WO1992010463A1 - NOVEL OPTICALLY ACTIVE β-HYDROXYESTERS, PREPARATION AND USE THEREOF - Google Patents

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WO1992010463A1
WO1992010463A1 PCT/FR1991/000990 FR9100990W WO9210463A1 WO 1992010463 A1 WO1992010463 A1 WO 1992010463A1 FR 9100990 W FR9100990 W FR 9100990W WO 9210463 A1 WO9210463 A1 WO 9210463A1
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WO
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equal
general formula
product
optionally substituted
binap
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PCT/FR1991/000990
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Inventor
Claude Mercier
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to new optically active ⁇ -hydroxyesters of general formula:
  • R each represent an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted by an aryl radical such as phenyl, or an aryl radical such as phenyl or else the symbols R * together form an alkylene radical containing 1 to 2 carbon atoms in a straight or branched chain and R2 represents an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms optionally substituted by an aryl radical such as phenyl, or an aryl radical such as phenyl.
  • ⁇ -ketoesters substituted by an acetal group which has chelating properties should lead by reduction only to products whose enantiomeric excesses are low. It has now been found, and it is another object of the present invention that the ⁇ -ketoesters of general formula: in which R, and IL-, are defined as above can be reduced enantioselectively to ⁇ -hydroxyester of general formula (I) by means of hydrogen in the presence of a catalyst consisting of a ruthenium derivative associated with BINAP or one of its derivatives substituted in chiral form.
  • the enantioselective reduction is carried out under a hydrogen pressure of between 10 and 100 bars approximately and at a temperature between 20 and 100 ° C. It is particularly advantageous to obtain ⁇ -hydroxyesters for which the enantiomeric excesses are greater than 90% to operate under a relatively low pressure close to 20 bars and at a temperature close to 100 ° C.
  • catalysts which are particularly suitable are those which are described in European patent EP-B-174057 which has the equivalent of American patent US 4691037 or in European patent application EP-A-366390. These catalysts can be represented either by the formula:
  • R-BINAP represents bis-diphenylphosphino-2,2'-binaphryI-l, l in which the phenyl nuclei are optionally substituted by a radical methyl or t-butyl, S represents a tertiary amine, y is equal to 0 or 1, it being understood that when y is equal to 0, x is equal to 2, z is equal to 4 and p is equal to 1 and when y is equal to 1, x is equal to 1, z is equal to 1 and p is equal to 0, either by the formula:
  • R-BINAP [Ru X t (L) m (R-BINAP)] Y n (IV) in which R-BINAP is defined as above, X represents a halogen atom, L represents optionally substituted benzene or l acetonitrile, Y represents a halogen atom, ClO 4 , PFg, B (C 6 H ⁇ ) 4 or BF 4 it being understood that, when L represents optionally substituted benzene, t is equal to 1, m is equal to 1 and n is equal to 1 and that, when L represents acetonitrile and that t is equal to 1, m is equal to 2 and n is equal to 1, and that, when L represents acetonitrile and that t is 0, m is 4 and n is 2.
  • catalysts of formula (HI) in which x is equal to 2, y is equal to 0, z is equal to 4 and p is equal to 1, the tertiary amine S preferably being triethylamine and the catalysts of formula (IV) in which X represents a d atom halogen, t is equal to 1, m is equal to 1 and n is equal to 1, L represents optionally substituted benzene and Y represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.
  • the molar ratio between the substrate and the catalyst is between 20 and 2000.
  • the ratio is between 50 and 1000.
  • the process is carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol.
  • the duration of the reaction can be between 20 minutes and 4 hours and is essentially a function of the temperature and the pressure used during the reduction.
  • ⁇ -ketoesters of general formula (II) can be obtained under the conditions described by R. Bloch, Ann. Chim., Lu, 583-612 (1965).
  • the catalyst used in the process according to the invention can be recycled without loss of activity and enantioselectivity. To this end, it may be advantageous to remove the solvent by evaporation and then to separate the ⁇ -hydroxyester obtained for example by distillation and to repeat a reduction operation on the catalyst which is in the distillation pellet.
  • a subject of the present invention is also the use of the products of general formula (I) in the synthesis of HMG CoA reductase inhibitors which are described for example in American patents US 4,375,475, US 4,474,971, US 4,613 610 and US 4,863,957, in international PCT applications WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 and WO 86/00598 and in European patent applications EP- A-0303446 and EP-A-0326386 and which can be represented by the general formula:
  • Ar represents an aromatic, heterocyclic or alicyclic radical as defined in the aforementioned patents.
  • the products of general formula (V) can be obtained from the products of general formula (I) by passing through the products of general formula: in which P. represents a protecting group for the alcohol function and R ′ “represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a benzyl radical.
  • R ' 2 is defined as above, previously anionized, provides the product of general formula:
  • R 1 and R 2 are defined as above, the hydroxy functions of which are protected by suitable protective groups chosen from, for example, the trialkylsilyl or dialkylphenylsilyl or diphenylalkylsilyl radicals, to give the product of general formula:
  • R 1 and R 2 are defined as above and P 1 represents a group protecting the hydroxy function, which, by appropriate treatment, leads to the aldehyde of general formula:
  • the product of general formula (VU) is generally anionized by means of lithium diisopropylamide, optionally prepared in situ by the action of diisopropylamine on butyllithium, operating in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature below -50 ° C. .
  • the product of general formula (I) is condensed on the anionis product is carried out in the same solvent and at the same temperature.
  • the diastereoselective reduction of the product of general formula (VIII) can be carried out by means of sodium borohydride in the presence of a borinate such as methyl diethylborinate by operating in an organic solvent chosen from ethers and alcohols and their mixtures with a temperature below -50 ° C.
  • a borinate such as methyl diethylborinate
  • the diastereoselective reduction can also be carried out by means of sodium boro ⁇ hydride or cyanoborohydride associated with a titanium derivative chosen, preferably, from the derivatives of formula Ti (Rg) 4 in which the symbols Rg, identical or different, represent a halogen atom (chlorine) or an OR 'or OCOR' radical in which R 'represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers and their mixtures at a temperature between -30 and + 30 ° C.
  • a titanium derivative chosen, preferably, from the derivatives of formula Ti (Rg) 4 in which the symbols Rg, identical or different, represent a halogen atom (chlorine) or an OR 'or OCOR' radical in which R 'represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers and their mixtures at a temperature between -30 and + 30 °
  • an organic solvent such as dimethylformamide
  • a condensing agent such as imidazole
  • the product obtained is transformed into diastereoisomeric Mosher esters according to the method described by H.S. Mosher, J. Org. Chem.,, 2543 (1969). Analysis of these esters by high performance liquid chromatography shows that the alcohol obtained is a mixture containing 95.5% of methyl (+) - 4,4-dimethoxy-3-butanoate and 4.5% of (- ) -4,4-dimethoxy-3-hydroxy-methyl butanoate.
  • the enantiomeric excess (ee) is 91%.

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Abstract

Novel optically active β-hydroxyesters having general formula (I), preparation and use thereof in the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors.

Description

NOUVEAUX β-HYDROXYESTERS OPTIQUEMENT ACTIFS. LEUR PREPARATION ET LEUR EMPLOI NEW OPTICALLY ACTIVE β-HYDROXYESTERS. THEIR PREPARATION AND THEIR USE
La présente invention concerne de nouveaux β-hydroxyesters optiquement actifs de formule générale :The present invention relates to new optically active β-hydroxyesters of general formula:
Figure imgf000003_0001
leur préparation et leur emploi.
Figure imgf000003_0001
their preparation and their use.
Dans la formule générale (I), les symboles R, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuelle¬ ment substitué par un radical aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phé- nyle ou bien les symboles R* forment ensemble un radical alcoylène contenant 1 à 2 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phényle.In the general formula (I), the symbols R each represent an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted by an aryl radical such as phenyl, or an aryl radical such as phenyl or else the symbols R * together form an alkylene radical containing 1 to 2 carbon atoms in a straight or branched chain and R2 represents an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms optionally substituted by an aryl radical such as phenyl, or an aryl radical such as phenyl.
Il est connu de réduire sélectivement des β-cétoesters non substitués en β-hydroxyesters optiquement actifs au moyen d'hydrogène en présence d'un cataly¬ seur tel que le nickel de Raney dopé par de l'acide tartrique [Y. Izumi, Advances in Catalysis, 22, 215 (1983) ou des catalyseurs à base de ruthénium associé à un ligand chiral tel que (-)-BINAP, BINAP représentant le bis-diphénylphosphino- 2,2'-binaphtyl-l,l' (EP 0 366 .390). Selon ce dernier procédé, la réduction enantioselective nécessite l'utilisation de pressions d'hydrogène élevées voisines de 100 bars.It is known to selectively reduce unsubstituted β-ketoesters to optically active β-hydroxyesters by means of hydrogen in the presence of a catalyst such as Raney nickel doped with tartaric acid [Y. Izumi, Advances in Catalysis, 22, 215 (1983) or ruthenium-based catalysts associated with a chiral ligand such as (-) - BINAP, BINAP representing bis-diphenylphosphino-2,2'-binaphtyl-l, l ' (EP 0 366.390). According to this latter method, enantioselective reduction requires the use of high hydrogen pressures close to 100 bars.
Pour préparer des β-hydroxycétoesters optiquement actifs substitués, par exemple par un atome de chlore, à partir des β-cétoesters correspondants, il est néces¬ saire pour obtenir des excès énantiomériques satisfaisants, d'opérer non seulement sous pression élevée mais aussi à température élevée en utilisant un catalyseur de même nature [M. Kitamura et coll., Tetrahedron Letters, 1555 (1988)].To prepare optically active β-hydroxyketoesters substituted, for example with a chlorine atom, from the corresponding β-ketoesters, it is necessary to obtain satisfactory enantiomeric excesses, to operate not only under high pressure but also at temperature high using a catalyst of the same kind [M. Kitamura et al., Tetrahedron Letters, 1555 (1988)].
Les β-cétoesters substitués par un groupement acétal qui présente des pro¬ priétés chélatantes ne devraient conduire par réduction qu'à des produits dont les excès énantiomériques seraient faibles. II a maintenant été trouvé, et c'est un autre objet de la présente invention que les β-cétoesters de formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R, et IL-, sont définis comme précédemment peuvent être réduits énan- tiosélectivement en β-hydroxyester de formule générale (I) au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur constitué d'un dérivé du ruthénium associé au BINAP ou un de ses dérivés substitués sous forme chirale.The β-ketoesters substituted by an acetal group which has chelating properties should lead by reduction only to products whose enantiomeric excesses are low. It has now been found, and it is another object of the present invention that the β-ketoesters of general formula:
Figure imgf000004_0001
in which R, and IL-, are defined as above can be reduced enantioselectively to β-hydroxyester of general formula (I) by means of hydrogen in the presence of a catalyst consisting of a ruthenium derivative associated with BINAP or one of its derivatives substituted in chiral form.
Généralement la réduction enantioselective est réalisée sous une pression d'hydrogène comprise entre 10 et 100 bars environ et à une température comprise entre 20 et 100°C. Il est particulièrement avantageux pour obtenir des β-hydroxyesters pour lesquels les excès énantiomériques sont supérieurs à 90 % d'opérer sous une pression relativement basse voisine de 20 bars et à une température voisine de 100°C.Generally the enantioselective reduction is carried out under a hydrogen pressure of between 10 and 100 bars approximately and at a temperature between 20 and 100 ° C. It is particularly advantageous to obtain β-hydroxyesters for which the enantiomeric excesses are greater than 90% to operate under a relatively low pressure close to 20 bars and at a temperature close to 100 ° C.
Les catalyseurs qui conviennent particulièrement bien sont ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP-B-174057 qui a pour équivalent le brevet améri¬ cain US 4691037 ou dans la demande de brevet européen EP-A-366390. Ces catalyseurs peuvent être représentés, soit par la formule :The catalysts which are particularly suitable are those which are described in European patent EP-B-174057 which has the equivalent of American patent US 4691037 or in European patent application EP-A-366390. These catalysts can be represented either by the formula:
Ruχ Hy Cl_ (R-BINAP)2 (S) (m) dans laquelle R-BINAP représente le bis-diphénylphosphino-2,2'-binaphryI-l,l' dans lequel les noyaux phényles sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou t-butyle, S représente une aminé tertiaire, y est égal à 0 ou 1 étant entendu que lorsque y est égal à 0, x est égal à 2, z est égal à 4 et p est égal à 1 et lorsque y est égal à 1, x est égal à 1, z est égal à 1 et p est égal à 0, soit par la formule :Ru χ H y Cl_ (R-BINAP) 2 (S) (m) in which R-BINAP represents bis-diphenylphosphino-2,2'-binaphryI-l, l in which the phenyl nuclei are optionally substituted by a radical methyl or t-butyl, S represents a tertiary amine, y is equal to 0 or 1, it being understood that when y is equal to 0, x is equal to 2, z is equal to 4 and p is equal to 1 and when y is equal to 1, x is equal to 1, z is equal to 1 and p is equal to 0, either by the formula:
[Ru Xt (L)m (R-BINAP)] Yn (IV) dans laquelle R-BINAP est défini comme ci-dessus, X représente un atome d'halo¬ gène, L représente du benzène éventuellement substitué ou de l'acétonitrile, Y repré¬ sente un atome d'halogène, ClO4, PFg, B(C6Hς)4 ou BF4 étant entendu que, quand L représente du benzène éventuellement substitué, t est égal à 1, m est égal à 1 et n est égal à 1 et que, quand L représente de l'acétonitrile et que t est égal à 1, m est égal à 2 et n est égal à 1, et que, quand L représente de l'acétonitrile et que t est égal à 0, m est égal à 4 et n est égal à 2.[Ru X t (L) m (R-BINAP)] Y n (IV) in which R-BINAP is defined as above, X represents a halogen atom, L represents optionally substituted benzene or l acetonitrile, Y represents a halogen atom, ClO 4 , PFg, B (C 6 H ς ) 4 or BF 4 it being understood that, when L represents optionally substituted benzene, t is equal to 1, m is equal to 1 and n is equal to 1 and that, when L represents acetonitrile and that t is equal to 1, m is equal to 2 and n is equal to 1, and that, when L represents acetonitrile and that t is 0, m is 4 and n is 2.
D'un intérêt tout particulier sont les catalyseurs de formule (HI) dans laquelle x est égal à 2, y est égal à 0, z est égal à 4 et p est égal à 1, l'aminé tertiaire S étant de préférence la triéthylamine et les catalyseurs de formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène, t est égal à 1, m est égal à 1 et n est égal à 1, L repré¬ sente du benzène éventuellement substitué et Y représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.Of particular interest are the catalysts of formula (HI) in which x is equal to 2, y is equal to 0, z is equal to 4 and p is equal to 1, the tertiary amine S preferably being triethylamine and the catalysts of formula (IV) in which X represents a d atom halogen, t is equal to 1, m is equal to 1 and n is equal to 1, L represents optionally substituted benzene and Y represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est particulièrement important que le rapport molaire entre le substrat et le catalyseur soit compris entre 20 et 2000. De préférence, le rapport est compris entre 50 et 1000.For the implementation of the process according to the invention, it is particularly important that the molar ratio between the substrate and the catalyst is between 20 and 2000. Preferably, the ratio is between 50 and 1000.
Généralement, le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol.Generally, the process is carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol.
La durée de la réaction peut être comprise entre 20 minutes et 4 heures et elle est essentiellement fonction de la température et de la pression utilisées au cours de la réduction.The duration of the reaction can be between 20 minutes and 4 hours and is essentially a function of the temperature and the pressure used during the reduction.
Les β-cétoesters de formule générale (II) peuvent être obtenus dans les conditions décrites par R. Bloch, Ann. Chim., lu, 583-612 (1965).The β-ketoesters of general formula (II) can be obtained under the conditions described by R. Bloch, Ann. Chim., Lu, 583-612 (1965).
Le catalyseur mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention peut être recyclé sans perte d'activité et d'énantiosélectivité. A cet effet, il peut être avantageux d'éliminer le solvant par évaporation puis de séparer le β-hydroxyester obtenu par exemple par distillation et de renouveler une opération de réduction sur le catalyseur qui se trouve dans le culot de distillation.The catalyst used in the process according to the invention can be recycled without loss of activity and enantioselectivity. To this end, it may be advantageous to remove the solvent by evaporation and then to separate the β-hydroxyester obtained for example by distillation and to repeat a reduction operation on the catalyst which is in the distillation pellet.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule générale (I) dans la synthèse d'inhibiteurs de HMG CoA reductase qui sont décrits par exemple dans les brevets américains US 4 375 475, US 4 474 971, US 4 613 610 et US 4 863 957, dans les demandes internationales PCT WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 et WO 86/00598 et dans les demandes de brevets européens EP-A-0303446 et EP-A-0326386 et qui peuvent être représentés par la formule générale :A subject of the present invention is also the use of the products of general formula (I) in the synthesis of HMG CoA reductase inhibitors which are described for example in American patents US 4,375,475, US 4,474,971, US 4,613 610 and US 4,863,957, in international PCT applications WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 and WO 86/00598 and in European patent applications EP- A-0303446 and EP-A-0326386 and which can be represented by the general formula:
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ar représente un radical aromatique, hétérocyclique ou alicyclique tel que défini dans les brevets précités.
Figure imgf000005_0001
in which Ar represents an aromatic, heterocyclic or alicyclic radical as defined in the aforementioned patents.
Selon l'invention, les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en passant intermédiairement par les produits de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle P., représente un groupement protecteur de la fonction alcool et R'« représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle.According to the invention, the products of general formula (V) can be obtained from the products of general formula (I) by passing through the products of general formula:
Figure imgf000006_0001
in which P. represents a protecting group for the alcohol function and R ′ “represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a benzyl radical.
Le produit de formule générale (I), par action sur un produit de formule générale :The product of general formula (I), by action on a product of general formula:
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R'2 est défini comme précédemment, préalablement anionisé, fournit le produit de formule générale :
Figure imgf000006_0002
in which R ' 2 is defined as above, previously anionized, provides the product of general formula:
Figure imgf000006_0003
dans laquelle R-, et R"2 sont définis comme précédemment qui est réduit diastéréosé- lectivement pour donner le produit de formule générale :
Figure imgf000006_0003
in which R-, and R " 2 are defined as above which is reduced diastereoselectively to give the product of general formula:
Figure imgf000006_0004
dans laquelle R.. et R"2 sont définis comme précédemment, dont les fonctions hydroxy sont protégées par des groupements protecteurs convenables choisis parmi, par exemple; les radicaux trialkylsilyle ou dialkylphénylsilyle ou diphénylalkylsilyle, pour donner le produit de formule générale :
Figure imgf000006_0004
in which R 1 and R 2 are defined as above, the hydroxy functions of which are protected by suitable protective groups chosen from, for example, the trialkylsilyl or dialkylphenylsilyl or diphenylalkylsilyl radicals, to give the product of general formula:
Figure imgf000006_0005
dans laquelle R, et R"2 sont définis comme précédemment et P.. représente un grou- pement protecteur de la fonction hydroxy, qui, par traitement approprié conduit à l'aldéhyde de formule générale :
Figure imgf000006_0005
in which R 1 and R 2 are defined as above and P 1 represents a group protecting the hydroxy function, which, by appropriate treatment, leads to the aldehyde of general formula:
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R"2 et P, sont définis comme précédemment.
Figure imgf000007_0001
in which R " 2 and P, are defined as above.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'u produit de formule générale :The products of general formula (V) can be obtained by the action of a product of general formula:
CH ©CH ©
Ar ' ^ P(Ph)3 , Br O (χX„II)) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur l'aldéhyde de formule général (XI) suivie de l'hydrolyse de l'ester obtenu et du remplacement des groupements pro tecteurs par des atomes d'hydrogène en opérant selon les méthodes connues. Le produit de formule générale (VU) est généralement anionisé au moyen d diisopropylamidure de lithium éventuellement préparé in situ par action de la diiso propylamine sur le butyllithium en opérant dans un solvant organique inerte tel que l tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50°C.Ar '^ P (Ph) 3 , Br O (χ X „ II ) ) in which Ar is defined as above on the aldehyde of general formula (XI) followed by the hydrolysis of the ester obtained and the replacement of the groups protectors by hydrogen atoms by operating according to known methods. The product of general formula (VU) is generally anionized by means of lithium diisopropylamide, optionally prepared in situ by the action of diisopropylamine on butyllithium, operating in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature below -50 ° C. .
La condensation du produit de formule générale (I) sur le produit anionis est effectuée dans le même solvant et à la même température.The product of general formula (I) is condensed on the anionis product is carried out in the same solvent and at the same temperature.
La réduction diastéréosélective du produit de formule générale (VIII) peu être réalisée au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un borinate tel que l diéthylborinate de méthyle en opérant dans un solvant organique choisi parmi le éthers et les alcools et leurs mélanges à une température inférieure à -50°C. La réduction diastéréosélective peut aussi être effectuée au moyen de boro¬ hydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane choisi, de préférence, parmi les dérivés de formule Ti(Rg)4 dans laquelle les symboles Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR' dans lesquels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers et leurs mélanges à une température comprise entre -30 et +30°C.The diastereoselective reduction of the product of general formula (VIII) can be carried out by means of sodium borohydride in the presence of a borinate such as methyl diethylborinate by operating in an organic solvent chosen from ethers and alcohols and their mixtures with a temperature below -50 ° C. The diastereoselective reduction can also be carried out by means of sodium boro¬ hydride or cyanoborohydride associated with a titanium derivative chosen, preferably, from the derivatives of formula Ti (Rg) 4 in which the symbols Rg, identical or different, represent a halogen atom (chlorine) or an OR 'or OCOR' radical in which R 'represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers and their mixtures at a temperature between -30 and + 30 ° C.
Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un silane de formule générale :The product of general formula (XI) can be obtained by the action of a silane of general formula:
(R )3Si Hal (Xffl) dans laquelle les radicaux R,, identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle et Haï représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) sur un produit de formule générale (IX) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole, suivie de l'hydrolyse in situ de l'acétal de formule générale (X) au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en milieu aqueux.(R) 3 If Hal (Xffl) in which the radicals R ,, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical and Hai represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine) on a product of general formula (IX) by operating in an organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a condensing agent such as imidazole, followed by the in situ hydrolysis of the acetal of general formula (X) by means of an acid such as l hydrochloric acid in an aqueous medium.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'in¬ vention peut être mise en pratique.The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.
EXEMPLE 1 Dans un autoclave de 125 cm3, on introduit, sous atmosphère d'argon,EXAMPLE 1 Into an autoclave of 125 cm3, the following are introduced, under an argon atmosphere,
800 mg de diméthoxy-4,4 oxo-3 butanoate de méthyle (4,54 mmoles) dans 10 cm3 de méthanol. On ajoute 21 mg de catalyseur Ru2Cl4[(-)BINAP]. (C2H5)3N (1,24 x800 mg of methyl dimethoxy-4,4-oxo-butanoate (4.54 mmol) in 10 cm3 of methanol. 21 mg of catalyst Ru 2 Cl 4 [(-) BINAP] are added. (C 2 H 5 ) 3 N (1.24 x
10 mole) (préparé dans les conditions du brevet européen EP-O174057). L'hydro¬ génation est effectuée au moyen d'hydrogène sous une pression de 20 bars à une température de 100°C pendant 1 heure. Après dégazage, le mélange réactionnel rouge orangé, après élimination du méthanol, est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 0,6 g de diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butanoate de méthyle dont le point d'ébulli- tion est de 88°C sous 1 mm de mercure (0,13 kPa). Le rendement est de 74 %.10 mole) (prepared under the conditions of European patent EP-O174057). The hydrogenation is carried out by means of hydrogen under a pressure of 20 bars at a temperature of 100 ° C. for 1 hour. After degassing, the orange-red reaction mixture, after removal of the methanol, is distilled under reduced pressure. 0.6 g of methyl dimethoxy-4,4-hydroxy-butanoate is thus obtained, the boiling point of which is 88 ° C. under 1 mm of mercury (0.13 kPa). The yield is 74%.
Le produit obtenu est transformé en esters de Mosher diastéréoisomériques selon la méthode décrite par H.S. Mosher, J. Org. Chem., , 2543 (1969). L'analyse de ces esters par chromatographie liquide à haute performance montre que l'alcool obtenu est tin mélange contenant 95,5 % de (+)-diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butanoate de méthyle et 4,5 % de (-)-diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butanoate de méthyle.The product obtained is transformed into diastereoisomeric Mosher esters according to the method described by H.S. Mosher, J. Org. Chem.,, 2543 (1969). Analysis of these esters by high performance liquid chromatography shows that the alcohol obtained is a mixture containing 95.5% of methyl (+) - 4,4-dimethoxy-3-butanoate and 4.5% of (- ) -4,4-dimethoxy-3-hydroxy-methyl butanoate.
L'excès énantiomérique (ee) est de 91 %.The enantiomeric excess (ee) is 91%.
EXEMPTEES 2 A 6EXEMPTED 2 TO 6
En opérant comme dans l'exemple 1, mais en modifiant les paramètres de la réaction, les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :
Figure imgf000009_0001
By operating as in Example 1, but by modifying the reaction parameters, the results obtained are collated in the following table:
Figure imgf000009_0001
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
On opère comme dans l'exemple 1, puis, après distillation du méthanol et de l'hydroxyester, on introduit à nouveau du produit de départ et du méthanol recyclé sur le culot de catalyseur. On effectue ainsi 3 cycles. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant:The procedure is as in Example 1, then, after distillation of the methanol and the hydroxyester, again starting material and recycled methanol are added to the catalyst pellet. 3 cycles are thus carried out. The results are collated in the following table:
Produit de Poids récupéré Poids Culot TT * ee ** départ (après élimination distillé (g) (%)Product of Weight recovered Weight Base TT * ee ** departure (after distilled elimination (g) (%)
(g) partielle du (g) méthanol) (g)(g) partial of (g) methanol) (g)
1er cycle 1,59 1,68 1,08 0,17 100 90 2ème cycle 1,60 1,1 0,89 0,16 100 90 3ème cycle 1,1 1,32 0,99 0,29 100 911st cycle 1.59 1.68 1.08 0.17 100 90 2nd cycle 1.60 1.1 0.89 0.16 100 90 3rd cycle 1.1 1.32 0.99 0.29 100 91
* déterminé par RMN du proton ** déterminé après transformation en ester de Mosher * determined by proton NMR ** determined after transformation into Mosher ester

Claims

REVENDICATIONS
1 - Un β-hydroxyester optiquement actif de formule générale1 - An optically active β-hydroxyester of general formula
Figure imgf000011_0001
dans laquelle les symboles R, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radi¬ cal aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phényle ou bien les symboles R., forment ensemble un radical alcoylène contenant 1 à 2 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de car¬ bone éventuellement substitué par un radical aryle tel que phényle, ou un radical aryle tel que phényle.
Figure imgf000011_0001
in which the symbols R, each represent an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted by an aryl radical such as phenyl, or an aryl radical such as phenyl or else the symbols R., form together an alkylene radical containing 1 to 2 carbon atoms in a straight or branched chain and R 2 represents an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms optionally substituted by an aryl radical such as phenyl, or an aryl radical such as phenyl.
2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit énantiosélectivement un β-cétoester de formule générale :2 - Process for preparing a product according to claim 1 characterized in that an β-keto ester of general formula is reduced enantioselectively:
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R-, et R2 sont définis comme dans la revendication 1, au moyen d'hy- drogene en présence d'un catalyseur constitué d'un dérivé du ruthénium associé au bis-diphénylphosphino-2,2'-binaphtyl-l,l' ou à un de ses dérivés substitués sous forme chirale en opérant dans un solvant organique.
Figure imgf000011_0002
in which R-, and R 2 are defined as in claim 1, by means of hydrogen in the presence of a catalyst consisting of a ruthenium derivative associated with bis-diphenylphosphino-2,2'-binaphthyl-1 , or one of its derivatives substituted in chiral form by operating in an organic solvent.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réduction est effectuée sous une pression comprise entre 10 et 100 bars.3 - Method according to claim 2 characterized in that the reduction is carried out under a pressure between 10 and 100 bars.
4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réduction est effectuée à une température comprise entre 20 et 100°C.4 - Method according to claim 2 characterized in that the reduction is carried out at a temperature between 20 and 100 ° C.
5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi RuχH C12(R-BINAP)2(S) et [RuXt(L)m (R-BINAP)]Yn étant entendu que R-BINAP représente le bis-diphénylphosphino-2,2'-binaphtyl-l,l' dans lequel les noyaux phényles sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou t-butyle, S représente une aminé tertiaire, X représente un atome d'halogène, L représente du benzène éventuellement substitué ou de l'acétonitrile, Y représente un atome d'halo¬ gène, ClO4, PF6, B(C6H5)4 ou BF4, y est égal à 0 ou 1, x étant égal à 2, z étant égal à 4 et p étant égal à 1 lorsque y est égal à 0 et x étant égal à 1, z étant égal à 1 et p étant égal à 0 lorsque y est égal à 1, t est égal à 1, m est égal à 1 et n est égal à 1 lorsque L représente du benzène éventuellement substitué et t est égal à 0, m est égal à 4 et n est égal à 2 lorsque L représente de l'acétonitrile.5 - Process according to claim 2 characterized in that the catalyst is chosen from Ru χ H C1 2 (R-BINAP) 2 (S) and [RuX t (L) m (R-BINAP)] Y n being understood that R -BINAP represents bis-diphenylphosphino-2,2'-binaphtyl-l, l 'in which the phenyl rings are optionally substituted by a methyl or t-butyl radical, S represents a tertiary amine, X represents a halogen atom, L represents optionally substituted benzene or acetonitrile, Y represents a halogen atom, ClO 4 , PF 6 , B (C 6 H 5 ) 4 or BF 4 , y is equal to 0 or 1, x being equal to 2, z being equal to 4 and p being equal to 1 when y is equal to 0 and x being equal to 1, z being equal to 1 and p being equal at 0 when y is equal to 1, t is equal to 1, m is equal to 1 and n is equal to 1 when L represents optionally substituted benzene and t is equal to 0, m is equal to 4 and n is equal to 2 when L represents acetonitrile.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi Ru2Cl4(R-BINAP)2.S et RuX(L) (R-BINAP) Y, R-BESJAP étant défini comme dans la revendication 5, S représentant la triéthylamine, L étant du benzène éventuellement substitué et X et Y représentant chacun un atome d'halogène.6 - Process according to claim 5 characterized in that the catalyst is chosen from Ru 2 Cl 4 (R-BINAP) 2 .S and RuX (L) (R-BINAP) Y, R-BESJAP being defined as in claim 5 , S representing triethylamine, L being optionally substituted benzene and X and Y each representing a halogen atom.
7 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 6 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools tels que le méthanol ou l'éthanol.7 - Method according to one of claims 2 to 6 characterized in that the solvent is chosen from alcohols such as methanol or ethanol.
8 - Procédé selon l' une des revendications 2 à 6 caractérisé en ce que le catalyseur est recyclé après élimination du solvant et du produit obtenu tel que défini dans la revendication 1.8 - Method according to one of claims 2 to 6 characterized in that the catalyst is recycled after elimination of the solvent and of the product obtained as defined in claim 1.
9 - Utilisation d'un produit selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule générale :9 - Use of a product according to claim 1 for the preparation of a product of general formula:
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ar représente un radical alicyclique, aromatique ou heteroaromatique, caractérisé en ce que a) on fait réagir un ester de formule générale :
Figure imgf000012_0001
in which Ar represents an alicyclic, aromatic or heteroaromatic radical, characterized in that a) an ester of general formula is reacted:
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R"2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, préalablement anionisé sur un produit selon la revendication 1, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R, et R"2 sont définis comme précédemment, b) on réduit diastéréosélec tivement le produit obtenu pour donner le produit de for¬ mule générale :
Figure imgf000012_0002
in which R " 2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a benzyl radical, previously anionized on a product according to claim 1, to obtain a product of general formula:
Figure imgf000013_0001
in which R, and R " 2 are defined as above, b) the product obtained is diastereoselectively reduced to give the product of general formula:
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R, et R"2 sont définis comme précédemment, c) on protège les fonctions hydroxy par des groupements protecteurs choisis parmi les radicaux trialkylsilyle, dialkylphenylsilyle ou diphénylalkylsilyle pour donner le pro¬ duit de formule générale :
Figure imgf000013_0002
in which R, and R " 2 are defined as above, c) the hydroxy functions are protected by protective groups chosen from trialkylsilyl, dialkylphenylsilyl or diphenylalkylsilyl radicals to give the product of general formula:
Figure imgf000013_0003
dans laquelle R, et R"2 sont définis comme précédemment et P, représente un grou¬ pement protecteur, d) on transforme l'acétal ainsi obtenu en aldéhyde de formule générale:
Figure imgf000013_0003
in which R, and R " 2 are defined as above and P, represents a protective group, d) the acetal thus obtained is transformed into an aldehyde of general formula:
Figure imgf000013_0004
dans laquelle R"2 et P, sont définis comme précédemment, e) on fait réagir selon les méthodes connues un sel de phosphonium de formule générale :
Figure imgf000013_0004
in which R " 2 and P, are defined as above, e) reacting according to known methods a phosphonium salt of general formula:
CH ©CH ©
Ar /CH-\ P(Ph)3 , Br OAr / CH - \ P (Ph) 3 , Br O
sur l'aldéhyde ainsi obtenu, pour obtenir un produit de formule générale :on the aldehyde thus obtained, to obtain a product of general formula:
XPlXPlX dans laquelle Ar, P, et R"2 sont définis comme précédemment, f) puis on hydrolyse l'ester ainsi obtenu et remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de f ormule :X Pl X Pl X in which Ar, P, and R " 2 are defined as above, f) then the ester thus obtained is hydrolyzed and the protective groups are replaced by hydrogen atoms to obtain the product of formula:
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Ar est défini comme précédemment.
Figure imgf000014_0001
in which Ar is defined as above.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0295109A1 (en) * 1987-06-11 1988-12-14 Takasago International Corporation Process for preparing optically active alcohol
EP0385733A2 (en) * 1989-02-27 1990-09-05 Takasago International Corporation Process for preparing optically active 6-t-butoxy-3,5-dihydroxyhexanoic esters

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'CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, REGISTRY HANDBOOK, 1965-1971' , THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY , COLUMBUS, OHIO,US RN=10495-17-7,"Succinaldehydic acid,3-hydroxy-,ethyl ester,diethyl acetal C10H20O5 *
'CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE,REGISTRY HANDBOOK,1982, SUPPLEMENT' , THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY , COLUMBUS,OHIO,US RN=82140-96-3,"Butanoic acid,3-hydroxy-4,4-dimethoxy-,methyl ester C7H14O5 *

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