UA99175C2 - Compounds and compositions as tlr activity modulators - Google Patents
Compounds and compositions as tlr activity modulators Download PDFInfo
- Publication number
- UA99175C2 UA99175C2 UAA201010761A UAA201010761A UA99175C2 UA 99175 C2 UA99175 C2 UA 99175C2 UA A201010761 A UAA201010761 A UA A201010761A UA A201010761 A UAA201010761 A UA A201010761A UA 99175 C2 UA99175 C2 UA 99175C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amine
- methylbenzo
- inaphthyridin
- amino
- benzo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 404
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 134
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 62
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 117
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 abstract description 94
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 59
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 52
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 15
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 11
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 abstract description 10
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 abstract description 2
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 abstract description 2
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 209
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 166
- FPMFWNDLLWUVEH-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=N1 FPMFWNDLLWUVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 155
- -1 benzazepinyl Chemical group 0.000 description 152
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 119
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 62
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 59
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 52
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 52
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 50
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 49
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 49
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 49
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 48
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 46
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 40
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 39
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 30
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 28
- BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 26
- SWJXWSAKHXBQSY-UHFFFAOYSA-N benzo(c)cinnoline Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3N=NC2=C1 SWJXWSAKHXBQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 21
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 19
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 17
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 17
- RMEIKYSECODAHJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]boronic acid Chemical class CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1B(O)O RMEIKYSECODAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 description 15
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 13
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 13
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 13
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 102100036232 PH and SEC7 domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 10
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 10
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(C#N)C(Cl)=C1 ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 6
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 5
- 101000968287 Homo sapiens Denticleless protein homolog Proteins 0.000 description 5
- 101000609277 Homo sapiens Inactive serine protease PAMR1 Proteins 0.000 description 5
- 101000788669 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 102100039437 Inactive serine protease PAMR1 Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001126150 Solanum lycopersicum Probable aquaporin PIP-type pTOM75 Proteins 0.000 description 5
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000011247 total mesorectal excision Methods 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVLLRUVQRRMQTI-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CN=CC2=N1 FVLLRUVQRRMQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical class N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 4
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical class O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 4
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical class BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 101100247611 Arabidopsis thaliana RCF3 gene Proteins 0.000 description 3
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100203216 Oryza sativa subsp. japonica SHI1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N mhp Natural products OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ol Chemical compound OC1=C=NC=C[CH]1 AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=N1 XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZZGJHDTYZOSIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 YZZGJHDTYZOSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEUHGMPCFCCDTF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(2-phenylethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(Cl)=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 LEUHGMPCFCCDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZZFCUDSYBVPIK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(2-phenylethynyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(Cl)=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 PZZFCUDSYBVPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical class ClC1=CC=CN=C1C#N YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 4-[4-[[(3r)-1-butyl-3-[(r)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N1CCCC)[C@H](O)C2CCCCC2)C(=O)C1(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 2
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 2
- XOTCNYPJDCKTCB-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC=[CH] XOTCNYPJDCKTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- RSAQARAFWMUYLL-UHFFFAOYSA-N tic-10 Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(CCN(CC=2C=CC=CC=2)C2)=C2C(=O)N2CCN=C21 RSAQARAFWMUYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N (-)-calanolide b Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N (5,6-dichloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDCRNHOLUWPDX-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 DUDCRNHOLUWPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFABGVSRKCKLKA-ONBPZOJHSA-N 2-[(2s,5r)-5-[(1r)-2-[4-(2-benzamidoethyl)phenoxy]-1-hydroxyethyl]-5-methyloxolan-2-yl]propan-2-yl acetate Chemical compound O1[C@H](C(C)(C)OC(=O)C)CC[C@]1(C)[C@H](O)COC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 GFABGVSRKCKLKA-ONBPZOJHSA-N 0.000 description 1
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUNLLFIZXARADP-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-methylpentanoic acid;2-aminoethanol Chemical compound NCCO.CC(C)CC(C(O)=O)NC(C)=O RUNLLFIZXARADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTYIKUDNNMSDT-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 COTYIKUDNNMSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADSJKKDLMALGL-UHFFFAOYSA-N 2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1C(O)=O GADSJKKDLMALGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- MBQIAXJKVVWCEP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,8-naphthyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)O)CC=CC2=C1 MBQIAXJKVVWCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZGLBXYQOMFXAU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-yl)propyl 3,4-dichlorobenzoate Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BZGLBXYQOMFXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 3-[(r)-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCS[C@H](SCCC(O)=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- IBWPUTAKVGZXRB-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)butan-2-ylhydrazine Chemical compound NNC(C)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 IBWPUTAKVGZXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAYIAGXTHKHNT-HVRMQOCCSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[14C]#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-HVRMQOCCSA-N 0.000 description 1
- GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C=C1OC GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 1
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=N1 PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-N-[(1-prop-2-enyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NNN=C2C=C1C(=O)NCC1CCCN1CC=C KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXROYDGJMSPXAF-UHFFFAOYSA-N 8-(2-cyclopropylethyl)-2-[2-[4-(dimethylamino)phenyl]ethyl]benzo[f][1,7]naphthyridin-5-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CCC1=CN=C(C(N)=NC=2C3=CC=C(CCC4CC4)C=2)C3=C1 JXROYDGJMSPXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZGDKVKUWTCGYOA-BXVZCJGGSA-N Ancriviroc Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=N/OCC)/C(CC1)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)C=C[N+]([O-])=C1C ZGDKVKUWTCGYOA-BXVZCJGGSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001634580 Christiana Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000595489 Homo sapiens Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Proteins 0.000 description 1
- 101000864780 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000651017 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein A2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000800055 Homo sapiens Testican-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000629937 Homo sapiens Translocon-associated protein subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066295 Keratosis pilaris Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 101710178223 Mu-type opioid receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100028647 Mu-type opioid receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- DNIPNFCYSYISHU-UHFFFAOYSA-N O1C=COC=C1.[C] Chemical compound O1C=COC=C1.[C] DNIPNFCYSYISHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSZHAWGPXQABCU-UHFFFAOYSA-N O1C=COC=C1.[Si] Chemical compound O1C=COC=C1.[Si] RSZHAWGPXQABCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100027773 Pulmonary surfactant-associated protein A2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101100028790 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033390 Testican-1 Human genes 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010043173 Toll-Like Receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010060826 Toll-Like Receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010060889 Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710091929 Toll-like receptor 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010060888 Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000008234 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010060812 Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010057970 Toxic skin eruption Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N Tramazoline hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1CCN=C1[NH2+]C1=CC=CC2=C1CCCC2 RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026231 Translocon-associated protein subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFABGVSRKCKLKA-UHFFFAOYSA-N Tuberine Natural products O1C(C(C)(C)OC(=O)C)CCC1(C)C(O)COC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 GFABGVSRKCKLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Chemical group 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229940123627 Viral replication inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- JSZILQVIPPROJI-CEXWTWQISA-N [(2R,3R,11bS)-3-(diethylcarbamoyl)-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]2N1C[C@@H](C(=O)N(CC)CC)[C@H](OC(C)=O)C2 JSZILQVIPPROJI-CEXWTWQISA-N 0.000 description 1
- TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N 0.000 description 1
- NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC([NH3+])C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006882 ablukast Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N adrafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 108010062065 albumin interferon Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003687 alizapride Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002980 amitriptyline oxide Drugs 0.000 description 1
- ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N amitriptylinoxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007215 ancriviroc Drugs 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 229950006356 aplaviroc Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024744 aspirin-induced respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N benmoxin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011271 benmoxin Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004564 benzquinamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N benzylsulfamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005348 benzylsulfamide Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000870 betamethasone benzoate Drugs 0.000 description 1
- SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N betamethasone benzoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)C(=O)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229950007271 boldenone Drugs 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001034 bromopride Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229950011189 butacetin Drugs 0.000 description 1
- QTNZYVAMNRDUAD-UHFFFAOYSA-N butacetin Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 QTNZYVAMNRDUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine Chemical compound CC(N)C(C)N GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229930184135 calanolide Natural products 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950006044 caroxazone Drugs 0.000 description 1
- KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N caroxazone Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CC(=O)N)CC2=C1 KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 description 1
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960001791 clebopride Drugs 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960001357 clocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N clocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 150000001885 cortisol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-RBUKOAKNSA-N dexoxadrol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 229960003524 dimetacrine Drugs 0.000 description 1
- RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N dimetacrine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 229950006161 dioxadrol Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N diphenidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003520 diphenidol Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- AZHUOPNKXMFIAA-UHFFFAOYSA-N echinopsidine Natural products C1=CC=C2N(C)C=CC(=N)C2=C1 AZHUOPNKXMFIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000745 ethylnorepinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005437 etoperidone Drugs 0.000 description 1
- IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N etoperidone Chemical compound O=C1N(CC)C(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 1
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- PDTADBTVZXKSJM-UHFFFAOYSA-N fencamine Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(C)C=1NCCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 PDTADBTVZXKSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000457 fenoxypropazine Drugs 0.000 description 1
- QNEXFJFTGQBXBJ-UHFFFAOYSA-N fenoxypropazine Chemical compound NNC(C)COC1=CC=CC=C1 QNEXFJFTGQBXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011196 fenpentadiol Drugs 0.000 description 1
- SNJDSTGQYRTZJT-UHFFFAOYSA-N fenpentadiol Chemical compound CC(C)(O)CC(C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SNJDSTGQYRTZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 229950008518 fosfluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- SQQCWHCJRWYRLB-AGNGBHFPSA-N glucosulfone Chemical compound C1=CC(NC([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)S(O)(=O)=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)S(O)(=O)=O)C=C1 SQQCWHCJRWYRLB-AGNGBHFPSA-N 0.000 description 1
- 229950009858 glucosulfone Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229940111120 gold preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 239000002303 hypothalamus releasing factor Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=C1 HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 229940118526 interleukin-9 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960002844 iprindole Drugs 0.000 description 1
- PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N iprindole Chemical compound C1CCCCCC2=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C12 PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical group CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N mebanazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=CC=C1 HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006217 mebanazine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003123 medifoxamine Drugs 0.000 description 1
- QNMGHBMGNRQPNL-UHFFFAOYSA-N medifoxamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(CN(C)C)OC1=CC=CC=C1 QNMGHBMGNRQPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950009831 methylprednisolone succinate Drugs 0.000 description 1
- BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N metopimazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(C(N)=O)CC1 BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000767 metopimazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyl-n-(3-methoxypyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=NC=CN=C1N(C(C)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029522 neoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N o-Hydroxyethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005675 papillary conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N pheniprazine Chemical compound NNC(C)CC1=CC=CC=C1 VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005573 pheniprazine Drugs 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000837 phthalylsulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N pipamazine Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008580 pipamazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- KTOAWCPDBUCJED-UHFFFAOYSA-N pirisudanol Chemical compound CN(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC1=CN=C(C)C(O)=C1CO KTOAWCPDBUCJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003295 pirisudanol Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- OJCPSBCUMRIPFL-UHFFFAOYSA-N prolintane Chemical compound C1CCCN1C(CCC)CC1=CC=CC=C1 OJCPSBCUMRIPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004654 prolintane Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- XLBOKSBCSZFOSM-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,5-diamine Chemical compound C1=CC=C(N)C2=CC(N)=CN=C21 XLBOKSBCSZFOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000279 quinupramine Drugs 0.000 description 1
- JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N quinupramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1C(C1)C2CCN1CC2 JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C(CC(C)(C)C([O-])=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960000260 solasulfone Drugs 0.000 description 1
- WAGUNVVOQBKLDL-UHFFFAOYSA-J solasulfone Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(NC(CC(C=3C=CC=CC=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=2)C=CC=1NC(S(=O)(=O)[O-])CC(S([O-])(=O)=O)C1=CC=CC=C1 WAGUNVVOQBKLDL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N thioproperazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003397 thioproperazine Drugs 0.000 description 1
- JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N thozalinone Chemical compound O1C(N(C)C)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 1
- PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N tofenacin Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCNC)C1=CC=CC=C1 PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010076 tofenacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229950007145 tozalinone Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 1
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- YKANSELGZBNNAH-UHFFFAOYSA-N undecan-1-ol Chemical compound [CH2]CCCCCCCCCCO YKANSELGZBNNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004983 valganciclovir hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002810 valopicitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003905 verlukast Drugs 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, Сі-Свалкокси група, С/-Свегалоалкокси група, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: С:і-Свалкіл,Swheteroalkyl, C1-Swhaloalkyl, C3-Swalkene, C0-Swalkyne, C1-Swallowoxy, C1-Swhaloalkyl, aryl, heteroaryl, C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, wherein each of the groups such as: C:i- Svalkil,
Сі-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, С--Свалкокси група, Сі-Свгалоалкокси група, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл та Сз-Свгетероциклоалкіл радикалу К" та КК? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -МО», -В", -Ci-Swheteroalkyl, Ci-Swhaloalkyl, Co-Swalkene, Co-Swalkyne, C--Swalkoxy group, Ci-Swhaloalkoxy group, aryl, heteroaryl, C3-Swcycloalkyl and C3-Swheterocycloalkyl radical K" and KK? is optionally substituted by with the help of 1-3 substituents independently chosen from such as: halogen, -SM, -MO", -B", -
ОВ, -С(0)88, -ОС(О)Н8, -С(О)ОВ8, -М(ВУ)», -РІОХОВВ)», -«ОР(ІОХОВУ)», -Р(ІОХОВ' 9)», -ОР(ІОХОВ'9)», -ОВ, -С(0)88, -ОС(О)Н8, -С(О)ОВ8, -М(ВУ)», -РИОХОВВ)», -«ОР(ИОХОВУ)», -Р(ИОХОВ' 9) », -OR(IOHOV'9)», -
С(О)М(АУ)», -5(0)288, -5(0)2М(ВУ)2, та -МАУ5(О)2А8; або КЗ та Р", або КК" та І, коли знаходяться на суміжних кільцевих атомах, можуть бути необов'язково зв'язані разом з утворенням 5-6б-членного кільця, де 5-6-ч-ленне кільце є необов'язково заміщеним за допомогою КК"; кожен І. незалежно вибирають з таких як: зв'язок, -««О(СНг)т)-, Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Со-C(O)M(AU)", -5(0)288, -5(0)2M(VU)2, and -MAU5(O)2A8; or KZ and P", or KK" and I, when on adjacent ring atoms, may be optionally bonded together to form a 5-6b-membered ring, where the 5-6-membered ring is optional substituted with KK"; each I. is independently chosen from such as: connection, -""O(СНг)т)-, Si-Svalkyl, Co-Svalkenylene and So-
Свалкінілен, де Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Со-Свалкінілен радикалу Ї кожен необов'язково заміщений за допомогою 1-4 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОНУ, -Svalkynylene, where Si-Svalkyl, Co-Svalkynylene and Co-Svalkynylene of the Y radical are each optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from such as: halogen, -H8, -OHU, -
М(ВЗ)2, -Р(ОХОНВЗ)», - СОР(ОХОВНЗ)», -Р(ІОХОВ' У)», та -«ОР(ОХОВ' У)»;М(ВЗ)2, -Р(ОХОНВЗ)», - СОР(ОХОВНЗ)», -Р(ИОХОВ' У)», and -"OR(ОХОВ' У)";
В' вибирають з таких як: Н, С:-Свалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свгетероалкіл, С1-B' is selected from such as: H, C:-Salkyl, aryl, heteroaryl, C3-C8cycloalkyl, C1-C8heteroalkyl, C1-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, Сі-Свалкокси група, Сі-Свгалоалкокси група, та сСз-C-haloalkyl, Co-Swalkene, C-Swalkene, C-C-Swalkoxy group, C-Swhalo-Alkoxy group, and cC3-
Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, С1-S-heterocycloalkyl, where each of the groups such as: C1-Salkyl, aryl, heteroaryl, C3-C1cycloalkyl, C1-
Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, С--Свалкокси група, Сі-Свгалоалкокси група, таS-Heteroalkyl, C-Ci-Shaloalkyl, Co-Swalkene, Co-Swalkyne, C--Swalkoxy Group, C-Ci-SwhaloAlkoxy Group, and
Сз-Свгетероциклоалкіл радикалу К" необов'язково заміщена за допомогою 1-3 В"З груп, та кожен К'З незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -І Ве, -ГОВе, -ОЇ КУ, -ГА8о, -ГОВо, -ОГА о, -І 88, - ОН, -C3-Swheterocycloalkyl radical K" is optionally substituted with 1-3 B"3 groups, and each K'3 is independently selected from such as: halogen, -CM, -I Be, -HOBe, -ОЙ КУ, -ГА8о, -GOVO, -ОГА о, -И 88, - ОН, -
ОЇ К8, -І588, -158Т, -О(О0)88, -0О1 С(О)Н8В - СО) - С(О)В8, - ОС) -і С(О)МАА", -ОЙ K8, -I588, -158Т, -О(О0)88, -0О1 С(О)Н8В - СО) - С(О)В8, - ОС) - and С(О)МАА", -
ІГС(О)МА?А8, -1 (ВУ), -Ї МАЯ, - МАТ - С(О)М(АУ)», -і5(0)288, -і5(0)Н8, -С(О)МАВЗОН, -IGS(O)MA?A8, -1 (VU), -І MAYA, - MAT - С(О)М(АУ)», -и5(0)288, -и5(0)Н8, -С(О) MAWSON, -
І МАЗС(О)ВЯ, - МАС(ОЮВУ, -І 5(0)2М(АУ)», -ОІ 5(О)2М(ВУ)», -ІМАУБ(О)2АЯ, -ІС(О)МАІ МАУ)», -I MAZS(O)VYA, - MAS(OYUVU, -I 5(0)2M(AU)", -OI 5(O)2M(VU)", -IMAUB(O)2AYA, -IS(O)MAI UIA )", -
ГР(ІФОХОВНВЗ)», - ОР(ОХОНВВ)», - Р(ІОХХОВ'О)» та -ОІ РІФОХОВ" У); кожен КЗ незалежно вибирають з таких як: Н, -СН(В"9)», Сі-Свалкіл, Со-Свалкен, Сго-Свалкін, Сі-GR(IFOHOVNVZ)", - ОР(ОХОНВВ)", - Р(ИОХХОВ'О)» and -ОI РИФОХОВ" У); each KZ is independently chosen from the following: Н, -СН(В"9)», Si- Svalkil, So-Svalken, Sgo-Svalkin, Si-
Свгалоалкіл, С:і-Свалкокси група, С.:-Свгетероалкіл, Сз-Свциклоалкіл, С2-Свгетероциклоалкіл, Сі1-C:-Swhaloalkyl, C:i-Swallowoxy group, C.:-Swheteroalkyl, C3-Swcycloalkyl, C2-Swheterocycloalkyl, C1-
Свгідроксиалкіл та Сі-Свгалоалкокси група, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Со-Свалкен, С2-Sw-hydroxyalkyl and C1-Swhaloalkyl group, where each of the groups such as: C1-Swalkyl, Co-Swalkene, C2-
Свалкін, Сі-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сі-Свалкокси група, Сз-Свциклоалкіл, -: С2-Svalkin, C-Swheteroalkyl, C-Swhaloalkyl, C-Swallowoxy group, C3-Swcycloalkyl, -: C2-
Свгетероциклоалкіл, Сі-Свгідроксиалкіл та Сі-Свєгалоалкокси група радикалу КУ необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: -СМ, В", -О8", -58, - сС()вВ", -оФ()В8", -С(ОМ(АУ)», -С(О)ОВ8", -МАЗС(О)А", -МА?Во, -МАТВА, -М(ВУ)», -ОВЯ, -ОВО, -Svheterocycloalkyl, Ci-Swihydroxyalkyl and Ci-Swihaloalkyl group of the KU radical is not necessarily substituted by 1-3 substituents independently selected from such as: -СМ, В", -О8", -58, - сС()вВ" . , -OVO, -
С(О)МА" В, -С(О)МА"ЧОН, -550)28", -5(0)8А", -5(О)2МА"А, -МАЛО(О)2А", -РОХОВ 2», та -С(О)МА" В, -С(О)МА"ЧОН, -550)28", -5(0)8А", -5(О)2МА"А, -MALO(О)2А", -ROHOV 2", and -
ОР(ОХОВ")»; кожен К? незалежно вибирають з таких як: Н, -С(0)А8, -С(О)ОН8, -С(О)В8О, -Б(О0)ОВо, -5(0)289, -ОР(ОХОВ")»; each K? is independently selected from such as: Н, -С(0)А8, -С(О)ОН8, -С(О)В8О, -Б(О0)ОВо, -5(0 )289, -
С-Св алкіл, С1і-Св гетероалкіл та Сз-Св циклоалкіл, або кожен Р? незалежно являє собою С.:-Свалкіл, який разом з М, до якого вони прикріплені, утворює Сз-Свгетероциклоалкіл, де Сз-C-Cv alkyl, C1i-Cv heteroalkyl and C3-Cv cycloalkyl, or each P? independently represents C.:-Alalkyl, which together with M, to which they are attached, forms C3-Swheterocycloalkyl, where C3-
Свгетероциклоалкільне кільце необов'язково містить додатковий гетероатом, що вибирають з М, О та 5, та де кожна з груп, таких як: С:і-Св алкіл, Сі-Сє гетероалкіл, Сз-Свє циклоалкіл, або Сз-The α-heterocycloalkyl ring optionally contains an additional heteroatom selected from M, O and 5, and wherein each of the groups such as: C:1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or
Свгетероциклоалкіл радикалу К? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: -СМ, В", -ОВ", -58", -Ф(О)8", -ОС(О)В", -С(О)ОВ", -МА "В", -Svheterocycloalkyl radical K? is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: -СМ, В", -ОВ", -58", -Ф(О)8", -ОС(О)В", - S(O)OV", - MA "V", -
С(О)МА" В, -С(О)МА"ЧОН, -550)28", -5(0)8А", -5(О)2МА"А, -МАЛО(О)2А", -РОХОВ 2», та -С(О)МА" В, -С(О)МА"ЧОН, -550)28", -5(0)8А", -5(О)2МА"А, -MALO(О)2А", -ROHOV 2", and -
ОР(ОХОВ")»; кожен КО? незалежно вибирають з таких як: арил, Сз-Свциклоалкіл, Сз-Свгетероциклоалкіл або гетероарил, де групи, такі як: арил, Сз-Свциклоалкіл, Сз-Свгетероциклоалкіл або гетероарил, є необов'язково заміщеними за допомогою 1-3 замісників, які вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОНВ, -OR(OHOV")"; each CO? is independently selected from: aryl, C3-Swcycloalkyl, C3-Swheterocycloalkyl or heteroaryl, where groups such as: aryl, C3-Swcycloalkyl, C3-Swheterocycloalkyl or heteroaryl are optional substituted with 1-3 substituents selected from such as: halogen, -H8, -ОНВ, -
М(ВУ)», -МА?С(О)Н8, -МА?СО»Не, -СО2Н8, -С(О)В8 та -С(О)М(АУ)»;M(VU)", -MA?С(О)Н8, -МА?СО»Не, -СО2Н8, -С(О)В8 and -С(О)М(AU)";
А" та В"? незалежно вибирають з таких як: Н, Сі-Свалкіл, Сі-Свгетероалкіл, С/-Свгалоалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: С:і-Свалкіл, Сі-A" and B"? independently selected from such as: H, C1-Swalkyl, C1-Swheteroalkyl, C1-Swhaloalkyl, aryl, heteroaryl, C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, where each of the groups such as: C1-Swalkyl, C1-
Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, радикалу К"' та К!? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, 88, -ОВ8, -С(О)Н8, ОС(О)Не, -С(О)ОНВУ, -М(ВУ)», -МАЗО(О)В8, -МАЗС(ОЮНВУ, -S-heteroalkyl, C-S-haloalkyl, aryl, heteroaryl, C-S-C cycloalkyl, and C-S-S heterocycloalkyl, radicals K"' and K!? are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -CM 88
С(О)М(ВАУ)», Сз-Свгетероциклоалкіл, -5(О0)2А8, -5(0)2М(НЗ)», -МАЗ5(О)2НУ, Сі-Свгалоалкіл та сС--C(O)M(BAU)", C3-Swheterocycloalkyl, -5(O0)2A8, -5(0)2M(НЗ)", -MAZ5(O)2NU, C-Swhaloalkyl and cS--
Свгалоалкокси група, та де кожна з арильних та гетероарильних груп радикалу КК" та В: необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, 8, -ОВ8, -С(О)НА8, ОС(О)В8, -С(ООН8, -М(АУ)», -С(О)М(АЗ)», Сз-Свгетероциклоалкіл, -5(0)2Н8, - 5(0)2 М(ВУ)», -МА?5(О)2Н88, С1-Свгалоалкіл та Сі-Свгалоалкокси група; або КЕ" та К"? кожен незалежно являє собою Сі-Свалкіл та взяті разом з атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщене Сз-Свгетероциклоалкільне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, що вибирають з М, О та 5;A haloalkoxy group, and where each of the aryl and heteroaryl groups of the radical KK" and B: is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, 8, -ОБ8, -С(О )НА8, ОС(О)Б8, -С(ООН8, -М(АУ)», -С(О)М(AZ)», C3-Swheterocycloalkyl, -5(0)2Н8, - 5(0)2 M (VU)", -MA?5(O)2H88, C1-Cvhaloalkyl and C1-Cvhaloalkyloxy group; or KE" and K" each independently represents C-Cvalkyl and taken together with the M atom to which they are attached form an optionally substituted C3-Swheterocycloalkyl ring optionally containing an additional heteroatom selected from M, O and 5;
Кільце А являє собою арил або гетероарил, де арильні та гетероарильні групи. Кільця А є необов'язково заміщеними за допомогою 1-3 В" груп, де кожен К" незалежно вибирають з таких як: - ве, -В7, -ОВ", -ОВ8, -В'о, -О8О, -588, -МО», -СМ, -М(ВУ)2, -МАЗС(О)Н8, -МАУС(5)А8, -МАС(О)М(АЗ)», -Ring A is aryl or heteroaryl, where aryl and heteroaryl groups. Rings A are optionally substituted with 1-3 B" groups, where each K" is independently selected from such as: - ve, -B7, -ОВ", -ОВ8, -Во, -О8О, -588, -МО", -СМ, -М(ВУ)2, -МАЗС(О)Н8, -МАУС(5)А8, -МАС(О)М(AZ)", -
МА?С(5)М(АЯ)», -МАЗСО2А8, -МА"МА?С(О)НЯ, /-МАМАС(О)М(АУ)», -МА"МАЗСО»ВУ, -СБ(0)С(О)Н88, -MA?S(5)M(AYA)», -MAZSO2A8, -MA"MA?S(O)NYA, /-MAMAS(O)M(AU)», -MA"MAZSO»VU, -SB(0) С(О)Н88, -
С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -«(СНаг)аСО»вУ, -С(О0)Н88, -С(5)88, -С(О)М(В8У)», -С(5)М(ВУ)2, -ОС(ОМ(ВУ)», -С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -«(СНаг)аСО»вУ, -С(О0)Н88, -С(5)88, -С(О)М(Б8У)», -С( 5) M(VU)2, -OS(OM(VU)", -
ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АЯ, -С(МОНВ)АЯ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(В)2, -5(0)Н8, -МА?5БО2М(ВУ)», -ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АЯ, -С(МОНВ)АЯ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(В)2, -5(0) H8, -MA?5BO2M(VU)", -
МА?5О»НВ, -РІ(ІОХОВВУ)», -ОР(ФОХО ВУ)», -Р(ФОХХОВ 9)», -ОР(ОХОВ'О)», -«ЩОНУ)ВУ, -«СН-СНСО»Н, -С(-МН)-MA?5O»NV, -RI(IOHOVVU)", -OR(FOHO VU)", -R(FOHHOV 9)", -OR(OHOV'O)", -"SHCHONU)VU, -"SN-SNSO" Н, -С(-МН)-
М(ВУ)», та -«"СНг)оМНО(О)НВВ; або два суміжних ВК" замісники на Кільці А утворюють 5-6-членне кільце, яке містить до двох гетероатомів як кільцеві члени; п являє собою, незалежно при кожній появі, 0, 1, 2,M(VU)", and -"СНg)оМНО(О)НВВ; or two adjacent ВК" substituents on Ring A form a 5-6-membered ring that contains up to two heteroatoms as ring members; n represents, independently at each occurrence, 0, 1, 2,
З, 4, 5, 6, 7 або 8; кожен т незалежно вибирають з таких як: 1, 2, 3, 4, 5 та 6, та ї являє собою 1, 2, 3, 4, 5,6,7 або 8.Z, 4, 5, 6, 7 or 8; each t is independently chosen from such as: 1, 2, 3, 4, 5 and 6, and i represents 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (1-А), один з К" та ЕК? являє собою НН; та інший з К" та ЕК» вибирають з таких як: галоген, -«С(О)ОВ, -С(О)87, -С(О)М(А" 82), -М(В 82), -М(АУ)», -In certain variants of the embodiment of such compounds Formula (I) or (1-A), one of K" and EK? represents NN; and the other of K" and EK" is chosen from such as: halogen, -"С(О)ОВ , -C(O)87, -C(O)M(A" 82), -M(B 82), -M(AU)", -
МНМА)», -СН8, -СВТо, -ОСК8, «ОСА о, -587, -"СНа)О В, -(СНег)оВ", Сі-Свалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сі-МНМА), -СН8, -СВТо, -ОСК8, "ОСА о, -587, -"СНа)О В, -(СНег)оВ", Si-Swalkyl, Si-Swheteroalkyl, Si-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Сго-Свалкін, С--Свалкокси група, Сі-Свєгалоалкокси група, арил, гетероарил,Svhaloalkyl, Co-Svalkene, Co-Svalkyne, C--Svalkoxy group, C-Svalhaloalkyl group, aryl, heteroaryl,
Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі--Свгетероалкіл, С1-C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, where each of the groups, such as: C1-Swalkyl, C1-Swheteroalkyl, C1-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, Сі-Свалкокси, С:-Свгалоалкокси, арил, гетероарил, Сз-C-haloalkyl, C-svalkene, C-svalkyne, C-svalkoxy, C:-Chaloalkyl, aryl, heteroaryl, C3-
Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл радикалу Б" та КУ, необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -В87, -ОВ8, -С(О0)Н88, -ОС(О)НВ, -Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl radical B" and KU, is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -В87, -ОВ8, -С(О0)Н88, - OS(O)NV, -
С(ООНВВ, -М(ВУ)2, -Р(ФХХОВУ)», -ОР(ІФОХО ВВ)», -Р(ІФОВ 9)», -ОР(ІОХОВ'О)», -С(О)М(ВУ)», -5(0)288, -С(ООНВВ, -М(ВУ)2, -Р(ФХХОВУ)», -OR(IFOHO VV)», -Р(IFOV 9)», -OR(IOHOV'O)», -С(О)М( VU)", -5(0)288, -
З(О)2М(ВУ)», та -МА?5(О)2 НВ.Z(O)2M(VU)", and -MA?5(O)2 HB.
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Кільце А являє собою феніл, нафтил, флуореніл, інденіл, азуленіл або антраценіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 ВА груп, у якій кожен КЕ" незалежно вибирають з таких як: -Н8, -В87, -ОВ", -ОНВ, -НО, -In certain embodiments of such compounds of Formula (I) or (I-A), Ring A is phenyl, naphthyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, or anthracenyl, each of which is optionally substituted with 1-3 VA groups, in in which each KE" is independently selected from the following: -Н8, -В87, -ОВ", -ОНВ, -НО, -
ОВ, -588, -МО», -СМ, -М(ВУ)2, -«МАС(О)Н8, -МАУС(5)А8, -МАЗС(ОМ(ВУ)», -МАЗС(БУМ(ВАУ)2, -МА?СО»НВ, -OV, -588, -MO", -SM, -M(VU)2, -"MAS(O)H8, -MAUS(5)A8, -MAZS(OM(VU)", -MAZS(BUM(VAU) 2, -MA?SO»NV, -
МА?МА?С(О)НЯ, /-МАЗМАЗС(О)М(ВУ)», -МАяМАЗСО»2НУ, -С(0)С(О)Н88З, -С(О0)СН2С(О)НЯУ, -СО2Н88, 0 - (СНг)обО»вУ, -С(О)Н88, -С(5)88, -С(О)М(АУ)2, -С(5)М(8У)2, -ОС(О)М(ВУ)2, -ОС(О)НЯ, -С(ОМОВУНУ, -MA?MA?S(O)NYA, /-MAZMAZS(O)M(VU)", -MAyaMAZSO»2NU, -С(0)С(О)Н88З, -С(О0)СН2С(О)НЯУ, - СО2Н88, 0 - (СНг)обО»вУ, -С(О)Н88, -С(5)88, -С(О)М(АУ)2, -С(5)М(8У)2, -ОС( O)M(VU)2, -OS(O)NYA, -S(OMOVUNU, -
С(МОВУ)АЯ, -5(0)288, -5(0)з388, -502М(АУ)2, -5(0)Н88, -МАЗ5О2М(ВУ)», -МА?5БО2гНЯ, -Р(ІОХОНУ)»,-С(МОВУ)АЯ, -5(0)288, -5(0)з388, -502М(АУ)2, -5(0)Н88, -МАЗ5О2М(ВУ)», -MA?5BO2gNYA, -P(IOHONU )»,
ОР(ОХОНВВ)», -Р(ІФХОВ'О)», -ОР(ОМДОВ'О)», -МЩ(ОВУАЯУ -СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-М(ВУ)», та - (СНг)оМне(О) НВ. У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (1-А), Кільце А являє собою феніл або нафтил.ОР(ОХОНВВ)», -Р(ФХОВ'О)», -ОР(ОМДОВ'О)», -МЩ(ОВУАЯУ -СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-М(ВУ)», and - (CHg)oMne(O) HB In certain embodiments of such compounds of Formula (I) or (1-A), Ring A is phenyl or naphthyl.
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Кільце А являє собою бензофураніл, бензофуразаніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензтіазоліл, бензотієніл, бензазепініл, бензімідазоліл, бензотіопіраніл, бензо(1,З|діоксол, бензо|р|Іфурил, бензоїБ|гієніл, циннолініл, фуразаніл, фурил, фуропіридиніл, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, індолін-2-он, індазоліл, |ізоіндоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,8-нафтиридиніл, оксазоліл, оксаіїндоліл, оксадіазоліл, піразоліл, піроліл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, хіноксалініл, хінолініл, хіназолініл, 4Н-хінолізиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл або тетразоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 В" груп, де кожен Б" незалежно вибирають з таких як: -В88, -87, -ОВ, -ОН8, -ВИО, -ОВО, -5А8, -МО», -СМ, -М(ВУ)2, -«МАЗС(О)НУ, -МАЗС(5) 8, -«МАС(О)М(АУ)», -In certain embodiments of such compounds of Formula (I) or (I-A), Ring A is benzofuranyl, benzofurazanyl, benzoxazolyl, benzopyranyl, benzthiazolyl, benzothienyl, benzazepinyl, benzimidazolyl, benzothiopyranyl, benzo(1,Z|dioxol, benzo|p |Ifuryl, benzoiB|hienyl, cinnolinyl, furazanyl, furyl, furopyridinyl, imidazolyl, indolyl, indolizinyl, indolin-2-one, indazolyl, |isoindolyl, isoquinolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,8-naphthyridinyl, oxazolyl, oxaiindolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinazolinyl, 4H-quinolizinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, triazinyl, triazolyl or tetrazolyl, each optionally substituted with 1-3 B" groups, where each B" is independently selected from such as: -B88, -87, -ОВ, -ОН8, -ВЙО, -ОВО, -5А8, -МО», -СМ, -М(ВУ) 2, -"MAZS(O)NU, -MAZS(5) 8, -"MAS(O)M(AU)", -
МАЗС(5)ІМ(АУ)», -МАЯСО»ВЯ, -МАЗМА?С(О)НЯ, -МА"МАС(О)М(АУ)», -МАяМАСО»ВУ, -С(О0)С(О)Н88, -MAZS(5)IM(AU)", -MAYASO»VYA, -MAZMA?S(O)NYA, -MA"MAS(O)M(AU)", -MAyaMASO»VU, -S(O0)S(O )H88, -
С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -«(СНаг)аСО»вУ, -С(О0)Н88, -С(5)88, -С(О)М(В8У)», -С(5)М(ВУ)2, -ОС(ОМ(ВУ)», -С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -«(СНаг)аСО»вУ, -С(О0)Н88, -С(5)88, -С(О)М(Б8У)», -С( 5) M(VU)2, -OS(OM(VU)", -
ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АЯ, -С(МОНВ)АЯ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(В)2, -5(0)Н8, -МА?5БО2М(ВУ)», -ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АЯ, -С(МОНВ)АЯ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(В)2, -5(0) H8, -MA?5BO2M(VU)", -
МАО», -Р(ІОХО ВВ)», -ОР(ІФОХО НУ)», -Р(ФХОН 9)», -ОР(ОХО ВО)», -ЩО НВ, -«СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-MAO», -Р(ІОХО ВВ)», -Р(ИФОХО НУ)», -Р(ФХОН 9)», -Р(ОХО ВО)», -ШЧО НВ, -"СН-СНСО»НУ, -С( -MN)-
М(ВУ)2, та -«СНе)оМНО(О)А8. У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Кільце А являє собою піридил, бензо|1,З|діоксол, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, або індоліл.M(VU)2, and -"СНе)оМНО(О)А8. In certain embodiments of such compounds of Formula (I) or (I-A), Ring A is pyridyl, benzo|1,3|dioxole, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, or indolyl.
У певних варіантах втілення сполук Формул (І) та Формули (1-А), сполуки мають структуру Формули (Х-А):In certain embodiments of the compounds of Formula (I) and Formula (1-A), the compounds have the structure of Formula (X-A):
Е! хх їх - оз в ве:IS! хх их - оз в ве:
І Ж охAnd oh
Е М мноE M a lot
Формула (Х-А).Formula (X-A).
У певних варіантах втілення сполук Формул (І) або Формули (І-А), сполуки мають структуруIn certain embodiments of the compounds of Formula (I) or Formula (I-A), the compounds have a structure
Формули (ХІ):Formulas (XI):
ВАVA
З во уFrom in
ВМVM
МН,MH,
Формула (ХІ).Formula (XI).
У певних варіантах втілення сполук Формул (І) або Формула (І-А), сполука має структуру Формули (ХІЇ) або Формули (ХІЇЇ): кА в » ча | чу 2 М А омIn certain embodiments of compounds of Formula (I) or Formula (I-A), the compound has the structure of Formula (XII) or Formula (XIII): kA v » cha | chu 2 MA Ohm
Е М й МE M and M
Мн, МН,Mn, Mn,
Формула (ХІЇ) Формула (ХП)Formula (XII) Formula (XP)
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Формул (Х-А) та (ХІ) - (ХІІІ), В" та Ко незалежно вибирають з таких як: Н, галоген, -С(О)ОВ, -С(О)8, -С(О)М(А" 82), -М(АВ 2), -М(АЗ)», -In certain embodiments of such compounds Formula (I) or (I-A), Formula (X-A) and (XI) - (XIII), B" and Co are independently selected from such as: H, halogen, -C(O )ОВ, -С(О)8, -С(О)М(А" 82), -М(АВ 2), -М(AZ)», -
МНМА)», -СА8, -СВТо, -ОС8, -ОСАТ, -5587,. -«СНа)ав", -«(СНг)0ОВ, -С1-Свалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Се-MNMA)", -SA8, -SVTo, -OS8, -OSAT, -5587,. -"СНа)ав", -"(СНг)ООВ, -С1-SvAlkyl, Si-Svhaloalkyl, Se-
Свалкен, Сг-Свалкін та Сі-Свалкокси група, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сг2-Svalken, Cg-Svalkin and C-Svalcoxy group, where each of the groups such as: C-Svalkyl, C-Svhaloalkyl, Cg2-
Свалкен, Со-Свалкін та Сі-Свалкокси група радикалу БК" та КК», необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -В", -ОН8, -С(О)НУ, -Svalken, Co-Svalkin and Si-Svalcoxy radical group BK" and KK" is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -CM, -B", -OH8, -C (O)NO, -
ОС(О)Н8, -С(О)ОНВВ, -М(ВУ)2, -Р(ІОХОВУ)», -ОР(ІФХОНВУ)», -Р(ІФХОВ З)», -ОР(ОХОВ'О)», -С(О)М(ВУ)», - (0288, -5(0)2М(ВУ)2, та -МНО(О)2НУ. У інших варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І1-А),ОС(О)Н8, -С(О)ОНВВ, -М(ВУ)2, -Р(ИОХОВУ)», -OR(IFHONVU)», -Р(IFHOV З)», -OR(ОХОВ'О)» . ),
Формул (Х-А) та (ХІ) - (ХІІ), В" та ЕК? незалежно вибирають з таких як: Н, галоген, -С(О)ОВ, -С(О)В, -Formula (X-A) and (XI) - (XII), B" and EK? are independently chosen from such as: H, halogen, -С(О)ОВ, -С(О)В, -
С(О)М(А" В), -М(В 82), -М(ВУ)2, -«МНМ(ВУ)», -І АВ, -СВТО, -ОС8, -ОС о, -587, -««"СНа)пОВУ, -«(СНаг) ав, -С(О)М(А" В), -М(В 82), -М(ВУ)2, -"МНМ(ВУ)", -И АВ, -СВТО, -ОС8, -ОС о, -587, -««"SNa)pOVU, -«(SNag) av, -
Сі-Свалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін та Сі--Свалкокси група, де кожна з груп, таких як: -C-Swalalkyl, C-Swhaloalkyl, Co-Swalkene, Co-Swalkene and C-Swalcoxy group wherein each of the groups such as:-
С.і-Свалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін та Сі-Свалкокси група, є необов'язково заміщеною за допомогою В.Ci-Svalkyl, Ci-Svhaloalkyl, Co-Svalkene, Co-Svalkin and Si-Svalcoxy group, is optionally substituted with B.
У певних варіантах втілення сполук Формул (І) та Формули (1-А), сполуки мають структуру Формули (ХІМ): й А 1 то 0-3 їй М:In certain embodiments of the compounds of Formula (I) and Formula (1-A), the compounds have the structure of the Formula (XIM): and A 1 then 0-3 and M:
ЖК МResidential complex M
Е МE M
МН,MH,
Формула (ХІМ).Formula (CHEM).
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (ХІМ) В" вибирають з таких як Н, галоген, -In certain variants of the embodiment of such compounds Formula (CHEM) B" is chosen from such as H, halogen, -
СОН, -ФС(О0Н8, -С(О)М(А"В2), -М(А ТВ 2), -587, -«(СНа)зпВ7, -««СНа)зОвВ, -С1-Свалкіл, Сі-Свгалоалкіл,СОН, -ФС(О0Н8, -С(О)М(А"В2), -М(А TV 2), -587, -«(СНа)зпВ7, -««СНа)зОвВ, -С1-Svalkil, Si -Swhaloalkyl,
С2-Свалкен, Сг-Свалкін та Сі-Свалкокси група, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сг2-C2-Swalkene, Cg-Swalkene and C-Swalkoxy group, where each of the groups such as: C-Swalkyl, C-Swhaloalkyl, Cg2-
Свалкен, Сг-Свалкін та Сі-Свалкокси група радикалу К" та КУ, необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -В87, -ОВ8, -С(О)Н8, -Svalken, Sg-Svalkin and Si-Svalcoxy radical group K" and KU, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -В87, -ОВ8, -С(О )H8, -
ОС(О)Н, -С(О0)ОН8 -М(ВУ)2, -Р(ІОХОВУ)2, -ОР(ФОХОНВУ)», -Р(ІХОВ 9)», -ОР(ІОХОВ'О)», -С(О)М(ВУ)», - (0288, -5(0)2 М(ВУ)2, та -МНЬ(О)2НЯ. У інших варіантах втілення таких сполук Формул (ХІМ), К" вибирають з таких як Н, галоген, -«С(О)ОВ, -С(О0)8", -С(О)М(А А), МА А2), -587, -««СНа)ОВ", - (СНг)ав7, -С1-Свалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Сг-Свалкін та Сі-Свалкокси група, де кожна з груп, таких як: -Сі-Свалкіл, Сі--Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін та Сі-Свалкокси група є необов'язково заміщеною за допомогою К/.ОС(О)Н, -С(О0)ОН8 -М(ВУ)2, -Р(ИОХОВУ)2, -OR(ХОХОНВУ)», -Р(ИХОВ 9)», -OR(IOHOV'О)» -С(О)М(ВУ)", - (0288, -5(0)2 М(ВУ)2, and -МНБ(О)2НА. In other variants of the embodiment of such compounds Formula (ХМ), К" is chosen from such as H, halogen, -"С(О)ОВ, -С(О0)8", -С(О)М(АА), MAА2), -587, -"СНа)ОВ", - ( CHn)α7, -C1-Swalkyl, C1-Swhaloalkyl, Co-Swalkene, Cs-Swalkyne and Cs-Swallowoxy group, where each of the groups such as: -Ci-Swalkyl, C1-Swhaloalkyl, Co-Swalkene, Co- Svalkin and Si-Svalcoxy group is optionally substituted by K/.
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Формул (Х-А) та (ХІ) - (ХІМ), В" вибирають з таких як: Н, С:і-Свалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл та Сз-Свгетероциклоалкіл радикалу К7, необов'язково заміщена за допомогою 1-3 В"З груп та кожну КЗ незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -І ВУ, -ГОВ, -ОСЦ8, -Г АТО, - ОВ, -ОГ о, -І 88, - ОН, -ОГ 8, -І 588, -І 58, -In certain variants of the embodiment of such compounds Formula (I) or (I-A), Formula (X-A) and (XI) - (XIM), B" is selected from such as: H, C:i-alkyl, aryl, heteroaryl , C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, where each of the groups, such as: C1-Swalkyl, aryl, heteroaryl, C3-Swcycloalkyl and C3-Swheterocycloalkyl of the K7 radical, is optionally substituted with 1-3 B"C groups and each short circuit is independently selected from such as: halogen, -SM, -I VU, -HOV, -OSC8, -Г ATO, - ОВ, -ОГ о, -И 88, - ОН, -ОГ 8, -И 588, - And 58, -
ІС(О)НЯ, -ОС(О)Н8, - С(О)ОВЯ, - С(О)В8Я, - ОС(О)ОНВ8, - С(О)МАЯВ", - С(О)МА?АУ, -І (ВУ), -IS(O)NYA, -OS(O)H8, - S(O)OVYA, - S(O)B8Ya, - OS(O)ONB8, - S(O)MAYAV", - S(O)MA?AU , -I (VU), -
ГМмАУА8, -МАУАТО, - С(О)М(АУ)», - 5(О)2А8, -І (ОН, - С(О)МАВОН, -МАС(О)ВВ, -ГМАС(ООНВ, -ГМмАУА8, -МАУАТО, - С(О)М(АУ)», - 5(О)2А8, -И (ОН, - С(О)MAVON, -МАС(О)ВВ, -ГМАС(ООНВ, -
І 5(О)2М(АУ)2, -01 5(0)2М(8У)», -ІМАЗБ(О)2А8, - С(О)МАРІ М(ВУ)», -ГРІОХОВУ)», - ОРІООХОВУ)», -I 5(O)2M(AU)2, -01 5(0)2M(8U)", -IMAZB(O)2A8, - S(O)MARI M(VU)", -GRIOHOVU)", - ORIOHOVU) ", -
ГР(ІОХОВ' 9)» та -ОЇ РІОХОВ'9)».GR(IOHOV' 9)" and -OYI RIOHOV'9)".
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Формул (Х-А) та (ХІ) - (ХІМ), В" вибирають з таких як: Н, С:і-Свалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, необов'язково заміщена за допомогою 1-3 В"З груп та кожну КЗ незалежно вибирають з таких як: галоген, Сі-Свгалоалкіл, І 8, І ВУ, -ГОВ8 та -ОЇІ 8.In certain variants of the embodiment of such compounds Formula (I) or (I-A), Formula (X-A) and (XI) - (XIM), B" is selected from such as: H, C:i-alkyl, aryl, heteroaryl , C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, where each of the groups, such as: C1-Swalkyl, aryl, heteroaryl, C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, is optionally substituted with 1-3 B"C groups and each KZ is independently chosen from such as: halogen, C-Svhaloalkyl, I 8, I VU, -HOV8 and -OIII 8.
У певних варіантах втілення сполуки Формул (І) або (1-А), Формул (Х-А) та (ХІ) - (ХІМ), мають структуру Формули (ХМ) або Формули (ХМІ): (803 (вд ВА й / 2 й - В озIn certain embodiments of compounds of Formula (I) or (1-A), Formula (X-A) and (XI) - (KHIM), have the structure of Formula (KHM) or Formula (KHMI): (803 (vd BA and / 2nd - In the lake
Ж чу х Ж а: - ЯМ | - ль ві М в МЖ чу х Ж a: - YAM | - l vi M v M
МН. Мн,MN. Mn,
Формула (ХУ) Формула (ХМІ).Formula (ХУ) Formula (ХМИ).
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І1-А), Формул (Х-А) та (ХІ) - (ХМІ), ВЗ вибирають з таких як: -І ВУ, -Г ОВ, -ОЇ КУ, - 8/9, -Г ОВ, -ОГ о, -І 88, -ГОН8, -ОГ КУ, -І АВ, -І 589, -In certain variants of the embodiment of such compounds Formula (I) or (I1-A), Formula (X-A) and (XI) - (HMI), VZ is chosen from such as: -I VU, -Г ОВ, -ОЙ КУ, - 8/9, -H OV, -OG o, -I 88, -HON8, -OG KU, -I AB, -I 589, -
ІС(О)НЯ, -ОС(О)Н8, - С(О)ОВЯ, - С(О)В8Я, - ОС(О)ОНВ8, - С(О)МАЯВ", - С(О)МА?АУ, -І (ВУ), -IS(O)NYA, -OS(O)H8, - S(O)OVYA, - S(O)B8Ya, - OS(O)ONB8, - S(O)MAYAV", - S(O)MA?AU , -I (VU), -
МА, -МА?ВО, - С(О)М(АЗ)», -І5(О0)2Н88, -І 5(0)88, - С(О)МАЗОН, -МАЗС(О)ВУ, - МАЗС(ООНУ, -MA, -MA?VO, - С(О)М(AZ)», -И5(О0)2Н88, -И 5(0)88, - С(О)МAZON, -МАЗС(О)ВУ, - MAZS( UNO, -
І 5(О)2М(АУ)2, -01 5(0)2М(8У)», -ІМАЗБ(О)2А8, - С(О)МАРІ М(ВУ)», -ГРІОХОВУ)», - ОРІООХОВУ)», -I 5(O)2M(AU)2, -01 5(0)2M(8U)", -IMAZB(O)2A8, - S(O)MARI M(VU)", -GRIOHOVU)", - ORIOHOVU) ", -
ГР(ІОХОВ' 9)» та -ОЇ РІОХОВ'9)».GR(IOHOV' 9)" and -OYI RIOHOV'9)".
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Формул (Х-А) та (Хі) - (ХМІ), ІВ'о являє собою арил або гетероарил, де арильна та гетероарильна групи є необов'язково заміщеними за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОВ8, та -М(ВУ)».In certain embodiments of such compounds of Formula (I) or (I-A), Formula (X-A) and (Xi) - (XMI), IV'o is aryl or heteroaryl, where the aryl and heteroaryl groups are optional substituted with 1-3 substituents selected from such as: halogen, -H8, -ОВ8, and -М(ВУ)".
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А) Формул (Х-А) та (Хі) - (ХМІ), В" являє собою феніл, необов'язково заміщений за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: галоген, -В8, -ОН, та -«М(ВУ)».In certain embodiments of such compounds Formula (I) or (I-A) Formula (X-A) and (Xi) - (XMI), B" is phenyl, optionally substituted with 1-3 substituents that choose from such as: halogen, -B8, -OH, and -"M(VU)".
У певних варіантах втілення таких сполук Формул (І) або (І-А), Формул (Х-А) та (ХІ) - (ХМІ), 88 вибирають з таких як: Н, Сі-Свалкіл та Сі-Свєгалоалкіл. У певних варіантах втілення сполук ФормулIn certain embodiments of such compounds of Formula (I) or (I-A), Formula (X-A) and (XI) - (HMI), 88 is selected from such as: H, C-Salkyl and C-Swihaloalkyl. In certain variants of the embodiment of compounds Formula
ХІЇ, ХІМ, ХМ або ХМІ, сполуку вибирають з таких як: 2-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол;. 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5- амін; 2-(2.4-диметилфенетил)-бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; етил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат; 2-(4-диметиламіно)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін, та 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо Щ/1,7Інафтиридин-5- амін. Кожна з цих сполук окремо включає кращий варіант втілення сполук, композицій та способів, розкритих у цьому описі.XII, XIM, XM or XMI, the compound is selected from the following: 2-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propane-2 -ol;. 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(2.4-dimethylphenethyl)-benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 2-(4-Dimethylamino)phenethyl)-8-methylbenzol, 7|Naphthyridin-5-amine, and 2-(4-methoxyphenethyl)-8-methylbenzol/1,7Naphthyridin-5-amine. Each of these compounds separately includes a preferred embodiment of the compounds, compositions, and methods disclosed herein.
У певних варіантах втілення сполук, композицій та способів, розкритих у цьому описі, сполукуIn certain embodiments of the compounds, compositions, and methods disclosed herein, the compound
Формул (І) вибирають з таких як: 2-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-пропілбензо(ЩИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2- етилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; / 2-(3-«(трифторметил)фенетил)бензо| 1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2- (2,4-дифторфенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(З-метоксифенетил)-бензощИи,7|нафтиридин-5- амін; 8-метилбензо ЩІ, 7юІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-фенетилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; метил 5-амінобензо|Д(1,7|Інафтиридин-З-карбоксилат; 5-аміно-М-метилбензо Щи, 7|нафтиридин-3- карбоксамід; (5-амінобензо Щи, 7У|Інафтиридин-3-іл)метанол; 8-фенілбензо|ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 3- (етоксиметил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; бензоЩІИ1,7Інафтиридин-3,5-діамін; бензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; метил 5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-8-карбоксилат; 5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-карбонова кислота; етил 5-амінобензо|(ДИ1,7|нафтиридин-8- карбоксилат; (5-амінобензо ЩІ, 7|нафтиридин-8-іл)метанол; 5-амінобензо|(ДИ1,7|нафтиридин-3- карбонова кислота; 5-амінобензо ДИ, 7|нафтиридин-3-карбальдегід; 2-(2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7УІнафтиридин-5-амін;. 2-(З3-метилфенетил)бензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін; 2- (4-метилфенетил)бензо|ДИ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-хлорбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; етил 5-Formula (I) is selected from the following: 2-methylbenzoic acid, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-propylbenzo(SHI, 7|naphthyridin-5-amine; 2- ethylbenzo DP, 7Inaphthyridin-5-amine; / 2-(3-«(trifluoromethyl)phenethyl)benzo| 1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2 - (2,4-difluorophenethyl)benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(3-methoxyphenethyl)-benzoxyl,7|naphthyridin-5-amine; 8-methylbenzoxyl, 7-naphthyridin-5-amine; 8- methyl-2-phenethylbenzo|DI, 7|naphthyridine-5-amine; methyl 5-aminobenzo|D(1,7|Inaphthyridine-Z-carboxylate; 5-amino-M-methylbenzo Shchy, 7|naphthyridine-3-carboxamide; (5-aminobenzoxy, 7U|Inaphthyridin-3-yl)methanol; 8-phenylbenzo|ХХ1,7|naphthyridin-5-amine; 3-(ethoxymethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; benzoХХХХХ1,7Inaphthyridin- 3,5-diamine; benzo SCI, 7Inaphthyridin-5-amine; methyl 5-aminobenzoSCI, 7|naphthyridine-8-carboxylate; 5-aminobenzo|CI, 7UInaphtiridine-8-carboxylic acid; ethyl 5-aminobenzo|(DI1,7 |naphthyridine-8-carboxylate; (5-aminobenzo ХІ, 7|naphthyridin-8-yl)methanol; 5-aminobenzo|(ДІ1,7|naphthyridine-3-carboxylic acid; 5-aminobenzo ДІ, 7|naphthyridin-3- carbaldehyde; 2-(2-methylphenethyl)benzo|D(I1,7UInaphthyridin-5-amine; ylphenethyl)benzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-methylphenethyl)benzo|DI1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-chlorobenzo SHIE, 7-Naphthyridin-5-amine; ethyl 5-
амінобензо| 11, 7УІнафтиридин-9-карбоксилат; 8-метоксибензо| 1, 7)|Інафтиридин-5-амін; 8- (метилсульфоніл)бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8-(трифторметил)-бензоДИ1, 7|нафтиридин-5-амін; 8- фторбензо ЩІ, 7/|Інафтиридин-5-амін; З-метокси-бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 3- бутоксибензо|Ц1, ЯІнафтиридин-5-амін; 3-(бензилокси)бензо| ДИ, 7УІнафтиридин-5-амін; 3- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; З-хлорбензоЩ(/1,7|нафтиридин-5-амін; М3,М3- диметилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-3,5-діамін; МЗ-бутилбензо ЧІП, 7Інафтиридин-3,5-діамін; 3- вінілбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; З-етилбензо| ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін; 3- фторбензо ЩІ, 7/|Інафтиридин-5-амін; 2-фенетилбензо|Ц1, ЯІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(2- (нафталін-1-іл)уетил)бензо|(ДИ1,7|нафти-ридин-5-амін; 8-метил-2-(2-(нафталін-2- іл)/'етил)убензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)/етил)бензойна кислота; 3-(2-(5-аміно-8-метил-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)бензойна кислота; 2-(3-хлорфенетил)-8-метил-бензо| ЩІ, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2-хлорфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; (3-(2-(5-аміно-8-метилбензо| Щ1, 7УІнафтиридин-2- іл)етилуфеніл)метанол; 2-(4-хлорфенетил)-8-метилбензо|Ц(1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4- бутилфенетил)бензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін;. 2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо|ЦИ1, Янафтиридин-5- амін; 2-(4-пропілфенетил)-бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4- (трифторметил)фенетил)бензо| ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(2,5-диметилфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-пропіл-фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)-бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,5- диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-ізопропілфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-гептгилфенетил)-8-метил-бензо ЦІ, 7|нафтиридин-5-амін; 2- (4-ізобутоксифенетил)-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(2- метоксиетокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- феноксиетокси)фенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(трет- бутилдиметилсилілокси)етокси) фенетил)-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4- фенілбутокси)фенетил)бензо|Ц1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(алілокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(3-фенілпропокси)фенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(гептан-4-ілокси)фенетил)-8-метил-бензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3-енілокси)уфенетил)-бензо|/1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(2- циклогексилетокси)фенетил)-8-метил-бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-ізопропоксифенетил)-8- метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)-2-метилфенетил)- 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-(4- (диметиламіно)фенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-(2,4- диметилфенетил)бензо ШИ 7|нафтиридин-5-амін; /-М-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)ацетамід; М-(4-(2-(5-аміно-бензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)ацетамід; М-(4-(2-(5- аміно-8-метил-бензоД/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)-4-метилбензолсульфонамійд; З-метил-9-п- толіл-9,10-дигідробензо|Чфурої2,3-5111,7|нафтиридин-б-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензонітрил; 4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-аміноетил)-3-метилбензамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(1Н- тетразол-5-ілуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; метил 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4-метилпентаноат; метил 2-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4-метилпентанова кислота; /2-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)оцтова кислота; /6-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)гексан-1-ол; 7-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2- ілугептанова кислота; 11-(5-аміно-8-метил-бензоЩ/И1, 7ЯІнафтиридин-2-ілуундекан-1-ол; етил 2-(4-(2-(5- аміно-8-метил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)оцтова кислота; 3-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ІП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропанова кислота; 6-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)капроєва кислота; 8-метил-2-(2-метил-4- (метилтіо)фенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4- (метилсульфоніл)/фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(гексилокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)-бензо|ЦИ1, 7Інафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(4-«(пентилокси)фенетил)бензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4- метилпентилокси)фенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2- фторфенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(3-фторфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4- фторфенетил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; /2-(2-(тіофен-З3-іл)етил)-бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-2-іл)метанол; 2-(3,4-диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(3,4-диметилфенетил)-8-метил-бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(3,5-диметилфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /2-(2-(бензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-нітроетил)бензо ЧІП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(амінометил)-8-aminobenzo| 11, 7UInaphthyridine-9-carboxylate; 8-methoxybenzo| 1, 7)|Inaphthyridin-5-amine; 8-(methylsulfonyl)benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 8-(trifluoromethyl)-benzoDI1, 7|naphthyridin-5-amine; 8-fluorobenzoic acid, 7/|Inaphthyridin-5-amine; 3-Methoxy-benzo SHIE, 7|Inaphthyridin-5-amine; 3-butoxybenzo|C1, YInaphthyridin-5-amine; 3-(benzyloxy)benzo| DY, 7UInaphthyridin-5-amine; 3- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 3-chlorobenzo(/1,7|naphthyridine-5-amine; M3,M3- dimethylbenzo DY, 7|Inaphthyridine-3,5-diamine; M3-butylbenzo CHIP, 7Inaphthyridine-3,5-diamine; 3-vinylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 3-ethylbenzo|CI, 7|Naphthyridin-5-amine; 3- fluorobenzo ZHI, 7/|Naphthyridin-5-amine; 2-phenethylbenzo|C1, YInaphthyridin-5-amine; 8-methyl- 2-(2-(naphthalen-1-yl)uethyl)benzo|(DI1,7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-(naphthalen-2-yl)/'ethyl)ubenzo SHI, 7|Naphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DI, 7|Naphthyridin-2-yl)/ethyl)benzoic acid; 3-(2-(5-amino-8 -methyl-benzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzoic acid; 2-(3-chlorophenethyl)-8-methyl-benzo|SHI, 7UInaphthyridin-5-amine; 2-(2-chlorophenethyl)- 8-methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; (3-(2-(5-amino-8-methylbenzo| Х1, 7UInaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)methanol; 2-(4-chlorophenethyl)-8- methylbenzo|C(1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-butylphenethyl)benzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine;. 2-(4-butylphenethyl)-8-methylbenzo|ЦІ1, Naphthyridin-5-amine; 2-(4-propylphenethyl)-benzo|CI1, Y Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(trifluoromethyl)f enethyl)benzo| SHI, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(2,5-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-propyl-phenethyl)benzo| DY, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8- methyl-2-(2,4,5-trimethylphenethyl)-benzo|ЦІ1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,5- dimethylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-isopropylphenethyl)-8-methylbenzol/1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-heptylphenethyl)-8-methyl-benzo CI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-isobutoxyphenethyl)-8-methylbenzo|DC(I1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-methoxyethoxy)methoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2- phenoxyethoxy)phenethyl)benzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-phenylbutoxy)phenethyl)benzo|C1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(allyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(3-phenylpropoxy)phenethyl)-benzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(heptan-4-yloxy)phenethyl)-8-methyl-benzo|(І1,7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpent-3-enyloxy) uphenethyl)-benzo|/1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-cyclohexylethoxy)phenethyl)-8-methyl-benzo| DI, 7|inaphthyridin-5-amine; 2-(4- isopropoxyphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(3,3-dimethylbutoxy)phenethyl)-8-methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-( 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4- (dimethylamino)phenethyl)benzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(2,4- dimethylphenethyl)benzo SHI 7|naphthyridin-5-amine; /-M-(4-(2-(5-amino- I-methylbenzo CY, 7|naphthyridin-2-yl)/ethylphenyl)acetamide; M-(4-(2-(5-amino-benzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)acetamide; M- (4-(2-(5-amino-8-methyl-benzoD/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-4-methylbenzenesulfonamide; 3-methyl-9-p-tolyl-9,10- dihydrobenzo|Cfuroi2,3-5111,7|naphthyridine-b-amine; 4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DP, 7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoni trill; 4-(2-(5-amino-8-methyl- benzol, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-aminoethyl)-3-methylbenzamide; 8-methyl-2-(2-methyl-4-(1H-tetrazol-5-ylophenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Ш/1,7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4-methylpentanoate; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2- yl)ethyl)-3-methylbenzamido)acetate; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4-methylpentanoic acid; /2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ЧИ, 7|Inaftyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)acetic acid; /6-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Naphthyridin-2-yl)hexan-1-ol; 7-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|Naphthyridin-2-yl)heptanoic acid; 11-(5-amino-8-methyl -benzoS/I1, 7YInaphthyridin-2-ylundecan-1-ol; ethyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy )acetate; 2-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)acetic acid; 3-(4-(2-(5- amino-8-methyl-benzo IP, 7-Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propanoic acid; 6-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI1,7|Inaphthyridin-2-yl) )ethyl)-3 -methylphenoxy)caproic acid; 8-methyl-2-(2-methyl-4-(methylthio)phenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(methylsulfonyl)/phenethyl)benzo| DY, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(hexyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo SHHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-phenethoxyphenethyl)-benzo|CI1, 7-Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-«(pentyloxy)phenethyl)benzo CY, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpentyloxy)phenethyl)benzo|C1, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(2-fluorophenethyl)benzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-5-amine; 2-(3-Fluorophenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-fluorophenethyl)benzo|ЦІ1, YInaphthyridin-5-amine; /2-(2-(thiophen-3-yl)ethyl)-benzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; (5-aminobenzoic acid, 7|naphthyridin-2-yl)methanol; 2-(3,4-dimethylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(3,4-dimethylphenethyl)-8-methyl-benzo SHII, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(3,5-Dimethylphenethyl)-8-methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-5-amine; /2-(2-(benzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo CI, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-nitroethyl)benzo CHIP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(aminomethyl)-8-
метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; М2,в8-диметилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-2,5-діамін; 2-(5-аміно-8- метил-бензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)-1-фенілетанол; 2-(5-аміно-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-2-іл)-1- (4-метоксифеніл)етанол; 2-(біфеніл-2-іл)у-Я-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,6- диметилпіридин-3-іл/уетил)-8-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін; /2-(2-(5-метоксипіридин-2-іл)етил)- 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)феніл)пропанова кислота; 5-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-4- метилпіридин-2(1Н)-он; 6-(2-(5-аміно-8-метил-бензо( ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)піридин-3-ол; 8-метил- 2-(4-(трифторметокси)-фенетил)-бензо| 1, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-іл)етил)- 8-метил-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-іл)/етил)/бензо Д(1,7|нафти-ридин-methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-5-amine; M2,b8-dimethylbenzo CY, 7|naphthyridine-2,5-diamine; 2-(5-amino-8-methyl-benzo|D/1,7|naphthyridin-2-yl)-1-phenylethanol; 2-(5-amino-8-methylbenzo(C1,7|naphthyridin-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanol; 2-(biphenyl-2-yl)y-Y-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-5 -amine; 2-(2-(2,6- dimethylpyridin-3-yl/ethyl)-8-methylbenzo CY, 7|naphthyridin-5-amine; /2-(2-(5-methoxypyridin-2-yl) ethyl)-8-methylbenzo|DI,7|naphthyridin-5-amine; 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propanoic acid 5-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-4-methylpyridin-2(1H)-one; 6-(2-(5-amino-8-methyl) -benzo(DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)pyridin-3-ol; 8-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)-phenethyl)-benzo| 1, 7|naphthyridin-5-amine; 2 -(2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethyl)-8-methyl-benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(2-(2,3-dihydro -1 H-inden-5-yl)/ethyl)/benzo D(1,7|naphthy-ridin-
Б-амін; (Є)-3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)-акрилова кислота; (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7ЯІнафтиридин-8-іллакрилат; 8- (проп-1-ен-2-ілубензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 5-амінобензо|Д(И1, 7Інафти-ридин-8-карбонітрил; (Е)-8- (З-метилбут-1-еніл)бензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-(2-метилпроп-1-еніл)убензо 1, 7Інафтиридин-5- амін; (Е)-8-(пент-1-еніл)у-бензоЩП,7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8-стирилбензо| ДИ, ЯІнафтиридин-5-амін; (Е)-8-(2-циклопропілвініл)-2-фенетилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-пентилбензо|ДИ1, 7Інафти- ридин-5-амін; (Е)-8-(2-циклопропілвініл)/бензо|(Д(И1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 9-фенетилпіридо|1,2-с|/11,7|Інафтиридин-б-амін; метил 5- аміно-2-(4-метоксифенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-8-карбоксилат; 8-нітробензо|ДИ1,7|нафтиридин-5- амін; З-хлор-8-метилбензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; метил 5-аміно-З-хлорбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-8- карбоксилат; метил 5-аміно-3-фторбензо( ДИ, 7|нафтиридин-8-карбоксилат; З-хлор-8- нітробензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін;. (5-аміно-3-хлорбензо| 1, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанол; (5-аміно-2- фенетил-бензо| ДИ, 7Інафтиридин-8-іл)метанол; 4-(2-(5-аміно-8-фторбензо ДП, 7|Інафтиридин-2- іл)/етил)бензальдегід; 2-(4-(2-(5-аміно-8-фторбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)бензил-аміно)етанол; 3-(4-(2-(5-аміно-8-фторбензо|ЦИ1, Янафтиридин-2-іл)етил)бензиламіно)пропан-1-ол; 8-фтор-2-(4-(2- метоксиетиламіно)метил)фенетил)бензо| ДИ, ЯІнафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанол; 3-(2-(5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етилуфенол; 2-(2-метоксифенетил)бензо|ДИ1,7|нафти-ридин-5-амін; 2-(4- етилфенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; / 2-(4-етилфенетил)-8-метилбензо|ЦИ1,7|нафтиридин-5- амін; 2-(4-(диметиламіно)фенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(піперидин-1- ілуфенетил)бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін;. 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-B-amine; (E)-3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)-acrylic acid; (E)-ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|C1, 7YInaphthyridin-8-yl acrylate; 8-(prop-1-en-2-ylbenzo DP, 7|Inaphthyridine -5-amine; 5-aminobenzo|D(Y1,7Inaphthyridin-8-carbonitrile; (E)-8-(3-methylbut-1-enyl)benzo|ЦЙ1,7UInaphthyridin-5-amine; 8-(2 -methylprop-1-enyl)ubenzo 1,7Naphthyridin-5-amine; (E)-8-(pent-1-enyl)u-benzoShP,7|naphthyridin-5-amine; (E)-8-styrylbenzo|DY . (2-cyclopropylvinyl)/benzo|(D(І1,7ІNaphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-phenethylbenzo|І1,7ІNaphthyridin-5-amine; 9-phenethylpyrido|1,2-с|/ 11,7|Inaphthyridine-b-amine; methyl 5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)benzo TSI, 7|Inaphthyridine-8-carboxylate; 8-nitrobenzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine; Z-chloro -8-methylbenzo|ЦІ1, ІNaphthyridin-5-amine; methyl 5-amino-Z-chlorobenzo|ІІ1, 7ІNaphthyridine-8-carboxylate; methyl 5-amino-3-fluorobenzo( ДІ, 7|naphthyridine-8-carboxylate; Z -chloro-8-nitrobenzo OR, 7|Inaphthyridin-5-amine; . (5-amino-3-chlorobenzo|1, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol; (5-amino-2-phenethyl-benzo|DY, 7-Naphthyridin-8-yl)methanol; 4-(2-(5-amino-8-fluorobenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethyl)benzaldehyde; 2-(4-(2-(5-amino-8-fluorobenzo DY, 7-Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzyl-amino)ethanol; 3-(4-(2-(5-amino-8-fluorobenzoic acid, Ianaphthyridin-2-yl)ethyl)benzylamino)propan-1-ol; 8-fluoro-2-(4-(2-methoxyethylamino)methyl)phenethyl)benzo| DI, YInaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D(I1,7|Naftyridin-8-yl)umethanol; 3-(2-(5-aminobenzo|DI1,7|naphthyridin-2- yl)ethylphenol; 2-(2-methoxyphenethyl)benzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-ethylphenethyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; / 2-(4-ethylphenethyl) )-8-methylbenzo|ЦІ1,7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-(dimethylamino)phenethyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(piperidin-1-ylphenethyl)benzo |DI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-tert-butylphenethyl)-8-methylbenzo
Б-амін; 8-метил-2-(4-(піперидин-1-іл)у-фенетил)бензо|ЩИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін;. 2-(4-метоксифенетил)- 8-метил-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін;. 2-(3,5-диметоксифенетил)-8-метилбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-«-трифторметил)фенетил)бензо ЧИ, 7У|Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-гідроксибензімідамід; 4-(2-(5-аміно-8-метил- бензоЩИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)бензонітрил; 8-метил-2-(4-(1-морфоліноетил)фенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін;. 2-(4-амінофенетил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)гуанідин; 8-метил-2-(4-(1- (фенетиламіно)етил/фенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)ацетонітрил; 2-(4-(піперидин-1-ілметил)- фенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-амінобензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2- іл)етил)бензил)піперидин-4-ол; 2-(4-(амінометилуфенетил)бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4- ((етиламіно)метилуфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-амінобензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 8-метил-2-(4-(1-(феніламіно)етил)- фенетил)бензо Щи, 7|нафтиридин-5-амін; 2-етил-8-метилбензо ЦИ, 7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-ілуметанол; 8-метил-2-пропілбензо| ЩІ, 7|Інафти-ридин-5-амін; /-2-(2- (1Н-індол-5-іл)етил)-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-етоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-феноксифенетил)-бензог(ПЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-B-amine; 8-methyl-2-(4-(piperidin-1-yl)y-phenethyl)benzo|SHI1, 7YInaphthyridin-5-amine;. 2-(4-Methoxyphenethyl)-8-methyl-benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine;. 2-(3,5-dimethoxyphenethyl)-8-methylbenzo|CI1, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-"-trifluoromethyl)phenethyl)benzo CHY, 7U|Inaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ХІ, 7|Inaftyridin-2-yl)ethyl)-M-hydroxybenzimidamide; 4-(2-(5-amino-8-methyl-benzoSHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzonitrile; 8-methyl-2-(4-(1-morpholinoethyl)phenethyl)-benzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine;. 2-(4-aminophenethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CH, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)guanidine; 8-methyl-2-(4-(1- (phenethylamino)ethyl/phenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridin) -2-yl)ethyl)phenyl)acetonitrile; 2-(4-(piperidin-1-ylmethyl)-phenethyl)benzo, 7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-aminobenzo) . benzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-aminopropan-2-yl phenethyl)benzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-( 5-aminobenzo CHY, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethylphenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid; 8-methyl-2-(4-(1-(phenylamino)ethyl)-phenethyl)benzo Cchy, 7| naphthyridine-5-amine; 2-ethyl-8-methylbenzo ЦІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-ylmethanol; 8-methyl-2-propylbenzo | SHІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; /-2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4- ethoxyphenethyl)-8-methylbenzo ХИ1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-phenoxyphenethyl)-benzog(PCІ1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(2, 4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,4-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo CH, 7|naphthyridine-
Б-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол; 2-(2-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етанол; З-метил-9-феніл-9,10-дигідробензо|Пфурої|2,3-B-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzopyridine, 7-inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol; 2-(2-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methyl-benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethanol; 3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydrobenzo|Pfuroi|2,3-
БІ, 7|Інафтиридин-6-амін; 8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2,5-діамін; 1-(5-аміно-8- метилбензо ЩЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)упропан-2-ол; 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)уацетонітрил; М-(5-аміно-д8-метилбензо| 11, 7|нафтиридин-2-іл)ацетамід; 2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)-1-(2,4-диметилфеніл)етанол; 2-(2-(6-метокси-4-метилпіридин-3- іл)етил)-8-метил-бензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)етил)-феніл)бутан-1-ол; метил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)- пропаноат; 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)пропан-1-ол; 4-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)-2-метилбутан-2-ол; 2-(4- (амінометил)фенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-BI, 7|Inaphthyridin-6-amine; 8-methylbenzo DI, 7|naphthyridine-2,5-diamine; 1-(5-amino-8-methylbenzo-1,7-inaphthyridin-2-yl)upropan-2-ol; 2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)acetonitrile; M-(5-amino-d8-methylbenzo|11,7|naphthyridin-2-yl)acetamide; 2-(5-amino-8-methylbenzo CII1,7|Inaphthyridin-2-yl)-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanol; 2-(2-(6-Methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethyl)-8-methyl-benzo DI, 7-Naphthyridin-5-amine; 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-phenyl)butan-1-ol; methyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-propanoate; 3-(4-(2-(5-amino -8-methylbenzo CI, 7-Naphthyridin-2-yl)ethylphenyl)propan-1-ol; 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl) -2-methylbutan-2-ol; 2-(4-(aminomethyl)phenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; (E)-ethyl 3-(4-(2-(5-amino) -8-
метилбензо ЩІ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилат; етил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропаноат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)пропан-1,З-діол; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенілупропанова кислота; 5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-8-карбальдегід; етил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензоат; 8-метил-2-(4-метилфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)- феніл)пропан-2-ол; (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ц(1,7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)метанол; етил 4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3З-метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензойна кислота; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)метанол; 8-метил-2-(2,4,6-триметил- фенетил)бензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін;. 2-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)пропан-2-ол; 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; / (Е)-3-(5- аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-8-іллуакрилова кислота; етил 3-(5-аміно-2- (4-метокси-2-метилфенетил)бензо|ПЦ1, 7|Інафтиридин-8-іл)/пропаноат; 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-8-іл/упропанова кислота; 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(1, 7Інафтиридин-8-ілупропан-і-ол; 5-амінобензо ЩІ1,7|Інафтиридин-8-ол; /-5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-карбальдегід; 1-(5-амінобензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-іл)етанол; - 1-(5- аміно-бензо(ДИ1,7Я|нафтиридин-в8-іл)етанон; 8-ізопропілбензо|ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8-вініл- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-етилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 8-(метоксиметил)- бензо ДП, 7У|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(4-метоксифенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; бензо ІП, 7УІнафтиридин-5,8-діамін; 8-(амінометил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; З-фтор-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-3-фторбензо| ДИ, 7|нафти-ридин-8-іл)метанол; 3- хлорбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5,8-діамін; З-фтор-бензо ДИ, 7нафтиридин-5,8-діамін; 8- ізобутилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; (Е)-8-(проп-1-еніл/убензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8- пропілбензощИ, 7У|Інафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(4-бромфенетил)бензо| ЩІ, 7УІнафтиридин-8- ілуметанол; (5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Д1,7|нафтиридин-8-іл)метанол; 2-(4- метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-(4- метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(2,4,6-триметилфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-8-іл)метанол; (5-аміно-2-(4-пропоксифенетил)-бензо ДП, 7|Інафти-ридин-8- ілуметанол; (2-(2-(1Н-індол-5-іл)етил)-5-амінобензо(ДЩИ1,7|нафтиридин-в-іл)уметанол; метил 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М, З-диметилбензамід; М-(2-ацетамідоетил)-4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамід; 2-(4- метоксифенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-метокси-2-метилфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1,7 |нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-З-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М, М,З-триметилбензамід; 4- (2-(5-аміно-8-метилбензо| ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-гідроксиетил)-3-метилбензамід; 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-З-метилбензамід; (4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл) (піролідин-1-іл)уметанон; 4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафти-ридин-2-іл)етил)-М-(2-(діетиламіно)етил)-3-метилбензамід; (4-(2-(5-аміно-8- метил-бензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(4-етилпіперазин-1-іл)уметанон; (4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(піперазин-1-іл)метанон; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-М-(2-(піролідин-1-іл)етил)-бензамід; 4-(2-(5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамід; //-4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М-метилбензамід; 2-(4-(2- (5-амінобензо(ЩИ, 7нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол; 2-(4-бутоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(біфеніл-4-іл)етил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(1,3-дигідроїзобензофуран-1-ілуметил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- метилалілокси)фенетил)-бензогПЩИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(ізопентилокси)фенетил)-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-В8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)/'етилуфенілпропілкарбонат; етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-2- іл)/'етилуфенокси)пентаноат; 2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метил-бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метил-бензо|(ПЦИ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- морфоліноетокси)фенетил)-бензог (1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)-1-фенілетанон; 5-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)етанол; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іллуетилуфенокси)-М, М-диметилацетамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(2- морфоліноетокси)фенетил)-бензо 1, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(4-(2-(5-аміно-8-methylbenzo ХІ/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate; ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propanoate; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)propane-1,3-diol; 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenylpropanoic acid; 5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl) )benzo|D(I1,7Inaphthyridin-8-carbaldehyde; ethyl 4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoate; 8-methyl-2-(4-methylphenethyl )- benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-phenyl)propan-2-ol; ( 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C(1,7|naphthyridin-2-yl)ethylphenyl)methanol; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridin- 2-yl)ethyl)-33-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoic acid; (4-(2-(5 -amino-8- methylbenzo 1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)methanol; 8-methyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenethyl)benzo|D(1,7| naphthyridin-5-amine; 2-(4-propoxyphenethyl)benzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; / (E)-3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|ЦІ1, YInaphthyridin-8-ylloacryl acid; yl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|PC1, 7|Inaphthyridin-8-yl)/propanoate; 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D(1,7Inaphtyridin-8-yl/upropanoic acid; 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl) )benzo|D(1, 7Inaphthyridin-8-ylpropan-i-ol; 5-aminobenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-8-ol; /-5- aminobenzo| ЦІ, 7UInaphthyridin-8-carbaldehyde; 1-(5-aminobenzo SH, 7|Naphthyridin-8-yl)ethanol; - 1-(5-amino-benzo(DI1,7Я|naphthyridin-β8-yl)ethanone; 8-isopropylbenzo|ХЙ1,7|naphthyridin-5-amine; 8- vinyl-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-ethylbenzo|ЦІ1, 7ІInaphthyridin-5-amine; 8-(methoxymethyl)-benzo DP, 7U|Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(4- methoxyphenethyl)benzo|DY, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol; benzo IP, 7UInaphthyridin-5,8-diamine; 8-(aminomethyl)benzo|DY, 7|naphthyridin-5-amine; 3-fluoro-8- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-3-fluorobenzo| DI, 7|naphthyridin-8-yl)methanol; 3-chlorobenzo SHI, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine; C -fluoro-benzo DY, 7-naphthyridine-5,8-diamine; 8-isobutylbenzo DP, 7-Inaphthyridin-5-amine; (E)-8-(prop-1-enyl/ubenzo|(DY1,7|naphthyridine-5-amine 8-propylbenzoic acid, 7U|Inaphthyridine-5-amine ; 8-(2-cyclopropylethyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-phenethylbenzo|C1, 7UInaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(4-bromophenethyl)benzo| SHI, 7UInaphthyridin-8-ylmethanol; (5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D1,7|naphthyridin-8-yl) methanol; 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-pentylbenzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|C1 . benzo DP, 7|Naphthyridin-8-ylmethanol; (2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-5-aminobenzo(DSHI1,7|naphthyridin-v-yl)umethanol; methyl 4- (2-(5-amino-8-methylbenzo TSI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2 -yl)ethyl)-N,3-dimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; 2-(4- methoxyphenethyl) benzo TSI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-meth) ylbenzo (1,7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-3-methylbenzo 1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M, M,3-trimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-hydroxyethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CH, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl) (pyrrolidin-1-yl)umethanone; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide; (4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo|D/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(4-ethylpiperazin-1-yl)umethanone; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(piperazin-1-yl)methanone; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-benzamide; 4-(2-(5-aminobenzo|CI, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; //-4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CH, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M-methylbenzamide; 2-(4-(2- (5-aminobenzo(SHI, 7naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol; 2-(4-butoxyphenethyl)-8- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridine -5-amine; 2-(2-(biphenyl-4-yl)ethyl)-8-methylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(1,3-dihydroisobenzofuran-1-ylylmethyl)-8-methylbenzo ЦИ, 7Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2-methylallyloxy)phenethyl)-benzogPSHI1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(isopentyloxy)phenethyl)-8-methyl- benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-B8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)/'ethyluphenylpropyl carbonate; ethyl 5-(4-(2-(5-amino- 8-Methylbenzo CY, 7Naphthyridin-2-yl)/'ethylphenoxy)pentanoate; 2-(4-(cyclopentyloxy)phenethyl)-8-methyl-benzo|CY1, YInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(cyclobutylmethoxy) phenethyl)-8-methyl-benzo|(PCI1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2-morpholinoethoxy)phenethyl)-benzog (1,7UInaphthyridin-5-amine; 2-( 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethylphenoxy)-1-phenylethanone; 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ІІ1,7| Inaphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)pentanoic acid; 2-(4-(2-(5-amino-8-methyl) lbenzo ЩХ1,7|Inaftyridin-2-yl)uethylufenoxy)ethanol; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-ylluethylufenoxy)-M, M-dimethylacetamide; 8-methyl-2-(2-methyl-4-(2 - morpholinoethoxy)phenethyl)-benzo 1, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(2-(4-(2-(5-amino-8-
метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етанол; дієтил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метил-бензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонат; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонова кислота; 2-(4-бутокси-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфенокси)етанол; 2-(2-(4-(2-(5-аміно-бензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етокси)етанол; етил о //5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Щ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентаноат; 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ц(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етанол; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфенілетилкарбонат; метил 4-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)бутаноат; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метил-бензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)уфенокси)масляна кислота; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)масляна кислота; 2-(4-(ізопентилокси)-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7|Інафтиридин-5-амін;. 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7УІнафтиридин- 2-іл)/етил)фенілгексилкарбонат; 2-(2,4,6-триметилфенетил)-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; (5-аміно-2- (2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; діетил 3-(2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)пропілфосфонат; діетил 3-(2-(2-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етокси)пропілфосфонат; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл диметилсульфамат; (5-аміно-2- (4-(диметиламіно)фенетил)бензо (1, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; 2-(4-(диметил-аміно)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|-нафтиридин-2-іл)етил)уфенол; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон; 2-(4- ((диметиламіно)метил)фенетил)-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(1- (диметиламіно)етилуфенетил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон оксим; 8-метил-2-(4- ((метиламіно)метил)фенетил)бензо Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензиламіно)етанол; 8-метил-2-(4-(піролідин-1-ілметил)- фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метил-бензо ДП, 7|Інафтиридин-methylbenzo (1,7-inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethanol; diethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo|D/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonate; 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonic acid; 2-(4-butoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-benzo-SHI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 2-(2-(4-(2-(5-amino-benzo-CH, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethanol; ethyl o //5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|S/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoate; 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoic acid; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DI, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenylethyl carbonate; methyl 4-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenoxy)butanoate; 4-(4-(2-( 5-amino-8-methyl-benzo|D/1,7|naphthyridin-2-yl)uethyl)uphenoxy)butyric acid; 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)/1,7 |Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butyric acid; 2-(4-(isopentyloxy)-2- methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7|Inaphthyridin-5-amine;. 4-(2- (5-amino-8-methylbenzo|D/I1,7UInaphthyridin-2-yl)/ethyl)phenylhexylcarbonate; 2-(2,4,6-trimethylphenethyl)-benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; (5 -amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol, diethyl 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) Х/1.7 |Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)propylphosphonate; diethyl 3-(2-(2-(4-(2- (5-amino-8-methylbenzo| DI, 7)|Inaphthyridin-2- yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethoxy)propylphosphonate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl dim ethyl sulfamate; (5-amino-2- (4-(dimethylamino)phenethyl)benzo (1, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol; 2-(4-(dimethyl-amino)phenethyl)-8- methylbenzo ШІ, 7|Inaphthyridin -5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|-naphthyridin-2-yl)ethyl)uphenol; 1-(4-(2-(5-amino-8 -methylbenzo|D/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone; 2-(4- ((dimethylamino)methyl)phenethyl)-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2 -(4-(1- (dimethylamino)ethylphenethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridine-2- yl)ethyl)phenyl)ethanone oxime; 8-methyl-2-(4- ((methylamino)methyl)phenethyl)benzo C(1,7|Inaphthyridin-5-amine; (4-(2-(5-amino- 8- methylbenzoSHI1,7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)benzylamino)ethanol; 8-methyl-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenethyl)benzo DI, 7|Naphthyridin-5-amine; 2- (3,4-dimethoxyphenethyl)-8-methyl-benzo DP, 7|Inaphthyridine-
Б-амін;./ 2-(1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етиламіно)етанол; 1-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанол; 8-метил-2-(4-(оксазол-5- ілуфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 3-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Ц1, 7У|Інафтиридин-2- іл)етил)феніл)етиламіно)пропаннітрил; (22)-2-(1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2- іл)етилуфеніл)етиламіно)пропан-1-ол; 8-метил-2-(4-(1-(піперазин-1- іл)'етил)фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; ((25)-1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)піролідин-2-ілуметанол; М1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)-М2,М2-диметил-етан-1, 2-діамін; 3-(1-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)-етиламіно)пропанова кислота; 8-метил-2-(4-(1- (4-метилпіперазин-1-іл)уетилуфенетил)-бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; М2-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)-М1,М1-диметилпропан-1 2-діамін; 8-метил-2-(4-(1- (2-(піридин-4-іл)уетиламіно)етилуфенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; М1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)-М2, М2-дієетилетан-1 2-діамін; 2-(4-(диметиламіно)- 2-метилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 4-(1-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)фенол; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-ол, та 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)-8-метилбензо| ЧИ1,7|нафтиридин-5-амін.B-amine;./ 2-(1-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethylamino)ethanol; 1-(4-(2- ( 5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanol; 8-methyl-2-(4-(oxazol-5-ylopheneethyl)benzo|DY, 7|Naphthyridin-5-amine; 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|C1, 7U|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)propanenitrile; (22)-2-(1-(4- (2-(5-Amino-Y-methylbenzo, 7|naphthyridin-2-yl)ethylphenyl)ethylamino)propan-1-ol; 8-methyl-2-(4-(1-(piperazin-1-yl) 'ethyl)phenethyl)benzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; ((25)-1-(1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦІ1,7|inaphthyridin-2-yl) ethyl)phenyl)ethyl)pyrrolidin-2-ylmethanol; dimethyl-ethane-1, 2-diamine; 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo-CHI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-ethylamino)propanoic acid; 8 -methyl-2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)uethylphenethyl)-benzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; M2-(1-(4-(2-(5-amino) -8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)-M1,M1-dimethylpropane-1 2-diam others; 8-methyl-2-(4-(1- (2-(pyridin-4-yl)uethylamino)ethyluphenethyl)benzo|C1, 7UInaphthyridin-5-amine; M1-(1-(4-(2-(5- amino-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)-M2, M2-diethylethane-1 2-diamine; 2-(4-(dimethylamino)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7-Inaphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethylphenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid; 4-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)phenol; 1-(1-(4-(2-( 5-amino-8- methylbenzo SHІ, 7|Inaftyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidin-3-ol, and 2-(4-(2-aminopropan-2-ylopheneethyl)-8-methylbenzo|ЧІ1,7 |naphthyridine-5-amine.
У певних варіантах втілення сполук, композицій та сполук, розкритих у цьому описі, сполукуIn certain embodiments of the compounds, compositions, and compounds disclosed herein, the compound
Формул (І-А) вибирають з наступних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей: 2-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-пропілбензоЩИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2- етилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(3-метоксифенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-фенетилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; метил 5- амінобензо| 11, 7УІнафтиридин-З-карбоксилат; (5-амінобензо ЩІ, 7|нафтиридин-3-іл)уметанол; бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; (5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-8-іл)метанол; 2-(2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(З-метилфенетил)-бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2- (4-метилфенетил)бензо|ДИ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-хлорбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; етил 5- амінобензо| 11, 7УІнафтиридин-9-карбоксилат; 8-метоксибензо| 1, 7)|Інафтиридин-5-амін; 8- (трифторметил)бензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8-фторбензо|ДЦ11,7|нафтиридин-5-амін; 3- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; З-фторбензо| 1, 7Інафтиридин-5-амін; 2- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(2-(нафталін-1-іл)уетил/убензо ЧИ, 7|нафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-(нафталін-2-іл)уетил)-бензо|ЦИ1, 7Янафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩ(І1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-бензойна кислота; 3-(2-(5-аміно-8- метилбензо(ЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензойна кислота; 2-(з-хлорфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 2-(2-хлорфенетил)-8-метил-бензо| ДИ, 7У|Інафтиридин-5-амін; (3-Formula (I-A) is chosen from the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts: 2-methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-propylbenzoic acid, 7|naphthyridine-5-amine; 2- ethylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(3-Methoxyphenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-phenethylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine; methyl 5-aminobenzo| 11, 7UInaphthyridine-Z-carboxylate; (5-aminobenzoic acid, 7|naphthyridin-3-yl)umethanol; benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; (5-aminobenzo|DI1,7|naphthyridin-8-yl)methanol; 2-(2-methylphenethyl)benzo|D(I1,7Inaphthyridin-5-amine; 2-(3-methylphenethyl)-benzo ZHI,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-methylphenethyl)benzo|DI1,7 |Inaphthyridin-5-amine; 8-chlorobenzo SHI, 7Inaphthyridin-5-amine; ethyl 5- aminobenzo| 11, 7UInaphthyridine-9-carboxylate; 8-methoxybenzo| 1, 7) | Inaphthyridine-5-amine; 8- (trifluoromethyl)benzo(ЦІ1,7|naphthyridin-5-amine; 8-fluorobenzo|DC11,7|naphthyridin-5-amine; 3- methylbenzo SHІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 3-fluorobenzo| 1, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-phenethylbenzo|C1, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-(naphthalen-1-yl)uethyl/ubenzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl -2-(2-(naphthalen-2-yl)ethyl)-benzo|C1,7Naphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8- methylbenzoS(1,7|Naphthyridin-2-yl) ethyl)-benzoic acid; 3-(2-(5-amino-8-methylbenzo(SHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoic acid; 2-(z-chlorophenethyl)-8-methylbenzo Х/1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-chlorophenethyl)-8-methyl-benzo|DY, 7U|Inaphthyridin-5-amine;
(2-(5-аміно-8-метилбензо ЩІ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-феніл)метанол; 2-(4-хлорфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-бутилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4- бутилфенетил)-8-метил-бензо|Ц1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-пропілфенетил)бензо|ЩИ1, 7УІнафтиридин-(2-(5-amino-8-methylbenzoic acid, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-phenyl)methanol; 2-(4-Chlorophenethyl)-8-methylbenzoic acid, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-butylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-butylphenethyl)-8-methyl-benzo|C1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-propylphenethyl)benzo|SHI1, 7UInaphthyridine-
Б-амін; 2-(4-(трифторметил)фенетил)бензо| 1, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2,5-диметилфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 8-метил-2-(4-пропілфенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,5- диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-ізопропілфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 2-(4-гепгилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2- (4-ізобутоксифенетил)-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(2- метоксиетокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- феноксиетокси)фенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4-фенілбутокси)- фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; / 2-(4-(алілокси)фенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафти-ридин-5- амін; 8-метил-2-(4-(3-фенілпропокси)уфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(гептан-4- ілокси)фенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3- енілокси)фенетил)бензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-циклогексилетокси)-фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-ізопропоксифенетил)-8-метил-бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5- амін; 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метил-бензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-(2- циклопропілетил)-2-(4-(диметиламіно)фенетил)-бензоЩ/1, 7Інафтиридин-5-амін; 8-(2- циклопропілетил)-2-(2,4-диметилфенетил)-бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; ІМ-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)ацетамід; М-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)феніл)ацетамід; М-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)-4- метилбензолсульфонамід; З-метил-9-п-толіл-9,10-дигідробензоГПфурої(2,3-811,7|нафтиридин-6-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензонітрил; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-аміноетил)-3-метилбензамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(1 Н- тетразол-5-ілуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; метил 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4-метилпентаноат; метил 2-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4-метилпентанова кислота; /2-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)оцтова кислота; /6-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)гексан-1-ол; 7-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2- ілугептанова кислота; 11-(5-аміно-8-метил-бензоЩ/И1, 7ЯІнафтиридин-2-ілуундекан-1-ол; етил 2-(4-(2-(5- аміно-8-метил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)оцтова кислота; 3-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ІП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропанова кислота; 6-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)капроєва кислота; 8-метил-2-(2-метил-4- (метилтіо)фенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(метилсульфоніл)- фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-«(гексилокси)фенетил)-8-метил-бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-B-amine; 2-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)benzo| 1, 7|naphthyridine-5-amine; 2-(2,5-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 8-methyl-2-(4-propylphenethyl)benzo or 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2,4,5-trimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,5- dimethylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-isopropylphenethyl)-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 2-(4-hepgylphenethyl)-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-isobutoxyphenethyl)-8-methylbenzo|DC(I1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-methoxyethoxy)methoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2- phenoxyethoxy)phenethyl)benzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-phenylbutoxy)-phenethyl)benzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; / 2-(4-(allyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(3-phenylpropoxy)uphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(heptan-4-yloxy)phenethyl)-8-methylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpent-3-enyloxy)phenethyl)benzo CI, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-Cyclohexylethoxy)-phenethyl)-8- methylbenzo SHHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-isopropoxyphenethyl)-8-methyl-benzo|CI1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(3,3-dimethylbutoxy)phenethyl)-8-methyl-benzo|CI1, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-(dimethylamino)phenethyl)-benzo[1,7]-naphthyridin-5-amine; 8-(2-Cyclopropylethyl)-2-(2,4-dimethylphenethyl)-benzo|CI1, YInaphthyridin-5-amine; IM-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo C1,7|Naphthyridin-2-yl)ethylphenyl)acetamide; M-(4-(2-(5-aminobenzo|DI1,7|naphthyridin-2) - yl)ethyl)phenyl)acetamide; M-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-4-methylbenzenesulfonamide; 3-methyl-9- p-tolyl-9,10-dihydrobenzoHPfuroi(2,3-811,7|naphthyridin-6-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3- methylbenzonitrile; 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-aminoethyl)-3-methylbenzamide; 8-methyl-2-(2 -methyl-4-(1H-tetrazol-5-ylophenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo) /1,7|Inaphthyridin -2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4-methylpentanoate; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido) acetate; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo[1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4-methylpentanoic acid; /2-(4-( 2-(5-amino-8-methylbenzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)acetic acid; /6-(5-amino-8-methylbenzo ЦИ1,7|Inaphthyridin-2-yl) )hexane-1-o l; 7-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl-heptanoic acid; 11-(5-amino-8-methyl-benzo)/1,7-Naphthyridin-2-ylundecan-1-ol; ethyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)acetate; 2-(4-(2-(5-amino- 8-methyl-benzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)acetic acid; 3-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo IP), 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl )-3-methylphenoxy)propanoic acid; 6-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)caproic acid; 8-methyl -2-(2-methyl-4-(methylthio)phenethyl)benzo DP, 7|Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(methylsulfonyl)-phenethyl)benzo DI, 7|naphthyridine-5- amine; 2-(4-«(hexyloxy)phenethyl)-8-methyl-benzo|DI, 7|Inaphthyridine-
Б-амін; 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4- (пентилокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4- метилпентилокси)фенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2-фторфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(3-фторфенетил)бензо (ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4- фторфенетил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; / 2-(2-(тіофен-3-іл/етил/бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; (5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-2-іл)метанол; 2-(3,4-диметилфенетил)-бензо ДП, 7|Інафтиридин-5- амін; /2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо (1, 7|Інафтиридин-5-амін; /2-(3,5-диметилфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /2-(2-(бензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-нітроетил)-бензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(амінометил)-8- метилбензо|Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін; М-,8-диметилбензо| ЦП, Уїнафтиридин-2,5-діамін; 2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)-1-фенілетанол; 2-(5-аміно-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-2-іл)-1- (4-метоксифеніл)етанол; 2-(біфеніл-2-іл)у-Я-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,6- диметилпіридин-3-іл/уетил)-8-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін; /2-(2-(5-метоксипіридин-2-іл)етил)- 8-метил-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)- феніл)пропанова кислота; 5-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-4-метилпіридин- 2(1Н)-он; 6-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)піридин-3-ол; 8-метил-2-(4- (трифторметокси)фенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)етил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-о-амін; /-2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)/'етил)/бензо ДИ, 7|Інафтиридин-5- амін; (Е)-3-(4-(2-(5-аміно-д-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилова кислота; (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-8-іл)акрилат; (Е)-8-(2- циклопропілвініл)-2-фенетил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-пентилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8-(2-циклопропілвініл/бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-фенетил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін;. (5-аміно-2-фенетилбензо| 1, 7УІнафтиридин-8-іл)уметанол; (5-аміно-2- (4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанол; 3-(2-(5- амінобензо| 411, 7УІнафтиридин-2-іл)уетилуфенол; 2-(2-метоксифенетил)-бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін;B-amine; 8-methyl-2-(4-phenethoxyphenethyl)benzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; 8-methyl-2-(4-(pentyloxy)phenethyl)benzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpentyloxy)phenethyl)benzo|C1, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(2-fluorophenethyl)-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 2-(3-fluorophenethyl)benzo (DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-fluorophenethyl)benzo|ЦІ1, YInaphthyridin-5-amine; / 2-(2-(thiophen-3-yl/ethyl) /benzo|CI1, YInaphthyridin-5-amine; (5-aminobenzosHI, 7|naphthyridin-2-yl)methanol; 2-(3,4-dimethylphenethyl)-benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; /2- (3,4-Dimethylphenethyl)-8-methylbenzo (1, 7|Inaphthyridin-5-amine; /2-(3,5-Dimethylphenethyl)-8-methylbenzo SHHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; /2-( 2-(Benzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo CI, 7-Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-nitroethyl)-benzo DY, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(aminomethyl )-8-methylbenzo|C(1,7|Inaphthyridin-5-amine; M-,8-dimethylbenzo| CP, Uinaphthyridin-2,5-diamine; 2-(5-amino-8- methylbenzo Х/1,7 |Naphthyridin-2-yl)-1-phenylethanol; 2-(5-amino-8-methylbenzo(C1,7|naphthyridin-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanol; 2-(biphenyl-2- yl)y-Y-methylbenzo 1, 7|Naphthyridin-5-amine; 2-(2-(2,6- dimethylpyridin-3-yl/ethyl)-8-methylbenzo CI, 7|Naphthyridin-5-amine; / 2-(2-(5-methoxypyridin-2-yl)ethyl)-8-methyl-benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| D/I1, 7|Inaftyr idin-2-yl)ethyl)-phenyl)propanoic acid; 5-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-4-methylpyridin-2(1H)-one; 6-(2-(5-amino-8 -methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)pyridin-3-ol; 8-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(2 -(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-o-amine; /-2-(2-(2,3-dihydro-1H-inden- 5-yl)/'ethyl)/benzo DI, 7|Naphthyridin-5-amine; (E)-3-(4-(2-(5-amino-d-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl) ethyl)-3-methylphenyl)acrylic acid; (E)-ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo TSI, 7|Inaphthyridin-8-yl)acrylate; (E)- 8-(2-cyclopropylvinyl)-2-phenethyl-benzo DI, 7|naphthyridine-5-amine; 8-pentylbenzo|D(1,7|naphthyridine-5-amine; (E)-8-(2-cyclopropylvinyl/ benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-phenethyl-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-phenethylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-8-yl) umethanol; (5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|C1, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol; 3-(2-(5-aminobenzo| 411, 7UInaphthyridin-2-yl) uethyl phenol; 2-(2-methoxyphenethyl)-be nzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine;
2-(4-етилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-етилфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-(4-ethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-ethylphenethyl)-8-methylbenzo OR, 7|naphthyridine-
Б-амін; 2-(4-(диметиламіно)-фенетил)-бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(піперидин-1- ілуфенетил)бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін;. 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-B-amine; 2-(4-(dimethylamino)-phenethyl)-benzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(piperidin-1-ylphenethyl)benzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-tert-butylphenethyl)-8-methylbenzo|
Б-амін; 8-метил-2-(4-(піперидин-1-іл/уфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-метоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /2-(3,5-диметоксифенетил)-8-метилбензо|ЦП1, 7|Інафти-ридин-5- амін; 8-метил-2-(2-«-трифторметил)фенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-гідроксибензімідамід; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензонітрил; 8-метил-2-(4-(1-морфоліноетил)- фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін;. 2-(4-амінофенетил)-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафти-ридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)гуанідин; 8-метил-2-(4-(1- (фенетиламіно)етил/фенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)ацетонітрил; 2-(4-(піперидин-1-ілметил)- фенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-амінобензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2- іл)етил)бензил)піперидин-4-ол; 2-(4-(амінометилуфенетил)бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4- ((етиламіно)метил)фенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-амінобензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 8-метил-2-(4-(1-(феніламіно)етил)- фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-етил-8-метилбензо Ц1,7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-ілуметанол; 8-метил-2-пропілбензо| ЩІ, 7|Інафти-ридин-5-амін; /-2-(2- (1Н-індол-5-іл)етил)-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-етоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-феноксифенетил)-бензог(ПЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-B-amine; 8-methyl-2-(4-(piperidin-1-yl/uphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-methoxyphenethyl)-8-methylbenzo HCI, 7|naphthyridin-5-amine; /2-(3,5-dimethoxyphenethyl)-8-methylbenzo|CP1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-«-trifluoromethyl)phenethyl)benzo TSI, 7|Inaphthyridin-5 -amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ХІ, 7|Inaftyridin-2-yl)ethyl)-M-hydroxybenzimidamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzol,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzonitrile; 8-methyl-2-(4-(1-morpholinoethyl)-phenethyl)benzo DY, 7|naphthyridin-5-amine;. 2-(4-aminophenethyl)-8-methylbenzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)guanidine; 8-methyl-2-(4-(1- (phenethylamino)ethyl/phenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridin) -2-yl)ethyl)phenyl)acetonitrile; 2-(4-(piperidin-1-ylmethyl)-phenethyl)benzo, 7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-aminobenzo) . phenethyl)benzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-aminopropan-2-ylphenethyl)benzo| ДІ, 7|naphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-( 5-aminobenzo CHY, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethylphenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid; 8-methyl-2-(4-(1-(phenylamino)ethyl)-phenethyl)benzo DHY, 7| Naphthyridin-5-amine; 2-ethyl-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-ylmethanol; 8-methyl-2-propylbenzo | SHІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; /-2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4- ethoxyphenethyl)-8-methylbenzo ХИ1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-phenoxyphenethyl)-benzog(PCІ1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(2, 4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,4-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo CH, 7|naphthyridine-
Б-амін; 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол; 2-(2-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафти-ридин-5-амін; 2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етанол; З-метил-9-феніл-9,10-дигідробензо|Пфуро|2,3-B-amine; 4-(2-(5-amino-1-methylbenzopyridine, 7-inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol; 2-(2-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthy-ridin-5-amine; 2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethanol; 3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydrobenzo|Pfuro|2,3-
БІ, 7|Інафтиридин-6-амін; 8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2,5-діамін; 1-(5-аміно-8- метилбензо ЩЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)упропан-2-ол; 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)уацетонітрил; М-(5-аміно-д8-метилбензо| 11, 7|нафтиридин-2-іл)ацетамід; 2-(5-аміно-8- метилбензо Щи, 7|нафтиридин-2-іл)-1-(2,4-диметилфеніл)етанол; 2-(2-(6-метокси-4-метилпіридин-3- іл)етил)-8-метилбензо| ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 4-(4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2- іл)/етил)феніл)бутан-1-ол; метил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)упропаноат; 3-(4-(2-(5-аміно-д-метил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)пропан-1- ол; 4-(4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)-2-метилбутан-2-ол; 2-(4- (амінометил)фенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилат; етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ІП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропаноат; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)пропан-1,3-діол; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенілупропанова кислота; 5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-8-карбальдегід; етил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензоат; 8-метил-2-(4-метилфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)етилуфеніл)упропан-2-ол; / (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)феніл)-метанол; етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензойна кислота; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)метанол; 8-метил-2-(2,4,6- триметилфенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; /2-(4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол; 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)акрилова кислота; етил 3-(5- аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-8-ілупропаноат; 3-(5-аміно-2-(4-метокси- 2-метилфенетил)бензо| ДИ, 7Інафтиридин-8-ілупропанова кислота; 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(1, 7Інафтиридин-8-ілупропан-і-ол; 5-амінобензо ЩІ1,7|Інафтиридин-8-ол; /-5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-карбальдегід; 1-(5-амінобензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-іл)етанол; - 1-(5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-іл)етанон; 8-ізопропіл-бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- вінілбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 8-етил-бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- (метоксиметил)бензо|Д/И1, 7Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(4- метоксифенетил)бензо ЩІ, 7Інафтиридин-8-іл)метанол; бензоЩИ, "Я нафтиридин-5,8-діамін; 8- (амінометил)бензо Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін; 3-фтор-8-метил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (5-аміно-BI, 7|Inaphthyridin-6-amine; 8-methylbenzo DI, 7|naphthyridine-2,5-diamine; 1-(5-amino-8-methylbenzo-1,7-inaphthyridin-2-yl)upropan-2-ol; 2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)acetonitrile; M-(5-amino-d8-methylbenzo|11,7|naphthyridin-2-yl)acetamide; 2-(5-amino-8-methylbenzoic acid, 7|naphthyridin-2-yl)-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanol; 2-(2-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethyl)-8-methylbenzo| DY, 7-Inaphthyridin-5-amine; 4-(4-(2-(5-amino-β8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethyl)phenyl)butan-1-ol; methyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)/ethyluphenyl)upropanoate; 3-(4-(2-(5-amino-d-methyl- benzo DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethylphenyl)propan-1-ol; 4-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DP, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl )-2-methylbutan-2-ol; 2-(4-(aminomethyl)phenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; (E)-ethyl 3-(4-(2-(5- amino-8-methyl-benzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate; ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo) IP, 7-Naphthyridin-2-yl) )ethyl)-3-methylphenyl)propanoate; 2-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DP, 7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)propane-1,3-diol 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenylpropanoic acid; 5-amino-2-(4-methoxy-2- methylphenethyl)benzo|D(I1,7Inaphthyridin-8-carbaldehyde; ethyl 4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoate; 8-methyl-2-(4- methylphenethyl)-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)upropan-2-ol; / (4 -(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-methanol; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7-Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoic acid; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo 1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)methanol; 8-methyl-2-(2,4,6- trimethylphenethyl) benzo CHY, 7|Inaphthyridin-5-amine; /2-(4-(2-(5-amino-8H-methylbenzo CI, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol; 8-methyl-2-(4-propoxyphenethyl)benzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphtyridin-8-yl)acrylic acid; ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|ЦИ1, YInaphthyridin-8-ylpropanoate; 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|DI . -8-ol; /-5-aminobenzo|CI, 7UInaphthyridine-8-carbaldehyde; 1-(5-aminobenzo ZHI, 7|Inaphthyridin-8-yl)ethanol; - 1-(5-aminobenzo|CI, 7UInaphthyridin-8 -yl)ethanone; 8-isopropyl-benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-vinylbenzo DP, 7Inaphthyridin-5-amine; 8-ethyl-benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-(Methoxymethyl )benzo|D/I1, 7Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(4- methoxyphenethyl)benzo ХІ, 7Inaphthyridin-8-yl)methanol; benzoІІ, "I naphthyridine-5,8-diamine; 8- (aminomethyl)benzo C(1,7|Inaphthyridin-5-amine; 3-fluoro-8-methyl-benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; (5-amino-
З-фторбензо ЩІ, 7Інафтиридин-8-іл)метанол; З-хлорбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5,8-діамін; 3- фторбензо Щи, 7|Інафтиридин-5,8-діамін; 8-ізобутилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8-(проп-1- еніл)бензо ЩІ, 7 |нафтиридин-5-амін; 8-пропілбензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-(2- циклопропілетил)бензо|(ЦИ1, Янафтиридин-5-амін; 8-фенетилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (5-аміно-3-fluorobenzoic acid, 7-naphthyridin-8-yl)methanol; Z-chlorobenzo SHI, 7-Naphthyridine-5,8-diamine; 3-fluorobenzoic acid, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine; 8-isobutylbenzo|DY1,7|naphthyridine-5-amine; (E)-8-(prop-1-enyl)benzo SH, 7|naphthyridin-5-amine; 8-propylbenzo, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)benzo|(ЦІ1, Naphthyridin-5-amine; 8-phenethylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; (5-amino-
2-(4-бромфенетил)-бензоИ1,7|нафтиридин-8-іл)уметанол; 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-8- ілуметанол; (5-аміно-2-(4-пропоксифенетил)бензо Ц1,7|Інафтиридин-8-іл)уметанол; (2-(2-(1Н-індол-5- іл)етил)-о-амінобензо| ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; метил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М, З-диметилбензамід; М-(2-ацетамідоетил)-4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамід; 2-(4- метоксифенетил)бензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-метокси-2-метилфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1,7 |нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-З-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М, М,З-триметилбензамід; 4- (2-(5-аміно-8-метилбензо| ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-гідрокси-етил)-3-метилбензамід; 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-З-метилбензамід; (4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл) (піролідин-1-іл)метанон; 4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(діетиламіно)етил)-3-метилбензамід; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(4-етилпіперазин-1-ілуметанон; (4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(піперазин-1-іл)метанон; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-М-(2-(піролідин-1-іл)етил)бензамід; 4-(2-(5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамід; /-4-(2-(5- аміно-8-метил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М-метилбензамід; 2-(4-(2- (5-амінобензо|( ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол; 2-(4-бутоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(біфеніл-4-іл)етил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(1,3-дигідроїзобензофуран-1-ілуметил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- метилалілокси)фенетил)-бензогПЩИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(ізопентилокси)фенетил)-8- метилбензо ЦІ, 7|Інафти-ридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2- іл)/'етилуфенілпропілкарбонат; етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-2- іл)/етилуфенокси)пентаноат; 2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- морфоліноетокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)-1-фенілетанон; 5-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)етанол; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іллуетилуфенокси)-М, М-диметилацетамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(2- морфоліноетокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етанол; дієтил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонат; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонова кислота; 2-(4-бутокси-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфенокси)етанол; 2-(2-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етокси)етанол; етил о //5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Щ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентаноат; 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ц(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етанол; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфенілетилкарбонат; метил 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)бутаноат; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)масляна кислота; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)масляна кислота; 2-(4-(ізопентилокси)-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7|Інафтиридин-5-амін;. 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7УІнафтиридин- 2-іл)/етил)фенілгексилкарбонат; 2-(2,4,6-триметилфенетил)-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; (5-аміно-2- (2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; діетил 3-(2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)пропілфосфонат; діетил 3-(2-(2-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етокси)пропілфосфонат;2-(4-bromophenethyl)-benzo[1,7]naphthyridin-8-yl)methanol; 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-pentyl-benzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-8-ylmethanol; (5-amino-2-(4-propoxyphenethyl)benzo C1,7|naphthyridin-8-yl) umethanol; (2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-o-aminobenzo| DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol; methyl 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide ; M-(2-acetamidoethyl)-4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8 - methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; 2-(4-methoxyphenethyl)benzo SHHI, 7Inaphthyridin-5-amine; 2- (4-methoxy-2-methylphenethyl)-benzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo (1,7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-Z-methylbenzo 1, 7|Inaphtyridin-2-yl)ethyl)-M, M,Z-trimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| DP, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-hydroxy-ethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl) -M-(2-(dimethy lamino)ethyl)-3-methylbenzamide; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide; (4-(2-(5-amino-8- methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(4-ethylpiperazine-1-ylumethanone; (4-(2-(5 -amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(piperazin-1-yl)methanone; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI1,7| Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzamide; 4-(2-(5-aminobenzo|CI, 7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)- M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; /-4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-( 2-(dimethylamino)ethyl)-N-methylbenzamide; 2-(4-(2-(5-aminobenzo|(DI,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol; 2 -(4-butoxyphenethyl)-8- methylbenzo SHI, 7|Naphthyridin-5-amine; 2-(2-(biphenyl-4-yl)ethyl)-8-methylbenzo DI, 7|Naphthyridin-5-amine; 2- (1,3-Dihydroisobenzofuran-1-ylylmethyl)-8-methylbenzo CY, 7-Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2- methylallyloxy)phenethyl)-benzogPSHI1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(Isopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ 'ethyl phenylpropyl carbonate; ethyl 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7Inaphthyridin-2-yl)/ethylphenoxy)pentanoate; 2-(4-(cyclopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo|DC(І1,7 |Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(cyclobutylmethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| 1,7-Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo| DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo 1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenoxy)-1-phenylethanone; 5-(4-(2-( 5-amino-8-methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)pentanoic acid; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)uethylphenoxy) ethanol; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-ylluethylufenoxy)-M, M-dimethylacetamide; 8-methyl-2-(2-methyl-4- (2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo|DY,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)/1,7|Inaphthyridin-2-yl) ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethanol; diethyl 3-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo TSI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonate; 3-( 4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonate acid; 2-(4-butoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-aminobenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 2-(2-(4-(2-(5-aminobenzo|DI1,7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethanol; ethyl o //5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|S/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoate; 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoic acid; 2-(4-(2-(5- amino-8-methylbenzo C(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DI, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenylethyl carbonate; methyl 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Inaphtyridin-2-yl)ethylufenoxy)butanoate; 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7| Inaphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)butyric acid; 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butyric acid; 2 -(4-(Isopentyloxy)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D/I1, 7UInaphthyridin-2-yl) )/ethyl)phenylhexylcarbonate; 2-(2,4,6-trimethylphenethyl)-benzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine; (5-amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridine -8-yl)methanol, diethyl 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)propylphosphonate; diethyl 3-(2-(2-(4-(2- (5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)eth xy)propylphosphonate;
4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенілдиметилсульфамат; (5-аміно-2- (4-(диметиламіно)фенетил)бензо (1, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; 2-(4-(диметиламіно)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо Ч(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)уфенол; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон; 2-(4- ((диметиламіно)метил)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(1- (диметиламіно)етилуфенетил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон оксим; 8-метил-2-(4- ((метиламіно)метил)фенетил)-бензоЩ/1, 7Інафтиридин-5-амін; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензиламіно)етанол; 8-метил-2-(4-(піролідин-1- ілметил)фенетил)-бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7-Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyldimethylsulfamate; (5-amino-2- (4-(dimethylamino)phenethyl)benzo (1, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol; 2-(4-(dimethylamino)phenethyl)-8- methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-5 -amine; /4-(2-(5-amino-1-methylbenzo H(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)uphenol; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| D/1,7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone; 2-(4- ((dimethylamino)methyl)phenethyl)-8-methylbenzo| 1,7UInaphthyridin-5-amine; 2-(4-( 1-(Dimethylamino)ethylphenethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHIII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl )ethanone oxime; 8-methyl-2-(4- ((methylamino)methyl)phenethyl)-benzoХ/1,7Inaphthyridin-5-amine; (4-(2-(5-amino-8- methylbenzoХІ1,7|Inaphthyridine -2-yl)ethyl)benzylamino)ethanol; 8-methyl-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenethyl)-benzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(3,4-dimethoxyphenethyl) -8-
метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2- іл)етил)уфеніл)етиламіно)етанол; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)етанол; 8-метил-2-(4-(оксазол-5-ілуфенетил)бензо ДП, 7|нафтиридин-5-амін; 3-(1-(4-(2- (5-аміно-8-метил-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл/уетил)феніл)етиламіно)пропаннітрил; (2К)-2-(1-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)пропан-1-ол; 8-метил-2-(4-(1- (піперазин-1-іл)оетилуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; ((25)-1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-2-ілуметанол; М'-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)-М2,М2-диметилетан-ї1 2-діамін; 3-(1-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етиламіно)упропанова кислота; 8-метил-2-(4-(1-(4- метилпіперазин-1-іл)уетилуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; М2-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо|Ц(1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)-М',М'-диметилпропан-1 2-діамін; 8-метил-2-(4-(1- (2-(піридин-4-іл)уетиламіно)етил)-фенетил)-бензощИи 7|нафтиридин-5-амін; М1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо|Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-Ме, Ме-діетилетан-1 2-діамін;. 2-(4-(диметиламіно)- 2-метилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 4-(1-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)фенол; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-ол; та 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін.methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzoyl, 7-inaphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethylamino)ethanol; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)/ethyluphenyl)ethanol; 8-methyl-2-(4-(oxazol-5-ylophenethyl)benzo DP, 7| naphthyridin-5-amine; 3-(1-(4-(2- (5-amino-8-methyl-benzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl/ethyl)phenyl)ethylamino)propanenitrile; (2K)- 2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)propan-1-ol; 8-methyl-2-(4- (1- (piperazin-1-yl)oethylufenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; ((25)-1-(1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦИ1,7) |Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-ylmethanol; )ethyl)-M2,M2-dimethylethane-1 2-diamine; 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethylamino)upropano acid; 8-methyl-2-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)uethylufenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; M2-(1-(4-(2-(5- amino-8-methylbenzo|C(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)-M',M'-dimethylpropane-1 2-diamine; 8-methyl-2-(4-(1- (2 -(pyridin-4-yl)ethylamino)ethyl)-phenethyl)-benzoyl 7|naphthyridin-5-amine; M1- (1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)-Me, Me-diethylethane-1 2-diamine;. 2-(4-(Dimethylamino)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7-Naphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid; 4-(1-(4- (2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)phenol; 1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) SHI) .
У певних варіантах втілення сполук Формули (ХМІ), або їх фармацевтично прийнятної солі, коженIn certain embodiments of the compounds of Formula (XMI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, each
ВУ, ВА та КЗ незалежно вибирають з таких як: Н, -СНз, -СНеСнНв, -СЕз, -СНгОН, -ОСН», -СООСН 5, Е, СІ,VU, VA and KZ are independently chosen from the following:
Ве -СНг8ОоСНзі, -СООСНоСН:І, СНгОСНаСН», -М(СНз)г, -(О(СНг)г)22 ОН, -О(СНг)»2А-ОН, -О(СНег)г-а- (РОзН2г), -«Ф(СНг)»2:4-СООН, -О(СНг)24-СН(СНЗз)2, С2-Свє алкіл, заміщений за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: -ОН, -СНз, циклопропіл, -О(СНг)24-СООН, -О(СНг)24(РОзН»г),. -СООН,Бе -СНг8ОоСНзи, -СООСНоСН:И, СНгОСНаСН», -М(СН3)г, -(О(СНг)г)22 ОН, -О(СНг)»2А-ОН, -О(СНег)г-а- ( РозН2г), -"Ф(СНг)»2:4-СООН, -О(СНг)24-СН(СНЗ3)2, С2-Свё alkyl substituted with 1-3 substituents selected from such as: -ОН , -CH3, cyclopropyl, -O(CHg)24-COOH, -O(CHg)24(POzH»g). - UNO,
СООСН», та -СООСНеСН:». У інших варіантах втілення сполук Формули (ХМІ), К" являє собою Н. У інших варіантах втілення такі сполуки Формули (ХМ) мають від однієї до трьох КЗ груп. У інших варіантах втілення таких сполук Формули (ХМІ), 2" являє собою Н або Ме. У інших варіантах втілення такі сполуки Формули (ХМІ) мають дві ВЗ групи, вибрані з групи, що включає такі як: -СНз, -СНеСН3в, -СООСН», and -СООСНеСН:». In other embodiments of the compounds of the Formula (XMI), K" is H. In other embodiments, such compounds of the Formula (XM) have from one to three KZ groups. In other embodiments of such compounds of the Formula (XMI), 2" is H or Me. In other embodiments, the following compounds of Formula (XMI) have two VZ groups selected from the group including: -СН3, -СНеСН3в, -
СЕз, -СН2ОН, -ОСН», -СООСН», -СООСНеСН;,, Е, СІ, Ві, -СНг8ОсСН», СНгОСНесСнН», -М(СНз)»г, -(О(СН?г)г)»-СЕз, -СН2ОН, -ОСН», -СООСН», -СООСНеСН;,, E, SI, Vi, -СНg8ОсСН», СНgОСНесСнН», -M(СН3)»r, -(О(СН?r)r)» -
АОН, -О(СНг)2-ОН, -О(СН2г)2-4-(РОзНг), -О(СНг)24-СООН, -О(СНег)24-СН(СНВЗ)», С2-Св алкіл, заміщений за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: -ОН, -СНз, циклопропіл, -О(СНг)»2-4-СООН, -AOH, -O(CHg)2-OH, -O(CH2g)2-4-(POzHg), -O(CHg)24-COOH, -O(CHg)24-CH(CHNZ)", C2-Cv alkyl , substituted with 1-3 substituents selected from: -OH, -CH3, cyclopropyl, -O(CHg)»2-4-COOH, -
О(СНг)24А(РОзНег), -СООН, СООСН», та -СООСНеСН:». У інших варіантах втілення такі сполуки Формули (ХМІ) вибирають з таких яко /2-(4-(2-(5-аміно-д-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)пропан-2-ол; / 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; -2- (2,4-диметилфенетил)-бензо|Ц(1, 7УІнафтиридин-5-амін; етил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат; 2-(4-диметиламіно)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін, та 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо Щ/1,7Інафтиридин-5- амін.О(CHg)24А(РозНег), -СООН, СООСН», and -СООСНеСН:». In other embodiments, the following compounds of the Formula (XMI) are selected from such as /2-(4-(2-(5-amino-d-methylbenzo|DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propane -2-ol; / 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo SHHI, 7-Naphthyridin-5-amine; -2-(2,4-dimethylphenethyl)-benzo|C(1,7UInaphthyridin-5-amine; ethyl 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)- 3-Methylbenzoate, 2-(4-Dimethylamino)phenethyl)-8-methylbenzol, 7|Inaphthyridin-5-amine, and 2-(4-Methoxyphenethyl)-8-methylbenzol/1,7Inaphthyridin-5-amine.
У іншому аспекті в даному описі забезпечуються фармацевтичні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (І), описаної вище, та фармацевтично прийнятний носій.In another aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
У певних варіантах втілення даного аспекту, фармацевтичну композицію рецептують для внутрішньовенного введення, внутріочного введення, внутрішньом'язового введення, перорального введення, ректального введення, введення за допомогою інгаляції, назального введення, місцевого застосування, офтальмологічного введення або вушного введення. У інших варіантах втілення, фармацевтичні композиції знаходяться у формі таблетки, пігулки, капсули, рідини, розчину для інгаляції, назального спреєвого розчину, супозиторію, розчину, емульсії, мазі, очних крапель або вушних крапель. У інших варіантах втілення, такі фармацевтичні композиції додатково включають один або більше додаткових терапевтичних агентів.In certain embodiments of this aspect, the pharmaceutical composition is formulated for intravenous administration, intravenous administration, intramuscular administration, oral administration, rectal administration, administration by inhalation, nasal administration, topical application, ophthalmic administration, or auricular administration. In other embodiments, the pharmaceutical compositions are in the form of a tablet, pill, capsule, liquid, inhalation solution, nasal spray solution, suppository, solution, emulsion, ointment, eye drops, or ear drops. In other embodiments, such pharmaceutical compositions additionally include one or more additional therapeutic agents.
У іншому аспекті в даному описі забезпечуються лікарські засоби для лікування хвороби або розладу у пацієнта, у які залучається модуляція ТІК рецептору та такі лікарські засоби включають терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (І). У певних варіантах втілення таких лікарських засобів, ТІК рецептор являє собою ТІ К7. У інших варіантах втілення таких лікарських засобів, ТІ Є рецептор являє собою ТІ К8. У певних варіантах втілення таких лікарських засобів, сполука являє собою агоніст ТІК рецептору. У певних варіантах втілення таких лікарських засобів, сполука являє собою агоніст ТІ К7 рецептору. У певних варіантах втілення таких лікарських засобів, сполука являє собою агоніст ТІ К8 рецептору.In another aspect, the present disclosure provides medicaments for the treatment of a disease or disorder in a patient involving modulation of a TIC receptor, and such medicaments comprise a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I). In certain embodiments of such drugs, the TIC receptor is TIC K7. In other embodiments of such drugs, the TI E receptor is TI K8. In certain embodiments of such drugs, the compound is a TIC receptor agonist. In certain embodiments of such drugs, the compound is an agonist of the TI K7 receptor. In certain embodiments of such drugs, the compound is an agonist of the TI K8 receptor.
У іншому аспекті в даному описі забезпечується застосування сполуки Формули (І) у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби або розладу у пацієнта, у які залучається модуляція ТІК рецептору.In another aspect, the present disclosure provides the use of a compound of Formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder in a patient involving modulation of a TIC receptor.
У іншому аспекті в даному описі забезпечуються способи модулювання ТІК рецептору, де зазначені способи включають введення у систему або суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій, таким чином, модулюючи ТІК рецептор. У певних варіантах втілення таких способів, ТІК рецептор являє собою ТІ К7. У інших варіантах втілення таких способів, ТІ Кк рецептор являє собою ТІ К8. У певних варіантах втілення таких способів, сполука являє собою агоністIn another aspect, the present disclosure provides methods of modulating a TIC receptor, wherein said methods comprise administering to a system or a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof, thereby modulating TIC receptor. In certain embodiments of such methods, the TIC receptor is a TIC K7. In other embodiments of such methods, the TI Kk receptor is a TI K8. In certain embodiments of such methods, the compound is an agonist
ТІК рецептору. У певних варіантах втілення таких способів, сполука являє собою агоніст ТІ К7 рецептору. У певних варіантах втілення таких способів, сполука являє собою агоніст ТІ К8 рецептору.TIC of the receptor. In certain embodiments of such methods, the compound is an agonist of the TI K7 receptor. In certain embodiments of such methods, the compound is an agonist of the TI K8 receptor.
У певних варіантах втілення таких способів, способи включають введення сполуки у клітинну або тканеву систему або людині або тварині.In certain embodiments of such methods, the methods include administering the compound to a cellular or tissue system or to a human or animal.
У певних варіантах втілення ці способи забезпечуються в даному описі для лікування суб'єкта для специфічного стану або розладу, у який залучено ТІК, такі способи додатково включають необов'язкову стадію визначення суб'єкта, якому необхідне таке лікування.In certain embodiments, these methods are provided herein for treating a subject for a specific condition or disorder involving a TIC, such methods further comprising the optional step of identifying a subject in need of such treatment.
Інший аспект, що забезпечується в даному описі, включає способи лікування хвороби або розладу, у які залучена модуляція ТК рецептору, де зазначений спосіб включає введення у систему або суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій, таким чином лікуючи хворобу або розлад. У певних варіантах втілення таких способів, ТК рецептор являє собою ТІ К7. У інших варіантах втілення таких способів, ТІК рецептор являє собою ТІ К8. У певних варіантах втілення таких способів, сполука являє собою агоніст ТІК рецептору. У певних варіантах втілення таких способів, сполука являє собою агоніст ТІ К7 рецептору. У певних варіантах втілення таких способів, сполука являє собою агоніст ТІ К8 рецептору. У певних варіантах втілення таких способів, способи включають введення сполуки у клітинну або тканинну систему або людині або тварині.Another aspect provided herein includes methods of treating a disease or disorder involving modulation of a TC receptor, wherein said method comprises administering to a system or subject in need of such treatment an effective amount of a compound of Formula (I), or thereof pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutical compositions, thereby treating the disease or disorder. In certain embodiments of such methods, the TC receptor is TI K7. In other embodiments of such methods, the TIC receptor is TI K8. In certain embodiments of such methods, the compound is an agonist of the TIC receptor. In certain embodiments of such methods, the compound is an agonist of the TI K7 receptor. In certain embodiments of such methods, the compound is an agonist of the TI K8 receptor. In certain embodiments of such methods, the methods include administering the compound to a cellular or tissue system or to a human or animal.
У певних варіантах втілення таких способів, хвороба або патологічний стан являє собою інфекційне захворювання, запальну хворобу, респіраторну хворобу, дерматологічну хворобу або аутоїмунну хворобу. У певних варіантах втілення таких способів, хвороба або патологічний стан являє собою астму, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРО)), респіраторний дистрес-синдром у дорослих (АКО5), виразковий коліт, хворобу Крона, бронхіт, дерматит, старечий кератоз, базально- клітинну епітеліому, алергічний риніт, псоріаз, склеродерму, кропивницю, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, рак, рак молочної залози, НІМ або вовчак.In certain embodiments of such methods, the disease or pathological condition is an infectious disease, an inflammatory disease, a respiratory disease, a dermatological disease, or an autoimmune disease. In certain embodiments of such methods, the disease or pathological condition is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), adult respiratory distress syndrome (ADS5), ulcerative colitis, Crohn's disease, bronchitis, dermatitis, senile keratosis, basal cell epithelioma, allergic rhinitis, psoriasis, scleroderma, urticaria, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, cancer, breast cancer, NIM or lupus.
Інший аспект, що забезпечується в даному описі, включає способи лікування клітинно- проліферативної хвороби, що включає введення у систему або суб'єкт, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій; де клітинно-проліферативна хвороба являє собою лімфому, остеосаркому, меланому або пухлину молочної залози, нирки, передміхурової залози, колоректальної області, щитовидної залози, яєчнику, підшлункової залози, нервових клітин, легені, матки або шлунково-кишкового тракту.Another aspect provided herein includes methods of treating a cell proliferative disease comprising administering to a system or subject in need of such treatment an effective amount of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof; wherein the cell-proliferative disease is lymphoma, osteosarcoma, melanoma, or a tumor of the breast, kidney, prostate, colorectal, thyroid, ovary, pancreas, nerve cells, lung, uterus, or gastrointestinal tract.
У іншому аспекті в даному описі забезпечується фармацевтична композиція, яка включає сполукуIn another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition that includes a compound
Формули (І) (І-А), антиген та фармацевтично прийнятний носій, де такі фармацевтичні композиції являють собою імуногенні композиції, та сполука являє собою імунний потенціатор, та присутня у кількості, ефективній для посилення імунної відповіді на антиген, у суб'єкта, що отримує композицію. У певних варіантах втілення, такі фармацевтичні композиції додатково включають один або більшу кількість імунорегуляторних агентів. У певних варіантах втілення, один або більша кількість імунорегуляторних агентів включають один або більше ад'ювантів. У певних варіантах втілення, такі ад'юванти вибирають з ад'ювантів таких як: композиція, що містить мінеральні речовини, масляна емульсія, сапонінова композиція, вірус-ліпосомна вакцина, вірусо-подібна частка, бактеріальна похідна, мікробна похідна, імуномодулятор людини, біоадгезивна речовина, мукоадгезивна речовина, мікрочастка, ліпосома, поліоксиетилен-ефірна композиція, поліоксиетилен-складноефірна композиція, поліфосфазен, мураміловий пептид, або імідазохінолонова сполука. У певних варіантах втілення, ад'ювант являє собою масляну емульсію. У певних варіантах втілення імуногенні композиції є корисними як вакцини, та сполука присутня у кількості, достатній для створення імуностимулюючого ефекту після введення.Formulas (I) (I-A), an antigen and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutical compositions are immunogenic compositions, and the compound is an immune potentiator, and is present in an amount effective to enhance an immune response to the antigen in a subject, which receives the composition. In certain embodiments, such pharmaceutical compositions additionally include one or more immunoregulatory agents. In certain embodiments, one or more immunoregulatory agents include one or more adjuvants. In certain embodiments, such adjuvants are selected from adjuvants such as: a composition containing mineral substances, an oil emulsion, a saponin composition, a virus-liposome vaccine, a virus-like particle, a bacterial derivative, a microbial derivative, a human immunomodulator, a bioadhesive substance, mucoadhesive substance, microparticle, liposome, polyoxyethylene ester composition, polyoxyethylene ester composition, polyphosphazene, muramyl peptide, or imidazoquinolone compound. In certain embodiments, the adjuvant is an oil emulsion. In certain embodiments, the immunogenic compositions are useful as vaccines, and the compound is present in an amount sufficient to produce an immunostimulatory effect upon administration.
Інший аспект, що забезпечується в даному описі, включає способи посилення ефективності імуногенної композиції, що включає додавання ефективної кількості сполуки Формули (І) або (І-А) до імуногенної композиції.Another aspect provided herein includes methods of enhancing the effectiveness of an immunogenic composition comprising adding an effective amount of a compound of Formula (I) or (I-A) to the immunogenic composition.
У іншому аспекті в даному описі забезпечуються імуногенні композиції, що включають сполукуIn another aspect, immunogenic compositions comprising a compound are provided herein
Формули (І-А), та антиген, де кількість сполуки являє собою кількість, ефективну для посилення імунної відповіді на антиген, у суб'єкта, якому вводять цю композицію. У певних варіантах втілення таких імуногенних композицій, антиген являє собою бактеріальний антиген. У певних варіантах втілення таких імуногенних композицій бактеріальний антиген являє собою антиген штаму Меїіззегіа тепіподіїдев. У інших варіантах втілення таких імуногенних композицій, антиген являє собою вірусний антиген або грибковий антиген. У інших варіантах втілення такі імуногенні композиції додатково включають додатковий ад'ювант. У певних варіантах втілення таких імуногенних композицій, антиген являє собою поліпептид. У певних варіантах втілення таких імуногенних композицій, поліпептид має щонайменше 85 95 ідентичність до послідовності, що вибирають з групи, яка складається з 5ЗЕО ІЮFormulas (I-A), and an antigen, wherein the amount of the compound is an amount effective to enhance an immune response to the antigen in a subject to whom the composition is administered. In certain embodiments of such immunogenic compositions, the antigen is a bacterial antigen. In certain variants of the implementation of such immunogenic compositions, the bacterial antigen is an antigen of the Meyissegia tepipodiides strain. In other embodiments of such immunogenic compositions, the antigen is a viral antigen or a fungal antigen. In other embodiments, such immunogenic compositions additionally include an additional adjuvant. In certain embodiments of such immunogenic compositions, the antigen is a polypeptide. In certain embodiments of such immunogenic compositions, the polypeptide has at least 85-95 identity to a sequence selected from the group consisting of 5ZEO IU
МоМо: 1-6, що представлені в даному описі.MoMo: 1-6 presented in this description.
КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВBRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
На фіг. 1 показаний титр сироваткового антитіла з бактерицидними властивостями ("ЗВА") певних сполук, розкритих у цьому описі, для підвищення імунної відповіді на бактеріальний антиген. Доза сполуки у мкг показана зліва, та кратна зміна по відношенню до відповіді, викликаної МЕ59/3МепвВ, показана справа від кожної смужки. Результати прирівняні до "Сро" (Сро олігонуклеотид), К848, таIn fig. 1 shows the serum antibody titer with bactericidal properties ("BA") of certain compounds disclosed herein to enhance the immune response to a bacterial antigen. The compound dose in µg is shown on the left and the fold change relative to the response induced by ME59/3MepvB is shown on the right of each bar. The results are equated to "Cro" (Cro oligonucleotide), K848, and
Іттідшітоа (Ітіб).Ittidshitoa (Itib).
На фіг. 2 показаний титр сироваткового антитіла з бактерицидними властивостями ("ЗВА") сполуки 47, розкритої у цьому описі, для підвищення імунної відповіді на бактеріальний антиген. Доза сполуки у мкг показана зліва, та кратна зміна по відношенню до відповіді, викликаної МЕ59/3МепВ, показана справа від кожної смужки. Результати прирівняні до "Ср" (Сро олігонуклеотид), К848, та Іттідцйтоа (Ітіб)).In fig. 2 shows the titer of the serum antibody with bactericidal properties ("BA") of compound 47, disclosed herein, for enhancing the immune response to a bacterial antigen. Compound dose in μg is shown on the left, and fold change relative to the response induced by ME59/3MepB is shown to the right of each bar. Results were compared to "Cr" (CrO oligonucleotide), K848, and Ittidcytoa (Itib)).
На фіг. З показаний титр сироваткового антитіла з бактерицидними властивостями ("ЗВА") сполуки 47, розкритої у цьому описі, для підвищення імунної відповіді на бактеріальний антиген. Доза сполуки у мкг показана зліва, та кратна зміна по відношенню до відповіді, викликаної МЕ59/3МепВ, показана справа від кожної смужки. Результати прирівняні до "Сре" (Сро олігонуклеотид), К848, та Іттідцийтой (Ітіб)).In fig. C shows the titer of serum antibody with bactericidal properties ("BA") of compound 47, disclosed herein, to enhance the immune response to a bacterial antigen. Compound dose in μg is shown on the left, and fold change relative to the response induced by ME59/3MepB is shown to the right of each bar. The results were compared to "Sre" (Sro oligonucleotide), K848, and Ittidcytoy (Itib)).
На фіг. 4 показаний титр сироваткового антитіла з бактерицидними властивостями ("ЗВА") сполуки 169, розкритої у цьому описі, для підвищення імунної відповіді на бактеріальний антиген. Доза сполуки у мкг показана зліва, та кратна зміна по відношенню до відповіді, викликаної МЕ59/3МепВ, показана справа від кожної смужки. Результати прирівняні до "Сре" (Сро олігонуклеотид), К848, та Іттідцийтой (Ітіб)).In fig. 4 shows the titer of a serum antibody with bactericidal properties ("BA") of compound 169 disclosed herein for enhancing the immune response to a bacterial antigen. Compound dose in μg is shown on the left, and fold change relative to the response induced by ME59/3MepB is shown to the right of each bar. The results were compared to "Sre" (Sro oligonucleotide), K848, and Ittidcytoy (Itib)).
На фіг. 5 представлене зведення даних, показаних на Фігурах 1-4.In fig. 5 presents a summary of the data shown in Figures 1-4.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУDETAILED DESCRIPTION OF THIS INVENTION
ВизначенняDefinition
Термін "алкеніл", як використано у цьому описі, відноситься до частково ненасиченого розгалуженого або лінійно-ланцюгового вуглеводню, що має щонайменше один вуглець-вуглець подвійний зв'язок. Атоми, розташовані навколо подвійного зв'язку, знаходяться або у цис (7) або у транс (Е) конформації. Алкенільна група може бути необов'язково заміщеною. Як використано у цьому описі, терміни "Со-Сзалкеніл", "Со-Слалкеніл", "Со-Свалкеніл", "Со-Свалкеніл", "Со-С7алкеніл", та "Со-The term "alkenyl" as used herein refers to a partially unsaturated branched or straight chain hydrocarbon having at least one carbon-carbon double bond. Atoms located around the double bond are either in cis (7) or trans (E) conformation. The alkenyl group may be optionally substituted. As used herein, the terms "Co-Salkenyl", "Co-Slalkenyl", "Co-Svalkenyl", "Co-Svalkenyl", "Co-C7alkenyl", and "Co-
Свалкеніл" відносяться до алкенільної групи, що містить щонайменше 2, та не більше, ніж 3, 4, 5,6, 7 або 8 атомів вуглецю, відповідно. Якщо не зазначено інше, алкенільна група в основному являє собоюAlkenyl" refers to an alkenyl group containing at least 2, and no more than 3, 4, 5,6, 7, or 8 carbon atoms, respectively. Unless otherwise specified, an alkenyl group is generally
С2-Св алкеніл. Необмежуючі приклади алкенільних груп, як використано у цьому описі, включають етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл та подібні.C2-Cv alkenyl. Non-limiting examples of alkenyl groups as used herein include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, and the like.
Термін "алкенілен", як використано у цьому описі, відноситься до частково ненасиченого розгалуженого або лінійно-ланцюгового двовалентного вуглеводневого радикалу, що одержують з алкенільної групи. Алкеніленова група може бути необов'язково заміщеною. Як використано у цьому описі, терміни "Со-Сзалкенілен", "Со-Слалкенілен", "Со-Свалкенілен", "Со-Свалкенілен", "Со-The term "alkenylene" as used herein refers to a partially unsaturated branched or straight-chain divalent hydrocarbon radical derived from an alkenyl group. The alkenylene group may be optionally substituted. As used herein, the terms "Co-Szalkenylene", "Co-Slalkenylene", "Co-Swalkenylene", "Co-Swalkenylene", "Co-
С7алкенілен", та "Со-Свалкенілен" відносяться до алкеніленової групи, що містить щонайменше 2, та не більше, ніж 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю відповідно. Якщо не зазначено інше, алкеніленова група в основному являє собою С1-Сє алкенілен. Необмежуючі приклади алкеніленових груп як використано у цьому описі включають, етенілен, пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен, гептенілен, октенілен, ноненілен, деценілен та подібні.C7alkenylene" and "Co-Swalkenylene" refer to an alkenylene group containing at least 2, and no more than 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms, respectively. Unless otherwise specified, an alkenylene group is basically C1-C6 alkenylene Non-limiting examples of alkenylene groups as used herein include ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene, nonenylene, decenylene, and the like.
Термін "алкіл", як використано у цьому описі, відноситься до насиченого розгалуженого або лінійно-ланцюгового вуглеводню. Алкільна група може бути необов'язково заміщеною. Як використано у цьому описі, терміни "Сі-Сзалкіл", "Сі-Сзалкіл", "Сі-Свзалкіл", "Сі-Свалкіл", "Сі--Сталкіл" та "Сі-Свалкіл" відносяться до алкільної групи, що містить щонайменше 1, та не більше, ніж 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, відповідно. Якщо не зазначено інше, алкільна група в основному являє собою Сі1-Св алкіл.The term "alkyl" as used herein refers to a saturated branched or straight chain hydrocarbon. The alkyl group may be optionally substituted. As used herein, the terms "Ci-Salkyl", "Ci-Csalkyl", "Ci-Svalkyl", "Ci-Salkyl", "Ci-Stalkyl" and "Ci-Salkyl" refer to an alkyl group containing at least 1, and no more than 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, respectively. Unless otherwise indicated, the alkyl group is primarily C1-C8 alkyl.
Необмежуючі приклади алкільних груп, як використано у цьому описі, включають метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил та подібні.Non-limiting examples of alkyl groups as used herein include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decile and the like.
Термін "алкілен", як використано у цьому описі, відноситься до насиченого розгалуженого або лінійно-ланцюгового двовалентного вуглеводневого радикалу, що одержують з алкільної групи.The term "alkylene" as used herein refers to a saturated branched or straight chain divalent hydrocarbon radical derived from an alkyl group.
Алкіленова група може бути необов'язково заміщеною. Як використано у цьому описі, терміни "Сі-The alkylene group may be optionally substituted. As used herein, the terms "Si-
Сзалкілен", "Сі-Слалкілен", "Сі-Свалкілен", "Сі-Свалкілен", "Сі--Сталкілен" та "С/-Свалкілен" відносяться до алкіленової групи, що містить щонайменше 1, та не більше, ніж 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю відповідно. Якщо не зазначено інше, алкіленова група в основному являє собою С.1-Свє алкілен.Szalkylene", "Ci-Slalkylene", "Ci-Svalkylene", "C-Svalkylene", "Ci--Stalkylene" and "C/-Svalkylene" refer to an alkylene group containing at least 1 and no more than 3 , 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms, respectively.Unless otherwise specified, an alkylene group is generally a C.1-C alkylene.
Необмежуючі приклади алкіленових груп, як використано у цьому описі, включають, метилен, етилен, н-пропілен, ізопропілен, н-бутилен, ізобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, ізопентилен, гексилен та подібні.Non-limiting examples of alkylene groups, as used herein, include methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene, n-butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, n-pentylene, isopentylene, hexylene, and the like.
Термін "алкініл", як використано у цьому описі, відноситься до частково ненасиченого розналуженого або лінійно-ланцюгового вуглеводню, який має щонайменше один вуглець-вуглець потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути необов'язково заміщеною. Як використано у цьому описі, терміни "С2-Сзалкініл", "Со-Слалкініл", "Со-Свалкініл", "Со-Свалкініл", "Со-Сталкініл", та "Со-The term "alkynyl" as used herein refers to a partially unsaturated branched or linear hydrocarbon having at least one carbon-carbon triple bond. The alkynyl group may be optionally substituted. As used herein, the terms "C2-Salkynyl", "Co-Salalkynyl", "Co-Svalkynyl", "Co-Svalkynyl", "Co-Stalkynyl", and "Co-
Свалкініл" відносяться до алкінільної групи, що містить щонайменше 2, та не більше, ніж 3, 4, 5,6, 7 або 8 атомів вуглецю, відповідно. Якщо не зазначено інше, алкінільна група в основному являє собоюAlkynyl" refers to an alkynyl group containing at least 2, and no more than 3, 4, 5,6, 7, or 8 carbon atoms, respectively. Unless otherwise specified, an alkynyl group is generally
С2-Св алкініл. Необмежуючі приклади алкінільних груп, як використано у цьому описі, включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл та подібні.C2-Cv alkynyl. Non-limiting examples of alkynyl groups as used herein include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, and the like.
Термін "алкінілен", як використано у цьому описі, відноситься до частково ненасиченого розгалуженого або лінійно-ланцюгового двовалентного вуглеводневого радикалу, що одержують з алкінільної групи. Алкініленова група може бути необов'язково заміщеною. Як використано у цьому описі, терміни "С2-Сзалкінілен", "Со-Слалкінілен", "Со-Сзхалкінілен", "Со-Свалкінілен", "Со-С7алкінілен", та "С2о-Свалкінілен" відносяться до алкініленової групи, яка містить щонайменше 2, та не більше, ніж 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, відповідно. Якщо не зазначено інше, алкініленова група в основному являє собою С2-Свє алкінілен. Необмежуючі приклади алкініленових груп, як використано у цьому описі, включають, етинілен, пропінілен, бутинілен, пентинілен, гексинілен, гептинілен, октинілен, нонінілен, децинілен та подібні.The term "alkynylene" as used herein refers to a partially unsaturated branched or straight-chain divalent hydrocarbon radical derived from an alkynyl group. Alkynylene group can be optionally substituted. As used herein, the terms "C2-Salkynylene", "Co-Salkynylene", "Co-Szalkynylene", "Co-Svalkynylene", "Co-C7alkynylene", and "C2o-Svalkynylene" refer to an alkynylene group that contains at least 2, and no more than 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, respectively. Unless otherwise specified, the alkynylene group is primarily a C2-Sw alkynylene. Non-limiting examples of alkynylene groups, as used herein, include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, heptynylene, octynylene, nonynylene, decinylene, and the like.
Термін "алкокси", як використано у цьому описі, відноситься до групи -ОВа, де Ка являє собою алкільну групу, як визначено у цьому описі. Алкокси група може бути необов'язково заміщеною. Як використано у цьому описі, терміни "Сі-Сзалкокси", "Сі-Слалкокси", "Сі-Сзалкокси", "Сі-Свалкокси", "С1-The term "Alkoxy" as used herein refers to the group -OA, where Ka is an alkyl group as defined herein. Alkoxy group can be optionally substituted. As used herein, the terms "Ci-Csalkoxy", "Ci-Slalkoxy", "Ci-Csalkoxy", "Ci-Svalkoxy", "C1-
Сталкокси" та "Сі-Свалкокси" група відносяться до алкокси групи, у якій алкільний залишок містить щонайменше 1, та не більше, ніж 3, 4, 5, 6, 7 або 8, атомів вуглецю. Необмежуючі приклади алкокси груп, як використано у цьому описі, включають метокси групу, етокси групу, н-пропокси групу, ізопропокси групу, н-бутилокси групу, трет-бутилокси групу, пентилокси групу, гексилокси групу, гептилокси групу, октилокси групу, нонілокси групу, децилокси групу та подібні."Stalkoxy" and "Ci-Stalkoxy" group refers to an alkoxy group in which the alkyl moiety contains at least 1, and no more than 3, 4, 5, 6, 7, or 8, carbon atoms. Non-limiting examples of alkoxy groups, as used in of this description, include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butyloxy group, tert-butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group and the like.
Термін "арил", як використано у цьому описі, відноситься до моноциклічних, біциклічних та трициклічних кільцевих систем, що мають всього від п'яти до чотирнадцяти кільцевих членів, у якій щонайменше одне кільце у цій системі є ароматичним та у якій кожне кільце у цій системі містить 3-7 кільцевих членів. Арильна група може бути необов'язково заміщеною. Необмежуючі приклади арильних груп, як використано у цьому описі, включають феніл, нафтил, флуореніл, інденіл, азуленіл, антраценіл та подібні.The term "aryl" as used herein refers to monocyclic, bicyclic, and tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in said system is aromatic, and wherein each ring in said system contains 3-7 ring members. The aryl group may be optionally substituted. Non-limiting examples of aryl groups as used herein include phenyl, naphthyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, anthracenyl, and the like.
Термін "арилен", як використано, означає двовалентний радикал, одержаний з арильної групи.The term "arylene", as used, means a divalent radical derived from an aryl group.
Ариленова група може бути необов'язково заміщеною.The arylene group may be optionally substituted.
Термін "ціано", як використано у цьому описі, відноситься до -СМ групи.The term "cyano" as used herein refers to the -CM group.
Термін "циклоалкіл", як використано у цьому описі, відноситься до насиченого або частково ненасиченого, моноциклічного, сконденсованого біциклічного, сконденсованого трициклічного або місткового поліциклічного кільцевого блоку. Як використано у цьому описі, терміни "Сз-С5 циклоалкіл", "Сз-Св циклоалкіл", "Сз-С7 циклоалкіл", "Сз-Св циклоалкіл, "Сз-Се циклоалкіл та "Сз-С1іо циклоалкіл відносяться до циклоалкільної групи, у якій насичений або частково ненасичений, моноциклічний, сконденсований біциклічний або містковий поліциклічний кільцевий блок містить щонайменше 3, та не більше, ніж 5, 6, 7, 8, 9 або 10, атомів вуглецю. Циклоалкільна група може бути необов'язково заміщеною. Необмежуючі приклади циклоалкільних груп, як використано у цьому описі, включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклопентеніл, циклогексеніл, декагідронафталініл, 2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Н-інденіл та подібні.The term "cycloalkyl" as used herein refers to a saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused bicyclic, fused tricyclic or bridged polycyclic ring unit. As used herein, the terms "C3-C5 cycloalkyl", "C3-C6 cycloalkyl", "C3-C7 cycloalkyl", "C3-C6 cycloalkyl", "C3-C6 cycloalkyl" and "C3-C10 cycloalkyl" refer to the cycloalkyl group, wherein the saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused bicyclic, or bridged polycyclic ring unit contains at least 3, and not more than 5, 6, 7, 8, 9, or 10, carbon atoms. The cycloalkyl group may be optionally substituted. Non-limiting examples of cycloalkyl groups as used herein include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, decahydronaphthalenyl, 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indenyl and the like.
Термін "галоген", як використано у цьому описі, відноситься до фтору (Р), хлору (СІ), брому (Вг), або йоду (1).The term "halogen" as used herein refers to fluorine (P), chlorine (CI), bromine (Hg), or iodine (I).
Термін "гало", як використано у цьому описі, відноситься до галогенових радикалів: фтор (-Е), хлор (-СЇ), бром (-Вг), та йод (-1).The term "halo" as used herein refers to halogen radicals: fluorine (-E), chlorine (-Cl), bromine (-Bg), and iodine (-1).
Терміни "галоалкіл" або "гало-заміщений алкіл", як використано у цьому описі, відноситься до алкільної групи, як визначено у цьому описі, заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, де галогенові групи є однаковими або різними. Галоалкільна група може бути необов'язково заміщеною. Необмежуючі приклади таких розгалужених або лінійно-ланцюгових галоалкільних груп, як використано у цьому описі, включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил та н-бутил, які заміщені за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, де галогенові групи є однаковими або різними, включаючи, не обмежуючись наведеними, трифторметил, пентафторетил, та подібні.The terms "haloalkyl" or "halo-substituted alkyl" as used herein refers to an alkyl group as defined herein substituted by one or more halogen groups, wherein the halogen groups are the same or different. The haloalkyl group may be optionally substituted. Non-limiting examples of such branched or straight chain haloalkyl groups, as used herein, include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, and n-butyl, which are substituted with one or more halogen groups, wherein the halogen groups are the same or different. , including, but not limited to, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, and the like.
Терміни "галоалкеніл" або "гало-заміщений алкеніл", як використано у цьому описі, відноситься до алкенільної групи, як визначено у цьому описі, заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, де галогенові групи є однаковими або різними. Галоалкенільна група може бути необов'язково заміщеною. Необмежуючі приклади таких розгалужених або лінійно-ланцюгових галоалкенільних груп, як використано у цьому описі, включають етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл,The terms "haloalkenyl" or "halo-substituted alkenyl" as used herein refers to an alkenyl group as defined herein substituted by one or more halogen groups, wherein the halogen groups are the same or different. The haloalkenyl group may be optionally substituted. Non-limiting examples of such branched or straight chain haloalkenyl groups as used herein include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl,
гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл та подібні, які заміщені за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, у якій галогенові групи є однаковими або різними.hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like, which are substituted by one or more halogen groups, wherein the halogen groups are the same or different.
Терміни "галоалкініл" або "гало-заміщений алкініл", як використано у цьому описі, відноситься до алкінільної групи, як визначено вище, заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, де галогенові групи є однаковими або різними. Галоалкінільна група може бути необов'язково заміщеною. Необмежуючі приклади таких розгалужених або лінійно-ланцюгових галоалкінільних груп, як використано у цьому описі, включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл, та подібні, заміщені за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, де галогенові групи є однаковими або різними.The terms "haloalkynyl" or "halo-substituted alkynyl" as used herein refers to an alkynyl group, as defined above, substituted with one or more halogen groups, wherein the halogen groups are the same or different. The haloalkynyl group may be optionally substituted. Non-limiting examples of such branched or straight chain haloalkynyl groups as used herein include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl, decynyl, and the like substituted with one or more halogen groups, wherein halogen groups are the same or different.
Термін "галоалкокси", як використано у цьому описі, відноситься до алкокси групи, як визначено у цьому описі, заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, де галогенові групи є однаковими або різними. Галоалкокси група може бути необов'язково заміщеною.The term "haloalkyl" as used herein refers to an alkoxy group, as defined herein, substituted with one or more halogen groups, wherein the halogen groups are the same or different. The haloalkyl group may be optionally substituted.
Необмежуючі приклади таких розгалужених або лінійно-ланцюгових галоалкінільних груп, як використано у цьому описі, включають метокси групу, етокси групу, н-пропокси групу, ізопропокси групу, н-бутилокси групу, трет-бутилокси групу, пентилокси групу, гексилокси групу, гептилокси групу, октилокси групу, нонілокси групу, децилокси групу та подібні, заміщені за допомогою однієї або більшої кількості галогенових груп, де галогенові групи є однаковими або різними.Non-limiting examples of such branched or straight chain haloalkynyl groups as used herein include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy , octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group and the like, substituted with one or more halogen groups, wherein the halogen groups are the same or different.
Термін "гетероалкіл", як використано у цьому описі, відноситься до алкільної групи, як визначено у цьому описі, у якій один або більше атомів вуглецю є незалежно заміщеними одним або більше з таких як: кисень, сірка, азот, або їх комбінації.The term "heteroalkyl" as used herein refers to an alkyl group, as defined herein, in which one or more carbon atoms are independently substituted with one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, or combinations thereof.
Термін "гетероарил", як використано у цьому описі, відноситься до моноциклічних, біциклічних та трициклічних кільцевих систем, що мають всього від п'яти до чотирнадцяти кільцевих членів, де щонайменше одне кільце у цій системі є ароматичним, щонайменше одне кільце у цій системі містить один або більше гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, та де кожне кільце у цій системі містить 3-7 кільцевих членів. Гетероарильна група може містити один або більше замісників.The term "heteroaryl" as used herein refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, at least one ring in the system contains one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and wherein each ring in this system contains 3-7 ring members. A heteroaryl group may contain one or more substituents.
Гетероарильна група може бути необов'язково заміщеною. Необмежуючі приклади гетероарильних груп, як використано у цьому описі, включають бензофураніл, бензофуразаніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензтіазоліл, бензотієніл, бензазепініл, бензімідазоліл, бензотіопіраніл, бензо|1,З|діоксол, бензо|бБІфурил, бензої|б|гієніл, циннолініл, фуразаніл, фурил, фуропіридиніл, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, індолін-2-он, індазоліл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,8-нафтиридиніл, оксазоліл, оксаїндоліл, оксадіазоліл, піразоліл, піроліл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, хіноксалініл, хінолініл, хіназолініл, 4Н-хінолізиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл та тетразоліл.The heteroaryl group may be optionally substituted. Non-limiting examples of heteroaryl groups as used herein include benzofuranyl, benzofurazanyl, benzoxazolyl, benzopyranyl, benzthiazolyl, benzothienyl, benzazepinyl, benzimidazolyl, benzothiopyranyl, benzo|1,3|dioxole, benzo|bBifuryl, benzo|b|hienyl, cinnolinyl, furazanil, furyl, furopyridinyl, imidazolyl, indolyl, indolizinyl, indolin-2-one, indazolyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,8-naphthyridinyl, oxazolyl, oxaindolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinazolinyl, 4H-quinolizinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, triazinyl, triazolyl, and tetrazolyl.
Термін "гетероциклоалкіл", як використано у цьому описі, відноситься до циклоалкілу, як визначено у цьому описі, де один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю замінені залишком, що вибирають з таких як: -О-, -М-, -МВ-, -Ф(0)-, -5-, -2(0) - або -5(0)2-, де К являє собою водень, С1-The term "heterocycloalkyl" as used herein refers to cycloalkyl as defined herein wherein one or more ring carbon atoms are replaced by a residue selected from: -O-, -M-, -MV-, -F(0)-, -5-, -2(0) - or -5(0)2-, where K is hydrogen, C1-
Сзалкіл або азот-захисну групу, за умови, що кільце зазначеної групи не містить два суміжних О або 5 атоми. Гетероциклоалкільна група може бути необов'язково заміщеною. Необмежуючі приклади гетероциклоалкільних груп, як використано у цьому описі, включають морфоліно, піролідиніл, піролідиніл-2-он, піперазиніл, піперидиніл, піперидинілон, 1,4-діокса-8-аза-спіроІ(4.5|дец-8-ил, 2Н- піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, 1,3-діоксоланіл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, 1,4-діоксаніл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, азепаніл, гексагідро-1,4-діазепініл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тіоксаніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, оксепаніл, тієпаніл, 1,2,3,6- тетрагідропіридиніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіциклоїЇ3.1.О)гексаніл, та 3-азабіциклої|4.1.О|гептаніл.Szalkyl or a nitrogen-protecting group, provided that the ring of the specified group does not contain two adjacent O or 5 atoms. The heterocycloalkyl group may be optionally substituted. Non-limiting examples of heterocycloalkyl groups as used herein include morpholino, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-2-one, piperazinyl, piperidinyl, piperidinylone, 1,4-dioxa-8-aza-spiroI(4.5|dec-8-yl, 2H- pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, Z-pyrrolinyl, 1,3-dioxolanyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 1,4-dioxanyl, 1,4-dithianyl, thiomorpholinyl, azepanil, hexahydro-1,4- diazepinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thioxanil, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, oxepanyl, thiepanyl, 1,2,3,6- tetrahydropyridinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3- dioxolanyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicycloI3.1.O)hexanyl, and 3-azabicycloI|4.1.O|heptanil.
Термін "гетероатом", як використано у цьому описі, відноситься до одного або більшої кількості таких як: кисень, сірка, азот, фосфор або кремній.The term "heteroatom" as used herein refers to one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon.
Термін "гідроксил", як використано у цьому описі, відноситься до групи -ОН.The term "hydroxyl" as used herein refers to the group -OH.
Термін "гідроксиалкіл", як використано у цьому описі, відноситься до алкільної групи, як визначено у цьому описі, заміщеної однією або більшою кількістю гідроксильних груп. Необмежуючі приклади розгалужених або лінійно-ланцюгових "С1-Сє гідроксиалкільних груп, як використано у цьому описі, включають метильні, етильні, пропільні, ізопропільні, ізобутильні та н-бутильні групи, заміщені однією або більшою кількістю гідроксильних груп.The term "hydroxyalkyl" as used herein refers to an alkyl group, as defined herein, substituted with one or more hydroxyl groups. Non-limiting examples of branched or straight-chain C 1 -C 6 hydroxyalkyl groups, as used herein, include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, and n-butyl groups substituted with one or more hydroxyl groups.
Термін "ізоціанато", як використано у цьому описі, відноситься до -М-С-0О групи.The term "isocyanato" as used herein refers to the -M-C-O group.
Термін "ізотіоціанато", як використано у цьому описі, відноситься до-М-С-5 групи.The term "isothiocyanato" as used herein refers to the -M-C-5 group.
Термін "меркаптил", як використано у цьому описі, відноситься до (алкіл)5- групи.The term "mercaptyl" as used herein refers to the (alkyl)5- group.
Термін "необов'язково заміщений", як використано у цьому описі, означає, що зазначена група може бути заміщеною або може бути не заміщеною однією або більшою кількістю додаткових групою(груп) окремо та що незалежно вибирають з таких як: алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гідроксил, алкокси група, меркаптил, ціано група, гало група, карбоніл,The term "optionally substituted" as used herein means that said group may or may not be substituted with one or more additional group(s) individually and independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxyl, alkoxy group, mercaptyl, cyano group, halo group, carbonyl,
тіокарбоніл, ізоціанато група, тіоціанато група, ізотіоціанато група, нітро група, пергалоалкіл, перфторалкіл, та аміно група, включаючи моно- та ди-заміщені аміно групи, та їх захищені похідні.thiocarbonyl, isocyanato group, thiocyanato group, isothiocyanato group, nitro group, perhaloalkyl, perfluoroalkyl, and amino group, including mono- and di-substituted amino groups, and protected derivatives thereof.
Необмежуючі приклади необов'язкових замісників включають такі як: гало, -СМ, -0, -М-ОН, -М-ОВ, -М-В8, -ОВ, -Ф(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -ОС(О)ОЮВ, -С(О)МНА, -С(О)МНА», -ОС(ОМНА, -ОС(О)МН», -58-, -Non-limiting examples of optional substituents include the following: halo, -CM, -O, -M-OH, -M-OB, -M-B8, -OB, -F(O)B, -C(O)OB, -ОС(О)В, -ОС(О)ОЙУВ, -С(О)МНА, -С(О)МНА», -ОС(ОМНА, -ОС(О)МН», -58-, -
З(О)В, -5(0)28, -МНА, -М(В)2, -МНОС(О)В, -«МАС(О)В, -«МНО(О)ЮВ, -МАС(ОЮВ, 5(О)2МНВ, -5Х002М(В)», -З(О)В, -5(0)28, -МНА, -М(В)2, -МНОС(О)В, -"МАС(О)В, -"МНО(О)ЯВ, -МАС(ОЯВ) , 5(О)2МНВ, -5Х002М(В)", -
МНе(О)2гМА», -«МА 5(О)2МА», -МНО(О)28, -«МА5(О2В, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси група, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гало-заміщений С:і-Свалкіл, та гало-заміщена Сі-Свалкокси група, де кожен К незалежно вибирають з таких як: Н, гало, Сі-Свалкіл, Сі--Свалкокси група, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гало-заміщений Сі-Свалкіл, та гало-заміщена С:і-Свалкокси група.МНе(О)2гМА», -«МА 5(О)2МА», -МНО(О)28, -«МА5(О2В, C-Salkyl, C-Salkyloxy group, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, halo-substituted C:i-Salkyl, and halo-substituted C-Salkyl, where each K is independently selected from: H, halo, C-Salkyl, C-Salkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, halo-substituted Si -Svalkil, and halo-substituted C:i-Svalcoxy group.
Розташування та кількість таких груп-замісників узгоджується з добре-зрозумілими обмеженнями валентності кожної групи, наприклад, хО являє собою підходящий замісник для алкільної групи, але не для арильної групи.The location and number of such substituent groups is consistent with the well-understood limitations of the valency of each group, for example, xO is a suitable substituent for an alkyl group but not for an aryl group.
Термін "сольват", як використано у цьому описі, відноситься до комплексу змінної стехіометрії, що утворюється розчиненою речовиною (наприклад, сполукою Формули (І), або її сіллю, як розкрито у цьому описі) та розчинником. Необмежуючі приклади розчиннику включають воду, ацетон, метанол, етанол та оцтову кислоту.The term "solvate" as used herein refers to a complex of varying stoichiometry formed by a solute (eg, a compound of Formula (I), or a salt thereof, as disclosed herein) and a solvent. Non-limiting examples of the solvent include water, acetone, methanol, ethanol, and acetic acid.
Термін "прийнятна" по відношенню до складу, композиції або інгредієнту, як використано у цьому описі, означає таку, що не має тривалого шкідливого впливу на загальний стан здоров'я суб'єкта, якого лікують.The term "acceptable" in relation to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means one that does not have a long-term adverse effect on the general health of the subject being treated.
Термін "введення" або "що вводять" сполуки, що розглядають, означає забезпечення сполукиThe term "administering" or "administering" a subject compound means providing the compound
Формули (І), її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятного сольвату, або проліків, суб'єкту, якому необхідне таке лікування.Formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable solvate, or prodrug, to a subject in need of such treatment.
Термін "рак", як використано у цьому описі, відноситься до аномального росту клітин, який направлений на проліферацію неконтрольованим шляхом та, у деяких випадках, на метастазування (розповсюдження). Типи раку включають, але не обмежується наведеними, солідні пухлини (такі як солідні пухлини сечового міхура, кишечнику, мозку, молочної залози, ендометрію, серця, нирки, легені, лімфатичної тканини (лімфома), яєчнику, підшлункової залози або іншого ендокринного органу (щитовидна залоза), передміхурової залози, шкіри (меланома) або гематологічні пухлини (такі як лейкемії).The term "cancer" as used herein refers to the abnormal growth of cells that is directed to proliferation in an uncontrolled manner and, in some cases, to metastasis (spreading). Cancer types include, but are not limited to, solid tumors (such as solid tumors of the bladder, bowel, brain, breast, endometrium, heart, kidney, lung, lymphoid tissue (lymphoma), ovary, pancreas, or other endocrine organ (thyroid gland), prostate, skin (melanoma), or blood tumors (such as leukemia).
Термін "носій", як використано у цьому описі, відноситься до хімічних сполук або агентів, які сприяють введенню сполуки, розкритої у цьому описі, у клітини або тканини.The term "carrier", as used herein, refers to chemical compounds or agents that facilitate the introduction of a compound disclosed herein into cells or tissues.
Терміни "спів-введення" або "комбіноване введення" або подібні, як використано у цьому описі, як розуміють, включають введення вибраних терапевтичних агентів одному пацієнту, та, як передбачають, включають лікувальні режими, при яких агенти необов'язково вводять однаковим шляхом введення або у той же час.The terms "co-administration" or "combined administration" or the like, as used herein, are understood to include the administration of selected therapeutic agents to the same patient, and are intended to include treatment regimens in which the agents are not necessarily administered by the same route of administration or at the same time.
Термін "дерматологічний розлад"", як використано у цьому описі, відноситься до розладу шкіри.The term "dermatological disorder" as used herein refers to a skin disorder.
Такі дерматологічні розлади включають, не обмежуючись наведеними, проліферативні або запальні розлади шкіри, такі як атопічний дерматит, буллезні розлади, колагенові хвороби, контактний дерматит, екзема, хвороба Кавасакі, червоні вугри, синдром Шегрена - Ларссона, старечий кератоз, базально-клітинна епітеліома та кропивниця.Such dermatological disorders include, but are not limited to, proliferative or inflammatory skin disorders such as atopic dermatitis, bullous disorders, collagen diseases, contact dermatitis, eczema, Kawasaki disease, acne vulgaris, Sjögren-Larsson syndrome, keratosis pilaris, basal cell epithelioma, and hives.
Термін "розріджувач", як використано у цьому описі, відноситься до хімічних сполук, які використовують для розведення сполуки, розкритої у цьому описі, перед доставкою. Розріджувачі також можуть бути використані для стабілізації сполук, розкритих у цьому описі.The term "diluent" as used herein refers to chemical compounds used to dilute a compound disclosed herein prior to delivery. Diluents may also be used to stabilize the compounds disclosed herein.
Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість", як використано у цьому описі, відносяться до достатньої кількості сполуки, розкритої у цьому описі, що вводять, яка буде полегшувати до деякого ступеня один або більше симптомів хвороби або патологічного стану, що лікують. Результатом може бути зменшення та/або полегшення ознак, симптомів або причин хвороби, або будь-яке інше бажане змінення біологічної системи. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичних застосувань являє собою кількість композиції, що включає сполуку, як розкрито у цьому описі, необхідну для забезпечення клінічно важливого зниження у симптомах хвороби.The terms "effective amount" or "therapeutically effective amount" as used herein refer to a sufficient amount of a compound disclosed herein administered that will alleviate to some degree one or more symptoms of the disease or pathological condition being treated. The result may be a reduction and/or amelioration of the signs, symptoms or causes of the disease, or any other desired change in the biological system. For example, an "effective amount" for therapeutic applications is an amount of a composition comprising a compound as disclosed herein necessary to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
Відповідна "ефективна" кількість у будь-якому окремому випадку може бути визначена, використовуючи технології, такі як дослідження з ескалацією дозування.An appropriate "effective" amount in any given case can be determined using techniques such as dose-escalation studies.
Терміни "посилювати" або "посилення", як використано у цьому описі, означає збільшення або подовження або у інтенсивності або тривалості бажаного ефекту. Таким чином, що стосується посилення ефекту терапевтичних агентів, термін "посилення" відноситься до здатності підвищувати або подовжувати, або у інтенсивності або тривалості, ефект інших терапевтичних агентів на систему. "Посилююча ефективна кількість, " як використано у цьому описі, відноситься до кількості, достатній для посилення ефекту іншого терапевтичного агенту у бажаній системі.The terms "enhance" or "enhance" as used herein mean an increase or prolongation of either the intensity or duration of a desired effect. Thus, with respect to enhancing the effect of therapeutic agents, the term "enhancement" refers to the ability to increase or prolong, or in intensity or duration, the effect of other therapeutic agents on the system. "Enhancing effective amount," as used herein, refers to an amount sufficient to enhance the effect of another therapeutic agent in the desired system.
Терміни "фіброз" або "фіброзний розлад", як використано у цьому описі, відносяться до станів, які слідують за гострим або хронічним запаленням та пов'язані з аномальним накопиченням клітин та/або колагену та включають, не обмежуючись наведеними, фіброз окремих органів або тканин, таких як серце, нирка, суглоби, легеня або шкіра, та включає такі розлади як ідіоматичний пневмосклероз та криптогенний фіброзуючий альвеоліт.The terms "fibrosis" or "fibrous disorder" as used herein refer to conditions that follow acute or chronic inflammation and are associated with abnormal accumulation of cells and/or collagen and include, but are not limited to, fibrosis of individual organs or tissues such as the heart, kidney, joints, lungs, or skin, and includes disorders such as idiomatic pneumosclerosis and cryptogenic fibrosing alveolitis.
Термін "ятрогенний", як використано у цьому описі, означає стан, розлад або хворобу, створену або погіршену медичною або хірургічною терапією.The term "iatrogenic" as used herein means a condition, disorder, or disease created or aggravated by medical or surgical therapy.
Термін "імунологічно ефективна кількість", як використано у цьому описі, означає введення достатньої кількості індивіду, або окремою дозою або як частину серії яка є ефективною для лікування або попередження імунологічної хвороби або розладу. Ця кількість змінюється в залежності від здоров'я та фізичного стану індивіда, якого необхідно лікувати, віку, таксономічної групи індивіда, якого необхідно лікувати (наприклад, примат - не-людина, примат, тощо), здатності імунної системи індивіда синтезувати антитіла, ступеня бажаного захисту, складу вакцини, оцінки лікарем медичної ситуації, та інших важливих факторів. Очікується, що кількість буде попадати у відносно широкий інтервал, який може бути визначений рутинними випробуваннями.The term "immunologically effective amount" as used herein means the administration of a sufficient amount to an individual, either as a single dose or as part of a series, which is effective in treating or preventing an immunological disease or disorder. This amount varies depending on the health and physical condition of the individual to be treated, the age, the taxonomic group of the individual to be treated (eg, primate - non-human, primate, etc.), the ability of the individual's immune system to synthesize antibodies, the degree of desired protection, the composition of the vaccine, the doctor's assessment of the medical situation, and other important factors. The number is expected to fall within a relatively wide range that can be determined by routine testing.
Термін "запальні розлади", як використано у цьому описі, відноситься до тих хвороб або станів, які характеризуються однією або більшою кількістю ознак болю (запалення, від утворення шкідливих токсичних речовин та стимулювання нервів), лихоманки (жар, від вазодилатації), почервоніння (червоність, від вазодилатації та посиленого кровотоку), набряку (припухлість, від надмірного притоку або обмеженого відтоку рідини), та втрати функції (порушення функціонування, що може бути частковим або повним, тимчасовим або постійним). Запалення приймає багато форм та включає, але не обмежується наведеними, запалення, яке являє собою одне або більше з наступних: гостре, адгезивне, атрофічне, катаральне, хронічне, циротичне, розсіяне, розповсюджене, ексудативне, фібринозне, фіброзне, центральне, гранулематозне, продуктивне, гіпертрофічне, інтерститальне, метастатичне, некротичне, облітеруюче, паренхіматозне, пластичне, продуктивне, проліферативне, псевдомембранозне, гнійне, склерозуюче, серозно-фіброзне, серозне, просте, специфічне, підгостре, гнійне, токсичне, травматичне та/або виразкове запалення. Запальні порушення додатково включають, без обмеження, ті, які пошкоджують кровоносні судини (поліартериїт, темпоральний артериїт); суглоби (артрит: кристалічний, остео-, псоріатичний, реактивний, ревматоїдний, Рейтера); шлунково-кишковий тракт (хвороба Крона); шкіру (дерматит); або множинні органи та тканини (системний червоний вовчак).The term "inflammatory disorders" as used herein refers to those diseases or conditions characterized by one or more of the signs of pain (inflammation, from the production of harmful toxic substances and nerve stimulation), fever (fever, from vasodilatation), redness ( redness, from vasodilatation and increased blood flow), edema (swelling, from excessive inflow or limited outflow of fluid), and loss of function (impairment of functioning, which may be partial or complete, temporary or permanent). Inflammation takes many forms and includes, but is not limited to, inflammation that is one or more of the following: acute, adhesive, atrophic, catarrhal, chronic, cirrhotic, diffuse, diffuse, exudative, fibrinous, fibrous, central, granulomatous, productive , hypertrophic, interstitial, metastatic, necrotic, obliterating, parenchymal, plastic, productive, proliferative, pseudomembranous, purulent, sclerosing, serous-fibrous, serous, simple, specific, subacute, purulent, toxic, traumatic and/or ulcerative inflammation. Inflammatory disorders additionally include, without limitation, those that damage blood vessels (polyarteritis, temporal arteritis); joints (arthritis: crystalline, osteo-, psoriatic, reactive, rheumatoid, Reiter's); gastrointestinal tract (Crohn's disease); skin (dermatitis); or multiple organs and tissues (systemic lupus erythematosus).
Термін "модулювати", як використано у цьому описі, означає взаємодіяти з ціллю або безпосередньо або непрямо, таким чином, щоб змінити активність цілі, включаючи, тільки як приклад, підвищення активності цілі, інгібування активності цілі, обмеження активності цілі, або розширення активності цілі.The term "modulate," as used herein, means to interact with a target, either directly or indirectly, in such a way as to alter target activity, including, by way of example only, increasing target activity, inhibiting target activity, limiting target activity, or enhancing target activity .
Термін "модулятор", як використано у цьому описі, відноситься до молекули, яка взаємодіє з ціллю або безпосередньо або непрямо. Такі взаємодії включають, не обмежуючись наведеними, взаємодії агоніста або антагоніста.The term "modulator" as used herein refers to a molecule that interacts with a target either directly or indirectly. Such interactions include, but are not limited to, agonist or antagonist interactions.
Терміни "очна хвороба" або "офтальмологічна хвороба", як використано у цьому описі, відносяться до хвороб, які уражають око або очі та потенційно також навколишні тканини. Очні або офтальмологічні хвороби включають, не обмежуючись наведеними, кон'юнктивіт, ретиніт, склерит, увеїт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, папілярний кон'юнктивіт та цитомегаловірусний (СММУ) ретиніт.The terms "ocular disease" or "ophthalmic disease" as used herein refer to diseases affecting the eye or eyes and potentially the surrounding tissues. Ocular or ophthalmic diseases include, but are not limited to, conjunctivitis, retinitis, scleritis, uveitis, allergic conjunctivitis, vernal conjunctivitis, papillary conjunctivitis, and cytomegalovirus (CMV) retinitis.
Термін "фармацевтично прийнятний", як використано у цьому описі, відноситься до матеріалу, такого як носій або розріджувач, який не анулює біологічної активності або властивостей сполук, розкритих у цьому описі. Такі матеріали вводять індивіду без спричинення небажаних біологічних ефектів або взаємодії шкідливим способом з будь-яким з компонентів композиції, у якій він міститься.The term "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to a material such as a carrier or diluent that does not nullify the biological activity or properties of the compounds disclosed herein. Such materials are administered to an individual without causing undesirable biological effects or interacting in a harmful manner with any of the components of the composition in which it is contained.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як використано у цьому описі, відноситься до складу сполуки, який не спричиняє значного подразнення у організмі, до якого його вводять, та не анулює біологічної активності або властивостей сполук, розкритих у цьому описі.The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to a composition of a compound that does not cause significant irritation in the organism to which it is administered and does not nullify the biological activity or properties of the compounds disclosed herein.
Термін "комбінація" або "фармацевтична комбінація" як використано у цьому описі, означає продукт, який одержують після перемішування або об'єднання більше ніж одного активного інгредієнту та включає як фіксовані, так і не фіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, такі як сполука Формули (І) та додатковий терапевтичний агент, обидва вводять пацієнту разом у формі єдиної речовини або дози. Термін "нефіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, такі як сполука Формули (Ї) та додатковий терапевтичний агент, обидва вводять пацієнту як окремі речовини або разом, одночасно або послідовно без специфічних обмежень часу, при чому таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні 2 сполук у організмі пацієнта. Останній термін також відноситься до терапії сумішами, наприклад, введення З або більшої кількості активних інгредієнтів.The term "combination" or "pharmaceutical combination" as used herein means a product obtained by mixing or combining more than one active ingredient and includes both fixed and non-fixed combinations of active ingredients. The term "fixed combination" means that the active ingredients, for example, such as a compound of Formula (I) and an additional therapeutic agent, are both administered to the patient together in the form of a single substance or dose. The term "unfixed combination" means that the active ingredients, for example, such as a compound of Formula (II) and an additional therapeutic agent, are both administered to the patient as separate substances or together, simultaneously or sequentially without specific time limits, such administration providing therapeutically effective levels 2 compounds in the patient's body. The latter term also refers to combination therapy, for example, the introduction of three or more active ingredients.
Терміни "композиція" або "фармацевтична композиція", як використано у цьому описі, відноситься до суміш щонайменше однієї сполуки, такої як сполуки Формули (І), розкриті у цьому описі, із щонайменше одним та необов'язково більшою ніж один кількістю інших фармацевтично прийнятних хімічних компонентів, таких як носії, стабілізатори, розріджувачі, дисперсанти, суспендуючи агенти, згущувачі та/або наповнювачі.The terms "composition" or "pharmaceutical composition" as used herein refers to a mixture of at least one compound, such as a compound of Formula (I) disclosed herein, with at least one, and optionally more than one, other pharmaceutically acceptable compounds. chemical components such as carriers, stabilizers, diluents, dispersants, suspending agents, thickeners and/or fillers.
Термін "проліки", як використано у цьому описі, відноситься до агента, який перетворюють у вихідний лікарський засіб іп мімо. Необмежуючий приклад проліків сполук, розкритих у цьому описі, являє собою сполуку, розкриту у цьому описі, що вводять у вигляді складного ефіру, який потім метаболічно гідролізується у карбонову кислоту, активну речовину, при попаданні всередину клітини.The term "prodrug", as used in this description, refers to an agent that is converted into the parent drug ip mimo. A non-limiting example of a prodrug of a compound disclosed herein is a compound disclosed herein that is administered as an ester, which is then metabolically hydrolyzed to a carboxylic acid, an active substance, upon intracellular delivery.
Додатковий приклад проліків являє собою короткий пептид, прикріплений до кислотної групи, де цей пептид метаболізується з відкриттям активного залишку.An additional example of a prodrug is a short peptide attached to an acidic group, where this peptide is metabolized to reveal an active residue.
Термін "респіраторна хвороба", як використано у цьому описі, відноситься до хвороб, що впливають на органи, які залучені у дихання, такі як ніс, горло, гортань, трахея, бронхи та легені.The term "respiratory disease" as used herein refers to diseases affecting the organs involved in breathing, such as the nose, throat, larynx, trachea, bronchi and lungs.
Респіраторні хвороби включають, не обмежуючись наведеними, астму, респіраторний дистрес- синдром у дорослих та алергічну (екзогенну) астму, неалергічну (ендогенну) астму, астматичний стан, хронічну астму, клінічну астму, нічну астму, викликану алергеном астму, чутливу до аспірину астму, викликану навантаженням астму, ізокапнічну гіпервентиляцію, астму дітей, астму дорослих, кашлеву астму, професійну бронхіальну астму, стійку до стероїдів астму, сезонну астму, сезонний алергічний риніт, хронічний алергічний риніт, хронічне обструктивне захворювання легенів, включаючи хронічний бронхіт або емфізему, легеневу гіпертензію, інтерстиціальний фіброз легенів та/або запалення дихальних шляхів та муковісцидоз, та гіпоксію.Respiratory diseases include, but are not limited to, asthma, adult respiratory distress syndrome and allergic (exogenous) asthma, non-allergic (endogenous) asthma, status asthmaticus, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, pediatric asthma, adult asthma, cough asthma, occupational asthma, steroid-resistant asthma, seasonal asthma, seasonal allergic rhinitis, chronic allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, including chronic bronchitis or emphysema, pulmonary hypertension, interstitial lung fibrosis and/or airway inflammation and cystic fibrosis, and hypoxia.
Термін "суб'єкт" або "пацієнт", як використано у цьому описі, включає ссавців та нессавців.The term "subject" or "patient" as used herein includes mammals and non-mammals.
Приклади ссавців включають, не обмежуючись наведеними, людей, шимпанзе, людиноподібних мавп, велику рогату худобу, коней, овець, кіз, свиней; кроликів, собак, котів, щурів, мишей, морських свинок, та подібних. Приклади нессавців включають, не обмежуючись наведеними, птахів, риб та подібних.Examples of mammals include, but are not limited to, humans, chimpanzees, apes, cattle, horses, sheep, goats, pigs; rabbits, dogs, cats, rats, mice, guinea pigs, and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
Часто суб'єктом є людина, та може бути людина, у якої діагностовано необхідність лікуванні хвороби або розладу, розкритого у цьому описі.Often the subject is a human, and may be a human diagnosed in need of treatment for a disease or disorder disclosed herein.
Термін "ТК модулятор", як використано у цьому описі, відноситься до сполуки, яка модулює ТІ К рецептор.The term "TC modulator", as used herein, refers to a compound that modulates the TC receptor.
Термін "ТІК хвороба" або "хвороба або розлад, пов'язаний з ТІ КЕ активністю", як використано у цьому описі, відноситься до будь-якого хворобливого стану, пов'язаного з Толл-подібним рецептором.The term "TIC disease" or "disease or disorder associated with TI KE activity", as used in this description, refers to any disease state associated with the Toll-like receptor.
Такі хвороби або розлади включають, не обмежуючись наведеними, інфекційні захворювання, запальні хвороби, респіраторні хвороби та аутоїмунні хвороби, такі як, тільки як приклад, астма, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРО), респіраторний дистрес-синдром у дорослих (АКО5), хвороба Крона, бронхіт, дерматит, алергічний риніт, псоріаз, склеродерма, кропивниця, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, рак, ВІЛ та вовчак.Such diseases or disorders include, but are not limited to, infectious diseases, inflammatory diseases, respiratory diseases, and autoimmune diseases such as, but not limited to, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), adult respiratory distress syndrome (ARDS5), disease Crohn's disease, bronchitis, dermatitis, allergic rhinitis, psoriasis, scleroderma, urticaria, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, cancer, HIV and lupus.
Термін "терапевтично ефективна кількість", як використано у цьому описі, відноситься до будь-якої кількості сполуки, яка, у порівнянні з відповідним суб'єктом, який не отримує такої кількості, приводить до одержання покращеного лікування, загоєння, профілактики, або полегшення хвороби, розладу, або побічного ефекту, або зниження у швидкості розвинення хвороби або розладу. Термін також включає у межах свого обсягу кількості, ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції.The term "therapeutically effective amount" as used herein refers to any amount of a compound which, when compared to a subject receiving no such amount, results in improved treatment, cure, prevention, or amelioration of a disease. , disorder, or side effect, or decrease in the rate of progression of the disease or disorder. The term also includes within its scope amounts effective to enhance normal physiological function.
Терміни "лікувати", "що лікує" або "лікування", як використано у цьому описі, відноситься до способів пом'якшення, ослаблення або полегшення симптомів хвороби або патологічного стану, запобігання появі додаткових симптомів, зменшення інтенсивності або запобігання появі основних метаболічних причин симптомів, інгібування хвороби або патологічного стану, припинення розвитку хвороби або патологічного стану, полегшення хвороби або патологічного стану, спричинення регресії хвороби або патологічного стану, полегшення стану, викликаного хворобою або патологічним станом, або зупинення симптомів хвороби або патологічного стану або профілактично та/або терапевтично.The terms "treating," "treating," or "treatment," as used herein, refer to methods of mitigating, alleviating, or ameliorating the symptoms of a disease or pathological condition, preventing the occurrence of additional symptoms, reducing the intensity of, or preventing the occurrence of underlying metabolic causes of the symptoms. , inhibiting a disease or pathological condition, stopping the development of a disease or pathological condition, ameliorating a disease or pathological condition, causing regression of a disease or pathological condition, alleviating a condition caused by a disease or pathological condition, or stopping the symptoms of a disease or pathological condition either prophylactically and/or therapeutically.
Інші об'єкти, особливості та переваги цих способів, композицій та комбінацій, розкритих у цьому описі, стануть зрозумілими з наступного детального опису. Однак, слід розуміти, що детальний опис та специфічні приклади, показуючи специфічні варіанти втілення, подані тільки для ілюстрації.Other objects, features, and advantages of the methods, compositions, and combinations disclosed herein will become apparent from the following detailed description. However, it should be understood that the detailed description and specific examples showing specific embodiments are provided for illustration purposes only.
Опис кращих варіантів втіленняDescription of the best implementation options
В даному описі забезпечуються сполуки та їх фармацевтичні композиції, які являють собою модулятори Толл-подібних рецепторів (ТІК). У певних варіантах втілення, певні сполуки, розкриті у цьому описі, та їх фармацевтичні композиції, являють собою агоністи Толл-подібних рецепторів. У інших варіантах втілення, такі сполуки та їх фармацевтичні композиції, являють собою агоністи ТІ К7.Provided herein are compounds and their pharmaceutical compositions that are Toll-like receptor (TIC) modulators. In certain embodiments, certain compounds disclosed herein and their pharmaceutical compositions are Toll-like receptor agonists. In other embodiments, such compounds and their pharmaceutical compositions are TI K7 agonists.
У інших варіантах втілення, такі сполуки та їх фармацевтичні композиції, являють собою агоністиIn other embodiments, such compounds and their pharmaceutical compositions are agonists
ТІ К8. У інших варіантах втілення, такі сполуки та їх фармацевтичні композиції, являють собою агоністи як ТІ К7, так і ТІ! К8, тобто такі сполуки та їх фармацевтичні композиції, являють собою подвійні агоністи ТЇК7 та ТІ Кв.TI K8. In other embodiments, such compounds and their pharmaceutical compositions are agonists of both TI K7 and TI! K8, that is, such compounds and their pharmaceutical compositions, are dual agonists of TIK7 and TI Kv.
В даному описі забезпечуються сполуки, фармацевтичні композиції та способи лікування та/або попередження хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ ЕК активністю. У певних варіантах втілення, такіProvided herein are compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating and/or preventing diseases and/or disorders associated with TI EC activity. In certain embodiments, such
ТІ -В-и являють собою ТІ К7 та ТІ К8.TI -Vs are TI K7 and TI K8.
ТІК модулятори, забезпечені в даному описі, включають сполуки, що мають структуру Формули (І), та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери:TIC modulators provided herein include compounds having the structure of Formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers:
В даному описі забезпечуються сполуки, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, що мають структуру Формули (1): г / -ї хоProvided herein are compounds, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers having the structure of Formula (1):
Бея ххBey xx
Формула (І) у якій:Formula (I) in which:
Х являє собою М або СМ(В'В2); Хг являє собою М або СМ(К'В2), за умови, що, коли Х' являє собою СМ(К'НВЗ), тоді Х2 являє собою М;X represents M or CM(B'B2); Xg is M or CM(K'B2), provided that when X' is CM(K'NVZ), then X2 is M;
ХЗ являє собою М або СІК;ХЗ is M or SIK;
Х" являє собою М або СВЗ; та Х5 являє собою -СН/-СІВе-, -С87-М- або -М-СІВ-;X" represents M or SVZ; and X5 represents -CH/-SIVe-, -C87-M- or -M-SIV-;
А' та В? кожен незалежно вибирають з таких як: Н, -С(0О)Н8,С1-Свалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сч1-A and B? each is independently selected from such as:
Свгалоалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі-Свєгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сз-Свциклоалкіл, або Сз-C 1 -haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, and C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, wherein each of the groups such as:
Свгетероциклоалкіл радикалів К' та В? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -О, С1-Св алкіл, С--Свгалоалкіл, Сі--Свалкокси група, Сз-Svheterocycloalkyl radicals K' and B? is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -О, С1-Св alkyl, С--Свhaloalkyl, С--Свлаксокы group, Сз-
Свциклоалкіл, -ОН8, -С(О)НЯ, -ОС(О)Н8Я, -С(О0)ОН8, -М(ВУ)2, -С(О)М(ВУ)», Сз-Свгетероциклоалкіл, - (0288, -5(О)2М(АУ)2, -МАЗ5(О)288, - Р(ІФХОВУ)», -ГОР(ІОХОНВВ)», - Р(ІОХОВ'О)», -«ОГР(ІФОХОК 9)», С1-Swcycloalkyl, -OH8, -С(О)НЯ, -ОС(О)Н8Я, -С(О0)ОН8, -М(ВУ)2, -С(О)М(ВУ)», C3-Swheterocycloalkyl, - ( 0288. », C1-
Свгалоалкіл та С/-Свгалоалкокси група, та де кожна з арильних та гетероарильних груп радикалів КЕ" та Кг необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, Сі-Св алкіл, С-Svhaloalkyl and C/-Svhaloalkoxy group, and where each of the aryl and heteroaryl groups of the radicals KE" and Kg is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -CM, Ci-Cv alkyl, WITH-
Сегалоалкіл, Сі-Свалкокси група, Сз-Свциклоалкіл, -ОН8, -С(0)88, -ОС(О)Н8, -С(0О)ОН8, -М(ВЗ)»,. -Seghaloalkyl, Ci-Svaloxy group, C3-Cvcycloalkyl, -OH8, -C(0)88, -OC(O)H8, -C(0O)OH8, -M(BZ)". -
С(О)М(АУ)», Сз-Свгетероциклоалкіл, -5(0)2Н88, -5Х0)2М(АУ)2, -МА?5(О)2Н8, - Р(ІФОХОНВ)», -РОР(ОХОВУ », -C(O)M(AU)», C3-Swheterocycloalkyl, -5(0)2H88, -5X0)2M(AU)2, -MA?5(O)2H8, - P(IFOHONV)», -POR(OHOVU ", -
ГР(ІОХОВ'9)», -ОГ Р(ІФХОК 9)», Сі-Свгалоалкіл та Сі-Свгалоалкокси група, або К' та К2 кожен незалежно являє собою Сі-Свалкіл, який може бути заміщений, як описано вище, та, взяті разом з атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщений Сз-GR(IOHOV'9)", -OG P(IFHOK9)", C1-C8haloalkyl and C1-C8haloalkyloxy group, or K' and K2 each independently represent C1-C8alkyl, which may be substituted as described above, and, taken together with the M atom to which they are attached, form an optionally substituted C3-
Свгетероциклоалкіл;Svheterocycloalkyl;
ВЗ та КУ кожен незалежно вибирають з таких як: Н, галоген, Сі-Свалкіл, Се-Свалкен, Сг-Свалкін, С1-VZ and KU are each independently selected from the following: H, halogen, Si-Svalkil, Ce-Svalken, Sg-Svalkin, C1-
Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сі-Свалкокси група, Сі-Свєгалоалкокси група, арил, гетероарил, Сз-S-heteroalkyl, C-Swhaloalkyl, C-Swallowoxy group, C-Swhaloalkyl group, aryl, heteroaryl, C3-
Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сі-Свалкокси група, С1-Sw-cycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, where each of the groups, such as: C-Swalkyl, C-Swheteroalkyl, C-Swhaloalkyl, C-Swallowoxy group, C1-
Свгалоалкокси група, Сз-Свциклоалкіл, або Сз-Свгетероциклоалкіл, радикалів ЕКЗ та К9 необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -О, В, -The α-haloalkyl group, C3-C8cycloalkyl, or C3-C8-heterocycloalkyl of the ECZ and K9 radicals is not necessarily substituted by 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -О, В, -
ОВе, -С(0)88, -ОС(О)Н8, -С(О)О 8, -М(ВУ)», -С(О)М(ВУ)», -5Х0)288, -5(0)2 М(ВУ)2 та -МАЗ5(О)2НВ, та де кожна з арильних та гетероарильних груп радикалів КЗ та Ке необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, В", -ОН8, -С(О)НВ, -ОВе, -С(0)88, -ОС(О)Н8, -С(О)О 8, -М(ВУ)», -С(О)М(ВУ)», -5Х0)288, -5( 0)2 M(VU)2 and -MAZ5(O)2HB, and where each of the aryl and heteroaryl groups of the KZ and Ke radicals is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, - СМ, В", -ОН8, -С(О)НВ, -
ОС(О)Н8, -С(О)ОНВ, -М(ВУ)2», -«С(СО)М(АУ)2, -(О)288, -6(0)2М(АУ)» та -МА?5(О)2Н8;ОС(О)Н8, -С(О)ОНВ, -М(ВУ)2», -С(СО)М(АУ)2, -(О)288, -6(0)2М(АУ)» and -MA?5(O)2H8;
В" та К5 кожен незалежно вибирають з таких як: Н, галоген, -«С(О)ОВ, -С(О)В8", -С(О)М(В В), -B" and K5 are each independently selected from the following: H, halogen, -"С(О)ОВ, -С(О)В8", -С(О)М(БВ), -
М(В"В2), -МЖ(ВУ)», -МНІ(ВУ)», -587,. -«СНапОВ, -(СНа)аВ", -СА8, -8То, -О1 КВ, -ОСАТО, бі-Свалкіл, Сі-М(В"В2), -МЖ(ВУ)", -МНИ(ВУ)", -587,. -"СНапОВ, -(СНа)аВ", -СА8, -8То, -О1 КВ, -ОСАТО, bi -Swalkill, Si-
Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, Сі-Свалкокси група, С/-Свегалоалкокси група, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, С--Свегетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сое-Свалкен, Сг-Свалкін, Сі-Swheteroalkyl, C1-Swhaloalkyl, C3-Swalkene, C0-Swalkyne, C1-Swallowoxy, C1-Swhaloalkyl, aryl, heteroaryl, C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, wherein each of the groups such as: C1-Swalkyl, C--Swheteroalkyl, C-Swhaloalkyl, Soe-Swalken, Sg-Swalken, Si-
Свалкокси група, Сі-Свгалоалкокси група, Сз-Свциклоалкіл, або Сз-Свгетероциклоалкіл, радикалів ЕК" таAlkoxy group, C1-C8haloalkyl group, C3-C8cycloalkyl, or C3-C8heterocycloalkyl, radicals EC" and
А? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -0, -МО», -В87, -ОН8, -Ф(О)Н88, -ОС(О)Н8, -С(О)ОВ8, -М(ВУ)», -РІОХОВУ)2, -ОР(ОХОНВ)», -AND? is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -0, -МО», -Б87, -ОН8, -Ф(О)Н88, -ОС(О)Н8 , -S(O)OV8, -M(VU)", -RIOHOVU)2, -OR(OKHONV)", -
Р(ІФОХОНВ"9)», -ОР(ІФОХОВ'О9)», -С(О)М(АУ)», -5І(АВ)з, -5(О)2Н8, -5(0) АВ, -5Х0)2М(АУ)»2, та -МА?5(О)2НВ, та де кожна з арильних та гетероарильних груп радикалів КК? та ЕК? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -В87, -ОВ8, -С(О)Н8, -Р(IFOHONV"9)", -OR(IFOHOV'O9)", -С(О)М(АУ)", -5I(АВ)з, -5(О)2Н8, -5(0) АВ, - 5X0)2M(AU)»2, and -MA?5(O)2HB, and where each of the aryl and heteroaryl groups of the radicals KK? and EK? is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -В87, -ОВ8, -С(О)Н8, -
ОС(О)Н8, -С(О)ОНВВ, -М(ВУ)2, -Р(ІОХОВУ)», -ОР(ІФХОНВУ)», -Р(ІФХОВ З)», -ОР(ОХОВ'О)», -С(О)М(ВУ)», -ОС(О)Н8, -С(О)ОНВВ, -М(ВУ)2, -Р(ИОХОВУ)», -OR(IFHONVU)», -Р(IFHOV З)», -OR(ОХОВ'О)» , -С(О)М(ВУ)», -
ЗІ(В8)з, -5(0)288, -5(О)Н88, -5(0)2М(АУ)», та -МАЗ5(О)2 НВ; або ЕЗ та К", або К- та КЕ», або Р та Не, коли знаходяться на суміжних кільцевих атомах, можуть бути необов'язково зв'язані разом з утворенням 5-6б-ч-ленного кільця, де 5-6б--ленне кільце є необов'язково заміщеним за допомогою К"/; кожен І. незалежно вибирають з таких як: зв'язок, -««О(СНг)т)-, Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Со-ZI(B8)z, -5(0)288, -5(O)H88, -5(0)2M(AU)", and -MAZ5(O)2 HB; or EZ and K", or K- and KE", or P and He, when located on adjacent ring atoms, can optionally be connected together to form a 5-6b-membered ring, where 5-6b- -the ring is optionally replaced by K"/; each I. is independently selected from such as: connection, -««O(СНг)т)-, Si-Swalkyl, So-Swalkenylene and So-
Свалкінілен, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Со-Свалкінілен радикалу Г.Swalkynylene, where each of the groups such as: Si-Swalkyl, Co-Swalkynylene and Co-Swalkynylene of the H radical.
необов'язково заміщена за допомогою 1-4 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from such as: halogen, -
Ве -ОНВ8, -М(ВУ)2, -Р(ОХО ВЗ)», -ОР(ОХО ВЗ)», -Р(ІФОХХОВ' 9)», та -ОР(ФОХОВ'О)»;Ве -ОНВ8, -М(ВУ)2, -Р(ОХО ВЗ)», -ОР(ОХО ВЗ)», -Р(IFOHХХОВ' 9)», and -OR(ХОХОХО)»;
В' вибирають з таких як: Н, С:-Свалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свгетероалкіл, С1-B' is selected from such as: H, C:-Salkyl, aryl, heteroaryl, C3-C8cycloalkyl, C1-C8heteroalkyl, C1-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, Сі-Свалкокси група, Сі-Свгалоалкокси група, та сСз-C-haloalkyl, Co-Swalkene, C-Swalkene, C-C-Swalkoxy group, C-Swhalo-Alkoxy group, and cC3-
Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Се-Swheterocycloalkyl, where each of the groups such as: C1-Swalkyl, C3-Swcycloalkyl, C1-Swheteroalkyl, C1-Swhaloalkyl, Se-
Свалкен, Сг2-Свалкін, Сі-Свалкокси група, Сі-Свєгалоалкокси група, або Сз-Свгетероциклоалкіл, радикалу К" необов'язково заміщена за допомогою 1-3 В"З груп, та кожен КЗ незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -0, -|Г Ве, -ГОВ, -ОГ 8, -Г8о, -ГОВо, -ОГАо, -ув8, - ОВ8, -ОГ 8, -І 588, -І 5АО, -ЇФ(О)Н8, -ОІ С(О)К8, -С(Ф0ООНВВ, -ІС(0)В8', --ОС(ООВ8, - С(О)МАЯВ", -Г С(О)МАяАВ, -І (ВУ), -Svalken, Cg2-Svalkin, C-Svalkoxy group, C-Swhaloalkyl group, or C3-Swheterocycloalkyl, the K" radical is optionally substituted with 1-3 B"C groups, and each KZ is independently selected from such as: halogen, - CM, -0, -|Г Ve, -HOV, -OG 8, -Г8о, -GOVо, -ОГАо, -ув8, - ОВ8, -OG 8, -И 588, -И 5АО, -ЙФ(О)Н8 . -
МАЯ, -ЕМАУВО, - С(О)М(АУ)», -І (0288, -і (0), - С(О)МАВОН, -МАС(О)ВВ, - МАС(ООВВ, -MAYA, -EMAUVO, - S(O)M(AU)", -I (0288, -i (0), - S(O)MAVON, -MAS(O)VV, - MAS(OOVV, -
ГФ(-М-ОВВ)АЯ, - С(-МН)-МНОНВУ, -МНО(-МН)МН», -І5(0)2М(АУ)2, -О1І 5(О)2М(ВУ)», -ІМАР5(О)2В8, -ГФ(-М-ОВВ)АЯ, - С(-МН)-МНОНВУ, -МНО(-МН)МН», -И5(0)2М(АУ)2, -О1И 5(О)2М(ВУ)» -IMAR5(O)2B8, -
І С(О)МАУІ М(АЗ)», - Р(ФХОВЗ)», -ГОР(ОХОВВ)», - Р(ФОХОВ'9)» та -ОЇ Р(ІФХОК 2; де кожна з арильних та гетероарильних груп радикалу В" необов'язково заміщена за допомогою 1-And C(O)MAUI M(AZ)", - P(FHOVZ)", -GOR(OHOVV)", - P(FOHOV'9)" and -ОЙ P(IFHOK 2; where each of the aryl and heteroaryl groups of the radical B" is optionally replaced by 1-
З ВЗ груп, та кожен КЗ незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -І 8, -ГОНВ, -О1 В, -І ВО, -From VZ groups, and each KZ is independently selected from the following: halogen, -SM, -I 8, -HONV, -O1 B, -I VO, -
ГО, -О1 о, -ІА88, - ОВ, -О1 8, -1588, -158', - С(О0)88, -ОГС(О)К - (ОО, - С(О)ВО, -ГО, -О1 о, -IA88, - ОВ, -О1 8, -1588, -158', - С(О0)88, -ОГС(О)К - (ОО, - С(О)ВО, -
ГОС(ООНВ, - С(О)МАЯА", -І С(О)МАяАВ, -І М(АУ)», -ЕМАЯВВ, -Г МАЯ, - СОВА)», -І5(0)2Н88, -GOS(OONV, - S(O)MAYAA", -I S(O)MAyaAV, -I M(AU)", -EMAYAVV, -G MAYA, - SOVA)", -I5(0)2Н88, -
І5Б(О)НЯ, - С(О)МАЗОН, -І/МАЗС(О)НУ, -/МАС(ОВВ, -Сб(-М-ОВ8)АВ, -С(-МН)-МНОНВ, /-I5B(O)NYA, - C(O)MAZON, -I/MAZS(O)NU, -/МАС(ОВВ, -Сб(-М-ОВ8)АВ, -С(-МН)-МНОНВ, /-
МНО(-МН)МН», -5(0)2М(АУ)2, -ОІ 5(О)2М(НЯ)», -ІМАБ(О)2Н8, -І С(О)МАРІ М(ВУ)2, -ІР(ОХОВВ)», -МНО(-МН)МН», -5(0)2М(АУ)2, -ОИ 5(О)2М(НЯ)», -ИМАБ(О)2Н8, -I С(О)MARI М(ВУ)2 , -IR(OHOVV)", -
ГОР(ОХОНВ)», -І РІОХОВ'9)» та -ОЇ Р(ІФОХОК З)»; кожен КЗ незалежно вибирають з таких як: Н, -СН(В'9)», Сі-Свалкіл, Со-Свалкен, Сго-Свалкін, Сі-HOR(OKHONV)", -I RIOHOV'9)" and -OYI R(IFOHOK Z)"; each KZ is independently selected from such as: Н, -СН(В'9)», Si-Svalkil, So-Svalken, Sgo-Svalkin, Si-
Свгалоалкіл, С:і-Свалкокси група, С.:-Свгетероалкіл, Сз-Свциклоалкіл, С2-Свгетероциклоалкіл, Сі1-C:-Swhaloalkyl, C:i-Swallowoxy group, C.:-Swheteroalkyl, C3-Swcycloalkyl, C2-Swheterocycloalkyl, C1-
Свгідроксиалкіл та Сі-Свгалоалкокси група, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Со-Свалкен, С2-Sw-hydroxyalkyl and C1-Swhaloalkyl group, where each of the groups such as: C1-Swalkyl, Co-Swalkene, C2-
Свалкін, Сі-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сі-Свалкокси група, Сз-Свциклоалкіл, -: С2-Svalkin, C-Swheteroalkyl, C-Swhaloalkyl, C-Swallowoxy group, C3-Swcycloalkyl, -: C2-
Свгетероциклоалкіл, Сі-Свгідроксиалкіл та Сі-Свгалоалкокси група, радикалу КЗ необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: -СМ, В", -ОВ", -58, - сС()В", -ОС(О)В8", -С(ОМ(АУ)», -С(О)О8" -МАС(О)В", -МАЗВЯ, -МА"ТВ:, -М(ВУ)2, -ОВЯ, -ОВО, -Sv-heterocycloalkyl, Ci-Svhydroxyalkyl and Ci-Svhaloalkyl group, the KZ radical is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: -СМ, В", -ОВ", -58, - сС()В ", -ОС(О)В8", -С(ОМ(АУ)», -С(О)О8" -МАС(О)В", -МАЗВЯ, -МА"TV:, -М(ВУ)2, -OVYA, -OVYA, -
С(О)МА" В, -С(О)МА"ЧОН, -550)28", -5(0)8А", -5(О)2МА"А, -МАЛО(О)2А", -РОХОВ 2», та -С(О)МА" В, -С(О)МА"ЧОН, -550)28", -5(0)8А", -5(О)2МА"А, -MALO(О)2А", -ROHOV 2", and -
ОР(ООХОВ" )»; кожен К? незалежно вибирають з таких як: Н, -С(О0)Н8, -С(О)ОН8, -С(О)В8Я, -Ф(О00)О НО, -5І(В8)», - (0289, -С1-Св алкіл, Сі-Свє гетероалкіл та Сз-Св циклоалкіл, або кожен 2? незалежно являє собою С1-ОР(ООХОВ" )"; each K? is independently selected from such as: Н, -С(О0)Н8, -С(О)ОН8, -С(О)В8Я, -Ф(О00)О НО, -5И( B8)", - (0289, -C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and C3-C8 cycloalkyl, or each 2? independently represents C1-
Свалкіл, який разом з М, до якого вони прикріплені, утворює Сз-Свгетероциклоалкіл, де Сз-Alalkyl, which together with M, to which they are attached, forms C3-Swheterocycloalkyl, where C3-
Свгетероциклоалкільне кільце необов'язково містить додатковий гетероатом, що вибирають з М, О та 5, та де кожна з груп, таких як: С:і-Св алкіл, Сі-Свє гетероалкіл, Сз-Св циклоалкіл або Сз-The s-heterocycloalkyl ring optionally contains an additional heteroatom selected from M, O and 5, and where each of the groups such as:
Свгетероциклоалкіл, радикалу БК? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: -СМ, В", -ОВ", -58", -Ф(О)8", -ОС(О)В", -С(О)ОВ", -МА "В", -Svheterocycloalkyl, radical BK? is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: -СМ, В", -ОВ", -58", -Ф(О)8", -ОС(О)В", - S(O)OV", - MA "V", -
С()МА" В, -С(О)МА"ЧОН, -5(О)2А", -5(О)8", -5(О)2МА" В, -МА"ТО(О)2В", -РІОХОВ")», та -C()MA" B, -C(O)MA"CHON, -5(O)2A", -5(O)8", -5(O)2MA" B, -MA"TO(O)2B" , -RIOHOV")", and -
ОР(ОХОВ")»; кожен КК"? незалежно вибирають з таких як: арил, Сз-Свциклоалкіл, Сз-Свгетероциклоалкіл та гетероарил, де арильні, Сз-Свциклоалкільні, Сз-Свгетероциклоалкільні та гетероарильні групи є необов'язково заміщеними за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОНВ, -OP (Protection")"; each KK"? independently selected from: aryl, C3-Sw-cycloalkyl, C3-Sw-heterocycloalkyl and heteroaryl, where aryl, C3-Sw-cycloalkyl, C3-Sw-heterocycloalkyl and heteroaryl groups are optionally substituted with 1-3 substituents selected from such as: halogen , -H8, -ОНВ, -
Ве, -ГОВе, -М(ВУ)2, -МАЗС(О)Н8, -МА?СО»2 НВ, -СО2Н8, -С(О)В88 та -С(О)М(ВУ)»;Be, -HOVe, -M(VU)2, -MAZS(O)H8, -MA?СО»2 HB, -СО2Н8, -С(О)В88 and -С(О)М(ВU)»;
В" та "2 незалежно вибирають з таких як: Н, С:і-Свалкіл, Сі--Свгетероалкіл, С/--Свгалоалкіл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Сз-Свциклоалкіл та Сз-B" and "2 are independently selected from the following: H, C1-C6alkyl, C1-C1-C6 heteroalkyl, C1-C6-haloalkyl, aryl, heteroaryl, C3-C6-cycloalkyl, and C3-C6-heterocycloalkyl, wherein each of the groups such as : Ci-Swalkyl, Ci-Swheteroalkyl, Ci-Swhaloalkyl, C3-Swcycloalkyl and C3-
Свгетероциклоалкіл, радикалу КК"! та КК! необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -0, 88, -ОВ8, -С(О0)Н8Я, ОС(О)Н8, -С(О)ОНВВ, -М(ВУ)», -Svheterocycloalkyl, radical KK"! and KK! is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -0, 88, -ОБ8, -С(О0)Н8Я, ОС( О)Н8, -С(О)ОНВВ, -М(ВУ)», -
МАЗС(О)НУ, -МАЗС(О)ОНВ, -С(О)М(ВУ)2, Сз-Свгетероциклоалкіл, -5(0)2Н88, -550)2М(АУ)2, -МА"5(О)2НУ, Сч-MAZS(O)NU, -MAZS(O)ONB, -C(O)M(VU)2, C3-Swheterocycloalkyl, -5(0)2H88, -550)2M(AU)2, -MA"5(O )2NU, University of
Свгалоалкіл та Сі-Свгалоалкокси група, та де кожна з арильних та гетероарильних груп радикалів КЕ" та В"? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, 88, -ОН8, -С(О)НВ, -C-haloalkyl and C-Ci-Chaloalkyl group, and where each of the aryl and heteroaryl groups of the radicals KE" and B" is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, 88, -ОН8, -С(О)НВ, -
ОС(О)Не, -С(О0)ОН8, -М(ВУ)», -«МАЗО(О)Н8, -МАЗС(О)ОН8, -С(О)М(ВУ)», Сз-Свгетероциклоалкіл, -5(0)288, - 5(0)2М(АУ)», -МА?5(О)2Н8, С1-Свгалоалкіл та Сі-Свгалоалкокси група, або К" та "2 кожен незалежно являє собою Сі-Свалкіл та взяті разом з атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщене Сз-Свгетероциклоалкільне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, що вибирають з М, О та 5;ОС(О)Не, -С(О0)ОН8, -М(ВУ)», -«МAZО(О)Н8, -МАЗС(О)ОН8, -С(О)М(ВУ)», C3-Swheterocycloalkyl, -5(0)288, - 5(0)2M(AU)", -MA?5(O)2H8, C1-Swhaloalkyl and C1-Swhaloalkyl group, or K" and "2 each independently represents C1-Swalkyl and taken together with the M atom to which they are attached, form an optionally substituted C3-Swheterocycloalkyl ring, optionally containing an additional heteroatom selected from M, O, and 5;
Кільце А являє собою арил або гетероарил, де арильні або гетероарильні групи Кільця А є необов'язково заміщеними за допомогою 1-3 ВА груп, де кожен КА» незалежно вибирають з таких як: галоген, -Н8, -87, -О87, -ОН8, -ВТО. -О8То, -588, -МО», -СМ, -М(ВУ)2, -МАЗС(О)Н8, -МА?С(5)НА8, -Ring A is aryl or heteroaryl, where the aryl or heteroaryl groups of Ring A are optionally substituted with 1-3 BA groups, where each KA" is independently selected from such as: halogen, -H8, -87, -O87, - ON8, -VTO. -О8То, -588, -МО", -СМ, -М(ВУ)2, -МАЗС(О)Н8, -МА?С(5)НА8, -
МАЗС(О)М(ВУ)», -МАС(5)М(ВУ)», -МАСО2Н8, -МАМАЗС(О)В8, -МА"МАЗС(О)М(АУ)», -МА"МА?СО»ВВ, -MAZS(O)M(VU)", -MAS(5)M(VU)", -MASO2H8, -MAMAZS(O)B8, -MA"MAZS(O)M(AU)", -MA"MA?SO »VV, -
С(О)С(О)Н, -С(О)СНеС(О)ВЯ, -СО2Н8, -«(СНег)пСО»НУ, -С(О)Н8, -С(5)Н88, -С(О)М(АУ)», -С(5)М(АУ)», -С(О)С(О)Н, -С(О)СНеС(О)ВЯ, -СО2Н8, -«(СНег)пСО»НУ, -С(О)Н8, -С(5)Н88, -С( O)M(AU)», -С(5)M(AU)», -
ОС(О)М(НУ)», -ОС(О)Н8У, -С(О)М(ОНВ)НВ, -С(МОНВ)АВ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(Н82)2, -5(0)Н8, -ОС(О)М(НУ)", -ОС(О)Н8У, -С(О)М(ОНВ)НВ, -С(МОНВ)АВ, -5(0)288, -5(0)388, - 502М(Н82)2, -5(0)Н8, -
МА?БО2М(ВУ)2, -МА?5О»НЯ, -Р(ІФОВУ)», -ОР(ОХОВУ)», -Р(ІФХОВ'О)», -ОР(ОХОВ'О)», -МЩОНУВВ, -MA?BO2M(VU)2, -MA?5O»NYA, -P(IFOVU)", -OR(OKHOVU)", -P(IFKHOV'O)", -OR(OKHOV'O)", -MSHCHONUVV, -
Ссн-СснеО»не, -С(-МН)-М(АУ)», та -««СНг)аМнНО(О)НУ, та два суміжних замісники на Кільці А можуть бути з'єднані з утворенням 5-6-членного кільця, яке може містити до двох гетероатомів як кільцеві члени; п являє собою, незалежно при кожній появі, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; кожен т незалежно вибирають з таких як: 1, 2, 3, 4, 5 та 6, таСсн-СснеО»не, -С(-МН)-М(АУ)», and -«СНг)аМнНО(О)НУ, and two adjacent substituents on Ring A can be connected to form a 5-6-membered a ring that can contain up to two heteroatoms as ring members; n is, independently at each occurrence, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; each t is independently chosen from such as: 1, 2, 3, 4, 5 and 6, and
Ї являє собою 1,2,3,4, 5,6, 7 або 8.It represents 1,2,3,4, 5,6, 7 or 8.
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (1-А), хі , ШеIn certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (1-A), hee, She
ХО ху - МHo hu - M
МНMN
Формула (І1-А).Formula (I1-A).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (1-В), 4 / щеIn certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (eg, hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (1-B), 4 / more
ХОHO
М - 3 -д-M - 3 -d-
Х М МН».H M MN".
Формула (І-В).Formula (II-B).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (І),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (I),
Кз ше «Ж,Kz she "F,
Кк. М М МН»,Kk M M MN",
Формула (ІІ).Formula (II).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ІІ),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (eg, hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (II),
Кз ньKz n
Зх лк в. МZkh lk v. M
МН»MN"
Формула (І).Formula (I).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, рармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ІМ),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (eg, hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (IM),
Кз ва СА)Kz and SA)
Фо! вPho! in
Кб МН»Kb MN"
Формула (ІМ).Formula (IM).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (М),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (M),
Кз ва СА) 9 во М МН» кеKz va SA) 9 in M MN" ke
Формула (М).Formula (M).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (МІ),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (MI),
Кз чайKz tea
Зх дкEx
КоCo
БК 0 МН»BC 0 MN"
Формула (МІ).Formula (MI).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (МІЇ),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (MI),
В М о с ря в МIn M o s rya in M
МН»MN"
Формула (МІЇ).Formula (MINE).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (МІП),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (MIP),
Ва М іAnd M and
Зо ДМFrom DM
КоCo
Бе 0 МНоBe 0 MNo
Формула (МІП).Formula (MIP).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ІХ),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (IX),
Кз ій ря М аKz i rya M a
Мн.Mn.
Формула (ІХ).Formula (IX).
У певних варіантах втілення сполук Формул (1)-«ІХ), Формули (І-А) та Формули (І-В), Кільце А вибирають з таких як: феніл, нафтил, флуореніл, інденіл, азуленіл та антраценіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 В» груп, де кожен ВЕ" незалежно вибирають з таких як: -Н8, -87, -ОВ8", -ОВ8, -8О. -О08Т9, -588, -МО», -СМ, -М(ВЗ)2, -МАУС(О)Н8, -МА?С(5)А88, -МАС(ОМ(ВУ)», -In certain embodiments of the compounds of Formulas (1)-"IX), Formulas (I-A) and Formulas (I-B), Ring A is selected from: phenyl, naphthyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl and anthracenyl, each of which is optionally substituted with 1-3 B" groups, where each B" is independently selected from such as: -H8, -87, -ОВ8", -ОВ8, -8О. -О08Т9, -588, -МО», -СМ, -М(ВЗ)2, -МАУС(О)Н8, -МАС(5)А88, -МАС(ОМ(ВУ)», -
МАЗС(5)ІМ(АУ)», -МАЯСО»ВЯ, -МАЗМА?С(О)НЯ, -МА"МАС(О)М(АУ)», -МАяМАСО»ВУ, -С(О0)С(О)Н88, -MAZS(5)IM(AU)", -MAYASO»VYA, -MAZMA?S(O)NYA, -MA"MAS(O)M(AU)", -MAyaMASO»VU, -S(O0)S(O )H88, -
С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -«(СНаг)аСО»вУ, -С(О0)Н88, -С(5)88, -С(О)М(В8У)», -С(5)М(ВУ)2, -ОС(ОМ(ВУ)», -С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -«(СНаг)аСО»вУ, -С(О0)Н88, -С(5)88, -С(О)М(Б8У)», -С( 5) M(VU)2, -OS(OM(VU)", -
ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АЯ, -С(МОНВ)АЯ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(В)2, -5(0)Н8, -МА?5БО2М(ВУ)», -ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АЯ, -С(МОНВ)АЯ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(В)2, -5(0) H8, -MA?5BO2M(VU)", -
МАО», -Р(ІОХО ВВ)», -ОР(ІФОХО НУ)», -Р(ФХОН 9)», -ОР(ОХОВ'О)», -ЩО НВ, -«СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-MAO", -P(IOHO VV)", -OR(IFOHO NU)", -P(FKHON 9)", -OR(OHOV'O)", -SHCHO HB, -"SN-SNSO"NU, -S (-MN)-
М(ВУ)2, та -«"СНе)оМНО(О)АВ. У інших варіантах втілення сполук Формул (1І)-(ІХ), Формули (І-А) таM(VU)2, and -""СНе)оМНО(О)АВ. In other versions of the embodiment of the compounds of Formulas (1I)-(IX), Formulas (I-A) and
Формули (І-В), Кільце А являє собою феніл або нафтил, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 В" груп, де кожен РА незалежно вибирають з таких як: -Н8, -В87, -ОВ", -ОН8, -Но, -ОВ/О, -Formulas (I-B), Ring A is phenyl or naphthyl, each of which is optionally substituted with 1-3 B" groups, where each RA is independently selected from: -H8, -B87, -ОВ" , -ОН8, -Но, -ОВ/О, -
ЗАВ. -МО», -СМ, -М(ВУ)», -МАЗС(О)Н8, -МА?С(5)А8, -МАЗС(О)М(АУ)», -МАЗС(Б)УМ(НУ)», -МАЗСО»ВВ, -ZAV -MO", -SM, -M(VU)", -MAZS(O)H8, -MA?S(5)A8, -MAZS(O)M(AU)", -MAZS(B)UM(NU) », -MAZSO»VV, -
МА?МА?С(О)НЯ, /-МАЗМАЯС(О)М(АУ)», -МА"МА?СО»ВАУ, -Б(0)С(О0)88, -С(О0)СНС(О)НЯУ -СО288, 0 - (СНг)обО»вУ, -С(О)Н88, -С(5)88, -С(О)М(АУ)2, -С(5)М(8У)2, -ОС(О)М(ВУ)2, -ОС(О)НЯ, -С(ОМОВУНУ, -MA?MA?S(O)NYA, /-MAZMAYAS(O)M(AU)", -MA"MA?SO»VAU, -B(0)S(O0)88, -S(O0)SNS(O )NAU -СО288, 0 - (СНг)обО»вУ, -С(О)Н88, -С(5)88, -С(О)М(АУ)2, -С(5)М(8У)2, -OS(O)M(VU)2, -OS(O)NYA, -S(OMOVUNU, -
С(МОВУ)АЯ, -5(0)288, -5(0)з388, -502М(АУ)2, -5(0)Н88, -МАЗ5О2М(ВУ)», -МА?5БО2гНЯ, -Р(ІОХОНУ)»,-С(МОВУ)АЯ, -5(0)288, -5(0)з388, -502М(АУ)2, -5(0)Н88, -МАЗ5О2М(ВУ)», -MA?5BO2gNYA, -P(IOHONU )»,
ОР(ОХОНВВ)», -Р(ІФХОВ'О)», -ОР(ОМДОВ'О)», -МЩ(ОВУАЯУ -СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-М(ВУ)», та - (СНгомМне(о)вв.ОР(ОХОНВВ)», -Р(ФХОВ'О)», -ОР(ОМДОВ'О)», -МЩ(ОВУАЯУ -СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-М(ВУ)», and - (SNhomMne(o)vv.
У певних варіантах втілення сполук Формул (1)-«ІХ), Формули (І-А) та Формули (І-В), Кільце А вибирають з таких як: бензофураніл, бензофуразаніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензтіазоліл, бензотієніл, бензазепініл, бензімідазоліл, бензотіопіраніл, бензо|1,З|діоксол, бензо(Гр|фурил, бензо|Бігієніл, циннолініл, фуразаніл, фурил, фуропіридиніл, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, індолін-2- он, індазоліл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,8-нафтиридиніл, оксазоліл, оксаіндоліл, оксадіазоліл, піразоліл, піроліл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, хіноксалініл, хінолініл, хіназолініл, 4Н-хінолізиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл та тетразоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 В» груп, де коженIn certain embodiments of compounds of Formulas (1)-"IX), Formulas (I-A) and Formulas (I-B), Ring A is selected from the following: benzofuranyl, benzofurazanyl, benzoxazolyl, benzopyranyl, benzthiazolyl, benzothienyl, benzazepinyl, benzimidazolyl ) . and tetrazolyl, each of which is optionally substituted with 1-3 B" groups, wherein each
ВАХ незалежно вибирають з таких як: -Н8, -87, -ОВ", -ОВ8, -8'О, -ОВ8'О, -5А8, -МО», -СМ, -М(ВЗ)», -VAH is independently chosen from the following: -Н8, -87, -ОВ", -ОВ8, -8'О, -ОВ8'О, -5А8, -МО", -СМ, -М(ВЗ)», -
МАЗС(О)НЯ, 0 -МАРС(Б)АЯ, 0 -МАС(О)М(А?)», 0 -МАЗС(БМ(АУ)», 0 -МАСО2НУ, 0 -МАМАЯС(О)ВВ, СС-MAZS(O)NYA, 0 -MARS(B)AYA, 0 -MAS(O)M(A?)", 0 -MAZS(BM(AU)", 0 -MASO2NU, 0 -MAMAYAS(O)VV, SS -
МАЗМАС(ОМ(АУ)2, -МА?МА?СО»гВУ, -С(О0)С(О)Н88, -С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -(СНг)ибОгве, -С(О)Н8, -MAZMAS(OM(AU)2, -MA?MA?SO»gVU, -С(О0)С(О)Н88, -С(О)СНоС(О)ВВ, -СО2Н88, -(СНг)ибОгве, -С (O)H8, -
С(5)АЯ, -С(О)М(ВУ)2, -С(5)М(ВУ)2, -ОС(ОМ(ВУ)», -ОС(О)ВНЯ, -С(О)М(ОВВ)АЯ, -С(МОВУ)АЯ, -5(0)288,. -С(5)АЯ, -С(О)М(ВУ)2, -С(5)М(ВУ)2, -ОС(ОМ(ВУ)», -ОС(О)ВНЯ, -С(О)М (OVV)АЯ, -С(МОВУ)АЯ, -5(0)288,. -
З(О)зА8, -502М(82)2, -5(0)Н88,. -МА?5О2гМ(НУ)2, -МА?5О»НВ, -Р(ІХОВУ)2, -ОР(ФОХ(ОВВ)», -Р(ОХОВ 9)», -З(О)зА8, -502М(82)2, -5(0)Н88,. -MA?5O2gM(NU)2, -MA?5O»NV, -P(IHOVU)2, -OR(PHOH(OVV)", -P(OHOV 9)", -
ОР(ОХОНВ'О)», -МОНВ)НЯ, -СН-СНСО»ВВ -С(-МН)-М(ВУ)», та -(СНг)МНО(О)НУ. У інших варіантах втілення сполук Формул (1)-(«ІХ), Формули (І-А) та Формули (І-В), Кільце А вибирають з таких як: піридил, бензо|1,З|діоксол, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, або індоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 В" груп, де кожен К" незалежно вибирають з таких як: -Н8, -В"7, -ОВУ, -ОР(ОХОНВ'О)», -МОНВ)НЯ, -СН-СНСО»ВВ -С(-МН)-М(ВУ)», and -(СНg)МНО(О)НУ. In other variants of the embodiment of the compounds of Formula (1)-("IX), Formula (I-A) and Formula (I-B), Ring A is selected from such as: pyridyl, benzo|1,Z|dioxol, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, or indolyl, each of which is optionally substituted with 1-3 B" groups, where each K" is independently selected from such as: -H8, -B"7, -ОВУ, -
ОВ, -8о, -ОВо, -5588, -МО», -СМ, -М(ВУ)», -МАЗС(О)В8, -МАУС(5)А8, -МАС(ОМ(ВУ)2, -МАЗС(ЗІМ (ВУ) », -ОВ, -8о, -ОВо, -5588, -МО», -СМ, -М(ВУ)», -МАЗС(О)В8, -МАУС(5)А8, -МАС(ОМ(ВУ)2, -МАЗС (ZIM (VU) ", -
МА?СО»В8, -МА?МАЯС(О)Н8, -«МА"МАС(О)М(АУ)», -«МА"МАЗСО»НВ, -С(О)С(О)Н8, -С(О)СНгС(О)НУ8, -СО2Н88, -(бНг)нбО»ве, -С(О)88, -С(5)Н88, -С(О)М(АУ)2, -С(Б)М(ВУ)2, -«ОС(О)М(ВУ)2, -ОС(О)Н8Я, -С(О)М(ОВУНУ, -МА?СО»В8, -МА?МАЯС(О)Н8, -"MA"МАС(О)М(АУ)", -"МА"МAZСО»НВ, -С(О)С(О)Н8, -С (О)СНгС(О)НУ8, -СО2Н88, -(бНг)нбО»ве, -С(О)88, -С(5)Н88, -С(О)М(АУ)2, -С(Б) М(ВУ)2, -«ОС(О)М(ВУ)2, -ОС(О)Н8Я, -С(О)М(ОВУНУ, -
С(МОВУ)АЯ, -5(0)288, -5(0)з388, -502М(АУ)2, -5(0)Н88, -МАЗ5О2М(ВУ)», -МА?5БО2гНЯ, -Р(ІОХОНУ)»,-С(МОВУ)АЯ, -5(0)288, -5(0)з388, -502М(АУ)2, -5(0)Н88, -МАЗ5О2М(ВУ)», -MA?5BO2gNYA, -P(IOHONU )»,
ОР(ОХОНВВ)», -Р(ІФХОВ'О)», -ОР(ОМДОВ'О)», -МЩ(ОВУАЯУ -СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-М(ВУ)», та - (СНгомМне(о)вв.ОР(ОХОНВВ)», -Р(ФХОВ'О)», -ОР(ОМДОВ'О)», -МЩ(ОВУАЯУ -СН-СНСО»НУ, -С(-МН)-М(ВУ)», and - (SNhomMne(o)vv.
У певних варіантах втілення сполук Формул (1)-«ІХ), Формули (І-А) та Формули (І-В), Кільце А вибирають з таких як: феніл, тієніл, та піридил, та у інших варіантах втілення такі фенільні, тієнільні та піридильні групи є необов'язково заміщеними за допомогою 1-3 В" груп, де кожен КЕ" незалежно вибирають з таких як: -Н88, -87, -ОВ8, -ОВ8, -ВО, -ОВ8О, -588, -МО», -СМ, -М(ВУ)2, -МАУС(О)НУ, -In certain embodiments of compounds of Formulas (1)-"IX), Formulas (I-A) and Formulas (I-B), Ring A is selected from such as: phenyl, thienyl, and pyridyl, and in other embodiments such phenyl, thienyl and pyridyl groups are optionally substituted with 1-3 В" groups, where each КЕ" is independently selected from such as: -Н88, -87, -ОВ8, -ОВ8, -ВО, -ОВ8О, -588, - MO», -SM, -M(VU)2, -MAUS(O)NU, -
МА?С(5)А8Я, -МАЗС(О)М(ВУ)», -МАЗС(5)М(АУ)», -МАСО2Н, -МАМАЯС(О)НЯ, -МАМАС(ОМ(ВАУ)», -МА?С(5)А8Я, -MAZS(O)M(VU)", -MAZS(5)M(AU)", -MASO2N, -MAMAYAS(O)NYA, -MAMAS(OM(VAU)", -
МА?МА?СО2НВ, -С(О)С(О)Н8, -С(О)СНгС(О)В8, -СО»2Н88, -(СНаг)аСОгве, -С(О)Н88, -С(5)88, -С(О)М(АУ)», -MA?MA?СО2НВ, -С(О)С(О)Н8, -С(О)СНгС(О)Б8, -СО»2Н88, -(СНаг)аСОгве, -С(О)Н88, -С(5 )88, -S(O)M(AU)", -
С(Б)М(АУ)», -ОС(ОМ(АУ)», -ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АВ, -С(МОВВ)АВ, -5(0)288, -5(0)з388, -502М(АУ)», -S(B)M(AU)", -OS(OM(AU)", -OS(O)NYA, -S(O)M(OVU)AV, -S(MOVV)AV, -5(0)288 , -5(0)z388, -502M(AU)", -
5(0)Н8, -МА?5О2М(АУ)2, -МА?5О2НУ, -РІОХО ВУЗ)», -ОР(ФОХО НУ)», -Р(ХХОВ 9)», - ООР(ОХОВ' 9)», -ЩОВУНУ, -5(0)H8, -MA?5O2M(AU)2, -MA?5O2NU, -RIOJO UNIVERSITY)», -OR(FOHO NU)», -Р(ХХОВ 9)», - OOR(ОХОВ' 9)» , -SHOVUNU, -
Ссн-СснеО»Нне, -С(-МН)-М(ВУ)», та -СНг)оМне(О)вВ.Ссн-СснеО»Нне, -С(-МН)-М(ВУ)», and -СНг)оМне(О)вВ.
У певних варіантах втілення сполук Формул (1)-(ІХ), Формули (1І-А) та Формули (І-В), Кільце А являє собою феніл, необов'язково заміщений за допомогою 1-3 В" груп, де кожен ЕК" незалежно вибирають з таких як: -Н8, -В87, -ОВ8, -ОН8, -8О, -ОВТО, -588, -МО», -СМ, -М(ВУ)2, -МАЗС(О)Н8У, -МА»С(5)АВ, -In certain embodiments of the compounds of Formulas (1)-(IX), Formulas (1I-A) and Formulas (I-B), Ring A is phenyl, optionally substituted with 1-3 B" groups, where each EC " are independently chosen from such as: -H8, -B87, -ОВ8, -ОН8, -8О, -ОВТО, -588, -МО», -СМ, -М(ВУ)2, -МАЗС(О)Н8У, - MA»S(5) AV, -
МАС(О)М(АУ)», -МАУС(БІМ(АУ)», -МАСО»В8, -МАМАЗС(О)В8, -МА"МАС(О)М(АУ)», -МА"МА?СО»НВВ, -MAS(O)M(AU)", -MAUS(BIM(AU)", -MASO»B8, -MAMAZS(O)B8, -MA"MAS(O)M(AU)", -MA"MA?SO »NVV, -
С(О)С(О)Н, -С(О)СНеС(О)ВЯ, -СО2Н8, -«(СНег)пСО»НУ, -С(О)Н8, -С(5)Н88, -С(О)М(АУ)», -С(5)М(АУ)», -С(О)С(О)Н, -С(О)СНеС(О)ВЯ, -СО2Н8, -«(СНег)пСО»НУ, -С(О)Н8, -С(5)Н88, -С( O)M(AU)», -С(5)M(AU)», -
ОС(О)М(ВУ)», -ОС(О)НЯ, -С(О)М(ОВУ)АЯ, -С(МОНВ)АВ, -5(0)288, -5(0)388, -502М(85)», -5(0)Н8, -OS(O)M(VU)", -OS(O)NYA, -S(O)M(OVU)AYA, -S(MONV)AV, -5(0)288, -5(0)388, - 502M(85)", -5(0)H8, -
МА?ЗБО»М(НУ)», -МА?5О»НУ, -Р(ІФХОВУ)», -ОР(ІОХОНВУ)», -РІФХОВ'О)», -ОР(ІОХОНВ'О)», -МЩ(ОНУАВ, -MA?ZBO»M(NU)", -MA?5O»NU, -R(IFHOVU)", -OR(IOHONVU)", -RIFHOV'O)", -OR(IOHONV'O)", -MSH( ONUAV, -
Ссн-СснеО»Не, -С(-МН)-М(ВУ)», та -«СНазМНО(О)НВУ. У певних варіантах втілення сполук Формул (1)-(ІХ),Ссн-СснеО»Не, -С(-МН)-М(ВУ)», and -СНазМНО(О)НВУ. In certain embodiments of compounds Formula (1)-(IX),
Формули (І-А) та Формули (І-В), Кільце А являє собою піридил, необов'язково заміщений за допомогою 1-3 ВА груп, де кожен ВЕ" незалежно вибирають з таких як: -Н8, -87, -ОВ"7, -ОВ8, -В'Є, -ОВ'О, -588, -МО», -Formulas (I-A) and Formulas (I-B), Ring A is a pyridyl, optionally substituted with 1-3 BA groups, where each БЕ" is independently selected from such as: -H8, -87, -ОВ "7, -ОВ8, -ВІЕ, -ОВ'О, -588, -MO", -
СМ, -М(ВУ)2, -МАЯС(О)Н8, -МАУС(5)А8, -МАС(О)М(АУ)2, -МАЗС(5)М(А)2, -МА"СО»В8, -МА?МА"С(О)НУ, -SM, -M(VU)2, -MAYAS(O)H8, -MAUS(5)A8, -MAS(O)M(AU)2, -MAZS(5)M(A)2, -MA"SO" B8, -MA?MA"S(O)NU, -
МАМАС(О)М(АЗ)», -МА"МАСО»Ве, -С(О)С(О)Н8, -С(О)СНоС(О)В, -СО288, -«СНаг)бО»ве, -С(О)Н8, -MAMAS(O)M(AZ)", -MA"MASO»Ve, -С(О)С(О)Н8, -С(О)СНоС(О)В, -СО288, -СНаг)бО»ve, -С(О)Н8, -
С(5)АЯ, -С(О)М(ВУ)2, -С(5)М(ВУ)2, -ОС(ОМ(ВУ)», -ОС(О)ВНЯ, -С(О)М(ОВВ)АЯ, -С(МОВУ)АЯ, -5(0)288,. -С(5)АЯ, -С(О)М(ВУ)2, -С(5)М(ВУ)2, -ОС(ОМ(ВУ)», -ОС(О)ВНЯ, -С(О)М (OVV)АЯ, -С(МОВУ)АЯ, -5(0)288,. -
З(О)зА8, -502М(82)2, -5(0)Н88,. -МА?5О2гМ(НУ)2, -МА?5О»НВ, -Р(ІХОВУ)2, -ОР(ФОХ(ОВВ)», -Р(ОХОВ 9)», -З(О)зА8, -502М(82)2, -5(0)Н88,. -MA?5O2gM(NU)2, -MA?5O»NV, -P(IHOVU)2, -OR(PHOH(OVV)", -P(OHOV 9)", -
ОР(ОХОВ'9)», -ЩОНУН8, -«СНАСНОСО»НВВ, -«С(-МН)-М(ВУ)», та -«"СНгзаМнНОе(С)НВ.ОР(ОХОВ'9)", -ШЧОНУН8, -"СНАСНОСО»НВВ, -"С(-МН)-М(ВУ)", and -""СНгзаМнНОе(С)НВ.
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (Х), 7 во - 2 МIn certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (X), 7 vo - 2 M
Во МIn M
МН,MH,
Формула (Х).Formula (X).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (Х), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (Х-А),In certain embodiments, compounds of Formula (X), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (X-A),
В я - озIn I - lake
Во уIn
В МIn M
МН.MN.
Формула (Х-А).Formula (X-A).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ХІ),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (eg, hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (XI),
ВА веBA ve
В ча р цулиIn cha r tsula
В МIn M
МН,MH,
Формула (ХІ).Formula (XI).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ХІЇ) або Формули (ХІЇЇ),In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have a structure of Formula (XII) or Formula ( HIII),
в вin
Во -у Ме:In Me:
М - М ва М її М 5M - M and M her M 5
Мн, МН,Mn, Mn,
Формула (ХІЇ) Формула (ХП).Formula (ХИЙ) Formula (ХП).
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІ), В? та Ре, коли присутні, незалежно вибирають з таких як: Н, галоген, -С(О)ОВ, -С(О)8, -С(О)М(А" 82), -М(АВ 2), -М(АЗ)», -In certain embodiments of the compounds Formula (I), (I-A), (I-B) and (1)-(XI), B? and Re, when present, are independently selected from such as: H, halogen, -С(О)ОВ, -С(О)8, -С(О)М(А" 82), -М(АВ 2), - M(AZ)", -
МНМА)», -587,. -"СНаг)пО В, -(СНг)пів?, -Н8, -8То, -О1 КВ, -ОГ Ко, бі-Свалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сі-MNMA)", -587,. -"СНаг)пО Б, -(СНг)пив?, -Н8, -8То, -О1 КВ, -ОГ Ко, bi-Svalalkyl, C-Swheteroalkyl, C-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Сго-Свалкін, С--Свалкокси група, Сі-Свєгалоалкокси група, арил, гетероарил,Svhaloalkyl, Co-Svalkene, Co-Svalkyne, C--Svalkoxy group, C-Svalhaloalkyl group, aryl, heteroaryl,
Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі--Свгетероалкіл, С1-C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, where each of the groups, such as: C1-Swalkyl, C1-Swheteroalkyl, C1-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Сго-Свалкін, С--Свалкокси група, Сі-Свгалоалкокси група, Сз-Свциклоалкіл, абоC 1 -Shaloalkyl, C 2 -Swalkene, C 2 -Swalkyne, C--Swalkoxy group, C 3 -Swhaloalkyl group, C 3 -C 2 cycloalkyl, or
Сз-Свгетероциклоалкіл, радикалу ЕВ" та ЕК? необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -0, -МО», -8", -ОВ8, -С(О)Н8, -ОС(О)Н, -С(О)ОН, -C3-Swheterocycloalkyl, radical EB" and EK? is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -CM, -0, -MO", -8", -ОВ8, -С (O)H8, -OC(O)H, -C(O)OH, -
М(ВУ)», -РІФХОНВЗ)2, -ОР(ФОХОВВЗ)», -Р(ОХОВ9)2, -ОР(ОХО ВО)», -С(О)М(ВАЗУ)», -5І(А88)з, -5(0)288, -Б(О) НВ, - 5(0)2 М(ВУ)2, та -МА?5(0)288, та де кожна з арильних та гетероарильних груп радикалу ВК" та о необов'язково є заміщеною за допомогою 1-3 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -87, -ОВН8, -С(0)Н88. -ОС(О)НЯ, -С(О0)ОВ8, -М(ВЗ)2, -Р(ІОХОНВЗ)», -ОР(ІОХОВУ)», -Р(ФХОВ'О», -M(VU)", -RIFKHONVZ)2, -OR(FOHOVVZ)", -P(OKHOV9)2, -OR(OKHO VO)", -S(O)M(VAZU)", -5I(A88)z . is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from such as: halogen, -СМ, -87, -ОВН8, -С(0)Н88, -ОС(О)НЯ, -С(О0)ОВ8 , -M(VZ)2, -P(IOHONVZ)", -OR(IOHOVU)", -R(FHOV'O", -
ОР(ОХОВ'О)», -С(О)М(ВУ)», -5(А8)з, -5(0)288, -5(0)Н88, -5(0)2 М(ВУ)2, та -МАУ5(О)2НУ. У інших варіантах втілення, КЗ та НК», або К- та Р», або ЕЕ та КУ, коли знаходяться на суміжних кільцевих атомах, можуть бути необов'язково зв'язані разом з утворенням 5-6б-ч-ленного кільця, де 5-6б--ленне кільце є необов'язково заміщеним за допомогою К"7.ОР(ОХОВ'О)», -С(О)М(ВУ)», -5(А8)з, -5(0)288, -5(0)Н88, -5(0)2 М(ВУ) 2, and -MAU5(O)2NU. In other embodiments, KZ and NK", or K- and P", or EE and KU, when located on adjacent ring atoms, can be optionally bonded together to form a 5-6b-membered ring, where 5-6b--the ring is optionally substituted with K"7.
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІЇ), кожен І! незалежно вибирають з таких як: зв'язок, -"О(СНг)т)-, Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Сго-Свалкінілен, де кожен з таких як: Сі-Свалкіл, Сг-Свалкенілен та С2о-Свалкінілен радикалу ЇЇ необов'язково заміщений за допомогою 1-4 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОН8, -М(ВУ)2, -Р(ІОХОНВ)», -ОР(ОХОНВ)», -Р(ОХОВ'9)», та -ОР(ОХОВ' 9)».In certain embodiments of the compounds Formula (I), (I-A), (I-B) and (1)-(XIII), each I! are independently selected from such as: bond, -"O(CHg)t)-, Si-Svalkyl, Co-Svalkenylene and C0-Svalkynylene, where each of such as: Si-Svalkyl, Cg-Svalkenylene and C2o-Svalkynylene radical It is optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from such as: halogen, -Н8, -ОН8, -М(ВУ)2, -Р(ИОХОНВ)», -ОР(ОХОНВ)», -Р (OKHOV'9)", and -OR(OKHOV' 9)".
У певних варіантах втілення сполук Формул (1), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІ!), В" та Р», коли присутні, незалежно вибирають з таких як: Н, галоген, -«С(О)ОВ, -С(О)8", -С(О)М(В В), «ЩА В), -М(ВУ)», -In certain embodiments of compounds of Formula (1), (I-A), (I-B) and (1)-(XI!), B" and P", when present, are independently selected from such as: H, halogen, -"С(О)ОВ, -С(О)8", -С(О)М(В В), "ШЧА В", -М(ВУ)", -
МНМА)», -587,. -"СНаг)пО В, -(СНг)пів?, -Н8, -8То, -О1 КВ, -ОГ Ко, бі-Свалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сі-MNMA)", -587,. -"СНаг)пО Б, -(СНг)пив?, -Н8, -8То, -О1 КВ, -ОГ Ко, bi-Svalalkyl, C-Swheteroalkyl, C-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Сго-Свалкін, С--Свалкокси група, Сі-Свєгалоалкокси група, арил, гетероарил,Svhaloalkyl, Co-Svalkene, Co-Svalkyne, C--Svalkoxy group, C-Svalhaloalkyl group, aryl, heteroaryl,
Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сі--Свгетероалкіл, С1-C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, where each of the groups, such as: C1-Swalkyl, C1-Swheteroalkyl, C1-
Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Сг-Свалкін, Сі--Свалкокси група, Сі--Свгалоалкокси група, Сз-Свциклоалкіл, Сз-Svhaloalkyl, Co-Svlkene, Cg-Svlkyne, C--Svlkoxy group, C--Svhaloalkyl group, Cz-Svcycloalkyl, Cz-
Свгетероциклоалкіл, арил та гетероарил, радикалів К" та ЕЕ» необов'язково заміщена за допомогою 1-3Suheterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals K" and EE" are optionally substituted with 1-3
В".IN".
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ХІМ), й А 1 т 0-3 їй М:In certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers and mixtures of these isomers have the structure of Formula (XIM), and A 1 t 0-3 her M:
А схA sh
Е МE M
МН,MH,
Формула (ХІМ).Formula (CHEM).
У певних варіантах втілення сполук Формул (1), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІМ), В" вибирають з таких як: Н,In certain variants of the embodiment of the compounds of Formula (1), (I-A), (I-B) and (1)-(KHIM), B" are selected from such as: H,
С:і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, Со-Свалкін, Сі-Свалкокси група, Сі-Свгалоалкокси група та Сз-Свгетероциклоалкіл, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Сз-C:i-Salkyl, C3-Swcycloalkyl, C3-Swheteroalkyl, C1-Swhaloalkyl, Co-Swalkene, Co-Swalkyne, C1-Swallowoxy, C1-Swhaloalkyl and C3-Swheterocycloalkyl, wherein each of the groups such as: C- Svalkil, Sz-
Свциклоалкіл, С.і-Свгетероалкіл, Сі-Свгалоалкіл, Со-Свалкен, С2-Свалкін, Сі-Свалкокси група, Сі1-Swcycloalkyl, C1-Swheteroalkyl, C1-Swhaloalkyl, C-Svalkene, C2-Svalkyne, C-Svaloxy group, C1-
Свгалоалкокси група, та Сз-Свгетероциклоалкіл, радикалу К" необов'язково заміщена за допомогою 1-The α-haloalkyl group, and C3-α-heterocycloalkyl, radical K" is optionally substituted by 1-
З ВЗ групи, та кожен К"З незалежно вибирають з таких як: галоген -СМ, -О, -І ВУ, - ОВ, -ОГ КУ, -І ВО, -From VZ group, and each K"Z is independently chosen from the following: halogen -SM, -О, -I VU, - ОВ, -OG KU, -I VO, -
ОВ, -О01 Ко, -І88, -ОВ8, -О1 8, -1588, -І58'О, - С(О0)88, -ОЇ С(О)Н8, - (0), - С(О)ВО, -ОВ, -О01 Ко, -И88, -ОВ8, -О1 8, -1588, -И58'О, - С(О0)88, -ОИ С(О)Н8, - (0), - С(О)ВО , -
ГОС(ООНВ, - С(О)МАУВА", - С(О)МАНВ, -І М(ВУ)», «МАВ -І МАВ, - С(ОМ(ВУ)», -І (0288, -І (0) НВ,GOS(OONV, - S(O)MAUVA", - S(O)MANV, -I M(VU)", "MAV -I MAV, - S(OM(VU)", -I (0288, -I ( 0) HB,
-ЇГФ(О)МАЗОН, -ІМАС(О)НЯ, - МАС(ОНВВ, - С(-М-ОВ8)А8, - С(-МН)-МНОВ8, -МНО(-МН)МН», С --YHF(O)MAZON, -IMAS(O)NYA, - MAS(ONVV, - С(-М-ОВ8)А8, - С(-МН)-МНОВ8, -МНО(-МН)МН», С -
І 5(О)2М(АУ)2, -О1 5Б(О)2М(АУ)2, -ІМА?Б(О)2НЯ, -І С(О)МАР (ВУ), -ГРІОХОВУ)», -ОР(ОХОВУ)», -I 5(O)2M(AU)2, -O1 5B(O)2M(AU)2, -IMA?B(O)2NYA, -I S(O)MAR (VU), -GRIOHOVU)", -OR (PROTECTION)", -
ГР(ІФОХОВ"9)» та -ОІ Р(ІОХОВ'9)».GR(IFOHOV"9)" and -OI R(IOHOV'9)".
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІМ), В" являє собою арильну або гетероарильну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-3 ВЗ груп та кожен КЗ незалежно вибирають з таких як: галоген, -СМ, -І 8, -Г ОВ, -ОГ Не, -Г АТО, - 089, -ОЦА о, -І 88, - ОВ8, -ОГ 8, -In certain embodiments of the compounds of Formula (I), (I-A), (I-B) and (1)-(CHM), B" represents an aryl or heteroaryl group, optionally substituted by 1-3 BZ groups and each short circuit is independently selected from such as: halogen, -SM, -I 8, -Г ОВ, -ОГ Не, -Г АТО, - 089, -ОКА о, -И 88, - ОБ8, -ОГ 8, -
І 5А8, -І 589, - С(О)НА8, -ОЇ С(О)Н8, - (ОО, - С(О)8о, - ОС), - С(О)МАЯА", - С(О)МАВ, -И 5А8, -И 589, - С(О)НА8, -ОЙ С(О)Н8, - (ОО, - С(О)8о, - ОС), - С(О)МАЯАА", - С(О) MAV, -
ГМ(Ая)», -МАЯАЯ, - МАТ, -Г С(О)М(АУ)», -І5(О)2А8, -Ї5(О)НЯ, - С(О)МАЗОН, -ІМАЗС(О)Н, -ГМ(Ая)», -МАЯАЯА, - MAT, -Г С(О)М(АУ)», -И5(О)2А8, -Й5(О)НЯ, - С(О)МАЗОН, -ИМАЗС(О) N, -
МАСОЮ, -І С(-М-ОВ8)А8, - С(-МН)-МНОВ8, -МНО(-МН)МН», -І 5(О0)2М(АУ)», -0І 5(О2М(ВУ)», -BY MASS, -I С(-М-ОВ8)А8, - С(-МН)-МНОВ8, -МНО(-МН)МН», -И 5(О0)2М(АУ)», -0И 5(О2М(ВУ )", -
МАУБ(О)2гН8, -Г С(О)МАРІ МАУ)», -ГР(ОХО ВВ)», -РОР(ОХОВНЗ)», -ГР(ІОХОВ' 9)» та -ОЇГ Р(ІФХОВ' 9)».MAUB(O)2гН8, -Г С(О)MARI MAU)», -GR(OKHO VV)», -ROR(OHOVNZ)», -GR(IOHOV' 9)" and -OYIG R(IFHOV' 9)" .
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІМ), В" вибирають з таких як Н,In certain variants of the embodiment of the compounds Formula (I), (I-A), (I-B) and (1)-(CHM), B" is selected from such as H,
Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-Свгетероциклоалкіл, та С:-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, та Сз-C3-Salkyl, C3-Swcycloalkyl, and C3-Swheterocycloalkyl, and C:-Swalkyl, C3-Swcycloalkyl, and C3-
Свгетероциклоалкіл групи кожен необов'язково заміщений за допомогою 1-3 ВЗ груп та кожен ВЗ незалежно вибирають з таких як: галоген, 0, Сі-Свгалоалкіл, І ВУ, І ВУ, ОЇ В та - ОН.Svheterocycloalkyl groups are each optionally substituted with 1-3 BZ groups and each BZ is independently selected from such as: halogen, 0, C-Svhaloalkyl, I VU, I VU, ОЙ B and - OH.
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІМ), В" являє собою арильну або гетероарильну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-3 В'З груп та кожен КЗ незалежно вибирають з таких як: галоген, Сі-Свгалоалкіл, І КУ, І ВУ, ОСІ Ве та - ОН.In certain embodiments of the compounds of Formula (I), (I-A), (I-B) and (1)-(CHM), B" represents an aryl or heteroaryl group, optionally substituted by 1-3 B' From the groups and each KZ is independently chosen from the following: halogen, C-Svhaloalkyl, I KU, I VU, OSI Ve and - OH.
У певних варіантах втілення сполук Формул (1), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІМ), кожен Ї незалежно вибирають з таких як: зв'язок, -"О(СНг)т)-, Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Сго-Свалкінілен, де кожен з таких як: Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Со-Свалкінілен, радикалу ЇЇ необов'язково заміщений за допомогою 1-4 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОН8, -М(АЗ)2, -Р(ІОХОНВ)», -ОР(ОХОНВ)», -Р(ОХОВ'9)», та -ОР(ОХОВ' 9)».In certain embodiments of the compounds of Formulas (1), (I-A), (I-B) and (1)-(CHM), each Y is independently selected from such as: bond, -"O(CHg)t) -, Si-Svalkyl, Co-Svalkenylene, and Sgo-Svalkynylene, where each of such as: Si-Svalkyl, Co-Svalkenylene, and Co-Svalkynylene, the radical of Y is optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from the following as: halogen, -H8, -OH8, -M(AZ)2, -P(IOHONB)", -OR(OHONB)", -P(OHOV'9)", and -OR(OHOHV'9)".
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ХМ), (ВIn certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (XM), (B
У з ХХIn the XX century
ДО Се в их кмTO Se in their km
В МIn M
МН,MH,
Формула (ХМ).Formula (XM).
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати (наприклад, гідрати), М-оксидні похідні, похідні проліків, захищені похідні, окремі ізомери та суміш цих ізомерів, мають структуру Формули (ХМІ), (вд А 7 ВЕ К в их й льIn certain embodiments, compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates), M-oxide derivatives, prodrug derivatives, protected derivatives, individual isomers, and mixtures of these isomers have the structure of Formula (XMI), A 7 VE K in their and l
Е МE M
МН,MH,
Формула (ХМІ).Formula (XMI).
У певних сполуках Формули (ХМ) або (ХМІ), ВЕ", ВА та ЕЗ незалежно вибирають з таких як: Н, -СНз, -СНеСН», -СЕз, -«СНг2ОН, -ОСН»з, -СООСН», -СООСНеСН 5, Р, СІ, Ві, -СНгОСН»з, СНгОСНеСН», -М(СНвз)», - (О(СНг)г)2ОН, -О(СНг)24-ОН, -О(СНег)2-а-(РОзН»г), -О(СН2г)24-СООН, -О(СН2г)24-СН(СНз)», С2-Св алкіл, заміщений за допомогою 1-3 замісників, вибраний з таких як: -ОН, -СНз, циклопропіл, -О(СН?г)2г-4-In certain compounds, Formulas (XM) or (XMI), VE", BA and EZ are independently selected from the following: СООСНеCH 5, P, SI, Vi, -CHgОСН»z, CHgОСНеCH», -M(CHvz)», - (O(CHg)g)2OH, -O(CHg)24-OH, -O(CHg)2- a-(POzH»g), -O(CH2g)24-COOH, -O(CH2g)24-CH(CH3)", C2-Cv alkyl, substituted with 1-3 substituents, selected from such as: -OH , -CH3, cyclopropyl, -O(CH?g)2g-4-
СООН, -О(СНг)24(РОзНг), -СООН, СООСН», та -СООСНоСН:І. У деяких варіантах втілення таких сполук, В" являє собою Н. У певних з цих сполук, фенольне кільце фенетильної групи має від однієї до трьох Е"З груп. Необов'язково, Б" являє собою Н або -СНз. У певних варіантах втілення, ці сполуки мають дві В" групи, та ті КЕ" групи вибирають з групи, що включає такі як: -СНз, -СНеСНз, -СЕз, -СООН, -О(СНг)24(РозНГ), -СООН, СООСН», and -СООСНоСН:И. In some embodiments of such compounds, B" represents H. In certain of these compounds, the phenolic ring of the phenethyl group has from one to three E"Z groups. Optionally, B" represents H or -CH3. In certain embodiments, these compounds have two B" groups, and those KE" groups are selected from the group consisting of: -CH3, -CHneCH3, -CE3, -
СНгОН, -ОСН», -СООСН», -чХООСНСН з, Е, СІ, Ві, -СНгОсСнН», -СНгОСНегСН», -М(СНз)2г, -«(О(СН?г)г)2-ОН, -CHhOH, -OSH», -СООСН», -chHOOSHSN with, E, SI, Vi, -CHhOsSnH», -CHhOSNegCH», -M(CH3)2g, -«(О(CH?g)g)2-OH, -
О(СНг)25А-ОН, -О(СНг)2г-4-(РОзНег),. -О(СНг)24-СООН, -О(СНг)2-4-СН(СНз)г, С2-Св алкіл, заміщений за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: -ОН, -СНз, циклопропіл, -О(СНг)2-4-СООН, -O(CHg)25A-OH, -O(CHg)2g-4-(POzNeg). -О(СНг)24-СООН, -О(СНг)2-4-СН(СН3)г, С2-Св alkyl substituted with 1-3 substituents selected from such as: -ОН, -СН3, cyclopropyl , -O(CHg)2-4-COOH, -
О(СНЗг)гА(РОзНаг), -СООН, СООСН», та -СООСНеСН:».О(СНЗг)гА(РозНаг), -СООН, СООСН», and -СООСНеСН:».
У певних варіантах втілення сполук Формули ХІЇЇ, ХІМ, ХМ або ХМІ, сполуку вибирають з таких як: 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол;. 2-(4-метокси-2- метилфенетил)-8-метил-бензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2,4- диметилфенетил)бензо ШИ 7|нафтиридин-5-амін; етил 4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо|ЦП1, 7|Інафтиридин- 2-іл)етил)-3-метилбензоат; 2-(4-(диметиламіно)фенетил)-8-метил-бензоЩ/И1,7|Інафтиридин-5-амін, та 2-(4-метокси-фенетил)-8-метилбензо ШИ, 7|нафтиридин-5-амін. Кожна з цих сполук окремо включає кращий варіант втілення сполук, композицій, та способів, розкритих у цьому описі.In certain variants of the embodiment of the compounds of the Formula XIII, XIM, XM or XMI, the compound is selected from such as: 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)- 3-methylphenyl)propan-2-ol;. 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methyl-benzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine; 2-(2,4- dimethylphenethyl)benzo SHI 7|naphthyridin-5-amine; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo|CP1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 2-(4-(Dimethylamino)phenethyl)-8-methyl-benzoS/I1,7|Naphthyridin-5-amine, and 2-(4-methoxy-phenethyl)-8-methylbenzoSHI, 7|Naphthyridin-5-amine . Each of these compounds separately includes a preferred embodiment of the compounds, compositions, and methods disclosed herein.
У певних варіантах втілення сполуки Формули (І), як розкрито у цьому описі, об'єднують з антигеном, та необов'язково носієм, фармацевтично прийнятним наповнювачем або допоміжною речовиною, з одержанням імуногенної композиції. У певних варіантах втілення сполуки Формули (ХМІ), як розкрито у цьому описі, об'єднують з антигеном, та необов'язково носієм, фармацевтично прийнятним наповнювачем або допоміжною речовиною, з одержанням імуногенної композиції. У інших варіантах втілення, такі імуногенні композиції включають сполуку Формули (Ії) та антиген, де антиген включає, але не обмежується наведеними, бактеріальний антиген, вірусний антиген, грибковий антиген, пухлинний антиген, або антиген, пов'язаний з 5ТО, хворобою Альцгеймера, розладами дихання, аутоїмунними розладами, такими як, тільки для прикладу, ревматоїдний артрит або вовчак, педіатричними розладами та ожирінням, та де кількість сполуки являє собою кількість, ефективну для посилення імунної реакції на антиген у суб'єкта, якому вводять композицію. У інших варіантах втілення, такі імуногенні композиції включають сполуку Формули (ХМІ) та антиген, де антиген включає, але не обмежується наведеними, бактеріальний антиген, вірусний антиген, грибковий антиген, пухлинний антиген, або антиген пов'язаний з 5ТО, хворобою Альцгеймера, розладами дихання, аутоїмунними розладами, такими як, тільки для прикладу, ревматоїдний артрит або вовчак, педіатричними розладами та ожирінням, та де кількість сполуки являє собою кількість, ефективну для посилення імунної реакції на антиген у суб'єкта, якому вводять композицію. Підходящі антигени для застосування у таких імуногенних композиціях розкриті у цьому описі.In certain embodiments, a compound of Formula (I) as disclosed herein is combined with an antigen, and optionally a carrier, a pharmaceutically acceptable excipient or excipient, to form an immunogenic composition. In certain embodiments, the compounds of Formula (XMI) as disclosed herein are combined with an antigen, and optionally a carrier, a pharmaceutically acceptable excipient or excipient, to form an immunogenic composition. In other embodiments, such immunogenic compositions comprise a compound of Formula (II) and an antigen, wherein the antigen includes, but is not limited to, a bacterial antigen, a viral antigen, a fungal antigen, a tumor antigen, or an antigen associated with 5TO, Alzheimer's disease, respiratory disorders, autoimmune disorders such as, by way of example only, rheumatoid arthritis or lupus, pediatric disorders, and obesity, and wherein the amount of the compound is an amount effective to enhance an immune response to the antigen in a subject to whom the composition is administered. In other embodiments, such immunogenic compositions include a compound of Formula (XMI) and an antigen, wherein the antigen includes, but is not limited to, a bacterial antigen, a viral antigen, a fungal antigen, a tumor antigen, or an antigen associated with 5TO, Alzheimer's disease, disorders respiratory, autoimmune disorders such as, by way of example, rheumatoid arthritis or lupus, pediatric disorders, and obesity, and wherein the amount of the compound is an amount effective to enhance an immune response to the antigen in a subject to whom the composition is administered. Suitable antigens for use in such immunogenic compositions are disclosed herein.
У певних варіантах втілення, такі імуногенні композиції включають бактеріальний антиген штамуIn certain embodiments, such immunogenic compositions include a bacterial antigen strain
Меївззегпіа тепіпойіде5, такий як серогрупа А, С, М/135, М та/або В. Специфічні антигени для застосування у цих композиціях розкриті у цьому описі. У інших варіантах втілення, такі імуногенні композиції, та інші, що забезпечуються в даному описі, використовують як вакцини; їх застосування у лікуванні розладів, пов'язаних з антигеном, що включається у композицію, розкриті у цьому описі.Meyvzegpia tepipoide5, such as serogroup A, C, M/135, M and/or B. Specific antigens for use in these compositions are disclosed herein. In other embodiments, such immunogenic compositions and others provided herein are used as vaccines; their use in the treatment of disorders associated with the antigen included in the composition is disclosed in this description.
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХМІ), кожен КЗ незалежно вибирають з таких як: ГК, 1 ОВ, І 88, -Г ОВ, -І588, І БА, - (ООН, - (ВУ), - С(О)М(ВУ)», -In certain variants of the embodiment of the compounds Formulas (I), (I-A), (I-B) and (1)-(KHMI), each short circuit is independently selected from such as: GK, 1 ОВ, I 88, -Г ОВ, - I588, I BA, - (UN, - (VU), - C(O)M(VU)", -
І 5Б(О02Н88, -і 5(О)Н8, -І Р(ІОХОНВ)», -ОІ Р(ІФХОВЗ)», - Р(ІФОХОВ' 9)» та -ОЇ Р(ІФХОВ' 9)».И 5Б(О02Н88, -и 5(О)Н8, -И Р(ИОХОНВ)», -ОИ Р(IFHOVZ)», - Р(IFOHOV' 9)» and -ОЙ R(IFHOV' 9)».
У певних варіантах втілення сполук Формул (1), (І-А), (І-В) та (1)-(ХМІ), кожен Ї незалежно вибирають з таких як: зв'язок, -"О(СНг)т)-, Сі-Свалкіл, Со-Свалкенілен та Сг-Свалкінілен, де кожна з груп, таких як: Сі-Свалкіл, Се-Свалкенілен та С2-Свалкінілен, радикалу І. необов'язково заміщена за допомогою 1-4 замісників, що незалежно вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОН8, -М(ВУ)2, -Р(ІОХОНВ)», -ОР(ОХОНВ)», -Р(ФХОВ9)», та -ОР(ОХОВ" 9)».In certain embodiments of the compounds of Formulas (1), (I-A), (I-B) and (1)-(HMI), each Y is independently selected from such as: bond, -"O(CHg)t) -, Si-Svalkyl, Co-Svalkenylene and Cg-Svalkynylene, where each of the groups, such as: Si-Svalkyl, Se-Svalkenylene and C2-Svalkynylene, of radical I. is optionally substituted with 1-4 substituents, which independently choose from such as: halogen, -H8, -OH8, -M(VU)2, -P(IOHONB)", -OR(OHOHNB)", -P(PHHOV9)", and -OR(OHHOV" 9)" .
У певних варіантах втілення сполук Формул (1), (І-А), (І-В) та (1)-(ХМІ), В' та К2 кожен являє собоюIn certain embodiments of the compounds of Formulas (1), (I-A), (I-B) and (1)-(HMI), B' and K2 each represent
Н.N.
У певних варіантах втілення сполук Формул (1), (І-А), (І-В) та (1)-(ХМІ), ВЗ та Є, коли присутні, незалежно вибирають з таких як: Н, галоген, Сі-Свалкіл, Се-Свалкен, Сго-Свалкін та Сі-Свалкокси група.In certain embodiments of the compounds of Formula (1), (I-A), (I-B) and (1)-(HMI), BZ and E, when present, are independently selected from such as: H, halogen, Si-Svalkyl , Se-Swalken, Sgo-Swalkin and Si-Swalkoksi group.
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХМІ), В'"Є являє собою арил або гетероарил, де арильні та гетероарильні групи необов'язково заміщені за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОНВ, І В? та -М(АЗУ)». У інших варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (1-В) та (1)-(ХМІ), В'? являє собою феніл, необов'язково заміщений за допомогою 1-3 замісників, що вибирають з таких як: галоген, -Н8, -ОН8, та -М(ВУ)».In certain embodiments of the compounds of Formulas (I), (I-A), (I-B) and (1)-(HMI), B'"E represents aryl or heteroaryl, where aryl and heteroaryl groups are optionally substituted by with the help of 1-3 substituents selected from such as: halogen, -H8, -ONB, IB? and -M(AZU)". In other variants of the embodiment of compounds Formula (I), (I-A), (1- B) and (1)-(HMI), B'? represents phenyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected from such as: halogen, -H8, -OH8, and -M(ВУ)» .
У певних варіантах втілення сполук Формул (І), (І-А), (І-В) та (1)-(ХІ), АВ? вибирають з таких як: Н,In certain embodiments of compounds Formula (I), (I-A), (I-B) and (1)-(XI), AB? choose from such as: H,
Сі-Свалкіл та Сі-Свгалоалкіл.C-Svalkyl and C-Svhaloalkyl.
У певних варіантах втілення сполука Формул (І) являє собою таку як: З-хлор-2- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-метилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; піримідо|4,5-с)хінолін-5- амін; 2-(етоксиметил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; піримідо|4,5-с)хінолін-3,5-діамін; 3- (метилтіо)піримідо|4,5-с)хінолін-5-амін; (Е)-2-(2-циклопропілвініл)/бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-2- (пент-1-еніл)бензо|ЦИ1, УІнафтиридин-5-амін; 4-(5-амінобензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)-2-метилбут-3-ин- 2-ол; 2-пентилбензо (1,7 |нафтиридин-5-амін; (Е)-2-(проп-1-еніл)бензо Ч(1,7|нафтиридин-5-амін; (Е)-2- (З-фенілпроп-1-еніл/бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; / 2-(2-циклопропілетил)бензо ЦІ, 7Інафтиридин-5- амін; 4-(5-амінобензо|(ЩИ1,7|нафтиридин-2-іл)-2-метилбутан-2-ол; 2-пропілбензо|(ЦИ1, УІнафтиридин-5- амін; 2-(3-фенілпропіл)/бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; 2-етилбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(2- метилпроп-1-еніл)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; /2-ізобутил-бензо(ЦИ1,7|Інафтиридин-5-амін; (Е)-2- (2,4-дифторстирил)бензо|Ц1, ЯІнафтиридин-5-амін; /(Е)-2-(гекс-1-еніл)/бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін;In certain embodiments, the compound of Formula (I) is as follows: 3-chloro-2-methylbenzo Х1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-methylbenzo DY, 7|Inaphthyridin-5-amine; pyrimido|4,5-c)quinolin-5-amine; 2-(ethoxymethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; pyrimido|4,5-c)quinoline-3,5-diamine; 3-(methylthio)pyrimido|4,5-c)quinolin-5-amine; (E)-2-(2-cyclopropylvinyl)/benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-2-(pent-1-enyl)benzo|CI1, UInaphthyridin-5-amine; 4-(5-aminobenzo[C1,7]Inaphthyridin-2-yl)-2-methylbut-3-yn-2-ol; 2-pentylbenzo (1,7|naphthyridin-5-amine; (E)-2-(prop-1-enyl)benzo H(1,7|naphthyridin-5-amine; (E)-2- (Z-phenylprop -1-enyl/benzo CY, 7|naphthyridin-5-amine; / 2-(2-cyclopropylethyl)benzo CY, 7Naphthyridin-5-amine; 4-(5-aminobenzo|(CH1,7|naphthyridin-2-yl )-2-methylbutan-2-ol; 2-propylbenzo|(ХІ1, ХInaphthyridin-5-amine; 2-(3-phenylpropyl)/benzo|ХІ1, ХInaphthyridin-5-amine; 2-ethylbenzo ХІ, 7Inaphthyridin-5- amine; 2-(2-methylprop-1-enyl)benzo|DY,7|naphthyridin-5-amine; /2-isobutyl-benzo(ЦЙ1,7|Inaphthyridin-5-amine; ,4-difluorostyryl)benzo|C1, Y-naphthyridin-5-amine; /(E)-2-(hex-1-enyl)/benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine;
(Е)-2-(2-циклогексилвініл)-бензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; Е)-2-(3- (трифторметил)стирил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; (Е)-2-(3- метоксистирил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-вінілбензо|ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8- метил-2-стирилбензо| ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(2-циклогексилетил)бензо|Д/И1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-фторбензо| ЩІ, 7УІнафтиридин-5-амін; /2-(3-"«трифторметил)фенетил)бензо|Д1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(2,4-дифтор-фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(З-метоксифенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-(E)-2-(2-cyclohexylvinyl)-benzo DY, 7-Inaphthyridin-5-amine; Е)-2-(3- (trifluoromethyl)styryl)benzo|CI1, YInaphthyridin-5-amine; (E)-2-(3-Methoxystyryl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-vinylbenzo|ЦИ1,7|naphthyridin-5-amine; (E)-8-methyl-2-styrylbenzo| DY, 7-Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-cyclohexylethyl)benzo|D/I1,7UInaphthyridin-5-amine; 2-fluorobenzo| SHI, 7UInaphthyridin-5-amine; /2-(3-"trifluoromethyl)phenethyl)benzo|D1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(2,4-difluoro-phenethyl)benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(З -methoxyphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridine-
Б-амін; 2-гексилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-етил-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; 8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-фенетилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; метил 5- амінобензо| 11, 7ЯІнафтиридин-З-карбоксилат; 5-аміно-М-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-З-карбоксамід; (5-амінобензо| ДИ, 7|нафтиридин-3-іл)метанол; 8-фенілбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 3- (етоксиметил)-бензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; бензоЩИ,7|нафтиридин-3,5-діамін; бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; метил 5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-8-карбоксилат; 5- амінобензо| ДИ, 7|нафтиридин-8-карбонова кислота; етил 5-амінобензо|(ДИ1,7|нафтиридин-8- карбоксилат; (5-амінобензо ЩІ, 7|нафтиридин-8-іл)метанол; 5-аміно-бензо| ДИ, 7|нафтиридин-3- карбонова кислота; 5-амінобензо ДИ, 7|нафтиридин-3-карбальдегід; 2-(0- толілетиніл)/бензо|ЩИ1,7|нафтиридин-5-амін; / 2-(м-толілетиніл)/бензоЩИ,7|Інафтиридин-5-амін; /- 2-(п- толілетиніл/бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін;. 2-(2-метилфенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(3- метилфенетил)-бензощИи,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-метилфенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 3- хлор-2-(етоксиметил)бензо|(ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; піразиної|2,3-с|хінолін-5-амін; 9- хлорбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-хлорбензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 9- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 10-метилбензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; етил 5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-9-карбоксилат; 5-амінобензо| ДИ, 7|Інафтиридин-9-карбонова кислота; 8- метоксибензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 7-фторбензо| 1, 7Інафтиридин-5-амін; 8- (метилсульфоніл)бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8-(трифторметил)-бензо ДИ, 7нафтиридин-5-амін; 8- фторбензо ЩІ, 7/|Інафтиридин-5-амін; З-метоксибензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; 3- бутоксибензо|Ц1, ЯІнафтиридин-5-амін; 3-(бензилокси)бензо| ДИ, 7УІнафтиридин-5-амін; 3- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; З-хлорбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; МЗ,МЗ- диметилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-3,5-діамін; МЗ-бутилбензо| ЦИ, 7|нафтиридин-3,5-діамін; 3- вінілбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; З-етилбензо| ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін; 3- фторбензо ЩІ, 7/|Інафтиридин-5-амін; 2-(трифторметил)бензо|Д(И1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2- метоксибензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(бензилокси)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2- вінілбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-фенілбензо| ДИ, ЯІнафтиридин-5-амін; (Е)-2- стирилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-фенетилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-2-(3- метоксипроп-1-еніл)-бензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(3-метоксипропіл)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5- амін; 2-(проп-1-ен-2-іл/бензоЩП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-ізопропілбензо| 1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 1- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; бензо|с|П1,в|Інафтиридин-6б-амін; піридоЇ3,2-ЧИ, 7У|нафтиридин-6- амін; тієно(2,3-с|хінолін-4-амін; 8-метил-2-(нафталін-2-ілетиніл)-бензоЩИ,7|нафтиридин-о-амін; 8- метил-2-(2-(нафталін-1-іл/уетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(2-(нафталін-2- іл)/'етил)убензоЩП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(нафталін-1-ілетиніл)бензо| (1, 7УІнафтиридин-5- амін; /4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Щ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)бензойна кислота; /3-(2-(5-аміно-8- метилбензо(ЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензойна кислота; 2-(з-хлорфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; (3-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)метанол; 2-(4-хлорфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-(трифторметилуфенантридин-6б-амін; бензоїс)(2,7|нафтиридин-B-amine; 2-hexylbenzoshrY, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-ethyl-8-methylbenzo|DC(1,7|naphthyridin-5-amine; 8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-phenethylbenzo| 1,7UInaphthyridin-5-amine ; methyl 5-aminobenzo| 11, 7YInaphtiridine-3-carboxylate; 5-amino-M-methylbenzo| DY, 7| Inaphthyridine-3-carboxamide; (5-aminobenzo| DY, 7| naphthyridin-3-yl)methanol; 8 -phenylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; 3- (ethoxymethyl)-benzo| 1,7UInaphthyridin-5-amine; benzoSHI,7|naphthyridine-3,5-diamine; benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; methyl 5-aminobenzosHI, 7|naphthyridine-8-carboxylate; 5-aminobenzo| DY, 7|naphthyridine-8-carboxylic acid; ethyl 5-aminobenzo|(DY1,7|naphthyridine-8-carboxylate; (5-aminobenzo ХІ, 7 |naphthyridin-8-yl)methanol; 5-amino-benzo| DY, 7|naphthyridine-3-carboxylic acid; 5-aminobenzo DY, 7|naphthyridin-3-carbaldehyde; 2-(0- tolyethynyl)/benzo|SHI1 ,7|naphthyridin-5-amine; / 2-(m-tolylethynyl)/benzoSHI,7|Inaphthyridin-5-amine; /- 2-(p-tolylethynyl/benzo DI,7|naphthyridin-5-amine;. 2 -(2-Methylphenethyl)benzo CY, 7|Naphthyridin-5-amine; 2-(3-Methylphenethyl)-benzoxyl,7|Naphthyridin-5-amine; 2-(4 -methylphenethyl)benzo SHII, 7|Inaphthyridin-5-amine; 3- chloro-2-(ethoxymethyl)benzo|(DC(I1,7|naphthyridin-5-amine; pyrazine|2,3-c|quinolin-5-amine; 9- chlorobenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine ; 8-chlorobenzo DI, 7-Naphthyridin-5-amine; 9- methylbenzo SHI, 7|Naphthyridin-5-amine; 10-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; ethyl 5-aminobenzo|CI, 7-Naphthyridin-9-carboxylate; 5 -aminobenzo| DY, 7| Inaphthyridin-9-carboxylic acid; 8- methoxybenzo| DY, 7| naphthyridin-5-amine; 7-fluorobenzo| 1, 7Inaphthyridin-5-amine; 8- (methylsulfonyl) benzo| DY1,7 |naphthyridin-5-amine; 8-(trifluoromethyl)-benzo DY, 7-naphthyridin-5-amine; 8-fluorobenzo SHI, 7/|Inaphthyridin-5-amine; 3-methoxybenzo|DC(І1,7|naphthyridin-5- amine; 3-butoxybenzo|C1, YInaphthyridin-5-amine; 3-(benzyloxy)benzo|DY, 7UInaphthyridin-5-amine; 3-methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 3-chlorobenzo ХІ, 7Inaphthyridin-5-amine -amine; MZ,MZ- dimethylbenzo DI, 7|Inaphthyridin-3,5-diamine; MZ-butylbenzo| CI, 7|naphthyridine-3,5-diamine; 3-vinylbenzo DP, 7Inaphthyridin-5-amine; Z-ethylbenzo | CI, 7|Naphthyridin-5-amine; 3-fluorobenzo SHI, 7/|Naphthyridin-5-amine; 2-(trifluoromethyl )benzo|D(I1, 7UInaphthyridin-5-amine; 2- methoxybenzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; 2-(benzyloxy)benzo SH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-vinylbenzo DP, 7Inaphthyridin-5-amine; 2-phenylbenzo| DI, YInaphthyridin-5-amine; (E)-2- styrylbenzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-5-amine; 2-phenethylbenzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-2-(3-Methoxyprop-1-enyl)-benzo DY, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(3-methoxypropyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(prop-1-en-2-yl/benzoShP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-isopropylbenzo| 1,7YInaphthyridin-5-amine; 1- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine; benzo|c|P1,b|Naphthyridin-6b-amine; pyridoY3,2-CH,7U|naphthyridin-6-amine; thieno(2,3-c|quinolin-4-amine; 8-methyl-2-(naphthalene -2-ylethynyl)-benzoSHI,7|naphthyridin-o-amine; 8-methyl-2-(2-(naphthalen-1-yl/ethyl)benzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl- 2-(2-(Naphthalin-2-yl)/'ethyl)ubenzoSTP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(naphthalin-1-ylethynyl)benzo|(1,7UInaphthyridin-5-amine; /4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|Ш/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzoic acid; /3-(2-(5-amino-8-methylbenzo) |Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoic acid; 2-(z-chlorophenethyl)-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-chlorophenethyl)-8-methylbenzo DP, 7| Inaphthyridin-5-amine; (3-(2- (5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethylphenyl)methanol; 2-(4-chlorophenethyl)-8- methylbenzo Х/1, 7|Naphthyridin-5-amine; 8-(trifluoromethyluphenanthridin-6b-amine; benzois)(2,7|naphthyridine-
Б-амін; 2-(трифторметил)бензо|ДИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; 2-трет-бутоксибензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5- амін; 5-амінобензо ДИ, 7|нафтиридин-2-ол; 2-((4-бутилфеніл)етиніл)убензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2- (4-бутилфенетил)-бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 1-бензил-5-хлор-7-(трифторметил)-1,2- дигідропіридо|З3,4-б|Іпіразин-З(4Н)-он; 2-(2-(6-метоксинафталін-2-іл/уетилубензо ДИ, 7Інафтиридин-5- амін; 2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-пропілфенетил)- бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4--трифторметил)фенетил)бензо|ЦИ1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,5- диметилфенетил)-8-метилбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4- пропілфенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2,5-диметилфенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4- ізопропілфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-гептилфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /(2)-2-(2-(біфеніл-4-іл)вініл)-Я-метил-бензо ЦИ, 7Інафтиридин-5- амін; 2-(4-ізобутоксифенетил)-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2- метоксиетокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- феноксиетокси)фенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(трет- бутилдиметилсилілокси)етокси) фенетил)-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-бутокси-2- метилфенетил)-М-бутил-8-метилбензо|(ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4- фенілбутокси)фенетил)бензо|Ц1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(алілокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(3-фенілпропокси)фенетил)-B-amine; 2-(trifluoromethyl)benzo|DI1, YInaphthyridin-5-amine; 2-tert-butoxybenzo|(DY1,7|naphthyridin-5-amine; 5-aminobenzo DY, 7|naphthyridin-2-ol; 2-((4-butylphenyl)ethynyl)ubenzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine ; 2-(4-butylphenethyl)-benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 1-benzyl-5-chloro-7-(trifluoromethyl)-1,2- dihydropyrido|3,4-b|Ipyrazine-Z( 4H)-one; 2-(2-(6-Methoxynaphthalen-2-yl/ethylubenzo DY, 7Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-butylphenethyl)-8-methylbenzo CY, 7Inaphthyridin-5-amine; 2-( 4-propylphenethyl)-benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4--trifluoromethyl)phenethyl)benzo|ЦІ1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,5- dimethylphenethyl)-8- methylbenzo SH, 7Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-propylphenethyl)benzo|C1, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2,4,5-trimethylphenethyl)-benzo DP, 7UInaphthyridine -5-amine; 2-(2,5-dimethylphenethyl)benzo CI, 7|Naphthyridin-5-amine; 2-(4- isopropylphenethyl)-8-methylbenzo CHY, 7|Naphthyridin-5-amine; 2-(4 -heptylphenethyl)-8-methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-isobutoxyphenethyl)-8-methylbenzo|ЦІ1, 7ІInaphthyridin-5-a mine; 2-(4-(2-methoxyethoxy)methoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2- phenoxyethoxy)phenethyl)benzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-butoxy-2-methylphenethyl)-N-butyl-8-methylbenzo|(DC(1,7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-phenylbutoxy)phenethyl)benzo |Ц1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(allyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo SHІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(3-phenylpropoxy)phenethyl) )-
бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(гептан-4-ілокси)фенетил)-8-метил-бензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3-енілокси)уфенетил)-бензо|/1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(2- циклогексилетокси)фенетил)-8-метил-бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-ізопропоксифенетил)-8- метил-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)-2-метилфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-(4- (диметиламіно)фенетил)бензо Ч(1,7|нафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-(2,4- диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; діетил 3-(2-(4-(2-(2-гідроксиетокси)етокси)-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-іламіно)пропіл-фосфонат; (Е)-М-(4-(2-(5- амінобензо| ЦИ, 7Інафтиридин-2-іл)вінілуфеніл)ацетамід; ІМ-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)ацетамід; М-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)феніл)ацетамід; М-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)-4- метилбензолсульфонамід; З-метил-9-п-толіл-9,10-дигідробензоГПфурої(2,3-811,7|нафтиридин-6-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензонітрил; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ДЦ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-аміноетил)-3-метилбензамід; /- 2-(4-(2-(5-аміно-3З-хлор-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)оцтова кислота; /(5)-2-(4-(2-(5-аміно-3- хлор-8-метилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4-метилпентанова кислота; 4-(2- (5-аміно-3-хлор-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, 3- диметилбензамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(1Н-тетразол-5-ілуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; метил 2-(4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4- метилпентаноат; метил 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензамідо)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензамідо)-4-метилпентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2- іл)етил)-3-метилбензамідо)-оцтова кислота; 6-(5-аміно-З-метилбензо Щ(/1,7|Інафтиридин-2-іл)гексан-1- ол; 7-(5-аміно-8-метилбензо|ЦП1, 7Інафтиридин-2-іл)угептанова кислота; 11-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)уундекан-1-ол; 2-фенетилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; етил 2-(4- (2-(5-аміно-8-метилбензо| ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)оцтова кислота; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропанова кислота; 6-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)-капроєва кислота; 8-метил-2-(2-метил-4- (метилтіо)фенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4- (метилсульфоніл)/фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(гексилокси)-фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)-бензо|ЦИ1, 7Інафтиридин-5- амін; 2-(4-циклобутоксифенетил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафти-ридин-5-амін; 8-метил-2-(4- (пентилокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4- метилпентилокси)фенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-бром-3-метокси-бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(heptan-4-yloxy)phenethyl)-8-methyl-benzo|(І1,7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpent-3-enyloxy) uphenethyl)-benzo|/1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-cyclohexylethoxy)phenethyl)-8-methyl-benzo| DI, 7|inaphthyridin-5-amine; 2-(4- isopropoxyphenethyl)-8-methyl-benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(3,3-dimethylbutoxy)phenethyl)-8-methyl-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 2-( 4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)-2-methylphenethyl)-8- methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-(dimethylamino)phenethyl)benzo Ch(1,7|naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; diethyl 3-(2-(4-( 2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-ylamino)propyl-phosphonate; (E)-M-(4-(2-(5- aminobenzo| CI) . 5-aminobenzo|DY1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)acetamide; M-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyrides) n-2-yl)ethyl)phenyl)-4-methylbenzenesulfonamide; 3-methyl-9-p-tolyl-9,10-dihydrobenzoHPfuroi(2,3-811,7|naphthyridin-6-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl )ethyl)-3-methylbenzonitrile; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DC, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-aminoethyl)-3-methylbenzamide; /- 2- (4-(2-(5-amino-33-chloro-8-methylbenzo)/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)acetic acid; /(5)-2-(4- (2-(5-amino-3-chloro-8-methylbenzo|C1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4-methylpentanoic acid; 4-(2-(5-amino-3-chloro -8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; 8-methyl-2-(2-methyl-4-(1H- Tetrazol-5-ylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3 -methylbenzamido)-4-methylpentanoate; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)acetate; 2-(4-( 2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4-methylpentanoic acid; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DI) , 7Inaphthyridin-2-yl)eth yl)-3-methylbenzamido)-acetic acid; 6-(5-amino-3-methylbenzo(/1,7|Inaphthyridin-2-yl)hexan-1-ol; 7-(5-amino-8-methylbenzo|CP1,7Inaphthyridin-2-yl)heptanoic acid ; 11-(5-amino-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)undecan-1-ol; 2-phenethylbenzo C, 7Inaphthyridin-5-amine; ethyl 2-(4- (2-( 5-amino-8-methylbenzo|DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)acetate; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) TSI1,7|Inaphthyridin-2 -yl)ethyl)-3-methylphenoxy)acetic acid; 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo 1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propanoic acid; 6 -(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-caproic acid; 8-methyl-2-(2-methyl-4 - (methylthio)phenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4- (methylsulfonyl)/phenethyl)benzo| DY, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-( hexyloxy)-phenethyl)-8- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-phenethoxyphenethyl)-benzo|ЦІ1, 7Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-cyclobutoxyphenethyl)-8 -methylbenzo CI, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4- (pentyloxy)phenethyl)benzo| DI, 7|naphthyridine-5 -amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpentyloxy)phenethyl)benzo|C1, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-bromo-3-methoxy-benzo
Б-амін; 2-(трет-бутилдиметилсиліл)етиніл)-бензоИи, 7Я|нафтиридин-5-амін; 2-(2- фторфеніл)етиніл)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-((3-фторфеніл)етиніл)убензо ЧИ, 7|нафтиридин-5- амін; 2-(4-фторфеніл)етиніл)-бензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(тіофен-3- ілетиніл)убензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-етинілбензо Ч(1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2- фторфенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(3-фторфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4- фторфенетил)-бензоЩИ,7|нафтиридин-о-амін; /2-(2-(тіофен-3-іл/етил/бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; етил 5-амінобензо ДП, 7У|Інафтиридин-2-карбоксилат; етил 5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2- карбоксилат; (5-амінобензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-2-іл)уметанол; 2-(3,4- диметилфенетил)бензо ШИ 7|нафтиридин-5-амін; 1-хлор-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8- метил-1-(3-фенілпропіл/бензо ЧИ, 7Я|нафтиридин-5-амін; (2)-2-(2-(бензо|(4|І11,З)діоксол-5-іл)вініл)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; (2)-2-(4-метокси-2-метилстирил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(3,4-диметил-фенетил)-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-5- амін; 2-(3,5-диметилфенетил)-8-метил-бензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(1- фенілвініл)убензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-фенілбутил)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- метил-2-(1-фенілетил)-бензо(И1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(бензофуран-5-іл)етил)-8-метил- бензоЩП, 7У|Інафтиридин-о-амін; // (27)-2-(2-етоксивініл)-З-метилбензо(ПЩИ1,7|нафтиридин-5-амін; /-2-(2- етоксиетил)-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін;. 2-(хлорметил)-8-метилбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-нітроетил)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін; діетил 2-(5-аміно-8- метилбензо Щи, 7нафтиридин-2-іл)метил)малонат; 2-(ізопропілсульфоніл)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(метоксиметокси)метил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(метиламіно)метил)-бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; трет-бутил 5-аміно-8- метилбензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2-ілкарбамат; 8-метил-2-(феніламіно)метил)бензо ЩІ, 7Інафтиридин-5- амін; 2-(амінометил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(піролідин-1-ілметил)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; Ме--(2,4-диметоксибензил)-8-метилбензо ЦИ, 7/|Інафти-ридин-2,5-діамін;B-amine; 2-(tert-butyldimethylsilyl)ethynyl)-benzoyl, 7N|naphthyridine-5-amine; 2-(2-fluorophenyl)ethynyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-((3-fluorophenyl)ethynyl)ubenzo OR, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-fluorophenyl)ethynyl)-benzo(ЦІ1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(thiophen-3-ylethynyl)ubenzo ЧІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-ethynylbenzo Ч(1, 7 |Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-fluorophenethyl)benzo|ЦІ1, 7ІInaphthyridin-5-amine; 2-(3-fluorophenethyl)benzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-fluorophenethyl)- benzoSHI,7|naphthyridine-o-amine; /2-(2-(thiophen-3-yl/ethyl/benzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine; ethyl 5-aminobenzo DP, 7U|Inaphthyridine-2-carboxylate ; ethyl 5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridine-2-carboxylate; (5-aminobenzo|ЦІ1,7UInaphthyridin-2-yl)umethanol; 2-(3,4- dimethylphenethyl)benzo ХЙ 7|naphthyridine -5-amine; 1-chloro-8-methylbenzo(CI1,7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl-1-(3-phenylpropyl/benzo CH, 7Y|naphthyridin-5-amine; (2)-2 -(2-(benzo|(4|I11,3)dioxol-5-yl)vinyl)-8-methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; (2)-2-(4-methoxy-2-methylstyryl )-8-methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(3,4-dimethyl-phenethyl)-8-methylbenzo TSI, 7Inaphthyridin-5-amine; 2-(3,5-dimethylphenethyl)-8- methyl-benzo|(ЦІ1,7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(1-phenylvinyl)ubenzo DP, 7Inaphthyridin- 5-amine; 8-methyl-2-(4-phenylbutyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(1-phenylethyl)-benzo(I1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(2-(benzofuran-5-yl)ethyl)-8-methyl-benzoSHP, 7U|Inaphthyridin-o -amine; // (27)-2-(2-ethoxyvinyl)-3-methylbenzo(PSHI1,7|naphthyridine-5-amine; /-2-(2-ethoxyethyl)-8-methylbenzo|ЦІ1,7Іnaphthyridine-5 -amine; 2-(chloromethyl)-8-methylbenzo|ЦІ1, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-nitroethyl)benzo ЧІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; diethyl 2-(5- amino-8-methylbenzol, 7naphthyridin-2-yl)methyl)malonate; 2-(isopropylsulfonyl)-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-5-amine; 2-(methoxymethoxy)methyl)-8-methylbenzol , 7|naphthyridine-5-amine; 8-methyl-2-(methylamino)methyl)-benzo OR, 7|Inaphthyridin-5-amine; tert-butyl 5-amino-8-methylbenzo CHY, 7|Inaphthyridin-2-ylcarbamate; 8-methyl-2-(phenylamino)methyl)benzo SH, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(aminomethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-benzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; Me--(2,4-dimethoxybenzyl)-8-methylbenzo CY, 7/|Inaphthyridine-2,5-diamine;
Ме,М2,в-триметилбензо Д1, 7Інафтиридин-2,5-діамін; М2,8-диметилбензо| ЩІ, 7Уїнафтиридин-2,5-діамін; 8-метил-2-(піролідин-1-іл)убензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-Me,M2,b-trimethylbenzo D1, 7Inaphthyridine-2,5-diamine; M2,8-dimethylbenzo| SHI, 7Uinanaphthyridine-2,5-diamine; 8-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ubenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridine-
2-іл)-1-фенілетанол; 2-(2-аміноетил)-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін; 2-гідразиніл-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 1-(5-аміно-8Я-метилбензо( ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)-2-метилпропан- 2-ол;. 2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)-1-(4-метоксифеніл)-етанол; 2-(біфеніл-2-іл)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,6-диметилпіридин-3-іл)етил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(5-метоксипіридин-2-іл)етил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЦИ, 7нафтиридин-2- іл)етил)феніл)упропанова кислота; 5-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-4- метилпіридин-2(1Н)-он; 6-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)піридин-3-ол; 3- метилдибензо|, ЦИ, 7Лнафтиридин-6-амін; 8-метил-2-(4-«"«трифторметокси)- фенетил)бензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)етил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-іл)етил)-бензоИ, 7Лнафтиридин-5- амін; (Е)-3-(4-(2-(5-аміно-д-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилова кислота; (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ЦІ1,7|Інафтиридин-8-іл)акрилат; МУ, М5- дибутил-бензо| ЦИ, 7|нафтиридин-3,5-діамін; 8-(проп-1-ен-2-іл/убензо ДИ, 7Янафтиридин-5-амін; 5- амінобензо| 11, 7УІнафтиридин-8-карбонітрил; (Е)-8-(З-метилбут-1-еніл)-бензо|ЦИ, Янафтиридин-5-амін; 8-(2-метилпроп-1-еніл)/бензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8-(пент-1-еніл/убензо|ДИ1, 7|нафтиридин-5- амін; (Е)-8-стирил-бензо ДИ, 7УІнафтиридин-5-амін; (Е)-8-(2-циклопропілвініл)-2- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-пентил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8-(2- циклопропілвініл)/бензо| (1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; піридоїЇ1,2-С|1, Янафтиридин-б-амін; 9-фенетилпіридо|1,2- сІ1,7Інафтиридин-б-амін; метил 5-аміно-2-(4-метокси-фенетил)-бензоЩИ, 7|Інафтиридин-8- карбоксилат; 8-нітробензоЩИ,7|нафтиридин-5-амін; З-хлор-8-метилбензо( ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; метил 5-аміно-3-хлорбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-8-карбоксилат; метил 5-аміно-3- фторбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-карбоксилат; З-хлор-8-нітробензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-3- хлорбензо ЩІ/1,7|Інафтиридин-8-іл)метанол; (5-аміно-2-фенетил-бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-8-іл)уметанол; 4-(2-(5-аміно-8-фтор-бензоЩИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)бензальдегід; 2-(4-(2-(5-аміно-8- фторбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-бензиламіно)етанол; 3-(4-(2-(5-аміно-8- фторбензо Щи, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-бензиламіно)пропан-1-ол; 8-фтор-2-(4-(2- метоксиетиламіно)метил)-фенетил)-бензо ЧИ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-(трет- бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; (5- аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)-бензоГ(Д(И1,7|нафтиридин-8-іл)метанол; 3-(2-(5- амінобензо| 411, 7УІнафтиридин-2-іл)уетилуфенол; 2-(2-метоксифенетил)-бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-етилфенетил)-бензо| 1, 7)|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-етилфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(диметиламіно)фенетил)-бензоЩИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2- (4-(піперидин-1-ілуфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(піперидин-1-ілуфенетил)-бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо|ЦИ1, Янафтиридин-5-амін; 2-(3,5-диметоксифенетил)-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(2-(трифторметил)фенетил)-бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(2-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)уетил)-бензо Щи, 7|нафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-гідроксибензімідамід; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензонітрил; 8-метил-2-(4-(1- морфоліноетил)фенетил)бензо Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-амінофенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2- іл)/етил)феніл)гуанідин; 8-метил-2-(4-(1-(фенетиламіно)етил)/фенетил)-бензогПЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)ацетонітрил; 2-(4-(піперидин-1- ілметил)фенетил)бензо ЧИ 7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-2- іл)етил)бензил)піперидин-4-ол; 2-(4-(амінометилуфенетил)бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4- ((етиламіно)метил)фенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-амінобензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 8-метил-2-(4-(1-(феніламіно)- етилуфенетил)бензо 1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-етил-8-метил-бензоЩИ, 7|Інафтиридин-5-амін; /(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)уметанол; 8-метил-2-пропілбензо| 1, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(1Н-індол-5-іл)етил)-8-метил-бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-етоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)-8-метил- бензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метил-бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5- амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол; 2-(2-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етанол; З-метил-9-феніл-9,10-дигідробензо|Пфуро|2,3-2-yl)-1-phenylethanol; 2-(2-aminoethyl)-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine; 2-hydrazinyl-8- methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 1-(5-amino -8H-methylbenzo(CH, 7|naphthyridin-2-yl)-2-methylpropan-2-ol; 2-(5-amino-H-methylbenzo CH, 7|naphthyridin-2-yl)-1-(4 -Methoxyphenyl)-ethanol; 2-(biphenyl-2-yl)-8- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethyl)-8- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-(5-methoxypyridin-2-yl)ethyl)-8- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 3-(4-(2-( 5-amino-8-methylbenzo|CI,7-naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propanoic acid; 5-(2-(5-amino-8-methylbenzo|1,7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-4- methylpyridin-2(1H)-one; 6-(2-(5-amino-8-methylbenzol, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)pyridin-3-ol; 3-methyldibenzo|, CI, 7Lnaphthyridin-6 -amine; 8-methyl-2-(4-«"«trifluoromethoxy)-phenethyl)benzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(2-(2,3-dihydro-1H-inden- 5-yl)ethyl)-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethyl)-benzoI, 7Lnaphthyridine- 5- amine; (E)-3-(4-(2-(5-amino-d-methylbenzo OR, 7|naf) tyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylic acid; (E)-ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo C1,7|Inaphthyridin-8-yl)acrylate; MU, M5-dibutyl-benzo| CI, 7|naphthyridine-3,5-diamine; 8-(prop-1-en-2-yl/ubenzo DY, 7-Naphthyridin-5-amine; 5-aminobenzo| 11, 7U-Naphthyridin-8-carbonitrile; (E)-8-(3-methylbut-1-enyl)- benzo|CI, Yanftyridin-5-amine; 8-(2-methylprop-1-enyl)/benzo|(DI1,7|naphthyridin-5-amine; (E)-8-(pent-1-enyl/ubenzo| DY1, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-8-styryl-benzo DY, 7UInaphthyridin-5-amine; (E)-8-(2-cyclopropylvinyl)-2-phenethylbenzo|C1, 7UInaphthyridin-5-amine ; 8-pentyl-benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-8-(2- cyclopropylvinyl)/benzo| (1, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2- phenethylbenzo |C1, 7UInaphthyridin-5-amine; pyridoI1,2-C|1, Inaphthyridine-b-amine; 9-phenethylpyrido|1,2-cI1,7Inaphthyridin-b-amine; methyl 5-amino-2-(4-methoxy -phenethyl)-benzoSHI, 7|Naphthyridine-8- carboxylate; 8-nitrobenzoSHI,7|naphthyridine-5-amine; 3-chloro-8-methylbenzo( DI, 7|naphthyridine-5-amine; methyl 5-amino-3 -chlorobenzo|ЦІ1, 7ІInaphthyridine-8-carboxylate; methyl 5-amino-3-fluorobenzo ХІ, 7|Inaphthyridine-8-carboxylate; З-chloro-8-nitrobenzo| DY, 7|Inaphthyridin-5-amine; (5- amino-3-chlorobenzol/1,7|inaphthyridin-8-yl)methano l; (5-amino-2-phenethyl-benzo[CI1,7]Inaphthyridin-8-yl)umethanol; 4-(2-(5-amino-8-fluoro-benzoSHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzaldehyde; 2-(4-(2-(5-amino-8-fluorobenzoic acid, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-benzylamino)ethanol; 3-(4-(2-(5-amino-8-fluorobenzoic acid, 7-inaphthyridin-2-yl)ethyl)-benzylamino)propan-1-ol; 8-fluoro-2-(4-(2- methoxyethylamino)methyl)-phenethyl)-benzo CH, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|CI1, N-naphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-benzoH(D(1,7|naphthyridin-8-yl)methanol; 3-(2-(5-aminobenzo| 411,7UInaphthyridin-2-yl) )uethylphenol; 2-(2-methoxyphenethyl)-benzo| DI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-ethylphenethyl)-benzo| 1, 7)|inaphthyridin-5-amine; 2-(4-ethylphenethyl )-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(dimethylamino)phenethyl)-benzoХХ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(piperidin-1-ylphenethyl) benzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-tert-butylphenethyl)-8-methyl- benzo DP, 7U-naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(piperidin-1-ylphenethyl) -benzo|ЦІ1, YInaphthyridin-5-amine; 2-(4-Methoxyphenethyl)-8-methylbenzo|ЦІ1, Yanftyridin-5-amine; 2-(3,5-dimethoxyphenethyl)-8-methyl-benzo DP, 7UInaphthyridin- 5-amine; 8-methyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenethyl)-benzo|CI1, YInaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) )uethyl)-benzo Schi, 7|naphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Schi, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-hydroxybenzimidamide; 4-(2- (5-amino-8-methylbenzol,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzonitrile; 8-methyl-2-(4-(1-morpholinoeth yl)phenethyl)benzo C(1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-aminophenethyl)-8- methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|1, 7-Naphthyridin-2-yl)/ethyl)phenyl)guanidine; 8-methyl-2-(4-(1-(phenethylamino)ethyl)/phenethyl)-benzogPCI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)acetonitrile; 2-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenethyl)benzo OR 7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-aminobenzoic acid, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzyl)piperidin-4-ol; 2-(4-(aminomethyluphenethyl)benzo|ЦІ1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4- ((ethylamino)methyl)phenethyl)benzo|ЦІ1, 7ІInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2 -aminopropan-2-ylphenethyl)benzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-(5-aminobenzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidine -3-carboxylic acid; 8-methyl-2-(4-(1-(phenylamino)-ethylufenethyl)benzo 1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-ethyl-8-methyl-benzoSHI, 7|Inaphthyridin-5 -amine; /(5-amino-8-methylbenzo CH, 7|Inaphthyridin-2-yl)umethanol; 8-methyl-2-propylbenzo| 1, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(2-(1H- Indole-5-yl)ethyl)-8-methyl-benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-ethoxyphenethyl)-8- methylbenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2 -(4-phenoxyphenethyl)benzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,4-dimethylphenethyl)-8-methyl - benzo SHI, 7Naphthyridin-5-amine; 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methyl-benzo| DI, 7|naphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo (1,7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol; 2-(2-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbe nzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethanol; 3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydrobenzo|Pfuro|2,3-
БІ, 7|Інафтиридин-6-амін; 8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2,5-діамін; 1-(5-аміно-8- метилбензо ЩЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)упропан-2-ол; 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)уацетонітрил; М-(5-аміно-8-метил-бензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-2-іл)лацетамід; 2-(5-аміно-8-BI, 7|Inaphthyridin-6-amine; 8-methylbenzo DI, 7|naphthyridine-2,5-diamine; 1-(5-amino-8-methylbenzo-1,7-inaphthyridin-2-yl)upropan-2-ol; 2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)acetonitrile; M-(5-amino-8-methyl-benzo|CI1, 7-Inaphthyridin-2-yl)lacetamide; 2-(5-amino-8-
метилбензо ЦІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)-1-(2,4-диметилфеніл)етанол; 2-(2-(6-метокси-4-метилпіридин-3- іл)етил)-8-метилбензо| ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 4-(4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2- іл)/етил)феніл)бутан-1-ол; метил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)упропаноат; 3-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)пропан-1- ол; 4-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензоЩИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)-2-метилбутан-2-ол; 2-(4- (амінометил)фенетил)-8-метил-бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилат; етил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропаноат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)пропан-1,З-діол; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенілупропанова кислота; 5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)-бензощИи,7|нафтиридин-8-карбальдегід; етил 4-(2-(5-аміно-8-метил- бензоЩИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)бензоат; 8-метил-2-(4-метилфенетил)-бензо|ПЦ(И1,7|нафтиридин-5- амін; /2-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)пропан-2-ол; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)-метанол; етил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензойна кислота; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)метанол; 8-метил-2-(2,4,6- триметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін;. 2-(4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо (1,7 |нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол; 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)акрилат; (Е)-3-(5-аміно- 2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7ЯІнафтиридин-8-іллакрилова кислота; етил 3-(5-аміно-2-(4- метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7|Інафтиридин-8-іл)/пропаноат; 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-8-іл/упропанова кислота; 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-8-іл)пропан-1-ол; (5-аміно-бензо ЧІ1,7|Інафтиридин-8- ілуметанол; 5-амінобензо|(ДИ1,7|нафтиридин-8-ол; 5-амінобензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-карбальдегід; 1-(5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-іл)етанол; 1-(5-амінобензо|(ДИ1,7|нафтиридин-в8-іл)етанон; 8-ізопропіл- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-вінілбензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін; 8-етил-бензо ДП, 7|Інафтиридин-methylbenzo (CII1,7|Inaphthyridin-2-yl)-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanol; 2-(2-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethyl)-8-methylbenzo| DY, 7-Inaphthyridin-5-amine; 4-(4-(2-(5-amino-β8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethyl)phenyl)butan-1-ol; methyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)/ethyluphenyl)upropanoate; 3-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzo|DY) , 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propan-1-ol; 4-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzol) -2-ol; 2-(4-(aminomethyl)phenethyl)-8-methyl-benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8 - methylbenzo ХІ/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate; ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyridin-2-yl) ethyl)-3-methylphenyl)propanoate; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)propane-1,3-diol; 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenylpropanoic acid; 5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl) )-benzoschi,7|naphthyridin-8-carbaldehyde; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methyl-benzoschi, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzoate; 8-methyl-2-(4- methylphenethyl)-benzo|PC(І1,7|naphthyridin-5-amine; /2-(4-(2-(5-amino-Я-methylbenzo CH, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propan- 2-ol; (4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyrs dyn-2-yl)ethylphenyl)methanol; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzoic acid, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoic acid; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo 1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)methanol; 8-methyl-2-(2,4,6- trimethylphenethyl) benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine;. 2-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo (1,7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol; 8-methyl-2-(4 -propoxyphenethyl)benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)acrylate; (E)-3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|C1,7YInaphthyridin-8-yl acrylic acid; ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2- methylphenethyl)benzo|C1,7|Inaphthyridin-8-yl)/propanoate; 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D(I1,7Inaphthyridin-8-yl)/propanoic acid; 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D(I1,7Inaphthyridin-8-yl)propan-1-ol; (5-amino-benzo Х1,7|Inaphthyridin-8- ilumethanol; 5-aminobenzo|(DI1,7|naphthyridin-8-ol; 5-aminobenzo CH, 7|naphthyridine-8-carbaldehyde; 1-(5-aminobenzo| CH, 7UInaphthyridin-8-yl)ethanol; 1-( 5-aminobenzo|(DI1,7|naphthyridin-b8-yl)ethanone; 8-isopropyl-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-vinylbenzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine; 8-ethyl- benzo DP, 7|Inaphthyridine-
Б-амін; 8-(метоксиметил)бензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін;. (5-аміно-2-фенетилбензо|Д/1,7|нафтиридин- 8-іл)метанол; (5-аміно-2-(4-метоксифенетил)-бензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-8-іл)метанол; бензо ІП, 7УІнафтиридин-5,8-діамін; 8-(амінометил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; З-фтор-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-3-фторбензо| ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)метанол; 3- хлорбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5,8-діамін; З-фторбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5,8-діамін; 8- ізобутилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; (Е)-8-(проп-1-еніл/убензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8- пропілбензощИ, 7У|Інафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- фенетил-бензо| ДИ, 7Я|нафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(4-бромфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-8- ілуметанол; 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-(2- циклопропілетил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(2,4,6- триметилфенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; (5-аміно-2-(4-пропокси- фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)метанол; (2-(2-(1Н-індол-5-іл)етил)-5-аміно- бензо ДП, 7УІнафтиридин-8-іл)метанол; М-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-2- іл)етил)феніл)ацетамід; метил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ЦП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М, З-диметилбензамід; М-(2- ацетамідоетил)-4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамід; 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамід; 2- (4-метоксифенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д/И1, 7Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М, М,3- триметилбензамід; 4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-гідроксиетил)-3- метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-3- метилбензамід; (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)-(піролідин-1- іл)уметанон; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1,7 |нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(діетиламіно)етил)-3- метилбензамід; (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(4- етилпіперазин-1-іл)уметанон; (4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл) (піперазин-1-іл)метанон; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЩІ, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-B-amine; 8-(Methoxymethyl)benzo|(DI1,7|naphthyridin-5-amine; (5-amino-2-phenethylbenzo|D/1,7|naphthyridin-8-yl)methanol; (5-amino-2-( 4-Methoxyphenethyl)-benzo|CI1, 7-Naphthyridin-8-yl)methanol; benzo IP, 7-Naphthyridin-5,8-diamine; 8-(aminomethyl)benzo|DY, 7|naphthyridin-5-amine; Z-fluoro-8 - methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-3-fluorobenzo| DI, 7|naphthyridin-8-yl)methanol; 3-chlorobenzo SHI, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine; З- fluorobenzo|Ц1, 7UInaphthyridin-5,8-diamine; 8- isobutylbenzo DP, 7Inaphthyridin-5-amine; (E)-8-(prop-1-enyl/ubenzo|(ДЙ1,7|naphthyridin-5-amine; 8 - propylbenzoschi, 7U|Naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)benzo CH, 7|Naphthyridin-5-amine; 8-phenethyl-benzo|DY, 7Y|naphthyridin-5-amine; (5-amino- 2-(4-bromophenethyl)benzo|DY, 7|naphthyridin-8-ylylmethanol; 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-pentylbenzo CI, 7-naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)- 2-(4-Methoxy-2-methylphenethyl)benzo|C1, 7-Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(4-propoxy-phenethyl)benzo DI, 7|naphthyridin-8-yl)methanol; (2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-5-amino-benzo DP, 7-Naphthyridin-8-yl)methanol; M-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|ЦІ1, 7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)acetamide; methyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo CP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; M-(2-acetamidoethyl)-4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo-CH1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; 2-(4-methoxyphenethyl)benzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-Methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D/I1, 7-Naphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DY, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M, M,3-trimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-hydroxyethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo[D/I1,7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D/I1, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)-(pyrrolidin-1-yl)umethanone; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo (1,7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide; (4-(2-(5 -amino-8-methylbenzo 1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(4-ethylpiperazin-1-yl)umethanone; (4-(2-(5-amino-β8-methylbenzo CI, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl) (piperazin-1-yl)methanone; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3 -methyl-
М-(2-(піролідин-1-іл)етил)бензамід; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2- аміноетил)-3З-метилбензамід; 4-(2-(5-амінобензо|ЦИ1, УІнафтиридин-2-іл)етил)-М-(2- (диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамід; 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-M-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo (1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-aminoethyl)-3Z-methylbenzamide; 4-(2-(5-aminobenzo|ЦІ1) , U-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2- (dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl) ethyl)-
М-(2-(диметиламіно)етил)-М-метилбензамід; 2-(4-(2-(5-амінобензо|Д|И1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)пропан-2-ол;. 2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо ДИ, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2-(біфеніл- 4-іл)етил)-8-метилбензо|(ДЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)метил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2-метилалілокси)фенетил)- бензо ЩІ, 7УІнафтиридин-5-амін;. 2-(4-(іізопентилокси)фенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафти-ридин-5-амін;M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M-methylbenzamide; 2-(4-(2-(5-aminobenzo|D|I1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol;. 2-(4-butoxyphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(2-(biphenyl-4-yl)ethyl)-8-methylbenzo|(DCI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-8-methylbenzo , 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2-methylallyloxy)phenethyl)- benzoic acid, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(Isopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine;
4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл-пропіл- карбонат; етил 5-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфенокси)-пентаноат; 2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- морфоліноетокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)-1-фенілетанон; 5-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)етанол; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іллуетилуфенокси)-М, М-диметилацетамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(2- морфоліноетокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етанол; дієтил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонат; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонова кислота; 2-(4-бутокси-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфенокси)етанол; 2-(4-(2-(5-амінобензо|Д|И1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етанол; етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентаноат; 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ц(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етанол; 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іллоетилуфеніл етил карбонат; метил 4-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)бутаноат; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)масляна кислота; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)масляна кислота; 2-(4-(ізопентилокси)-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7|Інафтиридин-5-амін;. 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7УІнафтиридин- 2-іл)/етил)феніл-гексил-карбонат; 2-(2,4,6-триметил-фенетил)бензо (1, 7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно- 2-(2,4-диметилфенетил)-бензо| 1, 7Інафтиридин-8-іл)уметанол; діетил /3-(2-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ЩІ, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)пропілфосфонат; діетил 3-(2-(2-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етокси)-пропілфосфонат; 4- (2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл диметилсульфамат; (5-аміно-2- (4-(диметиламіно)фенетил)бензо (1, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; 2-(4-(диметиламіно)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо Ч(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)уфенол; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-2-іл)уетилуфеніл)етанон; 2-(4- ((диметиламіно)метил)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(1- (диметиламіно)етилуфенетил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон оксим; 8-метил-2-(4- ((метиламіно)метил)фенетил)-бензоЩ/1, 7Інафтиридин-5-амін; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензиламіно)етанол; 8-метил-2-(4-(піролідин-1- ілметил)фенетил)-бензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2- іл)етил)уфеніл)етиламіно)етанол; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)етанол; 8-метил-2-(4-(оксазол-5-ілуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 3-(1-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етиламіно)-пропаннітрил; (2К)-2-(1-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо (1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)-етиламіно)пропан-1-ол; 8-метил-2-(4-(1- (піперазин-1-іл)оетилуфенетил)-бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; ((25)-1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-2-ілуметанол; М'-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо|Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-Ме,Ме-диметилетан-1 2-діамін; 3-(1-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етиламіно)упропанова кислота; 8-метил-2-(4-(1-(4- метилпіперазин-1-іл)уетилуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; М2-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо|Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-М',М'-диметил-пропан-1 2-діамін; 8-метил-2-(4-(1- (2-(піридин-4-іл)уетиламіно)етилуфенетил)-бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; М1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо|Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-Ме, Ме-діетилетан-1 2-діамін;. 2-(4-(диметиламіно)- 2-метилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 4-(1-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)фенол; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-ол; та 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін.4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl-propyl-carbonate; ethyl 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) SHI, 7|naphthyridine- 2-yl)ethylphenoxy)-pentanoate; 2-(4-(cyclopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(cyclobutylmethoxy)phenethyl)-8- methylbenzo ХІ, 7 |Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2- morpholinoethoxy)phenethyl)benzo| DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenoxy)-1-phenylethanone; 5-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenoxy)pentanoic acid; 2 -(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЩХ1,7|Inaftyridin-2-yl)uethylufenoxy)ethanol; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo Щ/1,7) |Inaphthyridin-2-ylluethylphenoxy)-M,M-dimethylacetamide; 8-methyl-2-(2-methyl-4-(2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo| DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2 -(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethanol; diethyl 3-(4-(2-(5- amino-8-methylbenzo TSI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonate; 3-(4-(2-(5- amino-8-methylbenzo (1,7-inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonic acid; 2-(4-butoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-aminobenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 2-(4-(2-(5-aminobenzo|D|I1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; ethyl 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoate; 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoic acid; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 4-(2-(5-amino-1-methylbenzo DY, 7|Naphthyridin-2-ylethyluphenyl ethyl carbonate; methyl 4-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo DP, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyluphenoxy)butanoate; 4-(4-(2 -(5-amino-8- methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)uethylufenoxy)butyric acid; yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butyric acid; 2-(4-(isopentyloxy)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino- 8-methylbenzo|D/I1, 7UInaphthyridin-2-yl)/ethyl)phenyl-hexyl-carbonate; 2-(2,4,6-trimethyl-phenethyl)benzo (1, 7|Inaphthyridin-5-amine; (5 -amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)-benzo|1,7Inaphthyridin-8-yl)umethanol; diethyl /3-(2-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo)) 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)propylphosphonate; diethyl 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo)CH, 7|Naphthyridin-2-yl) ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethoxy)-propylphosphonate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl phenyl dimethylsulfamate; (5-amino-2- (4-(dimethylamino)phenethyl)benzo (1, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol; 2-(4-(dimethylamino)phenethyl)-8- methylbenzo SH, 7|Inaphthyridin-5 -amine; /4-(2-(5-amino-1-methylbenzo H(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)uphenol; 1-(4-(2-(5-amino-8-methyl- benzo|CI1, 7UInaphthyridin-2-yl)uethyluphenyl)ethanone; 2-(4- ((dimethylamino)methyl)phenethyl)-8-methylbenzo| 1,7UInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(1- (dimethylamino )ethylphenethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone oxime; 8-methyl-2-(4- ((methylamino)methyl)phenethyl)-benzoS/1,7Inaphthyridin-5-amine; )ethyl)benzylamino)ethanol; 8-methyl-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenethyl)-benzo DI, 7-Inaphthyridin-5-amine; 2-(3,4-dimethoxyphenethyl)-8-methyl-benzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzoShry), 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethylamino)ethanol; 1-(4-( 2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)/ethylphenyl)ethanol; 8-methyl-2-(4-(oxazol-5-ylopheneethyl)benz o DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethylamino)-propanenitrile; (2K)-2-(1-(4-( 2-(5-amino-8-methylbenzo (1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-ethylamino)propan-1-ol; 8-methyl-2-(4-(1-(piperazin-1 -yl)oethylufenethyl)-benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; ((25)-1-(1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyridin-2-yl) )ethylphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-ylmethanol; , Me-dimethylethane-1 2-diamine; 3-(1-(4-(2-(5-amino- 8-methylbenzo ХИ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethylamino)upropanoic acid; 8-methyl- 2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)uethylufenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; M2-(1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo| C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)-M',M'-dimethyl-propane-1 2-diamine; 8-methyl-2-(4-(1- (2-(pyridine- 4-yl)uethylamino)ethyluphenethyl)-benzo|ЦІ1, 7|Inaphthyridin-5-amine; M1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|Ц1,7|Inaphthyridin-2-yl) )ethyl)phenyl)ethyl)-Me, Me-diethylethane-1 2-diamine, 2-(4-(dimethylamino)-2-methylpheneti l)-8-methylbenzo DY, 7-Naphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid; 4-(1-(4- (2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)phenol; 1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) SHI) .
Сполуки Формули (І), їх Фбармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, та фармацевтичні композиції, забезпечені в даному описі, також включають всі підходящі ізотопні варіанти таких сполук, та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, та фармацевтичні композиції. Ізотопний варіант сполуки, що забезпечується в даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль визначається як такий, у якому щонайменше один атом замінений на атом, що має таке ж саме атомне число, але атомна маса відрізняється від атомної маси, що, як правило, знайдена у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки, що забезпечуються в даному описі, та їх фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються наведеними, ізотопи водню, вуглецю, азоту та кисню, такі як 2Н, ЗН, 7, 196, 140, 15М, 170, 180, 555, 18Е,Compounds of Formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, and pharmaceutical compositions provided herein also include all suitable isotopic variants of such compounds, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides , prodrugs and isomers, and pharmaceutical compositions. An isotopic variant of a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is defined as one in which at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but an atomic mass different from that normally found in nature Examples of isotopes that may be incorporated into the compounds provided herein and pharmaceutically acceptable salts thereof include, but are not limited to, hydrogen, carbon, nitrogen, and oxygen isotopes such as 2H, 3H, 7, 196, 140, 15M , 170, 180, 555, 18E,
З6С| та 123|, Певні ізотопні варіанти сполук, що забезпечуються в даному описі, та їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, ті, у які включений радіоактивний ізотоп, такий як УН або ""С, є корисними у дослідженнях розподілення у тканині лікарського засобу та/або субстрату. У певних прикладах, ЗН та 146 ізотопи можуть бути використані через їх легке одержання та визначуваність. У інших прикладах, заміщення ізотопами, такими як г-Н може дозволити певні терапевтичні переваги, що походять з більшої метаболічної стабільності, такі як підвищений іп мімо період напіввиведення або зменшені дозові потреби. Ізотопні варіанти сполук та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, та фармацевтичні композиції, що забезпечуються в даному описі, одержують за звичайно використовуваними способами, використовуючи відповідні ізотопні варіанти підходящих реагентів.З6С| and 123|, Certain isotopic variants of the compounds provided herein and pharmaceutically acceptable salts thereof, for example, those incorporating a radioactive isotope such as UN or ""C, are useful in studies of drug tissue distribution and/ or substrate. In certain examples, HN and 146 isotopes can be used due to their ease of preparation and detection. In other examples, substitution with isotopes such as h-H may allow certain therapeutic advantages derived from greater metabolic stability, such as increased IP past half-life or reduced dosage requirements. Isotopic variants of the compounds and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, and pharmaceutical compositions provided herein are prepared by conventional methods using the corresponding isotopic variants of suitable reagents.
Способи одержання сполук Формули (І)Methods of obtaining compounds of Formula (I)
Загальні процедури одержання сполуки Формули (І) описані у Прикладах, іпіта. У описаних реакціях, реакційно здатні функціональні групи, наприклад, такі як: гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси групи, де вони є бажаними у кінцевому продукті, можуть бути захищені для уникнення їх небажаної участі у реакціях. Звичайно використовувані захисні групи можуть бути використані у відповідності із стандартною практикою (дивись, наприклад, Т.МУ. сгеепе та Р. с. М. М/шї5 у "РгоїесіїмеGeneral procedures for the preparation of the compound of Formula (I) are described in the Examples, ip. In the described reactions, reactive functional groups, for example, such as: hydroxy, amino, imino, thio or carboxy groups, where they are desired in the final product, can be protected to avoid their unwanted participation in the reactions. Commonly used protecting groups may be used in accordance with standard practice (see, for example, T.MU.
Стоирз іп Огдапіс Спетівігу", дхойп У/йеу апа 5опв, 1991).Stoyrz ip Ogdapis Spetivigu", dhoyp U/yeu apa 5opv, 1991).
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І), розкриті у цьому описі, одержують у вигляді фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти шляхом введення у реакцію вільної основної форми сполуки Формули (І) з фармацевтично прийнятною органічною кислотою або неорганічною кислотою. У інших варіантах втілення, фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти сполукиIn certain embodiments, the compounds of Formula (I) disclosed herein are prepared as a pharmaceutically acceptable acid addition salt by reacting the free base form of the compound of Formula (I) with a pharmaceutically acceptable organic acid or inorganic acid. In other embodiments, a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound
Формули (І), розкриту у цьому описі, одержують шляхом введення у реакцію вільної кислотної форми сполуки Формули (І) з фармацевтично прийнятною органічною основою або неорганічною основою.Formula (I) disclosed in this description is prepared by reacting the free acid form of the compound of Formula (I) with a pharmaceutically acceptable organic base or inorganic base.
Альтернативно, сольові форми сполук Формули (І), розкриті у цьому описі, одержують використовуючи солі вихідних матеріалів або проміжних сполук. У певних варіантах втілення, сполуки Формули (Її), розкриті у цьому описі, знаходяться у формі інших солей, включаючи, не обмежуючись наведеними, оксалати та трифторацетати. У певних варіантах втілення, напівсолі кислот та основ являють собою, наприклад, гемісульфат та гемікальцієві солі.Alternatively, salt forms of compounds of Formula (I) disclosed herein are prepared using salts of starting materials or intermediates. In certain embodiments, the compounds of Formula (Her) disclosed herein are in the form of other salts, including, but not limited to, oxalates and trifluoroacetates. In certain embodiments, half salts of acids and bases are, for example, hemisulfate and hemicalcium salts.
Такі фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук Формули (І) включають, не обмежуючись наведеними, такі солі як: гідробромід, гідрохлорид, сульфат, нітрат, сукцинат, малеат, форміат, ацетат, адіпат, безилат, бікарбонат/карбонат, пропіонат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, саліцилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, етансульфонат, нафталінесульфонат (наприклад, 2-нафталінесульфонат), гексаноатна (сіль, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цикламат, едизилат, езилат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, |ізетіонат, лактат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, таннат, тозилат, трифторацетат та ксинофоат.Such pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of Formula (I) include, but are not limited to, such salts as: hydrobromide, hydrochloride, sulfate, nitrate, succinate, maleate, formate, acetate, adipate, besylate, bicarbonate/carbonate, propionate, fumarate, citrate , tartrate, lactate, benzoate, salicylate, glutamate, aspartate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, methanesulfonate, ethanesulfonate, naphthalene sulfonate (eg 2-naphthalene sulfonate), hexanoate (salt, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, cyclamate, edysylate, hesylate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate , phosphate/hydrophosphate/dihydrophosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, tannate, tosylate, trifluoroacetate and xynofoate.
Органічні кислоти або неорганічні кислоти, що використовують з утворенням певних фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти сполук Формули (І), включають, не обмежуючись наведеними, бромистоводневу, соляну, сірчану, азотну, фосфорну, бурштинову, малеїнову, мурашину, оцтову, пропіонову, фумарому, лимонну, винну, молочну, бензойну, саліцилову, глутамінову, аспарагінову, п-толуолсульфонову, бензолсульфонову, метансульфонову, етансульфонову, нафталінесульфонову, таку як 2-нафталінсульфонова, або капроєву кислоту.Organic acids or inorganic acids used to form certain pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of Formula (I) include, but are not limited to, hydrobromic, hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric, succinic, maleic, formic, acetic, propionic, fumaric, citric, tartaric, lactic, benzoic, salicylic, glutamic, aspartic, p-toluenesulfonic, benzenesulfonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, naphthalenesulfonic, such as 2-naphthalenesulfonic, or caproic acid.
Такі фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполуки Формули (І) включають, не обмежуючись наведеними, солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку.Such pharmaceutically acceptable base addition salts of compounds of Formula (I) include, but are not limited to, aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, and zinc salts.
У певних варіантах втілення, вільні кислотні або вільні основні форми сполук Формули (І), розкриті у цьому описі, одержують з відповідної солі приєднання основи або солі приєднання кислоти, відповідно. Наприклад, сполука Формули (І) у формі солі приєднання кислоти перетворюється у відповідну вільну основу шляхом обробки прийнятною основою (тільки як приклад, розчин гідроксиду амонію, гідроксид натрію та подібні). Наприклад, сполука Формули (І) у формі солі приєднання основи перетворюється у відповідну вільну кислоту шляхом обробки прийнятною кислотою (тільки як приклад, соляна кислота, тощо).In certain embodiments, the free acid or free base forms of the compounds of Formula (I) disclosed herein are prepared from the corresponding base addition salt or acid addition salt, respectively. For example, a compound of Formula (I) in acid addition salt form is converted to the corresponding free base by treatment with an acceptable base (by way of example only, ammonium hydroxide solution, sodium hydroxide, and the like). For example, a compound of Formula (I) in base addition salt form is converted to the corresponding free acid by treatment with an acceptable acid (by way of example only, hydrochloric acid, etc.).
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І) у неокисленій формі одержують з М-оксидів сполук Формули (І) шляхом обробки відновлюючим агентом (тільки як приклад, таким як сірка, діоксид сірки, трифеніл-фосфін, боргідрид літію, боргідрид натрію, фосфору трихлорид, трибромід, або подібні) у прийнятному інертному органічному розчиннику (тільки як приклад, такому як ацетонітрил, етанол, водний діоксан, або подібні) при 0-80 "С.In certain embodiments, the compounds of Formula (I) in their unoxidized form are obtained from the M-oxides of the compounds of Formula (I) by treatment with a reducing agent (for example only sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, tribromide, or the like) in an acceptable inert organic solvent (by way of example only, such as acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane, or the like) at 0-80°C.
У певних варіантах втілення, пролікарські похідні сполук Формули (І) одержують за способами, відомими спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки (наприклад, для подальших подробиць дивись Зашпціпіег еї аї., (1994), Віоогдапіс апа Меадісіпа! Спетівігу І еЦегв5, том 4, стор. 1985). Наприклад, відповідні проліки одержують шляхом введення у реакцію недериватизованої сполуки Формули (І) з прийнятним карбамілюючим агентом (тільки як приклад, 1,1-ацилоксиалкілкарбанохлоридат, пара- нітрофеніл-карбонат, або подібні).In certain embodiments, the prodrug derivatives of the compounds of Formula (I) are prepared by methods known to those skilled in the art (eg, for further details see Zashptsipieg ei ai., (1994), Viogdapis apa Meadisipa! Spetivigu I eCegv5, Vol. 4 , p. 1985). For example, suitable prodrugs are prepared by reacting a non-derivatized compound of Formula (I) with an acceptable carbamylating agent (by way of example only, 1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate, para-nitrophenyl carbonate, or the like).
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І) одержують у вигляді захищених похідних, використовуючи способи, відомі спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки. Детальний опис технологій, прийнятних для створення захисних груп та їх видалення, може бути знайдений у Т. МУ.In certain embodiments, compounds of Formula (I) are prepared as protected derivatives using methods known to those skilled in the art. A detailed description of technologies acceptable for the creation of protective groups and their removal can be found in T. MU.
Стеепе, "Ргоїесііїпд СтоиМирз іп Огдапіс Спетівігу", 372 видання, Удопп Уміеу апа 5опв, Іпс., 1999.Steepe, "Rgoiesiiipd StoiMyrz ip Ogdapis Spetivigu", 372 edition, Udopp Umieu apa 5opv, Ips., 1999.
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І) одержують або утворюють як сольвати (наприклад, гідрати). У певних варіантах втілення, гідрати сполук Формули (І) одержують шляхом перекристалізації з суміші водного/органічного розчинників, використовуючи органічні розчинники, такі як діоксин, тетрагідрофуран або метанол.In certain embodiments, compounds of Formula (I) are obtained or formed as solvates (eg, hydrates). In certain embodiments, hydrates of compounds of Formula (I) are obtained by recrystallization from a mixture of aqueous/organic solvents using organic solvents such as dioxin, tetrahydrofuran or methanol.
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І) одержують як їх окремі стереоізомери. У інших варіантах втілення, сполуки Формули (І), розкриті у цьому описі, одержують як їх окремі стереоіїзомери шляхом введення у реакцію рацемічної суміші сполуки з оптично активним розділюючим агентом з утворенням пари діастереоізомерних сполук, розділяючи діастереоїзомери та відновлюючи оптично чисті енантіомери. У певних варіантах втілення, розділення енантіомерів виконують, використовуючи ковалентні діастереомерні похідні сполук Формули (І), або шляхом використання комплексів, що можуть бути розділені (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). Діастереомери мають відмінні фізичні властивості (наприклад, точки плавлення, точки кипіння, розчинності, реакційну здатність, тощо) та легко розділяють, беручи до уваги перевагу цих відмінностей. У певних варіантах втілення, діастереомери розділяють за допомогою хроматографії, або за допомогою технологій відділення/розділення, що базуються на відмінностях у розчинності. Оптично чистий енантіомер потім відновлюють, разом з розділюючим агентом, шляхом будь-яких практичних способів, які не будуть приводити до рацемізації. Більш детальний опис технологій, прийнятних для розділення стереоізомерів сполук з їх рацемічної суміші може бути знайдений у Уеап дасдие5, Апаге Соїеї, зЗативеї! Н. У/еп, "Епапіотегв5, Насетагїез апа Незоїшіопв", допп У/їєу апа 5опв, Іпс., 1981.In certain embodiments, the compounds of Formula (I) are prepared as their individual stereoisomers. In other embodiments, the compounds of Formula (I) disclosed herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compounds with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereoisomers and restoring the optically pure enantiomers. In certain embodiments, separation of enantiomers is performed using covalent diastereomeric derivatives of compounds of Formula (I) or by using complexes that can be separated (for example, crystalline diastereomeric salts). Diastereomers have distinct physical properties (eg, melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc.) and are easily separated by taking advantage of these differences. In certain embodiments, diastereomers are separated by chromatography, or by separation/separation techniques based on differences in solubility. The optically pure enantiomer is then recovered, together with the resolving agent, by any practical means which will not result in racemization. A more detailed description of techniques suitable for the separation of stereoisomers of compounds from their racemic mixture can be found in Ueap dasdie5, Apage Soiei, zZativei! N. U/ep, "Epapiotegv5, Nasetagiez apa Nezoishiopv", addendum U/ieu apa 5opv, Ips., 1981.
Сполуки Формули (І) одержують за способами, розкритими у цьому описі та проілюстрованими вCompounds of Formula (I) are prepared by methods disclosed herein and illustrated in
Прикладах. У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І) одержують за способом, який включає: (а) необов'язково перетворення сполуки Формули (І) у фармацевтично прийнятну сіль; (5) необов'язково перетворення сольової форми сполуки Формули (І) у несольову форму; (с) необов'язково перетворення неокисленої форми сполуки Формули (І) у фармацевтично прийнятний М-оксид; (а) необов'язково перетворення М-оксидної форми сполуки Формули (І) у її неокислену форму; (є) необов'язково відділення окремого ізомеру сполуки Формули (І) від суміші ізомерів; ()д необов'язково перетворення недериватизованої сполуки Формули (І) у фармацевтично прийнятну пролікарську похідну; та (д) необов'язково перетворення пролікарської похідної сполуки Формули (І) у її недериватизовану форму.Examples. In certain embodiments, the compounds of Formula (I) are prepared by a method that includes: (a) optionally converting the compound of Formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt; (5) optionally converting the salt form of the compound of Formula (I) into a non-salt form; (c) optionally converting the unoxidized form of the compound of Formula (I) into a pharmaceutically acceptable M-oxide; (a) optional transformation of the M-oxide form of the compound of Formula (I) into its non-oxidized form; (c) optional separation of a separate isomer of the compound of Formula (I) from a mixture of isomers; () d optional conversion of non-derivatized compound of Formula (I) into a pharmaceutically acceptable prodrug derivative; and (e) optionally converting the prodrug derivative compound of Formula (I) into its non-derivatized form.
Необмежуючі приклади схем синтезу, що використовують для одержання сполук Формули (1), розкритих у цьому описі, показані у схемах реакцій (1)-(ХІ).Non-limiting examples of synthesis schemes used to prepare compounds of Formula (1) disclosed herein are shown in Reaction Schemes (1)-(XI).
На Схемі (І) проілюстровано синтез бензонафтиридинів (3) шляхом сполучення заміщених або незаміщених 2-(трет-бутоксикарбоніл-аміно)фенілборонових кислот (1) за допомогою заміщених або незаміщених З3-галопіколінонітрильних похідних (2) у присутності паладієвого каталізатору. Тільки як приклад, гало залишок З3-галопіколінонітрильних похідних являє собою бром або хлор. Функціональні групи (Кі, В, Аз, Ва) на бензонафтиридинах (3) є необов'язково додатково модифікованими, як розкрито у цьому описі.Scheme (I) illustrates the synthesis of benzonaphthyridines (3) by coupling substituted or unsubstituted 2-(tert-butoxycarbonyl-amino)phenylboronic acids (1) with substituted or unsubstituted C3-halopicolinonitrile derivatives (2) in the presence of a palladium catalyst. By way of example only, the halo residue of C3-halopicolinonitrile derivatives is bromine or chlorine. The functional groups (Ki, B, Az, Ba) on the benzonaphthyridines (3) are optionally further modified as disclosed herein.
Схема (І)Scheme (I)
В МН ос хн зов) ре ГРА) М | ва й: ще Хх у? ВЕ 5 у ВЕ.In MN os khn zov) re GRA) M | va y: still Xh y? VE 5 in VE.
КІ р Ї З Вт Ї 3KI r Y Z W Y 3
Кк. С К, 1 2 3Kk S K, 1 2 3
Х - ВгавеСіX - VgaveSi
У Сабо МIn Sabo M
У певних варіантах втілення, феніл-боронові кислоти, що використовують у синтезі сполукIn certain embodiments, phenylboronic acids used in the synthesis of compounds
Формули (І), синтезують у відповідності зі схемою (ІЇ). У Схемі (ІІ) заміщені або незаміщені аніліни (4)Formulas (I) are synthesized in accordance with scheme (II). In Scheme (II), substituted or unsubstituted anilines (4)
Вос-захищають за основних умов з одержанням сполуки (5), та потім перетворюють у боронові кислоти (1) за допомогою орто-літіювання та реакції з триметил- боратом, що супроводжують водною обробкою.Bos-protected under basic conditions to give compound (5), and then converted to boronic acids (1) by ortho-lithiation and reaction with trimethylborate, followed by aqueous treatment.
Схема (Ії)Scheme(s)
Вос., Вос.Vos., Vos.
МН, КН Мн 00 2)Восо и ООН); в-Є 2 в Ж 0 2)В(ОМех Ї 1 ій ---ЯьЯ-ияяяш 35-х -- ро 1 | р К, -Б 4 5 1МН, КН Мн 00 2) Voso and UNO); в-Е 2 в Ж 0 2)В(ОМех Й 1 ий ---Яя-яяяяш 35-х -- ро 1 | р K, -B 4 5 1
Борні кислоти (1) використовують як у схемі (І) та вводять у реакцію із заміщеними або незаміщеними ціанопіридинами (2), що забезпечує одержання заміщених або незаміщених бензонафтиридинів (3).Boric acids (1) are used as in scheme (I) and introduced into the reaction with substituted or unsubstituted cyanopyridines (2), which ensures the production of substituted or unsubstituted benzonaphthyridines (3).
У певних варіантах втілення, еквіваленти боронової кислоти, включаючи, не обмежуючись наведеними, заміщені або незаміщені боронатні складні ефіри, використовують у синтезі сполукIn certain embodiments, boronic acid equivalents, including, but not limited to, substituted or unsubstituted boronate esters, are used in the synthesis of compounds
Формули (І). На Схемі (ІП) проілюстровано синтез таких заміщених або незаміщених боронатних складних ефірів (8), які використовують як еквіваленти боронової кислоти у синтезі заміщених або незаміщених бензонафтиридинів (3). У схемі (І) заміщені або незаміщені 2-галоаніліни (6) Вос- захищають за основних умов, що приводить до одержання сполук (7), які потім перетворюють у заміщені або незаміщені боронатні складні ефіри (8), використовуючи паладій-опосередкований каталізатор. Ці боронатні складні ефіри (8) використовують як у схемі (І) та вводять у реакцію із заміщеними або незаміщеними ціанопіридинами (2), що забезпечує одержання заміщених або незаміщених бензонафтиридинів (3).Formulas (I). Scheme (IP) illustrates the synthesis of such substituted or unsubstituted boronate esters (8), which are used as equivalents of boronic acid in the synthesis of substituted or unsubstituted benzonaphthyridines (3). In scheme (I), substituted or unsubstituted 2-haloanilines (6) are deprotected under basic conditions to give compounds (7), which are then converted into substituted or unsubstituted boronate esters (8) using a palladium-mediated catalyst. These boronate esters (8) are used as in scheme (I) and are reacted with substituted or unsubstituted cyanopyridines (2), which provides the preparation of substituted or unsubstituted benzonaphthyridines (3).
Схема (І) хН ше Воно -МНо о ув, іScheme (I) хН ше It -МНо о ув, and
ТИ оханмов аби АВ, ВО ві 2 І ят (о) о) в-ї р 2) ВосгО - паTI ohanmov aby AB, VO in 2 I yat (o) o) in-i r 2) VosgO - pa
Іра) 6 7 8Ira) 6 7 8
Хі І, ВізьСіHey, take it
МО. ОМ. ВоMo. OHM. Vo
ЖJ
Вос.Vos.
Єюн о Х 2 МНYeyun o X 2 MN
Ї ХУ м вІ ХУ m c
В. Д - 2V.D. - 2
КІле - ж --я -жшьЬВ-5Ь2ит-Киле - ж --я -жшьб-5б2ит-
ГРаї и и ше 1Plays and more 1
Кк, 8 х, - ВгайСІKk, 8 x, - VgaiSI
У Се М ЗIn Se MZ
У певних варіантах втілення, заміщені або незаміщені 2-броманіліни, що використовують у схемі (ІП), синтезують з їх відповідних заміщених або незаміщених нітробензольних сполук, як проілюстровано нижче:In certain embodiments, the substituted or unsubstituted 2-bromoanilines used in Scheme (IP) are synthesized from their corresponding substituted or unsubstituted nitrobenzene compounds as illustrated below:
Мо, МН,Mo, MN,
ВІ Ее/НСІ Вг хх по кг А Іти - --VI Ee/NSI Vg xx by kg A Go - --
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І), що мають кисень-зв'язані замісники, синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ІМ).In certain embodiments, compounds of Formula (I) having oxygen-bonded substituents are synthesized using the methodologies described in scheme (IM).
Схема (ІМ)Scheme (IM)
о-at-
МС М | НMS M | N
З Мо. МЕ 00 плео МС. М. шо МС. ,М. ОН р ТСРВА | т Ммабн | з ---ЖЯЖ- 2 23535353- ----- ж 2 2'Ьг2335- -- -With Mo. ME 00 pleo MS. M. sho MS. , M. ON r TSRVA | t Mmabn | with ---ЖЯЖ- 2 23535353- ----- ж 2 2'Ьг2335- -- -
ВІ - ї- | роВИ - и- | ro
Вг ВІ ВІ 9Vg VI VI 9
Па пWell Mr
Вес Н МН,Weight H MN,
ВВ). МО,BB). MO,
МС М од | Ї ох 2 уч | -- Кк. основи ВІ - -Ш2-206ОШИШИШИШВШООН В. -В іх з вахідна рвува! Іра) йMS M od | She is 2 students -- Kk. the basis of VI - -Ш2-206ОШЩШШШШШВШООН В. -They have an entrance tear! Ira) and
МНMN
2 МЕ, р2 ME, r
МУ Ге ОН хї М о ------ зідрелії ! т -4 ХУ | йMU Ge ON hi M o ------ zidrelii ! t -4 ХУ | and
Кі р в- шь за ІльKi r vsh for Il
У схемі (ІМ) бензонітрил (9) спочатку окислюють до М-оксиду (10) за допомогою мета- хлорпербензойної кислоти (ПСРВА), та потім перетворюють у піридон (11). За специфічних основних умов, піридон (11) селективно алкілюють на кисні з одержанням алкоксипіколінонітрилу (12).In scheme (IM), benzonitrile (9) is first oxidized to M-oxide (10) with the help of metachloroperbenzoic acid (PSPA), and then converted to pyridone (11). Under specific basic conditions, pyridone (11) is selectively alkylated on oxygen to give alkoxypicolinonitrile (12).
Використовуючи паладій-опосередковані умови, як у схемі (І), похідні алкоксипіколінонітрилу (12) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)) що приводить до одержання заміщеного або незаміщеного бензонафтиридину (13) із кисень-зв'язаними замісниками. У певних варіантах втілення, бензонафтиридин (13) із кисень-зв'язаними замісниками гідролізують з одержанням відповідного бензонафтиридону (14).Using palladium-mediated conditions, as in scheme (I), alkoxypicolinonitrile derivatives (12) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8)) to afford substituted or unsubstituted benzonaphthyridine (13 ) with oxygen-bound substituents. In certain embodiments, benzonaphthyridine (13) with oxygen-bonded substituents is hydrolyzed to obtain the corresponding benzonaphthiridone (14).
У інших варіантах втілення, сполуки Формули (І), що мають різні замісники, синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (М).In other embodiments, compounds of Formula (I) having different substituents are synthesized using the methodologies described in scheme (M).
Схема (М)Scheme (M)
Вос. МН. ос хи МН. н о УВО). мя и зниVos. MN. os hi MN. n o UVO). know me
Ми Ма еф чи ЙWe Ma ef or J
ТО ЗИ? тмех ОК Я це вес я І -5 1 ож як Ж -- пт 1SO ZY? tmeh OK I'm all I -5 1 same as F -- pt 1
Ве Ве Ві раї СVe Ve Vi rai S
Ні 17 15No 17 15
У схемі (М), 5-бромпіридини (15), заміщені у 2-положенні (показаний як Ко у схемі (М)) спочатку окислюють за допомогою мета-хлорпербензойної кислоти (ПСРВА), що приводить до одержання М- оксиду 16, який потім перетворюють у бензонітрил (17). Використовуючи паладій-опосередковані умови, як у схемі (І), похідні бензонітрилу (17) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8), що приводить до одержання заміщеного або незаміщеного бензонафтиридину (18) з різними замісниками у З-положенні. У інших варіантах втілення, бензонафтиридин, що має різні замісники у 2- положенні, отримують, починаючи з 5-бромпіридинів, заміщених у З-положенні.In scheme (M), 5-bromopyridines (15) substituted in the 2-position (shown as Co in scheme (M)) are first oxidized with meta-chloroperbenzoic acid (PSBA) to give M-oxide 16, which then converted into benzonitrile (17). Using palladium-mediated conditions, as in scheme (I), benzonitrile derivatives (17) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8), resulting in substituted or unsubstituted benzonaphthyridine (18 ) with different substituents at the C-position.In other embodiments, benzonaphthyridines having different substituents at the 2-position are prepared starting from 5-bromopyridines substituted at the C-position.
У певних варіантах втілення, замісник у З-положенні бензонафтиридину (18) являє собою атом хлору, та цей З-хлор-бензонафтиридин (19) додатково модифікують з одержанням інших замісників уIn certain embodiments, the substituent in the C-position of benzonaphthyridine (18) is a chlorine atom, and this C-chloro-benzonaphthyridine (19) is further modified to yield other substituents in
З-положенні бензонафтиридинів. Необмежуючі приклади таких модифікацій проілюстровані у схемі (МІ).C-positions of benzonaphthyridines. Non-limiting examples of such modifications are illustrated in scheme (MI).
Схема (МІ)Scheme (MI)
МН. МН, КуMN. MN, Ku
М СІ аміни М М. - рай 'M SI amines M M. - paradise
М | з -М(ВУ В») М | з Кк, ------- --- щи ЗИ в- А Ве 1 || р 1 ж 19 20M | with -M(VU V») M | with Kk, ------- --- shchi ZY v- A Ve 1 || r 1 same 19 20
Мн, МН, 2 М СІ Боронові кислоти / іч Ме ВMn, MH, 2 M SI Boronic acids / ich Me V
М | й складні ефіри | з й - 5 5-52-- З в ! к-ї ІРаї КгM | and complex esters | z y - 5 5-52-- Z v ! to IRai Kg
ГК ра 19 21 мно МН,GK ra 19 21 many MN,
КЕKE
М | Кк СІ нин МУ | ХУ Е пи пи -- - Е -- - ми шь 19 22M | Kk SI nin MU | HU E pi pi -- - E -- - we sh 19 22
У певних варіантах втілення, як проілюстровано у схемі (МІ), сполуки Формули (І), що мають М- зв'язані замісники (похідні сполуки (20) одержують за допомогою мАг реакцій шляхом нагрівання таких хлор-похідних (19) з різними амінами. У певних варіантах втілення, як проілюстровано у схемі (МІ), сполуки Формули (І), що мають вуглець-зв'язані замісники (похідні сполуки (21)) одержують шляхом сполучення Сузукі, використовуючи паладій-опосередковані умови, з різними бороновими кислотами або боронатними складними ефірами. У певних варіантах втілення, як проілюстровано у схемі (МІ), сполуки Формули (І) фторують шляхом обробки таких хлорпохідних (19) фторидом калію, що приводить до одержання (3-фторбензо (1,7 |- нафтиридин-5-аміну (22)).In certain embodiments, as illustrated in Scheme (MI), compounds of Formula (I) having M-bonded substituents (derivatives of compounds (20) are prepared via mAb reactions by heating such chloro-derivatives (19) with various amines In certain embodiments, as illustrated in Scheme (MI), compounds of Formula (I) having carbon-bonded substituents (derivatives of compounds (21)) are prepared by Suzuki coupling, using palladium-mediated conditions, with various boronic acids or boronate esters In certain embodiments, as illustrated in Scheme (MI), compounds of Formula (I) are fluorinated by treating such chloroderivatives (19) with potassium fluoride to give (3-fluorobenzo (1,7 |-naphthyridine- 5-amine (22)).
У інших варіантах втілення, сполуки Формули (І), що мають різні замісники, синтезують використовуючи методології, описані у схемі (МІ).In other embodiments, compounds of Formula (I) having different substituents are synthesized using the methodologies described in Scheme (MI).
Схема (МІ!)Scheme (MI!)
НО.BUT.
Ї АYi A
М І М Гейктин ча »M. I. M. Heiktyn cha »
Су нон В їх Бургеса Во повна нвнваванвававанинй иа. Пт ше ! де -Su non V ich Burges Vo full nvnvavanvavavaniny ia. Fri what! where -
С КЕ. с Кк СІ Кк. 23 24 25S KE. with Kk SI Kk. 23 24 25
Вас.You.
Ми МН,We are MN,
З вою. хї / каWith a shout hi / ka
КК дл К(абе8у хх - в папкАНКАККАККАКААКААКААКАК тд в- р 3KK dl K(abe8u xx - in folder ANKAKKAKKAKAAKAAKAAKAK td v- r 3
Іра 26Ira 26
У схемі (МІ), З-хлорбензальдегід (23) (із замісником Кз у 5-положенні) спочатку перетворюють у відповідний гідроксиламін (24), який потім використовують для одержання відповідного нітрилу (25).In scheme (MI), 3-chlorobenzaldehyde (23) (with a Kz substituent in the 5-position) is first converted to the corresponding hydroxylamine (24), which is then used to obtain the corresponding nitrile (25).
Використовуючи паладій-опосередковані умови, як у схемі (І), похідні нітрилу (25) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)), що приводить до одержання бензонафтиридину (26) з різними замісниками у 2-положенні.Using palladium-mediated conditions, as in scheme (I), nitrile derivatives (25) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8)), leading to benzonaphthyridine (26) with by different substituents in the 2-position.
У інших варіантах втілення, певні сполуки Формули (І), що мають кисень-зв'язані замісники, синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (МІ).In other embodiments, certain compounds of Formula (I) having oxygen-linked substituents are synthesized using the methodologies described in Scheme (MI).
Схема (МІ)Scheme (MI)
Вос. ІНVos. IN
МН ха ВО), Ж ж в-ї Кг їх вої Маову во 2 1с(або 8) ин у - - тт - ---к - 5 -7 І 1 ЕЕ -х а с си оз (Ра) ЩІ 29 27 28МН ha VO), Ж same in th Kg ih voi Maovu vo 2 1s(or 8) in y - - tt - ---k - 5 -7 I 1 EE -x a s sy oz (Ra) SHІ 29 27 28
У схемі (МІ), бензонафтиридини з різними кисень-зв'язаними Кз замісниками у 2-положенні отримують, використовуючи 3,5-дигалопіколінонітрил, такий як, тільки як приклад, 3,5- дихлорпіколінонітрил (27), який спочатку моно-заміщують за допомогою алкокси залишку, що приводить до одержання відповідного піколінонітрилу (28). Потім, використовуючи паладій- опосередковані умови як у схемі (І), похідні нітрилу (27) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8), що приводить до одержання бензонафтиридину (29) з різними кисень-зв'язаними замісниками у 2- положенні.In scheme (MI), benzonaphthyridines with various oxygen-bonded K2 substituents in the 2-position are prepared using 3,5-dihalopicolinonitrile, such as, by way of example, 3,5-dichloropicolinonitrile (27), which is first mono-substituted with the help of an alkoxy residue, leading to the corresponding picolinonitrile (28). Then, using palladium-mediated conditions as in scheme (I), nitrile derivatives (27) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8), which leads to the preparation of benzonaphthyridine (29) with by various oxygen-bound substituents in the 2- position.
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І), що мають гідрокси замісники, включаючи бензонафтиридини з різними гідрокси замісниками у 2-положенні, одержують, використовуючи шлях синтезу, показаний у схемі (ІХ).In certain embodiments, compounds of Formula (I) having hydroxy substituents, including benzonaphthyridines with various hydroxy substituents in the 2-position, are prepared using the synthetic route shown in Scheme (IX).
Схема (ІХ) о- ка ВаВг М ТСРВА ку ----- ---нл-- - 24 АХScheme (IX) o- ka VaVg M TSRVA ku ----- ---nl-- - 24 AH
Вг он ВІ ОВ ВІ ОВп 31 32Vg on VI OV VI OVp 31 32
Вос.Vos.
МН ру МН.MN ru MN.
М.M.
КІ й щ7 з тТМесМ МС ик 2 1(або8) - - пKI and sh7 with tTMesM MS ik 2 1(or8) - - p
ІРаЇ КкIRAI Kk
Вг ОВп 1 ЦІ ро 33 КаVg OVp 1 TSI ro 33 Ka
Мн, ї КкMn, i Kk
Но РІС М | З - й - -є --юлш- -But FIG. M | With - and - -is --yulsh- -
Я: онI: Mr
Кт -Kt -
У схемі (ІХ), 5-галопіридин-3-ол, такий як, тільки як приклад, З3,5-бромпіридин-3-ол (30), бензил- захищають на гідроксильній групі, що приводить до одержання сполуки (31), яку потім перетворюють у відповідний М-оксид (32). М-оксид (32) далі перетворюють у нітрил (33). Потім, використовуючи паладій-опосередковані умови як у схемі (І), похідні нітрилу (33) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8), що приводить до одержання бензонафтиридину (34), який після гідрогенування забезпечує одержання бензонафтиридину (35) з гідроксильним замісником у 2- положенні.In scheme (IX), a 5-halopyridin-3-ol, such as, by way of example only, 3,5-bromopyridin-3-ol (30), is benzyl-protected at the hydroxyl group, leading to compound (31), which is then converted into the corresponding M-oxide (32). M-oxide (32) is further converted to nitrile (33). Then, using palladium-mediated conditions as in scheme (I), nitrile derivatives (33) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8), leading to benzonaphthyridine (34), which, after hydrogenation, provides benzonaphthyridine (35) with a hydroxyl substituent in the 2-position.
У інших варіантах втілення, певні сполуки Формули (І), що мають вуглець-зв'язані замісники, включаючи бензонафтиридини з різними вуглець-зв'язаними замісниками у 2-положенні, одержують, використовуючи шлях синтезу, показаний у схемі (Х).In other embodiments, certain compounds of Formula (I) having carbon-bonded substituents, including benzonaphthyridines with various carbon-bonded substituents in the 2-position, are prepared using the synthetic route shown in Scheme (X).
Схема (Х)Scheme (X)
Вос.Vos.
МН ж: вон), Ми, йMN same: von), We, y
Ме М Боронові кислоти / Ме М Кк Ж і(або8 М - -х складні ефіри Ме (або 8) | ' - - - - - ж | в -- Єях6- - 2 5 ще - с - деко ОКУ ! сі сі РО сі сЗ (Ра) Віті - 21 36 37Me M Boronic acids / Me M Kk Х i(or8 M - -x complex esters of Me (or 8) si sZ (Ra) Viti - 21 36 37
У схемі (Х), 3,5-дигалопіколінонітрил, такий як, тільки як приклад, З,5-дихлорпіколінонітрил (27), спочатку моно-заміщують, використовуючи один еквівалент боронової кислоти/складного ефіру, таким чином, забезпечуючи одержання відповідного піколінонітрилу (36). Використовуючи більш енергійні паладій-опосередковані умови як у схемі (І), похідні нітрилу (36) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)), що приводить до одержання бензонафтиридину (37), що має вуглець-зв'язані замісники у 2-положенні. У певних варіантах втілення вуглець-зв'язаний замісник являє собою алкен, в той час як у інших варіантах втілення такі алкени додатково модифікують шляхом гідрогенування, що приводить до одержання бензонафтиридинів з алкільними групами у 2-положенні.In scheme (X), a 3,5-dihalopicolinonitrile such as, by way of example, 3,5-dichloropicolinonitrile (27) is first mono-substituted using one equivalent of boronic acid/ester, thus affording the corresponding picolinonitrile ( 36). Using more energetic palladium-mediated conditions as in scheme (I), nitrile derivatives (36) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8)), leading to benzonaphthyridine (37) , having carbon-bonded substituents in the 2-position. In certain embodiments, the carbon-bonded substituent is an alkene, while in other embodiments, such alkenes are further modified by hydrogenation, resulting in benzonaphthyridines with alkyl groups in the 2-position.
У інших варіантах втілення, певні сполуки Формули (І), що мають різні замісники, включаючи бензонафтиридини з різними замісниками у 1-положенні, синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ХІ).In other embodiments, certain compounds of Formula (I) having different substituents, including benzonaphthyridines with different substituents in the 1-position, are synthesized using the methodologies described in Scheme (XI).
Схема (ХІ) оScheme (XI) o
СЕ МС Му СІSE MS Mu SI
Мис псрВА | ки тмМ5сх г - 23 -7-7-4-О-щ)и - нн - -2: ря -- -Cape PsrVA | ky tmM5skh g - 23 -7-7-4-O-sh)y - nn - -2: rya -- -
Вг Вг ВгWh Wh Wh
К, К, Кк. 38 39 40K, K, Kk. 38 39 40
ВосуWasp
МН су Мн, хн,MN su Mn, khn,
М СІ МM SI M
К-т- іч - й 5 ше або 8) Н. РИ/С МK-t- ich - and 5 she or 8) N. RY/S M
Ї нн он - 5 5 Я Є 2 2 2 2 -» к- 4 в й пиY nn on - 5 5 I Y 2 2 2 2 -» k- 4 v y pi
Іра) Ні КА я в, Іс в, 41 42Ira) No KA i v, Is v, 41 42
У схемі (ХІ), 2,5-дигалопіридин, заміщений у 4 положенні, такий як, тільки як приклад, 5-бром-2- хлорпіридин (38), спочатку перетворюють у відповідний М-оксид (39), який потім перетворюють у відповідний нітрил (40). Використовуючи паладій-опосередковані умови як у схемі (І), похідні нітрилу (40) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)), що приводить до одержання бензонафтиридинуIn scheme (XI), a 4-substituted 2,5-dihalopyridine, such as, by way of example only, 5-bromo-2-chloropyridine (38), is first converted to the corresponding M-oxide (39), which is then converted to the corresponding nitrile (40). Using palladium-mediated conditions as in scheme (I), nitrile derivatives (40) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8)) to afford benzonaphthyridine
(41), що має замісники у 1-положенні. У певних варіантах втілення, бензонафтиридин (41) далі дехлорують, що приводить до одержання бензонафтиридину (42).(41), which has substituents in the 1-position. In certain embodiments, benzonaphthyridine (41) is further dechlorinated to yield benzonaphthyridine (42).
У інших варіантах втілення, певні сполуки Формули (І), що мають різні замісники, включаючи бензонафтиридини з різними замісниками у 2-положенні, синтезують використовуючи методології, описані у схемі (ХІЇ).In other embodiments, certain compounds of Formula (I) having different substituents, including benzonaphthyridines with different substituents in the 2-position, are synthesized using the methodologies described in scheme (XIII).
Схема (ХІЇ)Scheme (XII)
Вас оте УНYou are here at the UN
КУ Мн - вн 2 гу У в сю. ме ох й і Мих шк: РЖРРВ), ше ак: 1 сабо ву ОН - пт | ж т Н й: а Кі - м хі У ШІ Е; сі В сі І РФ ВИКKU Mn - vn 2 gu U in syu. ме ох и и Мих шк: РЖРФРВ), ше ак: 1 sаbo в ОН - пт | z t N y: a Ki - m hi U SHI E; si V si I RF VYK
Кк 25 26Kk 25 26
У схемі (ХІЇ), 2,3-дигалопіридини, заміщені у 5 положенні (43), такі як, тільки як приклад, (5,6- дихлорпіридин-3-ілуметанол, спочатку перетворюють у відповідний нітрил (25). Використовуючи паладій-опосередковані умови як у схемі (І), похідні нітрилу (25) сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)), що приводить до одержання бензонафтиридину (26), що має замісники у 2- положенні.In Scheme (XII), 2,3-dihalopyridines substituted in the 5-position (43), such as, by way of example only, (5,6-dichloropyridin-3-ylmethanol) are first converted to the corresponding nitrile (25). Using palladium- mediated conditions as in scheme (I), nitrile derivatives (25) are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8)), resulting in benzonaphthyridine (26) having substituents in 2- position.
Різні 3-гало нафтиридини одержують відповідно до загальних способів як показано у схемі ХІПІ.Various 3-halo naphthyridines are prepared according to general methods as shown in the HIPI scheme.
Схема (ХІІ)Scheme (XII)
Вос 7 с МИSun. 7 p.m
Ку - в'єнKu - vien
МН» МН. 1 (або ВН І : ІMN" MN. 1 (or VN I: I
І І (або 8) ЧУ Ми фторування чї МI I (or 8) CHU Mi fluorination or M
МС. а МО І з Ра) - р. р І й: | йMS. and MO I with Ra) - r. r I y: | and
ВІ Кг р Кг я з 45 46VI Kg r Kg i from 45 46
У схемі (ХІІ), використовуючи паладій-опосередковані умови як у схемі (І), 3,6-дигало-2- ціанопіридини, такі як, тільки як приклад, 3-бром-б-хлорпіколінонітрил, сполучають з заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)), що приводить до одержання бензонафтиридину (45), що має галогенові заміщення у З-положенні. Додатковий галогеновий обмін бензонафтиридину (45) забезпечує одержання бензонафтиридину (46) з різними галогеновими замісниками у З-положенні.In Scheme (XII), using palladium-mediated conditions as in Scheme (I), 3,6-dihalo-2-cyanopyridines such as, by way of example, 3-bromo-b-chloropicolinonitrile, are coupled with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8)), which leads to the preparation of benzonaphthyridine (45), which has halogen substitutions in the C-position. Additional halogen exchange of benzonaphthyridine (45) provides the preparation of benzonaphthyridine (46) with various halogen substituents in the C-position.
У інших варіантах втілення, певні сполуки Формули (І) синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ХІМ).In other embodiments, certain compounds of Formula (I) are synthesized using the methodologies described in Scheme (Scheme).
Схема (ХІМ)Scheme (CHEM)
шо МС. ЯМ х 5, ХХ шк--ки || | сі а сроМеомwhat MS. ЯМ x 5, ХХ shk--ky || | si a sroMeom
С от КО зияуя зазеку 50 Й ру ва че ОС вд ствS ot KO ziyauya zazeku 50 Y ru va che OS vd stv
З | де ТРОЇ хеWith | where are THREE heh
ХеВгабої Фр КУ | ре 47 87 чо 5 КкHeVgaboyi Fr KU | re 47 87 cho 5 Kk
Ве ду МН МИ, МН. "Є рон М І Мм7 2 аде 830 са Хь по вше с 1 бабо ЗО Ві | Б т, О.Р ви 4 Мову (Ра - ЛВ зLed by MN WE, MN. "Eron M I Mm7 2 ade 830 sa Xh po shhe s 1 babo ZO Vi | B t, O.R vi 4 Language (Ra - LV z
Кр 5Cr 5
У схемі (ХІМ), арил броміди або арил йодиди (47), заміщені різними Кз" групами, сполучають з триетил(етиніл)силаном (або його еквівалентами), використовуючи паладій-опосередковані умови, що забезпечує одержання сполуки 48. Після зняття силіл-захищуючої групи, ацетиленові похідні (49) сполучають з 3,5-дихлорпіколінонітрилом (50), використовуючи паладій-опосередковані умови, що забезпечує одержання З3-хлор-2-ціанопіридинів (51). Похідні сполуки 51, такі як, тільки як приклад, 3- хлор-5-(фенілетиніл)піколінонітрил, сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)), що приводить до одержання бензонафтиридину (52). Сполуку 52 потім піддають умовам гідрогенування, що приводить до одержання бензонафтиридинів 53 з різними замісниками у Кг положенні.In the scheme (CHEM), aryl bromides or aryl iodides (47) substituted by various Kz" groups are coupled with triethyl(ethynyl)silane (or its equivalents) using palladium-mediated conditions, which provides the compound 48. After removal of the silyl- protecting group, acetylene derivatives (49) are coupled with 3,5-dichloropicolinonitrile (50) using palladium-mediated conditions to afford 3-chloro-2-cyanopyridines (51). Derivatives of 51 such as, by way of example only, 3-chloro-5-(phenylethynyl)picolinonitrile is combined with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8)) to give benzonaphthyridine (52). Compound 52 is then subjected to hydrogenation conditions, which leads to the preparation of benzonaphthyridines 53 with different substituents in the Kg position.
У інших варіантах втілення, певні сполуки Формули (І) синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ХМ).In other embodiments, certain compounds of Formula (I) are synthesized using the methodologies described in Scheme (XM).
Схема (ХМ)Scheme (XM)
МояMy
Ве або іо; ХХ шко | Ко жомVe or io; XX school Who are you?
С я ЗК КО В щи с сі саS ia ZK KO In shsi s sis sa
Й я зняття захнлу 5 до тв ГРІ) че дня боAnd I will withdraw 5 to TV GRI) that day
З І ях Ра З хм. З і їх З -к п ие 49 я вуZ I yah Ra Z khm. With and their Z -k pie 49 i vu
ДосDos
Моя "С уMy "S u
Мои - в'яєн М? вMine - vyaen M? in
Но ИС «с ху х Ріабо 6 ОН - сс я пн ! з нина вик ТКУBut IS «s hu x Riabo 6 ON - ss I mon ! from nina vyk TKU
ТРУ з З ка 5TRU with Z ka 5
У схемі (ХМ), арил броміди або арил йодиди (47), заміщені різними Кз" групами, сполучають з триетил(етиніл)силаном (або його еквівалентами), використовуючи паладій-опосередковані умови, що забезпечує одержання сполуки 48. Після зняття силіл-захищуючої групи, ацетиленові похідні (49) сполучають з 3,5-дихлорпіколінонітрилом (50), використовуючи паладій-опосередковані умови, що забезпечує одержання З3-хлор-2-ціанопіридинів (51). Похідні сполуки 51, такі як, тільки як приклад, 3- хлор-5-(фенілетиніл)піколінонітрил, відновлюють до відповідного З-хлор-5-фенетилпіколінонітрилу (54) за умов гідрогенування. Сполуку 54 сполучають із заміщеними або незаміщеними бороновими кислотами (1) (або заміщеними або незаміщеними боронатними складними ефірами (8)), що приводить до одержання бензонафтиридинів 53 з різними замісниками у Кг положенні.In scheme (XM), aryl bromides or aryl iodides (47), substituted by various Kz" groups, are coupled with triethyl(ethynyl)silane (or its equivalents) using palladium-mediated conditions, which provides the compound 48. After removal of the silyl- protecting group, acetylene derivatives (49) are coupled with 3,5-dichloropicolinonitrile (50) using palladium-mediated conditions to afford 3-chloro-2-cyanopyridines (51). Derivatives of 51 such as, by way of example only, 3-chloro-5-(phenylethynyl)picolinonitrile is reduced to the corresponding 3-chloro-5-phenethylpicolinonitrile (54) under hydrogenation conditions. Compound 54 is combined with substituted or unsubstituted boronic acids (1) (or substituted or unsubstituted boronate esters (8 )), which leads to the preparation of benzonaphthyridines 53 with various substituents in the Kg position.
Бензонафтиридини з різними заміщеннями можуть бути додатково перетворені у інші функціональні групи, використовуючи стандартні органічні перетворення. У певних варіантах втілення, певні сполуки Формули (І) синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ХМІ).Benzonaphthyridines with various substitutions can be further converted into other functional groups using standard organic transformations. In certain embodiments, certain compounds of Formula (I) are synthesized using the methodologies described in scheme (XMI).
Схема (ХМІ)Scheme (XMI)
МН, МН,MN, MN,
М | М алкілгалогеніди 7 | М хлорформіати з хе -еБ8Б5- в ес | ов ІM | M alkyl halides 7 | M chloroformate with he -eB8B5- in es | ov I
Кі р | он і р 3 56Ki r | he and p 3 56
МН, що МMN that M
М | ва ся хх , ле В зв | ЖОВ,M | va sia xx, le V zv | ХОВ,
І | З аміни спирти МН,And | From amine alcohols MH,
Кіті ру р сон М і з 57 я зKitty ru r son M i z 57 i z
Кіті - 59 - М-ву вуKitty - 59 - M-woo woo
МН, 2 МMN, 2 M
М х ждM x zhd
Ж ХуJ Hu
Мн, В р | ри иа 61 ДВ"Mn, V r | rya 61 DV"
М | . МН, ку щи с - рве абоалкіл|. МІНИ м? | М,M | . MN, kush s - rve aboalkyl|. MINY m? | M,
Се й ру ух (в; в Хо БезSe and ru uh (in; in Ho Bez
Гі я - 6? й жвуAm I 6? and live
КкKk
Для прикладу, у схемі (ХМІ), бензонафтиридини, що несуть гідроксильну групу, (55) перетворюють у відповідні ефіри або карбонати (56). Наприклад, бензонафтиридини, що несуть карбоновокислотну групу (57), перетворюють у відповідні складні ефіри (58) або аміди (59). Наприклад, бензонафтиридини, що несуть альдегідну або кетонну групу, (60) перетворюють у відповідні аміни (61 або 62). Ці бензонафтиридини можуть бути додатково модифіковані, використовуючи стандартні органічні перетворення.For example, in scheme (XMI), benzonaphthyridines bearing a hydroxyl group (55) are converted to the corresponding esters or carbonates (56). For example, benzonaphthyridines bearing a carboxylic acid group (57) are converted into the corresponding esters (58) or amides (59). For example, benzonaphthyridines bearing an aldehyde or ketone group (60) are converted into the corresponding amines (61 or 62). These benzonaphthyridines can be further modified using standard organic transformations.
У певних варіантах втілення, певні сполуки Формули (І) синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ХМІЇ).In certain embodiments, certain compounds of Formula (I) are synthesized using the methodologies described in Scheme (Scheme).
Схема (ХМІЇ)Scheme (CHMII)
МН, МН,MN, MN,
М | М М | КоM | M M | Co
ВІДНОВЛЕеННЯ аа й. НОН.С-ї ва | МЕ вості, | В он Де 63 аRESTORATION aa and. NON.S-i va | ME news, | V on De 63 a
МН ло дк, АMN lo dk, A
ІОЇ М | р І) Реакція Віттіга М | р й: й: 2УН.РаИС яти й З МійIOI M | p I) Wittig reaction M | r y: y: 2UN.RaIS yati and Z Miy
Не | в ен тк ен ЩІ | в 65 66Not | in en tk en SHHI | in 65 66
У схемі (ХМІЇ), бензонафтиридини з різними заміщеннями додатково перетворюють у різні функціональні групи через стандартні органічні перетворення. Наприклад, бензонафтиридини, що несуть складноефірну групу, (63) перетворюють у відповідний спирт (64) шляхом відновлення, використовуючи стандартні відновлюючи агенти. Сполуку 64 окислюють до відповідного альдегіду (65), який додатково алкілують за допомогою реакції Віттіга (М/НЧід геасіоп), що супроводжують гідрогенуванням, що приводить до одержання похідних 66. Ці бензонафтиридини можуть бути додатково модифіковані, використовуючи стандартні органічні перетворення.In the scheme (CHMI), benzonaphthyridines with different substitutions are further converted into different functional groups through standard organic transformations. For example, benzonaphthyridines bearing an ester group (63) are converted to the corresponding alcohol (64) by reduction using standard reducing agents. Compound 64 is oxidized to the corresponding aldehyde (65), which is further alkylated using the Wittig reaction (M/NChid heasiop) followed by hydrogenation to give derivatives 66. These benzonaphthyridines can be further modified using standard organic transformations.
У певних варіантах втілення, певні сполуки Формули (І) синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ХМІ).In certain embodiments, certain compounds of Formula (I) are synthesized using the methodologies described in scheme (XMI).
Схема (ХМІЇ!)Scheme (HMI!)
Мн, МН,Mn, Mn,
М т з кре я: Ді відновлення ж: оMt z kre i: Di restoration same: Fr
ОХ ро НМТ р 67 68OH ro NMT r 67 68
Мн, Мн,Mn, Mn,
М Мо . МУ Ма,M. Mo. MU Ma,
ЯК відновлення | ГЬ ко 7 нині й і 2 Ж 2 2 69 70HOW to restore | ГБ ko 7 now and i 2 Ж 2 2 69 70
У схемі (ХМІЇЇ), бензонафтиридини з різними заміщеннями додатково перетворюють у різні функціональні групи через стандартні органічні перетворення. Наприклад, бензонафтиридини, що несуть нітро групу (67) або ціано групу (69), перетворюють у відповідний амін (68) або метил-амін (70) шляхом відновлення, використовуючи стандартні відновлюючи агенти. Ці бензонафтиридини можуть бути додатково модифіковані, використовуючи стандартні органічні перетворення.In the (CHEMISTRY) scheme, benzonaphthyridines with different substitutions are further converted into different functional groups through standard organic transformations. For example, benzonaphthyridines bearing a nitro group (67) or a cyano group (69) are converted to the corresponding amine (68) or methyl amine (70) by reduction using standard reducing agents. These benzonaphthyridines can be further modified using standard organic transformations.
У певних варіантах втілення, певні сполуки Формули (І) синтезують, використовуючи методології, описані у схемі (ХІХ).In certain embodiments, certain compounds of Formula (I) are synthesized using the methodologies described in Scheme (XIX).
Схема (ХІХ)Scheme (XIX)
Боє пи МН хЕ ннBoye pi MN hE nn
С ай дя Ми, ч од Ме ; ПІГА МОМ - с 5S ay dya Mi, ch od Me ; PIGA IOM - p. 5
СІ Ве ТС» Ме м. і; ОН іевбо ЗОН Мч 5 ок 000 пн | птн я ме ду сад й «т . (її с, ВЕ пивний ! с с ІРО СІ зі - гра вк ша | Кк 7 ; р. 7 Б 73 З вSI Ve TS" Me m. and; ON ievbo ZON Mch 5 ok 000 pn | friday i me do garden and "t . (her s, VE beer ! s s IRO SI zi - gra vk sha | Kk 7 ; r. 7 B 73 Z in
У схемі (ХІХ), 2,3-дихлор-5-метилпіридин (71) перетворюють у відповідний нітрил (72). Спирт 73 утворюють за умов Альдольної конденсації, де сполуку 72 вводять у реакції з альдегідом або кетоном.In scheme (XIX), 2,3-dichloro-5-methylpyridine (71) is converted into the corresponding nitrile (72). Alcohol 73 is formed under the conditions of Aldol condensation, where compound 72 is introduced into the reaction with aldehyde or ketone.
Похідні сполуки 73 потім сполучають із бороновими кислотами (1) або боронатними складними ефірами (8), що приводить до одержання бензонафтиридину (74).Derivative compounds 73 are then combined with boronic acids (1) or boronate esters (8), which leads to the preparation of benzonaphthyridine (74).
Наступні приклади представлені для ілюстрації, а не для обмеження, сполук Формули (І), що забезпечуються в даному описі, та одержання таких сполук.The following examples are presented to illustrate, and not to limit, the compounds of Formula (I) provided herein and the preparation of such compounds.
Фармакологія та застосуванняPharmacology and application
Коли чужорідний антиген кидає виклик імунній системі, вона відповідає запуском захисної відповіді, яка характеризується скоординованою взаємодією як вродженої, так і набутої імунних систем. Ці дві взаємозалежні системи відповідають двом вимогам, що є взаємовиключаючими: швидкість (що надається вродженою системою) та специфічність (що надається набутою системою).When a foreign antigen challenges the immune system, it responds by launching a protective response characterized by the coordinated interaction of both the innate and acquired immune systems. These two interdependent systems meet two mutually exclusive requirements: speed (provided by the innate system) and specificity (provided by the acquired system).
Вроджена імунна система слугує як перша лінія захисту від патогенів, що проникають, тримаючи патоген під контролем, в той час як формуються набуті відповіді. Вона запускається у хвилини інфікування антиген-незалежним способом, реагуючи широко зберігаючими способами на патогени (хоча вона не є неспецифічною, та може відрізняти власні активні агенти від патогенів). Критично, вона також створює запальне та спів-стимулююче середовище (іноді називається сигналом небезпеки), яке посилює дію набутої імунної системи та направляє (або орієнтує її) на клітинні або гуморальні відповіді, що найбільше підходять для подолання інфекційного агенту. Розвинення ТІК модуляторів для терапевтичного націлювання вродженого імунітету було розглянуто (дивись МаїигеThe innate immune system serves as the first line of defense against invading pathogens, keeping the pathogen in check while adaptive responses are formed. It is launched in the minutes of infection in an antigen-independent way, reacting in a broadly conservative way to pathogens (although it is not non-specific, and can distinguish its own active agents from pathogens). Critically, it also creates an inflammatory and co-stimulatory environment (sometimes called a danger signal) that enhances the adaptive immune system and directs (or directs) the cellular or humoral responses most appropriate to combat the infectious agent. The development of TIC modulators for therapeutic targeting of innate immunity has been reviewed (see Maiige
Медісіпе, 2007, 13, 552-559; Огид Оізсомегу Тодау: Тнегареціїс еіаїедієв, 2006, 3, 343-352 та доцигпаї оїMedisipe, 2007, 13, 552-559; Ogyd Oizsomegu Todau: Tnegaretsiis eiaiediev, 2006, 3, 343-352 and documents
Іттипо!іоду, 2005, 174, 1259-1268).Ittypo!iodu, 2005, 174, 1259-1268).
Набута реакція стає ефективною впродовж днів або тижнів, але зрештою забезпечує точну антигенну специфічність, необхідну для повної ліквідації патогену та створення імунологічної пам'яті.The acquired response becomes effective over days or weeks, but ultimately provides the precise antigenic specificity required for complete elimination of the pathogen and creation of immunological memory.
Головним чином, це опосередковується Т та В клітинами, які піддалися зародковій генній перебудові та характеризуються специфічністю та довготривалою пам'яттю. Однак, вона також залучає феномен підкріплення елементів вродженої імунної системи, включаючи фагоцити з канонічними функціями (макрофаги, нейтрофіли, тощо) та гранулоцити (базофіли, еозинофіли, тощо), які поглинають бактерії та навіть відносно великих протозойних паразитів. Коли підготувалася набута імунна відповідь, наступне піддавання дії патогену приводить до його швидкої ліквідації завдяки високо специфічній пам'яті, яку створюють клітини, що швидко активується після наступного піддавання дії їх знайомому антигену.Mainly, this is mediated by T and B cells that have undergone germline gene rearrangement and are characterized by specificity and long-term memory. However, it also involves the phenomenon of reinforcement of elements of the innate immune system, including phagocytes with canonical functions (macrophages, neutrophils, etc.) and granulocytes (basophils, eosinophils, etc.), which engulf bacteria and even relatively large protozoan parasites. Once an acquired immune response has been primed, the next exposure to the pathogen leads to its rapid elimination thanks to a highly specific memory created by the cells, which is quickly activated after the next exposure to their familiar antigen.
Автоїмунні хвороби, характеризуються (Її) гуморальною або аутоантитільною відповіддю на власний антиген (тільки як приклад, первинний гіпертиреоїдоз Грейвса з антитілами до ТЗН рецептору), або (ії) клітинною відповіддю, у якій імунні клітини руйнують неїмунні клітини, від яких походить власний антиген (тільки як приклад, тироцит (тироїдит Хашимото) або П-острівна клітина підшлункової залози (діабет типу 1). Багато аутоїмунних хвороб являють собою комбінацію обох явищ, наприклад, хвороба Хашимото та діабет типу 1 також мають авто-антитіла, анти-тироїд пероксидазу (ТРО) або анти-глутамінової кислоти декарбоксилазу (САБ)/Острівна клітина. Автоімунні хвороби часто мають запальний компонент, включаючи, не обмежуючись наведеними, підвищення у адгезії молекул (тільки як приклад, молекула адгезії судинного ендотелію 1 типу (МСАМ-1), та змінена адгезія лейкоцитів до судинної мережі, такі як, тільки як приклад, коліт, системний вовчак, системний склероз, та судинні ускладнення діабету.Autoimmune diseases characterized by a humoral or autoantibody response to a self-antigen (just as an example, Graves' primary hyperthyroidism with antibodies to the TZN receptor), or a cellular response in which immune cells destroy non-immune cells from which the self-antigen originates ( just as an example, the thyrocyte (Hashimoto's thyroiditis) or the P islet cell of the pancreas (type 1 diabetes). Many autoimmune diseases are a combination of both phenomena, for example, Hashimoto's disease and type 1 diabetes also have auto-antibodies, anti-thyroid peroxidase ( TRO) or anti-glutamic acid decarboxylase (SAB)/Islet cell. Autoimmune diseases often have an inflammatory component, including, but not limited to, increases in adhesion molecules (as just one example, vascular endothelial adhesion molecule type 1 (MCAM-1), and altered leukocyte adhesion to the vasculature, such as, but not limited to, colitis, systemic lupus, systemic sclerosis, and vascular complications of diabetes.
Толл-подібні рецептори (ТК) є трансмембранними білками типу-І, що характеризуються позаклітинним М-термінальним багатим на лейцин повторним (І ЕК) доменом, за яким слідує цистеїн- багата ділянка, домен ТМ, та внутрішньоклітинний (цитоплазматичний) хвіст, який містить консервативний домен під назвою Толл/ІІ -1 рецепторний (ТІК) домен. ТІК являють собою рецептори розпізнавання типів (РЕК), які експресуються переважно на клітинах імунної системи, включаючи, але не обмежуючись наведеними, дендритні клітини, Т-лімфоцити, макрофаги, моноцити та природні клітини-кілери. ГК домен має важливе значення для зв'язування ліганду та пов'язаної з ним сигналізації та є спільною рисою для РЕК. Домен ТІК грає важливу роль у білок-білюкових взаємодіях та пов'язаний з вродженим імунітетом. Домен ТІК також об'єднує більшу ІЇ/-1 А/ЛІК надродину, що складається з трьох підгруп. Члени першої групи містять імуноглобулінові домени у своїх позаклітинних ділянках та включають 1-1 та 1-18 рецептори та допоміжні білки, а також 512. Друга група включає в себе ТІК. Третя група включає внутрішньоклітинні білки-адаптери, що мають важливе значення для сигналізації.Toll-like receptors (TCs) are type-I transmembrane proteins characterized by an extracellular M-terminal leucine-rich repeat (ECI) domain followed by a cysteine-rich region, the TM domain, and an intracellular (cytoplasmic) tail that contains a conserved domain called the Toll/II -1 receptor (TIC) domain. TICs are type recognition receptors (RECs) that are expressed primarily on cells of the immune system, including, but not limited to, dendritic cells, T lymphocytes, macrophages, monocytes, and natural killer cells. The HA domain is important for ligand binding and associated signaling and is a common feature of RECs. The TIC domain plays an important role in protein-protein interactions and is associated with innate immunity. The TIC domain also unites the larger II/-1 A/LIC superfamily, which consists of three subgroups. Members of the first group contain immunoglobulin domains in their extracellular regions and include 1-1 and 1-18 receptors and accessory proteins, as well as 512. The second group includes TIC. The third group includes intracellular adapter proteins that are important for signaling.
ТІК являють собою групу рецепторів розпізнавання типів, які зв'язуються з пов'язаними з патогенами молекулярними моделями (РАМРЗ5) від бактерій, грибів, найпростіших та вірусів, та діють як перша лінія захисту проти вторгнення патогенних мікроорганізмів. ТІК мають важливе значення для індукції експресії генів, що беруть участь в запальних реакціях, і ТІ Е та вроджена імунна система є важливим кроком у розвитку антиген-специфічного набутого імунітету.TICs are a group of type recognition receptors that bind to pathogen-associated molecular patterns (RAMPR5) from bacteria, fungi, protozoa and viruses, and act as the first line of defense against invading pathogens. TICs are important for inducing the expression of genes involved in inflammatory responses, and TIs and the innate immune system are an important step in the development of antigen-specific acquired immunity.
Адаптивний (гуморальний або клітинний) імунітет пов'язаний з механізмом ТІК сигналу вродженого імунітету. Вроджений імунітет являє собою захисну імунну клітинну відповідь, що швидко функціонує для боротьби з несприятливими екологічними факторами, включаючи, але не обмежуючись наведеними, бактеріальні або вірусні агенти. Адаптивний імунітет є повільнішою відповіддю, яка включає в себе диференціацію та активацію ненавчених Т-лімфоцитів у типи клітин Т- хелпери 1 (ТА) або Т-хелпери 2 (Тп2). ТА1 клітини в основному сприяють клітинному імунітету, в той час як Т2 клітин в основному сприяють гуморальному імунітету. Хоча, в першу чергу, захисна система хазяїна, патологічна експресія природжених імунних сигналів з шляху ТІК залучені до ініціювання аутоїмунних-запальних захворювань.Adaptive (humoral or cellular) immunity is related to the TIC signal mechanism of innate immunity. Innate immunity is a protective cellular immune response that functions rapidly to combat adverse environmental factors, including, but not limited to, bacterial or viral agents. Adaptive immunity is a slower response that involves the differentiation and activation of naïve T lymphocytes into T helper 1 (TA) or T helper 2 (T2) cell types. TA1 cells mainly contribute to cellular immunity, while T2 cells mainly contribute to humoral immunity. Although primarily the host's defense system, pathological expression of innate immune signals from the TIC pathway are involved in the initiation of autoimmune-inflammatory diseases.
Всі ТІ Є, ймовірно, діють у якості або гомодимеру або гетеродимеру у розпізнанні конкретних, або набору конкретних, молекулярних детермінант, присутніх на патогенних організмах, включаючи бактеріальні ліпополісахариди клітинної поверхні, ліпопротеїди, бактеріальні флагелліни, ДНК бактерій та вірусів та вірусну РНК. Клітинна відповідь на активацію ТІК включає в себе активацію одного чи кількох факторів транскрипції, що призводить до виробництва та секреції цитокінів та спів- стимулюючих молекул, таких як інтерферони, ТМЕ-, інтерлейкіни, МІР-1 та МОР-1, які сприяють знищенню патогенів та очищенню від патогенної інвазії.All TIs likely function as either a homodimer or a heterodimer in the recognition of specific, or a set of specific, molecular determinants present on pathogenic organisms, including bacterial cell surface lipopolysaccharides, lipoproteins, bacterial flagellins, bacterial and viral DNA, and viral RNA. The cellular response to TIC activation includes the activation of one or more transcription factors, which leads to the production and secretion of cytokines and costimulatory molecules, such as interferons, TME-, interleukins, MIR-1 and MOR-1, which contribute to the destruction of pathogens and cleansing from pathogenic invasion.
ТІК просторова експресія збігається з навколишнім інтерфейсом хазяїна. Хоча тільки кілька іншихTIC spatial expression coincides with the surrounding interface of the host. Although only a few others
Толл-подібних білків були клоновані у Огозорпіа, родина людських ТІ К складається з щонайменше 11 членів, ТГК1-ТК11, що викликає дублювання різних біологічних реакцій через відмінності в клітинній експресії та сигнальних шляхах, які вони ініціюють. Кожен з ТІ К експресується на різних підмножинах лейкоцитів та кожен з ТІ К є специфічний в своєму характері експресії та РАМР чутливості і виявляє різні підмножини патогенів, що дозволяє здійснювати пильний нагляд з боку імунної системи.Toll-like proteins have been cloned in Ogozorpia, a family of human TIs consisting of at least 11 members, THK1-TK11, which causes duplication of different biological responses due to differences in cellular expression and the signaling pathways they initiate. Each of the TICs is expressed on different subsets of leukocytes, and each of the TICs is specific in its expression pattern and RAMP sensitivity and detects different subsets of pathogens, which allows for close surveillance by the immune system.
Толл-подібний рецептор 1 (ТІ К1)Toll-like receptor 1 (TI K1)
ТІК розміщується на хромосомі 4рі4 та його послідовність кодує передбачуваний 786- амінокислотний (аа) білок з 18 М-термінальними ІЕЕ та розрахованою молекулярною масою, рівною 84 кДа. ТІ К1 найбільш тісно пов'язаний з ТІ Кб та ТІ К10 з 68 95 та 48 95 загальною (аа) ідентичністю послідовності, відповідно.TIC is located on chromosome 4ri4 and its sequence encodes a putative 786-amino acid (aa) protein with 18 M-terminal IEEs and a calculated molecular weight of 84 kDa. TI K1 is most closely related to TI Kb and TI K10 with 68 95 and 48 95 total (aa) sequence identity, respectively.
ТАК мРНК експресується всюди та виявляється на більш високому рівні, ніж інші ТІ Б. З основних популяцій лейкоцитів, ТІК1 найбільше експресуються моноцитами, а також експресуються макрофагами, дендритними клітинами, поліморфноядерними лейкоцитами, В, Т, та МК клітинами. Іп мімо спостерігаються два різних за розмірами транскрипти для ТІ К1, припускаючи, що відбувається альтернативний сплайсинг мРНК для створення двох різних форм білку. Іп міго, експресія мРНК ТІ К1 та білку позитивно регулюється в моноцитарно лейкемічних (ТНР-1) клітинах при РМА-індукованій диференціації. ТІК1 експресія позитивно регулюється аутокринним 1-6, а його рівень також підвищується за допомогою ІЕМ-уб, І--10 та ТМЕ-а. Однак, рівень ТІ К1 не залежить від впливу грам- позитивних та грам-негативних бактерій. Ех мімо, експресія ТІ К1 моноцитами та гранулоцитами негативно регулюється після впливу грам-негативних бактерій. ТІ К1 формує гетеродимер з ТІ К2.YES mRNA is ubiquitously expressed and found at a higher level than other TIBs. Of the major leukocyte populations, TIK1 is most expressed by monocytes, and is also expressed by macrophages, dendritic cells, polymorphonuclear leukocytes, B, T, and MK cells. Two different transcript sizes are observed for TI K1, suggesting that alternative splicing of the mRNA occurs to generate two different forms of the protein. In addition, the expression of TI K1 mRNA and protein is positively regulated in monocytic leukemic (TNR-1) cells during PMA-induced differentiation. TIK1 expression is positively regulated by autocrine 1-6, and its level is also increased by IEM-ub, I--10 and TME-a. However, the level of TI K1 does not depend on the influence of gram-positive and gram-negative bacteria. By the way, TI K1 expression by monocytes and granulocytes is negatively regulated after exposure to gram-negative bacteria. TI K1 forms a heterodimer with TI K2.
ТІК також гетеродимеризується з ТІ К4, який інгібує активність ТІ КА.TIC also heterodimerizes with TI K4, which inhibits the activity of TI KA.
Толл-подібний рецептор 2 (ТІ 2)Toll-like receptor 2 (TI 2)
ТІК2 розміщується на хромосомі 4431-32 та кодує передбачуваний 784 (аа) білок з 19 М- термінальними ЇЇК та розрахованою молекулярною масою, рівною 84 кДа. ТІ К2 найбільш тісно пов'язаний з ТІ Кб із 31 95 загальною (аа) ідентичністю послідовності.TIK2 is located on chromosome 4431-32 and encodes a putative 784 (aa) protein with 19 M-terminal IICs and a calculated molecular weight of 84 kDa. TI K2 is most closely related to TI Kb with 31 95 total (aa) sequence identity.
Експресія мРНК ТІ К2 спостерігається в головному мозку, серці, легенях, селезінці та тканинах та є найвищою у РВІ, зокрема мієломоноцитарного походження. Іп мімо, спостерігаються два різних за розмірами транскрипти для ТІ К2, припускаючи, що відбувається альтернативний сплайсинг мРНК. Іп міго, експресія мРНК ТІ К2 та білку позитивно регулюється в моноцитарно лейкемічних (ТНР-1) клітинах при РМА-індукованій диференціації. ТЇ.К2 позитивно регулюється аутокринним 1-6 та ТМЕ-а,TI K2 mRNA expression is observed in the brain, heart, lungs, spleen, and tissues and is highest in RVI, particularly of myelomonocytic origin. However, two transcripts of different sizes are observed for TI K2, suggesting that alternative mRNA splicing occurs. In addition, expression of TI K2 mRNA and protein is positively regulated in monocytic leukemic (TNR-1) cells during PMA-induced differentiation. TI.K2 is positively regulated by autocrine 1-6 and TME-a,
ІС-18 та І--10. Експресія МРНК ТІ К2 підвищується після впливу грам-позитивних та грам-негативних бактерій. ТГК2 формує гетеродимери з ТІ К1, ТІ Кб, та, можливо, ТІ К10, причому кожен комплекс особливо чутливий до підмножин ТІЇК2 пов'язаних РАМР. ТІ 2К2 комплекси розпізнають широкий спектр РАМР, в основному з бактерій. Вони включають, але не обмежуються наведеними, ліпоарабіноманнан (ГАМ), ліпополісахариди (І РБ5), ліпотейхоєву кислоту (І ТА), пептидоглікан (РОМ), та інші гліколіпіди, глікопротеїни та ліпопротеїни. ТІЇ К2 комплексів також здатні виявляти віруси, в тому числі, але не обмежуючись наведеними, вірус кору (ММ), цитомегаловірус людини (НСММУ), та вірус гепатиту С (НСМ) та грибкові РАМР, в тому числі, але не обмежуючись наведеними, зимозан.IS-18 and I--10. TI K2 mRNA expression increases after exposure to gram-positive and gram-negative bacteria. THK2 forms heterodimers with TI K1, TI Kb, and possibly TI K10, and each complex is particularly sensitive to subsets of TIIK2-bound RAMPs. TI 2K2 complexes recognize a wide range of RAMPs, mainly from bacteria. These include, but are not limited to, lipoarabinomannan (GAM), lipopolysaccharides (I RB5), lipoteichoic acid (I TA), peptidoglycan (ROM), and other glycolipids, glycoproteins, and lipoproteins. TII K2 complexes are also capable of detecting viruses, including, but not limited to, measles virus (MM), human cytomegalovirus (HCMV), and hepatitis C virus (HCV) and fungal RAMPs, including, but not limited to, zymosan .
ТСКа2 розпізнає цілий спектр ліпопротеїнів/ліпопептидів з різних патогенів, таких як, наприклад тільки, грам-позитивні бактерії, мікобактерії, Тгурапозота сгилі, гриби та Тгеропета. Крім того, ТІ К2 розпізнає препарати ГР5 з не-ентеробактерій, таких як, наприклад тільки, І еріозріга іпіегтодапв,TSKa2 recognizes a wide range of lipoproteins/lipopeptides from various pathogens, such as, for example, only gram-positive bacteria, mycobacteria, Tgurapozota sgili, fungi and Tgeropeta. In addition, TI K2 recognizes GR5 preparations from non-enterobacteria, such as, for example, only I eriozriga ipiegtodapv,
Рогрпуготопаз діпдімаїї5 та Неїїсобасієг Руїогі. ТІ.К2 комплекси здатні як виявляти невласні типи, так і виявляти змінені власні типи, такі, як ті, що відображаються відмерлими клітинами. ТІ К2 рекрутується до фагосом та бере участь в інтерналізації мікробних продуктів клітинами.Rogrpugotopaz dipdimaii5 and Neuiisobasieg Ruiogi. TI.K2 complexes are capable of both detecting non-self types and detecting altered self-types, such as those displayed by dead cells. TI K2 is recruited to phagosomes and participates in the internalization of microbial products by cells.
Толл-подібний рецептор З (ТІ КЗ)Toll-like receptor C (TI KZ)
ТАЗ розміщується на хромосомі 4435 та кодує послідовність передбачуваного 904 (аа) білку з 24TAZ is located on chromosome 4435 and encodes the sequence of a putative 904 (aa) protein of 24
М-термінальними ГЕ та розрахованою молекулярною масою, рівною 97 кДа. ТІ КЗ найбільш тісно пов'язаний з ТІК5, ТІК7, та ТІК8, у кожному випадку з 2695 загальною (аа) ідентичністю послідовності.M-terminal GE and a calculated molecular weight equal to 97 kDa. TI KZ is most closely related to TIC5, TIC7, and TIC8, in each case with 2695 total (aa) sequence identity.
МРНК ТІКЗ експресується на високому рівні в плаценті та підшлунковій залозі. ТіІКкЗ експресується дендритними клітинами, Т та МК клітинами. Іп мімо, спостерігаються два різних за розмірами транскрипти для ТІ КЗ, припускаючи, що відбувається альтернативний сплайсинг мРНК для створення двох різних форм білку. Іп міго, РМА-диференційований ТНР-1 ТІ КЗ помірно позитивно регулюється аутокрінним ІЕМ-у, 1-15, 1-6, 11-10 та ТМЕ-са. Рівень мРНК ТІ КЗ підвищується після впливу грам-негативних бактерій та в ще більшому ступені у відповідь на грам-позитивні бактерії. Ех мімо, експресія ТІ КЗ підвищується в моноцитах та гранулоцитах при впливі грам-негативних бактерій.TIKZ mRNA is expressed at a high level in the placenta and pancreas. TiICkZ is expressed by dendritic cells, T and MK cells. However, two transcripts of different sizes are observed for TI KZ, suggesting that alternative splicing of the mRNA occurs to generate two different forms of the protein. In addition, RMA-differentiated TNR-1 TI KZ is moderately positively regulated by autocrine IEM-u, 1-15, 1-6, 11-10 and TME-sa. The level of TI KZ mRNA increases after exposure to gram-negative bacteria and to an even greater extent in response to gram-positive bacteria. By the way, the expression of TI KZ increases in monocytes and granulocytes under the influence of gram-negative bacteria.
ТСКЗ формує гомодимер та розпізнає вірусну дволанцюгову РНК (длРНК). Хоча прийнято вважати, щоTSKZ forms a homodimer and recognizes viral double-stranded RNA (dlRNA). Although it is generally accepted that
ТК експресуються на поверхні клітин, однак ці ТІК чутливі до внутрішніх РАМР, таких як длРНК у випадку ТІ КЗ, локалізуються внутрішньоклітинно в лізосомальному відсіку.TKs are expressed on the surface of cells, but these TKs are sensitive to internal RAMPs, such as dlRNA in the case of TI KZ, are localized intracellularly in the lysosomal compartment.
Толл-подібний рецептор 4 (ТІ 4)Toll-like receptor 4 (TI 4)
ТК. розміщується на хромосомі 9432-33, та показує високу ступінь подібності з атоїїЇ упродовж всієї (аа) послідовності. ТІ К4 послідовність кодує 839 (аа) білок з 22 М-термінальними І КЕ ділянками та розрахованою молекулярною масою, рівною 90 кДа. ТІ К4 найбільш тісно пов'язаний з ТІ К1 таTK. is located on chromosome 9432-33, and shows a high degree of similarity with atoiii throughout the entire (aa) sequence. The TI K4 sequence encodes an 839 (aa) protein with 22 M-terminal and KE regions and a calculated molecular weight of 90 kDa. TI K4 is most closely related to TI K1 and
ТІК, в кожному випадку із 25 95 загальною (аа) ідентичністю послідовності.TIC, in each case with 25 95 total (aa) sequence identity.
Іп мімо, МРНК ТІК. експресується у вигляді одного транскрипту, та виявляється на найвищому рівні в селезінці та РВІ. З популяцій РВІ, ТІ К4 експресується В-клітинами, дендритними клітинами, моноцитами, макрофагами, гранулоцитами, та Т-клітинами. ТІЇК4 також експресується в мієломоноцитарних клітинах та є найвищим в мононуклеарних клітинах. Іп міго, експресія МРНК ТІ Кк. та білку позитивно регулюється в ТНР-1 клітинах при РМА-індукованій диференціації. ТІ К4 помірно позитивно регулюється аутокринним ІЕМ-у, І--1ф8. Експресія мРНК ТІ КА в клітинах ТНР-1 не залежить від впливу грам-позитивних та грам-негативних бактерій. Ех мімо, експресія ТІ К4 гранулоцитами та моноцитами позитивно регулюється при впливі грам-негативних бактерій.Ip mimo, mRNA TIC. is expressed as a single transcript, and is found at the highest level in the spleen and RVI. Of the RVI populations, TI K4 is expressed by B cells, dendritic cells, monocytes, macrophages, granulocytes, and T cells. TIIK4 is also expressed in myelomonocytic cells and is highest in mononuclear cells. Ip migo, TI Kk mRNA expression. and protein is positively regulated in TNR-1 cells during PMA-induced differentiation. TI K4 is moderately positively regulated by the autocrine IEM, I--1f8. The expression of TI CA mRNA in TNR-1 cells does not depend on the influence of gram-positive and gram-negative bacteria. By the way, the expression of TI K4 by granulocytes and monocytes is positively regulated under the influence of gram-negative bacteria.
ТІК4 формує гомодимер та вимагає позаклітинної асоціації додаткового компоненту, МО-2. ХочаTIK4 forms a homodimer and requires the extracellular association of an additional component, MO-2. Although
ТК2 комплекси здатні розпізнавати ліпополісахариди (І Р5), ТІ К4 зазвичай вважається рецепторомTK2 complexes are able to recognize lipopolysaccharides (I P5), TI K4 is usually considered a receptor
І РБ5. Однак, МО-2-пов'язані ТІ К4 гомодимери не зв'язують І Р5 безпосередньо. І Р5 повинні спочатку зв'язуватися розчинним білком, що зв'язує РБ5 (ІВР). ВР потім зв'язується розчинними або ОРІ- зв'язаними СО14. Додаткові залежні від типу клітин компоненти, необхідні для виявлення І! Р5 за допомогою ТІ К4 включають СХСК4, ЗОБЕ-5, СО55, різні білки теплового шоку (БТШ), та рецептори комплементу (СК). ТІ К4 комплекс також розпізнає кілька інших бактеріальних РАМР, включаючи І ТА.And RB5. However, MO-2-bound TI K4 homodimers do not bind I P5 directly. And P5 must first be bound by soluble RB5-binding protein (IBP). BP is then bound by soluble or ORI-bound CO14. Additional cell-type-dependent components necessary for the detection of I! P5 with the help of TI K4 include SHSK4, ZOBE-5, CO55, various heat shock proteins (HTS), and complement receptors (CK). The TI K4 complex also recognizes several other bacterial RAMPs, including I TA.
Крім того, ТІ КА комплекс розпізнає віруси, в тому числі респіраторно-синцитіальний вірус (К5М), вірус гепатиту С (НСУМ), та мишачий вірус пухлини молочної залози (ММТМ). ТІ К4 комплекс може також розпізнавати ендогенні ліганди, наприклад, білки теплового шоку (Н5РбО та Н5Р7О), фібриноген, домен А фібронектину, олігосахариди гіалуронової кислоти, гепарансульфат, поверхневий білок (5Р-In addition, the TI CA complex recognizes viruses, including respiratory syncytial virus (RSV), hepatitis C virus (HCV), and murine mammary tumor virus (MMV). The TI K4 complex can also recognize endogenous ligands, for example, heat shock proteins (H5PbO and H5P7O), fibrinogen, domain A of fibronectin, oligosaccharides of hyaluronic acid, heparan sulfate, surface protein (5P-
А), та В-дефензини. ТІ К4 також формує гетеродимери як з ТІ К5, що підвищує його активність, а також з ТІ К1, що інгібує його активність.A), and B-defensins. TI K4 also forms heterodimers both with TI K5, which increases its activity, and with TI K1, which inhibits its activity.
Толл-подібний рецептор 5 (ТІ 5)Toll-like receptor 5 (TI 5)
ТІК5 розміщується на хромосомі 1441-42, а ген кодує передбачуваний 858 (аа) білок з розрахованою молекулярною масою, рівною 91 кДа. Він найбільш тісно пов'язаний з ТІ КЗ із 26 95 загальною (аа) ідентичністю послідовності.TIC5 is located on chromosome 1441-42, and the gene encodes a putative 858 (aa) protein with a calculated molecular weight of 91 kDa. It is most closely related to TI KZ with 26 95 total (aa) sequence identity.
Іп мімо, МРНК ТІ К5 експресується у вигляді одного транскрипту в яєчниках, простаті, та РВІ.. ТІ К5 експресується декількома популяціями РВІ,, причому найвища експресія знайдена в моноцитах. ТІ К5 також експресується на базолатеральному боці кишкових епітеліальних клітин та кишкових ендотеліальних клітин субепітеліального відсіку. іп мійго, ТІК5 позитивно регулюється в РМА- диференційованих ТНР-1 клітинах аутокринним 1І--6, 11-10 та ТМЕ-а, а також його рівень підвищується за допомогою ІЕМ-УВ. Експресія МРНК ТІ К5 підвищується після впливу грам-позитивних та грам- негативних бактерій. Ех мімо, експресія ТІ К5 гранулоцитами та моноцитами негативно регулюється при впливі грам-негативних бактерій. ТІК5 формує гомодимер, а також гетеродимер з ТІ К4. Обидва комплекси функціонують для розпізнання білку флагелліна з джгутикових бактерій. Експресія людського ТК5 в клітинах СНО дає відповідь на флагеллін, мономерну складову бактеріальних джгутиків. Флагеллін активізує епітеліальні клітини легень, щоб викликати продукцію запальних цитокінів. Поліморфізм стоп-кодону в ТІК5 був пов'язаний зі сприйнятливістю до пневмонії, викликаної джгутиковою бактерією І едіопеПа рпешторнпіїйа.However, TI K5 mRNA is expressed as a single transcript in the ovary, prostate, and RVI. TI K5 is expressed by several populations of RVI, with the highest expression found in monocytes. TI K5 is also expressed on the basolateral side of intestinal epithelial cells and intestinal endothelial cells of the subepithelial compartment. In addition, TIK5 is positively regulated in PMA-differentiated TNR-1 cells by autocrine 1I--6, 11-10 and TME-a, and its level is increased by IEM-UV. TI K5 mRNA expression increases after exposure to gram-positive and gram-negative bacteria. By the way, the expression of TI K5 by granulocytes and monocytes is negatively regulated under the influence of gram-negative bacteria. TIK5 forms a homodimer, as well as a heterodimer with TI K4. Both complexes function to recognize the flagellin protein from flagellated bacteria. Expression of human TK5 in CHO cells responds to flagellin, a monomeric component of bacterial flagella. Flagellin activates lung epithelial cells to induce the production of inflammatory cytokines. A stop codon polymorphism in TIC5 was associated with susceptibility to pneumonia caused by the flagellated bacterium I ediopePa rpeshthornpiyia.
Толл-подібний рецептор 6 (ТІ Кб)Toll-like receptor 6 (TI Kb)
ТІ Кб розміщується на хромосомі 4р14, та послідовність ТІ Кб кодує 796 (аа) білок, що містить 20TI Kb is located on chromosome 4p14, and the sequence of TI Kb encodes a 796 (aa) protein containing 20
М-термінальних мотивів КК з розрахованою молекулярною масою, рівною 91 кДа. ТІ Кб найбільш тісно пов'язаний з ТІ К1!, ТІК10, та ТІ/К2 з 6895, 4695 та 3195 загальною (аа) ідентичністю послідовності, відповідно.M-terminal KK motifs with a calculated molecular weight equal to 91 kDa. TI Kb is most closely related to TI K1!, TIC10, and TI/K2 with 6895, 4695, and 3195 total (aa) sequence identity, respectively.
Іп мімо, ТГКб транскрипт спостерігається в тимусі, селезінці та легенях. Експресія МРНК ТІ Кб є найвищою у В-клітинах та моноцитах. Іп міго, експресія МРНК ТІ Кб позитивно регулюється в ТНР-1 клітинах при РМА-індукованій диференціації. ТІ Кб помірно позитивно регулюється аутокринним ІЕМ-у,Additionally, the THKb transcript is observed in the thymus, spleen, and lungs. TI Kb mRNA expression is highest in B cells and monocytes. In addition, the expression of TI Kb mRNA is positively regulated in TNR-1 cells during PMA-induced differentiation. TI Kb is moderately positively regulated by autocrine IEM,
І--18. Однак, експресія мРНК ТІ Кб в клітинах ТНР-1 не залежить від впливу грам-позитивних та грам- негативних бактерій. Ех мімо, експресія ТІ Кб моноцитами та гранулоцитами негативно регулюється при впливі грам-негативних бактерій. ТІКб формує гетеродимер з ТІК2. Як ТІК1, ТІ Кб, як вважається, визначає або підвищує РАМР чутливість Т/К2 та сприяє її здатності до сигналізації шляхом гетеродимеризації.I--18. However, TI Kb mRNA expression in TNR-1 cells does not depend on the influence of gram-positive and gram-negative bacteria. By the way, the expression of TI Kb by monocytes and granulocytes is negatively regulated under the influence of gram-negative bacteria. TIKb forms a heterodimer with TIK2. Like TIK1, TI Kb is thought to determine or increase the RAMP sensitivity of T/K2 and contribute to its ability to signal by heterodimerization.
Толл-подібний рецептор 7 (ТІ 7)Toll-like receptor 7 (TI 7)
ТІК? розміщується на людській Хр22 хромосомі, та ТІ К7 послідовність кодує 1049 (аа) білок, що містить 27 М-термінальних І КК з розрахованою молекулярною масою, рівною 121 кДа. ТІ К7 найбільш тісно пов'язаний з ТІ К8 та ТІ КУ з 43 95 та 36 95 загальною (аа) ідентичністю послідовності, відповідно.THRESHING FLOOR? is located on the human Xr22 chromosome, and the TI K7 sequence encodes a 1049 (aa) protein containing 27 M-terminal I CCs with a calculated molecular weight of 121 kDa. TI K7 is most closely related to TI K8 and TI KU with 43 95 and 36 95 total (aa) sequence identity, respectively.
Іп мімо, мРНК ТІ К7 експресується в легенях, плаценті, селезінці, лімфатичних вузлах та мигдаликах. Експресія МРНК ТІК є найвищою у моноцитах, лімфоцитах, та плазмоцитоїдних дендритних клітинах. Іп міго, експресія МРНК ТІ К7 позитивно регулюється в ТНР-1 клітинах при РМА- індукованій диференціації. ТІ К7 дуже позитивно регулюється під впливом 1-6 і, в дещо меншій мірі, аутокринного ІЕМ-у, І--18. Експресія МРНК ТІ К7 в ТНР-1 клітинах підвищується після впливу грам-Additionally, TI K7 mRNA is expressed in the lungs, placenta, spleen, lymph nodes, and tonsils. TIC mRNA expression is highest in monocytes, lymphocytes, and plasmacytoid dendritic cells. Moreover, TI K7 mRNA expression is positively regulated in TNR-1 cells during PMA-induced differentiation. TI K7 is very positively regulated under the influence of 1-6 and, to a lesser extent, autocrine IEM, I--18. TI K7 mRNA expression in TNR-1 cells increases after exposure to gram-
позитивних та грам-негативних бактерій. Ех мімо, експресія ТІ К7 підвищується після контакту з грам- позитивними та грам-негативними бактеріями в моноцитах та, більшою мірою, в гранулоцитах. ТІ К7 експресується в ядерці. Роль ТІ К7 полягає у виявленні присутності "сторонніх" одноланцюгових РНК в клітині, як інструмент для відповіді на вірусну інвазію. ТІ К7 - структурно високо консервативний білок, який розпізнає багату на гуанозин або уридину одноланцюгову РНК (55КМА) від вірусів, таких як вірус імунодефіциту людини, вірусу везикулярного стоматиту та грипу.positive and gram-negative bacteria. By the way, TI K7 expression increases after contact with gram-positive and gram-negative bacteria in monocytes and, to a greater extent, in granulocytes. TI K7 is expressed in the nucleolus. The role of TI K7 is to detect the presence of "foreign" single-stranded RNAs in the cell, as a tool for responding to viral invasion. TI K7 is a structurally highly conserved protein that recognizes guanosine- or uridine-rich single-stranded RNA (55KMA) from viruses such as human immunodeficiency virus, vesicular stomatitis virus, and influenza.
Толл-подібний рецептор 8 (ТІ 8)Toll-like receptor 8 (TI 8)
ТК8 розміщується на хромосомі Хра22, та ТІ К8 послідовність кодує 1041 (аа) білок, що містить 26TC8 is located on chromosome Xra22, and the TI K8 sequence encodes a 1041 (aa) protein containing 26
М-термінальних ЕК з розрахованою молекулярною масою, рівною 120 кДа. ТІ К8 найбільш тісно пов'язаний з ТІ К7 та ТІ КУ з 43 95 і 35 95 загальною (аа) ідентичністю послідовності, відповідно.M-terminal ECs with a calculated molecular weight equal to 120 kDa. TI K8 is most closely related to TI K7 and TI KU with 43 95 and 35 95 total (aa) sequence identity, respectively.
Іп мімо, МРНК ТІ К8 експресується в легенях, плаценті, селезінці, лімфатичних вузлах, кістковому мозку, та РВІ, причому найвища експресія виявлена в клітинах мієлоїдного походження, таких як моноцити, гранулоцити та мієлоїдні дендритні клітини. п мійго, експресія МРНК ТІ К8 позитивно регулюється в ТНР-1 клітинах при РМА-індукованій диференціації. ТІ К8 дуже позитивно регулюється аутокринним ЇЇ -18Д, 11 -6, 11-10 та ТМЕ-са, та ще більше посилюється під впливом ІЕМ-у. Експресія МРНКFurthermore, TI K8 mRNA is expressed in the lung, placenta, spleen, lymph nodes, bone marrow, and RVI, with the highest expression found in cells of myeloid origin, such as monocytes, granulocytes, and myeloid dendritic cells. In addition, TI K8 mRNA expression is positively regulated in TNR-1 cells during PMA-induced differentiation. TI K8 is very positively regulated by autocrine HER -18D, 11 -6, 11-10 and TME-sa, and is even more enhanced under the influence of IEM. Expression of mRNA
ТІК8 в ТНР-1 клітинах підвищується після впливу грам-позитивних та грам-негативних бактерій. Ех мімо, експресія ТІ К8 моноцитами зростає, а експресія гранулоцитами зменшується під впливом грам- негативних бактерій. ТІ К8 експресується в ядерці. Роль ТІ К8 полягає у виявленні присутності "сторонніх" одноланцюгових РНК в клітині, як інструмент для відповіді на вірусну інвазію. ТІ К8 - структурно високо консервативний білок, який розпізнає багату на сгуанозин або уридин одноланцюгову РНК (55КМА) від вірусів, таких як вірус імунодефіциту людини, вірусу везикулярного стоматиту та грипу.TIK8 in TNR-1 cells increases after exposure to gram-positive and gram-negative bacteria. By the way, expression of TI K8 by monocytes increases, and expression by granulocytes decreases under the influence of gram-negative bacteria. TI K8 is expressed in the nucleolus. The role of TI K8 is to detect the presence of "foreign" single-stranded RNAs in the cell, as a tool for responding to viral invasion. TI K8 is a structurally highly conserved protein that recognizes guanosine- or uridine-rich single-stranded RNA (55KMA) from viruses such as human immunodeficiency virus, vesicular stomatitis virus, and influenza.
Толл-подібний рецептор 9 (ТІ К9)Toll-like receptor 9 (TI K9)
ТКУ розміщується на хромосомі Зра1, та ТІ КУ послідовність кодує 1032 (аа) білок, що містить 27TKU is located on chromosome Zra1, and the TI KU sequence encodes a 1032 (aa) protein containing 27
М-термінальних ЕК з розрахованою молекулярною масою, рівною 116 кДа. ТІ КУ найбільш тісно пов'язаний з ТІ К7 та ТІ К8 з 36 95 та 35 95 загальною (аа) ідентичністю послідовності, відповідно.M-terminal ECs with a calculated molecular weight equal to 116 kDa. TI KU is most closely related to TI K7 and TI K8 with 36 95 and 35 95 total (aa) sequence identity, respectively.
Іп мімо, МРНК ТКУ експресується в селезінці, лімфатичних вузлах, кістковому мозку, та РВЕ.Additionally, TCU mRNA is expressed in the spleen, lymph nodes, bone marrow, and RVE.
Зокрема, мРНК ТІ КУ експресується на найвищому рівні в В-клітинах та дендритних клітинах. Іп міїго,In particular, TI KU mRNA is expressed at the highest level in B cells and dendritic cells. Ip miigo
ТКУ помірно позитивно регулюється аутокринним ІЕМ-у, 1-15, ІС-6б, 11-10 та ТМЕ-а4 в РМА- диференційованих ТНР-1 клітинах. Експресія МРНК ТІ КО в клітинах ТНР-1 не залежить від впливу грам-позитивних та грам-негативних бактерій. Ех мімо, експресія ТКУ у моноцитах та, зокрема, в гранулоцитах негативно регулюється у відповідь на грам-негативні бактерії. ТКУ формує гомодимер та розпізнає неметильовану бактеріальну ДНК. ТІ КО бере участь у запальній реакції на бактеріальнуTCU is moderately positively regulated by autocrine IEM-u, 1-15, IS-6b, 11-10 and TME-a4 in PMA-differentiated TNR-1 cells. The expression of TI KO mRNA in TNR-1 cells does not depend on the influence of gram-positive and gram-negative bacteria. By the way, the expression of TCU in monocytes and, in particular, in granulocytes is negatively regulated in response to gram-negative bacteria. TCU forms a homodimer and recognizes unmethylated bacterial DNA. TI KO participates in the inflammatory response to bacterial
ДНК та олігонуклеотиди, що містять неметильовані ДНК послідовності Сро. ТІ КУ локалізується всередині, можливо, в лізосомальних або ендоцитарних відсіках, де було б більше шансів зустрітиDNA and oligonucleotides containing unmethylated DNA sequences Cpo. TI KU is localized internally, perhaps in lysosomal or endocytic compartments, where it would be more likely to encounter
РАМР, у тому числі, неметильовані ДНК послідовності Сро.RAMP, including unmethylated DNA sequences of C.
ТІК9 є рецептором для Сро ДНК, та розпізнає бактеріальні та вірусні Сро ДНК. Бактеріальні та вірусні ДНК містять неметильовані СроО мотиви, які надають імуностимулюючу активність. У хребетних, частота СроО мотивів сильно редукована, а залишки цитозину мотивів Сро високо метильовані, що призводить до зниження імуностимулюючої активності. Структурно, є принаймні два типи Сро ДНК: Сро ДНК В/К-типу є потужним індуктором запальних цитокінів, таких як 1-12 та ТМЕ-с;TIC9 is a receptor for Spo DNA, and recognizes bacterial and viral Spo DNA. Bacterial and viral DNAs contain unmethylated SpoO motifs that confer immunostimulatory activity. In vertebrates, the frequency of CroO motifs is strongly reduced, and cytosine residues of Cro motifs are highly methylated, which leads to a decrease in immunostimulating activity. Structurally, there are at least two types of Cro DNA: B/K-type Cro DNA is a potent inducer of inflammatory cytokines such as 1-12 and TME-c;
Сро ДНК А/О-типу має більшу здатність індукувати виробництво ІЕМо. з плазмоцитоїдних дендритних клітин (РОС). ТКУ також бере участь у патогенезі аутоїмунних захворювань, і може відігравати важливу роль в аутоїмунному гіпертиреозі Грейвса і виробництві ревматоїдного фактора авто- реактивними В-клітинами. Крім того, інтерналізація Ес рецептором може викликати ТІКкО9 опосередковану індукцію РОС ІЕМ-со; імунними комплексами, що містять Іде та хроматин, які залучені в патогенез системного червоного вовчаку (СЧВ). ТКУ бере участь у патогенезі низки аутоїмунних захворювань шляхом розпізнання структури хроматину.A/O-type Cro DNA has a greater ability to induce IEMo production. from plasmacytoid dendritic cells (ROS). TCU is also involved in the pathogenesis of autoimmune diseases, and may play an important role in Graves' autoimmune hyperthyroidism and the production of rheumatoid factor by autoreactive B cells. In addition, internalization of Es by the receptor can cause TIKkO9-mediated induction of ROS IEM-co; immune complexes containing Ide and chromatin, which are involved in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE). TCU is involved in the pathogenesis of a number of autoimmune diseases by recognizing the structure of chromatin.
Толл-подібний рецептор 10 (ТІ К10)Toll-like receptor 10 (TI K10)
ТАКО послідовність кодує передбачуваний 811 (аа) білок з молекулярною масою, рівною 95 кДа.The TAKO sequence encodes a putative 811 (aa) protein with a molecular weight of 95 kDa.
ТАКО найбільш тісно пов'язаний з ТІК1! та ТІ Кб з 4895 та 46 95 загальною (аа) ідентичністю, відповідно.TAKO is most closely related to TIC1! and TI Kb with 4895 and 46 95 total (aa) identity, respectively.
Іп мімо, експресія МРНК ТІ К10 є найвищою в пов'язаних з імунною системою тканинах, включаючи селезінку, лімфатичні вузли, вилочкову залозу та мигдалики. мРНК ТІ К10 найбільше експресується на В-клітинах та плазмацитоїдних дендритних клітинах (РОС). Іп мійго, ТІ К1О0 помірно позитивно регулюється аутокринним ІЕМ-у, 1-18, 1-6, 11-10 ї ТМЕ-х в РМА-диференційованих ТНР-1Іклітинах.Furthermore, TI K10 mRNA expression is highest in immune-related tissues, including the spleen, lymph nodes, thymus, and tonsils. TI K10 mRNA is most expressed on B-cells and plasmacytoid dendritic cells (PDCs). In my opinion, TI K1O0 is moderately positively regulated by autocrine IEM, 1-18, 1-6, 11-10 TMEs in PMA-differentiated TNR-1I cells.
Експресія мРНК ТІК10 в ТНР-1 клітинах підвищується після впливу грам-позитивних та грам- негативних бактерій. Ех мімо, експресія моноцитів збільшується ТІК10, в той час як експресія гранулоцитів зменшується під впливом грам-негативних бактерій.TIK10 mRNA expression in TNR-1 cells increases after exposure to gram-positive and gram-negative bacteria. Eh mimo, monocyte expression is increased by TIC10, while granulocyte expression is decreased by gram-negative bacteria.
Толл-подібний рецептор 11 (ТІ К11)Toll-like receptor 11 (TI K11)
ТК11 експресується в епітеліальних клітинах сечового міхура та опосередковує резистентність до інфекції уропатогенними бактеріями у мишей.TK11 is expressed in bladder epithelial cells and mediates resistance to uropathogenic bacterial infection in mice.
Як показано вище, ТІ К2 та ТІ К4 розпізнає продукти клітинних стінок грам-позитивних та грам- негативних бактерій, відповідно; ТІ К5 розпізнає структурні епітопи бактеріального флагелліна; ТІ КЗ,As shown above, TI K2 and TI K4 recognize cell wall products of gram-positive and gram-negative bacteria, respectively; TI K5 recognizes structural epitopes of bacterial flagellin; THOSE KZ,
ТІК, ТІК, та ТКУ розпізнають різні форми мікробних нуклеїнових кислот.TIC, TIC, and TCU recognize different forms of microbial nucleic acids.
ТІК домени взаємодіють з кількома молекулами-адаптерами, що містять ТІК-домени (МуЮО88), білком-адаптером, що містить ТІК-домен (ТІКАР), ІЄМ-а, що індукує адаптер, що містить ТІВ домен (ТКІЄ) та ТКІЕ-пов'язаною молекулою-адаптером (ТРАМ), які активують каскад подій, в результаті індукції фактору транскрипції.TIC domains interact with several adapter molecules containing TIC domains (MuUO88), adapter protein containing TIC domain (TICAR), IEM-a inducing adapter containing TIV domain (TKIE) and TKIE-pov bound adapter molecule (TRAM), which activate a cascade of events as a result of transcription factor induction.
ТІК сигнальні шляхи.TIC signaling pathways.
ТІК розподіляються по всій клітині. ТІ К1, ТІ К2, ТІ КЗ та ТІ К4 експресуються на поверхні клітин, в той час як, ТІ КЗ, ТІК, ТІ К8 та ТІ КУ експресуються у внутрішньоклітинних відсіках, таких як ендосоми. ТІКЗ-, ТІ В7- або ТІ КУ-опосередковане розпізнання їх лігандів вимагає ендосомального дозрівання та обробки. Коли макрофаги, моноцити, дендритні клітини або неіммунні клітини, які стали антиген-презентуючими клітинами, поглинають бактерій шляхом фагоцитозу, бактерії деградують та бро ДНК вивільняється у фагосоми-лізосоми або в ендосоми-лізосоми, в яких вони можуть взаємодіяти з ТІ КУ, які були набрані з ендоплазматичного ретикулуму при неспецифічному захопленні Сро ДНК. Крім того, коли віруси вторгаються в клітини шляхом рецептор- опосередкованого ендоцитозу, вміст вірусу потрапляє в цитоплазму шляхом злиття вірусної оболонки з ендосомальною мембраною. Це призводить до впливу ТІ Е лігандів, таких як длРНК, 55КМА та СроTICs are distributed throughout the cell. TI K1, TI K2, TI KZ and TI K4 are expressed on the cell surface, while TI KZ, TIK, TI K8 and TI KU are expressed in intracellular compartments such as endosomes. TIKZ-, TI B7-, or TI KU-mediated recognition of their ligands requires endosomal maturation and processing. When macrophages, monocytes, dendritic cells, or non-immune cells that have become antigen-presenting cells engulf bacteria by phagocytosis, the bacteria are degraded and bro DNA is released into phagosomes-lysosomes or into endosomes-lysosomes, where they can interact with TI CUs that have been recruited from the endoplasmic reticulum during nonspecific capture of Spo DNA. In addition, when viruses invade cells by receptor-mediated endocytosis, viral contents enter the cytoplasm by fusion of the viral envelope with the endosomal membrane. This leads to exposure to TI E ligands such as dlRNA, 55KMA and Cro
ДНК з боку ТІ КУ в фазосомальних/лізосомальних або ендосомальних/лізосомальних відсіках.DNA from TI KU in phaseosomal/lysosomal or endosomal/lysosomal compartments.
У сигнальних шляхах нижче ТІК домену адаптор, що містить ТІК домен, Му088, має важливе значення для індукції запальних цитокінів, таких як ТМЕ-о та І/-12 через всі ТК. Хоча молекули- адаптери, що містять ТІК-домен (МуО88) є загальними для всіх ТІ К, індивідуальні сигнальні шляхиIn signaling pathways downstream of the TIC domain, the TIC domain-containing adapter Mu088 is important for the induction of inflammatory cytokines such as TME-o and I/-12 through all TCs. Although adapter molecules containing the TIC domain (MuO88) are common to all TICs, individual signaling pathways
ТІК розрізняються, і активація конкретних ТІК призводить до дещо іншого характеру профілів експресії генів. Тільки як приклад, активація сигнальних шляхів ТІ КЗ та ТІ К4 призводить до індукції інтерферонів типу І (ІЕМ), в той час як активація ТІ К2 та ТІ К5-опосередкованого шляху - ні. Однак, активація сигнальних шляхів ТІК, ТІ! К8 та ТІ КУ і призводить до індукції ІЕМ типу І, хоча це відбувається за допомогою механізмів, відмінних від ТІ К3/4-опосередкованої індукції.TICs differ, and activation of specific TICs leads to slightly different patterns of gene expression profiles. Just as an example, activation of the TI KZ and TI K4 signaling pathways leads to the induction of type I interferons (IIF), whereas activation of the TI K2 and TI K5-mediated pathways does not. However, the activation of signaling pathways TIK, TI! K8 and TI KU and leads to the induction of type I IEM, although this occurs by means of mechanisms different from TI K3/4-mediated induction.
Після залучення, ТІК ініціюють сигнальний каскад, що призводить до активації МЕкВ через ген первинної відповіді мієлоїдної диференціації білка-адаптера 88 (МуО88) та залучення кінази, пов'язаної з І--1 рецептором (ІКАК). Мур88-залежний шлях аналогічний сигналізації І-1 рецепторами, та вважається, що Муре88 з С-термінальним ТІК-доменом та М-термінальним доменом смерті, асоціюється з ТІК-доменом ТІК. Після стимуляції, Му0О88 залучає ІКАК-4 до ТІК через взаємодію доменів смерті обох молекул, та полегшує ІКАК-4-опосередковане фосфорилювання ІКАК-1.Once engaged, TICs initiate a signaling cascade that leads to the activation of MEkV through the primary response gene myeloid differentiation adapter protein 88 (MuO88) and the involvement of I-1 receptor-related kinase (IKAK). The Mur88-dependent pathway is analogous to I-1 receptor signaling, and it is believed that Mur88, with its C-terminal TIK domain and M-terminal death domain, associates with the TIK domain of TIK. Upon stimulation, Mu0O88 recruits IKAK-4 to the TIC through the interaction of the death domains of both molecules, and facilitates IKAK-4-mediated phosphorylation of IKAK-1.
Фосфорилювання ІКАК-1 призводить до набору пов'язаного з ТМЕ-рецептором фактору 6 (ТКАЕб), що призводить до активації двох різних сигнальних шляхів. Один шлях веде до активації АР-1 факторів транскрипції за допомогою активації кінази МАР. Інший шлях активує ТАКТІ/ТАВ комплекс, що підвищує активність комплексу кВ кінази (ІКК). Після активації комплекс КК індукує фосфорилювання та подальшу деградацію інгібітору МЕкВ ІкВ, що призводить до ядерної транслокації транскрипційного фактору МЕкВ та ініціації транскрипції генів, промотори яких містять ділянки зв'язування МЕкВ цитокінів, таких як цитокіни. МУЮО88-залежний шлях грає важливу роль та має важливе значення для продукції запальних цитокінів через всі ТІ К.Phosphorylation of IKAK-1 leads to the recruitment of TME receptor-associated factor 6 (TKAEb), which leads to the activation of two different signaling pathways. One pathway leads to activation of AR-1 transcription factors by activation of MAP kinase. Another pathway activates the TAKT/TAV complex, which increases the activity of the KV kinase complex (IKK). After activation, the CC complex induces phosphorylation and subsequent degradation of the MEkV inhibitor IkV, which leads to the nuclear translocation of the MEkV transcription factor and the initiation of transcription of genes whose promoters contain the MEkV binding sites of cytokines such as cytokines. The MUYUO88-dependent pathway plays an important role and is important for the production of inflammatory cytokines through all TI Ks.
Стимулювання клітин, що експресують ТІ К8, таких як РМВС, призводить до виробництва високих рівнів ІС-12, ІЕМ-у, ІС-1, ТМЕ-о, І--6 та інших запальних цитокінів. Аналогічним чином, стимулювання клітини, що експресують ТІ К7, таких як плазмацитоїдні дендритні клітини, призводить до виробництва високих рівнів інтерферону-а (ІЕМа) та низьких рівнів запальних цитокінів. Таким чином, за допомогою активації дендритних клітин та інших антиген-презентуючих клітин, залучення ТІ К7, ТІ К8 або ТІ КУ та продукція цитокінів, як очікується, активує різноманітні вроджені та набуті механізми імунної реакції, які призводять до руйнування патогенних мікроорганізмів, інфікованих клітин або пухлинних клітин.Stimulation of cells expressing TI K8, such as PMVS, leads to the production of high levels of IS-12, IEM-u, IS-1, TME-o, I--6 and other inflammatory cytokines. Similarly, stimulation of cells expressing TI K7, such as plasmacytoid dendritic cells, results in the production of high levels of interferon-α (IEMa) and low levels of inflammatory cytokines. Thus, through the activation of dendritic cells and other antigen-presenting cells, the recruitment of TI K7, TI K8 or TI KU and the production of cytokines are expected to activate a variety of innate and acquired immune response mechanisms that lead to the destruction of pathogens, infected cells or tumor cells.
Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, фармацевтичні композиції, та/або комбінації, представлені авторами, можуть використовуватися як модулятори активності Толл-подібних рецепторів, та використовуються в лікуванні широкого спектру захворювань та/або порушень, пов'язаних з такими рецепторами. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, є модуляторами ТІ К7 активності та корисні в лікуванні захворювань та/або порушень, пов'язаних з ТІ К7. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, є агоністами ТІ К7 активності та корисні в лікуванні захворювань та/або порушень, пов'язаних з ТІ К7. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та їх ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, є модуляторами ТІМК8 активності та корисні в лікуванні захворювань та/або порушень, пов'язаних з ТІ К8. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, є агоністами ТІ К8 активності та корисні в лікуванні захворювань та/або порушень, пов'язаних з ТІ К8.Compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations presented by the authors can be used as modulators of the activity of Toll-like receptors, and are used in the treatment of a wide range of diseases and /or disorders associated with such receptors. In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are modulators of TI K7 activity and are useful in the treatment of diseases and/or disorders related to connected with TI K7. In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are agonists of TI K7 activity and are useful in the treatment of diseases and/or disorders related to connected with TI K7. In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and their isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are modulators of TIMK8 activity and are useful in the treatment of diseases and/or disorders related to connected with TI K8. In some embodiments, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are agonists of TI K8 activity and are useful in the treatment of diseases and/or disorders related to connected with TI K8.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, фармацевтичні композиції, та/(або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні захворювань та/або розладів органів дихання, включаючи, але не обмежуючись наведеними, астму, бронхіальну астму, алергічну астму, внутрішню астму, зовнішню астму, астму, викликану фізичними навантаженнями, медикаментозну астму (у тому числі аспірин- таIn some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of diseases and/or disorders of the respiratory organs, including but not limited to the above, asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, exercise-induced asthma, drug-induced asthma (including aspirin- and
НПЗП-індуковану) та викликану пилом астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ); бронхіт, в тому числі інфекційний та еозинофільний бронхіт, емфізему, бронхоектаз, кітозний фіброз, саркоїдоз; легеню фермера та схожі захворювання; пневмоніт гіперчутливості; фіброз легень, в тому числі криптогенний фіброзуючий альвеоліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, фіброзні ускладнення анти-неопластичної терапії та хронічної інфекції у тому числі туберкульозу та аспергильозу та інших грибкових інфекцій, ускладнення трансплантації легенів; васкулітні та тромботичні порушення судинної системи легень та легеневу гіпертензію; протикашльову активність, включаючи лікування хронічного кашлю, пов'язаного із запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенний кашель, гострий та хронічний риніт, включаючи медикаментозний риніт та вазомоторний риніт; щорічний та сезонний алергічний риніт, включаючи гпіпійй5 пегмоза (сінна лихоманка); носові поліпи, гостру вірусну інфекцію, у тому числі застуди та інфекції у зв'язку з респіраторно-синцитіальним вірусом, вірусом грипу, коронавірусом (включаючи ЗАК5) та аденовірусом.NSAID-induced) and dust-induced asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD); bronchitis, including infectious and eosinophilic bronchitis, emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis, sarcoidosis; farmer's lung and similar diseases; hypersensitivity pneumonitis; pulmonary fibrosis, including cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonia, fibrotic complications of anti-neoplastic therapy and chronic infection, including tuberculosis and aspergillosis and other fungal infections, complications of lung transplantation; vasculitic and thrombotic disorders of the pulmonary vascular system and pulmonary hypertension; antitussive activity, including the treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the respiratory tract, and iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis, including drug-induced rhinitis and vasomotor rhinitis; annual and seasonal allergic rhinitis, including гпипий5 pegmosis (hay fever); nasal polyps, acute viral infection, including colds and infections due to respiratory syncytial virus, influenza virus, coronavirus (including ZAK5) and adenovirus.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та їх ізомери, фармацевтичні композиції, та/або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні дерматологічних захворювань, включаючи, але, не обмежуючись, псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит, екземи або інші дерматози, та реакції гіперчутливості уповільненого типу, фіто- та фотодерматит, себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, червоний плаский лишай, Ійспеп 5сіегози5 еї аїгорпіса, гангренозну піодермію, саркоїдоз шкіри, базально-клітинну карциному, актинічний кератоз, дискоїдний червоний вовчак, пухирчатку, пемфігоїд, бульозний епідермоліз, кропивницю, набряк Квінке, васкуліти, токсичні еритеми, шкірні еозинофілії, вогнищеву алопецію, облисіння за чоловічим типом, синдром Світа, синдром Вебера-In some embodiments, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and their isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of dermatological diseases, including, but not limited to, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema or other dermatoses, and delayed-type hypersensitivity reactions, phyto- and photodermatitis, seborrheic dermatitis, dermatitis herpetiformis, lichen planus, Ispep 5siegosi5ei aigorpis, gangrenous pyoderma, sarcoidosis of the skin, basal cell carcinoma, actinic keratosis, discoid lupus erythematosus, pemphigus, pemphigoid, bullous epidermolysis, urticaria, Quincke's edema, vasculitis, toxic erythema, skin eosinophilia, focal alopecia, male pattern baldness, Sweet's syndrome, Weber's syndrome
Крістіана, мультиформну еритему, целюліт, інфекційний та неінфекційний; панікуліт; лімфому шкіри, немеланомний рак шкіри та інші диспластичні ураження; медикаментозні розлади, включаючи фіксовані медикаментозні висипи.Christiana, erythema multiforme, cellulitis, infectious and non-infectious; panniculitis; skin lymphoma, non-melanoma skin cancer and other dysplastic lesions; drug-induced disorders, including fixed drug-induced rashes.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та їх ізомери, фармацевтичні композиції, та/або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні очних захворювань та/або розладів, включаючи, але не обмежуючись наведеними, блефарит, кон'юнктивіт, в тому числі щорічний та весняний алергічний кон'юнктивіт, ірит, передній і задній увеїт; хоріоїдит; аутоімунні, дегенеративні і запальні захворювання, що впливають на сітківку; офтальміт, в тому числі симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, включаючи вірусні, грибкові і бактеріальні.In some embodiments, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers thereof, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of eye diseases and/or disorders, including but not limited to the above, blepharitis, conjunctivitis, including annual and spring allergic conjunctivitis, iritis, anterior and posterior uveitis; choroiditis; autoimmune, degenerative and inflammatory diseases affecting the retina; ophthalmitis, including sympathetic ophthalmitis; sarcoidosis; infections, including viral, fungal and bacterial.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх рармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, фармацевтичні композиції, та/(або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні захворювань та/або розладів сечостатевої системи, включаючи, але не обмежуючись наведеними, нЕСЕРит, у тому числі інтерстиціальний та гломерулонЕсРит, нЕСЕотичний синдром, цистит, включаючи гострий і хронічний (інтерстиціальний) цистит і виразку Ханнера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит та сальпінгіт, вульвовагініт, хворобу Пейроні; еректильну дисфункцію (у чоловіків та жінок).In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of diseases and/or disorders of the genitourinary system, including, but not limited to, non-ESERitis, including interstitial and glomerulo-ESRitis, non-ESEotic syndrome, cystitis, including acute and chronic (interstitial) cystitis and Hanner's ulcer; acute and chronic urethritis, prostatitis, epididymitis, oophoritis and salpingitis, vulvovaginitis, Peyronie's disease; erectile dysfunction (in men and women).
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, фармацевтичні композиції, та/(або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні відторгнення алотрансплантату, в тому числі, але не обмежуючись, гострого та хронічного після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри або рогівки або після переливання крові, або хронічної хвороби "трансплантат проти хазяїна".In some embodiments, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of allograft rejection, including but not limited to , acute and chronic after, for example, kidney, heart, liver, lung, bone marrow, skin or cornea transplantation or after blood transfusion, or chronic graft-versus-host disease.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, фармацевтичні композиції, та/(або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні інших аутоїмунних та алергічних розладів, включаючи, але не обмежуючись наведеними, ревматоїдний артрит, синдром подразненого кишечнику, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, тиреоїдит Хашимото, хворобу Крона, запальні захворювання кишечнику (ІВО), хворобу Грейвса, хворобу Аддісона, цукровий діабет, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, еозинофільний фасциїт, гіпер-ІЗДЕ синдром, антифосфоліпідний синдром та синдром Сазарі.In some embodiments, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of other autoimmune and allergic disorders, including, but not limited to but not limited to, rheumatoid arthritis, irritable bowel syndrome, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Hashimoto's thyroiditis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (IBD), Graves' disease, Addison's disease, diabetes mellitus, idiopathic thrombocytopenic purpura, eosinophilic fasciitis, hyper-IZDE syndrome , antiphospholipid syndrome and Sazari syndrome.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, використовуються в лікуванні раку, включаючи, але не обмежуючись наведеними, пухлин простати, молочної залози, легенів, яєчників, підшлункової залози, кишечнику та прямої кишки, шлунку, шкіри та головного мозку та злоякісних новоутворень, що впливають на кістковий мозок (у тому числі лейкозів) та лімфопроліферативну систему, таких як ходжкінська та неходжкінська лімфоми, у тому числі профілактика та лікування метастатичної хвороби і рецидивів пухлин та паранеопластичних синдромів. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, корисні як модулятори активності толл-подібних рецепторів, та використовуються в лікуванні неоплазій, включаючи, але не обмежуючись наведеними, базально-клітинний рак, плоскоклітинний рак, актинічний кератоз, меланому, карциному, саркому, лейкози, рак нирки, саркому Капоші, мієлогенний лейкоз, хронічний лімфолейкоз та множинну мієлому.In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are used in the treatment of cancer, including, but not limited to, prostate, breast tumors , lungs, ovaries, pancreas, intestines and rectum, stomach, skin and brain, and malignant neoplasms affecting the bone marrow (including leukemias) and the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas, including prevention and treatment of metastatic disease and recurrence of tumors and paraneoplastic syndromes. In some embodiments, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are useful as modulators of toll-like receptor activity, and are used in the treatment of neoplasias, including but not limited to, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, actinic keratosis, melanoma, carcinoma, sarcoma, leukemia, renal carcinoma, Kaposi's sarcoma, myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, and multiple myeloma.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, фармацевтичні композиції, та/(або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні інфекційних захворювань, включаючи, але не обмежуючись наведеними, вірусні захворювання, такі як генітальні бородавки, звичайні бородавки, підошовні бородавки, респіраторно-синцитіальний вірус (К5М), гепатит В, гепатит С, вірус Денге, вірус простого герпесу (тільки як приклад, НОМ-Ї, НБМ-Ї, СММ або ММ), контагіозний молюск, вакцинію, натуральну віспу, лентивірус, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус папіломи людини (ВПЛ), цитомегаловірус (ЦМВ), вірус вітряної віспи (МАМ), риновірус, ентеровірус, аденовірус, коронавірус (наприклад, ЗАКЗ5Б), грипу, пара-грипу, вірус паротиту, вірус кору, паповавірус, гепаднавірус, флавивіруси, ретровірус, ареновірус (тільки як приклад, І СМ, вірус Хуніна, вірус Мачупо, вірус Гуанаріто і лихоманка Ласса) і філовірус (тільки як приклад, вірус Ебола або вірус тагрид).In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of infectious diseases, including, but not limited to, viral diseases such as genital warts, common warts, plantar warts, respiratory syncytial virus (RSV), hepatitis B, hepatitis C, dengue virus, herpes simplex virus (only as an example, NOM-Y, NBM-Y, SMM or MM ), molluscum contagiosum, vaccinia, smallpox, lentivirus, human immunodeficiency virus (HIV), human papillomavirus (HPV), cytomegalovirus (CMV), varicella virus (VVV), rhinovirus, enterovirus, adenovirus, coronavirus (eg, ZAKZ5B) , influenza, para-influenza, mumps virus, measles virus, papovavirus, hepadnavirus, flaviviruses, retrovirus, arenovirus (as an example only, CMV, Hunina virus, Machupo virus, Guanarito virus and Lassa fever) and filovirus (as an example only, Ebola virus or tagrid virus).
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, фармацевтичні композиції, та/(або комбінації, передбачені авторами, використовуються в лікуванні бактеріальних, грибкових та протозойних інфекцій, включаючи, але не обмежуючись наведеними, туберкульоз та Мусобасіегішт амішт, проказу, рпештосубвії5 саптпії, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомну інфекцію, лейшманіоз, інфекції, викликані бактеріями роду ЕзсПпегіспіа, Епіегорасіег, ЗаІтопеМйа, Зіарпуіососсив5, КіІерзієМПа, Ргоїецв5,In some embodiments, the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, pharmaceutical compositions, and/or combinations provided by the authors are used in the treatment of bacterial, fungal and protozoan infections, including but not including, but not limited to, tuberculosis and tuberculosis, leprosy, syphilis, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, trypanosome infection, leishmaniasis, infections caused by bacteria of the genus EzsPpegispia, Epiegorasieg, ZaItopeMya, Ziarpuiosossiv5, KiIerzieMPa, Rgoiecv5,
Рзейидотопах, Зігеріососси5, та СПіатуаїйа, та грибкові інфекції, такі як кандидоз, аспергільоз, гістоплазмоз, криптококовий менінгіт.Rzeiidotopachus, Zigeriosossi5, and Spiatuaia, and fungal infections such as candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, cryptococcal meningitis.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) та (ІА), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, використовуються як імунні потенціатори. У деяких варіантах втілення сполуки, передбачені авторами, включені в імуногенні композиції або використовуються в комбінації з імуногенним композиціями. У деяких варіантах втілення, імуногенні композиції використовуються як вакцини, а сполука присутня в кількості, достатній для підвищення імунної відповіді на вакцину, або антиген, змішаний зі сполукою. Вакцина містить щонайменше один антиген, який може являти собою бактеріальний антиген або раковий антиген або вірусний антиген. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) або (ІА), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М- оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, включені в терапевтичні вакцини або використовуються в комбінації з терапевтичною вакциною. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, включені в профілактичні вакцини або використовуються в комбінації з профілактичною вакциною. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, включені в, або використовуються в комбінації з терапевтичними противірусними вакцинами. У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, проліки та ізомери, а також фармацевтичні композиції, передбачені авторами, включені в, або використовуються в комбінації з протираковими вакцинами.In some embodiments, the compounds of formulas (I) and (IA), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers are used as immune potentiators. In some embodiments, the compounds provided by the authors are included in immunogenic compositions or used in combination with immunogenic compositions. In some embodiments, the immunogenic compositions are used as vaccines, and the compound is present in an amount sufficient to enhance an immune response to the vaccine, or an antigen mixed with the compound. The vaccine contains at least one antigen, which can be a bacterial antigen or a cancer antigen or a viral antigen. In some embodiments, compounds of formula (I) or (IA), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are included in therapeutic vaccines or used in combination with a therapeutic vaccine. In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are included in prophylactic vaccines or used in combination with a prophylactic vaccine. In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are included in, or used in combination with, therapeutic antiviral vaccines. In some embodiments, compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers, as well as pharmaceutical compositions provided by the authors, are included in or used in combination with anticancer vaccines.
В інших варіантах втілення сполуки формули (І), або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвати, описані авторами, є корисними для лікування пошкодженої або старіючої шкіри, такої як рубці та зморшки.In other embodiments, the compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, described by the authors, are useful in the treatment of damaged or aging skin, such as scars and wrinkles.
Введення та фармацевтичні композиціїIntroduction and pharmaceutical compositions
Для терапевтичних застосувань сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, М-оксидів, проліків та ізомерів, розкритих у цьому описі, такі сполуки вводять у терапевтично ефективних кількостях або окремо або як частину фармацевтичної композиції.For therapeutic uses of the compounds of Formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, solvates, M-oxides, prodrugs and isomers disclosed herein, such compounds are administered in therapeutically effective amounts either alone or as part of a pharmaceutical composition.
Відповідно, в даному описі забезпечуються фармацевтичні композиції, які включають щонайменше одну сполуку Формул (І), розкриту у цьому описі, її фармацевтично прийнятні солі та/або сольвати, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів, або наповнювачів. Крім того, такі сполуки та композиції вводять окремо або у комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних агентів. Спосіб введення таких сполук та композицій включає, не обмежуючись наведеними, пероральне введення, ректальне введення, парентеральне введення, внутрішньовенне введення, внутрішньожовточне введення, внутрішньом'язове введення, інгаляційне введення, інтраназальне введення, місцеве введення, офтальмологічне введення або вушне введення.Accordingly, provided herein are pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) disclosed herein, pharmaceutically acceptable salts and/or solvates thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients. In addition, such compounds and compositions are administered alone or in combination with one or more additional therapeutic agents. Methods of administration of such compounds and compositions include, but are not limited to, oral administration, rectal administration, parenteral administration, intravenous administration, intracautery administration, intramuscular administration, inhalation administration, intranasal administration, topical administration, ophthalmic administration, or auricular administration.
Терапевтично ефективна кількість буде змінюватися в залежності, серед інших, від визначеної хвороби, серйозності хвороби, віку та відносного стану здоров'я суб'єкта, ефективності сполуки, що вводять, способу введення та бажаного лікування. У певних варіантах втілення добова доза сполукиA therapeutically effective amount will vary depending on, among others, the disease identified, the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the potency of the compound being administered, the method of administration, and the desired treatment. In certain embodiments, the daily dose of the compound
Формули (І), як показано, задовільні результати отримують системно при добових дозах від приблизно 0,03 до 2,5 мг/кг маси тіла. У певних варіантах втілення, добова доза сполуки Формули (І), що вводять шляхом інгаляції, знаходиться у інтервалі від 0,05 мікрограмів на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 мікрограмів на кілограм маси тіла (мкг/кг). У інших варіантах втілення, добова доза сполуки Формули (І), що вводять перорально, знаходиться у інтервалі від 0,01 мікрограмів на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 міліграмів на кілограм маси тіла (мкг/кг). Зазначена добова доза у великих ссавців, наприклад, людей, знаходиться у інтервалі від приблизно 0,5 мг до приблизно 100 мг сполуки Формули (І), що вводять зручним способом, наприклад, у розділених дозах до чотирьох разів на добу або у формі контрольованого вивільнення. У певних варіантах втілення, дозовані лікарські форми для перорального введення включають від приблизно 1 до 50 мг сполуки Формули (1).Formula (I) has been shown to give satisfactory results systemically at daily doses of approximately 0.03 to 2.5 mg/kg body weight. In certain embodiments, the daily dose of a compound of Formula (I) administered by inhalation is in the range of 0.05 micrograms per kilogram of body weight (μg/kg) to 100 micrograms per kilogram of body weight (μg/kg). In other embodiments, the daily dose of a compound of Formula (I) administered orally is in the range of 0.01 micrograms per kilogram of body weight (μg/kg) to 100 milligrams per kilogram of body weight (μg/kg). The indicated daily dose in large mammals, such as humans, is in the range of about 0.5 mg to about 100 mg of a compound of Formula (I) administered by a convenient method, for example, in divided doses up to four times a day or in a controlled release form . In certain embodiments, dosage forms for oral administration comprise from about 1 to 50 mg of a compound of Formula (1).
У інших аспектах в даному описі забезпечуються способи одержання фармацевтичної композиції, яка включає щонайменше одну сполуку Формул (І), розкриту у цьому описі, її або фармацевтично прийнятні солі талабо сольвати. У певних варіантах втілення, такі способи включають змішування сполуки Формули (І), розкритої у цьому описі, та її фармацевтично прийнятних солей та сольватів, з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів. У певних варіантах втілення, фармацевтичні композиції, що включають сполуку Формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у поєднанні з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, виробляють за допомогою способів змішування, гранулювання та/або нанесення покриття. У інших варіантах втілення, такі композиції необов'язково містять наповнювачі, такі як консерванти, стабілізатори, зволожуючі або емульгуючі агенти, прискорювачі розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери.In other aspects, this description provides methods for preparing a pharmaceutical composition that includes at least one compound of Formula (I) disclosed in this description, its or pharmaceutically acceptable salts of talaba solvates. In certain embodiments, such methods include admixing a compound of Formula (I) disclosed herein, and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. In certain embodiments, pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate, in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient, are prepared by mixing, granulating, and/or coating. In other embodiments, such compositions optionally contain fillers, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, dissolution accelerators, salts for regulating osmotic pressure, and/or buffers.
У інших варіантах втілення, такі композиції є стерилізованими.In other embodiments, such compositions are sterilized.
Пероральні лікарські формиOral dosage forms
У певних варіантах втілення, фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І), вводять перорально у вигляді окремих лікарських форм, де такі лікарські форми включають, не обмежуючись наведеними, капсули, желатинові капсули, каплети, таблетки, жувальні таблетки, порошки, гранули, сиропи, ароматизовані сиропи, розчини або суспензії у водних або не- водних рідинах, харчові пінки або збиті маси, та рідкі емульсії типу масло-у-воді або рідкі емульсії типу вола у маслі.Formulas (I) are administered orally as separate dosage forms, where such dosage forms include, but are not limited to, capsules, gelatin capsules, caplets, tablets, chewable tablets, powders, granules, syrups, flavored syrups, solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, food foams or whipped masses, and liquid emulsions of the oil-in-water type or liquid emulsions of the ox-in-oil type.
Капсули, желатинові капсули, каплети, таблетки, жувальні таблетки, порошки або гранули, що використовують для перорального введення щонайменше однієї сполуки Формули (І), отримують шляхом змішування щонайменше однієї сполуки Формули (І) (активний інгредієнт) разом з щонайменше одним наповнювачем, використовуючи звичайні фармацевтичні технології змішування.Capsules, gelatin capsules, caplets, tablets, chewable tablets, powders or granules used for oral administration of at least one compound of Formula (I) are prepared by mixing at least one compound of Formula (I) (active ingredient) together with at least one excipient using conventional pharmaceutical mixing technologies.
Необмежуючі приклади наповнювачів, що використовують у пероральних лікарських формах, розкриті у цьому описі, включають, не обмежуючись наведеними, зв'язуючі речовини, наповнювачі, дезінтегранти, любриканти, абсорбати, барвники, ароматизатори, консерванти та підсолоджувачі.Non-limiting examples of excipients used in the oral dosage forms disclosed herein include, but are not limited to, binders, fillers, disintegrants, lubricants, absorbents, colors, flavors, preservatives, and sweeteners.
Необмежуючі приклади таких зв'язуючих речовин включають, не обмежуючись наведеними, такі як: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, крохмальна паста, пептизований крохмаль, або інші крохмалі, цукри, желатин, природні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, трагакант, гуарова смола, целюлоза та її похідні (тільки як приклад, етил-целюлоза, ацетат целюлози, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, метил-целюлоза, гідроксипропіл-метилцелюлоза та мікрокристалічна целюлоза), алюмосилікат магнію, полівініл-піролідон та їх комбінації.Non-limiting examples of such binders include, but are not limited to: corn starch, potato starch, starch paste, peptized starch, or other starches, sugars, gelatin, natural and synthetic gums such as gum arabic, sodium alginate, alginate acid, other alginates, tragacanth, guar gum, cellulose and its derivatives (as examples only, ethyl cellulose, cellulose acetate, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and microcrystalline cellulose), magnesium aluminosilicate, polyvinyl pyrrolidone and their combinations.
Необмежуючі приклади таких наповнювачів включають, не обмежуючись наведеними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, декстрати, каолін, маніт, кремнієва кислота, сорбіт, крохмаль, пептизований крохмаль, та їх суміші. У певних варіантах втілення, зв'язуюча речовина або наповнювач, що забезпечуються у фармацевтичних композиціях в даному описі, присутні у кількості від приблизно 50 до приблизно 99 масових відсотків фармацевтичної композиції або лікарської форми.Non-limiting examples of such excipients include, but are not limited to, talc, calcium carbonate (eg, granules or powder), microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, peptized starch, and mixtures thereof. In certain embodiments, the binder or excipient provided in the pharmaceutical compositions herein is present in an amount from about 50 to about 99 percent by weight of the pharmaceutical composition or dosage form.
Необмежуючі приклади таких дезінтегрантів включають, не обмежуючись наведеними, такі як: агар-агар, альгінова кислота, альгінат натрію, карбонат кальцію, карбонат натрію, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, кросповідон, полакрилін калію, крохмалю гліколят натрію, картопляний або маніоковий крохмаль, пептизований крохмаль, інші крохмалі, клини, інші альгіни, інші целюлози, камеді, та їх комбінації. У певних варіантах втілення, кількість дезінтегранту, що використовують у фармацевтичних композиціях, що забезпечуються в даному описі, становить від приблизно 0,5 до приблизно 15 масових відсотків дезінтегранту, в той час як у інших варіантах втілення ця кількість становить від приблизно 1 до приблизно 5 масових відсотків дезінтегранту.Non-limiting examples of such disintegrants include, but are not limited to: agar-agar, alginic acid, sodium alginate, calcium carbonate, sodium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polacrilin potassium, sodium starch glycolate, potato or cassava starch, peptized starch, other starches, wedges, other algins, other celluloses, gums, and their combinations. In certain embodiments, the amount of disintegrant used in the pharmaceutical compositions provided herein is from about 0.5 to about 15 percent by weight of the disintegrant, while in other embodiments, the amount is from about 1 to about 5 mass percentages of the disintegrant.
Необмежуючі приклади таких любрикантів включають, не обмежуючись наведеними, такі як: стеарат натрію, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеаринова кислота, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, лаурил-сульфат натрію, тальк, гідрогеноване рослинне масло (тільки як приклад, арахісове масло, бавовняне масло, соняшникове масло, сезамове масло, оливкове масло, кукурудзяне масло, та соєве масло), стеарат цинку, олеат натрію, етил-олеат, етил-лауреат, агар, кремнезем, силоїдний силікагель (АЕКОЗ5ІЇ. 200, вироблений М/.К. Сгасе Со., Вайітоге, Ма.), коагульований аерозоль синтетичного кремнезему (що продається ЮОедибзза Со., Ріапо, Тех.), САВ-О-5ІЇ (пірогенний діоксин кремнію - продукт, що продається Сарої Со., Воб5іоп, Ма55.) та їх комбінації. У певних варіантах втілення, кількість любрикантів, що використовують у фармацевтичних композиціях, які забезпечуються в даному описі, становить менше, ніж приблизно 1 масовий відсоток фармацевтичних композицій або лікарських форм.Non-limiting examples of such lubricants include, but are not limited to, sodium stearate, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, mineral oil, light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, sodium lauryl sulfate, talc, hydrogenated vegetable oil (as examples only, peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil), zinc stearate, sodium oleate, ethyl oleate, ethyl laureate, agar, silica, siloxane silica gel (AEKOZ5II. 200, manufactured by M/.K. Sgase Co., Waiitoge, Ma.), coagulated synthetic silica aerosol (sold by UOedibzza Co., Riapo, Tex.), SAV-O-5II (pyrogenic silicon dioxin - product , which is sold by Saroi So., Vob5iop, Ma55.) and their combinations. In certain embodiments, the amount of lubricants used in the pharmaceutical compositions provided herein is less than about 1 percent by weight of the pharmaceutical compositions or dosage forms.
Необмежуючі приклади таких розріджувачів включають, не обмежуючись наведеними, такі як: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцин або їх комбінації.Non-limiting examples of such diluents include, but are not limited to, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, or combinations thereof.
У певних варіантах втілення, таблетки та капсули отримують шляхом однорідного змішування щонайменше однієї сполуки Формули (І) (активні інгредієнти) з рідкими носіями, тонко подрібненими твердими носіями, або обома, та потім формування продукту у бажану форму представлення, якщо необхідно. У певних варіантах втілення, таблетки отримують шляхом стиснення. У інших варіантах втілення, таблетки отримують шляхом пресування у прес-формі.In certain embodiments, tablets and capsules are prepared by homogeneously mixing at least one compound of Formula (I) (active ingredients) with liquid carriers, finely divided solid carriers, or both, and then forming the product into the desired presentation form, if necessary. In certain embodiments, tablets are obtained by compression. In other embodiments, tablets are obtained by pressing in a mold.
У певних варіантах втілення, щонайменше одну сполуку Формули (І) перорально вводять у вигляді лікарської форми контрольованого вивільнення. Такі лікарські форми використовують для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення однієї або більшої кількості сполукIn certain embodiments, at least one compound of Formula (I) is orally administered as a controlled release dosage form. Such dosage forms are used to provide slow or controlled release of one or more compounds
Формули (). Контрольованого вивільнення отримують, використовуючи, наприклад, гідроксипропілметил-целюлозу, інші полімерні матриці, гелі, проникні мембрани, осмотичні системи, багатошарові покриття, мікрочастки, ліпосоми, мікросфери, або їх комбінацію. У певних варіантах втілення, лікарської форми контрольованого вивільнення використовують для подовження активності сполуки Формули (І), зниження частоти введення дози, та покращення виконання схеми лікування пацієнтом.Formulas (). Controlled release is obtained using, for example, hydroxypropyl methyl cellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings, microparticles, liposomes, microspheres, or a combination thereof. In certain embodiments, the controlled release dosage form is used to prolong the activity of the compound of Formula (I), reduce the frequency of dosing, and improve the patient's compliance with the treatment regimen.
Введення сполук Формули (І) у вигляді пероральних рідин, таких як розчин, сиропи та еліксири, проводять у дозованих лікарських формах, таким чином, щоб дана кількість розчину, сиропів або еліксирів містила розраховану кількість сполуки Формули (І). Сиропи отримують шляхом розчинення сполуки у придатному ароматизованому водному розчині, в той час як еліксири отримують шляхом застосування нетоксичних алкогольних носіїв. Суспензії рецептують шляхом диспергування сполуки у нетоксичному носії. Необмежуючі приклади наповнювачів, що використовують у пероральних рідинах для перорального введення, включають, не обмежуючись наведеними, солюбілізатори, емульгатори, ароматизатори, консерванти, та барвники. Необмежуючі приклади солюбілізаторів та емульгаторів включають, не обмежуючись наведеними, воду, гліколі, масла, спирти, етоксильовані ізостеарарилові спирти та поліокси-етилен-сорбіт-ефіри. Необмежуючі приклади консервантів включають, не обмежуючись наведеними, бензоат натрію. Необмежуючі приклади ароматизаторів включають, не обмежуючись наведеними, масло м'яти перцевої або природні підсолоджувачі або сахарин або інші штучні підсолоджувачі.The administration of the compounds of Formula (I) in the form of oral liquids, such as solution, syrups and elixirs, is carried out in metered dosage forms so that a given amount of solution, syrups or elixirs contains the calculated amount of the compound of Formula (I). Syrups are prepared by dissolving the compound in a suitable flavored aqueous solution, while elixirs are prepared by using non-toxic alcoholic vehicles. Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier. Non-limiting examples of excipients used in oral liquids for oral administration include, but are not limited to, solubilizers, emulsifiers, flavors, preservatives, and colors. Non-limiting examples of solubilizers and emulsifiers include, but are not limited to, water, glycols, oils, alcohols, ethoxylated isosteararyl alcohols, and polyoxyethylene sorbitol ethers. Non-limiting examples of preservatives include, but are not limited to, sodium benzoate. Non-limiting examples of flavors include, but are not limited to, peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners.
Парентеральні лікарські формиParenteral dosage forms
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І), вводять парентерально різними шляхами, включаючи, не обмежуючись наведеними, підшкірне, внутрішньовенне (включаючи болюсне введення), внутрім'язове та внутріартеріальне введення.Formulations (I) are administered parenterally by various routes, including, but not limited to, subcutaneous, intravenous (including bolus), intramuscular, and intraarterial administration.
Такі парентеральні лікарські форми вводять у формі стерильних або стерилізованих ін'єкційних розчинів, суспензій, сухих та/або ліофілізованих продуктів, готових для розчинення або суспендування у фармацевтично прийнятному носії для ін'єкції (відновлювані порошки), та емульсії. Носії, що використовуються у таких лікарських формах, включають, не обмежуючись наведеними, Воду для ін'єкцій О5Р; водні носії, такі як, не обмежуючись наведеними, ін'єкційний розчин хлориду натрію, ін'єкційний розчин Рінгера, декстрозний ін'єкційний розчин, ін'єкційний розчин хлориду натрію та декстрози, та лактатний ін'єкційний розчин Рінгера; водорозчинні наповнювачі, такі як, не обмежуючись наведеними, етиловий спирт, поліетиленгліколь, та поліпропілен-гліколь; та не-водні наповнювачі, такі як, не обмежуючись наведеними, кукурудзяне масло, бавовняне масло, арахісове масло, сезамове масло, етил-олеат, ізопропіл-міристат, та бензил-бензоат.Such parenteral dosage forms are administered in the form of sterile or sterilized injection solutions, suspensions, dry and/or lyophilized products ready for dissolution or suspension in a pharmaceutically acceptable carrier for injection (reconstituted powders), and emulsions. Carriers used in such dosage forms include, but are not limited to, Water for Injection O5R; aqueous carriers such as, but not limited to, sodium chloride injection, Ringer's injection, dextrose injection, sodium chloride and dextrose injection, and Ringer's lactate injection; water-soluble fillers such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; and non-aqueous excipients such as, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate.
Трансдермальні лікарські формиTransdermal dosage forms
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І), вводять трансдермально. Такі трансдермальні лікарські форми включають пластири "резервуарного типу" або "матричного типу", які наносять на шкіру та носять впродовж специфічного періоду часу для забезпечення проникнення бажаної кількості сполуки Формули (І). Тільки як приклад, такі трансмембранні пристрої знаходяться у формі пов'язки, що включає підкладку, резервуар, що містить сполуку, необов'язково, з носіями, необов'язково, бар'єр для контролювання швидкості для доставки сполуки до шкіри хазяїна при контрольованій та розрахованій швидкості впродовж тривалого періоду часу, та засобу для закріплення пристрою на шкірі У інших варіантах втілення використовують матричні трансдермальні композиції.Formulas (I) are administered transdermally. Such transdermal dosage forms include "reservoir-type" or "matrix-type" patches that are applied to the skin and worn for a specific period of time to allow penetration of a desired amount of a compound of Formula (I). By way of example only, such transmembrane devices are in the form of a dressing comprising a substrate, a reservoir containing the compound, optionally with carriers, optionally, a rate-controlling barrier for delivering the compound to the skin of the host at a controlled and calculated speed over a long period of time, and a means for fixing the device on the skin. In other embodiments, matrix transdermal compositions are used.
Композиції для трансдермальної доставки сполуки Формули (І) включають ефективну кількість сполуки Формули (І), носій та необов'язковий розріджувач. Носій включає, але не обмежується наведеними, фармакологічно прийнятні розчинники, що можуть абсорбуватися, для сприяння проходженню через шкіру хазяїна, такі як вода, ацетон, етанол, етилен-гліколь, пропілен-гліколь, бутан-1,З-діол, ізопропіл-міристат, ізопропіл- пальмітат, мінеральне масло, та їх комбінації.Compositions for transdermal delivery of a compound of Formula (I) include an effective amount of a compound of Formula (I), a carrier, and an optional diluent. The carrier includes, but is not limited to, pharmacologically acceptable solvents that can be absorbed to facilitate passage through the skin of the host, such as water, acetone, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, butane-1,3-diol, isopropyl myristate , isopropyl palmitate, mineral oil, and their combinations.
У певних варіантах втілення, такі системи трансдермальної доставки включають посилювачі проникнення для сприяння у доставці однієї або більшої кількості сполук Формули (І) до тканини. Такі посилювачі проникнення включають, не обмежуючись наведеними, ацетон; різні спирти, такі як етанол, олеїл та тетрагідрофурил; алкіл-сульфоксиди, такі як диметил-сульфоксид; диметил- ацетамід; диметил-формамід; поліетилен-гліколь; піролідони, такі як полівінілпіролідон; колідонові марки (Ромідопе, Роїумідопе); сечовина; та різні водорозчинні або нерозчинні цукрові складні ефіри, такі як Ту'єеп 80 (полісорбат 80) та Зрап 60 (моностеарат сорбіту).In certain embodiments, such transdermal delivery systems include penetration enhancers to facilitate delivery of one or more compounds of Formula (I) to tissue. Such penetration enhancers include, but are not limited to, acetone; various alcohols such as ethanol, oleyl and tetrahydrofuryl; alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; dimethylacetamide; dimethyl formamide; polyethylene glycol; pyrrolidones such as polyvinylpyrrolidone; collidone brands (Romidope, Roiumidope); urea; and various water-soluble or insoluble sugar esters such as Tuyep 80 (polysorbate 80) and Zrap 60 (sorbitol monostearate).
У інших варіантах втілення, рН такої трансдермальної фармацевтичної композиції або лікарської форми, або тканини, на яку наносять цю фармацевтичну композицію або лікарську форму, регулюють для покращення доставки однієї або більшої кількості сполук Формули (І). У інших варіантах втілення, полярність носія-розчиннику, його іонна сила, або тонічність регулюють для покращення доставки. У інших варіантах втілення, сполуки, такі як стеарати, додають переважно для зміни гідрофільності або ліпофільності однієї або більшої кількості сполук Формули (І), для того, щоб покращити доставку. У певних варіантах втілення, такі стеарати слугують як ліпідний носій для композицій, як емульгуючий агент або поверхнево-активна речовина, та як агент покращення доставки або агент покращення проникнення. У інших варіантах втілення, різні солі, гідрати або сольвати сполук Формули (1) використовують для додаткового регулювання властивостей отриманої композиції.In other embodiments, the pH of such transdermal pharmaceutical composition or dosage form, or the tissue to which this pharmaceutical composition or dosage form is applied, is adjusted to improve delivery of one or more compounds of Formula (I). In other embodiments, the polarity of the solvent carrier, its ionic strength, or tonicity is adjusted to improve delivery. In other embodiments, compounds such as stearates are added preferably to alter the hydrophilicity or lipophilicity of one or more compounds of Formula (I) in order to improve delivery. In certain embodiments, such stearates serve as a lipid carrier for the compositions, as an emulsifying agent or surfactant, and as a delivery enhancing agent or penetration enhancing agent. In other embodiments, various salts, hydrates or solvates of the compounds of Formula (1) are used to further adjust the properties of the resulting composition.
Місцеві лікарські формиLocal dosage forms
У певних варіантах втілення щонайменше одну сполуку Формули (І) вводять місцевим застосуванням фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку Формули (І) у формі лосьйонів, гелів, мазей, розчинів, емульсій, суспензій або кремів. Придатні композиції для місцевого застосування до шкіри являють собою водні розчини, мазі, креми або гелі, в той час як композиції для офтальмологічного введення являють собою водний розчини. Такі композиції необов'язково містять солюбілізатори, стабілізатори, агенти підвищення тонічності, буфери та консерванти.In certain embodiments, at least one compound of Formula (I) is administered by local application of a pharmaceutical composition containing at least one compound of Formula (I) in the form of lotions, gels, ointments, solutions, emulsions, suspensions or creams. Suitable compositions for topical application to the skin are aqueous solutions, ointments, creams or gels, while compositions for ophthalmic administration are aqueous solutions. Such compositions do not necessarily contain solubilizers, stabilizers, tonicity-enhancing agents, buffers, and preservatives.
Такі місцеві композиції включають щонайменше один носій, та необов'язково щонайменше один розріджувач. Такі носії та розріджувачі включають, не обмежуючись наведеними, воду, ацетон, етанол, етиленгліколь, пропілен-гліколь, бутан-1,3-діол, ізопропіл-міристат, ізопропіл-пальмітат, мінеральне масло, та їх комбінації.Such topical compositions include at least one carrier, and optionally at least one diluent. Such carriers and diluents include, but are not limited to, water, acetone, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, butane-1,3-diol, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, mineral oil, and combinations thereof.
У певних варіантах втілення, такі місцеві композиції включають посилювачі проникнення для сприяння у доставці однієї або більшої кількості сполук Формули (І) до тканини. Такі посилювачі проникнення включають, не обмежуючись наведеними, ацетон; різні спирти, такі як етанол, олеїл та тетрагідрофурил; алкіл-сульфоксиди, такі як диметил-сульфоксид; диметил-ацетамід; диметил- формамід; поліетилен-гліколь; піролідони, такі як полівінілпіролідон; колідонові марки (Ромідопе,In certain embodiments, such topical compositions include penetration enhancers to assist in the delivery of one or more compounds of Formula (I) to tissue. Such penetration enhancers include, but are not limited to, acetone; various alcohols such as ethanol, oleyl and tetrahydrofuryl; alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; dimethyl acetamide; dimethylformamide; polyethylene glycol; pyrrolidones such as polyvinylpyrrolidone; collidone brands (Romidope,
Роїумідопе); сечовину; та різні водорозчинні або нерозчинні цукрові складні ефіри, такі як Тмееп 80 (полісорбат 80) та Зрап 60 (моностеарат сорбіту).roiumidope); urea; and various water-soluble or insoluble sugar esters such as Tmeep 80 (polysorbate 80) and Zrap 60 (sorbitol monostearate).
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І), вводять шляхом інгаляції. Лікарські форми для введення через дихальні шляхи рецептують у вигляді аерозолів або сухих порошків. Аерозольні композиції для інгаляційного введення включають розчин або тонку суспензію щонайменше однієї сполуки Формули (І) у фармацевтично прийнятному водному або неводному розчиннику. Крім того, такі фармацевтичні композиції необов'язково включають порошкову основу, таку як лактоза, глюкоза, трегалоза, маніт або крохмаль, та необов'язково модифікатор характеристик, такий як І -лейцин або інша амінокислота, та/або солі металів стеаринової кислоти, такі як стеарат магнію або кальцію.Formulas (I) are administered by inhalation. Medicinal forms for introduction through the respiratory tract are prescribed in the form of aerosols or dry powders. Aerosol compositions for inhalation include a solution or thin suspension of at least one compound of Formula (I) in a pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solvent. In addition, such pharmaceutical compositions optionally include a powder base such as lactose, glucose, trehalose, mannitol or starch, and optionally a property modifier such as I-leucine or another amino acid, and/or metal salts of stearic acid such as as magnesium or calcium stearate.
У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І) вводять безпосередньо у легені шляхом інгаляції, використовуючи Дозуючий інгалятор ("МО"), який використовує аерозольні балони, які містять підходящий опропелянт з низькою точкою кипіння, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксин вуглецю або інший підходящий газ, абоIn certain embodiments, the compounds of Formula (I) are administered directly to the lungs by inhalation using a metered dose inhaler ("MO") that uses aerosol cans containing a suitable low boiling point propellant, e.g., dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxin or other suitable gas, or
Порошковий інгалятор (ОРІ) - пристрій, який використовує викид газу для створення хмару сухого порошку всередині контейнеру, яким потім інгалюється пацієнт. У певних варіантах втілення, формулюють капсули та картриджі желатину для застосування у інгаляторі або інсуффляторі, що містять порошкову суміш сполуки Формули (І) та порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль. У певних варіантах втілення, сполуки Формули (І) доставляють у легені, використовуючи крапельно- рідкий пристрій, де такі пристрої використовують дуже невеликі отвори розпилювача для розпилювання рідких лікарських композицій, які потім можуть бути безпосередньо введені інгаляцією у легені. У інших варіантах втілення, сполуки Формули (І) доставляють у легені, використовуючи інгалятор, де інгалятор створює аерозолі рідких лікарських композицій, шляхом використання ультразвукову енергію з утворенням тонкодисперсних часток, які можуть бути легко введені шляхом інгаляції. У інших варіантах втілення, сполуки Формули (І) доставляють у легені, використовуючи електрогідродинамічний ("ЕНО") аерозольний пристрій, де такі ЕНО аерозольні пристрої використовують електричну енергію для розпилення рідких лікарських розчинів або суспензій.A powder inhaler (POI) is a device that uses a gas release to create a cloud of dry powder inside a container, which is then inhaled by the patient. In certain embodiments, gelatin capsules and cartridges are formulated for use in an inhaler or insufflator containing a powder mixture of a compound of Formula (I) and a powder base such as lactose or starch. In certain embodiments, the compounds of Formula (I) are delivered to the lungs using a liquid drip device, where such devices use very small nebulizer holes to spray liquid drug compositions that can then be directly inhaled into the lungs. In other embodiments, the compounds of Formula (I) are delivered to the lungs using an inhaler, where the inhaler creates aerosols of liquid medicinal compositions by using ultrasonic energy to form fine particles that can be easily inhaled. In other embodiments, the compounds of Formula (I) are delivered to the lungs using an electrohydrodynamic ("ENO") aerosol device, where such ENO aerosol devices use electrical energy to nebulize liquid drug solutions or suspensions.
У певних варіантах втілення, фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, a pharmaceutical composition containing at least one compound
Формули (І), або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, розкриті у цьому описі, також містить один або більше посилювачів абсорбції. У певних варіантах втілення, такі посилювачі абсорбції включають, не обмежуючись наведеними, глікоголят натрію, капрат натрію, М-лаурил-В-О- мальтопіранозид, ЕОТА, та змішані міцели.Formula (I), or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, disclosed herein also contains one or more absorption enhancers. In certain embodiments, such absorption enhancers include, but are not limited to, sodium glycolate, sodium caprate, M-lauryl-B-O-maltopyranoside, EOTA, and mixed micelles.
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І), вводять назально. Лікарські форми для назального введення рецептують як аерозолі, розчини, краплі, гелі або сухі порошки.Formulas (I) are administered nasally. Dosage forms for nasal administration are prescribed as aerosols, solutions, drops, gels or dry powders.
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І) вводять ректально у формі супозиторій, клізм, мазей, кремів, ректальних пін або ректальних гелів. У певних варіантах втілення такі супозиторії отримують з жирних емульсій або суспензій, масло какао або інших гліцеридів.Formulas (I) are administered rectally in the form of suppositories, enemas, ointments, creams, rectal foams or rectal gels. In certain embodiments, such suppositories are obtained from fat emulsions or suspensions, cocoa butter or other glycerides.
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І), вводять офтальмологічно як очні краплі. Такі композиції являють собою водні розчини, які необов'язково містять солюбілізатори, стабілізатори, агенти підвищення тонічності, буфери та консерванти.Formulas (I) are administered ophthalmologically as eye drops. Such compositions are aqueous solutions that optionally contain solubilizers, stabilizers, tonicity-enhancing agents, buffers, and preservatives.
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І) вводять внутрішньовушно як вушні краплі. Такі композиції являють собою водні розчини, які необов'язково містять солюбілізатори, стабілізатори, агенти підвищення тонічності, буфери та консерванти.Formulas (I) are administered intraocularly as ear drops. Such compositions are aqueous solutions that optionally contain solubilizers, stabilizers, tonicity-enhancing agents, buffers, and preservatives.
У певних варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполукуIn certain embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound
Формули (І) формулюють у вигляді препарату "депо". Такі довго діючі композиції вводять шляхом імплантування (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції. У певних варіантах втілення, такі композиції включають полімерні або гідрофобні матеріали (наприклад, у вигляді емульсії у прийнятному маслі) або іонообмінні смоли, або як важкорозчинні похідні, наприклад, у вигляді важкорозчинної солі.Formulas (I) are formulated as a "depot" drug. Such long-acting compositions are administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. In certain embodiments, such compositions include polymeric or hydrophobic materials (for example, in the form of an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or as poorly soluble derivatives, for example, in the form of a poorly soluble salt.
В даному описі забезпечуються сполуки Формули (І), її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, та фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку Формули (І) та/або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, для застосування у моделюванні ТІ К активності, і, таким чином, використовуються для профілактики або лікування хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ Кк активністю. У певних варіантах втілення, такі сполуки Формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, та фармацевтичні композиції являють собою агоністи ТІАК7/, і, таким чином, використовуються для лікування хвороб та/або розладів, пов'язаних з Т/К7. У певних варіантах втілення, такі сполуки Формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, та фармацевтичні композиції являють собою агоністи ТІ К8, і, таким чином, використовуються для лікування хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ 8.This description provides compounds of Formula (I), pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, and pharmaceutical compositions containing at least one compound of Formula (I) and/or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, for use in modeling TI K activity, and, thus, are used to prevent or treat diseases and/or disorders associated with TI Kc activity. In certain embodiments, such compounds of Formula (I), their pharmaceutically acceptable salts and solvates, and pharmaceutical compositions are TIAK7/ agonists, and thus are used to treat diseases and/or disorders associated with T/K7. In certain embodiments, the following compounds of Formula (I), their pharmaceutically acceptable salts and solvates, and pharmaceutical compositions are TI K8 agonists, and thus are used to treat diseases and/or disorders associated with TI 8.
Також в даному описі забезпечуються способи лікування суб'єкта, що страждає на хворобу та/або розлад, пов'язаний з ТІ К активністю, де ці способи включають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або окремо або як частину фармацевтичної композиції, як розкрито у цьому описі.Also provided herein are methods of treating a subject suffering from a disease and/or disorder associated with TI K activity, wherein the methods comprise administering to the subject an effective amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, either alone or as part of a pharmaceutical composition as disclosed herein.
В даному описі забезпечується застосування сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у одержанні лікарського засобу для лікування хвороби або розладу, пов'язаного з ТІ К активністю. У певних варіантах втілення, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, використовують у одержанні лікарського засобу для лікування хвороби або розладу, пов'язаного з ТІК7. У певних варіантах втілення, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, використовують у одержанні лікарського засобу для лікування хвороби або розладу, пов'язаного з ТІ В8.This description provides the use of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in the preparation of a medicinal product for the treatment of a disease or disorder associated with TI K activity. In certain embodiments, a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in the preparation of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with TIC7. In certain embodiments, a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in the preparation of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with TI B8.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для перорального введення для лікування вірусних хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for oral administration for the treatment of viral diseases and/or disorders associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для перорального введення для лікування інфекційних захворювань та/або розладів, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for oral administration for the treatment of infectious diseases and/or disorders associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для перорального введення для лікування бактеріальних хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for oral administration for the treatment of bacterial diseases and/or disorders associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для перорального введення для лікування грибкових хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for oral administration for the treatment of fungal diseases and/or disorders associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для перорального введення для лікування раку, пов'язаного зIn an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for oral administration for the treatment of cancer associated with
ТІ К7 або ТІ К8 активністю.TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для внутрішньовенного введення для лікування раку, пов'язаного з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for intravenous administration for the treatment of cancer associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для перорального введення для лікування хвороб та/або розладів, пов'язаних з відторгненням алотрансплантату, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for oral administration for the treatment of diseases and/or disorders associated with allograft rejection associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для перорального введення для лікування сечостатевих хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for oral administration for the treatment of genitourinary diseases and/or disorders associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для введення у вигляді очних крапель для лікування офтальмологічних хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for administration in the form of eye drops for the treatment of ophthalmic diseases and/or disorders associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для місцевого введення для лікування дерматологічних хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІ К7 або ТІ К8 активністю.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for local administration for the treatment of dermatological diseases and/or disorders associated with TI K7 or TI K8 activity.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для місцевого введення для лікування старечого кератозу. У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполукуIn an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for local administration for the treatment of senile keratosis. In an additional embodiment, pharmaceutical compositions including at least one compound
Формули (І), пристосовують для місцевого введення у вигляді крему для лікування старечого кератозу.Formulas (I) are adapted for local administration in the form of a cream for the treatment of senile keratosis.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для місцевого введення для лікування базально-клітинної епітеліоми. У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для місцевого введення у вигляді крему для лікування базально-клітинної епітеліоми.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions including at least one compound of Formula (I) are adapted for local administration for the treatment of basal cell epithelioma. In an additional embodiment, pharmaceutical compositions including at least one compound of Formula (I) are adapted for local administration in the form of a cream for the treatment of basal cell epithelioma.
У додатковому варіанті втілення, фармацевтичні композиції, що включають щонайменше одну сполуку Формули (І), пристосовують для введення шляхом інгаляції для лікування респіраторних хвороб та/або розладів, пов'язаних з ТІК7 або ТІК8 активністю. У певних варіантах втілення, респіраторна хвороба являє собою алергічну астму.In an additional embodiment, pharmaceutical compositions comprising at least one compound of Formula (I) are adapted for administration by inhalation for the treatment of respiratory diseases and/or disorders associated with TIK7 or TIK8 activity. In certain embodiments, the respiratory disease is allergic asthma.
Комбіноване лікуванняCombined treatment
У деяких варіантах втілення сполуки формули (1)-(ХМІ), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, або фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку формули (1)-(ХМІ), описану авторами, вводяться окремо (без додаткового терапевтичного агента) для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністю ТІ К, описаних авторами.In some embodiments, compounds of formula (1)-(XMI) described by the authors, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, or a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (1)-(XMI) described by the authors, are administered separately (without additional therapeutic agent) for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with the activity of TI K, described by the authors.
В інших варіантах втілення сполуки формули (1)-(ХМІ), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, або фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку формули (І) - (ХМІ), описану авторами, вводяться у комбінації з одним або кількома додатковими терапевтичними агентами, для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністю ТІ К, описаних авторами.In other embodiments, the compounds of formula (1)-(XMI) described by the authors, or their pharmaceutically acceptable salts or solvates, or a pharmaceutical composition containing at least one compound of the formula (I) - (XMI) described by the authors, are administered in combination with one or more additional therapeutic agents, for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with the activity of TI K, described by the authors.
В інших варіантах втілення сполуки формули (1)-(ХМІ), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, або фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку формули (І) - (ХМІ), описану авторами, формулюється в комбінації з одним або кількома додатковими терапевтичними агентами та вводиться для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністю ТІ К, описаних авторами.In other embodiments, the compounds of formula (1)-(XMI) described by the authors, or their pharmaceutically acceptable salts or solvates, or a pharmaceutical composition containing at least one compound of the formula (I) - (XMI) described by the authors, is formulated in combination with with one or more additional therapeutic agents and is administered for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with the activity of TI K described by the authors.
Сполуки формул (І) - (ХМІ), описаних авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, або фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку формули (І) - (ХМІ), описану авторами, вводяться послідовно з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністюThe compounds of formulas (I) - (XMI) described by the authors, or their pharmaceutically acceptable salts or solvates, or a pharmaceutical composition containing at least one compound of the formulas (I) - (XMI) described by the authors, are administered sequentially with one or more additional therapeutic agents for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with activity
ТІК, описаних авторами.TICs described by the authors.
В інших варіантах втілення комбіновані терапії, запропоновані авторами, включають введення сполуки формули (1)-(ХМІ), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули (1І)-(ХМІ), до введення одного або декількох додаткових терапевтичних агентів, для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністю ТІ К, описаних авторами.In other embodiments, the combined therapies proposed by the authors include the administration of a compound of the formula (1)-(XMI) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of the formula (1I)-(XMI) to administration of one or more additional therapeutic agents for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with the activity of TI K, described by the authors.
В інших варіантах втілення комбіновані терапії, запропоновані авторами, включають введення сполуки формули (1)-(ХМІ), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули (1)-(ХМІ), після введення одного або декількох додаткових терапевтичних агентів, для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністю ТІ К, описаних авторами.In other embodiments, the combination therapy proposed by the authors includes the administration of a compound of formula (1)-(XMI) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of formula (1)-(XMI), after administration of one or more additional therapeutic agents for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with the activity of TI K, described by the authors.
У деяких варіантах втілення комбіновані терапії, запропоновані авторами, включають введення сполуки формули (1)-(ХМІ), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули (1І)-(ХМІ), одночасно з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністю ТІ К, описаних авторами.In some embodiments, the combined therapies proposed by the authors include the administration of a compound of formula (1)-(XMI) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of formula (1I)-(XMI), simultaneously with one or more additional therapeutic agents, for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with the activity of TI K, described by the authors.
У деяких варіантах втілення комбіновані терапії, запропоновані авторами, включають введення сполуки формули (1)-(ХМІ), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1)-(ХМІ) сформульовану з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, для лікування одного або декількох захворювань та/або порушень, пов'язаних з активністю ТІ К, описаних авторами.In some embodiments, the combination therapies proposed by the authors include administration of a compound of formula (1)-(XMI) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1)-(XMI) formulated with with one or more additional therapeutic agents, for the treatment of one or more diseases and/or disorders associated with the activity of TI K, described by the authors.
У деяких варіантах втілення комбінованих терапій, запропонованих авторами, сполука формули (Ії, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, є модуляторами активності ТІК. У деяких варіантах втілення комбінованих терапій, описаних авторами, сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, є ТІ!К7 агоністами. У деяких варіантах втілення комбінованих терапій, описаних авторами, сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, є ТІ К8 агоністами.In some embodiments of the combination therapies proposed by the authors, the compound of formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, are modulators of TIC activity. In some embodiments of the combination therapies described by the authors, the compound of formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, are TI K7 agonists In some embodiments of the combination therapies described by the authors, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is a TI K8 agonist.
У деяких варіантах втілення комбінованих терапій, описаних авторами, сполуки формули (Її), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, та додатковий терапевтичний агент(и) діють адитивно. У деяких варіантах втілення комбінованих терапій, описаних авторами, сполуки формули (І), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, та додатковий терапевтичний агентацси) діють синергічно.In some embodiments of the combination therapies described by the authors, the compounds of formula (Her) described by the authors, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and the additional therapeutic agent(s) act additively. In some embodiments of the combination therapies described by the authors, the compounds of formula (I) described by the authors, or their pharmaceutically acceptable salts or solvates, and an additional therapeutic agent) act synergistically.
В інших варіантах втілення, сполуки формули (І), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, або фармацевтичну композицію, яка містить сполуки формули (1), вводять пацієнту, який раніше або в даний час не проходить лікування іншим терапевтичним засобом.In other embodiments, the compounds of formula (I) described by the authors, or their pharmaceutically acceptable salts or solvates, or a pharmaceutical composition containing the compounds of formula (1), are administered to a patient who is not previously or currently undergoing treatment with another therapeutic agent.
Додаткові терапевтичні агенти, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, антибіотики або антибактеріальні засоби, протиблювотні засоби, протигрибкові засоби, протизапальні засоби, противірусні засоби, імуномодулюючі агенти, цитокіни, антидепресанти, гормони, алкілуючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, антимітотичні агенти, інгібітори топоїзомерази, цитостатики, антиінвазивні агенти, антиангіогенні агенти, інгібітори функції фактора росту, інгібітори вірусної реплікації, інгібітори вірусного ферменту, протиракові агенти, о-інтерферони, р-інтерферони, рибавірин, гормони, цитокіни та інші модулятори толл-подібних рецепторів.Additional therapeutic agents used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, antibiotics or antibacterial agents, antiemetic agents, antifungal agents, anti-inflammatory agents, antiviral agents , immunomodulatory agents, cytokines, antidepressants, hormones, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, antimitotic agents, topoisomerase inhibitors, cytostatics, antiinvasive agents, antiangiogenic agents, growth factor function inhibitors, viral replication inhibitors, viral enzyme inhibitors, anticancer agents, o- interferons, p-interferons, ribavirin, hormones, cytokines and other modulators of toll-like receptors.
Антибіотики або антибактеріальні препарати, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, валганцикловіру гідрохлорид, метронідазол, бета-лактамні антибіотики, макроліди (наприклад, тільки в якості прикладу, азитроміцин, тобраміцин (ТОВІ"М)), цефалоспорини (наприклад, тільки в якості прикладу, Цефаклор, Цефадроксіл, цефалексин, цЦЕОРадін, цефамандол, цефатрізін, цефазедон, цефіксим, цефозопран, цефпімізол, цефуроксим, цефпірамід, цефпрозіл, цефпіром, Кепйех"м, МЕГОБЕБЕ"М, СЕЕТІМ "М, СЕБЕ м, Сесіог"м, Зургах М іїAntibiotics or antibacterial drugs used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, valganciclovir hydrochloride, metronidazole, beta-lactam antibiotics, macrolides (eg, only as an example, azithromycin, tobramycin (TOVI"M)), cephalosporins (eg, as an example only, Cefaclor, Cefadroxil, cephalexin, cCEORadin, cefamandole, cefatrizine, cefazedone, cefixime, cefozopran, cefpimizole, cefuroxime, cefpiramide, cefprozil, cefpirome , Kepyeh"m, MEGOBEBE"M, SEETIM "M, SEBE m, Sesiog"m, Zurgakh M ii
СИОКІСЕЄЕ М), кларитроміцин (наприклад, тільки в якості прикладу, кларитроміцин і ВІАХІМ"М), еритроміцин (наприклад, тільки в якості прикладу, еритроміцин і ЕМУСІМ"М), ципрофлоксацин,SYOKISEEE M), clarithromycin (for example, only as an example, clarithromycin and VIACHIM"M), erythromycin (for example, only as an example, erythromycin and EMUSIM"M), ciprofloxacin,
СІРКО М, норфлоксацин (наприклад, тільки в якості прикладу, МОКОХІМ"М), аміноглікозидні антибіотики (наприклад, тільки в якості прикладу, апраміцин, арбекацин, бамберміцини, бутиросин, дібекацин, неоміцин, неоміцин, больденон, нетилміцин, паромоміцин, рібостамицін, сісоміцин і спектіноміцин), амфеніколові антибіотики (наприклад, тільки в якості прикладу, азидамфенікол, хлорамфенікол, флорфеніцол і Тіамфенікол), ансаміцинові антибіотики (наприклад, тільки в якості прикладу, рифамід і рифампіцин), карбацефеми (наприклад, тільки в якості прикладу, лорацарбеф), карбапенеми (наприклад, тільки в якості прикладу, біапенем та іміпенем), цефаміцини (такі як, наприклад, цефбуперазон, цефметазол і цефмінох), монобактами (наприклад, тільки в якості прикладу, азтреонам, карумонам, і тігемонам), оксацефеми (наприклад, тільки в якості прикладу,SIRKO M, norfloxacin (e.g., by way of example only, MOKOHIM"M), aminoglycoside antibiotics (e.g., by way of example only, apramycin, arbekacin, bambermycins, butyrosin, dibekacin, neomycin, neomycin, boldenone, netilmicin, paromomycin, ribostamycin, sisomycin and spectinomycin), amphenicol antibiotics (e.g., by way of example only, azidamphenicol, chloramphenicol, florphenicol, and thiamphenicol), ansamycin antibiotics (e.g., by way of example only, rifamide and rifampicin), carbacephems (e.g., by way of example only, lorazepam), carbapenems (e.g., by way of example only, biapenem and imipenem), cephamycins (such as, for example, cefbuperazone, cefmetazole, and cefminox), monobactams (e.g., by way of example only, aztreonam, carumone, and tigemon), oxazephems (e.g., only as an example,
фломоксеф і моксалактам), пеніциліни (наприклад, тільки в якості прикладу, амдіноцилін, амдіноцилін півоксил, амоксицилін, бакампіцилін, бензилпеніцилінова кислота, бензилпеніцилін натрію, епіцилін, фенбеніцилін, флоксацилін, пенамццилін, пенетамату гідройодид, пеніцилін О-бенетамін, пеніцилін 0, пеніцилін М, пеніцилін М бензатин, пеніцилін М, гідрабамін, пенімепіциклін, фенцигіцилін калію, М-СіПіпflomoxef and moxalactam), penicillins (eg, by way of example only, amdinocillin, amdinocillin pyloxyl, amoxicillin, bacampicillin, benzylpenicillin acid, benzylpenicillin sodium, epicillin, phenbenicillin, floxacillin, penamcillin, penetamate hydroiodide, penicillin O-benethamine, penicillin 0, penicillin M , penicillin M benzathine, penicillin M, hydrabamine, penimepicycline, phenzigicillin potassium, M-SiPip
КМ ії РЕМ МЕЕ КМ), лінкозаміди (наприклад, тільки в якості прикладу, кліндаміцин і лінкоміцин), амфомицін, бацитрацин, капреоміцин, колістин, ендурацидін, енвіомицін, тетрацикліни (наприклад, тільки в якості прикладу, апіциклін, хлортетрациклін, кломоциклін, і демеклоциклін), 2,4- діамінопіримідини (наприклад, тільки в якості прикладу, бродимопрім), нітрофурани (такі як, наприклад, фуралтадон і фуразолію хлорид), хінолони і його аналоги (наприклад, тільки в якості прикладу, фторхінолони, офлоксацин, циноксацин, клінафлохацин, флумеквін, грепаглоксацин іKM and REM MEE KM), lincosamides (eg, by way of example only, clindamycin and lincomycin), amphomycin, bacitracin, capreomycin, colistin, enduracidin, enviomycin, tetracyclines (eg, by way of example only, apicycline, chlortetracycline, clomocycline, and demeclocycline ), 2,4-diaminopyrimidines (e.g., by way of example only, brodimoprim), nitrofurans (such as, for example, furaltadone and furazolium chloride), quinolones and its analogs (e.g., by way of example only, fluoroquinolones, ofloxacin, cinoxacin, clinaflozacin , flumequine, grepaglioxacin and
ЕСОХІМ"М), сульфаніламіди (наприклад, лише як приклад, ацетил сульфаметоксипіразин, бензилсульфамід, ноприлсульфамід, фталілсульфацетамід, сульфахризоїдин і сулфацитін), сульфони (наприклад, тільки в якості прикладу, діатимосульфон, глюкосульфон натрію (і соласульфон), циклосерин, мупіроцин, туберин та їх комбінації.ESOKHIM"M), sulfonamides (e.g., by way of example only, acetyl sulfamethoxypyrazine, benzyl sulfamide, nopril sulfamide, phthalylsulfacetamide, sulfachryzoidine, and sulfacitin), sulfones (e.g., by way of example only, diathimosulfone, sodium glucosulfone (and solasulfone), cycloserine, mupirocin, tuberine and their combinations.
Протиблювотні засоби, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, аміназин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцину моноетаноламін, алізапрід, азасетрон, бензквінамід, біетанаутін, бромопрід, буклізин, клебопрід, циклізин, дименгідринат, діфенідол, доласетрон, меклізин, металлатал, метопімазін, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканнабіноли, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон, та їх комбінації.Antiemetic agents used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, metoclopromide, domperidone, prochlorperazine, promethazine, aminazine, trimethobenzamide, ondansetron, granisetron, hydroxyzine , acetylleucine monoethanolamine, alizapride, azasetron, benzquinamide, bietanautine, bromopride, buclizine, clebopride, cyclizine, dimenhydrinate, diphenidol, dolasetron, meclizine, metalthal, metopimazine, nabilone, oxyperndyl, pipamazine, scopolamine, sulpiride, tetrahydrocannabinols, thiethylperazine, thioproperazine, tropisetron and their combinations.
Протигрибкові препарати, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, амфотерицин В, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, фосфлуконазол, інтратекал, флуцитозин, міконазол, бутоконазол, ітраконазол, клотримазол, ністатин, терконазол, тіоконазол, вориконазол, циклопірокс, еконазол, галопрогрін, нафтіфін, тербінафін, больденон, та гризеофульвін.Antifungal drugs used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, amphotericin B, itraconazole, ketoconazole, fluconazole, fosfluconazole, intrathecal, flucytosine, miconazole, butoconazole, itraconazole, clotrimazole, nystatin, terconazole, tioconazole, voriconazole, ciclopirox, econazole, haloprogrin, naftifine, terbinafine, boldenone, and griseofulvin.
Протизапальні речовини, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, нестероїдні протизапальні препарати, такі як саліцилова кислота, ацетилсаліцилова кислота, метилсаліцилат, дифлунізал, сальсалат, олсалазін, сульфасалазин, парацетамол, індометацин, суліндак, етодолак, мефенамінова кислота, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, диклофенак, ібупрофен, напроксен, напроксен натрію, фенопрофен, кетопрофен, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, набуметом, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон і німесулід, антагоністи лейкотрієнів, включаючи, але не обмежуючись наведеними, зілеутон, ауротіоглюкозу, золота натрію тіомалат і ауранофін, стероїди, в тому числі, але не обмежуючись, алклометазону дипропіонат, амкінонід, беклометазону дипропіонат, бетаметазон, бетаметазону бензоат, бетаметазону дипропіонат, бетаметазон натрію фосфат, бетаметазону валерат, клобетазолу пропіонат, клокортолону півалат, гідрокортизон, гідрокортизону похідних, дезонід, дезоксиметазон, дексаметазон, флунісолід, флукоксінолід, флурандренолід, галкінокід, медризон, метилпреднізолон, метилпреднізолону ацетат, метилпреднізолону сукцинат натрію, мометазону фуроат, параметазону ацетат, преднізолон, преднізолону ацетат, преднізолону фосфат натрію, преднізолону тебуатат, преднізолон, триамцинолон, тріамцинолону ацетонід, тріамцинолону діацетат і тріамцинолону гексацетонід та інші протизапальні агенти, включаючи, але не обмежуючись наведеними, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, талідомід або його похідна, 5-аміносаліцилову кислоту, ретиноїди, дитранол або кальціпотріол, сульфінпіразон і бензбромарон.Anti-inflammatory agents used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as salicylic acid, acetylsalicylic acid, methyl salicylate, diflunisal, salsalate , olsalazine, sulfasalazine, paracetamol, indomethacin, sulindac, etodolac, mefenamic acid, meclofenamate sodium, tolmetin, ketorolac, diclofenac, ibuprofen, naproxen, naproxen sodium, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pioxicam, tenoxicam, nabumetom, phenylbutazone, oxyphenbutazone, antipyrine, aminopyrine, apazone and nimesulide, leukotriene antagonists including but not limited to zileuton, aurothioglucose, sodium gold thiomalate and auranofin, steroids including but not limited to alclomethasone dipropionate, amquinonide , beclomethasone dipropionate, betamethasone, betamethasone benzoate, betamethasone dipropionate, betamethasone sodium phosphate, betamethasone valerate, clobetasol propionate, clocortolone pivalate, hydrocortisone, hydrocortisone derivatives, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, flunisolide, flucoxinolide, flurandrenolide, galquinokide, medrisone, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone succinate sodium furoate, mozazone . its derivative, 5-aminosalicylic acid, retinoids, dithranol or calcipotriol, sulfinpyrazone and benzbromarone.
Противірусні препарати, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, інгібітори протеаз, нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), не-нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), ССР1 антагоністи,Antiviral drugs used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, protease inhibitors, nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside inhibitors reverse transcriptase (NNRTI), SSR1 antagonists,
ССК5 антагоністи і аналоги нуклеозидів. Противірусні препарати включають, не обмежуючись наведеними, фомівірсен, диданозин, ламівудин, ставудін, залцитабін, зидовудин, ацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, гангцицловір, цидофовір, занамівір, озелтамавір, відарабін, ідоксурідин, трифлурідин, левовірин, вірамідин і рибавірин, а також фоскарнет, амантадин, ремантадин, саквінавір, індинавір, нелфінавір, ампренавір, лопінавір, ритонавір, П-інтерферони, р- інтерферони; адефовір, клевадин, ентекавір, плеконаріл, «НСМУ-086, ЕМ2702, емтріцітабін, келгозивір, валопіцитабін, інгібітори НСМ протеази, такі як ВІСМ 2061, 5СН-503034, ІТММ-191 або МУХ-950, інгібітори полімерази М55В, такі як ММ107 (і його попередник ММ283), К1626, 7078, ВІЇМ1941, о5Кб25433, СІ 09128 або НСУ-796, Ефавіренц, НВУ-097, невірапін, ТМО-120 (дапівірін), ТМО-125, В-SSK5 antagonists and nucleoside analogues. Antiviral drugs include, but are not limited to, fomivirsen, didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine, zidovudine, acyclovir, famciclovir, valacyclovir, ganciclovir, gangciclovir, cidofovir, zanamivir, oseltamavir, vidarabine, idoxuridine, trifluridine, levavirin, viramidine, and ribavirin, and foscarnet, amantadine, rimantadine, saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, ritonavir, P-interferons, p-interferons; adefovir, clevadine, entecavir, pleconaril, NSMU-086, EM2702, emtricitabine, kelgozivir, valopicitabine, NSM protease inhibitors such as VISM 2061, 5СН-503034, ITMM-191 or МУХ-950, M55В polymerase inhibitors such as MM107 ( and its predecessor MM283), K1626, 7078, VIIM1941, o5Kb25433, SI 09128 or NSU-796, Efavirenz, NVU-097, nevirapine, TMO-120 (dapivirine), TMO-125, B-
471, етравірін, делавірдин, ОРС-0О83, ОРС-961, каправірин, рілпівірин, 5-4І3,5-діетил-1-(2-гідроксиетил)- 1Н-піразол-4-іл|оксихізофталонітрил, ЗМУУ-678 248, СМУ-695634, ПМІ-150, каланолід, ТАК-779, 560-351 125, анкрівірок, вікрівірок, маравірок, РКО-140, аплавірок 40, Опо-4128, АК-602), АМО-887 СМРО-167, метил-1-ендо-(8-(35)-3-«(ацетиламіно)-3-(3-фторфеніл)пропіл|-8-азабіцикло І3.-2,окт-3З-ил)-2-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо (|4,5-с|Іпіридин-5-карбонова кислота, метил-3-ендо-/8-((35)-3-«(ацетамідо)- 3-(З-фторфеніл) пропіл|-8-азабіцикло|3,2.-1|окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-5-карбонова кислота, етил-1-ендо-(8-((35)-3-(ацетиламіно)-3-(3З-фторфеніл)пропіл|-8- азабіцикло І3.-2,окт-З-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо |4,5-с|Іпіридин-5-карбонова кислота і471. -695634, PMI-150, calanolide, TAK-779, 560-351 125, ancriviroc, vicriviroc, maraviroc, RKO-140, aplaviroc 40, Opo-4128, AK-602), AMO-887 SMRO-167, methyl-1 -endo-(8-(35)-3-"(acetylamino)-3-(3-fluorophenyl)propyl|-8-azabicyclo I3.-2,oct-33-yl)-2-methyl-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-imidazo (|4,5-s|Ipyridine-5-carboxylic acid, methyl-3-endo-/8-((35)-3-"(acetamido)- 3-(Z- fluorophenyl) propyl|-8-azabicyclo|3,2.-1|oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-ZN-imidazo|4,5- cIpyridine-5-carbon acid, ethyl-1-endo-(8-((35)-3-(acetylamino)-3-(33-fluorophenyl)propyl|-8-azabicyclo I3.-2,oct-3-yl)-2-methyl -4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo |4,5-s|Ipyridine-5-carboxylic acid and
М-Ц15) -3-ІЗ-ендо-(5-ізобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,-5-с|піридин-1-іл)-8- азабіцикло!|3.2. ЦЧокт-8-ил|-1-(3-фторфеніл)пропіл) ацетамид), ВМ5-806, ВМ5-488043, метіламід 5- (15)-2-К2Н8)-4-бензоїл-2-метил-піперазин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти і 4-1 5)-2-К2А8)-4-бензоїл -2-метил-піперазин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етокси)-3-метокси-М-метил- бензамід, енфувіртід (Т-20), зіфувіртід 5Р-ОТ1А, Т1249, РО 542, АМО-3100, розчинні інгібітори СО4,M-C15)-3-3-endo-(5-isobutyryl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo|4,-5-c|pyridin-1-yl)-8- azabicyclo!|3.2. C-oct-8-yl|-1-(3-fluorophenyl)propyl)acetamide), BM5-806, BM5-488043, methylamide 5-(15)-2-K2H8)-4-benzoyl-2-methyl-piperazine-1 -yl|-1-methyl-2-oxo-ethoxy)-4-methoxy-pyridin-2-carboxylic acid and 4-15)-2-K2A8)-4-benzoyl-2-methyl-piperazin-1-yl |-1-methyl-2-oxo-ethoxy)-3-methoxy-M-methylbenzamide, enfuvirtide (T-20), zifuvirtide 5P-OT1A, T1249, PO 542, AMO-3100, soluble CO4 inhibitors,
НМО СоА редуктази, аторвастатин, 3-0-(3'3'-диметилсукциніл)бетулінова кислота (інакше відома якNMO CoA reductase, atorvastatin, 3-0-(3'3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid (otherwise known as
РА-457) і 0-НаОА.RA-457) and 0-NaOA.
Імуномодулюючі агенти, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, азатіоприн, такролімус, циклоспорин, метотрексат, лефлуномід, кортикостероїди, циклофосфамід, циклоспорин, циклоспорин с, мікофенолятмофетіл, аскоміцин, рапаміцин (сіролімус), ЕК-506, мізорібін, деоксіспергуалін, бреквінар, мікофенолокислоту, малононітрилоаміди (наприклад, тільки в якості прикладу, лефлунамід), Т-модулятори клітинних рецепторів та модулятори цитокінових рецепторів, пептидоміметики і антитіла (наприклад, в якості прикладу тільки, людські, гуманізовані, химерні моноклональні, поліклональні, фрагменти Ем5, ЗСЕмМ5,Immunomodulatory agents used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, azathioprine, tacrolimus, cyclosporine, methotrexate, leflunomide, corticosteroids, cyclophosphamide, cyclosporine, cyclosporine c, mycophenolate mofetil, ascomycin, rapamycin (sirolimus), EC-506, mizoribine, deoxyspergualine, brequinar, mycophenolic acid, malononitriloamides (e.g., by way of example only, leflunamide), T cell receptor modulators and cytokine receptor modulators, peptidomimetics and antibodies (e.g. , as an example only, human, humanized, chimeric monoclonal, polyclonal, fragments of Em5, ZSEmM5,
Еаб або Е(ар)2 або фрагменти, що зв'язують епітопи), молекули нуклеїнових кислот (наприклад, тільки в якості прикладу, молекули антисенсових нуклеїнових кислот і потрійних спіралей), малі молекули, органічні сполуки і неорганічні сполуки. Приклади Т-модуляторів клітинних рецепторів включають, не обмежуючись наведеними, анти-Т-клітинні антитіла до рецептора (наприклад, в якості прикладу тільки, анти-СО4 антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, СМ-Т412 (Военгіпаєг), ІЕС-СЕ9.1 тм (ІЕС ї 5КВ), тАВ 4162УУ/94, Оппосіопе і ОКТсаг4а (дапззеп-Сііад)), анти-СОЗ антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, Миміоп (Ргодисі ЮОевзідп Габ5), ОКТЗ (допйпбоп 4 допп5оп), або Рітуксан (ІЕС)), анти-СО5 антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, анти-СЮО5 рицин- зв'язаний іммунокон'югата), анти-СО7 антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, СНН-380 (Момагіі5)), анти-Eab or E(ar)2 or epitope-binding fragments), nucleic acid molecules (eg, by way of example only, antisense nucleic acid molecules and triple helices), small molecules, organic compounds and inorganic compounds. Examples of T cell receptor modulators include, but are not limited to, anti-T cell receptor antibodies (e.g., by way of example only, anti-CO4 antibodies (e.g., by way of example only, CM-T412 (Voengipage), IES-CE9 .1 tm (IES and 5KV), tAV 4162UU/94, Opposiope and OKTSag4a (dapzzep-Siiad)), anti-POZ antibodies (for example, only as an example, Mimiop (Rhodisi YuOevzidp Gab5), OKTZ (dopypbop 4 dopp5op), or Rituxan (IES)), anti-CO5 antibodies (e.g., by way of example only, anti-CHO5 ricin-linked immunoconjugate), anti-CO7 antibodies (e.g., by way of example only, SNN-380 (Momagii5) ), anti-
СО8 антитіла, анти-СО40 ліганд моноклональні антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, ІЮЕС- 131 (ІЕС)), анти-СО52 антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, Сатрайй 1Н (Пех)), анти-СОр2 антитіла, анти-СО11а антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, Хапеїйт (сСепепіесі)), анти-В7 антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, ІЮОЕС-114 (ІОЕС)), СТІ А4-імуноглобулін та інші модулятори оїЇІ-подібних рецепторів (ТІК). Приклади модуляторів цитокінових рецепторів включають, не обмежуючись наведеними, розчинні цитокінові рецептори (наприклад, тільки в якості прикладу, позаклітинний домен ТМЕ-й рецептору або його або його фрагмент, позаклітинний домен 1-18 рецептору або його фрагмент, позаклітинний домен 1-6 рецептору або його фрагмент), цитокіни або їх фрагменти (наприклад, лише як приклад, інтерлейкін (1-2, 1-3, 1-4, 11 -5, 1-6, 11 -7, 1-8, 11 -9, 1-10,CO8 antibodies, anti-CO40 ligand monoclonal antibodies (e.g., by way of example only, IUES-131 (IES)), anti-CO52 antibodies (e.g., by way of example only, Satrayi 1H (Pekh)), anti-COr2 antibodies, anti -CO11a antibodies (e.g., by way of example only, Hapeyit (cSepepies)), anti-B7 antibodies (e.g., by way of example only, IUOES-114 (IOES)), STI A4-immunoglobulin, and other modulators of OII-like receptors (TIC ). Examples of cytokine receptor modulators include, but are not limited to, soluble cytokine receptors (e.g., by way of example only, the TME receptor extracellular domain or fragment thereof, the receptor extracellular domain 1-18 or a fragment thereof, the receptor extracellular domain 1-6 or a fragment thereof), cytokines or fragments thereof (eg, by way of example only, interleukin (1-2, 1-3, 1-4, 11 -5, 1-6, 11 -7, 1-8, 11 -9, 1 -10,
ІС-11, 12-12, 11-15, ТМЕ-альфа, інтерферон (ІЄМ)-а, ТЕМ-Д, ІЕМ-у, та ЗМ-С5Е), антитіла анти-цитокінових рецепторів (наприклад, тільки в якості прикладу, анти-ІЕМ рецептор антитіла, анти-ІЇ!-2 рецептор антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, 2епарах (Ргоївіп Оезідп І абз)), анти-І!-4 рецептор антитіла, анти-ІІ -6 рецептор антитіла, анти-ІЇ-10 рецептор антитіла, і анти-ІЇ-12 рецептор антитіла), анти-цитокінові антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, анти-ІЕМ антитіла, анти- ТМЕ-аIS-11, 12-12, 11-15, TME-alpha, interferon (IEM)-a, TEM-D, IEM-y, and ZM-C5E), anti-cytokine receptor antibodies (for example, by way of example only, anti-IEM receptor antibodies, anti-II!-2 receptor antibodies (for example, by way of example only, 2eparach (Rgoivip Oezidp I paragraph)), anti-I!-4 receptor antibodies, anti-II -6 receptor antibodies, anti- IL-10 receptor antibodies, and anti-IL-12 receptor antibodies), anti-cytokine antibodies (eg, by way of example only, anti-IEM antibodies, anti-TME-a
Мантитіла, анти-І/-1Дф антитіла, анти-ІЇ-6 антитіла, анти-ІЇ-8 антитіла (наприклад, тільки в якості прикладу, АВХ-ІЇІ -8 (Ардепіх)), і анти-ІІ -12 антитіла).Mantitila, anti-I/-1Df antibodies, anti-II-6 antibodies, anti-II-8 antibodies (eg, by way of example only, AVX-III -8 (Ardepikh)), and anti-II -12 antibodies).
Цитокіни або модулятори цитокінової функції, які використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, інтерлейкін-2 (І/-2), інтерлейкін-З (ІІ -3), інтерлейкін-4 (ІІ -4), інтерлейкін-5 (ІІ -5), інтерлейкін-б (ІІ -6), інтерлейкін-7 (ІІ -7), інтерлейкін-9 (ІІ -9), інтерлейкін-1О0 (11-10), інтерлейкін-12 (1-12), інтерлейкін 15 (11-15), інтерлейкін 18 (1-18), тромбоцитарний фактор росту (РОСЕ), еритропоетин (ЕРО), епідермальний фактор росту (ЕСЕ), фактор росту фібробластів (ЕСЕ), гранулоцитарний макрофагальний стимулюючий фактор (ЗМ-С5БЕ), гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (5-С5Е), макрофагальний колонієстимулюючий фактор (М-С5РЕ), пролактин, альфа-, бета- і гамма-інтерферон, інтерферон ВД-1а, інтерферон Д-1Б, інтерферон а-1, інтерферон а-2а (роферон), інтерферон а-2р, пегільовані інтерферони (тільки як приклад, пегінтерферон-о-2а, пегінтерферон-о-2Б), інтрон, Пег-Інтрон, Пегасіс, консенсусний інтерферон (іптегдеп), альбумін-інтерферон а та албуферон.Cytokines or modulators of cytokine function used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, interleukin-2 (I/-2), interleukin-3 ( II -3), interleukin-4 (II -4), interleukin-5 (II -5), interleukin-b (II -6), interleukin-7 (II -7), interleukin-9 (II -9), interleukin-1O0 (11-10), interleukin-12 (1-12), interleukin 15 (11-15), interleukin 18 (1-18), platelet-derived growth factor (ROSE), erythropoietin (ERO), epidermal growth factor ( ESE), fibroblast growth factor (ESE), granulocyte macrophage-stimulating factor (ZM-C5BE), granulocyte colony-stimulating factor (5-C5E), macrophage colony-stimulating factor (M-C5PE), prolactin, alpha-, beta- and gamma-interferon, interferon VD-1a, interferon D-1B, interferon a-1, interferon a-2a (roferon), interferon a-2p, pegylated interferons (only as an example, peginterferon-o-2a, peginterferon-o-2B), int ron, Peg-Intron, Pegasis, consensus interferon (iptegdep), albumin-interferon a and albuferon.
Антидепресанти, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (Її), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватами, включають, не обмежуючись наведеними, бінедалін, кароксазон, циталопрам, діметазан, фенкамін, індалпін, інделоксазину гідрохлорид, нефопам, номіфензин, оксітриптан, оксіпертин, пароксетин, сертралін, тіазесім, тразодон, бенмоксин, ехінопсідину йодид, етриптамін, іпроклозід, іпроніазид, ізокарбоксазид, мебаназін, метфендразін, ніаламід, паргилін, октамоксин, фенелзін, феніпразин, феноксипропазин, півгідразин, сафразин, селегілін, І-Депреніл, котінін, роліципрін, роліпрам, мапротилін, метраліндол, міансерин, міртазепін, адиназолам, амітриптилін, амітриптиліноксид, амоксапін, бутриптилін, кломіпрамін, демексиптилін, дезипрамін, дібензепін, діметакрін, дотіепін, доксепін, флуацизин, іміпрамін, іміпраміну М-оксид, іпріндол, Лофепрамін, мелітрацен, метапрамін, нортриптилін, ноксіптилін, опіпрамол, пізотилін, пропізепін, протриптилін, хінупрамін, тіанептін, тріміпрамін, адрафініл, бенактизін, бупропіон, бутацетін, діоксадрол, дулоксетин, етоперідон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадіол, флуоксетин, флувоксамін, гематопорфірин, гіперицин, левофацетоперан, медіфоксамін, мілнаціпран, мінапрін, моклобемід, нефазодон, оксафлозан, пібералін, пролінтан, пірисукцидеанол, рітансерин, роксиндол, рубідію хлорид, сульпірид, тандоспірон, тозалінон, тофенацин, толоксатон, транілципромін, І -триптофан, венлафаксину вілоксазин ти зімелдін.Antidepressants used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, binedalin, caroxazone, citalopram, dimetazan, phencamine, indalpin, indeloxazin hydrochloride, nefopam, nomifenzine ) Deprenyl, cotinine, roliciprin, rolipram, maprotiline, metrolindole, mianserin, mirtazepine, adinazolam, amitriptyline, amitriptyline oxide, amoxapine, butryptyline, clomipramine, demciptyline, desipramine, dibenzepine, dimethacrine, dothiepin, doxepin, fluazizine, imipramine, imipramine M-oxide, iprindole . lin, quinupramine, tianeptine, trimipramine, adrafinil, benactizine, bupropion, butacetin, dioxadrol, duloxetine, etoperidone, febarbamate, femoxetine, fenpentadiol, fluoxetine, fluvoxamine, hematoporphyrin, hypericin, levofacetoperan, medifoxamine, milnacipran, minaprin, moclobemide, nenfazodone, oxafol piperalin, prolintan, pyrisuccideanol, ritanserin, roxindole, rubidium chloride, sulpiride, tandospiron, tozalinone, tofenacin, toloxatone, tranylcypromine, I-tryptophan, venlafaxine, viloxazine, and zimeldin.
У деяких варіантах втілення, антидепресанти в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, є інгібіторами МАО, включаючи, але не обмежуючись наведеними, бенмоксин, ехінопсидину йодид, етриптамін, іпроклозид, Іпроніазид, ізокарбоксазид, мебаназин, метфендразин, моклобамід, ніаламід, паргилін, фенелзін, феніпразин, феноксипропазин, півгідразин, сафразин, селегілін, І-Депреніл, толоксатон та транілціпромін.In some embodiments, the antidepressants in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, are MAO inhibitors, including, but not limited to, benmoxin, echinopsidin iodide, etriptamine, iprocloside, iproniazid, isocarboxazid, mebanazine, metphendrazine, moclobamide, nialamide, pargyline, phenelzine, pheniprazine, phenoxypropazine, semihydrazine, safrazine, selegiline, I-Deprenyl, toloxatone, and tranylcypromine.
Гормони, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (1), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, лютеїнізуючий гормон-рилізінг гормон (ЛГРГ), гормон росту (СН), гормон росту-рилізинг гормон, АКТГ, соматостатин, соматотропін, соматомедин, паратиреоїдний гормон, гіпоталамічні релізинг-фактори, інсулін, глюкагон, енкефаліни, вазопресин, кальцитонін, гепарин, низькомолекулярні гепарини, гепариноїд, тимостимулін, синтетичні і природні опіоїди, гормони, що стимулюють інсулін щитовидної залози, і ендорфіни.Hormones used in combination with at least one compound of formula (1) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), growth hormone (GH), growth hormone- releasing hormone, ACTH, somatostatin, somatotropin, somatomedin, parathyroid hormone, hypothalamic releasing factors, insulin, glucagon, enkephalins, vasopressin, calcitonin, heparin, low molecular weight heparins, heparinoid, thymostimulin, synthetic and natural opioids, hormones that stimulate thyroid gland insulin , and endorphins.
Алкілуючі агенти, які використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (1), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, азотні гірчиці, етиленіміни, метилмеламіни, алкілсульфонати, нітрозосечовини, кармустин, ломустин, триазени, мелфалан, мехлоретамін, цис-платин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфан, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, гексаметилмелаїн, тіотепу, бусульфан, кармустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід.Alkylating agents used in combination with at least one compound of formula (1) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, nitrogen mustards, ethyleneimines, methylmelamines, alkylsulfonates, nitrosoureas, carmustine, lomustine, triazenes, melphalan, mechlorethamine, cis-platin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphane, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, hexamethylmelaine, thiotepu, busulfan, carmustine, streptozocin, dacarbazine, and temozolomide.
Антиметаболіти, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятною сіллю або сольватами, включають, не обмежуючись наведеними, цитарабіл, гемцитабін та антіфолати, такі як, тільки як приклад, фторпіримідини (як приклад тільки, 5-фторурацил і тегафур), ралтітрексед, метотрексат, цитозінарабінозид, і гідроксисечовину.Antimetabolites used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, cytarabil, gemcitabine, and antifolates such as, by way of example only, fluoropyrimidines (by way of example only , 5-fluorouracil and tegafur), raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, and hydroxyurea.
Протипухлинні антибіотики в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, антрацикліни, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактіноміцин та мітраміцин.Antitumor antibiotics in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, anthracyclines, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, and mithramycin.
Антимітотичні речовини, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, алкалоїди барвінку (тільки як приклад, вінкристин, вінбластин, віндезін іAntimitotic agents used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, periwinkle alkaloids (by way of example only, vincristine, vinblastine, vindesine and
Вінорельбін), таксоїди (тільки як приклад, таксол, паклітаксел і Таксотер) та інгібітори полокінази.Vinorelbine), taxoids (Taxol, paclitaxel and Taxotere as examples only) and polokinase inhibitors.
Інгібітори топоїзомерази, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, епіподофілотоксини, як приклад тільки, етопозид і Теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотекан і камптотецин.Topoisomerase inhibitors used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, epipodophyllotoxins, by way of example only, etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin .
Цитостатики, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (1), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, антіоестрогени (наприклад, в якості прикладу тільки, тамоксифен, фулвестрант, тореміфен ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), антиандрогени (наприклад, в якості прикладу тільки, Бікалютамід, флутамід, нілитамід і ципротерону ацетат), антагоністи ЛГРГ або агоністи ЛГРГ (наприклад, в якості прикладу тільки, госерелін, лейпрорелін, лейпролід і бусерелін), прогестагени (наприклад, в якості прикладу тільки, мегестролу ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, в якості прикладу тільки, як анастрозол, летрозол, воразол і екземестан) та інгібітори 5а- редуктази (наприклад, в якості прикладу тільки, фінастерід).Cytostatic agents used in combination with at least one compound of formula (1) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, antiestrogens (e.g., by way of example only, tamoxifen, fulvestrant, toremifene, raloxifene, droloxifene, and iodoxifene), antiandrogens (e.g., by way of example only, bicalutamide, flutamide, nilitamide, and cyproterone acetate), LHRH antagonists or LHRH agonists (e.g., by way of example only, goserelin, leuprorelin, leuprolide, and buserelin), progestogens (e.g., as example only, megestrol acetate), aromatase inhibitors (eg, as an example only, such as anastrozole, letrozole, vorazole, and exemestane) and 5α-reductase inhibitors (eg, as an example only, finasteride).
Протиіїнвазивні речовини, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, інгібітори родини с-5гс кінази (такі як, тільки як приклад, 4-(6б-хлор-2,3- метилендиоксианіліно)-7-(2-(4-метилпіперазин-їі -іл)етокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін (А200530) та М-(2-хлор-6-метил)-2-16-І4-(2-гідроксиетил) піперазин-ї! -іл|---метилпіримідин-4- іламіноутіазол-5-карбоксамід (дазатініб, ВМ5-354825) ), та інгібітори металопротеїназ (наприклад, тільки в якості прикладу, марімастат, інгібітори функції рецептора активатору плазміногену урокінази та антитіла до гепаранази).Anti-invasive agents used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, inhibitors of the c-5gs kinase family (such as, by way of example only, 4-( 6β-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-(2-(4-methylpiperazin-yl)ethoxy|-5-tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline (A200530) and M-(2-chloro-6-methyl) -2-16-N4-(2-hydroxyethyl)piperazine-yl-yl|---methylpyrimidin-4-ylaminothiazole-5-carboxamide (dasatinib, BM5-354825) ), and metalloproteinase inhibitors (e.g., by way of example only , marimastat, urokinase plasminogen activator receptor function inhibitors and heparanase antibodies).
Антиангіогенні речовини, що використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, ті, які гальмують ефекти ендотеліального судинного фактора росту такі як, тільки як приклад, анти-судинний ендотеліальний фактор росту клітин антитіло бевацизумаб (Авастин "М) та інгібітори тирозинкінази МЕСЕ рецептора, такі як 4-(4-бром-2-фтороаніліно)-б-метокси- 7-(І-метилпіперидін-4-ілметокси)хіназолін. (206474), 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілоксі)-6-метокси-7-(3- піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (А2О2171), ваталаніб (РТК787) та 5|ЦІ 1248 (сунітиніб), ліномід та інгібітори функції інтегрину амр3З і ангіостатин.Antiangiogenic agents used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, those that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor such as, by way of example only, anti -vascular endothelial cell growth factor antibody bevacizumab (Avastin "M) and tyrosine kinase inhibitors of the MESE receptor, such as 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-b-methoxy-7-(I-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline. (206474), 4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline (А2О2171), vatalanib (RTK787) and 5|ЦИ 1248 ( sunitinib), linomid and inhibitors of amr3Z integrin function and angiostatin.
Інгібітори функції фактору росту, які використовуються в комбінації з щонайменше однією сполукою формули (І), описаною авторами, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, включають, не обмежуючись наведеними, антитіла фактор росту і антитіла рецептора до фактора росту (наприклад, тільки в якості прикладу, анти-ЕКВВ2 антитіло трастузумаб (Герцептин'"М), анти-Inhibitors of growth factor function used in combination with at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, include, but are not limited to, growth factor antibodies and growth factor receptor antibodies (eg, only as example, anti-ECVV2 antibody trastuzumab (Herceptin'"M), anti-
ЕСЕК антитіло панітумуммаб, анти-егбВІ антитіло цетуксимаб (Егойих, С225), інгібітори тирозинкінази, такі як, наприклад, інгібітори родини епідермальних факторів росту (наприклад, інгібітори тирозинкіназESEK antibody panitumumab, anti-EGBVI antibody cetuximab (Egoyikh, C225), tyrosine kinase inhibitors such as, for example, epidermal growth factor family inhibitors (eg, tyrosine kinase inhibitors
ЕСЕК родини, такі як, тільки як приклад, М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3- орфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, 20 839), М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2- метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, 051-774) і б-акриламід-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-(3- морфолінопропокси)-хіназолін-4-амін (КІ 1033), інгібітори тирозинкінази егбВ2, такі як, тільки як приклад, лапатініб, інгібітори родини факторів росту гепатоцитів, інгібітори родини факторів росту тромбоцитів, такі як іматиніб, Глівек М, інгібіторів серин/треонінкіназ (наприклад, в якості прикладу тільки, інгібітори Каз/Каї сигналізації, такі як інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад, сорафеніб (ВАМ 43-9006)), інгібітори клітинної сигналізації через МЕК і/або АКТ кінази, інгібітори родини факторів росту гепатоцитів, сС-Кії інгібітори, інгібітори абі кінази, інгібітори ІСЕ рецепторної (інсуліноподібний фактор росту) кінази; інгібітори аврора кінази (наприклад, А2ОІ 152, РН7З39358, УХ-680, МІ м8054,ESEC family such as, by way of example only, M-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-orfolinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, 20,839), M-(3- ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, 051-774) and b-acrylamide-M-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)- quinazoline-4-amine (CI 1033), egbB2 tyrosine kinase inhibitors such as, but only by way of example, lapatinib, hepatocyte growth factor family inhibitors, platelet growth factor family inhibitors such as imatinib, Gleevec M, serine/threonine kinase inhibitors (eg, in by way of example only, inhibitors of Kaz/Kai signaling, such as farnesyltransferase inhibitors, such as sorafenib (VAM 43-9006)), inhibitors of cell signaling through MEK and/or AKT kinase, inhibitors of the hepatocyte growth factor family, cS-Kii inhibitors, inhibitors of abi kinases, ISE receptor (insulin-like growth factor) kinase inhibitors; aurora kinase inhibitors (for example, A2OI 152, РН7З39358, Ух-680, MI m8054,
В763, МР235, МРБ29, УХ-528 та АХЗ39459) та інгібітори циклін-залежних кіназ, такі як СОК2 та / абоB763, MP235, MRB29, Ух-528 and АХЗ39459) and inhibitors of cyclin-dependent kinases such as SOC2 and/or
СОКА інгібітори.SOCA inhibitors.
В інших варіантах втілення принаймні одна сполука формули (І), описана авторами, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват використовуються в комбінації із судинними пошкоджуючими агентами, такими як, тільки як приклад, комбретастатин А4.In other embodiments, at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in combination with vascular damaging agents such as, by way of example only, combretastatin A4.
В інших варіантах втілення принаймні одна сполука формули (І), описана авторами, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват використовуються в комбінації з антисенсовою терапією, такою як, тільки як приклад, ІБІЗ5 2503, анти-га5 антисенсова.In other embodiments, at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in combination with an antisense therapy, such as, by way of example only, IBIZ5 2503, anti-ha5 antisense.
В інших варіантах втілення принаймні одна сполука формули (І), описана авторами, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват використовуються в комбінації з підходами генної терапії, включаючи, наприклад, підходи до заміни аберантних генів, таких як аберантний р53 або аберантнийIn other embodiments, at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in combination with gene therapy approaches, including, for example, approaches to replace aberrant genes such as aberrant p53 or aberrant
ВКСАЇ або ВЕСА2, СОЕРТ (ген-спрямована ферментна терапія про-лікарами) підходи, такі як ті, які використовують фермент цитозиндеаміназа, тимідинкіназа або бактеріальна нітроредуктаза, та підходи до збільшення толерантності пацієнта до хіміотерапії або променевої терапії, такі як генна терапії резистентності до багатьох лікарських засобів.VXAI or BESA2, SOERT (gene-directed enzyme therapy with pro-drugs) approaches, such as those using the enzyme cytosine deaminase, thymidine kinase, or bacterial nitroreductase, and approaches to increase patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multidrug resistance gene therapy medicines.
В інших варіантах втілення принаймні одна сполука формули (І), описана авторами, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват використовуються в комбінації з імунотерапевтичними тактиками, включаючи, наприклад, тактики ех-мімо та іп-ммо до підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі як трансфекція за допомогою цитокінів, таких як інтерлейкін-2, інтерлейкін 4 або гранулоцитарно-макрофагальний колонієсєтимулюючий фактор, тактики до зменшення Т-клітинної анергії, тактики з використанням трансфікованних імунних клітин, таких як цитокін-трансфіковані дендритні клітини, тактики з використанням цитокін-трансфікованих пухлинних клітинних ліній та тактики з використанням антиідіотипічних антитіл.In other embodiments, at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in combination with immunotherapeutic tactics, including, for example, ex-mimo and ip-mmo tactics to enhance the immunogenicity of a patient's tumor cells, such as transfection with cytokines such as interleukin-2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, tactics to reduce T-cell anergy, tactics using transfected immune cells, such as cytokine-transfected dendritic cells, tactics using cytokine-transfected tumor cell lines and tactics using anti-idiotypic antibodies.
В інших варіантах втілення принаймні одна сполука формули (І), описана авторами, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват використовуються в комбінації з іншими методами лікування, включаючи, але не обмежуючись наведеними, хірургічне втручання і променеву терапію (опромінення, нейтронна променева терапія, електронно-променева терапія, протонна терапія, брахітерапія та системні радіоактивні ізотопи).In other embodiments, at least one compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in combination with other treatment methods, including, but not limited to, surgery and radiation therapy (irradiation, neutron beam therapy, electronic - radiation therapy, proton therapy, brachytherapy and systemic radioactive isotopes).
У деяких варіантах сполуки формули (І), описані авторами, або їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати, вводяться або формулюються у комбінації з посилювачем поглинання, в тому числі, але не обмежуючись, натрію глюкохолатом, натрію капратом, М-лаурил-В-О-мальтопіранозидом, ЕДТА, і змішані міцели. У деяких варіантах, такі підсилювачі поглинання націлені на лімфатичну систему.In some embodiments, the compounds of formula (I) described by the authors, or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, are administered or formulated in combination with an absorption enhancer, including, but not limited to, sodium glucocholate, sodium caprate, M-lauryl-B-O -maltopyranoside, EDTA, and mixed micelles. In some embodiments, such uptake enhancers target the lymphatic system.
У деяких варіантах втілення додатковий терапевтичний агент(и), який використовується в комбінованій терапії, описаній авторами, включає, але не обмежуючись, агенти, такі як інгібітори фактора некрозу пухлин (ТМЕ-о) (такі, як анти- ТМЕ моноклональні антитіла (тільки як приклад,In some embodiments, the additional therapeutic agent(s) used in the combination therapy described by the authors includes, but is not limited to, agents such as tumor necrosis factor (TME-o) inhibitors (such as anti-TME monoclonal antibodies (only as an example
Ветісаде, СОР-870 і адалімумаб) та молекули імуноглобуліну ТМЕ рецептору (тільки як приклад,Vetisade, COP-870, and adalimumab) and TME receptor immunoglobulin molecules (by way of example only,
Епьгеї)); неселективні інгібітори циклооксигенази ЦОГ-1/ЦОГ-2 (тільки в якості прикладу, піроксикам, диклофенак, пропіонова кислота, такі як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, такі як мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолон, такі як фенілбутазон, саліцилати, такі як аспірин), інгібітори ЦОГ-2 (лише як приклад, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумароцоксиб, парекоксиб і еторікоксиб); глюкокортикостероїди, метотрексат, лефуномід; гідроксихлорохін, а-пеніциламін, Ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота.Epgei)); non-selective COX-1/COX-2 cyclooxygenase inhibitors (only as an example, piroxicam, diclofenac, propionic acid such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen, fenamates such as mefenamic acid, indomethacin, sulindac, azapropazone, pyrazolone, such as phenylbutazone, salicylates such as aspirin), COX-2 inhibitors (for example, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib, and etoricoxib); glucocorticosteroids, methotrexate, lefunomid; hydroxychloroquine, a-penicillamine, auranofin, or other parenteral or oral gold preparations.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описані авторами, або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, з інгібітором біосинтезу лейкотрієнів, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-І 0) або антагоністом 5-ліпоксигеназа- активуючого білка (ЕГАР), таким як: зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; АБрой-79175; Аррон-85761, М-(5- заміщений)-тіофен-2-алкилсульфонамід; 2,6-ді-трет-бутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, такі як 7епеса 20-2138; сполука 588-210 661; сполука піридиніл-заміщеного 2-ціанонафталіну, така якIn other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with a leukotriene biosynthesis inhibitor, a 5-lipoxygenase inhibitor (5-I0), or a 5-lipoxygenase-activating antagonist protein (EGAR), such as: zileiton; AVT-761; fenleyton; tepoxalin; ABroy-79175; Arron-85761, M-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide; 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones; methoxytetrahydropyrans such as 7epesa 20-2138; compound 588-210 661; a pyridinyl-substituted 2-cyanonaphthalene compound such as
ІЇ-739, 010, сполука 2-ціанохіноліну, така як І -746, 530, або сполуки індолу або хіноліну, такі як МК-591,II-739, 010, a 2-cyanoquinoline compound such as I-746, 530, or indole or quinoline compounds such as MK-591,
МК-886 і ВАУх1005.MK-886 and VAUx1005.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, з антагоністом рецептора для лейкотрієнів (ІТ В4, І ТС4, 104 і І ТЕ4), вибраного з групи, що складається з фенотіазін-3-ї в, такого як І-651, 392; сполук амідину, таких як РКУ-25019с; бензоксаламінів, таких як онтазоласт; бензолкарбоксімідамідів, таких як ВІЇ. 284/260; і сполук, таких як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст,In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with a leukotriene receptor antagonist (IT B4, I TC4, 104 and I TE4) selected from the group, consisting of phenothiazine-3 in such as I-651, 392; amidine compounds, such as RKU-25019c; benzoxalamines, such as ontazolast; benzenecarboximidamides, such as VII. 284/260; and compounds such as zafirlukast, ablukast, montelukast,
СІНГУЛЯР'"М, пранлукаст, верлукаст (МК-679), НО-12 525, ро-245913, іралукаст (СОР 45715А) іSINGULYAR'"M, pranlukast, verlukast (MK-679), HO-12 525, ro-245913, iralukast (SOR 45715A) and
ВАУХ7195.VAUH7195.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з інгібіторами фосфодіестерази (ФДЕ), такими як метилксантанін, включаючи теофілін і еуфілін; селективний інгібітор ФДЕ ізоферменту, включаючи інгібітор РОЕЯ4, в тому числі, але не обмежуючись, циломіласт або рофлуміласт, інгібітор ізоформ РОЕ40, або інгібітор ФДЕ-5.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of the compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with phosphodiesterase (PDE) inhibitors such as methylxanthanin, including theophylline and euphylline; a selective PDE isoenzyme inhibitor, including a PDE4 inhibitor, including, but not limited to, cilomilast or roflumilast, a PDE40 isoform inhibitor, or a PDE-5 inhibitor.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з антагоністом рецептора гістамінового типу 1, таким як цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадину, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластін, левокабастин, хлорфенірамін, прометазин, ціклізін або мізоластин.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with a histamine type 1 receptor antagonist such as cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, acrivastine, terfenadine, astemizole , azelastine, levocabastine, chlorpheniramine, promethazine, cyclizine, or mizolastine.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з антагоністом рецептора гастропротекторного гістамінового типу 2. В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, описані авторами, з антагоністами рецептора гістамінового типу 4.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of the formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with a gastroprotective histamine type 2 receptor antagonist. In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of the formula ( I), or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, described by the authors, with histamine type 4 receptor antagonists.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з агоністом альфа- 1/(альфа-2 адренорецепторів, судинозвужувальним симпатоміметичним агентом, таким як пропілгекседрін, фенілефрин, фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, нафтизину гідрохлорид, оксиметазоліну гідрохлорид, тетрагідрозоліну гідрохлорид, ксилометазоліну гідрохлорид, трамазоліну гідрохлорид або етилнорепінефрину гідрохлорид.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of the compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with an alpha-1/(alpha-2) adrenoceptor agonist, a vasoconstrictor sympathomimetic agent, such as propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, naphthyzine hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, tramazoline hydrochloride, or ethylnorepinephrine hydrochloride.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (ЇЇ, описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з антихолінергічним агентом, в тому числі антагоністом мускаринових рецепторів (М1, М2, М3), таким як атропін, гіосцін, глікопірролат, іпратропію бромід, тіотропію бромід, окситропію метил, пірензепін або телензепін.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of the formula (I, described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with an anticholinergic agent, including an antagonist of muscarinic receptors (M1, M2, M3), such as atropine, hyoscine , glycopyrrolate, ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxytropium methyl, pirenzepine or telenzepine.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з бета- адренорецепторами (у тому числі бета-рецепторами підтипу 1-4), такими як ізопреналін, сальбутамол, альбутерол, формотерол, сальметерол, тербуталін, оркіпреналін, бітолтерол мезилат, і пірбутерол.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of the formula () described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with beta-adrenoceptors (including beta-receptors of subtypes 1-4), such as isoprenaline, salbutamol, albuterol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, and pirbuterol.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з хромонами, такими як кромоглікат натрію або недокроміл натрію.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with chromones such as sodium cromoglycate or sodium nedocromil.
В інших варіантах комбінації, описаних авторами, включають комбінації сполуки формули (1), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з міметиком інсуліноподібного фактору росту типу І (ІСБ-1Ї).In other variants, the combinations described by the authors include combinations of the compound of formula (1) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with a mimetic of insulin-like growth factor type I (ISB-1Y).
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (Ії), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з глюкокортикоїдами, такими як флунізолід, тріамцинолону ацетонід, беклометазону дипропіонат, будесонід, флутиказону пропіонат, циклезонід або мометазону фуроат.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (II) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with glucocorticoids such as flunizolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide or mometasone furoate. .
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з інгібітором матричних металопротеаз (ММР), тобто, таким як стромелизини, колагенази і желатінази, а також агреканаза, особливо колагеназа-1 (ММР-Ї), колагеназа-2 (ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелізин-1 (ММР- 3), стромелізин-2 (ММР-10), і стромелізин-3 (ММР-11) та ММР-9 та ММР-12.In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with an inhibitor of matrix metalloproteases (MMPs), i.e., such as stromelysins, collagenases and gelatinases, and aggrecanase, especially collagenase-1 (MMP-Y), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) and MMP-9 and MMP-12.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з модуляторами функції хемокінінового рецептора, такими як антагоністи ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, ССК4, СС,In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with modulators of chemokinin receptor function, such as antagonists of SSKI, SSSK2, SSCK2A, SSCK2B, SSZ, SSK4, SS ,
СссРб, СС, СС8, ССКОУ, СС10 та ССКІ11 (для родини С-С); СХСКІ, СХСК2, СХСКЗ, СХСА4 таСссРб, СС, СС8, ССКОУ, СС10 and ССКИ11 (for the С-С family); SCHSKI, SCHSK2, SCHSKZ, SCHSA4 and
СХСН5 (для родини С-Х-С) та СХЗСКІ1 для родини С-Х3-0.СХСН5 (for the С-Х-С family) and СХЗСКИ1 for the С-Х3-0 family.
В інших варіантах втілення комбінації, описані авторами, включають комбінації сполуки формули (І), описаної авторами, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, з імуноглобулінами (Ід), гамма-глобуліном, препаратом Ід або антагоністом або антитілом, модулюючим Ід функцію, таким як анти-ІДЧЕ (омалізумаб).In other embodiments, the combinations described by the authors include combinations of a compound of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with immunoglobulins (Id), gamma globulin, an Id drug, or an antagonist or antibody modulating Id function, such as an anti-IDCHE (omalizumab).
Сполуки формули (І) у якості імунних потенціаторівCompounds of formula (I) as immune potentiators
У деяких варіантах втілення фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), описану авторами, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, являють собою імуногенні композиції. У деяких варіантах втілення такі імуногенні композиції можна використовувати як вакцини. У деяких варіантах втілення такі вакцини є профілактичними (тобто для запобігання інфекції), у той час як в інших варіантах втілення такі вакцини є терапевтичними (тобто для лікування інфекції).In some embodiments, pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) described by the authors, or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, are immunogenic compositions. In some embodiments, such immunogenic compositions can be used as vaccines. In some embodiments, such vaccines are prophylactic (ie, to prevent infection), while in other embodiments, such vaccines are therapeutic (ie, to treat infection).
В інших варіантах втілення сполука(и) формули (І), описана авторами, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, є імунними потенціаторами і поширюють імуностимулюючий вплив при введенні у порівнянні з імуногенними формулюваннями, які не містять сполуки(сполук) формули (І). У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) розповсюджують імуностимулюючий вплив при введенні при включенні в імуногенну композицію, яка містить один або кілька імунорегуляторних агентів, в той час як в інших варіантах втілення сполуки формули (І) розповсюджують імуностимулюючий вплив при введенні при включенні їх до імуногенної композиції без присутності інших імунорегуляторних агентів.In other embodiments, the compound(s) of formula (I) described by the authors, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, are immune potentiators and exert an immunostimulating effect when administered compared to immunogenic formulations that do not contain the compound(s) of formula (I) . In some embodiments, compounds of formula (I) exert an immunostimulatory effect upon administration when included in an immunogenic composition that contains one or more immunoregulatory agents, while in other embodiments, compounds of formula (I) exert an immunostimulatory effect upon administration when included in immunogenic composition without the presence of other immunoregulatory agents.
Імуностимулююча дія, згадана авторами, часто є посиленням ефекту імуногенних композицій. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 10 95 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 20 95 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 30 95 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 4095 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 5095 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 6095 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 7095 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 8095 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 9095 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу. У деяких варіантах втілення підвищення ефективності імуногенної композиції - принаймні на 10095 у порівнянні з впливом імуногенної композиції за відсутності імунного потенціюючого засобу.The immunostimulating effect mentioned by the authors is often an enhancement of the effect of immunogenic compositions. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 10 95 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 20 95 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 30-95% compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 4095 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 5095 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 6095 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 7095 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 8095 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 9095 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent. In some embodiments, the effectiveness of the immunogenic composition is increased by at least 10095 compared to the effect of the immunogenic composition in the absence of an immune potentiating agent.
У деяких варіантах втілення посилення ефекту імуногенної композиції визначається підвищенням ефективності імуногенної композиції для досягнення її захисного ефекту. У деяких варіантах втілення це підвищення ефективності визначається тим, як знизилася ймовірність того, що пацієнт, який отримує імуногенну композицію, буде мати стан, для якого імуногенна композиція вважається захисною, або зменшенням тривалості і тяжкості наслідків такого стану. В інших варіантах втілення це підвищення ефективності вимірюється як збільшення титру антитіл, викликане імуногенною композицією у пацієнта, який лікується.In some embodiments, the enhancement of the effect of the immunogenic composition is determined by increasing the effectiveness of the immunogenic composition to achieve its protective effect. In some embodiments, this increased efficacy is determined by decreasing the likelihood that a patient receiving the immunogenic composition will have a condition for which the immunogenic composition is considered protective, or by reducing the duration and severity of the effects of such a condition. In other embodiments, this increase in efficacy is measured as an increase in antibody titer induced by the immunogenic composition in the patient being treated.
Разом з однією або кількома сполуками формули (І), описаними авторами, або їх фармацевтично прийнятними солями або сольватами, такі імуногенні композиції включають ефективну кількість одного або декількох антигенів, і фармацевтично прийнятний носій. Такі носії включають, не обмежуючись наведеними, білки, полісахариди, полімолочні кислоти, полігліколеві кислоти, полімерні амінокислоти, сополімери амінокислот, сахарозу, трегалози, лактози, ліпідні агрегати (наприклад, масляні краплі або ліпосоми), та неактивні вірусні частинки. Імуногенні композиції, зазвичай, також містять розчинники, такі як воду, фізіологічний розчин, а також гліцерин, і містять інші наповнювачі, такі як змочуючі засоби або емульгатори, і рН буферні речовини.Together with one or more compounds of formula (I) described by the authors, or their pharmaceutically acceptable salts or solvates, such immunogenic compositions include an effective amount of one or more antigens, and a pharmaceutically acceptable carrier. Such carriers include, but are not limited to, proteins, polysaccharides, polylactic acids, polyglycolic acids, polymeric amino acids, amino acid copolymers, sucrose, trehalose, lactose, lipid aggregates (eg, oil droplets or liposomes), and inactive viral particles. Immunogenic compositions usually also contain solvents such as water, saline, and glycerin, and contain other excipients such as wetting agents or emulsifiers and pH buffering agents.
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції необов'язково включають один або кілька імунорегуляторних агентів. У деяких варіантах втілення один або кілька імунорегуляторних агентів включають один або кілька ад'ювантних агентів. Такі ад'юванти включають, не обмежуючись наведеними, ТНІ ад'ювант та/"або ТН2 ад'ювант, що обговорюються нижче. У деяких варіантах втілення ад'юванти, що використовуються в імуногенній композиції, запропонованій авторами, включають, але не обмежуючись:In some embodiments, immunogenic compositions optionally include one or more immunoregulatory agents. In some embodiments, one or more immunoregulatory agents include one or more adjuvant agents. Such adjuvants include, but are not limited to, TNI adjuvant and/or TN2 adjuvant, discussed below. In some embodiments, adjuvants used in the immunogenic composition provided by the authors include, but are not limited to:
А. Композиції, що містять мінерали;A. Compositions containing minerals;
В. Олійні емульсії;B. Oil emulsions;
С. Формулювання сапонінів; р. Віросоми і вірусоподібні частинки;C. Formulation of saponins; p. Virosomes and virus-like particles;
Е. Бактеріальні чи мікробні похідні;E. Bacterial or microbial derivatives;
Е. Людські імуномодулятори;E. Human immunomodulators;
С. Біоадгезиви і мукоадгезиви;C. Bioadhesives and mucoadhesives;
Н. Мікрочастинки;N. Microparticles;
І. Ліпосоми;I. Liposomes;
У. Формулювання поліоксиетиленового ефіру таполіоксиетиленового складного ефіру;U. Formulation of polyoxyethylene ether and polyoxyethylene ester;
К. Поліфосфазен (РСРР);K. Polyphosphazene (RSRR);
І. Мурамілпептиди, іI. Muramylpeptides, and
М. Сполуки імідазохінолону.M. Imidazoquinolone compounds.
Мінерал-вмісні композиції, придатні для використання в якості ад'ювантів, включають, не обмежуючись наведеними, мінеральні солі, такі як солі алюмінію і солі кальцію. В якості прикладу тільки, такі мінеральні солі включають, гідроксиди (наприклад, гідроксиди, в тому числі гідроксиди алюмінію і оксигідроксиди алюмінію), фосфати (наприклад, гідроксифосфати і ортофосфати, в тому числі, фосфати алюмінію, гідроксифосфати алюмінію, ортофосфати алюмінію і фосфат кальцію), сульфати (наприклад, сульфат алюмінію), або суміші різних мінеральних сполук. Такі мінеральні солі перебувають в будь-якій прийнятній формі, як, тільки як приклад, гель, кристалічна та аморфна форми. У деяких варіантах втілення такі мінерал-вмісні композиції сформульовані у вигляді частинки солі металу. У деяких варіантах втілення компоненти імуногенної композиції, описаної авторами, адсорбовані на таких мінеральних солях. У деяких варіантах втілення ад'ювант гідроксид алюмінію іабо фосфат алюмінію використовуються в імуногенних композиціях, описаних в цьому документі. В інших варіантах втілення антигени, що використовуються в імуногенній композиції, описаній авторами, адсорбовані на такому ад'юванті гідроксиді алюмінію та/або фосфаті алюмінію. У деяких варіантах втілення ад'ювант фосфат кальцію використовується в імуногенних композиціях, описаних в цьому документі. В інших варіантах втілення антигени, що використовуються в імуногенній композиції, описаній авторами, адсорбовані на такому ад'юванті фосфаті кальцію.Mineral-containing compositions suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, mineral salts such as aluminum salts and calcium salts. By way of example only, such mineral salts include hydroxides (e.g., hydroxides, including aluminum hydroxides and aluminum oxyhydroxides), phosphates (e.g., hydroxyphosphates and orthophosphates, including aluminum phosphates, aluminum hydroxyphosphates, aluminum orthophosphates, and calcium phosphate) , sulfates (for example, aluminum sulfate), or mixtures of various mineral compounds. Such mineral salts are in any acceptable form, such as, by way of example only, gel, crystalline and amorphous forms. In some embodiments, such mineral-containing compositions are formulated in the form of metal salt particles. In some embodiments, the components of the immunogenic composition described by the authors are adsorbed on such mineral salts. In some embodiments, the adjuvant aluminum hydroxide or aluminum phosphate is used in the immunogenic compositions described in this document. In other embodiments, the antigens used in the immunogenic composition described by the authors are adsorbed on such adjuvant aluminum hydroxide and/or aluminum phosphate. In some embodiments, the adjuvant calcium phosphate is used in the immunogenic compositions described herein. In other embodiments, the antigens used in the immunogenic composition described by the authors are adsorbed on such adjuvant calcium phosphate.
У деяких варіантах втілення фосфати алюмінію використовуються в якості ад'юванта в імуногенній композиції описаній в цьому документі В інших варіантах втілення фосфати алюмінію використовуються в якості ад'юванта в імуногенній композиції, описаній авторами, де такі композиції включають сахаридний антиген Н.іпПцеплає. У деяких варіантах втілення ад'ювант - аморфний гідроксифосфат алюмінію з молярним співвідношенням РОЗ/АЇ від 0,84 до 0,92, включений при 0,6 мгIn some embodiments, aluminum phosphates are used as an adjuvant in the immunogenic composition described in this document. In other embodiments, aluminum phosphates are used as an adjuvant in the immunogenic composition described by the authors, where such compositions include the saccharide antigen H. ipPtseplaye. In some embodiments, the adjuvant is amorphous aluminum hydroxyphosphate with a molar ratio of РОЗ/AI from 0.84 to 0.92, included at 0.6 mg
АІз:/мл. В інших варіантах втілення використовується адсорбція з низькою дозою фосфату алюмінію, тільки як приклад, від 50 до 100 мкг АЇЗ» в кон'югаті на дозу. Там, де є більше одного кон'югата в композиції, не всі кон'югати повинні бути адсорбовані.AIz:/ml. In other embodiments, adsorption with a low dose of aluminum phosphate is used, only as an example, from 50 to 100 μg of AIZ" in the conjugate per dose. Where there is more than one conjugate in the composition, not all conjugates must be adsorbed.
Олійні емульсії, що підходять для використання в якості ад'ювантів, включають, не обмежуючись наведеними, сквален-водні емульсії (наприклад, МЕ59 (5 95 Сквален, 0,5 95 Твін-80, і 0,5 95 брап 85, сформульовані в субмікронні частки з використанням мікрофлюідізатора), ад'ювант Фрейнда (СЕА) і неповний ад'ювант Фрейнда (ІБА).Oil emulsions suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, squalene-water emulsions (eg, ME59 (5 95 Squalene, 0.5 95 Tween-80, and 0.5 95 brap 85 formulated in submicron particles using a microfluidizer), Freund's adjuvant (CEA) and incomplete Freund's adjuvant (IBA).
Сапоніни являють собою гетерологічні групи глікозидів стеринів та тритерпенових глікозидів, які знаходяться в корі, листях, стеблах, коренях і навіть квітах широкого спектру видів рослин. Сапонінові композиції, що підходять для використання в якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, сапоніни з кори мильного дерева ОціПаїйа заропагіа Моїїпа, з Зтіїах огпайда (загзарпіа),Saponins are heterologous groups of sterol glycosides and triterpene glycosides found in the bark, leaves, stems, roots, and even flowers of a wide range of plant species. Saponin compositions suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, saponins from the bark of the soap tree OciPaiia zaropagia Moiipa, from Ztiiah ogpaida (zagzarpia),
Сурзорпіа рапісшагйа (вуаль наречених), і Заропагіа ойісіапайїї5 (мильний корінь). У деяких варіантах втілення сапонінові композиції, що підходять для використання в якості ад'юванта, включають, не обмежуючись наведеними, очищені композиції, включаючи, але не обмежуючись наведеними, 057, 0517, 0518, 0521, ОН-А, ОН-В і ОН-С. 20521 позиціонується як ЗТІМОГ ОМ М. В інших варіантах втілення сапонінові композиції включають формулювання стеринів, холестерину і ліпідів, такі як унікальні частинки, що утворюються при комбінації сапонінів і холестеринів, відомі під назвою імуностимулюючі комплекси (ІЗСОМ). У деяких варіантах втілення ІЗСОМ також включають фосфоліпід, такий як фосфатидилетаноламін або фосфатидилхолін. Будь-який відомий сапонін може бути використаний в ІЗСОМ. У деяких варіантах втілення ІЗХСОМ включає в себе один або кілька зSurzorpia rapisshagya (bride's veil), and Zaropagia oiisiapaiii5 (soap root). In some embodiments, saponin compositions suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, purified compositions including, but not limited to, 057, 0517, 0518, 0521, OH-A, OH-B, and OH -WITH. 20521 is positioned as ZTIMOG OM M. In other embodiments, saponin compositions include formulations of sterols, cholesterol, and lipids, such as unique particles formed by the combination of saponins and cholesterols, known as immunostimulating complexes (IMCs). In some embodiments, the IZSOM also includes a phospholipid, such as phosphatidylethanolamine or phosphatidylcholine. Any known saponin can be used in IZSOM. In some variants, the implementation of the IXSOM includes one or more of the
ОЧІА, ОНА ії ОНС. В інших варіантах втілення ІЗЄСОМ5 необов'язково позбавлений додаткових миючих засобів.EYES, SHE and ONS. In other embodiments, IZESOM5 is not necessarily devoid of additional detergents.
Віросоми та вірусні частинки (ВЧ), придатні для використання в якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, один або кілька білків вірусу, необов'язково комбінованих або сформульованих з фосфоліпідами. Такі віросоми та ВУ, як правило, непатогенні, не реплікуються і, як правило, не містять жодного нативного вірусного геному. У деяких варіантах втілення вірусні білки отримані рекомбінантно, у той час як в інших варіантах втілення вірусні білки ізольовані з цілих вірусів.Virosomes and viral particles (VP) suitable for use as an adjuvant include, but are not limited to, one or more viral proteins, optionally combined or formulated with phospholipids. Such virosomes and VUs are generally non-pathogenic, non-replicating, and generally do not contain any native viral genome. In some embodiments, viral proteins are obtained recombinantly, while in other embodiments, viral proteins are isolated from whole viruses.
Вірусні білки, придатні для використання у віросомах або ВЧ, включають, не обмежуючись наведеними, білки, отримані з вірусів грипу (наприклад, НА або МА), вірусу гепатиту В (наприклад, в якості білків ядра чи капсида), вірусу гепатиту Е, вірусу кору, вірусу Сіндбісу, ротавірусу, вірусу ящуру, ретровірусу, вірусу Норуолку, вірусу папіломи людини, ВІЛ, РНК-фагів (наприклад, білків оболонки), сА-фага, ЕК-фага, АР205 фага і Ту (такий як ретротранспозон Ту білок рії).Viral proteins suitable for use in virosomes or HF include, but are not limited to, proteins derived from influenza viruses (eg, HA or MA), hepatitis B virus (eg, as core or capsid proteins), hepatitis E virus, measles, Sindbis virus, rotavirus, foot-and-mouth disease virus, retrovirus, Norwalk virus, human papillomavirus, HIV, RNA phages (such as envelope proteins), cA phage, EC phage, AR205 phage, and Tu (such as the retrotransposon Tu protein ).
Бактеріальні чи мікробні похідні, що підходять для використання в якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, бактеріальні або мікробні похідні, такі як нетоксичні похідні ентеробактеріальних ліпополісахаридів (І Р), похідні ліпідів, імуностимулюючі олігонуклеотиди і АДФ- рибозильовані токсини і їх детоксифіковані похідні. Такі нетоксичні похідні ГРО включають, не обмежуючись наведеними, монофосфорилліпіди (МРІ) ї 3-О-деацильований МРІ. (ЗамМмРІ). заме являє собою суміш з З3З-де-О-ацильованих монофосфорилліпідів з 4, 5 або б-ацильованими ланцюгами. Інші нетоксичні похідні ГРЗ включають міметики монофосфорилліпідів, такі як похідні аміноалкілглюкозамінідфосфату (наприклад, КС-529). Ліпідні похідні включають, не обмежуючись наведеними, похідні ліпідів з Е.соїї (наприклад, ОМ-174).Bacterial or microbial derivatives suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, bacterial or microbial derivatives such as non-toxic enterobacterial lipopolysaccharide (IP) derivatives, lipid derivatives, immunostimulatory oligonucleotides, and ADP-ribosylated toxins and their detoxified derivatives Such non-toxic GRO derivatives include, but are not limited to, monophosphoryl lipids (MPI) and 3-O-deacylated MPI. (ZamMmRI). instead, it is a mixture of 33-de-O-acylated monophosphoryl lipids with 4, 5 or b-acylated chains. Other non-toxic derivatives of ARB include monophosphoryl lipid mimetics, such as aminoalkylglucosaminide phosphate derivatives (eg, KS-529). Lipid derivatives include, but are not limited to, lipid derivatives from E. soy (for example, OM-174).
Імуностимулюючі олігонуклеотиди, що використовуються у якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, нуклеотидні послідовності, що містять мотив Сро (динуклеотидна послідовність, яка містить неметильований цитозин, зв'язаний фосфатом з гуанозином). Такі послідовності Ср можуть бути дволанцюговими або одноланцюговими. У деяких варіантах втілення такі нуклеотидні послідовності являють собою дволанцюгову РНК або олігонуклеотиди, що містять паліндромічні або полі(йс)послідовності. В інших варіантах втілення Ср включають нуклеотидні модифікації/аналоги, такі як фосфоротіоатні модифікації.Immunostimulating oligonucleotides used as an adjuvant include, but are not limited to, nucleotide sequences containing the Cpo motif (a dinucleotide sequence containing an unmethylated cytosine bound by a phosphate to a guanosine). Such Cp sequences can be double-stranded or single-stranded. In some embodiments, such nucleotide sequences are double-stranded RNA or oligonucleotides containing palindromic or poly(ys) sequences. In other embodiments, Cp includes nucleotide modifications/analogs, such as phosphorothioate modifications.
У деяких варіантах втілення Сро послідовність спрямована на ТІ КУ, а в деяких варіантах втілення мотив ЗТСОСТТ або ТТССТТ. У деяких варіантах втілення Сро послідовність специфічна для стимуляції імунної відповіді ТАМ, такої, як наприклад, Сро-орм, або в інших варіантах втілення Сро послідовність є більш специфічною для запуску В-клітинної відповіді, такої як, наприклад, Сро-В ОМ.In some embodiments, the sequence is directed to TI KU, and in some embodiments, the motif ZTSOSTT or TTSSTT. In some embodiments, the Cpo sequence is specific for stimulating a TAM immune response, such as, for example, Cpo-orm, or in other embodiments, the Cpo sequence is more specific for triggering a B-cell response, such as, for example, Cpo-B OM.
У деяких варіантах втілення Сро являє собою Сро-А ОМ.In some embodiments, Sro is Sro-A OM.
У деяких варіантах втілення Сро олігонуклеотиди побудовані так, що 5' кінець доступний для розпізнавання рецептором. В інших варіантах втілення дві олігонуклеотидні послідовності Сро необов'язково прикріплені до 3' кінця у формі "імуномерів".In some embodiments, Cpo oligonucleotides are constructed so that the 5' end is available for recognition by the receptor. In other embodiments, two Cpo oligonucleotide sequences are optionally attached to the 3' end in the form of "immunomers".
Особливо корисний ад'ювант, оснований на імуностимулюючих олігонуклеотидах, відомий як ІсС- 317мМ, У деяких варіантах втілення ад'ювант, що використовується з імуногенними композиціями, описаними в цьому документі, включає в себе суміш (ї) олігонуклеотиду (наприклад, тільки в якості прикладу, 15-40 нуклеотидів), включаючи принаймні один (а краще декілька) Срі мотивів (таких як, тільки як приклад, цитозин, зв'язаний з інозином для утворення динуклеотида), та (ії) полікатіонний полімер, такий як, тільки як приклад, олігопептид (наприклад, тільки в якості прикладу, 5-20 амінокислот), включаючи принаймні одну (а краще декілька) трипептидну послідовність І уз-Агд-Г уз. У деяких варіантах втілення олігонуклеотид - дезоксинуклеотид, що містить 26-ч-ленну послідовність 5'- (ІС)1з-3. В інших варіантах втілення полікатіонний полімер - пептид, що містить 11- членну амінокислотну послідовність КК СІ КІ К.A particularly useful adjuvant based on immunostimulatory oligonucleotides, known as IsC-317mM, In some embodiments, the adjuvant used with the immunogenic compositions described herein includes a mixture of oligonucleotide(s) (eg, only as e.g., 15-40 nucleotides) including at least one (preferably several) Cri motifs (such as, by way of example, cytosine linked to inosine to form a dinucleotide), and (ii) a polycationic polymer, such as, by way of example example, an oligopeptide (for example, only as an example, 5-20 amino acids), including at least one (and preferably several) tripeptide sequence I uz-Agd-G uz. In some embodiments, the oligonucleotide is a deoxynucleotide containing a 26-stranded sequence of 5'-(IS)1z-3. In other embodiments, the polycationic polymer is a peptide containing the 11-membered amino acid sequence KK CI KI K.
У деяких варіантах втілення бактеріальні АОР-рибозилюючі токсини і їх детоксифіковані похідні використовуються в якості ад'юванту в імуногенній композиції, описаній в цьому документі. У деяких варіантах втілення такі білки є похідними від Е.соїї (Е.соїї термолабільний ентеротоксин "І Т"), холера ("КТ"), або коклюш ("РТ"). В інших варіантах втілення токсин або анатоксин знаходиться у формі голотоксину, що включає в себе А- і В-субодиниці. В інших варіантах втілення А субодиниця містить детоксифікуючу мутацію, тоді як В субодиниця не мутована. В інших варіантах втілення ад'ювант - детоксифікований І Т мутант, такий як І Т-Кб3, І Т-К72, та І Т-Сс1192.In some embodiments, bacterial AOR-ribosylating toxins and their detoxified derivatives are used as an adjuvant in the immunogenic composition described herein. In some embodiments, such proteins are derived from E. soy (E. soy thermolabile enterotoxin "I T"), cholera ("KT"), or pertussis ("PT"). In other embodiments, the toxin or toxoid is in the form of a holotoxin, which includes A- and B-subunits. In other embodiments, the A subunit contains a detoxifying mutation while the B subunit is unmutated. In other embodiments, the adjuvant is a detoxified I T mutant, such as I T-Kb3, I T-K72, and I T-Cs1192.
Людські імуномодулятори, що підходять для використання в якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, цитокіни, такі як, тільки як приклад, інтерлейкіни (1--1, І -2, 1-4, 1-5, 1-6,Human immunomodulators suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, cytokines such as, by way of example only, interleukins (1--1, I-2, 1-4, 1-5, 1-6 ,
ІС-7, 11-12), інтерферони (наприклад, в якості тільки прикладу, інтерферон-у), макрофагальний колонієстимулюючий фактор та фактор некрозу пухлини.IS-7, 11-12), interferons (for example, interferon-γ, by way of example only), macrophage colony-stimulating factor and tumor necrosis factor.
Біоадгезиви та мукоадгезиви, що використовуються у якості ад'юванта в імуногенній композиції, описаній авторами, включають, не обмежуючись наведеними, мікросфери етерифікованої гіалуронової кислоти, і зшиті похідні полі(акрилової кислоти), полівініловий спирт, полівінілпіролідон, полісахариди та карбоксиметилцелюлоза. У деяких варіантах втілення хітозан та його похідні використовуються у якості ад'юванту у вакцинних композиціях, описаних авторами.Bioadhesives and mucoadhesives used as an adjuvant in the immunogenic composition described by the authors include, but are not limited to, microspheres of esterified hyaluronic acid, and cross-linked derivatives of poly(acrylic acid), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polysaccharides, and carboxymethylcellulose. In some embodiments, chitosan and its derivatives are used as an adjuvant in the vaccine compositions described by the authors.
Мікрочастинки, що підходять для використання в якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, мікрочастинки, сформовані з матеріалів, які є біологічними і нетоксичними (наприклад, полі(альфа-гідроксикислоти), полігідроксибутирова кислота, поліортоестер, поліангідрид, полікапролактон і т.д.), з полі(лактид-ко-гліколідом). У деяких варіантах втілення такі мікрочастинки розглядаються як такі, що мають негативно заряджену поверхню (наприклад, з 505), або позитивно заряджену поверхню (наприклад, катіонним детергентом, таким як СТАВ). Мікрочастинки, що підходять для використання в якості ад'юванту, мають діаметр частинок приблизно від 100 нм до 150 мкм. У деяких варіантах втілення діаметр частинки становить приблизно 200 нм - 30 мкм, в інших варіантах втілення діаметр частинки становить приблизно від 500 нм до 10 мкм.Microparticles suitable for use as an adjuvant include, but are not limited to, microparticles formed from materials that are biocompatible and nontoxic (eg, poly(alpha-hydroxy acids), polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, polyanhydride, polycaprolactone, etc.). d.), with poly(lactide-co-glycolide). In some embodiments, such microparticles are considered to have a negatively charged surface (eg, with 505) or a positively charged surface (eg, with a cationic detergent such as STAV). Microparticles suitable for use as an adjuvant have a particle diameter of approximately 100 nm to 150 μm. In some embodiments, the particle diameter is approximately 200 nm to 30 μm, in other embodiments, the particle diameter is approximately 500 nm to 10 μm.
Композиції поліоксиетиленового складного ефіру та поліоксиетиленового ефіру, що підходять для використання в якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, поверхнево-активні речовини поліоксіетіленсорбітанового ефіру в комбінації з октоксинолом, і поверхнево-активні речовини поліоксиетиленалкілового ефіру або складного ефіру в комбінації з щонайменше однією додатковою неїонною поверхнево-активною речовиною, такою як октоксинол. У деяких варіантах втілення поліоксиетиленові ефіри вибираються з поліоксиетилен-9-лаурилового ефіру (І ашигеїй 9), поліоксиетилен-9-стеорилового ефіру, поліоксиетилен-8-стеорилового ефіру, поліоксиетилен-4- лаурилового ефіру, поліоксиетилен-35-лаурилового ефіру і поліоксиетилен-23-лаурилового ефіру.Polyoxyethylene ether and polyoxyethylene ether compositions suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, polyoxyethylene sorbitan ether surfactants in combination with octoxynol, and polyoxyethylene alkyl ether or ether surfactants in combination with at least one an additional nonionic surfactant such as octoxynol. In some embodiments, the polyoxyethylene ethers are selected from polyoxyethylene-9-lauryl ether (I ashei 9), polyoxyethylene-9-steoryl ether, polyoxyethylene-8-steoryl ether, polyoxyethylene-4-lauryl ether, polyoxyethylene-35-lauryl ether and polyoxyethylene- 23-lauryl ether.
Мурамілпептиди, що підходять для використання в якості ад'юванту, включають, не обмежуючись наведеними, М-ацетил-мураміл-! -треоніл-О-ізоглутамін ((Шг-МОР), М-ацетил-нормураміл-І -аланіл-О- ізоглутамін (пог-МОР), М-ацетилмурамоїл-| -аланіл-О-ізоглутамініл-Ї -аланін-2-(1"-2'-діпальмітоїл-5-М- гліцерил-З-гідроксифосфорилокси)-етиламін МТР-РЕ).Muramyl peptides suitable for use as adjuvants include, but are not limited to, M-acetyl-muramyl-! -threonyl-O-isoglutamine ((Sh-MOP), M-acetyl-normuramyl-I -alanyl-O-isoglutamine (pog-MOP), M-acetylmuramoyl-| -alanyl-O-isoglutaminyl-Y -alanine-2- (1"-2'-dipalmitoyl-5-M-glyceryl-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethylamine MTP-PE).
У деяких варіантах втілення одна або декілька сполук формули (І), що використовуються у якості імунного потенціюючого засобу, включені в композиції, що містять комбінації одного або декількох ад'ювантів, зазначених вище. Такі комбінації включають, не обмежуючись наведеними, (1) сапонін і емульсія масло-у-воді; (2) сапонін (наприклад, 521) ж нетоксичні похідні ГРЗ (наприклад, ЗаАМРІ); (3) сапонін (наприклад, 521) ж нетоксичні похідні ГРЗ (наприклад, ЗаМРІ) т холестерин; (4) сапоніни (наприклад, 0521) «3 аМРТІ- ІІ -12 (необов'язково в тому числі стирол); (5) комбінації ЗаМРІ., наприклад, 0521 та/або емульсії "масло-у-воді"; (6) БАК, що містить 10 95 сквалан, 0,4 95 Твін 80.ТМ., 5 95 плюронієвий-блок-сополімер 1121, і їпг-In some embodiments, one or more compounds of formula (I) used as an immune potentiating agent are included in compositions containing combinations of one or more adjuvants specified above. Such combinations include, but are not limited to, (1) saponin and an oil-in-water emulsion; (2) saponin (e.g., 521) and non-toxic derivatives of HAZ (e.g., ZaAMRI); (3) saponin (e.g., 521) and non-toxic derivatives of HAZ (e.g., ЗаМРИ) and cholesterol; (4) saponins (for example, 0521) "3 aMRTI-II -12 (optionally including styrene); (5) ZaMRI combinations, for example, 0521 and/or oil-in-water emulsions; (6) BAK containing 10 95 squalane, 0.4 95 Twin 80.TM., 5 95 pluronium-block-copolymer 1121, and ipg-
МОР, або мікрофлуідизований в субмікронній емульсії або перемішаний у вихровій мішалці для створення емульсії більшого розміру часток. (7) КІВІ М ад'ювантна система (РАС), (КІВІ Іттипоспет), що містить 2 95 сквалену, 0,2 905 Твін-80, і один або декілька бактеріальних компонентів клітинної стінки з групи, що складається з монофосфориліпіду А (МР), трегалози диміколята (ТОМ) і каркаса клітинної стінки (СУУ5), переважноMOR, either microfluidized into a submicron emulsion or vortexed to create a larger particle size emulsion. (7) KIVI M adjuvant system (RAS), (KIVI Ittypospet) containing 2 95 squalene, 0.2 905 Tween-80, and one or more bacterial cell wall components from the group consisting of monophosphorylipid A (MR ), trehalose dimycolate (TOM) and cell wall framework (SUU5), mainly
МРІ «СУУЗ (Оєїох. ТМ.) та (8) одну або декілька солей мінералів (наприклад, солі алюмінію) т нетоксичні похідні І РБ5 (таких, як ЗОМРІ).MRI "SUUZ (Oeyoch. TM.) and (8) one or more salts of minerals (for example, aluminum salts) and non-toxic derivatives of I RB5 (such as ZOMRI).
В інших варіантах втілення ад'ювантні комбінації, що використовуються в імуногенній комбінацій, запропонованій авторами, включають комбінації ТА і Тр2 ад'ювантів, такі як, тільки як приклад, Сро і галун або резихімод і галун.In other embodiments, the adjuvant combinations used in the immunogenic combination proposed by the authors include combinations of TA and Tr2 adjuvants, such as, but only as an example, Cro and alum or resiquimod and alum.
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, описані авторами, виявляють клітинну імунну відповідь, а також гуморальну імунну відповідь. В інших варіантах втілення імунна відповідь викликає утворення тривалих (наприклад, нейтралізуючих) антитіл та клітинного імунітету, що швидко реагує на вплив інфекційного агента.In some embodiments, the immunogenic compositions described by the authors elicit a cellular immune response as well as a humoral immune response. In other embodiments, the immune response causes the formation of long-lasting (for example, neutralizing) antibodies and cellular immunity that quickly responds to the influence of an infectious agent.
Два типи Т-клітин, СО4 та СО8 клітини, як правило, вважаються необхідними для початку та/або підвищення клітинного імунітету та гуморального імунітету. СО8 Т-клітини можуть експресувати ко- рецептор СО8 та зазвичай згадуються як цитотоксичні Т-лімфоцити (СТІ). СО8 Т-клітини здатні розпізнавати або взаємодіяти з антигенами, що експресуються на молекулах МНС класу І.Two types of T cells, CO4 and CO8 cells, are generally thought to be necessary for the initiation and/or enhancement of cellular immunity and humoral immunity. CO8 T cells can express the CO8 co-receptor and are commonly referred to as cytotoxic T lymphocytes (CTLs). СО8 T-cells are able to recognize or interact with antigens expressed on MHC class I molecules.
Ср4 Т-клітини можуть експресувати СО4 ко-рецептор і, як правило, називаються клітинами Т- хелперами. С04 Т-клітини здатні розпізнавати антигенні пептиди, зв'язані з молекулами МНС класу ІІ.Cp4 T-cells can express CO4 co-receptor and are usually called T-helper cells. C04 T-cells are able to recognize antigenic peptides bound to class II MHC molecules.
При взаємодії з молекулою МНС класу ІІ, СО4-клітини можуть секретувати фактори, такі як цитокіни.When interacting with the class II MHC molecule, CO4 cells can secrete factors such as cytokines.
Ці цитокіни, що секретуються, можуть активувати В-клітини, цитотоксичні Т-клітини, макрофаги й інші клітини, які беруть участь в імунній реакції. Хелпери Т-клітини або СО4-- клітини можуть бути розділені на дві функціонально різні підмножини: ТНІ фенотип і ТН2 фенотип, які відрізняються цитокіновими та ефекторними функціями.These secreted cytokines can activate B cells, cytotoxic T cells, macrophages, and other cells involved in the immune response. Helper T cells or CO4 cells can be divided into two functionally different subsets: TNI phenotype and TN2 phenotype, which differ in cytokine and effector functions.
Активовані ТНІ клітини підвищують клітинний імунітет (у тому числі збільшення продукції антиген- специфічних СТІ), і тому мають особливе значення у відповідь на внутрішньоклітинні інфекції.Activated TNI cells increase cellular immunity (including an increase in the production of antigen-specific STIs), and therefore are of particular importance in response to intracellular infections.
Активовані ТНІ клітини можуть секретувати один чи кілька 1-2, ІЕМ-у ї ТМЕ-ВД. ТНІ імунна відповідь може призвести до розвитку місцевої запальної реакції шляхом активації макрофагів, МК (природних кілерів) клітин, і СО8 цитотоксичних Т-клітин (СТІ). ТНІ імунна відповідь може також діяти для посилення імунної відповіді, стимулюючи зростання В і Т-клітин з І--12. ТНІ стимульовані В-клітини можуть секретувати Ідсга.Activated TNI cells can secrete one or more 1-2, IEM-u and TME-VD. The TNI immune response can lead to the development of a local inflammatory reaction through the activation of macrophages, MK (natural killer) cells, and CO8 cytotoxic T-cells (STIs). The TNI immune response may also act to enhance the immune response by stimulating the growth of B and T cells with I--12. TNI-stimulated B-cells can secrete Idsg.
Активовані ТН2 клітини підвищують продукції антитіл і, отже, мають значення для відповіді на позаклітинну інфекцію. Активовані ТН2 клітини можуть секретувати один чи кілька ІІ--4, І -5, І -6 та /- 10. ТН2 імунна відповідь може призвести до виробництва Ідс1, ІДЕ, ДА та В-клітини пам'яті для майбутнього захисту.Activated TN2 cells increase the production of antibodies and, therefore, are important for the response to extracellular infection. TN2-activated cells can secrete one or more II-4, I-5, I-6 and /- 10. The TN2 immune response can lead to the production of Ids1, IDE, DA and memory B cells for future protection.
Посилена імунна відповідь може включати один або кілька з посиленної ТНІ імунної відповіді і ТН2 імунної відповіді.An enhanced immune response may include one or more of an enhanced TNI immune response and a T2 immune response.
ТНІ імунна відповідь може включати один або кілька зі збільшення СТІ, збільшення одного або декількох цитокінів, пов'язаних з ТНІ1 імунною відповіддю (наприклад, 1-2, ІЄМ-у ї ТМЕ-Д), збільшення рівня активованих макрофагів, збільшення активності МК, або збільшення виробництва Ідсга.TNI immune response may include one or more of the increase in STI, increase in one or more cytokines associated with TNI1 immune response (for example, 1-2, IEM-u and TME-D), increase in the level of activated macrophages, increase in MK activity, or increased Idsga production.
Бажано, посилення ТНІ імунної відповіді буде включати в себе збільшення виробництва Ідсга.Preferably, TNI enhancement of the immune response will include increased production of Idsg.
ТНІ ад'юванти можуть бути використані для запуску ТНІ імунної відповіді. ТНІ ад'юванти, зазвичай, викликають підвищення рівня виробництва ІдсСга по відношенню до імунізації антигена без ад'юванта. ТНІ оад'юванти, що підходять для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, формулювання сапонінів, віросоми та вірусоподібні частки, нетоксичні похідні ентеробактеріальних ліпополісахаридів (І РБ), імуностимулюючі олігонуклеотиди. У деяких варіантах втілення імуностимулюючі олігонуклеотиди, що використовуються в якості ТНІ ад'юванту в запропонованих імуногенних композиціях, містять Сро мотив.TNI adjuvants can be used to trigger a TNI immune response. TNI adjuvants usually cause an increase in the level of IdsSga production in relation to antigen immunization without an adjuvant. TNI adjuvants suitable for use in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, formulations of saponins, virosomes and virus-like particles, non-toxic derivatives of enterobacterial lipopolysaccharides (I RB), immunostimulating oligonucleotides. In some embodiments, immunostimulating oligonucleotides used as TNI adjuvant in the proposed immunogenic compositions contain a Cpo motif.
ТН2 імунна відповідь може включати один або кілька із збільшення рівня одного або декількох цитокінів, пов'язаних з ТН2 імунною відповіддю (наприклад, 1-4, І -5, ІЇ-6 та ІІ -10), або збільшення виробництва Ідс1, ІДЕ, ІдДА та клітин пам'яті В. Переважно, посилення ТНа2 імунної відповіді буде включати в себе збільшення виробництва Ідс1.The TN2 immune response may include one or more of an increase in the level of one or more cytokines associated with the TN2 immune response (eg, 1-4, I-5, II-6, and II-10), or an increase in the production of Ids1, IDE, IdDA and memory cells B. Predominantly, enhancement of the TNa2 immune response will include an increase in the production of Ids1.
ТН2 ад'юванти можуть бути використані для запуску ТН2 імунної відповіді. ТН2 ад'юванти, зазвичай, викликають підвищення рівня виробництва Ідс1 по відношенню до імунізації антигена без ад'юванта. ТН2 оад'юванти, що підходять для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, мінерал-вмісні композиції, олійні емульсії, і АДФ-рибозилюючі токсини та їх детоксифіковані похідні. У деяких варіантах втілення мінерал-вмісні композиції, що використовуються у якості ТН2 ад'юванта в імуногенних композиціях, передбачених авторами, - солі алюмінію.TN2 adjuvants can be used to trigger a TN2 immune response. TN2 adjuvants usually cause an increase in the level of Ids1 production in relation to antigen immunization without an adjuvant. TN2 adjuvants suitable for use in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, mineral-containing compositions, oil emulsions, and ADP-ribosylating toxins and their detoxified derivatives. In some embodiments, the mineral-containing compositions used as TN2 adjuvant in the immunogenic compositions provided by the authors are aluminum salts.
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, запропоновані авторами, включають ТНІ1 ад'ювант та ТН2 ад'ювант. В інших варіантах втілення такі композиції викликають посилення ТНІ і посилення ТНАа відповіді, такі як, збільшення виробництва і Їдс1 і виробництва Їдсг2а по відношенню до імунізації без ад'юванта. В інших варіантах втілення такі композиції, які містять комбінації ТНІ1 і ТН2 ад'ювантів, викликають підвищення ТНіта/або збільшення ТН2 імунної відповіді по відношенню до імунізації одним ад'ювантом (тобто по відношенню до імунізації ТНІ ад'ювантної субодиниці або імунізації ТН2 ад'ювантної субодиниці).In some embodiments, the immunogenic compositions proposed by the authors include TN1 adjuvant and TN2 adjuvant. In other embodiments, such compositions cause increased TNI and increased TNA response, such as increased production of Yds1 and production of Ydsg2a in relation to immunization without adjuvant. In other embodiments, such compositions containing combinations of TN1 and TN2 adjuvants cause an increase in TN and/or an increase in TN2 immune response relative to immunization with a single adjuvant (ie, relative to immunization with TNI adjuvant subunit or immunization with TN2 adjuvant juvant subunit).
У деяких варіантах втілення імунна відповідь одного або обох з ТНІ імунної відповіді і ТН2 відповідь. В інших варіантах втілення імунна відповідь передбачає одне або обидва з посилення ТНІ1 відповіді та посилення ТНАІ відповіді.In some embodiments, the immune response is one or both of the TNI immune response and the T2 response. In other embodiments, the immune response involves one or both of an enhanced TNI1 response and an enhanced TNAI response.
У деяких варіантах втілення посилення імунної відповіді являє собою одну або обидві з системної та мукозальної імунної відповіді. В інших варіантах втілення імунна відповідь передбачає одне або обидва з посилення системної і посилення мукозальної імунної відповіді. У деяких варіантах втілення мукозальна імунна відповідь являє собою ТІН2 імунну відповідь. У деяких варіантах втілення мукозальна імунна відповідь включає в себе збільшення вироблення ІдА.In some embodiments, the enhancement of the immune response is one or both of systemic and mucosal immune responses. In other embodiments, the immune response involves one or both of enhanced systemic and enhanced mucosal immune responses. In some embodiments, the mucosal immune response is a TIN2 immune response. In some embodiments, the mucosal immune response includes increased IdA production.
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, запропоновані авторами, використовуються в якості вакцин, причому такі композиції включають імунологічно ефективну кількість одного або кількох антигенів).In some embodiments, the immunogenic compositions proposed by the authors are used as vaccines, and such compositions include an immunologically effective amount of one or more antigens).
Антигени для використання імуногенної композиції, запропонованої авторами, включають, не обмежуючись наведеними, один або декілька з наступних антигенів, викладених нижче, або антигенів, отриманих з одного або декількох патогенів, викладених нижче.Antigens for use in the immunogenic composition proposed by the authors include, but are not limited to, one or more of the following antigens listed below, or antigens derived from one or more pathogens listed below.
Бактеріальні антигениBacterial antigens
Бактеріальні антигени, що підходять для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, білки, полісахариди, ліпополісахариди, і везикули зовнішньої мембрани, які ізольовані, очищені або отримані з бактерій. У деяких варіантах втілення бактеріальні антигени включають бактеріальні лізати та формулювання з інактивованих бактерій. У деяких варіантах втілення бактеріальні антигени виробляються рекомбінантною експресією. У деяких варіантах втілення бактеріальні антигени включають епітопи, які виставлені на поверхні бактерій протягом принаймні одного з етапів його життєвого циклу. Бактеріальних антигени переважно консервативні серед кількох серотипів. У деяких варіантах втілення бактеріальні антигени включають антигени, отримані з однієї або декількох з бактерій, викладених нижче, а також конкретні приклади антигенів, зазначені нижче:Bacterial antigens suitable for use in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, proteins, polysaccharides, lipopolysaccharides, and outer membrane vesicles that are isolated, purified, or derived from bacteria. In some embodiments, the bacterial antigens include bacterial lysates and formulations from inactivated bacteria. In some embodiments, bacterial antigens are produced by recombinant expression. In some embodiments, bacterial antigens include epitopes that are displayed on the surface of bacteria during at least one stage of its life cycle. Bacterial antigens are mostly conserved among several serotypes. In some embodiments, bacterial antigens include antigens derived from one or more of the bacteria set forth below, and specific examples of the antigens listed below:
Меївзегіа тепіпойіаіє: Мепіпойіаі5 антигени включають, не обмежуючись наведеними, білки, цукри (у тому числі, полісахарид, олігосахарид, ліпоолігосахарид або ліпополісахарид), або везикули зовнішньої мембрани, очищені або отримані з серогрупи М. тепіпуйідев, такі як А, С, ММ135, У, Х і/абоMeipzegia tepipoiiae: Mepipoiiae5 antigens include, but are not limited to, proteins, sugars (including polysaccharide, oligosaccharide, lipooligosaccharide, or lipopolysaccharide), or outer membrane vesicles purified or obtained from M. tepipoiidev serogroups such as A, C, MM135, Y, X and/or
В. В деяких варіантах втілення антигени білка тепіпойіде5 вибираються з спайок, Автовози, токсинів,A. In some embodiments, the antigens of the protein tepipoide5 are selected from adhesions, Avtovoza, toxins,
Ее придбання білків, мембран і білків, пов'язаних з (бажано інтегрального білка зовнішньої мембрани). зперіососсиз рпейтопіає: Антигени 5бігеріососсив рпештопіаеє включають, не обмежуючись наведеними, сахариди (у тому числі полісахарид або олігосахариди) та/або білки із бігеріососсив5 рпеитопіає. Сахарид може являти собою полісахарид, що має розмір, який виникає під час очищення моносахариду із бактерій, або це може бути досягнуто шляхом фрагментації олігосахаридів таких полісахаридів. У 7 валентному продукті Ргемупаг"М, наприклад, 6 сахаридів представлені у вигляді інтактних полісахаридів, а один (18С серотип) представлений у вигляді олігосахариду. У деяких варіантах втілення антигени сахариди вибираються з одного або кількох з таких пневмококових серотипів 1, 2, 3, 4, 5, А, 6Б, 7Е, 8, 9М, 9М, 10А, 11А, 12Е, 14, 158, 17Е, 18С, 194А, 19БЕ, 20, 22Е, 23 та/або ЗЗР. Імуногенна композиція може включати кілька серотипів наприклад, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або більше серотипів. 7-валентні, 9-валентні, 10- валентні, 11-валентних і 13-валентні кон'югатні комбінації вже відомі в даній області, як і 23-валентна некон'югатна комбінація. Наприклад, 10-валентна комбінація може включати моносахариди з серотипів 1, 4, 5, 6В, 7Е, 9В, 14, 18С, 19Е їі 23БР. 11-валентна комбінація може додатково включати моносахариди із серотипу 3. 12-валентна комбінація може додавати до 10-валентної суміші: серотипи бА і 19А, бА і 22Е; 19А і 22Е; бА і 158; 19А і 158; г 22Е і 158), 13-валентна комбінація може додавати до 11-валентної суміші: серотипи 19А і 22Е; 81і12Е; 81158; 81 19А, 8 і 22Е; 12Е і 158; 12Е ї 19А; 12Е і22Е; 158 ї 19А; 158 і 22. і т.д. У деяких варіантах втілення білкові антигени можуть бути обрані з білку, визначеного у МУО98/18931, МУО98/18930, патенті США 6699703, патенті США 6800744, УУО97/43303,It is the acquisition of proteins, membranes and proteins associated with (preferably an integral protein of the outer membrane). zperiososys rpeitopiae: 5bigeriosossiv rpestopiaie antigens include, but are not limited to, saccharides (including polysaccharide or oligosaccharides) and/or proteins from bigeriosossiv rpeitopiae. The saccharide may be a polysaccharide of the size that results from the purification of a monosaccharide from bacteria, or it may be achieved by fragmenting the oligosaccharides of such polysaccharides. In the 7-valent product Rhemupag"M, for example, 6 saccharides are presented as intact polysaccharides, and one (18C serotype) is presented as an oligosaccharide. In some embodiments, the saccharide antigens are selected from one or more of the following pneumococcal serotypes 1, 2, 3, 4, 5, A, 6B, 7E, 8, 9M, 9M, 10A, 11A, 12E, 14, 158, 17E, 18C, 194A, 19BE, 20, 22E, 23 and/or ZZR. The immunogenic composition may include several serotypes eg 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 or more serotypes. 7 -valent, 9-valent, 10-valent, 11-valent and 13-valent conjugate combinations are already known in the art, as is the 23-valent non-conjugate combination. For example, the 10-valent combination may include monosaccharides from serotypes 1 . 22E; 19A and 22E; b A and 158; 19A and 158; g 22E and 158), the 13-valent combination can add to the 11-valent mixture: serotypes 19A and 22E; 81 and 12E; 81158; 81 19A, 8 and 22E; 12E and 158; 12E and 19A; 12E and 22E; 158 and 19A; 158 and 22. etc. In some embodiments, the protein antigens may be selected from the protein defined in US Pat. No. 98/18931, US Pat. No. 98/18930, US Pat.
МО97/37026, МО 02/079241, МО 02/34773, МО 00/06737, МО 00/06738, МО 00/58475, МО 2003/082183, МО 00/37105, МО 02/22167, МО 02/22168, МО 2003/104272, МО 02/08426, МО 01/12219,MO97/37026, MO 02/079241, MO 02/34773, MO 00/06737, MO 00/06738, MO 00/58475, MO 2003/082183, MO 00/37105, MO 02/22167, MO 02/22168, MO 2003/104272, MO 02/08426, MO 01/12219,
МО 99/53940, МО 01/81380, МО 2004/092209, МО 00/76540, МО 2007/116322, І еМівих еї аї., Іптесі.MO 99/53940, MO 01/81380, MO 2004/092209, MO 00/76540, MO 2007/116322, I eMivykh ei ai., Iptesi.
Ітт. (2006) 74:2453-2456, НовкКіпз еї аї., у. Васіетіої!. (2001) 183:5709-5717, Адатои еї аї., Іптесі. Іттип. (2001) 69(2):949-958, Виїез еї аї., у. Іптесі. бів. (2000) 182:1694-1701, ТаїКіпдюп есеї а!., Містор. Раїнпод. (1996) 21(1):117-22, Веїне еї аіІ., РЕЕМ5 Місгобіо!. І ей. (2001) 205(1):99-104, Вгом/п еї аї., Іптесі. Іттип. (2001) 69:6702-6706, УУнаіеп еї аІ., РЕМ5 Іттипої. Меа. Місгобіо!. (2005) 43:73-80, дотаа еї а!., Массіпе (2006) 24(24):5133-5139. В інших варіантах втілення білки Зігеріососси5 рпештопіае можуть бути вибраний з родини Полігістидинових тріад (РПЇХ), родини Холін-зв'язуючих білків (СбБрх), сСррхХ обрізаних форм, ГУїХ родини, ГуїХ обрізаних форм, химерних білків СЬБрХ-обрізаних форм-і Ух обрізаних форм, пнеймолізину (РІу), РЗРА, РБАА, 5рі28, ЗРрІОЇ, Зрізо, 5рі25, 5ріЗз3, субодиниць рпеитососсаї ріїш5. зігеріососси5 руодепе5 (стрептокок групи А) антигени стрептококу групи А включають, не обмежуючись наведеними, білки, визначені у МО 02/34771 або М/О 2005/032582 (в тому числі СА5 40), злиття фрагментів білків ЗАЗ М (у тому числі описані в ММО 02/094851, і ОБаіе, Массіпе (1999) 17:193-200, та Оаіє, Массіпе 14(10): 944-948), фібронектину білка (5101), стрептококова гема-пов'язані білків (ЗНР), і стрептолізин 5 (Зада).Etc. (2006) 74:2453-2456, NovkKipz ei ai., u. Wasietioi!. (2001) 183:5709-5717, Adatoi ei ai., Iptesi. Etc. (2001) 69(2):949-958, Vyyez eyi ai., u. Iptesi beat (2000) 182:1694-1701, TaiKipdyup essays a!., Mr. Rainpod (1996) 21(1):117-22, Veine ei aiI., REEM5 Misgobio!. And hey. (2001) 205(1):99-104, Vhom/p ei ai., Iptesi. Etc. (2001) 69:6702-6706, UUnaiep ei aI., REM5 Ittipoi. Mea. Misgobio!. (2005) 43:73-80, dotaa eyi a!., Massipe (2006) 24(24):5133-5139. In other embodiments, the Zigeriosossi5 rpeshtopiae protein can be selected from the family of Polyhistidine triads (PPH), the family of Choline-binding proteins (SbBrx), cSrXX truncated forms, GUiX family, GuiX truncated forms, chimeric proteins of SBrX-truncated forms and Ux truncated forms forms, pneumolysin (RIu), RZRA, RBAA, 5ri28, ЗРрИОИ, Zrizo, 5ri25, 5riZz3, subunits of rpeitosossai riish5. zigeriosossi5 ruodepe5 (group A streptococcus) group A streptococcus antigens include, but are not limited to, the proteins defined in MO 02/34771 or M/O 2005/032582 (including CA5 40), fusion fragments of ZAZ M proteins (including those described in IMO 02/094851, and Oaie, Massipe (1999) 17:193-200, and Oaie, Massipe 14(10): 944-948), fibronectin protein (5101), streptococcal heme-related protein (ZNR), and streptolysin 5 (Zada).
МогахегїІа сагаітнпаїїє: антигени Могахеїйа включають, але не обмежуючись цим, антигени, визначені у МО 02/18595 і УМО 99/58562, білкові антигени зовнішньої мембрани (НМУУ-ОМР), С-антиген, та/ абоMogaheilia antigens: Mogaheilia antigens include, but are not limited to, antigens defined in MO 02/18595 and UMO 99/58562, outer membrane protein antigens (MMPU-OMR), C-antigen, and/or
І РБ.And RB.
Вогаєїєїїа репивб5ії: антигени коклюшу включають, не обмежуючись наведеними, голотоксин коклюшу (РТ) і ниткоподібний гемаглютинін (ЕНА) з В. регіиб55і5, можливо також в комбінації з пертактіном та/або агглютиногенами 2 та 3.Examples: Pertussis antigens include, but are not limited to, pertussis holotoxin (PT) and filamentous hemagglutinin (ENA) from B. regia55i5, possibly also in combination with pertactin and/or agglutinogens 2 and 3.
ВигкпоЇдегіа: антигени ВигїкпоЇдегіа включають, не обмежуючись наведеними, ВигКкпоїдегіа таїеї,Vigkpoidegia: Vigkpoidegia antigens include, but are not limited to, Vigkpoidegia and
Викпоїдегіа рзейдотаїйеї і ВигїКпоїЇдегіа серасіа. еїарпуїососсив о ацтеиве: антигени стафілокока золотистого включають, не обмежуючись наведеними, полісахариди та/або білки з Єїарпуіососсив аштеив. Полісахариди біарнуіососсив ацгеив, включають, не обмежуючись наведеними, капсульні полісахариди типу 5 і типу 8 (СРБ ії СРВ) необов'язково пов'язане нетоксичних рекомбінантного синьогнійної палички екзотоксин, такий як егарпмАХ "М, полісахариди типу 336 (336Р5), полісахарид міжклітинних спайок (РІА, також відомий якVykpoidegia rzeidotaiyei and VygiKpoiYidegia serasia. Antibiotics: Antigens of Staphylococcus aureus include, but are not limited to, polysaccharides and/or proteins from Antibiotics. Biarnuiosossiv azgeiv polysaccharides include, but are not limited to, capsular polysaccharides of type 5 and type 8 (CRP and CRV), optionally associated with non-toxic recombinant Pseudomonas aeruginosa exotoxin, such as EharpmaX "M, polysaccharides of type 336 (336P5), polysaccharide of intercellular adhesions (RIA, also known as
РМАС). Білки 5іарпуіососсив ацгтеиб, включають, але не обмежуючись цим, антигени, отримані з поверхневих білків, інвазини (лейкоцидин, кінази, гіалуронідаза), фактори поверхні, які гальмують фагоцитарне захоплення (капсула, білки), каротиноїди, каталази виробництва, протеїн, коагулазо, фактор згортання крові і/або токсини для пошкодження мембрани (опціонально знешкоджено), що лізис еукаріотичних клітинних мембран (гемолізіни, лейкотоксин, лейкоцідін). У деяких варіантах втілення антигени біарпуіососсив аштеив можуть бути обрані з білка, визначеного у УМО 02/094868, УХО 2008/019162, МО 02/059148, МО 02/102829, МО 03/011899, МО 2005/079315, МО 02/077183, МО 99/27109, УМО 01/70955, МО 00/12689, МО 00/12131, МО 2006/032475, МО 2006/032472, МО 2006/032500, УМО 2007/113222, МО 2007/113223, УМО 2007/113224. В інших варіантах втілення антигени ебарпуіососсив ашгеив можуть бути обрані з ІзаА, Ізав, Ізас, заг, заго, загЕ, СМА, СИВ, заз, ЗазбО, ЗавзН (АйзА), бра, ЕзасС, ЕвхА, ЕзхВ, Етр, Ніанзбі, СРО, СР8, РМАС, ЗЗ36РБ. еїарпуососсив еріденптібє: антигени 5їарнуіососсив ерідептіз включають, не обмежуючись наведеними, антиген слизу (ЗАА).RMAS). Proteins of 5iarpuiosossiv acgteib, include, but are not limited to, antigens derived from surface proteins, invasins (leukocidin, kinases, hyaluronidase), surface factors that inhibit phagocytic capture (capsule, proteins), carotenoids, catalase production, protein, coagulase, factor blood coagulation and/or toxins for membrane damage (optionally neutralized) that lysis of eukaryotic cell membranes (hemolysins, leukotoxin, leukocidin). In some embodiments, the antigens of biarpuiosossiv ashteiv can be selected from the protein defined in UMO 02/094868, UHO 2008/019162, MO 02/059148, MO 02/102829, MO 03/011899, MO 2005/079315, MO 02/077183, MO 99/27109, MO 01/70955, MO 00/12689, MO 00/12131, MO 2006/032475, MO 2006/032472, MO 2006/032500, MO 2007/113222, MO 2007/1132203, MO 147/1. In other embodiments, antigens of ebarpuiosossiv ashgeiv can be selected from IzaA, Izav, Izas, zag, zago, zagE, SMA, SIV, zaz, ZazbO, ZavzN (AizA), bra, EzasS, EvkhA, EzhB, Etr, Niansbi, SRO, SR8, RMAS, ZZ36RB. Erydeptosis Erydeptosis: Erydeptosis Erydeptosis antigens include, but are not limited to, mucus antigen (ZAA).
Сіозігідіит їеїапі (правець): антигени правця включають, не обмежуючись наведеними, токсоїд правця (ТТ). У деяких варіантах втілення такі антигени використовуються в якості білка-носія комбіновані/кон'юговані із запропонованими імуногенними композиціями.Tetanus (Tetanus): Tetanus antigens include, but are not limited to, tetanus toxoid (TT). In some embodiments, such antigens are used as a carrier protein combined/conjugated with the proposed immunogenic compositions.
Сіозігідіит регігіпдеп5: антигени включають, не обмежуючись наведеними, Епсилон токсин відSiozygidiitis regihipdep5: antigens include, but are not limited to, Epsilon toxin from
Сіозіайт репгтіпдеп.Sioziait repgtipdep.
Сіозігідіит Боїшпит»5 (ботулізм): антигени ботулізма включають, не обмежуючись наведеними, отримані з С. роїшіїпит.Siozygidiitis Boishpit"5 (botulism): botulism antigens include, but are not limited to, those derived from S. roishipit.
Согпуперасієгішт аірпіпейає (дифтерія): антигени дифтерії включають, не обмежуючись наведеними, дифтерійний токсин, переважно детоксикований, такий як СКМ'97. Крім того антигени, здатні до модуляції, інгібування або зв'язку з рибозилюванням АЮР, передбачені для комбінації/ спільного введення/кон'югації з імуногенними композиціями, запропонованими авторами. У деяких варіантах втілення анатоксин дифтерії використовуються в якості білків-носіїв.Diphtheria antigens include, but are not limited to, diphtheria toxin, preferably detoxified, such as SCM'97. In addition, antigens capable of modulating, inhibiting, or binding to AUR ribosylation are intended for combination/co-administration/conjugation with the immunogenic compositions proposed by the authors. In some embodiments, diphtheria toxoid is used as carrier proteins.
Наєторнішз5 іп'Пшепгає В (НірБ): антигени Ніб включають, не обмежуючись наведеними, антиген моносахариду НІБ.Naetornishz5 ip'Pshepgaye B (NirB): Nib antigens include, but are not limited to, the monosaccharide antigen Nib.
Реєпдотопаз аєгидіпозва: антигени Рзеидотопа5х включають, не обмежуючись наведеними, ендотоксин, білок УМ77, ГРЗ Р. аегидіпоза, ГРЗ, ізольовані з РАОЇ (серотип О5), та/або білки зовнішньої мембрани, у тому числі білки зовнішньої мембрани Е (ОргБ).Reepdotopase aegidipozwa: Rzeidotopase 5x antigens include, but are not limited to, endotoxin, UM77 protein, R. aegidiposa RHZ, RHZ isolated from RAOI (serotype O5), and/or outer membrane proteins, including outer membrane protein E (OrgB).
І едіопеПа рпеиторпіїа. Бактеріальні антигени, отримані з ГедіопеПа рпешторпіа.And ediopePa rpeitorpiia. Bacterial antigens obtained from Hediopepa rpeshtorpia.
СохіеїЇа Бигпейїії. Бактеріальні антигени, отримані з СохіеЇа ригпейії.SohieiIa Bigpeiiii. Bacterial antigens obtained from Sochiea rigpeii.
Вгисеїа. Бактеріальні антигени, отриманих з бруцел, в тому числі, але не обмежуючись, В. аропив,Vgyseia. Bacterial antigens obtained from Brucella, including, but not limited to, V. aropyv,
В. сапі, В. теїйепбві5, В. пеоїотає, В. омі5, В. 5ці5 та В. ріппіредіає.V. sapi, V. teijepbvi5, V. peoiotae, V. omi5, V. 5tsi5 and V. rippirediae.
ЕгапсізеПа. Бактеріальні антигени, отримані з ЕгапсізеПа, в тому числі, але не обмежуючись, НЕ. помісіда, РЕ. рпПйотігадіа і Р. Ішагепвів. зігеріососси5 адаіаснцає (Зігеріососси5 групи В): антигени Бігеріососси5 групи В включають, не обмежуючись наведеними, білковий або сахаридний антиген, визначений у УМО 02/34771, УМО 03/093306, УМО 04/041157, або УМО 2005/002619 (у тому числі білки ОВ5 80, 85 104, 276 і ОВ5 685 322, і в тому числі сахаридні антигени, отримані з серотипів Іа, ІБ, Та/с, ІІ, ПІ, ЇМ, М, МІ, МІ ї МПП).Egapsipa. Bacterial antigens derived from Egapsipa, including, but not limited to, NO. Pomisida, RE. rpPyotigadia and R. Ishagepviv. zigeriosossi5 adaiasntsae (Zigeriosossi5 group B): antigens of Bigeriossiossi5 group B include, but are not limited to, the protein or saccharide antigen defined in UMO 02/34771, UMO 03/093306, UMO 04/041157, or UMO 2005/002619 (including proteins OV5 80, 85 104, 276 and OV5 685 322, including saccharide antigens obtained from serotypes Ia, IB, Ta/s, II, PI, IM, M, MI, MI and MPP).
Меїзетіа допотпоєає: антигени гонореї включають, не обмежуючись наведеними, Рог (або порин) білок, такий як Рогь (див. 2пи еї аї!., Массіпе (2004) 22:660-669), передачний зв'язуючий білок, такий якMeisetia dopotpoeae: gonorrhea antigens include, but are not limited to, a Rog (or porin) protein such as Rog (see 2pi ei ai!., Massipe (2004) 22:660-669), a transfer binding protein such as
ТОР і ТррВ (див. Ргісе еї аї., Іпїесйоп апа Іттипйу (2004) 71(1)х277-283), білок непрозорості (наприклад, ОРА), відновлено-модифікований білок (Кіпр), і препарати везикул зовнішньої мембрани (ОМУ) (див. Ріап'іє еї аї, У Іптесіои5 Оізеазе (2000) 182:848-855), також див, наприклад, УУО99/24578,TOR and TrrB (see Rgise et al., Ipiesyop apa Ittipyu (2004) 71(1)x277-283), opacity protein (eg, ORA), reconstituted-modified protein (Cyprus), and preparations of outer membrane vesicles (EMVs). (see Riap'ie ei ai, U Iptesoi5 Oizease (2000) 182:848-855), also see, for example, UUO99/24578,
МО99/36544, М О099/57280, МО02/079243).MO99/36544, MO099/57280, MO02/079243).
СНіатуаїйа маспотаїійв: антигени Спіатуаіа Маспотаїййз включають, не обмежуючись наведеними, антигени, отримані з серотипів А, В, Ва і С (агенти трахоми, причини сліпоти), серотипи Ї:,1285 13 (пов'язані з венеричною лімфогранульомою), і серотипи, О-К. У деяких варіантах втілення антигениAntigens of Antigens: Antigens of Antigens include, but are not limited to, antigens derived from serotypes A, B, Ba, and C (agents of trachoma, causes of blindness), serotypes Y:,1285 13 (associated with lymphogranuloma venereum), and serotypes OK. In some embodiments, antigens
СНіатуаїйа маспотаїй5 включають, не обмежуючись наведеними, антиген, визначений у УМО 00/37494,The antigens defined in UMO 00/37494 include, but are not limited to,
УМО 03/049762, УМО 03/068811, або МО 05/002619, в тому числі РерА (СТО045), І стЕ (СТО89), Ап) (СТ381), Опак (СТ396), СТ398, ОтрН-подібний (СТ242), 17112 (СТ316), ОтсА (СТ444), Аїо55 (Ст467), СТ547, Епо (СТ587), НПА (СТ823), та Миго (СТ761).UMO 03/049762, UMO 03/068811, or MO 05/002619, including RerA (STO045), I stE (STO89), Ap) (ST381), Opak (ST396), ST398, OtrH-like (ST242), 17112 (ST316), OtsA (ST444), Aio55 (St467), ST547, Epo (ST587), NPA (ST823), and Mygo (ST761).
Тгеропета раїїдит (сифіліс): антигени сифілісу включають, не обмежуючись наведеними, антигенTgeropeta radiitis (syphilis): Syphilis antigens include, but are not limited to, antigen
ТтрА.TtrA.
Наєторнййи5 дисгеуі (що спричиняє шанкроїд): антигени Юисгеуї включають, не обмежуючись наведеними, білки зовнішньої мембрани (О5гА).The most common dysgeusia (causing chancroid): the antigens of dysgeusia include, but are not limited to, outer membrane proteins (O5gA).
Епіегососсиз Таесаїїх або Епієгососсив Таєсішт: антигени включають, не обмежуючись наведеними, трисахаридний повтори або інші антигени, отримані з Епіегососсив5.Epiegosossis Taesaiih or Epiegosossiv Taesisht: antigens include, but are not limited to, trisaccharide repeats or other antigens derived from Epiegosossiv5.
Неїїсобасієег Руїйогі: антигени Н руїогі включають, не обмежуючись наведеними, антигени Сад, Мас,Antigens of Ruiogi: Antigens of H Ruiogi include, but are not limited to, antigens Sad, Mas,
Мар, НоруХ, Нору та/або уреази.Mar, NoruX, Noru and/or urease.
егїарпуїососсиє заргорпуїйсиє: антигени включають, не обмежуючись наведеними, 160-кДа гемаглютинін антигену С. заргорпуїісив5.egiharpuiosossiye zargorpuisisye: antigens include, but are not limited to, the 160-kDa hemagglutinin antigen of C. zargorpuisisiv5.
Уегзіпіа епіегосоїйіса Антигени включають, не обмежуючись наведеними, І Р.Uegzipia epiegosoiiisa Antigens include, but are not limited to, I R.
Е. сої: антигени Е. сої можуть бути отримані з ентеротоксигенної Е. соїї (ЕТЕС), ентероагрегативної Е. соїї (ЕАЯООЕС), дифузно-прилипаючої Е. соїї (АЕС), ентеропатогенної Е. соїї (ЕРЕС), позакишкової патогенної Е. соїї (ЕХРЕС) та/ або ентерогеморагічної Е. соїї (ЕНЕС). ЕХРЕС антигени включають, не обмежуючись наведеними, допоміжний фактор колонізації (огї3526), огп353, бактеріальні Ід-подібні домени (група 1) білка (01405), або огі1364, Моат родини зовнішньої мембрани- фактор-ліпопротеїнів закінчення Тгапзрогпег (огі1767), д5рК (огї3515), д5ру) (огп3516), ТопВ-залежних сідерофора рецепторів (013597), фімбріального білку (03613), ирес-948, ирес-1232, ланцюги попередник тип-1 фімбріального білку (ирес-1875), ПЕА Н гомолога (ирес-2820), і гемолізини (КЕСР- 3768).E. soya: E. soya antigens can be obtained from enterotoxigenic E. soya (ETES), enteroaggregative E. soya (EAYAOOES), diffuse-adherent E. soya (AES), enteropathogenic E. soya (ERES), extraintestinal pathogenic E. soya. soybean (EHRES) and/or enterohemorrhagic E. soy (ENES). EHRES antigens include, but are not limited to, auxiliary colonization factor (ogi3526), ogp353, bacterial Id-like domains (group 1) protein (01405), or ogi1364, Moat family of outer membrane-lipoprotein factor ending Tgapzrogpeg (ogi1767), d5rK ( ogi3515), d5ru) (ogp3516), TopB-dependent siderophore receptors (013597), fimbrial protein (03613), ires-948, ires-1232, precursor chains of type 1 fimbrial protein (ires-1875), PEA H homologue (ires -2820), and hemolysins (KESR-3768).
Васійн5 апійгасіз (сибірська виразка): антигени В. апійгасіє включають, не обмежуючись наведеними, А-компонент (летальний фактор (ІЕЕ) та фактор набряку (ЕРЕ)), обидва з яких можуть обмінюватися загальними В-компонент відомий як захисний антиген (РА). У деяких варіантах втілення антигени В. апіпгасі5 необов'язково детоксифіковані.Anthrax: B. apigasis antigens include, but are not limited to, the A component (lethal factor (IEE) and edema factor (EER)), both of which can exchange common B component known as protective antigen (RA) . In some embodiments, antigens of B. apiphagasi5 are optionally detoxified.
Уегзіпіа ревіїз (чума): антигени чуми включають, не обмежуючись наведеними, капсульний антигенUegzipia rewiese (plague): Plague antigens include, but are not limited to, capsular antigen
Е1, ГР, антиген М Мегхіпіа Резіїв.E1, GR, antigen M Meghipia Reziiv.
Мусобасіегішт їшрегсціо5іє: антигени туберкульозу включають, не обмежуючись наведеними, ліпопротеїни, ГР5, антигени БЦЖ, злитий білок антигену 858 (А9858), ЕБАТ-6б, додатково сформульовані в катіонні ліпідні везикули, антигени ізоцитратдегідрогенази Мусобасіегішт гирегсцо5і5 (МІВ), і антигени МРТ51.Musobasiegisht ishregscio5ie: TB antigens include, but are not limited to, lipoproteins, GR5, BCG antigens, antigen 858 (A9858) fusion protein, EBAT-6b, additionally formulated in cationic lipid vesicles, isocitrate dehydrogenase Musobasiegisht hyregscio5i5 (MIV) antigens, and MRT51 antigens.
Кіскейнвіа: антигени включають, не обмежуючись наведеними, білки зовнішньої мембрани, у тому числі білок зовнішньої мембрани А та/або В (ОтрВ), І РБ, і антиген поверхневого білку (5РА).Kiscainvia: Antigens include, but are not limited to, outer membrane proteins, including outer membrane protein A and/or B (OtrB), IRB, and surface protein antigen (5RA).
Меїепйа топосуїодепевз: бактеріальні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані зMeyepia toposuiodepevz: bacterial antigens include, but are not limited to, those derived from
Іівїейа топосуїодепев.Iivieia toposuiodepev.
СНіатуаїйа рпештопіає: антигени включають, не обмежуючись наведеними, ті, які визначені в УМО о2/02606.Antigens include, but are not limited to, those defined in UMO o2/02606.
Міргіо споЇїєгає: антигени включають, не обмежуючись наведеними, антигени протеїнази, І РБ, зокрема ліпополісахариди Мібгіо споїегає ІІ, О1 Інаба О-специфічні полісахариди, 0139 Міргіо споїегає, антигени вакцини ІЕМ108 і токсин 2опиїа оссіцдепзв (270.Myrgio spoiegae: Antigens include, but are not limited to, proteinase antigens, I RB, in particular Myrgio spoiegae II lipopolysaccharides, O1 Inaba O-specific polysaccharides, 0139 Myrgio spoiegae, IEM108 vaccine antigens, and 2 opium ossitsepzv toxin (270.
ЗаІтопеїйа їурпі (черевний тиф): антигени включають, не обмежуючись наведеними, капсульні полісахариди переважно кон'югатів (Мі, тобто МАХ-ТУМІі).ZaItopeiia iurpi (typhoid): antigens include, but are not limited to the above, capsular polysaccharides mainly conjugates (Mi, ie MAX-TUMIi).
Вогтгеїйа Бигддогегі (хвороба Лайма): антигени включають, не обмежуючись наведеними, ліпопротеїни (такі, як О5рА, О5рВ, О5Р С і О О5р), інші поверхневі білки, такі як О5рЕ пов'язані білки (Егр5), декорін-зв'язуючі білки (наприклад, ОБрА), і антигенно варіабельні МІ білки, такі як антигени, пов'язані з РЗ39 і Р13 (інтегральний мембранний білок, МІБЕ антигенна варіабельний білок.Vogtgeiia Biggegegegi (Lyme disease): Antigens include, but are not limited to, lipoproteins (such as O5pA, O5pB, O5R C and O O5p), other surface proteins such as O5pE-related proteins (Egr5), decorin-binding proteins (for example, OBrA), and antigenically variable MI proteins, such as antigens related to RZ39 and P13 (integral membrane protein, MIBE antigenic variable protein.
Рогрпуготопах діпдіма|йє: антигени включають, але не обмежуючись цим, білок Р. діпдімаїї5 зовнішньої мембрани (ОМР).R. diphtheria: Antigens include, but are not limited to, R. diphtheria outer membrane protein (OMP).
КіІерзіеа: антигени включають, не обмежуючись наведеними, ОМР, в тому числі ОМР, або полісахарид, необов'язково кон'югований до правця.KiIerziea: Antigens include, but are not limited to, OMR, including OMR, or polysaccharide, optionally conjugated to tetanus.
Інші бактеріальні антигени, що використовуються в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, капсульні антигени, полісахаридні антигени або білкові антигени будь-яких з описаних вище. Інші бактеріальні антигени, що використовуються в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, препарати везикул зовнішньої мембрани (ОММ). Крім того, інші бактеріальні антигени, що використовуються в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, але не обмежуються, живі, ослаблені і/або очищені версії будь-якої з вищезазначених бактерій. У деяких варіантах втілення бактеріальні антигени, що використовуються в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, є похідними грам-негативних, у той час як в інших варіантах втілення вони є похідними грам-позитивних бактерій. У деяких варіантах втілення бактеріальні антигени, що використовуються в імуногенних композиціях, передбачені авторами, отримані з аеробних бактерій, в той час як в інших варіантах вони є похідними анаеробних бактерій.Other bacterial antigens used in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, capsular antigens, polysaccharide antigens, or protein antigens of any of the above. Other bacterial antigens used in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, preparations of vesicles of the outer membrane (OMM). In addition, other bacterial antigens used in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, live, attenuated and/or purified versions of any of the above bacteria. In some embodiments, the bacterial antigens used in the immunogenic compositions proposed by the authors are derived from gram-negative bacteria, while in other embodiments, they are derived from gram-positive bacteria. In some embodiments, the bacterial antigens used in the immunogenic compositions provided by the authors are derived from aerobic bacteria, while in other embodiments, they are derived from anaerobic bacteria.
У деяких варіантах втілення будь-який з описаних вище бактеріальних сахаридів (полісахариди,In some embodiments, any of the bacterial saccharides described above (polysaccharides,
ІГР5, ЛОС або олігосахариди) взаємодіє з іншим агентом або антигеном, наприклад, білком-носієм (наприклад СЕМ:1о7). У деяких варіантах втілення такі кон'югації є прямими кон'югаціями, що здійснюються за допомогою відновного амінування карбонільних фрагментів на моносахаридах до аміногруп на білках. В інших варіантах втілення сахариди пов'язані через лінкер, такий як сукцинамід чи інші зв'язки, представлені в Віосопіцдаїе Тесппіднев, 1996 апа СВС, Спетівігу ої Ргоївіп Сопіндайоп апа Стговв-ГіпКіпо, 1993.IGR5, VOC or oligosaccharides) interacts with another agent or antigen, for example, a carrier protein (for example, CEM:1o7). In some embodiments, such conjugations are direct conjugations carried out by reductive amination of carbonyl fragments on monosaccharides to amino groups on proteins. In other embodiments, the saccharides are linked through a linker such as succinamide or other linkages presented in Viosopitsdaie Tespidnev, 1996 apa SVS, Spetivigu oi Rgoivip Sopindayop apa Stgovv-HipKipo, 1993.
У деяких варіантах втілення, корисних для лікування або профілактики інфекції Меї55егіа і пов'язаних з нею захворювань та розладів, рекомбінантні білки з Н. тепіпойідіє для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, можуть бути знайдені в МУ/099/24578,In some embodiments useful for the treatment or prevention of Mei55egia infection and related diseases and disorders, recombinant proteins from N. tepipoiidia for use in the immunogenic compositions proposed by the authors can be found in MU/099/24578,
МО99/36544, М О099/57280, ММО00/22430, М/О96/29412, М О001/64920, М003/020756, УХО2004/048404, іМО99/36544, МО099/57280, ММО00/22430, М/О96/29412, МО001/64920, М003/020756, УХО2004/048404, and
УМО2004/032958. Такі антигени можуть бути використані окремо або в комбінації. При комбінації кількох очищених білків, корисно використовувати суміш з 10 або менше (наприклад, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2) очищених антигенів.UMO2004/032958. Such antigens can be used alone or in combination. When combining multiple purified proteins, it is useful to use a mixture of 10 or fewer (eg, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2) purified antigens.
Особливо корисні комбінації антигенів для використання в імуногенних композиціях, передбачених в цьому документі, представлені в Сішііапі еї аі. (2006) Ргос Май Асай сі 0 5 А 103(29):10834-9 іParticularly useful combinations of antigens for use in the immunogenic compositions provided herein are presented in Sections 1 and 2. (2006) Rhos May Asai si 0 5 A 103(29):10834-9 and
УМО2004/032958, і така імуногенних композиція може включати в себе 1, 2, 3, 4 або 5 з: (1) білок "МадА" (ака ОМА1994 і ММВ1994), (2) білок ""НВР" (аКа "741", Г Р2086, СМА1870, і ММВ1870), (3) білок "936 (ака ОМА2091 і ММВ2091); (4) білок'953" (ака ОМА1030 ії ММВ1030) і (5) білок"287" (ака ОМА2132 і ММВ2132). Інші можливі комбінації антигенів можуть включати трансферин-зв'язуючий білок (наприклад, ТОР та / або ТЬрВ) та антиген Н5БЕ.UMO2004/032958, and such an immunogenic composition may include 1, 2, 3, 4 or 5 of: (1) protein "MadA" (aka OMA1994 and MMV1994), (2) protein "NVR" (aka "741" , H P2086, SMA1870, and MMV1870), (3) protein "936 (aka OMA2091 and MMV2091); (4) protein'953" (aka OMA1030 and MMV1030) and (5) protein "287" (aka OMA2132 and MMV2132). Other possible combinations of antigens may include transferrin-binding protein (eg, TOR and/or ТрВ) and H5BE antigen.
Інші можливі очищені антигени для використання в імуногенних композиціях, передбачених авторами, включають білки у складі однієї з таких амінокислотних послідовностей: 5ЕО ІЮ МО: 650 зOther possible purified antigens for use in immunogenic compositions envisioned by the authors include proteins with one of the following amino acid sequences: 5EO IU MO: 650 z
УО99/24578; БО ІО МО: 878 з УМ/О99/24578; 5БО ІЮ МО: 884 з УМО99/24578; 5ЕБЕО ІЮО МО. 4 зUO99/24578; BO IO MO: 878 with UM/O99/24578; 5BO IU MO: 884 from UMO99/24578; 5EBEO IYUO MO. 4 with
УМУО099/36544; 5ЕБО ІО МО:598 з УМО99/57280; 5БО ІЮО МО: 818 з М/О99/57280; 5ЕБО ІО МО: 864 зUMUO099/36544; 5EBO IO MO:598 from UMO99/57280; 5BO IYUO MO: 818 with M/O99/57280; 5EBO IO MO: 864 z
УМО99/57280; 5ЕО І МО:866 з УУО99/57280; 5ЕО ІЮО МО:1196 з МУО99/57280; 5ЕО ІЮ МО: 1272 ЗUMO99/57280; 5EO and MO:866 with UUO99/57280; 5EO IYUO MO:1196 with MUO99/57280; 5EO IU MO: 1272 Z
МУО099/57280; 5ЕО ІЮ МО: 1274 з УМО99/57280; 5БО ІЮ МО:1640 з УМО99/57280; 5ЕО ІЮО МО: 1788 зMUO099/57280; 5EO IU MO: 1274 from UMO99/57280; 5BO IU MO:1640 from UMO99/57280; 5EO IYUO MO: 1788 z
МУО099/57280; 5ЕО ІЮО МО: 2288 з УМО99/57280; 5ЕО І МО: 2466 з УУО99/57280; 5ЕО ІЮ МО: 2554 зMUO099/57280; 5EO IYUO MO: 2288 from UMO99/57280; 5EO and MO: 2466 from UUO99/57280; 5EO IU MO: 2554 z
УМО99/57280; 5ЕО ІЮ МО: 2576 з УМО99/57280; 5БЕО ІЮ МО: 2606 з М/О99/57280; 5ЕО ІЮ МО:2608 зUMO99/57280; 5EO IU MO: 2576 from UMO99/57280; 5BEO IU MO: 2606 with M/O99/57280; 5EO IYU MO:2608 z
МУО099/57280; 5ЕО ІЮ МО:2616 з М/О99/57280; БО ІЮ МО: 2668 з УМО99/57280; 5ЕБО ІЮО МО: 2780 зMUO099/57280; 5EO IU MO:2616 with M/O99/57280; BO IU MO: 2668 from UMO99/57280; 5EBO IYUO MO: 2780 z
МУО099/57280; 5ЕО ІО МО: 2932 з МО99 / 57280; 5ЕО ІЮ МО: 2958 з ММО99/57280; 5ЕО ІЮО МО: 2970 зMUO099/57280; 5EO IO MO: 2932 with MO99 / 57280; 5EO IU MO: 2958 from ММО99/57280; 5EO IYUO MO: 2970 z
МО099/57280; 5БО 10 МО: 2988 з УМО99/57280 (кожна з вищенаведених амінокислотних послідовностей включена шляхом посилання на процитований документ), або поліпептид, що включає амінокислотну послідовність, яка: (а) має 50 95 або більшу ідентичність (наприклад, 60 95, 70 Фо, 80 9, 90 96, 95 95, 9995 або більше) до вказаних послідовностей та/або (р) складається з фрагментів, принаймні п послідовних амінокислот із зазначених послідовностей, де п являє собою 7 або більше (наприклад, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 або більше).MO099/57280; 5BO 10 MO: 2988 of UMO99/57280 (each of the above amino acid sequences is incorporated by reference in the cited document), or a polypeptide comprising an amino acid sequence that: (a) has 50 95 or greater identity (e.g., 60 95, 70 Fo , 80 9, 90 96, 95 95, 9995 or more) to the specified sequences and/or (p) consists of fragments of at least n consecutive amino acids from the specified sequences, where n represents 7 or more (for example, 8, 10, 12 , 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 or more).
Популярні фрагменти для (Б) включають епітопи від відповідних послідовностей. Більше одного (наприклад, 2, 3, 4, 5, 6) з цих поліпептидів можуть бути включені в імуногенні композиції.Popular fragments for (B) include epitopes from the corresponding sequences. More than one (for example, 2, 3, 4, 5, 6) of these polypeptides can be included in immunogenic compositions.
ІНВР антиген потрапляє в три різні варіанти (ММО2004/048404). Вакцина серогрупи Н. тепіпойіадев, основана на імуногенних композиціях, описаних авторами, використовуючи одну з описаних авторами сполук, може включати один варіант ІНВР, але буде корисно включити ІНВР від кожного з двох або всіх трьох варіантів. Таким чином, імуногенна композиція може включати комбінацію з двох або трьох різних очищених НВР», вибраних з: (а) першого білку, який містить амінокислотну послідовність, що має принаймні або ідентичність послідовності до ЗЕБЕО ІЮ МО:1 та/або включає амінокислотну послідовність, що складається з фрагменту, принаймні х суміжних амінокислот з БЕО ІЮ МО:1; (Б) другого білку, що включає амінокислотну послідовність, що мають принаймні бр 95 ідентичність послідовності до ЗЕО ІЮ МО: 2 та/або, що включає амінокислотну послідовність, що складається з фрагментів, принаймні у суміжних амінокислот з БЕО ІЮ МО 2, та / або (с) третього білку, що включає амінокислотну послідовність, що мають принаймні с9о ідентичність послідовності до 5ЕО ІЮ МО:З та/або включає амінокислотну послідовність, що складається з фрагментів, принаймні 7 суміжних амінокислот з БЕО ІЮ МО: 3.The INVR antigen falls into three different variants (ММО2004/048404). A vaccine of serogroup N. tetipoiiadev based on the immunogenic compositions described by the authors, using one of the compounds described by the authors, may include one INVR variant, but it will be useful to include INVR from each of two or all three variants. Thus, the immunogenic composition may include a combination of two or three different purified HVRs selected from: (a) a first protein that contains an amino acid sequence that has at least either sequence identity to ZEBEO IU MO:1 and/or includes an amino acid sequence, consisting of a fragment of at least x adjacent amino acids from BEO IU MO:1; (B) a second protein comprising an amino acid sequence having at least 95% sequence identity to ZEO IU MO: 2 and/or comprising an amino acid sequence consisting of fragments, at least in adjacent amino acids from BEO IU MO 2, and / or (c) a third protein comprising an amino acid sequence having at least c9o sequence identity to 5EO IU MO:Z and/or including an amino acid sequence consisting of fragments of at least 7 contiguous amino acids from BEO IU MO:3.
ЗЕОІЮО МО: 1ZEOIIUO MO: 1
МАЛА АПА ТАРІ ОНКОКОГСБСТІ о сеУВеКМЕК КГ ААСОСАБКТУСМООе М ОК КМУ ЕОРІНСТЕМИОMALA APA TARY ONKOKOGSBSTI o seUVeKMEK KG AASOSABKTUSMOOe M OK KMU EORINSTEMIO
СОТ ЕЗСЕРСОМИКО ВНОЇ ТАБСТЕСТО ВЕНЬ СКМУАКНОЕНІСТАСЕНТЗЕОКІРЕССКАТ УС ТАЕСВОпА,SOT EZSERSOMYKO VNOI TABTESTO VEN SKMUAKNOENISTASENTZEOKIRESSKAT US TAESVOpA,
БОКСИ РААКОСМОКІЕН КРЕМ АДАЛІКРОСКЕНАМІВС М УМОАЕКОВУВІ ОТЕОКАСЕМАСВАЕМКBOXES RAAKOSMOKIEN CREAM ADALIKROSKENAMIVS M UMOAEKOVUVI OTEOKASEMASVAEMK
ТеМОСІВНІСТ ЛАКИTEMOSIVNIST LAKY
ЗЕОІЮ МО: 2ZEOIU MO: 2
МААПІСАСІ АПА ТАРІ ОНКОКО ОБ ТІ Ос еВКМЕКІ КІ ААССАЕКТУСМОСО І МТК КМОКУЄВЕОРВСТЕМОMAAPISASI APA TARY ONKOKO OB TI OS eVKMEKI KI AASSAEKTUSMOSO I MTK KMOKUYEVEORVSTEMO
ОСТ ЕБСЕРО! УКОрноАММАІ СІЕКІЧМРО КІС ІЧОвОгі Ме еЗЕНТАЄМО РОСКАЕУНОоКАРеВОпАСОоКOST EBSERO! UKOrnoAMMAI SIEKICHMRO KIS ICHOVOGI Me EZENTAYEMO ROSKAEUNOoKAreVOpaSOok
ІТ УТІОЕААКОСНОКІЕНІ КТРЕСІМУЕЇ АААБЇ КАПЕКОНАМІ СОТ КОБЕЕКОТУНІ АГ ЕООБАСЕАСБАТУКІСЕIT UTIOEAAKOSNOKIENI KTRESIMUEI AAABY KAPEKONAMI SOT KOBEEKOTUNI AG EOOBASEASBATUKISE
ЕМНЕЇСІАСКИЇEMNEISIASKIY
ЗЕОІЮО МО: ЗZEOIIUO MO: Z
МААЛІСТІЗІ АПА ТАРІ ОНКОКОЇ КОТ ЕОР СІМОТСТ БАСІОАЄКТЕКАСОКОМОІ МТОККМ ОКІЗКЕОРМСКЕ рост ТАБОРІ УКОМН самим АГОЇЕКІММеоОКтТОоВО МОВ БЕ МО еСЕНТАЄМОЇ РІЗСКАЕУНОКАБББООРMAALISTIZI APA TARY ONKOKOI KOT EOR SIMOTST BASIOAEKTEKASOKOMOI MTOKKM OKIZKEORMSKE rost TABORI UKOMN most AGOIEKIMMeoOKtTOoVO MOV BE MO eSENTAYEMOI RIZSKAEUNOKABBBOOR
МОРІ НУБІПЕТККОИа є УСВІЕНИКТІ ЕОМУЕ АААЕЇ КАЛЕКУНАМІ ЗОТЕ УЗЕЕКСТ УНІ АГ ЕСОБАОБІАВВАТУКMORI NUBIPETKKOIA is USVIENIKTI EOMUE AAAEI KALEKUNAMI ZOTE UZEEXT UNI AG ESOBAOBIAVVATUK
ІСЕКУНЕ СІАСКО.,ISEKUNE SIASKO.,
Значення а становлять, принаймні 85, наприклад, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 або більше. Значення р становлять, принаймні 85, наприклад, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 або більше. Значення с становлять, принаймні 85, наприклад, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 або більше. Значення а, Б та с не є принципово пов'язаними одне з іншим.Values of a are at least 85, for example, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 or more. The p values are at least 85, for example, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 or more. Values of c are at least 85, for example, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 or more. The values of a, b and c are fundamentally unrelated to each other.
Значення х становлять, принаймні 7, наприклад, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250).The values of x are at least 7, for example, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250).
Значення у становлять, принаймні 7, наприклад, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250).The values of y are at least 7, for example, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250).
Значення 7 становлять, принаймні 7, наприклад, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250).The values of 7 are at least 7, for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250).
Значення х, у та 7 не є принципово пов'язаними одне з іншим.The values of x, y and 7 are fundamentally unrelated to each other.
У деяких варіантах втілення, імуногенні композиції, описані авторами, будуть включати ІНВР білок (и), які ліпідовані, наприклад, в М-термінальному цистеїні. В інших варіантах втілення вони не будуть ліпідовані.In some embodiments, the immunogenic compositions described by the authors will include INVR protein(s) that are lipidated, for example, at the M-terminal cysteine. In other embodiments, they will not be lipidated.
Корисні імуногенні композиції, описані авторами, включають очищені білки, що складаються з суміші: (І) перший поліпептид з амінокислотної послідовності «ЕО ІЮ МО: 4 (ІІ) другий поліпептид з амінокислотної послідовності 5ЕЮО ІЮ МО:5; та (Ії) третій поліпептид з амінокислотної послідовностіUseful immunogenic compositions described by the authors include purified proteins consisting of a mixture of: (I) the first polypeptide from the amino acid sequence "EO IU MO: 4 (II) the second polypeptide from the amino acid sequence 5EЯUO IU MO:5; and (II) a third polypeptide from the amino acid sequence
ЗЕО ІОЮО МО:6. Див. Сішіапі єї аі. (2006) Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А 103(29):10834-9 та МО2004/032958.ZEO IOJU MO:6. See Sishiapi yei ai. (2006) Rgos Mai! Asai 5si 0 5 A 103(29):10834-9 and MO2004/032958.
Корисні імуногенні композиції, описані авторами, включають очищені білки, складаються з суміші таких як: (І) перший поліпептид, що має принаймні адо ідентичність послідовності до амінокислотної послідовності «ЕС ІЮ МО: 4 (ІІ) другий поліпептид, що має принаймні Б 9о ідентичності послідовності до амінокислотної послідовності ЕС ІЮО МО: 5; та (І) третій поліпептид, що має принаймні с 95 ідентичність послідовності до амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮ МО: 6.Useful immunogenic compositions described by the authors include purified proteins, consisting of a mixture of: (I) a first polypeptide having at least ado sequence identity to the amino acid sequence "EC IU MO: 4 (II) a second polypeptide having at least B9o identity sequences to the amino acid sequence of EC IJU MO: 5; and (I) a third polypeptide having at least c 95 sequence identity to the amino acid sequence of ZEO IU MO:6.
ЗЕОІЮ МО: 4ZEOIU MO: 4
МАБРОМКОАСТІ 5КРААРЄУЗЕКЕТЕАКЕПАР ОС ВИ сасАРВАССССОМААУЕЕМТОМССЬААТОКРЕМЕОЕ вБАСМОМРОМААСТОТРУНТРАЄММРАСММЕМОАРПАСЕЗЕОРАМОИРОМАМТАС МОасОп РУАССЕМАСМТА, дастчаАЕММЧОТАСВОМРАБОТМеБАТМесООгсВТМ мМ имОосРЕОМІ ТІ ТНоКОреСеОММР ОЕЕМОЇ КЕMABROMKOASTI 5KRAAREUSEKETEAKEPAR OS YOU saSARVASSSSOMAAUEEMTOMSSIAATOKREMEOE vBASMOMROMAASTOTRUNTRAEMMRASMMMEMOARPASEZEORAMOIROMAMTAS MOasOp RUASSEMASMTA, dastchaAEMMCHOTASVOMRABOTMeBATMesOOgsVTM mm imOosREOMI TI TNoKOReSeOM MR OEEM
ЕЕКІ ЗПпАЛМКеМУККОСКМОоСкМОо КА чо МАПИ МКО МО и ПЕ еИКРКЕРТУБАНЕВВБАВОВВ І РАЕМРИРУМОМХEEKI ZPPalMKeMUKKOSKMOosKMOo KA cho MAPS MKO MO and PE eIKRKERTUBANEVVBAVOVV AND RAEMRIRUMOMH
ОТ МОСЕАМОІ ТОНОМ АРЕСМУВ УТ иЗАЕКІ РОСБУАГЕМОСЕРБКСЕМІ ТАМ УМО ЕМ НЕНТЕМСВРБРOT MOSEAMOI TONOM ARESMUV UT iZAEKI ROSBUAGEMOSERBKSEMI TAM UMO EM NENTEMSVRBR
ЗЕСВРААКМОгО Камо песо І НМТ ОКЕКААОМОЕКОТУМТЕМ сор маки рАСЕЕ МАСКУ ВУВРТОZESVRAAKMOgO Kamo peso I NMT OKEKAAOMOEKOTUMTEM sor maki rASEE MASK VUVRTO
АЕКСОРОМРАСККЕСП сс САТУКУПЕМУНАМАВЕАІЮНЕМТе ТММ и Те МЕЕрсАКА ОС КІВІТР МАМІ. сБСВБОНЕТОН КАПІ РОдАСТРОТВЕМУТКАМЕМ СКК Меп ОМС МН еКТАРУКІ КАБЕКЕМСтОБРМАКТЕМСAEKSOROMRASKKESP ss SATUKUPEMUNAMAVEAIYUNEMTe TMM and Te MEersAKA OS KIVITR MAMI. sBSVBONETON KAPI RODASTROTVEMUTKAMEM SKK Mep OMS MN EKTARUKI KABEKEMStOBRMAKTEMS
ПОРТ ТКУ и м ча МТ Ка УВІ ЕААКОPORT TKU i m cha MT Ka UVI EAAKO
ЗЕОІО МО: 5ZEOIO MO: 5
МУБАМІВААМЗАКВАМУОВ ВТ ЗАСТ ОМУМАЇ БІЕТТАВБМІ ВОММОТк о УТРО ИМЕНИ ПІ ЗОМАТЕСЕКMUBAMIVAAMZAKVAMUOV TU ZAST OMUMAI BIETTAVBMI VOMMOTk o MORNING NAMES PI ZOMATESEK
ОРМСОАВЗЕСААЕСУЧУМИУТМАВІ РЕТАСПІАСО ТАКИМ ТОКМВАТИ СІБРАТОДеЕ АКТ ТОМУ иИМо І ТРЕєЄСАО теки тисмакмті мами свосвсевмААОІВАСІ АПА ТАРІ ОНКОКОСГ СО ТІ роБУКМЕКІ КІ ААССАЕК теизМмерег МТеккмМокУєееОРІВ СТЕП ЕБСЕРОМУКавНАЇ ТАРОТЕСОпеЕНЕСКМУАКНОЕ ВІСТІORMSOAVZESAAESUCHUMYUTMAVI RETASPIASO TAKIM TOKMVATI SIBRATODeE AKT TOMU iIMO AND TREEESAO teki tismakmti moms svsvsevmMAAOIVASI APA TARY ONKOKOSG SO TI ROBUMEKI KI AASSAEK teizMmereg MTekmmMokUeeeORIV STEP EBSERUKAVNAIESMUSTAKOPESO
АСЕНТОРОКІ РЕССРАТУВСТАРСБОпПАССМКІ ТУТОРААКОСМОКІЕНС КРЕМУ АААПІКРОСКЕНАМСЬМ есе ВУ ІЗ КАСЕМАСВАЄУЮТУМОВНІСЇ ААКСЇASENTOROKI RESSRATUVSTARSBOpPASSMKI TUTORAAKOSMOKIENS KREMU AAAPIKROSKENAMSM ESS VU WITH KASEMASVAYEUUTUMOVNISI AAKSY
ЗЕОІЮО МО: 6ZEOIIUO MO: 6
АТМООПОУККААГУАІДАА МО СЕ МСЕ КАСЕТУОЇ ЕЙ СТІ ТЕКПАТААСМЕАЛ ОКО ККУМТМСТЕТУМЕМКОATMOOPOUKKAAGUAIDAA MO SE MSE KASETUOYI EY STI TEKPATAASMEAL OKO KKUMTMSTETUMEMKO
МУПАКУКААЕЗЕЇЕКІ ТК АПТОААГАЙТОААЇ ПАТТМАСЧКОЗЕМІТТРАБЕТКТМУ ГУКІПЕКІ ЕАМАЛТУВЙКНАБАЕМMUPAKUKAAEZEIEKI TK APTOAAGAITOAAI PATTMASCHKOZEMITTRABETKTMU GUKIPEKI EAMALTUVYKNABAEM
ПАС ПЕТМТКАВПЕАМУКТАМЕАКОИТАЕЕТКОМУПАКУКААЕТААСКАЕАЛААСТАМТААЙДКАБАМААКУТПІКАТАТPAS PETMTKAVPEAMUKTAMEAKOITAEETCOMUPAKUKAAETAASKAEAALAASTAMTAAYDKABAMAAKUTPIKATAT
МКОМАККАМОАТУУТКЕЕБОПОКАУНОСІЇ МАТТЕКТОТЕ ГГ АБАЄЕКВІАСНОТКОМ ОЇ ОП КтеЗОЇ ЕКЕТКСООЇ АгсСААІМКОМАКАМОАТУТКЕБОПОКАУНОСИИ МАТТЕКТОТЕ ГГ АБАЕЕКВИАСНОТКОМ ОИ OP КтеЗОИ ЕКЕТКСООИ AgsSAAI
БОГ Сем.GOD Sam.
Антигени бактеріальних везикулAntigens of bacterial vesicles
Імуногенні композиції, описані авторами, можуть включати везикули зовнішньої мембрани. Такі везикули зовнішньої мембрани можна отримати з широкого спектру патогенних бактерій та використовувати в якості антигенних компонентів імуногенних композицій, описаних авторами.The immunogenic compositions described by the authors may include outer membrane vesicles. Such outer membrane vesicles can be obtained from a wide range of pathogenic bacteria and used as antigenic components of immunogenic compositions described by the authors.
Везикули для використання в якості антигенних компонентів таких імуногенних композицій включають протеоліпосомні везикули, отримані шляхом руйнування бактеріальної зовнішньої мембрани у вигляді везикул, які включають білкові компоненти зовнішньої мембрани. Таким чином, термін включає ОММ (іноді називаються "бульбашками"), мікровезикули (ММ5, див., наприклад, М/002/09643) і "нативніVesicles for use as antigenic components of such immunogenic compositions include proteoliposomal vesicles obtained by destroying the bacterial outer membrane in the form of vesicles that include protein components of the outer membrane. Thus, the term includes OMM (sometimes called "bubbles"), microvesicles (MM5, see, for example, M/002/09643), and "native
ОМУ" (МОМУ, див., наприклад, Каїна! єї аї. (2002) Іптесі. Іттип. 70:702-707). Імуногенні композиції, описані авторами, які включають везикули з однієї або декількох патогенних бактерій, можуть бути використані у лікуванні чи профілактиці зараження таких патогенних бактерій та пов'язаних з ними захворювань та розладів.OMU" (MOMU, see, e.g., Caina! eyii ai. (2002) Iptesi. Ettyp. 70:702-707). The immunogenic compositions described by the authors, which include vesicles from one or more pathogenic bacteria, can be used in the treatment or prevention of infection with such pathogenic bacteria and related diseases and disorders.
Вектори та МОММ - природні мембранні везикули, які формуються спонтанно під час росту бактерій та вивільняються в середовище культивування. Вектори можуть бути отримані шляхом культивування бактерій, таких як Меї5зегіа в бульйонному культуральному середовищі, відокремлення цілих клітин з меншими ММ у бульйонному культуральному середовищі (наприклад, шляхом фільтрації або центрифугування на низькій швидкості для пелетування тільки клітин, а не менших везикул), а потім збору ММ з виснаженого клітинами середовища (наприклад, шляхом фільтрації, шляхом диференціального осадження або агрегації ММ, високошвидкісного центрифугування для пелетування ММ). Штами для використання у виробництві ММ можуть взагалі бути відібрані на основі кількості ММ, що виробляється в культурі (див., наприклад, патент США 6180111 та УУО01/34642, що описує Меїз5зегіа з високим виробленням ММ).Vectors and MOMM are natural membrane vesicles that are formed spontaneously during bacterial growth and released into the culture medium. Vectors can be obtained by culturing bacteria such as Mei5zegia in broth culture medium, separating whole cells with smaller MMs in broth culture medium (eg, by filtration or low-speed centrifugation to pellet only cells and not smaller vesicles), and then collecting MM from cell-depleted media (eg, by filtration, by differential sedimentation or aggregation of MM, high-speed centrifugation to pellet MM). Strains for use in MM production may generally be selected based on the amount of MM produced in the culture (see, for example, US Pat. No. 6,180,111 and UUO01/34642, which describe Meiz5zegia with high MM production).
ОММ отримують штучно від бактерій, та можуть бути отримані з використанням обробки детергентами (наприклад, дезоксихолатом), або без детергентів (див., наприклад, УМО04/019977).OMM is obtained artificially from bacteria, and can be obtained using treatment with detergents (eg, deoxycholate) or without detergents (see, for example, UMO04/019977).
Методи отримання відповідних препаратів ОММ добре відомі в даній галузі. Методи формування ОММ включають обробку бактерій детергентом солі жовчної кислоти (наприклад, солі літохолієвої кислоти, хенодезоксихолієвої кислоти, урсодезоксихолієвої кислоти, дезоксихолієвої кислоти, холієвої кислоти, урсохолієвої кислоти і т.д., з дезоксихолатом натрію (ЕРОО11243 і Егеагікзеп еї аї. (1991) МІРН Апп. 14(2):67-80) є кращими для обробки Меїззегіа) при рН, достатньо високому, щоб не осаджувати детергент (див., наприклад, УМО01/91788). Інші методи можуть бути виконані по суті за відсутності детергенту (див., наприклад, УМО04/019977) з використанням таких методів, як ультразвук, гомогенізація, мікрофлуідизація, кавітація, осмотичний шок, подрібнення, французький прес, змішування і т.д. Методи без використання детергентів або з використанням малої кількості детергентів можуть утримати корисні антигени, такі як МОРА в ОММ Меїз5зегіа. Таким чином, метод може використовувати буфер екстракції ОММ з 0,595 дезоксихолатом або меншою кількістю, наприклад, приблизно 0,2 9, 0,1 У, «0,05 95, або нуль.Methods of obtaining suitable OMM preparations are well known in this field. Methods for the formation of OMM include the treatment of bacteria with a bile acid salt detergent (for example, salts of lithocholic acid, chenodeoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, deoxycholic acid, cholic acid, ursocholic acid, etc.) MIRN App. 14(2):67-80) are preferred for treatment of Meyszegia) at a pH high enough not to precipitate the detergent (see, for example, UMO01/91788). Other methods can be performed essentially in the absence of detergent (see, for example, UMO04/019977) using methods such as sonication, homogenization, microfluidization, cavitation, osmotic shock, milling, French press, mixing, etc. Detergent-free or low-detergent methods can retain useful antigens, such as MORA in OMM Meiz5zegia. Thus, the method can use an OMM extraction buffer with 0.595 deoxycholate or less, for example, about 0.2 9, 0.1 U, "0.05 95, or zero.
Корисний процес для підготовки ОММ описаний в УУО05/004908 та включає в себе ультрафільтрацію на неочищених ОМУ, замість високошвидкісного центрифугування. Процес може включати крок ультрацентрифугування, що відбувається після ультрафільтрації.A useful process for preparing OMM is described in UUO05/004908 and involves ultrafiltration on crude OMU instead of high-speed centrifugation. The process may include an ultracentrifugation step following ultrafiltration.
Везикули можуть бути отримані з будь-якого патогенного штаму, такого як Меїі5зегіа тіпідкідіє для використання з винаходом. Везикули з серогрупи В Меїззегпа! тепіпойідіє можуть бути будь-якого серотипу (наприклад, 1, 2а, 26, 4, 14, 15, 16 ії т.д.), будь-якого серосубтипу, та будь-якого імунотипу (наприклад, 11; 12; 13; 13,3,7; 110 ї т. д.). Менінгококи можуть бути будь-якого відповідного походження, в тому числі гіперінвазивних та гіпервірулентних ліній, наприклад, будь-який з наступних семи гіпервірулентних ліній: підгрупа І; підгрупа Ії; підгрупа ІМ 1; ЕТ 5 комплекс; ЕТ 37 комплекс; А4 кластер; лінія 3. Ці лінії були визначені мультилокусним ферментним електрофорезом (МІ ЕЕ), але мультилокусне типування послідовності (МІ 5Т) також використовується для класифікації менінгококів, наприклад, ЕТ 37 комплекс - це 5Т 11 комплекс за МІ 5Т, ЕТ 5 комплекс - 51-32 (ЕТ-5), лінія 3, ЗТ 41/44 і т.д. Везикули можуть бути отримані з штамів, що мають один з наступних підтипів: Р1.2; Р1.2,5;Vesicles can be obtained from any pathogenic strain, such as M. typhoidea for use with the invention. Vesicles from serogroup V Meizzegpa! typhoid fever can be of any serotype (eg, 1, 2a, 26, 4, 14, 15, 16, etc.), of any serosubtype, and of any immunotype (eg, 11; 12; 13; 13 ,3,7; 110th etc.). Meningococci can be of any appropriate origin, including hyperinvasive and hypervirulent lines, for example, any of the following seven hypervirulent lines: subgroup I; subgroup Ii; MI subgroup 1; ET 5 complex; ET 37 complex; A4 cluster; line 3. These lines were determined by multilocus enzyme electrophoresis (MI EE), but multilocus sequence typing (MI 5T) is also used to classify meningococci, for example, ET 37 complex is 5T 11 complex by MI 5T, ET 5 complex is 51-32 (ET-5), line 3, ZT 41/44, etc. Vesicles can be obtained from strains having one of the following subtypes: P1.2; P1.2.5;
РІ1.4; РІ1.5; РІ1.Б5,2; РІ.б.с; РІ.Бс, 10; РІ1.7,16; РІ1.7,166; РІ1.7п, 4; РІ.9; РІ1.15; Р1.9,15; Р1.12,13; Р1.13;RI1.4; RI1.5; RI1.B5,2; RI.b.s.; RI.Bs, 10; RI1.7,16; RI1.7,166; RI1.7p, 4; RI.9; RI1.15; P1.9,15; P1.12,13; P1.13;
РІ1.14; РІ1.21,16; Р1.22,14.RI1.14; RI1.21,16; P1.22,14.
Везикули, включені в імуногенні композиції, описані авторами, можуть бути отримані з патогенних штамів дикого типу, таких як штами Н. тепіпуойіаев5, або з мутантних штамів. Приміром, М/О98/56901 розкриває препарати везикул, отримані з М.тепіпойіаї»5 з модифікованим геном їшиг. УМО02/09746 вчить, що експресія п5рА має позитивно регулюватися з супутнім виключенням рогА та ср5. Далі мутанти- нокаут М.тепіпойідіє для вироблення ОММ розкриті в МУО02/0974, УМО02/062378, та М/О04/014417.Vesicles included in the immunogenic compositions described by the authors can be obtained from pathogenic wild-type strains, such as strains of N. tepipuoyiaev5, or from mutant strains. For example, M/O98/56901 discloses preparations of vesicles obtained from M. tepipoiiai»5 with a modified yshig gene. UMO02/09746 teaches that the expression of p5rA should be positively regulated with concomitant exclusion of rogA and sr5. Next, knockout mutants of M. tepipoiidia for the production of OMM were disclosed in МУО02/0974, УМО02/062378, and М/О04/014417.
МУО006/081259 розкриває везикули, в яких ТЇНВР позитивно регулюється. Сіааззеп еї аї. (1996) 14(10):1001-8 розкриває конструкцію везикул зі штамів, модифікованих для експресії шести різних підтипів рогА. Також може бути використаний мутант Меізбзепйа з низьким рівнем ендотоксину, досягнутим виключенням ферментів, які беруть участь у біосинтезі І РБ5, (див., наприклад,MUO006/081259 reveals vesicles in which TINVR is positively regulated. Siaazzep ei ai. (1996) 14(10):1001-8 discloses the construction of vesicles from strains modified to express six different subtypes of rogA. A Meizbzepia mutant with a low level of endotoxin, achieved by the exclusion of enzymes involved in the biosynthesis of RB5, can also be used (see, for example,
УМО99/10497 і ееднз еї аї. (2001) і20:6937-6945). Всі ці та інші мутанти можуть бути використані у даному винаході.UMO99/10497 and other documents (2001) and20:6937-6945). All of these and other mutants can be used in the present invention.
Таким чином, штами серогрупи В М.тепіпойідіє, включені в імуногенні композиції, розкриті авторами, можуть у деяких варіантах втілення експресувати більше ніж один підтип РогА.Thus, the strains of serogroup B of M. tepipoiidia, included in the immunogenic compositions disclosed by the authors, may in some embodiments express more than one subtype of RogA.
Шестивалентний та дев'ятивалентний штами РогА були побудовані раніше. Штами можуть експресувати 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 і 9 підтипи РогА: РІ1.7,16; Р1.5-1,2-2; Р1.19,15-1; РІ1.5-2,10; РІ1.12 1,13;Hexavalent and hexavalent RogA strains were constructed previously. Strains can express 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9 subtypes of RohA: PI1.7,16; P1.5-1,2-2; P1.19,15-1; RI1.5-2.10; RI1.12 1.13;
РІ1.7-24; РІ.22,14; РІ1.7-1,1 та/або Р1.18-1,3,6. В інших варіантах втілення штам, можливо, буде негативно регулюватися для експресії РогА, наприклад, в яких кількість РогА була скорочена, принаймні на 20 95 (наприклад, » 30 95,» 4090,» 50 90,» 60 Зв,» 70 95, 80 90, 90 95, 95 95 і т.д.), або навіть виключена, по відношенню до рівнів дикого типу (наприклад, по відношенню до штаму Н4і4/76, як описано в МУМОО3/105890).RI1.7-24; RI.22,14; PI1.7-1,1 and/or P1.18-1,3,6. In other embodiments, the strain may be down-regulated for RogA expression, e.g., in which the amount of RogA has been reduced by at least 20 95 (eg, » 30 95, » 4090, » 50 90, » 60 Zv, » 70 95, 80 90, 90 95, 95 95, etc.), or even excluded, in relation to wild-type levels (for example, in relation to strain H4i4/76, as described in MUMOO3/105890).
У деяких варіантах втілення штами серогрупи В М. тепіпойідіб5 можуть здійснювати надекспресію (у порівнянні з відповідним штамом дикого типу) певних білків. Наприклад, штами можуть надекспресувати М5РА, білок 287 (ММО01/52885 - також називають ММВ2132 і СМА2132), один або декілька ІНВР (М/006/081259 та публікація патенту США 2008/0248065 - також згадується як білок 741,In some embodiments, serogroup B strains of M. tepipoyidib5 can overexpress (compared to the corresponding wild-type strain) certain proteins. For example, strains may overexpress M5RA, protein 287 (MMO01/52885 - also referred to as MMV2132 and CMA2132), one or more INVR (M/006/081259 and US Patent Publication 2008/0248065 - also referred to as protein 741,
ММВ1870 та СМА1870), ТЬрА та/або ТррВ (МУО00/25811), Си, 2п-супероксид дисмутазу (МУО00/25811) та ін.ММВ1870 and СМА1870), ТрА and/or ТррВ (МУО00/25811), Сy, 2п-superoxide dismutase (МУО00/25811) and others.
У деяких варіантах втілення штами серогрупи В М. тепіпойідіє можуть включати одну або декілька мутацій з виключенням/або надекспресією. Оптимальні гени для негативної регуляції та/або виключення включають: (а) Ср5, СІГА, СІВ, Сі, СігО, ЕгрВ, сзагІЕ, НігВ/М5БВ, ГррА, ГЬБрВв, ГрхК, Ора,In some embodiments, serogroup B strains of M. tepipoiidia may include one or more deletion and/or overexpression mutations. Optimal genes for down-regulation and/or exclusion include: (a) Cp5, SIGA, SIV, Si, SigO, EgrB, szagIE, NigB/M5BV, GrrA, HbBrBv, GrxK, Ora,
Орс, РІЇС, РогВ, зЗіаА, зЗіаВ, зіасС, Зіар, ТЬрА, та/або ТррВ (МУО01/09350); (Б) СтА, СВ, Сі, Сі,Ors, RIIS, RogV, zZiaA, zZiaV, ziaS, Ziar, TrA, and/or TrrV (MUO01/09350); (B) StA, SV, Si, Si,
ЕефвВ, саїІЕ, НітВ/М5БВ, ГБрА, ГБрВ, ГрхК, Ора, Орс, РіоР, РІЇС, РтгЕ, РтгЕ, 5іаА, 5іаВ, 5іасС, 5іаб,EefvV, saiIE, NitV/M5BV, GBrA, GBrV, GrhK, Ora, Ors, RioR, RIIS, RtgE, RtgE, 5iaA, 5iaB, 5iasS, 5iab,
ТЬрА, та/або ТЬрВ (М/002/09746); (с) ЕхВВ, ЕхрО, птрМ, СІгА, Сів, Сто, саїІЕ, ГЬрА, ГрБвВ, Ора, Орс,ТрА, and/or ТрВ (М/002/09746); (c) ЭхВВ, ЭхРО, птрМ, СИгА, Сив, Сто, саиИЕ, ГРА, ГРБвВ, Ора, Орс,
РІЇС, РогВ, зіаА, 5іаВ, 5іасС, 5іар, ТЬрА, та/або ТЬрВ (МУО02/062378); та (94) СІГА, СІВ, СігО, ЕгрВ, ОрА,RIIS, RogV, ziaA, 5iaB, 5iasS, 5iar, TrA, and/or TrV (MUO02/062378); and (94) SIGA, SIV, SIGO, EgrV, OrA,
Ор, РІЇС, РогВ, 5іар, ЗупА, ЗупВ, та/або ЗупС (М/О04/014417).Or, RIIS, RogV, 5iar, ZupA, ZupV, and/or ZupS (M/O04/014417).
При використанні мутантного штаму в деяких варіантах втілення він може мати одну або більше, або всі з таких характеристик: () негативне регулювання або виключення І діВ та/або саЇЕЄ для обрізання менінгококового І 05; (її) позитивне регулювання ТрЬрА; (ії) позитивне регулювання НЗ5ї; (ім) позитивне регулювання ОІітр85; (м) позитивне регулювання ГбррА; (мі) позитивне регулювання М5рА; (мі) виключення РогаА; (мії) негативне регулювання або виключення ЕгрВ; (їх) негативне регулювання або виключення Ора; (х) негативне регулювання або виключення Орс; (ХІЇ) виснаження генного комплексу ср. Усічений ГО5 може бути таким, який не включає епітопи сіаліл-лакто-М-неотетраози, наприклад, це може бути галактозо-дефіцитний І 05. І О5 може не мати са ланцюгу.When using a mutant strain in some embodiments, it may have one or more or all of the following characteristics: () negative regulation or exclusion of I diV and/or saIEE for trimming meningococcal I 05; (its) positive regulation of TrPrA; (iii) positive regulation of the National Health Service; (im) positive regulation of OIitr85; (m) positive regulation of HbrA; (mi) positive regulation of M5rA; (mi) exclusion of RogaA; (my) negative regulation or exclusion of EgrV; (their) negative regulation or exclusion of Or; (x) negative regulation or exclusion of Ors; (XII) exhaustion of the gene complex cf. A truncated GO5 may be one that does not include sialyl-lacto-M-neotetraose epitopes, for example, it may be a galactose-deficient IO5. IO5 may not have a chain.
Якщо ГО5 присутній у везикулі, тоді можна обробити везикулу так, щоб зв'язати ГО5 і білкові компоненти (кон'югація "всередині везикули" (М/004/01 4417)).If GO5 is present in the vesicle, then the vesicle can be processed to bind GO5 and protein components ("intravesicle" conjugation (M/004/01 4417)).
Імуногенні композиції, описані авторами, можуть включати суміші везикул з різних штамів.The immunogenic compositions described by the authors may include mixtures of vesicles from different strains.
Приміром, УУ003/105890 розкриває вакцину, що містить багатовалентні менінгококові композиції везикул, що містять першу везикулу, отриману з менінгококового штаму з серосубтипом, поширеним у країні використання, а другу везикулу, отриману з штаму, який може не мати серосубтип, поширений в країні використання. УУО06/024946 розкриває корисні комбінації різних везикул. Комбінації везикул зі штамів в кожному з 12 та І З імунотипів можуть бути використані в деяких варіантах.For example, UU003/105890 discloses a vaccine comprising multivalent meningococcal vesicle compositions comprising a first vesicle derived from a meningococcal strain with a serosubtype prevalent in the country of use and a second vesicle derived from a strain that may not have a serosubtype prevalent in the country of use . UUO06/024946 discloses useful combinations of different vesicles. Combinations of vesicles from strains in each of the 12 and 12 immunotypes can be used in some embodiments.
Везикули на основі антигенів можуть бути отримані з серогруп М. Мепіпойіде5, крім серогрупи В (наприклад, М/О01/91788 розкриває процес для серогрупи А). Імуногенні композиції, описані авторами, відповідно можуть включати везикули, отримані з серогрупп, крім В (наприклад, А, С, УММ135 та/або хХ) та від бактеріальних патогенів, крім Меїззепгіа.Antigen-based vesicles can be obtained from M. mepipoidea serogroups5 other than serogroup B (for example, M/O01/91788 discloses a process for serogroup A). The immunogenic compositions described by the authors may accordingly include vesicles derived from serogroups other than B (for example, A, C, UMM135 and/or xX) and from bacterial pathogens other than Meizepgia.
Вірусні антигениViral antigens
Вірусні антигени, що підходять для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, інактивований (або убитий) вірус, ослаблений вірус, композиції розщепленого вірусу, композиції очищеної субодиниці, вірусні білки, які можуть бути виділені, очищені або отримані з вірусів, вірусоподібні частки (ВЧ). У деяких варіантах втілення вірусні антигени отримують з вірусів, розмножених на культурі клітин або іншому субстраті. В інших варіантах втілення вірусні антигени експресуються рекомбінантно. У деяких варіантах втілення вірусні антигени бажано включають епітопи, які виставлені на поверхні вірусу протягом принаймні одного з етапів його життєвого циклу. Вірусні антигени переважно консервовані серед кількох серотипів або ізолятів.Viral antigens suitable for use in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, inactivated (or killed) virus, attenuated virus, cleaved virus compositions, purified subunit compositions, viral proteins that can be isolated, purified, or derived from viruses, virus-like particles (VHP). In some embodiments, viral antigens are obtained from viruses propagated in cell culture or another substrate. In other embodiments, viral antigens are expressed recombinantly. In some embodiments, viral antigens preferably include epitopes that are displayed on the surface of the virus during at least one of the stages of its life cycle. Viral antigens are mostly conserved among several serotypes or isolates.
Вірусні антигени, що підходять для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, антигени, отримані з одного або декількох вірусів, викладених нижче, а також приклади конкретних антигенів, зазначені нижче.Viral antigens suitable for use in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, antigens derived from one or more of the viruses listed below, as well as examples of specific antigens listed below.
Огппотухомігиє: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані зAntigens: viral antigens include, but are not limited to, derived from
Огпіпотухоміги5, таких як грип А, В та С. У деяких варіантах втілення антигени огіпотухоміги5 вибираються з одного або декількох вірусних білків, включаючи гемаглютинін (НА), нейрамінідазу (МА), нуклеопротеїн (МР), протеїн (МІ), мембранний білок (М2), один або декілька компонентів транскриптази (РВІ, РВ2 та РА). У деяких варіантах втілення вірусний антиген включає НА та МА. У деяких варіантах втілення антигени грипу отримують з міжпандемічних (щорічних) штамів грипу, в той час як в інших варіантах втілення антигени грипу отримують з штамів, здатних викликати спалахи пандемії (тобто, штамів грипу з новим гемаглютиніном в порівнянні з гемаглютиніном в циркулюючих в даний час штамах, або штамів вірусу грипу, які є патогенними у птахів та мають потенціал передаватися горизонтально в людській популяції, або штамів вірусу грипу, які Є патогенними для людини).Ogpipotuhomig5, such as influenza A, B, and C. In some embodiments, the Ogpipotuhomig5 antigens are selected from one or more viral proteins, including hemagglutinin (HA), neuraminidase (MA), nucleoprotein (MP), protein (MI), membrane protein (M2 ), one or more transcriptase components (RVI, РВ2 and RA). In some embodiments, the viral antigen includes NA and MA. In some embodiments, the influenza antigens are obtained from interpandemic (annual) influenza strains, while in other embodiments, the influenza antigens are obtained from strains capable of causing pandemic outbreaks (ie, influenza strains with a novel hemagglutinin compared to the hemagglutinin in currently circulating strains, or influenza virus strains that are pathogenic in birds and have the potential to be transmitted horizontally in the human population, or influenza virus strains that ARE pathogenic in humans).
Віруси Рагатухомігідає: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з вірусів Рагатухомігідає, таких як Рпештомігизе5 (К5М), Рагатухомігизе5 (РІМ), Мегарпештоміги5 таRagatuchomygidae viruses: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from Ragatuchomygidae viruses such as Rpeshtomygize5 (K5M), Ragatukhomigyze5 (RIM), Megarpeshtomygize5 and
Могріймігизез (кір).Measles (measles).
Рпешитомігих: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Рпештомігив5, такі як респіраторно-синцитіальний вірус (К5М), бичачий респіраторно-синцитіальний вірус, вірус пневмонії мишей, та вірус ринотрахеїту індичок. Бажано, Рпештоміги5 являє собою КОМ. У деяких варіантах втілення антигени рпештоміги5 вибираються з одного або кількох з таких білків, включаючи злиття поверхневих білків (Р), глікопротеїн (С) та малий гідрофобний білок (5Н), матричні білки М і М2,Rpeshitomigiv: Viral antigens include, but are not limited to those derived from Rpeshitomigiv5, such as respiratory syncytial virus (RSV), bovine respiratory syncytial virus, murine pneumonia virus, and turkey rhinotracheitis virus. Preferably, Рпештомиги5 is a COM. In some embodiments, the rpeshtomyg5 antigens are selected from one or more of the following proteins, including fusion surface proteins (P), glycoprotein (C) and small hydrophobic protein (5H), matrix proteins M and M2,
білки нуклеокапсида М, Р та ГІ ї неструктурні білки М51 і М52. В інших варіантах втілення антигени рпеитомігиз включають Е, б і М. У деяких варіантах втілення антигени рпешитоміги5 також формулюються або отримуються з химерних вірусів, таких як, наприклад, химерні ЕЗМ/РІМ віруси, що включають компоненти К5ЗМУ та РІМ.nucleocapsid proteins M, P and GI and non-structural proteins M51 and M52. In other embodiments, the rpeitomygiz antigens include E, b, and M. In some embodiments, the rpeitomygiz5 antigens are also formulated or derived from chimeric viruses, such as, for example, chimeric EZM/RIM viruses that include K5ZMU and RIM components.
Рагатухомігиє: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з параміксовірусу, такі як вірус парагрипу типу 1-4 (РІМ), паротиту, віруси Сендаї, мавпячий вірус 5, вірус парагрипу великої рогатої худоби, Мірайміги5, Непіраміги5 та вірус хвороби Ньюкасла. У деяких варіантах втілення параміксовірус являє собою РІМ чи свинку. У деяких варіантах втілення антигени параміксовірусу вибираються з одного або кількох з таких білків: гемаглютинін-нейрамінідаза (НМ), білки злиття РЕ1 і Е2, нуклеопротеїн (МР), фосфопротеїн (Р), великий білок (І), та матричний протеїн (М). В інших варіантах втілення білки параміксовірусу включають НМ, Е1 і Е2. У деяких варіантах втілення антигени параміксовірусу також формулюються або отримуються з химерних вірусів, таких як, тільки як приклад, химерні КЗМ/РІМ віруси, що містять компоненти КЗМ і РІМ. Комерційно доступні вакцини паротиту включають живий ослаблений вірус паротиту, в моновалентній формі або у комбінації з вакцинами проти кору та краснухи (ММК). В інших варіантах втілення параміксовірус являє собою Мірапйміги5 або Непіраміги5, та антигени вибираються з одного або кількох з таких білків: білок злиття (Р), білок глікопротеїна (С), білок матриці (М), білок нуклеокапсида (М), Великий білок (І) та фосфопротеїн (Р).Ragatuchomigia: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from paramyxoviruses, such as parainfluenza virus types 1-4 (RIM), mumps, Sendai viruses, simian virus 5, bovine parainfluenza virus, Miraimigi5, Nepyramigi5, and Newcastle disease virus. In some embodiments, the paramyxovirus is MMR or mumps. In some embodiments, the paramyxovirus antigens are selected from one or more of the following proteins: hemagglutinin-neuraminidase (NM), PE1 and E2 fusion proteins, nucleoprotein (MP), phosphoprotein (P), large protein (I), and matrix protein (M). . In other embodiments, paramyxovirus proteins include NM, E1, and E2. In some embodiments, paramyxovirus antigens are also formulated or derived from chimeric viruses, such as, by way of example only, chimeric CZM/RIM viruses containing CZM and RIM components. Commercially available mumps vaccines include live attenuated mumps virus, either in monovalent form or in combination with measles and rubella (MMR) vaccines. In other embodiments, the paramyxovirus is Mirapymiga5 or Nepyramiga5, and the antigens are selected from one or more of the following proteins: fusion protein (P), glycoprotein protein (C), matrix protein (M), nucleocapsid protein (M), Large protein (I ) and phosphoprotein (P).
Рохмігідає: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з ОпПорохмігив, такого як Мапіоїа мега, в тому числі, але не обмежуючись, Магіоіа тацог та Мапіоїа тіпог.Rochmygidae: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from Rochmygidae, such as Mapioia mega, including, but not limited to, Magioia tatsog and Mapioia tipog.
Меїарпешйтомігих: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, Меїарпешйтомігив5, такий, як людський теїарпештоміги5 (ПМРУ) і пташині теїарпештоміги5 (АМРМ). У деяких варіантах втілення антигени теїарпештомігих вибираються з одного або кількох з таких білків, включаючи поверхневі білки злиття (РЕ), глікопротеїн (б) та малий гідрофобний білок (5Н), матричні білки М та М2, білки нуклеокапсида М, Р та Г. В інших варіантах втілення антигени тейарпештоміги5 включають ЕК, сі та М. У деяких варіантах втілення антигени теїарпештоміги5 також формулюються або отримуються з химерних вірусів.Meiarpeshtomygius: Viral antigens include, but are not limited to, Meiarpeshtomygius5, such as human Theiarpeshtomygius5 (PMRU) and avian Theiarpeshtomygius5 (AMRM). In some embodiments, theiarpesthomyg antigens are selected from one or more of the following proteins, including surface fusion proteins (PE), glycoprotein (b) and small hydrophobic protein (5H), matrix proteins M and M2, nucleocapsid proteins M, P, and G. B in other embodiments, the antigens of Teiarpestomig5 include EC, SI, and M. In some embodiments, antigens of Teiarpestomig5 are also formulated or derived from chimeric viruses.
Мотгбійїмігиє: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Могріймігив, такого як кір. У деяких варіантах втілення антигени МогбіПїмігиє вибираються з одного або кількох з таких білків: гемаглютинін (Н), глікопротеїн (с), фактор злиття (Р), великий білок (І), нуклеопротеїн (МР), полімеразний фосфопротеїн (Р) і матриця (М). Комерційно доступні вакцини кору включають живий ослаблений вірус кору, як правило, в комбінації з паротитом та краснухою (ММК).Motgbiyimigiye: Viral antigens include, but are not limited to those derived from Mogriyimigiy, such as measles. In some embodiments, the MogbiPimigier antigens are selected from one or more of the following proteins: hemagglutinin (H), glycoprotein (c), fusion factor (P), large protein (I), nucleoprotein (MP), polymerase phosphoprotein (P), and matrix ( M). Commercially available measles vaccines include live attenuated measles virus, usually in combination with mumps and rubella (MMR).
Рісогпамігив: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з пікорнавірусів, таких, як Епіегомігизе5, КПпіпомігизе5, Нерагпаміги5, Сагаіомігизе5 і Арпіпомігизе5. У деяких варіантах втілення антигени отримують з ентеровірусів, в той час як в інших варіантах втілення ентеровірус -Risogpamigiv: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from picornaviruses such as Epiegomiguse5, CPpipomiguse5, Neragpamiguse5, Sagaiomiguse5, and Arpipomiguse5. In some embodiments, the antigens are obtained from enteroviruses, while in other embodiments, the enterovirus is
Роїїоміги5. В інших варіантах втілення антигени отримують з риновірусів. У деяких варіантах втілення антигени формулюються в вірусоподібні частки (ВЧ).Royomigi5. In other embodiments, antigens are obtained from rhinoviruses. In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles (VPs).
Епіегомігиє: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з ентеровірусу, такого як Роїїоміги5 типу 1, 2 або 3, вірус Коксакі типу 1-22 і 24, вірус Коксакі типу 1-6, еховірус (ЕСНО)) типів 1-9, 11-27 та 29-34 та ентеровірус 68-71. У деяких варіантах втілення антигени отримують з ентеровірусів, в той час як в інших варіантах втілення ентеровірус - Роїїоміги5. У деяких варіантах втілення антигени ентеровірусів вибираються з одного або кількох з таких білків капсиду УРО, УР,Epiegomygia: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from an enterovirus, such as Remyogamy5 types 1, 2, or 3, Coxsackievirus types 1-22 and 24, Coxsackievirus types 1-6, Echovirus (ECNO)) types 1-9, 11-27 and 29-34 and enterovirus 68-71. In some embodiments, the antigens are obtained from enteroviruses, while in other embodiments, the enterovirus is Regiomigs5. In some embodiments, enterovirus antigens are selected from one or more of the following capsid proteins URO, UR,
МР2, МРЗ та МР4. Комерційно доступні вакцини проти поліомієліту включають інактивовану поліомієлітну вакцину (ІРМ) та оральну поліомієлітну вакцину (ОРМ). У деяких варіантах втілення антигени формулюються у вірусоподібні частинки.MP2, MRZ and MP4. Commercially available polio vaccines include inactivated polio vaccine (IPV) and oral polio vaccine (OPV). In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles.
Випуамігив: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Огіпобипуамігив, такого, як вірус каліфорнійського енцефаліту, РпІеброміги5, такого як вірус лихоманки Кій МаїйІеу, абоVipuamigs: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from Ohypobipuamigs, such as California encephalitis virus, RpIebromygs5, such as Chili May fever virus, or
Маїгоміги5, такого, як вірус конго-кримської геморагічної лихоманки.Maigomygi5, such as the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus.
КПіпоміги5: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з риновірусу. У деяких варіантах втілення антигени риновірусу вибираються з одного або кількох з таких білків капсиду: МРО, МР1І, МР2, МР2 та МР4. У деяких варіантах втілення антигени формулюються у вірусоподібні частки (ВЧ).KPipomig5: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from rhinovirus. In some embodiments, the rhinovirus antigens are selected from one or more of the following capsid proteins: MPO, MP1I, MP2, MP2, and MP4. In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles (VPs).
Нерагпамігих: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Нерагпамігив5, такого як, тільки як приклад, вірус гепатиту А (НАМ). Комерційно доступні вакцини НАМ включають інактивовані вакцини НАМ.Neragpamigix: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from Neragpamigiv5, such as, by way of example only, hepatitis A virus (HAV). Commercially available HAM vaccines include inactivated HAM vaccines.
Тодамігих: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Тодаміги5, такого як Кибіміги5, АІрпаміги5 або Агегіміги5. У деяких варіантах втілення антигени отримують з Кибімігив5, такого як, наприклад, вірус краснухи. У деяких варіантах втілення антигени (одаміги5 вибираються зTodamiga: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from Todamiga5, such as Kybimigha5, AIrpamigha5, or Agehimiga5. In some embodiments, the antigens are derived from Kybimigs5, such as, for example, the rubella virus. In some embodiments, antigens (adamygs5 are selected from
ЕТ, Е2, ЕЗ8, С, М5Р-1, МОРО-2, МОР-З або М5Р-4. У деяких варіантах втілення антигени (одаміги5 вибираються з Еї, Е?2 та ЕЗ. Комерційно доступні вакцини проти краснухи включають живий холодоадаптований вірус, як правило, в комбінації з вакцинами проти паротиту та кору (ММК).ET, E2, EZ8, C, M5P-1, MORO-2, MOP-Z or M5P-4. In some embodiments, the antigens are selected from Ei, E?2, and Ez. Commercially available rubella vaccines include live, cold-adapted virus, usually in combination with mumps and measles vaccines (MMVs).
Ніамімігиє: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з флавівірусів, таких як вірус кліщового енцефаліту (КЕ), вірус денге (типу 1, 2, З або 4), вірус жовтої лихоманки, вірус японського енцефаліту, вірус Куазапиг Еогеві Міги5, УУезі Міе епсерпаїйів міги5, 21. Гоці5 епсерпаїйів, вірус російського весняно-літнього енцефаліту, вірус енцефаліту Ромжаззап. У деяких варіантах втілення антигени флавівірусів вибираються з РІМ, М, С, Е, М5-1, М5-2, М526, М53, М54а, М54Б, іNiamimigye: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from flaviviruses such as tick-borne encephalitis virus (TEV), dengue virus (types 1, 2, C or 4), yellow fever virus, Japanese encephalitis virus, Quazapyg Eogevi Migi virus5, UUezi Mie epserpaiiov migi5, 21. Gotsi5 epserpaiiov, Russian spring-summer encephalitis virus, Romjazzap encephalitis virus. In some embodiments, flavivirus antigens are selected from RIM, M, C, E, M5-1, M5-2, M526, M53, M54a, M54B, and
М55. У деяких варіантах втілення антигени флавівірусів вибираються з РІМ, М і Е. Комерційно доступна вакцина ТВЕ включає інактивовані вірусні вакцини. У деяких варіантах втілення антигени формулюються у вірусоподібні частки (ВУ).M55. In some embodiments, flavivirus antigens are selected from RIM, M, and E. Commercially available TVE vaccine includes inactivated viral vaccines. In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles (VPs).
Резіїмігиє: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Ревіїміги5, такого як вірус діареї великої рогатої худоби (ВМОМ), класичної чуми свиней (С5ЕМ) або хвороби Бордера (ВОМ).Remygium: Viral antigens include, but are not limited to those derived from Remygium5, such as bovine diarrhea virus (BDMV), classical swine fever (C5EM), or Border disease (BOD).
Нерадпамігив: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Нераадпаміги5, такого як вірус гепатиту. У деяких варіантах втілення антигени Перадпаміги5 вибираються з поверхневих антигенів (Г, М їі 5), антигенів ядра (НВс, НВе). Комерційно доступні вакцини НВМ включають субодиничні вакцини, що містять білок 5 поверхневого антигену.Neradpamigiv: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from Neradpamigiv5, such as hepatitis virus. In some embodiments, Peradpamiga5 antigens are selected from surface antigens (H, M and 5), core antigens (HBc, HBe). Commercially available HVM vaccines include subunit vaccines containing surface antigen 5 protein.
Вірус гепатиту С: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з вірусу гепатиту С (НСМ). У деяких варіантах, антигени НСМ вибираються з одного або декількох з Е1, Е2,Hepatitis C virus: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from hepatitis C virus (HCV). In some embodiments, the HCM antigens are selected from one or more of E1, E2,
ЕТ/Е2, М5345 поліпротеїна, поліпротеїна М5 345-ядра, ядра, та/або пептидів з неструктурних ділянок.ET/E2, M5345 polyprotein, M5 polyprotein 345-core, core, and/or peptides from non-structural sites.
У деяких варіантах втілення антигени вірусу гепатиту С включають один або декілька з наступних:In some embodiments, hepatitis C virus antigens include one or more of the following:
НСМ ЕТ або Е2 білки, комплекси гетеродимеру Е1/Е2, білки ядра та неструктурні білки або фрагменти цих антигенів, у яких неструктурні білюи можуть бути необов'язково модифіковані для видалення ферментативної активності, але зберігають імуногенність. У деяких варіантах втілення антигени формулюються у вірусоподібні частки (ВУ).NCM ET or E2 proteins, E1/E2 heterodimer complexes, core proteins and non-structural proteins or fragments of these antigens, in which the non-structural proteins may be optionally modified to remove enzymatic activity, but retain immunogenicity. In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles (VPs).
АНавбаомігив: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з рабдовірусу, такого як Гуззаміги5 (Вірус сказу) та Мезісціоміги5 (МОМ). Антигени рабдовірусу можуть бути обрані з глікопротеїну (б), нуклеопротеїну (М), великого білку (І), неструктурних білків (М5). Комерційно доступна вакцина проти вірусу сказу включає вбитий вірус, вирощений на людських диплоїдних клітинах або клітинах легенів плоду резусу.NAvbaomigiv: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from rhabdovirus such as Guzzamigs5 (Rabies virus) and Mesesciomigs5 (MOM). Rhabdovirus antigens can be selected from glycoprotein (b), nucleoprotein (M), large protein (I), non-structural proteins (M5). Commercially available rabies vaccine includes killed virus grown on human diploid cells or rhesus fetal lung cells.
Саїісімігідає; вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Саїсімігідає, такого як вірус Норуолка, та Норуолк-подібні вірусі, такі як Нам/аїї Міги5 та Зпом/ Моишпіаїп Міги5. У деяких варіантах втілення антигени формулюються в вірусоподібні частки (ВЧ).Saiisimigidaye; viral antigens include, but are not limited to, those derived from Saisimigiidae, such as Norwalk virus, and Norwalk-like viruses, such as Nam/aii Migi5 and Zpom/Moishpiap Migi5. In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles (VPs).
Согопамігив: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з коронавірусу,Sogopamigiv: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from coronavirus,
ЗАК5, людського респіраторного коронавірусу, пташиного інфекційного бронхіту (ІВМ), вірусу мишачого гепатиту (МНУМ), і вірусу свинячого трасмісивного гастроентериту (ТОЗЕМ). У деяких варіантах втілення антигени коронавірусу вибираються з піку (5), конверту (Е), матриці (М), нуклеокапсиду (М) та глікопротеїну гемаглютиніну-естерази (НЕ). У деяких варіантах втілення корона вірусу отримують з вірусу БАК5. У деяких варіантах втілення антиген коронавірусу отримують з вірусного антигену БАК5, як описано в УМО 04/92360.ZAK5, human respiratory coronavirus, avian infectious bronchitis (AIB), murine hepatitis virus (MUV), and porcine transmissible gastroenteritis virus (TOZEM). In some embodiments, the coronavirus antigens are selected from peak (5), envelope (E), matrix (M), nucleocapsid (M), and glycoprotein hemagglutinin esterase (HE). In some variants, the embodiment of the corona virus is obtained from the BAK5 virus. In some embodiments, the coronavirus antigen is obtained from the BAK5 viral antigen, as described in UMO 04/92360.
Кеїгомігиє: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з ретровірусів, таких як Опсоміги5, І епіїмігиє або Зритаміги5. У деяких варіантах втілення антигени опсоміги5 отримують з НТІМ-1, НТІ У-2 або НТІ М-5. У деяких варіантах втілення антигени лентивірус отримують з ВІЛ-1ї або ВІЛ-2. У деяких варіантах втілення антигени отримують з підтипів ВІЛ-1 (або монофілетичні таксони), в тому числі, але не обмежуючись, підтипів ВІЛ-1їЇ (або монофілетичні таксони), В, С, 0, Е, 0, Н, У, К, 0. В інших варіантах втілення антигени отримують з ВІЛ-1 циркулюючих рекомбінантних форм (СЕРЕ), в тому числі, але не обмежуючись, А/В, А/Е, А/6б, А/5/ і т. д. У деяких варіантах втілення антигени ретровірусу вибираються з дад, рої, епу, ах, їаї, гех, гем, пеї, мії, мри, та мрг. У деяких варіантах втілення антигени ВІЛ вибираються з дад (р24дад та роб5дад), ЕММ (ор160 та о9р41), рої, їаї, пеї, гем мри, мінібілків, (бажано Р5О5 дад та дрі40м видалення). У деяких варіантах втілення антигени ВІЛ отримують з одного або декількох з наступних штамів: НіІМиь, НіІМееєг, НІМі ду,Keigomygium: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from retroviruses, such as Opsomigy5, I epimygium, or Zritamigy5. In some embodiments, the opsomyg5 antigens are obtained from NTIM-1, NTI U-2, or NTI M-5. In some embodiments, lentivirus antigens are derived from HIV-1 or HIV-2. In some embodiments, the antigens are derived from HIV-1 subtypes (or monophyletic taxa), including, but not limited to, HIV-1 subtypes (or monophyletic taxa), B, C, 0, E, 0, H, U, K , 0. In other embodiments, antigens are obtained from HIV-1 circulating recombinant forms (SERE), including, but not limited to, A/B, A/E, A/6b, A/5/, etc. In in some embodiments, the retrovirus antigens are selected from dad, roi, epu, ah, yai, geh, hem, pei, mii, mry, and mrg. In some embodiments, HIV antigens are selected from dad (p24dad and rob5dad), EMM (or160 and o9p41), roi, yai, pei, hem mra, miniproteins, (preferably P5O5 dad and dr40m deletion). In some embodiments, HIV antigens are obtained from one or more of the following strains: NiIMy, NiIMeeeg, NIMi du,
НІМіл, НІМмм, НІМ-Тсмг2з5, НІМ-Това, НІМ-Т5етв2, НІМ-Ттуї, НІМ-Тму«. У деяких варіантах втілення антигени отримують з ендогенних людських ретровірусів, у тому числі, але не обмежуючись, НЕКМ-К ("старий"NIMil, NIMmm, NIM-Tsmg2z5, NIM-Tova, NIM-T5etv2, NIM-Ttui, NIM-Tmu«. In some embodiments, the antigens are derived from endogenous human retroviruses, including, but not limited to, NEKM-K ("old"
НЕВУ-К та "новий" НЕКУ-К).NEVU-K and "new" NEKU-K).
Кеомігих: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з реовірусів, таких якCheomigich: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from reoviruses such as
Огіпогеоміги5, Коїаміги5, Огбрімігих, або СойНіміги5. У деяких варіантах втілення антигени реовірусів вибираються із структурних білків А1, 2, АЗ, Мт, нг, 01, 02, або 03, або неструктурних оМ5 білків, НМ5, або 015. У деяких варіантах втілення антигени реовірусів отримують з ротавірусу. У деяких варіантах втілення антигени ротавірусів вибираються з МР1, МР2, МРЗ, МРА (або розщепленого продукту УР5 таOgipogeomigi5, Koiamigi5, Ogbrimigih, or SoiNimigi5. In some embodiments, reovirus antigens are selected from structural proteins A1, 2, AZ, Mt, ng, 01, 02, or 03, or non-structural oM5 proteins, НМ5, or 015. In some embodiments, reovirus antigens are obtained from rotavirus. In some embodiments, the rotavirus antigens are selected from MP1, MP2, MPR, MPA (or a cleaved product of UR5 and
МР8), МР 1, МРб, М5РЗ, М5Р2, МР7, МЗРА або М5Р5. У деяких варіантах втілення антигени ротавірусів включають УРА (або розщепленого продукту МР5 і МР8), та МР7.MP8), MP1, MPb, M5P3, M5P2, MP7, MZRA or M5P5. In some embodiments, rotavirus antigens include URA (or a split product of MP5 and MP8), and MP7.
Рагмоміги5: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з парвовірусу, такого як Парвовірус В19. У деяких варіантах втілення антигени парвовірусу вибираються з МР-1, Ур-Raghmomyg5: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from a parvovirus such as Parvovirus B19. In some embodiments, parvovirus antigens are selected from MP-1, Ur-
2, МР-З, М5-1 і М5-2. У деяких варіантах втілення антиген парвовіруу - капсид білку МР1 або МР-2. У деяких варіантах втілення антигени формулюються в вірусоподібні частки (ВЧ).2, MR-Z, M5-1 and M5-2. In some embodiments, the parvovirus antigen is the MP1 or MP-2 protein capsid. In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles (VPs).
Дельта вірус гепатиту (НОМ): вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані зHepatitis delta virus (DHV): Viral antigens include, but are not limited to, those derived from
НОМ, зокрема, б-антигену з НОМ.NOM, in particular, b-antigen with NOM.
Вірус гепатиту Е (НЕМ): вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з НЕМ.Hepatitis E virus (HEM): Viral antigens include, but are not limited to, those derived from HEM.
Вірус гепатиту б (НОМ): вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з нам.Hepatitis B virus (HBV): viral antigens include, but are not limited to, those obtained from us.
Людський вірус герпесу: вірусні антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з людського вірусу герпесу, такі як, тільки як приклад, віруси простого герпесу (ВПГ),, вірус вітряної віспи (МАМ), вірус Епштейна-Барра (ВЕБ), цитомегаловірус (ЦМВ), людський герпевірус 6 (ННУб), людський герпевірус 7 (ННМ7), та людський герпевірус 8 (ННМ8). У деяких варіантах втілення антигени людського герпевірусу обираються з негайно ранніх білків (с), ранніх білків (В), і пізніх білків (у). У деяких варіантах білків антигени НЗ5М отримують з штамів Н5М-1 і Н5МУ-2. У деяких варіантах втілення антигени НЗМ вибираються з глікопротеїнів 98, д9С, д90 і ОН, гібридного білку (ГБ), або імунних білків бігства (9С, 9Е або 9). У деяких варіантах втілення антигени МАМ вибираються з білків ядра, нуклеокапсида, оболонки або конверта. Жива атенуйована вакцина МАМ є комерційно доступною. У деяких варіантах втілення ЕВМ антигени вибираються з білків раннього антигену (ЕА), антигену вірусного капсиду (МСА) та глікопротеїнів мембранного антигену (МА). У деяких варіантах втілення антигени ЦМВ вибираються з білків капсиду, глікопротеїнів оболонки (таких, як В та ОН), та білків оболонки. В інших варіантах втілення антигени ЦМВ можуть бути вибрані з одного або кількох з таких білків: ррб5, ІЕТ, оВ, 90, 9Н, ої, ОМ, ОМ, 90, О-128, 01129, 901130, 01150, 01131, 033, ШІ 78, 0527, 528, ВІ 5А, ВІ 6, ВІ 10, ВІ 11, ВІ 12, ВІ 13, 011, 012, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 0110, 0111, 0114,Human Herpes Virus: Viral antigens include, but are not limited to, those derived from human herpes virus, such as, by way of example only, herpes simplex virus (HSV), varicella virus (VVV), Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus ( CMV), human herpesvirus 6 (HHV), human herpesvirus 7 (HHV7), and human herpesvirus 8 (HHV8). In some embodiments, human herpesvirus antigens are selected from immediate early proteins (c), early proteins (B), and late proteins (y). In some variants of the proteins, the НЗ5М antigens are obtained from the Н5М-1 and Н5МУ-2 strains. In some embodiments, the antigens of NZM are selected from glycoproteins 98, d9C, d90 and OH, hybrid protein (GB), or immune escape proteins (9C, 9E or 9). In some embodiments, MAM antigens are selected from core, nucleocapsid, envelope, or envelope proteins. A live attenuated MAM vaccine is commercially available. In some embodiments of EVM, antigens are selected from early antigen (EA), viral capsid antigen (MCA) and membrane antigen (MA) glycoproteins. In some embodiments, CMV antigens are selected from capsid proteins, envelope glycoproteins (such as B and OH), and envelope proteins. In other embodiments, CMV antigens can be selected from one or more of the following proteins: ррб5, IET, оВ, 90, 9Н, ой, ОМ, ОМ, 90, О-128, 01129, 901130, 01150, 01131, 033, SH 78, 0527, 528, VI 5A, VI 6, VI 10, VI 11, VI 12, VI 13, 011, 012, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 0110, 0111, 0114,
ПЇ15А, Ш1 16, 0117, 0118, 01І22А, 0138, 0140, ОГАТА, 0142, 01116, 01119, 01120, 01121, ШІ 124, 182, 0Ї147А, 01148, 01142, ШІ 144, 01141, 01140, 01135, 01136, 01138, 01139, 01133, ШІ 135,Py15a, Sh1 16, 0117, 0118, 01I22A, 0138, 0140, Ogata, 0142, 01116, 01119, 01120, 01121, AI 124, 182, 0i147a, 01148, 01142, 0113, 0114 , 01139, 01133, AI 135,
ШИ 148А, 011488, 01 148С, 011480, 0052, 0053, 0056, 0057, 0058, 0059, 0510, 00511, 0512, 00513, 0514, 0515, 0516, 00517, 0518, 00519, 00520, 00521, 0529, 0530 та О5З4А. Антигени ЦМВ можуть бути також злиттям одного або кількох білків ЦМВ, таких як, тільки як приклад, ррб5ЛЕ! (Кеар 6ї аї., Массіпе (2007) 25:7441-7449). У деяких варіантах втілення антигени формулюються у вірусоподібні частки (ВЧ).Shi 148A, 011488, 01 148C, 011480, 0052, 0053, 0056, 0057, 0058, 0059, 0510, 00511, 0512, 00513, 0514, 0514, 0515, 0516, 0051, 515 O5Z4A. CMV antigens can also be fusions of one or more CMV proteins, such as, by way of example only, rrb5LE! (Kear 6th ai., Massipe (2007) 25:7441-7449). In some embodiments, antigens are formulated into virus-like particles (VPs).
Раромамігизе5: Антигени включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Раромамігизев5, таких як Рарійотамігизе5 та РоїЇуотамігизе5. У деяких варіантах втілення папіломавіруси включають ВПЛ серотипів 1, 2,4,5,6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, А7, 51, 57, 58, 63 і 65. У деяких варіантах втілення антигени ВПЛ отримують з серотипів 6, 11, 16 або 18. У деяких варіантах втілення антигениRaromamigize5: Antigens include, but are not limited to, those derived from Raromamigize5, such as Rariotamigize5 and RoiYuotamigize5. In some embodiments, papillomaviruses include HPV serotypes 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, A7, 51, 57, 58, 63, and 65. In some embodiments, HPV antigens are obtained from serotypes 6, 11, 16, or 18. In some embodiments, antigens
ВПЛ вибираються з білків капсиду (1) та (12), або Е1-Е7, або злиття його. У деяких варіантах втілення антигени ВПЛ формулюються у вірусоподібні частки (ВЧ). У деяких варіантах втілення вірусиHPVs are selected from capsid proteins (1) and (12), or E1-E7, or their fusion. In some embodiments, HPV antigens are formulated into virus-like particles (VPs). In some embodiments, viruses
Роїуотуаміги5 включають ВК вірус і УК вірус. У деяких варіантах втілення антигени Роїуотаміги5 вибираються з УР1, МР2 та МРЗ.Roiutoamigs5 include VC virus and UK virus. In some embodiments, the Roiotamig5 antigens are selected from UR1, MP2, and MRZ.
Адепомігиз: Антигени включають отримані з аденовірусу. У деяких варіантах втілення антигени аденовірусу отримують з аденовірусу серотипу 36 (Аа-36). У деяких варіантах втілення антиген отримують з послідовності білку або пептиду, що кодує Аа-36 білок оболонки або його фрагмент (МО 2007/120362).Adepomigiz: Antigens include those derived from adenovirus. In some embodiments, adenovirus antigens are derived from adenovirus serotype 36 (Aa-36). In some embodiments, the antigen is obtained from the sequence of the protein or peptide encoding the Aa-36 envelope protein or its fragment (MO 2007/120362).
Далі пропонуються антигени, композиції, методи та мікроби, включені у Массіпе5, 4? Едайоп (Ріоїкіп апа Огепвівїп єд. 2004); Меадіса! Місгобіооду 4 Еайоп (Митау еї аї. єд. 2002); Мігоіоду, За Еайіоп (МУ.К. УокіїкК ей. 1988); Еипаатенпіа! Мігоїоду, 2пй4 Еайіоп (В.М. Рієїй5 апа О.М. Кпіре, ед5. 1991), які передбачені у комбінації з імуногенними композиціями, передбаченими авторами.Next, the antigens, compositions, methods and microbes included in Massipe5, 4? Edayop (Rioikip apa Ogepvivip unit. 2004); Meadis! Misgobioodu 4 Eayop (Mitau ei ai. ed. 2002); Migoiodu, Za Eaiiop (MU.K. UokiiK ey. 1988); Eipaatenpia! Migoiodu, 2p4 Eaiiop (V.M. Riei5 apa O.M. Kpire, ed5. 1991), which are provided in combination with immunogenic compositions provided by the authors.
Грибкові антигениFungal antigens
Грибкові антигени для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, отримані з одного або декількох грибів, зазначених нижче.Fungal antigens for use in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, those derived from one or more of the fungi listed below.
Грибкові антигени отримують з Юегтайорпуїйех5, включаючи: Ерідепторнуїп ЯПоссивит,Fungal antigens are obtained from Yuegtayorpuyeh5, including: Erideptornuipp YaPossyvit,
Містозрогит ашйдоціпі, Містозрогит сапів, Містозрогит аівіойит, Містозрогит едиіпит, Містозрогит дурзит, Містозрогит папит, Гііспорпуюп сопсепігісцт, ГПіспорпуюп едиіпит, Тііспорнуюп даїпає,Mystosrogyt aschydocypi, Mystosrogyt sapiv, Mystosrogyt aivioyit, Mystosrogyt ediipit, Mystosrogyt dursite, Mystosrogyt papit, Hyisporpuyup sopsepigisct, GPisporpuyup ediipit, Tiispornuyup daipae,
Тиспорпуюп дурзеит, Піспорпуюп теодпіпі, Піспорпуюп тепіадгорнуїез, Піспорпуюп диїпсКеапит,Tysporpuyup durzeit, Pisporpuyup teodpipi, Pisporpuyup tepiadhornuiez, Pisporpuyup diipsKeapite,
Тиспорпуюп гибгит, Тііспорпуюп 5споепівїпі, Тиіспорнпуюп їопзигап5, Піспорпуїп метисо5ит, Т. метисовит маг. аірит, маг. дівсоїде5, маг. оспгасейт, Тіиіспорнуїоп міоїасеит, та/або ТгіспорнуїюпTisporpuyup hybgite, Tiisporpuyup 5spoepivipi, Tiispornpuyup iopzygap5, Pisporpuyp metiso5it, T. metisovyt mag. airit, mag. divsoide5, mag. ospgaseit, Tiispornuiop myoiaseit, and/or Tiispornuiup
Тамітотте; таTamitotte; and
Грибкові патогени отримані з Азрегоїи5 Титіда5, Азрегайшв Памив, Аврегоїи5 підег, Аврегойи5 підшатп5, Аврегдйиє ієтеийв, Аврегдійй5 5удомі, АврегайШе ПШамаїш5, Аврегдйи5 діаийсив,Fungal pathogens obtained from Azregoii5 Titida5, Azreghaishv Pamiv, Avregoii5 podeg, Avregoii5 podshatp5, Avregdiyi ieteiyv, Avregdiyi5 5udomi, AvregaiShe PShamaish5, Avregdiyi5 diaysiv,
Віазіозспіготусе5 саріацв, Сапаїда аїрісап5, Сапаїда епоїазе, Сапаїда ігорісаї5, Сапаїда діабгайа,Viaziozspigotuse5 sariatsv, Sapaida airisap5, Sapaida epoiaze, Sapaida igorisai5, Sapaida diabgaia,
Сапаїда Кгизвї, Сапаїда рагарзіові5, Сапаїда з5ієПаюідєа, Сапаїда Кизвї, Сапаїда рагаКмузві, СапаїдаSapaida Kgizvi, Sapaida ragarziovi5, Sapaida z5iePayuidea, Sapaida Kizvi, Sapaida ragaKmuzvi, Sapaida
Інзйапіає, Сапаїда рзепйдоїгорісаїї5, Сапаїда дийПенптопаї, Сіадозрогішт саїтіопії, Соссідіоїдев іттійв,Inzyapiae, Sapaida rzepydoihorisaii5, Sapaida diyPenptopai, Siadozrogisht saitiopii, Sossidioidev ittiyv,
Віазіотусевз аептаїйаів, Стуріососсив пеоїоптап5, Стеойіспит сіамайшт, Нівіюоріазта сарзшают,Viaziotusevs aeptaiiv, Sturiosossiv peoioptap5, Steoiispit siamaisht, Niviyuoriazta sarzshayut,
КіІебзієІа рпеитопіає, Місгозрогідіа, Епсернаійогооп зврр., беріайа іпіввііпайв апа Епіегосуї02оопKiIebzieIa rpeitopiae, Misgozrogidia, Epsernaiyogoop zvrr., beriaia ipivviipayv apa Epiegosui02oop
Біепеиві; Ше Іез5 соттоп аге Вгаснпіоїа 5рр, Місгозрогідішт 5рр., Мозета 5рр., Рівівюрнога 5рр.,Biepeivy; She Iez5 sottop age Vgasnpioia 5yr, Misgozrogidisht 5yr., Mozeta 5yr., Rivivyurnoga 5yr.,
Тгаспірієїворпога 5рр., Мійаїпта 5рр Рагасоссідіоідев5 Бгавійеп5ві5, Рпеитосувіїв саїіпії, Руїйіштп іпвідіовит, Ріугозрогит омаїє, Заспаготусе5 сегемізає, Засспаготусев бБошіагії, Засспаготусев ротре, Зседоврогішт аріозрегит, брогоїнгіх в5есНепекії, Тиіспозрогоп беїдеїї, Тохоріазта допаії,Tgaspiriyeivorpoga 5rr., Miiaipta 5rr Ragasossidioidev5 Bgaviyep5vi5, Rpeitosuviiv saiipii, Ruiyishtp ipvidiovit, Riugozrogyt omaie, Zasspagotuse5 segemizaye, Zasspagotusev bBoshiagii, Zasspagotuseviii rotre, Zsedovrogisht ariozregitii, Todepekhorihi, v5isNerogopii
Репісіїїшт тагпейеї, Маїаззеліа 5рр., Гопзесавєа 5рр., Мапдієїїа 5рр., Зрогоїйгіх врр., Вазідіороїш5 5рр.,Repisiyisht tagpeyei, Maiazzelia 5yr., Gopsesaviea 5yr., Mapdiyeia 5yr., Zrogoyigih yr., Vazidioroish5 yr.,
Сопідіороїш5 5рр., ВпПігорив 5рр, Мисог врр, Абзідіа 5рр, Мопіегеї!а 5рр, Сиппіпдапатеїйа 5рр, Ззакзепаєа 5рр., АМПетаїіа 5рр, Сигуціата 5рр, НеІтіпіпозрогійт рр, Ризагійт 5рр, Азрегайш5 зрр, РепісйШіит врр,Sopidioroish5 5yr., VpPigoriv 5yr., Mysog vrr.
Мопоїїпіа рр, ВНігосіопіа 5рр, Раесіотусез 5рр, Рійотусез 5рр, та Сіадозрогпит з5рр.Mopoiippia rr, VNigosiopia 5rr, Raesiotusez 5rr, Riotusez 5rr, and Siadozrogpit z5rr.
У деяких варіантах втілення спосіб отримання грибкових антигенів включає в себе спосіб, в якому солюбілізірована фракція вилучається та відокремлюється від нерозчинної фракції, отриманої з грибкових клітин, у яких клітинна стінка була істотно видалені або, принаймні частково видалені, яка відрізняється тим, що процес включає наступні стадії: отримання живих грибкових клітин, отримання грибкової клітини, в яких клітинна стінка була істотно видалена або, принаймні частково видалена; розрив грибкової клітини, де клітинна стінка була істотно видалена або, принаймні частково видалена, отримання нерозчинної фракції, а також вилучення та розділення солюбілізірованної фракції та нерозчинної фракції.In some embodiments, the method of obtaining fungal antigens includes a method in which the solubilized fraction is extracted and separated from the insoluble fraction obtained from fungal cells in which the cell wall has been substantially removed or at least partially removed, which is characterized in that the process includes the following stages: production of live fungal cells, production of fungal cells in which the cell wall has been substantially removed or at least partially removed; disrupting the fungal cell, where the cell wall has been substantially removed or at least partially removed, obtaining the insoluble fraction, and extracting and separating the solubilized fraction and the insoluble fraction.
Протозойні антигени/патогениProtozoan antigens/pathogens
Протозойні антигени/патогени для використання в імуногенних композиціях, описаних авторами, включають, не обмежуючись наведеними, отримані з одного або більше з таких найпростіших:Protozoan antigens/pathogens for use in the immunogenic compositions described by the authors include, but are not limited to, those derived from one or more of the following protozoa:
Епіатоебва ПНізію|уїїса, Сіагаїіа Іатбрії, Сгуріозрогідічт рагушт, Сусіозрога сауаїйапепвіх та Тохоріазта.Epiatoebva Pniziyu|uiysa, Siagaiia Iatbrii, Sguriozrogidicht ragusht, Susiozroga sauaiiapepvih and Tochoriazta.
Рослинні антигени/патогениPlant antigens/pathogens
Рослинні антигени/патогени для використання в імуногенних композиціях, запропонованих авторами, включають, не обмежуючись наведеними, отримані з Вісіпиє соттипів.Plant antigens/pathogens for use in the immunogenic compositions proposed by the authors include, but are not limited to, those obtained from Vysipye sottypes.
ЗТО АнтигениTTO Antigens
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, запропоновані авторами, включають один або кілька антигенів, отриманих з захворювань, що передаються статевим шляхом (ЗПСШ). У деяких варіантах втілення такі антигени забезпечують профілактику для таких ЗПСШ, як хламідіоз, генітальний герпес, гепатит (наприклад, НСМ), генітальні бородавки, гонорея, сифіліс та/або м'який шанкр. В інших варіантах втілення такі антигени забезпечують терапію для таких ЗПСШ, як хламідіоз, генітальний герпес, гепатит (наприклад, НСМ), генітальні бородавки, гонорея, сифіліс та/або м'який шанкр. Такі антигени отримують з одного або декількох вірусних або бактеріальних ЗПСШ. У деяких варіантах втілення вірусні антигени ЗПСШ отримують з ВІЛ, вірусу простого герпесу (ВПГ-1 та ВПГ-2), вірусу папіломи людини (ВПЛ) та гепатиту (НСМ). У деяких варіантах втілення бактеріальні антигениIn some embodiments, the immunogenic compositions proposed by the authors include one or more antigens derived from sexually transmitted diseases (STDs). In some embodiments, such antigens provide prophylaxis for STDs such as chlamydia, genital herpes, hepatitis (eg, HSM), genital warts, gonorrhea, syphilis, and/or chancre. In other embodiments, such antigens provide therapy for STDs such as chlamydia, genital herpes, hepatitis (eg, HSM), genital warts, gonorrhea, syphilis, and/or chancre. Such antigens are obtained from one or more viral or bacterial STDs. In some embodiments, STD viral antigens are derived from HIV, herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2), human papillomavirus (HPV), and hepatitis (HCV). In some embodiments, bacterial antigens
ЗПСШ отримують з Меїізетіа допотпоєає, Спіатуаіа мМаспотаїй5, Ттеропета раїйдит, Наєеторніи5 дистгеуї, Е. соїї, та 5ігеріососси5 адаіасіає. Приклади конкретних антигенів, отриманих з цих патогенів, описані вище.STDs are obtained from Meiizetia dopotpoeae, Spiatuaea mMaspotaeae5, Tteropeta radiida, Naetorniae5 distgeui, E. soii, and 5igeriosossia5 adaiasiae. Examples of specific antigens derived from these pathogens are described above.
Респіраторні антигениRespiratory antigens
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, запропоновані авторами, включають один або кілька антигенів, отриманих з патогену, який викликає респіраторні захворювання. Тільки як приклад, такі респіраторні антигени отримують з респіраторних вірусів, таких як Огпіпотухомігизев5 (грип),In some embodiments, the immunogenic compositions proposed by the authors include one or more antigens derived from a pathogen that causes respiratory diseases. By way of example only, such respiratory antigens are derived from respiratory viruses such as Ogpipotukhomigizev5 (influenza),
Рпешитоміги5 (КМ), Рагатухоміги5 (РІМ), Могрійміги5 (кір), Тодаміги5 (краснуха), МАМ та Согопаміги5 (ЗАК5). У деяких варіантах втілення респіраторні антигени отримують з бактерій, що викликають респіраторні захворювання, такі як, тільки як приклад, Згеріососсиз рпештопіає, Рзєеидотопав5 аєгидіпоза, ВогаеєїєїЇа репивзвзіз, Мусобрасієгішт Шбрегсціовії, Мусоріаєта рпеитопіає, Спіатуаіа рпештопіає, Васіїш5 апіпгасі5, та Могахеїіа саїаттаїй5. Приклади конкретних антигенів, отриманих з цих патогенів, описані вище.Rpeshitomigi5 (KM), Ragatukhomigi5 (RIM), Mogriimigi5 (measles), Todamigi5 (rubella), MAM and Sogopamigi5 (ZAK5). In some embodiments, the respiratory antigens are obtained from bacteria that cause respiratory diseases, such as, by way of example only, Zgeriosossis rpeshtopiae, Rzeeidotopav5 aegidiposa, VogaeeyeiYia repivzvziz, Musobrasiegist Schbregsciovia, Musoriayeta rpeitopiae, Spiatuaia rpeshtopiae, Vasiish5 apiphagasi5, and Mogataheiia5 sai. Examples of specific antigens derived from these pathogens are described above.
Антигени педіатричної вакциниPediatric vaccine antigens
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, запропоновані авторами, включають один або кілька антигенів, що підходять для використання у педіатричних пацієнтів. Педіатричні пацієнти, як правило, молодші 3-х років, або молодші 2 років, або молодші 1 року. Дитячі антигени вводяться кілька разів протягом 6 місяців, 1, 2 або З років. Педіатричні антигени отримують з вірусів, які можуть бути націлені на педіатричну популяцію, та/або вірусів, для яких педіатрична популяція чутлива до інфекції. Педіатричні вірусні антигени, включають, не обмежуючись наведеними, антигени, отримані з одного або декількох з Огіпотухоміги5 (грип), Рпештоміги5 (К5М), Рагатухоміги5 (РІМ і свинка),In some embodiments, the immunogenic compositions proposed by the authors include one or more antigens suitable for use in pediatric patients. Pediatric patients are usually under 3 years of age, or under 2 years of age, or under 1 year of age. Children's antigens are administered several times during 6 months, 1, 2 or 3 years. Pediatric antigens are derived from viruses that may target the pediatric population and/or viruses for which the pediatric population is susceptible to infection. Pediatric viral antigens include, but are not limited to, antigens derived from one or more of Ogipotuhomyga5 (influenza), Rpeshtomigya5 (K5M), Ragatuhomigya5 (RIM and mumps),
Могрійміги5 (кір), Тодамігиз (краснуха), Епіегоміги5 (поліомієліт), НВМ, Согопамігиз (ЗАК5) та вірусу вітряної віспи (МАМ), вірусу Епштейна-Барра (ЕВМ). Педіатричні бактеріальні антигени включають антигени, отримані з одного або декількох з Бігеріососсив рпешйтопіає, Меїбвзепа тепіпойідев, зпгеріососсив руодепез (стрептокок групи А), Могахеїа саїаІтнаїї5, ВогаєїєПа репивзвзів, тарпуіососсив айгейв, СіозійаіШт іеїапі (правець), Согпупебасієгійт аірпінетіає (дифтерія), Наеторнпіив іп'Пнепгає В (НІ), Рзепдотопавх аєгидіпоза, бЗігеріососсив адаїасііає (стрептокок групи В), та Е. соїї. Приклади конкретних антигенів, отриманих з цих патогенів, описані вище.Mogriymigi5 (measles), Todamigiz (rubella), Epiegomigiz5 (poliomyelitis), NVM, Sogopamigiz (ZAK5) and varicella virus (MAM), Epstein-Barr virus (EBV). Pediatric bacterial antigens include antigens derived from one or more of Bigeriosossiv rpeshytopiae, Meibvzepa tepipoidev, Zpgeriosossiv ruodepez (group A streptococcus), Mogaheia syaItnaiyi5, VogaeiyePa repivzivziv, Tarpuiosossiv igeiv, SioziaiSht ieiapi (tetanus), Sogpupebasiegiaeit Naip'eto afterivyeti, Pnepgae B (NO), Rzepdotopavh aegydiposa, bZigeriosossiv adaiasiae (group B streptococcus), and E. soii. Examples of specific antigens derived from these pathogens are described above.
Антигени, що підходять для використання у літніх або ослаблених осібAntigens suitable for use in elderly or debilitated individuals
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, запропоновані авторами, включають один або кілька антигенів, що підходять для використання у літніх або ослаблених осіб. Такі люди, можливо, повинні бути вакциновані більш часто, більш високими дозами або ад'ювантними композиціями для поліпшення їх імунної відповіді на цільові антигени. Антигени, які призначені для використання у літніх або ослаблених осіб, включають антигени, отримані з одного або кількох з таких збудників: Меівзегіа тепіпойіде5, бігеріососсиз рпейтопіає, Зігеріососсиз руодепев (Стор А 5ігеріососсив), Могахеїйа сайатнаїйв5, Вогаєївейа репиввзів, єарпуіососсив ацйгеи5, еїарпуіососсив ерідептів, Сіовтідійт іеїапі (правець), Согпуперасієгішт аїрпінегіає (дифтерія), Наєторпійшв іпбіиеплає В (НІір), Рзепдотопав аегидіпоза, І едіопеПа рпешиторнпіїа, бігеріюсоссиз адаїасійіає (стрептокок групи В), Епіегососсиз Таесаї в,In some embodiments, the immunogenic compositions proposed by the authors include one or more antigens suitable for use in elderly or debilitated individuals. Such people may need to be vaccinated more frequently, with higher doses, or with adjuvant formulations to improve their immune response to target antigens. Antigens that are intended for use in elderly or debilitated individuals include antigens derived from one or more of the following pathogens: Meivzegia tepipoide5, Bigheriosossis rpeitopiae, Zigeriosossis ruodepev (Page A 5igeriosossiv), Mogaheiia sayatnaiiv5, Vogaeiveia repivvziv, earpuiosossiv acygei5, eiarpuiosiossiv erideptiv, Siovtidiyt ieiapi (tetanus), Sogpuperasiegisht airpinegiae (diphtheria), Naetorpiishv ipbiieplae B (NIir), Rzepdotopav aegidiposis, I ediopePa rpeshitornpiia, bigeriusossis adaiasiiae (group B streptococcus), Epiegososis Taesai in,
Неїїсорасіег руїогі, Спіатуайа рпештопіає, Огіпотухоміги5 (грип), Рпештоміги5 (КМ), Рагатухоміги5 (РІМ та паротит), Могбіййміги5 (кір), Тодаміги5 (краснуха), Епіегоміги5 (роїїо), НВМУ, Согопамігиз5 (ЗАНВ5),Neiissorasieg ruiogi, Spiatuaia rpeshtopiae, Ogipotuhomigi5 (influenza), Rpeshtomigi5 (CM), Ragatukhomigi5 (RUM and parotitis), Mogbiiymigi5 (measles), Todamigi5 (rubella), Epiegomigi5 (roiio), NVMU, Sogopamigiz5 (ZANV5),
МапсейПа-2о5іег міги5 (МАМ), вірус Епштейна-Барра (ЕВУМ), цитомегаловірус (СММ). Приклади конкретних антигенів, отриманих з цих патогенів, описані вище.MapseyPa-2o5ieg migi5 (MAM), Epstein-Barr virus (EBUM), cytomegalovirus (CMM). Examples of specific antigens derived from these pathogens are described above.
Антигени, що підходять для використання у вакцинах для підлітківAntigens suitable for use in adolescent vaccines
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, запропоновані авторами, включають один або кілька антигенів, що підходять для використання у підліткових пацієнтів. Підлітки потребують бустерної дози раніше введеного педіатричного антигену. Педіатричні антигени, які придатні для використання у підлітків, описані вище. Крім того, підлітки орієнтовані на отримання антигенів, отриманих зі збудників ЗПСШ з метою забезпечення захисного або терапевтичного імунітету до початку сексуальної активності. Антигени ЗПСШ, які придатні для використання у підлітків, описані вище.In some embodiments, the immunogenic compositions proposed by the authors include one or more antigens suitable for use in adolescent patients. Adolescents need a booster dose of a previously administered pediatric antigen. Pediatric antigens that are suitable for use in adolescents are described above. In addition, adolescents are focused on receiving antigens derived from STD pathogens in order to provide protective or therapeutic immunity before the onset of sexual activity. STD antigens that are suitable for use in adolescents are described above.
Пухлинні антигениTumor antigens
У деяких варіантах втілення пухлинний антиген або раковий антиген використовується у комбінації з імуногенними композиціями, передбаченими авторами. У деяких варіантах втілення пухлинні антигени є пептид-вмісними пухлинними антигенами, такими як поліпептидний пухлинний антиген або глікопротеїновий пухлинний антиген. У деяких варіантах втілення пухлинний антиген - сахарид- вмісний пухлинний антиген, такий як гліколіпідний пухлинний антиген або гангліозидний пухлинний антиген. У деяких варіантах втілення пухлинний антиген - полінуклеотид-вмісний пухлинний антиген, що експресує поліпептид-вмісний пухлинний антиген, наприклад, конструкт РНК вектора або конструктIn some embodiments, the tumor antigen or cancer antigen is used in combination with the immunogenic compositions provided by the authors. In some embodiments, the tumor antigens are peptide-containing tumor antigens, such as a polypeptide tumor antigen or a glycoprotein tumor antigen. In some embodiments, the tumor antigen is a saccharide-containing tumor antigen, such as a glycolipid tumor antigen or a ganglioside tumor antigen. In some embodiments, the tumor antigen is a polynucleotide-containing tumor antigen expressing a polypeptide-containing tumor antigen, for example, a vector RNA construct or a construct
ДНК вектора, такі як ДНК плазміди.vector DNA, such as plasmid DNA.
Пухлинні антигени, що підходять для використання в комбінації з імуногенними композиціями, описаними авторами, охоплюють широкий спектр молекул, таких як (а) поліпептид-вмісні пухлинні антигени, у тому числі поліпептиди (що можуть складатися, наприклад, з 8-20 амінокислот у довжину, хоча довжини поза цього діапазону є поширеними), ліпополіпептиди та глікопротеїни, (Б) моносахарид-вмісні пухлинні антигени, у тому числі полі-сахариди, муцин, гангліозид, гліколіпіди та глікопротеїди, та (с) полінуклеотиди, які експресують антигенні поліпептиди.Tumor antigens suitable for use in combination with the immunogenic compositions described by the authors encompass a wide range of molecules such as (a) polypeptide-containing tumor antigens, including polypeptides (which may be, for example, 8-20 amino acids in length , although lengths outside this range are common), lipoproteins and glycoproteins, (b) monosaccharide-containing tumor antigens, including polysaccharides, mucin, ganglioside, glycolipids, and glycoproteins, and (c) polynucleotides that express antigenic polypeptides.
У деяких варіантах втілення пухлинні антигени являють собою, наприклад, (а) повнорозмірні молекули, пов'язані з раковими клітинами, (б) гомологи та змінені форми одного й того ж, в тому числі молекул з видаленими, доданими і/або заміненими частинами, та (с) фрагменти одного й того ж. У деяких варіантах втілення пухлинні антигени представлені в рекомбінантній формі. У деяких варіантах втілення пухлинні антигени включають, наприклад, клас І-обмежені антигени, що розпізнаються СО8-- лімфоцитами, або класу ІП-обмежені антигени, що розпізнаються СО4 я лімфоцитами.In some embodiments, tumor antigens are, for example, (a) full-length molecules associated with cancer cells, (b) homologues and altered forms of the same, including molecules with deleted, added and/or substituted parts, and (c) fragments of the same. In some embodiments, tumor antigens are presented in recombinant form. In some embodiments, tumor antigens include, for example, class I-restricted antigens recognized by CO8 lymphocytes, or class IP-restricted antigens recognized by CO4 lymphocytes.
У деяких варіантах втілення пухлинні антигени, включають, не обмежуючись наведеними, (а) антигени раку яєчка, такі як ММ-Е5О-1, 5552, ЗОРІ, а також поліпептиди родини КАСЕ, ВАСЕ, САСЕ та МАСЕ, наприклад, САСЕ-1, САСЕ-2, МАСЕ-1, МАСЕ-2, МАСЕ-3, МАСЕ-4, МАСЕ-5, МАСЕ-6, таIn some embodiments, tumor antigens include, but are not limited to, (a) testicular cancer antigens, such as MM-E5O-1, 5552, ZORI, as well as polypeptides of the CACE, BACE, CACE, and MACE family, e.g., CACE-1, ACE-2, ACE-1, ACE-2, ACE-3, ACE-4, ACE-5, ACE-6, and
МАСЕ-12 (які можуть бути використані, наприклад, для лікування меланоми, легенів, голови та шиї,MACE-12 (which can be used, for example, to treat melanoma, lung, head and neck,
НМРЛ, молочної залози, шлунково-кишкового тракту та сечового міхура), (Б) мутовані антигени, наприклад, р5З3 (пов'язані з різними солідними пухлинами, наприклад, товстої кишки, легенів, раку голови та шиї), р21/Ка5 (пов'язаний, наприклад, з меланомою, раком підшлункової залози та колоректальним раком), СОКА (пов'язаний, наприклад, з меланомою), МОМ! (пов'язаний, наприклад, з меланомою), каспаза-8 (пов'язаний, наприклад, з раком голови та шиї), СІА 0205 (пов'язаний, наприклад, з раком сечового міхура), НГА-А2-К1701, бета Катенін (пов'язаний, наприклад, з меланомою), ТСК (пов'язані, наприклад, з Т-клітинами, не-Ходжкінською лімфомою), ВСК-абрі (пов'язаний, наприклад, з хронічним мієлолейкозом), тріозофосфат ізомераза, КІА 0205, СОС-27, таNSCLC, breast, gastrointestinal tract, and bladder), (B) mutated antigens, e.g., p5Z3 (associated with various solid tumors, e.g., colon, lung, head and neck cancer), p21/Ka5 (pov associated with, for example, melanoma, pancreatic cancer and colorectal cancer), SOCA (associated with, for example, melanoma), IOM! (associated with e.g. melanoma), caspase-8 (associated e.g. with head and neck cancer), SIA 0205 (associated e.g. with bladder cancer), NHA-A2-K1701, beta Catenin (associated with, for example, melanoma), TSC (associated with, for example, T-cell, non-Hodgkin lymphoma), VSK-abri (associated with, for example, chronic myelogenous leukemia), triose phosphate isomerase, KIA 0205, SOS-27, and
ГОГА-БОТ, (с) надекспресовані антигени, наприклад, Галектин 4 (пов'язаний, наприклад, з колоректальним раком), Галектин 9 (пов'язаний, наприклад, з хворобою Ходжкіна), протеїназа З (пов'язана, наприклад, з хронічним мієлолейкозом), М/Т 1 (пов'язаний, наприклад, з різними лейкозами), карбоангідраза (пов'язана, наприклад, з раком нирки), альдолаза (пов'язана, наприклад, з раком легенів), РКАМЕ (пов'язаний, наприклад, з меланомою), НЕК-2/пеи (пов'язаний, наприклад, з раком молочної залози, товстої кишки, легенів та яєчників), альфа-фетопротеїн (пов'язаний, наприклад, з гепатомою), КА (пов'язаний, наприклад, з колоректальним раком), гастрин (пов'язаний, наприклад, з раком підшлункової залози та шлунку), теломеразний каталітичний білок, МОС-1GOGA-BOT, (c) overexpressed antigens, e.g., Galectin 4 (associated, e.g., with colorectal cancer), Galectin 9 (associated, e.g., with Hodgkin's disease), proteinase C (associated, e.g., with chronic myeloid leukemia), M/T 1 (related, for example, to various leukemias), carbonic anhydrase (related, for example, to kidney cancer), aldolase (related, for example, to lung cancer), RKAME (related to associated with, for example, melanoma), NEK-2/pei (associated with, for example, breast, colon, lung, and ovarian cancer), alpha-fetoprotein (associated with, for example, hepatoma), KA (associated with associated with e.g. colorectal cancer), gastrin (e.g. associated with pancreatic and stomach cancer), telomerase catalytic protein, MOS-1
(пов'язаний, наприклад, з раком молочної залози та яєчників), (3-250 (пов'язаний, наприклад, з раком нирки), ро5З (пов'язаний, наприклад, з раком молочної залози, товстої кишки), та карциноембріональний антиген (пов'язаний, наприклад, з раком молочної залози, раком легенів, та раком шлунково-кишкового тракту, таким як колоректальний рак), (4) спільні антигени, наприклад, антигени меланома-меланоцитної диференціації, такі як МАКТ-1/Меїап, СРІ100, МОСК, меланоцит- стимулюючий гормональний рецептор, тирозиназа, тирозиназа-зв'язаний білок-1/ТКРІ1 та тирозиназа- зв'язаний білок-2/ТКЕР2 (пов'язаний, наприклад, з меланомою), (є) антигени простати, такі як РАР,(associated, for example, with breast and ovarian cancer), (3-250 (associated, for example, with kidney cancer), ro5Z (associated, for example, with breast, colon cancer), and carcinoembryonic antigen (associated with, e.g., breast cancer, lung cancer, and gastrointestinal cancers such as colorectal cancer), (4) shared antigens, e.g., melanoma-melanocyte differentiation antigens, such as MAKT-1/Meiap . , such as PAP,
РБА, РОМА, РБН-РІ, РОМ-РІ, РОМ-Р2, пов'язані, наприклад, з раком передміхурової залози, (ї) імуноглобулінові ідіотипи (пов'язані, наприклад, з мієломою та В-клітинною лімфомою), та (9) інші пухлинні антигени, такі як поліпептид та сахарид-вмісні антигени, в тому числі (ї) глікопротеїни, такі як сіаліл Тп та сіаліл Гех (пов'язані, наприклад, з раком молочної залози та колоректальним раком), а також різні муцини; глікопротеїни, пов'язані з білком-носієм (наприклад, МОС-1 зв'язані з КІН); (її) ліпополіпептиди (наприклад, МОС-1 зв'язані з ліпідним залишком), (ії) полісахариди (наприклад, СіороRBA, ROMA, RBN-RI, ROM-RI, ROM-R2 associated, for example, with prostate cancer, (i) immunoglobulin idiotypes (associated, for example, with myeloma and B-cell lymphoma), and ( 9) other tumor antigens, such as polypeptide and saccharide-containing antigens, including (i) glycoproteins such as sialyl Tp and sialyl Hex (associated, for example, with breast cancer and colorectal cancer), as well as various mucins ; glycoproteins associated with a carrier protein (for example, MOS-1 is associated with KIN); (its) lipopolypeptides (for example, MOS-1 bound to a lipid residue), (ii) polysaccharides (for example, Cioro
Н синтетичні гексасахарид), які зв'язані з білками-носіями (наприклад, з КІН), (ім) гангліозиди, такі як сесм2г, ам12, 102, 03 (пов'язані, наприклад, з раком головного мозку, легенів, меланомою), які також зв'язані з білками-носіями (наприклад, КІ-Н).H synthetic hexasaccharide) that are associated with carrier proteins (for example, with KIN), (im) gangliosides, such as sesm2g, am12, 102, 03 (associated, for example, with brain cancer, lung cancer, melanoma) , which are also associated with carrier proteins (for example, KI-H).
У деяких варіантах втілення пухлинні антигени, включають, не обмежуючись наведеними, рі15,In some embodiments, tumor antigens include, but are not limited to, ri15,
Нот/Ме!-40, Н-Наз, Е2А-РВІ, НА-ВЕТ, ІСН-ІСК, МУ -КАК, антигени вірусу Епштейна-Барра, ЕВМА, антигени вірусу папіломи людини (ВПЛ), у тому числі Еб та Е7, антигени вірусу гепатит В та С, антигенів людського Т-клітинного лімфотропного вірусу, ТОР-180, рівб5етьв2, рі8бегтВ-3, с-теї, тп- 2ЗНІ, ТАа-72-4, СА 19-9, СА 72-4, САМ 17.1, МиМа, К-газ, ріб6, ТАСЕ, РОСА, С17, 43-9Е, 5Т4, 791Not/Me!-40, H-Naz, E2A-RVI, NA-VET, ISN-ISK, MU-KAK, Epstein-Barr virus antigens, EVMA, human papilloma virus (HPV) antigens, including Eb and E7, hepatitis B and C virus antigens, human T-cell lymphotropic virus antigens, TOR-180, rivb5etv2, ri8begtV-3, c-tei, tp-2ZNI, TAa-72-4, CA 19-9, CA 72-4, SAM 17.1, MyMa, K-gaz, rib6, TASE, ROSA, C17, 43-9E, 5T4, 791
Тар72, бета-нНСО, ВСА225, ВТАА, СА 125, СА 15-3 (СА 27.29.ВСАА), СА 195, СА 242, СА-50, САМАЗ,Tar72, beta-nHSO, BSA225, VTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29.VSAA), CA 195, CA 242, CA-50, SAMAZ,
СОобаЖРІ, СО-029, РСЕ-5, Са73З3 (ЕРСАМ), НТор-175, М344, МА-50, Ма7-Ад, МОМ18, МВ/7/ОК, МУ-СО- 1, ВСАБІ, 5ОССАСІ16, ТА-90 (Мас-2 зв'язуючий білок/ циклофілін С-зв'язаний білок), ТААІ 6, ТАС72,SOobaZhRI, SO-029, RSE-5, Ca73Z3 (ERSAM), NTor-175, M344, MA-50, Ma7-Ad, IOM18, MV/7/OK, MU-SO-1, VSABI, 5OSSASI16, TA-90 (Mas-2 binding protein/ cyclophilin C-linked protein), TAAI 6, TAC72,
ТІ Р, ТР, та тому подібне.TI R, TR, and the like.
Полінуклеотид-вмісні антигени, що використовуються в комбінації з імуногенними композиціями, описаними авторами, включають полінуклеотиди, які кодують поліпептидні ракові антигени, наприклад, перелічені вище. У деяких варіантах втілення полінуклеотид-вмісні антигени включають, не обмежуючись наведеними, ДНК або РНК векторні конструкції, такі як плазмідні вектори (наприклад, рому), які здатні експресувати поліпептидні ракові антигени іп мімо.Polynucleotide-containing antigens used in combination with immunogenic compositions described by the authors include polynucleotides that encode polypeptide cancer antigens, for example, those listed above. In some embodiments, polynucleotide-containing antigens include, but are not limited to, DNA or RNA vector constructs, such as plasmid vectors (eg, rom) that are capable of expressing polypeptide cancer antigens ip mimo.
У деяких варіантах втілення пухлинні антигени отримують з мутованих або змінених клітинних компонентів. Після зміни, клітинні компоненти більше не виконують свої регулюючі Функції, і, отже, молекули можуть мати неконтрольований ріст. Типові приклади змінених клітинних компонентів, включають, але не обмежуючись газ, ро53, Кр, змінений білок, який кодується геном пухлини Вільмса, убіквітин, муцин, білок, який кодується генами ОСС, АРС, та МСС, а також рецептори або рецептор- подібні структури, такі як нейтрони, рецептор тироїдного гормону, рецептор тромбоцитарного фактору росту (РОСЕ), рецептор інсуліну, рецептор епідермального фактору росту (ЕСЕ), а також рецептор колонієстимулюючого фактору (КСФ).In some embodiments, tumor antigens are derived from mutated or altered cellular components. After the change, the cellular components no longer perform their regulatory functions, and therefore the molecules can have uncontrolled growth. Typical examples of altered cellular components include, but are not limited to, gas, po53, Cr, an altered protein encoded by the Wilms tumor gene, ubiquitin, mucin, a protein encoded by the OSS, ARS, and MCC genes, and receptors or receptor-like structures. , such as neutrons, the thyroid hormone receptor, the platelet-derived growth factor receptor (PGFR), the insulin receptor, the epidermal growth factor receptor (EGR), and the colony-stimulating factor (CSF) receptor.
Крім того, бактеріальні та вірусні антигени використовуються в комбінації з імуногенними композиціями, запропонованими авторами для лікування раку. У деяких варіантах, білки-носії, такі якIn addition, bacterial and viral antigens are used in combination with immunogenic compositions proposed by the authors for the treatment of cancer. In some embodiments, carrier proteins such as
САМ 97, токсоїд правця, або антиген ЗаІтопеїйа їурпітигішт, використовуються в комбінації/кон'югації зі сполуками, представленими авторами для лікування раку. Протиракові антигенні комбіновані терапії показують збільшення ефективності та біодоступності у порівнянні з існуючими методами лікування.CAM 97, tetanus toxoid, or Zaitopeiia iurpitigist antigen, are used in combination/conjugation with the compounds presented by the authors for the treatment of cancer. Anticancer antigen combination therapies show increased efficacy and bioavailability compared to existing treatments.
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають капсульні сахариди, принаймні двох з серогрупп А, С, М/135 та М від Меїззегіа тепіпойідев5.In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include capsular saccharides of at least two of serogroups A, C, M/135 and M from Meizzegia tepipoidev5.
В інших варіантах втілення такі вакцини додатково містять антиген з однієї або кількох з наступних: (а) серогрупи В М. тепіпойіадів; (б) Наеторпйих іпЯцчеплає типу В, та/або (в) Зігеріососси5 рпештопіає.In other embodiments, such vaccines additionally contain an antigen from one or more of the following: (a) serogroup B of M. tepipoiiades; (b) B-type naetorpice, and/or (c) Zigeriosossi5 rpeshtopiae.
У деяких варіантах втілення імуногенних композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають серогрупп С, М/135 та М від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають серогрупи А, С, М/135 та М відIn some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include serogroup C, M/135 and M from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include serogroups A, C, M/135 and M from
М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають серогрупи В, С, М/135 та М від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають серогруп А, В, та С,M. tepipoiide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include serogroups B, C, M/135 and M from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include serogroups A, B, and C,
М/Л135 та У від М. тепіпойідев5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають Н. іпПйпеплає типу В та серогрупи С, М/135 та М від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають Н. іпїсеп7ає типу В та серогрупи А, С, М/135 та У від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включаютьM/L135 and U from M. tepipoiidev5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include H. ipPipeplae type B and serogroups C, M/135 and M from M. tepipoide5. In some embodiments, the immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include H. ipesep7ae type B and serogroups A, C, M/135 and U from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include
Н. іпйнеплає типу В та серогрупи В, С, М/135 та МУ від М. тепіпоуйіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають Н. іпїчеп7ає типу В та серогрупи А, В, С, М/135 та У від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають 5. рпештопіає та серогрупи С, М/135 та У від М. тепіпоуйідез5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають 5. рпештопіає та серогрупи А, С, М/135 та У від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (1), включають 5. рпештопіаеє та серогрупи В, С, М/Л35 та М від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають 5. рпештопіає та серогрупи А, В, С, МУ135 та У від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають Н. іпбйцеплає типу В, 5. рпештопіає та серогрупи С, М/135 та М від М. тепіпуйіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають Н. іпбйцеплає типу В, 5. рпештопіає та серогрупи А, С, ММ135 та М від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають Н. іпбйцеплає типу В, 5. рпештопіає та серогрупи В, С, УМ135 та М від М. тепіпойіде5. У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, що містять принаймні одну сполуку формули (І), включають Н. іпйцеплає типу В, 5. рпештопіає та серогрупи А, В, С, М/135 та М від М. тепіпойідев.N. ipyneplae type B and serogroups B, C, M/135 and MU from M. tepipouyide5. In some embodiments, the immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include H. ipichep7ae type B and serogroups A, B, C, M/135 and U from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include 5. rpeshtopiae and serogroups C, M/135 and U from M. tepipouiides5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include 5. rpeshtopiae and serogroups A, C, M/135 and B from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (1) include 5. rpeshtopiae and serogroups B, C, M/L35 and M from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include 5. rpeshtopiae and serogroups A, B, C, MU135 and U from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include H. ipbytseplae type B, 5. rpeshtopiae and serogroups C, M/135 and M from M. tepipuyide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include H. ipbytseplae type B, 5. rpeshtopiae and serogroups A, C, MM135 and M from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include H. ipbytseplae type B, 5. rpeshtopiae and serogroups B, C, UM135 and M from M. tepipoide5. In some embodiments, immunogenic compositions containing at least one compound of formula (I) include H. ipitseplae type B, 5. rpeshtopiae and serogroups A, B, C, M/135 and M from M. tepipoidev.
НабориKits
Крім того, запропоновані авторами фармацевтичні пакети або набори, які включають один або декілька контейнерів, що містять сполуки формули (І) - (ХМІ), корисні для лікування або профілактики захворювання або порушення, пов'язаних з толл-подібними рецепторами. В інших варіантах втілення такі фармацевтичні пакети або набори включають в себе один або кілька контейнерів, що містять сполуки формули (Ї) - (ХМІ), корисні для лікування або профілактики захворювання або порушення, пов'язаних з толл-подібними рецепторами, та один або декілька контейнерів, що містять додатковий терапевтичний агент, в тому числі, але не обмежуючись наведеними, перелічені вище. У деяких варіантах втілення такі фармацевтичні пакети або набори необов'язково включають інструкції щодо введення сполуки формули (І) - (ХМІ), описаної авторами. У деяких варіантах втілення таких наборів, сполуки формули (І) - (ХМІ) надаються у формі вакцинної композиції, описаної авторами, та, за необхідності, набір включає шприц для ін'єкцій вакцинної композиції пацієнту.In addition, the authors proposed pharmaceutical packages or kits, which include one or more containers containing compounds of formula (I) - (XMI), useful for the treatment or prevention of a disease or disorder associated with toll-like receptors. In other embodiments, such pharmaceutical packages or kits include one or more containers containing compounds of formula (Y)-(XMI) useful for the treatment or prevention of a disease or disorder associated with toll-like receptors, and one or several containers containing an additional therapeutic agent, including but not limited to those listed above. In some embodiments, such pharmaceutical packages or kits do not necessarily include instructions for the introduction of the compound of formula (I) - (XMI) described by the authors. In some embodiments of such kits, the compounds of formula (I) - (XMI) are provided in the form of a vaccine composition described by the authors, and, if necessary, the kit includes a syringe for injecting the vaccine composition into the patient.
Методи лікування, профілактики та введення вакцинMethods of treatment, prevention and administration of vaccines
Імуногенні композиції, описані авторами, можуть бути використані в комбінації з вакцинами для поліпшення імуногенності вакцини або у випадку, якщо імуногенна композиція включає один або кілька антигенів, імуногенна композиція може бути використана в якості вакцини. Тому в деяких варіантах втілення імуногенні композиції, розкриті авторами, можуть бути використані в методі для підвищення або посилення імунної відповіді у ссавців, що включає стадію введення ефективної кількості імуногенної композиції, описаної авторами. Імунна відповідь бажано є захисною і, бажано, включає антитіла та/або клітинний імунітет. Метод може спровокувати бустерну відповідь.The immunogenic compositions described by the authors can be used in combination with vaccines to improve the immunogenicity of the vaccine, or if the immunogenic composition includes one or more antigens, the immunogenic composition can be used as a vaccine. Therefore, in some embodiments, the immunogenic compositions disclosed by the authors can be used in a method for increasing or enhancing the immune response in mammals, which includes the step of administering an effective amount of the immunogenic composition described by the authors. The immune response is preferably protective and preferably includes antibodies and/or cellular immunity. The method can provoke a booster response.
У деяких варіантах втілення, імуногенні композиції, розкриті авторами, можуть бути використані в якості лікарського засобу, наприклад, для використання в підвищенні або посиленні імунної відповіді у ссавців.In some embodiments, the immunogenic compositions disclosed by the authors can be used as a medicine, for example, for use in increasing or enhancing the immune response in mammals.
У деяких варіантах втілення імуногенні композиції, розкриті авторами, можуть бути використані у виробництві лікарського засобу для підвищення імунної відповіді у ссавців.In some embodiments, the immunogenic compositions disclosed by the authors can be used in the production of a medicinal product to enhance the immune response in mammals.
Винахід також забезпечує пристрій для доставки, попередньо заповнений імуногенною композицією, описаною авторами.The invention also provides a delivery device pre-filled with the immunogenic composition described by the authors.
Шляхом підвищення імунної відповіді у ссавців за допомогою цих використань та способів, інфекцію у ссавців, викликану патогенами, що містять у складі антиген, включений в імуногенну композицію або введений в комбінації з імуногенною композицією, можна знизити або навіть запобігти її розвитку. Ссавці бажано являють собою людину, але це можуть бути, наприклад, корови, свині, кури, кішка або собака, оскільки патогени, охоплені авторами, можуть бути проблематичними у широкому діапазоні видів. Якщо вакцина призначена для профілактичного застосування, людина бажано є дитиною (наприклад, немовлям чи дитиною) або підлітком; якщо вакцина призначена для терапевтичного використання, людина бажано є підлітком або дорослим. Вакцина, призначена для дітей, може бути також введена дорослим, наприклад, для оцінки безпеки, дозування, імуногенності і т.д.By enhancing the immune response in mammals using these uses and methods, infection in mammals caused by pathogens containing an antigen included in an immunogenic composition or administered in combination with an immunogenic composition can be reduced or even prevented. Mammals are preferably human, but could be, for example, cows, pigs, chickens, cats or dogs, as the pathogens covered by the authors can be problematic in a wide range of species. If the vaccine is intended for prophylactic use, the individual is preferably a child (eg, an infant or child) or an adolescent; if the vaccine is intended for therapeutic use, the individual is preferably an adolescent or adult. A vaccine intended for children can also be administered to adults, for example, to assess safety, dosage, immunogenicity, etc.
Один із способів перевірки ефективності терапевтичного лікування включає в себе моніторинг збудника інфекції після введення імуногенних композицій, описаних авторами. Один із способів перевірки ефективності профілактичного лікування включає в себе моніторинг імунної відповіді, системно (такий як контроль рівня вироблення Ідс1 і Ідс2а) та/або мукозально (такий як контроль рівня вироблення ІдА), проти антигенів, що включені до або введені в комбінації з імуногенними композиціями, описаними авторами, після введення імуногенної композиції (та антигену, якщо вводити окремо). Як правило, антиген-специфічні відповіді сироваткових антитіл визначаються після імунізації, але з пробним введенням, у той час як антиген-специфічна мукозальна відповідь антитіла визначається після імунізації та після пробного введення.One of the ways to check the effectiveness of therapeutic treatment includes monitoring the infectious agent after the introduction of the immunogenic compositions described by the authors. One way to test the effectiveness of preventive treatment involves monitoring the immune response, systemically (such as monitoring the level of production of Ids1 and Ids2a) and/or mucosal (such as monitoring the level of production of IdA), against antigens incorporated into or administered in combination with immunogenic compositions described by the authors, after the introduction of the immunogenic composition (and the antigen, if administered separately). Generally, antigen-specific serum antibody responses are determined after immunization but with challenge, while antigen-specific mucosal antibody responses are determined after immunization and after challenge.
Ще один спосіб оцінки імуногенності імуногенних композицій, описаних авторами, де антиген - білок, полягає в рекомбінантній експресії білюу для скринінгу сироватки або слизових виділень пацієнтів шляхом імуноблотингу та/або мікрочіпів. Позитивна реакція між білком та зразком пацієнта показує, що пацієнт має встановлену імунну відповідь на білок, що розглядається. Цей метод може також бути використаний для ідентифікації імунодомінантних антигенів та/або епітопів у білкових антигенів.Another method of evaluating the immunogenicity of the immunogenic compositions described by the authors, where the antigen is a protein, consists in the recombinant expression of the protein for screening the serum or mucous secretions of patients by means of immunoblotting and/or microarrays. A positive reaction between the protein and the patient's sample indicates that the patient has an established immune response to the protein in question. This method can also be used to identify immunodominant antigens and/or epitopes in protein antigens.
Ефективність імуногенних композицій також може бути визначена іп мімо, шляхом навантаження на відповідних тваринних моделях збудником інфекції, що розглядається.The effectiveness of the immunogenic compositions can also be determined in situ by challenging appropriate animal models with the pathogen in question.
Імуногенні композиції, описані авторами, як правило, вводяться безпосередньо пацієнту. Пряма доставка може бути досягнута шляхом парентерального введення (наприклад, підшкірно, внутрішньочеревинно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, або в інтерстиціальний тканинний простір), або мукозально, наприклад, шляхом ректального, перорального (наприклад, таблетки, спрей), вагінального, місцевого, трансдермального або крізьшкірного, інтраназального, очного, вушного, легеневого чи іншого мукозального введення.The immunogenic compositions described by the authors are usually administered directly to the patient. Direct delivery can be achieved by parenteral administration (e.g., subcutaneously, intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, or into the interstitial tissue space), or mucosal, e.g., by rectal, oral (e.g., tablets, spray), vaginal, topical, transdermal or transdermal, intranasal, ocular, ear, pulmonary, or other mucosal administration.
Імуногенні композиції можуть бути використані для того, щоб викликати системний та/або мукозальний імунітет, бажано, щоб викликати посилення системного та/або мукозального імунітету.Immunogenic compositions can be used to induce systemic and/or mucosal immunity, preferably to induce enhancement of systemic and/or mucosal immunity.
Бажано, посилення системного та/або мукозального імунітету відображається в посиленій ТНІ1 та/"або ТН2 імунній відповіді. Бажано, посилення імунної відповіді включає в себе збільшення вироблення Ідс1 та/або Ідсга та/або ІдДА.Preferably, enhancement of systemic and/or mucosal immunity is reflected in enhanced TNI1 and/or TN2 immune response. Preferably, enhancement of immune response includes increased production of Ids1 and/or Idsga and/or IdDA.
Дозування може бути схемою однієї дози або багатьох доз. Кілька доз можуть бути використані в основному календарі щеплень та/або в бустерному календарі щеплень. У схемі багатьох доз різні дози можуть вводитися одним або різними шляхами, наприклад, парентерально основна доза та мукозально бустерна, мукозально основна доза і парентерально бустерна, і т.д. Кілька доз, як правило, вводяться з інтервалом не менше ніж 1 тиждень (наприклад, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів, 10 тижнів, 12 тижнів, приблизно 16 тижнів, і т.д.).Dosing can be a single-dose or multiple-dose regimen. Multiple doses can be used in the main vaccination schedule and/or in the booster vaccination schedule. In a multi-dose regimen, different doses can be administered by the same or different routes, for example, parenteral main dose and mucosal booster, mucosal main dose and parenteral booster, etc. Multiple doses are typically administered at least 1 week apart (eg, about 2 weeks, about 3 weeks, about 4 weeks, about 6 weeks, about 8 weeks, 10 weeks, 12 weeks, about 16 weeks, etc.). d.).
Імуногенні композиції, описані авторами, що включають один або кілька антигенів або використовуються в комбінації з одним або декількома антигенами, можуть бути використані для лікування дітей та дорослих. Таким чином, пацієнт - людина може бути молодше 1 року, 1-5 років, 5-15 років, 15-55 років, або принаймні 55 років. Оптимальні пацієнти для отримання таких імуногенних композицій - літні люди (наприклад, » 50 років, більше 60 років, і, бажано, » 65 років), молодшого віку (наприклад, «5 років), госпіталізовані пацієнти, працівники охорони здоров'я, військові та військовослужбовці, вагітні жінки, хронічно хворі, або пацієнти з імунодефіцитом. Імуногенні композиції не є придатними тільки для цих груп, а можуть бути використані у популяції в цілому.The immunogenic compositions described by the authors, including one or more antigens or used in combination with one or more antigens, can be used to treat children and adults. Thus, a human patient can be less than 1 year old, 1-5 years old, 5-15 years old, 15-55 years old, or at least 55 years old. The optimal patients for receiving such immunogenic compositions are the elderly (for example, » 50 years, over 60 years, and, preferably, » 65 years), younger age (for example, "5 years), hospitalized patients, health care workers, military and military personnel, pregnant women, chronically ill, or immunocompromised patients. Immunogenic compositions are not suitable only for these groups, but can be used in the population as a whole.
Імуногенні композиції, описані авторами, що включають один або кілька антигенів або використовуються в комбінації з одним або декількома антигенами, можуть бути введені пацієнтам практично в той же час (наприклад, під час медичних консультацій або відвідування лікарем або вакцинації в центрі), що й інші вакцини, наприклад, практично в той же час, як вакцина проти кору, вакцина проти паротиту, вакцина проти краснухи, вакцина проти ММЕ, вітряної віспи, вакцина протиThe immunogenic compositions described by the authors, comprising one or more antigens or used in combination with one or more antigens, may be administered to patients at substantially the same time (eg, during a medical consultation or physician visit or vaccination center) as other vaccines, for example, at almost the same time as the measles vaccine, the mumps vaccine, the rubella vaccine, the MME vaccine, the chicken pox vaccine, the
ММЕУ, вакцина проти дифтерії, вакцина проти правця, коклюшу, вакцина АКДП, кон'югована вакцина проти Н. іпїшеп/лає типу В, інактивована поліомієлітна вакцина, вакцина проти вірусу гепатиту В, менінгококова кон'югована вакцина (наприклад, чотирьохвалентна вакцина АС М/135 У), вакцина проти респіраторно-синцитіального вірусу, і т.д.MMEU, diphtheria vaccine, tetanus, pertussis vaccine, AKDP vaccine, N. ipishep/lae type B conjugate vaccine, inactivated poliomyelitis vaccine, hepatitis B virus vaccine, meningococcal conjugate vaccine (eg, tetravalent AS M /135 U), vaccine against respiratory syncytial virus, etc.
ПрикладиExamples
Наступні приклади представлені для ілюстрації, а не для обмеження, сполук Формули (І), що забезпечуються в даному описі, та одержання таких сполук.The following examples are presented to illustrate, and not to limit, the compounds of Formula (I) provided herein and the preparation of such compounds.
Одержання бензощП,7|Інафтиридин-5-амінових аналогівPreparation of benzoshP,7|Inaphthyridin-5-amine analogs
Приклад 1Example 1
БензоЩІ,7|нафтиридин-5-амінBenzoSHI,7|naphthyridine-5-amine
МН»MN"
М МM M
--
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольбо) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 У метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 95 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання білої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,04 (а, 1Н), 8,91 (а, 1Н), 8,45 (а, тн), 7,86 (аа, 1Н), 7,53-7,62 (т, 2Н), 7,35 (ї, 1Н), 6,65 (г, 2Н). І АМ5 (МАНІ - 196,1A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)phenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-bromopicolinonitrile (1.0 eq.) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol ) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 V of methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give a white solid. "H NMR (acetone a-6): b 9.04 (a, 1H), 8.91 (a, 1H), 8.45 (a, tn), 7.86 (aa, 1H), 7.53 -7.62 (t, 2H), 7.35 (i, 1H), 6.65 (g, 2H). And AM5 (MANI - 196.1
Приклад 2Example 2
Піразиної|2,3-с|хінолін-5-амінPyrazine|2,3-s|quinoline-5-amine
МН» щеMN" more
ЇShe
МM
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З-хлорпіразин-2- карбонітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольбоб) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О», та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО системі (ІЗСО), використовуючи 0-50 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,14 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,77 (а, тн), 7,63-7,66 (т, 2Н), 7,38 (ї, 1Н), 6,77 (БІ, 2Н). І ВМ5 (МАНІ - 197,1A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)phenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-chloropyrazine-2-carbonitrile (1.0 eq.) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium ( 5 mole beans) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous M95O", and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGA5NO system (IZSO) using 0-50 90 ethyl acetate in hexane to give a solid. "H NMR (acetone a-6): b 9.14 (5, 1H), 8.95 (5, 1H), 8.77 (a, tn), 7.63-7.66 (t, 2H) , 7.38 (i, 1H), 6.77 (BI, 2H). And VM5 (MANI - 197.1
Приклад З 9-хлорбензо| ДИ, 7Янафтиридин-5-амінExample With 9-chlorobenzo| DI, 7-Naphthyridin-5-amine
МН»MN"
МУ М дMU M d
СІSI
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-4-хлорфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-4-chlorophenylcarbamate
До розчину 2-бром-4-хлораніліну (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у М» атмосфері додають краплинним способом 1М МанНмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 2-bromo-4-chloroaniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a M" atmosphere, 1M ManNmoz (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.SOMBIRSABNOE system (I5CO) using 0-590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія 2: трет-бутил 4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбаматStage 2: tert-butyl 4-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl-carbamate)
Трет-бутил. 2-бром-4-хлорфенілкарбамат (зі стадії 1) (1,0 екв.), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/- бі(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій (І) (5 95), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у М» атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Сиру суміш очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання трет-бутил 4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбамату.Tert-butyl. 2-bromo-4-chlorophenylcarbamate (from step 1) (1.0 equiv.), 4,4,44,5,5,5,5'-octamethyl-2,2/- bi(1,3,2- dioxaborolane) (1.5 eq.), dichloro|1,1"-bisidiphenylphosphino)-ferrocene|palladium (I) (5 95), and sodium acetate (4.5 eq.) are mixed in dioxane (0.2 M) in M" atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in a vacuum. The crude mixture is purified using flash chromatography on the SOMVIRGAZNO system (IZSO), using 0-95 ethyl acetate in hexane to give tert-butyl 4-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl-carbamate).
Стадія 3: 9-хлорбензоЩП, 7|Інафтиридин-5-амінStage 3: 9-ChlorobenzoShP, 7|Inaphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбамату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О»., та концентрують у вакуумі.A solution of tert-butyl 4-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl carbamate (from step 2) (1.0 eq.) and 3-bromopicolino -nitrile (1.0 equiv) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2 M aqueous potassium carbonate (2.0 equiv). The reaction mixture was heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Mo95O", and concentrated in a vacuum.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-50 95 етилацетат у гексані та потім знову очищують, використовуючи 0-5 96 метанол у дихлорметані, що приводить до одержання твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,08 (й, 1), 8,96 (9, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,86-7,89 (аа, 1Н), 7,60 (а, 1), 7,54 (а, 1Нн), 6,78 (рі, 2Н). І АМ5 |М.АНІ - 230,1The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBGABZNFFO system (IZSO) using 0-50 95 ethyl acetate in hexane and then purified again using 0-5 96 methanol in dichloromethane to give a solid. "H NMR (acetone a-6): b 9.08 (y, 1), 8.96 (9, 1H), 8.45 (5, 1H), 7.86-7.89 (aa, 1H) , 7.60 (a, 1), 7.54 (a, 1Hn), 6.78 (ri, 2H). I AM5 |M.ANI - 230.1
Приклад 4 8-хлорбензо ДИ, 7нафтиридин-5-амінExample 4 8-chlorobenzo DI, 7-naphthyridin-5-amine
МН» пак ак: -MN" again ak: -
СІSI
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-5-хлорфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-5-chlorophenylcarbamate
До розчину 2-бром-5-хлораніліну (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у М» атмосфері додають краплинним способом 1М МанНмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 2-bromo-5-chloroaniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a M" atmosphere, 1M ManNmoz (2.5 equiv.) was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІБСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-5590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.to the SOMVIBSABNOE system (I5CO), using 0-5590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія 2: трет-бутил 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбаматStage 2: tert-butyl 5-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl-carbamate)
Трет-бутил 2-бром-5-хлорфенілкарбамат (зі стадії 1) (1,0 екв.), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/- бі(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій (І) (5 95), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у М» атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Сиру суміш очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання трет-бутил 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбамату.Tert-butyl 2-bromo-5-chlorophenylcarbamate (from step 1) (1.0 equiv), 4,4,44,5,5,5,5'-octamethyl-2,2/- bi(1,3 ,2-dioxaborolane) (1.5 eq.), dichloro|1,1"-bisidiphenylphosphino)-ferrocene|palladium (I) (5 95), and sodium acetate (4.5 eq.) are mixed in dioxane (0, 2 M) in M" atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in a vacuum. The crude mixture is purified using flash chromatography on the SOMVIRGAZNO) system ( ИЗСО), using 0-95 ethyl acetate in hexane, which gives tert-butyl 5-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl-carbamate).
Стадія 3: 8-хлорбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амінStage 3: 8-chlorobenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбамату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of tert-butyl 5-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenylcarbamate (from step 2) (1.0 eq.) and 3-bromopicolino -nitrile (1.0 equiv) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2 M aqueous potassium carbonate (2.0 equiv). The reaction mixture was heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous M95O54, and concentrate in a vacuum.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 96 метанол у дихлорметані, що приводить до одержання напівчистої твердої речовини, яку потім перемішують у гарячому 10 95 етилацетаті у гексані, фільтрують, та сушать, що приводить до одержання чистої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,03 (й, 1Н), 8,93 (а, 1Н), 8,46 (9, 1Н), 7,85-7,88 (ад, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,32 (а, 1Н), 6,94 (рі, 2Н). І АМ5 (МАНІ - 230,1The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABZNFO system (IZSO) using 0-5 96 methanol in dichloromethane to give a semi-pure solid, which is then stirred in hot 10 95 ethyl acetate in hexane, filtered, and dried to give obtaining a pure solid substance. "H NMR (acetone a-6): b 9.03 (y, 1H), 8.93 (a, 1H), 8.46 (9, 1H), 7.85-7.88 (ad, 1H) , 7.57 (5, 1H), 7.32 (a, 1H), 6.94 (ri, 2H). And AM5 (MANI - 230.1
Приклад 5 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 5 8-methylbenzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine
МНMN
М М, дM M, d
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-5-метилфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-5-methylphenylcarbamate
До розчину 2-бром-5-метиланіліну (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у Мо атмосфері додають краплинним способом 1М МанНмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 2-bromo-5-methylaniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a Mo atmosphere, 1M ManNmoz (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.SOMVIRGSABNOE system (I5CO), using 0-590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія 2: трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбаматStage 2: tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate)
Трет-бутил 2-бром-5-метилфенілкарбамат (зі стадії 1) (1,0 екв.), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/- бі(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій (І) (5 95), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у М» атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 895 ефір у гексані, що приводить до одержання трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/фенілкарбамату.tert-butyl 2-bromo-5-methylphenylcarbamate (from step 1) (1.0 equiv.), 4,4,44,5,5,5,5'-octamethyl-2,2/- bi(1,3 ,2-dioxaborolane) (1.5 eq.), dichloro|1,1"-bisidiphenylphosphino)-ferrocene|palladium (I) (5 95), and sodium acetate (4.5 eq.) are mixed in dioxane (0, 2 M) in M" atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in a vacuum. The crude material is purified using flash chromatography on the SOMVIRGAZNO) system ( IZSO), using 0-895 ether in hexane, which gives tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/phenylcarbamate).
Стадія 3: 8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амінStage 3: 8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбамату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl-carbamate (from step 2) (1.0 eq.) and 3-bromopicolino -nitrile (1.0 equiv) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2 M aqueous potassium carbonate (2.0 equiv). The reaction mixture was heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous M95O54, and concentrate in a vacuum.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-40 до етилацетат у толуолі, що приводить до одержання чистої твердої речовини.The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABZNFO system (IZSO) using 0-40% ethyl acetate in toluene to give a pure solid.
ІН ЯМР (ацетон а-6): б 8,98 (й, 1Н), 8,687 (9, 1Н), 8,32 (а, 1Н), 7,79-7,82 (ад, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,18 (й, 1Н), 6,6 (рт, 2Н), 2,45 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 210,1NMR (acetone a-6): b 8.98 (y, 1H), 8.687 (9, 1H), 8.32 (a, 1H), 7.79-7.82 (ad, 1H), 7, 42 (5, 1H), 7.18 (y, 1H), 6.6 (rt, 2H), 2.45 (5, ЗН). And AM5 | MA-NI - 210.1
Приклад 6 9-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 6 9-methylbenzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine
МН» ака: -MN" aka: -
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-4-метилфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-4-methylphenylcarbamate
До розчину 2-бром-4-метиланіліну (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у М» атмосфері додають краплинним способом 1М МанНмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 2-bromo-4-methylaniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a M" atmosphere, 1M ManNmoz (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.SOMVIRGSABNOE system (I5CO), using 0-590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія 2: трет-бутил 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбаматStage 2: tert-butyl 4-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate)
Трет-бутил 2-бром-4-метилфенілкарбамат (зі стадії 1) (1,0 екв.), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2/- бі(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій (І) (5 95), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у М» атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 895 ефір у гексані, що приводить до одержання трет-бутил 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/фенілкарбамату.Tert-butyl 2-bromo-4-methylphenylcarbamate (from step 1) (1.0 equiv.), 4,4,4,4,5,5,5,5'-octamethyl-2,2/- bi(1 . 0.2 M) in M" atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude material is purified using flash chromatography on SOMVIRGAZNO) system (IZSO) using 0-895 ether in hexane, which leads to tert-butyl 4-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/phenylcarbamate) .
Стадія 3: 9-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амінStage 3: 9-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрил (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of tert-butyl 4-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate (from step 2) (1.0 eq.) and 3-bromopicolino -nitrile (1.0 equiv) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2 M aqueous potassium carbonate (2.0 equiv). The reaction mixture was heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrate in a vacuum.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО),The crude product is purified using flash chromatography on the SOMBIBGABZNFO system (IZSO),
використовуючи 0-5 96 метанол у дихлорметані, що приводить до одержання напівчистої твердої речовини, яку потім перемішують у гарячому етилацетаті, фільтрують, та сушать, що приводить до одержання чистої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,02 (й, 1Н), 8,89 (й, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,80- 7,84 (аа, 1), 7,52 (а, 1), 7,40 (а, 1Н), 6,5 (Бг, 2Н), 2,48 (з, ЗН). І АМ5 МАНІ - 210,2using 0-5 96 methanol in dichloromethane to give a semi-pure solid, which was then stirred in hot ethyl acetate, filtered, and dried to give a pure solid. "H NMR (acetone a-6): b 9.02 (y, 1H), 8.89 (y, 1H), 8.25 (5, 1H), 7.80-7.84 (aa, 1) , 7.52 (a, 1), 7.40 (a, 1H), 6.5 (Bg, 2H), 2.48 (z, ZN). And AM5 MANI - 210.2
Приклад 7 10-метилбензо ДИ, 7юІнафтиридин-5-амінExample 7 10-methylbenzo DI, 7-inaphthyridin-5-amine
Мнеto me
М | М -дM | MD
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-3-метилфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-3-methylphenylcarbamate
До розчину 2-бром-3-метиланілін (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у Ме2 атмосфері додають краплинним способом 1М МанНмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 2-bromo-3-methylaniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a Me2 atmosphere, 1M ManNmoz (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.SOMBIRSABNOE system (I5CO) using 0-590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія 2: трет-бутил З-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбаматStage 2: tert-butyl 3-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate)
Трет-бутил 2-бром-3-метилфенілкарбамат (зі стадії 1) (1,0 екв.), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2/- бі(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій (І) (5 95), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у М» атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 95 ефір у гексані, до одержання трет-бутил 3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбамату.Tert-butyl 2-bromo-3-methylphenylcarbamate (from step 1) (1.0 equiv), 4,4,4,4,5,5,5,5'-octamethyl-2,2/- bi(1 . 0.2 M) in M" atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude material is purified using flash chromatography on SOMVIRGAZNO) system (IZSO), using 0-95 ether in hexane, to obtain tert-butyl 3-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate.
Стадія 3: 10-метилбензо|ЦП1, 7УІнафтиридин-5-амінStage 3: 10-methylbenzo|CP1, 7UInaphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил З3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О»., та концентрують у вакуумі.A solution of tert-butyl 3-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate (from step 2) (1.0 eq.) and 3-bromopicolino -nitrile (1.0 equiv) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2 M aqueous potassium carbonate (2.0 equiv). The reaction mixture was heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Mo95O", and concentrated in a vacuum.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-40 95 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання напівчистої твердої речовини, яку потім перемішують у гарячому 10 95 етилацетаті у гексані, фільтрують, та сушать, що приводить до одержання чистої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,22 (й, 1н), 8,90 (а, 1н), 7,82-7,85 (ай, 1), 7,54 (й, 1Н), 7,45 (, 1Н), 7,19 (а, 1Н), 6,6 (рг, 2Н), 2,98 (5, ЗН). І АМ5 ІМ.АНІ - 210,2.The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABZNFO system (IZSO) using 0-40 95 ethyl acetate in toluene to give a semi-pure solid, which is then stirred in hot 10 95 ethyl acetate in hexane, filtered, and dried to give obtaining a pure solid substance. "H NMR (acetone a-6): b 9.22 (y, 1n), 8.90 (a, 1n), 7.82-7.85 (ai, 1), 7.54 (y, 1H) .
Приклад 8Example 8
Етил 5-амінобензо Ч(1,7|нафтиридин-9-карбоксилатEthyl 5-aminobenzo H(1,7|naphthyridine-9-carboxylate
МН»MN"
М МM M
-д ото»- that's it"
Стадія 1: етил 3-бром-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)бензоатStage 1: Ethyl 3-bromo-4-(tert-butoxycarbonylamino)benzoate
До розчину 4-аміно-3-бромбензоату (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у Мо атмосфері додають краплинним способом 1М Манмо5 (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 4-amino-3-bromobenzoate (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a Mo atmosphere, 1M Manmo5 (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950О5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950O5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.SOMVIRGSABNOE system (I5CO), using 0-590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія (2: Етил 4-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензоатStage (2: Ethyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate
Етил 3-бром-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)бензоат (зі стадії 1) (1,0 екв), 44,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій (ІІ) (590), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у Ме атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі.Ethyl 3-bromo-4-(tert-butoxycarbonylamino)benzoate (from step 1) (1.0 eq), 44,44,5,5,5,5- octamethyl-2,2/-6i(1,3, 2-dioxaborolane) (1.5 eq.), dichloro|1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(II) (590), and sodium acetate (4.5 eq.) are mixed in dioxane (0.2 M) in Me atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The obtained suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through celite, and the filtrate is concentrated in a vacuum.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГ АБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-10 95 ефір у гексані, що приводить до одержання оетил 4-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензоату.The crude material is purified by flash chromatography on the SOMVIRG ABNO system (IZSO), using 0-10 95 ether in hexane, which leads to the production of oethyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-benzoate.
Стадія 3: етил 5-амінобензо ДП, 7|Інафтиридин-9-карбоксилатStage 3: Ethyl 5-aminobenzo DP, 7|Inaphthyridine-9-carboxylate
Розчин етил 4-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензоату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у суміші толуол/етанол (10:1, 0,23A solution of ethyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate (from step 2) (1.0 equiv.) and C -bromopicolinonitrile (1.0 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (10:1, 0.23
М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольоо) та безводним карбонатом калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 95 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимM) is mixed with tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 mol) and anhydrous potassium carbonate (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-40 90 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання напівчистої твердої речовини, яку потім перемішують у гарячому 10 95 етилацетаті у гексані, фільтрують, та сушать, що приводить до одержання чистої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): 6 9,11 (а, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,95 (а, 1Н), 8,14 (а, 1Н), 7,89-7,92 (аа, 1Н), 7,63 (9, 1Н), 4,38 (9, 2Н), 1,40 й, ЗН). Г еМ5 (МАНІ - 268,2.SOMBIRGABNO system (I5CO) using 0-40 90 ethyl acetate in toluene to give a semi-pure solid, which is then stirred in hot 10 95 ethyl acetate in hexane, filtered, and dried to give a pure solid. "H NMR (acetone a-6): 6 9.11 (a, 1H), 9.05 (5, 1H), 8.95 (a, 1H), 8.14 (a, 1H), 7.89 -7.92 (aa, 1H), 7.63 (9, 1H), 4.38 (9, 2H), 1.40 y, ЗН. G eM5 (MANI - 268.2.
Приклад 9Example 9
Б-амінобензо ЦИ, 7Інафтиридин-9-карбонова кислотаB-aminobenzo CY, 7-Naphthyridine-9-carboxylic acid
МН»MN"
МУ Мо д о онMU Mo d o on
Етил 5-амінобензо ДИ, 7|Інафтиридин-9-карбоксилат (Приклад 8) (1,0 екв.) змішують з 1М Ммаон (2,0 екв.) у етанолі (0,12 М). Реакційну суміш нагрівають до 802С та перемішують впродовж 36 годин.Ethyl 5-aminobenzo DY, 7|Inaphthyridine-9-carboxylate (Example 8) (1.0 eq.) is mixed with 1 M Mammon (2.0 eq.) in ethanol (0.12 M). The reaction mixture is heated to 802C and stirred for 36 hours.
Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок суспендують у воді, та рН доводять до нейтрального, використовуючи 5 95 водний розчин лимонної кислоти. Суспензію центрифугують (2500 об./хвил., 5 хвил.), та надосадову рідину видаляють. Отриману тверду речовину знову суспендують у воді шляхом струшування, центрифугують (2500 об./хвил., 5 хвил.), та надосадову рідину видаляють. Стадії ре- суспендування, центрифугування, та видалення надосадової рідини повторюють з гарячим метанолом, гарячим етилацетатом, та ефіром, що приводить до одержання чистої твердої речовини.The solvent is removed in vacuo. The residue is suspended in water, and the pH is brought to neutral using 5 95 aqueous solution of citric acid. The suspension is centrifuged (2500 rpm, 5 min.), and the supernatant liquid is removed. The resulting solid is resuspended in water by shaking, centrifuged (2500 rpm, 5 min.), and the supernatant is removed. The steps of resuspension, centrifugation, and supernatant removal are repeated with hot methanol, hot ethyl acetate, and ether, resulting in a pure solid.
ІН ЯМР (ДМСО): б 12,86 (5, 1Н), 9,15 (а, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,97 (а, 1Н), 8,07 (а, 1Нн), 7,88-7,91 (аа, тн), 7,56-7,59 (т, ЗН). ГАМ5 |М--НІ - 240,1NMR (DMSO): b 12.86 (5, 1H), 9.15 (a, 1H), 9.00 (5, 1H), 8.97 (a, 1H), 8.07 (a, 1Hn ), 7.88-7.91 (aa, tn), 7.56-7.59 (t, ZN). GAM5 |M--NO - 240.1
Приклад 10 8-метоксибензо|ПЦИ1,7|Інафтиридин-5-амінExample 10 8-methoxybenzo|PCI1,7|Inaphthyridin-5-amine
МН» пса: д - в)MN" dog: d - c)
Стадія 1: 2-бром-5-метоксианілінStage 1: 2-bromo-5-methoxyaniline
Розчин 1-бром-4-метокси-2-нітробензолу (1,0 екв.), порошкоподібне залізо (3,0 екв.), та концентровану НСІ (1,04 екв.) змішують разом у етанолі (0,64 М) та нагрівають до зрошення.A solution of 1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene (1.0 equiv), powdered iron (3.0 equiv), and concentrated HCl (1.04 equiv) were mixed together in ethanol (0.64 M) and heated to irrigation.
Реакційну суміш перемішують впродовж 24 годин, та розчинник випарюють. Отриманий залишок розбавляють за допомогою етилацетату та насиченого водного розчину хлориду амонію. Водний шар екстрагують три рази за допомогою етилацетату, та об'єднані органічні фази промивають за допомогою води, сольового розчину, сушать над безводним Мд5О5, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБНОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-15 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді масла.The reaction mixture was stirred for 24 hours, and the solvent was evaporated. The resulting residue is diluted with ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Md5O5, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBGABNO system (IZSO) using 0-15 95 ethyl acetate in hexane, which gives the product as an oil.
Стадія 2: трет-бутил 2-бром-5-метоксифенілкарбаматStage 2: tert-butyl 2-bromo-5-methoxyphenylcarbamate
До розчину 2-бром-5-метоксианіліну (1,0 екв.) (зі стадії 1) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у Ме атмосфері додають краплинним способом 1М Манмо5 (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил дикарбонат у тетрагідрофурані.To a solution of 2-bromo-5-methoxyaniline (1.0 equiv.) (from stage 1) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02C in a Me atmosphere, 1M Manmo5 (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added.
Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НОСІ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 905 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M NOSI aqueous solution. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNO system (IZSO) using 0-5 905 ethyl acetate in hexane to give the product as a light yellow oil.
Стадія 3: трет-бутил 5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбаматStage 3: tert-butyl 5-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-ylphenylcarbamate)
Трет-бутил 2-бром-5-метоксифенілкарбамат (зі стадії 2) (1,0 екв.), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2/- бі(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|/1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій (І) (5 95), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у М» атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 1595 ефір у гексані, що приводить до одержання трет-бутил 5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/фенілкарбамату.tert-butyl 2-bromo-5-methoxyphenylcarbamate (from step 2) (1.0 equiv), 4,4,4,4,5,5,5,5'-octamethyl-2,2/- bi(1 ,3,2-dioxaborolane) (1.5 eq.), dichloro|/1,1"-bisidiphenylphosphino)-ferrocene|palladium (I) (5 95), and sodium acetate (4.5 eq.) are mixed in dioxane (0.2 M) in M" atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on SOMBIRGASNO ) system (IZSO) using 0-1595 ether in hexane, which leads to tert-butyl 5-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylcarbamate.
Стадія 4: 8-метоксибензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 4: 8-methoxybenzo DI, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин трет-бутил 5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамату (зі стадії 3) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у суміші толуол/етанол (10:1, 0,23 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольбо) та безводним карбонатом калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1009С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі 3 296 метанолом у дихлорметані.A solution of tert-butyl 5-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate (from step 3) (1.0 eq.) and 3-bromopicolino -nitrile (1.0 eq.) in toluene/ethanol (10:1, 0.23 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molbo) and anhydrous potassium carbonate (2.0 eq.). the mixture was heated to 100°C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 3 296 methanol in dichloromethane.
Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо5О»., та концентрують у вакуумі Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії наThe combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous Mo5O", and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 9о метанол у дихлорметані, що приводить до одержання напівчистої твердої речовини, яку потім перекристалізовують у етилацетаті, фільтрують, та сушать, що приводить до одержання чистої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 8,91 (й, 1Н), 8,82 (а, 1н), 8,33 (а, 1Н), 7,76-7,79 (аа, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,96 (а, 1Н), 6,6 (бг, 2Н), 3,90 (5, ЗН). І АМ5 |М-НІ - 226,1SOMBIRGABNO system (IZSO) using 0-5 9% methanol in dichloromethane to give a semi-pure solid, which is then recrystallized from ethyl acetate, filtered, and dried to give a pure solid. "H NMR (acetone a-6): b 8.91 (y, 1H), 8.82 (a, 1n), 8.33 (a, 1H), 7.76-7.79 (aa, 1H) .
Приклад 11 7-фторбензо|(ДИ1, Янафтиридин-5-амінExample 11 7-fluorobenzo|(DI1, Yanaftyridin-5-amine
МН»MN"
МУ | МеMU | Me
Е -IS -
Стадія 1: трет-бутил 2-фторфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-fluorophenylcarbamate
До розчину 2-фтораніліну (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у Мо атмосфері додають краплинним способом 1М Манмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НС водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату.To a solution of 2-fluoroaniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a Mo atmosphere, 1M Manmoz (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of NaCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate.
Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Моа5оО», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous Moa50O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.SOMVIRGSABNOE system (I5CO), using 0-590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія 2: 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-фторфенілборонова кислотаStage 2: 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-fluorophenylboronic acid
До розчину трет-бутил 2-фторфенілкарбамату (зі стадії 1) (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,25 М) при -782С у Мо атмосфері додають краплинним способом 1,7 М трет-бутиллітій (2,4 екв.). Реакційну суміш нагрівають до -402С повільно впродовж 2 годин, та додають нерозведений триметил-борат (3,8 екв.). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Водний розчин 1МTo a solution of tert-butyl 2-fluorophenylcarbamate (from stage 1) (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.25 M) at -782C in a Mo atmosphere, 1.7 M tert-butyllithium (2.4 equiv.) is added dropwise. ). The reaction mixture is heated to -402C slowly over 2 hours, and undiluted trimethyl borate (3.8 eq.) is added. The reaction mixture is heated to room temperature for 30 minutes. Aqueous solution 1M
Маон повільно додають до цієї реакційної суміші та перемішують впродовж 15 хвилин. Цю суміш виливають у етилацетат та підкислюють за допомогою ЗМ НОСІ для розчинення твердих часток. Водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату, та об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му950О.5, та концентрують у вакуумі. Отриману тверду речовину перемішують у 1:1 суміші ефір/гексан, фільтрують, та сушать. Тверду речовину переносять у наступну стадію без додаткового очищення.Mahon was slowly added to this reaction mixture and stirred for 15 minutes. This mixture is poured into ethyl acetate and acidified with ZM NOSI to dissolve the solids. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Mu950O.5, and concentrated in vacuo. The resulting solid is stirred in a 1:1 mixture of ether/hexane, filtered, and dried. The solid substance is transferred to the next stage without additional purification.
Стадія 3: 7-фторбензо|Щ/1,7|нафтиридин-5-амінStage 3: 7-fluorobenzo|Ш/1,7|naphthyridin-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-фторфенілборонової кислоти (зі стадії 2) (1,0 екв.) та 3- бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракісс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольоо) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 95 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О», та концентрують у вакуумі. Після звичайної обробки, сирий продукт суспендують у гарячому толуолі, центрифугують (2500 об./хвил., 5 хвил.), та надосадову рідину видаляють. Стадії суспендування, центрифугування та видалення надосадової рідини повторюють з гарячим етилацетатом, ефіром, та гексаном, що приводить до одержання чистої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,04 (а, 1Н), 8,96 (а, 1Н), 8,27 (9, 1Н), 7,86-7,90 (ад, 1Н), 7,28-7,34 (т, 2Н), 6,9 (рі, 2Н). ГГ АМ5 |МАНІ - 214.1A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-fluorophenylboronic acid (from step 2) (1.0 eq.) and 3-bromopicolinonitrile (1.0 eq.) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakiss ( triphenyl-phosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 eq.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous Md5O", and concentrated in vacuo. After the usual work-up, the crude product is suspended in hot toluene, centrifuged (2500 rpm, 5 min.), and the supernatant is removed. The suspension, centrifugation, and supernatant removal steps are repeated with hot ethyl acetate, ether, and hexane to give a pure solid. "H NMR (acetone a-6): b 9.04 (a, 1H), 8.96 (a, 1H), 8.27 (9, 1H), 7.86-7.90 (ad, 1H) , 7.28-7.34 (t, 2H), 6.9 (ri, 2H). GG AM5 | MANI - 214.1
Приклад 12 8-(метилсульфоніл)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 12 8-(methylsulfonyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine
Мн» ака: д 7 воMn" aka: d 7 vo
Стадія 1: 2-бром-5-(метилсульфоніл)анілінStage 1: 2-bromo-5-(methylsulfonyl)aniline
Розчин 1-бром-4-(метилсульфоніл)-2-нітробензолу (1,0 екв.), порошкоподібне залізо (3,0 екв.), та концентровану НСІ (1,04 екв.) змішують разом у етанолі (0,64 М) та нагрівають до зрошення.A solution of 1-bromo-4-(methylsulfonyl)-2-nitrobenzene (1.0 eq.), powdered iron (3.0 eq.), and concentrated HCl (1.04 eq.) were mixed together in ethanol (0.64 M) and heated to irrigation.
Реакційну суміш перемішують впродовж 24 годин, та розчинник випарюють. Отриманий залишок розбавляють за допомогою етилацетату та насиченого водного розчину хлориду амонію. Водний шар екстрагують три рази за допомогою етилацетату, та об'єднані органічні фази промивають за допомогою води, сольового розчину, сушать над безводним Мд5О5, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують шляхом розтирання у 1:1 суміші гексан/ефір, що приводить до одержання світло- жовтої твердої речовини.The reaction mixture was stirred for 24 hours, and the solvent was evaporated. The resulting residue is diluted with ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Md5O5, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by trituration in a 1:1 mixture of hexane/ether to give a light yellow solid.
Стадія 2: трет-бутил 2-бром-5-(метилсульфоніл)/фенілкарбаматStage 2: tert-butyl 2-bromo-5-(methylsulfonyl)/phenylcarbamate
До розчину 2-бром-5-(метилсульфоніл)аніліну (зі стадії 1) (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02Сб у М» атмосфері додають краплинним способом 1М Манмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 09С, та додають розчин ди-трет-бутил- дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСІ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М950О»4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання трет-бутил 2-бром-5-(метилсульфоніл)фенілкарбамату.To a solution of 2-bromo-5-(methylsulfonyl)aniline (from stage 1) (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) under 02Сb in M» atmosphere, 1M Manmose (2.5 equiv.) is added dropwise. . The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 09C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous M950O»4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGA5NO system (IZSO) using 0-5 95 ethyl acetate in hexane to give tert-butyl 2-bromo-5-(methylsulfonyl)phenylcarbamate.
Стадія З: трет-бутил 5-(метилсульфоніл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбаматStage C: tert-butyl 5-(methylsulfonyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate
Трет-бутил. 2-бром-5-(метилсульфоніл)/фенілкарбамат (зі стадії 2) (1,0 екв.), 4,4,44,5,5,5,5'- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценіпаладій (ІІ) (590), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,ж2 М) у Ме атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі.Tert-butyl. 2-bromo-5-(methylsulfonyl)/phenylcarbamate (from stage 2) (1.0 equiv.), 4,4,44,5,5,5,5'-octamethyl-2,2/-6i(1, 3,2-dioxaborolane) (1.5 eq.), dichloro|1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocenipalladium(II) (590), and sodium acetate (4.5 eq.) are mixed in dioxane (0.2 M) in Me atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The obtained suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through celite, and the filtrate is concentrated in a vacuum.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-50 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання твердої речовини, яку потім розтирають у суміші 10 95 ефір/гексан, що приводить до одержання трет-бутил 5-(метилсульфоніл)-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілкарбамату у вигляді білої твердої речовини.The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGAZNF system (IZSO) using 0-50 95 ethyl acetate in hexane, which gives a solid, which is then triturated in a mixture of 10 95 ether/hexane, which gives tert-butyl 5- (methylsulfonyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenylcarbamate as a white solid.
Стадія 4: 8-(метилсульфоніл)бензо ЦИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 4: 8-(methylsulfonyl)benzo CY, 7|naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-(метилсульфоніл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбамату (зі стадії 3) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрил (1,0 екв.) у толуолі (0,24 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольоо) та 2М водним розчином карбонату калію (4,0 екв.).A solution of tert-butyl 5-(methylsulfonyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate (from step 3) (1.0 equiv.) and C -bromopicolinonitrile (1.0 eq.) in toluene (0.24 M) is mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (4.0 eq.).
Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 295 метанолом у дихлорметані.The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases are separated and the aqueous layer is extracted twice with 295 methanol in dichloromethane.
Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо5О»., та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 9о метанол у дихлорметані, що приводить до одержання твердої речовини яку потім розтирають у 1:1 суміші гексан/етилацетат, що приводить до одержання 8-(метилсульфоніл)-бензо|Ц/1,7|Інафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,16 (й, 1Н), 9,03 (й, 1), 8,71 (а, 1Н), 8,11 (в, 1Н), 7,93-7,96 (аа, 1), 7,81 (а, 1), 7,0 (бг, 2Н), 3,19 (в, ЗН). І ВМ5SOMBIRGABNO system (IZSO) using 0-5 9o methanol in dichloromethane, which gives a solid which is then triturated in a 1:1 mixture of hexane/ethyl acetate, which gives 8-(methylsulfonyl)-benzo|C/1.7 Inaphthyridine-5-amine. "H NMR (acetone a-6): b 9.16 (y, 1H), 9.03 (y, 1), 8.71 (a, 1H), 8.11 (c, 1H), 7.93 -7.96 (aa, 1), 7.81 (a, 1), 7.0 (bg, 2H), 3.19 (c, ZN). I VM5
ІМАНІ - 2741IMANI - 2741
Приклад 13 8-(трифторметил)бензо Ц(1,7|Інафтиридин-5-амінExample 13 8-(trifluoromethyl)benzo C(1,7|Inaphthyridin-5-amine
Мне аа: -Me aa: -
ЕсEs
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-5-(трифторметил)фенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenylcarbamate
До розчину 2-бром-5-(трифторметил)аніліну (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 09С у Ме атмосфері додають краплинним способом 1М Манмо5 (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані.To a solution of 2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 09C in a Me atmosphere, 1M Manmo5 (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added.
Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НОСІ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 905 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M NOSI aqueous solution. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNO system (IZSO) using 0-5 905 ethyl acetate in hexane to give the product as a light yellow oil.
Стадія 2: трет-бутил 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5- (трифторметил)фенілкарбаматStage 2: tert-butyl 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)phenylcarbamate
Трет-бутил. 2-бром-5-(трифторметил)фенілкарбамат (зі стадії 1) (1,0 екв), 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценіпаладій (ІІ) (590), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,ж2 М) у Ме атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі.Tert-butyl. 2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenylcarbamate (from stage 1) (1.0 eq), 4,4,44,5,5,5,5- octamethyl-2,2/-6i(1,3,2 -dioxaborolane) (1.5 equiv.), dichloro|1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocenipalladium (II) (590), and sodium acetate (4.5 equiv.) are mixed in dioxane (0.2 M) under a Me atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The obtained suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through celite, and the filtrate is concentrated in a vacuum.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-10 95 ефір у гексані, що приводить до одержання забрудненого продукту, який переносять у наступну стадію без додаткового очищення.The raw material is purified by means of flash chromatography on the SOMVIRGAZNF system (IZSO), using 0-10 95 ether in hexane, which leads to the receipt of a contaminated product, which is transferred to the next stage without additional purification.
Стадія 3: 8-(трифторметил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 3: 8-(trifluoromethyl)benzo OR, 7|naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5-(трифтор- метил)фенілкарбамату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрил (1,0 екв.) у толуолі (0,24 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольоо) та 2М водним розчином карбонату калію (4,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 295 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 95 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTert-butyl 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)phenylcarbamate solution (from step 2) (1.0 equiv.) and 3-bromopicolinonitrile (1.0 eq.) in toluene (0.24 M) were mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate (4.0 eq.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 295% methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М95О», та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії наM95O", and concentrate in a vacuum. The crude product is purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-40 90 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання твердої речовини, яку потім розтирають у 10 95 етилацетаті у гексані, що приводить до одержання 8-(трифторметил)-бензоИ, 7|нафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,13 (й, 1Н), 9,00 (а, 1Н), 8,67 (9, 1Н), 7,91-7,94 (аа, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,58 (а, 1Н), 6,9 (Бі, 2Н). ГАМ5 |МА-НІ - 264.1SOMBIRGABNO system (I5CO) using 0-40 90 ethyl acetate in toluene, which gives a solid, which is then triturated in 10 95 ethyl acetate in hexane, which gives 8-(trifluoromethyl)-benzoI, 7|naphthyridine-5- amine "H NMR (acetone a-6): b 9.13 (y, 1H), 9.00 (a, 1H), 8.67 (9, 1H), 7.91-7.94 (aa, 1H) , 7.86 (c, 1H), 7.58 (a, 1H), 6.9 (Bi, 2H). GAM5 |MA-NI - 264.1
Приклад 14 8-фторбензо|(ДИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амінExample 14 8-fluorobenzo|(DI1,7Yinaphthyridin-5-amine
МН» ака: дйMN" aka: dy
ЕIS
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-5-фторфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-5-fluorophenylcarbamate
До розчину 2-бром-5-фтораніліну (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,2 М) при 02С у Ме2 атмосфері додають краплинним способом 1М МанНмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 2-bromo-5-fluoroaniline (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.2 M) at 02С in a Me2 atmosphere, 1M ManNmoz (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 02C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with a 0.1 M aqueous solution of HCl. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІБСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-5590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді світло-жовтого масла.to the SOMVIBSABNOE system (I5CO), using 0-5590 ethyl acetate in hexane, which gives the product as a light yellow oil.
Стадія 2: трет-бутил 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/уфенілкарбаматStep 2: tert-butyl 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)/uphenylcarbamate
Трет-бутил. 2-бром-5-фторфенілкарбамат (зі стадії 1) (1,0 екв.), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,27- бі(1,3,2-діоксаборолан) (1,5 екв.), дихлор|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій (І) (5 95), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у М» атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- до ефір у гексані, що приводить до одержання продукту у вигляді жовтої твердої речовини.Tert-butyl. 2-bromo-5-fluorophenylcarbamate (from step 1) (1.0 equiv.), 4,4,44,5,5,5,5'-octamethyl-2,27-bi(1,3,2-dioxaborolane ) (1.5 equiv.), dichloro|1,1"-bisidiphenylphosphino)-ferrocene|palladium (I) (5 95), and sodium acetate (4.5 equiv.) are mixed in dioxane (0.2 M) in M" atmosphere. The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGAZNO) system (IZSO) using 0- to ether in hexane to give the product as a yellow solid.
Стадія 3: 8-фторбензо|ЦП1,7|нафтиридин-5-амінStage 3: 8-fluorobenzo|CP1,7|naphthyridine-5-amine
Розчин трет-бутил 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбамату (зі стадії 2) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрил (1,0 екв.) у толуолі (0,24 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (4,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of tert-butyl 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl carbamate (from step 2) (1.0 eq.) and 3-bromopicolino -nitrile (1.0 equiv) in toluene (0.24 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2 M aqueous potassium carbonate (4.0 equiv). The reaction mixture was heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrate in a vacuum.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-40 96 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання твердої речовини, яку потім розтирають у 1095 етилацетаті у гексані, що приводить до одержання 8- фторбензо|ПЦ1,7|Інафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,00 (а, 1Н), 8,90 (а, 1Н), 8,46-8,50 (аа, 1Н), 7,83-7,87 (аа, 1), 7,26 (9, 1), 7,15 (, 1), 6,9 (г, 2Н). І АМ5 ІМ-НІ - 2141The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABNO system (IZSO) using 0-40 96 ethyl acetate in toluene to give a solid, which is then triturated in 1095 ethyl acetate in hexane to give 8-fluorobenzo|PC1.7 Inaphthyridine-5-amine. "H NMR (acetone a-6): b 9.00 (a, 1H), 8.90 (a, 1H), 8.46-8.50 (aa, 1H), 7.83-7.87 ( aa, 1), 7.26 (9, 1), 7.15 (, 1), 6.9 (g, 2H). AND AM5 IM-NI - 2141
Приклад 15Example 15
Б-амінобензо ЦИ, 7Інафтиридин-З(4Н)-онB-aminobenzo CY, 7Inaphthyridin-Z(4H)-one
МН» НMN" N
М М. ао с дM M. ao s d
Стадія 1: 3-бром-2-ціанопіридин 1-оксидStage 1: 3-bromo-2-cyanopyridine 1-oxide
До розчину 3З-бромпіколінонітрилу (1,0 екв.) у хлороформі (0,3 М) додають 7795 мета- хлорпербензойну кислоту (пСРВА) (1,8 екв.) та нагрівають при 609С впродовж 2 днів. Після охолодження до кімнатної температури, додають Са(ОнН)» (2,5 екв.), та отриманий осад перемішують впродовж 30 хвилин. Осад фільтрують та промивають 595 метанолом у дихлорметані. Фільтрат промивають насиченим водним розчином МанНсСОз. Водний шар екстрагують декілька разів за допомогою З 95 метанолу у дихлорметані. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Мд5Ох та концентрують у вакуумі. Сирий продукт перемішують у гарячій суміші гексан/етилацетат (1:1), фільтрують, та сушать, що приводить до одержання бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини.To a solution of 33-bromopicolinonitrile (1.0 equiv.) in chloroform (0.3 M) was added 7795 meta-chloroperbenzoic acid (pSRBA) (1.8 equiv.) and heated at 609C for 2 days. After cooling to room temperature, Ca(OnH)" (2.5 eq.) is added, and the resulting precipitate is stirred for 30 minutes. The precipitate is filtered and washed with 595% methanol in dichloromethane. The filtrate is washed with a saturated aqueous solution of ManHsCO3. The aqueous layer is extracted several times with C 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases were dried over anhydrous Md5Ox and concentrated in vacuo. The crude product is stirred in hot hexane/ethyl acetate (1:1), filtered, and dried to give the desired product as a white solid.
Стадія 2: 3-бром-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонітрилStep 2: 3-bromo-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
Розчин 3-бром-2-ціанопіридину 1-оксиду (зі стадії 1) у ангідриді оцтової кислоти (0,5 М) нагрівають при 1502С впродовж 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищують за допомогою СОМВІБСГАБНЯ системи (ІЗСО),A solution of 3-bromo-2-cyanopyridine 1-oxide (from stage 1) in acetic anhydride (0.5 M) is heated at 1502C for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was removed in vacuo. The residue is cleaned using the SOMVIBSGABNYA system (IZSO),
використовуючи 0-90 95 етилацетат у гексані що приводить до одержання О-ацетату, який гідролізують у 2М Маон / метанол (1:1, 0,2 М) при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Отриману суміш розбавляють за допомогою води та підкислюють за допомогою 5 95 лимонної кислоти. Блідо- жовтий осад фільтрують та промивають за допомогою 9:1 суміші гексан/«етилацетат та ефіру, що приводить до одержання 3-бром-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонітрилу.using 0-90 95 ethyl acetate in hexane to give O-acetate, which is hydrolyzed in 2M MOH/methanol (1:1, 0.2M) at room temperature for 2 hours. The resulting mixture is diluted with water and acidified with 5 95 citric acid. The pale yellow precipitate was filtered and washed with a 9:1 mixture of hexane/ethyl acetate and ether to give 3-bromo-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile.
Стадія 3: 3-бром-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)піколінонітрилStep 3: 3-bromo-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)picolinonitrile
Розчин 3-бром-6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонітрилу (зі стадії 2) (1,0 екв.), трет- бутилдиметилсилілхлорид (ТВЗСЇ) (1,8 екв.), та імідазол (2,5 екв.) у ДМФА (0,2 М) нагрівають до 6020 та перемішують впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують ефіром. Об'єднані органічні фази сушать над безводним М95О4 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою СОМВІБРСАБНОЯ системи (І5СО), використовуючи 0-20 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 3-бром-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)піколінонітрилу.A solution of 3-bromo-6b-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile (from step 2) (1.0 eq.), tert-butyldimethylsilyl chloride (TBZSI) (1.8 eq.), and imidazole (2, 5 eq.) in DMF (0.2 M) was heated to 6020 and stirred overnight. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ether. The combined organic phases were dried over anhydrous M95O4 and concentrated in vacuo. The residue is purified using the SOMVIBRSABN system (I5CO) using 0-20 90 ethyl acetate in hexane to give 3-bromo-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)picolinonitrile.
Стадія 4: 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 4: 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzo DY, 7|naphthyridin-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв.) та 3-бром-6-(трет- бутилдиметилсилілокси)піколінонітрилу (зі стадії 3) (1,0 екв.) у суміші толуол/етанол (10:1, 0,2 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольоо) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 95 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимA solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-bromo-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)picolinonitrile (from step 3) (1.0 eq.) in a mixture of toluene/ethanol (10: 1, 0.2 M) is mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-50 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання твердої речовини.SOMVIRGSABNO system (I5CO), using 0-50 90 ethyl acetate in hexane, which leads to a solid.
Стадія 5: 5-амінобензо ДИ 7Я|нафтиридин-3(4Н)-онStage 5: 5-aminobenzo DY 7Y|naphthyridin-3(4H)-one
До розчину 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-аміну (зі стадії 4) (1,0 екв.) у тетрагідрофурані (0,05 М) додають тетра-н-бутиламоній фторид (ТВАБЕ) (1,0 екв.) та оцтову кислоту (1,0 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин, та потім концентрують у вакуумі. Сирий залишок суспендують у воді та нейтралізують додаванням насиченого водного МансСоО»з розчину до рн 7. Тверду речовину фільтрують, промивають ацетоном, та сушать, що приводить до одержання 5- амінобензо ДИ, Яїнафтиридин-3(4Н)-ону. "Н ЯМР (ДМСО а-6): б 8,59 (а, 1Н), 8,20 (а, 1Нн), 7,49 (а, 1), 737-741 (аа, 1), 7,23-7,27 (ад, 1Н), 6,88 (Бг, 2Н), 6,79 (а, 1н). Г еМм5 |М-АНІ - 212,1To a solution of 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzo CHY,7|naphthyridine-5-amine (from stage 4) (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.05 M) is added tetra-n-butylammonium fluoride (TVABE) ( 1.0 equiv.) and acetic acid (1.0 equiv.). The reaction mixture was stirred for 15 minutes and then concentrated in vacuo. The crude residue is suspended in water and neutralized by adding a saturated aqueous solution of MansSoO» to pH 7. The solid substance is filtered, washed with acetone, and dried, which leads to the preparation of 5-aminobenzo DY, Yainanaphthyridin-3(4H)-one. "H NMR (DMSO a-6): b 8.59 (a, 1H), 8.20 (a, 1Hn), 7.49 (a, 1), 737-741 (aa, 1), 7.23 -7.27 (ad, 1H), 6.88 (Bg, 2H), 6.79 (a, 1n). H eMm5 |M-ANI - 212.1
Приклад 16Example 16
З-метоксибензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амінZ-methoxybenzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine
Мне ка с | дMne ka s | d
Стадія 1: 3-бром-б-метоксипіколінонітрилStage 1: 3-bromo-b-methoxypicolinonitrile
Розчин 3-бром-6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонітрилу (з Прикладу 15 / Стадія 2) (1,0 екв.), карбонат срібла (1,3 екв.), та йодметан (1,2 екв.) у толуолі (0,2 М) перемішують у темноті при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник концентрують у вакуумі, та отриманий залишок очищують за допомогою СОМВІРСАБНОЯ системи (І5СО), використовуючи 0-80 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 3-бром-6б-метоксипіколінонітрилу.A solution of 3-bromo-6b-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile (from Example 15 / Step 2) (1.0 eq.), silver carbonate (1.3 eq.), and iodomethane (1.2 equiv) in toluene (0.2 M) was stirred in the dark at room temperature overnight. The solvent is concentrated in vacuo, and the resulting residue is purified using a SOMBIRSABB system (I5CO) using 0-80 90 ethyl acetate in hexane to give 3-bromo-6b-methoxypicolinonitrile.
Стадія 2: З-метоксибензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 2: Z-methoxybenzo DI, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв) та З-бром-6- метоксипіколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 95 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq) and 3-bromo-6-methoxypicolinonitrile (from step 1) (1.0 eq) in toluene (0.44 M) is mixed with tetrakis(triphenyl - phosphine)palladium (5 mol) and a 2M aqueous solution of potassium carbonate (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5095 оетилацетат у гексані, що приводить до одержання /-3- метоксибензо|(1,7Інафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 8,91 (а, 1Нн), 8,34 (9, 1), 7,63 (а, 1), 7,51-7,53 (да, 1Н), 7,27-7,33 (т, 2Н), 6,65 (Брг, 2Н), 4,11 (5, ЗН).The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABZNFO system (IZSO) using 0-5095 ethyl acetate in hexane, which gives /-3-methoxybenzo|(1,7Inaphthyridin-5-amine) as a yellow solid. "H NMR ( acetone a-6): b 8.91 (a, 1Hn), 8.34 (9, 1), 7.63 (a, 1), 7.51-7.53 (da, 1H), 7.27 -7.33 (t, 2H), 6.65 (Brg, 2H), 4.11 (5, ZN).
ГАМ5ІМАНІ - 226,1GAM5IMANI - 226.1
Приклад 17Example 17
З-бутоксибензо|ЦИ1,7|нафтиридин-5-амінZ-butoxybenzo|ЦЙ1,7|naphthyridin-5-amine
МН»MN"
М Мить с -M Myt s -
Стадія 1: 3-бром-6-бутоксипіколінонітрилStage 1: 3-bromo-6-butoxypicolinonitrile
Розчин 3-бром-6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонітрилу (з Прикладу 15 / Стадія 2) (1,0 екв.), карбонат калію (1,3 екв.), та 1-йодбутан (1,2 екв.) у ацетоні (0,3 М) перемішують при 702С впродовж ночі. Розчинник концентрують у вакуумі, та отриманий залишок переносять у воду та етилацетат.A solution of 3-bromo-6b-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile (from Example 15 / Step 2) (1.0 eq.), potassium carbonate (1.3 eq.), and 1-iodobutane (1 .2 equiv.) in acetone (0.3 M) is stirred at 702C overnight. The solvent is concentrated in vacuo, and the resulting residue is taken up in water and ethyl acetate.
Водний шар екстрагують за допомогою етилацетату три рази. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О4, та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою СОМВІРІ АЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-30 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання безбарвної твердої речовини.The aqueous layer was extracted with ethyl acetate three times. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O4, and concentrated in vacuo. The crude product is purified using the SOMBIRI AZNO system (IZSO) using 0-30 9o ethyl acetate in hexane to give a colorless solid.
Стадія 2: 3-бутоксибензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амінStage 2: 3-butoxybenzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв) та З-бром-6- бутоксипіколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 95 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq) and 3-bromo-6-butoxypicolinonitrile (from step 1) (1.0 eq) in toluene (0.44 M) is mixed with tetrakis(triphenyl - phosphine)palladium (5 mol) and a 2M aqueous solution of potassium carbonate (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 95 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5590 етилацетат у метанолі, що приводить до одержання /-3- бутоксибензо|Ц1,7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 8,91 (ад, 1), 8,34 (а, 1), 7,61 (й, 1), 7,48-7,52 (ад, 1Н), 7,27-7,33 (т, 2Н), 6,51 (рг, 2Н), 6,55 (ї, 2Н), 1,81- 1,88 (т, 2Н), 1,50-1,59 (т, 2Н), 1,00 (ї, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 268,1The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABZNFFO system (IZSO) using 0-5590 ethyl acetate in methanol to give /-3-butoxybenzo|C1,7|Inaphthyridin-5-amine as a white solid. "H NMR (acetone a-6): b 8.91 (ad, 1), 8.34 (a, 1), 7.61 (y, 1), 7.48-7.52 (ad, 1H) , 7.27-7.33 (t, 2H), 6.51 (rg, 2H), 6.55 (i, 2H), 1.81-1.88 (t, 2H), 1.50-1 .59 (t, 2H), 1.00 (i, ZN). And AM5 (MANI - 268.1
Приклад 18Example 18
З-(бензилокси)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін що матч МО с | -Z-(benzyloxy)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine that match MO with | -
Стадія 1: 6-(бензилокси)-3-бромпіколінонітрилStage 1: 6-(benzyloxy)-3-bromopicolinonitrile
Розчин 3-бром-6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонітрилу (з Прикладу 15 / Стадія 2) (1,0 екв), карбонат срібла (1,3 екв.), та бензил бромід (1,2 екв.) у толуолі (0,16 М) перемішують у темноті при 50С впродовж ночі. Розчинник концентрують у вакуумі, та отриманий залишок очищують за допомогою СОМВІБРСАБНОЯ системи (І5СО), використовуючи 0-20 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 6-(бензилокси)-3-бромпіколінонітрилу.A solution of 3-bromo-6b-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile (from Example 15 / Step 2) (1.0 equiv), silver carbonate (1.3 equiv), and benzyl bromide (1.2 equiv.) in toluene (0.16 M) is stirred in the dark at 50C overnight. The solvent is concentrated in vacuo, and the resulting residue is purified using a SOMBIRSABB system (I5CO) using 0-20 90 ethyl acetate in hexane to give 6-(benzyloxy)-3-bromopicolinonitrile.
Стадія 2: 3-(бензилокси)бензо| 1, 7|нафтиридин-5-амінStage 2: 3-(benzyloxy)benzo| 1, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілборонової кислоти (1,0 екв.) та б6-(бензилокси)-3- бромпіколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О»4, та концентрують у вакуумі.A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)phenylboronic acid (1.0 eq.) and b6-(benzyloxy)-3-bromopicolinonitrile (from step 1) (1.0 eq.) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis (triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O»4, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5095 оетилацетат у гексані, що приводить до одержання /-3- (бензилокси)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 8,95 (а, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 7,58-7,63 (т, 2Н), 7,49-7,53 (ай, 1Н), 7,30-7,44 (т, 5Н), 6,61 (Брг, 2Н), 5,64 (5, 2Н). ГАМм5 МАНІ - 302,1The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABZNFFO system (IZSO) using 0-5095 ethyl acetate in hexane to give /-3-(benzyloxy)benzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine as a yellow solid. "H NMR (acetone a-6): b 8.95 (a, 1H), 8.35 (a, 1H), 7.58-7.63 (t, 2H), 7.49-7.53 ( ai, 1H), 7.30-7.44 (t, 5H), 6.61 (Brg, 2H), 5.64 (5, 2H). GAMm5 MANI - 302.1
Приклад 19Example 19
З-метилбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін3-Methylbenzoic acid, 7-Naphthyridin-5-amine
МНь аа: рMn aa: p
Стадія 1: 5-бром-2-метилпіридин 1-оксидStage 1: 5-bromo-2-methylpyridine 1-oxide
До розчину 5-бром-2-метилпіридину (1,0 екв.) у хлороформі (0,38 М) додають 7795 мета- хлорпербензойну кислоту (пСРВА) (4,0 екв.) та нагрівають при 602С впродовж 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додають Са(ОН)» (5,3 екв.), та отриманий осад перемішують впродовж 30 хвилин. Цей осад фільтрують та промивають за допомогою 3:1 суміші СНСіз/метанол.To a solution of 5-bromo-2-methylpyridine (1.0 equiv.) in chloroform (0.38 M) was added 7795 meta-chloroperbenzoic acid (pSRBA) (4.0 equiv.) and heated at 602C for 20 hours. After cooling to room temperature, Ca(OH)" (5.3 eq.) was added, and the resulting precipitate was stirred for 30 minutes. This precipitate is filtered and washed with a 3:1 CHCl/methanol mixture.
Фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання твердої речовини, яку перемішують у 95 етилацетаті у гексані та фільтрують, що приводить до одержання бажаного М-оксиду. Фільтрат концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІРГАЗНЯ системи (ІЗСО), використовуючи 0-100 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання більшої кількості бажаногоThe filtrate is concentrated in vacuo to give a solid which is taken up in 95% ethyl acetate in hexane and filtered to give the desired M-oxide. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified by a SOMVIRGAS system (IZSO) using 0-100 95 ethyl acetate in hexane to afford more of the desired
М-оксиду. Дві партії об'єднують та переносять у наступну стадію.M-oxide. The two batches are combined and transferred to the next stage.
Стадія 2: 3-бром-б-метилпіколінонітрилStage 2: 3-bromo-b-methylpicolinonitrile
До розчину 5-бром-2-метилпіридину 1-оксиду (зі стадії 1) (1,0 екв.) у ацетонітрилі (0,2 М) додають триметилсиліл-ціанід (ТМ5СМ) (4,0 екв.) та триетиламін (3,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІРГАЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-50 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 3-бром-6-метилпіколінонітрилу.To a solution of 5-bromo-2-methylpyridine 1-oxide (from stage 1) (1.0 equiv.) in acetonitrile (0.2 M) is added trimethylsilyl cyanide (TM5SM) (4.0 equiv.) and triethylamine (3 .0 equiv.). The reaction mixture is heated at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the solvent is concentrated in vacuo, and the residue is purified using a SOMVIRGAZNO system (IZSO) using 0-50 95 ethyl acetate in hexane to give 3-bromo-6-methylpicolinonitrile.
Стадія 3: З-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амінStage 3: 3-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв) та З-бром-6- метилпіколінонітрил (зі стадії 2) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq) and 3-bromo-6-methylpicolinonitrile (from step 2) (1.0 eq) in toluene (0.44 M) is mixed with tetrakis(triphenyl - phosphine)palladium (5 mol) and a 2M aqueous solution of potassium carbonate (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-70905 оетилацетат у гексані, що приводить до одержання /-3- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (метанол а-4): б 8,85 (а, тн), 8,38 (а, 1Н), 7,72 (а, 1Н), 7,53-7,61 (т, 2Н), 7,34-7,38 (ад, 1Н), 2,76 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 210,1The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAS system (IZSO) using 0-70905 ethyl acetate in hexane to give /-3-methylbenzox/1,7|inaphthyridin-5-amine as a yellow solid. "H NMR (methanol a-4): b 8.85 (a, tn), 8.38 (a, 1H), 7.72 (a, 1H), 7.53-7.61 (t, 2H) , 7.34-7.38 (ad, 1H), 2.76 (5, ZN). And AM5 (MANI - 210.1
Приклад 20Example 20
З-хлорбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амінZ-chlorobenzo SHII, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН»MN"
М Мои -дM Moy - Mr
Стадія 1: 5-бром-2-хлорпіридин 1-оксидStage 1: 5-bromo-2-chloropyridine 1-oxide
До розчину 5-бром-2-хлорпіридину (1,0 екв.) у хлороформі (0,38 М) додають 7795 мета- хлорпербензойну кислоту (пСРВА) (4,0 екв.) та нагрівають при 602С впродовж 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додають Са(ОН)» (5,3 екв.), та отриманий осад перемішують впродовж 30 хвилин. Цей осад фільтрують та промивають за допомогою 3:1 суміші СНСіз/метанол.To a solution of 5-bromo-2-chloropyridine (1.0 equiv.) in chloroform (0.38 M) was added 7795 meta-chloroperbenzoic acid (pSRBA) (4.0 equiv.) and heated at 602C for 20 hours. After cooling to room temperature, Ca(OH)" (5.3 eq.) was added, and the resulting precipitate was stirred for 30 minutes. This precipitate is filtered and washed with a 3:1 CHCl/methanol mixture.
Фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання твердої речовини, яку перемішують у 30 95 етилацетаті у гексані та фільтрують, що приводить до одержання бажаного М-оксиду. Фільтрат концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІБРГАБНОЯ! системи (ІЗСО), використовуючи 0-100 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання більшої кількості бажаногоThe filtrate is concentrated in vacuo to give a solid which is stirred in 30 95 ethyl acetate in hexane and filtered to give the desired M-oxide. The filtrate is concentrated in a vacuum, and the residue is purified using SOMVIBRGABNOY! system (IZSO), using 0-100 95 ethyl acetate in hexane, which leads to obtaining a larger amount of the desired
М-оксиду. Дві партії об'єднують та переносять у наступну стадію.M-oxide. The two batches are combined and transferred to the next stage.
Стадія 2: 3-бром-б-хлорпіколінонітрилStage 2: 3-bromo-b-chloropicolinonitrile
До розчину 5-бром-2-хлорпіридину 1-оксиду (зі стадії 1) (1,0 екв.) у ацетонітрилі (0,2 М) додають триметилсиліл-ціанід (ТМ5СМ) (4,0 екв.) та триетиламін (3,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІРГАЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-40 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 3-бром-6б-хлорпіколінонітрилу.Trimethylsilyl cyanide (TM5CM) (4.0 equiv) and triethylamine (3 .0 equiv.). The reaction mixture is heated at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the solvent is concentrated in vacuo, and the residue is purified using a SOMVIRGAZNO system (IZSO) using 0-40 95 ethyl acetate in hexane to give 3-bromo-6b-chloropicolinonitrile.
Стадія 3: З-хлорбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амінStage 3: Z-Chlorobenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв) та З-бром-6- хлорпіколінонітрил (зі стадії 2) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq) and 3-bromo-6-chloropicolinonitrile (from step 2) (1.0 eq) in toluene (0.44 M) is mixed with tetrakis(triphenyl - phosphine)palladium (5 mol) and a 2M aqueous solution of potassium carbonate (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-50 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання твердої речовини, яку потім розтирають у 10 95 етилацетаті у гексані, що приводить до одержання З-хлорбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIBGABZNFO system (IZSO) using 0-50 95 ethyl acetate in hexane to give a solid, which is then triturated in 10 95 ethyl acetate in hexane to give 3-chlorobenzo| DY, 7|Inaphthyridine-
Б-аміну. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,10 (й, 1Н), 8,45 (а, 1Н), 7,89 (й, 1Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,35-7,39 (аа, 1Н), 6,67 (рі, 2Н). І АМ5 (МАНІ - 230,1B-amen "H NMR (acetone a-6): b 9.10 (y, 1H), 8.45 (a, 1H), 7.89 (y, 1H), 7.58-7.65 (t, 2H) , 7.35-7.39 (aa, 1H), 6.67 (ri, 2H). And AM5 (MANI - 230.1
Приклад 21Example 21
М, МЗ-диметилбензо|ПЦ1, ЯІнафтиридин-3,5-діамінM, MZ-dimethylbenzo|PC1, YInaphthyridine-3,5-diamine
МН» І 2 | Моди МХ. -дMN" I 2 | Mody MH. - d
Розчин З-хлорбензо|(Д(И1, 7УІнафтиридин-5-аміну (Приклад 20) (1,0 екв.) розчиняють у 40 95 водному диметиламіні (0,26 М) та нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 1002С впродовж 30 хвилин.A solution of 3-chlorobenzo|(D(I1,7UInaphthyridin-5-amine (Example 20)) (1.0 equiv.) is dissolved in 40 95 aqueous dimethylamine (0.26 M) and heated in a microwave reactor at 1002C for 30 minutes.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІРГАЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-90 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання МЗ,МЗ-диметил- бензо(ЩП, Яїнафтиридин-3,5-діаміну. "Н ЯМР (метанол а-4): б 8,63 (й, 1Н), 8,20 (а, 1Нн), 7,55 (а, 1Нн), 7,А1-7,45 (аа, 1), 7,29-7,33 (ад, 1Н), 7,27 (9, 1Н), 3,26 (з, 6Н). І АМ5 |(М-НІ - 239,1The reaction mixture is concentrated in vacuo, and the residue is purified with the help of the SOMVIRGAZNO system (IZSO) using 0-90 95 ethyl acetate in hexane, which leads to the production of MZ, MZ-dimethyl-benzo(ShP, Yainanaphthyridine-3,5-diamine. "H NMR (methanol a-4): b 8.63 (y, 1H), 8.20 (a, 1Hn), 7.55 (a, 1Hn), 7.A1-7.45 (aa, 1), 7 ,29-7.33 (ad, 1H), 7.27 (9, 1H), 3.26 (z, 6H). And AM5 |(M-NO - 239.1
Приклад 22Example 22
МЗ-бутилбензо|Ц1,7|Інафтиридин-3,5-діамінMZ-butylbenzo|C1,7|Inaphthyridine-3,5-diamine
МН» Н 2 | Ми Мити -МН» H 2 | We wash -
Розчин З3-хлорбензоЩИ, 7|Інафтиридин-5-аміну (Приклад 20) (1,0 екв.) розчиняють у н-бутиламіні (0,1 М) та нагрівають при 1102С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІРІ АЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-90 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання МЗ-бутилбензо ЦП, 7|Інафтиридин-3,5-діаміну. "Н ЯМР (метанол а-4): б 8,42 (а, 1Н), 8,13 (9, 1), 7,53 (а, 1), 7,38-7,42 (да, 1н), 7,25-7,29 (аа, 1н), 6,96 (4, 1Н), 3,48 (ї, 2Н), 1,63-1,71 (т, 2Н), 1,43-1,52 (т, 2Н), 0,99 (ї, ЗН). ГГ АМ5 |МА-НІ - 2672A solution of 33-chlorobenzoic acid, 7|Inaphthyridin-5-amine (Example 20) (1.0 equiv.) is dissolved in n-butylamine (0.1 M) and heated at 1102C overnight. The reaction mixture is concentrated in vacuo, and the residue is purified using the SOMBIRI AZNO system (IZSO) using 0-90 90 ethyl acetate in hexane to give M3-butylbenzo CP, 7|Inaphthyridine-3,5-diamine. "H NMR (methanol a-4): b 8.42 (a, 1H), 8.13 (9, 1), 7.53 (a, 1), 7.38-7.42 (da, 1n) , 7.25-7.29 (aa, 1n), 6.96 (4, 1H), 3.48 (y, 2H), 1.63-1.71 (t, 2H), 1.43-1 .52 (t, 2H), 0.99 (i, ZN). GG AM5 |MA-NI - 2672
Приклад 23Example 23
З-вінілбензо ЧИ, 7У|Інафтиридин-5-амінZ-vinylbenzo ЧЙ, 7У|Inaphthyridin-5-amine
МН»MN"
М | Можу -M | Can -
Розчин З3-хлорбензо|Щ/1,7|нафтиридин-5-аміну (Приклад 20) (1,0 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл- 1,3,2-діоксаборолан (1,2 екв.), тетракісстрифеніл-фосфін)паладій (5 мольббо), та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (4:1, 0,1 М) нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують за допомогою етилацетату три рази. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-50 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання твердої речовини, яку потім розтирають у 10 95 етилацетаті у гексані, що приводить до одержання З3-вінілбензо|ДИ, 7їнафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 8,99 (й, 1Н), 8,42 (а, 1Н), 8,01 (а, 1Н), 7,53-7,62 (т, 2Н), 7,30-7,35 (аа, 1Н), 7,03-7,10 (аа, 1н), 6,77 (рі, 2Н), 6,56 (а, 1Н), 5,66 (а, 1Н). Г АМ5 (МАНІ - 222,1A solution of 3-chlorobenzo|Sh/1,7|naphthyridine-5-amine (Example 20) (1.0 equiv.), 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane ( 1.2 equiv.), tetrakistriphenylphosphine)palladium (5 mol) and a 2M aqueous solution of potassium carbonate (2.0 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (4:1, 0.1 M) are heated to 1002C and stirred during the night After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with ethyl acetate and water. The two phases are separated, and the aqueous layer is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-50 96 ethyl acetate in hexane, which gives a solid, which is then triturated in 10 95 ethyl acetate in hexane, which gives 3-vinylbenzo|DI, 7inaphthyridin-5-amine. "H NMR (acetone a-6): b 8.99 (y, 1H), 8.42 (a, 1H), 8.01 (a, 1H), 7.53-7.62 (t, 2H) , 7.30-7.35 (aa, 1H), 7.03-7.10 (aa, 1n), 6.77 (ri, 2H), 6.56 (a, 1H), 5.66 (a , 1H). G AM5 (MANI - 222.1
Приклад 24Example 24
З-етилбензо|ЦИ1, Янафтиридин-5-амінZ-ethylbenzo|ЦІ1, Yanaftyridin-5-amine
МН»MN"
М | Як: дM | As: d
До розчину З-вінілбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну (Приклад 23) у суміші етилацетат/етанол (1:1, 0,07 М) додають 10 95 мас. паладію на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж ночі. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи з дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі, забезпечуючи одержання 3- етилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 8,93 (й, 1Н), 8,41 (а, 1), 7,76 (а, 1), 7,61 (ад, 1), 7,51-7,55 (аа, 1Н), 7,30-7,34 (аа, 1Н), 6,55 (рі, 2Н), 6,03 (9, 2Н), 1,41 (її, ЗН). ГАМ5 (МАНІ - 224,1To the solution of Z-vinylbenzo| 10 95 wt. palladium on charcoal (0.2 equiv.). Hydrogen gas is introduced via a balloon, and the reaction mixture is stirred overnight. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in a vacuum, providing 3-ethylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine as a white solid. "H NMR (acetone a-6): b 8.93 (y, 1H), 8.41 (a, 1), 7.76 (a, 1), 7.61 (ad, 1), 7.51 -7.55 (aa, 1H), 7.30-7.34 (aa, 1H), 6.55 (ri, 2H), 6.03 (9, 2H), 1.41 (her, ЗН). GAM5 (MANI - 224.1
Приклад 25Example 25
З-фторбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амінZ-fluorobenzoic acid, 7-Naphthyridin-5-amine
Мнеto me
М | МЕ -M | ME -
Розчин З-хлорбензоЩП, 7|Інафтиридин-5-аміну (Приклад 20) (1,0 екв.), фторид калію (3,0 екв.), та 18-краун-б (0,2 екв.) у М-метилпіролідоні (ММР) (0,4 М) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 2102С впродовж 80 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, сиру реакційну суміш очищують за допомогою ВЕРХ, використовуючи 10-50 90 ацетонітрил у воді, що приводить до одержання 3-фторбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 11,40 (Бг, 2Н), 9,38-9,42 (аа, 1Н), 8,60 (а, 1Н), 7,89-7,92 (ад, 1Н), 7,81-7,83 (т, 2Н), 7,59-7,66 (т, 1Н). І АМ5 (МАНІ - 214,1A solution of 3-chlorobenzosTP, 7|Inaphthyridin-5-amine (Example 20) (1.0 equiv.), potassium fluoride (3.0 equiv.), and 18-crown-b (0.2 equiv.) in M- methylpyrrolidone (MMP) (0.4 M) is heated in a microwave reactor at 2102C for 80 minutes. After cooling to room temperature, the crude reaction mixture was purified by HPLC using 10-50 90 acetonitrile in water to afford 3-fluorobenzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine. "H NMR (acetone a-6): b 11.40 (Bg, 2H), 9.38-9.42 (aa, 1H), 8.60 (a, 1H), 7.89-7.92 ( ad, 1H), 7.81-7.83 (t, 2H), 7.59-7.66 (t, 1H). And AM5 (MANI - 214.1
Приклад 26 2-(трифторметил)бензо|(Д(И1,7|Інафтиридин-5-амінExample 26 2-(trifluoromethyl)benzo|(D(I1,7|Inaphthyridin-5-amine
МН»MN"
МУ | М» ах 4 СвзMU | M» ah 4 Svz
Стадія 1: З-хлор-5-(трифторметил)піколінальдегід оксимStage 1: C-chloro-5-(trifluoromethyl)picolinaldehyde oxime
Розчин З-хлор-5-(трифторметил)піколінальдегіду (1,0 екв.), гідроксиламін гідрохлорид (5,0 екв.), та піридин (4,0 екв.) у етанолі нагрівають до 952С та перемішують впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють за допомогою етилацетату та води.A solution of 3-chloro-5-(trifluoromethyl)picolinaldehyde (1.0 equiv.), hydroxylamine hydrochloride (5.0 equiv.), and pyridine (4.0 equiv.) in ethanol was heated to 952°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate and water.
Органічний шар промивають сольовим розчином, водою, сушать над безводним МдзоО»4, та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання твердої речовини, яку переносять у наступну стадію без додаткового очищення.The organic layer is washed with saline solution, water, dried over anhydrous MdzoO»4, and concentrated in a vacuum, which leads to obtaining a solid substance, which is transferred to the next stage without additional purification.
Стадія 2: З-хлор-5-(трифторметил)упіколінонітрилStage 2: 3-chloro-5-(trifluoromethyl)upicolinonitrile
Розчин З-хлор-5-(трифторметил)піколінальдегіду оксиму (1,0 екв.) та реагент Бургеса (Вигде55 геадепО) (1,5 екв.) у тетрагідрофурані (0,5 М) нагрівають до 652С та перемішують впродовж 1 години.A solution of 3-chloro-5-(trifluoromethyl)picolinaldehyde oxime (1.0 eq.) and Burgess reagent (Vygde55 geadepO) (1.5 eq.) in tetrahydrofuran (0.5 M) is heated to 652C and stirred for 1 hour.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють за допомогою етилацетату та води. Органічний шар промивають водою, сольовим розчином, сушать над безводним Мо5о», та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання твердої речовини, яку переносять у наступну стадію без додаткового очищення.The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water, saline solution, dried over anhydrous Mo5o", and concentrated in a vacuum, which leads to obtaining a solid substance, which is transferred to the next stage without additional purification.
Стадія 3: 2-(трифторметил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 3: 2-(trifluoromethyl)benzo OR, 7|naphthyridin-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З-хлор-5- (трифторметил)піколінонітрил (зі стадії 2) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл-A solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-chloro-5-(trifluoromethyl)picolinonitrile (from step 2) (1.0 eq.) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis(triphenyl-
фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.phosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-50905 оетилацетат у гексані, що приводить до одержання /-2- (трифторметил)бензо| ЦИ, 7|нафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (ацетон а-6): б 9,44 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 8,65- 8,63 (9, 1Н), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,44-7,36 (т, 1Н), 6,84 (г, 2Н). І АМ5 ІМ-НІ - 264,2The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIGAZNO system (IZSO) using 0-50905 ethyl acetate in hexane to give /-2-(trifluoromethyl)benzo| CI, 7|naphthyridine-5-amine. "H NMR (acetone a-6): b 9.44 (5, 1H), 9.20 (5, 1H), 8.65-8.63 (9, 1H), 7.70-7.61 ( t, 2H), 7.44-7.36 (t, 1H), 6.84 (g, 2H). AND AM5 IM-NI - 264.2
Приклад 27 2-метоксибензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 27 2-methoxybenzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine
МН»MN"
М Ме с йоM Me s yo
Стадія 1: З-хлор-5-метоксипіколінонітрилStage 1: C-chloro-5-methoxypicolinonitrile
До розчину 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.) у диметил-формаміді (ДМФА) (0,5 М) додають метоксид натрію (1,5 екв.) та нагрівають до 752С. Після перемішування впродовж 14 годин, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Органічний шар промивають насиченим водним Мансоз три рази, водою двічі, сушать над безводним Мод5О»4, та концентрують у вакуумі.To a solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv.) in dimethylformamide (DMF) (0.5 M) is added sodium methoxide (1.5 equiv.) and heated to 752С. After stirring for 14 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The organic layer is washed with saturated aqueous Mansoze three times, with water twice, dried over anhydrous Mod5O»4, and concentrated in vacuo.
Сирий залишок очищують за допомогою СОМВІРГАБНОЯ системи (І5СО), використовуючи 15 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання суміш двох метокси регіоіїзомерів, один з яких являє собою бажаний продукт. Цю суміш переносять у наступну стадію без додаткового очищення.The crude residue was purified by the SOMBIRGAB system (I5CO) using 15 95 ethyl acetate in hexane to give a mixture of two methoxy regioisomers, one of which is the desired product. This mixture is transferred to the next stage without additional purification.
Стадія 2: 2-метоксибензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 2: 2-methoxybenzo DI, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З-хлор-5- метоксипіколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-chloro-5-methoxypicolinonitrile (from step 1) (1.0 eq.) in toluene (0.44 M) is mixed with tetrakis( triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 50-10095 етилацетат у гексані, що приводить до одержання /--2- метоксибензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін.The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIGAZNO system (IZSO) using 50-10095 ethyl acetate in hexane, which gives /--2-methoxybenzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine.
Приклад 28 2-(бензилокси)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амінExample 28 2-(benzyloxy)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН»MN"
М | Ме сх -4 ОВпM | Me sh -4 OVp
Стадія 1: 3-(бензилокси)-5-бромпіридинStage 1: 3-(benzyloxy)-5-bromopyridine
Розчин 5-бромпіридин-3-олу (1,0 екв.), бензил-броміду (1,2 екв.), та карбонату срібла (1,3 екв.) у толуолі (0,1 М) нагрівають до 502С та перемішують впродовж 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрують, елююючи за допомогою етилацетату. Фільтрат концентрують у вакуумі у залишок, який очищують за допомогою СОМВІРГАЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 20 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 3-(бензилокси)-5- бромпіридину.A solution of 5-bromopyridin-3-ol (1.0 equiv.), benzyl bromide (1.2 equiv.), and silver carbonate (1.3 equiv.) in toluene (0.1 M) is heated to 502C and stirred within 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, eluting with ethyl acetate. The filtrate is concentrated in vacuo to a residue, which is purified using the SOMVIRGAZNO system (IZSO) using 20 95 ethyl acetate in hexane, which gives 3-(benzyloxy)-5-bromopyridine.
Стадія 2: 3-(бензилокси)-5-бромпіридин 1-оксидStage 2: 3-(benzyloxy)-5-bromopyridine 1-oxide
Розчин 3-(бензилокси)-5-бромпіридину (зі стадії 1) (1,0 екв.) та мета-хлорпербензойну кислоту (пСРВА) (4,0 екв.) у дихлорметані (0,1 М) перемішують при кімнатній температурі впродовж 18 годин.A solution of 3-(benzyloxy)-5-bromopyridine (from step 1) (1.0 equiv) and meta-chloroperbenzoic acid (pCPBA) (4.0 equiv) in dichloromethane (0.1 M) was stirred at room temperature for 18 hours.
Реакцію гасять насиченим водним МанНсСОз розчином та екстрагують дихлорметаном три рази.The reaction is quenched with a saturated aqueous solution of ManHsCO3 and extracted three times with dichloromethane.
Об'єднані органічні фази сушать над безводним Мод5О».4 та концентрують у вакуумі. Сирий залишок очищують за допомогою СОМВІРСГАБНО системи (І5СО), використовуючи 0-100 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 3-(бензилокси)-5-бромпіридин 1-оксиду.The combined organic phases are dried over anhydrous Mod5O".4 and concentrated in vacuo. The crude residue is purified using the SOMVIRSGABNO system (I5CO) using 0-100 95 ethyl acetate in hexane to give 3-(benzyloxy)-5-bromopyridine 1-oxide.
Стадія 3: 5-(бензилокси)-3-бромпіколінонітрилStage 3: 5-(benzyloxy)-3-bromopicolinonitrile
До розчину 53-(бензилокси)-5-бромпіридин 1-оксиду (зі стадії 2) (1,0 екв.) у ацетонітрилі (0,2 М) додають триметилсиліл-ціанід (ТМ5СМ) (4,0 екв.) та триетиламін (3,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІРГАЗНЯ системи (ІЗСО), використовуючи 0-40 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання суміші двох бензокси регіоїзомерів, один з яких являє собою бажаний продукт. Цю суміш переносять у наступну стадію без додаткового очищення.To a solution of 53-(benzyloxy)-5-bromopyridine 1-oxide (from stage 2) (1.0 equiv.) in acetonitrile (0.2 M) is added trimethylsilyl cyanide (TM5SM) (4.0 equiv.) and triethylamine (3.0 eq.). The reaction mixture is heated at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the solvent is concentrated in vacuo, and the residue is purified using a SOMVIRGA system (SOM) using 0-40 95 ethyl acetate in hexane to give a mixture of two benzoxy regioisomers, one of which is the desired product. This mixture is transferred to the next stage without additional purification.
Стадія 4: 2-(бензилокси)бензо| 1, 7|нафтиридин-5-амінStage 4: 2-(benzyloxy)benzo| 1, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілборонової кислоти (1,0 екв.) та 5-(бензилокси)-3- бромпіколінонітрил (зі стадії 3) (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл- фосфін)паладієм (5 моль) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 1002С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою 2 95 метанолу у дихлорметані та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі з 2 96 метанолом у дихлорметані. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)phenylboronic acid (1.0 eq.) and 5-(benzyloxy)-3-bromopicolinonitrile (from step 3) (1.0 eq.) in toluene (0.44 M) was mixed with tetrakis (triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture is heated to 1002C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with 2 95 methanol in dichloromethane and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 2 96 methanol in dichloromethane. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБЗНФО системі (ІЗСО), використовуючи 50-10095 етилацетат у гексані, що приводить до одержання -2- (бензилокси)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (ацетон 4-6): б 8,36 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,59- 7,56 (а, 2Н), 7,46-7,42 (аа, 2Н), 7,40-7,37 (а, 1Нн), 7,20-7,15 (да, 1н), 7,12-7,09 (а, 1н), 6,88-6,86 (а, 1), 6,77-6,73 (ай, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 4,74 (рі, 2Н). ГАМ5 ІМАННІ - 3023.The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIBGABZNFFO system (IZSO) using 50-10095 ethyl acetate in hexane to give -2-(benzyloxy)benzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine. "H NMR (acetone 4-6): b 8.36 (5, 1H), 7.86 (5, 1H), 7.59-7.56 (a, 2H), 7.46-7.42 ( aa, 2H), 7.40-7.37 (a, 1Hn), 7.20-7.15 (da, 1n), 7.12-7.09 (a, 1n), 6.88-6, 86 (a, 1), 6.77-6.73 (ai, 1H), 5.51 (5, 2H), 4.74 (ri, 2H). GAM5 IMANNI - 3023.
Приклад 29 2-вінілбензо ЧИ, 7У|Інафтиридин-5-амінExample 29 2-vinylbenzo ЧЙ, 7У|Inaphthyridin-5-amine
МН»MN"
М | й: хх ьоM | y: xx yo
Стадія 1: З-хлор-5-вінілпіколінонітрилStage 1: C-chloro-5-vinylpicolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолан (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,4 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,04 М) перемішують при 952С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv.), 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane (1.0 equiv.), tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 moles), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (3.4 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:11, 0.04 M) is stirred at 952C overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО системі (ІЗБСО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання білої твердої речовини.The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO system (IZBSO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give a white solid.
Стадія 2: 2-вінілбензо | ДИ, 7УІнафтиридин-5-амінStage 2: 2-vinylbenzo | DI, 7UInaphthyridin-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З-хлор-5- вінілпіколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольббо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,03 М) перемішують при 10020 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 2-вінілбензо| ЦИ, 7|нафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "НA solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-chloro-5-vinylpicolinonitrile (from step 1) (1.0 eq.), tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 mol) , and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in toluene/ethanol (2:11, 0.03 M) was stirred at 10020 overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give 2-vinylbenzo| CI, 7|naphthyridine-5-amine as a yellow solid. "N
ЯМР (метанол-а4 - СОСІз»): б 8,87 (й, 1Н), 8,69 (а, 1Н), 8,28 (9, 1Н), 7,49-7,58 (т, 2Н), 7,32 (а, 1Н), 6,90 (аа, 1н), 6,09 (а, 1Н), 5,54 (а, 1). І еМ5 (МАНІ - 2221.NMR (methanol-a4 - SOCI3): b 8.87 (y, 1H), 8.69 (a, 1H), 8.28 (9, 1H), 7.49-7.58 (t, 2H) , 7.32 (a, 1H), 6.90 (aa, 1n), 6.09 (a, 1H), 5.54 (a, 1). And eM5 (MANI - 2221.
Приклад 30 2-етилбензо|ЦИ1, Янафтиридин-5-амінExample 30 2-ethylbenzo|CI1, Yanaftyridin-5-amine
Мне 7 | Мох с дI am 7 Moss with d
До розчину 2-вінілбензо|(ЩИ1,7|нафтиридин-5-аміну (Приклад 29) у суміші етилацетат/метанол (14, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж З годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою10 95 wt. of palladium on charcoal (0.2 equiv.) is added to a solution of 2-vinylbenzo|(SHI1,7|naphthyridine-5-amine (Example 29) in a mixture of ethyl acetate/methanol (14, 0.05 M). Gaseous of hydrogen is introduced by balloon, and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and purified with
СОМВІРСАБНОЕ системи (ІЗСО), використовуючи 0-80 905 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 2-етилбензоД(1,7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (метанол-ад): б 8,78-8,81 (т, 2Н), 8,45 (а, 1Н), 7,55-7,63 (т, 2Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 2,97 (а, 2Н), 1,43 (її, 2Н). І АМ5 (МАНІ - 2241.SOMBIRSABNOE system (IZSO), using 0-80 905 ethyl acetate in hexane, which leads to the receipt of 2-ethylbenzoD(1,7|Inaphthyridin-5-amine in the form of a solid. "H NMR (methanol-ad): b 8.78 -8.81 (t, 2H), 8.45 (a, 1H), 7.55-7.63 (t, 2H), 7.35-7.40 (t, 1H), 2.97 (a , 2H), 1.43 (her, 2H). And AM5 (MANI - 2241.
Приклад 31 2-фенілбензо|Ц1, ЯІнафтиридин-5-амінExample 31 2-phenylbenzo|C1, YInaphthyridin-5-amine
Мне ми моMe we mo
Стадія 1: З-хлор-5-фенілпіколінонітрилStage 1: C-chloro-5-phenylpicolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-феніл-1,3,2-діоксаборолан (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,4 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,04 М) перемішують при 1002С впродовж 2 годин, потім при 802 впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимA solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv.), 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane (1.0 equiv.), tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 moles), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (3.4 eq.) in toluene/ethanol (2:1, 0.04 M) was stirred at 1002C for 2 hours, then at 802 for 4 hours. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М95О5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM95O5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-80 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання білої твердої речовини.SOMVIRGSABNO system (I5CO), using 0-80 9o ethyl acetate in hexane, which gives a white solid.
Стадія 2: 2-фенілбензо|ЦИ1,7|нафтиридин-5-амінStage 2: 2-phenylbenzo|CY1,7|naphthyridine-5-amine
Розчин /2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З-хлор-5- фенілпіколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,03 М) перемішують при 10020 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 2-фенілбензо|ЦИ1,7Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини. "НA solution of /2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-chloro-5-phenylpicolinonitrile (from step 1) (1.0 eq.), tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 moles) , and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in toluene/ethanol (2:11, 0.03 M) was stirred at 10020 overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give 2-phenylbenzo|C1,7Inaphthyridine-5-amine as a white solid. "N
ЯМР (ДМСО-4в): б 9,13 (й, 1Н), 9,03 (а, 1Н), 8,56 (й, 1Нн), 7,98 (а, 2Н), 7,43-7,56 (т, 5Н), 7,27 (т, 1Н), 7,13 (рз, 2Н). І АМ5 (МАНІ - 272,2.NMR (DMSO-4c): b 9.13 (y, 1H), 9.03 (a, 1H), 8.56 (y, 1Hn), 7.98 (a, 2H), 7.43-7, 56 (t, 5H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (rz, 2H). And AM5 (MANI - 272.2.
Приклад 32 (Е)-2-стирилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 32 (E)-2-styrylbenzo DI, 7|naphthyridine-5-amine
МНьMn
МУ М аMU M a
Стадія 1: (Е)-3-хлор-5-стирилпіколінонітрилStage 1: (E)-3-chloro-5-styrylpicolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-стирил-1,3,2-діоксаборолан (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольоо), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,4 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,04 М) перемішують при 1002С впродовж 2 годин, потім при 8020 впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О.:, та концентрують у вакуумі Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання білої твердої речовини.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv.), (E)-4,4,5,5-tetramethyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane (1.0 equiv.), tetrakis(triphenyl -phosphine)palladium (5 mol), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (3.4 equiv.) in a toluene/ethanol mixture (2:1, 0.04 M) is stirred at 1002C for 2 hours, then at 8020 for 4 hours . After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous M95O.:, and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give a white solid .
Стадія 2: (Е)-2-стирилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 2: (E)-2-styrylbenzo DY, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілборонової кислоти (1,0 екв.) та (Е)-З-хлор-5- стирилпіколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,03 М) перемішують при 10020 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання (Е)-2-стирилбензо ДЦП, 7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав): б 9,22 (й, 1Н), 9,06 (а, 1Н), 8,51 (а, 1Н), 7,78 (а, 1Нн), 7,66 (а, 2Н), 7,46- 7,56 (т, ЗН), 7,70 (1, 2Н), 7,26-7,32 (т, 2Н), 7,08 (рев, 2Н). І АМ5 |МА-НІ - 298,2.A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)phenylboronic acid (1.0 equiv.) and (E)-3-chloro-5-styrylpicolinonitrile (from step 1) (1.0 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium ( 5 molbb), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in toluene/ethanol (2:11, 0.03 M) was stirred at 10020 overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude product was purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to afford (E)-2-styrylbenzo DCP, 7|Inaphthyridin-5-amine as a brown solid. "H NMR (DMSO-α): b 9.22 (y, 1H), 9.06 (a, 1H), 8.51 (a, 1H), 7.78 (a, 1Hn), 7.66 ( a, 2H), 7.46-7.56 (t, ЗН), 7.70 (1, 2H), 7.26-7.32 (t, 2H), 7.08 (rev, 2H). I AM5 |MA-NI - 298.2.
Приклад 33 2-фенетилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амінExample 33 2-phenethylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine
Мнеto me
Ми соWe are
До розчину (Е)-2-стирилбензо ЩЦ1,7|Інафтиридин-5-аміну (Приклад 32) у суміші етилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж З годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 2-фенетил-бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,54 (й, 1Н), 8,32 (а, 1Нн), 8,10 (аа, 1Нн), 7,63 (аа, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,03-7,32 (т, 6Н), 6,16 (р5, 2Н), 3,11 (її, 2Н), 2,97 (, 2Н). І АМ5 |М-НІ - 300,1.Add 10 95 wt. palladium on charcoal (0.2 equiv.). Hydrogen gas is introduced via a balloon, and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and the crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO) system (IZSO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane, which gives 2-phenethyl-benzo|ЦІ1, 7|Inaphthyridin-5-amine as yellow solid. "H NMR (SOSI"): b 8.54 (y, 1H), 8.32 (a, 1Hn), 8.10 (aa, 1Hn), 7.63 (aa, 1H), 7.51 (t , 1H), 7.03-7.32 (t, 6H), 6.16 (p5, 2H), 3.11 (her, 2H), 2.97 (, 2H). AND AM5 |M-NI - 300.1.
Приклад 34 (Е)-2-(З-метоксипроп-1-енілубензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амінExample 34 (E)-2-(3-methoxyprop-1-enylubenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine
МНь са: с | ДнМНь sa: с | Dn
Стадія 1: (Е)-3-хлор-5-(З-метоксипроп-1-еніл)піколінонітрилStage 1: (E)-3-chloro-5-(3-methoxyprop-1-enyl)picolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), (Е)-2-(З-метоксипроп-1-еніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбб), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,4 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,04 М) перемішують при 1002С впродовж 2 годин, потім при 802С впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Ма5О».4, та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання (Е)-З-хлор-5-(З-метоксипроп-1-еніл)піколінонітрилу у вигляді білої твердої речовини.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv.), (E)-2-(3-methoxyprop-1-enyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,9,2-dioxaborolane (1, 0 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molbb), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (3.4 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.04 M) are stirred at 1002C for 2 hours, then at 802C for 4 hours. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Ma5O»4, and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give (E)-3-chloro-5-(3-methoxyprop-1-enyl)picolinonitrile as a white solid matter.
Стадія 2: (Е)-2-(З-метоксипроп-1-еніл/бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амінStage 2: (E)-2-(3-Methoxyprop-1-enyl/benzo CHY, 7|Inaphthyridin-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілборонової кислоти (1,0 екв.) та (Е)-З-хлор-5-(3- метоксипроп-1-еніл)піколінонітрил (зі стадії 1) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання (Е)-2-(З-метоксипроп-1- еніл)бензо ЧІ1,7|нафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав): б 9,24 (й, 1Н), 9,18 (а, 1), 8,54 (а, 1Н), 7,52-7,58 (т, 2Н), 7,91 (т, 1Н), 7,11 (р5, 2Н), 6,86-7,00 (т, 2Н), 4,18 (а, 2Н), 3,36 (5, ЗН). І АМ5 |МАНІ - 266,2.A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)phenylboronic acid (1.0 equiv) and (E)-3-chloro-5-(3-methoxyprop-1-enyl)picolinonitrile (from step 1) (1.0 equiv) , tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 moles), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 equiv.) in toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) were stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAB system (I5CO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give (E)-2-(3-methoxyprop-1-enyl)benzo ЧІ1,7|naphthyridine-5 -amine as a yellow solid. "H NMR (DMSO-α): b 9.24 (y, 1H), 9.18 (a, 1), 8.54 (a, 1H), 7.52-7.58 (t, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.11 (p5, 2H), 6.86-7.00 (t, 2H), 4.18 (a, 2H), 3.36 (5, ЗН). I AM5 | MANI - 266.2.
Приклад 35 2-(3-метоксипропіл)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 35 2-(3-methoxypropyl)benzo OR, 7|Inaphthyridin-5-amine
Мне пак ак: хх | - одMe again ak: xx | - unit
До розчину (Е)-2-(З-метоксипроп-1-еніл)/бензо|ДИ1, 7УІнафтиридин-5-аміну (Приклад 34) у суміші етилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж 3 годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-8095 етилацетат у сгексані що приводить до одержання /-2-(3- метоксипропіл)бензо| (1, 7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,64 (а, 1Н), 8,46 (а, 1Н), 8,19 (а, 1Нн), 7,66 (а, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 6,56 (р5, 2Н), 3,37 (Її, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 2,91 (ї, 2Н), 1,93-2,00 (т, 2Н). ГАМ5 ІМ-АНІ - 268,1.To a solution of (E)-2-(3-methoxyprop-1-enyl)/benzo|DY1,7U-naphthyridin-5-amine (Example 34) in a mixture of ethyl acetate/methanol (1:4, 0.05 M) add 10 95 mass . palladium on charcoal (0.2 equiv.). Gaseous hydrogen is injected using a balloon, and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and the crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIRGAS system (IZSO) using 0-8095 ethyl acetate in hexane to give /-2-(3-methoxypropyl)benzo| (1, 7|Inaphthyridin-5-amine in the form of a white solid. "H NMR (SOCI"): b 8.64 (a, 1H), 8.46 (a, 1H), 8.19 (a, 1Hn ), 7.66 (a, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.91 (t, 1H), 6.56 (p5, 2H), 3.37 (Her, 2H), 3.91 (in, ZN), 2.91 (i, 2H), 1.93-2.00 (t, 2H). GAM5 IM-ANI - 268.1.
Приклад 36 2-(проп-1-ен-2-ілубензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амінExample 36 2-(prop-1-en-2-ilubenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine
Мне пен: с | дпMne pen: with | dp
Стадія 1: З-хлор-5-(проп-1-ен-2-іл)піколінонітрилStep 1: C-chloro-5-(prop-1-en-2-yl)picolinonitrile
Розчин 3З,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-іл)-1,3,2- діоксаборолан (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольобо), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,4 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,04 М) перемішують при 1002С впродовж 2 годин, потім при 802С впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Моа5О».4, та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання З-хлор-5-(проп-1-ен-2-іл)піколінонітрилу у вигляді білої твердої речовини.A solution of 33,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv.), 4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (1.0 equiv. .), tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 moles), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (3.4 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.04 M) are stirred at 1002C for 2 hours, then at 802C for 4 hours. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Moa5O»4, and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give 3-chloro-5-(prop-1-en-2-yl)picolinonitrile as a white solid .
Стадія 2: 2-(проп-1-ен-2-ілубензо(ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 2: 2-(prop-1-en-2-ylubenzo(DI, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З-хлор-5-(проп-1-ен-2- іл)піколінонітрилу (зі стадії 1) (1,0 екв.), тетракісстрифеніл-фосфін)паладій (5 мольбо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,03 М) перемішують при 10020 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 2-(проп-1-ен-2-іл/убензоЩИ,7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав): б 9,03 (й, 1Н), 8,96 (й, 1Н), 8,55 (а, 1Н), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,07 (рз, 2Н) 5,80 (5, 1Н), 5,36 (в, 1Н), 2,27 (з, ЗН). І АМ5 І(М-НІ - 236,2.A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)phenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-chloro-5-(prop-1-en-2-yl)picolinonitrile (from step 1) (1.0 eq.), tetrakistriphenyl -phosphine)palladium (5 moles), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in toluene/ethanol (2:11, 0.03 M) was stirred at 10020 overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give 2-(prop-1-en-2-yl)benzo(7)inaphthyridin-5-amine in in the form of a white solid. "H NMR (DMSO-α): b 9.03 (y, 1H), 8.96 (y, 1H), 8.55 (a, 1H), 7.47-7.53 ( t, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.07 (rz, 2H), 5.80 (5, 1H), 5.36 (v, 1H), 2.27 (z, ЗН). I AM5 I(M-NO - 236.2.
Приклад 37 2-ізопропілбензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амінExample 37 2-isopropylbenzo|(ЦІ1,7|naphthyridin-5-amine
МНьMn
М М с | дM M s | d
До розчину /2-(проп-1-ен-2-іл/бензо|(ЩИ1,7|Інафтиридин-5-аміну (Приклад 36) у суміші етилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж 3 годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані що приводить до одержання 2-ізопропіл- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,69 (а, 1),10 95 wt of palladium on charcoal (0.2 eq.) Hydrogen gas is introduced via balloon and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture is filtered through a Celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and the crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIRGAS system (IZSO), using 0-80 95 ethyl acetate in hexane, which leads to the receipt of 2-isopropyl-benzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine as a yellow solid. "H NMR (SOCI"): b 8.69 (a, 1),
8,49 (а, 1Н), 8,25 (ад, 1Н), 7,65 (ад, 1), 7,53 (т, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 6,02 (р5, 2Н), 3,15 (зерієї, 1Н), 1,37 (а, 6Н). І АМ5 (МАНІ - 238,2.8.49 (a, 1H), 8.25 (ad, 1H), 7.65 (ad, 1), 7.53 (t, 1H), 7.91 (t, 1H), 6.02 (p5 , 2H), 3.15 (zero, 1H), 1.37 (a, 6H). And AM5 (MANI - 238.2.
Приклад 38 1-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 38 1-methylbenzoic acid, 7|Inaphthyridin-5-amine
МНг аа: с -Mnh aa: s -
Стадія 1: 5-бром-2-хлор-4-метилпіридин 1-оксидStage 1: 5-bromo-2-chloro-4-methylpyridine 1-oxide
Розчин 5-бром-2-хлор-4-метилпіридину (1,0 екв.) та мета-хлорпербензойної кислоти (тСРВА) (2,5 екв.) у хлороформі (0,1 М) перемішують при 502С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, Са(ОН)»: (2,5 екв.) додають до реакційної суміші. Осад фільтрують та промивають 5 95 метанолом у дихлорметані та етилацетатом. Фільтрат промивають насиченим водним Маг52Оз розчином та насиченим водним МанНсСоОз розчином. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М950О»., та концентрують у вакуумі у бліду тверду речовину, яку переносять у наступну стадію без додаткового очищення.A solution of 5-bromo-2-chloro-4-methylpyridine (1.0 eq.) and meta-chloroperbenzoic acid (tCPBA) (2.5 eq.) in chloroform (0.1 M) was stirred at 502C overnight. After cooling to room temperature, Ca(OH)» (2.5 eq.) was added to the reaction mixture. The precipitate is filtered and washed with 5 95 methanol in dichloromethane and ethyl acetate. The filtrate is washed with a saturated aqueous Magn52Oz solution and a saturated aqueous ManHsSoOz solution. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous M950O", and concentrated in vacuo to a pale solid, which is carried to the next stage without additional purification.
Стадія 2: 3-бром-б-хлор-4-метилпіколінонітрилStage 2: 3-bromo-b-chloro-4-methylpicolinonitrile
До розчину 5-бром-2-хлор-4-метилпіридин 1-оксиду (зі стадії 1) (1,0 екв.) у ацетонітрилі (0,2 М) додають ТМ5СМ (4,0 екв.) та триетиламін (3,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою СОМВІРІ АЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-50 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання 3-бром-6-хлор-4-метилпіколінонітрилу.TM5CM (4.0 equiv) and triethylamine (3, 0 eq.). The reaction mixture is heated at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the solvent is concentrated in vacuo, and the residue is purified by SOMBIRI AZNO system (IZSO) using 0-50 90 ethyl acetate in hexane to give 3-bromo-6-chloro-4-methylpicolinonitrile.
Стадія 3: З-хлор-1-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 3: 3-Chloro-1-methylbenzo CHY, 7|Naphthyridin-5-amine
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)уфенілборонової кислоти (1,0 екв.) та З3-бром-6б-хлор-4- метилпіколінонітрилу (зі стадії 2) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,03 М) перемішують при 10020 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання З3-хлор-1-метил-бензо ШИ, 7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,44 (а, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,50-7,58 (т, 2Н), 7,02 (65, 2Н), 2,98 (в, ЗН).A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)uphenylboronic acid (1.0 eq.) and 3-bromo-6b-chloro-4-methylpicolinonitrile (from step 2) (1.0 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium ( 5 molbb), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in toluene/ethanol (2:11, 0.03 M) was stirred at 10020 overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give 3-chloro-1-methyl-benzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine as a white solid . "H NMR (DMSO-α): 5 8.44 (a, 1H), 7.83 (5, 1H), 7.50-7.58 (t, 2H), 7.02 (65, 2H), 2.98 (in, ZN).
ІГАМ5 МАНІ - 2441.IGAM5 MANI - 2441.
Стадія 4: 1-метилбензоЩП, 7|Інафтиридин-5-амінStage 4: 1-MethylbenzoShP, 7|Inaphthyridin-5-amine
До о орозчину / З-хлор-1-метилбензо|ЦІ,/|Інафтиридин-5-аміну (зі стадії 3) у суміші етилацетат/метанол (1:2, 0,03 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Реакційну посудину струшують на водневому апараті Пара при 50 псі водню впродовж ночі. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою СОМВІРСАБНОЯ системи (І5СО), використовуючи 0-80 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 1-метилбензо ШИ, 7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н10 95 wt. is added to a solution of /Z-chloro-1-methylbenzo|CI,/|Inaphthyridin-5-amine (from stage 3) in a mixture of ethyl acetate/methanol (1:2, 0.03 M). palladium on charcoal (0.2 equiv.). The reaction vessel was shaken in a hydrogen steamer at 50 psi of hydrogen overnight. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and purified using a SOMBIRSABB system (I5CO) using 0-80 90 ethyl acetate in hexane to give 1-methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine as a white solid. "N
ЯМР (СОСІ»): б 8,63 (а, 1Н), 8,44 (й, 1Н), 7,71 (аа, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,45 (а, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 6,20 (65, 2Н), 3,01 (5, ЗН). І АМ5 |МАНІ - 210,1.NMR (SOSI): b 8.63 (a, 1H), 8.44 (y, 1H), 7.71 (aa, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (a, 1H ), 7.30 (t, 1H), 6.20 (65, 2H), 3.01 (5, ЗН). And AM5 | MANI - 210.1.
Приклад 39 бензо|с|/1,8|Інафтиридин-6б-амінExample 39 benzo|c|/1,8|Inaphthyridine-6b-amine
МН»MN"
М м хх баMm xx ba
Розчин трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-ілкарбамату (1,0 екв.) та 2-бромбензонітрилу (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольоо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі.A solution of tert-butyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)/pyridin-2-ylcarbamate (1.0 eq.) and 2-bromobenzonitrile (1.0 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol), and a 2M aqueous sodium carbonate solution (2.0 eq.) in toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) were stirred at 1002C overnight.
Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання бензої|с|/1,8Інафтиридин-б-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (метанол-адаі): б 8,88 (да, 1Н), 8,67-8,63 (т, 2Н), 8,30 (а, 1), 7,90 (а, 1), 7,74 (а 1), 7,36 (аа, 1Н).After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give benzoic acid/1,8-inaphthyridine-b-amine as a white solid. "H NMR (methanol-adai): b 8.88 (da, 1H), 8.67-8.63 (t, 2H), 8.30 (a, 1), 7.90 (a, 1), 7.74 (a 1), 7.36 (aa, 1H).
ГАМ5 МАНІ - 196,1GAM5 MANI - 196.1
Приклад 40 піридоЇЗ3,2-ПЦП, /|нафтиридин-6-амінExample 40 pyridoZ3,2-PCP, /|naphthyridine-6-amine
МН»MN"
М МеM Me
МО 4 -MO 4 -
Розчин трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-ілкарбамату (1,0 екв.) та З-бромпіколінонітрилу (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі.A solution of tert-butyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)/pyridin-2-ylcarbamate (1.0 eq.) and 3-bromopicolinonitrile (1.0 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 moles), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 equiv.) in toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) were stirred at 1002C overnight.
Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання сирого залишку. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання піридоїЇ3,2-ЦИ1,7|Інафтиридин-б-аміну у вигляді білої твердої речовини. "НAfter cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give pyridoyi3,2-Cy1,7|inaphthyridine-b-amine as a white solid. "N
ЯМР (ДМСО-ав): б 9,14 (аа, 1Н), 68,98 (ад, 1Нн), 68,90 (аа, 1Н), 7,93 (аа, 1Н), 7,60 (65, 2Н), 7,30 (да, 1Нн).NMR (DMSO-α): b 9.14 (aa, 1H), 68.98 (ad, 1Hn), 68.90 (aa, 1H), 7.93 (aa, 1H), 7.60 (65, 2H), 7.30 (yes, 1Hn).
ІГАМ5 МАНІ - 197.IGAM5 MANI - 197.
Приклад 41 2-етил-8-метилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 41 2-ethyl-8-methylbenzo DI, 7|Inaphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М 2 ххM 2 xx
Стадія 1: 8-метил-2-вінілбензо Ч(1,7 |нафтиридин-5-амінStage 1: 8-methyl-2-vinylbenzo H(1,7|naphthyridine-5-amine
Розчин трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфеніл-карбамату (зA solution of tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenyl-carbamate (with
Прикладу 5/стадія 2) (1,0 екв.) та З-хлор-5-вінілпіколінонітрилу (з Прикладу 29 / Стадія 1) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбобо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБАБНФОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 90 етилацетат у гексані що приводить до одержання 8-метил-2- вінілбензоДП, 7Інафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.of Example 5/Stage 2) (1.0 eq.) and 3-chloro-5-vinylpicolinonitrile (from Example 29 / Stage 1) (1.0 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molbobo), and A 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) is stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid was filtered off, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIBABNFOYA system (IZSO) using 0-80 90 ethyl acetate in hexane to give 8-methyl-2-vinylbenzoDP, 7-Naphthyridin-5-amine as a yellow solid.
Стадія 2: 2-етил-8-метилбензо Щ/1,7|нафтиридин-5-амінStage 2: 2-ethyl-8-methylbenzo H/1,7|naphthyridin-5-amine
До розчину 8-метил-2-вінілбензо Ч/1,7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) у суміші етилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж 3 годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту та промивають дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою СОМВІРІ АЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-80 Фо етилацетат у гексані, що приводить до одержання 2-етил-8-метилбензо|ЩИ, 7УІнафтиридин-5-аміну у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,61 (й, 1Н), 8,42 (а, 1Н), 8,10 (а, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,12 (да, 1Н), 6,00 (р5, 2Н), 2,84 (9, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,33 (І, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 238,1.Add 10 95 wt. palladium on charcoal (0.2 equiv.). Gaseous hydrogen is injected using a balloon, and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture was filtered through a Celite filter and washed with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and purified using a SOMBIRI AZNO system (IZSO) using 0-80% ethyl acetate in hexane to give 2-ethyl-8-methylbenzo|SHI, 7-Naphthyridin-5-amine as an off-white solid . "H NMR (SOSI"): b 8.61 (y, 1H), 8.42 (a, 1H), 8.10 (a, 1H), 7.44 (5, 1H), 7.12 (da , 1H), 6.00 (p5, 2H), 2.84 (9, 2H), 2.45 (5, ZN), 1.33 (I, ZN). And AM5 (MANI - 238.1.
Приклад 42 (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)метанолExample 42 (5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)methanol
МН,MH,
М 2M 2
Хе ОНHeh ON
Стадія 1: етил 5-хлор-6-ціанонікотинатStage 1: Ethyl 5-chloro-6-cyanonicotinate
Розчин етил 5,6-дихлорнікотинату (1 екв.), ціанід цинку (0,75 екв.) та тетракіс(трифеніл- фосфін)паладій (0,10 екв.) у ДМФА (0,3 М) дегазують та потім нагрівають при 100 "С впродовж З годин. Розчинник видаляють у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання етил 5-хлор-б-ціанонікотинату у вигляді білої твердої речовини.A solution of ethyl 5,6-dichloronicotinate (1 equiv.), zinc cyanide (0.75 equiv.) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.10 equiv.) in DMF (0.3 M) is degassed and then heated at 100 "C for 3 hours. The solvent is removed in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAB system (I5CO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give ethyl 5-chloro-b- Cyanonicotinate as a white solid.
Стадія 2: етил 5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-карбоксилатStage 2: Ethyl 5-amino-8-methylbenzo|ЦІ1, 7ІInaphthyridine-2-carboxylate
Розчин трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамату (зA solution of tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate (with
Прикладу 5 /стадія 2) (1,0 екв.) та етил 5-хлор-б-ціанонікотинату (з попередньої стадії) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБАБНФОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані що приводить до одержання етил 5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-карбоксилату.of Example 5 /stage 2) (1.0 equiv.) and ethyl 5-chloro-b-cyanonicotinate (from the previous stage) (1.0 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molbb), and 2M aq. a solution of sodium carbonate (2.0 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) is stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid was filtered off, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIBABNFOY system (IZSO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give ethyl 5-amino-8-methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridine-2-carboxylate.
Стадія 3: 2-етил-8-метилбензо Щ/1,7|нафтиридин-5-амінStage 3: 2-ethyl-8-methylbenzo H/1,7|naphthyridin-5-amine
До перемішуваного розчину етил 5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-карбоксилату (з попередньої стадії) у ТГФ (0,2 М), охолодженого у льодяно-водній бані, додають 1 М розчин надгідриду у ТГФ (10 екв.). Після закінчення реакції, реакцію гасять за допомогою 1 М Неї, та екстрагують за допомогою ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГ АЗНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання(5-аміно-8- метилбензо Щи, 7|Інафтиридин-2-іл)уметанолу у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз»): б 8,68 (ад, тн), 8,52 (9, 1), 8,04 (й, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,12 (аа, 1Н), 6,00 (65, 2Н), 4,90 (в, 2Н), 2,45 (з, ЗН). І ВМ5Add ethyl 5-amino-8-methylbenzo| to the stirred solution To 1,7U of naphthyridine-2-carboxylate (from the previous stage) in THF (0.2 M), cooled in an ice-water bath, add a 1 M solution of perhydride in THF (10 equiv.). After the end of the reaction, the reaction is quenched with 1 M Na, and extracted with EtOAc. The combined organic extracts are concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRG AZNF system (IZSO) using 0-80 90 ethyl acetate in hexane, which gives (5-amino-8-methylbenzoxy, 7|Inaphthyridin-2-yl)umethanol in the form of a white solid matter. "H NMR (SOCIz"): b 8.68 (ad, tn), 8.52 (9, 1), 8.04 (y, 1H), 7.44 (5, 1H), 7.12 (aa , 1H), 6.00 (65, 2H), 4.90 (in, 2H), 2.45 (z, ЗН). I VM5
ІМАННІ - 240,1IMANNI - 240.1
Приклад 43 8-метил-2-пропілбензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амінExample 43 8-methyl-2-propylbenzo|(ЦІ1,7|naphthyridin-5-amine
МН.MN.
М с ххM s xx
Стадія 1: (Е)-3-хлор-5-(проп-1-еніл)піколінонітрилStage 1: (E)-3-chloro-5-(prop-1-enyl)picolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-еніл)-1,3,2- діоксаборолану (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольУб), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,4 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,04 М) перемішують при 95 "С впродовж ночі.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 eq.), (E)-4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-enyl)-1,3,2-dioxaborolane (1.0 eq. .), tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 molUb), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (3.4 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:11, 0.04 M) are stirred at 95 "C overnight .
Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимAfter cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture were diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
МБО», та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання білої твердої речовини (Е)-З-хлор-5-(проп-1- еніл)піколінонітрилу.MBO", and concentrated in a vacuum to obtain a crude residue. The crude material was purified by flash chromatography on a SOMBIRGAB system (I5CO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give (E)-3-chloro-5-(prop-1-enyl)picolinonitrile as a white solid.
Стадія 2: (Е)-8-метил-2-(проп-1-еніл/бензо ДИ, 7нафтиридин-5-амінStage 2: (E)-8-methyl-2-(prop-1-enyl/benzo DI, 7-naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл-карбамат (зA solution of tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenyl carbamate (with
Прикладу 5 / Стадія 2) (1,0 екв.) та (Е)-3-хлор-5-(проп-1-еніл)-піколінонітрилу (з попередньої стадії) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, вміст реакційної суміші розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку.of Example 5 / Stage 2) (1.0 equiv.) and (E)-3-chloro-5-(prop-1-enyl)-picolinonitrile (from the previous stage) (1.0 equiv.), tetrakis(triphenyl- phosphine)palladium (5 moles), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in a mixture of toluene/ethanol (2:11, 0.03 M) is stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the contents of the reaction mixture are diluted with methanol. The insoluble solid was filtered off, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання (Е)-8-метил-2-(проп-1-еніл)- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.The crude material is purified by means of flash chromatography on a SOMBIGAZNO system (IZSO), using 0-80 95 ethyl acetate in hexane, which leads to obtaining (E)-8-methyl-2-(prop-1-enyl)-benzo DP, 7UInaphthyridine- 5-amine as a yellow solid.
Стадія 3: 8-метил-2-пропілбензо|ДИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амінStage 3: 8-methyl-2-propylbenzo|DI1, 7YInaphthyridin-5-amine
До розчину (Е)-8-метил-2-(проп-1-еніл)/бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) у суміші етилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж З годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою СОМВІРІ АЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-80 Фо етилацетат у гексані, що приводить до одержання 8-метил-2-пропілбензо(П,7|нафтиридин-5-аміну у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,59 (й, 1Н), 8,41 (а, 1Н), 8,10 (й, 1), 7,43 (5, 1Н), 7,13 (ай, 1Н), 5,94 (р, 2Н), 2,78 (І, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,75 (т, 2Н), 0,95 (І, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 252,1To a solution of (E)-8-methyl-2-(prop-1-enyl)/benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine (from the previous stage) in a mixture of ethyl acetate/methanol (1:4, 0.05 M ) add 10 95 wt. palladium on charcoal (0.2 equiv.). Hydrogen gas is introduced via a balloon, and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and purified using a SOMVIRI AZNO system (IZSO) using 0-80% ethyl acetate in hexane to give 8-methyl-2-propylbenzo(P,7|naphthyridine-5-amine) as an off-white solid substance. "H NMR (SOSI"): b 8.59 (y, 1H), 8.41 (a, 1H), 8.10 (y, 1), 7.43 (5, 1H), 7, 13 (ai, 1H), 5.94 (p, 2H), 2.78 (I, 2H), 2.44 (5, ЗН), 1.75 (t, 2Н), 0.95 (I, ЗН ). And AM5 (MANI - 252.1
Приклад 44 2-(2-(1Н-індол-5-іл)етил)-8-метилбензо Ч(1,7|нафтиридин-5-амінExample 44 2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo H(1,7|naphthyridin-5-amine
МН,MH,
М 2 і стаM 2 and hundred
МНMN
Стадія 1: 5-(триетилсиліл)етиніл)-1 Н-індолStage 1: 5-(triethylsilyl)ethynyl)-1H-indole
До стинциляційної пробірки додають -йод-1Н-індол (1,1 екв.), триетил(етиніл)усилан (1 екв.), триетиламін (5 екв.), та безводний ДМФА (0,2 М). Вакуумують та зрошують азотом три рази. Додають-iodo-1H-indole (1.1 eq.), triethyl(ethynyl)sylan (1 eq.), triethylamine (5 eq.), and anhydrous DMF (0.2 M) are added to a scintillation tube. Vacuum and irrigate with nitrogen three times. They add
Си! (0,1 екв.) та бісс(трифенілфосфін)дихлор-паладій(Ії) (0,1 екв.). Пробірку запечатують та нагрівають при 60 "С впродовж ночі. Після закінчення реакції, що контролюють за допомогою ТШХ, вміст пробірки переносять у колонку з кремнеземом, попередньо оброблену гексанами. Колонку промивають гексанами та діетиловим ефіром, при цьому збирають всі елюенти, що містять продукт. Обережно відганяють гексани та ефір, використовуючи роторний випаровувач з мінімальним нагрівом, що забезпечує одержання продукту 5-(триетилсиліл)етиніл)-1Н-індолу у вигляді безбарвного масла, яке переносять безпосередньо у наступну стадію.Si! (0.1 equiv.) and bis(triphenylphosphine)dichloropalladium(II) (0.1 equiv.). The tube is sealed and heated at 60°C overnight. After the TLC-monitored reaction is complete, the contents of the tube are transferred to a silica column pretreated with hexanes. The column is washed with hexanes and diethyl ether, collecting all product-containing eluents. Hexanes and ether are carefully removed using a rotary evaporator with minimal heating, which provides the product 5-(triethylsilyl)ethynyl)-1H-indole as a colorless oil, which is carried directly to the next stage.
Стадія 2: 5-етиніл-1Н-індолStage 2: 5-ethynyl-1H-indole
До перемішуваного розчину 5-(триєтилсиліл)етиніл)-1 Н-індолу (з попередньої стадії) у ТГФ (0,2To a stirred solution of 5-(triethylsilyl)ethynyl)-1H-indole (from the previous stage) in THF (0.2
М), охолодженого при 0 "С, обробляють розчином (0,5 екв.) фториду тетрабутиламонію краплинним способом. Реакційна суміш стає чорною та її продовжують перемішувати впродовж 30 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури. ТШХ показує повне перетворення. Реакцію гасять за допомогою води та екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушать над безводнимM), cooled at 0 "C, is treated dropwise with a solution (0.5 equiv) of tetrabutylammonium fluoride. The reaction mixture turns black and is continued to stir for 30 minutes before warming to room temperature. TLC shows complete conversion. The reaction is quenched with water and extracted with diethyl ether.The combined organic phases were dried over anhydrous
Ма?5О4 та концентрують, використовуючи роторний випаровувач з мінімальним нагрівом.Ma?5O4 and concentrate using a rotary evaporator with minimal heating.
Хроматографія (силікагель, діетиловий ефір) забезпечує одержання продукту 5-етиніл-1Н-індолу у вигляді безбарвного масла.Chromatography (silica gel, diethyl ether) provides the product 5-ethynyl-1H-indole in the form of a colorless oil.
Стадія 3: 5-(1 Н-індол-5-іл)етиніл)-З-хлорпіколінонітрилStep 3: 5-(1H-indol-5-yl)ethynyl)-3-chloropicolinonitrile
У круглодонну колбу, закриту мембраною, додають 5-етиніл-1Н-індол (з попередньої стадії) (1,1 екв.), 3,5-дихлорпіколінонітрил (1 екв.), триетиламін (5 екв.), та безводний ДМФА (0,2 М). Вакуумують та зрошують азотом три рази. Додають Сиї (0,05 екв.) та біс(трифенілфосфін)дихлор-паладій(І!) (0,05 екв.). Мембрану замінюють на зрошуючий холодильник та колбу нагрівають при 60 "С впродовж ночі у атмосфері азоту. Після закінчення реакції що контролюють за допомогою ТШХ, вміст колби переносять у велику силікагелеву колонку, попередньо оброблену гексанами. Флеш хроматографія (силікагель, гексани:ЕОАс (1:4 95)) приводить до одержання продукту 5-((1Н-індол-5-іл)етиніл)-3- хлорпіколінонітрилу.5-ethynyl-1H-indole (from the previous step) (1.1 eq.), 3,5-dichloropicolinonitrile (1 eq.), triethylamine (5 eq.), and anhydrous DMF ( 0.2 M). Vacuum and irrigate with nitrogen three times. Si (0.05 equiv.) and bis(triphenylphosphine)dichloropalladium(I!) (0.05 equiv.) are added. The membrane is replaced with an irrigation refrigerator and the flask is heated at 60 °C overnight in a nitrogen atmosphere. After the reaction, which is monitored by TLC, the contents of the flask are transferred to a large silica gel column pretreated with hexanes. Flash chromatography (silica gel, hexanes:EOAc (1: 4 95)) leads to the product 5-((1H-indol-5-yl)ethynyl)-3-chloropicolinonitrile.
Стадія 4: 2-(1Н-індол-5-іл)етиніл)-8-метилбензо|(Ц(И1,7|нафтиридин-5-амінStage 4: 2-(1H-indol-5-yl)ethynyl)-8-methylbenzo|(C(1,7|naphthyridin-5-amine
У круглодонну колбу із зрошуючим холодильником додають 5-(1Н-індол-5-іл)етиніл)-3- хлорпіколінонітрил (з попередньої стадії) (1 екв), трет-бутил 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамат (з Прикладу 5 / Стадія 2) (125 екв.), КзРОї. (2 екв.), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,05 екв.), та 2-дициклогексилфосфіно-2",б'-диметоксибіфеніл (0,1 екв.). Додають н-бутанол та воду (5:2, 0,2 М), та вміст дегазують (після вакууму зрошують азотом) три рази. Реакційну суміш перемішують енергійно у атмосфері азоту при 100 "С впродовж ночі у масляній бані. Вміст охолоджують та переносять у 200 мл води, що супроводжують екстракцією з метилен-хлоридом. Об'єднані органічні фази сушать (Маг5054) та концентрують. Флеш хроматографія5-(1H-indol-5-yl)ethynyl)-3-chloropicolinonitrile (from the previous stage) (1 equiv), tert-butyl 2-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenylcarbamate (from Example 5 / Step 2) (125 equiv.), KzPOi.(2 equiv.), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (0.05 equiv.), and 2-dicyclohexylphosphino-2",b'-dimethoxybiphenyl (0.1 equiv). n-butanol and water (5:2, 0.2 M) are added, and the contents are degassed (after the vacuum is flushed with nitrogen) three times. The reaction mixture stirred vigorously in a nitrogen atmosphere at 100 "C overnight in an oil bath. The contents were cooled and transferred to 200 ml of water, followed by extraction with methylene chloride. The combined organic phases were dried (Mag5054) and concentrated. Flash chromatography
(силікагель, 0-5095 ЕМЮОАс у СНоСі») забезпечує одержання продукту 2-((1Н-індол-5-іл)етиніл)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.(silica gel, 0-5095 EMUOAc in СНоСи") provides the product 2-((1H-indol-5-yl)ethynyl)-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-5-amine in the form of a yellow solid.
Стадія 5: 2-(2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амінStage 5: 2-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine
У круглодонну колбу додають 2-(1Н-індол-5-іл)/етиніл)-Я-метил-бензоЩП, 7|Інафтиридин-5-амін (з попередньої стадії) (1 екв.) з магнітною мішалкою. Додають етанол та метилен-хлорид (122,02 м), а потім паладій на вугіллі (активований порошок, пологий, 10 95 на вугіллі, 0,1 екв.). Вміст вакуумують, а потім зрошують воднем три рази. Реакційну суміш перемішують енергійно у атмосфері водню з балону при кімнатній температурі впродовж ночі. Після цього реакційну суміш фільтрують через фільтр з целіту, та целітний фільтр промивають послідовно метилен-хлоридом та ЕІОАс до зникнення поглинання фільтрату у Уф-області. Об'єднані органічні промивні води концентрують. Флеш хроматографія (силікагель, 0-5095 ЕОАс у СНегСіІг) забезпечує одержання продукту 2-(2-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метил-бензо| ЩІ, 7|нафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв): б 8,54 (й, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,99 (а, 1Н), 7,64-7,56 (т, 1Н), 7,50- 7,35 (т, 1Н), 7,24 (а, 1), 7,12 (І, 1), 7,08 (ад, 1н), 6,92 (ад, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 6,01 (р5, 2Н), 3,16-3,12 (т, 2Н), 3,10-3,05 (т, 2Н), 2,43 (5, ЗН). І АМ5 ІМ.АНІ - 353,2In a round-bottomed flask, add 2-(1H-indol-5-yl)/ethynyl)-1-methyl-benzoSTP, 7|Inaphthyridin-5-amine (from the previous stage) (1 equiv.) with a magnetic stirrer. Ethanol and methylene chloride (122.02 g) are added, followed by palladium on charcoal (activated powder, mild, 10 95 on charcoal, 0.1 eq.). The contents are vacuumed, and then irrigated with hydrogen three times. The reaction mixture was stirred vigorously under a hydrogen cylinder at room temperature overnight. After that, the reaction mixture is filtered through a Celite filter, and the Celite filter is washed successively with methylene chloride and EIOAc until the absorbance of the filtrate in the UV region disappears. The combined organic washing waters are concentrated. Flash chromatography (silica gel, 0-5095 EOAc in SNegSiIg) provides the product 2-(2-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methyl-benzo| SCI, 7|naphthyridine-5-amine as a yellow solid. "H NMR (SOSIv): b 8.54 (y, 1H), 8.34 (a, 1H), 8.28 (5, 1H), 7.99 (a, 1H), 7.64-7, 56 (t, 1H), 7.50-7.35 (t, 1H), 7.24 (a, 1), 7.12 (I, 1), 7.08 (ad, 1n), 6.92 (ad, 1H), 6.41 (5, 1H), 6.01 (p5, 2H), 3.16-3.12 (t, 2H), 3.10-3.05 (t, 2H), 2.43 (5, ZN). And AM5 IM.ANI - 353.2
Приклад 45 2-(4-етоксифенетил)-8-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-5-амін кн, 7 2 са ол»Example 45 2-(4-ethoxyphenethyl)-8-methylbenzotrisyl, 7|Inaphthyridin-5-amine kn, 7 2 sa ol»
Стадія 1: З-хлор-5-((4-етоксифеніл)етиніл)піколінонітрилStage 1: 3-chloro-5-((4-ethoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile
У круглодонну колбу, закриту мембраною, додають 1-етокси-4-етинілбензол (1,1 екв.), 3,5- дихлорпіколінонітрил (1 екв.), триетиламін (5 екв.), та безводний ДМФА (0,2 М). Вакуумують та зрошують азотом три рази. Додають Си! (0,05 екв.) та біс(трифенілфосфін)дихлор-паладій(Ії) (0,05 екв.). Мембрану замінюють на зрошуючий холодильник та колбу нагрівають при 60 "С впродовж ночі у атмосфері азоту. Після закінчення реакції що контролюють за допомогою ТШХ, вміст колби переносять у велику силікагелеву колонку, попередньо оброблену гексанами. Флеш хроматографія (силікагель, гексани:ЕТОАс (1:4 90)) забезпечує одержання продукту З-хлор-5-((4- етоксифеніл)етиніл)піколінонітрилу.1-Ethoxy-4-ethynylbenzene (1.1 equiv.), 3.5-dichloropicolinonitrile (1 equiv.), triethylamine (5 equiv.), and anhydrous DMF (0.2 M) are added to a round-bottomed flask closed with a membrane. . Vacuum and irrigate with nitrogen three times. Add Si! (0.05 equiv.) and bis(triphenylphosphine)dichloropalladium(II) (0.05 equiv.). The membrane is replaced with an irrigation refrigerator and the flask is heated at 60 °C overnight in a nitrogen atmosphere. After the reaction, which is monitored by TLC, the contents of the flask are transferred to a large silica gel column pretreated with hexanes. Flash chromatography (silica gel, hexanes: EtOAc (1: 4 90)) provides the product of 3-chloro-5-((4-ethoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile.
Стадія 2: 2-((4-етоксифеніл)етиніл)-Я-метилбензо ЧИ, 7УІнафтиридин-5-амінStage 2: 2-((4-Ethoxyphenyl)ethynyl)-H-methylbenzo CHY, 7-Naphthyridin-5-amine
У круглодонну колбу із зрошуючим холодильником додають З-хлор-5-((4- етоксифеніл)етиніл)піколінонітрил (з попередньої стадії) (1 екв.), трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамат (з Прикладу 5 / Стадія 2) (1,25 екв.), КзРОх (2 екв.), тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,05 екв), та 2-дициклогексилфосфіно-2",6'- диметоксибіфеніл (0,1 екв.). Додають н-бутанол та воду (5:2, 0,2 М), та вміст дегазують (після вакууму, зрошують азотом) три рази. Реакційну суміш перемішують енергійно у атмосфері азоту при 100 С впродовж ночі у масляній бані. Вміст охолоджують та переносять у 200 мл води, що супроводжують екстракцією метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушать (Ма?»5О4) та концентрують. Флеш хроматографія (силікагель, 0-5095 БЕЩОАс у СНоСі») забезпечує одержання продукту 2-((4- етоксифеніл)етиніл)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-аміну.3-Chloro-5-((4-ethoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile (from the previous stage) (1 equiv.), tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5 - tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate (from Example 5 / Stage 2) (1.25 eq.), KzPOx (2 eq.), tris(idibenzylideneacetone)dipalladium(0) (0, 05 eq.), and 2-dicyclohexylphosphino-2",6'-dimethoxybiphenyl (0.1 eq.). Add n-butanol and water (5:2, 0.2 M), and the contents are degassed (after vacuum, flush with nitrogen ) three times. The reaction mixture is stirred vigorously under nitrogen at 100 C overnight in an oil bath. The contents are cooled and transferred to 200 mL of water followed by extraction with methylene chloride. The combined organic phases are dried (Ma?»5O4) and concentrated. Flash chromatography (silica gel, 0-5095 BESCHOAc in СНоСи») provides the product 2-((4-ethoxyphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine.
Стадія 3: 2-(4-етоксифенетил)-8-метилбензо ЦП, 7|Інафтиридин-5-амінStage 3: 2-(4-ethoxyphenethyl)-8-methylbenzo CP, 7|Inaphthyridin-5-amine
У круглодонну колбу додають 2-((4-етоксифеніл)етиніл)-8-метил-бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін (з попередньої стадії) (1 екв.) з магнітною мішалкою. Додають етанол та метиленхлорид (122,02 мМ), а потім паладій на вугіллі (активований порошок, вологий, 10 95 на вугіллі, 0,1 екв.). Вміст дегазують у вакуумі, а потім зрошують азотом (три рази). Реакційну суміш енергійно перемішують у атмосфері водню з балону при кімнатній температурі впродовж ночі. Після цього реакційну суміш фільтрують через фільтр з целіту, та целітний фільтр промивають послідовно метилен- хлоридом та ЕЮАс до зникнення поглинання фільтрату у УФ-області. Об'єднані органічні промивні води концентрують. Флеш хроматографія (силікагель, 0-50 96 ЕЮАс у СНеоСіг) забезпечує одержання продукту у вигляді жовтої твердої речовини. Подальша перекристалізація, використовуючи толуол, забезпечує одержання продукту 2-(4-етоксифенетил)-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-5-аміну у вигляді білих тонкодисперсних кристалів. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,52 (а, 1Н), 8,30 (а, 1Н), 8,10 (а, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,12 (аа, 1н), 7,06 (а, 2Н), 6,75 (а, 2Н), 5,95 (65, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 3,11-3,05 (да, 2Н), 2,95-2,90 (ад, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,33 (І, ЗН). І АМ5 ІМ--НІ - 358,22-((4-Ethoxyphenyl)ethynyl)-8-methyl-benzo|CI1,N-naphthyridin-5-amine (from the previous step) (1 eq.) is added to a round-bottomed flask with a magnetic stirrer. Add ethanol and methylene chloride (122.02 mM), followed by palladium on charcoal (activated powder, wet, 10 95 on charcoal, 0.1 eq.). The contents are degassed in a vacuum, and then irrigated with nitrogen (three times). The reaction mixture is vigorously stirred under a hydrogen cylinder at room temperature overnight. After that, the reaction mixture is filtered through a Celite filter, and the Celite filter is washed successively with methylene chloride and EtOAc until the absorbance of the filtrate in the UV region disappears. The combined organic washing waters are concentrated. Flash chromatography (silica gel, 0-50 96 EUAs in SNeoSig) provides the product as a yellow solid. Further recrystallization using toluene provides the product 2-(4-ethoxyphenethyl)-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine) in the form of white finely dispersed crystals. "H NMR (SOCI"): b 8.52 (a, 1H), 8.30 (a, 1H), 8.10 (a, 1H), 7.46 (5, 1H), 7.12 (aa, 1h), 7.06 (a, 2H) , 6.75 (a, 2H), 5.95 (65, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.11-3.05 (da, 2H), 2.95-2.90 (ad , 2H), 2.44 (5, ZN), 1.33 (I, ZN). I AM5 IM--NO - 358.2
Приклад 46 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін кН,Example 46 8-methyl-2-(4-phenoxyphenethyl)benzol
М 2 ев оM 2 ev o
Стадія 1: З-хлор-5-((4-феноксифеніл)етиніл)піколінонітрилStage 1: 3-chloro-5-((4-phenoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile
З-Хлор-5-((4-феноксифеніл)етиніл)піколінонітрил одержують з /1-етиніл-4-фенокси-бензолу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45, стадія 1.C-Chloro-5-((4-phenoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile is prepared from /1-ethynyl-4-phenoxy-benzene (commercially available) following the procedures described for Example 45, step 1.
Стадія 2: 8-метил-2-((4-феноксифеніл)етиніл)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін 8-Метил-2-((4-феноксифеніл)етиніл)бензо| ЩІ, ЯІнафтиридин-5-амін одержують з З3З-хлор-5-((4- феноксифеніл)етиніл)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним дляStage 2: 8-methyl-2-((4-phenoxyphenyl)ethynyl)benzo| DY, 7|naphthyridin-5-amine 8-Methyl-2-((4-phenoxyphenyl)ethynyl)benzo| 1, 1Naphthyridine-5-amine is prepared from 333-chloro-5-((4-phenoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile (from the previous step) following the procedures described for
Прикладу 45, стадія 2.Example 45, stage 2.
Стадія 3: 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-5-амін 8-Метил-2-(4-феноксифенетил)бензо|Д/И1, 7ЯІнафтиридин-5-амін одержують з /8-метил-2-((4- феноксифеніл)етиніл)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45, стадія 3. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,54 (й, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 8,01 (й, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 7,12 (да, 1Н), 7,07-6,84 (т, 8Н), 6,00 (р5, 2Н), 3,13-3,08 (09, 2Н), 2,99-2,94 (да, 2Н), 2,44 (5, ЗН). І АМ5 |М-НІ - 406,2Stage 3: 8-Methyl-2-(4-phenoxyphenethyl)benzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-5-amine 8-Methyl-2-(4-phenoxyphenethyl)benzo|D/І1, 7ІNaphthyridin-5-amine is obtained from /8- methyl-2-((4-phenoxyphenyl)ethynyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine (from the previous step), following the procedures described for Example 45, step 3. "H NMR (SOCI"): b 8, 54 (y, 1H), 8.30 (y, 1H), 8.01 (y, 1H), 7.45 (5, 1H), 7.25-7.20 (t, 2H), 7.12 (yes, 1H), 7.07-6.84 (t, 8H), 6.00 (p5, 2H), 3.13-3.08 (09, 2H), 2.99-2.94 (yes , 2H), 2.44 (5, ZN). AND AM5 |M-NI - 406.2
Приклад 47 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амінExample 47 2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М 2 щеM 2 more
Стадія 1: (2,4-диметилфеніл)етиніл)триетилсилан ((2,4-Диметилфеніл)етинілутриетилсилан одержують з 1-йод-2,4-диметилбензол (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 1.Step 1: (2,4-Dimethylphenyl)ethynyl)triethylsilane ((2,4-Dimethylphenyl)ethynyltriethylsilane was prepared from 1-iodo-2,4-dimethylbenzene (commercially available) following the procedures described for Example 44, Step 1.
Стадія 2: 1-етиніл-2,4-диметилбензол 1-Етиніл-2,4-диметилбензол одержують З (2,4-диметилфеніл)етиніл)утриетилсилану (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 2.Step 2: 1-Ethynyl-2,4-dimethylbenzene 1-Ethynyl-2,4-dimethylbenzene was prepared from (2,4-dimethylphenyl)ethynyl)utriethylsilane (from the previous step) following the procedures described for Example 44, step 2.
Стадія 3: З-хлор-5-(2,4-диметилфеніл)етиніл)піколінонітрилStage 3: 3-chloro-5-(2,4-dimethylphenyl)ethynyl)picolinonitrile
З-Хлор-5-(2,4-диметилфеніл)етиніл)піколінонітрил одержують з 1-етиніл-2,4-диметилбензолу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 3.C-Chloro-5-(2,4-dimethylphenyl)ethynyl)picolinonitrile is prepared from 1-ethynyl-2,4-dimethylbenzene (from the previous step) following the procedures described for Example 44, step 3.
Стадія 4: 2-((2,4-диметилфеніл)етиніл)бензо ЧІ, 7|Інафтиридин-5-амін 2-(2,4-Диметилфеніл)етиніл)/бензо ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують З З-хлор-5-((2,4- диметилфеніл)етиніл)-піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним дляStage 4: 2-((2,4-Dimethylphenyl)ethynyl)benzo CI, 7|Naphthyridin-5-amine 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethynyl)/benzo CI, 7|Naphthyridin-5-amine is obtained from Z Z -chloro-5-((2,4-dimethylphenyl)ethynyl)-picolinonitrile (from the previous step), following the procedures described for
Прикладу 44, стадія 4.Example 44, stage 4.
Стадія 5: 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін 2-(2,4-Диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують З 2-(2,4- диметилфеніл)етиніл)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 5. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,60 (а, 1Н), 8,33 (а, 1Н), 8,14 (а, 1Н), 7,67 (а, 1Н), 7,54 (, 1Н), 7,91 (І, 1Н), 6,96-6,86 (т, ЗН), 6,29 (р5, 2Н), 3,04-3,10 (аа, 2Н), 2,97-2,91 (ад, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 328,2.Stage 5: 2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DI, 7|naphthyridine-5-amine 2-(2,4-Dimethylphenethyl)benzo CH, 7|naphthyridine-5-amine is obtained from 2-(2,4- dimethylphenyl)ethynyl)benzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine (from previous step) following the procedures described for Example 44, step 5. "H NMR (SOCI"): b 8.60 (a, 1H), 8.33 (a, 1H), 8.14 (a, 1H), 7.67 (a, 1H), 7.54 (, 1H), 7.91 (I, 1H), 6.96-6.86 (t, ЗН) , 6.29 (p5, 2H), 3.04-3.10 (aa, 2H), 2.97-2.91 (ad, 2H), 2.24 (5, ЗН), 2.20 (5 , ZN). AND AM5 |MA-NI - 328.2.
Приклад 48 2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амінExample 48 2-(2,4-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М 2 щеM 2 more
Стадія 1: 2-(2,4-диметилфеніл)етиніл)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амінStage 1: 2-(2,4-dimethylphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine
2-(2,4-Диметилфеніл)етиніл)-Я-метилбензо ЦИ, 7|Інафтиридин-5-амін одержують з З3-хлор-5-(2,4- диметилфеніл)етиніл)піколінонітрилу (з Прикладу 47 / Стадія 3) та трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамату (з Прикладу 5 / Стадія 2) слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 4.2-(2,4-Dimethylphenyl)ethynyl)-H-methylbenzo CY, 7|Inaphthyridin-5-amine is obtained from 3-chloro-5-(2,4-dimethylphenyl)ethynyl)picolinonitrile (from Example 47 / Stage 3) and tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate) (from Example 5 / Step 2) following the procedures described for Example 44, stage 4.
Стадія 2: 2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін 2-(2,4-Диметилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують З 1-етиніл-4- феноксибензолу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 5." НStage 2: 2-(2,4-Dimethylphenethyl)-8-methylbenzo(ЦІ1,7|naphthyridin-5-amine 2-(2,4-Dimethylphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine is obtained from of 1-ethynyl-4-phenoxybenzene (from the previous step), following the procedures described for Example 44, step 5." H
ЯМР (СОСІ»): б 8,56 (а, 1Н), 8,28 (а, 1Н), 8,00 (а, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,14 (да, 1Н), 6,95-6,85 (т, ЗН), 6,26 (рз, 2Н), 3,08-3,02 (аа, 2Н), 2,96-2,90 (да, 2Н), 2,45 (в, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН). І АМ5 ІМ.АНІ - 342,2NMR (SOSI): b 8.56 (a, 1H), 8.28 (a, 1H), 8.00 (a, 1H), 7.46 (5, 1H), 7.14 (da, 1H ), 6.95-6.85 (t, ZN), 6.26 (rz, 2H), 3.08-3.02 (aa, 2H), 2.96-2.90 (da, 2H), 2.45 (in, ZN), 2.23 (5, ZN), 2.19 (5, ZN). AND AM5 IM.ANI - 342.2
Приклад 49 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо Ц(1,7|нафтиридин-5-амінExample 49 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo C(1,7|naphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М гл че о7M hl che o7
Стадія 1: З-хлор-5-((4-метокси-2-метилфеніл)етиніл)піколінонітрилStage 1: 3-chloro-5-((4-methoxy-2-methylphenyl)ethynyl)picolinonitrile
З-Хлор-5-((4-метокси-2-метилфеніл)етиніл)піколінонітрил одержують з 1-етиніл-4-метокси-2- метилбензолу (комерційно доступний) слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 44 / Стадія 3.C-Chloro-5-((4-methoxy-2-methylphenyl)ethynyl)picolinonitrile is prepared from 1-ethynyl-4-methoxy-2-methylbenzene (commercially available) following the procedure described for Example 44 / Step 3.
Стадія 2: 2-((4-метокси-2-метилфеніл)етиніл)-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін 2-(4-Метокси-2-метилфеніл)етиніл)-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін одержують з З-хлор-5- (4-метокси-2-метилфенетил)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 4.Stage 2: 2-((4-Methoxy-2-methylphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo DY, 7Inaphthyridin-5-amine 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo(ЦІ1,7| Naphthyridin-5-amine is prepared from 3-chloro-5-(4-methoxy-2-methylphenethyl)picolinonitrile (from the previous step) following the procedures described for Example 44, step 4.
Стадія 3: 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензоЩ/И1, 7юІнафтиридин-5-амін 2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін одержують з 2-((4-метокси- 2-метилфеніл)етиніл)-8-метилбензо|Ц(1, 7Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 5. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,53 (а, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 8,01 (а, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,12 (аа, 1Н), 6,93 (а, 1Н), 6,67 (а, 1Н), 6,60 (ад, 1), 5,93 (р5, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,05- 3,00 (аа, 2Нн), 2,93-2,88 (ад, 2Н), 2,44 (в, ЗН), 2,19 (5, ЗН). І АМ5 |М-НІ - 358,2Stage 3: 2-(4-Methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzol/I1,7uInaphthyridin-5-amine 2-(4-Methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo C(1,7|Inaphthyridin-5 -amine is prepared from 2-((4-methoxy-2-methylphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo|C(1,7Inaphthyridin-5-amine (from the previous step) following the procedures described for Example 44, step 5. H NMR (SOCI"): b 8.53 (a, 1H), 8.29 (y, 1H), 8.01 (a, 1H), 7.44 (5, 1H), 7.12 (aa, 1H), 6.93 (a, 1H), 6.67 (a, 1H), 6.60 (ad, 1), 5.93 (p5, 2H), 3.70 (5, ЗН), 3, 05- 3.00 (aa, 2Hn), 2.93-2.88 (ad, 2H), 2.44 (v, ЗН), 2.19 (5, ЗН). I AM5 |M-NI - 358 ,2
Приклад 50 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенолExample 50 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol
МН, мяча" ще онMN, the ball" also he
До перемішуваного розчину 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метил-бензоЩИ,7|нафтиридин-5- аміну (Приклад 49) у метиленхлориді (0,2 М) у льодяно-водяній бані додають 1 М розчин ВВгз (2 екв.) уTo a stirred solution of 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methyl-benzoSHI,7|naphthyridin-5-amine (Example 49) in methylene chloride (0.2 M) in an ice-water bath, add 1 M solution of ВВгз (2 eq.) in
СНеаСіг краплинним способом. Через 30 хвилин реакцію гасять за допомогою метанолу та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГ АН системі (ІЗСО), використовуючи 0-20 95 метанол у дихлорметані, що приводить до одержання 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо (ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенолу у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав): б 8,99 (5, 1Н), 8,75 (0, 1Н), 8,60 (а, 1Н), 8,27 (а, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,09 (ад, 1Н), 6,99 (рз, 2Н), 6,88 (а, 1Н), 6,49 (а, 1Н), 6,42 (аа, 1Н), 3,02-2,96 (аа, 2Н), 2,86- 2,81 (ад, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 344 2SneaSig by drop method. After 30 minutes, the reaction was quenched with methanol and concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by means of flash chromatography on a SOMVIRG AN system (IZSO) using 0-20 95 methanol in dichloromethane, which leads to 4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo (DY, 7|naphthyridine-2- yl)ethyl)-3-methylphenol in the form of a white solid. "H NMR (DMSO-α): b 8.99 (5, 1Н), 8.75 (0, 1Н), 8.60 (а, 1Н) , 8.27 (a, 1H), 7.28 (5, 1H), 7.09 (ad, 1H), 6.99 (rz, 2H), 6.88 (a, 1H), 6.49 ( a, 1H), 6.42 (aa, 1H), 3.02-2.96 (aa, 2H), 2.86-2.81 (ad, 2H), 2.38 (5, ЗН), 2 ,13 (5, ZN). AND AM5 |MA-NI - 344 2
Приклад 51 2-(2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо| ДИ, 7УІнафтиридин-5-амінExample 51 2-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo| DI, 7UInaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М 2 ста (6;M 2 hundred (6;
Стадія 1: (2,3-дигідробензофуран-5-іл)етиніл)утриетилсилан ((2,3-Дигідробензофуран-5-іл)уетинілутриетилсилан одержують з 5-йод-2,З-дигідробензо-фурану (комерційно доступний) слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44, стадія 1.Step 1: (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethynyl)utriethylsilane ((2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)uethynylutriethylsilane is prepared from 5-iodo-2,3-dihydrobenzofuran (commercially available) following the procedures, described for Example 44, stage 1.
Стадія 2: 5-етиніл-2,3-дигідробензофуран 5Б-Етиніл-2,3-дигідробензофуран одержують з ((2,3-дигідробензофуран-5-іл)етиніл)-триетилсилану (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 2.Step 2: 5-Ethynyl-2,3-dihydrobenzofuran 5B-Ethynyl-2,3-dihydrobenzofuran is prepared from ((2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethynyl)-triethylsilane (from the previous step) following the procedures described for Example 44 / Stage 2.
Стадія 3: З-хлор-5-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етиніл)піколінонітрилStage 3: 3-chloro-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethynyl)picolinonitrile
З-Хлор-5-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)етиніл)піколінонітрил одержують З 5-етиніл-2,3- дигідробензофурану (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / СтадіяC-Chloro-5-((2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethynyl)picolinonitrile is prepared from 5-ethynyl-2,3-dihydrobenzofuran (from the previous step) following the procedures described for Example 44 / Step
З.WITH.
Стадія 4: 2-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)етиніл)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін 2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етиніл)-Я-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують з 3- хлор-5-(4-метокси-2-метилфенетил)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4.Stage 4: 2-((2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethynyl)-8-methylbenzo| 1, 7-Naphthyridin-5-amine 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethynyl)-Y-methylbenzo CY, 7|Naphthyridin-5-amine is obtained from 3-chloro-5-(4-methoxy-2- methylphenethyl)picolinonitrile (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Step 4.
Стадія 5: 2-(2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін 2-(2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо ЦИ, 7УІнафтиридин-5-амін одержують з 2-((2,3- дигідробензофуран-5-іл)етиніл)-8-метилбензо| ЦІ, 7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 5. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,62 (й, 1Н), 8,40 (а, 1Н), 8,11 (й, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,21 (да, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 6,95 (ад, 1нН), 6,74 (а, 1Н), 6,05 (р5, 2Н), 4,57 (ї, 2Н), 3,19-3,13 (т, 4Н), 3,03-2,98 (аа, 2Н), 2,54 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 356,2Stage 5: 2-(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine 2-(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl) )ethyl)-8-methylbenzo CY, 7-Naphthyridin-5-amine is obtained from 2-((2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)ethynyl)-8-methylbenzo| CI, 7|Inaphthyridine-5-amine (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Step 5. "H NMR (SOCI"): b 8.62 (y, 1H), 8.40 (a, 1H), 8.11 (y, 1H), 7.53 (5, 1H), 7.21 (da, 1H), 6.99 (5, 1H), 6.95 (ad, 1nH), 6, 74 (a, 1H), 6.05 (p5, 2H), 4.57 (i, 2H), 3.19-3.13 (t, 4H), 3.03-2.98 (aa, 2H) , 2.54 (5, ZN). AND AM5 |MA-NI - 356.2
Приклад 52 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етанолExample 52 2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethanol
МНMN
М | й: 4 онM | y: 4 on
Стадія 1: (2)-З-хлор-5-(2-етоксивініл)піколінонітрил (2)-3-Хлор-5-(2-етоксивініл)піколінонітрил одержують з (2)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 43 /Step 1: (2)-3-Chloro-5-(2-ethoxyvinyl)picolinonitrile (2)-3-Chloro-5-(2-ethoxyvinyl)picolinonitrile is prepared from (2)-2-(2-ethoxyvinyl)-4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (commercially available), following the procedures described for Example 43 /
Стадія 1.Stage 1.
Стадія 2: (7)-2-(2-етоксивініл)-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін (27)-2-(2-Етоксивініл)-8Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують З (2)-3-хлор-5-(2- етоксивініл)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 43 /Stage 2: (7)-2-(2-ethoxyvinyl)-1-methylbenzo DI, 7|naphthyridine-5-amine (27)-2-(2-Ethoxyvinyl)-81-methylbenzo DI, 7|naphthyridine-5- amine is prepared from (2)-3-chloro-5-(2-ethoxyvinyl)picolinonitrile (from the previous step) following the procedures described for Example 43 /
Стадія 2.Stage 2.
Стадія 3: 2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етанолStage 3: 2-(5-amino-8-methylbenzo|CI1, 7YInaphthyridin-2-yl)ethanol
Розчин (2)-2-(2-етоксивініл)-Я-метилбензо 1, 7|нафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) у суміші 2:5 конц. НСІ та діоксану (0,1 М) нагрівають при 60 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш обробляють надлишком МанНсСОз насиченого розчину, що супроводжують екстракцією за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти концентрують та переносять у ТГФ (0,2 М), та обробляють 1 М розчином надгідриду у ТГФ (10 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш залишають нагрітися до кімнатної температури та перемішують впродовж ночі. Реакційну суміш обробляють, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42 / Стадія 3, що забезпечує одержання 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етанолу у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,61 (й, 1Н), 8,47 (а, 1Н), 8,01 (а, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,10 (а, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 6,01 (65, 2Н), 4,01 (І, 2Н), 3,06 (ї, 2Н), 2,43 (5, ЗН). І АМ5 |М.АНІ - 254,1A solution of (2)-2-(2-ethoxyvinyl)-Y-methylbenzo 1, 7|naphthyridine-5-amine (from the previous stage) in a mixture of 2:5 conc. HCl and dioxane (0.1 M) are heated at 60 °C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is treated with an excess of ManHsCO3 saturated solution, followed by extraction with EOAc. The combined organic extracts are concentrated and transferred to THF (0 .2 M), and treated with a 1 M solution of superhydride in THF (10 equiv.) at 0 "C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is processed following the procedures described for Example 42 / Stage 3, which provides 2-(5-amino-8-methylbenzo|DI,7|naphthyridin-2-yl)ethanol as a white solid. "H NMR (SOSI"): b 8.61 (y, 1H), 8.47 (a, 1H), 8.01 (a, 1H), 7.41 (5, 1H), 7.10 (a , 1H), 6.40 (5, 1H), 6.01 (65, 2H), 4.01 (I, 2H), 3.06 (i, 2H), 2.43 (5, ЗН). I AM5 | M. ANI - 254.1
Приклад 53Example 53
З-метил-9-феніл-9,10-дигідробензо | Пфурої(2,3-511,7|нафтиридин-6б-амін3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydrobenzo | Pfuroi(2,3-511,7|naphthyridine-6b-amine
МН,MH,
Її О- сHer OS
Стадія 1: 5-бром-2-хлор-3-метилпіридин 1-оксид 5Б-Бром-2-хлор-3-метилпіридин 1-оксид одержують з 5-бром-2-хлор-3-метилпіридин (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 19 / Стадія 1.Step 1: 5-Bromo-2-chloro-3-methylpyridine 1-oxide 5B-Bromo-2-chloro-3-methylpyridine 1-oxide is prepared from 5-bromo-2-chloro-3-methylpyridine (commercially available) following procedures described for Example 19 / Stage 1.
Стадія 2: 3-бром-б-хлор-5-метилпіколінонітрилStage 2: 3-bromo-b-chloro-5-methylpicolinonitrile
З-Бром-6-хлор-5-метилпіколінонітрил одержують з (2)-З-хлор-5-(2-етоксивініл)-піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 19 / Стадія 2.3-Bromo-6-chloro-5-methylpicolinonitrile is prepared from (2)-3-chloro-5-(2-ethoxyvinyl)-picolinonitrile (from the previous step) following the procedures described for Example 19 / Step 2.
Стадія 3: 3-бром-б-хлор-5-(2-гідрокси-2-фенілетил)піколінонітрилStep 3: 3-bromo-b-chloro-5-(2-hydroxy-2-phenylethyl)picolinonitrile
Розчин 3-бром-б-хлор-5-метилпіколінонітрилу (з попередньої стадії) у ТГФ (0,2 М) охолоджують до -78"С. ГОА (2М розчин, 2 екв.) додають краплинним способом. Реакційну суміш продовжують перемішувати при -78 "С впродовж 1 години, що супроводжують додаванням бензальдегіду (1 екв.).A solution of 3-bromo-b-chloro-5-methylpicolinonitrile (from the previous stage) in THF (0.2 M) is cooled to -78°C. GOA (2M solution, 2 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is continued to be stirred at -78 "C for 1 hour, accompanied by the addition of benzaldehyde (1 equiv.).
Реакційну суміш продовжують перемішувати при -78 "С впродовж ще 30 хвилин перед тим, як залишити її повільно охолоджуватися до кімнатної температури. Реакцію гасять за допомогою насич.The reaction mixture was continued to stir at -78°C for an additional 30 minutes before being allowed to slowly cool to room temperature. The reaction was quenched with sat.
МНАСІ та екстрагують за допомогою ЕІЮАс. Об'єднані органічні промивні води концентрують. Флеш хроматографія (силікагель, 20-50 95 ЕІОАс у гексанах) забезпечує одержання продукту 3-бром-6б-хлор- 5-(2-гідрокси-2-фенілетил)піколінонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини.MNACI and extracted with EIUAs. The combined organic washing waters are concentrated. Flash chromatography (silica gel, 20-50 95 EIOAc in hexanes) provides the product 3-bromo-6b-chloro-5-(2-hydroxy-2-phenylethyl)picolinonitrile as a yellow solid.
Стадія 4: З-метил-9-феніл-9,10-дигідробензо|Чфурої(2,3-511,7|нафтиридин-6б-амінStage 4: 3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydrobenzo|Cfuro(2,3-511,7|naphthyridine-6b-amine
З3-Метил-9-феніл-9,10-дигідробензо|Пфурої(2,3-511,7|нафтиридин-б-амін одержують з 3-бром-6- хлор-5-метилпіколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,45 (в, 1Н), 7,98 (й, 1Н), 7,45 (в, 1Н), 7,40-7,28 (т, 5Н), 7,12 (9, 1Н), 5,93 (І, 1Н), 5,93 (рів, 2Н), 3,86 (ай, 1Н), 3,40 (ад, 1Н), 2,44 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 328,13-Methyl-9-phenyl-9,10-dihydrobenzo|Pfuro(2,3-511,7|naphthyridine-b-amine is obtained from 3-bromo-6-chloro-5-methylpicolinonitrile (from the previous step) following the procedures , described for Example 44 / Stage 4. "H NMR (SOCI"): b 8.45 (c, 1H), 7.98 (j, 1H), 7.45 (c, 1H), 7.40-7 ,28 (t, 5H), 7.12 (9, 1H), 5.93 (I, 1H), 5.93 (riv, 2H), 3.86 (ai, 1H), 3.40 (ad, 1H), 2.44 (5, ZN). And AM5 (MANI - 328.1
Приклад 54 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2,5-діамінExample 54 8-methylbenzo| DI, 7|naphthyridine-2,5-diamine
Мн,Mn,
М | й: 4 Мн,M | and: 4 Mn,
Стадія 1: трет-бутил 5,6-дихлорпіридин-3-ілкарбаматStage 1: tert-butyl 5,6-dichloropyridin-3-ylcarbamate
До розчину 5,6-дихлорпіридин-3-аміну (комерційно доступний) у ТГФ (0,2 М) перемішують при 07 додають (ВОС)2О (1,2 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 40 "С до повного перетворення, що контролюють за допомогою ТШХ. Реакційну суміш потім концентрують. Флеш хроматографія (силікагель, 20-50 95 БЕЩОАс у гексанах) сирого продукту дозволяє одержати трет-бутил 5,6- дихлорпіридин-3-ілкарбамат.To a solution of 5,6-dichloropyridin-3-amine (commercially available) in THF (0.2 M) is stirred at 07 and (BOC) 2 O (1.2 equiv.) is added. The reaction mixture is heated at 40 "C until complete conversion, which is controlled by TLC. The reaction mixture is then concentrated. Flash chromatography (silica gel, 20-50 95 BESHCOAc in hexanes) of the crude product allows obtaining tert-butyl 5,6-dichloropyridine-3- ylcarbamate.
Стадія 2: трет-бутил 5-хлор-6-ціанопіридин-3-ілкарбаматStage 2: tert-butyl 5-chloro-6-cyanopyridin-3-ylcarbamate
Трет-бутил 5-хлор-6-ціанопіридин-З-ілкарбамат одержують з трет-бутил 5,6-дихлорпіридин-3- ілкарбамату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42 / Стадія 1.Tert-butyl 5-chloro-6-cyanopyridin-3-ylcarbamate is prepared from tert-butyl 5,6-dichloropyridin-3-ylcarbamate (from the previous step) following the procedures described for Example 42 / Step 1.
Стадія 3: 8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2,5-діамін 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2,5-діамін одержують (як мінорний продукт) разом з трет-бутил 5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-ілкарбаматом (як головний продукту) з трет-бутил 5-хлор-6- ціанопіридин-3-ілкарбамату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 5 /Stage 3: 8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridine-2,5-diamine 8-methylbenzo| DI, 7|Naphthyridin-2,5-diamine is obtained (as a minor product) together with tert-butyl 5-amino-8-methylbenzo CHI, 7|Naphthyridin-2-ylcarbamate (as the main product) from tert-butyl 5-chloro -6- cyanopyridin-3-ylcarbamate (from the previous step), following the procedures described for Example 5 /
Стадія 2. "Н ЯМР (ДМСО-4в): б 10,11 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 8,82 (4, 1Н), 8,06 (й, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,15 (аа, 1Н), 6,99 (5, 2Н), 2,44 (в, ЗН). І АМ5 МАНІ - 225,1Stage 2. "H NMR (DMSO-4v): b 10.11 (5, 1H), 9.02 (5, 1H), 8.82 (4, 1H), 8.06 (y, 1H), 7 .34 (5, 1H), 7.15 (aa, 1H), 6.99 (5, 2H), 2.44 (v, ZN). AND AM5 MANI - 225.1
Приклад 55 1-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)пропан-2-олExample 55 1-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)propan-2-ol
МН,MH,
М 2M 2
За онFor him
Стадія 1: 3-бром-5-метилпіколінонітрилStage 1: 3-bromo-5-methylpicolinonitrile
З3-Бром-5-метилпіколінонітрил одержують з 2,3-дибром-5-метилпіридину (комерційно доступний) слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42 / Стадія 1.C3-Bromo-5-methylpicolinonitrile is prepared from 2,3-dibromo-5-methylpyridine (commercially available) following the procedures described for Example 42 / Step 1.
Стадія 2: 3-бром-5-(2-гідроксипропіл)піколінонітрилStep 2: 3-bromo-5-(2-hydroxypropyl)picolinonitrile
З3-Бром-5-(2-гідроксипропіл)піколінонітрил одержують з 3-бром-5-метилпіколіно-нітрилу (з попередньої стадії) та ацетальдегіду, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 53 / Стадія 3.3-Bromo-5-(2-hydroxypropyl)picolinonitrile is prepared from 3-bromo-5-methylpicolinonitrile (from the previous step) and acetaldehyde following the procedures described for Example 53 / Step 3.
Стадія 3: 1-(5-аміно-8-метилбензо|ЦПИ1, 7УІнафтиридин-2-ілупропан-2-ол 1-(5-Аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)упропан-2-ол одержують З 3-бром-5-(2- гідроксипропіл)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 53, стадія 4. "Н ЯМР (метанол-да): б 8,72 (а, 1Н), 8,68 (а, 1Н), 8,24 (й, 1), 7,38 (5, 1Н), 7,18 (да, 1н), 4,16-4,07 (т, 1Н), 3,05-2,99 (т, 2Н), 2,97-2,90 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 1,28 (а, ЗН). ГеМ5 ІМ.АНІ - 268,1Stage 3: 1-(5-amino-8-methylbenzo|CPI1, 7UInaphthyridin-2-ylpropan-2-ol 1-(5-Amino-8-methylbenzo|DY1,7|naphthyridin-2-yl)upropan-2- ol was prepared from 3-bromo-5-(2-hydroxypropyl)picolinonitrile (from the previous step) following the procedures described for Example 53, step 4. "H NMR (methanol-da): b 8.72 (a, 1H) , 8.68 (a, 1H), 8.24 (j, 1), 7.38 (5, 1H), 7.18 (da, 1h), 4.16-4.07 (t, 1H), 3.05-2.99 (t, 2H), 2.97-2.90 (t, 2H), 2.47 (5, ZN), 1.28 (a, ZN). HeM5 IM.ANI - 268 ,1
Приклад 56 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)ацетонітрилExample 56 2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)acetonitrile
МН,MH,
М й: р дмM y: r dm
Стадія 1: 2,3-дихлор-5-((метоксиметокси)метил)піридинStage 1: 2,3-dichloro-5-((methoxymethoxy)methyl)pyridine
До перемішуваного розчину (5,6-дихлорпіридин-3-іл)уметанолу (комерційно доступний) у СНеСіг (0,2 М) при 0 "С додають триєтиламін (З екв.) та хлор(метокси)метан (2 екв.). Після перемішування при 0 "С впродовж З годин реакційну суміш концентрують та сирий продукт очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 20-5095 ЕТОАс у гексанах), що забезпечує одержання 2,3-дихлор-5- ((метоксиметокси)метил)піридину у вигляді безбарвного масла.Triethylamine (3 equiv.) and chloro(methoxy)methane (2 equiv.) are added to a stirred solution of (5,6-dichloropyridin-3-yl)umethanol (commercially available) in CNeSi (0.2 M) at 0 °C. After stirring at 0 "C for 3 hours, the reaction mixture is concentrated and the crude product is purified by chromatography (silica gel, 20-5095 EtOAc in hexanes), which provides 2,3-dichloro-5-((methoxymethoxy)methyl)pyridine in the form colorless oil.
Стадія 2: З-хлор-5-((метоксиметокси)метил)піколінонітрилStep 2: 3-chloro-5-((methoxymethoxy)methyl)picolinonitrile
З-Хлор-5-(метоксиметокси)метил)піколінонітрил одержують З 2,3-дихлор-5- ((метоксиметокси)метил)піридину (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним дляC-Chloro-5-(methoxymethoxy)methyl)picolinonitrile is prepared from 2,3-dichloro-5-((methoxymethoxy)methyl)pyridine (from the previous step) following the procedures described for
Прикладу 42 / Стадія 1.Example 42 / Stage 1.
Стадія 3: З-хлор-5-(гідроксиметил)піколінонітрилStage 3: 3-chloro-5-(hydroxymethyl)picolinonitrile
До перемішуваного розчину 2,3-дихлор-5-((метоксиметокси)метил)піридину (з попередньої стадії) у метанолі (0,2 М) додають конц. НСІ (10 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш концентрують у вакуумі та отриманий сирий продукт очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 20-50 95 ЕІОАс у гексанах), що забезпечує одержання З-хлор-5- (гідроксиметил)піколінонітрилу.To a stirred solution of 2,3-dichloro-5-((methoxymethoxy)methyl)pyridine (from the previous stage) in methanol (0.2 M) add conc. NSI (10 equiv.). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the resulting crude product is purified by chromatography (silica gel, 20-50 95 EIOAc in hexanes) to afford 3-chloro-5-(hydroxymethyl)picolinonitrile.
Стадія 4: З-хлор-5-(хлорметил)піколінонітрилStage 4: 3-chloro-5-(chloromethyl)picolinonitrile
До перемішуваного розчину З-хлор-5-(гідроксиметил)піколінонітрилу (з попередньої стадії) уTo a stirred solution of 3-chloro-5-(hydroxymethyl)picolinonitrile (from the previous stage) in
СНеСіг (0,2 М) при 0"С додають тіоніл-хлорид (10 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш концентрують у вакуумі та отриманий сирий продукт очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 20-50 95 ЕОАс у гексанах), що забезпечує одержання З-хлор-5-(хлорметил)піколінонітрилу у вигляді безбарвного масла.Thionyl chloride (10 eq.) is added to SNeSig (0.2 M) at 0"C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the resulting crude product is purified by chromatography (silica gel, 20-50 95 EOAc in hexanes), which ensures the production of 3-chloro-5-(chloromethyl)picolinonitrile in the form of a colorless oil.
Стадія 5: З-хлор-5-(ціанометил)піколінонітрилStage 5: 3-chloro-5-(cyanomethyl)picolinonitrile
До розчину З-хлор-5-(хлорметил)піколінонітрилу (з попередньої стадії) у ДМСО (0,2 М) додають ціанід натрію (1,25 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні.Sodium cyanide (1.25 eq.) is added to a solution of 3-chloro-5-(chloromethyl)picolinonitrile (from the previous step) in DMSO (0.2 M). The reaction mixture is heated at 130 "C under microwave irradiation.
Реакційну суміш переносять у воду та ЕІАс, та екстрагують за допомогою ЕТОАс. Органічні фази сушать над безводним Маг5О»4, та концентрують. Флеш хроматографія (силікагель, 20-50 96 ЕЮАс у гексанах) сирого продукту забезпечує одержання З-хлор-5-(ціанометил)піколінонітрилу.The reaction mixture is transferred to water and EtOAc, and extracted with EtOAc. The organic phases are dried over anhydrous Mag5O»4 and concentrated. Flash chromatography (silica gel, 20-50 96 EUAs in hexanes) of the crude product provides the preparation of 3-chloro-5-(cyanomethyl)picolinonitrile.
Стадія 6: 2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-2-іл)лацетонітрил 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)ацетонітрил одержують З З-хлор-5- (ціанометил)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 /Stage 6: 2-(5-amino-8-methylbenzo|CI1, 7-Naphthyridin-2-yl)acetonitrile 2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)acetonitrile is obtained from Z-chloro -5-(cyanomethyl)picolinonitrile (from the previous step), following the procedures described for Example 44 /
Стадія 4. "Н ЯМР (метанол-ая): б 8,79 (а, 1Н), 8,78 (а, 1Н), 8,20 (а, 1Н), 7,66 (5, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 7,18 (аа, 1Н), 4,15 (д, 2Н), 2,43 (з, ЗН). І АМ5 ІМАНІ - 249,1Stage 4. "H NMR (methanol-α): b 8.79 (a, 1H), 8.78 (a, 1H), 8.20 (a, 1H), 7.66 (5, 2H), 7 .36 (5, 1H), 7.18 (aa, 1H), 4.15 (d, 2H), 2.43 (z, ZN). AND AM5 IMANI - 249.1
Приклад 57Example 57
М-(5-аміно-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|Інафтиридин-2-іл)лацетамідM-(5-amino-8-methylbenzo|DC(1,7|Inaphthyridin-2-yl)lacetamide
МН,MH,
КАCA
МM
НнNn
Стадія 1: М-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)луацетамідStage 1: M-(5,6-dichloropyridin-3-yl)luacetamide
До перемішуваного розчину 5,6-дихлорпіридин-3-аміну (комерційно доступний) та триетил-аміну (З екв.) у СНоСТЬ (0,2 М) при 0 "С додають ацетил-хлорид (2 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш концентрують у вакуумі та отриманий сирий залишок очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 20-50 95 ЕОАс у гексанах), що забезпечує одержання М-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)іацетаміду.Acetyl chloride (2 equiv.) is added to a stirred solution of 5,6-dichloropyridin-3-amine (commercially available) and triethylamine (3 equiv.) in CH2SO4 (0.2 M) at 0 °C. After stirring at at room temperature overnight, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the resulting crude residue is purified by chromatography (silica gel, 20-50 95 EOAc in hexanes), which provides M-(5,6-dichloropyridin-3-yl)acetamide.
Стадія 2: М-(5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)яуацетамідStage 2: M-(5-Chloro-6-cyanopyridin-3-yl)acetamide
М-(5-хлор-6-ціанопіридин-З-іляуацетамід одержують з /М-(5,6-дихлорпіридин-З-іл)яацетаміду (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42 / Стадія 1.M-(5-chloro-6-cyanopyridine-3-yl)acetamide is prepared from (5,6-dichloropyridin-3-yl)acetamide (from the previous step) following the procedures described for Example 42 / Step 1.
Стадія 3: М-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)ацетамідStage 3: M-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)acetamide
М-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|Інафтиридин-2-іллуацетамід одержують з М-(5-хлор-6-ціанопіридин-3- іллуацетаміду (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4. "ННM-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|Inaphthyridin-2-ylluacetamide) is prepared from M-(5-chloro-6-cyanopyridin-3-ylluacetamide) (from the previous step) following the procedures described for Example 44 / Stage 4. "NN
ЯМР (ДМСО-ав): 6 10,99 (5, 1Н), 8,18 (а, 1Н), 8,95 (а, 1Н), 8,12 (9, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,35 (ай, 1Н), 2,43 (5,NMR (DMSO-α): 6 10.99 (5, 1H), 8.18 (a, 1H), 8.95 (a, 1H), 8.12 (9, 1H), 7.44 (5, 1H), 7.35 (ai, 1H), 2.43 (5,
ЗН), 2,16 (5, ЗН). І АМ5 |МАНІ - 267,1ZN), 2.16 (5, ZN). And AM5 | MANI - 267.1
Приклад 58 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)-1-(2,4-диметилфеніл)етанолExample 58 2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanol
МНMN
Ма | он тдMa | he etc
Стадія 1: 3-бром-5-(2-(2,4-диметилфеніл)-2-гідроксиетил)піколінонітрилStage 1: 3-bromo-5-(2-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroxyethyl)picolinonitrile
З-бром-5-(2-(2,4-диметилфеніл)-2-гідроксиетил)піколінонітрил одержують З 3-бром-5- метилпіколінонітрилу (Приклад 55 / Стадія 1) та 2,4-диметилбензальдегіду, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 53 / Стадія 3.3-Bromo-5-(2-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroxyethyl)picolinonitrile was prepared from 3-bromo-5-methylpicolinonitrile (Example 55 / Step 1) and 2,4-dimethylbenzaldehyde following the procedures described for Example 53 / Stage 3.
Стадія 2: 2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-2-іл)-1-(2,4-диметил-феніл)-етанол 2-(5-Аміно-8-метилбензо|Ц(И1,7|нафтиридин-2-іл)-1-(2,4-диметилфеніл)етанол одержують з 3-бром- 5-(2-(2,4-диметилфеніл)-2-гідроксиетил)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 53 / Стадія 4. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,67 (й, 1Н), 8,45 (а, 1Н), 8,06 (й, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,42 (а, 1), 7,23 (9, 1), 7,11 (а, 1), 7,01 (5, 1Н), 5,31 (ад, 1Н), 3,28-5,25 (т, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН). І АМ5 ІМА-НІ - 358,2Stage 2: 2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)-1-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethanol 2-(5-Amino-8-methylbenzo |C(1,7|naphthyridin-2-yl)-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanol is obtained from 3-bromo-5-(2-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroxyethyl)picolinonitrile (from previous stage), following the procedures described for Example 53 / Stage 4. "H NMR (SOCI"): b 8.67 (y, 1H), 8.45 (a, 1H), 8.06 (y, 1H) , 7.57 (5, 1H), 7.42 (a, 1), 7.23 (9, 1), 7.11 (a, 1), 7.01 (5, 1H), 5.31 ( ad, 1H), 3.28-5.25 (t, 2H), 2.53 (5, ZN), 2.35 (5, ZN), 2.33 (5, ZN). AND AM5 IMA-NI - 358.2
Приклад 59 2-(2-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)етил)-8-метилбензо| ДИ, 7УІнафтиридин-5-амінExample 59 2-(2-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethyl)-8-methylbenzo| DI, 7UInaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М 2 корж де оїM 2 korzh de oi
МТMT
Стадія 1: 2-метокси-4-метил-5-(триетилсиліл)етиніл)піридин 2-Метокси-4-метил-5-(триетилсиліл)етиніл)піридин одержують З 5-бром-2-метокси-4- метилпіридину (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 1.Stage 1: 2-Methoxy-4-methyl-5-(triethylsilyl)ethynyl)pyridine 2-Methoxy-4-methyl-5-(triethylsilyl)ethynyl)pyridine is obtained from 5-bromo-2-methoxy-4-methylpyridine (commercial available), following the procedures described for Example 44 / Stage 1.
Стадія 2: 5-етиніл-2-метокси-4-метилпіридин 5-Етиніл-2-метокси-4-метилпіридин одержують З 2-метокси-4-метил-5- (триетилсиліл)етиніл)піридину (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 2.Step 2: 5-Ethynyl-2-methoxy-4-methylpyridine 5-Ethynyl-2-methoxy-4-methylpyridine is prepared from 2-methoxy-4-methyl-5-(triethylsilyl)ethynyl)pyridine (from the previous step) following procedures described for Example 44 / Stage 2.
Стадія 3: З-хлор-5-((б-метокси-4-метилпіридин-З-іл)етиніл)піколінонітрилStep 3: 3-chloro-5-((b-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethynyl)picolinonitrile
З-Хлор-5-((6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)етиніл)піколінонітрил одержують з 5-етиніл-2-метокси-4- метилпіридину (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 3.C-Chloro-5-((6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethynyl)picolinonitrile is prepared from 5-ethynyl-2-methoxy-4-methylpyridine (from the previous step) following the procedures described for Example 44 / Stage 3.
Стадія 4: 2-((б-метокси-4-метилпіридин-З3-іл)/етиніл)-8Я-метил-бензо|ДИ1, 7ЯІнафти-ридин-5-амін 2-(6-Метокси-4-метилпіридин-3-іл)/етиніл)-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують з 3- хлор-5-((6-метокси-4-метилпіридин-З-іл)етиніл)піколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4.Stage 4: 2-((b-Methoxy-4-methylpyridin-3-yl)/ethynyl)-8N-methyl-benzo|DI1,7N-naphthyridin-5-amine 2-(6-Methoxy-4-methylpyridin-3 -yl)/ethynyl)-H-methylbenzo OR, 7|naphthyridin-5-amine is obtained from 3-chloro-5-((6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethynyl)picolinonitrile (from the previous stage), following the procedures described for Example 44 / Stage 4.
Стадія 5: 2-(2-(б-метокси-4-метилпіридин-3-іл)уетил)-8-метилбензо|ЦИ1, 7|Інафти-ридин-5-амін 2-(2-(6-Метокси-4-метилпіридин-З3-іл)етил)-8-метилбензо| 1, 7У|Інафтиридин-5-амін одержують з 2- ((б-метокси-4-метилпіридин-3-іллетиніл)-8-метилбензо ДИ, 7Інафти-ридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 5. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,65 (а, 1Н), 8,43 (90, 1Н), 8,13 (а, 1), 7,87 (в, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,24 (аа, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 6,39 (р5, 2Н), 3,91 (в,Stage 5: 2-(2-(b-Methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethyl)-8-methylbenzo|ЦИ1, 7|Inafthyridin-5-amine 2-(2-(6-Methoxy-4 -methylpyridine-3-yl)ethyl)-8-methylbenzo| 1, 7U|Inaphthyridin-5-amine is obtained from 2-((b-methoxy-4-methylpyridin-3-ylethynyl)-8-methylbenzo DI, 7Inaphthyridin-5-amine (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Stage 5. "H NMR (SOCI"): b 8.65 (a, 1H), 8.43 (90, 1H), 8.13 (a, 1), 7.87 (c, 1H ), 7.57 (5, 1H), 7.24 (aa, 1H), 6.60 (5, 1H), 6.39 (p5, 2H), 3.91 (v,
ЗН),3,17-3,11 (ад, 2Н), 3,03-2,98 (аа, 2Н), 2,54 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН). І АМ5 ІМ-НІ - 359,2ZN),3.17-3.11 (ad, 2H), 3.03-2.98 (aa, 2H), 2.54 (5, ZN), 2.28 (5, ZN). And AM5 IM-NI - 359.2
Приклад 60 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)бутан-1-олExample 60 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7| naphthyridin-2-yl) ethyl) phenyl) butan-1-ol
Мн,Mn,
М | й: ОНM | and: ON
СОCO
Стадія 1: 4-(4-(триметилсиліл)етиніл)феніл)бут-3-ин-1-ол 4-(4-(триметилсиліл)етиніл)уфеніл)бут-3-ин-1-ол одержують З ((4-бромфеніл)етиніл)- триметилсилану (комерційно доступний) та бут-З-ин-1-олу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 1.Stage 1: 4-(4-(trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)but-3-yn-1-ol 4-(4-(trimethylsilyl)ethynyl)uphenyl)but-3-yn-1-ol is obtained from ((4 -bromophenyl)ethynyl)trimethylsilane (commercially available) and but-3-yn-1-ol (commercially available) following the procedures described for Example 44 / Step 1.
Стадія 2: 4-(4-етинілфеніл)бут-3-ин-1-ол 4-(4-етинілфеніл)бут-З-ин-і-сл одержують з 4-(4-(триметилсиліл)етиніл)/феніл)бут-3-ин-1-олу, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 2.Step 2: 4-(4-Ethynylphenyl)but-3-yn-1-ol 4-(4-ethynylphenyl)but-Z-yn-i-sl is obtained from 4-(4-(trimethylsilyl)ethynyl)/phenyl) of but-3-yn-1-ol, following the procedures described for Example 44 / Step 2.
Стадія 3: 5-((4-(4-гідроксибут-1-иніл)феніл)етиніл)-З-метилпіколінонітрил 5-((4-(4-гідроксибут-1-иніл)феніл)етиніл)-З-метилпіколінонітрил одержують з 4-(4-етинілфеніл)бут-Stage 3: 5-((4-(4-hydroxybut-1-ynyl)phenyl)ethynyl)-3-methylpicolinonitrile 5-((4-(4-hydroxybut-1-ynyl)phenyl)ethynyl)-3-methylpicolinonitrile is obtained with 4-(4-ethynylphenyl)but-
З-ин-1-олу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 3.of Z-yn-1-ol (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Step 3.
Стадія 4: 4-(4-((5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етиніл)уфеніл)бут-2-ин-1-ол 4-(4-((5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етинілуфеніл)бут-2-ин-1-ол одержують з 5-((4- (4-гідроксибут-1-иніл)уфеніл)етиніл)-З-метилпіколінонітрилу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4.Stage 4: 4-(4-((5-amino-1-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethynyl)uphenyl)but-2-yn-1-ol 4-(4-((5-amino -8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethynylphenyl)but-2-yn-1-ol is obtained from 5-((4-(4-hydroxybut-1-ynyl)uphenyl)ethynyl)-Z -methylpicolinonitrile (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Step 4.
Стадія 5: 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| (1, 7УІнафтиридин-2-іл)уетил)феніл)бутан-1-ол 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Щ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)бутан-1-сл одержують з 4-(4-((5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етинілуфеніл)бут-2-ин-1-олу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 5. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,58 (й, 1Н), 8,36 (а, 1Н), 8,07 (9, 1), 7,53 (5, 1Н), 7,20 (аа, 1н), 7,10 (аа, 4Н), 6,20 (р, 2Н), 3,68 (ї, 2Н), 3,20-3,15 (аа, 2Н), 3,06-3,01 (аа, 2Н), 2,64 (І, 2Н), 2,52 (в, ЗН), 1,75-1,57 (т, 4Н). І АМ5 ІМАНІ - 386,2Stage 5: 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| (1, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)butan-1-ol 4-(4-(2-(5-amino) -8-methylbenzo|Ш/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)butan-1-sl is obtained from 4-(4-((5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2- yl)ethynylphenyl)but-2-yn-1-ol (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Step 5. "H NMR (SOCI"): b 8.58 (y, 1H), 8, 36 (a, 1H), 8.07 (9, 1), 7.53 (5, 1H), 7.20 (aa, 1n), 7.10 (aa, 4H), 6.20 (р, 2H ), 3.68 (i, 2H), 3.20-3.15 (aa, 2H), 3.06-3.01 (aa, 2H), 2.64 (I, 2H), 2.52 ( in, ZN), 1.75-1.57 (t, 4H). And AM5 IMANI - 386.2
Приклад 61 метил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)уетилуфеніл)упропаноатExample 61 methyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-2-yl)uethyluphenyl)upropanoate
МНMN
М 2 акM 2 ac
Фе «ж (6;Fe «h (6;
Стадія 1: метил 3-(4-йодфеніл)пропаноатStage 1: Methyl 3-(4-iodophenyl)propanoate
До перемішуваного розчину 3-(4-йодфеніл)пропанової кислоти (комерційно доступний) у толуолі та метанолі (9:11, 002 М) 0 "С додають (діазометил)утриметилсилан (1 М розчин у ЕСО, 2 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш концентрують у вакуумі та отриманий сирий залишок очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 20-50 90 ЕЮАс у гексанах), що забезпечує одержання метил 3-(4-йодфеніл)пропаноату.To a stirred solution of 3-(4-iodophenyl)propanoic acid (commercially available) in toluene and methanol (9:11, 002 M) 0 "C is added (diazomethyl)utrimethylsilane (1 M solution in ESO, 2 eq.). After stirring. at room temperature overnight, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the resulting crude residue is purified by chromatography (silica gel, 20-50 90 EtOAc in hexanes), which provides methyl 3-(4-iodophenyl)propanoate.
Стадія 2: метил 3-(4-етинілфеніл)пропаноатStage 2: Methyl 3-(4-ethynylphenyl)propanoate
Метил 3-(4-етинілфеніл)упропаноат одержують з метил 3-(4-йодфеніл)пропаноату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадії 1 та 2.Methyl 3-(4-ethynylphenyl)propanoate is prepared from methyl 3-(4-iodophenyl)propanoate (from the previous step) following the procedures described for Example 44 / Steps 1 and 2.
Стадія 3: метил 3-(4-((5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)етиніл/уфеніл)пропаноатStep 3: Methyl 3-(4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethynyl/uphenyl)propanoate
Метил 3-(4-(5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)етинілуфенілупропаноат одержують з метил 3-(4- етинілфеніл)пропаноату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 /Methyl 3-(4-(5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethynylphenylpropanoate is prepared from methyl 3-(4-ethynylphenyl)propanoate (from the previous step) following the procedures described for Example 44 /
Стадія 3.Stage 3.
Стадія 4: метил 3-(4-((5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7УІнафтиридин-2-іл)етиніл)-феніл)упропаноатStage 4: methyl 3-(4-((5-amino-8-methylbenzo| DI, 7-Naphthyridin-2-yl)ethynyl)-phenyl)upropanoate
Метил 3-(4-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етинілуфеніл)упропаноат одержують з метил 3-(4-((5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)уетиніл/уфеніл)упропаноату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4.Methyl 3-(4-(5-amino-1-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethynylphenyl)upropanoate is obtained from methyl 3-(4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)uethynyl /uphenyl)upropanoate (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Step 4.
Стадія 5: метил 3-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-феніл)-пропаноатStage 5: Methyl 3-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzo CY, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-phenyl)-propanoate
Метил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ц(1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)упропаноат одержують з метил 3-(4-((5-аміно-8-метилбензо|(Д(И1,7|нафтиридин-2-іл)етиніл)у-феніл)упропаноату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 5. "Н ЯМР (ДМСО-а6): б 8,83 (а, 1Н), 8,72 (а, 1Н), 8,32 (9, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,21-7,12 (т, 5Н), 7,05 (Бі 5, 2Н), 7,05 (аа, 2Н), 3,57 (5, ЗН), 3,19- 3,13 (аа, 2н), 3,06-3,00 (ад, 2Н), 2,81 (її, 2Н), 2,60 (її, 2Н), 2,45 (з, ЗН). І АМ5 |М-АНІ - 400,2Methyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)upropanoate is obtained from methyl 3-(4-((5-amino-8-methylbenzo| (D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethynyl)u-phenyl)upropanoate (from the previous step), following the procedures described for Example 44 / Step 5. "H NMR (DMSO-a6): b 8.83 (a, 1H), 8.72 (a, 1H), 8.32 (9, 1H), 7.35 (5, 1H), 7.21-7.12 (t, 5H), 7.05 ( Bi 5, 2H), 7.05 (aa, 2H), 3.57 (5, ZN), 3.19-3.13 (aa, 2H), 3.06-3.00 (ad, 2H), 2.81 (her, 2H), 2.60 (her, 2H), 2.45 (z, ZN). AND AM5 |M-ANI - 400.2
Приклад 62 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)пропан-1-олExample 62 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7| naphthyridin-2-yl) ethyl) phenyl) propan-1-ol
МН,MH,
М | Ше: -д сі СХ он 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Щ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)пропан-1-ол одержують з метил 3- (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-феніл)упропаноату (з Прикладу 61) слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42/ Стадія 3. "Н ЯМР ТРА солі: (ДМСО-ав): б 9,56 (5, 1Н), 9,24 (5, 1Н), 8,92 (а, 1), 8,81 (а, 1Н), 8,43 (а, 1Н), 7,44 (а, 1), 7,35 (а, 1Н), 7,13 (аа, 2Н), 7,05 (аа, 2Н), 3,32 (ї, 2Н), 3,18-3,12 (да, 2Н), 3,02-2,95 (аа, 2Н), 2,50 (І, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,65-1,57 (т, 2Н). ГАМ5 |М-НІ - 372,2M | Sche: -dsi СХ on 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|Ш/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propan-1-ol is obtained from methyl 3- (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-phenyl)upropanoate (from Example 61) following the procedures described for Example 42/Stage 3. "H NMR TRA salts: (DMSO-α): b 9.56 (5, 1Н), 9.24 (5, 1Н), 8.92 (а, 1), 8.81 (а, 1Н), 8.43 (а , 1H), 7.44 (a, 1), 7.35 (a, 1H), 7.13 (aa, 2H), 7.05 (aa, 2H), 3.32 (i, 2H), 3 ,18-3.12 (da, 2H), 3.02-2.95 (aa, 2H), 2.50 (I, 2H), 2.44 (5, ЗН), 1.65-1.57 (t, 2H). GAM5 |M-NI - 372.2
Приклад 63 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)-2-метилбутан-2-олExample 63 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-2-methylbutan-2-ol
МН,MH,
М | М че онM | M che on
До розчину метил 3-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо Щи, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-феніл)пропаноату (зTo a solution of methyl 3-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzoic acid, 7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-phenyl)propanoate (with
Прикладу 61) у ТГФ (0,2 М) при 0 "С додають краплинним способом розчин метилмагній броміду у ТГФ (1,0 М, 2 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш концентрують у вакуумі та отриманий сирий залишок очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 50-100 95 ЕОАс у гексанах) що забезпечує одержання /4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩИ1,7Інафтиридин-2-іл)летил)уфеніл)-2-метилбутан-2-олу. "Н ЯМР (СОСІв): б 8,64 (й, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 8,06 (її, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 7,30-7,20 (т, 2Н), 7,18-7,07 (т, 4Н), 6,67 (рв, 2Н), 3,24-3,16 (аа, 2Н), 3,08-3,01 (ад, 2Н), 2,73-2,66 (т, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 1,82-1,75 (т, 2Н), 1,91 (5, ЗН), 1,29 (5, ЗН). І ВМ5Example 61) in THF (0.2 M) at 0 "С, a solution of methylmagnesium bromide in THF (1.0 M, 2 equiv.) is added dropwise. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the resulting crude residue purified by chromatography (silica gel, 50-100 95 EOAc in hexanes) which ensures the receipt of /4-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo1,7Inaphthyridin-2-yl)lethyl)uphenyl)-2-methylbutane -2-ol. "H NMR (SOSIv): b 8.64 (y, 1H), 8.34 (a, 1H), 8.06 (yh, 1H), 7.57 (a, 1H), 7 ,30-7.20 (t, 2H), 7.18-7.07 (t, 4H), 6.67 (rv, 2H), 3.24-3.16 (aa, 2H), 3.08 -3.01 (ad, 2H), 2.73-2.66 (t, 2H), 2.53 (5, ЗН), 1.82-1.75 (t, 2H), 1.91 (5 , ZN), 1.29 (5, ZN). And VM5
ІМАНІ - 400,2IMANI - 400.2
Приклад 64 2-(4-(амінометил)фенетил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амінExample 64 2-(4-(aminomethyl)phenethyl)-8-methylbenzo CI, 7-Naphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М | й: - сі СА ме,M | and: - si SA me,
Стадія 1: 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦП1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)бензонітрилStage 1: 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|CP1, 7YInaphthyridin-2-yl)ethyl)benzonitrile
4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)бензонітрил одержують З 4- етинілбензонітрилу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадії 3-5.4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7-Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzonitrile is prepared from 4-ethynylbenzonitrile (commercially available) following the procedures described for Example 44 / Steps 3-5.
Стадія 2: 2-(4-(амінометил)фенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амінStage 2: 2-(4-(aminomethyl)phenethyl)-8-methylbenzo DI, 7|Inaphthyridin-5-amine
До розчину 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензоЩ(/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)бензонітрилу (з попередньої стадії) у етанолі та гідроксиду амонію (4:1, 0,2 М), що перемішують при кімнатній температурі, додають нікель Ренея (10 екв.). Реакційну суміш перемішують у атмосфері водню до закінчення перетворення, що визначають за ТШХ. Реакційну суміш фільтрують через короткий целітний фільтр.To a solution of 4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo(/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzonitrile (from the previous stage) in ethanol and ammonium hydroxide (4:1, 0.2 M) , stirred at room temperature, Raney nickel (10 eq.) is added. The reaction mixture is stirred under a hydrogen atmosphere until the conversion is complete, as determined by TLC. The reaction mixture is filtered through a short celite filter.
Целітний фільтр промивають за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти концентрують у вакуумі та отриманий сирий залишок очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 50-100 95The celite filter is washed with EOAc. The combined organic extracts are concentrated in vacuo and the resulting crude residue is purified by chromatography (silica gel, 50-100 95
ЕЮАс у огексанах) що забезпечує одержання продукту /2-(4-(амінометил)-фенетил)-8- метилбензо Щи, 7Інафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР ТРА солі: (метанол-аз): б 8,81 (й, 1Н), 8,79 (а, 1Н), 8,38 (9, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,44 (ад, 1), 7,36 (аа, 4Н), 4,07 (5, 2Н), 3,29 (5, 2Н), 3,20-3,14 (да, 2Н), 2,55 (5, ЗН).EUAs in hexanes) which provides the product /2-(4-(aminomethyl)-phenethyl)-8-methylbenzoxy, 7-Naphthyridin-5-amine. "H NMR TRA salt: (methanol-az): b 8.81 (y, 1H), 8.79 (a, 1H), 8.38 (9, 1H), 7.51 (5, 1H), 7 ,44 (ad, 1), 7.36 (aa, 4H), 4.07 (5, 2H), 3.29 (5, 2H), 3.20-3.14 (da, 2H), 2, 55 (5, ZN).
ГАМ5 МАНІ - 343,2GAM5 MANI - 343.2
Приклад 65 (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ч(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилатExample 65 (E)-ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo N(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate
МН,MH,
М 2 що дб (6;M 2 what db (6;
ОХ иOh and
Стадія 1: (4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)-метанол (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенілуметанол одержують "з метил /4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)-3-метилбензоату (Приклад 115) слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42 / Стадія 3.Stage 1: (4-(2-(5-amino-1-methylbenzo OR, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)-methanol (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo | DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenylmethanol is obtained "from methyl /4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)uethyl)- of 3-methylbenzoate (Example 115) following the procedures described for Example 42 / Step 3.
Стадія 2: 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦП1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-бензальдегідStage 2: 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|CP1, 7YInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl-benzaldehyde
До розчину (4-(2-(5-аміно-8-метилбензоЩ(/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)-метанолу (з попередньої стадії) у ДМСО додають 2-йодоксибензойну кислоту (ІВХ, 2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж З годин перед розведенням водою. Екстрагування за допомогою ЕАс, що супроводжують концентруванням, забезпечує одержання сирого залишку, який очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 50-100 95 ЕАс у гексанах), що забезпечує одержання 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензальдегіду.2-iodoxybenzoic acid ( IVH, 2.5 equiv). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours before dilution with water. Extraction with EAc followed by concentration provided a crude residue which was purified by chromatography (silica gel, 50-100 95 EAc in hexanes), which ensures the production of 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|ЦІ1, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzaldehyde.
Стадія З: (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)акрилатStage C: (E)-ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate
До суспензії Ман (3 екв) у ТГФ (0,2 М) перемішують при 0"С додають етил 2- (діетоксифосфорил)ацетат (комерційно доступний) (З екв.). Після перемішування впродовж 30 хвилин, розчин 4-(2-(5-аміно-д-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензальдегіду (з попередньої стадії) у ТГФ (0,2 М) додають краплинним способом. Реакційну суміш залишають нагрітися до кімнатної температури та перемішують впродовж ночі. Реакцію гасять за допомогою насич. МНАасСІі розчину, та екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушать та концентрують, що приводить до одержання сирого залишку, який очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 50-10095 БЕОАс у сгексанах) що забезпечує одержання (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо|Ц(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-З-метилфеніл)акрилату у вигляді білої твердої речовини. "НEthyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate (commercially available) (3 equiv.) is added to a suspension of Mann (3 equiv) in THF (0.2 M) stirred at 0"C. After stirring for 30 minutes, a solution of 4-(2- (5-amino-d-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzaldehyde (from the previous step) in THF (0.2 M) was added dropwise.The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with sat. provides the preparation of (E)-ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|C(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate in the form of a white solid. "N
ЯМР: (СОСІ»): 6 8,54 (а, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 7,99 (а, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,23 (аа, 1Н), 7,11 (аа, 1Н), 7,05 (а, 1Н), 6,33 (а, 1Н), 5,93 (5, 2Н), 4,19 (9, 2Н), 3,10-2,95 (т, 4Н), 2,44 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,26 (І, ЗН). ГАМ (МАНІ - 426,2NMR: (SOSI"): 6 8.54 (a, 1H), 8.29 (y, 1H), 7.99 (a, 1H), 7.57 (a, 1H), 7.44 (5, 1H), 7.23 (aa, 1H), 7.11 (aa, 1H), 7.05 (a, 1H), 6.33 (a, 1H), 5.93 (5, 2H), 4, 19 (9, 2H), 3.10-2.95 (t, 4H), 2.44 (5, ЗН), 2.23 (5, ЗН), 1.26 (I, ЗН). GAM (MANI - 426.2
Приклад 66 етил 3-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропаноатExample 66 Ethyl 3-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propanoate
Мн,Mn,
М 2" щуM 2" schu
ФІ УК ою ряFI UK oy rya
Етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)-пропаноат одержують З (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)акрилату (з Прикладу 65), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 5. "НEthyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7N-naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)-propanoate is obtained from (E)-ethyl 3-(4-(2-( 5-Amino-8-methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate (from Example 65), following the procedures described for Example 44 / Step 5. "H
ЯМР: (СОСІ»): 6 8,55 (0, 1Н), 8,26 (а, 1Н), 7,99 (й, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,12 (ад, 1Н), 6,98-6,88 (т, ЗН), 6,02 (5, 2Н), 4,06 (ад, 2Н), 3,04 (ад, 2Н), 2,93 (ад, 2Н), 2,83 (, 2Н), 2,53 (І, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,17 (ї,NMR: (SOSI"): 6 8.55 (0, 1H), 8.26 (a, 1H), 7.99 (y, 1H), 7.45 (5, 1H), 7.12 (ad, 1H), 6.98-6.88 (t, 3H), 6.02 (5, 2H), 4.06 (ad, 2H), 3.04 (ad, 2H), 2.93 (ad, 2H ), 2.83 (, 2H), 2.53 (I, 2H), 2.44 (5, ЗН), 2.19 (5, ЗН), 1.17 (i,
ЗН). АМ5 МАНІ - 428,2ZN). AM5 MANI - 428.2
Приклад 67 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)пропан-1,3-діолExample 67 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|1, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)propane-1,3-diol
Мн,Mn,
М й: чоM y: what
ОнHe
Стадія 1: діетил 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензил)малонатStage 1: diethyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)malonate
До перемішуваного розчину (4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)метанолу (з Прикладу 65 / Стадія 1) (0,2 М) та діетил-малонату (2 екв.) у сухому толуолі додають трибутилфосфін (2 екв3 та М'М',Ме,Ме-тетраметилдіазен-1,2-дикарбоксамід (2 екв.).To a stirred solution of (4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)methanol (from Example 65 / Stage 1) (0.2 M) and of diethyl malonate (2 equiv.) in dry toluene, tributylphosphine (2 equiv.) and M'M',Me,Me-tetramethyldiazene-1,2-dicarboxamide (2 equiv.) are added.
Реакційну суміш перемішують при 120 "С впродовж ночі. Після закінчення реакції, реакційну суміш концентрують у вакуумі та отриманий сирий залишок очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 50-100 95 ЕОАс у гексанах), що забезпечує одержання діетил 2-(4-(2-(5-аміно-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)малонату у вигляді білої твердої речовини.The reaction mixture is stirred at 120 "C overnight. After the end of the reaction, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the resulting crude residue is purified by chromatography (silica gel, 50-100 95 EOAc in hexanes), which ensures the receipt of diethyl 2-(4-(2 -(5-amino-8-methyl-benzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)malonate in the form of a white solid.
Стадія 2: 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| (1, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)-пропан-1,3- діол 2-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)пропан-1,З-діол одержують З діетил 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1,7 |нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензил)малонату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42 /Stage 2: 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| (1,7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)-propane-1,3-diol 2-(4-( 2-(5-Amino-8-methylbenzo CY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)propane-1,3-diol is obtained from diethyl 2-(4-(2-(5-amino- 8-methylbenzo (1,7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)malonate (from the previous step), following the procedures described for Example 42 /
Стадія 3. "Н ЯМР: (метанолч- а): б 8,51 (й, 1Н), 8,39 (а, 1Н), 8,05 (й, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,10 (да, 1Н), 6,91- 6,687 (т, 2Н), 6,83 (да, 1), 3,42 (а, 4Н), 3,08-3,02 (т, 2Н), 2,96-2,91 (т, 2Н), 2,47 (9, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН). ГАМ5 ІМАННІ - 416,2Stage 3. "H NMR: (methanol-a): b 8.51 (y, 1H), 8.39 (a, 1H), 8.05 (y, 1H), 7.45 (5, 1H), 7.10 (da, 1H), 6.91-6.687 (t, 2H), 6.83 (da, 1), 3.42 (a, 4H), 3.08-3.02 (t, 2H) , 2.96-2.91 (t, 2H), 2.47 (9, 2H), 2.38 (5, ZN), 2.13 (5, ZN). GAM5 IMANNI - 416.2
Приклад 68 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропанова кислотаExample 68 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propanoic acid
МН,MH,
М Ше: дд сі СХ юн оM She: dd si SH young o
Розчин етил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензоЩ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)-пропаноату (з Прикладу 66) у 1 М Маон, тТГФ та метанолі (1:5:2, 0,1 М) нагрівають при 60 "С впродовж З годин.A solution of ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo[1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)-propanoate (from Example 66) in 1 M Mahon, tTHF and methanol (1:5:2, 0.1 M) is heated at 60 "C for 3 hours.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш нейтралізують за допомогою 1 М НСІ до рН 7, та концентрують, що приводить до одержання сирого залишку, який очищують за допомогою хроматографії (силікагель, 0-20 95 метанол у дихлорметані), що забезпечує одержання (Е)-етил 3-(4- (2-(5-аміно-8-метилбензо| ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилату у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР: (метанол- дал): б 8,73 (й, 1Н), 8,54 (й, 1Н), 8,20 (а, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,37 (а, 1Н), 7,00- 6,97 (т, 2Н), 6,92 (й, 1Н), 3,19 (ї, 2Н), 3,04 (І, 2Н), 2,81 (ї, 2Н), 2,53 (ї, 2Н), 2,50 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН).After cooling to room temperature, the reaction mixture is neutralized with 1 M HCl to pH 7 and concentrated to give a crude residue, which is purified by chromatography (silica gel, 0-20 95 methanol in dichloromethane), which provides (E) -ethyl 3-(4- (2-(5-amino-8-methylbenzo| DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate as a white solid. "H NMR: (methanol-dal): b 8.73 (y, 1H), 8.54 (y, 1H), 8.20 (a, 1H), 7.45 (5, 1H), 7.37 (a, 1H), 7.00- 6.97 (t, 2H), 6.92 (j, 1H), 3.19 (i, 2H), 3.04 (I, 2H), 2.81 ( i, 2H), 2.53 (i, 2H), 2.50 (5, ЗН), 2.25 (5, ЗН).
ГАМ5 МАНІ - 400,2GAM5 MANI - 400.2
Приклад 69Example 69
Б-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо Ц(1,7|Інафтиридин-8-карбальдегідB-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo C(1,7|Inaphthyridine-8-carbaldehyde
МН, 7 2 що 7 (6;MN, 7 2 that 7 (6;
Б-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-карбальдегід одержують з (5- аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|ЦИ1, Янафтиридин-8-ілуметанолу (з Прикладу 108), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 65 / Стадія 2. "Н ЯМР: (СОСІ»): б 10,19 (5, 1Н), 8,74 (й, 1Н), 8,43 (а, 1Н), 8,32 (а, 1Н), 8,18 (9, 1Н), 7,88 (ад, 1Н), 7,00 (9, 1Н), 6,76 (а, 1Н), 6,70 (аа, 1), 6,30 (5, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,16 (ай, 2Н), 3,02 (ад, 2Н), 2,29 (5, ЗН). ГАМ5 |МА-НІ - 372,2B-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo ХІ, 7|Inaftyridine-8-carbaldehyde is obtained from (5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|ЦІ1, Ianaftyridine-8 -ilumethanol (from Example 108), following the procedures described for Example 65 / Stage 2. "H NMR: (SOCI"): b 10.19 (5, 1H), 8.74 (y, 1H), 8.43 (a, 1H), 8.32 (a, 1H), 8.18 (9, 1H), 7.88 (ad, 1H), 7.00 (9, 1H), 6.76 (a, 1H) , 6.70 (aa, 1), 6.30 (5, 2H), 3.80 (5, ЗН), 3.16 (ai, 2H), 3.02 (ad, 2H), 2.29 ( 5, ZN). GAM5 |MA-NI - 372.2
Приклад 70 етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензоатExample 70 ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo (1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoate
МН,MH,
М і Ше: - (Фі Фі Од оM and She: - (Phi Phi Od o
Стадія 1: етил 4-((5-хлор-б6-ціанопіридин-3-іл)/етиніл)бензоатStage 1: Ethyl 4-((5-chloro-b6-cyanopyridin-3-yl)/ethynyl)benzoate
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (комерційно доступний) (1,0 екв.), етил 4-етинілбензоату (комерційно доступний) (1,0 екв.), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (10 мольбб), йодид міді (І) (20 мольбб), та триетиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,3 М) перемішують при 50 "С впродовж З годин.3,5-dichloropicolinonitrile solution (commercially available) (1.0 equiv), ethyl 4-ethynylbenzoate (commercially available) (1.0 equiv), trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) (10 molbb), iodide copper (I) (20 mol bb) and triethylamine (5.0 equiv.) in DMF (0.3 M) are stirred at 50 "C for 3 hours.
Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та 10 95 водного гідроксиду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мод5О»4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГ АН системі (ІЗСО), використовуючи 0-20 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання етил 4-((5-хлор-б6-ціанопіридин-3-іл)етиніл)/бензоату у вигляді білої твердої речовини.After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and 10 95 aqueous ammonium hydroxide. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mod5O»4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRG AN system (IZSO) using 0-20 96 ethyl acetate in hexane to give ethyl 4-((5-chloro-b6-cyanopyridin-3-yl)ethynyl)/benzoate in in the form of a white solid.
Стадія 2: етил 4-((5-аміно-З-метилбензо (1,7 |нафтиридин-2-іл)етиніл)бензоатStage 2: Ethyl 4-((5-amino-3-methylbenzo (1,7 |naphthyridin-2-yl)ethynyl)benzoate
Розчин етил 4-((5-хлор-6-ціанопіридин-З3-іл)/етиніл)бензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.), трет- бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамат (з Прикладу 5 / Стадія 2) (2,6 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (10 мольОо), та карбонат калію (5,3 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 0,2 М) перемішують при 100 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою 2 95 МеоН у ОСМ. Дві фази розділяють.A solution of ethyl 4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)/ethynyl)benzoate (from the previous stage) (1.0 equiv.), tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5 ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate (from Example 5 / Step 2) (2.6 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (10 molOo), and potassium carbonate (5, 3 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:11, 0.2 M) is stirred at 100 °C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 2 95 MeoN in OSM. The two phases are separated.
Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо5О»., та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-40 90 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання етил 4-((5-аміно-Я-метилбензоЩП, 7|Інафтиридин-2-іл)етиніл)бензоату.SOMBIRGABNO system (I5CO) using 0-40 90 ethyl acetate in toluene, which leads to the production of ethyl 4-((5-amino-Y-methylbenzoShP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethynyl)benzoate.
Стадія 3: етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)бензоатStage 3: Ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzoate
Розчин етил 4-((5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2-іл)уетиніл)бензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у ТГФ/етилацетат (1:1, 0,05М) зрошують азотом та додають паладій на вугіллі (10 мас. 905). З реакційної посудини відкачують повітря, зрошують потоком водню, та перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через целіт, промивають за допомогою 2 96 Меон у ОСМ, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5956 МеоН у ОСМ, що приводить до одержання етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЦД, 7Уїінафтиридин-2-іл)етил)бензоату. "НA solution of ethyl 4-((5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)uethynyl)benzoate (from the previous step) (1.0 eq.) in THF/ethyl acetate (1:1, 0.05M) is flushed with nitrogen and palladium on charcoal (10 wt. 905) is added. The reaction vessel is evacuated, flushed with a stream of hydrogen, and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is filtered through celite, washed with 2 96 Meon in OSM , and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBGABNFO system (IZSO) using 0-5956 MeON in OSM, which gives ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|CD, 7Uinaphthyridine) -2-yl)ethyl)benzoate. "H
ЯМР (Ацетон- ав): б 8,80 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 7,90 (а, 2Н), 7,40-7,42 (т, ЗН), 712 (а, 1Н), 6,55 (г, 2Н), 4,28 (ад, 2Н), 3,2-3,3 (т, 4Н), 2,44 (в, ЗН), 1,31 (ї, ЗН). ГАМ5 (МАНІ - 386,2NMR (Acetone-av): b 8.80 (5, 1H), 8.69 (5, 1H), 8.25 (j, 1H), 7.90 (a, 2H), 7.40-7, 42 (t, ZN), 712 (a, 1H), 6.55 (g, 2H), 4.28 (ad, 2H), 3.2-3.3 (t, 4H), 2.44 (in , ZN), 1.31 (i, ZN). GAM5 (MANI - 386.2
Приклад 71 8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо|ЦИ1, 7Інафтиридин-5-амінExample 71 8-methyl-2-(4-methylphenethyl)benzo|ЦІ1, 7Inaphthyridin-5-amine
МН,ОMN, O
М і Уа 0M and Ua 0
Стадія 1: З-хлор-5-(п-толілетиніл)піколінонітрилStage 1: 3-Chloro-5-(p-tolylethynyl)picolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (комерційно доступний) (1,0 екв.), 1-етиніл-4-метилбензолу (комерційно доступний) (1,0 екв.), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (Ії) (10 мольоо), йодид міді (І) (20 мольббс), та триетиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,3 М) перемішують при 502С впродовж З годин.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (commercially available) (1.0 equiv), 1-ethynyl-4-methylbenzene (commercially available) (1.0 equiv), trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) (10 mol ), copper(I) iodide (20 moles), and triethylamine (5.0 eq.) in DMF (0.3 M) were stirred at 502C for 3 hours.
Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетат та 1095 водного гідроксиду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують шляхом перемішування у сумішах гарячий ефір/гексан та фільтрують, що приводить до одержання З-хлор-5-(п- толілетиніл)піколінонітрилу.After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and 1095 aqueous ammonium hydroxide. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous Md5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by stirring in hot ether/hexane mixtures and filtered to give 3-chloro-5-(p-tolyethynyl)picolinonitrile.
Стадія 2: 8-метил-2-(п-толілетиніл)бензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амінStage 2: 8-methyl-2-(p-tolylethynyl)benzo|(DI1,7|naphthyridin-5-amine
Розчин З-хлор-5-(п-толілетиніл)піколінонітрилу (з попередньої стадії) (1,0 екв.), трет-бутил 5- метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (з Прикладу 5 / Стадія 2) (1,2 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (10 мольоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (4,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:11, 002 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою 295 МеоН у ОСМ. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують за допомогою 2 956 МеоН у ОСМ двічі. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Му95О54, та концентрують у вакуумі.A solution of 3-chloro-5-(p-tolylethynyl)picolinonitrile (from the previous step) (1.0 equiv.), tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolane-2-ylphenylcarbamate (from Example 5 / Stage 2) (1.2 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (10 moles), and 2M aqueous sodium carbonate solution (4.0 equiv.) in a mixture of toluene/ ethanol (2:11,002 M) was stirred at 1002 C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with 295 MeoN in OSM. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted with 2,956 MeoN in OSM twice. the combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mu95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-40 96 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання 8-метил-2-(п- толілетиніл/бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну.The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGAZNF system (IZSO) using 0-40 96 ethyl acetate in toluene, which gives 8-methyl-2-(p-tolylethynyl/benzo DI, 7|naphthyridine-5-amine).
Стадія 3: 8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 3: 8-methyl-2-(4-methylphenethyl)benzo| DI, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин 8-метил-2-(п-толілетиніл)убензо ДП, 7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у суміші ЕЮН/етилацетат (1:1, 0,05М) зрошують азотом та додають паладій на вугіллі (10 мас. 95). З реакційної посудини відкачують повітря, зрошують потоком водню, та перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через целіт, промивають за допомогою 2 95 Меон у ОСМ, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наA solution of 8-methyl-2-(p-tolylethynyl)ubenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine (from the previous stage) (1.0 equiv.) in a mixture of EYN/ethyl acetate (1:1, 0.05M) is irrigated with nitrogen and add palladium on charcoal (10 wt. 95). Air is pumped out of the reaction vessel, irrigated with a stream of hydrogen, and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, washed with 2 95 Meon in OSM, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НОЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 96 МеоН у ОСМ, що приводить до одержання 8- метил-2-(4-метилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,74 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,24 (9, 1Н), 7,41 (5,1Н), 7,13-7,15 (т, ЗН), 7,06 (а, 2Н), 6,6 (рг, 2Н), 3,19 (І, 2Н), 3,06 (ї, 2Н), 2,44 (5,SOMVINGA5NOE system (IZSO), using 0-5 96 MeoN in OSM, which leads to the production of 8-methyl-2-(4-methylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine. "H NMR (Acetone-dv): b 8.74 (5, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 8.24 (9, 1Н), 7.41 (5,1Н), 7.13- 7.15 (t, ZN), 7.06 (a, 2H), 6.6 (rg, 2H), 3.19 (I, 2H), 3.06 (i, 2H), 2.44 (5 ,
ЗН), 2,25 (5, ЗН). І АМ5 |МАНІ - 328,1ZN), 2.25 (5, ZN). And AM5 | MANI - 328.1
Приклад 72 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)пропан-2-ол мноExample 72 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7| naphthyridin-2-yl) ethyl) phenyl) propan-2-ol much
М | М ряM | My dream
СА (А сонSA (A dream
До розчину етил 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензоату (з Прикладу 70) (1,0 екв.) у ОСМ при 02С додають 3,0 М метил магній йодид (1О0екв.) у ефірі та нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджують до 02С та реакцію гасять за допомогою 1М3.0 M is added to a solution of ethyl 4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoate (from Example 70) (1.0 equiv.) in OCM at 02С methyl magnesium iodide (1O0 eq.) in ether and warmed to room temperature overnight. The reaction mixture is cooled to 02C and the reaction is quenched with 1M
НСІ водного розчину та ефіру. Після перемішування впродовж 15 хвилин, реакційну суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують ефіром. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О5, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою ОФ-ВЕРХ,NSI of aqueous solution and ether. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The two phases are separated, and the aqueous layer is extracted with ether. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Md5O5, and concentrated in vacuo. The raw material is purified by means of OF-HPLC,
використовуючи градієнт 10-50 90 МесмМм у воді, що супроводжують екстрагуванням у ОСМ, що приводить до одержання 2-(4-(2-(5-аміно-д-метил-бензоДИ,7|нафтиридин-2-іл)етил)/феніл)пропан-2- олу. "Н ЯМР (Ацетон- аб): б 8,73 (т, 2Н), 8,22 (й, 1Н), 7,40-7,44 (т, ЗН), 7,20 (а, 2Н), 7,12 (а, 1Н), 6,5 (Бг, 2Н), 3,94 (5, 1Н), 3,21 (І, 2Н), 3,08 (І, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,47 (5, 6Н). І АМ5 ІМА-НІ - 372,2using a gradient of 10-50 90 MesmMm in water, followed by extraction in OSM, resulting in 2-(4-(2-(5-amino-d-methyl-benzoDY,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)/ phenyl)propan-2-ol. "H NMR (Acetone-ab): b 8.73 (t, 2H), 8.22 (j, 1H), 7.40-7.44 (t, 3H), 7.20 (a, 2H), 7.12 (a, 1H), 6.5 (Bg, 2H), 3.94 (5, 1H), 3.21 (I, 2H), 3.08 (I, 2H), 2.44 (5 , ZN), 1.47 (5, 6H). And AM5 IMA-NI - 372.2
Приклад 73 (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)метанолExample 73 (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)methanol
МНMN
М | й: рM | and: p
СА СА онSA SA on
До розчину етил 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо(ЩИ, 7|нафтиридин-2-іл)оетил)бензоату (Приклад 70) (1,0 екв.) у ТГФ (0,1 М) при 02С додають 1,0 М літій триетилборгідрид у ТГФ (10 екв.) та нагрівають до кімнатної температури впродовж 2 годин. 1М НСІ водний розчин повільно додають для гасіння реакції, та цю суміш нагрівають до зрошення впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують за допомогою етилацетату (ЕА). Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою ОФ-ВЕРХ, використовуючи градієнт 10-5095 МесмМ у воді, що супроводжують екстрагуванням у ОСМ, що приводить до одержання (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)уметанолу. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,77 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,26 (а, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,21- 7,28 (т, 4Н), 7,13 (й, 1Н), 6,5 (бг, 2Н), 4,56 (в, 2Н), 4.1 (ри, 1), 3,10-3,23 (т, АН), 2,44 (в, ЗН). І АМ5To a solution of ethyl 4-(2-(5-amino-1-methylbenzo(SHI, 7|naphthyridin-2-yl)oethyl)benzoate (Example 70) (1.0 equiv.) in THF (0.1 M) at 02C, 1.0 M lithium triethylborohydride in THF (10 equiv) is added and warmed to room temperature over 2 hours. 1 M aqueous HCl solution is added slowly to quench the reaction, and the mixture is heated to irrigation over 30 minutes. The reaction mixture is neutralized with saturated of aqueous sodium bicarbonate solution. The two phases were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (EA). The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by HPLC using a gradient 10-5095 MesmM in water, followed by extraction in OSM, which leads to obtaining (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)/ethylphenyl)umethanol. " H NMR (Acetone-dv): b 8.77 (5, 1H), 8.69 (5, 1H), 8.26 (a, 1H), 7.40 (5, 1H), 7.21-7 .28 (t, 4H), 7.13 (y, 1H), 6.5 (bg, 2H), 4.56 (v, 2H) , 4.1 (ry, 1), 3.10-3.23 (t, AN), 2.44 (v, ZN). And AM5
ІМААНІ - 344,2IMAANI - 344.2
Приклад 74 етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоатExample 74 ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate
МН,MH,
М й: -дM y: -d
Я шо (6;I what (6;
Стадія 1: етил 4-бром-3З-метилбензоатStage 1: Ethyl 4-bromo-33-methylbenzoate
До розчину 4-бром-3-метилбензойної кислоти (комерційно доступний) (1,0 екв.) у ЕЮН (0,3 М) додають тіоніл-хлорид (1,5 екв.) та нагрівають до зрошення впродовж 2 годин. Розчинник концентрують у вакуумі, та залишок розбавляють у ефірі та нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують ефіром. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О», та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання етил 4-бром-3-метилбензоату.To a solution of 4-bromo-3-methylbenzoic acid (commercially available) (1.0 eq.) in EUN (0.3 M) was added thionyl chloride (1.5 eq.) and heated to irrigation for 2 hours. The solvent is concentrated in vacuo, and the residue is diluted with ether and neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The two phases are separated, and the aqueous layer is extracted with ether. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous Md5O", and concentrated in vacuo to give ethyl 4-bromo-3-methylbenzoate.
Стадія 2: етил З-метил-4-(триетилсиліл)етиніл)бензоатStage 2: Ethyl 3-methyl-4-(triethylsilyl)ethynyl)benzoate
Розчин етил 4-бром-3-метилбензоат (з попередньої стадії) (1,0 екв.), триетил(етиніл)силан (1,1 екв.), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (10 мольбс), йодид міді (І) (20 мольбОбо), та триетиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,3 М) перемішують при 602С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та 10 95 водного гідроксиду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату.A solution of ethyl 4-bromo-3-methylbenzoate (from the previous stage) (1.0 equiv.), triethyl(ethynyl)silane (1.1 equiv.), trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (I) (10 moles), copper(I) iodide (20 molObo) and triethylamine (5.0 equiv) in DMF (0.3 M) were stirred at 602C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and 10 95 aqueous ammonium hydroxide. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо5О»., та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНОЕ системі (І5СО), використовуючи 0-590 етилацетат у гексані, що приводить до одержання етил З3-метил-4-(триетилсиліл)етиніл)бензоату у вигляді жовтого масла.SOMVIRGSABNOE system (I5CO), using 0-590 ethyl acetate in hexane, which gives ethyl 3-methyl-4-(triethylsilyl)ethynyl)benzoate as a yellow oil.
Стадія 3: етил 4-етиніл-3-метилбензоатStage 3: Ethyl 4-ethynyl-3-methylbenzoate
До розчину етил З3-метил-4-(триетилсиліл)етиніл)бензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у ТГФ (0,3 М) при 02С додають краплинним способом 1,0 М ТВАЕ у ТГФ (1,2 екв.). Після перемішування впродовж 10 хвилин при 02С, реакцію гасять насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують ефіром. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання етил 4-етиніл-3-метилбензоату у вигляді білої твердої речовини.1.0 M TVAE in THF (1. 2 eq.). After stirring for 10 minutes at 02C, the reaction is quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The two phases are separated, and the aqueous layer is extracted with ether. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGA5NO system (IZSO) using 0-5 95% ethyl acetate in hexane to give ethyl 4-ethynyl-3-methylbenzoate as a white solid.
Стадія 4: етил 4-((5-хлор-б6-ціанопіридин-3-іл)/етиніл)-3-метилбензоатStep 4: Ethyl 4-((5-chloro-b6-cyanopyridin-3-yl)/ethynyl)-3-methylbenzoate
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), етил 4-етиніл-3-метилбензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (10 мольо»), йодид міді (І) (20 мольоб), та триєтиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,3 М) перемішують при 502С впродовж З годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та 10 95 водного гідроксиду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 eq.), ethyl 4-ethynyl-3-methylbenzoate (from the previous step) (1.0 eq.), trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (I) (10 mol") , copper(I) iodide (20 moles), and triethylamine (5.0 equiv.) in DMF (0.3 M) were stirred at 502C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and 10 95 aqueous ammonium hydroxide. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо5О»., та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-10 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання етил 4-((5-хлор-6-ціанопіридин-З-іл)етиніл)-3-метилбензоату у вигляді білої твердої речовини.SOMBIRGSABNO system (I5CO) using 0-10 90 ethyl acetate in hexane, which gives ethyl 4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate as a white solid.
Стадія 5: етил 4-((5-аміно-З-метилбензо (1,7 |Інафтиридин-2-іл)етиніл)-3-метилбензоатStage 5: Ethyl 4-((5-amino-3-methylbenzo (1,7 |Inaphthyridin-2-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate
Розчин етил 4-((5-хлор-6-ціанопіридин-З-іл)етиніл)-З3-метилбензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.), трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (з Прикладу / Стадія 2) (1,1 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (8 мольоо), та карбонат калію (3,0 екв.) у суміші толуол/етанол (9:11, 002 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою 295 МеоН у ОСМ. Дві фази розділяють. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мда5оОх, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наA solution of ethyl 4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate (from the previous step) (1.0 eq.), tert-butyl 5-methyl-2-(4,4 ,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-ylphenylcarbamate (from Example / Step 2) (1.1 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (8 mol), and potassium carbonate (3.0 eq.) in a mixture of toluene/ethanol (9:11, 002 M) is stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 295 MeoN in OSM. The two phases are separated. The combined organic phases are washed with brine , dried over anhydrous Mda5oOx, and concentrated in vacuo.The crude material was purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-40 906 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання етил 4-((5-аміно-З-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етиніл)-3-метилбензоату.SOMBIRGABNO system (I5CO) using 0-40 906 ethyl acetate in toluene, which leads to the production of ethyl 4-((5-amino-3-methylbenzoShrI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate.
Стадія 6: етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-бензоатStage 6: Ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl-benzoate
Розчин етил 4-(5-аміно-8-метилбензоЩ(/1, 7Інафтиридин-2-іл)етиніл)-3-метилбензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у суміші ТГФ/етилацетат (1:1, 0,05М) зрошують азотом та додають 10 9о паладій на вугіллі (10 мас. 95). З реакційної посудини відкачують повітря, зрошують потоком водню, та перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через целіт, промивають за допомогою 2 96 МеоН у ОСМ, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 30-100 956 ЕА у гексані, що приводить до одержання етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метил-бензоату. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,79 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,24 (й, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,73 (й, 1Нн), 7,40 (5, 1Н), 7,91 (а, 1), 7,12 (0, 1), 6,5 (бг, 2Н), 4,29 (д, 2Н), 3,19-3,22 (т, 4Н), 2,44 (5, ЗН), 2,39 (в,A solution of ethyl 4-(5-amino-8-methylbenzo(/1,7-inaphthyridin-2-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate (from the previous step) (1.0 eq.) in a mixture of THF/ethyl acetate (1:1, 0.05M) is irrigated with nitrogen and 10 9o of palladium on charcoal (10 wt. 95) is added. Air is pumped out of the reaction vessel, irrigated with a stream of hydrogen, and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, washed with 2 96 MeoN in OSM, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on the SOMBIRGABNO system (IZSO) using 30-100,956 EA in hexane, which gives ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|/1,7|naphthyridine-2 -yl)ethyl)-3-methyl-benzoate. "H NMR (Acetone-dv): b 8.79 (5, 1H), 8.71 (5, 1H), 8.24 (y, 1H), 7.80 (5, 1H), 7.73 ( y, 1Hn), 7.40 (5, 1H), 7.91 (a, 1), 7.12 (0, 1), 6.5 (bg, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.19-3.22 (t, 4H), 2.44 (5, ZN), 2.39 (in,
ЗН), 1,31 (її, ЗН). ГАМ5 (МАНІ - 400,2ZN), 1.31 (her, ZN). GAM5 (MANI - 400.2
Приклад 75 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензойна кислотаExample 75 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoic acid
МН,MH,
М | Ше: -дM | She: -d
А СА он оAnd SA he about
До розчину етил 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ДЦП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилбензоату (зTo a solution of ethyl 4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo DCP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate (with
Прикладу 74) (1,0 екв.) у ЕЮН додають 1М водний гідроксид натрію (1,5 екв.) та нагрівають до 8020 впродовж 5 годин. Реакційну суміш нейтралізують додаванням 1М водного розчину НСІ (1,5 екв.) та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою ОФ-ВЕРХ, використовуючи градієнт 10-50 96 Месм у воді, що супроводжують концентруванням у вакуумі, що приводить до одержанняof Example 74) (1.0 equiv.) in EUN, 1 M aqueous sodium hydroxide (1.5 equiv.) is added and heated to 8020 for 5 hours. The reaction mixture is neutralized by adding a 1M aqueous solution of HCl (1.5 equiv.) and concentrated in vacuo. The crude material is purified by HPLC using a gradient of 10-50 96 Mesm in water followed by concentration in vacuo to give
ТЕА солі. "Н ЯМР (ДМСО- дв) ТРА солі: б 7,94-7,96 (т, 2Н), 7,55 (9, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,91 (а, 1Н), 6,62- 6,66 (т, 2Н), 6,39 (й, 1Н), 2,36-2,5 (т, 4Н), 1,73 (5, ЗН), 1,54 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 372,2TEA salt. "H NMR (DMSO-dv) TRA salt: b 7.94-7.96 (t, 2H), 7.55 (9, 1H), 7.00 (5, 1H), 6.91 (a, 1H ), 6.62-6.66 (t, 2H), 6.39 (y, 1H), 2.36-2.5 (t, 4H), 1.73 (5, ЗН), 1.54 ( 5, ZN). And AM5 (MANI - 372.2
Приклад 76 (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)метанол мноExample 76 (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)methanol much
М МУM MU
-д--d-
Я СА онI SA on
До розчину етил 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ДЦП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилбензоату (зTo a solution of ethyl 4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo DCP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate (with
Прикладу 74) (1,0 екв.) у ТГФ (0,1М) при -782С додають 1,0 М СІВАГ-Н у толуолі (10 екв.) та нагрівають до кімнатної температури впродовж 2 годин. 1,5 М водний розчин сегнетової солі додають повільно для гасіння реакції, що супроводжують додаванням ЕА, та цю суміш перемішують впродовж 45 хвилин. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою ЕА. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі.Example 74) (1.0 equiv.) in THF (0.1M) at -782С add 1.0 M SIVAG-N in toluene (10 equiv.) and heat to room temperature for 2 hours. A 1.5 M aqueous solution of ferrous salt is added slowly to quench the reaction accompanying the addition of EA, and this mixture is stirred for 45 minutes. The two phases are separated and the aqueous layer is extracted twice with EA. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий матеріал очищують за допомогою ОФ-ВЕРХ, використовуючи градієнт 10-50 96 Мескм у воді, що супроводжують екстрагуванням у ОСМ, що приводить до одержання /(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)метанолу. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,77 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,25 (9, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,10-7,15 (т, АН), 6,5 (БІ, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,05 (ріг, 1Н), 3,08-3,18 (т, 4Н), 2,44 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 358,2The crude material is purified by PF-HPLC using a gradient of 10-50 96 Meskm in water, followed by extraction in OSM, which gives /(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo DY, 7|naphthyridine- 2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)methanol. "H NMR (Acetone-dv): b 8.77 (5, 1H), 8.71 (5, 1H), 8.25 (9, 1H), 7.41 (5, 1H), 7.10- 7.15 (t, AN), 6.5 (BI, 2H), 4.54 (5, 2H), 4.05 (horn, 1H), 3.08-3.18 (t, 4H), 2 .44 (5, ZN), 2.31 (5, ZN). And AM5 (MANI - 358.2
Приклад 77 8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо|Ц1, 7Інафтиридин-5-амінExample 77 8-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo|C1,7Inaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М | й: щоM | and: what
Стадія 1: З-хлор-5-(мезитилетиніл)піколінонітрилStage 1: 3-Chloro-5-(mesitylethynyl)picolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), 2-етиніл-1,3,5-триметилбензолу (комерційно доступний) (1,0 екв.), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (10 мольо»), йодид міді (І) (20 мольосо), та триетиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,3 М) перемішують при 502С впродовж З годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та 95 водного гідроксиду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимA solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 eq.), 2-ethynyl-1,3,5-trimethylbenzene (commercially available) (1.0 eq.), trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (I) (10 mol », copper (I) iodide (20 ml), and triethylamine (5.0 eq.) in DMF (0.3 M) were stirred at 502C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and 95% aqueous ammonium hydroxide. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М95О5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM95O5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-10 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання З-хлор-5-(мезитилетиніл)піколінонітрилу у вигляді білої твердої речовини.SOMVIRGSABNO system (I5CO) using 0-10 90 ethyl acetate in hexane, which gives 3-chloro-5-(mesitylethynyl)picolinonitrile as a white solid.
Стадія 2: 2-(мезитилетиніл)-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амінStage 2: 2-(mesitylethynyl)-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine
Розчин З3-хлор-5-(мезитилетиніл)піколінонітрилу (з попередньої стадії) (1,0 екв.), трет-бутил 5- метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (з Прикладу 5 / Стадія 2) (1,1 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (8 мольбб), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,0 екв.) у суміші толуол/етанол (4:11, 002 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою 295 МеоН у ОСМ. Дві фази розділяють. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Ма5ЗоО», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наA solution of 3-chloro-5-(mesitythylethynyl)picolinonitrile (from the previous step) (1.0 equiv.), tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolane-2-ylphenylcarbamate (from Example 5 / Stage 2) (1.1 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (8 mol bb), and 2M aqueous sodium carbonate solution (3.0 eq.) in a mixture of toluene/ethanol ( 4:11.002 M) is stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 295 MeON in OSM. The two phases are separated. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous Ma5Z0O", and concentrated in vacuo The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-40 90 етилацетат у толуолі, що приводить до одержання 2-(мезитилетиніл)-8-метил-бензо ЦИ, 7|Інафтиридин-5-аміну.SOMBIRGABNO system (I5CO), using 0-40 90 ethyl acetate in toluene, which leads to 2-(mesitylethynyl)-8-methyl-benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine.
Стадія 3: 8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амінStage 3: 8-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo DY, 7|Inaphthyridin-5-amine
Розчин 2-(мезитилетиніл)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у ЕЮН (0,05М) зрошують азотом та додають паладій на вугіллі (10 мас. 95). З реакційної посудини відкачують повітря, зрошують потоком водню, та перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через целіт, промивають за допомогою 2 95 МеоОнН у ОСМ, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наA solution of 2-(mesitylethynyl)-8-methylbenzo| 1, 7UInaphthyridine-5-amine (from the previous stage) (1.0 equiv.) in EUN (0.05M) is flushed with nitrogen and palladium on charcoal (10 wt. 95) is added. Air is pumped out of the reaction vessel, irrigated with a stream of hydrogen, and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, washed with 2 95 MeOOnH in OSM, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-50 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензої|Ц(1,7|Інафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,73-8,74 (т, 2Н), 8,25 (0, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,14 (а, 1Н), 6,83 (5, 2Н), 6,55 (рі, 2Н), 3,07 (т, 4Н), 2,47 (5,SOMVIRGSABNO system (I5CO) using 0-50 90 ethyl acetate in hexane, which leads to 8-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzoi|C(1,7|Inaphthyridin-5-amine. "H NMR (Acetone-dv): b 8.73-8.74 (t, 2H), 8.25 (0, 1H), 7.42 (5, 1H), 7.14 (a, 1H), 6, 83 (5, 2H), 6.55 (ri, 2H), 3.07 (t, 4H), 2.47 (5,
ЗН), 2,29 (в, 6Н), 2,22 (з, ЗН). І АМ5 ІМ-АНІ - 356,2ZN), 2.29 (in, 6H), 2.22 (z, ZN). And AM5 IM-ANI - 356.2
Приклад 78 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол мноExample 78 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol much
М | М -д-M | M -d-
А СА сонAnd SA is a dream
До розчину етил 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ДЦП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилбензоату (зTo a solution of ethyl 4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo DCP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate (with
Прикладу 74) (1,0 екв.) у ОСМ при 09С додають 3,0 М метил-магній йодид (1Оеєекв.) у ефірі та нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджують до 02С та реакцію гасять водою. Після перемішування впродовж 15 хвилин, реакційну суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину бікарбонату натрію та додають ЕА. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують три рази за допомогою ЕА. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО) системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 95 МеОнН уof Example 74) (1.0 equiv.) in OCM at 09C is added 3.0 M methyl magnesium iodide (1 Oeeeq.) in ether and heated to room temperature overnight. The reaction mixture is cooled to 02C and the reaction is quenched with water. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and EA is added. The two phases are separated and the aqueous layer is extracted three times with EA. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo. The raw material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGA5NO) system (IZSO), using 0-5 95 MeOnN in
ОСМ, що приводить до одержання 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)пропан-2-олу. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,72-8,75 (т, 2Н), 8,23 (0, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,25 (а, 1Н), 7,12-7,14 (т, 2Н), 6,6 (Бі, 2Н), 3,91 (5, 1Н), 3,07-3,18 (т, 4Н), 2,44 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,48 (5, 6Н). І АМ5 |МА-ННІ - 386,2OSM, leading to 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol. "H NMR (Acetone-dv): b 8.72-8.75 (t, 2H), 8.23 (0, 1H), 7.41 (5, 1H), 7.32 (5, 1H), 7.25 (a, 1H), 7.12-7.14 (t, 2H), 6.6 (Bi, 2H), 3.91 (5, 1H), 3.07-3.18 (t, 4H), 2.44 (5, ZN), 2.31 (5, ZN), 1.48 (5, 6H). And AM5 |MA-NNI - 386.2
Приклад 79 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 79 8-methyl-2-(4-propoxyphenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М | Ве: 0 07M | Ve: 0 07
Стадія 1: З-хлор-5-((4-пропоксифеніл)етиніл)піколінонітрилStage 1: 3-chloro-5-((4-propoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), 1-етиніл-4-пропоксибензолу (комерційно доступний) (1,0 екв.), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (10 мольо»), йодид міді (І) (20 мольоб), та триєтиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,3 М) перемішують при 502С впродовж З годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та 10 95 водного гідроксиду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv), 1-ethynyl-4-propoxybenzene (commercially available) (1.0 equiv), trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(I) (10 mol”), iodide copper (I) (20 moles) and triethylamine (5.0 equiv.) in DMF (0.3 M) are stirred at 502C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and 10 95 aqueous ammonium hydroxide. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо5О»., та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-10 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання З3-хлор-5-((4-пропоксифеніл)етиніл)піколінонітрилу у вигляді білої твердої речовини.SOMVIRGSABNO system (I5CO) using 0-10 90 ethyl acetate in hexane, which gives 3-chloro-5-((4-propoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile as a white solid.
Стадія 2: З-хлор-5-(4-пропоксифенетил)піколінонітрилStep 2: 3-chloro-5-(4-propoxyphenethyl)picolinonitrile
Розчин З-хлор-5-((4-пропоксифеніл)етиніл)піколінонітрилу (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у ЕЮОН (0,05М) зрошують азотом та додають оксид платини (МІ) (0,5 екв.). З реакційної посудини відкачують повітря, зрошують потоком водню, та перемішують впродовж 5 годин при кімнатній температурі.A solution of 3-chloro-5-((4-propoxyphenyl)ethynyl)picolinonitrile (from the previous step) (1.0 equiv.) in EtOH (0.05M) is flushed with nitrogen and platinum oxide (MI) (0.5 equiv.) is added. ). Air is pumped out of the reaction vessel, irrigated with a stream of hydrogen, and stirred for 5 hours at room temperature.
Реакційну суміш фільтрують через целіт, промивають за допомогою 295 МеоН у ОСМ, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe reaction mixture was filtered through celite, washed with 295 MeON in OSM, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-15 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання З-хлор-5-(4-пропоксифенетил)піколінонітрилу.SOMVIRGSABNO system (I5CO), using 0-15 9o ethyl acetate in hexane, which leads to the receipt of 3-chloro-5-(4-propoxyphenethyl)picolinonitrile.
Стадія 3: 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 3: 8-methyl-2-(4-propoxyphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine
Розчин З3-хлор-5-(4-пропоксифенетил)піколінонітрилу (з попередньої стадії) (1,0 екв.), трет-бутил 5- метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (з Прикладу 5 / Стадія 2) (1,1 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (8 мольбб), та 2М водний розчин карбонату натрію (3,0 екв.) у толуолі (0,2 М) перемішують при 1002 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою 295 МеОН у ОСМ. Дві фази розділяють. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5БНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-40 9о етилацетат у толуолі, що приводить до одержання 8-метил-2-(4- пропоксифенетил)бензої|Ц(1,7|Інафтиридин-5-аміну. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,74 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,24 (9, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,15-7,17 (т, ЗН), 6,81 (а, 2Н), 6,5 (бі, 2Н), 3,687 (Ї, 2Н), 3,18 (І, 2Н), 3,04 (ї, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,73 (т, 2Н), 0,99 (ї, ЗН). І АМ5 ІМА-НІ - 372,2A solution of 3-chloro-5-(4-propoxyphenethyl)picolinonitrile (from the previous step) (1.0 equiv.), tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-Dioxaborolane-2-ylphenylcarbamate (from Example 5 / Step 2) (1.1 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (8 mol bb), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (3.0 eq.) in toluene (0 .2 M) was stirred at 1002 overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with 295 MeOH in OSM. The two phases were separated. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Md5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGA5BNF system (IZSO) using 0-40 9o ethyl acetate in toluene, which leads to 8-methyl-2-(4-propoxyphenethyl)benzoi|C(1,7|Inaphthyridin-5- amine. "H NMR (Acetone-dv): b 8.74 (5, 1H), 8.67 (5, 1H), 8.24 (9, 1H), 7.41 (5, 1H), 7, 15-7.17 (t, ЗН), 6.81 (а, 2Н), 6.5 (би, 2Н), 3.687 (Й, 2Н), 3.18 (И, 2Н), 3.04 (и , 2H), 2.44 (5, ЗН), 1.73 (t, 2H), 0.99 (i, ЗН). And AM5 IMA-NI - 372.2
Приклад 80Example 80
(Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-8-іл)акрилат мн,(E)-ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|C1, 7UInaphthyridin-8-yl)acrylate mn,
М | Мах че о т 6; (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо| ЩІ, 7|нафтиридин-8-іл)яуакрилат одержують з 5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Д(И1, 7ЯІнафтиридин-8-карбальдегіду (з Прикладу 69) та етил 2-(діетоксифосфорил)ацетату (комерційно доступний) слідуючи процедурам, описаним дляM | Mach che o t 6; (E)-Ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzoic acid, 7-naphthyridin-8-yl)isoacrylate is obtained from 5-amino-2-(4-methoxy-2 -methylphenethyl)benzo|D(1,7N-naphthyridine-8-carbaldehyde (from Example 69) and ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate (commercially available) following the procedures described for
Прикладу 65 / Стадія 3. І КМ5 |МНІ - 442,2Example 65 / Stage 3. And KM5 |MNI - 442.2
Приклад 81 (Е)-3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо| ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)акрилова кислотаExample 81 (E)-3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|DP, 7|Inaphtyridin-8-yl)acrylic acid
Мн, каса ве їй но 6; (Е)-3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)яакрилову кислоту одержують з (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)-бензощИи,7|нафтиридин-8-іл)іакрилату (з Прикладу 80), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 68. "Н ЯМР ТРА солі (ДМСО- дв): б 12,66 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,66 (а, 1Н), 7,95 (а, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,75 (9, 1Н), 7,10 (а, 1Н), 6,77-6,71 (т, 2Н), 6,68 (ай, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,16 (ї, 2Н), 3,00 (ї, 2Н), 2,30 (з, ЗН). І АМ5 І(МА--НІ - 414 2Mn, kasa ve her no 6; (E)-3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)acrylic acid is obtained from (E)-ethyl 3-(5-amino-2 -(4-methoxy-2-methylphenethyl)-benzoyl,7|naphthyridin-8-yl)acrylate (from Example 80), following the procedures described for Example 68. "H NMR TRA salt (DMSO-dv): b 12, 66 (5, 1H), 9.09 (5, 1H), 8.68 (5, 1H), 8.66 (a, 1H), 7.95 (a, 1H), 7.91 (c, 1H ), 7.75 (9, 1H), 7.10 (a, 1H), 6.77-6.71 (t, 2H), 6.68 (ai, 1H), 3.70 (5, ЗН) , 3.16 (i, 2H), 3.00 (i, 2H), 2.30 (z, ЗN). I AM5 I(MA--NI - 414 2
Приклад 82 етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)упропаноатExample 82 ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)upropanoate
Мн,Mn,
М | З ще 07 т 6;M | With another 07 t 6;
Етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)упропаноат одержують з (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ДИ, 7|Інафтиридин-8-іл)акрилату (з Прикладу 80), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 5. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,63 (а, 1Н), 8,37 (а, 1Н), 8,13 (9, 1Н), 7,56 (9, 1Н), 7,24 (да, 1н), 7,02 (а, тн), 6,75 (а, 1), 6,69 (аа, 1), 6,15 (рг 5, 2Н), 4,17 (а, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,12 (ад, 4Н), 2,99 (аа, 2Н), 2,75 (І, 2Н), 2,29 (5, ЗН), 1,27 (І, 2Н), 0,99 (ї, ЗН).Ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo DY, 7|naphthyridin-8-yl)upropanoate is obtained from (E)-ethyl 3-(5-amino-2-(4- methoxy-2-methylphenethyl)benzo DI,7|Inaphthyridin-8-yl)acrylate (from Example 80), following the procedures described for Example 44 / Step 5. "H NMR (SOCI"): b 8.63 (a, 1H), 8.37 (a, 1H), 8.13 (9, 1H), 7.56 (9, 1H), 7.24 (da, 1n), 7.02 (a, tn), 6, 75 (a, 1), 6.69 (aa, 1), 6.15 (rg 5, 2H), 4.17 (a, 2H), 3.79 (5, ЗН), 3.12 (ad, 4H), 2.99 (aa, 2H), 2.75 (I, 2H), 2.29 (5, ЗН), 1.27 (I, 2Н), 0.99 (i, ЗН).
ІГАМ5ІМАНІ - 444 2IGAM5IMANI - 444 2
Приклад 83 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-іл)упропанова кислота мн,Example 83 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-8-yl)upropanoic acid mn,
М 2 ле о7 но 6; 3-(5-Аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо Щ(/1, 7юІнафтиридин-8-іл)упропанову кислоту одержують з етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)-бензоЩ/1,7|Інафтиридин-8-іл)упропаноату (з Прикладу 82), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 68. "Н ЯМР (ДМСО- ав): б 12,18 (5, 1Н), 8,84 (й, 1Н), 8,70 (9, 1Н), 8,36 (а, 1), 7,39 (а, 1Н), 7,20 (ад, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 6,74 (а, 1Н), 6,68 (аа, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,09 (ай, 2Н), 2,96 (ад, 4Н), 2,63 (ї, 2Н), 2,27 (5, ЗН). І АМ5 ІМА--НІ - 416,2M 2 le o7 no 6; 3-(5-Amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo H(/1,7uInaphthyridin-8-yl)upropanoic acid is obtained from ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2 -methylphenethyl)-benzo(1,7|inaphthyridin-8-yl)upropanoate (from Example 82), following the procedures described for Example 68. "H NMR (DMSO-α): b 12.18 (5, 1H), 8.84 (y, 1H), 8.70 (9, 1H), 8.36 (a, 1), 7.39 (a, 1H), 7.20 (ad, 1H), 7.09 (t , 2H), 6.74 (a, 1H), 6.68 (aa, 1H), 3.70 (5, ЗН), 3.09 (ai, 2H), 2.96 (ad, 4H), 2 .63 (i, 2H), 2.27 (5, ZN). AND AM5 IMA--NI - 416.2
Приклад 84 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ЧИ, 7ЯІнафтиридин-8-іл)упропан-1-олExample 84 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo-CH,7N-naphthyridin-8-yl)upropan-1-ol
Мн,Mn,
М сM. p
От о7 он 3-(5-Аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-8-ілупропан-і-сл одержують з етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо Щ/1,7|Інафтиридин-8-ілупропаноату (з Прикладу 82), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 42 / Стадія 3. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,54 (а, 1Н), 8,30 (9, 1Нн), 8,05 (й, 1Н), 7,48 (9, 1Н), 7,15 (ай, 1Н), 6,93 (а, 1Н), 6,66 (а, 1Н), 6,61 (аа, 1Н), 5,98 (ре 5, 2Н), 3,71 (в, ЗН), 3,66 (ї, 2Н), 3,03 (аа, 2Н), 2,91 (аа, 2Н), 2,81 (ї, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 1,98-1,90 (т, 2Н). І ВМ5Ot o7 one 3-(5-Amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|DI, 7|Inaphthyridin-8-ylpropane-i-sl is obtained from ethyl 3-(5-amino-2-(4 -methoxy-2-methylphenethyl)benzo N/1,7|inaphthyridine-8-ylpropanoate (from Example 82), following the procedures described for Example 42 / Step 3. "H NMR (SOCI"): b 8.54 (a , 1H), 8.30 (9, 1Hn), 8.05 (y, 1H), 7.48 (9, 1H), 7.15 (ai, 1H), 6.93 (a, 1H), 6 .66 (a, 1H), 6.61 (aa, 1H), 5.98 (re 5, 2H), 3.71 (v, ЗН), 3.66 (i, 2H), 3.03 (aa , 2H), 2.91 (aa, 2H), 2.81 (i, 2H), 2.20 (5, ЗН), 1.98-1.90 (t, 2H). I VM5
ІМАНІ - 402,2IMANI - 402.2
Приклад 85 (5-амінобензо( ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)метанолExample 85 (5-aminobenzo(DI, 7|naphthyridin-8-yl)methanol
Мн,Mn,
М | Уа -M | Wow -
І5(9)I5(9)
Стадія 1: 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(метоксикарбоніл)/фенілборонова кислотаStage 1: 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonyl)/phenylboronic acid
Розчин гідрохлориду 2-аміно-4-(метоксикарбоніл)/фенілборонової кислоти (комерційно доступний) (1,0 екв.), триетиламіну (3,0 екв.), ди-трет-бутил-дикарбонату (1,1 екв.), та ОМАР (0,1 екв.) у СНЗСМ (0,3 М) перемішують при 402С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-30906 Меон/лосм що приводить до одержання 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(метоксикарбоніл)-фенілборонової кислоти у вигляді коричневої твердої речовини.A solution of 2-amino-4-(methoxycarbonyl)/phenylboronic acid hydrochloride (commercially available) (1.0 equiv.), triethylamine (3.0 equiv.), di-tert-butyl dicarbonate (1.1 equiv.), and LOBSTER (0.1 equiv.) in SNZSM (0.3 M) are stirred at 402C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material was purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNO system (IZSO) using 0-30906 Meon/losm to afford 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonyl)-phenylboronic acid as a brown solid.
Стадія 2: метил 5-амінобензо|Ц1, 7УІнафтиридин-8-карбоксилатStage 2: methyl 5-aminobenzo|C1, 7UInaphthyridine-8-carboxylate
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(метоксикарбоніл)/фенілборонової кислоти (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та З-бромпіколінонітрил (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбоб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 10020 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрують для збирання осаду. Осад промивають за допомогою ЕТОАс, що приводить до одержання метил 5- амінобензо| 11, 7УІнафтиридин-8-карбоксилату у вигляді блідо-коричневої твердої речовини.A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonyl)/phenylboronic acid (from the previous step) (1.0 equiv) and 3-bromopicolinonitrile (1.0 equiv), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molbob), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in a mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) is stirred at 10020 overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered to collect the precipitate. The precipitate is washed with EtOAc, which leads to the production of methyl 5-aminobenzo| 11, 7UInaphthyridine-8-carboxylate in the form of a pale brown solid.
Стадія 3: (5-амінобензо ДИ, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанолStage 3: (5-aminobenzo DY, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol
До розчину метил 5-амінобензо| ДИ, 7|нафтиридин-8-карбоксилату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) уAdd methyl 5-aminobenzo to the solution DI, 7|naphthyridine-8-carboxylate (from the previous stage) (1.0 equiv.) in
ЕЮН (0,03М) додають Мавнае (10 екв.) при 25 "С. Цей розчин нагрівають до 80 "С впродовж 5 годин.EUN (0.03M) is added to Mavnae (10 equiv.) at 25 °C. This solution is heated to 80 °C for 5 hours.
Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між насиченим МанНСОз та ЕТОАс. Шари розділяють та водний шар екстрагують за допомогою ЕїОАс двічі. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать надAfter cooling to room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is partitioned between saturated NaHCO3 and EtOAc. The layers are separated and the aqueous layer is extracted twice with EtOAc. The combined organic layer is washed with saline solution, dried over
Ма95О: та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-10 95Ma95O: and concentrated in vacuo to give a crude residue. The raw material is purified by flash chromatography on the SOMBIRGABNOYA system (I5SO), using 0-10 95
Меон/ОСмМм, що приводить до одержання (5-амінобензо|Д/1,7|нафтиридин-8-ілуметанолу у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (метанол- дя): б 8,82 (ай, 1Н), 8,77 (да, 1Н), 7,26 (й, 1Н), 7,70 (аа, 1н), 7,50(а, 1Н), 7,27 (аа, 1Н), 4,66 (5, 2Н). І АМ5 |МА-НІ - 2261.Meon/OSmMm, leading to (5-aminobenzo|D/1,7|naphthyridin-8-ylmethanol) in the form of an off-white solid: "H NMR (methanol-dia): b 8.82 (ai, 1H) , 8.77 (da, 1H), 7.26 (y, 1H), 7.70 (aa, 1h), 7.50 (a, 1H), 7.27 (aa, 1H), 4.66 ( 5, 2H). AND AM5 | MA-NI - 2261.
Приклад 86Example 86
Б-амінобензо ЦИ, 7Інафтиридин-8-олB-aminobenzo CY, 7Inaphthyridin-8-ol
Мн,Mn,
М і й: -д- ноM and y: -d- no
До розчину 8-метоксибензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-аміну (з Прикладу 10) (1,0 екв.) у ОСМ (0,04 М) додають ВВ"гз (2,5 екв.) краплинним способом у М2 при -202С. Реакційну суміш залишають нагрітися до кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш потім перемішують впродовж ночі.To a solution of 8-methoxybenzo CHY, 7|naphthyridine-5-amine (from Example 10) (1.0 equiv.) in OSM (0.04 M) is added VV"gz (2.5 equiv.) dropwise in M2 at -202 C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 30 minutes.The reaction mixture was then stirred overnight.
Реакцію гасять за допомогою насиченого МансСоОз та екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Мо95О4 та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe reaction is quenched with saturated MnSO 2 and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Mo95O4 and concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НОЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-20 90 МЕОН/ОСМ, що приводить до одержання 5- амінобензо| 411, 7УІнафтиридин-8-олу у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (ацетон- дв): б 8,90 (аа, 1Н), 8,83 (ад, 1н), 8,32 (а, 1), 7,83 (ад, 1Н), 7,11 (Брі 5, 2Н), 7,10(9, 1Н), 6,96 (ад, 1Н), 5,86 (Брг 5, 1Н).SOMVINGA5NOE system (IZSO), using 0-20 90 MEON/OSM, which leads to obtaining 5-aminobenzo| 411, 7UInaphthyridin-8-ol in the form of a yellow solid: "H NMR (acetone-dv): b 8.90 (aa, 1H), 8.83 (ad, 1n), 8.32 (a, 1), 7.83 (ad, 1H), 7.11 (Bri 5, 2H), 7.10 (9, 1H), 6.96 (ad, 1H), 5.86 (Brg 5, 1H).
ГАМ5 МАНІ - 212,1.GAM5 MANI - 212.1.
Приклад 87Example 87
Б-амінобензо ЦИ, 7Інафтиридин-8-карбальдегідB-aminobenzo CY, 7-Naphthyridine-8-carbaldehyde
Мн,Mn,
М МM M
- нс- ns
Розчин (5-амінобензо|ДИ1, 7УІнафтиридин-8-ілуметанолу (з Прикладу 85) (1,0 екв.) та активованогоA solution of (5-aminobenzo|DI1,7U-naphthyridine-8-ylmethanol (from Example 85) (1.0 equiv.) and activated
Мпо» (20 екв.) у ОСМ (0,1 М) перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЮСМ. МпО»2 відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наMpo" (20 equiv.) in OSM (0.1 M) is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with the help of USM. MpO»2 is filtered, and the filtrate is concentrated in a vacuum to obtain a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НОЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-10 90 МЕОН/ОСМ, що приводить до одержання 5- амінобензо ДИ, Уїнафтиридин-8-карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (ацетон- дб): б 10,19 (5, 1Н), 9,14 (да, 1Н), 9,01 (аа, 1н), 8,63 (а, 1Н), 8,14 (а, 1Нн), 7,93(ай, 1), 7,81 (ад, 1Н), 6,96 (Ббг 5, 2Н). ГАМ5 (МАНІ - 224,1to the SOMVINGA5NOE system (IZSO) using 0-10 90 MEON/OSM, which leads to the production of 5-aminobenzo DY, Uinaftyridine-8-carbaldehyde as a yellow solid: "H NMR (acetone-db): b 10.19 (5 , 1H), 9.14 (da, 1H), 9.01 (aa, 1n), 8.63 (a, 1H), 8.14 (a, 1Hn), 7.93 (ai, 1), 7 .81 (ad, 1H), 6.96 (Bbg 5, 2H). GAM5 (MANI - 224.1
Приклад 88 1-(5-амінобензо|(Д(И1,7|нафтиридин-8-іл)етанолExample 88 1-(5-aminobenzo|(D(I1,7|naphthyridin-8-yl)ethanol
МН,MH,
М | "а - онM | "and - he
До розчину 5-амінобензо(Щ/1, 7УІнафтиридин-8-карбальдегіду (з Прикладу 87) (1,0 екв.) у ТГФ (0,02М) додають Меїї (2,5 екв.) при -78 "С. Реакційну суміш залишають нагрітися до кімнатної температури впродовж ночі. Реакцію гасять насиченим МНАСІ та екстрагують за допомогою ЕЮАСс.To a solution of 5-aminobenzo(Щ/1, 7U-naphthyridine-8-carbaldehyde (from Example 87) (1.0 equiv.) in THF (0.02 M) is added Meiy (2.5 equiv.) at -78 "C. Reaction the mixture is allowed to warm to room temperature overnight.The reaction is quenched with sat.
Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над МдбОх та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 96 МЕОН/ОСМ, що приводить до одержання 1- (5-амінобензо (Щи, 7У|Інафтиридин-8-іл)оетанолу у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (метанол- аг): 6 8,94 (аа, 1Нн), 8,88 (аа, 1н), 8,38 (а, 1), 7,81 (да, 1Н), 7,62(а, 1), 7,41 (ад, 1н), 4,97 (ад, 1Н), 1,53 (а, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 240,1.The combined organic layer was washed with brine, dried over MdbOx and concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGA5NO system (IZSO) using 0-5 96 MEOH/OSM, which leads to 1-(5-aminobenzo(Schy, 7U|Inaphthyridin-8-yl)oethanol as a yellow solid : "H NMR (methanol-ag): 6 8.94 (aa, 1Hn), 8.88 (aa, 1n), 8.38 (a, 1), 7.81 (da, 1H), 7.62 (a, 1), 7.41 (ad, 1n), 4.97 (ad, 1H), 1.53 (a, ZN). And AM5 (MANI - 240.1.
Приклад 89 1-(5-амінобензо|(Д(И1,7|нафтиридин-8-іл)етанонExample 89 1-(5-aminobenzo|(D(I1,7|naphthyridin-8-yl)ethanone
Мн,Mn,
М | Уа р оM | Ua r o
Розчин 1-(5-амінобензо|Д/И1, 7УІнафтиридин-8-іл)уетанолу (з Прикладу 88) (1,0 екв.) та активованогоA solution of 1-(5-aminobenzo|D/I1,7UInaphthyridin-8-yl)ethanol (from Example 88) (1.0 equiv.) and activated
Мпо» (20 екв.) у ОСМ (0,1 М) перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЮСМ. МпО:2 відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наMpo" (20 equiv.) in OSM (0.1 M) is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with the help of USM. MpO:2 is filtered off, and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НОЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 96 МЕОН/ОСМ, що приводить до одержання 1-(5- амінобензо ДИ, Яїнафтиридин-8-іл)етанону у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (ацетон- ав): б 9,11(аа, тн), 8,99 (аа, 1нН), 8,56 (а, 1Н), 8,20 (а, 1Н), 7,94-7,88(т, 2Н), 6,90 (рг в, 2Н), 2,70 (5, ЗН). І АМ5to the SOMBINGA5NOE system (IZSO) using 0-5 96 MEON/OSM, which leads to the production of 1-(5-aminobenzo DY, Naphthyridin-8-yl)ethanone in the form of a yellow solid: "H NMR (acetone-av): b 9.11 (aa, tn), 8.99 (aa, 1nH), 8.56 (a, 1H), 8.20 (a, 1H), 7.94-7.88 (t, 2H), 6 .90 (rg in, 2H), 2.70 (5, ZN). And AM5
ІМАННІ - 238,1.IMANNI - 238.1.
Приклад 90 8-ізопропілбензо Ч(1, 7 |нафтиридин-5-амінExample 90 8-isopropylbenzo H(1, 7|naphthyridine-5-amine
Мн,Mn,
М і й: ряM i y: rya
Стадія 1: 2-(5-амінобензо ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)упропан-2-олStage 1: 2-(5-aminobenzo DY, 7|naphthyridin-8-yl)upropan-2-ol
До розчину метил 5-амінобензоЩ(/1,7|Інафтиридин-8-карбоксилату (з Прикладу 85 / Стадія 2) (1,0 екв.) у ТГФ (0,02М) додають МегГі (10 екв.) при -78 "С. Реакційну суміш залишають нагрітися до кімнатної температури впродовж ночі. Реакцію гасять насиченим МНеАСІ та екстрагують за допомогоюTo a solution of methyl 5-aminobenzo(/1,7|Inaphthyridine-8-carboxylate (from Example 85 / Stage 2) (1.0 equiv.) in THF (0.02 M) is added MegGi (10 equiv.) at -78 " C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight.The reaction was quenched with saturated MNeACI and extracted with
ЕТЮОАСс. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Мд5О4 та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5ЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-10 96 МеОнН/ОСМ що приводить до одержання 2-(5-амінобензо|(ДЩИ1,7|нафтиридин-8-іл)/пропан-2-олу у вигляді жовтого масла.ETUOAss. The combined organic layer was washed with brine, dried over Md5O4 and concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGA5ZNO system (IZSO) using 0-10 96 MeOnH/OSM, which leads to 2-(5-aminobenzo|(DSHI1,7|naphthyridin-8-yl)/propan-2-ol in the form of yellow oil.
Стадія 2: 8-(проп-1-ен-2-ілубензо(ДИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 2: 8-(prop-1-en-2-ylubenzo(DI, 7|naphthyridine-5-amine
Розчин 2-(5-амінобензо| (1, 7|нафтиридин-8-іл)/упропан-2-олу (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та р-A solution of 2-(5-aminobenzo| (1, 7|naphthyridin-8-yl)/upropan-2-ol (from the previous step) (1.0 equiv.) and p-
Т5ОН (2 екв.) у толуолі (0,01 М) перемішують при 90 "С впродовж 6 годин. Реакцію гасять насиченимT5OH (2 equiv.) in toluene (0.01 M) is stirred at 90 "C for 6 hours. The reaction is quenched with saturated
МанНсСОз та екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над М9505 та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-5 90 меонлосм, що приводить до одержання 8-(проп-1-ен-2- іл/бензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.ManHsCO3 and extracted with EOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over M9505 and concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by means of flash chromatography on a SOMBIRGAS system (IZSO) using 0-5 90 meonlosm, which leads to the receipt of 8-(prop-1-en-2-yl/benzo|(ЦЙ1,7|naphthyridin-5-amine as a yellow solid.
Стадія 3: 8-ізопропілбензо(И, 7|нафтиридин-5-амінStage 3: 8-isopropylbenzo(I, 7|naphthyridine-5-amine
Суміш 8-(проп-1-ен-2-іл/бензоЩП, 7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та Ра/С (вологий, 10 95 мас.) у ЕЮН перемішують при Но з балону впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЮОСМ. Ра/С відфільтровують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЮ системі (І5СО), використовуючи 0-60905 ЕАбс/гексани, що приводить до одержання 8-ізопропілбензо|Ц(1,7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (ацетон- дв): б 8,98(а4, 1Н), 8,88 (ад, 1Н), 8,37 (а, 1Нн), 7,83 (да, 1), 7,49 (а, 1Н), 7,27(д4, 1Н), 6,66 (Бг 5, 2Н), 3,10-3,00 (т, 1Н), 1,33 (9, 6Н). І АМ5 (МАНІ - 238,1.A mixture of 8-(prop-1-en-2-yl/benzoShP, 7|Inaphthyridin-5-amine (from the previous stage) (1.0 equiv.) and Ra/C (wet, 10 95 wt.) in EUN is stirred at NO from the flask overnight. The reaction mixture is diluted with SOSM. The Ra/C is filtered through celite and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAB system (I5CO) using 0-60905 EAbs /hexanes, which leads to the production of 8-isopropylbenzo|C(1,7|Inaphthyridin-5-amine in the form of a yellow solid: "H NMR (acetone-dv): b 8.98 (а4, 1Н), 8.88 (ad, 1H), 8.37 (a, 1Hn), 7.83 (da, 1), 7.49 (a, 1H), 7.27(d4, 1H), 6.66 (Bg 5, 2H ), 3.10-3.00 (t, 1H), 1.33 (9, 6H). And AM5 (MANI - 238.1.
Приклад 91 8-вінілбензо| ЩІ, ЯІнафтиридин-5-амінExample 91 8-vinylbenzo| SHI, YInaphthyridine-5-amine
Мн,Mn,
М | й: -M | and: -
ЖJ
До розчину метил-трифеніл-фосфоній йодиду (6,0 екв.) додають пВиїі (7,0 екв.) при -78 70.To a solution of methyl-triphenyl-phosphonium iodide (6.0 equiv.) is added pViii (7.0 equiv.) at -78 70.
Реакційну суміш залишають нагрітися до 0 "С та перемішують впродовж 30 хвилин (интенсивний жовтогарячий колір). Реакційну суміш знову охолоджують до -71787С, та 5- амінобензо| (1, 7|нафтиридин-8-карбальдегід (з Прикладу 87) (1,0 екв.) у ТГФ вводять у реакційну суміш краплинним способом. Реакційну суміш залишають нагрітися до кімнатної температури впродовж ночі. Реакцію гасять насиченим МНАСІ та екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Мо95О4 та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наThe reaction mixture is allowed to warm to 0 "C and stirred for 30 minutes (intense yellow-hot color). The reaction mixture is cooled again to -71787C, and 5-aminobenzo| (1, 7|naphthyridine-8-carbaldehyde (from Example 87) (1, 0 equiv) in THF was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated MNACI and extracted with EAs. The combined organic layer was washed with brine, dried over Mo95O4, and concentrated in vacuo with obtaining a crude residue.The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-50 96 Е(Ас/гексани, що приводить до одержання 8- вінілбензо ДП, 7Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (ацетон- дв): "Н ЯМР (ацетон- дв): б 9,00 (да, 1Н), 8,90 (аа, 1Н), 8,41 (а, 1Нн), 7,84 (да, 1Н), 7,65 (а, 1Н), 7,52(а4, 1Н), 6,91 (да, 1Н), 6,77 (г 5, 2Н), 5,97 (аа, 1Н), 5,34 (аа, 1н). І еМ5 (МАНІ - 222.1.SOMVINGA5NE system (IZSO), using 0-50 96 E(Ac/hexanes, which leads to the production of 8-vinylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine in the form of a white solid: "H NMR (acetone-dv): "H NMR ( acetone-dv): b 9.00 (da, 1H), 8.90 (aa, 1H), 8.41 (a, 1Hn), 7.84 (da, 1H), 7.65 (a, 1H) , 7.52 (a4, 1H), 6.91 (da, 1H), 6.77 (g 5, 2H), 5.97 (aa, 1H), 5.34 (aa, 1n). MANY - 222.1.
Приклад 92 8-етилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 92 8-ethylbenzo DI, 7|naphthyridine-5-amine
МН,MH,
М Ме -M Me -
Суміш 8-вінілбензо|(Д(И1, УІнафтиридин-5-аміну (1,0 екв.) (з Прикладу 91) та Ра/С (вологий, 10 95 мас.) у ЕЮН перемішують при Н5 з балону впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогоюA mixture of 8-vinylbenzo|(D(Y1, U-naphthyridine-5-amine (1.0 equiv)) (from Example 91) and Ra/C (wet, 10 95 wt.) in EYN is stirred at H5 from a flask overnight. The reaction the mixture is diluted with
ОСМ. Ра/С відфільтровують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБЗНО системі (ІБСО), використовуючи 0-60 95 ЕОАс/гексани, що приводить до одержання 8- етилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої піни: "Н ЯМР (ацетон- дв): б 8,984, 1Н), 8,88 (да, 1Н), 8,35 (а, 1Нн), 7,82 (аа, тн), 7,46 (а, 1Н), 7,22(ад, 1Н), 6,63 (ріг 5, 2Н), 2,78 (а, 2Н), 1,30 (її, ЗН). І АМ5OSM Ra/C is filtered through celite, and the filtrate is concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on the SOMBIRGABZNO system (IBSO) using 0-60 95 EOAc/hexanes, which leads to the production of 8-ethylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine in the form of a white foam: "H NMR (acetone-dv) : b 8.984, 1H), 8.88 (da, 1H), 8.35 (a, 1Hn), 7.82 (aa, tn), 7.46 (a, 1H), 7.22 (ad, 1H ), 6.63 (corner 5, 2H), 2.78 (a, 2H), 1.30 (her, ZN). And AM5
ІМАНІ - 2241.IMANI - 2241.
Приклад 93 8-(метоксиметил)бензо ПИ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 93 8-(Methoxymethyl)benzo PI, 7|Inaphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М й: -д-M y: -d-
МеоMeow
Стадія 1: трет-бутил 2-хлор-5-(метоксиметил)фенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-chloro-5-(methoxymethyl)phenylcarbamate
До розчину 2-хлор-5-(метоксиметил)аніліну (комерційно доступний) (1,0 екв.) у ТГФ (0,2М) при 0" у М2 атмосфері додають краплинним способом ТМ Манмоз (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 02С, та додають розчин ди-трет-бутил-дикарбонату у ТГФ. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогоюTo a solution of 2-chloro-5-(methoxymethyl)aniline (commercially available) (1.0 equiv.) in THF (0.2 M) at 0" in an M2 atmosphere, TM Manmoz (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction the mixture is stirred for 15 minutes at 02 C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in THF is added. The reaction mixture is warmed to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with 0.1 M aqueous HCl. The aqueous suspension is extracted twice by using
ЕЮАс. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5боОх, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наEUAs. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Md5boOx, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-30 96 Е(ОАс/гексани, що приводить до одержання трет-бутил 2-хлор-5-(метоксиметил)фенілкарбамату у вигляді безбарвного масла.SOMVINGA5NE system (IZSO), using 0-30 96 E(OAc/hexanes), which leads to obtaining tert-butyl 2-chloro-5-(methoxymethyl)phenylcarbamate in the form of a colorless oil.
Стадія 2: трет-бутил 5-(метоксиметил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбаматStage 2: tert-butyl 5-(methoxymethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate
Трет-бутил 2-хлор-5-(метоксиметилуфенілкарбамат (з попередньої стадії) (1,0 екв., 4,4,4245,5,5,5-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксаборолан) (3,0 екв.), Рагараз (2,596), ХРНовз (10 95), таTert-butyl 2-chloro-5-(methoxymethyluphenylcarbamate (from the previous step) (1.0 equiv., 4,4,4245,5,5,5-octamethyl-2,2"-6i(1,3,2- dioxaborolane) (3.0 equiv.), Ragaraz (2.596), KhRNovz (10 95), and
КОАс (З екв.) змішують у діоксані (0,2 М) у Ме атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 1102С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі.COAc (3 eq.) is mixed in dioxane (0.2 M) in a Me atmosphere. The reaction mixture is heated to 1102C and stirred overnight. The obtained suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through celite, and the filtrate is concentrated in a vacuum. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-20 95 ЕІОАс/гексани, що приводить до одержання трет-бутил 5-(метоксиметил)-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілкарбамату у вигляді білої піни.The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGAZNF system (IZSO) using 0-20 95 EIOAc/hexanes, which leads to the receipt of tert-butyl 5-(methoxymethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenylcarbamate in the form of a white foam.
Стадія 3: 8-(метоксиметил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 3: 8-(Methoxymethyl)benzo OR, 7|Naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-(метоксиметил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбамату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та З-бромпіколіно-нітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44A solution of tert-butyl 5-(methoxymethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate (from the previous step) (1.0 equiv.) and C -bromopicolinonitrile (1.0 equiv.) in toluene (0.44
М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольбобо) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 100 "С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою 2 956 Меон у ОСМ та воді. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою 295 МеоН у ОСМ. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5БНФ системі (5СО), використовуючи 0-100 95 БЕфОАс/гексани, що приводить до одержання /(8- (метоксиметил)бензо|Ц(1,7Інафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (метанол- да): б 8,97(ай, 1Н), 8,91 (аа, 1Н), 8,41 (да, 1Н), 7,83 (аа, 1н), 7,59 (а, 1Н), 7,37(ад, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,45 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 2401.M) is mixed with tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (5 molebobo) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.). The reaction mixture was heated to 100 °C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with 2,956 MeO in OSM and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with 295 MeO in OSM. The combined the organic phases are washed with brine, dried over anhydrous Md5O", and concentrated in vacuo. The crude material is purified by means of flash chromatography on a SOMVIRGA5BNF system (5CO) using 0-100 95 BEfOAc/hexanes, which leads to obtaining /(8- (methoxymethyl )benzo|C(1,7Inaphthyridin-5-amine in the form of a white solid substance: "H NMR (methanol-da): b 8.97 (ai, 1H), 8.91 (aa, 1H), 8.41 ( da, 1H), 7.83 (aa, 1n), 7.59 (a, 1H), 7.37 (ad, 1H), 4.62 (5, 2H), 3.45 (5, ЗН). And AM5 (MANI - 2401.
Приклад 94 (5-аміно-2-фенетилбензо Щи, 7|Інафтиридин-8-іл)метанолExample 94 (5-amino-2-phenethylbenzoxy, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol
Мн,Mn,
М | й: ряM | and: rya
ФF
Стадія 1: метил 5-аміно-2-фенетилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-карбоксилатStage 1: methyl 5-amino-2-phenethylbenzo SHII, 7|Inaphthyridine-8-carboxylate
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(метоксикарбоніл)-фенілборонової кислоти (з Прикладу 85 / Стадія 1) (1,0 екв; та 2-хлор-6-фенетилнікотинонітрил (отриманий з (Е)-З-хлор-5- стирилпіколінонітрилу (з Прикладу 32 / Стадія 1) слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 114 / Стадія 3) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольобо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕОАс та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мод5ЗО», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБАБНФОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-60 90 ЕфОАс/гексани, що приводить до одержання метил 5-аміно-2- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-8-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини.A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonyl)-phenylboronic acid (from Example 85 / Step 1) (1.0 equiv; and 2-chloro-6-phenethylnicotinonitrile (obtained from (E)-3-chloro- 5-styrylpicolinonitrile (from Example 32 / Stage 1) following the procedure described in Example 114 / Stage 3) (1.0 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molybo), and 2M aqueous sodium carbonate solution (2 .0 equiv) in toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) was stirred at 1002 overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with EOAc and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with EAs. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous Mo2SO4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIBABNFFOIA system (IZSO) using 0-60 90 EtOAc/hexanes, giving obtaining methyl 5-amino-2-phenethylbenzo|C1, 7UInaphthyridine-8-carboxylate in the form of a white solid.
Стадія 2: (5-аміно-2-фенетилбензо|Д(1,7|нафтиридин-8-ілуметанолStage 2: (5-amino-2-phenethylbenzo|D(1,7|naphthyridin-8-ylmethanol
До розчину метил 5-аміно-2-фенетилбензо Ц(1,7|Інафтиридин-8-карбоксилату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у ТГФ (0,03М) додають Зирег-Н (10 екв.) при 0 "С. Цей розчин залишають нагрітися до кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Реакцію гасять водою до припинення виділення бульбашок. Шари розділяють та водний шар екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Мд5О54 та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІР АЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-109о Меонлосм, що приводить до одержання (5-аміно-2- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-8-ілуметанолу у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (метанол- с): б 8,63 (ад, 1Н), 8,56 (аа, 1Н), 8,24 (а, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 7,35 (аа, 1Н), 7,27-7,15 (т, 5Н), 4,75 (в, 2Н), 3,20 (її, 2Н), 3,06 (її, 2Н). І АМ5 |МАНІ - 330,1.To a solution of methyl 5-amino-2-phenethylbenzo C(1,7|Inaphthyridine-8-carboxylate (from the previous stage) (1.0 equiv.) in THF (0.03M) add Zyreg-H (10 equiv.) at 0 "C. This solution is allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The reaction is quenched with water until bubbling ceases. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The combined organic layer is washed with brine, dried over Md5O54, and concentrated in vacuo with obtaining a crude residue. The crude material is purified by means of flash chromatography on a SOMBIR AZNO system (IZSO) using 0-109o Meonlosm, which leads to obtaining (5-amino-2-phenethylbenzo|C1, 7UInaphthyridin-8-ylmethanol) in the form of an off-white of a solid substance: "H NMR (methanol-c): b 8.63 (ad, 1H), 8.56 (aa, 1H), 8.24 (a, 1H), 7.57 (a, 1H), 7 .35 (aa, 1H), 7.27-7.15 (t, 5H), 4.75 (v, 2H), 3.20 (her, 2H), 3.06 (her, 2H). And AM5 |MANI - 330.1.
Приклад 95Example 95
(5-аміно-2-(4-метоксифенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол(5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)benzo|DI, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol
МН,MH,
М і "а -M and "a -
Ж САZh SA
ОМеOme
Стадія 1: метил 5-аміно-2-(4-метоксифенетил)бензо Ц(1,7|Інафтиридин-8-карбоксилатStage 1: methyl 5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)benzo C(1,7|Inaphthyridine-8-carboxylate
Розчин 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(метоксикарбоніл/фенілборонової кислоти (з Прикладу 85 / Стадія 1) (1,0 екв.) та 2-хлор-6-(4-метоксифенетил)нікотинонітрил (отриманий з реакції 3,5- дихлорпіколінонітрилу з 1-етиніл-4-метоксибензолом, слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 44 /A solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonyl/phenylboronic acid (from Example 85 / Step 1) (1.0 eq.) and 2-chloro-6-(4-methoxyphenethyl)nicotinonitrile (obtained from reaction 3, 5-dichloropicolinonitrile with 1-ethynyl-4-methoxybenzene, following the procedure described in Example 44 /
Стадія З та відновлення продукту слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 114 / Стадія 3) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольбобо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕЇОАс та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯЕ системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 95Step C and recovery of the product following the procedure described in Example 114 / Step 3) (1.0 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molebobo), and 2M aqueous sodium carbonate solution (2.0 equiv.) in mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) is stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with EtOAc and water. The two phases are separated and the aqueous layer is extracted twice with EAs. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on the SOMVIRGABNOYE system (IZSO), using 0-80 95
ЕЮОАс/гексани, що приводить до одержання метил 5-аміно-2-(4- метоксифенетил)бензо ЩІ, 7Інафтиридин-8-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини.EtOAc/hexanes, resulting in methyl 5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)benzo HCI, 7-Naphthyridine-8-carboxylate as a white solid.
Стадія 2: (5-аміно-2-(4-метоксифенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-іл)уметанолStage 2: (5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)benzo C, 7|naphthyridin-8-yl)umethanol
До розчину метил 5-аміно-2-(4-метоксифенетил)бензо Щ/1,7|Інафтиридин-8-карбоксилату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у ТГФ (0,03М) додають Зирег-Н (10 екв.) при 0 "С. Цей розчин залишають нагрітися до кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Реакцію гасять водою до припинення виділення бульбашок. Шари розділяють та водний шар екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Мо95О4 та концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наZyreg-H ( 10 eq.) at 0 "C. This solution is allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The reaction is quenched with water until bubbling stops. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with EAs. The combined organic layer is washed with brine, dried over Mo95O4 and concentrated in vacuo to give a crude residue.The crude material was purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НОЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-100 96 Е(Ас/гексани, що приводить до одержання (5-аміно-2-(4-метоксифенетил)-бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-8-ілуметанолу у вигляді брудно-білої твердої речовини (31 95): "Н ЯМР (ацетон- ав): б 8,79 (а, 1Н), 8,70 (а, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 7,61 (а, 1), 7,33 (да, 1Н), 7,13 (а, 2Н), 6,83 (а, 2Н), 6,62 (ріг 5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,40 (рі 5, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,22 (І, 2Н), 3,06 (ї, 2Н). ГАМ5 МАНІ - 360,2.SOMVINGA5NOE system (IZSO), using 0-100 96 E(Ac/hexanes), which leads to the receipt of (5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)-benzo|ЦІ1,7ІNaphthyridin-8-ylmethanol in the form of an off-white solid (31 95): "H NMR (acetone-av): b 8.79 (a, 1H), 8.70 (a, 1H), 8.35 (a, 1H), 7.61 (a, 1) , 7.33 (da, 1H), 7.13 (a, 2H), 6.83 (a, 2H), 6.62 (horn 5, 2H), 4.47 (5, 2H), 4.40 (ri 5, 1H), 3.75 (5, ZN), 3.22 (I, 2H), 3.06 (i, 2H). GAM5 MANI - 360.2.
Приклад 96 бензо ЩІ, 7Інафтиридин-5,8-діамінExample 96 benzo SHII, 7-Naphthyridine-5,8-diamine
Мн,Mn,
М | й: т номM | y: t nom
Стадія 1: трет-бутил 2-бром-5-нітрофенілкарбаматStage 1: tert-butyl 2-bromo-5-nitrophenylcarbamate
До розчину 2-бром-5-нітроаніліну (комерційно доступний) (1,0 екв.) у ТГФ (0,2М) при 0 С у М2г атмосфері додають краплинним способом 1М Манмо5 (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж 15 хвилин при 0 "С, та додають розчин ди-трет-бутил- дикарбонату у ТГФ. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури впродовж ночі. Розчинник випарюють, та отриманий залишок гасять за допомогою 0,1М НСЇ водного розчину. Водну суспензію екстрагують двічі за допомогоюTo a solution of 2-bromo-5-nitroaniline (commercially available) (1.0 equiv.) in THF (0.2M) at 0 C in a M2g atmosphere, 1M Manmo5 (2.5 equiv.) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 0 °C, and a solution of di-tert-butyl dicarbonate in THF is added. The reaction mixture is heated to room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the resulting residue is quenched with 0.1 M aqueous HCl. the suspension is extracted twice with
ЕЮАс. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5боОх, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наEUAs. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Md5boOx, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-30 906 Е(ОАс/гексани, що приводить до одержання трет-бутил 2-бром-5-нітрофенілкарбамату у вигляді безбарвного масла.SOMVINGA5NE system (IZSO), using 0-30 906 E(OAc/hexanes), which leads to the receipt of tert-butyl 2-bromo-5-nitrophenylcarbamate in the form of a colorless oil.
Стадія 2: трет-бутил 5-нітро-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбаматStage 2: tert-butyl 5-nitro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenyl-carbamate)
Трет-бутил. 2-бром-5-нітрофенілкарбамат (з попередньої стадії) (1,0 екв.), 44,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,8 екв.), дихлоріІ1,1'-бісідифеніл фосфіно)фероцені|паладій (ІІ) (590), та ацетат натрію (4,5 екв.) змішують у діоксані (0,ж2 М) у Ме атмосфері. Реакційну суміш нагрівають до 100 "С та перемішують впродовж ночі. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ефіром, фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі.Tert-butyl. 2-Bromo-5-nitrophenylcarbamate (from previous stage) (1.0 equiv.), 44,44,5,5,5,5-octamethyl-2,2/-6i(1,3,2-dioxaborolane) ( 1.8 equiv.), dichloroI1,1'-bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium (II) (590), and sodium acetate (4.5 equiv.) are mixed in dioxane (0.2 M) under a Me atmosphere. The reaction mixture is heated to 100 "C and stirred overnight. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with ether, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in vacuo.
Залишок очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБСА5БНОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-30 95 ЕТОАс/гексани, що приводить до одержання трет-бутил 5-нітро-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл-карбамату у вигляді білої піни.The residue is purified by flash chromatography on a SOMBSA5BNOA system (IZSO) using 0-30 95 EtOAc/hexanes, which leads to tert-butyl 5-nitro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolane-2-iluphenyl-carbamate in the form of a white foam.
Стадія 3: в-нітробензоЩП,7|Інафтиридин-5-амінStage 3: β-NitrobenzoShP,7|Inaphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-нітро-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілкарбамату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та З-бромпіколінонітрилу (1,0 екв.) у толуолі (0,44 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольбо) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.).A solution of tert-butyl 5-nitro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenylcarbamate (from the previous step) (1.0 eq.) and 3-bromopicolinonitrile (1.0 equiv.) in toluene (0.44 M) is mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2M aqueous potassium carbonate solution (2.0 equiv.).
Реакційну суміш нагрівають до 100 "С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрують для збирання осаду. Цей осад промивають за допомогоюThe reaction mixture is heated to 100 "C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered to collect the precipitate. This precipitate is washed with
ЕЮАс, що приводить до одержання 8-нітробензо ЦІ, 7Інафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.EUAs, which leads to the production of 8-nitrobenzo CI, 7-Naphthyridin-5-amine as a yellow solid.
Стадія 4: бензоІИ1,7|Інафтиридин-5,8-діамінStage 4: benzoII1,7|Inaphthyridine-5,8-diamine
Суміш 8-нітробензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та Ра/С (вологий, 95 мас.) у ЕЮН перемішують при Но з балону впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ОСМ. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал промивають ацетоном, що приводить до одержання бензоП(/1,7|Інафтиридин-5,8-діаміну у вигляді брудно-білої твердої речовини:A mixture of 8-nitrobenzo|DY1,7|naphthyridine-5-amine (from the previous stage) (1.0 eq.) and Ra/C (wet, 95 wt.) in ЕУН is stirred under Но from a cylinder during the night. The reaction mixture is diluted using OCM. The insoluble solid was filtered through celite, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is washed with acetone, which gives benzo(/1,7|inaphthyridine-5,8-diamine in the form of an off-white solid substance:
ІН ЯМР (метанол- ді): б 8,73 (ай, 1Н), 8,71 (да, 1Н), 8,11 (а, 1Н), 7,69 (ай, 1нН), 6,86 (й, 1Нн), 6,82 (да, 1Н). ГеМм5 (МАНІ - 211,1.NMR (methanol-di): b 8.73 (ai, 1Н), 8.71 (da, 1Н), 8.11 (а, 1Н), 7.69 (ай, 1нН), 6.86 (y , 1Hn), 6.82 (yes, 1H). HeMm5 (MANI - 211.1.
Приклад 97 8-(амінометил)бензо|Д/1,7|нафтиридин-5-амінExample 97 8-(aminomethyl)benzo|D/1,7|naphthyridin-5-amine
МН,MH,
М і Уа -дM and Ua - d
НмNm
Стадія 1: 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-ціанофенілборонова кислотаStage 1: 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-cyanophenylboronic acid
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 85 / Стадія 1, але використовуючи гідрохлорид 2-аміно-4-ціанофенілборонової кислоти (комерційно доступний) як вихідний матеріал. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІР АЗНФ системі (І5СО), використовуючи 0-30 96 Меонлосм, що приводить до одержання 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-ціанофенілборонової кислоти у вигляді брудно-білої твердої речовини.The title compound is prepared in accordance with the procedure described in Example 85 / Step 1, but using 2-amino-4-cyanophenylboronic acid hydrochloride (commercially available) as starting material. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIR AZNF system (I5SO) using 0-30 96 Meonlosm, which gives 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-cyanophenylboronic acid as an off-white solid.
Стадія 2: 5-амінобензо ДИ 7|нафтиридин-8-карбонітрилStage 2: 5-aminobenzo DY 7|naphthyridine-8-carbonitrile
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 96 / Стадія 3, але використовуючи 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-ціанофенілборонову кислоту (з попередньої стадії) як вихідний матеріал. Сирий матеріал промивають за допомогою 1:1 суміші Е(ОАс/гексани, що приводить до одержання 5-амінобензо(ЩИП,7|Інафтиридин-8-карбонітрилу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.The title compound is prepared according to the procedure described in Example 96 / Step 3, but using 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-cyanophenylboronic acid (from the previous step) as starting material. The crude material is washed with a 1:1 mixture of E(OAc)/hexanes, which gives 5-aminobenzo(SHYP,7|Inaphthyridine-8-carbonitrile as a pale yellow solid.
Стадія 4: бензоІИ1,7|Інафтиридин-5,8-діамінStage 4: benzoII1,7|Inaphthyridine-5,8-diamine
Суміш 8-нітробензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та нікель Ренея (вологий, 10 95 мас.) у суміші ЕюН/амоній (2:1) перемішують при Не» з балону впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ОСМ. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал промивають за допомогою 1095 Меон/ОсСм та 7095 Е(ОАс/гексани, що приводить до одержання бензо ДП, 7УІнафтиридин-5,8-діаміну у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (метанол- да): б 8,97 (да, 1н), 8,90 (ад, 1Н), 8,41 (а, 1н), 7,83 (аа, 1нН), 7,57 (9, 1Н), 7,39 (ад, 1Н), 3,96 (в, 2). І АМ5 |М--НІ - 22941.A mixture of 8-nitrobenzoic acid, 7-amino-naphthyridine-5-amine (from the previous stage) (1.0 equiv.) and Raney nickel (wet, 10 95 wt.) in a mixture of AlN/ammonium (2:1) is stirred under N balloon during the night. The reaction mixture is diluted using OCM. The insoluble solid was filtered through celite, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is washed with 1095 Meon/OsCm and 7095 E(OAc/hexanes) to give benzo DP, 7U-naphthyridine-5,8-diamine as an off-white solid: "H NMR (methanol-da): b 8 .97 (da, 1n), 8.90 (ad, 1H), 8.41 (a, 1n), 7.83 (aa, 1nH), 7.57 (9, 1H), 7.39 (ad, 1H), 3.96 (in, 2). And AM5 |M--NI - 22941.
Приклад 98Example 98
З-фтор-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амінZ-fluoro-8-methylbenzo OR, 7|naphthyridin-5-amine
МН,MH,
М / Ми -M / We -
Стадія 1: З3-хлор-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амінStage 1: 3-Chloro-8-methylbenzo CHY, 7|Naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфеніл-карбамату (зA solution of tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenyl-carbamate (with
Прикладу 5 / Стадія 2) (1,0 екв.) та З-бром-6б-хлорпіколінонітрилу (з Прикладу 20 / Стадія 2) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (5 мольобо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,03 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕОАс та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою ЕТАс. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНЯ системі (І5СО), використовуючи 0-40 95of Example 5 / Stage 2) (1.0 equiv.) and 3-bromo-6b-chloropicolinonitrile (from Example 20 / Stage 2) (1.0 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 molybo), and A 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.0 equiv.) in a mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.03 M) is stirred at 1002C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with EOAc and water. The two phases are separated and the aqueous layer is extracted twice with EtOAc. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo. The raw material is purified by flash chromatography on the SOMBIRGABNYA system (I5SO), using 0-40 95
ЕЮАс/гексани, що приводить до одержання 3-хлор-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-аміну у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.EtOAc/hexanes, resulting in 3-chloro-8-methylbenzo(C1,7|naphthyridin-5-amine) as a pale yellow solid.
Стадія 2: 3-фтор-8-метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-5-амінStage 2: 3-fluoro-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-5-amine
Суміш З-хлор-8-метилбензоЩИ, 7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) фториду калію (4,0 екв.), та 18-краун-б6 (0,4 екв.) у ММР (0,1М) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 210 С впродовж 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, залишок реакційної суміші очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 96 ЕОАс/гексани, що приводить до одержання 3-фтор-8-метилбензо|ДЦ/И1, 7|Інафтиридин-5-амінк у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ацетон- дв): б 9,20 (да, 1Н), 8,32 (й, 1Н), 7,58 (аа, 1Нн), 7,46 (а, 1Н), 7,21 (ад, 1Н), 6,51 (Бг 5, 2Н), 2,47 (з, ЗН). І АМ5 |(М-НІ - 228,1.A mixture of 3-chloro-8-methylbenzoic acid, 7-inaphthyridin-5-amine (from the previous step) (1.0 equiv.), potassium fluoride (4.0 equiv.), and 18-crown-β6 (0.4 equiv. ) in MMP (0.1 M) is heated in a microwave reactor at 210 C for 2 hours. After cooling to room temperature, the remainder of the reaction mixture is purified by means of flash chromatography on a SOMBIRGAZNO) system (IZSO) using 0-96 EOAc/hexanes, which leads to obtaining 3-fluoro-8-methylbenzo|DC/I1, 7|Inaphthyridine- 5-amine as a white solid. "H NMR (acetone-dv): b 9.20 (da, 1H), 8.32 (y, 1H), 7.58 (aa, 1Hn), 7.46 (a, 1H), 7.21 ( ad, 1H), 6.51 (Bg 5, 2H), 2.47 (z, ZN). And AM5 |(M-NI - 228.1.
Приклад 99 (5-аміно-3-фторбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-8-ілуметанол мноExample 99 (5-amino-3-fluorobenzoic acid
Мк | Мав ря ноMk | I had a problem
Стадія 1: трет-бутил 5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/фенілкарбаматStage 1: tert-butyl 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)/phenylcarbamate
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 93 / Стадія 1 та 2, але використовуючи 5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-хлоранілін (комерційно доступний) як вихідний матеріал. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІЕ АЗНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-20 95 ЕТОАс/гексани, що приводить до одержання трет-бутил 5- ((трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл-карбамату у вигляді білої піни.The title compound is prepared in accordance with the procedure described in Example 93 / Stage 1 and 2, but using 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-chloroaniline (commercially available) as starting material. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIE AZNF system (IZSO) using 0-20 95 EtOAc/hexanes, which gives tert-butyl 5-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-(4,4,5 ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenyl-carbamate in the form of a white foam.
Стадія 2: 8-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-3-хлорбензо ДИ, ЯІнафтиридин-5-амінStage 2: 8-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-3-chlorobenzo DI, YInaphthyridin-5-amine
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 98 / Стадія 1, але використовуючи трет-бутил 5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамат (з попередньої стадії) як вихідний матеріал. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 1595 ЕфОАс/гексани, що приводить до одержання 8-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-3- хлорбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.The title compound was prepared in accordance with the procedure described in Example 98 / Step 1, but using tert-butyl 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-iluphenylcarbamate (from the previous step) as starting material. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO) system (IZSO) using 0-1595 EfOAc/hexanes to give 8-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl) -3- chlorobenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine in the form of a pale yellow solid.
Стадія 3: (5-аміно-3-хлорбензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-іл)уметанолStage 3: (5-amino-3-chlorobenzo-CH, 7|naphthyridin-8-yl)umethanol
Розчин 8-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-З-хлорбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та ТВАЕ (1,1 екв.) у ТГФ перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію гасять за допомогою насиченого МансСоз. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою ЕБО. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О5, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-595 МеонлосмМ що приводить до одержання (5-аміно-З-хлорбензо|Д/И1, 7Інафтиридин-8-іл)метанолу у вигляді білої твердої речовини.A solution of 8-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-3-chlorobenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine (from the previous step) (1.0 eq.) and TVAE (1.1 eq.) in THF is stirred at room temperature during the night The reaction is quenched with saturated MansSoz. The two phases are separated and the aqueous layer is extracted twice with EBO. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Md5O5, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on a SOMBIRGAB system (I5CO) using 0-595 MeOH to afford (5-amino-3-chlorobenzo[D/I1,7-Naphthyridin-8-yl)methanol as a white solid.
Стадія 4: (5-аміно-3-фторбензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанолStage 4: (5-amino-3-fluorobenzo DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 98 / Стадія 2, але використовуючи (5-аміно-3-хлорбензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанол (з попередньої стадії) як вихідний матеріал. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІР АЗНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-40 95 ЕТОАс/гексани, що приводить до одержання (5-аміно-3- фторбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-іл)метанолу у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (метанол- да): б 9,15 (да, 1н), 8,38 (а, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,55 (аа, 1Н), 7,41 (аа, 1н), 4,77 (5, 2Н). ГАМ5 (МАНІ - 2441.The title compound is prepared according to the procedure described in Example 98 / Step 2, but using (5-amino-3-chlorobenzo DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol (from the previous step) as starting material. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIR AZNF system (IZSO) using 0-40 95 EtOAc/hexanes, which gives (5-amino-3-fluorobenzoic acid, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol as a white solid matter. "H NMR (methanol- da): b 9.15 (da, 1n), 8.38 (a, 1H), 7.64 (a, 1H), 7.55 (aa, 1H), 7.41 ( aa, 1n), 4.77 (5, 2H). GAM5 (MANI - 2441.
Приклад 100Example 100
З-хлорбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5,8-діамінZ-chlorobenzo SHII, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine
МН,MH,
М | Мис ря намM | Think about us
Стадія 1: З-хлор-8-нітробензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амінStage 1: C-chloro-8-nitrobenzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 98 / Стадія 1, але використовуючи трет-бутил 5-нітро-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілкарбамат (комерційно доступний) як вихідний матеріал. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-4095 ЕАс/гексани, що приводить до одержання З3-хлор-8-нітробензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-аміну у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 98 / Step 1, but using tert-butyl 5-nitro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) uphenyl carbamate (commercially available) as starting material. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAB system (I5CO) using 0-4095 EAs/hexanes to afford 3-chloro-8-nitrobenzo(CI1,7|naphthyridine-5-amine) as a pale yellow solid .
Стадія 2: З-хлорбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5,8-діамінStage 2: Z-Chlorobenzo CI, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine
Суміш 8-нітробензоЩИ,7|нафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та нікелю Ренея (вологий, 10 95 мас.) у ЕЮН перемішують при Но з балону впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЮСМ. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФ системі (І5СО), використовуючи 0-100 95A mixture of 8-nitrobenzox,7|naphthyridine-5-amine (from the previous step) (1.0 eq.) and Raney nickel (wet, 10 95 wt.) in EJN is stirred under pressure from a flask overnight. The reaction mixture is diluted with the help of USM. The insoluble solid was filtered through celite, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue. The raw material is purified by flash chromatography on the SOMVIRGABNF system (I5SO), using 0-100 95
ЕЮАс/гексани, що приводить до одержання З3-хлорбензо| ЦИ, 7|Інафтиридин-5,8-діаміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (метанол- д4): б 8,75 (а, 1Нн), 8,08 (ай, 1Н), 7,70 (а, 1Нн), 6,84-6,81 (т, 2Н).EtOAc/hexanes, resulting in 3-chlorobenzo| CI, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine as a white solid. "H NMR (methanol-d4): b 8.75 (a, 1Hn), 8.08 (ai, 1H), 7.70 (a, 1Hn), 6.84-6.81 (t, 2H).
ІГАМ5 МАНІ - 245,1.IGAM5 MANI - 245.1.
Приклад 101Example 101
З-фторбензо ЩІ, 7юІнафтиридин-5,8-діамінZ-fluorobenzoic acid, 7-inaphthyridine-5,8-diamine
МН,MH,
М | М Е - номM | ME - nom
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 98/Стадія 2, але використовуючи З-хлорбензо|Щ/1,7|Інафтиридин-5,8-діамін (з Прикладу 100) як вихідний матеріал.The title compound was prepared in accordance with the procedure described in Example 98/Stage 2, but using 3-chlorobenzo|X/1,7|Inaphthyridine-5,8-diamine (from Example 100) as starting material.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНФ системі (ІЗ5СО), використовуючи 0-7 96 МеОнН/ОСМ, що приводить до одержання 3-фторбензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5,8- діаміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (метанол- да): б 8,93 (да, 1Н), 8,09 (а, 1Н), 7,44 (аа, 1Н), 6,86-6,83 (т, 2Н). І ВМ5 (МАНІ - 229,1.The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGAZNF system (IZ5SO) using 0-7 96 MeOnN/OSM, which leads to the production of 3-fluorobenzo|ЦІ1, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine as a white solid. "H NMR (methanol-da): b 8.93 (da, 1H), 8.09 (a, 1H), 7.44 (aa, 1H), 6.86-6.83 (t, 2H). And VM5 (MANI - 229.1.
Приклад 102 8-ізобутилбензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амінExample 102 8-isobutylbenzo|ЦІ1, YInaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М | "а - 8-Ізобутилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують З 5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-8- карбальдегіду (з Прикладу 87) з ізопропілі(трифеніл/уфосфоній бромідом, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 91 (реакція Віттіга) та Приклад 92 (відновлення). "Н ЯМР (ацетон- ав): б 8,98(а9, 1Н), 8,88 (аа, 1), 8,35 (9, 1Н), 7,82 (аа, 1Н), 7,44 (9, 1Н), 7,18 (аа, 1Н), 6,73 (ре 5, 2Н), 2,63 (а, 2Н), 2,04-1,94 (т, 1Н), 0,94 (0, 6Н). І АМ5 (МАНІ - 252,1.M | "a - 8-Isobutylbenzol, 7|naphthyridine-5-amine is prepared from 5-aminobenzol, 7|naphthyridine-8-carbaldehyde (from Example 87) with isopropyl(triphenyl/uphosphonium bromide) following the procedures described for Example 91 (reaction Wittig) and Example 92 (reduction). "H NMR (acetone-av): b 8.98 (a9, 1H), 8.88 (aa, 1), 8.35 (9, 1H), 7.82 ( aa, 1H), 7.44 (9, 1H), 7.18 (aa, 1H), 6.73 (re 5, 2H), 2.63 (a, 2H), 2.04-1.94 ( t, 1H), 0.94 (0.6H). And AM5 (MANI - 252.1.
Приклад 103 (Е)-8-(проп-1-еніл)/бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амінExample 103 (E)-8-(prop-1-enyl)/benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М й: ря о (Е)-8-(проп-1-еніл/убензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін одержують з 5-аміно-бензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-8- карбальдегіду (з Прикладу 87) з етил(трифеніл)/фосфоній бромідом, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 91. "Н ЯМР (ацетон- св): б 8,98(4а, 1Н), 8,88 (да, 1Н), 8,36 (а, 1н), 7,83 (ай, 1Н), 7,54 (а, 1Н), 7,43 (ад, 1Н), 6,67 (Ьг 5, 2Н), 6,60-6,42 (т, 2Н), 1,92 (аа, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 236,1.(E)-8-(prop-1-enyl/ubenzo|(DI1,7|naphthyridine-5-amine) is obtained from 5-amino-benzo|ЦІ1,7UInaphthyridin-8-carbaldehyde (from Example 87) with ethyl(triphenyl)/phosphonium bromide following the procedures described for Example 91. "H NMR (acetone-sv): b 8.98(4a, 1H), 8.88 (da, 1H), 8.36 (a , 1n), 7.83 (ai, 1H), 7.54 (a, 1H), 7.43 (ad, 1H), 6.67 (bg5, 2H), 6.60-6.42 (t , 2H), 1.92 (aa, ZN). And AM5 (MANI - 236.1.
Приклад 104 8-пропілбензо ЧІП, 7|Інафтиридин-5-амінExample 104 8-propylbenzo CHIP, 7|Naphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М | й: - 8-Пропілбензо|(ЦИ1, 7УІнафтиридин-5-амін одержують з (Е)-8-(проп-1-еніл)-бензо ДП, 7|Інафтиридин-5- аміну (з Прикладу 103), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 92. "Н ЯМР (ацетон- ав): б 8,99 (ад, 1), 8,88 (ай, 1), 8,35 (а, 1Н), 7,83 (ад, 1), 7,45 (9, 1Н), 7,21 (аа, 1Н), 6,64 (ріг 5, 2Н), 2,74 (І, 2Н), 1,74 (ді, 2Н), 0,98 (ї, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 238,1.M | and: - 8-Propylbenzo|(ЦІ1, 7UInaphthyridin-5-amine is obtained from (E)-8-(prop-1-enyl)-benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine (from Example 103), following the procedures, described for Example 92. "H NMR (acetone-av): b 8.99 (ad, 1), 8.88 (ai, 1), 8.35 (a, 1H), 7.83 (ad, 1) , 7.45 (9, 1H), 7.21 (aa, 1H), 6.64 (horn 5, 2H), 2.74 (I, 2H), 1.74 (di, 2H), 0.98 (i, ZN). And AM5 (MANI - 238.1.
Приклад 105 8-(2-циклопропілетил)бензо ЦІ, 7Інафтиридин-5-амінExample 105 8-(2-cyclopropylethyl)benzo TSI, 7-Naphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
М ЗM. Z
- 8-(2-Циклопропілетил)бензо|(Д(И1,7|нафтиридин-5-амін одержують З 5-аміно- бензо ДП, 7УІнафтиридин-8-карбальдегіду (з Прикладу 87) з (циклопропілметил)-трифенілфосфоній бромідом, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 91 (реакція Віттіга) та Приклад 92 (відновлення). "Н ЯМР (ацетон- ав): б 8,99(да, 1), 8,88 (ад, 1н), 8,35 (а, 1Нн), 7,83 (ай, 1), 7,47 (а, тн), 7,23 (ад, 1Н), 6,64 (рг 5, 2Н), 1,60 (9, 2Н), 1,34-1,25 (т, 1Н), 0,91-0,72 (т, 2Н), 0,45-0,41 (т, 2Н), 0,11- 0,07 (т, 2Н). І АМ5 |М-НІ - 264,1.- 8-(2-Cyclopropylethyl)benzo|(D(1,7|naphthyridin-5-amine) is obtained from 5-amino-benzo DP, 7U-naphthyridine-8-carbaldehyde (from Example 87) with (cyclopropylmethyl)-triphenylphosphonium bromide, following procedures described for Example 91 (Wittig reaction) and Example 92 (reduction). "H NMR (acetone-av): b 8.99(da, 1), 8.88 (ad, 1n), 8.35 (a , 1Hn), 7.83 (ai, 1), 7.47 (a, tn), 7.23 (ad, 1H), 6.64 (rg 5, 2H), 1.60 (9, 2H), 1.34-1.25 (t, 1H), 0.91-0.72 (t, 2H), 0.45-0.41 (t, 2H), 0.11-0.07 (t, 2H ).And AM5 |M-NI - 264.1.
Приклад 106 8-фенетилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 106 8-phenethylbenzo SH, 7|Naphthyridin-5-amine
МН.MN.
М МахM Mach
ДИDI
8-Фенетилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін одержують З 5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-8- карбальдегіду (з Прикладу 87) з бензилтрифенілфосфоній бромідом, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 91 (реакція Віттіга) та Приклад 92 (відновлення). "Н ЯМР (ацетон- св): б 8,99 (ай, 1), 8,88 (аа, 1), 8,35 (а, 1Н), 7,83 (аа, 1Н), 7,49 (а, 1н), 7,29-7,15 (аа, 6Н), 6,70 (Бе 5, 2Н), 3,10-3,00 (т, 4Н).8-PhenethylbenzoCI, 7|Naphthyridin-5-amine is prepared from 5-aminobenzoCI, 7|Naphthyridine-8-carbaldehyde (from Example 87) with benzyltriphenylphosphonium bromide following the procedures described for Example 91 (Wittig reaction) and Example 92 (reduction ). "H NMR (acetone-sv): b 8.99 (ai, 1), 8.88 (aa, 1), 8.35 (a, 1H), 7.83 (aa, 1H), 7.49 ( a, 1n), 7.29-7.15 (aa, 6H), 6.70 (Be 5, 2H), 3.10-3.00 (t, 4H).
ГАМ5ІМАНІ - 300,1.GAM5IMANI - 300.1.
Приклад 107 (5-аміно-2-(4-бромфенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-8-ілуметанолExample 107 (5-amino-2-(4-bromophenethyl)benzo|C1,7UInaphthyridin-8-ylmethanol
Мн,Mn,
М | Ше: до во. Я ФІM | She: to vo. I am FI
Вг (5-Аміно-2-(4-бромфенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанол одержують з (5-аміно-2-(4- метоксифенетил)бензо ЩІ, 7Інафтиридин-8-іл)уметанолу (з Прикладу 95), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 86. "Н ЯМР (ацетон- ав): б 8,81 (а, 1Н), 8,72 (й, 1Н), 8,40 (4, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 7,39 (аа, 1н), 7,08 (9, 2Н), 6,74 (а, 2Н), 6,66 (г 5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 3,21 (І, 2Н), 3,03 (її, 2Н). І АМ5 |М.АНІ - 408,1.Bg (5-Amino-2-(4-bromophenethyl)benzo HCI, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol is obtained from (5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)benzo HCI, 7Inaphthyridin-8-yl)umethanol ( from Example 95), following the procedures described for Example 86. "H NMR (acetone-av): b 8.81 (a, 1H), 8.72 (j, 1H), 8.40 (4, 1H), 7.68 (a, 1H), 7.39 (aa, 1n), 7.08 (9, 2H), 6.74 (a, 2H), 6.66 (g 5, 2H), 4.49 ( 5, 2H), 3.21 (I, 2H), 3.03 (her, 2H). I AM5 |M.ANI - 408.1.
Приклад 108 (5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-іл)метанолExample 108 (5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo CH, 7|naphthyridin-8-yl)methanol
Мн,Mn,
М МM M
- о Ф- about F
ОМе (5-Аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)уметанол одержують з трет- бутил 5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбамату (Приклад 99 / Стадія 1) та З-хлор-5-((4-метокси-2- метилфеніл)етиніл)піколінонітрилу (з Прикладу 49 / Стадія 1), слідуючи процедурам, описаним дляOMe (5-Amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|DI, 7|naphthyridin-8-yl)umethanol is obtained from tert-butyl 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate (Example 99 / Stage 1) and 3-chloro-5-((4-methoxy-2-methylphenyl)ethynyl)picolinonitrile (from of Example 49 / Stage 1), following the procedures described for
Прикладу 44 / Стадія 4 та зняття ТВ5 групи, слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 99 / Стадія 3. 'НExample 44 / Stage 4 and removal of the TV5 group, following the procedure described in Example 99 / Stage 3.
ЯМР (ацетон- ав): б 8,79 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,33 (й, 1Н), 7,09 (а, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 6,68 (ад, 1), 6,57 (Біг 5, 2Н), 4,47 (0, 2Н), 4,32 (Ї, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 3,17 (І, 2Н), 3,04 (ї, 2Н), 2,30 (в,NMR (acetone-av): b 8.79 (5, 1H), 8.73 (5, 1H), 8.35 (y, 1H), 7.61 (5, 1H), 7.33 (y, 1H), 7.09 (a, 1H), 6.75 (a, 1H), 6.68 (ad, 1), 6.57 (Run 5, 2H), 4.47 (0, 2H), 4 .32 (Y, 1H), 3.58 (5, ЗН), 3.17 (I, 2H), 3.04 (y, 2H), 2.30 (in
ЗН). ГАМ5 МАНІ - 374,2.ZN). GAM5 MANI - 374.2.
Приклад 109 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 109 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-pentylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine
МНMN
М | Ма шеM | Ma she
ОМе таOm and
Приклад 110 8-(2-циклопропілетил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо (1, 7|Інафтиридин-5-амін кН,Example 110 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo (1, 7|Inaphthyridin-5-amine kH,
М | М шоM | What?
І ОМеAnd Ome
Стадія 1: трет-бутил 5-бром-2-хлорфенілкарбаматStage 1: tert-butyl 5-bromo-2-chlorophenylcarbamate
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 5 / Стадія 1, але використовуючи 5-бром-2-хлоранілін (комерційно доступний) як вихідний матеріал. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 40 96 ЕІОАс/гексани, що приводить до одержання трет-бутил 5-бром-2-хлорфенілкарбамату у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 5 / Step 1, but using 5-bromo-2-chloroaniline (commercially available) as starting material. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO) system (IZSO) using 0-40 96 EIOAc/hexanes to give tert-butyl 5-bromo-2-chlorophenylcarbamate as a pale yellow solid.
Стадія 2: (Е)-трет-бутил 2-хлор-5-(2-циклопропілвініл)/фенілкарбаматStep 2: (E)-tert-butyl 2-chloro-5-(2-cyclopropylvinyl)/phenylcarbamate
Розчин трет-бутил 5-бром-2-хлорфенілкарбамату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) та (Е)-2-(2- циклопропілвініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (комерційно доступний) (1,0 екв.) у толуолі (0,2 М) змішують з тетракіс(трифеніл-фосфін)паладієм (5 мольббо) та 2М водним розчином карбонату калію (2,0 екв.). Реакційну суміш нагрівають до 100 "С та перемішують впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕЇОАС та води.A solution of tert-butyl 5-bromo-2-chlorophenylcarbamate (from the previous step) (1.0 eq.) and (E)-2-(2-cyclopropylvinyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-Dioxaborolane (commercially available) (1.0 eq) in toluene (0.2 M) was mixed with tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5 mol) and 2 M aqueous potassium carbonate (2.0 eq). The reaction mixture is heated to 100 "C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with EIOAS and water.
Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О»4, та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФ системі (ІЗСО), використовуючи 0-5595 ЕОАс/гексани, що приводить до одержання (Е)-трет-бутил 2-хлор-5-(2- циклопропілвініл)/фенілкарбамату у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.The two phases are separated, and the aqueous layer is extracted twice with EOAc. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Md5O»4, and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMVIRGANF system (IZSO) using 0-5595 EOAc/hexanes to give (E)-tert-butyl 2-chloro-5-(2-cyclopropylvinyl)/phenylcarbamate as a pale yellow solid.
Стадія 3: (Е)-трет-бутил 5-(2-циклопропілвініл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбаматStep 3: (E)-tert-butyl 5-(2-cyclopropylvinyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate
Заголовну сполуку одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 93 / Стадія 2, але використовуючи (Е)-трет-бутил 2-хлор-5-(2-циклопропілвініл)- фенілкарбамат (з попередньої стадії) як вихідний матеріал. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії наThe title compound is prepared according to the procedure described in Example 93 / Step 2, but using (E)-tert-butyl 2-chloro-5-(2-cyclopropylvinyl)-phenylcarbamate (from the previous step) as starting material. The crude product is purified by flash chromatography on
СОМВІНГА5НЄ системі (ІЗСО), використовуючи 0-10 96 Е(ОАс/гексани, що приводить до одержання (Е)-трет-бутил 5-(2-циклопропілвініл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамату у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.SOMVINGA5NE system (IZSO) using 0-10 96 E(OAc/hexanes), which leads to (E)-tert-butyl 5-(2-cyclopropylvinyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate as a pale yellow solid.
Стадія 4: 0 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо|Ц(1,7|нафтиридин-5-амін та /- 8-(2- циклопропілетил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амінStage 4: 0 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-pentylbenzo|C(1,7|naphthyridin-5-amine and /- 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-methoxy-2 -methylphenethyl)benzo|C1, 7UInaphthyridin-5-amine
Заголовні сполуки одержують у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 44 / Стадія 4 (Сполучення Сузукі) та 5 (відновлення), але використовуючи (Е)-трет-бутил 5-(2-циклопропілвініл)-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфенілкарбамат (з попередньої стадії) та З-хлор-5-((4- метокси-2-метилфеніл)етиніл)-піколінонітрил (з Прикладу 49 / Стадія 1) як вихідний матеріал. Сирий продукт очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАБНОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-40 95 ЕТОАс/гексани, що приводить до одержання Прикладу 109 у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (ацетон- ав): б 8,76 (а, 1Н), 8,70 (а, 1Нн), 8,29 (а, 1Н), 7,44 (а, 1н), 7,18 (да, 1Н), 7,08 (а, 1), 6,74 (а, 1Н), 6,68 (а9, 1Н), 6,59 (рег 5, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,18 (ї, 2Н), 3,04 (ї, 2Н), 2,75 (ї, 2Н), 2,29 (5, ЗН), 1,75-1,68 (т, 2Н), 1,40-1,35 (т, 4Н), 0,90 (5, ЗН); ГКМ5 |М'НІ «- 414,3; та Прикладу 110 у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (ацетон- дв): б 8,76 (а, 1Н), 8,70 (а, 1Нн), 8,28 (й, 1Нн), 7,45 (а, 1), 7,19 (аа, тн), 7,08 (9, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 6,67 (аа, 1Н), 6,55 (Брг 5, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,16 (Її, 2Н), 3,03 (І, 2Н), 2,29 (5, ЗН), 1,60 (д, 2Н), 1,29-1,28 (т, 1Н), 0,89-0,74 (т, 2Н), 0,44-0,41 (т, 2Н), 0,10- 0,07 (т, 2Н). І АМ5 |М-НІ - 412,3.The title compounds were prepared according to the procedure described in Example 44 / Step 4 (Suzuki Compound) and 5 (reduction), but using (E)-tert-butyl 5-(2-cyclopropylvinyl)-2-(4,4,5 ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenylcarbamate (from the previous stage) and 3-chloro-5-((4-methoxy-2-methylphenyl)ethynyl)-picolinonitrile (from Example 49 / Stage 1) as starting material. The crude product is purified by flash chromatography on a SOMBGABNO system (IZSO) using 0-40 95 EtOAc/hexanes, which gives Example 109 as a white solid: "H NMR (acetone-av): b 8.76 (a, 1H), 8.70 (a, 1Hn), 8.29 (a, 1H), 7.44 (a, 1h), 7.18 (da, 1H), 7.08 ( a, 1), 6.74 (a, 1H), 6.68 (a9, 1H), 6.59 (reg 5, 2H), 3.74 (5, ЗН), 3.18 (i, 2H) , 3.04 (i, 2H), 2.75 (i, 2H), 2.29 (5, ЗН), 1.75-1.68 (t, 2H), 1.40-1.35 (t , 4H), 0.90 (5, ZN); GKM5 |M'NI "- 414.3; and Example 110 in the form of an off-white solid substance: "H NMR (acetone-dv): b 8.76 (a , 1H), 8.70 (a, 1Hn), 8.28 (j, 1 Hn), 7.45 (a, 1), 7.19 (aa, tn), 7.08 (9, 1H), 6.74 (y, 1H), 6.67 (aa, 1H), 6, 55 (Brg 5, 2H), 3.73 (5, ZN), 3.16 (Her, 2H), 3.03 (I, 2H), 2.29 (5, ZN), 1.60 (d, 2H), 1.29-1.28 (t, 1H), 0.89-0.74 (t, 2H), 0.44-0.41 (t, 2H), 0.10- 0.07 ( t, 2H). And AM5 |M-NO - 412.3.
Приклад 111 (5-аміно-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-іл)метанол мноExample 111 (5-amino-2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-8-yl)methanol mno
М і Ма й ю А Я (5-Аміно-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)уметанол одержують з трет-бутил 5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/фенілкарбамату (з Прикладу 99 / стадія 1), 2-етиніл-1,3,5-триметилбензолу (комерційно доступний) та 3-хлор-5-(мезитилетиніл)піколінонітрилу (з Прикладу 77 / стадія 1), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4, Приклад 99 / стадія З (зняття ТВ5) та Прикладу 77 / стадія З (відновлення). "Н ЯМР (ацетон- дв): б 8,77 (5, 2Н), 8,34 (й, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,33 (й, 1Н), 6,84 (5, 2Н), 6,60 (ре 5, 2Н), 4,77 (0, 2Н), 4,35 (Ї, 1Н), 3,08 (в, ЗН), 2,84 (в, 6Н), 2,30-2,29 (т, 4Н). І АМ5 МАНІ - 372.2.(5-Amino-2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo|DI, 7|naphthyridin-8-yl)umethanol is obtained from tert-butyl 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl) -2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/phenylcarbamate (from Example 99 / stage 1), 2-ethynyl-1,3,5-trimethylbenzene (commercially available ) and 3-chloro-5-(mesitylethynyl)picolinonitrile (from Example 77 / stage 1), following the procedures described for Example 44 / Stage 4, Example 99 / stage C (removal of TV5) and Example 77 / stage C (reduction) . "H NMR (acetone-dv): b 8.77 (5, 2H), 8.34 (y, 1H), 7.61 (5, 1H), 7.33 (y, 1H), 6.84 (5, 2H), 6.60 (re 5, 2H), 4.77 (0, 2H), 4.35 (Y, 1H), 3.08 (v, 3H), 2.84 (v, 6H ), 2.30-2.29 (t, 4H). And AM5 MANI - 372.2.
Приклад 112 (5-аміно-2-(4-пропоксифенетил)бензо|Д1, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанолExample 112 (5-amino-2-(4-propoxyphenethyl)benzo|D1, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol
Мн,Mn,
М й: 0 о но 7-хM y: 0 o no 7's
(5-Аміно-2-(4-пропоксифенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-8-іл)уметанол одержують з 8-(трет- бутилдиметилсилілокси)метил)-З3-хлорбензо Ч(1,7|нафтиридин-5-аміну (з Прикладу 99 / стадія 1) та 3- хлор-5-(4-пропоксифенетил) піколінонітрилу (з Прикладу 79 / стадія 2) слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4 та Прикладу 99 / стадія З (зняття ТВ5). "Н ЯМР (ацетон- дв): б 8,79 (а, 1Н), 8,70 (а, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,33 (да, 1), 7,17 (а, 2Н), 6,83 (ад, 2Н), 6,57 (рі 5, 2Н), 4,77 (д, 2Н), 4,34 (ї, 1Н), 3,89 (ї, 2Н), 3,22 (ї, 2Н), 3,06 (ї, 2Н), 1,83-1,70 (т, 2Н), 1,00 (ї, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 388,2.(5-Amino-2-(4-propoxyphenethyl)benzo C, 7|Inaphthyridin-8-yl)umethanol is obtained from 8-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-3-chlorobenzo C(1,7|naphthyridin-5-amine (from Example 99 / stage 1) and 3-chloro-5-(4-propoxyphenethyl) picolinonitrile (from Example 79 / stage 2) following the procedures described for Example 44 / Stage 4 and Example 99 / stage C (removal of TV5). "H NMR (acetone-dv): b 8.79 (a, 1H), 8.70 (a, 1H), 8.35 (a, 1H), 7.61 (a, 1H), 7.33 ( da, 1), 7.17 (a, 2H), 6.83 (ad, 2H), 6.57 (ri 5, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.34 (i, 1H) , 3.89 (i, 2H), 3.22 (i, 2H), 3.06 (i, 2H), 1.83-1.70 (t, 2H), 1.00 (i, ЗН). And AM5 (MANI - 388.2.
Приклад 113 (2-(2-(1Н-індол-5-іл)етил)-5-амінобензо|Д|И1, ЯІнафтиридин-8-ілуметанолExample 113 (2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-5-aminobenzo|D|I1, YInaphthyridin-8-ylmethanol
МН,MH,
М | Ма -M | Ma -
Ф ва но МF wa no M
Нн (2-(2-(1Н-індол-5-іл)етил)-5-амінобензо|ДИ1, Янафтиридин-8-ілуметанол одержують з трет-бутил 5- ((трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (з Прикладу 99 / стадія 1) та 5-(1Н-індол-5-іл)етиніл)-3З-хлорпіколінонітрилу (з Прикладу 44 / стадія 3), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 44 / Стадія 4 та Прикладу 99 / стадія З (зняття ТВ5). 'НHn (2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-5-aminobenzo|DI1, Yanftyridin-8-ylmethanol is obtained from tert-butyl 5- ((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-(4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenylcarbamate (from Example 99 / stage 1) and 5-(1H-indol-5-yl)ethynyl)-33-chloropicolinonitrile (from Example 44 / stage 3), following the procedures described for Example 44 / Stage 4 and Example 99 / stage C (removal of TV5).
ЯМР (ацетон- дв): б 10,19 (ї, 1Н), 8,83 (а, 1Н), 8,71 (а, 1Нн), 8,35 (а, 1Н), 7,60 (й, 1Н), 7,46 (а, 1Н), 7,36- 7,27 (т, ЗН), 7,04 (да, 1Н), 6,57 (ріг 5, 2Н), 6,38 (аї, 1), 4,77 (9, 2Н), 4,36 (Ї, 1Н), 3,29 (ї, 2Н), 3,19 (ї, 2Н).NMR (acetone-dv): b 10.19 (i, 1H), 8.83 (a, 1H), 8.71 (a, 1Hn), 8.35 (a, 1H), 7.60 (j, 1H), 7.46 (a, 1H), 7.36-7.27 (t, ЗН), 7.04 (da, 1H), 6.57 (horn 5, 2H), 6.38 (ai, 1), 4.77 (9, 2H), 4.36 (Y, 1H), 3.29 (y, 2H), 3.19 (y, 2H).
ГАМ5 МАНІ - 369,2.GAM5 MANI - 369.2.
Приклад 114Example 114
М-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2-іл)уетилуфеніл)ацетамідM-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)acetamide
МН ж йMN and
Ф й мн»F and mn"
Стадія 1: М-(4-етинілфеніл)ацетамідStage 1: M-(4-ethynylphenyl)acetamide
До розчину 4-етиніланіліну (комерційно доступний) (1,0 екв.), та триетиламіну (1,0 екв.) у метиленхлориді (0,04 М) додають повільно ацетилхлорид (1,5 екв.). Потім реакційну суміш перемішують при 0 "С впродовж 1 години. Після нагрівання до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мод5О»4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання М-(4-етинілфеніл)ацетаміду у вигляді білої твердої речовини.To a solution of 4-ethynylaniline (commercially available) (1.0 equiv.) and triethylamine (1.0 equiv.) in methylene chloride (0.04 M) was slowly added acetyl chloride (1.5 equiv.). The reaction mixture is then stirred at 0 "C for 1 hour. After warming to room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and water. The two phases are separated, and the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous Mod5O»4, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give M-(4-ethynylphenyl)acetamide as a white solid substances
Стадія 2: М-(4-((5-хлор-6-ціанопіридин-З3-іл)етиніл)феніл)ацетамідStep 2: M-(4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)acetamide
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), М-(4-етинілфеніл)ацетаміду (з попередньої стадії) (1,0 екв.), бісс(трифеніл-фосфін)паладій хлорид (10 мольос), йодид міді (10 мольбо), та триетиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,04 М) перемішують при 60 "С впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють.A solution of 3,5-dichloropicolinonitrile (1.0 equiv), M-(4-ethynylphenyl)acetamide (from the previous step) (1.0 equiv), bis(triphenylphosphine)palladium chloride (10 moles), copper iodide (10 moles), and triethylamine (5.0 eq.) in DMF (0.04 M) were stirred at 60 °C for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated.
Органічний шар промивають двічі водою, сушать над безводним Мд5О5», та концентрують у вакуумі.The organic layer is washed twice with water, dried over anhydrous Md5O5" and concentrated in vacuo.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані що приводить до одержання М-(4-(5-хлор-6- ціанопіридин-З3-іллетиніл/уфеніл)ацетаміду у вигляді білої твердої речовини.The crude material is purified by means of flash chromatography on a SOMBIRGABNO system (IZSO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane, which leads to M-(4-(5-chloro-6-cyanopyridine-3-ylethynyl/uphenyl)acetamide as a white solid matter.
Стадія 3: М-(4-(2-(5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)етилуфеніл)ацетамідStep 3: M-(4-(2-(5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethylphenyl)acetamide
До розчину М-(4-(5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)етиніл/уфеніл)ацетаміду (з попередньої стадії) у суміші етилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж З годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою СОМВІРІ АЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-80 Фо етилацетат у гексані, що приводить до одержання М-(4-(2-(5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)етил)-феніл)ацетаміду.To a solution of M-(4-(5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethynyl/uphenyl)acetamide (from the previous stage) in a mixture of ethyl acetate/methanol (1:4, 0.05 M) add 10 95 wt. palladium on charcoal (0.2 equiv.). Hydrogen gas is introduced via a balloon, and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and purified using a SOMVIRI AZNO system (IZSO) using 0-80% ethyl acetate in hexane to give M-(4-(2-(5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethyl) )-phenyl)acetamide.
Стадія 4: М-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦИ, 7УІнафтиридин-2-іл)етилуфеніл)ацетамідStage 4: M-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CY, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)acetamide
Розчин М-(4-(2-(5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)уетилуфеніл)лацетаміду (з попередньої стадії) (1,0 екв.), трет-бутил 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфеніл-карбамату (з Прикладу 5 /A solution of M-(4-(2-(5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)uethylphenyl)lacetamide (from the previous step) (1.0 eq.), tert-butyl 4-methyl-2-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/uphenyl-carbamate (from Example 5 /
Стадія 2) (1,5 екв.), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (10 мольоУб), дициклогексил(2",6'- диметоксибіфеніл-2-іл/фосфін (20 мольоб), та фосфат калію (2,0 екв.) у н-бутанолі /Н2О (2,5:1, 0,04 М) перемішують при 1002С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мод5О»4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання М-(4-(2-(5-аміно-8-метил-бензоЩрП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)ацетаміду у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,51 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,01 (й, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,33-7,36 (т, 2Н), 7,03-7,19 (т, ЗН), 5,98 (рі, 2Н), 3,07-3,11 (т, 2Н), 2,94-2,98 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,10 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 371,2.Step 2) (1.5 equiv), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (10 molUb), dicyclohexyl(2,6'-dimethoxybiphenyl-2-yl/phosphine (20 molUb), and potassium phosphate (2, 0 equiv) in n-butanol/H2O (2.5:1, 0.04 M) was stirred at 1002 C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated, and the aqueous layer extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Mod5O»4, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane, which leads to the production of M-(4-(2-(5-amino-8-methyl-benzoShrP, 7|Inaphtyridin-2-yl)ethyl)phenyl)acetamide in the form of a white solid. "H NMR (SOCI"): b 8.51 (5, 1H), 8.32 (5, 1H), 8.01 (y, 1H), 7.44 (5, 1H), 7.33-7.36 (t, 2H), 7.03-7.19 (t, ZN), 5.98 (ri, 2H), 3.07-3.11 (t, 2H), 2.94-2.98 (t, 2H), 2, 44 (5, ZN), 2.10 (5, ZN). And AM5 (M ANI - 371.2.
Приклад 115 метил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоатExample 115 methyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate
МН, 7 МеMN, 7 Me
ХУ дОHU to O
Ф СА осн, (6;F SA OSN, (6;
Стадія 1: метил З-метил-4-(триетилсиліл)етиніл)бензоатStage 1: methyl 3-methyl-4-(triethylsilyl)ethynyl)benzoate
Розчин метил 4-бром-3-метилбензоату (1,0 екв.), триетил(етиніл)силан (1,0 екв.), біс(трифеніл- фосфін)паладій хлорид (10 мольбб), йодид міді (10 мольббс), та триетиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,04 М) перемішують при 60 "С впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють. Органічний шар промивають двічі водою, сушать над безводним Мд5О5, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання метил З-метил-4- ((триетилсиліл)етиніл)бензоату у вигляді білої твердої речовини.A solution of methyl 4-bromo-3-methylbenzoate (1.0 eq.), triethyl(ethynyl)silane (1.0 eq.), bis(triphenylphosphine)palladium chloride (10 molbb), copper iodide (10 molbb), and triethylamine (5.0 eq.) in DMF (0.04 M) were stirred at 60 °C for 4 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated. The organic layer was washed twice with water , dried over anhydrous Md5O5, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO) system (IZSO) using 0-90 ethyl acetate in hexane to give methyl 3-methyl-4-((triethylsilyl)ethynyl )benzoate as a white solid.
Стадія 2: метил 4-етиніл-3-метилбензоатStage 2: Methyl 4-ethynyl-3-methylbenzoate
До розчину метил 3-метил-4-((триетилсиліл)етиніл)бензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.) у ТГФ (0,2 М), додають ТВАЕ (0,2 екв.) повільно при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішують при 0" впродовж 1 години. Після нагрівання до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of methyl 3-methyl-4-((triethylsilyl)ethynyl)benzoate (from the previous step) (1.0 eq.) in THF (0.2 M), add TVAE (0.2 eq.) slowly at 0 " C. The reaction mixture is then stirred at 0" for 1 hour. After warming to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-80 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання метил 4-етиніл-З3-метилбензоату у вигляді білої твердої речовини.SOMVIRGSABNO system (I5CO), using 0-80 9o ethyl acetate in hexane, which gives methyl 4-ethynyl-3-methylbenzoate as a white solid.
Стадія 3: метил 4-((5-хлор-6-ціанопіридин-З3-іл)етиніл)-3-метилбензоатStage 3: Methyl 4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate
Розчин 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1,0 екв.), метил 4-етиніл-3-метилбензоат (з попередньої стадії) (1,0 екв.), біс(трифеніл-фосфін)паладій хлорид (10 мольбобс), йодид міді (10 мольобо), та триетиламін (5,0 екв.) у ДМФА (0,04 М) перемішують при 60 "С впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють.3,5-dichloropicolinonitrile solution (1.0 eq.), methyl 4-ethynyl-3-methylbenzoate (from previous step) (1.0 eq.), bis(triphenylphosphine)palladium chloride (10 molebs), copper iodide (10 moles), and triethylamine (5.0 eq.) in DMF (0.04 M) were stirred at 60 °C for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated.
Органічний шар промивають двічі водою, сушать над безводним Мд5О5», та концентрують у вакуумі.The organic layer is washed twice with water, dried over anhydrous Md5O5" and concentrated in vacuo.
Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБГАЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання метил 4-(5-хлор-6- ціанопіридин-З3-іл)/етиніл)-3-метилбензоату у вигляді білої твердої речовини.The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIGAZNO system (IZSO) using 0-80 90 ethyl acetate in hexane, which gives methyl 4-(5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)/ethynyl)-3-methylbenzoate as a white solid.
Стадія 4: метил метил 4-((5-аміно-Я-метилбензо Ц(1,7|нафтиридин-2-іл)етиніл)-3-метилбензоатStage 4: methyl methyl 4-((5-amino-1-methylbenzo C(1,7|naphthyridin-2-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate
Розчин метил 4-((5-хлор-6-ціанопіридин-3-іл)/етиніл)-3-метилбензоату (з попередньої стадії) (1,0 екв.), трет-бутил 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілкарбамат (з Прикладу 5 / Стадія 2) (1,5 екв.), тріс(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (10 мольбоо), дициклогексил(2",6'- диметоксибіфеніл-2-іл/фосфін (20 мольоб), та фосфат калію (2,0 екв.) у н-бутанол /Н2гО (2,5:1, 0,04 М) перемішують при 100 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним М95О54, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить /- до одержання метил метил-4-((5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етиніл)-3-метилбензоату у вигляді білої твердої речовини.A solution of methyl 4-((5-chloro-6-cyanopyridin-3-yl)/ethynyl)-3-methylbenzoate (from the previous step) (1.0 eq.), tert-butyl 4-methyl-2-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenylcarbamate (from Example 5 / Stage 2) (1.5 eq.), tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium(0) (10 molboo) , dicyclohexyl(2",6'-dimethoxybiphenyl-2-yl/phosphine (20 moles), and potassium phosphate (2.0 equiv.) in n-butanol/H2HO (2.5:1, 0.04 M) are stirred at 100 °C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous M95O54, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNO system (I5CO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give methyl methyl-4-((5-amino-8- methylbenzo CI1,7 Inaphthyridin-2-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate in the form of a white solid milk substances.
Стадія 5: метил 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ЦП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-бензоатStage 5: methyl 4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo CP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl-benzoate
До розчину метил метил 4-((5-аміно-8Я-метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етиніл)-3-метилбензоату (з попередньої стадії) у суміші етилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж З годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою СОМВІРІАЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-8095 етилацетат у сгексані що приводить до одержання метил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоату. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,61 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,09 (9, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,81 (й, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,18-7,20 (т, 2Н), 6,17 (рг, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,10-3,16 (т, 4Н), 2,53 (з, ЗН), 2,36 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 386,2.To a solution of methyl methyl 4-((5-amino-8α-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethynyl)-3-methylbenzoate (from the previous stage) in a mixture of ethyl acetate/methanol (1:4, 0, 05 M) add 10 95 wt. palladium on charcoal (0.2 equiv.). Hydrogen gas is introduced via a balloon, and the reaction mixture is stirred for 3 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and purified using the SOMVIRIAZNO system (IZSO) using 0-8095 ethyl acetate in hexane to give methyl 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Х1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl )-3-methylbenzoate. "H NMR (SOSI"): b 8.61 (5, 1H), 8.40 (5, 1H), 8.09 (9, 1H), 7.83 (5, 1H), 7.81 (i , 1H), 7.54 (5, 1H), 7.18-7.20 (t, 2H), 6.17 (rg, 2H), 3.92 (5, ЗН), 3.10-3, 16 (t, 4H), 2.53 (z, ZN), 2.36 (5, ZN). And AM5 (MANI - 386.2.
Приклад 116 4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М, З-диметилбензамід мноExample 116 4-(2-(5-amino-β8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide mno
М | й: хх - ооM | y: xx - oo
Му оMu about
Стадія 1: 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦП1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензойна кислотаStage 1: 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|CP1, 7YInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoic acid
Розчин метил /4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо Ч(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилбензоату (зA solution of methyl /4-(2-(5-amino-1-methylbenzo N(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate (with
Прикладу 115) (1,0 екв.), та 1М гідроксид натрію (1,5 екв.) у метанолі (0,04 М) перемішують при 60" впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють. Органічний шар промивають двічі водою, сушать над безводним Мд5О5, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО системі (ІЗСО), використовуючи 0-50 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини.of Example 115) (1.0 equiv.), and 1 M sodium hydroxide (1.5 equiv.) in methanol (0.04 M) were stirred at 60° for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases are separated. The organic layer is washed twice with water, dried over anhydrous Md5O5, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGA5HO system (IZSO) using 0-50 90 ethyl acetate in hexane to give 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo TSI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3- methylbenzoic acid in the form of a white solid.
Стадія 2: 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл хлоридStage 2: 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|Cl, 7N-naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride
Розчин 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-2-іл)уетил)-3-метилбензойної кислоти (з попередньої стадії) у тіоніл-хлориді перемішують при 60 "С впродовж З годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш концентрують у вакуумі. Сирий матеріал використовують на наступній стадії без очищення.A solution of 4-(2-(5-amino-8-methylbenzoic acid)-3-methylbenzoic acid (from the previous stage) in thionyl chloride is stirred at 60 °C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo.The crude material is used in the next step without purification.
Стадія 3: 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦП1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)-М, З-диметил-бензамідStage 3: 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|CP1, 7N-naphthyridin-2-yl)ethyl)-M, 3-dimethyl-benzamide
До розчину 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл- хлориду (з попередньої стадії) (Приклад 5) та триетиламіну (2,5 екв.) у ефірі (0,05 М) додають метанамін (5,0 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж ночі. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (from the previous stage) (Example 5) and triethylamine (2.5 equiv.) in ether (0.05 M) add methanamine (5.0 equiv.). The reaction mixture is stirred overnight. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М95о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM95o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-80 9о етилацетат у гексані, що приводить до одержання 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ПЦ/И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М, З-диметилбензаміду у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,62 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,04 (а, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,46-7,52 (т, 2Н), 7,09-7,11 (т, 2Н), 6,05 (бг, 2Н), 3,09-3,17 (т, 4Н), 3,00 (а, ЗН), 2,52 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН). І ВМ5SOMVIRGSABNO system (I5CO), using 0-80 90 ethyl acetate in hexane, which leads to 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(PC/I1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M , 3-dimethylbenzamide in the form of a white solid. "H NMR (SOCI"): b 8.62 (5, 1H), 8.32 (5, 1H), 8.04 (a, 1H), 7.60 ( 5, 1H), 7.46-7.52 (t, 2H), 7.09-7.11 (t, 2H), 6.05 (bg, 2H), 3.09-3.17 (t, 4H), 3.00 (a, ZN), 2.52 (5, ZN), 2.33 (5, ZN). And VM5
ІМАННІ - 385,2.IMANNI - 385.2.
Приклад 117 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, 3- диметилбензамідExample 117 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide
Мн, 7 | ШЕ: с -Mn, 7 | SHE: with -
Ф КА оF KA Fr
До розчину /4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл- хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та триетиламіну (2,5 екв.) у ефірі (0,05 М) додають М',М',Ме-триметилетан- 1,2-діамін (5,0 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж ночі. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 96 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2- (диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензаміду у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,66 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,07 (й, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,09-7,30 (т, 4Н), 3,90 (рг, 2Н), 3,01-3,19 (т, АН), 3,08 (5, 6Н), 2,72 (Бг, 5Н), 2,52 (в, ЗН), 2,33 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 456,3.To a solution of /4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl-chloride (Example 116 / Stage 2) and triethylamine (2.5 equiv.) in M',M',Me-trimethylethane-1,2-diamine (5.0 equiv.) is added to the ether (0.05 M). The reaction mixture is stirred overnight. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIRGABNFO system (IZSO) using 0-80 96 ethyl acetate in hexane to give 4-(2-(5-amino-I-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl) ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide as a white solid. "H NMR (SOSI"): b 8.66 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 8.07 (y, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.09-7 ,30 (t, 4H), 3.90 (rg, 2H), 3.01-3.19 (t, AN), 3.08 (5, 6H), 2.72 (Bg, 5H), 2, 52 (in, ZN), 2.33 (5, ZN). And AM5 (MANI - 456.3.
Приклад 118 2-(4-метоксифенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 118 2-(4-methoxyphenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М | й: оM | and: o
ОМе 2-(4-Метоксифенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін одержують з 1-етиніл-4-метоксибензолу (Приклад 116 / Стадія 2) слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 1-3. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,69 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,27 (й, 1Н), 7,80 (й, 2Н), 7,58-7,66 (т, 1Н), 7,33-7,42 (т, 1Н), 7,15 (а, 2Н), 6,90 (а, 2Н), 6,25 (рг, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 3,13-3,23 (т, 2Н), 2,97-3,10 (т, 2Н). І АМ5 ІМ.АНІ - 330,2.OMe 2-(4-Methoxyphenethyl)benzo SCI, 7|Inaphthyridin-5-amine is prepared from 1-ethynyl-4-methoxybenzene (Example 116 / Stage 2) following the procedures described for Example 45 / Stages 1-3. "H NMR (SOSI"): b 8.69 (5, 1H), 8.47 (5, 1H), 8.27 (y, 1H), 7.80 (y, 2H), 7.58-7 .66 (t, 1H), 7.33-7.42 (t, 1H), 7.15 (a, 2H), 6.90 (a, 2H), 6.25 (rg, 2H), 3, 86 (in, ZN), 3.13-3.23 (t, 2H), 2.97-3.10 (t, 2H). AND AM5 IM.ANI - 330.2.
Приклад 119 2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амінExample 119 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|CI1, YInaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М | й: оM | and: o
ОМе 2-(4-Метокси-2-метилфенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін одержують з 1-етиніл-4-метокси-2- метилбензолу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 1-3. 1ТН ЯМР (СОСІ»): б 8,60 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,18 (а, 1Н), 7,69 (й, 1Н), 7,49-7,57 (т, 1Н), 7,24-7,34 (т, 1Н), 6,98 (а, 1Н), 6,56-6,70 (т, 2Н), 6,00 (БІ, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,00-3,09 (т, 2Н), 2,83-2,96 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН). І АМ5 (М-ННІ - 344 2.OMe 2-(4-Methoxy-2-methylphenethyl)benzo|C1,7UInaphthyridin-5-amine is prepared from 1-ethynyl-4-methoxy-2-methylbenzene (commercially available) following the procedures described for Example 45 / Steps 1- 3. 1TH NMR (SOSI): b 8.60 (5, 1H), 8.37 (5, 1H), 8.18 (a, 1H), 7.69 (y, 1H), 7.49-7, 57 (t, 1H), 7.24-7.34 (t, 1H), 6.98 (a, 1H), 6.56-6.70 (t, 2H), 6.00 (BI, 2H) , 3.70 (5, ZN), 3.00-3.09 (t, 2H), 2.83-2.96 (t, 2H), 2.20 (5, ZN). And AM5 (M-NNI - 344 2.
Приклад 120 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідExample 120 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide
МН,MH,
М "а хх -M "a xx -
Ф СА ми, 6); 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамід одержують з 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл-хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та амонію, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,60 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,05 (9, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,51-7,53 (т, 2Н), 7,13-7,21 (т, 2Н), 3,09-3,16 (т, 4Н), 2,51 (5, ЗН), 2,34 (5,F SA we, 6); 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) ЧИ, 7|Inaphthyridine -2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Step 2) and ammonium following the procedures described for Example 117. "H NMR (SOCI"): b 8.60 (5, 1H), 8 .35 (5, 1H), 8.05 (9, 1H), 7.65 (5, 1H), 7.51-7.53 (t, 2H), 7.13-7.21 (t, 2H ), 3.09-3.16 (t, 4Н), 2.51 (5, ZН), 2.34 (5,
ЗН). ГАМ5 МАНІ - 371,2ZN). GAM5 MANI - 371.2
Приклад 121 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М, М,З-триметилбензамід мноExample 121 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M, M,Z-trimethylbenzamide mno
М і МаM and Ma
Ж -F -
Ф ще о 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|(ПЦИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М, М,З-триметилбензамід одержують з 4- (2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл- хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та диметиламіну, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,68 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,04 (0, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,31 (9, 1Н), 7,06-7,18 (т, ЗН), 3,08-3,19 (т, 4Н), 2,96 (а, ЗН), 2,54 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 399,2F also about 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|(PCI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M,M,Z-trimethylbenzamide is obtained from 4- (2-(5-amino- 8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl-chloride (Example 116 / Stage 2) and dimethylamine, following the procedures described for Example 117. "H NMR (SOCI"): b 8, 68 (5, 1H), 8.32 (5, 1H), 8.04 (0, 1H), 7.66 (5, 1H), 7.31 (9, 1H), 7.06-7.18 (t, ZN), 3.08-3.19 (t, 4H), 2.96 (a, ZN), 2.54 (5, ZN), 2.33 (5, ZN), 2.05 ( 5, ZN). AND AM5 |MA-NI - 399.2
Приклад 122 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-гідроксиетил)-3-метилбензамідExample 122 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-hydroxyethyl)-3-methylbenzamide
МН»MN"
М | й: с -M | and: with -
Ф СХ вФ ХХ c
ОНON
Го) 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-гідроксиетил)-3-метил-бензамід одержують З 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл-хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та 2-аміноетанол, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "ННHo) 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|DC(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-benzamide is obtained with 4-(2 -(5-amino-8-methylbenzo HCI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Step 2) and 2-aminoethanol, following the procedures described for Example 117. "NN
ЯМР (СОСІ»): б 8,59 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,04 (й, 1Н), 7,50-7,62 (т, ЗН), 7,08-7,25 (т, 2Н), 3,60 (ї, 2Н), 3,63 (ї, 2Н), 3,07-3,16 (т, 4Н), 2,51 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 415,2NMR (SOSI): b 8.59 (5, 1H), 8.34 (5, 1H), 8.04 (y, 1H), 7.50-7.62 (t, ЗН), 7.08 -7.25 (t, 2H), 3.60 (i, 2H), 3.63 (i, 2H), 3.07-3.16 (t, 4H), 2.51 (5, ЗН), 2.32 (5, ZN). And AM5 |MA-NI - 415.2
Приклад 123 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-3- метилбензамідExample 123 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide
Мн, 7 й:Mn, 7th:
Ж ЖJ. J
НнNn
ФІ Фі меня 0 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-3- метилбензамід одержують з 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо( ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл- хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та М',М'-диметилетан-1,2-діаміну, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (метанол- дя): б 8,60 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,08 (й, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,57-7,59 (т, 2Н), 7,19-7,22 (т, 2Н), 3,57-3,61 (т, 2Н), 3,07-3,16 (т, 4Н), 2,64-2,67 (т, 2Н), 2,52 (5, ЗН), 2,38 (5, 6Н), 2,35 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 442,3FI Fi menya 0 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|(DY1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide is obtained from 4- (2-(5-amino-1-methylbenzo(DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Stage 2) and M',M'-dimethylethane-1,2- diamine, following the procedures described for Example 117. "H NMR (methanol-dia): b 8.60 (5, 1H), 8.39 (5, 1H), 8.08 (y, 1H), 7.68 (5, 1H), 7.57-7.59 (t, 2H), 7.19-7.22 (t, 2H), 3.57-3.61 (t, 2H), 3.07-3 ,16 (t, 4H), 2.64-2.67 (t, 2H), 2.52 (5, ЗН), 2.38 (5, 6Н), 2.35 (5, ЗН). |MA-NI - 442.3
Приклад 124 (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7Янафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(піролідин-1-ілуметанонExample 124 (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(pyrrolidin-1-ylumethanone
Мн,Mn,
М | Уа хх ряM | Wow
Ф Фо;F Fo;
(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл) (піролідин-1-іл)уметанон одержують З 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл-хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та піролідину, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (метанол- да): б 8,60 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,09 (й, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,05-7,15 (т, ЗН), 3,49 (ї, 2Н), 3,27 (І, 2Н), 3,05-3,17 (т, 4Н), 2,42 (в, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,88-1,91 (т, 2Н), 1,73-1,77 (т, 2Н). І ВМ5(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl) (pyrrolidin-1-yl)umethanone is obtained from 4-(2-(5-amino -8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Step 2) and pyrrolidine, following the procedures described for Example 117. "H NMR (methanol-da): b 8, 60 (5, 1H), 8.42 (5, 1H), 8.09 (y, 1H), 7.34 (5, 1H), 7.23 (5, 1H), 7.05-7.15 (t, ZN), 3.49 (i, 2H), 3.27 (I, 2H), 3.05-3.17 (t, 4H), 2.42 (v, 3H), 2.26 ( 5, ZN), 1.88-1.91 (t, 2H), 1.73-1.77 (t, 2H). I VM5
ІМАНІ - 425,2IMANI - 425.2
Приклад 125 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(діетиламіно)етил)-3-метилбензамідExample 125 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide
МН,MH,
Мт | Ве: с -Mt Ve: with -
Ф Фо: осанки о С 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(діетиламіно)етил)-3-метилбензамід одержують З 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл-хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та М',М'-діетилетан-1 ,2-діаміну, слідуючи процедурам, описаним дляF Fo: postures o C 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|DC(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide are obtained From 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo SHII, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl-chloride (Example 116 / Stage 2) and M',M'-diethylethane-1, of 2-diamine following the procedures described for
Прикладу 117. "Н ЯМР (метанол- ад): б 8,55 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,10 (а, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,47-7,50 (т, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,10-7,14 (т, 2Н), 3,44 (Її, 2Н), 5,25 (І, 2Н), 3,08-3,14 (т, АН), 2,62-2,72 (т, АН), 2,42 (5,Example 117. "H NMR (methanol-ad): b 8.55 (5, 1H), 8.48 (5, 1H), 8.10 (a, 1H), 7.56 (5, 1H), 7 ,47-7.50 (t, 1H), 7.33 (5, 1H), 7.10-7.14 (t, 2H), 3.44 (Her, 2H), 5.25 (I, 2H ), 3.08-3.14 (t, AN), 2.62-2.72 (t, AN), 2.42 (5,
ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,05 (І, 6Н). І АМ5 ІМ-НІ - 470,3ЗН), 2.27 (5, ЗН), 1.05 (I, 6Н). And AM5 IM-NI - 470.3
Приклад 126 (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(4-етилпіперазин- 1- іл)уметанонExample 126 (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(4-ethylpiperazin-1-yl)umethanone
МН,MH,
М | Ше:M | She:
М. 16); (4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(4-етил-піперазин-1- ілуметанон одержують з 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЩІ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл- хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та 1-етилпіперазин, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (Метанол- да): б 8,59 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,06 (й, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,00-7,12 (т, 4Н), 3,67 (бг, 2Н), 3,06-3,13 (т, 4Н), 2,45 (рі, 4Н), 2,37 (9, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,19 (ріг, 2Н), 1,04 (ї, ЗН).M. 16); (4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo OR, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(4-ethyl-piperazin-1-ylumethanone is obtained from 4-(2-(5 -amino-1-methylbenzoic acid, 7Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Step 2) and 1-ethylpiperazine, following the procedures described for Example 117. "H NMR (Methanol-da) : b 8.59 (5, 1H), 8.37 (5, 1H), 8.06 (y, 1H), 7.32 (5, 1H), 7.00-7.12 (t, 4H) , 3.67 (bg, 2H), 3.06-3.13 (t, 4H), 2.45 (ri, 4H), 2.37 (9, 2H), 2.41 (5, ЗН), 2.26 (5, ZN), 2.19 (horn, 2H), 1.04 (i, ZN).
ГАМ5ІМАНІ - 468,3GAM5IMANI - 468.3
Приклад 127 (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(піперазин-1-іл)уметанонExample 127 (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(piperazin-1-yl)umethanone
МоMo
АмAm
М в:M in:
У - (ян хо (в) (4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл) (піперазин-1-ілуметанон одержують З 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл-хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та піперазину, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (метанол- а): б 8,66 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,19 (а, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,21-7,23 (т, 2Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 3,66 (Бг, 6Н), 3,08-3,18 (т, 6Н), 2,45 (в, ЗН), 2,30 (5, ЗН). І ВМ5 (МАНІ - 440,2U - (yang ho (c) (4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo CH, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl) (piperazine-1-ylumethanone is obtained from 4-( 2-(5-amino-8-methylbenzo HCI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Step 2) and piperazine, following the procedures described for Example 117. "H NMR ( methanol-а): b 8.66 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.19 (а, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.21-7.23 ( t, 2H), 7.10-7.15 (t, 2H), 3.66 (Bg, 6H), 3.08-3.18 (t, 6H), 2.45 (v, ЗН), 2 ,30 (5, ZN). And VM5 (MANI - 440.2
Приклад 128 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-М-(2-(піролідин-1-іл)етил)бензамідExample 128 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl-M-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzamide
МН.MN.
М | ШЕ:M | SHE:
У -In -
Ф Ха стю 16); 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-М-(2-(піролідин-1- іл)етил)бензамід одержують З 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ц(1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензоїл-хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та 2-(піролідин-1-іл)уетанаміну, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,58 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,07 (а, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,51- 7,55 (т, 2Н), 7,12-7,20 (т, 2Н), 6,26 (рі, 2Н), 3,61 (ад, 2Н), 3,05-3,12 (т, 4Н), 2,81 (ї, 2Н), 2,69 (брг, 4Н), 2,50 (5, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 1,83-1,85 (т, 4Н). І еМ5 |МА-НІ - 468,3F Kha styu 16); From 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Stage 2) and 2-(pyrrolidin-1-yl) uethanamine, following the procedures described for Example 117. "H NMR (SOCI"): b 8.58 (5, 1H), 8.38 (5, 1H), 8.07 (a, 1H), 7.64 ( 5, 1H), 7.51-7.55 (t, 2H), 7.12-7.20 (t, 2H), 6.26 (ri, 2H), 3.61 (ad, 2H), 3 ,05-3.12 (t, 4H), 2.81 (i, 2H), 2.69 (brg, 4H), 2.50 (5, ЗН), 2.33 (v, ЗН), 1, 83-1.85 (t, 4H). And eM5 |MA-NI - 468.3
Приклад 129 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, Янафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-аміноетил)-3-метилбензамідExample 129 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, Yanaftyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-aminoethyl)-3-methylbenzamide
МН,MH,
М | Ве: с -M | Ve: with -
Ф СХ я "ит кн,F ХХ i "it kn,
Го) 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-аміноетил)-3-метил-бензамід одержують З 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл-хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та етан-1,2-діаміну, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "ННHo) 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-aminoethyl)-3-methyl-benzamide is obtained from 4-(2-( 5-amino-8-methylbenzoic acid, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Step 2) and ethane-1,2-diamine, following the procedures described for Example 117. NN
ЯМР (СОСІ»): б 8,59 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,07 (а, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,51 (Бг, 2Н), 7,12-7,21 (т, 2Н), 6,25 (Бг, 2Н), 3,48-3,52 (т, 2Н), 3,08-3,15 (т, 4Н), 2,94 (І, 2Н), 2,51 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН). І ВМ5 |М.АНІ - 414 2NMR (SOSI"): b 8.59 (5, 1H), 8.37 (5, 1H), 8.07 (a, 1H), 7.63 (5, 1H), 7.51 (Bg, 2H ), 7.12-7.21 (t, 2H), 6.25 (Bg, 2H), 3.48-3.52 (t, 2H), 3.08-3.15 (t, 4H), 2.94 (I, 2H), 2.51 (5, ЗН), 2.34 (5, ЗН). I VM5 | M. ANI - 414 2
Приклад 130 4-(2-(5-амінобензо(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамідExample 130 4-(2-(5-aminobenzo(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide
МН,MH,
М і Ше:M and She:
ТОTHEN
УКUK
0 4-(2-(5-АмінобензоЩИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М, З-диметил-бензамід одержують з 4-(2-(5-амінобензо| ЦИ, 7У|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл- хлориду (Приклад 116 /0 4-(2-(5-AminobenzosHI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethyl-benzamide is obtained from 4-(2-(5- aminobenzo|CI, 7U|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl-chloride (Example 116 /
Стадія 2) та М',М',Ме-триметилетан-1,2-діаміну, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. НStage 2) and M',M',Me-trimethylethane-1,2-diamine, following the procedures described for Example 117. H
ЯМР (метанол- ад): б 8,84 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,39 (а, 1Н), 7,76-7,83 (т, 2Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 7,37 (в, 1Н), 7,19-7,29 (т, 2Н), 3,96 (І, 2Н), 3,48 (І, 2Н), 3,32 (, 2Н), 3,20 (ї, 2Н),3,09 (5, ЗН), 3,06 (5, 6Н), 2,42 (5,NMR (methanol-ad): b 8.84 (5, 1H), 8.63 (5, 1H), 8.39 (a, 1H), 7.76-7.83 (t, 2H), 7, 60-7.64 (t, 1H), 7.37 (v, 1H), 7.19-7.29 (t, 2H), 3.96 (I, 2H), 3.48 (I, 2H) , 3.32 (, 2H), 3.20 (i, 2H), 3.09 (5, ЗН), 3.06 (5, 6H), 2.42 (5,
ЗН). ГАМ5 МАНІ - 442,3ZN). GAM5 MANI - 442.3
Приклад 131 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М- метилбензамідExample 131 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M-methylbenzamide
Мн,Mn,
М | в:M | in:
Сто вони о 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М- метилбензамід одержують з 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо( ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл-4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M-methylbenzamide is obtained from 4- (2-(5-amino-Y-methylbenzo(DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl-
хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та М',М',Ме-триметилетан-1 2-діаміну, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 117. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,64 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,05 (а, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,41 (а, 2Н), 7,91 (а, 1), 7,21 (9, 2Н), 3,91 (ї, 2Н), 3,44 (її, 2Н), 3,25 (І, 2Н), 3,12 (І, 2Н),3,03 (5, ЗН), 3,01 (в, 6Н), 2,53 (5, ЗН). І АМ5 |МА--НІ - 442,3chloride (Example 116 / Step 2) and M',M',Me-trimethylethane-1 2-diamine, following the procedures described for Example 117. "H NMR (SOCI"): b 8.64 (5, 1H), 8.36 (5, 1H), 8.05 (a, 1H), 7.60 (5, 1H), 7.41 (a, 2H), 7.91 (a, 1), 7.21 (9 , 2H), 3.91 (i, 2H), 3.44 (i, 2H), 3.25 (I, 2H), 3.12 (I, 2H), 3.03 (5, ЗН), 3 .01 (in, 6H), 2.53 (5, ZN). AND AM5 |MA--NI - 442.3
Приклад 132 2-(4-(2-(5-амінобензо Щи, Янафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-олExample 132 2-(4-(2-(5-Aminobenzoxy, Yanaftyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol
Мн,Mn,
М Ше: сх БаM She: sh Ba
Ф (АХ он 2-(4-(2-(5-АмінобензоЩрП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)упропан-2-ол одержують слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 18, але використовуючи метил 4-(2-(5- амінобензо|Д(1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат, який одержують аналогічно Прикладу 115, але використовуючи трет-бутил 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/уфенілкарбамат уФ (АХ on 2-(4-(2-(5-AminobenzoShrP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)upropan-2-ol was prepared following the procedures described for Example 18, but using methyl 4 -(2-(5-aminobenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate, which is obtained similarly to Example 115, but using tert-butyl 2-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)/uphenylcarbamate u
Стадії 4. І ЕМ5 (МАНІ - 372,2Stages 4. And EM5 (MANI - 372.2
Приклад 133 2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін мноExample 133 2-(4-butoxyphenethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine many
М с йMs. y
Ф ол 2-(4-Бутоксифенетил)-8-метилбензо|Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін одержують, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 1-3, але використовуючи 1-бутокси-4-етинілбензол (комерційно доступний) з 3,5-дихлорпіколінонітрилом (комерційно доступний) у стадії 1. "Н ЯМР (Ацетон- дв): 6 8,75 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,28 (а, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,10-7,18 (т, ЗН), 6,84 (9, 2Н), 6,58 (рт, 2Н), 3,94 (ї, 2Н), 3,21 (І, 2Н), 3,05 (ї, 2Н), 2,46 (в, ЗН), 1,65-1,75 (т, 2Н), 1,41-1,58 (т, 2Н), 0,94 (5, ЗН). І АМ5 |МАНІ - 386,2.Fol 2-(4-Butoxyphenethyl)-8-methylbenzo|C(1,7|Inaphthyridin-5-amine) is prepared following the procedures described for Example 45 / Steps 1-3, but using 1-butoxy-4-ethynylbenzene ( commercially available) with 3,5-dichloropicolinonitrile (commercially available) in step 1. "H NMR (Acetone-dv): δ 8.75 (5, 1H), 8.68 (5, 1H), 8.28 (a , 1H), 7.42 (5, 1H), 7.10-7.18 (t, ZH), 6.84 (9, 2H), 6.58 (rt, 2H), 3.94 (i, 2H), 3.21 (I, 2H), 3.05 (i, 2H), 2.46 (v, ЗН), 1.65-1.75 (t, 2H), 1.41-1.58 (t, 2H), 0.94 (5, ZN). And AM5 |MANI - 386.2.
Приклад 134 2-(2-(біфеніл-4-іл)етил)-8-метилбензо (1, 7|Інафтиридин-5-амін мно ка і 2-(2-(Біфеніл-4-іл/етил)-8-метилбензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін одержують, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 1-3, але використовуючи 4-етинілбіфеніл (комерційно доступний) зExample 134 2-(2-(biphenyl-4-yl)ethyl)-8-methylbenzo (1, 7|Inaphthyridin-5-amine many and 2-(2-(Biphenyl-4-yl/ethyl)-8- methylbenzo OR, 7|Inaphthyridin-5-amine is prepared following the procedures described for Example 45 / Steps 1-3, but using 4-ethynylbiphenyl (commercially available) with
З,5-дихлорпіколінонітрилом (комерційно доступний) у Стадії 1. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,80 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,26 (а, 2Н), 7,55-7,69 (т, 4Н), 7,30-7,46 (т, 4Н), 7,13 (а, 2Н), 6,58 (рг, 2Н), 3,30 (1, 2Н), 3,18 (ї, 2Н), 2,45 (5, ЗН). І АМ5 |МАНІ - 390,2with 3,5-dichloropicolinonitrile (commercially available) in Stage 1. "H NMR (Acetone-dv): b 8.80 (5, 1H), 8.75 (5, 1H), 8.26 (a, 2H), 7.55-7.69 (t, 4H), 7.30-7.46 (t, 4H), 7.13 (a, 2H), 6.58 (rg, 2H), 3.30 (1, 2H), 3.18 (i, 2H), 2.45 (5, ZN). I AM5 |MANI - 390.2
Приклад 135 2-(1,3-дигідроїзобензофуран-1-ілуметил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амінExample 135 2-(1,3-dihydroisobenzofuran-1-ylylmethyl)-8-methylbenzo CY, 7-Naphthyridin-5-amine
МН,MH,
М сM. p
ФаF
Стадія 1: 2-((5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етинілуфеніл)метанол 2-(5-Аміно-8-метилбензо ЦИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етиніл)феніл)метанол одержують, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 1-2, але використовуючи (2-етинілфеніл)метанол (комерційно доступний) з 3,5-дихлорпіколінонітрилом (комерційно доступний) у Стадії 1. еерг: 2-(1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)метил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амінStage 1: 2-((5-amino-Y-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethynylphenyl)methanol 2-(5-Amino-8-methylbenzo CY, 7|naphthyridin-2-yl)ethynyl)phenyl )methanol is prepared following the procedures described for Example 45 / Steps 1-2, but using (2-ethynylphenyl)methanol (commercially available) with 3,5-dichloropicolinonitrile (commercially available) in Step 1. eerg: 2-(1, 3-Dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-8-methylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine
До розчину 2-((5-аміно-Я-метилбензоЩрИ,7|Інафтиридин-2-іл)етиніл)феніл)метанолу (1,0 еквів.) (з попередньої стадії) у етанолі (0,05 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 еквів. за масою).10 95 mass palladium on coal (0.2 equiv. by mass).
Газоподібний водень далі вводять за допомогою балону, та реакцію залишають перемішуватися впродовж 18 годин. На цій стадії, цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи метанолом.Hydrogen gas is then introduced via balloon, and the reaction is allowed to stir for 18 hours. At this stage, this mixture is filtered through a celite filter, washing with methanol.
Леткі речовини видаляють у вакуумі та отриманий залишок очищують за допомогою СОМВІБГАЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-60 9о етилацетат у гексанах, що приводить до одержання 2-((1,3- дигідроїзобензофуран-1-іл)метил)-8-метилбензо| ДИ, 7УІнафтиридин-5-аміну у вигляді твердої речовини.Volatiles are removed in vacuo and the resulting residue is purified using a SOMBIGAZNO system (IZSO) using 0-60 9o ethyl acetate in hexanes to give 2-((1,3- dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-8-methylbenzo | DY, 7UInaphthyridine-5-amine in the form of a solid substance.
ІН ЯМР (Ацетон- ав): б 8,78 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,24 (й, 2Н), 7,40-7,44 (т, 2Н), 7,20-7,34 (т, ЗН), 6,61 (Бг, 2Н), 5,63-5,69 (т, 1Н), 4,89-5,00 (аа, 2Н), 3,51-3,56 (ай, 1Н), 3,28-3,34 (ад, 1Н), 2,46 (5, ЗН). І АМ5IN NMR (Acetone-av): b 8.78 (5, 1H), 8.74 (5, 1H), 8.24 (y, 2H), 7.40-7.44 (t, 2H), 7 ,20-7.34 (t, ZN), 6.61 (Bg, 2H), 5.63-5.69 (t, 1H), 4.89-5.00 (aa, 2H), 3.51 -3.56 (ai, 1H), 3.28-3.34 (ad, 1H), 2.46 (5, ЗН). And AM5
ІМАННІ - 342,1IMANNI - 342.1
Приклад 136 8-метил-2-(4-(2-метилалілокси)уфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амінExample 136 8-methyl-2-(4-(2-methylallyloxy)uphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН,MH,
М свM St
Фа 5 огFa 5 og
До розчину 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)уетилуфенолу (з Прикладу 170) (1,0 еквів.) у диметилформаміді (0,10 М) додають безводний карбонат калію (1,5 еквів.), а потім металал- бромід (1,2 еквів.). Отриману суміш залишають перемішуватися впродовж 18 годин при 100 "С. Після охолодження до кімнатної температури, цю суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води.Anhydrous potassium carbonate (1 .5 equiv.), followed by metal bromide (1.2 equiv.). The resulting mixture was allowed to stir for 18 hours at 100 "C. After cooling to room temperature, this mixture was diluted with ethyl acetate and water.
Двофазні шари розділяють та водний шар промивають двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг25О4 та леткі речовини видаляють у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою СОМВІРГА5НО системи (ІЗСО), використовуючи 0-60 95 етилацетат у гексанах, що забезпечує одержання 8-метил-2-(4-(2-метилалілокси)- фенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (Ацетон- ав): б 8,75 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,27 (9, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,12-7,19 (т, ЗН), 6,687 (а, 2Н), 6,60 (Бг, 2Н), 5,06 (5, 1Н), 4,93 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 3,20 (й, 2Н), 3,05 (ї, 2Н), 2,45 (в, ЗН), 1,79 (5, ЗН). І АМ5 |М-АНІ - 384,2The biphasic layers were separated and the aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over anhydrous Mag25O4 and the volatiles are removed in vacuo. The resulting residue is purified using the SOMVIRGA5NO system (IZSO), using 0-60 95 ethyl acetate in hexanes, which provides 8-methyl-2-(4-(2-methylallyloxy)-phenethyl)benzo DI, 7|naphthyridine-5-amine in the form of a solid substance. "H NMR (Acetone-av): b 8.75 (5, 1H), 8.68 (5, 1H), 8.27 (9, 1H), 7.41 (5, 1H), 7.12- 7.19 (t, ZN), 6.687 (a, 2H), 6.60 (Bg, 2H), 5.06 (5, 1H), 4.93 (5, 1H), 4.43 (5, 2H ), 3.20 (y, 2H), 3.05 (y, 2H), 2.45 (v, ЗН), 1.79 (5, ЗН). I AM5 |M-ANI - 384.2
Приклад 137 2-(4-(ізопентилокси)фенетил)-8-метилбензо| ЩІ, 7УІнафтиридин-5-амінExample 137 2-(4-(isopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo| SCI, 7UInaphthyridine-5-amine
МНMN
7 2 с7 2 p
ДУDU
2-(4-(Ізопентилокси)фенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують з 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо(ЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)фенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для2-(4-(Isopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo, 7|naphthyridin-5-amine is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo(SHII1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl) )phenol (from Example 170), following the procedure described for
Прикладу 136, але використовуючи 1-бром-3-метилбутан. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,72 (5, 1Н), 8,69 (5,Example 136, but using 1-bromo-3-methylbutane. "H NMR (Acetone-dv): b 8.72 (5, 1H), 8.69 (5,
1Н), 8,26 (а, 1), 7,43 (5, 1Н), 7,12-7,18 (т, ЗН), 6,84 (а, 2Н), 6,50 (бг, 2Н), 3,98 (ї, 2Н), 5,21 (І, 2Н), 3,06 (І, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 1,78-1,87 (т, 1Н), 1,61-1,67 (ай, 2Н), 0,96 (в, ЗН), 0,95 (ЗН). І АМ5 (МАНІ - 400,21H), 8.26 (a, 1), 7.43 (5, 1H), 7.12-7.18 (t, ЗН), 6.84 (a, 2H), 6.50 (bg, 2H ), 3.98 (i, 2H), 5.21 (I, 2H), 3.06 (I, 2H), 2.46 (5, ЗН), 1.78-1.87 (t, 1H) , 1.61-1.67 (ай, 2Н), 0.96 (в, ЗН), 0.95 (ЗН). And AM5 (MANI - 400.2
Приклад 138 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл-пропіл-карбонатExample 138 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl-propyl-carbonate
Мн,Mn,
М 2 йM 2nd
Фо оFo about
До розчину 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)уетилуфенолу (з Прикладу 170) (1,0 еквів.) та триетил-аміну (2 еквів.) у дихлорметані (0,10 М) при 0 "С додають етил-хлорформіат (1,2 еквів.). Отриману суміш залишають перемішуватися впродовж 30 хвилин при 0 "С, після чого її розбавляють водою та дихлорметаном. Двофазні шари розділяють та водний шар промивають двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Ма250 та леткі речовини видаляють у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою СОМВІР АЗНФ системи (ІЗСО), використовуючи 0-50 95 етилацетат у гексанах, що забезпечує одержання 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щи, 7Інафтиридин-2-іллоетилуфеніл-етил-карбонату у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,78 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,28 (й, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,33 (9, 2Н), 7,10-7,17 (т, ЗН), 6,64 (бу, 2Н), 4,18 (ї, 2Н), 3,25 (І, 2Н), 3,14 (І, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,68-1,77 (т, 2Н), 0,97 (1, ЗН). І ВМ5 (МАНІ - 416,2To a solution of 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7Inaphthyridin-2-yl)uethylphenol (from Example 170) (1.0 equiv.) and triethylamine (2 equiv.) in dichloromethane (0. 10 M) at 0 "С add ethyl chloroformate (1.2 equiv.). The resulting mixture is left to stir for 30 minutes at 0 "С, after which it is diluted with water and dichloromethane. The two-phase layers are separated and the aqueous layer is washed twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over anhydrous Ma250 and the volatiles were removed in vacuo. - methylbenzoxy, 7Inaphthyridin-2-ylloethylphenyl-ethyl-carbonate in the form of a solid. "H NMR (Acetone-dv): b 8.78 (5, 1Н), 8.73 (5, 1Н), 8.28 ( y, 1H), 7.43 (5, 1H), 7.33 (9, 2H), 7.10-7.17 (t, ЗН), 6.64 (bu, 2H), 4.18 (i , 2H), 3.25 (I, 2H), 3.14 (I, 2H), 2.45 (5, ЗН), 1.68-1.77 (t, 2H), 0.97 (1, ZN). And VM5 (MANI - 416.2
Приклад 139 етил 5-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфенокси)пентаноатExample 139 ethyl 5-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl phenoxy)pentanoate
МН,MH,
М 2 й са Ї о уM 2 and sa Y o u
До розчину 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)уетилуфенолу (з Прикладу 170) (1,0 еквів.) у диметилформаміді (0,10 М) 22 "С додають 60 95 дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (1,5 еквів.) та отриману суміш залишають перемішуватися впродовж 30 хвил. На цій стадії, до цієї суміші додають етил 5-бромпентаноат (1,2 еквів.-). Реакційну суміш потім залишають перемішуватися впродовж 18 годин, після чого її розбавляють за допомогою етилацетату та води.Add 60 95 sodium hydride dispersion in mineral oil (1.5 equiv) and the resulting mixture was allowed to stir for 30 min. At this stage, ethyl 5-bromopentanoate (1.2 equiv) was added to this mixture. The reaction mixture was then allowed to stir for 18 hours, after which it is diluted with ethyl acetate and water.
Двофазні шари розділяють та органічний шар промивають двічі водою. Органічний шар сушать над безводним Ма»5О: та леткі речовини видаляють у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ОФ-ВЕРХ, використовуючи градієнт 10-50 96 МесмМ у воді. Отриману трифторацетатну сіль потім перетворюють у вільну основну форму використанням 5іга(о5Зрпеге5"М РІ-БОЗН 5РЕ іонно- обмінної смоли, що приводить до одержання етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)фенокси)пентаноату у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (Ацетон- ав): б 8,80 (5, 1Н), 8,74 (в, 1Н), 8,33 (9, 1Н), 7,47 (5,1), 7,24 (а, 1), 7,17 (а, 2Н), 6,85 (а, 2Н), 4,10 (9, 2Н), 3,97 (1, 2Н), 3,25 (І, 2Н), 3,07 (ї, 2), 2,50 (5, ЗН), 2,37 (І, ЗН), 1,74-1,84 (т, 4Н), 1,21 (її, ЗН). Г АМ5 |МНІ - 458,2The biphasic layers are separated and the organic layer is washed twice with water. The organic layer was dried over anhydrous MgSO, and the volatiles were removed in vacuo. The resulting residue is purified by HPLC using a gradient of 10-50 96 MesmM in water. The obtained trifluoroacetate salt is then converted into the free basic form using 5iga(o5Zrpege5"M RI-BOZN 5PE ion-exchange resin, which leads to the production of ethyl 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DY1,7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)phenoxy)pentanoate in the form of a solid. "H NMR (Acetone-av): b 8.80 (5, 1H), 8.74 (c, 1H), 8.33 (9 , 1H), 7.47 (5.1), 7.24 (a, 1), 7.17 (a, 2H), 6.85 (a, 2H), 4.10 (9, 2H), 3 .97 (1, 2H), 3.25 (I, 2H), 3.07 (i, 2), 2.50 (5, ЗН), 2.37 (I, ЗН), 1.74-1, 84 (t, 4H), 1.21 (her, ZN). G AM5 |MNI - 458.2
Приклад 140 2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амінExample 140 2-(4-(cyclopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo CI, 7-Naphthyridin-5-amine
МН,MH,
М | ШЕ:M | SHE:
С оWith o
2-(4--"Циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін одержують з 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)оетилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 136, але використовуючи бромциклопентан. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,75 (й, 2Н), 8,30 (а, 1), 7,45 (5, 1Н), 7,20 (а, 1), 7,14 (а, 2Н), 6,79 (а, 2Н), 4,73-4,81 (т, 1Н), 3,22 (ї, 2Н), 3,05 (Ь, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 1,85-1,96 (т, 2Н), 1,70-1,79 (т, 4Н), 1,56-1,64 (т, 2Н). І ВМ5 (МАНІ - 398,22-(4--"Cyclopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridine-5-amine is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo TSI, 7|Inaphthyridin-2- yl)oethylphenol (from Example 170), following the procedure described for Example 136, but using bromocyclopentane. "H NMR (Acetone-dv): b 8.75 (j, 2H), 8.30 (a, 1), 7 .45 (5, 1H), 7.20 (a, 1), 7.14 (a, 2H), 6.79 (a, 2H), 4.73-4.81 (t, 1H), 3, 22 (i, 2H), 3.05 (b, 2H), 2.47 (5, 3H), 1.85-1.96 (t, 2H), 1.70-1.79 (t, 4H) , 1.56-1.64 (t, 2H). And VM5 (MANI - 398.2
Приклад 141 2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо| Щ1, 7УІнафтиридин-5-амінExample 141 2-(4-(cyclobutylmethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| Sh1, 7UInaphthyridine-5-amine
Мн.Mn.
М і Ше:M and She:
С о о 2-(4--(Циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін одержують з 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)оетилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 136, але використовуючи (бромметил)циклобутан. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,79 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,33 (й, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,26 (а, 1Н), 7,16 (а, 2Н), 6,82 (9, 2Н), 3,90 (9, 2Н), 5,23 (ї, 2Н), 3,06 (ї, 2Н), 2,68-2,79 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,05-2,14 (т, 2Н), 1,80-1,98 (т, 4Н). І АМ5 МАНІ - 398,2C o o 2-(4--(Cyclobutylmethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo CY, 7Inaphthyridin-5-amine is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CY, 7|Inaphthyridin-2-yl) oethylphenol (from Example 170), following the procedure described for Example 136, but using (bromomethyl)cyclobutane. "H NMR (Acetone dv): b 8.79 (5, 1H), 8.73 (5, 1H), 8.33 (y, 1H), 7.47 (5, 1H), 7.26 (a, 1H), 7.16 (a, 2H), 6.82 (9, 2H), 3.90 (9 , 2H), 5.23 (i, 2H), 3.06 (i, 2H), 2.68-2.79 (t, 1H), 2.49 (5, ЗН), 2.05-2, 14 (t, 2H), 1.80-1.98 (t, 4H). AND AM5 MANI - 398.2
Приклад 142 8-метил-2-(4-(2-морфоліноетокси)фенетил)бензо ЧІП, 7|Інафтиридин-5-амінExample 142 8-methyl-2-(4-(2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo CHIP, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН,MH,
АхAh
М | Ме сM | Me c
СА ва, 8-Метил-2-(4--2-морфоліноетокси)фенетил)бензо| ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують з 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)оетилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 139, але використовуючи 4-(2-брометил)морфолін. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,78 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,17-7,24 (т, ЗН), 6,85 (9, 2Н), 4,08 (ї, 2Н), 3,56-3,62 (т,CA va, 8-Methyl-2-(4--2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo| CI, 7|Naphthyridin-5-amine is prepared from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) CI, 7|Naphthyridin-2-yl)oethylphenol (from Example 170) following the procedure described for Example 139, but using 4-(2-bromomethyl)morpholine. "H NMR (Acetone-dv): b 8.78 (5, 1H), 8.72 (5, 1H), 8.30 (y, 1H), 7.46 (5, 1H), 7.17-7.24 (t, ZN), 6.85 (9, 2H), 4.08 (i, 2H), 3.56-3.62 (t,
АН), 3,45-3,53 (т, 2Н), 3,24 (І, 2Н), 3,07 (1, 2Н), 2,73 (, 2Н), 2,52-2,56 (т, 2Н), 2,49 (5, ЗН). І АМ5 |М-НІ - 443,2AN), 3.45-3.53 (t, 2H), 3.24 (I, 2H), 3.07 (1, 2H), 2.73 (, 2H), 2.52-2.56 ( t, 2H), 2.49 (5, ЗН). And AM5 |M-NO - 443.2
Приклад 143 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)етилуфенокси)-1-фенілетанонExample 143 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D/1,7|naphthyridin-2-yl)ethylphenoxy)-1-phenylethanone
Мн,Mn,
М | Ве: сM | Ve: p
АЙAI
(в) 2-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)-1-фенілетанон одержують з 4- (2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 139, але використовуючи 2-бром-1-фенілетанон. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,76 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,27 (а, 1Н), 8,06 (а, 2Н), 7,67 (І, 1Н), 7,57 (І, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,17 (а, ЗН), 6,90 (а, 2Н), 5,45 (5, 2Н), 3,21 (І, 2Н), 3,06 (її, 2Н), 2,45 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 448,2(c) 2-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)-1-phenylethanone is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Naphthyridin-2-yl)uethylphenol (from Example 170), following the procedure described for Example 139, but using 2-bromo-1-phenylethanone. "H NMR (Acetone-dv): b 8.76 (5 , 1H), 8.71 (5, 1H), 8.27 (a, 1H), 8.06 (a, 2H), 7.67 (I, 1H), 7.57 (I, 2H), 7 .43 (5, 1H), 7.17 (a, ЗН), 6.90 (a, 2H), 5.45 (5, 2H), 3.21 (I, 2H), 3.06 (her, 2H), 2.45 (5, ZN). AND AM5 |MA-NI - 448.2
Приклад 144 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(Д(И1,7|нафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)пентанова кислотаExample 144 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(D(1,7|naphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)pentanoic acid
МН, 7 | Ше: сMN, 7 | She: p
ОА АХ аа яOA AH aa me
До розчину етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл/уетилуфенокси)-пентаноату (1,0 еквів.) (з Прикладу 139) у етанолі (0,10 М) додають безводний гідроксид натрію (2,0 еквів.) та отриману суміш залишають перемішуватися при 80 "С впродовж 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Двофазні шари розділяють та водний шар промивають двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг505 та леткі речовини видаляють у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою СОМВІРГАЗНО системи (ІЗСО), використовуючи 0-10 96 метанол у дихлорметані, що забезпечує одержання 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)-фенокси)пентанової кислоти у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (Метанол- да): б 8,61 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,20 (й, 1Н), 7,40 (5, 1), 7,20 (а, 1Н), 7,07 (а, 2Н), 6,81 (9, 2Н), 3,93 (ї, 2Н), 3,18 (ї, 2Н), 9,00 (І, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,25 (Її, 2Н), 1,74-1,81 (т, 2Н), 0,86-0,96 (т, 2Н). І АМ5 ІМА-НІ - 430,2To a solution of ethyl 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, 7U-naphthyridin-2-yl/ethyl phenoxy)-pentanoate (1.0 equiv.)) (from Example 139) in ethanol (0.10 M) anhydrous sodium hydroxide (2.0 equiv.) is added and the resulting mixture is allowed to stir at 80 "C for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture is diluted with ethyl acetate and water. The biphasic layers are separated and the aqueous layer is washed twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over anhydrous Mag505 and the volatiles were removed in vacuo. The resulting residue was purified using a SOMVIRGASNO system (IZSO) using 0-10 96 methanol in dichloromethane to afford 5-(4-(2-( 5-amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)uethyl)-phenoxy)pentanoic acid in the form of a solid substance. "H NMR (Methanol): b 8.61 (5, 1H), 8 .57 (5, 1H), 8.20 (y, 1H), 7.40 (5, 1), 7.20 (a, 1H), 7.07 (a, 2H), 6.81 (9, 2H), 3.93 (i, 2H), 3.18 (i, 2H), 9.00 (I, 2H), 2.48 (5, ЗН), 2.25 (Ii, 2H), 1, 74-1.81 (t, 2H), 0.8 6-0.96 (t, 2H). And AM5 IMA-NI - 430.2
Приклад 145 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ПИ, 7|нафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)етанолExample 145 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|PI, 7|naphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)ethanol
МН.MN.
І | М сAnd | M. p
Ф о77-7оНF o77-7 oN
Стадія 1: 2-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)фенетил)-8-метил-бензо|(ДЦИ1,7|нафтиридин- 5-амін 2-(4-(2-(«Трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)фенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтири-дин-5-амін одержують з 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо| ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)оетилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 139, але використовуючи (2-брометокси)(трет- бутил)диметилсилан.Stage 1: 2-(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)phenethyl)-8-methyl-benzo|(DCI1,7|naphthyridin-5-amine 2-(4-(2-("tert-butyldimethylsilyloxy )ethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Naphthyridin-5-amine is obtained from 4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo| ЦІ, 7|naphthyridin-2-yl)oethyl phenol (from Example 170), following the procedure described for Example 139, but using (2-bromomethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane.
Стадія 2: 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, УІнафтиридин-2-іл)уетил)уфенокси)етанолStage 2: 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1, U-naphthyridin-2-yl) uethyl) uphenoxy) ethanol
До розчину 2-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)фенетил)-8-метил- бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії) (1,0 еквів.) у тетрагідрофурані (0,10 М) додають 1,0 М розчин тетрабутиламоній фториду (5 еквів;) у ТГФ та отриману суміш залишають перемішуватися при 22 "С впродовж 2 годин. На цій стадії, суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Двофазні шари розділяють та водний шар промивають двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Ма25О» та леткі речовини видаляють у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою СОМВІРГАБНЯ! системи (ІЗСО), використовуючи 0-10 95 метанол у дихлорметані, що забезпечує одержання 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩИ1,7|Інафтиридин-2-іллоетилуфенокси)етанолу у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,76 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,28 (9, 1), 7,40 (5, 1Н), 7,15 (І, ЗН), 6,84 (а, 2Н), 6,54 (ре, 2Н), 4,00 (ї, 2Н), 3,83 (її, 2Н), 3,21 (І, 2Н), 3,05 (І, 2Н), 2,45 (5, ЗН). І ВМ5 (МАНІ - 374,2To a solution of 2-(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)phenethyl)-8-methyl-benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine (from the previous stage) (1.0 equiv.) in tetrahydrofuran (0.10 M) a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride (5 equiv) in THF is added and the resulting mixture is allowed to stir at 22°C for 2 hours. At this stage, the mixture is diluted with ethyl acetate and water. The biphasic layers are separated and the aqueous layer is washed twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over anhydrous Ma25O" and the volatiles were removed in vacuo. The resulting residue was purified by the SOMBIRGABNYA! system (IZSO) using 0-10 95 methanol in dichloromethane to afford 2-(4- (2-(5-amino-8-methylbenzol,7|inaphthyridin-2-ylloethylphenoxy)ethanol in the form of a solid substance. "H NMR (Acetone dv): b 8.76 (5, 1H), 8.67 (5 , 1H), 8.28 (9, 1), 7.40 (5, 1H), 7.15 (I, ЗН), 6.84 (a, 2H), 6.54 (re, 2H), 4 ... ,2
Приклад 146 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(/1,7|нафтиридин-2-іл)етилуфенокси)-М, М-диметилацетамідExample 146 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(/1,7|naphthyridin-2-yl)ethylufenoxy)-M, M-dimethylacetamide
МН, саке іMN, sake and
ОО о отри (в)OO o otry (c)
2-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)-М, М-диметил-ацетамід одержують з 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-2-іл)летилуфенолу (з Прикладу 170) та слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 139, але використовуючи 2-бром-М, М-диметилацетамід.2-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo CY, 7|naphthyridin-2-yl)uethylufenoxy)-M, M-dimethyl-acetamide is obtained from 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo C1, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl phenol (from Example 170) and following the procedure described for Example 139, but using 2-bromo-M,M-dimethylacetamide.
ІН ЯМР (Ацетон- ав): б 8,75 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,28 (а, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,18 (І, ЗН), 6,87 (а, 2Н), 6,56 (Ьг, 2Н), 4,72 (5, 2Н), 3,20 (І, 2Н), 3,07 (з, ЗН), 3,05 (І, 2Н), 2,87 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН). І АМ5 |М--НІ - 415,2IN NMR (Acetone-av): b 8.75 (5, 1H), 8.70 (5, 1H), 8.28 (a, 1H), 7.40 (5, 1H), 7.18 (I , 3H), 6.87 (a, 2H), 6.56 (b, 2H), 4.72 (5, 2H), 3.20 (I, 2H), 3.07 (z, 3H), 3 .05 (I, 2H), 2.87 (5, ЗН), 2.45 (5, ЗН). AND AM5 |M--NO - 415.2
Приклад 147 8-метил-2-(2-метил-4-(2-морфоліноетокси)фенетил)бензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амінExample 147 8-methyl-2-(2-methyl-4-(2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine
Мн, 7 | НЕ:Mn, 7 | NOT:
СWITH
ХАHA
8-Метил-2-(2-метил-4-(2-морфоліноетокси)фенетил)бензо|ДИ1, ЯІнафтиридин-5-амін одержують слідуючи процедурі, аналогічній одержанню, описаному для Прикладу 139, але використовуючи 4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилфенол (з Прикладу 50) та 4-(2- брометил)морфолін. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,73 (й, 2Н), 8,26 (а, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,17 (й, 1Н), 7,05 (а, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 6,67 (й, 1), 4,04-4,08 (т, ЗН), 3,60-3,62 (т, 4Н), 3,30 (5, 1Н), 3,16 (ї, 2Н), 3,04 (ї, 2Н), 2,71 й, 2Н), 2,50-2,52 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 457,38-Methyl-2-(2-methyl-4-(2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo|DI1,Yinanaphthyridin-5-amine was prepared following a procedure similar to that described for Example 139, but using 4-(2- (5 -amino-8-methylbenzo|DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50) and 4-(2-bromomethyl)morpholine. "H NMR (Acetone-dv): b 8.73 (y, 2H), 8.26 (a, 1H), 7.44 (5, 1H), 7.17 (y, 1H), 7.05 ( a, 1H), 6.76 (5, 1H), 6.67 (y, 1), 4.04-4.08 (t, ЗН), 3.60-3.62 (t, 4H), 3 .30 (5, 1H), 3.16 (i, 2H), 3.04 (i, 2H), 2.71 i, 2H), 2.50-2.52 (t, 2H), 2.47 (5, ZN), 2.28 (5, ZN). AND AM5 |MA-NI - 457.3
Приклад 148 2-(2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Щи, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етанолExample 148 2-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzoxy, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethanol
Мн,Mn,
М | Ше щи ! отоM | She shchi! that's it
Стадія 1: 2-(4-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)етокси)-2-метилфенетил)-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-5-амін 2-(4-(2-(2-(«Трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)етокси)-2-метилфенетил)-8-метил- бензо ДП, 7У|Інафтиридин-5-амін одержують слідуючи процедурі, аналогічній одержанню, описаному для Прикладу 145 / Стадія 1, але використовуючи 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензоЩИ,7|нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфенол (з Прикладу 50) з трет-бутил(2-(2-хлоретокси)етокси)диметилсиланом.Stage 1: 2-(4-(2-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)ethoxy)-2-methylphenethyl)-8- methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyridin-5-amine 2-(4-(2-( 2-("tert-Butyldimethylsilyloxy)ethoxy)ethoxy)-2-methylphenethyl)-8-methyl-benzo DP, 7U|Inaphthyridin-5-amine is prepared following a procedure similar to that described for Example 145 / Stage 1, but using 4 -(2-(5-amino-1-methylbenzo1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50) with tert-butyl(2-(2-chloroethoxy)ethoxy)dimethylsilane.
Стадія 2: 2-(2-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо| ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метил- фенокси)етокси)етанол 2-(2-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)-етанол одержують З 2-(4-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етокси)етокси)-2-метил-фенетил)-8- метилбензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним дляStage 2: 2-(2-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|CI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methyl-phenoxy)ethoxy)ethanol 2-(2- (4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo OR, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)-ethanol is obtained from 2-(4-(2-(2-(tert -butyldimethylsilyloxy)ethoxy)ethoxy)-2-methyl-phenethyl)-8-methylbenzo OR, 7|Inaphthyridin-5-amine (from the previous step), following the procedures described for
Прикладу 145 / Стадія 2. "Н ЯМР (Ацетон- аб): б 8,74 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,14 (9, 1Н), 7,06 (9, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,69 (й, 1), 6,54 (Б, 2Н), 4,07 (ї, 2Н), 3,79 (І, 2Н), 3,64 (ї, 2Н), 3,59 (ї, 2Н), 3,16 (ї, 2Н), 3,03 (ї, 2Н), 2,45 (в, ЗН), 2,29 (5, ЗН). І ВМ5 (МАНІ - 432,2Example 145 / Stage 2. "H NMR (Acetone-ab): b 8.74 (5, 1H), 8.69 (5, 1H), 8.27 (8, 1H), 7.41 (5, 1H ), 7.14 (9, 1H), 7.06 (9, 1H), 6.75 (5, 1H), 6.69 (y, 1), 6.54 (B, 2H), 4.07 (i, 2H), 3.79 (I, 2H), 3.64 (i, 2H), 3.59 (i, 2H), 3.16 (i, 2H), 3.03 (i, 2H) , 2.45 (in, ZN), 2.29 (5, ZN). And VM5 (MANI - 432.2
Приклад 149 діетил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилфенокси)- пропілфосфонатExample 149 diethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-propylphosphonate
МН,MH,
М 2M 2
СОCO
ОвOv
Ор,Oh,
У ІIn I
Діетил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилфенокси)- пропілфосфонат одержують слідуючи процедурі, аналогічній одержанню, описаному для Прикладу 139, але використовуючи 4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензоЩрП,7|нафтиридин-2-іл)етил)-З3-метилфенол (зDiethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-propylphosphonate was prepared following a procedure similar to that described for Example 139, but using 4-(2-(5-amino-8H-methylbenzo[P,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (with
Прикладу 50) з діетил З-бромпропілфосфонатом. "Н ЯМР (Ацетон- ав): б 9,52 (5, 1Н), 9,47 (5, 1Н), 9,03 (9, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,93 (9, 1Н), 7,84 (а, 1), 7,60 (Бг, 2Н), 7,53 (5, 1), 7,45 (а, 1Н), 4,76-4,91 (т, 6Н), 3,93 (І, 2Н), 3,81 (її, 2Н), 3,24 (в, ЗН), 3,06 (в, ЗН), 2,76-2,86 (т, 2Н), 2,61-2,72 (т, 2Н), 2,07 (її, 6Н). І ВМ5Example 50) with diethyl C-bromopropylphosphonate. "H NMR (Acetone-av): b 9.52 (5, 1H), 9.47 (5, 1H), 9.03 (9, 1H), 8.21 (5, 1H), 7.93 ( 9, 1H), 7.84 (a, 1), 7.60 (Bg, 2H), 7.53 (5, 1), 7.45 (a, 1H), 4.76-4.91 (t , 6H), 3.93 (I, 2H), 3.81 (her, 2H), 3.24 (in, ЗН), 3.06 (in, ЗН), 2.76-2.86 (t, 2H), 2.61-2.72 (t, 2H), 2.07 (her, 6H). I VM5
ІМАНІ - 522,2IMANI - 522.2
Приклад 150 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонова кислотаExample 150 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|1, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonic acid
МН,MH,
М | ВЕ: сM | VE: p
С ляS la
ОВ,OV,
У "он (в) 12 М розчин соляної кислоти (0,10 М) додають до дієтил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонату (з Прикладу 149) та отриману суміш залишають перемішуватися при 100 "С впродовж 18 годин. На цій стадії, соляну кислоту видаляють при зниженому тиску та отриманий залишок очищують за допомогою ОФ-ВЕРХ, використовуючи градієнт 10-50 96 Мескм у воді. Отриману трифторацетатну сіль потім перетворюють у вільну основну форму додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію, що супроводжують промиванням три рази за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать з безводним Маг5О», та леткі речовини видаляють у вакуумі, що приводить до одержання 3-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонової кислоти у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (Диметилсульфоксид-ав): б 9,72 (Бг, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,96 (бБг, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,54 (й, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,42 (й, 1Н), 7,08 (й, 1), 6,74 (5, 1Н), 6,66 (й, 1Н), 3,95 (ї, 2Н), 3,14 (І, 2Н), 2,97 (І, 2Н), 2,50 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,81-1,91 (т, 2Н), 1,56-1,67 (т, 2Н). І АМ5 (МАНІ - 466,2In (c) a 12 M solution of hydrochloric acid (0.10 M) is added to diethyl 3-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3 -methylphenoxy)propylphosphonate (from Example 149) and the resulting mixture is left to stir at 100 "C for 18 hours. At this stage, the hydrochloric acid is removed under reduced pressure and the resulting residue is purified by HPLC using a gradient of 10-50 96 Meskm in water. The resulting trifluoroacetate salt is then converted into the free base form by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, followed by washing three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over anhydrous MgSO, and the volatiles were removed in vacuo to give 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl) -3-methylphenoxy)propylphosphonic acid as a solid. "H NMR (Dimethylsulfoxide-α): b 9.72 (Bg, 1H), 9.01 (5, 1H), 8.96 (bBg, 1H), 8.85 (5, 1H), 8.54 ( y, 1H), 7.54 (5, 1H), 7.42 (y, 1H), 7.08 (y, 1), 6.74 (5, 1H), 6.66 (y, 1H), 3.95 (i, 2H), 3.14 (I, 2H), 2.97 (I, 2H), 2.50 (5, ЗН), 2.27 (5, ЗН), 1.81-1 .91 (t, 2H), 1.56-1.67 (t, 2H). And AM5 (MANI - 466.2
Приклад 151 2-(4-бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо Щ/1, 7|Інафтиридин-5-амінExample 151 2-(4-butoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo H/1, 7|Inaphthyridin-5-amine
МНОMNO
М 2M 2
ФВFV
Ол 2-(4-Бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін одержують слідуючи процедурі, аналогічній одержанню, описаному для Прикладу 139, але використовуючи 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол (з Прикладу 50) з 1-бромбутаном. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,75 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,28 (й, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,15 (а, 1Н), 7,07 (а, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,69 (йо, 1Н), 6,54 (рі, 2Н) 3,95 (І, 2Н), 3,16 (І, 2Н), 3,04 (ї, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,69-1,77 (т, 2Н), 1,43-1,54 (т, 2Н), 0,97 (І, ЗН). І АМ5 |(М-НІ - 400,2Ol 2-(4-Butoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7|Inaphthyridin-5-amine is prepared following a procedure similar to that described for Example 139, but using 4-(2-(5-amino-8 - methylbenzo ((1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50) with 1-bromobutane. "H NMR (Acetone-dv): b 8.75 (5, 1H), 8.71 (5, 1H), 8.28 (y, 1H), 7.43 (5, 1H), 7.15 ( a, 1H), 7.07 (a, 1H), 6.75 (5, 1H), 6.69 (yo, 1H), 6.54 (ri, 2H) 3.95 (I, 2H), 3 ,16 (I, 2H), 3.04 (i, 2H), 2.47 (5, ЗН), 2.30 (5, ЗН), 1.69-1.77 (t, 2Н), 1 43-1.54 (t, 2H), 0.97 (I, ZN). I AM5 |(M-NI - 400.2
Приклад 152 2-(4-(2-(5-амінобензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанолExample 152 2-(4-(2-(5-aminobenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol
Мн,Mn,
М | Ка то о7-оНM | Ka to o7-oN
Стадія 1: 4-(2-(5-амінобензо ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенолStage 1: 4-(2-(5-aminobenzo DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol
4-(2-(5-Амінобензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол одержують, слідуючи процедурі, аналогічній одержанню, описаному для Прикладу 145, але використовуючи 2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-5-амін (з Прикладу 119).4-(2-(5-Aminobenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol was prepared following a procedure similar to that described for Example 145, but using 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl )benzo|D(Y1, 7Inaphthyridin-5-amine (from Example 119).
Стадія 2: 2-(4-(2-(5-Амінобензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанол 2-(4-(2-(5-АмінобензоЩП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанол одержують з 4-(2-(5- амінобензо| ЦИ, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенолу (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 145 / Стадії 1-2. | ВМ5 (МАНІ - 374,2Stage 2: 2-(4-(2-(5-Aminobenzo|DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol 2-(4-(2-(5-AminobenzoШЫP, 7|Inaphthyridin) -2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol is prepared from 4-(2-(5-aminobenzo[Cl,7N-naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from the previous step) following the procedures described for Example 145 / Stages 1-2. | VM5 (MANI - 374.2
Приклад 153 2-(4-(2-(5-амінобензо Щи, ЯІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанолExample 153 2-(4-(2-(5-aminobenzoxy, yinanaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol
Мн,Mn,
М МM M
ОО оонOO UN
Стадія 1: 4-(2-(5-амінобензо ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол 4-(2-(5-Амінобензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол одержують, слідуючи процедурі, аналогічній одержанню, описаному для Прикладу 50, але використовуючи 2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-5-амін (з Прикладу 119).Stage 1: 4-(2-(5-Aminobenzo DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol 4-(2-(5-Aminobenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)- 3-Methylphenol is prepared following a procedure similar to that described for Example 50, but using 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D(11,7Inaphthyridin-5-amine (from Example 119).
Стадія 2: 2-(4-(2-(5-амінобензо Д(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанол 2-(4-(2-(5-АмінобензоЩрП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанол одержують слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 148 / Стадії 1-2. | ВМ5 ІМ.АНІ - 418,2Stage 2: 2-(4-(2-(5-aminobenzo D(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol 2-(4-(2-(5-AminobenzoShrp), 7| Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol is obtained following the procedures described for Example 148 / Stages 1-2. | VM5 IM.ANI - 418.2
Приклад 154 етил 5-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пентаноатExample 154 ethyl 5-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoate
Мн,Mn,
М МM M
Сто Ї вавHundred years
Етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)-3-метилфенокси)-пентаноат одержують з 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенолу (з Прикладу 50) слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 139, але використовуючи етил 5-бромпентаноат. "Н ЯМР (СОСІЗ): б 8,64 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,02 (й, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,32 (а, 1Н), 6,91 (а, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,63 (9, 1Н), 4,13 (9, 2Н), 3,93 (І, 2Н), 3,14 (І, 2Н), 2,99 (ї, 2Н), 2,54 (5, ЗН), 2,38 (ї, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,79-1,83 (т, 4Н), 1,26 (І, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 472,3Ethyl 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-pentanoate is obtained from 4-(2-(5-amino -8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50) following the procedure described for Example 139, but using ethyl 5-bromopentanoate. "H NMR (SOSIS): b 8.64 (5, 1H), 8.27 (5, 1H), 8.02 (y, 1H), 7.66 (5, 1H), 7.32 (a, 1H), 6.91 (a , 1H), 6.66 (5, 1H), 6.63 (9, 1H), 4.13 (9, 2H), 3.93 (I, 2H), 3.14 (I, 2H), 2 ... 26 (I, ZN). I AM5 (MANI - 472.3
Приклад 155 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)-3-метилфенокси)пентанова кислотаExample 155 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoic acid
Мн,Mn,
М | Ве:M | In:
СО дани 5-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пентанову кислоту одержують З етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентаноату (з попередньої стадії), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 144. 'Н5-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoic acid is obtained with ethyl 5-(4-(2-(5-amino) -8-methylbenzo DY, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoate (from the previous step), following the procedure described for Example 144.
ЯМР (СОСІ»): 6 8,52 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 68,02 (а, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,32 (а, 1Н), 6,86 (а, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,63 (а, 1), 3,95 (І, 2Н), 3,15 (І, 2Н), 2,99 (І, 2Н), 2,54 (5, ЗН), 2,45 (І, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 1,79-1,83 (т, 4Н).NMR (SOSI"): 6 8.52 (5, 1H), 8.27 (5, 1H), 68.02 (a, 1H), 7.65 (5, 1H), 7.32 (a, 1H ), 6.86 (a, 1H), 6.72 (5, 1H), 6.63 (a, 1), 3.95 (I, 2H), 3.15 (I, 2H), 2.99 (I, 2H), 2.54 (5, ЗН), 2.45 (I, 2Н), 2.23 (5, ЗН), 1.79-1.83 (t, 4Н).
ІГАМ5ІМАНІ - 444 2IGAM5IMANI - 444 2
Приклад 156 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанолExample 156 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol
МН,MH,
М і з с (Фе о7-оН 2-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етанол одержують, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 145 / Стадії 1-2, але використовуючи 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол (з Прикладу 50). "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,76 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,28 (й, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,15 (а, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,68 (а, 1Н), 6,57 (Бг, 2Н), 4,00 (ї, 2Н), 3,79-3,88 (т, 2Н), 3,17 (І, 2Н), 3,04 (ї, 2Н), 2,46 (5, 2Н), 2,29 (в, 2Н). І АМ5 МАНІ - 388,5.M i z c (Fe o7-oH 2-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol was prepared following the procedures described for Example 145 / Stages 1-2, but using 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50). "H NMR (Acetone-dv): b 8.76 (5, 1H), 8.69 (5, 1H), 8.28 (y, 1H), 7.40 (5, 1H), 7.15 (a, 1H ), 7.09 (d, 1H), 6.75 (5, 1H), 6.68 (a, 1H), 6.57 (Bg, 2H), 4.00 (i, 2H), 3.79 -3.88 (t, 2H), 3.17 (I, 2H), 3.04 (i, 2H), 2.46 (5, 2H), 2.29 (v, 2H). I AM5 MANI - 388.5.
Приклад 157 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл-етил-карбонатExample 157 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl-ethyl-carbonate
МН,MH,
М 2M 2
ТО од) 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|(ДЦ(И1,7|нафтиридин-2-іл)/етилуфеніл-етил-карбонат одержують з 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)оетилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 138, але використовуючи етил- карбонохлоридат. ГЕМ5 ІМ--НІ - 402,2TO od) 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|(DC(I1,7|naphthyridin-2-yl)/ethyl-phenyl-ethyl-carbonate) is obtained from 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)oethylphenol (from Example 170), following the procedure described for Example 138, but using ethyl carbonochloridate.
Приклад 158 метил 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)уетил)уфенокси)бутаноатExample 158 methyl 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-2-yl)uethyl)uphenoxy)butanoate
МН,MH,
М 27 на ав ше (6;M 27 on the left (6;
Метил 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфенокси)бутаноат одержують з 4- (2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурі, описаній для одержання Прикладу 139, але використовуючи метил 4-бромбутаноат. "Н ЯМР (Ацетон- дв): 6 8,74 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,24 (й, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,09-7,19 (т, ЗН), 6,682 (9, 2Н), 6,53 (рі, 2Н), 3,97 (І, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,19 (ї, 2Н), 3,04 (ї, 2Н), 2,48 (І, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 0,84-0,91 (т, 2Н). ГеМ5 ІМНІ - 430,2.Methyl 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| DY, 7| naphthyridin-2-yl) ethyl phenoxy) butanoate is obtained from 4- (2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7| Naphthyridin-2-yl)ethyl phenol (from Example 170) following the procedure described for Example 139 but using methyl 4-bromobutanoate. 67 (5, 1H), 8.24 (y, 1H), 7.39 (5, 1H), 7.09-7.19 (t, ЗН), 6.682 (9, 2H), 6.53 (ri , 2H), 3.97 (I, 2H), 3.60 (5, ЗН), 3.19 (i, 2H), 3.04 (i, 2H), 2.48 (I, 2H), 2 .44 (5, ZN), 0.84-0.91 (t, 2H). HeM5 IMNI - 430.2.
Приклад 159 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-2-іл)етилуфенокси)масляна кислотаExample 159 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethylphenoxy)butyric acid
МН,MH,
Мт сMt
СОCO
Ф а (в) 4-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)масляну кислоту одержують з метил 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл/уетилуфенокси)-бутаноату (з попередньої стадії), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 144. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 7,47 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,09 (9, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 6,18 (9, 1Н), 5,82 (а, 2Н), 5,52 (а, 2Н), 2,66 (ї, 2Н), 1,99 (ї, 2Н), 1,77 (ї, 2Н), 1,28 (5, ЗН), 1,17 (її, 2Н), 0,70-0,79 (т, 2Н). ГАМ5 ІМ-АНІ - 416,2.F a (c) 4-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|(ЧІ1,7|naphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)butyric acid is obtained from methyl 4-(4-(2-(5 -amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl/uethylphenoxy)-butanoate (from the previous step), following the procedure described for Example 144. "H NMR (Acetone-dv): b 7.47 (5 , 1H), 7.41 (5, 1H), 7.09 (9, 1H), 6.21 (5, 1H), 6.18 (9, 1H), 5.82 (a, 2H), 5 ... 2H), 0.70-0.79 (t, 2H). GAM5 IM-ANI - 416.2.
Приклад 160 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ПИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)масляна кислотаExample 160 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo PI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butyric acid
Мн,Mn,
М М сM M p
ЩФ ор оSHF or o
Стадія 1: метил 4-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)бутаноатStage 1: methyl 4-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butanoate
Метил 4-(4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ДИ, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)-бутаноат одержують слідуючи процедурі, подібній описаній для одержання Прикладу 158, але використовуючи 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол (з Прикладу 50).Methyl 4-(4-(2-(5-amino-β8-methylbenzo DY, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-butanoate was prepared following a procedure similar to that described for the preparation of Example 158, but using 4-( 2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7-Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50).
Стадія 2: 4-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо Щ(/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)-масляна кислота 4-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)масляну кислоту одержують З метил 4-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо( ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)бутаноату (з попередньої стадії), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 144. 'НStage 2: 4-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo H(/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-butyric acid 4-(4-(2- (5-Amino-8-methylbenzo DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butyric acid is obtained from methyl 4-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo(DI, 7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butanoate (from the previous step), following the procedure described for Example 144.
ЯМР (Ацетон- ав): б 8,38 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,90 (а, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 6,68 (й, 1Н), 6,54-6,63 (т, 2Н), б,27 (а, 1), 6,20 (а, 1Н), 3,40 (, 2Н), 2,62 (ї, 2Н), 2,47 (І, 2Н), 1,99 (5, ЗН), 1,80 (в, 2Н), 1,45 (І, 2Н), 1,27- 1,39 (т, 2Н). І АМ5 |МА-НІ - 430,2.NMR (Acetone-av): b 8.38 (5, 1H), 8.24 (5, 1H), 7.90 (a, 1H), 6.90 (5, 1H), 6.68 (j, 1H), 6.54-6.63 (t, 2H), b.27 (a, 1), 6.20 (a, 1H), 3.40 (, 2H), 2.62 (i, 2H) , 2.47 (I, 2H), 1.99 (5, ЗН), 1.80 (v, 2H), 1.45 (I, 2H), 1.27-1.39 (t, 2H). And AM5 |MA-NI - 430.2.
Приклад 161 2-(4-(ізопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо Ч(1, 7 |Інафтиридин-5-амінExample 161 2-(4-(Isopentyloxy)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo H(1, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН»,MN",
М са й 2-(4-(Ізопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо Щи, 7|Інафтиридин-5-амін одержують з 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо| ПИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенолу (з Прикладу 50), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 136, але використовуючи 1-бром-З-метилбутан. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,75 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,17 (0, 1), 7,10 (а, 1Н), 6,76 (а, 1), 6,68(а9, 1Н), 6,56 (Бр, 2Н), 4,00 (її, 2Н), 3,17 (1, 2Н), 3,07 (ї, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 1,76-1,91 (т, 1Н), 1,60-1,71 (т, 2Н), 0,96 (5, 6Н).M sa and 2-(4-(Isopentyloxy)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo Shchy, 7|Inaphthyridin-5-amine is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| PI, 7|Inaphthyridin -2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50), following the procedure described for Example 136, but using 1-bromo-3-methylbutane. "H NMR (Acetone-dv): b 8.75 (5, 1H), 8.72 (5, 1H), 8.29 (j, 1H), 7.43 (5, 1H), 7.17 ( 0, 1), 7.10 (a, 1H), 6.76 (a, 1), 6.68 (a9, 1H), 6.56 (Br, 2H), 4.00 (her, 2H), 3.17 (1, 2H), 3.07 (i, 2H), 2.48 (5, ЗН), 1.76-1.91 (t, 1H), 1.60-1.71 (t, 2H), 0.96 (5, 6H).
ГАМ5 МАНІ - 414.2.GAM5 MANI - 414.2.
Приклад 162 4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл-гексил-карбонатExample 162 4-(2-(5-amino-β8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl-hexyl-carbonate
МН.MN.
М З о оо 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)уетилуфеніл-гексил-карбонат одержують з 4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7У|Інафтиридин-2-іл)етилуфенолу (з Прикладу 170), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 138, але використовуючи гексил- карбонохлоридат. І ЕМ5 (МАНІ - 458,2.М Зо оо 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|ЦІ1, 7ЯInaphthyridin-2-yl)uethyluphenyl-hexyl-carbonate is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| ДІ, 7У |Inaphthyridin-2-yl)ethylphenol (from Example 170), following the procedures described for Example 138, but using hexyl carbonochloridate. And EM5 (MANI - 458.2.
Приклад 163Example 163
2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо|Д|И1, 7|Інафтиридин-5-амін2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo|D|Y1, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН, о,MN, oh
ОСOS
Стадія 1: 2-(мезитилетиніл)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін 2-(Мезитилетиніл)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують З З-хлор-5-(мезитил- етиніл)піколінонітрилу (Приклад 77 / Стадія 1) та трет-бутил 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним дляStage 1: 2-(Mesitythylethynyl)benzo DP, 7|Naphthyridin-5-amine 2-(Mesitythylethynyl)benzo DY, 7|Naphthyridin-5-amine is obtained from 3-chloro-5-(mesitythylethynyl)picolinonitrile (Example 77 / Step 1) and tert-butyl 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-ylphenylcarbamate (commercially available)) following the procedures described for
Прикладу 45 / Стадія 1.Example 45 / Stage 1.
Стадія 2: 2-(2,4,6-Триметилфенетил)бензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін 2-(2,4,6-Триметилфенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін одержують З 2- (мезитилетиніл)бензо ЧІ1,7|Інафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 2-3. "Н ЯМР (Ацетон- ав): б 8,80 (5, 2Н), 8,38 (й, 1Нн), 7,60 (а, 2Н), 7,54 (й, 2Н), 7,31 (Її, 1Н), 6,84 (5, 2Н), 6,61 (рг, 2Н), 3,08 (5, 2Н), 2,30 (в, 6Н), 2,23 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 342,2.Stage 2: 2-(2,4,6-Trimethylphenethyl)benzo|(DY1,7|naphthyridin-5-amine 2-(2,4,6-Trimethylphenethyl)benzo|DY, 7|Inaphthyridin-5-amine is obtained from 2-(Mesitylethynyl)benzo C1,7|Inaphthyridin-5-amine (from the previous step), following the procedures described for Example 45 / Steps 2-3. "H NMR (Acetone-av): b 8.80 (5, 2H), 8.38 (y, 1Hn), 7.60 (a, 2H), 7.54 (y, 2H), 7.31 (Yii, 1H), 6.84 (5, 2H), 6, 61 (rg, 2H), 3.08 (5, 2H), 2.30 (v, 6H), 2.23 (5, ZN). And AM5 (MANI - 342.2.
Приклад 164 (5-аміно-2-(2,4-диметилфенетил)бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-8-ілуметанолExample 164 (5-amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo|ЦІ1, 7|Inaphthyridin-8-ylmethanol
МоMo
Мт 2 ра но ФMt 2 ra no F
Стадія 1: метил 5-аміно-2-((2,4-диметилфеніл)етиніл)убензо ДП, 7|Інафтиридин-8-карбоксилатStage 1: methyl 5-amino-2-((2,4-dimethylphenyl)ethynyl)ubenzo DP, 7|Inaphthyridine-8-carboxylate
Метил 5-аміно-2-(2,4-диметилфеніл)етиніл)/бензо(ЩИ1,7|нафтиридин-8-карбоксилат одержують з 3- хлор-5-(2,4-диметилфеніл)етиніл)піколінонітрилу (з Прикладу 47 / Стадія 3) та 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-(метоксикарбонілуфенілборонової кислоти (з Прикладу 85 / Стадія 1), слідуючи процедурам, описаним у Прикладі 95 / Стадія 1.Methyl 5-amino-2-(2,4-dimethylphenyl)ethynyl)/benzo(CH1,7|naphthyridine-8-carboxylate is obtained from 3-chloro-5-(2,4-dimethylphenyl)ethynyl)picolinonitrile (from Example 47 / Stage 3) and 2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(methoxycarbonylphenylboronic acid) (from Example 85 / Stage 1), following the procedures described in Example 95 / Stage 1.
Стадія 2: метил 5-аміно-2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-8-карбоксилатStage 2: methyl 5-amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DI, 7|naphthyridine-8-carboxylate
Метил 5-аміно-2-(2,4-диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-карбоксилат одержують з метилMethyl 5-amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridine-8-carboxylate is obtained from methyl
Б-аміно-2-(2,4-диметилфеніл)етиніл/бензо ЦИ, 7У|Інафтиридин-8-карбоксилату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним у Прикладі 44 / Стадія 5.B-amino-2-(2,4-dimethylphenyl)ethynyl/benzo CI, 7U|Inaphthyridine-8-carboxylate (from the previous step), following the procedures described in Example 44 / Step 5.
Стадія 3: (5-аміно-2-(2,4-диметилфенетил)бензо 1,7 |нафтиридин-8-іл)метанол (5-Аміно-2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-8-іл)уметанол одержують з метил 5-аміно- 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-карбоксилату (з попередньої стадії), слідуючи процедурам, описаним у Прикладі 95 / Стадія 2. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,79 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,35 (9, 1), 7,61 (5, 1Н), 7,34 (а, 1Н), 7,08 (й, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,91 (а, 1), 6,51 (Бг. 2Н), 4,77 (5, 2Н), 3,16- 3,20 (т, 2Н), 3,04-3,10 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 358,2.Stage 3: (5-amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo 1,7|naphthyridin-8-yl)methanol (5-Amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DI, 7|naphthyridin- 8-yl)umethanol is obtained from methyl 5-amino-2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo HCI, 7|Inaphthyridine-8-carboxylate (from the previous step), following the procedures described in Example 95 / Step 2. "H NMR (Acetone-dv): b 8.79 (5, 1H), 8.73 (5, 1H), 8.35 (9, 1), 7.61 (5, 1H), 7.34 (a, 1H), 7.08 (y, 1H), 6.97 (5, 1H), 6.91 (a, 1), 6.51 (Bg. 2H), 4.77 (5, 2H), 3, 16- 3.20 (t, 2H), 3.04-3.10 (t, 2H), 2.28 (5, ZN), 2.25 (5, ZN). And AM5 (MANI - 358.2 .
Приклад 165 діетил 3-(2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етокси)пропілфосфонатExample 165 diethyl 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(I1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)propylphosphonate
Мн,Mn,
М 2" й о о)M 2" and o o)
СА о ит -- щоSA about it -- what
Діетил 3-(2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДЦ(И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)- етокси)пропілфосфонат одержують, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 139, але використовуючи 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол (з Прикладу 156) та діетил 3-(2-брометокси)пропілфосфонат. І КМ5 |МНІ - 566,3.Diethyl 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DC(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-ethoxy)propylphosphonate is obtained following the procedure, described for Example 139, but using 4-(2-(5-amino-1-methylbenzo C1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 156) and diethyl 3-(2-bromomethoxy) propyl phosphonate and KM5 |MNI - 566.3.
Приклад 166Example 166
Діетил 3-(2-(2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етокси)етокси)пропілфосфонатDiethyl 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(ДИ1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethoxy)propylphosphonate
Мн,Mn,
М 2 вд с з намаM 2 vd s with us
ОКOK
Діетил 3-(2-(2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)- етокси)етокси)пропілфосфонат одержують, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 139, але використовуючи 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол (з Прикладу 148) та діетил 3-(2-(2-брометокси)етокси)пропілфосфонат. "Н ЯМР (Ацетон- дв): б 8,75 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,26 (0, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,16 (4, 1Н), 7,09 (й, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,71 (а, 1Н), 6,58 (рі, 2Н), 3,95-4,11 (т, 6Н), З,76-3,80 (т, 2Н), 3,63-3,67 (т, 2Н), 3,55-3,58 (т, 2Н), 3,57-3,51 (т, 2Н), 3,14-3,18 (т, 2Н), 3,04- 3,05 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 1,71-1,87 (т, 4Н), 1,22-1,29 (т, 8Н). І АМ5 (МАНІ - 610,3.Diethyl 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)-ethoxy)ethoxy)propylphosphonate is obtained following the procedure , described for Example 139, but using 4-(2-(5-amino-1-methylbenzo C1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 148) and diethyl 3-(2-( 2-bromomethoxy)ethoxy)propylphosphonate. "H NMR (Acetone-dv): b 8.75 (5, 1H), 8.70 (5, 1H), 8.26 (0, 1H), 7.42 (5, 1H), 7.16 ( 4, 1H), 7.09 (y, 1H), 6.77 (5, 1H), 6.71 (a, 1H), 6.58 (ri, 2H), 3.95-4.11 (t , 6H), 3.76-3.80 (t, 2H), 3.63-3.67 (t, 2H), 3.55-3.58 (t, 2H), 3.57-3.51 (t, 2H), 3.14-3.18 (t, 2H), 3.04-3.05 (t, 2H), 2.46 (5, ЗН), 2.29 (v, ЗН), 1.71-1.87 (t, 4H), 1.22-1.29 (t, 8H). And AM5 (MANI - 610.3.
Приклад 167 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл диметилсульфаматExample 167 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl dimethylsulfamate
МНMN
АХAH
М 4 й о диM 4 and o d
ОХ, 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл диметил-сульфамат одержують з 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенолу (з Прикладу 50), слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 138, але використовуючи диметилсульфамоїл-хлорид. "НОХ, 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|DC(I1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl dimethyl-sulfamate is obtained from 4-(2-(5-amino-Y -methylbenzotriol, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol (from Example 50), following the procedure described for Example 138, but using dimethylsulfamoyl chloride. "H
ЯМР (Ацетон-св): б 8,79 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,28 (й, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,27 (а, 1), 7,17 (5, 1Н), 7,14 (ї, 1Н), 7,05-7,10 (а, 1Н), 3,19-3,25 (т, 2Н), 3,11-3,17 (т, 2Н), 2,92 (в, 6Н), 2,46 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН). І АМ5NMR (Acetone-sv): b 8.79 (5, 1H), 8.72 (5, 1H), 8.28 (j, 1H), 7.42 (5, 1H), 7.27 (a, 1), 7.17 (5, 1H), 7.14 (i, 1H), 7.05-7.10 (a, 1H), 3.19-3.25 (t, 2H), 3.11 -3.17 (t, 2H), 2.92 (v, 6H), 2.46 (5, ЗН), 2.37 (5, ЗН). And AM5
ІМАНІ - 451,2.IMANI - 451.2.
Приклад 168 (5-аміно-2-(4-(диметиламіно)фенетил)бензо ЩІ, 7Інафтиридин-8-іл)метанолExample 168 (5-amino-2-(4-(dimethylamino)phenethyl)benzo HCI, 7Inaphtyridin-8-yl)methanol
МН, как фаMN, as fa
Ф С. он (5-Аміно-2-(4-(диметиламіно)фенетил)бензо(Ц1,7|Інафтиридин-8-ілуметанол одержують з трет- бутил 5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенілкарбамату (з Прикладу 99 / стадія 1) та 4-етиніл-М, М-диметиланіліну (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним у Прикладі 45 / Стадії 1-4, що супроводжують зняттям ТВ5 групи як уF C. one (5-Amino-2-(4-(dimethylamino)phenethyl)benzo(C1,7|Inaphthyridin-8-ylmethanol) is obtained from tert-butyl 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-2-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylcarbamate (from Example 99 / step 1) and 4-ethynyl-M,M-dimethylaniline (commercially available) following the procedures described in Example 45 / Stages 1-4 accompanying removal of TV5 group as in
Прикладі 99 / Стадія 3. "Н ЯМР (Ацетон-ав): б 8,78 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,31- 7,35 (а, 1Н), 7,08 (9, 1Н), 6,68 (а, 2Н), 6,50 (Бі, 2Н), 4,78 (5, 2Н), 4,34 (5, 1Н), 3,16-3,20 (т, 2Н), 3,03-3,10 (т, 2Н), 2,83 (з, ЗН), 2,80 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 373,2.Examples 99 / Stage 3. "H NMR (Acetone-av): b 8.78 (5, 1H), 8.73 (5, 1H), 8.35 (y, 1H), 7.61 (5, 1H ), 7.31-7.35 (a, 1H), 7.08 (9, 1H), 6.68 (a, 2H), 6.50 (Bi, 2H), 4.78 (5, 2H) , 4.34 (5, 1H), 3.16-3.20 (t, 2H), 3.03-3.10 (t, 2H), 2.83 (z, ЗН), 2.80 (5 , ZN). And AM5 (MANI - 373.2.
Приклад 169 2-(4-(диметиламіно)фенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 169 2-(4-(dimethylamino)phenethyl)-8-methylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine
МН,MH,
Мо М 0, й : х7 2-(4-(Диметиламіно)фенетил)-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін одержують, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 1-3, але використовуючи 4-етиніл-М, М-диметиланілін у стадії 1. "Н ЯМР (Ацетон-ав) Вільна основа: б 8,60 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,03 (а, 1н), 6,96 (а, 2Н), 6,56 (й, 2Н), 6,55 (Біг 5, 2Н), 3,05 (І, 2Н), 2,88 (ї, 2Н), 2,75 (в, 6Н), 2,33 (5, ЗН). І ВМ5Mo M 0, y : x7 2-(4-(Dimethylamino)phenethyl)-8-methylbenzo DY, 7Inaphthyridin-5-amine is prepared following the procedures described for Example 45 / Stages 1-3, but using 4-ethynyl-M . (5, 1H), 7.03 (a, 1n), 6.96 (a, 2H), 6.56 (y, 2H), 6.55 (Run 5, 2H), 3.05 (I, 2H ), 2.88 (i, 2H), 2.75 (v, 6H), 2.33 (5, ЗН). And VM5
ІМАНІ - 357,2IMANI - 357.2
Приклад 170 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)уетилуфенолExample 170 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)uethylphenol
Мн,Mn,
Мол М оди - онMol M ody - he
Стадія 1: 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо|ДИ1,7|Інафтиридин-5-амін 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін одержують, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 79 / Стадії 1-3, але використовуючи 1-етиніл-4-метоксибензол у Стадії 1.Step 1: 2-(4-Methoxyphenethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|Inaphthyridin-5-amine 2-(4-Methoxyphenethyl)-8-methylbenzo|ЦИ1,ІInaphthyridin-5-amine is prepared following the procedures described for Example 79 / Steps 1-3, but using 1-ethynyl-4-methoxybenzene in Step 1.
Стадія 2: 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо (1, 7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенол 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл/уетилуфенол одержують з 2-(4-метоксифенетил)- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-5-аміну (з попередньої стадії), слідуючи процедурі, описаній дляStage 2: 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo (1, 7|Naphthyridin-2-yl)uethylphenol 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|DI1,7|Naphthyridin-2- yl/ethyl phenol is prepared from 2-(4-methoxyphenethyl)-8-methylbenzo|SHI, 7|naphthyridin-5-amine (from the previous step) following the procedure described for
Прикладу 50. "Н ЯМР (Метанол-авз): б 8,59Example 50. "H NMR (Methanol-Avz): b 8.59
Приклад 171 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанонExample 171 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanone
МН, що мMN, that m
С то 6)C is 6)
Стадія 1: 5-(4-ацетилфеніл)етиніл)-З-хлорпіколінонітрилStage 1: 5-(4-acetylphenyl)ethynyl)-3-chloropicolinonitrile
До розчину 1-(4-етинілфеніл)етанону (комерційно доступний) (1 екв.), 3,5-дихлорпіколінонітрилу (1 екв.), дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій (І) (20 мольбб), йодид міді (10 мольбб) та ДМФА:To a solution of 1-(4-ethynylphenyl)ethanone (commercially available) (1 eq.), 3,5-dichloropicolinonitrile (1 eq.), dichlorobis(triphenylphosphine)-palladium (I) (20 molbb), copper iodide (10 molbb ) and DMF:
Триетиламін (10:1) (0,13 М) перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш потім розбавляють за допомогою етилацетату та розчину бікарбонату натрію. Дві фази розділяють, та водну фазу екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО) системі (ІЗСО), використовуючи 0- 100 96 етилацетат у гексані та 5-((4-ацетилфеніл)етиніл)-З-хлорпіколінонітрил виділяють у вигляді жовтої твердої речовини.Triethylamine (10:1) (0.13 M) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate and sodium bicarbonate solution. The two phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO) system (IZSO) using 0-100 96 ethyl acetate in hexane and 5-((4-acetylphenyl)ethynyl)-3-chloropicolinonitrile is isolated as a yellow solid.
Стадія 2: 5-(4-ацетилфенетил)-3-хлорпіколінонітрилStep 2: 5-(4-acetylphenethyl)-3-chloropicolinonitrile
До розчину 5-(4-ацетилфеніл)етиніл)-З-хлорпіколінонітрилу (з попередньої стадії) (1 екв.) у етанолі (0,1 М) додають оксид платини (30 мольбв). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж 0,5 години. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-100 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 5-(4-ацетилфенетил)-З-хлорпіколінонітрилу у вигляді брудно-білої твердої речовини.To a solution of 5-(4-acetylphenyl)ethynyl)-3-chloropicolinonitrile (from the previous step) (1 eq.) in ethanol (0.1 M) is added platinum oxide (30 moles). Gaseous hydrogen is introduced using a balloon, and the reaction mixture is stirred for 0.5 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane. The filtrate is concentrated in vacuo and purified by flash chromatography on a SOMBIRGAZNO system (IZSO) using 0-100 95 ethyl acetate in hexane to give 5-(4-acetylphenethyl)-3-chloropicolinonitrile as an off-white solid.
Стадія 3: 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| Щ/1, 7УІнафтиридин-2-іл)уетилуфеніл)етанонStage 3: 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| Х/1, 7UInaphthyridin-2-yl)uethyluphenyl)ethanone
До розчину 5-(4-ацетилфенетил)-3-хлорпіколінонітрилу (з попередньої стадії) (1 екв.) та трет-бутилTo a solution of 5-(4-acetylphenethyl)-3-chloropicolinonitrile (from the previous stage) (1 equiv.) and tert-butyl
Б-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл- фосфін)паладій (10 мольббо), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (1:11, 0,09 М) нагрівають при мікрохвильових умовах, використовуючи ВІОТАСЕ ІМІТІАТОК 2,0 при 1507С впродовж 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою суміші етанол/вода. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНОЯ системі (І5СО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-2- іл)/'етил)/феніл)етанону у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (Метанол- дл) ТЕА сіль: б 8,69 (а, 2Н), 8,30 (а, 1Н), 7,80 (а, 2Н), 7,3 8 (в, 1Н), 7,36(9, 1Н), 7,28 (9, 2Н), 3,25 (І, 2Н), 3,13 (І, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН). ГАМ5 ІМАНІ - 356,2B-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-iluphenylcarbamate (1.0 eq.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (10 moles), and 2M an aqueous solution of sodium carbonate (2.0 eq.) in a mixture of toluene/ethanol (1:11, 0.09 M) is heated under microwave conditions using VIOTACE IMITIATOK 2.0 at 1507 C for 20 minutes. After cooling to room temperature, the reaction the mixture was diluted with ethanol/water. The insoluble solid was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material was purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNOI system (I5CO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane to give Preparation of 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzol)C1,7-Naphthyridin-2-yl)/'ethyl)/phenyl)ethanone in the form of a yellow solid. "H NMR (Methanol-dl) TEA salt : b 8.69 (a, 2H), 8.30 (a, 1H), 7.80 (a, 2H), 7.3 8 (c, 1H), 7.36(9, 1H), 7, 28 (9, 2H), 3.25 (I, 2H), 3.13 (I, 2H), 2.47 (5, ЗН), 2.45 (5, ЗН). GAM5 IMANI - 356.2
Приклад 172 2-(4-((диметиламіно)метил)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7|Інафтиридин-5-амін мно ех М од вExample 172 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenethyl)-8-methylbenzo| 1, 7|Inaphthyridin-5-amine mno eh M od v
МуMu
Стадія 1: 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-2-іл)етил)бензальдегід 4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо|ДЦИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)бензальдегід одержують З 4- етинілбензальдегіду (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 171 /Stage 1: 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-2-yl)ethyl)benzaldehyde 4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo|DCІ1,7|naphthyridin-2- yl)ethyl)benzaldehyde is prepared from 4-ethynylbenzaldehyde (commercially available) following the procedures described for Example 171 /
Стадії 1-3.Stages 1-3.
Стадія 2: 2-(4-(диметиламіно)метилуфенетил)-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-5-амінStage 2: 2-(4-(dimethylamino)methyluphenethyl)-8-methylbenzo|D(I1,7|naphthyridin-5-amine
Розчин 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензоЩИ,7|нафтиридин-2-іл)етил)бензальдегіду (з попередньої стадії) (1 екв.), ацетат натрію (3,5 екв.) та М, М'-диметил-аміну гідрохлорид (3,5 екв.), розчинений у 1-2, дихлоретані (0,04 М), нагрівають при 80"С впродовж 2 годин у запечатаній пробірці. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш додатково охолоджують до 0 "С та додають три-ацетокси-боргідрид натрію (1,25 екв.). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж однієї години. Цю суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О»4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи 10-9095 суміш ацетонітрил/вода як градієнт та 2-(4-((диметиламіно)метил)фенетил)-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин- 5-амін виділяють у вигляді брудно-білого порошку як ТРА сіль. "Н ЯМР (Метанол-да) ТЕА Сіль: б 8,83 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,41 (й, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,45 (й, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,40 (т, ЗН), 4,29 (5, 2Н), 3,30- 3,24 (т, АН), 2,79 (в, 6Н), 2,60 (5, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 371,2A solution of 4-(2-(5-amino-1-methylbenzo1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzaldehyde (from the previous step) (1 equiv.), sodium acetate (3.5 equiv.) and M, M -Dimethylamine hydrochloride (3.5 equiv.), dissolved in 1-2 dichloroethane (0.04 M), is heated at 80"C for 2 hours in a sealed test tube. After cooling to room temperature, the reaction mixture is further cooled to 0 "C and sodium triacetoxyborohydride (1.25 eq.) is added. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. This mixture is diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Md5O»4, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by preparative HPLC using a 10-9095 mixture of acetonitrile/water as gradient and 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenethyl)-8-methylbenzo| DI, 7|Inaphthyridin-5-amine is isolated in the form of an off-white powder as a TPA salt. "H NMR (Methanol-da) TEA Salt: b 8.83 (5, 1H), 8.81 (5, 1H), 8.41 (j, 1H), 7.52 (5, 1H), 7, 45 (y, 1H), 7.43 (5, 1H), 7.40 (t, ЗН), 4.29 (5, 2H), 3.30-3.24 (t, AN), 2.79 (in, 6H), 2.60 (5, ZN). AND AM5 |MA-NI - 371.2
Приклад 173 2-(4-(1-(диметиламіно)етилуфенетил)-8-метилбензо|ЦИ1, 7Інафтиридин-5-амінExample 173 2-(4-(1-(dimethylamino)ethylufenethyl)-8-methylbenzo|ЦІ1, 7Inaphthyridin-5-amine
Мн, що М одиMn that M goes
АТJSC
2-(4-(1-(Диметиламіно)етил)фенетил)-8-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-5-амін одержують з 1-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанону (з Прикладу 171), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 172 / Стадія 2. "Н ЯМР (Метанол-дяа) ТЕА Сіль: б 8,84 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,40 (0, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,44-7,46 (т, 2Н), 7,38-7,42 (т, ЗН), 4,45 (т, 1Н), 3,91 (І, 2Н), 3,19 (І, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 2,66 (5, ЗН), 2,56 (в, ЗН), 1,70 (а, ЗН). ГеМ5 ІМА-НІ - 385,22-(4-(1-(Dimethylamino)ethyl)phenethyl)-8-methylbenzo 1, 7 | Inaphthyridin-5-amine is obtained from 1-(4-(2- (5-amino-8-methylbenzo) DY, 7 |Inaphthyridin-2-yl)ethylphenyl)ethanone (from Example 171), following the procedures described for Example 172 / Stage 2. "H NMR (Methanol-diaa) TEA Salt: b 8.84 (5, 1H), 8, 79 (5, 1H), 8.40 (0, 1H), 7.52 (5, 1H), 7.44-7.46 (t, 2H), 7.38-7.42 (t, ЗН) , 4.45 (t, 1H), 3.91 (I, 2H), 3.19 (I, 2H), 2.83 (5, ЗН), 2.66 (5, ЗН), 2.56 ( c, ZN), 1.70 (a, ZN). HeM5 IMA-NI - 385.2
Приклад 174 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон оксим мноExample 174 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone oxime mno
Мо МMo M
С йS and
МуMu
ОнHe
Розчин 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл/уетил)феніл)етанону (з Прикладу 171) (1 екв.), гідроксиламіну гідрохлорид (2 екв.) та 1 краплю НОАс, розчинену у абсолютному етанолі (0,028 М), перемішують при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Цю суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимA solution of 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl/ethyl)phenyl)ethanone (from Example 171) (1 eq.), hydroxylamine hydrochloride (2 eq. .) and 1 drop of HOAc dissolved in absolute ethanol (0.028 M) were stirred at room temperature for 1.5 h. This mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. the combined organic phases are washed with saline solution, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГАБНФО системі (І5СО), використовуючи 10-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанону оксиму у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (Метанол-а»): б 8,56 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,12 (а, 1Нн), 7,45 (а, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 7,12 (т, ЗН), 4,51 (5, ОН), 3,15 (І, 2Н), 3,01 (ї, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН). І АМ5 ІМА-НІ - 371,2SOMVIRGABNFO system (I5CO), using 10-80 95 ethyl acetate in hexane, which leads to the preparation of 1-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanone oxime in in the form of a white solid. "H NMR (Methanol-α"): b 8.56 (5, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 8.12 (а, 1Нн), 7.45 (а, 2Н ), 7.31 (5, 1H), 7.12 (t, ЗН), 4.51 (5, OH), 3.15 (I, 2H), 3.01 (i, 2H), 2.39 (5, ZN), 2.09 (5, ZN). AND AM5 IMA-NI - 371.2
Приклад 175 8-метил-2-(4-(метиламіно)метил)/фенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 175 8-methyl-2-(4-(methylamino)methyl)/phenethyl)benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine
МН, мое М ониMN, my M they are
НМNM
8-Метил-2-(4-((метиламіно)метил)уфенетил)бензо ЧИ, 7У|Інафтиридин-5-амін одержують з 4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)уетил)бензальдегіду (з Прикладу 172 / Стадія 1) та метиламіну, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 172, Стадія 2. "Н ЯМР (Ацетон-йв) ТЕА8-Methyl-2-(4-((methylamino)methyl)uphenethyl)benzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-5-amine is obtained from 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-2- yl)uethyl)benzaldehyde (from Example 172 / Stage 1) and methylamine, following the procedures described for Example 172, Stage 2. "H NMR (Acetone-iv) TEA
Сіль: б 8,95 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,43 (й, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,54 (й, 2Н), 7,42 (а, 1Н), 7,37 (9, 2Н), 4,30 (в, 2Н), 3,32-3,37 (т, АН), 2,75 (5, ЗН), 2,55 (5, ЗН). І АМ5 ІМ-АНІ - 357,2Salt: b 8.95 (5, 1H), 8.88 (5, 1H), 8.43 (y, 1H), 7.58 (5, 1H), 7.54 (y, 2H), 7, 42 (a, 1H), 7.37 (9, 2H), 4.30 (c, 2H), 3.32-3.37 (t, AN), 2.75 (5, ЗН), 2.55 (5, ZN). And AM5 IM-ANI - 357.2
Приклад 176 (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)бензиламіно)етанолExample 176 (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzylamino)ethanol
Мн, що М о ре я уMn that M o re i u
ОНON
Розчин 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)бензальдегіду (з Прикладу 172 /A solution of 4-(2-(5-amino-1-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzaldehyde (from Example 172 /
Стадія 1) (1 екв.), етанол-амін (8 екв.) та 1 краплю НОАс, розчинену у абсолютному етанолі (0,018М), перемішують при 80 "С впродовж 2 годин. Цю суміш охолоджують до 0 "С та додають Мавнае (3,5 екв.) та реакційну суміш перемішують впродовж ще однієї години при кімнатній температурі. Цю суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мо95О4, та концентрують у вакуумі Сирий матеріал очищують за допомогою препаративної ВЕРХ на 19 х 50 мм АТ АМТІБФ 10 мікрон С18 (Умаїег5 Согр.) системі, використовуючи 10-90 96 Ацетонітрил (0,035 95 ТЕА) у воді (0,05 96 ТЕА), що приводить до одержання світло-жовтої твердої речовини у вигляді ТРА солі. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТРА Сіль: б 8,82 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 7,44 (т, ЗН), 7,28(9, 1Н), 7,21 (а, 2Н), 4,22 (5, 2Н), 3,72 (І, 2Н), 3,22 (І, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 3,07 (І, 2Н), 3,01 (65, ОН), 2,41 (5, ЗН), І АМ5 ІМАНІ - 387,2Step 1) (1 equiv.), ethanol-amine (8 equiv.) and 1 drop of HOAc dissolved in absolute ethanol (0.018 M) are stirred at 80 °C for 2 hours. This mixture is cooled to 0 °C and added to Mavnae (3.5 equiv.) and the reaction mixture was stirred for an additional hour at room temperature. This mixture is diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Mo95O4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by preparative HPLC on a 19 x 50 mm AT AMTIBF 10 micron C18 (Umayeg5 Sogr.) system using 10-90 96 Acetonitrile (0.035 95 TEA) in water (0.05 96 TEA), which leads to a light yellow solid in the form of a TPA salt. "H NMR (Acetone-dv) TRA Salt: b 8.82 (5, 1H), 8.75 (5, 1H), 8.30 (j, 1H), 7.44 (t, ЗН), 7, 28(9, 1H), 7.21 (a, 2H), 4.22 (5, 2H), 3.72 (I, 2H), 3.22 (I, 2H), 3.09 (t, 2H ), 3.07 (I, 2H), 3.01 (65, ОН), 2.41 (5, ЗН), I AM5 IMANI - 387.2
Приклад 177 8-метил-2-(4-(піролідин-1-ілметил)уфенетил)бензо ПИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 177 8-methyl-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)uphenethyl)benzo PI, 7|naphthyridin-5-amine
МН.MN.
Мщосте МMost of M
Сг о 8-Метил-2-(4-(піролідин-1-ілметилуфенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін одержують з 4-(2-(5-8-Methyl-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyluphenethyl)benzo|DI, 7|Inaphthyridin-5-amine is obtained from 4-(2-(5-
Аміно-8-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)уетил)бензальдегіду (з Прикладу 172 / Стадія 1) та піролідину, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 172, стадія 2. "Н ЯМР (Ацетон-4в) ТРА Сіль: б 8,88 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,43 (й, 1Н), 8,38 (9, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (й, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,32-3,38 (т, АН), 2,55 (5, ЗН), 2,20-2,32 (т, АН), 1,90-1,99 (т, 4Н). Г АМ5 ІМ--НІ - 397,2Amino-8-methylbenzo CY, 7|naphthyridin-2-yl)uethyl)benzaldehyde (from Example 172 / Stage 1) and pyrrolidine, following the procedures described for Example 172, stage 2. "H NMR (Acetone-4c) TRA Salt : b 8.88 (5, 1H), 8.82 (5, 1H), 8.82 (5, 1H), 8.43 (j, 1H), 8.38 (9, 1H), 7.58 (5, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.33 (y, 2H), 4.16 (5, 2H), 3.32-3.38 (t, AN), 2.55 ( 5, ZN), 2.20-2.32 (t, AN), 1.90-1.99 (t, 4H). G AM5 IM--NI - 397.2
Приклад 178 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метилбензо| ЦИ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 178 2-(3,4-dimethoxyphenethyl)-8-methylbenzo| CI, 7|Inaphthyridin-5-amine
Мн, що МMn that M
Дід - ваGrandfather
Го) 2-(3,4-Диметоксифенетил)-8-метилбензо|Ц(1,7|нафтиридин-5-амін одержують з 4-етиніл-1,2- диметоксибензолу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 / Стадії 1-3. "Н ЯМР (Ацетон-ав): б 8,64 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,14 (й, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,03 (й, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,71 (в, 1Н), 6,62 (й, 1Н), 6,45 (ре, 2Н), 3,62 (5, 6Н), 3,12 (І, 2Н), 2,94 (ї, 2Н), 2,33 (в, ЗН). І АМ5 |МАНІ - 3742H0) 2-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-8-methylbenzo|C(1,7|naphthyridine-5-amine) is prepared from 4-ethynyl-1,2-dimethoxybenzene (commercially available) following the procedures described for Example 45 / Stages 1-3. "H NMR (Acetone-av): b 8.64 (5, 1H), 8.56 (5, 1H), 8.14 (y, 1H), 7.29 (5, 1H ), 7.03 (y, 1H), 6.77 (5, 1H), 6.71 (v, 1H), 6.62 (y, 1H), 6.45 (re, 2H), 3.62 (5, 6H), 3.12 (I, 2H), 2.94 (i, 2H), 2.33 (v, ZN). I AM5 | MANI - 3742
Приклад 179 2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ШИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)етанол мн, чех МExample 179 2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo SHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)ethanol mn, Czech M
Су -- щеSu -- more
ОНON
2-(1-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)уфеніл)етиламіно)етанол (з Прикладу 171) одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанону та етанол- аміну (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 176. "Н ЯМР (Ацетон-абв)2-(1-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethylamino)ethanol (from Example 171) is obtained from 1-(4-(2 -(5-amino-8-methylbenzo(Cl,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone and ethanolamine (commercially available) following the procedures described for Example 176. "H NMR (Acetone-abv)
ТЕА Солі: б 8,78 (й, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,45 (т, ЗН), 7,28 (т, ЗН), 4,22 (т, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,23 (ї, 2Н), 3,09 (ї, 2Н), 2,85 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,41 (в, ЗН), 1,61 (а, ЗН). ГАМ5 |МА-НІ - 401,2TEA Salts: b 8.78 (y, 1H), 8.29 (y, 1H), 7.83 (5, 1H), 7.45 (t, ЗН), 7.28 (t, ЗН), 4 ,22 (t, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.23 (i, 2H), 3.09 (i, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.65 (t, 1Н), 2.41 (c, ЗН), 1.61 (а, ЗН). GAM5 |MA-NI - 401.2
Приклад 180Example 180
1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЩИ1,7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанол1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|SHI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanol
Мн, що МMn that M
С й он 1-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)уфеніл)етанол (з Прикладу 171) виділяють як побічний продукт у процесі відновного амінування, як показано у Прикладі 173. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТЕА солі: б 8,90 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,42 (а, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,43 (а, 1Н), 7,33 (а, 2Н), 7,26 (98, 2Н), 4,82 (ад, 1Н), 3,32 (І, 2Н), 3,17 (1, 2Н), 3,01 2,55 (5, ЗН), 1,41 (5, ЗН). І ВМ5 (МАНІ - 358,2C and on 1-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo CY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethanol (from Example 171) is isolated as a by-product in the process of reductive amination, as shown in Example 173. "H NMR (Acetone-dv) TEA salt: b 8.90 (5, 1H), 8.88 (5, 1H), 8.42 (a, 1H), 7.57 (5, 1H ), 7.43 (a, 1H), 7.33 (a, 2H), 7.26 (98, 2H), 4.82 (ad, 1H), 3.32 (I, 2H), 3.17 (1, 2H), 3.01 2.55 (5, ZN), 1.41 (5, ZN). And VM5 (MANI - 358.2
Приклад 181 8-метил-2-(4-(оксазол-5-ілуфенетил)бензо ШИ, 7|Інафтиридин-5-амін мно що М оди (А. оExample 181 8-methyl-2-(4-(oxazol-5-ylphenethyl)benzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine many M ods (A. o
І 7And 7
МM
8-Метил-2-(4-(оксазол-5-ілуфенетил)бензо ДИ, 7У|Інафтиридин-5-амін одержують З 5-(4- етинілфеніл)оксазолу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 45 /8-Methyl-2-(4-(oxazol-5-ylphenethyl)benzo DY, 7U|inaphthyridin-5-amine was prepared from 5-(4-ethynylphenyl)oxazole (commercially available) following the procedures described for Example 45 /
Стадії 1-3. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТРА солі: 8,69 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,16 (й, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 3,16 (, 2Н), 3,07 (ї, 2Н), 2,33 (5, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 381,2Stages 1-3. "H NMR (Acetone-dv) TRA salt: 8.69 (5, 1H), 8.59 (5, 1H), 8.16 (j, 1H), 8.04 (5, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.38 (5, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.01 (t, 2H), 3.16 (, 2H), 3.07 (i, 2H), 2.33 (5, ZN). And AM5 (MANI - 381.2
Приклад 182 3-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Щи, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)-етиламіно)-пропаннітрилExample 182 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzoxy, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-ethylamino)-propanenitrile
Мн, че: М о Дн щеMn, che: M o Dn still
СМSM
Розчин 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7Інафтиридин-2-іл/уетил)феніл)етанону (з Прикладу 171) (1 екв.), З-амінопропан-нітрилу (комерційно доступний) (2,5 екв.), розчиненого у абсолютному етанолі (0,014М), перемішують при 80 "С впродовж 2 годин. Цю суміш охолоджують до 0 "С та додаютьA solution of 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|Cl, 7-Inaphthyridin-2-yl/ethyl)phenyl)ethanone (from Example 171) (1 eq.), 3-aminopropane-nitrile (commercially available ) (2.5 equiv.), dissolved in absolute ethanol (0.014 M), is stirred at 80 "C for 2 hours. This mixture is cooled to 0 "C and added
МасмМВНз (2 екв.) та реакційну суміш перемішують впродовж ще однієї години при кімнатній температурі. Цю суміш розбавляють за допомогою етилацетату та хлориду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5О»4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою препаративної ВЕРХ на 19 х 50 мм АТ АМТІБЯ 10 мікрон С18 (Умаїег5 Согр.) системі, використовуючи 10-90 90 Ацетонітрил (0,035 95 ТЕА) у воді (0,05 95 ТЕА), що приводить до одержання 3-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)уфеніл)етиламіно)пропаннітрилу у вигляді світло-жовтої твердої речовини як ТЕА солі. "Н ЯМР (Ацетон-ав): б 8,60 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,11 (а, 1), 7,29 (5, 1Н), 7,16 (а, 2Н), 7,09 (а, 2Н), 7,03 (а, 1Н), 6,43 (ре, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 3,12 (І, 2Н), 2,99 (І, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 2,32 (в, ЗН), 1,16 (й, ЗН).MasmMVN3 (2 equiv.) and the reaction mixture is stirred for another hour at room temperature. This mixture is diluted with ethyl acetate and ammonium chloride. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saline, dried over anhydrous Md5O»4, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by preparative HPLC on a 19 x 50 mm AT AMTIBYA 10 micron C18 (Umayeg5 Sogr.) system using 10-90 90 Acetonitrile (0.035 95 TEA) in water (0.05 95 TEA), which gives 3 -(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethylamino)propanenitrile as a light yellow solid as the TEA salt. "H NMR (Acetone-av): b 8.60 (5, 1H), 8.59 (5, 1H), 8.11 (a, 1), 7.29 (5, 1H), 7.16 ( a, 2H), 7.09 (a, 2H), 7.03 (a, 1H), 6.43 (re, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.12 (I, 2H), 2.99 (I, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.32 (v, ЗН), 1.16 (y, ЗН).
ГАМ5 МАНІ - 410,2GAM5 MANI - 410.2
Приклад 183Example 183
(28)-2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)-етиламіно)пропан-1-ол мн, че М су - що (95! (28)-2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)-пропан-1-ол одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| Щ/1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)уфеніл)етанону (з Прикладу 171) та (К)-2-амінопропан-1-олу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для(28)-2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-ethylamino)propan-1-ol mn, che M su - that (95! (28)-2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)-propane-1 -ol is obtained from 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| Х/1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethanone (from Example 171) and (K)-2-aminopropane- 1-ol (commercially available) following the procedures described for
Прикладу 182. "Н ЯМР (Ацетон-ав): 0: 8,94 (т, 2Н), 8,45 (т, 1Н), 7,64 (й, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 7,55 (Ббг 5, 2Н), 7,41 (т, ЗН), 4,65 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,35 (Її, 2Н), 3,25 (І, 2Н), 2,56 (5, ЗН), 1,73 (т, ЗН), 1,29 (а,Example 182. "H NMR (Acetone-av): 0: 8.94 (t, 2H), 8.45 (t, 1H), 7.64 (y, 2H), 7.59 (5, 1H), 7.55 (Bbg 5, 2H), 7.41 (t, ЗН), 4.65 (t, 1H), 3.81 (t, 1H), 3.35 (Her, 2H), 3.25 ( И, 2Н), 2.56 (5, ЗН), 1.73 (t, ЗН), 1.29 (а,
ЗН), 1,23 (а, ЗН). Г еМ5 (МАНІ - 415,2ZN), 1.23 (a, ZN). G eM5 (MANI - 415.2
Приклад 184 8-метил-2-(4-(1-(піперазин-1-іл/уетилуфенетил)бензо ЦИ, Янафтиридин-5-амінExample 184 8-methyl-2-(4-(1-(piperazin-1-yl/uethylufenethyl)benzo CY, Yanftyridin-5-amine)
Мн,Mn,
Мосс МуMoss Mu
С йS and
СWITH
МM
НN
8-Метил-2-(4-(1-(піперазин-1-іл)у'етилуфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін одержують з 1-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфеніл)етанону (з Прикладу 171) та піперазину (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 182. "Н ЯМР (Метанол-да) ТЕА сіль: б 8,83 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,46 (а, 1Н), 7,26 (т, 4Н), 3,62 (т, 1Н), 5,25 (ї, 2Н), 3,12 (Її, 2Н), 2,80 (т, 4Н), 2,69 (т, 4Н), 2,56 (в, ЗН), 1,42 (а, ЗН). ГГ АМ5 ІМ.АНІ - 426,28-Methyl-2-(4-(1-(piperazin-1-yl)u'ethyluphenethyl)benzo OR, 7|naphthyridin-5-amine is obtained from 1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo|DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)uethylphenyl)ethanone (from Example 171) and piperazine (commercially available) following the procedures described for Example 182. "H NMR (Methanol-da) TEA salt: b 8.83 (5, 1H), 8.75 (5, 1H), 8.39 (y, 1H), 7.51 (5, 1H), 7.46 (a, 1H), 7.26 (t, 4H) , 3.62 (t, 1H), 5.25 (i, 2H), 3.12 (Ii, 2H), 2.80 (t, 4H), 2.69 (t, 4H), 2.56 ( c, ZN), 1.42 (a, ZN). GG AM5 IM.ANI - 426.2
Приклад 185 ((25)-1-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦП1, 7|нафтиридин-2-іл/уетил)феніл)етил)піролідин-2- іл)уметанолExample 185 ((25)-1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|CP1, 7|naphthyridin-2-yl/ethyl)phenyl)ethyl)pyrrolidin-2-yl)umethanol
Мн. чех М в й : що он ((25)-1-(1-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-2- ілуметанол одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо Д(1,7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанону (зMn. Czech M v y : that he ((25)-1-(1-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-ylmethanol obtained from 1-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo D(1,7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanone (from
Прикладу 171) та (5)-піролідин-2-ілметанолу (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 182. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТРА сіль: б 8,83 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,43 (й, 1Н), 7,36-7,53 (т, 6Н), 4,68 (т, 1Н), 3,69 (т, 2Н), 3,19-3,21 (т, 4Н), 2,55 (т, 4Н), 1,75-1,78 (т, 6Н), 1,74 (а, ЗН). М5of Example 171) and (5)-pyrrolidin-2-ylmethanol (commercially available) following the procedures described for Example 182. "H NMR (Acetone-dv) TPA salt: b 8.83 (5, 1H), 8.80 (5, 1H), 8.43 (y, 1H), 7.36-7.53 (t, 6H), 4.68 (t, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.19- 3.21 (t, 4H), 2.55 (t, 4H), 1.75-1.78 (t, 6H), 1.74 (a, Н). M5
ІМАНІ - 441,2IMANI - 441.2
Приклад 186Example 186
М1-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|д(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-М2,Ме-диметилетан-1,2- діамінM1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|d(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)-M2,Me-dimethylethane-1,2-diamine
Мн,Mn,
Мо М в йMo M v y
Фо: почаPho: pocha
М'-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)феніл)етил)-М2,Ме-диметилетан-1,2- діамін одержують з /1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо| ЧИ, 7|нафтиридин-2-ілуетил)феніл)етанону (зM'-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY1,7|naphthyridin-2-yl)uethyl)phenyl)ethyl)-M2,Me-dimethylethane-1,2-diamine is obtained with /1-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzo| OR, 7| naphthyridin-2-iluethyl)phenyl)ethanone (with
Прикладу 171) та М'/М'-диметилетан-1,2-діаміну (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 182. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТЕА Сіль: б 8,85 (т, 2Н), 8,43 (й, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 6,69 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 3,18-3,25 (т, 6Н), 2,67 (5, 6Н), 2,56 (5,of Example 171) and M'/M'-dimethylethane-1,2-diamine (commercially available) following the procedures described for Example 182. "H NMR (Acetone-dv) TEA Salt: b 8.85 (t, 2H) , 8.43 (y, 1H), 7.52 (5, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.40 (t, 2H), 6.69 (t, 1H), 4.39 ( t, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.18-3.25 (t, 6H), 2.67 (5, 6H), 2.56 (5,
ЗН), 1,69 (а, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 428,2ZN), 1.69 (a, ZN). And AM5 | MA-NI - 428.2
Приклад 187 3-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Ц1, 7|Інафтиридин-2-іл/етилуфеніл)етиламіно)пропанова кислотаExample 187 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|C1, 7|Inaphthyridin-2-yl/ethyluphenyl)ethylamino)propanoic acid
МН, косе КкMN, kose Kk
С йS and
СХ в биту онХ in bat he
Розчин 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл/уетил)феніл)етанону (з Прикладу 171) (1 екв.), З-амінопропанової кислоти (комерційно доступний) (5 екв.), триетиламіну (З екв.), розчиненого у абсолютному етанолі (0,042М) перемішують при 50 "С впродовж З годин. Цю суміш охолоджують до 0 С та додають МасМВнНз (1 екв.) та реакційну суміш перемішують впродовж ще шести годин при кімнатній температурі. Потім додають ще один еквівалент МасМмВнН:»з та реакційну суміш перемішують при 50 "С впродовж ще однієї години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та насиченого хлориду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Маоа5О»., та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою Препаративної ВЕРХ на 19 х 50 мм АТІ АМТІБО 10 мікрон С18 (Умаїег5 Согр.) системі, використовуючи 10-90 956 Ацетонітрил (0,035 о ТЕА) у воді (0,05 9 ТЕА), що приводить до одержання /3-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1, 7Інафтиридин-2-іл/уетил)/феніл)етиламіно)пропанової кислоти у вигляді білої твердої речовини як ТРА солі. "Н ЯМР (Метанол-адяа) ТЕА Сіль: б 8,74 (5, 1Н), 8,42 (а, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,91 (а, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 5,21 (ї, 2Н), 3,14 (ї, 2Н), 2,75-3,10 (т, 2Н), 2,51 (1, 2Н), 2,10 (5, ЗН), 1,55 (а, ЗН). І АМ5 (М-ННІ - 429,2A solution of 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl/ethyl)phenyl)ethanone (from Example 171) (1 eq.), 3-aminopropanoic acid ( commercially available) (5 eq.), triethylamine (3 eq.), dissolved in absolute ethanol (0.042M) is stirred at 50 °C for 3 hours. This mixture is cooled to 0 °C, and MasMVnHz (1 eq.) is added and the reaction mixture stirred for another six hours at room temperature. Then one more equivalent of MasMmVnH:»z is added and the reaction mixture is stirred at 50 "C for another hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and saturated ammonium chloride. The two phases are separated , and the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous NaCl, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by Preparative HPLC on 19 x 50 mm ATI AMTIBO 10 micron C18 (Umayeg5 Sogr.) system using 10-90 956 Acetonitrile ( 0.035 o TEA) in water (0.05 9 TEA), which leads to the preparation of /3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI1, 7Inaphthyridin-2-yl/uethyl)/ of phenyl)ethylamino)propanoic acid as a white solid as the TPA salt. "H NMR (Methanol-adyaa) TEA Salt: b 8.74 (5, 1H), 8.42 (a, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.50 (t, 1H), 7, 91 (a, 2H), 7.23 (t, 2H), 4.24 (t, 1H), 5.21 (i, 2H), 3.14 (i, 2H), 2.75-3.10 (t, 2H), 2.51 (1, 2H), 2.10 (5, ZN), 1.55 (a, ZN). And AM5 (M-NNI - 429.2
Приклад 188 8-метил-2-(4-(1-(4-метилпіперазин-1-іл/уетилуфенетил)бензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амінExample 188 8-methyl-2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl/uethylphenethyl)benzo DI, 7|Inaphthyridin-5-amine)
Мн, що М су її яMn that M su her i
М. 8-Метил-2-(4-(1-(4-метилпіперазин-1-іл)етилуфенетил)бензо Ц1,7|Інафтиридин-5-амін одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанону (з Прикладу 171) та 1- метилпіперазину (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 182. "Н ЯМРM. 8-Methyl-2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylufenethyl)benzo C1,7|Inaphthyridin-5-amine is obtained from 1-(4-(2-(5-amino- 8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanone (from Example 171) and 1-methylpiperazine (commercially available) following the procedures described for Example 182. "H NMR
(Ацетон-дв) ТЕА сіль: б 8,84 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,41 (й, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,42-7,46 (т, ЗН), 7,36-7,38 (т, 2Н), 3,53 (т, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,92 (5, 2Н), 2,66 (5, 2Н), 2,56 (5, 2Н), 2,16 (в, ЗН), 1,99 (т, 2Н), 1,69 (й, ЗН), 1,30 (5, ЗН). І АМ5 ІМ-НІ - 440,2(Acetone-dv) TEA salt: b 8.84 (5, 1H), 8.80 (5, 1H), 8.41 (j, 1H), 7.52 (5, 1H), 7.42-7 ,46 (t, ZN), 7.36-7.38 (t, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2, 92 (5, 2H), 2.66 (5, 2H), 2.56 (5, 2H), 2.16 (in, ЗН), 1.99 (t, 2Н), 1.69 (y, ЗН ), 1.30 (5, ZN). And AM5 IM-NI - 440.2
Приклад 189Example 189
М2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)феніл)етил)-М',М'-диметилпропан- 1,2-діамінM2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)uethyl)phenyl)ethyl)-M',M'-dimethylpropane-1,2-diamine
МН щосе МMN something M
С йS and
СЯ вкиSYA vky
М2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д1,7Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-М',М'-диметилпропан- 1,2-діамін одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо|Щ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанону (зM2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D1,7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)-M',M'-dimethylpropane-1,2-diamine is obtained from 1-(4-(2-(5-amino-8α-methylbenzo|S/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone (with
Прикладу 171) та М',М'-диметилпропан-1,2-діаміну (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 182. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТРА Сіль: б 8,83 (т, 2Н), 8,40 (а, 1Н), 7,46-7,51 (т,of Example 171) and M',M'-dimethylpropane-1,2-diamine (commercially available) following the procedures described for Example 182. "H NMR (Acetone-dv) TPA Salt: b 8.83 (t, 2H) , 8.40 (a, 1H), 7.46-7.51 (t,
ЗН), 7,43 (т, 1Н), 7,37 (9, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,19 (т, 4Н), 2,90 (5, ЗН), 2,77 (5, ЗН), 2,55 (5,ЗН), 7.43 (t, 1Н), 7.37 (9, 2Н), 4.54 (t, 1Н), 3.74 (t, 1Н), 3.19 (t, 4Н), 2, 90 (5, ZN), 2.77 (5, ZN), 2.55 (5,
ЗН), 2,41 (а, 2Н), 1,66 (а, ЗН), 1,39 (а, ЗН). І АМ5 (МАНІ - 442,2ЗН), 2.41 (а, 2Н), 1.66 (а, ЗН), 1.39 (а, ЗН). And AM5 (MANI - 442.2
Приклад 190 8-метил-2-(4-(1-(2-(піридин-4-іл)уетиламіно)детилуфенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амінExample 190 8-methyl-2-(4-(1-(2-(pyridin-4-yl)uethylamino)dethyluphenethyl)benzo DI, 7|naphthyridin-5-amine
Мн,Mn,
Мо М в йMo M v y
С яWith me
М с рРлЬ 8-Метил-2-(4-(1-(2-(піридин-4-іл)уетиламіно)детилуфенетил)бензо ДП, 7|нафтиридин-5-амін одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)уфеніл)етанону (з Прикладу 171) та 2-(піридин-4--іл/у'етанаміну (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для8-Methyl-2-(4-(1-(2-(pyridin-4-yl)ethylamino)detylphenethyl)benzo DP, 7|naphthyridin-5-amine is obtained from 1-(4-(2-( 5-Amino-8-methylbenzo|1,7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethanone (from Example 171) and 2-(pyridin-4-yl)u'ethanamine (commercially available) following the procedures described for
Прикладу 182. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТЕА сіль: б 8,94 (т, 2Н), 8,92 (й, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 8,43 (й, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,16-7,26 (т, ЗН), 4,55 (т, 1Н), 3,55 (т, 4Н), 2,56 (т, 4Н), 2,12 (5, ЗН), 1,73 (а, ЗН)Example 182. "H NMR (Acetone-dv) TEA salt: b 8.94 (t, 2H), 8.92 (y, 2H), 8.73 (5, 1H), 8.43 (y, 1H) , 7.60 (t, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.16-7.26 (t, ЗН), 4.55 (t, 1H), 3.55 (t, 4H), 2.56 (t, 4H), 2.12 (5, ZN), 1.73 (a, ZN)
ГАМ5 МАНІ - 462,2GAM5 MANI - 462.2
Приклад 191Example 191
М1-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|д(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-Ме,М2-діетилетан-1,2- діамінM1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|d(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)-Me,M2-diethylethane-1,2-diamine
Мн,Mn,
Мо М ккдMo M kkd
Фо:Pho:
МтMt
М'-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)уетил)феніл)етил)-М2,Ме-діетил-етан-1,2- діамін одержують з /1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо| ЧИ, 7|нафтиридин-2-ілуетил)феніл)етанону (зM'-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY1,7|naphthyridin-2-yl)uethyl)phenyl)ethyl)-M2,Me-diethyl-ethane-1,2- diamine is obtained from /1-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzo| OR, 7|naphthyridin-2-iluethyl)phenyl)ethanone (from
Прикладу 171) та М',М'-діетилетан-1,2-діаміну (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 182. "Н ЯМР (Ацетон-4в) ТЕА сіль: 0: 8,81 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,23 (й, 1Н), 7,60Example 171) and M',M'-diethylethane-1,2-diamine (commercially available) following the procedures described for Example 182. "H NMR (Acetone-4c) TEA salt: 0: 8.81 (5, 1H ), 8.75 (5, 1H), 8.23 (y, 1H), 7.60
(а, 2Н), 7,39 (9, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,34 (т, 4Н), 3,20 (І, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,10 (т, 4Н), 1,74 (9, ЗН), 1,34 (І, 6Н). І АМ5 (МАНІ - 456,2(a, 2H), 7.39 (9, 2H), 7.28 (t, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.62 (t, 1H) , 3.34 (t, 4H), 3.20 (I, 2H), 2.46 (5, ЗН), 2.10 (t, 4H), 1.74 (9, ЗН), 1.34 ( I, 6H). And AM5 (MANI - 456.2
Приклад 192 2-(4-(диметиламіно)-2-метилфенетил)-8-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-5-амін мноExample 192 2-(4-(Dimethylamino)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo 1, 7|Inaphthyridin-5-amine many
Мо М оди вMo M goes to
Стадія 1: 4-йод-М, М,З-триметиланілінStage 1: 4-iodo-M,M,Z-trimethylaniline
Розчин 4-йод-3-метиланіліну (комерційно доступний) (1 екв.), МансСоОз (2,5 екв.), та йодметану (2,5 екв.) у ДМФА ((0,2М), перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш потім розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водну фазу екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАЗНО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 9о етилацетат у гексані, та 4- йод-М, М,З-триметиланілін виділяють у вигляді жовтої твердої речовини.A solution of 4-iodo-3-methylaniline (commercially available) (1 eq.), MnSO 2 (2.5 eq.), and iodomethane (2.5 eq.) in DMF ((0.2 M)) was stirred at room temperature for overnight. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated, and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on the SOMVIRGAZNO system (IZSO) using 0-80 9o ethyl acetate in hexane, and 4-iodo-M,M,Z-trimethylaniline is isolated as a yellow solid.
Стадія 2: М, М,З-триметил-4-(триметилсиліл)етиніл)анілінStage 2: M,M,Z-trimethyl-4-(trimethylsilyl)ethynyl)aniline
Розчин 4-йод-М, М-З-триметиланіліну (з попередньої стадії) (1 екв.), етинілтриметилсилан (1,5 екв.), дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій (ІІ) (20 мольобо), йодид міді (20 мольбо) та триетиламін (0,4A solution of 4-iodo-M, M-3-trimethylaniline (from the previous stage) (1 eq.), ethynyltrimethylsilane (1.5 eq.), dichlorbis(triphenylphosphine)-palladium (II) (20 molybo), copper iodide (20 Molbo) and triethylamine (0.4
М) перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш потім розбавляють за допомогою етилацетату та розчину хлориду амонію. Дві фази розділяють, та водну фазу екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО системі (ІЗСО), використовуючи 0-100 95 етилацетат у гексані, та М,M) are stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate and ammonium chloride solution. The two phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGA5NO system (IZSO) using 0-100 95 ethyl acetate in hexane, and M,
М,З-триметил-4-(триметилсиліл)етиніл)анілін виділяють у вигляді жовтої твердої речовини.M,Z-trimethyl-4-(trimethylsilyl)ethynyl)aniline is isolated as a yellow solid.
Стадія 3: 4-етиніл-М, М,З-триметиланілінStage 3: 4-ethynyl-M,M,Z-trimethylaniline
Розчин М, М-З-триметил-4-((триметилсиліл)етиніл)аніліну (з попередньої стадії) (1 екв.), КаСО:з (2,5 екв.), у МеоН ((0,15М) перемішують при кімнатній температурі впродовж шести годин. Тверду речовину відфільтровують, та рідину концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГА5НО системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 90 етилацетат у гексані, та 4-етиніл-М, М-З-триметиланілін виділяють у вигляді жовтої твердої речовини.A solution of M, M-3-trimethyl-4-((trimethylsilyl)ethynyl)aniline (from the previous stage) (1 equiv.), CaCO:3 (2.5 equiv.), in MeOH ((0.15 M) is stirred at at room temperature for six hours. The solid is filtered off and the liquid is concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGA5NO system (IZSO) using 0-80 90 ethyl acetate in hexane, and 4-ethynyl-M, M-Z- trimethylaniline is isolated as a yellow solid.
Стадія 4: З-хлор-5-(4-(диметиламіно)-2-метилфеніл)етиніл)піколінонітрилStage 4: 3-chloro-5-(4-(dimethylamino)-2-methylphenyl)ethynyl)picolinonitrile
Розчин 4-етиніл-М, М-З-триметиланіліну (з попередньої стадії) (1 екв.), З,5-дихлорпіколінонітрил (1,2 екв.), дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій (І) (10 мольбо), йодид міді (10 мольбо) та ДМФА: триетиламін (0,28 М) перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш далі розбавляють за допомогою етилацетату та розчину хлориду амонію. Дві фази розділяють, та водну фазу екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІРГАБНФ системі (І5СО), використовуючи 0-100 95 етилацетат у гексані та З-хлор-5-(4-(диметиламіно)-2-метилфеніл)етиніл) піколінонітрил виділяють у вигляді брудно-жовтої твердої речовини.A solution of 4-ethynyl-M,M-3-trimethylaniline (from the previous stage) (1 eq.), 3,5-dichloropicolinonitrile (1.2 eq.), dichlorbis(triphenylphosphine)-palladium (I) (10 moles), copper iodide (10 mol) and DMF:triethylamine (0.28 M) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is further diluted with ethyl acetate and ammonium chloride solution. The two phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMBIRGABNF system (I5CO) using 0-100 95 ethyl acetate in hexane and 3-chloro-5-(4-(dimethylamino)-2-methylphenyl)ethynyl) picolinonitrile is isolated as a dirty yellow solid substances
Стадія 5: 2-(4-(диметиламіно)-2-метилфеніл)етиніл)-8-метилбензо|(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амінStage 5: 2-(4-(dimethylamino)-2-methylphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo|(ЦЙ1,7|naphthyridin-5-amine
Розчин трет-бутил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілкарбамату (1,3 екв.) та З-хлор-5-((4-(диметиламіно)-2-метилфеніл)етиніл)піколінонітрил (з попередньої стадії) (1,0 екв.), тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (10 мольбб), та 2М водний розчин карбонату натрію (2,0 екв.) у суміші толуол/етанол (2:1, 0,17 М) перемішують при 100 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють за допомогою метанолу. Нерозчинну тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії на СОМВІБАБНФОЯ системі (ІЗСО), використовуючи 0-80 95 етилацетат у гексані, що приводить до одержання 2-((4-(диметиламіно)-2- метилфеніл)етиніл)-8-метилбензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.A solution of tert-butyl 5-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-iluphenylcarbamate (1.3 eq.) and 3-chloro-5-((4- (dimethylamino)-2-methylphenyl)ethynyl)picolinonitrile (from previous step) (1.0 equiv), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (10 molbb), and 2M aqueous sodium carbonate solution (2.0 equiv) in mixture of toluene/ethanol (2:1, 0.17 M) was stirred at 100 °C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with methanol. The insoluble solid was filtered off, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude residue. The crude material is purified by flash chromatography on a SOMVIBABNFOYA system (IZSO) using 0-80 95 ethyl acetate in hexane, which leads to 2-((4-(dimethylamino)-2-methylphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo|ЦІ1, 7Naphthyridine-5-amine as a yellow solid.
Стадія 6: 2-(4-(диметиламіно)-2-метилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-5-амінStage 6: 2-(4-(dimethylamino)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7|Inaphthyridin-5-amine
До розчину 2-((4-(диметиламіно)-2-метилфеніл)етиніл)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну (1 екв.), (з попередньої стадії) у суміші етилацетат/етанол (1:5, 0,035 М) додають 10 95 мас. паладій на вугіллі (0,2 екв.). Газоподібний водень вводять за допомогою балону, та реакційну суміш перемішують впродовж 3,5 годин. Цю суміш фільтрують через фільтр з целіту, промиваючи дихлорметаном.To a solution of 2-((4-(dimethylamino)-2-methylphenyl)ethynyl)-8-methylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine (1 equiv.), (from the previous stage) in a mixture of ethyl acetate/ethanol (1: 5, 0.035 M) add 10 95 wt. palladium on charcoal (0.2 equiv.). Gaseous hydrogen is injected using a balloon, and the reaction mixture is stirred for 3.5 hours. This mixture is filtered through a celite filter, washing with dichloromethane.
Фільтрат концентрують у вакуумі та очищують за допомогою препаративної ВЕРХ на 19 х 50 ммThe filtrate is concentrated in vacuo and purified using preparative HPLC on 19 x 50 mm
АТІ АМТІБЗФО 10 мікрон С18 (Умаїег5 Согр.) системі, використовуючи 10-90 9о Ацетонітрил (0,035 95 ТЕА) у воді (0,0595 ТЕА), що приводить до одержання 2-(4-(диметиламіно)-2-метилфенетил)-8-метил- бензо(ЩИ, Янафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини як ТРА солі. "Н ЯМР (Ацетон-дв) ТЕАATI AMTIBZFO 10 micron C18 (Umaieg5 Sogr.) system using 10-90 9o Acetonitrile (0.035 95 TEA) in water (0.0595 TEA), which gives 2-(4-(dimethylamino)-2-methylphenethyl)- 8-methyl-benzo(SHI, Yanftyridin-5-amine in the form of a white solid as a TPA salt. "H NMR (Acetone-dv) TEA
Сіль: б 8,81 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,34 (й, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 3,34 (5, 6Н), 3,32 (ї, 2Н), 3,28 (ї, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 2,34 (5, ЗН). І АМ5 МАНІ - 371,2Salt: b 8.81 (5, 1H), 8.74 (5, 1H), 8.34 (y, 1H), 7.89 (5, 1H), 7.47 (t, 2H), 7, 38 (t, 2H), 3.34 (5, 6H), 3.32 (i, 2H), 3.28 (i, 2H), 2.57 (v, ЗН), 2.34 (5, ЗН ). And AM5 MANI - 371.2
Приклад 193 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Ц1, 7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислотаExample 193 1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|C1, 7|Inaphthyridin-2-yl)uethyluphenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid
МН.MN.
Мо МMo M
Дн уд онDn ud on
Ох 6) 1-(1-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)піролідин-3-карбонову кислоту одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЩІ, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанону (зOx 6) 1-(1-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo OR, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid is obtained from 1-(4 -(2-(5-amino-I-methylbenzo ХІ, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanone (with
Прикладу 171) та піролідин-3-карбонової кислоти (комерційно доступний), слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 187, за винятком того, що у цьому випадку, оцтову кислоту використовують замість триетиламіну (30 95). "Н ЯМР (Ацетон-ав) ТРА Сіль: б 8,81 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,28 (а, 1Н), 7,59 (а, 2Н), 7,37 (т, ЗН), 4,46 (т, 1Н), 4,21 (т 1Н), 3,45 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,27 (т, 2Н), 2,07 (в, ЗН) 1,77 (0, ЗН). Г АМ5 ІМ-НІ - 455,2Example 171) and pyrrolidine-3-carboxylic acid (commercially available), following the procedures described for Example 187, except that in this case, acetic acid is used instead of triethylamine (30 95). "H NMR (Acetone-av) TRA Salt: b 8.81 (5, 1H), 8.75 (5, 1H), 8.70 (5, 1H), 8.28 (a, 1H), 7, 59 (a, 2H), 7.37 (t, ЗН), 4.46 (t, 1H), 4.21 (t 1H), 3.45 (t, 2H), 3.32 (t, 2H) , 3.21 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.07 (v, ЗН) 1.77 (0, ЗН). - 455.2
Приклад 194 4-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д1, 7Інафтиридин-2-іл)/етил)феніл)етиламіно)фенолExample 194 4-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D1, 7Inaphthyridin-2-yl)/ethyl)phenyl)ethylamino)phenol
МН, ех М 7 й "О он 4-(1-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етиламіно)уфенол одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанону (з Прикладу 171) та 4- амінофенолу, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 187, за винятком того, що у цьому випадку, оцтову кислоту використовують замість триетиламіну (28 95). "Н ЯМР (Ацетон-йдв) ТРА Сіль: б 8,83 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,33 (й, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,40 (9, 2Н), 7,36 (а, 1), 7,24 (а, 2Н), 7,10 (а, 2Н), 6,76 (9, 2Н), 4,72 (т, 1Н) 3,27 (1, 2Н), 3,12 (І, 2Н), 2,50 (5, ЗН), 2,06 (а, ЗН). І АМ5 |МА-НІ - 449,2МН, ех M 7 и "О он 4-(1-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo CH, 7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethylamino)uphenol is obtained from 1-(4- (2-(5-amino-8-methylbenzo|DI,7|naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethanone (from Example 171) and 4-aminophenol following the procedures described for Example 187, except that in this case, acetic acid is used instead of triethylamine (28 95). "H NMR (Acetone-Idv) TRA Salt: b 8.83 (5, 1H), 8.73 (5, 1H), 8.33 (j, 1H) , 7.44 (c, 1H), 7.40 (9, 2H), 7.36 (a, 1), 7.24 (a, 2H), 7.10 (a, 2H), 6.76 ( 9, 2H), 4.72 (t, 1H) 3.27 (1, 2H), 3.12 (I, 2H), 2.50 (5, ЗН), 2.06 (a, ЗН). I AM5 |MA-NI - 449.2
Приклад 195 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-2-іл)уетил)феніл)етил)піролідин-3-олExample 195 1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|CI1, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)pyrrolidin-3-ol
МН,MH,
Мо М в йMo M v y
СХ СХ он 1-(1-(4-(2-(5-Аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)піролідин-3-ол одержують з 1-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етанону (з Прикладу 171) та піролідин-3-олу, слідуючи процедурам, описаним для Прикладу 187, за винятком того, що у цьому випадку, оцтову кислоту використовують замість триетиламіну (20 95). "Н ЯМР (Ацетон-йдв) ТРА Сіль: бСХ СХ on 1-(1-(4-(2-(5-Amino-8-methylbenzo CH, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)pyrrolidin-3-ol is obtained from 1-(4- (2-(5-Amino-N-methylbenzoyl, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethylphenyl)ethanone (from Example 171) and pyrrolidin-3-ol following the procedures described for Example 187, except that in this case, acetic acid is used instead of triethylamine (20 95). "H NMR (Acetone-ydv) TRA Salt: b
8,83 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,33-7,38 (т, ЗН), 4,41(т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,933 (Її, 2Н), 3,21 (й, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,10 (в, ЗН), 1,75 (а, ЗН). І ВМ58.83 (5, 1H), 8.76 (5, 1H), 8.72 (5, 1H), 8.29 (y, 1H), 7.57 (5, 1H), 7.42 (5 . , 3.19 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.10 (c, ЗН), 1.75 (а, ЗН). And VM5
ІМАНІ - 427,2IMANI - 427.2
Приклад 196 2-(4-(2-амінопропан-2-іл/уфенетил)-8-метилбензо (1,7 |Інафтиридин-5-амінExample 196 2-(4-(2-aminopropan-2-yl/uphenethyl)-8-methylbenzo (1,7|Inaphtyridin-5-amine
МН.MN.
Мо М - Дн (АХ мMo M - Dn (AH m
До розчину 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(/1,7|нафтиридин-2-іл/уетил)бензонітрилу (з Прикладу 64, стадія 1) (1 екв.), розчиненого у сухому ТГФ (0,029М), дуже повільно додають метил-магній бромід (6 екв.), та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж півгодини. Потім до реакційної колби додають тетра-ізопропоксид титану (3 екв.) впродовж десяти хвилин. Реакційну суміш нагрівають при зрошенні впродовж 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та насиченого хлориду амонію. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводним Мд5бО»4, та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою препаративної ВЕРХ на 19 х 50 мм АТ АМТІБЯ 10 мікрон С18 (Умаїег5 Согр.) системі, використовуючи 10-90 90 Ацетонітрил (0,035 95 ТЕА) у воді (0,05 95 ТЕА), що приводить до одержання 2-(4-(2-амінопропан-2-іл/уфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-аміну у вигляді білої твердої речовини ТЕА солі. "Н ЯМР (Метанол-да) ТЕА Сіль б: 9,01 (5, 2Н), 8,92 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,65 (0, 2Н), 7,56 (в, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 3,19 (т, 4Н), 2,54 (5, ЗН), 1,82 (6Н). І АМ5 (МАНІ - 371,2.To a solution of 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(/1,7|naphthyridin-2-yl/uethyl))benzonitrile (from Example 64, stage 1) (1 equiv.), dissolved in dry THF (0.029M), methylmagnesium bromide (6 equiv.) is added very slowly, and the reaction mixture is stirred at room temperature for half an hour. Titanium tetraisopropoxide (3 equiv.) is then added to the reaction flask over ten minutes. The reaction mixture is heated at irrigated for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and saturated ammonium chloride. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Md5bO"4, and concentrated in vacuo.The crude material is purified by preparative HPLC on a 19 x 50 mm AT AMTIBYA 10 micron C18 (Umayeg5 Sogr.) system using 10-90 90 Acetonitrile (0.035 95 TEA) in water (0.05 95 TEA), leading to 2-(4-(2-aminopropan-2-yl)phenethyl )-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridine-5-amine as a white solid TEA salt. "H NMR (Methanol-da) TEA Salt b: 9.01 (5, 2H), 8.92 (5, 1H), 8.42 (5, 1H), 7.65 (0, 2H), 7, 56 (in, 1H), 7.39 (t, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.54 (5, ЗН), 1.82 (6H). And AM5 (MANI - 371.2.
Приклад 197Example 197
М-(2-ацетамідоетил)-4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідM-(2-acetamidoethyl)-4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide
МН,MH,
М | й: йM | y: y
Го) нGo) n
Ф ра о НFra o N
До о розчину /4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензоЩ(/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоїл хлориду (Приклад 116 / Стадія 2) та триетиламіну (2,5 екв.) у ефірі (0,05 М) додають М-(2-аміноетил)ацетамід (5,0 екв.). Реакційну суміш перемішують впродовж ночі. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою етилацетату та води. Дві фази розділяють, та водний шар екстрагують двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином, сушать над безводнимTo a solution of /4-(2-(5-amino-8H-methylbenzo[(/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoyl chloride (Example 116 / Stage 2) and triethylamine (2.5 eq. .) in ether (0.05 M) was added M-(2-aminoethyl)acetamide (5.0 eq.). The reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated, and the aqueous layer extracted twice with ethyl acetate.The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous
М950о5», та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищують за допомогою флеш хроматографії наM950o5", and concentrate in a vacuum. The crude material is purified by flash chromatography on
СОМВІРГСАБНО системі (І5СО), використовуючи 0-80 90 етилацетат у гексані, що приводить до одержання М-(2-ацетамідоетил)-4-(2-(5-аміно-8-метил-бензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензаміду у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): б 8,61 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,07 (а, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,51-7,56 (т, 2Н), 7,10-7,16 (т, 2Н), 6,25 (Брі, 2Н), 3,50-3,59 (т, 4Н), 3,08-3,16 (т, 4Н), 2,62 (5, ЗН), 2,52 (з, ЗН), 2,35(5, ЗН). І ВМ5 (МАНІ - 455,2.SOMBIRGSABNO system (I5CO), using 0-80 90 ethyl acetate in hexane, which leads to M-(2-acetamidoethyl)-4-(2-(5-amino-8-methyl-benzo|DI,7|naphthyridine-2 -yl)ethyl)-3-methylbenzamide as a white solid. "H NMR (SOSI"): b 8.61 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.07 (а, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.51-7 .56 (t, 2H), 7.10-7.16 (t, 2H), 6.25 (Brie, 2H), 3.50-3.59 (t, 4H), 3.08-3.16 (t, 4H), 2.62 (5, ZN), 2.52 (z, ZN), 2.35(5, ZN). And VM5 (MANI - 455.2.
Додаткові типові сполуки Формули (І), що одержують, слідуючи процедурам, описаним вище, представлені у Таблиці 1.Additional representative compounds of Formula (I) prepared following the procedures described above are presented in Table 1.
Таблиця 1Table 1
Номер Фізичні даніNumber Physical data
Структура М (т/г) (МЕНStructure M (t/y) (MEN
МН»MN"
М СІM SI
М ве 1 док 244,0M ve 1 dok 244.0
МН»MN"
МM
М БMB
МН»MN"
М с аMs. A
К! Ії й 1971K! Ii and 1971
АМAM
МН»MN"
МУ» 4 «ДЖ о. 2541MU" 4 "DJ o. 2541
МН» де А МИ МН ) ЛФ 212,MN" where A MY MN ) LF 212,
РІRI
МН» 24 М Зк ли 243.МН» 24 M Zk li 243.
А-МA-M
МН»MN"
МM
М вM in
МН»MN"
АДАМADAM
М чM h
МН» м Мах 278,1 й з ко онМН» m Mach 278.1 and with ko on
МН»MN"
МM
МУ іаMU ia
МН»MN"
М Ма 11 ще р 236,2M Ma 11 still r 236.2
МН» д МMN" d M
М УM. U
12 даю 1212 give 12
МН»MN"
МM
МУ -MU -
І моши ЩAnd moshi Shch
МНMN
М | М 14 р ОН 2821M | M 14 yr ON 2821
Мнеto me
МM
М жM
МН»MN"
МM
М хM. H
М МН ід / х ?M MN id / x ?
ОН, 17 о л 4142ON, 17 o l 4142
Мнеto me
МM
М в:M in:
Мнеto me
МM
М х й о 252M x y o 252
МН»MN"
М | Ме Е р 3341M | Me E r 3341
МН»MN"
МM
М БMB
МН»MN"
МУ й: 22 Ж 304,2MU and: 22 Zh 304,2
МНMN
М Мо 23 А р СЕ, 366,2M Mo 23 A r CE, 366.2
МН»MN"
М Му 24 й р ОМе 328,2M Mu 24 and r OMe 328.2
МН»MN"
М МеM Me
У р 2361In r 2361
МН»MN"
М МM M
26 А р 312,226 A r 312.2
МН»MN"
МM
М БMB
МН»MN"
МM
М х 28 дО 214,0M x 28 dO 214.0
ЕIS
МН»MN"
М Ме 29 ще - 368,1M Me 29 still - 368.1
МН»MN"
ГИ й: Е р 336,1GI and: E r 336.1
Мнеto me
МУ Ме, 31 Су р Фе оМе 330,2MU Me, 31 Su r Fe oMe 330.2
МН»MN"
ЛИ Мо 32 р 280,2LI Mo 32 r 280.2
МН»MN"
М | М 33 а фі 384,2 ! Ко; -M | M 33 a phi 384.2 ! Co.; -
МН»MN"
МM
М Бо з роя загM Bo from the swarm general
МН» в)MN" c)
М Ме ОМе о 2541M Me OMe at 2541
МН» (о)MN" (o)
М Му МнМе 36 Ле 2531M Mu MnMe 36 Le 2531
МН»MN"
МM
Ми ООНWe are the UN
МН» г М 38 С 4 2721МН» g M 38 C 4 2721
МН»MN"
М равьM rav
М З о)M Z o)
МН» мяч Му МНMN» ball Mu MN
У 21At 21
МН»MN"
Й Мах ді - 2541And Mach di - 2541
Мео (9)Meo (9)
МН»MN"
ЛИ Мах 42 д 2401 но (в)LY Mach 42 d 2401 no (in)
МН»MN"
М Мах 43 22 268,1M Mach 43 22 268.1
ІК)IR)
Ф;F;
МН»MN"
От 4 4 Фе 400,2 ма: фіOt 4 4 Fe 400.2 ma: fi
МН» в)MN" c)
МM
"3 х ОН р 2401"3 x ОН r 2401
МН (в)MN (c)
МM
46 ЛИ тн р 224146 LY tn r 2241
Мнеto me
М МM M
47 й 147 and 1
З -х 310,1From -x 310.1
МН»MN"
М | М 48 й 310,1M | M 48 and 310.1
Я СеI Se
МН»MN"
М | де: 49 - 310,1 од іM | where: 49 - 310.1 od and
МН»MN"
М Му 5О | р 3142M Mu 5O | r 3142
МН»MN"
М МеM Me
БІ | р 3142BI | r 3142
МН»MN"
МM
М БMB
МН»MN"
М СІM SI
М в: з До зеM in: with Do ze
МН»MN"
А | МAnd | M
ХУHuh
54 Ф 434254 F 4342
СК, ФіSK, Fi
МН»MN"
МM
55 Іф 2291 вд55 If 2291 vd
МН»MN"
М | Ма, 56 А 230,0 вк хх 57 є 2641M | Ma, 56 A 230.0 wk xx 57 is 2641
М МM M
МН»MN"
МН»MN"
М ІФ) 58 мова 2391 бM IF) 58 language 2391 b
МНЕME
МM
59 Іф 2137159 If 21371
МН»MN"
МM
Іф 209,1If 209,1
МН»MN"
М в1 Іф 195,1M v1 If 195,1
МН»MN"
М 5 в2 дра 196,M 5 v2 dra 196,
Мне м 63 | 196,1I am 63 m 196.1
МM
М Ум ньM Mind
М МНM MN
-щ8- ; олз»ж іх -- М по Щі-sh8- ; olz»zh ih -- M po Shchi
МН»MN"
М 2 че и /х МН» 1 де; чу у 364,5 й / М МН»М 2 че и /х МН» 1 de; chu at 364.5 and / M MN"
О352БОO352BO
М й й ру аа; с у 358,4 / у МН» й ди 358,4 но В,M y y ru aa; c in 358.4 / in MN" and di 358.4 no B,
ІФ)IF)
МН»MN"
ОСOS
71 - 348,8 то71 - 348.8 to
СІ у ль ш іх й о, ї у 348,8SI u l sh i o, i u 348.8
МН»MN"
От 73 он й Ще ЗА АFrom 73 he and Still ZA A
У МН» їх -3- 74 348,8In MN" there are -3- 74,348.8 of them
75 263,0 ри75,263.0 ry
ЕЕ МН» 76 со 196,0EE MN" 76 so 196.0
Мі ай АМMi ai AM
МН»MN"
МН» в 77 4 С 414,3MN" in 77 4 C 414.3
Ул Фі в) 78 Х с 26ввиUl Fi c) 78 X s 26vvy
М риMr. Ry
МН» 79 |. 212,0MN" 79 |. 212.0
М -МM - M
МН»MN"
ЗБ чо- -5 і МО Мне 81 Ф Ф 356,2 хх у АМZB cho- -5 and MO Mne 81 Ф Ф 356.2 xx in AM
МM
МН ва о 83 Фу ЩФ 3801МН ва о 83 Фу ШЫФ 3801
Чх ще АМChh still AM
МНMN
/ М, МН» ли 84 у 370,2/ M, MN" is 84 in 370.2
85 СА ге (А 342185 SA ge (А 3421
М АмM Am
МН» вMN" in
Ті (Я хх 3681 с АМThose (I xx 3681 s AM
МM
МН»MN"
МН»MN"
ПСPS
87 4 (З 342187 4 (From 3421
М МН. / х 7 -- 88 у 356,2M MN. / x 7 -- 88 in 356.2
М МНM MN
,/ х 2 нн 7 356,2,/ x 2 nn 7 356.2
Ф Ге а З28,1F Ge a Z28,1
М -МM - M
МНMN
М МНM MN
/ х 2 пот 91 д 356,2/ x 2 pot 91 d 356.2
МН» я 92 Ж-Х С 412,2МН» i 92 Zh-X S 412.2
Фо ех 93 | ДИ 3881Fo eh 93 | DI 3881
ФФFF
М'ОСМНньM'OSMNn
М МНM MN
/ х 2 94 д 386,2/ x 2 94 d 386.2
МН» ща 95 -4 ф 418,2 о й о, Я У Их 496,2МН» шча 95 -4 ф 418.2 о и о, I U Ih 496.2
Суз ол х Ух 97 о 450,2 - 5-0 -М Мн х хи о 488,2 чу, 2 | М 456,3 щеSuz ol x Uh 97 o 450.2 - 5-0 -M Mn x hi o 488.2 chu, 2 | M 456.3 more
УУЗУТТО ФUUZUTTO F
МН» дм | М 100 в: ф 462,3 вОва (ЗMN" dm | M 100 in: f 462.3 inOva (Z
Х Фі МН» пер 101 у 370,2X Phi MN" per 101 in 370.2
МИWE
102 о З М 448,6102 o Z M 448.6
МН»MN"
От --- 103 ЩІ С 428,3 (в) - Мо МН у / х ( ? -- М 104 о , шо 412,2Ot --- 103 SHCI C 428.3 (in) - Mo MN y / x ( ? -- M 104 o , sho 412.2
МН»MN"
ДМ | МDM | M
ЖJ
105 Фі 440,3105 Phi 440.3
СWITH
М МНM MN
- / х 2- / x 2
ЛЗLZ
106 ше 372,2106 and 372.2
Мнеto me
ДМ | М хе 107 Фе 414,3DM | M he 107 Fe 414.3
Ж олчо Ф -- 8і-О -М МНZh olcho F -- 8i-O -M MN
Шахова 108 о 5БОг2,ЗShakhova 108, 5BOg2, Z
МН» ще;MN" more;
Д-дя 109 і 4113Mrs. 109 and 4113
Фі УPhi U
ВIN
МН» ще; 110 - І 396,2MN" more; 110 - I 396.2
Ф УF. U
- - 111 МН 610,3 2 | в ще а- - 111 MN 610.3 2 | in still a
НМNM
112 355,2 кАМ112,355.2 kAM
МM
МН» (в) М МН - / х ( ? надо, 113 шко 371,2 ваМН» (c) M МН - / х ( ? nado, 113 shko 371.2 va
НМNM
114 357,2114,357.2
АмAm
МM
МН»MN"
МН» г ря 115 Фо 483,2МН» grya 115 Fo 483.2
Ох с о йOh s o y
МН»MN"
М Ман 116 щ І ГУ 3422 -М МН --4 117 у 353,2M Man 116 sh I GU 3422 -M MN --4 117 u 353.2
На -М. МнеTo us. to me
Ме Ви 118 о й 414,2 йMe You 118 o and 414.2 y
МНMN
119 ) (Ф (Ф 463,2 салом я"119 ) (F (F 463.2 lard i"
МН» 120 ОО С Ф 519,2 де У хх | ММН» 120 ОО С Ф 519.2 where U xx | M
СІ МSI M
МН ра 1,МН ра 1,
МM
121 о Ф Ф 490,2 дл хх121 o F F 490.2 dl xx
ХУ | АМHU | AM
С МS M
МН» -М МН» 5-0 122 Мк 396,2 і С о й М МНМН» -M МН» 5-0 122 Mk 396.2 and Со и M МН
МН я х " 123 (7 АЛ 499,3 й о,MN i x " 123 (7 AL 499.3 and o,
Х (в) (в) М МН ван / х « 2 124 (7 т- М 443,2 й ФО,X (c) (c) M MN van / x « 2 124 (7 t- M 443.2 and FO,
МО МН» ух / х « но - 125 У с шк 485,3 он зле Й -М МН»MO MN" uh / x " no - 125 U s shk 485.3 on zle Y -M MN"
МН Х / М 126 М 4292 й г -М МНMN X / M 126 M 4292 and g -M MN
Х х 127 310,2 но -М МН»X x 127 310.2 no -M MN"
Х УH. U
128 но 338,2 о но я128 no 338.2 o no i
МН» 129 ї. 380,3MN" 129th. 380.3
СК АЖSK AJ
130 І 300,1130 and 300.1
М рихMrich
МН»MN"
М о / м, МН» у, х що іх 181 о ше 430,2 но -М МН» їх ль, 132 у 402,2M o / m, MN" in, x that 181 o she 430.2 but -M MN" ih l, 132 in 402.2
МН» 27 М 133 Б С 416,2 он Ф отоMN" 27 M 133 B S 416.2 on Photo
МН» 2 | М с 134 Фф 458,2 порти Фе є;MN" 2 | M s 134 Ff 458.2 ports Fe is;
М Мн / х ? 5-0 135 (З 3742 -кщ Мн, о Х я, 136 3 392,1M Mn / x? 5-0 135 (Z 3742 -ksh Mn, o X i, 136 3 392.1
МНMN
М- 137 - 304,0M- 137 - 304.0
Вг ХМ 9Vg HM 9
Ж іAnd
РеRe
ЕХEX
138 | й: 3342138 | and: 3342
М -МM - M
МН» в 9 й зо 3141MN" at 9 a.m. 3141
Є АМThere is AM
МM
МНMN
Е З ч Ф 140 й: Ще 3141E Z h F 140 y: Another 3141
М АМM AM
МН» "о -9 141 Ме Ще 3141MN" "o -9 141 Me She 3141
М АМM AM
МН»MN"
хіhee
Сх 142 | й 3021 дк АМSh 142 | and 3021 dk AM
МM
МН»MN"
Сх хх 143 | 220,1 лиХх хх 143 | 220.1 li
М АМM AM
МН» в ФІ 144 Ще З18иMN" in FI 144 Still Z18y
М МM M
МН»MN"
Е й Фі ях Фі увіE and Phi yah Phi uv
М МM M
МН» й Фі 146 | й: 3181MN" and Fi 146 | and: 3181
М -МM - M
МН» 5MN" 5
Ж хх 147 | . 306,1F xx 147 | . 306.1
М --МM --M
МН» рах ху 148 о Ті 268, ряMN» rah hu 148 o Ti 268, rya
М МM M
МН»MN"
Мне у 149 о) й 2821 й хх 15О но Ті 226 пMne u 149 o) y 2821 y xx 15O no Ti 226 p
М -МM - M
МН» 151 о г о 328,2МН» 151 o h o 328.2
М АМM AM
МНьMn
СІМSEVEN
152 М 2441 рий152 M 2441 rij
М СМно ва 153 М 328,2 йM SMno va 153 M 328.2 y
М СМмньM SMmn
СТ о г 154 ре ЗБST o g 154 re ЗB
ФФфFFff
М СМньM SMn
Фу - 155 о 7 356,2Fu - 155 o 7 356.2
АМAM
ФФFF
М СМНЬ»M SMNY"
Мо МН / х 2 лиMo MN / x 2 li
МM
156 у 342,2156 in 342.2
Мо МН / х 2 ннMo MN / x 2 nn
МM
157 у 342,2157 in 342.2
Мо МН / х 2Mo MN / x 2
УхWow
МM
158 р, 5 3121158 r, 5 3121
Мо МН / х 2 нИДДХMo MN / x 2 nIDDH
МM
159 (7 5 342,2159 (7 5 342.2
Мо МН / х 2 ихMo MN / x 2 ih
МM
160 (и т 3142160 (and t. 3142
Мо МН т / х 2Mo MN t / x 2
ОАOA
161 5 353,2161 5 353.2
Яру г 162 мл 2801 ряYaru g 162 ml 2801 rya
М'ОСМН»M'OSMN"
М МНM MN
/ х 2 о) -ш Ме 163 -/ 282,2/ x 2 o) -sh Me 163 -/ 282.2
СІ й 164 | 2581SI and 164 | 2581
М ряMy dream
М'ОСМНьM'OSMNh
МН»MN"
ДМ МDM M
165 хо 283,1165 x 283.1
ОМOHM
Мо Мне о / х ( - М 166 /9 о 382,2 іпі у,Mo Mne o / x ( - M 166 /9 o 382.2 ipi y,
МН» 167 9 |, 316MN" 167 9 |, 316
З в)With c)
Мо МН / х 2 о) - Ме 168 і 2841 -М МН,Mo MN / x 2 o) - Me 168 and 2841 -M MN,
НИ Х х о- М 169 р о 325,2NI X h o- M 169 r o 325.2
МН» щі; 170 р 2531MN» schi; 170 r 2531
Ан -М МнеAn - M to me
Х ква; 171 315,2X kva; 171,315.2
НМ й 172 Її, 239,1 риNM and 172 Her, 239.1 ry
М'ОСМН» с 173 Я 293,2M'OSMN" p. 173 I 293.2
М ряMy dream
М'ОСМН»M'OSMN"
о- Мо МН / х 2 174 375,2o- Mo MN / x 2 174 375.2
ЗМУ х 175 У 253 рийZMU x 175 In 253 ry
М'ОСМНь -M'OSMNh -
МНMN
Ух 176 ЦК 2391 оUh 176 Central Committee 2391 o
М'ОСМНьM'OSMNh
МН» дм в 177 279,2 хе і, -М МНMN» dm in 177 279.2 he i, -M MN
ОоО- 178 ОН З 330,2OoO- 178 OH Z 330.2
МН»MN"
ДМ МDM M
179 що 2531179 that 2531
НоМNoM
НМ. 2 МН 2 180 І 2401 -NM. 2 МН 2 180 И 2401 -
М'СМНЬM'SMNY
МН» дм ви 181 що 282,2 ноMN" dm you 181 that 282.2 no
М МНM MN
/ х 2 но 183 ЯЗ 8 362,2 им/ x 2 no 183 YAZ 8 362.2 names
ФеFe
М СМн» -- Мн;M СМн» -- Mn;
М- Х М 184 1 / 343,2M- X M 184 1 / 343.2
М МНM MN
/ х 2 іх що - 185 хи 345,2 но - МН/ х 2 их что - 185 х 345.2 но - МН
Х дана; 186 у 386,2 - МX is given; 186 in 386.2 - M
НМ х о і; і М 187 - 345,2 - Мн, -М Х х но М 188 мае Щ і 189 ЩА 260,1NM h o i; and M 187 - 345.2 - Mn, -M X x but M 188 mae Sh and 189 ShCHA 260.1
ФфФфFffff
М Мн м (7 МН» х пкандев; 190 т 398,1 -М МН» 03 МИ 191 5 3542 192 Ф й | С 340,2 є МM Mn m (7 MN" x pkandev; 190 t 398.1 -M MN" 03 MY 191 5 3542 192 F y | C 340.2 is M
МН»MN"
НО -КМ МН»NO - KM MN"
Х Х лат 193 5 398,2X X lat 193 5 398.2
МН» я М 194 сх (я 442,2MN" i M 194 skh (i 442.2
Ф ле - ІФ)F le - IF)
ОО щеOO more
Ек АМ 195 НМ М 323,2 ре йEk AM 195 NM M 323.2 re y
ЩеMore
АМAM
196 2361 ря196 2361 rya
М'СМНЬM'SMNY
ЩеMore
АМAM
197 22171 ря197 22171 rya
М М'ОСМН»M M'OSMN"
НьМ -М 198 м-- / 2641NhM -M 198 m-- / 2641
МиWe
НьМ -М 199 м-- / 250,1NhM -M 199 m-- / 250.1
ХМHm
НМNM
-М 200 но / 2641-M 200 no / 2641
ХМ иHM and
НьМ -М 201 М-- / У 2981 а,NhM -M 201 M-- / U 2981 a,
МН» тв 202 - 366,2 рMN" tv 202 - 366.2 years
Ф УF. U
Нм -М 203 -- 266,2Nm -M 203 -- 266.2
ХМHm
НМNM
-М 204 М-- / 262-M 204 M-- / 262
МM
МН я 205 4 С 368,2MN I 205 4 C 368.2
Ф У ехF U eh
МM
206 г 2 1971 ря ант МН»206 g 2 1971 rya ant MN"
ОО лнеOO lne
ДЖJ
207 М з01и / хх -м207 M z01y / xx -m
МН»MN"
ООOO
208 -4 Ще 388,2208 -4 Another 388.2
Ще й о оAlso about
ЩеMore
А-М 203 241 -6. 2А-М 203 241 -6. 2
М М' СМ,M M' CM,
ОО хх 210 | 2441 дк АМ сомOO xx 210 | 2441 dk AM som
МН»MN"
Не -М 211 М о- 288,1 с-4 - ООNot -M 211 M o- 288.1 s-4 - OO
Не -М 212 М о-- 2721Not -M 212 M o-- 2721
Е / - ОО 2 СІE / - OO 2 SI
МM
213 275,0 о. 2 м М сМнЬ213,275.0 o. 2 m M sMnb
ООOO
НОМNOM
-М 214 Н 260,1 сІ-ї-M 214 H 260.1 sI-i
МОНMES
/ х 2 а 215 З 330,2/ x 2 a 215 Z 330.2
ОНON
- Нео ча 216 (7 346,1- Neo cha 216 (7 346.1
Е п оже - Не пол 217 Фі 391,2E p ozhe - Ne pol 217 Fi 391,2
МН» дм | М 218 Же С 405,2MN" dm | M 218 Same C 405.2
Я іI and
НО и и МBUT and M
МН» ря 219 4 С 405,2 і і всааMN" rya 219 4 C 405.2 and i vsaa
МНЬHmmm
І; 220 -4 в 488,3 /AND; 220 -4 in 488.3 /
Од, щ / оOd, sh / o
Мо МН / х 2 я-3-- 221 (У 3742 он он 222 316,2 кАMo MN / x 2 i-3-- 221 (U 3742 on on on 222 316.2 kA
МM
МН»MN"
САЖАSOOT
223 | 330,2223 | 330.2
МН» 224 в г о 328,2МН» 224 in g at 328.2
М А-МM A-M
МН»MN"
М МНM MN
/ х 2 нн/ x 2 nn
МM
225 у 3422 о Щі 226 | Б 343,2 дк АМ225 in 3422 o Shchi 226 | B 343.2 dk AM
МM
МН» сл 227 сі с ФІ 383,2 ія -МMN» sl 227 si s FI 383.2 iya -M
МН»MN"
М МНM MN
/ х 2 ди/ x 2 d
МM
228 у 370,2228 in 370.2
Мо МН / х 2 их оо 229 т 397,2Mo MN / x 2 ih oo 229 t 397.2
Мо МН / х 2Mo MN / x 2
Х НДX ND
ІФ) М 230 у 3442IF) M 230 in 3442
У Мо МН / х 2 шк оз! с зі -й а,In Mo MN / x 2 shk oz! with z -y a,
Мо МН / х 2 хх с ї 232 382,2 шк а,Mo MN / x 2 xx s i 232 382.2 shk a,
ШІ:AI:
Мо МН / х 2 ії 233 ще 318,2Mo MN / x 2 ii 233 and 318.2
МM
М МН нОо-мн лк т али 234 НМ 5 372,2M MN nOo-mn lk t aly 234 NM 5 372.2
Мо МН / х 2 с /хк ---- 235 у 339,2Mo MN / x 2 s / hk ---- 235 in 339.2
У с МО МНIn the Ministry of Defense of the Republic of Belarus
М / х ( 236 У М 427 2M / x ( 236 U M 427 2
Мо МН / х 2 ук «(3-7 237 5 329,2Mo MN / x 2 uk "(3-7 237 5 329.2
МН М МН ана 238 т 371,2MN M MN ana 238 t 371.2
МН / т 239 З 461,3MN / t 239 Z 461.3
М М МНM M MN
ХХ / х х 2XX / x x 2
Сх 240 т 353,2Sh 240 t 353.2
241 « у -- у 411,2241 « in -- in 411.2
М ХМ й гл,M ХМ и гл,
З 0, 242 - ум 427,2With 0, 242 - um 427.2
М ЩО д-Аль,M WHAT d-Al,
МН» 243 Ф | сх С 443,2MN" 243 F | ch C 443.2
АмAm
МM
МН»MN"
МНMN
244 Ф Ф 371,2 в:244 F F 371.2 in:
М АМM AM
МН»MN"
МН» 245 З | Ех с 357,2МН» 245 Z | Ex with 357.2
М МM M
МН» р В, 246 Х -- ІМ 441,2МН» r V, 246 X -- IM 441.2
М ХМ иM. H. M. and
О-AT-
М МНM MN
/ х ?/ x ?
ОуOh
МM
247 г- 433,2247 g - 433.2
Приклад 198Example 198
Іп мімо Ефективність сполук при підвищенні імунної відповідіIp mimo The effectiveness of compounds in increasing the immune response
Для того, щоб продемонструвати здатність сполук, розкритих у цьому описі, підвищувати імунну відповідь на бактеріальний антиген, при введенні суб'єкту антигену, використовують три сполуки у поєднанні з рекомбінантною вакциною М. тепіпойідіє серогрупи В. Вакцину, яка повністю описана уIn order to demonstrate the ability of the compounds disclosed herein to enhance the immune response to a bacterial antigen when the antigen is administered to a subject, the three compounds are used in combination with a recombinant M. teipoiidiae serogroup B vaccine. The vaccine, which is fully described in
Сішііапі єї аІ. (2006) Ргос Маї! Асай бсі ОО 5 А 103(29):10834-9 та МУМО2004/032958 - що називають у цьому описі як "ЗМепВ", досліджують іп мімо на мишах або з МЕ59 або з МЕ59 «ж одна зі сполук, розкритих у цьому описі. Мишей імунізують двома дозами, що вводять внутрішньом'язово, зSishiiapi eyi aI. (2006) Rgos Mai! Asai bsi OO 5 A 103(29):10834-9 and MUMO2004/032958 - referred to herein as "ZMepV" - investigate ip mimo in mice with either ME59 or ME59 and one of the compounds disclosed herein. Mice are immunized with two doses administered intramuscularly, with
ЗМепВ/МЕ59 ж одна з шести сполук або, як позитивний контроль, кількістю Сро олігонуклеотиду (Сро"), 848, або Іттідцйтоа (Ітіб)). Додатковий позитивний контроль ЗМепВ/МЕ59-ОММУ (везикули зовнішньої мембрани, що одержують з М. тепіпойідіє серогрупи В штаму М298/254) також порівнюють.ZMepB/ME59 is one of the six compounds or, as a positive control, the amount of Cpo oligonucleotide (Cpo"), 848, or Ittidcytoa (Itib)). An additional positive control is ZMepB/ME59-OMMU (vesicles of the outer membrane obtained from M. tepipoiidiae serogroup B strain M298/254) are also compared.
Титр сироваткового бактерицидного антитіла ("ЗВА") досліджують два тижні після другої дози, використовуючи стандартний СРО спосіб або спосіб АІатаг Вісе, використовуючи М. тепіпоуйіаі серогрупу штаму М298. 5ВА титр являє собою ЕБА/ЕМЕА прийнятий сурогатний маркер для ефективності М. тепіпойіаї5 вакцин у людей. Результати показані на Фігурі 1 (з дозою сполуки у мкг, що показано зліва). Кратна зміна по відношенню до відповіді, викликаної МЕ59/3МепВ, показана справа від кожної смужки на Фігурі 1.The titer of serum bactericidal antibody ("SBA") is examined two weeks after the second dose, using the standard SPO method or the Alitag Vise method, using M. tepipouilai serogroup strain M298. The 5BA titer is an EBA/EMEA accepted surrogate marker for the effectiveness of M. tepidoiia5 vaccines in humans. The results are shown in Figure 1 (with the compound dose in μg shown on the left). The fold change relative to the response induced by ME59/3MepB is shown to the right of each bar in Figure 1.
У другому експерименті, відповідь дози однієї сполуки, Приклад Мо. 47, тестують, використовуючи той самий протокол. На Фігурі 2 показаний середній результат трьох незалежних 5ВА досліджень із стандартним відхиленням, показаним як планки похибок. 5ВА титри вимірюють у всіх випадках використовуючи стандартний СРИШ спосіб. Доза кожної сполуки у мкг показана зліва на фігурі 2.In the second experiment, the dose response of one compound, Example Mo. 47, are tested using the same protocol. Figure 2 shows the mean of three independent 5VA studies with standard deviation shown as error bars. 5BA titers are measured in all cases using the standard SRISH method. The dose of each compound in µg is shown on the left of Figure 2.
На Фігурі З показані 5ВА титри двох незалежних досліджень, порівнюючи відповідь дози на сполуку Прикладу Мо. 47 з ЗМепВ з доданими як ад'ювант галунами замість МЕ59 ад'юванта.Figure C shows the 5BA titers of two independent studies comparing the dose response to the compound of Example Mo. 47 with ZMepV with alums added as adjuvant instead of ME59 adjuvant.
На Фігурі 4 показані 5ВА титри іншого дослідження, порівнюючи відповідь дози на іншу сполуку,Figure 4 shows the 5BA titers of another study comparing the dose response to another compound,
Приклад Мо. 169.An example of Mo. 169.
На Фігурі 5 підсумовані дані шести загальних експериментів. Титр » 1000 корелює з імунізацією, що забезпечує захист від патогену, що тестують у ЗВА титрі (тобто М. тепіпойіадіє серогрупа В штамуFigure 5 summarizes data from six general experiments. A titer of » 1000 correlates with immunization providing protection against the pathogen tested in the ZBA titer (i.e., M. tepipoiidiae serogroup B strain
М27/98). Таким чином, при 100 мкг, кожна зі сполук Прикладу Мо. 47, Прикладу Мо. 169, та ПрикладуM27/98). Thus, at 100 μg, each of the compounds of Example Mo. 47, Example Mo. 169, and Example
Мо. 49 здатна забезпечувати захисну відповідь у мишей, таким чином, демонструючи здатність сполук, розкритих у цьому описі, підвищувати імунну відповідь на антиген. Тільки один з шести експериментів, використовуючи ЗМепВ/МЕ59, забезпечив захисну відповідь проти М298 бактерій. Для порівняння, сім з восьми експериментів, використовуючи сполуки, розкриті у цьому описі, забезпечили захисну відповідь проти М298 бактерій. "" та " над сполукою на Фігурі 5 показує статистично значиму різницю за р-значенням між імунізацією зі сполукою та імунізацією без сполуки (тобто у порівнянні доMo. 49 is capable of eliciting a protective response in mice, thus demonstrating the ability of the compounds disclosed herein to enhance the immune response to an antigen. Only one of six experiments using ZMepB/ME59 provided a protective response against M298 bacteria. In comparison, seven out of eight experiments using the compounds disclosed herein provided a protective response against M298 bacteria. "" and " above a compound in Figure 5 indicates a statistically significant difference in p-value between immunization with the compound and immunization without the compound (ie, compared to
ЗМепВ/МЕ59 контролю). п5 - показує, що різниця не є статистично важливою за р-значенням.ZMepV/ME59 control). p5 - shows that the difference is not statistically significant according to the p-value.
Імунізація з Сро оліго у порівнянні зі сполукою Прикладу Мо. 47 не створює статистично значимої різниці за р-значенням.Immunization with Cro oligo in comparison with the compound of Example Mo. 47 does not create a statistically significant difference according to the p-value.
Масу тіла мишей вимірюють у ранні (день 1 та день 2) та пізні (день 14 та день 28) моменти часу після імунізація. Імунізація з ЗМепВ/МЕ59 у порівнянні з ЗМепВ/МЕ59 ж Приклад Мо. 169 не створює статистично значимої різниці у падінні маси. Миші, імунізовані з Сро оліого або з ЗМепв/ОММ, показують легке, але статистично значиме падіння маси у день перший після імунізації.Body weights of mice are measured at early (day 1 and day 2) and late (day 14 and day 28) time points after immunization. Immunization with ZMepV/ME59 in comparison with ZMepV/ME59 same Example Mo. 169 does not create a statistically significant difference in mass loss. Mice immunized with Cro oligo or with ZMepv/OMM show a slight but statistically significant decrease in weight on day one after immunization.
ДослідженняResearch
Сполуки Формули (І), що забезпечуються в даному описі, досліджують для вимірювання їх здатності модулювати Толл-подібні рецептори.Compounds of Formula (I) provided herein are tested to measure their ability to modulate Toll-like receptors.
Дослідження мононуклеарної клітини периферичної крові людиниStudy of human peripheral blood mononuclear cells
Біоактивність описаних сполук тестують у дослідженні периферичної крові людини (РВМС людини), використовуючи групу незалежних нормальних людей-донорів відповідно до схвалених відомчим наглядовим комітетом інструкцій. РВМС людини виділяють зі свіжої периферичної крові, використовуючи градієнт концентрації фіколу (СЕ пеайпсаге 17-1440-03). 30-35 мл периферичної крові людини вносять в 15 мл фіколу у 50 мл конічних колбах, що супроводжують центрифугуванням при 1800 об./хвил. (Еррепаогії Сепігїиде 5810К з кришками для біологічно небезпечних речовин на пробірках) при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин без прискорення або уповільнення. Потім лейкоцитарні плівки збирають та переносять у нові 50 мл конічні колби та промивають двічі у повному середовищі, що складається з КРМІ 1640 (11875085 від Іпмігодеп Согрогаїййоп, Сагізрайд, Саїйогпіа), доповненому 10 95 дезактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (бібсо 10099-141), 1 95 пеніцилін-стрептоміцин ((ірсоф15140-122), 1 мМ неосновних амінокислот ((зірсож11140-050), 1 мМ пірувату натрію (5ібсоя 1360-0700), 2 мМ І --глутаміну (сірсой25030-081) та 1 мМ НЕРЕЗ (сірсоф1 5630- 080). Потім життєздатні клітини підраховують, використовуючи забарвлення триптановим синім, поміщені у 96-лункові плоскодонні планшети (Весіоп бісКіпбоп Ж353070) при щільності 2 х 105 клітин на лунку у 200 мкл загальному об'ємі повного середовища. Потім додають сполуки у 10 точковому форматі відповіді на дозу, починаючи при 100 мкМ, 3-кратне розведення. У негативні контрольні лунки вносять рівну концентрацію ЮОМ5О. Культуральні надосадові рідини збирають через 18-24 годин інкубування при 37 "С, 5 95 СО», зберігають при -20 "С до подальшого застосування.The bioactivity of the described compounds is tested in the study of human peripheral blood (human PBMC) using a group of independent normal human donors in accordance with the instructions approved by the departmental supervisory committee. Human PBMCs are isolated from fresh peripheral blood using a ficoll concentration gradient (CE Peipsage 17-1440-03). 30-35 ml of human peripheral blood are added to 15 ml of ficol in 50 ml conical flasks, followed by centrifugation at 1800 rpm. (Errepaogii Sepigiides 5810K with biohazard caps on tubes) at room temperature for 30 minutes without acceleration or deceleration. The leukocyte films are then collected and transferred to new 50 ml conical flasks and washed twice in complete medium consisting of KRMI 1640 (11875085 from Ipmigodep Sogrogaiyop, Sagizride, Saiyogpia) supplemented with 10 95 heat-inactivated fetal bovine serum (bibso 10099-141), 1 95 penicillin-streptomycin ((irsof15140-122), 1 mM non-essential amino acids ((zirsozh11140-050), 1 mM sodium pyruvate (5ibsoy 1360-0700), 2 mM I-glutamine (sirsoy 25030-081) and 1 mM NEREZ ( sirsof1 5630-080). Viable cells are then counted using triptan blue staining, placed in 96-well flat-bottomed plates (Vesiop bisKipbop Zh353070) at a density of 2 x 105 cells per well in 200 μl total volume of complete medium. Then compounds are added in in a 10-point dose-response format, starting at 100 μM, 3-fold dilution. An equal concentration of HOM5O is added to negative control wells. Culture supernatants are collected after 18-24 hours of incubation at 37 "C, 5 95 СО", store at -20 "С until further use.
І--6 рівні у культуральних надосадових рідинах вимірюють, використовуючи набір І итіпех (Віогай).I--6 levels in culture supernatants are measured using the I itipekh kit (Viogai).
Дані аналізу представляють, використовуючи програмне забезпечення Ргіхт від сгарпРаа (Зап Оіедо,The analysis data are presented using the Rgicht software from sgarpRaa (Zap Oiedo,
СА). Криві залежності доза - ефект будують для кожної сполуки та ЕС50О значення визначають як концентрацію, яка має 50 95 від максимального сигналу.SA). Dose-effect curves are constructed for each compound and the EC50O value is defined as the concentration that has 50 95 of the maximum signal.
Дослідження гену-репортеруReporter gene studies
Клітини вольфового тіла людини 293 (НЕК 293) стабільно трансфектують за допомогою ТІ К7 абоHuman Wolffian body 293 (HEC 293) cells are stably transfected with TI K7 or
ТІК8 людини та МЕ-КВ-направленого люциферазного гену-репортеру (рміпу-І исітегазе). Як контрольне дослідження використовують нормальний Нек293, трансфектований за допомогою рмійу-Human TIK8 and ME-KV-directed luciferase reporter gene (rmipu-I isitegase). As a control study, normal Nek293 transfected with rmiyu-
Г ис. Клітини культивують у ОМЕМ, доповненому 2 мМ І -глутаміном, 10 95 дезактивованої нагріваннямH. Cells are cultured in OMEM supplemented with 2 mM I-glutamine, 10 95 heat-inactivated
ЕВ5, 195 пеніцилін та стрептоміцин, 2 мкг/мл пуроміцину (Іплімобеп йЖапі-рі-5) та 5! мкг/мл бластицидину (Іпмйгодеп Ж46-1120). Вгіднпі-СІо" М люциферазний дослідний буфер та субстрат поставляється Рготеда ЖЕ263В та 2Е264В (дослідний субстрат та буфер, відповідно). 384-лункові планшети з прозорим дном поставляються Сгеїіпег Біо-опе (25789163-5) та являють собою ОМЕ спеціальні планшети із штрих-кодом.EB5, 195 penicillin and streptomycin, 2 μg/ml puromycin (Iplimobep and Zhapi-ri-5) and 5! µg/ml blasticidin (Ipmygodep Zh46-1120). Hydronpi-SiO" M luciferase assay buffer and substrate are supplied by Rgoteda ZHE263B and 2E264B (assay substrate and buffer, respectively). The 384-well plates with a clear bottom are supplied by Siegipeg Bio-ope (25789163-5) and are OME special plates with bar- by code
Клітини поміщають при щільності 25.000 клітин/лунку у 384-лункові планшети у кінцевому об'ємі 50 мкл середовища. Клітини залишають прикріпитися до планшетів після культивування впродовж ночі (18 годин) при 37 "С 595 СО». Серійно розведені експериментальні та позитивні контрольні сполуки потім розподіляють у кожну лунку та інкубують впродовж 7 годин при 37 "С 5595 СО». Клітини, стимульовані за допомогою тільки ОМ5О, також слугують як негативні контролі. Після інкубування, 30 мкл попередньо змішаного дослідного буферу та субстратного буферу додають до кожної лунки відповідно до інструкцій виробника. Сигнал люмінесценції зчитують на СІІРК приладі з часом інтегрування 20 секунд на планшет.Cells are placed at a density of 25,000 cells/well in 384-well plates in a final volume of 50 μl of medium. Cells are allowed to attach to the plates after being cultured overnight (18 hours) at 37°C 595°C. Serially diluted experimental and positive control compounds are then dispensed into each well and incubated for 7 hours at 37°C 5595°C. Cells stimulated with OM5O alone also serve as negative controls. After incubation, 30 μl of premixed assay buffer and substrate buffer are added to each well according to the manufacturer's instructions. The luminescence signal is read on a SIIRK device with an integration time of 20 seconds per tablet.
Криві залежності доза - ефект будують для кожної сполуки та ЕС5О значення визначають як концентрацію, яка має 50 95 від максимального сигналу.Dose-effect curves are constructed for each compound and EC5O values are defined as the concentration that has 50 95 of the maximum signal.
Визначені результати дослідженьDetermined research results
Різні сполуки Формули (1І)-(ХМІ) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, мають фармакологічні властивості, наприклад, як показано за допомогою іп міго досліджень, описаних у цій заявці. ЕСво значення у цих експериментах представлені як концентрація тестової сполуки, що розглядається, яка викликає відповідь, що знаходиться посередині між базовою лінією та максимальними відповідями. У певних прикладах сполуки Формули (1)-(ХМІ) мають ЕСбво значення від 1Various compounds of Formula (1I)-(XMI) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, have pharmacological properties, for example, as shown by means of ip migo studies described in this application. EC values in these experiments are presented as the concentration of the test compound under consideration that elicits a response that is intermediate between the baseline and maximal responses. In certain examples, the compounds of Formula (1)-(XMI) have an EC value of 1
НМ до 200 мкМ. У деяких прикладах, сполуки Формули (1)-(ХМІ) мають ЕСво значення від 0,01 мкМ до 100 мкМ. У інших прикладах, сполуки Формули (1)-(ХМІ) мають ЕСбвхо значення від 0,01 мкМ до 50 мкМ.NM to 200 µM. In some examples, the compounds of Formula (1)-(XMI) have EC values from 0.01 µM to 100 µM. In other examples, the compounds of Formula (1)-(XMI) have ESbvho values from 0.01 µM to 50 µM.
У інших прикладах, сполуки Формули (1І)-(ХМІ) мають ЕСво значення від 0,01 мкМ до 25 мкМ. У інших прикладах, сполуки Формули (І)-(ХМІ) мають ЕСво значення від 0,01 мкМ до 20 мкМ. У інших прикладах, сполуки Формули (І)-(ХМІ) мають ЕСво значення від 0,01 мкМ до 15 мкМ. У інших прикладах, сполуки Формули (І)-(ХМІ) мають ЕСво значення від 0,01 мкМ до 10 мкМ. У інших прикладах, сполуки Формули (1І)-(ХМІ) мають ЕСво значення від 0,01 мкМ до 5 мкМ. У інших прикладах, сполуки Формули (1І)-(ХМІ) мають ЕСвхо значення від 0,01 мкМ до 2 мкМ. У інших прикладах, сполукиIn other examples, the compounds of Formula (1I)-(XMI) have EC values from 0.01 µM to 25 µM. In other examples, the compounds of Formula (I)-(XMI) have EC values from 0.01 µM to 20 µM. In other examples, the compounds of Formula (I)-(XMI) have EC values from 0.01 µM to 15 µM. In other examples, the compounds of Formula (I)-(XMI) have EC values from 0.01 µM to 10 µM. In other examples, the compounds of Formula (1I)-(XMI) have EC values from 0.01 µM to 5 µM. In other examples, the compounds of Formula (1I)-(XMI) have ESvho values from 0.01 µM to 2 µM. In other examples, compounds
Формули (1)-(ХМІ) мають ЕСво значення від 0,01 мкМ до 1 мкМ. У певних прикладах такі ЕСво значення отримані по відношенню до активності резиквімодного набору до 100 95.Formulas (1)-(XMI) have an EC value from 0.01 µM to 1 µM. In certain examples, such ESvo values are obtained in relation to the activity of the resiquimod dial up to 100 95.
У інших прикладах наступні сполуки Формули (1І)-(ХМІ) мають ЕСвхо значення від 1 нМ до 200 мкМ: 2- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-пропілбензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2- етилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(3-метоксифенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-фенетилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; метил 5- амінобензо| 11, 7УІнафтиридин-З-карбоксилат; (5-амінобензо ЩІ, 7|нафтиридин-3-іл)уметанол; бензо ДП, 7УІнафтиридин-5-амін; (5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-8-іл)метанол; 2-(2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7УІнафтиридин-5-амін;. 2-(З3-метилфенетил)бензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін; 2- (4-метилфенетил)бензо|ДИ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-хлорбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5-амін; етил 5- амінобензо| 11, 7УІнафтиридин-9-карбоксилат; 8-метоксибензо| 1, 7)|Інафтиридин-5-амін; 8- (трифторметил)бензо(ЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 8-фторбензо|ДЦ11,7|нафтиридин-5-амін; 3- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; З-фторбензо| 1, 7Інафтиридин-5-амін; 2- фенетилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(2-(нафталін-1-іл)уетил/убензо ЧИ, 7|нафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-(нафталін-2-іл)уетил)убензо ДИ, 7нафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо(ЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензойна кислота; 3-(2-(5-аміно-8- метилбензо(ЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензойна кислота; 2-(з-хлорфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; (3-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)метанол; 2-(4-хлорфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-бутилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4- бутилфенетил)-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-пропілфенетил)бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5- амін; 2-(4--«трифторметил)фенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,5-диметилфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 8-метил-2-(4-пропілфенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8- метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,5- диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-ізопропілфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 2-(4-гепгилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2- (4-ізобутоксифенетил)-8-метилбензо|ДЦ(И1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(2- метоксиетокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- феноксиетокси)фенетил)бензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4- фенілбутокси)фенетил)бензо|Ц1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(алілокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(3-In other examples, the following compounds of Formula (1I)-(XMI) have ESvho values from 1 nM to 200 μM: 2- methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-Propylbenzo OR, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2- ethylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(3-Methoxyphenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-phenethylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine; methyl 5-aminobenzo| 11, 7UInaphthyridine-Z-carboxylate; (5-aminobenzoic acid, 7|naphthyridin-3-yl)umethanol; benzo DP, 7UInaphthyridin-5-amine; (5-aminobenzo|DI1,7|naphthyridin-8-yl)methanol; 2-(2-methylphenethyl)benzo|D(1,7UInaphthyridin-5-amine;. 2-(3-methylphenethyl)benzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-methylphenethyl)benzo| DY1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-chlorobenzo SHI, 7Inaphthyridin-5-amine; ethyl 5-aminobenzo| 11, 7UInaphthyridine-9-carboxylate; 8-methoxybenzo| 1, 7)|Inaphthyridin-5-amine; 8 - (trifluoromethyl)benzo(ЦІ1,7|naphthyridine-5-amine; 8-fluorobenzo|DC11,7|naphthyridine-5-amine; 3- methylbenzo SHІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; Z-fluorobenzo| 1, 7Inaphthyridine -5-amine; 2-phenethylbenzo|1, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-(naphthalen-1-yl)uethyl/ubenzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; 8-methyl- 2-(2-(naphthalen-2-yl)uethyl)ubenzo DI, 7naphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo(SHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoin acid; 3-(2-(5-amino-8-methylbenzo(SHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoic acid; 2-(z-chlorophenethyl)-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin- 5-amine; 2-(2-chlorophenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; (3-(2- (5-amino-8-methylbenzo| DI, 7|Inaphthyridin-2-yl) ethylphenyl)methanol, 2-(4-chlorophenethyl)-8-methylbenzo SHII, 7| Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-butylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-butylphenethyl)-8-methylbenzo DP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-propylphenethyl)benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4--"trifluoromethyl)phenethyl)benzo OR, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,5-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 8-methyl-2-(4-propylphenethyl)benzo or 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2,4,5-trimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,5- dimethylphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-isopropylphenethyl)-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 2-(4-hepgylphenethyl)-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-isobutoxyphenethyl)-8-methylbenzo|DC(I1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-methoxyethoxy)methoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| 1, 7UInaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2- phenoxyethoxy)phenethyl)benzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-phenylbutoxy)phenethyl)benzo|C1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(allyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo SHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(3-
фенілпропокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(гептан-4-ілокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3- енілокси)фенетил)бензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-циклогексилетокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-ізопропоксифенетил)-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5- амін; 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 8-(2- циклопропілетил)-2-(4-(диметиламіно)фенетил)бензо (1, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)- 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; ІМ-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)ацетамід; М-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)феніл)ацетамід; М-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)-4- метилбензолсульфонамід; З-метил-9-п-толіл-9,10-дигідробензоГПфурої(2,3-811,7|нафтиридин-6-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензонітрил; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-аміноетил)-3-метилбензамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(1 Н- тетразол-5-ілуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; метил 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4-метилпентаноат; метил 2-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)-4-метилпентанова кислота; /2-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензамідо)оцтова кислота; /6-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)гексан-1-ол; 7-(5-аміно-8-метилбензо|Д(1,7|нафтиридин-2- ілугептанова кислота; 11-(5-аміно-Я-метилбензо (Щи, 7|нафтиридин-2-ілуундекан-1-ол; етил 2-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)ацетат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)оцтова кислота; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропанова кислота; 6-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)капроєва кислота; 8-метил-2-(2-метил-4- (метилтіо)фенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4- (метилсульфоніл)/фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(гексилокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(4-«(пентилокси)фенетил)бензо (1, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(4- метилпентилокси)фенетил)бензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2- фторфенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(3-фторфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4- фторфенетил)бензо|Ц1, ЯІнафтиридин-5-амін; /-2-(2-(тіофен-3-іл/етил/бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-5-амін; (5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-2-іл)метанол; 2-(3,4-диметилфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо|(ПЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(3,5-диметилфенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /2-(2-(бензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-нітроетил)бензо ЧІП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(амінометил)-8- метилбензо|Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін; М-,8-диметилбензо| ЦП, Уїнафтиридин-2,5-діамін; 2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)-1-фенілетанол; 2-(5-аміно-8-метилбензо(ЦИ1,7|нафтиридин-2-іл)-1- (4-метоксифеніл)етанол; 2-(біфеніл-2-іл)у-Я-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,6- диметилпіридин-3-іл/уетил)-8-метилбензо ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін; /2-(2-(5-метоксипіридин-2-іл)етил)- 8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)феніл)пропанова кислота; 5-(2-(5-аміно-вЯ-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-4- метилпіридин-2(1Н)-он; 6-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)піридин-3-ол; 8-метил- 2-(4-(трифторметокси)фенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-іл)етил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /-2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)/'етил)/бензо ДИ, 7|Інафтиридин-5- амін; (Е)-3-(4-(2-(5-аміно-д-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилова кислота; (Е)-етил 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-8-іл)акрилат; (Е)-8-(2- циклопропілвініл)-2-фенетилбензо|Ц1, 7У|Інафтиридин-5-амін; 8-пентилбензо( ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8-(2-циклопропілвініл/бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2- фенетилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-5-амін;. (5-аміно-2-фенетилбензо|ЦИ1, 7УІнафтиридин-8-іл)уметанол; (5- аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо| ДИ, 7УІнафтиридин-8-іл)уметанол; 3-(2-(5- амінобензо| 11, 7ЯІнафтиридин-2-іл)уетилуфенол; 2-(2-метоксифенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4-етилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін;. 2-(4-етилфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-phenylpropoxy)phenethyl)benzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-(heptan-4-yloxy)phenethyl)-8- methylbenzo SHHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpent-3-enyloxy)phenethyl)benzo CI, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-Cyclohexylethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo SHHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-isopropoxyphenethyl)-8-methylbenzo| DY, 7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-(3,3-dimethylbutoxy)phenethyl)-8-methylbenzo CY, 7-Naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-(dimethylamino)phenethyl)benzo (1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)- 2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; IM-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)acetamide; M-(4-(2-(5-aminobenzo |DY1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)acetamide; M-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)-4- methylbenzenesulfonamide; 3-methyl-9-p-tolyl-9,10-dihydrobenzoHPfuro(2,3-811,7|naphthyridine-6-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2 -yl)ethyl)-3-methylbenzonitrile, 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo[1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-N-(2-aminoethyl)-3-methylbenzamide; 8-methyl-2-(2-methyl-4-(1H-tetrazol-5-ylophenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo(1,7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4-methylpentanoate; methyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DI,7|naphthyridine-2 -yl)ethyl)-3-methylbenzamido)acetate; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)-4- methylpentanoic acid lots; /2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ЧИ, 7|Inaftyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamido)acetic acid; /6-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)hexan-1-ol; 7-(5-amino-8-methylbenzo|D(1,7|naphthyridin-2-yl heptanoic acid; 11-(5-amino-Y-methylbenzo (Schy, 7|naphthyridin-2-ylundecan-1-ol); ethyl 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CHY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)acetate; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ЦІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)acetic acid; 3-methylphenoxy)propanoic acid; 6-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)caproic acid; 8-methyl-2 -(2-methyl-4-(methylthio)phenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(methylsulfonyl)/phenethyl)benzo| DY, 7|Inaphthyridin-5-amine ; 2-(4-(hexyloxy)phenethyl)-8- methylbenzo ХІ, 7|Naphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-phenethoxyphenethyl)benzo| DY, 7|Naphthyridin-5-amine; 8- methyl-2-(4-«(pentyloxy)phenethyl)benzo (1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(4-methylpentyloxy)phenethyl)benzo|C1, 7UInaphthyridin-5-amine ; 2-(2-fluorophenethyl)benzo|ЦІ1, 7ІNaphthyridin-5-amine; 2-(3-fluorophenethyl)benzoЧІ, 7|naphthyridine-5-a mine; 2-(4-fluorophenethyl)benzo|C1, YInaphthyridin-5-amine; /-2-(2-(thiophen-3-yl/ethyl/benzo|CI1, Y-naphthyridin-5-amine; (5-aminobenzosHI, 7|naphthyridin-2-yl)methanol; 2-(3,4-dimethylphenethyl) benzo CH, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(3,4-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo|(PCI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(3,5-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo . 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(aminomethyl)-8-methylbenzo|C(1,7|Inaphthyridin-5-amine; M-,8-dimethylbenzo| CP, Uinaphthyridin-2,5-diamine; 2-( 5-amino-8-methylbenzo(1,7|naphthyridin-2-yl)-1-phenylethanol; 2-(5-amino-8-methylbenzo(C1,7|naphthyridin-2-yl)-1- (4 -methoxyphenyl)ethanol; 2-(biphenyl-2-yl)y-H-methylbenzo 1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2-(2,6- dimethylpyridin-3-yl/ethyl)-8- methylbenzo CI, 7|naphthyridin-5-amine; /2-(2-(5-methoxypyridin-2-yl)ethyl)-8-methylbenzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 3-(4-(2 -(5-amino-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propanoic acid; 5-(2-(5-amino-8-methylbenzo CY, 7Naphthyridin-2-yl)ethyl) -4- methylp iridin-2(1H)-one; 6-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7|Inaphtyridin-2-yl)ethyl)pyridin-3-ol; 8-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo HCI, 7|Inaphthyridin-5-amine; /-2-(2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)/'ethyl)/benzo DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; (E)-3-(4-(2-(5-amino-d-methylbenzo CHY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylic acid; (E)-ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo CI, 7|Naphthyridin-8-yl)acrylate; (E)-8-(2-cyclopropylvinyl)-2-phenethylbenzo|C1,7U|Inaphthyridin-5-amine; 8-pentylbenzo(DI, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-8-(2-cyclopropylvinyl/benzo CH, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-phenethylbenzo|C1, 7-Naphthyridin-5-amine; (5-amino-2-phenethylbenzo|CI1, 7-Naphthyridin-8-yl)umethanol; (5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo| DI, 7-Naphthyridin-8- yl)umethanol; 3-(2-(5- aminobenzo| 11, 7Y-Inaphthyridin-2-yl)uethylphenol; 2-(2-methoxyphenethyl)benzo|ЦІ1, 7YInaphthyridin-5-amine; 2-(4-ethylphenethyl)benzo DP , 7|Naphthyridin-5-amine; 2-(4-ethylphenethyl)-8-methylbenzo OR, 7|Naphthyridin-
Б-амін; 2-(4-(диметиламіно)фенетил)бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(піперидин-1- ілуфенетил)бензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін;. 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо|Ц1, 7УІнафтиридин-B-amine; 2-(4-(dimethylamino)phenethyl)benzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(piperidin-1-ylphenethyl)benzo|DI1,7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-tert-butylphenethyl)-8-methylbenzo|
Б-амін; 8-метил-2-(4-(піперидин-1-іл/уфенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-метоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(3,5-диметоксифенетил)-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-5- амін; 8-метил-2-(2-«-трифторметил)фенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-гідроксибензімідамід; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензонітрил; 8-метил-2-(4-(1- морфоліноетил)фенетил)бензо Ц(1,7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-амінофенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2- іл)/етил)феніл)гуанідин; 8-метил-2-(4-(1-(фенетиламіно)етил/уфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)ацетонітрил; 2-(4-(піперидин-1-B-amine; 8-methyl-2-(4-(piperidin-1-yl/uphenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-methoxyphenethyl)-8-methylbenzo HCI, 7|naphthyridin-5-amine; 2-(3,5-dimethoxyphenethyl)-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(2-«-trifluoromethyl)phenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ХІ, 7|Inaftyridin-2-yl)ethyl)-M-hydroxybenzimidamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzol,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzonitrile; 8-methyl-2-(4-(1-morpholinoethyl)phenethyl)benzo C(1,7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-aminophenethyl)-8- methylbenzo ХІ, 7|Inaphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1,7UInaphthyridin-2-yl)/ethyl)phenyl)guanidine; 8-methyl-2-(4-(1-(phenethylamino)ethyl/uphenethyl) )benzo DP, 7|Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)acetonitrile; 2-(4- (piperidine-1-
ілметил)фенетил)бензо ЧИ 7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-амінобензоЩИ, 7|нафтиридин-2- іл)етил)бензил)піперидин-4-ол; 2-(4-(амінометилуфенетил)бензо|ЦИ1, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4- ((етиламіно)метил)фенетил)бензо|ЦИ1, 7ЯІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)бензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-амінобензо ЧИ, 7|Інафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 8-метил-2-(4-(1- (феніламіно)етил)/фенетил)бензо|Д(И1, ЯІнафтиридин-5-амін; 2-етил-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-5- амін; (5-аміно-вЯ-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)метанол; 8-метил-2-пропілбензоЩП, 7|Інафтиридин-ylmethyl)phenethyl)benzo OR 7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-aminobenzoic acid, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)benzyl)piperidin-4-ol; 2-(4-(aminomethyluphenethyl)benzo|ЦІ1, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4- ((ethylamino)methyl)phenethyl)benzo|ЦІ1, 7ІInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2 -aminopropan-2-ylphenethyl)benzo|DI, 7|naphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-(5-aminobenzo ЧИ, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidine -3-carboxylic acid; 8-methyl-2-(4-(1- (phenylamino)ethyl)/phenethyl)benzo|D(I1, YInaphthyridin-5-amine; 2-ethyl-8-methylbenzo CI, 7Inaphthyridin-5 - amine; (5-amino-bYa-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)methanol; 8-methyl-2-propylbenzoShP, 7|Inaphthyridin-
Б-амін; 2-(2-(1Н-індол-5-іл)уетил)-8-метилбензо| ЦИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-етоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2,4-диметилфенетил)-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін;. 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-B-amine; 2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo| CI, 7|naphthyridine-5-amine; 2-(4-ethoxyphenethyl)-8- methylbenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-phenoxyphenethyl)benzo or 7|naphthyridin-5-amine; 2-(2,4-dimethylphenethyl)benzo CI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(2,4-dimethylphenethyl)-8-methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-5-amine;. 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo CH, 7|naphthyridine-
Б-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенол; 2-(2-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)етил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етанол; З-метил-9-феніл-9,10-дигідробензо|Пфуро|2,3-B-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzopyridine, 7-inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenol; 2-(2-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethanol; 3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydrobenzo|Pfuro|2,3-
БІ, 7|Інафтиридин-6-амін; 8-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2,5-діамін; 1-(5-аміно-8- метилбензо Щ1,7|Інафтиридин-2-іл)упропан-2-ол; 2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)уацетонітрил; М-(5-аміно-д8-метилбензо| 11, 7|нафтиридин-2-іл)ацетамід; 2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)-1-(2,4-диметилфеніл)етанол; 2-(2-(6-метокси-4-метилпіридин-3- іл)етил)-8-метилбензо| ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 4-(4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2- іл)/етил)феніл)бутан-1-ол; метил 3-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)упропаноат; 3-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)пропан-1- ол; 4-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензоЩИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)-2-метилбутан-2-ол; 2-(4- (амінометил)фенетил)-8-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; (Е)-етил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)акрилат; етил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)пропаноат; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензил)пропан-1,З-діол; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенілупропанова кислота; 5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(И1, 7Інафтиридин-8-карбальдегід; етил 4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензоат; 8-метил-2-(4- метилфенетил)бензо|Д/И1, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| (1, 7УІнафтиридин-2- іл)етил)феніл)пропан-2-ол; (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7УІнафтиридин-2-іл)етилуфеніл)метанол; етил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилбензойна кислота; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)метанол; 8-метил-2-(2,4,6- триметилфенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-5-амін; /2-(4-(2-(5-аміно-8Я-метилбензо ЦІ, 7Інафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфеніл)пропан-2-ол; 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (Е)-3-(5-аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)акрилова кислота; етил 3-(5- аміно-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо|ЦИ1, ЯІнафтиридин-8-ілупропаноат; 3-(5-аміно-2-(4-метокси- 2-метилфенетил)бензо|ДИ1, 7|Інафтиридин-8-ілупропанова кислота; 3-(5-аміно-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д(1, 7Інафтиридин-8-ілупропан-і-ол; 5-амінобензо ЩІ1,7|Інафтиридин-8-ол; /-5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-карбальдегід; 1-(5-амінобензо ЩІ, 7|Інафтиридин-8-іл)етанол; - 1-(5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-іл)етанон; 8-ізопропілбензо (ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8- вінілбензо ДП, 7Інафтиридин-5-амін; 8-етилбензо| ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8- (метоксиметил)бензо|Д/И1, 7Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(4- метоксифенетил)бензо Щи, 7|нафтиридин-8-іл)метанол; бензоЩИ, "Я нафтиридин-5,8-діамін; 8- (амінометил)бензо ЦІ, 7|Інафтиридин-5-амін;. 3-фтор-8-метилбензо (1,7 |нафтиридин-5-амін; (5-аміно-BI, 7|Inaphthyridin-6-amine; 8-methylbenzo DI, 7|naphthyridine-2,5-diamine; 1-(5-amino-8-methylbenzo H1,7|Inaphthyridin-2-yl)upropan-2-ol; 2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)acetonitrile; M-(5-amino-d8-methylbenzo|11,7|naphthyridin-2-yl)acetamide; 2-(5-amino-8-methylbenzo CII1,7|Inaphthyridin-2-yl)-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanol; 2-(2-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)ethyl)-8-methylbenzo| DY, 7-Inaphthyridin-5-amine; 4-(4-(2-(5-amino-β8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-2-yl)/ethyl)phenyl)butan-1-ol; methyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|naphthyridin-2-yl)/ethyluphenyl)upropanoate; 3-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzo|DY) , 7|Naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propan-1-ol; 4-(4-(2-(5-amino-1-methylbenzol) -2-ol; 2-(4-(aminomethyl)phenethyl)-8-methylbenzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; (E)-ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ZHI/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)acrylate; ethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl) -3-methylphenyl)propanoate; 2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzyl)propane-1,3-diol; 3- (4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenylpropanoic acid; 5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo |D(I1,7Inaphthyridin-8-carbaldehyde; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)benzoate; 8-methyl-2-(4-methylphenethyl)benzo |D/I1,7Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| (1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)propan-2-ol; (4- (2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7UInaft iridin-2-yl)ethylphenyl)methanol; ethyl 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7-Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoic acid; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo 1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)methanol; 8-methyl-2-(2,4,6- trimethylphenethyl) benzo CHY, 7|Inaphthyridin-5-amine; /2-(4-(2-(5-amino-8H-methylbenzo CI, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol; 8-methyl-2-(4-propoxyphenethyl)benzo DY, 7|naphthyridin-5-amine; (E)-3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphtyridin-8-yl)acrylic acid; ethyl 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|ЦЙ1, YInaphthyridin-8-ylpropanoate; 3-(5-amino-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|ДЙ1 . |Inaphthyridin-8-ol; /-5-aminobenzo| CI, 7UInaphthyridin-8-carbaldehyde; 1-(5-aminobenzo SHI, 7|Inaphthyridin-8-yl)ethanol; - 1-(5- aminobenzo| CI, 7UInaphthyridine -8-yl)ethanone; 8-isopropylbenzo (DI, 7|naphthyridin-5-amine; 8-vinylbenzo DP, 7Inaphtyridin-5-amine; 8-ethylbenzo| CHY, 7|naphthyridin-5-amine; 8- (methoxymethyl )benzo|D/I1, 7Naphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(4-methoxyphenethyl)benzo SCh, 7|naphthyridin-8-yl)methanol; benzoSCh, "I naphthyridine-5,8-diamine; 8- (aminomethyl)benzo CI, 7|Naphthyridin-5-amine;. 3-fluoro-8-methylbenzo (1,7 |Naphthyridin-5-amine; (5-amino-
З-фторбензо ЩІ, 7Інафтиридин-8-іл)метанол; З-хлорбензо ЩІ, 7Інафтиридин-5,8-діамін; 3- фторбензо Щи, 7|Інафтиридин-5,8-діамін; 8-ізобутилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; (Е)-8-(проп-1- еніл)бензо ЩІ, 7 |нафтиридин-5-амін; 8-пропілбензо ЧІП, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-(2- циклопропілетил)бензо|(ЦИ1, Янафтиридин-5-амін; 8-фенетилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; (5-аміно- 2-(4-бромфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8- пентилбензо| ДИ, 7|нафтиридин-5-амін; 8-(2-циклопропілетил)-2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д/И1, 7Інафтиридин-5-амін; (5-аміно-2-(2,4,6- триметилфенетил)бензо ЧИ, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; (5-аміно-2-(4- пропоксифенетил)бензо ЩІ, 7Інафтиридин-8-іл)метанол; (2-(2-(1Н-індол-5-іл)етил)-5- амінобензо| ЦИ, 7УІнафтиридин-8-ілуметанол; метил 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилбензоат; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М, З- диметилбензамід; М-(2-ацетамідоетил)-4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-М,3-fluorobenzoic acid, 7-naphthyridin-8-yl)methanol; Z-chlorobenzo SHI, 7-Naphthyridine-5,8-diamine; 3-fluorobenzoic acid, 7|Inaphthyridine-5,8-diamine; 8-isobutylbenzo|DY1,7|naphthyridine-5-amine; (E)-8-(prop-1-enyl)benzo SH, 7|naphthyridin-5-amine; 8-propylbenzo CHIP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-(2- cyclopropylethyl)benzo|(ЦІ1, Yanaftyridin-5-amine; 8-phenethylbenzo DI, 7|naphthyridin-5-amine; (5-amino- 2-(4-bromophenethyl)benzo DP, 7|Inafthyridin- 8-yl)methanol; 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)-8-pentylbenzo|DY, 7|naphthyridin-5-amine; 8-(2-cyclopropylethyl)-2-(4-methoxy-2-methylphenethyl) )benzo|D/Y1, 7Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo CHY, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol; (5-amino-2-( 4-propoxyphenethyl)benzo ХІ, 7-Naphthyridin-8-yl)methanol; (2-(2-(1H-indol-5-yl)ethyl)-5- aminobenzo| CI, 7UInaphthyridin-8-yl)methanol; methyl 4-(2 -(5-amino-8-methylbenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzoate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo (1, 7|Inaphthyridin-2- yl)ethyl)-N,3-dimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M,
З-диметилбензамід; 2-(4-метоксифенетил)бензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-метокси-2- метилфенетил)бензо|Д/И1, 7Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-д-метилбензо| ЩІ, 7УІнафтиридин-2- іл)етил)-3-метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-в8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М, М,3-C-dimethylbenzamide; 2-(4-Methoxyphenethyl)benzo|(DI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-methoxy-2-methylphenethyl)benzo|D/I1,7Inaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5 -amino-d-methylbenzo|SHI, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-b8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-M, M, 3-
триметилбензамід; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДЦ, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-гідроксиетил)-3- метилбензамід; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(диметиламіно)етил)-3- метилбензамід; /(4-(2-(5-аміно-З-метилбензо ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл) (піролідин-1- іл)уметанон; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо (1,7 |нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2-(діетиламіно)етил)-3- метилбензамід; (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо 1, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл)(4- етилпіперазин-1-іл)уметанон; (4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл) (піперазин-1-іл)метанон; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЩІ, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3-метил-trimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DC, 7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-hydroxyethyl)-3-methylbenzamide; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo[D/I1,7-Naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide; /(4-(2-(5-amino-3-methylbenzo DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(pyrrolidin-1-yl)umethanone; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo (1,7 |naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylbenzamide; (4-(2-(5 -amino-8-methylbenzo 1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)(4-ethylpiperazin-1-yl)umethanone; (4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| 1 . methyl-
М-(2-(піролідин-1-іл)етил)бензамід; 4-(2-(5-амінобензо|(ДИ1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-М-(2- (диметиламіно)етил)-М, З-диметилбензамід; 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-M-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzamide; 4-(2-(5-aminobenzo|(DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M, 3-dimethylbenzamide; 4-(2-(5-amino -I-methylbenzo DY, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-
М-(2-(диметиламіно)етил)-М-метилбензамід; 2-(4-(2-(5-амінобензо|Д|И1, 7УІнафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфеніл)пропан-2-ол;. 2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо ДИ, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(2-(біфеніл- 4-іл)етил)-8-метилбензо|(ДЦИ1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)метил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- метилалілокси)фенетил)бензо|Д(1,7|нафтиридин-5-амін; 2-(4-(ізопентилокси)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл пропіл карбонат; етил 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д(И1,7|нафтиридин-2-іл/уетилуфенокси)пентаноат; 2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4- (циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо| (1, 7Інафтиридин-5-амін; 8-метил-2-(4-(2- морфоліноетокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)-1-фенілетанон; 5-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩИ1,7|Інафтиридин-2-іл)уетилуфенокси)етанол; 2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іллуетилуфенокси)-М, М-диметилацетамід; 8-метил-2-(2-метил-4-(2- морфоліноетокси)фенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етанол; дієтил 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонат; 3-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)пропілфосфонова кислота; 2-(4-бутокси-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7Інафтиридин-5-амін; 2-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1,7|нафтиридин-2- іл)етил)-3-метилфенокси)етанол; 2-(2-(4-(2-(5-амінобензо|ДИ1, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етокси)етанол; етил о //5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Щ/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентаноат; 5-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)пентанова кислота; 2-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо Ц(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3- метилфенокси)етанол; 4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДИ, 7|нафтиридин-2-іллоетилуфеніл етил карбонат; метил 4-(4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо ДП, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфенокси)бутаноат; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфенокси)масляна кислота; 4-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)масляна кислота; 2-(4-(ізопентилокси)-2- метилфенетил)-8-метилбензо ДЦП, 7|Інафтиридин-5-амін;. 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/И1, 7УІнафтиридин- 2-іл)етил)феніл гексил карбонат; 2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо| ДИ, 7|Інафтиридин-5-амін; (5-аміно- 2-(2,4-диметилфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-8-іл)метанол; діетил 3-(2-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)пропілфосфонат; діетил 3-(2-(2-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфенокси)етокси)етокси)пропілфосфонат; 4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2-іл)етил)-3-метилфеніл диметилсульфамат; (5-аміно-2- (4-(диметиламіно)фенетил)бензо ЧИ, 7|нафтиридин-8-іл)метанол; 2-(4-(диметиламіно)фенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; /4-(2-(5-аміно-Я-метилбензо Ч(1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)уфенол; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо|Д/1,7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон; 2-(4- ((диметиламіно)метил)фенетил)-8-метилбензо| 1, 7УІнафтиридин-5-амін; 2-(4-(1- (диметиламіно)етилуфенетил)-8-метилбензо|ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; 1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІИ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етанон оксим; 8-метил-2-(4- ((метиламіно)метил)фенетил)бензо|(ДИ1,7|нафтиридин-5-амін; (4-(2-(5-аміно-8- метилбензоЩІ1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)бензиламіно)етанол; 8-метил-2-(4-(піролідин-1- ілметил)фенетил)бензо ЧИ 7|нафтиридин-5-амін; 2-(3,4-диметоксифенетил)-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-5-амін; 2-(1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензоЩрИ, 7|Інафтиридин-2- іл)етил)уфеніл)етиламіно)етанол; 1-(4-(2-(5-аміно-8-метилбензо ДП, 7Інафтиридин-2- іл)/етилуфеніл)етанол; 8-метил-2-(4-(оксазол-5-ілуфенетил)бензо ДП, 7|нафтиридин-5-амін; 3-(1-(4-(2- (5-аміно-8-метилбензо| ДИ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етиламіно)пропаннітрил; / (2К)-2-(1-(4-(2-(5- аміно-8-метилбензо ЦІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)пропан-1-ол; 8-метил-2-(4-(1- (піперазин-1-іл)оетилуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; ((25)-1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-2-ілуметанол; М'-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)-М2,М2-диметилетан-ї1 2-діамін; 3-(1-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етиламіно)упропанова кислота; 8-метил-2-(4-(1-(4- метилпіперазин-1-іл)уетилуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; М2-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)-М',М'-диметилпропан-1 2-діамін; 8-метил-2-(4-(1-M-(2-(dimethylamino)ethyl)-M-methylbenzamide; 2-(4-(2-(5-aminobenzo|D|I1,7UInaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl)propan-2-ol;. 2-(4-butoxyphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(2-(biphenyl-4-yl)ethyl)-8-methylbenzo|(DCI1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)methyl)-8-methylbenzo , 7|Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2-methylallyloxy)phenethyl)benzo|D(1,7|naphthyridin-5-amine; 2-(4-(isopentyloxy)phenethyl)-8- methylbenzo SHІ, 7|Inaphthyridin- 5-amine; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DY, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl propyl carbonate; ethyl 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D(І1 ,7|Naphthyridin-2-yl/uethylphenoxy)pentanoate; 2-(4-(Cyclopentyloxy)phenethyl)-8-methylbenzo CI, 7Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(Cyclobutylmethoxy)phenethyl)-8-methylbenzo| (1, 7Inaphthyridin-5-amine; 8-methyl-2-(4-(2- morpholinoethoxy)phenethyl)benzo|DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-amino- 8-methylbenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenoxy)-1-phenylethanone; 5-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo ХІ1,7|Inaphthyridin-2-yl)uethylphenoxy)pentanoic acid 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo ЩХ1,7|Inaftyridin-2-yl)uethylphenoxy)ethanol; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo Щ/1) ,7|Inaphthyridin-2-ylluethylphenoxy)-M,M-dimethylacetamide; 8-methyl-2-(2-methyl-4-(2-morpholinoethoxy)phenethyl)benzo|DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2- (2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-m ethylphenoxy)ethoxy)ethanol; diethyl 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonate; 3-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)propylphosphonic acid; 2-(4-butoxy-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7-Naphthyridin-5-amine; 2-(4-(2-(5-aminobenzo|DI1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 2-(2-(4-(2-(5-aminobenzo|DI1,7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)ethanol; ethyl o //5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|S/1,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoate; 5-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)pentanoic acid; 2-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo C(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethanol; 4-(2-(5-amino-1-methylbenzo DY, 7|Naphthyridin-2-ylethyluphenyl ethyl carbonate; methyl 4-(4-(2-(5-amino-Y-methylbenzo DP, 7|Naphthyridin-2-yl)ethyluphenoxy)butanoate; 4-(4-(2 -(5-amino-8- methylbenzo ЧИ, 7|naphthyridin-2-yl)ethylufenoxy)butyric acid; 4-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2- yl)ethyl)-3-methylphenoxy)butyric acid; 2-(4-(isopentyloxy)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DCP, 7|Inaphthyridin-5-amine; 4-(2-(5-amino- 8-methylbenzo|D/I1, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl hexyl carbonate; 2-(2,4,6-trimethylphenethyl)benzo|DI, 7|Inaphthyridin-5-amine; (5-amino-2- (2,4-dimethylphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-8-yl)methanol; diethyl 3-(2-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo) /1,7|Inaphthyridin-2- yl)ethyl)-3-methylphenoxy)ethoxy)propylphosphonate; diethyl 3-(2-(2-(4-(2- (5-amino-8-methylbenzo| DI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)- 3-methylphenoxy)ethoxy)ethoxy)propylphosphonate; 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Inaphthyridin-2-yl)ethyl)-3-methylphenyl d Imethylsulfamate; (5-amino-2-(4-(dimethylamino)phenethyl)benzo CHY, 7|naphthyridin-8-yl)methanol; 2-(4-(Dimethylamino)phenethyl)-8- methylbenzo SHHI, 7|Inaphthyridin-5-amine; /4-(2-(5-amino-1-methylbenzo H(1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)uphenol; 1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|D/1) ,7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone; 2-(4- ((dimethylamino)methyl)phenethyl)-8-methylbenzo| 1,7UInaphthyridin-5-amine; 2-(4-(1- ( dimethylamino)ethylphenethyl)-8-methylbenzo|DI1,7|naphthyridin-5-amine; 1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHII1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethanone oxime ; 8-methyl-2-(4- ((methylamino)methyl)phenethyl)benzo|(DI1,7|naphthyridin-5-amine; (4-(2-(5-amino-8- methylbenzoSHI1,7|Inaphthyridine- 2-yl)ethyl)benzylamino)ethanol; 8-methyl-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenethyl)benzo OR 7|naphthyridin-5-amine; 2-(3,4-dimethoxyphenethyl)-8- methylbenzo SHRI, 7|Inaphthyridin-5-amine; 2-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzoShRI), 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)uphenyl)ethylamino)ethanol; 1-( 4-(2-(5-amino-8-methylbenzo DP, 7Naphthyridin-2-yl)/ethyluphenyl)ethanol; 8-methyl-2-(4-(oxazol-5-ylopheneethyl)benzo DP, 7|naphthyridine-5 -amine; 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|DY, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethylamino)propanenitrile; / (2К)-2-(1-( 4-(2-(5-amino-8- methylbenzo CI, 7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)propan-1-ol; 8-methyl-2-(4-(1-(piperazin-1-yl)oethylufenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; ((25)-1-(1-(4-(2-(5 -amino-8-methylbenzo CH, 7|naphthyridin-2-yl)ethylphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-ylmethanol; M'-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) Х/1 7|Naphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)-M2,M2-dimethylethane-1 2-diamine; 3-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI), 7|naphthyridine- 2-yl)ethyluphenyl)ethylamino)upropanoic acid; 8-methyl-2-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)uethyluphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; M2-(1- (4-(2-(5-amino-8-methylbenzol/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)-M',M'-dimethylpropane-1 2-diamine; 8-methyl-2- (4-(1-
(2-(піридин-4-іл)уетиламіно)детилуфенетил)бензо ДП, 7|Інафтиридин-5-амін; М1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо|Ц1,7|Інафтиридин-2-іл)етил)феніл)етил)-Ме, Ме-діетилетан-1 2-діамін;. 2-(4-(диметиламіно)- 2-метилфенетил)-8-метилбензо ДИ, 7Інафтиридин-5-амін; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-карбонова кислота; 4-(1-(4-(2-(5-аміно- 8-метилбензо| ЩІ, 7|нафтиридин-2-іл)етил)феніл)етиламіно)фенол; 1-(1-(4-(2-(5-аміно-8- метилбензо ЩІ, 7|Інафтиридин-2-іл)етилуфеніл)етил)піролідин-3-ол; та 2-(4-(2-амінопропан-2- ілуфенетил)-8-метилбензо ЧИ, 7|нафтиридин-5-амін.(2-(pyridin-4-yl)uethylamino)dethyluphenethyl)benzo DP, 7|Inaphthyridin-5-amine; M1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo|C1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethyl)-Me, Me-diethylethane-1 2-diamine;. 2-(4-(Dimethylamino)-2-methylphenethyl)-8-methylbenzo DI, 7-Naphthyridin-5-amine; 1-(1-(4-(2-(5-amino-8- methylbenzo Х/1,7|Inaphthyridin-2-yl)ethyluphenyl)ethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid; 4-(1-(4- (2-(5-amino-8-methylbenzo| SHI, 7|naphthyridin-2-yl)ethyl)phenyl)ethylamino)phenol; 1-(1-(4-(2-(5-amino-8-methylbenzo) SHI) .
Тільки як приклад, сполука бензощИ1, 7|Інафтиридин-5-амін (приклад 1) має ЕСво 2100 мкМ, 14 мкм та 0,84 мкМ у НЕК293-ТІ 87, НЕК293-ТІ К8 та І -6 ЯНРВМС дослідженнях, відповідно.By way of example only, the compound benzoic acid 1,7-inaphthyridin-5-amine (Example 1) has ECs of 2100 μM, 14 μM, and 0.84 μM in NEK293-TI 87, NEK293-TI K8, and I-6 YANRVMS studies, respectively.
Тільки як приклад, сполука 8-метилбензо ЦИ, 7Інафтиридин-5-амін (приклад 5) має ЕСво 15,8 мкМ, 9,01 мкМ та 0,396 мкМ у НЕК293-ТІ 87, НЕК293-ТІ К8 та 1-6 ЯРВМС дослідженнях, відповідно.By way of example only, the compound 8-methylbenzo CY, 7-Naphthyridin-5-amine (Example 5) has ECs of 15.8 µM, 9.01 µM and 0.396 µM in NEK293-TI 87, NEK293-TI K8 and 1-6 YARVMS studies, in accordance.
Тільки як приклад, сполука 8-фторбензоЩрП, 7|Інафтиридин-5-амін (приклад 14) має ЕСво 37 мкМ та 6,38 мкМ у НЕК293-ТІ К8 та ІІ -6 ЯНРВМС дослідженнях, відповідно.By way of example only, the compound 8-fluorobenzoic acid, 7|Inaphthyridin-5-amine (Example 14) has ECs of 37 μM and 6.38 μM in NEK293-TI K8 and II-6 YANRVMS studies, respectively.
Тільки як приклад, сполука 5-амінобензо (1,7 |нафтиридин-3З(4Н)-он (приклад 15) має ЕСво 241Just as an example, the compound 5-aminobenzo (1,7 |naphthyridin-3Z(4H)-one (example 15) has an ESvo of 241
МКМ у НЕК293-ТІ К7 досліджень.MKM in NEK293-TI K7 studies.
Тільки як приклад, сполука 2-етилбензо ДИ, 7|нафтиридин-5-амін (приклад 30) має ЕСзо 8.64 мкМ, 13 мкМ та 2,28 мкМ у НЕК293-ТІ 87, НЕК293-ТІ К8 та ІІ -6 ЯНРВМС дослідженнях, відповідно.Just as an example, the compound 2-ethylbenzo DY, 7|naphthyridin-5-amine (Example 30) has ECs of 8.64 µM, 13 µM and 2.28 µM in NEK293-TI 87, NEK293-TI K8 and II-6 YANRVMS studies, in accordance.
Тільки як приклад, сполука 2-фенетилбензо Щ/1,7|Інафтиридин-5-амін (приклад 33) має ЕСво 2,44Just as an example, the compound 2-phenethylbenzo H/1,7|Inaphthyridin-5-amine (Example 33) has an ESvo of 2.44
МКМ та 2,28 мкМ у НЕК293-ТІ К7 та І--6 ЯНРВМС дослідженнях.MKM and 2.28 μM in NEK293-TI K7 and I--6 YANRVMS studies.
Тільки як приклад, ЕСво для ТІ К-7 стимуляції певними іншими сполуками Формули (І) представлені у Таблиці 2 нижче. Ідентифікаційний номер для кожної сполуки являє собою номер Прикладу вище, який описує її синтез.By way of example only, ECs for TI K-7 stimulation by certain other compounds of Formula (I) are presented in Table 2 below. The ID number for each compound is the number of the Example above that describes its synthesis.
Таблиця 2Table 2
Мо (НМ)Mo (NM)
Тільки як приклад, ЕСзо для ТІ К-8 стимуляції певними іншими сполуками Формули (І) представлені у Таблиці З нижче. Ідентифікаційний номер для кожної сполуки являє собою номер Прикладу вище, який описує її синтез.By way of example only, ECs for TI K-8 stimulation by certain other compounds of Formula (I) are presented in Table C below. The ID number for each compound is the number of the Example above that describes its synthesis.
Таблиця ЗTable C
Мо (МКМ) ля 11111161Mo (MKM) at 11111161
Зрозуміло, що приклади та варіанти втілення, розкриті у цьому описі, представлені тільки для ілюстрацій них цілей, та що різні модифікації або їх зміни будуть запропоновані спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки, та є включеними у суть та зміст даної заявки та обсяг прикладеної Формули винаходу. Всі публікації, патенти та патентні заявки, процитовані у даному описі, таким чином включені шляхом посилання для всіх цілей.It is understood that the examples and embodiments disclosed in this description are presented for illustrative purposes only, and that various modifications or changes thereof will be suggested to those skilled in the art, and are included in the spirit and content of this application and the scope of the attached Formula . All publications, patents and patent applications cited in this specification are hereby incorporated by reference for all purposes.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙLIST OF SEQUENCES
«1105» ІВМІІ С"1105" IVMII S
Сопе?, АІех «120» СПОЛУКИ ТА КОМПОЗИЦІЇ ЯК МОДУЛЯТОРИ ТІ А АКТИВНОСТІ «130» Р1І32б6РС20 -160» 6 «170» Раїепійп мегзіоп 3.5 «21051 «211» 248 «212» РАТ «213» Меїбззепа тепіпойідев5 «400» 1 уа!ї Аїж Аїа дер тіе б1іу АтТа біу беш АТа Ар АТа цец тТнг о Ала вго 1 5 | Кк) 15 бец др Ні уз АБрогу5 СТУ Свеу біп баг оїеу ТВгоїец А5р о стй бек 2 255 30Sope?, AIeh "120" COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF THI A ACTIVITY "130" R1I32b6RS20 -160" 6 "170" Raiepiip megsiop 3.5 "21051 "211" 248 "212" RAT "213" Meibzepa tepipoyidev5 "400" 1 ua! i Aizh Aia der tie b1iu AtTa biu besh ATa Ar ATa tsets tTng o Ala vgo 1 5 | Kk) 15 bec dr Ni uz ABrogu5 STU Sveu bip bag oieu TVgoiets A5r o sty bek 2 255 30
Уа! Ага цу АБп бів вух сен о гух цен дія АТа сій с1у АТа сі руб о 45Wow! Aga tsu ABp biv vuh sen o guh cen action ATa siy s1u ATa si rub o 45
Тпг оту біу АБп о с1у Ар об5ег без дей Тпг обіу дСу5 Геу ву5 Ап о АБО 50 їуб5 Уа! 5ег Ага рРпе Ар РНе тів Ага біп те біш Уа! Абросіу сій 65 70 75 5оTpg otu biu ABp o s1u Ar ob5eg without dey Tpg obiu dSu5 Geu vu5 Ap o OR 50 yuub5 Ua! 5eg Aga rRpe Ar RNe tiv Aga bip te bish Ua! Abrosiu sei 65 70 75 5o
Сец те тйгоСей сіш 5вгобімж біб РнНе бій маії тує бу5 бій бегонів 85 що 95 чего АТа бе) Тк о Аїа Рпе бБіп Тис обін бій Те сбіп А5розеє 1 нт цю 105 о зег о сіу уз Мес мМаЇї Аїй суб Аго бій Ре Аго їі сту Ар о т1е Аа 115 120 125 сіу бі нія ТНг бек Ре дру се) РГО б сім біу Ага АТа твг 130 135 140 тут Ага сту тТвг о АТа Ре біу бег Ар. АБр АЇа Сіу бІу Бу5 Ге твг 145 155 155 160Set te tygoSey sish 5vgobimj bib RnNe bij maii tuye bu5 bij begoniv 85 che 95 chego ATa be) Tk o Aia Rpe bBip Tys obin bij Te sbip A5rozeye 1 nt tyu 105 o zeg o siu uz Mes mmAIi Aiy sub Ago bij Re Ago iii stu Ar o t1e Aa 115 120 125 siu bi niya TNg bek Re dru se) RGO b sim biu Aga ATa tvg 130 135 140 here Aga stu tTvg o ATa Re biu beg Ar. ABr AIa Siu biIu Bu5 Ge tvg 145 155 155 160
Тугє Тнк тТе Ад5р Ре Аїд Аїа гу біп б1іу Ази С1у уз їі оц Ні 165 170 175 івги бух Заг орко бій без Аби маї Ар сей Аїд діа Аїа Авр тів зу 1885 155 150 тТго А5робіу суб АгО нів Аа ма! її 5ег о сіу его уаї Гей тТуг Ап 195 290 205 сі» Аа бій бух біу Зег туго бЗег гец С1У їв Ре сту сб1у цу АТа 210 215 220 сіп оїї ма!ї АТа біу 5еб о АТа сів Уа ву ТигоУуаї Або оіу її га ва 239 235 24 ні5 ї12е С1у їв Аїа АЇїз Су СІЙ 245 «21052 «2115 247 «212» РВАТ «213» Меїб5зегіа тепіподйаів «400» 2 уаї Ата АТа АБр те 01у Аїа біу ви Аа Або Аа гей тиг о АЇа рРгО 1 5 То 15Tugye Tnk tTe Ad5r Re Aid Aia gu bip b1iu Azy S1u uz ii ots Ni 165 170 175 ivgy buh Zag orko bij without Aba mai Ar sey Aid dia Aia Avr tiv zu 1885 155 150 tTgo A5robiu sub AgO niv Aa ma! her 5eg o siu ego wai Gay tTug Ap 195 290 205 si" Aa bij buh biu Zeg tugo bZeg hecs S1U yiv Restu sb1u tsu ATa 210 215 220 sip oii ma!yi ATa biu 5eb o ATa siv Ua vu TygoUuai Or oiu her ha va 239 235 24 ni5 і12e S1u yiv Aia AIiz Su SIY 245 "21052 "2115 247 "212" RVAT "213" Meib5zegia tepipodyaiv "400" 2 uai Ata ATa ABr te 01u Aia biu vi Aa Or Aa gay tig o АЯa rRgO 1 5 That's 15
Гец ар ні 1у5 Ар ву его бен оіп его їенй тт осеу Азросіп 5ег 23 25 30Gets ar ni 1u5 Ar vu ego ben oip ego yeny tt oseu Azrosip 5eg 23 25 30
Ууаії АгЯ уз ап от ув це уз гей Аїа Аа бій 01уУ АтТа біш вуUuaii AgYa uz ap ot uv ze uz gay Aia Aa bij 01uU AtTa bish vu
Тис тТуг біу А5п о біу Ар 5ег ів Ай тиг о біу уз гей губ Ап АЗр 60Tys tTug biu A5p o biu Ar 5eg iv Ai tig o biu uz gay gub Ap AZr 60
Гує ма! бег Ага РНе А5р Ре їТе Аго сій Тіє бі маї А5р о1у віп 65 70 75 воGuye ma! beg Aha RNe A5r Re iTe Ago sii Tie bi mai A5r o1u vp 65 70 75 vo
Мей тб тТигоїено обі 5ег біу 61 ве бій ї1е туго вує б1п Ар нів 85 90 25 бек діа Уа! маї Аїа ве бій 112. бій бує ІТе АБИ АБИ РгО АБО Су 100 105 110Mei tb tTigoieno obi 5eg biu 61 ve bij i1e tugo vuye b1p Ar niv 85 90 25 bek dia Ua! mai Aia ve biy 112. biy buye Ite ABY ABY RgO OR Su 100 105 110
І1е А5роб5вк гени ІТе А5п бів дгЯ 5ег ре сви ма! 5ек оту зей су 115 10 125 сі бій ні тТпг Аїа Ре Азпобій сей Рго Азо біу уз АТа сі Туг 330 135 140 нів 0іу Гуз Аїа РНе 5ег оЗек АБ АБр АТа о1Уу БІ ту5 гео те Отут 155 ізо 155 160 тТвг І1е А5р Ре АТа АТа їу5 бій сіу ніб5 сіу їу5 Те обїч нія Бе іх 170 175 уз Тйгобго біз біт АБ" маї сій гец дід АТа Аа бі беу буз АаI1e A5rob5vk genes ITe A5p biv dgYa 5eg re svi ma! 5ek otu zeis su 115 10 125 si bij ni tTpg Aia Re Azpobiy sei Rgo Azo biu uz ATa si Tug 330 135 140 niv 0iu Guz Aia RNe 5eg ozek AB ABr ATa o1Uu BI tu5 geo te Otut 155 iso 155 160 tTvg I1e A5r Re ATa ATa yu5 bii siu nib5 siu yuu5 Te obich nia Be ih 170 175 uz Tygobgo biz bit AB" mai siy gets did ATA Aa bi beu buz Aa
180 185 190180 185 190
А5росїм гу5 бЗег нів АТа ма! Ті їви біу Азр ТНг о Аго туго б1у 5ег 195 200 205 ств бін су с1у Тег отук о ніз ген АїВ Сей РНе біу Адбр Аго АТа с1п 210 215 220 сіб тт АТа б1іу зек Аїд Твгома! суб ІТїе сту біб уз маї нів сію 225 230 235 240 ч1Те сіу тів Аїа сіу бух бій 245 2105» З «2115 250 «2125» РАТ «213» Меїб5зегіа тепіподйаів «400» ЗA5rosim gu5 bZeg niv ATa ma! Ti yiv biu Azr TNg o Ago tugo b1u 5eg 195 200 205 stv bin su s1u Teg otuk o niz gen AiV Sei RNe biu Adbr Ago ATa s1p 210 215 220 sib tt ATa b1iu zek Aid Tvgoma! sub ITie stu bib uz maini niv siu 225 230 235 240 h1Te siu tiv Aia siu buh bii 245 2105" Z "2115 250 "2125" RAT "213" Meib5zegia tepipodyaiv "400" Z
Уа! Аїа АТа АБор І1е біу Тк осіу ве Аа а5р Аа Сем тйг АТа РгО 1 З 10 15 цем АБр Ніб5 іуз Ахріуб с1у сем муз баг бе) тнт сен біц д5р БесWow! Aia ATa ABor I1e biu Tk osiu ve Aa a5r Aa Sem tyg ATa RgO 1 Z 10 15 cem ABr Nib5 iuz Ahriub s1u sem muz bag be) tnt sen bis d5r Bes
У зоIn the zoo
Іч1Та Рго бій АП су ТвгогГец Те обей его Аа іп б1у АТа о1ц фу тик РН Суб АТа аіу Ар губ АБр Аа Заг ви АБИ ТВг обу Су. семи з0 55 БО губ деп о АБр Суз тТ6є 5Зег дго Ре АЮ Рпе ха! віп цуз тів сію Уві! 65 70 75 ва дробу б1й Те її Тьгосец АТя Бек обіу зів Ре бій ї11е Тур Гу 85 20 95 біп деп нія бек діа чаї Уа! Аза їец сіп х11е 610 Суб ІТе деп Аа 100 195 ло рРго Авр осух типгоАбро5ег обей тів дей біп дко 5ег о РНе Вей уаї Бек 115 120 125 с1у беш СТУ б1у ої нів ти" оАдіа РНе а5й біп рей Рго сбіу сту суб 130 135 | 140Ich1Ta Rgo bij AP su TvgogHets Te obey ego Aa ip b1u ATa o1c fu tyk RN Sub ATa aiu Ar gub ABr Aa Zag vy ABY TVg obu Su. seven z0 55 BO gub dep o ABr Suz tT6ye 5Zeg dgo Re AYU Rpe ha! vip tzuz tiv siu Uvi! 65 70 75 va drobu b1y Te her Tygosets ATya Bek obiu ziv Re bii 11e Tur Gu 85 20 95 bip dep niya bek dia chai Ua! Aza yeets sip h11e 610 Sub ITe dep Aa 100 195 lo rRgo Avr osukh tipgoAbro5eg obei tiv dey bip dko 5eg o RNe Wei wai Bek 115 120 125 s1u besh STU b1u oi niv ti" oAdia RNe a5y bip rey Rgo sbiu stu sub 130 135 | 140
А1а біш тує ні біу Гу5 дія Рпе Зег 5ег Ар Ар РГО АБИ ОТУ Аго 145 150 155 169A1a bish tuye ni biu Gu5 action Rpe Zeg 5eg Ar Ar RHO ABY OTU Ago 145 150 155 169
Сеи нія Туг зег о т1іе Або оте тб огуз уз ЯТп бу туг б1У Аг тїв 165 170 Е"Sey niya Tug zeg o t1ie Or ote tb oguz uz YATp bu tug b1U Ag tiiv 165 170 E"
сш ніх сер бух тик сей біч б1л Аза муаї сі ей АТа АТа Аа б 180 185 90ssh nih ser bukh tik sei beach b1l Aza muai si ey ATa ATa Aa b 180 185 90
Ген бух Аїа Ар оіц іїуз бер Ні АТа Уа! тів це сіу Ар тиг дго 195 200 зав туг біу зак бій сі бу біу тб тук ні Се діа без Рбеосіу дер 210 215 220 дга дід біп бій Те Аїа біу 5зег Аїда твгоуаї су5 ТІе 5іу оїу гу 225 23а 235 40 чаї нів бім їт1е біу тів АТа біу Суб біп 24У 250 «21054 «-2115» 644 «2125» РАТ «213» Меїззепа тепіпдійнаів «400» 4 меї Аїа зег РКО Азр ма! вух чего АТа дзр оте вБеу зег су Рг Аа 1 з 10 15Gen bukh Aia Ar oits iiuz ber Ni ATa Ua! tiv ce siu Art tig dgo 195 200 zav tug biu zak bij si bu biu tb tuk ni Se dia bez Rbeosiu der 210 215 220 dga did bip bij Te Aia biu 5zeg Aida tvgouai su5 Tie 5iu oiu gu 225 23a 235 40 chai niv bim it1e biu tiv ATa biu Sub bip 24U 250 "21054 "-2115" 644 "2125" RAT "213" Meizzepa tepipdiinaiv "400" 4 mei Aia zeg RKO Azr ma! vuh chego ATa dzr ote vBeu zeg su Rg Aa 1 of 10 15
А1а вкго ма! Уаї бек біц уз 1) тпм обі АТа бу5 біс А5р АЇа вго сій АТа сіу бегобіпобіу біп с1у Аа Рсо 5его Аїа біп біу с1у сій 34 дер мес Аїа Аа Уа! чес бій бі Ап таб остТу Азп о сіу С1у Аїа Аа 50 55 боA1a vkho ma! Uai bek bis uz 1) tpm obi ATa bu5 bis A5r AIa vgo sii ATa siu begobipobiu bip s1u Aa Rso 5ego Aia biu biu s1u siy 34 der mes Aia Aa Ua! ches bii bi Ap tab ostTu Azp o siu S1u Aia Aa 50 55 bo
Аїа тик А5рогу5 рРгОо Бу Аяп іш А5р от: бу АЇа біп Аа АЗр мес 65 70 75 оAia tik A5rogu5 rRgOo Bu Ayap ish A5r ot: bu AЯa bip Aa AZr mes 65 70 75 o
Рго біп дп АТа Аїа АЮ ТАК оАзробег ре тиг Рго Ап оНіВ ТИг РГО 855 90 95Rgo beep dp ATa Aia AYU YES oAzrobeg re tig Rgo Ap oniV TIg RGO 855 90 95
АтТа ек дей Меї рго діа біу деп Меб 10 Ап бій АТа Рго ар Аїа 160 105 по с1у бі 5егобіу біп Рго Аа Азпобіп Рго Ар Меє АТа А5потаг Аа 115 120 195AtTa ek dey Mei rgo dia biu dep Meb 10 Ap bij ATa Rgo ar Aia 160 105 po s1u bi 5egobiu bip Rgo Aa Azpobip Rgo Ar Mee ATa A5potag Aa 115 120 195
Азр'аїу Меї бій СТУ А5р Або рого бек АТа біу бі бій деп АТа с1У 130 135 140 дай тАгоАїа Аїа сія б1у тве дп бій АТа біб АБЗА Ай ап твпс Аіа 145 150 155 160 сту зег біп А5п Рго Аїда 5ег бек ТТ АБИ РГО 5ег Аа ТВР о Абпобог 165 170 175 ві б1у АброРпе СіуУ Аго тигоАЗп ма! СТУ Ап бек омаї Уа! 116 Або іо 155 159 с1у Рго 5ег 01» д5п о ї1е твгосец о твє Ніб бух суб біу Ар 5ег сух 195 200 205 і зег біу Ап Ай Ре се Або обі сів Уаї сій йеу гує 5Зебобім рве 210 215 щейAzr'aiu Mei bij STU A5r Abo rogo bek ATa biu bi bij dep ATa s1U 130 135 140 dai tAgoAia Aia siya b1u tve dp bij ATa bib ABZA Ai ap tvps Aia 145 150 155 160 stu zeg bip A5p Rgo Aida 5eg bek TT ABY RGO 5eg Aa TVR o Abpobog 165 170 175 in b1u AbroRpe SiuU Ago tigoAZp ma! STU Ap bek omai Wow! 116 Or io 155 159 s1u Rgo 5eg 01" d5p o i1e tvgosets o tvee Nib buh sub biu Ar 5eg suh 195 200 205 i zeg biu Ap Ai Re se Abo obi siv Uai siy yeu guye 5Zebobim rve 210 215 more
Сів їу5 іви бев др оАїа Абр гу5 ї1е бЗег Ап тує вуз вуз АброОо1у 225 23й 235 240 муз Ап о Ахр бі іуз Ап о Ачр бух Рпе маї бі Бей Уа! Аїва Ар оБег 295 250 235 уаї бій мет суб су хів деп сій Тук ї1іе тіе Рпе туго груз Рго Ку 2650 255 2579Siv iyu5 ivy bev dr oAia Abr gu5 i1e bZeg Ap tuye vuz vuz AbroOo1u 225 23y 235 240 muz Ap o Ahr bi iuz Ap o Achr buh Rpe mai bi Bei Ua! Aiva Ar obeg 295 250 235 wai biy met sub su hiv dep siy Tuk i1ie tie Rpe tugo gruz Rgo Ku 2650 255 2579
РгО таб об5ег вна Аїа Аг пе дгу Аго 5ег Аїд Агу его Або ака Бас 75 280 285 меш го АТа бід Мес Рго Сед 112 Рго ма! Абзп біп АТа Ар о тиг о вец 2930 295 300RgO tab ob5eg vna Aia Ag pe dgu Ago 5eg Aid Agu ego Abo aka Bas 75 280 285 mesh go ATa bid Mes Rgo Sed 112 Rgo ma! Abzp bip ATa Ar o tig o vets 2930 295 300
Ії маї А5р бу бій діа ма! бек ген тниг с1у Ні бег сту Ап отів 305 | 310 315 329Ii mai A5r bu bij dia ma! bek gen tnig s1u No beg stu Ap otiv 305 | 310 315 329
Ре Аїа рго сіц а1Уу деп туго АБО Туб без ТАйг о Тук сім Аїа ой Гу 325 330 135 цеу РгОо сіу сіу 5ег тує діа їец дру ма! біп оту бів Рго Бек був за 345 150 с1у бі Мес це Аа сіу тб оАїа маї туго деп СТУ біш ма! гецснія 355 зо 3655Re Aia rgo sit a1Uu dep tugo OR Tub without TAig o Tuk sim Aia oi Gu 325 330 135 tseu RgOo siu siu 5eg tuye dia iets dru ma! beep otu biv Rgo Bek was for 345 150 s1u bi Mes ce Aa siu tb oAia mai tugo dep STU bish ma! hetsnia 355 from 3655
Рпе нія Те БІ Аба с1уУ АКо РРО Зег о Рго 5егодга б1у Ага РБе Аа. 370 375 звоRpe niya Te BI Aba s1uU AKo RRO Zeg o Rgo 5egodga b1u Aga RBe Aa. 370 375 volumes
Аїа цуз уа! Ар Рів Сі Зег зу бек оуа! АБробіуУ І116 ї16 Ар озег 385 390 3985. адОо оту Азр о біу беч ні мебт біу тиеобій бує вНе Бу Ав Аїд ї1е дер 405 АТО | 435 біУу дзп обіу Ра і ує 61у ТбготТгротве біб Ап ос1у сі біу Ар ма 420 425 30 зак сім суб рив тує Є1у Рго Аїда б1у 16 бін хаї Аїа С1Уу уз тут 435 40 445 зег туг Ага Рго Тиг Ар АТа сш Су5 біу біу Рпе сіу Уаї Ре діа 450 455 або с1у уз їм5 бій бій Абзросіу б5ег сіу є1у біу СІМ АТа тнг туго гу 4655 470 475 | А8О0Aia tzus ua! Ar Riv Si Zeg zu bek oua! ABrobiuU I116 i16 Ar ozeg 385 390 3985. adOo otu Azr o biu bech ni mebt biu tieobiy buye vNe Bu Av Aid i1e der 405 ATO | 435 biUu dzp obiu Ra i uye 61u TbgotTgrotve bib Ap os1u si biu Arma 420 425 30 zak sim sub ryv tuye Ye1u Rgo Aida b1u 16 bin hai Aia S1Uu uz here 435 40 445 zeg tug Aga Rgo Tig Ar ATa ssh Su5 biu biu Rpe siu Uai Re dia 450 455 or s1u uz im5 bij bij Abzrosiu b5eg siu e1u biu SIM ATa tng tugo gu 4655 470 475 | A8O0
Уаї дер ої Тут ніз Аза А5п АТа Ако Ра АТа тів Абр мі РНЕ АБЗ 485 Ачо | 495Uai der oi Tut niz Aza A5p ATa Ako Ra ATa tiv Abr mi RNE ABZ 485 Acho | 495
Тигобег Тег о дяп Уа! біу сбіу РНе тур б1іу еп тб о 0Тту беб худі с1о 500 595 510Tygobeg Teg o dyap Whoa! biu sbiu RNe tour b1iu ep tb o 0Ttu beb hudi s1o 500 595 510
РИВ А5р о біп Аїа цу Аго Ар осФ1у бух т1е Азр їт1е тв їТа Рго ма 515 520. 525RIV A5r o bip Aia tsu Ago Ar osF1u buh t1e Azr yt1e tv yTa Rgo ma 515 520. 525
Аіа деп о бец біп бЗеб о біу зек біп ні Ре тТиг одер нів гей су 5ег 530 535 540Aia dep o bec bip bZeb o biu zek bip no Re tTig oder niv gay su 5eg 530 535 540
АТа А5р о ІТЄ Ре АЗроАТЯ АТа о10 Туг Рго А5р отіе Аго РБе ма! 5ег 545 з50 З5У 560ATa A5r o ITE Re AZroATYA ATa o10 Tug Rgo A5r otie Ago RBe ma! 5eg 545 z50 Z5U 560
Те Суб ре деп рНе деп біу іу5 уз іейп Уаі бег уді дер ох дви 555 5620 З75 ем Тит мет ні су бух тВг о Аїа вго Уаї губ сви Бу5 АТа об бу 580 585 ЗОTe Sub re dep rNe dep biu iu5 uz ieyp Uai beg udi der oh dvy 555 5620 Z75 em Tit met ni su buh tVg o Aia vgo Uai gub svi Bu5 ATa ob bu 580 585 ZO
Ре АБ оСує туго сій беб о Рго мес АТа суя тпг Осій ма! Сух с1у сію 595 бо 505 дер Ре 5ег о твг отут ще Азродго Тк гу теробіу ма! Ар Туг Бей вій 615 620Re AB oSuye tugo siy beb o Rgo mes ATa suya tpg Osiy ma! Suh s1u siyu 595 bo 505 der Re 5eg o tvg here even Azrodgo Tk gu terobiu ma! Ar Tug Bei vii 615 620
Уа дви Уа! оїу мес тб о Буз 5егоуаї Ак те Ар т1е бій їв Су 525 во 6535 640Wow two Wow! oiu mes tb o Buz 5egouai Ak te Ar t1e bij yiv Su 525 vo 6535 640
Аа1а Аза ух сій «2105 5 «-2115 434 «2125» РАТ «213» Меїб5зегіа тепіподйаів «4005» 5 мес маї бек діа ма1! їіїє б0іу бек діа діа маї сіу А1ї3 цуз бек Аїд 1 5 10 15Aa1a Aza uh siy "2105 5 "-2115 434 "2125" RAT "213" Meib5zegia tepipodyaiv "4005" 5 mes mai bek dia ma1! iiiye b0iu bek dia dia mai siu A1i3 tsuz bek Aid 1 5 10 15
Уа! Ар Ага дго ТНеРОтТИК о О1у АТа бій те дер Ар Ап Уа! мМеє Аїа іви Ага тів бі таб так о АТа Абу Зег о Туєс сСец аку сп Абп Ап ТА тТВгогруб б1у тут ТНгоРго бій ї11е бебоуаї Уа! б1у туг Ах" Аг нів 50Wow! Ar Aga dgo TNeROtTIK o O1u ATa bij te der Ar Ap Ua! mmee Aia ivy Aga tiv bi tab tak o ATa Abu Zeg o Tuyes sSets aku sp Abp Ap TA tTVgogrub b1u tut TNgoRgo bij i11e bebouai Ua! b1u tug Ah" Ag niv 50
Ген Се беп цес б1іу сій ма! АТа тк обі біу бій Су біп РНе ха 55 70 75 во соТу біп ті АТа дга бек о оїш сій Аїд діа сто сбіу маії Ту А5п оту 85 90 95 тїе тпе маї Аїд зег осей рго Аго Тг АТа б1іу АЗр ті АТа бі дер 100 105 110Gen Se bep ces b1iu siy ma! ATa tk obi biu bii Su bip RNe ha 55 70 75 vo soTu bip ti ATa dga bek o oish siy Aid dia sto sbiu maii Tu A5p otu 85 90 95 tiee tpe mai Aid zeg osei rgo Ago Tg ATa b1iu AZr ti ATa bi der 100 105 110
Те Тер АБИ ТВгобег обу маї Аг Аїа тик без бе) б1у Те бек РгО ї15 122 125Te Ter ABY TVgobeg obu mai Ag Aia tik bez be) b1u Te bek RgO і15 122 125
Аїа тЯгобіпй АТа Аг уаї бу Тіє Уа! тб отуг біу А5п о Удї твг тує 130 1325 140 маї меє с1у І16 меш так РгО їй бїш біп Аїа сп ї1е твг со1й Бу 145 150 155 160 уаї бек Тне тик оуаї сіу ма! сіп був ма! її тйг огец туї С1я АБй 165 170 175 туг Уа! бій аг сту 5егооіу біу сіу сту Уаі Аїд АТа Ар Т1е сту 180 185 130 діа соту ги Аїа Ар АТа ген ТК о Аіа Рго Гей Ар Ні Гу АБО Гуз 195 200 705 сІу ев бій бег о зен тло сей або бій бег ма! Аго їу5 лап сіц Гуз 210 215 220 цей вує ївен АзасАїд бі Б1Ми АТа бій ух твг тує б1у дп су Ар 225 0 235 240 бегобви Аяи ТНг обі вуз ей був Ап АВ Гуз Уа! бЗег Аго Ре АБр 2435 | 250 | 238 не тІТе Аку бій ї11е бій маї А5робім бій Ге ті ТК о Сеу ой баг 260 265 270 сту іш вне сій Уа! туго ву біпобег нів 5ег дія фец тр АТа вве 275 280 285 біп тнг осів бій т1Те Сів Абробаг бій Ні бег бі Гу5 Меї Уаї АТа 290 295 300 уз Ага біповне аку ї1е біу А5р о тї1е дата біу сіб ніз Тйг бек РНе 305 310 315 320Aia tYagobipy ATa Ag uai bu Tiye Ua! tb otug biu A5p o Udy tvg tuye 130 1325 140 mai mee s1u I16 mesh tak RgO her bish bip Aia sp i1e tvg so1y Bu 145 150 155 160 uai bek Tne tik ouai siu ma! Sip was ma! her tyg ogets tui S1ya ABy 165 170 175 tug Ua! bij ag stu 5egooiu biu siu stu Uai Aid ATa Ar T1e stu 180 185 130 dia sotu hy Aia Ar ATa gen TK o Aia Rgo Gay Ar Ni Gu OR Guz 195 200 705 sIu ev biy beg o zen tlo sei or biy beg ma! Ago yu5 lap sitz Guz 210 215 220 this vuye iven AzasAid bi B1My ATa biy uh tvg tuye b1u dp su Ar 225 0 235 240 begobvy Ayay TNg obi wuz ey was Ap AV Guz Ua! bZeg Ago Re ABr 2435 | 250 | 238 ne tITE Aku bij i11e bij mai A5robim bij Ge ti TK o Seu oi bag 260 265 270 stu ish vne sii Ua! tugo vu bipobeg niv 5eg action fec tr ATa vve 275 280 285 bip tng axis bij t1Te Siv Abrobag bij Ni beg bi Gu5 Mei Uai ATa 290 295 300 uz Aga bifull aku i1e biu A5r o ti1e data biu sib niz Tig bek RNe 305 310 315 320
Ар буз це РгОо сіу б1у СТУ Аго АТа ТР отує дра біу тб АТа РНе 325 | 330 335 біу заг др др Аа сіу О1у уз їец твс Тут тНе 116 Азр о РНа діа 340 345 350Ar buz ce RgOo siu b1u STU Ago ATa TR otuye dra biu tb ATa RNe 325 | 330 335 biu zag dr dr Aa siu O1u uz iets tvs Tut tNe 116 Azr o RNa dia 340 345 350
Аїв Суб сій сіу А5и б1у груз ІЇе бій ні Сей бух б5ег о Рго бі гео 355 360 365Aiv Sub soi siu A5y b1u gruz IІe bij ni Sei bukh b5eg o Rgo bi geo 355 360 365
АзпоУа! АЗОо іен Аїа АТа АТа АБроІЇв бує Рго АБроб1у бу5 Ака нів 370 375 350 діа уд! 112 бек біу 5ег маї Се Ту Ази біп АТа сти бух сту баг 385 390 385 400 туго заг цен Єїу ше ве с1у б1у Гу«сА1а біп сін Уді АТа б1у 5ес 495 по 415AzpoUa! AZOo yen Aia ATa ATa ABroIIv bue Rgo ABrob1u bue5 Aka niv 370 375 350 dia ud! 112 bek biu 5eg mai Se Tu Azy bip ATa sti buh stu bag 385 390 385 400 tugo zag cen Yeiu she ve s1u b1u Gu«sA1a bip sin Udi ATa b1u 5es 495 po 415
АїТа бій Уа? буз тТНгомаї А5п оту тіє Ага ні тів сіу ге АїТа Аїд 420 Ся 430 ру ап -2105» 6 «2115» 327 «2125» РАТ «213» Меїб5зегіа тепіподйаів «400» 6AiTa bii Ua? buz tTNgomai A5p otu tie Aga ni tiv siu ge AiTa Aid 420 Sya 430 ru ap -2105" 6 "2115" 327 "2125" RAT "213" Meib5zegia tepipodyaiv "400" 6
Аїа Тк оАбп Адвр дар Ар ма! ух су АТа АТа так маї АТа 16 АТа ї 5 10 15Aia Tk oAbp Advr dar Ar ma! uh su ATa ATa tak mai ATa 16 ATa i 5 10 15
Аіа Аа туго А5п АЗп о б1іу 1 бі 112 Або б1іу Рпе ух Аїа Ту си 20 25 зо тТиРолТе Тут АЗр т16 Ар сій Азробім тс І1е ТБ оцуз суз Ар Аа тТЬг Аїз Аїа Азо уд! біз діа дер др РНе Гу біу їец біу ви г ув 5Е | бо мує Уа! маї тТйг о дбй рез твгоїув тк Ома! Ази біо АБ вм бі Ап 65 7а 75 воAia Aa tight A5p AZp o b1iu 1 bi 112 Or b1iu Rpe uh Aia Tu sy 20 25 zo tTiRolTe Tut AZr t16 Ar siy Azrobim ts I1e TB otzus suz Ar Aa tТг Aiz Aia Azo ud! biz dia der dr RNe Gu biu iets biu vy g uv 5E | because wow! mai tTyg o dby rez tvgoiuv tk Oma! Azy bio AB vm bi Ap 65 7a 75 vo
Уаї Ар Аїа іу5 Маї їу5 АТа Аїа сої 5ег бін хе бів сує вен тигUai Ar Aia iu5 Mai iu5 ATa Aia soi 5eg bin he biv sue vent tig
85 зо 9585 out of 95
Тиг губ беч АЇа АБО Тиг Ар Аа АТа сей Аїа Авротпг Ар о АТа Аа 100 105 110 цен Ар АТа Так о тТиг ОА АЇТя ву АБп Су ев б1уУ бів Ап о ї18 тТвг 115 120 125Tyg gub bech AIa OR Tyg Ar Aa ATa sey Aia Avrotpg Ar o ATa Aa 100 105 110 cen Ar ATa Tak o tTig OA АЙТya vu ABp Su ev b1uU biv Ap o і18 tTvg 115 120 125
ТНе вве Аїа бів бів тТвгогсух Тр оди тї1е Уа! (уз че Азр о біц І уз 130 135 140 рен сі Аза уаї дід Ар тик Уа! Ар ову5 Ні Аза сім дТа Ре Азп 145 150 155 160TNe vve Aia biv biv tTvgogsukh Tr ody ti1e Ua! (uz che Azr o bis I uz 130 135 140 ren si Aza wai did Art tik Ua! Ar ovu5 Ni Aza sim dTa Re Azp 145 150 155 160
Ар ота Аїа дер о зег ів АзроЄєїЬ ТВг АБИ ТАК іу5 Аа д5робвін Аїа 165 170 175Arota Aia der o zeg iv AzroEeiiB TVg ABY TAK iu5 Aa d5robvin Aia 165 170 175
Уа1ї гу ТНг оАТа АзпобіШ АТа Гуз біб таб оАТа бів бі) Те уз біп 180 155 190Ua1i gu TNg oATa AzpobiSh ATa Guz bib tab oATa biv bi) Te uz bip 180 155 190
Ап Ма! Ар Аїа ув маї вух АТа Аїа піц тик Аїа АТа с1у ув АТа 195 290 205 біш АТа Ата АТа сіу Тпг АТа Аби тАгоАТа АТа др ву АТа С1ц АТа 21 215 а маї Аї4 Аїа су маі те Або їТїе ух АТа Ар ї11е Аа Твг о дкпокух 225 238 235 240 дер Ав тів АТа уз ух Аїд Ап обег Аа Азроуа! тує тс Аго со 245 250 255 сі зег Ар чего вух Не уУаі Ага І112е Азов сіу ге аб Аа тик Оотик 250 265 270 бі уз Беи др о Тиг Агу беи Аїа заг АТа бів Суб 5ег їв АїТа АБр 275 Ко 285 ні д5ротпК АгЯ меу Аза обіу се АЗр ої уз Тиг оУді Зег др гей Аго 290 ва з00 їу5 бід тб де ота біу гез АтТа бів бів Аа Аа бе 5ег о біУ ре 305 10 315 32о0Ap Ma! Ar Aia uv mai vukh ATa Aia pizza tik Aia ATa s1u uv ATa 195 290 205 bish ATa Ata ATa siu Tpg ATa Aby tAgoATa ATa dr vu ATa S1ts ATa 21 215 a mai Ai4 Aia su mai te Abo iTiee uh ATa Ar i11e Aa Tvg o dkpokuh 225 238 235 240 der Av tiv ATa uz uh Aid Ap obeg Aa Azroua! tuye ts Ago so 245 250 255 si zeg Ar chego vuh Ne uUai Aga I112e Azov siug ge ab Aa tyk Ootick 250 265 270 bi uz Bey dr o Tig Agu bey Aia zag ATa biv Sub 5eg yiv AiTa ABr 275 Ko 285 ni d5rotpK AgYa meu Aza obiu se AZr oyi uz Tig oUdi Zeg dr hey Ago 290 va z00 iu5 bid tb de ota biu gez AtTa biv biv Aa Aa be 5eg o biU re 305 10 315 32o0
Ре біп рго туго дви маі буRe bip rgo tugo dvy mai bu
; іні; others
К | зззазаааазаааааааазаааааааааааааааааааааааааааааааааазааааня ше п М:K | zzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz up M:
Е . їжIS . eat
Е с. ба по пон МОE p. ba to mon mo
І : Спод, М. 10 Ен кеI: Spod, M. 10 En ke
МЕБОЛИМ ен Е я ,MEBOLIM en E i ,
Я Схркзук. боже Тр. 74. 160 - проь т8.зю бле й вежами пи ПИI'm Shrkzuk. God Tr. 74. 160 - through t8.zuble and towers pi PI
К ж Й оре ю-люв Мт 17 "аз азів азазаааааьь жK zh Y ore yu-luv Mt 17 "az aziv azazaaaaaj zh
Атом АХ Мет «Ті - кAtom AH Met "Ti - k
ЕIS
МБ мевВ вMB mevV in
ЖМережінжнта сжраватка Ку єЖМережинжнта сжраватка Ку is
Хитр ню 1909 19006Tricky nude 1909 19006
Фіг. 1 ня - 25 | з , ралаааананалалалалалалалалалалалааааалааааааналалалооо аволї ; і : Кава зання Й ЕFig. 1 day - 25 | from and: Kava zanya Y E
МеБОуУМенй |! прово 47» НН В : заMEBOUUMEN |! Provo 47" NN V: for
Я Сполук (хг ї ит ; :I Compound (хг и ит; :
М пе 47-- 50 В нозM pe 47-- 50 V nos
МУЗ мен и :MUS and:
Кередічкнва сиревавки й : ен нн тав НЮ 1000 10Keredichknva syrevavki and: en nn tav NY 1000 10
Фіг. 2 єзнІ- 38 й ре зя ! няяк- 100 Е 15 ;Fig. 2nd row - 38th row! no way- 100 E 15;
Кк - 35 г їз ! Тнпієн- ЩО «3.3Kk - 35 g ride! Tnpien- WHAT "3.3
МЕБОІМевВ | троха 47. 100 нн ві за ! ЕЕ. в Я - Б І Ко : ! Кр. же ЯК ня в о .MEBOIMevV | a little 47. 100 nn vi for ! EE. in Ya - B I Co. : ! Cr. the same HOW nya in o .
Пр. 47-16 з - їв ! Ї нетттнннтттнттнттнте сн : : ! Міг ум ені; Й : !Pr. 47-16 with - ate! She netttnnntttnttntttne sn : : ! Mig um eni; And : !
А ав жкеВиАНУ ви : !And av zhkeViANU you: !
Атапудмені 1 98 : : :Athapudmeni 1 98 : : :
ЯТередінеувеня курчат «й х : каш ВИХ 100 10 ТОКYAteredineuvenya chickens «y x: porridge ВХХ 100 10 ТОК
Фіг. З зFig. With with
Сто 1526-35 т ж :Hundred 1526-35 same:
Е вк-8а8 10 зя :E vk-8a8 10 zya:
Ті «(0 п : ов Зе- ВВ кв» 1069-28 : і ЕThose "(0 p: ov Ze- VV kv" 1069-28: and E
Я а : нинішня сх ! о їшШвж 1069-10 4 :I a: the current school! о ішШвж 1069-10 4 :
ЇShe
МЕ коуМменії : й те : сх - Е ерехавхвтчки жккровні р ше їME kouMmenii: и те: сх - E erehavkhvtchki zhkkrovni rshe i
ІВ Тиер МНН з1ОоОкньIV Tier INN z1OoOkn
Фіг. 4Fig. 4
Зведення даних Меп БА (6 експериментів) 000 шжо ж ж пе пе жж а -- ш Є в.о? а 10004 -аф. ге. Ф - іо пеня а. а я ву «Фа 7 люїі7? а ; си ж си ем в в ся ча с ше УМХ ки ж и и « пр.м пром ; М Шк шиCompilation of data Mep BA (6 experiments) 000 szho zh zh zh zh zh zhzh a -- zh Is v.o? and 10004 - af. hey F - io penya a. and I vu "Fa 7 luii7? and si si si em v sya cha s she UMH ki zhi i "pr.m prom"; M Shk shi
Ад'ювантAdjuvant
Фіг. 5Fig. 5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3313908P | 2008-03-03 | 2008-03-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA99175C2 true UA99175C2 (en) | 2012-07-25 |
Family
ID=48482780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201010761A UA99175C2 (en) | 2008-03-03 | 2009-02-27 | Compounds and compositions as tlr activity modulators |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
HN (1) | HN2010001759A (en) |
UA (1) | UA99175C2 (en) |
-
2009
- 2009-02-27 UA UAA201010761A patent/UA99175C2/en unknown
-
2010
- 2010-09-03 HN HN2010001759A patent/HN2010001759A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HN2010001759A (en) | 2012-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2268618B1 (en) | Compounds and compositions as tlr activity modulators | |
KR101853513B1 (en) | Compounds (cystein based lipopeptides) and compositions as tlr2 agonists used for treating infections, inflammations, respiratory diseases etc. | |
JP5525614B2 (en) | Compounds and compositions as modulators of TLR activity | |
ES2443952T3 (en) | Immunogenic compositions that include modulators of TLR activity | |
UA99175C2 (en) | Compounds and compositions as tlr activity modulators |