WO1993001194A1 - DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT - Google Patents

DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT Download PDF

Info

Publication number
WO1993001194A1
WO1993001194A1 PCT/FR1992/000611 FR9200611W WO9301194A1 WO 1993001194 A1 WO1993001194 A1 WO 1993001194A1 FR 9200611 W FR9200611 W FR 9200611W WO 9301194 A1 WO9301194 A1 WO 9301194A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
thiadiazino
trifluoromethoxy
compounds
benzothiazole
Prior art date
Application number
PCT/FR1992/000611
Other languages
English (en)
Inventor
François Audiau
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to US08/157,087 priority Critical patent/US5403837A/en
Priority to EP92915085A priority patent/EP0592571B1/fr
Priority to JP5502003A priority patent/JPH06508843A/ja
Priority to DE69218205T priority patent/DE69218205T2/de
Publication of WO1993001194A1 publication Critical patent/WO1993001194A1/fr
Priority to GR960403512T priority patent/GR3022799T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of formula:
  • -R represents a polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkyl, alkoxy or alkyl radical
  • -R-j represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • radicals and the alkyl and alkoxy portions contain 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • the polyfluoroalkyl radicals are preferably the trifluoromethyl, trifluoro-2,2,2 ethyl and pentafluoroethyl radicals.
  • the polyfluoroalkoxy radicals are preferably the trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, trifluoro-2,2,2 ethoxy and tetrafluoro-1,2,2,2 ethoxy radicals.
  • the invention also relates to the addition salts of the compounds of formula (I) with mineral or organic acids.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by cyclization of a derivative of formula: t H-SH
  • R and R-j have the same meanings as in formula (I).
  • This cyclization is generally carried out in an oxidizing medium (bromine, chlorine, iodine, potassium triiodide, hydrogen peroxide, chloramine T for example) in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), a solvent chlorinated (chloroform, methylene chloride for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example), a ketone (acetone for example), at a temperature varying from 20 to 50 ° C.
  • an oxidizing medium bromine, chlorine, iodine, potassium triiodide, hydrogen peroxide, chloramine T for example
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), a solvent chlorinated (chloroform, methylene chloride for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example), a ketone (acetone for example), at a temperature varying from 20 to 50 ° C.
  • the derivatives of formula (II) can be obtained by hydrolysis of a derivative of formula:
  • R and R-j have the same meanings as in formula (I).
  • This hydrolysis is preferably carried out by means of a base such as an alkali metal carbonate (sodium, potassium for example), an alkali metal hydroxide (soda, potash for example), in an inert solvent such than an alcohol, a ketone, water or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 and 50 ° C.
  • a base such as an alkali metal carbonate (sodium, potassium for example), an alkali metal hydroxide (soda, potash for example), in an inert solvent such than an alcohol, a ketone, water or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 and 50 ° C.
  • the derivatives of formula (III) can be obtained by the action of thioacetic acid on a derivative of formula:
  • R and R-j have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, using triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate, at a temperature between 0 and 25 ° C.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, using triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate, at a temperature between 0 and 25 ° C.
  • reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, etc.) or chemical (salt formation, etc.) methods.
  • the compounds of formula (I) in the form of the free base can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid, by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone , an ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone , an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) and their salts have interesting pharmacological properties. These compounds interfere with glutamatergic transmission and are therefore useful in the treatment and prevention of phenomena linked to glutamate. These phenomena are in particular epileptogenic and / or convulsive manifestations, schizophrenic disorders and in particular the deficit forms of schizophrenia, sleep disorders, anxiety, phenomena linked to cerebral ischemia as well as neurological disorders linked to aging. where glutamate may be involved such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar atrophy.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity.
  • LD50 is greater than 15 mg / kg via the IP route in mice.
  • salts there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • 2-imino-3- (2-mercaptoethyl) -6-trifluoromethoxy-benzothiazoline can be prepared as follows: 15.1 g of 3- (2-acetylthioethyl) -2-trifluoro-roacetylimino-6-trifluoromethoxy- benzothiazoline in solution in 500 cm of methanol, 75 cm of a 7% potassium carbonate solution in water are added at a temperature in the region of 20 ° C. After 72 hours of reaction at this temperature, the methanol is evaporated under reduced pressure
  • 3- (2-acetylthioethyl) -2-trifluoroacetylimino-6-trifluoromethoxy-benzothiazoline can be obtained as follows: 21 g of triphenylphosphine and 150 ml of tetrahydrofuran are introduced into a flask placed under nitrogen. To this mixture, stirred at 0-5 ° C., is added, drop by drop, in
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, intravenously, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there can be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil .
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil .
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention interfere with glutamatergic transmission and are therefore particularly useful in the treatment and prevention of disorders linked to glutamate.
  • These compounds are in particular useful for the treatment or prevention of epileptogenic and / or convulsive manifestations, schizophrenic disorders and in particular deficient forms of schizophrenia, sleep disorders, anxiety, phenomena linked to cerebral ischemia as well neurological disorders linked to aging where glutamate may be involved such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar atrophy.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 30 and 300 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 mg to 100 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared: - 3,4-dihydro-8-trifluoromethoxy-1,2,4-thiadiazino [3,4-b] benzothiazole 50 mg
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy, polyfluoroalkyle, alcoxy ou alkyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de formule :
Figure imgf000003_0001
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
-R représente un radical polyfluoroalcoxy, polyfluoroalkyle, alcoxy ou alkyle, -R-j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Les radicaux polyfluoroalkyle sont de préférence les radicaux trifluorométhyle, trifluoro-2,2,2 éthyle et pentafluoroéthyle.
Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy et tétra- fluoro-1, 1,2,2 éthoxy.
L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule : t H-SH
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R et R-j ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette cyclisation s'effectue généralement en milieu oxydant (brome.chlore, iode, triiodure de potassium, eau oxygénée, chloramine T par exemple) au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), une cétone (acétone par exemple), à une température variant de 20 à 50°C.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de formule :
CH2-CH-S-COCH3
Figure imgf000004_0002
dans laquelle R et R-j ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (sodium, potassium par exemple), un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, une cétone, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 50°C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'acide thioacétique sur un dérivé de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R et R-j ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, au moyen de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, à une température comprise entre 0 et 25°C.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet EP409692.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation....) ou chimiques (formation de sels....).
Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés interfèrent avec la transmission glutamatergique et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes liés au glutamate. Ces phénomènes sont notamment les manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les troubles schizophréniques et en particulier les formes déficitaires de la schizophrénie, les troubles du sommeil, l'anxiété, les phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que les troubles neurologiques liés au vieillissement où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et l'atrophie olivopontocérébelleuse.
L'activité de ces produits comme antiglutamate a été déterminée sur les convulsions induites par le glutamate selon une technique inspirée de celle de I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 (1982); l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure ou égale à 10 mg/kg.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur
DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie IP chez la souris.
Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
3
A 1,2 g de trihydrate de chloramine T (Prolabo) en solution dans 15 cm de méthanol, on ajoute progressivement 1,2 g de 2-imino-3-(2-mercapto- éthyl)-6-trifiuorométhoxy-benzothiazoline à une température voisine de 20°C.
La réaction est poursuivie 2 heures à cette température. Le méthanol est
3 évaporé sous pression réduite et le résidu blanchâtre repris dans 50 cm
3 d'eau distillée. La phase organique est extraite par 2 fois 30 cm d'éther éthylique, lavée à l'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après f iltration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 1 ,2 g d'une mousse blanche purifiée par flash-chromatographie sur silice avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (40-60 en volumes) comme éluant.
0,9 g de 3,4-dihydro-8-trifluorométhoxy-1 ,2,4-thiadiazino[3,4-b]benzothiazole sont obtenus sous forme d'une huile incolore qui par addition d'acide oxalique dans l'acétone, donne 0,8g d'oxalate fondant à 178°C. La 2-imino-3-(2-mercaptoéthyl)-6-trifluorométhoxy-benzothiazoline peut être préparée de la façon suivante : à 15,1 g de 3-(2-acétylthioéthyl)-2-trifluo- roacétylimino-6-trifluorométhoxy-benzothiazoline en solution dans 500 cm de méthanol, on ajoute 75 cm d'une solution de carbonate de potassium à 7% dans l'eau à une température voisine de 20°C. Après 72 heures de réaction à cette température, le méthanol est évaporé sous pression réduite
3 et le résidu solide repris dans 500 cm d'eau distillée. L'insoluble blanc est filtré, lavé à l'eau puis séché. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient 6,3 g de 2-imino-3-(2-mercaptoéthyl)-6-trifluorométhoxy-benzothiazoline sous forme de solide blanc fondant à 110°C.
La 3-(2-acétylthioéthyl)-2-trifluoroacétylimino-6-trifluorométhoxy-benzothiazo- line peut être obtenue de la manière suivante : dans un ballon placé sous azote, on introduit 21 g de triphénylphosphine et 150 crrr de tétrahydrofurane. A ce mélange agité à 0-5°C, on ajoute, goutte à goutte, en
3 environ 30 minutes, une solution de 12,8 cm d'azodicarboxylate d'éthyle dans 100 cm de tétrahydrofurane. L'agitation est poursuivie 1 heure à cette température. Une solution de 14,2 g de 3-(2-hydroxyéthyl)-2-trifluo-
3 roacétylimino-6-trifluorométhoxy-benzothiazoline et de 5,6 cm d'acide
3 thioacétique dans 250 cm de tétrahydrofurane est alors ajoutée goutte à goutte en environ 30 minutes à 0°C. Cette température est maintenue 1 heure puis la réaction poursuivie 15 heures à une température voisine de 20°C. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 15,3 g de produit attendu sous forme d'une poudre blanche fondant à 120°C.
La 3-(2-hydroxyéthyl)-2-trifluoroacétylimino-6-trifluorométhoxy-benzothiazo- line peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet EP 409692.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, intraveineuse, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, Péthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émuisifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra- diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention interfèrent avec la transmission glutamatergique et sont donc particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés au glutamate. Ces composés sont notamment utiles pour le traitement ou la prévention des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des troubles neurologiques liés au vieillissement où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et l'atrophie olivopontocérébelleuse.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 100 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - 3,4-dihydro-8-trifluorométhoxy-1 ,2,4-thiadiazino[3,4-b] benzothiazole 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- 3,4-dihydro-8-trifiuorométhoxy-1 ,2,4-thiadiazino[3,4-b] benzothiazole 50 mg
- Lactose 104 mg - Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE ç
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- 3,4-dihydro-8-trifluorométhoxy-1 ,2,4-thiadiazino[3,4-b] benzothiazole 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3 - Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy, polyfluoroalkyle, alcoxy ou alkyle et R-j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et leurs sels avec un acide minéral ou organique, étant entendu que les radicaux et portions alkyle et les portions alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical trifluorométhyle, trifluoro-2,2,2 éthyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1 ,1 ,2,2 éthoxy.
3 - Le 3,4-dihydro-8-trifluorométhoxy-1 ,2,4-thiadiazino[3,4-b]benzothiazole et ses.sels avec un acide minéral ou organique.
4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R et R-j ont les mêmes significations que dans la revendication 1.
5 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé. 6 - Médicaments contenant en tant que principe actif le 3,4-dihydro-8-trifluorométhoxy-1 ,2,4-thiadiazino[3,4-b]benzothiazole ou un sel de ce composé.
7 - Médicaments selon l'une des revendications 5 et 6 qui interfèrent avec la transmission glutamatergique.
PCT/FR1992/000611 1991-07-04 1992-06-30 DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT WO1993001194A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/157,087 US5403837A (en) 1991-07-04 1992-06-30 1,2,4-thiadiazino[3,4-b]benzothiazole derivatives, and medicinal products containing them
EP92915085A EP0592571B1 (fr) 1991-07-04 1992-06-30 DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
JP5502003A JPH06508843A (ja) 1991-07-04 1992-06-30 １，２，４−チアジアジノ〔３，４−ｂ〕ベンゾチアゾール誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬品
DE69218205T DE69218205T2 (de) 1991-07-04 1992-06-30 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOL-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
GR960403512T GR3022799T3 (en) 1991-07-04 1997-03-13 1,2,4-THIADIAZINO(3,4-b)BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, AND DRUGS CONTAINING SAME

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR91/08354 1991-07-04
FR9108354A FR2678619B1 (fr) 1991-07-04 1991-07-04 Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993001194A1 true WO1993001194A1 (fr) 1993-01-21

Family

ID=9414696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1992/000611 WO1993001194A1 (fr) 1991-07-04 1992-06-30 DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5403837A (fr)
EP (2) EP0592571B1 (fr)
JP (1) JPH06508843A (fr)
AT (1) ATE150024T1 (fr)
CA (1) CA2102318A1 (fr)
DE (1) DE69218205T2 (fr)
DK (1) DK0592571T3 (fr)
ES (1) ES2098517T3 (fr)
FR (1) FR2678619B1 (fr)
GR (1) GR3022799T3 (fr)
IE (1) IE922189A1 (fr)
MX (1) MX9203929A (fr)
WO (1) WO1993001194A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020850A1 (fr) * 1995-12-01 1997-06-12 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 3,4-DIHYDRO[1,2,4]THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
CZ60499A3 (cs) 1996-09-27 1999-08-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prostředky s účinkem na NAALADázy, způsoby léčení glutamátové abnormality a způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů
US6667306B1 (en) * 1998-01-15 2003-12-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0374040A1 (fr) * 1988-12-15 1990-06-20 Rhone-Poulenc Sante Dérivés de l'imino-2 Benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0375510A1 (fr) * 1988-12-15 1990-06-27 Rhone-Poulenc Sante Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0409692A2 (fr) * 1989-07-13 1991-01-23 Rhone-Poulenc Sante Dérivés d'imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0374040A1 (fr) * 1988-12-15 1990-06-20 Rhone-Poulenc Sante Dérivés de l'imino-2 Benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0375510A1 (fr) * 1988-12-15 1990-06-27 Rhone-Poulenc Sante Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0409692A2 (fr) * 1989-07-13 1991-01-23 Rhone-Poulenc Sante Dérivés d'imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMISCHE BERICHTE vol. 100, 1967, WEINHEIM DE pages 2159 - 2163; H. BEECKEN: 'Über die Cycloaddition heterocyclischer N-Sulfinyl-amine an Bicyclo[2.2.1]hepten und Äthoxyacetylen' *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY vol. 44, no. 22, 1979, EASTON US pages 3847 - 3858; J.J. KRUTAK ET AL.: 'Chemistry of Ethenesulfonyl Fluoride. Fluorosulfonylethylation of Organic Compounds' *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020850A1 (fr) * 1995-12-01 1997-06-12 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 3,4-DIHYDRO[1,2,4]THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Also Published As

Publication number Publication date
GR3022799T3 (en) 1997-06-30
EP0592571A1 (fr) 1994-04-20
IE922189A1 (en) 1993-01-13
EP0592571B1 (fr) 1997-03-12
ES2098517T3 (es) 1997-05-01
DK0592571T3 (da) 1997-05-05
CA2102318A1 (fr) 1993-01-05
MX9203929A (es) 1993-01-01
FR2678619A1 (fr) 1993-01-08
ATE150024T1 (de) 1997-03-15
JPH06508843A (ja) 1994-10-06
US5403837A (en) 1995-04-04
DE69218205T2 (de) 1997-09-04
EP0530058A1 (fr) 1993-03-03
DE69218205D1 (de) 1997-04-17
FR2678619B1 (fr) 1993-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0374040B1 (fr) Dérivés de l'imino-2 Benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2662695A1 (fr) Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0374041B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
EP0375510B1 (fr) Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0788491B1 (fr) Derives de 6-polyfluoroalcoxy et 6-polyfluoroalkyle-2-aminobenzothiazole
EP0418933A1 (fr) Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires
EP0592571B1 (fr) DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1991019714A1 (fr) Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0528968B1 (fr) Derives d'(alkylthio-3 propyl)-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0532602B1 (fr) Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0408437B1 (fr) Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0409692B1 (fr) Dérivés d'imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant
EP0565579B1 (fr) Derives d'imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2640624A1 (fr) Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation
EP0119896A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent
FR2662694A1 (fr) Derives du benzoselenazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2689893A1 (fr) Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant.
EP0093049B1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
FR2663030A1 (fr) Derives selenies de benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0093050B1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
FR2689894A1 (fr) Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentène, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2661910A1 (fr) Derives d'imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2649704A1 (fr) Derives d'imino-2 ethyl-3 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2102318

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08157087

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992915085

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992915085

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1992915085

Country of ref document: EP