UA90233C2 - Method for the stabilization of antitumor drugs based on aqueous solution of platinum compound with desoxyribonucleic acid - Google Patents
Method for the stabilization of antitumor drugs based on aqueous solution of platinum compound with desoxyribonucleic acid Download PDFInfo
- Publication number
- UA90233C2 UA90233C2 UAA200906849A UAA200906849A UA90233C2 UA 90233 C2 UA90233 C2 UA 90233C2 UA A200906849 A UAA200906849 A UA A200906849A UA A200906849 A UAA200906849 A UA A200906849A UA 90233 C2 UA90233 C2 UA 90233C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dna
- solution
- stabilization
- aqueous solution
- fluorouracil
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title abstract description 9
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title abstract 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 title description 14
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 title description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 32
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 abstract description 19
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 11
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000350052 Daniellia ogea Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- -1 platinum ion Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVEDOQSCNLZPJX-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CNC(=O)N1 QVEDOQSCNLZPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001008774 Neria Species 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Natural products CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ступає іон платини, координований такими ліган- Натрієва сіль фторурацилу підсилює проти- дами-носіями, які поглинаються пухлинними клі- пухлинний та послаблює токсичний ефекти осно- тинами практично так само інтенсивно, як і нор- вної речовини, так як вона має здатність виступа- мальними. Тому засоби, що містять цисплатин, ти, як в ролі модулятора фармакологічної дії характеризуються не тільки високою протипух- макромолекул РІ-ДНК в організмі, так і в ролі ста- линною активністю, але й високою токсичністю. білізатора концентрації макромолекул РІ-ДНК вthe platinum ion, coordinated by such ligands, steps in. The sodium salt of fluorouracil strengthens anti-carriers that are absorbed by tumor cells and weakens the toxic effects of osnotins almost as intensively as normal substances, as it has the ability to act small Therefore, the means containing cisplatin, as a modulator of pharmacological action, are characterized not only by high antitumor- macromolecules of RI-DNA in the body, but also by high toxicity. bilizer concentration of RI-DNA macromolecules in
Не менш активними, але значно менш токси- водному розчині засобу. чними є протипухлинні засоби, які базуються на Проте водний розчин сполуки РІ-ДНК в відо- водному розчині полімерного комплексу платини мих засобах має рнб,5-7,5, при якому викорис- з дезоксирібонуклеїновою кислотою (РІ-ДНК). тання натрієвої солі фторурацилу дозволяє ста-No less active, but significantly less toxic than the aqueous solution of the agent. However, an aqueous solution of the RI-DNA compound in a derivate solution of the platinum polymer complex in these agents has an pH of 5-7.5, which is used with deoxyribonucleic acid (RI-DNA). melting of the sodium salt of fluorouracil allows to
Цей комплекс представляє собою продукт реакції білізувати концентрацію РІ-ДНК в розчині при цисплатину та ДНК, в якому один із лігандів-носіїв температурі вище 35"С. Зниження температури іону платини є нуклеотидом, вбудованим в струк- сприяє виділенню з розчину макромолекул спо- туру двохнитчатих спіралей макромолекул ДНК, луки РІ-ДНК в вигляді пухкого осаду та натрієвої які інтенсивно поглинаються тільки пухлинними солі фторурацилу в вигляді кристалів основи клітинами, що швидко розмножуються і, як наслі- фторурацилу, що викликає зменшення концент- док, протипухлинні засоби, що містять сполуку Рі- рації основної речовини та стабілізуючого агентуThis complex is a product of the reaction to increase the concentration of RI-DNA in solution with cisplatin and DNA in which one of the carrier ligands is at a temperature above 35°C. The decrease in the temperature of the platinum ion is a nucleotide embedded in the structure, which promotes the release of macromolecules from the solution. double-stranded spirals of DNA macromolecules, RI-DNA bows in the form of a loose precipitate and sodium which are intensively absorbed only by tumor fluorouracil salts in the form of base crystals by cells that multiply rapidly and, as a result of fluorouracil, which causes a decrease in concentrations, antitumor agents containing a combination of the reaction of the main substance and the stabilizing agent
ДНК, з високим ступенем вибірковості вражають в розчині дозованої лікарської форми засобу і пухлинні тканини при несуттєвому враженні нор- негативно впливає на його протипухлинну актив- мальних тканин (Лечение неоперабельних опухо- ність і терапевтичну ефективність. Крім того, ви- лей органов брюшной полости. С.А.Шалимов и падання осаду обмежує умови зберігання таких др.1998, стр.1031|. препаратів і можливість їх транспортування зDNA, with a high degree of selectivity, is affected in the solution of the dosed dosage form of the drug and tumor tissues with insignificant damage nor- negatively affects its antitumor activity of tissues (Treatment of inoperable tumors and therapeutic effectiveness. In addition, effusion of the organs of the abdominal cavity. S.A. Shalymov and precipitation limits the storage conditions of such drugs and the possibility of their transportation from
Мономерний комплекс цисплатин та поліме- метою їх реалізації в аптечній мережі. До того ж рний комплекс РІ-ДНК, які є основними речови- вказаний недолік обмежує застосування водних нами в засобах, недостатньо розчинні і хімічно препаратів РІ-ДНК місцевими аплікаціями та вну- нестабільні в воді, тому в засоби, які створені на трішньоочеревинними інфузіями, виключаючи їх водних розчинах, вводять фармацевтичні до- внутрішньовенні та внутрішньоартеріальні інфу- бавки. В якості добавок використовують фарма- зії ендолімфатичні ін'єкції та інтерстиціальний кологічно прийнятні солі, регулятори рН і інші шлях введення. стабілізуючі агенти, переважно такі, які за раху- Задача винаходу полягає в створенні спосо- нок власної біологічної активності, яка виявля- бу стабілізації протипухлинних засобів на основі ється одночасно зі здатністю підвищувати роз- водного розчину комплексу РІ-ДНК. Така стабілі- чинність та хімічну стійкість основної речовини, зація забезпечить підвищену вибіркову специфі- дозволяють забезпечити ефективність лікування чну дію комплексу РІ-ДНК та його підвищену те- при кращій переносимості. рапевтичну ефективність. Також будутьMonomeric complex of cisplatin and polyme- for the purpose of their sale in the pharmacy network. In addition, the complex of RI-DNA, which is the main thing - the mentioned drawback limits the use of water-based preparations in the means, insufficiently soluble and chemically RI-DNA preparations for local applications and internally unstable in water, therefore, in the means that are created by intraperitoneal infusions, excluding them in aqueous solutions, pharmaceutical intravenous and intra-arterial infusions are administered. Endolymphatic injections and interstitial ecologically acceptable salts, pH regulators and other routes of administration are used as additives. stabilizing agents, preferably those that are considered The task of the invention is to create links of its own biological activity, which would manifest stabilization of antitumor agents on the basis of simultaneously with the ability to increase the dilution solution of the RI-DNA complex. Such stability and chemical stability of the main substance, zation will provide increased selective specificity, allow to ensure the effectiveness of the treatment effect of the RI-DNA complex and its increased temperature with better tolerability. therapeutic effectiveness. There will also be
Відомий спосіб стабілізації протипухлинного забезпечені розширені умови зберігання засобів засобу на основі водного розчину цисплатину з та розширений діапазон їх застосування, при концентрацією 0,1-1,0мг/мл, в якому використо- яких макромолекули вказаного комплексу не ви- вують натрій хлористий в кількості 1-20мг/мл, діляються з розчину в вигляді осаду при темпе- соляну кислоту до рнН2г,0-3,0 та маніт (діуретик) в ратурах нижче 3576. кількості 2-150мг/мл (Пат. СССР 1192596 А, публ. Поставлена задача вирішується за рахунок 15.11.85). використання в якості стабілізатора суміші осно-A known method of antitumor stabilization provides extended storage conditions for agents based on an aqueous solution of cisplatin and an extended range of their use, at a concentration of 0.1-1.0 mg/ml, in which the macromolecules of the specified complex used do not reveal sodium chloride in quantity 1-20mg/ml, are separated from the solution in the form of a precipitate with tempe- hydrochloric acid to pH 2g.0-3.0 and mannitol (diuretic) in amounts below 3576. 2-150mg/ml (USSR Pat. 1192596 A, publ. The task is solved at the expense of 15.11.85). use as a stabilizer of a mixture of basic
Відомі водні розчини сполуки РІ-ДНК, стабілі- ви фторурацилу, урацилу та сечовини, а також за зовані натрієм хлористим та натрієм лимонноки- рахунок використання розчину з пониженою кон- слим (засобом, що попереджує згортання крові) в центрацією протонів. кількостях, які відповідають мольному співвідно- В відповідності з винаходом для стабілізації шенню платини, фосфору ДНК, натрію хлористо- протипухлинних засобів на основі водного розчи- го та натрію лимоннокислого 4:6:30:3 (Пат. Украї- ну сполуки платини з дезоксирібонуклеїновою ни 60597, публ.15.07.05; 61543, публ. 15.08.05; кислотою, які додатково можуть вміщувати натрій 66476 А, публ. 17.05.04). хлористий, натрій лимоннокислий та амоній хло-Aqueous solutions of the RI-DNA compound are known, which are stable to fluorouracil, uracil, and urea, as well as those made with sodium chloride and sodium citrate due to the use of a solution with a reduced concentration (an agent that prevents blood coagulation) in the concentration of protons. quantities that correspond to the molar ratio of platinum, phosphorus, DNA, sodium chloride, antitumor agents based on an aqueous solution and sodium citric acid 4:6:30:3 (Pat. of Ukraine, platinum compounds with deoxyribonucleic acid) 60597, publ. 15.07.05; 61543, publ. 15.08.05; acid, which can additionally accommodate sodium 66476 A, publ. 17.05.04). chloride, sodium citric acid and ammonium chloride
Найбільш ефективні і найменш токсичні з ві- ристий або будь-які інші прийнятні розчинники та домих протипухлинних засобів на основі водного наповнювачі, в якості стабілізуючого агенту вико- розчину сполуки РІ-ДНК стабілізують натрієм ристовують суміш основи фторурацилу з ураци- хлористим, натрієм лимоннокислим, амонієм лом та сечовиною в мольному співвідношенні Рі- хлористим (засобом, що викликає відхаркуючу ДНК, основи фторурацилу, урацилу та сечовини, дію і підсилює дію діуретиків) та додатково стабі- що складає 1:(6-12):(0,6-1,2):(0,6-1,2), при зни- лізуючим агентом, який являє собою натрієву женні концентрації протонів в розчині до рна,4- сіль фторурацилу, при співвідношенні компонен- 9,9. тів в розчині, мас.9ю. В складі засобу макромолекули РІ-ДНК мо- сполука РІ-ДНК 0,130-0,153 жуть вміщувати одну з ДНК, виділену з природних натрій хлористий 0,080-0,090 джерел або синтезованих методами генної інже- натрій лимоннокислий 0,040-0,053 нерії з молекулярною масою, не обмежуючись амоній хлористий 0,015-0,018 цим, 0,3-20млн. дальтон. натрієва сіль фторурацилу 0,025-0,370. Для доведення рН розчину в засобах до 8,4- (Пат. України 70456, публ. 15.10.0511. 9,9 використовують обо гідроксид натрію, або гідроксид калію, або гідроксид амонію, або який- основи фторурацилу, урацилу та сечовини, що небудь інший фармакологічно прийнятний регу- складає 1:(6-12):(0,6-1,2):(0,6-1,2). Інтервали кон- лятор рН. центрації регулятора рН обмежені знизу значен-The most effective and least toxic of veristy or any other acceptable solvents and home-made anticancer agents based on an aqueous filler are used as a stabilizing agent for the solution of RI-DNA compounds stabilized with sodium, a mixture of fluorouracil base with uracil chloride, sodium citric acid, ammonium scrap and urea in a molar ratio of Richloristim (an agent that causes expectoration of DNA, the bases of fluorouracil, uracil and urea, the effect and enhances the effect of diuretics) and additionally stable, which is 1:(6-12):(0.6- 1.2):(0.6-1.2), when the reducing agent, which is sodium, reduces the concentration of protons in the solution to rna,4- fluorouracil salt, with a component ratio of 9.9. tiv in the solution, mass. 9. In the composition of the RI-DNA macromolecule agent, the RI-DNA compound 0.130-0.153 must contain one of the DNA isolated from natural sodium chloride 0.080-0.090 sources or synthesized by methods of genetic engineering sodium citric acid 0.040-0.053 neria with a molecular weight, not limited to ammonium chloride 0.015-0.018 this, 0.3-20 mln. color blind sodium salt of fluorouracil 0.025-0.370. To bring the pH of the solution to 8.4- (Ukrainian patent 70456, publ. 15.10.0511. 9.9), sodium hydroxide, or potassium hydroxide, or ammonium hydroxide, or any of the bases of fluorouracil, uracil, and urea, which any other pharmacologically acceptable regulator is 1:(6-12):(0.6-1.2):(0.6-1.2). The intervals of the pH regulator. pH regulator concentrations are limited from below values
Відоме використання основи фторурацилу як нями, які виключають можливість кристалізації структурного фрагменту тегафуру - попередника основи фторурацилу, а зверху - фармацевтични- фторурацилу в організмі - для виготовлення про- ми вимогами. типухлинної композиції, яка вміщує тегафур та Запропонований спосіб стабілізації не дозво- урацил в мольному співвідношенні 1:4 (Пат. США ляє виділятися з розчину макромолекулам Рі- 5534513). ДНК та молекулам основи фторурацилу, що вThe use of the fluorouracil base is known, which excludes the possibility of crystallization of the structural fragment of tegafur - the precursor of the fluorouracil base, and above - pharmaceutical fluorouracil in the body - for the production of direct requirements. type of composition that contains tegafur and The proposed method of stabilization does not allow uracil in a molar ratio of 1:4 (US Pat. allows macromolecules to be released from the solution Ri- 5534513). DNA and molecules of the fluorouracil base, which
Відоме використання сечовини як діуретика, свою чергу забезпечує отримання протипухлин- кератолітика, засобу, що знижує внутрішньочере- них засобів з такими концентраціями компонен- пний та внутрішньочний тиск (М.М. Туркевич. Фа- тів, які не змінюються в їх дозованих лікарських рмацевтична хімія, 1973, стор.45), а також як екс- формах при температурі витримування готового ціпієнта, який добавляють в тверді дозовані продукту в інтервалі 25-57С при тривалому збері- лікарські форми для перорального введення. ганні.The well-known use of urea as a diuretic, in turn, ensures the production of an antitumor-keratolytic, a means that reduces intracranial agents with such concentrations of component and intracranial pressure (M.M. Turkevich. Fats that do not change in their dosed pharmaceutical medicinal chemistry, 1973, p. 45), as well as ex-forms at the temperature of keeping the finished cipient, which is added to the solid dosed product in the range of 25-57C during long-term storage- dosage forms for oral administration. ganni
Відоме застосування високих концентрацій Спосіб стабілізації, що заявляється, був за- сечовини і підвищення рН більше, ніж до 11, для стосований в технології одержання протипухлин- розкручування спіралізованих нитей природної них засобів, перелікованих в таблиці 1, які відріз- двох-ланцюгової ДНК |(А.Ленинджер. Биохимия. нялися один від одного природою ДНК, що 1976, стр.7З371. передувала сполуці РІ-ДНК.It is known to use high concentrations of Urea and raising the pH to more than 11, for use in the technology of obtaining antitumor- untwisting spiralized threads of natural agents listed in Table 1, which cut double-stranded DNA | (A.Leninger. Biochemistry. differed from each other by the nature of DNA, which 1976, p. 7Z371. preceded the combination of RI-DNA.
Про використання основи фторурацилу, ура- На практиці спосіб стабілізації протипухлин- цилу та сечовини окремо або в вигляді суміші, а них засобів здійснювали наступним чином. В во- також про використання регуляторів рН в якості дний розчин, який вміщував сполуку РІ-ДНК, на- агентів, які перешкоджають виділенню з розчину трій хлористий, натрій лимоннокислий, амоній макромолекулярних сполук металів з ДНК в ви- хлористий, вводили водний розчин додаткового гляді осаду, в рівні техніки відомості відсутні. Та- стабілізуючого агенту, що містив суміш основи кож не відомо про використання сечовини в до- фторурацилу, урацилу та сечовини. Одночасно зованих лікарських формах для панентерального разом з водним розчином стабілізуючого агенту введення. додатково вводили водний розчин регулятораAbout the use of fluorouracil base, uracil and urea in practice, the method of stabilization of antitumor and urea separately or in the form of a mixture, and these agents were carried out as follows. In the study on the use of pH regulators as a solution that contained the RI-DNA compound, agents that prevent the release of trichloride, sodium citric acid, ammonium macromolecular compounds of metals from the DNA into the solution, an aqueous solution of additional regarding sediment, there is no information in the state of the art. Ta- a stabilizing agent that contained a mixture of the base is not known to use urea in do- fluorouracil, uracil and urea. At the same time, so-called dosage forms for panenteral administration together with an aqueous solution of a stabilizing agent. an aqueous solution of the regulator was additionally injected
Ефективні інтервали концентрацій і співвід- рН, який вміщує натрію гідроксид до рН11-12, ношення основної речовини і солей в водному яким в розчині цільового засобу рН доводили до розчині, стабілізованому за способом, що заяв- 8,4-9,9. ляється, відповідають концентраціям і співвідно- Конкретні умови способу стабілізації проти- шенням, встановленим при розробці відомого пухлинних засобів, наведених в таблиці 1, із за- способу одержання сполуки РІ-ДНК в водному значенням кількості вихідних компонентів в роз- розчині для внутрішньо-очеревинних, внутріш- чині основної речовини, в розчині додаткового ньовенних та внутрішньо артеріальних інфузій, стабілізуючого агенту і в розчині регулятора рн які мають рнеб,6-7,5 і видержуються при темпера- наведені в таблиці 2, де приклади 1-9 стосуються турі 35-40"С. Інтервали концентрацій основи способу, що заявляється, а приклади 10 і 11 - фторурацилу, урацилу та сечовини детерміновані відомого способу. мольним співвідношенням нуклеотиду РІ-ДНК,The effective intervals of concentrations and the pH ratio, which contains sodium hydroxide to pH 11-12, the carrying of the main substance and salts in an aqueous solution of the target agent, the pH was adjusted to a solution stabilized by the method stated - 8.4-9.9. is poured, correspond to the concentrations and the ratio of the specific conditions of the method of stabilization by stretching, established during the development of the known antitumor agents, listed in Table 1, from the method of obtaining the RI-DNA compound in an aqueous value of the number of initial components in the solution for intraperitoneal , inside the main substance, in the solution of additional intravenous and intra-arterial infusions, stabilizing agent and in the solution of the pH regulator, which have a pH of 6-7.5 and are cured at the temperature shown in Table 2, where examples 1-9 refer to round 35 -40"C. The concentration intervals of the base of the claimed method, and examples 10 and 11 - of fluorouracil, uracil and urea are determined by the known method. by the mole ratio of the RI-DNA nucleotide,
Таблиця 1Table 1
Мепротипухлинного Співвідношення / Молекулярна засобу Походження ГЦ маса, млн. даль- тон 1116 |Пухлинапечнкилюдини.///77777717171717171717171717111111111111 154 | 18-20 8 |Селезінкавеликоїрогатотхудоби маркиА /-:/ | 1,496 | 774 КИ() 111119 |СепезіннапоросятимаржмА./-/-:/ 77777 | 143 | 12-16Prototumor ratio / Molecular agent Origin of HC mass, million daltons 1116 | Human liver tumor.///77777717171717171717171717111111111111 154 | 18-20 8 | Spleen of large horned cattle of the A brand /-:/ | 1,496 | 774 КИ() 111119 |SepezinnaporsyatimarjmA./-/-:/ 77777 | 143 | 12-16
Позначення в таблиці: А - аденін, Т - тімін, Г - гуанін, Ц - цитозін.Designation in the table: A - adenine, T - thymine, G - guanine, C - cytosine.
Таблица 2Table 2
Меприклад Мепротипухлинного Я - в розчині стабілізуючого аге- | в розчині ре- нта гулятора рн 71777771 130 | 0831 053 |017| щ |275|0236|10127| 075 ( 72. .юЮюЮюрйю2е | 1531087) 050 |015| 323 |0255|0149| 073 3 | юЮющюКкхзЗз | 748 |080 046 |о018| |Ззле|бога|оза| 080 74 ЮюЮюжюфющ4 | 501090 048 |015| |238|0205|0122| 063 ( | БЮжф5 | 30 |0851 045 |016| |гобіотвв|олоє| 068 6 | юЮюж 6 | 030 |080 040 |о05| |137|018|0063| 060 ( 77 | .юЮюЮю77 | 40 |085) 046 |о0л16| 1470147 |0080| 070 78 ЇЇ юю 8 | 531090 053 |о018| |ї62|0139|10099| 080 ( 79 ЇЇ Бюжкм'9 | 148 |088 042 |017| |234|0157|0108| 075 | юЮюЮЙнх/8 | 05о 1090 050 |01811ї89 71777719 | 48 |080| 053 |0л5| тва | | ЇЇMepreklad Meprotyphkhlyny I - in a solution of stabilizing agent | in a solution of renta gulator pH 71777771 130 | 0831 053 |017| sh |275|0236|10127| 075 ( 72. .юЮюЮюрю2е | 1531087) 050 |015| 323 |0255|0149| 073 3 | юЮющюКкхзЗз | 748 |080 046 |о018| The evil of God 080 74 ЮюЮюжюфющ4 | 501090 048 |015| |238|0205|0122| 068 o0l16| 1470147 |0080| 070 78 HER yuyu 8 | 531090 053 |o018| |й62|0139|10099| 080 ( 79 HER Byujkm'9 | 148 |088 042 |017| |234|0157|0108| 075 | 8 | 05о 1090 050 | 01811й89 71777719 | 48 | 080| 053 | 0л5| tva | | HER
Позначення в таблиці: масі - натрій хлористий; МазСуї - натрій лимоннокислий; МНАСІ - амоній хлорис- тий; Маги - натрієва сіль фторурацилу; Ри - основа фторурацилу; Ога - урацил; Огеа - сечовина; Ммаон - натрію гідроксид.Notation in the table: mass - sodium chloride; MazSui - sodium citric acid; MNASI - ammonium chloride; Magy - sodium salt of fluorouracil; Ry - fluorouracil base; Oga - uracil; Ogea - urea; Mmaon - sodium hydroxide.
Характеристики способу, що заявляється, в таблиці 3, де приклади 1-9 стосуються способу, що залежності від умов виконання та температури заявляється, а приклади 10 і 11 - відомого спосо- витримування засобу порівнювали з характеристи- бу. ками відомого способу по даним, наведеним вThe characteristics of the claimed method are in Table 3, where examples 1-9 relate to the claimed method depending on the conditions of execution and temperature, and examples 10 and 11 - known methods of preservation of the means were compared with the characteristics. kami of the known method according to the data given in
Таблица ЗTable C
Мепроти- гтемпература| концентрація компонентів в розчині засобу,мг/мл |Мольне співвід-Temperature resistance concentration of components in the agent solution, mg/ml |Mole ratio
Меприкладупухлинногої витри- РЕ Ммаон до|ношення нукле- засобу мування днк Масі | МазСуї | МНАаСІ | МагБи ги досяг- | отиду РІ-ДНК, засобу, С нення рНі Ри, Ога і Огеа 71 7 71 1 25 |1301087| 053 | 017| |275| 95 | їпололе 2 | 2 1 юю щю20 |1531083| 05О | о015| |8322| 94 | їлолите 73 | з | го 148 |080| 046 |018| |З3л12 98 | їпгили 74 | 4 1 15 |1501090| 048 /015| |237| 87 | 190910 75 | 5 1 юЮюфюкмло |13010851| 045 /016| |205| 88 | 1ї9:0810 6 | 6 | 5 |ї301080| 040 /о015| |7,37| 85 | 160606 77 | 7 1 5 |ї1401084| 045 /017| |147| 89 | 160707 8 | 20 |1531090| 05Зз3 |олв| |762| 99 / 6068 8 | 15 |1531087| 051 |о016| /|162| 99 | 60608 8 | 10 1531 090| 052 |017| |162| 98 | 60608 9 | 15 (1481088) 042 |о016| |232| 92 | 90709 9 | 10 |1ї48|1087| 040 |о15| |232| 93 | 90709 9 | 5 |1481088| 041 |о06| |232| 91 | 90709 лю -- - 5 -Ж 25 - - - Я оз о оо о ел а--- 8 | 15 |ї04|090| 050 |018/|147| | 68 6 -- ААУ --3 9 | ло Щ|0631085| 053 |ои5|л1ля| | 76An example of tumorigenic exudation of RE Mmaon in the delivery of nucleases of the DNA transfer agent Masi | MazSui | MNAaSI | I might have reached it Otide RI-DNA, means, S nention of pHi Ry, Oga and Ogea 71 7 71 1 25 |1301087| 053 | 017| |275| 95 | ipolole 2 | 2 1 yuyu shyu20 |1531083| 05O | o015| |8322| 94 | claystone 73 | with | th 148 |080| 046 |018| |Z3l12 98 | died 74 | 4 1 15 |1501090| 048 /015| |237| 87 | 190910 75 | 5 1 yuYyufyukmlo |13010851| 045 /016| |205| 88 | 1st 9:0810 6 | 6 | 5 |і301080| 040 /о015| |7.37| 85 | 160606 77 | 7 1 5 |і1401084| 045 /017| |147| 89 | 160707 8 | 20 |1531090| 05Зз3 |олв| |762| 99 / 6068 8 | 15 |1531087| 051 |о016| /|162| 99 | 60608 8 | 10 1531 090| 052 |017| |162| 98 | 60608 9 | 15 (1481088) 042 |о016| |232| 92 | 90709 9 | 10 |1st 48|1087| 040 |o15| |232| 93 | 90709 9 | 5 |1481088| 041 |о06| |232| 91 | 90709 July -- - 5 -F 25 - - - I oz o oo o el a--- 8 | 15|І04|090| 050 |018/|147| | 68 6 -- AAU --3 9 | lo Sh|0631085| 053 |oi5|l1lya| | 76
Відмінності в характеристиках способу, що за- відомому способі, підтверджуються в прикладах являється і відомого, підтверджуються різними таблиці зменшенням концентрації сполуки РІ-ДНК інтервалами значень рн, виміряними потенціомет- від 1,50мг/мл до 1,04мг/мл, тобто на 30,795, а МаРи ричне, та відсутністю температурної залежності від 1,89мг/мл до 1,47мг/мл, тобто на 2295 в водно- концентрацій основної речовини і додаткового му розчині засобу, витриманому при 1570. При стабілізуючого агенту, які контролюються метода- витримуванні засобу біля 107"С концентрація зме- ми кількісного аналізу. Відмінності в концентраці- ншується для РІ-ДНК від 1,48мг/мл до 0,6Змг/мл, ях, які виникають при температурі нижче 357С в тобто уже на 57,495, а для МагРи від 1,82мг/мл доThe differences in the characteristics of the method and the known method are confirmed in the examples of the present and the known, confirmed in various tables by the decrease in the concentration of the RI-DNA compound by the intervals of pH values measured by the potentiometer from 1.50mg/ml to 1.04mg/ml, i.e. by 30.795 , and MaRy annual, and the absence of temperature dependence from 1.89mg/ml to 1.47mg/ml, i.e. at 2295 in aqueous concentrations of the main substance and an additional solution of the agent aged at 1570. With the stabilizing agent, which are controlled by the aging method the concentration of the agent near 107"C will be used for quantitative analysis. Differences in concentration for RI-DNA range from 1.48 mg/ml to 0.6 mg/ml, which occur at a temperature below 357C, i.e. by 57.495, and for MagRy from 1.82mg/ml to
1,19мг/мл, тобто на 34,495. Концентрації основної рольної культури обробляли фізіологічним розчи- речовини і додаткового стабілізуючого агенту в ном, а клітини експериментальних культур- прикладах способу, що заявляється, відповідають розчинами засобів, стабілізованих по способу, що концентраціям в розчинах, витриманих при темпе- заявляється, і по відомому способу, які поперед- ратурах вище 35"С, що підтверджує можливість ньо витримували при температурі 107С. Протипух- способу забезпечити умови, при яких макромоле- линну активність оцінювали по цитотоксичності, кули РІ-ДНК та молекули основи фторурацилу не яку характеризували відносною по відношенню до виділяються з розчину при витримуванні цільового контролю кількістю клітин, що загинули через 24 продукту в інтервалі температур 25-56. години після обробки засобами. Результати підра-1.19mg/ml, i.e. by 34.495. The concentrations of the main role culture were treated with a physiological solvent and an additional stabilizing agent in nom, and the cells of the experimental cultures - examples of the claimed method correspond to solutions of means stabilized by the method that the concentrations in the solutions kept at the claimed temperature and by the known method , which were kept at temperatures above 35"С, which confirms the possibility. Antitumor method to ensure the conditions under which macromolelin activity was evaluated by cytotoxicity, RI-DNA spheres and fluorouracil base molecules, which was characterized relative to are released from the solution while maintaining the target control by the number of cells that died after 24 hours of the product in the temperature range of 25-56 hours after treatment with the means.
Протипухлинну активність, яку здатні забезпе- хунку відносної кількості клітин, що загинули, по- чити засобам спосіб стабілізації, що заявляється, даного в відсотках, наведені в таблиці 4, де під та відомий спосіб, досліджували в тесті цитотокси- Мої приведені показники контрольної культури чності на моделі адаптованих для культивування клітин, оброблених фізіологічним розчином, під клітин злоякісної астроцитоми головного мозку МоМе2-5 - показники експериментальних культур, людини. Клітини підтримували в поживному сере- оброблених розчинами засобів, стабілізованих по довищі Ігла з додаванням ембріональної телячої способу, що заявляється, під Моб - показники екс- сироватки, глюкози та інсуліну при постійному ре- периментальної культури, оброблених розчином жимі газового складу і температурі 36,57С в інку- засобу, стабілізованого по відомому способу. баторі. В період інтенсивного росту клітини конт-The antitumor activity, which is capable of ensuring the relative number of dead cells, with the means of the declared method of stabilization, given in percentages, is shown in Table 4, where under and the known method, was studied in the cytotoxicity test. My given indicators of the control culture properties on the model of cells adapted for cultivation, treated with physiological solution, under cells of malignant astrocytoma of the brain MoMe2-5 - indicators of experimental cultures, human. Cells were maintained in a nutrient medium treated with solutions of means, stabilized according to the Igla diet with the addition of embryonic calf method, which is claimed, under Mob - indicators of ex-serum, glucose and insulin at a constant reperimental culture, treated with a solution of press of gas composition and a temperature of 36, 57C in ink is a means stabilized by a known method. bathory During the period of intensive cell growth, cont
Таблица 4Table 4
Темпе- Кількість млІКонцентраціяTempe- Number of mlIConcentration
ВідсотокInterest
Культура! ратура ви- засобу на РІ-ДНК в й клітин три- Засіб 1л середо- | середовищі клітин,Culture! rature of the agent for RI-DNA in the cells of three cell environment,
МоМеп/п | мування вища куль- культи- що заги- о нули засобу, "С ти-вування вування 11117110 |Фізіолоїчнийрозчин.///////7777777777777717171717171711111110002 | | 17 і 6 | ло |Засіб Мео, стабілізованийпо способу вприкладія| 0,02 | 126 | з22MoMep/p | the growth of dead cultures, "Stimulation of growth 11117110 | Physiological solution.///////77777777777777717171717171711111110002 | | 17 and 6 | lo | Meo's tool, stabilized according to the method in the application | 0.02 | 126 | of 22
Дані таблиці 4 свідчать про те, що при порів- транспортування та розширює можливості викори- нянні кількісної оцінки протипухлинної активності в стання. тесті цитотоксичності спосіб стабілізації, що заяв- Протипухлинні засоби, стабілізовані по спосо- ляється, суттєво перевищує відомий. Витримані бу, що заявляється, можуть бути використані в при однаковій температурі 10"С та застосовані в різних дозованих формах. однакових об'ємах 0,02мл з однаковими кількос- Досвід клінічного застосування протипухлин- тями 1 ,48мг/мл РІ-ДНК при температурі вище 3570 них засобів, стабілізованих по способу, що заяв- водні розчини засобу, стабілізованого по відомому ляється, показав, що їх використання в дозованих способу, після введення в середовище культиву- формах, як для внутрішньо очеревинного і місце- вання об'ємом 1л створюють-в ній концентрацію вого шляхів введення, так і для внутрішньовенно- основної речовини всього 12,бмг/л, яка викликає го, внутрішньо артеріального, ендолімфатичного загибель тільки 32,290, тоді як водні розчини засо- та інтерстиціального, підвищує ефективність тера- бу, стабілізованого по способу, що заявляється, пії первинних та метастатичних пухлин, локалізо- після введення в середовище культивування ство- ваних в області голови, шиї, легень, нирок, органів рюють в ній концентрацію РІ-ДНК 29,бмг/л, яка травлення та опорно-рухового апарату. Підвищен- викликає загибель 80,4-82,190 клітин. ня ефективності виражається в збільшенні трива-The data in Table 4 indicate that with equal transport and eradication, it expands the possibilities of quantitative assessment of antitumor activity in the state. Cytotoxicity tests, the method of stabilization, which stated Antitumor agents, stabilized by salt, significantly exceeds the known. The aged bu, which is claimed, can be used at the same temperature of 10"C and applied in different dosage forms. the same volumes of 0.02 ml with the same amount of RI-DNA at a temperature of 1.48 mg/ml above 3,570 of these agents stabilized by the method that claimant solutions of the agent stabilized by the known method is poured, showed that their use in a dosed method, after introduction into the culture medium, as for intraperitoneal and space with a volume of 1 l create in it the concentration of the route of administration, as well as for the intravenous main substance of only 12.bmg/l, which causes intra-arterial, endolymphatic death of only 32.290, while aqueous solutions of sodium and interstitial, increases the effectiveness of therap, primary and metastatic tumors stabilized by the claimed method, localized after introduction into the culture medium formed in the region of the head, neck, lungs, kidneys, organs the concentration of RI-DNA in it is 29.bmg/l, which affects digestion and the musculoskeletal system. Increased - causes the death of 80.4-82.190 cells. effectiveness is expressed in an increase in the duration of
Таким чином, запропонований спосіб стабілі- лості життя хворих та покращання якості їх життя, зації зберігає високу протипухлинну активність та як під час проведення курсів лікування, так і в від- терапевтичну ефективність засобів на основі вод- далений після лікування період часу. При цьому ного розчину сполуки РІ-ДНК навіть при темпера- яких-небудь тяжких клінічних або лабораторних турах 25-57С, що значно спрощує його зберігання, проявів побічних ефектів у хворих не було виявле- но.Thus, the proposed method of stabilizing the life of patients and improving their quality of life maintains high antitumor activity both during the course of treatment and in the long-term therapeutic effectiveness of the means based on a period of time distant from the treatment. With this simple solution of the RI-DNA compound, even at a temperature of 25-57C, which greatly simplifies its storage, no side effects were detected in patients.
ОС Комп'ютернаверстка Т.Чепелева.д 00000000 Підписне (00000000 Тиражобоприм, ////000С0СOS Komputernaverstka T.Chepeleva.d 00000000 Signature (00000000 Reprint, ////000С0С
Міністерство освіти і науки УкраїниMinistry of Education and Science of Ukraine
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, УкраїнаState Department of Intellectual Property, str. Urytskogo, 45, Kyiv, MSP, 03680, Ukraine
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601SE "Ukrainian Institute of Industrial Property", str. Glazunova, 1, Kyiv - 42, 01601
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200906849A UA90233C2 (en) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Method for the stabilization of antitumor drugs based on aqueous solution of platinum compound with desoxyribonucleic acid |
| EA201100618A EA015680B1 (en) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | Antitumor agent, a method for the production of said agent and a method for the stabilization thereof |
| BG110926A BG66625B1 (en) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | Antitumor medicine, a method for the production of said medicine and a method for its stabilization |
| BRPI0923273-7A2A BRPI0923273A2 (en) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | ANITUMOR AGENT AND METHODS FOR PRODUCTION AND STABILIZATION |
| TR2011/04008T TR201104008T1 (en) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | Methods for forming and stabilizing an antitumor drug. |
| PL394863A PL219734B1 (en) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | Anticancer drug, process for the preparation thereof and method for stabilization thereof |
| PCT/UA2009/000058 WO2010074662A1 (en) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | Antitumor agent, a method for the production of said agent and a method for the stabilisation thereof |
| CN2009801477477A CN102227222B (en) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | Antitumor agent, method for production of the agent and method for stabilisation thereof |
| IL213446A IL213446A (en) | 2008-12-22 | 2011-06-09 | Antitumor agent, a method for the production of said agent and a method for the stabilisation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200906849A UA90233C2 (en) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Method for the stabilization of antitumor drugs based on aqueous solution of platinum compound with desoxyribonucleic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA90233C2 true UA90233C2 (en) | 2010-04-12 |
Family
ID=50690488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200906849A UA90233C2 (en) | 2008-12-22 | 2009-06-30 | Method for the stabilization of antitumor drugs based on aqueous solution of platinum compound with desoxyribonucleic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA90233C2 (en) |
-
2009
- 2009-06-30 UA UAA200906849A patent/UA90233C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101442998B (en) | Anti-cancer activity augmentation compounds and formulations and methods of use thereof | |
| CN102946861B (en) | Protein concentrate preparation and uses thereof | |
| CN101990434B (en) | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection | |
| US20190315673A1 (en) | 5-BROMO-2-(alpha-HYDROXYPENTYL)BENZOIC ACID SODIUM SALTS IN DIFFERENT CRYSTAL FORMS, AND PREPARATION METHOD THEREOF | |
| US20130296556A1 (en) | Acid Addition Salts, Hydrates and Polymorphs of 5-(2,4-Dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic Acid Ethylamide and Formulations Comprising These Forms | |
| CN102227222B (en) | Antitumor agent, method for production of the agent and method for stabilisation thereof | |
| CN108472504A (en) | peptide oligonucleotide conjugates | |
| UA90233C2 (en) | Method for the stabilization of antitumor drugs based on aqueous solution of platinum compound with desoxyribonucleic acid | |
| ES2809460T3 (en) | New method of production of lipoplex for local administration and antitumor drug using lipoplex | |
| US20170145042A1 (en) | Cysteine-modifying substrate analogue inhibitors of ribose 5-phosphate isomerase for parasitic diseases, along with methods of their formation and use | |
| JP2014502633A (en) | Antiviral agent | |
| WO2008007999A1 (en) | Anti-tumoral, antibacterial and antiviral pharmaceutical composition (variants) | |
| US11021712B1 (en) | MiRNA mimics and uses thereof | |
| CN107698639A (en) | The weary oxygen activation prodrug of N formic acid esters of a kind of gemcitabine phosphate and its application | |
| CN101969963A (en) | Pharmaceutical composition and combined agent | |
| CN104262277A (en) | Nitro containing and halogen benzene substituted 1H-tetrazole-1-acetic acid structure, and preparation method and use thereof | |
| CN103772374B (en) | A kind of heterocyclic compound and application thereof | |
| CN104292178B (en) | Containing tetrazoleacetic acid compounds, Preparation Method And The Use | |
| CN104230833B (en) | The tetrazoleacetic acid compounds of nitrile group-containing, Preparation Method And The Use | |
| CN104262276A (en) | Benzene halide containing 1H-tetrazole-1-acetic acid compound, as well as preparation method and application thereof | |
| CN104292177B (en) | Nitrile group-containing and halobenzene substituted tetrazoleacetic acid compounds, Preparation Method And The Use | |
| CN104341361B (en) | Cyano-substituted triazolesulfonylmalonic acid compounds as well as preparation method and application thereof | |
| CN107837237B (en) | A kind of pemetrexed disodium pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| KR20240017813A (en) | Pharmaceutical composition for treating neurological diseases | |
| CN104292175B (en) | Tetrazoleacetic acid compounds containing nitro, Preparation Method And The Use |