WO1995018104A1 - Novel benzamide derivative and medicinal composition containing the same - Google Patents

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WO1995018104A1
WO1995018104A1 PCT/JP1994/002261 JP9402261W WO9518104A1 WO 1995018104 A1 WO1995018104 A1 WO 1995018104A1 JP 9402261 W JP9402261 W JP 9402261W WO 9518104 A1 WO9518104 A1 WO 9518104A1
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ethyl
benzamide
compound
amino
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PCT/JP1994/002261
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Takeshi Suzuki
Naoki Imanishi
Hirotsune Itahana
Takeshi Kamato
Keiji Miyata
Mitsuaki Ohta
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention 5-HT 4 useful novel Benzuami de derivatives as receptor agonists, pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions thereof.
  • Serotonin (5-HT) receptors has been recognized that multiple subtypes exist, 5-HT, are classified into 5 -HT 2, 5 -HT 3 and 5-HT 4 receptor such as ing.
  • the compounds of the invention acts as potent and selective agonists of the 5 _HT 4 receptors widely distributed in urinary system soil organism.
  • the compound of the present invention exerts its action directly or indirectly by releasing acetylcholine from efferent nerve endings.
  • 5-HT 4 receptors work Doyaku the central nervous system, digestive system, circulatory system, believed to be useful with respect to disorders such as urinary system.
  • a patent disclosing a compound in which the substituted benzamide and a nitrogen-containing heterocycle (particularly a nitrogen-containing saturated heterocycle such as piperidine, pyrrolidine, etc., refer to the same in the following) via an alkylene group U.S. Pat. No. 4,772,459.
  • a compound represented by the following general formula is disclosed as a general formula, but a compound in which a substituted benzamide and a 2-position of a nitrogen-containing hetero ring are bonded via an ethylene group as in the compound of the present invention. (That is, W is an ethylene group), there is no specific description.
  • the patent does not describe anything about the 5-HT 4 receptor agonist activity of the compound of the present invention.
  • British Patent No. 1,466,822 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-104572 include compounds having an antiemetic, anti-ulcer, central nervous system improving effect or gastrointestinal function enhancing effect.
  • the compounds of the present invention in which the substituted benzamide and nitrogen-containing compound are bonded to the nitrogen-containing ring at the 2-position of the tetracyclic ring through an ethylene group, and the 5-HT 4 agonistic activity are described in the following. There is no specific description.
  • the present invention has been completed based on the finding that a compound that binds via an (ethylene group) has a surprisingly remarkable 5-HT 4 receptor activating activity. That is, the present invention provides the following general formula
  • the present invention relates to a benzamide derivative represented by (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, and a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula (I) as an active ingredient.
  • Z an oxygen atom, a sulfur atom, a group represented by the formula CHR 6 , or a group represented by the formula NR 7
  • R 1a R lb , R 2a , R 2b same or different, hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group, or lower alkoxy group
  • R "and R lb or R 2e and R 2b may be combined to form a 4- to 7-membered cycloalkyl group
  • RR 5 hydrogen atom or lower alkyl group
  • R 4 hydrogen atom, lower alkyl group, or oxo group
  • RR 7 together with hydrogen atom, lower alkyl group, aralkyl group or R 3 may form ethylene
  • the compound of the present invention has a chemical structural characteristic in that (4-amino-5-halogeno 2-lower alkoxy) benzamide and a nitrogen-containing heterocycle are bonded via an ethylene group, and 5-HT 4 receptor is present. It has pharmacological characteristics in that it has agonistic activity on the body. Therefore, the compounds of the present invention, the light of the features of the pharmacological activity, drugs physiologically active different 5-HT 4 receptor before Symbol mentioned for compounds with antagonistic activity PC T WO 9 3 0 3725 issue of the present invention (1993) As described above, pamphlets can be said to be new compounds that are not considered to have been disclosed.
  • a first object of the present invention is to provide a novel benzamide derivative represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a benzamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. It is in.
  • the present invention aims at providing the physician pharmaceutical composition as 5-HT 4 receptor agonists.
  • a lower alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group Group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, Isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethyl Butyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl group
  • the lower alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1, 2-dimethylpropoxy, hexyloxy, isohexyloxy, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,
  • 4- to 7-membered cycloalkyl group examples include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group, and a cyclohexyl group is preferable.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom is particularly preferred.
  • Examples of the aralkyl group include, for example, benzyl group, phenyl group, 11-phenyl group, phenylpropyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, phenylpropane-12-yl group, phenylbutyl group, Examples include 1-phenylbutyl group, 2-phenylbutyl group, 3-phenylbutyl group, phenylbutane-12-yl group, phenylbutane-13-yl group, naphthylmethyl group, and naphthylethyl group, of which benzyl group is preferred. is there.
  • nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula examples include, for example, for example, there are a piperidyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, a 1,4-diazabicyclo mouth [2.2.2] octyl group, a thiomorpholinyl group, a piperazinyl group, and a hexahydroazepinyl group. It may be substituted with an alkyl group, an oxo group, an aralkyl group and the like.
  • the compound (I) of the present invention forms an acid addition salt.
  • salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, Organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and amino acids such as aspartic acid and glutamic acid And acid addition salts thereof.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • Organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, me
  • the present invention also includes hydrates, various solvates and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) has at least one asymmetric carbon atom, several kinds of optical isomers may exist. These optical isomers, mixtures thereof, and racemates are included in the compounds of the present invention.
  • the present compound has stereoisomers (exo-form and endo-form) based on a group constituted by a nitrogen-containing heterocyclic ring, and the present invention includes both a mixture thereof and an isolated form. .
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent.
  • the typical production method is shown below.c
  • the benzamide derivative of the present invention represented by the general formula (I) is obtained by reacting a carboxylic acid represented by the general formula (E) or a reactive derivative thereof or a salt thereof with a compound represented by the general formula (II). It can be manufactured by doing.
  • examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include a lower alkyl ester, an activated ester, an acid anhydride, an acid halide and the like.
  • Active esters include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichloro Mouth phenyl ester, pentachlorophenyl ester, cyanomethyl ester,
  • N-Hydroxysuccinic acid imido ester N-Hydroxyphthalimid ester, N-Hydroxy-5-Norbornene 1,2,3-Dicarboximidide ester, N-Hydroxypiperidine ester, 8-Hydroxyquinoline ester, 2— Examples include hydroxy xyphenyl ester, 2-hydroxy-14,5-dichlorophenyl ester, 2-hydroxypyridine ester, 2-pyridylthiol ester, and 1-benzotriazolyl ester.
  • the acid anhydride a symmetrical acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride include a mixed acid anhydride with an alkyl carbonate such as ethyl ethyl carbonate and isobutyl carbonate.
  • Mixed acid anhydride with chloroalkyl carbonate such as benzyl carbonate, acid anhydride mixed with chlorocarbonate such as phenyl carbonate, isovaleric acid, vivalic acid And mixed acid anhydrides with alkanoic acid.
  • the reaction can be carried out in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples include dicyclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethyla). (Minopropyl) carbodiimid hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, 1-ethoxycarbonyl-2,2-ethoxyquin-1,2-dihydroquinoline and the like.
  • solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethyl acetate, acetonitrile, and dimethylform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • ethyl acetate, acetonitrile, and dimethylform ethyl acetate, acetonitrile, and dimethylform.
  • Amide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, water, etc., and these solvents can be used alone or as a mixture of two or more. Can be.
  • the solvent should be appropriately selected according to the type of the starting compound and the like.
  • This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary.
  • a base include an alkali bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, an alkali carbonate such as sodium carbonate and potassium carbonate, or triethylamine, tributylamine, diisopropyle. Chilamine,
  • reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used, but is usually from 130 ° C to 200 ° C, preferably from 10 ° C to 150 ° C.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are carried out in a conventional manner by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • exo-endo isomers can be separated by subjecting them to fractional chromatography utilizing the difference in adsorption affinity between the isomers and various adsorbents.
  • the optical isomer is separated into diastereomeric compounds by selecting an appropriate starting compound, or by a racemic resolution method (for example, an inoculation method) of a racemic compound or by condensation with a general optically active compound.
  • a salt can be formed with an optically active acid, and can be converted into a stereochemically pure isomer by a method such as optical fractionation.
  • the present invention compound or a salt, solvate or hydrate, central and peripheral nervous system, digestive system, cardiovascular system, by acting specifically on 5-HT 4 receptors present on such urinary system
  • Central nervous system disorders such as schizophrenia, depression, anxiety, memory disorders, dementia, gastroesophageal reflux diseases such as reflux esophagitis and gastroesophageal reflux associated with cystic fibrosis, Barrett's syndrome, non-ulcer Dyspepsia, abdominal indeterminate complaints, stomach stasis, bloating, anorexia, nausea Post resection syndrome, or sudden, chronic gastritis, stomach "duodenum It is useful in the treatment and prevention of gastrointestinal motility disorders associated with diseases such as ulcers, gastric neurosis, gastric ptosis, and diabetes.
  • the compound of the present invention is useful for diseases associated with cardiac dysfunction such as heart failure and myocardial ischemia, urinary diseases such as urinary tract obstruction, difficulty urinating due to ureteral stones or anterior hypertrophy, spinal cord injury, and pelvis. It can be used to treat constipation and difficulty urinating due to floor insufficiency.
  • the compound of the present invention has an anti-nociceptive activity, and is therefore useful as an anti-nociceptive agent for analgesia for increasing the threshold of pain.
  • the pharmacological activity of the compound of the present invention was confirmed by the following experimental method. Things.
  • a longitudinal muscle sample was prepared from the ileum of a male Hartley guinea pig (300-450 g), suspended in a Magnus tube filled with a krebs solution at a static tension of 1 g, and suspended at 0.1 Hz for 3 msec. By applying square wave electrical stimulation, the effect of enhancing contraction during drug administration was observed. b) Desensitization with 5-Methoxytributane
  • the compounds of the present invention has a structure connecting the 2-position of the heterocycle base Nzuami head portion and the nitrogen-containing 2 carbon (ethylene group), 5-HT 4 rather clearly all the correlation between the structure of the working active, Benzuami de Comparison of a compound with a compound in which the 2-position of the nitrogen-containing heterocycle is linked via a 1-carbon (methylene group) or 3-carbon (propylene group) via a 1-carbon (methylene group) or 3-carbon (propylene group) (Piperidine) The test was performed on the compound. As a result, both Example 1 and Example 4, in which the benzamide moiety and the 2-position of the nitrogen-containing heterocycle are linked via a two-carbon (ethylene group) ', showed significant dose-dependent contraction-enhancing effects. Was.
  • the compound in which the benzamide moiety and the nitrogen-containing heterocycle are bonded via two carbon atoms is a compound which is bonded via one carbon (methylene group) or It was found to have a remarkable guinea-pig ileal contractility-enhancing effect as compared to a compound bonded through three carbons (propylene groups).
  • Benzuami head portion and contraction-enhancing effect of the guinea pig ileum according to Examples 1 and 4 are compounds binding to the nitrogen-containing hetero ring 2 through a carbon (ethylene group) is 5 -HT 4 receptor agonistic is medicine 5 the main Tokishitoripu evening Min 1 0 IV [by desensitization is 8 0-9 0% inhibition, that by the action of the powerful guinea pig most of ileum contraction potentiation is 5 HT 4 receptor Was confirmed.
  • Such effects on other receptors may cause side effects, specifically, extrapyramidal disorders, diarrhea, constipation, and effects on the circulatory system.
  • the compound of the present invention which is a selective 5HT 4 receptor agonist, can be said to be a safer drug with less risk of side effects.
  • compositions containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient are commonly used carriers for pharmaceuticals. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, etc., using the preparations and other additives, and administered orally or parenterally.
  • the dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, age, gender, body weight, etc. of the administration subject, but is usually 0.1 to 20 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day for an adult. It is administered once to several times a day in the range of 100 mg.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may, in a conventional manner, be an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, or glumin.
  • a solubilizing agent such as an acid or aspartic acid may be contained. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric material such as sucrose, gelatin, hydroquinol propyl cellulose, or hydroxypropyl methylcellulose phthalate, if necessary.
  • a gastric material such as sucrose, gelatin, hydroquinol propyl cellulose, or hydroxypropyl methylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents, for example, purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions examples include vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, and ethanol. And polysorbate 80. Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). Good. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the starting compound of the present invention also contains a novel substance, and the production method is shown in Reference Examples.
  • the resulting oil was purified by alumina column chromatography (eluent: methanol) and purified as brown oily methyl (1,4 diazabicyclo [2.2.2] oct-12-yl) acetate. 58 g were obtained.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., 4.0 g of sodium sulfate 10 hydrate was added, and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature.
  • the solid matter was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 770 mg of colorless oily 2- (1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) ethylamine was obtained.
  • 2-N- (2-pyridyl) propionitrile 1.50 g of ethanol solution 20 m 1, 4 N hydrogen chloride dioxane solution 5 m 1 are added, and platinum oxide 20 Omg is added as a catalyst. The mixture was stirred at 50 ° C for 2 days. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate, a mixed solvent of methanol and Z ether was added, and the mixture was neutralized with powdered potassium hydroxide. The precipitated inorganic salt was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 1.45 g of 2- (2-piberidyl) propylamine as a yellow oil.
  • Mass spectrometry value (mZz, GO: 150 (M + )
  • Mass spectrometry value (mZz, GO: 3 1 5, 3 1 7 (M + )
  • Mass spectrometry value (mZ z, EI): 402, 404 (M + )
  • Example 1 1.0 Lactose 1 0 9 6 Microcrystalline cellulose 2 7 4 Light gay anhydride 15 Magnesium stearate 15 Compound of Example 1 30 g, lactose 3 28.8 g And 82.2 g of the microcrystal cell opening were mixed using a DC mixer. The mixture was compression-molded using a roller compactor to obtain a flake-like compact. The flake-like compact was pulverized using a hammer mill, and the pulverized product was sieved using a 2 O Mesh sieve. To the sieved product were added 4.5 g of light anhydrous silicic acid and 4.5 g of magnesium stearate, and mixed with a DC mixer. The mixture was tableted using a 7.5 mm diameter mortar and punch to give 300 tablets, each weighing 15 Omg.

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Abstract

A novel benzamide derivative represented by general formula (I), or a salt, hydrate or solvate thereof. The compound is useful as a 5-HT4 receptor agonist for preventing and treating central nervous system diseases such as schizophrenia, digestive tract movement disorders such as nausea, vomiting, irritable bowel syndrome, gastric ulcer and duodenal ulcer, heart action disorders such as cardiac failure, and urologic diseases such as urinary obstruction. It is also useful as an antinociceptive agent.

Description

明 細 書 新規なベンズアミ ド誘導体及びその医薬組成物 技術分野  Description New benzamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
本発明は、 5— HT4 受容体作動薬として有用な新規なベンズアミ ド誘導体、 その製薬学的に許容される塩、 およびその医薬組成物に関する。 背景技術 The present invention, 5-HT 4 useful novel Benzuami de derivatives as receptor agonists, pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions thereof. Background art
セロトニン （5—HT) 受容体には、 複数のサブタイプが存在することが認識 されており、 5— HT, 、 5 -HT2 、 5 -HT3 および 5— HT4 受容体等に 分類されている。 Serotonin (5-HT) receptors has been recognized that multiple subtypes exist, 5-HT,, are classified into 5 -HT 2, 5 -HT 3 and 5-HT 4 receptor such as ing.
本発明の化合物は、 中枢および末梢神経系、 消化器系、 心血管系、 泌尿器系な ど生体に広く分布する 5 _HT4 受容体の有効かつ選択的な作動薬として作用す る。 本発明化合物は、 直接的にあるいは遠心性神経終末よりアセチルコリンを遊 離させることにより間接的にその作用を発現する。 従って、 5— HT4 受容体作 動薬は、 中枢神経系、 消化器系、 循環器系， 泌尿器系などの障害に対して有用で あろうと考えられる。 The compounds of the invention, the central and peripheral nervous system, digestive system, cardiovascular system, it acts as potent and selective agonists of the 5 _HT 4 receptors widely distributed in urinary system soil organism. The compound of the present invention exerts its action directly or indirectly by releasing acetylcholine from efferent nerve endings. Thus, 5-HT 4 receptors work Doyaku the central nervous system, digestive system, circulatory system, believed to be useful with respect to disorders such as urinary system.
置換べンズアミ ドと含窒素へテロ環 （特にピぺリジン， ピロリジン等の含窒素 飽和へテロ環を指す、 以下同様） の 2位をアルキレン基を介して結合する化合物 を開示している特許としては、 米国特許第 4, 772, 4 5 9号が挙げられる。 当該特許には、 下記一般式で示される化合物が一般式として開示されているが、 本発明化合物の如く、 置換べンズアミ ドと含窒素へテロ環の 2位をエチレン基を 介して結合した化合物 （すなわち、 Wがエチレン基） については何等具体的記載 が無い。 しかも、 当該特許には本発明化合物が有する 5— HT4 受容体の作動活 性については何等記載が無い。
Figure imgf000004_0001
A patent disclosing a compound in which the substituted benzamide and a nitrogen-containing heterocycle (particularly a nitrogen-containing saturated heterocycle such as piperidine, pyrrolidine, etc., refer to the same in the following) via an alkylene group U.S. Pat. No. 4,772,459. In this patent, a compound represented by the following general formula is disclosed as a general formula, but a compound in which a substituted benzamide and a 2-position of a nitrogen-containing hetero ring are bonded via an ethylene group as in the compound of the present invention. (That is, W is an ethylene group), there is no specific description. In addition, the patent does not describe anything about the 5-HT 4 receptor agonist activity of the compound of the present invention.
Figure imgf000004_0001
(式中の定義は、 上記公報参照） (Refer to the above publication for the definition in the formula)
また、 英国特許第 1 , 4 6 6, 822号及び特開平 2— 1 04 5 72号等には、 制吐、 抗潰瘍、 中枢神経系改善作用あるいは消化管機能亢進作用等を有する化合 物が記載されているが、 上記米国特許と同様に、 置換べンズアミ ドと含窒素へテ 口環の 2位をェチレン基を介して結合した本発明化合物について、 及び 5— H T 4 作動活性については、 何等具体的な記載は無い。  In addition, British Patent No. 1,466,822 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-104572 include compounds having an antiemetic, anti-ulcer, central nervous system improving effect or gastrointestinal function enhancing effect. As described in the above-mentioned U.S. Patents, the compounds of the present invention in which the substituted benzamide and nitrogen-containing compound are bonded to the nitrogen-containing ring at the 2-position of the tetracyclic ring through an ethylene group, and the 5-HT 4 agonistic activity are described in the following. There is no specific description.
一方、 PCT国際公開第 9 3 / 0 3 725号 （ 1 9 9 3) パンフレツ 卜には、 5 -HT4 受容体拮抗作用を有する化合物が開示されているが、 置換べンズアミ ドと含窒素へテロ環の 2位をェチレン基を介して結合した化合物については具体 的記載はなく、 しかも、 本発明化合物とは薬理作用機序の面において明瞭に異な るものである。 発明の開示 On the other hand, PCT International Publication No. 9 3/0 3 725 No. (1 9 9 3) Panfuretsu The Bok, 5 -HT 4 is a compound having a receptor antagonism are disclosed, the substituted base Nzuami de nitrogenous There is no specific description about the compound in which the 2-position of the terrorist ring is bonded via an ethylene group, and the compound is clearly different from the compound of the present invention in terms of the pharmacological action mechanism. Disclosure of the invention
本発明者らは、 このような技術水準下、 5— HT4 作動活性を有する化合物に ついて鋭意研究した結果、 ベンズアミ ド部分と含窒素へテロ環の 2位を 2炭素The present inventors have found that such prior art under, 5-HT 4 with the compound having an agonistic activity results studied intensively, 2 carbon position 2 heterocycles Benzuami head portion and the nitrogen-containing
(エチレン基） を介して結合する化合物が意外にも顕著な 5— HT4 受容体作動 活性を有することを知見して、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は下記一般式The present invention has been completed based on the finding that a compound that binds via an (ethylene group) has a surprisingly remarkable 5-HT 4 receptor activating activity. That is, the present invention provides the following general formula
( I ) で示されるベンズアミ ド誘導体、 その製薬学的に許容される塩、 その水和 物並びにその溶媒和物及び下記一般式 （ I ) で示される化合物を有効成分とする 医薬組成物に関する。
Figure imgf000005_0001
The present invention relates to a benzamide derivative represented by (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, and a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following general formula (I) as an active ingredient.
Figure imgf000005_0001
(式中の基は、 以下の意味を有する。 (The groups in the formula have the following meanings.
X ：ハロゲン原子  X: halogen atom
Y；低級アルコキシ基  Y: lower alkoxy group
Z ：酸素原子， 硫黄原子， 式 CHR6 で示される基， 又は式 NR7 で示さ れる基 Z: an oxygen atom, a sulfur atom, a group represented by the formula CHR 6 , or a group represented by the formula NR 7
R 1 a Rlb， R2a, R2b :同一、 又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 又は低級アルコキシ基 R 1a R lb , R 2a , R 2b : same or different, hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group, or lower alkoxy group
但し、 R"と Rlb又は R2eと R2bは一体となって 4乃至 7員シクロ アルキル基を形成してもよい However, R "and R lb or R 2e and R 2b may be combined to form a 4- to 7-membered cycloalkyl group
R R5 ：水素原子又は低級アルキル基 RR 5 : hydrogen atom or lower alkyl group
R4 水素原子、 低級アルキル基、 又はォキソ基 R 4 hydrogen atom, lower alkyl group, or oxo group
R R7 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 又は R3 と一体 となってエチレンを形成してもよい RR 7 together with hydrogen atom, lower alkyl group, aralkyl group or R 3 may form ethylene
m 1 , 2又は 3 以下同様）  m 1, 2 or 3 and below)
本発明化合物は （4ーァミノ— 5—ハロゲノー 2—低級アルコキシ） ベンズァ ミ ドと含窒素へテロ環とをエチレン基を介して結合する点に化学構造上の特徴を 有し、 5— HT4 受容体に対して作動活性を有する点に薬理学上の特徴を有する ものである。 従って、 本発明化合物は、 その薬理活性の特徴に鑑み、 本発明の薬 理活性とは異なる 5— HT4 受容体拮抗活性を有する化合物について言及した前 記 PC T国際公開第 9 3 0 3725号 （ 1 9 9 3 ) パンフレツ トには、 前述の 通り、 開示されていたものとは認められない新規化合物であるといえる。 The compound of the present invention has a chemical structural characteristic in that (4-amino-5-halogeno 2-lower alkoxy) benzamide and a nitrogen-containing heterocycle are bonded via an ethylene group, and 5-HT 4 receptor is present. It has pharmacological characteristics in that it has agonistic activity on the body. Therefore, the compounds of the present invention, the light of the features of the pharmacological activity, drugs physiologically active different 5-HT 4 receptor before Symbol mentioned for compounds with antagonistic activity PC T WO 9 3 0 3725 issue of the present invention (1993) As described above, pamphlets can be said to be new compounds that are not considered to have been disclosed.
また、 5— HT4 作動活性については英国特許第 1， 4 6 6, 8 22号、 米国 特許第 4, 772, 4 5 9号に開示されていない。 本発明の第一の目的は、 上記一般式 （ I ) で示される新規べンズアミ ド誘導体、 その製薬学的に許容される塩、 その水和物並びにその溶媒和物を提供することに あ 。 Furthermore, 5-HT 4 for agonistic activity British Patent No. 1, 4 6 6 8 22 No., not disclosed in U.S. Patent No. 4, 772, 4 5 No. 9. A first object of the present invention is to provide a novel benzamide derivative represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof.
また、 本発明の他の目的は、 上記一般式 （ I ) で示されるベンズアミ ド誘導体 又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬 組成物の提供にある。 特に、 本発明は、 5— HT4 受容体作動薬としての上記医 薬組成物の提供を目的とする。 Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a benzamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. It is in. In particular, the present invention aims at providing the physician pharmaceutical composition as 5-HT 4 receptor agonists.
以下に本発明化合物につき詳述する。  Hereinafter, the compound of the present invention will be described in detail.
本明細書の一般式の定義において、 特に断わらない限り 「低級」 なる用語は炭 素数が 1乃至 6個の直鎖又は分技上の炭素鎖を意味する。  In the definition of the general formula in this specification, unless otherwise specified, the term “lower” means a straight chain or a functional carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
従って低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6個の直鎖状又は分技状のアルキル基 を意味し、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチ ル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1—メチルブ チル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソ へキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチ ル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチ ルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3 - ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2—ト リメチルプロピル基、 1 , 2， 2— トリメチルプロピル基、 1—ェチル— 1ーメ チルプロピル基、 1—ェチル— 2—メチルプロピル基等が挙げられ、 特に好まし いのはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等であり、 メチル基が 更に好ましい。  Accordingly, a lower alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group Group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, Isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethyl Butyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethyl Propyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, and the like. Particularly preferred are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and the like. Is more preferred.
また、 低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分技状のアルコキ シ基を意味し、 具体的には例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ ソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ 基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 1 _メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ 基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基、 1—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンヂ ルォキシ基、 1 , 1ージメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 2 ,Further, the lower alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1, 2-dimethylpropoxy, hexyloxy, isohexyloxy, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,
2—ジメチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2 , 3—ジメチルブト キシ基、 3， 3—ジメチルブトキシ基、 1一ェチルブトキシ基、 2—ェチルブト キシ基、 1 , 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロボ キシ基、 1一ェチル— 1一メチルプロポキシ基、 1一ェチル— 2—メチルプロボ キシ基等が挙げられる。 このうちメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基等が特に好ましく、 メ トキシ基が更に好ましい。 2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy A 1,2,2-trimethylpropoxy group, a 1-ethyl-1-methylpropoxy group, a 1-ethyl-2-methylpropoxy group and the like. Of these, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and the like are particularly preferable, and a methoxy group is more preferable.
さらに、 4乃至 7員シクロアルキル基としては、 具体的にはシクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等であり、 好ましくは シクロへキシル基である。  Further, specific examples of the 4- to 7-membered cycloalkyl group include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group, and a cyclohexyl group is preferable.
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げ られ、 塩素原子が特に好ましい。  Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom is particularly preferred.
また、 ァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル基、 フヱネチル基、 1一フエ ネチル基、 フヱニルプロピル基、 1—フエニルプロピル基、 2—フヱニルプロピ ル基、 フエニルプロパン一 2—ィル基、 フエニルブチル基、 1—フエニルブチル 基、 2—フエニルブチル基、 3—フエニルブチル基、 フエニルブタン一 2—ィル 基、 フエニルブタン一 3—ィル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基が挙げ られ、 このうち、 好ましくはべンジル基である。 また、 式 で示される含窒素へテロ環基としては、 例え
Figure imgf000007_0001
ば、 ピぺリジル基、 ピロリジニル基、 モルホリニル基、 1 , 4一ジァザビシク口 〔2 . 2 . 2〕 ォクチル基、 チオモルホリニル基、 ピペラジニル基、 へキサヒ ド ロアゼピニル基等であり、 これらの基は、 低級アルキル基、 ォキソ基、 ァラルキ ル基等で置換されていてもよい。 Examples of the aralkyl group include, for example, benzyl group, phenyl group, 11-phenyl group, phenylpropyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, phenylpropane-12-yl group, phenylbutyl group, Examples include 1-phenylbutyl group, 2-phenylbutyl group, 3-phenylbutyl group, phenylbutane-12-yl group, phenylbutane-13-yl group, naphthylmethyl group, and naphthylethyl group, of which benzyl group is preferred. is there. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula include, for example,
Figure imgf000007_0001
For example, there are a piperidyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, a 1,4-diazabicyclo mouth [2.2.2] octyl group, a thiomorpholinyl group, a piperazinyl group, and a hexahydroazepinyl group. It may be substituted with an alkyl group, an oxo group, an aralkyl group and the like.
また、 本発明化合物 （ I ) は、 酸付加塩を形成する。 かかる塩としては、 具体 的には塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の 有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などのアミノ酸との酸付加塩等が挙げら れる。 Further, the compound (I) of the present invention forms an acid addition salt. Examples of such salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, Organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and amino acids such as aspartic acid and glutamic acid And acid addition salts thereof.
さらに、 本発明には、 本発明化合物 （ I ) の水和物、 各種の溶媒和物や結晶多 形の物質も含まれる。  Furthermore, the present invention also includes hydrates, various solvates and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention.
一般式 （ I) で示される化合物は、 少なく とも 1個の不斉炭素原子を有するの で、 数種の光学異性体が存在し得る。 これらの光学異性体、 それらの混合物、 ラ セミ体は本発明の化合物に包含される。 また、 本化合物には窒素を含む複素環に より構成される基に基づく立体異性体 （ェキソ体及びエンド体） が存在し、 本発 明はその混合物及び単離されたもののいずれをも包含する。  Since the compound represented by the general formula (I) has at least one asymmetric carbon atom, several kinds of optical isomers may exist. These optical isomers, mixtures thereof, and racemates are included in the compounds of the present invention. In addition, the present compound has stereoisomers (exo-form and endo-form) based on a group constituted by a nitrogen-containing heterocyclic ring, and the present invention includes both a mixture thereof and an isolated form. .
本発明の代表的な目的化合物を例示すれば以下の通りである。  The following are representative examples of the target compound of the present invention.
4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一N— [2— (2—ピペリジル） ェチル] ベンズァミ ド又はその塩  4-amino-5-chloro-2-N-methoxy-N- [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide or its salt
4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ _N_ [2— （N—メチルー 2—ピペリ ジル） ェチル] ベンズアミ ド又はその塩  4-amino-5-clo 2--1-methoxy_N_ [2- (N-methyl-2-piperidyl) ethyl] benzamide or a salt thereof
(S) — 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— 〔2— (2—ピペリジル） ェチル〕 ベンズアミ ド又はその塩  (S) — 4-Amino-5-chloro-2-methoxylN— [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide or a salt thereof
(R) — 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— [2 - (2—ピペリジル） ェチル] ベンズアミ ド又はその塩  (R) — 4-Amino-5-chloro-2-N-methoxy N- [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide or its salt
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [2— （2—ピペリジル） プロピ ル] ベンズァミ ド又はその塩  4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (2-piperidyl) propyl] benzamide or its salt
4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [2—ヒ ドロキシー 2— （2—ピ ペリジル） ェチル] ベンズアミ ド又はその塩  4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [2-hydroxy-2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide or a salt thereof
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— [2— (2 S) * ーメ トキシ一 2 - ( (2R) * ーピペリジル） ェチル] ベンズアミ ド又はその塩  4-Amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (2S) *-methoxy-2-((2R) *-piperidyl) ethyl] benzamide or a salt thereof
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N- [ 1 - (2—ピペリジル） シクロ へキシルメチル] ベンズアミ ド又はその塩 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-1-N- [1- (2-piperidyl) cyclohexylmethyl] benzamide or its salt
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [ 2 - (3—メチルー 2—ピペリ ジル） ェチル] ベンズアミ ド又はその塩 4-Amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (3-methyl-2-piperi Jill) ethyl] benzamide or a salt thereof
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— [2— （2—ピロリジニル） ェチ ル] ベンズアミ ド又はその塩  4-Amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (2-pyrrolidinyl) ethyl] benzamide or a salt thereof
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— [2— （ 1—メチル一 2—ピロリ ジニル） ェチル] ベンズアミ ド又はその塩  4-Amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (1-methyl-1-pyrrolidinyl) ethyl] benzamide or a salt thereof
4—ァミノ一 5—クロロー N— [2— (2, 3, 4， 5, 6， 7—へキサヒ ドロ ァゼピン一 2—ィル） ェチル] 一 2—メ トキシベンズァミ ド又はその塩  4-Amino-5-chloro-N— [2- (2,3,4,5,6,7-hexahydrodrazepine-12-yl) ethyl] -12-Methoxybenzamide or a salt thereof
但し、 本発明はこれらの化合物に限られるものではない。 However, the present invention is not limited to these compounds.
(製造法）  (Manufacturing method)
本発明化合物は、 その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の合成法を適用して製造することができる。 以下にその代表的な製法を示す c  The compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. The typical production method is shown below.c
,,
H2 H 2
又
Figure imgf000009_0001
or
Figure imgf000009_0001
(I) (I) ,
Figure imgf000009_0002
一般式 （ I)で示される本発明のベンズアミ ド誘導体は、 一般式 （E) で示さ れるカルボン酸又はその反応性誘導体又はそれらの塩と、 一般式 （II) で示され る化合物とを反応させることにより製造できる。 (I) (I),
Figure imgf000009_0002
The benzamide derivative of the present invention represented by the general formula (I) is obtained by reacting a carboxylic acid represented by the general formula (E) or a reactive derivative thereof or a salt thereof with a compound represented by the general formula (II). It can be manufactured by doing.
ここに、 カルボン酸の反応性誘導体としては、 低級アルキルエステル、 活性ェ ステル、 酸無水物、 酸ハライ ド等が挙げられる。  Here, examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include a lower alkyl ester, an activated ester, an acid anhydride, an acid halide and the like.
活性エステルとしては、 p—ニトロフエニルエステル、 2, 4, 5— トリクロ 口フエニルエステル、 ペンタクロロフヱニルエステル、 シァノメチルエステル、Active esters include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichloro Mouth phenyl ester, pentachlorophenyl ester, cyanomethyl ester,
N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ドエステル、 N—ヒ ドロキシフタルイミ ドエステル、 N—ヒドロキシー 5 —ノルボルネン一 2 , 3 —ジカルボキシイミ ドエステル、 N —ヒ ドロキシピペリジンエステル、 8 —ヒドロキシキノ リンエステル、 2 —ヒ ド 口キシフヱニルエステル、 2 —ヒドロキシ一 4 , 5—ジクロロフェニルエステル、 2 —ヒドロキシピリジンエステル、 2 —ピリジルチオールエステル、 1 一べンゾ トリアゾリルエステル等が挙げられる。 N-Hydroxysuccinic acid imido ester, N-Hydroxyphthalimid ester, N-Hydroxy-5-Norbornene 1,2,3-Dicarboximidide ester, N-Hydroxypiperidine ester, 8-Hydroxyquinoline ester, 2— Examples include hydroxy xyphenyl ester, 2-hydroxy-14,5-dichlorophenyl ester, 2-hydroxypyridine ester, 2-pyridylthiol ester, and 1-benzotriazolyl ester.
酸無水物としては、 対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、 混合酸無水物 の具体例としてはクロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸ィソブチルのようなクロ口炭酸 アルキルエステルとの混合酸無水物、 クロ口炭酸べンジルのようなクロ口炭酸ァ ラルキルエステルとの混合酸無水物、 クロ口炭酸フヱニルのようなクロ口炭酸ァ リールエステルとの混合酸無水物、 イソ吉草酸、 ビバリン酸のようなアルカン酸 との混合酸無水物等が挙げられる。  As the acid anhydride, a symmetrical acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include a mixed acid anhydride with an alkyl carbonate such as ethyl ethyl carbonate and isobutyl carbonate. Mixed acid anhydride with chloroalkyl carbonate such as benzyl carbonate, acid anhydride mixed with chlorocarbonate such as phenyl carbonate, isovaleric acid, vivalic acid And mixed acid anhydrides with alkanoic acid.
一般式 （E ) の化合物を用いる場合には、 縮合剤の存在下に反応さ ることが でき、 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩、 N, N ' —カルボニル ジイミダゾール、 1 一エトキシカルボ二ルー 2 —エトキン一 1 , 2 —ジヒ ドロキ ノ リン等が挙げられる。 縮合剤としてジシクロへキシルカルボジィミ ドあるいは 1 ーェチルー 3— ( 3 —ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩を用い る場合には、 ヒドロキシコハク酸イミ ド、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾー ル、 3 —ヒ ドロキシ一 4 —ォキソ一 3 , 4—ジヒドロ一 1 , 2 , 3—べンゾトリ ァジン、 N—ヒ ドロキシ— 5 —ノルボルネン一 2， 3 —ジカルボキシイミ ド等を 添加して反応させてもよい。  When the compound of the general formula (E) is used, the reaction can be carried out in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethyla). (Minopropyl) carbodiimid hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, 1-ethoxycarbonyl-2,2-ethoxyquin-1,2-dihydroquinoline and the like. When dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensing agent, hydroxysuccinic acid imide, 1-hydroxybenzotriazole, 3 -Hydroxy-1 4 -oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, N-hydroxy-5 -norbornene-1,2,3-dicarboximide Is also good.
一般式 （H ) の化合物又はその反応性誘導体と一般式 （Π) の化合物との反応 は、 溶媒中又は無溶媒下で行われる。 溶媒はベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ 一テル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 エチレングリ コール、 水等が挙げられ、 これらの溶媒は単独で、 あるいは 2種以上混合して用 いられる。 溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきである。 本反応' は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基としては重炭酸ナトリウム、 重炭酸 カリウム等の重炭酸アルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ あるいはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、The reaction of the compound of the general formula (H) or a reactive derivative thereof with the compound of the general formula (II) is carried out in a solvent or without solvent. Solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethyl acetate, acetonitrile, and dimethylform. Amide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, water, etc., and these solvents can be used alone or as a mixture of two or more. Can be. The solvent should be appropriately selected according to the type of the starting compound and the like. This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Examples of the base include an alkali bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, an alkali carbonate such as sodium carbonate and potassium carbonate, or triethylamine, tributylamine, diisopropyle. Chilamine,
N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、 一般式 （ΠΙ) の化合物の過 剰量で兼ねることもできる。 反応温度は用いる原料化合物の種類により異なるが、 通常は一 3 0 °C〜 2 0 0 °Cであり、 好ましくは一 1 0 °C〜 1 5 0 °Cである。 An organic base such as N-methylmorpholine can be mentioned, but it can also serve as an excess of the compound of the general formula (II). The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used, but is usually from 130 ° C to 200 ° C, preferably from 10 ° C to 150 ° C.
本発明化合物 （ I ) の製薬学的に許容される塩は、 常法の造塩反応に付すこと により製造することもできる。  The pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction.
単離 ·精製は、 抽出 ·分別結晶化、 各種分画クロマトグラフィ一等通常の化学 操作を適用して常法により行なわれる。  Isolation and purification are carried out in a conventional manner by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fractional chromatography.
各種の異性体は、 異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することがで きる。 例えば、 ェキソ—エンド異性の立体異性体は、 その異性体間の各種吸着剤 に対する吸着親和性の差を利用して分画クロマトグラフィーに付すことなどによ り分離することができる。  Various isomers can be separated by utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers. For example, exo-endo isomers can be separated by subjecting them to fractional chromatography utilizing the difference in adsorption affinity between the isomers and various adsorbents.
また、 光学異性体は、 適当な原料化合物を選択することにより、 あるいはラセ ミ化合物のラセミ分割法 （例えば、 接種法） あるいは一般的な光学活性な化合物 との縮合によりジァステレオマー化合物に導き分離する又は、 光学活性な酸と塩 を形成させ、 光学分画する方法等により立体化学的に純粋な異性体に導くことが できる。 産業上の利用可能性  The optical isomer is separated into diastereomeric compounds by selecting an appropriate starting compound, or by a racemic resolution method (for example, an inoculation method) of a racemic compound or by condensation with a general optically active compound. A salt can be formed with an optically active acid, and can be converted into a stereochemically pure isomer by a method such as optical fractionation. Industrial applicability
本発明化合物またはその塩、 溶媒和物または水和物は、 中枢および末梢神経系、 消化器系、 心血管系、 泌尿器系などに存在する 5— H T 4 受容体に特異的に作用 することにより、 精神分裂病、 鬱病、 不安、 記憶障害、 痴呆などの中枢神経系障 害、 また逆流性食道炎、 囊胞性繊維症に伴う胃食道逆流等の胃食道逆流疾患、 バ レツ ト症候群、 非潰瘍性消化不良、 腹部不定愁訴、 胃内容うっ滞、 鼓脹、 食欲不 振 ·悪心 ·嘔吐、 偽性腸閉塞、 弛緩性便秘、 慢性便秘、 過敏性腸症候群、 麻酔手 術後の消化管機能不全、 胃切除後症候群、 あるいは急，慢性胃炎、 胃 "十二指腸 潰瘍、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病などの疾患に伴う消化管運動障害の治療及び予 防において有用である。 さらに、 本発明化合物は、 心不全、 心筋虚血など心機能 不全に伴う疾患や、 尿路閉塞、 尿管結石あるいは前立線肥大などに伴う排尿困難 など泌尿器系の疾患、 さらには脊髄損傷、 骨盤底不全症等による便秘及び排尿困 難の治療に用いることができる。 又、 本発明化合物は抗侵害受容作用を有するこ とにより、 疼痛の閾値を増加させる鎮痛用の抗侵害受容作用剤としても有用であ 本発明化合物の薬理活性は以下の実験方法により確認されたものである。 The present invention compound or a salt, solvate or hydrate, central and peripheral nervous system, digestive system, cardiovascular system, by acting specifically on 5-HT 4 receptors present on such urinary system Central nervous system disorders such as schizophrenia, depression, anxiety, memory disorders, dementia, gastroesophageal reflux diseases such as reflux esophagitis and gastroesophageal reflux associated with cystic fibrosis, Barrett's syndrome, non-ulcer Dyspepsia, abdominal indeterminate complaints, stomach stasis, bloating, anorexia, nausea Post resection syndrome, or sudden, chronic gastritis, stomach "duodenum It is useful in the treatment and prevention of gastrointestinal motility disorders associated with diseases such as ulcers, gastric neurosis, gastric ptosis, and diabetes. Furthermore, the compound of the present invention is useful for diseases associated with cardiac dysfunction such as heart failure and myocardial ischemia, urinary diseases such as urinary tract obstruction, difficulty urinating due to ureteral stones or anterior hypertrophy, spinal cord injury, and pelvis. It can be used to treat constipation and difficulty urinating due to floor insufficiency. In addition, the compound of the present invention has an anti-nociceptive activity, and is therefore useful as an anti-nociceptive agent for analgesia for increasing the threshold of pain. The pharmacological activity of the compound of the present invention was confirmed by the following experimental method. Things.
( 1 ) i n V i t r 0試験 （5— HT4 受容体刺激作用） (1) In V itr 0 test (5-HT 4 receptor stimulating action)
a) 電気刺激によるモルモット回腸収縮の増強  a) Enhancement of guinea pig ileum contraction by electrical stimulation
Craig, D.A.らの方法 [Craig, D.A. and Clarke, D.E. ： J. Pharmacol. Exp. & Ther. , 252, 1378-1386(1990)] に準じて実験した。  The experiment was performed according to the method of Craig, D.A. et al. [Craig, D.A. and Clarke, D.E .: J. Pharmacol. Exp. & Ther., 252, 1378-1386 (1990)].
すなわち、 雄性 Hartley系モルモッ ト （3 0 0〜4 5 0 g) の回腸から縦走筋 標本を作製し、 krebs 溶液を満たしたマグヌス管に静止張力 1 gで懸垂し、 0. 1 Hz 3 msecの矩形波電気刺激を与えて、 薬物投与時の収縮増強作用を観測した。 b) 5—メ トキシトリブタンによる脱感作  That is, a longitudinal muscle sample was prepared from the ileum of a male Hartley guinea pig (300-450 g), suspended in a Magnus tube filled with a krebs solution at a static tension of 1 g, and suspended at 0.1 Hz for 3 msec. By applying square wave electrical stimulation, the effect of enhancing contraction during drug administration was observed. b) Desensitization with 5-Methoxytributane
Craig らの方法 [Craig, D. Α· et al ： Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. , 342, 9-16(1990)] に準じ、 5— HT4 受容体作動薬である 5—メ トキシトリプ夕ミ ン を前投与して， 5— HT4 受容体作用部分を脱感作することにより 5—HT4 受 容体作用部分を測定した。 Craig et al. Method [Craig, D. Α · et al :... Naunyn-Schmied Arch Pharmacol, 342, 9-16 (1990)] in analogy, a 5-HT 4 receptor agonists 5-menu Tokishitoripu evening and prior to dosing Mi emissions were measured 5-HT 4 receptor active part by desensitize 5-HT 4 receptor agonist portion.
本発明化合物はべンズアミ ド部分と含窒素へテロ環の 2位を 2炭素 （エチレン 基） で結ぶ構造を有するが、 5— HT4 作動活性の構造との相関を明らかにすべ く、 ベンズアミ ド部分と含窒素へテロ環の 2位を 1炭素 （メチレン基） 若しくは 3炭素 （プロピレン基） を介して結合する化合物との比較を含窒素へテロ環が 5 員環 （ピロリジン） 及び 6員環 （ピペリジン） 化合物について行った。
Figure imgf000013_0001
その結果、 ベンズアミ ド部分と含窒素へテロ環の 2位を 2炭素 （エチレン基） ' を介して結合する実施例 1及び実施例 4は、 共に用量依存的に顕著な収縮増強作 用を示した。 一方、 1炭素 （メチレン基） を介して結合する米国特許第 4, 7 7 2, 4 5 9号記載の化合物及び参考例 1 4は、 弱い作用であった。 さらに、 3炭 素 （プロピレン基） を介して結合する参考例 1 5は全く作用を示さなかった。 The compounds of the present invention has a structure connecting the 2-position of the heterocycle base Nzuami head portion and the nitrogen-containing 2 carbon (ethylene group), 5-HT 4 rather clearly all the correlation between the structure of the working active, Benzuami de Comparison of a compound with a compound in which the 2-position of the nitrogen-containing heterocycle is linked via a 1-carbon (methylene group) or 3-carbon (propylene group) via a 1-carbon (methylene group) or 3-carbon (propylene group) (Piperidine) The test was performed on the compound.
Figure imgf000013_0001
As a result, both Example 1 and Example 4, in which the benzamide moiety and the 2-position of the nitrogen-containing heterocycle are linked via a two-carbon (ethylene group) ', showed significant dose-dependent contraction-enhancing effects. Was. On the other hand, the compound described in U.S. Pat. No. 4,772,459 and Reference Example 14 bonded through one carbon (methylene group) had a weak effect. In addition, Reference Example 15 which binds via 3 carbons (propylene group) did not show any action.
この結果から明らかな通り、 本発明化合物の如くべンズアミ ド部分と含窒素へ テロ環を 2個の炭素原子を介して結合する化合物は、 1炭素 （メチレン基） を介 して結合する化合物あるいは 3炭素 （プロピレン基） を介して結合する化合物に 比較して顕著なモルモッ ト回腸収縮力増強作用を有することが判明した。  As is clear from these results, the compound in which the benzamide moiety and the nitrogen-containing heterocycle are bonded via two carbon atoms, such as the compound of the present invention, is a compound which is bonded via one carbon (methylene group) or It was found to have a remarkable guinea-pig ileal contractility-enhancing effect as compared to a compound bonded through three carbons (propylene groups).
また、 ベンズアミ ド部分と含窒素へテロ環を 2炭素 （エチレン基） を介して結 合する化合物である実施例 1及び実施例 4によるモルモッ ト回腸の収縮増強作用 は 5 -HT4 受容体作動薬である 5—メ トキシトリプ夕ミン 1 0 IV [による脱感 作により 8 0〜9 0%抑制され、 強力なモルモッ ト回腸収縮増強作用の殆んどが 5 HT4 受容体への作用によることが確認された。 Further, Benzuami head portion and contraction-enhancing effect of the guinea pig ileum according to Examples 1 and 4 are compounds binding to the nitrogen-containing hetero ring 2 through a carbon (ethylene group) is 5 -HT 4 receptor agonistic is medicine 5 the main Tokishitoripu evening Min 1 0 IV [by desensitization is 8 0-9 0% inhibition, that by the action of the powerful guinea pig most of ileum contraction potentiation is 5 HT 4 receptor Was confirmed.
一方、 1炭素 （メチレン基） を介して結合する化合物である米国特許第 4, 7 72， 4 5 9号記載の化合物及び参考例 1 4の作用は 4 0〜 70 %程度の抑制で 、 2炭素 （エチレン基） を介して結合する化合物に比べて弱いモルモッ ト回腸増 強作用のさらに半分は 5— H T 4 受容体以外の部位への作用によるものとわかつ た。 On the other hand, the effects of the compound described in U.S. Pat. No. 4,777,459, which is a compound bonded through one carbon (methylene group) and Reference Example 14 are suppressed by about 40 to 70%, carbon addition half the weak guinea pig ileum up little effect compared to the compound from which they are bonded via a (ethylene group) was divide to be due to the action of the sites other than 5-HT 4 receptor.
これまでの 5— HT4 受容体作動性を示す薬物の多くは 5—HT2 、 5 -HT 3 、 D2 受容体等にも親和性を示すことが知られている。 It is known that many of the conventional drugs exhibiting 5-HT 4 receptor agonism also have an affinity for 5-HT 2 , 5-HT 3, D 2 receptor and the like.
このような他の受容体への作用は副作用の恐れを伴い、 具体的には錐体外路障 害、 下痢、 便秘、 循環系への作用などが考え得る。  Such effects on other receptors may cause side effects, specifically, extrapyramidal disorders, diarrhea, constipation, and effects on the circulatory system.
選択的 5HT4 受容体作動薬である本発明化合物は、 副作用の恐れの少ないよ り安全性の高い薬剤といえる。 The compound of the present invention, which is a selective 5HT 4 receptor agonist, can be said to be a safer drug with less risk of side effects.
(2) i n V i V 0試験 （ィヌの胃運動亢進作用）  (2) inViV0 test (hypergastric motility in dogs)
Yoshida N 等の方法 （ Yoshida N, Ito T, Karasawa T and Ito Z ： J.  Yoshida N et al. (Yoshida N, Ito T, Karasawa T and Ito Z: J.
Pharmacol. Exp. Ther.， 257, 781-787(1991))に準じて実験を行った。 ィヌの胃 —幽門リングから 3 cm口側部位のしょう膜側にフォーストランスジューサーを 縫着し、 同部位の運動を覚醒下で記録した。 投与 1時間前の覚醒犬食後期胃幽門 洞部の Mot i l i ty Index(Ml)の平均値を 1 0 0 %とした場合、 実施例 1の化合物は、 3 m g Z k g経口投与時に 1 5 3 . 3 %に増加させた。 The experiment was performed according to Pharmacol. Exp. Ther., 257, 781-787 (1991)). Dog's stomach — A force transducer 3 cm from the pyloric ring on the scleral side After suturing, the movement of the site was recorded while awake. Assuming that the average value of the Motility Index (Ml) of the awake dog's late gastric antrum 1 hour before administration was 100%, the compound of Example 1 was 15 3 Increased to 3%.
—般式 （ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩の 1種又は 2種 以上を有効成分として含有する医薬組成物は、 通常用いられている製剤用の担体 ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。 投与量は症状、 投与対象の年合、 性別、 体重等を考慮して個々の場合に応じて 適宜決定されるが、 通常成人 1—日につき 0. 1〜2 0 O m g、 好ましくは 1〜 1 0 O m gの範囲で 1 日 1回から数回に分けて投与される。  —Pharmaceutical compositions containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient are commonly used carriers for pharmaceuticals. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, etc., using the preparations and other additives, and administered orally or parenterally. The dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, age, gender, body weight, etc. of the administration subject, but is usually 0.1 to 20 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day for an adult. It is administered once to several times a day in the range of 100 mg.
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ 糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニル ピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法 に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのよ うな潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースのよう な安定化剤、 グル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有して いてもよい。 錠剤または丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキンプロピ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あ るレ、は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。  Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention. In such a solid composition, the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with magnesium metasilicate aluminate. The composition may, in a conventional manner, be an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, or glumin. A solubilizing agent such as an acid or aspartic acid may be contained. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric material such as sucrose, gelatin, hydroquinol propyl cellulose, or hydroxypropyl methylcellulose phthalate, if necessary.
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例え ば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水及 び生理食塩液が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレ ングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 ェタノ一 ルのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0等がある。 このような組成物は、 ' さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでも よい。 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合また は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前 に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents, for example, purified Contains water and ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, and ethanol. And polysorbate 80. Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). Good. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例を掲記し、 本発明について更に詳細に説明するが、 本発明はこれ らの実施例の記載によって、 何等制限されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by the descriptions of these Examples.
なお、 本発明原料化合物には新規な物質も含まれており、 その製造法を参考例 に示す。  The starting compound of the present invention also contains a novel substance, and the production method is shown in Reference Examples.
参考例 1 Reference example 1
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1一べンゾトリアゾリルエステ ル （活性エステル）  4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid 1-benzotriazolyl ester (active ester)
4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ安息香酸 50.4 g, 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル 33.8 gをジメチルホルムァミ ド 4 8 5 m 1に溶解する。 ここ へ、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 51.6 gを 0 °Cで加え、 室温で 3日間激し く攪拌する。 析出物を濾去して得られた濾液にジメチルホルムアミ ド 1 5m lを 加えて 0.5規定活性エステル溶液とし以下の合成に用いた。  Dissolve 50.4 g of 4-amino-5-chloro-2-benzoic acid and 33.8 g of 1-hydroxybenzotriazole in 485 ml of dimethylformamide. To this is added 51.6 g of dicyclohexylcarpoimidide at 0 ° C and vigorously stirred at room temperature for 3 days. The precipitate was filtered off, and the filtrate obtained was added with 15 ml of dimethylformamide to prepare a 0.5 N active ester solution, which was used in the following synthesis.
参考例 2 一 ( 1 ) (4—ベンジルー 3—モルホリニル） ァセトニトリノレ 1.6 6 gのテトラヒ ドロフラン 3m 1溶液を水素化リチウムアルミニウム 0.4 4 gのテトラヒドロフ ラン 2 0m 1懸濁液に氷冷下滴下し、 次いで反応液を 5 0°Cで 3 0分間攪拌した。 硫酸ナトリウム · 1 0水塩 5 gを氷冷下反応液に加え、 3 0分間攪拌した。 反応 液を濾過後、 濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3 0 g) に 付した。 アンモニア水一メタノール一クロ口ホルム （2 : 1 5 : 1 0 0) で溶出 し、 2— ( 4—べンジルー 3—モルホリニル） ェチルァミン 0.8 6 gを得た。 質量分析値 （mZz, GC/MS) : 22 1 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Reference Example 2 A solution of 1 (1) (4-benzyl-3-morpholinyl) acetonitrinole 1.66 g in tetrahydrofuran 3m1 was added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride 0.44g in tetrahydrofuran 20m1 under ice-cooling. The reaction was then stirred at 50 ° C. for 30 minutes. 5 g of sodium sulfate · 10 water salt was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was filtered, concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (30 g). Elution with ammonia water / methanol / chloroform / form (2: 15: 100) gave 0.86 g of 2- (4-benzyl-3-morpholinyl) ethylamine. Mass spec (mZz, GC / MS): 22 1 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.67 ( 2 H, b r ) , 1.50 - 1.90 ( 2 H, m) , 2.03 - 2.95 ( 5 H, m) , 3.1 0 - 4.1 7 ( 6 H， m) ， 7.30 ( 5 H, s )  (5: 1.67 (2H, br), 1.50-1.90 (2H, m), 2.03-2.95 (5H, m), 3.10-4.17 (6H, m), 7.30 (5H, s)
( 2 ) 2 - (4一ベンジル一 3—モルホリニル） ェチルァミ ン 0.84 gをェタノ ール 3 Om 1， 8.6 N塩酸—エタノール 1.5 m 1溶液中室温下、 パラジウム炭素 を触媒として 20時間水素化分解した。 反応液を濾過後、 濃縮し、 残渣を炭酸水 素ナトリウム水で中和後、 再び濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ - ( 1 0 g) に付した。 メタノール一クロ口ホルム （1 : 1 0) で溶出し、 2— ( 3—モルホリニル） ェチルァミン 0.56 gを得た。  Hydrogenolysis of 0.84 g of (2) 2- (4-benzyl-13-morpholinyl) ethylamine in a solution of ethanol 1.5 Om1, 8.6 N hydrochloric acid-ethanol 1.5 ml in palladium carbon as a catalyst at room temperature for 20 hours . The reaction mixture was filtered, concentrated, the residue was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, concentrated again, and the residue was subjected to alumina column chromatography- (10 g). Elution was carried out with a form of methanol (1:10) to obtain 0.56 g of 2- (3-morpholinyl) ethylamine.
質量分析値 （m/z, GC/MS) : 1 30 ( + ) Mass spec (m / z, GC / MS): 1 30 ( + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 s , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 s , TMS internal standard)
<? ： 1.20 - 1.74 ( 2 H, m) ， 2.23 ( 2 H, b r s ) ， 2.70 - 3.95 ( 9 H, m)  <?: 1.20-1.74 (2H, m), 2.23 (2H, brs), 2.70-3.95 (9H, m)
参考例 3 Reference example 3
( 1 ) 2—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 0.95m 1をニトロメタン 5.4m 1に 溶解し、 氷冷下ジィソプロピルェチルァミ ン 2.1 m 1を滴下し、 2時間攪拌した 。 終了後水を加えクロ口ホルムで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 ) に付 し、 へキサン—酢酸ェチル （2 : 1) で溶出し、 目的物を含むフラクションを集 め、 溶媒を留去して 2—二トロー 1— (2—ピリジル） エタノール 1.32 gを得 た。 一 質量分析値 （mZz) : 1 68 (M+ ) (1) 0.95 ml of 2-pyridinecarboxyaldehyde was dissolved in 5.4 ml of nitromethane, and 2.1 ml of diisopropylethylamine was added dropwise under ice cooling, followed by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, water was added, the mixture was extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (20), and eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1). The fractions containing the desired compound were collected, and the solvent was distilled off to give 2-nitro-1 — 1.32 g of — (2-pyridyl) ethanol was obtained. (I) Mass spectrometry value (mZz): 168 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 4.64 ( 1 H, dd， J= 9 Hz, 1 3 Hz) , 4.80 (1 H， d d， J = 3Hz, 1 3Hz) , 4.9 (1 H， b r s) ， 5.48 ( 1 H, d d, J= 3H z, 9 Hz) , 7.29 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 7 Hz) , 7.49 (1 H, d， J= 7Hz) , 7.78 ( 1 H, d t, J = 2Hz, 7Hz) , 8.54 ( 1 H, d, J = 5 Hz)  5: 4.64 (1H, dd, J = 9Hz, 13Hz), 4.80 (1H, dd, J = 3Hz, 13Hz), 4.9 (1H, brs), 5.48 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz), 7.29 (1H, dd, J = 5Hz, 7Hz), 7.49 (1H, d, J = 7Hz), 7.78 (1H, dt, J = 2Hz, 7Hz), 8.54 (1 H, d, J = 5 Hz)
(2) 2—二トロー 1— (2—ピリジル） エタノール 4001118を1 N塩酸水 6 m 1に溶かし、 白金炭素 4 Omgを加え、 3気圧水素雰囲気下、 5 0 で24時 間攪拌した。 終了後、 白金炭素を濾去し、 濾液を減圧留去した。 得られた残渣を メタノールに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 析出物を濾去し、 濾液を減圧留去した。 得られた残渣にクロ口ホルム—メタノール （4 : 1 ) 混液 を加え、 析出物を濾去し、 濾液を減圧留去した。 得られた残渣を活性アルミナ力 ラムクロマトグラフィ一により精製し、 2—アミノー 1— ( 2—ピペリジル） ェ 夕ノール 22 Omgを得た。 (2) 2-Nitro 1- (2-Pyridyl) ethanol 4001118 in 1N hydrochloric acid 6 The mixture was dissolved in m 1, 4 Omg of platinum carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere of 3 atm at 50 for 24 hours. After completion, the platinum carbon was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, the precipitate was filtered off, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. A mixed solution of form-methanol (4: 1) was added to the obtained residue, the precipitate was removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by activated alumina column chromatography to obtain 22 amino mg of 2-amino-1- (2-piperidyl) phenol.
質量分析値 （mZ z) ： 1 4 5 (M+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZ z): 1 4 5 (M + + 1)
参考例 4 Reference example 4
( 1 ) 2—アミノー 1一 （ 2—ピペリジル） エタノール · 2塩酸塩 2.4 gを水 1 Om lに溶かし、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え pH= 1 0.5とした。 こ の溶液に氷冷下ジ— t—プチルジカーボネート 6.0 3 gを加え、 さらに室温で 6 時間攪拌した。 終了後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （ 1 0 0 g) に付し、 へキサン一酢酸ェチル （3 : 1 ) で溶出し、 目的 物を含むフラクションを集め、 溶媒を減圧留去して、 2—ァミノ— N, Ν' ービ ス （ t—ブトキシカルボニル） 一 1一 （ 2—ピペリジル） エタノール 2.4 2 gを 得た。  (1) 2.4 g of 2-amino-11- (2-piperidyl) ethanol dihydrochloride was dissolved in 1 Oml of water, and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 10.5. To this solution, 6.0 g of di-tert-butyl dicarbonate was added under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 6 hours. After completion, the mixture was extracted with black-mouthed form, the black-mouthed form layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (100 g), eluted with hexane monoethyl acetate (3: 1), the fraction containing the desired product was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. —Amino—N, Ν′-bis (t-butoxycarbonyl) 111 (2-piperidyl) ethanol 2.42 g was obtained.
質量分析値 （mZz) : 34 5 (M+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZz): 34 5 (M + + 1)
(2) 2—ァミノ— N, N' 一ビス （ t—ブトキシカルボニル） 一 1一 （ 2—ピ ペリジル） エタノール 1.3 8 gをジメチルホルムァミ ド 1 3.8m 1に溶かし、 ョ ゥ化メチル 0.25m lを加えた。 これに氷冷下、 水素化ナトリウム 1 7 6mgを 徐々に加え、 さらに 3 0分間攪拌した。 終了後、 反応溶液を氷水にあけ、 ベンゼ ンー酢酸ェチル （ 1 : 1 ) の混合溶媒で抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （25 g) に付し、 へキサン一酢酸ェチル （2 : 1 ) で溶出し、 目的物 を含むフラクションを集め、 溶媒を留去して N, N' —ビス （ t—ブトキシカル ボニル） 一 2—メ トキシー 2— （2—ピペリジル） ェチルァミン 72 0mgをジ ァステレオマー比 8 ： 1の混合物として得た。 核磁気共鳴スペクトル （CDC 13 ， TMS内部標準） (2) Dissolve 1.38 g of 2-amino-N, N'-bis (t-butoxycarbonyl) -111 (2-piperidyl) ethanol in 13.8 ml of dimethylformamide and add 0.25 of methyl iodide. ml was added. Under ice cooling, 176 mg of sodium hydride was gradually added thereto, and the mixture was further stirred for 30 minutes. After completion, the reaction solution was poured into ice water and extracted with a mixed solvent of benzene and ethyl acetate (1: 1). The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (25 g), and eluted with hexane monoethyl acetate (2: 1). The fraction containing the target compound was collected, and the solvent was distilled off to remove N, N'-bis (t-butoxycarbonyl) -12-methoxy-2- (2-piperidyl) ethylamine 720 mg in a diastereomer ratio of 8: 1. Obtained as a mixture. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
<5 ： 3.44 , 3.40 ( 3 H, 各々 s i ng l e t)  <5: 3.44, 3.40 (3H, each sng let)
( 3) N, N' —ビス （ t—ブトキシカルボニル） 一 2—メ トキシー 2— (2 - ピぺリジル） ェチルァミン 758 m gの酢酸ェチル （2m l) 溶液に、 氷冷下、 4 N—塩酸 酢酸ェチル溶液 6m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 終了後、 析 出物を濾取し、 減圧下乾燥し、 2—メ トキシー 2— (2—ピペリジル） ェチルァ ミン · 2塩酸塩 426 m gを得た。  (3) N, N'-bis (t-butoxycarbonyl) 1-2-methoxy-2- (2-pyridyl) ethylamine A solution of 758 mg of ethyl acetate (2 ml) in ice-cooled 4N hydrochloric acid 6 ml of an ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion, the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 426 mg of 2-methoxy-2- (2-piperidyl) ethylamine dihydrochloride.
質量分析値 （mZz) ： 1 58 (M+ ) , 1 59 (M+ 1 ) Mass spectrometry value (mZz): 158 (M + ), 159 (M + 1)
参考例 5 Reference example 5
( 1 ) 2， 3—ルチジン 10.7 gをクロ口ホルム 1 07m lに溶かし、 氷冷下 m 一クロ口過安息香酸 25.9 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 終了後、 反応液を 冷却した飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 さらに 1 N—水酸化ナトリウム 水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 2, 3—ルチジン一 N—ォキシド 9.62 gを得た。  (1) 2,3-Lutidine (10.7 g) was dissolved in black-mouthed form (107 ml), and under ice-cooling, m-chloro-perbenzoic acid (25.9 g) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After completion, the reaction solution was poured into a cooled aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, further added with a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, and then extracted with chloroform. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 9.62 g of 2,3-lutidine-N-oxide.
質量分析値 （mZz) ： 1 23 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz): 123 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 2.40 (3H, s) ， 2.52 ( 3 H, s) , 7.27 ( 1 H， t, J=7H z) , 7.42 (1 H， d, J = 7Hz) , 8.22 (1 H, d， J = 7 Hz) 5: 2.40 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.27 (1H, t, J = 7Hz), 7.42 (1H, d, J = 7Hz), 8.22 (1H, d, J = 7 Hz)
(2) 2 , 3—ルチジン— N—才キシド 9.40 gの無水酢酸 763 m 1溶液を 9 0°Cで 1時間加熱攪拌した。 終了後、 溶媒を減圧留去し、 1 N—水酸化ナトリウ ム水溶液を加えアルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 300 g) に付し、 塩化メチレン—酢酸ェチル （ 1 0 ： 1 ) で溶 出し、 目的物を含むフラクションを集め溶媒を減圧留去し、 2—ァセトキシメチ ルー 3—メチルピリジンと （ 3—メチル一 2—ピリジン） メタノールの混合物を 得た。 この混合物を 30 %水酸化ナトリウム水溶液—メタノール （ 1 ： lwZw ) 混合液中 1.5時間加熱還流した。 終了後メタノールを減圧留去し、 クロ口ホル ムで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （3—メチ ルー 2—ピリジン） メタノール 4.68 gを得た。 質量分析値 （mZz) ： 1 23 (M+ ) (2) A solution of 9.40 g of 2,3-lutidine-N-butoxide in 763 ml of acetic anhydride was heated and stirred at 90 ° C. for 1 hour. After completion, the solvent was distilled off under reduced pressure, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide was added to make the solution alkaline, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (300 g), and eluted with methylene chloride-ethyl acetate (10: 1). Fractions containing the target substance were collected and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a mixture of 2-acetoxmethylol 3-methylpyridine and (3-methyl-1-pyridine) methanol. This mixture was heated and refluxed in a 30% aqueous solution of sodium hydroxide-methanol (1: lwZw) for 1.5 hours. After completion of the reaction, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.68 g of (3-methyl-2-pyridine) methanol. Mass spectrometry value (mZz): 123 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 13, TMS internal standard)
δ : Z2 \ ( 3 H, s ) ， 4.68 ( 2 H, s ) ， 4.90 ( 1 H， b r s ) , 7. 1 1 (1 H， d d, J = 5 Hz, 7Hz) ， 7.46 (1 H， d, J= 7Hz) , 8.39 ( 1 H, d, J= 5 Hz)  δ: Z2 \ (3H, s), 4.68 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 7.11 (1H, dd, J = 5Hz, 7Hz), 7.46 (1H, s) d, J = 7Hz), 8.39 (1 H, d, J = 5 Hz)
(3) (3—メチル—2-ピリジン） メタノール '塩酸塩 1.60 gの塩化メチレ ン溶液に、 氷冷下、 塩化チォニル 0.87m 1の塩化メチレン溶液をゆっくり滴下 し、 室温で 7.5時間攪拌した。 終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を減圧下乾燥し て 2—クロロメチル— 3—メチルピリジン '塩酸塩 1.78 gを得た。  (3) To a solution of 1.60 g of (3-methyl-2-pyridine) methanol'hydrochloride in methylene chloride was slowly added dropwise a solution of 0.87 ml of thionyl chloride in methylene chloride under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 7.5 hours. After completion, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure to obtain 1.78 g of 2-chloromethyl-3-methylpyridine ′ hydrochloride.
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 2.40 (3H, s) ， 4.9 1 ( 2 H, s) , 7.88 ( 1 H， d d, J= 6 Hz, 8 Hz) , 8.39 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 8.6 1 ( 1 H, d, J= 6 Hz)  5: 2.40 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.88 (1H, dd, J = 6 Hz, 8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8 Hz), 8.6 1 ( (1 H, d, J = 6 Hz)
(4) 2—クロロメチルー 3—メチルピリジン塩酸塩 71 2 mgのジメチルスル ホキシド 1 0ml溶液に、 青酸ナトリウム 49 Omgを加え、 65でで 3時間攪 拌した。 終了後、 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え pH〉 1 2とし、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 5 g) に付し、 クロ口 ホルムで溶出し、 目的物を含むフラクションを集め、 溶媒を留去し、 （3—メチ ルー 2—ピリジル） ァセトニトリル 333 mgを得た。  (4) To a solution of 71 mg of 2-chloromethyl-3-methylpyridine hydrochloride in 10 ml of dimethyl sulfoxide was added 49 Omg of sodium cyanate, and the mixture was stirred at 65 for 3 hours. After completion, a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added to adjust pH> 12, and the mixture was extracted with ethyl ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (15 g), and eluted with chloroform to collect the fractions containing the target compound. Was distilled off to obtain 333 mg of (3-methyl-2-pyridyl) acetonitrile.
質量分析値 （mZz) ： 1 32 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz): 132 (M + )
赤外線吸収スぺクトル ン max (KBr) cm— 1 : 2260 Infrared absorption spectrum max (KBr) cm— 1 : 2260
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 2.38 ( 3 H, s) , 3.90 (2H, s) ， 7.20 ( 1 H, d d， J= 5 Hz: 8 Hz) , 7.52 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 8.43 ( 1 H， d, J= 5 Hz)  5: 2.38 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 5Hz: 8Hz), 7.52 (1H, d, J = 8Hz), 8.43 (1H , D, J = 5 Hz)
(5) ( 3—メチルー 2—ピリジル） ァセトニトリル 1 32 mgをエタソール 5 m 1に溶かし、 これに 4 N— HC 1 Zジォキサン溶液 0.55m K 酸化白金 1 5 mgを加え、 3気圧水素雰囲気下、 50°Cで 2日間攪拌した。 終了後、 酸化白金 を濾去し、 溶媒を減圧留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えアルカリ性とし、 メタノールを加え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧留去し て得られた残渣にクロ口ホルム一メタノール （ 1 0 : 1 ) 混液を加え、 不溶物を 濾去し、 濾液を減圧留去した。 得られた残渣を活性アルミナカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 2— （3—メチル— 2—ピペリジル） ェチルアミン 1 0 2m g を得た。 (5) Dissolve 132 mg of (3-methyl-2-pyridyl) acetonitrile in 5 ml of etasol, add 0.55 mK of 4N—HC 1 Z dioxane solution, and add 15 mg of platinum oxide. The mixture was stirred at 50 ° C for 2 days. After completion, platinum oxide Was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue to make it alkaline, methanol was added, and the insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was distilled off under reduced pressure. To the residue obtained, a mixed solution of chloroform-methanol (10: 1) was added, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by activated alumina column chromatography to obtain 102 mg of 2- (3-methyl-2-piperidyl) ethylamine.
質量分析値 （mZz) ： 1 4 2 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz): 14 2 (M + )
参考例 6 Reference example 6
( 1 ) 無水ピぺラジン 5.0 0 gのメタノール溶液 6 Om 1を 0°Cに冷却した。 こ こへ 4—プロモク口トン酸メチル （8 5 %) 4.3 1 gを滴下した。 滴下後、 反応 液を 1 8時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた油状物にエーテルを 加えた。 生じた沈殿を濾別し、 濾液にナトリウムメ トキシドのメタノール溶液を 加え中和した。 生じた沈殿を濾別し、 濾液を濃縮した。 得られた油状物をアルミ ナカラムクロマトグラフィーに付し （溶出液： メタノール） て精製し、 茶色油状 の （ 1 , 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト一 2—ィル） 酢酸メチル 4. 5 8 gを得た。  (1) A solution of 5.00 g of anhydrous piperazine in methanol (6 Om1) was cooled to 0 ° C. Here, 4.3 1 g of 4-bromomethyl tonoate (85%) was added dropwise. After the dropwise addition, the reaction solution was heated and refluxed for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ether was added to the obtained oil. The resulting precipitate was separated by filtration, and the filtrate was neutralized by adding a methanol solution of sodium methoxide. The resulting precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated. The resulting oil was purified by alumina column chromatography (eluent: methanol) and purified as brown oily methyl (1,4 diazabicyclo [2.2.2] oct-12-yl) acetate. 58 g were obtained.
質量分析値 （m/z, FAB) ： 1 8 5 (M+ + 1 ) Mass analysis (m / z, FAB): 1 8 5 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
<5 ： 2.0 0 - 3.30 ( 1 3 H, m) , 3.6 9 ( 3 H, s )  <5: 2.00-3.30 (13H, m), 3.69 (3H, s)
(2) ( 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト一 2 _ィル） 酢酸メチル エステル 2.2 6 gを水素化リチウムアルミニウム 4 7 Omgのテトラヒドロフラ ン懸濁液 6 Om lに 0°Cで加えた。 反応液は室温で 1時間攪拌した。 反応液に硫 酸ナトリウム 1 0水和物 4.0 gを 0°Cで加え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応液か ら固型物を濾別し、 濾液を濃縮して、 無色油状の 2— （ 1 , 4—ジァザビシクロ (2) (1,4-Diazabicyclo [2.2.2] oct-12-yl) Methyl acetate 2.2 6 g of lithium aluminum hydride 47 Omg of tetrahydrofuran suspension in 6 Oml 0 ° C Added in. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. 4.0 g of sodium sulfate 10 hydrate was added to the reaction solution at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solid product was separated from the reaction solution by filtration, and the filtrate was concentrated to give a colorless oily 2- (1,4-diazabicyclo).
[2. 2. 2] ォクト一 2—ィル） エタノール 1.9 2 gを得た。 [2.2.2] oct-1-yl) 1.92 g of ethanol was obtained.
質量分析値 （mZz) ： 1 5 6 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz): 15 6 (M + )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 13, TMS internal standard)
ά ： 1.20 - 3.3 0 ( 1 3 Η, m) , 3.6 0 - 3.9 0 ( 2 H, m)  ά: 1.20-3.3 0 (1 3 Η, m), 3.6 0-3.9 0 (2H, m)
(3) 2— ( 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクトー 2—ィル） エタノ —ル 1.9 6 gのテトラヒドロフラン溶液 6 0 m 1にジフエ二ルリン酸アジド 4.0 4 g, トリフエニルす、スフイン 3.8 7 gを加え 0 °Cに冷却した。 ここへアブジ力 ルボン酸ジェチルエステル 2.5 8 gを滴下した。 反応液は室温で 4日間攪拌した < 反応液を減圧下濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液： クロ口ホルム一メタノール一アンモニア水 = 1 ： 0 ： 0→20 ： 1 ： 0→ 1 0 ： 1 ： 0→ 1 0 ： 1 ： 0.1 ) で順次溶出し、 黄色油状の 2— （ 1， 4 - ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト— 2—ィル） ェチルアジド 1.2 1 gを得た c 質量分析値 （mZz， FAB) ： 1 8 2 (M+ + 1 ) (3) 2- (1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) Etano To a solution (1.96 g) of tetrahydrofuran (60 ml) was added 4.04 g of diphenylphosphoric acid azide, 3.87 g of triphenylsulfin, and 3.87 g of sulfide, and the mixture was cooled to 0 ° C. To this, 2.58 g of acetyl rubonic acid getyl ester was dropped. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 days. <The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (eluent: black form-methanol-ammonia water = 1: 0: 0 → 20: 1). : 0 → 10: 0: 1: 0 → 10: 1: 0.1) and elute as yellow oily 2- (1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) ethyl azide 1.2 1 c mass spectrometry value was obtained g (mZz, FAB): 1 8 2 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.5 0 - 3.20 ( 1 3 H, m) ， 3.3 6 ( 2 H, t , J = 6.0 H z ) (4) 2 - ( 1 , 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト一 2—ィル） ェチル アジド 1.1 2 gのテトラヒドロフラン溶液 1 5m lを水素化リチウムアルミニゥ ム 4 7 Omgのテトラヒドロフラン懸濁液 70 m 1に 0°Cで加えた。 反応液を 2 時間加熱還流した。 ついで反応液を 0°Cに冷却し、 硫酸ナトリウム 1 0水和物 4. 0 gを加え、 室温で 3 0分攪拌した。 固型物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮するこ とにより無色油状の 2— （ 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクトー 2— ィル） ェチルァミン 77 0 m gを得た。  (5: 1.50-3.20 (13H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.0Hz)) (4) 2-(1,4—diazabicyclo [2.2.2] —Yl) 15 ml of a solution of 1.12 g of ethyl azide in tetrahydrofuran was added to 70 ml of a suspension of lithium aluminum hydride (47 Omg) in tetrahydrofuran at 0 ° C. The reaction solution was heated to reflux for 2 hours. Then, the reaction solution was cooled to 0 ° C., 4.0 g of sodium sulfate 10 hydrate was added, and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature.The solid matter was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 770 mg of colorless oily 2- (1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) ethylamine was obtained.
質量分析値 （mZz, FAB) ： 1 5 6 (Μ+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZz, FAB): 15 6 (Μ + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
ά ： 1.3 0 - 3.20 ( 1 7 Η, m)  1.3: 1.3 0-3.20 (1 7 Η, m)
参考例 7 Reference Example 7
( 1 ) 2—メルカプトェチルァミン '塩酸塩 2.5 0 g， トリェチルァミン 4.4 4 gのクロ口ホルム溶液 6 Om 1を 5 0でに加熱した。 ここへ 4—ブロモク口トン 酸メチル 5.5 6 gを滴下した。 さらに反応液を 2時間加熱還流した。 反応液を減 圧下溶媒留去し、 得られた油状物に再びグロ口ホルムを加えた。 沈殿を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた油状物をアルミナカラムクロマトグラフィーで 精製した （溶出液： クロ口ホルム） 。 さらに得られた油状物をエーテルで抽出し た。 エーテル層を分取し、 濃縮することにより （3—チオモルホリニル） 酢酸メ チル 2.8 2 gを得た。 質量分析値 （mZz， E I ) ： 1 75 (M+ ) (1) A solution of 2-mercaptoethylamine 'hydrochloride (2.50 g) and triethylamine (4.44 g) in a black-mouthed form solution was heated to 50. 5.56 g of methyl 4-bromobutanoate was added dropwise thereto. The reaction solution was further heated under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and glo-mouth form was added again to the obtained oil. The precipitate was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by alumina column chromatography (eluent: black form). Further, the obtained oil was extracted with ether. The ether layer was separated and concentrated to obtain 2.82 g of methyl (3-thiomorpholinyl) acetate. Mass spectrometry value (mZz, EI): 175 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 ： 1.70 - 4.0 0 ( 1 3 H, m)  5: 1.70-4.0 0 (1 3 H, m)
(2) (3—チオモルホリニル） 酢酸メチル 2.8 2 gを水素化リチウムアルミ二 ゥム 1.22 gのテトラヒドロフラン懸濁液に 0°Cで滴下した。 反応液を室温で 3 時間攪拌した。 反応液を再び 0°Cに冷却し、 ここへ硫酸ナトリウム 1 0水和物 5. 2 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え、 生じた固型物 を濾別後、 濾液を濃縮して無色油状の 2— (3—チオモルホリニル） エタノール 2.0 1 gを得た。  (2) Methyl acetate (3-thiomorpholinyl) 2.82 g was added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride 1.22 g in tetrahydrofuran at 0 ° C. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was cooled again to 0 ° C, 5.2 g of sodium sulfate 10 hydrate was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding anhydrous sodium sulfate and filtering off the resulting solid, the filtrate was concentrated to obtain 2.01 g of colorless oily 2- (3-thiomorpholinyl) ethanol.
質量分析値 （mZz, E I ) ： 1 4 7 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz, EI): 147 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 ： 1.4 0 - 4.20 ( 1 3 H, m)  5: 1.40-4.20 (13H, m)
(3) 2 - (3—チオモルホリニル） エタノール 2.3 0 gを 4 N水酸化ナトリゥ ム水溶液に溶解し、 0°Cに冷却した。 この溶液にクロ口ぎ酸ェチルエステル 2.0 3 gを加え、 室温で 3 0分攪拌した。 1 N塩酸で酸性にしたのち、 塩化メチレン で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を 減圧下留去し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 (3) 2.30 g of 2- (3-thiomorpholinyl) ethanol was dissolved in a 4 N aqueous solution of sodium hydroxide and cooled to 0 ° C. To this solution, 2.03 g of ethyl chloroformate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After acidification with 1 N hydrochloric acid, the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (eluent).
： クロ口ホルム/メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 無色油状の 2— （4—エト— キシカルボ二ルー 3—チオモルホリニル） エタノール 2.24 gを得た。 : Form of methanol / methanol = 10: 1) to give 2.24 g of colorless oily 2- (4-ethoxycarboxyl 3-thiomorpholinyl) ethanol.
質量分析値 （mZz, E I ) : 2 1 9 (M+ ) Mass spectrometry (mZz, EI): 2 19 (M + )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
<5 ： 1.27 ( 3 H, d， J = 7.0 Hz) ， 1.5 0 - 4.8 0 ( 1 4 H, m) <5: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.50-4.80 (14H, m)
(4) 2 - ( 4一エトキシカルボニル— 3—チオモルホリニル） エタノール 2.2 4 g, トリフエニルホスフィ ン 3.20 g, ジフエニルリン酸アジド 3.3 6 gをテ トラヒドロフラン 6 0m 1に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここへァゾジカルボン酸 ジェチルエステル 2.1 3 gを滴下した。 反応液を室温で 1 日攪拌した。 反応液を 濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： n— へキサン Z酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製して無色油状の 2— (4—エトキシカル ボニル— 3—チオモルホリニル） ェチルアジド 6 4 0 m£ 得た。 質量分析値 （mZz， E I ) : 24 4 (M+ ) (4) Dissolve 2-2.4- (4-ethoxycarbonyl-3-thiomorpholinyl) ethanol (2.24 g), triphenylphosphine (3.20 g) and diphenylphosphoric acid azide (3.36 g) in tetrahydrofuran (60 ml) and heat to 0 ° C. Cool. To this, 2.13 g of azodicarboxylic acid getyl ester was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 1 day. The reaction mixture was concentrated and the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane Z-ethyl acetate = 4: 1) to give a colorless oil of 2- (4-ethoxycarbonyl) -3-thiomorpholinyl ) Ethyl azide 64Om £ obtained. Mass spectrometry value (mZz, EI): 244 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ 1.27 ( 3 Η, t, J = 7.0 H z ) , 1· 7 0 - 3.4 0 ( 1 1 H, m) ， 4.1 5 (2H， d， J = 7.0 H z )  δ 1.27 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.70-3.40 (1 1 H, m), 4.15 (2H, d, J = 7.0 Hz)
(5) 2 - (4一エトキシカルボニル— 3—チオモルホリニル） ェチルアジド 6 4 Omgのエタノール溶液 3 Om 1に、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 3 Om 1を 加え、 6時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた油状物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液： クロ口ホルム/メタノール Zアンモニ ァ水 = 1 0 ： 1 ： 0.1 ) で精製して無色油状の 2— （ 3—チオモルホリニル） ェ チルアジド 25 Omgを得た。  (5) To a solution of 64 Omg of 2-O- (4-ethoxycarbonyl-3-thiomorpholinyl) ethylazide in 64 mL of ethanol was added 3 Om1 of a 4 N aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol / ammonia water = 10: 1: 0.1) to give a colorless oily 2- (3- Thiomorpholinyl) ethyl azide 25 Omg was obtained.
質量分析値 （mZz, E I ) ： 1 72 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz, EI): 172 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.70 ( 2 H, t , J = 6.5 H z ) , 2.0 0 - 3.5 0 ( 1 0 H, m) (5: 1.70 (2 H, t, J = 6.5 H z), 2.0 0-3.5 0 (10 H, m)
(6) 2 - (3—チオモルホリニル） ェチルアジド 25 Omgのテトラヒ ドロフ ラン溶液 1 0m lを水素化リチウムアルミニウム 1 0 Omgのテトラヒ ドロフラ ン懸濁液に 0°Cで滴下した。 反応液を 2時間加熱還流し、 再び 0°Cに冷却し硫酸 ナトリウム 1 0水和物 8 0 0 m gを加えた。 室温で 3 0分攪拌し、 無水硫酸ナト リウムを加え、 固形物を濾去して得られた濾液を濃縮して無色油状の 2— （3— チオモルホリニル） ェチルァミン 1 6 Omgを得た。 (6) A solution of 25-mg of 2- (3-thiomorpholinyl) ethylazide in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to a suspension of 10 mg of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran at 0 ° C. The reaction solution was heated under reflux for 2 hours, cooled again to 0 ° C., and 800 mg of sodium sulfate 10 hydrate was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, anhydrous sodium sulfate was added, and the solid matter was removed by filtration. The obtained filtrate was concentrated to obtain colorless oily 2- (3-thiomorpholinyl) ethylamine 16 Omg.
質量分析値 （mZz, E I ) ： 1 4 6 (M+ )  Mass spectrometry value (mZz, E I): 144 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.5 8 (2H, t, J = 7.0 H z ) , 2.2 0 - 3.5 0 ( 9 H, m) 参考例 8  (5: 1.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-3.50 (9H, m) Reference example 8
( 1 ) 水素化ナトリウム （6 0%分散体） 8 1 Omgのテトラヒドロフラン溶液 20 m 1に 2—ピリジルァセトニトリル 1.0 0 gのテトラヒドロフラン溶液 1 0 m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ここへ、 ヨウ化メチル 2.4 0 gを滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して茶色油状の 2—メ チルー 2— ( 2—ピリジル） プロピオ二トリル 1.2 3 gを得た。 (1) Sodium hydride (60% dispersion) To 20 ml of a solution of 81 mg of tetrahydrofuran was added 10 ml of a solution of 1.00 g of 2-pyridylacetonitrile in 100 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this, 2.40 g of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 1.23 g of Chill-2- (2-pyridyl) propionitrile was obtained.
質量分析値 （mZz, E I ) : 1 4 5 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz, EI): 14.5 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 1.7 6 (6 H， s) ， 7.22 ( 1 H， d t， J = 2.0 H z , 5.0 H z ) , 7.5 3— 7.8 5 ( 2 H, m) , 8.6 0 ( 1 H, d t, J = l.0 Hz, 2.0 H z ) (2) 2—メチルー 2— (2—ピリジル） プロピオ二トリル 1.2 7 gのエタノー ル溶液 1 5m 1に 4 N塩化水素ジォキサン溶液 3m 1を加え、 さらに酸化白金 1 5 Omgを触媒として加え、 水素雰囲気下 4気圧、 5 0°Cで 1 日攪拌した。 触媒 を濾去し、 濾液を濃縮後、 メタノール エ一テル混合溶媒を加え、 粉末状水酸化 カリウムで中和した。 析出した無機塩を濾去し、 濾液を濃縮して黄色油状の 2— メチル— 2— ( 2—ピペリジル） プロピルァミン 1.3 1 gを得た。  5: 1.76 (6H, s), 7.22 (1H, dt, J = 2.0Hz, 5.0Hz), 7.53-7.85 (2H, m), 8.60 (1H, dt, J = l.0 Hz, 2.0 Hz) (2) 2-Methyl-2- (2-pyridyl) propionitrile 1.27 g of ethanol solution 15 5 ml of 4 N hydrogen chloride dioxane solution 3 ml 1 15 Omg of platinum was added as a catalyst, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 4 atm and 50 ° C for 1 day. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate, a mixed solvent of methanol and ether was added, and the mixture was neutralized with powdered potassium hydroxide. The precipitated inorganic salt was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 1.31 g of 2-methyl-2- (2-piperidyl) propylamine as a yellow oil.
質量分析値 （mZz, E I ) ： 1 5 6 (M+ )  Mass spectrometry value (mZz, E I): 15 6 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13, TMS internal standard)
δ 0. S 7 ( 6 Η, s ) ， 1.0 0 - 2.0 0 ( 6 Η, m) , 2.20 - 2.8 0 (2 H, m) , 2.9 0 - 3.9 0 ( 3 H, m)  δ 0. S 7 (6 Η, s), 1.0 0-2.0 0 (6), m), 2.20-2.8 0 (2 H, m), 2.9 0-3.9 0 (3 H, m)
参考例 9 Reference Example 9
( 1 ) 水素化ナトリウム （ 6 0 %分散体） 8 1 Omgのテトラヒドロフラン溶液 2 Om 1に 2—ピリジルァセトニトリル 1.0 0 gのテトラヒ ドロフラン溶液 1 0 m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ここへ、 1 , 5—ジブロモペンタン 1.9 5 gを滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して茶色油 状の 1一 （2—ピリジル） シクロへキシルカルボ二トリル 1.5 7 gを得た。  (1) Sodium hydride (60% dispersion) A solution of 81 mg of tetrahydrofuran in 2 Om 1 and a solution of 1.0 g of 2-pyridylacetonitrile in 10 ml of tetrahydrofuran were added and stirred at room temperature for 1 hour. Here, 1.95 g of 1,5-dibromopentane was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 1.57 g of brown oily 1- (2-pyridyl) cyclohexylcarbonitrile.
質量分析値 （mZz, E I ) ： 1 8 6 (M+ )  Mass spectrometry value (mZz, E I): 186 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 ： 1.1 0 - 2.20 ( 1 0 H， m) , 7.22 ( 1 H, d t, J = 2.0 H z , 5. 0 Hz) , 7.5 3— 7.8 5 ( 2 H, m) ， 8.6 0 ( 1 H, d t， J = 1.0 H z , 2.0 H z )  5: 1.10-2.20 (10H, m), 7.22 (1H, dt, J = 2.0Hz, 5.0Hz), 7.53— 7.85 (2H, m), 8.60 (1H , dt, J = 1.0 Hz, 2.0 Hz)
(2) 1— (2—ピリジル） シクロへキシルカルボニトリル 1.7 1 gのエタノー ル溶液 1 5m lに 4 N塩化水素ジォキサン溶液 3m 1を加え、 さらに酸化白金 1 5 Omgを触媒として加え、 水素雰囲気下 4気圧、 5 0°Cで 1 日攪拌した。 触媒 を濾去し、 濾液を濃縮後、 メタノール Zエーテル混合溶媒を加え、 粉末状水酸化 カリウムで中和した。 析出した無機塩を濾去し、 濾液を濃縮して黄色油状の 1 - ( 2 -ピペリジル） シクロへキシルメチルァミン 1.3 7 gを得た。 (2) 1- (2-Pyridyl) cyclohexylcarbonitrile 1.7 1 g of ethanol solution 15 5 ml of 4 N hydrogen chloride dioxane solution 3 ml 1 was added, followed by platinum oxide 1 5 Omg was added as a catalyst, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 4 atm and 50 ° C for 1 day. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate, a mixed solvent of methanol and Z ether was added, and the mixture was neutralized with powdered potassium hydroxide. The precipitated inorganic salt was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 1.37 g of 1- (2-piperidyl) cyclohexylmethylamine as a yellow oil.
質量分析値 （mノ z， E I ) : 1 9 6 (M+ )  Mass spec (m / z, E I): 196 (M +)
核磁気共鳴スペク トル （CD3 OD, TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD 3 OD, TMS internal standard)
<5 ： 1.0 0 - 3.8 0 ( 24 H, m)  <5: 1.0 0-3.8 0 (24 H, m)
参考例 1 0 Reference example 10
2 - ( 2—ピリジル） プロピオ二トリル 1.5 0 gのエタノール溶液 2 0 m 1に 4 N塩化水素ジォキサン溶液 5m 1を加え、 さらに酸化白金 2 0 Omgを触媒と して加え、 水素雰囲気下 4気圧、 5 0°Cで 2日間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液 を濃縮後、 メタノール Zエーテル混合溶媒を加え、 粉末状水酸化カリウムで中和 した。 析出した無機塩を濾去し、 濾液を濃縮して黄色油状の 2— (2—ピベリジ ル） プロピルァミン 1.4 5 gを得た。  2-N- (2-pyridyl) propionitrile 1.50 g of ethanol solution 20 m 1, 4 N hydrogen chloride dioxane solution 5 m 1 are added, and platinum oxide 20 Omg is added as a catalyst. The mixture was stirred at 50 ° C for 2 days. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate, a mixed solvent of methanol and Z ether was added, and the mixture was neutralized with powdered potassium hydroxide. The precipitated inorganic salt was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 1.45 g of 2- (2-piberidyl) propylamine as a yellow oil.
質量分析値 （m/z, E I ) ： 1 4 2 (M+ ) Mass spectrometry value (m / z, EI): 142 (M + )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 ： 0.9 2 (3H, d， J = 6.0 Hz) , 1.0 0 - 3.5 0 ( 1 5 H, m) 参考例 1 1  5: 0.92 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.00-3.50 (15H, m) Reference example 1 1
2— （4一べンジルー 3—ォキソー 2—ピペラジニル） ァセタミ ド 1.24 gを 水素化リチウムアルミニウム 0.8 0 gのテトラヒドロフラン 3 Om 1の懸濁液に 室温下加え、 8 0でで 2時間加温した。 硫酸ナトリウム， 1 0水塩 5 gを氷冷下 反応液に加え 3 0分間攪拌した。 反応液を濾過後、 濃縮し残渣をアルミナカラム クロマトグラフィー （5 g) に付した。 アンモニア水一メタノールークロロホル ム （2 ： 1 0 ： 1 0 0) で溶出し、 2— （4—ベンジル— 2—ピペラジニル） ェ チルァミン 0.8 5 gを得た。  1.24 g of 2- (4-benzyl 3-oxo-2-piperazinyl) acetamide was added to a suspension of 0.80 g of lithium aluminum hydride in 3 Om1 of tetrahydrofuran at room temperature, and the mixture was heated at 80 at room temperature for 2 hours. 5 g of sodium sulfate and 10 water salt were added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. After filtration, the reaction solution was concentrated and the residue was subjected to alumina column chromatography (5 g). Elution with aqueous ammonia-methanol-chloroform (2: 10: 100) yielded 0.85 g of 2- (4-benzyl-2-piperazinyl) ethylamine.
質量分析値 （mZz， E I ) : 2 1 9 (M+ )  Mass spec (mZz, E I): 2 19 (M +)
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 ： 1.30 - 2.32 ( 4 H, m) ， 2.6 0 - 3.0 8 ( 7 H, m) ， 3.4 8 ( 2 H, s ) , 7.2 9 ( 5 H, s ) 参考例 1 2 5: 1.30-2.32 (4H, m), 2.60-3.08 (7H, m), 3.48 (2H, s), 7.29 (5H, s) Reference example 1 2
7—メ トキシカルボ二ルメチルカプロラクタム 2· 1 5 gの飽和アンモニアーメ 夕ノール溶液 5 0 m 1を 7 0でで終夜封管反応させた。 反応液の溶媒を減圧下濃 縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え生じた結晶を濾取し、 2— (7—ォキソ一 2， 3, 4, 5 , 6, 7—へキサヒドロアゼピン一 2—ィル） ァセタミ ド （ 1.6 0 g) を 得た。  7-Methoxycarbonylmethylcaprolactam 2.15 g of a saturated ammonia-methanol solution (50 ml) was sealed at 70 at room temperature overnight. After concentrating the solvent of the reaction mixture under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration and treated with 2- (7-oxo-1,2,3,4,5,6,7-hexahydroazepine). —Yl) Acetamide (1.60 g) was obtained.
質量分析値 （m/z， E I) ： 1 7 0 (M+ ) Mass spectrometry value (m / z, EI): 170 (M + )
融点 1 78— 1 8 0 °C  Melting point 1 78— 180 ° C
参考例 1 3 Reference Example 1 3
( 1 ) ォキザリルクロリ ド 5. 0 8 gのジクロロメタン 1 0 Om 1溶液に一 5 0°Cでジメチルスルホキシド 6. 24 gを滴下し、 同温で 1 0分間攪拌した。 こ れに 2— ( 1—トリチルー 4—ピペリジル） エタノール 1 3. O O gのジクロ口 メタン 4 Om 1溶液を— 5 0°Cで 1 5分間で滴下し、 反応液を同温で 1時間攪拌 した。 次いでトリエチルァミ ン 2 Om 1を反応液に— 5 0°Cで加え、 同温で 3 0 分間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 これをジクロロメタンで抽出した。 ジク ロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃 縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 0 g) に付した。 へ キサン一酢酸ェチル （3 : 1 ) で溶出し、 2— ( 1— トリチル— 4 -ピペリ ジル） ァセトアルデヒド 1 2. 5 0 gを得た。  (1) To a solution of oxalyl chloride 5.08 g in dichloromethane 10 Om1 was added dropwise dimethyl sulfoxide 6.24 g at 150 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To this is added dropwise a solution of 2- (1-trityl-4-piperidyl) ethanol 13.00 g of methane 4 Om1 in dichloromethane at --50 ° C for 15 minutes, and the reaction solution is stirred at the same temperature for 1 hour did. Next, triethylamine 2 Om1 was added to the reaction solution at −50 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After water was added to the reaction solution, it was extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (200 g). Elution with ethyl hexane monoacetate (3: 1) yielded 12.50 g of 2- (1-trityl-4-piperidyl) acetaldehyde.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
0 ： 1. 1 0 - 1. 9 0 ( 7 Η, m) , 2. 2 5 - 2. 4 5 (2 H, m) ， 〜 2. 8 0— 3. 3 0 ( 2 H, m) , 6. 9 5 - 7. 7 0 ( 1 5 H, m) , 9. 7 2 ( 1 H, t, J = 2Hz)  0: 1.10-1.90 (7 Η, m), 2.25-2.45 (2H, m), ~ 2.80—3.30 (2H, m) , 6.95-7.70 (15H, m), 9.72 (1H, t, J = 2Hz)
(2) あらかじめジェチルホスホノアセトニトリノレ 7. 0 gと 6 0 %油性水素化 ナトリウム 1. 6 0 gより調整したジメ トキシェタン 5 Om 1混合液に、 氷冷下 2— ( 1—トリチル— 4 -ピペリジル） ァセトアルデヒド 1 2. 4 0 gを加え、 同温で 3 0分間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 減圧下濃縮し残渣に再び水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （ 1 0 0 g) に付した。 へキサン—酢酸ェチル （ 5 : 1 ) で溶出して 4 - ( 1一 トリチル— 4ーピペリジル） クロトノニトリル 8. 8 0 を得た。 (2) To a mixture of dimethoxyxetane 5 Om1 prepared from 7.0 g of getylphosphonoacetonitrile and 1.6 g of 60% oily sodium hydride in advance, add 2- (1-trityl- 4-Piperidyl) acetaldehyde 12.40 g was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After water was added to the reaction solution, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added again to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography. Fee (100 g). Elution with hexane-ethyl acetate (5: 1) gave 4- (1-1-trityl-4-piperidyl) crotononitrile 8.80.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 0 5 - 1. 8 0 ( 7 H, m) , 2. 2 5 - 2. 5 5 ( 2 H, m) , 2. 9 0 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , 5. 32 ( 1 Η, b r d, J= l l Hz) , 6. 2 5 - 6. 9 0 ( 1 Η, m) , 6. 9 0— 7. 75 ( 1 5 Η, m)  (5: 1.05-1.80 (7 H, m), 2.25-2.55 (2 H, m), 2.90-3.25 (2 H, m) , 5.32 (1 Η, brd, J = ll Hz), 6.25-6.9 0 (1 Η, m), 6.90-7.75 (1 5 Η, m)
( 3 ) 4一 （ 1一トリチルー 4ーピペリジル） クロ トノニトリル 8. 6 9 gのジ ォキサン 3 0m 1、 4 N塩酸 ジォキサン 1 5m l混合液を 4 0°Cで 2 0分間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣にイソプロパノール 3 Om l及び炭酸カリ ゥ厶 5 gを加え、 この混合液を 70°Cで 2時間攪拌した。 反応液を濾過後、 減圧 下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3 0 g) に付した。 クロ 口ホルム一メタノール （ 1 0 ： 1 ) で溶出し （ 1—ァザビシクロ 〔2, 2, 2〕 ォク ト— 2—ィル） ァセトニトリル 1. 3 0 gを得た。  (3) 4- (11-trityl-4-piperidyl) crotononitrile 8.69 g of a mixture of 30 ml of dioxane 30 ml and 4 ml of 4 N dioxane hydrochloride was stirred at 40 ° C. for 20 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 3 Oml of isopropanol and 5 g of potassium carbonate were added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C for 2 hours. After filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (30 g). Elution was carried out with chloroform-methanol (10: 1) to give 1.30 g of (1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-yl) acetonitrile.
質量分析値 （mZz， GO : 1 5 0 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz, GO: 150 (M + )
(4) ( 1ーァザビシクロ 〔2, 2, 2〕 ォク トー 2—ィル） ァセトニトリル 1. 0 0 gを酸化白金 0. 2 0 gを触媒としてエタノール 4 0m 1 と 8. 6 N塩 酸 Zエタノール 3m 1の溶液中、 5 0°Cで 3気圧水素雰囲気下で終夜接触還元し た。 反応液を濾過後溶媒を濃縮し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えこれ を再び濃縮した。 残渣のクロ口ホルム—メタノール （ 1 0 : 1 ) 可溶部分を濾過 し、 アルミナカラムクロマトグラフィー （20 g) に付した。 クロ口ホルム一メ 夕ノール一アンモニア水 （ 1 0 : 1 : 0. 2) で溶出し、 2— ( 1—ァザビシク 口 〔2, 2, 2〕 ォク ト— 2—ィル） ェチルァミン 0. 9 2 gを得た。  (4) (1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-yl) 1.0 g of acetonitrile, 0.20 g of platinum oxide as a catalyst, and ethanol 40 m 1 and 8.6 N hydrochloric acid Z Catalytic reduction was carried out in a solution of 3 ml of ethanol at 50 ° C under a hydrogen atmosphere of 3 atm overnight. After the reaction solution was filtered, the solvent was concentrated. To the residue was added an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was concentrated again. The residue, which was soluble in chloroform-methanol (10: 1), was filtered and subjected to alumina column chromatography (20 g). It is eluted with a solution of formaldehyde and ammonia water (10: 1: 0.2) in the mouth, and 2- (1-azabisic mouth [2,2,2] oct-2-2-yl) ethylamine 0. 92 g were obtained.
質量分析値 （mZz, E I ) : 1 54 (M+ ) Mass spec (mZz, EI): 154 (M + )
実施例 1 Example 1
4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0.4 1 g、 ジシクロへキシル カルボジィミ ド 0.4 3 g及び 1一ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 0.2 8 gのジメ チルホルムアミ ド 6m 1溶液を 20時間室温で攪拌した。 この反応液を不溶物を 濾去後、 2— ( 2—ピペリジル） ェチルァミン 0.2 7 gに加え 3 0分間室温で攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 0.5N塩酸で抽出した。 水 層を炭酸カリウムで塩基性とした後、 メタノールークロロホルム （ 1 ： 1 0) 溶 液で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 5 g) に付し、 アンモニア水： メタノール一クロ口ホルム （2 : 1 5 : 1 0 0) で溶出して 4一 アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [2 - (2—ピペリジル） ェチル] ベ ンズァミ ドを 0.4 0 g得た。 0.41 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid, 0.43 g of dicyclohexylcarbodiimide and 0.28 g of 1-hydroxybenzotriazol 0.28 g of a 6 ml solution of dimethylformamide for 20 hours at room temperature With stirring. The reaction solution was filtered to remove insolubles, added to 0.27 g of 2- (2-piperidyl) ethylamine, and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was extracted with 0.5N hydrochloric acid. water The layer was made basic with potassium carbonate, and extracted with a methanol-chloroform (1:10) solution. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (15 g), and eluted with aqueous ammonia: methanol-methanol-form (2: 15: 100) to form 4-amino-5-methoxy-2-N — 0.40 g of [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide was obtained.
融点 1 27— 1 2 9。C (へキサン—酢酸ェチル）  Mp 127-129. C (hexane-ethyl acetate)
元素分析値 （C15H22N3 02 C 1 として） Elemental analysis (as C 15 H 22 N 3 0 2 C 1)
C(%) H(%) N(¾) C 1 (%)  C (%) H (%) N (¾) C 1 (%)
理論値 57.78 7.1 1 1 3.4 8 1 1.3 7  Theory 57.78 7.1 1 1 3.4 8 1 1.3 7
実験値 57.5 2 7.1 3 13.4 5 1 1.6 0  Experimental value 57.5 2 7.1 3 13.4 5 1 1.6 0
質量分析値 （mZz) : 3 1 1 , 3 1 3 (M+ ) Mass spec (mZz): 311, 313 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 13, TMS internal standard)
5 ： 1.0 6 - 1.1 8 ( 1 H, m) , 1.3 0— 1.4 3 ( 2 H, m) , 1.5 2 - 1. 73 (4 H， m) , 1.73— 1.8 5 ( 1 H， m) , 2.5 0— 2.6 5 ( 2 H, m) , 3.0 5 - 3.1 3 ( 1 H, m) ， 3.3 7 - 3.5 0 ( 1 H， m) , 3.5 5 - 3.6 5 ( 1 H， m) ， 3.8 8 ( 3 H, s) , 4.3 9 ( 2 H， b r s) , 6.2 9 ( 1 H， s ) ， 7.8 3 ( 1 H, b r ) , 8.1 0 ( 1 H, s)  5: 1.0 6-1.18 (1H, m), 1.30—1.43 (2H, m), 1.5 2-1.73 (4H, m), 1.73—1.85 (1H, m), 2.5 0—2.65 (2H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.37-3.50 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, brs), 6.29 (1H, s), 7.83 (1H, br), 8.10 (1H, s)
実施例 2 Example 2
4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [2— （2—ピペリジル） ェチ ル] ベンズアミ ド 1 1.4 7 g及び D—ジトルオイル酒石酸 1 5.0 gをメタノール 3 0 0 m lに溶解後、 溶媒を留去し残渣に 2—プロパノール 5 0m 1及びァセト 二トリル 1 5 Om 1を順次加えこれを 3時間室温で攪拌した。 生じた結晶を濾取 後、 この結晶を 2—プロパノール—ァセトニ卜リル （ 1 ： 3) の混合溶液にて攪 拌後濾取する操作を 7回繰り返した。 この結晶を、 アルカリ水 （炭酸カリウム水） 及びクロ口ホルム—メタノール （ 1 0 : 1 ) 混合液中攪拌し、 これをクロ口ホル ムーメタノール （ 1 0 ： 1 ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウ厶で乾燥し濃縮した。 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （2 0 g) に付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 : 1 ) で溶出後へキサン—酢酸 ェチルで結晶化させ、 （S) — 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— [2— ( 2—ピペリジル） ェチル] ベンズァミ ドを 2.9 9 g得た。 4-Amino-5-chloro-2-1-methoxy N- [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide 11.47 g and D-ditoluoyltartaric acid 15.0 g are dissolved in 300 ml of methanol. The solvent was distilled off, and 2-propanol (50 ml) and acetonitrile (15 Om1) were sequentially added to the residue, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After the resulting crystals were collected by filtration, the operation of stirring the crystals with a mixed solution of 2-propanol-acetonitrile (1: 3) and then collecting the crystals was repeated seven times. The crystals were stirred in a mixed solution of alkali water (aqueous potassium carbonate) and chloroform-methanol (10: 1), and extracted with chloroform-methanol (10: 1). The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate anhydride and concentrated. The residue was subjected to alumina column chromatography (20 g), and eluted with chloroform-methanol (10: 1). Hexane-acetic acid The residue was crystallized with ethyl to give 2.99 g of (S) —4-amino-5-chloro-2-methoxyN— [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide.
旋光度 [ひ] + 1 6.5 (C  Optical rotation [Hi] + 1 6.5 (C
D = l.0, Me OH)  D = l.0, Me OH)
融点 1 3 6— 1 38 °C (へキサン—酢酸ェチル）  Melting point 1 36 -1 38 ° C (hexane-ethyl acetate)
元素分析値 （C15H22N3 02 C 1 として） Elemental analysis (as C 15 H 22 N 3 0 2 C 1)
C (¾) H (%) N(¾) C 1 (%)  C (¾) H (%) N (¾) C 1 (%)
理論値 57.78 7.1 1 1 3.4 8 1 1.3 7  Theory 57.78 7.1 1 1 3.4 8 1 1.3 7
実験値 57.5 5 7.0 2 1 3.4 4 1 1.3 3  Experimental value 57.5 5 7.0 2 1 3.4 4 1 1.3 3
質量分析値 （mZz) : 3 1 1 , 3 1 3 (M+ ) Mass spec (mZz): 311, 313 (M + )
実施例 2と同様の手法により以下の （R体） 化合物を得た。  The following (R-isomer) compound was obtained in the same manner as in Example 2.
実施例 3 Example 3
く化合物名〉 （R) — 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— [2— ( 2—ピぺリジル） ェチル] ベンズァミ ド  Compound name> (R) — 4-amino-5-chloro-2-methoxy N— [2- (2-pyridyl) ethyl] benzamide
旋光度 [ひ] . — 1 6.8° (C= 1.0, Me OH)  Optical rotation [Hi]. — 1 6.8 ° (C = 1.0, Me OH)
融点 1 3 6— 1 37 °C (へキサン—酢酸ェチル）  Melting point 1 36—1 37 ° C (hexane-ethyl acetate)
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 4 Example 4
4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [2— （2—ピロリジニル） ェ チル] ベンズァミ ド · 0.5フマル酸塩  4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (2-pyrrolidinyl) ethyl] benzamide 0.5 fumarate
原料化合物： 2— （ 2—ピロリジル） ェチルァミン  Starting compound: 2- (2-pyrrolidyl) ethylamine
融点 229— 23 1 °C  Melting point 229— 23 1 ° C
元素分析値 （C MH20N3O2C 1 - 0.5C4H4O4 · 0.25Η2Οとして） Elemental analysis (C MH 20 N 3 O 2 C 1 - as 0.5C 4 H 4 O 4 · 0.25Η 2 Ο)
C (¾) Η (%) N(%) C 1 (%)  C (¾) Η (%) N (%) C 1 (%)
理論値 53.3 3 6.2 9 1 1.6 6 9.84  Theoretical 53.3 3 6.2 9 1 1.6 6 9.84
実験値 53.5 1 6.1 4 1 1.72 9.9 6  Experimental value 53.5 1 6.1 4 1 1.72 9.9 6
質量分析値 （FAB) : 2 9 8, 3 0 0 (Μ+ + 1 ) Mass spectrometry value (FAB): 298, 300 (Μ + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS O- d 6, TMS internal standard)
5 ： 1.34 - 1.3 9 ( 1 H, m) , 1.6 8 - 1.8 0 ( 4 H, m) , 1.9 0 -2. 0 0 ( 1 H， m) , 2.9 0— 3.1 0 ( 2 H, m) , 3.1 4 - 3.4 0 ( 3 H， m) , 3.8 1 ( 3 H, s) , 5.9 0 ( 2 H, d, J = 6.0 H z ) , 6.3 6 ( 1 H, s) , 6.4 7 ( 1 H, s ) ， 7.6 8 ( 1 H, s ) , 8.1 5 ( 1 H, t, J = 5.0 H z ) 実施例 5 5: 1.34-1.39 (1H, m), 1.68-1.80 (4H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.90—3.10 (2H, m) , 3.1 4-3.4 0 (3 H, m), 3.8 1 (3 H, s), 5.9 0 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 6.36 (1 H, s), 6.4 7 (1 H, s), 7.68 (1 H, s) , 8.1 5 (1 H, t, J = 5.0 Hz) Example 5
2 - ( 3—モルホリニル） ェチルァミン 0.5 3 gのジメチルホル厶ァミ ド 1 m 1溶液に、 予め調整した活性エステルージメチルホルムアミ ド （0.5M) 溶液 6 m lを室温下滴下し、 同温で 1 0分間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルを 加え、 1 N塩酸で抽出した。 水層を炭酸水素カリウムでアルカリ性とし、 メ夕ノ 一ルークロロホルム （ 1 ： 1 0) で抽出した。 有機層を έΤ 食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ - ( 1 0 g) に付した。 アンモニア水一メタノール一クロ口ホルム （ 1 : 1 0 : 1 0 0) で溶出し、 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— [2— （ 3— モルホリニル） ェチル] ベンズアミ ド 0.4 7 gを得た。  To a 1 ml solution of 0.53 g of 2- (3-morpholinyl) ethylamine in 1 ml of dimethylformamide, 6 ml of a previously prepared solution of active ester-dimethylformamide (0.5M) was added dropwise at room temperature. Stirred for 0 minutes. After concentrating the reaction solution, ethyl acetate was added and extracted with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with potassium bicarbonate and extracted with chloroform (1:10). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography-(10 g). Elution with aqueous ammonia / methanol / chloroform (1: 10: 100) and 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [2- (3-morpholinyl) ethyl] benzamide 0.4 7 g were obtained.
融点 1 6 0— 1 6 2 °C (へキサン—酢酸ェチル）  Melting point 160-162 ° C (hexane-ethyl acetate)
元素分析値 （C14H20N3O3C 1 として） Elemental analysis (as C 14 H 20 N 3 O 3 C 1)
C (¾) H (¾) N C 1 )  C (¾) H (¾) N C 1)
理論値 53, 5 9 6.42 13.3 9 1 1.3 0  Theoretical 53, 5 9 6.42 13.3 9 1 1.3 0
実験値 53.24 6.4 4 1 3.0 5 1 1.2 1  Experimental value 53.24 6.4 4 1 3.0 5 1 1.2 1
質量分析値 （mZz, GO : 3 1 5, 3 1 7 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz, GO: 3 1 5, 3 1 7 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 1.4 0 - 1.73 ( 2 H, m) , 2.1 9 ( 1 H, b r s ) 2.7 0 - 4.0 5 ( 9H， m) ， 3.8 9 ( 3 H, s) , 4.4 7 ( 2 H, b r s) 6.3 0 ( 1 H, s ) , 7.9 0 ( 1 H, b r ) , 8.0 8 ( 1 H, s )  5: 1.40-1.73 (2H, m), 2.19 (1H, brs) 2.70-4.05 (9H, m), 3.89 (3H, s), 4.47 (2H, brs) 6.3 0 (1 H, s), 7.9 0 (1 H, br), 8.0 8 (1 H, s)
実施例 6 Example 6
4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N- [2— （ 1—メチルー 2—ピぺ リジル） ェチル] ベンズアミ ド ·塩酸塩  4-Amino-5-chloro-2-N-methoxy N- [2- (1-methyl-2-piridyl) ethyl] benzamide hydrochloride
原料化合物： 2— （ 1ーメチルー 2—ピペリジル） ェチルァミン  Starting compound: 2- (1-methyl-2-piperidyl) ethylamine
融点 2 3 9— 24 C  Melting point 2 3 9— 24 C
元素分析値 （C16H24N202C 1 · HC 1 · 1/2H20として） Elemental analysis (as C 16 H 24 N 2 0 2 C 1 · HC 1 · 1 / 2H 2 0)
C(%) H(%) N(¾) C 1 (%) 理論値 51.76 7.06 11.32 19.1 0 C (%) H (%) N (¾) C 1 (%) Theory 51.76 7.06 11.32 19.1 0
実験値 51.79 6.83 1 1.24 19.1 6  Experimental value 51.79 6.83 1 1.24 19.1 6
質量分析値 （mZz, FAB) : 326 (M+ + 1 ), 328 ( + + 1 ) 核磁気共鳴スペクトル （CDC 13 , TMS内部標準） フリー体として δ 1.2-2.2 ( 8 Η, m) , 2.3 1 ( 3 H, s ) , 2.8— 3. （ 3 H, m) 3.4 - 3.7 ( 2 H, m) , 3.88 ( 3 H， s ) , 4.45 ( 2 H, b r s ) , 6.3 0 ( 1 H, s ) ， 7.8 -7.9 ( 1 H, m) , 8.1 0 ( 1 H, s ) Mass spectrometry value (mZz, FAB): 326 ( M + + 1), 328 (+ + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard) in a free form δ 1.2-2.2 (8 Η, m) , 2.3 1 (3 H, s), 2.8— 3. (3 H, m) 3.4-3.7 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.45 (2 H, brs), 6.3 0 (1 H , s), 7.8 -7.9 (1 H, m), 8.1 0 (1 H, s)
実施例 7 Example 7
4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [2—ヒ ドロキシー 2— (2— ピペリジル） ェチル] ベンズアミ ド  4-amino-5-black 2-methoxy N— [2-hydroxy-2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide
原料化合物： 2—アミノー 1一 （ 2—ピペリジル） エタノール  Starting compound: 2-amino-11- (2-piperidyl) ethanol
融点 1 49一 1 53 °C  Melting point 1 49 1 1 53 ° C
元素分析値 （C15H22N303 C 1として） Elemental analysis (as C 15 H 22 N 3 0 3 C 1)
C(%) H(¾) N(¾) C 1 (¾)  C (%) H (¾) N (¾) C 1 (¾)
理論値 54.96 6.76 12.82 10.8 1  Theoretical 54.96 6.76 12.82 10.8 1
実験値 54.84 6.60 12.6 1 10.98  Experimental value 54.84 6.60 12.6 1 10.98
質量分析値 （mZz, C I) : 328 (M+ + 1 ), 330 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Mass spectrometry value (mZz, CI): 328 ( M + + 1), 330 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.2 - 1.4 ( 3 H, m) , 1.6 ( 1 H, m) , 1.7 ( 1 H, m) , 1.8 ( 1 H， m) ， 2.6 - 2.7 ( 2 H, m) , 3.1 1 ( 1 H， b r d, J= 1 2 Hz) , 3.4 - 3.5 ( 1 H, m) , 3.6 - 3.7 ( 1 H, m) , 3.90 ( 3 H, s ) , 4.43 ( 2 H, b r s ) , 6.28 ( 1 H， s ) ， 8.08 ( 1 H， s ) ， 8.1 3 ( 1 H， m)  (5: 1.2-1.4 (3 H, m), 1.6 (1 H, m), 1.7 (1 H, m), 1.8 (1 H, m), 2.6-2.7 (2 H, m), 3.1 1 ( 1 H, brd, J = 12 Hz), 3.4-3.5 (1 H, m), 3.6-3.7 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.43 (2 H, brs), 6.28 ( 1H, s), 8.08 (1H, s), 8.13 (1H, m)
実施例 8 Example 8
4一アミノー 5-クロ口一 2—メ トキシー N— [ (2 S) * ーメ トキシ一 2— ( ( 2 R) * —ピペリジル） ェチル] ベンズアミ ド · 1/2フマル酸塩  4-Amino-5-chloro-2- (Methoxy) N — [(2S) *-Methoxy-1-((2R) * — piperidyl) ethyl] benzamide 1/2 fumarate
原料化合物： 2—メ トキシー 2— （2—ピペリジル） ェチルァミン  Raw material compound: 2-Methoxy 2- (2-piperidyl) ethylamine
融点 207— 2 1 0 °C  Melting point 207—210 ° C
質量分析値 （HR) ：理論値 342. 1 58 実測値 34 2. 1 5 9 Mass spectrometry value (HR): Theoretical value 342.158 Actual 34 2. 1 5 9
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
5 : 1.3 - 1.8 ( 6 H, m) , 2.6 9 ( 1 H, d d, J= 9 Hz, 1 2 Hz) , 2.8 9 ( 1 H， d, J= 8Hz) , 3.1 1 ( 1 H, d, J= 1 2Hz) , 3.32 -3.4 3 ( 2 H, m) , 3.3 9 ( 3 H, s ) , 3.5 2 - 3.5 8 ( 1 H， m) , 3. 8 3 (3H， s) , 5.9 6 ( 2 H, s) , 6.4 4 ( 1 H, s) , 6.4 9 ( 1 H, s ) , 7.70 ( 1 H, s ) , 8.1 3 ( 1 H， t , J= 5 Hz)  5: 1.3-1.8 (6 H, m), 2.69 (1 H, dd, J = 9 Hz, 12 Hz), 2.89 (1 H, d, J = 8 Hz), 3.1 1 (1 H, d , J = 12 Hz), 3.32 -3.4 3 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.83 (3H, s), 5.9 6 (2 H, s), 6.4 4 (1 H, s), 6.49 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 8.1 3 (1 H, t, J = 5 Hz)
実施例 9 Example 9
4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [2— （3—メチルー 2—ピぺ リジル） ェチル] ベンズァミ ド  4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (3-methyl-2-pyridyl) ethyl] benzamide
原料化合物： 2— （ 3—メチルー 2—ピペリジル） ェチルァミ ン  Starting compound: 2- (3-methyl-2-piperidyl) ethylamine
融点 1 3 7— 1 4 0 °C  Melting point 1 3 7— 1 40 ° C
質量分析値 （HR) ：理論値 325. 1 5 5  Mass spectrometry value (HR): Theoretical value 325. 1 5 5
実測値 325. 1 54  Actual value 325. 1 54
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 0.8 7 及び 0.9 3 ( 3 H， 各々 d， J = 6 Hz及び 7 Hz)  (5: 0.87 and 0.93 (3H, d respectively, J = 6 Hz and 7 Hz)
実施例 1 0 Example 10
4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [2— （ 1—メチルー 2—ピロ リジニル） ェチル] ベンズアミ ド  4-amino-1 5-chloro-2-methoxy N— [2- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) ethyl] benzamide
原料化合物： 2— ( 1—メチルー 2—ピロリジニル） ェチルァミ ン  Starting compound: 2- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) ethylamine
融点 1 0 8 - 1 1 0 °C  Melting point 108-110 ° C
質量分析値 （mZz, E I ) : 3 1 1 , 3 1 3 (M+ )  Mass spectrometry value (mZz, E I): 311, 313 (M +)
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 ： 1.4 0 - 2.20 ( 8 H, m) , 2.3 2 ( 3 H, s ) ， 3.0 6 ( 1 H, t， J = 8.0 H z ) , 3.3 7 - 3.5 7 ( 2 H, m) , 3.8 8 ( 3 H, s ) ， 4.3 9 5: 1.40-2.20 (8H, m), 2.32 (3H, s), 3.06 (1H, t, J = 8.0Hz), 3.37-3.57 (2H, m), 3.8 8 (3H, s), 4.3 9
( 2 H， s ) ， 6.2 9 ( 1 H， s ) , 7.8 2 ( 1 H， s ) , 8.1 1 ( 1 H， s) 実施例 1 1 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.1 1 (1H, s) Example 11
4一アミノー 5—クロ口一 N— [2— （ 1 , 4ージァザビシクロ [2. 2. 2 ] ォク トー 2—ィル） ェチル] — 2—メ トキシベンズァミ ド 原料化合物： 2— （ 1 , 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] ォク トー 2—ィル） ェチルァミン 4-Amino-5-chloro-N- [2— (1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) ethyl] —2-Methoxybenzamide Starting compound: 2- (1,4 diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) ethylamine
融点 1 9 1— 1 9 3 °C  Melting point 1 9 1— 1 9 3 ° C
元素分析値 （C16H23N402 C 1 · 0.2H20として） Elemental analysis (as C 16 H 23 N 4 0 2 C 1 · 0.2H 2 0)
C(¾) H(¾) N(¾) C 1 (%)  C (¾) H (¾) N (¾) C 1 (%)
理論値 56.1 2 6.8 9 1 6.3 6 10.3 5  Theoretical 56.1 2 6.8 9 1 6.3 6 10.3 5
実験値 56.0 3 6.8 6 1 6.2 6 1 0.54  Experimental value 56.0 3 6.8 6 1 6.2 6 1 0.54
質量分析値 （mZz, E I ) : 3 3 8, 34 0 (M+ ) Mass spectrometry value (mZz, EI): 3 38, 34 0 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
(5 ： 1.5 0 - 1.6 0 ( 1 H， m) , 1.6 5 - 1.75 ( 1 H, m) , 2.1 0 -2. 2 0 ( 1 Η， m) ， 2.4 0 - 2.9 0 ( 9 Η， m) ， 3.1 5 - 3.2 5 ( 1 Η， m) ， 3.3 0 - 3.5 0 ( 2 Η, m) , 3.8 2 ( 3 Η, s ) , 5.9 1 ( 2 Η, s ) , 6.4 7 ( 1 Η, s ) , 7.70 ( 1 Η, s ) , 8· 1 4 ( 1 Η， t， J = 5.0 Η ζ ) 実施例 1 2  (5: 1.50-1.60 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.10-2.20 (1Η, m), 2.40-2.90 (9Η, m ), 3.15-3.25 (1 1, m), 3.30-3.50 (2Η, m), 3.8 2 (3Η, s), 5.9 1 (2Η, s), 6.47 (1Η, m) s), 7.70 (1 Η, s), 8 · 14 (1 Η, t, J = 5.0 Η ζ) Example 1 2
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— [2 - (3—チオモルホリニル） ェチル] ベンズァミ ド  4-Amino-5-chloro-2-methoxy Ν— [2- (3-thiomorpholinyl) ethyl] benzamide
原料化合物： 2— (3—チオモルホリニル） ェチルアミン  Starting compound: 2- (3-thiomorpholinyl) ethylamine
融点 26 0 - 2 62 °C (分解）  260 0-2 62 ° C (decomposition)
質量分析値 （mノ z, E I) : 32 9, 3 3 1 (M+ ) Mass spec (m / z, EI): 32 9, 3 3 1 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
(5 ： 1.8 0 - 2.0 0 ( 2 H, m) , 2.6 5 - 3.25 ( 8 H, m) , 3.3 5 - 3. 6 0 ( 4 H, m) ， 3.84 ( 3 H， s) , 6.4.9 ( 1 H, s) , 7.6 8 ( 1 H， s) , 8.1 9 ( 1 H， t, J = 6.0 H z )  (5: 1.80-2.00 (2H, m), 2.65-3.25 (8H, m), 3.35-3.60 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.4. 9 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 8.1 9 (1 H, t, J = 6.0 H z)
実施例 1 3 Example 13
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N- [2—メチルー 2— （2—ピぺ リジル） プロピル] ベンズアミ ド ' 1/2フマル酸塩  4-Amino-5-chloro-2-N-methoxy N- [2-methyl-2- (2-piridyl) propyl] benzamide 'fumarate
原料化合物： 2—メチル— 2— （ 2—ピペリジル） プロピルァミ ン  Starting compound: 2-methyl-2- (2-piperidyl) propylamine
融点 2 1 9— 22 1で 元素分析値 （C】7H26N302 C 1 · 0.5C4H4〇4 · 0.5 H20として） Melting point 2 1 9— 22 1 Elemental analysis (C] as 7 H 26 N 3 0 2 C 1 · 0.5C 4 H 4 〇 4 · 0.5 H 2 0)
C (%) H (¾) N(¾) C I (¾)  C (%) H (¾) N (¾) C I (¾)
理論値 56.08 7.1 8 10.33 8.7 1  Theory 56.08 7.1 8 10.33 8.7 1
実験値 56.42 7.1 8 10.1 2 8.77  Experimental value 56.42 7.1 8 10.1 2 8.77
質量分析値 （mZ z, E I) : 339, 34 1 (M+ ) Mass spec (mZ z, EI): 339, 34 1 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
(5 ： 0.89 ( 6 H, s) , 1.1 5 - 1.85 ( 7 H, m) , 2.4 1 ( 1 H, d, J = 10.0 H z ) , 2.60 ( 1 H， t， J = 10.0 H z ) , 3.1 6 ( 2 H, d , t， J = 6.0 H z , 14.0Hz) , 3.32 (1 H, d d， J = 6.0Hz, 14.0 Hz) , 3.84 ( 3 H, s ) ， 5.98 ( 2 H, s ) ， 6.4 1 ( 1 H, s ) , 6.5 1 ( 1 H， s ) ， 7.69 ( 1 H， s ) ， 8.24 ( 1 H, t , J = 6.5 H z ) 実施例 1 4  (5: 0.89 (6H, s), 1.1 5-1.85 (7H, m), 2.4 1 (1H, d, J = 10.0Hz), 2.60 (1H, t, J = 10.0Hz) , 3.16 (2H, d, t, J = 6.0Hz, 14.0Hz), 3.32 (1H, dd, J = 6.0Hz, 14.0Hz), 3.84 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.24 (1H, t, J = 6.5Hz) Example 14
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N— [1— (2—ピペリジル） 一 1 ーシクロへキシルメチル] ベンズアミ ド ' フマル酸塩  4-Amino-5-chloro-2-Methoxy-1-N- [1- (2-piperidyl) -1-cyclohexylmethyl] benzamide 'fumarate
原料化合物： 1— (2—ピベリジル） — 1—シクロへキシルメチルァミ ン 融点 1 42— 1 44 °C  Starting compound: 1— (2-piberidyl) —1-cyclohexylmethylamine Melting point 142–144 ° C
元素分析値 （C2。H30N3O2C 1 · C4H4O4 · 0.5H20として） Elemental analysis (as C 2 .H 30 N 3 O 2 C 1 · C4H4O4 · 0.5H 2 0)
C(¾) H(¾) N(¾) C 1 (¾)  C (¾) H (¾) N (¾) C 1 (¾)
理論値 57.08 6.99 8.32 7.02  Theory 57.08 6.99 8.32 7.02
実験値 56.97 7.08 8.64 7.45  Experimental value 56.97 7.08 8.64 7.45
質量分析値 （mZz， C I) : 380, 382 (M+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZz, CI): 380, 382 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
5： 1.1 0 - 1.80 ( 1 7 H, m) ， 2.56 ( 1 H, d, J = 9.0 H ζ ) , 2.65 (1 Η, t, J = 1 1.0 Hz) , 3.25 ( 2 H, t, J = 12.0 H z ) , 3.55 ( 1 H, d d， J = 6.0 Hz, 14· 0 H z ) , 3.82 ( 3 H, s) ， 5.9 7 ( 2 H, s ) , 6.47 (2H, s ) , 6.49 ( 1 H, s ) , 7.6 9 ( 1 H, s ) , 8.39 ( 1 H, b r )  5: 1.10-1.80 (17H, m), 2.56 (1H, d, J = 9.0Hζ), 2.65 (1Η, t, J = 1 1.0 Hz), 3.25 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.55 (1 H, dd, J = 6.0 Hz, 1400 Hz), 3.82 (3 H, s), 5.97 (2 H, s), 6.47 (2H, s), 6.49 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 8.39 (1 H, br)
実施例 1 5 Example 15
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— [2— （2—ピペリジル） プロ ピル] ベンズアミ ド · 1/2フマル酸塩 4-Amino-5-chloro-2-N-methoxy-2-N- [2- (2-piperidyl) pro Pill] benzamide · 1/2 fumarate
原料化合物： 2— （ 2—ピペリジル） — 1一プロピルァミン  Starting compound: 2— (2-piperidyl) — 1-propylamine
融点 234— 2 3 5 °C  Melting point 234—2 3 5 ° C
元素分析値 （C"H24N302C 1 - 0.5C4H4O4 · 0.5H2Oとして） Elemental analysis (C "H 24 N 3 0 2 C 1 - as 0.5C 4 H 4 O 4 · 0.5H 2 O)
C(%) H(¾) N(%) C 1 (%)  C (%) H (¾) N (%) C 1 (%)
理論値 55.0 3 6.9 3 1 0.70 9.3 2  Theoretical 55.0 3 6.9 3 1 0.70 9.3 2
実験値 55.1 1 6.9 5 10.5 6 8.9 5  Experimental value 55.1 1 6.9 5 10.5 6 8.9 5
質量分析値 （mZz， FAB) : 326, 3 2 8 (M+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZz, FAB): 326, 3 2 8 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
5 : 0.9 0 ( 3 H, d, J = 7.0 H z ) , 1.20— 2.0 0 ( 8 H, m) , 2.5 5— 2.70 ( 2 Η, b r) , 3.1 5 ( 1 Η, b r t) ， 3.2 9 ( 2 Η, b r ) 3.8 3 (3Η, s) , 5.94, 5.9 5 (合わせて 2 H, s x 2) , 6.4 0 ( 1 H, s ) ， 6.4 8， 6.4 9 (合わせて 1 H, s x 2 ) , 7.6 7 , 7.6 8 (合わせて 1 H， s x 2 ) ， 8.1 1 , 8.24 (合わせて 1 H， t, J= 6 Hz (それぞれ） ） 実施例 1 6  5: 0.90 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.20-2.00 (8H, m), 2.5 5-2.70 (2Η, br), 3.15 (1Η, brt), 3.29 (2Η, br) 3.8 3 (3Η, s), 5.94, 5.95 (2 H, sx 2 in total), 6.40 (1 H, s), 6.48, 6.49 (1 H, sx 2 in total) ), 7.67, 7.68 (1 H, sx 2 in total), 8.1 1, 8.24 (1 H, t, J = 6 Hz (each)) Example 16
4一アミノー N— [2 - ( 4一ベンジル一 2—ピペラジニル） ェチル] 一 3— クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド  4-Amino-N— [2- (4-Benzyl-1-2-piperazinyl) ethyl] 1-3—Crosin-1-2-Methoxybenzamide
原料化合物： 2— ( 4—ベンジル— 2 -ピペラジニル） ェチルァミン  Starting compound: 2- (4-benzyl-2-piperazinyl) ethylamine
融点 1 4 3— 1 4 5 °C (へキサン一酢酸ェチル）  Melting point 1 4 3— 1 4 5 ° C (ethyl hexane monoacetate)
元素分析値 （C2,H27N402C 1 として） Elemental analysis (as C 2, H 27 N 4 0 2 C 1)
C (¾) H (¾) N(¾) C 1 (¾)  C (¾) H (¾) N (¾) C 1 (¾)
理論値 62.6 0 6.75 1 3.9 1 8.8 0  Theoretical 62.6 0 6.75 1 3.9 1 8.8 0
実験値 62.78 6.6 1 1 3.6 5 8.8 6  Experimental value 62.78 6.6 1 1 3.6 5 8.8 6
質量分析値 （mZ z, E I ) : 4 0 2, 4 04 (M+ ) Mass spectrometry value (mZ z, EI): 402, 404 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.4 5 - 2.20 ( 4 H, m) , 2.04 ( 1 H, b r s ) , 2.6 5 - 3.0 8 ( 5 H, m) , 3.25 - 3.9 0 ( 2 H, m) , 3.4 8 ( 2 H, s ) , 3.8 6 ( 3 H， s ) , 4.4 2 ( 2 H, b r s ) , 6.27 ( 1 H, s )， 7.28 ( 5 H, s ) ， 7.8 2 ( 1 H, b r ) ， 8.0 8 ( 1 H, s ) 実施例 1 7 (5: 1.4 5-2.20 (4 H, m), 2.04 (1 H, brs), 2.6 5-3.0 8 (5 H, m), 3.25-3.9 0 (2 H, m), 3.4 8 (2 H , s), 3.86 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 6.27 (1H, s), 7.28 (5H, s), 7.82 (1H, br), 8.08 ( 1 H, s) Example 17
2— (7—ォキソ— 2, 3, 4， 5, 6, 7—へキサヒドロアゼピン一 2—ィ ル） ァセ夕ミ ド 0.6 8 gを水素化リチウムアルミニゥ厶 0.8 0 gのテトラヒドロ フラン 20m l懸濁液に室温下加え、 反応液を 3時間加熱還流した。 硫酸ナトリ ゥム · 1 0水塩 5 gを氷冷下反応液に加え、 反応液を 3 0分間同温で攪拌した。 反応液を濾過後、 濃縮し残渣に 4モル当量の活性エステル （0.5MZDMF) を 加え室温で 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え 1 N塩酸で抽出した。 水層を炭酸カリウムでアルカリ性とし、 メタノール一クロ 口ホルム （ 1 ： 1 0) で抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 0 g) に付した。 アンモニア水一メタノール一クロ口ホルム （2 : 1 0 : 1 0 0) で溶出し、 4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [2— （2, 3, 4， 5, 6, 7—へ キサヒドロアゼピン— 2—ィル） ェチル] 一 2—メ トキシベンズァミ ドを 9 0 m g得た。  2- (7-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepine-1-yl) asemid 0.68 g of lithium aluminum hydride 0.80 g of tetrahydrofuran The 20 ml suspension was added at room temperature, and the reaction solution was heated under reflux for 3 hours. 5 g of sodium sulfate / 10 water salt was added to the reaction solution under ice cooling, and the reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes. After filtration, the reaction solution was concentrated, and 4 molar equivalents of the active ester (0.5 MZDMF) was added to the residue, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with 1 N hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate, extracted with methanol-one-form-form (1:10), the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was silica gel. It was subjected to column chromatography (10 g). Elution with aqueous ammonia-methanol-chloroform form (2: 10: 100) and 4-amino-1-5-chloroform N— [2— (to 2,3,4,5,6,7—) 90 mg of xahydroazepine-2-yl) ethyl] -12-methoxybenzamide was obtained.
融点 1 4 4一 1 4 6°C (へキサン一酢酸ェチル）  Melting point 1 4 4 1 1 4 6 ° C (Ethyl hexane monoacetate)
質量分析値 （mZz, E I ) : 32 5, 327 (M+ ) Mass spec (mZz, EI): 32 5,327 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.2 0 - 2.1 5 ( 1 0 H， m) ， 2.5 5 - 3.1 6 ( 3 H, m) , 3.2 8 - 3.7 0 (2H， m) , 3.8 7 ( 3 Η, s) , 4.4 0 ( 2 Η, b r s) ， 6.2 9 ( 1 Η, s) ， 8.0 1 ( 1 Η, b r) ， 8.0 9 ( 1 Η， s)  (5: 1.20-2.15 (10H, m), 2.55-3.16 (3H, m), 3.28-3.70 (2H, m), 3.87 (3Η, s), 4.40 (2Η, brs), 6.29 (1Η, s), 8.0 1 (1Η, br), 8.09 (1Η, s)
実施例 1 8 Example 18
2 - ( 1—ベンジルー 3—ォキソー 2—ピペラジニル） ェチルァミン 0.6 5 g を塩酸—エタノール 20 m 1溶液中、 パラジウム炭素 0.3 0 gを触媒として、 5 0°Cで終夜水素化分解した。 反応液を濾過後、 濃縮し、 残渣を炭酸水素ナトリウ ムで中和後、 再び濃縮した。 残渣のメ夕ノールークロロホルム可溶部分を濾過し 濃縮後 3モル当量の活性エステルジメチルホルムアミ ド溶液を加え室温で 3 0分 間攪拌した。 反応液を濃縮後、 メタノールークロロホルム （ 1 ： 1 0) 可溶部分 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g) に付したアンモニア水ーメ夕 ノール一クロ口ホルム （ 2 ： 1 5 : 1 0 0) で溶出し、 4—アミノー 5—クロ□ 一 2—メ トキシー N— [ 2— （ 3—ォキソ一 2—ピペラジニル） ェチル] ベンズ ァミ ド 0.1 8 gを得た。 0.65 g of 2-(1-benzyl-3-oxo 2-piperazinyl) ethylamine was hydrogenolyzed in a 20 ml solution of hydrochloric acid-ethanol at 50 ° C. overnight using 0.30 g of palladium on carbon as a catalyst. The reaction mixture was filtered and concentrated, and the residue was neutralized with sodium hydrogen carbonate and concentrated again. The residue was dissolved in methanol-chloroform-soluble portion, filtered, concentrated, and added with 3 molar equivalents of an active ester dimethylformamide solution, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction mixture, the methanol-chloroform (1:10) soluble portion was subjected to silica gel column chromatography (20 g), followed by ammonia water-methanol monochloroform (2: 15: 100). Eluted with 4-amino-5-clo There was obtained 0.18 g of 1-2-methoxy N- [2- (3-oxo1-2-piperazinyl) ethyl] benzamide.
融点 1 9 0— 1 9 2 °C (へキサン—酢酸ェチル）  Melting point 19 0 19 2 ° C (hexane-ethyl acetate)
質量分析値 （mZz, E I ) : 32 6, 3 28 (M+ ) Mass spec (mZz, EI): 326, 328 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
<5 ： 1.4 5 - 2.3 0 ( 2 H, m) , 2.3 5 - 3.5 5 ( 6 H, m) , 3.8 2 ( 1 <5: 1.45-2.30 (2H, m), 2.35-3.55 (6H, m), 3.82 (1
H, s ) , 5.9 8 ( 2 Η, b r s ) ， 6.4 7 ( 1 Η, s ) ， 7.5 5 ( 1 H, b r s ) ， 7.6 9 ( 1 H， s ) ， 8.20 ( 1 H, b r t) H, s), 5.98 (2 2, brs), 6.47 (1Η, s), 7.55 (1H, brs), 7.69 (1H, s), 8.20 (1H, brt)
実施例 1 9 Example 19
1—メチルー 2— (2—ピペリジル） ェチルァミン 0.6 0 gを実施例 5と同様 に処理して、 4 -アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [ 1ーメチルー 2— (2—ピペリジル） ェチル] ベンズアミ ドをジァステレオマー混合物として 0.4 3 g得た。  0.60 g of 1-methyl-2- (2-piperidyl) ethylamine was treated in the same manner as in Example 5 to give 4-amino-5-chloro-1--2-methoxy-N- [1-methyl-2- (2-piperidyl) ethyl. 0.43 g of benzamide was obtained as a diastereomer mixture.
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3 0 g) に付し、 アンモニア水 一メタノールークロロホルム （2 : 1 0 : 1 0 0) で溶出し、 先に溶出される化 合物 （異性体 A) 0.1 0 gと後に溶出される化合物 （異性体 B) 6 Omgを分離 した。 異性体 Aは 0.5フマル酸塩とし、 異性体 Bはフリー体として、 それぞれ結 として得た。  This was subjected to silica gel column chromatography (30 g), and eluted with aqueous ammonia-methanol-chloroform (2: 10: 100). The previously eluted compound (isomer A) 0.10 g and 6 Omg of the compound (isomer B) eluted later were separated. Isomer A was obtained as a 0.5 fumarate and Isomer B was obtained as a free form.
異性体 A (低極性化合物） Isomer A (low polarity compound)
4一アミノー ークロロ一 2—メ トキシ一 N— [ 1—メチルー 2— （2—ピぺ リジル） ェチル] ベンズアミ ド · 1/2フマル酸塩  4-Amino-chloro-2-N-methoxy-N- [1-Methyl-2- (2-piridyl) ethyl] benzamide 1/2 fumarate
融点 1 3 3— 1 3 5 °C (エタノール一酢酸ェチル）  Melting point 1 3 3— 1 3 5 ° C (ethanol-ethyl acetate)
質量分析値 （mZ z, E I) ： 325, 327 (M+ ) Mass spec (mZ z, EI): 325, 327 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
5 ： 0.8 5 - 1.9 0 ( 8 H, m) , 1.1 6 ( 3 H, d, J = 6.5 H z ) , 2.3 0 - 2.8 0 (2 H, m) , 3.1 5 ( 1 H, b r d ) , 3.82 ( 3 H, s ) , 3.8 5 - 4.3 0 ( 1 H, m) ， 5.9 3 ( 2 H， b r s ) , 6.3 9 ( 1 H, s) , 6.4 9 ( 1 H， s) ， 7.6 6 ( 1 H， s) ， 7.8 7 ( 1 H, b r d)  5: 0.85-1.90 (8H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.30-2.80 (2H, m), 3.15 (1H, brd), 3.82 (3H, s), 3.85-4.30 (1H, m), 5.93 (2H, brs), 6.39 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.66 ( 1 H, s), 7.8 7 (1 H, brd)
異性体 B (高極性化合物） 融点 1 3 1— 1 3 3°C (へキサン—酢酸ェチル） Isomer B (highly polar compound) Melting point 1 3 1— 1 3 3 ° C (hexane-ethyl acetate)
質量分析値 （mZz, E I ) : 32 5, 3 27 (M+ ) Mass spec (mZz, EI): 325, 327 (M + )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 0.9 5— 2.0 5 ( 8 H, m) , 1.23 ( 3 H, d, J = 6.5 H z ) , 2.4 1—3.25 (3H, m) , 3.8 9 ( 3 H， s) , 4.0 5— 4.4 5 ( 1 H, m) ， 4.37 ( 2 H， b r s ) , 6.28 ( 1 H, s ) , 7.5 3 ( 1 H, b r d ) , 8.0 7 ( 1 H, s)  (5: 0.9 5-2.05 (8H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.4 1-3.25 (3H, m), 3.89 (3H, s), 4.05 — 4.4 5 (1H, m), 4.37 (2H, brs), 6.28 (1H, s), 7.53 (1H, brd), 8.07 (1H, s)
実施例 20 Example 20
4一アミノー N— [2— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク トー 2—ィル） ェチル] — 5—クロ口- 2—メ トキシベンズァミ ド■ 1/2フマル酸塩  4-Amino-N— [2 -— (1-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) ethyl] — 5-chloro-2--2-methoxybenzamide 1/2 fumarate
原料化合物： 2— （ 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォクトー 2—ィル） ェチ ルァミ ン  Starting compound: 2- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) ethylamine
融点 24 9— 252°C (エタノール—酢酸ェチル）  Melting point 24 9- 252 ° C (ethanol-ethyl acetate)
元素分析値 （C17H24N302C 1 · 0.5C4H9O4 · 0.2H2Oとして） Elemental analysis (as C 17 H 24 N 3 0 2 C 1 · 0.5C 4 H 9 O 4 · 0.2H 2 O)
C(¾) H(%) N(¾) C I C  C (¾) H (%) N (¾) C I C
理論値 57.1 3 6.6 6 10.5 2 8.8 7  Theoretical 57.1 3 6.6 6 10.5 2 8.8 7
実験値 57.0 1 6.5 9 1 0.3 1 8.6 5  Experimental value 57.0 1 6.5 9 1 0.3 1 8.6 5
質量分析値 （mZz, E I ) : 3 3 7, 3 3 9 (フリー体として M+ ) 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） （フリー体） Mass spectrometry value (mZz, EI): 3 3 7, 3 3 9 ( free form as M +) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard) (free form)
5 ： 0.9 0 - 2.0 5 ( 9 H, m) ， 1.4 5 - 3.25 ( 5 H, m) , 3.2 5 - 3. 5: 0.90-2.05 (9H, m), 1.45-3.25 (5H, m), 3.25-3.
7 5 (2H, m) ， 3.8 3 ( 3 H， s ) , 4.6 3 ( 2 Η, b r s ) ， 6.3 1 ( 17 5 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.63 (2Η, brs), 6.3 1 (1
H, s ) , '8.0 5 ( 1 H, s) ， 8.1 0 ( 1 H, b r ) H, s), '8.0 5 (1H, s), 8.10 (1H, br)
実施例 1 と同様にして以下の参考例化合物を得た。  The following reference compounds were obtained in the same manner as in Example 1.
参考例 1 4 Reference example 1 4
Figure imgf000039_0001
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N_ (2—ピペリジルメチル） ベン ズァミ ド
Figure imgf000039_0001
4-Amino-5-chloro-2-Methoxy-1-N_ (2-piperidylmethyl) benzamide
原料化合物： 2—ピペリジルメチルァミ ン  Starting compound: 2-piperidylmethylamine
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 融点 1 4 1— 1 4 3 °C  4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Melting point 14 1 1 3 4 ° C
元素分析値 （C14H20N3〇2C 1 として） Elemental analysis (as C 14 H 20 N 3 〇 2 C 1)
C (%) H (%) N(¾) C 1 (¾)  C (%) H (%) N (¾) C 1 (¾)
理論値 56.4 7 6.77 14.1 1 1 1.9 1  Theoretical 56.4 7 6.77 14.1 1 1 1.9 1
実験値 56.0 8 6.74 14.0 7 1 1.7 9  Experimental value 56.0 8 6.74 14.0 7 1 1.7 9
質量分析値 （mZz) : 2 9 8 (M+ + 1 ) , 3 0 0 (M+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZz): 2 9 8 ( M + + 1), 3 0 0 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 ： 1.1 2 - 1.2 1 ( 1 H, m) , 1.32 - 1.4 3 ( 2 H, m) , 1.6 ( 1 H, m) , 1.6 9 - 1.8 2 ( 2 H, m) , 2.64 ( 1 H, d t , J= 3 Hz, 1 2H z) ， 2.8 1 ( 1 H, m) , 3.0 8 ( 1 H, b r d, J= 1 2Hz) , 3.2 1 ( 1 H, m) , 3.5 2 ( 1 H， m) , 3.8 9 ( 3 H, s ) , 4.3 9 ( 2 H, b r s ) ， 6.2 9 ( 1 H, s ) ， 7.9 6 ( 1 H, b r s ) ， 8.1 0 ( 1 H, s ) 参考例 1 3と同様にして以下の参考例 1 4の化合物を得た。  (5: 1.1 2-1.2 1 (1 H, m), 1.32-1.4 3 (2 H, m), 1.6 (1 H, m), 1.6 9-1.8 2 (2 H, m), 2.64 (1 H , dt, J = 3 Hz, 12 Hz, 2.8 1 (1 H, m), 3.0 8 (1 H, brd, J = 12 Hz), 3.2 1 (1 H, m), 3.5 2 (1 H , M), 3.89 (3 H, s), 4.39 (2 H, brs), 6.29 (1 H, s), 7.96 (1 H, brs), 8.10 (1 H, s) Reference example In the same manner as in 13, the following compound of Reference Example 14 was obtained.
参考例 1 5 ― Reference example 1 5 ―
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [3— （2—ピペリジル） プロ ピル] ベンズアミ ド · 2塩酸塩 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [3- (2-piperidyl) propyl] benzamido dihydrochloride
原料化合物： 3— ( 2—ピペリジル） プロピルァミ ン  Starting compound: 3- (2-piperidyl) propylamine
融点 1 4 8— 1 5 C  Melting point 1 4 8— 15 C
質量分析値 （mZz, FAB) : 32 6 (M+ + 1 ) , 32 8 (Μ+ + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Mass spectrometry value (mZz, FAB): 32 6 (M + + 1), 32 8 (Μ + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
( 'Η Ι ) ΐ ·6('Η Ι) ΐ · 6
' («ι Ή ΐ ) 6 ·8 ' (ΖΗ 9 =Γ Ί Ή ΐ ) 6 6 'ί ' ( s 'Η ΐ ) 8 9 Ί ' ( s 'Η ΐ ) 3 9 '9 ' (s J q 'Η 2 ) Ζ ΐ *9 ' (s Ή S ) 8 'S ' Ή Ζ ) Ζ ^- Ζ Ζ 'Ζ ' (ΖΗ S 1 =Γ 'Ρ Ή ΐ ) I ϊ "S ' Ή ΐ ) L 6 'Ζ (ζ Η S 3 'ΖΗ 3 ΐ =Γ 'Ρ Ρ Ή ΐ ) 6 I 'Ζ ' Ή 6 ) 6 ·ΐ— S ·ΐ : S> l9ZZ0/P6d£llDd 0I8I/S6 OAV
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
'(«Ι Ή ΐ) 6 · 8' (ΖΗ 9 = Γ Ή Ή ΐ) 6 6 'ί'(s' Η ΐ) 8 9 Ί '(s' Η ΐ) 3 9' 9 '(s J q 'Η 2) Ζ ΐ * 9' (s Ή S) 8 'S' Ή Ζ) Ζ ^-Ζ Ζ 'Ζ' (ΖΗ S 1 = Γ 'Γ Ή ΐ) I ϊ "S' Ή ΐ) L 6 'Ζ (ζ Η S 3' ΖΗ 3 ΐ = Γ 'Ρ Ρ Ή ΐ) 6 I' Ζ 'Ή 6) 6
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
先に特に例示した化合物に加えて、 本発明の 表的な目的化 物を以下の表 に示す。 これらの化合物は、 先の概要及び実施冽において記載されている合成 経路、 方法及び通常の当業者により良く知られており、 かつ特別な実験法を必 要としないそれらの変法を利用して合成できる。 In addition to the compounds specifically exemplified above, the table below shows the target compounds of the present invention. These compounds are synthesized using the synthetic routes, methods, and modifications thereof well known to those of ordinary skill in the art and described in the Summary section below and without special experimental methods. Can be synthesized.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
0 6Jf/I3d fOI8I/S6 OAV 0 6Jf / I3d fOI8I / S6 OAV
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
l9ZZO/P6d£/10d WT8T/S6 OAV 処方例 l9ZZO / P6d £ / 10d WT8T / S6 OAV Prescription example
つぎに、 本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。  Next, formulation examples of the compound of the present invention as a medicine will be described.
m g) 実施例 1の化合物 1 0. 0 乳糖 1 0 9 6 微結晶セルロース 2 7 4 軽質無水ゲイ酸 1 5 ステアリ ン酸マグネシウム 1 5 実施例 1 の化合物 3 0 g、 乳糖 3 2 8. 8 gおよび微結晶セル口 ス 8 2. 2 gを DC型混合機を用いて混合した。 混合物をローラーコンパクタ を用いて 圧縮成形し、 フレーク状圧縮物を得た。 ハンマーミルを用い、 フレーク状圧縮物 を粉砕し、 粉砕品を 2 OMe s h篩を用いて篩過した。 篩過品に軽質無水ケィ酸 4. 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 DC型混合機で混合 した。 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 一錠重量 1 5 Omgの錠 剤 3 0 0 0錠を得た。  mg) Compound of Example 1 1.0 Lactose 1 0 9 6 Microcrystalline cellulose 2 7 4 Light gay anhydride 15 Magnesium stearate 15 Compound of Example 1 30 g, lactose 3 28.8 g And 82.2 g of the microcrystal cell opening were mixed using a DC mixer. The mixture was compression-molded using a roller compactor to obtain a flake-like compact. The flake-like compact was pulverized using a hammer mill, and the pulverized product was sieved using a 2 O Mesh sieve. To the sieved product were added 4.5 g of light anhydrous silicic acid and 4.5 g of magnesium stearate, and mixed with a DC mixer. The mixture was tableted using a 7.5 mm diameter mortar and punch to give 300 tablets, each weighing 15 Omg.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （I) で示されるベンズアミ ド誘導体、 その製薬学的に許容され る塩、 その水和物及びその溶媒和物。 1. A benzamide derivative represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
X：ハロゲン原子 X: halogen atom
Y：低級アルコキシ基  Y: lower alkoxy group
Ζ：酸素原子， 硫黄原子， 式 CHR6 で示され NRるI 基， 又は式 NR7 で示され Zeta: oxygen atom, a sulfur atom, NR Ru I group represented by the formula CHR 6, or represented by the formula NR 7
3  Three
る基  Group
Rla, Rlb， R2e, R2b :同一、 又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 又は低級アルコキシ基。 R la , R lb , R 2e , R 2b : the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group.
但し、 R "と RIb又は R2 "と R2bは一体となって 4乃至 7員シクロ アルキル基を形成してもよい。 However, R "and R Ib or R 2 " and R 2b may be combined to form a 4- to 7-membered cycloalkyl group.
R , R5 ：水素原子又は低級アルキル基 R, R 5: a hydrogen atom or a lower alkyl group
R4 水素原子、 低級アルキル基、 又はォキソ基 R 4 hydrogen atom, lower alkyl group, or oxo group
R6 ， R7 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 又は R3 と一体 となってエチレンを形成してもよい。 R 6 and R 7 may be combined with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, or R 3 to form ethylene.
m 1， 2又は 3  m 1, 2 or 3
2 請求の範囲第 1項記載の化合物において、 式  2.The compound according to claim 1, wherein
Z R4 ZR 4
CH2)m で示される基が、 式 CH2)m で示されるA group represented by CH 2) m is represented by the formula CH 2) m
、N , N
R3 基であるべンズアミ ド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、 その水和物及び その溶媒物。 R 3 group, a benzamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof and The solvent.
3. 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [2— （2—ピペリ ジル） ェ チル] ベンズアミ ド又はその製薬学的に許容される塩、 その水和物、 並びにその 溶媒和物。  3. 4-Amino-5-chloro-2-N-methoxy N- [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrate thereof, and solvation thereof object.
4. (S) — 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [2— （2—ピペリ ジル） ェチル] ベンズアミ ド又はその製薬学的に許容される塩、 その水和物、 並 びにその溶媒和物。  4. (S) — 4-Amino-5-chloro-2-N-methoxy N— [2- (2-piperidyl) ethyl] benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrate thereof, And its solvates.
5. 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— [2— (2—ピロ リ ジニル） ェチル] ベンズアミ ド又はその製薬学的に許容される塩、 その水和物、 並びにそ の溶媒和物。  5. 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [2- (2-pyrrolidinyl) ethyl] benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof .
6. 請求の範囲第 1項乃至 5項記載の化合物と製薬学的に許容される担体とから 成る医薬組成物。  6. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claims 1 to 5 and a pharmaceutically acceptable carrier.
7. 請求の範囲第 1項乃至 5項記載の化合物を有効成分とする 5— HT4 受容体 作動薬。 7. A 5-HT 4 receptor agonist comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
8. 中枢神経系障害の予防及び/又は治療剤である請求の範囲第 7項記載の 5 - HT4 受容体作動薬。 HT 4 receptor agonists - 8.5 prophylactic and / or therapeutic agent in the claims paragraph 7, wherein the central nervous system disorder.
9. 消化管運動障害の予防及びノ又は治療剤である請求の範囲第 7項記載の 5 - HT4 受容体作動薬。 HT 4 receptor agonists - 9.5 the prevention and Roh or therapeutic agent in a stated range 7 of claims of gastrointestinal motility disorders.
1 0. 心機能不全に伴なう疾患の予防及び 又は治療剤である請求の範囲第 7項 記載の 5 - HT4 受容体作動薬。 HT 4 receptor agonists - 5 of preventing accompanied diseases and or therapeutic agent in a stated range 7 of claims 1 0. cardiac dysfunction.
1 1. 泌尿器系疾患の予防及び Z又は治療剤である請求の範囲第 7項記載の 5 - HT4 受容体作動薬。 HT 4 receptor agonists - 1 1.5 prevention and Z or is a therapeutic agent claims paragraph 7, wherein the urinary system diseases.
1 2. 排便及び排尿困難の予防及び 又は治療剤である請求の範囲第 7項記載の 5 -HT4 受容体作動薬。 1 2. 5 -HT 4 receptor agonists in the range 7 claim of claim is defecation and urination difficult the prevention and or therapeutic agent.
1 3. 抗侵害受容作用剤である請求の範囲第 7項記載の 5 - HT4 受容体作動薬。 1 3. The 5-HT 4 receptor agonist according to claim 7, which is an antinociceptive agent.
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