WO1983003756A1 - Forme orale de clometacine et sa preparation - Google Patents

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WO1983003756A1
WO1983003756A1 PCT/FR1983/000073 FR8300073W WO8303756A1 WO 1983003756 A1 WO1983003756 A1 WO 1983003756A1 FR 8300073 W FR8300073 W FR 8300073W WO 8303756 A1 WO8303756 A1 WO 8303756A1
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clometacin
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new pharmaceutical
granules
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Bernard Hercelin
Irène MARY
Vien Nghia Nung
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Roussel-Uclaf
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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present application relates to a new pharmaceutical composition intended for the oral route containing, as active principle, clometacin or 3- (4-chlorobenzoyl) 6-metho ⁇ y 2-methylindolo 1-acetic acid, as well as its preparation process.
  • clometacin or 3- (4-chlorobenzoyl) 6-metho ⁇ y 2-methylindolo 1-acetic acid, as well as its preparation process.
  • the Applicant has set itself the objective of preparing an oral pharmaceutical form of clometacin endowed with great precocity of action, great bioavailability, and good regularity of absorption of one patient to another.
  • the Applicant has also prepared granules by extrusion; it prepared such granules without adjuvant, then with basic adjuvants: triethanolamine and potassium acid phosphate. No improvement in the rate of resorption or bioavailability of clometacin was also observed with these forms.
  • the Applicant then prepared by extrusion, granules containing an alkaline carbonate as a basic adjuvant, and it found quite surprisingly that these granules were shown to be endowed with rapidity of action and overall bioavailability very greatly increased.
  • clometacin consists of granules obtained by extrusion, containing from 50 to 70% of clometacin, and from 5 to 20% of an alkali carbonate, and preferably 58 to 60% of clometacin and 9.5 to 13% of an alkali carbonate, as well as an anhydrous granulation excipient by the wet route.
  • the alkali carbonate can for example be sodium carbonate or preferably potassium carbonate.
  • Clometacin is a product with analgesic properties described for example in BSM No. 7337 M by Roussel-Uclaf.
  • the preparation of clometacin granules requires a granulation excipient in order to form solid aggregates of active ingredient particles.
  • the granulation excipient preferably consists of one or more adjuvants chosen from the groups of diluents, binders, disintegrants and lubricants.
  • the diluents serve to increase the volume of the mass of powder to be worked; they can also increase the malleability of the mass and have other secondary properties, such as serving as a binder.
  • Suitable diluents include for example starch and its derivatives, lactose, mannitol, and preferably celluloses such as microcrystalline celluloses had Avicel ® PH101.
  • Microcrystalline cellulose for example, also improves the malleability of the powder mixture. They can be present in proportions ranging from 5 to 40% and preferably around 20%.
  • the binders allow the powder particles to agglomerate together.
  • Mention may for example be made of cellulose derivatives such as methyl cellulose, starch and its derivatives, and preferably polyoxyethylene glycols of low or medium molecular weight (less than or equal to 8000), in particular PEG 6000.
  • PEG 6000 for example, plays both a binder and lubricant role.
  • the binders can be present in proportions ranging from 1 to 10% and preferably about 5%.
  • the disintegrants allow or improve the disintegration of the granules when they are ingested.
  • These are, for example, water-soluble products chosen from diluents such as sucrose or lactose, or else products capable of swelling in an aqueous medium, such as starch or its derivatives, or preferably silica powder or microcriisstalline cellulose.
  • diluents such as sucrose or lactose
  • aqueous medium such as starch or its derivatives, or preferably silica powder or microcriisstalline cellulose.
  • these products have the essential function of disintegrating, they can be used in proportions of less than 3%, preferably about 1%; when a disintegrant fulfills this function, and also fulfills the function of diluent, as microcrystalline cellulose can do, for example, it can be present in proportions ranging up to 40%, but preferably 10 to 25%.
  • Lubricants improve the malleability of the working mass and allow good homogeneity of the powder mixture. Mention may be made, for example, of talc, stearates such as that of magnesium, glycerol esters such as precirol (palmito glycerol stearate), or preferably a polyoxyethylene glycol of medium or high molecular weight (greater than or equal to 6000), or hydroxypropylmethyl cellulose These products may be present in proportions of less than 10%, and preferably of approximately 5%. Their choice is important for the yield of granulation by extrusion.
  • the granulation of the products according to the invention is conventionally done by dry mixing of the adjuvants constituting the excipient, with clometacin and potassium carbonate, wetting the mixture using an anhydrous solvent such as methylene chloride, or preferably a low molecular weight alkan such as isopropanol, methanol and in particular ethanol, extruding the pulp obtained, transforming the pulp yarns into granules and drying.
  • anhydrous solvent such as methylene chloride, or preferably a low molecular weight alkan such as isopropanol, methanol and in particular ethanol
  • the mixing can be done in conventional mixers such as planetary, drum or screw mixers for example.
  • the wetting of dry powders is carried out until a paste consistency allowing its extrusion is obtained; 2.5 to 3 liters of solvent are used, for example, for a powder load of 5 kg.
  • the dough obtained is extruded through multiple dies provided with grids, the pore diameter of which is preferably 0.6 to 1.2 mm. We can for example use an extruder Paudal to carry out this operation.
  • the dough strands emerging from the pores of the extruder are broken into micro-cylinders and are advantageously made spherical, especially if it is desired to coat them, for example in a device of the Marumerizer type. ® FujI-Paudal.
  • the dried granules can advantageously be coated at this time to protect the active ingredient; the coating must be fine enough not to affect the speed of absorption
  • the coating can be carried out using a film-forming agent such as an acrylic derivative, a polyoxyethylene glycol of high molecular weight or, preferably a derivative of cellulose, especially ethyl cellulose.
  • the coating coverage represents less than 2% of the total weight of the coated granules, and preferably about 1% of the total weight.
  • the cover advantageously also contains one or more plasticizers.
  • the plasticizers can be, for example, propylene glycol, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, and preferably butyl phthalate; they can also be partial esters of fatty acids and anhydrides of hexitols such as monolaurate or preferably monostearate of sorbitol anhydride.
  • the coating is carried out for example in a turbine or in suspension and can be colored if desired.
  • the granules can then be distributed in multidose form, or in unit form, in capsules (hard capsules) or cachets.
  • the invention thus also relates to a new oral form of clo metacin, characterized in that the granules are distributed by medicinal weight
  • the invention also relates to a process for the preparation of a new oral form of clometacin, as defined above, characterized in that 50 to 70% of clometacin, 5 to 20% of '' an alkaline carbonate, and an excipient of anhydrous granulation by wet way, wets progressively using an anhydrous solvent until obtaining a paste, made by extrusion of microcylinders by rupture of the filaments obtained at the exit of the dies , dries them, and, if desired, coats and conditions them in a pharmaceutical form customary for microgranules.
  • the microcylinders made substantially spherical and the microspheres obtained are coated.
  • the dough obtained is extruded on an extruder Paudal (pore diameter: 0.8 mm); the filaments obtained are broken into microcylinders, made spherical in an apparatus called “Marumerizer R " of the company Paudal, and dried.
  • the dry granules are coated with a solution of:
  • coated granules are then distributed in capsules dosed with 100.00 mg of clometacin.
  • Clometacin is administered orally in the form of tablets, or in the form of capsules containing the conventional granules or the extruded granules.
  • Clometacin is measured in the blood after sampling from the femoral vein at the times: 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h and 8 h after administration.
  • A standard reference tablet (commercial form in France)
  • B standard granule
  • C extruded granule
  • F extruded granule with adjuvant: K 2 CO 3 (29.0 mg) granules according to the invention
  • G extruded granule with adjuvant: K 2 CO 3 (29.0 mg) tablet.
  • the granules prepared have the following unit formula: - Clometacin ......... .......................... .... 150.00 mg
  • the table below indicates the average plasma levels expressed in ⁇ g of clometacin / ml.
  • form F extruded granules containing potassium carbonate as an adjuvant
  • Table II indicates the average plasma levels expressed in ⁇ g of clometacin / ml.
  • the granules have the following unit formula:
  • Table III indicates the average plasma levels expressed in ⁇ g of clometacin / ml ( ⁇ ⁇ ) as well as the overall absorption of the active principle in 8 hours, estimated by measuring the areas under the curve (SSC) between 0 and 8 H, expressed in ⁇ g.h.ml -1 .
  • the blood concentration peaks (C) of clometacin were also evaluated.

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Abstract

Nouvelle forme pharmaceutique orale de clométacine constituée de granulés obtenus par extrusion, renfermant 50 à 70 % de clométacine, 5 à 20 % d'un carbone alcalin et un excipient de granulation anhydre, par voie humide.

Description

Forme orale de clomêtacine et sa préparation.
La présente demande concerne une nouvelle composition pharmaceutique destinée à la voie orale renfermant, à titre de principe actif, la clométacine ou acide 3-(4-chlorobenzoyl) 6-méthoκy 2-méthylindolo 1-acétique, ainsi que son procédé de préparation. Dans le domaine des antalgiques, il est tout particulièrement intéressant de disposer de médicaments doués d'une grande rapidité d'action, afin d'obtenir une sédation précoce de la douleur.
C'est ainsi que la demanderesse s'est donnée comme objectif la préparation d'une forme pharmaceutique orale de clométacine douée d'une grande précocité d'action, d'une grande biodisponibilité, et d'une bonne régularité d'absorption d'un malade à l'autre.
Pour les formes pharmaceutiques orales, il est connu d'amé-liorer l'intensité et la régularité de l'absorption d'un principe actif en augmentant son état de division. Il est également connu d'utiliser des modifications locales de pH pour améliorer cette absorption, à l'aide par exemple, d'un adjuvant basique pour un principe actif acide. La demanderesse a dans un premier temps augmenté l'état de division du principe actif en préparant des granulés classiques.
Elle a également préparé des granulés classiques avec un carbonate alcalin à titre d'adjuvant basique. Dans ces formes divisées, aucune amélioration n'a été notée par rapport à la forme comprimé de référence.
La demanderesse a aussi préparé des granulés par extrusion ; elle a préparé de tels granulés sans adjuvant, puis avec des adjuvants basiques : triéthanolamine et phosphate acide de potassium. Aucune amélioration de la vitesse de résorption ou de la biodisponibilité de la clométacine n'a été non plus constatée avec ces formes.
La demanderesse a alors préparé par extrusion, des granulés renfermant un carbonate alcalin à titre d'adjuvant basique, et elle a constaté de façon tout à fait surprenante que ces granulés se montraient doués d'une rapidité d'action et d'une biodisponibilité globale très fortement augmentées.
C'est ainsi que la présente demande a pour objet une nouvel forme pharmaceutique orale de clométacine, caractérisée en ce qu'elle est constituée de granulés obtenus par extrusion, renfermant de 50 à 70 % de clométacine, et de 5 à 20 % d'un carbonate alcalin, et de préférence 58 à 60 % de clométacine et de 9,5 à 13 % d'un carbonate alcalin, ainsi qu'un excipient de granulation anhydre par voie humide.
Le carbonate alcalin peut être par exemple le carbonate de sodium ou de préférence de potassium.
La clométacine est un produit doué de propriétés antalgiques décrit par exemple dans le BSM n° 7337 M de Roussel-Uclaf. Comme pour tout principe actif, la préparation de granulés de clométacine nécessite un excipient de granulation afin de former des agrégats solides de particules de principe actif. L'excipient de granulation est constitué de préférence d'un ou plusieurs adjuvants choisis parmi les groupes des diluants, des liants, des délitants et des lubrifiants.
Les diluants servent à augmenter le volume de la masse de poudre à travailler ; ils peuvent de plus augmenter la malléabilité de la masse et posséder d'autres propriétés secondaires, telles que servir de liant. Comme diluants, on peut citer par exemple l'amidon et ses dérivés, le lactose, le mannitol, et de préférence les celluloses telles eue les celluloses microcristallines comme l'Avicel®PH101. La cellulose microcristalline, par exemple, améliore également la malléabilité du mélange de poudres. Ils peuvent être présents dans des proportions allant de 5 à 40 % et de préférence d'environ 20 %.
Les liants permettent l'agglomération des particules de poudre entre elles. On peut par exemple citer des dérivés de la cellulose telle que la méthyl cellulose, l'amidon et ses dérivés, et de préférence les polyoxyéthylène glycols de poids moléculaire faible ou moyen (inférieur ou égal à 8000), notamment le PEG 6000. Le PEG 6000 par exemple, joue à la fois un rôle de liant et de lubrifiant. Les liants peuvent être présents dans des proportions allant de 1 à 10 % et de préfé rence environ de 5 %.
Les délitants permettent ou améliorent la désintégration des granulés lorsque ces derniers sont ingérés. Ce sont par exemple des produits hydrosolubles choisis parmi les diluants tels que la saccharose ou le lactose, ou encore des produits susceptibles de gonfler en milieu aqueux, tels que l'amidon ou ses dérivés, ou de préférence la poudre de silice ou la cellulose microcriisstalline. Lorsque ces produits ont comme fonction essentielle celle de délitant, ils peuvent être employés dans des proportions inférieures à 3 %, de préférence environ 1 % ; lorsqu'un délitant remplit cette fonction, et remplit également la fonction de diluant, comme peut le faire la cellulose microcristalline, par exemple, il peut être présent dans des proportions allant jusqu'à 40 % , mais de préférence 10 à 25 %. Les lubrifiants améliorent la malléabilité de la masse à travailler et permettent une bonne homogénéité du mélange des poudres. On peut citer, par exemple, le talc, des stéarates tels que celui de magnésium, des esters du glycérol tel que le précirol (palmito stéarate de glycérol), ou de préférence un polyoxyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen ou élevé (supérieur ou égal à 6000), ou l 'hydroxypropylméthyl cellulose Ces produits peuvent être présents dans des proportions inférieures à 10 %, et de préférence d'environ 5 %. Leur choix est important pour le rendement de la granulation par extrusion La granulation des produits selon l'invention est faite classiquement par mélange à sec des adjuvants constituant l'excipient, avec la clométacine et le carbonate de potassium, mouillage du mélange à l'aide d'un solvant anhydre tel que le chlorure de méthylène, ou de préférence un alcancl de faible poids moléculaire tel que l'isopropanol, le méthanol et tout particulièrement l'éthanol, extrusion de la pâte obtenue, transformation des fils de pâte en granulés et séchage.
Le mélange oeut se faire dans les mélangeurs classiques tels que les mélangeurs planétaires, à tambour ou à vis par exemple.
Le mouillage des poudres sèches se fait jusqu'à obtention d'une consistance de pâte permettant son extrusion ; on utilise par exemple de 2,5 à 3 1 de solvant pour une charge de poudre de 5 kg. L'extrusion de la pâte obtenue est faite au travers de filières multiples munies de grilles dont le diamètre des pores est de préférence de 0,6 à 1,2 mm. On peut par exemple, utiliser un extrudeur
Figure imgf000006_0001
Paudal pour réaliser cette opération.
Les fils de pâte sortant des pores de l ' extrudeur sont cassés en micro-cylindres et sont avantageusement rendus sphériques surtout si l'on désire les enrober, par exemple dans un appareil de type Marumerizer. ® FujI-Paudal.
Les granulés séchés peuvent à ce moment avantageusement être enrobés pour protéger le principe actif ; l'enrobage doit être suffisamment fin pour ne pas nuire à la rapidité de l'absorption L'enrobage peut être réalisé à l'aide d'un filmogène tel qu'un dérivé acrylique, un polyoxyéthylène-glycol de haut poids moléculaire ou, de préférence, un dérivé de la cellulose, notamment l'éthyl cellulose. La couverture d'enrobage représente moins de 2 % du poids total des granulés enrobés, et de préférence environ 1 % du poids total.
Etant donné la finesse de l'enrobage, la couverture renferme avantageusement en outre, un ou plusieurs plastifiants. Les plastifiantspeuvent être par exemple le propylène-glycol,le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle, et de préférence le phtalate de butyle ; ils peuvent également être des esters partiels d'acides gras et d'anhydrides d'héxitols tel que le monolaurate ou de préférence le monostéarate de l'anhydride du sorbitol.
L'enrobage est réalisé par exemple en turbine ou en suspension et peut être coloré si désiré.
Les granulés peuvent alors être répartis sous forme multidoses, ou sous forme unitaire, en gélules ( capsules dures) ou cachets.
L'invention a ainsinotammentpour objet une nouvelle forme orale de clo métacine, caractérisé en ce que les granulés sont répartis a poids médicinal L'invention a également pour objet un procédé de prépara tion d'une nouvelle forme orale de clométacine, telle que défi nie précédemment, caractérisé en ce que l'on mélange intimement à sec 50 à 70% de clométacine, 5 à 20% d'un carbonate alcalin, et un excipient de granulation anhydre par voie humide, mouille progressivement à l'aide d'un solvant anhydre jusqu'à obtention d'une pâte, confectionne par extrusion des microcylindres par rupture des filaments obtenus à la sortie des filières, les sèche, et, si désiré, les enrobe et les conditionne sous une forme pharmaceutique usuelle pour les microgranulés.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé selon l'inven tion, les microcylindres rendus sensiblement sphériques et les microsphères obtenues sont enrobées.
Des études menées chez le chien, en comparaison avec un comprimé classique dosé à 150 mg de clométacine servant de réfé rence, ont mis en évidence pour les produits de l'invention : - un gain en précocité d'absorption, estimée par la différence des valeurs horaires des pics de concentration, de 1,5 à 2,5 heures ; - une forte augmentation de l'absorption globale de clométacine puisque cette absorption globale, estimée par les surfaces sous les courbes de concentrations plasmatiques entre 0 et 8 heures, est multipliée par environ 4,5 à dose de clométacine administrée comparable ; - une plus grande régularité des taux plasmatiques de clométacine d'un animal à l'autre. On a de plus observé que tous ces avantages sont supprimés lorsque l'on comprime ces derniers granulés.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Gélules renfermant des granulés sohéricues enrobés obtenus par extrusion : On mélange intimement à sec :
- clométacine ............ .............. . .......2 985 g - carbonate de potassium . ................... 576 g
- cellulose microcristalline (Avicel® PH101) ....... 904 g
- poudre de silice (Aérosil ® 200).............. .... 48 g
- hydroxypropyl méthyl-cellulose (Pharmacoat®606) .. 239 g
- polyoxyéthylène-glycol 6000 (PEG 6000) ........... 248 g puis mouille progressivement avec 3 1 d'éthanol absolu.
La pâte obtenue est extrudée sur un extruder
Figure imgf000008_0001
Paudal (diamètre des pores : 0,8 mm) ; les filaments obtenus sont rompus en microcylindres, rendus sphériques dans un appareil nommé "MarumerizerR"de la société
Figure imgf000008_0002
Paudal, et séchés.
Les granulés secs sont enrobés à l'aide d'une solution de:
- éthyl cellulose . ............ .................. 60 g
- butyl phtalate .................... ......... ....... 12 g
- monostéarate de l'anhydride de sorbitol (Arlacel®60) 3 g dans un mélange 50-50 d'éthanol et de chlorure de méthylène.
Ces granulés enrobés sont alors répartis dans des gélules dosées à 100,00 mg de clométacine.
Exemple 2 : Gélules renfermant des granulés sphériques enrobés obtenus par extrusion : En opérant selon un procédé identique à celui ci-dessus décrit, on a préparé des gélules renfermant des granulés sphériques enrobés, de composition unitaire :
- Clomêtacine ................ . ............. 150, 00 mg
- Avicel ® PH101.......................... ......... 57,50 mg - Aérosil ®200............ ......... ............. 2,50 mg
- PEG 6000 .................. ............ ......... 12,50 mg
- Carbonate de potassium ............................. 29, 00 mg Enrobage :
- Ethyl cellulose . ............................. 3,00 mg - Butyl phtalate .......................... ......... 0,75 mg
- Arlacel®60 ...................................... 0,25 mg par gélule. Etude pharmacocinétique :
1°) Administration de formes orales de clométacine dosées à 150 mg chez le singe :
Les essais sont effectués chez des macaques (cynomolgus) Charles River, mâles et femelles de 3 à 3,4 kg. La clométacine est administrée par voie orale sous forme de comprimés, ou sous forme de gélules contenant les granulés classiques ou les granulés extrudés.
La clométacine est dosée dans le sang après prélèvement à la veine fémorale aux temps : 30 mn, 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 6 H et 8 H après l'administration.
Les formes suivantes sont administrées : A = comprimé classique de référence (forme commerciale en France) B = granulé classique C = granulé extrudé
D = granulé extrudé avec adjuvant : triéthanolamine (62,5 mg) E = granulé extrudé avec adjuvant : K2HPO4 (146,0 mg)
F = granulé extrudé avec adjuvant : K2CO3 (29,0 mg) granulés selon l'invention G = granulé extrudé avec adjuvant : K2CO3 (29,0 mg) comprimé. Les granulés préparés ont la formule unitaire suivante : - Clométacine ......... .......................... ....150,00 mg
- Avicel® PH101 ................ ................ .... 57,50 mg
- Aérosil® 200 . ....................... ........... 2 ,50 mg
- PEG 6000 .............................................. .. 12,50 mg
- Adjuvant éventuel (triéthanolamine, K2HPO4 ou K2CO3). X mg Enrobage :
- Ethyl cellulose . .................. .............. 3, 00 mg
- Butyl phtalate .................. ................... 0,75 mg
- Arlacel® 60 ................... .................... 0,25 mg
On a obtenu les résultats suivants : Le tableau ci-dessous indique les taux plasmatiques moyens exprimés en μg de clométacine/ml.
On peut noter, pour la forme F (granulés extrudés renfermant du carbonate de potassium comme adjuvant) une apparition beau coup plus précoce que pour les autres formes de taux sanguins importants de clométacine se maintenant pendant une certaine durée.
2°) Administrations de formes orales de clométacine chez le chien. Les essais sont effectués chez des groupes de chiens Beagle agés de 12 à 14 mois de poids moyen de 11 kg chez les femelles et de 12,5 kg chez les mâles, également répartis par sexe. La clométacine est dosée dans le sang après prélèvement à la veine sous cutanée médiane de la patte antérieure à diffé rents temps jusqu'à la huitième heure suivant l'administration. a) Formes dosées à 150 mg :
Les essais sont effectués sur des lots de 4 chiens. Les formes suivantes sont administrées : A = comprimé classique de référence
H = granulé classique avec adjuvant K2CO3 (29,0 mg) I, J = granulé extrudé avec adjuvant K2CO3 (29,0 mg) (2 lots différents de granulés selon l'invention). Les granulés ont la composition indiquée en 1°) ci-dessus. Les résultats obtenus sont les suivants :
Le tableau II ci-dessous indique les taux plasmatiques moyens exprimés en μg de clométacine/ml.
Figure imgf000010_0001
On note pour les formes I et J (granulés extrudés renfermant du carbonate de potassium comme adjuvant) une apparition beaucoup plus précoce que pour les autres formes de taux sanguins importants de clométacine, se maintenant pendant une certaine durée. b) Formes dosées a 100 mg :
En raison de la forte augmentation des taux sanguins procurée par les nouvelles formes de clométacine selon l'inven tion, des formes dosées à 100 mg ont été préparées. Des essais croisés randomisés ont été effectués sur des groupes de 10 chiens. Les formes suivantes ont été administrées : A = comprimés classiques de référence (à 150 mg de clométacine) K, L = granulés extrudés avec adjuvant : K2CO3
Les granulés ont la formule unitaire suivante :
- Clométacine ..... ....... ......... ................100,00 mg - K2CO3.. ................. ...................... ...... 19,30 mg
- Avicel ® PH101 ............... ..................... 30, 30 mg
- Pharmacoat®606.............. ......................... 8,00 mg
- Aérosil ® 200........... ............................ 1,60 mg
- PEG 6000 .................. ............................ 8,30 mg Enrobage :
- Ethyl cellulose ................................... 2,00 mg
- Butyl phtalate .................................... 0,40 mg
- Arlacel ® 60....................................... 0,10 mg
Les résultats obtenus sont les suivants : Le tableau III ci-dessous indique les taux plasmatiques moyens exprimés en μg de clométacine/ml (± σ) ainsi que l'absorption globale du principe actif en 8 heures, estimée par la mesure des surfaces sous la courbe (SSC) entre 0 et 8 H, exprimée en μg.h.ml-1.
Figure imgf000012_0001
On observe que l'absorption globale estimée par la SSC est multipliée par 3 environ pour la forme granulés extrudés renfermant du carbonate de potassium comme adjuvant par rapport à la forme comprimé dosé à 150 mg ; elle est multipliée par 4,5 à dose de clométacine identique.
On a également évalué les pics de concentration (C) sanguine de clométacine.
Figure imgf000013_0001
On peut donc noter une forte augmentation de la concentration maximale sanguine de clométacine par rapport à la forme comprimée de référence, ainsi qu'un gain important en précocité d'action.
Enfin, la diminution des coefficients de variation calculés sur les SSC moyennes et les C max moyennes montre un gain en régularité d'absorption d'un chien à l'autre.

Claims

REVENDICATIONS
1.— Nouvelle forme pharmaceutique orale de clométacine, caractérisée en ce qu'elle est constituée de granulés obtenus par extrusion, renfermant 50 à 70% de clométacine et de 5 à 20% d'un carbonate alcalin ainsi qu'un excipient de granulation anhydre par voie humide.
2.- Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que les granulés renferment de 58 à 60% de clométacine et de 9,5 à 13% d'un carbonate alcalin.
3.- Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l ' excipient de granulation est constitué d'adjuvants choisis parmi les groupes des diluants, des liants, des délitants et des lubrifiants.
4.- Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le diluant est la cellulose microcristalline.
5.- Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le liant est un polyoxyéthylène glycol de poids moléculaire faible ou moyen.
6.- Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le délitant est la poudre de silice ou la cellulose microcristalline.
7.- Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le lubrifiant est un polyoxyéthylène glycol de poids moléculaire moyen ou élevé ou l'hydroxypropylméthyl cellulose.
8.- Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 a 7, caractérisée en ce que le carbonate alcalin est le carbonate de potassium.
9.- Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les granulés sont enrobés.
10.- Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'enrobage est constitué d'éthyl cellulose.
11.- Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'enrobage renferme, en outre, un ou plusieurs plastifiants.
12.- Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que les plastifiants sont choisis dans le groupe formé par le phtalate de butyle et le monostéarate l'anhydride du sorbitol.
13.- Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une quelconque ces revendications 1 à 12, caractérisé en ce que les granulés sont répartis, au poids médicinal, dans des capsules à emboîtement.
14.- Procédé de préparation d'une nouvelle forme pharmaceutique orale de clométacine telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on mélange intimement à sec 50 à 70% de clométacine, 5 à 20% d'un carbonate alcalin, et un excipient de granulation anhydre par voie humide, mouille progressivement à l'aide d'un solvant anhydre jusqu'à obtention d'une pâte, confectionne par extrusion des microcylindres par rupture des filaments obtenus à la sortie des filières, les sèche, et, si désiré, les enrobe et les conditionne sous une forme pharmaceutique usuelle pour les microgranulés.
15.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les microcylindres sont rendus sensiblement sphériques.
16.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que les microsphères sont enrobées.
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