UA93250C2 - Кристалічна форма похідних 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл]піперазину як сполука з комбінованою активністю стосовно зворотного захоплення серотоніну, 5-ht3 та 5-ht1a для лікування когнітивних порушень - Google Patents
Кристалічна форма похідних 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл]піперазину як сполука з комбінованою активністю стосовно зворотного захоплення серотоніну, 5-ht3 та 5-ht1a для лікування когнітивних порушень Download PDFInfo
- Publication number
- UA93250C2 UA93250C2 UAA200814695A UAA200814695A UA93250C2 UA 93250 C2 UA93250 C2 UA 93250C2 UA A200814695 A UAA200814695 A UA A200814695A UA A200814695 A UAA200814695 A UA A200814695A UA 93250 C2 UA93250 C2 UA 93250C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- salt
- piperazine
- mixture
- disorder
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 191
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 42
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 title abstract description 34
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 title description 4
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical class CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 152
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 40
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- -1 2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl Chemical group 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 23
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 22
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 14
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 14
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 14
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 7
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- AFUDYMRCVMXUBD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-iodocyclohexa-1,3-diene Chemical compound BrC1(I)CC=CC=C1 AFUDYMRCVMXUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical class OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000320892 Clerodendrum phlomidis Species 0.000 claims 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 claims 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 claims 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125365 angiotensin receptor blocker-neprilysin inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000012549 training Methods 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 12
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 9
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 9
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 6
- FGTISJUBEGSYIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfanyl-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Br FGTISJUBEGSYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- RYHBGVSBFUOHAE-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CNCCN1 RYHBGVSBFUOHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 3
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- LCXSXBYYVYTYDY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)\C=C\C(O)=O LCXSXBYYVYTYDY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 101100353168 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PRI1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 2
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- PMGABIJVFLPSLS-UHFFFAOYSA-N piperazine phosphate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.C1CNCCN1 PMGABIJVFLPSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDPBYMFTBWPSNB-UHFFFAOYSA-N piperazine;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 NDPBYMFTBWPSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 101150103950 priS gene Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 2
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 2
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000007497 verbal memory Effects 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUYKEADZUPAJE-UHFFFAOYSA-N 1-dicyclohexylphosphanyl-n,n-dimethyl-2-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(N(C)C)CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 APUYKEADZUPAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQJDHJVPLLKFL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetate;dimethylazanium Chemical compound CNC.OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IUQJDHJVPLLKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ditert-butylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 241000517645 Abra Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 241001279686 Allium moly Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101500028867 Homo sapiens Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 229910004814 HzPO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150004367 Il4i1 gene Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100240595 Mus musculus Nipal4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100041796 Rattus norvegicus Slc6a4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 241000408490 Sovia Species 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000011952 auditory verbal learning test Methods 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008063 biphasic behavorial response Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001954 piperazine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001893 piperazine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід відноситься до сполук, які демонструють активність відносно інгібування зворотного захоплення серотоніну у поєднанні з активністю відносно рецептора серотоніну 1А (5-НТіАд) і рецептора серотоніну З (5-НТз) і які по суті придатні для лікування пов'язаних з ЦНС захворювань.
Попередній рівень техніки
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (55581) багато років були лікарськими засобами першого вибору для лікування певних пов'язаних з ЦНС захворювань, зокрема, депресії, тривоги і соціальних фобій, оскільки вони є ефективними, добре переносяться і мають сприятливий профіль безпеки в порівнянні з вживаними раніше сполуками, тобто з класичними трициклічними сполуками.
Проте, медикаментозне лікування з використанням 55Н1І утруднене у значної частини несприйнятливих пацієнтів, тобто у пацієнтів, які не відповідають на лікування 55НІ або відповідають на нього тільки в обмеженому ступені. Більш того, як правило, ефект лікування 55Н1І не виявляється протягом декількох тижнів лікування.
В цілях подолання деяких з цих недоліків лікування 55НІ, психіатри іноді застосовують стратегії посилення. Посилення антидепресантів можна забезпечувати, наприклад, комбінуванням із стабілізаторами настрою, такими як карбонат літію або трийодтиронін, або за допомогою одночасного застосування електрошоку.
Відомо, що поєднання інгібування транспортера серотоніну (ЗЕВТ) з активністю у відношенні одного або декількох рецепторів серотоніну може бути переважним. Раніше було виявлено, що поєднання інгібітора зворотного захоплення серотоніну із сполукою, що має антагоністичний або зворотний агоністичний ефект на 5-НТос (сполуки, що мають негативну дію на рецептор 5-НТос), забезпечує значне підвищення рівня 5-НТ (серотоніну) в термінальних ділянках, при вимірюванні в експериментах з мікродіалізом (УМО 01/41701). Це може привести до швидкого початку дії антидепресанту в клініці і до посилення або потенціювання терапевтичного ефекту інгібітора зворотного захоплення серотоніну (ЗВІ).
Аналогічно, було описано, що поєднання піндололу, який є частковим агоністом 5-НТчаА, з інгібітором зворотного захоплення серотоніну приводить до швидкої появи ефекту |Рзусі. Незв., 125, 81-86, 2004).
Пов'язані з СМ захворювання, такі як, наприклад, депресія, тривога і шизофренія, часто супроводжуються іншими розладами або дисфункціями, такими як когнітивні розлади або порушення |Зсапа.).
Рзусп., 43, 239-251, 2002; Ат.у.Рзусі, 158, 1722-1725, 20011.
Вважають, що в нейрональні процеси, регулюючі пізнання, залучено декілька нейротрансмітерів. Зокрема, холінергічна система грає значну роль в пізнанні, і сполуки, що впливають на холінергічну систему, таким чином, потенційно придатні для лікування когнітивного порушення. Відомо, що сполуки, які впливають на рецептор 5-НТчА і/або рецептор 5-НТз, впливають на холінергічну систему, і вони самостійно можуть бути придатними для лікування когнітивного порушення.
Таким чином, можна чекати, що сполука, яка виявляє активність стосовно рецептора 5-НТ А і/або 5-НТ»з, є придатною для лікування когнітивного порушення. Сполука, яка, більш того, виявляє активність 5ХЕВТ, може бути особливо придатною для лікування когнітивного порушення у пацієнтів з депресією, оскільки така сполука також може забезпечити швидкий початок лікування депресії.
У МО 03/029232 описано, наприклад, сполуку 1-І2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|піперазин (приклад 1е) як сполуку, що має активність ЗЕВТ.
Суть винаходу
Автори цього винаходу несподівано виявили, що 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|піперазин приводить до поєднання інгібування 5ЕВТ, антагонізму 5-НТз і часткового агонізму 5-НТ:ід. Таким чином, в одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки !, яка являє собою 1-|(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|-піперазин, і до її фармацевтично прийнятних солей, за умови, що вказана сполука не є вільною основою в некристалічній формі.
У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до застосування сполуки І в терапії.
У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку
І.
У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до способів лікування, які включають введення ефективної кількості сполуки І пацієнтові, що потребує цього.
У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до застосування сполуки | для одержання лікарського засобу.
Стислий опис ілюстративних матеріалів
Фіг1: ХАРО (порошкова рентгенівська дифрактограма) кристалічної основи;
Фіг.2: ХАРО альфа-форми солі бромистоводневої кислоти;
Фіг.3: ХАРО бета-форми солі бромистоводневої кислоти;
Фіг.4А: ХАРО гама-форми солі бромистоводневої кислоти;
Фіг.5: ХАРО гемігідрату солі бромистоводневої кислоти;
Фіг.6: ХАРО суміші етилацетатного сольвату і альфа-форми солі бромистоводневої кислоти;
Фіг.7: ХАРО солі хлористоводневої кислоти;
Фіг.8: ХАРО моногідрату солі хлористоводневої кислоти;
Фіг.9: ХАРО мезилатної солі;
Фіг.10: ХАРО солі фумарової кислоти;
Фіг.11: ХАРО солі малеїнової кислоти;
Фіг.12: ХАРО солі мезо-винної кислоти;
Фіг.13: ХАРО солі І -(--)-винної кислоти;
Фіг.14: ХАРО солі 0-(-)-винної кислоти;
Фіг.15: ХАРО сульфатної солі;
Фіг.16: ХАРО фосфатної солі;
Фіг.17: ХАРО нітратної солі;
Фіг.18: ефект сполук згідно з цим винаходом в тесті з внутрішньошкірним введенням формаліну. По осі Х показана кількість сполуки, що вводиться; по осі У показана кількість часу (сек.), витрачена на вилизування лапи.
Фіг.18а: відповідь в періоді 0-5 хвилин;
Фіг.18р: відповідь в періоді 20-30 хвилин;
Фіг.19а: позаклітинні рівні ацетилхоліну (Асі) в префронтальній корі у щурів, що вільно пересуваються, при введенні солі 1-І(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|-піперазину з НВг.
Фіг.19р: позаклітинні рівні ацетилхоліну у вентральному гіпокампі у щурів, що вільно пересуваються, при введенні солі 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|-піперазину з НВГ.
Фіг.20: вплив солі 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину з НВг на прояв стану ситуативного умовно-рефлекторного страху у щурів Зргадие-ОСаміеєу при введенні за 60 хвилин до навчання. Завмирання оцінювали протягом 58-секундного періоду звикання перед шоком лап (безумовний подразник (Ш5)) (навчання перед шоком) (білі стовпці). Завмирання визначали через 24 години після навчання (тест ретенції) (чорні стовпці).
Фіг.21: вплив солі 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину з НВг на прояв стану ситуативного умовно-рефлекторного страху у щурів Зргадие-Оамеу при введенні за 1 годину до тесту ретенції. Завмирання оцінювали протягом 58 секунд перед шоком лап (безумовний подразник (О5)) (навчання) (білі стовпці).
Завмирання визначали через 24 години після навчання (тест ретенції) (чорні стовпці).
Фіг.22: вплив АА21004 на прояв стану ситуативного умовно-рефлекторного страху у щурів Зргадие-бамеу при введенні відразу після навчання. Завмирання оцінювали протягом 58 секунд перед шоком лап 5 (навчання перед шоком) (білі стовпці). Завмирання визначали через 24 години після навчання (тест ретенції) (чорні стовпці).
Докладний опис винаходу
Цей винахід відноситься до сполуки І, 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|-піперазину, структура якої є наступною вишня г "ця
В Її ! ви Ве
ХК, щі
КУ
Її рий, ще му її Її х 7 зу я
ІЙ і і до її фармацевтично прийнятних солей, за умови, що сполука | не є вільною основою в некристалічній формі.
В одному варіанті здійснення, вказаними фармацевтично прийнятними солями є кислотно-адитивні солі кислот, які є нетоксичними. Вказані солі включають солі, одержані з органічних кислот, таких як малеїнова, фумарова, бензойна, аскорбінова, бурштинова, щавлева, біс-метиленсаліцилова, метансульфонова, етандисульфонова, оцтова, пропіонова, винна, саліцилова, лимонна, глюконова, молочна, яблучна, мигдалева, корична, цитраконова, аспарагінова, стеаринова, пальмітинова, ітаконова, гліколева, п- амінобензойна, глутамінова, бензолсульфонова, теофіліноцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін. Також вказані солі можна отримувати з неорганічних солей, таких як солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Конкретно згадуються солі, одержані з метансульфонової кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, мезо-винної кислоти, (ж)-винної кислоти, (-)-винної кислоти, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і азотної кислоти. Окремо згадується сіль бромистоводневої кислоти.
Пероральні дозовані форми і, зокрема пігулки, часто є переважними для пацієнтів і лікаря, унаслідок простоти введення і, отже, кращого дотримання схеми лікування. Для пігулок переважно, щоб активні інгредієнти були кристалічними. В одному варіанті здійснення, сполуки згідно з цим винаходом є кристалічними.
В одному варіанті здійснення кристали згідно з цим винаходом є сольватами, тобто кристалами, де молекули розчинника утворюють частину кристалічної структури. Сольват може бути утворений з води, і в цьому випадку сольвати часто називають гідратами. Альтернативно, сольвати можуть бути утворені з іншими розчинниками, такими як, наприклад, етанол, ацетон або етилацетат. Точна кількість сольвату часто залежить від умов. Наприклад, гідрати, як правило, втрачатимуть воду при підвищенні температури або при зниженні відносної вологості.
В одному варіанті здійснення, сполуки згідно з цим винаходом є несольватованими кристалами.
Деякі сполуки є гігроскопічними, тобто поглинають воду під впливом вологості. Гігроскопічність, як правило, вважають за небажану властивість сполук, які призначені для присутності у фармацевтичному складі, зокрема в сухому складі, такому як пігулки. В одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до кристалів з низькою гігроскопічністю. Для пероральних дозованих форм з використанням кристалічних активних інгредієнтів, також є переважним, якщо вказані кристали є строго визначеними. У даному контексті, термін "строго визначений", зокрема, означає, що стехіометрія є строго визначеною, тобто що співвідношення між створюючими сіль іонами являє собою співвідношення між невеликими числами, таке як 11, 1:2, 2:11, 1:11 і так далі. В одному варіанті здійснення, сполуки згідно з цим винаходом є строго визначеними кристалами.
Кристалічні сполуки згідно з цим винаходом можуть існувати більш ніж в одній формі, тобто вони можуть існувати в поліморфних формах. Поліморфні форми існують, якщо сполука може кристалізуватися більш ніж в одній формі. Мається на увазі, що цей винахід охоплює усі такі поліморфні форми або як чисті сполуки, або як їх суміші.
В одному варіанті здійснення, сполуки згідно з цим винаходом знаходяться в очищеній формі. Мається на увазі, що термін "очищена форма" указує на те, що сполука по суті не містить інші сполуки або інші форми тієї ж сполуки, залежно від обставин.
В одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до кристалічних солей сполук згідно з цим винаходом з ХВОР (порошкова рентгенівська дифрактограма), як показано на Ффіг.1-17, і зокрема на Фіг.2, 3,4 і 5.
У таблиці, представленій нижче, показані основні відбиття ХВОР для сполук згідно з цим винаходом.
Вибрані рентгенівські пікові положення (726), всі значення ж-0,1
Таблиця
Як очевидно слідує, наприклад, з Ффіг.2-5, сполуки згідно з цим винаходом, у разі солі бромистоводневої кислоти, можуть існувати в декількох формах, тобто бути поліморфними. Поліморфні форми мають різні властивості, як показано в прикладі 44. Бета-форма солі бромистоводневої кислоти є більш стабільною, що підтверджується більш високою температурою плавлення 055 і більш низькою розчинністю. Більш того, бета- форма має привабливе поєднання низької гігроскопічності і розчинності, що робить цю сполуку особливо придатною для виготовлення пігулок. Таким чином, в одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до солі 1-І(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|піперазину і бромистоводневої кислоти з відбиттями за ХАОР при приблизно 6,89, 9,73, 13,78 і 14,62 (726), і зокрема з ХАРО, як показано на Ффіг.3.
Розчинність активного інгредієнта також має значення для вибору дозованої форми, оскільки вона може мати прямий вплив на біодоступність. Вважають, що для пероральних дозованих форм, як правило, є сприятливою більш висока розчинність активного інгредієнта, оскільки вона підвищує біодоступність.
Кортикальна і гіпокампальна холінергічна нейротрансмісія має велике значення для пізнання, і ряд доклінічних спостережень вказує на важливість рецептора серотоніну ТА (5-НТа) для цієї системи. Т. Коуата в Мепговсі. І ей., 265, 33-36, 1999, повідомляє, що агоніст 5-НТяіА ВАУХЗ3702 підвищує вихід ацетилхоліну з кори і гіпокампу у щурів. Цікаво, що антагоніст 5-НТІА ММАУ-100635 здатний усувати ефект ВАУХЗ3702, показуючи, що ефект ВАУХЗ3702 опосередковується 5-НТчаА.:
У ряді досліджень описаний вплив модуляторів 5-НТд на когнітивне порушення. А. Мепезез в Меийгорбіої.
Їеат. Метогу, 71, 207-218, 1999, повідомляє, що частковий агоніст 5-НТчд (ж)-8-гідрокси-2-(ди-н- пропіламіно)тетралін, НСІ (8-ОН-ОРАТ) сприяє консолідації навчання у нормальних щурів і нормалізує когнітивні функції у щурів з когнітивними порушеннями.
Ці доклінічні спостереження також, як виявилось, відбилися в клініці. Т. Зйитіуо5пі в Ат.). Реусп., 158, 1722-1725, 2001, повідомляє про дослідження, де пацієнти отримували типові антипсихотичні засоби, такі як галоперидол, сульпірид і пімозид, усі з яких позбавлено активності 5-НТяід, у поєднанні з плацебо або тандоспіроном, який є агоністом 5-НТід. У пацієнтів, які окрім антипсихотичного засобу отримували тандоспірон, було видно поліпшення в їх пізнавальній роботі, тоді як у пацієнтів, які отримували плацебо, не було видно поліпшення. Аналогічно, атипові антипсихотичні засоби, такі як клозапін, які також є агоністами 5-
НТча, підсилюють пізнання у пацієнтів з шизофренією, тоді як типові антипсихотичні засоби, такі як галоперидол, які не мають активності щодо 5-НТлд, не підсилюють його, У. Спипо, Вгаїп ВРев., 1023, 54-63, 2004.
Як згадувалося вище, вважають, що холінергічна система залучена в нейрональні процеси, регулюючі пізнання, і холінергічна система може піддаватися інгібіторному контролю за допомогою рецептора серотоніну
З (5-НТз) (Сіомаппіпі єї а, У. Рнаптасої!ї Ехр Тег 1998, 285:1219-1225; Совіа!ї апа Мауїог, Сшитепі Огид Тагоеїв -
СМ5 8. Мешпгобіо! бізога 2004, 3:27-37)|.
У тесті навчання у мишей, в посиленому завданні, що чергується, з Т-подібним лабіринтом, і в завданні на відмінність об'єктів ЇЇ переробку навику у мавп, ондансетрон знижував порушення, викликані мускариновим антагоністом, скополаміном, або осередки пошкодження холінергічних каскадів, що виникають з базального ядра (Вагпез єї а), Рпагатсої Віоснет Вепам 1990, 35: 955-962; Сагеу єї а), Рпагатсої Віоспет Вепам 1992, 42: 75-83). Воаві та інші (Мейигоріо! Геагп Мет 1999, 71: 259-271) використовували МК-801, неконкурентний антагоніст рецептора ММОА, для припинення когнітивної роботи у щурів, навчених на завданні з відстроченим не співпадаючим із зразком радіальним лабіринтом. Було показано, що ондансетрон блокує когнітивне порушення. Більш того, в дослідженні амнестичного ефекту етанолу у мишей в завданні пасивного уникнення, цей амнестичний ефект етанолу практично відновлювався до норми за допомогою ондансетрону (МаріоїкомухКа-Раміак еї аї, Рипдат Сіїп рнаптасої 2000, 14: 125-131). Таким чином, полегшення холінергічної трансмісії за допомогою антагонізму 5-НТз після порушення холінергічної системи в доклінічних моделях (Оіеєг-
Агіга еї аі, Рзуспорпаптасоїоду 2003, 169: 35-41; СіІ-Вєа єї аї, Меигорпаптсої 2004, 47: 225-232), підтверджує підставу для застосування цього лікування в цілях терапії когнітивних порушень.
У рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні у здорових чоловіків, оцінка вербальної і просторової пам'яті і фіксованої уваги показала, що антагоніст 5-НТз, алосетрон, послаблює індукований скополаміном дефіцит вербальної і просторової пам'яті (Ргевіоп, Несепі Аймапсез іп Ше ігєайтепі ої
Меигодедепегаїїме адізогаєте апа содпійме псіоп, 1994, (едв.) Насаодпі апа І апдег, Вазеї Кагоетг, р. 89-93).
Нарешті, вважають, що сполуки, що виявляють часткову агоністичну активність 5-НТлід у поєднанні з антагоністичною активністю 5-НТз, є особливо придатними для лікування когнітивного порушення. Сполуки, які, крім того, виявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну, можуть бути особливо придатними для лікування когнітивного порушення, що асоціюється з депресією, оскільки інгібування зворотного захоплення серотоніну у поєднанні з частковим агонізмом 5-НТід приведе до більш швидкої появи ефекту лікування депресії.
Як показано в прикладі 1, сполуки згідно з цим винаходом є сильними інгібіторами транспортера серотоніну людини, тобто вони інгібують зворотне захоплення серотоніну. Більш того, сполуки є сильними антагоністами рецептора 5-НТз мишей, щурів, морських свинок і собак. Було виявлено, що сполуки є антагоністами рецептора 5-НТз людини, клонованого в ооцити, в низьких концентраціях (ІСзо приблизно 30
НМ), тоді як у більш високих концентраціях сполуки демонструють агоністичні властивості (ЕЮво-2,1 мкМ).
Подальше застосування сполук згідно з цим винаходом у високій концентрації не показало будь-якої агоністичної відповіді, що може бути наслідком швидкого зменшення чутливості або прямого антагонізму іп міо. Таким чином, при низьких концентраціях, сполуки згідно з цим винаходом виявляють виражений антагонізм рецептора 5-НТз людини, як спостерігалося для рецептора 5-НТз з інших видів.
Сполуки згідно з цим винаходом зв'язуються з рецептором 5-НТд з дуже низькою афінністю в гомогенаті головного мозку як щурів, так і мишей. Проте, сполуки згідно з цим винаходом зв'язуються з рецептором 5-
НТ людини з Кі, що становить 40 нМ. Більш того, функціональні дані показують, що сполуки згідно з цим винаходом є частковими агоністами рецептора 5-НТ:д людини, які демонструють ефективність у 85905.
Очікується, що активність згідно з цим винаходом на 5ЕВТ, рецептори 5-НТз і 5-НТід вносить внесок в профіль сполуки у людини іп мімо.
Як показано в прикладі 26, сполуки згідно з цим винаходом приводять до підвищення позаклітинного рівня ацетилхоліну в префронтальній корі і вентральному гіпокампі у щурів. Очікується, що ці доклінічні дані перейдуть в клінічний ефект при лікуванні когнітивних порушень, що можна порівняти із застосуванням інгібіторів ацетилхолінестерази при лікуванні когнітивних порушень, наприклад при хворобі Альцгеймера.
Подальше підтвердження цього можна знайти в прикладі 27, де дані показують, що сполуки згідно з цим винаходом підсилюють ситуативну пам'ять у щурів. В цілому, фармакологічний профіль сполук згідно з цим винаходом у поєднанні з впливом на рівні ацетилхоліну і пам'ять у щурів строго підтверджує, що сполуки згідно з цим винаходом придатні для лікування когнітивного порушення.
В одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до способу лікування когнітивних розладів або когнітивного порушення, де вказаний спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з цим винаходом пацієнтові, що потребує цього.
Когнітивні розлади або когнітивне порушення включають зміну когнітивних функцій або когнітивних доменів, наприклад, робочої пам'яті, уваги і активної уваги, вербального навчання і пам'яті, зорового навчання і пам'яті, міркування і здатності вирішувати завдання, наприклад, виконавчої функції, швидкості обробки інформації і/або соціального пізнання. Зокрема, на когнітивні розлади або когнітивне порушення можуть указувати дефіцит уваги, дезорганізоване мислення, повільне мислення, трудність розуміння, слабка концентрація, порушення здатності вирішувати завдання, слабка пам'ять, трудність виразу думок і/або трудність інтеграції думок, відчуттів і поведінки, або трудність гальмування неістотних думок. Мається на увазі, що терміни "когнітивні розлади" і "когнітивне порушення" вказують на одне і те ж, і їх використовують взаємозамінним чином.
У одному варіанті здійснення, у вказаного пацієнта також діагностовано інший розлад ЦНС, такий як афективні розлади, такі як депресія; генералізована депресія; загальний депресивний розлад; тривожні розлади, що включають генералізований тривожний розлад і панічний розлад; обсесивно-компульсивний розлад; шизофренія; хвороба Паркінсона; деменція; деменція, пов'язана зі СНІДом; АОСНО; асоційоване із старінням порушення пам'яті; або хвороба Альцгеймера.
Когнітивне порушення відноситься до класичних ознак депресії, такої як, наприклад, загальний депресивний розлад. Когнітивні порушення можуть бути в деякій мірі вторинними щодо депресії в тому сенсі, що поліпшення депресивного стану також приведе до поліпшення когнітивного порушення. Проте, також існує переконливий доказ того, що когнітивні порушення, насправді, не залежать від депресії. Наприклад, дослідження показали тривале когнітивне порушення при одужанні від депресії |(У.Мегу/оив Мепіа! Оізеазе, 185, 748-754, 197)|. Більш того, диференціальний вплив антидепресантів на депресію і когнітивні порушення забезпечує подальше підтвердження уявлення про те, що депресія і когнітивне порушення є незалежними, хоча і часто сумісними, станами. Незважаючи на те, що лікарські засоби на основі серотоніну і норадреналіну забезпечують порівнянне поліпшення симптомів депресії, деякі дослідження показали, що модуляція норадренергічної системи не покращує когнітивні функції настільки, наскільки модуляція серотоніну |Вгаїп Нев.
Ви, 58, 345-350, 2002; Нит Рзуспрпатптасої, 8, 41-47, 1993).
Вважають, що лікування когнітивного порушення у пацієнтів з депресією введенням сполук згідно з цим винаходом має конкретні переваги. Чекають, що багатогранна фармакологія сполук згідно з цим винаходом, зокрема відносно 5ЕВТ, 5-НТз і 5-НТА, приведе до поліпшення когнітивного функціонування у поєднанні зі швидким початком лікування депресивного стану.
Когнітивне порушення є особливо важливим чинником у літніх людей. Когнітивне порушення в нормі зростає з віком, і, крім того, при депресії.
Таким чином, в одному варіанті здійснення, пацієнт, що підлягає лікуванню від когнітивного порушення, є літньою людиною, і, зокрема, літньою людиною з депресією.
Когнітивні функції, як згадано вище, часто порушуються у пацієнтів з шизофренією. Дослідження також привели до висновку, що когнітивне функціонування асоційоване з професійним функціонуванням при шизофренії |Зсігорпгепіа Нев., 45, 175-184, 2000). В одному варіанті здійснення, пацієнтом, що потребує лікування від когнітивного порушення, є шизофренік. Антагоністи рецептора 5-НТз, крім того, були запропоновані для лікування захворювань, таких як блювота, індукована хіміотерапією блювота, пристрасті, зловживання психоактивними речовинами, біль, синдром роздратованої кишки (ІВ5), шизофренія і розлади харчування |Єшиг. У. Рпаптасої, 560, 1-8, 2007; Рпаптасої. Тнегареці., 111,855-876,2006; АІПтепіагу Рпаптасої.
Тнег., 24, 183-205,2006).
Клінічні дослідження показують, що поєднання міртазипіну і 55ВІ є кращим, ніж 5581 окремо, відносно лікування пацієнтів з депресією з недостатньою клінічною відповіддю (стійкою до лікування депресією (ТА) або рефрактерною депресією) |РзуспоїШег. Рзуспозот., 75, 139-153, 2006). Міртазапін являє собою антагоніст 5-НТ» і 5-НТз, який обгрунтовує уявлення, що сполуки згідно з цим винаходом придатні для лікування ТАО.
Приливи крові є симптомом, що асоціюється з менопаузальним переходом. Деякі жінки можуть страждати цим настільки, що це заважає сну або активності взагалі і що їм необхідне лікування. Заміщувальна гормональна терапія естрогеном є загальноприйнятою практикою протягом десятиліть, проте, останнім часом увага зосереджена на побічних ефектах, таких як рак молочної залози і серцеві явища. Клінічні випробування
ЗОВ показали, що ці сполуки мають вплив на приливи крові, хоча менший ніж естроген |(У.Ат.Меа.Авв5., 295, 2057-2071, 2006|. Проте лікування приливів сполуками, що інгібують зворотне захоплення серотоніну, наприклад, сполуками згідно з цим винаходом, може бути альтернативним лікуванням для жінок, які не можуть або не будуть приймати естроген.
Апное уві сні або обструктивний синдром апное-тгіпопное уві сні, або обструктивне порушене дихання уві сні являє собою порушення, ефективну фармакотерапію якого ще належить ідентифікувати. Проте деякі дослідження на тваринах дозволяють припустити, що антагоністи 5-НТз, наприклад, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути ефективними для лікування цих захворювань |бієер, 21, 131-136, 1998; бієер, 8, 871, 878, 2001).
В одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до способу лікування захворювання, вибраного з афективних розладів, депресії, загального депресивного розладу, післяродової депресії, депресії, що асоціюється з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу, раку, пов'язаного із старінням захворювання або хвороби Паркінсона, тривоги, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, фобії, соціальної фобії, агорафобії, нетримання сечі при напруженні, блювоти, ІВ5, розладів харчування, хронічного болю, часткової відповіді, лікування стійкої депресії хвороби Альцгеймера, когнітивного порушення, АЮОНО, меланхолії, РТ5О, приливів, апное уві сні, пристрасті до алкоголю, нікотину або вуглеводів, зловживання психоактивними речовинами і алкоголем або залежності від алкоголю або лікарських засобів, причому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з цим винаходом пацієнтові, що потребує цього. В одному варіанті здійснення, у вказаного пацієнта, якого лікують від будь-якого з наведених вище захворювань, початково діагностовано вказане захворювання.
Добре відомо, що лікування, взагалі, антидепресантами і, зокрема, 55НІ може бути асоційоване із статевою дисфункцією, яка часто приводить до припинення лікування. Аж до 30-7095 пацієнтів, яких лікують
ЗОВ, повідомляють про порушення статевої функції |У.Сіїп.Рзусп., 66, 844-848, 2005, причому ці дефекти включають зниження статевого потягу, уповільнення, зниження або відсутність оргазмів, понижене збудження і еректильну дисфункцію. У клінічних випробуваннях лікуванню сполуками згідно з цим винаходом піддавали загалом 114 суб'єктів; серед цих 114 суб'єктів тільки один суб'єкт повідомив про статеву дисфункцію. Ці дані підтверджують, що клінічне втручання з використанням сполук згідно з цим винаходом асоційоване з дивно невеликою кількістю дефектів статевого функціонування.
Як згадувалося вище, сполуки згідно з цим винаходом особливо придатні для лікування хронічного болю.
Хронічний біль включає показання, такі як фантомний біль кінцівки, невропатичний біль, діабетична невропатія, постгерпетична невралгія (РНМ), зап'ястний тунельний синдром (СТ5), НІМ-невропатія, синдром комплексного регіонарного болю (СРАБ), тригемінальна невралгія/невралгія трійчастого нервалЛіс доціоигеих, хірургічне втручання (наприклад, постопераційні анальгетики), діабетична васкулопатія, резистентність капілярів або діабетичні симптоми, що асоціюються з інсулітом, біль, що асоціюється із стенокардією, біль, що асоціюється з менструацією, біль, що асоціюється із раком, зубний біль, головний біль, мігрень, головний біль напруження, тригемінальна невралгія, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, м'язове пошкодження з міофасциальним болем, синдром фіброміалгії, біль кісток і суглобів (остеоартрит), ревматоїдний артрит, ревматоїдний артрит і набряк унаслідок травми, що асоціюється з опіками, розтягування або біль кісток при переломах унаслідок остеоартриту, остеопорозу, метастазів в кістці або з невідомих причин, подагра, фіброзит, міофасциальний біль, компресійний синдром верхньої апертури грудної клітки, біль у верхній частині спини або біль в нижній частині спини (де біль в спині є наслідком системного, регіонарного або первинного захворювання спинного мозку (радікулопатії), біль в тазу, серцевий біль в грудях, несерцевий біль в грудях, біль, що асоціюється з пошкодженням спинного мозку (5СІ), центральний постінсультний біль, невропатія при раку, біль при СНІД, біль, пов'язаний з серповидними клітинами, або біль при геріатрії.
Дані, представлені в прикладі 16, показують, що сполуки згідно з цим винаходом придатні для лікування болю, і що вони навіть можуть надавати болезаспокійливий ефект, крім того, дослідження невропатичного болю в моделі на тваринах підтверджують це спостереження.
Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, як використовується в цьому описі, означає кількість, достатню для лікування, пом'якшення або часткової зупинки клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичному втручанні, що включає введення вказаної сполуки. Кількість, достатню для досягнення цього, визначають як "терапевтично ефективну кількість". Ефективні кількості для кожної мети залежатимуть від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від маси і загального стану здоров'я суб'єкта. Буде зрозуміло, що визначення придатного дозування можна досягти шляхом використання загальноприйнятого експериментування, за допомогою конструювання матриці значень і тестування різних точок в матриці, - все це знаходиться в межах кваліфікації підготовленого терапевта.
Термін "лікування" і "проведення лікування", як використовується в цьому описі, означає управління перебігом і догляд за пацієнтом в цілях боротьби із станом, таким як захворювання або порушення. Мають на увазі, що термін включає повний спектр способів лікування даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для пом'якшення симптомів або ускладнень, для уповільнення прогресу захворювання, порушення або стану, для пом'якшення або полегшення симптомів і ускладнень і/або для лікування або усунення захворювання, порушення або стану, а також для профілактики стану, де профілактику розуміють як обслуговування і догляд за пацієнтом в цілях боротьби із захворюванням, станом або порушенням, і включають введення активних сполук для запобігання виникненню симптомів або ускладнень. Проте, профілактичне (превентивне) і терапевтичне (лікувальне) лікування є двома окремими аспектами цього винаходу. Пацієнт, що підлягає лікуванню, переважно являє собою ссавця, зокрема, людину.
Як правило, лікування згідно з цим винаходом залучатиме щодобове введення сполук згідно 3 цим винаходом. Воно може включати введення один раз на добу, або введення двічі на добу, або навіть більш часте введення.
В одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до застосування сполуки згідно з цим винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування афективних розладів, депресії, загального депресивного розладу, післяродової депресії, депресії, що асоціюється з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу, раку, пов'язаного із старінням захворювання або хвороби Паркінсона, тривоги, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, фобії, соціальної фобії, агорафобії, нетримання сечі при напруженні, блювоти, ІВ5, розладів харчування, хронічного болю, часткової відповіді, лікування стійкої депресії, хвороби Альцгеймера, когнітивного порушення, АЮНО, меланхолії, РТ5О, приливів, апное уві сні, пристрасті до алкоголю, нікотину або вуглеводів, зловживання психоактивними речовинами або алкоголем або залежності від алкоголю або лікарських засобів.
В одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до сполук згідно з цим винаходом для застосування при лікуванні захворювання, вибраного з афективних розладів, депресії, загального депресивного розладу, післяродової депресії, депресії, що асоціюється з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу, раку, пов'язаного із старінням захворювання або хвороби Паркінсона, тривоги, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, фобії, соціальної фобії, агорафобії, нетримання сечі при напруженні, блювоти, ІВ5, розладів харчування, хронічного болю, часткової відповіді, лікування стійкої депресії хвороби Альцгеймера, когнітивного порушення, АОНО, меланхолії, РТ50О, приливів, апное уві сні, пристрасті до алкоголю, нікотину або вуглеводів, зловживання психоактивними речовинами або алкоголем або залежності від алкоголю або лікарських засобів.
Вплив сполук згідно з цим винаходом на пізнання у людини можна оцінювати рядом способів. Вплив можна оцінювати в тестах, де здоровим добровольцям вводять сполуку, а потім вимірюють когнітивну роботу у визнаних тестах, таких як, наприклад, тест аудиторно-вербального навчання (АМІТ), тест Вісконсіна сортування карток (М/С5Т) або фіксована увага |Рхусорпаптасої, 163, 106-110, 2002; Рзуспіайу Сіїп. Меиговсі., 60, 70-76, 2006|. Ефект, безумовно, також можна оцінювати у пацієнтів, страждаючих когнітивним порушенням, з використанням того ж набору тестів. Альтернативно, можна використовувати когнітивні моделі, де когнітивне порушення індукують у здорових добровольців і де вимірюють відновлювальний ефект сполук згідно з цим винаходом. Когнітивне порушення може бути індуковане, наприклад, скополаміном, позбавленням сну, алкоголем і триптофановим виснаженням.
Фармацевтичні склади згідно з цим винаходом можна приготувати за загальноприйнятими в даній галузі способами. Конкретно згадуються пігулки, які можна отримувати змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами та/"або розчинниками і подальшим пресуванням суміші в загальноприйнятому таблетувальному пристрої. Приклади ад'ювантів або розчинників включають: безводний гідрофосфат кальцію,
РМР, сополімери РМР-МА, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмалю гліколят, кукурудзяний крохмаль, маніт, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді і тому подібне. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, зазвичай використовувані для таких цілей, такі як барвники, смакові добавки, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можна отримувати розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції переважно в стерильній воді доведенням розчину до необхідного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням ним придатних ампул і флаконів. Можна додавати будь-яку придатну добавку, зазвичай використовувану в даній галузі, таку як засоби, що змінюють тонічність, консерванти, антиоксиданти тощо.
Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом або композиції, які виготовляють відповідно до цього винаходу, можна вводити будь-яким придатним способом, наприклад, перорально у формі пігулок, капсул, порошків, сиропів тощо, або парентеральний у формі розчинів для ін'єкції. Для виготовлення таких композицій можна використовувати способи, добре відомі в даній галузі і можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні носії, розчинники, ексципієнти або інші добавки, зазвичай використовувані в даній галузі.
Зручно, щоб сполуки згідно з цим винаходом вводили в одиничній дозованій формі, що містить вказані сполуки в кількості приблизно від 71 до 50 мг. Вважають, що верхня межа визначається залежністю концентрації від активності стосовно 5-НТз3. Загальна добова доза, як правило, знаходиться в діапазоні приблизно 1 -20 мг, такому як приблизно від 1 до 10 мг, приблизно 5-10 мг, приблизно 10-20 мг або приблизно 10-15 мг сполуки згідно з цим винаходом. Конкретно згадуються добові дози, що становлять 5, 10, 15 або 20 мг.
Пігулки, що містять сполуку згідно з цим винаходом, можуть бути зручним чином одержані вологою грануляцією. При використанні цього способу сухі тверді речовини (активні інгредієнти, наповнювач, зв'язувальна речовина тощо) змішують і змочують водою або іншою змочувальною речовиною (наприклад, спиртом) і із змочених твердих речовин утворюють агломерати або гранули. Вологу компоновку продовжують до тих пір, поки не досягають необхідного гомогенного розміру частинок, після чого висушують гранульований продукт. Сполуки згідно з цим винаходом, як правило, змішують з моногідратом лактози, кукурудзяним крохмалем і коповідоном в мішалці з великими зусиллями зсуву разом з водою. Після утворення гранул, ці грануляти можна просівати в ситі з придатним розміром отворів сита і висушувати. Потім одержані висушені грануляти змішують з мікрокристалічною целюлозою, кроскармелозою натрію і стеаратом магнію, після чого пігулки пресують. Альтернативне вологе гранулювання сполук згідно з цим винаходом можна здійснювати з використанням маніту, кукурудзяного крохмалю і коповідону, і ці грануляти змішують з мікрокристалічною целюлозою, натрію крохмалю гліколятом і стеаратом магнію, перед пресуванням пігулок. Альтернативно, вологу грануляцію сполук згідно з цим винаходом можна забезпечувати з використанням безводного гідрофосфату кальцію, кукурудзяного крохмалю і коповідону, і ці грануляти змішують з мікрокристалічною целюлозою, натрію крохмалю гліколятом (тип А), тальком і стеаратом магнію, перед пресуванням пігулок.
Коповідон є сополімером РМР-МА.
В одному варіанті здійснення, сполука згідно з цим винаходом є сіллю бромистоводневої кислоти, наприклад, в бета-формі, і придатні пігулки можуть мати наступний склад - вказані відсотки є масовими (м//Ли-
Зо).
Сіль НВг 2-2090
Моногідрат лактози 30-5095
Крохмаль 15-3095
Коповідон 3-59
Мікрокристалічна целюлоза 15-25965
Кроскармелоза натрію 2-50
Стеарат Мо 0,5-590.
Зокрема, пігулки можуть мати наступний склад
Сіль НВг 3-496
Моногідрат лактози 44-4690
Крохмаль 222-239
Коповідон 3-496
Мікрокристалічна целюлоза 20-229о
Кроскармелоза натрію 3-3,590
Стеарат Мд 0,5-196. або
Сіль НВг 15-1695
Моногідрат лактози 35-3890
Крохмаль 18-2095
Коповідон 3-495
Мікрокристалічна целюлоза 20-2290
Кроскармелоза натрію 3-3,590
Стеарат Мд 0,5-196. або
Сіль НВг 1-295
Моногідрат лактози 44-4695
Крохмаль 20-2496
Коповідон 3-495
Мікрокристалічна целюлоза 22-2490
Кроскармелоза натрію 3-495
Стеарат Мд 0,5-196.
В одному варіанті здійснення, сполука згідно з цим винаходом є сіллю бромистоводневої кислоти, наприклад в бета-формі, і придатні пігулки можуть мати наступний склад
Сіль НВг 2-3090
Маніт 25-4596
Кукурудзяний крохмаль 10-2095
Коповідон 2-496
Мікрокристалічна целюлоза 22-2790
Натрію крохмалю гліколят 4-59
Стеарат Мо 0,25-595, наприклад 025-296.
Зокрема, пігулки можуть мати наступний склад
Сіль НВг 20-2290
Маніт 35-3690
Кукурудзяний крохмаль 10-14295
Коповідон 2,5-39о
Мікрокристалічна целюлоза 24-2590
Натрію крохмалю гліколят 3-495
Стеарат Мд 025-195. або
Сіль НВг 12-1395
Маніт 36-3790
Кукурудзяний крохмаль 18-1995
Коповідон 3-495
Мікрокристалічна целюлоза 24-2590
Натрію крохмалю гліколят 3-495
Стеарат Мд 025-195. або
Сіль НВг 25-2790
Маніт 27-2990
Кукурудзяний крохмаль 1383-1595
Коповідон 3-496
Мікрокристалічна целюлоза 224-259
Натрію крохмалю гліколят 3-5
Стеарат Мд 025-196. або
Сіль НВг 3-495
Маніт 40-42965
Кукурудзяний крохмаль 20-2290
Коповідон 3-495
Мікрокристалічна целюлоза 26-2890
Натрію крохмалю гліколят 3-59
Стеарат Мо 0,5.
В одному варіанті здійснення, сполука згідно з цим винаходом є сіллю бромистоводневої кислоти, а придатні пігулки можуть мати наступний склад
Сіль НВг 3-89
Безводний гідрофосфат кальцію 35-4596
Кукурудзяний крохмаль 15-2595
Коповідон 2-69
Мікрокристалічна целюлоза 20-3090
Натрію крохмалю гліколят 1-395
Тальк 2-69
Стеарат магнію 0,5-296.
Зокрема, пігулки можуть мати наступний склад
Сіль НВг приблизно 5905
Безводний гідрофосфат кальцію приблизно 39905
Кукурудзяний крохмаль приблизно 2095
Коповідон приблизно 390
Мікрокристалічна целюлоза приблизно 2590
Натрію крохмалю гліколят приблизно 390
Тальк приблизно 490
Стеарат магнію приблизно 1905.
Пігулки з різними кількостями активної сполуки, такими як кількості, відповідні, наприклад 2,5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 або 80 мг вільної основи, можна отримувати вибором правильної кількості сполуки згідно з цим винаходом у поєднанні з пігулкою відповідного розміру.
Розмір кристалів, використовуваних для одержання пігулок, що містять сполуки згідно з цим винаходом, є важливим. Якщо кристали є дуже маленькими, вони можуть прилипати до поршня в таблетувальних машинах.
З іншого боку, вони також не можуть бути дуже великими. Швидкість розчинення в кишечнику знижується при збільшенні розміру кристалів. Таким чином, якщо кристали є дуже великими, вони можуть погіршити біодоступність сполук. Гранулометричний склад можна описати з використанням квантилів, наприклад, Ю5Боб, рою, ОБО, робо, Бобові 0ОВою. Як використовується в цьому описі, термін "гранулометричний склад" означає сумарний об'ємний розподіл розміру еквівалентних сферичних діаметрів, як визначають за допомогою лазерної дифракції при розсіювальному тиску 1 бар в устаткуванні Зутраїйес Не/ов.
В одному варіанті здійснення, кристали сполуки згідно з цим винаходом і, зокрема, бета-форми солі бромистоводневої кислоти мають гранулометричний склад відповідно до 09895: 650-680 мкм; ОБО: 230-250 мкм; ії ОБ: 40-60 мкм. У наступному варіанті здійснення, гранулометричний склад відповідає 09895: 370-390;
ОБОФв: 100-120 мкм; ОБО: 5-15 мкм. У наступному варіанті здійснення, гранулометричний склад відповідає ровою: 100-125 мкм; О5090: 15-25 мкм; і ЮОБов: 1-3 мкм. У наступному варіанті здійснення, гранулометричний склад відповідає 09890: 50-70 мкм; ОБ5Обо: 3-7 мкм; і ОБО: 0,5-2.
Вільну основу згідно з цим винаходом можна отримувати, як описано у УМО 2003/029232. Солі згідно з цим винаходом можна отримувати розчиненням вільної основи в придатному розчиннику, додаванням відповідної кислоти, з подальшим осадженням. Осадження можна проводити або за допомогою додавання другого розчинника, та/"або випаровування, та/або охолоджування. Альтернативно, вільну основу згідно з цим винаходом і, зрештою, сполуки згідно з цим винаходом можна синтезувати в реакції, що каталізується паладієм, як описано нижче.
Утворення ароматичних зв'язків вуглець-гетероатом можна досягати нуклеофільним ароматичним заміщенням або за реакціями Ульмана, що опосередковуються міддю. Пізніше було показано, що паладій є сильним каталізатором утворення таких зв'язків, і, зокрема, утворення зв'язків С-М і 0-5, див. наприклад, О5 5573460.
В одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до способу одержання ра - р ; М ши ши ши
Ша ; й
КІ причому спосіб включає реакцію сполуки ЇЇ
З
Ї В
Же
ШІ і де В" є воднем або іоном одновалентного металу, із сполукою формули ЇЇ
Хо ре г де Хі і Хг незалежно є галогеном, та із сполукою формули ІМ
І не і ше
М
ІМ, де А є воднем або захисною групою, у присутності розчинника, основи і паладієвого каталізатора, що складається з джерела паладію і фосфінового ліганду, при температурі між 60"С і 13070.
В одному варіанті здійснення, спосіб розділений на підспособи, де сполуку ІІ і сполуку ІІЇ піддають реакції в першій реакції з одержанням сполуки формули х " ж ї ка ит Ж 0 й т ше
Потім цю сполуку необов'язково очищають до придатного ступеня, а потім піддають реакції із сполукою ЇМ з одержанням 4-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину.
Однореакторні синтези, тобто синтези, де всіх учасників реакції змішують разом на початку реакції або процесу, є особливо придатними унаслідок притаманної їм простоти. З іншого боку, кількість можливих небажаних побічних реакцій значно підвищується, що також означає, що число і/або кількість небажаних побічних продуктів може зростати і, відповідно, знижується вихід необхідного продукту. Для цього процесу, зокрема, можна спостерігати, що піперазин має два атоми азоту, кожен з яких може потенційно брати участь в утворенні зв'язку С-М. Несподівано було виявлено, що даний процес можна проводити як однореакторний синтез, тобто процес, де з самого початку змішують сполуку ІЇ, сполуку ІЇЇ і сполуку МІ, зберігаючи високий вихід чистої сполуки.
Сполука ІІ являє собою тіол або відповідний тіолат. Виходячи з професійної гігієни, є сприятливою перспектива застосування тіолату, такого як тіолат Ії", Ма" або К", для уникнення проблем із запахом, що асоціюється з тіолами. Проте, в одному варіанті здійснення, В" являє собою водень.
Сполука ІІ являє собою активований 1,2-дигалогенбензол, і галогени можуть бути будь-якими з СІ, Вг і І.
Зокрема, сполука ІІ являє собою 1-бром-2-йодбензол або 1,2-дибромбензол.
Розчинник, використовуваний в процесі згідно з цим винаходом, можна вибирати з апротонних органічних розчинників або сумішей таких розчинників з температурою кипіння в межах діапазону температур реакції, тобто 60-130"С. Як правило, розчинник вибирають з толуолу, ксилолу, триетиламіну, трибутиламіну, діоксану,
М-метилпіролідону або з будь-якої їх суміші. Конкретно, як розчинник згадується толуол.
Центральним для цього процесу є застосування паладієвого каталізатора, без якого реакції не протікають.
Паладієвий каталізатор складається з джерела паладію і фосфінового ліганду. Придатні джерела паладію включають паладій з різними ступенями окиснення, наприклад, такими як 0 і ІЇ. Прикладами джерел паладію, які можна використовувати в способі згідно з цим винаходом, є Рагааз, Радба?: і РА(ОАс)». "дра" є скороченням дибензиліденацетону. Конкретно згадується Радбаг: і Рагабраз. Джерело паладію, як правило, застосовують в кількості 0,1-10 мол.ов5, такій як 1-10 мол.9о, наприклад 1-5 мол.9о. Скрізь в цій заявці мол.до обчислюють щодо ключового компонента реакції.
Відома безліч фосфінових лігандів як монодентатних, так і бідентатних. Придатні фосфінові ліганди включають рацемічний 2,2'-біс-дифенілфосфаніл-(1,1|бінафталеніл (гас-вВІМАР), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен (ОРРЕ), біс--2-дифенілфосфінофеніл)етер, (ОРЕрпов5), три-трет-бутилфосфін (сіль Го), біфеніл-2-ілди-трет-бутилфосфін, біфеніл-2-ілдициклогексилфосфін, (2- дициклогексилфосфанілбіфеніл-2-ілудиметиламін, (2'-(ди-трет-бутилфосфаніл)біфеніл-2-ілдиметиламін і дициклогексил-(2',4",6'--рипропілбіфеніл-2-ілуфосфан. Крім того, замість фосфінових лігандів можна використовувати карбенові ліганди, такі як, наприклад, хлорид 1,3-біс-(2,6-дізопропілфеніл)-ЗН-імідазол-1-ію.
В одному варіанті здійснення, фосфіновий ліганд являє собою гас-віМАР, ОРРЕ або ОРЕрпОоз і, зокрема, гас-
ВГМАР. Фосфіновий ліганд, як правило, наносять в кількості між 0,1 і 10 мол.бо, такій як 1 і 5 мол.9о, як правило, приблизно 1-2 мол.9о.
Основу додають в реакційну суміш для підвищення рн. Зокрема, придатними є основи, вибрані з Масі-Ви,
КОЇ-Ви і С520Оз. Також можна застосовувати органічні основи, такі як 1,8-діазабіцикло(|5,4,0|ундец-7-ен (ОВОИ) і 1,4-діазабіцикло(2,2,2|октан (БАВСО). Конкретно згадуються Мад(і-Ви) і КО(Ї-Ви). Як правило, основу додають в кількості приблизно 1-5 еквівалентів, такій як 1-3 еквіваленти, наприклад 2-3 еквіваленти.
Сполука ІМ являє собою сполуку піперазину. Піперазин має два атоми азоту, тільки один з яких бере участь в утворенні зв'язку С-М. В одному варіанті здійснення, утворення зв'язків з другим атомом азоту уникають, використовуючи монозаміщений піперазин, тобто варіант здійснення, де А являє собою захисну групу. У даній галузі відома безліч захисних груп, і придатні приклади включають рос, Вп, Сб, (ФО і Ме, а, зокрема, рос. "Вп" є скороченням бензилу; "рос" є скороченням трет-бутилоксикарбонілу; і "ср2" є скороченням бензилоксикарбонілу. Якщо в реакціях використовують захищений піперазин, захисну групу необхідно видаляти в подальшій стадії, як правило, за допомогою додавання водної кислоти. Якщо як захисну групу використовують метил, метил можна видаляти реакцією з карбаматом і подальшим видаленням цієї групи.
Несподівано було виявлено, що незахищений піперазин можна використовувати також без утворення небажаних зв'язків з другим атомом азоту. Захищений і незахищений піперазин має різну розчинність в різних розчинниках; як приклад, піперазин практично нерозчинний в толуолі, тоді як рос-захищений піперазин високо розчинний в толуолі. У нормі очікується, що для успішної реакції потрібно, щоб всі учасники реакції були добре розчинними у вживаному розчиннику. Проте, було виявлено, що процес згідно з цим винаходом протікає з високим виходом у разі толуолу, як розчинника, і незахищеного піперазину, тобто у варіанті здійснення, де А є воднем. Таким чином, в одному варіанті здійснення, розчинником є толуол, а сполука ІМ є піперазином. У наступному варіанті здійснення, це поєднання умов використовують в однореакторному синтезі.
В одному варіанті здійснення температура проведення процесу складає приблизно 807С - приблизно 12076.
В одному варіанті здійснення 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин отримують в способі, який включає наступні стадії: а. Розчинення або диспергування 1-1,5 еквівалента сполук ІЇ, ПІ ії ІМ в толуолі з одержанням суміші А; р. Додавання 1-2 мол.до Радбазг і 1-2 мол.бо гас-ВІМАР разом з 2-3 еквівалентами Масйі-Ви, необов'язково диспергованими або розчиненими або диспергованими в толуолі, до суміші А з одержанням суміші В, яку нагрівають до приблизно 100"С до повного перетворення сполук ІІ і 1Ї, як правило, протягом 5-10 годин; с Підвищення температури суміші, одержаної на стадії Ю, до приблизно 120"С до повного перетворення сполуки ІМ, як правило, протягом 16-32 годин; і 0. Необов'язкове видалення захисної групи додаванням водної кислоти, якщо сполука І являє собою захищений піперазин.
Необов'язково в представлену вище послідовність стадій реакції можна включати стадії очищення.
В одному варіанті здійснення, 1-1,5 еквівалента 2,4-диметилтіолу, 1-бром-2-йодбензолу (або 1,2- дибромбензолу) і піперазину диспергують в толуолі, а потім додають 2-5, наприклад, З еквіваленти Масі-Ви і 1-2 мол.бо Радзадбаз і гас-ВІМАР, диспергованих в толуолі, з одержанням суміші, яку кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2-10 годин, як правило, 3-5 годин, з одержанням 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|-піперазину. Необов'язково, цей продукт можна далі піддавати реакції з водною НВг з одержанням відповідної адитивної солі бромистоводневої кислоти.
В одному варіанті здійснення, 2-5 еквівалентів Масі-Ви, 2-5 еквівалентів піперазину, 0,2-0,6 мол.9о Радраг» і 0,6-1 мол.9о гас-ВІМАР диспергують в толуолі з одержанням суміші А", і до цієї суміші додають приблизно 1 еквівалент 2-бром-йодбензолу з одержанням суміші В' і до цієї суміші додають 1 еквівалент 2,4- диметилтіофенолу, і одержану суміш нагрівають до температури дефлегмації протягом 3-7 годин, наприклад, протягом 4-6 годин, з одержанням 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|-піперазину. Необов'язково, цей продукт можна далі піддавати реакції з водною НВг з одержанням відповідної адитивної солі бромистоводневої кислоти.
В деяких випадках може бути бажаним одержання кислотно-адитивної солі /1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, а не вільної основи. Кислотно-адитивні солі можна отримувати в наступній стадії способу, в якій одержану вільну основу піддають реакції з відповідною кислотою, такою як, наприклад, фумарова кислота, сірчана кислота, хлористоводнева кислота або бромистоводнева кислота.
Кислоту можна додавати безпосередньо в реакційну суміш або, альтернативно, перед такою стадією вільну основу можна спочатку очищати до придатного ступеня. Якщо вільна основа виділена як суха сполука, може бути необхідним застосування розчинника в цілях переведення вільної основи в розчин перед реакцією з кислотою. В одному варіанті здійснення, водну бромистоводневу кислоту додають безпосередньо в реакційну суміш без початкового очищення вільної основи.
У способах, де використовують захищений піперазин, захисну групу необхідно видаляти за допомогою додавання водної кислоти, як пояснено вище. В одному варіанті здійснення, вказана водна кислота може бути вибрана для досягнення двох перетворень, тобто видалення захисної групи із захищеного піперазину і утворення кислотно-адитивної солі. Зокрема, для видалення захисної групи з піперазину і для одержання адитивної солі бромистоводневої кислоти в одній стадії способу можна використовувати бромистоводневу кислоту.
Для всіх реакцій і реакційних сумішей, згаданих в цьому описі, може бути переважним продувати їх інертним газом або піддавати реакції під шаром інертного газу. Прикладом недорогого і легко доступного інертного газу є азот.
Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, що процитовані в цьому описі, включені в цей опис шляхом посилання в повному обсязі і в тому ступені, як мовби було вказано, що кожне вказане посилання включено окремо і конкретно як посилання, і наведене в його повному обсязі в цьому описі (до максимального ступеня, що допускається законом), незалежно від будь-якого окремо наданого включення конкретних документів, зробленого в іншій частині цього опису.
Застосування форми однини і схожих об'єктів посилання в контексті опису цього винаходу слід тлумачити як таке, що охоплю як однину, так і множину, якщо інше не вказано в цьому описі або якщо контекст явно цьому не суперечить. Наприклад, вираз "сполука" слід розуміти як вказівки на різні сполуки згідно з цим винаходом або конкретний описаний аспект, якщо інше не вказано.
Якщо інше не вказано, всі точні значення, представлені в цьому описі, відображають відповідні приблизні значення (наприклад, можна вважати, що всі точні ілюстративні значення, представлені відносно конкретного чинника або вимірювання, також відносяться до відповідного приблизного значення, модифікованого за допомогою слова "приблизно", коли це доцільно).
Приведений в цьому документі опис будь-якого аспекту або аспекту цього винаходу з використанням термінів, таких як "що містить", "що має", "що включає" або "що охоплює" з посиланням на елемент або елементи, призначено для надання підстави для схожого аспекту або аспекту цього винаходу, який "складається з", "по суті складається з" цього конкретного елементу або елементів або "по суті містить" їх, якщо інше не вказано або якщо контекст явно цьому не суперечить (наприклад, композицію, описану в цьому описі як таку, що містить конкретний елемент, слід також розуміти як опис композиції, що складається з цього елементу, якщо інше не вказано або якщо контекст явно цьому не суперечить).
Приклади
Способи аналізу
Спектри "НЯМР реєструють при 500,13 МГц на пристрої Випикег Амапсе ОВХ5БО0. Як розчинник використовують диметилсульфоксид (99,8950), а як внутрішній контрольний стандарт використовують тетраметилсилан (ТМ5).
Температури плавлення вимірюють з використанням диференціальної скануючої калориметрії (0550).
Устаткування являє собою ТА-Іпзігитепіє 05С-01000, відкалібрований на 5"/хв., що дає температуру плавлення як початкове значення. Приблизно 2 мг зразка нагрівають при 5"/хв. в нещільно закритому контейнері в потоці азоту.
Термогравіметричний аналіз (ТА), використовуваний для оцінки вмісту розчинника/води в сухому матеріалі, проводять з використанням ТА-іпвіпитепів ТОА-О500. 1-10 мг зразка нагрівають при 10"/хв. у відкритому контейнері в потоці азоту.
Порошкові рентгенограми отримували на рентгенівському дифрактометрі РАМаїуйсаІ ХРей РРО з використанням випромінювання СикКа. Вимірювання для зразків проводили в режимі відбиття в 20-діапазоні 5- 40" з використанням пристрою для детекції Х'сеїІегаг.
Приклад 1 Фармакологія рецептора іп міго
Транспортер серотоніну щура: ІСво 5,3 НМ (блокада захоплення 5-НТ).
Транспортер серотоніну людини: ІСво 40 нМ (блокада захоплення 5-НТ).
Рецептор 5-НТід людини: К, 40 нМ з частковим агонізмом (ефективність 85905).
Рецептор 5-НТз щура: ІСво 0,2 нМ (антагонізм у функціональному аналізі).
Рецептор 5-НТзАа людини: ІСво приблизно 20 нМ (антагонізм у функціональному аналізі). При більш високій концентрації ця сполука проявляє агоністичну активність з ЕЮво 2,1 мкМ. Сполука згідно з цим винаходом також показала високу афінність до рецептора 5НТз людини в аналізі зв'язування іп міїго (К; 4,5 НМ).
Приклад 2 Когнітивні ефекти
Як розглянуто вище, сполуки згідно з цим винаходом взаємодіють з холінергічною системою, і можна чекати побачити ефект в одній з наступних моделей іп мімо. - Серійний тест часу реакції з п'ятьма альтернативами (5-С5АТ), який є придатним для демонстрації ефекту на тривалу увагу. - Просторовий тест з М-подібним лабіринтом, який придатний для того, щоб показати вплив на короткочасну, тривалу і робочу пам'ять. - Тест перемикання уваги, який придатний для того, щоб показати вплив на виконавчу функцію, тобто на мотивування і вирішення завдань.
Приклад За Одержання вільної основи сполуки І г гідроброміду 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину обробляли перемішаною сумішшю 100 мл З М Маон і 100 мл етилацетату протягом 10 хвилин. Органічну фазу відокремлювали, промивали 100 мл 1595 мас. Масі (водного), сушили над Ма5О», фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 7,7 г (9895) основи сполуки І у вигляді прозорої безбарвної оливи. ЯМР узгоджується із структурою.
Приклад Зо Одержання кристалічної основи сполуки 3,0 г безбарвної оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину обробляли 70 мл ацетонітрилу і нагрівали до температури дефлегмації. Майже прозорий розчин фільтрували і прозорий фільтрат охолоджували спонтанно, причому незабаром після фільтрації починалося осадження. Суміш перемішували при кімнатній температурі (227"С) протягом 2 годин і продукт виділяли фільтрацією і сушили у вакуумі (407) протягом ночі. Виділяли 2,7 г кристалічної основи у вигляді білої твердої речовини (9095). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 72,4095С, 9,2895М, 7,5895Н (теорія: 72,2690С, 9,3695М, 7,4295Н).
Приклад Зс Характеристика кристалічної основи сполуки
Основа, що отримується за прикладом ЗБ, є кристалічною (ХАР) - див. Фіг1. Вона має температуру плавлення «11770. Вона не є гігроскопічною і має розчинність у воді 0,1 мг/мл.
Приклад 4а Одержання альфа-форми солі сполуки І з бромистоводневою кислотою 2,0 г 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину розчиняли в 30 мл гарячого етилацетату і додавали 0,73 мл 4895 мас. НВг (водної). Це додавання приводило до утворення густої маси і для забезпечення належного перемішування додавали додаткові 10 мл етилацетату. Масу перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Фільтрація і висушування у вакуумі (20"С) протягом ночі приводили до одержання 2,0 г продукту у вигляді білої твердої речовини (8095). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 57,0595С, 7,1892М, 6,1695Н (теорія для солі 1:1: 56,9995С, 7,39925М, 6,1195Н).
Приклад 46 Характеристика альфа-форми гідроброміду сполуки
Альфа-форма гідроброміду, одержаного за прикладом 4а, є кристалічною (ХАРО) - див. фіг.2. Вона має температуру плавлення «226"С. Вона поглинає приблизно 0,395 води під впливом високої відносної вологості і має розчинність у воді 2 мг/мл.
Приклад 4с Одержання бета-форма солі сполуки І з бромистоводневою кислотою 49,5 г безбарвної оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину розчиняли в 500 мл етилацетату і додавали 18,5 мл 4895 мас. НВг (водної). Це додавання приводило до утворення густої маси, яку перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Фільтрація і висушування у вакуумі (5072) протягом ночі приводили до одержання 29,6 г продукту у вигляді білої твердої речовини (4795). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 56,8695С, 7,3592М, 6,2495Н (Теорія для солі 1:1: 56,9990С, 7,3995М, 6,1195Н).
Приклад 44 Характеристика бета-форми гідроброміду сполуки
Бета-форма гідроброміду, одержана за прикладом 4с, є кристалічною (ХАРО), див. Фіг.3. Вона має температуру плавлення -231"С. Вона поглинає приблизно 0,695 води під впливом високої відносної вологості і має розчинність у воді 1,2 мг/мл.
Приклад 4е Одержання гама-форми солі сполуки І з бромистоводневою кислотою
До 1 г гідроброміду 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, одержаного за прикладом 4а, додавали 20 мл води і нагрівали до 857"С. Розчин був практично прозорим. Додавання 1 краплі НВг забезпечувало його прозорість. НВг додавали, доки спостерігали точку помутніння. Розчин охолоджували до кімнатної температури і висушували. ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 56,6395С, 7,1895М, 6,2195Н (теорія для солі 1:1: 56,9990С, 7,3995М, 6,1190Н).
Приклад 4ї Характеристика гама-форми гідроброміду сполуки І
Гідробромід, одержаний за прикладом 4е, є кристалічним (ХАРО) - див. фіг.4. Крива О5С показує деякі термічні явища приблизно при 100"С; вірогідна зміна кристалічної форми. Далі, він плавиться при приблизно 22070. Він поглинає приблизно 4,595 води під впливом високої відносної вологості, а при 3095 відносній вологості (ВАН) при кімнатній температурі поглинає приблизно 295 води.
Приклад 49 Одержання гідрату гідроброміду сполуки І
До 1,4 г оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину додавали 20 мл води і нагрівали до 60"С. рН доводили до 1 з використанням 4895 НВг. Розчин охолоджували до кімнатної температури і висушували. ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 55,2195С, 7,1695М, 6,3495Н (теорія для гемігідрату солі 1:1: 55,6890С, 7,2195М, 6б,2395Н).
Приклад 4п Характеристика гемігідрату гідроброміду сполуки І
Гідрат, одержаний за прикладом 49, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.5. Вміст води строго залежить від відносної вологості. При кімнатній температурі і 9595 відносній вологості (АН) вміст води складає приблизно 3,790. Дегідратація відбувається за допомогою нагрівання до приблизно 1007С.
Приклад 4ї Одержання етилацетатного сольвату солі сполуки І з бромисто-водневою кислотою 0,9 г оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину розчиняли в 35 мл етилацетату і додавали 0,5 мл 4895 мас. НВг (водної). Це додавання приводило до утворення густої маси, яку перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Фільтрація і промивання 30 мл діетилового етеру з подальшим висушуванням у вакуумі (5072) протягом ночі приводили до одержання 1,0 г ЕЮАс-сольвату 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину НВг (6595). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 56,1995С, 6,6095М, 6,5695Н (теорія для солі 1:1 при корекції по 890 етилацетату і 0,595 води, як визначено за допомогою ТаА і КЕ: 56,5195С, 6,7695М, 6,3895Н).
Приклад 4) Характеристика етилацетатного сольвату гідроброміду сполуки
Етилацетатний сольват, одержаний за прикладом 4ї, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.б6. Партія містить суміш сольвату і альфа-форми сполуки І ймовірно унаслідок того, що висушування викликає часткову десольватацію. Десольватація починається при -75"7С при нагріванні 10"/хв. Після десольватації утворюється альфа-форма.
При дії високої відносної вологості, етилацетат заміщується водою, яка вивільняється при подальшому зниженні вологості. Одержана тверда речовина є гігроскопічною і поглинає 3,295 води при високій відносній вологості.
Приклад 5а Одержання солі сполуки І з хлористоводневою кислотою 1,0 г оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину розчиняли в 20 мл етилацетату з використанням слабкого нагрівання (30"С). Коли отримували прозорий розчин, тоді поволі додавали розчин 2
М НСЇ в діетиловому етері до тих пір, поки значення рН не склало приблизно 1-2. В ході додавання спостерігали спонтанне осадження. Після закінчення додавання, суспензію перемішували протягом 1 години, а потім білий осад виділяли фільтрацією і сушили у вакуумі (40"С) протягом ночі. Виділили 1,1 г гідрохлориду 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (9995). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 64,1895С, 8,2595М, 6,96956Н (теорія для солі 1:1 після корекції по 0,66б95 води, як визначено за допомогою ТОаА: 64,1395С, 8,3195М, 6,9595Н).
Приклад 50 Характеристика гідрохлориду сполуки І
Гідрохлорид, одержаний за прикладом 5а, є кристалічним (ХАРО) - див. Ффіг.7. Він має температуру плавлення «-236"С. Він поглинає приблизно 1,595 води під впливом високої відносної вологості і має розчинність у воді З мг/мл.
Приклад 5с Одержання моногідрату гідрохлориду сполуки 11,9 г оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину розчиняли в 100 мл етанолу з використанням нагрівання. Після одержання гомогенного розчину, додавали 3,5 мл концентрованої НСІ (водної), що викликає негайне осадження білої твердої речовини. Суспензію перемішували спочатку протягом хвилин, а потім на льодяній бані протягом іще години, а потім фільтрували. Білу тверду речовину промивали з використанням 100 мл свіжого холодного етанолу (поміщеного в морозилку при -187С на 2 години), 50 мл ацетону і нарешті 50 мл діетилового етеру, а потім сушили у вакуумі (507С) протягом ночі. Виділили 5,1 г 1-(2- (2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину НСІ (3895). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 61,2396С, 7,9195М, 7,1695Н (теорія для моно гідратної солі 1:1: 61,2690С, 7,9490М, 7,1495Н).
Приклад 5а Характеристика моногідрату гідрохлориду сполуки
Моногідрат гідрохлориду, одержаний за прикладом 5с, є кристалічним (ХАРО) - див. Ффіг.8. Його дегідратація відбувається, починаючи від приблизно 507"С. При подальшому нагріванні відбуваються деякі термічні явища, вірогідне перебудування, і він плавиться при приблизно 230"Сб з подальшою перекристалізацією і плавленням при приблизно 236"С. Він не поглинає додаткової кількості води під впливом високої відносної вологості та зв'язана гідратом вода не вивільняється, поки відносна вологість не знизиться до менш ніж 1095 при кімнатній температурі. Він має розчинність у воді приблизно 2 мг/мл.
Приклад ба Одержання мезилатної солі сполуки 1,0 г оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|Іпіперазину розчиняли в 20 мл етилацетату за допомогою нагрівання (70"С). Коли отримували прозорий розчин, поволі додавали 0,35 г метансульфонової кислоти (1,1 екв.). Після закінчення додавання розчин охолоджували на льоду і поволі додавали діетиловий етер, викликаючи осадження продукту. Суспензію перемішували протягом 2 годин на льоду, а потім білий осад виділяли фільтрацією і сушили у вакуумі (40"С) протягом ночі. Виділили 1,1г мезилату 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (8595). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 57,8195С, 6,8195М, 6,6895Н (теорія для солі 1:1: 57,81 90, 7,1095М, 6,6495Н).
Приклад 60 Характеристика мезилату сполуки
Мезилат, одержаний за прикладом ба, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.9. Він має температуру плавлення -163"С. Він є гігроскопічним (поглинає приблизно 895 води при дії відносної вологості у 8095 і за допомогою цього перетворюється на гідратовану форму). Останні 695 поглиненої води не вивільняються до тих пір, поки відносна вологість не досягає менш 1095. Він має дуже високу розчинність у воді (245 мг/мл).
Приклад 7а Одержання фумарату сполуки 5,5 г оливи 1-І2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину нагрівали до температури дефлегмації в суміші 50 мл метанолу і 50 мл етилацетату. Розчин залишали трохи охолонути, а потім додавали 2/1 г фумарової кислоти, викликаючи екзотермічну реакцію і осадження білої твердої речовини. Суспензію перемішували, дозволяючи охолоджуватися до кімнатної температури, а потім протягом 2 годин в морозилці при -18 "С. Білу тверду речовину збирали фільтрацією і промивали 20 мл холодного етилацетату, а потім сушили у вакуумі (5072) протягом ночі. Виділили 3,1 г продукту (4495). ЯМР узгоджується із структурою.
Елементний аналіз: 63,4295С, 6,6495М, 6,4295Н (теорія для солі 1:1: 63,7495С, 6,7695М, 6,32925Н).
Приклад 7р Характеристика фумарату сполуки І
Фумарат, одержаний за прикладом 7а, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.10. Він має температуру плавлення «19470. Розчинність у воді складає 0,4 мг/мл.
Приклад ва Одержання малеату сполуки 2,5 г оливи 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину розчиняли в 50 мл етилацетату і нагрівали до 60"С, а потім додавали 1,1г малеїнової кислоти. Суміш знову нагрівали до температури дефлегмації протягом 5 хвилин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури при перемішуванні. В ході охолоджування починалося осадження, і його закінчували протягом 4 годин в морозилці (-18"С). Білу тверду речовину збирали фільтрацією і промивали 50 мл діетилового етеру, а потім сушили у вакуумі (507С) протягом ночі. Це привело до одержання 1,3 г малеату 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (3895), який перекристалізовували обробкою 40 мл етилацетату і 5 мл метанолу при кип'ятінні із зворотним холодильником. Прозорий розчин охолоджували до кімнатної температури, з подальшими 2 годинами в морозилуці (-18"С), а потім фільтрували і промивали двічі 10 мл холодного етилацетату з подальшим висушуванням у вакуумі (5072) протягом двох діб. Виділили 0,9 г малеату 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (6995). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 63,5790С, 6,7995М, 6,3990Н (теорія для солі 1:1: 63,7495С, 6,7695М, 6,3290Н).
Приклад 8Б Характеристика малеату сполуки
Малеат, одержаний за прикладом ва, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.11. Він має температуру плавлення -152"С. Розчинність у воді складає «1 мг/мл.
Приклад 9а Одержання мезо-тартрату сполуки 11,1 мл 0,30 М розчину 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину в ацетоні обробляли 0,5 г мезо-винної кислоти, розчиненої в 5 мл ацетону. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в ході яких відбувалося осадження. Фільтрація і промивання спочатку 5 мл ацетону, а потім З мл діетилового етеру приводили до одержання продукту у вигляді білої твердої речовини, яку сушили у вакуумі (507С) протягом ночі. Виділили 1,4 г мезо-тартрату 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (9390).
ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 58,58905С, 6,2990М, 6,4095Н (теорія для солі 1:1: 58,91956, 6,2595М, 6,2995Н).
Приклад 9Б Характеристика мезо-тартрату сполуки І
Мезо-тартрат, одержаний за прикладом За, є кристалічним (ХАРОБ) - див. Фіг.12. Він має температуру плавлення «16470. Розчинність у воді складає -0,7 мг/мл.
Приклад 10а Одержання І -(--)-тартрату сполуки 11,1 мл 0,30 М розчину 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину в ацетоні обробляли 0,5 г 1- (4)-винної кислоти, розчиненої в 5 мл ацетону. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в ході яких відбувалося осадження. Фільтрація і промивання спочатку 5 мл ацетону, а потім З мл діетилового етеру привели до продукту у вигляді білої твердої речовини, який сушили у вакуумі (507С) протягом ночі. Виділили 1,2 г (ж)-тартрату 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (8195). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 58,86956С, 6,3095М, 6,38905Н (теорія для солі 1:1: 58,91950, б,2590М, 6,2995Н).
Приклад 100 Характеристика І -(--)-тартрату сполуки І
І -(я)-тартрат, одержаний за прикладом 10а, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.13. Він має температуру плавлення «17170. Розчинність у воді складає «0,4 мг/мл.
Приклад 11 а Одержання О-(-)-тартрату сполуки І 11,1 мл 0,30 М розчину 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину в ацетоні обробляли 0,5 г О-(-)- винної кислоти, розчиненої в 5 мл ацетону. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в ході яких відбувалося осадження. Фільтрація і промивання спочатку 5 мл ацетону, а потім З мл діетилового етеру, привели до одержання продукту у вигляді білої твердої речовини, яку сушили у вакуумі (507С) протягом ночі. Виділили 1,0 г 0-(-)-тартрату 1-І(І2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (6895).
ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 58,9095С, 6,2695М, 6,3595Н (теорія для солі 1:1: 58,91956, б,2590М, 6,2995Н).
Приклад 1160 Характеристика 0О-(-)-тартрату сполуки 0-(-)-тартрат, одержаний за прикладом 11а, є кристалічним (ХАРБ) - див. Фіг.14. Він має температуру плавлення «17570. Розчинність у воді складає «0,4 мг/мл.
Приклад 12а Одержання сульфату сполуки 11,1 мл 0,30 М розчину 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину в ацетоні обробляли 2,2 мл З
М розчину Нг5Ох (водної). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім на льодяній бані протягом іще 4 годин, а потім відбувалося і завершувалося осадження. Фільтрація і промивання спочатку 5 мл ацетону, а потім З мл діетилового етеру приводили до одержання продукту у вигляді білої твердої речовини, яку сушили у вакуумі (5072) протягом ночі. Виділили 0,51 г сульфату 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (3995). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 54,5395С, 7,2290М, 6,2895Н (теорія для солі 1:1: 54,5295С, 7,0795М, 6,1095Н).
Приклад 120 Характеристика сульфату сполуки
Сульфат, одержаний за прикладом 12а, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.15. Він має температуру плавлення «-166"С. Розчинність у воді складає «0,1 мг/мл.
Приклад 13а Одержання фосфату сполуки І 11,1 мл 0,30 М розчину 1-І(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину в ацетоні обробляли 0,2 мл 65956 НзРО4 (водної). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в ході яких відбувалося охолоджування. Фільтрація і промивання спочатку 5 мл ацетону, а потім З мл діетилового етеру привели до одержання продукту у вигляді білої твердої речовини, яку сушили у вакуумі (507С) протягом ночі.
Виділили 1,23 г фосфату 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (9495). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 54,2195С, 7,1595М, 6,4395Н (теорія для солі 1:1: 54,5395С, 7,0795М, 6,3695Н).
Приклад 130 Характеристика фосфату сполуки
Фосфат, одержаний за прикладом 13а, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.1б6. Він має температуру плавлення «224760. Розчинність у воді складає «1 мг/мл.
Приклад 14а Одержання нітрату сполуки 11,1 мл 0,30 М розчину 1-І(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину в ацетоні обробляли 0,2 мл 16,5 М НМО» (водної). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в ході яких відбувалося осадження. Фільтрація і промивання спочатку 5 мл ацетону, а потім З мл діетилового етеру, приводили до одержання продукту у вигляді білої твердої речовини, яку сушили у вакуумі (507С) протягом ночі. Виділили 0,87 г нітрату 1-І(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (7395). ЯМР узгоджується із структурою. Елементний аналіз: 59,8095С, 11,6795М, 6,5195Н (теорія для солі 1:1: 59,8195С, 11,6395М, 6,41965Н).
Приклад 14р Характеристика нітрату сполуки
Нітрат, одержаний за прикладом 14а, є кристалічним (ХАРО) - див. Фіг.17. Він не плавиться, а розкладається в екзотермічній реакції при приблизно 160"С. Розчинність у воді складає «0,8 мг/мл.
Приклад 15 Пігулка
У прикладах, представлених нижче, показані репрезентативні приклади того, яким чином можна отримувати пігулки, що містять сполуки згідно з цим винаходом. У всіх прикладах використовували бета- форму солі бромистоводневої кислоти.
Приклад 15а 63,55 г солі бромистоводневої кислоти, 923,65 г І асіозит З5ОМ, 461,8 г кукурудзяного крохмалю і 76,0 г
КоїПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву біозпа РРІ із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 220 г води.
Компоновку проводили протягом 7 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм.
Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1383,5 г одержаних гранул змішували з 400 г
Амісє! РН2ОО і 60 г Ас-0і-50І. Після змащування суміші змішуванням з 15 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 200 мг і діаметр 8 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 5 мг вільної основи.
Приклад 156 317,75 г солі бромистоводневої кислоти, 754,15 г І асюзит З5ОМ, 377,1 г кукурудзяного крохмалю і 76,0 г
КоїПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву біозпа РРІ1 із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 210 г води.
Компоновку проводили протягом 7 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм.
Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1386,2 г одержаних гранул змішували з 400 г
Амісє! РН2ОО і 60 г Ас-0і-50І. Після змащування суміші змішуванням з 15 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 200 мг і діаметр 8 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 25 мг вільної основи.
Приклад 15с 32,2 г солі бромистоводневої кислоти, 944,82 г І асіозит З5ОМ, 472,4 г кукурудзяного крохмалю і 76,0 г
КоїПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву біозпа РРІ із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 220 г води.
Компоновку проводили протягом 7 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм.
Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1317г одержаних гранул змішували з 400 г Амісеї
РН2ОО ї 60 г Ас-0і-50І. Після змащування суміші змішуванням з 15 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 208 мг і діаметр 8 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 2,5 мг вільної основи.
Приклад 15а 540,85 г солі бромистоводневої кислоти, 953,00 г Реагійо! 50С, 296,22 г кукурудзяного крохмалю і 70,5 г
КоїПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву Аеготаїйс-Рівідег РМАЇТ із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 241,87 г води. Компоновку проводили протягом 7 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм. Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1500 г одержаних гранул змішували з 531,91 г АмісеІ РН2ОО їі 85,11 г Ргіто|єї. Після змащування суміші змішуванням з 10,64 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 125 мг і діаметр 6 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 25 мг вільної основи.
Приклад 15е 270,45 г солі бромистоводневої кислоти, 772,0 г Реапіюо! 50С, 386,41 г кукурудзяного крохмалю і 70,5 г
КоїПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву Аеготаїйс-Рівідег РМАЇТ із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 195 г води. Компоновку проводили протягом 5,5 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм. Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1200,3 г одержаних гранул змішували з 425,5 г АмісеІ РН2ОО ії 68,09 г Ріїтоі|єЇ. Після змащування суміші змішуванням з 8,9 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 100 мг і діаметр 6 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 10 мг вільної основи.
Приклад 157 504,85 г вільної основи, 552,95 г Реапйо! 50С, 276,53 г кукурудзяного крохмалю і 65,7 г КоПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву Аеготаїйіс-РієЇдег РМА! із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 182 г води.
Компоновку проводили протягом 5,5 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм.
Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1250,7 г одержаних гранул змішували з 443,31 г
АмісеІ! РН2ОО ії 70,8 г РіітоієЇ. Після змащування суміші змішуванням з 8,92 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають намічену масу серцевини 250 мгі діаметр 8 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 50 мг вільної основи.
Приклад 1549 135,23 г солі бромистоводневої кислоти, 863,2 г Реапію! 50С, 432,69 г кукурудзяного крохмалю і 70,66 г
КоїПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву Аеготаїйс-Рівідег РМАЇТ із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 195 г води. Компоновку проводили протягом 5,5 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм. Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1200 г одержаних гранул змішували з 425,28 г АмісеІ РН2ОО і 68,2 г РігітоієЇ. Після змащування суміші змішуванням з 8,58 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 100 мг і діаметр 6 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 5 мг вільної основи.
Приклад 15п 67,6 г солі бромистоводневої кислоти, 908,0 г Реапійю! 50С, 453,9 г кукурудзяного крохмалю і 70,51 г
КоїПаоп МАб4 змішували протягом 2 хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву біозпа РРІ1 із швидкістю лопаті 1000 об./хв. Далі, швидкість лопаті знижували до 800 об./хв. і протягом хвилини додавали 195 г води.
Компоновку проводили протягом 5,5 хвилин і одержані гранули пропускали через сито розміром 4000 мкм.
Гранули сушили і пропускали через сито розміром 710 мкм. 1325 г одержаних гранул змішували з 531,91 г
Амісе! РН2ОО ії 85,11 г Ріїтоі|єІ. Після змащування суміші змішуванням з 10,64 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 207,8 мг і діаметр 7 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом, що відповідає 5 мг вільної основи.
Приклад 15і 2290,1 г солі бромистоводневої кислоти, 17568 г безводного гідрофосфату кальцію, 8783 г кукурудзяного крохмалю і 1510г коповідону змішували протягом З хвилин в мішалці з великим зусиллям зсуву Аеготаїйс-
Рієїдег РМАТО0О із швидкістю лопаті 200 об./хв. Далі, додавали 5130 г води протягом 2 хвилин із швидкістю лопаті 150 об./хв. Компоновку проводили протягом 15 хвилин і одержані гранули пропускали через конусний млин, що працює приблизно при 2700 об./хв. з екраном розміром 9,525 мм. Гранули сушили і пропускали через конусний млин, що працює при 1500 об./хв. з екраном розміром 2,388 мм. 28747 г одержаних гранул змішували з 11250 г мікрокристалічної целюлози, 1350 г натрію крохмалю гліколяту (тип А) і 1800 г тальку.
Після змащування суміші змішуванням з 450 г стеарату магнію, порошкову суміш переносили в таблетувальний прес. Виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 125 мг і діаметр 6 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом гідробромідної солі, що відповідає 5 мг вільної основи. Крім того, виготовляли пігулки, що мають цільову масу серцевини 250 мг і діаметр 8 мм, з одержанням пігулок з цільовим вмістом гідробромідної солі, що відповідає 10 мг вільної основи.
Приклад 16
Больові ефекти в тесті внутрішньошкірного введення формаліну у мишей
У цій моделі мишам робили ін'єкцію формаліну (4,595, 20 мкл) в ліву задню лапу. Подразнення, викликане ін'єкцією формаліну, приводить до характерної двофазної поведінкової реакції, яку кількісно виражають за допомогою кількості часу, витраченого на вилизування пошкодженої лапи. Перша фаза (-0-10 хвилин) є прямим хімічним подразненням і ноцицепцією, тоді як друга фаза (20-30 хвилин), як вважають, відображає біль невропатичного походження. Дві фази розділяються періодом спокою, в ході якого поведінка повертається до норми. Ефективність тестованих сполук відносно зниження хворобливих стимулів оцінюють підрахунком кількості часу, витраченого на вилизування пошкодженої лапи в двох фазах.
Сполуки згідно з цим винаходом показали значуще зниження показників болю другої фази (Ффіг.185), що вказує на ефективність проти болю невропатичного походження. Більш того, сполуки згідно з цим винаходом показали значуще зниження показників першої фази (Фіг.18а), що вказує на більшу знеболюючу дію при найбільш високій дозі. Загалом, ці результати указують на те, що сполуки згідно з цим винаходом, ймовірно, є ефективними відносно лікування пов'язаних з болем порушень.
Приклад 17 щ В вадьа, Ве и ; З. ВРЕРНОХ око и я не стю СС , до - кОоВи . в
Толувл не я пед: г 2-бромйодбензолу (71 ммоль) і 9,8 г 2,4-диметилтіофенолу (71 ммоль) розчиняли в 100 мл толуолу.
Розчин продували азотом, а потім додавали 324 мг Рагдбраз (0,35 ммоль; 1 мол.бдв) і 381 мг ОРЕРНОз (0,71 ммоль; 1 мол.95). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, в ході яких колір мінявся від темно- червоного до оранжевого. Додавали 8,7 г КОВи! (78 ммоль) і відразу утворювалася гетерогенна суміш.
Суспензію нагрівали до 100"С в атмосфері азоту. Через 1 годину суміш охолоджували до 0"С і перемішували протягом 2 годин, а потім суміш фільтрували через целіт. Осад на фільтрі промивали 2 х 50 мл толуолу і об'єднані фільтрати випаровували з одержанням 21 г оранжево-червоної оливи (вихід 299905), для якої була показана чистота 29695 за ВЕРХ і 24С-М5.
Приклад 18 і ще Їй РоЧвах | С нт З оре ж ПОКСМОВ и ше 5 зи о,
І ! « | ! і кн т | ! з ! | : Е дики С о- КОВІ нище Моя я й й троп я ДДТ ве
ВОДУ 7 ій Й 500 мл толуолу поміщали в 1-л круглу колбу з трьома шийками з механічною мішалкою і додавали 203 мг
Радрва?» (0,35 ммоль; 0,1 мол.бо) і 760 мг ОРЕРНОз (1,5 ммоль; 0,4 мол.9о). Темно-червоний розчин продували азотом протягом 5 хвилин, а потім додавали 100 г 2-бромйодбензолу (353 ммоль) і 48,9 г 2,4- диметилтіофенолу (353 ммоль). Додавання 43,6 г КОВИи! (389 ммоль), приводило до екзотермічної реакції, що підвищує температуру від 207С до 36"С, одночасно з утворенням гетерогенної суміші. Суспензію нагрівали до 1007 в атмосфері азоту. Через 7 годин суміш охолоджували до 0"С і перемішували протягом 2 годин, а потім суміш фільтрували через целіт. Осад на фільтрі промивали 2 х 200 мл толуолу і об'єднані фільтрати випаровували з одержанням 104 г оранжевої оливи (вихід 10595), для якої була показана 9795 чистота за
ВЕРХ, а ЯМР підтвердив необхідну структуру. Олива тверднула при стоянні при кімнатній температурі.
Приклад 19 рос «М с
Рава
Ве Бос Шо; в | гас-вімАР З ї се Й Б В май є ! я ан ра - : ря рок щ ТГолуол | й: ; х
Н ВО"Сотбтодино, ї чи
НС (водно) і меон 5о « ї н с
К
Хо щі
До розчину 10 г 1-(2-бромфенілсульфаніл)-2,4-диметилбензолу (34 ммоль) у 50 мл сухого толуолу додавали 7 г рос-піперазину (38 ммоль), дегазували азотом протягом 5 хвилин, додавали 312 мг Рагабаз (2 мол.до) і 637 мг гас-ВІМАР (3 мол.9о), дегазували протягом іще 5 хвилин, а потім додавали 3,9 г ВибмМа (41 ммоль) і нагрівали до 80"С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури (ВТ) і екстрагували двічі 20 мл 1595 сольового розчину, сушили над Маг5О», додавали активоване вугілля, кип'ятили із зворотним холодильником протягом 15 хвилин, фільтрували через целіт і випаровували з одержанням 14,2 г коричневої оливи (4-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|-ВОС-піперазин), що має 9595 частоту, визначену за допомогою ЯМР. Неочищену оливу розчиняли в 200 мл МЕОН і 20 мл 6М НСІ (водної) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години, після чого ВЕРХ показала повне видалення захисної групи.
Після охолоджування до кімнатної температури метанол видаляли за допомогою вакууму на роторному випарнику, додавали 20 мл концентрованого Маон (рН вимірювали до 13-14), після чого перемішували протягом 15 хвилин з 100 мл ЕЮАс. Органічну фазу збирали і екстрагували двічі ЗО мл 1595 сольового розчину, сушили над Маг25О4 і додавали 5,2 г фумарової кислоти (44 ммоль) в 30 мл МЕОН. В процесі нагрівання до температури дефлегмації утворюється гомогенний розчин, з якого починається швидке осадження, або при подальшому нагріванні, або при охолоджуванні. Осад збирали, промивали 20 мл ЕЮАС і мл ацетону, сушили у вакуумі З одержанням 9,3 г фумарату 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (22 ммоль) у вигляді білого порошку із загальним виходом 66920 з чистотою 99,595 за РХ-МС (І С-М5).
Приклад 20
КЕН Кк В: ! г тк 7 ТАКАТАЄКУ і '
Б ще сн ВМде м Ще ря ноя М ве дух пек ї у "р Не
Р рони ей 100 г 1,2-дибромбензолу (424 ммоль) і 58,6 г 2,4-диметилтіофенолу (424 ммоль) розчиняють в 800 мл толуолу. Розчин продувають азотом, а потім додають 4,6 г Радраг (8 ммоль; 2 мол.9бв) і 13,1 г гас-ВІМАР (21 ммоль; 5 мол.б5). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин, в ході яких колір міняється з темно- червоного на оранжевий. Додавали 61 г МаОВи! (636 ммоль) і 200 мл толуолу і відразу утворювалася гетерогенна суміш. Суспензію нагрівали до 80"С в атмосфері азоту. Через 10 годин суміш охолоджують до 60"С, а потім додають масу з 102,6 г рос-піперазину (551 ммоль) та іще 61 г МаОВи! (636 ммоль) в 500 мл толуолу. Реакційну суміш продували азотом, а потім додавали іншу частину 4,6 г Радбра:?» (8 ммоль; 2 мол.9о) і 13,1 г гтас-ВІМАР (21 ммоль; 5 мол.9о). Суміш нагрівали до температури дефлегмації цього разу (1107С) протягом іще б годин або до тих пір, поки ВЕРХ не показувала повне перетворення. Реакційну суміш охолоджували на льоду протягом 2 годин, а потім суміш фільтрували через целіт. Осад на фільтрі промивали 2 х 200 мл толуолу і об'єднані фільтрати випаровували з одержанням 242 г червоної оливи. Оливу розчиняли в 1000 мл МЕОН і поволі додавали 115 мл 4895 мас. НВг (водної), а потім нагрівали до температури дефлегмації протягом 2 годин, після чого за допомогою ВЕРХ виявляли повне видалення захисних груп.
Суміш охолоджували, додавали 1000 мл ЕЮАс і МЕОН видаляли за допомогою випаровування. Додавання 1000 мл ЕСО привело до осадження. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім масу залишали в морозилці протягом ночі (-187С). Фільтрація і промивання двічі 200 мл ЕБО приводили до одержання 172 г коричнюватої твердої речовини після висушування у вакуумі при 40"с.
Коричнювату тверду речовину обробляли 1500 мл киплячої НгО протягом 1 години, а потім охолоджували до кімнатної температури протягом іще 2 годин. Фільтрація і висушування у вакуумі при 40"С протягом ночі привели до одержання 98 г гідроброміду 4-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|піперазину (6195). Приклад 21 рев; От і щу їхю й І ! яд 5 а - а МВС З пла не У ме чя т отут НЕ 7 НУ Ще - Ме АДЄ б КОМУ НЕ І и й
Мі о х що Кей КК МАН 102 г 2-бромйодбензолу (362 ммоль) і 50 г 2,4-диметилтіофенолу (362 ммоль) розчиняють в 1000 мл толуолу. До цього розчину додавали 81 г ВОС-піперазину (434 ммоль), а потім 2,08 г Радбраг» (1 мол.Оо) і 4,51 г гас-ВІМАР (2 мол.95). Суміш продували азотом протягом 5 хвилин, а потім додавали масу з 87 г МаОВи! (905 ммоль) в 300 мл толуолу. Суспензію нагрівали до 1007"С в атмосфері азоту протягом ночі. Аналіз 14С-М5 показав повне перетворення на проміжний продукт (1-(2-бромфенілсульфаніл)-2,4-диметилбензол) і температуру підвищували до температури дефлегмації (1207С) протягом іще 24 годин. Аналіз ВЕРХ показав повне перетворення на проміжну сполуку (1-80С-4-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин).
Реакційну суміш охолоджували на льоду протягом однієї години, а потім суміш фільтрували. Осад на фільтрі промивали 2 х 200 мл толуолу і до об'єднаних фільтратів додавали 80 мл 48905 мас. НВг (водної), а потім нагрівали до температури дефлегмації протягом 18 годин, після чого за допомогою ВЕРХ виявляли повне видалення захисних груп. Суміш охолоджували на льоду протягом 2 годин і фільтрували. Коричнювату тверду речовину розчиняли в 1000 мл киплячої Н2гО протягом 1 години разом з активованим вугіллям (25 г), фільтрували в гарячому стані їі залишали охолоджуватися. Осад збирали фільтрацією і висушуванням у вакуумі при 40"С протягом ночі, що приводило до одержання 49 г гідроброміду 4-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (3695) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 22
Ще м. ! г» «ц ! Рожво ! Ф 7 а на Бе нИх як Во дж ня | Яви Її ' | і я А КОЖНЕ Ж й
Що ТодуУуєт до ТД де
ЗЕ
М і рез Іст Тк НЯ не і і і пн де : ме
АХ | о А й м Ба ще п тла і ІМ я у тя бю ме шк й кас й ! е ї ! ! Н ! і | Ж | Е пд ААУ учет кує Ж ше а - о ен х
Ну Ї Ще ! : те НЕ щі НУ 71 жк в ке оо Бпаурд й і й Е ях че кит М дови км, . й К. ок
М ЩЕ ЕДННО в 500 мл толуолу поміщали в 1-л круглу колбу з трьома шийками з механічною мішалкою і додавали 809 мг
Рагабраз (0,88 ммоль; 0,5 мол.Оо) і 952 мг ОРЕРНоОз (1,77 ммоль; 0,5 мол.95). Темно-червоний розчин продували азотом протягом 5 хвилин, а потім додавали 100 г 2-бромйодбензолу (353 ммоль) і 48,9 г 2,4- диметилтіофенолу (353 ммоль). Додавання 43,6 г КОВИи! (389 ммоль), приводило до екзотермічної реакції, що підвищує температуру від 20"С до 42"С, одночасно з утворенням гетерогенної суміші, і колір мінявся з темно- червоного на оранжевий/коричнюватий. Суспензію нагрівали до 1007"С в атмосфері азоту. Тільки через 20 хвилин ВЕРХ показала повне перетворення в 1-(2-бромфенілсульфаніл)-2,4-диметилбензол. Суміш охолоджували до 40"С, додавали 600 мл 1595 мас. Масі і перемішували протягом 5 хвилин. Органічну фазу розділяли і водну фазу промивали 2 х 100 мл толуолу. Об'єднані органічні фази промивали 100 мл 2 М НОСІ (водної), 100 мл 1595 мас. Масі, сушили над Ма»5О»4, кип'ятили із зворотним холодильником протягом 15 хвилин з активованим вугіллям (10 г), фільтрували двічі і випаровували з одержанням 107,3 г оранжево- червоної оливи (10395), яка, як було виявлено за допомогою ВЕРХ, була на 9895 чистою.
До розчину 90 г оранжево-червоної оливи (307 ммоль) в 500 мл сухого толуолу додавали 57 г рос- піперазину (307 ммоль), дегазували азотом протягом 5 хвилин, додавали 1,4 г Рагабраз (1,53 ммоль; 0,5 мол.9б5) і 2,9 г гасо-ВІМАР (4,6 ммоль; 1,5 мол.9о), дегазували протягом іще 2 хвилин, а потім додавали 35,4 г ВШОМа (368 ммоль) і нагрівали до 80"С протягом 18 годин. ВЕРХ показала повне перетворення і реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і осад на фільтрі промивали 2 х 100 мл толуолу.
Об'єднані фільтрати екстрагували двічі 2 х 150 мл 1595 мас. Масі, сушили над Маг5О4, додавали активоване вугілля, кип'ятили із зворотним холодильником протягом 30 хвилин, фільтрували двічі і випаровували з одержанням 140,7 г коричнюватої оливи (4-І(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)/феніл|-ВОС-піперазину).
Неочищену оливу розчиняли в 300 мл МЕОН і 200 мл 6М НС (водної) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години, після чого ВЕРХ показала повне видалення захисних груп. Після охолоджування до кімнатної температури, метанол видаляли за допомогою вакууму на роторному випарнику, додавали 200 мл концентрованого Маон (рН вимірювали до 13-14), після чого суміш перемішували протягом 15 хвилин з 1000 мл ЕЮАс. Органічну фазу збирали і екстрагували 300 мл 1595 мас. сольового розчину, сушили над Маг5Ох і додавали до розчину 46,3 г фумарової кислоти (399 ммоль) в 300 мл МЕОН. Суміш нагрівали до температури дефлегмації, охолоджували до кімнатної температури, а потім залишали в морозилці протягом ночі (-187С).
Осад збирали, промивали 100 мл ЕЮАс і 100 мл ацетону, сушили у вакуумі (50"С) з одержанням 103,2 г фумарату 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (249 ммоль) у вигляді білого порошку із загальним виходом 8195 з чистотою 99906 за РХ-МС. Фумарат перетворювали на вільну основу (1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину) з використанням ЕтАс/НгО/концентрований Маон, органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О», фільтрували і до фільтрату додавали 34 мл 4895 мас. НВг (водної), викликаючи осадження білої твердої речовини. Тверду речовину збирали, обробляли 1000 мл киплячої НгО, яка при охолоджуванні до кімнатної температури утворювала рідку масу.
Кінцевий продукт (гідробромід 1-(2-(-2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|піперазину) збирали фільтрацією і сушили у вакуумі (50"С) з одержанням 83 г білого порошку (загальний вихід 7195), СНМ (теоретично) 56,99; 6,11; 7,39; СНМ (виявлено) 57,11; 6,15; 7,35.
Приклад 23 ваБя В її ї КУ НІ 7 Б | | нин і сту в і піт в мот, - У й | є Я і т с ок ! я ши 815 г МаОВи! (8,48 моль), 844 г піперазину (9,8 моль), 6,6 г Ра(абра)» (11,48 ммоль) і 13,6 г гас-ВІМАР (21,84 ммоль) перемішували з 4 л толуолу протягом 50 хвилин. Потім додавали 840 г 2-бромйодбензолу (2,97 моль) разом з 1,5 л толуолу і перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Нарешті додавали 390,8 г 2,4- диметилтіофенолу (2,83 моль) з 1,5 л толуолу. Суспензію нагрівали до температури дефлегмації і кип'ятіння із зворотним холодильником продовжували протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували протягом ночі.
Додавали 2 л води і перемішували протягом 71 години, а потім суміш фільтрували через допоміжну фільтрувальну речовину. Потім фільтрат промивали З х 1 л сольового розчину. Потім об'єднані водні фази екстрагували 600 мл толуолу. Потім об'єднані фази толуолу нагрівали до 70"С, а потім додавали 329,2 мл 4895 мас. НВг (водної) і 164,6 мл води. Суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Кінцевий продукт (гідробромід 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину) збирали фільтрацією і сушили у вакуумі (60"С) з одержанням 895 г (вихід 84960).
Приклад 24 вазу, КО го : ши їх мефА» І їх Ки | чек аа би жу ОМАОВЕ ще ок М ! . 1
ЛОТ ее БОлуст у я пен В ї й ї таФе Вч АЮ Тл Ме маса 40,76 г МаОВи! (424,1 моль), 0,33 г Радба?» (0,57 ммоль) і 0,68 г гас-ВІМАР (1,09 ммоль) перемішували з 200 мл толуолу. Додавали 42 г 2-бромйодбензолу (362 ммоль) і 19,54 г 2,4-диметилтіофенолу (362 ммоль) з 50 мл толуолу. Суспензію нагрівали до температури дефлегмації і кип'ятіння із зворотним холодильником продовжували протягом ночі. Аналіз ВЕРХ показав повне перетворення на проміжний продукт (1-(2- бромфенілсульфаніл)-2,4-диметилбензол). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через допоміжну фільтрувальну речовину. Фільтрат додавали до суміші 40,76 г МаОвВи! (424,1 ммоль), 42,2 г піперазину (489,9 ммоль), 0,33 г Радбра?» (0,57 ммоль) і 0,68 г гас-ВІМАР (1,09 ммоль) і нагрівали до температури дефлегмації протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували протягом ночі. Додавали 100 мл води і водну фазу відділяли. Органічну фазу фільтрували через допоміжну фільтрувальну речовину, а потім фільтрат промивали 3 х 80 мл сольового розчину. Потім об'єднані водні фази екстрагували 50 мл толуолу. Потім об'єднані фази толуолу нагрівали до 70"С, а потім додавали 16,5 мл 4895 мас. НВг (водної) і 8,25 мл води. Суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Кінцевий продукт (гідробромід 1-
І2-«2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину) збирали фільтрацією і сушили у вакуумі (607) з одержанням 40,18 г не зовсім білого порошку (вихід 7595).
Приклад 25
ІЗ З
М о
ОН т я пе 0 Нв, й ! 1 ш
БОТИ х ї | Не а МАР І ї ! ше о й : і й щі
ІЕ я т 9 сі Тадея З ї й і Ташпемі Нй р ТЕ й ши я сни ше вКИи во Я щ ко у щей 40,76 г МаОви! (424,1 ммоль), 0,33 г Радбраз (0,57 ммоль) і 0,68 г гас-ВІМАР (1,09 ммоль) перемішували з 200 мл толуолу. Додавали 42 г 2-бромйодбензолу (148,5 ммоль) і 19,54 г 2,4-диметилтіофенолу (141,4 ммоль) 3 50 мл толуолу. Суспензію нагрівали до температури дефлегмації і кип'ятіння із зворотним холодильником продовжували протягом ночі. Аналіз ВЕРХ показав повне перетворення на проміжний продукт (1-(2- бромфенілсульфаніл)-2,4-диметилбензол). Реакційну суміш охолоджували до 50"С і додавали 422 г піперазину (489,9 ммоль) разом з 100 мл толуолу. Суміш нагрівали до температури кипіння дефлегмації протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Додавали 100 мл води і реакційну суміш фільтрували через допоміжну фільтрувальну речовину. Потім осад на фільтрі промивали 50 мл толуолу.
Водну фазу відокремлювали і органічну фазу потім промивали 3 х 25 мл сольового розчину і 25 мл води.
Потім об'єднані водні фази екстрагували 30 мл толуолу. Потім об'єднані фази толуолу нагрівали до 70"С, а потім додавали 16,46 мл 4895 мас. НВг (водної) і 8,23 мл води. Суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Кінцевий продукт (гідробромід 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину) збирали фільтрацією і сушили у вакуумі (60"С) з одержанням 46,8 г (вихід 879605).
Приклад 26 Вплив на позаклітинні рівні ацетилхоліну в головному мозку щурів, що вільно пересуваються
Способи
Тваринам вводили 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин, сіль НВГг.
Тварини
Використовували самців щурів бргадие-Самеу, з початковою масою 275-300 г. Тварин тримали в приміщенні з 12-годинним циклом світло/темрява в контрольованих умовах постійної внутрішньої температури (21227) і вологості (5524595) з харчуванням і водопровідною водою, доступними без обмежень.
Експерименти з хірургічною операцією і мікродіалізом
Щурам проводили анестезію за допомогою гіпнорму/дормікуму (2 мл/кг) і інтрацеребральні направляючі канюлі (СМА/12) стереотаксично імплантували в головний мозок, націлюючись на розміщення кінця зонда для діалізу у вентральному гіпокампі (координати: 5,6 мм позаду брегми, латерально -5,0 мм, на 7,0 мм вентральніше твердої оболонки) або у префронтальній корі (координати: 3,22 мм попереду брегми; латерально, 0,8 мм; на 4,0 мм вентральніше твердої оболонки). Для фіксації направляючих канюль використовували анкерний гвинт і акриловий цемент. Температуру тіла тварин піддавали моніторингу за допомогою ректального детектора і підтримували при 37"С. Щурам дозволяли видужувати після хірургічної операції протягом 2 діб, їх розміщували в клітках поокремо. В день експерименту через направляючу канюлю вводили зонд для мікродіалізу (СМА/12, діаметр 0,5 мм, довжина З мм).
Зонди сполучали через двоканальне поворотне з'єднання з мікроін'єкційним дозатором. Перфузію зонда для мікродіалізу фільтрованим розчином Рінгера (145 мм Масі, З мМ КСІ, 1 мМ Масі», 1,2 мМ Сасі», що містить 0,5 мкМ неостигміну) починали незабаром перед введенням зонда в головний мозок і продовжували в ході експерименту з постійною швидкістю потоку, що становить 1 мкл/хв. Після 180 хвилин стабілізації починали експерименти. Діалізати збирали кожні 20 хвилин. Після експериментів тварин убивали, їх головний мозок виймали, заморожували і розрізали для перевірки розміщення зонда.
Сполуку розчиняли в 1095 НРієїасо і ін'єктували підшкірно (2,5-10 мг/кг). Дози виражено в мг солі/кг маси тіла. Сполуку вводили в об'ємі 2,5 мл/кг.
Аналіз ацетилхоліну діалізату
Концентрацію ацетилхоліну (АСП) в діалізатах аналізували за допомогою ВЕРХ з електрохімічною детекцією з використанням рухомої фази, що складається з 100 мМ динатрій гідрофосфату, 20 мМ октансульфонової кислоти, 0,5 мМ хлориду тетраметиламонію і 0,00595 МВ (ЕБ5А), рН 8,0. Передколонковий ферментний реактор (Е5А), що містить імобілізовану холіноксидазу, видаляв холін з ін'єктованого зразка (10 мкл) перед розділенням АС на аналітичній колонці (ЕБА АСН-250); витрата потоку 0,35 мл/хв., температура 35"С. Після аналітичної колонки зразок пропускали через післяколонковий твердофазний реактор (ЕБ5А), що містить імобілізовану ацетилхолінестеразу і холіноксидазу. Останній реактор перетворював АС на холін, а потім холін в бетаїн і НгО». Останній з них піддавали електрохімічній детекції з використанням платинового електроду (аналітична комірка: Е5А, тоде! 5040).
Представлення даних
У експериментах з одноразовою ін'єкцією середнє значення для З послідовних зразків Асі, безпосередньо передуючих введенню сполуки, служили як базовий рівень для кожного експерименту, і дані перетворювали у відсотки від базових (середні базові значення до ін'єкції, нормалізовані до 10090).
Результати
Сполука значущо підвищувала позаклітинні рівні АСп в префронтальній корі щура і у вентральному гіпокампі - див. Фіг.19а і 19р.
Приклад 27 Прояв ситуативного умовно-рефлекторного страху у щурів
Сполукою, що вводилася в цьому експерименті, була НВі-сіллю 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину.
Автори цього винаходу досліджували вплив сполуки на навчання, консолідацію і скасування ситуативного умовно-рефлекторного страху у щурів. У парадигмі вироблення умовно-рефлекторного страху, тварин навчають асоціювати нейтральне навколишнє середовище (контекст, навчальна камера, С5) із викликаючим огиду досвідом (електричний шок лап, 05). В ході повторного впливу в навчальній камери тварини виявляють завмирання, яке вважають за прямий показник пов'язаної із страхом пам'яті |Раміом 9. Віої. 5сі., 15, 177-182, 1980). Нейроанатомія появи ситуативного умовнорефлекторного страху була ретельно досліджена і декілька досліджень показали, що гіпокамп і мигдалина мозочка необхідні для формування цієї пам'яті |Нірросатрив, 11,8-17, 2001; У Мешгозсі., 19, 1106-1114, 1999; Вепам. Мепговзсі., 106,274-285, 1992).
Тваринні і лікарські засоби
Використовували дорослих самців щурів Зргадие-Самієу (масою 250-300 г у момент навчання) з Спапевз
Вімег І арогаюгієз, яких розміщували по двоє на клітку з 12-годинним циклом світло/темрява. Їжа і вода були доступні без обмежень. Щурів використовували через 1 тиждень після одержання. Сполуку розчиняли в 1095
НРБеїасо і ін'єктували підшкірно. Лікарський засіб вводили в об'ємі 2,5 мл/кг.
Апаратура
Навчання і тестування проводили в звукоізолюючій камері (30х20х40 см), що знаходиться в ізольованій кімнаті і сполученій з вентиляційною системою. Освітлення забезпечували за допомогою білого світла (60
Ват). Підлога камери складалася з металевої сітки, сполученої з генератором електрошоку. Перед навчанням і тестуванням камеру очищали 7095 розчином етанолу. Відеокамера дозволяла спостерігати за поведінкою і запис сеансу навчання для автономного аналізу.
Тест навчання і ретенції
В ході навчання тваринам дозволяли вільно досліджувати нове навколишнє середовище протягом періоду звикання, що становить 1 хвилину, який завершували з одночасним одиничним неминучим шоком лап (безумовний подразник (05)), через електрифіковані грати підлоги. Шок лап мав тривалість 2 секунди і інтенсивність 0,75 мА. Тварини залишалися в камері для вироблення умовних рефлексів протягом додаткових 60 секунд після цього 5. Завмирання оцінювали в ході перших 58 секунд (передшокове навчання; причому експериментатор не мав інформації про групи) для визначення базових реакцій завмирання на оточення. В кінці навчання тварин обережно витягували і поміщали в їх домашні клітки. Через 24 години тих же тварин повторно поміщали в навчальні умови (камера для викликання умовних рефлексів на страх) і проводили тест ретенції протягом 2 хвилин. В ході цього періоду шок лап не застосовували. Завмирання оцінювали в ході всього періоду тестування експериментатором, що не мав інформації про групи, і представляли як відсоткову частину від загального періоду тестування.
Результати і обговорення
Вплив сполуки на ситуативне викликання страху у щурів
Вплив сполуки на ситуативне викликання страху у щурів досліджували (ії) відносно навчання (лікарський засіб застосовували до навчання, Фіг.20), (її) у відношенні відтворення спогаду (лікарський засіб застосовували перед тестом, Фіг.21) і (ії) відносно консолідації (лікарський засіб застосовували відразу після навчання, Фіг.22). У першій групі експериментів, сполуку (1, 5 і 10 мг/кг) вводили за 1 годину перед сеансом навчання. На Ффіг.20 зображено придбання поведінки завмирання в ході навчання (за 58 секунд перед шоком стопи) і тест ретенції через 24 години. Були виявлені наступні дані: - сполука не впливає на базове завмирання перед здійсненням шоку лап в будь-якій тестованій дозі; - сполука в дозі 5 мг/кг мала тенденцію до підвищення часу, витраченого на завмирання в ході тесту ретенції через 24 години після навчання (39,24513,7695, п-6, проти 24,3024,4095, п-16, у тварин, яким вводили носій); - сполука в дозі 10 мг/кг значущо підвищує час, витрачений на завмирання в ході тесту на ретенцію через 24 години після навчання (52,1525,68905, п-10, проти 24,30524,4095, п-16, у тварин, яким вводили носій, реб0,01).
Модель формування умовних рефлексів на страх, як наведено на Ффіг.20, є стандартним способом, описаним в літературі, для дослідження навчання і пам'яті. В цілях подальшого прояснення гострого впливу цього лікарського засобу на відтворення пам'яті, сполуку (5, 10 і 20 мг/кг) застосовували за 1 годину перед тестом ретенції. Було виявлено, що сполука інгібує прояв завмирання в дозі 5 мг/кг в ході тесту пам'яті (12,8653,5790, п-9 проти 33,6134,29905, п-13, у тварин, яким вводили носій, р«е0,05) (Фіг.21).
Як описано вище, сполука сама по собі не впливає на базовий рівень поведінки завмирання до початку О5 (Фіг.20), таким чином, найбільш вірогідна гіпотеза полягає в тому, що ефект, спостережуваний на Ффіг.21, є наслідком анксіолітичного ефекту. Придбану пам'ять оцінюють за допомогою завмирання, реакції, яку знижують сполуки з потенційними анксіолітичними ефектами. Цей експеримент демонструє, що сполука, яка вводиться безпосередньо перед відтворенням пам'яті, має анксіолітичну ефективність, таким чином, мало ймовірно, що підвищене завмирання, показане на фіг.20, є наслідком анксіогенного ефекту сполуки.
В цілях підтвердження того, що сполука не є анксіогенною, а має про когнітивний потенціал, сполуку вводили в дозі 5, 10 і 20 мг/кг після сеансу навчання. Потім у ряді експериментів сполуку не використовували ані в процесі навчання, ані впродовж тесту ретенції. В цьому дослідженні було виявлено, що сполука в дозі 5 мг/кг значущо підвищує час, витрачений на завмирання в ході тесту ретенції, через 24 години після сеансу навчання (45,5854,5095, п-8, проти 25,2623,5795, п-19, у тварин, яким вводили носій, р«е0,05). Відсоток часу, витраченого на завмирання в ході повторної дії умов, був описаний як показник пов'язаної із страхом пам'яті
ІРаміом 9. ВіоїЇ. Зсі., 15, 177-182. 1980), який підвищується у щурів, яким вводили сполуку в порівнянні з тваринами, яким вводили носій (Ффіг.20 і 21). Узяті разом, ці дані показують, що сполука підсилює ситуативну пам'ять.
Порошкова рентгенівська дифрактограма вільної кристалічної основи
ДО АФК турне тет тт кв тлятття тА Атят КАТ тт тя тні нт Я нт тт тт спання тет
І ї !
Е ї : І ї : ! 3 . зкю.- ! ї ! хоцоб Ії | і і ! . . | ше ше шщщ
І о; пі і і , Е і
Ї пили ши | ши и 4 й ї е Що й Кк ее САС они роком ав й те 15 2 її з За хто : хо
Фіг. 1
Порошкова ренткенівська дифрактограма альфа-форми гійроброміду ще ! Ї
Е і 1 і не ; я ! є | : ;
В змеч і Ї ї І ! ' Ії
Ей | ї : ї
Е Ї ї !
І І
! ! : ї ї ! ши . І й. що шин ше : її Ї НУ он ї ше шт ше
І І "НН: НЕ п. ; ня ни ше НЕ, щі т р ІЙ у а,
Її В! р | І | ї НН ї НН ЦД, й Ії 1 ни ши ши ши ше м но ши ки ще А ААУ й ши Бе ОН НА а і А
Н В у ПИ КВ ця ши М ж Ін ГУ ЯК рей й
Е се щ, Те М. шві лу, семтьни т й їй ту оче щі й з ня ло урни нт неті кет тентів фннннютнт 13 їх т 28 З ЗЕ отв 25 іо б
Фіг. 2
Поврникова рентгенівська пифрактограма беза-форми підроброміяу щі в сю Е
Е
. ! у | І і І й
В. Н щі ї її і ї і : "ї ; і в ПИШЕ ї Ї ши ій чл В І Ї ! ! Що і ше ши ше ШК; |; ЩІ. І ! и Ї | ТІЙ т . ТИ ! ї ! і и. ОН о фив У В Н жк і ше | Її ше п Кі ЩЕ; | І ше Еш ше ї Б я А | ПН і Я 1 М поА АНІ У
І ши і НАЛИТИ моли п У ЛЬ У 8 Керн ев іншо докт Мі се в о о тн пон
І Зо їв Ки ха Ки за спек)
СЛ й
Фіг. 3
Порошкова рентгенівська лифрактограма гама-форзіи гідвоброміду
Е пт ов І і Ї г ї ше ї | ї г | ще Ше
ХК Е ї ГЧ М |.
НЕ їі ча | ше Її ! ЦІ ! і в ЯН. ОО і ї 1 : НЕ. КІ | і ше що І. ; і ! | ЕЕ і
Й ; ЗЕ НЕ Ше ЧЕН Код ЦІ на я ш щі ни як М ще І і В ; во КО Я ОО з Но 1 ІЗ БО НЯ : і ї НЕ І ї її її НО й п Ї А Ек 1 її Я рин Кі 8 Узі НН П ч Ї ж и я ЦІ ТЦ ! 1 М АКА жи
От неше нших Н Є ВЕ СА а в ви Я Я М Ем В мо Зв ПАК М а ши ше нн п і чн ни ие КН НН ? ! ій і й СН Сум
Ак рн Я
Ма та та а а з - зле і ж 4
ЧФиг.-
Порошкова рентгенівська дифрактограма гемігідрату гідроброміду | І Щ
Е п ж п 4 ' ; і
Бе ! і : ! і
Бо і
І ! і 1
І
1 І ! її і і 1 1 чо5 я | В. Н Ї ; Е В В і я ше 1
Еш | ТЕ і і ОН В ПН на А і ! КО Ну ВЕ жан 1 хг І Я їж КЕ й ни | її і
НЕ ше ЗБ ві і
І рі г А АК ЩІ Пдлевках Ж а, й ; Ноя НУ Те А А м вий й пиши и ее а п
Я |: " Тер. жк ух Си й ! !
А іденти вх Мей У я І
Др ннчня ливих Комо всвнпввисля нти овсове ня ПТ сн нив змив нонсенс ств пити за т Бій Я Я о пт с що ;
Фіг. 5
Порошкова рентгенівська дифрактеграма суміші етилацетатного сольвату і альфа-форми гідраброміду ра Н
Е вк ; ї -
Е 1 Ї 1
І ї ви Ї
Ї
Ї
!
Е ши. Щ. ! і | І ІН шия
Я Й Ва Вів. В НІ, 5
Я Н таке ЕВ ї Ні І ке НА НІ, хе ! З ! СК ук, УМА К КН ж оаАЮ миши
Я Кн ол жнець ше М че в шк: нене нки ин Зевс ЗИ повно, зни пи пить їх їв ті СЕУ. 35 З тп сі ; -
Фіг. б
Порошкова рентгенівська дифрактограма солі хлористоводневої кислоти
КУ нки ЛА о п о о о по ор ов оп нір рони ово вони й ші г. вав 1 Я г ше ї 1 | : 2 : ї
Вогні Ї 5 .
Х І х !
І ї за | ! : ! ши щ он
Ії ЩІ З її че п шк ше ! о і ше ! пише
Е ж ї ій і І КЕ ЩІ і: ь з. и В, шин ши и в вия ши ши ши ше ІК НИ УА Ах Ах ї;
Її. й Ії я А ОА кий
Хей Кен ше тд ем У м
В) снення пен нох крнаоввови зпопопввннн пипоповавовс сспввввнннно митно ин рн й т їй КЗ) 25 хі з бік в
Фіг. 7
Норошкова реніхенівська дифрактог рама моногідрату гідрохлорнях ява І і І ж
ГЕ ! .
Я во ще | ще ше ше і І : | ї яке 1 | | Й
І і ! І і і | пише : | гм ж |: і і ї Я |! ї ! ! шкі | т пиши й ще | НІ і і ! р Пи Й І І и І; ї. не | Г і ; Че их БУ й ПЕН не оче АН шк не КИМ У А щі ЛО Пет лю м ЗЛА с нн но ВВ на нн В В п нн то т ж т Зо Кі о їтввіз З чи
Фіг. 8
Порошкова рентгенівська дифрактограма мезбвлату і ше ті ше
Е во Н г Н
З є | . йООЛоба я г
Х ШЕ ше ше ше ; Н і і |! І ншшшин ! ГІ | ї ї са шини ин ши ши г щ
Й м і 1 «НЕ і ії КІ Ще й Й г ТІ її Що шю- ! КЕ и я ше : г Ні Ї | Ц т Ша в У і Бо ДА Па ер КІ І ж . А
А АД УМО ЛОВ Ал а ІАшНи др я т пет интреттттутттрттиитт за 15 я зк Зі зе ; дія
Ко
Фіг. 9
Порошкова рентгенівська лифрактограма фумарату 8 | ;
Е і
Ж зи і і
СЕ :
В ! | ї. г І | ш шини ни 5 . Е Її ще Е ! ! НН : : й г ! ! І ; : 1 Ії : шини шиши не шкі ши ще ше ше ше ї Ї І ше ЦІ в Те Р пишне ик же ек АВ і Ку УАД ТЕ УА А т довжини Морок б МЛте нео «КУ нн с : рення
Ко т5 зо т Ко 5
КУН
Фіг. 10 є Я а я
Порошкова рентгенівська диврактограма малеату
КУ ДТ Те тк тт т тт поет кт і тт нт х ! і х ! ! з Кс : 3 5 жаби Ї Н х ЩІ ІЗ І їі ше «в | | Є Я | Ї : а | и ши шишки ши ще ше ШІ задо | і | ! ! Щ | І ! і ; 1 ЕІ | ше г ши ши ши ше І й на | ! й. | ! оба - В Н і ГНН я МЕНШУ ІМ ї НН ШАНИ ЯЩеУ я «в | | | | 1 | ц ; р і | |! шк
І Ї т ше чАля МЕ ЖК УМА НА АНА АН
Ка К І, ій С ЛЕ Що ще Ля Щ у у що й АДАМ
ВЕК уні учня стеореттннттв рн інтен затяті нт сіни нюннннн й і 15 ср І «25. М зб НІ й але гі я Б
Фіг. 11
Портикова рентгенівська дифрактограма мезо-тартрату.
ЖОлМЮ. є !
Е щ
Ж сво по -
Її ! х | ! ; І і ; ї
І; ї « ЩІ І НІ ! | що!
Н І В То : г ча НЕ І
Я Ми шшНе у. Н ше- Ї й ЦІ Тк !
Ії А ; г ОА ! ее те и ВН ни шия що й у у Що М не І ці х ї КІ А і
ГТ і | ще Й 5 їх ї " Ух Ле зу М зе п гя
ВЕ В, ! А не В М ше Вами зі ик і ота ме сдідйктяй хр
І домена вена нал планове пс зловив поро еп ол ос споввтонно лита ки ооо лінивим ВИНИ 19 яв до 25 За 3 І яв е як
Фіг. 12
Порошкова пентгевівська дифрактограма ЕСЕ)-тартрату ї І щ
Е вени : : : ще | ше ще і |: : й
І шк ни ше, кт, Ї ї Й ЩІ п Кщ т.
БТ шк ше її Що:
І жи й т
АК АК ДАНА и ! пн п а му КА У М АКТАЮ ;Е пити тм пнеться їй 78 що га ва як. ИН
Епедг ще
Фіг. 13
Порошкона рентгенівська дифраєтограма П-(-і-тартрату ї і
В | і !
ШЕ ї !
Е «со і : і ; | :
Е | | ! щі | ше я | щ . : ! і ї НУ К ! щ ще ше що шк ше ни ши ни шини пиши г шк ад І | ІЙ НІ Бі ЩІ. ; І ЇЯ і а І, ще і ! ше й Ії прі ІЙ дя м !
НК: ШЕ еВ и вк асон НИ ОК НИ НК КИ и і в АН дико шко їх; М ще ак С я А ще хана: НИ Капу р: потиттннннн пн : шкя ; - -- 39 15 та 2 зе з» "вві г Й - Й з
Фіг. 14
Порошкова ревегенівевка дифрактограма сульфату нииТнтнтчжнннлнжнжнлжлжлжлжлжялядядядядлдлии и пп опо о пп в б ПОЗ Н
Е
: :
Її ! ї Н Я х у
Е зе | і
Х Н ' й їі і
Її й і
Шк ЩЕ її г ! ші ше зеца ї ї г Но: ЕЕ ЕН і ГІ ще ! ! шишка ШІ
ШИ ЩІ і ши ши шо т ее НЕ и ще
І пен Ен МА НН МНК 5 ше г . І. і ! . Б ен а ще а го АН Ах як кі, Яку шт нн Оу жеа леми дух
АННИ кір гу о ї
ГУ спи ние со п и по оом зонти описах зона пон пи сни пн п они п це 15 2 їх за 35 ства
Фіг. 15
Поерашкова рентгенівська дифрактоєрамна фосфату 2 нн т
З
Її явов
І
Х сив т : Я Е
Кі з ! НЕ 1 ! ! ; 1 р
ЩЕ і її І: : В. она хоОрожя ши 575
Ї БО І ! ц ї Ї гій і 0 ШТ
І пу ков
Її і ПИ й й ЯН ЕНН У ше и А ЕЕ ЧУ я М ! . А і М У і-У ша У й му ан чи хи ситий ншягектно етхоцлюий Ме Й й - х и ій Т пасти п пвх нитки ту 15 го 25 га Зх М аа г) а М з б
Фіг. 16
Поровікова рентгенівська дифрактогрима нітратної солі ї Н й Вже х ї ї ах) ї ї !
Е Її ад ! 1 як | І 4, хро і 4 ! | Ї ніше Ці
КК -х ЕН : ї К. ОО шк ШЕ й. не ши ши ши і
ОН Її І, КК 1 | :
А А АЛ ця М ДАМ ол МК сля КА дк КА и з КИЕДо Снтнько т М й НЄ : Шк
Вт 13 з 35 з З. це діда
Фіг. 17
Фіг.
во соди сянех ЖИ | КИ
Я і щі І " ! пове 0ОЕБОВ я ши !
А фо Шошния сеї 0 щої ВЕН БИ ЕНН КЕКВ '
В | ПО о І Ш ва ! пояси; 0 зЕННе ВЕетние ШИ сени ш ше ше.
Енея НЕ НН МЕНЕ КБавК
Носій НК па ЗА. 2 Я і є
Фіг. 18а -- пиннннмнмнмнмамаомояоюолоь 5 гУ да -е ої ш о
В . 5. 1 я й
Во | де 2 М . о
З ! ПО т
Е | ТБ
Ше г. " я с С БЕ ' б С. ЗШ. : ЕН БЕН сіли
Цосій 15 5о 50
Фіг. 1865
АмІГ. 1
Анетнлхолін в префронтальній кері у шурів, що вільне пересувлються ше ДУМ мим АК пк ків ВХ УК КУА ЗДА УКВ У ААУК КИ УКХ К ЖЖ В ТИ ЯК Ю Кл ККУ ік же КК ліку сан ре з
Не Н ї
Я. !
Коя | : мов ДК :
В | ча Е в Й я, х :
В й х Я
НЯ І у х і
Ж В Д с ; ; й оте вк - Е "за з - Ж я ; и ОК я й : Іжа Бмгкгі вон | с ра й Що а ' : урн і
Я ах в кв Вореенявмики і і бо і ж і г; Н як і
Дело ре и уч УМА НЕ ХНН В Кен Пе К с Унвит деМдечію тіж ухдялогіа ту тіні ле піні б тео нво пакту б позу ЖЖ те Р КТ АТ ТА ТАКА т пт отит НА етепееі
НК за а во зав о хо мог р а я
Фіг. 194
Ацетпиколін у вентральному сінокамні у щурів, ще вільно пересуваються:
Ж рот и пн
ЕЕ Ж- й і
Н і Н в) й і Не і рен
Я х н і ваний і ой о : КОоое-й-- В Можк і. яв у Ей САЖОоєая . і юю і щі Я
БЕ унннннастунючтютттнттонстетюк опуеьо знанні чніінк інт сін стін новні ж «Бо й «Ба ка ї-а що
МУК о. В се
Фіг. 196 ей. вн тест т
І Навчання т - ! ко ай
Е
- -
Же
Е свв з 20
Еза Й о ОЗ ШО - ла с-
Носій 1 5 15
МІКР зіг. 20
Фіг. 2 тест
ГО Навчання я 404 - 0 рез й т-- в--З ш-3 Шренннн
Носій 5 10 20
Ї , мг/кг
Фіг. 21 60 тест
ГІ Навчавня ге й
І5У г в 20 ї - шеіЗ
Носій 5 10 20
Ммг/ки щ
Claims (39)
1. Кристалічна форма /1-(2-(24-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину 1 його фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів, вибрана з кристалічної основи, гідроброміду (4), гідроброміду (р), гідроброміду (у), гідроброміду (гідрату), гідроброміду (етилацетатного сольвату), гідрохлориду, гідрохлориду (моногідрату), мезилату, солі фумарової кислоти, солі малеїнової кислоти, солі мезовинної кислоти, солі 1.-(--)-винної кислоти, солі Ю-(-)-винної кислоти, солі сірчаної кислоти, дигідрофосфату, нітрату, де вказана сполука та її фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати характеризуються наступними відбиваннями на порошковій рентгенограмі (ХКРІ)), одержаній 13 застосуванням СиКо-випромінювання, при кутах 28 (0,12): кристалічна основа 11,10 16,85 17,42 22,23 гідробромід (а) 5,85 9,30 17,49 18,58 гідробромід (р) 6,89 9,73 13,78 14,62 гідробромід (у) 11,82 16,01 17,22 18,84 гідробромід (гідрат) 10,69 11,66 15,40 17,86 гідробромід (етилацетатний сольват) 8,29 13,01 13,39 16,62 гідрохлорид 9,41 12,37 19,66 22,55 гідрохлорид (моногідрат) 7,72 13,45 15,39 17,10 мезилат 8,93 13.39 15,22 17,09 сіль фумарової кислоти 5,08 11,32 17,12 18,04 сіль малеїнової кислоти 9,72 13,19 14,72 17,68 сіль мезовинної кислоти 9,51 10,17 16,10 25,58 сіль І-(--)-винної кислоти 13,32 13,65 1441 15,60 сіль Ю-(-)-винної кислоти 13,32 13,65 1441 15,80 сіль сірчаної кислоти 11,62 17,22 17,72 20,13 дигідрофосфат 7,91 11,83 15,69 17,2А нітрат 12,50 17,41 18,12 18,47.
2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що є сіллю 1-|(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину з бромистоводневою кислотою.
3. Кристалічна форма за п. 2, яка відрізняється тим, що характеризується відбиваннями на порошковій рентгенограмі (ХКЕРІ)), одержаній із застосуванням СиКа-випромінювання, при кутах 29 приблизно 6,89, 9,73, 13,781 14,64.
4. Кристалічна форма за п. 3, яка відрізняється тим, що має гранулометричний склад, що відповідає: 09890: 650-680 мкм; 05090: 230-250 мкм і Ю59о: 40-60 мкм;
ровобв: 370-390; 25090: 100-120 мкм; Ю590: 5-15 мкм; 019890: 100-125 мкм; 05090: 15-25 мкм 10590: 1-3 мкм; або 09890: 50-70 мкм; 05090: 3-7 мкм 1 0590: 0,5-2.
5. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-4 для використання в терапії.
б. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-4 для використання при лікуванні когнітивних порушень і захворювань ЦНС, які супроводжуються когнітивними порушеннями, та які вибрані з афективних розладів, таких як депресія, загальний депресивний розлад, післяродова депресія, депресія, що асоціюється з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу, пов'язаного зі старінням захворювання або хвороби Паркінсона, тривожності, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, стійкої до лікування депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АЮНІ)), меланхолії.
7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку у відповідності з будь-яким з пп. 1-4 разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка містить сполуку у відповідності з п. 2 або 3.
9, Фармацевтична композиція за п. 7, де вказана композиція є пігулкою, одержаною вологою грануляцією і яка містить безводний гідрофосфат кальцію, кукурудзяний крохмаль, співполімер РУР-МА, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмалю гліколят, тальк і стеарат магнію.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка містить, 90: сіль НВг 3-8 безводний гідрофосфат кальцію 35-45 кукурудзяний крохмаль 15-25 співполімер РУР-МА 2-6 мікрокристалічну целюлозу 20-30 натрію крохмалю гліколят 1-3 тальк 2-6 стеарат магнію 0,5-2.
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка містить, 90: сіль НВг приблизно 5 безводний гідрофосфат кальцію приблизно 39 кукурудзяний крохмаль приблизно 20 співполімер РУР-МА приблизно 3 мікрокристалічну целюлозу приблизно 25 натрію крохмалю гліколят приблизно 3 тальк приблизно 4 стеарат магнію приблизно 1.
12. Спосіб лікування когнітивних порушень і захворювань ЦНС, які супроводжуються когнітивними порушеннями, та які вибрані з афективних розладів, таких як депресія, загальний депресивний розлад, післяродова депресія, депресія, що асоціюється з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу, пов'язаного зі старінням захворювання або хвороби Паркінсона, тривожності, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, стійкої до лікування депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АРНВ), меланхолії, при якому здійснюють введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з будь-яким з пп. 1-4 пацієнтові, що потребує цього.
13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для одержання лікарського засобу для лікування когнітивних порушень і захворювань ЦНС, які супроводжуються когнітивними порушеннями, та які вибрані з афективних розладів, таких як депресія, загальний депресивний розлад, післяродова депресія, депресія, що асоціюється з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу, пов'язаного зі старінням захворювання або хвороби Паркінсона, тривожності, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, стійкої до лікування депресії, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АРНІ)), меланхолії.
14. Спосіб одержання сполуки формули М Се лоде причому спосіб включає проведення реакції сполуки П І) де В. є воднем або одновалентним іоном металу, із сполукою формули Ш
Хо йо С) де Хі 1 Х» незалежно є галогеном, та із сполукою формули ІУ Ів! С М (М) де К є воднем або захисною групою, у присутності розчинника, основи і паладієвого каталізатора, що складається з джерела паладію 1 фосфінового ліганду, при температурі між 60 Сі 130 С.
15. Спосіб за п. 14, де сполуку ЦП і сполуку Ш піддають взаємодії в першій реакції, 1 де продукт реакції Х, ГО вказаної першої реакції необов'язково виділяють і очищають, з подальшою реакцією із сполукою ІУ.
16. Спосіб за п. 14, де сполуку ЦП, сполуку Ш і сполуку ІМ змішують разом на початку процесу.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 14-16, де Хі 1 Х» незалежно являють собою Вг або Ї.
18. Спосіб за п. 17, де Хі являє собою ВГг, а Хо являє собою Ї.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 14-18, який відрізняється тим, що вказаним розчинником є апротонний розчинник.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 14-19, який відрізняється тим, що розчинник вибраний з толуолу, ксилолу, триетиламіну, трибутиламіну, діоксину або М-метилпіролідону.
21. Спосіб за п. 20, де розчинник являє собою толуол.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 14-21, де джерело паладію вибране з Рідба», РІ(ОАс)» 1 Різабаз.
23. Спосіб за п. 22, де вказане джерело паладію являє собою Рідба» або Раабаз.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 14-23, який відрізняється тим, що вказаний фосфіновий ліганд вибраний з: 2,2'-біс-дифенілфосфаніл-|1, 1 |бінафталенілу (тас-ВІМА Р), 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцену (ОРРЕ), біс-(2-дифенілфосфінофеніл)етеру (ОРЕрвозв), тритретбутилфосфіну (солі Ей), біфеніл-2-ілдитретбутилфосфіну,
біфеніл-2-ілдициклогексилфосфіну, (2'-дициклогексилфосфанілбіфеніл-2-1л)диметиламіну, (2-(дитретбутилфосфаніл)біфеніл-2-1л |диметиламіну 1 дициклогексил-(24",6'-трипропілбіфеніл-2-1л)фосфану.
25. Спосіб за п. 24, де вказаний фосфіновий ліганд являє собою гас-ВІМАР.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 14-24, який відрізняється тим, що вказана основа вибрана з Мад(-Ви), КО(п-Ви), СеоСоО»з, ОВО 1 САВСО.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що вказана основа являє собою Мад(Іі-Ви).
28. Спосіб за будь-яким з пп. 14-27, де К являє собою водень.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 14-27, який відрізняється тим, що ВК є захисною групою, вибраною з Вос, Вп, Сб, С(-О)Оесті1 Ме.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 14-29, який відрізняється тим, що ВЕ! являє собою водень.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 14-30, який відрізняється тим, що температура становить між приблизно 80 2С 1 приблизно 120 С.
32. Спосіб за п. 16, який включає стадії: а) розчинення або диспергування 1-1,5 еквівалента сполук І, П 1 Ш в толуолі з одержанням суміші А; Ь) додавання 1-2 мол. 95 Радба» 1 1-2 мол. 90 тас-ВІМАР разом з 2-3 еквівалентами Мад(і-Ви) до суміші А з одержанням суміші В, яку нагрівають до приблизно 100 "С до повного перетворення сполук Пі Ш; с) підвищення температури суміші, одержаної на стадії Б), до приблизно 120 "С до повного перетворення сполуки ІУ, 1 4) необов'язково видалення захисної групи додаванням водної кислоти, якщо сполука ІУ являє собою захищений піперазин.
33. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що 1-1,5 еквівалента 2,4-диметилтіолу, 1-бром-1- йодбензолу (або 1,2-дибромбензолу) і піперазину диспергують в толуолі, а потім додають 2-5 еквівалентів МаО(ї-Ви) 1 1-2 мол. 90 Ра»ібБаз і тас-ВІМАР, диспергованих в толуолі, з одержанням суміші, яку нагрівають до 100-130 "С протягом 2-10 годин з одержанням продукту у вигляді 1-|2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину.
34. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що вказану суміш нагрівають до температури дефлегмації протягом 3-5 годин, і, причому, після цього процесу іде наступна стадія, в якій одержаний продукт далі піддають реакції з водною НВг з одержанням відповідної адитивної солі бромистоводневої кислоти.
35. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що 2-5 еквівалентів МаО(1-Ви), 2-5 еквівалентів піперазину, 0,2-0,6 мол. бо Радра?» 1 0,6-1 мол. до тас-ВІМАР диспергують в толуолі з одержанням суміші А, причому до цієї суміші додають приблизно 1 еквівалент 2-
бромйодбензолу з одержанням суміші В', причому до цієї суміші додають 1 еквівалент 2,4- диметилтіофенолу і одержану суміш нагрівають до температури дефлегмації протягом 3-7 годин з одержанням 1-|2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину.
36. Спосіб за п. 35, де вказану одержану суміш нагрівають до температури дефлегмації протягом 4-6 годин, і, причому, після цього процесу іде наступна стадія, в якій одержаний продукт далі піддають реакції з водною НВгі з одержанням відповідної адитивної солі бромистоводневої кислоти.
37. Спосіб за будь-яким з пп. 14-33, який відрізняється тим, що здійснюють стадію додавання водної НВг до продукту М С опе причому вказаний продукт необов'язково знаходиться в очищеній формі, з одержанням відповідної солі бромистоводневої кислоти.
38. Спосіб одержання адитивної солі 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину з бромистоводневою кислотою, причому в цьому способі 1-1,5 еквівалента 2,4-диметилтіолу, 1-бром-1-йодбензолу (або 1,2-дибромбензолу) 1 піперазину диспергують в толуолі, а потім додають 2-5 еквівалентів МаО(1-Ви) 1 1-2 мол. 90 Рддбаз 1 тас-ВІМАР, диспергованих в толуолі, з одержанням суміші, яку нагрівають до температури дефлегмації протягом 3-5 годин з одержанням продукту у вигляді 1-|2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину, який далі піддають реакції з водною бромистоводневою кислотою.
39. Спосіб виготовлення адитивної солі 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл |-піперазину з бромистоводневою кислотою, причому в цьому способі 2-5 еквівалентів МаО(і-Ви), 2-5 еквівалентів піперазину, 0,2-0,6 мол. Уо Радра» 1 0,6-1 мол. Уо гас-ВІМАР диспергують в толуолі з одержанням суміші А", причому до цієї суміші додають приблизно 1 еквівалент 2- бромйодбензолу з одержанням суміші В', причому до цієї суміші додають 1 еквівалент 2,4- диметилтіофенолу і одержану суміш нагрівають до температури дефлегмації протягом 4-6 годин з одержанням 1-|2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину, який далі піддають реакції з водною бромистоводневою кислотою.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200600824 | 2006-06-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA93250C2 true UA93250C2 (uk) | 2011-01-25 |
Family
ID=50829866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200814695A UA93250C2 (uk) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Кристалічна форма похідних 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл]піперазину як сполука з комбінованою активністю стосовно зворотного захоплення серотоніну, 5-ht3 та 5-ht1a для лікування когнітивних порушень |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
UA (1) | UA93250C2 (uk) |
-
2007
- 2007-06-15 UA UAA200814695A patent/UA93250C2/uk unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11458134B2 (en) | 1-[2-(2,4-dimeihylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment | |
ES2379419T3 (es) | Usos terapéuticos de compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada | |
UA93250C2 (uk) | Кристалічна форма похідних 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл]піперазину як сполука з комбінованою активністю стосовно зворотного захоплення серотоніну, 5-ht3 та 5-ht1a для лікування когнітивних порушень | |
AU2017251723A1 (en) | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment | |
AU2013254939A1 (en) | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment |