WO1995033738A1 - New taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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WO1995033738A1
WO1995033738A1 PCT/FR1995/000737 FR9500737W WO9533738A1 WO 1995033738 A1 WO1995033738 A1 WO 1995033738A1 FR 9500737 W FR9500737 W FR 9500737W WO 9533738 A1 WO9533738 A1 WO 9533738A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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radical
carbon atoms
radicals
atoms
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/000737
Other languages
French (fr)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Jean-Pierre Pulicani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU27419/95A priority Critical patent/AU2741995A/en
Publication of WO1995033738A1 publication Critical patent/WO1995033738A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula:
  • R a represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxyacetoxy of which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and R ⁇ represents an atom of hydrogen or else R a and R ⁇ form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function,
  • - Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula
  • R 1 represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or a radical R3-O-CO- in which R3 represents - an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 atoms carbon, dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon
  • phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a radical 5-membered aromatic heterocyclic preferably chosen from furyl and thienyl radicals,
  • 2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms '' halogen and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
  • the aryl radicals which can be represented by R2 and / or R4 are phenyl or a- or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the radicals alkyl, alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkyloylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylcarboxy, carboyloxy, carboyloxy , cyano, nitro, azido, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon
  • the heterocyclic radicals represented by R2 and / or R4 are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by a or several substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydroxy radical, an alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyacetoxy and Rb represents a hydrogen, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Rj represents a benzoyl radical or an R3-O-CO- radical in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine ) and the alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acety
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydroxy radical or an acetoxy radical and R ⁇ represents a hydrogen atom, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Rj represents a benzoyl radical or an R3-O-CO- radical in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl radical -3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl-5 and R4 represents a phenyl radical substituted by a halogen atom.
  • R a represents a hydroxy or acetyloxy radical and R y represents a hydrogen atom
  • Z represents a radical of general formula (II) in which R ⁇ represents a benzoyl radical or a radical of formula R3-O-CO- in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents a phenyl radical and R4 represents a chloro-3 phenyl radical.
  • R a , R ⁇ , Z and R4 are defined as above.
  • the process is carried out in a basic organic solvent alone or as a mixture chosen from pyridine, pyridines substituted by one or more alkyl radicals or quinoline at a temperature between 30 and 80 ° C. It is particularly advantageous to operate in pyridine.
  • a basic organic solvent alone or as a mixture chosen from pyridine, pyridines substituted by one or more alkyl radicals or quinoline at a temperature between 30 and 80 ° C. It is particularly advantageous to operate in pyridine.
  • the products of general formula (III) in which Z represents a radical of general formula (II) can be obtained from a product of general formula:
  • Rj and R2 are defined as above and either R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function, and either R5 and R5 together form a saturated heterocycle at 5 or 6 links, by replacing the protective groups represented by R5 and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally of
  • R a when it represents an acyloxy or alkoxyacetyloxy radical, with a hydroxy radical.
  • Rg preferably represents a hydrogen atom or a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxy-methyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ⁇ -trimethylsilylethoxymethyl, benzyloxycarbonyl or tetrahydropyranyl radical.
  • R5 and Rg together form a heterocycle this is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
  • R a represents an acyloxy or alkoxyacetyloxy radical, Rj-, represents a hydrogen atom and Z ⁇ represents a radical of general formula (V) in which Rg and / or R5 and Rg represent protective groups of the hydroxy function
  • the replacement of the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and of the radical R a by a hydroxy radical can be carried out, according to their nature, as follows: 1) when R5 represents a hydrogen atom, Rg represents a protective group for the hydroxy function and R a represents an acyloxy (acetoxy), alkoxyacetyloxy (methoxyacetoxy) radical, the replacement of the protective group Rg by a hydrogen atom and optionally of R a with a hydroxy radical can be carried out by treating the product of general formula (IV) with a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid) or organic acid (acetic acid, methane
  • Rj is defined as above, R7 and Rg, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else R7 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and Rg represents a hydrogen atom, or else R7 and Rg together with the carbon atom to which they are linked form a ring having 4 to 7 members, and R a represents a acyloxy (
  • R a , R ⁇ , R2 and R4 are defined as above, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of furoyl chloride or of a product of formula general:
  • R3-O-CO-X (VIII) in which R3 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R3 or -O-CO-O-R3.
  • X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R3 or -O-CO-O-R3.
  • the product of general formula (IV) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (VII) by means of a benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of furoyl chloride or of a product of general formula (VIII ) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate
  • halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C. b) when Rj represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or a radical R3-O-CO- in which R3 is defined as above, R7 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by one or more radicals alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms and Rg represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally from R a by a hydroxy radical is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic acid (acetic acid, methane-sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, est
  • R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 1) above
  • the protective group Rg is replaced by a hydrogen atom first, operating under the acid conditions described in point 1) above, then optionally replaces R a with a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by the action of a zinc halide under conditions which do not affect the rest of the molecule.
  • the alkaline treatment is carried out by the action of ammonia in a hydro-alcoholic medium at a temperature in the region of 20 ° C.
  • treatment with a zinc halide, preferably zinc iodide is carried out in methanol at a temperature in the region of 20 ° C.
  • R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 2-b) above
  • the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then treats the product obtained under the conditions described in point 2-b) above.
  • the product of general formula (III) in which Z represents a hydrogen atom and the product of general formula (IV) in which Zj represents a radical of general formula (V) can be obtained by the action of a derivative of the acid trifluoromethanesulfonic such as anhydride, acid fluoride or N-phenyl trifluoromethanesulfonimide on a taxoid of general formula:
  • R a represents a hydrogen atom or a radical, alkoxy, acyloxy, alkoxyacetoxy, R ⁇ , represents a hydrogen atom or else R a and R5 form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function
  • R4 is defined as above
  • Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (V) in which R ⁇ , R2, R5 and Rg are defined as above.
  • the reaction is carried out in an inert organic solvent
  • an organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C.
  • R a represents an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and R ⁇ represents a hydrogen atom, or else R a and Rb form together with the carbon atom to which they are linked a function ketone, R4 is defined as above and Z ⁇ represents a hydrogen atom
  • R a represents a hydroxy radical and Z represents a atom of hydrogen
  • R a represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and R ⁇ represents a hydrogen atom or else R a and R ⁇ form together with the atom of carbon to which they are linked a ketone function
  • R4 is defined as above and Z ⁇ represents a radical of general formula (V) can be obtained by esterification of a product of general formula (IV) in which R a represents an atom d hydrogen or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and R represents a hydrogen atom or else R a and R ⁇ together with the carbon atom to which they are bonded form a ketone function
  • R4 is defined as above and Z ⁇ represents a hydrogen atom by means of an acid of general formula:
  • R and R2 are defined as above, or else R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a protective group for the hydroxy function, and either R5 and Rg together form a heterocycle as defined above, or a derivative of this acid followed, if necessary, by the replacement of the protective groups represented by Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally by R a by a hydroxy radical under the conditions described above for the possible replacement of the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and R a by a hydroxy radical of the product of general formula (IV) in which Z represents a radical of general formula (V).
  • Esterification using an acid of general formula (X) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C.
  • a condensing agent carbbodiimide, reactive carbonate
  • an activating agent aminopyridines
  • organic solvent ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • Esterification can also be carried out using the acid of general formula (X) in the form of anhydride, operating in the presence of an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • an activating agent aminopyridines
  • an organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the esterification can also be carried out using the acid of general formula (X) in the form of halide or in the form of anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base (aliphatic amine tertiary) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • a base aliphatic amine tertiary
  • R4-CO-OH (XII) in which R4 is defined as above, followed by the possible replacement of the protective groups Gj and Z2 by hydrogen atoms and the possible reprotection of the hydroxy function at -7.
  • the esterification of the product of general formula (XI) can be carried out by reacting the acid of general formula (XII), preferably in the form of halide, such as chloride, on the product of general formula (XI) beforehand. metallic.
  • the metallation is generally carried out using an alkali metal alkyl such as butyllithium, operating in an inert organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran at a temperature below -50 ° C. and, preferably, in the vicinity of -78 ° C.
  • Esterification is generally carried out by operating in the same solvent and at the same temperature.
  • R a represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and Rb represents a hydrogen atom or else R a and Rb form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function
  • R4 is defined as above
  • Z represents a radical of general formula (V) in which R, R2, R5 and Rg are defined as above can be obtained by esterification of a derivative of baccatin III of general formula: in which R a , R, R4 and G ⁇ are defined as above, it being understood that when R a represents a hydroxy radical, the latter is in protected form, by means of an acid of general formula (X) in which R ⁇ and R2 are defined as above, or else R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a protective group for the hydroxy function, and either R5 and Rg together form a heterocycle as defined above, or a derivative of this acid followed by the replacement of the protective groups carried
  • the product of general formula (XI) can be obtained by electrolytic reduction of a product of general formula:
  • the electrolytic reduction of the product of general formula (XIV) is carried out in an electrolyzer containing a support catholyte in which the product of general formula (XIV) is dissolved at a concentration of between 0.1 g / 1 and the saturation of the solution in product of general formula (X1N).
  • the reduction is carried out in a diaphragm electrolyser.
  • the electrolytic reduction is carried out in an electrolyser comprising a cathode, a cathode compartment, a separating diaphragm, an anode compartment and an anode the characteristics of which are as follows:
  • the cathode consists of a sheet of mercury
  • the cathode compartment contains the catholyte which consists of a solution of the product of general formula (XIV) in an organic medium
  • the separating diaphragm consists of a porous material such as a plate, a sleeve or a candle of sintered glass or porcelain or by an ion exchange membrane, preferably by a cation exchange membrane,
  • the anode compartment contains the anolyte preferably consisting of the same solvent or mixture of solvents and the same support electrolyte as that which is used in the cathode compartment,
  • the anode consists of an electrically conductive material, the nature of which is not essential for carrying out the process.
  • the anode consists of an electrically conductive material that cannot be attacked under the conditions of electrolysis, such as, for example, polished, solid or conductive platinum, graphite or vitreous carbon.
  • the support electrolyte consists of a quaternary ammonium salt such as tetraethylammonium acetate or tetraethylammonium tetrafluoroborate, or their mixtures soluble in the solvent or the mixture of solvents.
  • solvents which readily dissolve the products of general formula (XI) and (XIV) and which are not very resistant such as alcohols such as methanol, nitriles such as acetonitrile or amides such as dimethylformamide.
  • the pH must be compatible with the stability of the substrate.
  • the medium should be buffered by adding a weak acid such as acetic acid to the solution of the quaternary ammonium salt.
  • a weak acid such as acetic acid
  • the temperature of the electrolysis bath is generally between 0 and 30 ° C. Preferably, it is kept below 10 ° C.
  • the electrolysis is carried out at a controlled potential which can be between - 1.85 and -2.05 volts with respect to a reference electrode saturated with calomel.
  • R a represents an alkoxyacetyl radical and Rb represents a hydrogen atom
  • R a represents an alkoxyacetyl radical
  • Rb represents a hydrogen atom
  • R4 is defined as above and Z represents a radical of general formula (II) can also be obtained by esterification of a product of general formula (I) in which R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and Rb represents a hydrogen atom or else R a and R form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function
  • R4 is defined as above and Z represents a hydrogen atom by means of an acid of general formula (X) or a derivative of this acid under the conditions described above for the esterification of a product of general formula (IV) in which e Z represents a hydrogen atom, followed by the replacement of the protective groups represented
  • the new products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) are active on tumors which are resistant to Taxol® or Taxotere®.
  • Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene).
  • Multidrug resistance is a common term referring to the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action. Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) which expresses mdr 1.
  • a beige meringue is thus obtained which is purified by preparative thin layer chromatography [2 Kieselgel 60F254 preparative plates (Merck); 0.25 mm thick; deposition in solution in dichloromethane; eluent: methanol-dichloromethane (5-95 by volume)].
  • the solution is stirred for 4 hours at 0 ° C., then diluted with 20 cm 3 of dichloromethane, and poured onto 40 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate maintained at a temperature in the region of 0 ° C. After decantation, the aqueous phase is extracted with 3 times 30 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered through sintered glass, then concentrated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 781 mg of a pale yellow meringue are thus obtained which are purified by chromatography at atmospheric pressure.
  • the solution is thus kept stirred at a temperature in the region of -78 ° C for 45 minutes and then 10 cm 3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride are added.
  • the reaction mixture is brought to a temperature in the region of 20 ° C. over 1 hour and diluted with 20 cm 3 of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 10 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 10 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 ⁇ dihydroxy-l ⁇ , 2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxy- acetoxy-10 ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇
  • a support electrolyte consisting of an ammonium salt quaternary such as tetramethylammonium acetate, tetrae
  • Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 ⁇ hydroxy-l ⁇ benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy -O ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇
  • a halide of methoxyacetic acid on deacetyl-10 triethylsilyloxy-7 ⁇ baccatin III by operating in pyridine at a temperature in the region of 20 ° C followed by the esterification of methoxyacetoxy-10 ⁇ triethylsilyloxy-7 ⁇ baccatin III obtained with tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylic-5- (2R, 4S) acid , 5R) under the conditions described
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions according to the invention can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

New taxoids having the general formula (I), preparation thereof and pharmaceutical compositions containing a product of general formula (I) wherein Z is a radical having general formula (II) which have remarkable antitumoral and antileukaemic properties. In general formulaes (I) and (II), Ra is hydrogen, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkoxyacetoxy and Rb is hydrogen, or Ra and Rb form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function; Z is a hydrogen atom or a radical having general formula (II) wherein R1 is an optionally substituted benzoyl, thenoyl or furoyl radical or a radical R3-O-CO- wherein R3 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, optionally substituted phenyl or heterocyclyl, R2 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl, napthyl, or heterocyclyl aromatic radical, and R4 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, optionally substituted aryl (with the exception of unsubstituted phenyl) or heterocyclyl.

Description

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT NEW TAXOIDS. THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS YES CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :The present invention relates to new taxoids of general formula:
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dans laquelle :
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in which :
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone,- R a represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxyacetoxy of which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and R ^ represents an atom of hydrogen or else R a and R ^ form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function,
- Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale- Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula
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dans laquelle :
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in which :
Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,R 1 represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or a radical R3-O-CO- in which R3 represents - an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 atoms carbon, dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 with 6 carbon atoms, phenyl (optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms), cyano, carboxy or alkoxycarbonyl, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms,
- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,- a phenyl or α- or β-naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a radical 5-membered aromatic heterocyclic preferably chosen from furyl and thienyl radicals,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, 2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et R4 représente- or a saturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, 2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or α- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms '' halogen and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, aminoalkyl, carboxyalkoxy , carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, or an aromatic heterocycle having 5 members and containing one or more s heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, aryl, amino radicals, alkyllamino, dialkoylamino, alkoxycarbonylamino, acyl, arylcarbonyl, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl or alkoxycarbonyl, it being understood that in the substituents of the phenyl, α- or β-naphthyl and aryl alkyl radicals, and the aryl alkyls, other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and the aryl radicals are phenyl or α- or β-naphthyl radicals, and R4 represents
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R4 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué,- a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted in -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms ), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl, cyano, carboxy or alkyloxycarbonyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, - or an aryl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio radicals , aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alcoylcarbamoyl, dialcoylcaridoamyl, triano, understood that R4 cannot represent an unsubstituted phenyl radical,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.- or a saturated or unsaturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 members and optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that the cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R2 et/ou R4 sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, cUalcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et que le radical R4 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué.Preferably, the aryl radicals which can be represented by R2 and / or R4 are phenyl or a- or β-naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the radicals alkyl, alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkyloylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylcarboxy, carboyloxy, carboyloxy , cyano, nitro, azido, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, that the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and that the aryl radicals are phenyl or α- radicals or β-naphthyls, and that the radical R4 cannot represent an unsubstituted phenyl radical.
De préférence les radicaux hétérocycliques représentés par R2 et/ou R4 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.Preferably, the heterocyclic radicals represented by R2 and / or R4 are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by a or several substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl part of which contains 6 to 10 carbon atoms, cyano, carboxy, carb amoyl, alkylcarbamoyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, dialkoylcarbamoyl in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or alkoxycarbonyl in which the alkoxy part contains 1 to 4 carbon atoms.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente un radical tert-butyle et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonyl¬ amino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, alcoyloxycarbonyle, nitro, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy.More particularly, the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydroxy radical, an alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyacetoxy and Rb represents a hydrogen, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Rj represents a benzoyl radical or an R3-O-CO- radical in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine ) and the alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonyl¬ amino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl radicals or a furyl-2 or -3, thienyl-2 or -3 or thiazolyl-2, -4 or -5 radical and R4 represents a phenyl radical substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from atoms halogen and alkyl, alkoxy, amino, alkyllamino, dialkoylamino radicals, acylamino, alkoxycarbonylamino, alkyloxycarbonyl, nitro, azido, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou un radical acétoxy et R ~, représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente un radical tert-butyle et R2 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène.More particularly still, the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydroxy radical or an acetoxy radical and R ~ represents a hydrogen atom, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Rj represents a benzoyl radical or an R3-O-CO- radical in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl radical -3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl-5 and R4 represents a phenyl radical substituted by a halogen atom.
D'un intérêt tout particulier, sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou acétyloxy et R y représente un atome d'hydrogène, Z représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R^ représente un radical benzoyle ou un radical de formule R3-O-CO- dans lequel R3 représente un radical tert-butyle et R2 représente un radical phényle et R4 représente un radical chloro-3 phényle.Of particular interest, are the products of general formula (I) in which R a represents a hydroxy or acetyloxy radical and R y represents a hydrogen atom, Z represents a radical of general formula (II) in which R ^ represents a benzoyl radical or a radical of formula R3-O-CO- in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents a phenyl radical and R4 represents a chloro-3 phenyl radical.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par traitement en milieu basique d'un taxoïde de formule générale :The products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have remarkable antitumor and antileukemic properties. According to the invention, the new products of general formula (I) can be obtained by treatment in basic medium of a taxoid of general formula:
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dans laquelle Ra, R^, Z et R4 sont définis comme précédemment.
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in which R a , R ^, Z and R4 are defined as above.
Généralement le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique basique seul ou en mélange choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles ou la quinoléine à une température comprise entre 30 et 80°C. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans la pyridine. Les produits de formule générale (III) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale :Generally, the process is carried out in a basic organic solvent alone or as a mixture chosen from pyridine, pyridines substituted by one or more alkyl radicals or quinoline at a temperature between 30 and 80 ° C. It is particularly advantageous to operate in pyridine. The products of general formula (III) in which Z represents a radical of general formula (II) can be obtained from a product of general formula:
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OCOR4 dans laquelle Ra, Rj-, et R4 sont définis comme ci-dessus et Z représente un radical de formule générale :OCOR 4 in which R a , Rj-, and R4 are defined as above and Z represents a radical of general formula:
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dans laquelle Rj et R2 sont définis comme précédemment et, ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R5 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, en remplaçant les groupements protecteurs représentés par R5 et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de
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in which Rj and R2 are defined as above and either R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function, and either R5 and R5 together form a saturated heterocycle at 5 or 6 links, by replacing the protective groups represented by R5 and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally of
Ra, lorsqu'il représente un radical acyloxy ou alcoxyacétyloxy, par un radical hydroxy.R a , when it represents an acyloxy or alkoxyacetyloxy radical, with a hydroxy radical.
Lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Rg représente de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxy- méthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxy- carbonyle ou tétrahydropyranyle.When R5 represents a hydrogen atom, Rg preferably represents a hydrogen atom or a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxy-methyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, β-trimethylsilylethoxymethyl, benzyloxycarbonyl or tetrahydropyranyl radical.
Lorsque R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.When R5 and Rg together form a heterocycle, this is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
Lorsque, dans le produit de formule générale (IV), Ra représente un radical acyloxy ou alcoxyacétyloxy, Rj-, représente un atome d'hydrogène et Z\ représente un radical de formule générale (V) dans laquelle Rg et/ou R5 et Rg représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et du radical Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon leur nature, de la manière suivante : 1) lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et Ra représente un radical acyloxy (acétoxy), alcoxyacétyloxy (méthoxyacétoxy), le remplacement du groupement protecteur Rg par un atome d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué en traitant le produit de formule générale (IV) par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluène- sulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C,When, in the product of general formula (IV), R a represents an acyloxy or alkoxyacetyloxy radical, Rj-, represents a hydrogen atom and Z \ represents a radical of general formula (V) in which Rg and / or R5 and Rg represent protective groups of the hydroxy function, the replacement of the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and of the radical R a by a hydroxy radical can be carried out, according to their nature, as follows: 1) when R5 represents a hydrogen atom, Rg represents a protective group for the hydroxy function and R a represents an acyloxy (acetoxy), alkoxyacetyloxy (methoxyacetoxy) radical, the replacement of the protective group Rg by a hydrogen atom and optionally of R a with a hydroxy radical can be carried out by treating the product of general formula (IV) with a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid) or organic acid (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluene acid - sulfonic) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° VS,
2) lorsque R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :2) when R5 and Rg together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle and more particularly an oxazolidine ring of general formula:
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dans laquelle Rj est défini comme précédemment, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R7 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et Ra représente un radical acyloxy (acétoxy) ou alcoxyacétoxy (méthoxyacétoxy), le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon les significations de Ra, R , R7 et Rg, de la manière suivante : a) lorsque Rj représente un radical t.butoxycarbonyle, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R7 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit à un produit de formule générale :
Figure imgf000009_0001
in which Rj is defined as above, R7 and Rg, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else R7 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and Rg represents a hydrogen atom, or else R7 and Rg together with the carbon atom to which they are linked form a ring having 4 to 7 members, and R a represents a acyloxy (acetoxy) or alkoxyacetoxy (methoxyacetoxy) radical, the replacement of the protective group formed by R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally from R a by a hydroxy radical can be carried out, according to the meanings of R a , R, R7 and Rg, as follows: a) when Rj represents a t.butoxycarbonyl radical, R7 and Rg, which are identical or different, represent an alkyl radical or an aralkyl (benzyl) radical or aryl (phenyl), or else R7 represents a trihalomethyl radical or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical and Rg represents a hydrogen atom, or else R7 and Rg together form a ring having from 4 to 7 members, the treatment of a product of general formula (IV) with a mineral or organic acid optionally in an organic solvent such as an alcohol leads to a product of general formula:
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ra, R^, R2 et R4 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :
Figure imgf000010_0001
in which R a , R ^, R2 and R4 are defined as above, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of furoyl chloride or of a product of formula general:
R3-O-CO-X (VIII) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R3 ou -O-CO-O-R3. De préférence, le produit de formule générale (IV) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C.R3-O-CO-X (VIII) in which R3 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R3 or -O-CO-O-R3. Preferably, the product of general formula (IV) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 est défini comme précédemment, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique.Preferably, the acylation of the product of general formula (VII) by means of a benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of furoyl chloride or of a product of general formula (VIII ) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine. The reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C. b) when Rj represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or a radical R3-O-CO- in which R3 is defined as above, R7 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by one or more radicals alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms and Rg represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally from R a by a hydroxy radical is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic acid (acetic acid, methane-sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters , aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons at a temperature between -10 and 60 ° C, preferably between 15 and 30 ° C. The acid can be used in a catalytic or stoichiometric amount.
3) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur Rg par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace éventuellement Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogenure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20°C. Généralement, le traitement par un halogenure de zinc, de préférence l'iodure de zinc est effectué dans le méthanol à une température voisine de 20°C.3) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 1) above, the protective group Rg is replaced by a hydrogen atom first, operating under the acid conditions described in point 1) above, then optionally replaces R a with a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by the action of a zinc halide under conditions which do not affect the rest of the molecule. Generally, the alkaline treatment is carried out by the action of ammonia in a hydro-alcoholic medium at a temperature in the region of 20 ° C. Generally, treatment with a zinc halide, preferably zinc iodide, is carried out in methanol at a temperature in the region of 20 ° C.
4) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogenure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (VII) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus.4) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 2-a) above, the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then treats the product of general formula (VII) obtained under the deprotection and acylation conditions described in point 2-a) above.
5) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogenure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.5) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 2-b) above, the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then treats the product obtained under the conditions described in point 2-b) above.
Le produit de formule générale (III) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène et le produit de formule générale (IV) dans laquelle Zj représente un radical de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride, le fluorure d'acide ou le N-phényl trifluorométhanesulfonimide sur un taxoïde de formule générale :The product of general formula (III) in which Z represents a hydrogen atom and the product of general formula (IV) in which Zj represents a radical of general formula (V) can be obtained by the action of a derivative of the acid trifluoromethanesulfonic such as anhydride, acid fluoride or N-phenyl trifluoromethanesulfonimide on a taxoid of general formula:
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical, alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy, R^, représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R4 est défini comme précédemment et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V) dans laquelle R\, R2, R5 et Rg sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte
Figure imgf000012_0001
in which R a represents a hydrogen atom or a radical, alkoxy, acyloxy, alkoxyacetoxy, R ^, represents a hydrogen atom or else R a and R5 form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function , R4 is defined as above and Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (V) in which R \, R2, R5 and Rg are defined as above. Generally, the reaction is carried out in an inert organic solvent
(hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.(optionally halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) in the presence of an organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C.
Le produit de formule générale (IV) dans laquelle Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alkoxyacétoxy et R^ représente un atome d'hydrogène, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R4 est défini comme précédemment et Z\ représente un atome d'hydrogène peut être obtenu selon les méthodes connues à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy et Z représente un atome d'hydrogène.The product of general formula (IV) in which R a represents an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and R ^ represents a hydrogen atom, or else R a and Rb form together with the carbon atom to which they are linked a function ketone, R4 is defined as above and Z \ represents a hydrogen atom can be obtained according to known methods from a product of general formula (IV) in which R a represents a hydroxy radical and Z represents a atom of hydrogen.
Le produit de formule générale (IV) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy et R^ représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R4 est défini comme précédemment et Z\ représente un radical de formule générale (V) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R4 est défini comme précédemment et Z\ représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide de formule générale :The product of general formula (IV) in which R a represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and R ^ represents a hydrogen atom or else R a and R ^ form together with the atom of carbon to which they are linked a ketone function, R4 is defined as above and Z \ represents a radical of general formula (V) can be obtained by esterification of a product of general formula (IV) in which R a represents an atom d hydrogen or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and R represents a hydrogen atom or else R a and R ^ together with the carbon atom to which they are bonded form a ketone function, R4 is defined as above and Z \ represents a hydrogen atom by means of an acid of general formula:
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R et R2 sont définis comme précédemment, ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle tel que défini précédemment, ou d'un dérivé de cet acide suivi, si nécessaire, du remplacement des groupements protecteurs représentés par Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy dans les conditions décrites précédemment pour le remplacement éventuel des groupements protecteurs Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et de Ra par un radical hydroxy du produit de formule générale (IV) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (V).
Figure imgf000013_0001
in which R and R2 are defined as above, or else R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a protective group for the hydroxy function, and either R5 and Rg together form a heterocycle as defined above, or a derivative of this acid followed, if necessary, by the replacement of the protective groups represented by Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally by R a by a hydroxy radical under the conditions described above for the possible replacement of the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and R a by a hydroxy radical of the product of general formula (IV) in which Z represents a radical of general formula (V).
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (X) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.Esterification using an acid of general formula (X) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (X) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.Esterification can also be carried out using the acid of general formula (X) in the form of anhydride, operating in the presence of an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (X) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C.The esterification can also be carried out using the acid of general formula (X) in the form of halide or in the form of anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base (aliphatic amine tertiary) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C.
Le produit de formule générale (IX) dans laquelle Ra, Ru. et R4 étant définis comme précédemment, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Ra, RD sont définis comme précédemment, Gj représente un groupement protecteur, tel que le radical triéthylsilyle, et Z2 représente un radical de formule générale (V) ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale :The product of general formula (IX) in which R a , Ru. and R4 being defined as above, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (V) can be obtained by esterification of a product of general formula:
Figure imgf000014_0001
in which R a , R D are defined as above, Gj represents a protective group, such as the triethylsilyl radical, and Z2 represents a radical of general formula (V) or a protective group for the hydroxy function, by means of an acid of general formula:
R4-CO-OH (XII) dans laquelle R4 est défini comme précédemment, suivi du remplacement éventuel des groupements protecteurs Gj et Z2 par des atomes d'hydrogène et de la reprotection éventuelle de la fonction hydroxy en -7. L'estérification du produit de formule générale (XI) peut être effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (XII), de préférence sous forme d'halogénure, tel que le chlorure, sur le produit de formule générale (XI) préalablement métallé. La métallation est généralement effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin tel que le butyllithium en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50°C et, de préférence, au voisinage de -78°C. L'estérification est généralement effectuée en opérant dans le même solvant et à la même température.R4-CO-OH (XII) in which R4 is defined as above, followed by the possible replacement of the protective groups Gj and Z2 by hydrogen atoms and the possible reprotection of the hydroxy function at -7. The esterification of the product of general formula (XI) can be carried out by reacting the acid of general formula (XII), preferably in the form of halide, such as chloride, on the product of general formula (XI) beforehand. metallic. The metallation is generally carried out using an alkali metal alkyl such as butyllithium, operating in an inert organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran at a temperature below -50 ° C. and, preferably, in the vicinity of -78 ° C. Esterification is generally carried out by operating in the same solvent and at the same temperature.
Le produit de formule générale (IX) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R4 est défini comme précédemment et Z représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R , R2, R5 et Rg sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un dérivé de la baccatine III de formule générale :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Ra, R , R4 et G\ sont définis comme précédemment, étant entendu que lorsque Ra représente un radical hydroxy, celui-ci est sous forme protégée, au moyen d'un acide de formule générale (X) dans laquelle R\ et R2 sont définis comme précédemment, ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle tel que défini précédemment, ou d'un dérivé de cet acide suivi du remplacement des groupements protecteurs portés par les fonctions hydroxy en -7 et éventuellement en -10 et, si nécessaire, du remplacement des groupements protecteurs représentés par Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment pour le remplacement éventuel des groupements protecteurs Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène du produit de formule générale (IV) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (V).The product of general formula (IX) in which R a represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and Rb represents a hydrogen atom or else R a and Rb form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function, R4 is defined as above and Z represents a radical of general formula (V) in which R, R2, R5 and Rg are defined as above can be obtained by esterification of a derivative of baccatin III of general formula:
Figure imgf000015_0001
in which R a , R, R4 and G \ are defined as above, it being understood that when R a represents a hydroxy radical, the latter is in protected form, by means of an acid of general formula (X) in which R \ and R2 are defined as above, or else R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a protective group for the hydroxy function, and either R5 and Rg together form a heterocycle as defined above, or a derivative of this acid followed by the replacement of the protective groups carried by the hydroxy functions in -7 and optionally in -10 and, if necessary, in the replacement of the protective groups represented by Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms under the conditions described above for the possible replacement of the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms of the product of general formula (IV) in which Z represents a radical of general formula (V).
Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :The product of general formula (XI) can be obtained by electrolytic reduction of a product of general formula:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
OCOC6H5 dans laquelle Ra, R . G\ et Z2 sont définis comme précédemment, étant entendu que Gi peut aussi représenter un atome d'hydrogène.OCOC 6 H 5 in which R a , R. G \ and Z2 are defined as above, it being understood that Gi can also represent a hydrogen atom.
La réduction électrolytique du produit de formule générale (XIV) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte support dans lequel est dissous le produit de formule générale (XIV) à une concentration comprise entre 0,1 g/1 et la saturation de la solution en produit de formule générale (X1N). Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme.The electrolytic reduction of the product of general formula (XIV) is carried out in an electrolyzer containing a support catholyte in which the product of general formula (XIV) is dissolved at a concentration of between 0.1 g / 1 and the saturation of the solution in product of general formula (X1N). Preferably, the reduction is carried out in a diaphragm electrolyser.
Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes :According to one embodiment of the method according to the invention, the electrolytic reduction is carried out in an electrolyser comprising a cathode, a cathode compartment, a separating diaphragm, an anode compartment and an anode the characteristics of which are as follows:
a) la cathode est constituée d'une nappe de mercure,a) the cathode consists of a sheet of mercury,
b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (XIV) dans un milieu organique,b) the cathode compartment contains the catholyte which consists of a solution of the product of general formula (XIV) in an organic medium,
c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritte ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence par une membrane échangeuse de cations,c) the separating diaphragm consists of a porous material such as a plate, a sleeve or a candle of sintered glass or porcelain or by an ion exchange membrane, preferably by a cation exchange membrane,
d) le compartiment anodique contient l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique,d) the anode compartment contains the anolyte preferably consisting of the same solvent or mixture of solvents and the same support electrolyte as that which is used in the cathode compartment,
e) l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.e) the anode consists of an electrically conductive material, the nature of which is not essential for carrying out the process.
Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux.Generally, the anode consists of an electrically conductive material that cannot be attacked under the conditions of electrolysis, such as, for example, polished, solid or conductive platinum, graphite or vitreous carbon.
L'électrolyte support est constitué d'un sel d'ammonium quaternaire tel que l'acétate de tétraéthylammonium ou le tétrafluoroborate de tétraéthylammonium, ou leurs mélanges soluble dans le solvant ou le mélange de solvants.The support electrolyte consists of a quaternary ammonium salt such as tetraethylammonium acetate or tetraethylammonium tetrafluoroborate, or their mixtures soluble in the solvent or the mixture of solvents.
Généralement, on utilise des solvants qui solubilisent facilement les produits de formule générale (XI) et (XIV) et qui sont peu résistants tels que les alcools comme le méthanol, les nitriles comme l'acétonitrile ou les amides comme le diméthylformamide.Generally, solvents are used which readily dissolve the products of general formula (XI) and (XIV) and which are not very resistant such as alcohols such as methanol, nitriles such as acetonitrile or amides such as dimethylformamide.
Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat. Le milieu doit être tamponné en ajoutant un acide faible tel que l'acide acétique à la solution du sel d'ammonium quaternaire. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont dans des plans parallèles horizontaux, la cathode étant constituée d'une nappe de mercure.The pH must be compatible with the stability of the substrate. The medium should be buffered by adding a weak acid such as acetic acid to the solution of the quaternary ammonium salt. According to a preferred embodiment of the method, the anode, the cathode and the separating diaphragm are in horizontal parallel planes, the cathode consisting of a sheet of mercury.
La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et 30°C. De préférence, elle est maintenue au dessous de 10°C.The temperature of the electrolysis bath is generally between 0 and 30 ° C. Preferably, it is kept below 10 ° C.
L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé qui peut être compris entre - 1,85 et -2,05 volt par rapport à une électrode de référence saturée au calomel.The electrolysis is carried out at a controlled potential which can be between - 1.85 and -2.05 volts with respect to a reference electrode saturated with calomel.
Il est nécessaire de désaérer la solution par barbotage d'un gaz inerte tel que l'argon pendant une dizaine de minutes avant le début de l'électrolyse, l'atmosphère inerte étant maintenue pendant toute la durée de l'électrolyse.It is necessary to deaerate the solution by bubbling an inert gas such as argon for ten minutes before the start of electrolysis, the inert atmosphere being maintained throughout the duration of the electrolysis.
Les produits de formule générale (XIV) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou acyloxy et Rb représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans les brevets européens EP 0 336 840 ou EP 0 336 841. Les produits de formule générale (XIV) dans laquelle Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale (XIV) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy ou alcoxyacétoxy ou dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 93/06093. Les produits de formule générale (XIV) dans laquelle Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (XIV) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène.The products of general formula (XIV) in which R a represents a hydroxy or acyloxy radical and Rb represents a hydrogen atom can be obtained under the conditions described in European patents EP 0 336 840 or EP 0 336 841. The products of general formula (XIV) in which R a and Rb each represent a hydrogen atom can be obtained by electrolytic reduction of a product of general formula (XIV) in which R a represents a hydroxy radical or an alkanoyloxy or alkoxyacetoxy radical or in the conditions described in international PCT application WO 93/06093. The products of general formula (XIV) in which R a and Rb together form with the carbon atom to which they are linked a ketone function can be obtained by oxidation of a product of general formula (XIV) in which R a represents a hydroxy radical and Rb represents a hydrogen atom.
Les produits de formule générale (XIV) dans laquelle Ra représente un radical alcoxy et Rb représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un halogenure d'alcoyle sur un produit de formule générale (XIV) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène préalablement traité par un agent de métallation tel que le butyllithium ou l'hydrure de sodium.The products of general formula (XIV) in which R a represents an alkoxy radical and Rb represents a hydrogen atom can be obtained by the action of an alkyl halide on a product of general formula (XIV) in which R a represents a hydroxy radical and Rb represents a hydrogen atom previously treated with a metallating agent such as butyllithium or sodium hydride.
Les produits de formule générale (XIV) dans laquelle Ra représente un radical alcoxyacétyle et Rb représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un acide alcoxyacétique ou, de préférence, d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogenure sur un produit de formule générale (XIV) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène en opérant, selon le cas, en présence d'un agent de condensation ou d'une base minérale ou organique. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R4 est défini comme précédemment et Z représente un radical de formule générale (II) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et R forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R4 est défini comme précédemment et Z représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide de formule générale (X) ou d'un dérivé de cet acide dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, suivi du remplacement des groupements protecteurs représentés par Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy dans les conditions décrites précédemment pour le remplacement éventuel des groupements protecteurs Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et du radical Ra par un radical hydroxy du produit de formule générale (IV) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (V). Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.The products of general formula (XIV) in which R a represents an alkoxyacetyl radical and Rb represents a hydrogen atom can be obtained by the action of an alkoxyacetic acid or, preferably, of a derivative of this acid such as a halide on a product of general formula (XIV) in which R a represents a hydroxy radical and Rb represents a hydrogen atom, operating, as the case may be, in the presence of a condensing agent or an inorganic or organic base. According to the invention, the products of general formula (I) in which R a represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and R represents a hydrogen atom or else R a and Rb form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function, R4 is defined as above and Z represents a radical of general formula (II) can also be obtained by esterification of a product of general formula (I) in which R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical and Rb represents a hydrogen atom or else R a and R form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function, R4 is defined as above and Z represents a hydrogen atom by means of an acid of general formula (X) or a derivative of this acid under the conditions described above for the esterification of a product of general formula (IV) in which e Z represents a hydrogen atom, followed by the replacement of the protective groups represented by Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally by R a by a hydroxy radical under the conditions described above for the possible replacement of the groups protectors Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and from the radical R a by a hydroxy radical of the product of general formula (IV) in which Z represents a radical of general formula (V). The new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.The products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have remarkable biological properties. In vitro, the measurement of the biological activity is carried out on the tubulin extracted from pig brain by the method of M.L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). The study of the depolymerization of microtubules into tubulin is carried out according to the method of G. Chauvière et al., C.R. Acad. Sci., 293, Series II, 501-503 (1981). In this study, the products of general formula (I) were shown to be at least as active as taxol and Taxotere.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.In vivo, the products of general formula (I) have been shown to be active in mice grafted with melanoma B16 at doses of between 1 and 10 mg kg intraperitoneally, as well as on other liquid or solid tumors.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) sont actifs sur des tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotere®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de multi-drug résistance). La "multi- drug résistance" est un terme usuel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.The new products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) are active on tumors which are resistant to Taxol® or Taxotere®. Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene). "Multidrug resistance" is a common term referring to the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action. Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) which expresses mdr 1.
L'exemple suivant illustre la présente invention.The following example illustrates the present invention.
EXEMPLE 1 Une solution de 30 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 ρhényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 dans 1,5 cm3 de pyridine est agitée à une température voisine de 60°C pendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la pyridine est évaporée sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi une meringue beige que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [2 plaques préparatives Kieselgel 60F254 (Merck); épaisseur 0,25 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane ; éluant : méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 8,7 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxadiène-6,11 yle-13α sous forme d'une laque blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :EXAMPLE 1 A solution of 30 mg of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 ρhenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4α (3-chloro benzoyloxy) -2 epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ methoxyacetoxy-lOβ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7β taxene-11 yl-13 in 1.5 cm3 of pyridine is stirred at a temperature in the region of 60 ° C for 16 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C, the pyridine is evaporated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. A beige meringue is thus obtained which is purified by preparative thin layer chromatography [2 Kieselgel 60F254 preparative plates (Merck); 0.25 mm thick; deposition in solution in dichloromethane; eluent: methanol-dichloromethane (5-95 by volume)]. After elution of the zone corresponding to the main product by a methanol-dichloromethane mixture (10-90 by volume), filtration through sintered glass, then evaporation of the solvents under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C, 8.7 mg of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4α (3-chloro-benzoyloxy) -2α epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ methoxyacetoxy-lOβ oxo are obtained -9 taxadiene-6.11 yle-13α in the form of a white lacquer, the characteristics of which are as follows:
- spectre de R.M.N. : (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,36 (s, 9H : CH3) ; 1,76 (s, IH : OH) ; 1,78 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (s, 3H: CH3) ; 2,33 (mt, 2H : CH2 en 14) ; 2,39 (s, 3H : COCH3) ; 3,34 (mt, IH : OH) ; 3,54 (s, 3H : OCH3) ; 4,01 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,21 et 4,28 (2d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH20) ; 4,27 et 4,43 (2d, J = 8 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,61 (mt, IH : H 2) ; 5,12 (d, J = 6 Hz, IH : H en 5) ; 5,25 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,38 (d, J = 10 Hz, IH : NH) ; 5,78 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,88 (d, J = 10,5 Hz, IH : H en 7) ; 6,09 (dd, J = 10,5 et 6 Hz, IH : H en 6) ; 6,19 (mt, IH : H en 13) ; 6,32 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : CgH5 en 3') ; 7,47 (t, J = 8,5 Hz, IH :OCOCgH5 H en 5) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, IH : OCOCgH5 H en 4) ; 8,03 (d large, J = 8,5 Hz, IH : OCOCgH5 H en 6) ; 8,18 (s large, J = 8,5 Hz, IH : OCOCgH5 H en 2).- NMR spectrum: (600 MHz; CDCI3; δ in ppm): 1.14 (s, 3H: CH3); 1.27 (s, 3H: CH 3 ); 1.36 (s, 9H: CH 3 ); 1.76 (s, 1H: OH); 1.78 (s, 3H: CH3); 1.88 (s, 3H: CH 3 ); 2.33 (mt, 2H: CH 2 at 14); 2.39 (s, 3H: COCH3); 3.34 (mt, 1H: OH); 3.54 (s, 3H: OCH3); 4.01 (d, J = 7 Hz, 1 H: H at 3); 4.21 and 4.28 (2d, J = 16 Hz, 1 H each: OCOCH 2 0); 4.27 and 4.43 (2d, J = 8 Hz, 1 H each: CH 2 in 20); 4.61 (mt, 1H: H 2); 5.12 (d, J = 6 Hz, 1 H: H at 5); 5.25 (broad d, J = 10 Hz, 1 H: H in 3 '); 5.38 (d, J = 10 Hz, 1H: NH); 5.78 (d, J = 7 Hz, 1H: H in 2); 5.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H: H at 7); 6.09 (dd, J = 10.5 and 6 Hz, 1H: H at 6); 6.19 (mt, 1H: H at 13); 6.32 (s, 1H: H at 10); from 7.25 to 7.45 (mt, 5H: CgH 5 in 3 '); 7.47 (t, J = 8.5 Hz, IH: OCOCgH 5 H 5); 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H: OCOCgH 5 H in 4); 8.03 (broad d, J = 8.5 Hz, 1 H: OCOCgH 5 H in 6); 8.18 (broad s, J = 8.5 Hz, 1 H: OCOCgH 5 H in 2).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 (chloro-3 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13cc peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 (3-chloro benzoyloxy) -2α epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ methoxyacetoxy- lOβ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7β taxene -11 yle-13cc can be prepared as follows:
Une solution de 770 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyl- oxy)-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'éthanol est agitée à une température voisine de 5°C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 50 cm3 de dichlorométhane, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau distillée. Après extraction de la phase aqueuse par 10 cm3 de dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 710 mg d'un solide jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle- dichlorométhane de 10-90 à 20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 594 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluoromêthanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle.A solution of 770 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α (3-chloro-benzoyl-oxy ) -2 epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7β taxene-11 yl-13α in 20 cm3 of a 0.1N hydrochloric acid solution in ethanol is stirred at a temperature in the region of 5 ° C for 16 hours. The reaction mixture is then diluted with 50 cm3 of dichloromethane, washed with 2 times 10 cm3 of distilled water. After extraction of the aqueous phase with 10 cm 3 of dichloromethane, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass and concentrated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 710 mg of a yellow solid are thus obtained which are purified by chromatography at atmospheric pressure on 50 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter (elution gradient: acetate d 'ethyl-dichloromethane from 10-90 to 20-80 by volume), collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. This gives 594 mg of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4α (3-chloro benzoyloxy) -2α epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ methoxyacetoxy-lOβ oxo- 9 trifluoromethanesulfonyloxy-7β taxene-11 yle-13α in the form of a pale yellow meringue.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 méthoxyacétoxy- lOβ trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α (3-chloro benzoyloxy) -2α epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ oxo-9 methoxyacetoxy- lOβ trifluoromethanesulfonyloxy-7β taxene-11 yl-13 can be prepared as follows:
A une solution de 680 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyl- oxy)-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 yle- 13α dans 7 cm3 de dichlorométhane et 0,43 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute à une température voisine de 20°C du tamis moléculaire 4Â en poudre. A la suspension ainsi obtenue, à une température voisine de -30°C, on ajoute, sous atmosphère inerte d'argon, 0,445 cm3 d'anhydride triflique. Après avoir laissé la température du mélange réactionnel remonter au voisinage de 20°C en environ 1 heure, on ajoute successivement 5 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de dichlorométhane, et le tamis est filtré sur verre fritte garni de célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte, et concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,13 g d'une meringue brune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 762 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune-orangée.To a solution of 680 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α (3-chloro benzoyl- oxy) -2 epoxy-5β, 20 dihydroxy-lβ, 7β methoxyacetoxy-10O oxo-9 taxene-11 yl-13α in 7 cm3 of dichloromethane and 0.43 cm3 of anhydrous pyridine, to a temperature in the region of 20 ° C of the powdered 4Â molecular sieve. To the suspension thus obtained, at a temperature in the region of -30 ° C., 0.445 cm 3 of triflic anhydride is added, under an inert atmosphere of argon. After having allowed the temperature of the reaction mixture to rise to around 20 ° C in about 1 hour, 5 cm3 of distilled water and 50 cm3 of dichloromethane are successively added, and the sieve is filtered through a sintered glass filled with celite. After decantation, the aqueous phase is extracted with 2 times 5 cm3 of dichloromethane, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass, and concentrated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature close to 40 ° C. 1.13 g of a brown meringue are thus obtained which are purified by chromatography at atmospheric pressure on 60 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane from 0-100 to 10-90 by volume), collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 762 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α (3-chloro-benzoyloxy) are thus obtained. 2α epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ methoxyacetoxy- lOβ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7β taxene-11 yle-13α in the form of a yellow-orange meringue.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α (3-chloro benzoyloxy) -2α epoxy-5β, 20 dihydroxy-lβ, 7β methoxyacetoxy-lOβ oxo-9 taxene-11 yle-13α can be prepared as follows:
A une solution de 800 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2cc époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy- 7β taxène-11 yle-13α dans 8 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte, à une température voisine de 0°C, 8,5 cm3 du complexe acide fluorhydrique-triéthylamine (3HF.Et3N). La solution est agitée pendant 4 heures à 0°C, puis diluée par 20 cm3 de dichlorométhane, et versée sur 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium maintenue à une température voisine de 0°C. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte, puis concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 781 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (25-75 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 686 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4c. (chloro-3 benzoyl- oxy)-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche.To a solution of 800 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α (3-chloro-benzoyloxy) -2cc epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ methoxyacetoxy-10β oxo-9 triethylsilyloxy- 7β taxene-11 yle-13α in 8 cm3 of dichloromethane, maintained under an argon atmosphere, added dropwise at a temperature close to 0 ° C, 8.5 cm3 of the hydrofluoric acid-triethylamine complex (3HF.Et3N). The solution is stirred for 4 hours at 0 ° C., then diluted with 20 cm 3 of dichloromethane, and poured onto 40 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate maintained at a temperature in the region of 0 ° C. After decantation, the aqueous phase is extracted with 3 times 30 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered through sintered glass, then concentrated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 781 mg of a pale yellow meringue are thus obtained which are purified by chromatography at atmospheric pressure. on 100 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3.5 cm in diameter, eluting with an ethyl acetate-dichloromethane mixture (25-75 by volume) and collecting 15 cm 3 fractions . The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 686 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4c are thus obtained. (3-chloro benzoyloxy) -2 epoxy-5β, 20 dihydroxy-lβ, 7β methoxyacetoxy-10β oxo-9 taxene-11 yl- 13α in the form of a white meringue.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4c. (chloro-3 benzoyloxy)-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4c. (3-chloro benzoyloxy) -2 epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ methoxyacetoxy- 10β oxo-9 triethylsilyloxy-7β taxene-11 yle-13α can be prepared as follows:
A une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α dihydroxy-lβ,2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 25 cm3 de tétrahydrofurane maintenue sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement, à une température voisine de -78°C, 3,90 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane et 0,8 cm3 de chlorure de métachlorobenzoyle. La solution est ainsi maintenue agitée à une température voisine de -78°C pendant 45 minutes puis on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C en 1 heure et dilué par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 10 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 3,47 g d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre (gradient d'élution acétate d'éthyle/dichlorométhane de 3/97 à 10/90 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 1.41 g de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α (chloro-3 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 méthoxyacétoxy-lOβ triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α dihydroxy-lβ,2α époxy-5β,20 méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé par réduction électrolytique du tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α hydroxy-lβ benzoyloxy-2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13 en présence d'un électrolyte support constitué d'un sel d'ammonium quaternaire tel que l'acétate de tétraméthylammonium, l'acétate de tétraéthylammonium ou le tétrafluoro- borate de tétaéthylammonium à un potentiel contrôlé compris entre -1,85 et -2,10 volt par rapport à une électrode de référence saturée au calomel.To a solution of 2.5 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α dihydroxy-lβ, 2α epoxy-5β, 20 methoxyacetoxy-10β oxo-9 triethylsilyloxy-7β taxene-11 yle-13α in 25 cm3 of tetrahydrofuran maintained under stirring and under an argon atmosphere, successively added, at a temperature in the region of -78 ° C, 3.90 cm3 of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane and 0.8 cm3 of metachlorobenzoyl chloride. The solution is thus kept stirred at a temperature in the region of -78 ° C for 45 minutes and then 10 cm 3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride are added. The reaction mixture is brought to a temperature in the region of 20 ° C. over 1 hour and diluted with 20 cm 3 of ethyl acetate. The aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 10 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with 10 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 3.47 g of a pale yellow meringue are obtained which are purified by chromatography on 250 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 5 cm in diameter (elution gradient ethyl acetate / dichloromethane from 3/97 to 10/90 by volume) by collecting fractions of 15 cm3. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 1.41 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) of acetoxy-4α (3-chloro-benzoyloxy) -2α are obtained. epoxy-5β, 20 hydroxy-lβ oxo-9 methoxyacetoxy-lOβ triethylsilyloxy-7β taxene-11 yle-13α in the form of a white meringue. Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α dihydroxy-lβ, 2α epoxy-5β, 20 methoxy- acetoxy-10β oxo-9 triethylsilyloxy-7β taxene-11 yle-13α can be prepared by electrolytic reduction of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α hydroxy-lβ benzoyloxy-2α epoxy-5β, 20 methoxyacetoxy-10β oxo-9 triethylsilyloxy-7β taxene-11 yl-13 in the presence of a support electrolyte consisting of an ammonium salt quaternary such as tetramethylammonium acetate, tetraethylammonium acetate or tetaethylammonium tetrafluoroborate at a controlled potential of between -1.85 and -2.10 volts relative to a reference electrode saturated with calomel.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α hydroxy-lβ benzoyloxy-2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé par action d'un halogenure de l'acide méthoxyacétique sur la désacétyl-10 triéthylsilyloxy-7β baccatine III en opérant dans la pyridine à une température voisine de 20°C suivie de l'estérification de la méthoxyacétoxy-lOβ triéthylsilyloxy-7β baccatine III obtenue par l'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dans les conditions décrites dans la demande internationale WO 94/07878. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4α hydroxy-lβ benzoyloxy-2α epoxy-5β, 20 methoxyacetoxy -Oβ oxo-9 triethylsilyloxy-7β taxene-11 yle-13α can be prepared by the action of a halide of methoxyacetic acid on deacetyl-10 triethylsilyloxy-7β baccatin III by operating in pyridine at a temperature in the region of 20 ° C followed by the esterification of methoxyacetoxy-10β triethylsilyloxy-7β baccatin III obtained with tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylic-5- (2R, 4S) acid , 5R) under the conditions described in international application WO 94/07878. The new products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) manifest a significant inhibitory activity of abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with cell proliferation abnormal. Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands. These pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas. The new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer. The products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions. The products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration. The present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy. The compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents. Preferably the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.The choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour radministration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.For parenteral administration, aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used. For the preparation of non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate . The sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water. The aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.It is understood that all the products entering into the compositions according to the invention must be pure and non-toxic for the quantities used. The compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product. The amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed. Preferably, the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons ( , β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifene, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses. Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (, β or δ) and TNF. Other chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin and mitomycin, enzymes such as L-asparaginase, various agents such as platinum coordination complexes such as cisplatin, substituted ureas such as hydroxyurea, methylhydrazine derivatives such as procarbazine, adrenocorticoid suppressants such as mitotane and aminoglutethymide, hormones and antagonists like adrenocorticosteroids like prednisone, progestins like hydroxyprogesterone caproate, methoxyprogesterone acetate and megestrol acetate, estrogens like diethylstilbestrol and ethynylestradiol, antioestrogens like tamoxifen, androgens like testosterone propionate and fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont fhérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.The doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response. The doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation. The products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.In humans, the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.The following example illustrates a composition according to the invention.
EXEMPLEEXAMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique. The composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

Claims

25 25
REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :1 - New taxoids of general formula:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
OCOR4 dans laquelle : - Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, - Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule généraleOCOR 4 in which: - R a represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, an alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyacetoxy in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and Rb represents a hydrogen atom or R a and Rb together form with the carbon atom to which they are linked a ketone function, - Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula
Figure imgf000027_0002
dans laquelle :
Figure imgf000027_0002
in which :
Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représenteR 1 represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or a radical R3-O-CO- in which R3 represents
- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,- an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy, alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms , piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, phenyl (optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 atoms carbon or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms), cyano, carboxy or alkoxycarbonyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms,
- un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,- a phenyl or a- or β-naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a radical 5-membered aromatic heterocyclic preferably chosen from furyl and thienyl radicals,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,- or a saturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms,
R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou ce- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl¬ amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et 4 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, piρérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,R2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or ce- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto radicals, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonyl¬ amino, amino, alkoylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl or an aromatic heterocycle having 5 or more hetero rings or aromatic heterocyclic or hetero rings having one or more aromatic heterocycle different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and optionally substituted by one or more substituents, identiq ues or different, chosen from halogen atoms and alkyl, aryl, amino, alkyllamino, dialcoylamino, alkoxycarbonylamino, acyl, arylcarbonyl, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl or alkoxycarbonyl radicals, it being understood that, as substituted, phenyl, α- or β-naphthyl and aromatic heterocyclyl radicals, the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and that the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and that the aryl radicals are phenyl or α- or β-naphthyl radicals, and 4 represents - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piρérazinyl-1 (optionally substituted in -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms ), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl, cyano, carboxy or alkyloxycarbonyl, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, airiirio, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R4 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué,- or an aryl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, radicals acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, airiirio, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro, azido, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.- or a saturated or unsaturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 members and optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that the cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R^ représente un radical benzoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente un radical tert-butyle et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluo¬ rométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, alcoxy¬ carbonyle, nitro, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy.2 - New taxoids according to claim 1 for which R a represents a hydroxy radical, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxyacetoxy and Rb represents a hydrogen atom, Z represents a d atom hydrogen or a radical of general formula (II) in which R ^ represents a benzoyl radical or a radical R3-O-CO- in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms , alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or identical or different radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialcoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluo¬ romethyl radicals or a furyl-2 or -3, thienyl-2 or -3 or 2-thiazolyl, 2, -4 or -5 radical and R4 represents a phenyl radical substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from atoms 'halogen and alkyl, alkoxy, amino, alkyllamino, dialkoylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino, alkoxycarbonyl, nitro, azido, trifluoromethyl and trifluoromethoxy radicals.
3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un radical hydroxy ou un radical acétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle j représente un radical benzoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente un radical tert-butyle et R2 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle- 4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène.3 - New taxoids according to claim 1 for which R a represents a hydroxy radical or an acetoxy radical and Rb represents a hydrogen atom, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which j represents a benzoyl radical or a radical R3-O-CO- in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl-3, thienyl-2, thienyl-3 radical , thiazolyle-2, thiazolyle- 4 or thiazolyle-5 and R4 represents a phenyl radical substituted by a halogen atom.
4 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un radical hydroxy ou acétyloxy et Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un radical benzoyle ou un radical de formule R3-O-CO- dans lequel R3 représente un radical tert-butyle et R2 représente un radical phényle et R4 représente un radical chloro-3 phényle.4 - New taxoids according to claim 1 for which R a represents a hydroxy or acetyloxy radical and Rb represents a hydrogen atom, Z represents a radical of general formula (II) in which Ri represents a benzoyl radical or a radical of formula R3 -O-CO- in which R3 represents a tert-butyl radical and R2 represents a phenyl radical and R4 represents a 3-chloro-phenyl radical.
5 - Procédé de préparation d' un nouveau taxoïde selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on traite en milieu basique un taxoïde de formule générale :5 - Process for the preparation of a new taxoid according to one of claims 1 to 4 characterized in that a taxoid of general formula is treated in basic medium:
Figure imgf000030_0001
dans laquelle Ra, Rb, R4 et Z sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique basique seul ou en mélange à une température comprise entre 30 et 80°C.
Figure imgf000030_0001
in which R a , Rb, R4 and Z are defined as in one of Claims 1 to 4. 6 - Method according to claim 5 characterized in that one operates in a basic organic solvent alone or in admixture at a temperature between 30 and 80 ° C.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant organique basique est choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles et la quinoléine.7 - Process according to claim 6 characterized in that the basic organic solvent is chosen from pyridine, pyridines substituted by one or more alkyl radicals and quinoline.
8 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon l'une des revendi¬ cations 1 à 4 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un atome d'hydrogène, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, au moyen d'un acide de formule générale :8 - Process for the preparation of a new taxoid according to one of claims 1 to 4 for which Z represents a radical of general formula (II) characterized in that a product according to one of claims 1 is esterified to 3 for which Z represents a hydrogen atom, R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical, Rb represents a hydrogen atom or else R a and Rb form together with the carbon atom to which they are linked a ketone function, by means of an acid of general formula:
R. -Rβ R. -R β
N ON O
(X)(X)
R OHR OH
O-R ",6 ou d'un dérivé de cet acide, dans laquelle R et R2 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3 et ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, puis remplace les groupements protecteurs représentés par Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement Ra par un radical hydroxy.OR ", 6 or a derivative of this acid, in which R and R2 are defined as in one of claims 1 to 3 and either R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a protecting group for the hydroxy function , and or else R5 and Rg together form a saturated heterocycle with 5 or 6 members, then replaces the protective groups represented by Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally R a by a hydroxy radical.
9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra, lorsqu'il représente un radical acyloxy ou alcoxyacétyloxy, par un radical hydroxy, est effectué :9 - Process according to claim 8 characterized in that the replacement of the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally of R a , when it represents an acyloxy or alkoxyacetyloxy radical, by a hydroxy radical, is done :
1) lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et Ra représente un radical acyloxy, alcoxyacétyloxy, le remplacement du groupement protecteur Rg par un atome d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué en traitant le produit de formule générale :
Figure imgf000032_0001
1) when R5 represents a hydrogen atom, Rg represents a protective group for the hydroxy function and R a represents an acyloxy, alkoxyacetyloxy radical, the replacement of the protective group Rg by a hydrogen atom and optionally from R a by a radical hydroxy can be carried out by treating the product of general formula:
Figure imgf000032_0001
OCOR4 par un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide fluorhydrique ou organique choisi parmi l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique et l'acide p.toluènesulfonique, utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C.OCOR 4 with a mineral acid chosen from hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrofluoric or organic acid chosen from acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p.toluenesulfonic acid, used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C.
2) lorsque R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :2) when R5 and Rg together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle and more particularly an oxazolidine ring of general formula:
Figure imgf000032_0002
dans laquelle Ri est défini comme précédemment, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R7 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et Ra représente un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy, le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon les significations de Ra, Rj, R7 et Rg, de la manière suivante : a) lorsque Ri représente un radical tbutoxycarbonyle, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien R7 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit à un produit de formule générale :
Figure imgf000032_0002
in which Ri is defined as above, R7 and Rg, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical of which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else R7 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and Rg represents a hydrogen atom, or else R7 and Rg together with the carbon atom to which they are linked form a ring having 4 to 7 members, and R a represents a acyloxy or alkoxyacetoxy radical, the replacement of the protective group formed by R5 and Rg by atoms of hydrogen and optionally of R a by a hydroxy radical can be carried out, according to the meanings of R a , Rj, R7 and Rg, in the following manner: a) when Ri represents a tbutoxycarbonyl radical, R7 and Rg, identical or different , represent an alkyl radical or an aralkyl or aryl radical, or else R7 represents a trihalomethyl radical or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical and Rg represents a hydrogen atom, or else R7 and Rg together form a ring having from 4 to 7 links, the treatment of a product of general formula (IV) with a mineral or organic acid optionally in an organic solvent such as an alcohol leads to a product of general formula:
Figure imgf000033_0001
0C0R4 dans laquelle Ra, Rb, R2 et R4 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale : R3-O-CO-X dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R3 ou -O-CO-O-R3. b) lorsque Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 est défini comme précédemment, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy s'effectue en présence d'un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique ou organique choisi parmi l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique et l'acide p.toluènesulfonique utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C,
Figure imgf000033_0001
0C0R 4 in which R a , Rb, R2 and R4 are defined as in one of Claims 1 to 4, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of chloride of furoyl or of a product of general formula: R3-O-CO-X in which R3 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R3 or -O-CO -O-R3. b) when Ri represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or an R3-O-CO- radical in which R3 is defined as above, R7 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and Rg represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally from R a by a radical hydroxy is carried out in the presence of a mineral acid chosen from hydrochloric acid and sulfuric or organic acid chosen from acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p.toluenesulfonic acid used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons at a temperature between -10 and 60 ° C,
3) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur Rg par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace éventuellement Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogenure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule,3) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 1) above, the protective group Rg is replaced by a hydrogen atom first, operating under the acid conditions described in point 1) above, then optionally replaces R a with a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by the action of a zinc halide under conditions which do not affect the rest of the molecule,
4) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogenure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu de formule générale :4) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 2-a) above, the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then processes the product obtained of general formula:
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
OCOR, dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus,OCOR, under the deprotection and acylation conditions described in point 2-a) above,
5) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogenure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.5) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 2-b) above, the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then treats the product obtained under the conditions described in point 2-b) above.
10 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :10 - New taxoids of general formula:
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
OCOR, dans laquelle :OCOR, in which :
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone,- R a represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxyacetoxy of which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and Rb represents a d atom hydrogen or R a and Rb together form with the carbon atom to which they are linked a ketone function,
- Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale- Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula
R,-NH OR, -NH O
* ^ (II) * ^ (II)
OH dans laquelle : Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,OH in which: Ri represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or a radical R3-O-CO- in which R3 represents - an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted in -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms , phenyl (optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms), cyano, carboxy or alkoxycarbonyl including the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, - a phenyl or α- or β-naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 with 4 carbon atoms or one 5-membered aromatic heterocyclic radical preferably chosen from the furyl and thienyl radicals,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl¬ amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et R4 représente- or a saturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, R2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or α- or β-naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms '' halogen and alkyl, alkenyls, alkynyls, aryls, aralkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonyl¬ amino, amino, alkylamino carboxyloxy , carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, or an aromatic heterocycle having 5 members and containing one or more ur heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, aryl, amino radicals, alkyllamino, dialkoylamino, alkoxycarbonylamino, acyl, arylcarbonyl, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl or alkoxycarbonyl, it being understood that in the substituents of the phenyl, α- or β-naphthyl and aryl alkyl radicals, and the aryl alkyls, other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and the aryl radicals are phenyl or α- or β-naphthyl radicals, and R4 represents
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,- a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl, cyano, carboxy or alkyloxycarbonyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que R4 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué,- or an aryl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, radicals acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkyllamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, it being understood that R4 cannot represent a non-substituted radical
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.- or a saturated or unsaturated heterocyclyl radical containing 4 to 6 members and optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that the cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
11 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on traite par un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique choisi parmiu l'anhydride, le fluorure d'acide ou le N-phényl trifluorométhane- sulfonimide un taxoïde de formule générale :11 - Process for preparing a new taxoid according to claim 10 characterized in that one treats with a derivative of trifluoromethanesulfonic acid chosen from anhydride, acid fluoride or N-phenyl trifluoromethane-sulfonimide a taxoid of general formula:
Figure imgf000037_0001
dans laquelle Ra, Rb et R4 sont définis comme dans la revendication 1 et Zi représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000037_0001
in which R a , Rb and R4 are defined as in claim 1 and Zi represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
Figure imgf000038_0001
0-R,6 dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment et, ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et ou bien R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, pour obtenir un produit de formule générale :0-R, 6 in which Ri and R2 are defined as above and either R5 represents a hydrogen atom and Rg represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function and either R5 and Rg together form a saturated 5 or 6-membered heterocycle, to obtain a product of general formula:
Figure imgf000038_0002
dans laquelle Ra, Rb, R4 et Zi sont définis comme ci-dessus, puis, lorsque Zi représente un radical de formule générale (V), remplace les groupements protecteurs Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement Ra par un radical hydroxy.
Figure imgf000038_0002
in which R a , Rb, R4 and Zi are defined as above, then, when Zi represents a radical of general formula (V), replaces the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally R a by a hydroxy radical.
12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le traitement par un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique est effectué dans un solvant organique inerte choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes et les hydrocarbures aromatiques en présence d'une base organique choisie parmi les aminés aliphatiques tertiaires et la pyridine à une température comprise entre -50 et 20°C.12 - Process according to claim 11 characterized in that the treatment with a derivative of trifluoromethanesulfonic acid is carried out in an inert organic solvent chosen from optionally halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons in the presence of an organic base chosen from amines tertiary aliphatics and pyridine at a temperature between -50 and 20 ° C.
13 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que, lorsque Zi représente un radical de formule générale (V), le remplacement des groupements protecteurs Rg et/ou R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra, lorsqu'il représente un radical acyloxy ou alcoxyacétyloxy, par un radical hydroxy, est effectué :13 - Process according to claim 11 characterized in that, when Zi represents a radical of general formula (V), the replacement of the protective groups Rg and / or R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally of R a , when it represents an acyloxy or alkoxyacetyloxy radical, with a hydroxy radical, is carried out:
1) lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et Ra représente un radical acyloxy, alcoxyacétyloxy, le remplacement du groupement protecteur Rg par un atome d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué en traitant le produit de formule générale :1) when R5 represents a hydrogen atom, Rg represents a protective group for the hydroxy function and R a represents an acyloxy, alkoxyacetyloxy radical, the replacement of the protective group Rg by an atom of hydrogen and optionally of R a with a hydroxy radical can be carried out by treating the product of general formula:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
OCOR^ par un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide fluorhydrique ou organique choisi parmi l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique et l'acide p.toluènesulfonique, utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C.OCOR ^ by a mineral acid chosen from hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrofluoric or organic acid chosen from acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p.toluenesulfonic acid, used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C.
2) lorsque R5 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :2) when R5 and Rg together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle and more particularly an oxazolidine ring of general formula:
Figure imgf000039_0002
dans laquelle Ri est défini comme précédemment, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R7 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et Ra représente un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy, le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon les significations de Ra, Ri, R7 et Rg, de la manière suivante : a) lorsque Ri représente un radical t.butoxycarbonyle, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien R7 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale :
Figure imgf000039_0002
in which Ri is defined as above, R7 and Rg, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical of which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else R7 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and Rg represents a hydrogen atom, or else R7 and Rg together with the carbon atom to which they are linked form a ring having 4 to 7 members, and R a represents a acyloxy or alkoxyacetoxy radical, the replacement of the protective group formed by R5 and Rg by hydrogen atoms and possibly of R a by a hydroxy radical can be carried out, according to the meanings of R a , Ri, R7 and Rg, in the following way: a) when Ri represents a t.butoxycarbonyl radical, R7 and Rg, identical or different, represent an alkyl radical or an aralkyl or aryl radical, or else R7 represents a trihalomethyl radical or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical and Rg represents a hydrogen atom , or else R7 and Rg together form a cycle having from 4 to 7 links, the processing of a product of general formula:
Figure imgf000040_0001
par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit à un produit de formule générale :
Figure imgf000040_0001
with a mineral or organic acid optionally in an organic solvent such as an alcohol leads to a product of general formula:
Figure imgf000040_0002
dans laquelle Ra, Rb, R2 et R4 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :
Figure imgf000040_0002
in which R a , Rb, R2 and R4 are defined as in one of Claims 1 to 4, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of furoyl chloride or a product of general formula:
R3-O-CO-X dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R3 ou -O-CO-O-R3.R3-O-CO-X in which R3 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R3 or -O-CO-O-R3.
b) lorsque R représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 est défini comme précédemment, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R5 et Rg par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy s'effectue en présence d'un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique ou organique choisi parmi l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique et l'acide p.toluènesulfonique utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C,b) when R represents an optionally substituted benzoyl radical or an R3-O-CO- radical in which R3 is defined as above, R7 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and Rg represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by R5 and Rg by hydrogen atoms and optionally from R a by a hydroxy radical takes place in the presence of a mineral acid chosen from hydrochloric acid and sulfuric or organic acid chosen from acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p.toluenesulfonic acid used alone or in combination with mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons at a temperature between -10 and 60 ° C,
3) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur Rg par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace éventuellement Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogenure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule,3) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 1) above, the protective group Rg is replaced by a hydrogen atom first, operating under the acid conditions described in point 1) above, then optionally replaces R a with a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by the action of a zinc halide under conditions which do not affect the rest of the molecule,
4) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogenure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu de formule générale :4) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 2-a) above, the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then processes the product obtained of general formula:
Figure imgf000041_0001
dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus,
Figure imgf000041_0001
under the deprotection and acylation conditions described in point 2-a) above,
5) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R5 et Rg sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogenure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus. 14 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 4 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs. 5) when R a represents an alkoxyacetoxy radical and R5 and Rg are defined as in point 2-b) above, the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then treats the product obtained under the conditions described in point 2-b) above. 14 - Pharmaceutical composition characterized in that it contains at least one product according to one of claims 1 to 4 for which Z represents a radical of general formula (II) in association with one or more pharmaceutically acceptable products whether they are inert or pharmacologically active.
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