WO1994004555A1 - Anti-androgene steroids with an annulated five-membered ring - Google Patents

Anti-androgene steroids with an annulated five-membered ring Download PDF

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WO1994004555A1
WO1994004555A1 PCT/EP1993/002194 EP9302194W WO9404555A1 WO 1994004555 A1 WO1994004555 A1 WO 1994004555A1 EP 9302194 W EP9302194 W EP 9302194W WO 9404555 A1 WO9404555 A1 WO 9404555A1
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general formula
methyl
compound
group
pyrrolo
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PCT/EP1993/002194
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Gerhard Sauer
Bernd Schröter
Helmut Hofmeister
Thomas Brumby
Karl-Heinrich Fritzemeier
Horst Michna
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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    • C07J71/0073—Sulfur-containing hetero ring
    • C07J71/0078—Sulfur-containing hetero ring containing only sulfur

Definitions

  • the present invention relates to steroids with a fused five-membered ring of the general formula I.
  • R 17 represents a hydrogen atom or a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy group, and
  • R 17 ' for a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms and for a CC single or CC double bond, where in the case of
  • a hydrocarbon radical X which is optionally substituted by a cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom is, for example, a methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert.-butyl , Pentyl, hexyl, which can all be substituted in the manner mentioned, and a cyclopropyl, pentyl or hexyl ring.
  • the 2-chloroethyl and the cyanomethyl radical may be mentioned as substituted representatives.
  • An acetyl, propionyl or butyryl group can be used, for example, as the alkanoyl radical X.
  • a R 17 substituent is primarily a methyl group or a higher alkyl radical such as the ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl or tert-butyl radical.
  • An ethynyl, propynyl or butynyl radical is also possible. All of the above groups can also carry a hydroxy function; as a typical representative here is
  • the 17 ⁇ -substituent OR 17 ' in the compounds of the general formula I according to the invention is a free hydroxyl group which, if desired, can be esterified with a C 1 -C 4 -alkanoyl group, for example an acetyl or propionyl radical.
  • Y represents an oxygen, a sulfur atom or the sulfonyl group, or
  • Y for , or Y for XN (and X for an optionally substituted saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms, or
  • Y for X-N (, X for Z-NH and Z for a hydrogen atom, an acetyl or
  • Y for XN (, X for ZO and Z for a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms, for a cyclopropyl, pentyl or hexyl ring, for an acetyl or propionyl group, or
  • a methyl group is preferred as radical R 17 in the compounds of general formula I according to the invention.
  • R 17 preferably also denotes an ethynyl, propynyl or hydroxypropin-1-yl radical.
  • a hydrogen atom is preferably the substituent R 17 ' .
  • the present invention relates to the following compounds: 17 ⁇ -methyl-furo- [3 ', 4': 2,3] -androstan-17ß-ol,
  • the steroids of the general formula I are strong antiandrogens with the standard antiandrogen cyproterone acetate [17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-1 ⁇ , 2 ⁇ -methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, "The History of Cyproterone Acetate, Unusual Ways in the Development of a Drug”; MPS Medical-Pharmaceutical Study Association eV Mainz, Mainz 1984] of comparable antiandrogenic potency. In contrast to cyproterone acetate, however, they are peripherally selective.
  • Peripherally selective antiandrogenic activity means that the corresponding compounds have no influence on the hypothalamic-pituitary system, as a result of which there is no centrally controlled counterregulation (feedback) and there is no increased or reduced release of androgenically active substances.
  • WO 92/00992 but they are steroids with a pyrazole or triazole system fused to the carbon atoms 2 and 3.
  • the new compounds of the general formula I are antiandrogens with peripheral selectivity and an antiandrogenic potency comparable to that of cyproterone acetate. This is evident from the anti-androgen test carried out on intact rats after subcutaneous administration of 10 mg / day / animal of a compound of the general formula I after 7 days of treatment.
  • the present invention also relates to a process for the production of steroids with a fused five-membered ring of the general formula I.
  • L is a hydrogen or bromine atom and R 17 has the meaning given in formula I, a) by thermal treatment in a solvent in a compound of
  • R 17 has the meaning already indicated, or b) by reaction with an alkali metal sulfide or alkali metal hydrogen sulfide as the nucleophile, optionally with heating, to give a compound of the general formula Ib
  • L in the compound of the general formula II was a bromine atom, is a CC double bond and R 17 has the meaning already given, reacted and, if desired, the sulfur function is oxidized to the sulfonyl group, or c) by reaction with an amine of the general formula III wherein
  • X c and R 17 have the meaning given above and, if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L was a bromine atom in the compound of the general formula II, a CC double bond, implemented, and if desired a compound of the general formula Ic, in which X c represents a hydrogen atom, with a
  • C 1 -C 5 alkanoyl halide chlorine, bromine
  • A represents an electron-withdrawing group -COOR, -COR, -CN or -NO 2 and R represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, in a compound of the general formula IId '
  • 2'-Hydroxy group is in the ⁇ - or ⁇ -position, and, if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L in the compound of the general formula II was a bromine atom, a CC double bond , converted the compound of the general formula IId 'to a compound of the general formula IId "
  • a ' represents the group -COOH, -COR, -CN or -NO 2 , saponified and this then with elimination of water and formation of a
  • R 17 has the meaning given in formula I and the dotted line represents a C 4 -C 5 single or C 4 -C 5 double bond, where in the case of the single bond the proton on the carbon atom 5 is ⁇ -permanent, with a glycine salt of the general formula V
  • RA (V '), in which R stands for an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and A for an alkali atom Li, Na, K or for a residue MgX with X meaning chlorine or bromine atom, by splitting off the acyl groups into a pyrrole Compound of the general formula Ie '
  • R 17 and the dotted line have the meaning given above, converted and, if desired, the compound of the general formula Ie 'as already mentioned above under c) converted into another compound of the general formula Ic and the 17 ⁇ -hydroxy group, if desired, esterified as already described.
  • an aldehyde of the general formula II is heated in dimethylformamide or in another aprotic, polar solvent or else in tetrahydrofuran or in mixtures of these solvents, preferably at a temperature from 50 ° C. to the boiling point of the solvent used Solvent. If L in the compound of the general formula II is a bromine atom, the corresponding 4-ene compound of the general formula Ia is formed directly.
  • Oxidation of the sulfur function in the heterocycle by conventional methods with an oxidizing agent such as potassium monopersulfate provides the corresponding S, S-dioxide.
  • Methanesulfonic acid amide reacts with a strong base such as e.g. Sodium hydride with a compound of general formula II to the corresponding ⁇ -mesyl-pyrrolo steroid, possibly with the addition of a catalyst, for example a palladium or platinum complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • a catalyst for example a palladium or platinum complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • the 4-bromo compound as the starting material provides the ⁇ -mesyl-pyrrolo steroid with a 4,5 double bond.
  • a compound of the general formula II can also be reacted with carbon nucleophiles; The end products are substituted, fused cyclopentadienyl steroids.
  • Suitable compounds for the reaction are those of the general formula III of the malonic ester type which can be converted into a stabilized carbanion with a base such as an alkali metal hydride, for example sodium hydride, alkali metal alcoholate, for example potassium ethanolate, lithium diisopropylamide, n-butyllithium.
  • a base such as an alkali metal hydride, for example sodium hydride, alkali metal alcoholate, for example potassium ethanolate, lithium diisopropylamide, n-butyllithium.
  • Diastereomers that can be separated chromatographically Saponification of both or one isomer by customary methods of organic chemistry provides a carboxylic acid of the general formula IId ". Subsequent decarboxylation under
  • the substituent X itself or a precursor thereof.
  • the substituent X is either already introduced in the condensation reaction in the form ultimately desired, but can also be added subsequently from a precursor A (-COOR, -COR, -OH, -NO 2 ) contained in the compound of the general formula III common methods of organic chemistry are generated.
  • cyclization of a compound of general formula IIe is carried out under the action of a nitrogen base such as triethylamine, 2,6-di (tert-butyl) pyridine or 2,6-di (tert-butyl) -4-methyl-pyridine, preferably with a Temperature between 130 to 170 ° C.
  • a nitrogen base such as triethylamine, 2,6-di (tert-butyl) pyridine or 2,6-di (tert-butyl) -4-methyl-pyridine, preferably with a Temperature between 130 to 170 ° C.
  • the new compounds 3, 4 and 5 also belong to the subject of the present invention.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds according to the invention can be used primarily for the production of medicaments which are suitable for the therapy of benign prostatic hyperplasia and androgen-dependent prostate cancer. But they can also be used to treat other androgen-dependent disorders and diseases.
  • the pharmaceutical preparations can be provided for oral, parenteral, transdermal or rectal application and can be in solid or liquid dosage form - such as capsules, tablets, suppositories, solutions, suspensions or
  • Emulsions - to be prepared For the treatment of benign prostatic hyperplasia, androgen-dependent prostate cancer and other androgen-dependent disorders and diseases, a daily dose of 10-1000 mg / day of a compound of the general formula I is administered.
  • the active compounds of the general formula I are processed further using customary inert and pharmaceutically acceptable vehicles (carriers) in accordance with galenical methods.
  • the Nozaki-Lombardo reagent is prepared by stirring 57 ml of dibromomethane and 164 g of zinc dust into 2 liters of anhydrous tetrahydrofuran (THF), cooling the mixture to -70 ° C and slowly adding 70 ml of titanium tetrachloride under inert gas. After the addition has ended, the mixture is kept at -70 ° C. for a further 30 minutes, then the mixture is stirred at 0 ° C. for 24 hours.
  • THF anhydrous tetrahydrofuran
  • aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, the organic phases are washed once with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 42 to 45 g of crude product are isolated. (Further extraction of the precipitate with acetone yields only 0.5 g of substance).
  • the crude product is dissolved in 860 ml of ethanol and mixed with 2.6 g of potassium ethylate. After stirring for 2 hours, 2.6 g of potassium ethylate are again added, the solution is left to stand at room temperature overnight and, with ice cooling, it is stirred into 6 liters of a semi-saturated saline solution. After half an hour, the liquid phase is decanted off, the solid residue is taken up in ethyl acetate, dried with sodium sulfate and evaporated again in vacuo, crude product 29.8 g. This substance is dissolved in diisopropyl ether and mixed with hexane; two crystalline fractions are isolated:
  • Glacial acetic acid stirred at room temperature and worked up again as described above
  • the mixture is stirred at room temperature under argon for 16 hours, then added to a saturated saline solution and shaken three times with ethyl acetate.
  • the organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated, the residue is dissolved in 220 ml of toluene and heated to 70 ° C. for 3 hours. It is then shaken with saturated bicarbonate solution, the water phase extracted with ethyl acetate, the organic phases dried with sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on Kiegelgel with hexane / ethyl acetate (95: 5 after 70:30);
  • reaction mixture is stirred into ice / water. It is extracted with ethyl acetate, washed neutral with sodium bicarbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 650 mg of 1'-acetyl-17 ⁇ -acetoxy-17 ⁇ -methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5 ⁇ -androstane receive. Melting point: 145 - 148 ° C.
  • Example 28b react with a methanolic calcium hydroxide solution. It will be after Chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride-diisopropyl ether gradient 170 mg of 17 ⁇ -ethynyl-1'H-pyr ⁇ olo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol obtained as a foam.

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Abstract

New steroids with an annulated five-membered ring have general formula (I), in which Y stands for an oxygene or sulphur atom or for a sulfonyl group or for the groups (a) or (b), in which X stands for a hydrogen atom, a saturated, straight or branched chain or cyclic hydrocarbon residue substituted if required by a cyano group of by a fluorine, chlorine or bromine atom, having 1 to 8 carbon atoms in the case of the branched chain or 3 to 8 carbon atomes in the cyclic case, or an alkanoyl group with 1 to 5 carbon atoms, or a benzoyl residue or a methylsulfonyl group, or X stands for a group Z-NH or Z-O, in which Z stands for the above-mentioned substituents represented by X; R17 stands for a hydrogene atom or a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon residue with up to 6 carbon atoms substituted if required by a hydroxy group; R17' stands for a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms, and (c) stands for a C-C simple (5α-H) or C-C double bond and the dotted circle stands for two double bonds in the annulated five-membered ring. These new compounds have strong anti-androgene activity and are suitable for preparing medicaments.

Description

Antiandrogene Steroide mit anelliertem Fünfring  Antiandrogenic steroids with fused five-membered ring
Die vorliegende Erfindung betrifft Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I The present invention relates to steroids with a fused five-membered ring of the general formula I.
Figure imgf000003_0001
worin für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Sulfonylgruppe oder für die Gruppe
Figure imgf000003_0001
wherein for an oxygen or sulfur atom or for a sulfonyl group or for the group
X-N ( oder , wobei X ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer
Figure imgf000003_0002
XN (or, where X is a hydrogen atom, one optionally with a
Figure imgf000003_0002
Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigtkettigen oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest oder eine Methylsulfonylgruppe oder X eine Gruppe Z-NH- bzw. Z-O-, worin Z die vorstehend für X genannten Substituenten darstellt, bedeutet  Cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom substituted saturated, straight or branched chain or cyclic hydrocarbon radical having 1 to 8 or in the branched chain or cyclic case having 3 to 8 carbon atoms, or an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzoyl radical or one Methylsulfonyl group or X denotes a group Z-NH- or ZO-, in which Z represents the substituents mentioned above for X.
R17 für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowie R 17 represents a hydrogen atom or a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy group, and
R17' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Figure imgf000004_0001
für eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung, wobei im Falle der R 17 ' for a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms and
Figure imgf000004_0001
for a CC single or CC double bond, where in the case of
C-C-Einfachbindung das Proton am Kohlenstoff 5 α-ständig ist und der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen im anellierten Fünfring stehen, sowie ein Nerfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide der allgemeinen Formel I enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung der Steroide der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.  CC single bond, the proton on the carbon 5 is α-permanent and the dashed circle stands for two double bonds in the fused five-membered ring, as well as a process for their production, pharmaceutical preparations containing these steroids of the general formula I and the use of the steroids of the general formula I for Manufacture of drugs.
Als ein gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Kohlenwasserstoffrest X kommt beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexylrest, die alle in der genannten Weise substituiert sein können, sowie ein Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring in Betracht. A hydrocarbon radical X which is optionally substituted by a cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom is, for example, a methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert.-butyl , Pentyl, hexyl, which can all be substituted in the manner mentioned, and a cyclopropyl, pentyl or hexyl ring.
Als substituierte Vertreter seien der 2-Chlorethyl- und der Cyanomethylrest genannt. The 2-chloroethyl and the cyanomethyl radical may be mentioned as substituted representatives.
Eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe kommen beispielsweise als Alkanoylrest X in Betracht. An acetyl, propionyl or butyryl group can be used, for example, as the alkanoyl radical X.
Als Substituent R17 kommt in erster Linie eine Methylgruppe oder ein höherer Alkylrest wie der Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylrest infrage. Auch ein Ethinyl-, Propinyl- oder Butinylrest ist möglich. Alle vorstehend genannten Gruppen können auch eine Hydroxyfunktion tragen; als typischer Vertreter sei hier der A R 17 substituent is primarily a methyl group or a higher alkyl radical such as the ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl or tert-butyl radical. An ethynyl, propynyl or butynyl radical is also possible. All of the above groups can also carry a hydroxy function; as a typical representative here is
3-Hydroxypropin-l-yl-rest angeführt.  3-Hydroxypropin-l-yl rest listed.
Im allgemeinen ist der 17ß-Substituent OR17' in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine freie Hydroxygruppe, die gewünschtenfalls mit einer Cy bis C4-Alkanoylgruppe, beispielsweise einem Acetyl- oder Propionylrest, verestert sein kann. In general, the 17β-substituent OR 17 ' in the compounds of the general formula I according to the invention is a free hydroxyl group which, if desired, can be esterified with a C 1 -C 4 -alkanoyl group, for example an acetyl or propionyl radical.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen According to the present invention, preference is given to the compounds of the general
Formel I , worin  Formula I, wherein
Y für ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe, oder  Y represents an oxygen, a sulfur atom or the sulfonyl group, or
Y für
Figure imgf000004_0002
, oder Y für X-N( und X für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Y for
Figure imgf000004_0002
, or Y for XN (and X for an optionally substituted saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms, or
Y für X-N( und X für einen Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring, oder  Y for X-N (and X for a cyclopropyl, pentyl or hexyl ring, or
Y für X-N( und X für eine Acetyl- oder Propionylgruppe, oder  Y for X-N (and X for an acetyl or propionyl group, or
Y für X-N( und X für eine Methylsulfonylgruppe, oder  Y for X-N (and X for a methylsulfonyl group, or
Y für X-N( , X für Z-NH- sowie Z für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder  Y for X-N (, X for Z-NH and Z for a hydrogen atom, an acetyl or
Propionylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe, oder  Propionyl group or a methylsulfonyl group, or
Y für X-N( , X für Z-O- sowie Z für einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, für einen Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring, für eine Acetyl- oder Propionylgruppe, oder Y for XN (, X for ZO and Z for a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms, for a cyclopropyl, pentyl or hexyl ring, for an acetyl or propionyl group, or
Y für und X für eine MethylsulfonylgruppeY for and X for a methylsulfonyl group
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
stehen. stand.
Als Rest R17 ist in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Methylgruppe bevorzugt. A methyl group is preferred as radical R 17 in the compounds of general formula I according to the invention.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y für die Gruppe H-N steht, bedeutet R17 vorzugsweise außerdem einen Ethinyl-, Propinyl-, oder Hydroxypropin-1-yl-rest. In the compounds of the general formula I according to the invention, in which Y represents the group HN, R 17 preferably also denotes an ethynyl, propynyl or hydroxypropin-1-yl radical.
Für den Substituenten R17' steht vorzugsweise ein Wasserstoff atom. A hydrogen atom is preferably the substituent R 17 ' .
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung nachstehende Verbindungen: 17α-Methyl-furo-[3',4':2,3] -androstan-17ß-ol, In particular, the present invention relates to the following compounds: 17α-methyl-furo- [3 ', 4': 2,3] -androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-furo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-furo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methylthieno- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-thieno- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-ρyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-ρyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-methyl-1'H-ρyrrolo- [3 ', 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17α-Methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-ethyl-1 'H-pyrrolo [3, 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17α-Methyl-1'-isoρropyl-1'H-pyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-isoρropyl-1'H-pyrrolo [3, 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-1'-tert-butyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-1'-tert-butyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-(2-chlorethyl)-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1 '- (2-chloroethyl) -1' H-pyrrolo [3 ', 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17α-Methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-Methyl-1'-cyanomethyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-cyanomethyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
1'-Acetyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'-acetyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3 ', 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-thieno-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-1',1'-dioxid, 17-hydroxy-17α-methyl-thieno [3, 4,: 2,3] -5α-androstan-1 ', 1'-dioxide,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'-mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3,, 4 ': 2,3] -5α-androstan-17-ol,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-androst-4-en-17ß-ol, 1'-mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3 ', 4,: 2,3] androst-4-en-17-ol,
4,-Mesyl-17α-methyl-3'Η(5'H)-cyclopenta-[1',2':2,3]-dien-5α-androst-2-en-17ß-ol,4 , -Mesyl-17α-methyl-3'Η (5'H) -cyclopenta- [1 ', 2': 2,3] -dien-5α-androst-2-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo [3 ', 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3 ', 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
1'Acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  1'acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
1'Mesylamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'Mesylamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3,, 4 ': 2,3] -5α-androstan-17-ol,
1'Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3,, 4 ': 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-1'- carbonsäuremethylamid, 17-hydroxy-17α-methyl-1'H-ρyrrolo- [3, 4,: 2,3] -5α-androstan-1'-carboxylic acid methylamide,
1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-ρyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'-acetyl-17α-ethynyl-1'H-ρyrrolo- [3, 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-androst-4-en-17ß-ol, 17α-ethynyl-1'H-pyrrolo [3 ', 4,: 2,3] androst-4-en-17-ol,
17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-propyn-1-yl-1 'H-pyrrolo [3,, 4': 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17α-(3-Hydroxypropin-l-yl)-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α- (3-hydroxypropine-l-yl) -1 'H-pyrrolo [3,, 4': 2,3] -5α-androstan-17-ol
Die Steroide der allgemeinen Formel I stellen starke Antiandrogene mit dem Standard-Antiandrogen Cyproteronacetat [17α-Acetoxy-6-chlor-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, "Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels"; MPS Medizinisch-Pharmazeutische Studiengesellschaft e.V. Mainz, Mainz 1984] vergleichbarer antiandrogener Wirkungsstärke dar. Im Gegensatz zu Cyproteronacetat sind sie jedoch peripher selektiv wirksam. Peripher selektive antiandrogene Wirksamkeit bedeutet, daß die entsprechenden Verbindungen keinen Einfluß auf das Hypothalamus-Hypophysen-System nehmen, wodurch eine zentral gesteuerte Gegenregulation (Rückkopplung) ausbleibt und es nicht zur vermehrten oder verminderten Ausschüttung androgen wirksamer Substanzen kommt. The steroids of the general formula I are strong antiandrogens with the standard antiandrogen cyproterone acetate [17α-acetoxy-6-chloro-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, "The History of Cyproterone Acetate, Unusual Ways in the Development of a Drug"; MPS Medical-Pharmaceutical Study Association eV Mainz, Mainz 1984] of comparable antiandrogenic potency. In contrast to cyproterone acetate, however, they are peripherally selective. Peripherally selective antiandrogenic activity means that the corresponding compounds have no influence on the hypothalamic-pituitary system, as a result of which there is no centrally controlled counterregulation (feedback) and there is no increased or reduced release of androgenically active substances.
Starke Antiandrogene mit peripher selektiver Wirksamkeit sind bereits in der Strong antiandrogens with peripheral selective activity are already in the
WO 92/00992 beschrieben; es handelt sich dort aber um Steroide mit einem an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 ankondensierten Pyrazol- bzw. Triazolsystem. WO 92/00992; but they are steroids with a pyrazole or triazole system fused to the carbon atoms 2 and 3.
Es wurde nunmehr gefunden, daß überraschenderweise auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Antiandrogene mit peripherer Selektivität bei mit dem Cyproteronacetat vergleichbarer antiandrogener Wirkstärke darstellen. Dies geht aus dem an intakten Ratten nach subcutaner Gabe von 10 mg/Tag/Tier einer Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführten Antiandrogentest nach 7tägiger Behandlung hervor. It has now been found that, surprisingly, the new compounds of the general formula I are antiandrogens with peripheral selectivity and an antiandrogenic potency comparable to that of cyproterone acetate. This is evident from the anti-androgen test carried out on intact rats after subcutaneous administration of 10 mg / day / animal of a compound of the general formula I after 7 days of treatment.
Wenn 24 Stunden nach subcutaner Gabe von 5 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I keine Gegenregulation auftritt (unveränderter Testosteronspiegel), ist die betroffene Verbindung als peripher selektiv wirksam einzustufen. If no counter-regulation occurs 24 hours after subcutaneous administration of 5 mg of a compound of the general formula I (unchanged testosterone level), the compound in question is to be classified as peripherally selectively active.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I The present invention also relates to a process for the production of steroids with a fused five-membered ring of the general formula I.
Figure imgf000008_0001
worin Y, R17, R17',
Figure imgf000008_0002
sowie der gestrichelte Kreis die in Anspruch 1 angegebene
Figure imgf000008_0001
where Y, R 17 , R 17 ' ,
Figure imgf000008_0002
and the dashed circle that specified in claim 1
Bedeutung haben. Have meaning.
Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II A compound of the general formula II
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
worin L ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, a) durch thermische Behandlung in einem Lösungsmittel in eine Verbindung der wherein L is a hydrogen or bromine atom and R 17 has the meaning given in formula I, a) by thermal treatment in a solvent in a compound of
allgemeinen Formel Ia) general formula Ia)
Figure imgf000009_0001
worin,
Figure imgf000009_0001
wherein,
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder,  when L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a C-C single bond or
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine when L in the compound of general formula II was a bromine atom, one
C-C-Doppelbindung ist sowie C-C double bond is as well
R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, überführt oder b) durch Reaktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalihydrogensulfid als Nucleophil gegebenenfalls unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib R 17 has the meaning already indicated, or b) by reaction with an alkali metal sulfide or alkali metal hydrogen sulfide as the nucleophile, optionally with heating, to give a compound of the general formula Ib
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
worin,  wherein,
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder,  when L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a C-C single bond or
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist sowie R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und gewünschtenfalls die Schwefelfunktion zur Sulfonylgruppe oxidiert, oder c) durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel III
Figure imgf000009_0003
worin if L in the compound of the general formula II was a bromine atom, is a CC double bond and R 17 has the meaning already given, reacted and, if desired, the sulfur function is oxidized to the sulfonyl group, or c) by reaction with an amine of the general formula III
Figure imgf000009_0003
wherein
Xc für ein Wasserstoffatom (III = Ammoniak), einen gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad-oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigten oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Methylsulfonylgruppe , eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe geschützte Hydroxygruppe (X = Z-O- und Z = H), eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic X c represents a hydrogen atom (III = ammonia), a saturated, straight-chain or branched-chain or cyclic hydrocarbon radical optionally substituted by a cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom with 1 to 8 or in the branched or cyclic case with 3 to 8 Carbon atoms, a methylsulfonyl group, an optionally protected with a trialkylsilyl group hydroxy group (X = ZO and Z = H), an optionally protected as phthalimide amino group to a compound of general formula Ic
Figure imgf000010_0001
worin
Figure imgf000010_0001
wherein
Xc und R17 die vorstehend angegebene Bedeutung haben sowie, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, umgesetzt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für ein Wasserstoffatom steht, mit einem X c and R 17 have the meaning given above and, if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L was a bromine atom in the compound of the general formula II, a CC double bond, implemented, and if desired a compound of the general formula Ic, in which X c represents a hydrogen atom, with a
C1-C5-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C5-Alkancarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid- oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe (z.B. eine Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldiphenylsilylgruppe) geschützten Hydroxygruppe bzw. für eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe steht, die Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt und anschließend gewünschtenfalls mit einem C1-C5-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C5-Alkanocarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert oder durch Umsetzung mit einer unter basischen Bedingungen zur Bildung eines C 1 -C 5 alkanoyl halide (halogen = chlorine, bromine), a C 1 -C 5 alkanecarboxylic acid anhydride or with benzoyl chloride or bromide in the presence of a base or, if desired, a compound of general formula Ic, wherein X c for an optionally with a trialkylsilyl group (for example a trimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl group) protected hydroxyl group or for an amino group optionally protected as phthalimide, the protective group is removed in a known manner and then, if desired, with a C 1 -C 5 -alkanoyl halide (halogen = chlorine, Bromine), a C 1 -C 5 alkanocarboxylic acid anhydride or with benzoyl chloride or bromide in the presence of a base or by reaction with a under basic conditions to form a
Carbanions befähigten Verbindung der allgemeinen Formel IV Carbanions enabled compound of general formula IV
Figure imgf000011_0001
worin A eine elektronenanziehende Gruppe -COOR, -COR, -CN oder -NO2 sowie R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel IId'
Figure imgf000011_0001
wherein A represents an electron-withdrawing group -COOR, -COR, -CN or -NO 2 and R represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, in a compound of the general formula IId '
Figure imgf000011_0002
worin A und R17 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben sowie die
Figure imgf000011_0002
wherein A and R 17 have the meanings given above and the
2'-Hydroxygruppe α- oder ß-ständig, und, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, überführt, die Verbindung der allgemeinen Formel IId' zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IId" 2'-Hydroxy group is in the α- or β-position, and, if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L in the compound of the general formula II was a bromine atom, a CC double bond , converted the compound of the general formula IId 'to a compound of the general formula IId "
Figure imgf000011_0003
worin A' die Gruppe -COOH, -COR, -CN oder -NO2 darstellt, verseift und diese anschließend unter Wasserabspaltung und Bildung einer
Figure imgf000011_0003
wherein A 'represents the group -COOH, -COR, -CN or -NO 2 , saponified and this then with elimination of water and formation of a
Verbindung der allgemeinen Formel Id  Compound of the general formula Id
Figure imgf000012_0001
worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 2', 1' und 5' entweder eine 1',2'- oder eine 1',5'-Doppelbindung bedeutet,
Figure imgf000012_0001
wherein the dashed line between the carbon atoms 2 ', 1' and 5 'means either a 1', 2'- or a 1 ', 5'-double bond,
decarboxyliert, sowie der Substituent A nachträglich gewünschtenfalls nach bekannten Methoden der organischen Chemie in einen Substituenten X der vorstehend angegebenen Bedeutungen umgewandelt und gewünschtenfalls die freie  decarboxylated, and the substituent A subsequently, if desired, converted according to known methods of organic chemistry into a substituent X of the meanings given above and, if desired, the free one
17ß-Hydroxygruppe in Ia, Ib, Ic oder Id mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Alkanoylchlorid bzw. -bromid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest nach gängigen Verfahren verestert.  17β-hydroxyl group in Ia, Ib, Ic or Id esterified with an alkane carboxylic anhydride or an alkanoyl chloride or bromide having 1 to 4 carbon atoms in the alkanoyl radical by customary processes.
Ausschließlich für die Darstellung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel Ic ist erfindungsgemäß ein weiteres Verfahren anwendbar. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IIe' Another method can be used according to the invention exclusively for the preparation of the pyrrole derivatives of the general formula Ic. Here, a compound of the general formula IIe '
Figure imgf000012_0002
worin
Figure imgf000012_0002
wherein
R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie die gepunktete Linie eine C4-C5 -Einfach- oder C4-C5-Doppelbindung darstellt, wobei im Falle der Einfachbindung das Proton am Kohlenstoffatom 5 α-ständig ist, mit einem Glycinsalz der allgemeinen Formel V R 17 has the meaning given in formula I and the dotted line represents a C 4 -C 5 single or C 4 -C 5 double bond, where in the case of the single bond the proton on the carbon atom 5 is α-permanent, with a glycine salt of the general formula V
H2N-CH2-COO-Me+ (V), worin Me+ ein Lithium-, Kalium-, Thallium- oder Tetramethylammoniumkation bedeutet, intermediär zu einer Enaminverbindung der allgemeinen Formel IIe" H 2 N-CH 2 -COO-Me + (V), in which Me + is a lithium, potassium, thallium or tetramethylammonium cation, intermediate to an enamine compound of the general formula IIe "
Figure imgf000013_0001
worin R17, die gepunktete Linie sowie Me+ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IIe" unter Einwirkung einer Stickstoffbase in einem Alkancarbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest B bei erhöhter Temperatur unter Acylierung, Wasserabspaltung und Decarboxylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie
Figure imgf000013_0001
wherein R 17 , the dotted line and Me + have the meaning given above, implemented, the compound of general formula IIe obtained "under the action of a nitrogen base in an alkane carboxylic anhydride having 2 to 4 carbon atoms in the alkanoyl radical B at elevated temperature with acylation, water elimination and decarboxylation to a compound of general formula Ie
Figure imgf000013_0002
worin R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, cyclisiert und gewünschtenfalls diese Verbindung (Ie stellt bereits eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic dar) mit einem Reagenz der allgemeinen Formel V
Figure imgf000013_0002
in which R 17 has the meaning given in formula I, cyclizes and, if desired, this compound (Ie already represents a compound of the general formula Ic) with a reagent of the general formula V.
R-A (V'), worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A für ein Alkaliatom Li, Na, K oder für einen Rest MgX mit X in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms stehen, durch Abspaltung der Acylgruppen in eine Pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel Ie' RA (V '), in which R stands for an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and A for an alkali atom Li, Na, K or for a residue MgX with X meaning chlorine or bromine atom, by splitting off the acyl groups into a pyrrole Compound of the general formula Ie '
Figure imgf000014_0001
worin R17 und die gepunktete Linie vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt sowie gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ie' wie vorstehend unter c) bereits angegeben in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ic umgewandelt und die 17ß-Hydroxygruppe gewünschtenfalls wie schon beschrieben verestert.
Figure imgf000014_0001
wherein R 17 and the dotted line have the meaning given above, converted and, if desired, the compound of the general formula Ie 'as already mentioned above under c) converted into another compound of the general formula Ic and the 17β-hydroxy group, if desired, esterified as already described.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Furanderivate der allgemeinen Formel la wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid oder in einem anderen aprotischen, polaren Lösungsmittel oder aber in Tetrahydrofuran oder in Mischungen dieser Lösungsmittel erwärmt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 °C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Steht L in der Verbindung der allgemeinen Formel II für ein Bromatom, entsteht hierbei direkt die entsprechende 4-En-Verbindung der allgemeinen Formel la. To prepare the furan derivatives according to the invention of the general formula Ia, an aldehyde of the general formula II is heated in dimethylformamide or in another aprotic, polar solvent or else in tetrahydrofuran or in mixtures of these solvents, preferably at a temperature from 50 ° C. to the boiling point of the solvent used Solvent. If L in the compound of the general formula II is a bromine atom, the corresponding 4-ene compound of the general formula Ia is formed directly.
In Anwesenheit eines Schwefel- oder Stickstoff-Nukleophils reagieren die Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Bildung eines am A-Ring des Steroids anellierten Heterocyclus. Steht L wiederum für ein Bromatom, liefert die Abspaltung von Bromwasserstoff während der Cyclisierung direkt ein Heterocyclo-Steroid mit 4,5-Doppelbindung. In the presence of a sulfur or nitrogen nucleophile, the compounds of general formula II react to form a heterocycle fused to the A ring of the steroid. If L again stands for a bromine atom, the elimination of hydrogen bromide during the cyclization directly yields a heterocyclo-steroid with a 4,5 double bond.
Oxidation der Schwefelfunktion im Heterocyclus nach gängigen Verfahren mit einem Oxidationsmittel wie Kaliummonopersulfat liefert das entsprechende S,S-Dioxid. Oxidation of the sulfur function in the heterocycle by conventional methods with an oxidizing agent such as potassium monopersulfate provides the corresponding S, S-dioxide.
Mit Alkali- oder Alkalihydrogensulfid (vorzugsweise Natriumsalz) [Nerfahrensvariante b)] wird das entsprechende Thiopheno-Steroid, mit primären aliphatischen und aromatischen Aminen und mit Ammoniak [(Nerahrensvariante c)] die betreffenden alkyl- bzw. arylsubstituierten Pyrrolo-Steroide bzw. das Pyrrolo-Steroid selbst, erhalten. Die Reaktionen mit basischen Aminen verlaufen glatt und in guten Ausbeuten. Sowohl Umsetzung b) als auch c) gelingt bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis 50 °C. The corresponding thiopheno-steroid, with primary aliphatic and aromatic amines and with ammonia [(N-nutrient variant c)] the relevant alkyl- or aryl-substituted pyrrolo-steroids or the pyrrolo, respectively, with alkali or alkali hydrogen sulfide (preferably sodium salt) [Ner proceeding variant b)] Steroid itself, received. The reactions with basic amines proceed smoothly and in good yields. Both reaction b) and c) succeed at room temperature or with gentle heating up to 50 ° C.
Die Umsetzung mit Amiden gelingt nicht generell. Methansulfonsäureamid reagiert nach Deprotonierung mit einer starken Base wie z.B. Νatriumhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zum entsprechenden Ν-Mesyl-pyrrolo-Steroid, eventuell unter Zugabe eines Katalysators, beispielsweise eines Palladium- oder Platinkomplexes wie Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium-(O). Die 4-Bromverbindung als Startmaterial liefert das Ν-Mesyl-pyrrolo-Steroid mit 4,5-Doppelbindung. The implementation with amides is not generally successful. Methanesulfonic acid amide reacts with a strong base such as e.g. Sodium hydride with a compound of general formula II to the corresponding Ν-mesyl-pyrrolo steroid, possibly with the addition of a catalyst, for example a palladium or platinum complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O). The 4-bromo compound as the starting material provides the Ν-mesyl-pyrrolo steroid with a 4,5 double bond.
Die Acylierung am Stickstoffatom des Pyrrols ist nach Deprotonierung mit einer starken Base wie z.B. Butyllithium oder im Zweiphasensystem und Umsetzung mit einem Acylation at the nitrogen atom of pyrrole is after deprotonation with a strong base such as Butyllithium or in a two-phase system and implementation with one
Alkanoylhalogenid oder einem Alkancarbonsäureanhydrid möglich. Gemäß Verfahrensvariante d) läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel II auch mit Kohlenstoff-Nukleophilen zur Reaktion bringen; als Endprodukte entstehen substituierte, anellierte Cyclopentadienyl-Steroide. Geeignet zur Umsetzung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel III vom Malonestertyp, die sich mit einer Base wie einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholat, z.B. Kaliumethanolat, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, in ein stabilisiertes Carbanion überführen lassen. Das Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel IId' fällt als Mischung der Alkanoyl halide or an alkane carboxylic anhydride possible. According to process variant d), a compound of the general formula II can also be reacted with carbon nucleophiles; The end products are substituted, fused cyclopentadienyl steroids. Suitable compounds for the reaction are those of the general formula III of the malonic ester type which can be converted into a stabilized carbanion with a base such as an alkali metal hydride, for example sodium hydride, alkali metal alcoholate, for example potassium ethanolate, lithium diisopropylamide, n-butyllithium. The condensation product of the general formula IId 'falls as a mixture of
Diastereomeren an, die sich chromatographisch trennen lassen. Verseifung beider oder eines Isomeren nach gebräuchlichen Verfahren der organischen Chemie liefert eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IId". Anschließende Decarboxylierung unter Diastereomers that can be separated chromatographically. Saponification of both or one isomer by customary methods of organic chemistry provides a carboxylic acid of the general formula IId ". Subsequent decarboxylation under
Wasserabspaltung, beispielsweise mit Dimethylformamiddiacetal, führt zur gewünschten Endverbindung, einem Cyclopentadienyl-Steroid der allgemeinen Formel Id, das in derElimination of water, for example with dimethylformamide diacetal, leads to the desired end compound, a cyclopentadienyl steroid of the general formula Id, which in the
1'-Position den Substituenten X selbst oder einem Vorläufer von diesem trägt. Bei diesem Verfahren wird der Substituent X entweder bereits bei der Kondensationsreaktion in der letztendlich gewünschten Form eingeführt, kann aber auch nachträglich aus einem in der Verbindung der allgemeinen Formel III enthaltenen Vorläufer A (-COOR, -COR, -OH, -NO2) nach gängigen Methoden der organischen Chemie erzeugt werden. 1 'position carries the substituent X itself or a precursor thereof. In this process, the substituent X is either already introduced in the condensation reaction in the form ultimately desired, but can also be added subsequently from a precursor A (-COOR, -COR, -OH, -NO 2 ) contained in the compound of the general formula III common methods of organic chemistry are generated.
Die Alternativsynthese zur Darstellung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel Ic geht aus von den 2-Hydroxymethylenverbindungen der allgemeinen Formel IIe , deren Herstellung entweder in J. Am. Chem. Soc. 81, 1513 (1959) beschrieben ist, oder die in analoger Weise wie dort beschrieben durch Verwendung entsprechend modifizierter Ausgangsmaterialien gelingt. Die Darstellung der Glycinsalze der allgemeinen Formel V sowie deren Umsetzung mit 4-tert.Butyl-2-hydroxymethylencyclohexanon geht aus Synth. Commun. 21, 1971 (1991) hervor. The alternative synthesis for the preparation of the pyrrole derivatives of the general formula Ic is based on the 2-hydroxymethylene compounds of the general formula IIe, the preparation of which is described either in J. Am. Chem. Soc. 81, 1513 (1959), or which can be achieved in an analogous manner as described there by using appropriately modified starting materials. The representation of the glycine salts of the general formula V and their reaction with 4-tert-butyl-2-hydroxymethylenecyclohexanone is based on synth. Commun. 21, 1971 (1991).
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIe" wird unter Einwirkung einer Stickstoffbase wie Triethylamin, 2,6-Di(tert.butyl)pyridin oder 2,6-Di(tert.butyl)-4-methyl-pyridin durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 130 bis 170 °C. The cyclization of a compound of general formula IIe "is carried out under the action of a nitrogen base such as triethylamine, 2,6-di (tert-butyl) pyridine or 2,6-di (tert-butyl) -4-methyl-pyridine, preferably with a Temperature between 130 to 170 ° C.
Zur Abspaltung der Alkanoylgruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie ist die Einwirkung drastischerer Mittel (als z.B. methanolischer KOH) wie etwa einer Grignard- oder Alkalialkylverbindung erforderlich. The removal of the alkanoyl groups in a compound of the general formula Ie requires the action of more drastic agents (such as, for example, methanolic KOH), such as a Grignard or alkali alkyl compound.
Weitere Funktionalisierung am Stickstoffatom geht wie vorstehend unter c) beschrieben vonstatten; die Veresterung in 17ß-Stellung kann nach gängigen Verfahren erfolgen. Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IIFurther functionalization on the nitrogen atom proceeds as described above under c); the esterification in the 17ß position can be carried out according to common methods. The subject matter of the present invention also includes the new intermediates of the general formula II
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
worin L und R17 die bereits angegebene Bedeutung haben. where L and R 17 have the meaning already given.
Sie werden gemäß nachstehendem Reaktionsschema aus der in 17α-Position entsprechend substituierten Verbindung 1 erhalten:They are obtained according to the following reaction scheme from the correspondingly substituted compound 1 in the 17α position:
Figure imgf000018_0001
Die Methylenierung der bekannten Verbindung 2 in 3-Position gelingt erfindungsgemäß mit dem vorher präparierten Nozaki-Lombardo-Reagenz (Dibrommethan, Titantetrachlorid, Zink in Tetrahydrofuran bei ca. 0 °C) in guter Ausbeute, während stark basische Reagenzien, wie sie bei der Wittig- Reaktion oder der Peterson-Olefinierung nötig sind, hauptsächlich zur Abspaltung von Ethanol aus dem Ausgangsmaterial 2 führen. Nach Verseifung des Trifluoracetats und Bromierung, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid in methanolischer Lösung, und saurer Behandlung, wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel II, worin L für ein Wasserstoffatom steht, erhalten.
Figure imgf000018_0001
The methylenation of the known compound 2 in the 3-position succeeds according to the invention with the previously prepared Nozaki-Lombardo reagent (dibromomethane, titanium tetrachloride, zinc in tetrahydrofuran at approx. 0 ° C.) in good yield, while strongly basic reagents such as those used by Wittig - Reaction or the Peterson olefination are necessary, mainly lead to the cleavage of ethanol from the starting material 2. After saponification of the trifluoroacetate and bromination, for example with N-bromosuccinimide in methanolic solution, and acid treatment, an aldehyde of the general formula II, in which L represents a hydrogen atom, is obtained.
Wird die Bromierung von 4 in Lösungsmitteln durchgeführt, die eine Radikalbildung begünstigen, entstehen erhebliche Mengen der Dibromverbindung II (L = Br), die bei Verwendung eines Überschusses an Bromierungsmittel zum Hauptprodukt wird. If the bromination of 4 is carried out in solvents which promote radical formation, considerable amounts of the dibromo compound II (L = Br) are formed, which becomes the main product when an excess of bromination agent is used.
Die neuen Verbindungen 3, 4 und 5 gehören ebenfalls zum Gegenstand vorliegender Erfindung. The new compounds 3, 4 and 5 also belong to the subject of the present invention.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. The present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
Zur Bestimmung der jeweiligen antiandrogen wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I können die vorstehend beschriebenen Methoden herangezogen werden. The methods described above can be used to determine the respective antiandrogenically effective amount of a compound of the general formula I.
Aufgrund ihrer hohen antiandrogenen Wirkungsstärke bei gleichzeitig peripher selektiver Wirksamkeit können die erfindungs gemäßen Verbindungen in erster Linie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie und des androgenabhängigen Prostatakarzinoms geeignet sind. Sie können aber auch zur Behandlung anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten verwendet werden. Because of their high anti-androgenic potency and at the same time peripheral selective activity, the compounds according to the invention can be used primarily for the production of medicaments which are suitable for the therapy of benign prostatic hyperplasia and androgen-dependent prostate cancer. But they can also be used to treat other androgen-dependent disorders and diseases.
Die pharmazeutischen Präparate können zur oralen, parenteralen, transdermalen oder rektalen Applikation vorgesehen sein und können in fester oder flüssiger Dosierungsform - wie etwa als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder The pharmaceutical preparations can be provided for oral, parenteral, transdermal or rectal application and can be in solid or liquid dosage form - such as capsules, tablets, suppositories, solutions, suspensions or
Emulsionen - zubereitet werden. Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, des androgenabhängigen Prostatakarzinoms sowie anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten wird eine tägliche Dosis von 10 - 1000 mg/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht. Emulsions - to be prepared. For the treatment of benign prostatic hyperplasia, androgen-dependent prostate cancer and other androgen-dependent disorders and diseases, a daily dose of 10-1000 mg / day of a compound of the general formula I is administered.
Biologisch äquivalente Mengen lassen sich in Vergleichsversuchen entsprechend den oben angegebenen Methoden einfach ermitteln. Biologically equivalent amounts can easily be determined in comparative experiments using the methods given above.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I unter Verwendung üblicher inerter und pharmazeutisch verträglicher Vehikel (Trägerstoffe) nach in der Galenik gebräuchlichen Verfahren weiterverarbeitet. To produce the pharmaceutical preparations, the active compounds of the general formula I are processed further using customary inert and pharmaceutically acceptable vehicles (carriers) in accordance with galenical methods.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: The following examples serve to explain the invention in more detail:
Ausgangsprodukte Starting products
2α-Diethoxymethyl-17α-methyl-3-methylen-5α-androstan-17ß-ol (4) 2α-diethoxymethyl-17α-methyl-3-methylene-5α-androstan-17ß-ol (4)
Man bereitet das Nozaki-Lombardo-Reagenz, indem man 57 ml Dibrommethan und 164 g Zinkstaub in 2 Liter wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) einrührt, die Mischung auf -70 °C abkühlt und langsam unter Inertgas 70 ml Titantetrachlorid zutropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 Minuten bei -70 °C gehalten, dann rührt man die Mischung 24 Stunden lang bei 0 °C. In diese Mischung tropft man bei der gleichen Temperatur die Lösung von 41,3 g (82 mmol) 2α-Diethoxymethyl-17α-methyl-17ß-trifluor-acetoxy-5α-androstan-3-on (2), gelöst in 185 ml Dichlormethan, zu. Nach weiteren 24 Stunden bei 0 °C rührt man die Mischung in 6 Liter einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat ein, filtriert den Niederschlag über eine große Nutsche ab und wäscht den Filterrückstand mit Essigester gründlich aus. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen einmal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man isoliert 42 bis 45 g Rohprodukt. (Weitere Extraktion des Niederschlags mit Aceton liefert nur noch 0,5 g Substanz). The Nozaki-Lombardo reagent is prepared by stirring 57 ml of dibromomethane and 164 g of zinc dust into 2 liters of anhydrous tetrahydrofuran (THF), cooling the mixture to -70 ° C and slowly adding 70 ml of titanium tetrachloride under inert gas. After the addition has ended, the mixture is kept at -70 ° C. for a further 30 minutes, then the mixture is stirred at 0 ° C. for 24 hours. The solution of 41.3 g (82 mmol) of 2α-diethoxymethyl-17α-methyl-17β-trifluoro-acetoxy-5α-androstan-3-one (2), dissolved in 185 ml of dichloromethane, is added dropwise to this mixture at the same temperature , too. After a further 24 hours at 0 ° C., the mixture is stirred into 6 liters of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, the precipitate is filtered off through a large suction filter and the filter residue is washed thoroughly with ethyl acetate. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, the organic phases are washed once with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 42 to 45 g of crude product are isolated. (Further extraction of the precipitate with acetone yields only 0.5 g of substance).
Das Rohprodukt wird in 860 ml Ethanol gelöst und mit 2,6 g Kaliumethylat versetzt. Nach 2 Stunden Rühren gibt man erneut 2,6 g Kaliumethylat zu, läßt die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und rührt sie unter Eiskühlung in 6 Liter einer halbgesättigten Kochsalzlösung ein. Nach einer halben Stunde dekantiert man von der flüssigen Phase ab, nimmt den festen Rückstand in Essigester auf, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum wieder ein, Rohprodukt 29,8 g. Diese Substanz wird in Diisopropyl-ether gelöst und mit Hexan versetzt; man isoliert zwei kristalline Fraktionen:  The crude product is dissolved in 860 ml of ethanol and mixed with 2.6 g of potassium ethylate. After stirring for 2 hours, 2.6 g of potassium ethylate are again added, the solution is left to stand at room temperature overnight and, with ice cooling, it is stirred into 6 liters of a semi-saturated saline solution. After half an hour, the liquid phase is decanted off, the solid residue is taken up in ethyl acetate, dried with sodium sulfate and evaporated again in vacuo, crude product 29.8 g. This substance is dissolved in diisopropyl ether and mixed with hexane; two crystalline fractions are isolated:
K1 11,23 g Schmelzpunkt: 105-106 °C [α]D = -36,0° (0,5 % in Chloroform) K 1 11.23 g melting point: 105-106 ° C [α] D = -36.0 ° (0.5% in chloroform)
Ausbeute 30,5 %  Yield 30.5%
K2 6,43 g Schmelzpunkt: 105-106 °C [α]D = -35,9 (0,5 % in Chloroform) K 2 6.43 g melting point: 105-106 ° C [α] D = -35.9 (0.5% in chloroform)
Ausbeute 17,5 %  Yield 17.5%
Durch Chromatographie der Mutterlauge kann man weitere 4,55 g erhalten, die nach Kristallisation weitere 1,68 g (4) ergeben. 3-Brommethyl-2-formyl-17a-methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol (6) Chromatography of the mother liquor gives a further 4.55 g, which after crystallization gives another 1.68 g (4). 3-bromomethyl-2-formyl-17a-methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol (6)
6,07 g kristalline Verbindung 4 (15 mmol) löst man in 60 ml Methanol, gibt bei Raumtemperatur 2,94 g N-Bromsuccinimid (16,5 mmol) zu und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Inertgas. Dann verteilt man zwischen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan, schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan, die organischen Phasen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält 9,23 g rohes 5, das in 150 ml THF gelöst und mit 3 ml 36 %iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig 2 Stunden im Eisbad gerührt wird. Nun verteilt man zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Essigester, schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Esigester, die organischen Phasen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Für die folgenden Umsetzungen kann 6 als Rohprodukt verwendet werden. 6.07 g of crystalline compound 4 (15 mmol) are dissolved in 60 ml of methanol, 2.94 g of N-bromosuccinimide (16.5 mmol) are added and the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature under inert gas. Then it is partitioned between a saturated sodium bicarbonate solution and dichloromethane, the aqueous phase is shaken twice with dichloromethane, the organic phases once with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent is evaporated. 9.23 g of crude 5 are obtained, which is dissolved in 150 ml of THF and stirred with 3 ml of 36% hydrobromic acid in glacial acetic acid for 2 hours in an ice bath. Now you distribute between saturated bicarbonate solution and ethyl acetate, the aqueous phase is shaken twice with ethyl acetate, the organic phases once with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent is evaporated off. 6 can be used as a crude product for the following reactions.
Zur Aufreinigung wird eine Probe von 2,6 g Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Essigester (8:2) Chromatographien und aus Diisopropylether/Hexan kristallisiert. For purification, a sample of 2.6 g of crude product on silica gel with hexane / ethyl acetate (8: 2) chromatographies and crystallized from diisopropyl ether / hexane.
Ausbeute: 85 mg; Schmelzpunkt: (65 - 68) 80 - 82 °C (Zers.) Yield: 85 mg; Melting point: (65 - 68) 80 - 82 ° C (decomp.)
4α-Brom-3-brommethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ß-ol (7) 4α-bromo-3-bromomethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ß-ol (7)
Man löst 4,05 g 4 (chromatographiert, aber nicht kristallin) (10 mmol) in 200 ml4.05 g of 4 (chromatographed but not crystalline) (10 mmol) are dissolved in 200 ml
Ameisensäuremethylester und gibt bei Raumtemperatur 3,92 g N-BromsuccinimidFormic acid methyl ester and gives 3.92 g of N-bromosuccinimide at room temperature
(22 mmol) zu. Nach 15 Minuten Rühren wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, der(22 mmol) too. After stirring for 15 minutes, the mixture is worked up as described above
Rückstand in 200 ml THF gelöst, 30 Minuten mit 2 ml 36 %iger Bromwasserstoffsäure inResidue dissolved in 200 ml of THF, in 30 minutes with 2 ml of 36% hydrobromic acid
Eisessig bei Raumtemperatur gerührt und erneut wie oben beschrieben aufgearbeitet.NachGlacial acetic acid stirred at room temperature and worked up again as described above
Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (8:2) erhält man 2,52 g 7 Chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate (8: 2) gives 2.52 g of 7
(51,6 % d. Th.), die nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,44 g kristallines 7 ergeben (51.6% of theory), which after crystallization from diisopropyl ether give 0.44 g of crystalline 7
(9 % d. Th.). (9% of theory).
[α]D = -31,6° (0,5 % in Chloroform). Beispiel 1 [α] D = -31.6 ° (0.5% in chloroform). example 1
17α-Methyl-furo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-furo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
818 mg 3-Brommethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ß-ol (6) (2 mmol), gelöst in 20 ml DMF, werden 3,5 Stunden auf 70 °C erhitzt. Man arbeitet wie in den vorhergehenden Versuchen beschrieben auf und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ether 6:4; Ausbeute: 325 mg (49 % d. Th.). 818 mg of 3-bromomethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ß-ol (6) (2 mmol), dissolved in 20 ml of DMF, are heated at 70 ° C. for 3.5 hours. The mixture is worked up as described in the previous experiments and the residue is chromatographed on silica gel with hexane / ether 6: 4; Yield: 325 mg (49% of theory).
Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 256 mg (39 % d. Th.). After crystallization from hexane, 256 mg (39% of theory) are obtained.
[α]D = +15,8° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 126 - 127 °C. [α] D = + 15.8 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 126-127 ° C.
Beispiel 2 Example 2
Auf analoge Weise wird aus dem Dibromid 7 17α-Methyl-ruro-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol dargestellt. Ausbeute: 17 % d, Th. In an analogous manner, 7α-methyl-ruro- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol is prepared from the dibromide 7. Yield: 17% of theory.
Beispiel 3 Example 3
17α-Methyl-thieno.[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-thieno. [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
614 mg 6 (1,5 mmol) werden in 30 ml THF gelöst, mit 500 mg 70 %igem Natrium-hydrogensulfid (etwa 4,5 mmol) versetzt und 16 Stunden auf 50 °C erwärmt. Es wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und an Kieselgel mit Dichlormethan/Ether (9:1 nach 1:1) chromatographiert; Ausbeute 368 mg (71 % d. Th.). Durch Kristallisation aus Hexan erhält man 218 mg (42 % d. Th.). 614 mg 6 (1.5 mmol) are dissolved in 30 ml THF, 500 mg 70% sodium hydrogen sulfide (about 4.5 mmol) are added and the mixture is heated to 50 ° C. for 16 hours. It is worked up as described above and chromatographed on silica gel with dichloromethane / ether (9: 1 to 1: 1); Yield 368 mg (71% of theory). Crystallization from hexane gives 218 mg (42% of theory).
[α]D = +47,1° (0 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 116 - 118 °C. [α] D = + 47.1 ° (0% in chloroform); Melting point: 116-118 ° C.
Ersetzt man Natriumhydrogensulfid durch Ammoniak oder die betreffenden Amine, so erhält man die folgenden Pyrrolo-Verbindungen. Die Umsetzungen werden bei Raumtemperatur durchgeführt. Beispiel 4 If sodium hydrogen sulfide is replaced by ammonia or the amines in question, the following pyrrolo compounds are obtained. The reactions are carried out at room temperature. Example 4
17α-Methyl-pyrrolo-[3'.4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-pyrrolo- [3'.4 ': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 56 %, nach Kristallisation aus DiisopropyletherYield after chromatography 56%, after crystallization from diisopropyl ether
31 % d. Th. 31% of Th.
[α]o = +21,1° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 150 152 °C (Zers.).  [α] o = + 21.1 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 150 152 ° C (dec.).
Beispiel 5 Example 5
17α-Methyl-1'-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-1'-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 65 %, nach Kristallisation aus Hexan/DiisopropyletherYield after chromatography 65%, after crystallization from hexane / diisopropyl ether
20 % d. Th. 20% of Th.
[a]D = +23° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: (90 - 94) 115 - 125 °C (Zers.).  [a] D = + 23 ° (0.5% in chloroform); Melting point: (90 - 94) 115 - 125 ° C (decomp.).
Beispiel 6 Example 6
17α-Methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo- [3'.4 ': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 40 %, nach Kristallisation aus Hexan/DiisopropyletherYield after chromatography 40%, after crystallization from hexane / diisopropyl ether
22 % d. Th. 22% of theory Th.
[α]D = +22,7° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 122 - 123 °C.  [α] D = + 22.7 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 122 - 123 ° C.
Beispiel 7 Example 7
17α-Methyl-1'-isoρropyl-1Η-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-1'-isoρropyl-1Η-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 70 %, nach Kristallisation aus Hexan 32 % d. Th. [α]D = +21,3° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 100 - 103 °C. Beispiel 8 Yield after chromatography 70%, after crystallization from hexane 32% of theory. Th. [Α] D = + 21.3 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 100-103 ° C. Example 8
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3,.4,:2.3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-1'-tert-butyl-1'H-pyrrolo [3, .4, 2.3] -5α-androstan-17-ol
Ausbeute nach Chromatographie 76 %, nach Kristallisation aus Hexan 53 % d. Th. Yield after chromatography 76%, after crystallization from hexane 53% of theory. Th.
[α]D = +19,4° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 128 - 130 °C. [α] D = + 19.4 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 128-130 ° C.
Beispiel 9 Example 9
17α-Methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo- [3'.4 ': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 42 %, nach Kristallisation 24 % d. Th. Yield after chromatography 42%, after crystallization 24% of theory. Th.
[α]o = +24,6° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 106 - 110 °C (Zers.). [α] o = + 24.6 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 106-110 ° C (decomp.).
Beispiel 10 1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol Example 10 1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Durch Umsetzung des Amino-phthalimids mit 6 und Abspaltung der Phthaloylgruppe mit hydrazin: By reacting the aminophthalimide with 6 and splitting off the phthaloyl group with hydrazine:
Ausbeute nach Chromatographie nach Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan: 59 % Yield after chromatography after crystallization from dichloromethane / hexane: 59%
[α]D = +29,5° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 155 - 157 °C. [α] D = + 29.5 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 155-157 ° C.
Beispiel 11 Example 11
1'-Acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 1'-acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Durch Acetlyierung des vorstehend beschriebenen 1'-Amino-pyrrol-derivats in Pyridin mit Acetylchlorid in 63 % Ausbeute. Beispiel 12 By acetylation of the 1'-amino-pyrrole derivative described above in pyridine with acetyl chloride in 63% yield. Example 12
1'-Mesylamino-17-methyl-1'methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 1'-Mesylamino-17-methyl-1'methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Durch Mesylierung des oben beschriebenen 1'-Aminopyrrol-derivats in 43 % Ausbeute. By mesylation of the 1'-aminopyrrole derivative described above in 43% yield.
Beispiel 13 Example 13
17α-Methyl-1'-(2-chlorethyl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-1 '- (2-chloroethyl) -1'H-pyrrolo- [3', 4 ': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 55 %, nach Kristallisation 27 % d. Th. Yield after chromatography 55%, after crystallization 27% of theory. Th.
[α]D = +24,3° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 128 - 130 °C. [α] D = + 24.3 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 128-130 ° C.
Beispiel 14 Example 14
17α-Methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol Ausbeute nach Chrom atogrphie 52 %, nach Kristallisation 31 % d. Th. 17α-methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo- [3'.4 ': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol Yield after chromium atrophy 52%, after crystallization 31% of theory. Th.
Beispiel 15 Example 15
17α-Methyl-1'-cyanomethyl-1H'-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-methyl-1'-cyanomethyl-1H'-pyrrolo- [3'.4 ': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 28 %, nach Kristallisation aus DiisopropyletherYield after chromatography 28%, after crystallization from diisopropyl ether
19 % d. Th. 19% of Th.
[α]D = +25,8° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 202 - 205 °C. [α] D = + 25.8 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 202-205 ° C.
Verwendet man statt Brom-aldehyd 6 den zweifach bromierten Aldehyd 7, so lassen sich unter gleichen Bedingungen mit den betreffenden Nukleophilen die folgenden Wirkstoffe darstellen: Beispiel 16 If the double-brominated aldehyde 7 is used instead of bromo-aldehyde 6, the following active substances can be prepared under the same conditions using the nucleophiles in question: Example 16
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol Ausbeute nach Chromatographie 43 %. 17α-methyl-thieno- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol yield after chromatography 43%.
Beispiel 17 Example 17
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol Ausbeute nach Chromatographie 11 %. 17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol yield after chromatography 11%.
Beispiel 18 Example 18
17α-Methyl-1'-tert-butyl-1'-H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol Ausbeute nach Chromatographie 47 %, nach Kristallisation 30 % d. Th. 17α-methyl-1'-tert-butyl-1'-H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol Yield after chromatography 47%, after crystallization 30% of theory . Th.
Beispiel 19 Example 19
1'-Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol 1'-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3'.4 ': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol
3 mmol Verbindung 6 werden mit O-Trimethylsilylhydroxylamin zum O-Trimethylsilyloxy-pyrrolo-derivat wie oben beschrieben umgesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gibt man 5 ml Pyridin zu, rührt weitere 2,5 Stunden, versetzt dann mit 2,8 ml Essigsäureanhydrid und rührt noch 30 Minuten. Zur Lösung fügt man anschließend Eis zu, verteilt nach 30 Minuten Rühren zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Essigester, wäscht die wäßrige Phase zweimal mit Essigester aus, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester chromatographiert. Ausbeute: 109 mg (9 % d. Th.). Aus Diisopropylether/Hexan erhält man 75 mg Kristalle (6 % d. Th.). 3 mmol of compound 6 are reacted with O-trimethylsilylhydroxylamine to give the O-trimethylsilyloxy-pyrrolo derivative as described above. After 1 hour at room temperature, 5 ml of pyridine are added, the mixture is stirred for a further 2.5 hours, then 2.8 ml of acetic anhydride are added and the mixture is stirred for another 30 minutes. Ice is then added to the solution, partitioned between 30 minutes of stirring between saturated bicarbonate solution and ethyl acetate, the aqueous phase is washed twice with ethyl acetate, the organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane / ethyl acetate. Yield: 109 mg (9% of theory). 75 mg of crystals (6% of theory) are obtained from diisopropyl ether / hexane.
[α]D = +25,4° (0,5 % in Chloroform), Schmelzpunkt: 187 - 188 °C (Zers.). Beispiel 20 [α] D = + 25.4 ° (0.5% in chloroform), melting point: 187-188 ° C (dec.). Example 20
1'-Acetyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 1'-acetyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
Man löst 98 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4-:2,3]-5α-androstan-17ß-ol (0,3 mmol) in 10 ml Dichlormethan und fügt nacheinander bei Raumtemperatur 25 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 75 mg pulverisiertes Kaliumhydroxid und 0,03 ml Acetylchlorid 98 mg of 17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4-: 2,3] -5α-androstan-17ß-ol (0.3 mmol) are dissolved in 10 ml of dichloromethane and 25 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 75 mg, are added in succession at room temperature powdered potassium hydroxide and 0.03 ml acetyl chloride
(0,4 mmol), nach 30 Minuten weitere 0,03 ml Acetylchlorid zu. Nach 30 Minuten wird Eis zugegeben und nach weiteren 30 Minuten mit Bicarbonat und Dichlormethan aufgearbeitet. Der Rückstand der organischen Phase wird an präparativen DC-Platten mit Dichlormethan/Diisopropylether chromatographiert; Ausbeute: 14 mg (13 % d. Th.). (0.4 mmol), after 30 minutes a further 0.03 ml of acetyl chloride. After 30 minutes, ice is added and, after a further 30 minutes, worked up with bicarbonate and dichloromethane. The residue of the organic phase is chromatographed on preparative TLC plates with dichloromethane / diisopropyl ether; Yield: 14 mg (13% of theory).
Beispiel 21 Example 21
17ß-Hvdroxy-17α-methyl-l'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-1'-carbonsäuremethylamid 17β-hydroxy-17α-methyl-l'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstane-1'-carboxymethylamide
331 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol (1,01 mmol) löst man in 10 ml THF, kühlt unter Inertgas auf -70 °C und versetzt mit 2,7 ml 15 %iger Butyllithium- Lösung (4,4 mmol). Nach 5 Minuten entfernt man das Kühlbad und läßt in 10 Minuten aufwärmen. Dann wird wieder auf -70 °C abgekühlt, 0,26 ml Methylisocyanat (4,4 mmol) zugegeben und weitere 30 Minuten unter Kühlung gerührt. Danach entfernt man das Kühlbad erneut, läßt das Reaktionsgemisch sich in 10 Minuten erwärmen und arbeitet wie beschrieben mit Bicarbonat und Essigester auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 1:1 chromatographiert; Ausbeute: 43 mg (11 % d. Th.). Kristallisation erfolgt aus Diisopropylether; Ausbeute: 33 mg (8 % d. Th.). 331 mg of 17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol (1.01 mmol) is dissolved in 10 ml of THF, cooled to -70 ° C. under inert gas and mixed with 2.7 ml of 15% butyllithium solution (4.4 mmol). After 5 minutes, the cooling bath is removed and the mixture is allowed to warm up in 10 minutes. The mixture is then cooled again to -70 ° C., 0.26 ml of methyl isocyanate (4.4 mmol) are added and the mixture is stirred for a further 30 minutes with cooling. The cooling bath is then removed again, the reaction mixture is allowed to warm up in 10 minutes and, as described, is worked up with bicarbonate and ethyl acetate. The crude product is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate 1: 1; Yield: 43 mg (11% of theory). Crystallization takes place from diisopropyl ether; Yield: 33 mg (8% of theory).
Beispiel 22 Example 22
17ß-Hvdroxy-17α-methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-1'1'-dioxid 17β-Hydroxy-17α-methyl-thieno [3 ', 4': 2,3] -5α-androstane-1'1'-dioxide
258 mg 17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol (0,75 mmol) löst man in 20 ml Methanol und gibt die Lösung von 4,6 g Kaliummonopersulfat [OxoneW] (7,5 mmol) in 14 ml Wasser zu. Man rührt 75 Minuten bei 50 °C und arbeitet mit gesättigter Kochsalzlösung und Dichlormethan auf. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 8:2 chromatographiert; Ausbeute: 60 mg (21 % d. Th.), nach Kristallisation aus Ether/Diisopropylether 49 mg (17 % d. Th.). 258 mg of 17α-methyl-thieno- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol (0.75 mmol) is dissolved in 20 ml of methanol and the solution of 4.6 g of potassium monopersulfate [ OxoneW] (7.5 mmol) in 14 ml of water. The mixture is stirred at 50 ° C. for 75 minutes and worked up with saturated sodium chloride solution and dichloromethane. The residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate 8: 2; Yield: 60 mg (21% of theory), after crystallization from ether / diisopropyl ether 49 mg (17% of theory).
[α]o = +67,5° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 230 - 255 °C (Zers.). [α] o = + 67.5 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 230 - 255 ° C (decomp.).
Beispiel 23 Example 23
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol 1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3'.4 ': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol
Man wäscht 0,33 g 80 %iges Natriumhydrid (11 mmol) mit Hexan ölfrei, suspendiert in THF und versetzt mit 1,05 g Methansulfonsäureamid (11 mmol). Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, dann das Lösungsmittel unter Schutzgas abgezogen und mit einer Lösung von 2,27 g 6 (5,5 mmol) in THF/Dimethylsulfoxid (8:2), 0,29 g Tetrakis-(triphenylphosphin-)-palladium-(O) und 0,38 g Methansulfonsäureamid (4 mmol) versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur unter Argon 16 Stunden gerührt, dann zu einer gesättigten Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand in 220 ml Toluol gelöst und 3 Stunden auf 70 °C erwärmt. Anschließend wird mit gesättigter Bicarbonatlösung ausgeschüttelt, die Wasserphase mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kiegelgel mit Hexan/Essigester (95:5 nach 70:30) chromatographiert; 0.33 g of 80% sodium hydride (11 mmol) is washed oil-free with hexane, suspended in THF and mixed with 1.05 g of methanesulfonamide (11 mmol). The mixture is stirred for 16 hours, then the solvent is stripped off under an inert gas and with a solution of 2.27 g of 6 (5.5 mmol) in THF / dimethyl sulfoxide (8: 2), 0.29 g of tetrakis (triphenylphosphine -) - palladium- (O) and 0.38 g methanesulfonamide (4 mmol) were added. The mixture is stirred at room temperature under argon for 16 hours, then added to a saturated saline solution and shaken three times with ethyl acetate. The organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated, the residue is dissolved in 220 ml of toluene and heated to 70 ° C. for 3 hours. It is then shaken with saturated bicarbonate solution, the water phase extracted with ethyl acetate, the organic phases dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on Kiegelgel with hexane / ethyl acetate (95: 5 after 70:30);
Ausbeute: 1,26 g (54 % d. Th.). Aus Essigester kristallisieren 1,09 g (48 % d. Th.). Yield: 1.26 g (54% of theory). 1.09 g (48% of theory) crystallize from ethyl acetate.
[α]D = +29,1° (0,5 % in Chloroform). [α] D = + 29.1 ° (0.5% in chloroform).
Schmelzpunkt: 228 - 231 °C (Zers.) Beispiel 24 Melting point: 228 - 231 ° C (decomp.) Example 24
Ausgehend vom Dibromid 7 erhält man auf gleiche Weise 1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol. Starting from dibromide 7, 1'-mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol is obtained in the same way.
Ausbeute nach Chromatographie 10 %, nach Kristallisation aus Ether/Hexan 164 mg Yield after chromatography 10%, after crystallization from ether / hexane 164 mg
(8 % d. Th.). (8% of theory).
[α]D = +56,4° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 206 - 208 °C. [α] D = + 56.4 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 206 - 208 ° C.
Beispiel 25 Example 25
4'-Mesyl-17α-methyl-3'H(5'H)-cyclopenta-(1',2':2,3]-dien-5α-androst-2-en-17ß-ol 4'-Mesyl-17α-methyl-3'H (5'H) -cyclopenta- (1 ', 2': 2,3] -dien-5α-androst-2-en-17ß-ol
In 50 ml THF löst man 3,8 g Methylmethansulfonsäureacetat (25 mmol) und gibt 0,45 mg 80 %iges Natriumhydrid (15 mmol) zu. Nach 15 Minuten Rühren wird die Lösung von 2,05 g 6 (5 mmol) in 50 ml THF zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verteilt man zwischen Essigester und einer 1N-Kaliumcarbonat-Lösung, rührt 5 Minuten lang und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester (1:1 nach 3:7) chromatographiert; Ausbeute: 1,01 g (42 % d. Th.). Durch Kristallisation aus Diisopropylether isoliert man 567 mg 2-Hydroxy-Verbindung (24 % d. Th.). 3.8 g of methyl methanesulfonic acid acetate (25 mmol) are dissolved in 50 ml of THF, and 0.45 mg of 80% sodium hydride (15 mmol) are added. After stirring for 15 minutes, the solution of 2.05 g of 6 (5 mmol) in 50 ml of THF is added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Then partition between ethyl acetate and a 1N potassium carbonate solution, stir for 5 minutes and separate the phases. The aqueous phase is shaken twice with ethyl acetate, the organic phases are washed once with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (1: 1 to 3: 7); Yield: 1.01 g (42% of theory). 567 mg of 2-hydroxy compound (24% of theory) are isolated by crystallization from diisopropyl ether.
512 mg dieser Verbindung (1,07 mmol) werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 4N-Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, mit Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Die erhaltenen 584 mg rohe ß-Hydroxycarbonsäure werden mit 100 ml Toluol und 10 ml Dioxan versetzt und 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Zur klaren Lösung gibt man insgesamt 0,43 ml N,N-Dimethylformamiddineopentylacetal (1,75 mmol) in Portionen von 1, 0, 5 und 0,25 mmol zu, wobei nach jeder Zugabe 15 Minuten erhitzt wird. Die Aufarbeitung erfolgt mit Kochsalzlösung und Essigester wie beschrieben; der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 1:1 chromatographiert; Ausbeute 299 mg (69 % d. Th.), die nach Kristallisation aus Essigester 167 mg Titelverbindung als 1:1 Isomerengemisch ergeben (Doppelbindungsisomere) (38 % d. Th.). 512 mg of this compound (1.07 mmol) are dissolved in 10 ml of methanol and stirred with 1 ml of 4N sodium hydroxide solution for 2 hours at room temperature. Then it is diluted with saturated saline, acidified with phosphoric acid and shaken three times with ethyl acetate. The organic phases are dried and concentrated. The 584 mg of crude β-hydroxycarboxylic acid obtained are mixed with 100 ml of toluene and 10 ml of dioxane and heated to 100 ° C. for 2 hours. A total of 0.43 ml of N, N-dimethylformamide dineopentylacetal (1.75 mmol) is added to the clear solution in portions of 1, 0, 5 and 0.25 mmol, with heating for 15 minutes after each addition. Working up is carried out with saline and ethyl acetate as described; the residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate 1: 1; Yield 299 mg (69% of theory), which after crystallization from ethyl acetate gave 167 mg of the title compound as a 1: 1 isomer mixture (double bond isomers) (38% of theory).
[α]D = +42,7° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 200 - 202 °C. Beispiel 26 [α] D = + 42.7 ° (0.5% in chloroform); Melting point: 200 - 202 ° C. Example 26
17α-Methyl-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol a) 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan 17α-methyl-pyrrolo- [3'.4 ': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol a) 1'-acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3', 4 ' : 2,3] -5α-androstane
510 mg Glycin Tetramethylammoniumsalz [Synth. Commun. 21. 1971 (1991)] in 10 ml Ethanol läßt man mit 1,0 g (E)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl- 5α-androstan-3-on [J. Am. Chem. Soc. 81, 1513 (1959)] unter Rückfluß und Argon reagieren. Nach 2 Stunden destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin (1,9 g) wird in 8 ml Acetanhydrid mit 580 mg 2,6-Di-tert.-butylpyridin unter Argon 2 Stunden bei 150 °C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 650 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl- 1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan erhalten. Schmelzpunkt: 145 - 148 °C. 510 mg glycine tetramethylammonium salt [synth. Commun. 21. 1971 (1991)] in 10 ml of ethanol is left with 1.0 g of (E) -17β-hydroxy-2-hydroxymethylene-17α-methyl-5α-androstan-3-one [J. At the. Chem. Soc. 81, 1513 (1959)] under reflux and argon. After 2 hours, the solvent is distilled off completely. The enamine (1.9 g) obtained as an intermediate is stirred in 8 ml of acetic anhydride with 580 mg of 2,6-di-tert-butylpyridine under argon at 150 ° C. (bath temperature) for 2 hours. The reaction mixture is stirred into ice / water. It is extracted with ethyl acetate, washed neutral with sodium bicarbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 650 mg of 1'-acetyl-17β-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstane receive. Melting point: 145 - 148 ° C.
b) 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol b) 17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
200 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan in 2 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 5 ml einer etherischen Methylmagnesium-bromid-Lösung (3 M) versetzt. Nach 2 Stunden gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten chromatographiert. 200 mg 1'-acetyl-17β-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstane in 2 ml abs. 5 ml of an ethereal methylmagnesium bromide solution (3 M) are added to tetrahydrofuran at room temperature. After 2 hours, saturated ammonium chloride solution is added, diluted with diethyl ether, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained is chromatographed on silica gel using a methylene chloride-diisopropyl ether gradient.
Ausbeute: 110 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol.  Yield: 110 mg of 17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol.
Schmelzpunkt: 172 - 175 °C (Zers.). Beispiel 27 Melting point: 172 - 175 ° C (dec.). Example 27
17α-Methyl-pyrrolo-[3'.4':2.3]-androst-4-en-17ß-ol a) 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en 17α-methyl-pyrrolo- [3'.4 ': 2.3] -androst-4-en-17ß-ol a) 1'-acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3', 4 ': 2,3] -androst-4-ene
1,5 g (E)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on 1.5 g of (E) -17ß-hydroxy-2-hydroxymethylene-17α-methyl-androst-4-en-3-one
[J. Am. Chem. Soc. 81 1513 (1959)] werden analog Beispiel 26a) mit Glycin Tetramethylammoniumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man - wie bei 26a) angegeben - mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 750 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H- pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en als Schaum.  [J. At the. Chem. Soc. 81 1513 (1959)] are reacted with glycine tetramethylammonium salt analogously to Example 26a). The enamine obtained as an intermediate is allowed to react with acetic anhydride and 2,6-di-tert-butylpyridine at 150 ° C., as indicated in 26a). After chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, the crude product gives 750 mg of 1'-acetyl-17β-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4 -en as foam.
b) 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol b) 17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol
350 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en läßt man analog Beispiel 26b) mit etherischer Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 M) reagieren. Es werden nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten 170 mg 17α-Methyl-pyrrolo- [3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol als Schaum erhalten. 350 mg of 1'-acetyl-17β-acetoxy-17α-methyl-1'H-ρyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-ene are left analogous to Example 26b) with ethereal methylmagnesium bromide solution ( 3 M) react. After chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride-diisopropyl ether gradient, 170 mg of 17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol are obtained as a foam.
Beispiel 28 Example 28
17α-Ethinyl-1'H-Dyrrolo-[3',4':2.3]-5α-androstan-17ß-oI a) 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-ethynyl-1'H-dyrrolo- [3 ', 4': 2.3] -5α-androstane-17ß-oI a) 1'-acetyl-17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4' : 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
5 g Glycin Tetramethylammoniumsalz [Synth. Commun. 21, 1971 (1991)] in 120 ml Ethanol läßt man mit 10 g (Z)-17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-5α-androstan-3-on [J. Am. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] unter Rückfluß und Argon reagieren. Nach 2h destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin wird in 80 ml Acetanhydrid mit 6.7 ml 2,6-Di-tert.-butylpyridin 30 Minuten bei 150 °C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet über 5 g glycine tetramethylammonium salt [synth. Commun. 21, 1971 (1991)] in 120 ml of ethanol are left with 10 g of (Z) -17α-ethynyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylene-5α-androstan-3-one [J. At the. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] under reflux and argon. After 2 hours, the solvent is distilled off completely. The enamine obtained as an intermediate is stirred in 80 ml of acetic anhydride with 6.7 ml of 2,6-di-tert-butylpyridine at 150 ° C. (bath temperature) for 30 minutes. The reaction mixture is stirred into ice / water. It is extracted with ethyl acetate, washed neutral with sodium bicarbonate solution and water and dried over
Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Hexan-Essigester-Gradienten werden 2.1g 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyτrolo- [3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol erhalten. Schmelzpunkt: 217 °C. b) 17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol Hexane-ethyl acetate gradients give 2.1g of 1'-acetyl-17α-ethynyl-1'H-pyτrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol. Melting point: 217 ° C. b) 17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol
480 mg 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol in 15 ml abs.  480 mg 1'-acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol in 15 ml abs.
Methanol werden bei Raumtemperatur mit 5 ml einer 1N methanolischen Kaliumhydroxid-Lösung versetzt Nach 2h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, filtriert, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 230 mg 17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum. 5 ml of a 1N methanolic potassium hydroxide solution are added to methanol at room temperature. After 2 hours, the reaction mixture is poured into ice / water, filtered, the residue is taken up in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. The crude product obtained is chromatographed on silica gel using a methylene chloride-diisopropyl ether gradient. Yield: 230 mg of 17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol as a foam.
Beispiel 29 Example 29
17α-Ethinyl-1 'H-pyrrolo-[3',4':2.3]-androst-4-en-17ß-ol a) 1 '-Acetyl-17α-ethinyl-1 'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol 17α-ethynyl-1 'H-pyrrolo- [3', 4 ': 2.3] -androst-4-en-17ß-ol a) 1' -acetyl-17α-ethynyl-1 'H-pyrrolo- [3', 4 ': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol
5 g (Z)-17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-androst-4-en-3-on [J. Am. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] werden analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammoniumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man, wie bei la angegeben, mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach 5 g (Z) -17α-ethynyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylene-androst-4-en-3-one [J. At the. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] are reacted with glycine tetramethylammonium salt analogously to Example 28a. The enamine obtained as an intermediate is allowed to react with acetic anhydride and 2,6-di-tert-butylpyridine at 150 ° C., as indicated in la. The raw product yields
Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.3 g Chromatograph on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient 1.3 g
1 '-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst^-en-πß-ol vom Schmelzpunkt 214 °C . b) 17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol 1'-Acetyl-17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst ^ -en-πß-ol of melting point 214 ° C. b) 17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol
350 mg 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol läßt man analog 350 mg of 1'-acetyl-17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol are left analogously
Beispiel 28b mit methanolischer Kaüumhyαroxid-Lösung reagieren. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten 170 mg 17α-Ethinyl-1'H-pyrτolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol als Schaum erhalten. Example 28b react with a methanolic calcium hydroxide solution. It will be after Chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride-diisopropyl ether gradient 170 mg of 17α-ethynyl-1'H-pyrτolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol obtained as a foam.
Beispiel 30 Example 30
17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17β-ol a) 1'-Acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α-propin-1-yl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17β-ol a) 1'-acetyl-17α-propin-1-yl-1 ' H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
4.5 g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-propin-1-yl-5α-androstan-3-on [J. Am. Chem. 4.5 g (Z) -17β-hydroxy-2-hydroxymethylene-17α-propin-1-yl-5α-androstan-3-one [J. At the. Chem.
Soc. 83, 1478 (1961)] werden analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammomiumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man, wie bei la angegeben, mitSoc. 83, 1478 (1961)] are reacted with glycine tetramethylammomium salt analogously to Example 28a. The enamine obtained as an intermediate is left with, as indicated at la
Acetanhydrid und 2,6-Di-terL-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nachAcetic anhydride and 2,6-di-terL-butylpyridine react at 150 ° C. The raw product yields
Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.6 g Chromatograph on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient 1.6 g
1'-Acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyτrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17β-ol als Schaum. b) 17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol  1'-Acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyτrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17β-ol as a foam. b) 17α-propin-1-yl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
850 mg 1'-Acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyirolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol läßt man analog Beispiel 28b mit methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung reagieren. Es werden nach  850 mg of 1'-acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyirolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol are left analogous to Example 28b with a methanolic potassium hydroxide solution react. It will be after
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten 370 mg 17α-Prop-n-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum erhalten. Chromatograph the crude product on silica gel with a methylene chloride-diisopropyl ether gradient 370 mg 17α-prop-n-1-yl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol as Get foam.
Beispiel 31 Example 31
17α-(3-Hydroxypropin-1-yl)-1'H-Pyrrolo-[3,'4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol a) 17ß-Hydroxy-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on 17α- (3-hydroxypropin-1-yl) -1'H-pyrrolo- [3, '4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol a) 17ß-hydroxy-17α- (3-tetrahydropyran 2'-yloxypropin-1-yl) -5α-androstan-3-one
10 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropin-1-yl)-5α-androstan-3-on [DE 3130644 (1983)] in 100 ml Tetrahyfrofuran werden mit 20 ml Dihydropyran und 1g Pyridinium-toluol-4-sulfonat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten Chromatographien. Ausbeute 8.7 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropin-1-yl)-5α-androstan-3-on als Schaum. b) (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on 10 g of 17β-hydroxy-17α- (3-hydroxypropin-1-yl) -5α-androstan-3-one [DE 3130644 (1983)] in 100 ml of tetrahyfrofuran are mixed with 20 ml of dihydropyran and 1 g of pyridinium toluene-4-sulfonate stirred at room temperature. After 8 hours, the reaction mixture is poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient. Yield 8.7 g of 17β-hydroxy-17α- (3-tetrahydropyran-2'-yloxypropin-1-yl) -5α-androstan-3-one as a foam. b) (Z) -17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylene-17α- (3-tetrahydropyran-2'-yloxypropin-1-yl) -5α-androstan-3-one
Zu 4,3 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on in 40 ml Tertrahydrofuran und 70 ml Toluol gibt man bei Raumtemperatur 4,6 ml Ethylformiat. To 4.3 g of 17β-hydroxy-17α- (3-tetrahydropyran-2'-yloxypropin-1-yl) -5α-androstan-3-one in 40 ml of tertrahydrofuran and 70 ml of toluene, 4.6 is added at room temperature ml of ethyl formate.
Anschließend setzt man in kleinen Portionen 3.5 g Natriumhydrid (60 proz. Paraffinsuspension) zu. Nach 6 Stunden rührt man das Reaktionsgemisch in salzsäurehaltiges Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Methylenchlrid, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Then 3.5 g of sodium hydride (60 percent paraffin suspension) are added in small portions. After 6 hours, the reaction mixture is stirred into hydrochloric acid / water and suction the precipitated product, dissolves in methylene chloride, washes with water and dries. The crude product after chromatography on silica gel with a
Hexan-Essigester-Gradienten 2.7g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on als Schaum. c) TAcetyl-17α-(3-acetoxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol Hexane-ethyl acetate gradient 2.7 g (Z) -17β-hydroxy-2-hydroxymethylene-17α- (3-tetrahydropyran-2'-yloxypropin-1-yl) -5α-androstan-3-one as foam. c) TAcetyl-17α- (3-acetoxypropin-1-yl) -1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
4.2g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-(3-tetrahydopyran-2'-yloxy-propin-1-yl)- 5α-androstan-3-on läßt man analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammomiumsalz und anschließend mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-burylpyridin reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.1 g1'Acetyl-17α-(3-acetoxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum. d)) 17α-(3-Hydroxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo-[3.'4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol 4.2g (Z) -17β-hydroxy-2-hydroxymethylene-17α- (3-tetrahydopyran-2'-yloxy-propin-1-yl) -5α-androstan-3-one is left analogous to Example 28a with glycine tetramethylammomium salt and then react with acetic anhydride and 2,6-di-tert-burylpyridine. After chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, the crude product gives 1.1 g1'acetyl-17α- (3-acetoxypropin-1-yl) -1'H-pyrrolo [3 ', 4': 2,3] -5α- androstan-17ß-ol as a foam. d)) 17α- (3-hydroxypropin-1-yl) -1'H-pyrrolo- [3.'4 ': 2.3] -5α-androstan-17ß-ol
1 g 1'Acetyl-17α-(3-acetoxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol werden analog Beispiel 28b mit methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung umgesetzt. Nach 1 g of 1'acetyl-17α- (3-acetoxypropin-1-yl) -1'H-pyrrolo [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol are analogously to Example 28b with methanolic potassium hydroxide Solution implemented. To
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten werden 210 mg 17α-(3-Hydroxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo-[3,'4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum erhalten. Chromatograph the crude product on silica gel with a methylene chloride-diisopropyl ether gradient, 210 mg of 17α- (3-hydroxypropin-1-yl) -1'H-pyrrolo- [3, '4': 2,3] -5α-androstane-17ß -ol obtained as a foam.

Claims

Patentansprüche Claims
1.) Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I 1.) Steroids with fused five-membered ring of the general formula I
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
worin wherein
Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Sulfonylgruppe oder für die Gruppe Y for an oxygen or sulfur atom or for a sulfonyl group or for the group
X-N( oder wobei X ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit
Figure imgf000036_0002
XN (or where X is a hydrogen atom, one optionally with
Figure imgf000036_0002
einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigtkettigen oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest oder eine Methylsulfonylgruppe oder X eine Gruppe Z-NH- bzw. Z-O-, worin Z die vorstehend für X genannten Substituenten darstellt, bedeutet  a cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom substituted saturated, straight or branched chain or cyclic hydrocarbon radical with 1 to 8 or in the branched chain or cyclic case with 3 to 8 carbon atoms, or an alkanoyl group with 1 to 5 carbon atoms or a benzoyl radical or is a methylsulfonyl group or X is a group Z-NH- or ZO-, in which Z represents the substituents mentioned above for X.
R17 für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowie R 17 represents a hydrogen atom or a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy group, and
R17' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Figure imgf000037_0001
für eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung, wobei im Falle derR 17 ' for a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms and
Figure imgf000037_0001
for a CC single or CC double bond, where in the case of
C-C-Einfachbindung das Proton am Kohlenstoffatom 5 α-ständig ist, und der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen im anellierten Fünfring stehen. C-C single bond the proton at the carbon atom 5 is α-permanent, and the dashed circle represents two double bonds in the fused five-membered ring.
2.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe stehen. 2.) Steroids according to claim 1, wherein Y represents an oxygen, a sulfur atom or the sulfonyl group.
3.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für H-N( steht. 3.) Steroids according to claim 1, wherein Y is H-N (.
4.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen. 4.) Steroids according to claim 1, wherein Y is X-N (and X is an optionally substituted saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms.
5.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für einen Cyclopropyl-, 5.) Steroids according to claim 1, wherein Y is X-N (and X is a cyclopropyl,
-pentyl- oder -hexylring steht.  pentyl or hexyl ring.
6.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für eine Acetyl- oder 6.) Steroids according to claim 1, wherein Y is for X-N (and X for an acetyl or
Propionylgruppe steht.  Propionyl group.
7.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für eine Methylsulfonylgruppe steht. 7.) Steroids according to claim 1, wherein Y is X-N (and X is a methylsulfonyl group.
8.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( , X für Z-NH- sowie Z für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Propionylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe stehen. 8.) Steroids according to claim 1, wherein Y is X-N (, X is Z-NH and Z is a hydrogen atom, an acetyl or propionyl group or a methylsulfonyl group.
9.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( , X für Z-O- sowie Z für einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, für einen Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring, für eine Acetyl- oder Propionylgruppe stehen. 9.) Steroids according to claim 1, wherein Y for XN (, X for ZO and Z for a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms, for a cyclopropyl, pentyl or - hexyl ring, represent an acetyl or propionyl group.
10.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für und X für eine Methylsulfonylgruppe
Figure imgf000037_0002
10.) Steroids according to claim 1, wherein Y for and X for a methylsulfonyl group
Figure imgf000037_0002
steht.  stands.
11.) Steroide nach Anspruch 1, worin R17 für eine Methylgruppe steht. 11.) Steroids according to claim 1, wherein R 17 represents a methyl group.
12.) Steroide nach Anspruch 3, worin R17 für einen Ethinyl-, Propinyl-, oder Hydroxypropinrl-yl-rest steht. 12.) Steroids according to claim 3, wherein R 17 is an ethynyl, propynyl or hydroxypropinrl-yl radical.
13.) Steroide nach Anspruch 1, worin R17' für ein Wasserstoffatom steht. 13.) Steroids according to claim 1, wherein R 17 'represents a hydrogen atom.
14.) Steroide nach Anspruch 1 , nämlich 14.) Steroids according to claim 1, namely
17α-Methyl-fiιro-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-fiιro- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-furo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-furo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methylthieno- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-thieno- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-1'-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-isopropyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-1'-isopropyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-methyl-1'-tert-butyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-methyl-1'-tert-butyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-(2-chlorethyl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1 '- (2-chloroethyl) -1'H-pyrrolo- [3', 4 ': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-cyanomethyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-cyanomethyl-1'H-pyrrolo [3,, 4 ': 2,3] -5α-androstan-17-ol,
1'-Acetyl-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  1'-acetyl-17α-methyl-1'H-ρyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-1',1'-dioxid,  17β-hydroxy-17α-methyl-thieno- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstane-1 ', 1'-dioxide,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  1'-mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  1'-mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
4'-Mesyl-17α-methyl-3Η(5'H)-cycloρenta-[1',2,:2,3]-dien-5α-androst-2-en-17ß-ol,4'-mesyl-17α-methyl-3Η (5'H) -cycloρenta- [1 ', 2': 2,3] -diene-5α-androst-2-en-17.beta.-ol,
17α-Methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3 ', 4,: 2,3] -5α-androstan-17-ol,
1'Acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  1'acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
1'Mesylamino-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  1'Mesylamino-17α-methyl-1'H-ρyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
1'Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 1'Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo [3,, 4 ': 2,3] -5α-androstan-17-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-1'- carbonsäuremethylamid,  17β-hydroxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-1'-carboxymethylamide,
1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  1'-acetyl-17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,  17α-ethynyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol,
17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,  17α-propin-1-yl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol,
17α-(3-Hydroxypropin-l-yl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol 17α- (3-hydroxypropin-l-yl) -1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5α-androstan-17ß-ol
15.) Verfahren zur Herstellung der Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I 15.) Process for the preparation of steroids with a fused five-membered ring of the general formula I.
Figure imgf000039_0001
worin
Figure imgf000039_0001
wherein
Y, R17, R17',
Figure imgf000039_0003
sowie der gestrichelte Kreis die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Y, R 17 , R 17 ' ,
Figure imgf000039_0003
and the dashed circle have the meaning given in claim 1,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II  characterized in that a compound of general formula II
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
worin L ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, a) durch thermische Behandlung in einem Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel la) where L is a hydrogen or bromine atom and R 17 has the meaning given in formula I, a) by thermal treatment in a solvent into a compound of the general formula la)
Figure imgf000040_0001
worin, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, sowie R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, überführt wird, oder b) durch Reaktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalihydrogensulfid als Nucleophil gegebenenfalls unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000040_0001
wherein if L in the compound of general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L in the compound of general formula II was a bromine atom, a CC double bond, and R 17 had the meaning already given is, or b) by reaction with an alkali sulfide or alkali hydrogen sulfide as the nucleophile, optionally with heating, to give a compound of the general formula Ib
Figure imgf000040_0002
worin, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, sowie R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und gewünschtenfalls die Schwefelfunktion zur Sulfonylgruppe oxidiert wird, oder durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel III
Figure imgf000041_0001
worin Xc für ein Wasserstoffatom (III = Ammoniak), einen gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigten oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Methylsulfonylgruppe, - eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe geschützte Hydroxygruppe (X = Z-O- und Z = H), eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe zu einer Verbindung der allgemeinen
Figure imgf000040_0002
wherein if L in the compound of general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L was a bromine atom in the compound of general formula II, a CC double bond, and R 17 has the meaning already given, implemented and if desired the sulfur function is oxidized to the sulfonyl group, or by reaction with an amine of the general formula III
Figure imgf000041_0001
wherein X c represents a hydrogen atom (III = ammonia), a saturated, straight or branched chain or cyclic hydrocarbon radical optionally substituted with a cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom with 1 to 8 or in the branched or cyclic case with 3 to 8 carbon atoms, a methylsulfonyl group, - an optionally protected with a trialkylsilyl group hydroxy group (X = ZO- and Z = H), an optionally protected as phthalimide amino group to a compound of the general
Formel Ic Formula Ic
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
worin wherein
Xc und R17 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, sowie, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine X c and R 17 have the meanings given above, and if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, one
C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, umgesetzt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für ein Wasserstoffatom steht, mit einem C1-C5-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C5-Alkancarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid- oder -bromid) in Gegenwart einer Base acyliert wird oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe geschützten Hydroxygruppe bzw. für eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe steht, die Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt und anschließend gewünschtenfalls mit einem C1-C5-Alkanoylhalogenid CC single bond or, if L in the compound of the general formula II was a bromine atom, is a CC double bond, and, if desired, a compound of the general formula Ic, in which X c represents a hydrogen atom, with a C 1 -C 5 -Alkanoyl halide (halogen = chlorine, bromine), a C 1 -C 5 -alkanecarboxylic acid anhydride or with benzoyl chloride or bromide) in the presence of a base or, if desired, a compound of the general formula Ic, in which X c is an optionally with a trialkylsilyl group protected hydroxyl group or an amino group optionally protected as phthalimide, the protective group is removed in a known manner and then, if desired, with a C 1 -C 5 alkanoyl halide
(Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C-5-Alkancarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert wird oder durch Umsetzung mit einer unter basischen Bedingungen zur Bildung eines Carbanions befähigten Verbindung der allgemeinen Formel IV (Halogen = chlorine, bromine), a C 1 -C 5 -alkanecarboxylic acid anhydride or with benzoyl chloride or bromide in the presence of a base or by reaction with a compound of general formula IV capable of forming a carbanion under basic conditions
Figure imgf000042_0001
worin A eine elektronenanziehende Gruppe - COOR, -COR, -CN oder -NO2 sowie R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt in eine Verbindung der allgemeinen Formel IId'
Figure imgf000042_0001
wherein A represents an electron-withdrawing group - COOR, -COR, -CN or -NO 2 and R represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms in a compound of the general formula IId '
Figure imgf000042_0002
worin A und R17 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, sowie die 2'-Hydroxygruppe α- oder ß-ständig, und, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine
Figure imgf000042_0002
wherein A and R 17 have the meanings given above, and the 2'-hydroxy group in the α or β position, and if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or if L in the compound general formula II was a bromine atom, a
C-C-Doppelbindung ist, überführt, C-C double bond is transferred
die Verbindung der allgemeinen Formel IId' zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IId" the compound of the general formula IId 'to a compound of the general formula IId "
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
worin A die Gruppe -COOH, -COR, -CN oder -NO2 darstellt, wherein A represents the group -COOH, -COR, -CN or -NO 2 ,
verseift und diese anschließend unter Wasserabspaltung und Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id  saponified and this then with elimination of water and formation of a compound of general formula Id
Figure imgf000043_0002
worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 2', V und 5' entweder eine 1',2'- oder eine 1',5'-Doppelbindung bedeutet,
Figure imgf000043_0002
wherein the dashed line between the carbon atoms 2 ', V and 5' denotes either a 1 ', 2' or a 1 ', 5' double bond,
decarboxyliert wird, sowie der Substituent A' nachträglich gewünschtenfalls nach bekannten Methoden der organischen Chemie in einen Substituenten X der vorstehend angegebenen Bedeutungen umgewandelt und gewünschtenfalls die freie is decarboxylated, and the substituent A 'is subsequently converted, if desired by known methods of organic chemistry, into a substituent X of the meanings given above, and if desired the free one
17ß-Hydroxygruppe in la, Ib, Ic oder Id mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Alkanoylchlorid bzw. -bromid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest nach gängigen Verfahren verestert wird. 17β-hydroxyl group in la, Ib, Ic or Id is esterified with an alkane carboxylic anhydride or an alkanoyl chloride or bromide having 1 to 4 carbon atoms in the alkanoyl radical by customary processes.
16.) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel Ic gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIe' 16.) Process for the preparation of pyrrole derivatives of the general formula Ic according to claim 15, characterized in that a compound of the general formula IIe '
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
worin wherein
R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie die gepunktete Linie eine C4-C5-Einfach- oder C4-C5-Doppelbindung darstellt, wobei im Falle der Einfachbindung das Proton am Kohlenstoffatom 5 α-ständig ist, mit einem Glycinsalz der allgemeinen Formel V R 17 has the meaning given in formula I and the dotted line represents a C 4 -C 5 single or C 4 -C 5 double bond, where in the case of the single bond the proton on the carbon atom 5 is α-permanent, with a glycine salt of the general formula V
H2N-CH2-COO-Me+ (V), worin Me+ ein Lithium-, Kalium-, Thallium- oder Tetramethylammoniumkation bedeutet, intermediär zu einer Enaminverbindung der allgemeinen Formel IIe" H 2 N-CH 2 -COO-Me + (V), in which Me + is a lithium, potassium, thallium or tetramethylammonium cation, intermediate to an enamine compound of the general formula IIe "
Figure imgf000044_0002
worin R17, die gepunktete Linie sowie Me+ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ile" unter Einwirkung einer Stickstoffbase in einem Alkancarbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest B bei erhöhter Temperatur unter Acylierung, Wasserabspaltung und Decarboxylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie
Figure imgf000044_0002
wherein R 17 , the dotted line and Me + have the meaning given above, implemented the compound of general formula Ile "obtained under the action of a nitrogen base in an alkane carboxylic anhydride having 2 to 4 carbon atoms in the alkanoyl radical B at elevated temperature with acylation, elimination of water and decarboxylation to a compound of general formula Ie
Figure imgf000045_0001
worin R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, cyclisiert und gewünschtenfalls diese Verbindung (Ie stellt bereits eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic dar) mit einem Reagenz der allgemeinen Formel V
Figure imgf000045_0001
in which R 17 has the meaning given in formula I, cyclizes and, if desired, this compound (Ie already represents a compound of the general formula Ic) with a reagent of the general formula V.
R-A (V), worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A für ein Alkaliatom Li, Na, K oder für einen Rest MgX mit X in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms stehen, durch Abspaltung der Acylgruppen in eine Pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel Ie' RA (V), in which R stands for an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and A for an alkali atom Li, Na, K or for a residue MgX with X meaning chlorine or bromine atom, by splitting off the acyl groups into a pyrrole Compound of the general formula Ie '
Figure imgf000045_0002
worin R17 und die gepunktete Linie vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt sowie gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ie' wie vorstehend unter c) bereits angegeben in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ic umgewandetl und die 17ß-Hydroxygruppe gewünschtenfalls wie schon beschrieben verestert.
Figure imgf000045_0002
in which R 17 and the dotted line have the meaning given above, and, if desired, the compound of the general formula Ie ', as already stated above under c), is converted into another compound of the general formula Ic and the 17β-hydroxy group, if desired, esterified as already described.
17.) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II 17.) Intermediates of general formula II
Figure imgf000046_0001
worin L für ein Wasserstoff- oder Bromatom und R17 für ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl-, Propinyl- oder Butinylrest stehen.
Figure imgf000046_0001
where L is a hydrogen or bromine atom and R 17 is a hydrogen atom, a straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 or 3 to 6 carbon atoms, an ethynyl, propynyl or butynyl radical.
18.) Pharmazeutische Präparte, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen phamazeutisch verträglichen Träger. 18.) Pharmaceutical preparation containing at least one compound of general formula I according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
19.) Vewendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln. 19.) Use of the compounds of general formula I according to claim 1 for the manufacture of medicaments.
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H. KANEKO ET AL: "A Novel Synthesis of Steroidal [2,3-c]-Thiophenes", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN., vol. 16, no. 7, 1968, TOKYO JP, pages 1200 - 1209 *
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