WO1990008546A1 - Oxoquinazoline derivatives used as xanthine oxidase inhibitors and their application in the case of ischemia - Google Patents

Oxoquinazoline derivatives used as xanthine oxidase inhibitors and their application in the case of ischemia Download PDF

Info

Publication number
WO1990008546A1
WO1990008546A1 PCT/EP1990/000152 EP9000152W WO9008546A1 WO 1990008546 A1 WO1990008546 A1 WO 1990008546A1 EP 9000152 W EP9000152 W EP 9000152W WO 9008546 A1 WO9008546 A1 WO 9008546A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cooh
ischemia
compounds
iii
formulas
Prior art date
Application number
PCT/EP1990/000152
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Helmut Ensinger
Franz Birke
Ilse Streller
Kurt Schromm
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg, Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Priority to KR1019900702184A priority Critical patent/KR910700050A/en
Publication of WO1990008546A1 publication Critical patent/WO1990008546A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compounds according to formulas (I), (II), (III) and (IV), the residues R1 to R4 being defined in the description, can be used in the form of usual galenic preparations to prevent cytotoxic effects, for example of damages due to ischemia, and for cardioprotection.

Description

Oxochinazolinderivate als Xanthinoxidase-Hemrastoffe und ihre Verwendung bei Ischämien Oxoquinazoline derivatives as xanthine oxidase inhibitors and their use in ischemia
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Oxochinazolinderivaten bei der Behandlung und Prophylaxe von Schäden, an deren Entstehung cytotoxische Vorgänge maßgeblich beteiligt sind.The invention relates to the use of oxoquinazoline derivatives in the treatment and prophylaxis of damage, in the development of which cytotoxic processes are significantly involved.
Bei cytotoxischen Vorgängen spielt die Xanthinoxidase eine wichtige Rolle. Xanthinoxidase bewirkt u.a. die vermehrte Umsetzung von Xanthin und Hypoxanthin zu Harnsäure. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die irreversible Schädigungen an Zellen hervorrufen.Xanthine oxidase plays an important role in cytotoxic processes. Among other things, xanthine oxidase causes the increased conversion of xanthine and hypoxanthine to uric acid. This creates oxygen radicals that cause irreversible damage to cells.
Ferner werden durch diese enzymatische Reaktion Xanthin und Hypoxanthin dem Pool der Purinkorper entzogen, der über den salvage-circle neues ATP liefern könnte. Dieses ATP ist essentiell für die Wiederherstellung der Homeostase von geschädigten Zellen. Durch Hemmung der enzymatischen Aktivität der Xanthinoxidase hat man die Möglichkeit, sowohl die Entstehung von Sauerstoffradikalen als auch eine Depletion der Purinkorper (zur ATP-Produktion) zu verhindern.This enzymatic reaction also removes xanthine and hypoxanthine from the pool of purine bodies, which could deliver new ATP via the salvage circle. This ATP is essential for restoring the homeostasis of damaged cells. By inhibiting the enzymatic activity of xanthine oxidase, it is possible to prevent both the formation of oxygen radicals and a depletion of the purine bodies (for ATP production).
Die unten definierten Oxochinazolinderivate zeichnen sich nun dadurch aus, daß sie u.a. eine starke Hemmwirkung auf die Xanthinoxidase ausüben. Die Verbindungen eignen sich deshalb zur Anwendung bei Krankheiten, bei denen Cytoprotektion erreicht werden soll.The oxoquinazoline derivatives defined below are characterized by the fact that they include exert a strong inhibitory effect on xanthine oxidase. The compounds are therefore suitable for use in diseases in which cytoprotection is to be achieved.
Eine wichtige Gruppe von Krankheiten,, bei denen die unten genannten Oxochinazolinderivate erfolgreich angewendet werden können, steht im Zusammenhang mit Ischämien (z.B. cardiale, cerebrale, gastrointeεtinale, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmuskulatur) . Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Embolie im Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nierenversagen, chronische Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, chronische Durchblutungsstörungen des Hirns.An important group of diseases, in which the oxoquinazoline derivatives mentioned below can be used successfully, is related to ischemia (e.g. cardiac, cerebral, gastrointestinal, pulmonary, renal ischemia, ischemia of the liver, ischemia of the skeletal muscles). Corresponding diseases are, for example, coronary heart disease, Angina pectoris, embolism in the pulmonary circulation, acute or chronic kidney failure, chronic renal failure, cerebral infarction, chronic circulatory disorders in the brain.
Es ist bekannt, daß beispielsweise bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z.B. nach einem Angina pectoris-Anfall oder einem Herzinfarkt) irreversible Schädigungen an Cardiomyocyten in der betroffenen Region auftreten. Die Kontraktionskraft des Herzens wird verringert, es entsteht ein Verlust an energiereichen Phosphaten (ATP, PCr), der mitverursacht wird durch den raschen Metabolismus und Washout der Nucleotidvorεtufen Adenosin, Inosin und Hypoxanthin.It is known that, for example, reperfusion of the ischemic heart (e.g. after an angina pectoris attack or a heart attack) causes irreversible damage to cardiomyocytes in the affected region. The contraction power of the heart is reduced, there is a loss of high-energy phosphates (ATP, PCr), which is also caused by the rapid metabolism and washout of the nucleotide precursors adenosine, inosine and hypoxanthine.
In dem wichtigen Anwendungsbereich Cardioprotektion zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen nicht nur die gewünschte cardioprotektive Wirkung, sondern es wird überraschenderweise zusätzlich die Kontraktilität des Herzens verbessert.In the important field of application cardioprotection, the compounds which can be used according to the invention not only show the desired cardioprotective effect, but surprisingly the contractility of the heart is additionally improved.
In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schäden einzubeziehen, die als Folge von Minderdurchblutung bei Transplantationen auftreten können.The ischemia field of application also includes the prevention of damage that can occur as a result of reduced blood flow during transplants.
Die Cytoprotektive Wirkung ist jedoch nicht auf die Folgen von Ischämien beschränkt, vielmehr kann sie generell ausgenutzt werden, wenn die oben erwähnten biochemischen Prozesse, insbesondere die Wirkungen der Xynthinoxidase, einen wesentlichen Einfluß auf das Krankheitsgeschehen haben. Als Beispiele seien hier Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Arthritis, Pankreatitis und Lesch-Nyhan-Syndrom genannt. Für die Verwendung gemäß der Erfindung eignen sich die Verbindungen gemäß der deutschen Offenlegungsschrift P 25 57 425 (bzw. der französischen Anmeldung Nr. 76 38 135) und der europäischen Patentanmeldung 0 113 911.However, the cytoprotective effect is not limited to the consequences of ischemia, rather it can be used in general if the above-mentioned biochemical processes, in particular the effects of xynthine oxidase, have a significant influence on the course of the disease. Examples include Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritis, pancreatitis and Lesch-Nyhan syndrome. The compounds according to German Offenlegungsschrift P 25 57 425 (or French application no. 76 38 135) and European patent application 0 113 911 are suitable for use according to the invention.
Die wichtigsten Gruppen sind durch die folgenden Formeln I bis IV und die zugehörigen Definitionen zu charakterisieren: The most important groups can be characterized by the following formulas I to IV and the associated definitions:
Verbindungen der FormelCompounds of the formula
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
worin R, bis R. folgende Bedeutung haben:where R to R. have the following meaning:
Verbind- R, R- R, R. düngConnect- R, R- R, R. fertil
(a) COOH H H H(a) COOH H H H
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
(d) COOH H H CH(CH3)2 (d) COOH HH CH (CH 3 ) 2
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
H H COOHH H COOH
H H COOKH H COOK
H COOH
Figure imgf000006_0004
R, R, R,H COOH
Figure imgf000006_0004
R, R, R,
H H COOHH H COOH
H H COOHH H COOH
H-CH=CH- H COOHH-CH = CH-H COOH
H H COOHH H COOH
H H COOHH H COOH
H H COOHH H COOH
Figure imgf000007_0004
H H CH,
Figure imgf000007_0004
HH CH,
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Die gesamte GruppeThe whole group
Figure imgf000007_0002
kann auch durch die Gruppe
Figure imgf000007_0002
can also be done by the group
nd R,
Figure imgf000007_0003
nd R,
Figure imgf000007_0003
Die meisten hier und im folgenden genannten erfindungεgemäß verwendbaren Verbindungen sind bekannt, z.B. aus DE-A 25 57 425, 26 45 110,Most of the compounds that can be used according to the invention, mentioned here and below, are known, for example from DE-A 25 57 425, 26 45 110,
28 12 586 und 33 15 471. Anderenfalls können die28 12 586 and 33 15 471. Otherwise they can
Verbindungen, etwa Verbindung (c) und VerbindungConnections, such as connection (c) and connection
(q) , analog den dort angegebenen Methoden erhalten werden.(q) can be obtained analogously to the methods given there.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
(c)
Figure imgf000008_0002
(c)
Figure imgf000008_0002
(Schmelzpunkt 251°C (Zers.)(Melting point 251 ° C (dec.)
(q)
Figure imgf000008_0003
(q)
Figure imgf000008_0003
Verbindungen der FormelCompounds of the formula
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
worin R, und R2 folgende Bedeutung haben;wherein R, and R 2 have the following meaning;
Verbindung R,Connection R,
H H H H H H
Figure imgf000009_0002
H=CH-CH=CH-HHHHHH
Figure imgf000009_0002
H = CH-CH = CH-
III. Verbindungen der FormelIII. Compounds of the formula
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
worin R, und R„ folgende Bedeutung haben:where R, and R "have the following meaning:
R,R,
HH
H
Figure imgf000009_0003
CH, IV. Verbindungen der FormelH
Figure imgf000009_0003
CH, IV. Compounds of the formula
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
worin R. und R„ folgende Bedeutung haben:where R. and R "have the following meaning:
Verbindung R, R,Connection R, R,
H H H
Figure imgf000010_0004
HHH
Figure imgf000010_0004
Die gesamte GruppeThe whole group
Figure imgf000010_0002
kann auch
Figure imgf000010_0002
can also
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
bedeuten (Verbindung (d))mean (compound (d))
Die meisten Verbindungen der Gruppen II bis IV sind z.B. aus der europäischen Patentanmeldung 113911 bekannt. Die neuen Verbindungen III(c), III(d), IV(c) und IV(d) können analog erhalten werden. Elementaranalyse :Most of the compounds in groups II to IV are known, for example, from European patent application 113911. The new compounds III (c), III (d), IV (c) and IV (d) can be obtained analogously. Elemental analysis:
H NH N
III(c) ber.: 64,50 4,69 25,08 gef.: 64,11 4,44 25,23III (c) calc .: 64.50 4.69 25.08 found: 64.11 4.44 25.23
IΙI(d) ber.: 62,15 3,61 27,89 gef.: 61,16 3,42 27,35IΙI (d) calc .: 62.15 3.61 27.89 found: 61.16 3.42 27.35
IV(c) ber.: 64,50 4,69 25,08 gef.: 64,73 4,31 24,76IV (c) calc .: 64.50 4.69 25.08 found: 64.73 4.31 24.76
IV(d) ber.: 57,33 2,39 23,89 10,93 gef.: 57,74 2,16 23,50 10,62 IV (d) calc .: 57.33 2.39 23.89 10.93 found: 57.74 2.16 23.50 10.62
Die obigen Verbindungen der Formeln I bis IV sind bereits als Arzneistoffe beschrieben worden. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben: Prophylaxe und Behandlung allergischer Krankheiten wie Asthma, Heufieber, Conjunktivitis, Urticaria, Ekzeme, Dermatitis. Ferner wurde eine muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung erwähnt. Ein Hinweis auf die erfindungsgemäßen neuen Anwendungsmöglichkeiten ergibt sich daraus jedoch nicht.The above compounds of formulas I to IV have already been described as drugs. Areas of application were given: prophylaxis and treatment of allergic diseases such as asthma, hay fever, conjunctivitis, urticaria, eczema, dermatitis. Muscle relaxant (bronchodilatory) and vasodilatory effects were also mentioned. However, there is no indication of the new application possibilities according to the invention.
Die LD-.- (Maus) ist niedrig. Verbindungen der Formel I zeigen oral eine LD-._ von mehr als 3000 mg/kg, i.v. mehr als 800 mg/kg. Für die meist stärker wirksamen Verbindungen der Formeln II, III und IV ist die orale LD Dr-lr,) an der Maus über 300 mg/kg.The LD -.- (mouse) is low. Compounds of the formula I orally show an LD -._ of more than 3000 mg / kg, i.v. more than 800 mg / kg. For the mostly more potent compounds of formulas II, III and IV, the oral LD Dr-lr,) on the mouse is above 300 mg / kg.
Für die Anwendung werden die Verbindungen in üblicher Weise mit bekannten Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z.B. Tabletten, Dragees, Suppositorien, Granulaten, Suspensionen, Retardformen, Injektions- und Infusionslösungen.For use, the compounds are processed in a customary manner with known auxiliaries and / or carriers to give customary pharmaceutical preparations, e.g. Tablets, coated tablets, suppositories, granules, suspensions, slow-release forms, injection and infusion solutions.
Die orale Dosis pro Tag beträgt etwa 100 - 1000 mg; sie kann in 1 - 3 Einzeldosen verabreicht werden. Bei der Anwendung in Form von Injektions- oder Infusionslösungen sind im allgemeinen deutlich niedrigere Dosierungen möglich.The oral dose per day is approximately 100-1000 mg; it can be administered in 1-3 single doses. When used in the form of solutions for injection or infusion, generally lower doses are possible.
Während für die prophylaktische Anwendung im allgemeinen feste Zubereitungen in Betracht kommen, ist im akuten Fall die Anwendung von Injektionslösungen bevorzugt. UWhile solid preparations are generally suitable for prophylactic use, the use of injection solutions is preferred in the acute case. U
FormulierunσsbeispieleFormulation examples
1. Tabletten1. tablets
11-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure 100 g kolloidale Kieselsäure 10 g11-oxo-ll-H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid 100 g colloidal silica 10 g
Milchzucker 118 gMilk sugar 118 g
Kartoffelstärke 60 gPotato starch 60 g
Polyvinylpyrrolidon 6 gPolyvinyl pyrrolidone 6 g
Natrium-Celluloseglykolat 4 gSodium cellulose glycolate 4 g
Magnesiumstearat 2 gMagnesium stearate 2 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 300 mg verarbeitet.The ingredients are processed in the usual way to tablets of 300 mg.
2. Kapseln2. Capsules
Wirkstoff nach Formel I, II, III oder IV 300 gActive ingredient according to formula I, II, III or IV 300 g
Maisstärke 100 gCorn starch 100 g
Die Bestandteile werden gut vermischt und die Mischung in 400 mg-Portionen in Gelatine-Steckkapseln abgefüllt. The ingredients are mixed well and the mixture is filled into 400 mg portions in gelatin capsules.
Pharmakoloqische und biochemische UntersuchungenPharmacological and biochemical studies
1. Hemmung der Xanthinoxidase1. Inhibition of xanthine oxidase
Als Maß für die Hemmung der Xanthinoxidase dient die Hemmkonstante K. [mol/Liter] . Sie wurde in üblicher Weise für eine repräsentative Auswahl der erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen bestimmtThe inhibition constant K. [mol / liter] serves as a measure of the inhibition of xanthine oxidase. It was determined in the usual way for a representative selection of the substances which can be used according to the invention
Verbindung K.-Wert [mol/Liter]Compound K. value [mol / liter]
Formel I (a) 8.10-5 Formula I (a) 8.10 -5
(b) 4.10-6 (b) 4.10 -6
(d) 6.10"6 (d) 6.10 "6
(h) 2.10"5 (h) 2.10 "5
(j) 4.10"6 (j) 4.10 "6
(k) 5.10"6 (k) 5.10 "6
(q) 2.10-5 (q) 2.10 -5
Formel II (a) 3.10~8 Formula II (a) 3.10 ~ 8
(b) 4.10-9 (b) 4.10 -9
(c) 2.10"8 (c) 2.10 "8
(d) 2.10"8 (d) 2.10 "8
(e) 1.10"8 (e) 1.10 "8
(f) 4.10-9 (f) 4.10 -9
(g) l.io"8 (g) l.io "8
Formel III (a) 5.10~7 Formula III (a) 5.10 ~ 7
(b) 2.10"7 (b) 2.10 "7
(c) 2.10-8 (c) 2.10 -8
Formel IV (b) 1.10-5 Formula IV (b) 1.10 -5
(d) 1.10"5 Nachweis der cardioprotektiven Wirkung am isolierten vitalen Herzen(d) 1.10 "5 Proof of the cardioprotective effect on the isolated vital heart
Die intrazellulären Konzentrationen der energiereichen Phosphate Adenosintriphosphat (ATP) und Kreatinphosphat (PCr) spiegeln den Energiestatus der Zelle wieder. Aus dem Gehalt an energiereichen Phosphaten bestreitet die Muskelzelle den Energiebedarf für die Kontraktionsarbeit und die Ionenhomeostase. Aus diesem Grund stellen ATP und PCr den basalen biochemischen Parameter für die Vitalität der Zelle dar.The intracellular concentrations of the high-energy phosphates adenosine triphosphate (ATP) and creatine phosphate (PCr) reflect the energy status of the cell. From the content of high-energy phosphates, the muscle cell meets the energy requirements for contraction work and ion homeostasis. For this reason, ATP and PCr represent the basic biochemical parameter for the vitality of the cell.
Zur kontinuierlichen und zerstörungsfreien Messung der energiereichen Phosphate des isoliertenFor continuous and non-destructive measurement of the high-energy phosphates of the isolated
Herzens wurde die Methode der magnetischenHeart was the magnetic method
Kernspinresonanz des natürlichen PhosphorsNuclear magnetic resonance of natural phosphorus
31 (31 P NMR) verwendet. Alle Messungen wurden an einem AM 300 Spektrometer der Fa. Bruker durchgeführt.31 (31 P NMR) was used. All measurements were carried out on an AM 300 spectrometer from Bruker.
Am isolierten, retograd perfundierten Herzen der Ratte (Langendorff-Herz) wurden die physiologischen Parameter isovolumetrische Kontraktionskraft, Herzfrequenz sowie Koronarfluß kontinuierlich aufgezeichnet. Als Maß für die Herzleistung wurde das Produkt aus Kontraktionskraft (Amplitude) und Herzfrequenz gebildet (RPP = rate pressure product) . Das Versuchsprotokoll umfaßt eine Periode der Kontrollperfusion (15 min, ohne Testsubstanz) gefolgt von Vorperfusion (30 min, ab hier mit Testsubstanz im Perfusat), Anoxie (30 min, mit N -begastem Medium) und einer Reperfusionsphase (45 min.) IHOn the isolated, retograd perfused heart of the rat (Langendorff heart), the physiological parameters of isovolumetric contraction force, heart rate and coronary flow were recorded continuously. The product of contraction force (amplitude) and heart rate (RPP = rate pressure product) was formed as a measure of cardiac output. The test protocol comprises a period of control perfusion (15 min, without test substance) followed by pre-perfusion (30 min, from here with test substance in the perfusate), anoxia (30 min, with N-gassed medium) and a reperfusion phase (45 min.) IH
Die Ergebnistabelle zeigt die Änderung der Meßparameter RPP, ATP und PCr während diesesThe result table shows the change in the measurement parameters RPP, ATP and PCr during this
Protokoll im Vergleich von Kontrollherzen (ohne Testsubstanz) mit Versuchsherzen (1 x 10- M Testsubstanz, hier Verbindung (a) der Formel II).Protocol comparing control hearts (without test substance) with test hearts (1 x 10- M test substance, here compound (a) of formula II).
Die Testsubstanz erhöhte den PCr-Spiegel signifikant während der Anoxie von 38 % auf 58 % des Ausgangsniveaus. Während der Reperfusionsphase erreichten die Herzen in Anwesenheit der Testsubstanz signifikante höhere ATP und PCr Spiegel. Auch die Kontraktilit t des Herzenz war verbessert (die cardioprotektive Wirkung der Testsubstanz ist nicht mit einer εardiodepressiven Wirkung gekoppelt). The test substance significantly increased the PCr level during anoxia from 38% to 58% of the initial level. During the reperfusion phase, the hearts reached significantly higher ATP and PCr levels in the presence of the test substance. The contractility of the heart was also improved (the cardioprotective effect of the test substance is not coupled with an εardiodepressive effect).
WIRKUNG DER TESTSUBSTANZ AUF DIE ENERGIEREICHEN PHOSPHATE DES HYPOXISCHEN UND REPERFUNDIERTEN LANGENDORFFHERZENS (31 NMR-MESSUNG)EFFECT OF THE TEST SUBSTANCE ON THE ENERGY-LARGE PHOSPHATES OF THE HYPOXIC AND REPERFUNDED LANGUAGE HEART (31 NMR MEASUREMENT)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
\ b\ b
3. Cardioprotektive Wirkung am isolierten3. Cardioprotective effect on the isolated
Rattenherzen (Langendorff-Herzen)Rat hearts (Langendorff hearts)
Untersuchungen am isolierten Langendorff-Herzen:Studies on the isolated Langendorff heart:
Methode:Method:
Isoliertes Rattenherz, retrograde Perfusion über die Aorta. Elektrische Stimulation (300 Impulse/min, Impulsdauer 1 msec) . Messung des linksventrikulär entwickelten Druckes mit flüssigkeitsgefülltem Latex-Ballon. Nach 20 min. Aequilibrierung Auslösen eines Sauerstoff-Mangelzustandes mit 100-fach vermindertem Fluß durch Drosselung des Perfusionsflusses für 60 min, Rückkehr zu normalem Fluß bewirkt starken Anstieg der Grundspannung, unter Kontrollbedingungen setzt die Herztätigkeit nach 6 - 7 min unregelmäßig wieder ein, nach 15 - 18 min. rascher Übergang zu regelmäßigen Kontraktionen. Cardioprotektiv wirksame Verbindungen verkürzen die Zeitdauer bis zum Einsetzen regelmäßiger Kontraktionen. Infusion der Testsubstanz (gelöst in unbegastem Perfursionsmedium) während der 0„-Mangelsituation herznah in das Perfusionssystem.Isolated rat heart, retrograde perfusion over the aorta. Electrical stimulation (300 pulses / min, pulse duration 1 msec). Measurement of the left ventricular pressure with a liquid-filled latex balloon. After 20 min. Equilibration Triggering an oxygen deficiency with a 100-fold reduced flow by throttling the perfusion flow for 60 min, return to normal flow causes a strong increase in basic tension, under control conditions the cardiac activity returns irregularly after 6-7 min, after 15-18 min. rapid transition to regular contractions. Cardioprotective compounds reduce the time until regular contractions begin. Infusion of the test substance (dissolved in ungased perfusion medium) into the perfusion system close to the heart during the 0 "deficiency situation.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. mit Verbindung (a) der Formel II, wird bereits mit Konzentrationen unter 30 mg/ml eine Schutzwirkung erreicht. With the compounds according to the invention, e.g. with compound (a) of formula II, a protective effect is achieved even at concentrations below 30 mg / ml.

Claims

' * '*
PatentansprücheClaims
Cytoprotektive Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, gegebenenfalls in Salzform, der folgenden FormelnCytoprotective agents, characterized in that they contain a compound, optionally in salt form, of the following formulas
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
worin die Substituenten R 1' R2' R„ und R. in dieser Reihenfolge für (a) COOH/H/H/H,wherein the substituents R 1 ' R 2' R "and R. in this order for (a) COOH / H / H / H,
(b) Tetrazol-5-yl/H/H/H, (c) Tetrazol-5-yl/H/H/i-Proρyl,(b) tetrazol-5-yl / H / H / H, (c) tetrazol-5-yl / H / H / H-Proρyl,
<d> COOH/H/H/i-Propyl, (e) Tetrazol-5-yl-NHCO/H/H/i-Propyl, (f) H/H/H/COOH,<d> COOH / H / H / i-propyl, (e) tetrazol-5-yl-NHCO / H / H / i-propyl, (f) H / H / H / COOH,
(g) CH3/H/H/COOH,(g) CH 3 / H / H / COOH,
(h) CH30/H/H/COOH, (i) Cl/H/H/COOH, (j) Br/H/H/COOH, (k) Rχ+R2 gleich -CH=CH-CH=CH-/H/COOH,(h) CH 3 0 / H / H / COOH, (i) Cl / H / H / COOH, (j) Br / H / H / COOH, (k) χ R + R 2 is -CH = CH-CH = CH- / H / COOH,
(1) C_H-.0/H/H/COOH, (m) OCH(CH3)2/H/H/C00H, (n) CH(CH3)2/H/H/COOH, (o) COOH/H/H/CH3, (P) CH(CH3)2/H/H/Tetrazol-5-yl oder (q) die gesamte Gruppe(1) C_H-.0 / H / H / COOH, (m) OCH (CH 3 ) 2 / H / H / C00H, (n) CH (CH 3 ) 2 / H / H / COOH, (o) COOH / H / H / CH 3 , (P) CH (CH 3 ) 2 / H / H / tetrazol-5-yl or (q) the whole group
Figure imgf000019_0002
steht , oder
Figure imgf000019_0002
stands, or
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
worin die Substituenten R,/R_ fürwherein the substituents R, / R_ for
(a) H/H,(a) H / H,
(b) CH(CH3)2/H, (C) CH3/H,(b) CH (CH 3 ) 2 / H, (C) CH 3 / H,
(d) Cl/H,(d) Cl / H,
(e) CH30/H.(e) CH 3 0 / H.
(f) CH(CH3)20/H oder(f) CH (CH 3 ) 2 0 / H or
(g) gemeinsam für -CH=CH-CH=CH- stehen, oder(g) together represent -CH = CH-CH = CH-, or
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
wobei die Substituenten R,/R2 fürwhere the substituents R, / R 2 for
(a) H/H,(a) H / H,
(b) CH3/H,(b) CH 3 / H,
(c) CH(CH3)2/H oder(c) CH (CH 3 ) 2 / H or
(d) H/CH(d) H / CH
stehen, oder 13stand, or 13
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
worin die Substituenten R,/R? fürwhere the substituents R, / R ? For
(a) H/H (b) CH3H oder (c) CH(CH3)2/H stehen,(a) H / H (b) CH 3 H or (c) CH (CH 3 ) 2 / H,
neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.in addition to conventional auxiliaries and / or carriers.
Mittel zur Verhinderung von Organschädigungen nach Ischämien und zur Cardioprotektion, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, II, III oder IV nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.Agents for preventing organ damage after ischemia and for cardioprotection, characterized by a content of a compound of formula I, II, III or IV according to claim 1 in addition to conventional auxiliaries and / or carriers.
Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Cytoprotektion.Use of compounds of the formulas I, II, III or IV according to claim 1 for the manufacture of medicaments for cytoprotection.
Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV nach Anspruch 1 bei der Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen cytotoxische Wirkungen, insbesondere solche, bei denen Xanthinoxidase eine wesentliche Rolle spielt, maßgeblich beteiligt sind.Use of compounds of the formulas I, II, III or IV according to claim 1 in the treatment and prophylaxis of diseases in which cytotoxic effects, in particular those in which xanthine oxidase plays an essential role, are significantly involved.
Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhinderung von Schäden nach Ischämien und zur Cardioprotektion. 2 oUse of compounds of the formulas I, II, III or IV according to claim 1 for the manufacture of medicaments for the prevention of damage after ischemia and for cardioprotection. 2 o
Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV nach Anspruch 1 bei der Verhinderung von Schäden nach Ischämien und zur Cardioprotektion. Use of compounds of the formulas I, II, III or IV according to claim 1 in the prevention of damage after ischemia and for cardioprotection.
PCT/EP1990/000152 1989-01-30 1990-01-27 Oxoquinazoline derivatives used as xanthine oxidase inhibitors and their application in the case of ischemia WO1990008546A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019900702184A KR910700050A (en) 1989-01-30 1990-01-27 Use of oxoquinazolin derivatives as xanthine oxidase inhibitors and their use for ischemia

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3902639A DE3902639A1 (en) 1989-01-30 1989-01-30 NEW USE OF HETERO-CONDENSED OXOCHINAZOLE DERIVATIVES
DEP3902639.6 1989-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1990008546A1 true WO1990008546A1 (en) 1990-08-09

Family

ID=6373044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1990/000152 WO1990008546A1 (en) 1989-01-30 1990-01-27 Oxoquinazoline derivatives used as xanthine oxidase inhibitors and their application in the case of ischemia

Country Status (7)

Country Link
KR (1) KR910700050A (en)
AU (1) AU5026390A (en)
CA (1) CA2026318A1 (en)
DE (1) DE3902639A1 (en)
IE (1) IE900317L (en)
IL (1) IL93202A0 (en)
WO (1) WO1990008546A1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0278467A2 (en) * 1987-02-11 1988-08-17 Boehringer Ingelheim Kg Use of oxoquinazoline derivatives in the treatment of hyperuricemia

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0278467A2 (en) * 1987-02-11 1988-08-17 Boehringer Ingelheim Kg Use of oxoquinazoline derivatives in the treatment of hyperuricemia

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arzneim. - Forsch./Drug Res., Band 36(II), Nr. 11, 1986 M. MISAWA et al. : "Effects of the New Antiallergic Drug 11-oxo-11H-Pyrido(2.1-b) Quinazoline-2-Carboxylic Acid on Bronchial and Cutaneous Allergic Responses to Ascaris in Dogs", seiten 1647-1650 *
J. Pharm. Pharmacol., Band 40, 1988 L.E. AYALA et al. : "Evalution of Different Drugs in two Models of Immediate Hypersensitivity", seiten 188-191 *
Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 63, Nr. 7, Juli 1974 D.G. PRIEST et al. : "Quinazolines as Inhibitors of Xanthine Oxidase" seiten 1158-1160 *
W. FORTH et al. : "Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie", 5. auflage 1988, seiten 362-367 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL93202A0 (en) 1990-11-05
DE3902639A1 (en) 1990-08-02
KR910700050A (en) 1991-03-13
CA2026318A1 (en) 1990-07-31
IE900317L (en) 1990-07-30
AU5026390A (en) 1990-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1226143B1 (en) Imidazopyridine derivatives used as phosphodiesterase vii inhibitors
DE2147794A1 (en) New triazoles and preparations containing them
DE3119051A1 (en) EYE TREATMENT AGENTS
DD291560A5 (en) METHOD FOR THE PRODUCTION OF RACEMIC OR OPTICALLY ACTIVE PYRIDO [1,2-A] PYRAZINE DERIVATIVES
EP1230215A1 (en) Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
EP0038438B1 (en) Substituted 1,2,5-oxadiazole-2-oxides for use as medicaments and medicaments containing them
DE2634903C2 (en) Tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives and drugs containing them
DE1817843A1 (en) Medicines for smooth muscle relaxation
DE2112349A1 (en) Di- and tri-substituted imidazoles
EP1225896B1 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors
EP0288048B1 (en) Benzo- and thieno-3,4-dihydropyridine derivates, processes for their preparation, and medicaments containing them
EP0374096A1 (en) Combination therapy involving 2&#39;,3&#39;-dideoxypurine nucleoside and an inhibitor of purine nucleoside phosphorylase, and its compositions
WO2001029049A2 (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
DE19915365A1 (en) Tetrahydropyridazine derivatives
DE3940021A1 (en) New 6-substd. e.g. alkenyl -2-O-alkyl adenosine derivs.
WO1990008546A1 (en) Oxoquinazoline derivatives used as xanthine oxidase inhibitors and their application in the case of ischemia
DE3438244C2 (en)
DE2429756A1 (en) N-ALKYL-0- (2- (2-ALKYL-5-NITRO-L-IMIDAZOLYL) -AETHYL) -THIOCARBAMATE, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS
DE602004011773T2 (en) NEW IMIDAZOPYRIDIN COMPOUND II WITH THERAPEUTIC EFFECT
DE3805990A1 (en) MEDICINE FOR HEART FAILURE IN MAMMALS, CONTAINING N (ARROW HIGH) 6 (ARROW HIGH) SUBSTITUTED ADENOSINE-3 &#39;, 5&#39;-CYCLIC PHOSPHATE
DE1955682C3 (en) 2- [(MethylsulfinylVacetyl] pyridine and process for its preparation
AT313277B (en) Process for the production of new triazoles
EP0037471B1 (en) 1-aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, their preparation and their pharmaceutical compositions
EP0253293B1 (en) Guanidinium salts of aspartic acid
DE4210939A1 (en) Use of 7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxacin-6-carboxylic acids and esters as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA HU JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2026318

Country of ref document: CA