formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明において 「低級アルキル基」 と は、 炭素数 8個までの直鎖 状， 分技鎖状又は環状の基を意味する。 本発明において 「低級アル コキ シ ル基」 とは、 式— 0—低級アルキルを意味する。 本発明において 「低級アルキルケ ト ン基」 とは— （ C = 0 ) —低 級アルキルを意味する。 また、 本発明化合物の塩と は、 製薬学上許 容される塩を意味し、 それらは例えば、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カ ル シ ウ ム塩、 ア ン モニ ゥ ム塩、 アル ミ ニ ウ ム塩、 塩酸塩、 硫酸塩 な どであ る。 In the present invention, the “lower alkyl group” means a linear, branched or cyclic group having up to 8 carbon atoms. In the present invention, the “lower alkoxy group” means a formula-0-lower alkyl. In the present invention, “lower alkyl ketone group” means — (C = 0) —lower alkyl. The salt of the compound of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, for example, a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, an ammonium salt. , Aluminum salts, hydrochlorides, sulfates, etc.
本発明における上記式 （ 1 ) で示される三環性化合物は、 化学合 成によ って得られた化合物であ り 、 グルタ ミ ン酸受容体に対する阻 害活性を有し、 種々 の神経性疾患 （例えば、 癇癯、 老人性痴呆症、 ハ ン チ ン ト ン舞踏病、 精神分裂症、 パーキ ン ソ ン氏病、 ァルツハイ マー型痴呆症等） 或いは、 脳虚血後の神経細胞死によ る後遣症とい つた病的状態における神経変性の予防及び治療に有用である。 本発 明の上記式 （ 1 ) で示される三環性化合物は、 低毒性である こ とが 確認されている。  The tricyclic compound represented by the above formula (1) in the present invention is a compound obtained by chemical synthesis, has an inhibitory activity on a glutamate receptor, and has various neurogenic properties. Diseases (eg, eclampsia, senile dementia, Huntington's chorea, schizophrenia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.) or nerve cell death after cerebral ischemia It is useful for the prevention and treatment of neurodegeneration in pathological conditions such as sequelae. It has been confirmed that the tricyclic compound represented by the above formula (1) of the present invention has low toxicity.
本発明における化合物を慣用的な製剤技術に したが っ て製造され る各種の剤型、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣剤、 ア ン プル剤 、 カ プセル剤等の経口投与剤、 皮下、 筋肉内若し く は静脈内投与剤 、 坐剤等とする こ と ができ る。 上記製剤化には、 通常の増量剤、 結 合剤、 崩壊剤、 p H調節剤、 溶解剤、 な どの添加剤を用いる こ とが でき る。 本発明の化合物の治療患者に対する投与量は、 患者の年齢 、 疾病の種類及び状態な どによ り変動 し う るが、 通常成人に対し一 日当 り 1〜 5 0 0 O m gを 1 〜数回に別けて投与する こ とができ る o  Various forms of the compound of the present invention produced according to conventional formulation techniques, for example, powders, granules, tablets, dragees, ampoules, capsules, etc., orally administered, subcutaneous In addition, it can be used as an intramuscular or intravenous agent, a suppository, and the like. For the above-mentioned formulation, usual additives such as bulking agents, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers and the like can be used. The dosage of the compound of the present invention for a treated patient will vary depending on the patient's age, the type and condition of the disease, and the like, but it is usually 1 to 500 mg per day for an adult. Can be divided into several doses o
本発明における上記式 （ 1 ) で示される三環性化合物、 及びその 製造方法を、 以下に例示するが、 本発明はこれ らの例に限定されな い。 ま た本発明における化合物の有用性を示すために、 本発明化合 物の初代培養細胞を用いた脳神経細胞死抑制作用試験の結果、 ス ナ ネズ ミ脳虚血モデルを用いた遅発性神経細胞死抑制作用試験の結果、 および電気生理学的試験によ る グルタ ミ ン酸受容体に対する作用 も 以下に示す。 The tricyclic compound represented by the above formula (1) in the present invention and a method for producing the same are exemplified below, but the present invention is not limited to these examples. In order to demonstrate the usefulness of the compound of the present invention, the results of a test of the compound of the present invention for inhibiting the death of cerebral nerve cells using primary cultured cells showed that the delayed neuronal cells using a gerbil cerebral ischemia model As a result of the death suppression effect test, The effects on glutamate receptor by electrophysiological tests are also shown below.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
〔製造例 1 〕  (Production Example 1)
6 , 9 ー ジ ヒ ド ロ キ シ ー 7 — メ ト キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジ ベ ン ゾ 〔 b . f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 1 ) の製造  6, 9-Dihydroxy 7-Methoxy 10-, 11-Dihydrobenzo [b.f] oxepin—10—On (Compound 1) Manufacturing of
第 1 段階 ： 5 — ブロ モバニ リ ン 2 5 gを無水塩化メ チ レ ン 7 0 0 m l に懸濁し、 m — ク ロ 口過安息香酸 3 2 g (純度 7 0 % ) を加え 、 5 0 てで 1 6 時間加熱撹拌 した。 溶媒を減圧留去した後、 酢酸ェ チル 7 0 0 m 1 に溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液で洗浄 し 、 水洗し、 さ ら に飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に ジォキサ ン 7 6 m l 、 3規定水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 7 6 m l を加え、 室温で 3 0 分撹拌し、 希塩酸にて酸性と し、 酢酸ェチルにて 3 回抽出 した。 有 機層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム にて乾燥 して溶媒を減圧留去 した後、 シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精 製を行い、 2 - ブロ モ - 6 — メ ト キ シ 一 1 , 4 一 ハイ ド ロ キ ノ ンを 1 5 g (収率 6 3 % ) 得た。 こ の化合物の iH - N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 。 ) に よ る ピー ク は以下の よ う にな っ た。  First step: 5-Bromovanilin (25 g) was suspended in anhydrous methylene chloride (700 ml), m-Curo-peroxybenzoic acid (32 g, purity: 70%) was added, and the mixture was added. The mixture was heated and stirred for 16 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 700 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, washed with water, and further washed with a saturated saline solution. After drying with magnesium, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue were added 76 ml of dioxane and 76 ml of a 3N aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. . The organic layer is washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and then the gel gel chromatograph is obtained. (Developing solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1), and refined to obtain 15 g of 2-bromo-6-methoxy-1,4-hydroxyquinone (yield: 15 g). Rate 63%). The peak of this compound due to iH-NMR (90 MHz, CDC 1) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
3 8 7 ( 3 H s 0 C H 3 )  3 8 7 (3 H s 0 C H 3)
4 6 1 ( 1 H S O H )  4 6 1 (1 H S O H)
5 4 8 ( 1 H S 0旦）  5 4 8 (1 H S 0 days)
6 4 1 ( 1 H d J = 2 . 8 H z , A r - )  6 4 1 (1 H d J = 2.8 H z, A r-)
6 5 8 ( 1 H d J = 2 . 8 H z , A r - H ) 第 2段階 前記第 1 段階で得 られた .2 — ブロ モ - 6 — メ ト キ シ 1 ， 4 一 ノヽィ ド ロ キ ノ ン 1 5 gをァ セ 卜 二 ト リ ノレ 4 0 0 m l に溶解 し、 硝酸第二セ リ ウ ムア ンモニゥ ム 5 6. 4 gを加え、 室温で 2 0 分撹拌し、 溶媒を減圧留去した後、 水と酢酸ェチルを加え分配 し た 。 酢酸ェチル層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 して溶媒を減圧留去し、 2 —プロモ — 6 — メ ト キ シ 一 1 , 4 一 べ ン ゾキ ノ ン 1 4. 7 g (収率 9 9 % ) を得た 。 こ の化合物の ifi— N M R ( 9 0 M H z， C D C 1 3 ) に よ る ピ — ク は以下のよ う にな った。 6 5 8 (1 H d J = 2.8 Hz, Ar-H) Second stage. 2-Bromo-6-methoxy obtained from the first stage Dissolve 15 g of 1,4N-dinoquinone in 400 ml of acetone, add 56.4 g of cerium ammonium nitrate and add 26.4 g at room temperature. After stirring for 0 minutes and distilling off the solvent under reduced pressure, water and ethyl acetate were added and partitioned. After washing the ethyl acetate layer with water and then with a saturated saline solution, it is dried over magnesium sulfate anhydride and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 2-bromo-6-methoxy-1,4. 14.7 g of benzoquinone (yield: 99%) was obtained. Ifi- NMR (9 0 MH z, CDC 1 3) of this compound pin that by the - click was Tsu Do Ni would Yo follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
3. 8 6 ( 3 H， s 0 C H 3 ) 3. 8 6 (3 H, s 0 CH 3)
5. 9 6 ( 1 H , d J = 2. 3 H z A - H )  5.96 (1 H, d J = 2.3 Hz A-H)
7. 2 1 ( 1 H， d J = 2. 3 H z A 一 H ) 第 3段階 ： 蒸留 2 —ァ リ ルフ ヱ ノ ール 8. 4 m l に N , N— ジ メ チノレホノレムア ミ ド 2 4 0 m 1 、 炭酸セシ ゥ ム 4 2 gを加え、 さ ら に 、 N , N— ジ メ チルホルムア ミ ド 1 8 0 m l に溶解した前記第 2段 階で得られた 2 — プロモー 6 — メ ト キシー 1 , 4 —ベンゾキノ ン 9 . 3 gを滴下 し、 室温で 3 0分撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムにて乾燥 して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製を行い、 2 — ( 2 —ァ リ ルフ エ ノ キ シ） 6 — メ ト キ シ ー 1 , 4 一べ ン ゾキ ノ ンを 8. 4 g (収率 6 8 %) 得た。 こ の化 合物の — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) によ る ピー ク は以 下の よ う にな っ た。 7.2 1 (1H, dJ = 2.3HzA-IH) 3rd stage: Distillation 2-arylphenol 8.4 ml N, N-dimethinolehonolamide 24 0 m 1, 42 g of cesium carbonate were added, and further, 2—promo 6—meth obtained in the second step was dissolved in 180 ml of N, N—dimethylformamide. 9.3 g of xylene 1,4-benzoquinone was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and then with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate anhydride, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2 — (2 — arylphenyl). Nokishi) 8.4 g (yield 68%) of 6-methoxy 1,4-benzokinone was obtained. Of this reduction compound - NMR (9 0 MH z, CDC 1 3) peak that by the was Tsu Do Ni would Yo follows.
<5 ( p p m )  <5 (p p m)
3. 2 9 ( 2 H , d， J = 6. 6 H z , A C H 2 ) 3. 8 6 ( 3 H , s , O C H 3. 2 9 (2 H, d , J = 6. 6 H z, A CH 2) 3. 8 6 (3 H, s, OCH
3 ) 4 9 — 5 . 2 ( 2 H , m， - C Η = C H ) 3) 4 9 — 5.2 (2 H, m, -C Η = CH)
5 5 5 ( 1 H , d , J = 2 . 1 H z , A r -旦）  5 5 5 (1 H, d, J = 2.1 H z, A r -day)
5 8 - 6 . 1 ( 1 H , m , - C H. = C H )  5 8-6. 1 (1 H, m,-C H. = C H)
5 8 1 ( 1 H , d， J = 2 . 1 H z , A 一 H )  5 8 1 (1H, d, J = 2.1Hz, A-IH)
6 9 - 7 . 3 ( 4 H , m , A r -旦）  6 9-7.3 (4H, m, Ar-day)
第 4段階 前記第 3段階で得られた 2 — ( 2 -ァ リ ノレ フ エ ノ キ シ Step 4 2 — (2-arylene obtained from the above step 3)
) 6 — メ ト キ シ ー 1 , 4 一 べ ン ゾキ ノ ン 8 . 4 g をエ タ ノ ー ル 2 0 0 m 1 に溶解し、 次いで、 水 1 0 0 m 1 に解力、 したァ ス コ ノレ ビ ン酸 3 0 g を加え、 色がな く なる ま で室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去 した後、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム に て乾燥して溶媒を減圧留去 して 2 — （ 2 — ァ リ ノレ フ ヱ ノ キ シ） 6 — メ ト キ シ — 1 , 4 一 ハ イ ド ロキノ ン 8. 5 g (収率 1 0 0 %) を得た。 この化合物の 1 H - N6) Methoxyxy 1,4-benzoquinone 8.4 g was dissolved in ethanol 200 ml, and then dissolved in water 100 ml. 30 g of asconolevic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature until the color disappeared. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. (2-aryloxy) 6-methoxy-1,4-hydroxyquinone 8.5 g (100% yield) was obtained. 1 H-N of this compound
M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな つ た The peaks due to MR (90 MHz, CDC 13) are as follows:
0 ( p p m )  0 (p p m)
3 . 4 4 ( 2 H , d J = 6 6 H z , A - C H ) 3 . 8 8 ( 3 Η , s 0 C H )  3.4 4 (2 H, d J = 66 H z, A-C H) 3.8 8 (3 Η, s 0 C H)
4 . 6 0 ( 1 Η , s , 0 Η )  4.60 (1 Η, s, 0 Η)
4 . 9 - 5 . 2 ( 2 Η , m, - C H = C H 0 ) 4.9-5.2 (2 Η, m,-CH = CH 0 )
5 . 1 6 ( 1 Η , s , 0 ϋ)  5.1 6 (1 1, s, 0ϋ)
5 . 8 - 6 . 1 ( 1 Η， m , - C Η = C  5.8-6.1 (1 Η, m,-C Η = C
H 2 ) H 2)
5 . 9 3 ( 1 Η , d , J = 2 . 8 Η ζ , A r - H )  5.9 3 (1Η, d, J = 2.8 8, Ar-H)
6 . 2 4 ( 1 Η , d , J = 2 . 8 Η ζ , A r - H )  6.2 4 (1 Η, d, J = 2.8 Η, A r-H)
6 . 9 — 7. 3 ( 4 H， m， A r — H )  6.9 — 7.3 (4 H, m, Ar — H)
第 5段階 ： 前記第 4段階で得られた 2 — ( 2 -ァ リ ノレ フ エ ノ キ シ Step 5: The 2— (2-ary phenol obtained in the above step 4)
) 6 — メ ト キ シ ー 1 , 4 — ハ イ ド ロ キ ノ ン 8 g に ピ リ ジ ン 5 0 m 1 、 無水酢酸 2 0 m 1 を加え室温で 1 時間撹拌し、 酢酸ェチルで 希釈した後、 希塩酸洗浄、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄を行い 、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥し溶媒を減圧留去 した。 得られた 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製を行い、 2 — （ 2 — ァ リ ルフ エ ノ キ シ） 1 , 4 — ジ ァセ ト キ シ ー 6 — メ ト キ シベ ンゼ ン 1 0. 6 g ( 収率 9 6 %) を得た。 この化合物の — N M R ( 9 0 M H z , C) 6 — Methoxylate 1, 4 — Hydroquinone 8 g to pyridin 50 Add m 1 and 20 m 1 of acetic anhydride, stir at room temperature for 1 hour, dilute with ethyl acetate, wash with dilute hydrochloric acid, wash with water, then wash with saturated saline, and dry with magnesium sulfate anhydrous The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1), and 2-(2-arylphenol) was purified. Xy) 1,4—Diacetoxy 6—Methoxyxenzene 10.6 g (96% yield) was obtained. — NMR (90 MHz, C
D C ) によ る ピーク は以下のよ う にな っ た The peak due to D C) was as follows:
3  Three
δ ( p p m )  δ (p p m)
2. 2 3 ( 3 H , s C 0 C H )  2.2 3 (3 H, s C 0 C H)
2 3 ( 3 Η， s C 0 C H )  2 3 (3Η, s C 0 C H)
3 6 ( 2 H， d J = 6 6 H z , A — C H 2 ) 8 2 ( 3 H， s 0 C H 3 6 (2 H, d J = 66 Hz, A — CH 2) 8 2 (3 H, s 0 CH
3  Three
9 - 5. 2 ( 2 H , m , - C H = C H n )9-5.2 (2 H, m,-CH = CH n )
8 - 6. 1 ( 1 H , m, - C ϋ = C H o ) 1 4 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z , A r H ) 8-6.1 (1 H, m,-C ϋ = C H o) 14 (1 H, d, J = 2.4 H z, A r H)
4 5 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z , A r H )  4 5 (1 H, d, J = 2.4 Hz, A r H)
9 — 7. 3 ( 4 H， m, A r - H )  9 — 7.3 (4 H, m, Ar-H)
第 6段階 前記第 5段階で得られた 2 — （ 2 —ァ リ ルフ ノ キシ ) 1 , 4 一 ジァセ ト キ シ 一 6 — メ ト キ シベ ンゼ ン 1 0. 6 gを塩化 メ チ レ ン 1 7 5 m l 、 メ タ ノ ーノレ 1 7 5 m l 、 酢酸 2 0 m l に溶解 し、 一 7 8 °Cで 2 0分撹拌 した。 次に、 オゾンガスをバブ リ ング し なが ら 3時間撹拌 し、 溶液が青く な つたのを確認した後、 ジ メ チル スルフ ィ ド 1 1 m 1 を加え室温にな る まで撹拌した。 溶媒を減圧留 去 した後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 3 ) にて精製を行い、 2 — ( 2 , 5 — ジァ セ ト キ シ ー 3 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ） ペ ン ジノレアノレデ ヒ ド 8. 6 g (収率 8 0 % ) を得た。 この化合物の — N M R ( 9 0 M H z ,Step 6 2-(2-aryloxy) 1,4-diacetoxy 1-6-methoxybenzen obtained in the above step 5-10.6 g of methylene chloride The resulting solution was dissolved in 175 ml of methanol, 175 ml of methanol and 20 ml of acetic acid, and the mixture was stirred at 178 ° C for 20 minutes. Next, the mixture was stirred for 3 hours while bubbling ozone gas, and after confirming that the solution turned blue, 11 ml of dimethyl sulfide was added and the mixture was stirred until the temperature reached room temperature. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified with silica gel chromatography chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 3), and 2-(2, 5) — Diacetoxy 3 — Methoxifen) Penzinoleanoled 8.6 g (80% yield). — NMR (90 MHz,
C D C 1 o ) に よ る ピー ク は以下の よ う にな っ た The peaks due to CDC 1 o) were as follows:
δ p p m )  δ p p m)
2 . 2 3 ( 3 H , s C 0 C H )  2.2 3 (3 H, s C 0 C H)
2 3 ( 3 Η， s C 0 C H )  2 3 (3Η, s C 0 C H)
7 4 ( 2 H , d J = 1 5 H z , A  7 4 (2 H, d J = 1 5 H z, A
C H 2 ) CH 2)
8 4 ( 3 H， s 0 C H ) 8 4 (3 H, s 0 C H)
3  Three
2 1 ( 1 H， d J = 2 . 4 H z , A H )  2 1 (1 H, d J = 2.4 Hz, A H)
5 1 ( 1 H , d J = 2 . 4 H z , A H )  5 1 (1 H, d J = 2.4 Hz, A H)
6 . 99 -- 77 . 3 ( 4 H , m , A r - H )  6.99-77.3 (4 H, m, Ar-H)
7 2 ( 1 H , t , J = 1 . 5 H z , C H 0 )  7 2 (1 H, t, J = 1.5 Hz, C H 0)
第 7段階 前記第 6段階で得られた 2 — ( 2 ， 5 — ジ ァ セ ト キ シ 一 3 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ） ベ ン ジルアルデ ヒ ド 8 . 6 g を第 3級 ブタ ノ ール ： 2 — メ チルー 2 — ブテ ン = 4 ： 1 か ら な る混合溶媒 4 8 4 m l に溶解し、 さ ら に、 水 1 5 6 m l に溶解した亜塩素酸ナ ト リ ウ ム 8 . 2 g、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウ ム 8. 2 gを加え、 室温で 1 時間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチル、 水にて分配し、 有機層を水 洗 し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて 乾燥 して溶媒を減圧留去した。 こ れに、 メ タ ン スルホ ン酸を 1 2 0 m 1 加え、 室温で 7 日 間撹拌 し、 酢酸ェチルで希釈 した後、 水洗 し 、 次いで飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 して溶媒を減圧留去 した。 得 られた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 3 ) にて精 製を行い、 へキサ ン、 酌酸ェチルにて再結晶を行い、 下記の式 （ 2 ) で示される標記化合物 1 の黄色の針状結晶 4 . 6 g (収率 7 0 % ) を得た。 こ の化合物 1 の融点は、 2 2 0. 5 〜 2 2 2 . 0 °Cであ つ た。 式 （2)
Figure imgf000013_0001
Step 7 2-(2, 5-diacetoxy 13-methoxyphenoxy) obtained in the above step 6 8.6 g of benzylaldehyde is tertiary Butanol: 2—methyl-2-butene = 4: A mixed solvent consisting of 4 84 dissolved in 4 ml, and sodium chlorite dissolved in 156 ml of water. 8.2 g of urea and 8.2 g of sodium dihydrogen phosphate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Add 120 ml of methanesulfonate thereto, stir at room temperature for 7 days, dilute with ethyl acetate, wash with water, then wash with saturated saline, and add magnesium sulfate anhydride. After drying with um, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified with silica gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 3) and then purified with hexane and ethyl acetate. The crystal was recrystallized to obtain 4.6 g (70% yield) of yellow needle crystals of the title compound 1 represented by the following formula (2). The melting point of Compound 1 was 220.5 to 222.0 ° C. Equation (2)
Figure imgf000013_0001
〔製造例 2〕 (Production Example 2)
7」 9 — ト リ _ヒ ド ロ キ シ ー _1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ンゾ 〔 bュ f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化 2 ) の製造  7 ”9 — Tri-hydroxyl_1 0, 11 1-Hydroxybenzo (buf) oxepin — 10 — Production of on (chemical formula 2)
前記製造例 1 で得られた化合物 1 の 0. 3 9 gを耐圧反応容器に 入れ、 ピ リ ジ ン塩酸塩 4 gを加え、 2 0 0てで 1 . 5時間撹拌し、 酢酸ェチル、 水にて分配し、 有機層を希塩酸で洗浄し、 次いで水洗 し、 飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 して 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ； エーテル） にて精製を行い、 へキサ ン、 酢酸 ェチルにて再結晶を行い、 下記の式 （ 3 ) で示される標記化合物 2 の茶色の板状結晶 2 8 5 m g (収率 7 7 %) を得た。 この化合物 2 の融点は、 2 2 4. 5〜 2 2 6. 5てであ っ た。  0.39 g of Compound 1 obtained in Production Example 1 was placed in a pressure-resistant reaction vessel, 4 g of pyridine hydrochloride was added, and the mixture was stirred at 200 and stirred for 1.5 hours. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid, then with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified with silica gel chromatography (developing solvent: ether), recrystallized with hexane and ethyl acetate, and the following formula (3 ) To give 85 mg (yield 77%) of brown plate crystals of the title compound 2. The melting point of Compound 2 was 224.5 to 26.5.
式 （3)
Figure imgf000013_0002
〔製造例 3 〕 Equation (3)
Figure imgf000013_0002
(Production Example 3)
6 . 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 7 — メ ト キ シ 一 4 — メ チ ル一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 ) の製造  6.9 — Dihydroxy 1 7 — Methoxy 4 — Methyl 1 0, 1 1 — Dihydro benzo [b, f] oxepin 1 10 — Production of on (compound 3)
前記製造例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 —ァ リ ル フ ヱ ノ ールに代えて、 2 — 了 リ ル— 6 — メ チルフ エ ノ ールを用いた以外は 前記製造例 1 の第 1 7段階と同様の工程を行って、 下記の式 （ 4 ) で示される標記化合物 3 の薄黄色の針状結晶を得た。 こ の化合物 3 の融点は、 2 3 9 . 7 - 2 4 1 . 5 °Cであ っ た。  In the third stage of the production process of Production Example 1, the same procedures as those of Production Example 1 were carried out except that 2-aryl-6-methylphenol was used instead of 2-arylphenol. By performing the same step as in the step 17 of the above, pale yellow needle-like crystals of the title compound 3 represented by the following formula (4) were obtained. The melting point of this compound 3 was 239.7-241.5 ° C.
式 （4)
Figure imgf000014_0001
Equation (4)
Figure imgf000014_0001
〔製造例 4 〕 (Production Example 4)
4 _一 メ チゾレー 6 , 9 一 ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0 L 1 1 ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b . f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 4 ) の製造 前記製造例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 - ァ リ ルフ エ ノ ールに代えて、 2 — ァ リ ノレ一 6 — メ チルフ エ ノ ー ルを用いた以外は 前記製造例 1 の第 1 7段階及び前記製造例 2 と同様の工程を行つ て、 下記の式 （ 5 ) で示される標記化合物 4 のお う ど色の板状結晶 を得た。 こ の化合物 4 の融点は、 2 5 9 . 6 - 2 6 0 . 8 °Cであ つ た。 式 （5)
Figure imgf000015_0001
4 _-1 Methizole 6, 9 1 Trihydroxyl 10 L 1 1 Production of dihydrodibenzo [b.f] oxepin — 10 0 -one (Compound 4) In the third stage of the production process of Production Example 1, except that 2-arylphenyl 6-methylphenol was used instead of 2-arylphenol, the production process of Production Example 1 was repeated. By carrying out the 17th step and the same steps as in Production Example 2, plate-like crystals of the title compound 4 represented by the following formula (5) were obtained. The melting point of this compound 4 was 259.6-260.8 ° C. Equation (5)
Figure imgf000015_0001
〔製造例 5〕 (Production Example 5)
6^ _ 9 — _ジ ヒ _ド ロ キ シ ー 4 一—ジ メ ト キ シ 一— 1 —0 , — 1— 1 ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ し b f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化:^ ¾_5 ) の ¾ 前記製造例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 —ァ リ ルフ ヱ ノ ールに代えて、 2 —ァ リ リレー 6 — メ ト キ シ フ エ ノ ールを用いた以外 は前記製造例 1 の第 1 7段階と同様の工程を行って、 下記の式 （ 6 ) で示される標記化合物 5 の黄色の針状結晶を得た。 こ の化合物 5 の融点は、 2 2 7. 8 2 2 9 . 8てであ っ た。  6 ^ _ 9 — _Dihydroxy_Droxy 4 1−Dimethyoxy 1 — 1 —0, — 1—1 Dihydrodibenzo bf] Oxepin 1 1 0 — In the third step of the production process of Production Example 1 above, 2-aryl relay 6-methoxy phenol is used instead of 2-aryl phenol. A yellow needle-like crystal of the title compound 5 represented by the following formula (6) was obtained by carrying out the same steps as in the 17th step of Production Example 1 except for using a diol. The melting point of this compound 5 was 22.78.229.8.
式 （6)
Figure imgf000015_0002
Equation (6)
Figure imgf000015_0002
〔製造例 6 〕 (Production Example 6)
4」 6 ._ 7」 9 — テ ト ラ ヒ ド ロ キ シ 1 _0 1 1 _——ジ ヒ ド ロージべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 6 ) の製造  4 ”6 ._ 7” 9 — Tetrahydroxy 1 _0 1 1 _—— Hydroxybenzo [b, f] oxepin —10 —one (compound 6) Manufacture
前記製造例 1 の製造工程の第 3段階において、 2 - ァ リ ルフ ヱ ノ ールに代えて 2 — ァ リ ノレ 一 6 — メ ト キ シ フ エ ノ ー ルを用 いた以外は 、 前記製造例 1 の第 1 〜 7段階及び前記製造例 2 と同様の工程を行 つて、 下記の式 （ 7 ) で示される標記化合物 6 のお う ど色の不定形 結晶を得た。 化合物 6 の融点は、 2 3 5. 4 〜 2 3 6. 7 °Cであ つ た。 In the third stage of the manufacturing process of the manufacturing example 1, the 2-arylamine The same steps as in Production Example 1 and Steps 1 to 7 and Production Example 2 were carried out except that 2-aryl phenol was used in place of the alcohol. Thus, amorphous crystals such as the title compound 6 represented by the following formula (7) were obtained. The melting point of compound 6 was 235.4 to 236.7 ° C.
式 （7)
Figure imgf000016_0001
Equation (7)
Figure imgf000016_0001
〔製造例 7〕 (Production Example 7)
6 , 9 ー ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 —オ ン （化合物 7 ) の製造  6,9-Dihydroxyl 10, 11-Production of dihydrodibenzo [b, f] oxepin 11 -one (compound 7)
前記製造例 1 の製造工程の第 1 段階において、 5 - ブロ モバ ニ リ ンに代えて、 2 — ク ロ 口 一 4 — ヒ ド ロ キ シベ ン ズア ルデ ヒ ドを用い た以外は、 前記製造例 1 の第 1 〜 7段階と同様な工程を行っ て、 下 記の式 （ 8 ) で示される標記化合物 7 の黄色の板状結晶を得た。 こ の化合物 7 の融点は 1 8 2. 5 - 1 8 4 . 0てであ っ た。  In the first stage of the production process of Production Example 1, except that 5-bromo-1-aniline was replaced by 2-hydroxyl 4-hydroxylaldehyde, the above production was carried out. By performing the same steps as in the first to seventh steps of Example 1, yellow plate-like crystals of the title compound 7 represented by the following formula (8) were obtained. The melting point of this compound 7 was 182.5-184.0.
式 (8)
Figure imgf000016_0002
〔製造例 8〕 Equation (8)
Figure imgf000016_0002
(Production Example 8)
6 , —7 — ジ ヒ ド ロ キ シ 0 1 _1 - ジ ヒ—卜" ロ ジベ ン ゾ 「 b 6, —7 — Dihydrox 0 1 _1-Diheight “logibenzo” b
〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 8 ) の製造 Production of Oxepin — 10 — One (Compound 8)
第 1 段階 ： 2 , 3 — ジ メ ト キシ フ エ ノ ール 5 g、 2 ' — プロモア セ ト フ ヱ ノ ン 7 g、 炭酸カ リ ウ ム 6 . 7 g及び酢酸銅 1 . l g に ァ ミ ノレアルコール 4 4 m 1 を加え、 1 5 0 。Cで 8 時間加熱撹拌して反 応させた。 反応液に酢酸ェチル 3 0 0 m 1 を加え、 希塩酸で洗浄し 、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 し溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 8 ： 1 ) にて精製 を行い、 2 — （ 2 , 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ キ シ） ァセ ト フ エ ノ ン 7 . 6 R (収率 8 7 % ) を得た。 この化合物の — N M R ( 9 0 M Stage 1: 2,3—Dimethoxyphenol 5 g, 2′—Promocetonitrile 7 g, potassium carbonate 6.7 g and copper acetate 1.lg Add 450 ml of minole alcohol and add 150. The mixture was heated and stirred at C for 8 hours to react. Ethyl acetate (300 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with dilute hydrochloric acid, washed with water, and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel chromatography chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 8: 1), and 2-(2, 3-dimethoxy phenol) was purified. Xy) acetophenone 7.6 R (yield 87%) was obtained. Of this compound — N M R (90 M
H z , C D C 1 3 ) によ る ピ ク は以下のよ う にな っ た。 H z, pin-click that by the CDC 1 3) was Tsu Do Ni would Yo follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
2 . 7 3 ( 3 H , s C Η ο )  2. 7 3 (3 H, s C Η ο)
3 . 7 8 ( 3 Η , s 0 C Η 3 )  3.7 8 (3 Η, s 0 C Η 3)
3 . 9 1 ( 3 Η , s 0 C Η 3 )  3.9.1 (3 3, s0CΗ3)
6. 6 — 7. 9 ( Η , m , A r —旦）  6. 6 — 7. 9 (Η, m, A r —day)
第 2段階 ： 前記第 1 段階で得られた 2 — （ 2 , 3 — ジ メ ト キシ フ エ ノ キ シ） ァセ ト フ ヱ ノ ン 7. 6 g にィ ォゥ 2 . 7 g、 モノレホ リ ン 3 . 7 m l を加え、 1 5 0 で 1 0分間加熱撹拌 し、 p — ト ルエ ン スルホ ン酸 0 . 1 5 gを加え 1 5 0てで 8時間加熱撹拌した。 酢酸 ェチル 3 0 0 m 1 と希塩酸 1 0 0 m 1 を加えて分配 し有機層を水洗 及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シ ウムにて乾燥 し溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣に濃塩酸 1 0 O m 1 、 濃酢酸 1 0 O m 1 を加え、 1 5 0 °Cで 8時間撹拌し、 酢酸ェチル 3 0 0 m 1 、 水 1 0 O m 1 を加え、 分配し有機層を水洗及び飽和食塩水で洗浄を行つ た後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 し溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣にメ タ ン ス ルホ ン酸 1 0 0 m 1 を加え、 室温で 3 日 間撹拌 し、 酢酸ェチル 3 0 0 m 1 を加え水洗及び飽和食塩水で洗浄を行つ た後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 し溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣を シ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 ) にて精製を行い、 6 , 7 — ジ メ ト キ シ - 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — 才 ン 2. 8 g (収率 3 7 %) を得た。 こ の化合物の — N M R ( 9 O M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は以下の よ う にな っ た。 2nd stage: 2-(2,3-dimethoxy phenoxy) acetate obtained in the above 1st stage was added to 7.6 g to 2.7 g, monorefo 3.7 ml of phosphorus was added, the mixture was heated with stirring at 150 for 10 minutes, 0.15 g of p-toluenesulfonate was added, and the mixture was heated and stirred at 150 for 8 hours. 300 ml of ethyl acetate and 100 ml of dilute hydrochloric acid were added, and the mixture was partitioned. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, concentrated hydrochloric acid (10 Om1) and concentrated acetic acid (10 Om1) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C for 8 hours, and ethyl acetate (300 ml) and water (10 Om1) were added. , And the organic layer is washed with water and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue was added 100 ml of methansulfonate, stirred at room temperature for 3 days, added with 300 ml of ethyl acetate, washed with water and washed with a saturated saline solution. Then, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified with silica gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 6,7-dimethoxy. -10 g of -10,11-dihydrobenzoben [b, f] oxepin was obtained at a yield of 37%. The peak of this compound by-NMR (9 OMHz, CDC 13) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
3 9 4 ( 3 H , s 0 C Η 3 ) 3 9 4 (3 H, s 0 C Η 3 )
4 0 4 ( 3 Η , s 0 C Η 3 ) 4 0 4 (3 Η, s 0 C Η 3 )
4 0 8 ( 2 Η， s A r C Η )  4 0 8 (2 Η, s A r C Η)
6 7 7 ( 1 Η , d J = 9. 2 H z , A H )  6 7 7 (1 ,, d J = 9.2 H z, A H)
7 2 - 7. 4 ( 4 H， m, A r -旦）  7 2-7.4 (4 H, m, A r -day)
7 8 3 ( 1 H , d , J - 9. 2 H z , A r H ) 第 3段階 前記第 2段階で得られた 6 , 7 — ジメ ト キシ 一 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 15 , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン 2. 8 gを耐圧反応容器に入れ、 ピ リ ジ ン塩酸塩 2 8 gを加え、 2 0 0 °C 、 1 . 5時間加熱撹拌し、 酢酸ェチル、 水にて分配し、 有機層を希 塩酸で洗浄し、 水洗及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムにて乾燥 して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製を行い、 へキサ ン、 酢酸ェチルにて再結晶を行い、 下 記の式 （ 9 ) で示される標記化合物 8の無色針状結晶 1 . 9 g (収 率 7 7 %) を得た。 こ の化合物 8の融点は 1 8 0. 7 - 1 8 2. 4 ^ の つ た 式 (9)
Figure imgf000019_0001
7 8 3 (1 H, d, J-9.2 H z, Ar H) 3rd stage 6, 7-dimethoxy obtained in the 2nd stage 1 10, 11-dihydro 2.8 g of dibenzo [15, f] oxepin-one-one is placed in a pressure-resistant reaction vessel, and 28 g of pyridin hydrochloride is added thereto, at 200 ° C for 1.5 hours. The mixture was stirred with heating, partitioned with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1), and re-purified with hexane and ethyl acetate. Crystallization was performed to obtain 1.9 g (yield: 77%) of colorless needle crystals of the title compound 8 represented by the following formula (9). The melting point of this compound 8 was 180.7-1-182.4 ^ Equation (9)
Figure imgf000019_0001
〔製造例 9〕 (Production Example 9)
7 ， 8 , 9 — ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ンゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 9 ) の製造  7, 8, 9 — Trihydroxy 10, 11 — Production of dihydrodibenzo [b, f] oxepin — 10 — on (compound 9)
前記製造例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2 , 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ールに代えて、 3 ， 4 , 5 — ト リ メ ト キ シ フ エ ノ ー ルを用 いる以外は、 前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 ( 1 0 ) で示される標記化合物 9 の薄黄色の針状結晶を得た。 こ の 化合物 9 の融点は 1 6 6 . 5 - 1 6 8. 5 であ っ た。  In the first stage of the production process of Production Example 8, 3, 4, 5—trimethoxy phenol is used in place of 2,3—dimethyl phenol. A pale yellow needle-like crystal of the title compound 9 represented by the following formula (10) was obtained in the same manner as in the first to third steps of Production Example 8 except for the above. The melting point of this compound 9 was 166.5-168.5.
式 （10)
Figure imgf000019_0002
Equation (10)
Figure imgf000019_0002
〔製造例 1 0〕 (Production Example 10)
6』 7 ._ 8 — ト リ ヒ ドロ ン 1— 0 1 _— ジ ヒ ド ロ _ジベ ンゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 1 0 ) の製造  6 ”7 ._ 8 — Trihydrodone 1— 0 1 _— Manufacture of dihydro _ dibenzo [b, f] oxepin — 10 — on (compound 10)
2 , 3 , 4 — ト リ メ ト キ シベ ンズアルデ ヒ ド 5 g を無水塩化メ チ レ ン 5 0 m 1 に懸濁し、 m— ク ロ 口過安息香酸 1 0 g (純度 7 0 % ) を加え、 5 0 °Cで 3時間加熱撹拌した。 溶媒を減圧留去 した後、 酌酸ェチル 1 0 O m 1 に溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液洗 浄、 水洗及び飽和食塩水洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾 燥し溶媒を減圧留去した。 残渣に ジォキサ ン 1 5 m l 、 3規定水酸 化ナ ト リ ゥ ム溶液 1 5 m 1 加え、 室温で 3 0分撹拌 し、 希塩酸にて 酸性と し、 酢酸ェチ ルにて 3 回抽出 した。 有機層を水洗及び飽和食 塩水洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 し溶媒を減圧留去 後、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) にて精製を行い、 2 , 3， 4 — ト リ メ ト キシ フ ヱ ノ ールを 2. 4 g (収率 5 1 % ) 得た。 この化合物の 1 H - N M R ( 9 0 M Hz , C D C l g ) の ピー ク は以下の よ う にな た δ ( p p m ) 2, 3, 4 — Trimethyl xybenzaldehyde (5 g) is suspended in anhydrous methylene chloride (50 ml), and m—curo-peroxybenzoic acid (10 g, purity: 70%) is suspended. ) Was added and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, washed with water and with a saturated saline solution, and then washed with anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 15 ml of dioxane and 15 ml of a 3N sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. . The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; Purification was performed using hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 2.4 g (yield 51%) of 2,3,4-trimethoxyphenol. The peak of 1 H-NMR (90 M Hz, CDC lg) of this compound was as follows: δ (ppm)
3. 8 1 ( 3 H , s 0 C H  3.8 1 (3 H, s 0 C H
3  Three
3. 8 9 ( 3 H , s 0 c H  3.89 (3 H, s 0 c H
3  Three
3. 9 6 ( 3 H , s 0 c H  3.96 (3 H, s 0 c H
3  Three
6. 5 4 ( 1 H , d J = 8. 5 H z A r -旦）  6.5 4 (1 H, d J = 8.5 H z A r -day)
6. 6 6 ( 1 H , d J = 8. 5 H z A r - H ) こ の化合物を前記製造例 8の製造工程の第 1 段階において、 2， 3 ー ジメ トキシ フ ヱ ノ ールに代えて用いる以外は前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 1 ) で示される標記化合物 1 0 のはだ色の不定形結晶を得た。 この化合物 1 0の融点は 1 9 9 . 3 - 1 9 5. 3 °Cであ っ た。 式 （1 1)
Figure imgf000021_0001
6.66 (1 H, d J = 8.5 Hz Ar -H) In the first step of the production process of Production Example 8, this compound was converted to 2,3-dimethoxyphenol. Except that the compound was used instead, the same procedure as in the first to third steps of Preparation Example 8 was carried out to obtain an irregular amorphous crystal of the title compound 10 represented by the following formula (11). The melting point of this compound 10 was 199.3-195.3 ° C. Equation (1 1)
Figure imgf000021_0001
〔製造例 1 1 〕 (Production Example 11)
7 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 1 ) の製造  7, 9 — Manufacture of dihydroxybenzene 10, 11 — Dihydrobenzazo [b, foxepin, 110 — one (compound 11)
前記製造例 8 の製造工程の第 1段階において、 2， 3 — ジメ ト キ シ フ ヱ ノ ールに代えて、 3， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ールを用い る以 外は前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 2 ) で示される標記化合物 1 1 の薄黄色の針状結晶を得た。 こ の化合物 1 1 の融点は 1 9 1 . 5 - 1 9 3. 5 であ っ た。  In the first stage of the production process of Production Example 8, except that 3,5-dimethoxyphenol is used instead of 2,3-dimethoxyphenol In the same manner as in the first to third steps of Production Example 8, pale yellow needle-like crystals of the title compound 11 represented by the following formula (12) were obtained. The melting point of this compound 11 was 191.5-193.5.
式 （12)
Figure imgf000021_0002
Equation (12)
Figure imgf000021_0002
〔製造例 1 2〕 (Production Example 1 2)
1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 , 3 - ジオ ール （化合物 1 2 ) の製造  Production of 10-, 11-dihydrobenzobenz [b, f] oxepin-11,3-diol (Compound 12)
第 1段階 ： 前記製造例 8 の製造工程の第 1段階において、 2， 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ールに代えて、 3 , 5 — ジ メ 卜 キ シ フ エ ノ ール を用いる以外は、 前記製造例 8 の第 1 、 第 2段階と同様に して、 7 ， 9 — ジ メ ト キ シ 一 1 0 ， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキ セ ピ ン — 1 0 — オ ン 0 . 7 2 g を得、 こ の化合物に無水メ タ ノ ー ル 5 m 1 を加え、 アルゴ ン気流下、 0 °Cで撹拌 した。 こ れに水素化ホ ゥ素ナ ト リ ウ ムを 0 . 2 g加え、 室温で 1 時間撹拌 した。 得られた 溶液を希塩酸にて酸性に し、 酢酸ェチルにて 3 回抽出 した。 得られ た有機層を水洗し、 さ ら に飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネ シ ゥ ム にて乾燥 し、 溶媒を減圧留去 した。 First stage: In the first stage of the manufacturing process of the above-mentioned manufacturing example 8, 3,5—dimethoxy phenol is used instead of 2,3—dimethoxy phenol. 7 and 9 — dimethoxyl 110, 11 — dihydrobenzo [b, f] in the same manner as in the first and second steps of Production Example 8 except that 0.72 g of oxepin—10—one was obtained, and 5 ml of anhydrous methanol was added to the compound, and the mixture was stirred at 0 ° C. under an argon stream. To this was added 0.2 g of sodium hydrogen hydride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting solution was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water, further washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
第 2段階 ： 残渣を耐圧反応容器に入れ、 ピ リ ジ ン塩酸塩を 3 g加 え、 2 0 0 °Cで 1 . 5時間撹拌し、 酢酸ェチル及び水を加えて分配 し、 得られた有機層を希塩酸で洗浄し、 次いで水洗し、 さ らに飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥 し、 溶媒を減 圧留去した。  Step 2: The residue was placed in a pressure-resistant reaction vessel, 3 g of pyridin hydrochloride was added, and the mixture was stirred at 200 ° C for 1.5 hours, and partitioned by adding ethyl acetate and water. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid, then with water, further washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
第 3段階 ： 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 二酸化白金触媒にて水素 添加を行い、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 酢 酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 2 ) にて精製し、 ク ロ 口 ホルム、 へキサ ンにて再結晶 し、 下記の式 （ 1 3 ) で示される標記化合物 1 2 のは だ色の不定形結晶を 2 4 0 m g (収率 4 0 % ) 得た。 こ の化合物 1 2 の融点は 1 4 5 . 3 - 1 4 7 . 2 °Cであ っ た。  Third step: The residue is dissolved in ethyl acetate, hydrogenated with a platinum dioxide catalyst, silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1). Purified in 2), recrystallized in black-mouthed form and hexane, and obtained 240 mg of amorphous amorphous crystals of the title compound 12 of the following formula (13) (yield: Rate 40%). The melting point of this compound 12 was 145.3-147.2 ° C.
式 （1 3 )
Figure imgf000022_0001
Equation (13)
Figure imgf000022_0001
〔製造例 1 3〕 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 —オ ン （化合物 1 3 ) の製造 (Production Example 13) 7, 8 — Production of dihydroxy 10, 11 — Production of dihydroxy dibenzo (b, f) oxepin 110 — one (compound 13)
前記製造例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2 , 3 - ジ メ ト キ シ フ エ ノ ー ノレに代えて、 3， 4 ー ジ メ ト キシ フ エ ノ ー ノレを用いる以 外は、 前記製造例 8 の第 1 ~ 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 4 ) で示される標記化合物 1 3 の薄黄色板状結晶を得た。 こ の化合物 1 3 の融点は、 1 9 8. 1 - 2 0 0. 4 °Cであ った。  In the first stage of the production process of Production Example 8, except that 3,4-dimethoxy phenol was used instead of 2,3-dimethyl phenol, In the same manner as in the first to third steps of Production Example 8, pale yellow plate-like crystals of the title compound 13 represented by the following formula (14) were obtained. The melting point of this compound 13 was 198.1-200.4 ° C.
式 （14)
Figure imgf000023_0001
Equation (14)
Figure imgf000023_0001
〔製造例 1 4〕 (Production Example 14)
1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン一 2， 3 — ジオー ル （化合物 1 4 ) の製造  1 0, 1 1 — Production of dihydrodibenzo [b, f] oxepin-1,2,3-diol (compound 14)
前記製造例 1 2の工程において、 出発物質と して前記製造例 1 3 の第 2段階で得られる 7 , 8 — ジメ ト キシ — 1 0， 1 1 — ジ ヒ ドロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ンを用いた以外は、 前記 製造例 1 2 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 5 ) で示さ れる標記化合物 1 4 の無色板状結晶を得た。 こ の化合物 1 4 の融点 は、 1 5 0. 6 - 1 5 2. 6 °Cであ っ た。 式 （15)
Figure imgf000024_0001
In the process of Preparation Example 12, 7,8-dimethoxy—10,11—dihydroxydibenzo obtained in the second stage of Preparation Example 13 as a starting material [b, f A colorless plate of the title compound 14 represented by the following formula (15) in the same manner as in the first to third steps of Production Example 12 except that oxepin—10—on was used. Crystals were obtained. The melting point of this compound 14 was 150.6-152.6 ° C. Equation (15)
Figure imgf000024_0001
〔製造例 1 5〕 (Production Example 15)
3 ク ロ ロ ー 7._9 - ジ ヒ_ド 口 キ シ ー 1_0 ^ _ 1 1 ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 1 5 ) の製造  3 Chlor. 7._9-Dihydro thiocyanate 1_0 ^ _ 1 1 of dihydrobenzo [b, f] oxepin 1 10 —one (compound 15) Manufacture
前記製造例 8 の製造工程の第 1段階において 2 , 3 — ジ メ ト キシ フ エ ノ ー ル及び 2 ' — プ ロ モ アセ ト フ エ ノ ン に代えて 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ーノレ及び 2 ' , 4 ' ー ジ ク ロ ロ アセ ト フ エ ノ ンを用い る以外は前記製造例 8の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 1 6 ) で示される標記化合物 1 5の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 1 5の融点は 2 3 6. 5 - 2 3 8. 5 °Cであ っ た。  In the first stage of the production process of Production Example 8, 3,5—dimethoxy was used in place of 2,3—dimethoxyphenol and 2′—promoacetophenone. Except for using phenol and 2 ', 4'-dichloroacetophenone, the procedure was carried out in the same manner as in the first to third steps of Production Example 8, and the following formula (16) Colorless needle crystals of the title compound 15 shown were obtained. The melting point of this compound 15 was 236.5-238.5 ° C.
式 （16)
Figure imgf000024_0002
Equation (16)
Figure imgf000024_0002
〔製造例 1 6〕 (Production Example 16)
7ニク ロ ロ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォ キセ ピ ン ー 1 , 3 — ジオ ー ル （化合物 1 6 ) の製造  Preparation of 7-chloro-10,11-dihydrobenzo [b, f] oxepin-1,3-diol (compound 16)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 1 5 の第 2段階で得 られる 3 — ク ロ 口 — 7， 9 ー ジ メ ト キ シ — 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用 いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 1 7 ) で示さ れる標記化合物 1 6 のはだ色板状結晶を得た。 こ の化合物 1 6 の融 点は 1 8 5. 5 - 1 8 7. 5 °Cであ っ た。 In the production process of Production Example 12 above, 3—Cross mouth obtained in the second stage of 15—7,9-method —10,11—Hydroxybenzo [b, f] oxepin—1 0— Except that the on was used, in the same manner as in Production Example 12 above, an amber plate-like crystal of the title compound 16 represented by the following formula (17) was obtained. The melting point of this compound 16 was 185.5-187.5 ° C.
式 （17)
Figure imgf000025_0001
Equation (17)
Figure imgf000025_0001
〔製造例 1 7〕 (Production Example 17)
3 一 ク ロ π— 7._8 ジ ヒ ド ロ キ シ 1 1 一—ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b . f ] ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 1 7 ) の製造  3 1 π- 7._8 Dihydroxyl 1 1 Production of 1-dihydroxylbenzo [b.f] oxepin — 10 0 -one (Compound 17)
前記製造例 8 の製造工程の第 1段階において、 2 , 3 — ジメ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' — プロ モ アセ ト フ エ ノ ン に代えて、 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' , 4 ' ー ジ ク ロ ロ アセ ト フ エ ノ ンを 用いる以外は前記製造例 8の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 ( 1 8 ) で示される標記化合物 1 7 のおう ど色針状結晶を得た。 こ の化合物 1 7 の融点は 2 4 8. 1 - 2 5 0. 1 °Cであ っ た。  In the first stage of the production process of Production Example 8 above, instead of 2,3—dimethoxy phenol and 2′—promoacetophenone, 3,4—dimethoxy The following formula (18) was obtained in the same manner as in the first to third steps of Production Example 8 except that sifphenol and 2 ′, 4′-dichloroacetophenone were used. As a result, needle-like crystals of the title compound 17 were obtained. The melting point of this compound 17 was 248.1-250.1 ° C.
式 （18)
Figure imgf000025_0002
〔製造例 1 8〕 Equation (18)
Figure imgf000025_0002
(Production Example 18)
7 — ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォ キセ ピ ン 一 2 , 3 — ジオール （化合物 1 8 ) の製造  7 — Chlorine 10, 11 — Preparation of dihydrodibenzo [b, f] oxepin-1,2,3—diol (compound 18)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 1 7 の第 2段階で得られる 3 — ク ロ 口 一 7， 8 — ジ メ ト キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用 いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 1 9 ) で示さ れる標記化合物 1 8 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 1 8 の融点 は 1 1 9. 9 - 1 2 1 . 9 °Cであ っ た。  In the production process of the above-mentioned production example 12, the starting material, which is obtained in the second stage of the above-mentioned production example 17, is 3—Cross mouth 17,8—Dimethoxy 1 10, 11—Di The title compound 1 represented by the following formula (19) was prepared in the same manner as in Production Example 12 except that hydroxybenz [b, f] oxepin 110-one was used. 8 colorless needle crystals were obtained. The melting point of this compound 18 was 11.9-121.9 ° C.
式 （19)
Figure imgf000026_0001
Equation (19)
Figure imgf000026_0001
〔製造例 1 9〕 (Production Example 19)
2 — ク ロ.口 一 7 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 1 9 ) の製造  2 — Black mouth 1, 9 — Dihydroxy 1 10, 1 1 — Dihydrobenzo [b, f] oxepin — 1 0 — On (Compound 19 ) Manufacturing of
前記製造例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2， 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' — プ ロ モ アセ ト フ エ ノ ン に代えて 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ー ル及び 2 ' , 5 * ー ジ ク ロ ロ ア セ ト フ エ ノ ン を用 いる以外は前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 2 0 ) で示される標記化合物 1 9 の無色針状結晶を得た。 こ の化合 物 1 9 の融点は 1 8 3. 1 - 1 8 4. 2 °Cであ っ た。 式 （20)
Figure imgf000027_0001
In the first stage of the production process of Production Example 8, 3,5—dimethine was used instead of 2,3—dimethoxyphenol and 2′—promoacetophenone. Except for using xyphenol and 2 ', 5 * -dichloroacetophenone, the same procedure as in the first to third steps of Production Example 8 was carried out. Colorless needle crystals of the title compound 19 represented by 20) were obtained. The melting point of this compound 19 was 183.1-184.2 ° C. Equation (20)
Figure imgf000027_0001
〔製造例 2 0〕 (Production Example 20)
8 — ク ロ 口 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 2 0 ) の製造  8 — Production of 1,10-dihydroxybenzene [b, f] oxepin — 1,3 — Diol (Compound 20)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 1 9 の第 2段階で得られる 2 — ク ロ 口 — 7， 9 — ジメ ト キシ ー 1 0 In the production process of the above-mentioned Production Example 12, 2—Cross-mouth—7, 9—dimethoxy 10 obtained as a starting material in the second stage of the above-mentioned Production Example 19
, 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 1) , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用 いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 1 ) で示さ れる標記化合物 2 0の淡いオ レ ン ジ色針状結晶を得た。 こ の化合物 2 0の融点は 1 6 6. 2 - 1 6 8. 2。Cであ っ た。 , 11 1 -Hydroxybenzo [1), f] oxepin 1 10 — In the same manner as in Production Example 12 except that on-one is used, the following formula (21) is used. Light orange needles of the title compound 20 shown were obtained. The melting point of this compound 20 was 166.2-168.2. It was C.
式 （21)
Figure imgf000027_0002
Equation (21)
Figure imgf000027_0002
〔製造例 2 1 〕 (Production Example 21)
2 — ク ロ 口 一 7， 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 2 1 ) の製造  2 — Black mouth 7, 8 — Dihydroxy 10, 11-Dihydrogenbenzo [b, f] oxepin 1 10 — On (Compound 21) Manufacturing of
前記製造例 8 の製造工程の第 1段階において、 2 , 3 — ジメ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' — プロ モ アセ ト フ エ ノ ン に代えて、 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ー ル及び 2 ' , 5 ' ー ジ ク ロ ロ ア セ ト フ エ ノ ンを 用いる以外は前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 ( 2 2 ) で示される標記化合物 2 1 のオ レ ン ジ色針状結晶を得た。 こ の化合物 2 1 の融点は 2 3 6 . 0 - 2 3 8 . 0 °Cであ っ た。 In the first stage of the production process of Production Example 8, 2, 3, 3 and 4-Dimethoxy phenol and 2 ', 5'-dichloroacetate instead of sifphenol and 2'-promoacetophenone Orange needle-like crystals of the title compound 21 represented by the following formula (22) were obtained in the same manner as in the first to third steps of Production Example 8 except that phenol was used. . The melting point of this compound 21 was 236.0-238.0 ° C.
式 (22)
Figure imgf000028_0001
Equation (22)
Figure imgf000028_0001
〔製造例 2 2〕 (Production Example 2 2)
8 — ク ロ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 13 , f 〕 ォキセ ピ ン ー 2 , 3 — ジオール （化合物 2 2 ) の製造  8 — Chloro 10, 11 — Production of dihydrodibenzo [13, f] oxepin 2,3 — diol (compound 22)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 2 1 の第 2段階で得られる 2 — ク ロ ロ ー 7 ， 8 — ジメ ト キシー 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 13 ， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用 いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 3 ) で示さ れる標記化合物 2 2 の黄色板状結晶を得た。 こ の化合物 2 2 の融点 は 1 6 8 . 2 - 1 7 0. 2 °Cであ っ た。  In the production process of the above-mentioned production example 12, 2—chloro-7, 8—dimethoxy obtained in the second step of the above-mentioned production example 21 as a starting material 10-, 11-dihydro A yellow plate of the title compound 22 represented by the following formula (23) was prepared in the same manner as in Preparation Example 12 except that dibenzo [13, f] oxepin 110-one was used. Crystals were obtained. The melting point of this compound 22 was 168.2-170.2 ° C.
式 （23)
Figure imgf000028_0002
〔製造例 2 3 〕 Equation (23)
Figure imgf000028_0002
(Production Example 23)
3 — フ ルオ ロ ー 7 ， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 0 ^ 1 1 _— _ジ ヒ ド 口 ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 2 3 ) の製造 前記製造例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2 ， 3 - ジ メ ト キ シ フ エ ノ ー ル及び 2 ' — プロ モ アセ ト フ エ ノ ン に代えて 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' ， 4 ' — ジ フ ルォ ロ ア セ ト フ エ ノ ン を 用いる以外は前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 ( 2 4 ) で示される標記化合物 2 3 のお う ど色板状結晶を得た。 こ の化合物 2 3 の融点は 1 7 8 . 5 - 1 8 0 . 5 °Cであ っ た。  3 — Fluoro7, 9 — Dihydroxyl 0 ^ 11 1 _ — _ Dihydrogen dibenzo [b, f] oxepin 11 10 — On (Compound 23 )) In the first step of the production process of Production Example 8, the 3,2,3-dimethoxyphenol and 3,5, -diene are substituted for 2′-promoacetophenone. Except that methoxy phenol and 2 ', 4'-difluoroacetophenone were used, the following formula was used in the same manner as in the first to third steps of Production Example 8 above. A plate-like crystal such as the title compound 23 represented by (24) was obtained. The melting point of this compound 23 was 178.5-180.5 ° C.
式 （24)
Figure imgf000029_0001
Equation (24)
Figure imgf000029_0001
〔製造例 2 4 〕 (Production Example 24)
7 — フ ノレオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 13 , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 2 4 ) の製造  7 — Phenoleuro 10, 11 — Production of dihydrodibenzo [13, f] oxepin — 1,3 — diol (Compound 24)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 2 3 の第 2段階で得られる 7 ， 9 — ジ メ ト キ シ 一 3 — フ ルォ ロ — 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を 用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 5 ) で示 される標記化合物 2 4 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 2 4 の融 点は 1 7 7 . 7 - 1 7 9 . 7 °Cであ っ た。 式 （25)
Figure imgf000030_0001
In the production process of the above-mentioned production example 12, 7, 9-dimethoxy-13-fluoro-1-10, 11-di obtained as the starting material in the second stage of the above-mentioned production example 23 The title compound 24 represented by the following formula (25) was prepared in the same manner as in Production Example 12 except that hydroxybenz [b, f] oxepin 110-on was used. Of colorless needle crystals were obtained. The melting point of this compound 24 was 177.7-179.7 ° C. Equation (25)
Figure imgf000030_0001
〔製造例 2 5〕 (Production Example 25)
3 — フ ノレオ ロ ー 7 . _ 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 1—1 ン ヒ ド 口 ン ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 2 5 ) の製造 前記製造例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2 , 3 — ジメ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' —プロモアセ ト フ エ ノ ン に代えて、 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ ェ ノ ール及び 2 ' , 4 ' — ジ フ ノレオ ロ アセ ト フ エ ノ ン を用いる以外は前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の 式 （ 2 6 ) で示される標記化合物 2 5 の無色針状結晶を得た。 こ の 化合物 2 5 の融点は 1 9 5 . 1 - 1 9 7 . 1 °Cであ っ た。  3 — Phenoleuro 7. _ 8 — Dihydroxy 1 10 1—1 N-Hydrobenzene (b, f) oxepin — 10 — On (Compound 25) In the first stage of the production process of Production Example 8 above, instead of 2,3—dimethoxy phenol and 2′—promoset phenol, 3,4—dimethoxy The following formula (26) was obtained in the same manner as in the first to third steps of Production Example 8 except that phenol and 2 ', 4'-diphenyloleoacetophenone were used. Colorless needle crystals of the title compound 25 represented by were obtained. The melting point of this compound 25 was 195.1-197.1 ° C.
式 （26)
Figure imgf000030_0002
Equation (26)
Figure imgf000030_0002
〔製造例 2 6 ] [Production Example 26]
7 — フ ルォ ロ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォキセ ピ ン 一 2 , 3 — ジオール （化合物 2 6 ) の製造  7 — Preparation of fluoro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] oxepin-12,3—diol (compound 26)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して 3 , 5 — ジ メ ト キシ フ ヱ ノ ー ルに代えて前記製造例 2 5 の第 2段階で得られる 7 , 8 — ジ メ ト キシ 一 3 — フ ノレオ ロ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピン— 1 0 — オ ンを用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 7 ) で示される標記化合物 2 6 の薄 おう ど色板状結晶を得た。 こ の化合物 2 6 の融点は 1 0 5 . 8 — 1 0 7 . 4 てであ っ た。 In the production process of Production Example 12 above, 3, 5 — di 7,8-Dimethoxy-13-phenololeuro 10,0 1-11 obtained from the second stage of Preparation Example 25 in place of methoxyphenol, instead of methoxyphenol In the same manner as in Preparation Example 12 except that zo [b, f] oxepin—10—one was used, a pale yellow plate-like compound of the title compound 26 represented by the following formula (27) Crystals were obtained. The melting point of this compound 26 was 105.8—107.4.
式 (27)
Figure imgf000031_0001
Equation (27)
Figure imgf000031_0001
〔製造例 2 7〕 (Production Example 2 7)
3 .— 4 — ジ ク ロ 口 7， 9 ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0 1 1—— ジ ヒ ド 3 .— 4 — Diclosure 7, 9 Dihydroxy 1 0 1 1—— Dihide
D ジベ ンゾ 〔 bュ f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化 2 7 ) の製 前記製造例 8 の製造工程の第 1 段階において、 2 , 3 — ジメ トキ シ フ エ ノ ール及び 2 ' — ブロ モアセ ト フ エ ノ ンに代えて、 3 ， 5 - ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール及び 2 ' , 3 ' , 4 ' 一 ト リ ク ロ ロ ア セ ト フ エ ノ ンを用いる以外は前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 2 8 ) で示される標記化合物 2 7 の黄色板状結晶を得た 。 こ の化合物 2 7 の融点は 2 2 2 . 2 - 2 2 4 . 2 °Cであ っ た。 式 （28)
Figure imgf000032_0001
Production of D dibenzo [b f] oxepin 110 — on (Chemical Formula 27) In the first stage of the production process of Production Example 8, 2, 3, 3-dimethoxy phenol And 2 '— 3,5-Dimethoxy phenol and 2', 3 ', 4' trichloroacetopheno instead of Blomorecet phenone A yellow plate-like crystal of the title compound 27 represented by the following formula (28) was obtained in the same manner as in the first to third steps of Production Example 8 except that the compound was used. The melting point of this compound 27 was 22.2.2-24.2 ° C. Equation (28)
Figure imgf000032_0001
〔製造例 2 8〕 (Production Example 28)
6 , 7 — ジ ク ロ ロ ー 1 0 ， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォ キセ ピ ン 一 1 , 3 — ジオール （化合物 2 8 ) の製造  6, 7—Dichloro10,11-Dihydrodibenzo [b, f] oxepin-11,3—Diol (Compound 28) Production
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 2 7 の第 2段階で得られる 3 , 4 — ジク ロ ロ — 7 ， 9 ー ジメ ト キシ 一 1 0 ， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — ォ ンを用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 2 9 ) で示される標記化合物 2 8 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 2 8 の融点は 1 7 2 . 2 — 1 7 4 . 0 °Cであ った。  In the production process of Production Example 12 above, 3,4-dichloro-7,9-dimethoxy obtained in the second stage of Production Example 27 as a starting material is 110, 11-page. In the same manner as in the above Preparation Example 12 except for using hydrodibenzo [b, f] oxepin-110-one, the title compound 28 represented by the following formula (29) was prepared in the same manner as in Production Example 12. Colorless needle crystals were obtained. The melting point of this compound 28 was 172.2 to 174.0 ° C.
式 （29)
Figure imgf000032_0002
Equation (29)
Figure imgf000032_0002
〔製造例 2 9〕 (Production Example 2 9)
2 — フ ルォ ロ 一 7 ， 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 ^ 1 1 ジ ヒ ド 口 ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 2 9 ) の製造  2 — Fluoro-7, 9 — Dihydroxy 1 10 ^ 11 1 Dibenzo mouth dibenzo [b, f] oxepin 1 10 — On (compound 29) Manufacture
2 , 5 — ジ フ ルォ ロベ ン ズアルデ ヒ ド 2 4 . 6 g のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 1 0 O m l ) を氷冷 した 0. 9 2規定臭化メ チルマ グ ネ シ ゥ ムのテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 2 0 7 m 1 に滴下した。 室温で 1 . 5時間撹拌し、 有機層を飽和食塩水洗浄を行い、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ムにて乾燥 し溶媒を減圧留去した。 残渣に無水ジ ク ロ ロ メ タ ン 5 0 0 m l 、 酢酸ナ ト リ ウ ム 1 4. 2 g、 ピ リ ジニ ゥ ム ク ロ ロ ク 口マー ト 5 5. 9 4 gを加え、 室温で 1 0時間撹拌 し、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム飽和水溶液を加え酢酸ェチルにて 3 回抽出 した。 有機層を 水洗及び飽和食塩水洗浄を行い、 無水硫酸マ グネ シ ウムにて乾燥 し 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 8 5 ： 1 5 ) にて精製を行い、 2 ' , 5 ' — ジ フ ルォ ロ アセ ト フ ヱ ノ ン 2 2. 7 3 g (収率 8 4 % ) を得た。 この化合物の iH— N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。 2, 5 — difluorobenzaldehyde 24.6 g of tetrahydro The fran solution (10 O ml) was added dropwise to ice-cooled 0.92 N tetramethylfuran solution of 0.72 methylmagnesium bromide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue were added 500 ml of anhydrous dichloromethane, 14.2 g of sodium acetate, and 5.5.9 g of a pyridene cyclochrome mouth mart, and the mixture was added at room temperature. After stirring for 10 hours, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; Purification was performed using hexane: ethyl acetate = 85: 15) to obtain 2 ', 5'-difluoroacetophenone (22.73 g, yield 84%). . IH- NMR (9 0 MH z, CDC 1 3) of this compound peak that by the was Tsu Do Ni would Yo follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
2. 6 3 ( 3 H , d , 5 J HF= 5 Η ζ , C Η 3 )2.63 (3 H, d, 5 J HF = 5 Η ζ, C Η 3 )
7. 1 — 7. 2 ( 2 Η , m , A r - Η ) 7. 1 — 7. 2 (2,, m, A r-Η)
7. 4 — 7. 5 ( 1 Η , m , A r —旦）  7. 4 — 7.5 (1 Η, m, Ar — day)
こ の化合物を前記製造例 8の製造工程の第 1 段階において、 2 ' — プロ モアセ ト フ エ ノ ン に代えて用い、 又、 3 , 5 — ジ メ 卜 キ シ フ ェ ノ ールに代えて 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ノ ールを用い る以外は前 記製造例 8の第 1 ~ 3段階と同様に して、 下記の式 （ 3 0 ) で示さ れる標記化合物 2 9 の薄黄色針状結晶を得た。 こ の化合物 2 9の融 点は 1 6 2. 9 - 1 6 4. 0。Cであ っ た。 式 （30)
Figure imgf000034_0001
This compound was used in place of 2′-promoset phenone in the first step of the production process of Production Example 8 above, and was replaced with 3,5-dimethyl phenol. The title compound 2 represented by the following formula (30) was prepared in the same manner as in the first to third steps of Preparation Example 8 except that 3,5-dimethoxyphenol was used. 9 pale yellow needle-like crystals were obtained. The melting point of this compound 29 is 162.9-164.0. It was C. Equation (30)
Figure imgf000034_0001
〔製造例 3 0〕 (Production Example 30)
8 — フ ノレオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン ー 1 ， 3 — ジオ ール （化合物 3 0 ) の製造  8 — Phenoleuro 10, 11 — Preparation of dihydrodibenzo [b, f] oxepin 1,3 — diol (Compound 30)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 2 9の第 2段階で得られる 2— フルォロ — 7 , 9— ジメ ト キシー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用い る以外は前記製造例 1 2 と 同様に して、 下記の式 （ 3 1 ) で示さ れ る標記化合物 3 0の無色不定形結晶を得た。 こ の化合物 3 0 の融点 は 1 4 8. 2 - 1 5 0. 5 °Cであ っ た。  In the production process of Production Example 12, 2-fluoro-7,9-dimethoxy obtained in the second stage of Production Example 29 as a starting material in the production process of Production Example 12 In the same manner as in Production Example 12 except that azo [b, f] oxepin-11-one is used, the colorless compound 30 of the title compound 30 represented by the following formula (31) is obtained. A shaped crystal was obtained. The melting point of this compound 30 was 148.2-150.5 ° C.
式 （31)
Figure imgf000034_0002
Equation (31)
Figure imgf000034_0002
〔製造例 3 1 〕 (Production Example 31)
2 — フ ノレオ ロ ー _ 7， _8 — ジ ヒ _ド ロ キ シ 一 1 _0 ^ 1 _ 1 ジ ヒ ド 口 ジ ベ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 1 ) の製造 前記製造例 2 9 の製造工程において、 2， 3 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ —ルに代えて 3 ， 4 ー ジメ ト キシ フ ヱ ノ ールを用いる以外は前記製 造例 2 9 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 3 2 ) で示され る標記化合物 3 1 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 3 1 の融点は2 — Phenolone _7, _8 — Dihydroxy 1 1 _0 ^ 1 _ 1 Dibenzo dibenzo [b, f] oxepin 1 10 — On (Compound 3 Production of 1) In the production process of Production Example 29, 2,3-dimethoxypheno In the same manner as in the first to third steps of Production Example 29 described above, except that 3,4-dimethoxyphenol is used instead of toluene, it is represented by the following formula (32). Colorless needle crystals of the title compound 31 were obtained. The melting point of this compound 31 is
2 2 6 . 5 - 2 2 8 . 5 °Cであ っ た。 The temperature was 226.5-28.5 ° C.
式 (32)
Figure imgf000035_0001
Expression (32)
Figure imgf000035_0001
〔製造例 3 2〕 (Production Example 3 2)
8 — フ ルォ ロ ジベ ン ゾ 〔 > , f 〕 ォキセ ピ ン 一 2 ， 3 — ジオール (化合物 3 2 ) の製造  8 — Preparation of fluorodibenzo [>, f] oxepin 12, 3 —diol (compound 32)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 3 1 の第 2段階で得られる 2 — フルォロ— 7 , 8 —ジメ トキシ— 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジべンゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピン一 1 0 —オ ンを用い る以外は前記製造例 1 2の第 1〜 2段階と同様にして、 下記の式 （ 3 3 ) で示される標記化合物 3 2 の無色板状結晶を得た。 こ の化合物 3 2 の融点は 2 0 7 . 0 - 2 0 9. 0 °Cであった。  In the production process of Production Example 12, 2—fluoro-7,8—dimethoxy—10,11-dihydrodiben obtained as the starting material in the second stage of Production Example 31 Except for using zo [b, f] oxepin-10-one, in the same manner as in the first to second steps of Production Example 12, the title compound 32 represented by the following formula (33) was prepared. Colorless plate crystals were obtained. The melting point of this compound 32 was 207.0-209.0 ° C.
式 （33)
Figure imgf000035_0002
〔製造例 3 3 〕 Equation (33)
Figure imgf000035_0002
(Production Example 3 3)
8 — フ ルオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 2 ， 3 — ジオール （化合物 3 3 ) の製造  8 — Fluoro 10, 11 — Preparation of dihydrodibenzo [b, f] oxepin 12, 3 —diol (compound 33)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 3 1 の第 2段階で得られる 2 — フルォロ— 7， 8 — ジメ 卜キシー 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ンを用 い る以外は前記製造例 1 2の第 1 ~ 3段階と同様にして、 下記の式 （ 3 4 ) で示される標記化合物 3 3 の無色板状結晶を得た。 こ の化合物 3 3 の融点は 1 4 8 . 0 - 1 5 1 . 0 であ っ た。  In the production process of Production Example 12 above, 2—fluoro-7,8—dimethyloxy 10-, 11-dihydroxy obtained as the starting material in the second stage of Production Example 31 Azo [b, f] oxepin 1 10 — The title compound represented by the following formula (34) in the same manner as in the first to third steps of Production Example 12 except that on-one is used. 33 colorless plate crystals were obtained. The melting point of this compound 33 was 148.0-151.0.
式 （34)
Figure imgf000036_0001
Equation (34)
Figure imgf000036_0001
〔製造例 3 4 〕 (Production Example 3 4)
2 4 ー ジ ク ロ ロ ー 7」 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0」 1 1 ジ ヒ—ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 4 ) の製 造  2 4-Dichloro 7 "9-Dihydroxyl 10" 1 1 Dihydrodibenzo [b, f] oxepin 11-On (Compound 34 ) Manufacturing of
前記製造例 2 9 の製造工程において、 2 , 5 — ジ フ ルォ ロ ベ ン ズ アルデ ヒ ドに代えて 2 ， 3 ， 5 — ト リ ク ロ 口べンズアルデヒ ドを用 いる以外は前記製造例 2 9 と同様に して、 下記の式 （ 3 5 ) で示さ れる標記化合物 3 4 の薄赤色針状結晶を得た。 こ の化合物 3 4 の融 点は 2 2 4 . 0 - 2 2 5 . 7 °Cであ っ た。 式 （35)
Figure imgf000037_0001
In the production process of Production Example 29, except that 2, 3, 5—tricyclobenzaldehyde was used instead of 2,5—difluorobenzaldehyde, Production Example 2 was used. In the same manner as in 9, a pale red needle-like crystal of the title compound 34 represented by the following formula (35) was obtained. The melting point of this compound 34 was 24.0-25.7 ° C. Equation (35)
Figure imgf000037_0001
〔製造例 3 5〕 (Production Example 3 5)
6 , 8 — ジ ク ロ ロ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f 〕 ォ キセ ピ ン — 1 , 3 — ジオー ル （化合物 3 5 ) の製造  6, 8 — Dichloro 1 10, 11 1 — Production of dihydrodibenzo [b, f] oxepin — 1,3 —Diol (Compound 35)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 3 4 の第 2段階で得られる 2， 4 — ジ ク ロ ロ ー 7 ， 9 ー ジ メ ト キシ - 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — ォ ンを用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 3 6 ) で示される標記化合物 3 5 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 3 5 の融点は 1 6 0 . 5 — 1 6 1 . 5 °Cであ っ た。  In the production process of Production Example 12, 2,4-dichloro-7,9-dimethoxy obtained in the second step of Production Example 34 as a starting material -10,11 -Hydroxybenzo [b, f] oxepin 1 10 — The title compound represented by the following formula (36) was prepared in the same manner as in Production Example 12 except that —-one was used. 35 colorless needle crystals were obtained. The melting point of this compound 35 was 160.5-161.5 ° C.
式 (36)
Figure imgf000037_0002
Equation (36)
Figure imgf000037_0002
〔製造例 3 6〕 (Production Example 36)
4 — ク ロ ロ ー 7 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ， f ] ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 3 6 ) の製造  4 — chloro 7, 9 — dihydroxy 1 10, 11 — dihydrobenzo [b, f] oxepin — 10 — on (compound 36) Manufacturing of
前記製造例 2 9 の製造工程において、 2. 5 — ジ フ ルォ 口 べ ン ズ アルデ ヒ ドに代えて 2， 3 — ジ ク ロ ロべンズアルデ ヒ ドを用いる以 外は前記製造例 2 9 と同様に して、 下記の式 （ 3 7 ) で示される標 記化合物 3 6 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 3 6 の融点は 1 6 3. 0 - 1 6 3. 8 °Cであ った。 In the manufacturing process of Manufacturing Example 29, 2.5 In the same manner as in Preparation Example 29 except that 2,3-dichlorobenzaldehyde was used instead of aldehyde, the title compound 36 represented by the following formula (37) was prepared. Colorless needle crystals were obtained. The melting point of this compound 36 was 163.0-163.8 ° C.
式 （37)
Figure imgf000038_0001
Equation (37)
Figure imgf000038_0001
〔製造例 3 7〕 (Production Example 3 7)
6 — ク ロ 口 一 1 0」 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ （^b . f 〕 tキセ ピ ン 一 1 3 — ジオール （化 ^ 3 7 ) の 造  6—Cross mouth 1 10 ”1 1-Dihydrohydrobenzo (^ b.f) tXepin 13-3—Diol (Formation of ^ 37)
前記製造例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 3 6 の第 2段階で得られる 4 一 ク ロ ロ ー 7 , 9 — ジ メ トキシ ー 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ドロ ジベンゾ ！： b , f 〕 ォキセ ピ ン一 1 0 —オ ンを用 いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 3 8 ) で示さ れる標記化合物 3 7 の薄黄色板状結晶を得た。 こ の化合物 3 7 の融 点は 2 0 2. 5 — 2 0 3. 0 °Cであ っ た。  In the production process of Production Example 12, 41-chloro7,9-dimethoxy-10,11-dihydroxy obtained in the second stage of Production Example 36 as a starting material Dibenzo! : B, f] oxepin 1 10 — light yellow plate-like crystal of the title compound 37 represented by the following formula (38) in the same manner as in Production Example 12 except that on-one is used. I got The melting point of this compound 37 was 202.5-203.0 ° C.
式 (38)
Figure imgf000038_0002
W 927 Equation (38)
Figure imgf000038_0002
W 927
〔製造例 3 8〕 (Production Example 3 8)
7 , 9 ー ジ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ト リ フ ルォ ロ メ チノレ ー 1 0， 1 1 _ ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 3 8 ) の製造  7, 9-Hydroxy 2-Trifluoromethyl 10, 11 _ Dihydrobenzene [b, f] Oxepin-10-On ( Preparation of compound 38)
前記製造例 2 9の製造工程において、 2， 5 — ジ フ ルォ ロ ベ ン ズ ァノレデ ヒ ドに代えて 2 — ク ロ 口 一 5 — ト リ フ ノレオ ロ メ チノレベ ンズァ ルデ ヒ ドを用いる以外は前記製造例 2 9 と同様に して、 下記の式 （ 3 9 ) で示される標記化合物 3 8の薄お う ど色針状結晶を得た。 こ の化合物 3 8 の融点は 1 7 2 · 9 - 1 7 4. 7。Cであ っ た。  In the manufacturing process of Production Example 29, except that 2,5-dichlorobenzene-5-trifluorene-methyl-benzaldehyde was used instead of 2,5-difluorobenzene-hydrogenaldehyde, In the same manner as in Production Example 29, pale yellow needle-like crystals of the title compound 38 represented by the following formula (39) were obtained. The melting point of this compound 38 was 17 2 · 9-17 4 7. It was C.
式 (39)
Figure imgf000039_0001
Equation (39)
Figure imgf000039_0001
〔製造例 3 9〕 (Production Example 3 9)
8 — ト リ フ ルォ ロ メ チルー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 ， 3 — ジオール （化合物 3 9 ) の製造  8 — Trifluoromethylyl 10, 11 — Production of dihydrodibenzo [b, f] oxepin-1,3-diol (compound 39)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 3 8 の第 2段階で得られる 7， 9 - ジメ トキシ ー 2 — ト リ フ ルォロ メ チルー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 —オ ンを用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 4 0 ) で示される標記化合物 3 9 の薄ピンク色板状結晶を得た。 こ の化合物 3 9 の融点は 1 7 7. 9 - 1 7 9. 9てであ っ た。 In the production process of Production Example 12 above, 7,9-dimethoxy-2—trifluoromethylethyl 10 and 11-1 obtained as the starting material in the second stage of Production Example 38 In the same manner as in the above Production Example 12 except that drosizenzo [b, f] oxepin-110-one was used, the title compound 39 represented by the following formula (40) was prepared. A pale pink plate crystal was obtained. The melting point of this compound 39 was 177.9-179.9.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
〔製造例 4 0〕 (Production Example 40)
2^ 3. 7 , 9 ー テ ト ヒ ド ロ キ シ 0 ^ _ 1 1_——ジ ヒ ド口 _ジベ ン ゾ 〔 b . f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 4 0 ) の製造  2 ^ 3.7,9-Tetohydroxy 0 ^ _ 1 1 _--— Dihydrogen _ dibenzo (b.f) oxepin 1 10 —one of compound (40) Manufacture
前記製造例 2 9の製造工程において、 2， 5 — ジ フ ルォ ロ ベ ン ズ アルデ ヒ ドに代えて 2 — プロ モ ー 4 , 5 — ジ メ ト キ シベ ン ズァルデ ヒ ドを用いる以外は前記製造例 2 9 と同様に して、 下記の式 （ 4 1 ) で示される標記化合物 4 0のか つ色不定形結晶を得た。 こ の化合 物 4 0 の ½ - N M R ( 9 0 M H z , D M S O d ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。  In the production process of Production Example 29 described above, except that 2, -promo 4,5—dimethoxybenzaldehyde was used instead of 2,5-difluorobenzaldehyde, In the same manner as in Production Example 29, amorphous amorphous crystals of the title compound 40 represented by the following formula (41) were obtained. The peak of this compound 40 due to ½-NMR (90 MHz, DMSOd) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
3. 8 5 ( 2 H , s A r - C Η 2 ) 3.85 (2 H, s Ar-C Η 2 )
6. 0 4 ( 1 Η , d J = 2. 3 Η ζ A -旦）  6. 0 4 (1 Η, d J = 2.3 Η ζ A -day)
6. 2 7 ( 1 Η , d J = 2. 3 Η ζ A 一 H )  6.2 7 (1 Η, d J = 2.3 Η ζ A-H)
6. 6 8 ( 1 Η , s A r - Η )  6. 6 8 (1 Η, s A r-Η)
6. 6 8 ( 1 Η , s A r - Η )  6. 6 8 (1 Η, s A r-Η)
9. 0 - 9. 3 ( 1 Η , b r , O H )  9.0-9.3 (1 Η, b r, O H)
1 2. 9 3 ( 1 Η , s , O H ) 1 2.93 (1 Η, s, OH)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
〔製造例 4 1 〕 (Production Example 4 1)
4 一 プロ ピル一 1 0._ 1 ジ ヒ—ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ·_ f 〕 ォキセ ピ ン — 1 ._ 3 — ジオ ール （化合物 4 1 ) の製造  4 1-Propyl 1 1 0._ 1 Production of dihydrodibenzo [b · _f] oxepin — 1 ._ 3 —diol (Compound 41)
2規定水素化ナ ト リ ゥ ムノ ジ メ チルスルホキ シ ド溶液 1 1 m 1 に 臭化工チル ト リ フ エ ニルホ ス フ イ ン 4. l gを力 Πえ、 5 0 で 3 0 分撹拌 した。 こ れに 4 , 6 ー ジ メ ト キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キ シベ ンズァ ルデヒ ド 1 gを加え、 5 0 でー晚撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェ チル、 希塩酸にて分配し、 酢酸ェチル層を水洗し、 次いで飽和食塩  To 4 ml of a 2N hydrogenated sodium dimethyl sulfoxide solution was added 4. 1 g of bromide ethyl triphenyl phosphine, and the mixture was stirred at 50 for 30 minutes. To this was added 1 g of 4,6-dimethoxy-2 —hydroxybenzylaldehyde, and the mixture was stirred at 50 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was partitioned with ethyl acetate and dilute hydrochloric acid, and the ethyl acetate layer was washed with water.
C  C
水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムにて乾燥して溶媒を減圧 H留去しThe extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure H.
; 2 た。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) にて精製し、 触媒量の二酸化白金を加 え水素添加を行い 3， 5 — ジ メ ト キ シ 一 2 — プロ ピル フ ヱ ノ ーノレ 0 - 5 g (収率 4 6%) を得た。 この化合物 4 1の — NMR (90MH z, C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな った。 ; The residue is purified by silica gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1), and a catalytic amount of platinum dioxide is added and hydrogenated. 0-5 g (yield 46%) of, 5-dimethyl-2-one propyl phenol was obtained. The compound 4 1 - NMR (90MH z, CDC 1 3) peak that by the was Tsu Do Ni would Yo follows.
δ ( p p m  δ (p p m
0. 9 4 ( 3 H , J = 7 2 H z ， C H 0 ) 1 . 5 - 1 . 8 ( 2 H m C H o ) 0. 9 4 (3 H, J = 7 2 H z, CH 0) 1 5 -.. 1 8 (2 H m CH o)
2. 5 2 ( 2 H， J = 7. 5 H z , A  2.5 2 (2 H, J = 7.5 Hz, A
3. 7 6 ( 3 H , 0 C H 3 )  3.76 (3 H, 0 C H 3)
3. 7 7 ( 3 H , 0 C H 3 ) 6 . 0 4 ( 1 H , d， J - 2 . 4 H z , A r -旦） 3.77 (3 H, 0 CH 3 ) 6.04 (1H, d, J-2.4Hz, Ar-day)
6 . 0 8 ( 1 H , d , J = 2 . 4 H z , A r —旦） この化合物を前記製造例 1 2 の製造工程の第 1 段階において、 3 , 5 — ジメ ト キシ フ ヱ ノ ールに代えて用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 4 2 ) で示される標記化合物 4 1 の赤色 オイ ルを得た。 こ の化合物 4 1 の — N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 ) によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。  6.08 (1 H, d, J = 2.4 Hz, Ar-tan) In the first step of the production process of the above Production Example 12, this compound was treated with 3,5-dimethoxyphenol. A red oil of the title compound 41 represented by the following formula (42) was obtained in the same manner as in the above Production Example 12 except that the compound was used in place of alcohol. The peak of this compound 41 due to —NMR (90 MHz, CDC 1) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
1 . 0 3 ( 3 H , t , J = 7 . 2 H z C H o )  1.0 3 (3 H, t, J = 7.2 Hz C Ho)
4 一 1 8 ( 2 H m C H )  4 1 1 8 (2 H m C H)
2 6 - 2 H  2 6-2 H
2  Two
2 9 - 3 H  2 9-3 H
2  Two
2 9 - 3 H  2 9-3 H
2  Two
4 7 1 ( 1 H , b r s ， O H )  4 7 1 (1 H, b rs, O H)
6 1 0 ( 1 H , s , A r -旦）  6 1 0 (1 H, s, A r -day)
6 9 — 7 . 2 ( 4 H , m， A r H )  6 9 — 7.2 (4 H, m, Ar H)
式 (4 2)
Figure imgf000042_0001
Equation (4 2)
Figure imgf000042_0001
〔製造例 4 2〕 (Production Example 4 2)
2 — プロ ピルー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ ！： b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 ， 3 — ジオ ール （化合物 4 2 ) の製造  2 — Propylu 10, 1 1 — Dihydro dibenzo! : B, f] oxepin — Production of 1,3—diol (compound 42)
臭化工チル ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ン 1 2 . 3 g に無水テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 3 6 m 1 を加え室温で 2 0分撹拌 した。 これに t — ブ ト キ シカ リ ウ ム 4 . 5 gを加え、 室温で 3 0分撹拌 した。 次に、 2， 6 ー ジ メ ト キ シ ー 4 — ヒ ドロキ シベ ン ズアルデ ヒ ド 3. 0 gを加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応終了後、 酢酸ェチル、 希塩酸にて分配 し、 酢酸ェチル層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製 し、 触媒量の二酸化白金を加え水素添加を行い 3 , 5 — ジ メ ト キ シ ー 4 — プロ ピルフ エ ノ ール 1 . 8 g (収率 5 5 %) を得た。 こ の化合物の iH— N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。 Add 12.3 g of bromide tilt triphenylphosphine to anhydrous tetrahydrochloride 36 m 1 of mouth flank was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. To this was added 4.5 g of t-butoxylium, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 3.0 g of 2,6-dimethyl 4-hydroxybenzaldehyde was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture was partitioned with ethyl acetate and dilute hydrochloric acid, the ethyl acetate layer was washed with water, then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1), a catalytic amount of platinum dioxide was added, and hydrogenation was performed. 1.8 g (yield: 55%) of 5 — dimethoxy 4 — propyl phenol was obtained. IH- NMR (9 0 MH z, CDC 1 3) of this compound peak that by the was Tsu Do Ni would Yo follows.
δ ( p p mリ  δ (p p m
0. 8 9 ( 3 H , t , J = 7. 2 H z C H o ) 1 . 3 — 1 . 6 ( 2 H m C H0 ) 0.89 (3 H, t, J = 7.2 Hz CH o) 1.3 — 1.6 (2 Hm CH 0 )
2 5 1 ( 2 H , t , J = 7. 5 H z A r - C H ) 3 7 5 ( 3 H s 0 C H 3 ) 2 5 1 (2 H, t, J = 7.5 Hz A r-CH) 3 7 5 (3 H s 0 CH 3 )
3 7 5 ( 3 H s 0 C H 3 ) 3 7 5 (3 Hs 0 CH 3 )
4 7 1 ( 1 H s O H.)  4 7 1 (1 H s O H.)
6 0 5 ( 1 H s A r —旦）  6 0 5 (1 H s A r —day)
6 0 5 ( 1 H s A r —旦）  6 0 5 (1 H s A r —day)
こ の化合物を前記製造例 1 2 の製造工程の第 1段階において、 3 ， 5 — ジ メ ト キシ フ ヱ ノ ー ルに代えて用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 4 3 ) で示される標記化合物 4 2 の黄色 針状結晶を得た。 こ の化合物 4 2の融点は 1 0 9. 4 - 1 1 1 . 4 °Cであ っ た。 This compound was used in the same manner as in Production Example 12 except that this compound was used in place of 3,5-dimethoxyphenol in the first step of the production process of Production Example 12, and the following compound was used. Yellow needle crystals of the title compound 42 represented by the formula (43) were obtained. The melting point of this compound 42 was 109.4-11-11.4 ° C.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
〔製造例 4 3〕 (Production Example 4 3)
7 , 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b , f 〕 チェ ピ ン 一 1 0 —オ ン （化合物 4 3 ) の製造  7, 8 — Dihydroxyl 10, 11 — Production of dihydrodibenzo [b, f] chepin 11-on (compound 43)
1 , 2 — ジ メ ト キ シベ ンゼ ン 1 0 gを塩化メ チ レ ン 5 0 m l に溶 解し、 0 °Cで撹拌 した。 こ れに ク ロ ロ スルホ ン酸 2 3. 5 m l を滴 下し、 4 5 °Cで 1 時間撹拌 した。 反応液を 0 のメ タ ノ ール 1 5 0 m 1 に滴下し、 これに濃塩酸 2 9 m 1 、 塩化第一すず 5 7 gを加え 、 室温で一晚拢拌した。 濃縮後 1 2 %塩酸 1 2 5 m 1 を加え、 ト ル ェ ンで 3 回抽出 した。 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残 渣を精製する こ とな く 前記製造例 8 の第 1段階において、 2 , 3 — ジメ ト キ シ フ ヱ ノ ールに代えて用いる以外は前記製造例 8 と同様に して、 下記の式 （ 4 4 ) で示される標記化合物 4 3 の茶色板状結晶 を得た。 こ の化合物 4 3 の融点は 2 4 7. 0 - 2 4 8. 5 °Cであ つ た。 1,2—Dimethoxybenzen 10 g was dissolved in methylene chloride 50 ml and stirred at 0 ° C. To this, 23.5 ml of chlorosulfonic acid was dropped, and the mixture was stirred at 45 ° C for 1 hour. The reaction solution was added dropwise to 0-methanol (150 ml), concentrated hydrochloric acid (29 ml) and stannous chloride (57 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for one minute. After concentration, 12% hydrochloric acid (125 ml) was added, and the mixture was extracted three times with toluene. The organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Without purifying the residue In the first step of Production Example 8, except that it was used instead of 2,3-dimethoxyphenol in the same manner as in Production Example 8, Brown plate-like crystals of the title compound 43 represented by the formula (44) were obtained. The melting point of this compound 43 was 247.0-248.5 ° C.
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
〔製造例 4 4〕 (Production Example 4 4)
■· ,、， ■ · ,,,
1 0._ 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべ ン ゾ 〔 bュ f 〕 チェ ピ ン 一 2ュ 3 オール （化合物 4 4 ) の製造 1 0._ 11 1 — Manufacture of dihydrodibenzo [bf] chepin-l-2-3ol (compound 44)
前記製造例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 4 3 の第 2段階で得られる 7， 8 — ジ メ トキシ ー 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 チェ ピ ン — 1 0 — オ ンを用い る以外は前記 製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 4 5 ) で示される標記化合物 4 4 の薄ピ ン ク色板状結晶を得た。 こ の化合物 4 4 の融点は 1 1 6 . 4 - 1 1 8. 4てであ っ た。  In the production process of Production Example 12 above, 7,8-dimethoxy10,11-dihydrobenzene obtained in the second stage of Production Example 43 as a starting material [ b, f] Chepin —10—A thin pink color plate of the title compound 44 represented by the following formula (45) in the same manner as in Production Example 12 except that on-one is used. Crystals were obtained. The melting point of this compound 44 was 116.4-11.84.
式 （45)
Figure imgf000045_0002
Equation (45)
Figure imgf000045_0002
〔製造例 4 5〕 (Production Example 4 5)
( ± ) — 2. 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ [ b , f 〕 チェ ピ ン 一 5 —オキサイ ド （化合物 4 5 ) の製造  (±) — 2.3 — Dihydroxyl 10, 11 — Production of dihydroxybenz [b, f] cepin 15 — oxide (compound 45)
前記製造例 4 4 で得られた 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 チェ ピ ン _ 2 , 3 — ジォ ーノレ l O O m gを塩化メ チ レ ン l m l 中に溶解 し、 m— ク ロ 口過安息香酸 1 O O m gを加え、 室温で 1 0 分撹拌 した。 酢酸ェチルで希釈後、 水洗し、 次いで飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残 渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2 ) にて精製 し、 加熱メ タ ノ ールにて再結晶 し、 下記の式 （ 4 6 ) で示される標記化合物 4 5 のお う ど色不定形結晶 9 0 m g (収率 3 8 %) を得た。 こ の化合物 4 5 の融点は 2 1 8. 4 - 2 1 9. 9 °Cであ っ た。 10, 1 1 —dihydrobenzene obtained in Production Example 44 above [b, f] Chepin_2,3—dionole lOOmg was dissolved in methylene chloride (lml), m-cycloperoxybenzoic acid (100mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After dilution with ethyl acetate, the mixture was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 2) and recrystallized by heating in methanol. 90 mg (yield 38%) of amorphous crystals such as the title compound 45 represented by the formula (46) was obtained. The melting point of this compound 45 was 218.4-21.9 ° C.
こ の化合物 4 5の E I — M Sによ る測定結果は次のよ う にな っ た。  The measurement results of this compound 45 by EI-MS were as follows.
2 6 0 (Mつ ， 2 1 2 ( B a s e ) 0 2 6 0 (M, 2 1 2 (Base) 0
この化合物 4 5の F T— I Rによ る測定結果は次のよ う にな っ た。  The measurement results of this compound 45 by FT-IR were as follows.
1 0 2 1 c irr' ( S O ) 。  1 0 2 1 c irr '(S O).
式 （46)
Figure imgf000046_0001
Equation (46)
Figure imgf000046_0001
〔製造例 4 6〕 (Production Example 4 6)
2 — ァセチノレー 1 0._ 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ し b j f 〕 ォキセ ピ ン 3 — ジオール （化 4 6 ) の製造  2 — Acetinolay 1 0._ 1 1 Production of dihydrogenbenzone b j f] oxepin 3 — Production of diol (Chemical formula 46)
無水塩化メ チ レ ン 0 · 5 m 1 に塩化アル ミ ニ ウ ム 1 2 9 m g、 塩 化ァセチル 6 9 1 加え、 室温で固体が無く な る まで攒拌した。 こ れに前記製造例 1 2で得られた化合物 1 2を 0. 2 g加え、 さ らに 室温で 1 時間撹拌した。 得られた反応液を酢酸ェチル、 希塩酸にて 分配し、 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸マグネ シウムにて乾燥 して溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶液 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 3 ) にて精製し、 へキサ ン、 酢酸ェチルにて再結晶を行い下記 の式 （ 4 7 ) で示される標記化合物 4 6 の薄黄色針状結晶 0 . 0 5 g (収率 2 1 % ) を得た。 こ の化合物 4 6 の融点は 1 4 6 . 3 — 1 4 7 . 8 °Cであ っ た。 To 0.5 mL of anhydrous methylene chloride, 125 mg of aluminum chloride and 691 of acetyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature until no solid was present. 0.2 g of the compound 12 obtained in the above Preparation Example 12 was added thereto, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution obtained is treated with ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. After partitioning, the organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over magnesium sulfate anhydride, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography chromatography (developing solution; ethyl acetate: hexane = 1: 3), and recrystallized with hexane and ethyl acetate. 0.055 g (yield 21%) of pale yellow needle-like crystals of the title compound 46 represented by the formula (47) was obtained. The melting point of this compound 46 was 146.3-147.8 ° C.
式 （47)
Figure imgf000047_0001
Equation (47)
Figure imgf000047_0001
〔製造例 4 7〕 (Production Example 4 7)
4 一 ァセチルー 1 0 , 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b ._f 〕 —ォキセ ピ ン 一 1 ， 3 — ジオール （化合物 4 7 ) の製造  4 Production of acetyl- 10, 1 -dihydroxybenzene [b._f] -oxepin-11,3 -diol (compound 47)
前記製造例 4 6 におけ る シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に よる精製工程時において前記化合物 4 6 よ り も若干極性の高い化合 物をへキサ ン、 酢酸ェチルにて再結晶する こ と に よ り 下記の式 （ 4 8 ) で示される標記化合物 4 7 の黄色針状結晶を得た。 こ の化合物 4 7 の融点は 1 6 9. 1 - 1 7 0 . 6 °Cであ っ た。  In the purification step by silica gel chromatography in Preparation Example 46, a compound having a slightly higher polarity than the compound 46 was purified with hexane and ethyl acetate. By recrystallization, yellow needle crystals of the title compound 47 represented by the following formula (48) were obtained. The melting point of this compound 47 was 169.1-170.6 ° C.
式 (48) Equation (48)
Figure imgf000047_0002
〔製造例 4 8〕
Figure imgf000047_0002
(Production Example 4 8)
4 , 8 — ジ ァセチルー 1 0丄 1 ジ ヒ _ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b f 〕 ォキセ ピ ン — 1 , 3 — ジオー ル （化合物 4 8 ) の製造  4, 8 — Diacetyl-10 丄 1 Preparation of dihydrodibenzo [bf] oxepin-1,3-Diol (Compound 48)
前記製造例 4 6 における製造工程において、 化合物 1 2 に対して 反応試薬を 2 当量用いる こ と以外は、 前記製造例 4 6 と同様に して 下記の式 （ 4 9 ) で示される標記化合物 4 8 の薄黄色板状結晶を得 た。 こ の化合物 4 8 の融点は 2 2 0 . 3 - 2 2 2 . 1 °Cであ っ た。  In the production process of Production Example 46, the title compound 4 represented by the following formula (49) was prepared in the same manner as in Production Example 46, except that two equivalents of the reaction reagent were used for Compound 12. 8 was obtained. The melting point of this compound 48 was 220.3-222.1 ° C.
式 （49) Equation (49)
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
〔製造例 4 9〕 (Production Example 4 9)
1 ー フ ノレオ ロ ー 7 9 ー ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジ ベ ン ゾ 〔 b . f 〕 ォキセ ピ ン一 1 0 —オ ン （化合物 4 9 ) の製造  1-Finorelo-79-dihydroxy- 110,11-dihydroxybenzene [b.f] oxepin-1 10 —one (compound 49) Manufacture
2 — ク ロ 口 一 6 — フルオ ロ フ ヱ ニル酢酸 3 . 7 7 g、 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ ール 3. 0 8 g、 炭酸カ リ ウ ム 5. 5 2 g 、 ヨ ウ化 銅 9 5 0 m g、 銅 2 5 0 m g に N , N— ジメ チルホルム ア ミ ド 2 0 m 1 を加え 1 2 0 てで 2 0 時間撹拌した。 得られた反応液を酢酸ェ チル、 希塩酸にて分配し、 有機層を水洗し、 次いで飽和食塩水で洗 浄を行い、 無水硫酸マグネ シ ウ ムにて乾燥 して溶媒を減圧留去した 後、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精製を行い、 2 — ( 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ノ キ シ） — 6 — フ ルオ ロ フ ヱ ニル酢酸 5 . 2 7 g (収率 8 6 % ) を得た。 こ の化合物の — N M R ( 9 0 M H z ， C D C ) に よ る ピー ク は以下の よ う に な っ た。 2 — Black mouth 6 — Fluorovinyl acetate 3.77 g, 3, 5 — Dimethoxy phenol 3.08 g, potassium carbonate 5.5 2 g N, N-dimethylformamide (20 ml) was added to copper iodide (950 mg) and copper (250 mg), and the mixture was stirred at 120 and stirred for 20 hours. The obtained reaction solution was partitioned with ethyl acetate and dilute hydrochloric acid, and the organic layer was washed with water, then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 7: 3), and 2— (3,5—dimethyl) was purified. 5.27 g (yield of vinyl chloride) — 6-fluorovinylacetic acid (yield 86%). The peak of this compound by —NMR (90 MHz, CDC) was as follows.
3  Three
δ ( p p m )  δ (p p m)
3 7 2 ( 3 H , s , 0 C Η 3 )  3 7 2 (3 H, s, 0 C Η 3)
3 7 2 ( 3 H , s ， 0 C H 3 )  3 7 2 (3 H, s, 0 C H 3)
3 7 5 ( 2 H , s ， A r - C H )  3 7 5 (2 H, s, Ar-C H)
5 8 - 6. 2 ( 3 H , m, A r - H.)  5 8-6.2 (3 H, m, A r-H.)
6 5 - 7. 2 ( 3 H， m， A r — H )  6 5-7.2 (3 H, m, Ar — H)
この化合物について前記製造例 8の製造工程の第二段階以降の反 応を行う こ と に よ り 、 下記の式 （ 5 0 ) で示される標記化合物 4 9 の薄黄色針状結晶を得た。 こ の化合物 4 9の融点は 2 1 7. 9 - 2 1 9. 4 であ っ た。  The compound was subjected to the reaction of the second and subsequent stages of the production process of Production Example 8 to give pale yellow needle-like crystals of the title compound 49 represented by the following formula (50). The melting point of this compound 49 was 21.7.9-12.19.4.
式 (50)
Figure imgf000049_0001
Equation (50)
Figure imgf000049_0001
〔製造例 5 0〕 (Production Example 50)
9 一—フ ソレオ 口 一 1—0 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b f 〕 ォキセ ピ ン — 1 , 3 — ジオール （化合物 5 0 ) の製造  9 1-Fusoleo Mouth 1-0 1-Dihydroxylbenzo [bf] oxepin — Production of 1,3—diol (Compound 50)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 4 9の合成途中で得られる 1 — フルォロ — 7 , 9— ジメ トキシ— 1 0， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用い る以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 5 1 ) で示され る標記化合物 5 0の無色不定型結晶を得た。 こ の化合物 5 0 の融点 は 1 8 4 9 - 1 8 6. 0 °Cであ っ た。 1-Fluoro-7,9-dimethoxy-10,11-dihydroxybenzene obtained as a starting material in the production process of Production Example 12 as a starting material during the synthesis of Production Example 49. A colorless amorphous form of the title compound 50 represented by the following formula (51) was prepared in the same manner as in Production Example 12 except that azo [b, f] oxepin-11-one was used. Crystals were obtained. Melting point of this compound 50 Was 1849-186.0 ° C.
式 （51)
Figure imgf000050_0001
Equation (51)
Figure imgf000050_0001
〔製造例 5 1 〕 (Production Example 5 1)
1 — フ ノレオ ロ ー 7 8 ジ ヒ _ト" ロ キ シ 一 _1 0.— 1 1 ——ジ ヒ ド ロ _ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 5 1 ) の製造 前記製造例 4 9の製造工程において、 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ —ルに代えて 3 , 4 — ジメ ト キシ フ ヱ ノ ールを用いる以外は前記製 造例 4 9 と同様に して、 下記の式 （ 5 2 ) で示される標記化合物 5 1 のはだ色針状結晶を得た。 こ の化合物 5 1 の融点は 2 1 5. 4 — 2 1 7. 4 であった。  1 — Phenolero 7 8 dihydro _ ”oxy 1 _1 0.— 1 1 ——dihydro _ dibenzo [b, f] oxepin 1 10 — on (compound 5 Production of 1) The same procedure as in Production Example 49 except that 3,4-dimethoxyphenol was used instead of 3,5-dimethoxyphenol. An amber needle crystal of the title compound 51 represented by the following formula (52) was obtained in the same manner as in Example 49. The melting point of the compound 51 was 2 15.4 — 2 It was 17.4.
式 （52)
Figure imgf000050_0002
Equation (52)
Figure imgf000050_0002
〔製造例 5 2〕 (Production Example 5 2)
9 ー フ ノレオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 2 , 3 — ジオール （化合物 5 2 ) の製造  9-Fenoleolo- 10, 11-Production of dihydrodibenzo [b, f] oxepin 12, 3-diol (compound 52)
前記製造例 1 2の製造工程において、 出発物質と して前記製造例 5 1 の合成途中で得られる、 1 —フ ルォ ロ — 7 , 8 — ジ メ ト キ シ — 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン を用いる以外は前記製造例 1 2 と同様に して、 下記の式 （ 5 3 ) で 示される標記化合物 5 2 の無色板状結晶を得た。 こ の化合物 5 2 の 融点は 1 2 1 . 3 - 1 2 3. 3 °Cであ っ た。 In the production process of Production Example 12 above, 5 1—Fluoro—7,8—Dimethoxy—1 0,1 1—Dihydrogibenzo [b, f] oxepin—1 0—obtained during the synthesis of 1 A colorless plate-like crystal of the title compound 52 represented by the following formula (53) was obtained in the same manner as in Production Example 12 except that on was used. The melting point of this compound 52 was 121.3-123.3 ° C.
式 （53)
Figure imgf000051_0001
Equation (53)
Figure imgf000051_0001
〔製造例 5 3〕 (Production Example 5 3)
7_— ヒ ド ロ キ シ ー _1 0._ 1 — ジ ヒ ド ロ _ジベ ン ゾ _〔 b ^ f 〕 ォキ セ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 5 3 ) の製造  7_— Hydroxy — 1 0._ 1 — Production of dihydro _ dibenzo _ [b ^ f] oxepin — 10 — one (compound 53)
前記製造例 8 の製造工程の第 1段階において、 2 , 3 — ジメ ト キ シ フ エ ノ ールに代えて、 3 — メ ト キ シ フ エ ノ ー ルを用い る以外は、 前記製造例 8 の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 5 4 ) で示 される標記化合物 5 3のはだ色板状結晶を得た。  In the first stage of the production process of Production Example 8, except that 3-methoxyphenol is used instead of 2,3-dimethyl phenol, In the same manner as in the first to third steps of 8, a pale plate-like crystal of the title compound 53 represented by the following formula (54) was obtained.
こ の化合物 5 3 の融点は 1 8 8. 5 - 1 8 9. 3 °Cであ っ た。  The melting point of this compound 53 was 188.5-189.3 ° C.
式 (54)
Figure imgf000051_0002
〔製造例 5 4〕 Equation (54)
Figure imgf000051_0002
(Production Example 54)
9 ー ヒ ド ロ キ シ 一 メ ト キ シ 一 1 0._ 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ. 9-Hydroxy-Metro 1-10._ 1 1-Hydrogen
〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 5 4 ) の製造 Production of [b, f] oxepin—10—one (compound 54)
前記製造例 1 1 の製造工程の第 2段階における シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーによ る精製工程時において前記化合物 1 1 よ り も極性の低い化合物 （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 3 ： 1 に て R f 値 0. 6 7 ) を酢酸ェチル、 へキサ ンにて再結晶をする こ と によ り 、 下記の式 （ 5 5 ) で示される標記化合物 5 4 の無色板状結 晶を得た。  In the purification step by silica gel chromatography in the second stage of the production process of Production Example 11, a compound having a polarity lower than that of Compound 11 (developing solvent: ethyl acetate) : Hexane = 3: 1 and recrystallizing the R f value 0.67) with ethyl acetate and hexane to give the title compound 5 represented by the following formula (55) As a result, a colorless plate-like crystal of No. 4 was obtained.
式 （55)
Figure imgf000052_0001
こ の化合物 5 4 の融点は 1 1 9. 1 - 1 2 1 . 1 °Cであ っ た。 Equation (55)
Figure imgf000052_0001
The melting point of this compound 54 was 119.1-121.1 ° C.
〔製造例 5 5〕  (Production Example 55)
1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 , 3 — ジ グ リ コ ー ル酸 （化合物 5 5 ) の製造  1 0, 1 1 — Production of dihydrodibenzo [b, f] oxepin I 1,3 —Diglycolic acid (compound 55)
前記製造例 1 2 で得られた化合物 1 2 の 5 O m gに、 N , N — ジ メ チルホノレム ア ミ ド 0. 6 m l 、 炭酸カ ノレシ ゥ ム 9 O m g、 ブロ モ 酢酸メ チル 5 1 1 を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル、 希塩酸にて分配 し、 酢酸ェチル層を水洗、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネ シ ウムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残 さ にメ タ ノ ール、 1 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を各々 0. 5 m l 加え、 室温で 1 時間撹拌した。 こ の溶液を希塩酸に滴下し、 室温で 1 時間撹拌する こ と に よ り下記の式 （ 5 6 ) で示される標記化合物 5 5 の無色不定形結晶 5 O m g (収率 6 6 % ) を得た。 こ の化合物 5 5 の融点は 2 1 2 . 3 - 2 1 7 . 4 °Cであ っ た。 To 5 O mg of compound 12 obtained in Production Example 12 above, 0.6 ml of N, N-dimethylhonolem amide, 9 O mg of canecarbonate carbonate, and 5 O 1 of methyl bromoacetate Was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate and dilute hydrochloric acid, and the ethyl acetate layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue were added 0.5 ml each of methanol and a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. This solution is added dropwise to dilute hydrochloric acid, and The mixture was stirred for 1 hour to obtain 50 mg (yield 66%) of colorless amorphous crystals of the title compound 55 represented by the following formula (56). The melting point of this compound 55 was 212.3-32.17.4 ° C.
式 (56)
Figure imgf000053_0001
Equation (56)
Figure imgf000053_0001
〔製造例 5 6 〕 (Production Example 56)
1 3 — ビス （ 2 — ヒ ド ロ キ シエ ト キ シ） 1 0 , ジ ヒ—ド ロ ジベ ン ゾ i_b f 〕 ォキセ ピ ン （化合物 5 6 ) の製造  Production of 1 3 — bis (2 — hydroxyetoxy) 10, dihydrodibenzo i_b f) oxepin (compound 56)
前記製造例 1 2 で得られた化合物 1 2 の 5 O m g に、 N , N— ジ メ チルホルムア ミ ド 0. 6 m l 、 炭酸カ リ ウ ム 9 0 m g、 プロモ酢 酸メ チル 5 1 1 を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ル、 希塩酸にて分配し、 酢酸ェチル層を水洗、 飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム にて乾燥 して溶媒を減圧留去した。 残さ に 無水ジェチルエー テルを 0 . 5 m l 加え 0 °Cで撹拌 し、 L i A l H To 5 O mg of the compound 12 obtained in the above Preparation Example 12 was added 0.6 ml of N, N-dimethylformamide, 90 mg of potassium carbonate, and 511 of methyl acetate. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was distributed between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid, and the ethyl acetate layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 0.5 ml of anhydrous getyl ether was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C.
4 2 O m g を加え室温で 2 時間撹拌した。 これに少量の酢酸ェチル 、 飽和食塩水を加え、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 2 ) にて精製し、 酢酸ェチル、 へキサ ンにて再結晶を行い下 記の式 （ 5 7 ) で示される標記化合物 5 6 の無色針状結晶 4 O m g (収率 5 8 % ) を得た。 こ の化合物 5 6 の融点は 1 1 1 . 5 — 1 1 3. 5 °Cであった。 OCH2CH2OH 式 (57) Added 4 2 O mg was stirred at room temperature for 2 hours. A small amount of ethyl acetate and saturated saline were added thereto, and after filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 2), and recrystallized with ethyl acetate and hexane. As a result, 4 O mg (yield 58%) of colorless needle crystals of the title compound 56 represented by the formula (57) was obtained. The melting point of this compound 56 was 111.5-113.5 ° C. OCH 2 CH 2 OH formula (57)
OCH2CH2OH OCH 2 CH 2 OH
〔製造例 5 7〕 (Production Example 5 7)
6 , 7 , 9 一 卜 リ メ ト キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジベ ンゾ 〔 b ^f 〕—ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化 ^ 5 7 ) の  6, 7, 9 卜 卜 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0, 0,,
前記製造例 1 の第 4段階で得られた化合物 2 . 0 gに Ν， Ν— ジ メ チルホルムア ミ ド 5 0 m l 、 炭酸カ リ ウ ム 3. 0 g、 ヨ ウ化メ チ ル 1 . 1 m l を加え 5 0てで 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル 、 希塩酸にて分配し、 酢酸ェチル層を水洗飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネ シ ウ ムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さ をシ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ一 （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 2 ) にて精製し、 1 一 （ 2 — ァ リ ルフ エ ノ キ シ） 2 , 3 , 5 — ト リ メ ト キシベ ンゼ ン 2. 2 g (収率 1 0 0 % ) を得た。 こ の 化合物の iH— N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は 以下のよ う にな った。  To 2.0 g of the compound obtained in the fourth step of Production Example 1 was added 50 ml of Ν-dimethylformamide, 3.0 g of potassium carbonate, and 1.1 g of methyl iodide. Then, the mixture was stirred at 50 ° C for 4 hours. The reaction solution was distributed between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 2), and the residue was purified with 1- (2-arylphenol). 2,3,5-Trimethoxybenzen 2.2 g (100% yield) was obtained. The peak of this compound due to iH—NMR (90 MHz, CDC 13) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
3 4 8 ( 2 H d 6 6 H z A 一 C Hり ） 3 6 7 ( 3 H s H  3 4 8 (2 Hd 6 6 H z A 1 CH) 3 6 7 (3 H s H
3 )  3)
3 7 7 ( 3 H s H  3 7 7 (3 H s H
3 )  3)
3 8 7 ( 3 H S H  3 8 7 (3 H S H
3  Three
4 9 一 5. 2 ( 2 H , m - C H =  4 9 1 5.2 (2 H, m-C H =
C H 2 ) CH 2 )
5 8 - 6 2 ( 1 H， m , — C H =  5 8-6 2 (1 H, m, — C H =
C H 2 ) 5 . 9 9 ( 1 H , d， J = 2 . 9 H z , A r —旦） C H 2) 5.99 (1 H, d, J = 2.9 H z, A r —day)
6 . 2 8 ( 1 H , d， J = 2 . 9 H z , A r - H. )  6.28 (1 H, d, J = 2.9 H z, A r-H.)
6 . 7 — 7 . 3 ( 4 H， m , A r —旦）  6.7 — 7.3 (4 H, m, A r —day)
こ の化合物について製造例 1 の第 6 〜 7段階の操作を同様に行う こ と に よ り下記の式 （ 5 8 ) で示される標記化合物 5 7 の う す黄色 板状結晶を得た。 こ の化合物 5 7 の融点は 1 3 7 . 1 - 1 3 8. 9 であ っ た。  This compound was subjected to the same procedures as in the sixth to seventh steps of Production Example 1 to obtain a yellow plate-like crystal of the title compound 57 represented by the following formula (58). The melting point of this compound 57 was 137.1-138.9.
式 (58)
Figure imgf000055_0001
Equation (58)
Figure imgf000055_0001
〔製造例 5 8〕 (Production Example 5 8)
7 — メ ト キ シ ー 6 .— 9 1 0— ト _リ ァセ _ト キ シ ジベ ン ゾ—〔 b，— f 7 — Methoxy 6 .— 9 1 0 — To_Rease_Toxi
〕 ォキセ ピ ン （化合物 5 8 ) の製造 Production of oxepin (compound 58)
前記製造例 1 で得られた化合物 1 の 1 . 2 5 gを ピ リ ジ ン 1 5 m 1 に溶解し、 無水酢酸を 1 0 m 1 加え室温で 1 時間撹拌 した。 反応 液を酢酸ェチル 2 0 0 m 1 で希釈 した後、 希塩酸水、 水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥して溶媒を減圧留去し た。 残さを シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 酢酸 ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 ) にて精製し、 酢酸ェチル、 へキサ ン に て再結晶を行い下記の式 （ 5 9 ) で示される標記化合物 5 8 の無色 針状結晶を 1 . 8 3 g (収率 1 0 0 % ) 得た。 こ の化合物 5 8 の融 点は 1 9 5 . 6 - 1 9 7 . 6 であ つ た。 式 (59)
Figure imgf000056_0001
1.25 g of the compound 1 obtained in Production Example 1 was dissolved in 15 ml of pyridine, 10 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1), and recrystallized from ethyl acetate and hexane. 1.83 g (100% yield) of colorless needle crystals of the title compound 58 represented by the formula (59) were obtained. The melting point of this compound 58 was 195.6-197.6. Expression (59)
Figure imgf000056_0001
〔製造例 5 9〕 (Production Example 5 9)
6 — ァセ ト キ シ — 9 ヒ ド ロ キ シ ー メ ト キ シ ー 1 0 1 1 - ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 5 9 ) の製造  6 — Acetoxy — 9 Hydroxymethod 1 0 1 1 -Dihydroxybenz [b, f] oxepin 1 10 —On (Compound 5 9) Manufacturing
前記製造例 5 8で得られた化合物 5 8 の 1 0 O m gをメ タ ノ ール l m l に溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム溶液を 0. 5 m l 加え加 熱溶解後、 室温で 3 0分撹拌 した。 反応液を酢酸ェチル 1 O m 1 で 希釈した後、 希塩酸水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム にて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さを シ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 ) にて精製し、 下記の式 （ 6 0 ) で示される標記化合物 5 9 を 3 0 m g (収率 4 0 %) 得た。 こ の化合物 5 9の iH— N M R ( 9 0 M H z C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は以下の よ う にな っ た  100 mg of the compound 58 obtained in the above Preparation Example 58 was dissolved in 1 ml of methanol, 0.5 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was heated and dissolved. The mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with 1 mL of ethyl acetate, washed with diluted hydrochloric acid, water, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound represented by the following formula (60). Was obtained in an amount of 30 mg (40% yield). The peak of this compound 59 due to iH—NMR (90 MHz CDC 13) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
2. 4 6 ( 3 H， s 0 C H 3 ) 2. 4 6 (3 H, s 0 CH 3)
3. 8 6 ( 3 H , s 0 C H 3 ) 3.86 (3 H, s 0 CH 3 )
4. 0 8 ( 2 H , s A r - C H )  4.08 (2 H, s A r-C H)
6. 2 9 ( 1 H , s A r - H )  6.29 (1 H, s A r-H)
7. 1 — 7. 4 ( 4 H, m, A r H )  7. 1 — 7. 4 (4 H, m, A r H)
1 3. 0 0 ( 1 H , s , O H ) 式 (60)
Figure imgf000057_0001
1 3.0 0 (1 H, s, OH) Equation (60)
Figure imgf000057_0001
〔製造例 6 0〕 (Production Example 60)
6 J 7._ 9 1 0 — テ ト ラ メ ト キ シ ジベ ン ゾ Lb f 〕—ォキセ ピ ン （化合物 6 0 ) の製造 6 J 7._ 91 0 — Production of tetramethyoxydibenzo Lb f) -oxepin (compound 60)
前記製造例 5 7 で得られた化合物 5 7 の 7 0 m gを メ タ ノ 一ノレ 2 m l に溶解し、 オル ト ぎ酸メ チル 0. 6 m l 、 ノ、0ラ ト ノレエ ン ス ノレホ ン酸 1 O m g加え加熱溶解後、 室温で 2 0分撹拌した。 反応液を酢 酸ェチル 1 O m l で希釈した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さ をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 醉酸ェチル ： へキサ ン = 2 ： 1 ) にて精製し、 下記の式 （ 6 1 ) で示される標記化合物 6 0 を 7 0 m g (収率 9 5 %) 得た。 こ の化合物 6 0の 1 H - N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 。 ） に よ る ピー ク は以下の よ う にな つ た。 Said 7 0 mg of Compound 5 7 obtained in Production Example 5 7 was dissolved in METHANOL one Honoré 2 ml, Ol preparative Gisanme chill 0. 6 ml, Bruno, 0 rat-Noree emission scan Noreho phosphate After 1 O mg was added and dissolved by heating, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction solution was diluted with 1 O ml of ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate anhydride, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; ethyl sulphate: hexane = 2: 1) to give the title compound 6 represented by the following formula (61). 70 mg (yield 95%) was obtained. The peak of this compound 60 by 1 H-NMR (90 MHz, CDC 1) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
3 7 8 ( 3 H s H  3 7 8 (3 H s H
3  Three
3 8 6 ( 3 H s H  3 8 6 (3 H s H
3  Three
3 8 6 ( 3 H S H  3 8 6 (3 H S H
3  Three
3 9 8 ( 3 H S H  3 9 8 (3 H S H
3  Three
6 0 3 ( 1 H S A r - C H )  6 0 3 (1 H S A r-C H)
6 3 4 ( 1 H S A r —旦）  6 3 4 (1 H S A r —day)
7 1 - 7 3 ( 4 H , m, A r - H ) 式 （61)
Figure imgf000058_0001
7 1-7 3 (4 H, m, Ar-H) Equation (61)
Figure imgf000058_0001
〔製造例 6 1 〕 (Production Example 6 1)
2 — フ ノレオ ロ ー 8 ヒ ド ロ キ シ ー 7 — メ ト キ シ ー 1 0 1 1 ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 6 1 ) の製造  2 — Phenorero 8 Hydroxy 7 — Methoxy 1 0 1 1 Dihydrogenzo [b, f] oxepin 1 10 — On (Compound 61 ) Manufacturing of
前記製造例 3 1 の製造工程の第 2段階における シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に よ る精製工程時において展開溶媒 ； 酢酸ェチ ル ： へキサ ン = 1 ： 1 にて R f 値 0. 4 6であ る化合物を酢酸ェチ ル、 へキサ ン にて再結晶をする こ と に よ り下記の式 （ 6 2 ) で示さ れる標記化合物 6 1 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 6 1 の融点 は 1 7 1 . 5 - 1 7 2. 5 °Cであ っ た。  In the purification process using silica gel chromatography in the second stage of the production process of Production Example 31 described above, the developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 1 The compound having an R f value of 0.46 was recrystallized with ethyl acetate and hexane to give a colorless needle of the title compound 61 represented by the following formula (62). Crystals were obtained. The melting point of this compound 61 was 171.5-172.5 ° C.
式 (62)
Figure imgf000058_0002
Equation (62)
Figure imgf000058_0002
〔製造例 6 2〕 (Production Example 6 2)
1 ー フ ソレオ ロ ー 7 8 ジ メ ト キ シ 一 1 0.— 1 1 — _ジ ヒ ド 口 _ジベ ン ゾ （^bユ f ] ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 6 2 ) の 造 前記製造例 5 1 の製造工程の第 2段階で得られる化合物を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 塩化メ チ レ ン） によ り 精製 し、 酢酸ェチル、 へキサ ンにて再結晶をする こ と によ り下記の 式 （ 6 3 ) で示される標記化合物 6 2 の無色板状結晶を得た。 こ の ィ匕合物 6 2の融点は 1 7 3 · 3 - 1 7 5. 1 °Cであ っ た。 1 フ ソ ロ レ オ 8 8 メ 8 0 0 — — 0 ジ 1 0.— 1 1 — _Dihide mouth _Dibenzo (^ bUf) oxepin — 10 0—On (Compound 62) Made The compound obtained in the second step of the production process of Production Example 51 was purified by silica gel chromatography (developing solvent; methylene chloride), and ethyl acetate, By recrystallization from hexane, colorless plate-like crystals of the title compound 62 represented by the following formula (63) were obtained. The melting point of this compound 62 was 173.3 · 3-175.1 ° C.
式 (63)
Figure imgf000059_0001
Expression (63)
Figure imgf000059_0001
〔製造例 6 3〕 (Production Example 6 3)
1 Λ 7 ,_ 8 — ト リ フ ノレオ口 1 0 , 1 1 ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ ί b1 Λ 7, _ 8 — Trifnoreo port 1 0, 1 1 Dihydrobenzene 1 b
, f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 6 3 ) の製造 , f] Oxepin — 10 0 — one (compound 63)
前記製造例 4 9の製造工程において、 3， 5 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ノ ールに代えて 3 , 4 — ジ フ ルオ ロ フ ヱ ノ ールを用いる以外は前記製 造例 4 9 の第 1 〜 2段階と同様に して下記の式 （ 6 4 ) で示される 標記化合物 6 3 の無色針状結晶を得た。 こ の化合物 6 3 の融点は 1 1 6 — 1 1 7 °Cであ っ た。  In the manufacturing process of Production Example 49, except that 3,4—difluorophenol was used instead of 3,5-dimethoxyphenol, Production Example 49 In the same manner as in the first and second steps, colorless needle crystals of the title compound 63 represented by the following formula (64) were obtained. The melting point of this compound 63 was 116-117 ° C.
式 (64)
Figure imgf000059_0002
〔製造例 6 4〕 Expression (64)
Figure imgf000059_0002
(Production Example 6 4)
7 , 8 — ジ メ ト キシ 一 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f ] チェ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 6 4 ) の製造  7, 8 — Dimethoxy 11, 11 — Dihydrobenzzo [b, f] chepin — 10 — On (production of compound 64)
前記製造例 4 3 の製造工程の第 2段階で得られる化合物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 3 ： 1 ) によ り精製 し、 酢酸ェチル、 へキサ ンにて再結晶をする こ と に よ り下記の式 （ 6 5 ) で示される標記化合物 6 4 の無色針状 結晶を得た。 こ の化合物 6 4 の融点は 1 6 2. 4 - 1 6 4 . 4 °Cで あった。  The compound obtained in the second step of the production process of Production Example 43 was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 3: 1). The residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to give colorless needle crystals of the title compound 64 represented by the following formula (65). The melting point of this compound 64 was 162.4-164.4 ° C.
式 (65)
Figure imgf000060_0001
Equation (65)
Figure imgf000060_0001
〔製造例 6 5〕 (Production Example 65)
8 — ヒ ド ロ キ シ ー 7 — _メ 卜—キ シ 1 0■ 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 8 — Hydroxy 7 — _Metric — Oxygen 1 0 ■ 1-
〔 b， f 〕 チェ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 6 5 ) の製造 Production of [b, f] cepin —10—one (compound 65)
前記製造例 6 4 の製造工程の第 2段階における シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一によ る精製工程時において前記化合物 6 4 よ り も極性の高い化合物 （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 3 ： 1 に て R f 値 0. 2 6 ) を酢酸ェチル、 へキサ ン にて再結晶をす る こ と によ り下記の式 （ 6 6 ) で示される標記化合物 6 5 のお う ど色板状 結晶を得た。 こ の化合物 6 5 の融点は 2 1 9 - 2 2 1 °Cであ っ た。 式 (66)
Figure imgf000061_0001
A compound having a higher polarity than the compound 64 (developing solvent: ethyl acetate) during the purification step by gel force gel chromatography in the second stage of the production process of the above Production Example 64 : Hexane = 3: 1 and the R f value 0.26) was recrystallized with ethyl acetate and hexane to give the title compound 6 represented by the following formula (66). Colored plate-like crystals such as 5 were obtained. The melting point of this compound 65 was 219-221 ° C. Equation (66)
Figure imgf000061_0001
〔製造例 6 6〕 (Production Example 6 6)
7 , 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b， f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン 一 5 , 5 — ジオキサイ ド （化合物 6 6 ) の製造  7, 8 — Dihydroxyl 10, 11 — Dihydroxybenz [b, f] oxepine 11 0-One-5,5-Dioxide (Compound 66 ) Manufacturing of
前記製造例 4 3 で得られた化合物 4 3の 1 0 O m gを塩化メ チ レ ン 5 0 m 1 に溶解し、 m— ク ロ 口過安息香酸を 1 0 O m g加え室温 で 3 0分搜拌した。 反応液を酢酸ェチル 1 0 O m 1 で希釈した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥 して溶媒 を減圧留去した。 残さをシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展 開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 ) に よ り精製 し、 酢酸ェチ ル、 へキサ ンにて再結晶を行い下記の式 （ 6 7 ) で示される標記化 合物 6 6 の薄黄色不定形結晶を 0. 0 7 8 (収率 6 2 % ) 得た。 100 mg of the compound 43 obtained in the above Preparation Example 43 was dissolved in 50 m 1 of methylene chloride, and 10 mg of m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was added at room temperature for 30 minutes. I searched. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 Om 1), washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1), and recrystallized from ethyl acetate and hexane. It was carried out 0.0 7 8 (yield 6 2%) of a pale yellow amorphous crystals of the title of compound 6 6 represented by the following formula (6 7) was obtained.
こ の化合物 6 6 の 一 N M R ( 9 0 M H z , D M S O d によ る ピー ク は以下のよ う にな っ た。  The peak due to one NMR (90 MHz, DMSOd) of this compound 66 was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
4. 6 8 ( 2 H , s , A r C H )  4.68 (2 H, s, A r C H)
7. 3 6 ( 1 H , s ， A r - H )  7.36 (1 H, s, Ar-H)
7. 4 4 ( 1 H , s , A r - H )  7.44 (1 H, s, Ar-H)
7. 5 — 8. 1 ( 4 H , m , A r —旦）  7. 5 — 8. 1 (4 H, m, Ar — day)
1 0. 4 8 ( 1 H , b r s , O H ) 1 0. 7 7 ( 1 H , b r s , O H.) 1 0.48 (1 H, brs, OH) 1 0.7.7 (1 H, brs, O H.)
こ の化合物 6 6 の E I 一 M Sに よ る測定結果は次の よ う にな っ た 2 9 0 ( M + ) , 2 2 6 ( B a s e ) 。  The measurement results of this compound 66 by EI-MS were as follows: 290 (M +), 226 (Base).
こ の化合物 6 6の F T— I Rに よ る測定結果は次の よ う にな っ た 1 6 2 2 c m"1 ( C O ) , 1 3 1 0 c m_1 ( S O 2 ) 。 This compound 6 6 of the FT- by that measurement results to the IR was Tsu Do Ni would Yo follows: 1 6 2 2 cm "1 ( CO), 1 3 1 0 cm _1 (SO 2).
式 (67)
Figure imgf000062_0001
Equation (67)
Figure imgf000062_0001
〔製造例 6 7〕 (Production Example 6 7)
1 1 一 ブロ モ — 7」 8 ジ ド ロ キ シ ー 1— 0 ,— 1—1二ジ ヒ—ド ロ ジ ベ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 6 7 ) の製造 前記製造例 1 3で得られた化合物 1 3の 1 5 0 m gを T H F 2 m 1 に溶解し、 臭素 3 1 1 を 0てで加え、 1 時間撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水で洗浄後、 飽和食塩水で洗い 、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥後溶媒を減圧留去した。 得られた 残さ を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 ) で精製後、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一へキサ ン よ り結晶ィ匕 して 下記の式 （ 6 8 ) で示される標記化合物 6 7 のはだ色板状結晶 1 0 3 m gを得た。 こ の化合物 6 7 の融点は 1 7 8 °C ( d e c ) であ つ た。 1 1 1 Bromo — 7 ”8 Doxy 1 — 0, 1 — 1 2-dihydrodibenzo [b, f] oxepin 1 10 — On (Compound 6 7) Production of Compound 13 150 mg of Compound 13 obtained in Production Example 13 was dissolved in 2 ml of THF, and bromine 311 was added at 0 and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, ethyl acetate was added, the organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel chromatography chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) and then crystallized from dichloromethane. By shading, 103 mg of a yellow plate-like crystal of the title compound 67 represented by the following formula (68) was obtained. The melting point of this compound 67 was 1788 ° C (dec).
式 (68)
Figure imgf000063_0001
Equation (68)
Figure imgf000063_0001
〔製造例 6 8〕 (Production Example 6 8)
2ニ フ ノレオ 口 一— 7 メ—ト キ シ 一 1 0 1 1 一 _ジ ヒ ド ロ ジベ ン ゾ 丄 b f J ォキセ _ピ ン 一 _1 0 — _ォ ン 一 _8_— ィ ノレ ト リ メ タ ン スノレフ ォ ナ. ー ト （化合物 6 8 ) の製造  2 Nifnole Mouth 1-7 Mate 1 1 0 1 1 1 _ Dihydrogivenzo 丄 bf J Oxe _ Pin 1 _1 0 — _ One 1 _8_ — Manufacture of non-snorphonate (compound 68)
前記製造例 6 1 で得られた化合物 6 1 の 2 3 0 m gを ピ リ ジ ン 2 m l に溶解し無水 ト リ フ ラ ー ト 1 5 5 / 1 を 0 で加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水で洗浄 後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム にて乾燥後溶媒を 減圧留去した。 得られた残さを シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 4 ) で精製後、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 へキサ ンよ り結晶化 して下記の式 ( 6 9 ) で示される、 標記化合物 6 8 の黄色不定形結晶 1 0 3 m gを得た。 こ の化合物 6 8の融点は 1 1 9 — 1 2 0 °Cであ っ た。 230 mg of the compound 61 obtained in the above Preparation Example 61 was dissolved in 2 ml of pyridine, anhydrous triflate was added at 0/1, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . After completion of the reaction, ethyl acetate was added, the organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel chromatography (chromatographic solvent: developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 4), and then dichloromethane-hexane. Further crystallization gave 103 mg of yellow amorphous crystals of the title compound 68 represented by the following formula (69). The melting point of this compound 68 was 119-120 ° C.
式 (69)
Figure imgf000064_0001
Equation (69)
Figure imgf000064_0001
〔製造例 6 9 〕 (Production Example 6 9)
2 — フ ルオ ロ ー 7 メ ト キ シ 一 8 — ト リ メ チル シ リ ノレエチニルー 1 0^ 1 1ニジ ヒ _ド ロ ジべ ン ゾ C b ^ f 〕 ォ キセ ピ ン 一— 1—0 ——オ ン 2 — Fluoro 7 Methoxy 1 8 — Trimethylsilyl olenothinyl 1 0 ^ 1 1 Nijihi _ Drosibenzo C b ^ f] oxepin 1 — 1—0 — —On
(化合物 6 9 ) の製造 Preparation of (Compound 69)
前記製造例 6 8 で得られた化合物 6 8 の 2 4 5 m g 、 ト リ フ ヱ ニ ルホス フ ィ ン 1 2 . 3 m g 、 ト リ スべ ン ジ リ デ ン ァセ ト ン：^パラ ジ ゥ ム ク ロ 口ホルム錯体 1 2 . 2 m g 、 ジィ ソ プロ ピルェチノレア ミ ン 2 4 7 β 1 、 ェチニル ト リ メ チルシ ラ ン 1 0 0 1 を N — メ チル ビ 口 リ ジ ン 2 m 1 に溶解し、 アルゴ ン置換後、 6 0 で 4 時間加熱撹 拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 水洗後、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ウ ムにて乾燥後溶媒を減圧留 去 した。 得 られた残さ を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展 開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 5 ) で精製後、 ジ イ ソ プロ ピ ルェ一 テル一へキサ ン よ り 結晶化 して下記の式 （ 7 0 ) で示さ れ る 標記化合物 6 9 の薄黄色板状結晶 1 6 5 m g を得た。 こ の化合物 6 9 の融点は 2 0 4 - 2 0 6 °Cであ っ た。 Si (CH3)S 式 (70)
Figure imgf000065_0001
245 mg of compound 68 obtained in Production Example 68 above, 12.3 mg of triphenylphosphine, and trisbenzylidene acetone: ^ paradigm D-microform complex 12.2 mg, disopropyretinoreamin 247β1 and ethynyltrimethylsilan 1001 into N-methylbi-lysine 2 m1 After dissolving and replacing with argon, the mixture was heated and stirred at 60 for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 5), and then purified by diisopropanol. The crystals were crystallized from the above to give 16.5 mg of pale yellow plate-like crystals of the title compound 69 represented by the following formula (70). The melting point of this compound 69 was 204-206 ° C. Si (CH 3 ) S- expression (70)
Figure imgf000065_0001
〔製造例 7 0〕 (Production Example 70)
2 — ニ ト ロ 一 7 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1 0， 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 7 0 ) の製造  2 — Nitro 7, 9 — Dihydroxy 10, 11 — Dihydroxybenz [b, f] oxepin — 10 — On (compound 70) Manufacturing of
第 1段階 ： 2 — ク ロ 口 — 5 — ニ ト ロ べ ンズアルデ ヒ ド （ 5. 5 7 g ) 、 3 , 5 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ノ ール （ 4. 6 2 g ) 、 炭酸力 リ ウ ム （ 8. 2 9 g ) 、 銅粉 （ 0. 2 g ) 、 ヨ ウ化銅 （ 1 ) ( 0. 6 g ) 、 N— メ チルー 2 — ピロ リ ド ン （ 6 0 m L ) を加え 1 2 0 で 3 0分加熱撹拌した。 室温に冷却後、 反応混合物を濾過 し、 ろ液を水 で希釈 して酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した。 濾過、 港縮して得られた 残さを シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 8 ： 2→ 6 ： 4 ) で精製し、 2 — ( 3 , 5 — ジ メ ト キ シフ エ ノ キ シ） 一 5 —二 ト ロべンズアルデ ヒ ド 6. 5 4 gを得た （収 率 7 2 % )  Stage 1: 2—Black mouth—5—Nitrobenzaldehyde (5.57 g), 3,5—Dimethoxyphenol (4.62 g), Carbonated Lithium (8.29 g), copper powder (0.2 g), copper iodide (1) (0.6 g), N-methyl-2-pyrrolidine (60 mL) ) Was added and the mixture was heated and stirred at 120 at 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and port constriction was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 8: 2 → 6: 4), and 2 — (3 , 5 — Dimethoxyphenoxy) 1-5 — 2 Trobenzaldehyde 6.54 g (yield: 72%)
1 H - N M R ( 9 0 M H z , C D C 1 。 ） に よ る ピー ク は以下の よ う にな つ た。 The peaks by 1 H-NMR (90 MHz, CDC 1) were as follows.
<5 ( p p m )  <5 (p p m)
1 0. 5 4 ( d , 1 H , J = 2 Η ζ )  1 0.5 4 (d, 1 H, J = 2 Η ζ)
8. 7 3 ( d d , 1 Η , J = 3 , 2 H z )  8.73 (d d, 1Η, J = 3, 2 H z)
8. 3 7 ( d d d , 1 H , J - 9 , 2， 2 H z ) 7. 0 0 ( d d , 1 H , J = 9 , 2 H z ) 8.37 (ddd, 1H, J-9, 2, 2Hz) 7.00 (dd, 1 H, J = 9, 2 H z)
6. 4 1 ( d d , 1 H， J = 2 , 2 H z )  6.4 1 (d d, 1 H, J = 2, 2 H z)
6. 3 3 ( m， 2 H )  6.33 (m, 2H)
3. 8 0 ( s， 6 H )  3.80 (s, 6H)
第 2段階 ： 前記第 1段階で得られた 2 — ( 3 , 5 — ジ メ ト キシ フ エ ノ キ シ） 一 5 — ニ ト ロ べ ン ズァノレデ ヒ ド （ 5. 6 4 g ) をェタ ノ ール （ 7 0 m l ) . T H F ( 7 0 m l ) の混合溶媒に溶解し、 0。C で水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム （ 1 . 4 0 g ) を加えた。 0 °Cで 3 0分 撹拌 し、 塩化ア ンモニゥ ム飽和水溶液を加えて反応を停止させた。 反応液を減圧濃縮し、 塩酸を加えて、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出 液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 濂過、 濃縮 して得られた残さをジク ロ メ タ ン （ 1 4 0 m l ) に溶解 し、 ト リ フ ヱニルホスフ ィ ン （ 5. 8 6 g ) と四臭化炭素 （ 9. 2 6 g ) 加えた。 室温で 5分撹拌 し、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム飽和水溶液を加え て反応を停止させた。 水層をジク ロ ロ メ タ ンで抽出 し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した。 濾過、 濃縮し て得られた残さをシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 8 ： 2→ 5 ： 5 ) で精製 し、 2 — （ 3 , 5 ー ジメ ト キ シ フ エ ノ キ シ） 一 5 —二 ト ロべン ジルプロ ミ ド 4. 4 9 g を得た （収率 6 6 % ) 。 この化合物は、 L R M S ( E 1 , 7 0 e V ) m / z 3 6 7 , 3 6 9 (M+ ) であ っ た。  2nd stage: 2-(3, 5-dimethoxyphenoxy)-1-5-nitrobenzene phenol obtained from the above 1st stage (5.64 g) is treated with ethanol. It was dissolved in a mixed solvent of ethanol (70 ml) and THF (70 ml). At C, sodium borohydride (1.40 g) was added. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, and the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was dissolved in dichloromethane (140 ml), and triphenylphosphine (5.86 g) and carbon tetrabromide (9.26 g) were dissolved. ) added. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 8: 2 → 5: 5) to give 2— (3,5-dimension). Toxifen) 1-5-2 Trobenzilpromide 4.49 g was obtained (yield 66%). This compound had LRMS (E1, 70 eV) m / z 365, 365 (M +).
第 3段階 ： 前記第 2段階で得られた 2 — ( 3 , 5 — ジ メ ト キシ フ エ ノ キ シ） 一 5 — 二 ト ロ べ ン ジノレプロ ミ ド （ 3. 2 5 g ) を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 1 2 0 m l ) に溶解し、 テ ト ラ エチルア ン モニ ゥ ム シ ァ ニ ド （ 1 . 6 5 g ) を加えた。 4 0てで 1 時間半撹拌し、 室温に冷 却 した。 反応混合物を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した。 濾過、 濃縮して得られた残さをシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 — 6 ： 4 ) で精製 し、 2 — ( 3， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ノ キ シ） 一 5Step 3: Digest the 2— (3,5—dimethoxyphenoxy) -15—2 trobendinolepromide (3.25 g) obtained in Step 2 above. The residue was dissolved in lorometan (120 ml), and tetraethylammonium cyanide (1.65 g) was added. The mixture was stirred at 40 ° C for 1.5 hours and cooled to room temperature. The reaction mixture was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration is separated into silica gel Purified by micro chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 7: 3-6: 4), and then 2— (3,5—dimethoxy fenoxy) One five
—ニ ト ロ ベ ン ジル シ アニ ド 2. 2 8 gを得た （収率 6 6 % ) H—Nitrobenzyl cyanide 2.28 g was obtained (66% yield) H
- N M R ( 9 0 M H C D C 1 3 ) に よ る ピー ク は以下の よ う に な つ た。 - NMR that by the (9 0 MHCDC 1 3) peak was One Do Ni would Yo follows.
δ p p m )  δ p p m)
8. 3 9 ( d， 1 H， J = 3 H z )  8.39 (d, 1H, J = 3Hz)
8. 1 5 ( d d , 1 H， J = 9 , 3 H z )  8.15 (dd, 1H, J = 9, 3Hz)
6 9 2 ( d， 1 H， J = 9 H z )  6 9 2 (d, 1H, J = 9Hz)
6 3 8 ( d d , 1 H , J = 2 , 2 H z )  6 3 8 (d d, 1 H, J = 2, 2 H z)
6 2 3 ( d， 1 H , J = 2 H z )  6 2 3 (d, 1H, J = 2Hz)
3 8 9 ( s , 2 H )  3 8 9 (s, 2 H)
3 7 9 ( s， 6 H )  3 7 9 (s, 6H)
第 4段階 前記第 3段階で得られた 2 — ( 3 , 5 — ジメ トキシ フ エ ノ キ シ） 5 -二 ト ロベ ン ジルシアニ ド （ 2. 2 8 g ) を酢酸 （ 2 2 m l ) に懸濁 し、 濃塩酸 （ 2 0 m l ) を加えた。 1 3 0 °Cで 2 時間加熱し、 室温に放置した。 析出 した結晶を濾別 して水洗、 乾燥 後ポ リ リ ン酸 （ 6 5 m l ) を加えて 1 3 0 °Cで 2 0分間加熱した。 反応物を水中に投入し酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 炭酸水 素ナ ト リ ゥム飽和水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥ ムで乾燥 した。 濾過、 濃縮して 2 —ニ ト ロ 一 7 , 9 — ジメ ト キ シ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン 1 . 5 0 gを得た （収率 6 6 %) H N M R ( 9 0 M H z Step 4 The 2— (3,5—dimethoxyphenoxy) 5-2-trobenzircyanide (2.28 g) obtained in the above step 3 is suspended in acetic acid (22 ml). It became cloudy and concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added. Heated at 130 ° C for 2 hours and left at room temperature. The precipitated crystals were separated by filtration, washed with water, dried, and added with polyphosphoric acid (65 ml), followed by heating at 130 ° C for 20 minutes. The reaction was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration 2-Nitro 7, 9-Dimethoxy 10, 11-Dihydrogenzo [b, f] oxepine 10-On 1. 50 g (yield 66%) HNMR (90 MHz
C D C 1 。 ) に よ る ピー ク は以下の よ う にな た。 C D C 1. The peak by) was as follows.
δ ( p p m )  δ (p p m)
8. 1 3 ( d , 1 Η , J 3 Η ζ )  8.1 3 (d, 1 Η, J 3 Η ζ)
8. 0 9 ( d d , 1 Η， = 9 , 3 Η ζ ) 7. 3 0 ( d , 1 H , J = 9 H z ) 8. 0 9 (dd, 1 Η, = 9, 3 Η ζ) 7.30 (d, 1 H, J = 9 Hz)
6. 4 6 ( d d , 1 H J = 2 H z )  6. 4 6 (d d, 1 H J = 2 H z)
6. 2 6 ( d 1 H , J = 2 H z )  6.26 (d 1 H, J = 2 H z)
4. 0 3 ( s , 2 H )  4.03 (s, 2 H)
3. 8 7 ( s , 3 H )  3.87 (s, 3H)
3. 8 0 ( s 3 H )  3.80 (s3H)
第 5段階 前記第 4段階で得られた 2 —ニ ト ロ — 7 , 9 — ジ メ ト キ シ ー 1 0 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b f 〕 ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （ 0 3 1 g ) と ピ リ ジ ン塩酸塩 （ 7. 5 g ) を加えて 1 9 0 で 2時間加熱した。 室温に冷却後 2 N—塩酸を加えて酢酸ェチ ルで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 した。 濾過、 濃縮して得られた残さを シ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサ ン ： 醉酸ェチル = 6 ： 4 ) で精 製した。 へキサ ン—酢酸ェチルから再結晶 して下記の式 （ 7 1 ) で 示される、 標記化合物 7 0の淡黄色針状結晶 0. 1 9 gを得た （収 率 7 0 %) 。 こ の化合物 7 0の融点は 1 9 3 — 1 9 6 であ っ た。  Fifth step 2 —Nitro obtained in the fourth step —7,9—Dimethyloxy 10 11 1 -Hydroxybenzo [bf] oxepin 1 10 — On (031 g) and pyridin hydrochloride (7.5 g) were added, and the mixture was heated at 190 for 2 hours. After cooling to room temperature, 2 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent; hexane: ethyl ether drench = 6: 4). The crystal was recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain 0.19 g (yield: 70%) of pale yellow needle-like crystals of the title compound 70 represented by the following formula (71). The melting point of this compound 70 was 193—196.
式 （71)
Figure imgf000068_0001
Equation (71)
Figure imgf000068_0001
〔製造例 7 1 〕 (Production Example 7 1)
2—— ア ミ ノ ー— 7 9 ジ ヒ _ド ロ キ シ ー— 1 0 , 1ニジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン — 1 0 — オ ン （化合物 7 1 ) の製造  2——Amino—79 9 Ji-Hydroxy—10,1 N-Hydroxybenzo [b, f] oxepin—10—On (Compound 71) Manufacturing of
2 -ニ ト ロ 一 7 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ジべ ン ゾ 〔 b , f 〕 ォキセ ピ ン— 1 0 —オ ン （化合物 7 0 ) 1 . 4 0 g、 塩化ス ズ（11) 2水和物 4.40g をエ タ ノ 一ル 20mL、 1 ,4 - ジォキサ ン 20mL に懸濁させ、 3時間加熱還流 した。 反応液に水を加え酢酸 ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した。 ろ過、 濃縮して得られた残渣を シ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ーノレ = 95 : 5) で精製し、 下記の式 （72) で示される、 標記化合物 71 を 0.64g 得た （収率 51 %)。 へキサ ン一酢酸ェチルから再結晶 して得られた 無定形固体の融点は 227 ― 229 °Cであっ た。 2-Nitro 7-9-Hydroxy 1 10, 1 1-Hydro Azo [b, f] oxepin—10—one (compound 70) (1.40 g), tin chloride (11) dihydrate (4.40 g) in ethanol (20 mL, 1,4) -Suspended in 20 mL of dioxane and heated under reflux for 3 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate anhydride. The residue obtained by filtration and concentration was purified by silica gel chromatography chromatography (dichloromethane: methanole = 95: 5), and the following formula ( The title compound 71 represented by 72) was obtained in an amount of 0.64 g (yield 51%). The melting point of the amorphous solid obtained by recrystallization from hexane monoethyl acetate was 227 to 229 ° C.
式 (72)
Figure imgf000069_0001
Expression (72)
Figure imgf000069_0001
〔製造例 7 2〕 (Production Example 7 2)
1 , 7 , 9 — ト リ フルオロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ドロ ジべンゾ [ b， f ] ォキセ ピ ン 一 1 0 — オ ン （化合物 7 2 ) の製造  1, 7, 9 — Trifluoro 10, 11 1 — Preparation of dihydrodibenzo [b, f] oxepin 11 -one (compound 72)
前記製造例 4 9の製造工程において、 3 , 5 — ジメ ト キ シ フ ヱ ノ ー ルに代えて 3， 5 — ジ フ ルオ ロ フ ヱ ノ ー ルを用いる以外は前記製造 例 4 9 の第 1 〜 2段階と同様に して下記の式 （ 7 3 ) で示される、 標記化合物 7 2の無色針状結晶を得た。 この化合物 7 2の融点は 1 1 4 - 1 1 6 °Cであ っ た。 式 (73)
Figure imgf000070_0001
In the manufacturing process of Production Example 49, except that 3,5-difluorophenol was used instead of 3,5-dimethoxyphenol, the same as that of Production Example 49, except that 3,5-difluorophenol was used. In the same manner as in the first or second step, colorless needle crystals of the title compound 72 represented by the following formula (73) were obtained. The melting point of this compound 72 was 114-116 ° C. Expression (73)
Figure imgf000070_0001
〔製造例 7 3〕 (Production Example 7 3)
1 , 7 , 9 一 ト リ フ ノレオ ロ ー 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ 一 1 0 — ヒ ド 口キ シ ジベ ン ゾ [ b , f ] ォキセ ピ ン （化合物 7 3 ) の製造  1,7,9 1 Trifnoroleol 10, 11 1 — Dihydro 1 10 — Production of dihydrobenzo [b, f] oxepin (Compound 73)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 前記製造例 7 2 で得られる 化合物 7 2 を用いる以外は前記製造例 1 2の第 1段階と同様に して、 下記の式 （ 7 4 ) で示される、 標記化合物 7 3 の無色不定形結晶を 得た。 こ の化合物 7 3 の融点は 1 0 4 — 1 0 6 であ っ た。  In the production process of Production Example 12, except that Compound 72 obtained in Production Example 72 is used, the compound is represented by the following formula (74) in the same manner as in the first stage of Production Example 12. Colorless amorphous crystals of the title compound 73 were obtained. The melting point of this compound 73 was 104 to 106.
式 (74)
Figure imgf000070_0002
Equation (74)
Figure imgf000070_0002
〔製造例 7 4 〕 (Production Example 7 4)
1 , 3 , 9 一 ト リ フ ルォ ロ ー ジべ ン ゾ [ b , f ] ォキセ ピ ン （ィ匕 合物 7 4 ) の製造  Production of 1,3,9-trifluorobenzene [b, f] oxepin (74)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 前記製造例 7 2 で得られる 化合物 7 2 を用いる以外は前記製造例 1 2 の第 1 〜 2段階と同様に して、 下記の式 （ 7 5 ) で示される、 標記化合物 7 4 の無色板状結 を得た の化合物 7 4 の融点は 1 0 1 ― 1 0 2 °Cであ っ た In the production process of Production Example 12, in the same manner as in the first to second steps of Production Example 12 except that the compound 72 obtained in Production Example 72 is used, the following formula (75) is used. Colorless plate of the title compound 74 Compound 74 obtained had a melting point of 101-102 ° C.
式 （75)
Figure imgf000071_0001
Equation (75)
Figure imgf000071_0001
〔製造例 7 5〕 (Production Example 75)
1 3._ 9 — ト リ フルオロー 1 0. 1 1 —ジ ヒ ドロ ジべンゾ [ b f ] ォキセ ピン （化合物 7 5 ) の製造  1 3._ 9 — Trifluoro 1 0.1 1 — Production of dihydro dibenzo [b f] oxepin (Compound 75)
前記製造例 1 2 の製造工程において、 前記製造例 7 2 で得られる 化合物 7 2を用いる以外は前記製造例 1 2の第 1 〜 3段階と同様に して、 下記の式 （ 7 6 ) で示される、 標記化合物 7 5 の無色板状結 晶を得た。 この化合物 7 5 の融点は 3 3 - 3 4 °Cであ っ た。  In the production process of Production Example 12, in the same manner as in the first to third steps of Production Example 12 except that the compound 72 obtained in Production Example 72 is used, the following formula (76) is used. The obtained colorless plate-like crystals of the title compound 75 were obtained. The melting point of this compound 75 was 33-34 ° C.
式 (76)
Figure imgf000071_0002
Expression (76)
Figure imgf000071_0002
〔実施例 1 〕 (Example 1)
グルタ ミ ン酸誘導によ る海馬神経細胞死における試験薬物の神経 細胞死抑制作用 ：  Glutamate-induced hippocampal neuronal cell death inhibitory effect of test drug on neuronal cell death:
ラ ッ ト胎 海馬神経細胞の初代培養  Rat fetal primary culture of hippocampal neurons
( 1 ) W i s t a r系妊娠ラ ッ ト （ E 1 8 ) をエーテルによ り麻 酔し、 開腹後、 子宮を摘出 し大型シ ャ ー レ に入れた。 (1) Wistar pregnancy rat (E18) was hemped with ether. After intoxication and laparotomy, the uterus was removed and placed in a large scaffold.
( 2 ) 氷冷 した 1 0 c mシ ャ ー レ に子宮を移 し、 ピ ンセ ッ ト を用 いて子宮よ り胎児を摘出 し氷冷 した 5 m 1 H B S S ( C a 2 +及び M g 2 +を含まない、 2 5 m Mグルコー ス、 4 . 2 m M N a H C 0 ) の入っ た 1 0 c mシ ャ ー レ に入れた。 通常 1 匹の親よ り 1 3 〜 1 6匹の胎児が得られた。 (2) Transfer the uterus to an ice-cooled 10 cm dish, remove the fetus from the uterus using a pin set, and ice-cold 5 m1 HBSS (Ca 2+ and Mg 2+ , Containing 10 mM of 25 mM glucose, 4.2 mM NaHC0). Usually 13 to 16 fetuses were obtained from one parent.
( 3 ) 胎児から鋭ピ ンセ ッ トを用い注意深 く 脳を取り 出 し、 上記 の氷冷した 5 m 1 H B S S入り シ ャ ー レ に入れた。  (3) The brain was carefully removed from the fetus using a sharp pin set, and placed in the ice-cold 5 ml 1 HBSS containing dish.
( 4 ) 実体顕微鏡下で脳よ り海馬を摘出 し、 氷冷 した 5 m l H B S S入 り シ ャ ー レ に入れた。  (4) The hippocampus was excised from the brain under a stereomicroscope, and placed in an ice-cooled 5 ml HBSS inhaler.
( 5 ) 海馬をメ スで細か く 細分化 した後、 5 0 m 1 チ ュ ー ブに移 し、 上清を捨てて、 0. 0 1 %DNasel— 0. 2 5 % ト リ プシ ン溶液 1 0 m 1 加え、 3 7 °Cで 1 5分間ィ ンキュベー ト し海馬を消化した  (5) After subdividing the hippocampus finely with a mess, transfer to a 50 ml tube, discard the supernatant, and add 0.01% DNasel-0.25% trypsin solution. Add 10 ml and incubate at 37 ° C for 15 minutes to digest hippocampus
( 6 ) 1 m l の牛胎児血清を加え、 ピペッ テ ィ ングで細胞をよ く 分散させた後、 7 0 〃 mのメ ッ シ ュを通 した。 (6) 1 ml of fetal calf serum was added, the cells were dispersed well by pipetting, and the mixture was passed through a 70-μm mesh.
( 7 ) 遠心 （ 1 2 0 0 r p m , 5分） して上清を捨て、 D M E培 地 （グルタ ミ ン酸、 ァスパラギン酸不含） 1 0 m 1 を加え、 軽く ピ ベッ テ ィ ング した後、 再度遠心して細胞を洗い、 2 % B — 2 7 — D M E培地 1 0 m 1 に分散させた。 細胞数を血球計算盤でカ ウ ン ト し 、 ポ リ 一 D— リ ジ ン コ ー テ ィ ン グ 9 6 w e l 1 プ レ ー 卜 に 8 0 0 0 0個 （細胞数） Zw e 1 1 で蒔いた。 培地量は 1 0 0 ;u 1 /w e 1 (7) Centrifuge (1200 rpm, 5 minutes), discard the supernatant, add 10 ml of DME medium (without glutamate or aspartic acid), and gently pipette. Then, the cells were centrifuged again to wash the cells, and dispersed in 10 ml of 2% B-27-DME medium. Count the number of cells with a hemocytometer and add 800 000 cells (number of cells) to a 96-wel 1-plate poly-D-lysine coating. Sowed. Medium volume is 100; u1 / we1
1 と した。 培地交換は翌日 に 1 0 0 1 加え、 3〜 4 日毎に シ リ ン ジ針を用いて培地を半量交換した。 It was 1. Medium was added 1001 the next day, and half of the medium was changed every 3-4 days using a syringe needle.
このよ う に して培養されて く る細胞の 9 5 %以上は神経細胞であ る こ とが神経細胞のマーカーである M A P— 2抗体を用いた免疫染 色によ り免疫細胞学的に同定された。 グルタ ミ ン酸によ る海馬神経細胞死誘導 More than 95% of the cells cultured in this way are neurons, and immunocytochemistry by immunostaining using the MAP-2 antibody, a marker for neurons, Identified. Glutamate induces hippocampal neuronal cell death
グルタ ミ ン酸によ る海馬神経細胞死の誘導は C h o i の方法 〔 Ch oi, D. W. , J. Neurosci.， 7, 369〜 379 (1987) 〕 を改良 した方法で行 つ た。 グルタ ミ ン酸処理は、 培養 8 ~ 1 0 日 目 の海馬神経細胞に 1 0 0 // M グルタ ミ ン酸の入っ た H B S S ( 1 9 . 6 m M g l u e o s e , 1 . 8 m M C a C 1 2 - 2 H 2 0 , 0 . 8 m M M g C 1 2 - 2 H 2 0 , 1 3 . 7 m M N a H C 〇 3 、 5 m M K C 1 、 0 . 3 m K H 2 P 04 , 1 3 8 m M N a C 1 , 0 . 3 m M N a 2 H P 04 ) で 1 5分間行い、 の 2 % B — 2 7 — D M E培地に 交換 して 2 0 時間後に M T T法で生残数を測定した。 Glutamate-induced hippocampal neuronal cell death was induced by a modification of the method of Choi [Choi, DW, J. Neurosci., 7, 369-379 (1987)]. Glutamate treatment was performed by adding HBSS (19.6 mM glueose, 1.8 mM MC a C1) containing 100 // M glutamate to hippocampal neurons on days 8 to 10 of culture. 2 -. 2 H 2 0, 0 8 m MM g C 1 2 -.. 2 H 2 0, 1 3 7 m MN a HC 〇 3, 5 m MKC 1, 0 3 m KH 2 P 0 4, 1 3 . 8 m MN a C 1, 0 3 m MN a 2 performs HP 0 4) in 1 5 minutes, 2% B in - 2 7 - measuring the number of surviving the MTT method was replaced with DME medium after 2 0 hours did.
以下に M T T法について説明する。 M T T [3- (4, 5-ジメ チルチア ゾール ー 2-ィ ル） -2, 5-ジ フ エ ニルテ ト ラ ゾ リ ゥ ム ブ 口 マイ ド ] は淡 黄色の物質で、 生細胞の ミ ト コ ン ド リ ア内膜中に存在する呼吸鎖に 関与する酵素によ り M T Tが開裂され、 暗青色の M T T formazanが 生成される。 こ の M T T formazan量は生細胞数と有意に相関 してい る こ とが知られている。 M T T formazanをイ ソプロノ、。ノ ーノレによ つ て分解する と、 呈色するため、 これを一定波長下で比色定量する こ とによ り 、 生細胞数を測定でき る。 次に M T T法の手順を示す。 9 6 w e 1 1 プレー ト の各ゥエルに M T T溶液を 1 0 1 加え、 3 7 で 4 時間イ ンキ ュ ベー トする。 培地を除去し、 0 . 0 4 N H C 1 — イ ソ プロ ピルアルコ ー ル 5 0 μ 1 を加え、 1 0 分間攪拌 した後 、 P B S 5 0 / l 添加 して 1 分間イ ンキ ュベー ト し、 マイ ク ロプレ 一 ト リ一ダーを用い、 吸光度 5 7 0 n mで比色定量する。  The following describes the MTT method. MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolivum mouth] is a pale yellow substance that is a mitochondrial substance of living cells. MTT is cleaved by an enzyme involved in the respiratory chain present in the inner membrane of the condria, producing dark blue MTT formazan. It is known that the amount of MTT formazan is significantly correlated with the number of living cells. M T T formazan, Isoprono. When decomposed by knore, color is produced, and the number of living cells can be measured by performing colorimetric quantification under a certain wavelength. Next, the procedure of the MTT method will be described. Add 10 1 MTT solution to each well of the 96 we 11 plate and incubate at 37 for 4 hours. Remove the culture medium, add 50 μl of 0.04 NHC 1-isopropyl alcohol, stir for 10 minutes, add PBS 50 / l, incubate for 1 minute, and mix Perform colorimetric quantification at an absorbance of 570 nm using a Lopley Reader.
本発明品と市販の代表的 N M D A型グルタ ミ ン酸受容体遮断剤で ある M K — 8 0 1 及び D — A P 5 ( D — 2—ア ミ ノ ー 5 —フ ォ ス フ オ ノ バ レ レー ト） を比較薬物と して用い、 海馬神経細胞に対する グ ルタ ミ ン酸神経毒性を抑制する作用を下記に示す 5段階評価で表 1 に示す。 ただ し、 表 1 中の化合物番号は製造例に示す化合物番号と 同一である。 MK-801 and D-AP5 (D-2-amino-5-phosphonovalley), which are the present invention and commercially available typical NMDA-type glutamate receptor blockers G) was used as a comparative drug, and its inhibitory effect on glutamate neurotoxicity on hippocampal neurons was evaluated according to the five-point scale shown in Table 1 below. Shown in However, the compound numbers in Table 1 are the same as the compound numbers shown in Production Examples.
一 ； 5 0 O M以下で 5 0 %以上の抑制率を示さない。  1; Does not show an inhibition rate of 50% or more below 50 OM.
+ ； 5 0 0 〃 M以下で 5 0 %以上の抑制率を示す。  +; Suppressing rate of 50% or more at 500 5M or less.
+ + ； 2 0 0 / M以下で 5 0 %以上の抑制率を示す。  ++: Suppression rate of 50% or more at 200 / M or less.
+ + + ； 1 0 0 // M以下で 5 0 %以上の抑制率を示す。  + + +; 1 0 // Shows a suppression rate of 50% or more below M.
+ + + + ； 1 Ο / M以下で 5 0 %以上の抑制率を示す。 + + + +; Inhibition rate of 50% or more at 1 1 / M or less.
1 化合物 化合物 化合物 化合物 1 Compound Compound Compound Compound
活性 活性 活性 活性  Activity activity activity activity
せ" ¾ せ j せう  Se "" se j
化合物 1 化合物 21 + + 化合物 41 化合物 61 化合物 2 + 化合物 22 化合物 42 化合物 62 + + 化合物 3 化合物 23 + + 化合物 43 + + + 化合物 63 + + 化合物 4 化合物 24 + + + 化合物 44 化合物 64 + + + 化合物 5 化合物 25 + + 化合物 45 化合物 65 + + + 化合物 6 + 化合物 26 化合物 46 + + + + 化合物 66 + 化合物 7 化合物 27 + + 化合物 47 + 化合物 67 + + 化合物 8 + 化合物 28 + + + 化合物 48 化合物 68 + + 化合物 9 + 化合物 29 + + 化合物 49 + + 化合物 69 化合物 10 + 化合物 30 + + + 化合物 50 + + + 化合物 70 + 化合物 11 + + 化合物 31 + + 化合物 51 + + 化合物 71 + + 化合物 12 + + + 化合物 32 化合物 52 + + 化合物 72 + + 化合物 13 + + 化合物 33 化合物 53 + + 化合物 73 + 化合物 14 化合物 34 + + 化合物 54 化合物 74 Compound 1 Compound 21 + + Compound 41 Compound 61 Compound 2 + Compound 22 Compound 42 Compound 62 + + Compound 3 Compound 23 + + Compound 43 + + + Compound 63 + + Compound 4 Compound 24 + + + Compound 44 Compound 64 + + + Compound 5 Compound 25 + + Compound 45 Compound 65 + + + Compound 6 + Compound 26 Compound 46 + + + + Compound 66 + Compound 7 Compound 27 + + Compound 47 + Compound 67 + + Compound 8 + Compound 28 + + + Compound 48 Compound 68 + + Compound 9 + Compound 29 + + Compound 49 + + Compound 69 Compound 10 + Compound 30 + + + Compound 50 + + + Compound 70 + Compound 11 + + Compound 31 + + Compound 51 + + Compound 71 + + Compound 12 + + + Compound 32 Compound 52 + + Compound 72 + + Compound 13 + + Compound 33 Compound 53 + + Compound 73 + Compound 14 Compound 34 + + Compound 54 Compound 74
Ί Ί d Ί 会物 + + + 1 会物 1 物 75 + + ム^ fjj 1 o C ム ¾Π c Ί Ί d Ί 物 + + + 1 1 1 75 75 + + ^ ^ fjj 1 o C ¾Π c
1 1¾/ 4- 4- Ίし口 ¾ί Ό -I- -I- U in K iv - « o f| 11 + + +つ + 化合物 17 + + 化合物 37 + + + 化合物 57 D- AP 5 + 化合物 18 化合物 38 + 化合物 58  1 1¾ / 4- 4-Ί 口 Ό -I- -I- U in K iv-«of | 11 + + + + + Compound 17 ++ Compound 37 ++ Compound 57 D-AP 5 + Compound 18 Compound 38 + Compound 58
化合物 19 + 化合物 39 + + + 化合物 59 Compound 19 + Compound 39 + + + Compound 59
化合物 20 + + + 化合物 40 + + 化合物 60 こ の よ う に、 本発明の三環性化合物は、 培養海馬神経細胞死誘導 系において、 神経細胞死を抑制する作用を示 した。 特に化合物 4 6 は非常に強い神経細胞保護作用を有する ものであ り 、 各種の神経疾 患、 例えば低酸素症若し く は低血糖症によ り発生する神経細胞死、 あるいは脳卒中、 外傷、 心筋梗塞で発生する脳虚血後の神経細胞死 の予防における治療用途を有する ものである。 Compound 20 + + + Compound 40 + + Compound 60 As described above, the tricyclic compound of the present invention showed an action of suppressing neuronal cell death in the cultured hippocampal neuronal cell death induction system. In particular, compound 46 has a very strong neuroprotective effect, and can be used for various neurological diseases, for example, neuronal cell death caused by hypoxia or hypoglycemia, or stroke, trauma, It has therapeutic use in the prevention of neuronal cell death after cerebral ischemia caused by myocardial infarction.
次に、 表 1 で神経保護作用の認め られた化合物について電気生理 学的手法を用いてグルタ ミ ン酸受容体に対する作用を試験 した。  Next, the compounds having a neuroprotective effect in Table 1 were tested for their effects on glutamate receptors using electrophysiological techniques.
〔実施例 2〕  (Example 2)
M a s u ら [Nature 329, 836 ( 1987) ]のァ フ リ カ ツ メ ガエル卵母紬 胞の翻訳系を改良した方法を用いて本発明品のグルタ ミ ン酸受容体 に対する作用を電気生理学的に評価した。 The effect of the product of the present invention on the glutamate receptor was determined by electrophysiology using an improved method of translating the oocyte of the cell of the frog toad, Masu et al. [Nature 329, 836 (1987)]. Was evaluated.
( 1 ) ラ ッ ト海馬からのポ リ （ A ) +R N Aの調製  (1) Preparation of poly (A) + RNA from rat hippocampus
ラ ッ 卜からの海馬領域を取り 出 し、 グァニジ ンイ ソチアネー ト存 在下でホモジナイ ズ し、 塩化セシゥ ムを用いた超遠心法によ つて、 ト ー タ ル R N Aを抽出 した。 得られた R N Aからオ リ ゴ d Tセル口 ースカ ラ ムを用いる こ とによ って、 ポ リ （A ) +R N Aを精製 した o  The hippocampus region was extracted from the rat, homogenized in the presence of guanidinium isocyanate, and the total RNA was extracted by ultracentrifugation using cesium chloride. Poly (A) + RNA was purified from the obtained RNA by using oligo d T cell mouth column. O
( 2 ) ァフ リ カ ツ メ ガエル卵母細胞における 夕 ンパク質の発現 マイ ク ロマニュ ピレータ ーを用いて単雜したポ リ （ A ) +R N A ( 1 β g / μ 1 ) を卵母細胞に 5 O n 1 ずつ注入 し、 卵母細胞は B a r t hの培地 （ 8 8 mM N a C l 、 1 m M K C 1 、 2. 4 m M N a H C 03 、 0. 3 m M C a ( N〇 3 ) 2 、 0. 4 1 m M C a C l 2 、 0. 8 2 m M M g S 〇 4 、 l O i g Zm l ソ ジゥ ムぺニ シ リ ン、 1 0 ;c g /m l ス ト レプ ト マ イ シ ン スノレフ エ 一 卜 、 及び 1 5 m M H E P E S ) に入れて 1 9 °Cで 3〜 4 日間培養 して 試験に用いた。 (2) Expression of protein in A. frog oocytes Oocytes were transformed with poly (A) + RNA (1βg / μ1) multiplexed using a micromanipulator into oocytes. 5 is injected by O n 1, oocytes medium B arth (8 8 mM n a C l, 1 m MKC 1, 2. 4 m MN a HC 0 3, 0. 3 m MC a ( N_〇 3 ) 2, 0. 4 1 m MC a C l 2, 0. 8 2 m MM g S 〇 4, l O ig Zm l Seo Jiu Mupeni Shi Li down, 1 0; cg / ml be sampled replica preparative Ma Cultivation at 19 ° C for 3-4 days. Used for testing.
( 3 ) 二電極膜電位固定法によ る電気生理学的及び薬理学的試験 上記の卵母細胞をフ ロ ッ グ リ ンゲル液 （ 1 2 0 m M N a C 1 、 2 m M K C l 、 5 m M B a C l 2 、 及び 5 m M H E P E S、 p H 7 . 4 ) で灌流したチ ヱ ンバー内にセ ッ 卜 して、 微小電極を卵 母細胞に刺 し込み、 膜電位を— 7 O m Vに固定 した。 灌流液を N M D A型受容体のァ ゴニス トである N M D A ( 1 0 0 μ M ) 及びグ リ シ ン （ 1 0 Μ ) を溶解した フ ロ ッ グ リ ンゲル液に交換する こ と に よ り 、 細胞外か ら細胞内へ流れる内向きの膜電流が記録された。 こ こで、 グルタ ミ ン酸受容体のよ う なイ オ ンチ ャ ネル型受容体では、 そのァゴニス ト が受容体に結合する こ と に よ り細胞外から細胞内へ イ オ ンが流れる膜電流が発生する。 こ の膜電流は N M D A型受容体 遮断剤である Μ Κ — 8 0 1 ( I μ Μ ) で阻害される こ とから、 Ν Μ D A型受容体を介したものである と推定された。 (3) Electrophysiological and pharmacological tests using the two-electrode membrane voltage clamp method The above oocytes were treated with Frog Ringer's solution (120 mM NaC1, 2 mM KCl, 5 m . MB a C l 2, and 5 m MHEPES, p H 7 4 ) in the switch We members perfused with cell Tsu and Bok, included by puncturing the microelectrode oocytes, the membrane potential - 7 O m V Fixed to. By exchanging the perfusate with Frog Ringer's solution in which NMDA (100 μM), an agonist of NMDA receptor, and glycin (100 μM) were dissolved, An inward membrane current flowing from outside the cell to the inside of the cell was recorded. Here, in an ion channel type receptor such as a glutamate receptor, a membrane in which the ion flows from the outside of the cell to the inside of the cell by binding of the agonist to the receptor. An electric current is generated. This membrane current was inhibited by the NMDA-type receptor blocker Μ Κ —801 (I μ Μ), suggesting that it was mediated by the Μ Μ DA-type receptor.
こ こ で、 本発明の化合物を D M S O に溶解し、 1 0 0 i M N M D A — 1 0 μ Μ グ リ シ ン 一 フ ロ ッ グ リ ンゲル液 （ コ ン ト ロ ール溶 液） に各種濃度になるよ う に加えた溶液を灌流する こ と によ り生 じ る膜電流と コ ン ト ロール溶液で生 じる膜電流を測定 した。 結果は 3 段階評価で下記の表 2 に示 した。 こ の とき、 比較薬物と して、 D — 八 ？ 5及び1^ 1 — 8 0 1 を用ぃた。 ただ し、 表中の化合物番号は製 造例に示す化合物番号と同一である。  Here, the compound of the present invention is dissolved in DMSO and added to various concentrations in 100 iMNMDA—10 μΜglycine-frog ring solution (control solution). The membrane current generated by perfusing the added solution and the membrane current generated by the control solution were measured. The results are shown in Table 2 below on a 3-point scale. At this time, D-eight? 5 and 1 ^ 1-8 0 1 were used. However, the compound numbers in the table are the same as the compound numbers shown in Production Examples.
一 ； 2 0 Ο Μ以下で 5 0 %以上の抑制率を示さない。  1; No inhibition rate of 50% or more is exhibited below 20%.
+ ； 2 0 0 Μ以下で 5 0 %以上の抑制率を示す。  +; Suppression rate of 50% or more at 200% or less.
+ + ； 1 0 0 Μ以下で 5 0 %以上の抑制率を示す。 表 2 + +; Suppression rate of 50% or more at 100% or less. Table 2
化合物番号 活性  Compound number Activity
1 1
2 +  2 +
1 1 + +  1 1 + +
1 2 + +  1 2 + +
1 3 + +  1 3 + +
1 7 + +  1 7 + +
4 6 + +  4 6 + +
5 0 + +  5 0 + +
5 1 + +  5 1 + +
5 6 + +  5 6 + +
6 5 + +  6 5 + +
M K - 8 0 1 + +  M K-8 0 1 + +
D - A P 5 + +  D-A P 5 + +
こ の こ とか ら 、 本発明品は N M D A型受容体を介した応答を抑制 する こ とが判明 した。 ま た、 フ ロ ッ グ リ ンゲル液に 1 0 0 Mカイ ニ ン酸及び 1 β M M K — 8 0 1 を加え る こ と に よ り 、 細胞内から 細胞外へ流れる内向きの膜電流が記録された。 こ の応答は、 N o n — N M D Α型受容体遮断剤である C N Q X ( 1 μ Μ ) で阻害される こ と 力、 ら、 N o η 一 N M D A型受容体を介した ものであ る と推定さ れた。 こ の N o n 一 N M D A型受容体を介した応答に対して も本発 明の化合物のい く つかは抑制する作用を示 した。 しか しながら、 そ れ らの化合物は N o n _ N M D A型受容体を介した応答を抑制する 作用よ り も N M D A型受容体を介した応答を抑制する作用の方が強 い傾向であ つ た 以上よ り 、 本発明品の有する薬理作用は N M D A型受容体及び N o n — N M D A型受容体を遮断する作用である こ とが示された。 即 ち、 本発明品は N M D A型受容体及び N o n — N M D A型受容体に 対して遮断作用を示 し、 こ の作用によ って製造例 1 に示された神経 保護作用を示すもの と推察された。 From this, it was found that the product of the present invention suppresses the response mediated by the NMDA type receptor. Also, by adding 100 M kainate and 1 βMMK-801 to the Frog Ringer's solution, the inward membrane current flowing from the inside of the cell to the outside of the cell was recorded. Was done. This response was inhibited by CNQX (1 μΜ), a Non-NMD type I receptor blocker, and was presumed to be via the Noη-NMDA type receptor. It was done. Some of the compounds of the present invention also showed an inhibitory effect on the response mediated by the Non-NMDA type receptor. However, these compounds tended to be more potent at inhibiting NMDA-type receptor-mediated responses than at Non_NMDA-type receptors. From the above, it was shown that the pharmacological action of the product of the present invention is an action of blocking NMDA type receptor and Non-NMDA type receptor. That is, the product of the present invention shows a blocking effect on NMDA type receptor and Non-NMDA type receptor, and it is presumed that this product exhibits the neuroprotective effect shown in Production Example 1 by this effect. Was done.
〔実施例 3〕  (Example 3)
ス ナネズ ミ 一過性脳虚血によ る遅発性神経細胞死抑制作用  Mongolian gerbils Inhibition of delayed neuronal death by transient cerebral ischemia
ス ナネズ ミ 一過性脳虚血によ る遅発性神経細胞死の誘導について は、 桐野らの方法 CKirino, T. et al. , Acta Neuropathol. , 62(3 ), 201-208(1984), Kirino, T. et al. , Acta Neuropathol. , 62(3)， 209-218( 1984) 〕 を参考に して行った。 スナネズ ミ をイ ソ フルラ ン によ る麻酔下にて固定し、 剃刀で頸部皮膚を正中線に沿って約 1 c m切開 した。 ピ ンセ ッ 卜 を用いて両側総頸動脈を周辺組織か ら分離 して露出させ、 縫合糸を渡した。 スナネズ ミ の体温をウ ォ ー タ ーべ ッ ドにて 3 8 °C前後に保ち、 覚醒した後、 縫合糸を引き上げ、 ク リ ッ プで両側総頸動脈を 5分間閉塞した。 閉塞終了後、 ク リ ッ プを除 き、 血流を再開通させ、 手術部位を縫合 した。 本発明の化合物は 1 0 m M P B S ( phosphate— buffered saline ) で溶解して両側総- 頸動脈閉塞 1 0分前に 5 m g Z k gの濃度で頸静脈よ り投与した。 なお、 対照群と して 1 0 m M P B Sを用いた。 次に、 閉塞後 7 日 目に脳を摘出 し、 1 0 %中性緩衝ホルマ リ ン液にて固定 した。 常法 に し たが っ て海馬組織切片を作成し、 へマ ト キシ リ ンー ェオ シ ン染 色を行っ た。 海馬 C A 1 領域の写真を顕微鏡下で撮影し、 海馬 C A 1 領域 l m m当 り の生存錐体細胞数を計測する こ と に よ っ て遅発性 神経細胞死抑制作用を評価 した。 なお、 実験に使用 した動物の個体 数は各群 1 0匹で行っ た。  Gerbils Induction of delayed neuronal death by transient cerebral ischemia was described by Kirino et al., CKirino, T. et al., Acta Neuropathol., 62 (3), 201-208 (1984). , Kirino, T. et al., Acta Neuropathol., 62 (3), 209-218 (1984)]. Gerbils were fixed under anesthesia with isoflurane, and the cervical skin was incised about 1 cm along the midline with a razor. Using a pin set, the bilateral common carotid artery was separated and exposed from the surrounding tissue, and a suture was passed. The body temperature of the gerbil was maintained at around 38 ° C on a water bed, and after waking up, the suture was pulled up and the clip was used to occlude the bilateral common carotid artery for 5 minutes. After completion of the occlusion, the clip was removed, blood flow was resumed, and the operation site was closed. The compound of the present invention was dissolved in 10 mM PBS (phosphate-buffered saline) and administered at a concentration of 5 mg ZKG via the jugular vein 10 minutes before bilateral carotid artery occlusion. Here, 10 mM PBS was used as a control group. Next, on day 7 after the occlusion, the brain was removed and fixed with 10% neutral buffered formalin solution. Hippocampal tissue sections were prepared and stained with hematoxylin and eosin according to standard procedures. A photograph of the hippocampal CA1 region was taken under a microscope, and the inhibitory effect on delayed neuronal cell death was evaluated by measuring the number of viable pyramidal cells per mm of the hippocampal CA1 region. The number of animals used in the experiment was 10 in each group.
本発明の化合物の中で、 例えば化合物 4 6 は海馬 C A 1 領域の遅 発性神経細胞死を 9 0 %以上抑制 した。 上記の系でペ ン ト バル ビ夕 ールは 4 0 m g / k gの澳度で腹腔内投与したと き、 同様に遅発性 神経細胞死を 9 0 %以上抑制する こ とが認め られてお り 、 本発明の 化合物はペン トバルビタ ールに匹敵する活性を示 した。 この こ とか ら、 本発明の化合物は、 興奮性ァ ミ ノ 酸、 例えば、 グルタ ミ ン酸及 びァスパラギン酸が関係する と考え られている虚血性疾患に対して 有効である こ とが分かる。 Among the compounds of the present invention, for example, compound 46 is a compound that delays hippocampal CA1 region. It reduced spontaneous neuronal cell death by 90% or more. In the above system, pentobarbiol was also found to inhibit late neuronal death by 90% or more when administered intraperitoneally at a dose of 40 mg / kg. Thus, the compounds of the present invention showed activity comparable to pentobarbital. This indicates that the compounds of the present invention are effective against ischemic diseases in which excitatory amino acids such as glutamate and aspartate are considered to be involved.
と こ ろで、 こ の よ う な虚血性疾患は、 虚血後に発生する神経細胞 死をいかに防ぐ こ とが重要である。 こ の神経細胞死の原因は、 虚血 によ り過剰に活性化 したグルタ ミ ン酸受容体を介したカ ル シ ウ ムィ オ ン の細胞内への流入によ る こ とが有力視されている。 本動物実験 の結果から、 本発明の化合物を用いれば、 脳が虚血状態の際に、 グ ルタ ミ ン酸受容体を遮断する こ と によ り神経細胞を保護する こ とが 可能である こ とが推察される。  However, it is important for such ischemic diseases to prevent neuronal cell death that occurs after ischemia. The cause of this neuronal cell death is likely to be the influx of calcimuion into cells via glutamate receptors that are excessively activated by ischemia. ing. From the results of this animal experiment, the use of the compound of the present invention makes it possible to protect nerve cells by blocking glutamate receptors when the brain is ischemic This is inferred.
以上の こ とから、 グルタ ミ ン酸受容体が関わっている各種の神経 疾患、 例えば、 この受容体の過剰活性化が関係 している こ とが示唆 されているてんかんの予防あるいは治療薬、 あるいは心停止ゃ脳梗 塞等で生 じる脳虚血後に発生する神経細胞死抑制剤、 ある いはそれ らの後遗症改善剤、 さ らに多 く の神経変性疾患の神経細胞保護剤と しての利用及び治療薬と しての応用が考え られる。  From the above, various neurological diseases related to the glutamate receptor, for example, a preventive or therapeutic drug for epilepsy that is suggested to be related to overactivation of this receptor, or Cardiac arrest-An agent for suppressing neuronal death that occurs after cerebral ischemia caused by cerebral infarction, etc., or an agent for ameliorating these post-symptoms, and an agent for protecting many neurodegenerative diseases. And its application as a therapeutic agent.
〔実施例 4 〕  (Example 4)
毒性試験  Toxicity test
化合物 1 1 と 4 3 についてのみ、 ラ ッ 卜の雄 3 匹を用いた投与量 2 0 0 0 m g / k g の単回経口投与毒性試験を行っ た。 そ の結果、 死亡動物は認め られず最小致死量は 2 0 0 0 m g / k g以上と推定 された。  For compounds 11 and 43 only, single oral toxicity studies were performed using three male rats at a dose of 2000 mg / kg. As a result, no dead animals were found, and the minimum lethal dose was estimated to be 2000 mg / kg or more.
産業上の利用可能性 本発明の式 （ 1 ) で示される化合物は、 神経細胞死抑制作用を有 し、 各種神経疾患の治療薬と しての応用が期待される。 Industrial applicability The compound represented by the formula (1) of the present invention has an inhibitory effect on nerve cell death, and is expected to be applied as a therapeutic drug for various neurological diseases.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 次式 1. Next equation
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
〔式中の X , Yは、 X， Yの結合が単結合である場合は、 X及び Yはそれぞれ独立に、 C H 2 ， C H W (ただ し W1 は、 ノヽロ ゲン 原子、 水酸基或いは低級アルコキシル基である。 ） ， C = 0から選 ばれる任意の組合せであ り 、 ま た、 X , Yの結合が二重結合である 場合は、 X及び Yはそれぞれ独立に、 C H , C O W2 (ただ し W2 は低級アルキル基或いは低級アルキルカルボニル基） から選ばれる 任意の組合せであ り、 Zは 0 , S , S = 0 , S 02 であ り、 R' 8 は 水素原子、 O R9 ( R9 は水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 低級アルキル基、 ま たはカルボキシル低級アルキル基である。 ） 、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級ア ルキルケ ト ン及び C F 3 、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 フ エ ニル基か ら選ばれる。 〕 で表さ れる化合 物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする こ とを特徴とする グルタ ミ ン酸受容体遮断剤及び脳機能改善剤。 [X and Y in the formula are, when the bond of X and Y is a single bond, X and Y are each independently CH 2 , CHW (W 1 is a nitrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group) ), C = 0, and when the bond of X and Y is a double bond, X and Y are each independently CH, COW 2 (only and W 2 is Ri any combination der selected from lower alkyl or lower alkylcarbonyl group), Z is 0, S, S = 0, S 0 2 der Ri, R '8 represents a hydrogen atom, oR 9 ( R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, or a carboxyl lower alkyl group.), A halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl ketone and CF 3 , nitro Group, amino group, or phenyl group. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a glutamate receptor blocker and a brain function improving agent.
PCT/JP1996/000399 1995-02-22 1996-02-22 Glutamic acid receptor blocker and cerebral function ameliorant WO1996025927A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5815695 1995-02-22
JP7/58156 1995-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996025927A1 true WO1996025927A1 (en) 1996-08-29

Family

ID=13076139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/000399 WO1996025927A1 (en) 1995-02-22 1996-02-22 Glutamic acid receptor blocker and cerebral function ameliorant

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO1996025927A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0885610A1 (en) * 1996-01-19 1998-12-23 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Tracheal smooth muscle relaxant
US6602898B1 (en) 1999-06-03 2003-08-05 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof
WO2008096755A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Vanilloid receptor (vr1) inhibitor and use thereof

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN., Vol. 49, No. 4, (1984), pages 992-1000. *
COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN., Vol. 51, No. 1, (1986), pages 156-166. *
J. MED. CHEM., Vol. 23, No. 5, (1980), pages 494-501. *
NEUROCHEM. INT., Vol. 19, No. 3, (1991), pages 247-253. *
NEUROPSYCOPHARMACOLOGY, Vol. 8, No. 1, (1986), pages 41-44. *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0885610A1 (en) * 1996-01-19 1998-12-23 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Tracheal smooth muscle relaxant
EP0885610A4 (en) * 1996-01-19 1999-04-21 Nippon Suisan Kaisha Ltd Tracheal smooth muscle relaxant
US6495592B1 (en) 1996-01-19 2002-12-17 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Tracheal smooth muscle relaxants
US6602898B1 (en) 1999-06-03 2003-08-05 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof
US6700013B2 (en) 1999-06-03 2004-03-02 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof
US7410997B2 (en) 1999-06-03 2008-08-12 Nippon Sulsan Kaisha, Ltd. Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof
WO2008096755A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Vanilloid receptor (vr1) inhibitor and use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5646309A (en) Intermediates in the synthesis of chroman derivatives
MX2015002602A (en) Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine.
DE19837627A1 (en) New aminoacid esters of arylsulfonamides are useful for e.g. treating neurodegenerative diseases, pain, convulsions or bacterial or viral infections
TW438789B (en) Chromen-3-carboxylic acid derivatives
EP1076653A2 (en) Novel cannabinoids selective for the cb2 receptor
DE19837638A1 (en) New arylsulfonamides and analogs, are cannabinoid receptor agonists used e.g. for treating neurodegenerative diseases, pain, convulsions or bacterial or viral infections
JPS6033834B2 (en) Production method of hexahydrodibenzopyranones
WO2006033318A1 (en) Cyclic amine derivative or salt thereof
JPH09500879A (en) Indan and tetrahydronaphthalene derivatives for calcium channel blockers
JP2003528858A (en) Nonsteroidal tetracyclic compounds for estrogen-related treatments
WO2022166879A1 (en) Benzo seven-membered ring bifunctional compound and application thereof
DE60121809T2 (en) MATERIALS AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF STYLENES
WO1996025927A1 (en) Glutamic acid receptor blocker and cerebral function ameliorant
Mewett et al. Synthesis and biological evaluation of flavan-3-ol derivatives as positive modulators of GABAA receptors
DE19740785A1 (en) Arylsulfonamides and analogs
US20040097581A1 (en) Substituted 5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4h-1-benzopyrans
JP2023538405A (en) Novel N-heterocyclic BET bromodomain inhibitor, its preparation method and pharmaceutical application
WO2018139471A1 (en) Dibenzodiazepine derivative
DE3520104C2 (en) Naphthoxazines, their manufacture and use
WO1996010021A1 (en) Novel antioxidant tricyclic fused heterocyclic compound
CN107602518B (en) Coumarin-dithiocarbamate derivative and synthesis method thereof
JP3660395B2 (en) Phenylsulfone derivative and method for producing the same
JP5570535B2 (en) Tetrahydronaphthalen-2-ol derivative
JP2956788B2 (en) Spiroisoindoline compound, method for producing the same, medicament for treating neurosis containing the same, and intermediate for producing the same
DE2811236A1 (en) BIOLOGICALLY EFFECTIVE AGENTS

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase