WO1991013614A1 - Use of 2-diethylamino ethanol and its salts to treat senile dementia and pre-dementia - Google Patents

Use of 2-diethylamino ethanol and its salts to treat senile dementia and pre-dementia Download PDF

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WO1991013614A1
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diethylaminoethanol
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hemimalate
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Gilbert Cohen
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Boehringer Ingelheim France
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    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a new use of 2-diethylaminoethanol and its addition salts as medicaments useful in cases of senile dementia and especially of senile predemence.
  • DMEA 2-dimethylaminoethanol
  • DEANOL 2-dimethylaminoethanol
  • DEANOL 2-dimethylaminoethanol
  • ditartrate dipropylacetate
  • hemisuccinate dipropylacetate
  • 4-acetylaminobenzoate 2-dimethylaminoethanol
  • CNS antidepressants and psychostimulants in the treatment of depression, chronic headaches, cases of debility and in the case of behavioral diseases in children
  • 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate is a product which has already been recommended as a medicament in the BSM FR-M-7632 and which has already been marketed under the specialty name of CEREBROL [cf. VIDAL dictionary, page 329, OVP Paris (1989)].
  • the aforementioned BSM FR-M-7632 reports psycho-analeptic properties, on the one hand, and detoxicants vis-à-vis brain poisoning by ammonia (especially in cases of cirrhosis), on the other hand, this product; and, the aforementioned VIDAL Dictionary mentions its psychostimulating properties, on the one hand, and its indications in the treatment of functional asthenias of the adult, the old man and the child, on the other hand.
  • dialkylaminoethanols are substances which are not stable in the sense that they are sensitive to oxidizing agents.
  • 2-diethylaminoethanol in particular, is oxidizable and gives, in the presence of oxygen, a brown to black-colored product which is unusable from the therapeutic point of view and which contaminates the addition salts prepared from said 2-diethylaminoethanol.
  • a colorless salt is obtained which, in the presence of dissolved oxygen, takes on a color ranging from brown to dark black.
  • a new technical solution is recommended for the treatment of senile dementia and especially of senile predemence, whether or not said senile dementia and senile predemence are of the Alzheimer type.
  • This new technical solution calls for the use of 2-diethylaminoethanol and its non-toxic addition salts.
  • a new use in therapy of a compound belonging to the group comprising 2-diethylaminoethanol and its non-toxic addition salts as medicaments with regard to senile dementia and senile predemence this new use being neither described nor suggested by the aforementioned prior art.
  • a new therapeutic use is proposed, characterized in that use is made of a substance chosen from the group consisting of
  • a process for the preparation of 2-diethylaminoethanol salts is recommended, which does not have the above-mentioned drawbacks, but which on the other hand results in addition salts free of impurity or of impurities resulting from the oxidation of said 2-diethylami noethanol.
  • the compound of formula I and its non-toxic addition salts are prepared according to a method known per se by application of conventional reaction mechanisms.
  • 1 mole of 2-diethylaminoethanol will be reacted with more than 1 mole (preferably 1.5-2 moles) of salting monoacid or with 1 mole of salifying acid.
  • addition salts is meant here the acid addition salts obtained by reaction of the free base of formula I with a mineral or organic acid, on the one hand, and the ammonium salts, on the other hand .
  • acids which can be used to salify the free base of formula I there may be mentioned in particular hydrochloric, hydrobromic, acetic, formic, propionic, oxalic, fumaric, maleic, succinic, benzoic, 4-acetylaminobenzoic, cinnamic, mandelic, citric, malic acids.
  • ammonium salts tartaric, aspartic, N-acetylaspartic, glutamic, N-acetylglutamic, methanesulfonic, p-toluene-sulfonic.
  • halogenated hydrocarbons such as ICH 3 , CICH 3 , ICI 2 C 6 H 6 , BrCH 2 C 6 H 5 and ClCH 2 C 6 H 5 .
  • the acid addition salts such as in particular dl-hemimalate, are preferred to the ammonium salts.
  • the invention encompasses not only the racemic addition salt dl, but also the enantiomers d and 1.
  • the preferred addition salts according to the invention include 4-acetylaminobenzoate, dl-, d- and 1- hemimalates, dl-, d- and 1-hemiaspartates, dl-, d- and 1- hemiglutamates, dl-, d- and 1-N-acetyl-hemiaspartates, dl-, d- and 1-N-acetyl-hemiglutamates of 2-diethylaminoethanol.
  • the best mode of carrying out the invention consists in using the dl-malate of 2-diethylaminoethanol acid (other nomenclature: dl-hemimalate of 2-diethylaminoethanol), this product being differentiated in particular from other dialkylaminoethanol salts, such as 2-dimethylaminoethanol dl-hemimalate, by the fact that it quickly crosses the blood-brain barrier.
  • B HOCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 (II) where B represents a diacid chosen from the group consisting of the acids of formula HOCH-COOH H 2 N-CH-COOH H 2 N-CH-COOH , ,
  • stage 4 the reaction, which is carried out with stirring and under bubbling (or current) of inert gas, has a duration of at least 0.25 h.
  • it can be carried out under reduced pressure while maintaining an inert atmosphere in the reaction vessel.
  • a hemimalate, a hemiaspartate, a hemiglutamate, an N- is obtained.
  • the enantiomers can be isolated from the racemic dl according to a method known per se.
  • a therapeutic composition which contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound chosen from 2-diethylaminoethanol and its non-toxic addition salts, as an active ingredient against senile dementia. or senile anti-preeminence.
  • the active ingredient intervenes in a therapeutically effective amount.
  • the compounds according to the invention have been found to be particularly advantageous, in particular dl-hemimalate of 2-diethylaminoethanol, during clinical experiments with respect to cases of senile preeminence, whether or not said senile preeminence is linked to the disease. Alzheimer's or even the result of a stroke.
  • the dosage which is recommended in adult men and in particular the elderly for the compound of formula I and its non-toxic addition salts, in particular 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate, is from 1.2 to 3 , 5 g of active ingredient anti senile dementia or anti senile pre-dementia per day. In the clinic, excellent results have been obtained with a daily dose of 1.5 to 3 g of 2- dl-hemimalate diethylaminoethanol.
  • DOW CORNING manufactured by the company known as DOW CORNING 150 ml of distilled water are introduced.
  • the oxygen contained in the solution thus obtained is degassed by bubbling nitrogen through it. The bubbling is continued until the solution is completely saturated with nitrogen (the time required is dependent on the nitrogen flow rate and the volume of manufacture).
  • step 4 The bubbling is maintained by means of a stream of nitrogen gas throughout the duration of step 4. 117.9 g are introduced into the solution obtained according to step 3, with stirring.
  • a first series of tests was carried out in the male or female rat (Sprague-Dawley strain) under experimental conditions inducing behavioral effects in the animal model similar to those of senile dementia of the Alzheimer type.
  • mice Male rats aged 24-26 months were divided into lots of 20 animals each per dose and per product to be tested. Due to their age, these animals generally exhibit behavioral deficits of a cognitive, emotional and motor nature similar to those of human patients with senile dementia of the Alzheimer type. These rats were observed after sub-chronic treatment of 0 mg / kg (controls), 200 mg / kg and 400 mg / kg of 2-diethylaminoethanol (abbreviated as DEAE) or 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate (Example 1) intraperitoneally for 20 days.
  • DEAE 2-diethylaminoethanol
  • Example 1 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate
  • scopolamine reference anticholinergic agent
  • DEAE 2-diethylaminoethanol
  • dl-hemimalate example 1
  • CS from French: "conditioned stimulus”
  • the test comprises 30 CS / US sequences, the interval separating two sequences being on average 60 s.
  • CAR avoidance conditioned by the sound signal
  • acquisition criterion 5 consecutive CAR (for animals satisfying this criterion in less than 30 sequences, the following tests until 30th are considered to be CAR); from this latter number, the percentage of animals having learned or acquired the avoidance behavior is determined.
  • MAM methylazoxymethanol
  • the offspring are then normally raised and the behavioral changes are noted after subchronic administration of 2-diethylaminoethanol and its salts according to the invention such as 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate.
  • 2-diethylaminoethanol and 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate to act on the neuropsychopharmacological level on specific intracellular processes, using as a test the stimulation of the hydrolysis of inositol phospholipids in order to measure the formation of phosphate d 'inositol (abbreviated InsP).
  • InsP phosphate d 'inositol
  • said formation of InsP is followed by tritium labeling ([ 3 H] InsP).
  • anterior pituitary cells and granular cerebellar cells were incubated in the presence of acetylcholine, with or without 2-diethylaminoethanol (0.5 mM) and / or an inhibitor reference cholinesterase, physostigmine.
  • mice Female rats (Sprague-Dawley strain) weighing 200-250 g are killed by decapitation and the anterior pituitary lobes are quickly removed. Under sterile conditions, said lobes are finely cut and dispersed enzymatically according to the technique described by CRONIN et al., J. Clin. Endocrinal. Metab., 55, 381 (1982).
  • the dispersed cells are seeded with RPMI-1640 medium (supplemented with 10% fetal calf serum and 2.5% horse serum) in 24-well platelets at the concentration of 10 6 cells / well. One day later, the medium in the wells is replaced with RPMI-1640 medium containing 7.5% horse serum and 2.5% fetal calf serum. The tests are then carried out 3-4 days later.
  • the cell cultures are incubated with 3 ⁇ 10 -4 mM myo [ 3 H] Inositol for 24 h to label the membrane inositol phospholipids.
  • the culture plates are washed with a KREBS-HENSELEIT buffer (equilibrated with 95/5 w / w O 2 / CO 2 at pH 7.4) containing 7 mM LiCl and 0.1% albumin bovine serum.
  • the cells are incubated at 37 ° C. for 0.5 h (granular cerebellar cells) or 1 h (anterior pituitary cells) in the presence of the vehicle or acetylcholine.
  • 2-diethylaminoethanol (0.5 mM) and / or physostigmine are added 10 minutes before acetylcholine.
  • the buffer is replaced with 0.5 ml of ice water and the reaction is stopped by cooling the plates on ice.
  • the cells are collected, and to their suspension is added 0.9 ml of 1/2 v / v chloroform / methanol; After further addition of chloroform (0.3 ml) and water (0.3 ml), the samples are centrifuged at 500 g for 2 minutes to accelerate the phase separation.
  • the inositol phosphate labeled with tritium ([ 3 H] lnsP) is then separated by anion exchange chromatography.
  • 2-Diethylaminoethanol dl-hemimalate was found to be well tolerated and (i) in senile dementia it improved a number of signs (confusion, loss of attention, memory impairment, anterograde amnesia, symptoms depressive) and stabilizes without eliminating the irreversible signs of massive dementia, (ii) in cases of senile preeminence, it stabilized the patients and prevented the irreversible transition to so-called massive dementia, and (iii) said dl-hemimalate of 2- Diethylaminoethanol has been shown to be much more effective than its counterpart 2-dimethylaminoethanol dl-hemimalate. the results obtained have been recorded in Tables X and XI below.

Abstract

The present invention concerns a new therapeutic use in which use is made of a substance selected from the group consisting of a) 2-diethylamino ethanol of formula (I): HOCH2CH2N(CH2CH3)2 and b) its non-toxic addition salts to obtain a medicament intended for therapeutic use in treating cases of senile dementia and pre-dementia.

Description

UTILISATION DU 2-DIETHYLAMINOETHANOL ET DE SES SELS USE OF 2-DIETHYLAMINOETHANOL AND ITS SALTS
VIS-A-VIS DE LA DEMENCE ET DE LA PREDEMENCE SENILES WITH RESPECT TO SENILE DEMENTIA AND PREDEMENSE
DOMAINE DE L'INVENTION FIELD OF THE INVENTION
La présente invention concerne une nouvelle utilisation du 2-diéthylaminoéthanol et de ses sels d'addition en tant que médicaments utiles dans les cas de démence sénile et surtout de prédémence sénile.  The present invention relates to a new use of 2-diethylaminoethanol and its addition salts as medicaments useful in cases of senile dementia and especially of senile predemence.
Elle concerne également un nouveau procédé de préparations de sels d'addition de 2-diéthylaminoéthanol.  It also relates to a new process for the preparation of 2-diethylaminoethanol addition salts.
ART ANTERIEUR PRIOR ART
On sait que des 2-dialkylaminoéthanols et leurs sels d'addition ont déjà été préconisés en tant que médicaments psychostimulants. On sait en particulier que le 2-diméthylaminoéthanol (en abrégé DMEA; dénomination commune internationale : DEANOL) et ses sels d'addition, notamment les ditartrate, dipropylacétate, hémisuccinate, N-acétyl-L-glutamate et 4-acétylaminobenzoate, ont déjà été commercialisés en tant que moyens antidépresseurs du SNC et psychostimulants dans le traitement des dépressions, des maux de tête chroniques, des cas de débilité et dans le cas de maladies du comportement chez l'enfant [voir à cet effet l'entrée "DEANOL" de l'ouvrage MARTINDALE "The Extra Pharmacopoeia", 28è édition, page 1700, (1982), d'une part, et les entrées "DEANOL" "DEANOL ACEGLUMATE" et "DEANOL ACETAMIDOBENZOATE" du MERCK INDEX, 10ème édition, page 410, (1983), d'autre part]. It is known that 2-dialkylaminoethanols and their addition salts have already been recommended as psychostimulating drugs. It is known in particular that 2-dimethylaminoethanol (abbreviated DMEA; international common name: DEANOL) and its addition salts, in particular ditartrate, dipropylacetate, hemisuccinate, N-acetyl-L-glutamate and 4-acetylaminobenzoate, have already been marketed as CNS antidepressants and psychostimulants in the treatment of depression, chronic headaches, cases of debility and in the case of behavioral diseases in children [see the entry "DEANOL" for this the MARTINDALE book "The Extra Pharmacopoeia", 28th edition, page 1700, (1982), on the one hand, and the entries "DEANOL" "DEANOL ACEGLUMATE" and "DEANOL ACETAMIDOBENZOATE" from MERCK INDEX, 10th edition, page 410, (1983), on the other hand].
On sait également, de l'article S. H. FERRIS et al., J. Am. Geriatrics Soc. 25 (N° 6), pages 241-244 (1977), que le 2-diméthylaminoéthanol a été signalé comme étant susceptible d'être intéressant dans le traitement de la démence sénile et les séquelles d'accidents d'artériosclérose cérébrale, et de l'article de M. FISMAN et al., Am. J. Psychiatry 138 (N°7), pages 970-972 (1981), que ledit 2-diméthyl- aminoéthanol s'est révélé inefficace chez des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer.  We also know, from the article S. H. FERRIS et al., J. Am. Geriatrics Soc. 25 (No. 6), pages 241-244 (1977), that 2-dimethylaminoethanol has been reported to be of interest in the treatment of senile dementia and the sequelae of cerebral arteriosclerosis accidents, and the article by M. FISMAN et al., Am. J. Psychiatry 138 (No. 7), pages 970-972 (1981), that said 2-dimethylaminoethanol has been shown to be ineffective in patients suffering from the disease Alzheimer's.
On connait également de FR-M-789 et respectivement FR-M-5582 l'utilisation de l'aspartate de 2-diméthyl- aminoéthanol et respectivement de l'acétylaspartate de 2-diméthyl-aminoéthanol en tant que substances stimulantes du SNC.  Also known from FR-M-789 and FR-M-5582 respectively is the use of 2-dimethylaminoethanol aspartate and 2-dimethylaminoethanol acetylaspartate respectively as CNS stimulating substances.
On sait par ailleurs que le dl-hémimalate de 2- diéthylaminoéthanol (autre nomenclature dl-hémimalate de DEAE) est un produit qui a déjà été préconisé en tant que médicament dans le BSM FR-M-7632 et qui a déjà été commercialisé sous le nom de spécialité de CEREBROL [ c.f . Dictionaire VIDAL , page 329 , OVP Paris (1989 ) ] .  It is also known that 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate (another dl-hemimalate nomenclature of DEAE) is a product which has already been recommended as a medicament in the BSM FR-M-7632 and which has already been marketed under the specialty name of CEREBROL [cf. VIDAL dictionary, page 329, OVP Paris (1989)].
Le BSM FR-M-7632 précité fait état des propriétés psycho-analeptiques, d'une part, et détoxicantes vis-à- vis des intoxications cérébrales par l'ammoniaque (notamment dans les cas de cirrhose ) , d ' autre part , de ce produit; et, le Dictionnaire VIDAL précité fait état de ses propriétés psychostimulantes, d'une part, et de ses indications dans le traitement des asthénies fonctionnelles de l'adulte, du vieillard et de l'enfant, d'autre part.  The aforementioned BSM FR-M-7632 reports psycho-analeptic properties, on the one hand, and detoxicants vis-à-vis brain poisoning by ammonia (especially in cases of cirrhosis), on the other hand, this product; and, the aforementioned VIDAL Dictionary mentions its psychostimulating properties, on the one hand, and its indications in the treatment of functional asthenias of the adult, the old man and the child, on the other hand.
On sait enfin que les dialkylaminoéthanols sont des substances qui ne sont pas stables en ce sens qu'elles sont sensibles aux agents oxydants. Le 2- diéthylaminoéthanol notamment, est oxydable et donne en présence d'oxygène un produit de couleur brune à noirfoncé inutilisable du point de vue thérapeutique et qui souille les sels d'addition préparés à partir dudit 2- diéthylaminoéthanol. Quand on fait réagir le 2- diéthylaminoéthanol en milieu liquide avec un acide, on obtient un sel incolore qui en présence d'oxygène dissous prend une coloration allant du brun au noirfoncé. We finally know that dialkylaminoethanols are substances which are not stable in the sense that they are sensitive to oxidizing agents. 2-diethylaminoethanol in particular, is oxidizable and gives, in the presence of oxygen, a brown to black-colored product which is unusable from the therapeutic point of view and which contaminates the addition salts prepared from said 2-diethylaminoethanol. When the 2-diethylaminoethanol is reacted in a liquid medium with an acid, a colorless salt is obtained which, in the presence of dissolved oxygen, takes on a color ranging from brown to dark black.
BUT DE L'INVENTION PURPOSE OF THE INVENTION
Selon l'invention on préconise une nouvelle solution technique pour le traitement de la démence sénile et surtout de la prédémence sénile, que lesdites démence sénile et prédémence sénile soient ou non du type Alzheimer. Cette nouvelle solution technique fait appel à l'utilisation du 2-diéthylaminoéthanol et de ses sels d'addition non-toxiques.  According to the invention, a new technical solution is recommended for the treatment of senile dementia and especially of senile predemence, whether or not said senile dementia and senile predemence are of the Alzheimer type. This new technical solution calls for the use of 2-diethylaminoethanol and its non-toxic addition salts.
On vient en effet de découvrir de façon surprenante que le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels, d'addition non-toxiques (i) à la différence du 2- diméthylaminoéthanol et ses sels d'addition non- toxiques, sont efficaces dans le traitement de la maladie d'Alzheimer contrairement à l'enseignement de l'article de M. FISMAN précité, et (ii) sont plus efficaces que le 2-diméthylaminoéthanol et ses sels d'addition non-toxiques dans le traitement de la démence sénile et la prédémence sénile.  We have just surprisingly discovered that 2-diethylaminoethanol and its non-toxic addition salts (i), unlike 2-dimethylaminoethanol and its non-toxic addition salts, are effective in the treatment of Alzheimer's disease, contrary to the teaching of the article by M. FISMAN cited above, and (ii) are more effective than 2-dimethylaminoethanol and its non-toxic addition salts in the treatment of senile dementia and senile preeminence.
II convient de rappeler que l'enseignement de l'article de S. H. FERRIS précité est déceptif. Cet article est intitulé "SENILE DEMENTIA : TREATMENT WITH DEANOL" mais fait état d'essais sur 14 patients atteints les uns de démence sénile et les autres d'artériosclérose cérébrale, sans préciser quel est le nombre de patients souffrant de démence sénile qui a été traité avec succès parmi les 10 cas favorables sur 14. It should be recalled that the teaching of the aforementioned article of SH FERRIS is disappointing. This article is entitled "SENILE DEMENTIA: TREATMENT WITH DEANOL" but reports on trials on 14 patients with senile dementia and others cerebral arteriosclerosis, without specifying the number of patients suffering from senile dementia who was successfully treated among the 10 favorable cases out of 14.
Selon l'invention on préconise un procédé de préparation des sels d'addition du 2-diéthylaminoéthanol ne présentant pas les inconvénients précités. OBJET DE L'INVENTION  According to the invention, a process for preparing the addition salts of 2-diethylaminoethanol is recommended which does not have the above-mentioned drawbacks. OBJECT OF THE INVENTION
Suivant un premier aspect de l'invention, on préconise une nouvelle utilisation en thérapeutique d'un composé appartenant à l'ensemble comprenant le 2- diéthylaminoéthanol et ses sels d'addition non-toxiques en tant que médicaments vis-à-vis de la démence sénile et de la prédémence sénile, cette nouvelle utilisation n'étant ni décrite, ni suggérée par l'art antérieur précité.  According to a first aspect of the invention, a new use in therapy of a compound belonging to the group comprising 2-diethylaminoethanol and its non-toxic addition salts as medicaments with regard to senile dementia and senile predemence, this new use being neither described nor suggested by the aforementioned prior art.
Plus précisément selon l'invention, on propose une nouvelle utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance choisie par l'ensemble constitué par  More precisely according to the invention, a new therapeutic use is proposed, characterized in that use is made of a substance chosen from the group consisting of
a) le 2-diéthylaminoéthanol de formule  a) 2-diethylaminoethanol of formula
HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (I) HOCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 (I)
et and
b) ses sels d'addition non-toxiques,  b) its non-toxic addition salts,
pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des cas de démence sénile et de prédémence sénile. for obtaining a medicament intended for use in therapy vis-à-vis cases of senile dementia and senile predemence.
Selon un second aspect de l'invention, on préconise un procédé de préparation des sels de 2- diéthylaminoéthanol, qui ne présente pas les inconvénients sus-visés, mais qui en revanche conduit à des sels d'addition exempts de l'impureté ou des impuretés résultant de l'oxydation dudit 2-diéthylami noéthanol . According to a second aspect of the invention, a process for the preparation of 2-diethylaminoethanol salts is recommended, which does not have the above-mentioned drawbacks, but which on the other hand results in addition salts free of impurity or of impurities resulting from the oxidation of said 2-diethylami noethanol.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION  DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Le composé de formule I et ses sels d'addition non-toxiques sont préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Par exemple, pour obtenir les sels d'addition on fera réagir 1 mole de 2-diéthyl- aminoéthanol avec plus de 1 mole (de préférence 1,5-2 moles) de monoacide salifiant ou avec 1 mole de diacide salifiant.  The compound of formula I and its non-toxic addition salts are prepared according to a method known per se by application of conventional reaction mechanisms. For example, to obtain the addition salts, 1 mole of 2-diethylaminoethanol will be reacted with more than 1 mole (preferably 1.5-2 moles) of salting monoacid or with 1 mole of salifying acid.
Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier la base libre de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, proprionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoïque, 4-acétylaminobenzoîque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, N-acétylaspartique, glutamique, N- acétylglutamique, méthanesulfonique, p-toluène- suifonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer les hydrocarbures halogènes tels que ICH3, CICH3, ICI2C6H6, BrCH2C6H5 et ClCH2C6H5. D'une manière générale les sels d'addition d'acide, tels que notamment le dl- hémimalate, sont préférés aux sels d'amonium. By addition salts is meant here the acid addition salts obtained by reaction of the free base of formula I with a mineral or organic acid, on the one hand, and the ammonium salts, on the other hand . Among the acids which can be used to salify the free base of formula I, there may be mentioned in particular hydrochloric, hydrobromic, acetic, formic, propionic, oxalic, fumaric, maleic, succinic, benzoic, 4-acetylaminobenzoic, cinnamic, mandelic, citric, malic acids. , tartaric, aspartic, N-acetylaspartic, glutamic, N-acetylglutamic, methanesulfonic, p-toluene-sulfonic. Among the compounds making it possible to obtain ammonium salts, mention may in particular be made of halogenated hydrocarbons such as ICH 3 , CICH 3 , ICI 2 C 6 H 6 , BrCH 2 C 6 H 5 and ClCH 2 C 6 H 5 . In general, the acid addition salts, such as in particular dl-hemimalate, are preferred to the ammonium salts.
Quand l'acide salifiant comprend un atome de carbone asymétrique, l'invention englobe non seulement le sel d'addition racémique dl, mais encore les énantiomères d et 1.  When the salifying acid comprises an asymmetric carbon atom, the invention encompasses not only the racemic addition salt dl, but also the enantiomers d and 1.
Les sels d'addition préférés suivant l'invention comprennent les 4-acétylaminobenzoate, dl-, d- et 1- hémimalates, dl-, d- et 1-hémiaspartates, dl-, d- et 1- hémiglutamates, dl-, d- et 1-N-acétyl-hémiaspartates, dl-, d- et 1-N-acétyl-hémiglutamates de 2-diéthyl- aminoéthanol. The preferred addition salts according to the invention include 4-acetylaminobenzoate, dl-, d- and 1- hemimalates, dl-, d- and 1-hemiaspartates, dl-, d- and 1- hemiglutamates, dl-, d- and 1-N-acetyl-hemiaspartates, dl-, d- and 1-N-acetyl-hemiglutamates of 2-diethylaminoethanol.
Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel au dl-malate acide de 2- diéthylaminoéthanol (autre nomenclature : dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol), ce produit se différenciant notamment des autres sels de dialkylaminoéthanol, tels que le dl-hémimalate de 2-diméthylaminoéthanol, par le fait qu'il franchit rapidement la barrière hématoencéphalique.  The best mode of carrying out the invention consists in using the dl-malate of 2-diethylaminoethanol acid (other nomenclature: dl-hemimalate of 2-diethylaminoethanol), this product being differentiated in particular from other dialkylaminoethanol salts, such as 2-dimethylaminoethanol dl-hemimalate, by the fact that it quickly crosses the blood-brain barrier.
Le procédé de préparation d'un sel d'addition d'acide de 2-diéthylaminoéthanol que l'on préconise suivant l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-diéthylaminoéthanol de formule :  The process for preparing an acid addition salt of 2-diethylaminoethanol which is recommended according to the invention is characterized in that the 2-diethylaminoethanol of formula is reacted:
HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (I) avec un acide dans un milieu liquide (notamment l'eau) saturé par un gaz inerte tel que notamment l'azote ou l'argon. HOCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 (I) with an acid in a liquid medium (in particular water) saturated with an inert gas such as in particular nitrogen or argon.
Pour l'obtention de 1 mole d'un sel d'addition préféré selon l'invention, de formule  To obtain 1 mole of a preferred addition salt according to the invention, of formula
B , HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (II) où B représente un diacide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides de formule HOCH-COOH H2N-CH-COOH H2N-CH-COOH
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,
Figure imgf000009_0002
,
Figure imgf000009_0003
B, HOCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 (II) where B represents a diacid chosen from the group consisting of the acids of formula HOCH-COOH H 2 N-CH-COOH H 2 N-CH-COOH
Figure imgf000009_0001
,
Figure imgf000009_0002
,
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CH2-COOH CH2-COOH CH2-CH2-COOH CH3CO-NH-CH-COOH CH3CO-NH-CH-COOHCH 2 -COOH CH 2 -COOH CH 2 -CH 2 -COOH CH 3 CO-NH-CH-COOH CH 3 CO-NH-CH-COOH
Figure imgf000009_0004
et
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and
CH2-COOH CH2-CH2-COOH ledit procédé comprend les étapes successives suivantes : CH 2 -COOH CH 2 -CH 2 -COOH said process comprises the following successive stages:
1°) l'introduction dans un récipient de réaction de 120 à 180 ml d'eau distillée,  1) the introduction into a reaction vessel of 120 to 180 ml of distilled water,
2°) l'introduction sous agitation dans ledit récipient de 1 mole d'un diacide choisi parmi les acides dl-malique, dl-aspartique, dl-glutamique, dl-N-acétylaspartique, dl-N-acétylglu- tamique et leurs énantiomères,  2) the introduction, with stirring, into said container of 1 mole of a diacid chosen from dl-malic, dl-aspartic, dl-glutamic, dl-N-acetylaspartic, dl-N-acetylglutamic acids and their enantiomers ,
3°) le dégazage de la solution résultante par barbotage d'un gaz inerte, notamment l'azote ou l'argon, jusqu'à ce que ladite solution soit saturée en dit gaz inerte,  3) degassing of the resulting solution by bubbling an inert gas, in particular nitrogen or argon, until said solution is saturated with said inert gas,
4°) l'introduction, dans ladite solution saturée en gaz inerte, de 1 mole de 2-diéthylamino- éthanol, sous agitation tout en maintenant le barbotage du gaz inerte pendant au moins 4) the introduction, into said saturated inert gas solution, of 1 mole of 2-diethylaminoethanol, with stirring while maintaining the bubbling of the inert gas for at least
0,25 h. 0.25 h.
Au stade 4°) la réaction, qui est réalisée sous agitation et sous barbotage (ou courant) de gaz inerte, a une durée d'au moins 0,25h. De façon avantageuse, elle peut être effectuée sous pression réduite tout en maintenant dans le récipient réactionnel une atmosphère inerte.  In stage 4) the reaction, which is carried out with stirring and under bubbling (or current) of inert gas, has a duration of at least 0.25 h. Advantageously, it can be carried out under reduced pressure while maintaining an inert atmosphere in the reaction vessel.
Suivant ce procédé en quatre étapes, on obtient un hémimalate, un hémiaspartate, un hémiglutamate, un N- acétyl-hémiaspartate ou un N-acétyl-hémiglutamate sous forme dl, d ou 1. Le cas échéant les énantiomères peuvent être isolés du racémique dl selon une méthode connue en soi. According to this four-step process, a hemimalate, a hemiaspartate, a hemiglutamate, an N- is obtained. acetyl hemiaspartate or an N-acetyl hemiglutamate in the form dl, d or 1. If necessary the enantiomers can be isolated from the racemic dl according to a method known per se.
Quand on utilise un monoacide au lieu d'un diacide, on fait réagir au stade 4°) 1,5 à 2 moles dudit monoacide avec 1 mole de 2-diéthylaminoéthanol. Ainsi avec l'acide 4-acétylaminobenzoïque et le 2- diéthylaminoéthanol, on obtient le 4-acétyl-amino- benzoate de 2-diéthylaminoéthanol.  When a monoacid is used instead of a diacid, 1.5 to 2 moles of said monoacid are reacted in step 4) with 1 mole of 2-diethylaminoethanol. Thus with 4-acetylaminobenzoic acid and 2-diethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol 4-acetylamino benzoate is obtained.
Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique qui renferme, en association avec excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels d'addition non-toxiques, en tant qu'ingrédient actif anti-démence sénile ou anti-prédémence sénile.  According to the invention, a therapeutic composition is proposed which contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound chosen from 2-diethylaminoethanol and its non-toxic addition salts, as an active ingredient against senile dementia. or senile anti-preeminence.
Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient suivant une quantité thérapeutiquement efficace.  Of course, in such a composition the active ingredient intervenes in a therapeutically effective amount.
Les composés selon l'invention se sont avérés particulièrement intéressants, en particulier le dl- hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol, au cours des expérimentations cliniques vis-à-vis des cas de prédémence sénile, que ladite prédémence sénile soit ou non liée à la maladie d'Alzheimer ou encore résulte d'un accident vasculaire cérébral.  The compounds according to the invention have been found to be particularly advantageous, in particular dl-hemimalate of 2-diethylaminoethanol, during clinical experiments with respect to cases of senile preeminence, whether or not said senile preeminence is linked to the disease. Alzheimer's or even the result of a stroke.
La posologie que l'on recommande chez l'homme adulte et en particulier le vieillard pour le composé de formule I et ses sels d'addition non-toxiques, notamment le dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol, est de 1,2 à 3,5 g d'ingrédient actif anti-démence sénile ou anti-prédémence sénile par jour. En clinique, on a obtenu d'excellents résultats avec une dose quotidienne de 1,5 à 3 g de dl-hémimalate de 2- diéthylaminoéthanol. The dosage which is recommended in adult men and in particular the elderly for the compound of formula I and its non-toxic addition salts, in particular 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate, is from 1.2 to 3 , 5 g of active ingredient anti senile dementia or anti senile pre-dementia per day. In the clinic, excellent results have been obtained with a daily dose of 1.5 to 3 g of 2- dl-hemimalate diethylaminoethanol.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais cliniques et pharmacologiques. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration.  Other advantages and characteristics of the invention will be better understood on reading the following examples of preparation and results of clinical and pharmacological trials. Of course, all of these elements are in no way limiting but are given by way of illustration.
EXEMPLE 1  EXAMPLE 1
Obtention du dl-hémimalate de 2-diéthylamino- éthanol  Obtaining 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate
On a donné ci-après les modalités opératoires relatives à la préparation de 1 mole de dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol. The operating procedures relating to the preparation of 1 mole of 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate were given below.
Etape 1  Step 1
Dans un récipient en acier inoxydable ou en verre PYREX® In a stainless steel or PYREX ® glass container
(fabriqué par la société dite DOW CORNING) on introduit 150 ml d'eau distillée.  (manufactured by the company known as DOW CORNING) 150 ml of distilled water are introduced.
Etape 2  2nd step
Dans ce récipient contenant de l'eau distillée on introduit sous agitation 134,09 g (1 mole) d'acide dl- malique.  134.09 g (1 mole) of dl-malic acid are introduced into this container, containing distilled water.
Etape 3  Stage 3
On procède au dégazage de l'oxygène contenue dans la solution ainsi obtenue, par un barbotage d'azote. On poursuit le barbotage jusqu'à saturation complète en azote de ladite solution (le temps nécessaire est fonction du débit en azote et du volume de la fabrication).  The oxygen contained in the solution thus obtained is degassed by bubbling nitrogen through it. The bubbling is continued until the solution is completely saturated with nitrogen (the time required is dependent on the nitrogen flow rate and the volume of manufacture).
Etape 4  Step 4
On maintient le barbotage au moyen d'un courant d'azote gazeux pendant toute la durée de l'étape 4. Dans la solution obtenue selon l'étape 3, on introduit sous agitation 117,9 g The bubbling is maintained by means of a stream of nitrogen gas throughout the duration of step 4. 117.9 g are introduced into the solution obtained according to step 3, with stirring.
(1 mole) de 2-diéthylaminoéthanol (l'introduction de ce composé provoque une légère augmentation de la température du milieu réactionnel). On poursuit l'agitation pendant une durée d'au moins 0,25h, jusqu'à ce que le pH de la solution soit compris entre 3,9 et 4,2. Le sel ainsi obtenu est utilisable tel quel en thérapeutique après dilution; il peut être le cas échéant isolé selon une méthode connue en soi.  (1 mole) of 2-diethylaminoethanol (the introduction of this compound causes a slight increase in the temperature of the reaction medium). Stirring is continued for a period of at least 0.25 hours, until the pH of the solution is between 3.9 and 4.2. The salt thus obtained can be used as is in therapy after dilution; if necessary, it can be isolated according to a method known per se.
La mesure du pH permet de s'assurer qu'il y a bien formation du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol par neutralisation à demi de l'acide malique par le 2- diéthylaminoéthanol.  Measuring the pH makes it possible to ensure that there is indeed the formation of 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate by half neutralization of the malic acid with 2-diethylaminoethanol.
La stabilité du sel ainsi obtenu a été mesurée après stockage dans des conditions drastiques (conditions très sévères dites de "stress"). Le tableau A ci-après montre qu'il n'y a pas d'évolution de la coloration du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol même après trois mois de stockage à 70°C. The stability of the salt thus obtained was measured after storage under drastic conditions (very severe conditions called "stress"). Table A below shows that there is no change in the coloration of 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate even after three months of storage at 70 ° C.
TABLEAU A TABLE A
Suivi de la coloration et du pH du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol en solution aqueuse en fonction du temps  Monitoring of the coloration and of the pH of 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate in aqueous solution as a function of time
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Note  Note
(a) : déterminée suivant le test décrit dans Pharmacopée Française -10ème édition (degré de la coloration des liquides,  (a): determined according to the test described in French Pharmacopoeia -10th edition (degree of coloring of liquids,
chapitre V 6.2.).  chapter V 6.2.).
EXEMPLES 2-5 EXAMPLES 2-5
En procédant comme indiqué à l'exemple 1 ci- dessus, mais en remplaçant l'acide dl-malique par l'acide dl-aspartique, l'acide dl-glutamique, l'acide dl-N-acétylaspartique et respectivement, l'acide dl-N- acétylglutamique, on obtient les dl-hémiaspartate, dl- hémiglutamate, dl-N-acétyl-hémiaspartate et, respectivement, dl-N-acétyl-hémiglutamate de 2-diéthylaminoéthanol. By proceeding as indicated in Example 1 above, but by replacing dl-malic acid with dl-aspartic acid, dl-glutamic acid, dl-N-acetylaspartic acid and respectively, the dl-N- acetylglutamic acid, dl-hemiaspartate, dl- are obtained hemiglutamate, dl-N-acetyl-hemiaspartate and, respectively, dl-N-acetyl-hemiglutamate of 2-diethylaminoethanol.
EXEMPLE 6  EXAMPLE 6
En procédant comme indiqué à l'exemple 1 cidessus, mais en remplaçant l'acide dl-malique par l'acide 4-acétylaminobenzoîque (1,5 moles), on obtient le 4-acétylaminobenzoate de 2-diéthylaminoéthanol.  By proceeding as indicated in Example 1 above, but by replacing dl-malic acid with 4-acetylaminobenzoic acid (1.5 moles), the 2-diethylaminoethanol 4-acetylaminobenzoate is obtained.
On a résumé ci-après les résultats des essais neuropsychopharmacologiques qui ont été entrepris chez l'animal et des essais cliniques qui ont été réalisés chez l'homme avec le 2-diéthylaminoéthanol et/ou son sel préféré selon l'invention, à savoir le dl- hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol  The results of the neuropsychopharmacological tests which have been carried out in animals and the clinical trials which have been carried out in humans with 2-diethylaminoethanol and / or its preferred salt according to the invention, namely the dl- 2-diethylaminoethanol hemimalate
ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICAL STUDY
I. Effets comportementaux. I. Behavioral effects.
Une première série d'essais a été réalisée chez le rat mâle ou femelle (souche Sprague-Dawley) dans des conditions expérimentales induisant des effets comportementaux chez le modèle animal similaires à ceux de la démence sénile de type Alzheimer.  A first series of tests was carried out in the male or female rat (Sprague-Dawley strain) under experimental conditions inducing behavioral effects in the animal model similar to those of senile dementia of the Alzheimer type.
Dans cette optique les modèles expérimentaux suivants ont été utilisés :  To this end, the following experimental models have been used:
1°) Rats âgés 1 °) Aged rats
Des rats mâles âgés de 24-26 mois ont été répartis en lots de 20 animaux chacun par dose et par produit à tester. Du fait de leur âge ces animaux présentent généralement des déficits comportementaux de nature cognitive, affective et motrice similaire à ceux des patients humains atteints de démence sénile de type Alzheimer. Ces rats ont été observés après traitement sous-chronique de 0 mg/kg (témoins), 200 mg/kg et 400 mg/kg de 2-diéthylaminoéthanol (en abrégé DEAE) ou de dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol (exemple 1) par voie intrapéritonéale pendant 20 jours. Male rats aged 24-26 months were divided into lots of 20 animals each per dose and per product to be tested. Due to their age, these animals generally exhibit behavioral deficits of a cognitive, emotional and motor nature similar to those of human patients with senile dementia of the Alzheimer type. These rats were observed after sub-chronic treatment of 0 mg / kg (controls), 200 mg / kg and 400 mg / kg of 2-diethylaminoethanol (abbreviated as DEAE) or 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate (Example 1) intraperitoneally for 20 days.
2°) Traitement anticholinergique 2 °) Anticholinergic treatment
Le traitement avec la scopolamine (agent anticholinergique de référence) induit chez le rat adulte des altérations du comportement et notamment des déficits de la mémoire, des connaissances acquises (en anglais : "learning"), du discernement et de la motilité similaires à celles observées chez les patients humains atteints de démence sénile de type Alzheimer. Des rats mâles âgés de 9-10 mois et répartis en lots de 20 animaux chacun par dose et par produit à tester ont reçu un traitement sous-chronique de 0 mg/kg (témoins), 200 mg/kg et 400 mg/kg de 2-diéthylaminoéthanol (en abrégé DEAE) ou de dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol (exemple 1) par voie intrapéritonéale pendant 20 jours, puis une seule injection de scopolamine (3 mg/kg) lh après le début de l'observation du comportement.  Treatment with scopolamine (reference anticholinergic agent) induces in adult rats behavioral changes and in particular memory deficits, acquired knowledge (in English: "learning"), discernment and motility similar to those observed in human patients with senile dementia of the Alzheimer type. Male rats aged 9-10 months and divided into lots of 20 animals each per dose and per test product received a sub-chronic treatment of 0 mg / kg (controls), 200 mg / kg and 400 mg / kg of 2-diethylaminoethanol (abbreviated as DEAE) or 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate (example 1) intraperitoneally for 20 days, then a single injection of scopolamine (3 mg / kg) lh after the start of behavior observation .
Les tests comportementaux pratiqués chez ces modèles expérimentaux étaient les suivants :  The behavioral tests practiced in these experimental models were as follows:
a) Boîte-navette ("Shuttle box") a) Shuttle box
Les animaux apprennent à éviter un stimulus punitif [en abrégé "US" (de l'anglais "unconditioned stimulus")] d'une décharge électrique (20mA) délivrées aux pattes par l'intermédiaire d'une grille de fond, un stimulus de conditionnement [en abrégé : "CS" (de l'anglais : "conditioned stimulus)] étant constitué d'une sonnerie intervenant 3 s avant la punition US, la décharge électrique cessant dans les 20 s qui suivent la séquence CS/US si aucun évitement n'intervient. Le test comporte 30 séquenses CS/US, l'intervalle séparant deux séquences étant en moyenne de 60 s.  Animals learn to avoid a punitive stimulus [short for “unconditioned stimulus”) from an electrical discharge (20mA) delivered to the legs via a bottom grid, a stimulus of conditioning [abbreviated: "CS" (from French: "conditioned stimulus)] consisting of a bell intervening 3 s before the US punishment, the electric discharge ceasing within 20 s following the CS / US sequence if none Avoidance occurs The test comprises 30 CS / US sequences, the interval separating two sequences being on average 60 s.
On note le nombre d'animaux ayant une réponse d'évitement conditionnée au signal sonore [en abrégé "CAR" (de l'anglais "conditioned avoidance response")] et le nombre d'animaux ayant acquis le comportement d'évitement, le critère d'acquisition étant de 5 CAR consécutives (pour les animaux satisfaisant audit critère en moins de 30 séquences, les essais suivants jusqu'au 30è sont considérés comme étant CAR); à partir de ce dernier nombre on détermine le pourcentage d'animaux ayant appris ou acquis le comportement d'évitement. We note the number of animals having a response of avoidance conditioned by the sound signal [abbreviated "CAR" (from the English "conditioned avoidance response")] and the number of animals having acquired the avoidance behavior, the acquisition criterion being 5 consecutive CAR ( for animals satisfying this criterion in less than 30 sequences, the following tests until 30th are considered to be CAR); from this latter number, the percentage of animals having learned or acquired the avoidance behavior is determined.
b) Boîte noire ("Dark box") b) Dark box
Ce test a pour objet d'évaluer le comportement dit d'évitement passif. Les rats sont habitués à un appareil comprenant un large compartiment noir équipé d'une grille sur son fond, d'une part, et une passerelle surélevée recouverte d'un grillage et liée audit compartiment noir au centre de l'entrée frontale de celui-ci. L'habituation à l'appareil est suivie d'un essai simple dans lequel chaque animal placé sur la passerelle est autorisé à entrer dans le compartiment noir. Trois essais analogues sont réalisés avec le même animal le lendemain à trois minutes d'intervalle. Après 1e 3è essai, les animaux reçoivent une décharge électrique (0,25 mA) de 2 s non évitable dès qu'ils entrent dans le compartiment noir. La rétention de la réponse est testée 24h après ledit 3è essai : les animaux sont placés individuellement sur la passerelle et on enregistre le temps de latence mis par les animaux pour pénétrer à nouveau dans le compartiment noir pendant une durée maximale de 300 s.  The purpose of this test is to assess so-called passive avoidance behavior. Rats are accustomed to a device comprising a large black compartment equipped with a grid on its bottom, on the one hand, and an elevated walkway covered with a mesh and linked to said black compartment in the center of the front entrance thereof. this. The habituation to the apparatus is followed by a simple test in which each animal placed on the bridge is authorized to enter the black compartment. Three similar tests are carried out with the same animal the next day at three minute intervals. After the 3rd test, the animals receive an electric shock (0.25 mA) of 2 s which cannot be avoided as soon as they enter the black compartment. The retention of the response is tested 24 hours after said 3rd test: the animals are placed individually on the bridge and the latency time taken by the animals to re-enter the black compartment is recorded for a maximum duration of 300 s.
Rota-rod Rota-rod
On place chaque animal sur une tige tournante (25 tours/minute) et on note le nombre de chutes pendant une séquence de 300 s. Cet essai est reproduit trois fois à 0,5 h d'intervalle et on considère le nombre total de chutes au cours des trois séquences Each animal is placed on a rotating rod (25 rpm) and the number of falls is noted during a sequence of 300 s. This essay is reproduced three times at 0.5 h interval and we consider the total number of falls during the three sequences
Les résultats figurent dans les tableaux I-IV donnés ci-après.  The results are shown in Tables I-IV given below.
TABLEAU I  TABLE I
BOITE-NAVETTE (CAR) SHUTTLE BOX (CAR)
- Rats agés - - Old rats -
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Notes  Notes
(a) : nombre d'animaux donnant une réponse positive CAR  (a): number of animals giving a positive response CAR
(b) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois  (b): adult male rats aged 9-10 months
(c) : rats mâles "vieux" âgés de 24-26 mois  (c): "old" male rats aged 24-26 months
(d) : témoins  (d): witnesses
(e) : mg/kg I.P.  (e): mg / kg I.P.
* : statistiquement significatif (p < 0,05 selon le test de DUNNETT) par rapport aux animaux du lot B.  *: statistically significant (p <0.05 according to the DUNNETT test) compared to the animals in lot B.
Remarque  Note
Les animaux des lots A et B n'ont reç us que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl. TABLEAU II The animals of lots A and B received only the solvent (physiological saline) of DEAE and Exl. TABLE II
BOITE-NAVETTE (Acquisition)  SHUTTLE BOX (Acquisition)
- rats agés -  - old rats -
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Notes  Notes
(a) : pourcentage d'acquisition par rapport au lot (A) (a): percentage of acquisition compared to the lot (A)
(b) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois (b): adult male rats aged 9-10 months
(c) : rats mâles "vieux" âgés de 24-26 mois  (c): "old" male rats aged 24-26 months
(d) : témoins  (d): witnesses
(e) : mg/kg I.P.  (e): mg / kg I.P.
* : statistiquement significatif (p < 0,05 selon le test de DUNNETT) par rapport aux animaux: du lot B .  *: statistically significant (p <0.05 according to the DUNNETT test) compared to animals: from batch B.
Remarque  Note
Les animaux des lots A et B n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl. TABLEAU III The animals of lots A and B only received the solvent (physiological saline) from DEAE and Exl. TABLE III
BOITE-NAVETTE (CAR)  SHUTTLE BOX (CAR)
- Interaction avec la scopolamine -  - Interaction with scopolamine -
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Figure imgf000019_0001
Notes  Notes
(a) : nombre d'animaux donnant une réponsis positive CAR  (a): number of animals giving a positive response CAR
(b) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois  (b): adult male rats aged 9-10 months
(c) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois et traités à la scopolamine (3mg/kg I.P.)  (c): adult male rats aged 9-10 months and treated with scopolamine (3 mg / kg I.P.)
(d) : mg/kg I.P.  (d): mg / kg I.P.
* : statistiquement significatif (p < 0,05 selon le test de DUNNETT) par rapport aux animaux du lot H.  *: statistically significant (p <0.05 according to the DUNNETT test) compared to animals in batch H.
Remarque  Note
Les animaux du lot G n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl, et ceux du lot H n'ont reçu que ledit solvant puis la scopolamine. TABLEAU IV The animals in batch G received only the solvent (physiological saline) from DEAE and Exl, and those in batch H only received said solvent and then scopolamine. TABLE IV
BOITE-NAVETTE (acquisition)  SHUTTLE BOX (acquisition)
- Interaction avec la scopolamine -  - Interaction with scopolamine -
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Figure imgf000020_0001
Notes  Notes
(a) : pourcentage d'acquisition par rapport au lot (A) (b) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois  (a): percentage of acquisition relative to lot (A) (b): adult male rats aged 9-10 months
(c) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois et traités à la scopolamine (3mg/kg I.P.)  (c): adult male rats aged 9-10 months and treated with scopolamine (3 mg / kg I.P.)
(d) : mg/kg I.P.  (d): mg / kg I.P.
* : statistiquement significatif (p < 0,05 selon le test de DUNNETT) par rapport aux animaux du lot H.  *: statistically significant (p <0.05 according to the DUNNETT test) compared to animals in batch H.
Remarque  Note
Les animaux du lot G n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl, et ceux du lot H n'ont reçu que ledit solvant puis la scopolamine. TABLEAU V The animals in batch G received only the solvent (physiological saline) from DEAE and Exl, and those in batch H only received said solvent and then scopolamine. TABLE V
BOITE NOIRE (latence)  BLACK BOX (latency)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
Notes  Notes
(a) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois;  (a): adult male rats aged 9-10 months;
(b) : rats mâles adultes âgés de 24-26 mois;  (b): adult male rats aged 24-26 months;
(c) : mg/kg I.P.  (c): mg / kg I.P.
(d) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois et  (d): adult male rats aged 9-10 months and
traités à la scopolamine (3mg/kg I.P.)  treated with scopolamine (3mg / kg I.P.)
* : statistiquement significatif (p < 0,05 selon le test U de Mann-Whitney) par rapport au lot N; *: statistically significant (p <0.05 according to the Mann-Whitney U test) compared to lot N;
** : statistiquement significatif (p < 0,05 selon le test U de Mann-Whitney) par rapport au lot T.**: statistically significant (p <0.05 according to the Mann-Whitney U test) compared to lot T.
Remarque Note
Les animaux des lots M, N, et S n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl, et ceux du lot H n'ont reçu que ledit solvant puis la scopolamine. TABLEAU VI The animals of lots M, N, and S received only the solvent (physiological saline) of DEAE and Exl, and those of lot H only received said solvent then scopolamine. TABLE VI
ROTA-ROD ROTA-ROD
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Notes  Notes
(a) : moyenne  (a): average
(b) : rats mâles adultes âgés de 9-10 mois  (b): adult male rats aged 9-10 months
(c) : rats mâles "vieux" âgés de 24-26 mois  (c): "old" male rats aged 24-26 months
(d) : mg/kg I.P.  (d): mg / kg I.P.
* : statistiquement significatif (p < 0,05 selon le test de DUNNETT) par rapport au lot X.  *: statistically significant (p <0.05 according to the DUNNETT test) compared to lot X.
Remarque  Note
Les animaux des lots W et X n'ont reçus que le solvant (sérum physiologique) du DEAE et Exl. Ces tableaux mettent en évidence l'intérêt du 2- diéthylaminoéthanol et du dl-hémimalate de 2-diéthyl- aminoéthanol selon l'invention vis-à-vis des déficits comportementaux que l'on retrouve dans les cas de démence sénile. The animals of lots W and X received only the solvent (physiological saline) from DEAE and Exl. These tables show the advantage of 2-diethylaminoethanol and 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate according to the invention with regard to the behavioral deficits that are found in cases of senile dementia.
Ces résultats ont été confirmés en observant l'évolution des déficits comportementaux induits par l'administration d'une neurotoxine. L'administration de méthylazoxyméthanol (en abrégé MAM) chez la rate gravide, à partir du 15è jour de la gestation, provoque des déficits neurologiques et comportementaux dans la progéniture similaires à ceux rencontrés en cas de démence sénile chez l'homme. On élève ensuite normalement la progéniture et note les modifications du comportement après administration sous-chronique du 2- diéthylaminoéthanol et de ses sels selon l'invention tels que le dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol.  These results were confirmed by observing the evolution of the behavioral deficits induced by the administration of a neurotoxin. The administration of methylazoxymethanol (abbreviated as MAM) in the pregnant spleen, from the 15th day of gestation, causes neurological and behavioral deficits in the offspring similar to those encountered in senile dementia in humans. The offspring are then normally raised and the behavioral changes are noted after subchronic administration of 2-diethylaminoethanol and its salts according to the invention such as 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate.
II - Stimulation de l'hydrolyse de phospholipides d'inositol II - Stimulation of the hydrolysis of inositol phospholipids
On a recherché in vitro et in vivo la capacité du We investigated in vitro and in vivo the capacity of
2-diéthylaminoéthanol et du dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol d'agir sur le plan neuropsychopharma- cologique sur les processus spécifiques intracellulaires, en utilisant comme test la stimulation de l'hydrolyse de phospholipides d'inositol afin de mesurer la formation de phosphate d'inositol (en abrégé InsP). Dans le cas d'espèce ladite formation d'InsP est suivie par marquage au tritium ([3H]InsP). 2-diethylaminoethanol and 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate to act on the neuropsychopharmacological level on specific intracellular processes, using as a test the stimulation of the hydrolysis of inositol phospholipids in order to measure the formation of phosphate d 'inositol (abbreviated InsP). In the present case, said formation of InsP is followed by tritium labeling ([ 3 H] InsP).
On a constaté in vitro que (i) le 2-diéthylamino- éthanol et ses sels selon l'invention modifient de façon significative la stimulation de l'hydrolyse de phospholipides d'inositol sur des coupes cérébrales (coupes de l'hyppocampe), que (ii) leur effet n'est pas une conséquence d'actions spécifiques au niveau cellulaire (telles que stimlulation par influx de Ca2+, changement de pH, etc...), dès lors que ledit effet est supprimé par les antagonistes des récepteurs de neurotransmission, et que (iii) l'action du 2-diéthyl- aminoéthanol et de ses sels selon l'invention tels que le dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol résulte très vraisemblablement d'un mécanisme direct ou indirect au niveau des récepteurs cholinergiques, dès lors que la stimulation de l'hydrolyse de phospholipides d'inositol par le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels est supprimée par l'atropine mais non par la prazosine , la kétansé- rine et l ' acide 2-amino-4-phosphobutanoique. It was found in vitro that (i) 2-diethylaminoethanol and its salts according to the invention significantly modify the stimulation of the hydrolysis of inositol phospholipids on brain sections (hyppocampal sections), that (ii) their effect is not a consequence of specific actions at the cellular level (such as stimulation by influx of Ca 2+ , change in pH, etc ...), since said effect is suppressed by the antagonists of the neurotransmission receptors, and that (iii) the action of 2-diethylaminoethanol and its salts according to the invention such as 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate most likely results from a direct or indirect mechanism at the cholinergic receptor level, since stimulation of the hydrolysis of inositol phospholipids by 2-diethylaminoethanol and its salts is suppressed by atropine but not by prazosine, ketanserine and 2-amino-4-phosphobutanoic acid.
Les essais in vivo pratiqués chez les rats mâles adultes (répartis en lots de 8 animaux chacun) traités pendant trois semaines avec le 2-diéthylaminoéthanol (2 injections quotidiennes de 0,5 mM) puis sacrifiés (12 h après la dernière injection) confirment les résultats entrepris in vitro. On a en particulier constaté que le 2-diéthylaminoéthanol ne modifie pas la stimulation de l'hydrolyse des phospholipides d'inositol induite par les aminoacides tels que l'acide glutamique et l'acide iboténique, mais qu'il réduit de façon significative les effets de la carbamylcholine qui est un agoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques.  The in vivo tests carried out in adult male rats (divided into lots of 8 animals each) treated for three weeks with 2-diethylaminoethanol (2 daily injections of 0.5 mM) then sacrificed (12 h after the last injection) confirm the results undertaken in vitro. In particular, it has been found that 2-diethylaminoethanol does not modify the stimulation of the hydrolysis of inositol phospholipids induced by amino acids such as glutamic acid and ibotenic acid, but that it significantly reduces the effects carbamylcholine which is a muscarinic cholinergic receptor agonist.
L'ensemble des essais précités in vitro et in vivo met en évidence que le 2-diéthylaminoéthanol et ses sels addition augmentent le pool d'acétylcholine disponible pour la neurotransmission.  All of the aforementioned tests in vitro and in vivo demonstrate that 2-diethylaminoethanol and its addition salts increase the pool of acetylcholine available for neurotransmission.
Pour apprécier une éventuelle interférence avec le métabolisme de l'acétylcholine (par exemple une activité anticholinestérase) des essais complémentaires ont été réalisés. Dans ce but des cellules pituitaires antérieures et des cellules cérébelleuses granuleuses ont été incubées en présence d'acétylcholine, avec ou sans 2-diéthylaminoéthanol (0,5 mM) et/ou un inhibiteur cholinestérasique de référence, la physostigmine. To assess possible interference with the metabolism of acetylcholine (for example an anticholinesterase activity), additional tests were carried out. For this purpose, anterior pituitary cells and granular cerebellar cells were incubated in the presence of acetylcholine, with or without 2-diethylaminoethanol (0.5 mM) and / or an inhibitor reference cholinesterase, physostigmine.
a) Cultures de cellules pituitaires antérieures a) Anterior pituitary cell cultures
Des rats femelles (de souche Sprague-Dawley) pesant 200-250 g sont tués par décapitation et les lobes pituitaires antérieurs sont prélevés rapidement. Dans des conditions stériles lesdits lobes sont coupés finement et dispersés enzymatiquement selon la technique décrite par CRONIN et al., J. Clin. Endocrinal. Metab., 55, 381 (1982). Les cellules dispersées sont ensemencées avec un milieu RPMI-1640 (supplémenté avec 10% de sérum foetal de veau et 2,5 % de sérum de cheval) dans des plaquettes à 24 puits à la concentration de 106 cellules/puits. Un jour après, le milieu des puits est remplacé par un milieu RPMI-1640 contenant 7,5% de sérum de cheval et 2,5% de sérum foetal de veau. Les essais sont ensuite réalisés 3-4 jours après. Female rats (Sprague-Dawley strain) weighing 200-250 g are killed by decapitation and the anterior pituitary lobes are quickly removed. Under sterile conditions, said lobes are finely cut and dispersed enzymatically according to the technique described by CRONIN et al., J. Clin. Endocrinal. Metab., 55, 381 (1982). The dispersed cells are seeded with RPMI-1640 medium (supplemented with 10% fetal calf serum and 2.5% horse serum) in 24-well platelets at the concentration of 10 6 cells / well. One day later, the medium in the wells is replaced with RPMI-1640 medium containing 7.5% horse serum and 2.5% fetal calf serum. The tests are then carried out 3-4 days later.
b) Culture de cellules cérébelleuses granuleuses b) Culture of granular cerebellar cells
Des cultures primaires de cellules cérébelleuses granuleuses sont préparées à partir de rats âgés de 8 jours comme décrit par NICOLETTI et al., J. Neurosci. Primary cultures of granular cerebellar cells are prepared from 8-day-old rats as described by NICOLETTI et al., J. Neurosci.
6, 1905, (1986). Ces cultures contiennent plus de 90% de cellules granuleuses, 5% d'interneurons GABAergiques et une faible quantité (2-3%) de cellules de Dieter (en anglais : "glial cells") et de cellules endothéliales) en tant que contaminant. Le choix de ces cultures résulte du fait qu'elles (i) sont très sensibles aux récepteurs cholinergiques muscariniques mais (ii) ne libèrent pas d'acétylcholine. 6, 1905, (1986). These cultures contain more than 90% of granular cells, 5% of GABAergic internons and a small quantity (2-3%) of Dieter cells (in English: "glial cells") and of endothelial cells) as a contaminant. The choice of these cultures results from the fact that (i) are very sensitive to muscarinic cholinergic receptors but (ii) do not release acetylcholine.
c) Mesure de l'hydrolyse de phospholipides d'inositol dans les cultures cellulaires c) Measurement of the hydrolysis of inositol phospholipids in cell cultures
Les cultures cellulaires sont incubées avec 3 x 10-4 mM de myo[3H]Inositol pendant 24 h pour marquer les phospholipides d'inositol membranaires. A la fin de cette incubation, les plaquettes de culture sont lavées avec un tampon KREBS-HENSELEIT (équilibré avec O2/CO2 95/5 p/p à pH 7,4) contenant 7mM de LiCl et 0,1 % d'albumine bovine sérique. Après préincubation pendant 0,25 h, les cellules sont incubées à 37°C pendant 0,5 h (cellules cérébelleuses granuleuses) ou 1 h (cellules pituitaires antérieures) en présence du véhicule ou d'acétylcholine. Le 2-diéthylaminoéthanol (0,5 mM) et/ou la physostigmine sont ajoutés 10 minutes avant l'acétylcholine. Après incubation, le tampon est remplacé par 0,5 ml d'eau glacée et la réaction est stoppée par refroidissement des plaquettes sur de la glace. On recueille les cellules, et on ajoute à leur suspension 0,9 ml de chloroforme/méthanol 1/2 v/v; Après nouvelle addition de chloroforme (0,3 ml) et d'eau (0,3 ml), les échantillons sont centrifugés à 500 g pendant 2 minutes pour accélérer la séparation de phases. On sépare ensuite le phosphate d'inositol marqué au tritium ([3H]lnsP) par chromatographie d'échange d'anions. The cell cultures are incubated with 3 × 10 -4 mM myo [ 3 H] Inositol for 24 h to label the membrane inositol phospholipids. AT at the end of this incubation, the culture plates are washed with a KREBS-HENSELEIT buffer (equilibrated with 95/5 w / w O 2 / CO 2 at pH 7.4) containing 7 mM LiCl and 0.1% albumin bovine serum. After preincubation for 0.25 h, the cells are incubated at 37 ° C. for 0.5 h (granular cerebellar cells) or 1 h (anterior pituitary cells) in the presence of the vehicle or acetylcholine. 2-diethylaminoethanol (0.5 mM) and / or physostigmine are added 10 minutes before acetylcholine. After incubation, the buffer is replaced with 0.5 ml of ice water and the reaction is stopped by cooling the plates on ice. The cells are collected, and to their suspension is added 0.9 ml of 1/2 v / v chloroform / methanol; After further addition of chloroform (0.3 ml) and water (0.3 ml), the samples are centrifuged at 500 g for 2 minutes to accelerate the phase separation. The inositol phosphate labeled with tritium ([ 3 H] lnsP) is then separated by anion exchange chromatography.
d) Résultats d) Results
Les résultats obtenus (moyenne de 6 déterminations par groupes) sont consignés dans les tableaux VII et VIII ci-après. The results obtained (average of 6 determinations per group) are recorded in Tables VII and VIII below.
TABLEAU VII TABLE VII
Cellules pituitaires antérieures
Figure imgf000027_0001
TABLEAU VIII Anterior pituitary cells
Figure imgf000027_0001
TABLE VIII
Cellules cérébelleuses granuleuses
Figure imgf000028_0001
III - Cinétique Granular cerebellar cells
Figure imgf000028_0001
III - Kinetics
On a comparé la cinétique du passage de la barrière encéphalo-hématique (passage du sang au cerveau) des 2-diéthylaminoéthanol et dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol selon l'invention avec les 2- diméthylaminoéthanol et dl-hémimalate de 2-diméthyl- aminoéthanol par administration I.V. de ces quatres produits marqués au tritium à des lapins adultes (de souche White New Zealand). En attribuant au 2-diéthyl- aminoéthanol une vitesse de passage du sang au cerveau de 100 on a obtenu les résultats suivants consignés dans le tableau IX. Ces résultats montrent que les 2- diéthylaminoéthanol et dl-hémimalate de 2-diéthyl- aminoéthanol selon l'invention passent plus rapidement du sang au cerveau que leurs deux homologues.  The kinetics of the passage of the encephalohematic barrier (passage of blood to the brain) of the 2-diethylaminoethanol and dl-hemimalate of 2-diethylaminoethanol according to the invention were compared with the 2-dimethylaminoethanol and dl-hemimalate of 2-dimethyl- aminoethanol by IV administration of these four tritium-labeled products to adult rabbits (White New Zealand strain). By assigning 2-diethylaminoethanol a speed of passage from the blood to the brain of 100, the following results were obtained, recorded in Table IX. These results show that the 2-diethylaminoethanol and 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate according to the invention pass from blood to the brain more quickly than their two counterparts.
TABLEAU IX TABLE IX
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ETUDE CLINIQUE
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CLINICAL STUDY
On a résumé ci-après les résultats des essais cliniques qui ont été entrepris avec le produit préféré de l'invention, le dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol, par comparaison avec le dl-hémimalate de 2- diméthylaminoéthanol sur des patients des deux sexes, âgés de 60 ans et plus, atteints soit de prédémence sénile soit de démence sénile, ledit dl-hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol et ledit dl-hémimalate de 2- diméthylaminoéthanol étant administrés chacun à une dose quotidienne de 2 g pendant une durée de 2 à 3 mois, lesdits patients étant hospitalisés.  The results of the clinical trials which have been undertaken with the preferred product of the invention, 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate, are summarized below in comparison with 2-dimethylaminoethanol dl-hemimalate on patients of both sexes. , aged 60 and over, suffering from either senile preeminence or senile dementia, said 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate and said 2-dimethylaminoethanol dl-hemimalate each being administered at a daily dose of 2 g for a period of 2 at 3 months, said patients being hospitalized.
On a constaté que le dl-hémimalate de 2- diéthylaminoéthanol était bien toléré et que (i) dans les cas de démence sénile, il améliorait un certain nombre de signes (confusion, perte de l'attention, déficit mnésique, amnésie antérograde, symptômes dépressifs) et stabilisait sans les supprimer les signes irréversibles de démence massive, (ii) dans les cas de prédémence sénile, il stabilisait les patients et empêchait le passage irréversible à la démence dite massive, et (iii) ledit dl-hémimalate de 2- diéthylamino-éthanol s'est révélé bien plus efficace que son homologue le dl- hémimalate de 2- diméthylaminoéthanol. les résultats obtenus ont été consignés dans les tableaux X et XI ci-après.  2-Diethylaminoethanol dl-hemimalate was found to be well tolerated and (i) in senile dementia it improved a number of signs (confusion, loss of attention, memory impairment, anterograde amnesia, symptoms depressive) and stabilizes without eliminating the irreversible signs of massive dementia, (ii) in cases of senile preeminence, it stabilized the patients and prevented the irreversible transition to so-called massive dementia, and (iii) said dl-hemimalate of 2- Diethylaminoethanol has been shown to be much more effective than its counterpart 2-dimethylaminoethanol dl-hemimalate. the results obtained have been recorded in Tables X and XI below.
Dans le tableau X on a considéré comme "succès" l'amélioration notable d'au moins 4 des 5 signes suivants de la démence sénile après traitement de 3 mois :  In Table X we consider as "success" the significant improvement of at least 4 of the following 5 signs of senile dementia after 3 months treatment:
- confusion  - confusion
- perte d'attention,  - loss of attention,
- perte d'intérêt,  - loss of interest,
- déficit mnésique  - memory deficit
- symptômes dépressifs, et comme "échec" tous les autres résultats. - depressive symptoms, and as "failure" all other results.
Dans le tableau XI relatif à la prédémence sénile on a considéré comme "succès" la suppression de tous les signe de prédémence sénile et comme "échecs" tous les autres résultats, après un traitement de 2 mois.  In table XI relating to senile preeminence, all of the signs of senile preeminence were considered to be "successful" and all other results to be "failures" after treatment for 2 months.
TABLEAU X PAINTINGS
Traitement de la démence sénile Treatment of senile dementia
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Notes :  Notes:
(a) : CP1 = dl-hemimalate de 2-diméthylaminoéthanol; (a): CP1 = dl-hemimalate of 2-dimethylaminoethanol;
(b) : lot constitué par les échecs du traitement avec(b): batch constituted by processing failures with
CP1 TABLEAU XI CP1 TABLE XI
Traitement de la prédémence sénile Treatment of senile preeminence
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Notes : Notes:
(a) : CP1 = dl-hemimalate de 2-diméthylaminoéthanol; (a): CP1 = dl-hemimalate of 2-dimethylaminoethanol;
(b) : lot constitué par les échecs du traitement avec(b): batch constituted by processing failures with
CP1 CP1
Les résultats des tableaux X et XI mettent en évidence de façon claire et nette l'intérêt du dl- hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol par rapport à son homologue le dl-hémimalate de 2-diméthylaminoéthanol. Ils confirment de façon probante les résultats des essais neuropsychopharmacologiques. The results of Tables X and XI clearly and clearly demonstrate the advantage of 2-diethylaminoethanol dl-hemimalate compared to its counterpart 2-dimethylaminoethanol dl-hemimalate. They conclusively confirm the results of neuropsychopharmacological tests.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance choisie par l'ensemble constitué par 1. Therapeutic use characterized in that use is made of a substance chosen from the group consisting of
a) le 2-diéthylaminoéthanol de formule  a) 2-diethylaminoethanol of formula
HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (I) et HOCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 (I) and
b) ses sels d'addition non-toxiques,  b) its non-toxic addition salts,
pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des cas de démence sénile et de prédémence sénile. for obtaining a medicament intended for therapeutic use vis-à-vis cases of senile dementia and senile predemence.
2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance est un sel d'addition de formule  2. Use according to claim 1, characterized in that said substance is an addition salt of formula
B , HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (II) où B représente un diacide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides de formule B, HOCH2CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 (II) where B represents a diacid chosen from the group consisting of the acids of formula
HOCH-COOH H2N-CH-COOH H2N-CH-COOHHOCH-COOH H 2 N-CH-COOH H 2 N-CH-COOH
Figure imgf000033_0001
, ,
Figure imgf000033_0003
,
Figure imgf000033_0001
, ,
Figure imgf000033_0003
,
CH2-COOH CH2-COOH CH2-CH2-COOH CH3CO-NH-CH-COOH CH3CO-NH-CH-COOHCH 2 -COOH CH 2 -COOH CH 2 -CH 2 -COOH CH 3 CO-NH-CH-COOH CH 3 CO-NH-CH-COOH
Figure imgf000033_0004
et
Figure imgf000033_0005
Figure imgf000033_0004
and
Figure imgf000033_0005
CH2-COOH CH2-CH2-COOH CH 2 -COOH CH 2 -CH 2 -COOH
3. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que ledit sel est choisi parmi le dl- hémimalate de 2-diéthylaminoéthanol et ses énantiomères. 3. Use according to claim 2, characterized in that said salt is chosen from dl-hemimalate of 2-diethylaminoethanol and its enantiomers.
4. Procédé pour la préparation d'un sel d'addition d'acide du 2-diéthylaminoéthanol de formule  4. Process for the preparation of an acid addition salt of 2-diethylaminoethanol of formula
B , HOCH2CH2N(CH2CH3)2 (II) où B représente un diacide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides de formule B, HOCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 (II) where B represents a diacid chosen from the group consisting of the acids of formula
HOCH-COOH H2N-CH-COOH H2N-CH-COOHHOCH-COOH H 2 N-CH-COOH H 2 N-CH-COOH
Figure imgf000034_0001
,
Figure imgf000034_0002
,
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, CH2-COOH CH2-COOH CH2-CH2-COOH
Figure imgf000034_0001
,
Figure imgf000034_0002
,
Figure imgf000034_0003
, CH 2 -COOH CH 2 -COOH CH 2 -CH 2 -COOH
CH3CO-NH-CH-COOH CH3CO-NH-CH-COOHCH 3 CO-NH-CH-COOH CH 3 CO-NH-CH-COOH
Figure imgf000034_0004
et
Figure imgf000034_0005
Figure imgf000034_0004
and
Figure imgf000034_0005
CH2-COOH CH2-CH2-COOH ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : CH 2 -COOH CH 2 -CH 2 -COOH said process being characterized in that it comprises the following successive steps:
1°) l'introduction dans un récipient de réaction de 120 à 180 ml d'eau distillée,  1) the introduction into a reaction vessel of 120 to 180 ml of distilled water,
2°) l'introduction sous agitation dans ledit récipient de 1 mole d'un diacide choisi parmi les acides dl-malique, dl-aspartique, dl- glutamique, dl-N-acétylaspartique, dl-N-acétyl glutamique et leurs énantiomères,  2) the introduction, with stirring, into said container of 1 mole of a diacid chosen from dl-malic, dl-aspartic, dl-glutamic, dl-N-acetylaspartic, dl-N-acetyl glutamic acids and their enantiomers,
3º) le dégazage de la solution résultante par barbotage d'un gaz inerte, notamment l'azote ou l'argon, jusqu'à ce que ladite solution soit saturée en dit gaz inerte,  3º) degassing of the resulting solution by bubbling an inert gas, in particular nitrogen or argon, until said solution is saturated with said inert gas,
4°) l'introduction, dans ladite solution saturée en gaz inerte, de 1 mole de 2-diéthyla minoéthanol, sous agitation tout en maintenant le barbotage du gaz inerte pendant au moins 0,25 h. 4) the introduction into said saturated inert gas solution of 1 mole of 2-diethyla minoethanol, with stirring while maintaining the bubbling of the inert gas for at least 0.25 h.
5. Procédé pour la préparation d'un sel d'addition du 2-diéthylaminoéthanol avec un monoacide, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :  5. Process for the preparation of an addition salt of 2-diethylaminoethanol with a monoacid, characterized in that it comprises the following successive stages:
1°) l'introduction dans un récipient de réaction de 120 à 180 ml d'eau distillée,  1) the introduction into a reaction vessel of 120 to 180 ml of distilled water,
2°) l'introduction sous agitation dans ledit récipient de 1,5 à 2 moles d'un monoacide, 2) the introduction, with stirring, into said container of 1.5 to 2 moles of a monoacid,
3º) le dégazage de la solution résultante par barbotage d'un gaz inerte, notamment l'azote ou l'argon, jusqu'à ce que ladite solution soit saturée en dit gaz inerte, 3º) degassing of the resulting solution by bubbling an inert gas, in particular nitrogen or argon, until said solution is saturated with said inert gas,
4°) l'introduction, dans ladite solution saturée en gaz inerte, de 1 mole de 2-diéthylamino- éthanol, sous agitation tout en maintenant le barbotage du gaz inerte pendant au moins 0,25 h.  4) the introduction, into said saturated inert gas solution, of 1 mole of 2-diethylaminoethanol, with stirring while maintaining the bubbling of the inert gas for at least 0.25 h.
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que ledit monoacide est l'acide 4-acétylaminobenzoïque.  6. Method according to claim 5, characterized in that said monoacid is 4-acetylaminobenzoic acid.
PCT/FR1991/000172 1990-03-09 1991-03-04 Use of 2-diethylamino ethanol and its salts to treat senile dementia and pre-dementia WO1991013614A1 (en)

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