WO1995029906A1 - Benzofuran derivative and use thereof - Google Patents

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WO1995029906A1
WO1995029906A1 PCT/JP1995/000325 JP9500325W WO9529906A1 WO 1995029906 A1 WO1995029906 A1 WO 1995029906A1 JP 9500325 W JP9500325 W JP 9500325W WO 9529906 A1 WO9529906 A1 WO 9529906A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
group
ethyl acetate
reaction
mixture
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/000325
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Tomonori Kamiyama
Yoshio Sato
Naoki Taketomo
Itsuro Yokota
Manabu Nakajima
Yoshihiro Yoshiyama
Hideo Nemoto
Yasuo Fujimoto
Original Assignee
Meiji Milk Products Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Milk Products Co., Ltd. filed Critical Meiji Milk Products Co., Ltd.
Publication of WO1995029906A1 publication Critical patent/WO1995029906A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a benzofuran derivative and a use thereof, and more particularly, to a benzofuran derivative having an inhibitory action on 5-lipoxygenase activity and effective for treatment and prevention of allergic diseases and various inflammations, and a use thereof.
  • PG and LT are involved in allergic diseases such as bronchial asthma and various inflammations.
  • PG and LT among these factors play a particularly important role in allergic diseases and various inflammatory reactions due to their diversity in number and bioactivity.
  • arachidonic acid metabolites such as PG LT TX are over- or under-produced in the cells, resulting in increased vascular permeability, bronchoconstriction, and platelet aggregation. This leads to allergic diseases and various inflammations.
  • anti-inflammatory drugs Many drugs that inhibit the action of various enzymes involved in the arachidonic acid metabolic pathway have been developed as anti-inflammatory drugs.
  • non-steroid anti-inflammatory agents such as aspirin and indomethacin are mentioned as agents which exhibit an anti-inflammatory effect by inhibiting cyclooxygenase activity and consequently suppressing PG production.
  • they are effective for inflammation involving the PG system, they have no inhibitory effect on inflammation caused by LT.
  • SRS-A The presence of a slow reacting substance of anaphyla is SRS-A is clearly evident as a potent mediator of bronchial asthma.
  • This SRS-A is a mixture of LTC 4 LTD 4 and LTE 4 .
  • LTB 4 has potent leukocyte attracting action, the leukocyte-activating effect, involvement of the inflammation has attracted attention. Therefore, compounds that inhibit the activity of 5-lipoxygenase, which is the first enzyme in producing LT, are expected to be effective in treating or preventing allergic diseases such as bronchial asthma and various inflammations. And like this From the viewpoint, compounds capable of inhibiting 5-lipoxygenase activity have been developed (for example, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. H11-213276 and W091 Z07396). However, some of these compounds are inadequate in their action or safety and others are difficult to produce.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of such circumstances, and as a result, have found that the compound (1) described below has excellent antiallergic and anti-inflammatory effects and is excellent in safety, and has completed the present invention. I came to.
  • the present invention provides the following general formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a benzoyloxy group which may be substituted by 1 to 2 hydroxyl groups.
  • R 4 is not an n-pentyl group.
  • the present invention relates to an antiallergic agent comprising the benzofuran derivative (1) as an active ingredient.
  • the present invention relates to an anti-inflammatory agent comprising the derivative (1) as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the derivative (1) and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention relates to the use of the benzofuran derivative (1) as a medicament. You.
  • the present invention relates to a method for treating an allergic disease or an inflammatory disease, which comprises administering an effective amount of the benzofuran derivative (1).
  • the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 1 includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an n-pentyloxy group and the like. Of these, a methoxy group is more preferred. In R 1 , a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group is more preferred, and a hydroxyl group is particularly preferred.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 2 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an n-pentyl group. An n-propyl group is particularly preferred.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms represented by R 2 and R 3 include a vinyl group, a 2-propenyl group, a 1-propenyl group, a 3-butenyl group and a 4-pentenyl group. However, a 2-propenyl group is particularly preferred. It is preferable that one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 4 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n —Octyl group and the like, among which a straight-chain alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, particularly a straight-chain alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, particularly n-butyl group is preferable.
  • alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, Among these, a straight-chain alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms, particularly a straight-chain alkoxyl group having 3 to 8 carbon atoms, and particularly an n-benzyloxy group are preferable.
  • Benzyl groups which may be substituted by one or two hydroxyl groups represented by R 4 include benzoyl, 0-hydroxybenzoyl, m-hydroxybenzoyl, p-hydroxy Benzoyl group, 2,3-dihydroxybenzoyl And a 3,4-dihydroxybenzyl group. Of these, a 2,3-dihydroxybenzoyl group and a 3,4-dihydroxybenzoyl group are preferred.
  • the benzofuran derivative (1) of the present invention includes an optical isomer based on an asymmetric carbon atom.
  • the compound in which R 4 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms can be obtained by, for example, starting from mono- or dihydroxybenzaldehyde ( ⁇ ) as a raw material according to the following reaction formula (a), or Starting from 2- (1,3-pentene genyl) -2,3-dihydro-5,7-dihydroquinbenzofuran (K), the intermediate aldehyde compound (J-1 ) And then from this aldehyde compound (J-1) according to the following reaction formulas (c) to (f).
  • A represents a protecting group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom or 1 OA
  • the hydroxyl group of the compound (K) is protected with a methoxymethyl group, a trialkylsilyl group, etc. to give the compound (L), which is then reacted with osmium tetroxide to oxidize two double bonds to form a tetraol compound.
  • an aldehyde compound (J-11) is obtained.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms.
  • an Aldehyde (J-12) is converted to an alkenyl group corresponding to the alkyl group of the target compound (1) of the present invention by a Zitztig reaction using an alkylidenephosphorane to obtain olefin (N ) Is obtained, and this is subjected to catalytic hydrogenation to obtain a compound (II), which is then deprotected to obtain the present compound (1-a).
  • the compound (11b) of the present invention can be obtained by reacting the above compound (II) with aryl bromide to give a compound (P) and then deprotecting the compound (P). [Reaction formula (d)] Aryl bromide
  • compound (Q) is obtained by reacting compound (0) obtained by the above-mentioned reaction or by another method with lithium methoxide to deprotect only the 7-position. After reacting with aryl bromide to allylate the hydroxy group at the 7-position to give compound (R), the Claisen rearrangement reaction gives the ortho rearrangement (S) and para rearrangement (T), each of which is further deprotected. By this, the compounds of the present invention (1-1b) and (1-1c) can be obtained strongly. (Reaction formula (e))
  • R 8 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 7 and A have the same meaning as described above. ]
  • Compound (II) is obtained by subjecting compound (II) to catalytic hydrogenation using palladium carbon as a catalyst in a stream of hydrogen gas to obtain compound (X) and then deprotecting the compound (X).
  • a compound in which R 4 is an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms is, for example, a compound in which R 6 is OA in the compound (I).
  • reaction formula (g) reaction formula (g) or reaction formula (h) using () as a raw material.
  • compound (Y) is reacted with an alkyl halide or alkyl paratoluenesulfonate in a solvent such as anhydrous dimethylformamide in the presence of sodium hydride to form compound (Y), which is then deprotected.
  • Compound (Z) is obtained.
  • the compound (H) is reacted with aryl bromide to allylate the hydroxyl group at the 7-position to give a compound ().
  • the hydroxyl group at the 5-position is protected with a methoxymethyl group, a trialkylsilyl group, etc., to give the compound (S). obtain.
  • an ortho rearrangement (7-a) and a para rearrangement ( ⁇ /-1b) are obtained by the Claisen rearrangement reaction, and each is further deprotected, whereby R 4 in the general formula (1) has 2 to 8 carbon atoms.
  • alkoxyl groups der is, the present invention compounds wherein R 1 is a hydroxyl group (1 one h) and (1-i) is obtained, et al.
  • R 6 is hydrogen atom in the compound (I) (1 2) deprotection to give compound was the (I 3), this is reacted with bromide Ariru ⁇ Ariru body (5) And subjected to a Claisen rearrangement reaction to obtain a 6-position rearrangement (£ 1a) and a 4-position rearrangement (£ 1b).
  • R 4 is a benzoyl group which may be substituted with one or two hydroxyl groups in the general formula (1)
  • reaction formula (i) a compound in which R 4 is a benzoyl group which may be substituted with one or two hydroxyl groups in the general formula (1)
  • R '° and R 11 represents a hydrogen atom or a hydroxy Le group
  • R ie' and R 11 ' represents a hydrogen atom or a Benjiruokin group. That is, the compound ( ⁇ -1a) or ( ⁇ -1b) obtained by the reaction formula (h) may be substituted with one or two benzyloxy groups, and then reacted with benzoic acid to form an ester compound.
  • R 4 is a benzoyloxy group which may be substituted by 1 to 2 hydroxyl groups, and R 1 is a hydrogen atom.
  • the benzofuran derivative (1) of the present invention has a remarkable inhibitory effect on 5-lipoxygenase activity in the arachidonic acid cascade [50% inhibitory concentration (IC 5 .value)
  • (1) has the effect of suppressing anaphylaxis, a type of allergic reaction, because it suppresses the tracheal contraction caused by the addition of antigen to the tracheal specimen of sensitized guinea pigs. It is stronger than the benzofuran derivative described in WO 91/07396.
  • a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient is useful for treatment and prevention of allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, psoriasis, and various inflammations. .
  • Pharmaceuticals containing the compound of the present invention as an active ingredient can be administered orally in the form of tablets, capsules, liquids, injections, suppositories, etc. using the compound of the present invention as it is or using known carriers and excipients. It can be administered topically or parenterally.
  • the dosage varies depending on the subject, the route, the symptoms, and the like. For example, when administered for bronchial asthma in adults, it is usually preferable to administer about 0.1 to 100 mg per day.
  • the extract was washed successively with 100% hydrochloric acid (100 Omt), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100) and saturated saline (100 1 ⁇ ), and the ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent in the ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure, and the mixture is subjected to silica gel column chromatography to obtain ⁇ -hexane: ethyl acetate.
  • reaction solution was poured into cold water 50 to terminate the reaction, and the aqueous solution was extracted three times with ethyl acetate 100, and the ethyl acetate layer was washed successively with 100% hydrochloric acid 100 and water 100, and then dried with anhydrous sulfuric acid.
  • ethyl acetate 19: 1 by silica gel gel column chromatography to give 2,3-dihydro-2-vinyl-5 , 7-Bis (t-butyldimethylsiloxane) benzofuran (40 Omg, 1.0 mg) was obtained.
  • Example 1 2,3-Dihydro-2-propyl-5 in the same manner as in Example 1 except that methyltriphenylphosphonium bromide was used instead of methyltriphenylphosphonium bromide. , 7-dihydroxybenzofuran [Compound
  • Example 1 2,3-Dihydro-2-butyl monobutylamine was prepared in the same manner as in Example 1 except that methylpyrrophenylphosphonium bromide was used in place of methyltriphenylphosphonium bromide in (2). 5,7-Dihydroxybenzofuran [compound (113)] was obtained.
  • Example 1 2,3-Dihydro-2-hexyl was prepared in the same manner as in Example 1 except that benzyltriphenylphosphonium bromide was used in place of methyltriphenylphosphonium bromide in (2).
  • Example 1 In the same manner as in Example 1 except that hexyltriphenylphosphonium bromide was used in place of methyltriphenylphosphonium bromide in (2), 2,3-dihydro-1-heptyl-5 , 7-Dihydroxybenzofuran [compound (115)] was obtained.
  • Example 1 2,3-Dihydro-2-octyl-5,7 in the same manner as in Example 1 except that heptyltriphenylphosphonium bromide was used instead of methyltriphenylphosphonium bromide in (2). —Dihydroxybenzofuran [Compound (116)] was obtained.
  • Example 1 (3) 2,3-Dihydro-2-nonyl-5,2- (3-methyl-2-phenyl) -5 in the same manner as in Example 1 except that octyltriphenylphosphonium bromide was used instead of methyltriphenylphosphonium bromide in (2). 7-Dihydroxybenzofuran [compound (117)] was obtained.
  • reaction solution was poured into 150 m of water and extracted three times with 150 mL of ethanol acetate.
  • the extract was washed successively with 10% hydrochloric acid 200 TO saturated sodium bicarbonate aqueous solution 200 and saturated saline 20 and the ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate.
  • methoxymethyl chloride (96.2ml 1.27mo ⁇ ) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was extracted by adding dichloromethan (400 000 ⁇ , 200 OT ⁇ ) and water (400 ⁇ ). Organic layer is 10% hydrochloric acid (300 200 ⁇ ). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution
  • the obtained residue was dissolved in methanol (80 Omi), and 10% carbon dioxide (50 g, 0.1 g) was added. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, saturated ammonium chloride (500 ⁇ ) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (500 ml 300 ml 300 ⁇ ). After the solvent was distilled off, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (59: 1) was eluted with n-hexane monoethyl acetate (2: 1). .5 g, 77%) as a colorless oil.
  • reaction mixture was washed with ethyl acetate (diluted with 50, 10% hydrochloric acid (40 ( ⁇ , 30 ⁇ ), saturated sodium bicarbonate (30, saturated saline (30 ⁇ ), and then sodium sulfate). After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (105 g) was eluted from the elution portion of ⁇ -hexaneethyl acetate (19: 1). , 91%) as a colorless oil.
  • the title compound (1 16 g, 94%) was obtained as white crystals from the eluted portion of ethyl ethyl acetate (1: 1), and recrystallized from methanol. White crystals with a melting point of 70.5-72.5 ° C were obtained.
  • reaction solution was poured into water, extracted three times with ethyl acetate loo, washed with saturated saline 30 (washed with e, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated under reduced pressure to give 2-ethoxymethyl-5, 7-Bis (methoxymethyloxy) -2,3-dihydrobenzofuran was obtained.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that propyl iodide was used instead of iodide tyl.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that pentyl iodide was used instead of iodide tyl.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that heptyl iodide was used instead of thiol iodide.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that octyl iodide was used instead of octyl iodide.
  • Triaryloxy-4-tosyloxybenzene 17.628 (57.9 t0) was dissolved in! ⁇ -Dimethylylaniline 6 (1 ⁇ 2), and the mixture was heated and stirred at 200 to 210 ° C for 21 hours.
  • RBL-1 cells Ra t Basophilic Leuk emia, Dainippon Pharmaceutical purchased from. 2. 5 X 1 0 7 cells, 0. 1M Tris - disrupting the cells with ultrasound was washed twice with hydrochloric acid buffer solution (pH7 5). The obtained cell lysate is ultracentrifuged at 100,000 xg for 90 minutes, and the supernatant is used as a 5-lipoxygenase enzyme solution.
  • the concentration (IC 50 ) of the compound of the present invention that inhibits 5-lipoxygenase activity by 50 % is represented by the concentration of the compound of the present invention when inhibiting the production of 5-HETE by 50 % as compared with the control group. It is. Table 1 shows the results.
  • the compound of the present invention has a remarkable 5-lipoxygenase activity inhibitory activity.
  • the compound of the present invention was compared with the benzofuran derivative described in WO 91/07396, It was found to have a stronger inhibitory effect on 5-lipoxygenase activity.
  • Test Example 2 Stress-suppressing effect on isolated guinea pig trachea specimen
  • OVA Five Min
  • guinea pigs Hartley
  • the isolated trachea was cut into a spiral, and suspended in a Magnus tube (1031 ° C) with a load of 1.0 g connected to the isotonic transducer to record the change in tension.
  • the inhibition rate of the compound of the present invention on the tracheal contraction induced by ⁇ VA was determined at two points at the time of maximum contraction and at 60 minutes after the addition of OVA by comparing with the standard tension. The total inhibition rate for 60 minutes was also determined from the area under the shrinkage curve.
  • Ovalbumin (OVA) in 5 OmgZ saline was intraperitoneally administered to guinea pigs (Hart 1 ey, male and female, SLC, Shizuoka) LmZ was administered subcutaneously and used for the experiment after 2-4 weeks. Guinea pigs weigh 450-600 g at the time of the experiment.
  • Guinea pigs were anesthetized with tiopental, and force trachea was inserted into the trachea, jugular vein and carotid artery.
  • a ventilator was connected to the tracheal force neurator, and forced to breathe at a rate of 54 times / 3 ⁇ 4 ⁇ at a rate of 1 O ⁇ / kg.
  • the blood pressure, heart rate, and pulmonary ventilation pressure were recorded over time from a pressure transformer connected to the arterial and tracheal force neurons.
  • the vagus nerve is cut to remove the effects of the parasympathetic nervous system, and propranolol (lmgZkg) to remove the effects of the sympathetic nervous system, histamine, and prostaglandins.
  • Pyrilamine (2 mg / kg) and indomethacin (5 mg / kg) were administered from a venous power neura.
  • the compound of the present invention (1 OmgZkg) dissolved in polyethylene glycol 200: saline (2: 1) or a solvent thereof was taken from an intravenous gland for about 10 minutes using an infusion pump. Was administered. Five minutes later, atomized ovalbumin (1) using an ultrasonic nebulizer 3 was inhaled through the tracheal force neura for 10 seconds.
  • Table 5 shows the rates of increase in lung pressure after 5, 10, and 20 minutes, based on the lung ventilation pressure immediately after inhalation of OVA.
  • the increase in pulmonary ventilation pressure due to OVA inhalation was significantly suppressed at each time point as compared with the group administered with the solvent.
  • Pulmonary ventilation pressure rise rate (%): Average soil SD constant
  • a single-dose toxicity test of the compound of the present invention was performed using 5-week-old male ICR mice (purchased from Japan Charl River).
  • the approximate lethal dose of each compound was estimated to be 20 Og / kg or more for compound (1-2) and 15 OmgZkg for compounds (1-3), (114) and (115). Was done.
  • the approximate half-life lethal dose of compound (1-8) was estimated to be 50-6 OmgZkg.
  • the benzofuran derivative of the present invention has a remarkable 5-lipoxygenase activity inhibitory activity, has excellent antiallergic and anti-inflammatory activities, and has allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, psoriasis and other diseases. It is useful as a treatment and prevention drug for various inflammations.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

A benzofuran derivative represented by general formula (1) and a medicine containing the same, wherein R1 represents hydrogen, hydroxy or C¿1?-C5 alkoxy; R?2 and R3¿ represent each hydrogen, C¿1?-C5 alkyl or C2-C5 alkynyl; and R?4¿ represents C¿1?-C8 alkyl, C2-C8 alkoxy, or benzoyloxy which may be substituted by one or two hydroxy groups, provided R?4¿ is not n-pentyl when R1 is hydroxy and R?2 and R3¿ are both hydrogen. This compound has a remarkable effect of inhibiting 5-lipoxygenase and also excellent antiallergic and anti-inflammatory effects, and is useful as a remedy or preventive for allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, and inflammations including psoriasis.

Description

明 細 書  Specification
ベンゾフラン誘導体及びその用途  Benzofuran derivatives and their uses
技術分野 Technical field
本発明は、 ベンゾフラン誘導体及びその用途に関し、 更に詳しくは 5—リポキ シゲナーゼ活性に対して阻害作用を有し、 アレルギー性疾患や各種炎症の治療、 予防等に有効なベンゾフラン誘導体及びその用途に関する。  The present invention relates to a benzofuran derivative and a use thereof, and more particularly, to a benzofuran derivative having an inhibitory action on 5-lipoxygenase activity and effective for treatment and prevention of allergic diseases and various inflammations, and a use thereof.
冃：景技術 冃: Landscape technology
気管支喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症には、 ヒスタミン、 セロトニン、 プロスタグランジン （PG) 、 ロイコ トリェン （LT) 、 トロンボキサン (TX)、 血小板活性化因子、 リゾレシチン、 各種リンホカインなど多数の因子 が関与しているが、 これらの因子の中で PGと LTはその数と生理活性の多様性 から、 アレルギー性疾患や各種炎症反応に特別に重要な役割を果たしている。 生体内のァラキドン酸代謝系に異常が起こると、 細胞内において PG LT TXなどのァラキドン酸代謝産物の産生過剰や産生不足が生じ、 それらが原因と なって血管透過性亢進、 気管支収縮、 血小板凝集促進などの病状が現われること となり、 アレルギー性疾患や各種炎症をひき起こす。  Many factors such as histamine, serotonin, prostaglandin (PG), leukotriene (LT), thromboxane (TX), platelet activating factor, lysolecithin, and various lymphokines are involved in allergic diseases such as bronchial asthma and various inflammations. Although involved, PG and LT among these factors play a particularly important role in allergic diseases and various inflammatory reactions due to their diversity in number and bioactivity. When abnormalities occur in the arachidonic acid metabolic system in the living body, arachidonic acid metabolites such as PG LT TX are over- or under-produced in the cells, resulting in increased vascular permeability, bronchoconstriction, and platelet aggregation. This leads to allergic diseases and various inflammations.
ァラキドン酸代謝経路に関与する種々の酵素作用を阻害する薬剤が抗炎症剤と して数多く開発されている。 例えばシクロォキシゲナーゼ活性を阻害し、 その結 果 PG生成を抑制することにより、 抗炎症作用を示す薬剤として、 アスピリン、 インドメタシン等の非ステロイ ド系抗炎症剤が挙げられる。 しかし、 これら は PG系が関与する炎症には有効であるものの、 LTを起因とする炎症に対する 抑制作用はない。  Many drugs that inhibit the action of various enzymes involved in the arachidonic acid metabolic pathway have been developed as anti-inflammatory drugs. For example, non-steroid anti-inflammatory agents such as aspirin and indomethacin are mentioned as agents which exhibit an anti-inflammatory effect by inhibiting cyclooxygenase activity and consequently suppressing PG production. However, although they are effective for inflammation involving the PG system, they have no inhibitory effect on inflammation caused by LT.
気管支喘息の強力なメディエー夕としてアナフィラキシーの遅反応性物質 (slow reacting substance of anaphyla is SRS— A) の存在が明ら力、にさ れている。 この SRS— Aは LTC4 LTD4 及び LTE4 の混合物である。 また、 LTB4 は強力な白血球誘引作用、 白血球活性化作用を有し、 炎症への関 与が注目されている。 従って、 これら LTを産生する際の初発酵素である 5—リ ポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、 気管支喘息などのアレルギー性疾患 や各種炎症に対する治療や予防に有効であると予想される。 そして、 このような 観点から 5—リポキシゲナーゼ活性を阻害し得る化合物が開発されてきてい る （例えば、 特開平 1一 2 1 3276号公報、 W09 1 Z07396号公報） 。 しかしながら、 これらの化合物のなかにはその作用又は安全性において不十分 なものやその製造に困難性を伴うものがある。 The presence of a slow reacting substance of anaphyla is SRS-A is clearly evident as a potent mediator of bronchial asthma. This SRS-A is a mixture of LTC 4 LTD 4 and LTE 4 . Moreover, LTB 4 has potent leukocyte attracting action, the leukocyte-activating effect, involvement of the inflammation has attracted attention. Therefore, compounds that inhibit the activity of 5-lipoxygenase, which is the first enzyme in producing LT, are expected to be effective in treating or preventing allergic diseases such as bronchial asthma and various inflammations. And like this From the viewpoint, compounds capable of inhibiting 5-lipoxygenase activity have been developed (for example, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. H11-213276 and W091 Z07396). However, some of these compounds are inadequate in their action or safety and others are difficult to produce.
そこで、 優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有するとともに安全性にも 優れる化合物の開発が望まれていた。  Therefore, there has been a demand for the development of a compound having excellent antiallergic action and antiinflammatory action and also having excellent safety.
本発明者らは、 かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、 後述する化合物 （1) が、 優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、 しかも安全性に優れることを見 出し、 本発明を完成するに至った。  The present inventors have conducted intensive studies in view of such circumstances, and as a result, have found that the compound (1) described below has excellent antiallergic and anti-inflammatory effects and is excellent in safety, and has completed the present invention. I came to.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明は、 下記一般式 ( 1 )  The present invention provides the following general formula (1)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 は水素原子、 ヒドロキシル基又は炭素数 1〜5のアルコキシル基を 示し、 R2 及び R3 は水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 2〜 5の アルケニル基を示し、 R4 は炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜8のアルコ キシル基又は 1〜2個のヒドロキシル基が置換していてもよいベンゾィルォキシ 基を示す。 ただし、 R1 がヒドロキシル基で R2 及び R3 が水素原子のとき R4 は n—ペンチル基ではない。 〕 Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms. R 4 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a benzoyloxy group which may be substituted by 1 to 2 hydroxyl groups. However, when R 1 is a hydroxyl group and R 2 and R 3 are hydrogen atoms, R 4 is not an n-pentyl group. ]
で表わされるベンゾフラン誘導体に係るものである。 And a benzofuran derivative represented by
また、 本発明は、 ベンゾフラン誘導体 （ 1) を有効成分とする抗アレルギー剤 に係るものである。  Further, the present invention relates to an antiallergic agent comprising the benzofuran derivative (1) as an active ingredient.
更に本発明は、 ン誘導体 （ 1 ) を有効成分とする抗炎症剤に係るも のである。  Further, the present invention relates to an anti-inflammatory agent comprising the derivative (1) as an active ingredient.
また、 本発明は、 ン誘導体 （1) 及び医薬用担体を含有する医薬組 成物に係るものである。  The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the derivative (1) and a pharmaceutical carrier.
更に、 本発明はべンゾフラン誘導体 （1) の医薬としての使用に係るものであ る。 Furthermore, the present invention relates to the use of the benzofuran derivative (1) as a medicament. You.
更にまた、 本発明はべンゾフラン誘導体 （ 1 ) の有効量を投与することを特徴 とするアレルギー性疾患又は炎症性疾患の治療方法に係るものである。 発明を実施するための最良の形態  Furthermore, the present invention relates to a method for treating an allergic disease or an inflammatory disease, which comprises administering an effective amount of the benzofuran derivative (1). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
上記一般式 （ 1 ) 中、 R 1 で示される炭素数 1〜5のアルコキシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ 基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられるが、 このうちメトキシ基がより好まし い。 また、 R 1 の中では水素原子、 ヒドロキシル基又はメトキシ基がより好まし く、 ヒドロキシル基が特に好ましい。 また、 R 2 及び R 3 で示される炭素数 1〜 5のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げられるが、 n—プロピル基が特に好 ましい。 また R 2 及び R 3 で示される炭素数 2〜 5のアルケニル基としてはビニ ル基、 2—プロぺニル基、 1一プロぺニル基、 3—ブテニル基、 4—ペンテニル 基等が挙げられるが、 特に 2—プロぺニル基が好ましい。 また R 2 及び R 3 のい ずれか一方が水素原子であり、 他方が炭素数 1〜 5のアルキル基又は炭素数 2〜 5のアルケニル基である場合が好ましい。 In the general formula (1), the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 1 includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an n-pentyloxy group and the like. Of these, a methoxy group is more preferred. In R 1 , a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group is more preferred, and a hydroxyl group is particularly preferred. Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 2 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an n-pentyl group. An n-propyl group is particularly preferred. Examples of the alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms represented by R 2 and R 3 include a vinyl group, a 2-propenyl group, a 1-propenyl group, a 3-butenyl group and a 4-pentenyl group. However, a 2-propenyl group is particularly preferred. It is preferable that one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms.
R 4 で示される炭素数 1〜8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル 基、 n—ォクチル基等が挙げられるが、 このうち炭素数 2〜 8の直鎖アルキル基 、 特に炭素数 3〜8の直鎖アルキル基、 殊更 n—ブチル基が好ましい。 また、 炭 素数 1〜8のアルコキシル基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキ シ基、 n—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 n—へ プチルォキシ基、 n—才クチルォキシ基等が挙げられるが、 このうち炭素数 2〜 8の直鎖アルコキシル基、 特に炭素数 3〜 8の直鎖アルコキシル基、 殊更 n—べ ンチルォキシ基が好ましい。 Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 4 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n —Octyl group and the like, among which a straight-chain alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, particularly a straight-chain alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, particularly n-butyl group is preferable. Examples of the alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, Among these, a straight-chain alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms, particularly a straight-chain alkoxyl group having 3 to 8 carbon atoms, and particularly an n-benzyloxy group are preferable.
また、 R 4 で示される 1〜2個のヒドロキシル基が置換していてもよいべンゾ ィル基としては、 ベンゾィル基、 0—ヒドロキシベンゾィル基、 m—ヒドロキシ ベンゾィル基、 p—ヒドロキシベンゾィル基、 2， 3—ジヒドロキシベンゾィル 基、 3 , 4—ジヒドロキシベンブイル基等が挙げられ、 中でも 2， 3—ジヒドロ キシべンゾィル基及び 3 , 4—ジヒドロキシベンゾィル基が好ましい。 Benzyl groups which may be substituted by one or two hydroxyl groups represented by R 4 include benzoyl, 0-hydroxybenzoyl, m-hydroxybenzoyl, p-hydroxy Benzoyl group, 2,3-dihydroxybenzoyl And a 3,4-dihydroxybenzyl group. Of these, a 2,3-dihydroxybenzoyl group and a 3,4-dihydroxybenzoyl group are preferred.
本発明のベンゾフラン誘導体 （1) は、 不斉炭素原子に基づく光学異性体を包 含するものである。  The benzofuran derivative (1) of the present invention includes an optical isomer based on an asymmetric carbon atom.
本発明の化合物 （1) のうち、 R4 が炭素数 1〜8のアルキル基である化合物 は、 例えばまずモノ一又はジージヒドロキシベンズアルデヒド （Α) を原料とし 次の反応式 (a) に従って、 又は 2— （1， 3—ペン夕ジェニル） —2, 3—ジ ヒドロー 5, 7—ジヒドロキンべンゾフラン （K) を原料とし次の反応式 (b) に従って、 中間体であるアルデヒド化合物 （J一 1) を製造し、 次いでこのアル デヒド化合物 （J— 1) から後記反応式 （c) 〜 （f) に従って製造することが できる。 In the compound (1) of the present invention, the compound in which R 4 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms can be obtained by, for example, starting from mono- or dihydroxybenzaldehyde (Α) as a raw material according to the following reaction formula (a), or Starting from 2- (1,3-pentene genyl) -2,3-dihydro-5,7-dihydroquinbenzofuran (K), the intermediate aldehyde compound (J-1 ) And then from this aldehyde compound (J-1) according to the following reaction formulas (c) to (f).
〔反応式 (a) 〕 (Reaction formula (a))
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〔式中、 Aは保護基を示し、 R5 は水素原子又はヒドロキシル基を示し、 R6 は 水素原子又は一 OAを示す〕 [Wherein, A represents a protecting group, R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 6 represents a hydrogen atom or 1 OA]
すなわち、 モノ一又はジーヒドロキシベンズアルデヒド （A) のヒドロキシ ル基をメトキシメチル基、 トリアルキルシリル基等で保護して化合物 （B) とし た後、 m—クロ口過安息香酸等の過酸を反応させ、 その後アルカリで加水分解し、 フエノール体 （C) を得る。 これに臭化ァリルを反応させて〇ーァリル体 （D) とした後、 クライゼン転位反応により Cーァリル体 （E) を得、 t一プチルジメ チルシリルクロリ ド等のトリアルキルシリル化剤を反応させヒドロキシル基を保 護して化合物 （F) とする。 次いで四酸化オスミウムを反応させてァリル基を酸 化しジオール体 （G) とした後、 トルエンスルホン酸クロリ ドを反応させてェポ キシ体 （H) を得る。 このエポキシ体 （H) にフッ化テトラプチルアンモニゥ厶 を反応させて閉環させアルコール体 （I) とした後、 S〇3—ピリジン錯体等の 酸化剤を反応させることにより、 アルデヒド体 （ J一 1)が得られる。 That is, after protecting the hydroxyl group of mono- or dihydroxybenzaldehyde (A) with a methoxymethyl group, a trialkylsilyl group or the like to give a compound (B), a peracid such as m-chloroperbenzoic acid is reacted. And then hydrolyzed with alkali to obtain the phenol form (C). This is reacted with acrylyl bromide to give a peryl form (D), and then C-aryl form (E) is obtained by Claisen rearrangement reaction, and is reacted with a trialkylsilylating agent such as t-butyldimethylsilyl chloride to form a hydroxyl group. Protect to Compound (F). Next, osmium tetroxide is reacted to convert the aryl group to an acid. Then, the diol form (H) is obtained by reacting with toluenesulfonic acid chloride to obtain the epoxy form (H). After this epoxy body (H) to be reacted with fluoride tetra Petit Ruan monitor ©厶cyclized allowed alcohol derivative (I), S_〇 3 - by reacting an oxidizing agent such as pyridine complex, aldehyde (J one 1) is obtained.
〔反応式 （b)〕  [Reaction formula (b)]
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〔式中、 A、 R5 及び R6 は前記と同じ〕 (Wherein A, R 5 and R 6 are the same as above)
すなわち、 化合物 （K) のヒドロキシル基をメトキシメチル基、 トリアルキル シリル基等で保護して化合物 （L) とした後、 四酸化オスミウムを反応させ、 2 つの二重結合を酸化してテトラオール体 （M) を得、 これに過ヨウ素酸を反応さ せることにより、 アルデヒド体 （J一 1)が得られる。  That is, the hydroxyl group of the compound (K) is protected with a methoxymethyl group, a trialkylsilyl group, etc. to give the compound (L), which is then reacted with osmium tetroxide to oxidize two double bonds to form a tetraol compound. By obtaining (M) and reacting it with periodic acid, an aldehyde compound (J-11) is obtained.
なお、 上記の反応において原料として用いられる化合物 （K) のうち、 R5 が ヒドロキシル基である化合物は、 W091Z07396号公報に記載されている 公知の化合物である （この公報には、 化合物 （K) は 2— （1， 3—ペン夕ジェ 二ル） 一 2， 3—ジヒドロー 4, 6—ジヒドロキシベンゾフランと同定されてい る力く、 実際は 2— （1， 3—ペン夕ジェニル） 一 2, 3—ジヒドロー 5, 7—ジ ヒドロキシベンゾフランである） 。 Among the compounds (K) used as a raw material in the above reaction, those in which R 5 is a hydroxyl group are known compounds described in W091Z07396 (the compound (K) Is a strong force identified as 2— (1,3-pentene genyl) -1,2,3-dihydro-4,6-dihydroxybenzofuran; in fact, it is 2— (1,3-pentene genil) 1,2,3 —Dihydro-5,7-dihydroxybenzofuran).
以上の反応式 (a)及び （b) において得られるアルデヒド体 （J— 1) は、 文献未記載の新規化合物である。 〔反応式 （ C ) 〕 The aldehyde compound (J-1) obtained in the above reaction formulas (a) and (b) is a novel compound not described in any literature. [Reaction formula (C)]
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〔式中、 Aは前記と同じ意味を示し、 R7 は水素原子又は炭素数 1〜7のアルキ ル基を示す。 〕 [Wherein, A has the same meaning as described above, and R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. ]
すなわち、 アルデヒド体 （J一 2) にアルキリデンホスホランを用いてゥイツ ティッヒ反応により、 そのアルデヒド基を目的とする本発明化合物 （1) のアル キル基に対応するアルケニル基に変換してォレフィン （N) を得、 これを接触水 添することにより化合物 （〇） とした後、 脱保護することにより本発明化合物 (1 -a) が得られる。 また、 上記化合物 （〇） に臭化ァリルを反応させて化合 物 （P) とした後、 脱保護することにより本発明化合物 （1一 b)が得られる。 〔反応式 (d) 〕 臭化ァリル
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That is, an Aldehyde (J-12) is converted to an alkenyl group corresponding to the alkyl group of the target compound (1) of the present invention by a Zitztig reaction using an alkylidenephosphorane to obtain olefin (N ) Is obtained, and this is subjected to catalytic hydrogenation to obtain a compound (II), which is then deprotected to obtain the present compound (1-a). The compound (11b) of the present invention can be obtained by reacting the above compound (II) with aryl bromide to give a compound (P) and then deprotecting the compound (P). [Reaction formula (d)] Aryl bromide
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(1 -c)  (1 -c)
〔式中、 R7 及び Aは前記と同じ意味を示す。 〕 Wherein R 7 and A have the same meaning as described above. ]
すなわち、 前記の反応で又は他の方法により得られた化合物 （0) にリチウム メ トキシドを反応させて 7位のみを脱保護することにより化合物 （Q) を得る。 次いで臭化ァリルを反応させて 7位のヒ ドロキシル基をァリル化して化合物 (R) とした後、 クライゼン転位反応によりオルト転位体 （S)及びパラ転位体 (T) を得、 それぞれ更に脱保護することにより、 本発明化合物 （1一 b)及び ( 1一 c)力く得られる。 〔反応式 (e)〕 That is, compound (Q) is obtained by reacting compound (0) obtained by the above-mentioned reaction or by another method with lithium methoxide to deprotect only the 7-position. After reacting with aryl bromide to allylate the hydroxy group at the 7-position to give compound (R), the Claisen rearrangement reaction gives the ortho rearrangement (S) and para rearrangement (T), each of which is further deprotected. By this, the compounds of the present invention (1-1b) and (1-1c) can be obtained strongly. (Reaction formula (e))
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〔式中、 R8 は炭素数 1〜5のアルキル基を示し、 R7 及び Aは前記と同じ意味 を示す。 〕 [In the formula, R 8 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 7 and A have the same meaning as described above. ]
すなわち、 前記の反応で得られた化合物 （S) にジァゾメタン等のアルキル化 剤を反応させて 7位のヒドロキシル基を〇一アルキル化して化合物 （U) とした 後、 脱保護することにより、 本発明化合物 （1一 d) が得られ、 また化合物 ( S ) を水素ガス気流下でノ、'ラジウムカーボンを触媒として接触水添することに より化合物 （V) とした後、 脱保護することにより、 本発明化合物 （1一 e)が 得られる。 〔反応式 （ f )〕 2)2R' That is, the compound (S) obtained by the above reaction is reacted with an alkylating agent such as diazomethane to mono-alkylate the hydroxyl group at the 7-position to obtain a compound (U), and then deprotected to obtain the present compound. Inventive compound (1-1d) is obtained. Compound (V) is obtained by subjecting compound (S) to catalytic hydrogenation using a hydrogen gas stream as a catalyst with radium carbon as a catalyst, followed by deprotection. The compound of the present invention (11-e) is obtained. [Reaction formula (f)] 2) 2 R '
脱保護 Deprotection
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〔式中、 R8 、 R7 及び Aは前記と同じ意味を示す。 〕 [Wherein, R 8 , R 7 and A have the same meaning as described above. ]
すなわち、 化合物 （T) にジァゾメタン等のアルキル化剤を反応させて 7位の ヒドロキシル基を〇一アルキル化して化合物 （W) とした後、 脱保護することに より、 本発明化合物 （1一 ί)が得られる。 また化合物 （Τ) を水素ガス気流下 でパラジウムカーボンを触媒として接触水添することにより化合物 （X) とした 後、 脱保護することにより、 本発明化合物 （1一 g)が得られる。  That is, after reacting the compound (T) with an alkylating agent such as diazomethane to monoalkylate the hydroxyl group at the 7-position to give the compound (W) and then deprotecting, the compound of the present invention (111) ) Is obtained. Compound (II) is obtained by subjecting compound (II) to catalytic hydrogenation using palladium carbon as a catalyst in a stream of hydrogen gas to obtain compound (X) and then deprotecting the compound (X).
また、 本発明化合物 （1) のうち、 R4 が炭素数 2〜8のアルコキシル基 である化合物は、 例えば前記化合物 （I) において、 R6 カ OAである化合物Further, among the compound (1) of the present invention, a compound in which R 4 is an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms is, for example, a compound in which R 6 is OA in the compound (I).
( ） を原料とし次反応式 (g)又は反応式 （h) に従って製造することがで きる。 〔反応式 (g) 〕It can be produced according to the following reaction formula (g) or reaction formula (h) using () as a raw material. (Reaction formula (g))
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(1一 h) (1 - i) 〔式中、 Aは前記と同じ意味を示し、 Xはハロゲン原子又はパラトルエンスルホ 二ル基を示し、 R9 は炭素数 2〜 8のアルキル基を示す。 〕 (1-1 h) (1-i) [Wherein A has the same meaning as described above, X represents a halogen atom or a paratoluenesulfonyl group, and R 9 represents an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms. ]
すなわち、 化合物 （ ） を無水ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で水素化ナ トリウムの存在下、 ハロゲン化アルキル又はパラトルエンスルホン酸アルキルと 反応させて化合物 （Y) とした後、 脱保護することにより化合物 （Z) を得る。 次いで化合物 （ひ） に臭化ァリルを反応させ 7位のヒドロキシル基をァリル化し て化合物 （ ) とした後、 5位のヒドロキシル基をメトキシメチル基、 トリアル キルシリル基等で保護し化合物 （ S) を得る。 次いでクライゼン転位反応により オルト転位体 （7— a) 及びパラ転位体 （</一 b) を得、 それぞれ更に脱保護す ることにより、 一般式 （1) において R4 が炭素数 2〜8のアルコキシル基であ り、 R1 がヒドロキシル基である本発明化合物 （1一 h) 及び （1— i) が得ら れる。 That is, compound (Y) is reacted with an alkyl halide or alkyl paratoluenesulfonate in a solvent such as anhydrous dimethylformamide in the presence of sodium hydride to form compound (Y), which is then deprotected. Compound (Z) is obtained. Then, the compound (H) is reacted with aryl bromide to allylate the hydroxyl group at the 7-position to give a compound (). Then, the hydroxyl group at the 5-position is protected with a methoxymethyl group, a trialkylsilyl group, etc., to give the compound (S). obtain. Next, an ortho rearrangement (7-a) and a para rearrangement (</-1b) are obtained by the Claisen rearrangement reaction, and each is further deprotected, whereby R 4 in the general formula (1) has 2 to 8 carbon atoms. alkoxyl groups der is, the present invention compounds wherein R 1 is a hydroxyl group (1 one h) and (1-i) is obtained, et al.
〔反応式 （h) 〕
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[Reaction formula (h)]
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(12) ( I s) 臭化ァリル (1 2 ) (I s) aryl bromide
クライゼン転位  Claisen rearrangement
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〔式中、 A、 X及び R9 は前記と同じ意味を示し、 Bnはベンジル基を示す。 〕 すなわち、 前記化合物 （I) において R6 が水素原子である化合物 （12) を 脱保護して化合物 （I 3) とした後、 これに臭化ァリルを反応させて〇ーァリル 体 （5) を得、 クライゼン転位反応に付すことにより 6位転位体 （£一 a)及び 4位転位体 （£一 b) を得る。 次いで両転位体の 5位ヒドロキシル基をべンジル 基で保護し 〔 （^一 a) , (ζ-b) 〕 、 水素化ナトリウムの存在下、 ハロゲン 化アルキル又はパラトルエンスルホン酸アルキルと反応させた後 〔 （7?— a)， (??— b) 〕 、 接触水添に付すことにより、 一般式 （1) において R4 が炭素数 2〜8のアルコキシル基であり、 R1 が水素原子である本発明化合物 （1一 j) 及び （ 1一 k)が得られる。
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[Wherein, A, X and R 9 have the same meaning as described above, and Bn represents a benzyl group. ] That is, R 6 is hydrogen atom in the compound (I) (1 2) deprotection to give compound was the (I 3), this is reacted with bromide Ariru 〇 Ariru body (5) And subjected to a Claisen rearrangement reaction to obtain a 6-position rearrangement (£ 1a) and a 4-position rearrangement (£ 1b). Next, the hydroxyl group at the 5-position of both rearrangements was protected with a benzyl group [(^ -a), (ζ-b)], and reacted with an alkyl halide or an alkyl paratoluenesulfonate in the presence of sodium hydride. After [(7? —A), (?? — b)] and catalytic hydrogenation, R 4 in the general formula (1) is an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms, and R 1 is a hydrogen atom The present compounds (1-1j) and (1-1k) of the present invention are obtained.
また、 一般式 （1) において R4 が 1〜2個のヒドロキシル基が置換していて もよいベンゾィル基である化合物は、 次の反応式 （i) に従って製造することが できる。 Further, a compound in which R 4 is a benzoyl group which may be substituted with one or two hydroxyl groups in the general formula (1) can be produced according to the following reaction formula (i).
〔反応式 ( i) ) (Reaction formula (i))
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〔式中、 Bnは前記と同じ意味を示し、 R'°及び R11は水素原子又はヒドロキシ ル基を示し、 Rie' 及び R11' は水素原子又はベンジルォキン基を示す。 〕 すなわち、 反応式 （h) で得られた化合物 （^一 a) 又は （^一 b) に、 1〜 2個のベンジルォキシ基が置換していてもよレ、安息香酸を反応させてエステル体Wherein, Bn is as defined above, R '° and R 11 represents a hydrogen atom or a hydroxy Le group, R ie' and R 11 'represents a hydrogen atom or a Benjiruokin group. That is, the compound (^ -1a) or (^ -1b) obtained by the reaction formula (h) may be substituted with one or two benzyloxy groups, and then reacted with benzoic acid to form an ester compound.
〔 ( θ - a ， ( θ - h 〕 とした後、 接触水添に付すことにより、 一般式[(Θ-a, (θ-h)] and then subjected to catalytic hydrogenation to obtain the general formula
( 1) において R4 が 1〜2個のヒドロキシル基が置換していてもよいべンゾィ ルォキシ基であり、 R 1 が水素原子である本発明化合物 （ 1 ー ） 及びIn the above (1), R 4 is a benzoyloxy group which may be substituted by 1 to 2 hydroxyl groups, and R 1 is a hydrogen atom.
( 1—m) が得られる。 (1-m) is obtained.
本発明のベンゾフラン誘導体 （1) は、 ァラキドン酸カスケードにおける 5— リポキシゲナーゼ活性への顕著な阻害作用 〔5 0%阻害濃度 （ I C5。値） はThe benzofuran derivative (1) of the present invention has a remarkable inhibitory effect on 5-lipoxygenase activity in the arachidonic acid cascade [50% inhibitory concentration (IC 5 .value)
1 0— 6M程度〕 を示し、 その代謝産物である 5 (S) ーヒドロペルォキシエイコ サテトラェン酸 （5—HPETE) 、 ロイコトリェン、 5 (S) ーヒドロキシェ ィコサテトラェン酸 （5— HETE) などの生成を抑制する。 また本発明化合物1 0 shows a 6 degree M], its metabolites 5 (S) over hydroperoxide O carboxymethyl Eiko Satetoraen acid (5-HPETE), Roikotoryen, generation of such 5 (S)-hydroxy E Ikosatetoraen acid (5-HETE) Suppress. Compound of the present invention
(1) は、 感作モルモットの気管標本に抗原を添加することにより惹起される気 管の収縮を抑制することから、 アレルギー反応の一種であるアナフィラキシーの 抑制作用を有しており、 その作用は WO 9 1 /07396号公報記載のベンゾフ ラン誘導体と比較してより強いものである。 (1) has the effect of suppressing anaphylaxis, a type of allergic reaction, because it suppresses the tracheal contraction caused by the addition of antigen to the tracheal specimen of sensitized guinea pigs. It is stronger than the benzofuran derivative described in WO 91/07396.
また、 毒性試験による毒性が極めて低いことから、 本発明化合物を有効成分と して含有する医薬は気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、 乾癬 その他各種炎症等の治療 ·予防に有用である。  Further, since the toxicity is extremely low in a toxicity test, a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient is useful for treatment and prevention of allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, psoriasis, and various inflammations. .
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、 本発明化合物をそのまま、 或 いは公知の担体や賦形剤を用いて錠剤、 カプセル剤、 液剤、 注射剤、 坐剤等の剤 型にして経口的又は非経口的に投与することができる。 投与量はその対象や経路、 症状などによって異なるが、 例えば成人の気管支喘息に対して投与する場合は通 常 1日あたり 0. 1〜1 00 Omg程度投与するのがよい。  Pharmaceuticals containing the compound of the present invention as an active ingredient can be administered orally in the form of tablets, capsules, liquids, injections, suppositories, etc. using the compound of the present invention as it is or using known carriers and excipients. It can be administered topically or parenterally. The dosage varies depending on the subject, the route, the symptoms, and the like. For example, when administered for bronchial asthma in adults, it is usually preferable to administer about 0.1 to 100 mg per day.
実施例 Example
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。  Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 2, 3—ジヒドロー 2—ェチルー 5， 7—ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 ( 1 - 1 ) 〕 の製造 Example 1 Production of 2,3-dihydro-2-ethyl-5,7-dihydroxybenzofuran [Compound (1-1)]
(1) 2, 3—ジヒドロー 2—ホルミル一 5, 7—ビス （ t一プチルジメチルシ 口キシ） ベンゾフラン：  (1) 2,3-dihydro-2-formyl-1,5,7-bis (t-butyldimethylcyclohexyl) benzofuran:
2— （1， 3—ペン夕ジェニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 5, 7—ジヒドロキシ ベンゾフラン 2 1. 8 g (0. lmo^) を無水ジメチルホルムアミ ド 1 00 Οττ^ に溶解し、 氷冷下ィミダゾール 1 5. 0 g ( 0. 22 mo ） 及び t一ブチルジメ チルクロロシラン 33. 2 g (0. 22 o£) を加えた後、 窒素ガス気流下室温 に戻し、 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を水 2000 mに注ぎ、 酢酸ェチ ル 1 00 で 3回抽出した。 抽出液を 1 0%塩酸 1 00 Omt 飽和炭酸水素ナ トリゥ厶水溶液 1 00 及び飽和食塩水 1 00 Οτ^にて順次洗浄し、 酢酸ェチ ル層を無水硫酸ナトリゥムにて脱水した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧下濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより η—へキサン：酢酸ェチル二 9 Dissolve 21.8 g (0.1momo) of 2- (1,3-pentenyl) -1,2,3-dihydro-5,7-dihydroxybenzofuran in anhydrous dimethylformamide 100 Οττ ^ and add ice After cooling, 15.0 g (0.22 mo) of imidazole and 33.2 g (0.22 oz) of t-butyldimethylchlorosilane were added, and the mixture was returned to room temperature under a stream of nitrogen gas and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 2000 m of water and extracted three times with 100 mL of ethyl acetate. The extract was washed successively with 100% hydrochloric acid (100 Omt), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100) and saturated saline (100 1τΟ), and the ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent in the ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure, and the mixture is subjected to silica gel column chromatography to obtain η-hexane: ethyl acetate.
： 1で溶出し、 2— （1, 3—ペン夕ジェニル） 一 2, 3—ジヒドロー 5， 7 - ビス （ t一ブチルジメチルシロキシ） ベンゾフラン 3 9. 3 g ( 0. 0 8 8 mo ) を得た。 : Eluted with 1 and 29.3- (1,3-pentene genyl) -1,2,3-dihydro-5,7-bis (t-butyldimethylsiloxy) benzofuran 39.3 g (0.088 mo) Obtained.
次に、 この化合物 35. 7 g (0. 08mo^) をテトラヒドロフラン 50 に溶解し、 これに 5 0 0 の水に溶解した 4一メチルモルホリン N—ォキシ ド 1 2. 4 g (0. lmo_ と 5 の水に溶解した四酸化オスミウム 2. 0 g (8國 o^) を加え、 窒素ガス気流下、 室温にて 20時間攪拌した。 さらに飽和 亜硫酸ナトリゥ厶水溶液 5 0 を加え、 3 0分間攪拌した後、 反応液を冷水 50 に注ぎ反応を終了した。 この水溶液を酢酸ェチル 1 00 で 3回抽出 し、 酢酸ェチル層を 1 0%塩酸 1 00 及び水 1 00 で順次洗浄した後無 水硫酸ナトリウ厶で脱水した。 この酢酸ェチル層を減圧下濃縮し、 シリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィーによりクロ口ホルム： メタノール = 6 ： 4で溶出し、 2 — (1, 2, 3, 4—テトラヒドロキシペンチル） 一 2， 3—ジヒドロ一 5, 7 —ビス （ t—ブチルジメチルシロキシ） ベンゾフラン 1 8. 6 g ( 0. 0 36 moi) を得た。  Next, 35.7 g (0.08mo ^) of this compound was dissolved in tetrahydrofuran 50, and 12.4 g of 4-monomethylmorpholine N-oxide dissolved in 500 2.0 g (8 countries o ^) of osmium tetroxide dissolved in water of No. 5 was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen gas stream for 20 hours, and saturated sodium sulfite aqueous solution 50 was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After that, the reaction solution was poured into cold water 50 to terminate the reaction, and the aqueous solution was extracted three times with ethyl acetate 100, and the ethyl acetate layer was washed successively with 100% hydrochloric acid 100 and water 100, and then dried with anhydrous sulfuric acid. This ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure and eluted with silica gel gel chromatography using chloroform: methanol = 6: 4 to give 2— (1,2,3,4-tetrahydroxy Pentyl) 1,2,3-dihydro-1,5,7-bis (t-butyldimethylsiloxy) 18.6 g (0.036 moi) of benzofuran was obtained.
この化合物 1 5. 3 g (0. 03 Omo^) をテトラヒドロフラン 50 Οτηに溶 解し、 氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム 1 0 7 g (0. 5mo^) を 5 Οτηβの水溶 液として加え、 室温で 3時間窒素ガス気流下攪拌した。 反応液を 1 0 0 Οττ^の水 に注ぎ反応を終了した。 この水層を 1 0 0 の酢酸ェチルで 3回抽出し、 酢酸 ェチル層を無水硫酸ナトリウムにて脱水した。 この酢酸ェチル層を、 減圧下濃縮 しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより η—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1で溶出し、 2, 3—ジヒドロ— 2—ホルミル一 5, 7—ビス （t一プチルジメ チルシ口キシ） ベンゾフラン 1 1. 8 g ( 0. 029mo^) を得た。 Dissolve 15.3 g (0.03 Omo ^) of this compound in 50 Οτη of tetrahydrofuran. Under ice cooling, 107 g (0.5mo ^) of sodium metaperiodate was added as an aqueous solution of 5 5τηβ, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen gas stream. The reaction solution was poured into 100 1ττ ^ of water to terminate the reaction. This aqueous layer was extracted three times with 100 mL of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography using η-hexane: ethyl acetate = 1: 1, to give 2,3-dihydro-2-formyl-1,5,7-bis (t-butyldimethylsilyl). 11.8 g (0.029mo ^) of benzofuran was obtained.
(2) 2， 3—ジヒドロー 2—ェチル一 5, 7—ジヒドロキシベンゾフラン： 臭化メチルトリフエニルホスホニゥム 428 mg ( 1. 2議 o^) を無水テトラ ヒドロフラン 1 に溶解し、 氷冷下 n—ブチルリチウムの n—へキサン溶 液 1. 2mo£を滴下した後、 反応液を室温に戻し、 3 0分間窒素気流下攪拌し た。 これに、 無水テトラヒドロフラン に溶解した上記 ( 1) で得た 2, 3— ジヒドロー 2—ホルミル一 5, 7—ビス （ t—ブチルジメチルシロキシ） ベンゾ フラン 4 0 8 mg (1. Ommo^) を滴下し、 室温で 30分間攪拌した。 反応終了 後、 反応液を 5 0 の水に注ぎ塩酸で pHを酸性に調整し、 酢酸ェチル 5 0 τηβ 3 回抽出した。 酢酸ェチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、 減圧下濃縮 し、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により η—へキサン ：酢酸ェチル = 1 9 : 1で溶出し、 2, 3—ジヒドロー 2—ビニルー 5, 7—ビス （t—プチ ルジメチルシ口キシ） ベンゾフラン 4 0 Omg ( 1. 0謹 o ) を得た。  (2) 2,3-Dihydro-2-ethyl-5,7-dihydroxybenzofuran: Dissolve 428 mg of methyltriphenylphosphonium bromide (1.2 mg o ^) in anhydrous tetrahydrofuran 1 and cool under ice-cooling. After dropping 1.2 mol of n-hexane solution of -butyllithium, the reaction solution was returned to room temperature, and stirred under a nitrogen stream for 30 minutes. To this, 408 mg (1. Ommo ^) of 2,3-dihydro-2-formyl-1,5,7-bis (t-butyldimethylsiloxy) benzofuran obtained in the above (1) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. Then, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 50 parts of water, the pH was adjusted to be acidic with hydrochloric acid, and ethyl acetate 50 τηβ was extracted three times. The ethyl acetate extract was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and eluted with η-hexane: ethyl acetate = 19: 1 by silica gel gel column chromatography to give 2,3-dihydro-2-vinyl-5 , 7-Bis (t-butyldimethylsiloxane) benzofuran (40 Omg, 1.0 mg) was obtained.
次いで、 この化合物 34 5 mg ( 0. 8mmo ) を酢酸ェチル 4 及びェタノ一 ル 1 に溶解し、 1 0%パラジウムカーボン 1 2 Omgを加え、 水素ガス気流下、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液をセライトにて濾過し、 濾液を減圧 下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、 n—へキサン：酢酸ェチ ル = 1 9 : 1で溶出し、 2, 3—ジヒドロー 2—ェチルー 5, 7—ビス （tーブ チルジメチルシロキシ） ベンゾフラン 298mg (0. 7隱 0 ） を得た。  Next, 345 mg (0.8 mmo) of this compound was dissolved in ethyl acetate 4 and ethanol 1, 10% palladium carbon (12 Omg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a stream of hydrogen gas. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography using n-hexane: ethyl acetate = 19: 1 to give 2,3-dihydro- 298 mg (0.7 concealed 0) of 2-ethyl-5,7-bis (t-butyldimethylsiloxy) benzofuran were obtained.
これをメタノール
Figure imgf000020_0001
ダウエックス 5 0W1. 0 gを加え、 窒素 ガス気流下、 1時間還流した。 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾液の溶媒を減圧 下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1で溶出し、 本発明の 2, 3—ジヒドロー 2—ェチルー 5, 7—ジヒドロ キシベンゾフラン 〔化合物 （ 1一 1 ) 〕 を得た。 This is methanol
Figure imgf000020_0001
1.0 g of Dowex 50W was added, and the mixture was refluxed for 1 hour under a nitrogen gas stream. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the solvent of the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was eluted by silica gel column chromatography with n-hexane: ethyl acetate = 1: 1, and the 2,3-dihydro-2-amine of the present invention was eluted. Ethiru 5, 7-dihydro Xybenzofuran [compound (111)] was obtained.
'H-NMRCCDC /TMS)5ppm：  'H-NMRCCDC / TMS) 5ppm:
1.02(3H, t, J=7.5Hz), 1.66-1.89 (2H, m), 2.84(1H, dd, J=15.6Hz, 8.1Hz), 3.22C1H, dd, J=15.6Hz,8.8Hz), 4.72C1H, m), 6.26(2H, d, J=1.8Hz)  1.02 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.66-1.89 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J = 15.6Hz, 8.1Hz), 3.22C1H, dd, J = 15.6Hz, 8.8Hz), 4.72C1H, m), 6.26 (2H, d, J = 1.8Hz)
実施例 2 Example 2
実施例 1 (2) において臭化メチルトリフヱニルホスホニゥムに代えて臭化工 チルトリフエニルホスホニゥムを用いる以外は実施例 1 と同様にして、 2, 3— ジヒ ドロー 2—プロピル一 5 , 7—ジヒ ドロキシベンゾフラン 〔化合物 Example 1 (2) 2,3-Dihydro-2-propyl-5 in the same manner as in Example 1 except that methyltriphenylphosphonium bromide was used instead of methyltriphenylphosphonium bromide. , 7-dihydroxybenzofuran [Compound
( 1 - 2) ) を得た。 (1-2)) was obtained.
1H-NMR(CDC 3/TMS)<5ppm: 1H-NMR (CDC 3 / TMS) <5ppm:
0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.88 (4H, m), 2.83(1H, dd, J=15.7Hz， 8.1Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40-1.88 (4H, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.7Hz, 8.1Hz),
3.22(1H, dd. J=15.7Hz,8.6Hz), 4.79C1H, m), 6.25(1H, d, J=2.2Hz), 3.22 (1H, dd.J = 15.7Hz, 8.6Hz), 4.79C1H, m), 6.25 (1H, d, J = 2.2Hz),
6.26(1H, d, J=2.2Hz)  6.26 (1H, d, J = 2.2Hz)
実施例 3 Example 3
実施例 1 (2) において臭化メチルトリフヱニルホスホニゥムに代えて臭化プ 口ピルトリフエニルホスホニゥムを用いる以外は実施例 1 と同様にして、 2， 3 —ジヒドロー 2—ブチル一 5， 7—ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （ 1 一 3 ) 〕 を得た。  Example 1 2,3-Dihydro-2-butyl monobutylamine was prepared in the same manner as in Example 1 except that methylpyrrophenylphosphonium bromide was used in place of methyltriphenylphosphonium bromide in (2). 5,7-Dihydroxybenzofuran [compound (113)] was obtained.
^-NMRCCDC /TMS)5ppm： ^ -NMRCCDC / TMS) 5ppm:
0.93(3H, t， J=7.2Hz), 1.25-1.86(6H, m), 2.83(1H， dd, J=15.6Hz， 8. IHz), 3.22(1H, dd, J=15.6Hz,8.8Hz), 4.77(lH,m), 6.26(2H. d, J=0.7Hz)  0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.25-1.86 (6H, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.6Hz, 8.IHz), 3.22 (1H, dd, J = 15.6Hz, 8.8Hz ), 4.77 (lH, m), 6.26 (2H.d, J = 0.7Hz)
実施例 4 Example 4
実施例 1 (2) において臭化メチルトリフエニルホスホニゥムに代えて臭化べ ンチルトリフエニルホスホニゥムを用いる以外は実施例 1 と同様にして、 2, 3 —ジヒ ドロー 2—へキシル一 5 , 7—ジヒ ドロキシベンゾフラン 〔化合物 ( 1一 4 ) 〕 を得た。  Example 1 2,3-Dihydro-2-hexyl was prepared in the same manner as in Example 1 except that benzyltriphenylphosphonium bromide was used in place of methyltriphenylphosphonium bromide in (2). One 5,7-dihydroxybenzofuran [compound (114)] was obtained.
iH- NMR(CDC 3/TMS)5ppm : iH-NMR (CDC 3 / TMS) 5ppm:
0.89 (3H, t, J=6.6Hz), 1.21-1.87(讓, m)， 2.83(1H， dd, J=15.5Hz, 8.1Hz), 3.22(1H, dd, J=15.5Hz, 8. IHz), 4.77(lH，m)， 6.26(2H, d, J=2.2Hz) 実施例 5 0.89 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.21-1.87 (j, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.5Hz, 8.1Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.5Hz, 8.IHz ), 4.77 (lH, m), 6.26 (2H, d, J = 2.2Hz) Example 5
実施例 1 (2) において臭化メチルトリフヱニルホスホニゥムに代えて臭化へ キシルトリフエニルホスホニゥムを用いる以外は実施例 1と同様にして、 2, 3 ージヒドロ一 2—へプチルー 5, 7—ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （1一 5 ) 〕 を得た。  Example 1 In the same manner as in Example 1 except that hexyltriphenylphosphonium bromide was used in place of methyltriphenylphosphonium bromide in (2), 2,3-dihydro-1-heptyl-5 , 7-Dihydroxybenzofuran [compound (115)] was obtained.
'H-NMI CDC /TMS)5ppm: 'H-NMI CDC / TMS) 5ppm:
0.89(3H, t, J=6.6Hz), 1.28-1.86(12H, m), 2.83(1H, dd, J=15.7Hz， 8.1Hz), 0.89 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.28-1.86 (12H, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.7Hz, 8.1Hz),
3.22C1H, dd, J=15.7Hz,8.6Hz), 4.76(lH,m), 6.24(2H, d, J=2.4Hz), 3.22C1H, dd, J = 15.7Hz, 8.6Hz), 4.76 (lH, m), 6.24 (2H, d, J = 2.4Hz),
6.26C1H, d， J=2.4Hz)  6.26C1H, d, J = 2.4Hz)
実施例 6 Example 6
実施例 1 (2) において臭化メチルトリフエニルホスホニゥ厶に代えて臭化へ プチルトリフエニルホスホニゥムを用いる以外は実施例 1と同様にして、 2, 3 —ジヒドロー 2—ォクチルー 5， 7—ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （ 1一 6)〕 を得た。  Example 1 2,3-Dihydro-2-octyl-5,7 in the same manner as in Example 1 except that heptyltriphenylphosphonium bromide was used instead of methyltriphenylphosphonium bromide in (2). —Dihydroxybenzofuran [Compound (116)] was obtained.
NMRCCDC /TMS)5ppm:  NMRCCDC / TMS) 5ppm:
0.88 (3H, t, J=6.4Hz), 1.27-1.87(14H, m), 2.83(1H, dd, J=15.6Hz, 8.1Hz), 3.22C1H, dd, J=15.6Hz.8.4Hz), 4.77C1H, m), 6.26(2H, d, J=2.2Hz)  0.88 (3H, t, J = 6.4Hz), 1.27-1.87 (14H, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.6Hz, 8.1Hz), 3.22C1H, dd, J = 15.6Hz.8.4Hz), 4.77C1H, m), 6.26 (2H, d, J = 2.2Hz)
実施例 7 Example 7
実施例 1 (2) において臭化メチルトリフヱニルホスホニゥ厶に代えて臭化ォ クチルトリフエニルホスホニゥ厶を用いる以外は実施例 1と同様にして、 2, 3 ージヒ ドロー 2—ノニルー 5, 7—ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （ 1 一 7 ) 〕 を得た。 Example 1 (3) 2,3-Dihydro-2-nonyl-5,2- (3-methyl-2-phenyl) -5 in the same manner as in Example 1 except that octyltriphenylphosphonium bromide was used instead of methyltriphenylphosphonium bromide in (2). 7-Dihydroxybenzofuran [compound (117)] was obtained.
-NMRCCDC /TMS)<5ppm：  -NMRCCDC / TMS) <5ppm:
0.88 (3H, t， J=6.6Hz)， 1.27-2.18(16H, m), 2.83(1H， dd, J=15.6Hz, 8.3Hz)， 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.27-2.18 (16H, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.6Hz, 8.3Hz),
3.22(1H, dd, J=15.6Hz, 8.6Hz), 4.77(lH,m), 6.25 (2H, d, J=2.4Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.6Hz, 8.6Hz), 4.77 (lH, m), 6.25 (2H, d, J = 2.4Hz),
6.26(1H, d, J=2.4Hz)  6.26 (1H, d, J = 2.4Hz)
実施例 8 Example 8
2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5, 7—ジヒドロキシ一 6—プロぺニルベ ン 〔化合物 （ 1一 8 ) 〕 の製造 2— (1, 3—ペンタジェニル） 一 2, 3—ジヒドロー 5, 7—ジヒドロキシ ベンゾフラン 5. 1 9 g (23. 8mmoi) を無水ジメチルホルムアミ ド 50;^ に溶解し、 氷冷下ィミダゾール 9. 25 g (1 36mmoi)及び t—プチルジメ チルクロロシラン 12. 6g (83. 6mrao ) を加えた後、 窒素ガス気流下室 温に戻し、 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を水 1 50mに注ぎ、 酢酸ェチ ノレ 150 で 3回抽出した。 抽出液を 1 0 %塩酸 200 TO 飽和炭酸水素ナトリ ゥ厶水溶液 200 及び飽和食塩水 20 にて順次洗浄し、 酢酸ェチル層を無 水硫酸ナトリウムにて脱水した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧下濃縮し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにより n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1で溶 出し、 2— (1， 3—ペン夕ジェニル） 一 2, 3—ジヒドロー 5, 7—ビス （t ーブチルジメチルシロキサン） ベンゾフラン 10. 3g (23. lmmo ) を得 た。 Production of 2,3-dihydro-2-pentyl-5,7-dihydroxy-16-propenylbenzene [compound (118)] Dissolve 5.19 g (23.8 mmoi) of 2- (1,3-pentagenenyl) -1,2,3-dihydro-5,7-dihydroxybenzofuran in 50; ^ anhydrous dimethylformamide and add imidazole under ice-cooling 9. After 25 g (136 mmoi) and 1-t-butyldimethylchlorosilane (12.6 g, 83.6 mrao) were added, the temperature was returned to room temperature under a nitrogen gas stream, and the mixture was stirred for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into 150 m of water and extracted three times with 150 mL of ethanol acetate. The extract was washed successively with 10% hydrochloric acid 200 TO saturated sodium bicarbonate aqueous solution 200 and saturated saline 20 and the ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent of this ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure, and eluted with n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 by silica gel column chromatography, and 2- (1,3-pentyl genenyl) -1,2,3- 10.3 g (23.lmmo) of dihydro-5,7-bis (t-butyldimethylsiloxane) benzofuran was obtained.
次に、 この化合物 10. 3g (23. lmmo^) を酢酸ェチル 4 とェタノ ール 10 の混液に溶解し、 10%パラジウムカーボン 2 gを加え、 水素ガス 気流下、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後セライトにて濾過し、 濾液を減圧下 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより n—へキサン ：酢酸ェチル = 9 : 1で溶出し、 2, 3—ジヒドロー 2—ペンチル一 5, 7—ビス （t一プチ ルジメチルシロキサン） ベンゾフラン 10. 0g (22. 2讓 o^) を得た。 この化合物 10. 0 g (22. 2讓 0 ） を無水メタノール 150? ^に溶解し、 氷冷下 2. 1 6Μリチウムメ トキシド （メタノール溶液） 18. 0^ (38. 9 國 0 ） を加え、 窒素ガス気流下、 室温に戻し、 3時間攪拌した。 反応終 了後 10%塩酸にて酸性にし、 反応液を飽和食塩水 200τ ^に注ぎ、 酢酸ェチル 200OT C3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 この酢酸ェチル層の溶 媒を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより n—へキサン： 酢酸ェチル =9 ： 1で溶出し、 2， 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5— （tーブ チルジメチルシロキシ） 一 7—ハイドロキシベンゾフラン 5. 35 g (1 5. 9 mmo^) を得た。 Next, 10.3 g (23. lmmo ^) of this compound was dissolved in a mixture of ethyl acetate 4 and ethanol 10, 2 g of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature under a stream of hydrogen gas for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography using n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 to give 2,3-dihydro-2-pentyl-1,5,7-bis (T-dimethyldimethylsiloxane) 10.0 g (22.2 benzene) of benzofuran was obtained. Dissolve 10.0 g (22.2% 0) of this compound in 150 ml of anhydrous methanol, add 2.16 ^ lithium methoxide (methanol solution) 18.0 ^ (38.9 country 0) under ice-cooling, The mixture was returned to room temperature under a nitrogen gas stream and stirred for 3 hours. The reaction was acidified with after the end of 10% hydrochloric acid, the reaction mixture was poured into saturated brine 200Tau ^, extracted acetate Echiru 200 OT C3 times, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent in this ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography using n-hexane: ethyl acetate = 9: 1, and 2,3-dihydro-2-pentyl-5- (t-butyldimethylsiloxy). 5.35 g (15.9 mmo ^) of 1-hydroxyhydroxyfuran were obtained.
次いで、 この化合物 5. 35 g (15. 9mmo ) を無水ジメチルホルムアミ ド 2 に溶解し、 氷冷下 3—プロモー 1—プロペン 2. 21^ (26. 1 讓 o ） 及び炭酸カリウム 3. 6 1 g (26. lmmo ) を加え、 窒素ガス気流下、 室温に戻し、 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を水 5 Οτ^に注ぎ、 酢酸ェチ ル 1 0 で 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 この酢酸ェチル層の 溶媒を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより η—へキサンNext, 5.35 g (15.9 mmo) of this compound was dissolved in anhydrous dimethylformamide 2 and the mixture was cooled under ice-cooling with 3-promo 1-propene 2.21 ^ (26.1 ) And potassium carbonate (3.61 g, 26. lmmo) were added, and the mixture was returned to room temperature under a nitrogen gas stream and stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 5 水 τ ^ of water, extracted three times with 10 ethyl acetate, and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent of this ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure, and η-hexane is purified by silica gel column chromatography.
：酢酸ェチル = 1 9 ： 1で溶出し、 2, 3—ジヒドロ— 2—ペンチル— 5— (t 一ブチルジメチルシロキシ） 一 7—プロぺニロキシベンゾフラン 4. 74 g: Ethyl acetate = eluted with 9: 1, 2,3-dihydro-2-pentyl-5- (t-butyldimethylsiloxy) -17-propenyloxybenzofuran 4.74 g
( 1 2. 6mmo ) を得た。 (12.6 mmo).
次に、 この化合物 4. 74 g (1 2. 6隱 o^) を 0—ジクロロベンゼン 20 に溶解し、 1 0時間還流した。 反応終了後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により n—へキサン：酢酸ェチル = 99 ： 1で溶出し、 2, 3—ジヒドロ— 2—ペンチルー 5— （ t一ブチルジメチルシロキシ） 一 6—プロぺニルー 7—ヒ ドロキシベンゾフラン 1. 63 g (4. 34删 o_^) を得た。  Next, 4.74 g (12.6 hidden o ^) of this compound was dissolved in 0-dichlorobenzene 20 and refluxed for 10 hours. After the reaction, elution was performed with silica gel column chromatography with n-hexane: ethyl acetate = 99: 1, and 2,3-dihydro-2-pentyl-5- (t-butyldimethylsiloxy) -16-propenyl- 1.63 g (4.34 删 o_ ^) of 7-hydroxybenzofuran was obtained.
この化合物 1. 63 g (4. 34隱 ο_β) をテトラヒドロフラン 2 に溶解 し、 1 M n—テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （テトラヒドロフラン溶 液） 8. 6 Sm£ (8. 68讓 0 ） を加え、 窒素ガス気流下、 室温で 30分間攪 拌した。 反応終了後、 反応液を飽和食塩水
Figure imgf000024_0001
酢酸ェチル 1 0 Οτηで 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧下 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより η—へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1で溶出し、 2， 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5， 7—ジヒドロキシ— 6—プロべ二ロキシベンゾフラン 〔化合物 （ 1一 8) 〕 1. 1 3 g (4. 3 1 tmo£) を得た。 Dissolve 1.63 g (4.34 secret ο_β) of this compound in tetrahydrofuran 2 and add 1 M n-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) 8.6 Sm £ (8.68%). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen gas stream. After the reaction is completed, the reaction solution is
Figure imgf000024_0001
The mixture was extracted three times with 10 ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent of this ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography with η-hexane: ethyl acetate = 9: 1 to give 2,3-dihydro-2-pentyl-5,7-dihydroxy-6-probe. Nyloxybenzofuran [Compound (118)] 1.13 g (4.31 tmo £) was obtained.
IH-NMR(CDC 3/TMS)5ppm: IH-NMR (CDC 3 / TMS) 5ppm:
0.90 (3H, t， J=6.8Hz), 1.30-1.86(8H, m)， 2.83C1H, dd， J=15.4Hz, 8.1Hz),  0.90 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.30-1.86 (8H, m), 2.83C1H, dd, J = 15.4Hz, 8.1Hz),
3.22(1H, dd, J=15.4Hz, 8.8Hz), 3.44(2H, d, J=6.2Hz), 4.65(lH，s),  3.22 (1H, dd, J = 15.4Hz, 8.8Hz), 3.44 (2H, d, J = 6.2Hz), 4.65 (lH, s),
4.76C1H, m), 5.04-5.18 (2H, m), 5.12(1H, s), 5.99(1H, m), 6.29(lH，s) 実施例 9  4.76C1H, m), 5.04-5.18 (2H, m), 5.12 (1H, s), 5.99 (1H, m), 6.29 (lH, s)
2， 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5—ヒドロキン一 6—プロぺニルー 7—メ トキシベンゾフラン 〔化合物 （1— 9) 〕 の製造  Production of 2,3-dihydro-2-pentyl-5-hydroquin-1-6-propenyl-7-methoxybenzofuran [Compound (1-9)]
2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5— （ t一ブチルジメチルシロキシ） 一 6 一プロぺニルー 7—ヒドロキシベンゾフラン 1 5. 8 mg (4 2. 0 πιο ） をメ 夕ノール に溶解し、 TLC上で原料がなくなるまでジァゾメタン （エーテル 溶液） を加え、 2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5— ( t—ブチルジメチルシ 口キン） 一 6—プロぺニルー 7—メトキシベンゾフランを得た。 2,3-dihydro-2-pentyl-5- (t-butyldimethylsiloxy) one 6 Dissolve 15.8 mg (42.0 πιο) of 1-propenyl-5-hydroxybenzofuran in methanol and add diazomethane (ether solution) until no more material is left on TLC, then add 2,3-dihydro-2- Pentyl-5- (t-butyldimethylsiloxane) -6-propenyl-7-methoxybenzofuran was obtained.
次にこの化合物をテトラヒドロフラン に溶解し、 1M n—テトラブチル アンモニゥムフルオリ ド （テトラヒドロフラン溶液） 8 4. 0 （8 4. 0 fimo£) を加え、 窒素ガス気流下室温で 20分間攪拌した。 反応終了後、 飽和食 塩水 20 に注き'、 酢酸ェチル 20 ^で 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウ厶で脱水 した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一により η—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1で溶出し、 2， 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5—ヒドロキシ一 6—プロべ二ルー 7—メ トキシベンゾフラ ン 〔化合物 （ 1一 9 ) 〕 5. 1 mg ( 1 8. 5 mo ) を得た。 Next, this compound was dissolved in tetrahydrofuran, 1M n-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) 84.0 (84.0 fimo £) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes under a nitrogen gas stream. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into saturated saline 20 ', extracted three times with ethyl acetate 20 ^, and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent in this ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure, and eluted with η-hexane: ethyl acetate = 9: 1 by silica gel column chromatography to give 2,3-dihydro-2-pentyl-5-hydroxy-16-probe. 5.1 mg (18.5 mo) of 2-ru 7-methoxybenzofuran [compound (119)] was obtained.
-NMRCCDC /TMS)5ppm:  -NMRCCDC / TMS) 5ppm:
0.89(3H, t, J=7.1Ηζ)， 1.25-1.86(8H, m), 2.78(1H, dd, J=15.4Hz, 7.8Hz), 3.18C1H, dd,J=15.4Hz, 8.8Hz), 3.42(2H, d, J=6.1Hz), 3.87C3H, s),  0.89 (3H, t, J = 7.1Ηζ), 1.25-1.86 (8H, m), 2.78 (1H, dd, J = 15.4Hz, 7.8Hz), 3.18C1H, dd, J = 15.4Hz, 8.8Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.87C3H, s),
4.52C1H, s), 4.73(lH.m), 5.01-5.13C2H, m), 5.09(1H, s), 5.97(lH,m), 6.42(1H, s)  4.52C1H, s), 4.73 (lH.m), 5.01-5.13C2H, m), 5.09 (1H, s), 5.97 (lH, m), 6.42 (1H, s)
実施例 1 0 Example 10
2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5， 7—ジヒドロキシ一 6—プロピルベン ゾフラン 〔化合物 （ 1一 1 0 ) 〕 の製造  Production of 2,3-dihydro-2-pentyl-5,7-dihydroxy-16-propylbenzofuran [compound (111)]
2, 3—ジヒドロ— 2—ペンチル— 5— ( t—ブチルジメチルシロキシ） — 6 一プロぺニル一 7-ヒドロキシベンゾフラン 1 0 Omg ( 26 6 mo£) を酢酸ェ チル とエタノール 1 の混液に溶解し、 1 0%パラジウムカーボン 5 0 0 mgを加え、 水素ガス気流下、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後セライ卜にて濾 過し、 濾液を減圧下濃縮し、 2， 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5— （t—プチ ルジメチルシ口キシ） 一 6—プロピル一 7—ヒドロキシベンゾフランを得た。 この化合物をテトラヒドロフラン 1 0mに溶解し、 1M n—テトラブチルァ ンモニゥムフルオリ ド （テトラヒドロフラン溶液） 5 32〃^ ( 5 32 mo£) を加え、 窒素ガス気流下室温で 30分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を飽和食 塩水 5 0 に注ぎ、 酢酸ェチル 5 0 τη6Τ 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで脱水 した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一により η—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1で溶出し、 2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 5， 7—ジヒドロキシー 6—プロピルべンゾフラン 〔化合物 （ 1 - 1 0) ) 4 9. lmg ( 1 8 6 o£ を得た。2,3-Dihydro-2-pentyl-5- (t-butyldimethylsiloxy) -6-Propenyl-17-hydroxybenzofuran 10 Omg (266 mo £) dissolved in a mixture of ethyl acetate and ethanol 1 Then, 100 mg of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen gas stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2,3-dihydro-2-pentyl-5- (t-butyldimethylcyclohexyl) -16-propyl-17-hydroxybenzofuran. This compound was dissolved in 10 m of tetrahydrofuran, 1M n-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) 532〃 (532 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a stream of nitrogen gas. After the reaction is completed, the reaction solution is saturated The mixture was poured into brine 50, extracted three times with ethyl acetate 50 τη6Τ, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent in this ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography at η-hexane: ethyl acetate = 9: 1 to give 2,3-dihydro-2-pentyl-5,7-dihydroxy-6- Propylbenzofuran [compound (1-10)) 49.lmg (186 o £) was obtained.
Figure imgf000026_0001
：
Figure imgf000026_0001
:
0.90C3H, t, J=6.6Hz), 0.97(3H， t, J=7.3Hz)， 1.21-1.89C10H, m),  0.90C3H, t, J = 6.6Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.21-1.89C10H, m),
2.59C2H, t, J=7.7Hz)， 2.81(1H， dd， J=15.0Hz, 8.4Hz),  2.59C2H, t, J = 7.7Hz), 2.81 (1H, dd, J = 15.0Hz, 8.4Hz),
3.20(lH，dd, J=15.0Hz，8.4Hz), 4.43(lH,s), 4.75(lH,m)， 5.00(1H, s), 3.20 (lH, dd, J = 15.0Hz, 8.4Hz), 4.43 (lH, s), 4.75 (lH, m), 5.00 (1H, s),
6.24(1H, s) 6.24 (1H, s)
実施例 1 1 Example 1 1
2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 4一プロぺニル一 5, 7—ジヒドロキシべ ンゾフラン 〔化合物 （ 1— 1 1) 〕 の製造  Production of 2,3-dihydro-2-pentyl-4-propenyl-1,5,7-dihydroxybenzofuran [compound (1-11)]
2, 3—ジヒドロ一 2—ペンチル— 5— （ t一プチルジメチルシ口キシ） — 7 一プロぺニロキシベンゾフラン 4. 74 g ( 1 2. 6讚 o^) を 0—ジクロ口べ ンゼン 20 に溶解し、 1 0時間還流した。 反応終了後、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により n—へキサン：酢酸ェチル = 9 8 ： 2で溶出し、 2, 3— ジヒドロー 2—ペンチルー 4一プロぺニルー 5— ( t—プチルジメチルシ口 キシ） 一 7—ヒドロキシベンゾフラン 2. 8 9 g (7. 6 9画0^) を得た。 この化合物 1. 20 g (3. 1 9圆 o_g) をテトラヒドロフラン 1 に溶解 し、 1 M n—テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （テトラヒドロフラン 溶液） 6. 38^ (6. 38mmof) を加え、 窒素ガス気流下、 室温で 1時間攪 拌した。 反応終了後、 反応液を飽和食塩水 1 0 Ο τη に注ぎ、 酢酸ェチル 1 0 Ο β で 3回抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで脱水した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧 下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより η—へキサン：酢酸ェチ ル = 3 : 2で溶出し、 2， 3—ジヒドロー 2—ペンチル— 4一プロぺニル— 5， 7—ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （ 1 一 1 1 ) 〕 8 3 6 mg (3. 1 9 麵 0 ） を得た。  2,3-dihydro-1-pentyl-5- (t-butyldimethylcyclohexyl) -7-propenyloxybenzofuran 4.74 g (12.6 g o ^) was added to 0-dichrolic benzene 20 And refluxed for 10 hours. After the reaction, elution was performed with silica gel column chromatography with n-hexane: ethyl acetate = 98: 2, and 2,3-dihydro-2-pentyl-4-propenyl-5- (t-butyldimethyloxy) 1.89-hydroxybenzofuran (2.99 g, 7.69 fractions 0 ^) was obtained. Dissolve 1.20 g (3.19 o_g) of this compound in tetrahydrofuran 1, add 1 M n-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution), 6.38 ^ (6.38 mmof), and add nitrogen gas. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature under a stream of air. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into saturated saline 10Οτη, extracted three times with ethyl acetate 10 ェ β, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent in this ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and eluted with η-hexane: ethyl acetate = 3: 2 by silica gel column chromatography to obtain 2,3-dihydro-2-pentyl-4-propenyl-5 , 7-Dihydroxybenzofuran [compound (111)] 836 mg (3.19 麵 0) was obtained.
1H- MR(CDC^3/T S)dppm： 0.90(3H. t, J=6.8Hz), 1.30-1.87(8H, m)， 2.72(1H， dd, J=15.7Hz, 9.4Hz), 3.20C1H, dd, J=15.7Hz,9.4Hz), 3.25(2H, d, J=5.9Hz), 4.57(lH，s), 1H-MR (CDC ^ 3 / TS) dppm: 0.90 (3H.t, J = 6.8Hz), 1.30-1.87 (8H, m), 2.72 (1H, dd, J = 15.7Hz, 9.4Hz), 3.20C1H, dd, J = 15.7Hz, 9.4Hz), 3.25 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.57 (lH, s),
4.78(1H, m), 4.87(lH，s), 5.03-5.09(2H, m), 5.93C1H, m), 6.30(1H, s) 実施例 1 2  4.78 (1H, m), 4.87 (lH, s), 5.03-5.09 (2H, m), 5.93C1H, m), 6.30 (1H, s) Example 1 2
2, 3—ジヒドロ一 2一ペンチル一 4一プロぺニルー 5—ヒドロキシー 7—メ トキシベンゾフラン 〔化合物 （1一 1 2) 〕 の製造  Production of 2,3-dihydro-1-pentyl-1-propenyl-5-hydroxy-7-methoxybenzofuran [Compound (1-112)]
2, 3—ジヒドロー 2—ペンチル一 4一プロぺニル一 5— （t一ブチルジメチ ルシロキシ） 一 7—ヒドロキシベンゾフラン 1. 1 5 g (3. 0 6國 0 ） をメ タノ一ル 2 に溶解し、 TLC上で原料がなくなるまでジァゾメタン （エーテ ル溶液） を加え、 2， 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 4—プロぺニル— 5— （ t 一ブチルジメチルシロキシ） 一 7—メトキシベンゾフランを得た。  Dissolve 2.15 g (3.00 country 0) of 2,3-dihydro-2-pentyl-1-propenyl-5- (t-butyldimethyloxyloxy) -17-hydroxybenzofuran in methanol 2 Then, diazomethane (ether solution) was added until the raw material disappeared on TLC to obtain 2,3-dihydro-2-pentyl-4-propenyl-5- (t-butyldimethylsiloxy) -17-methoxybenzofuran.
この化合物をテキラヒドロフラン 1 に溶解し、 1M n—テトラブチルァ ンモニゥムフルオリ ド （テトラヒドロフラン溶液） 6. 1 2τ^ (6. 1 2mmoi) を加え、 窒素ガス気流下、 室温で 30分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を飽和 食塩水 1 0 Owiに注ぎ、 酢酸ェチル 1 0 で 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウム で脱水した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1で溶出し、 2， 3—ジヒ ドロ一 2—ペンチルー 4—プロべニル一 5—ヒドロキシ一 7—メ トキシベンゾフ ラン 〔化合物 （ 1一 1 2) 〕 845 mg ( 3. 06隨 o ) を得た。  This compound was dissolved in tetrahydrofuran 1, 1M n-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) 6.1 2τ ^ (6.12 mmoi) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen gas stream. . After completion of the reaction, the reaction solution was poured into saturated saline (10 Owi), extracted three times with ethyl acetate (10), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent in this ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography using n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 to give 2,3-dihydro-1-pentyl-4-pentenyl-5. -Hydroxy-17-methoxybenzofuran [compound (111)] (845 mg, 3.06 mg) was obtained.
1H-N R(CDC£3/TMS)5 pm: 1H-NR (CDC £ 3 / TMS) 5pm:
0.79 (3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1· 80(8H， m), 2.66(1H, dd, J=15.4Hz， 8.3Hz), 0.79 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.20-1 ・ 80 (8H, m), 2.66 (1H, dd, J = 15.4Hz, 8.3Hz),
3.06(1H, dd, J=15.4Hz, 8.9Hz), 3.17(2H, d, J=5.1Hz), 3.65 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J = 15.4Hz, 8.9Hz), 3.17 (2H, d, J = 5.1Hz), 3.65 (3H, s),
4.67(lH，m), 4.92- 4.96(2H,m), 5.82(lH,m), 6.2K1H, s)  4.67 (lH, m), 4.92- 4.96 (2H, m), 5.82 (lH, m), 6.2K1H, s)
実施例 1 3 Example 13
2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 4—プロピル一 5， 7—ジヒドロキシベン ゾフラン 〔化合物 （1— 1 3) 〕 の製造  Production of 2,3-dihydro-2-pentyl-4-propyl-1,5,7-dihydroxybenzofuran [Compound (1-1-3)]
2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 4一プロぺニルー 5— （t—ブチルジメチ ルシロキシ） 一 7—ヒドロキシベンゾフラン 39. 7mg (1 06 zmo ) を酢酸 ェチル とエタノール 5 の混液に溶解し、 1 0%パラジウムカーボン 400 mgを加え、 水素ガス気流下、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後セライトにて濾 過し、 濾液を減圧下濃縮し、 2， 3—ジヒドロー 2—ペンチル— 4一プロピル一 5 - ( t一ブチルジメチルシロキシ） 一 7—ヒドロキシベンゾフランを得た。 この化合物をテトラヒドロフラン 1 に溶解し、 1M n—テトラブチルァ ンモニゥムフルオリ ド （テトラヒドロフラン溶液） 3 1 2〃 （3 1 2 moi) を加え、 窒素ガス気流下室温で 3 0分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を飽和食 塩水 5 OTOに注ぎ、 酢酸ェチル 5 Omi 3回抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで脱水 した。 この酢酸ェチル層の溶媒を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一により η—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2で溶出し、 2, 3—ジヒドロー 2—ペンチルー 4一プロピル一 5， 7—ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （1 - 1 3) ) 1 9. 8 mg (75. 0 mo^) を得た。 2,3-Dihydro-2-pentyl-4-propenyl-5- (t-butyldimethylsiloxy) 17-hydroxybenzofuran 39.7 mg (106 zmo) was dissolved in a mixture of ethyl acetate and ethanol 5 and 10% palladium was added. Carbon 400 The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a stream of hydrogen gas. After completion of the reaction, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2,3-dihydro-2-pentyl-4-propyl-15- (t-butyldimethylsiloxy) -17-hydroxybenzofuran. This compound was dissolved in tetrahydrofuran 1, 1M n-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) 312 (312 moi) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen gas stream. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into saturated saline 5 OTO, extracted 3 times with ethyl acetate 5 Omi, and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent in this ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and eluted with η-hexane: ethyl acetate = 3: 2 by silica gel column chromatography to obtain 2,3-dihydro-2-pentyl-4-propyl-15,7-. 19.8 mg (75.0 mo ^) of dihydroxybenzofuran [compound (1-13)] was obtained.
^«(000^3/11118) 5 ppm: ^ «(000 ^ 3/11118 ) 5 ppm:
0.93(3H，t, J=5.9Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.31- 1.87(16H， m)，  0.93 (3H, t, J = 5.9Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.31-1.87 (16H, m),
2.44(2H, t, J=7.5Hz), 2.78(1H, dd, J=15.2Hz, 8.3Hz),  2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15.2Hz, 8.3Hz),
3.20C1H, dd, J=15.2Hz,8.6Hz), 4.40(lH,s), 4.77(1H. m), 4.88(1H, s),  3.20C1H, dd, J = 15.2Hz, 8.6Hz), 4.40 (lH, s), 4.77 (1H.m), 4.88 (1H, s),
6.25(1H, s)  6.25 (1H, s)
実施例 1 4 Example 14
2, 3—ジヒドロー 5, 7—ジヒドロキシー 2— n—ペンチルー 6—ァリルべ ンゾフラン 〔化合物 （1一 8) 〕 の製造  Production of 2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-2-n-pentyl-6-arylbenzofuran [compound (118)]
(1) 2， 4一ビス （メトキシメチルォキシ） ベンズアルデヒド  (1) 2,4-bis (methoxymethyloxy) benzaldehyde
2, 4ージヒドロキシベンズアルデヒド （50 g， 0. 362mo ) の無水ジ クロロメタン溶液 （4 0 0 > に、 ジイソプロピルェチルアミン （2 5  To a solution of 2,4-dihydroxybenzaldehyde (50 g, 0.362mo) in anhydrous dichloromethane (400>), add diisopropylethylamine (25
1. 45mo ) の存在下、 0°Cにて塩化メトキシメチル （96. 2ml 1. 27 mo^) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応溶液にジクロロメ夕 ン （4 0 2 0 0^, 2 0 0 OT^) 及び水 （4 0 0ττ ) を加えて抽出した。 有 機層を 1 0 %塩酸 （ 3 0 0 2 0 0 ^) . 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 In the presence of 1.45mo), methoxymethyl chloride (96.2ml 1.27mo ^) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was extracted by adding dichloromethan (400 000 ^, 200 OT ^) and water (400 ττ). Organic layer is 10% hydrochloric acid (300 200 ^). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution
(3 0 0m£) . 飽和食塩水 （ 2 0 Οττ^) の順で洗浄した後、 硫酸ナトリゥ厶で乾 燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 n—へキサン一酢酸ェチル （5 : 1) 溶出部より標記化合物 （8 1. 9 g, 1 00%) を白色結晶として得た。 n—へキサンより再結晶し、 融点 50. 5〜 52. 0°Cの白色針状結晶を得た。 After washing in the order of a saturated saline solution (20Οττ ^), it was dried with sodium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (81.9 g, 81.9 g, (100%) as white crystals. The crystals were recrystallized from n-hexane to obtain white needle crystals having a melting point of 50.5 to 52.0 ° C.
(2) 2, 4一ビス （メトキシメチルォキン） フエノール  (2) 2,4-bis (methoxymethylquinone) phenol
2， 4—ビス （メ トキシメチルォキシ） ベンズアルデヒ ド （ 8 1. 9 g, 0. 362 £) の無水ジクロロメタン溶液 （80 Qmi) に、 m—クロ口過安息 香酸 （ 1 1 0 g， 0. 54 S o£) を加え、 室温にて 48時間攪拌した。 反応終 了後 〔R f = 0. 45 (n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) 〕 、 反応液にジク ロロメタン （5 00^) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム （500ml 300 mi) 、 飽和食塩水 （30 の順で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をメタノール （80 Omi) に溶解し、 1 0%炭酸力 リウ厶 （50 g, 0. 362mo£) を加え 30分間攪拌した。 反応終了後、 溶媒 を留去し、 飽和塩化アンモニゥム （500ττ ) を加え、 ジクロロメタン （500 ml 300ml 300^) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （200^) で洗浄 した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル （2 ： 1) 溶出部 より標記化合物 （59. 5 g, 77%) を無色油状物として得た。  A solution of 2,4-bis (methoxymethyloxy) benzaldehyde (81.9 g, 0.362 £) in anhydrous dichloromethane (80 Qmi) was added to m-chloroperbenzoic acid (110 g, 0.5 (So £) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. After completion of the reaction [R f = 0.45 (n-hexane: ethyl acetate = 7: 3)], dichloromethane (500 ^) was added to the reaction mixture, and saturated sodium bicarbonate (500 ml 300 mi) was added. After washing with a saline solution (in the order of 30) and drying over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was dissolved in methanol (80 Omi), and 10% carbon dioxide (50 g, 0.1 g) was added. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, saturated ammonium chloride (500ττ) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (500 ml 300 ml 300 ^). After the solvent was distilled off, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (59: 1) was eluted with n-hexane monoethyl acetate (2: 1). .5 g, 77%) as a colorless oil.
(3) ァリル 2, 4—ビス （メトキシメチルォキシ） フエニルエーテル (3) aryl 2,4-bis (methoxymethyloxy) phenyl ether
2， 4—ビス （メトキシメチルォキシ） フエノール （59. 5 g, 0. 278 mo ) の N, N—ジメチルホル厶ァミ ド溶液 （4 0 Ow に、 炭酸力リウ厶 ( 7 6. 8 g, 0. 5 5 6 mo ^ ) の存在下、 臭化ァリル （ 4 8. 1 ml 0. 55 6mo ） を加え、 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に水 （300 mi) を加え、 酢酸ェチル （80 Οπ , 500m£, 30 Οτη で抽出した。 有機層 を飽和塩化アンモニゥム （400ττ ) 、 飽和食塩水 （30 の順で洗浄した 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 η—へキサン一酢酸ェチル （2 ： 1) 溶出部より 標記化合物 （70. 7 g, 1 00%) を無色油状物として得た。 A solution of 2,4-bis (methoxymethyloxy) phenol (59.5 g, 0.278 mo) in N, N-dimethylformamide (40 Ow in carbon dioxide (76.8 g) , 0.55 6 mo ^), aryl bromide (48. 1 ml 0.555 6mo) was added and the mixture was stirred for 3 hours. The organic layer was extracted with ethyl acetate (80 Οπ, 500 mL, 30 ηη), and the organic layer was washed with saturated ammonium chloride (400 ττ) and saturated saline (30 in that order, and dried over sodium sulfate. The solvent was obtained after evaporation. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give the title compound (70.7 g, 100%) as a colorless oil from a fraction eluted with η-hexaneethyl acetate (2: 1).
(4) 2—ァリル一 4, 6—ビス （メトキシメチルォキシ） フエノール ァリル 2, 4—ビス （メトキシメチルォキシ） フエニルエーテル （77. 4 g, 0. 304mo^) の 0—ジクロ口ベンゼン溶液 （30 O ) を、 1 80°Cに て 24時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル （9 ： 1 ) 溶出部より標記化合物 （74. 9 g, 97%) を無色油状物として得た。(4) 2-aryl-1,4,6-bis (methoxymethyloxy) phenol The 0-dichrole of aryl-4,4-bis (methoxymethyloxy) phenyl ether (77.4 g, 0.304mo ^) Bring the benzene solution (30 O) to 180 ° C And refluxed for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (74.9 g, 97%) was eluted from the n-hexane monoethyl acetate (9: 1) eluted portion. %) As a colorless oil.
( 5) 3— [2— t 一プチルジメチルシリルォキシ— 3, 5—ビス （メトキシ メチルォキシ） フエニル] — 1—プロペン (5) 3- [2-t-butyldimethylsilyloxy-3,5-bis (methoxymethyloxy) phenyl] -1-propene
2—ァリル一 4， 6—ビス （メ トキシメチルォキシ） フエノール （74. 9 g, 0. 2 94mo ) の無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5 0 0m£) に、 0 °Cにてイミダゾ一ル （40. 0 g, 0. 588mo ) t一ブチルジメチルシリ ルクロライド （68. 5 g, 0. 44 lmo^)、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジ ン （触媒量） の順に加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル ( 50 で希釈し、 1 0 %塩酸 （40 Οτηβ, 30 Οτηβ) 、 飽和炭酸水素ナト リウム （ 3 0 、 飽和食塩水 （ 3 0 Οττιの の順で洗浄した後、 硫酸ナトリウ 厶で乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 η—へキサン一酢酸ェチル （ 1 9 : 1 ) の溶出部より標記化合 物 （ 1 05 g， 91 %) を無色油状物として得た。  A solution of 2-aryl-1,4,6-bis (methoxymethyloxy) phenol (74.9 g, 0.294mo) in anhydrous N, N-dimethylformamide (500ml) at 0 ° C At this time, imidazole (40.0 g, 0.588 mol) t-butyldimethylsilyl chloride (68.5 g, 0.44 lmo ^) and 41- (dimethylamino) pyridin (catalytic amount) were added in this order. Stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with ethyl acetate (diluted with 50, 10% hydrochloric acid (40 （τηβ, 30Οτηβ), saturated sodium bicarbonate (30, saturated saline (30Οττι), and then sodium sulfate). After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (105 g) was eluted from the elution portion of η-hexaneethyl acetate (19: 1). , 91%) as a colorless oil.
(6) 3— [2— t一プチルジメチルシリルォキシ— 3, 5—ビス （メトキシ メチルォキシ） フエニル] プロパン一 1, 2—ジオール  (6) 3- [2-t-butyldimethylsilyloxy-3,5-bis (methoxymethyloxy) phenyl] propane-1,2-diol
3 - [2— t—プチルジメチルシリルォキシ一 3， 5—ビス （メ トキシメチル ォキシ） フエ二ル] — 1—プロペン （ 1 1 2 g, 0. 306mo ) のァセトニト リル一水 （2 ： 1 ) 溶液 （20 Omi- 1 0 Om に、 N—メチルモルフオリンー N—ォキシド （71. 9 g, 0. 6 1 2mo^) の存在下、 四酸化オスミウム （触 媒量） を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応終了後、 反応液をクロ口ホル ム （5 0 Οτηβ, 50 Omi, 30 Omi で抽出し、 有機層を 1 0 %塩酸 （4 00 id) 、 飽和炭酸水素ナトリウム （ 3 0 0OT） 、 飽和食塩水 （ 3 0 0τ^) の順で洗 浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル （1 ： 1) 溶出 部より標記化合物 （1 1 6 g， 94%) を白色結晶として得た。 メタノールより 再結晶し、 融点 70. 5〜72. 5 °Cの白色結晶を得た。  3- [2-t-butyldimethylsilyloxy-1,3,5-bis (methoxymethyloxy) phenyl] —acetonitrile monohydrate (2: 1) of 1-propene (112 g, 0.306mo) ) Osmium tetroxide (amount of catalyst) in the presence of N-methylmorpholine-N-oxide (71.9 g, 0.612mo ^) solution (20 Omi-10 Om) After the completion of the reaction, the reaction solution was extracted with chloroform (50Οτηβ, 50 Omi, 30 Omi), and the organic layer was extracted with 10% hydrochloric acid (400 id), saturated sodium hydrogen carbonate (3 After washing in this order, saturated sodium chloride solution (300 τ ^) and drying over sodium sulfate.The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. The title compound (1 16 g, 94%) was obtained as white crystals from the eluted portion of ethyl ethyl acetate (1: 1), and recrystallized from methanol. White crystals with a melting point of 70.5-72.5 ° C were obtained.
(7) 3— [2— t一プチルジメチルシリルォキシ一 3, 5—ビス （メ トキシ メチルォキシ） フエニル] — 1， 2—エポキシプロパン (7) 3- [2-t-butyldimethylsilyloxy-1,3-bis (methoxy) Methyloxy) phenyl] — 1,2-epoxypropane
3— [2— t _プチルジメチルシリルォキシ一 3, 5—ビス （メトキシメチル ォキシ） フエニル] プロパン一 1 , 2—ジオール （1 1 6 g, 0. 289moi) のジクロロメタン溶液 （30 Οτ^) に、 0°Cにてトリェチルァミン （ 8 0. Zmd, 3- [2-t_butyldimethylsilyloxy-1,3,5-bis (methoxymethyloxy) phenyl] propane-1,1,2-diol (1 16 g, 0.289moi) in dichloromethane (30 Οτ ^) At 0 ° C, triethylamine (80. Zmd,
0. 577mo ） 及び 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （触媒量） の存在下、 p —トルエンスルホニルクロライド （55. 1 , 0. 289mo ） を加えた後、 室温で 9時間攪拌した。 反応終了後 〔R f = 0. 58 (n—へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 ) 〕 、 反応液をジクロロメタン （ 300 ， 300^, 200 ττ ) で 抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をメタノール （300τη£) に溶解し、 炭酸カリウムAfter adding p-toluenesulfonyl chloride (55.1, 0.289mo) in the presence of 0.577mo) and 4- (dimethylamino) pyridine (catalytic amount), the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. After completion of the reaction [R f = 0.58 (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1)], the reaction solution was extracted with dichloromethane (300, 300 ^, 200ττ), and the obtained organic layer was separated. After washing with saturated saline, it was dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained residue was dissolved in methanol (300τη £), and potassium carbonate was added.
(40. 0 g, 0. 289mo^) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 飽和塩化アンモニゥ厶 （20 0 を加えてジクロロメタン(40.0 g, 0.289mo ^) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and saturated ammonium chloride (200 was added to
(300ml 20 Οτηβ, 20 Om で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル （9 ： 1) 溶 出部より標記化合物 （9 1. 6 g， 78%) を無色油状物として得た。 (Extracted with 300 ml of 20Οτηβ, 20 Om. The obtained organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. The title compound (91.6 g, 78%) was obtained as a colorless oil from the eluate of the n-hexaneethyl acetate (9: 1).
(8) 2, 3—ジヒドロ一 2—ヒドロキンメチルー 5， 7—ビス （メトキシメ チルォキシ） ベンゾフラン  (8) 2,3-dihydro-1-hydroquinmethyl-5,7-bis (methoxymethyloxy) benzofuran
3— [2— t—プチルジメチルシリルォキシ一 3, 5—ビス （メ トキシメチル ォキシ） フエニル] 一 1， 2—エポキシプロパン （ 9 1. 8 g, 0. 239mo ) のテトラヒドロフラン溶液 （300m£) に、 0°Cにてフッ化テトラブチルアンモ ニゥム （300 , 0. 477moi) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応終 了後、 溶媒を留去し、 水 （30 を加えて酢酸ェチル （30 OmA 20 0m£, 20 Οτηβ で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水 （1 5 Om ) で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル （1 : 1) 溶出部より標記 化合物 （4 9. 3 g, 76%) を無色油状物として得た。  3- [2-t-butyldimethylsilyloxy-1,3,5-bis (methoxymethyloxy) phenyl] 1-1,2-epoxypropane (91.8 g, 0.239mo) in tetrahydrofuran (300m £) To the mixture was added tetrabutylammonium fluoride (300, 0.477moi) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, water (30 was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 OmA 200m £, 20 20τηβ). The obtained organic layer was washed with saturated saline (15 Om). After the solvent was distilled off, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (49.3) was eluted from n-hexane monoethyl acetate (1: 1) eluted portion. g, 76%) as a colorless oil.
(9) 2—ホルミル一 2， 3—ジヒドロー 5, 7—ビス （メトキシメチルォキ シ） ベンゾフラン 2, 3—ジヒドロー 2—ヒドロキシメチルー 5, 7—ビス （メ トキシメチルォ キシ） ベンゾフラン （ 1 96mg， 0. 725瞧 o ) をジメチルスルホキシド(9) 2-formyl-1,2,3-dihydro-5,7-bis (methoxymethyloxy) benzofuran 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-5,7-bis (methoxymethyloxy) benzofuran (196 mg, 0.725 瞧 o) in dimethyl sulfoxide
(4. Omi 56. 4πιηιο^) 及ぴトリエチルァミン （ 1. 1 1. 5mmo ) に溶解した後、 S03—ピリジン錯体 （937mg， 5. 8' 9腿 o ） を加え、 室 温で 50分間攪拌した。 反応終了後、 反応液に水 ( 2 ΰτηί) を加え、 酢酸ェチル(4. Omi 56. 4πιηιο ^) was dissolved in及Pi Toriechiruamin (1. 1 1. 5mmo), S0 3 - pyridine complex (937mg, 5. 8 '9 thigh o) was added, at room temperature 50 Stirred for minutes. After completion of the reaction, add water (2ΰτηί) to the reaction mixture, and add ethyl acetate.
(50^, 30ml 2 Οτη で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水 （20 mi) で 2回洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル(Extracted with 50 ^, 30 ml 2 2τη. The obtained organic layer was washed twice with saturated saline (20 mi) and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Chromatographically, n-hexane monoethyl acetate
(6 ： 4) 溶出部より標記化合物 （ 1 64mg， 0. 6 1 2mmo , 84 を油 状物質としたて得た。 (6: 4) The title compound (164 mg, 0.612 mmo, 84 was obtained as an oily substance from the eluted portion.
(1 0) 2, 3—ジヒドロ一 5, 7—ビス （メ トキシメチルォキシ） 一 2— ( 1一ペンテニル） ベンゾフラン  (10) 2,3-dihydro-1,5,7-bis (methoxymethyloxy) -1- (1-pentenyl) benzofuran
ゥイツティッヒ試薬 （ブチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド； 45. 5 g， 1 7 Ommof ) の無水 TH F溶液 （ 1 7 0 に、 0 °Cにて n— B u L i (1. 56M n—へキサン溶液； 87. 2 mi, 1 36謹 o^) を滴下し、 室温 で 30分間攪拌した後、 0°Cにて 2—ホルミル— 2， 3—ジヒドロ— 5, 7—ビ ス （メトキシメチルォキシ） ベンゾフラン （ 9. 90 g, 36. 9謹 0 ） の無 水 THF溶液 （4 Omi) を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応液 に水 ( 8 Οτη を加えて酢酸ェチル ( 1 0 0 6 Οτηί 6 Οτη で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 η—へキ サン一酢酸ェチル （ 1 9 ： 1) 溶出部より標記化合物 （6. 60 g, 74%) を 無色油状物として得た。  A solution of Itttig's reagent (butyltriphenylphosphonium bromide; 45.5 g, 17 Ommof) in anhydrous THF (at 170 ° C at 0 ° C) n-BuLi (1.56 Mn- 87.2 mi, 136 o ^) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then 2-formyl-2,3-dihydro-5,7-bis (methoxymethyl) at 0 ° C. Aqueous THF solution (4 Omi) of benzofuran (9.90 g, 36.9) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.After the reaction was completed, water (8 8τη) was added to the reaction mixture. The resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography to elute with ethyl acetate (1006 Οτηί 6 Οτη). The title compound (6.60 g, 74%) was obtained as a colorless oil from the eluted part of η-hexyl monoacetate (19: 1).
( 1 1) 2， 3—ジヒドロー 5, 7—ビス （メトキシメチルォキシ） 一 2— n —ペンチルベンゾフラン  (1 1) 2,3-dihydro-5,7-bis (methoxymethyloxy) -1-n-pentylbenzofuran
2, 3—ジヒドロー 5, 7—ビス （メトキシメチルォキシ） 一 2— （ 1一ペン テニル） ベンゾフラン （356mg, 1. 1 6mmo ) の酢酸ェチルーエタノール (2 ： 5) 溶液 ( 4m — 1 Οτη に 1 0%パラジウムカーボン （触媒量） を加え、 水素気流下、 2. 5時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30^) で希釈し、 セライトろ過した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 n—へキサン—酢酸ェチル （97 : 3)溶出部より標記化合物 (32 Omg, 8 %) を無色油状物として得た。 A solution of 2,3-dihydro-5,7-bis (methoxymethyloxy) -1-2- (1-pentenyl) benzofuran (356 mg, 1.16 mmo) in ethyl acetate-ethanol (2: 5) (4m—1Οτη) 10% palladium carbon (catalytic amount) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 2.5 hours under a hydrogen stream.After the reaction was completed, the mixture was diluted with ethyl acetate (30 ^). Celite filtration. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain the title compound (32 Omg, 8%) as a colorless oil from a fraction eluted with n-hexane-ethyl acetate (97: 3). Was.
(12) 2, 3—ジヒドロー 5， 7—ビス （メ トキシメチルォキシ） 一 2— n —ペンチル一 6—ァリルベンゾフラン  (12) 2,3-dihydro-5,7-bis (methoxymethyloxy) -1-n-pentyl-1-6-arylbenzofuran
2, 3—ジヒドロ一 5， 7—ビス （メトキシメチルォキシ） 一 2— n—ペンチ ルベンゾフラン （1 85mg, 0. 596mmo ) の無水トルエン溶液 （2. Omi) に 0°Cにて n— BuL i (1. 62M n—へキサン溶液； 0. 368 0. 596mmo ) を滴下し、 室温にて 3時間攪拌した後、 0°Cにて臭化ァリル (0. 05τη£, 0. 596國 0 ） を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了 後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム （2ττ > を加え、 ジェチルエーテル （30 ml 2 Omi 20τηβ) で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水 （1 Οτηϋ で洗 浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 η—へキサン一酢酸ェチル （97 ： 3)溶 出部より標記化合物 （25. Omg, 12%) を無色油状物として得た。  A solution of 2,3-dihydro-1,5,7-bis (methoxymethyloxy) -12-n-pentylbenzofuran (185 mg, 0.596 mmol) in anhydrous toluene (2.Omi) at 0 ° C for n- BuL i (1.62 M n-hexane solution; 0.368 0.056 mmo) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then, at 0 ° C, aryl bromide (0. 0) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, saturated sodium bicarbonate (2ττ>) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with getyl ether (30 ml 2 Omi 20τηβ). After the solvent was distilled off, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (25. Omg, 12% ) Was obtained as a colorless oil.
(1 3) 2， 3—ジヒドロ一 5, 7—ジヒドロキシー 2— n—ペンチルー 6— ァリルベンゾフラン  (1 3) 2,3-dihydro-1,5,7-dihydroxy-2-n-pentyl-6-arylbenzofuran
2, 3—ジヒドロー 5, 7—ビス （メトキシメチルォキシ） 一 2— n—ペンチ ル一 6—ァリルべンゾフラン （ 10 Omg, 0. 285mrao^) のメタノール溶液 (5^) にダウエックス 50W— X8 (l g) を加え、 50°Cにて 1 6時間攪拌 した。 反応終了後、 残留物を除去し、 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル （9 ： 1)溶出部 より標記化合物 〔化合物 （1一 8) ; 69. 4mg， 93%〕 を白色結晶として得 た。 n—へキサンより再結晶し、 融点 84〜85での白色結晶を得た。  2,3-Dihydro-5,7-bis (methoxymethyloxy) -1-2-n-pentyl-6-arylbenzofuran (10 Omg, 0.285mrao ^) in methanol (5 ^) X8 (lg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the residue was removed. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound [Compound (1) was eluted with n-hexane monoethyl acetate (9: 1). 1 8); 69.4 mg, 93%] as white crystals. Recrystallization from n-hexane gave white crystals with a melting point of 84-85.
!H- N R(500MHz，CDC 3) <5ppm: ! H- NR (500MHz, CDC 3 ) <5ppm:
0.90 (3H, t, J=6.8Hz)， 1.30-1.86(8H, m), 2.83(1H, dd, J=8.1及び 15.4Hz), 3.22(lH,dd, J=8.8及び 15.4Hz), 3.44 (2H, d, J=6.2Hz), 4.65C1H, s),  0.90 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.30-1.86 (8H, m), 2.83 (1H, dd, J = 8.1 and 15.4Hz), 3.22 (lH, dd, J = 8.8 and 15.4Hz), 3.44 (2H, d, J = 6.2Hz), 4.65C1H, s),
4.76(lH,m), 5.04- 5.18(2H， m), 5.12(lH,s)， 5.99(lH,m)， 6.29(1H, s) Rf=0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 実施例 1 5 4.76 (lH, m), 5.04- 5.18 (2H, m), 5.12 (lH, s), 5.99 (lH, m), 6.29 (1H, s) Rf = 0.43 (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) Example 15
2 -ェトキシメチル -5, 7 -ジヒドロキシ- 6-ァリル- 2， 3-ジヒドロベンゾフラン 〔化合物（1 - 14)〕 及び 2 -エトキシメチル- 5, 7-ジヒドロキシ -4-ァリル- 2, 3-ジヒド 口べンゾフラン 〔化合物（1-15)〕 の製造  2-ethoxymethyl-5,7-dihydroxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran [compound (1-14)] and 2-ethoxymethyl-5,7-dihydroxy-4-aryl-2,3-dihydric Production of Benzofuran [Compound (1-15)]
(1) 無水へキサンで洗浄した水素化ナトリウム 222mg (9.26mmo £ ) を無水ジ メチルホルムアミ ド （DMF) 5 で攪拌し、 氷冷下、 2-ヒドロキシメチル- 5， 7-ビ ス（メ トキシメチルォキシ）- 2, 3-ジヒドロべンゾフラン 500mg (1. 85mmo ) の無 水 DMF溶液 を滴下し、 更にヨウ化工チル 741〃 (9.26mrao ) を滴下し、 窒 素ガス気流下、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチル loo で 3回抽出し、 飽和食塩水 30(½ e洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で脱水し、 減圧下濃縮して、 2-エトキシメチル -5, 7-ビス（メトキシメチルォキシ )-2， 3-ジヒドロべンゾフランを得た。  (1) 222 mg (9.26 mmol) of sodium hydride washed with anhydrous hexane was stirred with anhydrous dimethylformamide (DMF) 5 and the mixture was stirred under ice-cooling for 2-hydroxymethyl-5,7-bis (medium). A water-free DMF solution of 500 mg (1.85 mmo) of 2,2-dihydrobenzofuran (2,3-dihydrobenzofuran) was added dropwise, followed by the dropwise addition of 741〃 (9.26 mrao) of iodide chilled solution at room temperature under a stream of nitrogen gas. 2. Stirred for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted three times with ethyl acetate loo, washed with saturated saline 30 (washed with e, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated under reduced pressure to give 2-ethoxymethyl-5, 7-Bis (methoxymethyloxy) -2,3-dihydrobenzofuran was obtained.
(2) 次にクルードな上記化合物をメタノール l(kに溶解し、 ダウエックス 50W 1 gを加え、 50°Cで 20時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し、 減圧下濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより n-へキサン：酢酸ェチル = 3 (2) Next, the above crude compound was dissolved in methanol l (k, 1 g of Dowex 50W was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 20 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure. N-Hexane: ethyl acetate = 3 by silica gel column chromatography
： 2で溶出し、 2-エトキシメチル -5, 7-ジヒドロキシ -2, 3-ジヒドロベンゾフラ ン 239mg (1. 14隱。 ， 61. 6%) を得た。 : 2 to give 239 mg of 2-ethoxymethyl-5,7-dihydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (1.14 concealed, 61.6%).
(3) 2-エトキシメチル -5, 7-ジヒドロキシ- 2, 3-ジヒドロベンゾフラン 239mg (1. 14圃0 ） を無水 DMF10 に溶解し、 氷冷下、 臭化ァリル 96. Ατηβ (1. 14隱。 及び炭酸カリウム 158mg (1. 14mmo ) を加え、 窒素ガス気流下、 室温で 6時間攪 拌した。 反応終了後、 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチル で 3回抽出し、 飽和食塩水 30(½ e洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 これを滅圧下濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより n-へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1で溶出して、 2-エトキシメチル -5-ヒドロキシ -7-ァリルォキシ -2， 3-ジヒド 口べンゾフラン 143mg (572 mo 50.2%) を得た。  (3) Dissolve 239 mg of 2-ethoxymethyl-5,7-dihydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (1.114 fields, 0) in anhydrous DMF10, and cool on ice with aryl bromide 96. Ατηβ (1. And 158 mg (1.14 mmo) of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a stream of nitrogen gas.After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted three times with ethyl acetate, and saturated saline (30 E Washed with e, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and eluted with n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 by silica gel column chromatography to give 2-ethoxymethyl-5-hydroxy-7. 143 mg (572 mo 50.2%) of -aryloxy-2,3-dihydrobenzobenzofuran were obtained.
(4) 2-エトキシメチル -5-ヒドロキシ -7-ァリルォキシ -2, 3-ジヒドロべンゾフ ラン 143mg (572^mo ) を無水ジクロロメタン に溶解し、 氷冷下、 塩化メ トキシメチル (1. 72mmo ) 及びジイソプロピルェチルァミン 300〃 (1. 72誰 o ) を加え、 窒素ガス気流下、 室温で 24時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチル で 3回抽出し、 飽和食塩水 300 で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 これを減圧下濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーにより n-へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1で溶出し、 2-エト キシメチル -5-メトキシメチルォキシ- 7-ァリルォキシ -2, 3-ジヒドロベンゾフラ ン 112mg (38 mo , 66.6%) を得た。 (4) Dissolve 143 mg (572 ^ mo) of 2-ethoxymethyl-5-hydroxy-7-aryloxy-2,3-dihydrobenzofuran in anhydrous dichloromethane, and add methoxymethyl chloride (1.72 mmo) and To the mixture was added 300〃 (1.72 o) of diisopropylethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a nitrogen gas stream. After the reaction, The reaction solution was poured into water, extracted three times with ethyl acetate, washed with saturated brine 300, and dried over anhydrous sodium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and eluted with silica gel column chromatography with n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 to give 2-ethoxymethyl-5-methoxymethyloxy-7-aryloxy-2,3-dihydrobenzofura. 112 mg (38 mo, 66.6%) were obtained.
(5) 2 -エトキンメチル -5-メトキシメチルォキシ- 7-ァリルォキシ -2， 3 -ジヒド 口べンゾフラン 112mg (381 /mof ) を o-ジクロロベンゼン に溶解し、 7時 間還流した。 反応終了後、 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより n-へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1で溶出し、 2 -エトキンメチル- 5 -メ トキシメチ ルォキシ -6-ァリノレ- 7-ヒドロキン- 2, 3-ジヒドロべンゾフラン 44. Omg (150 /imo£, 39.4%) 及び 2-エトキシメチル -5-メ トキシメチルォキシ- 4-ァリル- 7- ヒドロキシ- 2,3-ジヒドロべンゾフラン 65· Omg (221 mo^, 58.0%) を得た。  (5) 2-Ethoxymethyl-5-methoxymethyloxy-7-aryloxy-2,3-dihydrobenzobenzofuran 112 mg (381 / mof) was dissolved in o-dichlorobenzene and refluxed for 7 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was eluted with silica gel column chromatography using n-hexane: ethyl acetate = 4: 1, and 2-ethoxyquin-5-methoxymethyloxy-6-arinole-7-hydroquin-2,3-dihydrogen. Benzofuran 44.Omg (150 / imo £, 39.4%) and 2-ethoxymethyl-5-methoxymethyloxy-4-aryl-7-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran 65Omg (221 mo ^ , 58.0%).
(6) 2-エトキンメチル -5-メトキシメチルォキシ -6-ァリル- 7-ヒドロキシ -2, 3 -ジヒドロべンゾフラン 40mg (136^moi) をメタノ一ノレ ΙΟτ^に溶解し、 ダウェ ックス 50W 1 gを加え、 50°Cにて 10時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾過 し、 シリカゲルに吸着させて、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより n -へ キサン：酢酸ェチル =4 ： 1で溶出し、 2-エトキシメチル -5, 7-ジヒドロキシ -6- ァリノレ- 2,3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物（1-14)〕 28. Omg (112^mo , 82.4%) を得た。  (6) Dissolve 40 mg (136 ^ moi) of 2-ethoxyquinmethyl-5-methoxymethyloxy-6-aryl-7-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran in methanol ΙΟτ ^, and add 1 g of Dowex 50W Was added and stirred at 50 ° C. for 10 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, adsorbed on silica gel, and eluted with silica gel column chromatography using n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 to give 2-ethoxymethyl-5,7-dihydroxy-6-arylamine. -2,3-dihydrobenzofuran [Compound (1-14)] 28. Omg (112 ^ mo, 82.4%) was obtained.
また 2-エトキシメチル -5-メ トキシメチルォキシ- 4-ァリル- 7-ヒドロキシ -2， 3 -ジヒドロべンゾフラン 58.5mg (199 mo ) をメタノール 10 に溶解し、 ダウ エックス 50W 1 gを加え、 50°Cにて 10時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾 過し、 シリカゲルに吸着させて、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより n - へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1で溶出し、 2-エトキシメチル -5, 7-ジヒドロキシ -4-ァリル- 2, 3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物（1 - 15)〕 38. Img (152 mo , 76.4 %) を得た。  Also, 58.5 mg (199 mo) of 2-ethoxymethyl-5-methoxymethyloxy-4-aryl-7-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran was dissolved in methanol 10 and 1 g of Dowex 50W was added. The mixture was stirred at 50 ° C for 10 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, adsorbed on silica gel, and eluted with n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 by silica gel column chromatography to give 2-ethoxymethyl-5,7-dihydroxy-4- Aryl-2,3-dihydrobenzofuran [Compound (1-15)] 38. Img (152 mo, 76.4%) was obtained.
化合物（1-14)： -NMR CDC /TMS) 5ppm : Compound (1-14): -NMR CDC / TMS) 5 ppm:
1.22(3H, t, J=7.0 Hz), 2.95(1H, dd, J=15.6Hz, 7.6Hz),  1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 15.6Hz, 7.6Hz),
3.20(1H, dd, J=15.6Hz， 9.2Hz), 3.43(2H, d, J=6.1Hz), 3.54-3.61 (3H, m), 3. 67(lH, dd, J=10. 5 Hz, 6. 6 Hz), 4.46(lH, s), 4. 84(1H， s), 3.20 (1H, dd, J = 15.6Hz, 9.2Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.54-3.61 (3H, m), 3.67 (lH, dd, J = 10.5 Hz, 6.6 Hz), 4.46 (lH, s), 4.84 (1H, s),
4. 90-4. 95C1H, m)， 5.08(1H， dd， J=10.0Hz, 1.8Hz),  4. 90-4. 95C1H, m), 5.08 (1H, dd, J = 10.0Hz, 1.8Hz),
5. 13(1H, dd, J=17.2Hz, 1.8Hz), 5. 98(1H， m), 6.28(1H, s)  5.13 (1H, dd, J = 17.2Hz, 1.8Hz), 5.98 (1H, m), 6.28 (1H, s)
化合物 (1- 15) : 匿 (CDC /TMS) 5 ppm: Compound (1-15): Hidden (CDC / TMS) 5 ppm:
1.22C3H, t, J=7. OHz), 2. 91 (1H, dd, J=15.5Hz, 7.7Hz),  1.22C3H, t, J = 7.OHz), 2.91 (1H, dd, J = 15.5Hz, 7.7Hz),
3. 18(1H, dd, J=15.5Hz, 9.2Hz), 3.25 (2H, d， J=6. 1Hz), 3. 54-3. 63 (3H, m), 3.18 (1H, dd, J = 15.5Hz, 9.2Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.54-3.63 (3H, m),
3. 67(lH, dd， J=10. 5Hz，6. 6Hz)， 4. 35(1H, s), 4. 65(1H, s), 4. 94(lH，m)， 3.67 (lH, dd, J = 10.5 Hz, 6.6 Hz), 4.35 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.94 (lH, m),
5.03-5. 07C2H, m), 5. 92(1H, m), 6.29(1H, s)  5.03-5.07C2H, m), 5.92 (1H, m), 6.29 (1H, s)
実施例 1 6 Example 16
2-プロポキシメチル- 5, 7-ジヒドロキシ -6-ァリル -2， 3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物（1-16)〕 及び 2 -プロボキシメチル -5， 7-ジヒドロキシ -4-ァリル- 2， 3-ジ ヒドロべンゾフラン 〔化合物（1-17)〕 の製造  2-propoxymethyl-5,7-dihydroxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran [compound (1-16)] and 2-propoxymethyl-5,7-dihydroxy-4-aryl-2,3 Of 2-dihydrobenzofuran [Compound (1-17)]
ヨウ化工チルの代わりにヨウ化プロピルを用いる以外は実施例 15と同様にして、 標記化合物を製造した。  The title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that propyl iodide was used instead of iodide tyl.
化合物（1-16)： 'Η-騰 (CDC /TMS) 5 ppm : Compound (1-16): 'Η-Ten (CDC / TMS) 5 ppm:
0. 92(3H, t, J=7.5Hz). 1. 61(2H' m), 2. 96(1H. dd, J=15.5Hz, 7.7Hz),  0.92 (3H, t, J = 7.5Hz). 1.61 (2H'm), 2.96 (1H.dd, J = 15.5Hz, 7.7Hz),
3.20(1H, dd， J=15.5Hz, 9.2Hz), 3.42-3.50(2H, m), 3.47(2H, d, J=6. 8Hz),  3.20 (1H, dd, J = 15.5Hz, 9.2Hz), 3.42-3.50 (2H, m), 3.47 (2H, d, J = 6.8Hz),
3. 55(1H, dd, J=10. 6Hz, 4.4Hz), 3. 67(1H, dd, J=10. 6Hz, 6.5Hz). 4.45(1H, s), 4. 82(lH, s), 4. 92(lH, m), 5.0K1H, dd, J=10. OHz, 1.8Hz),  3.55 (1H, dd, J = 10.6Hz, 4.4Hz), 3.67 (1H, dd, J = 10.6Hz, 6.5Hz). 4.45 (1H, s), 4.82 (lH, s ), 4.92 (lH, m), 5.0K1H, dd, J = 10.OHz, 1.8Hz),
5. 13(1H, dd, J=17.2Hz, 1.8Hz), 5. 98(1H, m), 6.28C1H, s)  5.13 (1H, dd, J = 17.2Hz, 1.8Hz), 5.98 (1H, m), 6.28C1H, s)
化合物（1-17) ：
Figure imgf000036_0001
<5 ppm : Compound (1-17):
Figure imgf000036_0001
<5 ppm:
0. 92(3H， t, J=7.3Hz), 1. 6K2H. m), 2. 93C1H, dd, J=15. 6Hz, 7. 6Hz),  0.92 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.6K2H.m), 2.93C1H, dd, J = 15.6Hz, 7.6Hz),
3. 18(1H, dd, J=15. 6Hz, 9.2Hz), 3.25(2H, d， J=6. lHz)， 3.44-3.51 (2H, m),  3.18 (1H, dd, J = 15.6 Hz, 9.2 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6. lHz), 3.44-3.51 (2H, m),
3.56(1H， dd. J=10.5Hz, 4. 6Hz), 3. 67(1H, dd, J=10.5Hz, 6. 6Hz), 4.36(1H, s), 4. 64(lH, s)， 4. 94C1H, m), 5.03- 5.07(2H， m)， 5. 92(1H, m), 6.29(1H, s)  3.56 (1H, dd. J = 10.5Hz, 4.6Hz), 3.67 (1H, dd, J = 10.5Hz, 6.6Hz), 4.36 (1H, s), 4.64 (lH, s), 4.94C1H, m), 5.03-5.07 (2H, m), 5.92 (1H, m), 6.29 (1H, s)
実施例 1 7 Example 17
2-ブトキシメチル -5， 7-ジヒドロキシ -6-ァリル- 2, 3-ジヒドロベンゾフラン 〔化合物（1-18)〕 及び 2-ブトキシメチル -5, 7-ジヒドロキシ -4-ァリル- 2， 3-ジヒド 口べンゾフラン 〔化合物（1-19)〕 の製造 ヨウ化工チルの代わりにヨウ化ブチルを用いる以外は実施例 15と同様にして、 標記化合物を製造した。 2-butoxymethyl-5,7-dihydroxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran [compound (1-18)] and 2-butoxymethyl-5,7-dihydroxy-4-aryl-2,3-dihydrido Production of benzofuran [Compound (1-19)] The title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that butyl iodide was used instead of iodinated chill.
化合物（1-18)： NMR CDC /TMS) 5ppm： Compound (1-18): NMR CDC / TMS) 5 ppm:
0.92C3H, t, J=7.5Hz), 1.34- 1.47(2H, m), 1.55-1. 60(2H m),  0.92C3H, t, J = 7.5Hz), 1.34- 1.47 (2H, m), 1.55-1.60 (2H m),
2. 96(1H， dd, J=15.7Hz, 7.7Hz), 3.20(1H, dd， J=15.7Hz, 9.0Hz),  2.96 (1H, dd, J = 15.7Hz, 7.7Hz), 3.20 (1H, dd, J = 15.7Hz, 9.0Hz),
3.43(2H, d， J=6. 1Hz), 3.47-3.56(3H, m), 3. 66(1H, dd, J=10.5Hz, 6.4Hz), 4.45(lH, s)， 4.82(lH，s)， 4. 92(lH, m), 5.08(1H, dd, J=10.3Hz, 1· 7Hz)，  3.43 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.47-3.56 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J = 10.5Hz, 6.4Hz), 4.45 (lH, s), 4.82 (lH, s), 4.92 (lH, m), 5.08 (1H, dd, J = 10.3Hz, 1.7Hz),
5. 13(1H, dd. J=17. 1Hz, 1.7Hz), 5.98(lH, m)， 6.28(lH, s)  5.13 (1H, dd. J = 17.1 Hz, 1.7 Hz), 5.98 (lH, m), 6.28 (lH, s)
化合物（1-19)： -NMR CDC^ s/TMS) 5ppm : Compound (1-19): -NMR CDC ^ s / TMS) 5ppm:
0.9K3H, t, J=7.5Hz), 1.38(2H, m), 1.57(2H, m),  0.9K3H, t, J = 7.5Hz), 1.38 (2H, m), 1.57 (2H, m),
2.91 (1H, dd, J=15.6Hz， 7.6Hz)， 3. 17(1H, dd, J=15.6Hz， 9.3Hz),  2.91 (1H, dd, J = 15.6Hz, 7.6Hz), 3.17 (1H, dd, J = 15.6Hz, 9.3Hz),
3.25 (2H, d, J=5.9Hz), 3.52(2H, m), 3.55(1H, dd, J=10. 6Hz, 4.5Hz),  3.25 (2H, d, J = 5.9Hz), 3.52 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 10.6Hz, 4.5Hz),
3. 67(1H, dd, J=10.6Hz. 6.4Hz), 4.5K1H, s), 4.84(lH，s), 4.94(lH, m),  3.67 (1H, dd, J = 10.6Hz.6.4Hz), 4.5K1H, s), 4.84 (lH, s), 4.94 (lH, m),
5.02-5.06(2H, m), 5.92(lH, m), 6.29(1H, s)  5.02-5.06 (2H, m), 5.92 (lH, m), 6.29 (1H, s)
実施例 1 8 Example 18
2-ペンチルォキシメチル -5, 7-ジヒドロキシ -6-ァリル- 2, 3 -ジヒドロべンゾフ ラン 〔化合物 (1-20)〕 の製造  Production of 2-pentyloxymethyl-5,7-dihydroxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran [Compound (1-20)]
ヨウ化工チルの代わりにヨウ化ペンチルを用いる以外は実施例 15と同様にして、 標記化合物を製造した。  The title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that pentyl iodide was used instead of iodide tyl.
化合物（1-20)： 'H-NMRCCDC s/TMS) 5ppm : Compound (1-20): 'H-NMRCCDC s / TMS) 5 ppm:
0.90(3H, m), 1.32(4H, m), 1. 6K2H. m), 2.92(1H, dd, J=15.6Hz, 7.3Hz),  0.90 (3H, m), 1.32 (4H, m), 1.6K2H.m), 2.92 (1H, dd, J = 15.6Hz, 7.3Hz),
3.23(1H, dd, J=15.6Hz.9.3Hz), 3.44(2H, d， J=6.4Hz), 3.49-3.56(3H, m), 3. 67(1H, dd, J=10.7Hz, 7.3Hz), 4.69C1H, s)， 4.96(1H, dd, J=8.8Hz, 3.9Hz), 5.09- 5. 16(2H，m), 5.22(1H, s), 5.99(1H, m), 6.30(1H, s)  3.23 (1H, dd, J = 15.6Hz.9.3Hz), 3.44 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.49-3.56 (3H, m), 3.67 (1H, dd, J = 10.7Hz, 7.3 Hz), 4.69C1H, s), 4.96 (1H, dd, J = 8.8Hz, 3.9Hz), 5.09-5.16 (2H, m), 5.22 (1H, s), 5.99 (1H, m), 6.30 (1H, s)
実施例 1 9 Example 19
2-へキシルォキシメチル- 5, 7-ジヒドロキシ- 6-ァリル- 2, 3-ジヒドロべンゾフ ラン 〔化合物 (1-21)〕 の製造  Production of 2-hexyloxymethyl-5,7-dihydroxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzozofuran [Compound (1-21)]
ヨウ化工チルの代わりにヨウ化へキシルを用いる以外は実施例 15と同様にして、 標記化合物を製造した。 化合物（1-21)： 'Η— N R(CDC 3/TMS) d ppm： The title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that hexyl iodide was used instead of thiol iodide. Compound (1-21): 'Η— NR (CDC 3 / TMS) d ppm:
0.88(3H, t, J=6. 8Hz), 1.26-1.36C6H, m), 1. 60C2H, m),  0.88 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.26-1.36C6H, m), 1.60C2H, m),
2. 9K1H, dd, J=15.5Hz， 7.3Hz), 3.22(1H, dd, J=15. 5Hz， 9. OHz),  2.9K1H, dd, J = 15.5Hz, 7.3Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.5Hz, 9.OHz),
3. 44(2H, d, J=6.4Hz)， 3. 47-3.56(3H, m), 3. 66(1H, dd, J=10. 3Hz, 7.3Hz), 4.75C1H, s), 4. 96(lH，m), 5. lOOH, dd. J=10.3Hz, 1.5Hz),  3.44 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.47-3.56 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J = 10.3Hz, 7.3Hz), 4.75C1H, s), 4 96 (lH, m), 5. lOOH, dd. J = 10.3Hz, 1.5Hz),
5. 14(1H, dd, J=17. lHz, 1.5Hz), 5.29(1H. s). 5. 98(1H, m), 6.30(1H, s)  5.14 (1H, dd, J = 17. LHz, 1.5Hz), 5.29 (1H.s). 5.98 (1H, m), 6.30 (1H, s)
実施例 2 0 Example 20
2 -へプチルォキシメチル- 5， 7 -ジヒドロキン- 6-ァリノレ- 2, 3-ジヒドロべンゾフ ラン 〔化合物 (1-22)〕 の製造  Production of 2-heptyloxymethyl-5,7-dihydroquin-6-arinole-2,3-dihydrobenzozofuran [Compound (1-22)]
ヨウ化工チルの代わりにヨウ化へプチルを用いる以外は実施例 15と同様にして、 標記化合物を製造した。  The title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that heptyl iodide was used instead of thiol iodide.
化合物（1-22)： 'H-NMRCCDC s/T S) d pm： Compound (1-22): 'H-NMRCCDC s / T S) d pm:
0. 88(3H, t, J=6.8Hz), 1.28(8H, m), 1. 60C2H, m),  0.88 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.28 (8H, m), 1.60C2H, m),
2. 93(1H, dd, J=15.4Hz, 7. 6Hz), 3.22C1H, dd, J=15.4Hz, 8. 6Hz),  2.93 (1H, dd, J = 15.4Hz, 7.6Hz), 3.22C1H, dd, J = 15.4Hz, 8.6Hz),
3.44C2H, d, J=5. 9Hz), 3.47-3.56C3H, m), 3. 66(1H， dd, J=10. 8Hz, 6. 8Hz), 4.59(1H, s), 4. 95(lH, m), 5.09- 5. 16(2H, m)， 5. 10(1H, s), 5. 98(lH, m), 6.29(1H, s)  3.44C2H, d, J = 5.9Hz), 3.47-3.56C3H, m), 3.66 (1H, dd, J = 10.8Hz, 6.8Hz), 4.59 (1H, s), 4.95 ( lH, m), 5.09-5.16 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.98 (lH, m), 6.29 (1H, s)
実施例 2 1 Example 2 1
2-ォクチルォキシメチル -5， 7-ジヒドロキシ -6-ァリノレ- 2， 3-ジヒドロべンゾフ ラン（1-23)の製造  Production of 2-octyloxymethyl-5,7-dihydroxy-6-arinole-2,3-dihydrobenzofuran (1-23)
ョゥ化工チルの代わりにヨウ化ォクチルを用いる以外は実施例 15と同様にして、 標記化合物を製造した。  The title compound was produced in the same manner as in Example 15 except that octyl iodide was used instead of octyl iodide.
化合物（1-23)：•H-N RCCDC s/TMS) d ppm： Compound (1-23): • H-N RCCDC s / TMS) d ppm:
0.88(3H, t, J=6.8Hz). 1.28- 1.47(10 H, m), 1. 60(2H, m),  0.88 (3H, t, J = 6.8Hz). 1.28- 1.47 (10 H, m), 1.60 (2H, m),
2. 93(1H， dd, J=15.5Hz， 7.8Hz), 3.22(1H. dd, J=15.5Hz, 9. lHz),  2.93 (1H, dd, J = 15.5Hz, 7.8Hz), 3.22 (1H.dd, J = 15.5Hz, 9.lHz),
3.44 (2H, d， J=5. 9Hz), 3. 47-3.56(3H, m), 3. 66(1H， dd, J=10. 6Hz' 7. 1Hz), 4. 57(1H, s), 4. 95(lH, m). 5.08(lH, s), 5. 09-5. 16 (2H, ra), 5. 98(1H, m), 6.29(1H, s)  3.44 (2H, d, J = 5.9Hz), 3.47-3.56 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J = 10.6Hz '7.1Hz), 4.57 (1H, s ), 4.95 (lH, m) .5.08 (lH, s), 5.09-5.16 (2H, ra), 5.98 (1H, m), 6.29 (1H, s)
合成例 1 3, 4-ジベンジルォキシ安息香酸の合成 Synthesis example 1 Synthesis of 3,4-dibenzyloxybenzoic acid
(1) 3， 4-ジヒドロキシ安息香酸ェチル 3. 64g(20讓 0 ）及びベンジルブ口マイ ド 6. 84g(40讓 0 ）をメチルェチルケトン 15(kに溶かし、 無水炭酸カリウム 5. 53 g(40睡 0 ）を加えて 9時間加熱還流した。 冷後、 反応液をセライトを用いて濾過 し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 5 %水酸化ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン：酢酸 ェチル = 3 ： 1 ) にて精製し、 無色結晶の 3, 4-ジベンジルォキシ安息香酸ェチル 7.20g(99. 3%)を得た。  (1) Ethyl 3,4-dihydroxybenzoate (3.64 g, 20 alcohol 0) and 6.84 g (40 alcohol 0) of benzylbutemide are dissolved in methyl ethyl ketone 15 (k), and anhydrous potassium carbonate 5.53 g After cooling, the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and a 5% aqueous sodium hydroxide solution and After successively washing with saturated saline and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain colorless crystals. 7.20 g (99.3%) of ethyl, 4-dibenzyloxybenzoate was obtained.
(2) 3, 4-ジベンジルォキシ安息香酸ェチル 1. 812g(5. 00誦 o ^ ) をメタノール 1(½に溶かし、 5 N7jc酸化カリウム Zメタノール溶液 5 を加え、 35分間加熱還 流した。 冷後、 メタノールを減圧留去し、 残留物に水を加えて溶かし、 氷冷下 10 %塩酸により ρΗ 1〜2とし、 1時間放置した。 析出した結晶を濾取し、 減圧乾燥 することにより、 無色結晶の 3, 4-ジベンジルォキシ安息香酸 1. 54g(92. 1 %)を得 実施例 2 2  (2) Ethyl 3,4-dibenzyloxybenzoate 1.812 g (5.00 o ^) was dissolved in methanol 1 (½), 5 N7jc potassium oxide Z methanol solution 5 was added, and the mixture was heated and refluxed for 35 minutes. The methanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue to dissolve it, and the mixture was dissolved under ice-cooling with 10% hydrochloric acid to ρΗ1-2 and left for 1 hour.The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 1.52 g (92.1%) of crystalline 3,4-dibenzyloxybenzoic acid was obtained.Example 22
2- (3, 4-ジヒドロキシベンゾィルォキシメチル )-5-ヒドロキシ -6-プロピル- 2, 3 -ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （ 1一 24) 〕 及び 2-(3, 4-ジヒドロキシベン ゾィルォキシメチル )-5-ヒドロキシ -4-プロピル- 2, 3-ジヒドロキシベンゾフラン 〔化合物 （ 1— 25) 〕 の製造  2- (3,4-dihydroxybenzoyloxymethyl) -5-hydroxy-6-propyl-2,3-dihydroxybenzofuran [Compound (1-124)] and 2- (3,4-dihydroxybenzoyloxymethyl) Preparation of (Xymethyl) -5-hydroxy-4-propyl-2,3-dihydroxybenzofuran [Compound (1-25)]
(1) 4-メ トキシフエノール 12. 41g(100薩 0 ） 及びトシルクロライド 19. 07 g(lOOmmo ) をァセトン 250 に溶かし、 無水炭酸力リゥム 13. 82g(100國 o ）を 加え、 6時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を酢 酸ェチルに溶かし、 5 %水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶を酢酸ェチル 一へキサンより再結晶し、 無色針状結晶の 1-メ トキシ -4-トシルォキシベンゼン 25g(90%)を得た。 mp 66. 7-68.2°C  (1) Dissolve 12.41 g (100 S0) of 4-methoxyphenol and 19.07 g (100 mmo) of tosyl chloride in Acetone 250, add 13.82 g (100 o) of anhydrous carbon dioxide rim, and heat for 6 hours Refluxed. The reaction solution was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a 5% aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 25 g (90%) of 1-methoxy-4-tosyloxybenzene as colorless needle crystals. mp 66. 7-68.2 ° C
(2) 氷冷下、 塩化アルミニウム 36g(270薩 o )にジクロロメタン 100 η£を 加え、 これにエタンチオール 9(kiとジクロロメタン
Figure imgf000039_0001
した溶液、 及び ジクロロメタン に卜メトキシ- 4-トシルォキシベンゼン 25g(90隱 0 ） を 溶かした溶液を加え、 1時間氷冷攪拌した。 氷冷下、 澄明となるまで 10%塩酸 60(½を少量ずつ加え、 ジクロロメタン層を分取した。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た結晶をへキサンにて洗 浄し、 無色結晶の 4-トシルォキシフヱノール 22.68g(95%)を得た。 一部をへキ サン一酢酸ェチルより再結晶し、 無色針状結晶を得た。 nip 95.8-96.8°C (2) Under ice-cooling, add 100 η £ of dichloromethane to 36 g of aluminum chloride (270 ° C), add ethanethiol 9 (ki and dichloromethane
Figure imgf000039_0001
Solution, and A solution prepared by dissolving 25 g of trimethoxy-4-tosyloxybenzene in dichloromethane was added thereto, and the mixture was stirred on ice for 1 hour. Under ice-cooling, 10% hydrochloric acid 60 (½) was added little by little until clear, and the dichloromethane layer was separated. After washing with saturated brine, drying over anhydrous magnesium sulfate was performed, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The crystals were washed with hexane to give 22.68 g (95%) of colorless crystals of 4-tosyloxyphenol, a part of which was recrystallized from hexane monoethyl acetate to give colorless needle-like crystals. Nip 95.8-96.8 ° C
(3) 4-トシルォキシフエノール 18.95g(71.7mmo ) 及びァリルブロマイド 8.68g(71.7mmo ) をメチルェチルケトン 350 に溶かし、 無水炭酸カリウム 9.91g(71.7mmoi) を加えて 15時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 溶媒を減圧 留去し、 残留物を酢酸ェチルに溶かし、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧留去した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル， 酢 酸ェチル： クロ口ホルム = 1 ： 9) にて精製し、 得られた粗結晶を酢酸ェチル— へキサンより再結晶し、 無色プリズム晶の 1-ァリルォキン- 4-トシルォキシベン ゼン 21.2g(97.1%)を得た。 mp 51.8-53.0°C  (3) Dissolve 18.95 g (71.7 mmo) of 4-tosyloxyphenol and 8.68 g (71.7 mmo) of aryl bromide in 350 of methyl ethyl ketone, add 9.91 g (71.7 mmoi) of anhydrous potassium carbonate, and heat to reflux for 15 hours. did. The reaction solution was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate: ethyl acetate = 1: 9), and the obtained crude crystals were re-used from ethyl acetate-hexane. Crystallization yielded 21.2 g (97.1%) of 1-aryloquin-4-tosyloxybenzene as colorless prisms. mp 51.8-53.0 ° C
(4) 卜ァリルォキシ -4-トシルォキシベンゼン 17.628(57.9腿0^)を ，!^-ジメ チルァ二リン 6(½に溶かし、 200〜210°Cで 21時間加熱攪拌した。 冷後、 酢酸ェ チルを加え、 10%塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧留去した。 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製した後、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサ ンより再結晶し、 無色プリズム晶の 2-ァリル- 4-トシルォキシフエノール 15.55 g(88.2%)を得た。 mp 91.4-95.6°C  (4) Triaryloxy-4-tosyloxybenzene 17.628 (57.9 t0) was dissolved in! ^-Dimethylylaniline 6 (½), and the mixture was heated and stirred at 200 to 210 ° C for 21 hours. The residue was washed with 10% hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.Column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 2: 1) After purification, the resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 15.55 g (88.2%) of 2-aryl-4-tosyloxyphenol as colorless prisms, mp 91.4-95.6 ° C
(5) 2-ァリル- 4-トシルォキシフエノール 7.88g(25.9瞧 o ） をクロ口ホルム 140τ^に溶かし、 70 クロ口過安息香酸 12.778(51.8國0£)を加ぇ、 2時間室 温で攪拌した後、 19.5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物を酢 酸ェチルに溶かし、 10%亜硫酸ナトリウム、 飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食 塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン：酉乍酸ェチル = 1 ： 1 ) にて 精製し、 黄色油状物質の 2 -ヒドロキシメチル- 5-トシルォキシ- 2, 3 -ジヒドロベン ゾフラン 5.38g(64.8%)を得た。 (6) 2-ヒドロキシメチル -5-トシルォキン- 2,3-ジヒドロべンゾフラン 2.00g (6.24mmo ) をメタノール 16 に溶かし、 5 N水酸化カリウム Zメタノール溶液 6.9;^を加え、 1時間室温で攪拌した後、 15分間加熱還流した。 冷後、 10%塩酸 により pH2〜3とし、 酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 油状物質の 2-ヒドロキシメ チル -5-ヒドロキシ- 2, 3-ジヒドロべンゾフラン 955mg(92.1%)を得た。 (5) Dissolve 7.88 g (25.9 瞧 o) of 2-aryl-4-tosyloxyphenol in 140τ ^ of form of black mouth, add 12.778 of black perbenzoic acid (0,51.8 in 51.8 countries), and heat for 2 hours. Then, the mixture was heated and refluxed for 19.5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed sequentially with 10% sodium sulfite, saturated sodium bicarbonate, and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2-hydroxymethyl-5-tosyloxy as a yellow oily substance. 5.38 g (64.8%) of 2,3-dihydrobenzofuran were obtained. (6) Dissolve 2.00 g (6.24 mmo) of 2-hydroxymethyl-5-tosyloquine-2,3-dihydrobenzofuran in methanol 16, add 5 N potassium hydroxide Z methanol solution 6.9; ^, and stir for 1 hour at room temperature Then, the mixture was heated under reflux for 15 minutes. After cooling, the mixture was adjusted to pH 2 to 3 with 10% hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 955 mg (92.1%) of an oily substance, 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran.
(7) 2-ヒドロキシメチル -5-ヒドロキシ -2,3-ジヒドロべンゾフラン 1.73g (10.4mmo£) 及びァリルブロマイド 1.26g(10.4mmo ） をメチルェチルケトン に溶かし、 無水炭酸カリウム 1.44g(10.4議 ο£) を加えて 20.5時間加熱還流 した。 冷後、 反応液をセライトを用いて濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 カラム クロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 淡黄色油状物質の 2-ヒドロキンメチル -5-ァリルォキシ -2, 3-ジヒドロベンゾフラ ン 1.73g(80.7%)を得た。  (7) Dissolve 1.73 g (10.4 mmol) of 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran and 1.26 g (10.4 mmol) of aryl bromide in methyl ethyl ketone, and add 1.44 g of anhydrous potassium carbonate ( The mixture was heated at reflux for 20.5 hours. After cooling, the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give a light yellow oil, 2-hydrogen. 1.73 g (80.7%) of quinmethyl-5-aryloxy-2,3-dihydrobenzofuran were obtained.
(8) 2-ヒドロキシメチル -5-ァリルォキシ -2,3-ジヒドロべンゾフラン 1.73g (8.39隱 0 £ ) を N, N -ジメチルァ二リン 7 溶かし、 200〜210°Cで 6.5時間加熱 攪拌した。 冷後、 酢酸ェチルを加え、 10%塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 カラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 それぞれ結晶物 質として、 2-ヒドロキシメチル -5-ヒドロキシ -6-ァリル- 2,3-ジヒドロべンゾフ ラン 797mg(46.1%)及び 2-ヒドロキシメチル -5-ヒドロキシ -4-ァリル- 2, 3-ジヒ ドロべンゾフラン 298mg(17.2%) を得た。  (8) 1.73 g (8.39 concealed 0 £) of 2-hydroxymethyl-5-aryloxy-2,3-dihydrobenzofuran was dissolved in N, N-dimethylaniline 7 and heated and stirred at 200 to 210 ° C. for 6.5 hours. After cooling, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 10% hydrochloric acid and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 2: 1), 797 mg of 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran was obtained as a crystalline substance. 46.1%) and 298 mg (17.2%) of 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-4-aryl-2,3-dihydrobenzofuran.
(9) 2-ヒドロキシメチル -5-ヒドロキシ -6-ァリゾレ- 2, 3-ジヒドロべンゾフラン 581mg(2.82mmo ) 及びベンジルブ口マイド 482mg(2.82画 o ) をメチルェチル ケトン 12 に溶かし、 無水炭酸カリウム 390mg(2.82謹 0 を加えて 9時間加熱 還流した。 冷後、 反応液をセライトを用いて濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 力 ラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精 製し、 黄色油状物質の 2-ヒドロキシメチル- 5-ベンジルォキシ -6-ァリル- 2, 3 -ジ ヒドロべンゾフラン 740mg(88.5%)を得た。  (9) 2-Hydroxymethyl-5-hydroxy-6-arizole-2,3-dihydrobenzofuran 581 mg (2.82 mmo) and benzyl butamide 482 mg (2.82 fractions) were dissolved in methylethyl ketone 12 and anhydrous potassium carbonate 390 mg ( After adding 2.82, the mixture was heated to reflux for 9 hours, cooled, filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then chromatographed on silica gel (silica gel, hexane: ethyl acetate = 1: 1). Then, 740 mg (88.5%) of 2-hydroxymethyl-5-benzyloxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran as a yellow oily substance was obtained.
また、 同様にして、 2-ヒドロキシメチル -5-ヒドロキシ -4-ァリル- 2,3-ジヒド 口べンゾフラン 206mg(1.00mmo ）より、 黄色油状物質の 2-ヒドロキシメチル -5- ベンジルォキシ- 4-ァリル- 2,3-ジヒドロべンゾフラン 281mg(94.8%)を得た。 Similarly, 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-4-aryl-2,3-dihydrido From benzofuran (206 mg, 1.00 mmo), 281 mg (94.8%) of 2-hydroxymethyl-5-benzyloxy-4-aryl-2,3-dihydrobenzofuran as a yellow oily substance was obtained.
(10) 2-ヒドロキシメチル -5-ベンジルォキシ- 6-ァリル- 2,3-ジヒドロべンゾ フラン 103.7mg(0.350mmo^)、 3， 4-ジベンジルォキシ安息香酸 143. lmg(0.428 讓 o^)及び 2-クロ口- 1,3-ジメチルイミダゾリニゥムクロライド 72.4mg(0.428 羅 0 ） をジクロロメタン 3^に溶かし、 水冷下攪拌しながらピリジン 67.7mg (0.856mmo ) を滴下した後、 44時間加熱還流した。 冷後、 水を加えてジクロロ メ夕ン層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1 ) 及びフラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1) により、 2-ヒドロキシメチル -5-ベンジルォキシ- 6 - ァリノレ- 2,3-ジヒドロべンゾフラン 50mg(48%)を回収した。 また、 他の分画をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1 ； シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ； シリカゲル， ベンゼン； シリ 力ゲル， へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ； シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1→9 ： 1 ) にて精製し、 淡黄色油状物質として 2- (3,4-ジベンジルォキ シベンゾィルォキシメチル）-5 -べンジルォキシ -6-ァリル- 2， 3-ジヒドロベンゾフ ラン 74mg(35%)を得た。  (10) 2-hydroxymethyl-5-benzyloxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran 103.7 mg (0.350 mmo ^), 3,4-dibenzyloxybenzoic acid 143.lmg (0.428 oz o ^) and 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride 72.4 mg (0.428) was dissolved in dichloromethane 3 ^, 67.7 mg (0.856 mmo) of pyridine was added dropwise with stirring under cooling with water, and the mixture was heated under reflux for 44 hours. did. After cooling, water was added thereto, and the dichloromethan layer was separated, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. By column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 2: 1) and flash column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 4: 1), 2-hydroxymethyl-5-benzyloxy-6-arinole- 50 mg (48%) of 2,3-dihydrobenzofuran was recovered. In addition, the other fractions were subjected to flash column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 5: 1; silica gel, hexane: ethyl acetate = 9: 1; silica gel, benzene; silica gel, hexane: ethyl acetate). = 5: 1; silica gel, hexane: ethyl acetate = 20: 1 → 9: 1) and purified as a pale yellow oily substance, 2- (3,4-dibenzyloxybenzoyloxymethyl) -5-beta. 74 mg (35%) of benzyloxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran were obtained.
また同様にして、 2-ヒドロキンメチル -5-ベンジルォキシ- 4-ァリル- 2， 3-ジヒ ドロべンゾフラン 150mg(0.506誦 0_ より、 黄色油状物質の 2- (3, 4-ジベンジル ォキシベンゾィルォキシメチル）-5-ベンジルォキン- 4-ァリル- 2, 3-ジヒドロベン ゾフラン 121mg(39%)を得た。 また 2-ヒドロキシメチル -5-ベンジルォキシ- 4-ァ リル -2, 3-ジヒドロべンゾフラン 68mg (45%)を回収した。  In the same manner, 2-hydroquinmethyl-5-benzyloxy-4-aryl-2,3-dihydrobenzozofuran 150 mg (from 0.506 recitation 0_, 2- (3,4-dibenzyloxybenzoic acid) (Roxymethyl) -5-benzyloquin-4-aryl-2,3-dihydrobenzofuran 121 mg (39%) was obtained and 2-hydroxymethyl-5-benzyloxy-4-aryl-2,3-dihydrobenzofuran 68 mg (45%) were recovered.
(11) 2- (3， 4-ジベンジルォキシベンゾィルォキシメチル ) -5-ベンジルォキシ -6-ァリノレ- 2，3-ジヒドロべンゾフラン 94mg(0.153瞧 0 ） を THF に溶かし、 10%パラジゥム炭素 lOOmgを加えて水素気流中室温にて 6時間攪拌した。 反応液 をセライトを用いて濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 カラムクロマトグラフィー (11) Dissolve 94 mg (0.153 ォ 0) of 2- (3,4-dibenzyloxybenzoyloxymethyl) -5-benzyloxy-6-arinole-2,3-dihydrobenzofuran in THF and add 10% palladium 100 mg of carbon was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream at room temperature for 6 hours. The reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then column chromatography was performed.
(シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) 及びフラッシュカラムクロマト グラフィー （シリカゲル， へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) にて精製し、 無色ァ モルファスの 2-(3,4-ジヒドロキシベンゾィルォキシメチル）-5-ヒドロキシ- 6-プ 口ピル- 2.3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物 （ 1—24) 〕 32mg(61%)を得た。 EI-MS m/z (相対強度) ： 344(M)+(9), 190(M- Η604) + (100) (Silica gel, hexane: ethyl acetate = 1: 2) and flash column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give a colorless powder. There was obtained 32 mg (61%) of morphus 2- (3,4-dihydroxybenzoyloxymethyl) -5-hydroxy-6-propylpyru-2.3-dihydrobenzofuran [compound (1-24)]. EI-MS m / z (relative intensity): 344 (M) + ( 9), 190 (M- Η 6 0 4) + (100)
N R(400MHz ;Acetone- d6/TMS) δ： NR (400MHz; Acetone- d 6 / TMS) δ:
0.92(3H, t,J=7.3Hz), 1.59(2H, sex. J=7.3Hz), 2.53(2H, t, J=7.3Hz),  0.92 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.59 (2H, sex.J = 7.3Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz),
3.01 (1H, dd， J=15.4， 7.3Hz)， 3.29(1H. dd， J=15.4， 9.5Hz),  3.01 (1H, dd, J = 15.4, 7.3Hz), 3.29 (1H.dd, J = 15.4, 9.5Hz),
4.36-4.44 (2H, m), 4.99- 5.06(1H， m)， 6.50(1H, s). 6.7K1H, s),  4.36-4.44 (2H, m), 4.99- 5.06 (1H, m), 6.50 (1H, s) .6.7K1H, s),
6.87(1H, d， J=8.1Hz), 7.37(1H， dd， J=8.1, 2.2Hz),  6.87 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz),
7.49(lH.d, J=2.2Hz)， 7.60(lH,s)， 8.30(lH,s), 8.66(1H, s)  7.49 (lH.d, J = 2.2Hz), 7.60 (lH, s), 8.30 (lH, s), 8.66 (1H, s)
13C- R(Acetone-d6)d： 1 3 C-R (Acetone-d 6 ) d:
14.2, 23.8. 32.9, 33.1， 66.7, 80.8, 110.8， 112.6, 115.8， 117.2, 122.6， 123.5, 124.8， 128.8, 145.6, 149.7， 150.9， 153.6, 166.4 また同様にして、 2-(3， 4-ジべンジルォキシべンゾィルォキシメチル) -5-ベン ジルォキシ- 4-ァリル- 2， 3-ジヒドロべンゾフラン 70mg(0.114隱 o^) より、 無色 結晶の 2- (3, 4-ジヒドロキシベンゾィルォキシメチル )-5 -ヒドロキシ -4-プロピル - 2，3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物 （1—25) 〕 23mg(59%)を得た。  14.2, 23.8. 32.9, 33.1, 66.7, 80.8, 110.8, 112.6, 115.8, 117.2, 122.6, 123.5, 124.8, 128.8, 145.6, 149.7, 150.9, 153.6, 166.4 Similarly, 2- (3, 4- Benzyloxybenzoyloxymethyl) -5-Benzyloxy-4-aryl-2,3-dihydrobenzofuran From 70 mg (0.114 concealed o ^), colorless crystalline 2- (3,4-dihydroxybenzoylo) Xymethyl) -5-hydroxy-4-propyl-2,3-dihydrobenzofuran [Compound (1-25)] 23 mg (59%) was obtained.
mp 150-152°C mp 150-152 ° C
EI-MS m/z (相対強度) ： 344(M)+(9), 190(M- C7He04) + (100) EI-MS m / z (relative intensity): 344 (M) + ( 9), 190 (M- C 7 H e 0 4) + (100)
'H-N RC^O Hz ; Acetone-d6/TMS) <5： 'HN RC ^ O Hz; Acetone-d 6 / TMS) <5:
0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.59(2H,sex, J=7.3Hz), 2.55(1H, t, J=7.3Hz),  0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.59 (2H, sex, J = 7.3Hz), 2.55 (1H, t, J = 7.3Hz),
2.56(1H, t, J=7.3Hz), 3.06(1H， dd， J=16.1, 7.3Hz),  2.56 (1H, t, J = 7.3Hz), 3.06 (1H, dd, J = 16.1, 7.3Hz),
3.34(1H, dd, J=16.1,9.5Hz), 4· 38- 4.46(2H， m)， 5.03-5.09(1H, m),  3.34 (1H, dd, J = 16.1,9.5Hz), 438-4.46 (2H, m), 5.03-5.09 (1H, m),
6.38(1H. d, J=8.8Hz), 6.57(1H, d, J=8.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.1Hz),  6.38 (1H.d, J = 8.8Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.37(1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 7.49(1H, d， J=2.2Hz), 7.60C1H, s),  7.37 (1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.60C1H, s),
8.29(lH，br s), 8.64(1H, br s)  8.29 (lH, br s), 8.64 (1H, br s)
13C-NMR(Acetone-d6)(5: . 13 C-NMR (Acetone-d 6 ) (5:.
14.4, 22.9， 30.5, 32.1, 66.8, 80.9, 106.9， 114.5, 115.7， 117.2, 122.6, 123.5, 126.9, 127.2, 145.6, 149.9, 150.9, 153.3, 166.4 合成例 2 p -トルエンスルホン酸ァミルの合成 14.4, 22.9, 30.5, 32.1, 66.8, 80.9, 106.9, 114.5, 115.7, 117.2, 122.6, 123.5, 126.9, 127.2, 145.6, 149.9, 150.9, 153.3, 166.4 Synthesis Example 2 Synthesis of amyl p-toluenesulfonate
n-ァミルアルコール 1. 76g(20國 0 ） をピリジン に溶かし、 氷冷下、 p- トルエンスルホニルクロライド 3. 81g(20画 ο _ί ) を加えて 4時間攪拌した。 反応 液を 10%塩酸 (5(k で酸性とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) にて精製し、 無色油状物質の P-トルエンスルホン酸アミ ル 4. 44g(91. 6%)を得た。  1.76 g (0 in 20 countries) of n-amyl alcohol was dissolved in pyridine, and under ice-cooling, 3.81 g (20 fractions ο_ί) of p-toluenesulfonyl chloride was added, followed by stirring for 4 hours. The reaction mixture was acidified with 10% hydrochloric acid (5 (k) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4.44 g (91.6%) of P-toluenesulfonic acid amyl as a colorless oil. .
実施例 2 3 Example 23
2-ペンチルォキンメチル -5-ヒドロキシ -6-プロピル- 2， 3-ジヒドロベンゾフラ ン 〔化合物 （ 1—26) 〕 及び 2 -ペンチルォキシメチル- 5-ヒドロキシ- 4-プロピル -2, 3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物 （ 1 一 27) 〕 の製造  2-Pentyloxyquinmethyl-5-hydroxy-6-propyl-2,3-dihydrobenzofuran [Compound (1-26)] and 2-pentyloxymethyl-5-hydroxy-4-propyl-2,3 Of dihydrobenzofuran [compound (1-127)]
(1) 2-ヒドロキシメチル -5-ベンジルォキシ -6-ァリノレ- 2, 3-ジヒドロべンゾフ ラン 59mg(0. 20mmo ) を DMF 1. 5 τ ^に溶かし、 60%水素化ナトリウム 10mg (0. 25讓 0 ）を加えて 15分間室温で攪拌した後、 p-トルエンスルホン酸ァミル 49 mg(0. 20國 o )の DMF(0. 7TTI） 溶液を滴下し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液 6 ;^を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留 物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， ベンゼン） にて精製し、 無色油状 物質の 2-ぺンチルォキシメチル -5-ベンジルォキシ- 6-ァリル -2, 3-ジヒドロベン ゾフラン 42mg(57%)を得た。  (1) Dissolve 59 mg (0.20 mmo) of 2-hydroxymethyl-5-benzyloxy-6-arinole-2,3-dihydrobenzofuran in 1.5 τ ^ of DMF and add 10 mg (0.25%) of 60% sodium hydride. After stirring for 15 minutes at room temperature, a solution of 49 mg of amyl p-toluenesulfonate (0.20 country o) in DMF (0.7 TTI) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous ammonium chloride solution 6; ^, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, benzene) to give a colorless oily substance, 2-pentyloxymethyl-5-benzyloxy-6-aryl-2,3-dihydrobenzofuran 42 mg. (57%).
同様にして、 2 -ヒドロキシ -5-ベンジルォキシ -4-ァリノレ- 2, 3-ジヒドロべンゾ フラン 59. 3mg(0. 20國 o ) より、 無色油状物質の 2-ペンチルォキシメチル -5-ベ ンジルォキシ -4-ァリル- 2, 3-ジヒドロべンゾフラン 40mg(55%)を得た。  Similarly, 2-pentyloxymethyl-5-colorless oily substance was obtained from 59.3 mg (0.20 country o) of 2-hydroxy-5-benzyloxy-4-arinole-2,3-dihydrobenzofuran. Benzyloxy-4-aryl-2,3-dihydrobenzofuran 40 mg (55%) was obtained.
(2) 2 -ペンチルォキシメチル- 5-ベンジルォキシ- 6-ァリノレ- 2, 3-ジヒドロベン ゾフラン 37mg(0. 101隱 o ) を THF 1. 5 に溶かし、 10%パラジウム炭素 40mgを 加えて水素気流中室温にて 8時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過し、 溶媒を減圧留去した。 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル， へキサン：酢酸 ェチル = 3 ： 1 ) にて精製し、 無色結晶の 2-ペンチルォキシ- 5-ヒドロキシ- 6- プロピル- 2,3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物 （ 1—26) 〕 14mg(50%)を得た。 mp 60.9-62.2°C (2) Dissolve 37 mg (0.101 secret o) of 2-pentyloxymethyl-5-benzyloxy-6-arinole-2,3-dihydrobenzofuran in 1.5 THF, add 40 mg of 10% palladium on carbon and flow with hydrogen. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was filtered using celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by column chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate = 3: 1) gave colorless crystals of 2-pentyloxy-5-hydroxy-6- 14 mg (50%) of propyl-2,3-dihydrobenzofuran [compound (1-26)] was obtained. mp 60.9-62.2 ° C
EI -MS m/z (相対強度） ：  EI-MS m / z (relative intensity):
278(M)+(100), 190( -C5Hi20)+(37), 177(M-C6H, 30) + (1·6) 278 (M) + (100), 190 (-C 5 Hi 20 ) + (37), 177 (MC 6 H, 30 ) + (1.6)
'Η - NMR(400MHz;CDC 3/TMS) δ 'Η-NMR (400 MHz; CDC 3 / TMS) δ
0.89(3H, t,J=7.3Hz), 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.32(4H, m),  0.89 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.26-1.32 (4H, m),
1.55-1.65(1H, m), 2.50(2H, t， J=7.3Hz)， 2.91(1H, dd， J=15.8， 7.3Hz)， 1.55-1.65 (1H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.91 (1H, dd, J = 15.8, 7.3Hz),
3.17C1H, dd, J=15.8, 9.5Hz), 3.46-3.57(3H, m)， 3.65(1H, dd, J=10.3, 6.6Hz),3.17C1H, dd, J = 15.8, 9.5Hz), 3.46-3.57 (3H, m), 3.65 (1H, dd, J = 10.3, 6.6Hz),
4.52C1H, s), 4.86-4.93(lH,m), 6.56(1H, s), 6.62(1H, s) 4.52C1H, s), 4.86-4.93 (lH, m), 6.56 (1H, s), 6.62 (1H, s)
,3C-N R(CDC 3)<5: , 3 CN R (CDC 3 ) <5:
13.9, 14.0， 22.5, 23.0, 28.2, 29.2, 32.2, 32.5, 71.9, 72.9, 81.6, 13.9, 14.0, 22.5, 23.0, 28.2, 29.2, 32.2, 32.5, 71.9, 72.9, 81.6,
110.3, 112.1, 124.3, 127.8， 147.3， 153.5 110.3, 112.1, 124.3, 127.8, 147.3, 153.5
同様にして、 2-ペンチルォキン- 5-ベンジルォキシ- 4-ァリル- 2, 3-ジヒドロべ ンゾフラン 30mg(0.082議 より、 油状物質の 2-ペンチルォキシ -5-ヒドロキシ -4-プロピル- 2，3-ジヒドロべンゾフラン 〔化合物 （1—27) 〕 15mg(66%) を得 た。  In the same manner, 2-pentyloxy-5-benzyloxy-4-aryl-2,3-dihydrobenzofuran 30 mg (based on 0.082, oily 2-pentyloxy-5-hydroxy-4-propyl-2,3-dihydrobenzene) was used. 15 mg (66%) of nzofuran [compound (1-27)] was obtained.
EI- S m/z (相対強度） ：  EI-S m / z (relative intensity):
278(M)+(100), 190(M-C5Hi20)+(37), 177(M-C6H130)+(23) 278 (M) + (100), 190 (MC 5 Hi 20 ) + (37), 177 (MC 6 H 130 ) + (23)
!H - NMR(400MHz;CDC 3/TMS)5: ! H - NMR (400MHz; CDC 3 / TMS) 5:
0.89C3H, t, J=7.3Hz), 0.97(3H， t, J=7.3Hz), 1.25-1.37(4H, m),  0.89C3H, t, J = 7.3Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25-1.37 (4H, m),
1.54- 1.66(4H,m), 2.52C2H, t,J=7.3Hz), 2.91(1H, dd， J=15.8， 7.3Hz), 1.54- 1.66 (4H, m), 2.52C2H, t, J = 7.3Hz), 2.91 (1H, dd, J = 15.8, 7.3Hz),
3.19(1H， dd, J=15.8, 9.5Hz), 3.46-3.58(3H, m), 3.67(1H, dd, J=10.3， 6.6Hz),3.19 (1H, dd, J = 15.8, 9.5Hz), 3.46-3.58 (3H, m), 3.67 (1H, dd, J = 10.3, 6.6Hz),
4.47C1H, br s)， 4.88- 4.95(1H， m)， 6.49(1H. d, J=8.8Hz), 4.47C1H, br s), 4.88-4.95 (1H, m), 6.49 (1H.d, J = 8.8Hz),
6.52(1H, d, J=8.8Hz)  6.52 (1H, d, J = 8.8Hz)
13C-N R(CDC£3)5: 1 3 CN R (CDC £ 3 ) 5:
14.0, 14.2, 22.3， 22.5, 28.2, 29.3, 29.9， 31.8, 71.9, 72.9， 81.6， 14.0, 14.2, 22.3, 22.5, 28.2, 29.3, 29.9, 31.8, 71.9, 72.9, 81.6,
106.7, 114.2， 126.0， 126.6, 147.5, 153.2 106.7, 114.2, 126.0, 126.6, 147.5, 153.2
試験例 1 (5—リポキシゲナーゼ活性阻害作用） Test Example 1 (5-lipoxygenase activity inhibitory action)
RBL- 1細胞 (Ra t Ba s oph i l i c L e uk em i a, 大日本 製薬より購入） 2. 5 X 1 07 細胞を、 0. 1Mトリス—塩酸緩衝液 （pH7. 5) で 2回洗った後超音波で細胞を破砕する。 得られた細胞破砕液を 1 0 0, 0 0 0 xgで 9 0分間超遠心にかけ、 その上清を 5—リポキシゲナ一ゼ酵素液とする。 この酵素液 250〃^と 0. 1Mトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 5) 1. 7 ^mL ァラキドン酸 1 0 0〃M、 CaC£2 lm、 ATP (アデノシン三燐酸） 1 mM及 び本発明化合物 （最終濃度が 1 0〃M、 3. 0 UM . 1. 0〃M、 0. 3 M及 び 0. 1 /Mからなる） からなるそれぞれの反応液を 37°Cで 1 0分間反応させ る。 反応液に I N HC^ 5 0〃 を加えて反応を停止させ、 酢酸ェチル 6 で抽出する。 この抽出液を減圧下で濃縮し、 この濃縮液を天野らの方法 （ビタミ ン， 2 1 1 - 2 1 9 ( 1 9 8 5 ) ) に従って HPLCにかけ、 UV検出器 で 5— HETEを定量する。 5—リポキシゲナーゼ活性を 5 0%阻害する本発明 化合物の濃度 （ I C50) は、 5— HE TEの生成を、 対照群と比較して、 5 0 % 抑制するときの本発明化合物の濃度で表わされる。 結果を表 1に示す。 RBL-1 cells (Ra t Basophilic Leuk emia, Dainippon Pharmaceutical purchased from) 2. 5 X 1 0 7 cells, 0. 1M Tris - disrupting the cells with ultrasound was washed twice with hydrochloric acid buffer solution (pH7 5).. The obtained cell lysate is ultracentrifuged at 100,000 xg for 90 minutes, and the supernatant is used as a 5-lipoxygenase enzyme solution. 250 酵素 ^ of this enzyme solution and 0.1M Tris-HCl buffer (pH 7.5) 1.7 ^ mL arachidonic acid 100〃M, CaC £ 2 lm, ATP (adenosine triphosphate) 1 mM and the compound of the present invention (Final concentrations of 10〃M, 3.0 UM. 1.0〃M, 0.3 M, and 0.1 / M) were allowed to react at 37 ° C for 10 minutes. You. Add IN HC ^ 50 IN to the reaction mixture to stop the reaction, and extract with ethyl acetate. The extract is concentrated under reduced pressure, and the concentrate is subjected to HPLC according to the method of Amano et al. (Vitamin, 211-219 (19985)), and 5-HETE is quantified with a UV detector. . The concentration (IC 50 ) of the compound of the present invention that inhibits 5-lipoxygenase activity by 50 % is represented by the concentration of the compound of the present invention when inhibiting the production of 5-HETE by 50 % as compared with the control group. It is. Table 1 shows the results.
表 1 table 1
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
表 1に示す結果より明らかなように、 本発明化合物は顕著な 5—リポキシゲナ ーゼ活性阻害作用を有していることがわかる。 なお、 この実験系によれば、 本発 明化合物は WO 9 1 / 0 7 3 9 6号公報記載のベンゾフラン誘導体と比較して、 より強い 5—リポキシゲナ一ゼ活性阻害作用を有していることが認められた。 試験例 2 (感作モルモット摘出気管標本に対する収縮抑制作用） As is clear from the results shown in Table 1, the compound of the present invention has a remarkable 5-lipoxygenase activity inhibitory activity. According to this experimental system, the compound of the present invention was compared with the benzofuran derivative described in WO 91/07396, It was found to have a stronger inhibitory effect on 5-lipoxygenase activity. Test Example 2 (Shrinkage-suppressing effect on isolated guinea pig trachea specimen)
5
Figure imgf000048_0001
ミン （OVA) を、 雄性のモルモッ ト (Ha r t l e y) の腹腔内及び皮下に 1 ml/ボディ (b o d y ) づっ 1回投与 し、 2〜 3週間経過後に気管を摘出して実験に用いた。 摘出気管を螺旋状に切り、 等張性トランスデューサ一に接続したマグヌス管内 （1 0 3 1°C) に 1. 0 gの荷重をかけて懸垂させて張力の変化を記録した。 Five
Figure imgf000048_0001
Min (OVA) was administered once intraperitoneally and subcutaneously to male guinea pigs (Hartley) at 1 ml / body, and after 2-3 weeks, the trachea was removed and used for the experiment. The isolated trachea was cut into a spiral, and suspended in a Magnus tube (1031 ° C) with a load of 1.0 g connected to the isotonic transducer to record the change in tension.
プロスタグランジン類の作用を取り除くために、 インドメタシン 1. 4 X 1 0一6 Mを含むクレプス溶液でマグヌス管を満たした。 マグヌス管内にヒスタミ ン （ 1 0 g /τηβ) を添加して気管を収縮させ、 その際の最大張力を測定して、 その値を各々の気管標本の標準張力とした。 次いで、 抗ヒスタミン剤であるピリ ラミン 7 X I 0_6Μをマグヌス管内に加えてヒス夕ミンの作用を除去した後、 本 発明化合物 〔化合物 （ 1 一 1 ) 〜 （： 1 — 7) は 2 0 /ζΜ、 化合物 （ 1 — 8) 〜 （ 1一 27) は表に示す量〕 を添加し、 更に抗原 （OVA) ( 1 0 g /τηβ) を 加えて、 OVAにより惹起される気管の収縮を張力により経時的に測定した。To remove the effects of prostaglandins, it met Magnus tube with Krebs solution containing indomethacin 1. 4 X 1 0 one 6 M. Histamine (10 g / τηβ) was added to the Magnus tube to contract the trachea, the maximum tension at that time was measured, and the value was used as the standard tension of each trachea specimen. Then, after removing the effects of hysteresis evening Min added pyridinium lamin 7 XI 0_ 6 Micromax an antihistamine in Magnus tube, the present compound [compound (1 one 1) - (1 - 7) 2 0 / ζΜ The compounds (1-8) to (1-127) are the amounts shown in the table), and antigen (OVA) (10 g / τηβ) is further added to reduce the tracheal contraction induced by OVA by tension. Measured over time.
〇V Aが惹起する気管の収縮に対する本発明化合物の阻害率を、 標準張力との 比較により、 最大収縮時及び OVA添加後 60分経過時の 2点について求めた。 また、 収縮曲線下面積から 6 0分間の総阻害率についても求めた。 The inhibition rate of the compound of the present invention on the tracheal contraction induced by ΔVA was determined at two points at the time of maximum contraction and at 60 minutes after the addition of OVA by comparing with the standard tension. The total inhibition rate for 60 minutes was also determined from the area under the shrinkage curve.
結果を表 2、 表 3及び表 4に示す。  The results are shown in Tables 2, 3 and 4.
表 2  Table 2
阻害率 {%) 平均土標準偏差  Inhibition rate (%) Average soil standard deviation
被験化合物 標本数  Test compound Sample size
最大収縮時 60分経過時 総阻害率  60 minutes after maximum contraction Total inhibition
化合物 （ 1一 1 ) 5 24.6±17.6 46.0±22.5 30·0±21.0 化合物 （1一 2) 5 32·2±6.8 52.4±12.3 38·9±9.8  Compound (1-1) 5 24.6 ± 17.6 46.0 ± 22.5 30 ± 21.0 Compound (1-1) 5 32.2 ± 6.8 52.4 ± 12.3 38.9 ± 9.8
化合物 （ 1一 3 ) 5 40.0±27.1 65.8±39.7 50.9 ±32.9 化合物 （ 1— 4 ) 5 43.2±16.8 63.2±22.2 52.は 20.9 化合物 （ 1一 5 ) 5 26.0±20.0 46.0±33.1 34.4±24.9 化合物 （ 1一 6 ) 5 37.2±19.4 69.4±24.2 52.5±21.5 化合物 （1一 7) 5 7.8±20.6 36.2±10.2 18.2±8.1 表 3 添加濃度 阻害率 （％) 平均土 標準偏差 被験化合物 M) 標本数 Compound (1-3) 5 40.0 ± 27.1 65.8 ± 39.7 50.9 ± 32.9 Compound (1-4) 5 43.2 ± 16.8 63.2 ± 22.2 52. is 20.9 compound (1-5) 5 26.0 ± 20.0 46.0 ± 33.1 34.4 ± 24.9 compound (1-6) 5 37.2 ± 19.4 69.4 ± 24.2 52.5 ± 21.5 Compound (1-7) 5 7.8 ± 20.6 36.2 ± 10.2 18.2 ± 8.1 Table 3 Addition concentration Inhibition rate (%) Average soil standard deviation Test compound M) Number of samples
最大収縮時 60分経過時 総阻害率 60 minutes after maximum contraction Total inhibition
0.625 3 12.7±17·6 16.0±23.4 15.0±15.10.625 3 12.7 ± 17.6 16.0 ± 23.4 15.0 ± 15.1
1.25 3 24.0±9.5 46.7±26.8 34.4±14.7 化合物 2.5 3 39.7±40.5 79.3±21.5 60.8±28.01.25 3 24.0 ± 9.5 46.7 ± 26.8 34.4 ± 14.7 Compound 2.5 3 39.7 ± 40.5 79.3 ± 21.5 60.8 ± 28.0
( 1 - 8) 5 3 7L7±14.3 89.0±13.9 79.6±14.9 (1-8) 5 3 7L7 ± 14.3 89.0 ± 13.9 79.6 ± 14.9
10 3 93.0 ±6.2 100.0±0.0 97.2±2.4 20 3 100.0±0,0 100.0±0.0 100.0±0.0 化合物 1.25 1 28.0 67.0 42.9 ( 1 - 8) 5 1 71.0 97.0 82.6 (ラセミ体） 20 2 100.0 100.0 100.0 化合物 10 3 43.0± 19.0 87.0± 14.1 66.4±14.4 (1 - 9) 20 3 49.0±11.3 92.7±4.0 71.2±2.2 化合物 10 3 31.0±21.2 62.7±13.3 44.1±15.3 ( 1 -11) 20 4 74.5±12.1 99.3±1.5 87.8±7.9 化合物 10 3 58.3±4.0 92.3±8.6 78.3±7.2 (1 -12) 20 3 76.0±21.0 96.0±6.9 87.7± 15.0 10 3 93.0 ± 6.2 100.0 ± 0.0 97.2 ± 2.4 20 3 100.0 ± 0,0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 Compound 1.25 1 28.0 67.0 42.9 (1-8) 5 1 71.0 97.0 82.6 (racemic) 20 2 100.0 100.0 100.0 Compound 10 3 43.0 ± 19.0 87.0 ± 14.1 66.4 ± 14.4 (1-9) 20 3 49.0 ± 11.3 92.7 ± 4.0 71.2 ± 2.2 Compound 10 3 31.0 ± 21.2 62.7 ± 13.3 44.1 ± 15.3 (1-11) 20 4 74.5 ± 12.1 99.3 ± 1.5 87.8 ± 7.9 Compound 10 3 58.3 ± 4.0 92.3 ± 8.6 78.3 ± 7.2 (1 -12) 20 3 76.0 ± 21.0 96.0 ± 6.9 87.7 ± 15.0
表 4 阻害率 （％)平均土標準偏差 被験化合物 添加濃度 標本数 Table 4 Inhibition rate (%) Mean soil standard deviation Test compound spiked concentration Number of samples
最大収縮時 60分経過時 総阻害率 化合物 （ 1 -14) 20 3 25.0 ±42.8 58.0±35.8 39.2 ±40.8 化合物 （ 1 -15) 20 3 41.0±22.3 71.7±6.7 53.5 ±13.3 化合物 （ 1一 16) 20 3 76.7±2.5 99.7±0.6 90.5±2.0 化合物 （ 1 -17) 20 3 53.0 ±25.0 86.0±15.1 69.5 ±23.0 化合物 （ 1一 18) 20 3 98.0±2.0 100.0±0.0 99.7±0.2  60 min after maximal contraction Total inhibition Compound (1 -14) 20 3 25.0 ± 42.8 58.0 ± 35.8 39.2 ± 40.8 Compound (1 -15) 20 3 41.0 ± 22.3 71.7 ± 6.7 53.5 ± 13.3 Compound (1-16) 20 3 76.7 ± 2.5 99.7 ± 0.6 90.5 ± 2.0 Compound (1 -17) 20 3 53.0 ± 25.0 86.0 ± 15.1 69.5 ± 23.0 Compound (1-18) 20 3 98.0 ± 2.0 100.0 ± 0.0 99.7 ± 0.2
10 2 49.5 94.0 74.8 10 2 49.5 94.0 74.8
5 1 32.0 48.0 37.2 化合物 （ 1一 19) 20 3 94.0±10.4 100.0±0.0 97.4±4.5 化合物 （ 1一 20) 20 3 100.0±0.0 100.0 ±0.0 100.0±0.0 5 1 32.0 48.0 37.2 Compound (1-119) 20 3 94.0 ± 10.4 100.0 ± 0.0 97.4 ± 4.5 Compound (1-1-20) 20 3 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0
10 3 93.3±5.0 100.0 ±0.0 97.0±3.4 10 3 93.3 ± 5.0 100.0 ± 0.0 97.0 ± 3.4
5 3 80.3 ±23.2 99.0±1.7 90·9±12·75 3 80.3 ± 23.2 99.0 ± 1.7 90.9 ± 12.7
2.5 3 9·0±17.4 37.7 ±22.9 21.6±19.5 化合物 （ 1 —21) 20 3 97.3±3.1 100.0±0.0 99·6±0·5 2.5 3 9.0 ± 17.4 37.7 ± 22.9 21.6 ± 19.5 Compound (1-21) 20 3 97.3 ± 3.1 100.0 ± 0.0 99.6 ± 0.5
10 1 90.0 100.0 95.7 10 1 90.0 100.0 95.7
5 2 22.5 43.0 32.2 化合物 （ 1一 22) 20 3 40.7 ±38.9 58.0±54· 1 53.1±49.6 化合物 （ 1一 23) 20 3 15.0 ±34.9 13.0±66.3 25.7 ±43.6 化合物 （ 1 -24) 20 3 97.3±3.8 100.0±0.0 99.4±1.0 化合物 （ 1一 25) 20 3 49.0±5.3 92.7±7.0 70.6±7.5 化合物 （ 1一 26) 20 3 71.3±14.8 95.0±8.7 84.4 ±14.1 化合物 （ 1 -27) 20 3 77.7 ±19.9 99.3±1.2 90·1±11.2 表 2、 表 3及び表 4に示す結果より明らかなように、 本発明化合物は顕著な気 管収縮阻害作用を有することがわかる。 5 2 22.5 43.0 32.2 Compound (1-122) 20 3 40.7 ± 38.9 58.0 ± 541 53.1 ± 49.6 Compound (1-123) 20 3 15.0 ± 34.9 13.0 ± 66.3 25.7 ± 43.6 Compound (1-24) 20 3 97.3 ± 3.8 100.0 ± 0.0 99.4 ± 1.0 Compound (1-125) 20 3 49.0 ± 5.3 92.7 ± 7.0 70.6 ± 7.5 Compound (1-126) 20 3 71.3 ± 14.8 95.0 ± 8.7 84.4 ± 14.1 Compound (1-27) 20 3 77.7 ± 19.9 99.3 ± 1.2 901 ± 11.2 As is clear from the results shown in Tables 2, 3, and 4, it is found that the compound of the present invention has a remarkable tracheal contraction inhibitory action.
試験例 3 (感作モルモットへの抗原吸入による肺換気圧上昇に対する抑制作用） モルモット （Ha r t 1 ey、 雌雄、 SLC ·静岡） に、 5 OmgZ 生理食塩 水の卵白アルブミン （OVA) を、 腹腔内及び皮下に lm Z匹づっ投与し、 2〜 4週間経過後に実験に用いた。 実験時のモルモットの体重は 450〜600 gで めつ 7こ o Test Example 3 (Inhibition of Pulmonary Ventilation Pressure Increase by Inhalation of Antigen into Sensitized Guinea Pigs) Ovalbumin (OVA) in 5 OmgZ saline was intraperitoneally administered to guinea pigs (Hart 1 ey, male and female, SLC, Shizuoka) LmZ was administered subcutaneously and used for the experiment after 2-4 weeks. Guinea pigs weigh 450-600 g at the time of the experiment.
モルモットをチォペンタール麻酔し、 気管、 頸静脈及び頸動脈に力ニューレを 挿入した。 気管力ニューレには人工呼吸機を接続し、 54回/¾^、 1 O^/kg の速さで強制的に呼吸させた。 動脈及び気管力ニューレに接続した圧トランスデ ユーザ一より、 それぞれ血圧と心拍数、 肺換気圧を経時的に記録した。  Guinea pigs were anesthetized with tiopental, and force trachea was inserted into the trachea, jugular vein and carotid artery. A ventilator was connected to the tracheal force neurator, and forced to breathe at a rate of 54 times / ¾ ^ at a rate of 1 O ^ / kg. The blood pressure, heart rate, and pulmonary ventilation pressure were recorded over time from a pressure transformer connected to the arterial and tracheal force neurons.
血圧が安定したことを確認した後、 副交感神経系の影響を除去するために迷走 神経を切断し、 また交感神経系、 ヒスタミン、 プロスタグランジン類の影響を除 去するために、 それぞれプロプラノロール （ lmgZkg) 、 ピリラミン （2mgノ kg) 、 インドメタシン （5mgZkg) を静脈力ニューレから投与した。 次いで、 ポ リエチレングリコール 2 0 0 ：生理食塩水 （2 : 1 ) に溶解した本発明化合 物 （1 OmgZkg) 、 ないしはその溶媒を静脈力ニューレからインフユ一ジョンポ ンプを用いて、 およそ 1 0分かけて投与した。 5分後、 超音波ネブライザ一を用 いて霧状にした卵白アルブミン （1
Figure imgf000051_0001
3 の を気管力ニューレより 1 0秒間吸入させた。 After confirming that the blood pressure has stabilized, the vagus nerve is cut to remove the effects of the parasympathetic nervous system, and propranolol (lmgZkg) to remove the effects of the sympathetic nervous system, histamine, and prostaglandins. ), Pyrilamine (2 mg / kg) and indomethacin (5 mg / kg) were administered from a venous power neura. Next, the compound of the present invention (1 OmgZkg) dissolved in polyethylene glycol 200: saline (2: 1) or a solvent thereof was taken from an intravenous gland for about 10 minutes using an infusion pump. Was administered. Five minutes later, atomized ovalbumin (1) using an ultrasonic nebulizer
Figure imgf000051_0001
3 was inhaled through the tracheal force neura for 10 seconds.
OVA吸入直後の肺換気圧を基準とした時の、 5分、 1 0分、 20分後の肺換 気圧上昇率を表 5に示した。 本発明化合物投与群では、 溶媒投与群と比較して、 OVA吸入による肺換気圧上昇を各時点で有意に抑制していた。  Table 5 shows the rates of increase in lung pressure after 5, 10, and 20 minutes, based on the lung ventilation pressure immediately after inhalation of OVA. In the group administered with the compound of the present invention, the increase in pulmonary ventilation pressure due to OVA inhalation was significantly suppressed at each time point as compared with the group administered with the solvent.
表 5  Table 5
肺換気圧上昇率 （％) ：平均土 SD 定  Pulmonary ventilation pressure rise rate (%): Average soil SD constant
数 5分 1 0分 20分 溶媒投与群 8 136.4±28.6 201.4±71.6 248.5 ±78.8 化合物 (1-8)投与群 6 103.8±4. Γ 115.0±11.3* 144.8±23.3** Number 5 min 10 min 20 min Vehicle administration group 8 136.4 ± 28.6 201.4 ± 71.6 248.5 ± 78.8 Compound (1-8) administration group 6 103.8 ± 4.Γ 115.0 ± 11.3 * 144.8 ± 23.3 **
(阻害率 ίί ：平均土 SD) (89.7±11.1) (85.2±11.1) (69.8±15.7) * :溶媒投与群に対して P < 0. 0 5 (Inhibition rate ίί: average soil SD) (89.7 ± 11.1) (85.2 ± 11.1) (69.8 ± 15.7) *: P <0.05 for the vehicle administration group
：溶媒投与群に対して Pく 0. 0 1 (Aspin- Welchの検定による）  ： P against the solvent administration group 0.01 (Aspin-Welch's test)
α：溶媒投与群の肺換気圧上昇に対する阻害率 (%)  α: Inhibition rate against increase in pulmonary ventilation pressure in the group administered with solvent (%)
試験例 3 (マウスにおける単回投与毒性試験） Test Example 3 (Single dose toxicity test in mice)
本発明化合物の単回投与毒性試験を 5週合の雄性 I CRマウス （日本チヤール ズリバー社から購入） を用いて行った。  A single-dose toxicity test of the compound of the present invention was performed using 5-week-old male ICR mice (purchased from Japan Charl River).
この結果、 各化合物のおおよその致死量は、 化合物 （1—2) では 20 O g/ kg以上、 化合物 （ 1— 3)、 （ 1一 4) 及び （ 1一 5) では 1 5 OmgZkgと推定 された。 また、 化合物 （1— 8) のおおよその半数致死量は 50〜6 OmgZkgと 推定された。  As a result, the approximate lethal dose of each compound was estimated to be 20 Og / kg or more for compound (1-2) and 15 OmgZkg for compounds (1-3), (114) and (115). Was done. The approximate half-life lethal dose of compound (1-8) was estimated to be 50-6 OmgZkg.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明のベンゾフラン誘導体は、 顕著な 5—リポキシゲナーゼ活性阻害作用を 有し、 かつ優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、 気管支喘息などのァ レルギ一性疾患ゃリゥマチ性疾患、 乾癬その他の各種炎症などの治療 ·予防薬と して有用である。  INDUSTRIAL APPLICABILITY The benzofuran derivative of the present invention has a remarkable 5-lipoxygenase activity inhibitory activity, has excellent antiallergic and anti-inflammatory activities, and has allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, psoriasis and other diseases. It is useful as a treatment and prevention drug for various inflammations.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 次の一般式 （ 1 )  1. The following general formula (1)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
〔式中、 R1 は水素原子、 ヒドロキシル基又は炭素数 1〜5のアルコキシル基を 示し、 R2 及び R3 は水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 2〜5の アルケニル基を示し、 R4 は炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜8のアルコ キシル基又は 1〜 2個のヒドロキシル基が置換していてもよいベンゾィルォキシ 基を示す。 ただし、 R1 がヒドロキシル基で R2 及び R3 が水素原子のとき R4 は n—ペンチル基ではない。 〕 Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms. R 4 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a benzoyloxy group which may be substituted by 1 to 2 hydroxyl groups. However, when R 1 is a hydroxyl group and R 2 and R 3 are hydrogen atoms, R 4 is not an n-pentyl group. ]
で表わされるベンゾフラン誘導体。 A benzofuran derivative represented by
2. R2 及び R3 のいずれか一方が n—プロピル基又は 2—プロぺニル基であ り、 他方が水素原子である請求項 1記載のベンゾフラン誘導体。 2. The benzofuran derivative according to claim 1, wherein one of R 2 and R 3 is an n-propyl group or a 2-propenyl group, and the other is a hydrogen atom.
3. R1 がヒドロキシル基であり、 R2 及び R3 のいずれか一方が n—プ oピ ル基又は 2—プロぺニル基であり他方が水素原子であり、 R4 が炭素数 2〜8の アルキル基又は炭素数 2〜 8のアルコキシル基である請求項 1記載のベンゾフラ ン誘導体。 3. R 1 is a hydroxyl group, one of R 2 and R 3 is an n-propyl group or a 2-propenyl group, the other is a hydrogen atom, and R 4 has 2 to 2 carbon atoms. 2. The benzofuran derivative according to claim 1, which is an alkyl group of 8 or an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms.
4. R' がヒドロキシル基であり、 R2 及び R3 のいずれか一方が n—プロピ ル基又は 2—プロぺニル基であり他方が水素原子であり、 R4 が n—ブチル基又 は n—ペンチルォキシ基である請求項 1記載のベンゾフラン誘導体。 4. R ′ is a hydroxyl group, one of R 2 and R 3 is an n-propyl or 2-propenyl group, the other is a hydrogen atom, and R 4 is an n-butyl or 2. The benzofuran derivative according to claim 1, which is an n-pentyloxy group.
5. 請求項 1〜4のいずれかの項記載のベンゾフラン誘導体を有効成分とする 抗アレルギー剤 c 5. An antiallergic agent c comprising the benzofuran derivative according to any one of claims 1 to 4 as an active ingredient.
6. 請求項 1' 4のいずれかの項記載のベンゾフラン誘導体を有効成分とする 抗炎症剤。  6. An anti-inflammatory agent comprising the benzofuran derivative according to any one of claims 1 to 4 as an active ingredient.
7. 請求項 1 4のいずれかの項記載のベンゾフラン誘導体、 及び医薬用担体 を含有する医薬組成物。  7. A pharmaceutical composition comprising the benzofuran derivative according to claim 14, and a pharmaceutical carrier.
8. 請求項 1〜4のいずれかの項記載のベンゾフラン誘導体の医薬としての使 用。 8. Use of the benzofuran derivative according to any one of claims 1 to 4 as a medicament. for.
9 . 請求項 1〜 4のレ、ずれかの項記載のベンゾフラン誘導体の有効量を投与す ることを特徴とするアレルギー性疾患又は炎症性疾患の治療方法。  9. A method for treating an allergic disease or inflammatory disease, which comprises administering an effective amount of the benzofuran derivative according to any one of claims 1 to 4.
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