WO1983004022A1 - New phenyloxoalkyl piperidines, methods for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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WO1983004022A1
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radical
cyano
lower alkyl
piperidine
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PCT/FR1983/000097
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Pierre-Jean Cornu
Claude Perrin
Bernard Dumaitre
Gilles Streichenberger
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Bouchara, Emile
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to new piperidines substituted for nitrogen by a phenyloxoalkyl group and the methods for obtaining them.
  • a more particular subject of the invention is new phenyloxoalkyl piperidines, the piperidine ring of which is also substituted by an alkylguanidine or alkylisourea group.
  • X 1 and X 2 identical or different, represent hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen or a trifluoromethyl radical or together form an alkylene dioxy residue.
  • K represents the oxygen of a cstone function or the group in which R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain.
  • Y is chosen from the group consisting of a radical ZR 5 (in which Z is oxygen or sulfur and R 5 is a lower alkyl radical) and by a radical in which R 3 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower cycloalkyl radical or a heterocyclanyl radical having 5, 6 or 7 members.
  • R 4 represents hydrogen, a lower alkyl radical or the acyl residue of an organic carboxylic acid or R 3 and R 4 together form the alkylene residue of a nitrogenous heterocycle which may include another heteroatom.
  • n is equal to 1, 2 or 3 and n 'is equal to O or 1
  • the general formula I represents one of the possible structures of cycnogu ⁇ nidines.
  • any of the nitrogen atoms of the guanidine function can be protonated.
  • the compounds according to the invention can exist in the two tautomeric forms imino-cyanoamine and (amino-cyano) imine.
  • the invention also relates to the addition salts with a mineral or organic acid, preferably a therapeutically compatible acid, of a compound of general formula I.
  • the invention also relates to the optically active forms of the compounds of general formula I as well as to the diastereoisomers of the compounds of general formula I.
  • hydrochlorides hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, thiosulphates, formates, acetates, maledtes, fumarates, benzoates, dichloro 2,6-benzoates, citrates, tartrates, (methoxy salicylates), 3, 4, 5 - trimethoxy benzoates, vanill ⁇ tes, O-carbethoxy syringoates, n ⁇ phtoates, benzene sulfonates, methane sulfonates, isethionates, nicotinates, isonicotinates, embonates and glucose phosphates.
  • R 3 and R 4 together form the olene alkylene residue of a nitrogen heterocycle, they can form, with the nitrogen atom to which they are linked, a pyrolidinyl, piperidinyl, hexamethylene imino, heptamethylene imino residue or when they include in in addition to another heteroatom, a residue, morpholinyl, tetrahydrothiazinyl, hexohydropyrimidinyl, hexdhydropyrazinyl, pyrazolidinyl or imidazolidinyl.
  • An acyl radical is derived from an organic carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, for example an alkyl carboxylic acid, an arylcarboxylic acid, an arylalkyl carboxylic acid, a cycloalkyl carboxylic acid or a heteroaryl carboxylic acid. Mention may be made in this regard of an acetyl, a butyryl, a benzoyl, a 3, 4, 5 - trimetho ⁇ y benzoyl, a cyclopropylcarbonyl or a nicotinoyl.
  • n and n ' are important and plays a significant role in the pharmacological properties of the compounds of general formula I.
  • the intensity or the duration of action of the compounds, according to the invention, can be modulated by modifying the length of the carbon chain of either part of the molecule.
  • a lower alkyl radical is a hydrocarbon-based chain having from 1 to 6 carbon atoms, in straight or branched chain, such as for example methyl, ethyl, isopropyl, secbutyl , terbutyl, pentyl, neopentyl and n-hexyl.
  • a lower alkoxy radical has from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl chain which may be straight or branched such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, terbutoxy or pentyloxy.
  • R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain and the substituents X 1 , X 2 , Z, R 5 , n and n have the same meanings as above
  • the compounds according to the invention are distinguished by their advantageous pharmacological properties and in particular by their anti-hypertensive and vasodilatory properties associated with a sedative action on the CNS. Due to their high level of activity, the compounds of general formula I or their addition salts find use in human or animal therapy as active principles of medicaments intended to combat or reduce the effects of hypertensive disease, or to treat peripheral or brain vascular conditions.
  • compositions intended for administration by the line, buccal, rectal or sublingual route.
  • compositions contain, as active principle, at least one compound of general formula I or one of its addition salts with a mineral or organic acid, in combination or in mixture with an excipient or an inert pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions according to the invention can be used. in addition to contain one or more active principles of similar, complementary or synergistic action. It will thus be possible to add a diuretic of the thiazide type or of the triaminopterididine type; or a beta blocker such as propranolol, pindolol or atenolol.
  • the daily dosage can vary between wide limits depending on the therapeutic indication, the route of administration, the patient and the duration of the hypertensive disease. As a rule, in adults the dosage ranges between 0.1 and 50 mg per dose and between 0.1 and 150 mg per day.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention contain between 0.1 and 20 mg per unit dose.
  • the invention also includes a process for preparing the compounds of general formula I characterized in that a 4-amino-piperidine of general formula II is reacted
  • R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain with a cyanoimination reagent chosen from the group consisting of cyanoimino isodithiocarbonates of alkyl of general formula III in which R 5 and R 6 are lower alkyl radicals and the mixed alkyl cyanoimino isothiocarbonates of general formula IV in which R 5 and R 6 are defined as above to form the isothiourea or the isourea of general formula (Ic).
  • a cyanoimination reagent chosen from the group consisting of cyanoimino isodithiocarbonates of alkyl of general formula III in which R 5 and R 6 are lower alkyl radicals and the mixed alkyl cyanoimino isothiocarbonates of general formula IV in which R 5 and R 6 are defined as above to form the isothiourea or the isourea of general formula (Ic).
  • R 3 and R 4 together form the alkylene residue of a nitrogen heterocycle which can be hydrolyzed in an acid medium to form the carbonyl derivative of general formula IA
  • X 1 , X 2 , R 3 , R 4 , n and n have the internal meanings which can, if desired, when R 4 is hydrogen, be acylated by the action of a functional derivative of carboxylic acid to form an N '- acyl N-cyano-guanidine of general formula IA
  • R 3 , n and n have the previous definitions and R 4 the acyl residue of a carboxylic acid having from 1 to 12 carbon atoms or else split by the action of an optically active organic acid in its optical somers or still salt well by adding a mineral or organic acid
  • the compounds of formula Ia can easily be hydrolyzed to ketone derivatives Ib with a mineral or organic acid, preferably in the presence of a carbonyl derivative.
  • the 4-umino piperidines of general formula II can be obtained - when n 'is equal to zero - by a process which consists in condensing a reactive phenyl (oxoalkyl) ester of general formula V
  • R 6 and R 7 are identical or different lower alkyl radicals, or else together form an alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms to form a blocked phenyl (oxoalkyl) piperidone from which the ketone function is selectively released from the piperidone by functional exchange with an ⁇ -ketonic acid to form a piperidone of formula VII
  • the 4-amino piperidines of general formula II can be obtained - when not equal to 1 - by a process which consists in condensing a reactive ester of phenyloxoalkyl V with 4-carboxamido piperidine, then in reducing by the action of a hydride mixed alkali metal phenyloxoalkyl - piperidino-carboxamide to (alkyl) piperidinyl methylamine of general formula III
  • the reactive phenyloxoalkyl ester is preferably a chloride, a bromide, an iodide, a methane sulfonate or a p. toluene sulfonate.
  • the condensation reaction with piperidone or carboxamidopiperidine is carried out in a polar medium, preferably in the presence of an alkali metal iodide.
  • the polar solvent is generally pyridine, dimethyl form ⁇ mide, methyl ethyl ketone or hexamethyl phosphoro triamide.
  • the mixed alkali metal hydride is a sodium or lithium alumino hydride, sodium or potassium borohydride, lithium trimethoxy borohydride or lithium cyano-borohydride.
  • the hydrolysis of the blocked piperidone is carried out by exchange of function with an ⁇ -ketonic acid such as pyruvic acid, tartronic acid, mesoxalic acid or the acid
  • an ⁇ -ketonic acid such as pyruvic acid, tartronic acid, mesoxalic acid or the acid
  • the mixture is then brought to the boiling point of the solvent for one hour. After cooling, the excess reagent is hydrolyzed by careful addition of water and the alumina precipitate is filtered through Celite. The clear solution is concentrated to dryness; the residue is taken up in ether, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • reaction mixture is then concentrated to dryness and the oily product obtained is treated with isopropyl ether to make it crystallize.
  • reaction mixture After absorption of 25 g of methylamine, the reaction mixture is stirred at room temperature. It is possible to follow the reaction by thin layer chromatography, eluting in the chloroform-isopropylamine mixture: 1-1.
  • the crystals are separated by filtration, washed with the minimum of water and then with cyclohexane.
  • the crystals are quickly heated to boiling for 1 minute with 50 ml of normal Hcl and 50 ml of ethanol and the mixture rapidly cooled.
  • the editorial solution is then treated with sodium hydroxide until basic reaction and the aqueous solution is exhausted with chloroform.
  • Stage B The selective hydrolysis of the ketal is carried out by (dissolving this product in 150 ml of a normal hydrochloric acid solution and 50 ml of water. The mixture is left to stand for 17 hours at room temperature.
  • Example VII 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo butyl -1] 4 - [(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine.
  • N 'morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine precipitates. It is collected by filtration, washed with cold water and dried under vacuum. It melts around 225-227 °.
  • the oxalate is converted to the base by redissolution in dio ⁇ ane, alkalization by addition of sodium carbonate and exhaustion with methylene chloride.
  • the methylene chloride solution is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • the oily residue is taken up in hot ethanol. It crystallizes on cooling.
  • LD 50 lethal dose
  • mice At high doses (60 mg / kg) there is significant hypothermia in mice, ptosis of the eyelids, reduced motor skills and arousal reactions.
  • the test was carried out on batches of alert male rats rendered hypertensive by ligation of the abdominal aorta.
  • the products according to the invention were administered orally at doses of 2.5 or 10 mg / kg. They cause a clear and prolonged pressure drop.
  • these same compounds also cause very marked hypotension for doses of 100 and 500 ⁇ g / kg when they are administered intravenously to normotensive rats or to anesthetized normoteridus dogs.
  • the compounds according to the invention cause a peripheral vasodilator effect which is observed in the rat, particularly in the hind legs, for which an increase in the skin temperature is observed from 3 to 4 ° C. This effect is manifested , depending on the product, for doses varying from 10 to 20 mg / kg.
  • This vasodilator effect is accompanied by a very marked inhibitory effect on diuresis.

Abstract

New piperidines which are nytrogen-substituted by a group (phenyloxoalkyl), as well as methods to obtain them. The invention relates specifically to compounds having the general formula (I) wherein X1? and X2? are substituents, K is the rest of a free or protected ketone function, Y is selected among the group comprised of a radical ZR5? (R5? is a lower alkyl radical) and an aminated rest, n and n' are parameters varying from 0 to 3. The compounds of the general formula I as well as the salts thereof are used as active principle for drugs.

Description

NOUVELLES PHENYLOXOALCOYL PIPERTDINES, LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT NOVEL PHENYLOXOALCOYL PIPERTDINES, PROCESSES FOR OBTAINING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
La présente invention a pour objet de nouvelles piperidines substituées à l'azote par un groupe phényloxoalcoyle ainsi que les procédés pour les obtenir.The present invention relates to new piperidines substituted for nitrogen by a phenyloxoalkyl group and the methods for obtaining them.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouvelles phényloxoalcoyl piperidines dont le cycle pipéridine est en outre substitué par un groupe alcoylguanidine ou alcoylisourée.A more particular subject of the invention is new phenyloxoalkyl piperidines, the piperidine ring of which is also substituted by an alkylguanidine or alkylisourea group.
tlle a spécifiquement pour objet les phényloxoalcoyl piperidines de formule générale Iit specifically relates to the phenyloxoalkyl piperidines of general formula I
Figure imgf000003_0001
dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylène dioxy.
Figure imgf000003_0001
in which X 1 and X 2 , identical or different, represent hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen or a trifluoromethyl radical or together form an alkylene dioxy residue.
K représente l'oxygène d'une fonction cstone ou le groupe
Figure imgf000003_0002
dcns lequel R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur.K represents the oxygen of a cstone function or the group
Figure imgf000003_0002
in which R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain.
Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 (dans lequel Z est de l'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur) et par un radical
Figure imgf000003_0003
dans lequel R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons.Y is chosen from the group consisting of a radical ZR 5 (in which Z is oxygen or sulfur and R 5 is a lower alkyl radical) and by a radical
Figure imgf000003_0003
in which R 3 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower cycloalkyl radical or a heterocyclanyl radical having 5, 6 or 7 members.
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide orgcnique carboxylique ou R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome. n est égal à 1 ,2 ou 3 et n' est égal à O ou à 1R 4 represents hydrogen, a lower alkyl radical or the acyl residue of an organic carboxylic acid or R 3 and R 4 together form the alkylene residue of a nitrogenous heterocycle which may include another heteroatom. n is equal to 1, 2 or 3 and n 'is equal to O or 1
Lorsque Y représente un radical amino-N
Figure imgf000004_0001
la formule générale I représente une des structures possibles des cycnoguσnidines. En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister sous les deux formes tautomères imino-cyanoamine et (amino-cyano) imine.When Y represents an amino-N radical
Figure imgf000004_0001
the general formula I represents one of the possible structures of cycnoguσnidines. In an acid medium any of the nitrogen atoms of the guanidine function can be protonated. As a result, the compounds according to the invention can exist in the two tautomeric forms imino-cyanoamine and (amino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un côté ou de l'autre du plan déterminé par la double liaison - C = N. Il en résulte une possibilité d'isomérie syn et anti.In addition, the cyano group can be found on one side or the other of the plane determined by the double bond - C = N. This results in a possibility of syn and anti isomerism.
Les formes tautomères et lès formes isomères font partie de l'invention.The tautomeric forms and the isomeric forms form part of the invention.
L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible, d'un composé de formule générale I.The invention also relates to the addition salts with a mineral or organic acid, preferably a therapeutically compatible acid, of a compound of general formula I.
L'invention se rapporte encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'aux diastéréoisomères des composés de formule générale I.The invention also relates to the optically active forms of the compounds of general formula I as well as to the diastereoisomers of the compounds of general formula I.
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhydrates, bromhydrctes, sulfates, nitrates, phosphates, thio sulfates, les formiates, acétates, malédtes, fumarates, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy salicylates), 3, 4, 5 - triméthoxy benzoates, les vanillσtes, les O-carbéthoxy syringoates, les nσphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose phosphates. Lorsque R3 et R4 forment ensemblo le reste olcoy lène d'un hétérocycle azoté, ils peuvent former avec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pipéridinyl, hexaméthylène imino, héptaméthylène imino ou lorsqu'ils englobent en outre un autre hétéroatome, un reste, morpholinyl, tétrσhydrothiazinyl, hexohydropyrimidinyl, hexdhydropyrazinyl, pyrazolidinyl ou imidazolidinyl.Among the addition salts of the compounds of general formula I, mention may be made more particularly of the hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, thiosulphates, formates, acetates, maledtes, fumarates, benzoates, dichloro 2,6-benzoates, citrates, tartrates, (methoxy salicylates), 3, 4, 5 - trimethoxy benzoates, vanillσtes, O-carbethoxy syringoates, nσphtoates, benzene sulfonates, methane sulfonates, isethionates, nicotinates, isonicotinates, embonates and glucose phosphates. When R 3 and R 4 together form the olene alkylene residue of a nitrogen heterocycle, they can form, with the nitrogen atom to which they are linked, a pyrolidinyl, piperidinyl, hexamethylene imino, heptamethylene imino residue or when they include in in addition to another heteroatom, a residue, morpholinyl, tetrahydrothiazinyl, hexohydropyrimidinyl, hexdhydropyrazinyl, pyrazolidinyl or imidazolidinyl.
Un radical acyle est dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, corroie par exemple un acide alcoyl carboxylique, un acide arylcarboxylique, un acide arylalcoyl carboxylique, un acide cycloalcoyl-carboxylique ou un acide hétéroaryl carboxylique. On pourra citer à cet égard un acétyle, un butyryle, un benzoyle, un 3, 4, 5 - triméthoκy benzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinoyle.An acyl radical is derived from an organic carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, for example an alkyl carboxylic acid, an arylcarboxylic acid, an arylalkyl carboxylic acid, a cycloalkyl carboxylic acid or a heteroaryl carboxylic acid. Mention may be made in this regard of an acetyl, a butyryl, a benzoyl, a 3, 4, 5 - trimethoκy benzoyl, a cyclopropylcarbonyl or a nicotinoyl.
La signification des paramètres n et n' est importante et joue un rôle significatif dans les propriétés pharmacologiques des composés de formule générale I. L'intensité ou la durée d'action des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la longueur de la chaîne carbonée de l'une ou l'autre partie de la molécule.The significance of the parameters n and n 'is important and plays a significant role in the pharmacological properties of the compounds of general formula I. The intensity or the duration of action of the compounds, according to the invention, can be modulated by modifying the length of the carbon chain of either part of the molecule.
Pour autant que l'invention soit concernée, un radical alcoyle inférieur est une chaîne hydroca rboné e ayant de 1 à 6 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et le n- hexyle.As far as the invention is concerned, a lower alkyl radical is a hydrocarbon-based chain having from 1 to 6 carbon atoms, in straight or branched chain, such as for example methyl, ethyl, isopropyl, secbutyl , terbutyl, pentyl, neopentyl and n-hexyl.
Un radical alcoxy inférieur a de 1 à 6 atomes de Carbone dans la chaîne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy.A lower alkoxy radical has from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl chain which may be straight or branched such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, terbutoxy or pentyloxy.
Parmi les composés de formule générale I on distingue plus précisément quatre sous-groupes actuellement préférés : - les (N-cyano N '-alcoylguanidinyl) piperidines de formule générale IA . Among the compounds of general formula I there are more precisely four currently preferred subgroups: - the (N-cyano N '-alkylguanidinyl) piperidines of general formula I A.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
dans laquel le l es substi tuants X1 , X2 , R3 , R4 , n et n ' son t dé finis comme précédemmentin which the substitutes X 1 , X 2 , R 3 , R 4 , n and n 't are defined as above
- l es N-cyano i sourées et i sothiourées de f ormule géné ral e I B- the N-cyano i sourced and sothioured in general form I B
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
- dans laquelle les substituants X1 , X2, R5, n et n' ont les significations fournies antérieurement et Z est de l'oxygène ou du soufre- in which the substituents X 1 , X 2 , R 5 , n and n have the meanings previously supplied and Z is oxygen or sulfur
- les cétσls de N- cyano Z-R5 isoureyl pipéridine ayant la formule générale I C- the ketσls of N-cyano ZR 5 isoureyl piperidine having the general formula IC
Figure imgf000006_0003
dans laquelle R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et les substituants X1 , X2 , Z, R5 , n et n' ont les mêmes significations que ci-ddssus
Figure imgf000006_0003
in which R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain and the substituents X 1 , X 2 , Z, R 5 , n and n have the same meanings as above
- les cétals de cyanoguanidinyl piperidines de formule générale I d- cyanoguanidinyl piperidine ketals of general formula I d
Figure imgf000006_0004
dans laquelle les substituants X1 , X2 , R1 , R2 , R3 , R4 n et n' ont les significations fournies antérieurement. Parmi les composés de l'invention on citera plus particulièrement :
Figure imgf000006_0004
in which the substituents X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 n and n 'have the meanings provided previously. Among the compounds of the invention, there will be mentioned more particularly:
- la 1-[4p-fluorophényl 4- oxobutyl -1) 4-[(N-cyano N'- méthyl guanidinyl)méthyl] pipéridine - la 1-[4-p.fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4-[(N- cyano N'-allyl guanidinyl) méthyl] pipéridine- 1- [4p-fluorophenyl 4-oxobutyl -1) 4 - [(N-cyano N'- methyl guanidinyl) methyl] piperidine - 1- [4-p.fluorophenyl 4-oxobutyl -1) 4 - [( N- cyano N'-allyl guanidinyl) methyl] piperidine
- la 1-[4-p.fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4-[(N- cyano N' cyclo propyl guanidinyl) méthyl] pipéridine- 1- [4-p.fluorophenyl 4-oxobutyl -1) 4 - [(N- cyano N 'cyclo propyl guanidinyl) methyl] piperidine
- la 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1] 4-[(N-cyano N-allyl guanidinyl) méthyl] pipéridine.- 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl-1] 4 - [(N-cyano N-allyl guanidinyl) methyl] piperidine.
- la 1-[(4- p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl-l]- 1 - [(4- p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl-1]
4- (N-cyano S- méthylisothiouréido) méthyl] pipéridine4- (N-cyano S- methylisothioureido) methyl] piperidine
Les composés selon l'invention se distinguent par leurs propriétés pharmqcologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives et vaso-dilatatrices associées à une action sédative sur le SNC. Du fait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale comme principes actifs de médicaments destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive, ou à traiter des affections vasculaires périphériques ou cérébrales.The compounds according to the invention are distinguished by their advantageous pharmacological properties and in particular by their anti-hypertensive and vasodilatory properties associated with a sedative action on the CNS. Due to their high level of activity, the compounds of general formula I or their addition salts find use in human or animal therapy as active principles of medicaments intended to combat or reduce the effects of hypertensive disease, or to treat peripheral or brain vascular conditions.
A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parenté raie, buccale, rectale ou sublinguale.For these purposes they are used in the form of pharmaceutical compositions intended for administration by the line, buccal, rectal or sublingual route.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmσceutiquement acceptable.The pharmaceutical compositions contain, as active principle, at least one compound of general formula I or one of its addition salts with a mineral or organic acid, in combination or in mixture with an excipient or an inert pharmaceutically acceptable carrier.
On pourra citer comme formes d'administration préférées les comprimés nus ou enrobés, les capsules, les gélules, les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables ; les suppositoires ; les comprimés sublinguaux. Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, peuvênt. en outre renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique. On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéridine ; ou un agent beta bloqueur comme le propranolol, le pindolol ou l'aténolol.As preferred forms of administration, mention may be made of naked or coated tablets, capsules, capsules, dragees, tablets with multiple cores, drops, oral solutions or suspensions; injectable solutions or suspensions distributed in ampoules, multidose vials or self-injecting syringes; suppositories; sublingual tablets. The pharmaceutical compositions according to the invention can be used. in addition to contain one or more active principles of similar, complementary or synergistic action. It will thus be possible to add a diuretic of the thiazide type or of the triaminopterididine type; or a beta blocker such as propranolol, pindolol or atenolol.
La posologie journalière peut varier entre des limites larges en fonction de l'indication thérapeutique, de la voie d'administration, du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive. En règle générale, chez l'adulte la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50 mg par prise et entre 0,1 et 150 mg par jour.The daily dosage can vary between wide limits depending on the therapeutic indication, the route of administration, the patient and the duration of the hypertensive disease. As a rule, in adults the dosage ranges between 0.1 and 50 mg per dose and between 0.1 and 150 mg per day.
D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, renferment entre 0,1 et 20 mg par prise unitaire.Preferably, the pharmaceutical compositions according to the invention contain between 0.1 and 20 mg per unit dose.
L'invention comprend aussi un procédé pour préparer les composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4- amino-pipéridine de formule générale IIThe invention also includes a process for preparing the compounds of general formula I characterized in that a 4-amino-piperidine of general formula II is reacted
Figure imgf000008_0001
dans laquelle les substituants X1 , X2 , n et n' ont les signifîcations fournies antérieurement.
Figure imgf000008_0001
in which the substituents X 1 , X 2 , n and n have the meanings provided previously.
R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur avec un réactif de cyano imination choisi dans le groupe constitué parmi les cyano-imîno isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R5 et R6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV
Figure imgf000008_0003
dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment pour former l'isothiourée ou l'isourée de formule générale (Ic).R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain with a cyanoimination reagent chosen from the group consisting of cyanoimino isodithiocarbonates of alkyl of general formula III
Figure imgf000008_0002
in which R 5 and R 6 are lower alkyl radicals and the mixed alkyl cyanoimino isothiocarbonates of general formula IV
Figure imgf000008_0003
in which R 5 and R 6 are defined as above to form the isothiourea or the isourea of general formula (Ic).
Figure imgf000009_0004
dans laquelle les substituants X1 , X2 , R1, R2 , R5 , n et n' sont définis comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre, que l'on peut si désiré faire réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule R3 NH R4 pour obtenir la cyanoguanidine de formule générale Id
Figure imgf000009_0004
in which the substituents X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 5 , n and n 'are defined as above and Z is oxygen or sulfur, which can be reacted with an amine if desired primary or secondary of formula R 3 NH R 4 to obtain the cyanoguanidine of general formula Id
Figure imgf000009_0003
dans laquelle X1 , X2 , R1, R2 , R3 , n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
Figure imgf000009_0003
in which X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , n and n 'are defined as above and R 4 is hydrogen or a lower alkyl radical
ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le dérivé carbonylé de formule générale IAor else R 3 and R 4 together form the alkylene residue of a nitrogen heterocycle which can be hydrolyzed in an acid medium to form the carbonyl derivative of general formula IA
Figure imgf000009_0002
dans laquelle X1 , X2 , R3 , R4 , n et n' ont les significations entérieures que l'on peut, si désiré, lorsque R4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' - acyl N-cyano-guanidine de formule générale I A
Figure imgf000009_0002
in which X 1 , X 2 , R 3 , R 4 , n and n have the internal meanings which can, if desired, when R 4 is hydrogen, be acylated by the action of a functional derivative of carboxylic acid to form an N '- acyl N-cyano-guanidine of general formula IA
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R3 , n et n' ont les définitions antérieures et R4 le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique
Figure imgf000009_0001
in which R 3 , n and n have the previous definitions and R 4 the acyl residue of a carboxylic acid having from 1 to 12 carbon atoms or else split by the action of an optically active organic acid in its optical somers or still salt well by adding a mineral or organic acid
Les composés de formule le peuvent aisément être hydrolyses en dérivés cétoniques Ib par un acide minéral ou organique de préférence en présence d'un dérivé carbonylé.The compounds of formula Ia can easily be hydrolyzed to ketone derivatives Ib with a mineral or organic acid, preferably in the presence of a carbonyl derivative.
Les 4-umino piperidines de formule générale II peuvent être obtenues - lorsque n' est égal à zéro - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényl (oxoalcoyle) de formule générale VThe 4-umino piperidines of general formula II can be obtained - when n 'is equal to zero - by a process which consists in condensing a reactive phenyl (oxoalkyl) ester of general formula V
Figure imgf000010_0003
dans laquelle X1 , X2 , R1 , R2 et n ont. les significations fournies antérieurement et Z1 est un ester aisément clivable, avec une pipéridone bloquée de formule générale VI
Figure imgf000010_0003
in which X 1 , X 2 , R 1 , R 2 and n have. the meanings provided previously and Z 1 is an easily cleavable ester, with a blocked piperidone of general formula VI
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R6 et R7 sont des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents, ou bien forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 a 4 atomes de Carbone pour former une phényl (oxoalcoyle) pipéridone bloquée dont on libère sélectivement la fonction cétone de la pipéridone par échange fonctionnel avec un acide α-cétonique pour former une pipéridone de formule VII
Figure imgf000010_0002
in which R 6 and R 7 are identical or different lower alkyl radicals, or else together form an alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms to form a blocked phenyl (oxoalkyl) piperidone from which the ketone function is selectively released from the piperidone by functional exchange with an α-ketonic acid to form a piperidone of formula VII
Figure imgf000010_0001
dons laquelle les substituants X1 , X2 , R1 , R2 et n ont les mêmes significations que ci-dessus, condense celle-ci avec 1'hydroxylamine ou un de ses sols pour former une oxime que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte en l'aminé correspon dante.
Figure imgf000010_0001
in which the substituents X 1 , X 2 , R 1 , R 2 and n have the same meanings as above, condenses this with the hydroxylamine or one of its soils to form an oxime which is reduced by means of a mixed hydride into the corresponding amine.
Les 4-amino piperidines de formule générale II peuvent être obtenus - lorsque n'est égal à 1 - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényloxoalcoyle V avec la 4-carboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin la phényloxoalcoyl - pipéridino-carboxamide en (alcoyl) pipéridinyl méthylamine de formule générale IIIThe 4-amino piperidines of general formula II can be obtained - when not equal to 1 - by a process which consists in condensing a reactive ester of phenyloxoalkyl V with 4-carboxamido piperidine, then in reducing by the action of a hydride mixed alkali metal phenyloxoalkyl - piperidino-carboxamide to (alkyl) piperidinyl methylamine of general formula III
Figure imgf000011_0001
dans laquelle la définition des substituants X, X2 , R1 , R2, et n demeure inchangée.
Figure imgf000011_0001
in which the definition of the substituents X, X 2 , R 1 , R 2 , and n remains unchanged.
L'ester réactif de phényloxoalcoyle est de préférence un chlorure, un bromure, un iodure, un méthane sulfonate ou un p. toluène sulfonate.The reactive phenyloxoalkyl ester is preferably a chloride, a bromide, an iodide, a methane sulfonate or a p. toluene sulfonate.
La réaction de condensation avec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'effectue en milieu polaire, de pré fé rence en présence d'un iodure de métal alcalin. Le solvant polaire est en général la pyridine, le diméthyl formσmide, la méthyl éthyl cétone ou l'hexaméthyl phosphoro triamide.The condensation reaction with piperidone or carboxamidopiperidine is carried out in a polar medium, preferably in the presence of an alkali metal iodide. The polar solvent is generally pyridine, dimethyl formσmide, methyl ethyl ketone or hexamethyl phosphoro triamide.
L'hydrure mixte de métal alcalin est un alumino hydrure de sodium ou de lithium, le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxy borohydrure de lithium ou le cyano-borohydrure de lithium.The mixed alkali metal hydride is a sodium or lithium alumino hydride, sodium or potassium borohydride, lithium trimethoxy borohydride or lithium cyano-borohydride.
L'hydrolyse de la pipéridone bloquée est effectuée par échange de fonction avec un acideαcétonique comme l'acide pyruvique, l'acide tartronique, l'acide mésoxalique ou l'acide Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne 1a limitent en aucune façon.The hydrolysis of the blocked piperidone is carried out by exchange of function with an α-ketonic acid such as pyruvic acid, tartronic acid, mesoxalic acid or the acid The following examples illustrate the invention. They do not limit it in any way.
Exemple.1Example.1
1-[(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1] 4-[(N- cyano S-méthylthiouréîdo) méthyl] pipéridine1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1] 4 - [(N- cyano S-methylthioureido) methyl] piperidine
Stade AStage A
1 - [(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) but - 1 yl] pipéridine1 - [(4-p. Fluorophenyl 4-ethylenedioxy) but - 1 yl] piperidine
4- carboxamide4- carboxamide
On porte 18 heures à l'ébullition sous agitation un mélange de 66 grcmmes de pipéridine -4 carboxamide, 130 grammes de 4- p.fluorophényl 4,4-éthylènedioxy 1-chloro butane, 75 grammes de carbonate de potassium et de 1000 ml d'éthanol.A mixture of 66 grams of piperidine -4 carboxamide, 130 grams of 4- p.fluorophenyl 4,4-ethylenedioxy 1-chloro butane, 75 grams of potassium carbonate and 1000 ml of the mixture is brought to the boil for 18 hours with stirring. ethanol.
Après filtration, la solution est concentrée à sec et la pâte obtenue est traitée avec de l'acétonitrile.After filtration, the solution is concentrated to dryness and the paste obtained is treated with acetonitrile.
Les cristaux obtenus sont ensuite lavés abondamment àl'eau et séchés sous vide. On obtient ainsi 82 grammes de produit pur sous forme de cristaux blancs, assez purs pour être utilisés sans autre traitement dans la suite de la synthèse. Fi = 145°.The crystals obtained are then washed abundantly with water and dried under vacuum. 82 grams of pure product are thus obtained in the form of white crystals, pure enough to be used without further treatment in the course of the synthesis. Fi = 145 °.
Stade 8Stage 8
1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) but 1yl]1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) but 1yl]
4-amincméthyl pipéridine4-amincmethyl piperidine
On met en suspension 25 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofurann ; on y coule sous agitation et à la température ordinaire, une solution de 80 grammes de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) but-1yl] pipéridine 4-carboxamide dans 600 ml de tétrahydrofurann.25 g of lithium aluminum hydride are suspended in 300 ml of tetrahydrofuran; a solution of 80 grams of 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) but-1yl] piperidine 4-carboxamide in 600 ml of tetrahydrofuran is poured therein with stirring and at room temperature.
Le mélange est ensuite porté une heure à l'ébullition du solvant. Après refroidissement, on hydrolyse l'excès de réectif par addition ménagée d'eau et filtre sur célite le précipité d'alumine. La solution claire est concentrée à sec ; le résidu est repris à l'éther, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec.The mixture is then brought to the boiling point of the solvent for one hour. After cooling, the excess reagent is hydrolyzed by careful addition of water and the alumina precipitate is filtered through Celite. The clear solution is concentrated to dryness; the residue is taken up in ether, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
On obtient ainsi 66 grammes de l'aminé cherchée sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la suite de la synthèse.66 grams of the sought amine are thus obtained in the form of a thick oil which is used as it is for the following synthesis.
Stade C 1- [(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl -1]Stage C 1- [(4-fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl -1]
4-[(N- cyano S- méthylisothiouréïdo) méthyl]pipéridine4 - [(N- cyano S- methylisothioureido) methyl] piperidine
On porte 2h30 a l'ébullition du solvant une solution deA solution of 2 hours 30 minutes at the boiling point of the solvent
66 grammes de 1 - [(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) but lyl] 4-aminométhyl pipéridine et de 29 grammes de cyano imido dithiocarbenate de diméthyle dans 500 ml d'éthanol.66 grams of 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) but lyl] 4-aminomethyl piperidine and 29 grams of dimethyl cyano imido dithiocarbenate in 500 ml of ethanol.
On concentre ensuite le mélangé réactionnel à sec et le produit huileux obtenu est traité par l'éther isopropylique pour la faire cristalliser.The reaction mixture is then concentrated to dryness and the oily product obtained is treated with isopropyl ether to make it crystallize.
Après filtration des cristaux, lavage à l'éther isopropylique et séchage, on obtient 78 grammes du produit cherché sous forme de cristaux blancs. Fi = 124°.After filtration of the crystals, washing with isopropyl ether and drying, 78 grams of the sought product are obtained in the form of white crystals. Fi = 124 °.
Exemple IIExample II
1-[(4- fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl] 4-[(N-cyano N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine. On prépare une solution de 10 grammes de 1-[(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl]4-[(N-cyano S-méthyliso thiouréïdo) méthyl] pipéridine dans 100 ml de méthanol et on y fait barbotter de la méthylamine gazeuse en maintenant la température vers 25°.1 - [(4-fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl] 4 - [(N-cyano N '- methyl) guanidinylmethyl] piperidine. A solution of 10 grams of 1 - [(4-fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl] 4 - [(N-cyano S-methyliso thioureido) methyl] piperidine in 100 ml of methanol is prepared and bubbled with methylamine gas. keeping the temperature around 25 °.
Après absorption de 25 g de méthylamine, on agite à la température ambiante le mélange réactionnel. Il est possible de suivre la réaction par chromatographie en couche mince en éluant dans le mélange chloroforme -isopro- pylamine : 1-1.After absorption of 25 g of methylamine, the reaction mixture is stirred at room temperature. It is possible to follow the reaction by thin layer chromatography, eluting in the chloroform-isopropylamine mixture: 1-1.
Après 3 heures, la réaction est terminée et on concentre a sec pour obtenir une pσte épaisse qui cristallise par traitement à l'éther éthylique. On laisse reposer une nuit puis on sépare les cristaux par filtration, on les rince à l'éther et on les sèche sous vide.After 3 hours, the reaction is complete and concentrated to dryness to obtain a thick paste which crystallizes by treatment with ethyl ether. It is left to stand overnight then the crystals are separated by filtration, rinsed with ether and dried in vacuo.
On obtient ainsi 8,5 grammes de cristaux blancs qui peuvent être recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthyle. Fi = 152°.8.5 grams of white crystals are thus obtained which can be recrystallized for analysis from ethyl acetate. Fi = 152 °.
Exemple IIIExample III
1 -[(4-p.fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl]1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo) - 1 butyl]
4-[(N-cyano N'méthyl) quanidinométhyl] pipéridine et son chlorhydrate4 - [(N-cyano N'methyl) quanidinomethyl] piperidine and its hydrochloride
On utilise une solution faite de 3 , 5 grammes de 1-[(4-fluorophényl 4 éthylènedioxy)- 1 butyl]- 4-[(N-cyano N' méthyl) guanidin ométhyljpipéridine dans 60 ml d'acide chlorhydrique normal et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire. : A solution made of 3.5 grams of 1 - [(4-fluorophenyl 4 ethylenedioxy) - 1 butyl] - 4 - [(N-cyano N 'methyl) guanidin omethyljpiperidine in 60 ml of normal hydrochloric acid is used and left rest the mixture at room temperature. :
Après environ ½ heure, il y a cristallisation.After about ½ hour, there is crystallization.
Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec le minimum d'eau puis au cyclohexane.The crystals are separated by filtration, washed with the minimum of water and then with cyclohexane.
Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 2,6 grammes de cristaux blancs.After recrystallization from acetonitrile, 2.6 grams of white crystals are obtained.
Le chlorhydrate de 1-[(4-fluorophényl 4-oxo) 1 butyl] 4-[N-(cyano N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine cristallise avec une molécule d'eau.1 - [(4-fluorophenyl 4-oxo) 1 butyl] 4- [N- (cyano N '- methyl) guanidinylmethyl] piperidine hydrochloride crystallizes with one molecule of water.
Il fond à 214°. Il peut être aisément transformé en base par dissolution dans l'eau, alcalinisation de la solution aqueuse par addition ce carbonate de soude et épuisement à l'éther. La phase éthérée est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée au charbon, filtrée et évaporée à sec.It melts at 214 °. It can be easily transformed into a base by dissolving in water, alkalinizing the aqueous solution by adding this sodium carbonate and exhaustion with ether. The ethereal phase is separated, dried over magnesium sulfate, bleached with charcoal, filtered and evaporated to dryness.
La 1-[(4-fluorophényl 4-oxo) -1 butyl]4-[N- (N-cyano N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine se présente sous forme d'un produit huileux.1 - [(4-fluorophenyl 4-oxo) -1 butyl] 4- [N- (N-cyano N '- methyl) guanidinylmethyl] piperidine is in the form of an oily product.
Exemple IV 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl) 4-[(N-cyano _N' - propyl) quanidinylméthyl] pipéridineExample IV 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo) - 1 butyl) 4 - [(N-cyano _N '- propyl) quanidinylmethyl] piperidine
Stade AStage A
On porte 17 heures à l'ébullition 5 grammes de 1-[(4- p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl ]4-[(N-cyano S- méthylisothîouréîdo) méthyl] pipéridine avec 20 ml de pipéridine et 40 ml de n. propylamine.We bring to the boil 5 hours 5 grams of 1 - [(4- p. Fluorophenyl 4-ethylenedioxy) - 1 butyl] 4 - [(N-cyano S-methylisothîouréîdo) methyl] piperidine with 20 ml of piperidine and 40 ml from n. propylamine.
Après concentration à sec et traitement à l'éther isopropylique, on obtient 4,8 g de 1-(4-p.fluorophénylAfter dry concentration and treatment with isopropyl ether, 4.8 g of 1- (4-p.fluorophenyl) are obtained.
4- éthylènedioxy butyl-1) 4-[N-cyano N'- propylguanidinyl) méthyl] pipéridine sous forme de cristaux blancs PFi = 85°.4- ethylenedioxy butyl-1) 4- [N-cyano N'-propylguanidinyl) methyl] piperidine in the form of white crystals PFi = 85 °.
Stade BStage B
Les cristaux sont chauffés rapidement à l'ébullition pendant 1 minute avec 50 ml d'Hcl normal et 50 ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.The crystals are quickly heated to boiling for 1 minute with 50 ml of normal Hcl and 50 ml of ethanol and the mixture rapidly cooled.
On chasse l'éthanol, refroidi par l'eau, rend la solution alcaline par le soude et extrait au chloroforme. On obtient ainsi un produit huileux qui par traitement dans l'éther isopropylique cristallise et fournit 3,2 grammes du produit cherche sous formé de cristaux blancs Fi≃84º.The ethanol is removed, cooled by water, the solution is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with chloroform. An oily product is thus obtained which, by treatment in isopropyl ether, crystallizes and provides 3.2 grams of the sought product in the form of white crystals Fi≃84º.
Exemple V 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4- [(N-cycno N'- allyl) quanidinylméthyl] pipéridineExample V 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxobutyl -1) 4- [(N-cycno N'- allyl) quanidinylmethyl] piperidine
Stade AStage A
1-[(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl] 4-[(N-cyano N'- allyl) guanidinylméthyl]pipéridine On porte 3h30 à l'ébullition un mélange de 5 grammes de 1 -[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyl] 4[(N-cyano S- méthylisothicuréïdo) méthyllpipéridine 10 grammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) - 1 butyl] 4 - [(N-cyano N'- allyl) guanidinylmethyl] piperidine A mixture of 5 grams of 1 - [(4 -p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) - 1 butyl] 4 [(N-cyano S- methylisothicuréïdo) methyllpiperidine 10 grams of pyridine and 30 grams of allylamine.
Après concentration, on obtient une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther isopropylique.After concentration, an oil is obtained which crystallizes by trituration with isopropyl ether.
Après filtration de la solution éthérée puis lavage et séchage des cristaux, on obtient 4,7 grammes d'éthylène cétal sous forme de cristaux blancs. Fi = 85°.After filtration of the ethereal solution then washing and drying of the crystals, 4.7 grams of ethylene ketal are obtained in the form of white crystals. Fi = 85 °.
Stade B 1-[(4-p.fluorophényl 4- oxo)- 1 butyl] 4-[(N-cyanoStage B 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo) - 1 butyl] 4 - [(N-cyano
N'-allyl) guanidinylméthyl] pipéridine.N'-allyl) guanidinylmethyl] piperidine.
On met en solution a froid 5 grammes de5 grams of
1 -[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyl]1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) - 1 butyl]
4-[(N-cyano N-'allyl) guanidinométhyl]pipéridine dans 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer4 - [(N-cyano N-'allyl) guanidinomethyl] piperidine in 250 ml of a normal hydrochloric acid solution and let stand
17 heures à la température ambiante.17 hours at room temperature.
On traite ensuite par la soude la solution rédactionnelle jusqu'à réaction basique et épuise au chloroforme la solution aqueuse.The editorial solution is then treated with sodium hydroxide until basic reaction and the aqueous solution is exhausted with chloroform.
Après lavage à l'eau et concentration de la solution chloroformique, on obtient un produit huileux qui est cristallisé de l'éther isopropylique pour fournir 2,5 grammes de cristaux blancs Fi = 90°. Exemple VIAfter washing with water and concentrating the chloroform solution, an oily product is obtained which is crystallized from isopropyl ether to give 2.5 grams of white crystals Fi = 90 °. Example VI
1-[(4- p.fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl]4 [(N-cyono N' -cyclopropyl) guαnidinylméthyl] pipéridine1 - [(4- p.fluorophenyl 4-oxo) - 1 butyl] 4 [(N-cyono N '-cyclopropyl) guαnidinylmethyl] piperidine
Stade A 1 -[(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl -1]Stage A 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl -1]
4-[(N-cyano N'-cyclopropyl) guanidinylméthyl] pipéridine4 - [(N-cyano N'-cyclopropyl) guanidinylmethyl] piperidine
On porte 17 heures à l'ébullition un mélange de 6 grammes de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyl]4-[(N-cyano S- méthylisothlouréîdo) méthyl] pipéridine, de 10 ml de pyridine et de 20 ml de cyclopropylamine.A mixture of 6 grams of 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) - 1 butyl] 4 - [(N-cyano S-methylisothlouréido) methyl] piperidine, 10 ml of pyridine and 20 ml of cyclopropylamine.
On concentre ensuite à sec et traite par l'éther isopropylique ce qui donne des cristaux qui sont filtrés, lavés à l'éther isopropylique et séchés. Fi = 120°.It is then concentrated to dryness and treated with isopropyl ether, which gives crystals which are filtered, washed with isopropyl ether and dried. Fi = 120 °.
Stade B L'hydrolyse sélective du cétal est réalisée par (dissolution de ce produit dans 150 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 50 ml d'eau. On laisse reposer 17 heures à température ambiante.Stage B The selective hydrolysis of the ketal is carried out by (dissolving this product in 150 ml of a normal hydrochloric acid solution and 50 ml of water. The mixture is left to stand for 17 hours at room temperature.
Après alcalinisation du milieu et extraction a l'acétate d'éthyle, on obtient 3,5 grammes de 1-[4-(p.fluorophényl) 4-oxo butyl -1] 4-(N-cyano N'cyclopropyl guanidinyl)méthyl] pipéridine cherchée qui peut être recristallisée dans l'acétonitrile. Fi = 153-4°.After alkalinization of the medium and extraction with ethyl acetate, 3.5 grams of 1- [4- (p.fluorophenyl) 4-oxo butyl -1] 4- (N-cyano N'cyclopropyl guanidinyl) methyl are obtained. ] sought piperidine which can be recrystallized from acetonitrile. Fi = 153-4 °.
Exemple VII 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl -1] 4-[(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthyl]pipéridine.Example VII 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo butyl -1] 4 - [(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine.
Stade AStage A
1 - [(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1]1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl-1]
4-[(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine On prépare un mélange de 6 g do 1 -[( 4-p .fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1]4-[(N- cyano S-méthylisothiouréîdo) rnéthyl]pipéridine, 5 ml de diméthyl formamide et de 30 ml de morpholine que l'on porte à 100° pendant 4 heures. Au bout de ce délai on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'excès de réactif et le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux est repris par 25 ml d'éther isopropylique et on amorce la cristallisation par grattage. Après une nuit de repos en glacière on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'éther isopropylique et on les sèche.4 - [(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine A mixture of 6 g of 1 - [(4-p. Fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl-1] 4 - [(N-cyano S-methylisothioureido) methyl] piperidine, 5 ml of dimethyl formamide and 30 ml of morpholine which is brought to 100 ° for 4 hours. At the end of this period, the reaction medium is allowed to cool and the excess reagent and the solvent are distilled under reduced pressure. The oily residue is taken up in 25 ml of isopropyl ether and the crystallization is started by scraping. After standing overnight in a cooler, the crystals are separated by filtration, washed with isopropyl ether and dried.
On obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpholyl guanidine fondant à 107°.3.75 g of N-cyano N 'morpholyl guanidine are thus obtained, melting at 107 °.
Stade BStage B
1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl - 1]4-[(N cyano N' niorpholyl guanidinyl méthyl]pipéridine1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo) butyl - 1] 4 - [(N cyano N 'niorpholyl guanidinyl methyl] piperidine
On dissout 3 g de 1 -[4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 1] 4[(N cycno N' - morpholyl) guanidinyl) méthyl] pipéridine dans 100 ml d'eau et Og95 d'acide oxalique. On laisse en contact à température ordinaire pendant 12 heures. L'oxalate de 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo)butyl - 1] 4- N- cyano3 g of 1 - [4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1] 4 [(N cycno N '- morpholyl) guanidinyl) methyl] piperidine are dissolved in 100 ml of water and Og95 of oxalic acid. It is left in contact at ordinary temperature for 12 hours. 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo) butyl-1] oxalate 4- N- cyano
N' morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine précipite. On le recueille par filtration, le lave à l'eau froide et le sèche sous vide. Il fond vers 225-227°.N 'morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine precipitates. It is collected by filtration, washed with cold water and dried under vacuum. It melts around 225-227 °.
L'oxalate est converti en base par redissolution dans le dioκane, alcalinisation par addition de carbonate de sodium et épuisement au chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Lo résidu huileux est repris par l'éthanol chaud. Il cristallise par refroidissement.The oxalate is converted to the base by redissolution in dioκane, alkalization by addition of sodium carbonate and exhaustion with methylene chloride. The methylene chloride solution is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily residue is taken up in hot ethanol. It crystallizes on cooling.
La 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)- 1] 4-[(N-cyano N' - morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine se présente sous forme de cristaux blancs fondant à 121-122°.1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo butyl) - 1] 4 - [(N-cyano N '- morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine is in the form of white crystals melting at 121-122 °.
Exemple VIIIExample VIII
1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N-cyclohexyl, guanidinyl) méthyl] pipéridine et son chlorhydrate.1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo) butyl-1] 4 - [(N-cyano N-cyclohexyl, guanidinyl) methyl] piperidine and its hydrochloride.
Stade A 1-[(4-p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1]Stage A 1 - [(4-p. Fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1]
4-t(N-cyono N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine4-t (N-cyono N '- cyclohexyl guanidinyl) methyl] piperidine
On chauffe un mélange de 5 g de 1[(4 - p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1] 4-[(N- cyano S- méthyl isothiou réïdo) méthyl]pipéridine, 10 g de pyridine et 35 ml de cyclo hexylamine au reflux pendant 6 heures. Après distillation de l'excès d'amine on recueille un produit huileux qui cristallise par reprise par le minimum d'éther isopropylique.A mixture of 5 g of 1 [(4 - p. Fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1] 4 - [(N- cyano S-methyl isothiou réïdo) methyl] piperidine, 10 g of pyridine and 35 ml of cyclo are heated hexylamine at reflux for 6 hours. After distillation of the excess amine, an oily product is collected which crystallizes by taking up with the minimum amount of isopropyl ether.
On laisse reposer quelques heures puis on sépare les cristaux par filtration, on les essore, les rince avec un peu d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on les sèche sous vide.It is left to stand for a few hours and then the crystals are separated by filtration, they are drained, rinsed with a little water and then with isopropyl ether and finally they are dried under vacuum.
On obtient ainsi 2g85 de 1 [(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl gucnidinyl) méthyl]pipéridine que l'on recristallise du méthanol par chaud et froid. F = 131-132°.We thus obtain 2g85 of 1 [(4-fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl-1] 4 - [(N-cyano N '- cyclohexyl gucnidinyl) methyl] piperidine which is recrystallized from methanol by hot and cold. F = 131-132 °.
Stade BStage B
1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N-cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo) butyl-1] 4 - [(N-cyano N-cyclohexyl guanidinyl) methyl] piperidine
On dissout 2g4 de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine dans 100 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique. On laisse en contact à température ambiante pendant 12 heuros. On neutralise ensuite le milieu réactionnel puis on l'épuisé au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont séparées, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec.2g4 of 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1] 4 - [(N-cyano N '- cyclohexyl guanidinyl) methyl] piperidine are dissolved in 100 ml of water and 15 ml of acetic acid . It is left in contact at room temperature for 12 hours. The reaction medium is then neutralized and then exhausted with methylene chloride. The methylene phases are separated, washed with water and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle à chaud. Il cristallise par refroidissement. On recueille après essorage et séchage 1g65 de 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) rnéthyl] pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 145-146°.The residue is taken up in hot ethyl acetate. It crystallizes on cooling. 1g65 of 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo butyl) -1] 4 - [(N-cyano N '- cyclohexyl guanidinyl) methyl] piperidine in the form of colorless crystals melting at 145- 146 °.
Exemple IX De la même manière on a préparé les composés suivants :a) 1-(4-phényl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl) pipéridine (solvatée avec une molécule d'eau) F = 110° Spectre IR conforme à la structure b) 1-(4-p.fluorophényl 4-dxobutyl-1) 4-(N-cyano N'- allyl guanidinyl) pipéridine) pipéridine F = 160° Spectre IR conforme à la structure c) 1-(4-p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyano N'-méthyl guanidinyl) pipéridine F = 215° Spectre IR conforme à la structure Example IX In the same way, the following compounds were prepared: a) 1- (4-phenyl 4-oxobutyl-1) 4- (N-cyano N'-allyl guanidinyl) piperidine (solvated with a molecule of water) F = 110 ° IR spectrum conforming to structure b) 1- (4-p.fluorophenyl 4-dxobutyl-1) 4- (N-cyano N'- allyl guanidinyl) piperidine) piperidine F = 160 ° IR spectrum conforming to structure c) 1- (4-p.fluorophenyl 4-oxobutyl-1) 4- (N-cyano N'-methyl guanidinyl) piperidine F = 215 ° IR spectrum conforming to the structure
Exemple XExample X
Comprimés à 5 mg de 1 -[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)- 1 ] 4-[(N-cyano N'- méthylguanidinyl) méthyl]pipéridine5 mg tablets of 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo butyl) - 1] 4 - [(N-cyano N'- methylguanidinyl) methyl] piperidine
Principe actif 5 gActive ingredient 5 g
Amidon de blé 47 g 50 Lactose 40 g Phosphate tricalcique 35 gWheat starch 47 g 50 Lactose 40 g Tricalcium phosphate 35 g
Ethyl Cellulose 5 gEthyl Cellulose 5 g
Talc 10 gTalc 10 g
Stéarate de magnésium 7 g 50 pour 1000 comprimés terminés à 0g150 en moyenne.Magnesium stearate 7 g 50 per 1000 tablets finished at 0g 150 on average.
Exemple XIExample XI
Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) Détermination de la toxicité aiguëPharmacological study of the compounds according to the invention a) Determination of the acute toxicity
Une dose léthale moyenne (DL50) approchée a été déterminée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 souris femelles EOPS d'élevage CESAL, par la méthode de D.E.J. Campbell et W. Richter (Acta Pharmacol. and Toxicol. 25 (1967) 345).An approximate average lethal dose (LD 50 ) was determined after oral administration of the compounds, according to the invention, in increasing doses to batches of 10 female EOPS mice of CESAL breeding, by the method of DEJ Campbell and W. Richter (Acta Pharmacol. And Toxicol. 25 (1967) 345).
Les animaux ont été gardés en observation pendant 5 jours. Les morts quand il y en a sont dénombrés. Les doses léthales moyennes s'échelonnent entre 600 et 1780 mg/kg selon les produits essayés. Recherche d'un effet sur le système nerveux centralThe animals were kept under observation for 5 days. The dead when there are are counted. Average lethal doses range from 600 to 1,780 mg / kg depending on the products tested. Finding an effect on the central nervous system
Aux doses élevées (60 mg/kg) on constate chez les souris une hypothermie importante, une ptôse des paupières, une diminution de la motricité et des réactions d'éveil.At high doses (60 mg / kg) there is significant hypothermia in mice, ptosis of the eyelids, reduced motor skills and arousal reactions.
Determination de l'effet anti-hypertensifDetermination of the anti-hypertensive effect
L'essai a été réalisé sur des lots de rats mâles vigiles rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.The test was carried out on batches of alert male rats rendered hypertensive by ligation of the abdominal aorta.
Les produits, selon l'invention, ont été administrés par voie orale aux doses de 2,5 ou 10 mg/kg. Ils entraînent une baisse de pression nette et prolongée.The products according to the invention were administered orally at doses of 2.5 or 10 mg / kg. They cause a clear and prolonged pressure drop.
Par ailleurs, ces mêmes composés entraînent en outre une très nette hypotension pour des doses de 100 et 500 μg/kg lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des rats normotendus ou a des chiens normoteridus anesthésiés.Furthermore, these same compounds also cause very marked hypotension for doses of 100 and 500 μg / kg when they are administered intravenously to normotensive rats or to anesthetized normoteridus dogs.
Mise en évidence d'un effet vasodilatateurDemonstration of a vasodilator effect
Les composés, selon l'invention, provoquent un effet vasodilatateur périphérique que l'on constate chez le rat, particulièrement au niveau des pattes postérieures pour lesquelles on observe parallèlement une augmentation de la température cutanée de 3 à 4° C. Cet effet se manifeste, selon les produits, pour des doses variant de 10 à 20 mg/kg.The compounds according to the invention cause a peripheral vasodilator effect which is observed in the rat, particularly in the hind legs, for which an increase in the skin temperature is observed from 3 to 4 ° C. This effect is manifested , depending on the product, for doses varying from 10 to 20 mg / kg.
Cet effet vaso-dilatateur s'accompagne d'un effet inhibiteur très marqué sur la diurèse. This vasodilator effect is accompanied by a very marked inhibitory effect on diuresis.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S R E V E N D I C A T I O N S
L'invention a pour objet :The subject of the invention is:
1°) Les phényloxoalcoyl piperidines de formule générale I1 °) Phenyloxoalkyl piperidines of general formula I
Figure imgf000023_0001
dans laquelle X1 et X2 , identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylènedioxy
Figure imgf000023_0001
in which X 1 and X 2 , identical or different, represent hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen or a trifluoromethyl radical or together form an alkylenedioxy residue
K représente l'oxygène d'une fonction cétone ou le groupe dans lequel R1 et R2 sont des radxcaux alcoyle
Figure imgf000023_0002
inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur. Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 - dans lequel Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur-et un radical amino dans lequel
Figure imgf000023_0003
K represents the oxygen of a ketone function or the group in which R 1 and R 2 are alkyl radicals
Figure imgf000023_0002
lower or together form a lower alkylene chain. Y is chosen from the group consisting of a radical ZR 5 - in which Z is an oxygen or sulfur atom and R 5 is a lower alkyl radical - and an amino radical in which
Figure imgf000023_0003
R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînonsR 3 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower cycloalkyl radical or a heterocyclanyl radical having 5, 6 or 7 members
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique.R 4 represents hydrogen, a lower alkyl radical or the acyl residue of an organic carboxylic acid.
ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome.or else R 3 and R 4 together form the alkylene residue of a nitrogenous heterocycle which may comprise another heteroatom.
n est égal à 1,2 ou 3 et n' est égal à 0 ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement active 2°) Les (N-cyαno N'-alcoyl guanidinyl) piperidines de formule générale IA selon la revendication 1°)n is equal to 1,2 or 3 and n 'is equal to 0 or 1 in racemic form or in optically active form 2 °) The (N-cyαno N'-alkyl guanidinyl) piperidines of general formula I A according to claim 1 °)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle les substituants X1 , X2 , R3 , R4 , n, et n' ont les significations fournies antérieurement
Figure imgf000024_0001
in which the substituents X 1 , X 2 , R 3 , R 4 , n, and n 'have the meanings provided previously
3°) Les N- cyano N'-ZR5 isoureyl piperidines de formule générale IB selon la revendication 1°)3 °) The N-cyano N'-ZR 5 isoureyl piperidines of general formula I B according to claim 1 °)
Figure imgf000024_0002
dans laquelle les substituants X1, X2 , n et n' sont définis comme précédemment
Figure imgf000024_0002
in which the substituents X 1 , X 2 , n and n 'are defined as above
Z représente de l'oxygène ou du soufre et R5 représente un radical alcoyle inférieurZ represents oxygen or sulfur and R 5 represents a lower alkyl radical
4°) Les cétals de N-cyano - ZR5 isoureyl pipéridine de formule générale IC selon la revendication 1°)4 °) The ketals of N-cyano - ZR 5 isoureyl piperidine of general formula I C according to claim 1 °)
Figure imgf000024_0003
dans laquelle X1, X2, R1, R2, Z, R5, n et n' sont définis comme précédemment
Figure imgf000024_0003
in which X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , Z, R 5 , n and n 'are defined as above
5°) Les cyanoguanidines de formule générale Id selon la revendication 1°)5 °) The cyanoguanidines of general formula I d according to claim 1 °)
Figure imgf000024_0004
dans laquelle X1 , X2, R1 , R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment. 6°) Les sels d'addition des composés selon l'une des revondica tions 1°) à 5°) avec un acide minéral ou organique
Figure imgf000024_0004
in which X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , n and n 'are defined as above. 6 °) The addition salts of the compounds according to one of the revondications 1 °) to 5 °) with a mineral or organic acid
7°) Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendica tions 1° à 6° en association ou en mélange avec un excipient.7 °) The pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound according to one of claims 1 ° to 6 ° in association or in mixture with an excipient.
8°) Les compositions pharmaceutiques, selon la revendication 7°, dans lesquelles le véhicule ou l'excipient inerte est un de ceux adaptés pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, percutanée ou sublinguale.8 °) The pharmaceutical compositions according to claim 7 °, in which the inert vehicle or excipient is one of those suitable for administration by the buccal, parenteral, rectal, percutaneous or sublingual route.
9°) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 7° ou 8° qui renferment en outre un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique.9 °) The pharmaceutical compositions according to one of claims 7 ° or 8 ° which further contain one or other active ingredients of similar, complementary or synergistic action.
10°) Les compositions pharmaceutiques, selon l'une des revendications 7° ou 8° dans lesquelles la teneur en principe actif selon la revendication 1° s'échelonne de C,1 à 20 mg par prise unitaire.10 °) The pharmaceutical compositions according to one of claims 7 ° or 8 ° in which the content of active principle according to claim 1 ranges from C, 1 to 20 mg per unit dose.
11°) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 1° caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale II11 °) A process for obtaining the compounds according to claim 1, characterized in that a 4-aminopiperidine of general formula II is reacted
Figure imgf000025_0002
dans laquelle les substituants X1, X2 , n et n' ont les significations fournies antérieurement et R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué par les (cyanoimino) isodithiocarbonctes d'alcoyle de formule générale III
Figure imgf000025_0002
in which the substituents X 1 , X 2 , n and n 'have the meanings provided previously and R 1 and R 2 represent lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain with a cyano elimination reagent chosen from the group consisting of ( cyanoimino) alkyl isodithiocarboncts of general formula III
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur
Figure imgf000025_0001
in which R 5 and R 6 represent lower alkyl radicals
et les cyσnoirnino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IVand the mixed alkyl isothiocarbonates of alkyl of general formula IV
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale IC
Figure imgf000026_0002
dans laquelle X1, X2, R1, R2, R5, Z, n et n' sont définis comme précédemment que l'on peut, si désiré faire réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule
Figure imgf000026_0005
dans laquelle R3 possède les significations antérieures et R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical aryl alcoyle inférieur pour former une cyanoguanidine de formule générale Idin which R 5 and R 6 are defined as above to form an isothiourea or an isourea of general formula I C
Figure imgf000026_0002
in which X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 5 , Z, n and n 'are defined as above which can, if desired, be reacted with a primary or secondary amine of formula
Figure imgf000026_0005
wherein R 3 has the previous meanings and R 4 represents hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical or an aryl lower alkyl radical to form a cyanoguanidine of general formula Id
Figure imgf000026_0003
dans laquelle X1, X2, R1, R2 , R3 , n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène un reste alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur que l'on peut, si désiré, hydrolyser en milieu acide pour former le dérivé carbonylé de formule générale la
Figure imgf000026_0003
in which X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , n and n 'are defined as above and R 4 is hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical or a lower arylalkyl radical than the it is possible, if desired, to hydrolyze in an acid medium to form the carbonyl derivative of general formula la
Figure imgf000026_0004
dans laquelle X1 , X2 , R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement 12°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire, lorsque R4 est de l'hydrogène, d'acylation par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N-cyano N'-acylguanidine de formule générale I
Figure imgf000026_0004
in which X 1 , X 2 , R 3 , R 4 , n and n have the meanings previously supplied 12 °) A process according to claim 11 °) which comprises the additional step, when R 4 is hydrogen, of acylation by action of a functional derivative of carboxylic acid to form an N-cyano N ' -acylguanidine of general formula I
Figure imgf000027_0001
dans laquelle X1, X2 , R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone.
Figure imgf000027_0001
in which X 1 , X 2 , R 3 , n and n 'are defined as above and R 4 represents the acyl residue of an organic carboxylic acid having from 1 to 12 carbon atoms.
13°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire de dédoublement d'un composé de formule générale I par action d'un acide organique optiquement actif.13 °) A process according to claim 11 °) which comprises the additional step of resolving a compound of general formula I by the action of an optically active organic acid.
14°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire de salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minérol ou organique.14 °) A process according to claim 11 °) which comprises the additional step of salification of a compound of general formula I by addition of a mineral or organic acid.
15°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire d'hydrolyse du composé de formule générale IC en milieu acide, pour former un composé cetonique de formule générale IB. 15 °) A process according to claim 11 °) which comprises the additional step of hydrolysis of the compound of general formula I C in an acid medium, to form a ketone compound of general formula I B.
PCT/FR1983/000097 1982-05-18 1983-05-18 New phenyloxoalkyl piperidines, methods for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them WO1983004022A1 (en)

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