WO1982003626A1 - New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them - Google Patents

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WO1982003626A1
WO1982003626A1 PCT/EP1982/000085 EP8200085W WO8203626A1 WO 1982003626 A1 WO1982003626 A1 WO 1982003626A1 EP 8200085 W EP8200085 W EP 8200085W WO 8203626 A1 WO8203626 A1 WO 8203626A1
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alkyl
hydrogen
methyl
pyrazolo
ethyl
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PCT/EP1982/000085
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Inventor
Gulden Lomberg Chem Fab Gmbh Byk
Manfrid Eltze
Original Assignee
Gauri Kailash Kumar
Erbler Hans
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • New pyrazolo [3,4-d] pyrimidines process for their preparation and medicaments containing them
  • the invention relates to new pyrazolo [3,4-d] pyrimidines, medicaments containing them and processes for their preparation.
  • DE-PS 11 05330 5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines with caffeine-like activity are known.
  • DE-AS 11 86466 describes a process for the preparation of up to three times N-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3-4-d] pyrimidines. The process products are generally said to have valuable pharmacological properties. J. Heterocycl Chem.
  • R 1 and R 2 which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 alkoxyalkyl, which may be substituted by halogen, hydroxy or the di (C 1 -C 2 alkyl) amino radical, but R 1 and R 2 cannot be hydrogen at the same time, and for a group or in which
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, which can be up to triple C 1 -C 2 -alkoxy-substituted,
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, di (C 1 - C 2 -alkyl) amino-C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, Phenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or benzoyl, where the phenyl rings of the latter three radicals can be substituted up to three times by CpCoalkoxy, C.-C ⁇ -alkylthio ⁇ -C.alkyl or hydroxy-, amino- or sulfo-C , -C 3 -alkylthioC 2 -C 4 -alkyl, where R 1 , R 2 and R 5 are not simultaneously ethyl, R 1 and R 2 are not both methyl when R 3 or R 5 is butyl or di ( C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl mean, and the sum of
  • Chains together is at least 6, or at least 5 if R 2 is isobutyl, have a strong bronchospasmolytic, phosphodiesterase inhibiting and retinotropic effect. They also improve the rheological properties of the blood and thus the peripheral blood flow. They are therefore suitable, for example, for the treatment of obstructive respiratory diseases, cerebral and peripheral circulatory disorders, circulatory disorders of the retina and choroid, deafness of the elderly, buzzing in the ears and otogenic vertigo.
  • the compounds of the invention are not mutagenic.
  • the invention therefore relates to pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the above general formula I, in which A, R 1 and R 2 have the meanings indicated and their use for treating the indicated Ge health disorders and for the production of medicaments, in particular those for the treatment of the stated health disorders and medicaments containing these compounds, if desired in conjunction with suitable carriers or auxiliaries.
  • R 1 ' and R 2' which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 5 -C 7 alkylthioalkyl and C 3 -C 7 alkoxyalkyl, which may be substituted by hydroxyl or the dimethylamino radical, but R 1 ' and R 2' cannot simultaneously be hydrogen, and A 'for a group or in which
  • R 3 ' is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 4' is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or phenyl, which can be up to three times methoxy-substituted
  • R 5 ' is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 3 alkyl
  • R 1 " and R 2" which are the same or different, represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, 5-oxo-n-hexyl, hydroxyethoxy methyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethylthio -n-propyl or 2- (dimethylamino) ethyl, R 1 " and R 2" but cannot simultaneously be hydrogen, and A "for a group"
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 " is hydrogen or phenyl and R 5" is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, trimethoxyphenyl, trimethoxybenzoyl or hydroxyethylthio n-propyl, where R 1 " , R 2" and R 5 " are not simultaneously ethyl, R 1 " and R 2" are not both methyl when R 5 "is butyl and the sum of the carbon, oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms is at least 6, or at least 5 when R 2 " isobutyl, and drugs containing these compounds.
  • Compounds of the general formula I '" are very particularly preferred,
  • radicals R 1 "' and R 2"' for hydrogen, methyl or ethyl, the other for ethyl, butyl, hexyl, 5-oxo-n-hexyl or 2- (dimethylamino) ethyl, and
  • R 3 "' is hydrogen or methyl
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl and trimethoxybenzoyl, the sum of the carbon, oxygen and nitrogen atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together being at least
  • R isobutyl
  • drugs containing these compounds are drugs containing these compounds.
  • a butyl radical is an n-, i-, sec- or tert. -Butyl rest.
  • a C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl radical is, for example, a 3-oxo-n-butyl-3-oxo-n-pentyl-, 4-oxo-n-pentyl-, 3-oxo-n-hexyl-, 5-oxo -n-hexyl, 6-oxo-n-heptyl or 7-oxo-n-octyl radical, preferably a 5-oxo-n-hexyl radical.
  • a radical C 3 -C 8 -alkylthioalkyl is, for example, a methylthioethyl, methylthiopropyl, ethylthioethyl, n-propylthioethyl, ethylthio-n-butyl, isopropylthio-n-butyl or isobutylthio-n-butyl radical, preferably an ethylthiopropyl radical.
  • a C 3 -C 8 alkoxyalkyl radical is, for example, preferably a methoxyethyl, methoxy propyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, ethoxy-n-butyl, isopropoxy-m-butyl or isobutoxy-n-butyl radical an ethoxypropyl residue.
  • the radicals C 4 -C 8 or C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 or C 5 -C 7 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 or C 3 -C 7 alkoxyalkyl the specified number of carbon atoms relates to all carbon atoms of the rest.
  • a radical which is substituted by halogen or hydroxy is C 4 -C 8 -alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 -alkylthioalkyl or C 3 -C 8 -alkoxyalkyl is, for example, a 5-hydroxy-3-oxo-n-pentyl-, hydroxyethylthioethyl-, Hydroxyethoxyethyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethylthio-n-propyl, 5-chloro-3-oxo-n-pentyl-, (2-chloroethyl) -thioethyl-, (2-chloroethoxy) -ethyl-, (2 Chloroethoxy) n-propyl or ⁇ 2-chloroethyl) thio-n-propyl, preferably a (2-hydroxy) thio-n-propyl, (2-hydroxyethoxy)
  • a residue of amino or sulfo-C 1 -C 3 -alkylthio-C 2 -C 4 -alkyl is, for example, a (2-aminoethyl) thioethyl-, (2-sulfoethyl) -thiopropyl-, (2-aminopropyl) -thio -n-butyl or (3-sulfopropyl) thio-n-propyl radical.
  • R 3 , R 3 ' , R 3 " or R 3"' and R 5 , R 5 ' , R 5 “ or R 5"' have the meanings given above and R 4 , R 4 ' , R 4 " or R 4" is hydrogen, are prepared by using a 4-hydrazinouracil de general formula II or Ha,
  • R 1 , R 1 ' , R 1 " or R 1"' , R 2 , R 2 ' , R 2 " or R 2"' , R 3 , R 3 ' , R 3 " or R 3"' and R 5 , R 5' , R 5 " and R 5"' have the meanings given above, with phosphorus oxychloride and dimethylformamide in a manner known per se, for example by the process specified in DE-AS 11 8646. It is advantageous to enter the 4-hydrazinouracil in a cooled mixture of phosphorus oxychloride and dimethylformamide. After the addition of the 4-hydrazinouracil has ended, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.
  • thermolytic dehydration of the hydrazone is expediently carried out at the melting temperature of the hydrazone up to 30 ° C. above the melting temperature of the hydrazone, preferably at 5 to 20 ° C. above the melting temperature of the hydrazone, in particular about 10 ° C. above the melting temperature of the hydrazone.
  • a temperature range of 180 to 220 ° C has proven to be favorable in most cases.
  • a temperature of approximately 200 ° C. is particularly favorable.
  • the reaction time is generally 2 to 40 minutes, preferably 5 to 20 minutes.
  • the reaction mass is recrystallized from a suitable solvent, such as ethanol
  • an alkylcarbonylalkyl radical can be obtained by reacting the corresponding 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxopyrazolo [3,4-d] pyrimidine, preferably in the form of its sodium salt, with an alkylcarbonylalkyl halide, preferably chloride .
  • an alkylcarbonylalkyl halide preferably chloride .
  • 1-chlorohexanone-5 is suitable for the introduction of a 5-oxo-n-hexyl radical.
  • the invention further relates to the above-mentioned process variants and the processes for producing the new compounds defined in the patent claims.
  • the medicaments are produced by methods known per se, the new compounds being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredients, the active ingredient content of these mixtures is 0.5 to 95, preferably 15 to 75 percent by weight of the total mixture.
  • the active substances are used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured.
  • This can be done, for example, through oral, rectal or parenteral administration can be achieved in suitable doses, usually the pharmaceutical preparation of the active ingredient is in the form of unit doses which are tailored to the desired administration.
  • a unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or multiples of a single therapeutic dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
  • compositions according to the invention when in unit doses and for application e.g. intended for humans, contain about 10 to 500 mg, advantageously 50 to 300 mg and in particular 100 to 300 mg of active ingredient.
  • Parenteral preparations can contain about 2 to 40 mg, advantageously 4 to 30 mg and in particular 10 to 25 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of 0.1 to 12, preferably 1 to 8, in particular 2 to 4 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 up to 3 individuals administered to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 6, preferably 0.5 to 4, in particular 1 to 3 mg / kg body weight.
  • Preparations for intravenous administration are particularly useful for emergency treatment.
  • the therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, e.g. before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. In acute cases, a higher dose is given at the start of treatment. After the desired effect occurs, the dose is reduced to a lower dose.
  • the optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can be determined by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations generally consist of the active substances according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicinal products which are used as admixtures or diluents in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container , are used for the therapeutically active ingredient.
  • a carrier can e.g. serve as a mediator for the medication ingestion by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a color or as a preservative.
  • tablets, coated tablets, hard and soft capsules for example as gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups
  • Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose;
  • Granulating and distributing agents for example corn starch or alginates;
  • Binders for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil.
  • Gelatin capsules can contain the drug mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent.
  • Aqueous suspensions may include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monoleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxy benzoate; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • suspending agents e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth or acacia
  • Dispersing and wetting agents
  • suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickening agents, e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavorings and antioxidants.
  • Powders and granules dispersible in water can be admixed with the drugs in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
  • Emulsions can contain, for example, olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as, for example, acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • emulsifiers such as, for example, acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • Suppositories are used for rectal application of the medicinal products, which are produced with the aid of binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycol.
  • sterile injectable if necessary short-term, aqueous suspensions, isotonic salt solutions or other solutions, the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. Propylene or butylene glycol.
  • the inhalative application of the compounds according to the invention is also preferred. These are administered either directly as a powder or by atomizing solutions or suspensions containing the compounds according to the invention.
  • the nebulization can be done in a conventional manner, for example by compressed air nebulizer or ultrasonic nebulizer. Administration from spray cans, in particular those with a conventional metering valve (metering aerosols), is particularly advantageous. Dosing aerosols make it possible to provide a defined amount of active ingredient per spray. So-called synchronous inhalers are of particular advantage here, with which the release of nitrogen can take place synchronously with the inhalation. Suitable synchronous inhalation devices are e.g. in DE-PS 1945 257, DE-PS 19 17 911 and DE-OS 2055 734.
  • the active ingredients are preferably used in micronized form, particle sizes of less than 10 ⁇ m being advantageous.
  • the active ingredients are dispersed in customary blowing agents, preferably with the aid of a dispersing agent.
  • Mixtures of trichlorofluoromethane (Frigen ® 11) and dichlorodifluoromethane (Frigen ® 12) are particularly suitable as blowing agents, and trichlorofluoromethane can be replaced in whole or in part by 1,1,2-trichlorotrifluoromethane (Frigen ® 113).
  • Particularly suitable dispersants are the sorbitan esters (Spane ® from Atlas GmbH) and lecithin which are customary for this purpose.
  • the dispersant is in the Heavily volatile excipient component, refrigerated, dissolved.
  • the micronized active ingredient or the micronized active ingredients are stirred into the solution.
  • the dispersion is poured into spray cans. After crimping, the more volatile propellant component is pressed on.
  • the active ingredient (s) can optionally also be formulated in microencapsulated form with one or more of the specified excipients or additives.
  • the compounds of the invention show, inter alia, a strong inhibition of phosphodiesterase and antagonize the damage to the retina caused by methanol.
  • Table 1 shows the values found for the inhibition of phosphodiesterase (PDE).
  • PDE phosphodiesterase
  • Table 2 shows the retinotropic effect, measured on the mouse electroretinogram, for compounds according to the invention.
  • the research methodology is described by K.K. Gauri and W.Hohl, Der Augenaptapt, 1979 (No. 9), and the references given therein.
  • the compounds according to the invention antagonize the retina damage caused by methanol (retinotropic action), while theophylline and pentoxifyll do not yet show any retinotropic action in at least the dose range in which the compounds according to the invention were investigated.
  • mol / l relaxation is carried out, with a constant relaxation response being waited for after each individual dose of the test substance before the next higher concentration is applied, so that a complete dose response is achieved over a period of 20 to 30 minutes
  • the respective relaxation is expressed as a percentage of the maximum relaxation that can be achieved by (-) isoprenal in (10 mol / l).
  • Table 3 shows the ED 50 (dose of the half-maximum possible relaxation) and the relative power compared to theophyll in for compounds according to the invention.
  • Example 2 2.5 g of the product of Example 1 are suspended in about 20 ml of acetone and mixed with an excess of ethyl bromide. Potassium carbonate is added to bind the hydrogen halide acid liberated, and the whole is boiled under reflux for a few hours until the reaction is complete. The excess alkylating agent and the solvent are then distilled off and the residue is recrystallized in an ethanol-water mixture. The title compound obtained melts at 107 to 108 ° C.
  • 1-Hexyl-4-hydrazino-3-methyluracil is reacted in chloroform / pyridine for 12 hours at 60 ° C. with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride.
  • 2.5 g of the reaction product are reacted with 10 ml of dimethylformamide and 4 g of POC l 3 . Ice is added to the solution obtained and then neutralized with sodium carbonate.
  • the solution obtained is extracted with chloroform.
  • the organic phase is concentrated. The residue is recrystallized from a methanol / water mixture. 7.
  • 1-n-Hexyl-3-methyl-4- (1-methylhydrazino) uracil is reacted with 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde at room temperature with stirring in ethanol.
  • the precipitated product is filtered off and heated to 200 ° C. for about half an hour. After cooling, it is recrystallized from ethanol.
  • the compounds substituted in the 3-position by ethyl or phenyl are prepared by using propionaldehyde or benzaldehyde.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compounds having the general formula I$(6,)$wherein R?1 and R?2, which may be the same or different, represent hydrogen or the remainders C1?-C8?-alkyl, C2?-C8?-alkenyl, C4?-C8?-alkyl-carbonyl-alkyl, C3?-C8?-alkyl-thio-alkyl and C3?-C8?-alkoxy-alkyl, which may be substituted by halogen, hydroxy or by the group di (C1?-C2?-alkyl)-amino, providing that the symbols R?1 and R?2 do not represent at the same time hydrogen; wherein A represents one of the groups$(4,)$wherein R?3 represents hydrogen or C1?-C4?-alkyl, R?4 represents hydrogen, C1?-C4?-alkyl or phenyl, which may be substituted up to three times by C1?-C2?-alkoxy, R?5 represents hydrogen, C1?-C6?-alkyl, hydroxy-C1?-C3?-alkyl, di(C1?-C2?-alkyl)-amino-C1?-C4?-alkyl, C2?-C6?-alkenyl, phenyl, phenyl-C1?-C2?-alkyl or benzoyl, the phenylic cycles of the last three rests may be substituted up to three times by C1?-C2?-alkoxy, R?5 representing C1?-C3?-alkyl-thio-C2?-C4?-alkyl or hydroxy-, amino or sulfo-C1?-C3?-alkyl-thio-C2?-C4? alkyl; with the conditions that R?1R?2 and R?5 cannot represent simultaneously ethyl, R?1 and R?2 cannot represent at the same time methyl, where R?3 or R?5, represent butyl or di(C1?-C2?-alkyl)-amino-ethyl, and the sum of atoms of carbon, oxygen, nytrogen and sulphur of the side chains linked to the atoms of nytrogen of the heterocycle totalizing at least 6, or at least 5, when R?2 represents isobutyl. These compounds have a strong bronchospasmolytic activity, an inhibiting effect on the phosphodiesterase and a retinotrop effect. These compounds improve the rheologic properties of the blood and hence the peripheral blood circulation. These compounds are therefore appropriate to the preparation of drugs. Method for the preparation of these new compounds are also disclosed.

Description

Neue Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel New pyrazolo [3,4-d] pyrimidines, process for their preparation and medicaments containing them
Technisches GebietTechnical field
Die Erfindung bezieht sich auf neue Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to new pyrazolo [3,4-d] pyrimidines, medicaments containing them and processes for their preparation.
Stand der TechnikState of the art
Aus der DE-PS 11 05330 sind 5-Alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit koffeinartiger Wirkung bekannt. In der DE-AS 11 86466 wird ein Verfahren zur Herstellung von bis zu dreifach N-substituierten 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3-4-d]pyrimidinen angegeben. Ober die Verfahrensprodukte wird ganz allgemein gesagt, sie würden wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In J.Heterocycl Chem. 15, 359(1978) wird die Herstellung von 2-Alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-5,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen, unter anderem von 2-n-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro5,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolb[3,4-d]pyrimidin, beschrieben. In der AT-PS 204.557 und der US-PS 3.098.075 werden die Herstellung von unter anderem durch Aminoalkylreste N-substituierte.4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d3pyrimidinen angegeben. In der US-PS 3,113,944 werden 2,4,6-Trialkyl-4,5,6,7-tetrahydroτ5,7-dioxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine offenbart.From DE-PS 11 05330 5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines with caffeine-like activity are known. DE-AS 11 86466 describes a process for the preparation of up to three times N-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3-4-d] pyrimidines. The process products are generally said to have valuable pharmacological properties. J. Heterocycl Chem. 15, 359 (1978) describes the preparation of 2-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-5,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidines, inter alia from 2-n-butyl-4,5,6,7-tetrahydro5,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazole [3,4-d] pyrimidine. AT-PS 204,557 and US-PS 3,098,075 describe the preparation of, inter alia, amino-substituted N-substituted.4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4- d3pyrimidines indicated. US Pat. No. 3,113,944 discloses 2,4,6-trialkyl-4,5,6,7-tetrahydroτ5,7-dioxo-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines.
Darstellung der ErfindungPresentation of the invention
überraschend wurde nun festgestellt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IIt has now surprisingly been found that the new compounds of the general formula I
Figure imgf000003_0001
worin
Figure imgf000003_0001
wherein
R1 und R2 die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl und C3-C8-Alkoxyalkyl, die durch Halogen, Hydroxy oder den Di (C1-C2-Alkyl)aminorest substituiert sein können, R1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und für eine Gruppe oder
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0001
wobeiR 1 and R 2, which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 alkoxyalkyl, which may be substituted by halogen, hydroxy or the di (C 1 -C 2 alkyl) amino radical, but R 1 and R 2 cannot be hydrogen at the same time, and for a group or
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0001
in which
R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R4 Wasserstoff C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein kann,R 4 is hydrogen C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, which can be up to triple C 1 -C 2 -alkoxy-substituted,
R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl, Di (C1- C2-alkyl) amino-C1-C4-alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-C1-C2-Alkyl oder Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste bis zu dreifach CpCoalkoxysubstituiert sein können, C.-C^-Alkylthio^-C.alkyl oder Hydroxy-, Amino- oder Sulfo-C,-C3-alkylthioC2-C4-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1, R2 und R5 nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 und R2 nicht beide Methyl bedeuten, wenn R3 oder R5 Butyl oder Di ( C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeuten, und die Summe der Kohlenstoff-, SauerstoffStickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoffatome gebundenenR 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, di (C 1 - C 2 -alkyl) amino-C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, Phenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or benzoyl, where the phenyl rings of the latter three radicals can be substituted up to three times by CpCoalkoxy, C.-C ^ -alkylthio ^ -C.alkyl or hydroxy-, amino- or sulfo-C , -C 3 -alkylthioC 2 -C 4 -alkyl, where R 1 , R 2 and R 5 are not simultaneously ethyl, R 1 and R 2 are not both methyl when R 3 or R 5 is butyl or di ( C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl mean, and the sum of the carbon, oxygen nitrogen and sulfur atoms of those bonded to ring nitrogen atoms
Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2 Isobutyl bedeutet, eine starke bronchospasmolytische, phosphodiesterasehemmende und retinotrope Wirkung aufweisen. Außerdem verbessern sie die rheologischen Eigenschaften des Blutes und damit die peri- phere Durchblutung. Sie eignen sich daher beispielsweise zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen, cerebraler und peripherer Durchblutungsstörungen, von Durchblutungsstörungen der Netz- und Aderhaut, Altersschwerhörigkeit, Ohrensausen und otogenen Schwindels. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken nicht mutagen.Chains together is at least 6, or at least 5 if R 2 is isobutyl, have a strong bronchospasmolytic, phosphodiesterase inhibiting and retinotropic effect. They also improve the rheological properties of the blood and thus the peripheral blood flow. They are therefore suitable, for example, for the treatment of obstructive respiratory diseases, cerebral and peripheral circulatory disorders, circulatory disorders of the retina and choroid, deafness of the elderly, buzzing in the ears and otogenic vertigo. The compounds of the invention are not mutagenic.
Gegenstand der Erfindung sind daher Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin A, R1 und R2 die angegebenen Bedeutun en haben deren Anwendun zur Behandlun der angegebenen Ge sundheitsstörungen und zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere solcher zur Behandlung der angegebenen Gesundheitsstörungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, gewünschtenfalls in Verbindung mit geeigneten Träger- bzw. Hilfsstoffen.The invention therefore relates to pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the above general formula I, in which A, R 1 and R 2 have the meanings indicated and their use for treating the indicated Ge health disorders and for the production of medicaments, in particular those for the treatment of the stated health disorders and medicaments containing these compounds, if desired in conjunction with suitable carriers or auxiliaries.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I',Compounds of the general formula I 'are preferred,
Figure imgf000005_0001
worin
Figure imgf000005_0001
wherein
R1 ' und R2' , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C7-Alkoxyalkyl, die durch Hydroxy oder den Dimethylaminorest substituiert sein können, R1 ' und R2' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A' für eine Gruppe oder
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
wobeiR 1 ' and R 2' , which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 5 -C 7 alkylthioalkyl and C 3 -C 7 alkoxyalkyl, which may be substituted by hydroxyl or the dimethylamino radical, but R 1 ' and R 2' cannot simultaneously be hydrogen, and A 'for a group or
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
in which
R3' Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl R4' Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach methoxysubstituiert sein kann, und R5' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy- C1-C3 alkyl,R 3 'is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl R 4' is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or phenyl, which can be up to three times methoxy-substituted, and R 5 'is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 3 alkyl,
Di ( C1-C2-alkyl)aminoethyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste durch bis zu drei Methoxygruppen substituiert sein können, oder Hydroxy-C1-C2-alkylthio-C2-C3-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1 ', R2' und R 5' nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 ' und R2' nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5' Butyl oder Di(C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R Isobutyl bedeutet, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I",Di (C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl, C 2 -C 3 alkenyl, phenyl, benzyl, benzoyl, where the phenyl rings of the latter three radicals can be substituted by up to three methoxy groups, or hydroxy-C 1 -C 2 -alkylthio-C 2 -C 3 -alkyl, where R 1 ' , R 2' and R 5 'are not simultaneously ethyl, R 1' and R 2 'are not both methyl when R 5' is butyl or di Means (C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl, and the sum of the carbon, Oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together are at least 6, or at least 5 if R is isobutyl, and medicaments containing these compounds. Compounds of the general formula I "are particularly preferred,
worin
Figure imgf000006_0001
wherein
Figure imgf000006_0001
R1" und R2" , die gleich oder verschieden sind , für Wasserstoff, C1-C6- Al kyl , 2-Hydroxyethyl , Allyl , 5-Oxo-n-hexyl , Hydroxyethoxy methyl , Hydroxyethoxy-n-propyl , Hydroxyethylthio-n-propyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl , R1" und R2" jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A" für eine Grupp "
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
R 1 " and R 2" , which are the same or different, represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, 5-oxo-n-hexyl, hydroxyethoxy methyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethylthio -n-propyl or 2- (dimethylamino) ethyl, R 1 " and R 2" but cannot simultaneously be hydrogen, and A "for a group"
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
wobei R3" Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ,where R 3 "is hydrogen, methyl or ethyl,
R4" Wasserstoff oder Phenyl und R5 " Wasserstoff, C1-C6-Alkyl , 2-Hydroxyethyl , Allyl , Trimethoxyphenyl , Trimethoxybenzoyl oder Hydroxyethylthio n-propyl bedeuten, stehen , wobei R1" , R2" und R5" nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1" und R2" nicht beide Methyl bedeuten , wenn R5" Butyl bedeutet , und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt , oder mindestens 5 beträgt, wenn R2" Isobutyl bedeutet, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgaiieinen Formel I'",R 4 "is hydrogen or phenyl and R 5" is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, trimethoxyphenyl, trimethoxybenzoyl or hydroxyethylthio n-propyl, where R 1 " , R 2" and R 5 " are not simultaneously ethyl, R 1 " and R 2" are not both methyl when R 5 "is butyl and the sum of the carbon, oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms is at least 6, or at least 5 when R 2 " isobutyl, and drugs containing these compounds. Compounds of the general formula I '"are very particularly preferred,
Figure imgf000007_0001
worin einer der Reste R1"' und R2"' für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, der andere für Ethyl, Butyl, Hexyl, 5-Oxo-n-hexyl oder 2-(Di- methylamino)ethyl, und
Figure imgf000007_0001
wherein one of the radicals R 1 "' and R 2"' for hydrogen, methyl or ethyl, the other for ethyl, butyl, hexyl, 5-oxo-n-hexyl or 2- (dimethylamino) ethyl, and
A"' für eine Gruppe oder
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
wobeiA "'for a group or
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
in which
R3"' Wasserstoff oder Methyl,R 3 "'is hydrogen or methyl,
R4"' Wasserstoff undR 4 "' hydrogen and
R5" C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl und Trimethoxybenzoyl bedeuten, stehen, wobei die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestensR 5 "is C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl and trimethoxybenzoyl, the sum of the carbon, oxygen and nitrogen atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together being at least
6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R Isobutyl bedeutet, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ein Butylrest ist ein n-, i-, sek.- oder tert. -Butyl rest.6, or at least 5 when R is isobutyl, and drugs containing these compounds. A butyl radical is an n-, i-, sec- or tert. -Butyl rest.
Ein Rest C4-C8-Alkylcarbonylalkyl ist beispielsweise ein 3-Oxo-n-butyl-3-Oxo-n-pentyl-, 4-Oxo-n-pentyl-, 3-Oxo-n-hexyl-, 5-Oxo-n-hexyl-, 6-Oxo-n-heptyl- oder 7-Oxo-n-octyl-Rest, vorzugsweise ein 5-Oxo-n-hexyl-Rest.A C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl radical is, for example, a 3-oxo-n-butyl-3-oxo-n-pentyl-, 4-oxo-n-pentyl-, 3-oxo-n-hexyl-, 5-oxo -n-hexyl, 6-oxo-n-heptyl or 7-oxo-n-octyl radical, preferably a 5-oxo-n-hexyl radical.
Ein Rest C3-C8-Alkylthioalkyl ist beispielsweise ein Methylthioethyl-, Methyl thiopropyl-, Ethyl thioethyl-, n-Propylthioethyl-, Ethylthio-n-butyl-, Isopropylthio-n-butyl- oder Isobutylthio-n-butyl-Rest, vorzugsweise ein Ethylthiopropyl-Rest.A radical C 3 -C 8 -alkylthioalkyl is, for example, a methylthioethyl, methylthiopropyl, ethylthioethyl, n-propylthioethyl, ethylthio-n-butyl, isopropylthio-n-butyl or isobutylthio-n-butyl radical, preferably an ethylthiopropyl radical.
Ein Rest C3-C8-Alkoxyalkyl ist beispielsweise ein Methoxyethyl-, Methoxy propyl-, Ethoxyethyl-, n-Propoxyethyl-, Ethoxy-n- butyl-, Isopropoxy-m-butyl- oder Isobutoxy-n-butyl-Rest, vorzugsweise ein Ethoxypropyl-Rest. Bei den Resten C4-C8- bzw. C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8- bzw. C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C8- bzw. C3-C7-Alkoxyalkyl bezieht sich die angegebene Zahl von C-Atomen jeweils auf alle C-Atome des Restes.A C 3 -C 8 alkoxyalkyl radical is, for example, preferably a methoxyethyl, methoxy propyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, ethoxy-n-butyl, isopropoxy-m-butyl or isobutoxy-n-butyl radical an ethoxypropyl residue. With the radicals C 4 -C 8 or C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 or C 5 -C 7 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 or C 3 -C 7 alkoxyalkyl the specified number of carbon atoms relates to all carbon atoms of the rest.
Ein durch Halogen oder Hydroxy substituierter Rest C4-C8-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl oder C3-C8-Alkoxyalkyl ist beispielsweise ein 5-Hydroxy-3-oxo-n-pentyl-, Hydroxyethyl thioethyl-, Hydroxyethoxyethyl-, Hydroxyethoxy-n-propyl-, Hydroxyethylthio-n-propyl-, 5-Chlor-3-oxo-n-pentyl-, (2-Chlorethyl)-thioethyl-, (2-Chlorethoxy)-ethyl-, (2-Chlorethoxy)-n-propyl- oder {2-Chlorethyl)-thio-n-propyl-Rest, vorzugsweise ein (2-Hydroxy)-thio-n-propyl-, (2-Hydroxyethoxy)-n-propyl- oder (2-Hydroxyethoxy)-methyl-Rest.A radical which is substituted by halogen or hydroxy is C 4 -C 8 -alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 -alkylthioalkyl or C 3 -C 8 -alkoxyalkyl is, for example, a 5-hydroxy-3-oxo-n-pentyl-, hydroxyethylthioethyl-, Hydroxyethoxyethyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethylthio-n-propyl, 5-chloro-3-oxo-n-pentyl-, (2-chloroethyl) -thioethyl-, (2-chloroethoxy) -ethyl-, (2 Chloroethoxy) n-propyl or {2-chloroethyl) thio-n-propyl, preferably a (2-hydroxy) thio-n-propyl, (2-hydroxyethoxy) n-propyl or ( 2-hydroxyethoxy) methyl residue.
Ein Rest Amino- oder Sulfo-C1-C3-alkylthio-C2-C4-alkyl ist beispielsweise ein (2-Aminoethyl)-thioethyl-, (2-Sulfoethyl)-thiopropyl-, (2-Aminopropyl)-thio-n-butyl- oder (3-Sulfopropyl)-thio-n-prOpyl-Rest.A residue of amino or sulfo-C 1 -C 3 -alkylthio-C 2 -C 4 -alkyl is, for example, a (2-aminoethyl) thioethyl-, (2-sulfoethyl) -thiopropyl-, (2-aminopropyl) -thio -n-butyl or (3-sulfopropyl) thio-n-propyl radical.
Zur Bestimmung der Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten werden nur die direkt an die Stickstoff atome in Position 1, 2, 5 oder 7 des Pyrazolo[3,4-d]pyrimidingerüsts gebundenen aliphatischen Teile der Reste berücksichtigt. So werden bei der Summenbildung aus den einzelnen Ketten beispielsweise Methyl als 1, Hydroxyethyl als 3, Isobutyl als 4, Benzyl als 1, Benzoyl ebenso wie Trimethoxybenzoyl als 2 und 5-Oxo-n-hexyl als 7 berücksichtigt.To determine the sum of the carbon, oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bound to ring nitrogen atoms, only those aliphatic bound directly to the nitrogen atoms in position 1, 2, 5 or 7 of the pyrazolo [3,4-d] pyrimidine skeleton are used Parts of the leftovers are taken into account. For example, when forming the sum of the individual chains, methyl as 1, hydroxyethyl as 3, isobutyl as 4, benzyl as 1, benzoyl as well as trimethoxybenzoyl as 2 and 5-oxo-n-hexyl as 7 are taken into account.
Als Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen seien genannt: 7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 111°C);Examples of particularly preferred compounds are: 7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine ( Mp 111 ° C);
5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin;5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin; 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5--trimethoxyphenyl)-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahvdro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-7-methyl-4,6- dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; (Schmp. 150ºC); 2-Ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 110°C);7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; 5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; 5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahvdro-2- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; (Mp 150 ° C); 2-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 110 ° C);
2-n-Butyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 67°C); 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethoxymethyl)-1-methyl-4,6-dioxo-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;2-n-Butyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine (mp. 67 ° C ); 4,5,6,7-tetrahydro-7- (2-hydroxyethoxymethyl) -1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-2H-pyrazolo¬4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-7- (5-oxo-n-hexyl) -2H-pyrazolo¬
[3,4-d]pyrimidin;[3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-7- (2-hydroxyethoxymethyl) -5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
5-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-7-methyl¬5-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -7-methyl¬
4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-3-n-propyl¬4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5- (5-oxo-n-hexyl) -3-n-propyl
1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 1-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-[3-(2-hydroxyethylthio)-n-propyl]-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; 1-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5- [3- (2-hydroxyethylthio) -n-propyl] -7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo¬5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo¬
[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 73-75°C);[3,4-d] pyrimidine (mp 73-75 ° C);
2-n-Butyl-5-n-h'exyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 88-90°C);2-n-butyl-5-n-h'exyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 88- 90 ° C);
2,5-Di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo¬2,5-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo¬
[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 80-81°C).;[3,4-d] pyrimidine (mp 80-81 ° C) .;
7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 159-161°C); 7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethy1-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 109-110°C); 2,7-Di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 96-97°C);7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp 159-161 ° C); 7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 109-110 ° C); 2,7-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 96-97 ° C );
4,5,6,7-Tetrahydro-7-[3-(2-hydroxyethylthio)-n-propyl]-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin (Schmp. 273°C); 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethoxy)-2,5-dimethyl-4,6-didxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-7- [3- (2-hydroxyethylthio) -n-propyl] -5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 273 ° C); 4,5,6,7-tetrahydro-7- (2-hydroxyethoxy) -2,5-dimethyl-4,6-didxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin; 7-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-2-(2-phenylethyl)-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin; 7-Allyl-2-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-4,5-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo-7- (5-oxo-n-hexyl) -2H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine; 7-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-2- (2-phenylethyl) -2H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine; 7-allyl-2-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-4,5-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine;
5-(2-Chlorethyl}-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 1-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5,7-dimethyl-4,6-dioxo-3-phenyl-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;5- (2-chloroethyl} -7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; 1-i- Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5,7-dimethyl-4,6-dioxo-3-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)-4,6-dioxo-5-(3-oxobutyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-1- (4-methoxyphenyl) -4,6-dioxo-5- (3-oxobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-3,5-dimethyl-7-(2-methylbutyl)-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-3,5-dimethyl-7- (2-methylbutyl) -4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-1,5-dimethyl-7-(2-methy1butyl)-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin; 5-n-Hexy1-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-3-phenyl-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin (Schmp. 196-198°C); 7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2-n-propyl-2H-pyrazolo- [3 ,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-7- (2-methylbutyl) -4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine; 5-n-Hexy1-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-3-phenyl-1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine (mp 196-198 ° C ); 7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2-n-propyl-2H-pyrazolo- [3, 4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-7- (5-oxo-n-hexyl) -1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine;
2-Ethyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin (Schmp. 96-97°C); 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyri!midin (Schmp. 138°C);2-ethyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine (mp. 96-97 ° C ); 5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 138 ° C);
3-Ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin; 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,7-dimethyl- 4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;3-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine; 5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp.204°C);7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 204 ° C);
4,5,6,7-Tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-4,6-dioxo-5-(3-oxobutyl)-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -4,6-dioxo-5- (3-oxobutyl) -2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4,6-dioxo2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
4,5,6,7-Tetrahydro-1,5-dimethyl-7-(2-dimethylaminoethyl)-4,6-dioxo-1H- pyrazolo[-3,4-d]pyrimidin; 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-4,6- dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-7- (2-dimethylaminoethyl) -4,6-dioxo-1H-pyrazolo [-3,4-d] pyrimidine; 7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-2- (2-dimethylaminoethyl) -4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 157, 5-158, 5°C); 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5- (5-oxo-n-hexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. 7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp. 157, 5-158, 5 ° C); 7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', I" bzw. I'" , worin R1 , R1' , R1 bzw. R1"' und R2 R2' , R2" bzw. R2"' die oben angegebenen Bedeutungen haben und A, A' , A" bzw. A"' die GruppeThe compounds of the general formula I, I ', I "or I'" according to the invention, in which R 1 , R 1 ' , R 1 or R 1 "' and R 2 R 2 ' , R 2" or R 2 "'have the meanings given above and A, A', A "or A"'the group
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bedeutet, wobei R3, R3' , R3" bzw. R3"' und R5 , R5' , R5" bzw. R5"' die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 , R4' , R4" bzw. R4"' Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt, indem man ein 4-Hydrazinouracil de allgemeinen Formel II bzw. Ha,
Figure imgf000011_0001
means, wherein R 3 , R 3 ' , R 3 " or R 3"' and R 5 , R 5 ' , R 5 " or R 5"' have the meanings given above and R 4 , R 4 ' , R 4 " or R 4" is hydrogen, are prepared by using a 4-hydrazinouracil de general formula II or Ha,
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Figure imgf000011_0003
worin R1 , R1' , R1" bzw. R1"' , R2 , R2' , R2" bzw. R2"' , R3 , R3', R3" bzw. R3"' und R5 , R5', R5" bzw. R5"' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach dem in der DE-AS 11 8646 angegebenen Verfahren, umsetzt. Dabei ist es vorteilhaft, das 4-Hydrazinouracil in ein gekühltes Gemisch von Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid einzutragen. Nach beendeter Zugabe des 4-Hydrazinouracils läßt man die Reaktionsmischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Bei Zugabe von Eis fällt das gewünschte Produkt aus. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I' bzw. I" , worin R1. R1 bzw. R1" und R2, R2' . bzw. R2" die oben angegebenen Bedeutungen haben und A, A' bzw. A" die Gruppe
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wherein R 1 , R 1 ' , R 1 " or R 1"' , R 2 , R 2 ' , R 2 " or R 2"' , R 3 , R 3 ' , R 3 " or R 3"' and R 5 , R 5' , R 5 " and R 5"'have the meanings given above, with phosphorus oxychloride and dimethylformamide in a manner known per se, for example by the process specified in DE-AS 11 8646. It is advantageous to enter the 4-hydrazinouracil in a cooled mixture of phosphorus oxychloride and dimethylformamide. After the addition of the 4-hydrazinouracil has ended, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. The desired product precipitates when ice is added. The process for the preparation of the compounds according to the invention of the general formulas I, I 'or I ", in which R 1. R 1 or R 1" and R 2 , R 2' . or R 2 "have the meanings given above and A, A 'or A" the group
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( ) bedeutet, wobei R3, R3' bzw. R3" die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4, R4 bzw. R4" die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel II, worin R1, R1' bzw. R1" , R2, R2' bzw. R2" und R3, R3' . bzw. R3" die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einem Aldehyd der Formel
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() means where R 3 , R 3 ' or R 3 "have the meanings given above and R 4 , R 4 or R 4" have the meanings given above with the exception of hydrogen, is characterized in that a 4- Hydrazinouracil of the general formula II, wherein R 1 , R 1 ' or R 1 " , R 2 , R 2' or R 2" and R 3 , R 3 ' . or R 3 "have the meanings given above with an aldehyde of the formula
(R4, R4 ' bzw. R4" ) wobei R4 R4' bzw. R4" die vor
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stehend angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird und das entstandene Hydrazon auf an sich bekannte Weise unter Ringsschl uß dehydriert wird. Diese Dehydrierung wi rd beispielsweise thermolytisch durchgeführt . (F. Yoneda u. T. Nagamatsu, Synthesis , 1973 , 300).(R 4 , R 4 ' and R 4 " ) where R 4 R 4' and R 4" respectively
Figure imgf000012_0002
have meanings given, is implemented and the hydrazone formed is dehydrated in a manner known per se with ring closure. This dehydrogenation is carried out, for example, thermolytically. (F. Yoneda and T. Nagamatsu, Synthesis, 1973, 300).
Die thermolytische Dehydri erung des Hydrazons wird zweckmäßi gerweise bei der Schmelztemperatur des Hydrazons bis 30°C oberhal b der Schmelztemperatur des Hydrazons , vorzugsweise bei 5 bis 20°C oberhalb der Schmelztemperatur des Hydrazons , insbesondere etwa 10°C oberhalb der Schmelztemperatur des Hydrazons durchgeführt. Als in den meisten Fällen günstig hat sich ein Temperaturbereich von 180 bis 220°C erwiesen. Besonders günstig ist eine Temperatur von etwa 200°C. Es ist vorteilhaft, die Thermolyse des Hydrazons in einer Schutzgas atmosphäre, wie beispielsweise unter Stickstoffbegasung durchzuführen. Die Reaktionszeit beträgt im all gemeinen 2 bis 40 Minuten , vorzugsweise 5 bis 20 Minuten. Zur Aufarbeitung wi rd die Reaktionsmasse aus einem geeigneten Lösungsmittel , wie beispielsweise Ethanol , umkristal l isiertThe thermolytic dehydration of the hydrazone is expediently carried out at the melting temperature of the hydrazone up to 30 ° C. above the melting temperature of the hydrazone, preferably at 5 to 20 ° C. above the melting temperature of the hydrazone, in particular about 10 ° C. above the melting temperature of the hydrazone. A temperature range of 180 to 220 ° C has proven to be favorable in most cases. A temperature of approximately 200 ° C. is particularly favorable. It is advantageous to carry out the thermolysis of the hydrazone in a protective gas atmosphere, for example with nitrogen gas. The reaction time is generally 2 to 40 minutes, preferably 5 to 20 minutes. For working up, the reaction mass is recrystallized from a suitable solvent, such as ethanol
Erfindungsgemäße Verbindungen mit Al kylthioal kyl -Substituenten werden hergestellt, indem von erfindungsgemäßen Verbindungen ausgegangen wird die einen Al kenylsubstituenten mit endständiger Doppel bindung aufwei sen. An diese Doppelbindung wird das entsprechende AIkylmercaptan auf an sich bekannte Weise angelagert.Compounds according to the invention having alkyl thioal kyl substituents are prepared by starting from compounds according to the invention which have an al kenyl substituent with a terminal double bond sen. The corresponding alkyl mercaptan is attached to this double bond in a manner known per se.
Erfindungs gemäße Verbindungen, in denen einer der Reste R1 und R2 einen Alkylcarbonylalkylrest bedeutet, können hergestellt werden, indem ein entsprechendes 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit einem ω,ω'-Dibromalkan alkyliert wird, das erhaltene ω-Bromalkylderivat mit Acetesssi gester umgesetzt wird und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird. Beispielsweise erhält man durch Umsetzung von 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit 1,3-Dibrompropan 5-(3-Brompropyl)-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyra zolo[3,4-d]pyrimidin, aus dem man durch Umsetzung mit Acetessi gester und anschließende Ketonspaltung 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl4,δ-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin erhält. Alternativ läßt sich ein Alkylcarbonylalkylrest durch Umsetzung des entsprechenden 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins, vorzugsweise in Form seines Natriumsalzes, mit einem Alkylcarbonylalkylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, erhalten. Beispielsweise zur Einführung eines 5-Oxo-n-hexylrests eignet sich 1-Chlorhexanon-5.Compounds according to the invention in which one of the radicals R 1 and R 2 is an alkylcarbonylalkyl radical can be prepared by a corresponding 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxopyrazolo [3,4-d] pyrimidine is alkylated with an ω, ω'-dibromoalkane, the ω-bromoalkyl derivative obtained is reacted with Acetesssi ester and the reaction product is subjected to ketone cleavage. For example, the reaction of 7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine with 1,3-dibromopropane gives 5- (3- Bromopropyl) -7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, from which one is esterified by reaction with Acetessi and subsequent Ketone cleavage 7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl4, δ-dioxo-5- (5-oxo-n-hexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. Alternatively, an alkylcarbonylalkyl radical can be obtained by reacting the corresponding 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxopyrazolo [3,4-d] pyrimidine, preferably in the form of its sodium salt, with an alkylcarbonylalkyl halide, preferably chloride . For example, 1-chlorohexanone-5 is suitable for the introduction of a 5-oxo-n-hexyl radical.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die vorstehend genannten Verfahrens Varianten und die in den Patentansprüchen definierten Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.The invention further relates to the above-mentioned process variants and the processes for producing the new compounds defined in the patent claims.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die neuen Verbindungen als solche oder, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstof.fgehalt dieser Mischungen 0,5 bis 95, vorzugsweise 15 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.The medicaments are produced by methods known per se, the new compounds being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredients, the active ingredient content of these mixtures is 0.5 to 95, preferably 15 to 75 percent by weight of the total mixture.
In Obereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden, üblicherweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.In accordance with the invention, the active substances are used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured. This can be done, for example, through oral, rectal or parenteral administration can be achieved in suitable doses, usually the pharmaceutical preparation of the active ingredient is in the form of unit doses which are tailored to the desired administration. A unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen TrägerStoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.For the purposes of the present invention, “unit dose” is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or multiples of a single therapeutic dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 10 bis 500 mg, vorteilhafterweise 50 bis 300 mg und insbesondere 100 bis 300 mg Wirkstoff enthalten. Parenterale Zubereitungen können etwa 2 bis 40 rag, vorteil hafterweise 4 bis 30 mg und insbesondere 10 bis 25 mg Wirkstoff enthalten.The pharmaceutical preparations according to the invention, when in unit doses and for application e.g. intended for humans, contain about 10 to 500 mg, advantageously 50 to 300 mg and in particular 100 to 300 mg of active ingredient. Parenteral preparations can contain about 2 to 40 mg, advantageously 4 to 30 mg and in particular 10 to 25 mg of active ingredient.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht, gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zur Eezielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 6, vorzugsweise 0,5 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Für die bevorzugte inhalative Verabreichung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 8 mg, insbesondere 2 bis 5 mg, gegebenenfalls in Form mehrerer, vor zugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zu verabreichen.In general, it has proven advantageous in human medicine to give the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of 0.1 to 12, preferably 1 to 8, in particular 2 to 4 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 up to 3 individuals administered to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 6, preferably 0.5 to 4, in particular 1 to 3 mg / kg body weight. For the preferred inhalative administration, it has proven advantageous to prescribe the active ingredient (s) in a daily dose of 0.5 to 10 mg, preferably 1 to 8 mg, in particular 2 to 5 mg, optionally in the form of several preferably 1 to 3 single doses.
Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung sind vor allem für die Notfall behandlung zweckmäßig.Preparations for intravenous administration are particularly useful for emergency treatment.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfol gen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bz Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Bei akuten Fällen wird zu Beginn der Behandlung eine höhere Dosis verabreicht. Nach Eintreten der gewünschten Wirkung wird auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, e.g. before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. In acute cases, a higher dose is given at the start of treatment. After the desired effect occurs, the dose is reduced to a lower dose.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Aplikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.The optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can be determined by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittel trägem, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittel aufnähme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.The pharmaceutical preparations generally consist of the active substances according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicinal products which are used as admixtures or diluents in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container , are used for the therapeutically active ingredient. A carrier can e.g. serve as a mediator for the medication ingestion by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a color or as a preservative.
Zur-oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. als Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengumme; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestiπaltrakt bewirkt, so daß z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können de Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.For oral use, tablets, coated tablets, hard and soft capsules, for example as gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups can be used. Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, for example corn starch or alginates; Binders, for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. They can additionally be provided with an upper layer, which can also be such that it causes a delayed dissolution and absorption of the drug in the gastrointestinal tract, so that, for example, better tolerance, protracting or retardation is achieved. Gelatin capsules can contain the drug mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent.
Wäßrige Suspensionen, die gegebenenfalls kurzfristig zubereitet werden, können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methyl cellul os e, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidόn, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonσoleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl hydroxy benzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.Aqueous suspensions, which may be prepared at short notice, may include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monoleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxy benzoate; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
ülige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsrnittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; femer Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.usual suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickening agents, e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavorings and antioxidants.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit- Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.Powders and granules dispersible in water can be admixed with the drugs in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgumm , Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksraitteln enthalten. Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe werden Suppositorien verwendet, die mit Hilfe von bei Rektal temperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykol, hergestellt werden.Emulsions can contain, for example, olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as, for example, acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents. Suppositories are used for rectal application of the medicinal products, which are produced with the aid of binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycol.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, gegebenenfalls kurzfristig herzustellende, wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergieroder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnurigsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten.For the parenteral use of the medicinal products, sterile injectable, if necessary short-term, aqueous suspensions, isotonic salt solutions or other solutions, the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. Propylene or butylene glycol.
Die orale Anwendung der Arzneistoffe ist bevorzugt.Oral use of the drugs is preferred.
Bevorzugt ist auch die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese werden entweder direkt als Pulver oder durch Vernebeln von die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Lösungen oder Suspen sionen verabreicht. Die Verneblung kann dabei auf herkömmliche Weise, be spielsweise durch Preßluftvernebler oder Ultraschallvemebler, erfolgen. Besonders vorteilhaft ist die Verabreichung aus Sprühdosen, insbesondere solcher mit einem herkömmlichen Dosierventil (Dosier-Aerosole). Mittels Dosier-Aerosolen ist es möglich, pro Sprühstoß eine definierte Menge an Wirkstoff bereitzustellen. Von besonderem Vorteil sind hier sogenannte Synchron-Inhalatoren, womit die Wi rkstoffabgäbe synchron zur Einatmung geschehen kann. Geeignete Synchron-InhalationsVorrichtungen sind z.B. in der DE-PS 1945 257, DE-PS 19 17 911 und DE-OS 2055 734 offenbart.The inhalative application of the compounds according to the invention is also preferred. These are administered either directly as a powder or by atomizing solutions or suspensions containing the compounds according to the invention. The nebulization can be done in a conventional manner, for example by compressed air nebulizer or ultrasonic nebulizer. Administration from spray cans, in particular those with a conventional metering valve (metering aerosols), is particularly advantageous. Dosing aerosols make it possible to provide a defined amount of active ingredient per spray. So-called synchronous inhalers are of particular advantage here, with which the release of nitrogen can take place synchronously with the inhalation. Suitable synchronous inhalation devices are e.g. in DE-PS 1945 257, DE-PS 19 17 911 and DE-OS 2055 734.
Für Inhalationszwecke kommen die Wirkstoffe vorzugsweise in mikronisiert Form zum Einsatz, wobei Teilchengrößen von weniger als 10um vorteilhaft sind. Zur Applikation aus Sprühdosen werden die Wirkstoffe in üblichen Treibmitteln dispergiert, vorzugsweise unter Zuhilfenahme eines Dispergi mittels. Als Treibmittel kommen insbesondere Gemische von Trichlorfluormethan (Frigen®11) und Dichlordifluormethan (Frigen®12) in Frage, wobei Trichlorfluormethan ganz oder teilweise durch 1,1,2-Trichlortrifluormethan (Frigen®113) ersetzt werden kann. Als Dispergiermittel kommen ins- besondere die für diese Zwecke gebräuchlichen Sorbitanester (Spane® der Firma Atlas GmbH) und Lecithin in Frage. Das Dispergiermittel wird in der gekühlt vorgelegten schwerer fl üchtigen Trei bmittel komponente gel öst. In die Lösung wird der mikronisierte Wirkstoff bzw. werden die mikronisierten Wirkstoffe eingerührt. Die Dispersion wird in Sprühbüchsen eingefül l t. Nach dem Vercrimpen wi rd die leichter flüchti ge Treibmittel komponente aufgedrückt.For inhalation purposes, the active ingredients are preferably used in micronized form, particle sizes of less than 10 μm being advantageous. For application from spray cans, the active ingredients are dispersed in customary blowing agents, preferably with the aid of a dispersing agent. Mixtures of trichlorofluoromethane (Frigen ® 11) and dichlorodifluoromethane (Frigen ® 12) are particularly suitable as blowing agents, and trichlorofluoromethane can be replaced in whole or in part by 1,1,2-trichlorotrifluoromethane (Frigen ® 113). Particularly suitable dispersants are the sorbitan esters (Spane ® from Atlas GmbH) and lecithin which are customary for this purpose. The dispersant is in the Heavily volatile excipient component, refrigerated, dissolved. The micronized active ingredient or the micronized active ingredients are stirred into the solution. The dispersion is poured into spray cans. After crimping, the more volatile propellant component is pressed on.
Der oder die Wi rkstoffe können gegebenenfal ls mit einem oder mehreren d er angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mi kroverkapselter Form formuliert werden.The active ingredient (s) can optionally also be formulated in microencapsulated form with one or more of the specified excipients or additives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen u.a. eine starke Phosphodiesterasehemmung und antagonisieren die durch Methanol hervorgerufene Schädigung der Netzhaut. The compounds of the invention show, inter alia, a strong inhibition of phosphodiesterase and antagonize the damage to the retina caused by methanol.
In der nachfolgenden Tabel le wi rd den untersuchten Verbindungen eine laufende römische Nummer zugeordnet.
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Die Tabelle 1 gibt die gefundenen Werte der Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) an. Es wurde Rinderherz PDE "Boehringer" in Glycerin und als Substrat cAMP (0,15 mM) verwendet. Die Konzentration der untersuchten Verbindungen war 0,2 mM.In the following table le, a consecutive Roman number is assigned to the examined connections.
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Table 1 shows the values found for the inhibition of phosphodiesterase (PDE). Bovine heart PDE "Boehringer" in glycerol and as substrate cAMP (0.15 mM) was used. The concentration of the compounds tested was 0.2 mM.
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In Tabelle 2 ist die retinotrope Wirkung, gemessen am Elektroretinogramm der Maus, für erfindungsgemäße Verbindungen wiedergegeben. Die Yersuchsmethodik ist bei K.K.Gauri und W.Hohl, Der Augenspiegel, 1979 (Heft 9), und den darin angegebenen Referenzen beschrieben.Table 2 shows the retinotropic effect, measured on the mouse electroretinogram, for compounds according to the invention. The research methodology is described by K.K. Gauri and W.Hohl, Der Augenspiegel, 1979 (No. 9), and the references given therein.
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Di e erfindungsgemäßen Verbindungen antagoni si eren di e durch Methanol hervorgerufene Retinaschädigung (reti notrope Wi rkung) , während bei Theophyl lin und Pentoxifyl l in zumindest in dem Dosisbereich, in dem die erfindungs gemäßen Verbindungen untersucht wurden , noch keine reti notrope Wi rkung zeigen.
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The compounds according to the invention antagonize the retina damage caused by methanol (retinotropic action), while theophylline and pentoxifyll do not yet show any retinotropic action in at least the dose range in which the compounds according to the invention were investigated.
Weiterhin wurde die relaxierende Wirkung erfindungs gemäßer Verbindungen auf die Trachealspangen-Kette des Meerschweinchens in vitro geprüft:Furthermore, the relaxing effect of compounds according to the invention on the tracheal chain of guinea pigs was tested in vitro:
Vier parall ele, aus jeweils 6 Einzel ringen bestehende Trachealspangen- Ketten des Meerschweinchens (d und
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430-600 g) im Organbad (5 ml , Krebs-Hensel eit-Lösung mit Zusatz von Phentolamin (10- 5 mol/l , 37°C, Vorspannung der Organe 2 g, Begasung mit Carbogen) entwickeln nach etwa 20 bis 30 Minuten eine stabile , tonische Spontankontraktur. An diesen dauerkontrahierten Organen kann unter isometrischen Heßbedingungen durch Applikation der Prüfsubstanz in kumulativhalblogarithraisch anstei gender Konzentration (z.B. 1×10-6 + 2×10-6 + 7×10-6 + 2×10-5 usw. mol/l ) eine Relaxation herbeigeführt werden, wobei nach jeder Einzeldosis der Testsubstanz eine konstante Relaxations-Antwort abgewartet wi rd, bevor die nächst höhere Konzentration appl iziert wird. Ober einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten wird somit eine vol lständige Dosis-Wi rkungs kurve der Testsubstanz erhalten. Die jeweil ige Relaxation wi rd als Prozentbruchteil der durch Gabe von (-)Isoprenal in (10 mol/l ) maximal erreichbaren Relaxation ausgedrückt. Four parallel tracheal clasp chains of the guinea pig (d and
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430-600 g) in an organ bath (5 ml, Krebs-Hensel eit solution with the addition of phentolamine (10 - 5 mol / l, 37 ° C, preload of the organs 2 g, fumigation with carbogen) develop after about 20 to 30 minutes A stable, tonic spontaneous contracture. On these permanently contracted organs can be increased under isometric conditions by application of the test substance in cumulative half-logarithraically increasing concentration (e.g. 1 × 10 -6 + 2 × 10 -6 + 7 × 10 -6 + 2 × 10 -5 etc. mol / l) relaxation is carried out, with a constant relaxation response being waited for after each individual dose of the test substance before the next higher concentration is applied, so that a complete dose response is achieved over a period of 20 to 30 minutes The respective relaxation is expressed as a percentage of the maximum relaxation that can be achieved by (-) isoprenal in (10 mol / l).
In Tabelle 3 sind die ED50 (Dosis der halbmaximal möglichen Relaxation) und die relative Wi rkungsstärke im Vergleich zu Theophyll in für erfindungs- gemäße Verbindungen angegeben.Table 3 shows the ED 50 (dose of the half-maximum possible relaxation) and the relative power compared to theophyll in for compounds according to the invention.
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B e i s p i e l eB e i s p i e l e
1.5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin In ein Gemisch aus 3 g Phosphoroxychlorid und 10 ml Dimethylformamid werden 3 g 1-Hexyl-3-methyl-4-hydrazinouracτl unter äußerer Eiskühlung eingetragen. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen und rührt bei dieser Temperatur noch eine halbe bis eine Stunde lang weiter. Danach wird genügend Eis zugegeben, um das überschüssige Phosphoroxychlorid zu zersetzen, wobei das gewünschte Produkt in kristalliner Form ausfällt. Analog erhält man die in 1-Stellung substituierten Verbindungen, indem man von Hydrazinouracilen ausgeht, die am α-N-Atom der Hydrazinogrüppe den entsprechenden R3 -Rest haben.1.5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine into a mixture of 3 g of phosphorus oxychloride and 10 ml of dimethylformamide 3 g of 1-hexyl-3-methyl-4-hydrazinouracτl entered with external ice cooling. After the exothermic reaction has subsided, the reaction mixture is allowed to come to room temperature and stirring is continued at this temperature for a further half an hour. Then enough ice is added to decompose the excess phosphorus oxychloride, the desired product precipitating in crystalline form. The compounds substituted in the 1-position are obtained analogously by starting from hydrazinouracils which have the corresponding R 3 radical on the α-N atom of the hydrazo group.
2. 2-Ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin2. 2-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine
2,5 g des Produktes des Beispiels 1 werden in ca. 20 ml Aceton suspendiert und mit einem Oberschuß an Ethyl bromid versetzt. Zur Bindung der freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure wird Kaliumcarbonat zugegeben, das Ganze wird bis zur Vervollständigung der Umsetzung einige Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend werden das überschüssige Alkylierungsmittel und das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Ethanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene Titel Verbindung schmilzt bei 107 bis 108°C.2.5 g of the product of Example 1 are suspended in about 20 ml of acetone and mixed with an excess of ethyl bromide. Potassium carbonate is added to bind the hydrogen halide acid liberated, and the whole is boiled under reflux for a few hours until the reaction is complete. The excess alkylating agent and the solvent are then distilled off and the residue is recrystallized in an ethanol-water mixture. The title compound obtained melts at 107 to 108 ° C.
Analog können, die anderen in 2-Stellung substituierten Verbindungen her gestellt werden.The other compounds substituted in the 2-position can be prepared analogously.
3. 4,5 ,6 ,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethylthiopropyl)-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin3. 4,5, 6, 7-tetrahydro-7- (2-hydroxyethylthiopropyl) -5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
2,50 g 1-Allyl-6-chlor-3-methyluracil werden in überschüssigem Mercaptoethanol aufgelöst. Sobald sich dünnschichtchromatographisch (CHCl3/Petrolether 1:1) kein Ausgangs produkt (Rf-0,2) mehr nachweisen läßt, wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 %iger wäßriger Hydrazinlösung gelöst. 2 g des nach einiger Zeit ausfallenden Produktes (Schmelzpunkt 227 bis 228°C) werden unter Kühlung in 13 ml Dimethylformamid und 2 ml POCl3, σelöst. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der auf Zugabe von Wasser ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert2.50 g of 1-allyl-6-chloro-3-methyluracil are dissolved in excess mercaptoethanol. As soon as no starting product (R f -0.2) can be detected by thin layer chromatography (CHCl 3 / petroleum ether 1: 1), the solution is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 30% aqueous hydrazine solution. 2 g of the product which precipitates after some time (melting point 227 to 228 ° C.) are dissolved in 13 ml of dimethylformamide and 2 ml of POCl 3 , with cooling. The solution will take 30 minutes stirred at room temperature. The precipitate resulting from the addition of water is filtered off and recrystallized from methanol / water
(Schmelzpunkt 273°C) .(Melting point 273 ° C).
Analog erhält man die in 2-Stellung substituierten Verbindungen dieses Typs .The compounds of this type substituted in the 2-position are obtained analogously.
4. 7-Hexyl-4,5 ,6 ,7-tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo¬4. 7-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo
[3 ,4-d]pyrimidin[3, 4-d] pyrimidine
9 g 3-Hexyl-1-methyl-4-α-N-methylhydrazinouracil werden in ein Gemisch von 9 g Phosphoroxychlorid und 32 ml Dimethylformamid langsam eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur durch äußere Kühlung etwa bei 50°C gehal ten wird. Nach 20 Minuten Stehen erstarrt das Gemisch zu einem Kristal lbrei . Man versetzt mit fiswasser, filtriert die äusgeschiedenen Kristalle ab und wäscht mit wenig Wasser nach. Nach einmaligem Umkristallisieren erhält man 9,5 g chromatographisch reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 106-107°C.9 g of 3-hexyl-1-methyl-4-α-N-methylhydrazinouracil are slowly introduced into a mixture of 9 g of phosphorus oxychloride and 32 ml of dimethylformamide, the reaction temperature being kept at about 50 ° C. by external cooling. After standing for 20 minutes, the mixture solidifies to a crystal slurry. Fis water is added, the separated crystals are filtered off and washed with a little water. After recrystallization once, 9.5 g of chromatographically pure substance with a melting point of 106-107 ° C.
5. 4,5,6,7-Tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin 2,7 g 4,5,6,7-Tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden zusammen mit 0,6 g Natriumhydroxid in einem Gemisch von 20 ml Ethanol und 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4 ml 1-Chlorhexan-5-on gelδst in Ethanol . Das Reaktionsgeraisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.5. 4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-7- (5-oxo-n-hexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 2,7 g 4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are mixed together with 0.6 g sodium hydroxide in a mixture of 20 ml ethanol and 10 ml of water dissolved. 4 ml of 1-chlorohexan-5-one dissolved in ethanol are added to this solution. The reaction mixture is heated under reflux for 3 hours.
6. 5-n-Hexyl-4 ,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )-7-methyl 4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin6. 5-n-Hexyl-4, 5,6,7-tetrahydro-2- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -7-methyl 4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine
1-Hexyl-4-hydrazino-3-methyluracil wird in Chloroform/Pyridin 12 Stunden bei 60°C mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zur Reaktion gebracht. 2,5 g des Reaktions Produktes werden mit 10 ml Dimethylformamid und 4 g POC l3 umgesetzt. Zur erhaltenen Lösung gibt man Eis und neutralisiert anschl ie send mit Natriumcarbonat. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Methanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert. 7. 5-n-Hexyl-4,5,6.7-tetrahydro-3-(3,4,5-trimethoxypheny1)-1,7- dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-Hexyl-4-hydrazino-3-methyluracil is reacted in chloroform / pyridine for 12 hours at 60 ° C. with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride. 2.5 g of the reaction product are reacted with 10 ml of dimethylformamide and 4 g of POC l 3 . Ice is added to the solution obtained and then neutralized with sodium carbonate. The solution obtained is extracted with chloroform. The organic phase is concentrated. The residue is recrystallized from a methanol / water mixture. 7. 5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-3- (3,4,5-trimethoxypheny1) -1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
1-n-Hexyl-3-methyl-4-(1-methylhydrazino)-uracil wird bei Zimmertemperatur unter Rühren in Ethanol mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd umgesetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und etwa eine halbe Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird aus Ethanol umkristallisiert.1-n-Hexyl-3-methyl-4- (1-methylhydrazino) uracil is reacted with 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde at room temperature with stirring in ethanol. The precipitated product is filtered off and heated to 200 ° C. for about half an hour. After cooling, it is recrystallized from ethanol.
Analog werden die in 3-Stellung durch Ethyl bzw. Phenyl substituierten Verbindungen durch Einsatz von Propionaldehyd bzw. Benzaldehyd dargestellt.Analogously, the compounds substituted in the 3-position by ethyl or phenyl are prepared by using propionaldehyde or benzaldehyde.
8. 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n- hexyl)-1H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin8. 7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5- (5-oxo-n-hexyl) -1H-pyrazolo [3,4-dpyrimidine
23 g (0,1 Mol) des Natriumsalzes von 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 150 ml Wasser unter Erwärmen auf 50°C gelöst. Bei Siedehitze tropft man sodann langsam 1-Chlorhexanon-5 zu und erhitzt anschließend 3 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit jeweils 50 ml 2 %iger Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser nachgewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 19 g der Titel verbindung (65 % der Theorie). Nicht umgesetztes Ausgangsprodukt kann aus der alkalischen wäßrigen Phase zurückgewonnen werden (Schmelzpunkt 111, 5°C).23 g (0.1 mol) of the sodium salt of 7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are dissolved in 150 ml Dissolved water while heating to 50 ° C. At boiling temperature, 1-chlorohexanone-5 is then slowly added dropwise and the mixture is then heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 250 ml of chloroform and extracted twice with 50 ml of 2% sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate. After stripping off the solvent, 19 g of the title compound are obtained (65% of theory). Unreacted starting product can be recovered from the alkaline aqueous phase (melting point 111.5 ° C.).
9. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin9. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
5,4 g 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin werden mit überschüssigem Chlorethanol zusammen mit 9 g Kaliumcarbonat in Dimethylformamid viereinhalb Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert (Ausbeute 4 g, Schmelzpunkt 157,5 bis 158,5°C).5.4 g of 7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxopyrazolo [3,4-d] pyrimidine are mixed in with excess chloroethanol together with 9 g of potassium carbonate Dimethylformamide heated at reflux for four and a half hours. The reaction mixture is filtered and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from water (yield 4 g, melting point 157.5 to 158.5 ° C).
Analog wird 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin aus 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin hergestellt. 10. Tabletten mit 100 mg 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6¬dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinAnalogously, 7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained from 7-ethyl 4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxopyrazolo [3,4-d] pyrimidine. 10. Tablets with 100 mg of 7-i-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
40,000 kg Wirkstoff, 24,000 kg Milchzucker und 16,000 kg Maisstärke werden mit 4,000 kg Polyvinylpyrrolidon (MG ~25.000) in ungefähr 5,5 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10,000 kg Carboxymethylcellulose, 4,000 kg Talkum und 2,000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 bis 5 kg verpreßt.40,000 kg of active ingredient, 24,000 kg of milk sugar and 16,000 kg of corn starch are granulated with 4,000 kg of polyvinylpyrrolidone (MW ~ 25,000) in approximately 5.5 liters of water and pressed through a sieve with a mesh size of 1.25 mm. After drying, 10,000 kg of carboxymethyl cellulose, 4,000 kg of talc and 2,000 kg of magnesium stearate are added. The granules are pressed on an eccentric machine into tablets of 9 mm in diameter, 250 mg in weight and a hardness of 4 to 5 kg.
11. Dosieraerosol Zubereitung enthaltend 5-n-Hexyl -4,5,6, 7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin11. Dosage aerosol preparation containing 5-n-hexyl -4,5,6,7-tetrahydro-2- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4 -d] pyrimidine
0,540 g Span® 85 und 0,135 g Aroma werden in 10,215 g gekühltem Frigen® 11 gelöst. In die Lösung werden 0,270 g mikronisierter Wirkstoff eingerührt und in 24 ml-Dosen eingefüllt. Nach dem Vercrimpen werden 14,971 g Frϊgen® 12 eiπgepreßt. Bei einem Kammervolumen des Dosierventils von 125 μl werden pro Ventilhub 1,6 mg Wirkstoff als Aerosol freigesetzt. 0.540 g Span ® 85 and 0.135 g aroma are dissolved in 10.215 g chilled Frigen ® 11. 0.270 g of micronized active ingredient are stirred into the solution and poured into 24 ml cans. After crimping, 14.971 g Frϊgen ® 12 are pressed in. With a chamber volume of the metering valve of 125 μl, 1.6 mg of active ingredient are released as an aerosol per valve stroke.

Claims

P a t e n t a n s p r üc h e Patent claims
1. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I1. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
worinwherein
R1 und R2 , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Alkylcarbonyl- alkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl und C3-C8-Alkoxyalkyl, die durch Halogen, Hydroxy oder den Di(C1-C2-Alkyl)aminorest substituiert sein können, R 1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A für eine Gruppe oder
Figure imgf000027_0003
wobei
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R 1 and R 2 , which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 alkoxyalkyl, which may be substituted by halogen, hydroxy or the di (C 1 -C 2 alkyl) amino radical, but R 1 and R 2 cannot simultaneously be hydrogen, and A for a group or
Figure imgf000027_0003
in which
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R3 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R4 Wasserstoff,. C1-C4 Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein kann, R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl, Di(C1-C2- alkyl)amino-C^-C4alkyl, C2-C8-Alkenyl, Phenyl, Phenyl- C1-C2-Alkyl oder Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein können, C1-C3-Alkylthio-C2-C4-alkyl oder Hydroxy-, Amino- oder Sulfo-C1-C3-alkylthio-C2-C4- alkyl bedeuten, stehen, wobei R1 , R2 und R5 nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 undR 4 is hydrogen. C 1 -C 4 alkyl or phenyl, which can be up to three times C 1 -C 2 alkoxy-substituted, R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 alkyl, di (C 1 - C 2 - alkyl) amino-C ^ -C 4 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 2 alkyl or benzoyl, the phenyl rings of the latter three radicals up to triple C 1 -C Can be 2- alkoxy-substituted, are C 1 -C 3 -alkylthio-C 2 -C 4 -alkyl or hydroxy-, amino- or sulfo-C 1 -C 3 -alkylthio-C 2 -C 4 -alkyl, where R 1 , R 2 and R 5 are not simultaneously ethyl, R 1 and
R2 nicht beide Methyl bedeuten, wenn R3 oder R5 Butyl oder Di(C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeuten, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-,R 2 is not both methyl when R 3 or R 5 is butyl or di (C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl, and the sum of the carbon, oxygen,
Stickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2 Isobutyl bedeutet.Nitrogen and sulfur atoms of those bound to ring nitrogen atoms Chains together is at least 6, or at least 5 if R 2 is isobutyl.
2. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I1,2. pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I1,
Figure imgf000028_0001
worin
Figure imgf000028_0001
wherein
R1' und R2' , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C7-Alkoxyalkyl, die durch Hydroxy oder den Dimethylaminorest substituiert sein können, R1' und R2' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und für eine Gruppe oder
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0002
wobeiR 1 ' and R 2' , which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 5 -C 7 alkylthioalkyl and C 3 -C 7 alkoxyalkyl, which may be substituted by hydroxyl or the dimethylamino radical, but R 1 ' and R 2' cannot simultaneously be hydrogen, and for a group or
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0002
in which
R3' Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl R4' Wasserstoff, C1-C3-Alky! oder Phenyl, das bis zu dreifach methoxysubstituiert sein kann, und R5' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl, Di(C1-C2-alkyl)aminoethyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste durch bis zu drei Methoxygruppeπ substituiert sein können, oder Hydroxy-C1-C2-alkylthio-C2-C3-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1', R2' und R5' nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1' und R2' nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5' Butyl oder Di(C2-C3-alkyl)-aminoethyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2' Isobutyl bedeutet. R 3 'is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl R 4' is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl! or phenyl, which can be up to three times methoxy-substituted, and R 5 'is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, di (C 1 -C 2 -alkyl) aminoethyl, C 2 - C 3 -alkenyl, phenyl, benzyl, benzoyl, where the phenyl rings of the latter three radicals can be substituted by up to three methoxy groups, or are hydroxy-C 1 -C 2 -alkylthio-C 2 -C 3 -alkyl, where R 1 ' , R 2' and R 5 'are not simultaneously ethyl, R 1' and R 2 'are not both methyl when R 5' is butyl or di (C 2 -C 3 alkyl) aminoethyl, and the The sum of the carbon, oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together is at least 6, or is at least 5 if R 2 ' isobutyl.
3. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I"3. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I "
worin
Figure imgf000029_0001
wherein
Figure imgf000029_0001
R1" und R2" , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, 2-Hydroxyethyl, Allyl, 5-Oxo-n-hexyl, Hydroxyethoxy methyl, Hydroxyethoxy-n-propyl, Hydroxyethylthio-n-propyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl, R1 " und R2" jedoch nicht glei zeitig Wasserstoff sein können, und A" für eine GruppeR 1 " and R 2" , which are identical or different, represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, 5-oxo-n-hexyl, hydroxyethoxy methyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethylthio- n-propyl or 2- (dimethylamino) ethyl, R 1 " and R 2" but cannot be hydrogen at the same time, and A "for one group
oder
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0002
or
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0002
wobeiin which
R3" Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R4" Wasserstoff oder Phenyl undR 3 "is hydrogen, methyl or ethyl, R 4" is hydrogen or phenyl and
R5" Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, Allyl, Trimethoxyphenyl, Trimethoxybenzoyl oder Hydroxyethylthio- n-propyl bedeuten, stehen, wobei R1" , R2" und R5" nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1" und R2" nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5" Butyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2" Isobutyl bedeutet.R 5 "is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, trimethoxyphenyl, trimethoxybenzoyl or hydroxyethylthio-n-propyl, where R 1" , R 2 " and R 5" are not simultaneously ethyl, R 1 " and R 2" are not both methyl when R 5 "is butyl and the sum of the carbon, oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together is at least 6, or at least 5 if R 2 " means isobutyl.
4. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I'"4. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I '"
Figure imgf000029_0004
worin einer der Reste R1"' und R2"' für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, der andere für Ethyl, Butyl, Hexyl, 5-Oxo-n-hexyl oder 2-(Dimethylamino) ethyl, und
Figure imgf000029_0004
wherein one of the radicals R 1 "' and R 2"' for hydrogen, methyl or ethyl, the other for ethyl, butyl, hexyl, 5-oxo-n-hexyl or 2- (dimethylamino) ethyl, and
A'" für eine Gruppe oder
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
wobeiA '"for a group or
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
in which
R3"' Wasserstoff oder Methyl, R4"' Wasserstoff und R5"' C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl und Trimethoxybenzoyl bedeuten, stehen, wobei die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestensR 3 "'is hydrogen or methyl, R 4"' is hydrogen and R 5 "'is C 1 -C 6 -alkyl, 2-hydroxyethyl and trimethoxybenzoyl, the sum of the carbon, oxygen and nitrogen atoms of those bound to ring nitrogen atoms Chains together at least
6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2"' Isobutyl bedeutet.Is 6, or is at least 5 when R 2 is isobutyl.
5. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin.5. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine.
6. 2-n-Butyl-7-n-hexyl -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.6. 2-n-butyl-7-n-hexyl -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.
7. 2-Ethyl-5-n-hexyl-4,5 ,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.7. 2-ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.
8. 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,6-trimethoxybenzoyl )-7- methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.8. 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (3,4,6-trimethoxybenzoyl) -7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.
9. 7-Ethyl-4,5,6 ,7-tetrahydro-1-methyl -4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl )- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.9. 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl -4,6-dioxo-5- (5-oxo-n-hexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.
10. 7-i-Butyl-4,5 ,6 ,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl )-5-methyl-4,6- dioxo-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin.10. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine.
11. 7-Ethyl-4,5 ,6 ,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl )-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin. 11. 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine.
12. Verfahren zur Herstellung der Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der all gemeinen Formel I,12. Process for the preparation of the pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I,
Figure imgf000031_0001
worin
Figure imgf000031_0001
wherein
R1 und R2 , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl und C3-C8-Alkoxyalkyl, die durch Halogen, Hydroxy oder den Di(C1-C2-Alkyl)aminorest substituiert sein können, R1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A für eine Gruppe oderR 1 and R 2 , which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 alkoxyalkyl, which may be substituted by halogen, hydroxy or the di (C 1 -C 2 alkyl) amino radical, but R 1 and R 2 cannot simultaneously be hydrogen, and A for a group or
wobei
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0002
in which
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0002
R3 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein kann, R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl, Di(C1- C2-alkyl)amino-C1-C4 alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl,R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, which can be up to three times C 1 -C 2 -alkoxy-substituted, R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 alkyl, di (C 1 -C 2 alkyl) amino-C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl,
Phenyl-C1-C2-Alkyl oder Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste bis zu dreifach C1-C2- alkoxysubstituiert sein können, C1-C3-Alkylthio-C2-C4- alkyl oder Hydroxy-, Amino- oder Sulfo-C1-C3-alkylthio- C2-C4-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1 , R2 und R5 nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 undPhenyl-C 1 -C 2 -alkyl or benzoyl, where the phenyl rings of the latter three radicals can be up to triple C 1 -C 2 -alkoxy-substituted, C 1 -C 3 -alkylthio-C 2 -C 4 -alkyl or hydroxy- , Amino or sulfo-C 1 -C 3 -alkylthio- C 2 -C 4 -alkyl are, where R 1 , R 2 and R 5 are not simultaneously ethyl, R 1 and
R2 nicht beide Methyl bedeuten, wenn R3 oder R5 Butyl oder Di (C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeuten, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-,R 2 is not both methyl when R 3 or R 5 is butyl or di (C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl, and the sum of the carbon, oxygen,
Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoff atome gebundenenNitrogen and sulfur atoms of those bound to ring nitrogen atoms
Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wennChains together is at least 6, or at least 5 if
R2 Isobutyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel IIIR 2 is isobutyl, characterized in that a 4-hydrazinouracil of the general formula III
Figure imgf000031_0004
worin R1 , R2 , R3 und R5 die vorstehenden Bedeutungen haben und n die
Figure imgf000031_0004
wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 5 have the above meanings and n the
Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit einem Aldehyd wobei R4 die vorste
Figure imgf000032_0001
henden Bedeutungen hat, umsetzt und das entstandene Hydrazon dehydrierend-cyclisaert bzw., wenn R4 in Formel I die Bedeutung Wasserstoff hat, das 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.Number 1 or 0 means with an aldehyde where R 4 is the first
Figure imgf000032_0001
has meanings, and the resulting hydrazone is dehydrogenated-cyclized or, if R 4 in formula I is hydrogen, the 4-hydrazinouracil of the general formula III is reacted with phosphorus oxychloride and dimethylformamide.
13. Verfahren zur Herstellung der Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I'13. Process for the preparation of the pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I '
Figure imgf000032_0002
worin R1' und R2', die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C7-Alkoxyalkyl, die durch Hydroxy oder den Dimethylaminorest substituiert sein können, R1' und R1' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A' für eine Gruppe oder
Figure imgf000032_0004
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0002
wherein R 1 ' and R 2' , which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 5 -C 7 - Alkylthioalkyl and C 3 -C 7 alkoxyalkyl, which may be substituted by hydroxyl or the dimethylamino radical, but R 1 ' and R 1' cannot simultaneously be hydrogen, and A 'for a group or
Figure imgf000032_0004
Figure imgf000032_0003
wobei R3' Wasserstoff oder C2-C3-Alkylwhere R 3 'is hydrogen or C 2 -C 3 alkyl
R4' Wasserstoff, C4-C3-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach methoxysubstituiert sein kann, undR 4 'is hydrogen, C 4 -C 3 alkyl or phenyl, which can be up to three times methoxy-substituted, and
R5' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl,R 5 'is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 alkyl,
Di (C1 -C2-alkyl)aminoethyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, wobei die Phenyl ringe der letztgenannten drei Reste durch bis zu drei Methoxygruppen substituiert sein können, oder Hydroxy-C1-C2-alkyl thio-C2-C3-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1' , R2' und R5' nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1' und R2' nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5' Butyl oderDi (C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl, C 2 -C 3 alkenyl, phenyl, benzyl, benzoyl, where the phenyl rings of the latter three radicals can be substituted by up to three methoxy groups, or hydroxy-C 1 -C 2 alkyl are thio-C 2 -C 3 -alkyl, where R 1 ' , R 2' and R 5 'are not simultaneously ethyl, R 1' and R 2 'are not both methyl when R 5' is butyl or
Di (C2-C3alkyl)aminoethyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-,Di (C 2 -C 3 alkyl) aminoethyl means, and the sum of the carbon,
Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2' Isobutyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III',Oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together are at least 6, or at least 5 if R 2 ' isobutyl, characterized in that a 4-hydrazinouracil of the general formula III',
Figure imgf000033_0001
worin R1' , R2' , R3' und R5' die vorstehenden Bedeutuπgen haben und n die Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit einem Aldehyd wobei R4' die
Figure imgf000033_0002
vorstehenden Bedeutungen hat, umsetzt und das entstandene Hydrazon dehydrierend cyclisiert bzw., wenn R4' in Formel I' die Bedeutung
Figure imgf000033_0001
wherein R 1 ' , R 2' , R 3 ' and R 5' have the above meanings and n is the number 1 or 0, with an aldehyde wherein R 4 'is the
Figure imgf000033_0002
has the above meanings, implemented and the resulting hydrazone cyclized dehydrogenating or when R 4 ' in formula I' has the meaning
Wasserstoff hat, das 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III' mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.Has hydrogen, the 4-hydrazinouracil of the general formula III 'with phosphorus oxychloride and dimethylformamide.
14. Verfahren zur Herstellung der Pyrazolö[3,4-d] pyrimi dine der allgemeinen Formel I"14. Process for the preparation of the pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general formula I "
worin
Figure imgf000033_0003
R1" und R2", die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, C1-C6- AIkyl, 2-Hydroxyethyl, Allyl, 5-Oxo-n-hexyl, Hydroxyethoxy methyl, Hydroxyethoxy-n-propyl, Hydroxyethyl thio-n-propyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl, R1" und R 2" jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A" für eine Gruppewherein
Figure imgf000033_0003
R 1 " and R 2" , which are the same or different, represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, 5-oxo-n-hexyl, hydroxyethoxy methyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethyl thio -n-propyl or 2- (dimethylamino) ethyl, R 1 " and R 2" but cannot simultaneously be hydrogen, and A "for one group
oder
Figure imgf000033_0005
Figure imgf000033_0004
wobeior
Figure imgf000033_0005
Figure imgf000033_0004
in which
R3" Wasserstoff , Methyl oder Ethyl , R4" Wasserstoff oder Phenyl undR 3 "is hydrogen, methyl or ethyl, R 4 " is hydrogen or phenyl and
R5" Wasserstoff, C1-C6-Al kyl , 2-Hydroxyethyl , Al lyl , Trimethoxyphenyl , Trimethoxybenzoyl oder Hydroxyethyl thion-propyl bedeuten, stehen , wobei R1" , R2" und R5" nicht gl eichzeitig Ethyl bedeuten , R1" und R2" nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5" Butyl bedeutet, und dieR 5 "is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, Al lyl, trimethoxyphenyl, trimethoxybenzoyl or hydroxyethyl thionopropyl, where R 1" , R 2 " and R 5" do not mean ethyl at the same time "R 1" and R 2 "are not both methyl when R 5" is butyl, and the
Summe der Kohlenstoff, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2" Isobutyl bedeutet , dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der al l gemeinen Formel III" ,Sum of the carbon, oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together is at least 6, or is at least 5 if R 2 is isobutyl, characterized in that a 4-hydrazinouracil of the general formula III ,
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
worin R1" , R2" , R3" und R5" die vorstehenden Bedeutungen haben und n die Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit einem Aldehyd wobei R4" die
Figure imgf000034_0002
vorstehenden Bedeutungen hat, umsetzt und das entstandene Hydrazon dehydrierend cycl isiert bzw. wenn R4" in Formel I" die Bedeutung Wasserstoff hat, das 4-Hydrazinouracil der al lgemeinen Formel III" mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.wherein R 1 " , R 2" , R 3 " and R 5" have the above meanings and n is the number 1 or 0, with an aldehyde where R 4 "is the
Figure imgf000034_0002
has the above meanings, and the resulting hydrazone is dehydrogenated cyclized or if R 4 " in formula I" has the meaning hydrogen, the 4-hydrazinouracil of the general formula III "is reacted with phosphorus oxychloride and dimethylformamide.
15. Verfahren zur Herstel lung der Pyrazolo [3 ,4-d] pyrimidine der al l gemeinen Formel I '"15. Process for the preparation of the pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines of the general formula I '"
Figure imgf000034_0003
worin einer der Reste R1"' und R2"' für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl , der andere für Ethyl , Butyl , Hexyl , 5-Oxo-n-hexyl oder 2-(Dimethylammno) ethyl , und A'" für eine Gruppe oder
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
wobei
Figure imgf000034_0003
wherein one of the radicals R 1 "' and R 2"' for hydrogen, methyl or ethyl, the other for ethyl, butyl, hexyl, 5-oxo-n-hexyl or 2- (dimethylammno) ethyl, and A '"for a group or
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
in which
R3"' Wasserstoff oder Methyl,R 3 "'is hydrogen or methyl,
R4"' Wasserstoff undR 4 "' hydrogen and
R5"' C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl und Trimethoxybenzoyl bedeuten, stehen, wobei die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestensR 5 "'is C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl and trimethoxybenzoyl, the sum of the carbon, oxygen and nitrogen atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together being at least
6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2"' Isobutyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III"',Is 6, or is at least 5 if R 2 " isobutyl, characterized in that a 4-hydrazinouracil of the general formula III"',
Figure imgf000035_0003
worin R1"' , R2"' , R3"' und R5"' die vorstehenden Bedeutungen haben und n-die Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.
Figure imgf000035_0003
wherein R 1 "' , R 2"' , R 3 "' and R 5"' have the above meanings and n-the number 1 or 0, with phosphorus oxychloride and dimethylformamide.
16. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,-8, 9, 10 oder 11. 16. Medicament containing one or more pyrazolo [3,4-d] pyrimidines according to one or more of claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, -8, 9, 10 or 11.
PCT/EP1982/000085 1981-04-22 1982-04-20 New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them WO1982003626A1 (en)

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