WO1991009035A1 - Method for converting allo isomers of pentacyclic oxindolalkaloids of formula c21h24n2o¿4? - Google Patents

Method for converting allo isomers of pentacyclic oxindolalkaloids of formula c21h24n2o¿4? Download PDF

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WO1991009035A1
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isomer
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allo
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PCT/AT1990/000122
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Inventor
Klaus Keplinger
Dietmar Keplinger
Franz Scheidl
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Immodal Pharmaka Gesellschaft M.B.H.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to a process for converting allo-isomers of pentacyclic oxindole alkaloids having the formula C 21 H 24 N 2 O 4 , in which both on the C 3 atom and on the C 20 Atom is the hydrogen atom in the ⁇ position.
  • Pentalcyclic oxindole alkaloids have four centers of asymmetry, namely at the carbon atoms C-3, C-7, C-15 and C-20. Since all naturally occurring oxindoles known to date have the C-15 hydrogen atom bonded ⁇ -permanently, the number of possible isomers is limited to eight.
  • the various stereoisomers are referred to as normal, pseudo, allo and epiallo, based on the configuration of the hydrogen atom at C-3 and C-20. Furthermore, the two isomers of a series differ in the configuration on the C-7 atom.
  • Lactam carbon of the oxindole ring lies below the plane of the rings C and D, the A isomers are those with the
  • Lactam carbonyl grouping above the C-D ring level referred to as B isomers Lactam carbonyl grouping above the C-D ring level referred to as B isomers.
  • the C-7 atom of the A series has the S configuration and in the B series the R configuration. While isomers of the pseudo series are too unstable for steric reasons to be able to exist for a long time and quickly rearrange themselves into the corresponding normal compounds, the oxindole alkaloids of the allo, epiallo and normal series can be genuinely made from plant material, in particular from Uncaria species. be preserved. (Phillipson et al: Alkaloids of Uncaria, Lloydia, Vol. 41, No. 6, Nov-Dec. 1978, pages 503 to 570). In the normal series, the configuration at the C-7 atom can only be changed because the corresponding pseudoisomers are too energy-rich.
  • alkaloids of Uncaria pteropoda, J. Chem. Soc. (C), 1966, pages 2245 to 2249 can be achieved by means of pyridine or acetic acid.
  • alkaloids As ingredients of a large number of plants, alkaloids have therapeutic efficacy. Since alkaloids are medium-strong plant bases that have lipophilic properties in free form, they are not very soluble in water, and readily soluble in organic solvents such as ethyl acetate, chloroform, lower alcohols, etc. Examples of this are shown in the GB-PSen
  • Pentacyclic oxindole alkaloids of the allo and epiallo series can be isomerized, at least theoretically, by changing the configuration on the C-3 atom or C-7 atom, with all four possible isomers being in equilibrium. Since there are relatively large differences in the therapeutic efficacy of the individual isomers and, at least in the drugs investigated, a larger proportion of less effective allo isomers can very often be found, the invention has set itself the task of providing a process for converting the allo isomers create. Furthermore, a process is also to be developed in which the conversion of the allo-isomers in connection with the extraction of the oxindole alkaloids from herbal drugs can take place, and is preferably achieved directly in the extraction of the alkaloid mixture from the drugs.
  • the object is achieved in that the hydrogen atoms on the C-3 atom or C-20 atom are folded by the action of hydrogen ions from the ⁇ - to the ⁇ -position, an epiallo when folded over on the C-3 atom -Isomer and a normal isomer is generated when the C-20 atom is flipped.
  • the isomers of the pentacyclic oxindole alkaloids have the following structural formulas:
  • oxindole alkaloid mixtures Because of their only slightly different physical and chemical properties, oxindole alkaloid mixtures have hitherto been used primarily as chromatographic methods, which are relatively complex. Synthetic production methods are not yet known.
  • the benzene ring of the oxindole fragment provides coverage for the C-3 atom.
  • the allo-B isomer (2) has a greater tendency to isomerize at the C-20 atom, which may have similar causes, so that less the epiallo-B isomer (4), but mainly that normal B isomer (6) is formed.
  • an intermediate step is therefore preferably switched on, so that the allo-B isomer (2) first into the allo-A isomer (1 ) and this is then converted into the epiallo B isomer (2).
  • the conversion of the allo-B isomer (2) into the allo-A isomer (1) can be carried out, for example, in the manner indicated using pyridine.
  • nascent hydrogen is additionally used.
  • the acidic solution is mixed with a metal which develops the nascent hydrogen, in particular zinc granules.
  • the treatment with hydrogen ions takes place in a cation-selective ion exchange column, since the origin of the hydrogen ions has no influence on the conversion of the isomers.
  • Other suitable hydrogen ion donors can also be used. Since pure alkaloids were available in insufficient amounts for broad evidence, sample material in the form of dried and ground root wood from Uncaria tomentosa (WILLD.DC) was also used. Studies on several plants have shown that the alkaloid distribution is subject to only very slight fluctuations, which should be genetically determined.
  • the amount of the total alkaloids is variable and varies between 0.2% by weight and 0.5% by weight. This amount is likely to depend on different soil and growth conditions. However, these parameters are only partially known.
  • 4 kg of the drug material were treated in a percolator with 30 1 1% hydrochloric acid for 12 hours at 50 ° C to 60 ° C, the hydrochloric acid being circulated.
  • the percolate is then concentrated in a rotary evaporator to 20% of the original volume, that is to say about 6 l, and then filtered, the subsequent process steps taking place at room temperature.
  • a preferred embodiment of the process for obtaining the alkaloids further provides that, after the treatment with hydrogen ions, the acidic solution is alkalized and, preferably repeatedly, extracted with an organic solvent, whereupon the organic solvent is separated off.
  • the acidic extraction of the drug material should also have the additional effect that the nascent hydrogen is able to convert the apparently less stable tetracyclic oxindole alkaloids into compounds that are separated from the apparently more stable pentacyclic oxindole alkaloids in the subsequent process steps.
  • the higher stability of the pentacyclic oxindole alkaloids could be due to their fifth ring, which is replaced by an oxygenated side chain and an ethyl or vinyl group in the case of the tetracyclic oxindole alkaloids.
  • solid sodium chloride is added to the solution at least to the point of saturation and / or acetone in an amount of 10% by volume.
  • 1 1 of ethyl acetate and solid sodium carbonate are added until a pH between 8 and 9 is reached.
  • the pentacyclic oxindole alkaloids which are now sparingly water-soluble due to alkalization, are taken over into the organic phase and dissolved in ethyl acetate, whereupon the aqueous phase and the solids are separated off.
  • the addition of ethyl acetate and the shaking out of the aqueous phase are repeated two to three times and then all organic phases are combined.
  • another 2 1 5% hydrochloric acid is added to the organic phase, mixed.
  • the organic phase is separated off and the acidic, aqueous phase containing the alkaloids is mixed with acetone.
  • Solid sodium carbonate is then again added until a pH of 8 to 9 is reached. Now 1 1 more ethyl acetate is added, shaken out and the organic
  • a particular advantage of the method according to the invention lies in the fact that injection solutions can also be prepared in a simple manner.
  • the organic solvent is removed by evaporation to dryness, the alkaloids are dissolved in 15% hydrochloric acid.
  • the hydrochloric acid solution can then be neutralized with sodium hydroxide solution and adjusted to be isotonic. If the hydrochloric acid solution is carefully evaporated, the alkaloids are in their water-soluble, orally administrable hydrochloride form. This takes place, for example, at a maximum of 40 ° C. in a water bath, so that the alkaloid mixture enriched with the desired isomers crystallizes out.
  • the pentacyclic oxindole alkaloids are again dissolved in dilute hydrochloric acid and isotonic with sodium hydroxide solution and sodium chloride. Any further acidification should positively shift the equilibrium situation in the desired direction.
  • the oxindole alkaloids, an oxindole alkaloid mixture or a plant-based drug containing the oxindole alkaloids are preferably dissolved in an acid whose hydrogen ions bring about the folding.
  • the alkaloid mixture enriched with epiallo and / or normal isomers can then be alkalized and, preferably repeatedly, extracted with an organic solvent, whereupon the organic solvent is separated from the non-organic phase and then evaporated.
  • the alkaloid mixture obtained in this way can be further processed into therapeutically usable preparations.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Allo isomers of the pentacyclic oxindolalkaloids of formula C21H24N2O4, in which the hydrogen atom is located in the α position on both carbon atom 3 and carbon atom 20, are converted using hydrogen ions. The hydrogen ions cause the hydrogen atom on carbon atom 3 or on carbon atom 20 to rotate from the α to the β position. When this rotation takes place on carbon atom 3, an epiallo isomer is obtained and when it takes place on carbon atom 20, a normal isomer is obtained. To this end, preferably oxindolalkaloids, a mixture of oxindolalkaloids or a drug of plant origin containing oxindolalkaloids are dissolved in an acid, the hydrogen ions of which cause the rotation. If a drug of plant origin is macerated, the mixture of alkaloids enriched with epiallo isomers and/or normal isomers can then be alkalized and extracted preferably, several times, with an organic solvent, which is then separated from the non-organic phase and evaporated. The mixture of alkaloids so obtained can then be further processed to obtain therapeutic preparations.

Description

Verfahren zur Umwandlung von allo-Isomeren der pentacyclischen Oxindolalkaloide mit der Formel  Process for the conversion of allo-isomers of the pentacyclic oxindole alkaloids with the formula
C21H24N2O4 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von allo- Isomeren der pentacyclischen Oxindolalkaloide mit der Formel C21H24N2O4, in denen sowohl am C-3-Atom als auch am C-20-Atom das Wasserstoffatom in der α-Stellung ist. Pentalcyclischen Oxindolalkaloide besitzen vier Asymmetriezentren, nämlich an den Kohlenstoffatomen C-3, C-7, C-15 und C-20. Da alle bisher bekannten natürlich vorkommenden Oxindole das C-15-Wasserstoffatom α-ständig gebunden haben, beschränkt sich die Zahl der möglichen Isomeren auf acht. C 21 H 24 N 2 O 4 The invention relates to a process for converting allo-isomers of pentacyclic oxindole alkaloids having the formula C 21 H 24 N 2 O 4 , in which both on the C 3 atom and on the C 20 Atom is the hydrogen atom in the α position. Pentalcyclic oxindole alkaloids have four centers of asymmetry, namely at the carbon atoms C-3, C-7, C-15 and C-20. Since all naturally occurring oxindoles known to date have the C-15 hydrogen atom bonded α-permanently, the number of possible isomers is limited to eight.
Dabei werden die verschiedenen Stereoisomeren, bezogen auf die Konfiguration des Wasserstoffatoms am C-3 und C-20 als normal-, pseudo-, allo- und epiallo- bezeichnet. Des weiteren unterscheiden sich die beiden Isomeren einer Serie in der Konfiguration am C-7-Atom. Die Isomeren, bei denen der The various stereoisomers are referred to as normal, pseudo, allo and epiallo, based on the configuration of the hydrogen atom at C-3 and C-20. Furthermore, the two isomers of a series differ in the configuration on the C-7 atom. The isomers in which the
Lactam-Kohlenstoff des Oxindolringes unterhalb der Ebene der Ringe C und D liegt, werden als A-Isomere jene mit der  Lactam carbon of the oxindole ring lies below the plane of the rings C and D, the A isomers are those with the
Lactam-Carbonylgruppierung über der C-D-Ring-Ebene als B- Isomere bezeichnet. Lactam carbonyl grouping above the C-D ring level referred to as B isomers.
In Anlehnung an die Cahn-Ingold-Prelog-Regel hat nach POISSON das C-7-Atom der A-Serie die S-Konfiguration und in der B- Serie die R-Konfiguration. Während Isomere der pseudo-Reihe aus sterischen Gründen zu instabil sind, um längere Zeit existieren zu'können und sich schnell in die entsprechenden normal-Verbindungen umlagern, können die Oxindolalkaloide der allo- , epiallo- und normalSerie genuin aus Pflanzenmaterial , insbesondere aus UncariaArten, erhalten werden. (Phillipson et al: Alkaloids of Uncaria, Lloydia, Vol. 41, No. 6, Nov-Dec. 1978, Seiten 503 bis 570). In der normal-Serie kann lediglich eine Änderung der Konfiguration am C-7-Atom stattfinden, da die entsprechenden pseudoisomere zu energiereich sind. Die umgesetzte Verbindung liegt dann nur mit ihrem A- bzw. B-Isomeren im Gleichgewicht vor. Ebenfalls ein Gleichgewicht zwischen den A- und B-Isomeren der allo-Serie ist gemäß Chan et al.: Alkaloids of Uncaria pteropoda, J. Chem. Soc. (C), 1966, Seite 2245 bis 2249 mittels Pyridin bzw. Essigsäure erzielbar. Alkaloide besitzen als Inhaltstoffe einer Vielzahl von Pflanzen therapeutische Wirksamkeit. Da Alkaloide mittelstarke Pflanzenbasen sind, die in freier Form lipophile Eigenschaften aufweisen, sind sie in Wasser wenig, in organischen Lösungsmitteln wie Ethylazetat, Chloroform, niederen Alkoholen usw. gut löslich. Beispiele dafür zeigen etwa die GB-PSenFollowing the Cahn-Ingold-Prelog rule, according to POISSON the C-7 atom of the A series has the S configuration and in the B series the R configuration. While isomers of the pseudo series are too unstable for steric reasons to be able to exist for a long time and quickly rearrange themselves into the corresponding normal compounds, the oxindole alkaloids of the allo, epiallo and normal series can be genuinely made from plant material, in particular from Uncaria species. be preserved. (Phillipson et al: Alkaloids of Uncaria, Lloydia, Vol. 41, No. 6, Nov-Dec. 1978, pages 503 to 570). In the normal series, the configuration at the C-7 atom can only be changed because the corresponding pseudoisomers are too energy-rich. The reacted compound is then only in equilibrium with its A or B isomer. Also a balance between the A and B isomers of the allo series is according to Chan et al .: Alkaloids of Uncaria pteropoda, J. Chem. Soc. (C), 1966, pages 2245 to 2249 can be achieved by means of pyridine or acetic acid. As ingredients of a large number of plants, alkaloids have therapeutic efficacy. Since alkaloids are medium-strong plant bases that have lipophilic properties in free form, they are not very soluble in water, and readily soluble in organic solvents such as ethyl acetate, chloroform, lower alcohols, etc. Examples of this are shown in the GB-PSen
1,056,537 und 1,056,863, sowie die DE-PS 2 316 168. Die Ausbeute der Auslaugung mit einem organischen Lösungsmittel kann dabei verbessert werden, wenn zuvor eine Befeuchtung der zerkleinerten Drogen mit NH3 erfolgt (WO 86/00524). Weiters ist auch bereits bekannt, dies durch Einwirkung eines Spaltpilzes zu unterstützen (WO 82/01130). Jedes dieser Gewinnungsverfahren führt zu einem Gemisch aller enthaltenen Alkaloide. 1,056,537 and 1,056,863, as well as DE-PS 2 316 168. The yield of leaching with an organic solvent can be improved if the comminuted drugs are moistened with NH 3 beforehand (WO 86/00524). Furthermore, it is also already known to support this by the action of a split fungus (WO 82/01130). Each of these recovery processes leads to a mixture of all contained alkaloids.
Pentacyclische Oxindolalkaloide der allo- und epiallo-Serie sind zumindest theoretisch durch Änderung der Konfiguration am C-3-Atom oder C-7-Atom isomerisierbar, wobei alle vier möglichen Isomeren im Gleichgewicht sind. Da in der therapeutischen Wirksamkeit der einzelnen Isomeren relativ große Unterschiede liegen, und zumindest in untersuchten Drogen sehr oft ein größerer Anteil weniger wirksamer allo-Isomere zu finden ist, hat es sich die Erfindung zur Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Umwandlung der allo-Isomeren zu schaffen. Weiters soll auch ein Verfahren entwickelt werden, bei dem die Umwandlung der allo-Isomeren im Zusammenhang mit der Gewinnung der Oxindolalkaloide aus pflanzlichen Drogen erfolgen kann, und vorzugsweise unmittelbar bei der Gewinnung des Alkaloidgemisches aus den Drogen erreicht wird. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die Wasserstoffatome am C-3-Atom oder C-20-Atom durch die Einwirkung von Wasserstoffionen von der α- in die ß-Stellung geklappt werden, wobei bei Umklappung am C-3-Atom ein epiallo-Isomer und bei Umklappung am C-20-Atom ein normal-Isomer erzeugt wird. Pentacyclic oxindole alkaloids of the allo and epiallo series can be isomerized, at least theoretically, by changing the configuration on the C-3 atom or C-7 atom, with all four possible isomers being in equilibrium. Since there are relatively large differences in the therapeutic efficacy of the individual isomers and, at least in the drugs investigated, a larger proportion of less effective allo isomers can very often be found, the invention has set itself the task of providing a process for converting the allo isomers create. Furthermore, a process is also to be developed in which the conversion of the allo-isomers in connection with the extraction of the oxindole alkaloids from herbal drugs can take place, and is preferably achieved directly in the extraction of the alkaloid mixture from the drugs. According to the invention the object is achieved in that the hydrogen atoms on the C-3 atom or C-20 atom are folded by the action of hydrogen ions from the α- to the β-position, an epiallo when folded over on the C-3 atom -Isomer and a normal isomer is generated when the C-20 atom is flipped.
Die Isomeren der pentacyclischen Oxindolalkaloide weisen folgende Strukturformeln auf: The isomers of the pentacyclic oxindole alkaloids have the following structural formulas:
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pseudo-A -Isomer β - A - β pseudo-B-Isomer β - B - β  pseudo-A isomer β - A - β pseudo-B isomer β - B - β
Wie daraus ersichtlich, sind die Konfigurationen der pentacyclischen Oxindolalkaloide an den asymmetrischen C-Atomen C-3 , C-7 und C-20 wie folgt: As can be seen from this, the configurations of the pentacyclic oxindole alkaloids on the asymmetric carbon atoms C-3, C-7 and C-20 are as follows:
Isomer C-3 C-7 C-20Isomer C-3 C-7 C-20
(1) allo - α A α(1) allo - α A α
(2) allo - a B α(2) allo - a B α
(3) epiallo - ß A α(3) epiallo - ß A α
(4) epiallo - ß B α(4) epiallo - ß B α
(5) normal - a A ß(5) normal - a A ß
(6) normal - a B ß(6) normal - a B ß
(7) pseudo - ß (A) ß(7) pseudo - ß (A) ß
(8) pseudo - ß (B) ß (8) pseudo - ß (B) ß
Für die Auftrennung eines aus den Drogen gewonnenen For the separation of one obtained from the drugs
Oxindolalkaloidgemisches aufgrund ihrer nur geringfügig unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften sind bisher vor allem chromatographische Methoden verwendet worden, die verhältnismäßig aufwendig sind. Synthetische Herstellungsmethoden sind bisher nicht bekannt.  Because of their only slightly different physical and chemical properties, oxindole alkaloid mixtures have hitherto been used primarily as chromatographic methods, which are relatively complex. Synthetic production methods are not yet known.
Unabhängig davon sind, da die Isomeren (1) und (2) äußerst schwer zu trennen sind, diese kaum als Reinsubstanzen sondern nur als Gemisch zumindest dieser beiden Isomeren, meist auch mit anderen Isomeren, verfügbar. Regardless of this, since the isomers (1) and (2) are extremely difficult to separate, they are hardly available as pure substances but only as a mixture of at least these two isomers, usually also with other isomers.
Es hat sich gezeigt, daß beim allo-A-Isomer (1) die Neigung am C-3-Atom zu isomerisieren viel größer ist als beim allo-B- Isomer (2), was darauf schließen läßt, daß beim allo-B-IsomerIt has been shown that the allo-A isomer (1) has a much greater tendency to isomerize at the C-3 atom than the allo-B Isomer (2), which suggests that the allo-B isomer
(2) durch den Benzolring des Oxindol-Fragmentes eine Deckung des C-3-Atoms gegeben ist. Hingegen hat es sich gezeigt, daß beim allo-B-Isomer (2) die Neigung zur Isomerisierung am C-20-Atom größer ist, was ähnliche Ursachen haben dürfte, sodaß weniger das epiallo-B-Isomer (4), sondern hauptsächlich das normal-B-Isomer (6) entsteht. (2) the benzene ring of the oxindole fragment provides coverage for the C-3 atom. On the other hand, it has been shown that the allo-B isomer (2) has a greater tendency to isomerize at the C-20 atom, which may have similar causes, so that less the epiallo-B isomer (4), but mainly that normal B isomer (6) is formed.
In Testmodellen hat sich gezeigt, daß das epiallo-A-IsomerTest models have shown that the epiallo A isomer
(3) eine große, das allo-A-Isomer (1) eine etwas geringere, das allo-B-Isomer (2) kaum und das normal-B-Isσmer (6) keine therapeutische Wirksamkeit aufweisen. Durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es gelungen, die in größeren Anteilen erhältlichen, natürlich vorkommenden Isomere der allo-Serie der pentacyclischen Oxindolalkaloide vor allem in das therapeutisch wirksamste epiallo-A-Isomer (3) überzuführen, wobei die Umwandlung des allo-B-Isomers (2) in das normal-B-Isomer (6) zumindest keine Nachteile bewirkt. (3) a large one, the allo-A isomer (1) a little smaller, the allo-B isomer (2) hardly and the normal B isomer (6) have no therapeutic efficacy. By using the process according to the invention, it is possible to convert the naturally occurring isomers of the allo series of the pentacyclic oxindole alkaloids, which are available in large proportions, above all into the therapeutically most effective epiallo-A isomer (3), the conversion of the allo-B- Isomer (2) in the normal B isomer (6) causes at least no disadvantages.
Um das allo-B-Isomer (2) in das epiallo-A-Isomer (3) zu überführen, wird daher bevorzugt ein Zwischenschritt eingeschaltet, sodaß das allo-B-Isomer (2) zuerst in das allo-A-Isomer (1) und dieses dann in das epiallo-B-Isomer (2) umgewandelt wird. In order to convert the allo-B isomer (2) into the epiallo-A isomer (3), an intermediate step is therefore preferably switched on, so that the allo-B isomer (2) first into the allo-A isomer (1 ) and this is then converted into the epiallo B isomer (2).
[ α B α → α A α → ß A α ] Die Umwandlung des allo-B-Isomeres (2) in das allo-A-Isomer (1) kann beispielsweise in der angegebenen Weise mittels Pyridin erfolgen. [α B α → α A α → β A α] The conversion of the allo-B isomer (2) into the allo-A isomer (1) can be carried out, for example, in the manner indicated using pyridine.
Eine weitere Umwandlung des epiallo-A-Isomers (3) in das epiallo-B-Isomer (4) durch Umlagerung am C-7-Atom ist nur schwer möglich, da sich beim epiallo-B-Isomer (6) die Liganden des C-3-Atoms und des C-7-Atoms gegenseitig behindern. Der kleinere Ligand (H am C-3-Atom) klappt daher leicht wie der zurück und es entsteht wieder das allo-B-Isomer (2). In relevanter Menge sind daher folgende Isomeren möglich: Further conversion of the epiallo A isomer (3) into the epiallo B isomer (4) by rearrangement on the C 7 atom is difficult because the ligands of the C Interfering with the -3 atom and the C-7 atom. The smaller ligand (H on the C-3 atom) therefore works easily the back and the allo-B isomer (2) is formed again. The following isomers are therefore possible in a relevant amount:
(1) allo-A-Isomer (α A α) (1) allo A isomer (α A α)
(2) allo-B-Isomer (α B α)  (2) allo-B isomer (α B α)
(3) epiallo-A-Isomer (ß A α)  (3) epiallo A isomer (ß A α)
(4) normal-B-Isomer (α B ß)  (4) normal B isomer (α B ß)
Zur Erreichung der gewünschten Isomere (3) und (6) müssen, wie aus den Strukturformeln ersichtlich ist, die Umlagerungen an den Atomen C-3 und C-20 erfolgen, was durch das erhöhte Angebot von aktiven H-Ionen, insbesondere durch eine Zugabe einer reduzierenden anorganischen Säure, beispielsweise 1 % - Salzsäure erreicht wird. To achieve the desired isomers (3) and (6), as can be seen from the structural formulas, the rearrangements on the atoms C-3 and C-20 must take place, which is due to the increased supply of active H ions, in particular by addition a reducing inorganic acid, for example 1% hydrochloric acid.
In einer bevorzugten Ausführung des Verfahrens ist vorgesehen, daß zusätzlich naszierender Wasserstoff eingesetzt wird. In a preferred embodiment of the method it is provided that nascent hydrogen is additionally used.
Der Reaktionsablauf bei Anwendung von naszierendem Wasserstoff konnte noch nicht endgültig geklärt werden. Es ist jedoch zu vermuten, daß der als besonders aggressives Reduktionsmittel bekannte Wasserstoff in statu nascendi bzw. dessen Bildung aus den Wasserstoffionen es ermöglicht, das The course of the reaction when using nascent hydrogen has not yet been finally clarified. However, it can be assumed that the hydrogen known as a particularly aggressive reducing agent in statu nascendi or its formation from the hydrogen ions makes it possible for the
Gleichgewicht der Isomeren in eine für die Lösung der gestellten Aufgabe günstige Richtung zu verschieben. To shift the equilibrium of the isomers in a direction that is favorable for the solution of the task.
Liegen die Wasserstoffionen in der sauren Lösung vor, so ist bevorzugt vorgesehen, daß die saure Lösung mit einem, den naszierenden Wasserstoff entwickelnden Metall, insbesondere Zinkgranulat versetzt wird. If the hydrogen ions are present in the acidic solution, it is preferably provided that the acidic solution is mixed with a metal which develops the nascent hydrogen, in particular zinc granules.
In einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorgesehen sein, daß die Behandlung mit Wasserstoffionen in einer kationenselektiven Ionenaustauschersäule erfolgt, da die Herkunft der Wasserstoffionen keinen Einfluß auf die Umwandlung der Isomeren ausübt. Auch andere geeignete Wasserstoffionendonatoren können herangezogen werden. Da Reinalkaloide für eine breite Beweisführung in zu geringen Mengen zur Verfügung standen, wurde weiters Probenmaterial in Form von getrocknetem und gemahlenem Wurzelholz von Uncaria tomentosa (WILLD.DC) verwendet. Untersuchungen an mehreren Pflanzen haben gezeigt, daß die Alkaloidverteilung nur sehr geringen Schwankungen unterworfen ist, was genetisch determiniert sein dürfte. In a variant of the method according to the invention it can be provided that the treatment with hydrogen ions takes place in a cation-selective ion exchange column, since the origin of the hydrogen ions has no influence on the conversion of the isomers. Other suitable hydrogen ion donors can also be used. Since pure alkaloids were available in insufficient amounts for broad evidence, sample material in the form of dried and ground root wood from Uncaria tomentosa (WILLD.DC) was also used. Studies on several plants have shown that the alkaloid distribution is subject to only very slight fluctuations, which should be genetically determined.
Eine Serienanalyse von hochdrucksflüssigkeitschromatogra- phische (HPLC) 15 organisch extrahierten Proben ergab eine durchschnittliche Verteilung von: A series analysis of high pressure liquid chromatographic (HPLC) 15 organically extracted samples showed an average distribution of:
25,7 Gew.-% ± 5 Gew.-% des allo-A-Isomers (1) 25.7% by weight ± 5% by weight of the allo-A isomer (1)
43,9 Gew.-% ± 7 Gew.-% des allo-B-Isomers (2) 43.9% by weight ± 7% by weight of the allo-B isomer (2)
9,7 Gew.-% ± 4 Gew.-% des epiallo-A-Isomers (3)  9.7% by weight ± 4% by weight of the epiallo A isomer (3)
5,6 Gew.-% ± 1 Gew.-% des epiallo-B-Isomers (4)  5.6% by weight ± 1% by weight of the epiallo B isomer (4)
5.5 Gew.-% ± 3 Gew.-% des normal-A-Isomers (5) und  5.5% by weight ± 3% by weight of the normal A isomer (5) and
9.6 Gew.-% ± 4 Gew.-% des normal-B-Isomers (6) Die Menge der Gesamtalkaloide ist variabel und schwankt zwischen 0,2 Gew.-% und 0,5 Gew.-%. Wahrscheinlich ist diese Menge von verschiedenen Boden- und Wachstumsbedingungen abhängig. Diese Parameter sind jedoch erst teilweise bekannt. Nun wurden in einem Perkolator 4 kg des Drogenmaterials mit 30 1 l%iger Salzsäure während 12 Stunden bei 50ºC bis 60°C behandelt, wobei die Salzsäure im Kreislauf umgewälzt wird. Das Perkolat wird dann in einem Rotationsverdampfer auf 20 % des ursprünglichen Volumens, also auf etwa 6 1 eingeengt und anschließend filtritert, wobei die nachfolgenden Verfahrensschritte bei Zimmertemperatur ablaufen.  9.6% by weight ± 4% by weight of the normal B isomer (6) The amount of the total alkaloids is variable and varies between 0.2% by weight and 0.5% by weight. This amount is likely to depend on different soil and growth conditions. However, these parameters are only partially known. Now 4 kg of the drug material were treated in a percolator with 30 1 1% hydrochloric acid for 12 hours at 50 ° C to 60 ° C, the hydrochloric acid being circulated. The percolate is then concentrated in a rotary evaporator to 20% of the original volume, that is to say about 6 l, and then filtered, the subsequent process steps taking place at room temperature.
Anschließend wurde die Probelösung im HPLC untersucht. Die Analyse zeigt folgende Verteilung der Isomeren: The sample solution was then examined in HPLC. The analysis shows the following distribution of the isomers:
(1) allo-A-Isomer 11,7 Gew.-% (1) allo A isomer 11.7% by weight
(2) allo-B-Isomer 34,1 Gew.-%  (2) allo-B isomer 34.1% by weight
(3) epiallo-A-Isomer 27,6 Gew.-%  (3) epiallo A isomer 27.6% by weight
(4) epiallo-B-Isomer 5,1 Gew.-% (5) normal-A-Isomer 5,5 Gew.-% (4) epiallo B isomer 5.1% by weight (5) normal A isomer 5.5% by weight
(6) normal-B-Isomer 16,0 Gew.-%  (6) normal B isomer 16.0% by weight
Zur Erzeugung des naszierenden Wasserstoffs wurde auf Grund des Charakters der oben angeführten Probenlösung ein Metall, insbesondere Zink, zugegeben. To produce the nascent hydrogen, a metal, in particular zinc, was added due to the nature of the sample solution mentioned above.
Von Vorteil erweist sich es dabei, die Behandlung mit naszierendem Wasserstoff nicht während der Auslaugungsstufe durchzuführen, sondern die Droge zuerst mit l%iger Salzsäure zu versetzen. Das abfiltrierte Eluat wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf eine Säurekonzentration von 15 Vol.-% eingestellt, und erst anschließend wird metallisches Zink in Form von Granalien, Spänen, eventuell auch Staub zugegeben, sodaß der naszierende Wasserstoff entsteht. Diesen läßt man etwa 1 Stunde auf die Lösung einwirken. It proves advantageous not to carry out the treatment with nascent hydrogen during the leaching stage, but to add 1% hydrochloric acid to the drug first. The filtered eluate is then adjusted to an acid concentration of 15% by volume with concentrated hydrochloric acid, and only then is metallic zinc in the form of granules, chips, and possibly also dust added, so that the nascent hydrogen is formed. This is left to act on the solution for about 1 hour.
Die nachfolgende HPLC-Analyse zeigte eine weitere Verschiebung der Isomeren-Verteilung: The following HPLC analysis showed a further shift in the isomer distribution:
(1) allo-A-Isomer 7.2 Gew.-% (1) allo-A isomer 7.2% by weight
(2) allo-B-Isomer 33,7 Gew.-%  (2) allo-B isomer 33.7% by weight
(3) epiallo-A-Isomer 32,4 Gew.-%  (3) epiallo A isomer 32.4% by weight
(4) epiallo-B-Isomer 4,5 Gew.-%  (4) epiallo B isomer 4.5% by weight
(5) normal-A-Isomer 4.3 Gew.-%  (5) normal A isomer 4.3% by weight
(6) normal-B-Isomer 17,9 Gew.-%  (6) normal B isomer 17.9% by weight
Wie die Tabellen zeigen, erfolgt die Umlagerung unter den oben genannten Bedingungen nicht selektiv auf die gewünschten Isomere, sondern es werden auch die anderen Formen in geringer Weise umgewandelt. As the tables show, the rearrangement does not take place selectively to the desired isomers under the abovementioned conditions, but the other forms are also converted in a minor manner.
Es ist jedoch klar ersichtlich, daß bei den Umwandlungen zwei bevorzugte Formen entstehen, nämlich das epiallo-A-Isomer (3) und das normal-B-Isomer (6). Daraus ist ersichtlich, daß die Isomerisierung mittels Wasserstoffionen nicht nur am C-3-Atom sondern auch am C-20-Atom wirksam werden kann. Eine bevorzugte Durchführungsform des Verfahrens zur Gewinnung der Alkaloide sieht weiters vor, daß nach der Behandlung mit Wasserstoffionen die saure Lösung alkalisiert und, vorzugsweise wiederholt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, worauf das organische Lösungsmittel abgetrennt wird. However, it is clearly evident that two preferred forms result from the conversions, namely the epiallo A isomer (3) and the normal B isomer (6). It can be seen from this that the isomerization by means of hydrogen ions can act not only on the C-3 atom but also on the C-20 atom. A preferred embodiment of the process for obtaining the alkaloids further provides that, after the treatment with hydrogen ions, the acidic solution is alkalized and, preferably repeatedly, extracted with an organic solvent, whereupon the organic solvent is separated off.
Wie bereits erwähnt, ist der Reaktionsablauf nicht geklärt. Bei der sauren Extraktion des Drogenmaterials dürfte dabei noch zusätzlich der Effekt auftreten, daß der naszierende Wasserstoff in der Lage ist, die offenbar weniger stabilen tetracyclischen Oxindolalkaloide in Verbindungen zu überführen, die in den weiteren Verfahrensstufen von den offenbar stabileren pentacyclischen Oxindolalkaloiden getrennt werden. Die höhere Stabilität der pentacyclischen Oxindolalkaloide könnte durch deren fünften Ring begründet sein, an dessen Stelle bei den tetracyclischen Oxindolalkaloiden eine oxygenierte Seitenkette und eine Ethyl- oder Vinylgruppe zu finden sind. As already mentioned, the course of the reaction has not been clarified. The acidic extraction of the drug material should also have the additional effect that the nascent hydrogen is able to convert the apparently less stable tetracyclic oxindole alkaloids into compounds that are separated from the apparently more stable pentacyclic oxindole alkaloids in the subsequent process steps. The higher stability of the pentacyclic oxindole alkaloids could be due to their fifth ring, which is replaced by an oxygenated side chain and an ethyl or vinyl group in the case of the tetracyclic oxindole alkaloids.
In einer bevorzugten Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach der Einwirkung der Wasserstoffionen festes Natriumchlorid zumindest bis zur Sättigung und/oder Aceton in einer Menge von 10 Vol.-% der Lösung zugegeben. Dies führt zu einer Übersättigung und/oder Polaritätsverschiebung der sauren wässrigen Phase, die die erwähnte nachfolgende Extraktion mit dem organischen Lösungsmittel begünstigt, sodaß die Ausbeute verbessert wird. Hiefür erfolgt beispielsweise eine Zugabe von 1 1 Ethylazetat und von festem Natriumcarbonat, bis ein pH-Wert zwischen 8 und 9 erreicht ist. Durch Umschütteln bzw. Ausschütteln werden die durch Alkalisierung nunmehr ausfallenden, schwer wasserlöslichen pentacyclischen Oxindolalkaloide in die organische Phase übernommen und im Ethylazetat gelöst, worauf die wässrige Phase und die Feststoffe abgetrennt werden. Die Zugabe von Ethylazetat und das Ausschütteln aus der wässrigen Phase wird zwei- bis dreimal wiederholt, und anschließend werden alle organischen Phasen vereinigt. Für die weitergehende Reinigung werden der organischen Phase nochmals 2 1 5%ige Salzsäure zugegeben, durchgemischt. die organische Phase abgetrennt und die die Alkaloide enthaltende saure, wässrige Phase mit Aceton versetzt. Anschließend wird wiederum festes Natriumcarbonat zugegeben, bis ein pH- Wert von 8 bis 9 erreicht ist. Nunmehr wird nochmals 1 1 Ethylazetat zugegeben, ausgeschüttelt und die organischeIn a preferred embodiment of the process according to the invention, after the action of the hydrogen ions, solid sodium chloride is added to the solution at least to the point of saturation and / or acetone in an amount of 10% by volume. This leads to a supersaturation and / or polarity shift of the acidic aqueous phase, which favors the mentioned subsequent extraction with the organic solvent, so that the yield is improved. For this purpose, for example, 1 1 of ethyl acetate and solid sodium carbonate are added until a pH between 8 and 9 is reached. By shaking or shaking out, the pentacyclic oxindole alkaloids, which are now sparingly water-soluble due to alkalization, are taken over into the organic phase and dissolved in ethyl acetate, whereupon the aqueous phase and the solids are separated off. The addition of ethyl acetate and the shaking out of the aqueous phase are repeated two to three times and then all organic phases are combined. For further cleaning, another 2 1 5% hydrochloric acid is added to the organic phase, mixed. the organic phase is separated off and the acidic, aqueous phase containing the alkaloids is mixed with acetone. Solid sodium carbonate is then again added until a pH of 8 to 9 is reached. Now 1 1 more ethyl acetate is added, shaken out and the organic
Phase abgetrennt, in der im wesentlichen nur mehr pentacyclische Oxindolalkaloide enthalten sind, deren Isomere im vorstehend angegebenen Gleichgewicht sind. Dünnschichtchromatographische Untersuchungen belegen dies eindeutig, da im organischen Lösungsmittel höchstens noch geringe Reste tetracyclischer Oxindolalkaloide vorliegen. Separated phase in which essentially only pentacyclic oxindole alkaloids are contained, the isomers of which are in the equilibrium indicated above. This is clearly demonstrated by thin-layer chromatographic studies, since the organic solvent contains at most only minimal residues of tetracyclic oxindole alkaloids.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt dabei noch darin, daß auch in einfacher Weise Injektionslö- sungen zubereitet werden können. Hiezu ist vorgesehen, daß das organische Lösungsmittel durch Abdampfen bis zur Trockne entfernt wird, die Alkaloide in 15%iger Salzsäure gelöst werden. Die salzsaure Lösung kann dann mit Natronlauge neutralisiert und isoton eingestellt werden. Wird die salzsaure Lösung schonend eingedampft, so liegen die Alkaloide in ihrer wasserlöslichen, oral verabreichbaren Hydrochloridform vor. Dies erfolgt beispielsweise bei maximal 40ºC im Wasserbad, sodaß das mit den gewünschten Isomeren angereicherte Alkaloidgemisch auskristallisiert. A particular advantage of the method according to the invention lies in the fact that injection solutions can also be prepared in a simple manner. For this purpose it is provided that the organic solvent is removed by evaporation to dryness, the alkaloids are dissolved in 15% hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution can then be neutralized with sodium hydroxide solution and adjusted to be isotonic. If the hydrochloric acid solution is carefully evaporated, the alkaloids are in their water-soluble, orally administrable hydrochloride form. This takes place, for example, at a maximum of 40 ° C. in a water bath, so that the alkaloid mixture enriched with the desired isomers crystallizes out.
Für die Herstellung einer Injektionslösung werden die pentacyclischen Oxindolalkaloide nochmals in verdünnter Salzsäure gelöst, und mit Natronlauge und Natriumchlorid isoton eingestellt. Jedes weitere Ansäuern dürfte dabei die Gleichgewichtssituation in die gewünschte Richtung positiv verschieben. To prepare a solution for injection, the pentacyclic oxindole alkaloids are again dissolved in dilute hydrochloric acid and isotonic with sodium hydroxide solution and sodium chloride. Any further acidification should positively shift the equilibrium situation in the desired direction.
Zusammenfassend werden also für eine Umwandlung von allo-Isomeren der pentacyclischen Oxindolalkaloide mit der Formel C21H24N2O4, in denen sowohl am C-3-Atom als auch am C-20-Atom das Wasserstoffatom in der α-Stellung ist, Wasserstoffionen verwendet. Diese bewirken ein Umklappen der Wasserstoffatome am C-3-Atom oder am C-20-Atom von der α- in die β-Stellung. Die Umklappung am C-3-Atom führt zu einem epiallo-Isomer und die Umklappung am C-20-Atom zu einem normal-Isomer. Vorzugsweise werden hiezu die Oxindolalkaloide, ein Oxindolalkaloid gemisch oder eine die Oxindolalkaloide enthaltende pfanzlich Droge in einer Säure gelöst, deren Wasserstoffionen die Umklappung bewirken. Bei Auslaugung einer pflanzlichen Droge kann das mit epiallo- und/oder normal-Isomeren angereicherte Alkaloidgemisch anschließend alkalisiert und, vorzugsweise wiederholt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden, worauf das organische Lösungsmittel von der nichtorganischen Phase getrennt und anschließend abgedampft wird. Das so gewonnene Alkaloidgemisch läßt sich zu therapeutisch einsetzbaren Präparaten weiterverarbeiten. In summary, for a conversion of allo-isomers of the pentacyclic oxindole alkaloids with the formula C 21 H 24 N 2 O 4 , in which the hydrogen atom is in the α-position both on the C-3 atom and on the C-20 atom , Hydrogen ions used. These cause the hydrogen atoms on the C-3 atom or on the C-20 atom to flip from the α to the β position. The flip at the C-3 atom leads to an epiallo isomer and the folding at the C-20 atom to a normal isomer. For this purpose, the oxindole alkaloids, an oxindole alkaloid mixture or a plant-based drug containing the oxindole alkaloids are preferably dissolved in an acid whose hydrogen ions bring about the folding. When a plant-based drug is leached out, the alkaloid mixture enriched with epiallo and / or normal isomers can then be alkalized and, preferably repeatedly, extracted with an organic solvent, whereupon the organic solvent is separated from the non-organic phase and then evaporated. The alkaloid mixture obtained in this way can be further processed into therapeutically usable preparations.

Claims

P a t e n t a n s p rü c h e : Patent claim:
1. Verfahren zur Umwandlung von allo-Isomeren der pentacyclischen Oxindolalkaloide mit der Formel C21H24N2O4, in denen sowohl am C-3-Atom als auch am C-20-Atom das Wasserstoffatom in der α-Stellung ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffatome am C-3-Atom oder am C-20-Atom durch die Einwirkung von Wasserstoffionen von der α- in die ß- Stellung geklappt werden, wobei bei Umklappung am C-3-Atom ein epiallo-Isomer und bei Umklappung am C-20-Atom ein normal-Isomer erzeugt wird. 1. Process for converting allo-isomers of the pentacyclic oxindole alkaloids with the formula C 21 H 24 N 2 O 4 , in which the hydrogen atom is in the α-position both on the C-3 atom and on the C-20 atom, characterized in that the hydrogen atoms on the C-3 atom or on the C-20 atom are folded by the action of hydrogen ions from the α- to the β-position, with an epiallo isomer and a normal isomer is generated when flipped over at the C-20 atom.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxindolalkaloide in einer Säure gelöst werden, deren 2. The method according to claim 1, characterized in that the oxindole alkaloids are dissolved in an acid whose
Wasserstoffionen die Umklappung bewirken.  Hydrogen ions cause the flip.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 3. The method according to claim 2, characterized in that
eine anorganische Säure verwendet wird.  an inorganic acid is used.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß 4. The method according to claim 3, characterized in that
eine reduzierende anorganische Säure, insbesondere Salzsäure verwendet wird.  a reducing inorganic acid, especially hydrochloric acid is used.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich naszierender Wasserstoff eingesetzt wird. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that nascent hydrogen is additionally used.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Lösung mit einem, den naszierenden Wasserstoff entwickelnden Metall, insbesondere Zinkgranulat versetzt wird. 6. The method according to any one of claims 2 to 4 and 5, characterized in that the acidic solution is mixed with a nascent hydrogen-developing metal, in particular zinc granules.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Wasserstoffionen in einer kationenselektiven Ionenaustauschersäule erfolgt. 7. The method according to claim 1, characterized in that the treatment with hydrogen ions takes place in a cation-selective ion exchange column.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffionen mit in pflanzlichen Drogen enthaltenen Oxindolalkaloiden in Kontakt gebracht werden, wobei sie durch Umwandlung eines Teiles der alloIsomeren der Oxindolalkaloide deren Anteil an epiallo- und normal-Isomeren erhöhen. 8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the hydrogen ions with in vegetable Drugs containing oxindole alkaloids are brought into contact, increasing the proportion of epiallo and normal isomers by converting a part of the allo isomers of oxindole alkaloids.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Droge mit einer anorganischen Säure, insbesondere mit Salzsäure ausgelaugt wird. 9. The method according to claim 8, characterized in that the drug is leached with an inorganic acid, in particular with hydrochloric acid.
10. Verfahren nach Anspruch 5 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Droge mit 1%iger Säure ausgelaugt, abfiltriert, und das Filtrat vor Zugabe des Metalls mit konzentrierter Säure auf eine Säurekonzentration von 15% eingestellt wird. 10. The method according to claim 5 and 9, characterized in that the drug leached with 1% acid, filtered, and the filtrate is adjusted to an acid concentration of 15% with concentrated acid before adding the metal.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Behandlung mit Wasserstoffionen die saure Lösung alkalisiert und vorzugsweise wiederholt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, worauf das organische Lösungsmittel abgetrennt wird. 11. The method according to claim 9 or 10, characterized in that after the treatment with hydrogen ions, the acidic solution is alkalized and preferably repeated, extracted with an organic solvent, whereupon the organic solvent is separated off.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Lösung mit Natriumcarbonat alkalisiert wird. 12. The method according to claim 11, characterized in that the acidic solution is alkalized with sodium carbonate.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Alkalisierung und organischen Extrahierung die mit Wasserstoffionen behandelte saure Lösung mit einem Keton, insbesondere mit Aceton versetzt wird. 13. The method according to claim 11, characterized in that before the alkalization and organic extraction, the acidic solution treated with hydrogen ions is mixed with a ketone, in particular with acetone.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Alkalisierung und organischen Extrahierung die mit Wasserstoffionen behandelte saure Lösung mit Natriumchlorid zumindest gesättigt wird. 14. The method according to claim 11, characterized in that before the alkalization and organic extraction, the acidic solution treated with hydrogen ions is at least saturated with sodium chloride.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel durch Abdampfen bis zur Trockne entfernt wird, und die den Trock nungsrückstand bildenden Alkaloide in 15%iger Salzsäure gelöst werden. 15. The method according to any one of claims 11 to 14, characterized in that the organic solvent is removed by evaporation to dryness, and the drying Alkaloids forming the residue are dissolved in 15% hydrochloric acid.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die salzsaure Lösung mit Natronlauge neutralisiert und isoton eingestellt wird. 16. The method according to claim 15, characterized in that the hydrochloric acid solution is neutralized with sodium hydroxide solution and isotonic.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die salzsaure Lösung zur Trockne eingedampft wird. 17. The method according to claim 15, characterized in that the hydrochloric acid solution is evaporated to dryness.
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