UA82196C2 - Використання сполук 2,4-піримідиндіаміну для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання аутоімунним хворобам - Google Patents

Abstract

В даному винаході представлені методи лікування або профілактики аутоімунних захворювань за допомогою сполук 2,4-піримідиндіаміну, а також методи лікування, профілактики та полегшення супровідних симптомів. Конкретні приклади аутоімунних захворювань, які можна лікувати або запобігти з допомогою вказаних сполук, включають ревматоїдний артрит та/або його супровідні симптоми, системний червоний вовчак та/або його супровідні симптоми та розсіяний склероз та/або його супровідні симптоми.

Description

Опис винаходу

Згідно з 5119(е) частини 35 Зводу Законів США (Опіеа 5іаїез Соде -0.5.С.), дійсна заявка є переважаючою 9 стосовно нижчеперелічених заявок: реєстраційний номер 60/399,673, дата подання 29 липня 2002; реєстраційний номер 60/443,949, дата подання 31 січня 2003 та реєстраційний номер 60/452,339, дата подання 6 березня 2003.

Даний винахід має відношення в основному до 2,4-піримідиндіамінових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, проміжних сполук, синтетичних методів виробництва цих сполук та методів 70 використання цих сполук та композицій у різних сферах, наприклад при лікуванні або профілактиці аутоїмунних захворювань та/або симптомів, що з ними пов'язані.

Перехресне зшивання Ес рецепторів, таких як рецептор високої спорідненості для ІДЕ (Бс є КІ) та/або рецептор високої спорідненості для дос (Есу КІ), активізує сигнальний каскад у тучних клітинах, базофілах та інших імунних клітинах, який призводить до виділення хімічних посередників, відповідальних за багато т5 несприятливих подій. Наприклад, таке зшивання призводить до виділення наперед-сформованих медіаторів анафілактичних реакцій гіперчутливості типу | (реакції гіперчутливості негайного типу), таких як гістамін, з місця зберігання у гранулах через дегрануляцію. Це також призводить до синтезу та виділення інших медіаторів, включаючи лейкотрієни, простагландіни та фактори активації тромбоцитів (РАБ), які грають важливу роль у перебігу реакцій запалення. Додаткові медіатори, що синтезуються та виділяються в результаті зшивання 20 Ес-рецепторів, включають цитокіни та окис азоту.

Сигнальний каскад або каскади, активовані в результаті зшивання Ес-рецепторів, таких як Есє КІ та/або Есу

КІ, містить набір клітчатих протеїнів. Найбільш важливими міжклітчатими розмножувачами сигналу являються тирозинкінази. Важливою тирозинкіназою, що бере участь у шляхах переносу сигналу, пов'язаного із зшиванням сч ре Есе КІ та/або Есе КІ рецепторів, а також інших сигнальних трансдукційних каскадів, є Зук-кіназа див. Маїепі егаї., 2002, Іпід. У. Нетайо!. 75 (4): 257-362). о

Оскільки медіатори, виділені в результаті перехресного зшивання Есє КІ та Есу КІ рецепторів, являються відповідальними за, або грають важливу роль у маніфестації численних несприятливих подій, дуже бажано мати в наявності сполуки, здатні інгібувати сигнальний каскад (каскади), які ініціюють їхнє виділення. Більш того, «о зо завдяки критичній ролі, яку Зук-кінази грають у сигнальному каскаді цих та інших рецепторів, наявність сполук, здатних інгібувати 5ук-кіназу, також була б бажаною. (о)

Одним з аспектів даного винаходу є пропозиція нових сполук 2,4-піримідиндіаміну, які, як буде більш «- детально наведено нижче, проявляють біологічну активність у ряді напрямів. Взагалі, ці сполуки містять 2,4-піримідиндіаміновий "стрижень", що має таку структуру та систему нумерування: с 35 со 1 вий М « ре - с ? НМ ТМ МН 2 2

З со іо) Сполуки згідно з даним винаходом заміщаються у місті приєднання азоту (М2) до атому С2 з метою - утворення вторинного аміну та можуть за бажанням заміщатись додатково в одній або декількох позиціях: у місці 5ор приєднання азоту (М4) до атомів С4, С5 та/або Сб. При заміщенні у позиції М4, замінник утворює вторинний (се) амін. Замінник в вузлі М2, а також замінники в інших позиціях, можуть широко різнитися за своїми

Фо характеристиками та фізико-хімічними властивостями. Наприклад, замінник (и) можуть являти собою розгалужений, нерозгалужений або циклічний алкіл, розгалужений, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, моно- або поліциклічний аріл, моно- або поліциклічний гетероаріл, або комбінації цих груп. Ці групи заміщення

Можуть далі заміщатись, як буде більш детально описано нижче.

Замінники М2 та/або М4 можуть бути прикріплені безпосередньо до відповідних атомів азоту, або відділені

ГФ) від відповідних атомів азоту за допомогою лінкерів, що можуть бути однаковими або різними. Природа лінкерів т може бути різноманітною та може включати практично будь-яку комбінацію атомів або груп, придатних для віддалення однієї частини молекули від іншої. Наприклад, лінкером може бути ациклічний вуглеводневий міст бор їнаприклад, насичений або ненасичений алкілен-, такий як метан-, етан-, етен-, пропан-, пропі/Цен-, бутан-, бутІЧен-, бутіІд|ен-, бута(|1,3|дієн-, та подібні), моноциклічний або поліцеклічний вуглеводневий міст

Інаприклад, (|1,2| бензол-, |2,3| нафталін-, та подібні), простий звичайний ациклічний гетероатомний або гетероалкілдіїловий міст "наприклад, -О-, -5-, -5-0-, -МН-, -РН-, -Ф(0)-, -ФЩ(О)МН-, -5Х0)-, -5(0)5-,. -(О)МН-, -5(0)2МН-, -0-СНо-, -СНь. -0-СНо-, -0-СНАСН-СНо-, та подібні), моноциклічний або поліциклічний 65 гетероаріловий міст (наприклад, ІЗ,4|фуран-, пирідин-, тіофен-, піперидін-, піперазин-, піразидін-, піролідин-, та подібні) або комбінації таких мостів.

Замінники у позиціях М2, М4, С5 та/або Сб, а також потенціальні лінкери, можуть далі замінятися однією або декількома однаковими або різними групами замінників. Природа цих груп заміщення може бути різноманітною. Необмежені приклади придатних груп замінників включають розгалужені, нерозгалужені або циклічні алкіли, моно- або поліциклічні аріли, розгалужені, нерозгалужені або циклічні гетероалкіли, моно- або поліциклічні гетероаріли, галоідоідувуглеводні, розгалужені, нерозгалужені або циклічні галоідоалкіли, гідроксіли, оксоти, тіоксоти, розгалужені, нерозгалужені або циклічні алкокси, розгалужені, нерозгалужені або циклічні галоіїдо-алкокси, трифторметоксили, моно- або поліциклічні арілоксіли, моно- або поліциклічні гетероарілоксіли, ефіри, спирти, сульфіди, тіоефіри, сульфаніли (тіоли), іміни, азоди, азіди, аміни 70 (первинний, вторинний та третинний), нітрили (будь-які ізомери), цианати (будь-які ізомери), тіоцианати (будь-які ізомери), нітрозо-групи, нітро-групи, діази, сульфоксиди, сульфоніли, сульфонові кислоти, сульфаміди, сульфонаміди, ефіри сульфамінових кислот, альдегіди, кетони, карбонові кислоти, складні ефіри, аміди, амідіни, формадіни, амінокислоти, ацетилени, карбамати, лактони, лактами, глюкозіди, глюконуріди, сульфони, кетали, ацетали, тіокетали, оксими, оксамінові кислоти, ефіри оксамінових кислот, тощо, та комбінації цих груп. Групи замінників, що мають функціональну здатність до реакції, можуть бути захищені або не захищені, як добре відомо у цій галузі науки.

З

У одному з ілюстративних прикладів, сполуки 2,4-піримідиндіамінів згідно з даним винаходом являють собою сполуки, що мають наступну структурну формулу (1): б

Кк 5 с що Кк й М (о) 2 р 4 в нд, АК 2 Ф зо Кк М М Кк Кк Ф

Н НН - включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-оксиди, де: се структурні ланки І" та І? кожна, незалежно одна від одної, вибираються з групи, що містить прямий зв'язок со та лінкер;

В? вибирається з групи, що містить (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними КЗ групами, (С3-С8) циклоалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними « групами 8, циклогексил, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами в, 3-8-членний циклогетероалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8, ші с (С5-С15) арил, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, феніл, :з» довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ та 5-15-членний гетероаріл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами в; 7 вибирається з групи, що містить водень, (С1-Сб) алкіл, довільно заміщений однією або декількома (о е| однаковими або різними групами Р, (С3-С8) циклоалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими з або різними групами 8, циклогексіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8, 3-8-ч-ленний циклогетероалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними - групами КЗ, (С5-С15) аріл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, се 50 феніл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ та 5-15-членний гетероаріл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8;

Ши во вибирається з групи, що містить во, (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами В 8, (С1-С4) алканіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, (С2-С4) алкеніл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ та (С2-С4) алкініл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8; о Кожний 29 незалежно вибирається з групи, що складається з водню, електронегативної групи, -ОК 4 588, ко (С1-С3) галоідоалкілоксі, (С1-С3) пергалоідоалкілоксі, -МЕОКО, галоген, (С1-С3) галоіїдоалкіл, (С1-С3) во пергалоіїдоалкіл, -СЕз, -СНоСЕз, -«СЕОСЕ», -СМ, -МС, -ОСМ, -ВСМ, -МО, -МО», -М3, -(О)89, -5(0289, -(020О8, -ОоМееве; -(02Д МеВ, -ов(ОвВУ, -о8(0)589, -0О8(02089, -ОоБ(ОМАВУ, -О5(О2Ме Ве, -С(ОВУ, -С(ФООв, -С(О)Меове, -С(МНІМАсВУ, -ОС(0ОВ9, -всС(089У, -осС(0ОвУ, -8сС(0)0в9, -ОС(ОМесве, -8С(ОМАВ, -Ос(Мн)Ме евг, -всС(МнН)М ев, «ІМНе(ОоДЬвУ, Мне, -ІМНе(ОоДвМв еВ та -(ІМНО(МНІЬМеУВ, (С5-С10) арілу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами 8, фенілу, довільно 65 заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами КУ, (С6-С16) арілалкілу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, 5-10-ч-ленного гетероарілу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами К та 6-16-членного гетероарілалкілу, довільно заміщеного однією або декільком однаковими або відмінними групами ее

ВЗ вибирається з групи, що складається з В 2, Є, К2, заміщеного однією або декількома однаковими або різними К2 або К?, -ОК2, заміщеного однією або декількома однаковими або різними КУ або К?, -В(ОК2)», -В(МеУВ2)5, «(СНо)т-в?, «СНУ, -О-(СНо)т-во, -8-(СНо)т в», -0-СНВев?, -о-сКУвУ, -О-(СНе)-е, -0-(СнНозСН(СН оз ЗЕ, -8-(СНЕ2)-В, -СЩЦ(ОМН-(СНо)т-ве, -СК(ОМнА(СНАг) АК, -О-(СН) п С(ОМНА(СНО) ве, -5-(СНо)т-С(ОМН-(СНо)т-в, -О-(СН2)п-С(ОМНА(СНЕ )и-в, 70 8-(СНАг)-С(ОМНАСНА 2) д-Ае, -МНА(СНо)т-ве, -Ммн-снваг)т-Ве, -МНІ(СНо) тв У, -М(СНо)тА бр, -МН-С(0)-МН-(СН 2)т-ве, -МН-С(О)-(СНо)т-СНА В» та -МНА(СНо)т-С(0)-МН-(СН о)т-в;

Кожний КУ незалежно вибирається з групи, що складається з водню, (С1-Сб) алкілу, (С3-С8) циклоалкілу, циклогексілу, (С4-С11) циклоалкілалкілу, (С5-С10) арілу, фенілу, (С6-С16) арілалкілу, бензилу, 2-6--ленного гетероалкілу, 3-8--ленного циклогетероалкілу, морфоліну, піперазинілу, гомопіперазинілу, піперідинілу, 75 4-11--ленного циклогетероалкілалкілу, 5-10--ленного гетероарілу та 6-16-ч-ленного гетероарілалкілу;

Кожний ВЕ? являє собою підхожу групу, незалежно вибрану з групи, що складається з 50, -ОВБ 9, (С1-С3) галоїдоалкілоксі, -ОСЕз, -5, -589, - МКУ, «МОУ, -МАУВ2, галоген, -СЕз, -СМ, -МС, -ОСМ, -ЗСМ, -МО, -МО», Мо», -Маз, -(ОКУ9, -8(0)589, -(0)50К9, -(ООМ В, -5(0)-Мв 22, -ОВ(О)КУ, -О05(0289, -0О5(0)20О89, -О5(О)ДМ В, -бОвВУ, -с(0)ок9У, -с(о)мвевВе, -с(МнуМеУвУ, -с(мвеМАсве, -сС(МОоне, -С(МонІМвевВе, -ос(ОвУ, 2 -ос(0Ов9, -оОС(ОМАсВе, -«ОС(ІМНМАсВе, -оОС(МКМесве, «Мне У, -мвас(олвУ, -МНесдовкае, -мвес(ОольОвУ, «МНе(олЬМме ве, «ІіМВасС(ОоДМееве, ІМНС(МНУЬМе В: та (мВ С(Ме МА Ве;

Кожний КЕ? незалежно являє собою захисну групу або КУ, або, альтернативно, кожний К- береться сумісно з атомом азоту, з яким він зв'язан, з метою утворення 5-8 членного циклогетероалкілу або гетероарілу, які сеч

Можуть включати один або декілька однакових або різних додаткових гетероатомів та можуть заміщатися однією або декількома однаковими або різними К2 або підхожими групами БК; о кожний ЕКЗ незалежно являє захисну групу або КЗ; кожне т являє самостійне ціле число від 1 до З; та кожне п являє самостійне ціле число від 0 до 3. (Се)

У іншому аспекті, даний винахід пропонує проліки сполук 2,4-піримідиндіаміну. Такі проліки можуть бути б активними у своїй пролікарській формі, або ж неактивними до тих пір, поки не перетворяться у активну лікарську форму за фізіологичних або інших умовам застосування. У проліках згідно з даним винаходом, одна че або декілька функціональних груп 2,4-піримідиндіамінових сполук включені в про компоненти (рготоіейев), що відділяються від молекули за умов застосування, типово шляхом гідролізу, ферментного розщеплення або см деякого іншого механізму розщеплення з метою утворення функціональних груп. Наприклад, первинні або с вторинні аміно групи можуть бути включені в амідний прокомпонент, який розщеплюється за умов застосування, утворюючи первинну або вторинну аміно групу. Таким чином, проліки згідно з даним винаходом включають спеціальні типи захисних груп, що звуться "прогрупи", та маскують одну або більше функціональних груп « 2,4-піримідиндіамінових сполук, що розщеплюються за умов застосування з утворенням активних лікарських сполук 2,4-піримідиндіаміну. Функціональні групи, що входять до складу 2,4-піримідиндіамінових сполук, які - с можуть бути замасковані з допомогою прогруп з метою включення у прокомпонент, включають, але не ч обмежуються амінами (первинними та вторинними), гідроксилами, сульфанілами (тіоли), карбоксілами, є» карбонілами, фенолами, катехолами, діолами, алкінами, фосфатами, тощо. В даний час відомо багато прогруп, придатних для маскування вказаних функціональних груп з метою утворення прокомпонентів, здатних до розщеплення за умов застосування. Усі ці прогрупи, незалежно або у комбінаціях, можуть бути включені у о проліки згідно з даним винаходом. Конкретні приклади прокомпонентів, що утворюють первинні або вторинні т аміно групи, які можуть бути включені у проліки за даним винаходом включають, але не обмежуються амідами, карбаматами, імінами, сечовиною, фосфенілами, фосфорилами та сулфенілами. Конкретні приклади - прокомпонентів, що утворюють сульфанілові групи, та що можуть бути включені у проліки згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тіоефірами, наприклад 5-метил-похідні (монотіо-, дітіо-, оксітіо-, ї-о амінотіо-асетали), силілові тіоефіри, складні тіоефіри, тіокарбонати, тіокарбомати, асиметричні дісульфіди,

Я» тощо. Конкретні приклади прокомпонентів, що розщеплюються з метою утворення гідроксильних груп, та які можуть бути включені у проліки згідно з даним винаходом включають, але не обмежуються, сульфонатами, складними ефірами та карбонатами. Конкретні приклади прокомпонентів, що утворюють карбоксильні групи і можуть бути включені у проліки згідно з даним винаходом включають, але не обмежуються, складними ефірами (включаючи складні силілові ефіри, ефіри оксамінової кислоти та тіоефіри), аміди та гідразіди. і) У одному з ілюстративних прикладів, проліки згідно з даним винаходом являють сполуки зі структурною ко формулою (І), у якій захисні групи В: та КУ являють собою прогрупи.

Заміщення атомів водню, прикріплених до М2 та М4 у 2,4-піримідиндіамінів, які відповідають структурній 60 формулі (І), замінниками, несприятливо впливає на активність сполук. Але, як буде оцінено фахівцями, ці атоми азоту можуть бути включені у прокомпоненти, що при умовах застосування розщеплюються і утворюють 2,4-піримідиндіаміни згідно з структурною формулою (І). Таким чином, у іншому ілюстративному прикладі, проліки згідно з даним винаходом являють сполуки з структурною формулою (11): б5

Е? о 47 Її . шу р шт | - 2

Е і М Х Кк

Й ше включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де: 2, ви, 5, 8517 та 12 - попередньо визначені для структурної формулі (1); та 225 та Е5, кожний, незалежно один від одного, являє прогрупу.

Інший аспект даного винаходу полягає у пропозиції композицій, які містять одну або декілька сполук та/або проліків згідно з цим винаходом, а також відповідний носій, наповнювач або розчинник. Точна природа носія, наповнювача або розчинника буде залежати від жаданого застосування такої композиції від засобів, придатних для застосування у ветеринарній практиці, до засобів, придатних для лікування людей.

Ще один аспект даного винаходу полягає у пропозиції проміжних сполук, корисних для синтезу 2,4-піримідиндіамінів та пролік згідно з даним винаходом. В одному з прикладів, проміжні сполуки представлені С у формі 4-піримідинамінів зі структурною формулою (11): о 5 (се) ;

Кк де Ф сч 4 й с

Кк х М ще включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де В", В, КЗ та 12 - являють групи, описані раніше при - с визначенні структурної формули (І); ЇО являє групу заміщення, як наприклад, -5(0)2Ме, -«ЗМе або галоїдну групу ц Інаприклад, РЕ, СІ, Вг, |); та В: являє водень або прогрупу. ,» В іншому прикладі, проміжні сполуки являють 2 -піримідинаміни, які відповідають структурній формулі (ІМ): що со КО: ю че

МЕ п -й : тк ч дат

Р Меса ви. иа щі о їв В б : З г с-й ца рен» оо кас п я Тл

Го) ФО 60 включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де 2, 5, 5 та!" попередньо визначені для структурної формули (І); ГО являє групу заміщення, як наприклад, -5(0) Ме, -5Ме або галоїдну групу (наприклад, РЕ, СІ, Вг,

І) та 222 являє водень або прогрупу.

У ще одному прикладі, проміжні сполуки являють 4-аміно- або 4-гідрокси-2-піримідинаміни згідно зі структурною формулою (М): б5 ес; іо; ,Ф мА Х

І ' в БУЄ ре М - і й р2 ргс включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де 2, 5, 5 та!" попередньо визначені для структурної формули (І), В" являє амінову або гідроксильну групу, та В 22 являє водень або прогрупу.

У іншому прикладі, проміжні сполуки являють М4-заміщені цитозіни згідно зі структурною формулою (МІ): ро ро

Мн см о

Кк о с Ф «-- включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де 27, 8», 25 та І? визначені раніше для структурної сч формули (І) та В" являє водень або прогрупу.

У ще одному аспекті, даний винахід пропонує методи синтезу 2,4-піримідиндіамінових сполук та проліків со згідно з даним винаходом. У одному прикладі, вказаний метод передбачає проведення реакції 4-піримідинаміну зі структурною формулою (І) з аміном за формулою НЕ22М-І1-К2, де І", КК? та БК? визначені вище для структурної формули (ІМ), з метою утворення 2.4-піримідиндіаміну зі структурною формулою (І), або проліків зі « 70 Єтруктурною формулою (І). З7З с У іншому прикладі, вказаний метод передбачає проведення реакції 2-піримідинаміну зі структурною формулою (ІМ) з аміном за формулою РВ7-І 2-МНЕ с, де 17, 7 та ВС визначено вище для структурної формули з (І), з метою утворення 2.4-піримідиндіаміну зі структурною формулою (І), або проліків згідно зі структурною формулою (ІЇ).

У ще іншому прикладі, цей метод передбачає проведення реакції 4-аміно-2-піримідинаміну згідно зі

Го! структурною формулою (М) (у якій ВЕ" є аміно групою) з аміном формули Б7-ІЇ -МНЕ С, де |, В? та ВС визначені раніше для структурної формули (ІІ), з метою утворення 2,4-піримідиндіаміну згідно зі структурною формулою де (І), або проліків згідно зі структурною формулою (І). В альтернативному випадку, 4-аміно-2-піримідинамін - може реагувати з сполукою, що має формулу В-І 2-| 0, де ВК та І? визначені раніше для структурної формули (І), та Ї С являє групу заміщення. о У ще одному прикладі, цій метод передбачає проведення реакції галогенування 4-гідроксі-2-піримідинаміну 4 згідно зі структурною формулою (М) (ВК являє гідроксильну групу) з метою утворення 2-піримідинаміну згідно з структурною формулою (ІМ), з наступною реакцією цього піримідинаміну з відповідним аміном, як описано вище.

У ще одному прикладі, цей метод передбачає проведення реакції галогенування М4-заміщеного цитозіну

Фо згідно зі структурною формулою (МІ) з метою утворення 4-піримідинаміну згідно зі структурною формулою (ЇЇ) та проведення реакції цього піримідинаміну з відповідним аміном, як описано вище. о Сполуки 2,4-піримідиндіаміну цього винаходу є сильними інгібіторами дегрануляції імунних клітин, таких

Ккз як тучні клітини, базофіли, нейтрофіли та/або еозінофільні клітини. Таким чином, у ще одному аспекті даний винахід пропонує методи регуляції, та зокрема інгібування дегрануляції таких клітин. Запропонований метод 60 взагалі включає приведення клітини, що дегранулює, у контакт з 2,4-піримідиндіаміновою сполукою, або проліками згідно з даним винаходом, або з їх прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, М-окисом та/або іншою композицією, у кількості, достатній для ефективного регулювання або інгібування дегрануляції клітини Вказаний метод може застосовуватись іп мійго або іп мімо як терапевтичний підхід до лікування або профілактики захворювань, охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з клітковою дегрануляцією. 65 Не маючи наміру бути зв'язаним будь-якою теорією функціонування, біохімічні дані підтверджують, що сполуки 2,4-піримідиндіаміну здійснюють інгібуючий ефект на дегрануляцію, принаймні частково завдяки блокуванню та інгібуванню сигнального трансдукційного каскаду(ів), ініційованого в результаті зшивання

Ес-рецепторів високої спорідненості для ІДЕ ("Рс є КІ") та /або Ідс ("Рсу КІ"). Дійсно, сполуки 2,4-піримідиндіаміну є потужними інгібіторами дегрануляції, опосередкованої як Есе КІ, такі су КіІ-рецепторами.

Внаслідок цього, 2,4-піримідинові сполуки можна застосовувати для інгібування сигнальних каскадів вказаних Ес рецепторів у клітинах будь-якого типу, експресуючих такі Есє КІ та/або Рсу КІ рецептори, включаючи але не обмежуючись макрофагами, мастоцитами, базофілами, нейтрофілами та/або еозінофільними клітинами.

Ці методи також дозволяють регулювати, та зокрема, інгібувати процеси, які протікають у прямому напрямку та являються результатом активації таких сигнальних каскадів Ес-рецепторів. Такі процеси включають в себе, 70 але не обмежуються наступними: Есе КІ- та/або Есє КіІ-опосередкована дегрануляція, виробництво цитокіну та/(або виробництво та/або виділення ліпідних посередників, таких як лейкотрієни та простагландіни. Цей метод взагалі полягає у приведенні клітини з категорії вищенаведених, експресуючої Ес-рецептор, в контакт із 2,4-піримідиндіаміновою сполукою або проліками згідно з даним винаходом, або з їх прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, М-окисом та/або подібною композицією у кількості, достатній для ефективного регулювання або 75 інгібування сигнального каскаду Ес-рецепторів, та/"або прямого процесу, що залежить від активації цього сигнального каскаду. Цей метод може застосовуватись іп міїго або іп мімо як терапевтичний підхід до лікування або запобігання захворювань, охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з сигнальним каскадом

Ес-рецепторів, таких як захворювання, обумовлені виділенням специфічних хімічних медіаторів гранул в процесі дегрануляції, виділенням та/або синтезом цитокінів, та/або виділенням та/або синтезом ліпідних медіаторів, таких як лейкотрієни та простагландіни.

У ще одному аспекті, даний винахід пропонує методи лікування та/або профілактики захворювань, охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з виділенням хімічних медіаторів в результаті активації сигнальних каскадів Рс-рецепторів, таких як сигнальні каскади Ес є КІ та/або Есу КіІ-рецепторів. Ці методи можуть застосовуватись на тваринах у ветеринарних цілях або на людях. Вказані методи в цілому включають СМ введення тваринам або людині деякої кількості 2,4-піримідиндіамінової сполуки або проліків згідно з даним о винаходом, або її прийнятної солі, гідрату, сольвату, М-окису та/або подібної композиції, ефективної для лікування або запобігання захворювання. Як обговорювалось раніше, активація сигнального каскаду Есе КІ або

Есу КІ рецепторів у певних імунних клітинах веде до виділення та/або синтезу різновидних хімічних речовин, які являються фармакологічними медіаторами широкого різновиду захворювань. Будь-яке з цих захворювань со можна лікувати або запобігти за методами даного винаходу. Ф

Наприклад, у тучних клітинах та базофілах, активація сигнальних каскадів Ес є КІ або Есу КІ! веде до негайного (від 1 до З хвилин з моменту активації рецептора) виділення наперед сформованих медіаторів «-- атопічної реакції та/або реакції гіперчутливості І типу /наприклад, гістаміну, протеаз таких, як тріптаза, сі тощо) за допомогою процесів дегрануляції. Такі атопічні реакції або реакції гіперчутливості | типу, включають, але не обмежуються анафілактичними реакціями на середовище та інші алергени (наприклад, со пилок, отрута комах та/або тварин, продукти харчування, ліки, контрастні фарби, тощо), анафілактоїдними реакціями, сінною лихоманкою, алергічним кон'юнктивітом, алергічним ринітом, алергічною астмою, атопічним дерматитом, екземою, кропивницею, порушенням функцій слизистої оболонки, тканин та певними « шлунково-кишковими порушеннями. 50 За негайним виділенням наперед сформованих посередників через дегрануляцію слідує виділення та/або т с синтез різновиду інших хімічних медіаторів, включаючи серед інших, фактор активації тромбоцитів (РАБ), з» простагландіни та лейкотрієни (наприклад, І ТС4) та де помо синтез та виділення цитокінів, наприклад ТМЕо ,

І/-4, 1-5, 1-6, 11-13, тощо. Перший з цих двох процесів трапляється приблизно через 3-30 хвилин після активації рецепторів; другий, через приблизно 30 хвилин-7 годин після активації рецепторів. Вважають, що ці медіатори "пізньої стадії" є частково відповідальними за хронічні симптоми вищенаведених атопічних реакцій со та реакцій гіперчутливості Типу І. та до того ж являються хімічними медіаторами запалення та запальних км захворювань (наприклад, остеоартриту, запального кишкового захворювання, виразкового коліту, хвороби

Крона, ідіопатичних запальних кишкових захворювань, подразних кишкових синдромів, слизовий коліт, тощо), - низького ступеню рубцювання (наприклад, склеродерма, збільшений фіброз, утворення келоідів, післяопераційні «се 50 шрами, легеневий фіброз, судинні спазми, мігрень, реперфузійне ураження, та пост інфаркт міокарда), та комплексу або синдрому сухості. Всі ці захворювання можна лікувати або запобігти за методами даного 0 винаходу.

Додаткові захворювання, які можна лікувати або запобігти згідно з методами даного винаходу, включають захворювання, пов'язані з патологією базофілів та/або тучних клітин. Приклади таких захворювань включають, 99 адене обмежуються, захворюваннями шкіри, як наприклад склеродерма, захворюваннями серця, як наприклад

Ге) пост інфаркт міокарда, захворюваннями легень, як наприклад, зміни або перетворення м'язів легень або хронічне обструктивне захворювання легень (СОРЮО) та кишкові захворювання, як наприклад, запальний ко кишковий синдром (слизовий коліт). 2,4-піримідиндіамінові сполуки даного винаходу є також потужними інгібіторами тирозінкінази, а саме 60 Зук-кінази. Таким чином, у ще одному аспекті, даний винахід пропонує методи регулювання, та зокрема, інгібування діяльності Зук-кінази. Метод взагалі полягає у приведенні бЗук-кінази, або клітини, що містить зЗук-кіназу, у контакт з 2,4-піримідиндіаміновою сполукою або проліків даного винаходу, або їх прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, М-окисом та/або подібною композицією у кількості, ефективній для регулювання або інгібування діяльності Зук-кінази. У одному з прикладів, Зук-кіназа являє ізольовану або рекомбіновану бо Зук-кіназу. У іншому прикладі, Зук-кіназа являє ендогенну або рекомбіновану 5укК-кіназу, експресовану клітиною, наприклад тучною або базофілом. Цей метод можна застосовувати іп міїго або іп мімо як терапевтичний підхід до лікування або запобігання захворювань охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з активністю зук-кінази.

Не маючи наміру бути зв'язаним ніякою певною теорією функціювання, вважають, що 2,4-піримідиндіамінові сполуки даного винаходу інгібують дегрануляцію клітин та/або виділення інших хімічних медіаторів переважно за рахунок інгібування Зук-кінази, яка активується через гомодімер гамма ланцюга Ес є КІ (див. Фіг.2). Цей гомодімер гамма ланцюга частково вживається іншими Ес рецепторами, включаючи Есу КІ, Есу КІ та Рсо КІ.

Для всіх цих рецепторів, процес внутріклітинного переносу сигналу опосередковується спільним гомодімером 70 гамма ланцюга. Зв'язування та агрегація цих рецепторів призводить до підбору та активації тирозінкінази, як наприклад Зук-кінази. В результаті цієї спільної сигнальної діяльності, описані 2,4-піримідиндіамінові сполуки можуть використовуватись для регулювання, та, зокрема, інгібування, сигнальних каскадів

Ес-рецепторів, маючих цей гомодімер гамма ланцюга, таких як Есє КІ, Есу КІ, Есу КІ та Есо, КІ, а також, відповідей клітин, отриманих через ці рецептори.

Відомо, що Зук-кіназа грає критичну роль у інших сигнальних каскадах. Наприклад, Зук-кіназа є ефектором сигналів рецепторів В-клітин (ВСК) |Тигпег еї аї., 2000, Імтипоіоду Тодау 21: 148-154), а також є істотним компонентом сигнального шляху бета (1), бета (2) та бета (3) інтегрину у нейтрофілах |Мосзаї еї аї., 2002,

Іптипйу 16: 547-558). Оскільки описані 2,4-піримідиндіамінові сполуки є потужними інгібіторами ЗукК-кінази, їх можна застосовувати для регулювання та, зокрема, інгібування будь-яких сигнальних каскадів, у яких

БЗук-кіназа грає роль, наприклад у сигнальних каскадах Ес-рецепторів, ВСК та інтегрину, а також реакцій клітин, отриманих через ці сигнальні каскади. Регулювання або інгібування конкретної клітинної реакції частково залежить від специфічного типу клітини та сигнального каскаду рецепторів, як це добро відомо у галузі науки. Необмежуючі приклади клітинних відповідей, які можна регулювати або інгібувати сполуками 2,4-піримідиндіамінів, включають розрив в дихальних каналах, клітинну адгезію, клітинну дегрануляцію, Га розповсюджування клітин, міграцію клітин, фагоцитоз (наприклад, у макрофагів), потік іонів кальція (наприклад, у тучних клітинах, базофілах, нейтрофілах, еозінофілах та В-клітинах), агрегація тромбоцитів, та о визрівання клітин (наприклад, у В-клітинах).

Таким чином, у іншому аспекті, даний винахід пропонує методи регулювання та, зокрема, інгібування сигнальних каскадів, у яких Зук-кіназа приймає участь. Взагалі, цей метод полягає у приведенні Зук-залежного «о рецептору або клітини, що експресує Зук-залежний рецептор, у контакт з 2,4-піримідиндіаміновою сполукою або проліків даного винаходу, або їх прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, М-окисом та/або їх композиції у б» кількості, достатній для ефективного регулювання або інгібування сигнального каскаду. Ці методи можна також ч- застосовувати для регулювання та, зокрема, інгібування прямих процесів або клітинних відповідей, отриманих в результаті активації окремих ЗукК-залежних сигнальних каскадів. Ці методи можна застосовувати для с регулювання будь-яких сигнальних каскадів, у яких роль Зук-кінази невідома, або ж встановлена пізніше. Ці со методи також можна застосовувати іп міго або іп мімо як терапевтичний підхід до лікування або запобігання захворювань, охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з активацією Зук-залежного сигнального каскаду.

Необмежені приклади таких захворювань включають захворювання, описані раніше.

Дані досліджень на клітинному рівні та дані досліджень на тваринах також свідчать про те, що 2,4 « піримідиндіамінові сполуки даного винаходу можна застосовувати для лікування або профілактики аутоїмунних з с захворювань та/ або симптомів таких захворювань. Методи взагалі полягають у застосуванні особою, що ц страждає на аутоїмунне захворювання або з підвищеним ризиком розвитку захворюванням, дози "» 2,4-піримідиндіамінового засобу або проліків даного винаходу, або їх прийнятної солі, М-оксиду, гідрату, сольвату або їх комбінації, у кількості достатній для ефективного лікування або профілактики аутоїмунних захворювань та/або пов'язаних з ними симптомів. До аутоїмунних хвороб, які можна лікувати або запобігти з (се) допомогою 2,4-піримідиндіамінових сполук, відносять захворювання, що звичайно пов'язані з неанафілактичними реакціями гіперчутливості (реакції гіперчутливості типу І, типу Ш, та/ або типу ІМ) та/ або таких о захворювань, які опосередковані, принаймні частково, активацією Есу К сигнального каскаду у моноцитах. Такі - аутоїмунні захворювання включають, але не обмежуються, аутоїмунними захворюваннями, які часто відносять до аутоїмунних порушень одного органу або одного типу клітин або тими, які часто відносять до системних о аутоїмунних порушень. Необмежуючі приклади захворювань, які часто відносять до аутоїмунних порушень

ГІ одного органу або одного типу клітин, включають аутоїмунний тіреоіїдит, аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунний атрофічний гастрит перніциозної анемії, аутоїмунний енцефаломіеліт, аутоїмунний орхіт, синдром

Гудпасчура, аутоїмунну тромбоцитопенію, симпатичну офтальмію, міастенію дгаміз, базедову хворобу, первинний біліарний цироз, хронічний агресивний гепатит, виразковий коліт та мембранозну гломерулопатію.

Необмежуючі приклади захворювань, які часто відносять до системних аутоїмунних порушень, включають

Ф, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера,

Кз поліміозит-дерматоміозит, системний склероз, вузликовий періартеріїт, розсіяний склероз, бульозний пемфігоїд.

Фіг.1 ілюструє виробництво ІДЕ, індуковане алергеном, та наступне виділення преформованих та іншіх 60 хімічних медіаторів з мастоцитів;

Фіг.2 ілюструє сигнальний трансдукційний каскад Есе КІ рецепторів, який призводить до дегрануляції тучних клітин та/або базофілів;

Фіг.3 ілюструє припустимі пункти діяльності сполук, що селективно інгібують дегрануляцію в зворотному напрямку, опосредковану Ес є Кі-рецепторами, та сполук, які інгібують дегрануляцію, опосредковану Ес є бо ВІ-рецепторами та спонуковану іономіцинами;

Фіг.4 наводить графічну ілюстрацію ефекту певних 2,4-піримідиндіамінових сполук, ОМ5О (контроль) та іономіцинів на потік Са?" у культивованих тучних клітинах людини (СНМС);

Фіг.5 наводить графічну ілюстрацію швидкості інгібуючої діяльності сполук КУ21218 та К926495;

Фіг.6 ілюструє ефект вимивання на інгібуючу діяльність сполук КУ21218 та К921302;

Фіг.7 наводить дані, що показують, як змінні концентрації сполук КО21218 (А) та КУ21219 (В) інгібують фосфорилювання різноманітних протеїнів, що слідують за Зук-кіназою у сигнальному трансдукційному каскаді

ІДЕ-рецепторів в активованих кістково-мозкових тучних клітинах (ВММС);

Фіг.8 ілюструє дані, що показують інгібування фосфорилювання ендогенного субстрату (І АТ) та пептидного субстрату в залежності від дози фосфорилювання Зук-кінази при збільшенні концентрації сполук К921218 (Х), 70. К921219 (У) та К921304 (7);

Фіг.9 ілюструє дані, які показують, що інгібування Зук-кінази сполукою КУ21219 має конкурентоспроможний характер відносно АТФ;

Фіг.10 ілюструє дані, які показують, що сполуки К9У21219 (А) та К218218 (В) з різною концентрацією інгібують фосфорилювання протеїнів, слідуючих за Зук-кіназою, але не І|ММ кіназою, у сигнальному 75 трансдукційному каскаді Есє Кі-рецепторів у активованих СНМС клітинах; також показано інгібування фосфорилювання протеїнів, слідуючих за УМ кіназою, але не Зук-кіназою, у присутності відомого інгібітору (РР2) УМ кінази;

Фіг.11А-110 наводять дані, які демонструють інгібування фосфорилювання протеїнів в прямому напрямку від зЗук-кінази у сигнальному трансдукційному каскаді Есе КІ-рецепторів у ВММС клітинах;

Фіг.12 наводить графічну ілюстрацію ефективності сполуки КУ21302 при модулюванні на мишах артриту, індукованого антитілами до колагену (САЇА);

Фіг.13 наводить графічну ілюстрацію ефективності сполуки К9О21302 у моделі САЇА, у порівнянні з іншими засобами та контрольними речовинами;

Фіг.14 наводить графічну ілюстрацію ефективності сполуки КУО21302 при моделюванні на щурах артриту,, СУ індукованого колагеном (СІА); о

Фіг.15 наводить графічну ілюстрацію ефективності сполуки К9О21302 щодо інгібуванні експериментального аутоїмунного енцефаломіеліту (ЕАЕ) у мишах, що являє собою клінічну модель розсіяного склерозу, та

Фіг.16 наводить графічну ілюстрацію ефективності сполуки К921302 при дослідженні на мишах 5), яким у перший день імунізації ввели дозу 15Омкг РІ Р. 139-151/200мкг МТВ (СЕА). (се)

Визначення

Наступні терміни, які використовуються в даному тексті, мають наведені нижче значення: Ф "Алкіл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до насиченого або ненасиченого че моновалентного вуглеводневого радикалу з розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною структурою, що має встановлене число атомів вуглецю (так, С1-С6 означає один до шести атомів вуглецю), і отримується усуненням с одного атома водню з одного атому вуглецю вихідного алкану, алкену або алкіну. Типові групи алкілів оо включають, але не обмежуються наступними: метил; етили, такі як етаніл, етеніл, етиніл; пропіли, такі як пропан-1-іл, пропан-2-іл, циклопропан-1-іл, проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, циклопроп-1-ен-1-іл, циклопроп-2-ен-1-іл, проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, тощо; бутили, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл, 2-метил-пропан-1-іл, 2-метил-пропан-2-іл, циклобутан-1-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, « 2-метил-проп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, шу с циклобуг-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, бут-1-ін-1-іл, бут-1-ін-3-іл, бут-З-ін-1-іл, а тощо; та подібні. Там де маються на увазі певні рівні насичення, використовуються терміни "алканіл", "» "алкеніл" та/або "алкініл", як визначено нижче. У переважних варіантах здійснення винаходу, групи алкілів являють (С1-С6) алкіл. "Алканіл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до насиченого або ненасиченого алкілу з (ее) розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною структурою, отриманого усуненням одного атома водню з одиничного атому вуглецю вихідного алкану. Типові групи алканілів включають, але не обмежуються ді наступними: метаніл; етаніл; пропаніли, такі як: пропан-1-іл, пропан-2-іл (ізопропіл), циклопропан-1-іл, - тощо; бутаніли, такими як: бутан-1-іл, бутан-2-іл (лес-бутил), 2-метил-пропан-1-іл (ізобутил), 2-метил-пропан-2-іл (Ї-бутил), циклобутан-1-іл, тощо; та подібні. У переважних варіантах здійснення винаходу, і алканіл-групи являють (С1-С6) алканіл. в "Алкеніл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до насиченого або ненасиченого алкілу з розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною структурою, що має принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок та отримується усуненням одного атома водню з одного атому вуглецю початкового алкену. Ця група може мати цис-або транс-конфігурацію навколо подвійного зв'язку. Типові групи алкенілів включають, але не обмежуються наступними: етеніл; пропеніли, такі як: проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, іФ) проп-2-ен-2-іл, циклоргор-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1-іл; бутеніли, такі як: бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл,

Го) 2-метил-проп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-З-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, тощо; та подібні У переважних варіантах бо здійснення винаходу, алкеніл-група являє (С2-Сб) алкеніл. "Алкиніл" самостійно, або як частина іншого замінника, відноситься до насиченого або ненасиченого алкілу з розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною структурою, що має принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок та отримується усуненням одного атома водню з одного атому вуглецю вихідного алкіну.

Типові групи алкинілів включають, але не обмежуються наступними: етиніл; пропініли, такі, як проп-1-ін-1-іл, 65 проп-2-ін-1-іл, тощо; бутиніли, такі, як бут-1-ін-1-іл, бут-1-ін-З-іл, бут-З-ін-1-іл, тощо; та подібні. У переважних варіантах здійснення винаходу, алкиніл-група являє (С2-Сб) алкиніл.

"Алкілдіїл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до насиченої або ненасиченої двувалентної групи вуглеводнів з розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною структурою, що має встановлене число атомів вуглецю (наприклад, С1-Сб означає від одного до шести атомів вуглецю), і отримується усуненням одного атома водню з кожного від двох різних атомів вуглецю вихідного алкану, алкену або алкіну, або усуненням двох атомів водню з одинарного атома вуглецю, вихідного алкану, алкену або алкіну.

Два моновалентних радикальних центра або кожна валентність двувалентного радикального центру можуть утворювати зв'язок з тими же або різними атомами. Типові групи алкілдіїлів включають, але не обмежуються наступними: метандіїл; етилдіїли, такі як етан-1,1-діїл, етан-1,2-діїл, етен-1,1-діїл, етен-1,2-діїл; 70 пропілдіїли, такі як пропан-1, 1-діїл, пропан-1,2-діїл, пропан-2,2-діїл, пропан-1, З-діїл, циклопропан-1, 1-діїл, циклопропан-1,2-діїл, проп-1-єн-1,1-діїл, проп-1-єн-1,2-діїл, | проп-2-ен-1,2-діїл, проп-1-ен-1,3-діїл, циклопроп-1-ен-1,2-діїл, циклопроп-2-ен-1,2-діїл,іциклопроп-2-ен-1, 1-діїл, проп-1-ін-1,3-діїл, тощо; бутилдіїли, такі як бутан-1,1-діїл, бутан-1,2-діїл, бутан-1,3-діїл, бутан-1,4-діїл, бутан-2,2-діїл, 2-метил-пропан-1,1-діїл, 2-метил-пропан-1,2-діл, циклобутан-1,1-діїл; циклобутан-1,2-діїл, циклобутан-1, З-діїл, бут-1-ен-1,1-діїл, бут-1-ен-1,2-діїл, бут-1-ен-1,3-діїл, бут-1-ен-1,4-діїл, 2-метил-проп-1-ен-1,1-діїл, 2-метаниледин-пропан-1, 1-діїл, бута-1,3-дієн-1, 1-діїл, бута-1,3-дієн-1,2-діїл, бута-1,3-дієн-1, З-діїл, бута-1,3-дієн-1,4-діїл, циклобут-1-ен-1,2-діїл, циклобут-1-ен-1,3-діїл, циклобут-2-ен-1,2-діїл, циклобута-1,3-дієн-1,2-діїл, циклобута-1,3-дієн-1,3-діїл, бут-1-ін-1,3-діїл, бут-1-ін-1,4-діїл, бута-1,3-диїн-1,4-діїл, тощо, та подібні. Якщо маються на увазі певні рівні насичення,

Використовуються терміни "алканілдіїл", "алкенілдіїл" та/або "алканілдіїл". Якщо передбачається, що задіяні дві валентності того ж самого атому вуглецю, використовується найменування "алкиліден'"'ї У переважних варіантах здійснення винаходу, алкілдіїл-група являє (С1-Сб) алкілдіїл. Також перевага віддається насиченим нециклічним групам алканілдіїлів, у яких радикальні центри знаходяться біля кінцевих атомів вуглецю, наприклад, метандіїл (метано); етан-1,2-діїл (етано); пропан-1,3-діїл (пропано); бутан-1,4-діїл (бутано); та с подібні (також відомі як алкілени, які визначені нижче). "Алкілен-- самостійно або як частина іншого замінника відноситься до нерозгалуженої насиченої або (о) ненасиченої групи алкілдіїлів, маючих два кінцевих моновалентних радикальних центри, отриманих усуненням одного атома водню з кожного з двох кінцевих атомів вуглецю нерозгалуженого початкового алкану, алкену або алкіну. Позначення подвійного або потрійного зв'язку, якщо він існує, в певних алкілен-групах вказується у «с зо квадратних дужках. Типові алкілен-групи включають, але не обмежуються наступними: метан-; етилен-, такі як етан-, етен-, етін-; пропілен-, такі як пропан-, пропі)ен-, пропа| 1,2|дієн-, пропіін-, тощо; бутилен-, б» такі як бутан-, бутІЦен-, бутІЛ|ен-, бута(|(1,З|дієн-, бут|Лін-, бутіІЛ|Іін-, бута|1,3|діїн-, тощо; та «- подібними. Якщо маються на увазі специфічні рівні насичення, то використовуються терміни "алкан-", "алкен-" та/"або "алкін--. У переважних варіантах здійснення винаходу, алкілен-група являє (С1-С6) або (С1-С3) с з5 алкілен-. Перевага також віддається нерозгалуженим насиченим групам алкан-, наприклад, метан-, етан-, со пропан-, бутан-, та подібним. "Гетеро алкіл", "Гетероалканіл", "Гетероалкеніл", "Гетероалкиніл", "Гетероалкілділ" та "Гетероалкілен" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до груп алкілів, алканілів, алкенілів, алкинілів, алкілдіїлів та алкіленів, відповідно, у яких один або більше атомів вуглецю незалежно заміщені тими ж, або « різними гетероатомами або гетероатомними групами. Типові гетероатоми та/або гетероатомні групи, які можуть - с заміщати атоми вуглецю, включають, але не обмежуються наступними: О-, -5-, -5-0-, -МК-, -РН-, -5(0)-, -5(0)25-, -(0)МК-, -50)2МК-, та подібними, включаючи їх комбінації, де кожний К' незалежно є воднем або з (С1-Сб) алкілом. "Циклоалкіл" та "Гетероциклоалкіл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до циклічної версії груп "алкілів' та " гетероалкілів" відповідно. Для груп гетероалкілів, гетероатом може займати со позицію, у якій він з'єднується з рештою молекули. Типові групи циклоалкілів включають, але не обмежуються наступними: циклопропіли; циклобутили, такі як циклобутаніл та циклобутеніл; циклопентіли, такі як ко циклопентаніл та циклопентеніл; циклогексіли, такі як циклогексаніл та циклогексеніл; та подібні. Типові - групи гетероциклоалкілу включають, але не обмежуються наступними: тетрагідрофураніли (наприклад, 5ор Ттетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-З-іл, тощо), піперидініли (наприклад, піперидін-1-іл, піперидін-2-іл, (Се) тощо.), морфолініли (наприклад, морфолін-З-іл, морфолін-4-іл, тощо), піперазиніли (наприклад, піперазін-1-іл,

Фо піперазін-2-іл, тощо), та подібні. "Нециклічний гетероатомний міст" відноситься до двувалентного мосту, початкові атоми якого являють виключно гетероатоми та/або гетероатомні групи. Типові нециклічні гетероатомні містки включають, але не обмежуються наступними: О-, -5-, -5-0-, -МК-, -РН-, -5(0)-, -5(0)25-, - (ОМ -, -5(0)2МК-, та подібні, включаючи їх комбінації, де кожний К' радикал самостійно являє атом водню або (С1-С6) алкіл-групу.

ГФ) "Вихідна система ароматичних кілець" відноситься до ненасиченої циклічної або поліциклічної системи

Ф кілець, що має спряжену систему П-електронів. До визначення "вихідної системи ароматичних кілець" конкретно відносяться спаяні системи кілець, що мають одне або декілька ароматичних кілець, та одне або декілька бо насичених або ненасичених кільця, такі як, наприклад, флуорен, індан, інден, фенален, тетрагідронафталін, тощо. Типові вихідні системи ароматичних кілець включають, але не обмежуються наступними: ацеантрилен, аценафтілен, ацефенантрілен, антрацен, азулен, бензол, крисен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, індацен, з-індацен, індан, інден, нафталін, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-дієн, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, піцен, плеіаден, пірен, пірантрен, 65 рубіцен, тетрагідронафталін, трифенілен, тринафталін, та подібними, а також різноманітні гідроізомери вказаних сполук.

"Аріл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до моновалентної групи ароматичних вуглеводнів з встановленою кількістю атомів вуглецю (так, С5-С15 означає від 5 до 15 атомів вуглецю) і отриманих шляхом відділення одного атома водню з одиночного атому вуглецю вихідної системи ароматичних Кілець. Типові групи арілів включають, але не обмежуються групами, одержаними з наступних : ацеантрилену, аценафтілену, ацефенантрілену, антрацену, азулену, бензолу, хрисену, коронену, флуорантену, флуорену, гексацену, гексафену, гексалену, авз-індацену, з-індацену, індану, індену, нафталіну, октацену, октафену, окталену, овалену, пента-2,4-дієну, пентацену, пенталену, пентафену, перилену, феналену, фенантрену, піцену, плеіадену, пірену, пірантрену, рубіцену, трифенілену, тринафталіну, та подібними, а також різноманітними 7/0 Підроїзомерами вказаних сполук. У переважних варіантах здійснення винаходу група арілу являє (С5-С15) аріл, або переважно зі структурою (С5-С10). Найбільш переважними арілами є циклопентадієніл, феніл та нафтіл. "Аріларіл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до моновалентної групи вуглеводнів, отриманої шляхом відділення одного атома водню з окремого атому вуглецю кільцевої системи, у якій два або декілька ідентичних або неідентичних вихідних систем ароматичних кілець з'єднані безпосередньо одна з одною /5 одинарним зв'язком, у якому кільсть таких прямих кільцевих сполучень на один менше, ніж кількість задіяних вихідних систем ароматичних кілець. Типові групи аріларілів включають, але не обмежуються наступними: біфенілом, трифенілом, феніл-нафтилом, бінафтилом, біфеніл-нафтилом, та подібними. Якщо вказана кількість атомів вуглецю у аріларільній групі, то це число дорівнює числу атомів вуглеця, що містяться в кожному вихідному ароматичному кільці. Наприклад, (С5-С15) аріларіл являє аріларільну групу, у якій кожне ароматичне

Кільце містить від 5 до 15 атомів вуглецю, наприклад, біфеніл, трифеніл, бінафтіл, фенілнафтіл, тощо. Бажано, щоб кожна вихідна система ароматичних кілець аріларільної групи була незалежною ароматичною системою (С5-С15), а краще, системою (С5-С10). Також бажаними являються аріларільні групи, що мають ідентичні вихідні системи ароматичних кілець, наприклад, біфеніл, трифеніл, бінафтіл, тринафтіл, тощо. "Біаріл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до групи аріларілу, що має дві ідентичні с ов Вихідні ароматичні системи, безпосередньо з'єднані одинарним зв'язком. Типові групи біарілу включають, але не обмежуються наступними: біфеніл, бінафтіл, біантраціл, та подібні. Бажано, щоб системи ароматичних кілець (8) являли ароматичні кільця (С5-С15), а краще (С5-С10) кільця. Особливо бажано, щоб біарільна група являла собою біфеніл. "Арілалкіл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до групи нециклічного алкілу, у якій «с зо один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово, кінцевим або зр З-атомом вуглецю, заміщений арільною групою. Типові групи арілалкілів включають, але не обмежуються наступними: бензилом, іо 2-фенілетан-1-ілом, 2-фенілетен-1-ілом, нафтилметилом, 2-нафтилетан-1-ілом, 2-нафтилетен-1-ілом, - пд нафтобензилом,2-нафтофенілетан-1-ілом та подібними. У випадку певних алкільних сполук використовуються терміни "арілалканіл", "арілакеніл" та/або "арілалкиніл". У переважних варіантах здійснення винаходу, групи се арілалкілу являють (С6-С21) арілалкіл, наприклад, алканільний, алкенільний або алкинільний фрагмент со арілалкільної групи має (С1-Сб) структуру, а арільний фрагмент має (С5-С15) структуру. У переважних варіантах здійснення винаходу, перевага надається групі арілалкілу зі структурою (С6-С13), наприклад, алканільний, алкенільний або алкинільний фрагмент арілалкільної групи має структуру (С1-с3), а арільний фрагмент має структуру (С5-С10). « "Початкова система гетероароматичних кілець" відноситься до початкової системи ароматичних кілець, у якій пу с один або декілька атомів вуглецю незалежно одні від одного заміщені однаковими або різними гетероатомами й або гетероатомними групами. Ці типові гетероатоми або гетероатомні групи включають, але не обмежуються и? наступними:р -М, МН, Р, 0, 5, З (0), З (0)», 5і, тощо. До визначення "початкова система гетероароматичних кілець" конкретно відносяться системи спаяних кілець з одним або декількома ароматичний кільцями та одним 5 або декількома насиченим або ненасиченим кільцем, як наприклад, бензодіоксан, бензофуран, хроман, хромін,

Го! індол, індолин, ксантін, тощо. До визначення "початкова система гетероароматичних кілець" також відносяться відомі кільця, що містять загальні групи заміщення, як наприклад, бензопірон та 1-метил-1,2,3,4-тетразол. До де визначення "початкової системи гетероароматичних кілець" не відносяться кільця бензолу, спаяні з циклічними - поліалкіленовими гликолями, такими як циклічні поліетиленові гликолі Типова початкова система гетероароматичних кілець включає, але не обмежуються наступними: акрідин, бензимідазол, бензісоксазол, с бензодіоксан, бензодіоксол, бензофуран, бензопірон, бензотіадиазол, бензотіазол, бензотриазол, бензоксаксин, т бензоксазол, бензоксазолин, карбазол, р -карболин, хроман, хромін, циннолин, фуран, імідазол, індазол, індол, індолін, індолізин, ізобензофуран, ізохромін, івоїндол, ізоіндолин, ізохінолін, ізотіазол, ізоксазол, нафтирідин, оксадиазол, оксазол, перимідин, фенантридин, фенантролін, феназин, фталазин, птерідин, пурин, піран, піразин, піразол, пірадазин, пірідин, піримідин, пірол, піролізин, хіназолин, хінолін, хінолізин, хіноксалин, тетразол, тіадіазол, тіазол, тиофен, триазол, ксантен, та подібні.

Ф) "Гетероаріл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до моновалентної гетероароматичної км групи з встановленою кількістю атомів кільця (наприклад, "5-14--ленний" означає кількість кільцевих атомів від 5 до 14), отриманої видаленням одного атома водню з визначеного атому початкової системи бо гетероароматичних кілець. Типові групи гетероарілу включають, але не обмежуються групами, одержаними з наступних: акрідину, бензімідазолу, бензисоксазол, бензодіоксану, бензодиаксолу, бензофурану, бензопірону, бензотіадіазолу, бензотіазолу, бензотриазолу, бензоксазину, бензоксазолу, бензоксазоліну, карбазолу, р -карболіну, хроману, хромену, циноліну, фурану, імідазолу, індазолу, індолу, індоліну, індолізину, ізобензофурану, ізохромену, ізоіїндолу, ізоіїндоліну, ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтирідину, 65 оксадіазолу, оксазолу, перимідину, фенантридину, фенантроліну, феназину, фталазину, птерідину, пурину, пірану, піразину, піразолу, пирідазину, пірідину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну,

хінолізину, хіноксалину, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тиофену, триазолу, ксантіну, та подібних, а також різноманітних гідроізомерів вказаних сполук. У переважних варіантах здійснення винаходу, перевага надається групі 5-14-ч-ленного гетероарілу, а особливо, 5-10--ленному гетероарілу. "Гетероаріл-гетероаріл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до моновалентної гетероароматичної групи, одержаної відділенням одного атома водню від визначеного атому кільцевої системи, у якій дві або більше ідентичних або неідентичних початкових систем гетероароматичних кілець безпосередньо з'єднані одна з одною одинарним зв'язком, у якому кількість таких кільцевих сполучень на одну менше, ніж кількість задіяних початкових систем гетероароматичних кілець. Типові гетероаріл-гетероаріл групи включають, /о але не обмежуються біпирідилом, трипіридилом, піридилпуринілом, біпуринілом, тощо. При заданому числі атомів, ці числа відносяться до кількості атомів, що складають кожну з початкових систем гетероароматичних кілець. Наприклад, 5-15-ч-ленний гетероаріл-гетероаріл являє групу гетероаріл-гетероарілу, у якій кожна початкова система гетероароматичних кілець містить від 5 до 15 атомів, наприклад, біпіридил, трипіридил, тощо. Бажано, щоб кожна початкова система гетероароматичних кілець являла незалежно 5-15-членну 7/5 Гетероароматичну систему, а краще -5-10--ленну гетероароматичну систему. Також перевага надається гетероаріл-гетероаріл групам, у яких всі початкові системи гетероароматичних кілець ідентичні. "Бігетероаріл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до гетероаріл-гетероаріл групи, що має дві ідентичні початкові системи гетероароматичних кілець, з'єднаних безпосередньо одна з одною одинарним зв'язком. Типові групи бігетероарілів включають, але не обмежуються біпиріділом, біпирінилом, біхінолінілом, та подібними. Перевага віддається системам з 5-15--ленними гетероароматичними кільцями, а краще з 5-10--ленними гетероароматичними кільцями. "Гетероарілалкіл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до нециклічної групи алкілу, у якій один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово, кінцевого або зр З-атому вуглецю, заміщається групою гетероарілу. У випадку конкретних алкільних сполук використовуються такі найменування як с гетероарілалканіл, гетероарілакеніл та/або гетероарілалканіл. У переважних варіантах здійснення винаходу, гетероарілалкільна група являє собою 6-21--ленний гетероарілалкіл, наприклад, алканільний, алкенільний або о алкінільний фрагмент гетероарілалкілу являє алкіл зі структурою (С1-Сб), а гетероарільний фрагмент являє 5-15-ч-ленний гетероаріл. Особиста перевага надається 6-13--ленним гетероарілалкілам, наприклад, алканільний, алкенільний або алкінільний фрагмент гетероарілалкілу являє алкіл зі структурою (С1-С3), а «се гетероарільний фрагмент являє 5-10-ч-ленний гетероаріл. "Галоген" або "Галоїдо" самостійно або як частина іншого замінника взагалі відноситься до фтор-, хлор-, Ме, бром-та іод-групам. «- "Галоідоалкіл" самостійно або як частина іншого замінника відноситься до групи алкілу, у якій один або більше атомів водню заміщається галогеном. Таким чином, термін "галоідоалкіл" об'єднує моногалоідоалкіли, с дігалоідоалкіли, тригалоіїдоалкіли, тощо, включаючи пергалоідоалкіли. Наприклад, вираз "(С1-С2) галоідоалкіл" со включає фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторетил, 1,1-двофторетил, 1,2-двофторетил, 1,1,1-трифторетил, перфторетил, тощо.

Вищенаведені групи можуть включати префікси та/або суфікси, що загально використовуються з метою утворення додаткових, добре відомих груп заміщення. Наприклад, "алкілоксі" або "алкоксі" відноситься до групи « формули -ОК", "алкіламін" відноситься до групи формули-МНК" та "сііалкіламін" відноситься до групи формули - с -МА"К", де кожний К" незалежно являє алкіл. У іншому прикладі "галоідоалкоксі" або "галоідоалкілоксі" й відноситься до групи формули -ОК", де К" являє собою галоідоалкіл. «» "Захисна група" відноситься до групи атомів, що маскують, зменшують або блокують реактивність функціональної групи, якщо вони приєднані до реактивної функціональної групи у молекулі. Типово, захисну групу можна селективно видалити в процесі синтезу. Приклади захисних груп можна знайти у (книзі Гріна та

Го! Ватса "Захисні групи в органічній хімії", З-е видання, 1999р., вид-во Дж. Уайлі енд Сане, Нью-Йорк (Огеепе апа МУців, Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс Спетівігу, З Ей. 1999, допп ММйПеу 5 Бопв, МУ), а також у книзі кі Харрісона та ін. короткий огляд методів синтетичної органіки", т.1-8, 1971-1996р., Джон Уайлі енд Сане, - Нью-Йорк (Нагтізоп еї ай, Сотрепаїшт ої Зупіпейс Огдапіс Меїйосв, Моїв.1-8, 1971-1996, допп МУйеу 5 Бопв,

ММ)). Репрезентативні амінозахисні групи включають, але не обмежуються наступними: форміл, ацетил, о трифторацетил, бензил, бензилоксікарбоніл ("СВ2"), трет-бутоксікарбоніл ("ВОС"), триметилсиліл ("ТМ"),

Пр 2-триметилсиліл-етанесульфоніл СТЕ, тритіл та заміщені тритіл-групи, алілоксікарбоніл, 9-фторенілметилоксікарбоніл,ї ("ЕМОС"), нітро-вератрилоксікарбоніл,і ("ММОС") та подібні. Представники гідроксильнних захисних груп включають, але не обмежуються тими, де гідроксильна група є ацильована або алкілована, як наприклад, ефіри бензилу та тритілу, а також ефіри алкілу, ефіри тетрагідропіранілу, ефіри триалкілсилілу (наприклад, груп ТМС або ТІРР5Б) та ефіри алілу. (Ф, "Проліки" відноситься до похідної активної сполуки 2,4-піримідиндіаміну (ліків), яка потребує

Го) трансформації за умов застосування, наприклад всередині тіла, з метою виділення активного 2,4-піримідиндіаміну. Проліки часто, але не обов'язково, фармакологічно неактивні, доки їх не перетворять у 60о активні ліки. Проліки типово отримують в результаті маскування функціональної групи, яка входить до складу ліків, що містять 2,4-піримідиндіамін, з метою активування прогрупи (визначеної нижче) для подальшого формування прокомпоненту, який потім зазнає трансформацію, як наприклад, розщеплення за конкретних умов застосування з метою виділення функціональної групи, а отже й ліків, що містять активну форму 2,4-піримідиндіаміну. Розщеплення прокомпонентів може відбуватись спонтанно, наприклад шляхом реакції 65 гідролізу, або під впливом каталізатору чи іншого агенту, наприклад ферменту, світла, кислоти або луга, а також в результаті зміни або впливу будь-якого фізичного параметру або середовища, як наприклад, зміна температури. Агент може бути ендогенним (внутрішнім) з точки зору умов застосування, наприклад фермент, присутній у клітинах, для яких ці ліки призначені, або кислотні умови шлунку, або він може застосовуватись екзогенно.

Широкий різновид прогруп і прокомпонентів, придатних для маскування функціональних груп в активних 2,4-піримідиндіамінових сполуках з метою отримання проліків, добре відомий на практиці. Наприклад, гідроксильна функціональна група може бути замаскована як сульфонат, ефір або як частка карбонату, який може бути гідролізований іп мімо для утворення гідроксильної групи. Аміно-функціональна група може бути замаскована як амід, карбамат, імін, сечовина, фосфеніл, фосфоріл або прокомпонент сулфенілу, які можуть 70 бути гідролізовані іп мімо з метою отримання аміно групи. Карбоксильна група може бути замаскована як складний ефір (включаючи силілові ефіри та тіоефіри), прокомпонент аміду або гідразиду, який може бути гідролізований іп мімо з отриманням карбоксильної групи. Інші характерні приклади придатних прогруп та їхніх відповідних прокомпонентів будуть очевидними для фахівців у цій галузі. "Прогрупа" відноситься до типу захисної групи, що при використанні з метою маскування функціональної /5 Групи в ліках, що містять активний 2,4-піримідиндіамін, для формування прокомпоненту, перетворює ліки в проліки. Прогрупи типово з'єднуються з функціональними групами ліків через зв'язки, які можуть розпадатися за зазначених умов застосування. Таким чином, прогрупа є тою часткою прокомпоненту, що розпадається для вивільнення функціональної групи при зазначених умовах застосування. Як конкретний приклад можна навести прокомпонент аміду, що має формулу -МН-С(О)СН» і містить прогрупу -(О)СН». "Ес-Рецептор" відноситься до члену родини молекул клітинної поверхні, що зв'язує Ес-частину імуноглобуліну (яка містить специфічну константну область). Кожний Ес-рецептор зв'язує імуноглобуліни певного типу. Наприклад, Есо, -рецептор ("Рсо, К") зв'язує ІдА, Есе К зв'язує ІДЕ та Есу К зв'язує Ід.

Есо К-родина включає полімерний Ід-рецептор, задіяний в епітеліальному переносі ІДАЛОМ, міклоїдний специфічний рецептор Ксо, КІ (який також називається СО89), Ес о; /у К, та принаймні два альтернативих ІА с рецепторів див. Мопіеїго 5 мап де М/іпКеї, 2003, Аппи. Кеу. Іттипої, адмапсейд е-рибріїсайоп). Есо, КІ виражається о на нейтрофілах, еозінофилах, моноцитах/макрофагах, дендритних клітинах та купфер-клітинах. Есо КІ складається з одного альфа-ланцюга та ГСК гамма гомодімеру, що несе мотив активації (ІТАМ) у цитоплазмічній області та фосфорилює 5укК-кіназу.

Родина Есє КЕ включає два типи рецепторів, що звуться Есе ВІ та Есе ВІ! (також відомий як СО23). Есє БІ (0 являє собою рецептор з високою спорідненістю (зв'язує ЧЕ зі спорідненістю близько 10 "9М7), що знаходиться б на тучних клітинах, базофілах та еозінофільних клітинах, які утримують мономірний ІДЕ на поверхні клітини. Есе

КІ має один альфа-ланцюг, один бета-ланцюг та гомодімерний гамма-ланцюг, описаний вище. Есе КІ! являє - рецептор з низькою спорідненістю, виражений на моноядрових фагоцитах, В-лімфоцитах, еозінофілах та сі тромбоцитах. Есе КІ! містить одинарний поліпептідний ланцюг, та не включає гомодімер гамма-ланцюга.

Родина Есу К включає три типи, які називаються Есу КІ (також відомий як СОб4), Есу КІЇ (також відомий як со

СО32), та Есу КІ (також відомий як СО 16). Есу КІ являє собою рецептор з високою спорідненістю (зв'язує Ідсі зі спорідненістю біля 10 ЗМ), який знаходиться на тучних клітинах, базофілах, мононуклеарних клітинах, нейтрофілах, еозінофільних, дендритових та фагоцитових клітинах, і утримує мономірний ІдсС на поверхні « 470 Клітини. Есу КІ включає один альфа-ланцюг та дімер гамма-ланцюга, який входить до Есо, КІ та до Есе КІ. -о с Есу КІЇ являє рецептор з низькою спорідненістю, виражений на нейтрофілах, моноцитах, еозінофилах, ц тромбоцитах та В-лімфоцитах. Есу КІЇ включає один альфа-ланцюг, та не включає гомодімер гамма-ланцюга, ,» який описано вище.

Есу КІЇЇ являє рецептор з низькою спорідненістю (зв'язує досі зі спорідненістю 5хО 5М7), виражений на МК, еозінофілах, макрофагах, нейтрофілах та тучних клітинах. Він містить один альфа ланцюг та гамма гомодімер, (ог) який входить до Есо, КІ, Есе КІ та Есу КІ. з Фахівці у даній галузі погодяться, що запропонована структура субодиниць та зв'язуючих характеристик цих різноманітних ЕРс-рецепторів, а також типи клітин, що їх виражають, охарактеризовані не повністю. Наведена -й вище лише відображає загальну картину сучасного стану щодо цих рецепторів див. наприклад, Іттипобіоіоду: «се 20 Те Іттипе Зузіет іп Неайй 8 Оівеазе, Б Едайіоп, Уапежау еї аї., Ед», 2001, І5ВМ 0-8153-3642-х, Рідиге 9.30 аї рр.371), та не спрямована на обмеження набору сигнальних каскадів рецепторів, які можна регулювати 0 сполуками, описаними в даній заяві. "Дегрануляція, опосередкована Ес-Рецептором" або "Дегрануляція, обумовлена Ес-Рецептором" відноситься до дегрануляції, яка відбувається за допомогою сигнального трансдукційного каскаду РЕс-рецептору, ініційованого зшиванням Ес рецептора.

ГФ! "Дегрануляція, обумовлена ІДЕ" або "Дегрануляція, опосередкована Ес є КІ " відноситься до дегрануляції, яка відбувається за допомогою сигнального трансдукційного каскаду ІдДЕ-рецептору, ініційованого зшиванням де ІЗЕ, зв'язаного за допомогою Есе КІ. Перехресне зшивання може бути викликано алерген-специфічним ІЗЕ, або іншим багатовалентним зв'язуючим агентом, таким як анти-І9Е антитіло. На Фіг. 2, у тучних та/або базофільних бо клітинах, Есє КіІ-сигнальний каскад, ведучий до дегрануляції, можна розбити на дві стадії: зворотню та пряму.

Зворотна стадія включає всі процеси, які відбуваються перед мобілізацією іону кальція (ілюстрована як "Са 77" на Фіг.2; див. також Фіг.3). Пряма стадія включає мобілізацію іонів кальцію та всі її наступні прямі процеси.

Сполуки, що інгібують Есе КіІ-опосередковану дегрануляцію, можуть діяти на будь-якому етапі в напрямку Ес є 65 РІ-опосередкованого сигнального трансдукційного каскаду. Сполуки, які вибірково інгібують дегрануляцію, опосередковану Есє КІ, у зворотному напрямку, діють так з метою інгібування тієї частини сигнального каскаду Есе КІ у зворотному напрямку від точки, у якій викликається мобілізація іонів кальцію. У клітинних аналізах спостерігається, що сполуки, які вибірково інгібують Есє КІ-опосередковану дегрануляцію в зворотному напрямку, також інгібують дегрануляцію таких клітин, як тучні або базофіли, які активуються або стимулюються алерген-специфічним ІДЕ або зв'язуючим агентом (таким як анти-І(ДЕ антитіло), але помітно не інгібують дегрануляцію клітин, які активуються або стимулюються агентами дегрануляції, що обходять Ес є КіІ-сигнальний путь, такими як наприклад іонофор кальцію-іономіцин та А23187. "Ідб-обумовлена Дегрануляція" або "Дегрануляція. опосередкована Ес у КІ" відноситься до дегрануляції, яка відбувається за допомогою сигнального трансдукційного каскаду Ес у Кі-рецепторів, ініційованого 70 перехресним зшиванням Ідс, зв'язаного за допомогою Ес у КІ. Перехресне зшивання може бути ініційоване алерген-специфічним ІЗЕ або іншим багатовалентним зв'язуючим агентом, наприклад анти-Ідо або фрагментом антитіла. Також як і сигнальний каскад Ес є Кі-рецепторів, сигнальний каскад Есу КіІ-рецепторів у тучних та базофільних клітинах призводить до дегрануляції, яку можна розбита на ті ж дві стадії: зворотну та пряму.

Подібно до Рсє Кі-опосередкованої дегрануляції, сполуки, що селективно інгібують дегрануляцію, 72 опосередковану Есу КІ у зворотному напрямку, діють в зворотному напрямку від точки, у якій спонукається мобілізація іонів кальцію. У клітинних дослідженнях спостерігається, що сполуки, які вибірково інгібують дегрануляцію, опосередковану Есу КІ у зворотному напрямку, також інгібують дегрануляцію клітин, таких як мастоцити або базофіли, що активуються або стимулюються алерген-специфічним ІДЕ або зв'язуючим агентом (таким як анти-О антитіло або його фрагментом), але помітно не інгібують дегрануляцію клітин, які активуються або стимулюються дегранулюючими агентами, що обходять сигнальний шлях Ес у КІ, наприклад, іонофор кальцію -іономіцин таА23187. "Дегрануляція. обумовлена Іонофором" або "Іонофор-опосередкована Дегрануляція" відноситься до дегрануляції клітини, такої як тучна або базофіл, що відбувається в результаті впливу іонофору кальцію, сч ре такого як, наприклад, іономіцин або А23187. | Й | Й

Зук-Кіназа" відноситься до добре відомої тирозинкінази протеїну селезінки не-рецептору 72кОа Го) (цитоплазмового), експресованій у В-клітинах та інших гематопоетичних клітинах. Зук-кіназа включає два послідовних консенсусних домени огс-гомології 2(ЗН2), які зв'язуються з фосфорильованими мотивами імунорецепторів, базованих на тирозині (МІБТ), лінкерні домени та каталітичні домени |для перегляду структури «со 20 та функції ЗукК-кінази, див. Зада еї аї., 2001, 9. Віоспет. (ТоКусо) 130:177-186 ; див. також Тигпег еї аї., 2000, ІттипоЇоду Тодау 21:148 -154). Зук-кіназа інтенсивно вивчали як впливаючий фактор на сигнальний (о) рецептор В-клітин (ВСК) | Гигпег еї аї, 2000, вирга)|. Зук-кіназа є також критичним фактором для фосфорилювання тирозину багатьох протеїнів, які регулюють важливий шлях, ведучий від імунорецепторів, таких як каскади -- мобілізації Са?"-та мітоген-активовані каскади протеїнкінази (МАПК) (див. Фіг.2) та дегрануляції. Зук-кіназа с зв також грає критичну роль у сигналюванні інтегрину у нейтрофілах |див., наприклад, Мосзаї еї аЇ. 2002, со

Іттипйу 16:547 -5581І.

Як прийнято у даній заяві, Зук-кіназа включає кіназу будь-якого виду тварин, включаючи але не обмежуючись людиною, мавпами, худобою, свинями, гризунами, тощо, що належать до ЗуК родини. До цієї групи спеціально включені ізоформи, варіанти сплайсінгу, алельні різновиди, мутанти природнього та штучного походження. «

Амінокислотні послідовності таких бЗук-кіназ добре відомі та доступні через СЕМВАМК (банк генетичного -о с матеріалу). Специфічні приклади ткМАвз-кодування різних ізоформ людської Зук-кінази можна знайти у

СЕМВАМК за наступними номерами: ді|21361552|гейМмМ 003177.2|, 9а|496899|етр|229630.1|ІНБ5УКРТК І|496899) :з» та 9і|15030258|95|ІВСО11399.128С011399 (15030258), які включені у цю заяву як посилання.

Досвідчені фахівці оцінять, що тирозинкінази, які належать до інших родин, можуть мати активні місця або зв'язуючі кишені з трьохмірною структурою, подібною до ЗукК-структури. В результаті цієї структурної о подібності, вважається, що такі кінази, далі -"ЗУуК імітатори", можуть служити каталізаторами фосфорилювання субстратів, які фосфорилюються за допомогою Зук-кінази. Таким чином, стає зрозумілим, що такі ЗукК-імітатори, ко каскади трансдукції сигналів, у яких такі ЗУК імітатори грають роль, та біологічні реакції що мають місце - завдяки цим ЗукК-імітаторам та сигнальним каскадам, залежним від таких ЗукК-імітаторів, можна регулювати, та

Зокрема інгібувати за допомогою сполук 2,4-піримідиндіамінів, описаних у даній заяві. (се) "Бук-Залежний Сигнальний Каскад" відноситься до каскаду трансдукції сигналів, у якому грає роль б зук-кіназа. Необмежуючі приклади таких Зук-залежних сигнальних каскадів включають Есо, КІ, Есе КІ І, Есу КІ,

Есу КІ, ВСК та сигнальні каскади інтегрину.

До "Аутоїмунних захворювань" відносять захворювання, що звичайно пов'язані з неанафілактичними реакціями гіперчутливості (реакції гіперчутливості типу ІІ, типу Ш, та/ або типу ІМ), які обумовлені клітинно-опосередкованою та/або гуморальною імунною відповіддю організму на один або декілька імуногенних (Ф) речовин ендогенного та/або екзогенного походження. Ці аутоіїмунні захворювання відрізняються від з захворювань, пов'язаних з анафілактичними реакціями гіперчутливості (типу І або опосередкованими ЧЕ).

Сполуки 2,4-піримідиндіамінів 60 Сполуки даного винаходу в основному являють собою 2,4-піримідиндіамінові сполуки зі структурною формулою (1): б5 б

Кк ве 2 Ло ї ве Є м'я?

Н Н включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де:

І" та12 кожний, незалежно один від одного, вибираються з групи, що містить прямий зв'язок та лінкер;

В2 вибирається з групи, що містить (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними КЗ групами, (С3-С8) циклоалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8, циклогексил, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами в, 3-8--ленний циклогетерсалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8, (С5-С15) арил, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, феніл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ та 5-15-членний гетероаріл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами в; Га! 7 вибирається з групи, що містить водень, (С1-Сб) алкіл, довільно заміщений однією або декількома о однаковими або різними групами 8, (С3-С8) циклоалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8, циклогексіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8, 3-8-ч-ленний циклогетероалкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними зо Групами 8, (С5-С15) аріл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, їн феніл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами ВЗ та 5-15-членний Ф» гетероаріл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами в; «-- во вибирається з групи, що містить во, (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами К , (С1-С4) алканіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними сч групами КЗ, (С2-С4) алкеніл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами К та с (С2-С4) алкініл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8;

Кожний 29 незалежно вибирається з групи, що складається з водню, електронегативної групи, -ОК 4 588, (С1-С3) галоідоалкілоксі, (С1-С3) пергалоідоалкілоксі, -МЕОБ-, огалоген, (С1-с3) галоідоалкіл, (С1-с3) « 20 пергалоіїдоалкіл, -СЕз, -СНоСЕ»з, -«СЕоСЕз, -СМ, -МС, -ОСМ, -ВСМ, -МО, -МО», -Мз, -В(ОВ8, -8(0)589, -В(02ДОКУ, З с -(О)МеВ; -8(0)2МУВ2, -оВ(О)тУ9, -08(0)589, -«08(0)2089, -ов(О)МегВг, -О8(0)Мв В, -С(ОВ9, -С(ООВУ, й -сС(О)МвеВе, -С(МНІМеоВо, -ОС(ОВКУ, -8с(0089, -ос(0ОовкУ, -5с(0)О89, -осС(ОМесвВе, -ЗВС(ОМееВе, ,» -ос(Мн)Ме свг, -вс(Мн)уМе в, -ІМНе(ОоДЬвУ, Мне, -ІМНе(ОодМегсве та -ІМНО(МНуаМееВ, (С5-С10) арілу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами 8, фенілу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, (Сб -С16) арілалкілу, довільно со заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, 5-10-ч-ленного гетероарілу, довільно

Кз заміщеного однією або декількома однаковими або різними групами КЗ та 6-16-членного гетероарілалкілу, - довільно заміщеного однією або декільком однаковими або відмінними групами 8; 8 вибирається з групи, що складається з К 2, ве, ва, заміщеного однією або декількома однаковими або с різними К2 або КР, -ОК2, заміщеного однією або декількома однаковими або різними К2 або К?, -В(ОК2)»,

ГІ -В(МеУВ2)5, «(СНо)т-в?, «СНУ, -О-(СНо)т-во, -8-(СНо)т в», -0-СНВев?, -о-сКУвУ, -О-(СНе)-е, -0-(СнНозСН(СН оз ЗЕ, -8-(СНЕ2)-В, -СЩЦ(ОМН-(СНо)т-ве, -СК(ОМнА(СНАг) АК, -0-(СН.) п С(О)МНА(СН) де, -8-(СНо)т-С(ОМНА(СНо)т-в, -о-снве)-А-С(ОМНА(СНЕ 2) -К, 8іСНЕ 2) -С(ОМНА(СНВ 2)т-Ве, -МНА(СНао)т-ве, -Ммн-снв г) н-Ве, -МНІ(СНо)тв У, -М(СНо)тА р,

ГФ) -МН-С(0)-МН-(СН 2)т-ве, -МН-С(О)-(СНо)т-СНА В» та -МНА(СНо)т-С(0)-МН-(СН о)т-в;

Ф Кожний К? незалежно вибирається з групи, що складається з водню, (С1-С6б) алкілу, (С3-С8) циклоалкілу, циклогексілу, (С4-С11) циклоалкілалкілу, (С5-С10) арілу, фенілу, (С6-С16) арілалкілу, бензилу, 2-6--ленного бо Гетероалкілу, 3-8 -членного циклогетероалкілу, морфоліну, піперазинілу, гомопіперазинілу, піперідинілу, 4-11--ленного циклогетероалкілалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарілу та 6-16-ч-ленного гетероарілалкілу;

Кожний ВЕ? являє собою підхожу групу, незалежно вибрану з групи, що складається з 50, -ОВБ 9, (С1-С3) галоідоалкілоксі, -ОСЕз, -5, -589, -МУ, -МОКУ, -МАВ2, галоген, -СЕз, -СМ, -МС, -ОСМ, -ВСМ, -МО, -МО», -М», -Маз, -В(О)89, -5(0)589, -(02089, -(О)МАУВе -(02-Мв ве, -«ОБ(ОЖКУ, -05(0)589, -О5(0)2О89, -О5(О2МА В, бо -б(0)89, -С(0)Ов9, -сС(0)МесвВе, -С(МНІМАеВУ, -С(МвУМесВе, -С(МОН)а, -С(МОНМвеВ, -оОС(ОКУ,

-оОсС(ФОовУ, -ос(ОМАевВе, -оС(МНуМесвВе, -оС(МвУМеове, -МНе(озввУ, -Імвес(олавУ, -МНесуровае, -ІімвВас(ОоДнОУ, «(МНессуома ве, (ІМ С(ОМе ве, «(МНС(МНуоМе СВ та -(Мвас(Ме 21, ев;

Кожний КО незалежно являє собою К 2, або, альтернативно, кожний КО береться сумісно з атомом азоту, з яким він зв'язан, з метою утворення 5-8 членного циклогетероалкілу або гетероарілу, які можуть включати один або декілька однакових або різних додаткових гетероатомів та можуть заміщатися однією або декількома однаковими або різними К? або підхожими групами ве; кожний ВЗ незалежно являє ВУ; кожне т являє самостійне ціле число від 1 до З; та кожне п являє самостійне ціле число від 0 до 3.

У сполук згідно зі структурною формулою (І), І" та 12 незалежно одна від одної представляють прямий зв'язок або лінкер. Таким чином, як буде оцінено досвідченими фахівцями, замінники К 2 та/або К7 можуть бути зв'язані як безпосередньо з відповідними атомами азоту, так і альтернативно бути віддаленими від відповідних атомів азоту за допомогою лінкеру. Природа лінкеру не є критичною і типові придатні лінкери включають, але не обмежуються (С1-Сб) алкілдіїлами, (С1-С6) алканами та (С1-Сб) гетероалкілдіїлами, кожний з яких може бути заміщений однією або декількома однаковими або різними КЗ групами, де КЗ було раніше визначено у структурній формулі (І). У конкретному прикладі здійснення винаходу, кожний І" та 17 незалежно один від одного, вибирається з групи, що складається з прямого зв'язку, (С1-С3) алкілдіїлу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними КУ, придатних ВЕ? або во груп та 1-3--ленного гетероалкілдіїла, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними КУ, підхожих ВЕ? або в? груп, де во вибирається з групи, що складається з (С1-С3) алкілу, -ОК 2, -Ф(О)ОК2, (С5-С10) арілу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними галогенами, фенілу, довільно заміщеного одним або декількома однаковими або різними галогенами, 5-10--ленного гетероарілу, довільно заміщеного одним або декількома з. однаковими або відмінними галогенами, та б--ленного гетероарілу, довільно заміщеного одним або декількома ге) однаковими або відмінними галогенами; та 2 та Е?, що були раніше визначені для структурної формули (1).

Специфічні КО групи, що можуть заміщати І" та 12, включають -ОК2, -С(0О)ОК2, феніл, галоїдофеніл та 4 -галоїдофеніл, де КУ було раніше визначено для структурної формули (1). «с зо У іншому конкретному варіанті здійснення винаходу, кожний І! та І2, незалежно один від одного, вибраний з групи, що складається з метан-, етан-та пропан-, кожний з яких може додатково бути однозаміщений групою б»

Е?, де ВЗ відповідає вищенаведеному визначенню. «--

У всіх вищезгаданих варіантах здійснення винаходу конкретні Б 2 групи, що можуть бути включені до В? групи, вибираються з групи, що включає водень, (С1-С6б) алкіл, феніл та бензил. сч

У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу, кожний І" та 12 має приямий зв'язок такий, що (со) 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винаходом являють сполуки згідно зі структурною формулою (Іа): жа ей « то р й но) с Мк бно й насле ши г ; о ще них с: рин ще ке - 50 включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де 22, 87, ВЗ та К9 являють групи, описані раніше при се визначенні структурної формули (І). Додаткові конкретні приклади застосування 2,4-піримідиндіамінових сполук згідно з даним винаходом описуються нижче. ше У першому прикладі реалізації сполук зі структурними формулами (І) та (Із), 22, В", 5, 259,17 та І 7 являють групи, описані раніше при визначенні відповідних структурних формул (І) та (Іа) з застереженням, що ВК? не є дво З4,о-триметоксіфеніл, З,4,5-три(С1-Сб)алкоксіфеніл або

Ф) ко 60 б5

К

22 -і ов 10 . «323 ок де, В", 22 та ВЗ відповідають визначенню для В", В? та З згідно з (патентом США Моб235746), розкриття якого включається в даний документ на правах посилання. У конкретній реалізації першого варіанту здійснення винаходу, ВК?! являє водень, галоідо-, нерозгалужений або розгалужений (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними до групами, гідроксил, (С1-С6) алкоксі-, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними фенілами або КК?» групами, тіол (-ЗН), (С1-С6) алкілтіо, довільно заміщений однією або декількома однаковими або відмінними фенілами або го групами, аміно (-МН.), -МНК? або -МК76в?б; Во? та КЗ кожний незалежно один від одного являють нерозгалужений або розгалужений алкіл (С1-С6), довільно заміщений однією або декількома однаковими або відмінними 25 групами; Б??? вибирається з групи, що складається з галоідо-, гідроксил-, (С1-Сб) алкоксі-, тіол, (С1-С6) Га алкілтіо, (С1-С6) алкіламіно-та (С1-С6) діалкіламіно-; та кожний 229 незалежно являє (С1-С6) алкіл, довільно о заміщений однією або декількома однаковими або відмінними фенілами або 2? групами або -С(О)В2", де ВК?! являє (С1-Сб) алкіл, довільно заміщений однією або декількома однаковими або відмінними фенілами або 25 групами.

У іншому конкретному прикладі реалізації першого варіанту, Б! являє метоксі-, довільно заміщену однією о або декількома однаковими або відмінними галоідо-групами та/або кожний 222 та ВЗ незалежно один від Ге») одного являють метил або етил, довільно заміщений однією або декількома однаковими або відмінними галоідо-групами. -

У другому варіанті здійснення винаходу сполук згідно зі структурною формулою (І) та (а) В2, В", в та!ї?. СІ зв являють групи, описані раніше при визначенні відповідних структур (І) та (Ів), І 7 являє прямий зв'язок, та 9 є со водень, при умові, що ВЕ? не є 3,4,5-триметоксіфенілом, 3,4,5-три (С1-С6) алкоксіфенілом або в 4 - - 22 що- ов с «23 ю ок - де К7", В? та КЗ визначені вище, у зв'язку з першим прикладом здійснення винаходу. (Се) У третьому прикладі здійснення винаходу до 2,4-піримідиндіамінових сполук зі структурною формулою (І) та

Фо (Іа) не включають одну або декілька наступних сполук:

Мм2,М4-біс(4-етоксифеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО70790);

Мм2,М4-біс(2-метоксифеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО81166);

М2,М4-біс(4-метоксифеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО88814);

Мм2,М4-біс(2-хлорофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО88815);

ГФ) М2,М4-бісфеніл-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО91880);

Ф Мм2,М4-біс(З3-метилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К092788);

Мм2,М4-біс(3-хлорофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО67962); во Мм2,М4-біс(2,5-диметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО67963);

Мм2,М4-біс(3,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО67964);

Мм2,М4-біс(4-хлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО707153);

Мм2,М4-біс(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КО70791);

М2,М4-біс(3-бромфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К008958); 65 М2,М4-біс(феніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін;

М2,М4-біс(морфоліно)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін; та м2,М4-біс|((З-хлоро-4-метоксифеніл)|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін.

У четвертому прикладі здійснення винаходу до сполук, що мають структурну формулу (І) та (Іа), не включаються сполуки з наступною структурною формулою (ІБ): р-!

Оов22

Фі у

А о М М М ов ів Н нн де В?" являє (С1-С6) алкіл; та К 27, К22 та КЗ визначені вище у зв'язку з першим прикладом здійснення винаходу.

У п'ятому прикладі реалізації винаходу, до сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) не включаються сполуки, описані у Прикладах 1-141, |Патенту США Моб235746), розкриття якого включається в даний документ на правах посилання.

У шостому прикладі реалізації винаходу, до сполук зі структурною формулою (І) та (34) не включаються сполуки, визначені формулою (1) або формулою 1 (а) (Патенту США Моб235746 (див., наприклад, опис від стовпця 1, лінії 48 до стовпця 7, лінії 49 та стовпець 8, лінії 9-36, інформація про який включена на основі с посилання)).

У сьомому прикладі здійснення винаходу, до сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) не включаються (о) сполуки, у яких ВЕ? є циано- або -С(О) МНЕ, де В-водень або (С1-Сб6) алкіл, якщо В? заміщається фенілом; В" являє заміщений або незаміщений (С1-Сб)палкіл, (С3-С8) циклоалкіл, 3-8--ленний циклогетералкіл або 5-15-ч-ленний гетероаріл; та Е9-водень. «се

У восьмому прикладі здійснення винаходу, до сполук зі структурною формулою (І) та (І34) не включаються сполуки, визначені формулою (І) та (Х) (МУО 02/04429)| або будь-які сполуки, розкриті у (МО 02/04429)|, іо розкриття яких включається в даному документі на основі посилання. «-

У дев'ятому прикладі реалізації сполук із структурною формулою (І) та (Іа), коли 2? є циано або -С(О)МНРЕ, де к- б - іл; 6. 2 є відрі і і Її і Її см водень або (С1-Сб) алкіл; та КК" -водень, то К- є відрізняється від заміщеної фенільної групи.

У десятому прикладі здійснення винаходу до сполук із структурною формулою (І) та (Іа) не включаються (со) сполуки, у яких кожний К2 та К7 незалежно є заміщене або незаміщене кільце піролу або індолу, яке з'єднується з рештою молекули за допомогою кільцевого атому азоту.

У одинадцятому прикладі здійснення винаходу, до сполук із структурною формулою (І) та (Ід) не включають « сполуки, визначені у формулах (І) та (ІМ) |Патенту США Мо4983608) або будь-яку сполуку, розкриту у |Патенті

США Мо49836081, інформація про які включається в даний документ на основі посилання. - с Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що БК 2 та ВК", які входять до складу формул (І) та (Із), можуть бути з однаковими або різними, а також можуть широко мінятися. Якщо К 2 та/або КЕ" являють додатково заміщені кільця, такі як додатково заміщені циклоалкіли, циклогетероалкіли, аріли та гетероаріли, то одне кільце може бути приєднане до решти молекули з допомогою будь-якого доступного вуглецю або гетероатому. Додаткові 75 замінники можуть бути приєднані до будь-яких доступних атомів вуглецю та/або гетероатомів. бо У дванадцятому прикладі реалізації сполук структурної формули (І) та (Іа) 22 та/або 7 являють додатково іо) заміщений феніл або додатково заміщений (С5-С15) аріл, при умові, що: - (1) якщо Б - водень, КВ? не може бути 3,4,5-триметоксіфенілом або 3,4,5-три (С1-Сб) алкоксіфенілом; (2) якщо К2 - 3,4,5-тризаміщений феніл, замінники у 3-й та 4-й позиціях не можуть бути одночасно метоксі- ре) або (С1-Сб) алкоксі-групами; або

Пр (3) якщо К 9У - водень та КК? -(С1-С6) алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, 3-8--ленний циклогетероалкіл або 5-15-членний гетероаріл, то КЕ? не може бути циано-групою. Альтернативно, К? підлягає умовам, описаним у зв'язку з першим або другим прикладами здійснення винаходу. Додатково заміщена група арілу або фенілу може бути приєднана до решти молекули через будь-який доступний атом вуглецю. Конкретні приклади додатково о заміщених фенілів включають феніли, що являють додатково моно, ді- або три-заміщені однакові або відмінні З групи, де КЗ було визначено раніше при описі структурної формули (І) та підлягає вищезгаданим умовам. Якщо ко феніл є моно-заміщений, КЗ замінник може бути в орто-, мета-або пара-позиції. При знаходженні в орто-, мета-або пара-позиції КЗ переважно вибирається з групи, що складається з (С1-С10) алкілу, (С1-С10) 60 розгалуженого алкілу, -ОК? додатково заміщеного однією або декількома однаковими або відмінними во групами, -0О-С(ФООК2, -0-(СН2)-С(ОО2, -КО)ОКУ, -0О-(СНо)в- МАУ, -0О-СК(ОМАУВУ, -О-(СНо)т-С(ОМА В, -0-С(МНМА Кг, -0О-(СНо)п-С(МНМА КУ та. -МН-(СНо)тп-МАОВо, де т, КЗ? та КО - визначені раніше у описі структурної формули (І). В одному прикладі реалізації цих сполук -МКУКУ являє 5-6--ленний гетероаріл, який 65 довільно включає один або декілька однакових або відмінних додаткових гетероатоми. Конкретні приклади таких 5-6--ленних гетероарілів включають, але не обмежуються наступними: оксадіазолілом, триазолілом, тіазолілом,

оксазолілом, тетразолілом та ізоксазолілом.

У іншому прикладі реалізації цих сполук -МКСКС являє 5-6--ленне насичене циклогетероалкільне кільце, яке додатково включає один або декілька однакових або відмінних гетероатомів. Конкретні приклади таких циклогетероалкілів включають, але не обмежуються наступними: піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, піперідиніл, піперазиніл та морфолінил.

У ще іншому прикладі реалізації цих сполук, кожний радікал КУ являє незалежно (С1-С6) алкіл та/або кожний -МВУВЗ являє -МНЕ 2, де К2 є (С1-С6) алкілом. У одному конкретному прикладі, КЗ є -«О-СН.-С(О)МНСН». У іншому конкретному прикладі здійснення винаходу, КЗ є -ОН.

У випадку двозаміщеного або тризаміщеного фенілу КЗ замінники можуть знаходитися в будь-якій комбінації позицій. Наприклад, К замінники можуть знаходитися у 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 2,34 -, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- або 3,4,5-позиціях. У одному прикладі реалізації сполук, яке включає двозаміщений феніл, замінники знаходяться у будь-якій позиції, окрім 3,4-позиції. У іншому прикладі здійснення винаходу вони знаходяться у 3,4 позиції. У одному прикладі реалізації сполук, що включає 72 тризаміщений феніл, замінники знаходяться у будь-якій позиції, окрім 3,4,5 або, альтернативно, жоден з двох замінників не знаходиться у 3,4 позиції. У іншому прикладі, замінники знаходяться у 3,4,5 позиції.

Конкретні приклади КУ замінників у таких дво- та три-заміщених фенілах включають різноманітні КЗ замінники, описані вище у зв'язку з орто-, мета-або пара-заміщеними фенілами.

У іншому конкретному прикладі КЗ замінники, придатні для заміщення таких дво- та тризаміщених фенілів, включають (С1-С6) алкіл, (С1-Сб6) алкоксі, метоксі, галоїдо, хлоро, (С1-Сб6) пергалоіїдоалкіл, -СЕЗ, (С1-С6) пергалоідоалкоксі та -ОСЕЗ групи. У переважних варіантах здійснення винаходу такі З замінники знаходяться у 3,4- або 3,5-позиціях. Конкретні приклади переважних двозаміщених фенільних кілець включають

З-хлоро-4-метоксі-феніл, З-метоксі-4-хлорфеніл, З-хлоро-4-трифторметокси-феніл, с

З-трифторметокси-4-хлор-феніл, З,4-діхлор-феніл, З3,4-діметоксифеніл та 3,5-діметоксифеніл, з умовою що: (1) якщо ВЕ є один з вищенаведених фенілів, та кожний з З та К5 є воднем, то К? не може бути 3,4,5-три(С1-С6) (о) алкоксіфенілом або 3,4,5-триметоксіфенілом; (2) якщо Ге 3,4-діметоксифеніл та кожний з ВЕ: та 259 є воднем, тоді Б" не може бути 3-(С1-С6) алкоксіфенілом, З-метоксифенілом, 3,4-ді-(С1-Сб) алкоксіфенілом або 3,4-діметоксифенілом; (3) якщо К4 являє З-хлоро-4-метоксифеніл та В? являє галоідо- або фтор, та вибірково ВУ «о є воднем, тоді КЕ? не може бути З-хлор-4-(С1-С6) алкоксіфенілом або З-хлоро-4-метоксифенілом; (4) якщо 7 Ф являє 3,4-дихлорофеніл і В У являє водень, (С1-С6) алкіл, метил, галоїдо- або хлор-групу, та вибірково К 9 є воднем, тоді Б? не може бути монозаміщеним фенілом у пара-позиції з (С1-С6) алкоксі-групою, яка довільно - заміняється однією або декількома однаковими або відмінними В 9, -ОН або -МВорВе С групами, де ЕЕ? та Ве се раніше описані у структурній формулі (І); та/або (5) БК та/(або БК" не є 3,4,5-три (С1-Сб6) алкоксіфеніл або со 3,4,5-триметоксіфеніл, особливо якщо В та 2? кожний є воднем.

У іншому прикладі реалізації сполук, які включають тризаміщений феніл, останній має формулу: « 1 :ш с Кк ;» - 32 й | ов ко - . різ (Се) (42) де В! є метил або (С1-С6) алкіл; 32 водень, метил або (С1-С6) алкіл; та КЗЗ є галоідо-група.

У тринадцятому прикладі здійснення винаходу, у сполуках, що мають структурну формулу (І) та (Ів), В 2 та/лабо КК? являє довільно заміщений гетероаріл. Типові групи гетероарілів, згідно з цим тринадцятим

ГФ) прикладом, містять від 5 до 15, а більш типово від 5 до 11 атомів кільця, та включають один, два, три або о чотири однакових або відмінних гетероатомів або гетероатомних груп, вибраних з групи, що складається з М, МН,

О, 5, З (0) та (0). Довільно заміщений гетероаріл може бути приєднаний до відповідного С2 або С4 атому бр азота або лінкера І або І? через будь-який доступний атом вуглецю або гетероатома, але типово приєднується через атом вуглецю. Додаткові замінники можуть бути однакові або відмінні, та бути приєднані до будь-якого доступного атому вуглеця або гетероатома. У одному прикладі здійснення винаходу, Б ? не є бромо, нітро, трифторметилом, циано або -С(О)МНЕК групою, де К є воднем або (С1-Сб) алкілом. У іншому прикладі здійснення винаходу, якщо кожний з БК 2 та БК" є заміщений або незаміщений пірол або індол, тоді кільце 65 приєднується до решти молекули через кільце атома вуглецю. У ще іншому прикладі реалізації сполук даного винаходу, включаючи довільно заміщену групу гетероарілу, гетероаріл є незаміщений або заміщений з одного до чотирьох однакових або відмінних КЗ груп, де КЗ було визначено раніше у структурній формули (І). Конкретні приклади таких довільно заміщених гетероарілів включають, але не обмежуються наступними групами гетероарілів: й ес ЗИ Я свити АК ШИ ИНА сив с НН Кс сь й сне ША

Ж її ЗВ ОК ж ШИК уче пив сл з й і окон х ран п ИЙ

І тий ее ен гій р; Б

В В: ДВ ої. «ЕТ са тт, йо я, я нн ЩЕ Я плун- Их Зі яквіну ї зи те вин ик о Я "А. В й. й т І я ех ! боже к щй

Ж що шен: ПО варни нні Пенн їв

Мо дай сей плаща - Вени сноє ай ЕЕ у ке А сежио Ж дій Ж

Нет инце сии Я ДЕ со В Нм от М Й а В а ЗМ лий Пе сонні ний КН ори в

Ов зно ані а М Щі леж Їж Сей

ШЕ «ДИВ. ДИ я З сен АК с ЧИЩИ вт НМ пли каста занести тн: м ее М з й й її Ми й Б с «ШИ йгЯ ДА ся 7 се зд ї те- СН її ї р їси

Я Же ее. зда оселя ВИ же. І ой а: ніс Ла же с

ВК. З з Си ї ей тва С о сан х ЖЖ кл. ТЕ БЕН т 1 : А. зх Еке Ж ж ет с. ду пан ке МЕ ев Й МДЕ сс нка

Ехо шй ре Вк сад те т Док шо Я ій вера 7 Г В МЕ т ТЕ ; . шо о і || " (Те) зо ат Ши сша й банні с й Ф те як й т жьи

ЩЕ Дос фест ав. С М сей с їй З с

Ол Оп ПО рваний о

Яких: «мг й ЩО сю; сег ВК сні я свй ие; іа хо

Ер зовн кни тона кА хз НИМ зі ЕЕ : М У аж ваних я В Що Я лі Же надо омву -- ад зе Ди и АЖ пт Шо хоп. "пежр з сл Б:

Й Мессеай у, Олю й: НИ Сея з лек: Я збу:

СЯ ск пе тівй Ей ях В

Г.І рити. спас КК суден пф са. ИН рин се а Є ей й с АЙ шк сій сгт-вщій ко - Її ей с і о Безу чний Й з во. ся як | «ха Те Я: я вт с в Кок: жи ст кино ши п Талони и а кран: й й чт -5 я (ее) 7 Б сно Я - я г єв ой Я г: г як Ек ей ; я о стр, БВ фер и сь ск вн й вже ве Ії НІ зав ІЧ ке. ех се Ес БІ - Ще с с КО не уд дент С.Й тен тс її | ро

Кекс р сажки фс СК литих ІН ТСН а

Ше і "М Мои що с ЦЕ В с г осли МКК дій Певроєтькях сте с 1) ее Ох її пе о

ТА | 7 іх ни ве І ко 60 б5 пева зв й пря» ДВ АВ є Бош - св Но Пн Ин с пай г: ви

У б - чи я ший шо дн си Й, год

НІ з ї ЩЕ цій КИ Ка ин я ща кін , ве ІВ В їж сни: с п ше а Кк: дух З своя щи ний т ракея Бех енд "Вади с СД, Ше ще ра КАШ. т т: Кен нн МЕ

Ах НЯ й Бу шт - : М. в Бе; ї; зак : й

ЕЕ я я ї то - Ву, ліц «КИ ї НЯ Ех 2 ШЖОгЗ рр!

ЯН НИ і Де НИ ЗДА Й пайки ЙО а . т сх се КИ сь ря ПИ од НИ сла ЩО д «А се а ЩЕ Кс А, й ин В Го же й ох бе СЯ а ке 1 «А ВЕ з пе ос ке В оси пйнянск ПЕ ак сб ке 6 ик Ш ха й й т ї; пара г ог А с Іс со Й неси : не я рт й : й КЗ іл; р р і-ї ЩО ї ж ей зло стій

НИ МУ Я пен я Тех Зади ї в Ще з. Ей о суворе Ко сай й о Дос сЕІе ес Й сиві зла Ж НЯ лю НК ча в Ще не тях ж Є о А

ДНЯ ах ; кВ а ї у АК, Є та вне й и і к- ;. сне - КІ; ло дя і се й зн Ше Ше ско ик й с В Іст НН а НИ у тині з 1 і: с чі ся ЗШ бр аа Бах мн пен тни пн

ЖЖ я Вдер ні ядЕНЕ: м ще ся

В я шо НЕ ще ТЕ

І й ох пф "в де: сет Що Ех З сеч ток НЯ: (ЩЕ сте Ноя пре й ся т, ЕЙ плин. ще чі і й Ї ШЕ ЧІ яті Я і ше пк

ЩО і ; Яр св ней ти - Бей т ще ги ща ній І , ІйЕ

ДМ Кн та Е ТВА ся» ідо п оз з сажки б я пе йхй зо З що ох ся й (Се) гл Ві реч пед -ду сорййни ж под ер и и Ге»! дев. За г тс аж; її ОНКО сеняр НА й сте на зенірнрня, чне звая о Во з

Я ЕД НЕ Кафи під зд «л.ЇВ --

Шк Шо, у

Зо сх Ах й рок ж Бе Я

КЗ й т а сок ан се Б; о со зр ід пийним З. яю неврит Й т К ЖЕК рана рак а ва я «Я ех й В

Ме сах о ПО ЕЕ Р як о. же із са Сай М ке: ж тя тах Що ї 5 о Бін т і «

Би сс Не ст дня Я ро - с «й соя ши їй сн о сяк бас шщ

Б Ї --йї у «кий ко "ли А ІЩЕ ня уж и п КЕ і: «М во з чно М Ех ще во т т и плроУканея зни: Ре Мак п Сюовак: Мир, ШИ как р: кг тей -- ДИ Б в є ЗШНе ке КА 0 лит лосі т ол отр, Уя. о и ж що

Не Пи т стівм Б як. я зн веди я й я зях (22) ще . й туЩе ;

Ж ой 4 -й Б бо б5

Й й Не тел о сн Ще: УИЩ зак о ЗД й дл Ще су ; и Кт -ої тор пий ов що її й, вн ; сон, че Ре евнй сві ій ие щи ль ше

ЕЕ тні . Енн КА то 1 5 ЩІ щя

Щі Ша ери ній й с ой Ше х спа: те и од

Ще щі ; Бей иа й й: з той

МІ Ніж ї й і яких ШИ ой и ИН т З -й в. не одис-тя шаг, й що я шк я т ТИ Яинй я. т З | | . щі й | в вчу я тя ся . 7 ша пек ик, сі пли - олив т: ро какій Ір: я

КИК ЩО Ів тав 7 І й ШК» (о) іс : (се) плей: чи: Кот НН

КД ій Яр ї- Ж, за " х з та й -х ч- «ори - ще щй Ще як она я, я " да с саке с и З щи ше. з ; сть р В щі і Я ді со я Оп Ше ОД

Же ; МІЯ

ЧЕ ч 5 м як с п ха й тн - ; з» 1 хе. щ --Зй КЕ х Ж Ж слот рій іс ес зо 2 ось НК й тору т не нктя с пай ін зт о т ЗИ Її БИ: У со те ї ат р | що 51 й хо я тік ді ЧИ яд -, ні. з я кс Ся ей ЕК т -щі хв Бас ню ще тт р. тах. Ні | Ї Мк и.

НІ Ї б Й де: ря р є ціле число від одного до трьох; кожний символ ---незалежно являє одинарний або подвійний зв'язок;

ГФ) 85 є водень або РУ, де ВЗ визначено раніше для структурної формули (І); т Х вибирається з групи, що складається з СН, М та М -О0; кожний У незалежно вибирається з групи, що складається з 0, 5 та МН; во кожний У" незалежно вибирається з групи, що складається з 0, 5, 50, 505, ЗОМ, МН та МЕЗ"; кожний У? незалежно вибирається з групи, що складається з СН, СН», О, 5, М, МН та мет; 25 водень або алкіл;

ВЗ вибирається з групи, що складається з водню та прогрупи, бажано щоб водень або прогрупа була вибрана з групи, що складається з арілу, арілалкілу, гетероарілу, К2, ВР-СВев?-о-сС(ОВ8, -СВев?-о-РО(ОК8», бо -СН.-0о-РО(ОК8)5, -«СНо-РО(ОВ8)5, -С(0)-СВаве-М(СНаі)», -«СК2в2-о-сС(0)-СВ2ве-М(СНаі)», -«С(О)К8, -С(О)СЕз та

-Ф(0)-че8-с(ОВ8;

А вибирається з групи, що складається з 0, МН та Ме 8: 28 вибирається з групи, що складається з алкілу та арілу;

ВУ, о, в" та "2 кожний, незалежно один від одного, вибираються з групи, що складається з алкілу, алкоксі, галогену, галоідоалкоксі, аміноалкілу та гідроксіалкілу, або, альтернативно, РЕ? апа В 79 та/або В"! та В72 беруться разом з кеталу; кожний 7 вибирається з групи, що складається з гідроксилу, алкоксі, арілоксі, складного ефіру, карбамату та сульфонілу; то О вибирається з групи, що складається з «ОН, ОКУ, -«МЕУВ2, «МНЕЗ9-с(ОВ8, «МНЕ 39-с(ФОв8, -МЕЗ9-СНеЕ 0-в в, -МА39((СНо)т-в? та «М 39-с(0)-СНЕ 0-Мегве;

ВЗ та КО кожний незалежно один від одного вибираються з групи, що складається з водню, алкілу, арілу, алкіларілу; арілалкілу та МНЕ; та

Ве, 2? та В: визначені вище для структурної формули (І). Перевага віддається В 9 замінникам для С, які вибрані з С(ІФООВУ, -0-С(ОВ8, -О-Р(ОХОВЗ)» та -Р(ФООВ)» груп.

У одному із прикладів реалізації вищезгаданих гетероарілів, а також і інших 5-15-ч-ленних гетероарілів, згідно з даним винаходом, кожний КЗ незалежно вибирається з групи, що складається з БК 9, -МАгВе, «(СНО Ме, -С(О)МАУКУ, «СНо)т-С(О)МА Не, -СЩК(ФООНУ, «(СНо)т-С(О)ОВ9 та -(СНо)т-ОВУ, де т, КО та КЗ визначені вище для структурної формули (1).

У конкретному прикладі БУ та/або ВО вибирається з групи, що складається з Б 2 та (С3-С8) циклоалкілу, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або відмінними гідроксильними, аміновими або карбоксильними групами. сч

У іншому прикладі реалізації вищезгаданих гетероарілів кожний КЗ? являє собою атом водню, (С1-С6) вуглецевий ланцюг, включаючи метил, етил, ізопропіл, циклоалкільна група, включаючи циклопропіл, о циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, ; де х-1-8, -СНОСОМНМе, - | (22) (сно й » с «СНоСНоМНМе, -«СНАОСНЬСОМНМе, -СНСНоСНоМНМе ог -«СНЬСНЬСНоОСН з со

В ще одному прикладі здійснення вищезгаданих гетероарілів зв"язність ароматичного кільця знаходиться у 5 або 6 позиції. Вважають, що будь-який з К2 або КЕ? може використовувати групи гетероарілів, описагих в даній заяві.

У чотирнадцятому прикладі реалізації сполук структурних формул (І) та (Іа), ЕК? та Е7 кожний, незалежно один « від одного, являє собою довільно заміщений феніл, аріл або гетероаріл, при умові, що: - с (1) якщо І " являє прямий зв'язок та К 9 (та вибірково КО) є воднем, то К? не може бути "» 3,4,5-триметоксіфенілом або 3,4,5-три(С1-Сб) алкоксіфенілом; " (2) якщо кожний І! " та І? являють прямий зв'язок, В. 9 -водень та ВЕ? -галоідо-група, то В? та В? не можуть бути одночасно 3,4,5-триметоксіфенілом або 3,4,5-три (С1-Сб) алкоксіфенілом; со 15 (3) якщо К 7 являє З-метоксифеніл або 3-(С1-Сб6) алкоксіфеніл та БК 2 є 3,4,5-тризаміщений феніл, то замінники, що знаходяться у 3-й та 4-й позиціях не можуть бути одночасно метоксі або (С1-Сб) алкоксі групами; іо) (4) якщо ВЕ? являє заміщений феніл та КЗ є водень, тоді Е? не може бути циано-або -С(О)МНЕ групою, де В - - водень або (С1-Сб) алкіл; та/або (5) якщо кожний К2 та К7 являють незалежно заміщені або незаміщені пірол або індол, тоді пірол або індол со приєднується до решти молекули через кільце атома вуглеця. Альтернативно, ЕК 2? підлягає умовам, описаним у

Фо зв'язку з першим або другим прикладами реалізації винаходу.

У цьому чотирнадцятому прикладі реалізації винаходу Б 2 та К7 замінники можуть бути однаковими або різними. Конкретний, довільно заміщений феніл, аріл та/або гетероаріли включають ті з них, які проілюстровані вище у дванадцятому та тринадцятому прикладах реалізацій.

У п'ятнадцятому прикладі реалізації сполук зі структурними формулами (І) та (Іа), включаючи описані і) приклади реалізації з першого до чотирнадцятого, Б ЗУ є водень та БЕ? являє електронегативну групу. Як кз визнається досвідченими фахівцями, електронегативні групи становлять атоми або групи атомів, які мають відносно велику тенденцію притягати електрони до самих себе. Конкретні приклади електронегативних груп, 60 згідно з чотирнадцятим прикладом реалізації, включають, але не обмежуються наступними: СМ, -МС, -МО »5, галоїдо-, бромо, хлоро, фторо, (С1-СЗ3) галоіїдоалкіл, (С1-С3) пергалоідоалкіл, (С1-С3) фторалкіл, (С1-С3) перфторалкіл, -СЕЗ, (С1-С3) галоідоалкоксі, (С1-С3) пергалоіїдоалкоксі, (С1-С3) фторалкоксі, (С1-С3) перфторалкоксі, -ОСЕз, -С(О)К2, -С(О)ОКе, -С(О)СЕз та -«С(О)ОСЕз. У конкретному прикладі електронегативна група є електронегативна група, що містить галоген, наприклад -ОСЕз, -СЕз, бром, хлор або фтор група. У бо іншому конкретному прикладі ЕК? є фтор, при умові, що ця сполука не може бути сполукою, описаною у третьому прикладі реалізації винаходу.

У шістнадцятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) та (Іа) відповідають сполукам, що мають структурну формулу (ІБ): 13 5 12 іа и й М ; . КЕ 14 | Ї У, ре . і | 11

Е ь М М Кк а також їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де кожний В"! 72, В! та В!!! незалежно один від одного вибирається з групи, що складається з водню, гідрокису, (С1-С6б) алкоксі та -МК УК; та 25, 25 та КО визначені раніше при опису структурної формули (І), при умові, що якщо кожний В 13, Е5 та К5 є воднем, то В" та В"? не можуть бути одночасно метоксі, (С1-Сб) алкоксі або (С1-Сб) галоідоалкоксі групами.

У сімнадцятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) та (Іа) відповідають структурній формулі (Іс): с до о, 4 Фе со

Е вк . в в? Ф

Н Н | )й с а також їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де

В" вибирається з групи, що складається з 5-10-членного гетероарілу та З-гідроксіфенілу; со

В є Е або -СЕ»5; та

ВЗ є -«О(СНо)т-Ко, де т та КУ визначені раніше для структурної формули (І). У конкретному прикладі реалізації, КЗ є -0-СНо-С(О)МН-СН» та/або КЕ" є гетероарілом, згідно з тринадцятим прикладом реалізації. «

У вісімнадцятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) та (І4) включають - с будь-яку сполуку, вибрану з Таблиці 1, що інгібує сигнальний трансдукційни каскад Ес-рецепторів, діяльність й зЗук-кінази, сигнальний каскад рецепторів залежних від Зук-кінази або дегрануляцію клітин, як встановлено іп "» міго дослідженнями, при умові, що дана сполука не є сполукою, яка виключається у вищенаведеному третьому прикладі реалізації та/або інших прикладах. В одному конкретному прикладі такі сполуки мають ІСбо приблизно 2Омкмоль або менше за результатами вимірювання дегрануляції клітин в процесі аналіза іп міо, як описано в

Го! розділі "Приклади".

У дев'ятнадцятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) та (Іа) включають де будь-яку сполуку, вибрану з Таблиці 1, яка інгібує каскад рецепторів Есу К1 або Есе К1 з ІСвю 20мкмоль згідно з -ь результатами вимірювання дегрануляції клітин іп мійго, як описано в розділі "Приклади", при умові, що ця сполука не є сполукою, яка виключається у вищенаведеному третьому прикладі реалізації винаходу та/або інших о прикладах. б У двадцятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, де КЕ? вибирається з групи, що складається з х ,;

Ф) т - 60 23 к з б5 в ке ки , д те 4 ов З Й З : - - ко З г г ; , рве, та а; ви я , де й 2 х ке ї з і | і 4 кг 4 г во з 7 й те, 7 та й; в ки ви , 2 х ке ї зе з ї ; 4 кг 4 г во з 7 й те, 7 та й; ки ви та с и ' й о. ки

НИ і | і - кг 4 г га і ва 1 ре) зо Кк з 7 й з 7 та 7 б» ки ди ви чи 2 в ке се 4 ок З

Зо т ; (ге) 4 кг 4 г во з 7 й те, 7 та й;

Р", ве, ве, Р», Ве, ВУ - відповідають вказаним вище значенням; ВК? являє собою атом фтору; КО являє собою "у с атом водню та кожний В?! незалежно являє собою атоми галогену або алкіл, вибірково заміщений однією або "з декількома однаковими або різними гало-групами; КЕ? та ВЗ являють собою, кожний незалежно один від одного, " атом водню, метил або етил, заміщені за вибором однією або декількома однаковими або різними гало-групами; кожне т незалежно являє собою ціле число від 1 до 3, та кожне п незалежно являє собою ціле число від 1 до 3.

У двадцять першому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою (ог) сполуки, де В" являє собою нк ; де ВЗ та КО відповідають вказаним вище о я - г. | б

КЕ ! «со 50 --4- (Я М -- о Н з 52 значенням та включають, кожний незалежно атом водню, а Б? являє собою феніл-групу, заміщену однією або о декількома однаковими групами КУ, або , де ВЗ має вказане вище значення. У 60 Е Е /й б5 з одному конкретному випадку, якщо КЕ? являє собою феніл-групу, то один або декілька З вибираються з галоген або алкілоксі груп. У іншому випадку, феніл-група є дво-або тризаміщена однією або декількома однаковими групами КЗ,

У двадцять другому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, де В" являє собою та К2 являє собою феніл-групу, заміщену однією або

С З декількома однаковими КЗ групами. У одному конкретному випадку, один або декілька КЗ вибирається з галоген або алкілоксі групи. У іншому випадку, феніл-група є дво або тризаміщена однією або декількома однаковими КЗ групами.

У двадцять третьому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою(Іа) являють собою сполуки, де КЕ" являє собою феніл-групу, заміщену однією або декількома однаковими КЗ групами, де ВК? являє собою де ВЕ має вказане вище значення. В конкретній реалізації, феніл-група В" | х г М я щй с о в з є дво або тризаміщена однаковими або різними атомами галогену. У іншій реалізації БК? являє собою со феніл-групу, однозаміщену атомом галогену. В одному випадку, КЗ? являє собою гідроксіалкіл-групу. У інших випадках, гідроксіалкіл-група може перейти у ефір-групу, карбамат, тощо. б»

У двадцять четвертому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою - сполуки, у яких КЕ" являє собою , де КЗЗ має вказане вище значення, а Б? являє

З с г | М со в . - с : : : : 8 35 хз собою феніл-групу, заміщену однією або декількома однаковими групами КУ. В одному конкретному випадку, К " являє собою атом водню або алкіл-групу. У іншому випадку, феніл-група К2 є дво-або тризаміщена однаковими або різними групами КЗ, та зокрема атомами галогену.

У двадцять п'ятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою со сполуки, у яких В" являє собою ; де КЕ? має вказане вище значення та К? являє т І Же х з Яр м /4

Ф з п з собою 10 , де КЕ? та КО мають вказані вище значення та кожний незалежно

Ф) Кк

Гі 60 І р

НН й о н включає атом водню. У одному випадку, КЗЗ являє собою атом водню або алкіл-групу, наприклад метил, а В З 65 та В" являють собою алкіл-групи, наприклад метил-групи.

У двадцять шостому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких В" є двозаміщена феніл-група, заміщена однаковими або відмінними групами БУ, а БЕ? являє собою , де ВЗ має вказане вище значення. У деяких випадках, феніл-група ; пон

Не у : р М

І, й є: заміщається атомом галогену та алкілоксі--групою, наприклад метоксі-групою. У конкретних прикладах реалізації винаходу, ВЗ? являє собою атом водню, алкіл-групу, як наприклад, метил-групу, або гідроксіалкіл-групу. У /5 Деяких випадках, гідроксіалкіл-група може перейти у ефір-групу, карбамат, тощо.

У двадцять сьомому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких о є | ,; а о. вх ке. Кн ря сч в о н о . не (Се) ; або ; де ВЗ та Ко 3. | -В- - | ї со є 40 а , чн, 8 ;» " мають вказані вище значення, а К? являє собою феніл-групу, заміщену однією або декількома групами Б 8. В одному конкретному випадку, ВО являє собою атом водню або алкіл-групу. У іншому випадку, феніл-група В 2 є дву-або тризаміщена однаковими або різними групами ККЗ, та зокрема атомами галогену або со Н - то 7. ж о й (42)

У двадцять восьмому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких В" є зд де У, м та кожнийй В? незалежно мають вказані вище м іч

Ь Б

Ф. ст К ри р ка ' | З де 2 і 60 У во б5 значення, а ВК? являє собою За ; де ВЗ має вказане вище значення. В одному

М У

Ї / о, випадку реалізації двадцять восьмого прикладу винаходу відносно 27, У" являє собою кисень, 2 є МН, а один або декілька КЗ? або Б" компоненти являють собою алкіл-групу, зокрема метил-групу. У деяких випадках двадцять восьмого прикладу реалізації винаходу, дві групи Б 9, що входять до складу Б 7, утворюють гем-діалкіл компонент, зокрема гем-діметил компонент суміжний з МН групою, що позначається 19 о - У інших випадках реалізації двадцять восьмого прикладу винаходу ' р ' Ме е М

Н Ме

Е стосовно К?, 29? являє собою атом водню або алкіл-групу, зокрема метил-групу. сч

У двадцять дев'ятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких Б 7 являє собою й ;де КО та К"О мають вказані вище (о)

Е

0 Зо є | -- те;

М

9) н --

Е; с з5 Значення або являють собою заміщену феніл-групу. В одному випадку, феніл-група є дву-або тризаміщена со однією або декількома однаковими групами КЗ. Зокрема, феніл-група може бути дву-або тризаміщена одним або декількома атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. Б? у двадцять дев'ятому прикладі реалізації винаходу являє собою ;л де КЗЗ має вказане вище « п - с КИ м---на5 . а пу / лай М » со ' зації 35 2 значення. В одному випадку двадцять дев'ятого прикладу реалізації винаходу, К з К- не являє собою ко метил-групу. У іншому випадку двадцять дев'ятого прикладу реалізації винаходу, Б 2 являє собою або - о те; зй х 4) я ни шт -О 4- ч у М (Ф) : ИЙ ек ю або я 60 б5 о - і х 9 нм ше - ч у м 70 : -Н и лик /

М або : М .

У тридцятому прикладі реалізації винаходу, застосовного до прикладів від першого до двадцять дев'ятого, о являє собою атом галогену, такий як фтор, а КУ являє собою атом водню.

Також конкретно описані комбінації вищенаведних прикладів реалізації даного винаходу від першого до тридцятого.

Фахівці у цій галузі оцінять, що описані в даній заяві сполуки 2,4-піримідиндіамінів можуть включати функціональні групи, які може бути замасковані прогрупами з метою утворення проліків. Такі проліки, звичайно, але не завжди, являються фармакологічно неактивними, доки не будуть перетворені в активну лікарську форму.

Дійсно, багато активних 2,4-піримідиндіамінових сполук, нижченаведених у Таблиці 1, включають прокомпоненти, здатні до гідролізу або іншого способу розщеплення за умов застосування. Наприклад, групи складного ефіру звичайно зазнають кислотно-каталізований гідроліз з метою утворення початкової карбонової кислоті, якщо вони знаходяться у кислотних умовах шлунку, або піддаються лужно-каталізованому гідролізу, якщо вони знаходяться в умовах основного середовища кишечника або крові. Таким чином, при призначенні дляй «М орального застосування, 2,4-піримідиндіаміни, які включають складні ефіри, можуть вважатися проліками відповідної карбонової кислоти незалежно від того, чи має складний ефір фармакологічно активну форму. о

Наведені у Таблиці 1 численні 2,4-піримідиндіаміни даного винаходу, що містять складний ефір, демонструють активність у формі складного ефіру - у формі проліків.

У запропонованих проліках даного винаху будь-який наявний функціональний компонент може бути (Се) замаскований прогрупою з метою утворення проліків. Функціональні групи у 2,4-піримідиндіамінових сполуках, що можуть бути замасковані прогрупою для включення у прокомпонент, включають, але не обмежуються Ф амінами (первинними та вторинними), гідроксілами, сульфанілами (тіолами), карбоксілами, тощо. У практиці че відома велика кількість прогруп, придатних для маскування таких функціональних груп з метою отримання прокомпонентів, які розщеплюються при бажаних умовах застосування. Всі ці прогрупи, окремо або у с комбінаціях, можуть бути включені у проліки даного винаходу. со

В одному ілюстративному прикладі, проліки даного винаходу являють сполуки, які відповідають структурній формулі (І), у яких ВЕУ та БУ можуть представляти прогрупу на додаток до раніше визначених альтернативних варіантів. «

Заміна атомів водню, прикріплених до М2 та М4 у 2,4-піримідиндіамінах структурної формули (1), замінниками несприятливо впливає на активність сполук. Але ж, як буде оцінено фахівцями, ці атоми азота - с можуть бути включені у прокомпоненти, які при умовах застосування розщеплюються з утворенням ч 2,4-піримідиндіамінів структурної формули (І). Таким чином, у іншому прикладі, проліки згідно з даним -» винаходом являють сполуки згідно з структурною формулою (11): е? со ко) ро с 50

І: Я ре щі їй ЗМ М ви ме і реа 2

Ф)

КкЗз включаючи їх солі, гідрати, сольвати та М-окиси, де

В, ВУ, в», 85 | та І? визначені раніше для структурної формули (1); та 60 В? та ВК"? кожний, незалежно один від одного, являється прогрупою. Конкретні приклади прогруп у цьому прикладі реалізації винаходу, включають, але не обмежуються (С1-Сб6) алкілом, -«С(О)СН з, -С(ОМНАЗЄ та -Б(0),225, де К36 (С1-Сб) є алкілом, (С5-С15) арілом та (С3-С8) циклоалкілом.

У проліках зі структурною формулою (І), замінники можуть вибиратися згідно з першого по двадцятий 65 прикладами реалізації, вищенаведені для сполук структурної формули (І) та (Іа) або комбінацій таких прикладів.

Фахівці у цій галузі оцінять, що багато сполук та проліків згідно з даним винаходом, а також різноманітні зразки сполук, конкретно описані та/або ілюстровані у даній заяві, можуть демонструвати явища таутомерії, конформаційної ізомерії, геометричної ізомерії та/або оптичної ізомерії. Наприклад, сполуки та проліки згідно з даним винаходом можуть включати один або декілька хіральних центра та/або подвійних зв'язків та, як наслідок, можуть існувати як стереоізомери, такі як ізомери подвійного зв'язку (наприклад, геометричні ізомери), інантіомери та діастереомери та їх суміші, як наприклад, рацемічні суміші. Як інший приклад, сполуки та проліки згідно з даним винаходом можуть існувати у декількох таутомерічних формах, включаючи енольну форму, кегельну форму та їх суміш. Так як різноманітні назви, формули та структури сполук в межах специфікації та пунктів формули винаходу можуть представляти тільки одну з можливих таутомерічних форм, 7/0 форм конформаційної ізомерії, оптичної ізомерії або геометричної ізомерії, то слід вважати, що цей винахід охоплює будь-які таутомерічні форми, форми конформаційної ізомерії, оптичної ізомерії та/або геометричної ізомерії сполук або проліків, що мають одну або декілька переваг, описаних в даній заяві, а також і суміші цих різноманітних ізомерних форм. У випадках обмеженого обертання навколо структури стрижня 2,4-піримідиндіаміну, атропні ізомери є можливими та також конкретно включені у сполуки згідно з даним /5 ВвИиНаходом.

Більш того, досвідчені в даній галузі фахівці оцінять, що якщо до переліку альтернативних замінників входять члени, які по причині валентності або по іншим причинам не можуть бути використані для заміни конкретної групи, то належить використовувати тільки ті члени з переліку, які підходять для заміни конкретної групи. Наприклад, досвідчені фахівці оцінять, що в той час, як всі внесені до списку альтернативи для В? можуть бути використані для заміни групи алкілу, певні альтернативи, такі як - О, не можуть бути використані для заміни групи фенілу. Варто мати на увазі, що можна використовувати тільки можливі комбінації груп-замінників.

Сполуки та/або проліки згідно з даним винаходом можуть бути ідентифіковані за їх хімічною структурою або їх хімічною назвою. Якщо хімічна структура та хімічна назва суперечать одна одній, то хімічна структура є визначальною для ідентифікації конкретної сполуки. сеч

Залежно від природи різноманітних замінників, 2,4-піримідиндіамшові сполуки та проліки згідно з даним винаходом можуть мати форму солі. Такі солі включають солі, придатні для фармацевтичного застосування о ("фармацевтично-придатні солі"), солі, придатні для ветеринарного застосування, тощо. Такі солі можуть бути одержані з кислот або лугів, як добре відомо у цій галузі.

У одному з прикладів реалізації сіль є фармацевтично-придатною сіллю. Звичайно, фармацевтично-придатні «о солі є солі, які в значній мірі зберігають одну або більше бажаних фармакологічних функцій початкової сполуки та які придатні до застосування людьми. Фармацевтично-придатні солі включають солі з кислотним додатком, б» утворені з неорганічними або органічними кислотами. Неорганічні кислоти придатні для утворення «-- фармацевтично-придатних солей з кислотним додатком, включають, але не обмежуються наступними: гідрогалідні кислоти "наприклад, соляна, бромоводнева кислота, іодоводнева, тощо), сірчана кислота, азотна с

Кислота, фосфорна кислота, та подібні. Органічні кислоти, придатні для утворення фармацевтично-придатних со солей з кислотним додатком, включають, але не обмежуються наступними: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гексаноїдна кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, щавелєва кислота, пировиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, тартарна кислота, лимонна кислота, пальмітинова кислота, бензойна « 70 кислота, З-(4-гідроксібензоіїл) бензойна кислота, корична кислота, миндальна кислота, алкілсульфонові кислоти - с (наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етан-дисульфонова кислота, й 2-гідроксіетансульфонова кислота, тощо), арілсульфонові кислоти (наприклад, бензолсульфонова кислота, «» 4-хлоробензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуенсульфонова кислота, циклоалкілсульфонові кислоти (наприклад, камфорсульфонова кислота), 4-метилбіцикло |2,2,21-окт-2-ене-1-карбоксильна кислота, глюкогептонова кислота, З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова о кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксінафтойна кислота, саліцилова кислота, стеарінова кислота, муконова кислота, та подібні. де Фармацевтично-придатні солі також включають солі, утворені при заміщенні кислотного протону, присутнього - у початковій сполуці, іоном металу (наприклад, іоном лужних металів, іоном лужних земляних металів або іоном алюмінію), іоном амонію або в результаті коордінації з органічною базою (наприклад, етаноламін, діетаноламін, с триетаноламін, М-метилглюкамін, морфолін, піперидін, діметиламін, діетиламін, тощо).

Фо 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винаходом, а також їх солі, можуть також мати форму гідратів, сольватів та М-окисів, як добре відомо на практиці.

Методи синтезу

Сполуки та проліки даного винаходу можна синтезувати за допомогою різних способів, використовуючи комерційно доступні вихідні матеріали та/або вихідні матеріали, приготовлені звичайними синтетичними (Ф; методами. Різні методи, які можна застосовувати для синтезу сполук 2,4-піримідиндіаміну та проліків даного з винаху, описані у (Патенті США Мо5958935), посилання на який наведене у даній заяві. Конкретні приклади, що описують синтез численних сполук та проліків згідно з даним винаходом, а також їх проміжних сполук, наведені бо У розділі "Приклади". Всі сполуки зі структурними формулами (1), (Іа) та (ІІ) можуть бути приготовлені шляхом нескладної модифікації цих методів.

Різновид можливих методів синтезу, які можна використовувати для синтезу 2,4-піримідиндіамінових сполук згідно з даним винаходом, описані нижче у Схемах (І)-(ХІ). У Схемах (1І)-(ХІ) сполуки з подібними номерами мають подібну структуру. Ці методи можна застосовувати з метою синтезу проліків, які відповідають структурній 65 формулі (І).

У одному з прикладів реалізації сполуки можуть бути синтезовані з заміщених або незаміщених урацилів або тіоурацилів, як проілюстровано у Схемі (І) нижче:

ЇВ є Б с вес некошеокив за вих я ПК

ПИ у, нич ся на вн щит

КИ аю кубуть ден 5 ЇВ. ріка ак рено свасовнатанких есе Мещи свя і 5 ЩИХ т Вквнкя М й; ій що ши ше в. с - ше Є Ф «а й те же ще з шоб ши з 16 со

У Схемі (І) 2, 27, 25, 259, 17 та І? визначені раніше для структурної формули (І), Х є галоген (наприклад, Е,

СІ, Вг або І) та М та У, кожний незалежно один від одного, вибираються з групи, що складається з О та 5. За

Схемою (І), урацил або тісоурацил 2 є дігалогенізований у 2-й та 4-й позиціях з допомогою стандартного « галогенуючого агенту РОХ» (або іншого стандартного галогенуючого агенту) за стандартних умов для утворення (З с 2,4-бісгалоїдопіримідину 4. Залежно від замінника Р», у піримідині 4, галід у позиції С4 сильніше реагує з ц нуклеофілами, ніж галідом у позиції С2. Цю різницю у реактивності можна використовувати для синтезу ,» 2,4-піримідиндіамінів структурної формули (І) шляхом проведення реакції між 2,4-бісгалоідо-піримідином 4 з одним еквівалентом аміну 10 з утворенням 4Н-заміщеного-2-галоідо-4-піримідинаміну 8, за яким слідує амін б для утворення 2,4-піримідиндіаміну, який відповідає структурній формулі (І). (о е| 2М,4М-біс(заміщений)-2,4-піримідиндіаміни 12 та 14 можуть бути отримані в результаті реакції 2,4-бісгалоідо-піримідину 4 з надлишком сполук 6 або 10 відповідно. кі У більшості випадків, С4 галід є більш реактивним по відношенню до нуклеофілів, як показано на Схемі. - Однак, як має буде визнано досвідченими фахівцями, природа замінника ЕК ? можуть змінити цю реактивність. «с 20 Наприклад, якщо Е? являє трифторметил, то отримують 50: 50 суміш сполуки 4М-заміщеного-4-піримідинаміну 8 та відповідного 2М-заміщеного-2-піримідинаміну. Незалежно від природи замінника РУ, регіоселективність 0 реакції можна регулювати з допомогою підбору розчинника та іншіх умов синтезу (таких як температура), як добре відомо у цій галузі.

Реакції, зображені на Схемі (І), можуть відбуватися швидше при мікрохвильовому нагріванні реакційних сумішей. В такому випадку можна використовувати наступні умови: нагрів до 17523 у етанолі протягом 5-20хв у

Ф! реакторі Сміту (виробництва фірми Регзопа! Спетізігу) у герметичній трубці (під тиском 2О0бар).

Початкові матеріали урацил або тіоурацил 2 можна придбати на комерційній основі або приготувати, де використовуючи стандартні засоби органічної хімії. Комерційні урацили та тіоурацили, що можуть бути використані як початкові матеріали у Схемі (І), включають, але не обмежуються наступними: урацил (Аїагісп бо Мо13,078-8; САБ Кедівігу 66-22-8); 2-тіо-урацил (АїЇдгіспн Мо11,558-4; САБ Кедівігу. 141-90-2); 2,4-дитіоурацил (Аідгісп Мо 15,846-1; САБ Кедівігу 2001-93-6); 5-оцтоурацил (Спет. Зоцгсез ІпГ! 2000; САБ Кедівзігу 6214-65-9); 5-азідоурацил; 5-аміноурацил (АїЇадгісп Мо85,528-6; САБ Кедізігу 932-52-5); 5-бромурацил (Аїагісп

Мо85,247-3; СА Кедівігу 51-20-7); 5-(транс-2-бромовінил)-урацил (Аїдгісн Мо45,744-2; САБ Кедівігу 69304-49-0); 5-(транс-2-хлорвінил)-урацил (СА5 Кевдізігу 81751-48-2); 5-(транс-2-карбоксівінил)-урацил; бо урацил-5-карбоксильна кислота (гідрат 2,4-дигідроксіпіримідин-5--карбонової кислоти; АїЇагісй Мо27, 770-3; СА

Кедізігу 23945-44-0); 5-хлорурацил (АїЇагісмо 222, 458-8; СА Кедівігу 1820-81-1); 5-цианоурацил (Спет. Зошгсев ій 2000; САБ Кедівігу 4425-56-3); б-етилурацил (АїЇагіспй 823, 0044-86; САБ Кедівігу 4212-49-1); 5-етенілурацил (САЗ Кедівігу 37107-81-6); 5-фторурацил (АїЇдгіспй Мо85, 847-1; САБЗ Кедівігу 51-21-8); 5-йодоурацил (АїЇдгіспй Мо85, 785-865; САБ Кедізігу 696-07-1); 5-метилурацил (тімін; АїЇдгісй Мо13,199-7; СА5

Кедізігу 65-71-43; 5-нітроурацил (АїЇдгіспй Мо85, 276-7; САБ Кедівігу 611-08-5); урацил-5-сульфамінова кислота (Спет. Боцгсез Іпг! 2000; САБ5 Кедізігу 5435-16-5); 5-«трифторметил)-урацил (АїЇагісп Мо22, 327-1; СА Кедівігу 54-20-6);. 5-(2,2,2-трифторетил)-урацил (СА Кедівігу 155143-31-6); 5-«(пентафторетил)-урацил (САБ Кедівігу 60007-38-3); б-аміноурацил (Аїдгісй Моаб5О60-6; СА Кедізігу, 873-83-6) урацил-б-карбонова кислота (оротова 7/0 Кислота; Аїйгісн Мо0-840-2; САЗ Кедізігу 50887-69-9); б-метилурацил (Аїйгісп Ме 011, 520-7; САЗ Кедівнгу 626-48-2); урацил-5-аміно-б6-карбонова кислота (5-амінооротова кислота; АїЇагіспй Мо19, 121-3; САБ5 Кедізігу

Мо7164-43-4); б-аміно-5-нітрозоурацил (б-аміно-2 4-дігідроксі-5-нітрозопіримідин; АїЇагісн Мо27, 689-8; САЗ

Кеадівігу, 5442-24-0); урацил-5-фтор-6-карбоксильна кислота (5-фтороротова кислота; АїЇдгіспй Мо42, 513-3; СА5

Кеадізігу 00000-00-0); та урацил-5-нітро-6-карбонова кислота (5-нітрооротова кислота; АїЇдгіспй Мо18, 528-0; САБ5 /5 Кедівігу 600779-49-9). Додаткові 5-, 6-та 5,6-заміщені урацили та/(або тіоурацили можна придбати в компаніях

Сепега! Іпіегтеадіаїез ої Сапада, Іпс., (Едмонтон, Альберта, Канада) (ммлиу.депегаїїпіегтедіа(ев.сот) та/або

ІпФіегспіт, Франція (млмлм.іпіегспіт.сот), або можна приготувати з допомогою стандартних методів. Нижче наведена велика кількість посилань на підручники, в яких викладені відповідні синтетичні методи.

Аміни б та 10 можна придбати з комерційних джерел або, альтернативно, можна синтезувати, 2о Використовуючи стандартні методи. Наприклад, відповідні аміни можуть бути синтезовані з нітро-прекурсорів, використовуючи стандартні хімічні методи. Конкретні приклади реакцій наведені у розділі "Приклади". Див. також: |Модеї, 1989, Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу, Адаїзоп У/езіеу І опдтап, ца. апа допп Уміеу 5 5опв, Іпс.).

З практики відомо, що в деяких випадках аміни б та 10 та/або замінники БЕ? та/"або БУ на урацилі або тіоурацилі 2 можуть включати функціональні групи, які потребують захист під час синтезу. Конкретний вигляд сеч будь-якої з використовуваних захисних груп буде залежати від особливості функціональної групи, яка підлягає захисту, та буде ясним для фахівців. Поради щодо вибору відповідних захисних груп, а також стратегій синтезу о для їхнього приєднання та усунення, можна знайти, наприклад, в Іроботі Гріна та Вутса, "Захисні Групи в

Органічному Синтезі", З-е видання, Джон Вайлі енд Сане, Нью-Йорк, 1999р. (Сгеепе « МУців, Ргоїесіїме ОСгоцирв іп Органічний Зупіпезіз, За Виданні, дойп УМПеу 5 Бопв, Іпс., Мем/ Могк (1999) та у посиланнях, наведених у «се цьому виданні (далі "Сгеепе 8 УУшї8")).

Конкретний приклад реалізації Схеми (І), у якій в якості первинного матеріалу використовується іо 5-фторурацил (Аїагісп Мо32, 937-1), наведений нижче у Схемі (Іа): «- с

Схема (Іа) со й ду Е ЩИ

Фі : рф вибити соц нид н ; І еквів Н з Н « 9 2 с ;» 10 1 еквів. 6 В (ог) ре РОСЬ ЕФі в БФ т ал оо с зм 2'с надлишок вч енд -к Н з н з н з 5 11 (Се) 4 10 надлишок

Ф)

Е - 1 » и 60 вид нн з н 13

У Схемі (Іа) -К2, ВУ, І та І? відповідають значенням, визначеним раніше для Схеми (І). За Схемою (Іа), 5-фторурацил З галогенізують з допомогою РОСІ З з метою утворення 2,4-діхлор-5-фторпіримідину 5, який потім 65 реагує з залишком аміну 6 або 10 з метою утворення М2,М4-біс-заміщений 5-фтор-2,4-піримідиндіамін 11 або 13 відповідно. Альтернативно, асиметричний 2М,4М-двозаміщений-5-фтор-2,4-піримідиндіамін У можна отримати в результаті реакції 2,4-діхлор-5--фторпіримідину 5 з одним еквівалентом аміну 10 (з метою утворення 2-хлоро-М4-заміщеного-5-фтор-4-піримідинаміну 7), а потім з одним або більше еквівалентами аміну 6.

У іншому прикладі реалізації, 2,4-піримідиндіамінові сполуки даного винаходу можна синтезувати із заміщених або незаміщених цитозинів, як наведено у Схемах (ІА) та (ІВ), нижче:

Схема (ПА) з т ве

С ацилювання, в в в, те юн силілювання тошо а Мн РОХУ ме М 70 6 ' з 1 - 656 -к щ ре з А в а А, . змюч НМ ЄМО сх вм: М зо НМ З7М ТО 0 (інші галогенізуючі й . з агенти) . р) 22 24 6 - с, Гн

Вивід з під т т захисту Гео «ЩЕ

Те» аа «шт ле док 10 5 пил х '

ІЗ у с Де и | рія Д ие Ран "М 1 Так с и ши ше мм: М ?

Н з Н зв ж (8) (0)

Схема (ПВ) (Се) ве ве п Ге) е в 5 г т. МН 10 тя МН РОХа В тк - о пдв ЧО п ниинн вв р п : МЕ сх ; ; І: чай 4 2 Каталіз за зви «(Інші галогенуючі в Й се

М М ів; рахунок 6 т І» М : о агентн) Шу Й іх "х кислоти 400 2 основи 23 25 (ге) вдих

М я в « - с г» г ве ве

В їя С Гн в

КЕ ' '

ДИМ РОЗ. ди сМм 7» в М о п НО пн ВК со 270 (анші і веде т . вс смт ть

Но я в Цех 2) Вивідз Но з НН

Ккз 7 29 під захисту (д - с 50 У Схемах (ПА) та (ІВ) В, 27, 25, 9, 17, 12 та Х відповідають їх попереднім значенням у Схемі (І), та РО являє захисну групу. Звертаючись до Схеми (ІА), С4 екзоциклічний амін цитозину 20 спочатку захищається 4 відповідною захисною групою РО з метою утворення Ш-захищеного цитозіну 22. Для конкретної поради щодо захисних груп, використаних у цьому контексті, |див. Могбгіддеп апа Кий -Ропіепл, 2001, Напароок ої

Мисіеозіде Зупіпевзії, дойп УМпПеу 5 Бопв, МУ, рр.1-631|. Захищений цитозин 22 галогенізують у позиції С2, використовуючи стандартний реагент галогенізації у стандартних умовах з метою утворення 2-хлоро-4М-захищеного-4-піримідинаміну 24. Реакція з аміном 6 та наступне зняття захисту з С4 екзоциклічного о аміну і реакція з аміном 10 призводить до утворення 2,4-піримідиндіаміну, який відповідає структурній формулі ко ().

Альтернативно, як показано на Схемі (ІБ), цитозин 20 може вступати в реакцію з аміном 10 або захищеним 60 аміном 21 з метою утворення Ш-заміщеного цитозіну 23 або 27 відповідно. Ці заміщені цитозини можуть потім бути галогенізовані, як описано раніше, звільнені від захисту (у випадку М4-заміщеного цитозину 27) та вступати в реакцію з аміном 6 з метою утворення 2,4-піримідиндіаміну, який відповідає структурній формулі (1).

Комерційно доступні цитозини, які можна використовувати в якості початкових матеріалів у Схемах (ІА) та (ПВ), включають, але не обмежуються цитозином (Аїагісп Мо14, 201-8; САЗ Редівігу 71-30-7); М'-ацетилцитозином бо (Аїагісп Мо37, 791-0; САЗ Кедівігу 14631-20-0); 5-фторцитозином (Аїагісп Мо27, 159-4; СА5 Кедівігу 2022-85-7);

та 5-«трифторметил)-цитозином. Інші цитозини, що можуть бути використані як початкові матеріали у Схемах (ПА), можна придбати на фірмах Сепега! Іпіегтедіаїез ої Сапада, Іпс. (Едмонтон, Альберта, Канада) (милу. депегаїїпіегтеадіаев.сот) та/або Іпіегспіт, Франція (м/мли.іпіегспіт.сот), або можуть бути приготовлені,

Використовуючи відомі стандартні засоби. Посилання на підручники, що містять відповідні синтетичні методи, наведено нижче.

У ще іншому прикладі реалізації, 2,4-піримідиндіамінові сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані із заміщених або незаміщених 2-аміно-4-піримідинолів, як проілюстровано у Схемі (ІІІ) нижче: «ов не свв:

Ве же як їв ж ЗВ.

Во екв з 8 В: : Бо ке Вь

ЩІ | і БО . ех с сах ші ДАНДЖ ебнноетто й Ме я ЧИ С Я ні ШИ ше В зо т ше сі - (8) г воху с

Я

Я б» ре ч-

БА Я зе й с

МИ т Га со дай їі в : Кеш

Мене ІН нн ші ше цеиера « дО Ко ше. ЯВИ Й он нин: з Си о)

Що вх ї І й Щ Ко БВ з

У Схемі (ПІ) 2, 7, 5, 9, 17, 12 та Х відповідають значенням у Схемі (І), та 7 являє групу заміщення, яка буде більш детально описана у Схемі ІМ нижче. За Схемою (І), 2-аміно-4-піримідинол ЗО реагує з аміном 6 со (або вибірково захищеним аміном 21) з метою отримання М2-заміщеного-4-піримідинолу 32, який потім ка піддається галогенізації як описано вище, для отримання М2-заміщеного-4-галоідо-2-піримідинаміну 34.

Додаткова втрата захисту (наприклад, при використанні захищеного аміну 21 у першому етапі) з наступною - реакцію з аміном 10 призводить до утворення 2,4-піримідиндіаміну структурної формули (І). В альтернативному «се 20 випадку, піримідинол 30 може вступити в реакцію з ацілюючим засобом 31.

Відповідні комерційно-доступні 2-аміно-4-піримідиноли 30, що можуть бути використані як початкові 0 матеріали у Схемі (І), включають, але не обмежуються 2-аміно-6-хлоро-4-піримідинол гидратом (Аїагісп

Мод4702-8; САБЗ Кедівігу, 00000-00-0) та 2-аміно-б-гідроксі-4-піримідинолом (АїЇІдгісй Мо АБО40-1; САЗ Кедізігу 56-09-7). Інші 2-аміно-4-піримідиноли 30, що можуть бути використані як початкові матеріали у Схемі (І), 29 Можна придбати у компаніях Сепега| ІпіегтедіаФез ої Сапада, Іпс., (Едмонтон, Альберта, Канада)

ГФ! (милу. депегаїїпіегтеадіайев.сот) та/або Іпіегспйіт, Франція (млмлм.іпіегспіт.сот), або можна приготувати, використовуючи стандартні методи. Посилання на підручники, у яких викладені відповідні синтетичні методи, ле наведено нижче.

Альтернативно, 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винаходом можуть бути приготовлені з 60 заміщених або незаміщених 4-аміно-2-піримідинолів, як проілюстровано у Схемі (ІМ), нижче: б5

Схема (ІМ) во во ? до во в, ко в вич, в 5, сах 6 весашти 44 са

НО оно аа

БМ: Тон тя ші м те ог 10 достмоЄвм'моств з з Н Н з Нн 40 42 () /5 У Схемі (ІМ) К2, ВК", В», 29, І та 12 відповідають попереднім визначенням у Схемі (І), та 7 являє заміщувану групу. У Схемі (ІМ) С2-гідроксил 4-аміно-2-піримідинол 40 є більш реактивний по відношенню до нуклеофілів, ніж С4-аміно настільки, що реакція з аміном 6 призводить до утворення М2-заміщеного-2,4-піримідиндіаміну 42.

Наступна реакція зі сполукою 44, яка включає добре заміщувану групу 7 або амін 10, призводить до утворення 2,4-піримідиндіаміну, який відповідає структурній формулі (І). Сполука 44 може включати практично будь-яку заміщувану групу, яка може бути замінена С4-аміном М2-заміщеного-2,4-піримідиндіаміну 42. Відповідні заміщувані групи 7 включають, але не обмежуються галогенами, метан-сульфонілоксі (мезилоксі; "ОМв"), трифторметансульфонілоксі ("ОТР) та п-толуолсульфонілоксі (тосилоксі; "ОТв8"), бензолсульфонілоксі ("безілат") та метанітробензолсульфонілоксі ("нозілат"). Інші відповідні заміщувані групи будуть очевидні до фахівців у цій галузі. сч

Заміщений 4-аміно-2-піримідинол, який використовується в якості вихідного матеріалу, може бути отриманий на комерційній основі або синтезований з використанням стандартних засобів. Посилання на підручники, у яких (о) викладені відповідні синтетичні методи, наведено нижче.

У ще одному прикладі реалізації, 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винаходом можна приготувати з 2-хлоро-4-амінопіримідинів або 2-аміно-4-хлоропіримідинів, як проілюстровано у Схемі (М) нижче: «с (2)

Схема (У) «-- с 6 в ве с 5 ДЕ 1 Ін 8 4 о нн и ФА . шо. 2 и я см мн, до Мо: вн, « 50 6 ог 31 -в

Я 52 в с : Кк 5 ( :з» - ЗИ 2 . 1 ве зн

Н з н со ( 6 би ко е ро й во З з 5 С ще ;Ффі - и КК . с-м і 2

ГІ Н з ва Бе 25 У Схемі (М) 22, 7, 25, 29, 17, 12 та Х відповідають попереднім визначенням у Схемі (І), та 7 являє групу, о визначену у Схемі (ІМ). У Схемі (М) 2-аміно-4-хлорпіримідин 50 реагує з аміном 10 з метою утворення 4М-заміщеного-2-піримідинаміну 52, який потім реагує з сполукою 31 або аміном б з утворенням ко 2,4-піримідиндіаміну структурної формули (І). Альтернативно, 2-хлоро-4-аміно-піримідин 54 може реагувати з сполукою 44 і аміном 6 з утворенням сполуки, яка відповідає структурній формулі (1). 6о Приклади комерційно доступних піримідинів 50 та 54, які можна використовувати в якості початкових матеріалів у Схемі (М), включають, але не обмежуються наступними: 2-аміно-4,6-дихлорпіримідин (Аїдгіспй Мо

А4860-1;, САБ Кедівігу 56-05-3); 2-аміно-4-хлор-б-метоксі-піримідин (АїЇдгісй Мо51, 864-6; САБ Кедівігу 5734-64-53; 2-аміно-4-хлор-б6-метилпіримідин (АЇдгісй Мо12, 288-2; САБ Кедівіу 5600-21-5); та 2-аміно-4-хлоро-б-метилтіопіримідин (АЇдгісп Мо А4600-5; САБ Кедівігу 1005-38-5). Додаткові початкові бо матеріали на основі піримідину можна придбати у компаніях Сепегаї! Іпіегтеаіаіев ої Сапада, Іпс., (Едмонтон,

Альберта, Канада) (мулу.депегаїіпіегтеадіайев.сот) та/або Іпіегспіт, Франція (м/млу.іпіегспіт.сот), або можна приготувати, використовуючи стандартні засоби. Посилання на підручники, які наводять відповідні синтетичні методи, наведено нижче.

Альтернативно, 4-хлоро-2-піримідинаміни 50 можуть бути приготовлені так, як проілюстровано у Схемі (Ма):

Схема (Уа) б

У 5 ій то -- МН Кат во . ре - ре

МН сМмНн у н 2 2 М: мн,

Ге! З

І

53 51

АгСОЗН ве во

Б в с

В. их Рось о ит ' З ай -- До ; че сим, ОМ Сі ч 2 "МН. 3 Й о «се 50 Ф 55 «--

У цій Схемі (Ма) 2? та КЗ являють групи, описані раніше при визначенні структурної формули (І). У Схемі ся (Ма), дікарбоніл 53 реагує з гуанідином з метою утворення 2-піримідинаміну 51. Реакція з надкислотами типу (со) т-хлоропербензойної кислоти, трифторпероцтової кислоти або комплексом перокису водню з сечовиною призводить до утворення М-окису 55, який потім галогенізують для утворення 4-хлор-2-піримідинаміну 50.

Відповідні 4-галоідо-2-піримідинаміни можна отримати, використовуючи відповідні реагенти галогенування. «

У ще одному прикладі реалізації, сполуки 2,4-піримідиндіаміну даного винаходу можна отримати з заміщених або незаміщених уридінів, як проілюстровано у Схемі (МІ) нижче: - с ;» со ко - (Се) (42)

Ф) ко 60 б5 й б Ж Я Сх но, ще: вк, с «й ей ке Яни 5 70 ШИ ее с ЯЩЙ зи: па: МАН г ше я на: рН б. Я з о ше Й. т 7 і

Кт ситний Їж У т та те я г» й Кей і: і-й ная у | ди й не ду щи ут ше зерня з, й я БІ я 2-й | г: Ма Ше і сек ре І х сш пи: Мк но Ше Я Кк си ООН й: чн мо ше Мови Я Ще. т НЯ ПАЕТЙНННКТ з З ва: їв т Ф

Ше й НН но Я ша Ф сш ві и шк сни шо - ши я ше пиши ШИ сч

Бо ща

Зо со

У Схемі (м) 22, В", 25, 25. 17, І? та Х являють групи, описані раніше при визначенні Схеми (І), та показник ступеню РО являє захисну групу, описану у зв'язку зі Схемою (ІВ). Відповідно до Схеми (МІ), уридін 60 має реактивний центр С4 такий, що реакція з аміном 10 або захищеним аміном 21 призводить до утворення «

Ма-заміщеного цитидину 62 або 64 відповідно. Каталізована кислотою реакція депротекції (вивід з під захисту) 7 с М4-заміщеного 62 або 64 (якщо РО являє кислотно-нестійку захисну групу) призводить до утворення й М4-заміщеного цитозину 28, який згодом може бути галогенований у позиції С2 та може вступати в реакцію з «» аміном 6 з метою утворення 2,4-піримідиндіаміну згідно з структурною формулою (1).

Аналогічним чином в якості початкових матеріалів також можна використовувати цитидіни, як проілюстровано

У Схемі (МІЇ) нижче: со ко - (Се) (42) ко 60 б5 св ще шо

Кок / в і тк -к ав ся й

Цент ою воно сйввейче жк ІН й 1 ги т ва

Я з - Б (8)

Вб. ше З зо В Ей виш Ес ще Де де ана я ШЕ ої Ф

Кея чи

У Схемі (мі) В2, К7, 25, 29,17, 12 та Х являють групи, описані раніше при опису Схеми (І), та показник ступеню РО являє захисну групу, описану вище. У Схемі (МІ), аналогічно уридіну 6бО, цитидін 7/0 теж має се реактивний центр С4; таким чином реакція з аміном 10 або захищеним аміном 21 призводить до утворення со

Ма4-заміщеного цитидіну 62 або 64 відповідно. Потім ці цитидіни 62 та 64 обробляються, як наведено вище для

Схеми (МІ), з метою утворення 2,4-піримідиндіаміну, який відповідає структурній формулі (1).

Незважаючи на те, що в Схемах (МІ) та (МІЇ) наведені приклади з рибозилнуклеозидами, досвідченому фахівцю ясно, що можна використовувати відповідні 2і--деоксириб та 2",3'-дідеоксирибонуклеозиди, а також « 70 нуклеозиди, що включають цукор або цукрові аналоги, за винятком рибозів. з с Численні уридіни та цитидіни, які можна використовувати як початкові матеріали у Схемах (МІ) та (МІ), й добре відомі фахівцям та включають, але не обмежуються наступними: 5-трифторметил-2'-деоксіцитидін (Спет. «» Зоцгсез Мо АВСК РО7669; СА Кедівігу 66,384-66-5); 5-бромуридін (Спет. бЗоцгсез Іпг! 2000; САБ Кедівігу 957-75-5); 5-йодо-2'-деоксіуридін (АїЇагісп Мо1-775-6; САБЗ Кедівігу 54-42-2); 5-фторуридін (АїЇагіспн Мо32,937-1; 435 СА Кедівігу 316-46-1); 5-йодоуридін (Аїагісн Мо85,259-7; САБ Кедівігу 1024-99-3); 5-«трифторметил) уридін

Го! (Спет. боцгсев п! 2000; САБ Кедівігу 70-00-8); 5-трифторметил-2'-деоксіуридін (Спет. Боцгсевз ІпГ! 2000;

САБ Кедівігу 70-00-8). Додаткові уридіни та цитидіни, яка можна використовувати як початкові матеріали у де Схемах (МІ) та (МІЇ), можна придбати у компаніях Сепега! Іпіегтедіа(ез ої Сапада, Іпс., (Едмонтон, Альберта, - Канада) (мили. депегаїїпіегтеадіаевз.сот) та/або Іпіегспіт, Франція (ммли.іпіегспіт.сот). або можна приготувати, використовуючи стандартні засоби. Посилання на підручники, які наводять відповідні синтетичні методи, со наведено нижче.

Фо 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винаходом можуть будуть також синтезовані з заміщених піримідинів, таких як хлор-заміщені піримідини, як проілюстровано у Схемах (МІ) та (ІХ) нижче:

Ф) ко 60 б5

Схема (УП) сі ню (- ці ' . ЩО А ь У г

АК у у ов ми пев п ве М х М М ія А ектша Н З Нн 82 ва

І! сі І нм Тв др 6 Ех ' 10 є ще і у

Кит кн о си ємо смт тра зими мав пи ми з з Н Й з Н 75 80 81 85

АХ ни т о ча вен вини

Нооз но: 83

Скенміїху

І біс дя 7 Віко, жо Ф с-7я і й

Я ша и а -- б і й й шия вн о

ЗО світ г ; їх Й с. же жи их | ор; тн, тя шою тер Є ща? пов нем й най цен З

ШО ! ши шк щи ту « їв я ше що 7 ях я не ц І Сн тю ж

Пон У Ку НЕТ: я га па Ей Й

Го! ен З ще Б. п дк У Схемах (МІЇЇ) та (ІХ) 22, ВУ, І, Ь2та В2 являють групи, описані раніше при визначенні структурної формули - (), та "Аг" являє групу арілу. За Схемою (МІ!) реакція 2,4,б-трихлорпіримідину 80 (АїЇагіспй ЖТ5,620-0; со 20 САБАЗ7б4-01-0) з аміном б призводить до утворення суміші трьох сполук: заміщеного піримідин моно-, ді -та триамінів 81, 82 та 83, які можуть буди відокремлені та видалені за допомогою високоефективної рідинної 4 хроматографії (ВЕРХ) або інших звичайних засобів. Моно- та діаміни 81 та 82 можуть далі реагувати з амінами 6 та/або 10 з утворенням М2, М4, Нб-тричізаміщених-2,4,6-піримідинтриамінів 84 та 85 відповідно.

М2,М4-біс-заміщені-2,4-піримідиндіаміни можна приготувати способом, аналогічним до наведеного на Схемі (МІ), використуючи як початкові матеріали 2,4-дихлор-5-метилпіримідин або 2,4-дихлор-піримідин. У цьому випадку, моно-заміщений піримідинамін, який відповідає сполуці 81, не утворюється. Замість цього, реакція

Ф, безпосередньо призводить до утворення М2,М4-біс-заміщеного-2,4-піримідиндіаміну.

Ккз За Схемою (ІХ) 2,4, 5,6-тетрахлорпіримідин 90 (Аїагіспй Мо24,671-9; САБ Мо 1780-40-1) реагує з надлишковим аміном б з метою утворення суміші трьох сполук: 91, 92, та 93, які можуть бути відокремлені та виділені з 60 допомогою ВЕРХ або інших звичайних засобів. Як проілюстровано вище,

М2,М4-біс-заміщений-5,6-дихлор-2,4-піримідиндіамін 92 може далі реагувати у позиції Сб галід з, наприклад, нуклеофільним агентом 94 для утворення сполуки 95. Альтернативно, сполука 92 може бути перетворена у

М2,М4-біс-заміщений-5-хлор-6б-аріл-2,4-піримідиндіамін 97 за допомогою реакції Сузукі (5игикі). 2,4-піримідиндіамін 95 може бути перетворений до 2,4-піримідиндіаміну 99 за допомогою реакції з Вп3ЗПН. 65 Спеціалістам у даній галузі ясно, що 2,4-піримідиндіаміни даного винаходу, синтезовані за допомогою методів, наведених вище, або інших добре відомих способів, можна також використовувати як початкові матеріали та/або проміжні сполуки для синтезування додаткових 2,4-піримідиндіамінових сполук винаходу.

Конкретний приклад наводиться у Схемі (Х) нижче:

Схема (Х) пе во , 5 8 во дк- м й (8) нЬмКе Кк ; пе М я й о рве 4 о / : "зи МВ МЕВИ ТИ ог зи Мен вити мн зн зн 100 104 8 в? в во є в ре м" де» Ге! а Ши са я 102 | Чо я -- т 2 1 не АК А ода вен мн За Мнв" в "М 4 М 2 їх сок Н з Н

І 1 106 бе

У Схемі (Х) 7, ЕР, 25, 17 та Бе являють групи, описані раніше при визначенні структурної формули (1).

Кожний КУ незалежно являє К -, та може являти собою той же самий або відмінний від наведеного К 2. За сч Схемою (Х) карбонова кислота або складний ефір 100 може бути перетворений у амід 104 за допомогою реакції з аміном 102. В аміні 102 група КУ може бути тією самою, або відмінною від КУ кислоти або складного ефіру о 100. Аналогічно, ефір вуглекислої кислоти 106 може бути перетворений на карбамат 108.

Другий конкретний приклад ілюструється у Схемі (ХІ) нижче: (Се)

Схема (ХІ) Ф це ве «-- в, жо (СНа)а5 Ва Ві хх са 112 на с в АЖ ї вве 77770 вибив У "дове дисц атцтщИ чАКк в дв М со

НН з НН зн 110 1 - ре с ве й « вх Ї ак ша я и"? ; рай ч У ї 112 2 м р --0 "месве 2 | -о мабде -32 ах ня хе а и в Кк М М М 45. К І М М з Нн ноз пн 118 со 116 о У Схемі (Х) 7, 5, 25, 12? та КО являють групи, описані раніше при визначенні структурної формули (І). За - Схемою (ХІ), амід 110 або 116 може бути перетворений на амін 114 або 118 відповідно в результаті відновлення борану боранметилсульфідним комплексом 112. Інші відповідні реакції для синтезування о 2,4-піримідиндіамінових сполук з 2,4-піримідиндіамінових початкових матеріалів є зрозумілими для фахівців у

ГІ цій галузі.

Незважаючи на те, що багато з синтетичних схем, розглянутих вище, не відображають використання захисних груп, ясно, що у деяких випадках замінники В, В", В, В5, 1" та/або І? можуть включати функціональні групи, які потребують захисту. Точні властивості застосованої захисної групи будуть залежати, поміж усякого іншого, від природи функціональної групи, яка знаходиться під захистом, та умов реакції у конкретній о синтетичній схемі, що очевидно для фахівців у цій галузі. Пораду щодо вибору захисної групи та механізмів для кз приєднання та усунення, зручних для певного застосування, можна знайти, наприклад, у Сгеепе 8. МУців (див. вище). 60 Проліки, які відповідають структурній формулі (ІІ), можна приготувати з допомогою звичайної модифікації вищенаведених методів. Альтернативно, такі проліки можна отримати в результаті реакції певним чином захищеного 2,4-піримідиндіаміну зі структурною формулою (І) з придатною прогрупою. Умови для проведення таких реакцій та умови для зняття захисту з продукту реакції для утворення проліків, що відповідають формулі (ІІ), є добре відомі. 65 В літературі відома велика кількість методів синтезу піримідинів, а також початкових матеріалів, описаних у Схемах (1І)-ІХ). За конкретними порадами читач може звернутися до наступних джерел: |Вгом/п, Ю. 9., "Те

Ругітідіпев", іп Тйе СПетівігу ої Нейегосусіс Сотроцпі5з, Моїште 16 (УУеіззбегдег, А., Ей), 1962,

Іпіегесіепсе Рибіїзпеге, (А Оімівіоп ої Одопп о ММйеу 5 Бопв), Мем МЖогк ("Вгожмп 1"); Вгомуп, О. 9., "Те

Ругітідіпев", іп Те СПетівігу ої Неїйегосусіс Сотроцпавз, Моіїште 16, Зирріетепі | (У/еіззбрегдег, А. апа

Тауюг, Е. С, Еа.), 1970, УМіеу-Іпіегвсіепсе, (А Оімівіоп ої дойп УМПеу б Бопв), Мем ХогКк (Вгом/п 11"); Вгом/п, ОХ. У., "Те Ругітідіпев", іп Те Спетівігу ої Ней(егосусіс Сотроцпаз, Моїште 16, З!ирріетепі ІІ (У/еіззрегдег, А. апа

Тауюг, Е. С, Ед.), 1985, Ап Іпіегзсіепсе Рибіїсайоп (ойп УМіПеу 5 опе), Мем Могк ("Вгомуп ПІ"); Вгомп, О. У., "Те Ругітідіпев" іп Те Спетівігу ої Нейегосусіс Сотроцпаз, Моїште 52 (УУеіззбрегдег, А. апа Тауїог, Е. С,

Ед), 1994, допп о МУйеу 5 Бопв, Іпс., Мем МогКк, рр.1-1509 (Вгомуп ІМ"); Кеппег, С. МУ. апа Тода, А.,, іп 70 Неїегосусіс Сотроцпаз, Моіцте б, (ЕїІдепівій, МК. С, Ей), 1957, допп о УММпеу, Мем/ МогК, СПаріег 7

СРугітідіпев"); Радциеце, І. А., Ргіпсіріев ої Модегп Нейегосусіїс СНПетівігу, 1968, МУ. А. Вепіатіп, Іпс.,

Мем Могк, рр.1-401 ("Огасі! вупіпевзів" рр. 313, 315; "Ругітідіпе зупіпевів" рр.313-316; "Атіпо ругітідіпе зупіпевзіз" рр.315); дошіе, У. А., Міїїв, К. апа тій, о. Р., Нефегосусіїс Спетівігу, З'Я Едайоп, 1995, Спартап апа

НаїїЇ, Гопдоп, ОК, рр.1-516; Могргіддеп, Н. апа Кип-Ропіепг, С, Напароок оїМисіеовіде Зупіпевів, допйп УМйеу 5 75 Зопв, Мем Мої, 2001, рр.1-631 ("Ргоїесіоп ої ругітіділез Бу асуїайоп" рр. 90-91; "Зйуїайоп ої ругітідіпев" рр.91-93); дошіе, 9. А., Міїїв, К. апа Зтійб, 0. Е., Нейегосусіїс Спетівігу, дій Еайіоп, 2000, ВіасКмеїЇ

Зсіепсе, ЦЯ, Охога, ОК, рр.1-589; апа Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпевзів, Моіштевз 1-9 (Ттові, В. М. апа

Ніетіпо, І., Ед.), 1991, Регдатоп Ргезв, Ожхгога, ОК).

Інгібування сигнальних каскадів Ес Рецепторів

Активні сполуки 2,4-піримідиндіамінів даного винаходу інгібують сигнальні каскади Ес рецепторів, які ведуть, поміж всього іншого, до дегрануляції клітин. Наприклад, ці сполуки інгібують сигнальні каскади Есекі та/або Есу КІ рецепторів, що ведуть до дегрануляції імунних клітин, таких як нейтрофільні, еозінофільні, тучні та/або базофільні клітини. Тучні та базофільні клітини грають центральну роль у порушеннях, викликаних алергенами, включаючи, наприклад, алергічні риніти та астму. Як показано на Фіг.1, під впливом алергенів, С якими можуть бути, поміж іншого, пилок або паразити, В-клітини, активовані І/-4 (або 1-13) та іншими (5) посередниками, синтезують алерген-специфічні ІДЕ антитіла з метою переходу до синтеза конкретного антитіла класу ІДЕ. Ці алерген-специфічні ІДЕ зв'язуються з Есе КІ з високою спорідненістю. Після зв'язування антигену, зв'язані з Есе К1 ІДЕ перехресно зшиваються, та активується шлях трансдукції сигналу рецептора ІДЕ, який призводить до дегрануляції клітин та наступного виділення та/(або синтезу набору хімічних посередників іс е) (медіаторів), включаючи гістамін, протеази (такі, як тріптази та хімази), ліпідні посередники, такі як б лейкотрієни (наприклад, І ТС4), фактор актівації тромбоцитів (РАРЕ), простагландіни (наприклад, РОЮ2) та серію цитокінів, включаючи ТМЕ-о, , 1І--4, 1-13, 1-5, 1-6, 1-8, ЗМОЗЕ, МЕСЕ та ТОБ-Д о. Виділення та/або синтез цих ж- медіаторів з тучних та/або базофільних клітин є причиною ранніх та пізніх відповідей, викликаних алергенами, сч та безпосередньо пов'язано з процесами, що відбуваються в прямому напрямі, які ведуть до тривалого запального стану. с

Молекулярні процеси на шляху трансдукції сигналу РсєШ-рецепторами, які ведуть до виділення преформованих медіаторів через дегрануляцію та виділення та/або синтез інших хімічних медіаторів, добре відомі та зображені на Фіг.2. Як показано на Фіг.2, Есе КІ являє гетеротетраметричний рецептор, що складається « з І9Е-зв'язуючого альфа субодиниць, бета-субодиниць, та двох гамма -субодиниць (гамма-гомодімер). 70 Перехресне зшивання Есе Кі-зв'язаного (ДЕ з допомогою багатовалентних зв'язуючих агентів (включаючи, о, с наприклад ІдЕ-специфічні алергени, або анти-І(ДЕ антитіла, або фрагменти) викликає швидку асоціацію та "з активацію бго-залежної І уп-кінази. уп фосфорилює мотив активації імунорецептору, базований на тирозині (МАЇІБТ), на внутріклітинних бета-та гамма-субодиницях, який призводить до рекрутингу додаткової уп до бета-субодиниць та 5ук-кінази до гамма-гомодімеру. Ці пов'язані з рецепторами кінази, що активуються завдяки 75 внутрі- та між-молекулярному фосфорилюванню, фосфорилюють інші компоненти шляху, наприклад Вік-кінази, со Г АТ, та фосфоліпазу С-гамма РІ С-гамма). Активована РІ С-гамма ініціює шляхи, що ведуть до активації протеїн

КкЗз кінази С та мобілізації іонів Са?", обидва з яких необхідні для дегрануляції. Перехресне зшивання Есе К1 також - активує три головні класи протеїн кіназ, що активуються мітогеном (МАР), тобто ЕКК1/2, ОМК1/2, та р38.

Активація цих шляхів важлива при транскипціонному регулюванні прозапальних медіаторів, таких як ТМЕ- у та (се) І/-6, а також ліпідних медіаторів лейкотрієну СА (І ТС4).

Фо Хоч і не зображено на кресленні, вважається, що сигнальний каскад Есу КІ рецепторів має деякі спільні елементи з сигнальним каскадом Есе КІ рецепторів. Важливо те, що аналогічно Есе КІ, Есу КІ включає гамма гомодімер, який фосфорильований та рекрутує 5УК, та як і у випадку Есє КІ, активація сигнального каскаду Есу

КІ веде, поміж іншого, до дегрануляції. Іншиії Ес рецептори, що мають гамма гомодімер та можуть регулюватися активними 2,4-піримідиндіаміновими сполуками, включають, але не обмежуються Есо, КІ та Есу КІ. (Ф, Здатність 2,4-піримідиндіамінових сполук даного винаду інгібувати сигнальні каскади Ес рецепторів можна ке просто визначити або підтвердити в результаті іп міго аналізів. Аналізи, що підтверджують інгібування Ес є

КІ-опосередкованої дегрануляції, наведені у розділі "Приклади". У одному типовому аналізі, клітини, що 60 зазнають Есе Кі-опосередковану дегрануляцію, як наприклад тучні або базофільні клітини, спочатку вирощуються у присутності 1-4, фактору стовбурних клітин (ЗСЕ), 1І-6 та ІДЕ для збільшення експресії Ес є КІ, підданого впливу досліджуваної сполуки 2,4-піримідиндіаміну даного винаходу та стимулюються анти-ІдєЕ антитілами (або, альтернативно, ІДЕ-специфічним алергеном). Після інкубації, кількість хімічного медіатора або іншого хімічного агента, вивільненого та/або синтезованого внаслідок активації сигнального каскаду Есе КІ, бо можна визначити, використовуючи стандартні засоби, та порівняти з кількістю медіатора або агента,

вивільненого з контрольних клітин (таких, як клітини, що стимулюються, але не зазнають впливу досліджуваних сполук). Концентрація досліджуваної сполуки, що призводить до 5095 зменшення виміряної кількості медіатора або агента у порівнянні з контрольними клітинами, дорівнює ІСбо досліджуваної сполуки. Походження тучних або базофільних клітин, використаних у кількісному аналізі, буде залежати, частково, від бажаного застосування сполук, що очевидно для фахівців у цій галузі. Наприклад, якщо сполуки будуть використовуватись для лікування або профілактики деякого захворювання у людини, то зручним джерелом тучних або базофільних клітин є людина або інша тварина, яку прийнято вважати за придатну або відому клінічну модель такого захворювання. Таким чином, в залежності від конкретного застосування, тучні або базофільні клітини можна /о одержати з різних тваринних джерел, починаючи від нижчіх ссавців, таких як миші та щури, до собак, овець та іншіх ссавців, які загально використовуються у клінічних дослідах, до вищих ссавців, таких як мавпи, шимпанзе та людиноподібні мавпи, та людини. Конкретні приклади клітин, що підходять для виконання іп міо аналізу, включають, але не обмежуються клітинами гризунів або базофілами людини, лініями базофільних клітин лейкомії щурів, первинними тучними клітинами мишей (такими як тучні клітини, одержані з кісткового мозку миші 7/5 "ВММС") та первинними тучними клітинами людини, виділеними з пуповинної крові (СНМС") або інших тканин, наприклад тканин легень. Методи виділення та культивації цих типів клітин добре відомі або наведені у розділі "Приклади" див, наприклад, ЮОето еї аї., 1999, Суїотейгу 36 (4): 340-348 та заявку на патент Мо10/053,355, дата подачі-д-е листопада 2001 року, розкриття якого включається у даний документ на основі посилання).

Звичайно, інші типи імунних клітин, що дегранулюють після активації сигнальних каскадів Есе КІ, можуть також бути використані, включаючи, наприклад, еозінофіли.

Фахівці в даній галузі погодяться, що кількісне визначення медіатору або агенту не є обов'язковим. Єдина вимога полягає в тому, щоб саме посередник або агент був вивільнений та/або синтезований внаслідок ініціації або активації сигнального каскаду Ес рецептора. Наприклад, як показано на Фіг.1, активація сигнального каскаду Есе КІ у тучних та/або базофільних клітинах веде до численних подій, які відбуваються у прямому с напрямі. Наприклад, активація сигнального каскаду Ес є КІ веде до негайного виділення за допомогою дегрануляції (від 1 до З хвилин після активації рецептора) різновиду преформованих хімічних медіаторів о посередників та агентів. Таким чином, в одному прикладі реалізації, визначені медіатори або агенти можуть бути характерними для гранул (тобто, бути присутніми у гранулах, а не у цитоплазмі клітини). Приклади гранул-специфічних медіаторів або агентів, які можна кількісно визначити з метою визначення та/або (Се) підтвердження активності 2,4-піримідиндіамінової сполуки даного винаходу, включають, але не обмежуються наступними: грануло-специфічні ферменти, такі як гексозамінідаза, триптаза, та грануло-специфічні компоненти, о наприклад гістамін та серотонін. Аналізи для кількісного визначення таких факторів є добре відомими та, у ч- багатьох випадках, комерційно доступними. Наприклад, виділення тріптази та/або гексозамінідази можна кількісно визначити шляхом інкубації клітин з розщеплюваними субстратами, які флуоресціюють після с розщеплення, та визначають кількість утвореної флуоресценції загальноприйнятими методами. Такі спроможні со до розщеплення флуорогенні субстрати є комерційно доступними. Наприклад, флуорогенні субстрати 27-біу-Рго-Агао-АМС (де 7-бензилоксікарбонил та АМОС-7-аміно-4-метилкумарін; ВІОМОЇ. Кезгзеагесй І арогайогієв,

Іпс., Ріутошій Меейіпо, РА 19462, Сайаіод Мо. Р-142) та 2-АІа-їув -Ага-АМС (Еплуте Зувіетв Ргодисів, а дімівіоп ої ІСМ Віотеаіса!в, Іпс., Гімептпоге, СА 94550, Сайаіюд Мо. АМСО-246)) можна застосовувати для « визначення кількості вивільненої тріптази. Флуорогенний субстрат 4-метилумбелліферил-М-ацетил-. р з с -Юб-глюкозамінід (Зідта, 5 Іоців5, МО, Сайаіосд 69585) можна застосовувати для підрахування кількості а вивільненої гексозамінідази. Виділення гістаміну можна кількісно визначити, використовуючи комерційно "» доступний твердофазний імуноферментний аналіз (ЕІ ІЗА), такий як ЕГІ5А аналіз гістаміну "Іттипоїеси" Мо

ІМ2015 (ВесКтап-Соцпег, Іпс.). Конкретні методи кількісного визначення виділення триптази, гексозамінідази та гістаміну наведені у розділі "Приклади". Будь-який з цих кількісних аналізів можна використовувати для (ее) визначення або підтвердження активності 2,4-піримідиндіамінових сполук даного винаходу.

Звертаючись знову до Фіг.1, дегрануляція є тільки однією з декількох відповідей, ініційованих сигнальним ді каскадом Есе КІ. До того ж, активація цього сигнального шляху веде до де помо синтезу та виділення цитокінів - та хемокинів, таких як ІІ -4, І -5, 1-6, ТМЕ-о , 1-13 та МІР1-у , та виділення ліпідних медіаторів таких, як «с 20 лейкотрієни (ІТС4), факторів активації тромбоцитів (РАЕ) та простагландінів. Відповідно, активність сполук 2,4-піримідиндіамінів даного винаходу можна оцінити шляхом визначення кількості одного або декількох 1) медіаторів, виділених та/або синтезованих активованими клітинами.

На відміну від грануло-специфічних компонентів, описаних вище, ці медіатори "пізньої стадії" не виділяються негайно ж після активації сигнального каскаду ЕсекіІ. Тому, при проведенні кількісного визначення го цих медіаторів пізньої стадії, необхідно врахувати, щоб активована культура клітини вирощувалась протягом часу, достатнього для здійснення синтезу (при необхідності) та виділення медіаторів, які підлягають

ІФ) кількісному визначенню. В загальному випадку, РАК та ліпідні медіатори, такі як лейкотрієн С4, виділяються іо) через 3-30 хвилин після активації Есє КІ. Цитокіни та інші медіатори пізньої стадії виділяються приблизно через 4-8 годин після активації Есе КІ. Тривалість часу, яка відповідає конкретним медіаторам, відома фахівцям 60 у цієї галузі. Конкретні поради та кількісні аналізи наведені в розділі "Приклади".

Кількість конкретного виділеного медіатора пізньої стадії можна визначити за допомогою будь-якого стандартного методу. У одному прикладі реалізації, кількість можна визначити, використовуючи аналіз ЕЇ ІЗА.

Комплекти проб ЕЇІЗА, які підходять для визначення кількості ТМЕ о, 11/-4, 1/-5, І/-6 та/або вивільненого

І/-13, можна придбати в компанії Віозоцгсе Іпіегпайопа!Ї, Іпс. Сатагйо, СА 93012 (див, наприклад, бо каталоговий номер КНОСЗ011, КНСО042, КНСОО052, КНСОО61 та КНСО132). Комплекти ЕГІ5А, що підходять для визначення кількісті вивільненого з клітин лейкотрієна С4 (І ТС4), можна придбати в компанії Саутап Спетісаї

Со., Апп Агброг, МІ 48108 (див, наприклад, каталоговий номер Мо. 520211).

Як правило, активні 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винаходом будуть мати концентрацію ІСво до по відношенню до Есе КіІ-опосередкованої дегрануляції та/або рівень виділення або синтезу медіаторів порядку 20мкмоль або менше згідно з результатами вимірювання іп міо, як описано вище або у розділі "Приклади".

Звичайно, досвідченим фахівцям відомо, що сполуки які проявляють низькі величини ІСво, наприклад 1Омкмоль, 1мкмоль, 10Онмоль, 1Онмоль, Тнмоль, або навіть нижче, являються особливо корисними.

Спеціалісти в даній галузі також погодяться, що різноманітні медіатори, описані вище, можуть викликати 70 різні несприятливі ефекти або можуть проявляти різні рівні до одного і того ж несприятливого ефекту.

Наприклад, ліпідний медіатор І ТС4 являє міцний засіб звуження судин, який приблизно у 1000 разів більше здатний викликати звуження судин, ніж гістамін. У іншому прикладі, окрім опосередкування атопічних реакцій або реакцій гіперчутливості Типу І, цитокін може також викликати трансформацію тканин та проліферацію клітин.

Таким чином, незважаючи можливість застосування сполук, що інгібують виділення та/або синтез одного з 7/5 раніше описаних хімічних медіаторів, фахівці в даній галузі погодяться, що сполуки, які інгібують виділення та/або синтезу більшості, або навіть всіх раніше описаних медіаторів, безсумнівно знайдуть окреме застосування з огляду на їх здатність поліпшувати або повністю подавляти більшість, або навіть всі несприятливі ефекти, викликані окремими медіаторами. Наприклад, сполуки які інгібують виділення всіх трьох типів медіаторів, грануло-специфічних, ліпідних та цитокінних, є корисними для лікування або запобігання

Негайної реакції гіперчутливості Типу І, а також їх супроводжуючих хронічних симптомів.

Сполуки згідно з даним винаходом, які здатні інгібувати виділення більш ніж одного типу медіатора (наприклад, грануло-специфічного або медіатора пізньої стадії), можна ідентифікувати шляхом визначення ІС 50 по відношенню до представника медіатора кожного класу, використовуючи різноманітні аналізи іп мікго, які описано вище (або інші еквівалентні аналізи іп міго). Для сполук, запропонованих у даному винаході, які с

Здатні інгібувати виділення більш ніж одного типу медіатора, типово характерні значення ІС во менше ніж 20мкмоль для кожного типу досліджуваного медіатору. Наприклад, сполука, для якої значення ІС 5о становить о

Імкмоль щодо виділення гістаміну (ІС во'стаміну та їнмоль щодо синтезу та/або виділення ІТС4-лейкотрієну (ІСвоії7с8), інгібує виділення як негайного (грануло-специфічного) медіатору, так і медіатору пізньої стадії. зо В іншому конкретному прикладі, сполука, для якої ІС ву'риптаза дорівнює 1Омкмоль, ІСвобТсЯ дорівнює Імкмоль та шо

ІСво!-4 дорівнює Імкмоль, інгібує виділення негайного (грануло-специфічного), ліпідного та цитокінного б» медіаторів. Незважаючи на те, що у вищенаведених конкретних прикладах використовуються ІС 50 одного «- медіатору-представника кожного класу, фахівці в даній галузі погодяться, що значення ІС во більшості, або навіть усіх медіаторів, які складають один або більше класів, можуть також бути отримані. Для фахівців в с даній галузі буде очевидним кількість та ідентичність медіаторів, для яких повинні бути встановлені значення со

ІСво для певної сполуки та її застосування.

Подібні кількісні аналізи можна застосовувати для підтвердження інгібування сигнальних каскадів, ініційованих іншими Ес рецепторами, такими, як Есо, КІ, Есу КІ та/або Есу КІЇЇ, з звичайною модифікацією.

Наприклад, здатність сполук інгібувати трансдукцію сигналу Есу КІ-рецепторами можна підтвердити з допомогою « аналізів, подібних до вишенаведених, за виключенням того, що сигнальний каскад Ес у Кі активується, 2 с наприклад, в результаті інкубації клітин дб та алерген-специфічним Ід, або антитілом замість ДЕ та ц алерген-специфічного ІДЕ або антитіла. Фахівцям в цій галузі відомі придатні типи клітин, активуючих агентів "» та агентів, потрібних для кількісного визначення з метою підтвердження інгібування інших Ес рецепторів, наприклад Ес рецепторів, що входять до складу гамма гомодімеру.

Особливо корисний клас сполук включає 2,4-піримідиндіамінові сполуки, які інгібують виділення негайних (се) грануло-специфічних медіаторів та медіаторів пізньої стадії з приблизним еквівалентними значеннями ІСво. Під приблизно еквівалентними мається на увазі, що ІСво для кожного типу медіатора відрізняються один від одного о не більше, ніж у 10 раз. Інший особливо корисний клас сполук включає 2,4-піримідиндіамінові сполуки, які - інгібують виділення негайних грануло-специфічних медіаторів, ліпідних медіаторів та цитокінних медіаторів з приблизно еквівалентними ІСво. У конкретному прикладі, ці сполуки інгібують виділення наступних медіаторів со з приблизно еквівалентними значеннями ІС»о: гістаміну, тріптази, гексозамінідази, ІІ -4, 1-5, 1-6, 1-13, ТМЕРо та

ГІ І ТС4. Такі сполуки є особливо корисними, поміж іншого, для поліпшування або повного пригнічення відповідей як на ранніх, так і на пізніх стадіях, пов'язаних з атопічними реакціями або негайними реакціями гіперчутливості Типу І.

В ідеальному випадку бажано, щоб здатність інгібувати виділення всіх бажаних типів медіаторів була присуща одній сполуці. Однакож, можна назвати суміші сполук, які забезпечують такий же результат. Наприклад, іФ) першу сполуку, яка інгібує виділення грануло-специфічних медіаторів, можна використати у комбінації з другою

Кз сполукою, що інгібує виділення та/або синтез медіаторів цитокину.

Крім Есе КІ або Есу КІ шляхів дегрануляції, описаних вище, дегрануляція тучних та/або базофільних клітин 60 може бути викликана іншими агентами. Наприклад, іономіцин, що являє іонофор кальцію, який обходить ранній механизм переносу сигналу Есе КІ або Есу КІ клітини, безпосередньо викликає потік кальцію, який ініціює дегрануляцію. Як показано на Фіг.2, активований РІ Су ініціює шляхи, що ведуть, поміж іншого, до мобілізації іонів кальція та наступної дегрануляції. Згідно з ілюстрацією, ця Са 7" мобілізація викликана на пізнішій стадії шляху сигнального переносу Есє КІ. Як було згадано вище та показано на Фіг.3, іономіцин безпосередньо 65 викликає мобілізацію Са? та потік Са?", який призводить до дегрануляції. Інші іонофори, що викликають дегрануляцію цим способом, включають А23187. Здатність іонофорів, таких як іономіцин, обходити ранні стадії сигнальних каскадів Есе КІ та/або Есу КІ, можна використати як екран підрахунку для вияву активних сполук даного винаху, які особливо прояляють свою активність інгібувати дегрануляцію шляхом блокування або інгібування ранніх сигнальних каскадів Есе КІ або ЕРсу КІ, як було розглянуто вище. Сполуки, які особливо інгібують такі ранні Есе КІ або Есу КіІ-опосередковані дегрануляції, інгібують не тільки дегрануляцію та наступне швидке виділення гістаміну, триптази та змісту інших гранул, а також і шляхи активації прозапалення, які викликають виділення ТМЕ о, ІЇ/-4, І/-13 та ліпідних медіаторів, таких як І! ТС4. Таким чином, сполуки, які конкретно інгібують таку ранню Есє КІ та/(або Есу КІ-опосередковану дегрануляцію, також блокують або 70 інгібують гострі атопічні реакції або реакції гіперчутливості Типу І та й пізню відповідь, у якій задіяно багато медіаторів запалення.

Сполуки згідно з даним винаходом, які особливо інгібують ранню Есе КІ та/або Рсу Кі-опосередковану дегрануляцію, являють ті сполуки, що інгібують Есе КІ та/або Есу КІ-опосередковану дегрануляцію (наприклад зі значенням ІС бо менше ніж 20мкмоль по відношенню до виділення грануло-специфічного медіатора або 75 компоненту згідно з результатами вимірювання у іп міго кількістному аналізі за участю клітин, стимульованих

ІЗЕ або Ідс-зв'язковим агентом), але незначним чином інгібують викликану іонофором дегрануляцію. У одному з прикладів реалізації сполуки вважаються такими, що у незначній мірі інгібують викликану іонофором дегрануляцію, якщо їх ІС5о значення викликаної іонофором дегрануляції становить більше ніж 20мкмоль згідно з результатами вимірювання іп міїго аналізі. Зрозуміло, що активні сполуки для яких характерине вище значення |Сьо викликаної іонофором дегрануляції, або ті, що зовсім не інгібують викликану іонофором дегрануляцію, є особливо ефективними. У іншому прикладі реалізації, сполуки вважаються такими, що не значним чином інгібують дегрануляцію, викликану іонофором, якщо вони демонструють більш ніж 10-кратну відмінність величини значень ІСво для Есе КІ та/або Есу КіІ-опосередкованої дегрануляції та викликаної іонофором дегрануляції згідно з результатами іп міго аналізу. Аналізи, які можна використовувати для визначення с величин ІСво обумовленої іонофором дегрануляції, включають будь-який з раніше описаних аналізів ге) дегрануляції за умови, що клітини стимулюються або активуються обумовлюючим дегрануляцію іонофором кальцію, таким як іономіцин або А23187 (А.О. Зсіепійіс, Зап Оіедо, СА), замість анти-ІДЕ антитіл або

ІДЕ-специфічного алергену. Специфічні аналізи для оцінки здатності певної 2,4-піримідиндіамінової сполуки даного винаходу інгібувати дегрануляцію, обумовлену іонофором, наводяться у розділі "Приклади". со

Спеціалісти в даній галузі погодяться, що сполуки, які проявляють високий ступінь вибірковості до Бсо Тех!

КІ-опосередкованої дегрануляції, знаходять певне застосування, оскільки такі сполуки селективно діють на Ес є

КІ каскад та не чинять впливу на інші механізми дегрануляції. Аналогічно, сполуки, які проявляють високий - ступінь вибору по відношенню до Есу КіІ-опосередкованої дегрануляції, знаходять певне застосування, оскільки с з такі сполуки селективно діють на Есу КІ каскад та не чинять впливу на інші механізми дегрануляції. Сполуки, со які проявляють високий ступінь вибірковості, в цілому в 10 або більше разів селективні по відношенню до Ес є

КІ- або Рсу КіІ-опосередкованої дегрануляції у порівнянні до обумовленої іонофором дегрануляції, такої як дегрануляції, обумовленої іономіцином.

Біохімічні та інші дані підтверджують, що 2,4-піримідиндіамінові сполуки, наведені у даній роботі, є « сильними інгібіторами діяльністі Зук-кінази. Наприклад, в експериментах з ізольованою Зук-кіназою, всі з -в с двадцяти чотирьох випробованих 2,4-піримідиндіамінових сполук, за винятком двух, інгібували каталізоване . Бук-кіназою фосфорилювання пептидного субстрату з значеннями ІСво у субмікромолярному діапазоні. Сполуки, а що залишилися, інгібували фосфорилювання у мікромолярному діапазоні. Крім того, всі шістнадцять сполук, випробованих у іп мйго аналізі з тучними клітинами, інгібували фосфорилювання субстратів Зук-кінази (наприклад, РІ. С-даттаї|, ГАТ) та протеїнів, слідуючих в прямому напрямку за Зук-кіназою (наприклад, МК, рЗ8, оо ЕгКкІ/2 та РКВ, при випробуванні), але не інгібували протеїни в зворотному напрямі від Зук-кінази у каскаді (наприклад, І уп). Випробовані 2,4-піримідиндіамінові сполуки не інгібували фосфорилювання І Ууп-субстратів. ко Більш того, для наступних сполук спостерігалось висока кореляція між їх здатністю до інгібування діяльністі - Бук-кінази у біохімічних аналізах (ІСво у діапазоні від З до 185О0нмоль) та інгібування ЕсзКІ-опосередкованої дегрануляції у тучних клітинах (ІС50 У діапазоні від ЗО до 165О0нмоль): КУ50373, КО50368, К921302, К921302, с КО45371, К945370, к945369, кКО45365, КО21304, к921304, КО45144, К945140, к945071, КО40358, КО40353,

Ф КО40352, К940351, К940350, кКО40347, КО21303, кК921303, КО40338, К940323, к940290, КОо40277, КО40276,

КО40275, К940269, к940255, КО35393, КО35372, К935366, КОЗ5310, КО935309, кКОЗ35307, КО35304, кКОоЗ35302,

КОЗ35293, К935237, К935198, КОЗ35196, КОЗ35194, К935193, КОЗ5191, К935190, кКОЗ5138, КО27050, КО26968, вв К926956, 926931, КО26891, 926839, К926834, КО26816, 926813, К926791, К926782, 926780, 926757,

КО26753, К926745, к926715, кКО26508, КО26505, кК926502, КО26501, К926500, кКУо21218, КО21147, КО20410, (Ф) Кко09268, К921219, к908712,к908702. т Активність 2,4-піримідиндіамінових сполук, запропонованих у даному винаході також можна підтвердити з допомогою біохімічних або клітиних аналізів активності Зук-кінази. Як показано на Фіг.2, у Есє КІ сигнальному бо каскаді у тучних та/або базофільних клітинах, Зук-кіназа фосфорилює ГАТ та РІ С-гаммаї, що призводить, поміж іншого, до дегрануляції. Будь-яку з цих дій можна використати для підтвердження активності 2,4-піримідиндіамінових сполук даного винаходу. У одному прикладі реалізації даного винаходу, активність підтверджується шляхом контакту ізольованої Зук-кінази або її активного фрагменту з 2,4-піримідиндіаміновою сполукою в присутності субстрату Зук-кінази (наприклад, синтетичного пептиду або протеїну який, якщо відомо, 65 що він має бути фосфорильован з допомогою Зук у сигнальному каскаді) та оцінки факту фосфорилювання субстрату Зук-кіназою. Альтернативно, аналіз можна провести з клітинами, які експресують 5ук-кіназу. Клітини можуть виражати Зук-кіназу ендогенно, або вони можуть бути побудовані так, щоб виражати рекомбінантну зук-кіназу. Клітини також можуть додатково виражати субстрат Зук-кінази. Клітини, придатні для застосування у таких підтверджуючих аналізах, а також відповідні методи створення таких клітин, є очевидними до фахівців у цій галузі. Конкретні приклади біохімічних та клітинних аналізів, придатних для підтвердження активності 2,4-піримідиндіамінових сполук, наведені у розділі "Приклади".

Взагалі, для сполук, які інгібують Зук-кіназу, значення ІС5О по відношенню до діяльності Зук-кінази, як наприклад, здатності Зук-кінази фосфорилювати синтетичний або ендогенний субстрат, буде характерним у діапазоні приблизно 2о0мкмоль або менше у іп міго або клітинному аналізі. Фахівці в даній галузі погодяться, 7/0 що сполуки, для яких характерні низькі значення ІС 5о, наприклад у діапазоні ТОмкмоль, тїмкмоль, 10Онмоль, 1Онмоль, Інмоль, або ще нижчі, є особливо корисними.

Застосуванння та Композиції

Як було описано раніше, активні сполуки даного винаходу інгібують сигнальні каскади Ес рецепторів, особливо тих Ес рецепторів, які містять гамма гомодімер, наприклад сигнальні каскади Есе КІ та/або Рсу КІ, що 7/5 призводять, поміж іншого, до виділення та/або синтезу хімічних медіаторів з клітин через дегрануляцію чи інші процеси. Також, як було описано раніше, активні сполуки є ефективними інгібіторами Зук-кінази. Тому, активні сполуки даного винаходу можна використовувати у різноманітних іп міго, іп мімо та ех мімо контекстах для регулювання або інгібування Зук-кінази, сигнальних каскадів, у яких Зук-кіназа грає роль, сигнальних каскадів

Ес рецепторів, та біологічних реакцій, викликаних такими сигнальними каскадами. Наприклад, в одному з прикладів реалізації даного винаходу, сполуки можна використати для інгібування Зук-кінази, іп міго або іп мімо, фактично у клітині будь-якого типу, що виражає Бук-кіназу. Вони також можуть бути використані для регулювання каскадів трансдукції (переносу) сигналу, у яких Зук-кіназа грає роль. Такі Зук-залежні каскади трансдукції сигналу включають, але не обмежуються Ес є КІ, Есу КІ, Есу КІ, ВСК та сигнальними трансдукційними каскадами інтегрину. Ці сполуки можуть також бути використані іп мйго або іп мімо для сі регулювання, та зокрема інгібування клітинних або біологічних відповідей, обумовлених такими Зук-залежними сигнальними трансдукційними каскадами. Такі клітинні або біологічні відповіді включають, але не обмежуються о респіраторними розривами, клітинною адгезією, клітинною дегрануляцією, розпластуванням клітин, міграцією клітин, агрегацією клітин, фагоцитозом, синтезом та виділенням цитокіну, визріванням клітин та потоком Са 7".

Важливим є те, що ці сполуки можна застосовувати для інгібування Зук-кінази іп мімо як терапевтичний підхід (се) до лікування або профілактики захворювань, цілююм або частково опосередкованих діяльністю Зук-кінази.

Необмежуючі приклади захворювань, опосередкованих Зук-кіназою, які можна лікувати або запобігти з Ф допомогою таких сполук, більш детально наведені нижче. -

У іншому прикладі реалізації винаходу, активні сполуки можна використати для регулювання або інгібування сигнальних каскадів Ес рецепторів та/або Есе КІ- та/або Есу КІ-опосередкованої дегрануляції як терапевтичний с підхід до лікування або профілактики захворювань, характеризованих, викликаних та/або пов'язаних з с о) виділенням або синтезом хімічних медіаторів, таких як сигнальні каскади Ес рецепторів, або дегрануляцією.

Таке лікування може бути призначене тваринам у ветеринарних цілях або людині. Захворювання, які характеризуються, спричинюються або пов'язані з таким виділенням медіатора, синтезом або дегрануляцією, та « тому піддаються лікуванню або профілактиці з допомогою активних сполук, включають, але не обмежуються наступними: атопія, атопічні або анафілактичні реакції гіперчутливості або алергічні реакції, алергії - с (наприклад, алергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт, атопічна астма, атопічний дерматит та алергія на ч продукти харчування), низький рівень рубцювання /наприклад, склеродерма, збільшений фіброз, утворення ,» келоїдів, післяопераційні рубці, фіброз легень, спазм судин, мігрень, реперфузійна травма та після інфаркту міокарда), захворювання, пов'язані з руйнуванням тканин (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), кардіобронхит та після інфаркту міокарда), захворювання, пов'язані з запаленням тканин со (наприклад, синдром подразненої кишки, спастична товста кишка та запальне кишкове захворювання), запалення та рубцювання. о Додатково до низки захворювань, які наведено вище, дані досліджень на клітинному рівні та дані досліджень - на тваринах свідчать про те, що 2,4 піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватись для лікування або профілактики аутоїмунних захворювань та/ або різних симптомів, іш пов'язаних з такими захворюваннями. До аутоїмунних захворювань, які можна лікувати або запобігти з

ГІ допомогою 2,4-піримідиндіамінових сполук, взагалі відносять порушення, пов'язані з ураженням тканини, що обумовлені гуморальною та/або клітинно-опосередкованою відповіддю на імуногени або антигени ендогенного та/або екзогенного походження. Такі захворювання часто називають захворюванями, пов'язаними з неанафілактичними реакціями гіперчутливості (реакції гіперчутливості типу ІЇ, типу І, та/ або типу ІМ).

Як обговорювалось раніше, реакції гіперчутливості типу І, як правило, обумовлені вивільненням о фармакологічно активних речовин, таких як гістамін, з тучних та/або базофільних клітин внаслідок контакту з ке специфічним екзогенним антигеном. Як зазначалось раніше, реакції типу ! грають роль у багатьох захворюваннях, включаючи алергійну астму, алергійний риніт, тощо. 60 Реакції гіперчутливості типу 0 (які також мають назву цитотокстичних реакцій, реакцій комплемент-залежного цитолізу або клітинно-стимулюючих реакцій гіперчутливості) обумовлені реакцією імуноглобулінів з антигенними компонентами клітини або тканини, або з антигеном чи гаптеном, прикріпленим до клітини або тканини. Захворювання, які пов'язані з реакціями гіперчутливості типу І включають, але не обмежуються, аутоїмунною гемолітичною анемією, гемолітичною хворобою новонароджених та синдромом 65 Гудпасчура.

Реакції гіперчутливості типу П (які також мають назву реакцій гіперчутливості, обумовлені токсичними,

розчинними, або імунними комплексами) обумовлені відкладенням розчинних циркулюючих комплексів антиген-імуноглобуліну у судинах або у тканинах та супроводжуються гострими запальними реакціями у місці відкладення імунного комплексу. Необмежуючі приклади захворювань, що розвиваються за реакціями ІІ типу,

Включають феномен Артюса, ревматоїдний артрит, сивороткову хворобу, системний червоний вовчак, деякі типи гломерулонефриту, розсіяний склероз та бульозний пемфігоїд.

Реакції гіперчутливості ІМ типу (які часто мають назву реакцій гіперчутливості клітинного, клітинно-опосередкованого, затриманого, або туберкулінового типу) обумовлені синтезованими Т-лімфоцитами внаслідок контакту з певним антигеном. Необмежуючі приклади захворювань, що розвиваються за реакціями ІМ 7/0 типу, включають контактний дерматит та відторгнення аллотранспланта.

Аутоіїмунні захворювання, пов'язані з будь-якими з наведених вище неанафілактичними реакціями гіперчутливості, можна лікувати або запобігти з допомогою 2,4-піримідиндіамінових сполук цього винаходу.

Зокрема, ці засоби можна застосовувати для лікування або профілактики аутоїмунних захворювань, які часто відносять до аутоїмунних порушень одного органу або одного типу клітин та які включають, але не обмежуються, /5 аутоїмунним тіреоідитом, аутоїмунною гемолітичною анемією, аутоїмунним атрофічним гастритом перніциозної анемії аутоїмунним енцефаломіелітом, аутоїмунним орхітом, синдромом Гудпасчура, аутоїмунною тромбоцитопенію, симпатичною офтальмією, міастенію дгаміз, базедову хворобу, первинним біліарним цирозом, хронічним агресивним гепатитом, виразковим колітом та мембранозною гломерулопатією, а також аутоімунні захворювання, які часто відносять до системних аутоїмунних порушень та які включають, але не обмежуються го наступними: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, поліміозит-дерматоміозит, системний склероз, вузликовий періартеріїт, розсіяний склероз, бульозний пемфігоїд.

Фахівці в даній галузі погодяться, що зменшення гострих симптомів, притаманних більшості з вищенаведених аутоїмунних захворювань, забезпечує значний терапевтичний результат навіть в разі, коли основне захворювання не піддається поліпшенню. Багато таких симптомів, а також стадії основних захворювань, с обумовлені активацією Есу К сигнального каскаду у моноцитних клітинах. Так як 2,4-піримідиндіамінові сполуки даного винаходу є сильними інгібіторами таких Есу К сигналів у моноцитних та інших клітинах, то ці засоби і) знаходять застосування у лікуванні та/або профілактиці низки гострих симптомів, які супроводжують вищенаведені аутоїмунні захворювання.

Наприклад, ревматоїдний артрит (КА) обумовлює набряк, біль, втрату рухливості та чутливість уражених «о суглобів всього тіла. КА характеризується хронічним запаленням синовіальної оболонки, яка щільно заповнена лімфоцитами. Синовіальна оболонка, яка типово являє собою одноклітинний шар, стає щільно заповненою б» клітинами та набуває форму, подібну до лімфоїдної тканини, включаючи дентритні клітини, Т-, В-та МК клітини, - пе макрофаги та кластери плазмацитів. Цей процес, а також надмірна кількість імунопатологічних механізмів, включаючи формування комплексів антиген-імуноглобуліну, призводить до деструкції цілостності суглобу, що с з5 Веде до деформації, безповоротної втрати функціонування та/або у ерозію кістки суглобу або біля суглобу. со

Методи даного винаходу можна застосовувати для лікування та зменшення одного, декількох або усіх симптомів

КА. Тому, у контексті КА, ці методи вважаються такими, що забезпечують терапевтичний результат (більш загально описано нижче), коли досягається зменшення або поліпшення симптомів притаманних КА, незалежно від результату супровідного лікування основного захворювання (КА) та/або зменшення кількості циркулюючого « 470 ревматоїдного фактору (РФ). 2 с У іншому конкретному прикладі, системний червоний вовчак (5 Е) типово характеризується жаром, й ураженням суглобів(артралгією), артритом та серозитом (плевритом або перікардитом). У контексті ЗІ Е, методи "» даного винаходу вважаються такими, що забезпечують терапевтичний результат, коли досягається зменшення або поліпшення симптомів, притаманних ЗІ Е, незалежно від результату супровідного лікування основного захворювання. со Як ще один конкретний приклад, розсіяний склероз (МБ) обумовлює у хворих розлад зору; розвиток подвійного зору; порушення моторних функцій, які впливають на здатність ходити та застосовувати руки; і спричинює недержання сечі та калу; спастичність; та обмежену чуттєвість (на дотик, біль, чутливість до - температури). У контексті М5, методи даного винаходу вважаються такими, що забезпечують терапевтичний результат, коли досягається зменшення або поліпшення одного або декількох симптомів притаманних М5, со незалежно від результату супровідного лікування основного захворювання. б При застосуванні для лікування або профілактики таких захворювань, активні сполуки можуть застосовуватись окремо, у вигляді суміші однієї або декількох активних сполук або у розчині або у комбінації з іншими речовинами, які використовують для лікування таких захворювань та/або симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями. Ці активні сполуки також застосовують у розчині або у комбінації з речовинами, які застосовують для лікування інших порушень або розладів, такими як стероїди, мембранні стабілізатори, (Ф. БІ О-інгібірори, інгібітори синтезу та рецептору лейкотрієна, інгібітори переходу ізотипу ІДЕ або синтезу ІЗЕ, ко перехід ізотипу ДС або синтез Ідс, Др -агоністи, інгібітори триптази, аспірин, інгібітори СОХ, метотрексат, анти-ТМЕ ліки, ретуксин, інгібітори РО4, інгібітори р38, інгібітори РОЕ4, та антигістаміни, та ін. Активні 60 сполуки можна застосовувати рег зе (самостійно) у вигляді проліків або лікарських препаратів фармацевтичних композицій, які містять активну сполуку або проліки.

Фармацевтичні композиції, що містять активні сполуки згідно з даним винаходом (або їх проліки), можна приготувати за допомогою звичайних процесів перемішування, розчинення, гранулювання, драже-утворюючого відмулювання, емульгування, інкапсуляції, процесів захвату або леофілізації. Ці композиції можуть бути 65 приготовлені звичайним способом, використовуючи один або декілька фізіологічно прийнятних носіїв, розчинників, наповнювачей або додаткових речовин, які полегшують переробку активних сполук у препарати для застосування у фармацевтичних цілях.

Активну сполуку або проліки можга приготувати у вигляді фармацевтичних композицій рег зе, або у вигляді гидрату, сольвату, М -окису або фармацевтично-прийнятної солі, як описано вище. Типово, такі солі є більш Возчинними у водних розчинах, ніж відповідні вільні кислоти та основи, але можна сформувати солі, менш розчинні, ніж відповідні вільні кислоти та луги.

Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть приймати форму, що підходить для фактично будь-якого способу застосування, включаючи, наприклад, локальний, глазний, внутрішній, трансбукальний, системний, назальний, ін'єкційний, трансдермальний, прямокишечний, піхвовий, тощо, або форму, зручну дл /о застосування шляхом інгаляції або вдування.

Для локального застосування, активна сполука (сполуки) або проліки можуть бути виготовлені у вигляді розчинів, гелей, мазів, кремів, суспензій, тощо, як добре відомо у цій галузі.

Системний спосіб включає застосування сполук, які призначені для застосування у вигляді ін'єкцій, наприклад, підшкірних, внутрішньовенних, внутрім'язових, інтратекальних або внутрічеревинних ін'єкцій, а /5 також тих, які призначені для трансдермального, через слизову оболонку, перорального або легеневого застосування.

Лікарські засоби для ін'єкційного введення включають стерильні суспенсії, розчини або емульсії активної сполуки (сполук) у водних або масляних носіях. Композиції можуть також містити формуючі речовини, наприклад суспензуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі. Ін'єкції можна приготувати у формі окремих доз, наприклад, у го ампулах, або контейнерах з мультидозами, та можуть містити додані консерванти.

Альтернативно, ін'єкційний лікарський засіб можна приготувати у формі порошка, у який для відновлення перед застосуванням додається придатний наповнювач (розчинник), включаючи але не обмежуючись стерильною, вільною від пирогену водою, буфером, розчином глюкози, тощо. Для цього, активну(і) сполуку(и) можна висушити з допомогою будь-якого відомого засобу, такого як ліофілізіція, та перед застосуванням с відновити до попередньої форми.

Для застосування через слизову оболонку, у лікарських засобах використовуються змочуючі реагенти, які о відповідають існуючому бар'єру. Такі речовини відомі у цій галузі.

Для перорального застосування, фармацевтичні композиції можуть приймати форму, наприклад, пастилок, таблеток або капсул, приготовлених звичайними способами з використанням фармацевтично прийнятних носіїв, «о зо таких як зв'язуючих речовин (наприклад, попередньо желатинизований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксіпропілметилцеллюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна б» целюлоза або гідрофосфат кальція); змащуючі речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або кварц); «- дезинтегруючі речовини (наприклад, картопляний крохмаль або гліколят крохмалю натрію); або зволожуючі речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті з допомогою добре відомих методів.ї ЄМ з5 такими речовинами, як наприклад цукром, плівками або ентеросолюбільним покриттям. Сполуки, які особливо со зручні для перорального застосування, включають сполуки К940350, К935372, К935193, К9У27050 та К9УЗ35391.

Рідинні ліки для перорального застосування можуть мати форму, наприклад, еликсирів, розчинів, сиропів або суспензій, або можуть бути у формі сухого продукту, який перед застосуванням розчиняють у воді або іншому придатному наповнювачі. Такі рідинні ліки можна приготувати з допомогою звичайних засобів з використанням « Фармацевтично прийнятних добавок, таких як суспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбітолу, похідні целюлози - с або гідрогенізовані харчові жири); емульгуючі агенти (наприклад, лецитін або акація); безводні наповнювачі (наприклад, мигдальні масла, масляні складні ефіри, етиловий спирт, кремофортм або фракціоновані рослинні ;» масла); та консерванти (наприклад, метил або пропіл-р-гідроксібензоати або сорбінова кислота). При необхідносі препарати також можуть містити буферну сіль, консерванти, ароматизатори, барвники та

Підсоложуючі речовини.

Го! Як добре відомо, ліки для перорального застосування можуть бути приготовлені належним чином, щоб забезпечити контрольоване виділення активної сполуки або проліків. ле Для трансбукального застосування, композиції можуть мати форму таблеток або пастилок, та приготовлені - традиційним способом.

Для ректального та піхвового застосування, активна сполука (и) може бути приготовлена у вигляді розчинів с (для утримуючих клізм), супозіторіїв або мазі, що містить традиційну супозіторну основу таку, як масло какао

ФО або інші глицеріди.

Для назального застосування або застосування з допомогою інгаляції або вдування, активна сполука(и) або проліки можуть зручно поставлятись у вигляді аерозолей для розпилювання з балонів під тиском або розпилювача з використанням відповідної речовини, наприклад, дихлородифторметана, трихлорофторметана, дихлоротетрафторетану, фторвуглеця, двоокису вуглецю або іншого придатного газу. У випадку застосування (Ф; аерозолю під тиском, дозування можна визначати з допомогою клапану для постачання відміреної кількості. т Капсули та балончики, які застосовуються у інгаляторі або апараті для вдування (наприклад, капсули та балончики, що складаються з желатину) можуть бути приготовлені так, щоб містити порошкову суміш сполуки та бо Відповідну порошкову базу, наприклад лактозу або крохмаль.

Конкретний приклад рецепту водної суспензії, яка підходить для назального застосування, використовуючи комерційно доступні інтраназальні аерозольні пристрої, включає наступні інгрідієнти: активна сполука або проліки (0,5-2Омг/мл); хлорид бензалконію (0,1-0,2мг/мл); полісорбат 80 (ТМУЕЕМЕЯ 80; 0,5-5мг/мл); карбоксіметилцеллюлоза натрію або мікрокристалічна целюлоза (1-15мг/мл); фенілетанол (1-4мг/мл); та 65 декстроза (20-5Омг/мл). рН кінцевої суспензії можна відрегулювати в діапазоні від приблизно рН 5 до рН 7 при типовиму рН 5,5.

У іншому конкретному прикладі, водна суспензія, що підходить для застосування сполуки .У формі інгаляції, а зокрема для застосування сполуки К9У21218, містить 1-20мг/мл сполуки або проліків, 0,1-1956 (за об'ємом) полісорбату 80 (ТУ/ЕЕМО 80), 5БОММ цитрату та/або 0,995 хлориду натрія.

Для глазного застосування, активна сполука(и) або проліки може бути приготовлено у формі розчину, емульсії, суспенізії, тощо, придатних для глазного застосування. В літературі добре відомі різні наповнювачі, зручні для застосування з сполуками, які використовуються для глазного застосування. Деякі конкретні приклади описані у (патентах США Моб261547; Моб197934; МобО56950; Мо5800807; Мо5776445; Мо5698219; Мо5521222;

Мо5403841; Мо5077033; Мо4882150; та Мо47388511. 70 Для довгочасної дії, активну сполуку(и) або проліки можна приготувати у вигляді препарату повільного всосування, який застосовують шляхом імплантаційної або внутрім'язової ін'єкції. Активний інгредієнт може бути приготований з використанням відповідних полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, емульсія у відповідних маслах) або іонообмінних смол, або у формі похідних зі слабкою розчинністю, наприклад, сіль, що слабо розчиняється. Альтернативно, можна використовувати трансдермальні системи доставки, зроблені у вигляді адгезивного диску або лати, які повільно виділяють активну сполуку або сполуки з метою підшкірної абсорбції. Для цього можуть використовуватись речовини, що сприяють проникненню активної(их) сполуки(к) при підшкірному застосуванні. Приклади відповідних латок для трансдермального застосування описуються у (патентах США Мо5407713; Мо5352456; Мо5332213; Мо5336168; Мо5290561; Мо5254346; Мо5164189; Мо5163899;

Мо5088977; Мо5087240; Мо5008110; та Мо4921475).

Альтернативно, можуть бути задіяні інші системи постачання лікарських засобів. Ліпосоми та емульсії є добре відомими прикладами носіїв, що можуть бути використані для доставки активної(их) сполуки(к) або проліків. Певні органічні розчинники, такі як діметилсульфоокис (ОМ5О) можуть також бути задіяні, але звичайно це призводить до більшої токсичності.

Фармацевтичні композиції можна, за необхідності, представити у вигляді упаковки або пристрою для роздачі, с який може містити одну або декілька доз з активною(ми) сполукою(ми). У цій упаковці може бути, наприклад, металічна або пластикова фольга, як блістерна упаковка. Упаковка або пристрій для роздачі може містити (8) інструкцію для застосування.

Ефективні дози

Активна(ї) сполука(и) або проліки згідно з даним винаходом, або їх композиції, в основному будуть «с зо Використовуватись у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату, наприклад у кількості, ефективній для лікування або профілактики конкретного захворювання. Сполуку(и) можна застосовувати б» терапевтично для досягнення терапевтичного результату або профілактично для досягнення профілактичного «- результату. Під терапевтичним результатом мається на увазі викорінення або зменшення основного розладу, яке є об'єктом лікування, та/або викорінення або поліпшення одного або декількох симптомів, пов'язаних з с

Зз5 основним порушенням у такій мірі, що пацієнт відчуває поліпшення самопочуття або стану здоров'я, навіть якшо со він продовжує страждати від основного розладу. Наприклад, застосування сполуки пацієнтом, хворим на алергію, забезпечує терапевтичний результат не тільки тоді, коли основна алергічна реакція викорінена або ослаблена, а й якщо пацієнт відчуває зменшення тяжкості або тривалості симптомів, пов'язаних з алергією в результаті впливу алергену. У іншому прикладі, терапевтичний результат у випадку астми включає поліпшення « 70 дихання після астматичного приступу або зменшення частоти або тяжкості астматичних епізодів. Терапевтичний - с результат також включає зупинення або уповільнення прогресу захворювання, незалежно від наявності поліпшення. з Для профілактичного застосування сполука може бути застосована пацієнтом з ризиком розвитку одного з раніше описаних захворювань. Наприклад, якщо невідомо чи у пацієнта є алергія до певних ліків, сполука можна

Застосувати перед вживанням ліків з метою уникнення або зменшення алергічної реакцію до цих ліків. оо Альтернативно, профілактичне застосування можна здійснювати з метою уникнення прояву у пацієнта симптомів, пов'язаних з основним розладом. Наприклад, сполука може бути застосувана пацієнтом, що страждає ко на алергію, перед очікуваним впливом алергену. Сполуки можуть також бути профілактично застосовані - здоровими особами, що неодноразово попадають під вплив агентів, пов'язаних з вищезгаданими захворюваннями, щоб запобігти появі розладів. Наприклад, сполука може бути застосована здоровою особою, (Се) яка неодноразово попадає під вплив алергену, відомого своєю здатністю викликати алергію, наприклад латексу,

Фо з метою запобігти розвитку алергії. Альтернативно, сполука може бути застосована особою, яка страждає на астму, перед участю у діяльності, що викликає атаки астми, щоб зменшити тяжкість або цілком уникнути проявів астматичних епізодів.

Кількість застосованої сполуки буде залежати від різновиду факторів, включаючи, наприклад, конкретні показники захворювання, спосіб застосування, чи є лікування профілактичним або терапевтичним, гостроту

ГФ) протікання захворювання, вік та вагу хворого, біодоступність певної активної сполуки, тощо. Ефективна доза

Ф легко визначається фахівцями.

Ефективні дози напочатку можна визначати за допомогою результатів аналізу іп міго. Наприклад, первинна бор доза для тварин може бути сформульована таким чином, щоб концентрація циркулюючої у крові або сиворотці активної сполуки дорівнювала або перевищувала величину ІСьо для певної сполуки у відповідності з результатами іп міго аналізу, наприклад іп міго СНМС або ВММС, та інших іп міго аналізів, описаних у розділі "Приклади". Точна доза, яка потребується для досягнення такої концентрації в циркулюючій крові або сироватці з урахуванням біодоступності конкретної сполуки легко визначається фахівцем. Для подальшої 65 поради, читач може звернутися до ІРіпо! 5 УУоодригу, "Сепега!| Ргіпсіріев," іп: боодтап апа Сітап з Тпе

Рпагтасеціїсаї Вазіз ої ТПегареціїсв, Спаріег 1, рр.1-46, Іаїеві еййоп, Радатопоп Ргевз5, та посилань, -БО0-

наведених у цій книзіЇ.

Первинні дози можна також розрахувати на основі даних іп мімо, наприклад на основі експериментальних моделей на тваринах. Експериментальні моделі на тваринах, які застосовуються для випробування ефективності сполук для лікування або профілактики різноманітних захворювань, описаних вище, є добре відомими в літературі. Відповідні експериментальні тваринні моделі для дослідженні реакцій гіперчутливості або алергічних реакцій описані у наступних джерелах: |Бовзіег, 1995, АПегду 50 (215!йрріІ): 6-9, аізсивзвіоп 34-38 та Титавз еї аї., 2001, 9). АйПегду Сіїп. Іттипої. 107 (6): 1025-1033). Відповідні тваринні моделі для дослідження алергічних ринітів описані у (ЗгеїІепуі еї аї.,, 2000, АггпеійтЩШеногеспипуд 50(11): 1037-42; 7/0 Кажадиспі еї а. 1994, Сіп. Ехр. АПегоу 24 (3): 238-244 апа Зидітою еї аї., 2000, Іттипорпагтасоіоду 48(1): 1-7). Відповідні тваринні моделі алергічного кон'юнктивіту описані у ІСагттегаз еї аї., 1993, Вг. ..

Орпіпа|тої. 77(8): 509-514; Заїда еї аї, 1992, ОрпїНаІтіс Кев. 24(1): 45-50; та Кипепй еї аї., 2001, Іпмеві.

Орпійа|тої. Мів. Зсі. 42(11): 2483-2489). Відповідні тваринні моделі для дослідження системного мастоцитозу описуються |О'Кееїе еї аїЇ. 1987, 9. Меї. Іпіегпа. Мейа. 1 (2): 75-80 та Веап-Кпидзеп еї аї., 1989, Меї. 7/5 Раїпої. 26 (1): 90-92). Відповідні тваринні моделі гипер ДЕ синдрому описані у |Сіатап ей аї, 1990, Сіїп

Іттипої. Іттипораїйої. 56(1): 46-53). Відповідні тваринні моделі лімфоми В-клітин описані у (Ноцодп еї аї., 1998, Ргос. Ман. Асад. Зсі. ОБА 95: 13853-13858 та НакКіт еї аїЇ., 1996, 9. Іттипої. 157(12): 5503-5511).

Відповідні тваринні моделі атопічних порушень, наприклад атопічного дерматиту, атопічної екземи та атопічної астми, описані у (Спап еї АЇ, 2001, у. Іпмеві. Юептаїйої. 117 (4): 977-983 та що еї аїЇ.,, 1999, Іпі Агсй. 2о АйМйегду Іттипої. 120 (Зиррі 1): 70-75). Взагалі, фахівці можуть легко застосувати цю інформацію для визначення дози, яка підходить для застосування людиною. Додаткові відповідні тваринні моделі описуються у розділі "Приклади".

Розміри доз звичайно знаходяться у діапазоні від приблизно 0,0001 або 0,001 або О,О1мг/кг/день до приблизно 1ООмг/кг/день, але можуть бути вище або нижче залежно від, серед інших факторів, активності с ов сполуки, Її біодоступністі, способу застосування та різноманітних факторів, описаних вище. Розмір дози та інтервал може бути відрегульовані особисто, щоб забезпечити достатній рівень сполуки у плазмі для (8) підтримання терапевтичного або профілактичного ефекту. Наприклад, сполуки можуть бути застосовані один раз на тиждень, декілька разів на тиждень (наприклад, через день), один раз на день або багато разів на день, залежно від, поміж іншого, способу застосування, симптомів захворювання, та рішень лікаря, що прописує ліки. «с зо У випадках локального застосування або селективного прийняття, як наприклад зовнішнє застосування, ефективна локальна концентрація активної(х) сполуки(к) може не бути пов'язаною з концентрацією плазми. б»

Спеціалісти зможуть оптимізувати ефективні локальні дози з допомогою необхідних експериментів. «-

Завжди бажано, щоб сполука (сполуки) забезпечували терапевтичний або профілактичний ефект, не викликаючи істотньої токсичності. Токсичність сполуки можна визначити, використовуючи стандартні ЄМ фармацевтичні процедури. Співвідношення між токсичним та терапевтичним (або профілактичним) ефектом со дози представляє терапевтичний індекс. Перевагу віддають сполукам з високими терапевтичними індексами.

На додаток до опису винаходу, нижче наводяться наступні приклади, що ілюструють його дію, але не обмежують його застосування. 7. Приклади « 7.1. Синтез початкових материалів та проміжних сполук, корисних для синтезування сполук - с 2,4-піримідиндіаміну згідно із схемами (1)-(М)

Значна кількість початкових материалів та М4-однозаміщених-2-піримідинамінів, а також з М2-однозаміщених-4-піримідиндіамінів (продукти реакції ароматичного нуклеофільного заміщення (ЗМАК)), які можуть використовуватись для синтезу сполук 2,4-піримідиндіаміну даного винаходу, була синтезована згідно із бХхемами (І)-(У) як описано нижче. Умови, що підходять для синтезу продуктів тойпо-5МАК, демонструються на со прикладі 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (К926087). ко - (Се) (42)

Ф) ко 60 б5

Розділ Найменування сполуки та номер Спосіб приготування посилання 7.4 Синтез початкових материалів та ізноманітні початкові матерналів та М4-однозаміщені-2-піримідинаміни, а також проміжних сполук, корисних для М2-однозаміщені-4-піримідиндіаміни (продукти реакції ароматичного синтезування сполук 2,4- нуклеофільного замішення (5МАК)Ї, що можуть використовуватись для синтезу піримідиндіаміну згідно із схемами (І)- | сполук 2,4-піримідиндіаміну, що являють дійсний винахід, були синтезовані (У) згідно із схемами (1)-(У), як наведено нижче. Умови, які підходять для синтезу продуктів моно-5ЧАК, демонструються на прикладі 2-хлор-М4-(3.4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (К926087). зал 2,4-дихлов-5-феорпіримілин До сухого реактору з мішалкою та зрошувальним конденсатором додають 0,65 г (5 ммоль) 5-фторурацилу і потім 1,53 г (10 ммоль) оксіхлориду фосфора (РОСІЇ).

Утворену в результаті суміші підігрівають і витримують при температурі 110 оС протягом 8 годин в атмосфері азоту. Далі, реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, лодають пентахлорил фосфору (РСІ5) (3,12 г, 15 ммоль) та нагрівають до 110 оС протягом 12 годня. Після охолодження до кімнатної температури, суміш вливають у льодову воду, насичають хлоридом натрію та залишають на | годину при температурі дос для завершення розкладання РОСІЗ та РС15. Тверду речовину 2,4-дихлор-5-фторпіримідину збирають методом швидкої фільтрації, осушують за допомогою промокального папіру та зберігають при низькій температурі. 1Н ЯМР (ядерний магнітний резонанс) (СОСІЗ): 3 847 (5, 1НУ; ІЗС ЯМР (СОСІЗ3): 1: 155,42, 151,87, 147,43 та 147,13; 19Ж ЯМР(СОСІЗУ - 38149, 7.12 2,4-дихлор-5-нитропіримідин (Олдрич Суспензію 5-нітроурацилу (10 г, 63 ммоль) У РОСІЗ (100 мл) кип'ятять та

Об, 930-0) конденсують протягом 5 годин в присутності М,М-діметиланіліну (10 мл), після чого охолоджують до кімнатної температури та, ретельно перемішуючи, виливають на дроблений лід. Шар утвореної води видаляють за лопомогою етилацетату. Об'єднані органічні шари осушають над Ме50О4 та видаляють розчинник при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат; 1/1) за об'ємом), з утворенням потрібного 2,4-дихлор -5-нітропіримідину. РХ/МС(рідинна хроматографія/мас- спектрометрія): тривалість утримання: 23,26 хвилин; чистота: 955; ІН ЯМР (СОСІЗУ: 89,16 (1Н, 5). 7.1.3 2,4-дихлор-5-цианопіримідин Аналогічно приготуванню 2,4-дихлор -«5-нітропіримідину, 2,4-дихлор-5- сем цианопі ї ї ії су ш ремідин отримують в результаті реакції 5-цигноурацилу, РОСІЗ та М.М- Ге) діметиланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 13,75 хвилин; чистота: 9595, 7.14 2,4-дихлор-5-трифторметилпіримідин Аналогічно приготуванню 2,4-дихлор-5-нітропіримідину, 2,4-дихлор-5- цианопіримідин отримують в результаті реакції 5-пнанурацилу, РОСІЗ та М.М- діметиланіліну. ІНЯМР (СО3ОЮ); 5 9,07; РХ/МС: тривалість утримання: 16,98 хвилин (швидкий метод); чистота: 7095. (Те 731.8 2-хлор-М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- Реактор з магнітною мішалкою та гумовою мембраною (з метою запобігання фтор-4-піримідинамін (К926087) вірат 2,4-дихлор-5-фторпіримідину) та засобом для постачання М2 заповнюють (е») 3,а-стилендіоксіаніліном (34 г, 225 ммоль), МеОН (100 мл), Н2О (300 мл) та 2,4- дихлор-5-фторпіримідином (25 г, 150 ммоль). Реакнійну суміил перемітують при кімнатній температурі протягом і години, після чого розчиняють водою (1,5 л), ач підкислюють за допомогою 2М НС (200 мл) та диспергують за допомогою ультразвуку. Одержану тверду речовину фільтрують, промивають водою та сем висушують з метою отримання 33 г (7895) кінцевого продукту, 2-хлор-44-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримілинаміну (К926087). ІН ЯМР (СОСІЗ): 0 со 802 ИН, 4,21 3 Гц), 7,25 (0, 1Н, 225 1,2 Р), 6,98 (44, 1Н, 1- 2,4 та 8,1 Гц), 6,85 (4, 1Н, 1-57 Гц), 4.27 ст, 4Н)У; 192 ЯМ (СОСІЗ): -44570; РХ/МС; тривалість утримання: 26,70 хвилин; чистота: 10029; МС (маса/заряд): 283 (МИ г). 716 2-хлор-М443 4 етилендіоксіфеніл)-5» Аналогічно приготуванню 2-хлор-144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- нітро-4-піримідинамін (2940094) піримідинаміну, 2-хлор-М4-3,4-етилендіоксіфеніл)-5-нітро-4-піримідиндіамік « отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-нітропіримідику та 3,4- етилендіоксіаніліну. РХ/МС : тривалість утримання; 28,79 хвилин; чистота: 9095;

МС (маса/заряд): 308 (Мк); ІН ЯМР (СОСІЗ): 110,07 (1Н, 5), 9,15 (1Н, 5), 7,02- - с 6,88 (ЗН, м), 4.29 (4Н, 5)р 717 2-хлор-М4-(3-гідроксіфеніл)-5-нітро-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-4- в! з» піримідинамін (К9У40097) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(3-гідроксіфеніл)-5-нітро-4-ніримідиндіамін щі отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-нітропіримідину та 3- гідроксіаніліку, РХ/МС : тривалість утримання: 24,21 хвилин; чистота: 9355; МС (маса/заряд): 267 (МН); ІН ЯМР (СОСІЗ): (110,20 (1Н, з), 9.19 (16, сек, 7.32 (ІН, 61: 2,2 цу, 728 (ІН, 4, 25 7,8 Го), 7,11 (ІН, ад, 1- 7,8 та 5,8 Го), 7,76 (ІН, да, 3- со 8,4 та 2,4 Гц), 5,20 (ІН, 5). 71,8 2-хлор-М4-(3-гідроксіфеніл)- 3-фтор-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- з піримілинамін (926111) піримідинаміну, 2-хлор-м4-(3-гідроксіфені л)-5-фтор-4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор «5-фторпіримідину та 3-

Шк гідроксіаніліну. ІН ЯМР (СПЗОЮ): ГІ 8,06 (5д, НО, 7,26 (Ьд, 1НУ, 7,20-7,00 (м. -й (Се) 42) ко 60 б5

2Н), 6574, ІН, І- 7,5 Гцу; 19Е ЯМР(СОЗОБУ: 44374: РХ/МС: тривалість утримання: 22,02; чистота: 0095, МС (маса/заряд): 240 (МН. 7415 2-хлор-М4-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 4а-піримідиндіамін (К926073) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-д-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторніримідину та 3,4- діметоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): Гі 8,02 (0, 1Н, Я 2,7 Го), 7,386, 1Н, 3 ЩА

Гц), 7,054, ІН, 32 2,4 та 9,0 Гк), 6,89 (5, 1), 6,884, 1Н, 2-9 Гі), 3,91 (в, ЗНУ, 3.89 (5, ЗН); 192 ЯМР (СОСІЗ): -44593; РХ/МС: тривалість утримання: 24.95 хвилин; чистота: 9895; МС (маса/заряд): 285 (МНК) тлло 2-хлор-М4-(4-етоксіфеніл)-5-фтор-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинамін (5926066) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(й-етоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 4-етоксізніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 08,01 (0, 1Н, 22 З Гц), 7,49 (Ьай, 2Н, 3- 8,7 Гц), 6,92 (64, 2Н, 32 9,6 Гц), 4,03 (4, 2Н, 1 7,2 Гц), 1,42 ( ЗН, 12 7,9 Гц); ЗЕ ЯМР (СОСІЗУ: -44627; РХ/МС: тривалість утримания: 29,50 хвилин; чистота: 9995, МС (маса/заряд)у: 268 (МНН. 741 2-клор-м4-(4-хлорфеніл)-5-фтор-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримілинамін (5926207) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(4-хлорфені л)-5-фтор-4-піримілинліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 4-хлораніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): г) 8,1 (Ь5, 1Н), 8,60 (Бад, 2Н), 8,36 (хід, 2НУ, 6,90 (б5, ІН); 19Е ЯМР (СРСІЗ): -44407; РХ/МС: тривалість утримання: 31,63 хвилин; чистота: 8595; МС (маса/лзаряд): 258 (МН). 74112 2-хлор-5-фтор-М443-гідроксі-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-4(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-4- піримідинаміну, 2-хлор-3-фтор-М4-(3-гідроксі-4- піримідинамін (5926393) метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 3-гідроксі-4- метоксікарбонілметиленоксіаніліну, 1 ЯМР (СБЗОБ): о 8,03 (а, 1Н, 1 3,6 цу, 7,35(46, 1Н, 1-2 2,45 Гу), 7,12 (а, 18, 4-24 та 8,7 Гц), 6,87 (6,18, 7 8,1 Гід), 4,86 (в. 295), 3,81 (5, ЗН). 741.13 Ма4-(4-трет- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2- піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксі-4- хлор-5-фтор-4-піримідинамін метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-4-піримідинамін отримують в результаті (926573) реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідику та трет-бутил-4-амінофеноксівцетату. 16

ЯМРІСОСІЗ): 0 8,02 (0, 1Н, 3-- 2,7 Гі), 7,51 (49, 18, 3- 8,7 Гц), 6.93 (4, 1Н,3- 8,7 Га

Го), 4,52 (5, 28), 1,49 (5, УНУ РХ/МС : тривалість утримання: 29,50 хвилин: чистота: 9795; МС (маса/заряду: 354 (МНК). о 74414 2-хлор-5-фтор-М4-(індол»5-іл)-4- Авалогічно приготуванню 2-хлор-М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинамін (2926581) піримілинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(індол-5-1л)-4-піримідинамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 5-аміноіндолу. ІН ЯМР (СОСІЗ - СОЗОБУ: 0 9,45 (05, 1Н), 8,00 (вв, 1Н), 7,82 (Ба, 150, 7,75 (5, 1НУ, 7,38- 7,19 (т, ЗН), 6,40 (65, ІН); РХ/МС : тривалість утримання: 23,85 хвилин; чистота: (се) 10095; МС (маса/зарял): 263 (МНЕ).

Лав 2-хлор-5-фтор-М4-(4-метоксіметил- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- (22) кумарін-7-іл)-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(4-метоксіметил-кумарін-7-іл)-4- (К926518) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та ч- 4 метоксіметил-7-амінокумаріну. ІН ЯМР(СОЗОЮ): о 8,05 (4, 1), 7,90 (5,18), 7,720 (00, ІН, 3- 2,4 та 8,7 Гц), 7,53 (д, 1Н, зе 8,7 Гц), 6,42 (5, 1Н), 4,61 (з, 2Н), 3.29 сч (5, ЗН); РХ/МС : тривалість утримання: 26,38 хвилин; чистота: 879; МС (масз/зарял): 336 (МН). 3о -- (ге) 741416 2-клор-М4-(2,5-діметил-4- Анатюгічно приготуванню 2-хлор-Ма4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- гідроксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін | піримідинаміну, 2-хлор-ЇМ4-(2,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін (К926619) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фтортримідину та 2,5-ліметил-4- гідроксіаніліну, РХ/МС: тривалість утримання: 23,31 хвилин; чистота: 9655; МС (маса/заряд): 268 (МН). « 74147 2-хлор-М4-(5-клорлирид-2-іл)-5-фтор-4- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-4- піримідинамін (К926061) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(5-хлорпирияд-2-іл)-5-фтор-4-піримідинамін ш-в отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 5-хлор»2- с амінопирідину, ПН ЯМР (СОСІЗ): С) 8,40 (90, 1Н,, 7-5 8,7 Гц), 85,28 (й, ІН, 15 8 Гну 8,17 (4, 1Н, 1-1 та 9 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 28,58 хвилин; чистота: ч » 10095; МС (маса/заряд): 259 (МН), " 74148 2-хлор-5-фтор-М4-(5-метилпирид-2-іл))- ї Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-4(3,4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-4- 4-піримідинамін (К926062) піримідинаміну, 2-хлор-5-феор-М4-(5-метилітирід-2-1л)-5-4-піримідинамін отримують я результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 5-хлор-2- амінопирідину. 1Н'ЯМР (СОСІЗ): 0 9,20 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н)), 7,63 (9, 1Н, 55,7 о ги), 7,458, 1Н, 5- 1,8 та 9,3 Гц), 2,43 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 21,29 хвилин; чистота: 9795, МС (маса/заркд): 239 (МНК). т МИ-16-11,4-бензоксазинія)|-МО-клор-5- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, Ч4-1641,4-бензоксазиніл)|)-М2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін -й (Се) 42) ко 60 б5 отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та б-аміно-1,4- бензоксазину (у метанолу або розчині метанола у воді). ЕН ЯМР (0М502-46): їЗ 8.2 (а, 1НУ), 6.8 (т, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 6,60 (т,1Н0), 4,05 (т, 2Н), 3,2 (т, 2Н);

РХЖ/МС: тривалість утримання: 20,8 хвилин; чистота: 95 95; МС (маса/заряд): 295 (МН. 7.1.20 М2-хлор-М4-(2,3-дігілробензофуран-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- іл)-5-фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, М2-хлор-М4-(2,3-дігідробензофуран- 5-1л)-5-фтор-4- піримідинамік отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 5- аміно-2,3-дігілробензофурану. ІН ЯМР(ПМ5О-йбу і 8,092, 1), 8,00 (т, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,05 (т, ІН), 4,53 (т, 2), 4,25 (5, 2Н)), 3,15 (т, 2Н); РЖУ/МС: тривалість утримання: 20,35 хвилин; чистота: 90 996; МС (маса/заряд): 266 (МІН-К). 74121 2-хлор-М44(2-карбоксі-4-хлорфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- фтор-4-піримідинамін (К940050) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(2-карбоксі-4-хлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримілину та 2-карбоксі-4- хлораніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 20,83 хвилин; чистота: 9895; ІН ЯМ? (СОСІЗУ; 8,64 (ІН, а, 7- 4,8 Гоу 8,24 (ІН, 0, 1-2,7 Гі), 7,76 (1 Н, да, зе 8,7 та 207

Го), 7,70 (НН, да, 1 8,7 та 1: 0,9 Си). 7.1.22 1ч-(2-хлор-3-фтор-4-піримідиніл). Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- метиловий ефір І-тірозина (К940108) піримідинаміну, М-(2-хлор-5-фтор-4-піриміднніл)-метиловий ефір І -тірозину отримують в результаті реакції 7,4-дихлор-5-фторпіриміднну та метилового ефіру

І-тірозину. РХ/МС: тривалість утримання: 23,32 хвилин; чистота: 8395; МС (маса/зарял): 325 (МА); ІН ЯМР (СОСІЗ): (17,90 (ІН, 4, 3- 2,7 Га), 6,95 (2Н, 4, 3- 8,7 ги), 6,752Н, 4, 1- 8,7 Ги), 5,95 (1Н, 5), 5,72 (1Н, 4, І 7,5 Гі), 5,05 (ІН, дб Те 7,5 та 5,3 ГІ), 3,77 (ЗН, 5), 3.16 (2А, т). 7.1.23 2-клор-МА-13-(5-циан-2-метил-4- Амалогічно приготуванню 2-хдор-м4-(3 4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- тіометял-б-піримідиніл)феніл|-5-фтор- | піркмідинаміну, 2-хлор-М4-13-(5-пиан-2-метил-4-тіометил-б-піримідиніл)феніл|- 4-піримідинамін (К9401413 5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5- фторпіримідину та 3-(5-циан-2-метии-4-тіометил-б-піримідиніл)аніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,23 хвилин; чистота: 8495; МС (маса/заряд)у: 386 (М); |Н

ЯМР(СОСІЗУ ДЦ ВЛО(ІН, 6 І ОГО) ВЛ 1, б, 1-2 3,1 Га), 7,98 (1Н, аа, 12 81 та 152,4 Гц), 7.82(1Н, Яд, 727,8 та 1,8 Гі), 7,57 (1Н, 6,22: 7,8 Гц), 71 (ІН, 5), 2,79

ІЗН, 5), 2,69 (ЗН, 5). й Діметілеульфоксид се 7 о 74АЛА М4-14-(М-бензилпіперазиніфенілі-2- Аналогічно приготуванню 2-клор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- хлор-5-фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, М4-14-(М-бензилпі перазин)феніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін (8945154) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор «3-фторпіримідину та 2,4-дихлор -5- фторпіриміднну. 1 ЯМР (СОСІЗ): 5 2,81 (т, 4 НІ), 3,37 (то, 6 НУ, 6.85 (т, Х Н), 6,93 (4, 7- 9,0 Ги, 2 Н), 7,40 (т, 5 Н), 7,50 (д, 1- 9,3 Гю,, 2 Н), 8,02 (4, 1- 2,7 Га, 1

НІ); РХ/МС: тривалість утримання: 20,56 хвилин, чистота: 97,7590; МС (се) (маса/заряд): 398,00 (МНЕ. 7.125 2-хпор-МА-(4-цианметиленоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М2,ІМ4-біс (4-цианметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (22 фтор-4-піримідинамій (2945069) піримідиндіаміну , 2-хлор-М44(4-цианметиленоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін (110 мг, 6695) отримують в результаті реакції М4-(4- чи амінокарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (178 ме, 0,6 ммоль), трийфтороцтового ангідріду (0,17 мл, 1,2 ммоль) та пирідину (0,15 мл, Га 1,84 ммоль). ІН ЯМР (ацетон-дб): 5 5,22 (5,2 Н), 7,24 (а, 1-:9,3 Гц, 2 НУ, 7.62 (й, 129,0 Ги, 2 Н), 8,94 (4, 1- 1,8 Не, І Н); 19Е ЯМР (ацетон-дб); -137,60; РХ/МС: тривалість утримання: 26,19 хвилин; чистота: 89,9395; МС (маса/заряд): 279,06 с (Мне). 17126 М4-(4-ацетоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-щ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинамів (8940210) піримідинаміну, М4-(4-ацетоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-ацетоксіаніліну. РХ/МС: « тривалість утримання: 25,97 хвилин; чистота: 9895; МС (маса/заряд): 281 (МА 1Н

ЯМР(СОСІЗ): 13 8,07 (ІН, д, 12: 2,7 Гл), 7,64 (2Н, б, 32 9 Гц), 7,12 (2Н, ф, 7-9 Гц), 7,00ІН, 5), 2,31 (ЗН, 5). шщ с 7.1.27 2-хлоар-5-фтор-М4-(4-гідроксіфеніл)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Щ4-(3,4-етилендіоксіфенін)-5-фтор-4- піримідинамін (К940211) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(4-гідроксіфеніл)-4-піримідинамін отримують м » в результаті реакції 2,4-дихлор-5-Фтгорпіримідину та 4-гідроксіаніліну. РХ/МС: и тривалість утримання: 20,10 хвилин; чистота: 9899; МС (маса/зарялд): 240 (МН);

ІН ЯМР (СОСІЗ): 0 8,02 (ІН, а, 12 2,7 Гц), 7,46 (2Н, д, 1- 8,7 Гу, 6,86 (2Н, й, 1-9

Гц), 6,85 (1, 5), 4,94 (1Н, 5). 71.28 2-хлор-М4-(2,3-діметил-4» Аналогічно приготуванню 2-хлор-М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4» (о с гідроксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін | піримідинаміну, 2-хлор-ЇХ4-(2,3-діметил-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін (8949213) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2,3-діметил-4- ко гідроксіаніліну. РХ/МС : тривалість утримання: 23,29 хвилин; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 268 (МНК; 1 Н ЯМ (СОСІЗУ: Гі 8001, а, 2- 2,7 Гц), 7,16 ИН, Я, 1- 8,7 Ги), 6,68 (ІН, 4, 1 8,7 Гц), 6,61 (1Н, 5), 4,87 (1Н, 5), 2,21 (ЗН, 5), 2,16 (ЗН, 5). -й (Се) 42) ко 60 б5

7425 2-хлор-М4-4(3-хлор-4-тідроксі-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- метияфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-М4-(3-хлор-4-тідроксі-5-метилфеніл-5-фтор-4- (к94а230) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-5-фторпіримідину та 3- хлор-4-гідроксі-5-метиланіліну. РХ/МС : тривалість утримання: 26,26 хвилин; чистота: 9035; /Н ЯМР (0ОМ50-46); ГЛ 9,94 (1Н, 5), 9,21 (ІН, 5), 8,37 (1Н, 4, 3,6 Гц), 7,68 (ІН, 5у, 7,41 (1Н, з), 2.30 (ЗН, 5). 71.30 2-хлор-5-фтор-М4-14-13-04- Аналогічно приготуванню 2-хлор-їч4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- морфолінупропід|оксіфенілі-4- піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(4-13-(М-морфолінупропіл|оксіфеніл|-4- піримідинамін (5940247) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-35-фторпіримідину та 4- (3-(М-морфолін)пропілі|оксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 17,15 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 367 "«МН.Ю); ІН ЯМР (СОСІЗ): ГІ 8,02 (1Н, 4, 15 2,7

Гц), 7,49 (2Н, 4, 1- 8,7 Гц), 6,92 (2Н, й, 12: 9 Гуд), 6,85 01, 5), 4,03 (2, 1-63 Го), 3,73 (АН, 61: 4,6 Гі), 2,53 (2Н, 6 1-.6,7 Гі), 2,47 (АН, т), 1,98 (2Н, т). 71.31 Мм4-(2-(4-04-бензилпіперазин)етил)|-2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- хлор-5-фтор-4-піримідннамін піримідинаміну, М4-(2-14-0ч-бензилпіеразин)стил|Ї-2-хлор-5-фтор-4- (8940259) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2- г4-(М-бензилпіперазин)стиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 21,11 хвилин; чистота: 9695; МС (масг/заряд): 349 (М); ІН ЯМР (СОСІЗ); 7 7,88 (1Н, а, 15 2,6

Гц), 7,31-7,17 (АН, т), 7,14 (1Н, д,1-51,7 Гц), 7,10 (ІН, 5), 3,76 (2Н, т), 3,24 (2Н, т), 2,90 (2Н, по), 2,59 (2Н, т), 2,34 (2Н, т), 1,76 (4Н, т). 7.1.32 М4-(3-трет-бутилфекіл)-2-хлор-3-фтор- Аналогічно приготуваннію 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 4-піримідиндіамін (К940268) піримідинаміну, М4-(3-трет-бутилфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-трет- бутиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 33,96 хвилин; чистота: 98 90; МС (маса/заряду: 279 (М); ІН ЯМР (СІСІЗУ: О 8,05 (ІН, 4, 1- 3 Гц), 7,62 1Н, 321,3

Го), 7,50 1, ту, 7,34 (1Н, 6, 3е 7,6 Си), 7,22 (ІН, т), 6,96 (18, 50), 1,34 (9Н, 5). 7133 ?-хлор-5-фтор-МА-І3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5ефтор-4- (гідроксіметил)феніл|-4-піримідинамін | піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(гідроксіметил)феніл| 4-піримідинамін (5925756) отримують з результаті реакції 2,2-дихлор-5-фторпіримідину та 3- амінобензилового спирту. ІН ЯМР (СОСІЗ); 118,45 (Б5, 1Н), 7,96 (д, 1Н, 3- 2,9

Гц), 7,654, 1Н,3: 8,2 Гі), 7,34 (5, 1НУ, 7,31 (1 Н, 3: 8,2 Гц, 7,07 (0, 1Н, 158,2

ГЦ), 4,52 (8, 2Н) 3; 192 ЯМ? (СОСІЗУ: -44394 (5, 12); РХЛИС: тривалість утримання: 20,29 хвилин; чистота: 100 95; МС (маса/заряд); 254 (МН). 7.1.34 2-хлор-5-фтор-М4-|4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- с (гідроксіметил)феніл|-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-3-фтор-М4-(4-(гідроксіметил)феніл|-4-піримідинамін о 4К925759) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4- амінобензилового спирту. ІН ЯМР (СОСІЗ): (7 8.08 (0, 18,72 2,7 Гц), 7,62 (д, 2Н, 1- 9.0 Гц), 7,40 (й, 2Н, 1- 8,1 Ги), 6.99 (5, 1Н), 4,70 (5, 2Н); 1І9Е ЯМР (СОСІЗ): - 44570 (5, ІК), РХ/МС : тривалість утримання: 19,57 хвилин; чистота: 9998; МС (маса/зарял): 254 (МНК). (Че) 7.1.35 2-хлор-М4-(3,3-дігідроїзобензофураніл- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 1-он-6-іл)-5-фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-М4-(3,3-дігідроізобензофураніл- І-он-б-іл)-5-фтор-4- (е») к940275 піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та сполуки 6б-аміно-3,3-дігідроїзобензофуран-1-он-. РХ/МІС: тривалість утримання: «-- 21,15 хвилин; чистота: 94,7 95; МС (маса/заряд): 280 (МН). 7.1.36 2-хпор-5-фтор-М4-4(2К)-гідроксі-(15)- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-4- Га метил-2-фенілетил)-4-піримідинамін піримідинаміну, 7-хлор-5-фтор-1ч4-((2К)-гідроксі-(15)-метил-2-фенілетил)-4- (К925762) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фкорпіримідину та

Зо (18,25)-(-)-норефедріну. 1Н ЯМР (СОСІЗУ: 01 7,85 (8, 1Н, 1- 3,0 Ги), 7,38 (т, 58), (ге) 5,554, 1Н, 3- 7,5 Гц), 5,00 (4, ІН, 7: 3,0 Гц), 4.54 (т, 1Н), 2,87 (Б5, ІН), 1.10 (9, 1Н,1- 6,9 Гі); 195 ЯМР (СОСІЗУ: -44408. 7.137 М-(2-хлор-б-етоксікарбоніл»5-нітро-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-4- піримідиніл)стиловий ефір гліцину піримідинаміну, М-(2-хлор-б-етоксікарбоніл-5-нітро-4-піримідиніл) єтиловий ефір 4(К925850) гліцину отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-6-стоксікарбоніл-5- « нітропіримідину та гідрохлоридної солі етилового ефіра гліцину. ТН ЯМР (СОСІЗ): (48,87 (р, 1Н), 4-48 (4, 2Н, 22: 7,2 Го), 4-39 (4, 2Н, 1- 5,1 Гі), 1,40 (ЗА, шщ 1-6,9 Гц), 1,33 (0, ЗН, ле 7,2 Гц); РХ/МС : тривалість утримання: 28,27 хвилин; с чистота: 97925; МС (маса/заряд): 332 (М Ю). п 7.1.38 2-хлор-5-фтор-М4А-(2-гідроксі-2» Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- и » фенілетил)-4-піримідинамін (8925763) | піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(2-гідроксі-2-фенілетил)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідина та 2-аміно-1- фенілетанола. 1Н ЯМР (СОСІЗ); (17,88 (й, ТЕ, 7- 3,0 Гн), 7,41-7,32 (т, 5), 5,71 (р5, 1НУ, 4,97 (9, 1Н, 1-81 Гц), 3,98 (ть, ІН), 3,56 (т, 1Н), 2,57 (5, 1Н); 19Е ЯМР «СОСІЗ);: -45149; РХ/МС : тривалість утримання: 22,27 хвилин; чистота: 9890; МС (ее) (маса/заряд); 263 (М). 71.39 2-хлор-5-фтор-Ма-(фурфуріл)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- кз піримідиндіамін (КО25764) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(фурфуріл)-4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та фурфуріламіну. ІН ЯМР -ь (СОСІЗ)У: 87,91 (4, ІН, 15 1,8 Гід), 7,39 (9, 18, 72 1,2 Гц), 6,35 (т, 2Н), 5,50 (б5, 1), 4,69 (4, 2Н, 1е 5,1 Гн); 19Е ЯМР (СОСІЗ): -45163; РХ/МС : тривалість утримання: (Се) 42) ко 60 б5

ПОПІЛ ПО 24,52 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 228 (МК). 7.1.40 935010: (-)-2-хлор-35-фтор-М4-11-(4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- тідроксіфенія)стил|-4-піримідинліамій піримілдинаміну, С)-2-хлор-5-фтор-М4-И(4-тідроксіфеніл)єтил)-4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з І- (4-гідроксіфеніл)стиламіном. ІН ЯМР (СОСІЗ)У: 6 7,88 а, 19, 1- 2,3 Гц), 7,50-7,47 с (840, 2Н,1-1,7 та 8,7 Гц), 7,26-7,23 (49, 3-2: 8,7 та 1,7 Гц), 5,35-5,28 (т, 2Н), 1,59 (й,

ЗН, /: 70 Гц). 7141 К935011: (СЕН 4(4-бромфеніл)етил)- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, ()-М4-(11-4(4-бромфеніл)етил|-2-хлор-5-фтор-4-піримілинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 1-444- бромфеніл)етиламіну. ІН ЯМР(СОСІЗ): 5 7,88 (й, 1Н, 7-2 2,3 Гц), 7,49 (4, ЗН, 2 70 8,7 гц) 7,25(0,2Н, 3: 8,7 ги), 5,45-5,726 (т, 2Н), 1,59 (8, ЗН, 727,0 Гц). 7.142 8935007: 2-хлор-5-фтор-МА-11-1(15)- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стиленліоксіфеніл)-5-фтор-4- фенілістилі-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-П1-((15)-феніл|етил|-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 14415)» фенілетиламіну. 18 ЯМР(СОСІЗ): 5 7,86 (а, 1Н, 3 -2,9 Гц), 7,37(4,4Н, 1-47

Гц), 7,34-7,30 (т, 1), 5,50-5,32 (т, 2), 1,62 (0, ЗН, 16,6 Гн); РХ/МС: тривалість утримання: 29,5 хвилин; чистота: 9892; МС (маса/заряд): 252 (МН). 71.43 КкУЗ5008: 2-хлор-5-фтор-М4411-(К1К)- Аналогічно приготуванню 2-клор-144-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- фенілИестилі-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(1-((1К)-феніл | етил)-4-ліримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 1401К)- фенілетиламіну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 5 7,87 (4, 1Н, 7 -2,9Ещ), 7,374, НН, 7-41

Гц), 7,34-7,30 (т, 1Н), 5,38-5,31 (т, 2Н), 1,62 (9, ЗН, 3 - 6,4 Ги). 7144 К935012: 2-хлор-Ма-Іді (3,5-ді Аналогічно приготуванню 2-хлор-1ч4-(3 д-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- «трифторметил)феніл)|метил|-5-фтор-4- | піримідинаміну, 2-хлор-М4-(ді(3,5-ді (трифторметил)феніл)|метия|-5-фтор-4- піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з ді!3,5-дістрифторметил)феніл|метиламіном. ІН ЯМР (СОСІЗУ: 6 8,06 (0, 1Н,1- 2,3 Гі), 7,92 (5, 2Н), 7,74 (8, 4Н), 6,75 (4, 1Н, 32 7,6 Гі), 5,80 (4, 1, 3-70 Гн). 741.45 вЗ35014: 2-хлор-5-фтор-М4-И-Ц1К)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-43,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- метоксіфенілістил|-4-ніримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-4114(18)-4-метоксіфенілетилі|-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з (К)-(к)-1-(4- метоксіфеніл)єтиламіном.. 1Н ЯМР (СОСІЗ): 6 7,84 (д, 1Н, 3-2,3 Гі), 7,30 (а, 2Н, сем 1-: 8,8 Гі), 6,89 (0, 2Н, 12 8,8 Гі), 5,39-5,26 (т, 20), 3,80 (5, ЗН), 1,59 (4, ЗН, 4-64 го). о 7.1.46 к935015: 2-хлор-5-фтор-М4-11-(15)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3,4-етилендіоксіфені л)-4- метоксіфеніл|етил)|-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-|1-К15)-4-метоксіфеніл|етил|-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-Фторпіримідину з (5)-(-)-14(4- метоксіфеніл)етиламіном. ІН ЯМР (СОСІЗ): 6 7,85 (й, 1Н, 3-23 Гр) 7,31 (й, 2Н, (Че) 1- 8,8 Гі), 5,89 (й, 2Н, 2- 8,8 Гц), 5,38-5,29 (т, 21), 3,80 (5, ЗН), 1,59 (й, ЗН, 157,7 ги). (22) 7.1.47 8935013: 2-хлор-М-(флуорен-9-їл)-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма-(3,4 етипендіоксіфеніл)-5-фтор 4- фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-М-(флуорен-9-іл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в ч- результаті реакції 9-амінфлуорен гідрохлориду та 2,4-дихлор-5-Фторпіримідину з доданням діїзопропілетиламіну. ІН ЯМР(СОСІЗУ: о 7,97 (0, 1Н, 1: 2,5 Гі), 7,73 (4,2, 7,6 Гц), 7,59(4, 2Н, 1 7,6 Гц), 7,44 (і, 2Н, 32 7,6 Гн), 7,32 ( доп. й 7Н, 1- і. 7,6 Гц), 6,50 (а, 18, 7- 8,8 Рі), 5,45 (4, 1Н, 3- 8,4 Го).

Зо 7.1.48 8935210; 2-хлор-5-фтор-М-(1- Аналогічно приготуванню 2-хлор-ч-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-4- со (метоксікарбоніл)метил-індазолін-о-іл|- ї піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М-|4-(метоксікарбонілметиленоксі)фенілІ-4- д-піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 4- (метоксікарбонілметиленоксі)аніліном. ІН ЯМР (ЮМ5О0-46); 510,17 (5, ІН), 8,33 (4, 1Н,1- 3,5 Гц), 8,05 (в, НІ, 7,91 (5, 1Н), 7,74 (0, ІН, 1- 8,2 Гц), 7,50 (д, ІН, 1- 7,6 Гн). 5,31 (з, 2), 3,66 (з, ЗН). « 1.1.49 К935200: 2-хлор-5-фтор-М-(1-метил- Аналогічно приготуванню 2-хлор-МЩ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фугор-4- -о індазолін-5-іл)-4-піримідкнамін : піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М-(і-метил-індазодін-5-іл)-4-піримідинамін с отримують в результаті реакнії 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 5-амін-1-метил- індазоліну. 1Н ЯМР (2М50-й06): 510,01 (5, 1НУ, 8,27 (й, 1Н, 3- 3,5 Гн), 85,04 (0 1Н, п » 1-1,7 Го), 7.98 (4, 1Н, 2- 1,7 Гц), 7,644, 1Н, 1- 8,8 Го), 7,56 (49, 1, ге 1,7 та 8,8 п Ги), 4,02 (5, ЗН). РХ/МС : тривалість утримання: 21,72 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 278 (МН В). 7.1.590 К935017: М-(5-бром-2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор 4- хлорпіримідиніл)-4-фторфенілотиламін | піримідинаміну , М-(5-бром-2-хлорпіримідиніл)-4-фторфенілетиламін отримують (о е| а результаті реакції 4-фтор-(2-метилбензинаміну та 5-бром-2,4-дихлорпіримідину.

ІН ЯМР(СОСІЗУ: 6 8,12 (5, 18), 7,35-7,25 (Фі, 2Н, 1- 3,5 та 8,7 Гі), 7,05 ( 1Н, 3- ко 8,7 Ги), 5,63 (0, 1Н, 4- 6,4 Ги), 5,36 (49, ІН, 1Н, 7: 6,4 та 7,0 Го), 1,60 (й, ЗН, 1- 7,0

Ги); РХ/МС : тривалість утримання: 30,73 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/зарялд): з31 (МН. -й 7.1.51 Кк935009: (4)-М-(2-хлор-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор 4- «о 50 ла ЗІ піримідинаміну, ()-М-(2-хлор-5-фторпіримідині я). 1-(4-фторфеній)стиламін 42)

Ф) ко 60 б5 фторфеніл)стиламін отримують в результаті реакції 4-фтор-а-метилбензиламіну та 2,4-дихлор «5- фторпіримідину. ІН ЯМР (СОСІЗ); 6 7,87 (д, 1Н, 7- 2,3 Гі), 7,37-7,33 (ад, 2Н, 1- 5,4 та 5,4 Гі), 7,04 (6 2Н, 7: 8,4 Гі), 5,35-5,31 (т, 2НІ), 1,60 (д, ЗН, 1: 6,4 Гп);

РХ/МС : тривалість утримання: 32,90 хвилин; чистота: 9595; МС (маса/заряд); 270 (МН). 7.1.52 8935022: 5-бром-2-хлор-14-14-(М- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор 4- метил-2-метоксікарбоніл)іпірроліл)-4- піримідинаміну, 5-бром-2-хлор-М-(М-метил-2-карбометоксіпіррол-4-іл)-4- піримідинамін піримідннамін отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та М- метил-2-карбометоксі-4-амінпіррол гідрохлориду з додатком діізопропілетиламіна. ІН ЯМР (СОСІЗ): 6 8,21 (5, ІН), 7,43 (0, 1Н, 1-1 Гу, 7,13 (бг5, ІН), 6,84 (4, ІН, 1- 1,8 Го), 3,95 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН); РХ/МС : тривалість утримання: 26,96 хвилин; чистота: 9195; МС (маса/заряд): 346 (МН). 7.1.53 Ке35234: 2-хлор-5-фтор-М4-(4-(3-феніл- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-м4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-4- 1,2,4-оксадіазол-5- піримідинаміну, 2-хлор-5-фгор-Ма-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- іл)метиленоксіфенілі-4-піримідинамін іл)метиленоксіфеніл|-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 5-4-амінфеноксіметил)-3-феніл- 1,2-4-оксадіазолу. ІН ЯМР (ПМ50-46): 5 9,92 (5, 111), 8,26 (8, НН, 7 3,5 Гц), 8,02-7,99 (т, 2Н)), 7,60-7,56 (тп, 5НУ 1 (а, 2Н, 21 88 Гн), 5,58 (5, 2Н); РХ/МС : тривалість утримання: 32,09 хвилин; чистота: 9625; МС (маса/заряд): 398 (МН). 12 71.54 8935235: 2-хлор-5-фтор-М4-14-(3-метил- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма-(3,4-гтилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 1,2,4-оксадіазол-5- піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіззол-5- іл)метиленоксіфеніл|-4-піримідинамін іл)метиленоксіфеніл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину та 5-(4-амінфеноксіметил)-3-метил-1,2-4-оксадіазолу. ІН

ЯМР (РМ5О0-46): 8 9,91 (5, 1Н), 8,26 (ф, 1Н, /е« 3,5 Го), 7,56 (4, 2Н, 72: 8,8 ГЦ), 7,05 (94, 2Н, 12 8,8 Гм), 5,46 (5, 2Н), 2,34 (5, ЗНУ; РХ/МС : тривалість утримання: 25,05 хвилин; чистота: 9890; МС (маса/заряд): 336 (МН). 7.1.55 8935236: 2-хулюр-5-фтор-М4-14441- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етиленоксіфеніл)-5-фтор-4- етоксікарбоніл- І-метил)стиліфенілі-4- піримідинаміну, 2-хлор-5-фгор-М4-1441-етоксікарбоніл- І-метил)етилІфенілі-4- піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-5-фторпіримідину та 4- (1-стоксікарбоніл-1-метил)єтиліаніліну. 18 ЯМР (050-946): 5 9,99 (5, 1Н), 8,30 4, 1Н, 7: 3,5 Гц), 7,50 (0, 2Н, 3: 8,8 Гі), 7,30 (4, 2Н, 3 8,8 Г и), 4,04 (46, 2Н, 1-70

Гі), 1,47 (5, 6), 1,10 (, ЗН, 72 7,0 Гц); РХ/МС : тривалість утримання: 31,07 Га хвилин; чистота: 974; МС (маса/заряд): 338 (МН). 29 7,А-дихлор-5-етоксікарбонілпіримідин Сухий реактор з мішалкою та зрошуваним конденсатором заповняють 5- Ге) етоксікарбонілурацилом (1,84 г, 10 ммоль), РОСІЗ (10 мл) та М.М-діметиланіліном (1 мл) і підігрівають при 90 оС протягом 2 годин. Наллишковий РОСІЗ видаляють при зниженому тиску та швидко охолоджують льодовою водою (190 г). Водний розчин виводять за допомогою етилового спирту (3 х 100 мл), промивають насиченим водним розчином Мансоз та водою (но 100 мл кожний). (се)

Після просушування над сульфатом натрію, етиловий ефір видаляють, та залишок просушують у глибокому вакуумі з метою утворення 2,4-лихлор -5- Ге»! етоксікарбонілпіримідину. ІН ЯМР (СОСІЗ): 6 9,00 (5, 1Н), 4,45 (а, 2Н, 7: 6,9 Гц), 1,42 (і, ЗН, 2: 6,9 Гі). 7.1.57 -(2-хлор-5-етоксікарбоніл-4- Суміш етилового ефіру І -фенілаланіну гідрохлорида (0,137 г, 0,6 ммоль), 2,4- -- піримідиніл)-етиловий ефір І. дихлор-5-етоксікарбонілпіримідина (0,112 г, 0,5 ммоль), тристиламіна (0,7 мл, 0,6 с фенілаланіну (К926518) та М-(4-хлор-5- | ммоль) в ТІ Ф (тетрагідрофуран) (4 мл) підігрівають у герметичній трубці при 100 етоксікарбоніл-2-піримідиніл)-етиловий | оС протягом З годин. Прореагувавшу суміш розчиняють в Н2О (20 мл), виволять ефір І.-феніланину (5926519) за допомогою СНОСІ2 (3 х 50 мл), промивають розчином 2М НС (10 мл) та водою (с в) (10 мл), та випаровують розчинник. Отриманий залишок очищають за допомогою препаративного ТШХ, пикористовуючи 1525-ний розчин ЕТОАс у тексані з метою отримання двох продуктів, а саме М-2-хлор-5-етоксікарбоніл-4- піримідиніл)-етилового ефіра І.-феніланина (К926518). ІН ЯМ? (СОСІЗ): 6 8,72 (0,18, 3- 6,92 ги), 5,66 (5, 1), 7,32-7,17 (т, 5НІ), 5,05 (44, 1,21, та 5,7 Гі), « 4,34 (Фф 2Н, 1- 6,9 Гц), 4,20 (4, 2Н, 1- 5,1 Ги), 3,24 (94, ІН, 2»: 5,4 Ги), 3,16 (44, 19, 157,51), 1,35 ЗА, я 7,2 Гц), 1,24 (і, ЗН, 72 7,2 Гц); РХ/МС : тривалість утримання: 37,15 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 378 (МН) та М-(4- - с хлор-5-етоксікарбоніл-2-піримідиніл)-етилового ефіра і.-феніл аланіна (К926519). ІН ЯМР (СОСІЗ): 6 8,83 (5, 1Н), 7.28 (т, ЗН), 7,18 (т, 2Н), ч з» 6,00 (Б 1Н), 4,99 (Бдо, 1), 4,36 (д, 2Н, 2- 7,8 Ги), 4,19 (д, 2Н, 7- 6,9 Гц), 3,20 С, " 2А, 126,9 Гі). 1,38 (0 ЗН, 124,5 Го), 1,24 (6 ЗН, 1256 Гц); РХУМС : тривалість. утримання: 34,80 хвилин; чистота: 8895; МС (маса/зарял): 378 (Мк). 7.1.58 М-(2-хлор-5-стоксікарбоніл-4- Аналогічно приготуванню М-(2-хлор-5-стоксікарбоніл-4-піримілиніл)-етиловий піримідинія)-етиловий ефір І.-валіна ефір І.-фенілаланіну, М-(2-хлор-5-етоксікарбонія-4-примідиніл)-етиловий ефір 1.- (ее) 48926520) та М-(4-хлор-5- валіна (8926520) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- етоксікарбоніл-2-піримідиніл)-стиловий | етоксікарбонілпіримідину та етилового ефіру і -валіна. ІН ЯМР (СОСІЗ): 5 8,80 ко ефір І.-валина (8926521) (й, 1, - 8,1 Гц), 8,68 (5, 1Н), 4,77 (64, 1Н, 1- 4,8 Гн), 4,36 (д, 2Н, /- 7,2 Ги)у, 4,24 (9, 2Н, 1: 6,6 Гц), 2,38 (т, ІН), 1,39 (і, ЗН, 4- 6,9 Гц), 1,29 (ї, ЗН, 1- 7,2 Го), 1,03 (дФ, ЗН, 1» 3 Га), 1,00 (9, ЗН, 72 2,7 Гц); РХ/МС : тривалість утримання: 36,54 -- хвилин; чистота: 8995; МС (маса/заряд): 330 (МН). Також синтезують М-г4- хлор-5-етоксікарбоніл-2-піримідиніл)-етиловий ефір 1.-валіну (2926521). ІН (се) ЯМР (СОСІЗ): 5 8,82 (5, 1Н), 6,02 (т, ІН), 4,69 (44, 1Н. /- 4,8 та 4,5 Ги), 4,33 (9, 42) (Ф, ко 60 б5

2Н, 0-75 Си), 4,23 (4, 2Н, 1-7,5 Гі), 2,28 (зерь ІН). 1.34 (, ЗН, 2- 6,9 Гц), 1,28 зн, І1-7 Го), оо са, бнН, А 7,2 Гц); РХ/МС : тривалість утримання: 33,53 хвилин; чистота: 9195; МС (маса/заряд): 330 (Мк). 7.1.59 1442-хлор-5-етоксікарбоніл-4- Аналогічно приготуванню ІМ-(2-хлор-5-етоксікарбоніл-4-піримідиніл)-стилового піримідиніл)-етиловий ефір І.-лейцину ефіра І.-фенілаланину, М-(2-хлор-5-етоксікарбоніл-4-піримідиніл)-стиловий ефір (8926522) І лейцину отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-стоксікарбонілпіримідину та етилового ефіру "лейцину. ІН ЯМР (СЮОСІЗУ: 5 8,69 (5, ІН), 8,64 (4, ІН, 7,8

Гц), 4,84 (з, 1Н), 4,38 (д, 2АН, 1-7,2 іх), 3,75 (в, ЗН), 1,73 (т, 2Н), 1,39 (і, ЗН, 15 6,9

Ті), 0,97 (д, ЗН, 1-:4,2 Гц), 0,95 (д, ЗН, 224,8 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 36,09 хвилян; чистота: 92; МС (маса/заряд): 330 (МН). 71.60 МА2-хлор-5-етоксікарбоніл-4- Аналогічно приготуванню М-(2-хлор-етоксікарбоніл-4-піримідиніл)-етилового піримідиніл)-стиловий ефір і.-аланіну ефіра І«-фенілаланіна, М-(2-хлор-5-етоксікарбоніл-4-піримідиніл)-стиловий ефіра (КО926523) та М-(4-хлор-5- І.-аланіну (К926523) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- етоксікарбоніл-2-піримідиніл)-етилоний | стоксікарбонілпіримідина та етилового ефіру І--валіна. 1Н.ЯМР (СОСІЗ): 5 8,80 ефір 1.-аланіну (К926524) (Ба, 1НІ), 8,68 (5, ІН), 4,79 (д, ІН, 3-7,2 Гц), 4,35 (Ф, 2Н, 1 7,2 Ги), 4,4 (т, 2Н), 1,53 (4, ЗН, 1-:7,2 Си), 1,38 (, ЗН, 1- 7,2 Піх), 1,29 (, ЗН, 17,2 Гц); РЖ/МС: тривалість утримання: 31.89 хвилин; чистота: 9496, МС (маса/заряд): 303 (МН...

Також синтезували М-(4-хлор-5-етоксікарбоніл-2-нпіримідиніл)-гетиловий ефір І.- аланіну (К926524). ІН ЯМР (СОСІЗ): 6 8,80 (в, 1Н), 6,01 (5, 1Н), 4,65 (Ба, 1Н), 4.35 (а, 2Н). 4,20 (ад, 2), 1,55, 1, ЗН), 1,40 (6, ЗН), 1,25 (І, ЗН); РХ/МС : тривалість утримання: 28,78 хвилин; чистота: 8490; МС (маса/заряд): 302 (М'-) 761 2-хлор-М4-(4-пебутилоксіфенія)-5-фтор- | До розчину 2,4-дихлор -5-фторпіримідину (0,5 г, 3,0 ммоль) та 4-п-бутоксіаніліну 4-піримідинамін (0,49 г, 3 ммоль) в ацетоні ЛН?О (1:9 мл) при кімнатній температурі лодають концентровану соляну кислоту НСІ (0,1 мл). Суміш нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури та переводять у лужний розчий додаванням 2М-розчину МаОН (2 мл). Водний нар виводять за допомогою ЕФОАс (2 х 50 мл) та з'єднані органічні екстракти висушують (Ма2504), фільтрують та концентрують у вакуумі.

Необроблений чорний твердий залишох очищають за допомогою хроматографії (4:11 гексан/Е(Ю Ас) з метою отримання 2-хлор-М4-(4-п-бутилоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну (0,71 г, 8095) у формі масла коричневого кольору: ІН ЯМР (300

Мгц, СОСІ3) 6 8,01 (4, 2-2,7 Си, 1Н), 7,51-7,46 (т, 2Н), 6,95-6,89 (т, 2НІ), 6,83 (5,

ІН), 3,99-3,95 (52 - 6,5 Гц, 2Н), 1,82-1,57 (т, 2Н), 1,53-1,43 (т, 2Н), 0,98 (63-72 Га!

Гц, ЗН). ---- - т 2-хлор-М4-(4-н-гексілоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(4-п-бутилоксіфені л)-5-фтор-4- Ге) 4-пирідинамін піримідинаміну, 2-хлор-1ч4-(4-н-гексілоксіфеніл)-5-фтор-4-пирідинамін отримують в результаті резкції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 4-н- гексілоксіаніліном. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії (4:1

СНСІУКЮАс) з метою отримання (14) (0,74 г, 7695) у формі масла красно- (Че) коричневого кольору, яке з часом твердне: ЕН ЯМР (300 МГ, СОСІЗ) 5 8,01 (6, 1 т- 2,7 Гц, ІН), 7,50 (4,12 9,0 Гц, 203), 6,92 (4, 1 «9,0 Ги, 7Н), 6,84 (Бе, 1Н), 3,96 (ї, б - 6,5 Гц, 2Н), 1,83-1,74 (пз, 2Н), 1,48-1,41 (т, 28), 1,36-1,34 (т, 4Н), 0,93-0,89 (т, зн). 7.1.63 М44(3-бензилоксіфеніл)-2-хлор-4- Суми 2,6-дихлорпіримідину (2,00 г, 13,4 ммоль), 3-Ббензилоксоаніліну (2,07 г, -- піримілдинамій 13,4 ммоль) та христиламіну (2,72 г, 26,8 ммоль) у 1-бутанолі (20 мл) переминують при 50 С протягом 17 годин. Реакційну суміш концентрують з с метою видалення большої частини 1-бутанолу, після чого сирой продукт пре- 3Б алсорбують на силікагелі використовуючи хлороформ та очищають за допомогою с флет-хроматографії (95:5 хлороформ/ метанол) з метою отримання М4-(3- бензилоксіфеніл)-2-хлор-4-піримідинаміну (1,70 г, 4095) у форм; безбарвного масла: ІН ЯМР (300 МГи, РМ5О (діметилсульфоксид 3-46) 510,2 (5, 180), 8,16 (а, 1-6,0 Гн, 15), 7,48-7,24 (т, 7Н), 7,12 (4,72-9,0 її, 1Н)), 6,78 (т, 2Н), 5,11 (в, 28);

ЕБІ МС маса/заряд 312 (С17Н14СЯМ3О - НІК. « 7.3.54 М4-14-(трет- Аналогічно приготуванню М-(2-хлор-5-стоксікарбоніл-4-піримідиніл)-етилового бутоксікарбоніяметиленоксі)феніл|-3- ефіру 1-фенілаланіна, М4-(4-(трет-бутоксікарбонілметиленоксі )феніл|-3-хлор-5- хлор-5-стоксікарбоніл-4-піримідинамін | етоксікарбоніл-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 5-карбоксістоксі- - с (5926578) 2.4-дихлор піримідину та трет-бутил 4-амінфеноксіацетату. РХ/МС: МС (маса/заряд): 407 (МН). в! з» 7.3.65 Ма4-(4-етоксіфеніч)-5-етоксікарбоніл-2- | Аналогічно приготуванню М-(2-хлор-5-етоксікарбоніл-4-піримідиніл)-етилового щі трифторметил-4-піримідинамін ефіру І.--фенілаланіна, М4-(4-стоксіфеніл)-5-етоксікаербоніл-2-трифторметил-4- (8926059) піримідинамін отримують в результаті реакції 4-хлор-5-етоксікарбоній-7- трифторметилпіримідину та 4-етоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 6 10,39 (в, 18), 9,07 (5, 1Н), 7,59 (44, ЗН, 1- 2,1 та 7,2 Гц), 6,91 (44, 2Н, 1: 1,8 та 6,6 Го), 4,44 (в, 2Н, ле 7,5 Гі), 4,06 (0, 2Н, 2- 7,2 Ги), 1,44 (т, НУ; РХ/МС: тривалість утримання: (ог) 38,49 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 356 (МН). ка 7.1.66 М2-(4-етоксіфенія)-5-метоксіхарбоніл-4- ї Аналогічно приготуванню ІМ-(2-хлор-5-стоксікарбоніл-4-піримідиніл)-стилового трифторметил-2-піримідинамін ефіру І-фенілаланіна, М2-(2-етоксіфеніл)-5-метоксікарбоніл-4-трифторметил-2- - (К926060) піримідннамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-метоксікарбоніл-4- «се 20 "ВІ М5- мас-спектрометрія з іонізацією в електроспреї (перекл) 42) ко 60 б5 трифторметилпіримідину та 4-етоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 5 8,98 (5, 1Н), 7,47 (т, 3), 6,91 144, 2Н, 34-:2,1 ха 6,9 Гц), 4,05 (4, 2Н, 6,9 Гі), 1.42 0, ЗН, 1- 6,8 Гц); 19Е ЯМР (СОСІЗ3): -19105; РХ/МС : тривалість утримання: 33,87 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряду: 342 (МНЕ). 7.167 2-хлор-5-фтор-Ма-Ї3-(1Н-тетразол-5- Вгакційну сумнв, що містить 2,4-дихлор-5-фтор-піриміднн п еквіваленти) та 3- ілуфеніл|-4-піримідинамін (8926853) (тетразол-5-іл)анілін (1 еквівалент) у розчині метанолу у воді (1:1 за об'ємом), підігрівають при 60 оС протягом 24 голин. Після розбавлення водою та підкислення, утворену тверду фракцію фільтрують, промивають водою, висушують та аналізують на предмет одержання 2-хлор-5-фтор-144-Ї3-(ТН- тетразол-5-ілуфенілі-4-піримідинаміну (К926853). В альтернативному випадку, цю реакнію можна здійснити шляхом обробки 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (1 еквівалент) за допомогою 3-(тетразол-5-іл)аніліну (З еквівапенти) у розчині 70 метанолу у воді (1:1 за об'ємом ) при 60 оС протягом 2-3 годин, або при кімнатній температурі протягом 24 годин з метою утворення 2-хлор-5-фтор-М4-І341Н- тетразол-5-іліфеніл|-4-піримідивнаміну. ТН ЯМР (0М50О-46): 85 10,25 (5, ІН), 8,43 (5, 1Н), 8,37 (б, 1Н, 1 3,6 Стд), 7.90 (да, ІН, 1- 0,9 та 9 Гц), 7,75 (0, 1Н, 1-7,5 Гі), 7,61 (6 1Н, 2: 7,8 Гцу; РХ/МС: чистота: 9095; МС (маса/заряд): 292 (МН). 7168 2-хлор-М4-2,5-діметоксі-4-хлорфеніл)- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(1 Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- 5-фтор-4-піримідинамін (К926858) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(2,5-діметоксі-4-хлорфені л)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлар -5-фторпіримідику з 2,5-діметоксі-4- хлораніліном. РХ/МС : чистота: 9795; МС (маса/зарял): 316 (М-2Н) апа 320 (мен). 7469 2-хпор-5-фтор-М4-(3-метоксікарбоніл-5- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(1 Н-тетразол-5-іл)фенілі-4- трифторметилфеніл)-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хпор-5-фтор-М4-(3-метоксікарбоніл-5-трифторметилфеніл)-4- (К926861) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор «3-фторпіримілину з 3- метоксікарбоніл-5-трифторметиланіліном. ІН ЯМР (СРЗОБ): 5 8,60 (5, 1Н), 8,43 (5,10, 8,20 (0,19, 4-3 Гі), 7,99 (5, 1Н), 3.96 (5, ЗНУ; 1942 ЯМР (СОЗОЮУ: -18332, - 18374; та -44259; РХ/МС : чистота: 9125; МС (маса/заряд): 350 (МН). 7.41.70 2-хлор-5-фтор-ма-І3-(2-феніл-1,3,4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-13-11Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- оксадіазол-5-іл)феніл)-4-піримідинамін | піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(2-феніл-1,3,4-оксадіазол-5-іл)феніл)-4- (К926869) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 3- (2-феніл-1,3,4-оксадіазол-5-іл)аніліном. 113 ЯМР (ОМ50-4й6): 5 10,28 (5, 1Н), 8,62 (5, ІН), 8,39 (й, 1Н, 32: 3,3 Гі), 8,11 (т, 2Н), 7,98 (Бад, 1Н, 75 6,9 Гц), 7,88 (Ба, ІН, 1-2 ВА Гц), 7,65 (т, 4Н); РХЛМС: чистота: 7695; МС (маса/заряд): 7695. сем 7 о 7.171 2-хлор-М4-І3-4(2-етоксікарбонілметилен- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-Ма-І341Н-тетразод-з-іл)феніл|-4- 1,3,4-оксадіазол-5-іл)феніп)-5-фтор-4- піримідинаміну, 2-хлор-М4-|3-(2-етоксікарбонілметилен- 1,3,4-оксадіазол-5- піримідинамін (КУ26873) ілуфенілі-5-фтор-4-примідинаміх отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5- фторпіримідину з 3-(2-етоксікарбонілметилен-1,3,4-оксадіазол-5-їл)аніліном, 1Н

ЯМР(СОЗОБ);: 5 8,42 (, 1Н, 22 1,8 Го), 8,19 (4, 1Н, 1-3,3 п), 7,99 (46 1Н, 421,2 та 8,1 Ги), 7,82 (й 1Н, 11,2 та 8,1 Гц), 7,58 (ї, ІН, ре 9 Ги), 4,24 (9, 2Н, 1- 3,9 (Че)

Га), 4,17 (в, 2НІ), 1,28 (6 ЗН, 7-7,2 Гі); РХ/МС: чистота: 85956; МС (маса/заряд)у: 379 (МНЕ). Тех! 7.172 2-хлор-5-фтор-М4А-(4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(341Н-тетразол-5-іл)фенія| 4- трифторметохсіфеніл)-4-піримідинамін | піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(4-трифторметоксіфеніл)-4-піримідинамін ч-: (8926875) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор «-3-фторпіримідину з 4- трифторметоксіаніліном. ІН ЯМР (СОСІЗ): 6 8,11 (9, 1, 2: 2,1 Гц), 7,68 (ад, 2Н, 1-24 та 7,6 Гц), 7.26 (44, 2Н, 72: З ап 8,7 Гі), 7,0 (65, ТН); 19Е ЯМР (СЮОЗОЮ): ГІ с -16517 апа -44523; РХ/МС: чистота: 9455; МС (маса/зарял): 308 (МН). 71.73 2-хлор-з«ртор-М44(4» Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-413441 Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- с трифторметилфеніл)-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(4-трифторметилфеніл)-4-піримідинамін (К926876) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -3-фторпіримідину з 4- трифторметиланіліном. ІН ЯМР (СЮСІЗ): ПО 8.15 (4, 2.1 Гаю), 7.80 (й, 2Н, 1-71

Го), 7.66 (8, 2Н, 7: 9 Га), 7.10 (б5, ІН); 1927 ЯМР (СОСІЗ): -17682 апа -44362;

РХ/МС: чистота: 9195 апа М5 (маса/заряд)у: 292 (МН.В). « зала 2-хлор-М4-(4-хлор-3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-І3-(1 Н-тетразол- 5-уї)феніл|-4- трифторметилфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну, 2-хлор-М4-4(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-5-фтор-4- шщ піримідинамін (К926877) піримідинамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримілдину з 4- с хлор-3-трифторметичаніліном. 1Н ЯМР (СІТІ): 5 8,15 (4, ІН, 15 2,1. Гн), 7,96 (4,

ІН, 7-3 Гі), 7,91 (49, ІН, 12,7 Гц та 8,7 Гіб), 7,53 (6, 1Н, 3- 8,1 Гі), 7,06 (Б5, 1НУ; ; з 19КЕ ЯМР (СОСІЗ): -17892 апа -44402; РХ/МС: чистота: 9399; МС (маса/заряд); 326 (МУ. 7.1.75 2-хлор-5-фтор-М4-(6-метоксіпирідин-3- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-|3-(1 Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- іл)-4-піримідинамін (КО25878) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(6-метоксіпирідин»3-у|)-4-піримідинамін отримують г результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину з 3-амін-б- (ее) метоксіпирідином. ТН ЯМР (СОЗОБ): 6 8,39 (4, 1Н, 7- 3,0 Гц), 8.10 (4, 18, - 3,6

Гі), 7,95 (49, ЕН, 3» 2,4 та 9 Гн), 8,30 (й, 1Н, 1-9 Гв), 3,91 (5, ЗН); 19Е ЯМР км (СО3О0): -44737; ВХ/МС: чистота: 9795; МС (маса/заряд): 255 (Мн). 74.76 2-хлор-М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-4- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-МА-| 3-41 Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- - ПД Шини т он ж « А «о 6 20 ОС ло (Се) 42) ко 60 б5 піримідинамін (К926882) піримідкинаміну, 2-хлор-М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину з 3,4- дифтораніліном. ІН ЯМР (СОСІЗУ: 5 8,10 (4, 1Н, 1-2, Гі), 7,72 (т, 1 НУ, 7,22 (т, 2НІ), 6,95 (б, 1Н); РХ/МС : чистота: 9395; МС (маса/заряд): 260 (МУ 741.77 2-хлор-М4-(3,4-дихлорфеніл)-5-фтор-4- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-Ффтор-М4-І3-441Н-тетразол-5-ілфеніл|-4- пірнмідинамін (2926884) піримідинаміну, 2-хлор-144-(3,4-дихлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор -5-фторпіримідину з 3.4-дихлораніліном. РХ/МС: чистота: 9595; МС (маса/заряд): 294 (М. 2Б). 71.78 2-хлор-5-фтор-М4-(6-метилпирідин-2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-13-01Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- іл)-4-піримідинамін (К926888) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-ІЧ4-(б-метиппирідин-2-уІ)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-плихлор-5-фторпіримідину з 2-амін-б- метилпирідином. 1Н ЯМР (СЮСІЗ): 5 8.23 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.12 (й, 1Н, 253

Го), 7.55 (Б5, ЕН), 7.69 (Ь ІН, 1- 7.4 Гі), 9.35 (4, 1Н, 15: 7.5 Гн); 19Е ЯМР (СОСІЗ); -44073; РХ/МС: чистота: 9695; МС (масг/заряд): 239 (М). 7.1.79 2-хлор-Ма-(2,6-діметоксіпирідин-3-іл)- Анапогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-м4-(3-(1Я-тетразол-5-іл)фенілі-4- 5-фтор-4-піримідикамін (К926889) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(2,6-діметоксіпирідин- 3-1л)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 7,4-дихлор-5-фФторпіримідину з 3-амін-2,6- діметоксіпирідином. 1Н ЯМР (СРС): 5 8,57 (4, ІН, 2: 8,7 Ги), 8,02 (д, 1Н, 1-27

Гц), 6. 40 (Й, 1Н, /- 8,1 Гі), 4,03 (5, ЗМ), 3,98 (з, ЗН); 19Е ЯМ (СОСІЗ): -44640;

РХ/МС: чистота: 9095; МС (маса/заряд)у: 285 (МУ). 7.1,80 2-хлор-М4-(6-хлорпирідин -3-1л)-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-Ма-13-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- фтор-4-піримілинамін (К920400) піримідинаміну, 2-хлор-М4-(6б-хлорпирідин -3-іл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 3-амін-5- хлорпиріднном. ІН ЯМР (СОСІЗ): гі 8,53 (0, 1Н, 7- 3 Гц), 8,25 (94, 1Н, 1- З та9

Гц), 8,15 (4, ІН, 72 2,4 Гц), 7,39(Ф 1, 1е 8,7 ГК щ), 7,00 (65, ІН); РХ/МС: чистота: 9895; МС (маса/заряд)у: 259 (Мк). 74.81 2-хпор-5«фтор-М44(4-метилпирідин-2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтаор-М4-І341Н-тетразол-5-іл)феніл-4» іл)-4-піримідинамін (К920401) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-ЇЧ4-(4-метилпирідин-2-іл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 2-амін-4- метиплпирідином. ІН ЯМР (СОСІЗ): 018,22 (5, 1Н), 8,16 (4, 1Н, 1- 8,4 Ги), 8,13 (4, 1ТН,1-2,4 Гц), 6,91 (й, ІН, )- 5,4 Гб), 2,42 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 875; МС (маса/заряд)у: 239 «МН. 17182 2-клор-5-фтор-М4-(3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-І34(1Н-тетразол- 5-іл)феніл|-4- с трифторметоксіфеніл)-4-піримідинамін | піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-ЇМ4-(З-трифторметоксіфеніл)-4-піримідинамін о (К920402) отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-5-фторпіримідину з 3- трифторметоксіаніліном. ІН ЯМР (СОСІЗ): 11 8,12 (0, 1Н, 1: 3 Гц), 7,68 (65, 1), 7,53 (49, 1Н, 1-:1,2 та 8,4 Гц), 7,41 9, 1Н, 12 8,1 Гі, 7,04 (Ьд 2Н); 197 ЯМЕР (СОСІЗ): -16430 та -44463; РХ/МС: чистота: 8995; МС (маса/заряд): 308 (МІНИ). 7.1.83 2-хтюр-МА34- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-13-1 Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- (Се) дифторметилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну, 2-хлор-М4-(3,4-дифторметилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинамін (920403) піримілинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фФторпіримідину з 3,4- б дифторметилендіоксіаніліном. ІН ЯМР (СОСІЗ): І7 8,09 (4, ЕН, У: 3 Гі), 7,79 (6, 1Н, 1-24 Го) 7,10 (49, ІН, 1-24 та 8,7 Гі), 7,06 (І, ІН, 7-2 8, Г и), 6,97 (Б5, 18; 192 ЯМР (СОСІЗ): «14175 та -44562; РХ/МС: чистота: 9596; МС (маса/заряд): 304 ч (МН. 71.84 2-хлор-5-фтор- М4-(хінолін-б-іл)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(341Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- с піримідинамін (8920409) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(хінолін-б-іл)-4-піримідинамів отримують в

Зо результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідину з б-амінхіноліном. ІН ЯМР (ге) («СОСІЗу: 2 8,02 (йд, 1Н, /- 2,7 Гц), 8,09 (ад, 1Н, 1-5 2,4 Гі), 7,734, ІН, 159 Гі), 7,68 (ай, ІН, 1-24 та 8,7 Гі), 7,28 (й, ІН, 1- 10,5 Гц), 6,42 (й, ІН, 1- 9,3 Гі); 19Е

ЯМР(СОСІЗУ -44344; РХ/ЛМС: чистота: 9195; МС (маса/заряд): 292 (М.Н). 7.1.85 2-хлор-М443-ююр-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-|34 1 М-тетразол-5-1л)феніл|-4- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну, 2-хлор-М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4- « піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-Фторпіримідину з 3- хлор-4-трифторметоксіаніліном. 1Н ЯМР (СОСІЗ); П 8,15 (4, 19, 1- 3,0 Ги), 7,86 шщ (4,1Н,- 2,1 С), 7,61 (46, ІН, 2- 2,1 та 8,7 Со), 7,354, 1Н, 32 1,2 та 8,7 Гн), 6,95 с (рб5, 1Н); РХ/МС: чистота: 97; МС (маса/заряд): 342 (Ма2Н). п » 7.1.86 2-хлор-М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-13-44І1 Н-тетразол-5-іл)фенілі-4- и фтор-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-4-амінпіримідин отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 4-хлор-3- метоксіаніліном. РХ/МС: чистота: 8895; МС (маса/заряд): 288 (МНК). 741.87 д-хлор-5-фтор-м4-124(2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-13411Н-тетразол-5-ілуфенілі-4- (се) гідроксієтиленоксі)пирідин-5-іл|-4- піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(2-(2-гідроксіетиленоксі)пирідин-5-іл|-4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 5- амін-2-(2-гідроксіетилоксі)пирідином. ІН ЯМР (СЮСІЗ): 0 8,28 (0, 1Н, 2-24 Гу, ко 8,08 (т, 1), 7,99 (т, 1), 7,00 (Б5, І НУ, 6,87 (54, ІН), 4,47 (т, 2Н), 3,97 (тз, 2Н). - 7.1.88 2-хлор-М4-124(2-хлор-5-фторпіримідин- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)- 5-фтор-2,4- 4-іл)-1,2,3,4-хетрагідроїзохінолін-7-іл|- піримідиндіаміну, 2-хлор-М4-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-1л)-1,2,3,4- (Се) 42) ко 60 б5

5-фтор-4-піримідинамін (5926910) тетрагідроїзохінолін-7-1л)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-3-фторпіримідину та 7-амін-1,2,3,4-тетрагідроїзохіноліну. ІН ЯМР (СОСІЗуУ 8,08 (0,1, 2-5 3,0). 7,95 (0, 1, ле 6,0 Гц), 7,50-7,42 (т, 2), 7,21 (9, 1Н, /: 8,4 Гц), 6,96-6,90 (т, 1), 4,95 (5, 2Н), 4,04 (6, 2Н, 22: 5,7 Гц), 2,99 (6 2Н, 12 5,7 Гц); 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗУ; -42555, -44573; РХ/МС: чистота: 9890; МС (маса/заряд): ЗД (МН). 7.1,89 2-хлор-5-фтор-ма-(2-(- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бутоксікарбоніл).1,2,3,4- тіримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-|2-(т-бутоксікарбоніл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-іл|-4- тетрагідроізохінолін-7-іл|-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4. піримідинамін (5926911) дихлор-5-фторпіримідину та 7-амін-2-(т-бутоксікарбоніл)-1,2,3,4- летрагідроїзохіноліну. ІН ЯМР (СРСІЗУ О 8,03 (5, 1), 7,50-7,26 (т, 2Н), 7,19-7,11 (т, 2Н), 4,57 (5, 2НУ, 3,64 (І, 2Н, 12 5,7 Гц), 2,80 (6 2Н, 1- 5,7 Ги), 1,48 (5, 9НУ;

РХ/МС: чистота: 8995; МС (маса/заряд): 37 М). 7.1.90 2-хлор-5-фтор-М4-(1,2,3,4- Розчин 2-хлор-5-фтор-М4-(2-(т-бутоксікарбоніл). І,2,3,4-тетрагідроїзохівнолін-7- тетрагідроїзохінолін-7-іл)-4- іл|-4-піримідинаміну у 4095-ній трифторацетовій кислоті та лихлорметані піримідинамін (К926912) перемішують при кімнатній температурі на протязі 30 хвилин. Лісля видалення розчинника отримують маслянистий осад, який суспенлують у воді, роблять основним з допомогою МанСОЗ та виволять етилацетатом. Очищення за допомогою колонної хроматографії на силікагелі приводить до утворення 2-хлор- 5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-4-піримідинаміну. ІН ЯМР 715 (СОСІЗУ: П 8,04 (4, 1Н, 7- 3,0 Гн), 7,37 (40, 1Н, 7: 2,4 та 8,4 г), 7,27 (0, 1Н,2-1,5 гу та Н.І -8,4 Гц), 6,92 (5, 18), 4,04 (5, 2Н), 3,15 (6 2Н, 1- 6,0 Гц), 2,79 (6 2Н,. 1- 6,0 Гц); 19Е ЯМР (282 МГи, СОСІЗ): -44648; РХ/МС: чистота: 9795; МС (маса/заряд): 779(МН В). та 2-хлор-3-фтор-М4-(4-метил-3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- трифторметилфеніл)--піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-144-(4-метил-3-трифторметилфеніл)-4- 41К926920) піримідинамін отримують в результаті реакнії 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4- 20 метил-З-трифторметиланіліну. ІН ЯМР(СОСТІ)У: 8,10 (а, 1, 7: 3,0 го), 7,85- 7,78(т,2НУу 7,33(й,1Н, /- 9,3 Гц), 6,96 (б5, 1Н), 2,48 (б, ЗН, І 1,2 Гі); 192 ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): «17641, -44541; РХ/МС: чистота: 9795; МС (маса/заряд): зО06б(Мн-). 7.1.92 2-хлор-5-фтор-М4-(4-фтор-3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- метилфеніл)-4-піримілинамін (926921) | піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(4-фтор-3-метилфеніл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-фтор-3- сем 25 метиланіліну. ІН ЯМР (СОСІЗУ: (1 8,06 (й, ІН, 3- 2,4 Гц), 7,48-7,43 (т, 19, 7,39 (44, Н.І 2,7 та 6,3 Гі), 7,03 (К, ІН, 15:90 Гід), 6,84 (08, 1Н)), 2,304, 1Н, 12 1,8 о

Гц); І9Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): -34285, -44676; РХ/МС: чистота: 9595; МС (маса/заряд): 23'МНЮ. 7.1.93 744-134 ((М-те Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бутоксікарбоніл)амінметилі-4- піримідинаміна, М4-Ї3-Ї(М-т-бутоксікарбоніл)амінметил|-4-метилфеніл|-2-хлор-5- (Че) метилфеніл|-2-хлор-5-фтор-4- фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- 30 піримідинамін (К926924) фторпіримідину та 3-|(М-т-бутоксікарбоні л)амінметил|-4-метиланіліну. ІН ЯМР б (СЮОСІЗ): 0 8,05 (д, ІН, /- 3,0 Гц), 7,52 (й, ІН, 3- 9,3 Гі), 7,45 (5, 1Н), 7,19(4, ІН, 12 8,1 Гц), 6,96-6,89 (т, 1Н), 4,80 (бе, 1Н), 2,31 (5, 2Н)), 1,46 (в, 9Н); РХ/МС: чистота: 9705; МС (маса/заряд): 311 (М - (і-бутил) 5). ч- 7.3.94 2-хлор-М4-3-Ц4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- (етоксікаербонілуліперідино|метил|феніл | піримілинаміну, 2-хлор-ма4-(34(4-(етоксікарбоніл)піперідино|метил|феніл|-5- с 1-5-фтор-4-піримідинамін фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- 3Б фторпіримідину та єтилі-(З-амінбензил)піперідин-4-кербоксілату. РХ/МС: со чистота: 9795; МС (маса/заряду: 3З94МН). 7.195 2-хлор-М443-(4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- (етоксікарбоніл)пілерідино- піримідинаміну, 2,4-дихлор-5-фторпіримідин та 3-|((4- карбоніліфеніл|-5-фтор-4- (стоксікарбоніл)піперідиноїкарбоніл)анілін реагують з метою утворення 2-хлор» піримідинамін м4-13-(4-(етоксікарбонія)піперілино|карбоніл|феніл|-5-фтор-4-піримідинаміну, «

РХ/МС: чистота: 9695; МС (маса/заряд): 407(М Ж). 40 7.1.96 2-хлор-5-фтор-М4-4(1,2,3,4-тетрагідро-1- | Аналогічно нриготуванню М4-(3,4-етилендіоксі)-5-фтор-М2-(2- шщ гідроксінафталін-7-іл)-4-піримідннамін | (гідроксіметил)бензофуран-5-171-2,4-піримідиндіаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(1,2,3,4- с тетрагідро-1-оксовафталін-7-іл)-4-піримідинамін відновлюють за допомогою и діізобутилалюмінійгідриду (Біба!-Н) з метою утворення 2-хлор-5-фтор-М4- з» (1,2,3,4-тетрагідро- І-гідроксінафталін-7-іл)-4-піримідинаміну. 1Н ЯМР (СОСІЗ): к п 8,05 (0, ІНЬ 2- 3,0 Гц), 7,59 (0, 1Н, 1-2 2,4 Ги), 7,14 (4, 1, 12 8.1 Го), 6,93 (Б5,

ІН), 4,82-4,78 (т, 1Н), 2,82-2,71 (т, 2), 2,08-1,74 (т, 5Н) ; 192 ЯМР (282 МГц,

СОСІЗ) -44661; РХ/МС: чистота: 9495; МС (маса/зарял): 294(МН). 71.97 дехлор-5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро-1- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- (ее) оксонафталін-7-іл)-4-піримідинамін, піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро- І-оксонафталін- 7-іл)-4- піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 7- ко амін-І-тстралону. 1Н ЯМР (ПМ50-46): :: 10.08 (5, 1, 8,31 (4, 1Н, 7: 3,3 Ги), 8,15(4,1Н, 3-24 Гц), 7,82 (09, 1Н, 1: 2,4 та 8,1 Гц), 7,36 (й, ІН, 7/- 8,1 Гі), 2,91 (, 2Н,1-6,0 Гі), 2,59 (0 2Н, 15 6,0 Гц), 2,07-1.98 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 9395; МС - (маса/заряд); 2944МНИ. (Се) 42) ко 60 б5

7.1.98 2-хлор-5-фтор-М4-Ї3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-Фтор-4- (трифторметилтіофеніл|-4- піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-Ма-(3-(трифторметилтіоуфеніл)-4-піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3- (трифторметилтіо)аніліну. 1Н ЯМА (СОСІЗ): 7 8,13 (65, 10), 7,92 (Б5, 1, 7,89- 7,84 (т, 1Н), 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,04 (05, 1Н); РХ/МС: чистота: 9796; МС (маса/заряду: 325ІМН) 7.1.99 2-хлор-5-фтор-М4А-(3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-ІМ4-(3,4-етилендіоксіфені л)-5-фтор-4- дігідроксіборил)феніл)|-4- піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-|(З-дігідроксіборил)феніл))-4-піримідинамін піримілинамін отримують ав результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3- амінбензолборної кіслоти. 741100 2-хлор-5-фтор-М4-КІ1Н)-індол-б-іл|-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-м4-Ц1Н)-індоя-6-іл|-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та б-амініндолу. РХ/МС: чистота: 925; МС (маса/заряд): 263(МІН-). 741191 2-хлор-5-фтор-Іч4-(2-гідроксі-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Іч4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- метилфеніл)-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(2-гідроксі-4-метилфеніл)-4-піримідикамін отримують в результаті реакції 2.4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-гіпроксі-4- метиланіліну. РХ/МС: чистота: 9750; МС (маса/заряду: 255ІМН). 7.41.102 2-хлор-5-фтор-М4-Г2-4(метоксікарбоніл)- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма-(3 4«етилендіоксіфеніл)-5-фтор»д» (ІН) індол-б-іл|-4-піримідннамін піримідинаміну, провели реакцію 2,4-дихлор-5-фтортримілин з б-змін-2» (метоксікарбоніл)-(1 Н)-індолом з метою утворення 2-хлор-5-футор-м4-(2- (метоксікарбонія)«(1 Н)-індол-6-ілІ-4-піримідинаміну, який використовувався без подальшого очищення. РХ/МС: чистота: 6595; МС (маса/зарял); З2ЯМН У. 71.93 Мма4-|344-(2-хлор-5-фторпіримідин)-М- Реактор з магнітною мішалкою те гумовою мембраною (з метою запобігання амінметилен)-феніл|-2-хлор-5-фтор-4- втрати 2,4-дихлор-5-фтгорпіримілину)та отвором для подання МО заповнюють 3- піримідинамін (К940298) амінбензиламіном (0.22 г, 1,79 ммоль), МеОН (1 мл), Н2О (3 мл) і 2,4-дихлор-5- фторпіримідином (0,3 г, 1,79 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 800С на протязі 30 хвилин, охолоджують до кімнатної температури та розчичцяють водою. (30 мл). Після насичення хлоридом натрію суміш виводять за допомогою етилацетату (З х 20 мл), висушують над безводним сульфатом натрію, та видаляють розчинник. Отриманий в результаті залишок фільтрують через силікагелеву прокладку (200-400 меш - число клітинок на лінійний дюйм - перекладач), використовуючи від І до 395 МеОН у СН2СІ2 з метою утворення се 7а-(3-64-(2-хлор-5-фторпіримідин)- М-метиламінметилен)-феніл|-2-хлор-5-фтор-4- піримідннаміну (8940298). ІН ЯМР (ОМ5О-с6): - 10,09 (1Н, 5), 8,88 (ІНЬ. 6712 о 5,85 Ги), 85,40 (1Н, 4, 1- 3,6 Гц), 8,23 (ІН, 4, 2 3,3 Гн), 7,74 (ІН, 5), 7,70 Х1Н, а, 3- 81 Гц), 7,44 (1Н, 5 1-7,8 Гц), 719 (ІН, й, 22 8,1 Ги), 4,69 (2Н, 4, 2- 5,7 Гц; чистота 92 95. зт4ло4 2-хлор-5-фтор-М4-3- Реактор з магнітною мішалкою та гумовою мембраною (з метою запобігання метилоксікарбоніл-4-метоксіфенілі)-4- втрати 2,4-дихлор-5-фторпіримідику) та отвором для подання М2 заповнюють 3- (се) піримідинамін (К940302) метилоксікарбоніл-4-метоксіаніліком (0,88 г, 4,86 ммоль), МЕОН (3 мл), НгО (7 мл) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідином (0,81 г, 4,86 ммоль). Реакційну суміш б) перемішують при 600оЄ на протязі 30 хвилин, розчиняють водою (50 мл), підкислюють розчином 2М НОЇ (6 мл) та діспергують за допомогою ультразвука.

Отриману тверду фракцію фільтрують, промивають водою та висушують з метою ч утворення 2-хлор-5-фтор-ма-(3-метилоксікарбоніл-4-метоксіфеніл)-4- піримідинаміну (К940302). ІН ЯМР. (0М50-а6): 110,19 (1Н, 5), 8,39 (ІН, д, 1- сем 3,6 Га), 804 ІН, д, 1-27 и), 7,98-7,93 (1Н, т), 7.30 ІН, 9, 3- 9 Гц), 3,92 (ЗН, 5), 3,89 (ЗН, т); чистота 9695 ; МС (маса/заряд): 312 (МНК). с з4Лл05 2-клор-5-фтор-М4-(4-фталімід)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор- М4-(3-метилоксікарбоніл-4- піримідинамін (К940303) метоксіфеніл)-4-пгримідикаміну, 2-хлор-5-фтор-МА-(4-фталімід)-4-піримідинамін (8940303) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4- амінфталіміду. ІН ЯМР. (0ОМ5О-4й6): 1 11,38 (ІН, 5), 10,60 (ІН, 5), 8,57 (1Н, 4, ї- 3,3 Гі), 8,39 (1 Н, й, 72 1,8 ГІ), 8,181 Н, й, 12 8,4 Гц, 1-2 2 С), 7,93 (ІН, 6, У- 8,1 «

Гц); чистота 9095 ; МС (маса/зарялд): 293 (МІК). 741106 2-клор-5-фтор-М4-4(3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбоніл-4. 2 метипамінкарбоніл-4-метоксіфеніл)-4- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метиламінкарбоніл-4- с піримідинамін (5940305) метоксіфеніл)-4-піримідинамі: (8940305) отримують в результаті реакції 2,4- дихлор-5-фторпіримідину та 3-метиламінкарбоніл-4-метоксіаніліну, ІН ЯМИ п » (0РМ5О-а6): ДЦ 9,91 (1Н, 53, 8,31 ХАН, 4, 2-5 3,6 Го), 8.11 НН, а, 3-2,7 Гц), 7,78 (1Н, и аа, 2-59 ги, -2,7 Гц), 7,59 ПІН, т), 6,87 (ІН, ф, 359 Гі), 3.90 (ЗН, 5), 2,96 (ЗН, й, і- 4,5 Гц); чистота 9395. 7.41.107 1М2-хлор-5-фтор-Ма4-|3-(М- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метипоксікарбоніл-4- морфолінметилен)-4-метоксіфенілі-4- метоксіфеніл)-4-піримідинаміку, 2-хлор-5-фтор-М4-І3-(М-морфолінметилен)-4- о піримідинамін (К940313) метоксіфенілі-4-піримідинамін (2940313) отримують я результаті реакції 2,4- дихлор-5-фторпіримідину та 3-(М-морфолінметилен)-4-метоксіаніліну. ІН ЯМР (ОМ50-46): 210,00 (1Н, 5), 8,35 (1Н, д,1- 3,3 Гц), 7,72 (1Н, д, 4-3 Гц), 7,58 (ІН, ко де 9,3 щі), 7,2(ІН, а, 1- 8,4 Гі), 3,89 (З, 5), 3,8-3,5 (ОН, т), 2,58 (4Н, т); чистота 9695 ; МС (маса/заряд): 352 (М). -йй Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбоніл-4-

РЕ

(Се) 42) ко 60 б5 меткламінметилен)-феніл|-2-хлор-5- метоксіфеніл)-4-піримідкнаміну, М4-|34(М-трет-бутоксікарбоніл-М- фтор-4-піримідннамін (КО40315) метиламінметилен)-феніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін (8940315) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-(М-трет-бутоксікарбоніл-М- метиламінметилен)аніліну. ІН ЯМР (0М50-46): СІ 10,131Н, 5), 8,42 (1Н, д, 72 3,6 Гн), 7,69 (ІН, т), 7,64 (1Н, 5), 7,45 (1Н, , 32: 7,6 Гц), 7,09 (ІН, й, 7-: 7,8 Гц), 448

СН, 5), 2,90 (ЗН, 5), 1,49 (9Н, т); чистота 9225; МС (маса/заряд): 367 (МН). 741409 Ма43-(М-трет-бутоксікарбоніл-М-ізо- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор- Ма-(3-метилоксікарбоніл-4- пропіламінметилен)-4-метоксіфеніл)-2- | метоксіфеніл)-4-піримідинаміну, М4-(3-(М-трет-бутоксікарбоніл-М-ізо- хлор-5-фтор-4-піримідинамін (К940320) | пропіламінметилен)-4-метоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін (2940320) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-0М-трет- бутоксікарбоніл-М-ізо-пропіламінметилен)-4-метоксі-аніліну. ІН ЯМЕ (ПМ5О- дв): С 10,01 (ІН, 5), 8,34 (1 д, 1: 3,6 Гі), 7,52 (2Н, ту, 7,08 (ІН, дф, 3- 8,7 Гн), 4,33 (ЗН, т), 3,90 (ЗН, 5), 1,50-1,30 (9Н, па), 1,18 (6Н, 4,31 6,9 Го); чистота 9595. 7.1.110 2-хлор-Щ4-|((2,2-діметил-4Н- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбоніл-4- бензої 1,4оксазін-3-он)-6-іл)-5-фтор-4- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну, 2-хлор-М4-((2,2-ліметил-4Н-бензої 1,4|)оксазін-3- піримідинамін (К940322) он)-б-іл|-5-фтор-4-піримілинамін (К940322) отримують в результаті реакції 2,4. дихлор-5-фторпіриміднну та сполуки б-амін-2,2-діметил-4Н-бензої 1,4 |оксазін-3- он. ІН ЯМР. (0М5О-46): П 10,89 (1Н, 5). 10,04 (ІН, 8). 8,38 (1Н, й, /- 3,6 Ги). 7.35

ОН, т), 7,04 (1Н, д, 1- 8,4 Гі), 1,506Н, 5) ; чистота 91.496; МС (маса/заряду: 322 75 (М). 741111 2-хлор-М4-|З»-дігідро-2,2-діметил-4-/2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-3-фтор-Ма-(3-метилоксікарбоніл-4- «(тридил- 1-оксиді-бензо| 1,4 оксазін-б- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну, 2-хлор-М4-|3-дігідро-2,2-діметил-4-(2-(піридил- іл|-5-фтор-4-піримідинамін (5940328) 1-оксид)-бензо 1,2оксазін-б-ілІ-5-фтор-4-піримідинамін (К940328) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 1-окису 2-(6-амін-3-дігідро- 2,2-діметил-бензо| 1,4|оксазін-4-іл)пиріднну. ІН ЯМР (0М50-й46): С 9,82 (ІН, 5), 8,39(1Н, аа, 6,3 Гц, 2 Гц), 8,30 (ІН, й, 3,6 Гц), 7,63 (ІН, аа, 3: 8,4 Гу,

Те24 Гц) 747 (На, 7,5 Гц, 158 гц), 7,34, ту, 7,21 (ІН, да, я 8,7 Гц, ін 24 Св, 707 (Н.Й 2,7 Га), 6,91 1,3 8,7 Гі), 3,64 (2Н, 5), 1,41 (6Н, 5); чистота 95.895 ; МС (маса/заряд): 402 (МН.Ю. 741.12 2-хлор-м4-(3-дігідро-2,2-діметил-4-(2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбонія-4- піридил)-бензео| і, Хоксазін-6-ілІ-5-фтор- | метоксіфеніл)-4-піримідинаміну, 2-хлор-М4-|3-дігідро-2,2-діметил-4-(2-піридил)- 4-піримідинамін (К940336) бензої 1,4 |оксазін-б-іл)-5-фтор-4-піримідинамін (5940336) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та б-амін-З-дігідро-2,2-діметил-4-(2- піридил)-бензо|1,4)оксазіну. ІН ЯМР (0М5О-в6): С 9,95 (ІН, 5), 8,38 (1Н, ад, з- сем 4,8 Го, 1,8 Гі), 8,33 (1Н, а, 7 3,6 Го), 7,84 (ІН, 0, 12 2,1 Гі), 7,79 (ІН, дай, 7 о 15,6 Гц, 7,2 Гц, 2,1 Гі), 7,57(Н, а, ін 8,4 г), 7,19, ад, 7- 8,4 Гц, 3- 2,4 Гц), 7,01-6,95 (2Н, т), 3,96 (2Н, 5), 1,32 (6Н, 5) ; чистота 99,392; МС (маса/заряд): 386 (МН). 7.1л13 2-хлор-Ма-|(2,2-дифтор-4Н- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбоніл-й- бензо І, 4оксазін-3-он)-б-іл|-5-фтор-4- метоксіфеніл)-4-нпіримідинаміну, 2-хлор-М4-1(2.2-дифтор-4Н-бензо| 1,4 |оксазін-3- (се) пірнмідинамін (К940342) он)-б-іл|-5-фтор-4-піримідинамін (2940342) отримують в результаті реакції 2,4- лихлор-5-фторпіримілину та сполуки 6-амін-2,2-дифтор-4Н-бензо 1, оксазін-3- (е») он. ІН ЯМР (0М50-а6): (112,24 (1Н, 85У, 10,23 (1Н, 5), 8,45 (ІН, ай, 1-2 3,3 Гц, 1- 0,9 Гц), 7,661Н, аа, ле 42 Гн, 7-24 Гц), 7,55 (ІН, а 12 9 Гц, їх 2,5 Гц), 7,43 «- (ІН, а і 9 Гцху; 19Е ЯМР (0М50-46); 0 -21582, -43415 ; чистота 96,2, МС (маса/заряд): 331 (МН). сч 7.1.414 2-хлор-М4-((2,2-діметил-4Н-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбоніл-4- пирідої 1,оксазін-3-он)-7-ілі-5-фтор-4- | метоксіфеніл)-4-піримідинаміну, 2-хлор-М4-Ї((2,2-діметил-ФН-5- со піримідинамін (К940344) пирідо| 1,оксазін-3-он)-7-1л|-5-фтор-4-піримідинамін (К940344) отримують результаті реакції 2,4-пихлор-5-фторпіримідину та сполуки 7-амін-2,2-діметил- 4Н.5-пирідо І ,4оксазін-3-он. ІН ЯМР (БМ5О-46): 11,32 (1, 5), 10,20 (1Н, 8), 8,45(ІН, а, 2- 3,6 Гі), 8,33 (ІН, 4, 3-2, Сну, 7,84 (ІН, й, 1-2 СОУ, 1,54 (6Н, 8); чистота 90,895 ; МС (маса/заряд): 3724 (МН). 74115 Мма-(4-амінокарбонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- « 2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін піримідинаміку, М4-(4-амінокарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- (8945028) піримідикамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (250 - с мг, 1,50 ммоль) та 4-амінокарбонілметиленоксіаніліну (540 мг, 3,25 ммоль).

РХ/МС: тривалість утримання: 18,34 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): "з 298.47 (МНУ. к 7.41.116 2-хлор-5-фтор-МА-Т2Н-пирідої 3,2-51- Аналогічне приготуванню 2-хлор-м4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 1,4-оксазін-Х4Н)-овн-6-іл|-4- піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-|(2Н-пирідої 3,2-5|-1,4-оксазін-3(4НІ)-он-6-іл)|-4- піримідинамін (К945298) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та сполуки б-аміно-2Н-пирідо| 3,2-51-1,4-оксазін-3(4Н)-он. 18 ЯМР (0М50-46у: 0 о 4,63 (5, 2), 7,34 (4,43- 8,7 Гц, ІН), 7,44 (0,22: 8,4 Гц, 1Н), 8,33 (4, 1- 3,3 Гі, 189, 10,14 45, 1Н, МН), 11,19 (5, ІН, МН); 19Е ЯМР (282 МГц, ОМ50-46): 1 -152,35;

РХ/МС: тривалість утримання: 26,74 хвилин; чистота: 85,90; МС (маса/заряд): ко 296,3 (МН. - Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- фторпіримідинамін піримідинаміну, М4А-(1,4-бензоксазін-б-іл)-М2-хлор-5-фторпіримідинамій отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та б-аміно-1,4- (Се) (42) ко 60 б5 бензоксазіну. ІН ОМ5О 8,2 (й, 1Н),6,8 (т, 1Н), 6,75 (т, ІН), 6,60 (т, 1), 4,05 (т, 2Н), 3,2 (пу, 2НІ) чистота 95 25 МС (маса/заряд): 28 (МН. 71.18 М441,4бензоксазін- 7-11) |-М2-хлор-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- фторпіримідинамін піримідинаміну, М4-(1,4-бензоксазін-7-іл)|М2-хлор-5-фторпіримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-5-фторпіримідину та 7-аміно-1,4- бензоксазіну. ІНОМ5О 8,2 (4, 1Н),6,8 (т, 18), 6,75 (т, ІН), 6,60 (т,1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,2 (т, 2НІ) чистота 94 95 МС (маса/заряд):28 (МН). 7419 М4-(1,4-бензоксазін-3-он-6-іл)-М2-хлор- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 5-фторпіримідинамін піримідинаміну, М4-(01,4-бензоксазін-3-он-б-іл)-М2-хлор-5-фторпіримідикамін отримують н результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та сполуки 6б-амін- 1,4-бензоксазін-З-он. ІН ЮМ5О 8,2 (4, 1), 6,8 (т, ІН), 6,75 (т, 1Н), 6,60 (т,1Н), 70 4,73 (5, 2Н) чистота 96 55 МС (маса/заряд): 295 (МН). 71120 М4-(1,4-бензоксазін-3-он-7-іл)-М2-хлор- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- 5-фторпіримідинамін піримідинаміну, М4-(1,2-бензоксазін-3-он-7-іл)-М2-хлор-5-фторпіримідинамін отримують в результат! реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та сполуки 7-аміно- 1,4-бензоксазін-3-он. ТЯ РМ5БО 8,2 (й, 1Н),6,8 (т, 1Н), 6,79 (т, ІН), 6,6 (п 1Н), 4,68 (5, 2Н) чистота 93 95 МС (маса/заряд): 295 (МН). 74421 М2-хлор-5-фтор-М4-(М-метил-1,4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бензоксазін-б-іл)-піримідинамін піримідинаміну, М2-хлор-5-фтор-М4-(М-метил- І,4-бензоксазін-б-іл)» піримідинамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 6- аміно-4-М-метил-!,4-бензоксазіну. ІН МО 8,2 (4, 1Н),6,8 (т, 18), 6,75 (т, 1Н), 6,60 (т1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,2 (т, 7НІ) 2,8 (5, ЗН) чистота 95 95 МС (маса/зарял): 295 (МН). 74422 М2-хлор-5-фтор-М4-(М-метил-1,4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бензоксазін-7-іп)-ніримідинамін піримідинаміну, М2-хлор-5-фтор-М4-(М-метил- 1,4-бензоксазін-7-і1)- піримідинамін отримують в результаті реакції 2.4-дихлор-5-фторніримідину та 7- аміно-4-М-метил-1,4 бензоксазіна. ІН ЮМ5О 8,2(а,1Н),6,8 (т, ІН), 6,75 (і,

ІН), 6,60 (т Н), 2,05 (пі, 2Н), 3,2 (т, 2Н) 2,8 (5, ЗН) чистота 94 95 МС (маса/зарад): 295 (МН У), 7.1.173 М2-клор-5-фтор-М44(М-метил»1,4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендліоксіфенія)-5-фтор-4- бензоксазін-З«он-6-іл)-піримідинамін пірнмідинаміну, М2-хлор-5-фтор-М4-(М-метил-1,4-бенпзоксазін-3-он-б-іл)- піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та сполуки б-аміно-4-М-метил-1,4-бензоксазін-3-он, ІН ЮМ5О 8,24, 1), 6,8 (т, сем

ІН), 6,75 (т, ЕН), 6,60 (т, Н), 4,73 (5, 2Н) 2.8 (5, ЗН) чистота 96 55 МС 7 о 01 р оесачарнди зоб (МНЕ 7.1124 М2-хлар-5-фтор-Щ4-(М-метил-1,4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-м4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бензоксазін-3-он-7-іл)-піримідинамін піримідинаміну, М2-хлор-5-фтор-їМ4-(М-метил-1,4-бензоксазін-Зеон-7-1л)- піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та сполуки 7-аміно-4-М-метил-1І,4-бензоксазін-3-он. ІН ОМ5О 8,2 (й, 1), 6,8 (пз, (Че) 1НУ, 6,75 (т, 1Н), 6,60 (т,15), 4,68 (5, 7Н) 2,8 (5, ЗН) чистота 93 55 МС (маса/заряд); 309 (МІН). б 714125 М2-хлор-М4-(3-етилкарбоксі-4Н- Аналогічно приготуванню 2-хлор-1ч4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- імідазо|5,1-с1-1,4-бензоксазін-6-іл)-5- піримідинаміну, М2-хлор-М4-4(3-стилкарбоксі-4Н-імідазої 5,1-с1-1,4-бензоксазін-б- че фторпіримідиндіамін (К909258) іп)-5-фторпіримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- фторпіримідину та етил-б-зміно-3-карбоксі-4Н-імідазої 5,1-с1-1,4-бензоксазіна, сі 1Н(ДМ50-46) 8.42 (5, ІН), 8.30 (т, ІН), 8.05 (т, ІН), 7.43 (т, ІН), 5.53 (5, 2Н), 4.25(4, 2Н 1-6.5 Гц), 1.28 (і, 2Н, 2-65 Гц), чистота 90 95 МС (маса/заряд): 390 (Мне). с 7.41.4126 М2-хлор-М4-(3,3-діметил»1,4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бензоксазін-б-іл)-5-фтор-піримідинамін | піримідинаміну, М2-хлор-Ма-(3,3-діметил-1,4-бензоксазін-б-іл)-5-фтор- піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 6- аміно-3,3-діметил-! 4-бензоксазіну. ІН ЮМ5О 8,184, 1), 6,8 (й, 1), 6,67 (т, 2Н), 3,76 (5, 2Н), 1.05 (5, 6Н) чистота 99 95 МС (маса/заряд): 309 (МНК) « 741427 2-хлор-5-фФтор-М-П- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Мм-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фкор-4- ш-в (метоксікарбоніл)метил-індазолін-3-іл|- | піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М-| 1-4(метоксікарбоніл)метил-індазолін-5-1л1-4- с 4-піримідинамін (КО35241) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідину та 5- аміно-1-(метоксікарбоніл)метил-індазоліну. ІН ЯМР (0М50-а46): ГІ 10,04 (5, 18), п » 8,28 (9, 1Н, 1 - 3,5 Гі), 8,12 (5, ІН), 8,00 (94, 1Н, 7 1,2 та 4,1 Гц), 7,64 (4, ІН, Ге и 8,8 Гц), 7,58-7,54 (т, 1), 5,39 (5, 2НІ), 3,66 (5, ЗН). 71128 2-хлор-5-фтор-М-(4Н-імідазої2,1-сЩН1,4|- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- бензоксазін-8-іл|-4-піримідинамін піримідинаміну, 2-хлор-5-фгор-М-(4Н-імідазої2,1-с141,4|-бензоксазін-8-іл| 4» 4ІК935257) піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 8- (о с аміно-4Н-їмідазо|2,1-сЦД.4|-бензоксазіну. ІН ЯМР (0М50-06у: ІН ЯМР (ОМ5О0- 46у: 910,08 (5, 18, 8,31 (5, НО, 7,91 0, 1Н, 2: 2,3 Гц), 7,746, 1Н,1 51,2 Гі), з 7,374 ІН, 1-23 та 8,8 Гі), 716 (8, НН, 1-88 Гі), 7,14 (4, 1Н, 2 Гц), 5,29 (5, 2Н). РХ/МС: тривалість утримання: 18,74 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/зарял): 318 (МНя). -й 7.1.129 2-хлор-3-фтор-М-(інлазолін-б-іл)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- (Се) 42) ко 60 б5 піримілинамін (935260) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор--(індазолін-б-1л)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та б-аміноїндазолу. ІН ЯМ? «СОСІЗ): 9 13,03 (5, 18), 10,07 (5, 1Н), 8,32 (4, 1Н, 7 - 3,5 Ги), 8,07 (5, 1Н)), 7,99 (в, 1Н), 7,714, 1Н, 1: 8,8 Гц), 7,34 (40, ІН, 1 - 1,7 та 8,8 Гі). РХ/МС : тривалість утримання: 18,52 хвилин; чистота: 9095; МС (маса/заряд): 253 (МН.ю). 9 7А4.130 2-клор-5-фтор-М-(індазолін-5-іл)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-1ч-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинамін (К935265) тпіримідинаміну, проводять реакцію 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з 5- амініндазолом. ІН ЯМР (СОСІЗ): 19,99 (5, 1Н), 8,26 (4, 1Н, 7 - 3,5 Гц), 8,07 (5, 18), 7,990, ІН, 2 101 Гц), 7,53 (44, 2Н, 1 2 1,7 та 8,8 Гі). РХ/МС : тривалість утримання: 18,03 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 264 (МИ).

ТАЗ 2-хлор-5-фтор-М Н-пірол- 1-іл)-4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинамін (К935275) піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-М- Н-пірол-1-іл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та і-амінопіролу. ІН ЯМР (СОСІЗуУ: 211.39 (5,1Н), 8.35 (0, ІН, 5 2: 3.5 Гц), 6.83 1, 2Н, 31 -7.3 Гц), 6.07 (6 2Н, 1-23 Гі). РХ/МС : тривалість утримання: 18.95 хвилин; чистота: 9750; МС (маса/зарял): 213 (МН). 7.1.132 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(1Н.-тетразол-5- Реакційну суміш з 2,4-дихлор-5-фтор-піримідином (1,2 еквівалента) та 3- 1іл)феніл|-4-піримідинамін (К926853) (тетразол-5-іл)анілівом (І еквівалент) у розчині метанолу: воді (1:1 за об'ємом) підігрівають при 560 оС протягом 24 годин. Після розчинення водою та підкислення, утворену тверду фракцію фільтрують, промивають водою, висушують та аналізують на предмет утворення 2-хлор-5-фтор-7-|134 ІН. тетразол-5-іл)феніл|-4-ніримідинаміну (К926853). В альтернативному варіанті цю реакцію можно реалізувати обробляючи 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (1 еквівалент) за допомогою 3-(тетразол-5-1л)аніліну (3 еквівалента) у розчині метанолу: воді (1:Ї за об'ємом) при 60 оС протягом 2-3 годин або при кімнатній температурі протягом 24 годин. Продукт реакції являє 2-хлор-5-фтор-М4-І1341Н- летразол-5-іл)феніл|-4-піримідинамін. ІН ЯМР (ОМ 50-46): СІ 10,25 (в, НУ, 8,43 (5, 1), 8,374, 1Н,2- 3,6 Гц), 7,90 (44, ІН, 1- 0,9 та 9 Гц), 7,75 (6, 1Н, 1- 7,5 Ги), 7,51 (0 1Н, 1-5 7,8 Гі); РХ/МС : чистота: 9090; МС (маса/заряд): 292 (МН). 1.1.133 2-хлор-Ма-ча-гідроксі-3,4-дігідро-21-1- | Розчин 3,4-дігідро-4-гідроксі-б6-аміно-2Н-1-бензопірану та 2,4-дихлор-5-фтор- бензопіран-б-іл)»5-фтор-? 4» піримідину у МеОН перемішують протягом 2 годин при 700С. Суміш піримідинамін (К950297) розчиняють водою, а утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-М4- (4-гідроксі-3,4-лігідро-2Н-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-2,4-пірнмідинаміну у формі твердої фракції що має світло-коричневий колір. РХ/МС : чистота: 99,39; МС с (маса/заряд): 296.1 (МНК). о 71434 2-хпор-Ма-(4- Розчин 3-(р-амінфеніл)-пропіонової кислоти та 2,4-дихлор-5-фтор-піримідину у метоксікарбонілетиленоксіфеніл)-5- МеЕОН перемішують протягом 2 годин при 700С. Суміш розчиняють водою, а фтор-2,4-піримідинамін (К950375) утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-М4-(4- метоксікарбонілетиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну у формі твердої фракції що має світло-коричневий колір. РХ/МС: чистота: 93,395; МС (Се) (маса/заряд): 311,98 (М). 7.1.135 2-хмор-Ма-(3-карбоксі-4-гідроксіфеніл)- | Розчин 3-карбоксі-4-гідроксіаніліну та 2,4-дихлор-5-фтор-піримідину у МОН (22) 5-фтор-2,4-піримідичамін (К950298) перемішують протягом 2 годин при 700С. Суміш розчиняють водою, а утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-М4-(3-карбоксі-4-гідроксіфеніл)-5- че фтор-2,4-піримідинаміну у формі твердої фракції що має світло-коричневий колір. РХ/МС: чистота: 87,495; МС (маса/зеряд): 284,1 (МІН-Ю), с 7.141136 2-хлор-М4-(4-трифторметип-3- Розчин 4-трифторметил-3-метоксікарбоніланіліну та 2,4-дихлор-5-фтор- метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- піримідину у МеОН перемішують протягом 2 годин при 700С. Суміш с піримідинамін (2950390) розчиняють водою, а утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-М4- (4-трифторметипл-3-метоксікарбонілфенія)-5-фтор-2,4-піримідинаміну у формі твердої фракції, що має світло-коричневий колір. РХ/МС : чистота: 96,45; МС (маса/заряд): 366,34 (МН). 7.414137 2-хпор-М4-4(3-метилкарбонілфеніл)-5- Розчин 3-метилкарбоніланіліну та 2,4-дихлор-5-фтор-піримідину у МЕОН « фтор-2,4-піримідинамін (К950369) перемішують протягом 2 годин при 700. Суміш розчиняють водою, а утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-м4-(3-метиякарбонілфенія)-5-фтор- 2,4-піримідинаміну у формі тверлої фракції, що має світло-коричневий колір. - с РХ/МС: чистота: 99,15; МС (маса/заряд): 266,12 (МН). 714138 2-хлор-М4-(3-фенілкарбонілфеніл)-5- Розчин 3-фенілкарбоніланіліну та 2,4-лихлор-5-фтор-піримідину у МОН ч з фтор-7.4-піримідинамін (950370) перемішують протягом 2 годин при 700С. Суміш розчиняють водою, а утворений щі осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-М4-(3-фенілкарбонілфеніл)-5-фтор- 2.4-пірнмідинаміну у формі твердої фракції, що має світло-коричневий колір.

РХЛМС: чистота: 78,5; МС (маса/зарял): 328,16 (МН. 7.1.139 2-хлор-МА-3-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- Розчин З-нітроаніліну та 2,4-дихлор-3-фтор-піримідину у МЕОН перемішують (ее) піримідинамін протягом 2 годин при 700С7. Суміш розчиняють водою, а утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-їМ4-(3-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- ка піримідинаміну у формі твердої фракції, що має світло-коричневий колір. ІН

ЯМР(РМ5ОУ: с 10,34 (5, 18, 8,73 (40, ІН, 1-24 Гі), 7,56-8,29 (кто, 4Н). шк 741140 2-хлор-м4-(3-гідроксіметилен-4- Розчин З-гідроксіметилен-4-метоксіаніліну та 2,4-лихлор-5-фтор-піримідину у метоксіфеніл)-5-фтор-4-амінопирідин МеоН перемішують протягом 2 годин при 700сС. Суміш розчиняють водою, а (Се) 42) ко 60 б5

18950384) утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-ІЧ4-(3-гідроксіметилен-4- метоксіфеніл)-5-фтор-4-ядмінопирідину у формі твердої фракції, що має світло- коричневий колір. РХ/МС : чистота: 91,895; МС (маса/заряд): 256,03 (МН-). тла 2-хпор-М4-(3-аміно-4-стоксіфеніл)-5- Розчин 3-амін-д-етоксіаніліну та 2,4-дихлор-5-фтор-піримідину у МЕОН фтор-4-амінопирідин (5950387) перемішують протягом 2 годин при 700С. Суміш розчиняють водою, а утворений осад фільтрують з метою отримання 2-хлор-М4-(3-амін-4-етоксіфенія)-5-фтор-4- амінопирідину у формі твердої фракції, що має світло-коричневий колір. РХ/МС: чистота: 93,29; МС (маса/заряд): 252,06 (МН-). 72000000 Синтезамінівтеполередниівемів 724 5-аміно-2-(2-гідроксісєтиленоксі)пирідин ; Метаноловий розчин (50 мл) 2-(2-гідроксієтиленоксі)-5-нітропирідину (0,5 г) гідрогенізують протягом 2 годин в присутності Ра/С (1095; 0,05 с), використовуючи заповнений воднем балон. Після фільтрації через прокладку з целіту і промивання метанолом розчин концентрують з метою отримання 5- аміно-2-(2-гідроксієтилоксі)пирідину. ІН ЯМР (СОСІЗУ; ГІ 7,58 (0, 1Н, 12 3 Гі), 7.05 (49, ІН, 7: 2,7 та 8,1 Гц), 6,64 (4, 1Н, 2: 8,7 Гцу, 4,36 (пу, 2Н), 3,89 (т, 211). 722 4-хлор-3-метоксіанілін Аналогічно приготуванню 5-аміно-2-(2-гідроксієтиленоксі)пирідину, в результаті тідрогенізації 4-хлор-3-метоксінітробензола отримуємо 4-хлор-3-метоксіанілів.

РХ/МС: чистота: 9895; М: 199 (МЕ: ацетонітрил). 7.2.3 2-15-амін-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)- | Аналогічно приготуванню 5-аміно-2-4(2-гідроксієтиленоксі)пирідину, в результаті іл|вцетамід гідрогенізації 2-П1,3-бензоксазол-2-оксо-5-нітро-3(2Н)-іл)ацетаміду отримуємо 2- (5-аміно-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іліацетамід. РХ/МС: чистота: 9695; МБ; 208 (МНЮ. 124 7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроїзохінолін 7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін готують за допомогою нітрування 1,2,3,4- тетрагідроізохіноліну згідно з наступною методикою; Огипехувійд, Оагу Ї..;

Ранапикаг, Мах Н.; Свідхжеїй!, Тітофу М.; Стізсіопе, Кехіп В.; /оигпа! ої Медісіпаї

СНептівіту (1997), 40125), 3997-4005. 7.2.5 2-(і-бутоксікарбоніл)- 7-нітро-1,2,3,4. Суміш 7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроіїзохіноліну (0,55 г, 3,1 ммоль), ді-ї- летрагідроізохінолін бутилдікарбонату (0,70 г, 3,2 ммоль) та триетиламіну (1,0 мл, 7,7 ммоль) у дихлорметані (8 мл) перемішують при хімнатній температурі протягом 8 годин,

Реакційну суміш розчиняють водою (50 мл) та перемішують протягом | години.

Органічну фазу відокремлюють і промивають розсолом. Коннпентрат органічної фази являє собою 2-(1-бутоксікарбоніл)-7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, ІН се

ЯМР (СОСІЗ): 0 8,03-7,95 (т, 72Н), 7,28 (а, 1, 7: 8,4 Гі), 4,66 (5, 2Н), 3,68 (6 2Н, о

ШВЗАИИ Р РА- о ро опо зо о о ревотоявіьвну 7.2.6 2,3-дігідро-б-ніхро-4-бензилпіранон 3-(р-нітрофеніл)-пропіонову кислоту розчиняють у концентрованій сірчаній кислоті та обробляють за допомогою Р2О5. Суміш перемішують протягом і години при кімнатній температурі та випивають на льод, В результаті фільтрації отримують 2,3-дігідро-б6-нітро-4-бензилпіранон у формі твердої фази білого (Те) кольору. ІН ЯМР (0М50У: 7 8,47 (4, 1 2: 3,0 Гц, ІН), 8,35 (44,1 2 3,0, 9,90 Гц, 18), 7,2954,1-90 Гц, НН), 4,706 7: 7,2 Гі, 1), 2,90(,1-:7,2 ГП, 18). 7.27 З,4-дігідро-4-гідроксі-6-аміно-2Н-1- Суміщ 2,3-дігідро-6-нітро-4-бензопіранону та РО/С (1095) у МЕеОН гідрогенізують бензопіран при 220С протягом 3 годин (2,7 атм). Суміш фільтрують та концентрують до сухого стану з отриманням 3,4-дігідро-4-гідроксі-б-аміно-2Н- І-бензопірану у я формі масла коричневого кольору. ІН ЯМР (ОМ5О0Х: ГІ 6,40-6,56 (т, ЗНУ, 5,05 (Бз, 18), 4,45 (5, ІН), 3,94-4,09 (т, 2Н), 1,76-1,98 (т, 28). сем 7.7.8 Ма-(3,4-етилендіоксіфеніял)-5- Розчин 2-хлор-5-етоксікарбоніл-Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-2,4-піримідинаміну у етоксікарбоніл-2,4-піримідивндіамін МВІОН обробляють за допомогою 2590-ного водного розчину МН3. Сумпй (се) (К950287) перемішують протягом 30 хвилин при 1000С та очищають за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з метою отримання М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5- етоксікарбоніл-2,4-піримідинліаміну у формі твердої фази білого кольору.

РХ/МС: чистота: 92,395; МС (маса/заряд): 317,28 (МН, 100). 7.2.5 3-(М.морфолінокарбоніл)анілін У розчин З-нітробензоїлхлориду (0,59 г, 2,7 ммоль) та пирідину (0,27 мя, 3,7 « ммоль) у безводному розчині дихлорметана (15 мл) при 02С додають морфолін (0,28 мл, 3,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури тв шщ перемішують протягом 20 годин. Після видалення розчинників у вакуумі, с залишок супендують у етилацетаті та промивають у розчині ІМ НС, Органічний шар промивають насиченим розчином МансоЗ та розсолом. В результаті и з» видалення розчинників у вакуумі отримуємо 1-(М-морфолінкарбонія)-3- " нітробензол, який можна використовувати без подальшого очищення.

Суміш 14Сч-морфолінкарбоніл)-З-нітробензолу (0,64 г) та 1095-ного Ра на активованому вугіллі мг) розмішують в атм і дегазованого метано, у вугіллі (60 мг) розмі рі лу (65 мл) у балоні з Н2 протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрують через (ее) додатковий фільтрозальний матеріал Целіт (Сейе()), після чого концентрують при зниженому тиску з отриманням 3-(М-морфолінкарбоніл)аніліну. ІН ЯМР км (СОІУ: п 7,19-7,14 (т, 1), 6,75-6.69 (тр, ЗНІ), 3,58-3,71 (т, 10). 7.2.0 3-(М-пропілкарбоніл)анілін Аналогічно приготуванню 3-(М-морфолінкарбоніл)аніліну, 3-0М- -ь пропілкарбоніл)анілін отримують в результаті гідрування 1-Ї(М- ШИ (Се) 42) ко 60 б5 пропіламіно)карбоніял|-3-нітробензолу, який отримують в результаті реакції 3- нітробензоіпхлориду та п-пропіламічу. ІН ЯМР (СІЛ): 0 7,18 (Б, ІН, 2» 7,5 Гц), 7,413 1Н,21- 1,8 Гі), 7,05-7,1 (т, 18), 6,78 (44, ІН, 5 1,2, 2,4 та 7,5 Гц), 6,10 їЬ5, ІН, 3,58-3,53 (Ь5, 2Н)), 3,43-3,34 (т, 2НІ), 1,68-1,57 (т, 2Н), 0,97 (і, ЗН, 1-72

Гі). 7241 3-(4- Аналогічно приготуванню 3-1М-морфолінкарбоніл)аніліну, 3-(4- (стоксікарбоніл)піперідинокарбоніл|вні | (етоксікарбоніл)ніперідинокарбоніпіанілін отримують в результаті гідрування 1- лін Г4-(стоксікарбоніл)піперідинокарбоні л)-З-нітробензолу, який отримують в результаті реакції З-нітробензоїлхлориду та стилізоніпекотату. 7212 3-(М-метилкарбоніл)анілін Аналогічно приготуванню 3-(М-морфолінкарбоніл)аніліна, 3-(М- метилкарбоніл)азнілін отримують в результаті гідрування 1-Ї0М- 70 метиламіно)карбоніл)-3-нітробензола, який отримують в результаті реакції 3- нітробензоїлхлориду та метиламіногідрохлориду. 1Н ЯМР (СОСІЗ): 27,18 (0, 1Н, 1-:7,5 ги), 7,13 0, 1Н, 12 1,8 Гн), 7,04-6,99 (т, 1), 6,81-6,75 (т, 1Н), 6,05 (65, 1Н), 2,84 (5, 2), 2,99 (4, ЗН, 1- 4,8 Ги). 72.13 7-аміно-тетралон Аналогічно приготуванню етил 4-амінофенокезацетату, 7-аміно-І-тетрапон отримують в результаті гідрування 7-нітро-і-тетралону. 1Н ЯМВ (СОСІЗ: 0 7,32 (Ф1НУІ- 2,4 Гі), 7,05 (4, ІН, 15 8,1 Гц), 6,82 (дб, ІН, 2е 2,2 та 8,1 Го), 2,85 (1, 2Н, 12: 6,6 Гц), 2,61 (0 2Н, 12 6,6 Гц), 2,14-2,04 (т, 2Н). 72.14 7-аміно-2-(т-бутоксікарбоніл)-1,2,3,4- Аналогічно приготуванню стиля 4-амінофеноксіацетату, 7-аміно-2-(т- тетрагідроізохінолін бутоксікарбоніл)- 1,23 ,4-тетрагілроїзохінолін отримують в результаті гідрування 2-(1-бутоксікарбоніл)-7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну. ІН ЯМ (СЮОСІЗ): СІ 6,92 (4. ІН, 1: 8,4 Ги), 6,52 (ад, 1Н, 2 2,4 та 8,4 Гі), 6,44 (б5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 3,63-3,48 (т, 2Н), 2.711Ь 2А, 1 5,1 Ги), 1,45 (5, 9Н). 7.2.15 7-аміно-1,2,3,4-тетрагідроїзохінолін Аналогічно притотуванню стил 4-амінофеноксіанетату, 7-аміно-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін отримують в результаті гідрування 7-нітро-1,2,3,4- тетрагідроїзохіноліну. ІН ЯМР (0М50-46у; 21 9,35 (05, 11), 6,82 а, ТАН, 1-81

Гі), 6,45 (44, 1Н, 2-24 та 8,4 Гі), 6,30 (4, 1, )--2,4 Гц), 5,05 (5, 28), 4,05 (5, 2Н), 3,24 ( 2Н, 1-66 Гц), 2,78 (0 2Н,4- 6,6 Га). 7.2.16 2-(3-амінофеноксї)-М,2- Аналогічно приготуванню естил 4-амінофеноксіацетату, 2-(3-амінофеноксі)-М,2- діметилпропанамід діметилпроганамід отримують в результаті гідрування М,2-діметил-243- нітрофеноксі)пропанаміду. ІН ЯМР (СОСІЗ3У; сі 7,03 (6 1Н, 7 7,8 Го), 6,71 (65, Га 1), 63944, 1Н, 1 1,2 та 6,9 Гц), 6,29 (ад, 1Н, 7: 2,4 та 9,6 Гц), 6,25-6,22 (т, 180), 2,86 (д, ЗН, 1: 4,2 Гі), 2,86 (4, ЗН, 4- 4,2 Г и), 1,50 (8, 6Н). о 7247 Етня 2-(3-амінофеноксі)-2- Аналогічно приготуванню стил 4-амівофеноксізцетату, єтил 2-(3-амінофеноксі)- метилпропанат 2-метилпропанат отримують в результаті гідрування стил 2-метил-2-(3- нітрофеноксізпропанату. 1Н ЯМ (СОСІЗ)У: 0 6,99 (Ь ЯН, ле 8,7 Ги), 6,32 (аб 1Н,

З 1,2 та 7,2 Гц), 6,24-6,18 (т, 2Н), 4,23 (д,2Н, 1- 7,2 Гц), 1,58 (5, НІ), 1,24 (, ЗИ, «се 1-69 Гі). 7.2418 М-метил-2-(5-вміно-2- Анапогічно приготуванню етил 4-амінофеноксігцетату, М-метил-2-(5-аміно-2- Ге»! метипфеноксі)ацетамід метилфеноксі)ацетамід отримують в результаті гідрування М-метил-2-(2-метил-5- нітрофеноксі)ацетаміду. ІН ЯМР (СЗОГ)У: І) 6,86 (д, 1Н, 7: 7,5 Га), 6,32-6,25 (т, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 2,82 (5, ЗН), 2,14 (в, ЗН). че 7.29 б-аміно-2-(метоксікарбоніл)(1Н)-індоло | 6-Аміно-2-(метоксікарбоніл)-(1Н)-індол готують згідно з методикою, наведеною в с наступних джерелах: 1. Адатве, Кіснага К.; Рге55, )еЧегу В.; Юесрап, Ейугата О.; Бупівейс с

Соттштисаопвь (1991), 12 (5), 675-681. 2. Ворет, Югвіє І; У п, Мсіуа; Нап, Міапре; Д0Бпзоп, Юоцріаз 5.; Биїорганічний 5.

Медісіпа! Спетівігу (1995), 3(6), 611-621 7.2.20 Приготування 3-гідроксі-5- Бензил М-(3,5-дігідроксіфоніл)карбамат « (мето ксікарбоніяметиленоксі аніліну та До суміші 5-амінобензоп- І,3-діолу (0,60 г, 3,7 ммоль) та гідрогенкарбонату и . - ещЩч натрно (1,4 г, 16 ммоль) у ТІ Ф/воді (15 мл, 1:1 за об'ємом) краплями долають 50 біо(метоксікарбоніяметиленоксі)аніліну бензилхлорформат (1,6 мя, 11 ммоль). Після витримання протягом 3 годин при т с кімнатній температурі, ТГФ видаляють у вакуумі, а залишений водний шар видаляють за допомогою етилацетиту. Очищення за допомогою колонної п » хроматографії над силікалегем дозволяє отримати бензил М-(3,5- и дігідрохсіфенін)карбамат. ТИН ЯМР(СОЗОВУ 0 7,42-7,25 (пі, УНІ), 6,46 (д0, 2Н, 3-х 2,А и), 5,97-5,94 (т, ІН), 5,14 (5, 2Н).

Бензил М-І3-тідроксі-5-(метоксікарбонілметиленоксі)феніл|карбамат та бензил

М-І3,5-біс(метоксікарбоніл метиленоксі )феніл|карбамат (ог) Аналогічно приготуванню етил 4-нітрофеноксіацетату, суміші бензил ЇМ-Ї 3» гідроксі-5-(метоксікарбонілметиленоксі)феніл|карбамата ІН ЯМР (ПМ5О-46): сі ко 9,62 (в, ІН), 9,44 (5, ТН), 7,42-7,31 (тт, 5Н), 6,63 (5, 1НІ), 6,50 (ї, 1Н, 1- 2,4 Гі), 5,93 (ІН, І1- 2,4 7), 5,10 (5, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), та бензнл М-13,5- - біс(метоксікарбонілметиленоксі)феніл|карбамату | Н ЯМР (СОСІЗ): 1 7,38-7,32 (т, 5Н), 6,86 (5, 1Н), 6,67 (8, 2Н, 1-1,8 Гц), 6,19 ІН, 15 2,4 Гц), 5.16 (5,2), 4,57 20 «5, ЗНУ, 3,78 (5, 6Н), (Се) 42) ко 60 б5 отримують в результаті реакції бензнл М-(3,5-дігідроксіфеніл)карбамату та метилябромацетату і відокремлюють за допомогою колонної хроматографії над силікалегем.

З-гідроксі-5-(метоксікарбонілметиленоксі )анілін

Аналогічно приготуванню етил 4-амінофеноксіацетату, 3-тідроксі-5» (метоксікарбонілметиленоксі)анілін отримують в результаті гідрування бензил М-

ІЗ-гідроксі-5-(метоксікарбонілметиленоксі)феніл|карбамата. ІН ЯМ (СПЗО): 0 5,87-5,80 (т, ?2НІ), 5,78-5,72 (т, 1), 4,56 (5, 28), 3,76 (з, ЗН). 3,5-біс(метоксікарбонілметиленоксі)анілін

Аналогічно приготуванню єтил 4-амінофеноксіацетату, 3,5- біс(метоксікарбонілметиленоксі)занілін отримують в результаті гідрування бензил

М-(3,5-біс(метоксікарбонілметиленоксі)феніл|карбамата. 1Н ЯМР(СОЗО): С 5,92 (а, 2Н, 15 72,4 Гц), 5,83 ( 1Н, - 2,4 Г и), 4,58 (5, 4), 3,78 (5, ОН). 7.2.21 Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- Розчин 2-хлор-5-етоксікарбоніл-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-2,4-піримідинаміну в етоксікарбоніл-2,4-ніримідиндіамін ЕН обробляють 2595-ним водним розчином МНЗ. Отриману суміш (К950287) перемішують протягом 30 хвилин при температурі 100оС та очищають за допомогою флеш-хроматографії нал силікалегем з утворенням М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіаміну у формі твердої фракції білого кольору. РХ/МС: чистота: 92,39; МС (маса/заряду: 317,28 (МН, 100). 7.2.22 Етил б-нітро-3-карбоксі-4Н-їмідазо|5,1- | Готується згідно з). оє Неїстосусіїс Снептівігу, 26, 205, (1989) с|-1,4-бензоксазін 7.223 Етил б-аміно-3-карбоксі-4Н-імідазої5,1- | Етнл б-нітро-3-карбоксі-4Н-імідазої 5, 1-с01- 1,4-бензоксазін відновлюють при е|-1,4-бензоксазін струшуванні протягом І години у МеОН під тиском НО, що дорівнює 2,7 атм, при 20 вагових процентах 10зо-ного Ра/С (Перивва), після чого розчин фільтрують, а розчинник випаровують. Сполуку очищають безпосередньо за допомогою колонної хроматографії (ЕТО Ас/гексан) з утворенням стил-б-аміно-3-карбоксі-4Н- імідазо| 5,1-с1-1,4-бензоксазіну ІН (0М5О-46) 8,41 (5, 1Н), 6,98 (т, ЕН), 6,82 (т, 18), 6.43 (т, ІН), 5,28 (5. 2Н). 4,23 (94.2Н, 256,2 Гц), 1,27 (4, 2Н, 1-62 Гі) чистота 92 95; МС (маса/зарял): 232 (МН). Га!

Суміш 15 г 2-аміно-4-нітрофенолу та 40 г Вос2О фільтрують та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом ночі у 300 мл СНСІЗ, після чого Го) фільтрат випаровують майже досуха. Залишок дроблять у порошок сумісно з гексаном, збирають за допомогою вакуумного фільтру та сушать з утворенням 2-

М-Вос-аміно-4-нирофеноплу. Далі, 2-М-Вос-аміно-4-нітрофенол нагрівають у колбі із зворотним холодильником у ацетоні з 15,6 мл І-хлор-2-метилпропену і 25 г карбонату калію протягом ночі. Суміш, утворену в результаті реакції, гливають (Се) у льодову кашу, після чого збирають тверду фракцію за допомогою вакуумного фільтру і промивають водою. Тверду фракцію розчиняють у ЕОАс, органічну б) складову промивають 1095-ним розчином Ман та соляним розчином, після чого сушать кад Мг5О4. Органічну складову фільтрукугь з метою видалення сухої субстанції та випаровують з утворенням 18 г 1442-М-Вос-аміно-д-нітрофеноксі )-2- ач метип-2-пропену. 7,8 г 142-М-Вос-аміно-4-нітрофеноксі)-2-метил-2-пропен перемішують у метаноловому розчині НСІ у колбі з круглим дном та мембраною сем протягом ночі, після чого нагрівають у колбі із зворотним холодильником при 802

С протягом 10 хвилин, Температуру реакції знижують, і видаляють метанол за о допомогою випаровування з одночасним обертанням. Залишок розчиняють у 30 ми 4М НС, після чого переливають у новий сосуд, для того шоб відокремити нерозчиненнві тверді частинки, та охолоджують до 0" С. Розчин 1,83 г Мамог в 5 мл води додають краплями до утворенного у цьому сосуді розчину та нейтралізують за допомогою твердого бікарбонату натрію, Далі, до цього розчину повільно додають краплями розчин 1,54 г МаМ3 у 17 мл води, і « перемішують продукт реакції протягом 30 хвилин. Осад збирають за допомогою вакуумного фільтру, старанно промивають водою та висушують з утворенням 5,7 шщ г 14(2-азидо4-нітрофеноксі)-2-метил-2-пропену. Далі, 7 г І-(2-азидо-4- с нітрофеноксі).-2-метил-2-пропену нагрівають протягом ночі у колбі із зворотним холодильником у 300 мл бензола, після чого охолоджують та випаровують. ч з Сирий продукт рекристалізують з ЕЮАс/гексану з утворенням двох порцій 3- й метил-б-нітро-азирин-(2,1-с1-1,4-бензоксазіну, що складає 5,1 г. Із цієї кількісті 1 г розчиняють у 500 мл МеОН/595 ТНЕ, після чого додають 200 мг 1095-ного РО/С (Редивза) та отриману в результаті суміш струшують в атмосфері НО при тиску 2 атм протягом 8 годин. Отриману в результаті реакції сумі фільтрують через

Го! прокладку з цепіту, а розчинник випаровують. Залишок розчиняють у найменшій кількісті ДХМ/ТГФ/МеЕОН та загружають у колону розміром 5 х 20 см з Збб-ним розчином МЕОНЛСМ 5102. Отриману в результаті сполуку ізократячно кз еліюіруваля при невисокому позитивному тиску, Отримані з результаті фракції єднають та випаровують з утворенням 590 мг б-зміно-3,3-діметил-1,4- шк бензоксазіну. ІН (0М850-46) 6,30 (4, 1), 5,75 (9, 1), 5,65 (44, 1), 3,58 (5, 2Н), 20 1,08 (5, А) чистота 99 95 МС (маса/заряд); 179 (МН). (Се) 42) ко 60 б5

7.2.25 Етил 4 -амінофеноксіацетат Етил 4-нітрофеноксіацетат

У сухий реактор із зворотним холодильником, отвором для подачі М2 та магнітною мішалкою подають 3З-нітрофенол (76,45 г, 550 ммоль), К2СОЗ (76,45 г, 550 ммоль) та безводний ацетон (500 мл) в атмосфері М2. При кімнатній температурі добавляють єтилбромацетат (55,44 мл, 500 ммоль) протягом 15 хвилин. Далі, реакційну суміш нагрівають протягом 16 годин, після чого охолоджують і виливають у льодову воду (4 кг). Отриманий в результаті водний розчин екстрагують за допомогою СН2СІ2 (3 х 500 мл), висушують над безводним Ма2504, а розчинник видаляють, щоб стримати 103 г (9295) бажаного етил 4-нітрофеноксіацетату. ІН ЯМР(СЮСІЗУ: Гі 8,204, 2Н, 7: 8,2 Ги), 6.95 (4, 2Н, 1-28 Гц), 4,72 (8, 2Н), 4,25 (9, 2Н), 1,23 (І, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 27,07 квипин; чистота: 10095; МУ: 267 (М ацетонітрил). 70 Етил 4-амінофеноксіацетат

Розчин етил 4-нітрофеноксіацетату (15 г) у ОН (400 мл) гідрують при тиску 2,7 атм протягом 40 хвилин 5 присутності 1095-ного Ра/С (1.5 г, 1095 за масою).

Після фільтрації через целіт розчинник видаляють при зниженому тиску з утворенням етил 4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (СОСІЗУ 0 6,77 (й, 2Н, 8,1 Гц), 6,60 (0, 2Н, 1: 8,0 Гх), 4,50 (5, 2НІ), 4,24 (9, 2НУ, 1,24 (і, ЗН); РХ/МС: тривалість 75 утримання: 12,00 хвитин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 196 (МНК). 7.2.26 Трет-бутил 4-амінофеноксіацетат Трет-бутил 4-нітрофеноксіацетат

Аналогічно приготуванню етил 4-нітрофеноксіацетату, трет-бутил 4- нітрофенкоксіацетат отримують в результаті реакції 4-нітрофенолу та трет- бутилбромацетату. ТЯ ЯМР (СОСІЗУ ГО 8,2 (0, 2Н, 1- 8,1 Ги), 6,95 (4, 2Н, 12 8,2

Го), 4,50 (5, 2Н), 1,42 (5, 9Н).

Трет-бутил 4-амінофеноксіацетат

Анапогічно приготуванню етил 4-амінофеноксіацетату, трет-бутил 4- амінофеноксіацетет отримують в результаті гідрування трет-бутил 4- нітрофеноксіацетату. ІН ЯМР (СРСІЗ): 17 6,74 (0, 2Н, я 9 Гц), 6,62 (д, 2Н, 159

Гц), 4,42 (8, 2Н), 1,42 (5, 983; РХ/МС: тривалість утримання: 16,35 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/заряд): 224 (МН). 7.2.27 Етил З-амінофеноксіацетат Етил З-нітрофеноксіацетат се

Аналогічно приготуванню етил 4«нітрофеноксіацетату, стил З-нітрофеноксіанетат отримують в результаті реакції З-нітрофенолу та стилбромацетату. 1Н ЯМЕ Го) (СОСІЗ): 7 7,88 (ФІН, 22 1,2 та 8,7), 70, 1Н, 3-24 Гц), 7,450, 1Н, 7: 8,4

Гід), 7,27 (а 1, 1 2,4 та 8,4 Га), 4,70 (5, 2ЕЮ, 4,29 (4, 2НЬ 12: 6,9 Гі), 1,30 0, ЗН, 2- 6.9 Гиу; РХ/МС: тривалість утримавня: 27,28 хвилин; чистота: 9695,

Етил 3-амінофеноксіацетат іс е)

Аналогічно приготуванню етил 4-амікнофеноксіацетату, етил 3. Ге»! амінофеноксіацетат отримують в результаті гідрування етил 3- нітрофеноксіацетату. ІН ЯМР(СОСІЗ): 2 7,05 (ї, ІН, 7- 7,2 Гц), 6,30 (т, 3), 4,56 (5, 2Н), 4,25 (0, 2Н, 72: 7,2 Гц), 1,29 (1, ЗН, 22 6,9 Гц); РХ/МС: тривалість чи утримання: 10,69 хвилин; чистота: 9695; МС (маса/заряд): 196 (МН), 7.2.28 (9-Етил 2-(4-амінофеноксі)пропіонат Аналогічно приготуванню етил 4-амінофеноксіацетату, (СЕ) етил 2-(4- з. амінофеноксі)пропіонат отримують в результаті гідрування етил (3-2-4-

ЗБ нітрофеноксі)пропіонату. ІН ЯМР (СОСІЗ): ГІ 6,79 (й, 2Н), 6,58 (4, 2), 4,60 (п (ее)

ТН), 4,20 (ф 2), 3,2 (05, НІ), 1,45 (й, ЗН), 1,22 (5 ЗН). 7.2.29 М-метил 3-амінофеноксіацетамід М-метил З-нітрофеноксіацетамід

Суміш єтил З-нітрофеноксіацетату (9,12 г, 40 ммоль), метиламін гідрохлориду (26,8 г, 400 ммоль) та діізопропілетиламіну (35,5 мл, 200 мя) перемішують у «

Мен (100 мл) у сосуді високого тиску при 90 оС протягом 5 годин. Продукти реакції охолоджують до кімнатної теператури і розчиняють у воді (1 л).

Отриману в результаті тверду фракцію фільтрують, промивають водою та шщ висушують з утворенням необхідної кількості М-метил З-нітрофеноксіацетаміду с (8 г, 9595). ІН ЯМР СОСІЗУ; О 7,91 (49, 1Н, 7 1,8 та 8,1 Гц), 7,78 (5 1Н, 1-24 ц Ти), 7,50 (0, 1Н, 32 8,7 Гц, 7,29 (44, ІН, 12: 1,8 та 8,4 Гід), 6,50 (б, 2Н), 4,57 (5, 29), и - 2,95 та 2,93 (25, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 17,54 хвилин; чистота: 10095;

МС (маса/зерял): 211 (МНК).

М-метил 3-амінофенохсіацетамід

Аналогічно приготуванню етил 4-амінофеноксіацетату, необхідну кількість М- со метил З-амінофеноксіацетаміду (5 г, 8620) одержують в результаті гідрування М- метил 3-нітрофеноксіацетамід (8 г, 39 ммоль). ІН ЯМР(СОЮЗОЮУ; 7 6,99, 1Н, 1-81 Гм), 6,37-0,25 (т, ЗНУ, 4,41 (в, 2НІУ, 2,80 (з, ЗНУ; РХ/МС: тривалість ко утримання: 19,80 хвилин; чистота: 10095. 7.2.30 2-мехоксікарбоніл-3-амінобензофуран 2-метоксікарбоніл-5-нітробензофуран (5926609) - (8926610)

До суспензії 5-нітро-2-бензофуранкарбонової кислоти (5 г, 24,15 ммоль) у СНОСІ? 20 (250 мл) при 0 оС додають ДМФ (0,100 мп), потім «СОСІ)? (2М в СНОСІ?2, 36,23 (Се) (42) ко 60 б5 мл, 77,46 мя) протягом 10 хвилин. Реакцію сулроводжують перемішуванням при 9 оС протягом 1 години, після чого продовжують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник, залієний у реакції, видаляють при знижкному тиску, висушують у високому вакуумі та знову долають з утворенням суспензії у

СНОСІЗ (259 мл). Продукти реакції охолоджують до 0 оС, додають пирідин (4,8 мл, 48,03 ммоль), потім -МеОН (10 мл, надлишковий), та переминують протягом ночі, Бажаний 2-метоксікарбоніл-5-нітробензофуран (2926609) одержують в результаті видалення СН?СІ2. 1Н ЯМР (СЮОСІЗ): Сі 8,66 (й, 1Н, 7- 2,4 Гц), 8,36 (89, 1Н, 1-24 лта 96 Гі), 7,71 (0,1, 5- 9,3 Гц), 7,65 (5, 1Н), 5,01 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 26,94 хвилин 2-метоксікарбоніл-5-амінобензофуран (5926610)

Аналогічно приготуванню етил 4-амікофеноксіацетату, 2-метоксікарбоніл-5- 710 амінобензофуран отримують в результаті гідрування 2-метоксікарбоніл-5- нітробензофурану (2 г)у МЕОН. ІН ЯМР (СОСІіЗУ: 017,38 (ін, 2НІ), 6,90 (Б, ІН), 6,85 (рад, 1), 3,98 (5, ЗН). 7.2.31 Метил 2-(2-метил-5- Аналогічно приготуванню етил 4-нітрофеноксіацетату, метил 2-(2-метил-5- нітрофеноксі)ацетат нітрофеноксі)ацетат отримують в результаті реакції 2-метил-5-нітрофенолу та метилбромацетату. ІН ЯМР (СОЗОЮУ 1) 7,80 (46, ІН, 2 2,4 та 8.1 Гі), 7,55 (й, 1Н, 1-24 Гц), 7,38 (0, ІН, /- 8,1 Гц), 4,90 (5, 2Н), 3,80 (5, ЗНЮ), 2,35 (в, ЗН). 7.2.32 Етил 2-метил-2-(3- Суми З-нітрофенолу (0,50 г, 3,6 ммоль), етилбромдіметиланетату (0,64 г, 3,3 нітрофеноксі)пропанат ммоль), К2СОЗ (1,3 г, 9,4 ммоль) та іодиду калію (каталітичного) нагрівають в абсолютному спирті (8 мл) при 709 протягом 18 годин. Отриману в результаті реакції суми охолоджують, виливають у насичений розчин МансСоЗ та екстрагують за допомогою дихлорметану. Пролукт реакції, етил 2-метил-2-(3- нітрофеноксі)пропанат, отримують після очищення за допомогою колонної хроматографії на силікагелі. ІН ЯМ (СОСІЗУ С 7,85 (дь 1Н, 751,2 та 8,1 Гц), 7,68 (6 1Н, 1-2 2,4 Гц), 7,40 (1, ІН, 2 8,4 Гу, 7,19-7,13 (т, 1Н), 4,26 (д, 2Н, 32 7,2

Го), Б,64 (5, 6Н), 1,26 (Ь, ЗН, 2- 7.21). 72.33 М-метип-2-(2-метил-5- Аналогічно приготуванню М-метил З-нітрофеноксіацетаміду, М-метил-2-(2- нітрофеноксі)ацетамід метил-5-нітрофеноксі )ацетамід отримують в результаті реакнії метил 2-метил-5- пітрофеноксізистату та метиламін гідрохлориду. 1Н ЯМР (СО3ОБ); 1 7,82 (44, 1Н, 1-24 та 8,1 Гі), 7,69 (0, 1Н, 1-24 Гід), 7,40 (6, 1Н, )- 8,1 Гц), 4,66 (5, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН). с 7.2.34 М,2-діметил.2-(3- Аналогічно приготуванню етил 2-метил-2-(3-нітрофеноксі)пропанату, М,2- о нітрофеноксі)пропанаміл. ліметил-2-(3-нітрофеноксі)пропанамія отримують в результаті реакції 3- ніитрофенолу та М.2-діметил-2-бромпропанаміду (приготованих згідно З методикою, описаною в роботі Стилігс, Егапк 5., Зг.; Тоттех, ЕБейїх Е. Тоштпа! ої

Органічний Спетівіту (1993), 58(6), 1604-6). ІН ЯМР (СОСІЗ): ГІ 7,94 (Фі, 1Н, 72 1,2 та 8,1 Гід), 7,78 (6 ІН, 3-24 Гі), 7,45 (1, 1Н, 24-84 Гі), 7,22 (644, ІН, 31,2, 2,4 се та 8,1 Гн), 6,61 (б5, 1), 2,89 (й, ЗН, 7- 5,1 Гід), 1,55 (5, 6Н). 72.35 4 аміно-(ІН,1,2,3,4- 4-нітро-КІ1Н,1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі |бензол (е») тетразолил)метиленоксі|бензол Суміш 2-цианометоксі-4-нітрофеніла (5,8 г, 32,6 ммоль), азілу натрію (6,3 г, 98,0 ммоль) та хлориду амонію (8,5 г, 163,3 ммоль) лодають у формі суспензії у ДМФ ч- (100 мл), що містить оцтову кислоту (1 мл), і нагрівають суміш нри 70 2С. Через 17 годин, продукти реакції охлолоджують до кімнатної температури та додають 2 с

М водний розчин соляної кислоти (100 мл). Тверду фракцію, шо випадає в результаті реакції, збирають за допомогою фільтрації, промивають водою (2 х 20 3 мл), а потім -гексаном (30 мл), що в результаті утворює сполуку 4-нітро- ге)

Та Н1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі |бензолу (6,7 г, 9920) у формі твердої фракції оранжевого кольору: ІН ЯМР (300 МГи, ЮОМ5О-46) 6 8,25 (а, 1-92 Ги, 2Н), 7.29 (0,1: 9,І Гу, 2НУ, 5,68 (5, 2Н); ЕБІ М5 т/х 220 |(СВН7Ч503 -НІ|-, 4-аміно-(( Н,І,2,3,4-тетразолин)метиленоксі Їбензол «

Суміш 4-нітро-((1.2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі |бензолу (6.7 г, 30,4 ммоль) та 5 зо-ного (за масою) паладію на вуглеці (700 мл) гідрують у стані суспензії в етанолі/концентрованій соляній кислоті (14:1, 150 мл) у герметичному сосуді при - с тиску 3,4 атм. Суміш струшують доки не зупиниться генерація водню, після чого продукти реакції фільтрують через інфузорну землю за допомогою хлороформа, п та концентрують фільтрат з метою утворення сирого продукту. Очищення за и Р. допомогою флешехроматографії (7:2-5:0.5 СНСІЗ/СНЗОНЛЧЯНАОН) приводить до утворення 4-аміно- (ІН, 1,2,3,4-тетразолил)метиленоксі)|бензола у формі твердої фракції коричневого кольору: ІН ЯМР (300 МГи, ОМ5О-й6) 6 6,768, 28,7 Го, 2Н), 6,528, -8,7 Гі, 2НУ, 5,07 (5, 2НУ; ЕБІ М5 т/г 190 ІСВНУМ5О -НІ-. 7.2.36 4-аміно-((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- 4-Нітро-Ї(1-метил-1,2,3,4-тетразол-3-іл)метиленоксі|-бензоя та 4-нітро-(2-метил- (22) іл)метиленоксі І-бензол 1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі |бензол з Суміш 4-нітро-((1Н,1,2,3 4-тетразолип)метиленоксі|бензола (10,00 г, 45,2 ммоль), карбоната цезію (22,09 г, 67,8 ммоль) та метиліодиду Меї (7,70 г, 54,3 ммоль) перемішують у ДМФ (200 мл) при кімнатній температурі протягом 24 годин. шк Суміш продуктів реакції концентрують з метою видалення більшої частини (Се) 42) ко 60 б5

ДМФ,а сирий залишок розділяють між хлороформом (100 мл) і водою (50 мл).

Органічну фазу відділяють, промивають содяним розчином, висушують (Ма?2504) та концентрують з метою утворення сирого продукту у формі твердої речовини оранжевого кольору. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (хлороформ) приводить до утворення 4-нітро-Ї(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі |- бензолу: ІН ЯМР (300 МГц, ОМ 50-46) 6 8,26 (0,3 9,2 Гц, 2Н), 7,31(0,1 92

Ги, 2НУ, 5,772 (з, 2Н), 4,15 (5, ЗН); а також 4-нітро-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-3- іл)метиленоксі|бензолу: 1Н ЯМР (300 МГо, ЮОМ50О-46) 6 8,24 (8,1- 9,3 Ги, 2Н), 71,29 (0, 1: 933 Гі, 2НУ, 5,58 (8, 2Н)), 4,41 (в, ЗН). 4-аміно- І -метил-1,2,3,4-тетразол-5-1л)метиленоксі |-бензол

Суміш 4-нітро-((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі|-бензолу (3,60 г, 15,3 ммоль) та 595-ного РОС (0,40 г) струшують у 14:1 розчині етанолу У 70 концентрованій соляній кислоті (75 мл) при кімнатній температурі в атмосфері водню при тиску 3,4 атм. Після струшування суміші протягом 4 годин, адсорбція водню зупиняється. Далі, продукти реакції фільтрують через інфузорну землю, промивають тверді речовини розчином 6:3:1 хлороформа/метакола/коннентрованого їлкого аміаку, та концентрують фільтрат з метою утворення проміжного 4-аміно-ЦІ1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- ілуметиленоксі| бензолу, який потім очищають за допомогою флег- хроматографії (95:5 хлороформ/ метанол): ІН ЯМР (300 МГо, ОМ5О-46) 5 7,48 (бг5, 2Н), 6,79(4,1 5,9 Гц, 2Н), 6,55 (0,1 - 6,9 Гц, 2Н), 5,36 (5, 2Н), 4,10 (5, ЗНО). 7.2.37 4-аміно-((2-метил-1,2,3,4-тетразол-5- Суміш 4-нітро-((2-метювюі,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксіІбензолу (3,60 г, 15,3 іл)метиленоксіЇбензол ммоль) та 59о-ного Ра/С (0,40 г) струшують у 14:1 розчині етанола у концентрованій соляній кислоті (75 мл) при кімнатній температурі в атмосфері водню при тиску 3,4 атм. Після струшування суміші протягом 3 годин адсороція водню зупиняється. Продукти реакції фільтрують через інфузорну землю, тверді фракції промивають розчином хлороформу/метанолу/концентрованого їдкого аміаку з відношенням концентрацій 6:3:1 та концентрують фільтрат з утворенням проміжного компексу 4-аміно-|(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5- ілуметиленоксі |бензола, який очищають за допомогою флепш-хроматографії (95:5 хлороформ/метанол): ІН ЯМР (300 МГц, ОМІ5О-46) 5 6,80 (бог 8, 2Н), 6,75 (4,1 - 9,0 Го, 2Н), 6,50 (40, 71.2: 9,0 ГИ, ЗБ), 5,17 (5, 2), 4,37 (5, ЗН). 7.7.38 2-етоксікарбоніл-5-аміноіїндол Аналогічно приготуванню етил 4-амінофеноксіацетату, 2-стоксікарбонпіл-5- (к926611) аміноіндол отримують в результаті гідрування 2-етоксікарбоніл-5-нітроіїндола. Га

Ш РХ/МС: тривалість утримання: 13,44 хвилин; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 205 7 о м 7.2.39 5-К4-амінофеноксі)метил|-3-феніл- Приготування 5-(4-(нітрофеноксі )метил|-3-фенія-1,2,4-оксадіазоду 12,4 -оксадіазол 4-нітрофенол (0,36 г, 2,56 ммоль), 5-(хлорметил)-3-феніл-1,2,4-оксадіазол (0,5 г, 2,56 ммоль) та безводний К2СОЗ (0,39 г, 2,82 ммоль) розчиняють у безводному ацетоні (20 мл) та нагрівають у колбі їз зворотним холодильником протягом 12 (Се) годин. Сумни продуктів реакнції охолоджують, з розчинник видаляють у вакуумі.

Утворену я результаті проміжну тверду фракцію збирають за допомогою (е») фільтрації, промивають водою і сушать у вакуумі з утворенням 5-|(4- вітрофеноксі)метил)|-3-феніл-1,2,4-оксадіазолу (0,70 г, 9295). 1Н ЯМР (СОСІЗУ: 118,25 (б, 2Н, 3- 8,8 Сід), 8,08 (44, 2Н, 7- 8,2 Го), 7,52-7,19 (т, ЗНУ, 7,13 (4, 2Н, 3- ач 8,8 Гі), 5,45 (5, 2).

Приготування 5-(4-амінофеноксі)метилі-3-феніл-1,2,4-оксадіазолу се 5-|(З-нітрофеноксі )метил|-3-феніл-1,2,4-оксаліазол (0,5 г, 1,68 ммоль) розчиняють с у суміші метанола з метиленхлоридом (1:1) (120 мл). Далі, в атмосфері азоту протягом 10 хвилин по хранлям додають водний розчин (15 мл) гідросульфіту натрію (0,88 г, 5,05 ммоль) та К2СОЗ (0,70 г, 5,06 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі. Після витрати початкового материалу, суміш продуктів реакнії концентрують та розчиняють у воді з метою формування однородного шару. Водний шар екстрагують декілька разів за допомогою « етилацетату та метиленхлориду. ІЦільні органичні шари єднають, висушують за допомогою безводного Ма2504 і концентрують. Очищення твердого концентрату шщ за допомогою силікагелевої хроматографії приводить до формування 5-І(4- с амінофеноксі)метил|-3-феніл-1,2,4-оксадіазолу (0,23 г, 5195). ІН ЯМР (СОСІЗ): ц 08,11 (т, 2Н), 7,52-7,46 (т, ЗН), 6,87 (9, 2Н, 7- 8,8 Гі), 6,54 (4, 2Н, 1- 8,8 Гц), 5,26 - (5, 2Н), 3,49 (Бг 5, 2Н). п

Приготування 5-1(4-нітрофеноксі)метил)-3-метил-1,2,4-оксадіазола

Суміш 4-нітрофеноксіоцтової кислоти (2,25 г, 11,4 ммоль), апетамідоксіму, триетиламіногідрохлориду (3,85 г, 27,62 ммоль), ЕЮОСІ.НСЇІ (4,37 г, 22,79 ммоль)

Го | та діізопропілетиламівку (7,42 г, 57,40 ммоль) у безводному ТНЕ (250 мл) нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 18 годин. Неоднорідну т суміш продуктів реакції, що має коричневий колір, різко охолоджують водою та екстрагують за допомогою БОАс (3 х 300 мл). Поєднані органічні шари тюслідовно промивають водним розчином МансСоОЗ та соляним розчином, після -й чого висушують над безводним Ма?2504, Видалення розчинника та очишення за допомогою хроматографії веде до утворення 5-(4-нітрофеноксі )метил|-3-метил- (Се) 42) ко 60 б5

1,2,4-оксадіазолу (1,52 г, 60 923. 18 ЯМ (СОСІЗУ: 718,24 (а, 2Н, у- 8,8 Гц), 7,08 (40, 2, 3- 8,8 Гід), 5,36 (в, 2НІ), 2,44 (5, ЗН).

Приготування 5-((4-амінофеноксі )метилі-3-метил-1,2,4-оксадіазола

Аналогічно приготуванню 5-((4-амінофеноксі)метилі-3-феніл-1,2,4-оксадіазолу, 5-І(4-амінофеноксі )метил|-3-метил-1,2,4-оксадіазол отримують в результаті реакції 5-(4-нітрофеноксіметил)-3-метил-1,2,4-оксадіазолу та водного розчину гідросульфіту натрію та К2СО3. ІН ЯМР (СОСІЗУ: Г16,82 (4, 2Н, 1- 8,8 Гн), 6,63 (а 2Н, 12 88 Гц), 5,15 (5, 2), 3,38 (г 5, 2), 21 (в, ЗН). 7.2.40 Етнл 2-(4-амінофеніл)-2- Етнл 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропіонат метилпротонат Сухий реактор, завантажений етил 4-нітрофенілацетатом (5,0 г, 23,89 ммоль), іодометаном (8,48 г, 3,72 мл, 59,74 ммоль), 18-краун-б (1,57 г, 5,93 ммоль) у безводному ТГФ (200 мл), охолоджують до -78 ОС в атмосфері азоту. При перемішуванні суміші порційно долають 4«ВиОК (5,90 г, 572,57 ммоль).

Утворений в результаті затишок пурпурного кольору перемішують при температурі -78 ОС протягом 2 годин, після чого суміш нагрівають до кімнатної температури. Продукти реакції перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. У цей час, як тільки суміш охолоджується до -78 ОС, до неї додають другу порцію іодометану, Ї-ВИОК та 18-краун-6 і далі перемішують при тій же температурі протягом 2 годин, Продукть реакції повільно нагрівають до кімнатної температури і залишають перемигуватися протягом ночі. Продукти реакції різко охолоджують насиченим водним розчином МНАСІ (75 мл), а утворену однорідну суміпі екстрагують простим зфіром (4 х 200 мл), висушують над безводним Ма?2504 та концентрують. Концентрат очищають за допомогою методу силікагелевої колонної хроматографії з 195-ним ЕЕОАс/гексаном з утворенням стил 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропіоната в формі масла світло- жовтого кольору (2,38, 4296). МН ЯМР(СОСІЗ): 7 8,17 (а, 2, 7: 8,8 Гц), 7,49 (д, 2Н, 1-88 ги), 4,12 (ді, 2Н, 7-2 7,0 Си), 1,60 (5, 58), 1,17 (і, ЗН, 72 7,0 Гц).

Етил-2-(4-амінофеніл)-2-метилпропіонат

Аналогічно приготуванню стил 4-амінофеноксіацетату, етил-2-44-амінофеніл)-2- метилпропіонат отримують в результаті гідрування етил-2-метил-2-44- нітрофенія)пропіонату. "Н ЯМР (СОСІЗ): 117,16 (д, 2Н, 3 8,8 Гі), 6,03 (4, 2Н, 35 8,8 Гн), 4,09 (46, 2Н,, 72 7,0 Гн), 3,62 (Бг 5, 2Н)У, 1,52 (8, 6Н), 1,17 (ї, ЗН, 22 7,0 Го). с 7.2.4 Аніліни, замішені компонентами 1,3,4- | М'"1-(3-хлорбензоїл)-3-нітробензол- 1-карбогидразід оксадіазолу Ге)

До розчину З-хлорбензогидразіду (1 еквівалент) та пирілину (2 еквівалента) у

СН2СІ2 при 0 оС додають розчин 3-нітробензоілхлорида (1 еквівалент) у СН2СІ2 і неремішують при 0 оС протягом 1 години, після чого залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Отриманий в (Се) результаті розчин концентрують та розчиняють водою, переводять у луг за допомогою МансСоЗ, фільтрують тверду фракцію, промивають золою, висушують і аналізують на предмет утворення ІМ" І4«3-хлорбензоїл)-3- (22) нітробензол-1-карбогидразілу, ІН ЯМР (ППМ50-й465У: І 10,99 (5, 1Н), 10,79 (в, 18), 8,73 (05, 1Н), 8,43 (ЬЯ4, ІН, 1-1,2 та 8,1 Гів), 8,33 (644, 17, 4- 8,4 Гі), 7,95 (5, ІН), чи 7,87 (т, 2Н), 7,67 (544, 1Н, 32 1,2 та 8.1 Гц), 7,57 (0 18, 7- 7,8 Га); РХУМС: чистота: 8590; МС (маса/заряд): 320 (МНК). с (2-(З-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-5-іл|-3-нітробензол 3о Суспензію М'"1-(3З-клорбензоїл)-3-нітробензол-1-карбогидразіду (0,321 г) у РОСІЗ с (З мл) перемішують при 90 оС протягом 24 годин. Утворений в результаті прозорий розчин швидко охолоджують льодовою водою, а утворену тверду фракцію фільтрують, промивають водою, висушують та аналізують на предмет утворення |2-(3-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-5-1л|-З-нітробензолу. ІН ЯМР (ОМ5О-йб): П 8,86 (1, 1Н, 4- 1,8 Гі)), 8,59 (1, 1Н, 1 1,8 та 8,4 Гц), 8,48 (т, 1), « 8,25 1Н, 121,8 Го), 8,16 (Ф,1Н, 7- 1,2 та 7,5 Гі), 7,93 (18, 3- 8,1 ГЦ), 7,75 (т, 1Н), 7,66 (0, 1Н, 1- 7,5 Гі), ВХ/МС: чистота: 8695; МС (маса/заряд); 302 (МН), шщ с Відновлення (2-4(3-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-5-17)-3-нітробензолу

Гідрування |2-(3-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-5-іл|-3-нітробензолу (0,2 г) за в! » допомогою 1090-ного РО/С (0,04 г) у МеОН (200 мл) при тиску | атм. дюйм щі протягом 1 години приводить до формування суміші з двох продуктів, а саме: 3- аміно-(2-(3-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-5-іл|бензолу та 3-аміно-(2-феніл-1,3,4- оксадіазол-5-іл)бензолу, які розділяють за допомогою силікагельної колонної кроматографії, використовуючи н-тексани, а потім суміш н-гексанів та 5-1095- ного ЕЮОАс розчинника. 3-аміно-(2-(3-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-5-ілібензоя: со 1Н ЯМР (РМ 5О-46): І 8,08 (т, 2НІ), 7,64 (т, 4Н), 7,42 (т, 1Н), 7,10 (т, ІНУ;

РХ/МС: чистота: 8290; МС (маса/заряд): 272 (МН). З-аміно-(2-феніл-1,3,4- ко оксадіазол-5-іл)бензол: ІН ЯМР (0М50-а6): 7 8,13 (пт, 1Н0У, 7,54 (т, 5НІ), 7,30 (т,

ТНУ, 6,86 (480, 1Н, 1- 1,5 та 8,1 Гі); РХ/МС: чистота: 9395; МС (маса/заряд): 238 -к (МН.

ШИ | 1 1-(етоксікарбонілметиленкабоніл)-3-нітробензол- І-карбогидразід (Се) 42) ко 60 б5

Аналогічно приготуванню М" 1-(3-хлорбензоїл)-3-нітробензол- | -карбогидразіду,

М'14(етоксікарбонілметиленкабоніл)-3-нітробензол- 1-карбогилразід отримують в результаті реакції З-нітробензоїл хлориду та етоксікарбонілметленкарбогидразіду. ІН ЯМ? (СОЗОЮ): Г18,74 (т, 1), 8,44 (49,

ІН, 18 та 8,1 и), 8,25 (вд, 1Н, 3-84 Гі), 7,76 (6 1Н, 372 8.4 Гц, 5.22 (4,2Н,1- 65

Ги), 3.44 (Б5, 2Н), 1.29 (і, ЗН, 72 6.8 Гі); РХ/МС: чистота: 9390; МС (маса/заряду: 296 (МНя). (2-(етоксікарбонілметилен)-1,3,4-оксадіазол-5-іл|-З-нітробензол

Аналогічно приготуванню (2-13-хлорфенія)-1,3,4-оксадіазол-5-ілі-3-нітробензолу, (2-(стоксікарбонілметилен)-1,3,4-оксаліазол-5-іл|-3-нітробензол отримують в результаті реакції РОСІЗ та М" І-(етоксікарбонілметиленкабоніл)-3-нітробензол-1- 70 карбогидразіду. ІН ЯМР(СОСІЗ): С 8,88 (1, 1Н, 12 1,8 Гц), 8,42 (т, 2Н), 7,74 (

ІН, зе 7,5 Гц, 4,27 (9, 2Н, 12: 7,2 Ги), 4,08 (5, 2Н)), 1,31 (ї, ЗБ, 72 7,2 Го); РХ/МС: чистота: 9595; МС (маса/заряд): 278 (МН). 7.2.А2 Синтез ()-5-аміно-(2,3-дігідро-2» 2-метоксікарбоніл-5-нітробензофуран метоксікарбонілубензофурану Суміш 2-карбоксі-5-нітробензофурану (2,0 г), МЕОН (19 мл) та концентрованої

Н2504 (2,1 мл) підігрівають у герметичній трубці при температурі 600С протягом

З годин. Після охолодження до кімнатної температури її швидко охолоджують льодовою водою та обережно відновлюють лодаванням МансСоОЗ. Отриману в результаті тверду фракцію фільтрують , промивають водою, висушують та аналізують на предмет утворення 2-метоксікарбоніл-5-нітробензофурану. ІН

ЯМР (СрСІЗ): 0 8,66 (4, 1Н, 7е: 2,4 Гід), 8,365 (46, 1Н, 7- 2,4 та 9,6 Гц), 7,71 (4, 1Н, 1Т-9,3 Го), 7,65 (5, ІН), 4,01 (5, ЗНУ; РХЛМС: чистота: 9795; МС (маса/заряд): 222 (МН). (9)-5-аміно-(2,3-дігідро-2-метоксікарбоніл)бензофуран

Суспензію 2-метоксікарбоніл-5-нітробензофурану (2,0 г), 10905-ного Ра/С (2,0 г) та

Ма2504 (2,0 г) у МеОН (500 мл) гідрують при тиску 3,7 атм протягом 3 днів.

Отриманий в результаті розчин фільтрують через прокладку із целіту, концентрують і очищають за допомогою хроматографії з використанням н- гексанів, а потім суміші 1095-ного, 2099-ного ЕюФАс та н-гексанів з утворенням (Н-5-вміно-(2,3-дігідро-2-метоксікарбовіл)бензофурану. 1Н ЯМР (СОСІЗ); 0 б,69а тн, 8,1 Гі), 6,56 (4, 1Н, 1: 1,2 и), 6,48 (ад, ІН, Аг 1,8 та 7,5 Гц), 5,14 с (49, 1Н.3-6,6та 7,2 Гн), 3,795, ЗН), 3,47 (аа, ІН, /- 10,5 та 10,65 Гц), 3,26 (4,18, 1-72 таб, Гн); РХ/МС: чистота: 10095; МС (маса/заряд): 194 (МН). о 7.2.43 3-11-біс(стоксікарбоніл)етоксі|анілін Приготування дієтил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі) малонату

Дієтил-2-бром-2-метилмалонат (1,0 г, 3,95 ммоль) додають ло перемішаної суспензії фториду натрію (0,57 г, 9,8 ммоль) у безводному ДМФ (5 мл). Після перемішування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, до суміші (Че) зо додають 3-нітрофенол (0,55 г, 3,95 ммоль). Ситиману в результаті суміш перемішують при температурі 60 ОС протягом 6 годин, охолоджують до б кімнатній температурі, розчиняють водою (30 мл) і екстрагують за допомогою етилацетату (3 х 200 мл). Органічний шар промивають водним розчином | М

Маон (2 х 75 мл), висушують над безводним Ма2504, фільтрують і випаровують че у вакуумі з утворенням діетил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату (0,89 г, 80950),

ІН 'ЯМР (СОСІЗ): 0 7,92 (ай, 1Н, 1 - 2,3 та 8,2 Гю), 7,82 (Ь ІН, 1 2,3 Гц), 7,4 Я, се

ІН, 1-8,2 Гн), 7,30 (д4, ІН, 2-23 та 8,2 Гц), 4,28 (ді, ЯН, 1 - 7,0 Гц), 1,81 (5, ЗІ), 1,226 (,6Н, 1 - 7,0 Гі). со

Приготування 3-|1-біс(етоксікарбоніл)стоксі |аніліну

Дісєтил-2-метил-2-(З-нітрофеноксі)маловат 10,75 г, 2,40 ммоль) розчиняють у суміші толуолу та станолу (1:1, 100 мл) в атмосфері азоту за допомогою шейкеру, шо містить Ра/с (0,15 г) та безводний Ма2504 (5,0 г). Отриману в результаті сумі обробляють воднем (при тиску 7 атм), доки не зникне діетил-2-метил-2-(3- « нітрофеноксі)малонат (2 години). Сумил фільтрують через целіт, покритий безводним Ма2504, після чого пелітову прокладку промивають ЕОАс. Далі, шщ фільтрат концентрують та висушують у вакуумі з утворенням необхідної с кількості 3-|1-біс(етоксікарбоніл)стоксіїаніпіну. 16 ЯМР(СРСІЗУ С 6,98(Б1Н, 1 - 8,2 Гід), 6,17-6,28 (т, ЗН), 4,26 (дь, 4Н, 1 2 7,0 Ги), 3,65 (бг 5, 7НУ, 1,72 (5, ЗН), х з» 1,2А(66Н, 1-70 Гц). п 7.2.4 Приготування 4-(4-амінофеноксіметил)- / Приготування 4-(4-нітрофеноксіметил)-2-метоксікарбоніл-фурана 2-метоксікарбоніл-Фурану Суміш З-нітрофенолу (1,0 г, 7,19 ммоль), метил 5-(хлорметил)-2-фуроату (1,38 г, 7,90 ммоль) та безводного К2СОЗ (1,19 г, 8,60 ммоль) в ацетоні (30 мл)

Го! нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 8 годин. Сумип, отриману в результаті реакції, охолоджують та розчиняють водою. Утворену при дьому тверду фракцію фільтрують, промивають водою та залишають сушитися ко протягом ночі з метою отримання 1,81 г (9025) необхідного продукту. ІН ЯМР (СОСІ3); 7 7,869, 1Н, 1-23 та 8,2 7), 7,800 1Н, 3-23 Гц), 745 НІ шк 82), 7,27(44,1Н,7-23та8,2щ),7,17(4,1Н,1-3,5 Гц), 6,580, 1Н, 7 - 3,5

Гц), 5,13 (5, 2НІ), 3,90 (5, ЗН). (Се) 42) ко 60 б5

Приготування 4-(4-амінофеноксіметил)-2-метоксікарбоніл-фурана

Аналогічно приготуванню дієтил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі )малонату, 4-4. нітрофеноксіметил)-2-метоксікаербоніл-фуран відновлюють з утворенням 4-(4- амінофеноксіметил)-2-метоксікарбоніл-фурану.Д 1Н.ЯМР(СРСІЗУ: ОП 7,159, 1Н,2 - 3,5 Гц), 7,05, ІН, 1 2: 8,2 Гі), 6,50 (4, 1Н, 1 2: 3,5 Гн), 6,37-6,27 «т, ЗН), 5,01 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН). 72.45 Приготування б-аміно-1- Приготування !-(метоксікарбоніл)метнл-б-нітроїндазоліцу (метоксікарбоніл)м індазоліну До розчину 6б-нітроіндазоліну (2,0 г, 12,25 ммоль) в безводному ДМФ додають

К?СОЗ (1,84 г, 13,31 ммоль) та метил-2-бромацетат (2,04 г, 13,33 ммоль).

Отриману в результаті сумни перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш, отраману в результаті реакції, швидко охолоджують водою, а отриману тверду фракцію збирають за допомогою фільтрації, промивають у надлишку води і сушать на повітрі. Зібрану тверлу фракцію жовтого кольору очищають за допомогою силікагельної копонної хроматографії, використовуючи градієнену суміш розчинників з утворенням двох продуктів. Необхідний продукт (1,12 г, 4196) з високим значенням ВЕ на ТШХ отримують за допомогою сумішв

З0бю ОА та гексанів.

Аналогічно відновленню дістил-?-метил-2-(3-нітрофеноксі )малонату, 1- (метоксікарбоніл)метил-б-нітро-інлазолін відновлюють з утворенням б-аміно-1- (метоксікарбоніл)метилінлазоліну. 1Н ЯМР (СОСІЗ3): ГО 7,73 (4, 1Н, Я -,1 Го), 7,359, 1Н, 7 2 8,2 Гід), 6,49 (44, ІН, 3- 1,8 та 8,8 Гб), 6,39 (5, 1Н), 5,34 (Бг 5, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 3,64 «5, ЗН).

Приготування 1-(метоксікарбоніл)метия-5-нітроіндазоліну

Аналогічно приготуванню 1-(метоксікарбонілуметильб-нітроіїндазоліну, 1- (метоксікарбонід)метил-5-нітроіндазолін отримують в результаті реакції алкілування 5-нітроіндазоліну з метил-2-бромацетатом в присутності К2СОЗ.

Необхідний продукт 1,34 г, 4695) з високим значенням КГ на ТШХ в 3096-ном

ВО: гексані збирають за допомогою очищення, використовуючи силікагелеву колонну хроматографію. ІН ЯМР (СОСІЗУ: 2 8,75 (9, 1Н, 71: 1,8 Гн), 8,30 (49, 1Н,

КТ- 2,3 та 8,2 Гц), 8,26 (5, 1Н), 7,404, 1Н, 21 -8,2 Гц), 5,22 (5, 2Н)), 3,78 (8, ЗН).

Приготування 5-аміно- 1-(метоксікарбоніл)метилінлазоліну

Аналогічно приготуванню диетил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі )малонату, 1- се (метоксікарбоніл)метил-5-нітро-індазолін відновлюють з утворенням 5-аміно-1- (метоксікарбоніл)метиліндазоліну. ІН ЯМР(СОСІЗУ О 7,64 (0, 1, 1-23 Гю), 7.155(48,1Н, 1 2: 8,8 Гц), 6,95 (0, 1Н, 1--2,3 Гі), 6,88 (09, ІН, 7 22,3 та 8,8 Гі), 5,09 (5,25), 3,73 (5, ЗН).

Приготування 1-(2-етоксікарбонілетил)-б-нітроїндазоліна

Аналогічно приготуванню 1-(метоксікарбоніл)метил-б-нітроіндазоліну, 1- ре) (стоксікарбоніл)етил-б-нітроіндазолін отримують в результаті реакції алкілування б-нітроіндазоліну з етил 3-бромпропіонатом з присутності К2СОЗ. Необхідний (с! продукт (5895) з високим значенням КІ на ТШХ в 30бо-ном розчині ЕЮАс: гексан збирають за допомогою очищення використовуючи колонну хроматографію над ч: силікагелем. ІН ЯМР (СПСІЗУ: ГІ 8,49 (5, 18), 8,12 (5, 1), 8,01 ад, 1Н,251,7 та 8,8 С), 7,82 (4, 1Н,2 8,8 Гц), 4,74 (6 2Н, 1 я 6,4 Гц), 4,09 (о, 2Н, 1 2: 7,0 Го), 3,03 (02, 1-64 Гі), 1.18 (0, ЗН, 1 - 7,0 Гиу. с

Приготування б-аміно- | «(2-етоксікарбонідетил)і ндазоліна со

Аналогічно приготуванню дістил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату, 142- етоксікарбонілетил)-б-нітроїндазолін відновлюють з утворенням 5-аміно- 1-(2- етоксікарбонілетил)індазоліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 0 7,81 (5, 13), 7,464, 1Н, 4 - 8.8 Гц), 6,60 (арр 5. 1), 6,55 (49, 18, 7 -2,3 та 8,8 Гі), 4,512, 7-70 г), 4, (дЬ 2Н, 1-70 Ги)), 3,52 (бг 5, 2Н), 2,91 (6 2Н, 4 - 7,0 Го), 18 (6 ЗН, 3 «7,0 Си). «

Приготування 1-(2-етоксікарбонілетил)-5-нітроіндазоліну

Аналогічно приготуванню 1-(метоксікарбоніл)метил-5-нітроіндазоліну, 1- - с (етоксікарбонія)єтил-5-нітроїндазолін отримують в результаті реакції алкілування 5-нітроіндазоліну та етил-3-бромпропіонату в присутності К2СОЗ. Необхідний ч продукт (4395) з високим значенням КІ ла ТШХ в 3095-ному розчині ЕОАс; и » тексанів збирають за допомогою очищення, використовуючи колонну хроматографію над силікагелем. ІН ЯМР (СОСІЗ): ГІ 8,704, 1Н, 7 -1,7 ГП), 8,27 (094, 1Н,1-2,3 та 8,8 б), 8,204, 1Н,11,7 3, 7,594, 1Н,1- 8,8 Гц), 4.70 0, 2Н.1-:6А4Ги),4,07(ф,2Н, 1-70), 301 (62Н, 31-64 г 16 (ЗН, 1-70 г. (ее) Приготування 5-аміно- 1-(2-етоксікарбонілетнл)і ндазоліна

Аналогічно приготуванню дієтил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі )малонату, 1402- ко ехоксікарбонілетня)-5-нітроіпдазолін відновлювають з утворснням 5-аміно- 1-(2- етоксікарбонілетил)індазоліну. 1 ЯМРСОСІЗ)У: 7,78 (5,183, 7,30(д,1Н, 3 -й 8,8 Гі), 6,914, ІН) - 2,3 Св), 6,87 (40, ЕН, У - 2,3 та 8,8 Гі), 4,59 (0, 2Н, 1 64

Ги), 4,08 (де 2Н, 7 - 7,0 Гр), 3,02 (г 5, 23), 29206 2Н. 1:70 Гі), БІб(Ь НІ г (Се) 42) ко 60 б5

7,0 Гі).

Приготування 5-аміно-2-метиліндазоліна

Аналогічно приготуванню дієтил 2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату, комерційно доступний 2-метил-5-нітроіндазолін відновлюють з утворенням 5- аміно-2-метиліндазоліну. ІН ЯМР (СОСІ3): 1 7,61 (5518), 7,534, 1Н, 7 - 8,8 Гі), 6,81 (44, ІН, 1 2: 2,3 та 8,8 Гі), 6,75 (0, 1Н, 1 22,3 Гід), 4,Е3 (5, ЗНУ, 3,85 (бг 5, 28). 7.2.46 Приготування метил 3-метоксі-4-((6- Аналогічно приготувакню дістил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату, метид-3- нітроіндазол- 1-гл)метил|бензовта метоксі-4-|(б-нітроіндазол- І-іл)метил|бензовт відновлюють з метою утворення метил 4-((6-аміноіндазол-1-іл)метил|бензоату. ІН ЯМР (СЮСІЗ): ГІ 7,88 (5, ІН), 75340, ІН, 1 - 8,8 Го), 7,51 (40, 1,3 8,8 Гц), 7,504, 1Н, 1,7 Гц), 6,67 (4, 1Н, 7 - 8,8 Гц), 6,56 (44, ІН, 3 - 1,7 та 8,8 Гц), 6,454, 1, 7/2: 1,2 Гц), 5,50 (5, 7Н), 3,94 70 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗН), 3,79 (Бе 5, 2Н).

Приготування метия 4-|(б-аміноіндазол-2-іл)метил |бензоату

Аналогічно приготуванню дістил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату, метнл 3- метоксі-4-((б-нітроїндазол-2-ілуметил|бензоат відновлюють з метою утворення метил 4-((6-аміноіндазол-2-іл)метил|бензоату. 1Н ЯМР (СОСІЗУ: Пі 7.78 (5, 1Н), 7.56-7.53 (т, 2Н), 7.43 (40, 1Н, 3 - 8.5 Гі), 5.98 (а, ІН, 7 - 8,2 Гц), 6,81 (арр 5, ІН), 6,58 (дд, ІН, )-- 1,8 та 8,8 Гц, 5,53 (5, 2НІ), 3,91 (5, ЗН), 3,89 (5, ЗН). 7.2.47 Приготування б-аміно-1-(2-метоксі-4- Приготування б-нітро-1-(2-метоксі-4-(0- (о- толуілсульфонамідокарбоксі)бензил|індазоліну толуінсульфонамілокарбоксі бензнліїнд Складний ефірний гідролиз метил-3-метоксі-4-((6-нітроіндазол-1- ну іл)метил|бСензоату в присутності НОН:НОО приводить до утворення відповідної кислоти, Отриману таким чином кислоту (1,65 г, 5,04 ммоль) перетворюють у кислий хлорид в результаті реакції з 5ОСІ2 (3,68 мл, 50,45 ммоль) при температурі дефлегмування протягом 5 годин. Суміш, отриману в результаті реакції, охолоджують до кімнатної температури та концентрують у вакуумі. До коннентрату кислого хлориду, розчиненого у безводному СНОСІЗ (75 мл), послідовно додають о-толуілбензолсульфокамід (0,95 г, 5,54 ммоль) та 4- (діметиламіно)-пирідин (0,67 г, 5,54 ммоль) при кімнатній температурі, після чого перемішують протягом 12 годин. Суміш, отриману я результаті реакції, концентрують, розчиняють у ЕЮАс (709 мл) та послідовно обробляють розчином 2 М НСІ (2 х 100 мл), водою (150 мл) та содляним розчином (190 мл). Типова обробка та очищення за допомогою силікагельної колонної хроматографії с дозволяють отримати кінцевий продукт (1,57 г, 6425). ІН ЯМР (ВМ50-46): Г8,75 о (5, 1), 8,31 (5, 1), 8,00 (й, 1Н, 7 2 8,8 Гц), 7,95-7,91 (т, 2Н), 7,50(4,1Н, 21,2

Гц), 7,46-7,27 (т, 4Н), 6,92 (й, 1Н, 72 7,6 Ги), 5,76 (8, 2Н), 3,81 (5, ЗНІ, 2,54 (5, ЗН).

Приготування 6-аміно-1-(2-метоксі-4-(0- толуілсульфонамідокарбоксі )бензил| ндазоліна

Аналогічно приготуванню дістил-2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату, б-нітро- 1- (се) | 2-метоксі-44(о-толуїлсульфонамідокарбоксі )бензиліндазолін відновлюють З утворенням б-аміно- 1-(2-метоксі-44(о- (е») толуілсульфонамідокарбоксі)бензил|індазоліну.. 1Н ЯМР (СОСІЗ): С 7,96 (44, 1Н, 1-1,2 та 8,2 Гі), 7,76 (5, 1НУ, 7,51 (4, 1Н, 7 - 1,2 Гц), 7,49-7,44 (т, ЕН), 7,37 (4,28, «- 1-88), 7,34-7,32 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н, / - 8,8 Гц), 6,51-6,47 (т, 2Н), 6,35 (5, 1Н), 5,35 (5, 2Н1І), 3,89 (5, ЗН), 2.54 (5, ЗН). сч

Приготування метил 3-метоксі-4-І(5-нітроіндазол- |-іл)метил|бензогту

ЗБ Аналогічно приготуванню метил-3-метоксі-4-Ї(б-нітроіндазол-1- (ее) іл)метил|бензоату, метил-3-метоксі-4-|(5-нітроіндазол-1-іл)метилібензсат отримують в результаті реакції алкілування 5-нітроіндазоліну та метил-(4- бромметил)-3-метоксібензоату в присутності К2СОЗ. Необхідний продукт (4705) з високим значенням БК на ТШХ в 3095-ному розчині ЕІОАс: гексанів отримують як елюент при очищенні за допомогою методу колонної хроматографії на « силікагелі. ІН ЯМР (СОСІЗУ 018,73 (4, ІН, 7 - 1,8 Гц), 8,26-8,22 (13, 218), 7,56 (85, 1НУ, 7,54 (аб, ІН, 1-18 та 8,2 Гі), 7,494, 1, 1-94 Гі), 6,984, 1Н, 1-82 Гц), 5,66 (5, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,89 (5, ЗН). Низьке значення КЕ: метил-3-метоксі-4-((5- - с нітроіїндазол-2-іл)метил|бензоат.

Приготування 5-нітро- 1-(2-метоксі-4-40- ч з» толуілсульфонамідокарбоксібензил|їндазоліна п

Аналогічно приготуванню 6б-нітро- 1-(2-метоксі-4-(0- толуілсульфонамідокарбоксі бензиліїндазоліну, 5-нітро-1-12-метоксі-4-(0- толуілсульфонамідокарбоксі)бензилі|індазолін готують з метил-3-метоксі-4-Ї(5- нітроіндазол-1-1л)метил|бензозта. ІН ЯМР (0М50-46): ГІВ, (4, 1Н, 7-2 2,3 Гц, (ее) 8,395, 1), 8,21 (44, 1, 3 - 1,8 та 5,5 Гу, 7,87 (49, 24, ) - 3,6 та 8,8 Гц), 7,48 (й,

ІН, 1,2 Гі), 7,39 (49, 1Н, ) я 1,2 та 8,2 Гі), 7,33-7,15 (т, ЗН), 6,85 (6, 1Н, 12 82 км Ги), 5,65 (5, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН).

Приготування 5-аміно- І-(2-метоксі-44(0- ко ч толуілсульфонамідокарбокст)бензилііндазоліну

Аналогічно приготуванню б-аміно-1-(12-метоксі-4--о- (Се) 42) ко 60 б5 -1ї5-

толуїлсульфонамідокарбоксі)бензилі|індазоліну, 5-аміно-1-|2-метоксі-4-(о- толуілсульфонамідокарбоксі)бензилі|індазолін отримують в результат! відновлення 5-нітро- 1-(2-метоксі-4-(о- толуїлсульфонамідокарбоксі)бензия|індазоліну. ІН ЯМР ЮМ5О-а6): (77,87 (0,

ІН, 102 та 7,7 Гц), 7,73 (в, 1), 7,50 (5, 1Н), 7,35-7,14 (т, 5), 6,78 (ФІН, 1 х 1,8

Гц), 6,75 (в, ІН), 6,53 (й, ІН, 4 - 8,2 Гиї), 5,44 (5, 2Н), 3,82 (5, ЗНУ, 2,50 (5, ЗН). 7.2.48 Притотування 8-аміно-4Н-імідазої2,1- «ЖИ, РеВіо ув Ме уві я зро а с), 4)-бензоксазі! оре тво Ома у М з

ЛВС ну Мо еле 577 МО; КСО» мес маю ма тепох теплих вас 170 Зодече Су МО 7 мно 7.3 Синтез 2,4-піримідиндіамінів Велика кількість 2,4-піримідиндіамінів згідно з даним винаходом була синтезована з вишенаведених початкових материалів та проміжних сполук, а також інших комерційно лоступних реагентів. Умови, що підходять для синтезу сполук М2,М4-бс-заміщеного-2,4-пірнмідинліаміна (умови "загальної ЗМАг" реакції - ароматичної нуклеофільної реакції заміщення), описані на прикладах

М2,М4-біс(4-етоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну (8926069) та М2,М4-біс(3- гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (К921218). Умови, що підходять для синтезу асиметричних М2,М4-двозаміщених -2,4-піримідиндіамінов, описані на прикладі МА-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндикамину (К926210), 7.34 М2,М4-біс(4-етоксіфеніл)-2,4- До розчину 2,4-дихлорпіримідину (0,015 г, 0,1 ммоль) У ЕІОН (1 мл) додають 4- піримідиндіамін (К926069) етоксіанілін (0,034 г, 0,025 ммоль) та підігрівають у герметично закритій трубці при температурі 70-80о67 протягом 74 годин. Після охолодження продукти реакції розчиняють водою (10 мл), підкислюють розчином 214 НСІ, і отриману г результаті тверду фракцію фільтрують, промивають водою і висушують з утворенням М2,М4-біс(4-єтоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну (К926069). ІН ЯМР (СО300у: 0 7,63 (а, 1НУ, 7,45 (й, 2Н), 4-2 9 Гц), 7,39 (0, 2Н, У- 9,3 Гн), 6,95 (4, 2Н. 1- 6,9 Гц), 6,87 (й, 2Н, 1-х: 8,7 ГЦ), 6,23 (й, ІН, 12 7,2 Гц), 2,04 (т, 4Н), 1,38 (т, 6Н);

РХ/МС: тривалість утримання: 25,91 хвилин; чистота: 99,5; МС (маса/заряд): 351 (МН). с 7.32 М2ум4-біс(3-тідроксіфеніл)-3-фтор-2,4- | Суми 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (0, 0167 г, 0,1 ммоль) та З-амінофенолу піримідиндіамін (К921218) 9,033 г, 0,3 ммоль) у МеОН: НО (1,8:0,2 мл за об'ємом) струшують у (о) герметично закритій трубці при температурі 1000 протягом 24 годин (або при температурі 800С протягом З днів), охолоджують до кімнатної температури, розчиняють водою (15 мл) та підкислюють розчином 2М НС (рНО»2). Після насичення хлоридом натрію суміш екстрагують за допомогою єтилацетата (3 х 20 (Че) мл) та висушують над безводним сульфатом натрію, а розчинник видаляють.

Утворений залишок фільтрують через силікагелеву прокладку (щільність Ге) клітинок -200-400 мет), використовуючи СНОСІ2 -21 »1090-кий розчин МеОН у

СНСІ2 з утворенням необхідного М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну (К921218). При достатьньо великому масштабі реакції, тверду чи фракцію отриманого продукту можна відділити за допомогою фільтрації. ІН

ЛМР (СОСІЗ): 7,73 (0, 1, 2: 5,1 Си), 7,12-6,90 (т. 6Н), 6,64 (дп, 1Н, 1- 1,8 та сем 8,1 Гц), 6,53 (да, ІН, 3-- 1,2 та 5,7 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 16,12 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 313 (МНК). со 7.33 М2,МА-біс(4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926017) піримідиндіаміну, 142,М4-біс(4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-метоксіаніліну.

ІН ЯМР (СПЗОЮ): 0 7,67 (4, 1, 2- 4,8 и), 7,43 (8, 2Н, 92 93 Гід), 7,67 (4, 2Н, Ї- 8,7 Гі), 6,87 (а, 2Н, 1-5 9,6 Гц), 6,83 (й, 2Н, /е 8,7 Гц), 3,83 (5, ЗН), 3,81х8, ЗН); «

РХ/МС: тривалість утримання: 22,53 хвилин; чистота: 10005; МС (маса/заряд); 341 (мию. - - где - 7.3.4 142,М4-біс(3-фтор-4- Аналогічно приготуванню ІМ2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- с трифторметилфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-5-фтор-2,4- піримілиндіамін (К926018) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та п з» 3-фтгор-4-трифторметиланіліну. ІН ЯМР(СОСІЗУ; ГІ 801 (4, 1, 3: 3 Го), 7,77 (т, я ЗНУ, 7,61 (Ф,1Н, 7: 4,2 та З Гн), 7,200, 1Н, 8,7 Гі), 7,12 (6 ІН, 12: 9,3 Гід), 6,95 (5,

ІН), 6,82 (5, ІН 9 ЯМ (СОСІ3): 2 --17505 (85, ЗЕ), -17517 (8, ЗЕ), «17525 (8, Е), - 17537 (5, КЕ), -46835 (5, 1Е); РХ/МС: тривалість утримання: 32,39 хвилин; чистота: 9595, МС (масв/заряд): 453 (МНЕ). (ее) 7.3.5 М2,Ма-біс(3,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-тідроксіфеніл)- 5-фтор-2,4- тетрафторетилендіоксіфеніл)-5-фтор- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3,4-тетрафторетилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- ка 2,4-піримідиндіамін (926037) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідину та 3,4-тетрафторетилендіоксіаніліну. 1Н ЯМР (СОСІЗУ: СІ 8,01 (6, ІН, 7- 3,0 Гі), 7,714, 1,15 2,4 Гц), 7,70 (ІН, 4, 252,4 Гі), 7,18 (409, 2Н, 12 2,4 та 6 Гц), 7,07 (4, -йй 2Н, 1,8 Га), 7,00 (ІН, Б5), 6,81 (б, 1Н, ле 2,7 Гц); 19Е ЯМР (ССЗ): -26029 (зері,

ВЕ), -46791 (8, С5-Е); РХ/МС: тривалість утримання: 38,20 хвилин; чистота: 85925;

Ге МС (маса/заряду: 541 (МНЕ), (42) ко 60 б5

7.3.6 142,М4-біс(з-трифторметоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 42,144-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926038) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіриміднну та 3- трифторметоксіаніліну. ІН ЯМР (СЮОСІЗ); ї7 8,03 (59, 1), 7,62 (Б, 2Н), 7,48 (Ба, 1Н), 7,396 1Н, 2-8, Гі), 7,34 (т, ІН), 7,29 (ь РН, 3-5 7,5 Гц), 7-01 (т, 2Н), 6,58 (т, 2Н); І9Е ЯМР (СОСІЗ): «16447 (5, ЗР), -16459 (5, ЗЕ), -46738 (5, 12); РХ/МІС: тривалість утримання: 33,77 хвилин; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 449 (МН-К). 73 2, Ма-бісг4-хлор-3- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-з-фтор-2,4- трифторметилфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-5-фуор-2,4- піримідиндіамін (4926039) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-хлор-3-трифторметиланіліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 0 8,05 (б, 1), 7,89 (ва, 1Н), 7,77 (ай, 1Н,3- 2,4 та 9 Гц), 7,65 (4д, ІН, 1: 2,4 та 8,7 Гі), 7,49 (4, 1- 8.1 Гц), 7,40 70 (4,1Н, 226,2 Гід, 7,03 (5, 19), 6,91 (5, ІН); 192 ЯМР (СОСІЗ): ГІ -- 17864 (5, ЗЕУ, - 17894 (5, ЗЕ), -46550 (5, 1Е); РХ/МС: тривалість утримання: 38,81 хвилин; чистота: 7595; МС (маса/заряд): 485 (МН). 7.3.8 М2,Ма-біс(3-етоксіфеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню 42, М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,84- піримідьндіамін (5926064) піримідиндіаміну, М2,М4-б15(3-етоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідику та 3-стоксігніліну.

ІН ЯМР (СОЗОЮ): П 7,96 (ІН, д, 2-48 Гц), 7,22 (т, 6Н), 7,07 (5, 18, 2 1,8 Г в), 6,95 (4, 1Н, зе 1,2 та 7,2 Гц), 6,77 (т, 2), 3,88 «4, 4Н, 226,3 Гі), 1,33 (схо ї, 6Н, 1-63 Гц; І9Е ЯМ? (СОСІЗ): «46175; РХ/МО: тривалість утримання: 26,86 хвилин; чистота: 9755; МС (маса/заряд): 369 (МНЕ). 17.39 М2,М4-ЗкуЗ-тідроксі-4-метоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М2,ч4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926339) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-гідроксі-4-метоксіфеніл)-5-фтор--2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-тідроксі-4-метоксіланіліну. ІН ЯМР (СОЗОБІ: (17.82 (й, НІ 4 Ги), 7.18 (їв, 2Н), 6.95 (т, 2НІ), 6.83 (т, 2А1) 3.93 (5, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 16.63 хвилин; чистота: 97 95; МС (маса/заряд): 373 (МНЕ). 73.10 М2,М4-бк4-етоксікарбоніламіно-3» Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-5-Фтор-2,4- піримівиндіаміну, М2,М4-615(4 етоксікарбоніламіно-3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- ніримідиндіамін (КУ26340) тиримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4 -етоксікарбоніламіно-3-гідроксіаніліну. ІН ЯМР (СОЗОЮ): 17,86, 1Н 7-4

Ги), 7,67 (т, 2Н), 7,20 (дід, 1Н, 12 8 Гц, 14,1 Гн), 7,13 (й, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 4,2 (т, 4Н), 1,32 (пі, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 20,92 хвилин; чистота: 98 55; се

МС (маса/заряд): 487 (МН). о 7341 М2,М4-біс(-3-гідроксі-4-метилфеніл)-3- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біо(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіаміндіамін піримідиндіаміну, М2М4-біс(-3-гідроксі-4-метияфеніл)-5-фтор-2,4- (8926341) піримідиндіамі» отримують в результаті реакції 2,4-дихпор-5-фторпіримідину та

З-тідроксі-4-метиланіліну. 1Н ЯМР (СОЗОБ): 117.83 (й, 1Н 72 4 Гц), 7,11 (т, 48), 6,81 (т, 2Н), 2,19 (пу, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання; 20,69 хвилин; чистота: (се) 98 95; МС (маса/заряд): 341 (МН). 7.3.2 М2,МА-біс|4-(2- ДАнапогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (22) метоксієтиленоксі)феніл-5-фтор--2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс|4-42-метоксіетиленоксі)фенілі-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (5926342) піримілиндізмін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та чи 4-(2-метоксістилоксі)аніліну. ІН ЯМР(СОЗОЮУ 117,89 (4, 1 7-4 Гі), 7,54 (ай, 2Н, 126,8 та2,7 и), 7.38 аа, УН, 1- 6,8 та 2,7 Гц), 6,87 (09, 2Н, 1- 6,8 та 2,7 Гц), се 6,82 (44, 2Н, )-: 6,8 та 2,7 Гц) 4.6 (т, 48), 4,11 (т, 4Н), 3,35 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 21,76 хвилин; чистота: 97 й; МС (маса/заряд): 429 (МНЕ). со 7.3.13 М2,М4-біс(дігідробензофуран-5-іл)-5- Аналогічно приготуванню М2,ч4-Ббіс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіаміндіамін піримідиндіаміну, 2,М4-біс(дітідробензофуран-5-1л)-5-фтор-2,4- (8909237) піримідиндіаміндізмін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- фторпіримідину та 5-аміно-2,3-дігідробензофурану. ТЯ ЯМР (СО3ОЮ): 117,99 (й, 1НІ-4Г), 7,22 (т, 4НУ, 6,81 (т, 2), 4,55 (тв, 48, 3,22 (т, 4Н); РХ/МС: « тривалість утримання: 23,80 хвилин; чистота: 98 95; МС (маса/заряд): 438 (МН. 7.3.14 М2,М4-біс(З-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2, Ма-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- -о піримідиндіамін (КУ26065) перимідиндіаміну, М2,Ма-біс(З-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін с отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-метоксіаніліну.

ІН ЯМР(СОЗОД: 0 7,96 (0, 1Н, 1- 5,4 Гц), 7,24 (т, 6Н), 7,06 (, ІН, 1- 2,4 Гц), п з» 7,00, 1Н, 15 1,2 Гц), 6,79 (т, ІН), 3,72 (в, ЗН), 3,79 (5, ЗН); І9Е ЯМР«СОЗОБ): п 21 -46112; РХ/МС: тривалість угримання: 23,46 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 341 (МНК). 7.3.15 1М2ч4-бісі4-(М,М-діметиламіно)фенілі- | Аналогічно приготуванню М2,44-біс(З-кідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (8926086) | піримілиндіаміну, М2,М4-біс/4-(М,М-діметиламіно)фені лі-5-фтор-2,4- (ее) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-М,М-діметиланіліну. ІН ЯМР (СОСІЗ); 7,84 (4, 1, 2: 3,6 Гц), 7,3 (й, 2Н, 1- т 8.7 Гц), 7.34 (6, 2Н, 78,7 Гн), 7,25 (в, ІН), 6.73 (т, 48), 65518, 1Н), 2,95 (5, 6Н), 2,90 (5, 6Н)У; 192 ЯМР (СОСІЗУ: -47770; РХ/МС: тривалість утримання: 12,48 - хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 367 (МН.К), 7.3.16 МО, Мма-біб(3,4 еталендіоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4.біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2.4- «с 50 фтор-72,4-піримідиндіамін (926109) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2.4-піримідиндіамін 42) ко 60 б5 фтор-2.4-піримідиндіамін (К926109) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-з-фторпіримідину та 3,4- етилендіоксізніліну. ІН ЯМР(СОСІ3): 7,88 (4, 1Н, 7: 3,6 Ги), 7,23 (8, 1Н,3-23

Гну 7,15 (4, 1Н,2- 2,4 Гі), 7,00 (440, ІН, 3- З та 8,1 Гн), 6,98 (й, 1Н, 1- З та 8 Гц), 6,83 (4, 1Н, 1-8,7 Гц), 6,81 (д, ІН, І- 8,7 Гц), 6,7(5, 18), 6,58 (5, 1Н), 4,23 (т, 4Н), 4 оКт, 4Н); ІЗЕ ЯМР (СОСІЗ); З -47445; РХ/МС: тривалість утримання; 21,81 хвилин; чистота: 9605; МС (маса/заряд): 397 (МН. 7.3.17 М2,М4-біс(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор- Аналогічно приготуванню ІМ2,МА-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К926110) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3,4-деметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-2-фторпіримідину та 3,4- діметоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): Сі 7,90 (д, ІН, А- 1,8 Гц), 7,13 (а, 2Н, 1- 4,8

Гі), 7,08 (3, ІН, 2-- 8,7 Го), 6,94 (0, 2Н, 3- 19,5 Гі), 6,81 (4, 1Н, 7- 8,7 Гц), 6,76 (й,

ТН,1- 8,7 Го), 6,70 (5, 180), 3,87 (5, ЗН), 3,84 45, З), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗНУ; 19Е

ЯМР (СОС): 0 47433; РХЛМС: тривалість утримання: 19,64 хвилин; чистота: 9595; МС (маса/заряд): 401 (МН). 7.3418 М2,М4-бісі4-(М-морфолін)фенілі|-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- флор-2,4-пірямідиндіамін (К926114) піримідиндіаміку, М2,44-біст4-М-морфолінил)феніл|-5-фтор-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-М- морфоліниланіліну. ІН ЯМР (СОЗОЮ): ГП 7,80 (5, 18), 7,78 (5, ІН, частично заміщений), 7,76 (55, 1Н, частично заміщений), 7,53 (4, 2Н, /- 8,1 Гц), 7,39 (й, 2Н, 159 Гі), 6,93 (й, 2Н, 7- 8,7 Гі), 6,86 (Ба, 2, 3,84 (т, 8Н), 3,11 (п, 85); 19Е ЯМР (СПЗО0): ГІ «47697; РХ/МС: тривалість утримання: 18,15 хвилин; чистота: 99,5595; МС (маса/зарял): 451 (МН). 7.3119 М, М4-біс(4-хлорфеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндівамін (КО26206) ніримідиндіаміну, М2,44-біс(4-хлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-хлораніліну. ІН ЯМР (СРСІЗ 4 СОЗОЮУ: 0 7,80 (4, 1Н, 74,2 Гі), 7,45 (0, 2Н,3- 8,7 Гц), 7,33 (4, 2Н, 1 9 Гц), 7.29 (й, 2Н, Ре 8,7 Га), 7,14 (0, 2Н, 7- 9,6 Га); РХ/МС: тривалість утримання: 28,84 хвилин; чистота: 8795; МС (маса/заряд): 349 (МНк). 7.3.20 М2,М4-біс(3-хлорфеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (2926209) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-хлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та З-хлораніліну. ІН ЯМР

ІСО305): 15 8,08 (д, 1Н, 2: 5,4 Гц), 7,70 (і, ІН, 75 1,8 Ги), 7,57 (Б ІН, 121,2 Го), 7,54 т, 1Н), 7,35 (т, 4), 7,28 (6 1Н, 7- 1,8 Гу, 7,24 (т, ЕНУ, 7,22 (Б 1Н, 121,8

Ги); 192 ЯМ (СОЗОБ): -43631; РХ/МС: тривалість утримання: 28,99 хвилин; сем чистота: 9990; МС (масаг/заряд): 349 (М г). 7 - о 7.3.21 м2,М4-біс(4-трет-бБутилфеніл)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндізмін (К9262272) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-трет- бутиланіліну. ІН ЯМР(СОСІЗ): 7 7,77 (4, 1Н,, 72: 3,9 Гі), 7,47 (4, 2Н, 1-9), 7,38 (т, 4А1У, 7,39 (0, 2Н, 12: 8,7 Гц), 1,34 (5, 9НУ, 1,32 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 34,09 хвилин; чистота: 9395; МЕ: 393 (МН). (се) 7.3.77 м2,М4-біс(З-хлор-4-фгорфеніл)-5-фтор- | Аналогічно притотуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2.4-піримідиндіамін (4926223) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3З-хлор-4-фторфеніл)-5-фтор-7,4-піримідиндіамін б» отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідину та 3-хлор-4- фтораніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ 4 СРЗОЮІ: Із 7,81 (8, ІН, 7,60 (т, 18), 7,58 (т, че: 1НУ, 7,38 (т, ІН), 7,19 (п, 1Н), 7,0 (го, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання: 28,98 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 385 (М). с 7.3.273 МО, М4-біс(4-фторфенія)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(3-гіпроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (926224) піримідиндіаміну, М2.М4-біс(4-фторфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін о отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідину та 4-фтораніліну.

ІН ЯМР (СОСІЗ): О 8,79 (4, 2Н, 7: 5,4 Гц), 7,40 (т, 2Н), 7,30 (т, 2), 6,90 (т,

АНУ 19ЯМР(СОСІЗУ: -32425 (85, 1Е), -32940 (5, 1Е), 445525 (5, 1КЕ); РЖ/МС: тривалість утримання: 23,53 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/зарял): 317 (МН В). 7.3.2А М2,М4-біс(4-метнифеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,ч4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- « піркимідиндіамін (5926225) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-метилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-метиланіліну.

ІН ЯМР(СОСІВХ 9 7,73 (0, НУ, 7 4,2 Гц), 7,43 (0, 2Н, ле 8,1 Гії), 7,36 (0, 2Н, 1 - с 8,4 Гц), 7,14 (4, 2Н, 1-84 Гц), 7,10 (4, 2Н, 7е 8,1 Гц), 2,39 (5, ЗНУ, 2,35 (5, ЗНУ;

РХ/МС: тривалість утримання: 25,81 хвилин; чистота: 99,6590; МС (маса/заряд): ч 309 (МН.Ю. щі » 7.3.25 2, ма-біср(4- Авапогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- метоксікарбонілметиленоксі)фенілі|-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс|(4-метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926240) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та етил 4-амікофеноксіацетату. ІН ЯМР(СПЗОБ): І 7,8 (Бб5, 18), 7,50 (0, 2Н, 1- 93

Гц), 7,32 (60, 2Н, 2- 8,41 Гц), 6,88 (т, 4Н), 4,72 (в, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 3.79 (5, ЗН), о 3,78 (в, ЗН); 19Е ЯМР КСОСІЗ): -47570; РХ/МС: тривалість утримання: 21,17 хвилин; чистота: 9595; МС (маса/заряд): 457 (МНК). ко 7.3.26 (СН-М2,М4-біс|4-метоксікарбоніл(а- Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метил)метиленоксіфеніл|-з-«фтор-2,4- піримідиндіаміну, СК)-М2,М4-біс/!4-метоксікарбонілі І -метилуметиленохсіфеніл|- шк піримідиндіамін (8926254. 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- (Се) (42) ко 60 б5 піримідиндіамін (К926254) фторпіримідану та (С)-етвл 2-(4-амінофеноксі)пропіонату. 1Н ЯМР (СОС): 7,89 (05, ІН), 7,48 (ай, 2Н, /- 2,4 та 6,9 Гід), 7,40 (ай, 2Н, /- 1,8 та 6,9 Гід), 6,85 (т,

АН), 6,76 (5, ІН), 6,63 (5, ІН), 4,75 (пех, 25, /» 6,3 Гц), 3,77 (з, ЗНУ, 3.76 (в, ЗН), 1,62 (6 ОН, 1» 7,5 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 23,76 хвилин; чистота: 9795,

МС (маса/заряд): 485 (МНК), 73.27 мо, ма-біск3- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метоксікарбоніяметиленоксі)фенілі|-5- піримідиндіаміну, 142, 144-бісі(З-метоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926255) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4 дихлор-5-фторпіримідннку та етил 3-амінофеноксіацетату.. ІН ЯМР(СОСІЗ): 0 7,964, 1Н, 25 2,4 Гц), 7.71 (5

ІН, 32 2,4 Гц), 7,44 (т, 2Н), 7,21 (пу, ЗН), 6,96 (44, ІН, 12 1,2 та 7,8 Гі), 6,86 (й, 1Н, 1-3 Гц), 6,53 (т, ІН), 4,64 (5, 2Н), 4,60 (5, 2Н), 3,79 (8, НУ; РХЛМС: тривалість утримання: 21,72 хвилин; чистота: 8795; МС (маса/зарял): 457 (МН.Ю). 7.3.28 М2,М4-біс(3-ацетнлоксіфеніл)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К926387) піримідиндіаміну, М2,М4-біс|(3-ецетоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3- ацетоксіаніліну. В альтернативному випадку ІЧ2,М4-біс|(3-анетохсіфеніл|-5-фтор- 2,А-піримідиндіамін може бути отриманий за допомогою зцетилування М2,М4- біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-7,4-піримідинліаміну ацетилхлорилом в присутності сумиві пирідину та СН2СІ2. 1Н ЯМР (СОСІЗУ: С! 8,00 (68, 18), 7,51-7,25 (т, 8), 2,32 (5, ЗНУ, 2,28 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 22,14 тів; чистота: 10095;

МС (масг/заряд): 397 (МН). 7.3.29 2, м4-біс(3-бензилоксіфеніл)-5-фтор- Анапогічно приготуванню М2,44-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамія (К926394) піримідиндіаміну, М2,МА-біс(3-бензилоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3- бензилоксіаніліну. ІН'ЯМР (СОСІЗ): С17,98 (05, 1Н), 7,42-6,99 (т, 16Н), 6,75 (д, 1Н,1-2,4 Гі), 6,71 (в, 1), 6.60 (46, ІН, 3-- 2,4 та 8,4 Гі), 6,32 (т, 18), 4,97 (5, 2Н» 4,94 (5, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання; 32,56 хвилин; чистота: 9890; МС (маса/зарял): 493 (МНК. 7.3,30 М2,МА-біс(2-фенілфеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926398) піримідиндіаміну, М2М4-бісі(2-фенілфеніл|-5-фтор-2,4-піримідикдіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2-феніланіліну. 1Н 'ЯМР (СОСІЗУ: (18,35 (т, ІН), 8,0 (5, НУ, 7,85 (5, 1), 7,45-7Ю (т, 18);

РХ/МС: тривалість утримання: 30,29 хвилин; чистота: 6895; МС (маса/заряд): 433 (МН). с 7.3.31 (8926404) М2, МА-біс(2-фенілфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-ч2,М4-біс(З-тідроксіфеніл)-2,4- о метил-2,4-піримідинліамін піриміднидіаміну, М2, М4-біс(2-фенілфеніл)-5-метил-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті резкції 2-амінобіфенілу та 2,4-дихлор-5-метилпіримідину.

РХ/МС: тривалість утримання: 30,47 хвилин; чистота: 9124; МС (маса/заряд): 429 (МН. 7.3.372 М2,Ма-бісі(4-метоксі-3-феніл)фенілі-5- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- шо фтор-2.4-тримідиндіамін (К926399) піримідиндіаміну, 2, М4-бісі(4-метоксі-3-феніл)феніл|-5-фтор-7,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину те Ме, 4-метоксі-3-феніланіліну. ІН ЯМР (СОЗОЮ): СІ 7,83 (4, ІН, 1-49 Ги), 7,57 (Бій, 1Н.1-8,7 Гц), 7,48 (0, 1Н, 152,7 Гц), 7,47-7,22 (т, 12Н), 6,85 (й, 18, 7-5 8,7 Га), ч- 5,78 (90, 1Н, 9,3 Ги), 3.72 (5, ЗНО), 3,69 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 29,97 хвилин; чистота: 9225; МС (маса/заряд): 493 (МНК). с 7.3.33 М2,МА-бісц(2-метоксі-5-фенілуфеніл|-5- Аналогічно притотуванню М2,М4-біс(3-кідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926400) піримідиндіаміну, 2, Ма-біс|(2-метоксі-5-феніл)феніл|-5-фтор-2,4- (ее) піримідиндліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2-метоксі-5-фенінаніліну. ІН ЯМР (СОЗОЮ): С 8,03 (й, 1Н, 7- 6,6 Гц), 7,76 (і, ІН, 122,4 Гц 7,28-7,10 (т, 13Н)), 7,07 (6, ІН, 32: 9 ГП), 7,01 (4, 1Н, 1- 8,1 Гн), 3,91 (5,

ЗН), 3,86 (5, ЗН); РХ/МС; тривалість утримання: 18,53 хвилин; чистота: 9695; МС (маса/заряд): МНК). « 7.3.34 м2,М4-біс1(2-метоксі-5-метил-4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- феніл)феніл-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біо|(2-метоксі-5-метил-4-феніл)фенія|-5-фтор-2,4- з піримідиндіамін (К926401) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та с 2-метоксі-5-метип-4-феніланіліну. ІН ЯМР (СО3ОБ): ГО 8,00 (4, ІН, 1-48 Гі), 7,73 (в, 1), 7,66 (8, 1Н), 7,43-7.24 (т, 9Н), 6,91 (5, 1Н), 6,82 (5, ІН), 3,86 (5. ЗН), м » 3,85 (з, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,99 (5, ЗНУ, РХ/МС: тривалість утримання: 19,98 хвилин; щі чистота: 9995; МС (маса/заряд): 521 (МНК). 7.3.45 М2,Мм4-біс((2-метил-5-феніл)феніл|-5- Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926402) піримідиндіаміну, Ма, ма-біс|(о-метил-5-фенілуфеніл|-5-фтор-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-Фторпіримідину та 2-метил-5- (ее) феніланіліну. ІН ЯМР (СПЗОБУ: 0 7.84 (Ба, 1), 7,51-7,20 (т, 16), 2,30 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 18,57 хвилин; чистота: 8790; МС ко (маса/заряд): 461 (МНК). 7.3.36 142,М4-біс|(3-феніл)феніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню 142,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- рак піримідиндіамін (К926403) піримідиндіаміну, М2,М4-біс((3-феніл)фенілі|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-феніланіліну. «се 20 ІН'ЯМР(СОЗОЮ; 11 8,02 (4, 1Н, 72 5,1 Гц), 7,82 (, ІН, 12 1,5 Гі), 7,67 0 ІН, зе 42) ко 60 б5

ТЯ ги), 7,58(44, ІН, 7 1,2 та 7,2 Га), 7,42-7,24 (т, 1583; РХ/МС: тривалість утримання: 32,06 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/заряд): 433 (МН). 73.37 Мм2,ма-біс(4-гідроксіфенія)-3-фтор-2,4- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926405) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-гідроксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4- анетоксіаніліну. Після завершения реакції буно помічено, що ацетоксі-групта гідролізувалась, з утворенням М2,М4-біс(4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну замість відповідної похідної сполуки ацетату. ІН ЯМР (СО3О00): 2 7,74 (б, ІН, 1- 5,6 Ги), 7,43 (4д, 2Н, 1: 2,1 та 6,6 Гц), 7,28 (й, 2Н, 1 2,4 та 6,3 Гц), 6,74 (40, 2Н, 12,4 та 6,3 Гі), 6,66 (ій, 2Н, 1:24 та 7,2 Гц); 19Е

ЯМР(СрзОБ): -48116 (й, 1Е); РХ/МС: тривалість утримання: 16,15 тіп; чистота: 10095; МС (маса/заряд): ЗІЗ (МНН). 7.3.38 ММА -біс(4-гілроксі-3-метилфеніл)-3- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926469) піримідиндіаміну, М2,М4-бісі(4-гідроксі-3-метилфеніл|-5-фтор-2,4- піримідинліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-тідроксі-3-метиланіліну. ІН ЯМР (СОЗОРУ: 2 7,64 (0, 1Н, 323,6 Гц) 7,11 (6

ХН, 1-9 Ги), 6,70-6,45 (т, 48), 2,15 (в, ЗН), 2,09 (5, ЗН); 19Е ЯМР (СОЗОЮ): - 46278; РХ/ЛМС: тривалість утримання; 15,53; чистота: 8495; МС (маса/заряд): 341 (Мн. 715 7.3.39 М2,МА-бісі4-(трет Аналогічно приготуванню М2,44-біс(з-гідроксіфеніл)-5-фтор-7,4- бутоксікарбонілметиленоксі )фені л|-5- піримідиндіаміну, М2,МА-біс(4-(трет-бутоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5-фтор- фтор-2,4-піримілиндіамін (К926574); 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакнії 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та трет-бутня-4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (СОСІЗ): ГІ 7,88 (в, ІН), 7.48 (4, 2Н. 1-84 Гі), 7,404, 2Н, 1- 8,7 г), 6,86 (т, АН), 4,52 (5, 2Н), 4,48 (в, 2Н), 1,49 (5,

УНІ), 1,48 (5, 9Н); РХ/МС: тривалість утримання: 28,48 хвилин; чистота: 9599; МС (маса/заряду: 541 (МНК). 7.3.40 М2,М4-бісй ндол-5-іл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926582) піримідиндіаміну, ІМ2,М4-біс(індол-5-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіамій отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-Фторпіримідину та 5-аміноіндолу. РХ/МС: тривалість утримання: 20,26 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 359 (МН). 7.3.41 М2,М4-біс(4-цианметилфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,ІМ4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-стоксікарбоніл-7,4- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміна, М2,Ма-біс(4-цивнметилфеніл)-5-етоксікарбоніл-2,4- (К926319) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- сем етоксікарбонілпіримідину та 4-цианметиланіліну. ІН ЯМР (ЮМ50-46): 128,72 (5, 1Н), 7,64 (т, 4Н). 7,32 (а, 2Н, 12 8,7 Гід, 7,21 (Я, 21, 1- 8,4 Гц), 4,3 (а, 2Н, І- 70 Ге)

Гі), 3.97 (5, 2Н,), 3,59 (5, 2НУ, 1,32 (ЗН, 1-7 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 30,83 хвилин; чистота: 90 95; МС (маса/заряд): 413 (МН). 7.3.42 М2,ма-біс(3-індазол-6-іл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-стоксікарбоніл-2,4- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндігмін піримідиндіаміну, ІМ2,4-віс(б-індазолил)-5-етоксікарбоніл-?,4-піримідиндіамін (се) (5926320) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-етоксікарбонілііримідину та 6- аміноїндазолу. ІН ЯМР (0М50-46): (18,76 (8, 1Н), 7,73(4, 2Н 1 8,8), 7,54 (т, Ф «НУ, 7,36 (й, 2Н, 1-95 Гі), 4,3 (а, 2А, 3- 7,0 Га), 1,34 (ЗН, 1-7 Гц РХУМС: тривалість утримання: 27,59 хвилин; чистота: 95 25; МС (маса/заряд): 415 (МНК). 7.3.АЗ МО Ма-бів(3ндазоло? чл 3 Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2,4- - етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін піримідинліаміну, М2М4-біс(7-індазоліл)-5-етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін (8926321) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-етоксікарбонілпіримідину та 7- і. аміноіндазолу. ІН ЯМР(ПМ50-й6): 28,70 (5, 1Н), 7,54 (0, 2Н 72: 8,4 Гі), 7,37 (т,

НУ 43 (4, 2Н, 1: 7, Гу, 1,33 (ЗН, 2: 7 Гі), РХ/МС: тривалість утримання: 23,61 (ее) хвилин; чистота: 94 95; МС (маса/заряд): 415 (МНК). 7-3.44 М2,М4-бісіб-401,4-бензоксазін-З-оніл)|-2- | Аналогічно приготуванню їо М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2,4- етоксікарбонія-2,4-піримідиндіамін піриміднидіаміну, М2,М4-615(16-(1,4-бензоксазін-3-оніл))-5-етоксікарбоніл-2,4- (8926325) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- етоксікарбонілпіркмідину та сполуки б-аміно-1,4-бензоксазін-3-он. ІН ЯМР « (пПМ5О-46): Г18,66 (5, ННУ, 7,21 (ад, 2Н 1 8,8 та 1е- 2,2 Гц), 6,89 (0, 2Н 1- 8,4 ГІВ), 4,54 (5, 2НІ) 4,49 (5, 2Н) 4,3 (9, 2Н, 1--7,0 Гн), 1,33 (ЗН, 1І- 7 Гі); РХ/МС: - тривалість утримання: 23,08 хвилин; чистота: 88 90; МС (маса/заряд): 477 (МН.Ю). с 7.3.А5 М2,М4-біс(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-3-етоксікарбоніл-2,4- ч етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-етоксікарбоніламінофеніл)-5-етоксікарбоніл-2,4- и Р. етоксікарбонід-2,4-піримідиндіамін піримідиндівмін отримують в результаті реакції 2,2-дихлор-5- (К926331) стоксікарбонілпіримідину та 4-етоксікарбонілметиленаміноаніліну. 1Н ЯМР (СОСІ3): 218,72 (5, НУ, 7,79 (0, 2Н 1е 8,8 Гід), 7,28 (д, 2Н 1: 8,4 Ги), 7,05 (й, 2Н, 12 5,4 Гц) 6,82 (0, 2Н 3- 8,4 Гі) 4.5 (т, 4), 4,23 (тп, 6Н) 1,53 (т, 9Н)У; РХ/МС: тривалість утримання: 18.08 хвилин; чистота: 8595; МС (маса/заряд): 537 (МН). (ее) 7.3.А6 М2,Ма-біс(4-єтоксіфеніл)-6- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метоксікарбоніл-2,4-піриміднидіамін піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-стоксіфеніл)-6-метоксікарбоніл-2,4- ко (8926058) піриміднндіамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлор-6- метоксікарбонітіримідину та 4-етоксіаніліму. 1Н ЯМР (СОСІЗУ ГІ 7,42 (Ь5, 18), - 7,35 (ва, АН), 6,85 (65, 1), 6,75 (64, АН), 3,97 (о, 4Н, 1-48 Гц), 3,92 (5, ЗНУ, 1,36 (Ь 6Н, ле 6,3 Гц); РХ/МІС: тривалість утримання: 27,47 хвилин; чистота: 972; МС (маса/заряд): 409 (МН). (Се) 42) ко 60 б5

7-3.47 М2,М4-бі(4-етоксіфеніл)-5-метил-2,4- Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(3-гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (2926068) піримілиндіаміну, М2,М4-біс(4-етоксіфеніл)-5-метил-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2.4-дихлор-5-метилпіримілдину та 4-етоксіаніліну.

ІН ЯМР(СОЗОБ): 2 7,55 (5, 1), 7,40 (4, 2Н), 7,21 (д, 2Н, зе 8,7 Ги), 6,90 (да, 4Н, 15 8,7 Гц), 4,04 (4, 4Н, 1- 6,6 Гц), 2,17 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 26,51 хвилин; чистота: 9595; МО (маса/заряд): 365 (МНЕ). 7.3.48 М2,М4-біс(4-етоксіфеніл)-6-хлор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926072) піримідиндіаміку, М2,М4-біс(4-етоксіфеніл)-б-хлор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4,6-трихлорпіримідину та 4-етоксіаніліну. ІН

ЯМР(СОСІЗУ С 7,424, 2,39 Гу 718,2, 5- 8,7 Гм), 6,59 (9, 2Н, 15 6,3

Гц), 6,84 (0, 2Н, 1- 8,7 Гц), 6,58 (5, 1НУ, 4,02 (т, 4Н), 1,43 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 83,21 хвилин; чистота: 8799; МС і(маса/заряд): 385 (МНЕ). 7.3.49 М2,М4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- Амвалогічно приготуванню 2, ч4-біс(3-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метил-2,4-піримідяндіамін (К926242) піримідиндіаміву, М2,М4-біс(3,4-етилеєндіоксіфеніл)-5-метил-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 7,4-дихлор-5-метилпірнмідину та 3,4- стиленоксіаніліну. ІН ЯМР(СОЗОЮ): ІЗ 7,75 (б5, 1Н), 7,06 (0, 1Н, 7-2: 2,4 Гц), 6,96 (й,ІН, Ін, Гі), 6,94 (8, 1Н, 22 2,1 Гі, 6,85-6,77 (т, 2Н), 6,70 (4, ТН, 12 9 Гі), 4,23 (в, 4Н). 4,19 (5, 4Н), 2.09 (в, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 22,01 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 393 (МНК). 7.3.50 М2,Ма4-біс(3, 4 етилендіоксіфеніл)-2,4» Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндізмін (К926743) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3,4-етилендіоксіфенія)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 3,4-стиленоксіаніліну. 1Н 'ЯМР (0М50-46): 0 10,95 (в, ІН), 10,50 (5, 10), 7,84 (Ь, 2НУ, 7,24 (Ь, 2Н)), 6,79 (і, 2Н), 5,40 (в, 2Н), 4,24 (5, 8Н); РХ/МС: тривапість утримання: 21,68 хвилин; чистота: 1005; МС (маса/заряд): 379 (МН). 7.3.51 МО Ма-біс(3-гідроксіфеніл)-5-метил-2,4- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндізмін (К926248) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-гіпроксіфеніл)-5-метил-2,4-півимідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-метилпіримідину та 3- гідроксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 16,76 хвилин; чистота: 10095, МС (маса/заряд)у: 309 (МН). 7.3.52 М2,Ма-біс(З-гідроксіфеніл)-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926249) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 3-гідроксіаніліну. РХ/МС: тривалість с утримання: 16,21 хвилин; чистота: 1000; МС (маса/заряд): 295 (МН), пня пнтиииитТжнжнвТнвТНнжчтнтТНнчтТНнчтнНтчтТаЇонТвдвнНлжлйннннннн о 7.3.53 М2,М4-біс4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метоксікарбонілметиленоксі)фенілі-2,4- | піримідиндіаміну, М2,М4-біс((4-метоксікарбонілметиленоксізфенія|-2,4- піримідиндіамін (5926256) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та метил 4- амінофеноксівцетату. 1Н ЯМР (0М50-й6): ГІ 10,7 (Б5, ІН), 10,28 (Б, 1), 7,84 (й,

ІН, 7-6,9 Гц), 7,48 (ва, 2Н)), 7,35 (а, 2Н, 3-87 Гц), 6,95 (4, 2Н, 1-9 Го), 6.90 (4, 2Н, ін 8,7 Ги), 6,35 (4, 1Н, 12 6,9 Гц), 4,81 (5, 2Н), 4,79 (5, 7Н)), 3.69 (5, ЗНУ, 3,68 (5, (се)

ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 21,27 хвилин; чистота: 9894; МС (маса/заряд): 439 (МНОЮ). (е) 7.3.54 (3 М2,М4 біст4 метоксікарбоніл(альфа- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метнл)метиленоксіфенілі-2,4- піримідиндіаміну, (-)-М2,44-біс|4-метоксікарбоніжіальфа- чи піримідиндіамія (К926257) метил)метиленоксіоксіфенілІ-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та ()-метил 2-(4-амінофеноксі)пропіонату. РХ/МС: Га тривалість утримання: 24,09 хвилин; чистота: 9035; МС (маса/заряд): 467 (МН). 7.3.55 М2,МА-біс(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (ее) метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-метил-2,4- метил-2,4-піримідиндіамін (5926258) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-метилпіримідину та метил-4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (ПМ50-д46): 21 10,21 (5, 1Н)), 9,65 (5,18), 7,78 (5, ПН, 7,42 (44,2, 72,7 та 8,7 Го), 7,28 (484, 2Н, 1- 8,1 Гц), 6,94 (д, 2Н, 15 8,47 Гц), 6,85 (4, 2Н, 12: 8,7 Го), 4582 (в, 2Н), 4,77 (в, ЗН), 3,69 (в, ЗНУ, 3,68 (5, ЗН), « 2,12 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 21,76 хвилин; чистота: 10095; МС дю (маса/заряд): 453 (МН). з 7.3.56 (МО, Ма-біо|4-етоксікарбоніл(альфа- Аналогічно приготуванню М21М4-біс/ З-гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- с метил)метиленоксіфеніл|-5-метил-7,4- піримідиндіаміну, (3-42 ч4-біс(4-етоксікарбоніл(альфа- піримідиндіамін (КУ26259) метил)метиленоксіфенія|-5-метил-2,4-піримідинліамін отримують в результаті в! з» реакції 2,4 -дихлор-5-метилпіримідину та (к)-етил 2444-амінофеноксі )пропіонату. " 1Н ЯМР (0М50-46Х: С 9,9 (ф5, 180), 9,35 (Б5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,43 (40, 7Н, 1- 3,6 та 8,7 Гц), 7,32 (0, 2Н,2- 7,5 Гн), 6,86 (й, 2Н, 1- 9 Гц), 6,78 (д, 2Н, 7: 8,7 Гц), 4,95 (4,18, 7: 7,2 Гі), 4,90 са, ІН, 1-72 Гц), 412429, 4Н, ре 5,7 Гц), 2,10 (в, ЗНУ, 1,51 (4, зн, 2-63 Го), 1,47 а, ЗН, 1- 6,3 Гц), 1,16 (2, ЄН, 7- 5,7 Гі); РХ/МС:

Го! тривалість утримання: 27,41 хвилин; чистота: 9695; МС (маса/заряд): 509 (МН). 7.3.57 М2,М4-бісІ2-(а-гідроксіфеніл)стил|-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4» ке метил-2.4-піримідиндіамін (К926397) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(/2-(4-гідроксіфеніл)стилі|-5-метил-2,4- пірнмідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-метилпіримідину та 2-(4-гідроксіфеніл)етиламіну, РХ/МС: тривалість утримання: 19,94 хвилин; - чистота: 10005; МС (маса/зарял): 365 (МН). й пиитттТвТттТчлиннш (Се) (42) ко 60 б5

7.3.58 М2,М4-біс-(3 4 діметоксіфеніл)-5-нітро- | Аналогічно приготуванню їч2,М4-біс(3-гілроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,6-піримідиндіамін (2940089) піримідиндіаміну, І42,М4-біс-(3,4-діметоксіфеніл)-5-нітро-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-нітротіриміднну та 3,4- ліметоксіачіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 28,30 хвилин; чистота: 10095;

МС (маса/заряд): 428 (МНК); 1Н ЯМР (СОСІЗ): 010,30 (ІН, 5), 9,14 (1Н, 5), 7,52

Ч1Н, 5), 7,08 (ЗН, т), 7,00 (ІН, а, 2 8,4 Гі), 6,84 (ІН, 4, 22 8,4 Гі), 6,76 (ІН, 4,12 8,4 Ги), 3,90 (ЗН, 8), 3,87 (ЗН, 5), 3,68 (ЗН, 5), 3,60 (ЗН, в). 7.3.59 М2,М4-біс-(4 стоксіфені л)-3-нітро-7,4- Анапогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (КО40090) піримідиндіаміну, М2,М4-біо-(4-етоксіфенія)-5-нітро-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,2-дихлор-5-нітропіримідину та 4-етоксіаніліну.

РХ/МС:; тривалість утримання: 35,9) хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 396 (МНОЮ; ІН ЯМР (СОС): 10,25 (1Н, 5), 9,11 (1Н, 5), 7,44 (2Н, 4, 2- 8,6 Гі), 7,37

СН, а, 1-9Ги), 6,88 (2Н, 4, 1- 8,6 Гц), 6,80 (2Н, д, 1- 8,6 Ги), 406 (2Н, 4,4: 7,2

Гі), 4,02 (2Н, а, 727,2 Га), 145 (3, - 7,2 Гц), 1,42 (НН, 632 7,2 Гц). 7.3.60 М2,М4-біс-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 142, ч4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- нітро-2,4-піримідиндіамін (2940095) піримідиндіаміну, М2,М4-біс-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-нітро-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-нітропіримідину та 3,4- етилендіоксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 30,78 хвилин; чистота: 100;

МС (маса/заряд): 424 (МНК); ІН ЯМР (СОСІЗУ: 0 10,21 (ІН, 5), 9,10 (1Н, 5), 7,40 75 (ІН, 5), 7.11-6,71 (6Н, іт), 4,29 (4Н, 5), 4.25 (АН, 5). 7.3.61 Мама -біс-(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- етоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5- піримідиндіаміну, М2,м4-біс-|(4-етоксікарбонілметиленоксі )фенілі|-5-нітро-2,4- нітро-2,4-піримідиндіамін (Кк 940096) піримідиндіамін отримують в результаті ревкції 2,4-дихлор-5-нітропіримідину та етил-4-амінофеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 32,48 хвилин; чистота: 9455; МС (маса/заряд)у: 512 (МН); 1 ЯМР (СОСІЗ); 2 10,22 (1, 5), 9,13

СН, 5у 7,50 (1Н, 5), 7,45 (2Н, й, 32 8,7 Гц), 7,38 (2Н, 4, 3- 8,7 Гц), 6,93 (2Н, д, 15 8,7 Гц), 6,83 (2Н, 4, 12 8,7 Гц), 4,67 (2Н, 5), 4,63 (2Н, 5), 4,29 (2Н, д, 2- 7,2 Гц, 4,28

СН,а, 7,2 Гц), 1.31 (ЗН, 2, 72 7,2 Гі), 1,30 (ЗИ, т, 1: 7,2 Гі). 7.3.62 142,М4-біс4(2,2-дифтор»1,3- Аналогічно приготуванню М2,м4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- бензодіоксол-5-іл)-5-нітро-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол- 5-іл)-5-нітро-2.4- піримідиндіамін (К940100) піримідандіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-нітропіримідину та 2,2-дифтор-5-аміно-1,3-бензодіоксолу. РХ/МС: тривалість угримання: 38,15 хвилин; чистота: 9690; МС (маса/заряд): 467 (М); ІН ЯМР (СОСІЗ): С 10,76 (ЕН, 5) 049 (ІН, 5), 9,20 (ІН, 5), 7,74 (2Н, 5), 7,56 (1Н, 8, 25 11,4 Гі), 7,33 ОН, т), 7,20 се «КІН, т). НН о 7.3.63 Мо, Ма-біс-(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-з-фтор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (2940215) піримідиндіаміну, М2,Мм4-біс-(3,5-дихлор-4-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-5-фторпіримідину та 3,5-дихлор-4-гідроксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 21,26 хвилин; чистота: 8899; МС (маса/заряд): 450 (МУ); ІН ЯМР (ОМ50-46У: (29,96 (1Н, 5), 9,59 (Че) (ІН, 5), 9,27 (ІН, 5), 9,37 (ІН, 5), 8,22 (ІН, 4, 1: 3,6 Гц), 7,79 (2Н, 5), 774 ОН, 5). 7.3.64 М2,Ма-біс-(3-хлор-4-гідроксі-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (е) метнлфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфенія)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К940216) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та ч: 3-хлор-4-гідроксі-5-метиланіліну. РХ/МС: тривалість утриманкя: 20,55 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 410 (МН); ІН ЯМЕ (М5О-46): 19,23 (1Н, 5), 9,07 (1Н, 5), 8,99 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 8,13 (1Н, 4, 3-3,6 Гц), 7,59 (2Н, 72 З, Гі), сі 7,50 (ІН, а, 12: 2,3 Га), 7,34 (1Н, й, 72: 2,3 Гі), 2,27 (ЗН, 5), 2,18 (ЗБ 5). 325 7.3.65 М2,М4-біс-2,3-діметил-4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- со гідроксіфеніл)- 5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, 1М2,44-біс-(2,3-діметил-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К940217) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2,3-діметил-4-гідроксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,07 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 369 (МНК); ІН ЯМР (0М5О-а6): 179,21 (1Н, 5У, 8,99 (1Н, 5), 8,63(1Н, 5), 7,92 (1Н, 5), 7,84 (ІН, й, 1: 3,6 Гц), 6,94 (1Н, 4, З- 8,5 Гц), « 6,85 (ІН, й, 7- 8,5 Гц), 6,70 (ІН, 4, Г- 8,5 Гц), 6,58 (1Н, д, 7- 8,5 Гі), 12 ЗН, 5), 7,06 (ЗН, 5), 2,02 (ЗН, 5), 1,94 (ЗН, 5). з 7.3.66 М2,М4-біс-(4-анстамідофенія)-5-фтор- Аналогічно приготуванню 1М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- с 2,4-піримідиндіамін (К940222) піримідиндіаміну, М2.М4-біс-(4-ацетемідфеніл)-5-фтор-2 4-піримідиндіамін и отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4- и - ацетаміданіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 14,82 хвилин; чистота: 9595; МС (маса/заряд): 395 (МНК); ІН ЯМР (ОМ50-46): 210,33 (1Н, 5), 10,1441Н, 5), 10,07

СН, 5), 8,39 ПН, 4, 2-51 Гн), 7,64 (ВН, т), 2,15 (ЗН, 5), 2,13 (ЗН, 5). 7.3.67 М2,Мма-біс(3-ізопропілфеніл)-5-фтор-2,4- | Аналогічно приготуванню М2,їМ4-біс-(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін К940297 піримідиндіаміну, М2,М4-біс-(3-ізопропілфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (ее) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3- ізопропіланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 29,58 хвилин; чистота: 98 25,

Кз МС (маса/зарял): 365 (МН); 1Н ЯМР (ПМ50-46): 110,5 (ІН, 8), 10,34 1, 5), 5 На, - 5, Гц), 7,62 (ІН, 8, 1-5 8, Гц), 7,53 (АН 5), 7,43 (ЕН, 0, 3-2 В Го), 7.37 ОН, т), 7,29 (1Н, 61-81 Гі), 719 (ІН, й, 32 7,8 Гц), 708 (1, 9, 7 7,8 Гі), - 2,88 (2Н, т), 1,25 (6Н, д, 1 7,2 Гі), 1,201 (6Н, а, 2-72 Гц). (Се) 42) ко 60 б5

7.3.68 М2,м4-біс(3,4,5-триметоксіфенія)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (926688) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3,4,5-триметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3,4,5- триметоксіавіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,55 хвилин; чистота: 99 95;

МС (маса/заряд): 461 (МН). 9 7.3.69 2, М4-біс(2-метил-5-фенілфеніл)-3- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- бром-2,4-піримідиндіамін 925800 піримідиндіаміну, М2,144-біс(2-метил-5-фенілфеніл)-5-бром-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та 5-феніл-орто- толуїдину. РХ/МС: тривалість утримання: 19,54 хвилин; чистота: 90 0; МС (маса/заряд): 422 (МН). 7.3.70 М2,М4-біо(2-метоксі-5-метиял-4- Анапогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 76 фенілфеніл)-5-бром-2,4-піриміднндіамін | піримідиндіаміну, М2/М4-біс(2-метоксі-5-метил-4-фенілфеніл)-5-бром-2,4- (К925801) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та 5-метил-4-феніл-орто-анізидину. РХ/МС: тривалість утримання: 20,99 хвилин; чистота: 85 20; МС (маса/заряд): 583 (МН-). 7371 М2,М4-біс(індол-б-іл)-5-фтор-2,4- Аналогічно притотуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2.4- піримідичдіамін (К926594) піримідиндіаміну М2.М4-вбіс(індол-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та б-аміноїндолу. РХ/МС: тривалість утримання: 22,39 хвилин; чистота: 8590; МС (маса/заряд): 359 (МН). 73.72 М2,М4-біс(2-метоксікарбоніл Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- бензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміку, М2,М4-біс(2-метоксікарбоніл бензофуран-5-1л))-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926004) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-5-фторпіримідину та 2-метоксікарбоніл-5-амінобензофурану. ІН ЯМР (ОМ50-46): 0 10,3 (в, ІН), 10,05 (Б, ІН), 8,25 (4, ІН, 1- 5,4 Гц), 8,06 (в, 1Н), 7,94 (5, 1), 7,77-7,49 (т, 58), 7,36 (65, ІН), 3,89 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗІ). 7.3.73 Мама -біс|д- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (метоксікарбонілметил)фенілі-5-фтор- піримідиндіаміну, М2,44-бісі4-(метоксікарбонілметил)феніл|-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К926605) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та етил 4-амінофенілацетату. Також була помічена реакція перехресної естерифікації складного етилового ефіру з утворенням відповідного складного метилового ефиру. ІН ЯМР (СОСІЗ): СІ 10,62 (5, ІН), 5,065 (5, 18), 7,69 10, ІН, 72 4,5 Гн), 7,534, 2Н, 1- 8,1 Гц), 7,43 (0, 2Н, 3- 8,7 Гн), 7,30 а, 2Н, - 8,4 Пи), 7,20 (4,2Н, 1-: 8,4 ГЦ), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗНУ, 3,67 (5, 2НІУ, 3,63 (5, 2Н). і. 7.3.74 М2,Ма-біс(2-етоксікарбонілінпол-5-іл)- Авалогічно приготуванню їМ2,Ма-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- Ге) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К926616) піримідиндіаміну, І42,144-біс(2-етоксікарбоніліндол-5-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2-етоксікарбоніл-5-індоламіну. ІН ЯМР (РМ5О-96): 111,83 (5, 1), 11.63 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н)), 8,99 (5, 1), 8,08 (5, 1Н), 8,01 (п, 2А1), 7,49-7,22 (тв, 4Н)), 6,92 (5, 1Н), «се 6,63 (5, 1Н), 4,29 (д, 4Н, 7- 7,2 Сі), 1,32 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 2А,74 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 503 (МНЮ). 73.75 М2,МаА-біс(кумарін-6-іл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- о піримідиндіамін (К926617) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(кумарін-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідннліаміч отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та б-амінокумаріну. ч--

ІН ЯМ (0М50-46): 278,17 (4, 2Н, 2-3,6 Гі), 7,97-7,74 (т, 5), 7,50 (ІН, д, 12 8,7 ги), 7,309, 1Н, 1- 9Гцщ), 6,509, 1Н, 12 10,2 Гц), 6,40 (й, 1Н, 1- 9,3 Гну; РХ/МС: Га тривалість утримання: 19,05 хвилин; чистота: 945; МС (маса/зарял): 417 (МН.

Зо 73.76 М2,М4-біс(4-метоксіметил)кумарін- 7- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (ге) іл)-5-фтор-2 4-піримідиндіаміч піримідиндіаміну, М2,.М4 -біс(кумарін-7-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К926620) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 7-аміно-4- метоксіметилюкумаріну. ІН ЯМР (ПМ50-46): (1 10,38 (5, 18), 8,42 (4, 1Н, 2-3 Гі), 8.28 (т, ІН), 8,05-7,93 (т, 2), 7,77-7,50 (т, 4Н), 6,31 (5, ІН), 6,29 (5, 1 НУ, 4,66 (5, 2), 4,65 (5, 2Н), 3,43 (5. ЗНУ, 3,41 (5, ЗНІ; РХ/МС: МС (маса/звряд): 505 (МІН). « 7.3.77 М2,М4-біс(3-(гідроксіметил)феніл)-5- Аналогічно приготуванню 2, ч4-біс(3-гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К925757) тнримідиндіаміну, М21ч4-біс(3-(гідроксіметил)феніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін шщ с отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримілину та 3- амінобензилового спирту, ІН ЯМР(СОЮЗОЮ): 7,904, 1, 3- 3,3 Гн), 7.71 (ів, и 18), 7,614, ІН, 1-6,9 Гц), 7,504, 1Н, 2: 6,0), 7,47 (в, 1), 731 (6 1Н,2- В Гу, и 2 7,22 1Н, 1-28, Га), 7104, 1Н, )- 6,9), 6,97 (й, 18, 12: 7,5 Гц), 4,63 (5, 4Н);

РХ/МС: тривалість утримання: 15,36 хвилин; чистота: 10092; МС (маса/зарял): 347 (МН). 7.378 МУМа-бісі(2К)-гідроксі415)-метил-2- Амнапогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфенілу-5-фтор-2,4- фенілетнліІ-5-фтор-2,4-піримідиндіамін | піримідикдіаміну, М2,М4-бісгоК)-гідроксі-(15)-метил-2-фенілетил|-5-фтор-2,4- (22) (8925767) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 7,4-дихлор-5-фторпіримідину та (18,25)-(-)-норефедріну. 1Н ЯМР (ацетон-д6): 010 0)51177,49-7,42 (т, 4Н), 7,38»

Ккз 1,19 (т, НІ), 6,09 (6, 1Н, 1-90 гію), 5,73 (4, 1, 7- 7,5 и), 5,616, 1Н, 3-93 Гі), 5,044, ІН, 2- 3,6 Гі), 4,974, 1Н, 752,7 Гі), 4,74 (5, 1), 4,48 (р5, ІН), 4,30-4,25 - (т, ТН)У, 1,09 (8, 18, 2-6, Гі), 1,03 (4, 1Н, 1- 6,6 Гц); РХ/МС: тривалість 20 утримання: 21,56 хвилин; чистота: 9895; МС (маса/зарял): ЗМК), (се) 73.79 Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 42)

Ф) ко 60 б5 фтор-2,4-ніримідиндіамін (К925768) піримідинііаміну, М2,М4-біс(2-тілроксі-2-фенілетил)-5-фтор-2 4-піримідиндіамін. отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-феорпіримідину та 2-аміно-1- фенілетанолу. ІН ЯМР (ацетон-4дб); СІ 8,15 (5, 1Н), 7,46-7,22 (т, 100), 5,01 (ад, 1Н), 4,91 (44, 18), 4,78 (44, 19), 3,86-3,18 (т, 5Н); РХ/МС: тривалість утримання: 19,64 хвилин; чистота; 89 92; МС (маса/заряд): 369 (МН). 7.3.80 М2,М4-біс(фурфурил)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (КУ25759) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(фурфурил)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакдії 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та фурфуриламіну. ІН ЯМР (СОСІЗ)У: 07,72 (65, 1Н), 7,38 (ад, 2Н, Ге 1,8 та 7,5 Гц), 6,34-6,30 (пі, 2Н), 6,22 (40, 2Н, 31: 2,4 та 9,9 Гі), 5,153 (в, 2Н), 4,63 (й, 2Н, 7- 6,0), 4,54 (0, 2Н, зе 6,0); 19Е

ЯМР(СОСІЗ): -48621; РХ/МС: тривалість утримання: 97,27хвилин; чистота: 9795;

МС (маса/заряд): 289 (МН. 70 7.3.81 М2,М4-бісіпіпероніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню 42, М4-біс(З-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідннамін (5925770) піримідиндіаміну, М2,Ма4-біс(піпероніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та піпероніламіна. 1Н ЯМР (Сразух попі 6,78-6,69 (т, БН), 5,93 (5, 2), 5,91 (5,2Н), 5,514, 2Н, 25 5,7

Га), 4,43 (д, 2Н, 25 5,1 Гі); 192 ЯМР (СОСІЗУ: -45257; РХ/МС: тривалість утримання: 22,06 хвилин; чистота: 965, МС (маса/заряд): 397 (МІН. 7.3.82 МО Ма-дібензил-з-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К925772) піримідиндіаміну, МО, Ма-біс(бензил)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та бензиламіну. 1Н ЯМЕ (СОСІ3): 127,69 (Б5, 18), 7,35-7,24 (т, 10Н), 5,63 (05, 1Н), 5,27 (Б5, 1Н), 4,61 (0, 2Н, 1-60 Гц), 4,55 (й, 2Н, 1- 6.0 Гн); 192 ЯМР (СОСІЗ): -48580; РХ/МС: тривалість утримання: 23,73 хвилин; чистота: 10005; МС (маса/заряд): 309 (МН). 7.3.83 М2,М4-біс(3,4-метилендіоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (5925775) піримідкндіаміну, М2.М4-біс(3 4-«метилендіохсіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3.,4- метилендіоксіаніліну. 1Н ЯМР (СОСІЗ): (17,86 (Б, ІН), 7,27 (т, ІН), 7,19 (т, 18), 6,89 (ай, 2, 1-21 та 8,1 Гц), 6,89 (44, 2Н, 15-16 та В.А Гн), 6,73 (0 2Н, 3 В Гу, 5,97 (з, 2Н)), 5,92 (5, 2Н); 19Е ЯМР (СОСІЗУ: -47591; РХ/МС: тривалість утримання: 21,74 хвалин; чистота: 9790; МС (маса/заряд): 369 (МНК). 7.3.84 М2,М4-бісу2-(4-гідроксіфеніл)стил|-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (925791) піримідиндіаміну, М М4-біс(2ч(4-гідроксіфеніл)єтил|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримілдину та тіраміну. ІН с й ЯМР(ЮМ50-46): 9,17 (65, 1Н), 8,22 (65, 18), 6.99 (4, 4Н, 2-8,1 Гц), 6,65 (4, ЯН, о

Те 8,1 Гі), 3,48-3,43 (т, 4Н), 2,72 0, 4Н, 1: 7,7 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 19,19 хвилин; чистота: 100 95; МС (маса/заряд): 369 (МН). 7.3.85 М2,Мм4-біс(4-цианофеніл)-5-фтор-7,4- Аналогічно приготуванню М2,М-4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, піримідиндіамін (К945057) М, ма-біс(4-цианфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-амінобензонітрилу та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину.. 1Н ЯМР (0ОМ5О- (Че) абу 0 7,26 (д, 1- 8,7 Гц, 2 НУ, 7,36 (8, 1- 9,0 Гц, 2 Н), 7,43 (4,1- 8,7 Гц, 2 НУ, 7,50 (6, 2- 8,7 Гм, 2 НУ, 7,86 (й, 15 3,6 Гц, 1 Н), 9,9 (г, 1 Н, МН), 9,51 (бе, 1 Н, МН); 19Е о

ЯМР (282 МГи, ОМ5О-й6у: 0 -161,48; 1: 27,15 тіп.; 10095, МС (маса/заряд): 331,00 (МН). 7.3.86 М2,М4 біс(4-етипфеніл)-5-Ффтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- - піримідиндіамін (К926234) піримідиндіаміну, М2.М4-біс(4-етилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндізмів отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідину та 4-етиланіліну, 1Н ЯМР с (СОСІЗ): 18,83 (б5, ІН), 7,77 (4, 1Н. 7» 3,9 Ги), 7,48 (д, 2Н, 3-87 Гн), 7,40 (й, 2Н, 3-2 8,7 Си), 7,31 (бе, ІН), 7,18 (4, 2Н, І 8,7 Гц, 7,11 (9, 2Н, 2: 8,7 Гн), 2,68-2,61 (т, с 4Н), 1,28-1,21 (т, НУ; РХ/МС: тривалість утримання: 29,17 хвилин; чистота: 00 90; МС (маса/заряд): З3З'ЯМН к). 7.3.87 м2,/ма-біс(3-хлор-4-гідроксіфенія).5- Анапогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4» феор-2,4-піримідиндіамін (К926675) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-хлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та З-хлор-4- « гідроксіаніліну. ІН ЯМР (СОЗОР): 127,83 (9, 1Н, ре 4,2 Ги), 7,59 (0, ІН, 2- 2,4

Ги), 7,53 (4, 1Н, 4- 2,4 Ги), 7,40 (44, 1Н, 1- 2,4 та 8,7 Гц), 7,20 (60, 1Н, ге 2,4 та 8,7 -в

Ги), 6,89 (й, 1Н, 1-8,7 Ги), 6,81 (й, 1Н, 1- 8,7 Гц); 19Е ЯМР (СЮЗОЮ): -478652; с РХ/МС: тривалість утримання: 17,89 хвилин; чистота: 99 90; МС (маса/заряд): 382 (МН. ; т 7.3.88 2,Мм4-біс(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (гтоксікарбоніяметиленоксі зфенілі-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс| 3-хлор-4-(етоксікарбонілметиленоксі )фенілі|-5-фтор- фтор-2,4-піримілиндіамін (К926676) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-хлор-4-(етоксікарбонілметиленоксі)аніліну. ІН ЯМР(СОСІЗУ: (17,93 (б5, 1Н), 7,67-7,65 (т, 2Н), 7,41 (44, 1Н, 1- 3,0 та 9,3 Гі), 7,26 (44, 1Н, 1- 2,7 те 9,3 Гц),

Го! 6,92-6,85 (т, ЗН)), 6,69 (4, 1Н, 3: 2,4 Гі, 4,71 (5, 2Н), 4,66 (5, 2Н), 4,32-4,23 (т, 4Н), 1,33-1,27 (т, 6Н); 19Е ЯМР (СІЖ3): -47274; РХ/МС: тривалість утримання: т 27,51 хвилин; чистота: 97 90; МС (маса/заряд): 553 (МН). 7.3.89 2, іМА-біс(3-фтор-4-гідроксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М44-біс(З-гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- - фтор-2,4-піримідиндіамін (К926681) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(З-фтор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-фтор-4- (Се) 42) ко 60 б5 тідроксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 017,83 (4, НУ, 7,53 (49, ТА), 7,424, 1), 752 (да, 187), 7,03 (49, ІН», 6,89 (4, 18), 6,83 (5, НН), 6,80 (5, 1Н)), 6,78 (8, 13; 19Е ЯМР (СОСІЗу: -390060, -39165, -47835; РХ/ЛМС: тривалість утримання: 15,27 хвилин; чистота: 95 95; МС (маса/заряд): 349 (МН). 73-90 М2,Ма-біс(3-ацетамілофеніл)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 7,4-піримідиндіамін (К926682) піримідинліаміну, М2,Ма-біс(3-ацетамідофеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 7,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3- амінацетаніліду. ІН ЯМР (0М50-46): 10,24 (Б5, ІН), 10,03 (5, 1Н), 9,94 (5, ІН) 8,20 (4, 1Н, 3: 4,8 Гц), 7,91 (Бе, ІН), 7,68 (65, ІН), 7,43 (й, 1Н, 1- 8,1 Гн), 7,35-7,30 (т, 28), 7,24-7,19 (т, 20), 7,11 (6, 1, 2- 8,1 Гц), 2,03 (в, ЗНУ, 2,01 (в, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 15,10 хвилин; чистота: 99 У5; МС (маса/заряд): 395 (МИ). 7.3.91 М2,М4-біс(2-фтор-4-тіпроксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфенін)-5-фтор-2,4- фтор-2.4-піримідиндіамін (К926683) піримідиндіаміну, 2, Мч4-біс(2-фтор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фсорпіримідину та 2-фхор-4- гідроксіаніліну. ІН ЯМР (7М50-46): ГІ9,78 (5, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 8,75 (5, 1), 8,06 (5, 1Н), 7,87 (4, ТА, 1242 и), 7,25-7,18 (т, 28), 6,61 (46, 1Н, 1- 2,4 та 12,3 Го), 6,55-6,47 (ті, НІ), 6,39 (49, 1Н, 7: 1,8 та 8,7 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 15,52 хвилин; чистота: 99 95; МС (маса/заряд): 349 (МН. 7.3.92 М2,М4-біс(4-ізопропоксіфеніл)у 5-фтор- Аналогічно приготуванню ІЧ2,Ім4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін (5926701) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-ізопропоксі)феніл)-5-фтор-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 7,4-дихлор-5-фгорпіримідину та 4- ізопропоксіаніліну. 1Н ЯМР (СЮОСІЗ)У: 17,89 (65, 1Н), 7,47 (д, 2Н, 1- 8,7 Гц), 7,38 (4, 2Н, 3-9 Ги), 6,87 (3, 2, 1- 9,0 Гц), 6,83 (й, 2Н, 1- 8,7 Ги); РХ/МС: тривалість утримання: 27,51 хвилин; чистота: 98 92; МС (маса/заряд): 397 (МІН). 7.3.93 М2,Ма-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- Анапогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- бром-2,4-піримідиндіамін (К925771) піримідиндіаміну, М2,МА-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-бром-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та 3,4- етилендіоксізніліну. 1Н ЯМР (СОСІЗУ: 018,07 (65, ІН), 7.16 «9, ІН, 1» 3,0 Гі), 7,10 (Я1Н,1е2,7 Ги), 6,98-6,93 (т, 2Н), 6,90-6,75 (т, ЗНУ, 4,28-4,21 (т, 8Н); РХ/МС: тривалість утримання: 22,61 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 458 (МН). 7.3.94 М2МА-біс(3-гідроксіфеніл)-5-бром-2,4- | Анапогічно приготуванню М2,М4-біс(З-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміч (КО25778) піримідиндіаміну, їМ2,1ч4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-бром-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті редзкції 5-бром-2,4-дихлорпіримідинну та З-амінофенолу. с

ІН'ЯМР (2М5О-й6у: С: 9,99Б6, 1Н), 9,34 (вв, 1НУ, 8,30 (5, 180), 7,15 (0, 1Н, 15 8,4

Гц), 7.06-6,97 (т, 2), 6,94-5,92 (т, 2Н), 6,80 (Б5, 1Н), 6,62 (5,1Н, 3-81 Гц), 6,43 о (0, ІН, 1- 7,8 Ги); РХ/МС: тривалість утримання: 18,48 хвилин; чистота: 97925; МС (маса/заряд): 374 (МН.Ю). 7.3.95 м2/ма4-біс(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- ієтоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс/ 4-(стоксікарбонілметиленоксі )феніл)-5-бром-2,4- бром-2,4-піримідиндіамін (К925779) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та (Се) зо етил 4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (ТМ8О-4б): 19,12 (в, 1), 8,48 (5, 19), 8,11 (5,1), 7,42 (9, ЯН, 72 8,7 Гц), 6,890, 2Н, 3-5 9,0 Гі), 6,71 (й, 2Н, 35 9,3 Гц), 4,78 Ф (85, 2Н)), 4,06 (5. 21Н), 4,20-4,10 (т, 4Н), 1,23-1,16 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 25,82 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/заряд): 546 (МН). «- 7.3.96 М2,Ма-бісі2-(4-гідроксіфеніл)етия|-5- Анаюгічно приготуванню М2,Ма4-біс(3-кідрокеіфенія)-5-фтор-2,4- бром-2,4-піримідиндіаміч (5925792) піримідиндіаміку, М2,М4-біс|2-(4-гілпроксіфеніл)етил|-5-бром-2,4-піримідиндіамін Га отримують в результаті реакції 5-бром-2.4-дихлорпіримідину та тираміну. 1

ЯМР (0М50-46): 0 7,83 (5, 1Н), 6,96 (4, 4Н, 1-81 Го), 6,63 (й, 4Н, 1-81 Гц), 3,54-3,42 (т, 2НІ), 2,74-2,66 (т, 2Н), 2.74-2,66 (т, 4Н); тривалість утримання: (с в) 29,10 хвилин; чистота: 100 95; МС (маса/заряд): 430 (МН). 73.97 М2м4-біс(2-фенілфеніл)і-5-бром-2,4- Аналогічно пряготуванню ІМ2,44-біс(3-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (925798) піримідиндіаміну, М2Ч4-б1с(2-фенілфеніл)-5-бром-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та 2-амінобіфенілу. 1Н ЯМР (СОСІЗУ: 17 8,34 (д, 1Н, 75 8,1 Гц), 8,27 (0, 1Н, 22 8,1 Р), 8,00 (5, 18), « 7,51-7,18 (т, 17), 6,95 (в, ІН); РХ/МС: тривалість утримання: 18,87 хвилин; чистота: 97 95; МС (маса/заряд): 495 (МН). шщ с 7.3.94 М2,М4-біс(2-метоксі-5-фенілфеніл)-5- Аналогічно пряготуванню М2Ч4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- бром-2,4-піримідиндіамін (К925799) піримідиндіаміну, 2,144-біс(2-метоксі-5-фенілфеніл)-5-бром-2,4-піримідиндіамін п отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та 5-феніл-орто- и » анізидину. ІН ЯМР (ОМ 5О0-й6): О 8,26 (т, 2Н), 8,05 (т, 2Н), 7,39-7,21 (т, 128), 7,17(44,1Н, 1-24 та8,1 Го 711 (а, 1Н, 2-87 Гі), 7,054, 1Н, 129,0 Гц), 3,88 (5,

ЗН), 3,83 (5, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 20,51 хвилин; чистота: 985 55; МС (маса/зарял): 554 (МНЕ). со 7.3.99 М2/Ма-біс(4-метоксі-3-фенілфеніл)-5- Аналогічно приготуванню ТМ2,МА-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- бром-2,4-піримідиндіамін (5925802) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-метоксі-3-фенілфеніл)-5-бром-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та 3-феніл-пара- ко анізидингідрохлориду з додатком тристиламіну. ІН ЯМ? (0М50-46); 7 8,26 (т, 2Н), 8,06 (т, 2Н), 7,38-7,25 (п, 128), 7,18 (й, 1Н, 12: 2,4 та 8,1 Го), 7,12 (ЕН, шк 8,7 Гі), 7,054, 1Н, 8,7 Го), 3,89 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість 20 утримання: 36,77 хвилин; чистота: 98 96; МС (маса/заряд); 554 (МН). 42) ко 60 б5

73100 М2,М4-біс(3-февілфеніл)-5-бром-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (925803) піримідиндіаміну, М2,М4-бісі3-фепілфеніл)-5-бром-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 5-бром-2,4-дихлорпіримідину та 3-амінобіфенілу.

ІН ЯМР (ОМ 5О-д6): 1 9,86 (Ьв, 18), 9,20 (65 1), 8,33 (5, 181), 7,79 (Ь5, ІН, 7,18 (Бе, 18), 7,61 (4, 155, 7,56-7,51 (т, 2Н), 7,48-7,23 (т, 11), 7,17-7,04 (т, 28);

ВХ/МС: тривалість утримання: 19,52 хвилин; чистота: 80 95; МС (маса/заряд): 494 (МН). 7.3.0 М2,МА-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- Авалогічно приготуванню М2,Ім4-біс( З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- циано-2,4-піримідиндіамін (925773) піримідиндіаміну, 42, М4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-цинано-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-цианопіримідину та 3,4- етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (0М50-46у: І) 9,69 (б5, 1), 9,28 (5, 18), 8,40 (5, 10), 7,165-6,89 (т, 4Н), 6,79 (д, 1Н, 7: 9,0 Гц), 6,65 (в, 1), 4,22 (5, 4Н), 4,16 (5, 70 4нН)у; РХ/МС: тривалість утримання: 24,42 хвилин; чистота: 93 й; МС (маса/заряд): 404 (МНЮ, 7.3102 ММ -біс(3з-гідроксіфеніл)-5-циано-2,4- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)- 5-фтор-2,4- піримідиндіамін (29725774) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-гіпроксіфеніл-5-циано-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4 -дихлор-5-циакопіримідину та 3- гідроксіаніліну. ТН ЯМР (0ОМ5О0-4й6): ГП 9,73 (Б5, 1), 9,40 (5, 1Н), 9,33 (бе, ІН), 9,24 (5, 1Н), 8,47 (5, 1), 7,204, 18, 37,5 Гі), 711 (61, 3- 7,5 Гц), 7,09-7,02 (т, 2Н), 6,99-6,89 (т, ЗН), 6,54 (4, 1Н, 3-7,2 Гі), 6,37 (44, 1Н, 1- 1,8 та 8,4 Гу);

РХ/МС: тривалість утримання: 19,71 хвилин; чистота: 9795, МС (маса/зарял); 320 (Мих). 7.3.403 М2,М4-біс(А- Аналогічно приготуванню ІМ2,М4А-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (єтоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5- піримідиндіаміну, М2,Іч4-біс(4-(етоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5-циано-2,4- циано-2,4-піримідиндіамін (5925775) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-цианопіримідину та єтил 4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (СІЗО: сі 7,80 (з, 1Н), 7,40 (8, 4Н, 1- 8,7

Гі), 6,994Н, 1 9,0 Гц), 6,82-6,75 (т, 2Н). 4,60 (Б5, 4Н), 4,29-4,25 (т, 4Н), 1,32- 1,26 (т, 5Н), РХ/МС: тривалість утримання: 28,50 хвилин; чистота: 100 95; МС (маса/заряд): 493 (МН.Ю). 1.3104 ВК935192: М2, М4-біс( І-метил-індазолін- | Аналогічно приготуванню М2, М4-біс (3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін: піримідиндіаміну, М2, М4-біс(1-метил-індазолін-5-іл)-5-фтор-2,4-пірнмідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фторпіримідину та 1-метил-3- аміноїндазолу. ІН ЯМР (0М50-46): 1710,65 (5, 1Н), 10,41 (5, 1Н), 8,29 (й, 1Н, 7- сем 5,3 7), 7,98 (5, 1), 7,79 (й, 2Н, 12: 94 Гід), 7,69-7,54 (т, 4Н)), 7,35 (04, 1Н, 72 1,7 та 9,4 Гц), 4,03 (5, ЗН), 4,01 (5, 3Н).. РХ/МС: тривалість утримання: 16,86 хвилин; Ге)

ИШИШИТИ0И2025250 рови ємо юсююютьмня 7.3.105 К935205: М2,Ма-вісі1- Аналогічно приготуванню 5-фтор-ІМ2,М4-біс(З-тідроксіфеніл)-2,4- (метоксікарбонілуметил-індазолін-6б-іл|-. | піримідиндіаміну, М2,М4-біс| 1-(метоксікарбопіл)метил-індазолін-б-їл)-5-фтор- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (Те) та б-аміно-1-(метоксікарбоніл)метил-індазоліну. ІН ЯМР (ОМ5О-46): 119,59 (в, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 8,18 (4, 1Н, 3- 3,5 Гц), 8,11 (в, 1), 8,04 (в, 1Н)), 7,95 18, 1Н)), 7,93 (5, 18, 7,69 (8, 1Н, /- 8,8 Гі), 7,58 (4, 1Н, 7- 8,8 Гі), 7,48 (84, 1Н,1- 1,7 та 8,8 Гц), (о) 7,32са,1Н, 1-5 8,8 Гц), 5,17 (5, 2НІ), 4,88 (5, 1, 3,58 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 17,80 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 505 (МНЯ). чи! 7.3106 к935211: М2,М4-вісИ - Аналогічно приготуванню ІМ44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (метоксікарбоніл)метил-індазолін-5-іл|)- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-бісі 1-(метоксікарбоніп)метил- с 5-фтор-2,4-піримідиндіамін індазолін-б-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4- дихлор-5-фторпіримідину та б-аміко-1-(метоксікарбоніл)метил-індазоліну. ІН с

ЯМР(ОЮМ50-46): 19,37 (5, 1), 9,17 (5, ІН), 8,11-8,06 (т, ЗІ), 7,94 (в, 1Н), 7,70 (5, 1), 7,63 (5, 2Н), 7,46 (5, 2Н), 5,40 (5, 2Н), 5,31 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,64 (5, ЗН).

РХ/МС: тривалість утримання: 17,06 хвилин; чистота: 9695; МС (маса/заряд): 505 (МН). 7.3.107 К935188: М7,М4-біс(індазолін-б-іл)-5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-2,4- « фтор-2,4-піримідиндіамін кіримідиндіаміну, М2,М4-біс(індазолін 6-17) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 6- шщ аміноіндазоліну. ІН ЯМР (2М 50-96): 79,80 (5, 1Н), 9,65 (5, 18), 8,204, ІН, 1- с АГ), 81 (5, 1Н), 7,96 (5, ІН), 7,93 (8, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,69 (9, ІН, 1» 8,8 Гі), 7,514, ІН, 1-83 гц), 7,54 (49, 1, 1-2 1,7 та 8,8 Гі), 7,29 (40, 1, 72 1,7 та 8,8 Гцу; х з» РХ/МС: тривалість утримання:15,17 хвилин; чистота: 9496; МС (маса/заряд): 361 й (МН. 7.3108 8935189: М2,М4-біс(інназолін -5-1л)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндізмін піримідиндіаміну, М2,М4-біс(індазолін -5-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідяну та 5-аміноіндазолу, (ее) ІН ЯМР (0М50-406у: 210,05 (5, 18), 9,76 (5, 1Н), 8,16 (4, ІН, 1- 4,7 Ги), 8,05 (5, 19), 7,92 45. 1Н)), 7,82 (5, 1Н)), 7,68 (5, 1), 7,52-7,52 (т, 2Н), 7,44 (0, 1, 1-88 Гі), ке 7,34 (44, 1, 1-17 та 8,8 Гу); РХ/МС: тривалість утримання: 14,33 хвилин; чистота; 10095; МС (маса/заряд): 361 (МН). шк 7.3.109 М2,м4-біс(1-етоксікарбоніл-2- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метилпроніл)-5-циано-2,4- піримідиндіаміну, М2/М4-біс( 1-етоксікарбоніл-2-метилпропіл)-5-циано-2,4-

Ге тіримідиндіамін (К925814) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-цканпіримідину та 42) ко 60 б5 складного валінетилового ефіру. ТН ЯМР (СОСІЗУ: 0 8,15 (5, 17), 5,20 (й, 1, 15 8,4 гц), 5,67 (а, 1Н, 25 8,1 Гц), 4,66-4,62 (п), ІН), 4,50-4,46 (т, 1), 4,25-4,13 (т, 4Н),2,27-2.14 (т, 2Н), 1,31-1,24 (т, ЄН), 1,00-0,94 (т, І2НУ; РХ/МІС: тривалість утримання: 30,41 хвилин; чистота: 98 у; МС (маса/заряд): 392 (МН). 73.10 М2,М4-біс(І-метоксікарбоніл-3- Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- с метилбутил)-5-цнан-2,4- піримідиндіаміну, ЇМ2.144-біс(1-метоксікарбоніл-3-метилбутил)-5-цмиан-2,4- піримідиндіамін (2925815) торимідиндіамін отримують в результаті реакції 7,4-дихлор-5-цианпіримідину та лейцінметилового ефіру. ІН ЯМР (СОСІЗ): сумімі ротамерів С 8,15 (5, 1Н), 6,10 та 5,49(24, 1,42 8,1 Гц), 5,53 (а, 1Н, 12 5,4 Г и), 4,80-4,67 (т, 1), 4,57-4,48 (т,

ІН), 3,73 (з, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 1,78-1,60 (т, 6Н), 0,97-0,89 (т, 12Н); РХ/МС: тривалість утримання: 30,33 хвилин; чистота: 91 95; МС (маса/заряд): 392 (МНК). 73.1 М2,Ма-біс(метоксікарбонілбензил)-5- Аналогічно приготуванню їМ2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- цнан-2,4-піриміднедіамін (8925819) піримідиндіаміну, М2.М4-біс(метоксікарбонілбензил)-5-пивн-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-цнанпіримілику та феніягліцинметилового ефіру. ІН. ЯМР(СОСІЗ)У; суміш ротамерів (1 8,15 (5, 1Н), 7,59-7,60 (т, 1, 7,42-7,32 (іт, 1ОН), 6,20 та 5,73 (29, 1Н, 1- 6,6 Ги), 6,14 та 5,65 (4, 1Н, 1-63 Го), 5,55 (4, ІН, 126,3 Гід), 5,39 0, ІН, 2 7,2. Гц), 3,79 та 3,78 (25,

ЗНІ), 3,67 та 3,65 (25, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 30,22 хвилин; чистота: 91 95; МС (маса/заряд): 432 (МН. 7.3Л12 М2,Мма-бісі4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- «етоксікарбонілметил)фенілі|-5-циан- піримідиндіазміну, Ч2.М4-бісі4-(етоксікарбонілметил)феніп-5-циан-2,4- 2,4-піримідиндіамін (5926662) піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-цианпіримідину та єтил 4-амінофенілацетату. ІН ЯМР (СОСІЗ): П 8,29 (5, ІН), 7,46 (29, 4Н, 1-78

Гц), 7,28 (4, 2, 1- 8,1 Го), 7,194, 2Н, 1- 8,1 Гц), 4,16 (24, 4Н, 7- 6,3 Гц), 3,64 (5, 2), 3,59 (5, 2Н), 1,30-1,23 (т, СНІ); РХ/МС: тривалість утримання: 29,29 хвилин; чистота: 9355; МС (маса/заряд): 461 (МН). 7.3.113 К935000: М2,Ма-біс(2-метоксі-5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-2,4- фенілфеніл)-5-метил-2,4- піримідиндіаміну, ІМ2.М4-біс(2-метоксі-5-фенілфеніл)-5-метил-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-феніл-2-анізидину та 2.4- дихлор-5-метилпіримідину. НН ЯМР(СОСІіЗ я СОЗОУ 7,764, 1Н, 1223 Гцу 7,57 (5, ІН). 7,56 (в, ІН), 7.02-6,85 (т, 8НІ), 6,86-6,80 (т, 4Н), 6,72 (й, 2Н), 3,73 (5,

ЗН), 3,72 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 3,53 хвилин, чистота: 9792; МС (маса/заряд): 489 (МАН). 7114 ко935001: М2,М4-біс|!(2-метил-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-7,4- сч феніліфевіліІ-5-метил-2,4- тпіримідиндіаміну, М2,М4-бісЦ(2-метил-5-фенілуфеніл|-5-метил-2,4- ге) піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-феніл-2-толуїдина та 2,4- лихлор-5-метилпіримідину. 1 ЯМР(СОСІЗ): І 7,59-7,55 (т, 1Н), 7,45(6,2Н, 312 3,6 Гі), 7,26-7.17 (т, 6Н)), 7,09-6,98 (т, НІ), 2.36 (в. ЗНУ, 2,22 (з, ЗН), 2,21(5, ЗН);

РХ/МС: тривалість утримання: 32,44 хвилин; чистота: 9095; МС (маса/заряд): 457 (мно. (се) 7.4.115 к935002: М2.М4-біс|(4-метоксі-3- Анапогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- феніл)феніл|-5-метил-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс|(4-метоксі-3-феніл)феніл|-5-метил-2,4- (о) піримідиндіамін піримілиндіамін отримують в результаті реакції 3-феніл-4-анізилин гідрохлориду та 2,4-дихлор-5-метилпіримідину з додатком днізопропілетиламіну. ІН ЯМР ч: (СОСІЗ): П 8,15 (й, ІН, 122,3 г), 7.76, 1Н, 3-2 2,3 Гц), 7,71 (5, 1 Н), 7,598, ЕН), 7,16 -7,03 (т, ВН), 6,98-6,81 (5), 3,96 (з, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 2,21 (в, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 32,01 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд)у: 489 (МНК). се 7.34116 КО35003: М2,М4-бісі(4-феніл-2-метоксі- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-

Зо 5-метил)феніл|-5-метил-2,4- піримідиндіаміву, М2,М4-бісі(4-феніл-2-метоксі-5-метил)феніл|-5-метил-2,4- (ге) піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-метил-4-феніл-2-анізидину та 2.4-дихлор-5-метилпіримідину. 1 ЯМР (СОСІ3У: 9,25 (бг5,1Н), 8,17 (5,18), 7.77 (,1Н, 1-64 Гц), 7,66 (8, 215), 7,43-7,25 (т, 10), 6,79 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,85 «з, ЗНУ, 2,20 (5, ЗН), 7,09 (з, ЗН), 2,02 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 31,10 хвилин; чистота: 10090; МС (маса/заряд); 517 (МН. « 7.3.117 коз5004: М2.Ма4-бісі (ді-(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метоксіфеніл)|метил|-5-фтор-2,4- піримілиндіаміну, М2.М4-бісі (лі-(4-метоксіфенілу|метил|-5-фтор-2,4- шщ піримідиндіамін піримідиндігмін отримують в результаті реакції 1,1-ді(4-анизил)метиламіну та с 2,4-дихлор-5-фторпіримілину. ІН ЯМР (СОСІЗ 4 СОЗОГУ: 7 7.91 (4, 1Н, 12 2,3

ГТ), 7.18 (4, ВН, 72: 9,0 Р), 6,85 (9, ВН, 12 9,0 Гц), 6,40 (4, ІН, 12: 8,2 Гід), 5,39 (4, и з» ін, 7,1 Гц), 3,81 (5, 6Н), 3,78 (5, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 32,76 щі хвилин; чистота: 9595; МС (маса/заряду: 581 (МН. 73418 К935005: М2,М4-біссдіфенілметил)-5- Анапогічно приготуванню М2,Ма4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М2, Ма-бісідифенілметил)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 1,1-діфенілметиламіну та 7,4-дихлор-5- (ее) фторпіримідину. ІН ЯМР(СОСІЗУ: 2 7,91 (д, ІН, 1- 2,3 Гі), 7,39-7,25 (т, 20Н), 6,51(4,1Н,7- 8,2 Гі), 5,77 (д, ІН, 1- 7,0 Гцу; РХ/МС: тривалість утримання: 33.46 з хвилин; чистота: 9295; МС (маса/заряд): 461 (МН.Ю). 7.3.119 К935000: МО М4-бісї лі-(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- - хлорфеніл)метил|-5-фтор-2,4- піримідиндіамівну, М2,М4-біс(ді-4(4-хлорфеніл)метил|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції бензгідриламіну та 2,4-дихлор-5-фторпіримілину. ін й - (Се) (42) ко 60 б5

ІН ЯМР(СОСІЗ -СОоЗОору с 7,944, 1, 12 2,3 Гц), 7,40-7,20 (т, 16Н), 6,46 (й,

ІН, - 8,2 Ги), 5,69 (й, ІН, /- 7,0 Гцу; РХ/МС: тривалість утримання: 32,83 хвилин; чистота: 9099; МО (маса/заряд): 599 (МНК). 7.31120 к935016: М2,М4-біс! 1(К)-4- Аналогічно приготуванню ІМ2,М4-біс(3З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- метоксіфенілетил|-5-бром-2,4- піримідиндіаміку, М2,М4-біс| 1(8)-4-метоксіфенілетил)-5-бром-2,4-піримідинамік піримідинамін отримують в результаті реакції (К)-(к)-1-(4-метоксіфеніл)етиламіну та 5-бром-2,4- дихлорпіримідину. Н ЯМ? (СОСІЗ): 2 7,81 (5, 18), 7,25 (9, ЗН, 72: 8,4 Го), 6,86 (арр 5 ЯН, 1- 8,4 та 8,7 Гц), 5,27-5,20 т (2Н), 5,09 (да, ІН, 7 6,4 та 7,0 Гц), 4,89 (ад, ІН, 1- 6,4 та 7,0 Ги)), 3,80 (5, ЗН), 3,79 (з, ЗН), 1,40 (4, 6Н, 1- 7,0 Гі). 7-3.121 К935075: 42, МА-бісГ3-(2- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксістоксі)феніл|-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, І42,М4-біс|3-(2-гідроксістоксі )феніл|-5-фтор-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2-(3-амінофеноксі)станолу.. ІН ЯМР (ОМО-46): П 9,50 (Бе з, 1НУ, 9,35 (г 5, 18), влз(а1Н,1- 4,1 Си), 7,44 (9, 1, 35 7.6 Гц), 7,26-7,19 (т, 4НУ, 7,10 (5, 1, 25 7,6

Гц), 6,65 (44, 1Н, 1- 2,3 та 8,2 Гц), 6,50 (04, ІН, 72,3 та 8,2 Гц), 5,0 (бг 5, 2Н)), 3,91 (6 2Н, 1- 5,2 Гу), 3,85 (і, 2Н, 1- 5,2 Гц), 3,68 (од, 2Н, 1-- 5,2. Гц), 3,66 (ді, 2Н, 2 5,2

Гн); РХ/МС: тривалість утримання: 15,76 хвилин; чистота: 9790; МС (маса/заряд): 401 (МНУ. 7.3.122 к935076: М2,ма-біс(3-(2- Аналогічно приготуванню М2,Мма4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- 75 метоксієтил)оксіфеніл|-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-(2-метоксістил)оксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-з-фФторпіримідину та 3-(2-метоксіетоксі)аніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): С 7,96 (й, 1Н, 12 2,9 Гц), 7,36 (Б 1Н, 121,7 Гц), 7,28 (ІН 1,7 Гц), 7,25-7,06 (т, 4Н), 6,98 (бг 8, 1НУ, 6,75 (4, 1Н, 1-5 2,3 г), 6,70 (44, 1Н, 1- 1,7 та 8,2 Гц), 6,58 (94, 19, 3- 1,7 та 8,2 Ги), 4,08-4,03 (т, 4Н), 3,74-3,69 (т, 4Н), 3,44 (5, ЗН), 3,43 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 21,01 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 429 (МН). 7.3.123 К935077: М2.М4-біс(5-гідроксі-2» Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- ізопропілфенія)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2М4-біс(5-гідроксі-2-ізопропілфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-аміно-4-ізопропілфенолу та 2,4. дихлор-5-фторпіримідину, 1Н ЯМР (СОСІЗУ: Сі 7,93 (0, 1Н, ре 3,5 Гц), 7,79 (г 5, 18), 7,64 (Бг5, 1Н), 7,13 (а, 1Н,24- 8,7 Го), 7,06 (а, 1Н, 7- 2,3 Гц), 7,054, 1Н, 1- 8,7

Гц), 6,89 (4, 1Н, /е 2,3 Гц), 6,66 (4, 1Н, Т- 2,3 та 8,7 Гід), 6,57 (4, 1Н,1- 2,3 та 8,7

Ги), 2,96 (т, 2Н), 1,254, 6Н, 1--7,0 Ги), 1,13 (дд, ЄН, 3 7,0 Ги); РХ/ЛМС: тривалість утримання; 24,27 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 397 (МН). і. к935114: Мо, Ма-біц(3- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфенія)» 5«фтор-2,4- о метоксікарбонілметиленфеніл)-5-фтор- | піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-метоксікарбонілметиленфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-тіримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-(метоксікарбонілметилен)аніліну. ІН ЯМР (0М50-463: С 10,23 (бг 5, 1Н), 10,05 (ьг 5, 1НУ, 8,26 (4, 1Н, 3- 4,6 Гі), 7,64 (й, 1Н, 1: 8,2 цу, 7,51 (с 5, 1), 7,46 (й, ІН, «се

Б-8,2 Гц), 7,33 (й 5, 1Н), 7,29 (5 ІН, 17,6 Ги), 7.20 (6 1Н, 1-5 7,6 Го), 7,064, 1Н, 127,6 Гі), 6,93 (4, 1Н, 3-: 7,6 Гі), 3,63 (5, 2), 3,58 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗНУ, 3,56 (5, 7Н);

РХ/МС: тривалість утримання: 21,74 хвилин; чистота: 9295; МС (маса/заряд): 425 (е) (МНу. 7.3.4125 8935162: М2, Ма-біс(3,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-тідрохсіфеніл)-5-фтор-2,4- ач пропілендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3,4-пропілендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін піримідиндіаміна отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-феоортіримідину та сем (3,4-пропіпендіоксізаніліну. ІН ЯМР(0М50-д6): 29,8 (5, ІН), 9.7 (5, ІН), 8,3 (а, 1Н, 1-3, Гн), 7,8 (04, ІН, 3 2, та 8, Гц), 7,5 (0, 15, Іе 2, Гцу, 7,3 (4, 1Н, 2-2, Го), со 7,8 (ад, 1Н, 2-2, та 8, Гц), 6,0 (д, 1Н, 1- 8, Пи), 6,08, 1Н, 3- 8, Гі), 4,1-3,8 (т, 88), 2,09-2,01 (т, 4Н)); РХ/МС: тривалість утримання: 21,40 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряду: 425 (МИ.Ю). 7.3.4126 К935163: М2,М4-біс(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фторфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М2, М4А-біс(3-хлор-4-фторфеніл)-2,4-піримідиндіамін « отримують в результаті реакції 2.4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-хлор-4- фтораніліну. 1Н ЯМР (ОМ 50-46): 179,58 (в, 1Н), 9,48 (5, 1Н), 8,17 (4, 1Н, 2241

Ти), 7,94-7,90 (т, 2), 7,73-7,67 (т, НУ, 7,51-7,45 (т, НН), 7,38 (, 1Н, 2-88 Гі), шщ 7,26 (61, 2- 8,8 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 27,53 хвилин; чистота: 9995; с МС (маса/заряд): 386 (МН-Ю), ч 7.3.127 М2,Ма4-біс(3-гідроксіфеніл)-6- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- и » етоксікарбоніл-5-нітро-72,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-6-етоксікарбоніл-5-нітро-2,4- піримідиндіамін (КУ25849) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-б-етоксікарбоніл-5- нітропіримідину та З-амінофенолу. ІН ЯМР (0М50-46); (1 10,56 (55, НУ, 10,32 (р8, 1Н), 9,54 (5, 1Н), 9,32 (65, 1НУ, 7,22-7,15 (т, 2Н), 7,02-6,96 (т, ІН), 6,93-6,82 (т, 2Н), 6,81-6,74 (гл, 1Н), 6,67 (4, 1Н, 7-93 Гіх), 6,43 (6, 1Н, 2- 8,1 Гц), 4,35 (4, (ее) 2Н,- 6,9 Гі), 1,30 (і, ЗН, 7- 6,9 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 26,01 хвилин; чистота; 96 55; МО (маса/заряд): 412 (МНК). ко 7.3.128 М2,М4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-6- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- етоксікарбоніл-5-нітро-2,4- піримідиндіаміну, ІМ2,М4-біс(3,4-стилендіоксіфеніл)-б-стоксікарбоніл-5-нітро-2,4- -ь піримідиндіамін (5925852) піриміднндіамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-6-етоксікарбонія-5- нітропіримідину та 3,4-стилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (0М50-46): ГІ 10,52 (5, 18), (Се) (42) ко 60 б5

10,28 (5, 1Н, 7,07-7,01 (т, 7Н), 6,96 (84, ІН, /- 1,8 та 8,7 Гі), 6,90-6,84 (т, 2Н), 6,61 (0, 1Н, 1- 8,7 Га), 4,33 (4, 7Н, 1: 6,9 Гид), 4.24 (в, 4Н), 4,17 (з, 4Н), 1,29 (і, ЗН, 1- 6,9 Гі); РЖУМС: тривалість утримання: 30,40 хвилин; чистота: 100 95; МС (маса/зарял): 496 (МН). 7.3.129 М2,Ма-біс(етоксікарбонілметия)-6- Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- й й етоксікарбоніл-5-нітро-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(етоксікарбонілметил)-б-стоксікарбоніл-5-нітро-2,4- піримідиндіамін (2925864) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-б-етоксікарбоніл-5- нітропіримідину та гліцинетилового ефіру гідрохлорида з доданням триєтиламіну. ІН ЯМР (СОСІЗ): суміш ротамерів ГІ 8,99 та 8,80 (255, 1Н), 6,22 та 6,00 (265, 1Н), 445 2Н,1-7,2 Гі), 4,31-4,21 (т, 6Н), 2,14 (4, 2Н, 31-5,1 Гц), 1,39 (6 ЗН, 17,2 Ги), 1,34-1,28 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 26,06 хвилин; чистота: 99 95; МС (маса/заряд): 400 (МН). 7.3.130 М2,Ма4-біс(2-(4-гідроксіфеніл)етил|-2,4- | Аналогічно приготувавню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,8- піримідиндіамін (КУ25799) піримідиндіаміву, М2,М4-біс|2-(4-тідроксіфеніл)стил|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та тираміну. ІН ЯМР (ОМ 50-46): С 11,56 (фе, ІН), 9,23 (в, 13, 8,89 (55, 14), 7,92 (в5. 18), 7,60 (0, 1Н, 1-6,9 Гц), 5,99 (а, 4Н, 7-: 8,1 Ги), 6,65 (0, 4Н, 2: 8,1 Го), 6,00 (4, 18, 3 7,2 Гц), 3,59-3,42 (т, 4Н), 2,76-72,67 (тв, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 17,93 хвилин; чистота: 95 25; МС (маса/заряд): 351 (МН). 7.3.131 2,м4-біс(2-фенілфеніл)-2,4- Авалогічно приготуванню М2,м4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К925804) пірнмідиндіаміну, М2,М4-біс(2-фенілфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлорпіримідину та 2-амінобіфенілу. ІН ЯМР (СОС: 7 5,36 (б, ІН, 1-2 8,1 0), 7,97 (4, 1Н, 1 5,7 Гі), 7,804, 1Н, 3 7,5 Гц), 7,350-7,21 (т, 15Н), 7,12-7,05 (т, 1Н), 6,91 (в, 1), 6,38 (б, 10), 6,07 (9, ІН, і: 6,0 Гц); РХУМС: тривалість утримання: 29,94 хвилин; чистота: 100 95; МС (маса/зарял): 415 (МІН). 73.132 М2,М4-біс(2-метоксі-5-фенілфеніл)-2,4- | Аналогічно приготуванню М2.ч4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К925805) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(2-метоксі-5-фенілфеніл)-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 5-феніл-орто-анізидину.

ІН ЯМР (СОЗОПЮ); С 7,88-7,84 (т, 20), 7,82 (б, ІН, 7-69 Ги), 7,30-7,14 (ть, 148), 7,10 (й, ОН, 2 3,0 та 8,1 Го), 6484, 1 Н, 12 6,9 Гі), 3,93 (5, ЗН). 3,92 (5, ЗН);

РХ/МС: тривалість утримання: 30,09 хвилин; чистота: 94 90; МС (маса/заряд): 476 (МН). 7.3.133 М2,Ма4-біс(3-карбоксі-4-тідроксіфеніл)»- Аналогічно приготуванню 2, М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор»2,4- Га! 5-фтор-2,4-піриміднндіамін (К945041) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(З-карбоксі-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (235 мг, 9895) отримують в результаті реакції 5-аміно-2- о гідроксібензойної кислоти (458 мг, З ммоль) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (100 мг, 0,6 ммоль). ІН ЯМР (0М5О0-46): О 6,76 (4, 1- 9,9 Гц, 1 НІ), 6,88 (8, 3-96 Гц, 1

Н), 7,75 (ад, 1 3,0,9,0 Ги, 1 НУ, 7,90-7,94 (т, З НУ, 8,02 (й, 2- 3,9 Гц, 1 Н), 9,04 (5, 1 НН. МН), 9,28 (5. 1 Н, МН); 19Е ЯМР (282 МГ, ОМБ5О-йб): 7 -165,79; ЕХ (рідинна хроматографія): 16,02 хвилин, 86,8295; М5 (т/х: 400,94 (МН). (се) 7.31134 Мо, ма -біс(4-метоксі-3-фенілфенія)-2,4- | Аналогічно приготуванню М2.ІМ4-біс(З-гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (КО25806) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-метоксі-3-фенілфеніл)-2,4-піримідиндіамін (22) отримують в результаті реакції 2,4 -дихлорпіримідину та 3-фенія-пара- анізидингідрохлориду з додаванням триєетиламіна. ІН ЯМР (СППЗОЮ): 21 7,93 (8, чи 1Н, 2-24 Гі), 7,88 (9, 1Н, 12: 2,4 Гц), 7,29 (44, 1Н, 7- 1,8 та 9.0 Гі), 7,26-7,18 (т, 138), 7,109, ЗН, 1: 8,7 Гі), 6,56 (4, 1Н, 12: 7,2 Гц), 3,93 (5, ЗНУ, 3,92 (5, ЗН); с

РХ/МС: тривалість утримання: 29,99 хвилин; чистота: 92; МС (маса/заряд): 476 (МН. со 7.3.135 М2,МА-біс(2-метип-5-фенілфеніл)-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (КУ25807) пірнмідинліаміну, М2,ІМ4-біс(2-метил-5-фенілфеніл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримілину та 5-феніл-орто-толуїдину.

ІН 'ЯМР (РМ50-46): ГІ 10,45 (Бв, ІН), 10,01 (бв, ЕН), 7,86 (б8, 1Н), 7,69-7,22 (в, 17), 2,28 (5, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 18,69 хвилин; чистота: 98 25; «

МС (маса/заряд)у: 443 (МН). 7.3.136 М2,М4-бі(2-метоксі-З-метип-4- Аналогічно приготуванню 12, М4-біс(З-гілроксіфенія)-5-фтор-2,4- в фенілфеніл)-2,4-ніримідиндіамін піримідиндіаміну, М2,ІМ4-біс(2-метоксі-5-метил-4-фенілфенія)-2,4- с (8925808) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 5- метил-4-феніл-орто-анізидину. ІН ЯМР (ОМ 50-46): П 9,99 (Бв, 18), 9,22 (вв, 18), "з 7,984, 1Н, 2-6,3 Гц), 7,75 (8, 1Н), 7,59 (5, ІН), 7,46-7,29 (т, ТОН), 6,92 (5, 18), ій 6,87 (5, 13), 6,494, ІН, 3» 5,4 Ги), 3,82 (8, ЗН), 3,81 (в, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,98 (5,

ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 19,69 хвилин; чистота: 93 25; МС (маса/заряд): 503 (МН). |73437 Мома біса. Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (ее) (етоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-(етоксікарбонілметиленоксізїфеніл|-5- трифторметил-2 4-піримідиндіамін трифторметил-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- ко (8925862) трифторметилпіримідину та етил-4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (0М5О-46); 7 9,64 (Ь5, 1Н), 8,50 (б5, 1), 8,29 (5, 1Н), 7,36 (д, 2Н, 5-8,1 Гц), 7,31 (д,2Н, 3-93

Св), 6,93 (8, 2Н, 1: 8,7 Гі), 6,70 (4, 2Н, 1 9,0 Гц), 4,80 (5, НУ, 4,67 (8, 2Н), 4,18 (8. - 2Н,1- 6,9 Гц), 4,15 (4, 2Н, 1-- 6,9 Гц), 1,20 (І, ЗМ, 1: 6,9 Гн), 1,19 (, ЗМ, 1- 6,9 Гу; 19Е ЯМР (ОМ50-й46): -16932; РХ/МС: тривалість утримання: 26,33 хвилин; (Се) (42) ко 60 б5

22210000 ревом вв ювмня 7.3.138 М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4» трифторметил-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-тідроксіфеніл)-5-трифторметил-2,4- (9725863) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- трифторметилпіримідину та 3-амінофенолу. ІН ЯМР (0М50-46: Гі 9,82 (Б5, 1Н), 8,88 (є, ІН, 8,36 (5, ІН), 7,18-7,11 (т, 2Н), 6,96 (т, 4Н)), 6,63 (44, 1Н, 1 2,4 та 8.1

ГИ), 6.38 (й, ІН, /-: 8,1 Гцу; І9Е ЯМР (0М50-46у: 16979; РХ/МС: тривалість утримання: 19,04 хвилин; чистота: 95 95; МС (маса/заряд): 363 (МНН). 7.3.139 М2,м4-біср4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- (етоксікарбонілметил)фенілі|-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-(етоксікарбонілметил)фенілі-5-трифторметил-2,4- трифторметил-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін отримують вн результаті реакції 2,4-дихлор-5- (К926663) трифторметилпіримідину та етил-4-амінофенінацетату. ІН ЯМР (СОСІЗУ; С 8,31 (5. 1Н), 7,46 (а, 2Н, 3 9,0 Ги), 7,45 (0, 2Н, 1- 8,7 Гі), 7,304, 2Н, 19,0 Гц), 7,18 (а, 2Н, 1 807 Га), 7,16 (05, 1НІ), 6,82 (65, ІН), 4,16 (29,4Н,1- 7,8 Гр), 3,64 (5, 2Н), 3,57 (8, 2Н), 1,276 ЗН, 17,8 Гц), 1,266 ЗН, 1- 7,8 Гн); 19Е ЯМР (СОСІЗУ: - 17223; РХ/МС: тривалість утримання: 28,07 хвилин; чистота: 99 955; МС (маса/заряд): 504 (МН). 7.3.140 М2,М4-біс(2,5-діметил-4-гідроксіфеніл)- | Аналогізно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфенія)-5-феор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідинлдіамін (К926623) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(2,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піркмідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фФторпіримідину та 2,.5-діметил-4-тідроксіаніліну. ІН ЯМР(СОЮЗОЮ): 2 7,63 (4, 1Н, 14,2 Гц), 7,05 (5, 1Н), 6,97 (5, 13), 6,64 (1), 6,54 (5, 1Н), 2,12 (5, НІ), 2,06 (5, ЗНІ), 2,03 (5, ЗН), 2,03 (5, ЗН); і9Е ЯМР (СВЗОЮ): -48488; РХ/МС: тривалість утримання: 18,28; чистота; 9495; МС (маса/заряд): 369 (МН). 7.3.4141 М2,М4-біс(3-натрійфеноксі)-5-фтор-2,4- | М2/М4-біс(З-натрійфеноксі)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін (К926451) реакції 142244-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 2 еквівалентів метилата натрію у метаколі після видалення розчинника, 1Н ЯМР (020): і 7,65 (Ба, 1Н), 7,00-6,90 (т, 2Н), 6,71 (т, 2Н), 5,55 (49, 1Н, 1- 1,2 та 6,3 Го), 6,31 (64,

ІН. 1: 8,1 Ги)у, 6,23 (6, 1Н, 1- 8,7 Гі); 19Е ЯМР (020): -47016; РХ/МС: тривалість утримання; 15,58 хвилин; чистота: 9975; МС (маса/заряд); 313 (МЕНЮ). 7.3.142 М2,М4-біс(3-цианфеніл)-5-фтор-2.4- Аналогічно приготуванню ІМ2,44-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піриміднидіамін (К945051) піримілиндіаміну, М2,М4-біс(3-цианфеніл)-5-фтор-2,4-піриміднидіамін (75 мг, Га 7695) отримують в результаті реакції З-амінобензонітрилу (177 ме, 1,5 ммоль) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (50 мг, 0,3 ммоль). ІН ЯМ (ацетон-9б): :: 7,33 (4, о 1-1,8,7,8 Гц, І НУ, 7,46-7,52 (т, 2 1), 7,59 (і, 7: 7,8 Ги, І Н), 7,90 (дай, 7-5 0,9, 2. та8,4 гц, Н), 5,09440,1-1,2,2,4 тати, Н), 8,174, 123,31, 1 Н), 81 (т, 1), 8,35 722, Ги, 1 НІ), 8,98 (бе, 1 Н, МН), 9,02 (Ьг, 1 Н, МН); 19Е ЯМ (282

МГ, ацетон-йдб): Пі -165,80; РХ/МС: 24,64 хвилин; чистота: 98,0294; МС (маса/заряд): 331,01 (МН). се 7.3.143 М2,М4-бісібензотіофен-3-ілметил)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс( З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (8945145) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(бензотіофен-3-ілметил)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (е») отримують в результаті реакції бензотіофен-3-ілметиламіну та 2,4-дихлор-5- фторпіримідину. 1Н ЯМР (СОСІЗ): 0 4,82 (4д, 1- 0,9 та 5,7 Гц, 2 Н), 4,86 (44, 1- 0,9 та 5,7 Ги, 2 НУ, 5,14 (бг, 2 НУ, 7,31-7,40 (т, 6 Н), 7,75-7,89 (т, 5 НУ; 192 ЯМ? -- (282 МГц, СОСІЗУ: 0 -172,12; РХ/МС: 27,79 хвилин; чистота: 96,47; МС (маса/заряд): 420,92 (МН). се 7.3.144 М2,м4-бісІ4-4(0М- Аналогічно приготуванню М2,ч4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-

Зо бензилпіперазино)феніл|-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс/4-(М-бензилпіперазино )феніл|-5-фтор-2,4- ге) піриміднидіамін (КО45152) піримідиндіамін (120 мг, 6495) отримують в результаті реакції 4-04- бензилпіперазино)аніліну (400 мг, 1,5 ммоль) та 2,4-дихлор-3-фторпіримідину (50 мг, 0,3 ммоль). 1Н ЯМР (СРС): 7 2,63 (р, 222,4 Гц, 8 Н), 3,14(,7:4,8 Гц, 4 НУ, 3,19 (,2- 4,8 Го, 4 Н), 3,58 (5, 4 Н), 6,58 (й, 1 Я, МН), 6,67 (Бе, І Н, МН), 6,87 (д, з- 9,3 Ги, 2 НУ, 6,90 (4, 1-:9,0 Гд, 2 НО), 7,33-7,39 (т, 12. НУ, 7,46 (4, 2- 9,0 Гн, 2 Н), « 7,874, 12 3,3 Гц, 1 Н); 192 ЯМР (282 МГн, СОСІЗ): П -169,06; РХ/МС: 16,82 хвилин; чистота: 96,8895; МС (маса/заряд): 629,12 (МНК). - 7.3.145 М2,Ма-біс(З-гідроксі-2-метилфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- с фтор-2,4-піримідиндіамін (5945038) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-гідроксі-2-метилфеніл)-5-фтор- 24- піримілиндіамін (180 мг, 8895) отримують в результаті реакції З-гідроксі-7- в! з» метиланіліну (369 мг, З мколь) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (100 мг, 0,6 " ммоль). 1Н ЯМР (апетон-46): 0 2,14 (5, 3 Н), 2,22 (5, 3 Н), 6,61 (дз В г, 1 НУ, 6,78 (51-87 Гц, 1 Н), 6,87 (б, 1- 7.8 Гц, 1 Н), 6,99 (4, 22: 9,0 Гц, 1 НУ, 7,08 0, 1-5 7,8

Гц,1 НО), 7,13 (44, 7-5 3.9, 8,4 Гц, 1 Ну), 8,24 (0, 2 5 Су, 1 Н), 8,32 (вт, 1 Н, МН), 8,57 (Бг, ! Н, МНУ, РХ/МС: тривалість утримання: 16,51 хвилин; чистота: 90,4795; бо МС (маса/заряд): 341,07 (МНЕ). 7.3.146 М2,М4-бісіз-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (4,7 г, 28,1 ммоль) розчиняють у суміші МЕеОН (150 ко піримідиндіамін (КУ50160) мл) та Н2О (15 мл). 3-нітроанілін (15,5 г, 112 ммоль) додають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 20 годин (температура масляної бані-100оС). Далі, суміш охолоджують до 220С та фільтрують. шк Залишок обережно промивають у 200 мл розчину МЕОН-Н2О (1:1 за об'ємом) та висушують у вакуумі. В результаті одержують 7,89 г (7690) М2,М4-біс(3- (Се) (42) ко 60 б5 нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну у формі кристалів жовтого кольору. ІН

ЯМ (0М50-46 -- 220): (З 8,63 (т, 2), 8,21 (ло, 18), 8,08 (4, 1Н,, 12 8,44 Гі), 7,88 (9, 18, 2-84 Сі), 7,794, 1Н, 7-2 85,4 Гі), 7,70 (д, 1, 12 8,4 Га), 7,574, 1Н, 1284

Гцу 7,45 1Н, 3- 8,4 Ги); РХ/МС: чистота: 10025; МС (маса/зарял): 371,30 (М, 100). 9 7.3.147 М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4- М2М4-біс(З-нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (4,0 г, 10,8 ммоль) та 1092- піримідиндіамін (К92 1302) ний РО/С (1,2 г, містить 5095 води) поміщають в формі суспензії у 300 мл ЕЮН- 1090-ного водного розчину НС (1: їх) та гідрують в апараті Парра протягом 6 годин (220, 3,4 атм). Утворену суспензію фільтрують через целіт та бережно промивають у 20 мл розчину ДМФ -Н2О (1:1 за об'ємом), а потім у 50 мл Н2О,

Спримані фільтрати концентрують при зниженому тиску до утворення масла блідо-жовтого кольору, яке потім розтирають з МЕеОН з метою отримання продукту у формі тонких білих голок. Залишок фільтрують та промивають спочатку розчином МеОН, а потім "розчином Е2О. Кристали, що залишилися, висушують у вакуумі ії одержують 4,00 г чистого матеріалу (10096) відповідно до результату РХ/МС аналізу. Вільний амін одержують при додаванні ІО0 мл! М

Маон до розчину іг солі НСЇ у 5 мл Н2О. Утворений в результаті осад фільтрують, промивають водою та висушують у вакуумі протягом 74 годин з метою отримання М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідинліаміну (770 мг)

У формі твердої фракції білого кольору. ІН ЯМР (СОЗОЮ): С 7,924, 1Н, 12 3,6

Гш),7,31( ІН, Ін Гц), 7211 Н, 1-24 цу, 7,08, (6 ІН, 1 8,1 Гц), 6,99 1Н, 1- В Гі), 6,88 (т, 18), 6,77 (т, НН), 6,47 (т, ІН), 6,34 (т, ІН); РХ/МС: чистота: 10095; МС (маса/заряд): 311,07 (МЕ, 100). 7.3148 2, М4-біс(4-амінофеніл)-5-фтор-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, піримідиндіамін (К950122) 7М2,М4-біс(4-амінофеніл)-5-фтор-2 ,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 1,4-діамінобензолу. ВХ/МС: тривалість утримання: 11,15 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 311,09 «МНК. 7.31149 72, М4-бісі3-(діметиламіно)феніл|-5- 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (50 мг, 0,30 ммоль) розчиняють у суміші МеЕОН (0,3 фуеор-2,4-піримідиндіамін (59501872) мл) та Н2О (0,03 мл). М.М-3-діметиядіаміноанілін (163 мг, 1,2 ммоль) додають у суміют та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 24 годин (температура масляної бані: 70 оС). Після пього суміш охолоджують до 220С, концентрують до сухого стану їгтри зниженому тиску та піддають колонній хроматографії на силікагелі (СНСІЗ- ацетон, 2 : 1) з метою отримання М2,М4- біс З-(діметиламіно)феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС чистота: 99,09; се

МС (маса/заряд): 367,13 (М, 100). 7.341150 М2,МА-біс(3-аміко-4-метилфеніл)-2,4- 2,4-дихпорпіримідин (45 мг, 0,30 ммоль) розчиняють у суміші МеОН (1 мл) та піримідиндіамін (К950130) Н2гО (0,1 мл). 3-аміно-4-метиланілін (146 мг, 1,2 ммоль) додають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним хоподильником протягом 20 годин (температура масляної бані: 70 оС). Після цього суміш охолоджують до 220Є, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піднають копонній хроматографії на (Че) силікагелі (СНСЇІЗ- ацетон, 2 : 1) з метою отримання М?,М4-біс(3-аміно-4- метилфеніл)-2,4-піримідинліаміну. ІН ЯМР (СОЗОЮУ; 0 8,13 (5, 1Н), 6,95 (й, 2Н,

Т-7,5 Гц), 6,82 (4, 2Н, 1- 1,8 Гц), 6,60 (09, 2Н, 1- 1,8, 7,5 Го), 6,17 (5, 18), 2,12 (з, б» 6Н); РХ/МС чистота: 97,395; МС (маса/заряд): 321,09 (М'ж, 100). 73451 2 М4-біс(З-аміно-4-метилфеніл)-5- 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (50 мг, 0,30 ммоль) розчиняють у суміші МЕОН (1 - фтор-2,4-піримілиндіамін (К950129) мя) та Н2О (0,1 мл). 3З-аміно-4-метиланілін (146 мг, 1,2 ммоль) додають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 20 годин се (температура масляної бані: 70 92). Після цього суміш охолоджують ло 220С, з5 концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній (ее) хроматографії на силікагелі (СНСІЗ-ацетов, 2: І) з метою отримання М2,М4- біс(3-аміно-4-метилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СОЗОЮ): 818,1, 2-51 Гц), 7,98 (65, 1) (7,68 (ай, ІН, )- 2,4, 8,1 Гц), 7,40-7,55 (тб, 4Н), 2,43 (в, ЗН)), 2,42 (в, ЗН); РХ/МС: чистота: 95,04; МС (маса/заряд): 338,66 (МА, 70у. « 7.3.152 142.М4-біс|(4-метилсульфоніламіно- 2.4-дихлор-5-фторпіримідин (50 мг, 0,30 ммоль) розчиняють у суміші МеОН (1 )феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін мл) та Н2О (0,1 мл). 4-метилсульфоніламінсанінін (335 му, 1,8 ммоль) долають у ш-в (К950083) суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 74 годин с (температура масляної бані: 1000С). Після цього суміш охолоджують до 220С.

Залишок обережно промивають розчином Меон-Н2гО (1:1) та висушують у ч вакуумі з метою отримання М2,М4-біс!(4-метилсульфоніламічно)фенілі|-5-фтор-2,4- п » піримідиндіаміну. ТЯ ЯМР (СОСІЗ): 0 8,86 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,53 (5, ІН), 8,39 (б, 1Н), 7,324, ІН, 1: 3,3 Гц), 7,12 (4, ІН, 7- 8,7 Гі), 6,98 (6, ІН, 1: 8,7 Гц), 6,62 (Ф 18, 18,7 Гц), 6,524, 1Н, 3- 8,7 Гц), 2,32 (5, ЗНІ), 2,27 (5, ЗНУ; РХ/МС: чнотота; 96,89; МС (маса/заряд)у: 466,94 (М, 100). о 7.3.153 м2,М4-біс(4-бензилоксі-3- 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (50 ме, 0,30 ммоль) розчиняють у суміші МеОН (І трифторметидфеніл)-5-фтор-2,4- мл) та Н2О (0,1 мл). 4-бензилоксі-3-трифторметинанілін (481 ме, 1,8 ммоль) піримідиндіамін (К950090) додають усуміш та кагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 7 ке днів (температура масляної бані: 70007). Потім суміш охолоджують до 220, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній шк хроматографії на силікагелі (СНСІ3-ацетон, 9:1) з метою отримання ІМ2,Ма4-біс(4- 20 бензилоксі-3-трифторметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, ІН ЯМР (Се) (42) ко 60 б5

(СРСІ3У: 0 8,51 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,38-7,64 (т, 5Н), 6,94-7,14 (т, 11 Н), 6,44. 6,73 (т, 4Н), 4,84 (5, 2Н), 4,79 (5, 2Н); РХ/МС чистота: 94,795, МС (маса/заряд): 628,93 (М, 100). 73454 Мо ма-біс(3-цинан-4-гідроксіфеніл)-5» 2,4-дихлор-5-фгорпіримідин (50 мг, 0,30 ммоль) розчиняють у суміші МеОН (1 фтор-2,4-піримідиндіамін (К950092) мл) та Н2О (0,1 мл). З-циано-4-гідроксіанілін (241 мг, 1,8 ммоль) додають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 2 днів (температура масляної бані: 700). Після цього суміш охолоджують до 220С, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та підлають колонній хроматографії на силікагелі (СНСІЗ-ацетон, 9: 1) з метою отримання М2,М4-біс(4- гідроксі-3-цианфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. 1Н ЯМ? (СОСІЗ3): Г 7,96 (4,

ІН, - 3,5 Гц), 7,82 (д, ІН, 2: 3,0 Го), 7,79 (А, ІН, 7-: 3,0 Гц), 7,71 (да, 1Н, 2: 30, 8,8 Га), 7,54 (ад, 1-2 3,0, 8,8 Ги), 6,944, ІН, 7 8,8 Гц), 6,84 (а, 1Н, 7- 8,8 Гц);

РХ/МС: чистота: 97,25; МС (маса/зарялу: 362,98 (МА, 100). 7.3.155 Мо М4-бісі3- 2,4 дихлор-5-фторпіримідин (50 ме, 0,3 ммоль) розчиняють у суміші МеОН (1 мл) метилсульфоніламіно)феніл|-5-фтор- та Н2О (0,1 мл). 3-метилесульфоніламінанілін (300 мг, 175 ммоль) додають у 2,4-піримідиндіамін (КУ50100) суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 24 годин (температура масляної бані: 7002). Після цього суміш охолоджують до 220С, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній хроматографії на силікагелі (СНСІЗ- ацетон, 9:1) з метою отримання М2,М4-біс(/3- метилсульфоніламіно)феніл|-5-фтор-2,4-піримідинліаміну. 1Н ЯМР (0М50-406

СОЗОЮ): 2 8,01 (9, ІН, 1- 3,5 Гц), 7,46-7,68 (т, 4Н), 7,49 (і, ІН, зе 8,2 Гц), 7,13 0, 1Н, 7-2 8,2 Га), 6,89 (44, 1Н, Бе 2,4, 8,2 Си), 6,72 (пз, 185), 2,95 (5, ЗНУ, 2.91 (5, ЗН);

РХЛИС: чистота: 97,290; МС (маса/заряд)у: 466,89 (Мк, 100). 73156 Ма, Ма-біс(3З-(трет- 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (75 мг, 0,45 ммоль) розчиняють у суміті МеОН (2 бутоксікарбоніламіно)феніл|-5-фтор- мл) та Н2О (0,2 мл). 3-трет-бутоксікарбоніламіноанілін (374 мг, 1,8 ммоль) 2,4-піримідиндіамін (КУ50108) додають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 40 годин (температура масляної бані: 700оС). Лісля цього суміш охолоджують до 22оС, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній хроматографії на силікагелі (СНСІЗ-ацетон, 9:1) з метою отримання М2,М4-біс|/ 3- ітрет-бутоксікарбоніламіно)фенія)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (рМ50-й06 4 СОЗОЮ): 0 7,96 (0, 1Н, 124,1 Гц), 7,83 (т, 18), 7,60 (ть 1НУ, 7.34- 7,42 (т, 2Н), 7,15-7,19 (т, 2Н), 7,06 й, 18, 1- 8,2 Ги), 6,93 (9, 1Н, 2- 8,2 Го), 1,43 (5, ЗНУ, 1,40 (5, УН); РХ/МС: чистота: 93,25; МС (маса/заряд): 511,06 (Мк, 1003. Га бутоксікарбоніламіно)феніл|-5-Ффтор- мл) та Н2О (0.2 мл). 4-трет-бутоксікарбоніламіноанілін (374 ме, 1,8 ммоль; Ге) 2,4-піримідиндіамін (К950120) додають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 24 годин (температура масляної бані: 700). Гісля цього сумі: охолоджують до 220С, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній хроматографії на силіхагелі (СНСІЗ--ацетон, 9:1) з метою отримання М2,М4-бісі4- «се (трет-бутоксікарбоніламіно)фенілі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (0М8О0-46 я СОЗОБ): О 7,96 (й, ІН, 1: 3,5 Гц), 7,63 (4, 2Н, 1-: 8,8 ГІ), 7,29 (д, 2Н, 1-88 г), 7,37 (4, 2Н, 3- 8,8 Гц), 7,24 (4, 2Н, )- 8,8 ГІ), 1,45 (з, 9Н), 1,43 (5, 9Н); (22)

РХ/МС: чистота; 97,995; МС (маса/заряд): 511,04 (Мк, 100). 7.3.158 Мм2,М4-біс(2-(2- М2,Ма-біс|2-(етоксікарбоніл)-бензофуран-5-ілІ-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (10 мг, ч- (метиламіно)етиленамінокарбоніл)- 0,02 ммоль) розчиняють у ЕН, додають М-метил- 1,2-аміноетан (0,1 мл: 0,1 мл) бензофуран-5-1л|-5-фтор-2,4- та нагрівають сумі у колбі їз зворотним холодильником протягом З днів се пірнмілиндіамін (2950170) (температура маслякої бані: 700). Після цього суміш схолоджують до 220С, розчиняють водою та фільтрують. Залишок піддають колонній хроматографії на со силікагелі (СНСІЗ-ацетон, 2:1)3 метою отримання М2,М4-біс(2-(2- (метиламіно)гстиленамінокарбоніл|-бензофуран-5-і1л|-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. ІН ЯМР (0М50-46 4 СОЗОрУ; 2) 8,14 (5, ІН), 8,02 (5, 1НУ, 7,99 (8, 1Н, 7-24 Гід), 7,35-7,68 (т, 5Н), 7,17 (5, 1Н)У, 3,41 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 2,35 (5,

ЗНУ); РХ/МС: чистота: 84,25; МС (маса/заряд): 561,08 (Мк, 190). « 7.3.159 2, Ч4-б16(2422- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(2-(2-(метиламіно)етиленамінокарбоніл|- гідроксіетиленамінокарбоніл)- бензофуран- 5-іл)-5-фтор-2,4-пірамідиндіаміну, М2,М4-біс(2-(2- ш-в бензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- гідроксістиленамінокарбоніл)-бензофуран-5-1л|-3-фтор-2,4-піримідиндіамін с піримідиндізмін (2950167) отримують в результаті реакції М2,М4-біс|2етоксікарбонід)-бензофуран-5-1л|-5- фтор-2,4-піримідиндіаміну та 2-аміноєтанолу.. РХ/МС: тривалість утримання: п » 14,22 хвилин; чистота: 95,79; МС (маса/заряд): 535,01 (МНК). " 7.3.150 М2,М4-бісі2-(2- Аналогічно приготуванню М2,М4-бісі2-Г2-(метиламіно)етиленамінокарбоніл|- аміностиленамінокарбоніл)- бензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2,44-5іс|2-(2- бензофуран-5-іл|-5-фтор-2.,4- аміностиленамінокарбоніл)-бензофуран-5-1л|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (4950168) отримують в результаті реакінії М2,М4-6біс|2-(етоксікарбоніл)-бензофуран-5-іл)-5- (о е| фтор-2,4-піримідиндіаміну та 1,2-діаміностану. РХ/МС: тривалість утримання: 13,15 хвилин; чистота: 95,80; МС (маса/заряд): 532,99 (МН). ко 7.3151 Мм2,м4-біс(2-(2-(М- Аналогічно приготуванню М2,М4-6біс(2412-(метиламіно)етиленамінокарбоніл|- бензиламіно)єтиленамінокарбоніл)- бензофуран-5-ілІ-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 142,М4-бісі2-(2-0М4- -ь бензофуран-5-1л|-5-фтор-2,4- бензиламіно)етиленамінокарбоніл)-бензофуран- 5-1л|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (К950169) отримують я результаті реакції М2,М4-біс/2-(етоксікарбоніл)-бензофуранез-ілІ-5- «се 50 фтор-2,4-піримідиндіаміну та М-бензил-!,2-діаміноєтану. РХ/МС: тривалість (42) ко 60 б5 нин утримання: 13,15 хвилин; чистота: 95,89; МС (маса/заряд): 713,10 (МН). 7.3.162 М2,МаА-бісро-(М- Аналогічно приготуванню М2,іч4-біс/2-12-(метиламіно)стиленамінокарбоніл|- морфолінокарбоніл)бензофуран-5-іл)-5- | бензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2.МА-біс(2-(М- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950172) морфолінкарбоніл)бензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2,М4-біс|2-(етоксікарбоніл)-бензофуран-5-ілі-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та морфоліну. ІН ЯМ? (0М50-й6 - СрЗОЮУ: С 8,13 (4, 1Н, 12 2,7 и), 8,06 (8, ІН, 2-24 Го), 8,03 (а, 1Н, 3- 3,6 Гц), 7,63 (да, ІН, 7: 2,4, 8,8 Гі), 7.57(0, ІН, 19,3 Сц), 7,49 (да, ІН, 8-24, 8,4 Гн), 7,42 (а, 1Н, 15 8,8 Гц), 7.25 (5, 1Н), 7,05 (5, ІН), 4,09 (ях, 4НІ), 3,65 (т, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 18,04 хвилин; чистота: 83,295; МС (маса/заряд ): 587,04 (МН). 7.3.163 1м2,М4-віс(242-М- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс/2-(2-(метиламіно)етиленамінокарбонілі- морфолінетиленамінокарбовіл)- бензофуран-5-ілі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-біс/2-(2-М- бензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- морфолінетиленамінокарбоніл)-бензофуран» 5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (К950173) отримують в результаті реакції М2,М4-біс|2-(етхоксікарбоніл)-бензофуран-5-іл|-5- фтор-2,4-піримідиндіаміну та Їч-(2-аміностиленаміно)морфоліну. ІН ЯМР (0М50-а6 - СО3ОЮУ: Гі 8,16 (0, ІН, 72 2,4 Гц), 8,03-8,05 (т, 2Н), 7,71 (44, ІН, 1-2 1,8, 8,8 Гну, 7,56 (й, ІН, 32 8,8), 7,42 (4, ІН, 72: 8,8 1), 7,36 (5, 1Н), 7,19 (5,18), 4,19 (т, 4Н), 3,38 (т, 4), 3,16 (і, 2Н, /- 6,3 Гц), 2,28 (, 2Н, 1- 6,3 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 12,85 хвилин; чистота: 93,89; МС (маса/заряд): 673,35 (МН. 7.3164 М2,Ма-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5- 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (50 мг, 03 ммоль) розчиняють у суміші МеЕОН (1 мя) фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ50135) та Н?2О (0,1 мл). З-аміно-4-нітроанілін (184 мг, і,2 ммоль) додають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом З днів (температура масляної бані: 7003. Після цього суміш охолоджують ло 220, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній хроматографії на силікагелі (СНСІЗ-ацетон, 9:1) з метою отримання М2,М4-біс(3-аміно-4- нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміна. ІН ЯМР (ОМ 50-46 - СОЗОВ): З 8,21 (а 1Н,2-2,9 Гі), 7,89 (т, З), 7,56 (8, 1Н, 22,3 Гц), 7,01 (т. 180), 6,81 (да, ІН, 1 2,3; 9,4 Гі); РХ/МС: чистота: 91,195; МС (маса/заряд): 401,00 (М, 100). 7.3.165 М2,Ма-біс(3-аміно-2,4-дифторфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2.4А-піримідиндіамін (К950138) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-аміно-2,4-дифторфеніл)-3-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-аміно-2,4-дифтораніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 16,98 хвилин; чистота: 91,75; МС (маса/заряд); 382,97 (МНК). сем (т о фтор-2,4-піримідиндіамін (К950139) піриміднидіаміну, М2,44-біс(3-аміно-4-етоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндівмін отримують ав результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-аміно-4- етоксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 14,29 хвилин; чистота: 93,4 МС (маса/заряду: 399,09 (МН). 7.3.167 М2,М4-біс(3-аміно-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- (се) метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-аміно-5-метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К950134) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фкорпіримідину та б

З-аміно-5-метоксікарбоніланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 14,72 хвилин; чистота: 93,895; МС (маса/зарял): 427,02 (МНН). 7.3.168 М2М4-біс(З-аміно-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніял)-5-фтор-2,4- - трифторметилфенія)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, І42,144-біс(3-аміно-5-трифторметилфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К950140) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та сі

З-аміно-5-трифторметиланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,35 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/зарял): 446,92 (МИ). (ее) 7.31169 МО, М4-біс(3-аміно-5-хлорфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- 72,4-піримідиндіамін (К950141) піримідиндіаміну, М2,Ма-біс(З-аміно-5-хлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фгорпіримідину та 3-аміно-5- хлораніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,25 хвилин; чистота: 99,395; МС (маса/заряд): 378,91 (МН). « 7.3.170 М2,МА.-біс(4-тідроксі-3» Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-аміно-4-нітрофеніл-5-фтор-2,4- хрифторметилфенія)-5-фтор-2,4- піримідинліаміну, М2,М4-біс(4-тіпроксі-3-трифсорметилфеніл)-5-фтор-2,4- - с піримідиндіамін (2950093) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та а-тідроксі-3-трифторметиланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 22,06 хвилин; ч чистота: 99,192, МС (маса/заряд)у: 448,88 (МНК). и » 734171 М2/М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4- М2,м4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-ніримідиндіамін обробляють двома піримідиндізміну хлористоводнева сіль | еквівалентами НС в діоксані. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з (8950107) утворенням 142, М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін- хлористоводневої солі. РХ/МС: тривалість утримання: 9,74 хвилин; чистота: о 91,390; МС (маса/заряд): 311,06 (МН). 17.34172 М2,МА-біс(4-амінофеніл)-5-фтор-2,4- М2,Ма-біс(4-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін обробляють 2 еквівалентами піримідчндіаміну хлористоводнева сіль | НОСІ в діоксані, Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з утворенням ко 8950121) М2,Ма-біс(4-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін-НСІ солі. РХ/МС: тривалість утримання: 11,15 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 311,09 -й (МН). (Се) 42) ко 60 б5

7.3.173 М2,МА-біс(3-амінофеніл)-2,4- Аналогічно приготуванню ІМ2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К950109) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-амінофеніл)-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та З-аміноаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 8,90 хвилин; чистота: 9195; МС (маса/заряду: 293,06 (МН). 7.34174 Му М4-біс(3-аміно-2,4-дифторфеніл)- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін (КУ50131) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-аміно-2,4-дифторфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4 дихлорпіримідину та 3-аміно-2,4- дифтораніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 16,62 хвилин; чистота: 96,75; МС (маса/заряд): 364,99 (МН). 7.3.175 М2,м4-біс(3-аміно-4-етоксіфеніл)-2,4- Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- піримідинлівмін (2950142) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(З-аміно-4-стоксіфеніл)-2,4-піримілинліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 3-яміно-4-етоксіаніліну.

РХ/МС: тривалість утримання: 14,38 хвилин; чистота: 99,75; МС (маса/заряд): 381.07 (МН). 7.341176 М2,МаА-біс(3-аміно-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4» метоксікарбонілфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-аміно-5-метоксікарбонілфеніля)-72,4- піримідиндіамін (2950132) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіриміднну та 3-аміно-

З-метоксікарбоніланіліну РХ/МС: тривалість утримання: 15,25 хвилин; чистота: 93,65; МС (маса/заряд): 409,02 (МНК). 19 7.3.177 2,М4-біс(3-аміно-5- Авалогічно приготуванню М2,44-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- трифтормеєтилфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, ІМ2,М4-біс(3-аміно-5-трифторметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (К950143) отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 3-аміно-5- трифторметиланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,23 хвилин; зистота: 99,10; МС (маса/заряд): 428,95 (МН.Ю). 7.3.178 М2.М4-біс(3-аміно-5-хлорфеніл)-72,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К950133) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-аміно-5-хлорфеніл)-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 3-аміно-5-хлораніліну.

РХ/МС: тривалість утримання: 19,45 хвилин; чистота: 10095; МС і(маса/зарял): 360,93 (МНН. 7.3.179 МО Ма-біс(3-аміно-4-(М-феніламіно)- Аналогічно приготуванню М2,Іч4-біс(З-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М2Мм4-біс|3-аміно-4-(М-феніламіно)-феніл|-5-фтор-2,4- (К950125) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та с

З-аміно-4-(М-феніламіно)-аніліну. РХ/МС: тривалість ухримання: 23,67 хвилин; чистота: 10035; МС (маса/заряд): 476,36 (МН). о 74180 2,4. біс|З-аміно-4ОМ.-феніламіно)- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- феніл|-2,4-піримідиндіамін (К950123) піримідиндіаміну, М2,ЇМ4-біс| 3-аміно-4-(М-феніламіно)-феніл|-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 3-аміно- 4-(М-феніламіно)-аніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,77 хвилин; чистота: 77,895; МС (маса/заряд): 475,04 (МНК). (Се) 7завВі М2,МА-біс(5-аміно-2-метилфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (КО50157) піримідиндіаміну, М2,4-біс(5-аміно-2-метилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (22) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 5-аміно-2- метиданіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 10,61 хвилин; чистота: 83,45; МС че (маса/зарял): 339,13 (МН... 7.3.182 М2,М4-біс(5-аміно-2-фторфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-аміно-д-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- сем фтор-2,4-піримідиндіамін (К950158) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(5-аміно-2-фторфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамік отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідина та 5-аміно-2- со фтораніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 11,48 хвилин; чистота: 95,65; МС (маса/заряд): 347,04 (МН). 7.3.183 М2,МА-біс(3-аміно-4-фторфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піриміднидіамін (К950159) піримідиндіаміну, М2.М4-біс(3-аміно-4-фторфеніл)-5-фтор-7,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримілину та З-аміно-4- « фтораніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,74 хвилин; чистота: 95,60; МС маса/за; : 347,29 (МНК). і ( ряд). й ) з 7.3.184 М2/М4-біс(о-метвл-з-нітрофеніл)-5- 2,4-дихлор-5-фторпіриміднн (33 мг, 0.2 ммоль) розчиняють у суміті МеОН (1 мл) с фтор-2,4-піримідиндіамін (К950146) та Н2О (0,4 мл). 2-метил-5-нітроанілін (122 мг, 0,8 ммоль) долають у суміш та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 2 днів (температура м з» масляної бані: 700), Після цього суміш охолоджують ло 220, концентрують ло щі сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній хроматографії ня силікагелі (СНСІЗ-ацетон, 9:1) з метою отримання М2,М4-біс(2-метил-5- нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. 1Н ЯМР (0М50-й6 ї- СОЗОБ): ПО 8,31 (8, 1Н, 252,3 Гц), 8,20 (0, 1Н, 1- 2,3 Гі), 8,06 (0, ІН, 2-2 3,5 Р щ), 7,91 (49, ІН, 1» 2,3:8,2 Гі), 7,55 (ай, 1Н, 4-2,9; 8,8 Го), 7,41 (т, ІН), 7,28 (4, 1Н, 7 8,2 Го), 2,28 со (5, ЗНУ, 2,24 (5, ЗН); РХ/МС чистота: 87495; МС (маса/заряд): 399,20 (М, 100). з 7.3.185 ММА бі(2- фтор-5-нітрофеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- 2.4-піримідиндіамін (К950147) піримідиндіаміну, ЇЧ2,44-біс(2-фтор-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2-фтор-5- -й нітроаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 31,07 хвилин; чистота: 93,65; МС (Се) 42) ко 60 б5 пиши ППП ОН СЕСІЮ 7.3.186 М2,М4-біс(4-фтор-3-нітрофеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню 142, М44-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К950148) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-фтор-3-нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-лихлор-5-фторпіримідину та 4-фтор-3- нітроаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 27,17 хвилин; чистота: 94,390; МС (маса/заряд): 406,96 (МН). 7.3.187 М2,Ма-бід(4-метил-3-нітрофенія)-5- Аналогічно приготуванню 2, М4-біс(2-метил-5-нітрофеніял)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950144) піримідиндіаміну, М2/М4-біс(4-метил-3-нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-метид-3» нітроаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 27,40 хвилин; чистота: 96,690; МС (маса/заряду: 399,00 (МЕНЮ). 7-3.188 М2,Ма-біс(4-хлор-3-нітрофеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- - 2.4-піримідиндіамін (КУЗО149) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-хлор-3-нітрофеніл)-5-фтор-2.4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-хлор-3- нітроаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 35,63 хвилин; чистота: 98,995; МС (маса/заряд): 439,09 (МН). 7.3.189 2, М4-біс(2-гілроксіетнленаміно-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(2-метил-5-нітрофенія)-5-фтор-2,4- нітрофеніл)-5-фтор-2.4-піримідиндіяамін | піримідиндіаміну, М2,М4-біс(2-гідроксієтиленаміно-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- (К950150) піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідина та 2-гідроксістипенаміно-5-нітроаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 17,90 хвипин; чистота: 97,895; МС (маса/заряд): 489,19 (МН.Ю). 7-3.190 М2,М4-Біс(2-метоксі-5-нітрофеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-б16(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950151) піримідиндіаміку, М2,М4-біс(2-метоксі-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндівмін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 2-метоксі-5- вітрогніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 31,46 хвилин; чистота: 95,995; МС (маса/заряду: 431,22 (МНК). 7.3.191 МО Ма-біс(4-фтор-З-нітрофеніл)-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (КУ50152) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-фтор-3-нітрофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 4-фтор-З-нітрогніліну,

РХ/МС: тривалість утримання: 30,92 хвилин; чистота: 94,49; МС (маса/заряд): 389,31 (МНК). 2.3.192 М2,М4-біс(4-метил-3-нітрофеніл)-2,4- Анапогічно приготуванню М2,М4-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- піркмідкидіамін (КО50153) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-метил-3-нітрофеніл)-2,4-піримідиндіамін се отримують в результаті реакції 2,4-лихлорпіримідину та 4-метил-3-нітроаніліну. (Се) 7 Ф

РХ/МС: тривалість утримання: 31,22 хвилин; чистота: 99,695; МС (маса/заряд): 381,35 (МНЕ. че 7.3.1193 М2МмА-біс(4-хлор-3-нітрофеніл)-2,4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- пірнмідиндіамін (КО50154) піримідивдіаміну, М2,М4-біс(4-хлор-3-нітрофеніл)-2,4-піримідиндіамін сч отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 4-хлор-3-нітроаніліну,

РУХУ/МС: тривалість утримання: 37,24 хвилин; чистота: 99,15; МС (маса/заряд): 421,30 (МНЕ. (ее) 7.3.194 М2,М4-біс(2-гідроксі-5-нітрофеніл)-2,4- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К950155) тиримідиндіаміну, М2.М4-біс(2-гідроксі-5-нітрофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 2-гідроксі-5- нітроаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,26 хвилин; чистота: 10090; МС (маса/заряд): 385,33 (МН). « 7.3.195 М2,МА біс(2-гідроксіетиленаміно-5- Аналогічно приготуванню М2,44-біс(2-метил-5-нітрофеніл)-5-фтор-2,4- нітрофеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М72,1ч4-біс(2-тідроксістиленаміно-5-нітрофеніл)-2,4- - с (8950156) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлорпіримідину та 2- тгідроксієтиленаміно-5-нітроаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 17,87 хвилин; п з» чистота: 97,29; МС (маса/заряд): 470,99 (МН). " 7.3196 М2,М4-бісі3-(М-ізопропін)амінофенілі- | М2,М4-біс|З4(М-ізопропіл)амінофенілі-5-фтор-2,4-пірнмідиндіамін отримують в з-фтор-2,4-піримідиндіамін (К950166) результаті реакції М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, ацетону та пшнаноборогідриду натрію. РХ/МС: тривалість утримання; 14,07 хвилин; чистота: 90,395; МС (маса/заряд)у: 395,14 (МНК). (ее) 7.3.197 М2,М4-біс(3-М-(2-гідроксі-1- М2,Ма-біс(3-М-(2-гідроксі-1-метилетил)амінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін метилетил)амінофенілі-5-фтор-7,4- отримують в результаті реакції М2,М4-біс(З-амінофеніл)-5-фтор-7,4- км піримілиндіамін (К950171) піримідиндізміну, 1-гідроксіацетону та цнаноборогілриду натрію. РХ/МС: тривалість утримання: 11,97 хвилин; чистота: 79,01; МС (маса/заряд): 427,12 (Мне. -йй я . з є ц ї . 7.3.198 М2,Ма-біс(З-трет- М2,Ма-біс(З-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін бутоксікарбонілметиленамінофеніл)-5- отримують в результаті реакції М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4- (Се) фтор-2,4-піримідиндіамін (К950177) піримідиндіаміну та трет-бутилбромацетату.. РХ/МС: тривалість утримання: 29,34 хвилян; чистота: 97,29; МС (маса/заряд): 427,07 (МН). 0 7.3.199 4-(3-амінофенія)-М2-(3-трет- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)- бутоксікарбонілметиленамінофенія)-5- | 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950178) піримідиншамін та трет-бутилоромацетат вступають в сумісну реакцію з утворенням ІМ4-(3-амінофеніл)-М2-(З-трет-бутоксікарбоніляметиленамінофеніл)-5- ко 60 б5 фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,33 хвилин; чистота: 94,505; МС (маса/заряд)у: 369,09 (МН КУ. 7.3.200 М2-43-амінофеніл)- Ма-(3-трет- Аналогічно приготуванню М2,144-біс(3-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)- бутоксікарбонілметиленамінофеніл)-5- | 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-амінофеніл)-М4-(3-трет- фтор-2,4-піримідинліамін (К950179) бутоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та трет- бутнлбромацетату, РХ/МС: тривалість утримання: 18,82 хвилин; чистота: 85,89;

МС (маса/зарял): 369,11 (МН). 7.3.201 Ма. Мі-бі3- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5- 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2,44-біс(3-етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5- фтор-2,4-піримідиндіамін «К950184) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2,144-біс(3- амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та етилбромацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 23,41 хвилин; чистота: 96,395; МС (маса/заряд): 483,08 (МН. 7.3.202 М2,МаА-біс(3- Аналогічно приготуванню М2,М4-біб(3-трет-бутоксікарбоніяметиленамінофеніл)- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-їМ2- | 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-етоксікарбонілметиленамінофеніл)-М2- (стоксікарбонілметил)-5-фтор-2,4- (етоксікарбонілметил)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції піримідинліамін (КУ50183) 12,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та етил бромацетату.

РХ/МС: тривалість утримання: 25,65 хвилин; чистота: 92,59; МС (маса/заряд): 569,08 (МН). 7.3.203 М243»амінофеніл)-М443» Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)- гідроксістиленамінофеніл)-5-фтор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, нероздільну суміш М2-(3-амінофеніл)-М4-(3- піримідиндіамін та М4А-(3-амінофеніл)- ! гідроксіетиленамінофені я)-3-фтор-2,4-піримідиндівміна та МА-(3-амінофеніл)-М2-

М2-(3-гідроксістиленамінофеніл)-5- (З-тідроксістиленамінофеніл)-5-фтор-2,4-піриемілиндівміна отримують в фтор-2,4-піримідиндіамін (К950180) результаті реакції М7,Ма4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 1- бром-2-гідроксігтану. РХ/МС: тривалість утримання: 9,84 хвилин; чистота: 89.595; МС (маса/заряд): 355,10 (МН). 7.3.204 М2,М4-біс(З-кідроксіетилевамінофеніл)- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)» 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (Н950181) 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-гідроксістиленамінофеніл)-5-фтор-2,4- піримідендіамін отримують в результаті реакції М2,Ма4-біс(З-амінофеніл)-5-фтор- 2,4-піримідиндіаміну та І-бром-2-гідроксістану. РХ/МС: тривалість утримання: 11,46 хвилин; чистота: 83,395; МС (маса/заряд): 399,12 (МІН-К). 7.3.205 Мм2,Ма-біс(3-(М- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)- се бензилокеіетиленаміно)фенілі-3-фтор- 5-фхор-2,4-піримідиндіаміну, М2,Ма-бісї 3-(М-бензилоксіетиленаміно)фенілі|-5- о 2.4-піримідиндіамін (К950174) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції ЩМ2,Мм4-біс(3- амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 1-бензилоксі-2-брометану. РХ/МС: тривалість утримання: 32,92 хвилин; МС (маса/заряд): 579,17 (МІНЯЮ). 7.3.206 7М2-(3-амінофеніл)-М4-13-(М- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-трет-бутоксікарбонілметиленамінофеніл)- бензилоксістиленаміно)феніл|-5-фтор- 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-амінофеніл)-їМ4-1340М- (Те) 2,4-піримілиндіамін (К950175) бензилоксістиленаміно)феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2,М4-біо(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 1- бензилоксі-2-брометану. РХ/МС: тривалість утримання: 23,79 хвилин; МС б» (маса/заряд)у: 44511 (МНК). 7.3.207 Ма44(3-амінофеніл)-м2-(3-(0М- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-трет-бутоксікарооніяметиленамінофеніл)»- ч- бензилоксіетиленаміно)феніл|-5-фтор- 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-амінофенія)-М2-|3-04- 2.4-піримідиндіамін (К9501763 бензилоксіетиленаміно)феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в се результаті реакції М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 1- бензилоксі-2-брометану. РХ/МС: тривалість утримання: 23,64 хвилин; МС о (маса/заряд): 445,13 (МН). 7.3.208 Ма4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | До розчину 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідиваміна (0,028 г, (З-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін 0,1 ммоль) у МеОН: НО (1,8: 0,2 мл) додають 3-гідроксіанілін (0,033 г, 0,3 (К926210) ммоль) та підігрівають суміш у герметично закритій трубці при температурі 1000 протягом 24 годин. Реакційну суміш розчиняють водою «10 мл), « підкислюють розчином М НОСІ (рН 22), насичують та фільтрують утворену тверду фракцію з метою отримання необхідного продукта -М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ІМ2-(3-гідроксіфеніл))-2,4-піримідиндіаміна (К926210). - с Очищення може бути здійснено шляхом фільтрації через силікагельну прокладку з використанням 1-595-ного розчину МеОН у СН2СІ2, або за допомогою т кристалізації з використанням відповідної системи розчинників. 1Н ЯМ (СОСІЗ и т -СОозОру: 0 7,76 (655, 18), 7.30 (8, 1Н,2- 2,4 Гц), 7,10 (т, 1Н), 7,03 (6 ІН, 75: 8,1

Ги), 6,89 (44, 2Н, 7- 2,4 та 9 Гц), 6,78 (й, 1Н, 1- 8,7 Гн), 6,42(ад, 1Н,1-24та9

Ги), 4,22 (т, 4Н); 19Е ЯМР(СОСІЗ СОЗО0у: -47196; РХ/МС: тривалість утримання: 19,55 хвилин; чистота: 9590; МС (маса/заряд): 355 (МНК).

Примітка: якщо субстрат має властивості етилового, бутилового, бензилового та со їм подібного ефіру, та реакція проходить у метанолі, що грає роль розчинника, спостерігається перехресна сстерифікація, що веде ло утворення метилового

Ккз ефіру. Шо 7.3.209 М2-(33,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МА- Аналогічно приготуванню Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- шк 3-(гідроксіметил)феніл|-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3- (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіамін (КУ25758) (гідроксіметил)фенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-Ма-|3-(гідроксіметид)феніл|-4-піримілинаміну та З,4-етилендіоксізніліну. 1Н 'ЯМР (СОСІЗ): ПІ 7,92 (6, ІН, 3- 3,0 Гц), 7,78 (Б, 1НУ, 7,41-7,31 (т, З), 7,12 (4,

ІН, Ін 7,2 Гі), 6,94 (5, 1Н), 6,81-6,75 (т, ЗНІ), 4,68 (5, 2Н), 4,25 (в, 4НУ; І9Е ЯМ? (СОСІЗ): -47438; РХ/МС: тривалість утримання: 17,73 хвилин; чистота: 100 92;

МС (маса/заряд): 369 (МНК). 7.3.210 142-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-ч2-(3- (4-(гідрокстметил)феніл|-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-14- піримідиндіамін (К925760) (гідроксіметил)феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М4-|4-(гідроксіметип)феніл|-4-піримідинаміну та З,4-етилендіоксіаніліну.

ІН ЯМР (ССЗ): 11 7,92 (65, ІН), 7,62 (0, 2Н, 1- 8,7 Г п), 7,36 (9, 2Н, 1- 8,7 Гц), 7198, 1Н, 1-2 2,1), 6,87 (64, 1Н, 1- 2,7 та 8,7 Гч); 6,79 (8, ЕН, 128,7 Го), 4,68 (в, 2НІ), 4,28-4,23 (т, 4Н); 19Е ЯМР (СОСІЗ): -4,7466, РХ/МС: тривалість утримання: 17,86 хвилин; чистота: 93 95; МС (маса/зарял): 369 (МІН. 7.3.211 12-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (д-гідроксі-2-фенілетил)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їМ2-(2- піримідиндіамін (К925765) гідроксі-2-фенілетип)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М4-4(2-гідроксі-2-фенілетил)-4-гиримідинаміну та 3,4-стилендіоксіаніліну. 1Н 'ЯМР (СРС): 0 7,79 (5, 1Н), 7,48 (т, 5Н), 6,89-6,71 (та, ЗНУ, 5,41-5,38, 4,97 (а9, 1, І 3,6 та 7,5 Гц), 4,28-4,22 (т, 4Н), 3,88 (а(д, 1Н, 7 4,2; 7,2, та 14,1), 3,64- 3,55 (т, ІН; 19Е ЯМР (СОСІЗ): «47910; РХ/МС: тривалість утримання: 20,47 хвилин; чистота: 88 5; МС (маса/заряд): 383 (МНК). 7.3.212 142-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ма4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-

ГО) гідроксі-(15)-метил-2-фенілетил)- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МА-((28)- 2,4-хнримідиндізмін «(К925766) гідроксі-(15)-метил-2-фенілетил)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-МА-((2К)-гідроксі-(15)-метил-2-фенілетил)-4- піримідннаміку та 3,4-етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСТЗ): С 7,80 (65, 1), 7,71 (Б5, 1НУ, 7,36-7,23 (т. 5Н), 6,91 (ай, 1Н, 3- 3,0 та 9,0 Гн), 6,80 (4, ІН, 21-90 Гі), 5,17 (8, 18, 1-8, г), 5,01 (9, 1, 72 3,0 Го), 4,50-4,50 (т, ПН), 4,24 г8, 49), 1,19 (й, зн, 1-63 Гуу 194 ЯМР (СОСІЗУ: «47840; РХ/МС: тривалість утримання: 21,43 хвилин; чистота: 99 90; МС (маса/заряд): 397 (МН). 7.3.213 Ма-циклогексил-їм2-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-циклогексил-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)- піримідиндіамін (К925794) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- сі й циклогексил-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4-стилендіоксіаніліну. ІН ЯМР. (5) (Се) (22) че с со (СО3О0): 21 7,62(40,1Н,3-4,2 Гц), 7,314, 1Н, 1-21 Гі), 6,85 (4, ІН, 7- 2,4 та « 8,7 Гц), 6,68 (4, 1Н,3-8,7 Гц), 4,23-4,16 (т, ЯН), 3,99-3,89 (т, 18), 2,03 (49, 2Н, 3- 2,1 та 12,3 Гц), 1,80 (а, 2Н, 2- 3,0 та 13,5 Гц), 1,72-1,65 (т, 18, 1,49-1,20 (т, 5Н); 192 ЯМР (СОЗОБ): -48332; РХ/МС: тривалість утримання: 24,54 хвилин; чистота: - с 95 5; МС (маса/заряд): 345 (МНК). 7.3.214 Ма-(4-карбоксіциклогексил)-42-(3,4- Аналогічно притотуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- х з етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-карбоксіциклогексил)-М2-(3,4- " піримідиндіамін (К925795) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції

М4-(4-карбоксіциклогексил)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4- етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (СОЗОБ): 2 7,62 (а, ІН, 22:4,2 Гу, 7,314, ІН, 2- 2,А ги), 6,84 (40, 1Н, 2: 2,4 та 8,7 Гц), 6,70 (й, ІН, 32: 8,7 Гц), 4,23-4,18 (т, 48), о 3,99-4,08 (тп, 1Н), 2,59 (6, ІН, 7- 3,9 Гі), 2,16-2,09 (т, 2Н), 1,91. 1,84 (т, 2Н), 1,78- 1,57 (т, 4НУ; 192 ЯМР (СО300): -48152; РХ/МС: тривалість утримання: 19,31 хвилин; чистота: 96 95; МС (маса/зарял): 389 (МЕНЮ). кі 7.3.215 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фхор-М2- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-ехилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідрохсіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- - (К925796) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-

Ма-(3-тідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (се) (0РМ50-46): 1 9,30 (5, 1), 9,12 (65, ІН), 8.91 (Б5, ІН), 8,02 (й, ІН, /- 3,3 Ги), 7,35- 7,30 (т, ІН), 7,24-7,21 (т, НЕО, 7,120, 1Н, 1- 1,8 Гі), 7,09-7,04 (т, 2), 6,67 (д,

Пр ІН, 1- 9,0), 6,46 (ай, ІН, 3- 1,8 та 8,4 Гц), 4,18-4,12 (т, 4Н); ЗЕ ЯМР (ОМ5О-46): -46594; РХ/МС: тривалість утримання: 18,43 хвилин; чистота: 97 90; МС (маса/заряд): 355 (МНЮ). 7.3.216 М2-аліп-м4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- Аналогічно притотуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-2,4-піримідиндіамін (К925823) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-аліл-М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- 2,А-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідннаміну та зліламіну. ІН ЯМР (СОЗОБ): Гі

ГФ) 7,71 (Б5, 1), 7,37 (4, 18, 252,4 Гц), 7,07 (4д, 1Н, 1- 2,4 та 8,7 Гц), 6,75 (0, ІН, 1- 8,7 Ги), 5,98-5,85 (т, 1Н), 5,19 (д9, 1Н, /е: 1,8 та 16,8 Гц), 5,06 (да, 1Н, ге 1,8 та ко 10,5 Гц), 4,24-4,18 (т, «Н), 3,92-3,68 (п ЗНУ; ІЗЕ ЯМР (СЮОЗОЮ): -48552; РХ/МС: тривалість утримання: 19,36 хвилин; чистота: 95 25; МС (маса/заряд): 303 (МН). во 7.3.217 ма-(3,4-стипендіоксіфеніл)-їЧ244- й Аналогічно приготуванню а-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етилфеніл)-5-фтор-2,4-пірнмідиндіамін | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, ІМ4-(3,4-етилендіоксіфенія)-М2-(4- (К926237) етилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-

М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-стиланіліну. ІН ЯМР б5

(СОСІЗ); СІ 7,87 (65,18), 7,42 (8, УН, 1-5 8,7 Гі), 7,26 (4, 18, 72 3,0 і), 7,13-7,08 (т, ЗН), 6,95 (44, 1Н,, 72,4 та 8,7 Гц), 6,624, 1Н, 7 9,0 Гі), 6,60 (Б5, ІН), 4,23 (5, 4Н), 2,59 (д, 2Н, 1- 7,5 Го), 1,204, ЗН, 1- 7,5 Ги); 19Е ЯМР (СОСІЗ): -47549;

РХ/МС: тривалість утримання; 2531хвилин; чистота: 99 90; МС (маса/заряд): 367 (МН). 2 7.3.218 Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (2-(метоксікарбоніл)бензофуран-5-1л1- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-12- 2,4-піримідиндізмін (К925690) (метоксікарбонілубензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2- метоксікарбоніл-5-амінобензофурану. НН ЯМР (0М50-46); ГІ 9,68 (65, 1Н), 8,13- 8,10 (т, 2Н), 7,63-7,54 (т, ЗН), 7,27 (5, ІН), 7.10 (4, ІН, 2-87 Гн), 6,80 (й, ІН, І- 8,1 Гц), 4,21 (5, 4Н)), 3,88 (5, ЗНУ); РХ/МС: тривалість утримання: 23,22 хвилин; 70 чистота: 95 96; МС (маса/заряд): 437 (МН). 7.3.219 5-фтор-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл|- 5-фтор-42-(3- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-М4-(4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндізміку, 5-фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5- ізопропоксіфеніл)-2,4-піриміднндіамін | іл)-Ма-(4-ізопропоксіфеніял)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції (8926704) 2-хлор-5-фтор-м4-Г4-(ізопропоксі)феніл|-4-віримідинаміну та 2-метоксікарбоніл- 5-амінобензофурану. ІН ЯМР (СОСІЗ): 0 8,044, 1Н, 35 1,8 Го), 7,49-7,41 (т, 4ну, 7,35 (44, ІН, 1 24 та 8,7 Гц), 7,14 (Бо, 1Н)), 6,90 (4, 2Н, 1» 9,3 Гц), 6,70 (65, 1Н),4,55(2а, 1Н, 1 5,7 Гц), 3,98 (5, З), 1,37 (д, 5Н, 12 5,7 Гу, РХ/МС: тривалість утримання: 25,52 хвилин; чистота: 98 90; МС (маса/заряд): 437 (МН). 7.3.220 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2-І442- Аналогічно приготуванню М443,4-сетилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- гідроксіетил)оксіфеніл|-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(2- піримідиндіамін (4926376) гідроксіетип юксіфенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлер-5-фтор-м4-(3-гідроксіфенія)|-4-піримідинаміну та 4-(2- гідроксістилоксі аніліну. ІН ЯМР (020; г18,40 (а, 18 34-54 Гц), 7,57 (т, 6Н), 7,12 (т, 2Н), 6,90 (т, 2Н.), 4,40 (т, 4Н)) 2,9 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 13,61 хвилин; чистота: 97 ж; МС (маса/заряд): 357 (МНК). 7.3.221 м2-(4-(2-ММ- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- діметиламіно)стоксіфеніл|-5-фтор-М4- гідроксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміну, М2-14-(2-М,М-діметиламіно)етоксіфеніл|-3- (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- (К909236) хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)|-4-піримідинамінку та 4-(2-М,М. діметиламіно)стоксіаніліну. ІН ЯМР(СО3О0): 77,80 (4, 1Н 1-4 Гц), 7,47 (44, сем

ІН. 1-68 Гц, 2,7 Гц), 7,44 (т, 1 НУ, 7,05 (т, 1НУ, 6,85 (т, 1), 6,78 (т, 28), 4.16 (т, 2Н), 3,03 (то, 2Н), 2,55 (5, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 12,74 хвилин; Го) 52100020 рен вм асловюузвмня; 7.3.222 М2-(1,4-бензоксазін-3-он-б-1л)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ма-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндізміну, М2-(1,4-бензоксазін-3-он-б-іл)- 5-фтор-М44 піримідиндіамін (К909238) З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- (Те фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)|-4-піримідинаміну та сполуки 6-аміно-1,4-бензоксазін-

З-он. ІН ЯМР (РМ5О-46): 218,18 (4, ІН 1- 4 Го), 7,17 (т, ЗН), 7,09 (ть ІН ), 7,06 (т, ІН), 6,58 (т, 1Н) 4,52 (8, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 17,18 хвилин; (о) чистота: 99 95; МС (маса/заряд): 368 (МНК). 7.3.2723 М2-(1,4-бензоксазін-б-іл)-5-фтор-Ма43- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ч- гідроксіфені я)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(1,4-бензоксазін-6-іл)-5-фтор-М4-4(3- (К909241) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор- сем

М44(3-гідроксіфеніл)|піримідинаміну та б6-аміно-1,4-бензоксазіну. ІН ЯМР (спЗО0)у СПО, 1Н, 1-4 Го), 7,15 (т, ЗН), 6,68 (т, 2Н), 6,52 (т, 2Н), 6,52 (т, со

ІНУ, 4.18 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання: 17,42 хвилин; чистота: 9590; МС (маса/заряд): 354 (МН). 7.3.224 М4-(1,4-бензоксазін-б-іл)-М2-І(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксіокарбонілметиленоксіфенія |-5- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинліаміну, М4-(1,4-бензоксазін-б-1л)-М2-(3- фтор-2,4-піримідиндіамін (5909242) етоксіокарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в « результаті реакції М4-4(1,4-бензоксазін-б-іл)-М2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-етоксіокарбонілметиленоксіаніліну. ІН ЯМР (СО3О2): 128,2 (д, ІН, 2-4 Го), 7,15 (т, 4Н), 6,84 (т, 281), 6,62 (т, ІН), 2,65 (5, 2Н)), 4,15 (т, 4НІ), 3,28 (т, 2Н), 1,19 8 (і ЗН. 157 Ги); РХ/МС: тривалість утримання: 22,6 хвилин; чистота: 9495; МС с (маса/заряд); 439 (МНК). п з» 7.3.225 М2-(1,4.бензоксазін-б-іл)-з-фтор-Ма-(3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- п гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіамін тідпроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(1,4-бензоксазін-б-іл)-5-фтор-М2-(3- (К909243) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції ЇМ4-(1,4- бензоксазін-б-іл)-М2-хлор-3-фтор-4-піркмідинаміну та 3-амінофенолу, ІН ЯМР (0М50-46): 127,83 (0, 1Н, 1-4 Ги), 7,18 (т, ЗНУ, 6,68 (ів, 2НІ), 6,45 (т, 2Н), 6,52 (т, 1Н), 4,22 (т, 2Н)), 3,31 (т, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання: 17,24; чистота: (ог) 9695, МС (маса/заряд): 354 (МН). 7.3.226 МА41,4-бензоксазін-б-іл)»М2-(3,5- Аналогічно приготуванню Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ко діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(1,4-бензоксазін-6-іл)-142-(3,55 піримідиндізмін (К909245) діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4- шк (і.4-бензоксазін-б-іл)-Мо-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-дімстоксіаніліну.

ІН 'ЯМР (0М5О0-46): (3 8,12 (0, 1Н, 1-4 Гц), 6,80 (т, 4Н), 6,60 (т, 1), 6,05 (т, (Се) 42) ко 60 б5 пн ТНУ, 4,02 (т, 28), 3,65 (5, ОН), 3,31 (т, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання: 22,38 хвилин; чистота: 99 92; МС (маса/заряд): 398 (МІН--). 7.3.727 Ма 4-бензоксазін-6б-іл)-М2-(3-трет- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- бутилфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4А-(1,4-бензоксазін-б-іл)-М2-(3-трет- піримідиндіамін (К909246) бутилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинлізмін отримують в результаті реакції М4-(1,4- бензоксазін-б-іл)-М2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та З-трет-бутиланіліну. ІН

ЯМР(0М50-а6у г1 8,0, 1Н, Те 4 Гц, 7,5 (т, 1НУ, 7,4 (т, 1НУ, 7,18 (т, 18), 7,02 (по, ІН), 6,80 (т, 28), 6,60 (т, 1Н), 4,02 (го, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 1,2 (в, 9Н); РХ/МС: тривалість утримання: 26,64 хвилин; чистота: 99 95; МС (маса/заряд): 508 (МНК). 7.3.228 М441,4-бензоксазін-6-іл)-5-фтор-М2-(4- 1 Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендюксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (2-гідроксістил)оксіфеніл)-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4411,4-бензоксазін-б-іл)-3-фтор-М2-(14-(2- піримідиндіамін (К909248) тідроксієтил)оксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4- (1,4-бензоксазін-6-іл)-Щ2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-42- гідроксієтил)оксіаніліну. ІН ЯМР (0М50-4й6): ГП 7,98 (й, 18, 35:4 Су, 7,52 (т,

ІН), 7,4 (т, ЗЕ), 6,90 (т, 281), 6,68 (т, ІН), 4,56 (5, 2Н)), 4,02 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,31 (т, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 26,67 хвилив; чистота: 93 95;

Ме(т/е): 399 (МН). 7.3.229 М2-(2,3-дігідробензофуран-5-іл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню м4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

М4-(3-тідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2,3-дігідробензофуран- 5-1л)-5-фтор-Ма- піримідиндіамін (2909250) (З-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакнії 2-хлор-5- фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)|-4-піримідинаміну та 5-аміно-2,3-дігідробензофурану.

ІНЯМР (0М50-46): О 8,09 (д, 18), 8,00 (т, ЕН), 7,82 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,22 (т, ІН), 7,08 (т, ІН), 6,99 (т, 11), 6,82 (т, 1Н), 6,70 (па, 1Н)), 6,42 (т, 1Н), 4,49 (ів, 28), 3,15 (т, 2НУ; РХ/МС: тривадість утримання: 19,39 хвилин; МС (маса/заряд)у; 338 (МНОЮ. 7.3.230 МА-(1,4-бензоксазін-б-іл)-М2-(3-хлор-4- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- гідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2.4-піримідиндіаміну, М4-(1,4-бензоксазін-б-іл)-М2-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К909255) гідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції МА-(1,4-бензоксазін-6-1я)-М2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4- тідроксі-5-метиланідіну. ІН ЯМР (0ОМ5О-46): ГІ 7,89 (40, 1Н, 7-2 4 Гц), 7,25 (т,

ІН), 7,14 (т, 18), 6,50 (т, 2), 6,82 (по, 1), 4,29 (5, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗНУ;

РХ/МС: тривалість утримання: 17,05 хвилин; чистота: 99 95; МО(т/е): 402 (МН). 7.3.231 5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- се (метоксікарбоніл)бензофуран-2-іл).М4- | підроксіфеніл)-2,4-піримідивдіаміну, 5«-фтор-М2-(2,3-дігідро-7» (4-ізопропоксіфеніл)-2,4- (метоксікарбоніл)бензофуран-5-1л)-М4-4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін Ге) піримідиндіамін (К926706) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(4-1зопропоксіфеніл)-4- піримідинаміну та 5-аміно-2,3-дігідро-2-(метоксікарбоніл)бензофурану. ІН ЯМР (СоСІЗ): 0 7,87 (а, 1, 1-30 0), 7,47-7,42 (т, ЗНУ, 7,12 (да, 18, 2-- 2,4 та 8,4 Гі), 6,87 (9, 2Н, 129,6 Ги), 6,80 (д, ІН, 1-- 8,7 Гі), 6,63 (0, 1Н, 1: 2,4 Го), 5,21 (44, 1Н, (Се) 1-63 та 10,5 Гц), 4,53 (29, 1Н, 2: 5,7 Гц), 3,90 (5, ЗН), 3,52 (44, ІН, 15 10,5 та 15,9

Гц), 3,35 (44, 1Н, 32 6,3 та 15,9 Гц), 1,34 (4, 6Н, 7: 5,7 Гц); 192 ЯМР (СОСІЗ): - 47664; РХ/МС: тривалість утримання: 23,78 хвилин; чистота: 95 б; МС (о) (маса/заряд): 439 (МНК). 7.3.232 5-фтор-М44(3-гідроксіфеніл)-М2-|442- Аналогічно приготуванню 1м4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- -- (М-морфолін)стиленоксі |феніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-Мм2-14-12-0М- піримідиндіамін (КУ26699) морфолін)естиленоксі|феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції се 2-хлор-М4-(3-тідроксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-(24(М- морфоліно)етиленоксі|аніліну. ІН ЯМР (ОМ 50-46: Гі 9,34 (в, 1Н), 9,17 (65, 1), (ее) 8,95 (5, 1Н), 8,02 (4, ІН, 1» 3,3 Гі), 7,53 (4, 2Н, 1»: 9,0 Гі), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,12- 7,04 (то, 2Н, 6,79 (й, 2Н, 27- 9,0 Ги), 6,47 (489, ІН, 4- 1,2 та 5,7 Гі), 4,006, 2Н,, 42 6,0

Гц), 3,56 (й, НН, 1-4,5 Ен), 2,64 (Ь, 2, 1-60 Гц), 2,44 (0 НН, 1-45 Гц; 196 ЯМР (ОМ5О-4б): -46715; РХ/МС: тривалість утримання: 12,66 хвилин; чистота: 95 95;

МС (маса/заряд): 426 (МН). « 7.3.233 МІ4-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор- ча» Аналогічно приготуванню ІМ4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (4-(2-(М-морфолін)стиленоксі (фенілі» гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5«фтор-2-(4-(2- ш-в 2,4-піримідиндіамін (К926709) (М-морфоліно)етиленоксі|фенілі|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті с реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-І12-(М- морфоліно)етиленоксіЦаніліну. 1 ЯМР (СПЗО): п 7,804, ІН, 31- 3,6 Гц), 7,72 п » (Б5, 183, 7,62 (65, 1НУ, 7,41 (9, 1, 3- 9,3 С), 7,24 (0, 1Н, 1- 5,4 Гід), 7,05 (44, ІН, п Те22,4 та 8,7 Гі), 6,84 (0, 2Н, 15 8,7 Гц), 6.75 (й, 1 12: 9,0 Гі), 4,24 (ре, 48), 411 (. 2Н,21- 5,4 Гц), 3,74-3,69 (ті, 4Н), 2,50 (, 2, 3 5,4 Гщ), 2,62-2,58 (т, 4Н); 19Е ЯМР (сСрзОЮ)у: -47912; РХ/МС: тривалість утримання: 15,16 хвилин; чистота: 91 95;

МС (маса/заряд): 468 (МИ Кк). о 7.3.2734 5-фтор-М2-(3-гілроксіфеніл)-М4-|4-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (М-морфолінозетиленоксіІфенілі-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-тіримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-Г4-(2-(М- піримідиндіамін (КО26710) морфоліно)етиленоксіЇфеніл |-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції ке 2-хлор-5-фтор-їм4-І14-|2-(М-морфоліно )стиленоксі |феніл |-4-піркмідинаміну та 3- амінофенолу. ІН. ЯМР (СРЗОЮУ: 1 7,84 (д, 1Н, 1: 4,2 Гц), 7,50 (4, 1Н. з- 9,3 Гц), шк 7,094 1Н, 1-24 Го), 7,04-6,96 (т, 2Н), 6,93 (4, 2Н, 1- 9,3 Ги), 6,40 (де, 18, 1-18 та 7,5 Гі), 4,15 (5, 2Н, 7: 5,4 Гі), 3,75-3,70 (ть АНУ, 2,81 (1, 2, 1-2 5,1 Го), 2,63-2,59 «се 50 (п 4Н); РХ/МС: тривалість утримання; 14,16 хвилин; чистота; 98 95; МС (42) ко 60 б5

ШШ202520 00000000 рання 12 (З 7.3.235 М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇїМа- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (442-(М-мерфоліно)стиленоксі)феніл|- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндійміну, 424(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-4-І4-(2- 2,А-піримідиндіамін (К926711) (М-морфоліно)стиленоксі |фенілі|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-14-(2-(М-морфоліно)етиленокеї |феніл|-4- піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. ІН ЯМ? (СО3О): 7 7,80 (0, 1Н, 7- 4,2 ги), 7,564, 2Н, 1- 8,7 Гц), 7,13 (й, 18, 7-5 2,4 Гц), 6,91 (а, 2Н, 15 9,6 Гц), 6,86 (ан, - 2,4 та 950 Гі), 6,67 (д, 1Н, 7- 9,0 Ги), 4,23-4,18 (ть, 4НІ), 4,14 0, ЗН, 1- 5,4 Ги), 3,74-3,70 (т, 4НУ, 2,82 (5 ЗН, 3 5,4 Гц), 2,64-2,59 (т, 4Н); 19Е ЯМР. (СОСІЗ): -47914; РХ/МС: тривалість утримання: 15,97 хвилин; чистота: 94 0; МС (маса/заряд): 468 (МІН). 7.3.236 М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- 70 14-(тетрагідро-«(1Н)-пірол- 1- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|4- ілсульфонил)феніл|-2,4- (тетрагідро-(1Н)-пірол- І-ілсульфонил)фенілі-2,4-піримілиндіамін отримують в піримідиндіамін (К926716) результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-(тетрагідро-(1Н)-пірол Ігілесульфонил)аніліну.Д ІН ЯМР (0М50-46У: 2 1011 (Б5, ІН), 9,76 (б, ПН), 8,19 (9, 1Н, 72: 3,9 Гі), 7,82 (4, 2Н, 18,7 Сн), 7,62 (0, 2Н, 1- 8,7 Гі), 7,279, 1 Н,3-72,4 Гц), 7,08 ай, 1Н, 3- 2,4 та 8,7 Ги), 6,854, 1Н, 72 8,7

Ги), 4,23 (5, 4Н), 3,10-3,06 (т, 4НІ), 1,64-1,58 (т, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 22,68 хвилин; чистота: 93 95; МС (маса/заряд): 472 (МІК). 73237 2-І3-(4-(2-хлор-6- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фторбензил)піперазин|іпропіл|-М4-(3,4- | гідроксіфеніл)-2,4-пірнмідинліаміну, М2-13-14-(2-хлор-6- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фторбензил)піперазин|пропіл|-144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К926717) піримідиндіамін отримують в результат реакції 2-хлор-м443,4. етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-(4-(2-хлор-б- фторбензил)піперазин|пропіламіну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 0 7,79 (8, ІН, 1- 3,0 Гі), 7.37 (а, 1Н, 2: 2,4 Ги), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,00-6,93 (т. 2Н), 6,81 (а, 1Н, 1-5 8,7 Гу, 6,564, 1Н, 2- 2,7 Гц), 5,48 (б5, ІН), 4,27-4,21 (т, 4Н), 3,70 (а, 2Н, 1- 1,8 Гі), 3,36 (а,2Н, 226,3 Гц), 2,68-2,35 (т, ІОН), 1,75 (4, 2Н, 1»: 6,3 Гн); 192 ЯМР (СОСІЗУ: - 31693, -48483; РХ/МС: тривалість утримання: 18,20 хвилин; чистота: 97 90; МС (маса/заряд): 532 (МН). 7.3.238 М2-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-12,3- | Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- дігідро-2-(метоксікарбоніл)бензофуран- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-12,3- 5-іпі-2,4-піримідиндіамін (926719) дігідро-2-(метоксікарбоніл)бензофуран-5-11|-2,4-піримілиндіамін отримують в се результаті реакції М4-(4-трет -бутилфеніл|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміву та 5- аміно-2,3-дігідро-2-(метоксікарбоніл)бензофурану. 1Н ЯМР (0М50-46у С 10,16 о (65, ІНУ, 9,84 (55, ІН» 8,16 (4, 18,2 5,4 Гц), 7,56 (4, 2Н, 1- 8,1 Гі), 7,49 (5, 1Н), 7,35(4, 2Н, 32: 8,7 Гц), 7,13 (44, ІН, 1- 1,8 та 8,7 Гц), 6,78 (4, 1Н, 2: 8,7 Гц), 5,35 (44, 1Н,3- 6,6 та 10,5 Гц), 3,52 (д4, ІН, 4- 10,5 та 16,5 Ги), 3,20 (йй, ІН, І- 6,6 та 16,5 Гц), 1,27 (5, 94); РХ/МС: тривалість утримання: 26,52 хвилин; чистота: 96 55;

МС (маса/заряд): 437 (МН). (Те) 7.3.239 МАК 5-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

М243,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-2,4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-Г(5-хлор- І-бензотіофен-З-іл)метил|-М2- б піримідиндіамін (К926721) (3,4-еталендіоксіфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-Ма-|((5-хлор-1-бевзотіофен-3-іл)метил|-5-фиор-4-піримідинаміну та

З,4-етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (0М80-6): ГІ 8,08 (8, 1Н, 3-2 1,8 Гц), 8,024, ч- 1Н,1- 8,7 Гц), 7,97 (4, 1Н, 7- 4,8 Гі), 7,63 (5, 1Н), 7,42 (да, ІН, 1- 1,8 та 953 Гц), 7,07 (ьв, 1Н), 6,85 (49, 1Н, 1- 2,4 та 8,7 Го), 6,56 (б, 1Н, 1- 8,7 Гі), 4,77 (5, 1Н), 4,75 се (5, 1Н), 4,14 (5, 4); ЕХ/МС: тривалість утримання; 25,89 хвилин; чистота: 97 а;

МС (маса/зарял): 444 (МЕЖ). со 7.3.240 Ма-цЗ-хлор-|-бензотіофен-3-іл)метил|- | Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфені л)-5-футор-М24(3- 5-фтор-Мм2-(3-гідроксіфеніл)-2,4. гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, Ма-Г(5-хлор- 1-бензотіофен-3-іл)метил|-5- піримідиндіамін (КО26722) фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-1(5-хлор- 1-бензотіофен-3-іл)метил)-з-фтор-4-піримідинаміну та 3- амінофенолу. ІН ЯМР (ПМ80-46): 0 9,47 (ф5, 1Н), 9,33 (65, ІН), 8,78 (05, 1), 8,11 (д4,ІН, 1-21 Го), 8,02 (4, 1Н, 1- 1: 8,7 Сн), 7,98 (0, 1Н, 1- 4,5 Гі), 7,69 (5, 18), 7,41 « (аа, ІН, 3-18; 8,2 о), 7,07 (ь5, ЕН), 6,92 (4, 1Н, 7- 5,4 Гі), 6,82 0, ІН, У- В Гу, 6,34 (4, 1Н, 12 6,9 Гц), 4,80 (5, 1Н)), 4,78 (в, 1Н); РХ/МС: тривалість утримання; шщ с 23,32 хвилин; чистота: 93 25, МС (маса/заряд): 402 (МІН). 7.3.241 4-(2-((2-хлор-6-фторбензилугіо|етилі- | Аналогічно приготуванню Іч4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- п М2-(3,4-етилендіоксі)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндігміну, М4-(2-1(2-хлор-б-фторбензилугіо|стал|-М2- и » піримідиндіамін (К926723) (3,4-стилендіоксі)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-12-((2-хлор-6-фторбензилітіоіетилі-5-фтор-4-піримідинаміну та 1,4- бензодіоксан-б-аміну. ІН ЯМР (ПМІ5О0-46): П 9,09 (Б5, 1НІ), 7,94 (Б5, ІН), 7,87 (д,

ІН, 1-42 Гі), 7,34-7,30 (т, 2), 7,24-7,18 (т, 28), 7,01 (44, 1Н, 7-24 та 8,7 Гі), 6,68 (й, 1Н, зе: 8,7 Гц), 4,11 (5, 4Н), 3,83 (4, 7Н, 2» 1,2 Гн), 3,63-3,56 (т, 2), 2,74 (6 (ее) 2Н,1- 7,5 Гі); РХ/МС: тризалість утримання: 25,17 хвилин; чистота: 92 90; МС (маса/заряд): 466 (МН), ко М2-(2,3-дігідро-І,4-бензодіоксін-б- Аналогічно приготуванню 2-хлор-їм4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ілметил)-5-фтор-їма-(З-гідроксіфеніл)» гідроксіфеніл)-2 4-піримідинаміну, М2-(2,3-дігідро- І,4-бензодіоксін-б-ілметил)- 3» -й (Се) 42) ко 60 б5

2,4-піримідиндіамін (К945168) фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-5-фтор-М4-4(3-тідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 2,3-дігідро-1,4- бензодіоксін-б-іл-метиламіну, 1Н ЯМР (СОСІЗ) ГІ 4,24 (в, 4 Н), 4,45 (4, 756,0 Ги, 2 НУ, 6,55 (дай, 2: 0,9; 2,4 та 8,4 Гц, 1 Н), 6,66 (4, І Н), 6,84 (т, 4 Н), 6.90 (т, ! Н), 7ЛА4(6 Те 8 Сц, 1 НУ, 7,30 (т, 1 НУ, 7,86 (0, 12 3,3 Гц, 1 НУ; 19Е ЯМ (282 МГц,

СРС) О -170,44; РХ/МС: тривалість утримання: 18,33 хвилин; чистота: 96,7595;

МС (маса/заряд): 369,03 (МН-ЮУ. 7.3.243 Ма-(244(2-хлор-6-фторбензил)тіо|еткл| | Аналогічно приготуванню 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- 5-фтор-м2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-Г2-((2-хлор-б-фторбензилугіо|стил|-5- піримідиндіамін (КУ26724) фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндівмік отримують в результаті реакції 2- хлор-Мма-12-Щ2-хлор-6-фторбензилугіо|етилі-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- амінофенолу. 1Н ЯМ (сульфоксід метилу -д6б): 0 9,76 (Ь5, 1Н), 9,42 (Б5, ІН), 8,70 (Б5, ІН), 8,02 (4, ІН, 3-5, Гн), 7,33-7,30 (то, 2Н), 7,24-7,18 (т, 18), 7,08-6,96 (ів, 2Н), 6,42 (4, 1Н,53- 4,6 Гиї), 3,82 (4, 2Н, 12: 1,2 Го), 3,68-3,61 (т, 28), 2,77 (6 2Н, 1- 7,2 Гцу РХ/МС: тривалість утримання: 23,00 хвилин; чистота: 93 у; МС (маса/заряд): 424 (МН). 7.3.244 щ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (3-феніл-5-метилізоксазол-4-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-4(3- піримідиндіамін (2926743) феніл-5-метилізоксазол-4-1л)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-метил-3-феніл»- 4-ізоксазоламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 29,90 хвилин; чистота: 96 99;

МС (маса/заряд): 420 (МН.Ю). 7-3.245 Ма-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (3,5-діметилізоксазол-4-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3,5- піримідиндіамін (926744) діметилізоксазол-4-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметил-4- ізоксазопаміну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,89 хвилин; чистота: 98 55; МС (маса/заряд): 3585 (МІН). 737246 м2-р- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (стоксікарбонілметилентіо)пирідин «5-0 | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-12-(стоксікарбонілметилентіо)пирідин - іл|-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор- 5-іл|-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в 2,4-піримідиндіамін (К926727) результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(етоксікарбонілметидентіо)пирідину, 1Н ЯМР (0М50-46): г 9,30 (5, сем 1Н), 9,22 (в, 1Н), 8,62 (0, 1Н, 3- 2,4 Ги), 8,06-8,01 (т, 2), 7,25 (4, 18, 1-: 2,4 Гі), 7,18-7,14 (т, 2Н), 6,89 (9, 1, 22: 6,0 С), 4,22 (08, 4Н), 4,07 (9, 2Н, 34- 6,9 Гі), 3,95 Ге) (Се) (22) че с со - . и? со ко -й (Се) (42) ко 60 б5

(5, 2Н), 1.14 (5 ЗН, 7: 6,9 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 21,60 хвилин; чистота: 97 55; МС (маса/заряд): 458(ІМН). 7.3.247 Мм2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (стоксікарбонілметиленоксі)пирідин -5- 1 гідрокхсіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-|2-(етоксікарбонілметиленоксі )пирідин - іл|-М4-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор- Ада (3 4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримуютьв 2,А-піримідиндіамін (КУ26740) результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(етоксікарбонілметиленоксі)пирідину. 1 ЯМР (0ЮМ50-46);: ГІ 9,54 (бв, 18), 9,14 (Ьв, ІН), 8,05 (5, ІН), 7,88 (а, 1Н, Ре 2,4 Гц), 7,54 (ай, 1Н, 1: 2,7 та 10,2

Гц), 7,22(6,1Н, 2125 8 Ги), 71044, 1Н, 12 1,8 та 8,7 Гц), 5,75 (д, 1Н, Ге 9,0 Го), 6,80 (й, ІН, 1 9,9 Гі), 4,55 (5, 21), 4,20 (5, 4Н), 4,10 (4, 2Н, 72: 7,2 Гі), 1,18 ЗН,

Ін72 ги). 7.3.248 5-бром-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М4- | Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-бром-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)- М4-(3- (К925797) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамій отримують в результаті реакції 5-броме2- хлор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3,4-стилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 0 9,33 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,13-7,06-(т, 4Н), 6,94 (Б5, 17), 6,61 (д, ІН, 12 8,7 Гі), 6,54-6,50 (т, 1Н), 4,17-4,13 (т, 4Н); РХУ/МС: тривалість утримання: 20,01 хвилин; чистота: 93 95; МС (маса/зарял); 416 (МНЕ). 7.3.249 742-аліл-5-бром-М4-(3-гідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- 2,4-піримідиндіамін (К925822) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-аліл-5-бром-М44(3-гідроксіфені л)-2,4- піримідиндіамік отримують в результаті реакції 5-бром-2-хлор-М4-(3- гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та аліламіну. 1 ЯМР(СОЗОЮ: ГІ 8,08 (5, ТН), 721 (Б1Н, 1-8 Гі), 7,02-6,97 (т, 2Н), 6,71 (99, 1Н, 1- 2,4 та 8,7 Гц), 5,91-5,77 (т, ІН), 5,19-5,09 (т, 2Н), 3,94-3,89 (т, 24); РХ/МС: тривалість утримання: 18.33 хвилин; чистота: 99 95; МС (маса/заряд): 322 (МІНю). 7.3.250 5-циан-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М4- Аналогічно приготуванню М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (метоксікарбонілбензил)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-цнан-М2-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-М4- піримідиндіамін (К925820) (метоксікарбонілбензил)-2,4-піримілинліамін отримують в результаті реакції 2- хлор-5-циан-їч4-єметоксікарбонілбензил)-4-піримідинаміну та 3,4- етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗУ: ГП 8,23 (5, 1), 7,41-7,32 (ть 58), 7,01 (4,

ІН, І- 3,0 Гц), 6,86-6,71 (то, ЗН), 6,54 (05, 1Н), 5,48 (й, ІН, 1-63 Гід), 4,31 (65, 4Н), 3,98 (5, ЗН); ЕХ/МС: тривалість утримання: 25,53 хвилин; чистота: 97 90; МС (маса/заряд): 418 (МНК). с

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2-(3- етоксікарбоніл(ідіметил)метил|фенілі- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндізміну, М4-14- ге) (Се) (22) че с со

М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | |стоксікарбоніл(діметия)метиліфеніл|-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фторв-2,4- піримідиндіамін піримідиндігмін отримують в результаті реакнії 2-хлор-М4-14- шщ

Іетоксікарбоніл(ідіметил )метиліфеніл|-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4- с етилендіоксівніліну. ІН ЯМР (0М5О-4д6): (9,31 (з, 1НІ), 8,97 (5, 1Н), 8,03 (4, 18, 153,5 Св), 7,70 (а, 2Н, 1-88 Го), 7,294, 1.7: 2,3 Гі), 7,23 (4, 2Н, 1 - 8,8 Го), ч - 6,98 (ад, Н, 1-21 та 8,8 Ги), 6,664, 1Н, / - 8,2 Гц), 4,19-4,15 (т, 48), 4,07 (ді, к ?Н, 17,0 Гц). 1,48 (5,6НЬ БІО (і, ЗН, 1: 7,0 Го). РХ/МС: тривалість утримання: 24,51 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 453 (МІН). 7.3.252 (8935173): М2-(3,4 етилендіоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-Г4(2-гідроксі. 5-фтор-М4-14402-гідрокеі-,1- 11-діметилетсил)феніл)-піримідин-2,4-діаміну, М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор- (ее) діметилетил)феніл)-2,4-піримідиндіамін | М4-(14-(2-гідроксі- І, І-діметилетил)феніл|-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті відновлення М4-14-Іетоксікарбоніл(діметил)метил|феніл)-М2-(3,4-

КкЗз етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндігміну за допомогою діїзобутилапюмінійтідриду ОІВАСН. ІН ЯМР (0М50-46): ГП 9,23 (5, 1Н), 8,94 (5, - 1НУ, 8,01 (4, 1Н, 32: 3,5 Гц), 7,63 (а, 2Н, 7 2 8,8 Ги), 7,31-7,27 (т, ЗН), 6,98 (да, ІН, 122,9 та 8,8 Ги), 6,65 (8, 1Н, 5 2: 8,8 Гн), 4,65 (ї, ТН, 3 - 5,3 Гн), 417-416 (т, 4Н), 3,39 (8, 7Н, 3: 5,2 Гі), 1,20 (5, 5Н). 8,9 Гц), РХ/МС: тривалість утримання: 19,52 (се) хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 411 (МН). 7.3.253 8915182: 5-фтор-М2-14- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніп)- 5-фтор-Ї42-(3- (42) (метоксікарбонілметиленоксі )фенілі)» тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-феор-М2-(|4-

Ма-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- (метоксікарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фукор-М44(3,4- пропілендіоксіфенія)-4-піримідинаміну та 4-(метоксікарбонілметиленоксі аніліну.

ІН ЯМР (0М50-4й6): (19,16 (8, 1Н), 9,01 (5, 1Н)), 8,104, 1Н, 224,1 Ги), 7,51 (а, 2Н, 1-88 Го), 7,37 (й, ІНЬ, 1: 2,9 Гі), 7,32 (0, ІН, 2: 2,9 та 8,8 Гц), 6,98 (0, 1Н, 22 8,3

ГІ), 6,80 (4, 2Н, 1: 8,3 Гі), 4,70 (5, 2Н), 4,12-4,05 (арр ді, 4Н, 2»: 5,3 Го), 3,68 (в,

ГФ) ЗНО, 2,07 (а, 2Н, 1- 5,3 Гі), РХ/МС: тривалість утримання; 20,51 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 441 (МНя). ле 7.3.254 2935185: 5-фтар-М2-13- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (метоксікарбонілметиленоксі )фенілІ- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-|3- во Ма-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- (метоксікарбонілметилекоксі)феніл|-М4-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-7,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3,4- пропілендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-(метоксікарбонілиетиленоксі)аніліну.

ІН ЯМР (ОМ850-4й6у: І 9,22 (5, 1Н), 9,18 (5,1), 8,07 (8, 1Н, 3- 3,5 Го), 7,41-7,35 (т, 2), 7,32-7,28 (т, 2НІ), 7,09 (і, ІН, 22 8,2 Ги), 6,90 (4, ЕН, 3- 8,2 Гц), 6.43 (44, й 1Н,3-2,3 та 8,8 Гц), 4,65 (5, 2), 4,11-4,04 (арр д, 4Н, 7- 5,3 Гц), 3,67 (8, ЗН), 2,06 б5

ІІІ (а, 2Н, 1-2 5,3 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 20,57 хвилин; чистота: 9755; МС (маса/заряд): 441 (МН). 7.3.255 Ко935187: М4-І34(1- Аналогічно приготуванню ч4-(3,4-етилендіоксіфенія )-5-фтор-М2-(3- біс(етоксікарбоніл)єтоксі)феніл|-5- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-|3-(1-біс(етилоксікарбоніл)етоксі )феніл)- фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4- 5-фтор-М2-14-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін реакції 2-хлор-5-фтор-М-(4-ізопропоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-(1- біс(стоксікарбоніл)єтоксі|аніліну. 1Н ЯМР (ОМ 5О0-а6у: 17 10,08 (5, 1), 9,98 (в,

ІН), 8,19 (40, 1Н, 2-2 4,7 Гі), 7,55 (4, 2Н, 1- 8,8 Гн), 7,254, 1Н, 1- 8,8 Га), 7,154

ІН, -83 Гц), 713 (4, 1Н,3- 8,3 Гц), 6,91 (8, 2Н, /- 8,8 Гц), 6,51 (44, 1Н, 12 1,7 та 8,3 Гц), 4,56 (4, 1Н, ле 5,8 Г1д), 4,19 (ді, 4Н, 1-:7,0 Гу), 1,61 (5, ЗН), 1,23 (4, 6Н, 12 5,8 Гу, 114 (і, 6Н, 1- 7,0 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 15,23 хвилин; чистота: 9425; МС (маса/заряд): 527 (МН). 7.3.256 К915190: МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Авалогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ї42-(3- фтор «ІМ2-(інлазолін-6-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піриміднндіаміну, ІЧ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2- піримідиндіамін (індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М- 43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та б-аміноіндазолу, ІН ЯМР (ПМО-46): (19,69 (в, ТН), 9,62 (в, ПН), 8,14 (4, МН, 3-4,7 Гі), 7,93 (5, ІН), 7,92 (5,

ІН 7,60 (0, ІН, 2- 8,8 Гц), 7,33-7,31 (т 18), 7,24 (49, Н, 1 1,7 та 8,8 Гіх), 6,79 (4, 1-2 8,8 Гц), 4,20 (5, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 17,66 хвилин; чистота: 9990; МС (маса/заряд): 379 (МНЕ) 19 7.3.257 К915191: 5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

М2-(індазолін «6-іп)-2,4-піримідиндіамін | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор М44(3-гідроксіфеніл)-М2-(індазолін - 6-ін)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(3- гідроксіфеніл)-4-піримідикаміну та 5-аміноїндазолу. 1Н ЯМР (0М50-46): 19,74 (5, 1Н), 9,66 (5, 1Н), 8,18 (0, 1Н, 1-2 41 Р), 7,95 (в, 18, 7,93 (5, 1Н), 7,59 (й, ІН, 7- 8,8 Ги), 7,33-7,26 (т, 2Н)), 7,12-7,07 (т, 2Н), 6,52 (дд, 1Н, 7-2 2,3 та 8,2 Ги); РХУ/МС: тривалість утримання: 15,27 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 337 (МНА 7-3.254 КО35193: М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-Фтор-М2-(3- фтор-М2-(т-метил-індазолін-5-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(1- піримідиндіамін метил-індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5«фтор-М-(3,4-етилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну та і-метил-5-аміноіндазолу.

ІН ЯМР (0М50-46у: (110,42 (5, 2Н), 8,25 (4, 1Н, 1- 5,2 Ги), 7,92 (в, 1Н), 7,86 (арр 8,1), 7,618, 1Н,1-8,8 Гц), 7,38 (40, 1Н, 3-23 та 9,3Ги), 7,21 (0, 1Н, Ре 2,3 Гі), 7,09 (94, ЕН, 2-7.3 та 8,8 Гі). 6,79 (0, 1Н, 72 8,8 Гц), 4,20 (5, АН), 4,02 (в, ЗМ); се

РХ/МС: тривалість утримання: 19,09 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 393 ни ППО ВН КЗ: ВИНО ООН ОО Ов о 7.3.759 КоО35194: 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

М24(1-метил-індазолін-5-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміна, 5-фтор-їМ4-(3-гідроксіфенія)-М2-(1-метил- піримідиндіамін індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-3- фтор-М-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та І-метил-5-аміноїндазолу. ІН ЯМР «се (ОМ50-46): С 10,56 (5, ІН), 10,49 (5, 18), 8,29 (4, 1Н, 1- 5,2 Гц), 7,980, 1Н,3-1,7

Гм). 7,92 (5, 1Н)У, 7,59 (4, 1Н, 7- 8,8 Гн), 7,3644, 1Н, 12: 1,7 та 8,8 Гі), 7,10 (бг т,

ЗН), 6,66 (ід, ІН, 21- 1,7 та 7,0 Го), 4,01 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: б» 16,62 хвилин; чистота: 9895; МС (маса/заряд): 351 (МН). 1.3.260 К935197: 5-фтор-М2-(індазолін-5-іл)- Аналогічно приготуванню ІМ4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- «--

М44(4- ізопропоксіфеніл)-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(індазолін -5-17)-М4-(4- піримідиндіамін ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- се фтор-М-(4-ізопропоксіфеніл)-4-піримідинаміну те 5-аміноіїндазоліну. ІН ЯМР (рМ5О-4а6): П 9,96 (5, 1Н)), 9,76 (в, ІН), 8,17 (4, 1Н,, 15: 4,6 Гу), 7,94 (5, 1Н), 7,925, о

ІН), 7,53 (4, 2Н, 1: 9,8 Гц), 7,46 (4, 1Н, 3 8,8 Гі), 7,34 (40, ІН, І- 1,7 та 9,8 Гц), 6,83 (4, 2Н, 12: 9,8 Го), 4,55 (9, 1Н, 12 5,8 Ги), 1,24 (й, 6Н, 1- 5,8 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 18,96 хвилин; чистота: 10099; МС (маса/заряд): 379 (МА т). 7.3.261 К935198: ЩМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-М2-(індазолін- 5-1л)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- « піримідиндіамін (інлазолін -5-1л)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- фтор-М-(3,4-етилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 5-аміноіндазолу. ІН ЯМР шщ (0М5О-46): 1 9,91 (5, ІН), 9,82 (в, ІН), 8,13 (4, 18, 4- 4,6 Ги), 7,94 (арр 5, 2Н), с 7,47(4,1Н,3- 8,8 Гу, 7,36 (48, 1Н, 2- 1,7 та 8,8 Гоща), 7,239, ІН, 1 2,3 Гу, 71344, 1Н, 72,3 та 8,8 Гц), 65,76 (4, 1Н, 32 8,8 Гц), 4,20 (в, 4Н); РХ/МС: ; з» тривалість утримання: 16,17 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 379 (МН). 7.3.262 К935199: 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-43- 142-(індазолін-53-іл)-2,4-піримідиндіамін | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-ІМ4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(індазолін - 5-іл)-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(3- гідроксіфеніл)-4-піримідинаміку та 5-аміноіндазолу. 1Н ЯМР (М 50-46): 119,78 (ог) (5, 1Н), 9,68 (5, ІН), 9,49 (бБг5, ІН), 8,13 (4, 1Н, 1- 4,6 Гі), 8,06 (5, 1Н), 7,93 (5, ІН), 7,500, 1Н,3- 8,8 Гц), 7,38 (4, 1Н, 1: 1,7 та 8,8 Гц) 7,17 (ф 1Н, 2-82 Гц), 711- ко 7,06 (тп, 2Н), 6,57 (44, 1Н, 1-.1,4 та 8,2 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 13,79 хвилин; чистота: 9695; МС (маса/заряд): 337 (МН). - 7.3.263 К935203: 5-фтор-М2-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-(3- ізопропоксіфеніл)-М4-(1-метил- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфенія)-Мм4-(1- (Се) 42)

Ф) ко 60 б5 індазолін-5-іл)-2,4-пірнмідиндіамін метил-індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-ІМ-(1-метил-їндазолін-5-іл)-4-піримідинаміну та 4-ізопропоксіаніліну. ІН

ЯМР (ОМ5О-46: (110,57 (5, 1Н)), 10,12 (8, 1Н), 8,24 (й, 1Н, 3- 5,3 Гі), 8,04 (5, ІН), 7,95 (5, ІН), 7,63 (4, ІН, 12 9,3 Гц), 7,55 (440, ІН, 1: 1,7 та 8,8 Гц), 7,30 (д, 2Н, 1: 9,4

Ги), 6,82 (6, 2Н, Р- 8,8 Гід), 4,53 (9, 1Н, 32 6,4 Ки), 2,02. (5, ЗН), 1,22 (4, 62, 1-64

Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 20,56 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 393 (МНЮ). 7.3.264 К935204: 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

Ма-(1-метил-індазолін-5-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-І42-(3-тідроксіфеніл)-М4-И1-метил- ніримідиндігмін індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- фтор-М(1-метил-індазолін-5-іл)-4-піримідинаміну та 3-амінофенолу. РХ/МС: тривалість утримання: 15,55 хвилин; чистота: 9825; МС (маса/заряд): 351 (МН). 7.3.265 8935207: М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-М2-13-(2-метоксікарбоніл-фур-4- тідроксіфенія)-2.4-піримілиндіаміну, М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-феор-М2-Г3-(2- ія)метиленоксіфеніл)-2,4- метоксікарбоніл-фур-4-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в пірймідиндіамін результаті реакції 2-хлор-М-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-(4-амінофеноксімстил)-2-метоксікарбоніл-фурану, ІН ЯМР(ЮМ 50-46): 119,48 (5, 1Н), 9,41 (5, 1Н), 8,08 (9, 1Н, 1 3,4 Гц), 7,37-7,10 (т, 6Н), 5,74 (4, 2Н, 1- 8,2

Гі), 6,61 (0, 1Н, 2- 8,2 Гц), 5,00 (5, 280), 4,19 (ьг 5, АН), 3,79 (в, ЗН). "Х/МС: тривалість утримання: 22,85 хвилин; чистота: 9725; МС (маса/заряд): 493 (МНК), 7.3.266 935208: М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіохсіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фор-М2-11 «метоксікарбоніл)метил» тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(1- індазолін-б-іл|-2,4-піримідиндівмін (метоксікарбоніл)метил-індазолін-б-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-ІМ-(3,4-етилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну та б-аміно-1-(метоксікарбоніл)метил-індазоліну. ТТН ЯМР (ЮМ5О-46У: 2 9,39 (5, 1Н),919 (65, 180), 8,08 (4, ІН, 2: 3,5 Гн), 7,95 (8, ІН), 7,918, 1), 7,56 (8, 1Н, 1-8,

Го), 7,329, 2Н, 8,9 Го), 7,22 (44, 1Н, 122,9 та 8,2 Гц), 5,78 (9, 1Н, 1- 8,8 Гі), 5,06 (5, 2Н), 4,21 (5, 4Н), 3,61 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 19,39 хвилин; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 451 (МІН-К). 7.3.207 8935209: 5-фтор-М2-(4- Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (метоксікарбонілиетиленоксі )фенілі- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-

М44(1-метил-індазолін-5-1л)-2,4- (метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(1-метил-індазолін-5-іл)-2,4- піримідинліамін піримідикдліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(1-метил- Га індазолін-5-іл)-4-піримідинаміну та 4-(метоксікарбонілметиленоксі)аніліну. 1Н

ЯМР(ЮМ50-46): 79,31 (5, ІН), 8,99 (5, 1НУ, 8,17 (з, ІН), 8,024, 1Н, 2- 3,5 Сі), ге) 7.92 (5. 1), 7,59 (5, 2Н), 7,50 (4, 2Н, 1: 8,8 Гц), 6,73 (90, 2Н, 7 8,8 Гі), 4,69 (в, 2Н), 4,05 (5, ЗН), 3,68 (з, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 17,60 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 423 (МІН). 7.3.268 8935214: 5-фтор-М2-(3,5- Анапогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3. (Че) діметоксіфеніл)-ММ-(1-метил-індазолін- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-4(3,5-діметоксіфеніл)-М441- 5-іл)-2,4-піримідиндіамін метил-індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- б 5-фтор-М-(1-метил-індазолін-5-іл)-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. 1Н

ЯМР (0М5О-46): 179,34 (5, 1Н), 9,09 (5, 1А), 8,20 (й, 1Н, 1: 5,3 Гц), 8,07 (а, 1Н, 3- 3,5 Гі), 7,90 (в, 18), 7,53-7,55 (т, 2НІ), 6,89 (д, 2Н, 1- 1,7 Ги), 6,02, ІН, 72 2,3 че:

Гц), 4,02 (5, ЗН), 3,54 (5,6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 18,81 хвилин; чистота: 9790; МС (маса/заряд): 395 (МН). Га 7.3.269 Ко35215: 5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3-

З5 М2-(1-(метоксікарбоніл)метил- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-МА-(3-гідроксіфеніл)-М2-(1- (ее) індазолін-б-іл|-2,4-піримідиндіамін (метоксікарбовіл)метил-індазолін-6-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(3-гідроксіфеніл)-4 -піримідинаміну та 6- аміно-1-(метоксікарбоніл)метил-індазоліну, РХ/МС: тривалість утримання: 16,05 хвилин; чистота: 9095; МС (маса/заряд); 408 (МН яю). 7.327170 К935218: 5-фтор-М2-(4- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3- « ізопропоксіфеніл). М4-(1- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіяміну, 5-фтор-м2-(4-ізопропоксіфенілу М4-11- (метоксікарбоніл)метил-індазолін-б-ілі- | (метоксікарбоніл)метил-індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в 2 2,А-піримідиндіамін результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-11-(метоксікарбоніл)метил-індязолін-б-іл|-4- с піримідинаміну та 4-ізопропоксіаніліну. 1 ЯМР (ОМ5О-46): (19,47 (в, ІН), 5,99 (5, 1Н), 8,10 (5, 1), 8,07 (0, 1Н, 424,1 Г1ю), 8,02 (5, 18), 7.68 (8, 18, 38,8 Гі), 7,50- "» 7,46 (т, ЗН), 6,74 (0, 2Н, 8,8 Гн), 5,26 (5, 2), 4,47 (4, ІН, 3: 5,8 ГІ), 3,62 (5, З), п 1,21 (д,6Н,2- 5,8 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 21,76 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряду: 451 (М). 7.342271 К935219: М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-ма-ГІ «(метоксікарбоніл)метил- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-И- (о с індазолін-б-іл|-2,4-піримідиндіамін (метоксікарбоніл)метил-індазолін-6-ілІ-2,4-піримідиндіамін отримують в - результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-| 1-(метоксікарбоніл)метил-індазолін-б-іл|-4- піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. 1Н ЯМР (РМ5О-46): (19,48 (5, 18), ко 9,01 (5, ІН), 8,10 (5, 1), 8,09 (4, 19, 12: 3,5 Гц), 8,01 (в, НН), 7,68 (4, 1Н, 7- 8,8 Гі), 7,48-7,А3 (т, 1Н), 7,29 (0, 1Н, 1: 2,3 Гід), 6,994, 1Н, /- 2,3 та 8,2 Г и), 6,67 (09,1, шк 1-23 та 8,8 г), 5,27 (5, 2Н), 4,15 (5, 4Н), 3,62 (з, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 18,99 хвилин; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 451 (МН). (Се) 42) ко 60 б5

7.3.272 К935220: 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)»- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-

МА (метоксікарбонія )метил- гідроксіфеніл)-2,4-тіримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(3-гілроксіфеніл)-МА4(1- індазолін-б-іл|-2,4-піримідиндіамін (метоксікарбоніліметил-індазолін-6-іл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-| 14(метоксікарбоніл)метил-тндазолін-б-іл|-4- піримідинаміну та З-амінофенолу. 1Н ЯМР (ПМ5О-46у: Г19,51 (5, 1Н), 9,19 (5, 2 ІН), 9,105 5, ІН), 8,21 (5, 1Н), 8,12 (й, 18, 1- 3,5 Гн), 8,02 (з, 1Н), 7,68 (й, ІН, 2- 8,8

Се), 7,49-7,45 (т 1), 7,16 (5, 1Н), 7,09 (й, ІН, 1 7,6 Ги), 6,95 (аррї, 1Н, 72 7,6 та 8,2 Гц), 6,31 (49, ІН, 3- ї,7 та 7,6 Гц), 5,29 (5, 2Н), 3,62 (5, ЗН). ВХ/МС: тривалість утримання: 16,16 хвилин, чистота: 9795, МС (маса/заряд): 409 (МН). 7.3.273 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3-змінофеніл)-М2-(2-(метоксікарбоніл)- фуранілметилен)-5-фтор-2,4- бензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 44-(3,4-егилендіоксіфеніл)-їМ2-(3- піримілиндіамін (29502033 фураніяметилен)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті реакції 7- хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфені п)-5-фтор-4-піримілинаміну та 3- амінометиленфурану. РХ/МС: тривалість утримання: 19,99 хвилин; чистота: 88,45; МС (маса/заряд): 343,07 (МНЕ. 7.3.274 Ма43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2» Авалогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-М2-(2-(метоксікарбоніл)- (а-метоксіфені локсі )стил)-2,4- бензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- піримідиндіамін (К950204) фтор-М2-((4-метоксіфенілоксі)етмлі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2-(4- метоксіфенілоксі)етиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 22,74 хвилин; чистота: 91,95; МС (маса/заряд): 413,05 (МНК). 7.3.275 М2-12,3-дігідробензо| бІфуране5- Авалогічно приготуванню М4-(З-амінофеніл)- М2-(2-(метоксікарбоніл)- ілметилі-М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | бензофуран-5-іл1-5-фтор-7,4-піримідиндіаміну, М2-(2,3-дігідробензо| БІфуран-5- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950205) ілметил|-М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакдії 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміку та 2,3-цігідробензої 5|фуран-5-ілметиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 21,43 хвилин; чистота: 97,59; МС (маса/заряду: 395,05 (МІН. 7.3.276 Щ2-(2,3-пігідро-! 4-бензодліоксін-2- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-М2-/2-(метоксікарбоніл)- ілметил)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | бензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4-піримілиндіаміну, М2-(2,3-дігідро-1,4-бензодіоксін- фтор-2,4-піриміднндіамін (К950206) д-іпметил)-М-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідивдіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2,3-дігідро-1,4-бензодіоксін-2-ілметиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 22,49 хвилин; чистота: 87,69; МС (маса/заряд): 411,01 МНЕ). сем 7.3.277 Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-М2-|2-(метоксікарбоніл)- 2-(метилтіо)-І,3-бензотіаз-6-ілІ-2,4- бензофуран-5-ілі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5- о (Се) (22) че с

Зо стен - пт пон (ге) піримідиндіамін (К9502013 фтор-М2-(2-«мехилто)-1,3-бензотіаз-6-іл|-2,4-півимідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2-(метилтіо)-1,3-бензотіазоп-б-аміну. РХ/МС: тривалість утримання: 22,67 хвилин; чистота: 76,995; МС (маса/заряд): 441,94 (МН). 7.3.278 М2-|2,3-дігідробензо| Б|фуран-5- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-М2-(12-(метоксікарбоніл)- « іпметил|-5-фтор-44-(3-гідроксіфеніл)- бензофуран-5-іл)|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-12,3-дігідробензо| БІфуран-5- 2.4-піримідиндізмін (950213) ідлметилі-з-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-7,4-піримідиндіамін отримують в -в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-43-тідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 2,3- с дігідробензо(Б|фуран-5-іл-метиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 17,80 хвилин; чистота: 99,25; МС (маса/заряд): 353,08 (МН), ; - 7.3.279 М2-(2,3-дігідро-1,4-бензодіоксін-2- Аналогічно приготуванню МА-(3-амінофеніл)-М2-|2-(метоксікарбоніл)- ілметил)-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- бензофуран-5-іл)|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 142-(2,3-дігідро- 1,4-бензодіоксін- 2.4-піримідиндіамін (8950214) 2-іяметил)-5-фтор-М44(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамій отримують в результаті резкції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)у-4-піримідинаміну та 2,3» дігідро-1,4-бензодіоксін-2-іл-метиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,26 со хвилин; чистота: 95,29; МС (маса/заряд): 369,08 (МН). 7.3.280 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-М2-(2-(метоксікарбоні л)- ко (метилтіо)-1,3-бензотіаз-б-1л)-2,4- бензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)- МІ» піримідиндіамін (2950212) (2-(метилтіо)-1,3-бензотіаз-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-3-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 2-(метилтіо)- 1,3- -- бензотіазол-б-аміну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,83 хвилин; чистота: 98,99; МС (маса/заряд): 399,98 (МН). ре) 7.3.281 М2-(3-амінофеніл)-5-фтор-М4-443- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-М2-12-(метоксікарбоніл)» гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін бензофуран-5-ілІ-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-амінофеніл)-5-фтор-Щ4-(3- (І (5950227) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-

Ма-(3-гідроксіфені л)-4-піримідинаміну та І,З-діамінобензолу. РХ/МС: тривалість утримання: 11,89 хвилин; чистота: 97,696; МС (маса/заряд): 312,05 (МН). 7.3.282 Мм241,4-бензоксазін-б-іл)|-5-фтор-М443- | Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-М2-12-(метоксікарбоніл)- 25 нітрофеніл)-2,4-піримідиндіамін бензофуран-5-ілІ-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(1,4-бензоксазін-б-іл)|-5-фтор- (8950253У МА-(3-нітрофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-

ГФ) фтор-МА-(3-тідроксіфенія)-4-чіримідинаміну те 6-аміно- (,4-бензоксазіну, РХ/МС: тривалість утримання: 18,52 хвилин; чистота: 99,59; МС (маса/заряд): 382,93

Ми. т -т пет.

М2-(етоксікарбонілметиленамінофеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)- М2-(2-(метоксікарбоніл)- 60 б5

5-фтор-Ма-(3-тідроксіфеніл)-2,4- бензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2- піримідиндіамін (950215) (етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-М2-43-гіпроксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-3-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-етоксікарбонілметиленамінофеніланіліну.

РХ/МС: тривалість утримання: 18,90 хвилин; чистота: 83,495; МС (маса/заряд): 398,06 (МН. 7.3.2854 М2-(етоксікарбонілметиленамінофеніл)- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-амінофенія)-М2-(2-(метоксікарбоніл)- 5-фтор-М4-43-(2- бензофуран-5-1л|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2- гідроксіетиламіно)феніл|-2,4- (етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор- М4-13(2-гідроксієтиламіно)фенія!» піримідиндіамін (К950229) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та З-стоксікарбонілметиленамінофеніланіліну.

РХ/МС: тривалість утримання: 16,37 Хвилин; чистота: 78,30; МС (маса/заряду: 70 441,03 (МН). 7.3.285 5-циан-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (метоксікарбонілбензил)-2,4- тілроксіфеніл)-2 4-піримідиндіаміну, 5-циан-М2-(З-гідроксіфеніл)-М4- піримідиндіамін (К925821) (метоксікарбонілбензил)-2,4-півимідиндіамін отримують в результаті реакції 7- хлор-5-циан-М4-і метоксікарбонілбензил)-4-піримідинаміну та З-гідроксіаніліну. 1Н ЯМР(СОЗОЮ): 0 8,27 (5, ІН), 7,38-7,28 (т, ЗНУ, 7,19-7,07 (т, 2Н)), 6,98-6,91 (т, 2Н), 6,64 (0, 18, 1: 6,6 ку), 3,55 (8, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 2418 хвилин; чистота: 98 29; МС (маса/заряд): 376 (МІН). 7.3.286 5-фтор-М4-42-фтор-4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (метоксіметиленоксі)феніл|-М2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4А-4(2-фтор-4- гідроксіфеніл)-2.4-піримілдиндіамін метоксіметиленоксіфеніл)-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в (К926680) результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(2-фтор-4-метоксіметиленоксіфеніл)-4- піримідинаміну та З-гідроксіаніліну. 7.3.287 МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їМ2- Аналогічно приготуванню Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3-

КІН) індол-д-іл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, МА, 4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2» (К926748) (1 Н-індол-5-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміноїндолу. РХ/МС: тривалість утримання: 20,37 хвилин; чистота: 97 95; МС (маса/заряд): 378 (МН кю). 7.3.288 5-фтор-М4-(3-кпідроксіфеніл)-М2-Ц1Н)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- індол-5-іл|-2,4-піриміднидіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримізиндіаміну, 5-фтор-Ма4-(З-гілроксіфеніл)-М2-КИ1Н)-їндол- (8926749) 5-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-1ч4-(3- гідроксіфенія)-4-піримідинаміну та Зз-аміноіндолу. РХ/МС: тривалість сем утримання: 17,31 хвилин; чистота: 94 95; МС (маса/зарял): 366 (МН к). 7 о 7.3.289 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Анаюгічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-фтор-М2-(3-

ЦІН) індол-б-іл|-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 1444(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- (85926750) Та НО-індол-б-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-м4- (3,4-етилендіоксіфеніл)-3-фтор-4-піриемідинаміну та 6-аміноїндолу. ЕРХ/МС: тривалість утримання: 20,80 хвилин; чистота: 91 95; МС (маса/заряд): 378 (МН.Ю). «се 7,3.290 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-І Н)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- індол-б-іл|-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-ЩМ4-(3-гідроксіфеніл)-М2-Ц1Н)-індол- б (К9267513 6-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та б-аміноіндолу. РХ/МС: тривалість утримання: 18,13 хвилин; чистота: 96 95; МС (маса/заряд): 336 (МП). чи 7.3.291 Мма-4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (амінокарбонілметиленоксі )феніл|-5- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-(амінокарбонілметиленоксі)феніл|-5- з. фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (75 мг, 7595) отримують в

З5 піримідинліамін (К945063) результаті реакції 3-гідроксіаніліку (110 мг, ! ммоль) та МА-(4- (ее) («амінокарбонілметиленоксі)феніл|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (80 мг, 0.27 ммоль). ІН ЯМР (ацетон-4дбу: ГП 7 4,51 (в, 2 Н), 6,64 (дт, 1- 8,4 Гц, 1 НУ, 7,06-7,14 (т, 5 НУ, 7,70 (4, 1: 2,4 та 90 Гц, 2 НУ, 8,27 (а, 3- 6,0 Си, І Н); 19Е ЯМР (282

МГ, ацетон-д6): Сі -164,00; РХ/МС: тривалість утримання: 14,66 хвилин; чистота: 88,6395; МС (маса/заряд): 370,00 (МИ). « 7.3.292 Ма414-(цианометиленоксі )фенілі»-3» Аналогічно приготуванню МА4(3,4-етилендіюксіфеніл)-5-фтор-м2-(3- фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-24- гідроксіфеніл)-2 «а-піримідиндіамі! іву, 44-14-(пианметиленоксі)феніл!-5-фгор-М2- 2 піримідиндіамін (К945071) (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (65 мг, 6495) у формі твердої фракції с трязно-білого кольору отримують в результаті реакції 3-гілроксіаніліну (94 мг, 0,86 ммоль) та 2-хлор-Ма-(4-(цианметиленоксі)феніл|-5-фтор-4-піримідинамінку ч (80 мг, 9,29 ммоль). 1Н ЯМР (ацетон-4б): ГІ 5,16 (5, 2 НУ, 6,64 (аа, 7- 1,8; 2,4 та и » 7,5 гц, НН), 7030122 ги, 1 М), 7,08-7,16 (т, 2 Ну), 7,194, 1-93 Гн, 2 НН), 7,77 (4,1-9,3 гц,2 Н), 8,30 (4,3: 5,4 Гц, 1 Н), 10,04 (5, І Н, МН), 11,33 (5, 1 Н, МН); 192 ЯМ (282 МГц, ацетон-д6у; 71 163,52; РХ/МС: тривалість утримання: 17,08 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 352.13 (МІН). о 7.3.293 М4-(3-цианофенія)-5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинліамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміку, 3-амінобензонітрил (142 мг, 1,2 ммоль) та (Кк9451091 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (109 мг, 0,6 ммоль) утворюють 2-хлор-Ма4-(3- ко цинанфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін (128 мг, 8695) у формі твердої фракції білого кольору. М44(3-цизнофеніл)»5-Фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (40 шк мг, 6295) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-цианофенін)-5-фтор-4- (Се) 42) ко 60 б5 піримідинаміну (50 му, 0,2 ммоль) та З-амінофенолу (66 мг, 0,6 ммоль), ІН ЯМР (ацетон-дбу: 7 6,48 (444, 7: 0,9; 2,4 та 7,8 Гц, 1 8), 7,100 1-8 Гн, 1 НО), 7,18 (аа, 1- 1,2: 2,1 та 8,1 Гц, 1 Н), 7,33 (62-21 Гц, І Н), 7,45 (Фі, 12 1,2 та 7,8 Гі, 1

НУ, 7,54 (1281 Гц, 1 НУ, 8,08 (0, 3-3,3 Гу, 1 НУ, 8,14 (дб, 2-1,5; 2,7 та 84 Го, 1

НУ 8,39, 2.1 Гц, 1 НУ, 8,58 5, 1 Н, МН), 8,84 (5, 1 Н, МН); 19Е ЯМР (282 МГц, ацетон-дбу; СІ -167,41; РХ/МС: тривалість утримання: 17,75 хвилин; чистота: 92,3990; МС (маса/заряд): 322,59 (МН). 7.3.294 М44(3-цианофеніл)-5-фтор-М2-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,2- | плроксіфеніл)-2,4-піримідинліаміку, М4-(3-цианфеніл)-5-фтор-М2-(4- піримідиндіамін (К945110). метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піриміднндіамін (30 мг, 3890) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-цианфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг, 0,2 ммоль) та 4-(метоксікарбонілметиленоксі аніліну (109 мг, 0,6 ммоль). ІН ЯМР «ацетон-дбу: 0 3,74 (в, З Н), 4,72 (5, 2 Н), 6,93 (й, 1 950 Ги, 2 Н)у, 7,46 (4, 7- 1,5 та 7,5 гц,1 НУ, 7,54 (0,217, гц, 1 Б), 7,60 (ай, 1- 1,8 та 9,0 Гц, 2 НУ, 8.03-8,07 (т, 2

М, 8,43 (тп, 1 Н), 8,45 (г, 1 Н, МН), 8,80 (г, І НН, МН); 19Е ЯМР (282 МГч, ацетон- абу 7 -168,2; РХ/МС: тривалість утримання: 20,24 хвилин; чистота: 94,7995; МС (маса/заряд): 393,98 (МНК). 7.3.295 5-Фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-12- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

Чіндол-3-іл)єтил|-2,4-піримідиндіамін гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфені л)-М2-(2-(інлол-3» (8945117) іл)етил|-2,4-піримідиндіамін (40 мг, 5399) отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну (50 мг, 0,21 ммоль) та триптаміну (100 мг, 0,62 ммоль). ІН ЯМР(ІСОЗОБУ С 3,01 (27,2 Гц, 2 Н), 3,51 0,1:7,2

Го, 2 Н), 6,51 (444, 72: 0,9; 2,1 та 8,1 Гд, 1 НУ), 6,96 (20, 7- 0,9 та 7,2 Гу, 1 Н), 703- 7,09 (т, 3 НО), 7,22 (4, 3-7,5 Гц, 1 НУ, 7,28-7,32 (т, 2 НН), 7,53(6, 5:78 Гц, 1 Ну, 7,72 (4, 15 4,5 Гн, 1 НУ; 192 ЯМР (282 МГу, СОЗО); о 171,72, РХ/МС: тривалість утримання: 20,17 хвилин; 95,6690; МС (маса/заряд)у: 364,05 (МНН). 7.3.296 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-44-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3- піриміднидіамін (К945118) метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (130 мг) отримують в результаті реакнії 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-ніримідинаміну (80 ме, 0,33 ммоль) та 3-метоксікарбонілметиленоксіаніліну (180 мг, 0,99 ммоль). ІН

ЯМР (ацетон-йб); ГІ 3,74 (5, 3 НУ, 4,64 (5,2 Н), 6,71 (пь 1 Н), 6,80 (ть 1 Н), 7,23- 7,32 (т, 6 НУ, 8,532 (4,1 5,1 Гц, 1 Н); РХ/МС: тривзлість утримання; 18,37 хвилин; чистота: 10099; МС (маса/заряд): 384,70 (МАК). Га 7.3.297 Ма-3,4-етилендіоксіфеніл)»5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- Я (3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-12-(3- о 2,а-піримідиндізмін (945124) метоксікарбовілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідниндіамін (90 мг, 7490) отримують в результаті реакпії 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (80 мг, 0,28 ммоль) та З-метоксікарбонілметиленоксіаніліну (154 мг, 0,85 ммоль). 14

ЯМР (СРС: О 3,80 (в, УНІ), 4,27 (9, 22 0,9 Гі, 4Н), 4,58 (5, 2), 6,54 (046, 72: 0,9; 2.1 ха 8,1 Ги, ІН), 6,65 (4, 152.7 Гн, ІН), 6,86 (0, 1-- 8.7 Ги, 1Н), 6,98 (44, 1 2,4 та (Се) 8,4 Гн, ІН), 5,98 (Бг, 1 Н), 7,09 (494, 7-2 1,2; 2,1 та 8,1 Гц, ІН), 7,18 0, 72: 8., Гц, ІН), т24(8, 1-2, гц, 18), 732 (7-2, Ги, 1Н), 7,92 (4, 12 3,3 Ги, ТМ); 19Е ЯМР (282 б

МгГи, СОСІЗу п -167,52; РХ/МС: тривалість утримання: 21,64 хвилин; чистота: 98,0730; МС (маса/зарял): 426,99 (МИ). 7.3.298 5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-М2-(3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- - метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-7,4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-М2-(3- піримідиндіамін (К945125) метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (80 мг, 6695) отримують в с результаті реакції 2-хлор-5-фтор-ма-(4-ізопропоксіфеніп)-4-піримідинаміну (80 з5 мг, 0,28 ммоль) та метил З-амінофеноксіацетату (154 мг, 0,85 ммоль). ІН ЯМ (ее) (СРС) Сі 1,33 (в, ЗН), 1,35 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗНУ, 4,52 (р. 2: 6,0 Гц, ЕН), 4,55 (5,2Н), 6,53 (444, 1- 0,9; 2,4 та 8,1 Гц, ІН), 6,59 (4, 2 2,4 Гц, 18), 6,90 (4, 1- 9,0 ги, ЗМ), 7,04-7,08 (па, 2НУ, 7,16 (5, 32 8,1 Ги, ІН), 7,32 (2-21 Гц, 1НУ, 7,47 (й, 12 8,7 Гв, 2Н), 7,92 (4, 1- 3,0 Гц, 1НУ; 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): 2 167,64; РХ/МС: тривалість утримання: 24.70 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 427,00 (МНУ. « 7.3.299 М244- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-М2-(3-гідроксіфеніл))-5- 2 (амінокарбонілметиленоксі)феніл|-5- фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-|(4-(амінокарбонілметиленоксі )феніл|-5-фтор-М4- с фтор-МА-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (60 ме, 4195) отримують в результаті реакції піримідиндіамін (5945064) 4-(амінокарбонілметилекоксі)аніліну (198 мг, 1,2 ммоль) та 2-хлор-5-фтор-ч4-(3- ч гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну (95 мг, 0,4 ммоль). ІН ЯМРЕ (СОЗОБ): 7 4,55 (в, и » 2Н), 6,75 (ат, 22 7,5 Ги, 1Н), 7,08 (д, 29,3 Ги, 2Н), 7,18 (т, 2Н)), 7,22 (4, 158,7 Гц, 1) 7,46 (ф,1- 9,0 Гн, НУ, 8,09 (9, ІН); РХ/МС: тривалість утримання: 14,38 хвилин; чистота: 10092; МС (маса/заряд): 170,00 (МН.Ю), 7.3.300 5ефтор-Ім24(3-гідроксіфенія)- МА-13-(5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- о метил-1,7,4-оксадіазол-3- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 2-хлор-5-фтор-ма-13-(5-метил-1,2,4- іл)метиленоксіфеніл)|-2,4- оксадіазол-3-іл)метиленоксіфеніл|-4-піримідинамін отримують в результаті піримідиндіамін (2945132) реакції 34(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метиленоксіаніліну (499 мг, 2,4 ммоль) та ке 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (200 мг, 1,2 ммоль). 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)»

Ма-(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол- 3-іл)метиленоксіфеніл)-2,4-піеримідиндіамін (30 шк мг, 6295) стримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(34(5-метил-1,2,4- (Се) (42) ко 60 б5 оксадіазол-3-іл)метиленоксіфенілі-4-піримідинаміну (40 мг, 0,12 ммоль) та 3- амінофенолу (49 мг, 0,36 ммоль). 1Н ЯМР (СОСІЗУ: 0 2,61 (5, ЗНУ, 5,21 (5, 2НУ, 6,50 (дай, 2-5 0,9; 2,4 та 7,8 Гц, 11), 6,76 (ада, 7- 0,6; 2,4 та 9,0 Гц, 1Н), 6,80-6,85 (т, ЗНУ 712 (1 В ги, МН), 7,23 (6, 7-2 7,8 Гц, 1), 7,50-7,52 (т, 2Н), 7,94 (8, 1- 3,3 Гц, ПН), 7,98 с, 3-2,4 Гу, 1НУ; 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗУ: 7) 167,19; ЕХ/МС: тривалість утримання: 18.88 хвилин; чистота: НОбо; МІС (маса/заряд): 408,97 (МНю. 73301 М2-(4-(амінокарбонілметоксі )феніл|-5- Аналогічно притотуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-142-(3- фтор-Ма-(3-(5-метид-1,2,4-оксадіазол-3- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-14-(амінокарбонілметиленоксі )феніл|-5- іл)мегиленоксіфеніл|-2,4- фтор-Ма-|34(5-метил- І,2,4-оксаліазол-3-іл)метиленоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (2945133) (19 мг, 2492) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(5-метил-1,2,4- оксадіазол-3-іл)метиленоксіфеніл-4-піримідинаміну (30 мг, 0,09 ммоль) та 4- (амінокарбонілметиленоксі)аніліну (45 мг, 0.27 ммоль). 1Н ЯМ Р (ацетон-й6): 1; 2.62 (в, ЗН), 4,43 (5, 7Н), 5,19 (5, 2Н), 6,77 (444, з3-1,2;7,4 та 8,1 г, 1), 6,94 (4, з- 9,0 Гі, 2Н), 7,25 (і, 1е 8,1 Гц, 15), 7,34 (ад, 3: 0,9; 1,8; 9,0 Гі, 15), 7,68 (й, 2: 9,0 ги, 2НУ, 7,81 (1-2, Гц, ІН), 7,99 (й, 7- 3,6 Ги, ІН), 8,45 (Бг, ІН, МЕ), 8,57 (г,

ІН, МНУ; 19Е ЯМР (282 МІ, ацетон-д6у 7 -168,20; РХ/МС: тривалість утримання: 16,80 хвилин; чистота: 84,9195; МС (маса/заряд); 466,05 (МАК). 7.3.302 Мма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- ( Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ї42-13-(5- іл)уметиленоксіфеніл|-2,4- метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін (39 мг, 4799) піримідинліамін (5945128) отримують в результаті резкцїї 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну (40 ме, 0,14 ммоль) та 3-(5-метил-1,2,4-оксадівзол-З- іл)метиленоксіаніліну (87 мг, 0,42 ммоль). 1Н ЯМР (СОСІЗ): (з 2,62 (8, ЗН), 4.26 (а.1-21 Гц, 4Н), 5.09 (5, 2Н), 6.63-6.67 (т, 2Н), 6.85 (4, 1: 8.4 Гу, ІН), 6,95-5,99 (т, 2), 7,09 (0, 1-9,9 ха 6,9 Гм, 1), 7,19 (6 2- 8,4 Гц, 1), 7,23 (4, 1-24 Гц, 1Н), 7,42 (0,1: 724 Гн, 1Н)), 7,92 (й, 3: 3,0 Гц, 1Н); ІЗЕ ЯМР (282 МГ, СОСІЗ); 0 - 167,47; ВХ/МС: тривалість утримання: 21,25 хвилин; чистота: 96,7275; МС (маса/заряд): 451,01 (МИ ку. 7.3.303 5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-М2-І3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- гідроксіфеніл)-2,4-піриміднидіаміну, 5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-М2-І34(5- іл)метиленоксіфеніл-2,4- метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін (40 мг, 6390) піримідиндіамін (К945129) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-4- піримідинаміну (40 мг, 0,14 ммоль) та 3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- с ілуметиленоксіаніліну (87 мг, 0,42 ммоль). 1Н ЯМР (СОСІЗУ: ГІ 1,32 (8, ЗНУ, 1,34 (5, ЗНУ, 2,61 (5, 3Н), 4,52 (р, 326,0 Гц, 1Н)), 5,08 (з, 2Н), 6,64 (449, 3-12; 2,7 та 8.1 Ге) ги, 1), 6,709, 1- 2,4 гц, 1Н), 6,894, 90,2, 707-711 (лю, ЗНО), 7,15 (0,32

ВИ Гц, 1), 7,38 (122,1 Гц, 1Н)), 7,46 (9, 1»: 9,0 Ги, 2Н), 7,91 (4, 1» 3,3 Гн, 18; 19Е ЯМР (282 МГи, СОСІЗ): П -167,55; РХ/МС: тривалість утримання: 24,49 хвилин; 96,1 590; МС (маса/заряд): 451,08 (МН). 7.3.304 М243,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МА- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ре)

ІЗ-15-метил-1,2,4-оксадіазол-3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-13-(5- іл)маетиленоксіфеніл|-2,4- метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метиленоксіфеніл-2,4-тіримідиндіамін отримують в (е») піримідинлізмін (КУ45137) результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)метиленоксіфеніл|-4-піримідинаміну (40 мг, 0,12 ммоль) та 3,4- ч-: етилендіоксіаніліну (55 мг, 0,36 ммоль). ІН ЯМР (СОСІЗУ: 01 2,60 (5, ЗН), 4,24 (4, 1» 2,7 га, 4Н), 5,21 (5, 2), 6,74-6,78 (і, 2), 6,81 (4, 12 8,4 Ги, 1Н), 6,90 (44, 1- 1,2,7,8 Гу, 1Н), 7,01 (ід, 1- 2,4 та 8,4 Ги, 1Н), 7,22 (ї, 1-: 8,4 Го, 1Н), 7,30 (6, 2» 24 с га, 1). 7,48 (Ьг, 18), 7,94 (4,3- 3,3 Ги, 1Н), 7,98 (Бе, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГи, з5 СОСІЗ) 1 -168,23; РХ/МС: тривалість утримання: 21,20 хвилин; чистота: 91,0906; (ее)

МС (маса/заряд): 450,99 (МНК). 7.3.305 5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-м4-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-(3- (5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-М4-13-(5- іл)уметиленоксіфенія|-2,4- метил»1,2,4-оксадіазол-3-1л)метиленоксіфеніт|-2 4-піримілиндіамін отримують в піримідиндіамін (К945138) результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- « іл)метиленоксіфеніл)|-4-піримідинаміну (40 мг, 0,12 ммоль) та 4- 1зопропоксіаніпліну (55 мг, 0,36 ммоль). 1Н ЯМР (СЮОСІЗ): У 1,31 (8, ЗНУ, 1,33 (в, в

ЗН), 2,60 (5, ЗН), 4,48 (р, 2- 6,0 Ги, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 6,74-6,78 (т, 2Н), 6,87 (9, 71- с 9,0 Гц, 2Н), 5,92 (а, 1--1,2 та 8,4 Гц, 1Н), 7,22 (,4- 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, ЗН), 7,94 44,2- 3,0 Сн, 2Н)У; 192 ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): П 168,46; РХ/МС: тривалість ч з» утримання: 24,95 хвилин; чистота: 73,7475; МС (маса/заряд): 451,06 (МН). " 7.3.306 М44(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-5- Використовуючи загальні умови гідрування, 2,6-діметил-2-нітрофенол фтор-М243- відновлювають ло 4-аміно-2,6-діметилфенола. Аналогічно приготуванню Ма» метоксікарбонілметиленоксіфеніял)-2,4- | (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-Фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримілдиндіаміну, 2- піремідиндіамін (2945139) хлор-М4-(3,5-діметил-4-гідроксіфені л)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в (о е| результаті реакції 4-аміно-2,6-діметилфенолу (823 мг, б ммоль) та 2,4-дихлор-5- фторпіримідину (500 мг, З ммоль). Після цього, М4-(3,5-діметил-4-гідроксіфевіл)- 5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-7,4-піримідиндіамін (500 мг, ке 5592) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну (500 мг, 1,87 ммоль) та 3» -й (метоксікарбоніяметиленоксі )заніліну (500 мг, 2,76 ммоль). ІН ЯМР (СЮОЗОВ): С

Й 2.16 (5, 6Н), 3,75 (5, 3Н), 4,51 (5, 2Н), 6,79 (ава, 1-09: 2,4 тав! г, 1, 7,01-7,06 (Се) (42) ко 60 б5

(т, 2Н), 7,15 (5, 2Н). 7,26 (і, 12: 8,1 Су, 1НУ, 7,93 (й, 2: 5,7 Си, 1Н); 195 ЯМ (282

МГн, СВЗОр): СЕ-163,31; РХ/МС: тривалість утримання: 20,44 хвилин; чистота: 84,2595; МС (маса/заряд): 413,03 (МН). 7.3.307 Ма4-(бензотіофен-3-ілметил)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 4-(бекзотіофен-3-ілметил)-2-хлор-5-фтор- (8945146) 4-піримідинамін отримують в результаті реакції бензотіофен-3-ілметиламіну (244 мг, І,5 ммоль) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (50 мг, 0,3 ммоль). Після цього,

Ма-(бензотіофен-3-ідметил)-5-фтор-їч2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (40 му, 3695) отримують в результаті реакції М4-(бензотіофен-3-ілметия)-2-хдор-5- фтор-4-піримідинаміку та 3-амінофенолу (200 мг, 1,83 ммоль). ІН ЯМРЕ (СОСІЗ):

Сі 4,45 (бг, 1Н), 4,95 (44, 1-5 1,2 та 5,4 Гц, 2Н), 5,33 (Ьг, ІН), 6,40 (ай, 1-2: 1,2; 2,4 та 8.1 Га, ПВ), 6,85 (дай, 3: 0,95; 2,1 та 8,1 Гу, 1Н), 6,91 (г, 1Н), 7,05 (0128, Гц, 1Н), 7,26 (т, ІН), 7,39-7,47 (т, ЗНУ, 7,81 (йд, 2- 1,2 та 5,1 Гц, 1Н), 7,84 (й, 72 3,3 Гн,

ІН), 7,92 (т, 1Н); І9Е ЯМР (282 МІК, СОСІЗ): 0 -168,89; РХ/МС: тривалість утримання: 21,91 хвилин; чистота: 99,3495; МС (маса/заряд): 365,96 (МЕН). 7.3.308 5-фтор-2-(3-гідроксіфеніл)-Ма4-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- піридилметнл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 2-хлор-5-фтор-М4-(3-піридилметил)-4- 48945147 піримідинамін отримують в результаті реакції З-піридилметиламіну (162 мг, 1,5 ммоль) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (50 мг, 0,3 ммоль). Після цього, 5-фтор-

М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(3-піридилметил)-2,4-піримідиндіамік (40 мг, 4390) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-піридилметил)-4- піримідинаміну та З-амінофенолу (200 ме, 1,83 ммоль). ІН ЯМР (СОЗОБ): 0 АТ (5, 28), 6,38 (449, 12:0,9; 2,4 та 8,1 Гц, 18), 6,88 (ад, 120,95 2,1 тав, Гц, 1Н), 7,00 (6-8 Гн, 1Н), 7,4 (,2- 2,4 Гц, 1), 7,37 (44, де: 4,8 та 7,8 Гц, 183, 7,73 (9,415 3,6 Гц, ЕНУ, 7,87(461- 21 та 7,5 Гц, 1НІ), 8,39 (44, 3- 1,2 та 7,8 Го, 1Н), 8,57 (й, 2 2,1 Гц, ІНУ; 19Е ЯМ? (282 МГц, СОЗОБ): Сі -170,99; ЕХ/МС: тривалість утримання: 8,82 хвилин; чистота: 92,90; МС (маса/заряд): 312,05 (МІН). 7.3.309 Ма-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3- феор-М24(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 2-хлор-М4-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | 5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 4-аміно-2-хлор-б- піримідиндіамін (КУ45148) метилфенолу та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину. М4-(3-хлор-4-гідроксі-5- метилфеніл)-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-2,4- піримідиндіамін (850 мг, 5599) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор- 4-тіпроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-4-піримілинаміну з 3- метоксікарбонілметиленоксіаніліном (1,95є, 11 ммоль). ІН ЯМР (СОЗОЮ): 712,22 се

Нщ що 5, ЗІ), 3,76 (8, ЗНУ, 4,52 (в, 2Н), 6,50 (ф, /- 2,7 та 6,3 Гц, 10), 7,09-7,14 (т, 2Н), 7 т о

Т 724,8, НО, 7,303 12 ги, ІН), 74944,3-2,3 гц, їн), 7,884, 3,9

Га, ІН); 192 ЯМР (282 МГо, СОЗОЮ): 13 -168,70; ВХ/МС: тривалість утримання: 29,63 хвилин; чистота: 98,5695; МС (маса/заряд): 432,96 (МН), 7.3.310 ма-К2,5-діметил-3-фурил)метилі-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-М2-(3-гідроксіфенія)-2,4- кіпроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 2-хлор-М4-1(2,5-діметил-3-фурил)метилі)-5- (Че) піримідиндіамін (4945151) фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції (2,5-діметил-3- фурия)метиламіну (188 мг, 1,5 ммоль) та 2,4-дихлор-5-феорпіримідину (50 мг, 0,3 Ге ммоль). Після цього, М4-1(2,5-діметил-3-фурил)метил|-5-фтор-М2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (50 мг, 5195) отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-((2,5-діметил-3-фурил)метилі-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- че: амінофенолу (200 мг, 1,83 ммоль). ІН ЯМР (СРСІЗ): 0 2,22 (в, ЗНУ, 2,23 (з, ЗН), 4,39(й0, 7- 5,1 Гц, 2Н), 5,24 (Б, 1Н)), 5,90 (5, 15), 6,57 (д, 1- 6,6 Гц, 1Н), 6,99 (й, 1 с 8, ги, НУ, 7,13 ,2- 8,1 См, НН), 7,29 (5, ПН), 7,71 (т, 2Н); І9Е ЯМР (282 МГи,

СОСІ3у 0 -167,84; РХ/МС: тривалість утримання: 19,83 хвилин; чистота: 96,32959;

МС (маса/заряд): 329,05 (МН). (ее) 73.31 Ма-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс| З-метоксі-4-(метоксікарбоніл)фенілі-5-фтор- фтор-М2-(3- 2.4-піримілиндіаміну, 2,6-діметил-1-метоксі-4-нітробензол отримують в метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | результаті реакції 2,6-діметил-4-нітрофенолу (1,67 г, ІО ммоль), карбонату калію піриміднидіамін (К945153) (13 г, 0.1 моль) та іодометану (2,5 мл, 50 ммоль). Після цього, 3,5-діметил-4- метоксіанілін отримують в результаті гідрування 2,6-ліметил- 1-метоксі-4- « нітробензола. Аналогічно приготуванню МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-(3- сідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіаміну, 2-хлор-М4-3,5-діметил-4- в метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 3,5- с діметил-4-метоксіаніліну (400 мг, 2,6 ммоль) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (200 мг, 1,2 ммоль). М4-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-3- ч метоксікарбонілметиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіамін (180 мг, 3599) отримують п » в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-(метоксікарбонілметиленоксі)аніліну (550 мг, 3,6 ммоль). ІН

ЯМР (СОЗО: 7 2,20 (5, 6Н), 3,70 (5, ЗИ), 3,74 (5, ЗНУ, 4,52 (в, 28), 6,76 (444, 1: 0,9;2,4 та 8,4 Гц, 1), 7,03-7,08 (та, 28), 7,24 (т, ЗН), 7,96 (4, 1-2 5,4 Гц, 13; 19Е

ЯМР (282 МГц, СЮОЗО): Г -1672,92; РХ/МС: тривалість утримання: 23,13 хвилин; (ее) чистота: 10095; МС (маса/заряд): 427,04 (МН.В). 7.3.312 ма-(4-(М-бензилпіперазин)феніл|-МЧ2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-їм2-(3-гідроксіфеніл)-5- ко (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідинаміну, М4-14-4(М.-бензилпілеразин)фенія)|-М2-(3,4- піримідиндіамін (К945155) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (40 мг, 6395) отримують в -ь й результаті реакції МА-1440М-бензилпіперазин)фенілі-2-хлор-5-фтор-Яя. (Се) 42) ко 60 б5 піримідинаміну (50 мг, 0,12 ммоль) та З.4-стилендіоксіаніліну (0,045 мл, 0,36 ммоль). ІН ЯМР (СОСІЗ): 1 2,64 0, 4:48 Ги, АН), 3,29 (Б, 4- 4,8 Гц, 4Н), 3,59 (5, 2Н), 4,24 (т, АН), 6,61 (д, ІН, МН), 6,68 (бе, ІН, МН), 6,76 (а, 1- 8,7 Гц, ІН), 6,88 (да, 3-2,4 та 8,7 и, 1Н), 6,93 (й, 2- 8,7 Го, 2), 7,19 (а, 1: 2,4 Га, 1Н), 7,28-7,36 (т, 5Н), 7,47 (0,32 8,7 Гі, 2Н)), 7,87 (й, 2- 3,3 Гц, 1Н)); 19Е ЯМР (282 МГи, СОСІЗ): г1-168,66; РХ/МС: тривалість утримання: 18,05 хвилин; чистота: 10090; МС (маса/заряд): 513,10 (МНК), 7.3-.313 М2-Н2,5-діметия-3-фурил)метил/)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-м4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-|(2,5-діметил-3-фурнл)метил|-5-фтор- піримідиндіамін (К945162) м4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (40 мг, 5996) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-4-піримілинаміну (50 мг, 0,21 ммоль) та (2,5-діметил-3-фурил)метиламіну (80 мг, 0,63 ммоль). 1Н ЯМР (апетон-4дбу: (1 70 2,14 (5, 6Н), 4,37 (4, 1 4,2 Ги, 7Н), 5,96 (5, 1Н), 6,77 (д, 1- 6,6 Ги, 1Н), 7,23-7,28 (т, 28), 7,44 (в, ІН), 8,11 (4, 7-48 Ги, 110), 9,05 (ьг, 183, 9,75 (бе, ІН); ІЗЕ ЯМР. (282 МГи, ацетон-дб): І -165,77; РХ/МС: тривалість утримання: 19,23 хвилин; чистота: 94,8996, МС (маса/заряд): 329,98 (МІН). 7.3.314 М2-(4-(М-бензилпіперазин)феніл|-ма- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- 43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-(М.-бензилпїперазин)феніл|- М4а-(3,4- піримідиндіамін (К945163) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (39 мг, 3395) отримують в результаті реакції 2-хлор-М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 м, 0,18 ммоль) та 4-(4-бензилінперазин)аніліну (142 ме, 0,53 ммоль). ІН ЯМЕ «(СОСІЗУ: 12,63 (6 2-4,8 Гц, ЯН), 3,16 (Ь, 12: 4,8 Ги, 4Н), 3,58 (5, 2Н), 4,27 (т, 4Н), 6,56 (й, ІН, МН), 6,70 (бг, 1Н, МН), 6,82 (4, 31- 8,7 Гц, 18), 6.89 (й, 1- 9,0 Ги, 28), 6,96 (ай, )-2,7 та 8,7 Гц, ІН), 7,28 (0,12: 2,7 Гц, ГНІ), 7,30-7,36 (т, ЗНУ, 7,39 (й, 12 8,7 Га, 2Н), 7.88 (й, 1 3,3 Го, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГи, СОСІЗ): 2 -168,94;

РХ/МС: тривалість утримання: 18,12 хвилин; чистота: 98,4295; МС (маса/заряд): 512,95 (МН. 7.3.315 М2А(бензотіофен-3-ілметил)-5-фтор-ЇїМ4- | Аналогічно приготуванню 144-4(3,4-єстилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(бензотіофен-3-ілметил)-5-фтор-Їм4-(3- і(К945164) тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндліамін (40 мг, 5392) отримують в результаті реакції 2- хлор-5-фтор-М4-(3-гілроксіфенія)-4-піримідинаміну (50 мг, 0,21 ммоль) та бензотіофен-3-1л-метиламіну (100 мг, 0,61 ммоль). ІН ЯМР(СОСІ3): г: 4,82 (4, 71- 6,0 Гц, 2), 6,45 (аа, )- 8,1 Га, 1), 6,70 (кт, 1Н), 6,804, 1- 854 Га, 1, 7,03 1 8,1 Гц, 1НУ, 7,22 (т, ІН), 7,34 (5, ЕН), 7,39-7,46 (ть, 2Н), 7,82 (пт, КН, 7,89-7,92 (т, сем 2ЧУ; 19Е ЯМ (282 МГи, СОСІЗ): 0 170,02; РХ/МС: тривалість утримання: 21,29 хвилин; чистота: 92,97; МС (маса/заряд): 367,03 (МНК). Ге) 7.3.316 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно притотуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- піридилметил)-2,4-піримідиндіамін тгідроксіфеніл)-2,4-піриміливдіаміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-м2-4(3- (2945165) піридилметил)-2,4-піримідиндіамін (40 му, 6295) отримують в результаті реакції 2-клор-5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-4-піримідинаміну (50 мг, 0,21 ммоль) та 3- піридилметиламіну (68 мг, 0,63 ммоль). ІН ЯМ? (СОСІЗУ: Г1 4,40 (4,163 Гц, іс е)

Оу, 5,60 (Б, 1Н), 6,62-6,70 (т, З), 7,05 (бг, НІ), 7,14 (5, 1-2 8,1 Гу, 1), 7,30 (да, 125,1 та 7,8 Ги, ІН), 7,73 (4,2: 7,5 Ги, 1Н), 7,80 (й, 1- 3,3 Гн, 1Н), 8,49 (й, 1 4,5 б

Ти, 18), 8,65 (5, 1НУ; 19Е ЯМ? (282 МГи, СОСІ3У; 2 -169,52; РХ/МС: тривалість утримання: 9,41 хвилин; чистота: 99,2595; МС (маса/заряд): 312,01 (МН). ч- 7.3.2317 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-142-(3- піридилметил)-2.4-піримідиндіамін гідроксіфенія)-2,4-піримідиндігміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2- се (К945166) піридилметил)-2,4-піримідинліамін (40 мг, 6295) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Мма-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну (50 мг, 0,21 ммоль) та 2-

Зо піридияметиламіну (68 мг, 0,63 ммоль). ТН ЯМР (СОСІЗ): С 4,73 (4,4-63 Гц, (ге) 2Н), 5,85,32: 6,0 Гц, ІН, МН), 6,48 4,3- 6,9 Гц, 1Н), 6,61 (40, 12: 2,7 та 8.1 Гу, 1Н), 6,675, 18), 7.13 (03-8,1 би, ІН), 7,21 (44, 3- 5,1 та 7,5 Го, 1Н), 7,49 (а, 1- 7,5 Га, 1Н), 7,69 (ід, 7-2: 1,8 та 7,8 Гн, 1Н), 7,85 (4, 72 3,6 Гц, ЕН), 8,38 (Ье, 18), 8,56 (ад, 2- 1,2 та 3,9 Гц, 1НУ; 1І9К ЯМ (282 МГц, СОСІЗ): с 170,49; РХ/МС: тривалість утримання: 10,10 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 312,08 « (мн. 7.3.318 144-(3,5-діметоксіфені л)-Ч2-(3- Аналогічно приготуванвю М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- шщ гідроксіфенія)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, МА-(3,5-діметоксіфенія)-М24(3- с піримідиндіамін (2926802) гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- и МА-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-гідроксіаніліну. РХ/МС: и - тривалість утримання: 18,98 хвилин; чистота: 9075; МС (маса/зарял): 357 (МНЕ. 7.3.519 4-(3,5-діметоксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксікарбоніліндоя- 7-іл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5-діметоксіфеніл)-ч2-(2- піримідкндіамін (К926803) етоксікарбоніліндол-7-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2- (ее) етоксікарбоніл-7-аміноїндолу. РХ/МС: тривалість утримання: 24,21 хвилин; чистота: 9195; МС (маса/заряд): 452 (МН. ко 7.3.320 М2-43,4-діметоксіфеніл)-М4-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксіфеніл)-5-фтор-2,8- гідроксіфеній)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-діметоксіфеніл)-М4-(4-етоксіфенія)- шк піримідиндізмін (2926108) 5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(4- етоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4-діметоксіаніліну. ІН ЯМРІСОСІЗ): (Се) (42) ко 60 б5

2 7,89(а,1Н,3- 3 Гн), 7,45 (ра, 2Н, 3-9 7), 7,202, 1Н, 2-2,4 Гі), 6,96-6,77 (т, 5Н), 6,63 (во, ІН), 4,03 (а, 2Н, 1: 7,2 Гі), 3,86 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗІ), 1,42 1, ЗН, 1- 7,2 Гц); 19Е ЯМР (СОСІЗ): -47473. 7.3.321 М4-4-етоксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- тідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіамізну, М4-(4-етоксіфеніл)-М2-(3-гідроксіфеніл)-5- піриміднидіамін (4926146) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують я результаті реакції 2-хлор-М4-(4- етоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-гідроксіаніліну. 1Н ЯМР (СПЗОЮ): Гі 7,79 (а, 1Н, 1-5 402 Гу, 7,54 (09, 2Н, 3 2,4 та 7,2 Гі), 7,05-6,97 (т, З), 6,87 (44, 2Н,1-2,4 та 4,2 Гц), 6,41 (т, 1Н), 4,02 (д, 2Н, І-: 6,6 Гц), 1,38 (Ь ЗН, 7: 6,9 Гц); 19Е ЯМе (СрЗОБ)У; -47444, РХ/МС: тривалість утримання: 21,15 хвилин; чистота: 9825; МС (маса/заряд): 341 (МН). 7.3.322 М4-(4-етоксіфеніл)-м2-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- 7170 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М«А-(4-етоксіфеніл)-М2-(3,4- піримілиндіамін (926213) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-Ма4-(4-етоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. ІН

ЯМР (СОСІЗ): 117,87 (8, 1Н, 1 31), 7,47 (ай, НІ, 1-24 та 5,4 Гц), 7,184, 1Н,- 2.4 Го), 6,91-6,85 (т, ЗН), 6,79-6,73 (та, 2Н), 6,64 (Ь5, 1), 4,25 (б5, АН), 4,05 (4, 2Н, 1-65 Гц) 1,43 (Б ЗН, 1- 7,2 Гц); 192 ЯМР (СОСІЗу: -47467; РЖ/МС: тривалість утримання: 24,32 хвилин; чистота: 905; МС (маса/заряд)у: 383 (МН). 7.3.323 Ма-(3,4-діметоксіфеніл)-М2-(4- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-віметоксіфеніл)-М2-(4-етоксіфеніл)- піримідиндіамін (К926145) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(34- діметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідннаміну та 4-етоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 7,90 (65, 180, 7,37 (99, 2Н, 1: 2,4 та 6,3 Гц), 7,21 (й, 1Н, 2- 2,4 Гі), 7,93 (40, 1Н, 1-2 2,4 та 8,1 Гп), б,86-6,80 (т, 4НІ), 6,65 (вв, ІН), 4,00 (4, 7Н, ех 7,2 0), 3,89 (5,

ЗНУ, 3,75 (5, ЗН), 1,39 (і, ЗН, 2: 6,9 Гц); 192 ЯМР (СОСІЗ): -47501; РХ/МС: тривалість утримання: 22,69 хвилин; чистота: 9575; МС (маса/заряд): 385 (МН). 7.3.324 М4А43,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, ІМ44(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (8926147) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (3,4-діметоксіфеніл)-2-фтор-4-піримідинаміну та 3-гідроксіаніліну. ТН ЯМР (СОЗО0И 7,774, 1Н, 23,3 Гц), 7,15 (0, ІН, 12 2,4 Гм), 7,05 (00, ТН, 3-5 2,4 та 8,4 Гі), 7,00-6,90 (т, 4Н), 6,80 (4, 1Н, 7- 8,1 Гц), 6,40 (т, ІН), 4,05 (а, 2Н), 3,80 (5,

ЗН), 3.75 (5, ЗНО), 1,29 (6 ЗНУ; 19Е ЯМ (СПЗОБ): -47223; РХ/МС: тривалість Га! утримання: 17,94 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 357 (МН. - 5 6« 6 - С Я «Я С 6 «( ( Я ЯИ Н- -- пре о 7.3.325 М2-(3,4-діметоксифекіл)-5-фтор-М4-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3- (8926113) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-

Мм4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3,4-діметоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗУ; сл 7,90 (д, ІН, 1-6,6 Гц), 7,59 (05, ІН), 7,30 (5, 1), 7,20-7,10 (т, 2), 7,00-6,75 (т, (Те) 4Н), 6,59 (Б4, ІН, 1- 7,8 Гц), 3,87 (5, ЗН), 3,84 (5, ЗНУ; 192 ЯМР (СОСІЗУ: -47229; зо РХ/МС: тривалість утримання: 17,77 хвилин; чистота: 7875; МС (маса/заряд): 357 (мно. (е) 7.3.326 М2-(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- | Анапогічно приготуванню 44-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-пгримідиндіаміну, ІЩМ2-(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- ч піримідиндіамін (5926395) фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідендіамін отримують в результаті реакнії 2- хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та етил-4- сем амінофеноксіацетату. 1Н ЯМР (СО3О2): ІЛ 7,90 (а, 1, 1-51 Гц), 7,35 (44, 2Н,3- 2,1 та7,2 в), 7 1З(БІ1Н,- 7,2 гц), 7,109, ТАН, 7- 6,6 Гц), 6,96 (40, 2Н, 1: 2,4 та со 7,2 Гц), 6,67 (т, 1Н), 4,72 (5, 2НУ, 4,25 (4,2Н, 15: 7,2 Гц), 1,29 (1, ЗН, 3- 7,2 Гиу; 192

ЯМР(СОЗОЮУ; -21885; РХ/МС: тривалість утримання: 20,18 хвилян; чистота: 9295; МС (маса/заряду: 399 (МНК). 7.3.327 5-бром-М2-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-МА-(3- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-бром-М24(4- « гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамік етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-Мм4-(3-тідроксіфеніл)-7,4-піримідиндіамін (К926396) отримують я результаті реакції 2-хлор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримілинаміну та етил-4-амінофеноксіацетату.. РХ/МС: тривалість утримання: 21,64 хвилин; - с чистота: 9295; МС (маса/заряд): 459 (МАН). 7.3.328 М2-(4-етоксіфеніл)-М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- х з» стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-стоксіфеніл)-М4-4(3,4- " піримідиндіамін (КУ26211) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-етоксіаніліну. ІН

ЯМР(СОСІЗ): С 7,88 (5, 1Н), 7,40 (Бд, 2Н, 2- 8,7 Гі), 7,27 (ра, 2Н, 1-63 ГЦ), 6,95 (44, 1Н, 7- З та 9 Гц), 6,856-6,77 (т, ЗН), 6,58 (5, 180), 4,28 (65, 4Н), 2,01 (9, 2Н, 1- 6,9 Гц), 1,40 (, ЗН, 1- 6,9 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 24,46 хвилин; (ог) чистота: 9095; МС (маса/заряд): 383 (МІК). км 7.3.329 2-(3,4-діметоксіфеніл)-М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3.4-діметоксіфеніл)-Мм4-(3,4» піримідиндіамін (К926212) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- - й хлор-М4-(3 4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримілинаміну ха 3,4- (Се) (42) ко 60 б5 діметоксіаніліну. ВХ/МС: тривалість утримання: 20,98 хвилин; чистота: 7495; МС (маса/заряд): 399 (МН). 7.3.330 М2-(3-хлор-4-фторфеніл)-М4А-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксеіфеніл)-5-фтор-М2-(3- стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміну, М2-(3-хлор-4-фторфеніл)-М4-(3,4- піримідинціамін (9260218) стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-

Хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4- фтораніліну. ІН ЯМР (СОЗОЮ): О 7,75 (84, ІН), 7,70 (64, 1НУ, 7,18 (т, 18), 7,10 (т, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 6,75 (пі, 1НІ), 4,20 (бв, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 25,04 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 392 (МІН'Ю). 7.3.331 М2-(4-трет-бутилфенія)-МаА-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-трет-бутилфенія)-Мм4-(3,4- піримідиндіамін (К926219) стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2- 706 хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-трет-бутиланіліну. 1Н ЯМР(СОСІЗУ: 2 7,854, 1Н, 7-5 3,6 Гц), 7,54 (Ба, 2Н, 2-63 Гц), 7,35-7,31 (т, 31), 6,93 (дід, ІН, 7- 2,7 та 8,7 Гц), 6,83 (а, ІН, 7-9 Рц), 6,80 (б5, 1Н), 4,23 (5, 4Н), 1,28 (в, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 27,67 хвилин; чистота: 9809; МС (маса/заряд): 395 (МНК), 7.3.332 М4-(3,д-етилендіоксіфеніл)-М2-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-(3- фторфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін | гідроксіфеніл)-2,4-піриміднидіаміну, ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-(4- (К926220) фторфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-

М4-(3 д-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-фтораніліну. ІН ЯМР (СОС: 21 7,92 (Бв, 18), 7,80 (65, ІН), 7,60 (ьд, 2Н)), 6,90 (т, 2Н), 6,80 (б5, ІН), 6,65 (Б5, 1Н), 4,25 (5, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання; 22,87 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 357 (МННУ. 7.3.333 М44(3,4-стилендіоксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3» фторфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін ) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-(3- (К926221) фторфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-

М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-фтораніліну. !Н ЯМР (СОСІЗ): 0 7,76 (0, 1, 1- 5,6 Си), 7.39 (п, 2Н), 7,14 (й, ІН, )- 2,4 Ги), 6,94-6,85 (та, ЗН), 6,75 (й, 1Н, 1: 9 Гп), 4,21 (5, 4Н)); ВХ/МС: тривалість утримання: 27,60 хвилин; чистота: 10005; МС (маса/заряд): 357 (МИ Кк). 7.3.334 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (2-метоксістил)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфенінп)--5-фтор -М2-(2- (К926229) метоксієтинл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4- се шо етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2-метоксіеєтиламіну. ІНЯМР | о (СОСІЗУ 7,81 (б5, 1Н), 7,33 (4, 1Н,, 7- 2,4 Гц), 6,93 (ай, ІН, 1- 2,4 Гцта 9 Го), 6,81 (4, 1Н, 129 Гц), 6,53 (5, 1Н), 4,25 (65. 2Н), 3,54 (65, 2), 3,36 (в, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 18,01 хвилин, чистота: 19095; МС (маса/заряд): 321 (МНК). 7.3.335 М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (а4-метоксібензил)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4- (Че) (8926230). метоксібензил)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-метоксібензиламіну. ІН

ЯМР(СОСІЗУ 0 7,81 (й, ІН, 72 2.7 Гі), 7,27 (т, ЗН), 6,86 (т, ЗНУ, 6,52 (5, ІН). б» 5,14 (5, ІН), 4,46 (4, 2Н, 1- 5,4 Гі), 4,24 (5, 4Н), 3,78 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 23,06 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/зарял): 383 (МН). чи! 7.3.336 М2-(2,2-дифторбензодіоксол-5-іл)-Ма- Аналогічно приготуванню Іч4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2-(3- (3,4-етилендіохсіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2,2-дифторбензодинокоол-5-іл)-М4-(3,4- Ге піримідиндіамін (5926386) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2,2-дифтор-5- со амінобензодіоксолу. ІН ЯМР (СОСІЗ): П 9,39 (5, 1Н), 9,24 (5, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 1- 5,6 7), 7,87 (8, ІН, 1-18 Гц), 7,27-7,19 (м, ЗН), 7,08 (04, 1Н, 3- 2,4 та 8,7 Гц), 6,804, 1Н,1- 9), 4,21 (05, 4Н); І9Е ЯМР (СОСІЗ): -14012 та -46487; РХ/МС: тривалість утримання: 25,32 мин,; чистота:10020; МС (маса/заряд): 419 (МН). 7.3.337 М2-(2-етоксікарбоніліндол-5 -іл)-Ма4- Аналогічно приготуванню ІМа-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- « (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-пипримідиндіаміну, М2-(2-етоксікарбоніліндол-5-іл)-М4-(3,4- піримідиндіамін (К926476) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-(3,4-стиленліоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2-стоксікарбоніл-5- - с аміноїндолу. ІН ЯМР (СОСІЗ): 2 7,84 (0, 1Н, 1 5,4 Гі), 7,764, 1Н, 3-36 Ги), 7,509, 1Н,3-9 Гі), 7,23-7,15 (т, ЗН), 7,03 (60, ЕН, 2- 8,7 Гц), 6,78 (4, ІН, 1-5 8,7 ч Гц), 4,38 (4, 2Н, 12 7,2 Гн), 4,22 (5, 4НУ, 1,41 (ї, ЗН, 7-2 6,9 Гі); РХ/МС: тривалість и т утримання: 23,58 мин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 451 (МНК). 7.3.338 Мм2-(4-цианометиленоксіфеніл)-М4-(3,4- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3- етилендіокстфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-цианометиленоксіфеніл)-М4-(3,4- піримідиндіамін (К926480) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- оо хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4- цианометиленоксіаніліну. ІН ЯМРІСОСІЗУ С 7,87 (й, 1Н, 1- 3,6 Го), 7,524, ІН, 1- 8,7 Гц), 7,38 (5, ІН), 7,28 (б, 1Н, 1- 2,4 Гц), 6,96-6,86 (тп, ЗН), 6,65 (Ба, 18), ко 4,73 (5, 2Н), 4,29 (тп, 4Н); 19Е ЯМР (СОСІЗ): -47416; РХ/МС: тривалість утримання: 20,49 хвилин; чистота: 10090; МС (маса/заряд): 394 (МНК). -йй 7.3,339 М24(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5«фтор-М2-(3- (Се) 42) ко 60 б5

Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)у-5-фтор-2,4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(З-етоксікарбонілметиденоксіфеніл)- МА» піримідиндіамін (2926482) (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та етил-3- амінофеноксіацетату, ІН ЯМР (СОСІЗ): З 10,53 (5, 18), 8,18 (5, ІН), 7,674, 1Н,

І 4,8 Гн), 7,19-7,07 (т, 5Н), 6,86 (4, ІН, 9), 6,71 (49, ІН, 2 1,8 та 9 Гі), 4,51 (5, 2Н), 4,25 (т, 6Н), 1,29 (ь, ЗН, 7- 7,5 Гі); 9Е ЯМР (СОСІЗ); -45640; РХ/МС: тривалість утримання: 22,71 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд); 441 (МІН). 7.3.340 М2-(3-етоксікарбонілфені п). М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- стилендіоксіфенія)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-стоксікарбонілфеніл)-М4-(3,4- піримідиндіамін (КО25745) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- етоксікарбоніланіліну-. ІН ЯМР (СОСІЗ); 2 8,04 (5, 1), 7,94 (05, 1НУ, 7,90 (Ба, 1Н), 7,68 (Ба, 1,3: 7,5 Гц), 7,35 (5 1, 5 8 Св), 7,28 (4, 1Н, 125 2,4 Гц), 7,07 (5, 1Н), 6,93 (49, 1Н, 1 У та 8,7 Гц), 6,83 (й, ІН, 1-9 Ги), 6,64 (Б, 1Н)), 4,35 (4, ЗН, 1- 7,2 и), 4,26 95, ЗН), 1,35 (ї, ЗН, 1- 7,5 Ги); 19КЕ ЯМР «(СОСІЗ): -47247; РХ/МС: тривалість утримання: 15,88 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 41 І (МН). 73.34 Мм443,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (2-тідроксістил)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-7,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-(2- (К925746) гідроксіетил)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4- стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2-гідроксістиламіну, ІН ЯМ (СО300): (27,7 (65, 1), 7,32 (й, 1Н,1- 2,4 Гі), 7,05 (44, ТН, 1: 2,4 та 9 Гіб), 6,75 «Я 1Н, 2-89 Гід), 4,21 (5, АН), 3,67 (0 2Н, 12 5,7 Гц), 3,38 (6 2Н, 7: 5,4 Гц); 192

ЯМР (СОЗОБ): 448518; ПСМО; триваяість утримання: 15,54 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд)у: 307 (МН). 7.3.342 М24(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- | Акалогічно приготуванню М4-43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ма-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-етоксікарбонілметиленоксіфенілі-М4- піримідиндіамін (К925747) (3 д-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та етил-4- амінофеноксіацетату. 1Н ЯМР (СОСІЗ): Г1 7,88 (5, 1Н), 7,42 (494, 7Н, 1- 2,4 та 6,9

Гц), 7,28 (9, ІН, /- 3 Гі), 6,95-6,81 (то, 4НІ), 6,59 (5, 1), 4,59 (з, 48), 4,28 (4, 2Н, І 5,2 Гц), 1.30 (5, ЗН, 7- 6,1 Гц); 192 ЯМР (СОСІЗ); -47570; РХ/МС: тривалість утримання: 22,74 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 441 (МІН). 7.3.343 142-4(33-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-ім4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, 142-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- з. піримідиндіамін (К940233) фтор-Ма43 -гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- о хлор-5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-гідроксі-5- метиланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,20 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/зарян): 360 (М); ІН ЯМР (СОСІЗУ: 17,93 ПН, а, 3-31 в), 7,54 (ІН, 8, 12 2,6 г), 730 НН, 1221 г), 721 (НТ, 3- 7,9 ГЦ), 7,02 (ЗН, т), 6,78 (ІН, 5), 6,61 ан, аа, 7,9 гц, 3: 21 Гц), 2,26 (ЗБ. 5). (Те) 7.3.344 1444(3-хлор-4-гідроксі-5-мегилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ч2-(3- фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинліаміну, М4-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- (е») піриміднидіамін (К940235У фтор-М2-(3-гідпроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-5-фтор-Ма4-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-4-піримідинаміну та 3- ч- гідроксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,20 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/заряд): 360 (М); ІН ЯМР (0М5О-ав6): 729,26 (ІН, 5), 9,23 (1Н, 5), 9.16 (1Н, 5), 8,89 (1Н, 5), 8,14 (ІН, 4, 7- 4,5 Ги), 7,66 (1Н, д, 22 2,1 Гц), 7,60 1Н, 4, 1-21 і.

Гу 7,29 ДН, а, 2-8,4 Гн), 7,11 (ІН, 8), 706, 5 1-84 Гі), 6,41 ОН, й, 1-84

Гі), 2,30 (ЗН, 8). с 7.3.345 1424(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

І3-(м-морфолінил)пропіл|оксіфеніл|- гідрохсіфеніл)-2,4-ліримідиндіаміну, М2-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-Ма-(4-13-(М- 2,А-піримідиндіамін (К940250) морфолінил)пропіл|оксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(4-І3-(М-морфолінил)пропіл|оксіфенілі-4- піримідинаміну та 3,4-діметоксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання тривалість « утримання : 14,72 хвилин, чистота: 9495; МС (маса/заряд); 484 (МН); ІН ЯМР (СОСІ3): 77,89 (ІН, й, Те: 3,3 Го), 7,47 (2Н, 49, 7-9 Гц), 7,22 (1Н, а, 1 2,2 Гц), 6,93- шщ 6,76 (5, т), 6,62 (1Н, 9, 4- 2,2 Гі), 4,01 (2, 5, 7: 5,6 Гц), 3,86 (ЗИ, 5), 3,72 (ЗН, 5), с 3,71 (АН, т), 2,58-2,44 (6Н, т), 1,97 (2Н, т). п з» 7.3.346 М2-(3-хлор-д-гідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніял)-5-фтор-М2-(3- и фтор- щ4-14-13-(М- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- морфолінил)пропіл|оксіфенілі-2,4- фтор-Ма-14-(3-(М-морфолінил)пропіл|оксіфенілі-2,4-піримідиндіамін отримують піримідиндіамін (КО40251) в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-14-І3-(М-морфолінил)пропіл|оксіфеніл |-4- піримідннаміну та 2-хлор-4-гідроксі-5-метиланіліну. РХ/МС: тривалість. утримання : 15,19 хвилинй; чистота: 9499; МС (маса/зарял): 488 (МН); ІН ЯМР (ог) (СОС) о Вон, а, 1-33 Гц), 7,52 (1, а, І 2,5 Гн), 7,44 (2Н, й, 8,7 Гі), 6,97

Н, а, 7- 2,5 ги), 6,91 (2Н, й, 9 Гі), 6,71 (ІН, 5), 6,66 (ІН, 2,5 Гі), 4,03 (2Н, І ко 6,03 Гі), 3,74 (4Н, 1, 7- 4,65 Гц, 2,60-2,43 (68, т), 2,23 (ЗН, 8), 1,49 (2Н, т). 7.3.347 Ма-(3,5-діметил-4-гідроксіфенія)-М2-(3- | Аналогічно приготуванню 4-(3,4-етилендіоксіфені л)-5-фтор-М2-(3- -- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-4(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-М2-(3- фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ40253) етоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в (Се) (42)

Ф) ко 60 б5 результаті реакції 2-хлор-М4-(3,5-ліметил-4-гідроксіфеніл)- 5-фтор-4- піримідинаміну та етил-3-амінофеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання : 21,79 хвилин; чистота: 91 95; МО (маса/заряд): 427 (МН; ІН ЯМ (0М50-й6): ПТ 9,80 (ІН, 5), 8,30 ПН, 5), 8,23 (1Н,, 4, 22 4,5 Гі), 7,37-7,17 (5Н, пт), 6,66 (ІН, 4, 159

Ти), 4,73 (ОН, 5), 4,25 (ЗН, в, 2: 7,2 Гц), 2,23 (БН, 5), 1,29 (ЗН, 6 3- 7,0 Го). 9 7.3.348 М2-(3-трет-бутилфенія )-М4-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфені л)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-трет-бутилфеніл)-М4-(3- фтор-4-піркимідиндіамін (59402661 єтоксікарбоніяметиленоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-4- тиримідинаміну та З-трет-бутиланіліну, РХ/МС: тривалість утримання: 28,17 хвилин; чистота: 96 25; МС (маса/заряд): 439 (Мн), 440 (МНИХ); ІН ЯМР (ОМ5О0- абу с 9401Н, 5), 9,19 (1Н, 5), 8,21 (ІН, 8, 1- 3,6 Гц), 7,781 Н, 8, 1- 8,5 Гі) 7,60 70 (ІН, ту, 7,48 (1Н. 621-2 Гі), 73 1, 6, 2- 8,5 Гі), 7,25 (ІН, 6 1-е 8,5 Ги), 7,02 01 Н, д, 18,5 Гн), 6,70 (ІН, 44, 1» 8,5 та 2 Гц), 4,79 (2Н, 5), 4,26 (2Н, 4, 7-- 7,2 Гц), 1,33 (9Н, 5), 1,29 (ЗН, І, 12 7,2 Гі). 7.3.349 5-фтор-М4-4(3-ізопропілфеніл)-М2ч2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніп)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілбензофур-5-1л)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, суми 5-фтор-М4-(3-ізопропілфенілу М2-4(2- піримідиндіамін та 5-фтор-М24(2- метоксікарбоніялбензофур-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та 5-фтор-М2-(2- етоксікарбонілбензофур-5-1я)- М4 -(3- етоксікарбонілбензофур-5-іл)- МА -(3-ізопропілфеніл)-2,4-піримідиндіаміку ізопропілфеніл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-ізопротілфеніл)-4-

Ко40284 піримідинаміну та єтил-3-амінофеноксіацетату. (-АСО2Ме).. РХ/МС: тривалість утримакня: 25,41 хвилин; чистота: 50,61 де; МС (маса/заряду: 411 (МНК;

ЯМРІЮМ5О-й6): ПІ 9,381, 5), 9,29 ПН, 5), 8,20 (ІН, 4, 1- 3,9 Гі), 7,85 (ІН, 4, 1- 93 Гн) 758 (1Н, ь 1-16 Гу, 7,43-7,33 (ЗН, т), 7,18 (1Н, 6.2- 8,2 Го), 7,05 (ІН, а, 1-78 Гі), 6,53(1Н, аа, 12 8,4 Гц, 1 21 Гі), 4,72 (2, 5), 3,79 (ЗН, 5), 2,95 (ІН, квинтуплекс 7: 7.2 Гц), 1,26 (6Н, 4, 12: 7,2 Гц) (Е-СО2ЕО) РХ/МС: тривалість утримання : 26,99 хвилин; чистота: 39 32; МС (маса/заряд): 425 (МНК); ІН ЯМР (ОМ50О-4абу: С 9,38 (1Н, 5), 9,29 (1Н, 5), 8,20 (1Н, 4, 7-2: 3,9 Ги), 7,85 (ІН, й, 2- 9,3

Гі), 7,58 (ІН, 615: 1,6 Гі), 7,43-7,33 (ЗН, т), 7,181 Н, 6 72: 8,2 Гц), 7,05 1Н, а, 1: 7,8 Гі), 6,53 (1 Н, 44, 7-: 8,4 та 2,1 г), 4,71 (ОН, 5), 4,25 (2Н, д, /7- 7,2 Гі), 2,95 ІН, квинтуплекс, 12: 7,2 Гц), 1,31 (ЗН, 0 1-7,2 Гих), 1,26 (6Н, й, 1 7,2 Го). 7.3.350 Ма443-трет-бутилфеніл)-5-фтор-ЇчМ2-(2- Аналогічно приготуванню 1М4-(3,4-етилендюксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілбензофур-5-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинкдіаміну, М4-(З-трет-бутилфенія)-5-фтор-М24(2- піримідиндіамін К940281 метоксікарбонілбензофур-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті сем реакції М4-(3З-трет-бутилфеніл)-2-хпор-5-фтор-4-піримідинаміну та 2- метоксікарбоніл-з-амінобензофурану. РХ/МС: тривалість утримання : 26,76 ге) хвилин; чистота: 97 95; МС (маса/заряд): 435 (МН); ІН ЯМР (0М50-46); П 9,41 (2Н. 8І), 8,27 (ІН, 5), 8,21 ИН, 4,7 3,9 Гі), 7,98 (ІН, ту, 7,77-7,60 (ЗН, т), 7,37 (ІН,

УВА), 7,22(1Н, а, 78,1 Ги), 3,98 (ЗН, 5), 1,34 (9Н, 5). 7.3.351 5-фтор-М4-(3-ізопропілфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-Фтор-М2-(3- (Те метоксікарбонілбензофур-5-ін)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3-ізопропілфеніл)-М2-(2- піримідиндіамін К940283 метоксікарбонілбензофур-5-іл)-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-ізопропілфеніл)-4-піримідинаміну та 2- (о) метоксікарбоніл-5-амінобензофурану. РХ/МС; тривалість утримання : 20,05 хвилин; чистота: 99 0; МС (маса/заряд): 420 (Мк), 422 (МН; 1Н ЯМР (ОМ5О0- чи! 46): 1100018, 5), 9,95 (1Н, 5), 8,31 ІН, 8, 14,8 Р), 8,11 (ІН, 5), 7,74 (ЗН, т), 7.35 (ІН, 5), 7.35 Н.І 7,2 Гц), 7.12 1Н, й, а 72 Гн), 3,99 (ЗН, 5), 2,83 (ІН, с верб, Р: 6,9 Гн), 1,20 (6Н, й, 7: 6,9 Гц). 7.3.352 М2-П1,1хдігідроїзобензофуран- Ігон-6в- Аналогічно приготуванню Ме-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- со іл)-М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фгор- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндізміну, М2-(1,1-лігідроізобензофуран- Ігон-6-іл)-МА- 2,А-піримідиндіамін (К926786) (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та сполуки 6- аміно-1,1-дігілроізобензофуран-І-он. ЕН ЯМР (0М50-46): ГП 10,29 (5, 1Н), 9,85 (5,1), 8,224, 1Н, 7: 4,8 Гц), 8,20 (д, ІН, 75 1,2 Гц), 7,86 (4д, ІН, 1- 2,4 та 8,7 Гі), 7.54(4, 1Н, 1-84 Гн), 7,22 (0, 1Н, 72: 2,4 Гц), 7,13 (40, ІН, 1- 2,1 та 9 Гц), 6,81 (4, «

ІН, 158,7 Ги), 5,34 (в, 2НІ), 4,20 (5, 4НУ; РХ/МС: тривалість утримання: 17,40 хвилин; чистота: 8395; МС (маса/заряд): 395 (МНК). шщ с 7.3.353 М2-І13-(3-ацетамілфеноксі)пропіл|-М4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-7,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-Ї3-(3-апетамідфеноксі )іпропілі-ч4-(3,4- п піримідиндіамін (К926787) єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідкидіамін отримують з результаті реакції 2- п » хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-М- ацетамідфеноксі-3-пропіламіну. ІН ЯМР (ДМ 50-46): 310,45 (б5, 18), 10,07 (5,

ІН), 8,42 (5, 1НУ, 8,20 (5, 1НУ, 7,37 (й, 1Н, 2-3 Гц), 7,31 (5, 1Н), 7,20-7,05 (т, ЗН), 6.83 (0, 1Н, І-9Г), 6,530, 1Н, 7- 6,6 Гі), 4,18 (5, 4Н), 3,95 (ї, 2Н, 1-6 Гц), 2,48 (т, 2Н), 2,07 (5, ЗН), 1,95 (ії, ЗН, 1- 7,8 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 19,58 (ее) хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 454 (МН), 7.3.354 М2-14-4,5-дихлор-ІН-імідазол-1- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ко іл)фенілі-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5- і гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-(4,5-дихлор- І Н-імідазол- Іл л)фенія|- фтор-2,4-піримідиндіамін (926788) М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті р. реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4,5- дихлор-ІН-імідазоламіну, ІН ЯМР (0М50-46): 17 10.10 (5, 1Н), 9,85 (5, 1Н), 8,20 (Се) 42) ко 60 б5

(4,1, 2-2 4,2 С), 8,01 (5, 114), 7,78 (4, 1Н, 1--8,7 Ги), 7,36 (а, ІН, 4-59 Гц), 7,25 (4, 1Н,І-3 г), 7,14 (89, 1Н, 1-2 21 та 9 Гц), 6,85 (4, 1Н, 72: 8,7 Го); РХ/МС: тривалість утримання: 23,59 хвилин; чистота: 9595; МС (маса/заряд): 474 (МН). 7.3.355 М2-(2,4-діметоксіфеніл)-Ма4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіокеіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-(2,4-діметоксіфеніл)-М4-(3,4- піримідиндіамін (КУ26789) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-4(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2,4- діметоксіаніліну. ІН ЯМР (0М50-46): П 10,35 (5, ІН), 8,14 (64, 18), 7,38 (4, 1Н, 1-9 Ги), 7,23 (5, 1Н)), 7,094, 1Н, 32- 8,7 Го), 6,794, 1Н, 7- 8,7 Гн), 6,66 (6, 1Н, 3 2,4 Гц), 6,49 (08, ІН, 7: 2,4 та 9 Гід), 4,22 (5, 4Н), 3,77 (5, 6НУ; РХ/МС: тривалість утримання: 20,93 хвилин; чистота: 9505; МС (маса/заряд): 399 (МН). 7-3.356 М4-3,4 -етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МО- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (2-ізопропілфеніл)-2,4-піримідиндіамін | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4- (8926790) ізопрогпілфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-Ма- (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-ізопропіланіліну. ІН ЯМ? (орМм80-ав6): 10,30 (5, ІН), 10,50 (5, 18), 8,224, 1Н, 12 5,4 Гц). 7,37 (8, ІН, 12 8,4 Гц), 7,26(а, ЕН, 12 З Гц), 7,18 (з, 1Н), 7,15 (8, 1Н), 7,06 (дд, ІН, /- 3,3 та 8,7

Гц), 6,81 (й, 1Н, Ре 8,7 Гн), 4,23 (5, 4Н), 2,85 (септет., 1Н, 22 7,2 Гі), 1.17 (й, 6Н, І- 6,9 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 24,91 хвилин; чистота: 9575; МС (маса/заряд): 381 (МН). 7.3.357 М243,5-діметоксіфені л)-М4-(3,4- Анапогічно приготуванню Ма4-(3 4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндівміну, І42-(3,5-діметоксіфеніл)-ч4-(3,4- піримідиндіамін (926791) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4- діметоксіаніліну. 1 ЯМР (0М50-46): 0 10,08 (5, ІА), 9,99 (в, 1), 8,19 (т, 1Н), 7,21(4,1Н, 1-24 Гц), 7,14 (49, 1Н, 1-2, та 5,7 Пи), 6.798, 1Н, 7-9 Гн), 6,72 (5, 1Н), 6,20 (4, 1Н, 34-18 Гі), 4,21 (5, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 21,19 хвилин; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 399 (МН). 7-3.358 242,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-Ма- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-фтор-М2-(3- (3,д-етипенкліоксіфеніл)-5-фтор-2,4- кідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміку, М24(2,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-М4-(3,4- піримілиндіамін (К926792) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2,5-діметил-4- гідроксіаніліну. ІН ЯМР(СОЮЗОР: сі 7,699, 1Н, 1 359 гц), 7 16( 1,124

Гц), 7,05 (6, 1Н, 22: 2,4 Гц), 7,024, 18, 2 1,2 Гі), 6,66 (5, 1Н), 6,63 (8, 145), 6,62 (5, с 1Н), 4.19 (5, 4Н)), 2,12 (в, 313), 2,10 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання; 19,80 о (Се) (2) че с со - . и? со ко -й (Се) 42) ко 60 б5

00025200 20 202 0 0 2 п роннезеюв об МО осуду ЗВУКОМ 7.3.359 М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (5З-метнл-3-фенія-4-оксазолил)-72,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(5- піримідиндіамін (К926793) метил-3-феніл-4-оксазолил)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-метил-3-феніл- 4-оксазопиламіну. ІН ЯМР (СОЗОЮ: Гі 7,80-7,55 (т, 2), 7,45 (64, 18), 7,20 (т,

ІН), 7,00 (т, 1Н), 6,65 (й, 1Н), 4,20 (5, 4Н), 2,35 (в, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 20,51 хвилин; чистота: 7895; МС (маса/заряду: 420 (МН). 7.3.360 М4-(3,5-діметоксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню І44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3х етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфеніл)-2,4-піриміднндіаміну, М4-(3,5-діметоксіфеніл)-М2-(3- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926795) етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-ніримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,5-ліметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та етил-3-амінофеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 21,02 хвилин; чистота: 8425; МС (масв/заряд): 429 (МН), 7.3.361 4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл).М2-(3- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін єтоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін (К926797) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-діметоксіфеніл)-5-естоксікарбоніл- 4-тіримідинаміну та етил-3-амінофеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 75 27,60 хвинин; чистота: 8290; МС (маса/заряд): 495 (МНК). 7.3-362 Ма-(З-гідроксіфеніл)-М2-(3- Авалогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2,4--примідиндіамін (К926798) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-етоксікарбоніл-М4-(3-гідроксіфеніл)-4. піримідинаміну та етил-3-амінофеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 24,78 хвилин; чистота: 8575; МС (маса/заряд): 453 (МН). 7.3.363 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготувавню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2- піримідиндіамін (К926614) метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-3-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-ніримідинаміну та 2- метоксікарбоніп-5-амінобензофурану. ІН ЯМР (СОЗОБ): 01 9,47 (5, 1Н), 9,33 (5, 1Н)), 9,23 (5, ІН), 8,26 (8, 15), 8,09 (й, ІН, 7» 3,6 Ги), 7,59 (т, ЗН), 7,13 (ль, ЗНУ), 6,53 (й, ІН, 1- 7,5 Гц), 3,87 (з, ЗН), 3,87 (в, ЗН). сем 7.3.364 М2-(2-етоксікарбоніліндол-5-іл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- и о (Се) (22) че с со

М4-(з3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2-етоксікарбоніліндол-5-1л)-5-фтор-МА4- піримідиндіамін (2926615) (З-гідроксіфеніл)-2,4-гнримідивліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- фтор-м4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 2-етоксікарбоніл-5-аміноїнлолу. 1Н ЯМР(СОЗОВ): 7,95 (й, 1Н), 7,840, ІН, 12 3,9 д), 7,34 (5,18), 7,334 ІН, 1-1,8 Гн), 7,22-71,19 (т, 2Н), 7,11-7,05 (т, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 4,62 (в, 2НІ), 4,38 (а, « 1Н,3- 6,9 Гц), 1,40 96, ЗН, 1- 7,5 Гі). 7.3.365 М2-1444,5-дихлор-1Німідазол-1. Аналогічно приготуванню Ма-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- шщ іл)фенія|-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, М2-14-(4,5-дихлор-1Н-імідазол-1-іл)феніл|-5- с 2,А-піримідиндіамін (5926777) фтор-М4-4(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та (4,5-дихлор-Н-імідазол-1- п з» іл)-4-аніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 22,09 хвилин; чистота: 9850; МС "п (маса/заряд): 431 (МІН). 7.3.366 5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-М2-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-(3- ізопропілфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідинліаміну, 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4- (К926778) ізопропілфеніл)-2,4-піриміднндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- (о е| фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4.ізопропіланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,08 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд): 439 (МН). ко 7.3.367 5-фтор Ма4-(З-гідроксіфеніл)-М2-(5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метил-4-оксазолил-2-феніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміна, 5-фтор М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(5-метия-4- -к піримідиндіамін (5926779) оксазолилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 5-метил-4-оксазолил-2-феніл-1- аміну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,08 хвилин; чистота: 9995; МС (се) (маса/заряд): 439 (МНК). РХ/МС: тривалість утримання: 19,17 хвилин; чистота: 8195; МС (маса/заряд): 378 (МН). 1) 7.3.368 М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-Мм4-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-Ма4-(3- (К926780) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-

М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,61 хвилин; чистота: 975; МС (масв/заряд): 357 (МН). 7.3.369 Ма4алре- Аналогічно приготуванню М443,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

ГФ) бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-трет- фтор-М2-(4- бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-ІМ2-(4- метоксікарбонілметиленоксіфенія-2,4- метоксікарбонпілметилецоксіфеніл-2,4-піримідинліамін отримують в результаті ке пірнмідиндіамін (К926572) реакції М4-(4-трет-бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- піримідннаміну та метил-4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (СОСІЗУ: сі 7,49 (4, 2Н, 60 б5

Щі 1-8,7 Гц), 7,40 (а, 24, 2- 9,3 и), 6,89 (а, 2Н, І: 9,3 Гц), 6,85 (й, 2Н, 1-87 г), 4,62 (5, 2Н), 4,52 (в, 2Н)), 3,81 (5, ЗНІ), 1,49 (5, 9Н); РХ/МС: тривалість утримання: 24,68 хвилями; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 499 (МН). 7.3.370 5-фтор-М4-(3-ізопропоксіфеніл)-М2-(2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілбензофуран-5-1л)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-Ма4-(3-ізопропоксіфеніл)-М2-(2- 2 піриміднндіамін (К926487) метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-ізопропоксіфеніл)-4-піримідиндіамінаміну та 2- метоксікарбоніл-5-амінобензофурану, ІН ЯМР (ССЗ): ГП 8,09 (0, 1Н, 2- 2,4 Гі), 7,96 (8, 1Н, /- З Гц), 7,52 (5, ІН), 7,48 (ї, 1Н, 22 1,8 Гц), 7,40 (40, 1Н, 12 6,3 Гі), 7,249 тп, 21), 7,10 (т, 1), 6,97 (бе, 1НУ, 6,74 (4, 1Н, 22: 2,4 Гі), 6,68 (44, 1, ле 2,1 та 6,9 Ги), 4,49 (зері., ІН, 12: 5,7 Гц), 3,98 (в, ЗН), 1,30 (й, 6НЬ 2: 5,7 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 25,86 хвилин; чистота: 9495; МС (маса/зарял): 437 (МН). 70 7.3.371 Ма-(а-трет-бутилфеніл)-М2-2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- етоксікарбоніліндол-5-іл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-трет-бутилфеніл)-М2-(2- піриміднидіамін (К926474) етоксікарбоніліндол- 5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції МА-(трет-бутилкарбонілметиленоксіфеніял)-2-хлор-5-фтор-4- піримідинаміну та 2-етоксікарбоніл-5-аміноліндолу. 1Н ЯМР (СОСІЗ): і 8,05 (й,

ІН, 12 1,8 Гід), 7,85 (4, ІН, 13,9 Гц), 7,58 (3, 2Н, 7» 9 Гід), 7,36-7,10 (тп, 4НУ, 7,03 і5, 1), 6,95 (Ба, 18), 6,54 (аа, 1, 3- 7,2 Гц), 4,36 (д,2Н, 1 7,2 Гі), 1,40 (6 ЗН, 1- 7,5 Гц), 1,33 (5, УВУ; РХ/МС: тривалість утримання: 28,67 хвилин; чистота: 10095;

МС «(маса/заряд)у: 449 (МНЕ). 7.3.372 М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилевдіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3- мекоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4- гілроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М44(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2- піримідиндіамін (8926477) метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції М4-(трет-бутилкарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- піримідннаміну та 2-метоксікарбоніл-5-амінобензофурану. 1Н ЯМР (СОСІЗУ 0 8.6 (5, ІН), 8,09 )4, ІН, 72 1,8 Гц), 7,86 (8, ІН, 22 3,3 Гц), 7,54-7,36 (т, 6Н), 6,90 (т, 1Н) 3,97 (5, ЗН), 1,36 (5, 9Н), 197 ЯМР (СОСІЗ3): -47188; РХ/МС: тривацість утримання: 29,69 хвилин; чистота: 5479; МС (маса/заряд): 393 (М-41). 1.3.373 М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М4-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілбензофуран-5-18)-5- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамічу, М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-М4-(2- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926485) метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну ча 2-метоксікарбоніл-5-амінобензофурану. НО ЯМР(СОСІЗ): С 8,07 (5, 1Н), 7,76 сі (8, 1Н), 7.44 (т, З), 7,13 (т, 1 Н), 6,68 (тп, 2НО, 4,18 (5, 41), 3,95 (5, ЗН); РХ/МС: ни тривалість утримання: 26,63 хвилин; чистота:10095; МС (маса/заряд): 437 (МН). (о) 7.3.374 Мма-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-42-(3-

М2-(3,4-етнлендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, Ма-3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-142- пірамідиндіамін (926774) (3,4-ехилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,1-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. 1Н ЯМР(СОСІЗУ: ОО 7,92 (0, 1Н, 2-36 г), 7,67 (5, (се) 1), 7,40 (5, 1НУ, 7,28-7,21 (т, 28), 7,01-6,96 (т, УНІ), 6,80 (т, 2Н), 6,68 (й, 1Н, 1Н), 4,61 (5, НУ, 4,25 (т, 6Н), 1,25 (Б, ЗН, 1: 6,9 Гц); РХ/МС: тривадість Тех! утримання: 22,03 хвилин; чистота: 8429; МС (маса/заряду: 441 (МН). 7.3.375 М44(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- че 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-тіримідиндіаміну, М4-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- піримідиндіамін (К926775) фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- с хлор-М4-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну та 3- гідроксіаніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 19,50 хвилин; чистота: 8490; МС (маса/заряд): 399 (МНЕ). с 7.3.376 М4-(4-амінокарбонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3-

М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | гідроксіфеніл)-7,4-піримідиндіаміну, М4-(4-аміпокарбонілметиленоксіфеніл)-М2- піримідиндіамін (К945171) (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(4-ажінокарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (ацетон-йб): 1 С 424-431 (т, 4Н), 4,51 (5, « 2Н), 6,77 (4, 2-87 Гн, ІН), 6,95 (ат, і: 8,7 Гі, 1Н), 7,06 (4, 159,3 Гц, 2НУ, 7,28 (т,

ІНУ, 7,71 (а, 22 9,0 Го, 2Н), 8,15 (т, 1Н); РХ/МС: 15,23 мин, 97,0590; МС в (масав/заряд): 412,01 (МНК). с 7.3.377 (8935019): 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)- | Анадогічно приготуванню М4-(3,4-етияендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- т Ма-Іді-(4-хлорфеніл)метилі-2,4- тідроксіфеніл)-4-піримідиндіаміну, 5-фтор-І42-(3-тідроксіфеніл)- М4-Гді-(4- и Р. піримідиндіамін хплорфеніл)метил/|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3- амінофенолу та М-(2-хлор-5-фтор-піримілинія)- 1, І-д(4-хлорфеніл)метиламіну.

РХ/МС: тривалість утримання: 25,59 хвилин; чистота: 9195; МС (маса/заряд)у: 421 і (МНя-СІ). 7.3.378 (8935020): М4-(флуорен-У-іл)-зрутор» Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2-(3- со М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- тідроксіфенія)-4-піримідиндіаміну, Ма-(флуорен-9-іл)-5-фтор-М24(3- тіримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують а результаті реакції 2-хлор-М» ко (флуорен-9-і1л)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-амінофенолу. ІН ЯМР (СОСІЗ): ГІ 7,854, ІН, 7- 2,9 Гі), 7,74 (4, 2Н, 12 7,6 ги), 7,54 (д, 2Н, 1- 7,6 Гі), 7,41-7,28 (т, -к БНО). 7.14-7,05 (т, 2НІ), 6,56 (й, ІН, 2-5 8,8 Гц), 5,28 (д, 1Н, 7- 8,8 Гі); РХ/МС: (Се) (42) ко 60 б5

02202212 рено уранання 80 хваднко чит ВУЄ МІС (сви ЗВЯКМНКХ 7.3.379 (К935021): (-)-5-фтор-Ма4-(144- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Щ2-(3- фторфеніл)етил)-М2-(3-гідроксіфеніл)- гідроксіфеніл)-4-піримідиндіаміну, ()-5-фтор-Ма-11-(4-фторфеніл)етил|- М2-(3- 2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції З-амінофенолу та (4)-М-(2-хлор-5-фторпіримідинил)- 1-(4-фторфеніл)етиламіну. ІН ЯМР (СРСІЗУ О 7,794, 1Н, 3-33 Гі), 7,38-7,34 (00, 2Н, У 5,2 та 8,5 Гі), 7.14 (Б 1Н, 1- 4,5 ги), 7,09 (6, 1Н, зе: 8,5 Гц), 7,03 (й, 1Н, 2 8,5 Гц), 6,84 (Бе 5, 1Н), 6,84-6,78 (дсд, 1, 7» 0,8, 2,0, та 8,2 Гн), 6,46-6,42 (ода, 1Н, Е- 0,8; 2,0 ка 8,2 Гц), 5,26 (перекриваючі да, ІН, Ре 7,1 та 7,9 Гц), 5,18 (4, ІН, 127,1 Гну, ,59 (4, ЗН, 15 71

Гн); РХ/МС: тривалість утримання: 21,52 хвилин, чистота: 9296; МС (маса/заряд)у: заз (МНЮ. 7.3.380 (К935023): ()-5-бром-МА-И-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фторфеніл)етил|-М2-(З-гідроксіфенія)- | гідроксіфеніл)-4-піримідиндіаміну, (5)-5-бром-М4-(1-(4-фторфеніл)єтилі-М2-(3- 2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-амінофенолу та (3-5-бром-2-клор-М4А-1И1-(4-фторфеніл)етил)|-4-піримідинаміну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 7,97 (5, 18), 7,36-7,31 (т, 20), 7,17 (5, 1НЮ), 7,09-7,01 (т, 4), 6,82 (й,

ІН, 1-22 та 8,2 Гц), 6,46 (б, 1Н,1-2,2 та 8,2 Гц), 5,50 (їх а, 1Н, 1-7,0), 5.27 (перекриваючі да, 1, 7- 7,1 та 7,9 Гц), 1.58 (4, ЗН, 2- 7,0 Ги); РХ/МС: тривалість утримання: 22,64 хвилин; чистота: 9499; МС (маса/заряд): 404 (МНЕ) 7.3.381 (8935025): 5-бром-М2-(3-гідроксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3.4-стилендіоксіфеніл)-3-фтор -І42-(3-

Ма-(М-метил-2-карбометоксіпірол-4-іл)» | гідроксіфеніл)-4-піримідиндіаміну, 5-вбром-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(М-метил-5- 2.4-піримідиндіамін карбометоксіпірол-4-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3- амінофенолу та 5-бром-2-хлор-ММ-метил-2-карбометоксіпірол-4-іл)-4- піримідинаміну. ІН ЯМР(СОСІЗ СОЗОЮ): 0 7,92 (5, 1Н), 7,58 (а, 1Н, 72 50

Ги), 7,094, 1Н, 5- 8,5 Гу, 7,04 (4, ІН, 2- 8,5 Гц), 6,904, 1Н, 72 4,5 Гц), 6,81 (9, 1Н, ле 1,8 Си), 6,5 (т, 1), 3,82 (5, ЗН), 3,75 (в, ЗН): РХ/МС: тривалість утримання: 19,73 хвилин; чистота: 9095; МС (маса/заряд): 419 (МНЯ) 7.3.382 (2935029): 4-аміпюо-5-бром-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2-(3- гідроксіфеніл)-2-піримідинамін гідроксіфеніл)-4-піримідиндіаміну, 4-аміно-5-бром-М2-(3-гідроксіфенія)-2- піримідинамін отримують в результаті реакції 4-аміна-5-Бром-2-хлорпіримілину та З-амінофенолу. 11 ЯМР (0МІ50-46): І110,33 (бг 5, ІН), 8,27 (5, ІН), 7.14-6,06 (т, 2Н), 7,01 (4, 1Н, 751,7 Гц), 6.54, 1 Н, 15 1,7 Гц та 7,0 Гц). 7.3.383 Ккез5іЗа: 5-фтор-Мма4-(3-гідроксіфеніл)- Реакцію між 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміном та 5-(4- с

М2-144(3-феніл-1,2.4-оксадіазол-5- амінофеноксіметил)-3-феніл-1,2-4-оксадіазолом проводять під впливом іл)метиленоксіфенілі-2,4- мікрохвиль при температурі 180 ОС протягом 10-20 хвилин при тиску 20 бар. В Ге) піримідиндіамін результаті концентрування та додання 2М НС утворюють 5-фтор-Мм4-(3- гідроксіфеніл)-М2-(4-4(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-1л)метиленоксіфеніл)-2,4- піримідиндійамін. ІН ЯМР (0М50-46): 2 10,2) (г 5, 1Н), 9,91 (Бе 5, 180), 8.18 (4, 1, 32: 5,2 Гн), 8,03-7,99 (т, 2Н), 7,61-7,53 (т, ЗА), 7,46 (бг 4, 7Н, 1- 7,9 Гід), 7,14- 7,01 (т, 5Н), 5,54 (арр 4, 1Н, 1- 7,96 Гц), 5,55 (5, 2Н); РХ/МС: тривалість ре) утримання: 24,61 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 471 (МІН). 7.3.384 8935135: 5-фтор-М4-44- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-1ч2-14-(3-феніл-1,2,4- Ме, ізопропоксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-!,2,4- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримілинлізміну, 5-фтор-М4-(4- оксадіазол-5-їл)метиленоксіфеніл|-2,4- ізопропілоксіфенія)-М2-(4-(3-феніял-1,2,4-оксатазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4- чи піримідиндіамін піримідиндіамін у формі дрібнах твердих пластівців отримують є результаті реакції 2-хлор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-4-пірнмідинаміну та 5-(4- Га! амінофеноксіметил)-3-феніл-1,2-4-оксадіазолу. ІН ЯМР (0ЮМ50-46): (110,21 (бг 5, 1Н), 9,93 (бг 5, 1Н), 8,17 (д, 1Н, 7-2 5,2 Гц), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,60-7,49 (т, 5Н), 7,42 (арр д, 2Н, 15: 7,0 Гц), 7,04 (4, 2Н, 12 9,4 Ги), 6,89 (врр 4, 2Н, 1- 9,4 Гу), 5,56 со (8, 2Н), 4,58 (септет, 1Н, 1: 6,4 Гі), 1,23 (арр 6, ЄН, 1-5 6,4 Гі); РХ/МС: тривалість усєримання: 26,90 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 513 (МІН-Є). 7.3.385 ВК935136: М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл- 1,24 фтор-М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміку, М4-(3,4- « іл)метиленоксіфеніл|-2,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- піримідиндіамін іл)метиденоксіфеніл-2,4-піримідиндіамін у формі дрібних твердих пластівців отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксі)феніл-4- шщ піримідинаміну та 5-(4-амінофеноксіметил)-3-феніл-1,2-4-оксадіазолу, ІН ЯМР с (0М50-й6у: І210,18 (бе 8, 1Н), 9,12 (Бе 5, 1Н)), 8,14 (д, ІНЬ 4,7 Гм), 8,02-7,97 (т, 2Н), 7,65-7,52 (т, ЗЕ), 7,44 (4, 2Н, 1- 8,8 Гц), 7,25-7,23 (та, 1), 7,15-7,08 (т, 10), ; - 7,034, 2Н, 2- 8,8 Ги), 6,81 50, 1Н, - 8,8 Гі), 5,56 (в, 2НУ, 4,24-4,20 (п, 4Н);

РХ/МС.: тривалість утримання: 26,90 хвилин; чистота: 9790; МС (маса/заряд): 513 (МНняю 7.3.386 К935137: 5-фтор-М44(2- Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)М2-(4-(3-февіл-1,2,4- метоксікарбонілоензофуран-5-іл)-М2-(4- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(02- (се) (З-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- метоксікарбонілбензофурав-5-іл)-М2-14-(3-феніл. 1,2,4-оксадіазол- 5- іл)метиленоксіфеніл|-2,4- іл)метиленоксіфеніл-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-

Кз піримідиндіамін 5ефтор-М4-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-4-піримідинаміну та 5-(4- амінофеноксіметил)-3-феніл-1,2-4-оксадіазолу. 1Н ЯМР (М 50-46): 110,21 (с 5, 1), 9,79 (Ьг 5, ІН), 8,194, 1Н, 1- 4,7 Гм), 8,09 (Бе 5, ЕН), 7,994, 2Н, р 2,3 та 8,2 - Ги), 7,76-7,67 (т, 2), 7,59-7,52 (т, 4Н), 7,44 (4,2, 1- 8,8 Гі), 7,02(4,2Н, 3 8,8

Гию), 5,55 (в, 28), 3,85 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 27,61 хвилин; (Се) (42) ко 60 б5 ши чистота: 9295; МС (маса/заряд): 553 (МН). 7.3.387 8935138: 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфенія)-М2-14-4(3-феніл- 1,24»

Ма4-14-(3-феніл-|,2,4-оксадіазол-3- оксадіазол-5-іл)метниленоксіфенілі|-2,4-піриміднидіаміну, 5-фтор-М2-(3- іл)метиленоксіфенілі-2,4- гідроксіфеніл)-М4-(4-(3-фенія-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін у формі дрібних твердих пластівців отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Ма-І4-(3-феніл- 1.2,4-оксаліазол-з-іл)метиленоксіфеніл|-4- піримідинаміку та З-амінофенолу. 1Н ЯМР (0М50-4й6): ПІ8,12 (й, ТН, 1- 4,7 Га), 8,03-7,99 (т, 2Н), 7,694, 2Н, 412: 5,5 та 8,8 Гц), 7,61-7,53 (т, ЗН), 7,06 (4, 2Н, 42 9,9 Гп»), 6,98 (т, ЗНУ, 6.38 (рг 5, 1), 5,58 (5, 2Н). РХ/МС: тривалість утримання: 24,83 хвилин; чистота: 9695; МС (маса/заряд): 471 (МЕНЯ). 7.3.388 8935139: 5-фтор-М2-(4- Аналогічно приготуванню 5-фФтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-І,2,4- ізопропоксіфеніл)-М4-14-(3-феніл.!,2,4- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4- 70 оксадіазол-5-іл)уметиленоксіфеніл|-2,4- | ізопропоксіфеніл)-М4-14-(3«феніл-1,2,4-оксаліазол-5-1л)метиленоксіфеніл|-2,4- піриміднидізмін піримідиндіамін у формі дрібних твердих пластівців отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іліметиленоксіфенілі)-4- тиримідинаміну та 4-ізопропоксіаніліну. 1Н ЯМР (ОМ 50-46): "110,21 (ре, 18, 9,78 (бе 5, 190), 8,13 (0, 1Н, 12: 4,7 Гц), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,65-7,53 (т, 5Н), 7,34 (д, 2Н,1- 7,6 г), 7,07 (й, 2М, 12 93 Го), 6,86 (4, 2, 12: 8,8 ГІ), 5,59 (5, 2НУ, 4,54 (вері, 1Н, 12 5,8 Гн), 1,22 (0, 6Н, 3- 5,8 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 29,64 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 513 (МІН). 7.3.389 Кк935140: М2-(3 4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню. 5-фтор-ІМ4-(3-тідпоксіфеніл).М2-(4-(3-феніл-1,2,4- фтор-М4-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4- іл)метиленоксіфеніл|-2,4- етидендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазоя-5- піримідиндіамін іл)метиленоксіфенілі-2,4-ліримілинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М4-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-1л)метиленоксіфенілі|-4-піримідинаміну та 3,4-етилендюкеїаніліну. ІН ЯМ? (0М50-46У: 210,31 (ре 5, 1), 9,59 (Бе 8, 18), 8,114, 1Н, 7-5 4,7 Гц), 8,03-7,99 (т, 2Н), 7,68-7,29 (т, 5Н), 7,14-7,08 (т, 19), 7,06 (8, 2Н, 12: 8,8 Гц), 6,90 (0, 1Н, 2- 8,8 Го), 6,76 (0, 1, 1 8,8 Гц), 5,59 (5, 2Н), 4,22- 4,17 (т, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 21,35 хвилин; чистота: 9595; МС (маса/заряд): 513 (МН). 7.3.390 К935141: 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-Г4-(3-феніл- І,2,84-

М2-14-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5- оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- іл)метиленоксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-М2-(4443-метил-1,2 А«оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенілі-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін у вигляді дрібних твердих пластівців отримують в результаті сем реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 5-(4- тт о (Се) (22) амінофеноксіметил)-3-метил-1,2-4-оксадіазолу. ІН ЯМР (ПМ5О-46): 110,91 (Бг чи! 5, 1), 9,91 (бг 5, 1Н), 8,18 (ад, 1Н, 3-- 4,7 Ги), 7,43 (4, 2Н, 1-5 8,8 Гц), 7,15-7,04 (т,

ЗНУ, 6,96 (4, ЗН, 12 8,8 Гн), 6,58 (арр й, 1Н, 1: 7,6 Гі), 5,43 (в, 2Н), 2,34 (5, ЗНУ; с

РХ/МС: тривалість утримання: 18,63 хвилин; чистота: 9525; МС (маса/заряд): 409 (МНУ. не со 7.3.391 К935142: 5«фтор-М4А-(4- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніял- 1,24» ізопропоксіфеніл)-М2-(4-(3-метил-1,2,4- | оксадіазол-5-1л)метиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4- оксадіазол5-1л)метиленоксіфеніл)-7,4- ізопропоксіфеніл)-М2-(4443-метил-1,2,4-оксадіазоп-5-іл)метиленоксіфені лІ-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін у формі дрібних твердих пластівців отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-4-піримідннаміну та 5-(4- « амінофеноксіметил)-3-метил-і,2-4-оксадіазолу. 1 ЯМР (0М5О0-46у; 158,16 (й, 18,4- 5,2 Гц), 7,52 (44, 2Н,1- 3,5 Гц та 9,3 Гі), 7,40 (8, 2Н, 1- 8,8 Гц), 6,98 (а, 2Н, 1- 8,8 Гц), 6,88 (4, 2Н, 1- 9,3 Гі), 5,44 (5, 2Н), 4,58 (вері, ІН, 3- 5,8 Гиї), 2,34 (в, 8 с ЗЕ, 1,24 (0, БН, 3-: 5,8 Гу); РХ/МС: тривалість утримання: 24,47 хвилин; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 451 (МН). в! з» 7.3.392 8935143: М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(14-(3-феніл-1,2,4- " фтор-М2-І443-метил-1,2,4-оксадіазол-5- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- іл)метиленоксіфеніл!-2,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5- піримідиндідзмін іл)метиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін у формі дрібних твердих пластівців отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-4(3,4-етилендіоксі )феніл-4- піримідинаміну та 54(4-амінофеноксіметил)-3-метил. І,2-4-оксадіазолу. ІН ЯМР со (ОМ50-йв): 179,12 (Бе 5, 181), 9,04 (б в, ІН), 7,99 (4, ІН, 1- 3,5 Ги), 7,55 (4, 2Н, 3-- 1,7 та 8,8 ГТ), 7,30 (4, ІН, 7- 2,9 г), 7,17 (4, ІН, 12 2,9 та 8,8 Гп), 6,88 (0, 28, 12 ко 8,8 Го), 6,77 (Й, 1Н, Ре 8,8 Гн), 5,38 (5, 2), 4,24-4,20 (т, 4Н), 2,34 (5, ЗНУ; ВХ/МС: тривалість утримання: 21,34 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 451 (МН. -йй 7.3.393 8935144: 5-фтор-М2-(4- Аналогічно приготуванню 5-фхор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4- ізопропоксіфеніл)-М4-14-(3-метил-1,2,4- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенілі|-2,4-піриміднидіаміну, 5-фтор-М2-4- се оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенілі-2,4- ізопропоксіфеніл)-М4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують у Формі дрібних твердих пластівців в результаті б реакції 2-хлор-5-фтор-М4-14-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-4- піримідинаміну та 4-ізопропоксіаніліну. ТН ЯМР (ПМ50-96): 10,11 (бг5, ІН, 9,72 (бі 5, 1), 8,125, 1Н, 22: 5,3 Гн), 7,61 (49, 2Н, 72 8,8 Гн), 7,34 (4, 2Н, І: 7,3

Гц), 7,01 (4, 2Н, І- 8,8 Ги), 6.84 (4, 2Н, 7- 8,8 Гц), 5,47 (5, 2Н), 4,54 (септет, ІН, ї- 5,8 и), 2,34 (8, ЗНУ, 1,23 (а, 6Н, 3- 6,4 Пи); РХ/МС: тривалість утримання: 24,31 хвилин; чистота: 9695; МС (маса/заряд): 451 (МН).

Ф) ко 60 б5

7.3.394 ко35145: М2-4(3,4-стилендіоксіфеніл)-3- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-ІМ2-144(3-феніл-1,7,4- фтор-Ма4-14-(3-метил-1.2,4-оксадіазол-3- | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, М2-(3,4- іл)метиленоксіфеніл|-2,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-14-(3-метил- 1,2,4-оксадіазол-5- тіримідиндіамін іл)метиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті рсакції 2-хлор-5-фтор-М4-Г4-(3-метил- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-4- піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. ІН ЯМ (0М50-46): 710,81 (бг 5, 18), 9,67 (бе 5, ИН), 8,13 (4, ІН, зе 4,7 Гц), 7,63 (40, ЗБ зе 41 та 8,8 Гц), 7,07 (т, 1Н), 7,00 (д, 2Н, І- 8,8 Гц), 6,89 (й, 1Н, 2: 8,8 Гн), 6,76 (0, 1Н, 4- 8,8 Гі), 5,46 (5, 2Н),4,22-4,18 (13, 4Н), 2,34 (в, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 21,54 хвилин; чистота: 97; МС (маса/зарял): 451 (МН). 7.3.395 К935146: 5-фтор-М2-(2- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл-1,24- метоксікарбонілбензофурав-5-іл)-М4-14- | оксадіазол-5-ія)метиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(2- 706 (3-метил-1,2,4-оксадіазол-5- метоксікарбонілбензофуране5-11)-М4-14-4(3-метил»1,2,4-оксадіазол-5- іл)метиленоксіфеніл|-2,4- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті реакції 2-хлор- піримідиндіамін 5-фтор-М4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іп)метиленоксіфеніл|-4-піримідинаміну та 2-метоксікарбоніл-5-амінобензофурану. ІН ЯМР(ОМ50-4а6); 814 (й, ІН, 3 4,7 Сц), 8,02 (5, ІН), 7,63-7,56 (т, 58), 7,02 (4, 2Н, 1-2 8,8 Си), 5,47 (5, 2Н), 3,85 (5,

ЗН), 2,34 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 22,46 хвилин; чистота: 9795; МС (маса/заряд): 491 (МН Кк), 7.3.396 935147: 5-фтор-М2-(З-тідрокоіфеніл). | Аналогічно приготуванню 5-фтор-ІМ4-(3-гідроксіфеніл) М2-14-(3-фепіл-і,2,4-

Ма-(4(3-метил-1,2,4-оксадіазол»5» оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримілиндіаміну, 5-фтор-М2-(3- ілуметиленоксіфеніл|-2,4- гідроксіфеніл)-щч4-Г4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл |-2,4- піримідиндіамій піримідиндіамін у вигляді дрібних пластівців продукту отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-м4-(4-4(3-метнл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл)-4- піримідинаміну та З-тідроксіаніліну. ІН ЯМ? (ПМ5О-й06): 28,11 (д, ТА, 12: 4,6

Гі), 7,66 (0, 2Н, 12 5,8 Ги), 7,06-6,97 (п, 5Н), 6,42-6,40 (7) (т, 1Н), 5,46 (5, 2Н), 2,35 (в, ЗН; РХЛМС: тривалість утримання: 19,00 хвилин; чистота: 9599; МС (маса/заряд): 409 (МН... 7.3.397 КО35148: М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)- Аналогічно пряготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл- 1,2,4- ма-(4-(0-етоксікарбоніл- 1- оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідикдіаміну, М2-3,4- метил)стиліфеніл|-5-фтор-2,4- етилендіоксіфеніл)-М4-(4-((1-етоксікарбоніл- І -метил)єтиліфенілі-5-фтор-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-14-

Гетоксікарбоніл(діметил)метиліфеніл|- 5-фтор-2,4-піримідинаміну та 3,4- етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР(ЮМ5О0-46): .19,31 (8, ІН), 8,97 (5, ІН), 5,93 (4, 1Н, сем 1-3,5 щу, 7,79 (4, 2Н, 3: 8,8 Гі), 7,29 (а, 1Н, 1-2,3 Га), 7.23 (а, 2Н, 1- 8,8 Гі, 6.98 (44, 1Н, 2: 2,1 та 8,8 Га), 6,66 (4. 1Н, 8,2 Гм); 4,19-4,15 (тп, 4Н), 4,07 (дб 2Н, Ге) 1-7, Го), 1,48 (5, ОН), 1,10 (і, ЗН, 125 7,0 Го); РХ/МС: тривалість утримання: 24,51 хвилин; чистота: 10090; МС (маса/заряд): 453 (МН. 7.3.398 Ко935150: М2-(4-(01-етоксікарбоніл- 14 Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гілроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4- метил)стил|феніл|-5-фтор-М4-(4- оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну (або М4-(3,4- (се) ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну), М2-І14-К1- єтоксікарбоніл- І-метил)єтил|феніл)-5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4- б піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(4- ізопропохксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4-Гетоксікарбоніл(діметил)метил|аніліну.

ІН ЯМР (0М8О-4бу: 129,18 (г 5, МН), 91 (бе 5, 1), 8,01 (0, 1Н, 52 3,5 Гі), 7,56 ч (д, 25, 3- 8,8 Гн), 7,54 (6, 2Н, 1- 8,8 Гц), 7,09 (4, 2Н, 1-: 8,8 Гі), 6,86 (0, 2Н, 12 8,8

Гн), 4,56 (септет, ІН, 32: 5,8 Гц), 4,02 (ді, 7Н,, 1 7,0 Го), 1.43 (5, 6НУ, 1,26 (й, 68, 3 се 7,0 Ги), 1,09 (5, ЗН, І: 7,0 Гах; РХ/МС: тривалість утримання: 28,49 хвилин; чистота: 9895; МС (маса/заряд): 453 (МНЕ). со 17.3.399 8935179: М2-1442,3- Аналогічно притотуванню 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5 «фтор-М2-(3- дігідроксіпропоксі )феніл|-М4-(3,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 42-(14-(2,3-дігідроксіпропохсі)феніл|- Ма» етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін реакції 2-хлор-5-фтор-М-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4-(2,3- дігідроксіпропоксі)аніліну. ІН ЯМР (РМ50-а6): 129,09 (в, ІН), 8,95 (5, ІН), 7,98 « (4,18, 1-35 Гц), 7,51 (а, 2Н, 1- 8,8 С), 7,32 (4, 1, 2,3 Си), 7.17 (а, ГА, 3-23 та 8,8 Гц), 6,77 (44, ЗН, 1- 8,8 Гм), 4,90 (й, 1Н, 7- 5,3 Гі), 4,64 0, 1Н, 7- 5,8 Гц), 4,23-8,19 (пз, АН), 3,91-3,89 (т, 1Н, 3,80-3,73 (т, 2Н), 3,41 (2Н, 22 53 Гу; - с РХ/МС: тривалість угримання: 15,04 хвилин; чистота: 9695, МС (маса/заряд): 429 (МН. " - 7.3.400 К935180: М2-4-02,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- " дігідроксітропоксізфенілІ-5-фтор-Ща4-(3- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 142-(4-(2,3-дігідроксіпропоксі)феніл-3-фтор- гідроксіфенія)-2.4-піримідиндіамін Ма-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують я результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4-(2,3-дігідроксінпропоксі )аніліну.

ІН ЯМР (0М50-й6): 119,38 (5, 1НІ), 9,18 (5, 1), 8,98 (5, ЕН), 8,12 (4, ТН, 7- 3,5 Гі), о 7,58 (0, 2, 12 8,8 Гі), 7,224, 1Н,1-2,3 Гц), 7,12 (49, 231, 1-2: 2,3 та 8,8 Гл), 6.79 (й, 2Н,І- 8,8 Гі), 6,45 (ф, ЕН, І- 8,8 Гі), 91 (4, 18, 75 5,3 Р), 4,65 0, ІН, 1 5,8 в), 3,92-3,89(т, 1Н), 3,79-3,74 (тп, 2Н), 3,44 й, 2Н, 1- 5,3 Гц); РХ/МС: тривалість

Ккз утримання: 12,79 хвилин; чистота: 8995; МС (маса/заряд): 387 (МН). 7.3.401 К935175; М2-(4-(2,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,2-етилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2-(3- - дігідроксіпропоксі )феніл|-5-фтор-М4-(4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-(2,3-дігідроксіпропоксі)феніл|-5-фтор- ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін | М4-(4-ізопропоксіфенія)-2,4-піримідинндіамін отримують в результаті реакції 2» (Се) (42)

Ф) ко 60 б5 хлор-5-фтор-М-(4-ізоргоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4-(2,3- дігідроксіпропоксі аніліну: ІН ЯМР (ПМ5О-абу 119,12 (5, 1), 8,91 (5, ІН), 7,97 (д,1Н,2-3,5 Гц). 7,580, 2Н, 1- 8,8 Гі), 7,494, 2Н, 3- 8,8 Гн), 6,85 (д, 2Н, 1- 8,8

Го), 6,76а, 2, 2- 85,8 Гц); 4,89 (4, ІН, 2: 4,7 Гц), 4,63 (Ь 1Н, 22: 5,2 Гн), 4,56 (септет, ІН, 7-: 5,8 Гі), 3,90-3,89 (т, ІН), 3,76-3,73 (т, 2Н), 3,51 (і, 2Н, 1: 5,3 Гц), 1.25 (8, БН, 312: 5,8 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 17,48 хвилин; чистота: 9895;

МС (маса/заряд): 429 (МИ В). 7.3.202 Ко35169: М4-14-К1-етоксікарбоніл-1- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2-(3- метил)етил|фенілі-5-фтор-М2-(3- тідроксіфеніл)-2,4-піриміднидіаміну, М4-14-Ц 1-етоксікарбоніл- 1- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін метил)єтиліфеніл|-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-МА-(4-Ці-етоксікарбонід- І-метил)стиліфеніл|-5-фтор-4- піримідинаміну та З-амінофенолу. ІН ЯМР (ОМ 50-46): 727,87 (4, ІН, 2: 3,5 Гц), 70 7,56 (8, НІ, 12 8,8 ГЦ), 7,35 (д, 2Н, 1: 8,8 Гц), 7,25-7,23 (т, ІН), 7,08 (4, ІН, 1-82

Го), 6,91 (40, ЕН, 7-23 Гі), 6,83 (0, 1Н, 3-- 7,6 Гц), 6,50 (49, ІН, 1- 1,7 та 8,2 Гі), 413 (дн, 3 7,0 Гц, 1,58 (5, 6Н), 1,19 (і, ЗН, 1: 7,0 ГЦ); РХ/МС: тривалість утримання: 22,97 хвилин; чистота: 9890; МС (маса/зарял): 411 (МНК). 7.3.403 К935164: 5-фтор-М444- Аналогічно приготуванню М4-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2-(3-

Ізопропоксіфеніл)-М2-К(М-метил-2- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, необхідний продукт 5-фтор-М4-(4- метоксікарбоніл)іпірол-4-ілі-2,4- ізопропоксіфеніл)- М2-1(0-метил-2-карбометоксі)пірол-а-ія|-2,4-піримідиндіамік піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіриміднну, 2-хлор-5-фтор-МА- (4-ізопропоксіфеніл)-4-піримідинаміну та М-метил-2-метоксікарбоніл-4- амінопіролгідрохлорилу з додатком діїзопропілетиламіну. ІН ЯМР (СОСІЗ): 017,87 (бу 5, 1Н), 7,44 (0, 2Н, 12 8,8 Го), 7,08 (Бг 5, ІН), 6,99-6,85 (т, ЗН), 6,70 (й, 1Н,1-2,3 Гц), 6,63 (д, ІН, 3--1,7 Гц), 4,52 (септет, 1Н, /- 5,8 Гн), 3,80 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 1,34 (й, 6Н, 52: 5,8 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 23,89 хвилин; чистота: 9995; МС (маса/заряд)у: 400 (МН). 7.3.494 К935165: 5-фтор-М2-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор -М2-(3- ізопропоксіфеніл)-М4-|(М-метил-2- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-М4-КМ- карбометоксі )пірол-4-іл|-2,4- метил-5-карбометоксі )пірол-4-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін реакції 2-хлор-5-фтор-Їч4-(М-метил-2-карбометоксіпірол-4-іл)-4-піримілинаміну та 4-ізопропоксіаніліну. ІН ЯМР (СОСІЗУ: 117,84 (й, 18, 72 2,3 Гц), 7,360, 2Н, 1 8,8 г), 7,224, 1Н, 1 І Гі), 6,87 (4, 2Н, 12 8,8 Гц), 6,845, ІННУ 677 (4, 1 1,7 С), 6,61 (г 5, ІН), 4,49 (септет, 1Н, 7: 5,8 Гі), 3,82 (6, ЗН), 3,81 (5, ЗНУ, 1,33 (й, 6, 1- 5,8 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 23,36 хвилин; чистота: 9695; МС сем (маса/заряд): 400 (МАН У). о 7.3.405 В935166; М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- ! Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-м4-(0Ч-метил-2- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М4-ГОМ- метоксікарбоніл)пірол-4-іл|-2,4- метип-2-карбометоксі )пірол-4-1л1-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(М-метил-2-метоксікарбонілпіроле2-іл)-4- піримідинаміну та 3,4-стилендіоксіаніліну. 1Н ЯМР (СОСІЗ): 0 7,84 (4, 1Н, 7 3,5 «се

Гу 7,34 (5, 18), 7.21 (5, 1), 6,82 (9, 2Н, 2: 8,8 Гі), 6,76 (0, 2Н, 1- 8,8 Гц), 6,58 (5,

Зо 1Н),4,27-4,18 (т, 4НІ), 3,90 (в, ЗН), 3,81 (з, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 20,02 хвилян; чистота: 9395; МС (маса/заряд): 400 (МН). б» 7.3.406 К935167: М4-14-ЦІ-етоксікарбоніл- |- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метил)етиліфенілі1-5-фтор-М2-(4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-|4-Ц1-етоксікарбоніл- 1- ч- ізопропоксіфенія)-7,4-піримідиндіамін метил)етил|феніл|-5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфегеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(4-|1-етоксікарбоніл- 1- сем метил)стиліфенілі|-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-ізопропоксіаніліну. ІН ЯМР (рМ50-06): 19,29 (5,1, 8,95 (8, 1Н), 8,02 (9, ІН, зе 4 Гід), 7,68 (4, 2Н, 3- 8,8 с

Го), 7,46 (3, З2Н, 1: 8,8 Ги), 7,224, 2Н, 72: 8,8 Гц), 6,75 (0, 2Н, 22 8,8 Гц), 4,48 (сєптет, ІН, 7- 5,8 Гц), 4,04 (ді, ЗН, 1- 7,0 Гц), 1,47 (5, 6Н), 1,22 (4, 6Н, 1- 5,8 Гі), 119, ЗН, Її 7,0 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 28,11 хвилин; чистота; 9995;

МС (маса/заряд): 453 (МН.к). 7.3.407 К935159: 5-фтор-М4-4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-|3- « ізопропоксіфеніл)-М2-(4- гідроксіфеніл|-піримідин-2,4-діаміну, 5-фтор-м4-(4-ізопропоксіфеніл)-М2-(4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті з піримідиндіамін реакції 2-хлор-3-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-4-піримідинаміну та метил-4- с амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (СОСІЗУ: С17,88 (0, 1Н, 1- 3,5 Гц), 7,46 (4, 2Н, 1- 8,8Гн). 7,42 (й, 2Н, 1-88 Гц), 6.38 (4, 2, 1- 9.3 Гц), 6.85 (4, 2Н, 1: 9.3 Гі), 6.78 (г п з» 5, ІН), 6,63 (Бк й, ІН, 22 2,3 Ги), 4,61 (8, 2Н), 4,53 (септет, ІН, 2: 6,4 Гц), 3,81 (8, и ЗН), 1,35 (й, СН, 12 6,4 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 73,19 хвилин; чистота: тк МС (маса/заряд); 427 (МН). 7.3.408 8935157: М4-(4-(1-етоксікарбоніл» 1- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ІМ4-(3- метил)етил|феніл|-5-фтор-М2-(4- гідроксіфеніл|-піримідин-2,4-діаміну, М4-(4-І(1-стоксікарбоніл-1- (ее) метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | метилієтил|феніл)|-5-фтор-М2-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-14-| 1-етоксікарбоніл- з 1-метил)етил|фенілІ-5-фтор-4-піримідинаміну та 4- (метоксікарбонілметиленоксі)анізіну. 1Н ЯМР(СОСІЗ): С 7,92 (5, 1Н), 7,55 (й, 2Н,1- 8,7 Гц), 7,43 (й, 2Н, 1- 9,3 Гі), 7,33 (8, 2Н, 1-5 8,7 1), 6.87 (8, 2Н, 1- 9,3 Гі), - 5,79(5, 18), 6,73 (а, 18, 1- 2,3 Гц), 4,62 (5, 2Н), 4,13 (ді, 2Н, /- 7,0 Гн), 3,81 (5, 3Н), 1.59 (8, 6Н), 1,20 (і, ЗН, 7,0 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 25,20 хвилин; (Се) 42) ко 60 б5 шИИИИШ02520ОО020200000002000001 ПП рен ол Мсфнсанавну ЯМУ, 7.3. 409 Кк9з35152: М2-14-К1-етоксікарбоніл- 1- Аналогічно приготуванню ІМ2-14-(1-етоксікарбоніля» І-метил)етил)фенія|-5-фтор- метил)етил|феніл|-5-фтор-М4-(3- 4-(44зопропоксіфенілу. 2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-((1-ехоксікарбоніл- 1- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін метил)етиліфеніл|-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-1-піримідинаміну та 4-(1- етоксікарбоніл- І-метил)етиліаніліну. ТН ЯМР (СОСІЗ): (17,89 (8, 1Н, /- 2,9 Гі), 7,24-7,10 (т, 5Н), 6,93 (0, 1Н, 1-- 7,6 Гі), 6,68 (0, 2Н, 1- 8,2 Гц), 4,08 (дії, 2Н, 2-70

Ги), 1,52 (5, ЗН), 1,49 (в, ЗНУ, 1,16 (їі, ЗН, 24- 7,0 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 22,15 хвилин; чистота; 9695; МС (маса/заряд): 411 (МНК), 7.3.419 М2-(3-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М4-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3- тгідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М4-(13- 4К940257) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор- 7170 М-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та З-трет-бутиланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,82 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 353 (МН); 19 ЯМР (СОСІЗ): 7 7,96 (ІН, 4, 22 3 Гі), 7,61 (1Н, аа, 3-7,5;2,2 та 0,9 Гц), 7,49 (ІН, -72,5 цу 7,27 (НН, т), 7.18 ІН - 8 Го), 7,99 (ІН, т), 6,94 (ІН, 5), 6,91

СН, ад, 1-7,5 та 2,5 Гід), 6,80 (ІН, й, 2-5 7,5 Гц), 6,72 (2Н, пт), 6,58 (ІН, дад, 1 7,5; 2,5 та 0,9 Гц), 6,52 (1Н, аа, 1- 7,5; 2,5 та 0,9 Гі), 1,28 (9Н, 5). 7.3.4 144-(3-хлор-4-тідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню 1Ч44(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-фтор-М2-(3- фтор-М2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідкндіаміну, суміні 14Ч4-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | 5-фтор-М243-метоксікарбовілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та М4-(3- піримідиндіамін та М4-(3-хлор-4- хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М2-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор- тідроксі-5-метилфеніл)-М2-(3- 2,4-тіримідиндіаміну отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-хлор-4- стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5» гідроксі-5-метилфеніл)-4-піримідинаміну та єтил-3-амінофеноксіацетату. РХ/МС: фтор-2,4-піримідкндіамін (940258) тривалість утримання: 20,34 хвилин (СО2МЕе); чистота: 1795; МС (маса/заряд): 432 (М; РХ/МС: тривалість утримання: 21,83 хвилин; чистота 7892; МС (маса/заряд): 446 (МЕ). 7.3.412 М2-(3-трет-бутилфеніл)-М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3- діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(З-трет-бутилфеніл)-М4-(3,4- піреміднидіамін (К940260) діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-5-фтор-М4-(3,4-діметоксіфеніл)-4-піримідинаміну та етил-3-трет- бутиланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 24,87 хвилин; чистота: 9995; МС (масв/заряд): 397 (МН); ІН ЯМР (СРСІЗ): 7,92 (ІН, д, 7:34 Гі), 7,501 Н, 4, 1-8 Гн), 7,28(1Н, 6 2,3 Си), 7.21 (НН, 4, 2-8 Гц), 78 (1Н, т), 7,08-7,01 (2Н, сем тт), 6,99 (1Н, 5), 6,84 (21, 4, 1-9,2 Гі), 6,65 (1Н, 5), 3,89 (ЗН, 5), 3,72 (ЗН, 5), 1,26 т 2 0 ТО ол ле ех Л..02 26. А 5 ( ( ЖЖ 6 2 9 ( 5 ( «5 Щ - л 1.7 7 щі 7.3.413 М2-(2-(М-бензилпіперазин)стилі|-5- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- фтор-Щ4-(3-гідроксіфеніл)-7,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримілдиндіаміну, М2-(2-(-бензилпіперазин)стил|-5-фтор-М4- піримідиндіамін (8940261) (З-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4-(4-бензилпіперазин)стиламіву. (Те

РХ/МС: тривалість утримання: 17,15 хвилин; чистота: 90 99; МС (маса/заряд): 422 (М, 423 (МНЕ); ІН ЯМР (СОСІЗ): (18,42 (1Н, 5), 7,82 (1Н, 4, 12 3,9 Гц), 7,32-7,08 (6Н, т), 6,73 (1Н, 5), 6,61 (1Н, 49, 3: 8,1 та 2,1 Го), 6,51 (ІН, й, 7: 7,5 Гі), З, (ЕН, б» 5) 3,59 (ІН, т), 3,02 (2Н, т), 271-241 (38, п), 2,10-1,16 (5Н, т). 7.3.414 М2-(2-(М-бензилпіперазин)єтилі-М4- Аналогічно приготуванню Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ч (3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2-(М-бензилпіперазин)етил|-М4-(3,4- піримідинидіамін (2940262) діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- сем хлор-5-фтор-М4-(3,4-діметоксіфеніл)-4-піримілинаміву та 44(М- бензилпіперазин)стиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 17,48 хвилин; с чистота: 99 95; МС (маса/заряд): 466 (М-к), 467 (М); ІН ЯМР (СОСІЗ); 0 7,82 (ІН, 0, 1-3,9 их), 7,44 (ІН, 5), 7,33-7,10(6Н, т), 7,04 (ІН, ад, 1- 8,9 та 2,5 Гц), 6,84 ан, аф 3-89 Гі), 6,58 (1Н, 5), 5,40 (ІН, 5), 3,91 (ЗН, 5), 3,87 (ЗН, 5), 3,91 (2Н., т), 2.87 (2Н, т), 2,51 (ЗН, пт), 1,80 (2Н, т), 1,60 (4Н, т), 1,30 «ІН, т). 7.3.415 42-(4-(М-бензиппіперідино)|-М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-ЇМ2-(3» « діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-14-(М-бензилпіперідино)|-М4-(3,4- піримідиндіамін (5940263) діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-5-фтор-Мм4-(3,4-діметоксіфеніл)-4-піримідннаміну та М-бензил-4- - с амінопіперідину. РХ/МС: тривалість утримання: 15,52 хвилин; чистота: 99 995;

МС (маса/заряд): 438 (МН-Р; ІН ЯМ? (СРСІЗУ: 07,81 (ІН, 4, 3,3 Ги), 7,35-7,18 ч (ЗН, т), 7,10 (1, 44, 12 8,7 та 2,6 Гі), 6,84 ІН, й, 3е 8,7 Гц), 6,56 (1Н, 5), 4,73 ПН, и т 4,32 6,9 Гі), 3,89 (5Н, 5), 3,75 (ІН, по), 3,51 (2Н, т), 2,81 (2Н, т), 2,15 (2Н, т), 2,00

ОН, т), 1,66-1,44 (4Н, т). 7-3.416 М2-44(М-бензилпіперідино)|-5-фтор- Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

М44(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-(4-(М-бензилпіперідино)|-5-фтор-Мач(3-

Го! піримідиндівмін (КО40264) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор»

Мма43-гідроксіфеніл)-4-піримідикаміну та М-бензил-4-амінопіперідинну. РХ/МС. тривалість ухримання: 14,00 хвилин; чистота: 96 95; МС (маса/заряд): 394 (МК), ко 395 (МІННЯ); 1Н ЯМР (СОС): 217,81 (ІН, д, 15 3,6 Гн), 7,40-7,28 (5Н, т), 7,21-74 (2Н, т), 6,69 (ІН, т), 6,62 (ІН, т), 6,59 (1Н, т), 5,20 (1Н, 5), 3.65 (2Н, 5), 3,50 (ІН, - 5), 3.03 (1Н, п), 2,83 (ІН, ту, 2.13 (1, пт), 1,95-1,70 ІН, т), 1,58 (49, т). (Се) 42) ко 60 б5

7.3.А17 М4-(3-трет-бутилфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню 1Ч4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- єтоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфеніл)-2,4-піриміднидіаміну, М4-(3-трет-бутилфеніл)-М2-(3- фтор-2,4-піркмідиндіамін (К940270) сетоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинціамін отримують в результаті реакції М4-(З-трет-бутилфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та етнл-3-амінофеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання; 27,30 хвилин; чистота: 98 5; МС (маса/заряд): 439 (МН); ІН ЯМР (0М50-д6У: 7 9,59 (1Н, 5), 9,33 (1Н, 5), 8,11 (ЕН, до, Іа, та 1,8 Гц), 7,81 01Н, 4, 77,2 Гі), 7,49(1Н, в 24

Гі), 7,30-7,28 (ЗН, т), 7,14-7,03 (2Н, т), 6,46 (ІНЬ 4, 4 7,8 Ги), 4,57 (2Н, 5), 13 (2Н, а, 7,2 г), 1,239Н, 5) ВЗН, 12 7,2 Гц). 7-3.418 ма-(З-трет-бутинлфеніл)-М2-(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- гідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4А-(3-трет-бутилфеніл)-М2ч(3-хлор-4- піримідиндіамін (К940271І) гідроксі-5-метилфеніл)- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті 70 реакції МА (З-трет-бутипфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4- тідроксі-5-метиланіліну. РЖ/МС: тривалість утримання: 25,46 хвилин; чистота: 100 95; МС (маса/заряд): 400 (М.У); ІН ЯМР (0М50-95); І? 9,63 (ІН, 5), 930 1, 5). 8,82 (1Н, 5), 8.20 (1Н, 4, 2- 3,9 Гі), 7,92 (ІН, 4, 22 8,8 Гі), 7,58 (7Н, т), 7,40- 7,20 (ЗН, т) 2,22 (З3Н, 5), 1,35 (9Н, 5). 7.3.9 М2-(3-трет-бутилкарбоніламінофеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3-

Ма-(З-гідроксіфенія)-5-фтор-2.4- гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-трет-бутилкарбоніламінофеніл)- М4-(3- піримілиндіамін (К940275) гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-бутилкарбоніламіноаніліву.

РХ/МС: тривалість утримання: 20,19 хвилин; чистота; 91 36; МС (маса/заряд): 396 (МН; ІН ЯМР (ОМ5О0-96у: СО 9,42 (1Н, 5), 9,28 (ІН, 5), 9,21 (ІН, 5), 9,18 (1Н, 5), 8.17 (ІН, 0,12 3,9 Гц), 7,90 ПІН, 53, 7,55 (18, ді, 326,9 та 21 Гн), 7,51 (ІН, 8, 1 7,8 та Е,5 Гі), 7,26-7,13 (АН, т), 6,57 (1Н, 4д, 3- 7,5 та 1,5 Гц), 1,30 (ОН, 5). 7.3.420 Ма4-(3,3-дігідроїзобензофураніл-1-он-б- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2-(3- іл)»5-фтор-М2-(2- Бугоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміку, М4-(3,3-дігідроїзобензофураніл- 1-он-6-1л)-5- метоксікарбонілбензофур-5-115)-2,4- фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофур-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін КУ40294 результаті реакції 2-хлор-М4-(3,3-дігідроізобензофураніл- І-он-6-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 2-метоксікарбоніл-3з-амінобензофурану.. РХ/МС: тривалість утримання: 21,34 хвилин; чистота: 97 90; МС (маса/заряд): 434 (Мк); ІН ЯМ? (РМ50-46): (7 9,90 (1Н, 5), 9,61 (18, 5у, 8,4-8,12 (АН, т), 7,35-7,67 (4Н, т), 5,50

СН, 5), 3,98 (ЗН, 5).

М2-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл|- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- сем

М4-(3,3-дігідроїзобензофураніл» | он-б- тідроксіфені л)-2,4-піримідинліаміну, М2-(3З-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4- іл)-5-фтор-2,4-піриміднидіамін К940285 | (3,3-дігілроїзобензофураніл-1-он-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамінй отримують в о результаті реакції 2-хлор-М4-(3,3-дігідроїзобензофураніп- 1-он-б-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та етил-3-амінофеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 20,55 хвилин; чистота: 76 95; МС (маса/заряд): 438 (Мк). 440 (МН), 1 ЯМР (0М50-46): 9,70 (ІН, 5), 9.30 (ІН, 5), 8.23-8.06 (ІН, т), 8.05 1Н, 5, 7-63 (1Н, й, 1-84 ГЦУ 7.30 (ІН, 5), 7.22 (ІН, т), 7.08 (1Н, 1, 1- 8.1 Гі), 6.43ІН, й, 122 8.1 Го), о 5.37 (1Н, 5), 5.37 (2Н, 5), 4.60 (28, 5), 4.13 (2Н, 4, 2-72 Го), 1.18 (3Н, у, 1 7.2 Гц). 7.3.422 М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(3- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- б» єтоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5-дімстоксіфеніл)-М4-(3- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926804) етоксікарбонілметилекоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в ч- результаті реакції 2-хлор-М4-(3-стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3,5-діметоксіанітну. РХ/МС: тривалість утримання: 24,12 сем хвилин; чистота: 8690; МС (маса/заряд): 443 (МН.

З5 7.3.423 МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3 ,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-1ч2-(3- (се) (З-трифторметилфеніл)|-2,4- гідроксіфеніл)-2.,4- піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5- фтор-М2-(3- піримідиндіамін (К926805) трифторметилфеніл)-2,4-тіримілинліамін отримують в результаті реакдії 2-хлор-

Мма-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-трифторметиланіліну.

РХ/МС: тривалість утримання; 25,88 хвилин; чистота: 8975; МС (маса/заряд): 407 (МН. « 7.3.424 М2-(2-етоксікарбоніліндол-7-1л)-Ма4- Аналогічно приготуванню Ме-(3,4-етилендіоксіфенін)-5-фтор-м2-(3- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-Фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піриміднидіаміну, М2-(2-етоксікарбоніліндол- 7-1л)-М4-(3,4- шщ пирідиндіамін (8926808) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-пирідиндіамін отримують в результаті реакції 2- с хлор-М4-3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 2-етоксікарбоніл-7- аміноіндолу. РХ/МС: тривалість утримання; 24,11 хвилин; чистота: 8895, МС ; - «маса/заряд): 450 (МН). 7.3.425 ма-(144(4,5-дихлор-1Н-імідазол- 1- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2-(3- іл)фенілі-5-фтор-М2-(3- тгідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-(4,5-дихлор-1 Н-імідазол- і «лфеніл) |-5- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- фтор-м2-(3-етоксікарбонілметиненоксіфенія)-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін (К926809) результаті реакції М-4-Г444,5-дихлор- 1 Н-імідазол- І «іп)феніл|-2-ююр-5-фтор-4- (ее) піримідинаміну та етил-3-амінфеноксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 25,22 тіп, чистота: 7725; МС (маса/заряд): 519 (МН. ко 7.3.426 М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-

І(3-01,3-оксазол-5-ілуфенія |-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-/3- шк піримідиндіамін (926813) (1,3-оксазол-з-іл)феніл!-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-іМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-(01,3-оксазол-5- (Се) 42) ко 60 б5 іл)аніліну. РХ/МС: тривалість утримання: 20,25 хвилин; чистота: 8195, МС (маса/заряд): 406 (МНК. 7.3.427 42-(2-стоксікарбоніліндол-7-іл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіюксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ма-(3-тідроксіфеніл)-2,4-пирідиндіамін | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2-етоксікарбоніліндол-7-іл)-5-фтор М4- (8926814) (З-гідроксіфеніл)-2,4-пирідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-3- фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 2-етоксікарбонія-7-аміноіїндоплу.

РУ/МС: тривалість утримання: 25,4 хвилин; чистота: 9195. 7.3.428 М24(3-амінофеніл)-Ма-(3,4- 44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін (50 мг, 0,18 ммоль) етилендіохсіфеніл)-5-фтор-7,4- розчиняють у безводному МеОН (1 мл), додають до отриманого розчину 3- піримідиндіамін (К950207) зміноаніпін (163 мг, 1,2 ммоль), та нагрівають суміш у колбі із зворотним холодильником протягом 4 днів (температура масляної бані: 70 оС). Після цього, суміш охолюджують до 220С, концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають копонній хроматографії на синікагелі (СНСІ3--ацетон, 9:1) з метою утворення М2-(3-амінофеніл)-Мм4-(3,4-стилендіоксіфреніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СПЗОГУ): п 7,66(д0, 1Н, І - 3,6 Гц), 7,186, 1А, 15

Гц) 7,09 (5 1Н, 15 2,1 Го), 6,80-6,90, (т, 1Н), 6,69 (0, 18, 1-2 8,1 Го), 6,57 (ті, ІН), 6,20 (т, 1НІ), 6,60 (т, ІН), 4,10 (та, 4Н); РХ/МС чистота: 90,79; МС (маса/заряд): 354,13 (МА, 109). 7.3.429 Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-(3- Анапогічно приготуванню М2-(З-амінофеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5- 2,А4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіохсіфеніл)-М2-(3- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950186) етоксікарбонілистиленамінофеніл)-5-фтор-2,4-тримілиндіамін отримують в результаті реакції М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та

З-етоксікарбонілметиленамінофеніланіліну. РХ/МС: тривалість утримання: 23,29 хвилин; чистота: 95,79; МС (маса/заряд): 440,41 (МН). 7.3.430 М44(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)-М24(3- | Авалогічно приготуванню М2-(3-амінофеніл)-М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- 2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)-М2-(3- фтор-2,4-пірнмідиндіамін (К950185) етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,5-дихлорфеніл-4-гідроксі)- 5«-фтор-4- піримідикаміну та етил-3-амінофекоксіацетату. РХ/МС: тривалість утримання: 22,51 хвилин; чистота: 96,195; МС (маса/заряд): 466,88 (МН). 7.3.431 МА-(3-амінофенія)-5-фтор-М2-(2- Суміш Ма-(З-амінофеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (10 мг, 0,06 ммоль) та метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4- 2-метоксікарбоніл-5-амінбензофурану (36 мг, 0,18 ммоль) нагрівають у колбі їз піримідкндіамін (КУЗО162) зворотним холодильником у безволному МЕОН (0,5 мл) протягом 2 днів се (температура масляної бані: 100 0). Після цього, суми охолоджують до 22 оС, шо. ще концентрують до сухого стану при зниженому тиску та піддають колонній Ге) хроматографії на силікагелі (СНСІЗ:ацетон, 9: 1) з метою утворення М4-(3- змінофеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4- піримідиндіаміну. ІН ЯМР (0М50-йб): 0 8,24 (5, 1Н), 7,96 (400, 1Н, /- 1,7; 3,5

Гц) 7,46-7,59 (т, ЗН), 6,93-6,99 (т, 2, 6,84 (9, ІН, 7 8,2 Гц), 6,35 (т, 1Н), 3,84 «с (5, ЗНУ; РХ/МС чистота: 97,895; М5 (Е5) т/с 394,02 (М, 20). 7.3.432 М44(3-амінофенія)-5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-5-фтор-М2-(2- б гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін метоксікарбонілбензофуран-5-і1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3- (8950163) амінофекіл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-амінофеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- ч гідроксізніліну. ІН ЯМР (0М50-46): Гі 7,94 а, ІН, 3-41 Гі), 7,20 (т, 2Н)), 6,89- 7,00 (тп, 4Н)), 6,36 (т, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання: 11,92 хвилин; чистота: сем 95,09; МС (маса/заряд): 312,09 (МНК).

Зо 7.3.433 Ма-(3-амінофеніл)-5-фтор-М2-(3- Анапогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-5-фтор-М2-(2- ге) ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3- (8950164) амінофеніл)-5-фтор-М2-(3-ізопропоксіфеніял)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції МА-(3-амінофанія)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- ізопропоксіаніліну. РХ/МС: тривалість уєгримання: 17,52 хвилин; чистота: 98,995;

МС (маса/заряд): 354,13 (МН). « 7.3.434 М44(3-амінофеніл) 5-фтор-М2-(4- Анапогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-5-фтор-М2-(2- ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін | метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, Ма-(3» шщ (К950165) амінофеніп)-5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в с результаті реакції М4-(3-амінофенія)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 4- и ізопропоксіаніліну. 1Н ЯМР (0М50-026-МеОО, 300 МГ ну: 2 7,90 (0, 1Н, ре 41 и - Гц) 747 (пь 2Н), 7,03 (0 ІН, 1- 1,7 Го), 6,60-6,95 (т, УН), 6,29 (т, 1Н), 543 (септем, ІН, 5: 6,0 Гі), 1,18 (4, БН, 72 6,0 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 17,11 хвилин; чистота: 88,49; МС (маса/заряд)у: 354,09 (МН). 7.3.435 М2-(3-фурилметилен)-5-фтор-М4-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-5-фтор-М2-(2- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін метоксікарбонілбенхофуран-5-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3- (ог) (5950210) фурияметилен)-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-їМа4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3- ко фурнлметиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 16,03 хвилин; чистота: 93595;

МС (маса/заряд): 301,10 (МН). -йй 7.3.436 5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-М24(4- Аналогічно приготуванню М4-(3-амінофеніл)-5-фтор-124(2- метоксіфенілоксієтинненаміно)-2,4- метоксікарбонілбензофуран-5-1л)-5-фтор-2,4-птіримідинліаміну, 5-фтор-м4-(3- (Се) піримідиндіамін (КУ502 11) тідроксіфеніл)-М2-(4-метоксіфенілоксієтмиленаміно)-2,4-піримідиндіамін 42) ко 60 б5 отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4- піримідинаміну та 2-(4-метоксіфеніл)стиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,88 хвилин; чистота: 97,65; МС (маса/заряд): 371,09 (МНК). 7.3.АЗ37 Ма-(3-амінофеніл)-М2-И1М3-1М44(3- М4-(3-амінофеніл) М 2-3 (Пм4-(3«амінофеніл))-5-фтор-2,4- амінофенія))-5-фтор-2,4- піримідиндіамін|амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін|амінофеніл)-5-фтор- реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-аміноаніліну. РХ/ЛМС: тривалість 2,4-піримідиндіамін (8950137) утримання: 13,10 хвилин; чистота; 96,49; МС (маса/заряд): 513,01 (МН). 1.4438 М443 А-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | М443,4-етилендіоксіфеніл)-м2-|3-(гідроксіетиламіно)феніл)-5-фтор-2,4-

ІЇЗ-(гідроксіетиленамінсо)фенілі-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3-амінофеніл)-М4-(3,4- піримідиндіамін (8950208) стипендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піриміднидіаміну та 2-брометанолу. РХ/МС: тривалість утримання: 15,44 хвилин; чистота: 98,675; МС (маса/заряд): 398,05 70 (МН). 7.3.439 М2-(3-біс(гідроксістил)амінофенілІі-М4- | М2-|3-біс(гідроксіетил)амінофенілі-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3-амінофеніл)-Ма4-(3,4- піримідиндіамін (2950209) етилендісксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 2-брометанолу.. РХ/МС: тривалість утримання: 15,64 хвилин; чистота: 97,69; МС (маса/зарял): 447,06 (МН). 7.3.4 б-етоксікарбоніл-М4- Акалогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їМ2-|3- (етоксікарбонілметил)-М2-(4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміку, 6-стоксікарбаніл-М4-(етоксікарбонілметил)- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- 142-(4-стоксікарбонілместиленоксіфеніл)-5-нітро-2,4-птіримілиндіамін отримують в нітро-72,4-піримідиндіамія (К925858) результаті реакції М-(2-хлор-б-етоксікарбоніл. 5-нітро-4- піримідинил)сліцинетилового ефіру та етил-4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (СОСІЗ): 20 9,00 (Бб5, 1Н)), 7,49 (05, 1), 7,41 (9, 2Н, 1- 9,0 Гі), 6,89 (0, 2Н, 1-90

Гі), 4,62 (5, 2Н), 4,46 (а, 2Н, 3-:7,2 Гц), 4,31-4,19 (т, 6), 1,40 (6 ЗН, 3: 7,2 Гі), 1.33-1,25 (т, 5Н); РХ/МС: тривалість утримання: 30,00 хвилин; чистота: 98 95;

МС (маса/заряд): 492 (МН). 7.3.441 Ма-бгнзилоксі-5-стоксікарбоніл-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-І42-(3- (З а-етилендіоксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-бензилоксі-5-стоксікарбоніл-ім2-(3,4- піримідиндіамін (5925837) етилендіоксіфенія)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції ІМа- бензилоксі-2-хлор-5-стоксікарбоніл-4-піримідинаміну та І.4-бензодіоксан-б- аміку. ІН ЯМР (0М50-46у: с) 8,55 (5, 1Н), 7,49-7,44 (га, 311), 7,39-7,34 (т, 411), 7,30-7,22 (т, ІН), 6,657 (4, 1Н, 1- 84 Ги)), 4,98 (5, 28), 4,23-4,17 (т, НІ), 1,26 (5 ЗА, 1-7,2 Гу; РХ/МС: тривалість утримання: 26,4 хвилин; чистота: 9515; МС с (маса/заряд): 423 (МН). - ст о 7.3,442 М4-бензилоксі-5-етоксікарбоніл- М 2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-бевзилоксі-5-етоксікарбоніл-М24(3- (5925824) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті реакції М4- бензилоксі-2-хлор-5-етоксікарбоніл-4-піримідинаміну та З-гідроксіаніліну. (Те

РХУ/МС: тривалість утримання: 24,28 хвилин; чистота: 88 90; МС (маса/заряд): 381 (МмНню. о 7.3.443 142, М4-біс|4- Суміш 4-нітрофенолу (7,65 г, 55 ммоль), 2-бромацетаміду (6,90 г, 50 ммоль) та (амінокарбонілметиленоксі )феніл|-5- К2СО3 (13,8 г, 0.1 моль) перемішують в ацетоні (50 мл) при кімнатній фтор-2,4-піримідиндіамін (945025) температурі протягом 24 годин. Суміш, отриману в результаті реакції, - розчиняють водою, а ацетон видаляють при зниженому тиску. Утворений залишок світло-жовтого кольору збирають за допомогою фільтрації, промивають с водою та висушують з метою отримання 1-амінокарбонілметиленоксі-4- нітробензолу (8,28 г, 8495). (ее)

Гідрування 1-амінокарбонілметнленоксі-4-нітробензолу (3 г, 15 ммоль) у метанолі (50 мл), каталізованому завдяки 1092-ному Ра-С (500 мг) та Ма2504 (500 мг) при тиску 3,4 атм протягом 2 годин, приводить до утворення 4- (амінокарбонілметиленоксі аніліну (2,59 г, кількісний вихіл). 4-(амінокарбонілметиленоксі)анілін (500 мг, З ммоль) та 2,4-дихлор-5- « фторпіримідин (200 мг, 1,2 ммоль) розчиняюуть у метанолі (10 мл) та воді (і мл)і перемішують при температурі ЛИС протягом 24 годин. Після цього метанол - с видаляють при зниженому тиску. Водний розчин, що залишився, підкислюють за допомогою ІМ НСЇ (80 мл). Утворений залишок білого кольору збирають ч фільтрацією з метою отримання М2,М4-біс|і4-(амінокарбонілметиленоксі)феніл|-5- и т фтор-2.4-піримідиндіаміну (370 мг, 7295). 1Н ЯМР (ацетон-д6)у: 7 4,46 (5, 2Н), 4,50 (5, 2), 6,81 (Бе, МН, 2Н), 6,91 (4, 2- 9,0 Гу, 2), 6,98 (0, 1-90 Гу, 2), 7,20 (бе, 2Н, МНУ, 7,63 (6, 2-93 Гі, 2Н), 7,72 (4, 12 8,7 Гц, 7Н), 7,93 (й, 1-36 Ги, ІН). 8,27 (Бк, ІН, МН), 8,44 (г, ІН, МН); РХ/МС: тривалість утримання: 13,91 хвилин; чистота: 10096; МС (масав/заряд): 427,02 (МНК). со 73444 1М2,М4-бісі4-(цнанметиленоксі)феніл!-5- | До розчину М2,М4-бісі4-(амінокарбонілметиленоксі)феніл|-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримілиндіамін (К945032) піримідиндіаміну (200 мг, 0,47 ммоль) в ТФ (10 мл) при кімнатній температурі кз додають трифтороцтовий ангідрит (0,33 мл, 2,35 ммоль) та пирідин (0.38 мл, 4.7 ммоль), вісля чого перемешують протягом ночі при кімнатній температурі. -ь Отриману суміш розчиняють етилацетатом (80 мл) та ІМ НС! (80 мл).

Органічний шар промивають розчином 1М НС! (2 х 60 мл), водою (2 х 60 мл) та «о 20 розсолом (60 мл). Шар етилацетату висушують ти випаровують. Залишок 42)

Ф) ко 60 б5 рекристалізують з етилацетату та гексану з метою утворення 12, ч4-біс|4- (панметиленоксі)фенілі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (159 ме, 8795) у формі тверлої фракції білого кольору. 1Н ЯМ (ацетон-дб). П 5,09 (5, 2Н), 5,16 (в, 2Н), 7,08 (4,1 9,3 Гц, 2НУ, 7,17 (а, 12 9,0 Гц, 2, 7,63 (а, 7: 9,0 Гн, 2Н), 7,77 (8, 12 9,3

Га, 2Ну, 8,174, 154,8 Гц, 1), 9,55 (бг, 1Н, МН), 11,00 Сьг, ІН, МН); РХ/МС: 21,47 тіп.; 96,1195; МС (маса/заряд): 391,20 (МН). 7.3.445 2, Ма-біс(44(1Н-1,2,3,4-тетразол-5- До розчину ІМ2,М4-біс(4-(цианметиленоксі)фенілі- 5-фтор-2,4-піркмідиндіаміну іл)метиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4- (100 мг, 0,26 ммоль) у ДМФ (10 мл) долають МНАСІ (136 мг, 2,54 ммоль), азид піремідиндіамін (5945033) натрію (100 мг, 1,54 ммоль) та одну кранлю оцтової кислоти, після чого отриманий розчин залишають перемішуватися при температурі 702С протягм ночі. Далі, цей розчин титрують за допомогою етилацетату (80 мл) з утворенням осаду. Цей осад збирають за допомогою фільтрації, промивають розчиком М 70 НОЇ та водою з метою отримання М2,ІМ4-біс/4-(1 Н-1,2,3,4-тетразол-5- іл)метиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндізміну (66 мг, 5420) у формі твердої фракції білого кольору. ІН ЯМР (СПЗОЇ2): ГІ 5,31 (5, 2Н), 5,34 (з, 2Н), 6,93 (д, 1- 9,0 ги, 2), 7,00 (й, 32: 9,3 Гц, 2), 7,04 (й, 1-2: 9,0 Гц, 2, 7,57 (б, 12 9,0 Го, 28), 7,81 (а4,3- 4,2 Га, 18); РХ/МС: 16,54 хвилин; чистота: 88,34; МС (маса/заряд): 477,02 (МН). 7.3.А46 М2,Ма-біс(4-метоксікарбонілфеніл)-5- Суміш 4-амінобензойної кислоти (410 мг, З ммоль) та 2,4-дихлор-5- фтор-2,4-піриміднндіамін (945034) фторпіримідину (100 ме, 0,6 ммоль) перемішують у метанолі (10 мл) та воді (1 мл) пря температурі 1002С протягом 24 годин з метою отримання М2,М4-біс(4- карбоксіфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндізміну, після чого видаляють метанол.

Утворений осад знову розчиняють у ДМФ (10 мл), додають карбонат калію (1,65 т, 12 ммоль) та іодометан (0,37 мл, 5 ммоль), перемішують отриману суміш при кімнатній температурі протягом ночі, після чого розчиняють за допомогою 1М

НС! (50 мл) та етилацетату (80 мл). Шар стилацетату промивають розчином ІМ

НС! (60 мл) та води (60 мл). Органічний шар відділяють, висушують, випаровують та рекристалізують утворений осад із етилацетату/гексану з метою утворення І42,М4-біс(4-метоксікарбоніліфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (150 мг, 6395). ІН ЯМР Гацетон-дб): С! 3,85 (в, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 7,88-7,97 (т, 4Н), 7,98- 8,05 (ть 48), 8,18 (й, 7- 3,0 Гц, ЕН), 9,00 (бт, 1Н, МА), 9,04 (Бе, ІН, МН); РЖ/МС: тривалість утримання: 27,07 хвилин; чистота: 95,5405; МС (маса/зарял): 397,04 (МН. 7.3.447 2, М4-біс(3-метоксікарбонілфеніл)-5» Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(4-метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- сем фтор-2,4-піримідиндіамін (К945035) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін ни (180 мг, 7695) отримують у формі твердої фракції білого кольору в результаті ге) реакції 3-амінобензойної кислоти (410 мг, З ммоль) та 2,4-дихлор-5- фторпіримілину (100 мг, 0,6 ммоль). 1Н ЯМР (ацетон-46): О 3,81 (з, ЗНІ), 3,83 (5,

ЗН), 7,37 (672 8 Гц, СН), 7,47 (1-81 Гі, НУ, 7,60 (а, 12 7,8 Га, 1), 7,75 (й, 3 7,5 Го, 1Н), 8,02 (4, 72 6,3 Гц, ІН), 8,10 (4, 7- 3,6 Гц, 11), 8,24 (д, 7: 8,4 Гц, 18), 8,36 (4, 12 11,4 Го, 2Н), 8,74 (бг, 1Н, МН), 8,82 (г, ІН, МН); РХ/МС: тривалість (Се) утримання: 22,77 хвилин; чистота: 91,0475; МС (маса/заряд): 397,00 (М). 7.3.448 М2,ма-біс(3-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | Розчин М2,МА-біс(З-метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (100 мг, (2) піримідиндіамін (К945036) 0,25 ммоль) та Масн (149 мг, 3,5 ммоль) перемішують у суміші ТІ Ф:Н2О (по 5 мл кожного розчинника) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш, че отриману в результаті реакції, розчиняють водою (60 мл) та етилацетатом (60 мл).

Водний шар відокремлюють та підкислюють розчнном 1М НСЇ до рН 3. с

Утворений осад збирають за допомогою фільтрації та рекристалізують із метанолу з метою отримання М2,М4-біс(3-карбоксіфенія)у 5-фтор-2,4-

Зо піримідиндіаміну (54 мг, 5825) у формі твердої фракції білого кольору. ІН ЯМР ге) (СРПЗОБ): 07,31 8,1 Гц, 1), 7,42 (3-8, Го, 1НУ, 7,61 (діт, 1- 7,8 Гц, 1Н), 7.76 (дз, 2-84 Гц, 1), 7,89 (дт, 3- 7,2 Гу, КН), 7,98 (4, 7- 3,6 Гц, ІБ), 8,01 (т, 1Н), 8,20 (т, 1Н)), 8,37 (з, ІН); ЕХ/МС: тривалість угримання: 15,77 хвилин; чистота: 98,8495; МС (маса/заряд): 369.03 (МН). 7.3.449 М2,М4 біс(4-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4-. | Аналогічно приготуванню ЇМ2,М4-біс(3-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4- « піримідинліамін (29450373 піримідиндіаміну, М2,144-біс(4-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (55 мг, 5999) отримують у формі твердої речовини білого кольору в результаті реакції шщ

М2,ма-біс(4-метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (100 мг, 0,25 с ммоль) та МаОН (200 мг, з ммоль). ІН ЯМР(СПЗОБ): 2 7,77 (д, 1- 8,7 Гц, 2Н), и 7.92 (4, 3- 8,7 Ги, 2НУ, 7,94 (0, 1-- 8,4 Гц, 2НУ, 8,02 (0, 2- 8,7 Си, 2Н), 8,07 (й, 1: 3,6 и - Гу, ІН); РХ/МС: тривалість утримання: 16,34 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 368,87 (МНК). 7.3.450 М2,МА-біс(3- М2,ма4-бвіс(3-ізопропіламінокарбонілоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинліамін ізопропіламінокарбонілоксіфеніл)-5- отримують в результаті реакіії І еквіваленту М2,М4-біс(3-гідроксіфенія)-5-фтор- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926412) 2,4-піримідиндівміну та З еквівалентів ізопропілізоцианату в присутності со пирідину у СНОІСІ2 при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною екстракцією, використовуючи СН2СІ2. 1Н ЯМР (СОСІЗ - СОЗОЮ): С 7,82 (9,18, ко 1-3,6 Гц), 7,66 (Ба, ІН), 7,48, 1 Ну. 7,15-7,02 (т, 2Н), 6,76-6,76 (т, 2Н), 6,56 (Ьа, 1Н, 1-81 Гц), 6,45 (ад, 1Н, 3 1,8 та 8,4 Гц), 4,70 (т, 2Н), 1,05 (9, 12, 3- 6,3 шо Гц 192 ЯМР(СОСІЗ - СОЗО0уУ -27206; ВХ/МС: тривалість утримання: 15,40 хвилин; чистота: 9095. ---------......2..:ЙЙ.Й.:2ИЙ.:2ЦЮ8ЮЄ8:ЦВ:8ИЙ:Ц8Ц8ВШЦЗЧКЙЙИЄНИНИВЦТУТНТНЧЮ (Се) 42) ко 60 б5

7-3.451 М2,М4-біс|4- Суміш 1,4-діамінбензолу (4 г, 37 ммоль), етилізоцманату (1 мл, 12,6 ммоль) та (стиламінокарбоніламін)феніл|-5-фтор- | карбонату калію (8,72 г, 53 ммоль) перемішують у ТГФ (20 мл) при кімнатній 2,4піримідиндіамін (К945040) температурі протягом ночі. Отриману в результаті реакції суміш разділяють у розчині ІМ НОСІ (80 мл) та етилацетаті (80 мл). Водний шар екстрагують за допомогою етилацетату (4 х 80 мл). З'єднані органічні шари висушують, с випаровують та рекристалізують із суміині МЕОН/СН2ОСІ2/гексана з метою утворення 4-(стиламінокарбоніламіно)аніліну (1,4 г, 6292) у формі твердої фракції бежевого кольору.

Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс|4-(етиламінокарбоніламіно)фенілі-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (180 мг, 6675) отримують в результаті реакції 4- (етиламінокарбоніламіно)аніліну (537 мг, З ммодь) та 2,4-дихлор-5- фторпіримідину (100 мг, 0,6 ммоль). ІН ЯМР (СОЗОЮ): 1,16 (ї, 2- 7,2 Гц, ЄН), 3,24 (9, 2-7,2 Гц, 4Н), 7,29 (4, 3- 9,0 Га, 28), 7,40 (, 29,0 Гі, 4Н), 7,55 (4, 12: 9,0

Гі, 2), 7,87 (5, ІН, МН), 7,89 (5, ІН, МН); РХ/МС: тривалість утримання: 16,93 хвилин; чистота: 93,4395; МС (маса/зарялу: 453,03 (МН). 7.3.452 Ма, М4-бісіІ3- Аналогічно приготуванню М2,Ма4-бісі4-(етиламінокарбоніламіно)феніл)-5-фтор- (етиламінокарбоніламіно)феніл|-5- 2,4-піримідиндіаміну, 3-(гтиламінокарбоніламіно)анілін (940 мг, 8396) отримують фтор-2,4-піримідиндіамін (К945045) в результаті реакції 1,3-діамінобензолу (2 г, 18,5 ммоль), етил-ізоцманату (0,5 мл, 715 6,3 ммоль) та карбонату калію (4,36 г, 31,5 ммоль). М2,М4-біс|3- (стиламінокарбоніламіно)феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (180 мг, 6695) отримують у формі твердої фракції білого кольору в результаті реакції 3- (етиламінокарбоніламіно)аніліну (537 мг, З ммоль) та 2,4-дихлор-5- фторпіримідину (100 мг, 9,6 ммоль). ІН ЯМР (СОЗОЮУ; 231,14 (і, 7- 6,9 Го, ЗН), 115(61-:7,5 Гі, ЗНУ), 3,21 (4,42 7,2 Гц, 2Н), 3,22 (9, 3- 7,5 Го, Ну, 7,06 (аад, 7- 0,9, 2,1, 7,8 Гу, 1Н), 7,10-7,28 (т, 58), 7,53 (Ь 1-21 Гц, ІН), 7,80 (т, ІН), 7,92 (й, 1-5,7 Гн, 1Н); РХ/МС: тривалість утримання: 17,17 хвилин; чистота: 89,6395; МС (масв/заряд): 453.38 (МН). 7.3.453 М2,Ма-біс(4-гідроксі-3- Розчин М2,Ма-біс(3-карбоксі-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (70 метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2.4- мі, 0,17 ммоль) та тіоніпхлориду (0,04 мл, 0,55 ммоль) дефлесмують у МеОН (10 піримідиндіамін (8945043) мл) протягом ночі. Метанол видаляють іп хасцо. Утворений осад розчиняють

ЕОАс (60 мл) та розчином гідрокарбоната натрію (60 мл). Шар ВОАС промивають водним розчипом МаНСОЗ (60 мл) та водою (50 мл). Органічний с шар висушують, випаровують та кристалізують їз МЕОН/ЕСО з метою отримання

М2,М4-біс(4-гідроксі-3-метоксікарбоніяфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (58 Ге) мг, 77). ГН'ЯМР(ЮМ50-46): 77 3,69 (з, ЗН), 3,71 (5. ЗНО, 6,81 (4, 3-9,3 Гц, 18), 6,92(а,3- 9,0 гц, 1), 7,64 (ад, 1- 2,7; 9,0 Ги, ІН), 7,84 (44,32 2, та84 ги, 1 НУ, 8,03-8.07 (т, 3 Н), 9,14 (5, 1 Н, МН), 9,34 (5, 1 Н, МН), 10,16 (5, і Н, ОН), 10,29 (5,

ІН, ОН); 19Е ЯМР (282 МГи, ВМ5О-й6): 7 -165,60; РХ/МС: тривалість (Че) утримання; 22,24 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 428,98 (МИ). 7.3.454 М, Ма-бісг4-(2-метил-1,2,3,4-хетразол-5- | Сполука М2,144-біст4401 Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (е») іл)мєтиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну (30 мг, 0,063 ммоль), іодометану (0,024 мл, 0,38 ммоль) та піримідиндіамін(к945046) К2СО3 (88 мг, 0,64 ммоль) перемішують у ДМФ (5 мл) при кімнатній «-- температурі протягом ночі. Далі, цю сполуку разбавляють етилацетатом (50 мя)

З фтор МК мети Гал, 2 та водою (50 мл). Органічний шар промивають водою (50 мл) та розсолом (50 тетравол-в-іл)уметиленоксіфеніль 4 мл). Після сепарації, цей шар етилацетату висушують, випаровують та очищають се моста теарнюя за допомогою колонної флеп-хроматографії (ЕЄОдс/гексан - 2/1, 1/1, ЕЮ Ас) з іл метиленоксіфе ніс 0 7 метою отримання сумицні наступних сполук: М2,ч4-0бісі4-(2-метил-1,2,3,4- с піриміднидівмін ( ) тетразол-5-іл)метиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-ніримідиндіаміну КУ45046 (6 мг,

Мо, ма-біс(4-(1-метил-1,2,3,4-тетразоп-5- | 1995), ІН ЯМР (СОСІЗ): 2 4,37 (5, ЗН), 4,38 (5, ЗН)), 5,33 (6, 241), 5,36 (5, 2Н), 6,65 іп)метиленоксіфеніл-5-фтор-2,4- (а,1:30 Гц, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 6,98 (0, 3- 9,0 Гц, 28), 7,04 (а, 1-93 Гц, 2Н), 7,42 піримідиндіамін (К945048) (д, 159,0 Гц, 2), 7,51 (й, 7: 9,0 Го, 2Н), 7,90 (бт, 1Н); 192 ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): 01 -168,52; РХ/МС: тривалість утримання: 20,44 хвилин; чистота: 94,9295; МС (маса/заряд): 505,02 (МН); 5-фтор-М2,Ма4-14-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- « ілуметиленоксіфенілі,(4-(2-метил-1,2,3,4-тетразоп-5-іл)уметиленоксіфенія|-2,4- піримідиндіаміну К945047 (8 ме, 2595), ІН ЯМР (СОС): С 4,18 (5, ЗН), 4,29 (5, шщ

ЗН), 4,36 (5, ЗН), 4,37 (5, ЗНІ), 5,34 (5, 2Н), 5,37 (в, 2Н), 5,42 (5, 2), 5,46 (5, 2Н), с 6,69 (ьг, 2Н), 6,80 (5, 1), 6,83 (5, 14), 6,91 (0, 2- 9,3 Гц, 2), 6,98 (й, 1- 9,0 Гц, а 2), 6,99 (0, 22 9,3 Гн, 2), 7,04 (4, 159,0 Гц, 2), 7,41 (й, 7: 9,9 Гн, 2Н), 7,44 (й, й - 129,3 Ги, 2НУ, 7,50 (0, 1- 9,0 Си, 2Н), 7.54 (а, 3: 9,0 Гц, 2Н), 7,91 (Ьг, 2НУ; 19

ЯМР (282 Мн, СОСІЗУ: 7 -168,39, -168,16; РХ/МС: тривалість утримання: 19,42 хвилин; чистота: 91.1825; МС (маса/заряд): 504,99 (МН .к); та М2,М4-бісі4-411- метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксіфеніл)-5-фтор-7,4-піримідиндіаміну

К945048 (6 му, 1995), ІН ЯМР (СПЗОЮ - СОСІЗУ: 71 4,20 (5, ЗН), 4,22 (5, ЗН), 5,50

Го! (5,2НУ, 5,55 (в, 2Н), 6,95 (д, 22 9,0 Ги, 2Н), 7,02 (й, 1: 9,3 Гц, 2Н), 7,52 (й, 2-: 9,0

Ги, 2Н), 7,66 (4, 12: 9,3 Гц, 2), 7,84 (й, 3- 3,6 Гу, 1Ну, і9Е ЯМР (282 МГи,

СсрзОорСрсізх Г) -163,12; РХ/МС: тривалість утримання: 18,32 хвилин; ко чистота: 83,4195; МС (маса/заряд): 504,99 (МН). -й 7.3.455 Ма-(4-амінокербонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-їМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- «се 5-фтор-М2-(4- піримідинаміну, М4-(4-амінокарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | піримідинамін (270 мг, 7695) отримують з результаті реакції 4- (42) ко 60 б5 піримідиндіамін (К945052) «амінокарбонілметиленоксі)аніліну (398 мг, 2,4 ммоль) та 2,4-дихлор-3- фторпіримідину (200 мг, 1,2 ммоль). Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(3- тгідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, МА-(4- амінокарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-м2-(4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (120 мг, 8095) отримують в результаті резкції метил 4-амінофеноксіацетату (183 мг, Ії ммоль) та Ма4-(4- амінокарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-53-фтор-4-піримідинаміну 4100 мг, 0,34 ммоль). 1 ЯМР (адетон-йб): 1 3,25 (5, ЗНІ), 3,98 (5, 211), 4,33 (5, 2Н)У, 6,45 (4, 1- 8,7 Гц, 2Н), 6.49(9,1-9,3 Гц, 2Н), 6,93 (й, 1-5 8,7 Гн, 2Н), 7,13 (4, 7- 9,0 Ги, 2Н), 7,71(4,1- 5,1 Ги, 1Н), 9,46 (г, ІН, МН), 9,78 (їм, ІН, МН); РХ/МС: тривалість утримання: 16,65 хвилин; чистота: 10025; МС (маса/заряд): 442.01 (МН). 7.3.256 Ма-(4-цнанометиленоксіфеніл))5-фтор- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(4-цианометиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-

М2-4. піримідинлізміну, М4-(4-цианометиленоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(4- 7170 метоксікарбовілметиленоксіфеніл)-2,4- | метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (52. мг, 6895) отримують у піримідиндіамін (5945053) формі твердої фракції білого кольору в результаті реакції М4-(4- змінокарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-142-(4-метоксікарбонілметилен оксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну (80 мг, 0,18 ммоль), трифтороцтового ангідриду (0,13 мл, 0,92 ммоль) та пирідину (0,15 мл, 1,84 ммоль). ІН ЯМР (ЮМ50-46): 1 3,24 (5, ЗНІ), 4,26 (5, 2Н), 4,71 (5, 21), 6,36 (д, 1-93 Го, 2Н), 6,59 (4, 1-2 9,0 Гц, 2Н), 7.06 (0, 2: 9,0 Гн, 2НУ, 7,28 (й, 1-9,0 Гц, 211У, 7,58 (0,2 3,6 Гц, 18), 8,59 (Ьг, ІН,

МН), 8.85 (Бг, 1Н, МН); 19Е ЯМР (282 МГц, ОМ50-абу: Пі -166,26; РХ/МС: тривалість утримання: 21,37 хвилин; чистота: 10095; МС (меса/заряд): 424,01 (МН. 7.3.457 М2,МА-біс|3-кідроксі-4- Розчин 4-аміно-2-гідроксібензойної кислоти (1г, 6,5 ммоль) у МЕОН (15мл) та (метоксікарбоніл)феніті-5-фтор-2,4- концентрованій сульфоновій кислоті (1 мл) дефлегмують протягом ночі. піримідиндіамін (8945056) Отриману в результаті реакції суміш швидко охолоджують за допомогою водного розчину МаНСОЗ (60 мл) та ЕЮ Ас (60 мл). Органічний шар сепарують, висушують та випаровують з метою стримання З-гідроксі-4- метоксікарбоніланіліну.

Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,МА-біс-|З-гідроксі-4-(метоксікарбоніл)феніл|-5-фтор-2,4- тіримідиндіамін (105 мг, 4195) отримують в результаті реакції З-гідроксі-4- метоксікарбоніланіліну (500 мг, З ммоль) та 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (1600 мг, 0,6 ммоль). 1Н ЯМР(ЮМ5О0-46): Г: 3,90 (5, 3), 3,93 (5, 3), 7,31 (7-24; 9,0 Ги, 1Н), 7,56 (44,1 2,1; 8,7 Гц, 1Н), 7,63 (8,221 Гц, 1Н), 7,67 (4, 2-7, Си, Га! в ІН). 7.67 (4, 12 9,0 Гц, ІН). 7.79 (4, 1-90 Ги, 18), 8,28 (4, 1-5,6 Гн, 1Н), 9,72 (5,

ІН, МН), 9,825, 1Н, МН), 10,77 (5, ІН, ОН), 10,80 (5, ІН, ОН); 192 ЯМР (282 МГц, о

ОМ50-45): 0 161,74; РХ/МС: тривалість утримання: 31,47 хвилин; чистота: 96.0395; МС (маса/зарял): 428,99 (МНК). 7.3.А58 М2-(4-амінокарбонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(4-амінокарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-їч2-(4- 5-фтор-іч4-(4. метоксікарбонілметилен оксіфеніл)-2,4-піримідинліаміну, ІМ2-(4- се метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | амінокарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-М4-(4-метоксікарбонілметилен піримідиндіамін (2945060) оксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (145 мг, 6895) стримують я результаті реактні 2- хлор-5-фтор-М4-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-4-піримідинаміну (150 мг, б» 0,48 ммоль) та 4-(амінокарбонілметиленоксі аніліну (240 мг, І,44 ммоль). ІН

ЯМ (0М50-46У: З) 3,70 (5, ЗН), 4,40 (5, НУ, 4,81 (5, 2), 6.91 (д, 15 8,4 Гц, 2 Н), чи 6,93 (4, 1: 8,4 Гу, 211), 7,36 (д, 7-: 8,4 Ги, 2НІ), 7,54 (0, ге 8,7 Го, 2Н), 8,21 (4, 2-48

Гц, 1Н), 10,13 (бе, ІН, МН), 10,39 (Бе, ІН, МН); 19Е ЯМР (282 МГц, ОМ5О-46Х: 0 - се 162,26; РХ/МС: тривалість утримання: 15,37 хвилин; чистота: 78,4995; МС (маса/заряд): 442,07 (МН). с 7.3.459 М2,Ма-біс(3-гідроксі-4-карбоксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М7,М4-біс(3-карбоксіфеніл)-з-фтор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К945061) піримідинліаміну, М2,М4-біс(3-гідроксі-4-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (50 мг, 7795) отримують у формі твердої фракції білого кольору в результаті реакції М2,М4-бісі3-гідроксі-д-(метоксікарбоніл)феніл|-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну (70 мг, 0,16 ммоль) та МАОН (100 мг, 2,5 ммоль). ІН ЯМР « (рМ5о-й6): 2 7,23 (49, 7: 1,5 та 8,7 Гц, 1Н), 7,46-7,52 (т, ЗН), 7,63 (0,412 5,7 Гц, 1Н),7,72(4,1-8,7 Гц, 1Н), 8,28 (8, 1- 3,3 Гц, 1), 9,71 (5, ІН, МНУ, 9,795, ІН,

МН), 11,34 (бг, 2НУ; 192 ЯМР (282 МГи, ОМ5О-46): 0 -161,10; РХ/МС: тривалість - с утримання: 20,76 хвилин; чистота: 84,65; МС (маса/заряд): 400,95 (МНК). 7-3.460 М2-(4-цнанометиленоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно притотуванню М2,М4-біс(4-цианметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- х з» Мма-(4. піримідиндіаміну, М2-(4-цианметиленоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4- щі метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (66 мт, 6999) отримують у піримідиндіамін (КО45062) формі твердої фракції білого кольору в результаті реаюції М2-(4- амінокарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну (100 мг, 0,23 ммоль),

Го! трифторочтового ангідриду (0,16 мл, 1,13 ммоль) та пирідину (0,18 мл, 2,21 ммоль). ІН ЯМ (ацетон-4б): 7. 3,75 (в, ЗН)), 4,67 (5, 2Н), 4,89 (5, 2Н), 6,88 (0, 1- 9,0 Гц, 2Н), 6.90 (4, 3-93 Гц, 2Н), 7.48 (й, /- 9,0 Гу, 2Н), 7,54 (й, 7: 9,0 Гц, 28),

Ккз 7,54(а,1-42 Гц, 18), 9,17 (бг, 1Н, МН), 10,59 й, 1Н, МН); 192 ЯМР (282 МГи, ацетон-де): ГІ -154,65; РХ/МС: тривалість утримання: 20,69 хвилин; чистота: шк 94,3592; МС (маса/заряду: 424,02 (МН (Се) 42) ко 60 б5

7.3.451 М2,Ма-біс(3-метоксі-4- Аналогічно приготуванню М2144-біс/4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5- метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- іл)метиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, метил-2-метоксі-4. піримідиндіамін (К945065) нітробензоат (820 мг, 7725) отримують у формі тнердої фракції білого кольору в результаті реакції 2-метоксі-4-нітробензойної кислоти (1 г, 5 ммоль), карбоната калію (1,4 г, 10 ммоль) те іодометану (0,47 мл, 7,5 ммоль). 9 Метил 4-аміко-2-метоксібензоат (600 мг, кількісно) формують в результаті гідрування метил-2-метоксі-4-нітробензоату (700 мг, 3,3 ммоль) у метанолі (10 мл), каталізованого за допомогою 592-ного Р4-С (100 мг) та Ма2504 (100 мг) при тиску 3,4 атм протягом 1 години.

Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-гілроксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(3-метоксі-4-метоксікарбонілфенія)-5-фтор-2,4- 70 піримідиндіймін (180 мг, 6695) отримують у формі твердої фракції білого кольору в результаті реакції метил-4-аміно-2-метоксібензоату (542 мг, 3 ммоль) та 2.4- дихлор-5-фторпіримідину (100 мг, 0,6 ммоль). ІН ЯМ (ацетовн-дб): О 3,76 (5,

ЗН), 3,77 (5, ЗНУ, 3,81 (5, 6Н), 7,36 (ад, 3-1,8; 8,7 Гі, 18), 7,57 (5, ІН», 7,58 (44, 7- 2,1 та 7,2 Гц, 1Н), 7,69 (4, 152,1 Гц, 1Н), 7,73 (4, 5- 8,4 Гі, 1НУ, 7,754,1- 9,0 Гц,

ІН), 8,17 (а,- 3,3 Гц, 1Н)), 8,89 (в, 2Н, МН); 192 ЯМР (282 МГи, айпетонедб): І - 165,18; РХ/МС: тривалість утримання: 23,17 хвилин; чистота: 10095; МС (маса/заряд): 456,96 (МН В). 7.3.462 М2,М4-біс(4-мекоксі-3- Аналогічно приготуванню М2,м4-біс(3-мехоксі-4-метоксікарбоніл)фенія)-5-фтор- метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіаміну, метил-2-гідроксі-5-нітробензоат (880 мг, 7799) отримують в піримідиндіамін (К945066) результаті реакції 2-гідроксі-5-нітробензойної кислоти (1 г, 5,5 ммоль), карбонат калію (3 г, 22 ммоль) та іодометану (1 мл, 16 ммоль).

Гідрування метил-2-гідроксі-5-нітробензоату (700 мг, 3,3 ммоль) з використанням 1095-ного Ра-С (100 мг) та Ма2504 (100 мг) у МЕеОН при тиску 3,4 атм приволить ло утворення метил-5-аміно-2-метоксібензоату (600 ме).

Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну,

М2,М44-біс(4-метоксі-3-метоксікарбонілфеніл)-5«фтор-2,4-піримідиндіамін (1790 ме, 6295) отримують у формі твердої фракції рожевого кольору в результат: реакції метил-5-аміно-2-метоксібензоату (542 мг, З ммоль) та 2,4-дихлор-5» фторпіримідину (100 мг, 0,6 ммоль). 14 ЯМР (ацетон-дб): 0 3,76 (з, ЗН), 3,77 (6,

ЗН). 3,88 (5, ЗНУ, 3,93 (5, ЗН), 7.08 (ай, 4-0,8; 9,0 Гц, ІН), 7.18 (0, 1: 9,0 Ги, ІН, 7,56 (44, 1- 3,0 та 8,7 Го, 1), 7,78 (44, 1- 1,5 та 3,0 Ги, ІНУ, 7,86 (91, 7- 2,7 та 9,0 с

Гц, ЕН), 7,98,3: 2,7 Гц, 1Н), 8,32 (4, 12 5,1 Гн, 1Н); 19Е ЯМ (282 МГц, ацетон- ч6у:. -163,88; РХ/МС: тривалість утримання: 19,07 хвилин; чистота: 98,1795; МС Ге)

Ш0ШЗШБЗ-О0Б0-ООО-502000000000001 п океани 700027 7.3.463 М2,М4-біс(3-карбоксі-4-метоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М2,44-6біс(З-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К9У45067) піримідиндіаміну, М2,Ч4-біс(3-карбоксі-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (80 мг) отримують в результаті реакції М2.44-біс|4-метоксі-3- (се) (метоксікарбоніл)феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (80 мг, 0,15 ммоль) та

Маон (200 мг, 5 ммоль). ІН ЯМР (ОМ 5О-а6): І! 3,75 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 6,94 (й, б 1:9,6 Гц, 1Н), 7,05 (4, 1-9,5 Гц, ТЕР, 7,78-7,80 (т, ЗН), 7,94 (ад, 1: 9,3 Ги, ІН), 8,04 (а, 7-36 Гц, 18), 9,10 (5, 1НІ, МН), 9,30 (5, 1Н, МН); 192 ЯМР (282 МГц, рРМ5О-46); 1 165,56; РХ/МС: тривалість утримання: 14,65 хвилин; чистота: ч 10095; МС (маса/заряд): 428,83 (МІН). 7.3.464 М2,М4-біс(4-карбоксі-3-метоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(3-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4- се фтор-2,4-нірвмідиндіамін (К945068) піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-карбоксі-3-метоксіфенія)-5-фтор-2,4- 3 піриміднидізмін (18 мг, 6495) отримують у формі твердої фракції білого кольору ге) результаті реакції М2144-біс(3-метоксі-4-метоксікарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну (30 мг, 0,06 ммоль) та МаОН (200 мг, 5 ммоль). 1Н ЯМР (рмБ5о-айб): С 3,66 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 7,37 (4, 1: 8,4 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,49 (з, 1), 7,61-7,71 (т, ЗН), 8,25 (0, 1 3,6 Гц, ІН), 9,65 (5, ІН, МН), 9,70 (5, ІН, МН); 19Е ЯМР (282 МГц, ОМ5О-46); 17 -162,11; РХ/МС: тривалість утримання: 17,25 « хвилин; чистота: 10072; МС (маса/заряд): 429,04 (МН.Ю). 7.3.465 М244-пнанометиленоксіфеніл)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(4-цнанометнленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- шщ

М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(4-цнанометиленоксіфеніл)-5-фтор-ІМ4-(3-гідроксіфеніл)- с піримідиндіамін (К9450701 2,4-піримідиндіамін (30 мг, 5395) стримують в результаті реакції М2-(4- и (амінокарбоніяметиленоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- и - піримідиндіаміну (60 мг, 0,16 ммоль), трифтороцтового ангідриду (0,11 мл, 0,8 ммоль) та пирідину (0,13 мл, 1,6 ммоль). ІН ЯМ (ацетон-дб): 0 5,04 (в, 2Н), 6,60 (аай,2-0,9, 2,4 та 8,1 Гц, 18), 7,02 (4, 2-9,3 Гу, 201), 7,15 3: 51 Гн, 1НУ, 731 (484,3 1,2, 2,1 та 8,1 Ге, 1Н), 7,38 (3-52, Гц, 15, 7,78 (4,3- 9,3 Го, 2Н), 7,98 (д, 1-3, Гн, ІН), 8,34 (5, ІН, МН), 8,42 (5, ІН, МН); 192 ЯМР (282 МГ, ацетон-дб):

Го | с -168,06; РХ/МС: тривалість утримання: 18,17 хвилин; чистота: 97,4795; МС (маса/заряд): 352,05 (МНК). ко 7.3.466 14-(4-цианометиленоксіфеніл)-М2-443,4- | Аналогічно приготуванню 142,44-бі(4-цнанометиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- етилендіоксіфенія)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М4-(4-цианометиленоксіфенія),М2-4(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5» шо піримідиндіамік (К945172) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4А-4- амінокарбонілметиленоксіфеніл)-їч2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, трифтороцтового ангідриду та пирідину у ТГФ. ІН'ЯМР (Се) 42) ко 60 б5

(СРСІЗУ: 114,27 (т, 4Н), 4,82 (8, 7Н), 6,704, 1- 2,4 та 8,4 Гц, ІН), 6,759, 2-24

Гц, 1Н), 6,86 (й, 1-5 8,4 Ги, 1Н), 7,02 (а, 359,0 Гц, 2), 7,32 (а, 29,0 Ги, 2Н), 8,64 49,15 1,8 Гу, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): С -135,58; РХ/МС: тривалість утримання: 19,92 хвилин; чистота: 98,0295; МС (маса/заряд): 393,98 (МН). 7.3.467 Мм2,ма4-біс|4-|2-метоксіимин- ма ма-біс(4-пнанометиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (50 мг, 013 (аміно)стиленоксі|феніл|-5-фтор-2,4- ммоль), метоксіамінову сіль НС (54 мг, 0,65 ммоль) та бікарбонат натрію (54 мг, тіримідиндіамін (К945096) 0,65 ммоль) розчиняють у метанолі (5 мл). Розчин, отриманий в результаті реакції, перемипують при температурі 702С протягом 7 днів. Після цього, метанол видаляють при зниженому тиску, Залиок розділяють у ЕЮ Ас (60 мл) та воді (50 мл). Шар етилацетату промивають водою (2 х 60 мл), висушують, випаровують та очишають за допомогою колонної флеш-хроматографії (ЕФОадсі/гексан; 1:41; ЕЮАс) з метою отримання М2,М4-біс|4-|2-метоксінмин- (аміно-) етиленоксі|феніл|-5-Фтор-2,4-пірнмідиндіаміну (30 мг, 4892). 1Н.ЯМР (ацетон-дб): Г 3,70 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 4,44 (в, 2НІ), 4,49 (5, 2Н), 5,43 (іє, 2Н), 5,47 (г, 2Н), 6,93 (4, 1- 9,0 Го, 2НУ, 7,00 (4, 3-:9,0 Гц, 2НУ, 7,62.«а, 1- 9.0 Гц, 28), 7,71 (4,1- 9,0 Ги, 2Н), 7,93 (й, 1-- 3,6 Ги, 1Н), 8.26 (Бг, ІН, МН), 8,40 (г, ІН, МН); 197

ЯМР (282 МГ, ацетон-дб): ГІ -169,08; РХ/МС: тривалість утримання: 14,41 хвилин; чистота: 10092; МС (маса/заряд): 484,97 (МІН-К). 7.3.468 м2-4-карбоксіметиленоксіфеніл)- Ма. Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(З-карбоксіфенія)-5-фтор-2,4- (4-цианометиленоксіфеніл)-5-фтор-2.4- | піримідиндіаміну, М2-(4-карбоксіметиленоксіфеніл)-М4-(4- піриміднидіамін (К945097) цианометипеноксіфеніл)-5-фтор-2,4-піриміднидівмін (5 мг, 5299) отримують у формі твердої фракції білого кольору в результаті реакції М4-(4- цианометиленоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміку (10 мг, 0,024 ммоль) та ІОН (2 мг, 9,045 ммоль). ІН ЯМР (СОЗОЮ): З 4,60 (5, 2Н), 4,99 (5, НУ, 6,88 (0, 7: 9,0 Гц, 2Н), 7,02 (4,22 9,0 Ги, 28), 7,39 (0,32: 8,7 Гц, 211), 7,65 (й, 1- 9,0 Гц, 2Н). 7,84 (д, 1: 3,9 Го, 1Н)); 19Е ЯМ (282

МГц, СОЗОП): Гі -168,81; РХ/МС: тривалість утримання: 17,95 хвилин; чистота: 86,0495; МС (маса/заряд): 409,99 (МН). 7.3.469 5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)-М2-(3-(5- Суміш 3-нітрофенолу (4 г, 29 ммоль), бромакетонітрилу (2.5 мл, 36 ммоль) та метил-1,2,4-оксадіазол-3- К2СО3 (8 г, 58 ммоль) перемішують в ацетоні (20 мл) при кімнатній температурі іл)метиленоксіфеніл)-2,4- протягом ночі. Утворену в результаті реакції суміш розбавляють водою (80 мл) піримідиндіамін (К945127) та ацетоном при зниженому тиску. Залишок блідно-жовтого кольору збирають за допомогою фільтрації, промивають водою та висушують з метою отримання 1- цианометиленоксі-3-нітробензолу. сем

ШИ і-цианометиленоксі-3-нітробензол (2 г, 11 ммоль) розчиняють у метанолі (20 мя) (5) і до отриманого розчину додають гідроксіамінову сіль НС (1 г, 14 ммоль) та триетиламін (3 мл, 22 ммоль). Утворену в результаті реакції суміш нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 72 годин, після чого видаляють розчинник при зниженому тиску. Залишок знову розчиняють У ТГФ (30 мл). До отриманого розчину додають ацетипхлорид (4 мл, 36 ммоль) та пирідин (9 мл, (Те)

ОЛІ тої). Утвореку в результаті реакції суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, після чого додають ТІФ (10 мл), волу (19 мл) та

Маон (3 г, 75 ммоль). Розчин реакції дефлегмують протягом ночі і розбавляють (22) водою (80 мл). Водний розчин екстрагують за допомогою ЕФОАс (3 х 60 мл).

Після сепарації, з'єднані шари ЕТО Ас висушують та випаровують з метою че: отримання 14(5-метил-1,2,4-оксадіазоп-3-іл)метиленоксі-3З-нітробензолу, 1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метиленоксі-3-нітробензол розчиняють у ТГФ се (10 мл) та воді (10 мл) і додають бісульфіт натрію (1 г, 5,7 ммоль) та бікарбонат

ЗБ натрію (1 7, 12 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішують при кімнатній (ее) температурі протягом 30 хвилин, після чого розбавляють БОАс (80 мл) та водою (80 мл). Водний розчин екстрагують за допомогою ЕІОАс (80 мл). Органічні шари з'єднують, висушують та випаровують з метою отримання 3-(5-метил-1,2,4- оксадіазол-3-іл)уметиленоксіаніліну (500 мг, 2295 в чотири етапи). 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2-13-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- « іл)метилекоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіамін (З5мг, 5192) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримілдинаміну (40 мг, 0,17 ммоль) шщ та 3-(5-метня-1,2,4-оксадіазол-3-1л)метиленоксіаніліну (102 мг, 0,50 ммоль), ІН с ЯМР(СОСІЗУ 2,61 (8, ЗН), 5,09 (5, 2Н), 6,58-6,62 (т, 28), 6,76 (0042: 1,2, 8,1 Гу, 10), 6,84 (й, 2- 1,2 та 7,8 Гі, 1Н), 6,92 (й, 12: 3,0 Гц, ІН), 7,139 й, 728,1 Гц, 1Н), в! з» 7145412 81 Сн, 1), 7,25 (м, 18), 7,54 (а, 3-2,1; 8,7 Гц, 28), 7,88 (9, 32 3,3 Гц, щі ІНУ; 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗ); -166,52; РХ/МС: тривалість утримання: 19,33 хвилин; чистота: 84,80; МС (маса/зарял): 409,35 (МНК). 7.3.А70 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-13-(3- І-метоксікарбонілметиленоксі-3-нітробензол (2 г, 9,5 ммоль) розчиняють у ТГФ метил-!,2,4-оксадіазол-з- (10 мл) та волі (10 мл). До отриманого розчину додають МаОн (1 г, 25 ммоль). (ее) іл)метиленоксіфеніл-2,4- Отриману в результаті реакції суміш перемішують при кімнатній температурі піримідиндіамін (К945130) протягом ночі, після чого розбавляють водою (50 мл) та ЕКОАс (60 мл). Після ко екстрагування, водний шар сепарують та підкислюють за допомогою ІМ НСІ до

РН З. Утворений в результаті осад білого кольору збирають за допомогою фільтрації, промивають водою та висушують з метою отримання 1- - карбоксіметиленоксі-3-нітробензолу. «о 20 Ацстонітрнл (2,25 мл, 13 ммоль) розчиняють у метанолі (10 мл) та додають 42)

Ф) ко 60 б5 гідроксіамінову сіль НОСІ (2 г, 29 ммоль) і триєтиламін (8 мл, 57 ммоль).

Отриману в результаті реакції суміш нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 2 днів, після чого видагляють розчинник при зниженому тиску з метою отримання ацетамідоксіму у формі твердої фракції білого кольору.

Ацетамідоксім (0,75 г, 10 ммоль), 1-карбоксіметиленоксі-3-нітробензол (1 г, 5 ммоль), 1-(3-діметнламінопропіл)--3-стилкарбої мідгідрохлорид БОС НС (1,45 г, 7,5 ммоль) та дізопропілетиламін (2,65 мл, 15 ммоль) розчиняють у ТГФ (15 мл) та нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом 4 годин. Отриману в результаті реакції суміш розбавляють ЕКО Ас (60 мл) та водою (60 мл). Шар

Ес промивають водним розчином бікарбонату натрію (2 х 60 мл), ІМ НС (2 х 60 мл) та водою (60 мл). Після сепарації, шар ЕІОАс висушують та випаровують з метою отримання 1-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-1л)метияленоксі-З-нітробензолу.

Бісульфіт натрію (1,5 г, 8,6 ммоль), бікарбонат натрію (1,5 т, 18 ммоль) та 14(3- метил-1,2,4-оксадівзол-5-іл)метиленоксі-3-нітробензол (1 г, 4 ммоль) розчиняють

У ТГФ (15 мл) та воді (15 мли). Отриманий розчин перемішують при хімнатній температурі протягом 20 хвилин, після чого розбавляють ЕТОлАе (60 мл) та водою (60 мл). Водний розчин екстрагують за допомогою ЕОАс (2 х 60 мл). Органічні шари з'єднують, висушують та випаровують з метою утворення 3-(3-метид-1,2,4- оксадіазол-5-іл)метиленоксіаніліну.

Аналогічно приготуванню 44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ІМ2-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 2-хлор-5-фтор-"ММ-13-(3-метил 1,242 оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 3-3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-1л)метиленоксіаніліну (369 мг, 1,8 ммоль) та 2,4-пихлор-5-фторпіримідину (150 ме, 0,9 ммоль). 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)»

Мм4-І3-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін (10 мг, 4225) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(3-метил-1,2,4- оксадіазод-5-іл)метиленоксіфеніл|-4-піримідинаміну (20 мг, 0,06 ммоль) та 3- сідроксіаніліну (20 мг, 0,18 ммоль). 1Н ЯМР (СРСІЗ); ГІ 2,42 (в, ЗН), 5,28 (5, 2Н), б,19сада, 1- 0,9; 2,7 та 8,4 Гц, ІН), 6,73 (ад, 2: 0,9; 2,7 та 8,4 Гц, ІН), 6,81-6,84 (пт, 2Н), 6,88 (444, 7- 0,6; 2,1 та 8,1 Гц, 1Н), 7,13 (6, Ле 8,1 Ги, ІН), 7,26 (32 Б

Ги, 1), 7,40 (г, 18), 7,49 35 2 ги, ЕН), 7,94-7,97 (т, 2Н); 19Е ЯМР (282 МГи,

СОСіІЗИ г-16711; РХ/МС: тривалість утримання: 18,80 хвилин; чистота; 920195;

МС (маса/заряд): 409,01 (МН). 7347 5-фтор-МА-(2- Аналогічно приготуванніо М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- с метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-М2-(3- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-карбоксібензофуран-5-іл)-5-фтор-М2- 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- 3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинлізмін Ге) іл)метиленоксіфенілі-2,4- отримують в результаті реакції М4-(2-карбоксібензофуран-5-ід)-2-хлор-5-фтор-4- піримідиндіамін (2945131) піримідикнаміну (50 мг, 0,16 ммоль) та 3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)метиленоксіаніліну (100 мг, 0,49 ммоль).

Аналогічно приготуванню М2,Ма-біс|4442-метил-1,2,3,4-тетхразол-5- ік о, іп)метиленоксіфенілі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(2- метоксікарбонілбензофуран-5-1л)-М2-|34(5-метил- 1,2,4-оксадіазол-3- б» іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін (40 мг, 5095) отримують в результаті реакції Ма4-(2-карбоксібензофуран-5-іл)-5-фтор-М2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазоп-3- ч- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, карбонату калію (100мг, 0,7 ммоль) та іодометану (0,03 мл, 0,5 ммоль). 1Н ЯМР (ацетон-46): 2 2,63 (з, ЗН), 3,94 (з, Га

ЗН), 5,04 (5, 2Н)), 6,65 (094, 2- 0,9; 2,4 та 7,8 Гм, 1Н), 7,16 (ії, 2- 7,8 Гц, 18), 7,24 (ааЯ, 11,2; 1,8 та 8,1 Гц, 1), 7,58 (й, 251,2 Гц, 1Н), 7,64 (4, 7: 9,3 Гц, 18), 7,67

Зо (31-2,1 Гу, 1Н), 7,88 (40,42 2,1 та 9,0 Ги, 1Н)), 8,04 (0, 1- 3,6 Го, 1НУ, 8,26 (4, 34- (ге) 1,8 Ги, 1Н), 8,47 (бг, 1Н, МН), 8,71 (Бг, ІН, МНУ; 19Е ЯМР (282 МГч, ацетон-дбу: 7 -167,73; РХ/МС: тривалість утримання: 72,55 хвилин; чистота: 85,4395; МС (маса/заряд): 490,97 (МН). 7.3.А72 М4-(2-карбоксібензофуран-5-іл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню 142,М4-біс(З-карбоксіфеніл)-5-фтор-2,4-

Мм2-(3-(5-метил--1,2,4-оксадіазол-3- піримілиндіаміну, М4-(2-карбоксібензофуран-» 5-17)-5-фтор-М2-13-(5-метия-1,2,4- « іл)уметиленоксіфеніл)-2,4- оксадіазол-3-їл)метиленоксіфенілі-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін (2945134) реакції 5-фФтор-М4-(2--метоксікарбоні лбензофуран-5-1л)-М2-І3-(5-метип-1,2,4- шщ оксадіазол-3-іл)метиленоксіфеніпі-2,4-піримідиндіаміну (20 мг, 0,04 ммоль) та. с Маон (10 мг, 0,25 ммоль). ІН ЯМР (ацетон-дб):6 2,63 (5, ЗН), 5,04 (5, 2Н), 6,64 (й, ч те В Си, 18, 7,17 0,72 81 Гц, 1Н), 7,26 (д, 22: 7,8 Ги, 1Н), 7,56 (5, НН), 7,62 (й, 1-х и - 9,3 Гі, 11), 7,67 (6 18, 7,86 (ай, 1 1,8 та 9,0 Ги, 1Н), 8,04 (0, 7--3,3 Гц, ІН), 8.26 (да, 1), 8,48 Ьг, ІН, МН), 8,71 (г, ІН, МА); РХ/МС: тривалість утримання: 18,00 хв.; чистота: 75,1395; МС (м/з): 476,70 (МН). 7.3.473 Мм4-(2-амінокарбонілбензофуран- 5-іл)»- Суміш 5-фтор-М4-(2- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-М2-|3-(5-метип-1,2,4- 5-фтор-М2-13-(5-метил--1,2,4-оксадіазол- г оксадіязол-3-іл)метиленоксіфеніл|.-2,4-піримідиндіаміну (20 мг, 0,04 ммоль) та (ог) З-іл)уметиленоксіфеніл|-2,4- концентратованого МНАОН (5 мл) розмішують у метанолі (5 мл) при кімнатній піримідиндіамін (2945135) температурі протягом ночі. Розчинник випаровують, отримуючи М4(2- ко (амінокарбоніл)бензофуран-5-1л|-5-фтор-М2-Ї3-(5-метил--1,2,4-оксадіазол-3- ілуметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (ацетон-4й6):0 2,61 (5, ЗН), шк 5,04 (5, 2НІ), 6,654 (444,12:0,9, 2,4 тав Гц, 18), 7,160 128,1 Го, 1), 7,27 (да, 15 0,9,1,8 та 8,4 Гц, 1), 7,44 (а, 2:0,6 Ги, ІН), 7,55 (39, 120,6 та 8,1 Гц, 1Н), 7,64 (5 24,1), 7,79ад, 1- 2,4 та 9,0 Гі, ІН), 8,03 (й, 3- 3,6 Ги, ІН), 8,24 (9, 5- 2,4 с Гц, 1Н), 8,48 (г, 1Н, МН), 8,68 (г, 1Н, МН); 19 Е ЯМР (282М Гц, ацетон-4б):0- 42) ко 60 б5

167,80; РХ/МС: тривалість утримання: 7,43 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 475,62 (МН). 7.3.474 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-42-14-(2- Аналогічно приготуванню М2,ІМ4-біс(4-(2-метоксііміно(аміно)етиленоксі)феніпі» метоксіїміно(аміно)етиленоксі)феніл)- 5-фтор-2,4-піримідиндівміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(2- 2.4-піримідиндіамія (КУ45167) метоксіїміно(аміно)етиленоксі)фенілі-2,4-піримідиндізмін (40 мг, 7005) отримують в результаті реакції ЩЧ2-(4-цианометиленоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну (50 мг, 0,14 ммоль), гідрохлориду метоксіаміну (0,71 ммоль) та тристиламіну (0,7 мл, 1,4 ммоль). ІН ЯМР (СОСІЗ):6 3,82 (5, ЗН), 4,50 (5, 2Н), 4,87 (Бі, НІ, МН), 5,60 (ай, 1- 0,9, 2,4 ха 8.1

Ги, ІН), 6,79-6,84 (т, 2НІ), 6,86 (й, 3- 8,7 Ги, 2НІ), 7,00 (5, 1), 7,14 СЕ, 3- 8,1 Си,

ІН), 7,34 (а, 1-90 Гц, 2Н), 7,47 (05-21 Гн, ІН), 7,87 (а,1- 3,3 Гц, ТН); 192 ЯМЕ (282М Ги, СОСІЗУ6-167,67; РХ/МС: тривалість утримання: 13,69 хв, чистота: 70 92,5152; МС (м/3): 399501 (МН). 7.3.475 М2-(3,4--стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4А- / У спосіб подібний для отримання М2,М4-бісі4-(2-- 14-метоксіїміно(аміно)стиленоксіфеніл|- | метоксіїмініаміно)етиленоксіфеніл)|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміку, М2-(3,4- 2.4-піримідиндіамін (К945175) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МА-|4-метоксіїміносаміно)етиленохсіфеніл|-2,4- піримідкндіамін отримують в результаті реакції М4-44-цнанометиленоксіфеніл)-

М2-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, метоксіамін гідрохлориду та триєтиламіну. ІН ЯМР (ацетон-дб6):5 3,70 (5, ЗН), 4,21-4,28 (т, 4Н), 4,48 (5, 2Н), 5,46 (г, 2Н)), 6,71 (0, 1: 8,7 Ги, ІН), 6,99 (4, 1: 90 Гу, 2Н), 7,06 (ва, 2,4 та8,7 Гн, 1), 7,42 (0,12 2,4 ги, ПН), 7,72 (а, 2: 9,3 Ги, 2А), 7,93 (а, 3- 3,3 Ги, 1Н), 8,22 (іх, ІН, МН), 8,40 (г, ІН, МН); 192 ЯМР (282М Ги, ацетон-46):0- 169,05; РХ/МС: тривалість утримання: 16,49 хв.; чистота: 96,4795; МС (м/з): 440,96 (МН). 73476 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Суміш М24(3-етоксі/або метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3,4» (340ч- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну (19,8 г, 45 ммоль), метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламінгідрохлорилу (30,63г, 450 ммоль) та діізопропілетиламіну (78,07 мл, 2,4-піримідиндіамін (К926495) 450 ммоль) у МеОН (450 мл) розмішують у колбі лід тиском при температурі 100 оС протягом 8 годин (3 наступною тонкошаровою хроматографією). Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розчиняють Н2О (6 літрів), отриману тверду речовину відфільтровують, промивають Н2О та сушать, отримуючи 18 г М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фФтор-М2-/3-(М- метинамінокарбонілметилекноксіфеніл)|-2,4-піримілиндіамін, По-іншому, М4- (3,А-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- се 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції еквімолярної кількості 2-- хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-амінопірідину та 34(М-- о метиламін)карбонілметиленоксіаніліну у МЕОН у колбі під тиском при температурі І 10 о С протягом 24 голин та або у ЕЄОН при мікрохвипьовому нагріванні при температурі 175 о С протягом 10-20 хв. з наступною обробкою водним розчином. ІН ЯМР'(СО3О):СІ 7,90 (5, 10), 7,89 (б5, 1), 7,38 (б, 1Н, 7- 2,А Си), 7,28 (8, 1Н, 122,4 Гі), 7,17-7,09 (тт, 2), 6,79 (9, 1Н, 1-9 Гц), 6,57 (т, 18), «се 4,38 (85, 21), 4,24 (в, 4Н), 2,81 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 18,20 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 426 (МН.Ю). б 7.3.477 Ма1,4 бензоксазін-б-іл)-5-фтор-М2-(3- | Аналогічно приготуваніо МА-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(04- (її метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримілиндіаміну, МА(1,4-бензоксазін- метиламінозкарбонілметиленоксіфеніл|- | 6-іл)-5-фтор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонвілметиленоксіфеніл|-2,4- ч- 2.4-піримідинліамін (К921219) піримідиндіамін отримують в результаті реакції МА-(1,4-бензоксазін-б-їл)-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-піримідиндіаміну та се метнламінгідрохлориду. ІН ЯМР(СОЗОРИ С 7,8 (й, 18), 7,4 (т, 1Н), 7.05 (т, 2 7,0 (5, 1), 6,8 (4, ІН), 6,66 (4, ІН), 6,56 (64, 1), 4,35 (з, 2Н), 4,18 (т, 2НУ, со 3,25 (т, 2НІ), 2,8 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 18,0 хв.; чистота: 9795;

МС (мі): 425 (МИЮ). 7.3.478 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- (44(М-2- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, МА(3,4- гідроксістиляміно)карбонілметиленоксі | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-14-(0ч-2- « феніл|-2,4-піримідиндіамін (5909239) тідроксіетинаміно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Їм2-(4- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та 2-гідроксіетиламіну. - с ІН ЯМР (020 р г 8,02 (0, 1Н, 12 4 Го), 7,40 (т, 2Н), 7,28 (т, 1), 7,05 (т, 5Н), 4,83 (8, 2Н), 4,5 (т. 2 НО), 4,23 (т, 7), 4,93 (т, 2Н), 3,87 (т, 2Н); РХ/МС: п » тривалість утримання: 17,17 хв; чистота: 9495; МС (м/з): 456 (МН. " 7.3.А79 М4-(3,4-етилендіоксіфеніял)-3-фтор-(4- У спосіб, подібний до отримання ч4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ім2-|34(М- (М метиламіно)карбонілметиленоксіфені п|-2,4-піримідиндіаміну, МА(3,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-(4-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2.4-піримідиндіамін (К909240) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-

Го! етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну. 1Н ЯМР (20:11 8,02 (0, 1Н, 12:45 Гі, 7,40 (т, 28), 7,28 (т, 18), 7,05 (т, 5), 4,83 (з, 28), 4,5 (т, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 3,87 ко (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 18,43 хв.; чистота: 9495; МС (м/з): 426 (МН). - МА-(1,4-бензоксазін-б-ін)-5-фтор-2-(3-. | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-(М- (Се) (42) ко 60 б5

(М-2- метиламіно)карбонілмегиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4(1,4-бензоксазін- гідроксіпропіламіно)карбонілметиленок | 6-іл)-5-фтор-м2-13-014-2-гідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- сіфеніл|-2,4-піримідиндіамін (КУ09251) | піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-1,4-бензоксазі н-б-іл)-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 2- гідропропіламіну. ІН ЯМР (0М50-46):Г1 7,99 (д, ІН, 1254 Гц), 7,25 (т, 72Н), 7,04 (т, 1НУ, 6,82 (т, 2Н), 6,58 (т, ІН), 6,45 (т, 1) 4,36 (5, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 3,75 (т, 1Н)), 3,31 (т, 28), 3,00 (т, 2Н), 1,00 (т, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 17,33 хв.; чистота: 9795; МС (м/з): 469 (МНК), 7.3.481 М4-(1,4-бензоксазін-б-1л)-5-фтор-їМ2-13- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-40М- (Мщ-3- метиламіно)карбонілметиленоксіфені л1-2,4-ніримідинліаміну, ІМ4(1,4-бензоксазін- гідроксіпроніламіно)карбонілметиленок | б-іл)-2-фтор-ї2-І3-(0М4-3-гідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- сіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (К909252) | піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(1,4-бензоксазін-б-1л)-М2-13- 70 енжсікарбонілматиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та 3- гідроксіпропіламіну. ІН ЯМР (ПМО-46):СІ 7,99 (б, ІН, 4-4 Гід), 7,39 (т, 2Н), 7,04 (т, 18), 6,87 (т, 2Н), 5,55 (т, 19), 6,41 (т, 1Н), 4,29 (з, 2НУ, 4,02 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н, 3,31 (ть 2Н), 3.09 (т, 2), 1,50 (т, ЗН), РХ/МС: тривалість утримання: 17,11 хв; чистота: 9495; МС (м/з)у: 469 (МІ). 7.3.482 М4-(1,4-бензоксазін-6-іл)-Мм2-(3-04- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0ч- ізопропіламіно)карбонілметиленоксіфен | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, ІМ4А-(1,4- іл)-3-фтор-2,4-піримідиндіамін бензоксазін-6-1л)-5-фтор-М2-І3-(М-ізопропіламіно)карбоніяметиленоксіфеніл)-2,4- (5909254) піримідиндіамін отримують в результаті реакції МаА-(1,4-бензоксазін-6-і1л)|-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-ніримідиндіаміну та ізопропіламіну. 1

ЯМР(РМ50-46):0 7,79 (0, ІН, У- 4 Гц, 7,25 (т, 1Н), 7,14 (т, ІН), 7,02 (п 18), 6,85 (т, ЗНУ, 6,63 (т, 1), 4,39 (5, 2), 4,12 (пз, 2), 4,05 (т, 1Н), 3,38 (т, 7Н), 1,20 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 20,83 хв; чистота: 967; МС (м/з): 453 (МН. 7.3.483 5-фгор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- (М-піролідино)карбонілбензофуран-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл1-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4- ілі-2,4-піримідиндіамін (К926703) ізопропоксіфеніл)- М2-(2-(М-тролідино)карбонілбензофуран-5-1л|-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакийї 5-фтор-М2-(2- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,5-піримідивдіаміну та піролідину. ІН ЯМР (СОСІЗІ: 7 7,83 (з, 1Н), 7,794, 1Н, 2: 5,4 Гі), 7,42 (05, 1Ну, 7,39 (й, УН, зе: 8.7 Гі), 7,28-7,24 (т, 2НУ, 6,81 (й, 2Н, 32: 8,7 Гц), 4,52 (20, 1Н, 1-60 71), 3,92 (0, 2Н,3- 6,9 Гн), 3,67 (1, 2Н, 1- 6,9 п), 2,05-1,90 (т, 4Н), 1,32 (4, с

Н,1- 6,6 Гц; 1І9Е ЯМР (СОСІЗ):-24000; РХ/МС: тривалість утримання: 23,49 хв; чистота; 9795; МС (м/з): 476 (МН). о 7.3.484 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їч2-(3-05-

І4-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- 2.4-піримідиндіамін (КО26708) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5- (Че) фтор-м2-(4-мето ксікарбоні лметиленоксіфеніл)-2 зА-типримідиндіаміну та метиламінгідрохлориду. ІН ЯМР (0ЮМ50-46):0) 10,10 (Б5, ІН), 9,88 05, 1НУ, 8,15 Ф (Б1Н,2-4,5 Го), 8,05 ГбБ, 1Н), 7,40 (4, 2Н,3- 8,7 Гц), 7,23 (4, 18, Ре 2 Гі), 7, (40, ІН, 1-24 та 8,7 Гц), 6,89 (4, 2Н, 1- 8,7 Гц), 6,81 (й, 1Н, 32: 8,7 Гц), 4,42 (5, 2Н), 4,23 (в, 4Н), 2,64 (4, ЗН, 12 4,5 Гн); РХ/МС: тривалість утримання: 17,60 хв; че чистота: 9695; МС (м/з): 426 (МН). 7-3,485 МА-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- се (М-метиламіно)карбонілбензофуран-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл |-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-трет- 3 ін|-2,4-піримідиндіамін (КО26404) бутилфеніл)-5-фтор-М2-12-(М-метиламіно)карбонілбензофуран- 5-іл1-2,4- (ге) піримідиндіамін отримують в результаті реакції Ма-(4-трет-бутилфеніл)-3-фтор»

М242-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламінгідрохлироду. ІН ЯМР(СОЗОЮИС 8,04 (а, 1Н, І: 2,4 Гн), 7,88 (0, 1Н, 4,2 Гну, 7,58-7,30 (т, 7Н). 2,94 (5, ЗН), 1,33 (з, 9Н); РХ/МС: тривалість угримання: 22,56 хв; чистота: 9495; МС (м/з): 434 (МНК). « 7.3.486 М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-їч2-14- Аналогічно приготуванню І44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- (М. метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піриміпинліаміну, МА (4-трет- шщ метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | бутилфеніл)-5-фтор-М2-14-47М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4- с 2,4-піримідиндіамін (8926712) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(4-(трет-бутил)фенія |-5-фтор- и М2-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та и - метиламінгідрохлориду. 1 Н ЯМР(СОЮЗОЮХК І 7,92 (4, 1Н, 72 5,4 Гц), 7,538, ЗН, 1-8,7 Гц), 7,40 (0, 2Н, 1-2 8,7 Гц), 7,34 (д, 2Н, 22 8,7 Гц), 7,03 (9, 2Н, 12 8,7 Гц), 4,52 (5, 2Н), 2,82 (5, ЗН), 1,35 (5, УН); 19Е ЯМР (СОЗОЮ):-46174; РХ/МС: тривалість утримання: 23,34 хв; чистота: 9499, МС (м/з); 424 (МН), 7.3.487 Ма-(3-трет-бутияфеніл)-5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М- (ее) (М-2- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(З-трет-- гідроксістиламіно)карбонілметиленоксі | бутилфені л)-5-фтор-М2-Г/3-0м-2-гідроксістиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- ко феніл|-2,4-піримідиндіамін (К940295) 2.а-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-трет-бутилфеніл)-5- фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)--2,4-піримідиндіаміну та 2-- - гідроксіетиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 21,34 хв; чистота: 9795; МС (м/з): 453 (Мк); 454 (МН); 1 Н ЯМ? (СОСІЗ)-: 1 10,34 (ІН, 5), 7,76 (1Н, ті), 7,52 і рН, ту, 74-71 (5Н, т), 6,98 (ІН, т), 6,7 (1), ту, 4,36 (28, 5), 3,77 (2Н, 1 5 Го), (Се) 42) ко 60 б5 і 3,51 (2Н, т), 1,27 (9Н, 5). 7.3.485 М2,М4-бісі4-4(М. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М- піролідино)карбонілметиленоксіфеніл)!- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 142.М4-біст4-(М- 5-етоксікарбоніл-2.4-піримідивдіамін піролідино)карбонілметиленоксіфенілі|-5-етоксікарбоніл--2,4--піримідиндіамін (8926562) отримують в результаті реакції М2.М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіаміну та піролідину. ТАН ЯМР (РМ5О-46Х:0 10,17 (5, ІН), 8,73 (Б5, ІН), 7,50 (6д, 2Н, 19,0 Гц), 7,43 (д, 2Н, І: 2,4 та 6,9 Гц), 6,91 (т,

АН), 4,64 (5, 2Н), 4,62 (в, 2Н), 4.34 (д, 2Н, 2- 7,2 Ги), 3,53 (т, 8Н), 1,95 (т, 4Н), 1,86 (т, 4Н), 1,38 (6, ЗН, /- 6,9 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 22,54 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 590 (МН.Ю). 7.3.489 М2,М4-біс(4-М- Авалогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-І3-05- піролідинокарбонілметиленоксіфенія)- метипаміно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-паримідиндіаміну, М2,М4-біс 14-4(М- 70 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ26563) піролідино)карбонілметиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідниндіамін отримують в результаті реакції М2,М4-біс(4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндізміну та піролідіну. 1Н ЯМР (СОСІЗ) С 7,90 (5, 1), 7,50 (64, 2Н, 2 7,8 Гі). 7,41 (60, 2Н, 2 7,2 Го), 6,93 (т, 4Н3, 6,73 (5, 1), 6,64 (5, МН), 4,65 (5, 18), 4,65 (5, АНІ), 3,54 (т, ВН), 1,96 (тв, 48), 1,87 (тю, 4Н). 7.3.290 Ма-(3-трет- бутилфенілп)-М2-13-(014-41,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-4(М- дігідроксіпропіл-2» метиламіно)жарбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, МА (З-трет- гміно)карбонілметиленоксіфеніл|-5- бутилфеніял)-Ч2-І1-3-11,3-дігідроксіпропіл-2-аміно)карбонілметиленоксіфеніл|-5- фтор-2,4-піримідиндіамін (К940296) фтор--2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-трет- бутилфеніл)-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл|--2,4- піриміднидіаміну та 2-аміно-1,3-пропандіолу. РХ/МС: тривалість утримання: 70,26 хв; чистота: 97,67; МС (м/з): 484 (Мк); 485 (МНЯ); ІН ЯМР (ОМ50-а6КО 9,75 (1Н, 5), 9,57 (1Н, 5), 8,25 (ІН, т), 7,92 (ІН, т), 7,62 (2Н, т), 7,37 (ЗН, т), 7,23 (ІН, т), 6,66 (ІН, т), 4,46 (ОН, 5), 3,87 (1Н, г), 3,55 (АН, пі), 1,36 (ОН, 5). 7.3.491 М2-І3-(М-2,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл )-5-фтор-М2-|34(М- дігідроксіпропіламіно)карбонілметилен | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2 (3-(М-2,3- оксіфеніл|-5-фтор-М4-(3- дігідроксіпропіламіно)карбонілмєетиленоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3-ізопропілфеніл)- ізопропілфеніл)-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції 5-фтор-Мм4-4(3- (К940290) ізопропілфеніл)-М2-(3--метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та З-аміно-1,2-пропандіолу. РХ/МС: тривалість утримання: 20,04 хв; чистота: 9828; МС (м/з): 470 (МН І Н ЯМР (ЮМ50-а6у 1 9,54 (1Н, 5), 941 ПН, 5), 8,22 (ІН, п»), 7,95 (1Н, по, 7,85 ПН, 9, 1-10 Гн), 7,58 (1Н, 5), 7,43-7,32 (ЗН, т), 7,25 сем (нон 7,75 ГІ), 7,06 (1, й, зе 7,75 Ну, 6,64 (1Н, 4, 42:10 Гц), 4,47 (2Н, 5), 3,38 7 о й (ЯН, т), 3,16 (ІН, т), 2,96 (1Н, п), 1,28 (6Н, й, 16,9 Га). 7.3.492 5-фгор-М4-(3-ізопропілфенія)-Мм2-13-(0М- | Аналогічно приготуванню Ім4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідкидіаміну, 5 фтор-М4-(3- -,4-піримідиндіамін (8940288) ізопропілфеніл)-М2-І3-(М -метиламіно)карбоніяметиленоксі)феніл|--2,4- піримідиндіамік отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-ізопропілфеніл)- (Че)

М2-3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламінгідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: 23,43 хв; чистота: 9905; Ге

МС (мізу: 409 (М), 411 (МНК); 1 Н ЯМР (ОМ50-а46у7І 9,90 (1Н, 5), 9,74 (1Н, в), 8.28 ПІН, а, 1-48 Гід), 8,06 (1, т), 7,78 (ІН, д, 22: 7,2 Гі), 7,58 (1Н, 8), 7,4-7,3 (ЗН, ту, 7,24 (ІН, 1,2: 8,4 Ги), 7,00 (ІН, 8, 1- 7,25 Гн), 6,79 (ІН, д, 12: 7,25 Гц), 2,44 (2Н, че 5), 2,93 (ІН, зер, 1- 6,9 Гі), 2,745 (ЗН, д, 1- 4,8 ГЦ), 1,27 (6Н, 4, 1- 6,9 Гі). 7.3.493 5-фтор-М4-4(3-гідроксіфеніл)-М2-12-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- се діметиламіно)карбонілеензофуран-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинціаміну, 5 фтор-М4-(3- ілІ-2,4-піримідандіамін (К926718) гідроксіфеніл)-М2-(2-(М-діметиламіно)карбонілбензофуран-5-іл)-2,4- с піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфенія)-М2- (2-метоксікарбонілбоензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та діметиламіну. ІН

ЯМР (СОС 8,06 (4, ІН, 72 2.1 Го), 7,91 (4, ІН, 15 3,6 Гц), 7,57 (0, ІН, 12 24

Гі), 7,374, 1Н, 3-90 Гі), 7,28 (5, 1Н), 7,19 (Ь ТАН, 3-- 7,8), 7,06 (5, 1Н), 6,82-6,76 (т, 2Н), 6,71 (44, 1Н, 2- 2,4 та 7,8 Гц), 3,31 (5, ЗНІ), 3,09 (5, ЗНУ; 192 ЯМР (СОСІЗ):-47292; РХ/МС: тривалість утримання: 17,29 хв; чистота: 9295; МС (м/з): « 408 (МН. 7.3.494 Ма4-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- - с фтор-М2-13-(М- мехтиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|. 2,4-ніримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|- ) гідроксі-5-метилфеніл)-5-Фтор-М2-|3-(М-піперазино)жарбонілметиленоксіфеніл|-

ГУ 2,4-піримідиндіамін (К945149) 2,4-піримідиндіамін (520 мг, 66925) отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4- и » тідроксі-3-метилфеніл)-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілмителеноксіфеніл)-7,4- піриміднндіаміну (700 мг, 1,6 ммоль) та піперазину (4 г, 46 ммоль). ІН ЯМЕ (СОЗОЮКО 2,22 (5, ЗН), 2,75 (1,12 5,4 Гц, 48), 3,40 (5, 1: 4,8 Гц, 2Н), 3,54 (12 5,1

Гц, 2), 4,62 (5, 2Н), 6,57 (444, Ре 1,5,2,7 та 7,5 Гц, 1Н), 7,09 (4, 251,5 та81 Гц, 1, 7,14( 157,8 Гц, 15), 7,28 (3-21 Гц, ІН), 7,31 (44, 7-х 0,9 та 2,7 Гц, ІН), о 7,504, 1- 2,7 Го, 1Н)У, 7,88 (9, 1- 3,9 Ги, 1Н); І9Е ЯМР (282М Гц, СПЗОВ) - 168,63; РХ/МС: тривалість утримання: 14,99 хв; 93,8895; МС (м/з); 486,96 (МНК. ко 7.3.495 Ма-4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-ч2-|2- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-єтнлендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(1М- (М-метиламіно)карбонілбензофуран-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл| 2,4-піримідиндіаміну, М4 (4-трет- -ь іл|-2.4-піримідиндіамін (5.926713) бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М-метиламінокарбонілбензофуран-5-іл|-2,4- (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіамін отримують я результат! реакції 44-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-

М2-2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-- 2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. ІН ЯМР (СОЗОЮ): 7 8,05 (4, 1Н, )- 2,4 Гі), 7,88 (а, 18, 1-42 Гц, 7,57 (98, 2Н, 2- 8,7 цу, 7,51-7,41 (го, НУ, 7,34-7,31 (т, З), 2,94 (5, ЗНУ, 1,33 (5, 9НУ; 19 Е ЯМР (СОЗОЇ3):-47682; РХ/МС: тривалість утримання: 23,02 хв; чистота: 9092; МС (м/13: 434 (МН. 7.3.496 М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-1ч2-13- Аналогічно приготуванню 1ч4-(стилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-1|340- (М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі! | діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-Ї34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- -2,4-піримідиндіамін (926796) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М443,5-діметоксіфеніл)-М2-(3- стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-пирідиндіаміну та метиламінгідрохлориду, 1Н ЯМР (СПЗОЮКІ 7,929, 1Н, 242 гц), 7,42 (ІН, 1-1,8 Гц, 7,12 (т, 2Н), 6,91 (а, 18, 1-24 п), 6,59 (т, 18), 6,22 (І, 18, 1: 1,8 Го), 4,35 (8, 2), 3,69 (5, 5Н), 2,81 (з, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 18,35 хв; чистота: 9395; МС (м/з): 428 (МН). 7.3.497 5-Етоксікарбоніл-М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-|34(М- етилендіоксіфеніл)-2-13-(Ч- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі--2,4-піримідиндіаміну, 5-стоксікарбоніл- метилеміно)харбонілметиленоксіфеніл) | М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-|3-(М-метиламіно)жарбонілметиленоксіфеніл|-2,4- -2,4-піримідиндіамін (К926800) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-етоксікарбоніл-М2-(3- етоксікарбонілмителеноксіфеніл)-Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-2,4-пирідиндіаміну та метиламінгідрохлориду. ТЯ ЯМР (ЮМ5О-йб): 7 19,05 (5, 1), 9,34 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 7,95 (8, ІН, 1-2 4,8 Гц), 7,34 (44, 1Н, у: 1,2 та 7,8 Гі), 7,25 (Б5, 2Н), 7,13 (, 1Н, 3-81 Го), 7,00 (Ба, 1Н, 12 9Гц), 6,81 (0, 1Н, 1е 8,7 Го), 6,59 (04, 1Н, 1- 1,5 та 8,4 Гі), 4,32 (5, 7НУ, 4,30 (4, 2Н, 72: 7,2 Гц), 4,21 (5, 4Н)), 2,63 та 2,62 (2в, ЗА), 1,31 (6 ЗН, ле 7,2 Гцу; РХ/МС: тривалість утримання: 24,12 хв; чистота: 9195; МС (м/з): 481 (МН). 7.3.498 М443,5-діметоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(етиленліоксіфеніл)-5-фтор-к2-(3-40М - стоксікарбоніл-їМ2-13-0М. метиламінокарбонілметиленоксіфеніл)|--2,4-піримідиндіаміну, М443,5- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл! | діметоксіфеніл)-2-етоксікарбоніл-М2-13-(М- -4-піримідиндіамін (К926801) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції МА-(3,5-діметоксіфенілі-5-етоксікарбоніл-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-пирідиндіаміну та метиламінгідрохлорилу.

ІН ЯМР (0М5О0-46): 2 10,20 (5, 18), 9,96 (5, 1Н), 8,73 (5, 1), 7,90 (Б5, 1НУ, 7,36 (4, 1Н,31- 8,7 Гу, 728 05, АН), 712 0 ІН, 7- 7,5 Гі), 6,84 (5, 2Н), 6,59 (44, ІН, 1- 1,8 с та 85.1 Гц), 6,25 (0 1Н, 1-24 іх), 4,31 (т, 48), 3,67 (5, 6Н), 2,63 та 2,62 (2е, ЗН), 31 с ЗН. 1-5 7,2 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 25,50 хв; чистота: 9695; МС Ге) 0707И72-- сх ВЕ (МНт; 7.3.499 Ма44-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-Ї3- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Ї340М- (м. метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, Ма (4-трет- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | бутилфеніл)-5-фтор-42-|34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)--2,4- (Се) 2,4-піримідиндіамін (К926714у піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(4-трет-бутилфенія)-5 -фтор-

М2-43-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піриміднидівміну та б метиламінгідрохлориду. ІН ЯМР(СОЗОЮІ:С 7,90 (д, 1, 2: 3,3 Гц), 7,61 (а, 2, 31-8,7 Гц), 7,40-7,33 (т, ЗН), 7,14-7,11 (т, 2НІ), 6,62-6,57 (т, 1НУ, 4,36 (5, 2Н), 2,79 (8, З), 1,31 (5, 9НУ; 192 ЯМР (СОЗОБ):-47514; РХ/МС: тривалість утримання: ач 23,70 хв; чистота: 9395; МС (м/з): 424 (МН). 7.3.500 М4-(3-гідроксіфеніл)-5-трифторметил- Аналогічно приготуванню І44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Г34(М- с

М2-І340М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, МА (3-

Зо метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл) | гідроксіфеніл)-5-трифторметил-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- со -2,4-піримідивдізмін (926742) 2,а4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції ІМ4-4(3-гідроксіфеніл)-5- трифторметил-М2-(3-метоксікарбовілметиленоксіфеніл)--2,4-піримідиндіаміну та метиламінгідрохлориду. РА/МС: тривалість утримання: 19,11 хв; чистота: 9995;

МС (мі): 434 (МН). 7.3.501 5-фтор-М4-ЦІ1 Н)-індол-б-іл|-М2-13-0М- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендюксіфеніл)-5-Ффтор-Мм2-|3-0М- « метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл| | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|--2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-МА-КІН)- -2,4-таримідиндізмін «(К926745), індол-б-іл|-М2-13-4ч-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін 8 с отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4- Кі Н)-індол-б-їл|-4- піримідинаміну та 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну. РХ/МС: ч тривалість утримання: 17,41 хв; чистота: 9305; МС (м/з): 407 (МН В). щі » 7.3.502 44-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіюксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- фтор-М2-|3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5-діметил-4- піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|- | метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М-піперазино)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- 2,4-піримідиндліамін (5945156) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметилен оксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та со піперазину. ІН ЯМР (СО3ЗОЮУ 6 2,23 (5, 6Н), 3,24 (т, 4), 3,71 (8, ЗН), 3,72-3,81 (пу, АНУ, 4,75 (в, 2Н), 6,81 (а 37-32 та 8,1 ги, 18), 7,10-7,13 (т, 2Н), 7,24 (д, 15 8,7 ко Гц, 1 Н), 7,29 (5, 2НІ), 7,98 (й, 31--4,8 Го, НУ, 19 Е ЯМР (282М Гц, СОЗОЮ):6- 163,88; РХ/МС: тривалість утримання: 15,94 хв; чистота; 10095; МС (м/зу: 481,12 -кйй (МН. 7.3.503 4-(3-трет-бутилфеніл)-5-фор-ЇМ2-12- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0ч4- (се) (Мі-метиламіно)карбонілбензофур-з-іл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, МА (З-трет- (42) ко 60 б5

2,4-піримідиндіамін (8940291) бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М-метиламіно)карбонілбензофур-5-ілі-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-трет-бутнлфеніл)-5-фтор-

М2-(2-метоксікарбонілбензофур-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламінгідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: 23,05 хв; чистота: 10095;

МС (м/з)у: 434 (МЕН; 1 Н ЯМР (ОМ5О0-46):2 9,6 (ІН, 5), 9,57 (1Н, 5), 8,75 (ІН, т), с 8,25 (ІН, 5), 8,15 (ІН, 5), 7,93 (ІН, ф, Ре 8,5 Гц), 7,47 (ЗН, п), 7,44 (1 Н, 5), 736 ИН, 8 21-8,5 Гі), 7,25 (ІН, й, 1- 8,5 Гі), 2,89 (ЗН, д, 3- 4,5 Гі), 1,33 (9Н, 5). 7.3.504 МА4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2- 1 Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М-

І-о- метиламіно)харбонілметиленоксіфеніл)|-2,4-пірнмідиндіаміну, 1444(3,4- тідроксієтиламіно)карбовілметиленоксі | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(2- фенілі-2,4-тіримідиндіамін (2926505) гідроксістиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілметилевоксі)феніл)-2,4-піримідиндіаміну та 2-гідроксієтиламіну.

ІН ЯМР(СОЗОВуКО 7,87 (0, 1Н, 2 3,6 Гі), 7,57 0, 1Н, 151,8 Гцу, 7,24 (0, ІН, Те 2,4 Гц), 7,13 (т, 2Н), 7,08 (40, 18, 329,1 та 8,1 Гі), 6,77 (вв, ІН), 4,38 (5,2НУ 4,22 (5, ЗН), 3,63 (їі, 211), 3,40 й, 2Н, 15 6 Гі), РХ/МС: тривалість утримання: 16,72 хв; чистота: 9895; МС (м/з): 456 (МНК). 7.3.505 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3-(М- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-Фтор-М2-13-4(М- 2.3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М44(3- дігідроксіпропіламіно)карбонілметилен | гідроксіфеніл)-М2-І3-(М-2,3-дігілроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- оксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- (8926746) М2-3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та 3-аміно-1,2- пропандіолу, РХ/МС: тривалість утримання: 12,84 хв; чистота: 9695; МС (м/з): 444 (МН. 7.3.506 5-фтор-М2-(2-(2-гідроксі-1,1- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Е3-(М- діметилетиламіно)карбонілбснзофуран- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М2-(2-(2- 5-іл|-М4-(3-гідроксіфеніл)--2,4- гідроксі-1, І-діметилетиламіно)карсонілбензофуран-5-іл|-М4-(3-гідроксіфеніл)- піримідиндіамін (926715) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл).

М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-1л)-72,4-піриміднидіаміну та 2-аміно-2-- метилпропанолу. 1Н ЯМР (0М50-й6)::7 9,41 (8, 1Н), 9,28 (5, 150), 9,22 (5, ІН), 8.18 (1, 1Н, 72 2,4, Гі), 8,09 (4, 18,45: 3,6 Гц), 7,56 (84, 1Н, 12 24 та 8,7 Гі), 7,47 й,

ІН, 1-87 Гц), 7,32 (5, ЕН), 7,26-7,21 (т, 1Н), 7,13-7,07 (п), 2Н), 6,535, 1Н, 1 8,7

Гн), 5,05 1, 1Н, 32 5,7 Гц), 3,46 (0, 2Н, 32: 5,7 Гн), 1,32 (5, 6Н); РХ/МС: тривалість сем утримання: 17,93 хв; чистота: 970; МС (м/з): 452 (МНУ. 7.3.507 5-фтор-Ма-4(4-ізопропоксіфеніл)-М2-І3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- о (М. метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-тнримідиндіаміку, 5 фтор-М4-(4. метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі | ізопропоксіфеніл)- М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- -4-піримідиндіамін (К926730) піримілиндізмін отримують в результаті реакції 5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)- М4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідинліаміну (Че) та метиламін гідрохлориду. ІН ЯМР (СОСІЗ):О0 7,930, 1Н,1- 3,0 Гц), 7,47 (й, 2Н,1-93 Гі), 7,421, 1: 8 Гц), 7,17 (5 ІН, Ре В.І Гі), 7,10 (Б, НН), 7,00 (44,

ІН, ле 1,8 та 9,3 Гц), 6,89 (д, 2Н, 12 9,3 Гід), 6,80 (9, НН, 251,8 Гн), 6,58 (05, ЕН), (2) 6,504, 1Н, і 1,5 та 8,1 Го), 4,51 (29, ІН, 5 5,7 Гі), 4,44 (5, 2Н), 2,88 (4, ЗН, 15 4,5 Га), 1,33 (й, 6Н, зе: 5,7 Га); 19Е ЯМР (СОСІ3):-47198; РХ/МС: тривалість ч-: утримання: 19,66 хв; чистота: 9790; МС (м/з): 426 (МНК). 7.3.508 5-фтор-м4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-естилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-134(М- сем метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі | метиламіно)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М44(3- -2,4-піримідиндіамін (К945170) тідроксіфеніл).М2-(4-«М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл |-2,4- со піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-4-цианометиленоксіфеніл)-5- фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. ІН

ЯМР (СРСІЗ):6 2,91 (д,1- 5,1 Гі, ЗА), 4,48 (5, 2), 6,61 (ад, 1-- 0,9, 2,7 та 8.1 Гц, 1Н), 6,63 (г, ІН), 6,76 (д, 1- 3,0 Гц, 1Н), 6,84-6,89 (із, 4Н), 7,18 (т, 7 8,1 Си, КН), 7,44 (0, 1-87 Гц, 2Н), 7,511: 2,1 Гц, 1Н), 7,92 (дб, ІН); 19Е ЯМР (282М Гу,

СРСІЗ):6-167,70; РХ/МС: тривалість утримання: 14,32 хв; чистота: 10095; МС « (м/з): 383,98 (МН). 7.3,509 5-фкор-М4-(3-ізопропоксіфеніл)-М2-12- | Аналогічно приготуванню М4-«(етилендіоксіфенія )-5-фтор-М2-(3-40М- - с (М-морфоліно)карбонілбензофуран-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- іл)-2,4-піримідиндіамін (К926489) ізопропоксіфеніл)-М2-12-(М-морфоліно)карбонілбензофуран-5-іл|-2,4- п піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-мМа-(3-ізопропоксіфеніл)- и » ЩМ2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідинаміну та морфоліну. ІН

ЯМР(СОСІЗУО 8,01 (4, ІН, І 1,2 Гц), 7,95 (в5, 1), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,29 (5, 189), 7,25-7Л1 (т, АН), 6,97 (в5, 1Н), 6,73 (т, 180), 6,67 (рід, 1Н), 4,48 (зер, 1Н, 12 5.7 Ги), 3,87 (т, 4Н), 3,79 (т, 4Н), 1,30 (д, 6Н, 1- 5,7 Гі), РХ/МС: тривалість утримання: 22,12 ха; чистота: 9852; МС (м/з): 492 (МНК). (ее) 7.3.510 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-м2-|3-014- Аналогічно приготуванню М4-(сетилевдіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-0М- піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-МА-(3-

КкЗз 2,4-піримідиндіамін (926772) тідроксіфеніл)-М2-13-(М-піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М2-(3- етоксікарбонілмителеноксіфеніл)-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміму та -й піперазину. ІН ЯМР (СО3ОЮ: 7,91 (0, 1Н, 1-36 щу 72 (ІН, 24 Гц, шк й 7.20-7,07 (т, 5Н), 6,55 (т, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 3,54 (І, 2Н, 7-6 Гц), 3,40 (і, 2Н, 7- 5,1 (Се) 42) ко 60 б5

Гі), 2,75 й, 4Н, 1- 5,4 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 12,98 хв; чистота: 9295;

МС (м/з)у: 439 (МНК). т3.м 5-фтгор-М443-гідроксіфеніл)-Мм2-І3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-І34(М- 2- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-4(3- гідроксіетиламіно)карбонілметиленоксі | гідроксіфеніл)-М2-|3-(04-2-гідроксіестиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-72,4- фенілі-2,4-піримідиндіамін (К926506) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-М2»- (3З-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та 2» гідроксістиламіну. РХЖ/МС: тривалість утримання: 14,95 хв; чистота: 96 МС (малу 414 (МНОЮ 7.3.512 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-192-(3-01- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфенія)-5-фтор-142-І34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленохсіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-Ма-(3- 2,4-піримідиндіамін (К926508У гідроксіфеніл)-2-(34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-7,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл).М2- (3-етоксі або метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду, ІН ЯМР (0М50-д6:1 9,64 (5, 18), 9,58 (Ь5, 1НУ, 8,15 (ан, в 4,2 Сп), 7,95 (Бо, 1Н), 7,25 (Ба, 2И, 1: 6,6 Пи), 7,16-7,07 (т, 4НУ, 6,53 (т, 2Н), 5,35 (8, 2), 2,64. та 2,62 (2е, ЗА); РХ/МС: тривалість утримання: 15,66 хв; чистота: 9895; МС (м/зу: 384 (МН). 7.3.513 5-фтор-М4-13,4-(1,1,2,2-- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-0М- тетрафторетилендіоксі)фенілІ-М2-І3-4(М- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримілиндіаміну, 5 фтор-М4-13,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | (1,1,2,2-тетрафторетилендіоксі)феніл|-Мм2-|3-(М» 2,4-піримідиндіамін (926732) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-І3,4411,1,2,2-тетрафторестилендіоксі )фенілі-4- піримідинаміну та метиламін гідрохлориду. 1Н ЯМР (ЮМ5О0-46):П 9,65 (5, 18), 9,37 (5, 1Н), 8,164, 1Н, 2- 3,6 Гн), 8,14 (4, 1Н, 1-24 Гц), 7,97 (а, 1Н, 15 4,8 Гц), 7,65 (44, 1Н, 1-24 та 8,7 Гц), 7,41 (й, 1Н, 2-93 Гі), 7,34 (6 ЕН. 12 2,4 Гі), 7.27 (й,

ІН, 8, Гі), 7,13 (1, 12 8,1 Гу), 6,51 (44, 1Н, 15 2,1 та 7,5 Гц), 4,36 (8, 2Н), 2,63 (0, ЗН, 1- 4,8 Го); 19 Е ЯМР (М 850-46):-25765 (редпі, 25),-25830 (репі, 2Е),- 46309; РХ/МС: тривалість утримання: 24,85 хв; чистота: 9599; МС (м/з): 497 (МН. 7.3.514 М4433,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|34(М- фтор-М2-(3-0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія |-2.4-піримілиндіаміну, ІМ4-(3,5-діметил-4- морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі- | гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-0М-морфолінокарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- 2,4-піримідиндіамін (940254) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)» сем

М2-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-Фтор-2,4-піримідиндіаміну та 7 | о морфоліну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,38 хв; чистота: 9205; МС (м/з): 468 (МАУ ІН ЯМР (0М50-46): ГІ 9,20 (ІН, 5), 9,10 (ТИН, 5), 8,15 (ІН, 5), 811 (ІН, й, ле 3,9 Гц), 7 зн, а, 12 8 Гн), 7,32 (ЗН, т), 7.14 (НН, 6 78,1 Гі), 6,54 (ІН, да, І- 8,1 та 2,0 Гі), 4,77 (2Н, 5), 3,64 (4Н, то), 3,54-3,45 (АН, т), 2,24 (6Н, 5). 7.3.515 М4-(3-трет-бутняфеніл) М2-ІЇ3-(М- Анапогічно приготуванню М4-(стилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-13-(М- (Че) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | метиламіно)карбоніяметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-трет- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К940276) бутипфеніл)-ІМ2-І3-(М-метиламіно )карбонілметиленоксіфенілі-5-фтор-2,4- б піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-трет-бутилфеніл)-М2-(3- етокеікарбонілметнленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: 22,90) хв; чистота: 9995; МС (м/з); ч- 424 (МН; ІН ЯМР (ЮМ50-46): 1 9,46 (ІН, 5), 9,34 (ІН, 5), 8,08 (1 Н, й, 3- 3,9 Гі), 7.90 (ІН, т), 7,30 (18, й, 3- 8,1 Гц), 7,46 (18, т), 7,26 (1Н, пт), 7,20 (2Н, т), 7,10- сеч 7.03 (2Н, т), 6,47 (ІН, а, 2: 8,1 Ги), 4.26 (2Н, 5), 2.59 (ЗН, й, 2- 4,5 Гц), 1,20 ЗН, 8). ---- ст со 7.3,516 А43-трет-бутнлфеніл)-М2-134(М-2,3- Анапогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5 «фтор- М2-(3-(М. дігідроксіпропіламіно)карбонілметилен | метиламіно)карбоніяметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(З-трет» оксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін бутилфеніл)-Мм2-(3-4(М--2,3-дігідроксіпропіламіно)карбонійметиленоксіфенілі|-5- (8940277) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-4(3-трет-бутилфеніл)-

М2-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4--нримідиндіаміну та 2,3- дігідроксіпропіламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 20,46 хв; чистота: 10005; «

МС (м/зу: 484 (МН.К; ІН ЯМР (ОМ50-46):1: 9,38 (1Н, з), 9,29 (ІН, 5), 8,20 (1Н, 4, 1- 3,9 71), 8,00 (1Н, д, 3- 8,3 Гн), 7,93 (1, 6, 7: 5,5 Гц), 7,60 (1Н, п), 7,47 1 Н, т), шщ 7.А1-7,17 (АН, ту, 6,59 (1 М, ад, 1-: 8,3 та 2 Гц), 3,43 (2Н, 5), 3,39 (Я, т), 35 (1Н, с ті), 1,36 (ОН, 5). ч 7.-3.517 Мма-43,3-дігідроізобенфуран-1-моно-6- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-1340МЧ- и т 1п)-М2-(3-7М--2,3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, МА (3,3- дігідроксіпроніламіно)карбонілметилен | дігідроізобенфуран-1-моно-б-ія)-М2-/3-0М-2,3- оксіфеніл| 5-фтор-2,4-піримідиндіамін дігідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К940293) отримують в результаті реакції М2-|34(етоксікарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3,3- дігідроізобенфуран-1-моно-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та З-аміно-1,2- (ее) пропандіолу. РХ/МС: тривалість утримання: 13,92 хв; чистота: 9299; МС (м/з): 483 (МКУ; ІН ЯМР (0М50-66): 21 9,80 (1 НН, 5), 9,46 (ІН, 5), 8,37-8,27 (2Н, т), 8,21 з ОН, 5) 7,96 ПН, 3- 4,6На), 7,24 (1, 4,15 9), 7,44 (ІН, 5), 7,37 (ІН, 8,159 Гід), 7,23 (ІН, 2-8 Гц), 6,60 (ІН, да, 7-7 та 3,75 035,49 (2Н, 5), 4,46 (2Н, 5), 3,38 (АН, ти), 3,2-3,1 1Н, т). -й 0-5 (Се) 42) ко 60 б5

7.3.518 МА-(3,4-діметоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-2-13-(М- (М- метиламіно)карбоніяметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, МА (3,4- метиламіно)карбоніяметиленоксіфенілі- | діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-0Ч-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніліІ-2,4- 2,А-піримідиндіамін (КО26733) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-діметоксіфенія)-5-фтор- 2-43--метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. ІН ЯМР (СОСІЗУ І 7,95 (9, 1Н, 1- 3,6 Гц), 7,450 1Н, 151,8 Гц), 7,21-7,17 (т, 2Н), 7,05 (4д, ТН, 1- 2,7 та 8,7 Гц), 6,96-6,90 (т, 2Н), 6,87 (й, 1Н, 1- 9,0 Гц) 6,72 га, 1Н, 2 24 Гн), 6,67-6,58 (т, ІН), 6.52 (48, ІН, 25 3,6 та 8.1 Гц), 4,39 (5, 2НІ), 3,89 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 2,90 (а, ЗН, 12: 4,8 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 17,09 хв; чистота: 9892; МС (м/зу: 428 (МН). 7.3.519 М2-13-(М-2,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендюксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(1М- дігідроксіпропіламіно)карбонілметилен | метиламіно)кгербонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2 (3-(М-2,3- 7170 оксіфеніл|-М4-(3,4-діметоксіфеніл)-5- дігідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-М4-(3,4-діметоксіфеніл)-5- фтор-2,4-піримідиндіамін (5926734) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4- діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3--метоксікарбонілмєтиленоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну та З-аміно-1,2-пропандіолу. ІН ЯМР (Юм 50-46: 8,059, ІН, 1-4,2 Гц), 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, 2), 7,07 (0 ІН, 1- 8,4 Гн), 6,89 (й, ІН, 1-8,7 Гн), 6,46 (44, 1Н, 2-5 2,4 та 8,4 Гц), 4,36 (5, 28), 3,72 (в, ЗНІ), 3,68 (5, ЗН), 3,32-3,24 (т, ЗН), 3,03 (40, ІН, І» 6,9 та 13,5 Гн); 19 ЯМР (0М50-д6);:-46574;

РХ/МС: тривалість утримання: 14,85 хв; чистота: 9495; МС (м/з): 488 (МН). 7-3.520 5-фтор-М4-(3-метоксіфеніл)-М2-(3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-Мм2-(3-0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М443- 2,4-піриміднндіамін (КО26738) метоксіфеніл)-М2-13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-метоксіфеніл)-М2- 44 -метоксікарбонілмотиленоксіфеніл)-2,4-піримідиандізміну та метиламінгідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання; 18,40 хв; чистота; 9895;

МС (м/з)у: 398 (МН). 7.3.521 Мм2-13-0м-2,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- дігідроксіпропіламіно)карбонілметилен | метиламіно)карбонілметиленоксіфені л|-2,4-піримілиндіаміну, ІМ2 (3-(14-2,3- оксіфеніл|-5-фтор-М4-(3-метоксіфеніл)- | дігідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфенілі-5-фтор-М443-метоксіфеніял)- 2,д-піриміднидіамін (926739) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3-метоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та

З-аміно-1,2-пропандіолу. РХ/МС: тривалість утримання: 16,66 хв; чистота: 9904;

МС (м/з); 458 (МН, с

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(340ч- Ге) фтор-Мм2-І3-4(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-«примідиндігміну, М4-43,5-діметиль-4- піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|- | гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М-піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,4-піримідинліамін (945140) піримілиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та піперазину. ІН ЯМР (СО3ОЮ):6 2.18 (5, 6), 2,72 (4, 1- 5,1 Ги, ЯН), 3,32 (6 28), ре) 3,520, 12 5,1 Гу, 2Н), 4,55 (к, 2Н), 6,56 (аа, 1- 1,2, 2,4 та В.І Ги, 1 Н), 7,03 (444, 1-1,2, 1,8 та В.А Гд, 18), 7,11 (6 3258, Гу, 18), 7,20 (5, 2), 7,35, 1- 2,1 Гц, 1Н), (е») 7,840, 1-5 3,9 Гц, 1Н); І9Е ЯМ (282М Гн, СО300):5-168,78; РХ/МС: тривалість утримання: 14,32 хв; чистота: 88,3725; МС (м/з): 467,06 (МІН). ч-: 7.3.523 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2-(М- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Ї3-0М- морфолінозкарбонілбензофуран-5-17|- метиламіно)карбонілистиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4(3» Га! 2,4-піримідиндіамін (926488) тідроксіфеніл)-м2-(2-(М-морфоліно)карбонілбензофуран-5-і1л|-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-

Зо (2-метоксікарбонілбензофуране- 5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та морфоліну. ІН ЯМР со (СОзОрИс 89,35 1,5 Гі), 7,90 (4, 1Н, 1 3,9 в), 7,44 (4, 2Н, 1- 0,9 Не), 7.28 (85, 1Н), 7,21 (Б 1Н, 12 2,4 Гц), 7,15 (0 ІН, 3-7,5 Гід), 7,98 (т, 180), 7,61 (6д, 1Н, 1-2 6,9 Ск), 3,8 (т, 4), 3,65 (т, 4Н); РХ/МІС: тривалість утримання: 17,21 хв; чистота: 8395; МС (м/з): 450 (МА). 7.3.524 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2-(0М- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-0М- « метиламіно)карбонілбензофуран-5-іл!- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фгор-МА-(3- 2.2-піримідиндіамін (К926493) гідроксіфеніл)-М2-12-(М-метиламіно)карбонілбензофуран-5-ілі|-2,4- шщ піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2- с (2-метоксікарбонілбензофурав-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. ТИН ЯМР (СОЗОЮКО 8,71 (й, ІН, 3: 4,8 Гн), 8,00-7,92 (ті, 2), 7,56- "» 7,572 (т, 1), 7,44-7,39 (т, 2Н), 7,12 (т, 72), 6,69 (Бай, ІН), 2,96 та 2,94 (28, ЗН). п 7.3.525 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2-(0М- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- х метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- гідроксієтиламіно)карбонілбензофуран- | гідроксіфеніл)-М2-12-0М-2-гідроксістиламіно)карбонілбензофуран-5-1л|-2,4- 5-іл)|-2,4-птіримідиндіамін (К926497) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-Ми-(3-гідроксіфеніл)-М2- (ее) (2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримілиндіаміну та 2-гідроксістиламіну.

ІН ЯМР(СОСІЗУ ОО 8,18 (9, 1Н, 32 1,8 и), 7,80 (Ь5, ЕН), 7,60 (т, ЕН), 7,34-7,16 (т,

ЗНО, 71097, 1Н, 8,4 Гц), 6,85 (вд, 1), 6,62 (йд, ЕН, 2» 1,5 та 8,1 Гц), 3,70 (1, 2Н, ко 1-48 Гц), 3,52 (65 7Н, 1- 4,0 Га); РХ/МС: тривалість утримання: 14,49 хв; чистота: 9795; МС (м): 424 (МН, - 7.3.526 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2-(2-/М- Аналогічно приготуванню М4-(етилендюксіфеніл)-5-фтор-М2-|340М- нжжтТТннт нини (Се) 42) ко 60 б5 піперазино)карбонілбензофуран-5-іл)- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- 2,4-піримідиндіамін (8926500) гідроксіфеніл)-М2-(2-(М-піперазино)карбонілбензофуран-5-іл1-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2- (2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та піперазину. ІН ЯМР (СОЗОВКО ВЛ, 1,2 г), 7,90 (0, 1Н, 7- 3,9 Ги), 7,43 (й, 2Н, 12 1,2 Га), 725-706 (т, АН). 6,59 (т, 1Н), 3,80 (т, 4Н), 2,95 (т, 3Н); РХ/МС: тривалість утримання: 12,97 хв; чистота: 7995; МС (м/з): 449 (МН.К). 7.3.527 3-циано-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-І440М- | Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламінокарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-ктіримідиндіаміну, 5-циано-М4-(3- 2,4-піриміджудіамін (К925844) тідроксіфеніл)-М2-(44«М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-днано-М2-(4- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламінгідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: 18,83 хв; чистота: 9695;

Ме (м/з): 391 (МНЕ. 7.3.528 5-цнано-М4-1440М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- циклопропілметиламіно)карбонілметил о | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-цигно-М4-14-(М- еноксіфенія|-М243-гідроксіфеніл)-2,4- | пиклопропілметиламіно)карбонійметиленоксіфенія|-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін (5925845) піримілиндіамін отримують в результаті резкції 5-циано-ЇМ2-(4- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та циклопропілметиламіну. РХ/МІС: тривалість утримання: 22,47 хв; чистота: 10095;

МС (м/зу: 431 (МН). 7.3.529 5-цнано-М44(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(М- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І134(0М- 28- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл-2,4-піримідиндіаміну, 5-циано-Ма-(3- дігідроксіпропіламіно)карбонілметилен | гідроксіфеніл)-м2-14-(М--2,3-дігідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- оксіфеніл)|-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-ннано-М2-(4- (8925846) етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та 2,3-дігідроксіпропіламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 15,84 хв; чистота: 10095; МС (м/зу: 451 (МН). 7.3.530 5«фтор-м2-134(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-4(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор- М2-13-(М-

М4-(3-трифторметилфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфені л))-44-(З-трифторметилфеніл)-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакінії М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-Мма4-(3-трифторметипфеніл)-2,4- с піримілинаміну та метиламін гідрохлориду. РХ/ЛМС: тривалість утримання: 21,98 хв, чистота: 8695, МС (м/з): 436 (МНК). о 7.3.531 М4-14-(4,5-дихлор-1 Н-імідазол- І-- Аналогічно приготуванню МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- ілфенія)|-5-фтор-М2-|3-(М- метиламіно)карбоніляметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-14-(4,5-дихлор- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- | 1Н-імідазол-1-ілфеніл) |-5-Фтор М2-(3-ІМ-метиламіно)карбонілметилен оксіфеніл|- 2,4-піримідиндціамін (К926812) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-4-(44(4,5-дихлор- 1 Н- (се) імідазол-1-ілфеніл ))-5-фтор-М2-(3-стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: Ф 21,02 хв, чистота: 10095, МС (м/з): 502 (МН). 7.3.532 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-(0ч- че (2-(М-метиламінокарбонілліндоп- 7- іл)» метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміку, М4-(3,4- 2,4-пирідиндіамін (КУ26815) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М--метиламінокарбонілліндол-7-іл)-2,4- пирідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3- і. етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3-трифторфеніл)-2,4- піримідинаміну та метинамін гідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: 17,97 (ее) хв, чистота: 9750, МС (м/з): 435 (МН. 7.3.533 М44(3,аетилендіоксіфеніл)-5-фтор-їм2- Аналогічно приготуванню 1М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І340М-

ІЗ (М. метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- морфоліно)жарбонілметиленоксіфеніл|- | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їМ2-(34ХМ-морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К926484у піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3- « етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3,4-стилендіюксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та морфоліну. ІН ЯМР(СОСІ3):С 7,94 (Б5, ІН), 7,35 (1, 1Н, 4- шщ 2,4 г), 7,24 (т, 1), 7,196 1Н, - 8,1 Си), 7,10 (Бад, ІН, 3- 6,9 Гн), 6,95 (т, 2Н), с 6,854, 1Н,3- 8,1 Гц), 6,94 (5, 1НУ, 5,58 (ай, ІН, 1- 1,8 та 2,8 Гц), 5,64 (5,28), 5,27

Фе, АНІ), 3,62 (т, НІ), 3,55 (та, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 18,45 хв; ч » чистота: 10095; МС (м/з)у: 482 (МНК. п 7.3.534 Ма4-(3,а-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(0ч» (2-(М-морфоліно)карбонілбензофуран- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл/|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- 5-іп|-2,4-піримідиндіамін (К926492) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М-морфоліно)карбонілбензофурон-5-іл)-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- (о с фтор-М2-(2-- метоксікарбонілбензофурон-5-іл)-2,4-піримідинліаміву та морфоліну.

ІН'ЯМР (0М5О-46):1 9,27 (5, 1Н), 9,17 (в, 1Н5), 8,14 (80, 1Н, 72 2,4 Гц), 8,054, 1Н, з 1-5,6 Гц), 7,58-7,46 (т, 2Н), 7,27 (т, ІН), 7.15 (84, 1Н, 12: 2,4 та 9 Гк), 6,80 Ом,

ІН», 4,24 (5, 4Н)), 3,80-3,45 (т, 88); РХ/МС: тривалість утримання: 19,97 хв; чистота: 769 МС (м/з): 492 (МН). - 7.3.535 ма43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М7- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фФтор-М2-|344М- «се 50 12-(М-метиламіно)карбонілбензофуран- | метиламіно)карбонілмєтиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- 42) ко 60 б5

5-іл|-2,4-піримідиндіамін (926496) стилендіюксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-(ІМ-метиламіно)карбонілбензофуран- 5-ілІ-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. ТЯ ЯМР (СОЗОЮУ ПО 8,06 (5, 1Н), 7,85 (4, 1Н, 2- 3,3 Гц), 7,426, 2Н,І1- 12), 7,35 (5, ЕН), 7,29 (4, 1Н, 1-24 Гц), 6,99 (да, ІН, 1- 3,3 та 8,7 Гц), 6,78 (4, 1Н, 2- 8,7 Гі), 4,24 (з, 4НІ), 2,94 (5, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 18,05 хв; чистота: 9995; МС (м/з): 436 (МНК). 7.3.536 МИ-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-0М-

М метиламіно)жарбонілметиленоксіфенілІ-7,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4. гідроксістиламіно)карбонілбензофуран- | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ї42-(2-0-2-гідроксієтиламіно)карбонілбензофуран-5- 5-ілІ-2.4-піримідиндіамін (К926498) іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їМ2-(2-метоксікарбоніябензофуран-5-іл)-2,4- піримідиндіаміну та 2-гідроксієтиламіну. ІН ЯМР (СПЗОЮ) 01 8,07 (а, 1Н, 2-12

Гі), 7,86 (0, ІН, 2: 3,9 Гн), 7,43 (4, 2Н, І- 1,5 Ги), 7,38 (5,18), 7,29а, 1Н, 2:24

Ем), 6,98 (440, 1Н, 322,1 та 9 Гу), 6,78 (а, 1Н, 3- 8,7 Гц), 4,23 (5, 4Н), 3,72 (0 2Н, 1- 5,7 Гц), 3,53 (1, 2Н, 1-5 6,0 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: 16,21 хв; чистота: 9795; МС (м/з): 466 (МН). 7.3.537 М4-3,4-стиленліоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-1340М- (2-(М-піперазино)карбонілбензофуран- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- 5-іл|-2,4-піримідиндіамін (К926499) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М-піперазино)карбонілбензофуран-5-1лІ-2,4- піримідиндіамів отримують в результаті реакції М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та піперазину,

ІН ЯМР (0М50-46: 17 9,26 (5, НН), 9,16 (5, ІН), 8,12 (ай, 1Н, 7: 1,8 Ги), 8,044, ІН, 1-36 Гц) 7,49(й0, 2), 7,30(4,1Н, 12,4 Гі), 7,205, 18), 7,15 (644, 1Н, 1- 3 Гц), 6.79 (й, ІН, 12 8,7 Гц), 4,22 (5, 4Н), 2,48 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість ухримання: 14,61 хв; чистота: 9495; МС (м/з): 491 (МН). 7.3.538 Ма4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І|3-41ч-

ІЗЯМ- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4 (3,44 піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|- | стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-І3-(М-піперазино)харбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,д-піримілиндігмін (2926503) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-(3- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та піперазину. ІН ЯМ (СЮЗОГУ): 2 9,14 (б5, 2), 8,04 (4, 3,6 Гц), 7,32-7,20 (т, 4Н), 706(БІН, ІВ г), 6б,79(а, а, 1 Н, 1-9 Гн), 6,43 (ЬЯ, 1Н, 22 99 Гц), 4,64 (5, 2Н), 4,20 (5, 4Н), 3,29 (т, 4Н), 2,59 (т, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 14,92 хв; сем чистота: 9935; МС (м/з)у; 481 (МАЮ). 7.3.539 Ма-(3,4-стилендіоксіфеніл)-3-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-0М-

І3-(м-2-гідроксі-1,1- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-4(3,4- діметилетиламіно)карбоксіметиленоксі | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(0М4-2-гідроксі-1,1- феніл|2,4-піримідиндіамін (К926764) діметилетиламіно)карбоксіметиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- (Че) метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-7,4-піримідинліаміну та 2-аміно-7- метилпропанолу. ІН ЯМР (СОСІЗКП 7,95 (4, 1Н, 122,7 Гц), 7,47 0, 1Н, 1-24 б

Гі), 7,20 (6 ІН, І1- 8,1 Гц), 7,03 (49, 19, 2: 1,2 та 8,1 Гц), 6,98 (да, 18, 32: З та 8,2

Гі), 6,93 (5, 1Н)), 6,84 (9, 1Н,, 1-х 8,7 Гц), 6,66 (д, 1Н, 7-3 Гц), 6,57 (5, 180), 6,53 (п, 1Н), 4,65 (тп, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,28 (5, 4Н), 3,63 (4, 2Н, 3- 5,7 Гц), 1,31 (8, 6Н); чи

РХ/МС: тривалість утримання: 19,19 хв; чистота: 8995; МС (м/з): 484 (МН). 7.3.540 м2-І3-(М. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|34(0М- з. циклотексіламіно)карбонілметиленоксі | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-|34(М-

З5 феніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- шиклогексіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- (ее) фтор-2,4-піримілиндіамін (КУ26765) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфенінп)-5- фор-М2-|3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та циклогексіламіну. ІН ЯМ (СОСІЗ):О 7,94 (й, 18, 1: 3,3 Гі), 741 (НН, 1» 24

Гі), 7,28 (4.1Н,2-24 Гц), 7,20(Б1Н, 15 7,5 Гц), 7,04 (46, 1Н, 34- 1,2 та 8,1 Го), 6,95 (т, 2Н), 6,85 (д, 1Н, 3- 8,7 Гц), 6,68 (д, 1Н, 1- 3,0 Гн), 6,53 (ай, 1Н, )- 2,4 та « 8,4 Гц), 6,45 (Ба, 1Н, 3: 8,1 Гі), 4,43 (5, 2Н), 4,24 (в, 44), 3,85 (т, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,75-1,55 (т, 2), 1,45-1,05 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 23,70 хв; чистота: 9795; МС (м/з): 494 (МН). шщ с 7.3.541 Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2» Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І340М- (3-(М-метил-М-(2- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- "з гідроксістил)аміноїкарбонілметиленоксі | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-ЇМ-метил-М-(2- п феніл|-2,А-піримідиндіамін (5926766) гідроксістил)аміно|карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-13- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та ММ-метил-М-2- гідроксістиламіну. 1Н ЯМР (СОСІЗ): 7 7,93 (0, 1Н, 7: З Ги), 7,92 (Бв, 1Н), 7,35 (6 1Н,-72,4 Гц), 7,18 (т, ІН), 7,06 (ад, ТН, 1- 1,2 та 8,7 Гі), 6,97 (1, ІН, 1-24 Гі), (ее) 6,94 (т, 1), 6.85 (4, ІН, І 8,7 Гі). 6,79 (4, 1Н)), 6,59 (440, 1, 2- 1,8 та В.І Гі), 4,66 (5, 2Н), 4,28 (5, 4НІ), 3,79 (Ь, 2Н, 1- 5,4 Гц), 3,56 (ї, ЗН, 3- 5,4 Гц), 3,10 (в, ЗН); ке РХ/МС: тривалість утримання: 16,54 хв; чистота: 9755; МС (м/з); 470 (МНЕ), 7.3.542 щма4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етипендіоксіфенія)-5-фтор-М2-І3-(М- рак (М. метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, ІМ4-(3,4- гомопіперазино)карбонілбензофуран-5- | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-(2-гомопіперазинокарбонілбензофуран-5-1л)-2,4- (Се) 42) ко 60 б5 ін) МА-піримідиндіамін (926767) піриміднндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідинліаміну та гомопіперазину. 1Н ЯМР (ПМ5О-46):П 9,27 (5, 1Н), 9,17 (4, ІН, 7: 1,2 Гц), 8,14 (5, ІН), 85,05 (й, ІН, 3 3,6 Гц), 7,54-7,46 (т, 2Н), 7,30 (4, ІН, 2- 2,4 Гц), 7,24 (5, 1НУ7,17(40,1Н, 7-24 та 8,7 Гі), 6,80 (8, 1Н, 3 8,7 Гц), 4,22 (5, 4Н), 3,79 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 2,89 (іт, 2Н), 1,90 (т, ІН), 1,80 (т, 1Н); 19 Е ЯМЕ (ОМ50-аб):-46687; РХ/МС: тривалість утримання: 14,99 хв; чистота: 7790; МС (м/з): 505 (МНУ. 7-3.543 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-13-0М,М- | Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-04- діметиламіно)карбонілметиленоксіфені | метиламіно)карбонійметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- пі -5-фтор-2,4-піримідинліамін етилендіоксіфеніл)-М2-(3-(М,М-діметиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ-5-фтор- (8925755) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М44(3,4-етипендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-4(3- метоксікарбоніяметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та М.М- діметиламін гідрохлориду. 18 ЯМР (ОМ5О-46):0 9,16 (4, 1Н, яе 1,2 Ги), 9,15 (5, 1НУ, 8,04 (а, 1Н), 7: 5,6 Си), 7,30-7,21 (т, 4Н), 7,06 (її, ІН, 3- 9Наг), 6,78 (4, 1Н, 1- 9Нг), 6,43 (т, ІН), 4,65 (5, 2Н), 4,21 (з, 4НІ), 2,94 (в, ЗН), 2,82 (з, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 18,70 хв; чистота: 8395; МС (м/з); 440 (МНК). 7.3.544 142-(3-ЇМ,М-біс-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-40М- гідроксіетиламіно)|)карбонілметиленоксі | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2.4-піримідиндіаміну, М2-|3-ГММ-біс-(2- фенілі-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- тідроксістиламіно)|карбонілиметиленоксіфеніл|-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926781)У фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-2,4- піримідинліаміну та М.М-біс (гідроксістил)аміну. ІН ЯМР (СО3012):0 7,86 (4, 1Н,1-3,6 Гц), 7,25 (т, 28), 7,17-7,03 (ло, ЗН), 6,78 (й, 1Н, 1-9), 6,58 (84, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,23 (5, 4Н), 3,71 (ї, АН, 1- 4,8 Го), 3,53 (і, 2Н, 12: 5Н), 3,49 й, ЗН, І- 5,4 Га); РХЛМС: тривалість утримання: 10,25 хв; чистота: 9495; МС (м/з); 500 (МН. 7.3.545 М2-І340М-73- ше й У спосіб, подібний до отримання МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-42-(3-(М- дігідроксіпропіламіво)карбонілметилен | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-|3-(04-2,3- оксіфенія|-М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)- | дігідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфенілі-М4-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-

З-фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ26782) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну та 2,3-дігідроксіпропіламіну. 18 ЯМР (СОЗОБІ:СІ 7,86 (1, 1-42ги4)737(іН, І 8 г), 7,244, 1Н, 3-24 Гц), 7,14 (т, 2Н), 7.09 (ад, 1Н, 1-2,4та9 Гц), 6,78 (0, 1Н, /- 8,7 Гі), 6,59 (тд, ТН), 4,39 (5, 2Н), 4,22 (в, 4Н), 3,73 се (т, 13, 3,48 (т, 4Н); 197 ЯМУ (СО3О3):-47575; РХ/МС: тривалість утримання: о 12202010 робтлчеювовемсооучвмну 7.3.546 М2-(2-(ч-2,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(341М- дігілроксіпропіламіно)карбонілбензофу | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-24-піримідиндіаміну, М2-(2-(М4-2,3- ран-5-іл|М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | дігідроксіпропіламіно)карбонілбензофуран-5-іл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926783) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції ІМ4-(3,4- (Че) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4- піримідиндіаміну та 2,3-дігідроксіпропіламіну. ІН ЯМА (СО3О0У:О 7,864, зн Гц), 7,355 ІН, 1-1, Гід, 7.24 (4, ІН, 7- З Гі), 7,15 (т, 28), 7.07 (а, 1Н, 1- (о) 2,1 ха 8,7 Гц), 6,78 (4, 1Н, 7- 8,7 Гц), 6,59 (га, ІН), 4,40 9е, ІН), 4,23 (5, 45), 4,03 й,

ІН, 12 5,7 Гц), 3,67 (4, 2Н, 3,6 Гі), 3,65 (4, 2Н, 3- 4,2 Гц); ІЗЕ ЯМР (СЮЗОЮ)- ч: 41578; РХ/МС: тривалість утримання: 15,72 хв; чистота: 9992; МС (м/з): 486 (МНи. сч 7.3.547 М2-13-(М-1,3-дігідроксі-2- Аналогічна притотуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-134(М- пропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл) | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-13-(М--1,3- со -Ма4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | дієздроксі-2-пропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфені л)- піримідиндіамія (8926784) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметилендіоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну та 2-аміно-!,З-пропандіолу. ІН ЯМР(СОЗОРКО 8,08 (59, ІН), 7,86 (б5, 1), 7,44 (8, 2), 7,39 (з, ІН), 7,29 (0, ІН, 12 2,4 Гі), 6,97 (04, ІН, 12 2,4 та 8,7 Гц), 6,78 (а, ТН,, не» 8,7 Гц), 4,24 (5, 4Н), 3,84 (т, 1Н), 3,56 (т, 2Н)), 3,44 (т, « 2НУ; РХ/МС: тривалість утримання: 15,63 хв; чистота: 9795; МС (м/з): 496 (МН.). 40. 73548 М2-12-(М-1,3 дігідроксі-2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-04- - с пропіламіно)карбонілбензофуран-5-іл)- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміку, М2-(240М4-1,3-

М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | дігідроксі-2-пропіламіно)карбонілбензофуран-5-1л|-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5- п піримідиндіамін (5926785) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4- и Р. етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-42-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4- піримідиндіаміну та 2-аміно-1,3-пропандіолу. ТВ ЯМР (СОЗОЮКО 8,08 (ІН, 1 1,8 Св), 7,86 (й, ІН, 7- 3,9 Гц), 7,45 (в, 28), 7,41 (5, 1Н), 7,29 (9, ІН, 5-24 Гц), 6,97 (84, 1Н, 1-3 та 8,7 Гц), 6,77 (4, 1Н, )-е 8,7 Гі), 4,24 (5, 4Н), 4,19 (0, 1Н, 1-2 5,7 Гц), 3,75 (а, 4Н, 1- 5,4 Гцу; І9Е ЯМ? (СОЗОБ);-47745; РХ/МС: тривалість утримання: (о е| 15,09 хв, чистота: 9795; МС (м/з): 496 (МН. 7.3.549 Ма-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(естилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(0М- ко фтор-м2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідкиндіаміну, М4А-(З-хлор-4- меорфоліно)карбонілметиленоксіфенія|- | гідроксі-5-метилфеніл)-з-фтор-М2-(3-(М-морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|- - 2,А-піримідиндіамін (КУ40265) 2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції м4-(3-клор-4-гідроксі-5- (Се) 42) ко 60 б5 метилфеніл)-М2-(3-гтоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та морфоліну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,66 хв; чистота: 9296; МС (м/з): 487 (М), 489 (МН); ІН ЯМР (0М50-46): 9,28 (2Н, 5), 9,01 (1Н, 5), 8,17 (ІН, д, 4- 3,6 Гц), 7,65 (18, б, 2- 2,4 Гц), 7,5 (ан, а, 3-27 Гц), 7,42 (ІН, а, 1-66 ГІ), 7,29 1Н, 5), 7,18 (ІН, 7е 8,1 Гі), 6,57 (ІН, й, 12 6,6 та 2,2 Гі), 4,79 (2Н, 5), 3,67 (АН, т), 3,52 (4Н, т), 2,29 (ЗН, 5). 7.3.550 м44(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)-2- 14-(3,5-Дихлорфеніл-4-гідроксі )-ЇМ2-(3-стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтгор- фтор-М2-(3-(М- 7,4-піримідиндіамін (0,5 г, 1,1 ммоль) розчиняють у ЕЮН: морфоліні (4 мл: 4мл), морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|- | та потім суміш нагрівають у колбі із зворотним холодильником протягом ! дня 2,4-піримідиндіамін (К950187) (температура масляної бані -100о С). Суміш охолоджують до 22 оС, розчиняють водою та розсолом, відфільтровують, а потім висушують під зниженим тиском для отримання М4-(3,5-дихлор-4-гілроксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-4(М- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл)|-2,4-піриміднидіаміну, 1 Н ЯМ? (ОМ5О0- 46):5 9,35 (5, ІН), 9,22 (5, 1Н), 8,09 (д, ІН, 1- 3,6 Гі), 7,94 (т, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н),7,18 (т, ІН), 7,12 1Н, І- 8,4 Гн), 6,44 (т, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 3,39 (т, «А, 2,68 (т, 4НУ, РХ/МС чистота: 92,07, МС (м/зу: 507,89 (Мк, 100). 7.3.551 М4-(3,5-дихлор-4-тідроксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-м2-(34(М- фтор-М2-(34(М» морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-пірижідиндіаміну, М4 (3,5-дихлор-4- піперазино)карбонілметиленоксіфенілІ- | гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-(13-(М4-піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,а-піримідиндліамін (КО501858) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)»

М2-(3-стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-2,4-піримідиндіаміну та піперазину. РХ/МС: тривалість угримання: 15,26 хи; чистота: 88,595; МС (м/з); 506,89 (МН), 7.3.552 142-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ма- | Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-134(М-

ІЗ метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(34(7М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,4-піримідиндіамін (КУ26776) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-ІМ2-(3,4-етипендіоксіфенія)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: 16,94 хв; чистота: 7395; МС (м/з)у: 426 (МН). 7.3.553 М2-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М4- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-М2(4- (8- метиламінокарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4- метиламінокарбонілметиленоксіфенія)- | стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4-метиламінокарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- сеч 2.4-піркмідиндіамін (5945173) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М444-пианометиленоксіфеніл)-

М2-(3,а-етилендіоксіфеніял)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та метиламін (5) гідрохлориду. ІН ЯМР (апетон-4д6):5 2,80 (4, ЗН), 4,21-4,28 (т, 4НІ), 4,47 (5, 2Н), 6,71 (4, 18,7 Гц, 1Н), 6,96 (й, 72: 9,0 Гц, 2НІ), 7,06 (да, 1- 2,7 та 9,0 Ги, 1Н), 7,41 (6, 1-24 Гц, 1Н), 7,74 (4,1-90 Сн, 2Н)), 7,93 (0, 1- 3,6 Гц, 1Н), 8,20 (г, ІН, МАЯ), 8,41 (Бе, ІН, МН; 197 ЯМР (282М ГЦ, ацетон-46):0-169,05; РХ/МС: тривалість утримання: 17,47 ха; чистота; 95,99; МС (м/зу: 425,89 (МН). (Те) 7.3.554 М2-14-(2-М,М- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2-(3» діметиламінетил)оксіфеніл|-5-фтор-М4- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідинліаміну, М2 14-22-М,М-діметиламіностил)оксіфеніл|- (е»)

І13-(М- 5-фтор-М4-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | отримують в результаті реакції М2-хлор-5-фтор-М4-(3-(0М» 2,4-піримідкндіамін (К909253) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-4-піримідинаміну та 4-(2-М,М- ч- діметиламіноетил)оксіаніліну. ІН ЯМР (СОЗОЮІ:П 8,0 (0, 19 3-4 Га), 7,42 (т, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,05 (т, НУ, 6,85 (т, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,30 (т, 2Н0), 3,66 (т, Ге 2Н), 3,04 (5, 6Н), 2,83 (5, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 14,0 хв; чистота: 9655; МЕ (м/з): 455 (МН). со 7.3.555 М241,4-бензоксазін-б-іл)-5-фтор-М4-Ї3- | Аналогічно для отримання М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (М- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2 (1,4-бензоксазін-б-1л)-5-фтор-М4-13-0ч» метинаміно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в 2,4-піримідиндіамін (К909247) результаті реакоії М2-хлор-5-фтор-М4-(3-(0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-4-піримідинаміну та б-аміно--1,4- « бензоксазіну. ТН(0М50-46):0 8,0 (й, 1Н), 7,6 (т, 1 НУ, 7,42 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,56 (т, 1Н), 4,43 (8, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,25 (в. ЗНУ, 3,13 - (т,2НУ, РХ/МС: те: 17,67 хв; МС (мі/з): 425 (МН). с 7.3.556 М2-(4-дігідробензофураніл)-5-фтор-М4- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ч 134М- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2 (4-дігідробензофураніл)-5-фтор-Ма-(3- и Р. метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | (М-метиламіно)карбоніяметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндігмін отримують в 2 Аліримілиндімін (2909249) результаті реак М2-хлор-5-фтор-ма-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-4-чіримілинаміну та 5-аміно-2,3- дігідробензофурану. ІН ЯМР (РМ5О-й6):0 8,09 (4, 1Н), 8,00 (т, ІН), 7,42 (т, 2Н), 7,05 (тп, ІН), 6,96 (т, ІН), 6,75 (т, 1Н)), 6,58 (т, ІН), 4,53 (тб, 2Н), 4,25 (5, (ее) 2Н), 3,15 (т, 28), 2770 (т, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 19,24 хв.; МС (м/з): а (МН. ко 7.3.557 12-(3-трет-бутилфенія)-М4-(3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-4(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніпі- | меєиламіно)карбонілиєтиленоксіфені л|-2,4-піримідиндіаміну, реакція М2-(3-трет» -ь 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К940267) бутипфеніл)-М4-(3-єтоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну з метиламін гідрохлоридом приводить до утворення М2-(3-трет-бутилфеніл)-М4. ШО (Се) 42)

Ф) ко 60 б5

ІЗ-(х метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-пірнмідиндіаміну.

РХЛМС: тривалість утримання; 22,22 хв; чистота: 9795; МС (м/зу; 424 (МН; ІН

ЯМР(СОСІЗ) ОО 7,98 (2Н, т), 7,76 (2Н, т), 7,56 1Н, 1 1,3 Гі), 7,28-7,22 (1Н, та), 7,04 (ІН, д, 2: 7,8 Ен), 6,90 (ІН, 84, 1-9 Гп,1-1,3 Гн), 6,80 (ІН, 2,6 Гц), 6,66 (ІН, дай, 2-9 та 2,6 Гию), 6,46 (1Н, 8), 4,53 (2Н, 5), 2,88 (ЗН, а, 32 5,1 Гц), 1,31 (ЗН, 5). 7.3.558 Щ24(33,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МА4- Аналогічно приготуванню М4-(етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-0М-

Г2-(М-метиламіно)карбонілбензофуран- ) метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4- 3-іл|-2,8-піримідиндіамін (К926491) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МА-12-(М-метиламіно)карбонілбензофуран-5-іл)-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М4- (2-метоксікарбонілбензофуран-5-1л)-5-фтор-2,2-піримідиндіаміну та метнламін гідрохлориду. ІН ЯМР(СОЗОЮИО 8105, 18), 7,944, 18, 1-5 Го), 7,59 (з, 70 2НУ 7,44 (5, ІН), 6,96 (0, 1Н, 1-- 2,4 Го), 6,82 (4, 1Н, 2- 8,4 Гц), 6,76 (46, 1Н, 12 3,6 та 8,1 Гі), 4,22 (5, 2Н), 4,21 (5, 2Н), 2,95 (в, ЗН); РХ/МС: тривалість утримання: 17,76 хв; чистота: 9795; МС (м/з): 436 (МН). 7.3.559 М2-43,5-діметоксіфеніл)-М4-134(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-(3,5- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ26810) ліметоксіфеніл)-М4-13-(М-метиламіно )карбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3,5-діметоксіфеніл)- МА-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. 1Н ЯМР (СОЗОЮ):О 7,93 (4, ІН, 1- 3,9 Гц), 7,72 (5, ІН, 7 1,8 Гп), 7,27-7,19 Ум, 2Н), 6,88 (а, 2Н, 3- 2,4 Гц), 6,72 (т, 1Н), 6,01 (1, 72,4 Гі), 4,54 (5, 2Н), 3,67 (5, 6Н), 2,89 (в, ЗН). 7.3.560 5-бромо-М2-3,4-етилендіоксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фФтор-М2-|3-(М- м4-44(М- метичламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піриміднидіаміву, 5-бромо-М2-(3,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | етилендіоксіфеніл)-Ма-І4-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К925851) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бромо-М2-(3,4- етилендіоксіфеніл)-МА-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2.4- піримідиндіаміну та метиламін гідрохлориду. ІН ЯМР (СО3ОБ): 7 8,01 (5, 18), 7,285:а, 29,3: 8,7 Гц), 7,09 (4, ІН, 12 3,0 Гц), 7,08 (0, 2Н, 12 8,7 Гі), 6,814, 18, 1-58,7 Гі), 6.64(4, 1Н, 1-87 Гм), 4,52 (5, 2Н), 4,20 (05, НІ), 2,83 (5, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 19,13 хв; чистота: 9495; МС (м/з): 487 (МН). 7.3.561 12-(3-гідроксіфеніл)-5-трифторметил- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-ІМ2-(13-(М- 4-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніліІ-2,4-піримідиндіаміну, М2 (3-4 і. метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі» | гідроксіфеніл)-5-трифторметил-М4-Ї3-(М метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- (5) 2,4-піримідиндіамін (8926741) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3-тідроксіфеніл)-5- трифторметил-М4-(3-М-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-лірнмідинліаміну та метиламін гідрохлориду. РХ/МС: тривалість утримання: 18,52 хв; чистота: 9695; МС (м/зу: 434 (МН). 7.3.562 М2,Ма4-біст4-(М-п- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їм2-13-(М- (Че) бутиламіно)карбонілметиленоксіфеніл). метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 12, Ма-біс|а- (Мп. 5-пиано-2,4-піримідиндіамін (2925860) | бутиламіно)карбонілметиленоксіфенілу-5-цнано-2,4-піримідиндіамін отримують в Ге»! результаті реакції М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленохсіфеніл)-5-циано-2,4- піримідиндіаміну та п-бутиламіну. 1Н ЯМР (ПМ5О-д6Х ГП 9,77 (Б5, НУ, 9,38 (Ь5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,09 (5, ІН, І 5,4 Го), 8,02 (6 1Н, 1: 5,7 Гц), 7,48-7,34 (т, 48), че 6,93 (4, 2Н, 1: 9,3 Гц), 6,82-6,72 (тт, 2НУ, 4,47 (в, 2), 4,38 (5, 2Н), 3,14-3,06 (т, 4Н), 1,42-1,33 (т, 4Н), 1,28-1,18 (т, ЯН), 0,83 (і, 6Н, 7- 6,9 Гц); РХ/МС: тривалість с утримання: 26,40 хв; чистота: 9795; МС (м/з): 546 (МН).

З5 7.3.563 М2,ма-бісріч(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- (ее) ізопропіламіно)карбонілметилекоксіфен | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл/|-2,4-піримідинліаміну, М2,МА-бістА-(М- іл)-5-циано-2,4-піримідиндіамін ізопропіламіно)карбонілметиденоксіфеніл|-5-циано-2,4-піримідиндіамін (8925861) отримують в результаті реакції М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2- цнано-2,4-пірнмідиндіаміну та ізопропіламіну. 1 Н ЯМР (ПМ50-46):) 8,41 (5, 1Н),7,90(4,1Н, 21-75 цу 7,81 (0, ЕН, 37- 7,5 Гу, 7,50-7.36 (т, 4Н), 6,93 (д, 2Н, 1- « 8,7 Го), 6,88-6,75 (т, 2Н), 4,45 (в, 2Н), 4.36 (5, 2Н), 3,99-3,87 (т, 2Н), 1,08 (4, 6Н,

І- 3,0 Ги), 1,06 (4, НМ, 1: 2,4 Гі); РХ/МС: тривалість утримання: 23,45 хв; чистота: 8995; МС (м/з): 518 (МН). - с 7.3.564 МО, ма-бісі4-( Меп Аналогічно приготуванню 144-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Ї13-0М- пропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл) | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2.4-піримілиндійаміну, М2,М4-бісі4-0М-п- и з» -5-циано-2,4-піримідиндіамін (2925853) | пропіламіно)карбоніяметиленоксіфеніл)-5-циано-2,4-піримідиндіамін отримують " в результаті реакції М2,М4-біс(4-стоксікарбонілметиленоксіфенілу-5-циано-2,4- піримідивдіаміну та п-пропіламіну. 1 Н ЯМР (0М50О-46):71 9,78 (Бе, 1Н), 9,38 (5,

ІН), 8,41 (5, 1Н), 8,07 (а6, 2Н, З) 6,0 апа 22,5 Гі), 7,48-7.,36( т, 4Н), 6,93, 2Н, 128,7 Гц), 6,78 (4, ЗН, 12 В, Гц), 4,48 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н.), 3,07 29, 4Н, 12

Го! 72 Га у 1,47-1,38 ( т, 4Н ), 0,90-0,77 ( т, 6Н У; РХ/МС: тривалість утримання: 23,67 хв.; чистота: 94 95; МС ( п/е): 519( МН).

Го) 7-3.565 М2, Ма бісра-(М- Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-40М- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримілиндіаміну, М2,М4-бісі 44(М- 5-цивно-2,4-піримідиндіамін (К925854) | морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-5-циано-2,4-піримідиндіамін отримують в. -- результаті реакції М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- 5-циано-2,4- (Се) (42) ко 60 б5 піримідиндіаміну та морфоліну. ІН ЯМР (Юм 50-46): ГІ 9,78 (Б5, ІН), 9,31 (Бв,

ІН), 8,41 (5, ІН), 7,43 (4, 4Н, 18,1 Гі), 6,89 (4, 2Н, 7-93 Гц), 6,75 (4, 2Н, 1- 8,4

Гц), 4,84 (5, 2Н), 4,74 (5, 2Н), 3,76 й, 4Н, 1-51 Р ц), 3,62-3,50 (т, 4Н), 3,49-3,38 (т, 4Н), 3,08-3,01 (т, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання: 19,25 хв.; чистота: 89 50;

МС (м/ху: 574М НЕЮ). 7.3.566 М2,МА-бісі44М. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендюксіфеніл)-5-фтор-Мм2-1341ч- піперідино)карбонілметиленоксіфеніл|- / метиламіно)каербонілметиленоксіфеніл)-2.4-піримідиндіаміну, М2,М4-бісі4-(М- 5-цнано-2,4-піримідиндіамін (К925855) | піперідико)карбонілметиленоксіфені лі-5-циано-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції М2,М4-біс(4-етоксікарбопілметнленоксіфеніл)-5-цнано-2,4- піримідиндіаміну та піперідину, 1Н ЯМ (апетон-дб6): С 8,86 (Б5, ІН), 8,48 (б5,

ІН), 8,34 (5, 18), 7.61-7,50 (т, 4Н), 6,98 «й, 2Н, 1-2 8,7 Гі), 6,90 (4, 2Н, 12:953 цу 4,84 (5, 2Н), 4,75 (в, 2Н), 3,59-3,48 (т, 8Н), 1,68- 1,44 (т, 12Н); РХ/МС: тривалість 70 утримання: 24,76 хв.; чистота: 98 55; МС (м/з): 571 (МАХ). 7.3.567 М2,ма-бісі44М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ч2-(34(М- циклопропілметиламіно)карбонілметил | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-б1с/4-(М- еноксіфеніл|-5-циано-2,4- пеиклопропілметиламіно)карбонілиметиленоксіфеніп)-5-циано-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (К925859) отримують в результаті реакції М2,ІМ4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- циано-2,4-піримідиндіаміну та циклопропілметиламіну. ІН ЯМР (0М5О-й6): 9,78 (Ь5, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 8,41 (5,18), 8,18 (5 1Н, 2-2 5,1 Гц), 8,19 (Б 1Н, 25 5,1

Гі), 7,52-7,38 (т, 4Н). 6,94 (4, 2Н, 1- 8,7 Гц), 6,84-6,76 (т, 2Н), 4,48 (в, 2Н), 4,40 (в, 2НІ), 3,00 (4, 4Н, 2- 6,3 Гц), 0,97-0,88 (т, ?Н), 0,40-0,33 (т, 4), 0,18-0,03 (т, 4Н)У; 19Е ЯМР (СОСІЗ): РХ/МС: тривалість утримання: 24,58 хв.; чистота: 100 90,

МС (м/з): 543 (МН. 7.3.568 М4-(3-амінофеніл)-М2-(1,4-бензоксазін- | МА4(3-нітрофеніл)- М2-Ц2Н) 4-бензоксазін-3(4Н)-моно-6-іл|-5-фтор-2,4- б-іл)-5-фтор-2,4-піриміднндіамін піримідиндіамін (940 мг, 2,5 ммоль) та РОС 1092 (300 мг, вміст води 5095) (К950254) суспендують у ЕЮН (7 мл) та 1995 водному розчині НС (5 мл) та гідрогенізують у реакторі Парра протягом З голин (22 оС, 4 атм). Суспензію відфільтровують через целіт та нейтралізують, додаючи К2СОЗ. Розчинники вилучають, отриманий чорний шлам суспендують у МеОН. Після додання силікагелю (4 г) летку речовину вилучають під зниженим тиском. Осад підлають колонній й хроматографії на силікагелі (СНСІЗ-ацетон, 2:1), отримуючи 186 мг М4-(3- амінофеніл)-М24(1,4-бензоксазін-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну у формі твердої речовини коричневого кольору. ІН ЯМР (ОМ 5О0-й6); 6 8,92 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 7,95 (а, 1Н, 13,6 0), 7,1 (5, 1НУ, 6,854-6,95 (т, З), 6,65 (49, 1Н, 1-24, се 9,0 Гі), 6,46 (4, 1Н, 7- 8,1 Ги), 6,28 (д, ІН, 3-81 Гц), 5,62 (5, ЕН), 4,98 (5, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 3,31 (т, 2); чистота по РХ/МС: 98,45; МС (м/з): 3527 (МА, 100). Ге) 7.3.559 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їч2- М2-(3-Етоксікарбонілметиленамінофеніл)-Мма4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (3-(М-2- піримідиндіамін (50 мг, 9,11 ммоль) розчиняють у ЕЮН:4-(2- морфоліноетиленаміножжарбонілметиле | аміноетил)морфоліні (0,5 мл : 0,5 мл), та суміш нагрівають у колбі із зворотним намінофенілі-2,4-піримідиндіамін холодильником протягом 3 годин (при температурі масляної бані 100 0С). Суміш (Се) (К950200) охолоджують до 22 оС, розчиняють водою та промивають ЕОАс, Органічну фазу сушать нал Ме5О4, випаровують під зниженим тиском, осад піддають колонній хроматографії на силікагелі (СНСІЗ:ацетовн, 2: І) з утворенням М4-(3,4. (22) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-04-2- морфоліноєтиленаміно)карбонілметиленамікофенілі|-2,4-піримілиндіаміну. 1Н чи

ЯМР (0М850-абСОЗОрУ: 6 7,92, 1Н, 1-1 Гі), 731 (4,1 Н, 2-23 Гц), 7,20 (49, ІН, 3- 2,7, 8,68 Г и), 6,87-6,99 (т, 2Н), 6,74 (б, ІН, 1- 8,8Г и), 6,09 (т, ІН), 4,19 с (т, 411), 3,38 (т, 45), 3,16 (, 2Н, 72 6,3 Гц), 2.78 Й, 2Н, 1- 6,3 Гц); чистота по

ВХ/МС: 99,20; МС (м/з); 524,01 (М, 100). со 7.3.570 ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-13-М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіокоіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- метиламіно)карбонілметиленамінофеніл | морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4- 1-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К950191) | (3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-134(М-метиламіно)карбонілметиленамінофенілі-5- фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 42-(3- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- « піриміднидіаміну та метиламіну. РХ/МС: тривалість угримання: 17,32 хв.; 20 чистота: 99,395; МС (м/з); 425,04 (МН). -о 7.35 М2-(3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(340М- с аміно)карбонілметиленамінофеніл|-М4- | морфолікоетиленаміно)карбоніяпметиленамінофенія)-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (М-аміно)карбонілметиленамінофеніл|-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- в! » піримідиндіамін (К95019723 піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3- " етоксікарбонілметиленамінофеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та водним розчином аміаку. РХ/МС: тривалість утримання: 16,59 хв.; чистота: 98,895; МС (м/з): 411,02 (МН). 7.3.572 М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню 44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(0М- (ее) І3-(м- морфоліноєстиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4- морфоліно)карбонілметиленамінофеніл)| | (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Ї3-04- ке -2,4-піримідиндіамін (К950193) морфоліно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3-стоксікарбонілметиленамінофеніл)- М4-(3,4- етилендіоксіфеніл). 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну з морфоліном. РХ/МС: - тривалість утримакня: 18,70 хв.; чистота: 85,890; МС (м/з): 481,05 (МН). «се 20 ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-Мм2-13-(0М» (42) ко 60 б5

І3-ОМ-(М-метнл)- морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4- піперазино)карбонілметиленамінофеніл | (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-04-(М-метил)піперазино)карбоніл 1,42,4-піримідиндізмін (К950194) метиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції Ч2-(3- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2.4- піримідиндіаміну та М-метилпіперазину. РХ/МС: тривалість утримання: 15,75 хв.; чистота: 99,195; МС (м/з): 494,06 (МН). 7.3.574 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Анапогічно приготуванню 144-(3,4-стилендіюксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М-

І3-0м-2- морфоліностипенаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідивдіаміну, МА. гідроксіетиленаміно)карбонілметилензм | (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|340М-2- інофенілі|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін тідроксіетиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К950195) отримують в результаті реакції М2-(3-стоксікарбонілметиленамінофеніл)-М4-(3,4- етилендюксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну з 2-аміноетанолом.. РХ/МС: тривалість утримання: 16,23 хв.; чистота: 97,3; МС (м/з): 455,02 (МН). 7.3.575 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(34(М- їз-(М- морфоліноєтиленаміно)карбонілметиленамінофенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4- метиламіно)стиленамінокарбонілметиле | (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-1ч2-|3-(М-метиламіно)стиленамінокарбоніл намінофеніл|-2,4-піримідиндіамін метиленамінофенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3- (К950196) етоксікарбопілметиленамінофеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамінку з М-метил-етилен-1,2-діаміном. РХЛМС: тривалість утримання: 15,34 хв.; чистота: 98,25; МС (м/з): 468,06 (МН). 7.3.576 М4-4(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2- Анапогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфені л)- 5-фтор-Мм 2513-40

І3-(М- морфоліностиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідинліаміну, Ма» піперазино)карбонілметиленамінофеніл | (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(04- 1-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ50197) | піперазино)карбонілметиленамінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції М2-(3-етоксікарбонілметиленамінофеніл)-Ма-(3,4- етидендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиєдіаміну з піперазином, РХ/МС: тривалість утримання: 15,38 хв.; чистота: 93,25; МС (м/з): 479,99 (МЕНЕ). 7.3.577 м2-І34(М- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-етилендіоксіфеніл)2-фтор-142-(3-(М»- бензиламіно)стиленамінокарбонілметил. | морфоліностиленаміно )карбонілметиленамінофенілі|-2,4-піримідкндіаміну, М2-|3- енамінофенія|-М4-(3,4- (М-бензиламіно)стиленамінокарбонілметиленамінофеніл|-М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції піримідиндіамін (К959198) М2-(3-етоксікарбонілметиленамінофеніл)-М4-(3,4 етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-2,4- піримідиндіамісту та М-бензил-етилен-1,2-діаміну. РХ/МС: тривалість утримання: се 17,70 хв; чистота: 92,599; МС (м/з): 544,04 (МН).

М2434М М -біс(2-М- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Г13-(0М- Ге) гідроксіетил)аміно)карбонілметиленамі | морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-Ї3- нофеніл|-Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-3- | (М,М'-біс(2-М-гідроксістил)аміно)карбонілметиленамінофеніл|-М4-(3,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950199) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції

М2-(3-етоксікарбонілметиленамікофеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (Че) піримідиндіаміну з М.М" -біс(2-гідроксієтилен)аміном. РХ/МС: тривалість утримання: 15,81 хв; чистота: 99495; МС (м/з): 499,01 (МНЕ). Ге) 7.3.579 5-«фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фкор-М2-|3-(М» метиламіно)карбонілметиленамінофеніл | морфоліностиленаміно)карбонілметилевамінофеніл |-2,4-піриміднидіаміну, 5- че ».а-піримідиндіамін (КУ50217) фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-42-|3-(М-метиламіно )карбонілметиленамінофеніл|-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- с піримідиндіаміну з метиламіном. РХ/МС: тривалість утримання: 14,41 хв;

ЗБ чистота: 93,05; МС (м/з): 383,02 (МНК). (ее) 7.3.580 М243- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2-(3-(М- амінокарбонілметиленамінофеніл)-5- морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофеніліІ-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3- фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- амінокарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-МА43-гідроксіфеніл)-2,4- піркимідиндіамін (К950219) піримідиндіамін отримують в результаті реакції І42-(3- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- « піримідиндіаміну з водним розчином аміаку. РХ/МС: тривалість утримання: 14,23 хв; чистота: 95,09; МС (м/з): 369,03 (МН). 2 7.3.581 1ч2-І3-(М,М- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- с діметиламіно)карбонілметиленамінофен | морфоліностиленаміно)карбонілметиленамінофенілі|-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-|3- ч іл|-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (М. М-діметиламіно)карбонілметиленамінофеніл|-5-фкор-м4-(3-гідроксіфеніл)- 2,4» и - піримідиндівмін (К9502720) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 42-(3- етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-М4-4(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну з діметиламіном. РХ/МС: тривалість утримання: 16,59 хв; чистота: 96,50; МС (м/зу: 397,06 (МНЕ). 7.3.582 5-фор-МА-(3-гідроксіфеніл)-М2-13-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етиленпіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- (ее) морфоліно)карбонілметиленамінофевілі| | морфоліностиленаміноукарбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5- -2,4-піримідиндіамін (КУ50221) фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-Іч2-1344М-морфоліно)карбонілметиленамінофеніл |-2,4-

Ккз піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3- етоксікарбонілметиленамінофеніля)-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- - кпіримідиндіаміну з морфоліном. РХ/МС: тривалість угримання: 16,29 хв; чистота: 91,55; МО (м/з); 439,03 (МН). «о 20 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніял)-М2-|3-(М- Аналогічно пряготуванню 1Ч4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- 42) ко 60 б5 піперазино)карбонілметипенамінофеніл. | морфоліностиленаміно)карбонілметиленамінофенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 5- 1-2,4-піримідиндіамін (КО50222) фтор-ма-(3-гідроксіфеніл)- М2-(3-(Мі-піперазино)карбонілметиленамінофеніл)|-2,4- піримідиндліамін отримують в результаті реакції М2-(3» етоксікарбовілметиленамінофені я)-5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніял)-2,4- піримідиндіаміну та піперазину. РХ/МС: тривалість утримання: 13,04 хв; чистота: 89,95; МС (м/з)у: 438,06 (МН). 7.3.584 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфевіл)-М2-/3-ПМ- Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-етилендіоксіфеніял)-5-фтор-М2-ІЇ3-(0М- (М. морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5- метил)ліперазино|карбонілметиленамін | фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-І3-(М-(М- офенілі-2,4-піримілинліамін (2950223) | метил)піперазино|карбонілметиленамінофенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3З-етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-Ма4-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з М-метилліперазином. РХ/МС: тривалість 70 утримання: 12,06 хв; чистота: 98,79; МС (м/з): 452,06 (МНК), 72.3.585 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-142-13-(0М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніп)-5-фтор-М2-13-(М- 2- морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофенілі|-2,4-піримілиндіаміну, 5- гідроксігтиламіно)карбонілметиленамін | фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-ї4ч2-13-15-2- офеніл)-2,4-піримідиндіамін (2950224) | гідроксіетиламіно)карбонілметипенамінофеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3-етоксікарбонілметиленамінофеніл)- 5-фтор-Ма44(3- тідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну та 2-аміноетанолу.. РХ/МС: тривалість утримання: 13,28 хв.; чистота: 97,39; МС (м/з): 413,04 (МН Ю). 7.3.586 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-13-((М- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- метиламіно)стиламіноіїкарбонілметилен | морфоліностиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5- гмінофеніл|-2,4-піримідиндіамін фтор-М4-(3-гіпроксіфеніл)-М2-13-((М- (К950225) метиламіно)етиламіно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіамін атримують в результаті реакції М2-(3-етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор- -(3-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з М-метил-єтилен-1,2-діаміном.

РХ/МС: тривалість утримання: 12,31 хв; чистота: 94,7 МС (м/з)у: 426,01 (МН). 7.3.587 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-ЩМ2-13-І0М- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-фтор-М2-І3-04- 72. морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5- морфоліностиламіно)карбонілметилена | фтор-Мм4-(З-гідроксіфенія)-М2-(3-(0М-2» мінофеніл|-2,4-піримідиндіамін морфоліноетиламіно)карбонілметиленамінофеніл)-2,4-піримідиндіамін (8950226) отримують в результаті реакції М2-(3-етоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-

Ма-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з М-морфолінилетиламіном, РХ/МС: тривалість утримання: 12,66 хв.; МС (м/з): 482,39 (МН Кк). Га 8935184: 5-фтор-МО2-14-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3 4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(340М- о метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-дугор-М2-(440М-

М443,4 пропілендіоксіфеніл)»-2,4» метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-М4-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М2-|4- (метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-Ма-3,4-пропілендіоксіфенія)-2,4- піримідиндіаміну з МЕ2МН.НСЇ та 1-Рг2 МЕ: у метанолі. РХ/МС: тривалість (Се) утримання: 6,91 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 440 (МН). 7.3.589 КО35196: М2-1341-біс0ч- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М- (е») метиламінокарбоніл)стоксі )фенгл|-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-/3-(1-біссМ- фтор-М4-(4-ізопропоксіфенія)-2,4- метиламінокарбоніл)етоксі)феніл)-5-фтор-М4-(4жізопропоксіфеніл)-2,4- піримідинамін піримідикамін отримують в результаті реакції М4-|3-41- ач бісс(етилоксікарбоніл)етоксі)фенілі- 3-фтор-М2-14-ізопропоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну з Ме2Н.НСЇ та і-РгоМЕх у присутності метанолу. ІН ЯМР се (ОМ5О-4б): ПО 9,18 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 8,07 (арр аї, 2Н, 1- 4,7 Гив), 8,01 (4, 1Н, /е 3,5 Гц), 7,65-7,62 (т 2Н1), 7,36 (Бе 5, НН), 7,28 (44, 1Н, 121,1 я 8,2 Гц), 7,03 (Б 1Н, со /- 8,2 Ги), 6,87 (4, ЗА, 7: 8,8 Гі), 6,35 (ад, 1Н, 7 1,1 м 8,8 Гі), 4,54 (4, ІН, 1-6

Гі), 2,62 (а, 6Н, 12 4,7 Гі), 1,49 (5, ЗН), 1,23 (4, 6Н, 1- 5,8 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 19,40 хв.; чистота: 94; МС (м/з3у: 497 (МН). 7.3.590 КОУ35202: 5-фтор-М2-13-0М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-|3-(0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-ліримідиндіаміну, 5-фтор-М2-13-0ч- «

Ма-(3 4«пропілендіоксіфенілу-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-М4-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М2-(3- (метоксікарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- - с піримідиндіаміну з МЕ2МН.НСІ. ТН ЯМР (0М50-а6): 1) 9,21 (5, 1Н, 9,19 (5,1), 8,064, 1Н, 12 4,1 Гі), 7,94 (д, ІН, 72 3,5 Гц), 7,42-7,38 (т, 2), 7,30 (дб, 2Н, 1- 7,6 ч Гц), 7,12 (0, 1Н, 15: 7,6 Гц), 6,89 (й, 1, 72: 8,2 Гіх), 6,47 (Я, 1Н,1- 2,3 и 8,8 Гі), и т 4,33 (5, 2Н), 4,11-4,03 (т, 4Н), 2,63 (4, ЗН, 1-4,7 Ги)), 2,08-2,03 (т, 2Н). РХ/МС: тривалість утримання: 17,33 хв.; чистота: 9896; МС (м/з): 440 (МН). 73591 К935206: М2,М4-біс 1-04- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- метипламінокарбоніл)метил-індазолін-б- | метиламіно)карбоніяметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2, Ма-біс|1-0ч- іл|!-5-фтор-2,4-піримідиндіамін метиламінокарбоніл)метил-індазолін-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують о в результаті реакції М2,МА-бісі і (метоксікарбоніл)метил-їндазолін-б-іл1-5-фтор- 2,А-піримідиндіаміну з Ме2МН.НСЇ та КРІМ: у присуткості метанолу. ІН ЯМР ко (0М50-46): С 9,56 (5, 18), 9,40 (5, 1Н), 8,17 (8, 1Н, 1- 3,5 Гі), 8,12 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,96 (в, 2НУ, 7,90 (5, 2НІ), 7,66 (4, 1Н, 1- 8,8 Гн), 7,564, 1Н, 7- 8,8 Ги), 7,49 - «а, 1Н,31-1,7 п 8,8 Гц), 7,34 (40, ІН, 1- 1,7 и 8,8 Ги), 4,90 (5, 2Н), 4,66 (5, 21), 2,56 шо ши (а, вн, )- 4,11 Гм). РХ/МС: тривалість утримання: 13,85 хв.; чистота: 9895; МС (Се) 42) ко 60 б5

02020512 1 1 21121 гео 7.3.,592 К935212: Ма-(3,4 етилендіоксіфеніл)-3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(34(0М- фтор-М244114(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- метиламінокарбоніл)метил-індазелін-б- | етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ч2-| 140М-метиламінокарбоніл)метил-індазолін-б-іл|- іл)|-2,4-піримідиндіамін 2,4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5- фтор-М2-(1-(метоксікарбоніл)метил-індазолін-б-іл|-2,4-піримідиндіаміну та

МегМнН.НСІ. ТН ЯМ? (ПМ5О-06): 159,35 (5, ІН), 917 (5. НН), 8,07 (4, 1Н, 12 4,8

Ги), 7,92 (5, ІН), 7,89 (в, ІН), 7,66 (а, ІН, 2: 4,7 Гі), 7,54 (4, 1Н, 72 8,8 Гі), 7,35- 7,24 (т, ЗНУ, 6,76 (8, 1Н, ее 8,8 Гц), 4.77 (5, 2Н), 4,20 (5, 4Н), 2,57 (4, ЗН, 14,7

Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 15,82 хв.; чистота: 9495; МС (м/з): 450 (МН яю). 7.-3.593 В935213: М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ІМ2-ІЗ4М- фтор-М2-13-(2-(М-метиламіно)карбоніл- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М44(3,4- 70 фур-4-іл)метиленоксіфенілі|-2,4- стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(2-(М-метиламіно)кавбонін-фур-4- піримідиндіамін іл)метиленоксіфеніл/)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Мм2-(3-(2-метоксікарбоніл-фур-4-іл)метиленоксіфеніл|. 2,4-піримідиндіаміну з МЕ2МН.НОЇ та ї-РГ2МЕ 18 ЯМ (0М50-а6): Г19,17 (5, 2Н), 8,30 (д, ІН, 7-- 4,7 Га), 8,05 (0, 1Н, 4-35 Го), 7,42 (в, 1Н), 7,29-7,19 (т, 2Н), 7,096 ІН, 158,2 Го), 7,02 (4, 1Н, /- 2,9 Гн), 6,76 (0, ТН, 1- 8,8 Гц), 6,674, 1Н, 15 2,9 Гц) 6,54 (44, ІН, 3- 1,7 и 8,2 Га), 4.94 (5, 2Н), 4,21-4,18 (т, 4Н), 2,70 (б, ЗН, 1- 4,7 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 18,85 хв.; чистота: 9196; МС (м/з): 492 (мн. 7.3.594 К915216: 5-фтор-М2-(44(М- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-14-(М-

Ма-(1-метил-індазолін-5-іл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксі )фенілі-М4-(1-метия-індазолін-5-іл)-2,4- піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-2-|4- (метоксікарбонілметиленоксі )феніл |-М4-(І-метил-індазолін-5-1л)-2,4- піримідиндігміну з Ме2МН.НСІ. 1Н ЯМР (0М50-46Х: П 9,31 (5, 1Н), 9,00 (5, 18), 8,17 (5, ІН), 8,02 (9, ІН, /- 3,5 Гід), 7,99 (т, ІН), 7,93 (5, 1Н), 7,59 (т, 2НУ, 7,52(й, 2Н, у: 8,8 Гн), 6,78 (0, 2Н, - 8,8 Гах), 4,36 (5, 2Н)У, 4,03 (8, ЗНУ, 2,63 (4, ЗН, 3-47

Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 14,81 хв.; чистота: 9995; МС (м/зу: 422 (МН). 7.3.595 во35217: М2,ма-бісі 1-0М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-134(М- метиламінокарбоніл)метил-індазолін-5- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміку, М2.М4-біс(1-(М- ілі-5-фтор-2,4-піримідиндіамін метиламінокарбоніл)метил-індазолін- 5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2,М4-біс| І -(метоксікарбоніл)метил-індазолін-б-іл|-5-фтор- сем 2,4-піримідиндіаміну з Ме2МН.НСІ. 1Н ЯМ? (0М50-46у: С 9,35 (5, 1Н), 9,15 (5, 7 о

НУ, 8,09-8,06 (т, 2Н)), 7,97-7,96 (т, 2), 7.91 (5, НН), 7,70 (5, ІН), 7,69 (5, ІН), 7,54-7,55 (т, 2), 7,48-7,40 (т, 2, 5,065, 2Н)), 4,97 (5, 2Н), 2,62 (0, ЗИ, 3-4,7

Гиу, 2,61 (4, ЗН, 1-4,7 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 12,54 хв; чистота: 9595;

МС (м/з): 503 (МН). 7.3.596 114-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їМ2- | У сухий реактор з гумовою мембраною вміщують М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- (Че) 13-12-(М-кморфоліно)етиленоксі|феніл|- | фтор-М2-|3-(М-морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін (0,019 2.,4-піримідиндіамін (КУ26486) є, 0,04 ммоль) та тетрагідрофуран (1 мл). До цієї суміші додають боранметия- Ге сульфідний комплекс (0,044 мл, 0,088 ммоль), після чого суміш розмішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Боранметил-сульфідний комплекс випаровують, реакцію погашають МеОН (ОБЕРЕЖНО: при доданні МЕОН ч- відбувається бурхливе виділення газоподібного водню), потім нагрівають протягом 30 хв. Розчинник вилучають, а осад знов суспендуютьу МЕеОН, сем екстрагують ЕІЮАс; ЕЮАс випаровують, осад очищають методом препаративної

ТШХ, отримуючи 74-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-13-(2-(М- Й с морфоліно)стиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СОСІЗУ: СІ 8,20 (8, 1), 8,01 (4, 1Н, 42: 6 Гі), 7,26-7,05 (т, 3), 7,05-6,97 (т, ЗН), 6.82 (4, 1Н, 1:93

Ти), 6,67 (4д, 1Н, 15 1,8 и 8,1 Ги), 4,44 (І, 2Н), 4,27 (в, «Н), 4,14 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,29 (6 2Н, 225 5,4 Гід), 3,05 (т, 280), 2.88 (т, 2Н). 7.3.597 443,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-МО- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Е3-(24(М. « (2(М-морфолінометилен)бензофуран-5- | морфоліно)етиленоксі|фенілі-2,4--піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл- іл|-2,4-піримідиндіамін (К926490) 5-фтор-М2-(2-(М-морфолінометилен)бензофуран- 5-111-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-12-(М. - с морфоліно)карбонілбензофуран-5-іл1-2,4-піримідиндіаміну та боранметил- сульфідного комплексу. 1Н ЯМР(СОЗОЮ І 8,65 (0, 2Н, 5-21 Гм), 8,30 (40, 7Н, п 1-21 та 9,6 и), 7,73 (д,7Н,1-9,Ж3 Гц), 7,49 (Б5, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 5,74(пу, ін), и » 4,24 (5, 4Н), 3,97 (8, 2Н), 3,78 (т, 4Н), 3,56 (т, 4Н). 7.3.598 МаА43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(12-(М- (3-Д-(М-метиламіно)етиленоксііфеніл|- | морфоліно)стиленоксі Іфеніл|-2,4-піримідивдіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 2,4-піримідиндіамін (К926510) 5-фтор-М2-(3-(2-(М-метиламіно )стиленоксі |феніл|-2,4-піриміднедіамін

Го! отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|340М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну та боранметил- сульфідного комплексу. ІН ЯМР (СОЗОЮ):О 8,00 (а, ІН, 7- 5,2 Гі), 7,50-7,30 (т, ко 2), 7,16-6,80 (т, 5Н), 4,28 (т, 1Н), 4,27 (88, 4Н), 4,22 (т, 1Н), 3,44 (т, 2Н)), 2,79 (4, ЗН, 2-3Ги); РХ/МС: тривалість утримання : 15,64 хв; чистота: 9605; МС (м/з): -й АТ2 (МНУ. (Се) 42) ко 60 б5

7.3.599 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2-Е2-(М- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-І2-4(М- піперазинометилен)бензофуран-5-ілі- морфоліно)стиленоксі|фенілп|-2,4-піриміднидіаміну, 5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)- 2,4-піримідиндіамін (К926770) М2-(2(М-піперазинометилен)бензофуран-з-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-ІМ4-(3-гідроксіфеніл)-12-12404- піперазино)карбонілбензофуран-5-ілІ-2,4-піримідиндіамін та боранметил- сульфідного комплексу. РХ/МС: тривалість утримання : 12,06 хв; чистота: 7595;

МС (м/з): 435 (МН). 7.3.600 М4-4(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(24(М- фтор-М2-13-12-(М- морфоліно)стиленоксіЇфеніл/|-2,4-піримідиндіаміну, М4-443,5-діметил-4- морфоліно)стиленоксі |фені л|-2,4- гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(2-(М-морфоліно)стиленоксі |феніл|-2,4- піримідиндіамін (КО40255) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(1,5-піметил-4-гідроксіфеніл)- 5-фтор-М2-І3-(М-морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідинаіаміну та. боранметил-сульфідного комплексу. РХ/МС: тривалість утримання : 15,94 хв; чистота: 9995; МС (м/з): 454 (МН); ІН ЯМР (ОМ5О0-йбуК о 9,16 (18, 5), 9,07 (1Н, 5), 8.15 (18, 5), 8.11 (1Н, а, 7- 3,9 Гц), 7,40-7,30 (4Н, т), 7,13 (ІН, Ь 8,1 Гі), 6,55 ан, аа, 1- 8,1 Ги, 3,2 Гц), 4,01 (2Н, , 1- 5,7 Гі), 3,65 (4Н, 1, 15 4,2 Гі), 2,72 (2Н,

Ін: 5,7 Гн), 2,515 (4Н, 1, 12:45 Гц), 2,24 (6Н, 5). 7.3.601 М4-(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-3- Аналогічно приготуванню М4-43,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-(2-0М- фтор-м2-(3-(241ч- морфоліно)стиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5-ліметил-4- піперазино)стоксі|феніл|-2,4- гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-піперазино)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4- піримідиндіамін біс піримілиндіамін обробляють боранметил-сульфідним комплексом з утворенням гідрохлорид Кк 945142) М4-(3,5-діметил-4-гідроксіфеній)-5-фтор-М2-13-(2-(М-піперазино)етилоксі|фенія|- 2,4-піримідиндіамін, котрий зголом обробляють 4М НОСІ, у діоксані (З мл) з наступною криствлізацією з МЕОНЛИО Ас з утворенням М4-(3,5-діметил-4- гідроксіфенія)-5-фтор-М2-(3-Г2-(М-піперазино)єтоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміну біс гідрохлориду. 1 Н ЯМР (СП3ЗОЮ):6 2,17 (в, 6Н), 3,66 (т, 190, 4,26 (, 1-5 4,5

Ги, 2), 6,93 (44, 1-2 1,5, 7,7 Гц, ІН), 7,10-7,13 (уп, 2Н), 7,17 (з, 28), 7,31 0,1-84

Га, 1Н), 7,98 (9, 22 6,0 Си, 18); 192 ЯМР (282М Гн, СО3ОЮ):6-162,93; ВХ/МС: тривалість утримання : 13,25 хв; чистота: 96,0895; МС (м/з)у: 453,09 (МН). 7.3.502 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(2-04- (4-(2-гідроксіетилоксі )фені л|-2,4- морфоліно)етиленокс|фенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- піримідиндіамін (КО45144) фтор-м2-(4-(2-тідроксіетокоі )фенілі|-2.4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції 1М2-(4-карбоксіметиленоксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- се піримідиндіаміну з боранметил-сульфідним комплексом. 1Н ЯМР (ацетон-йб):0 3,86 (і, 1 4,8 Гц, 2Н), 4,04 (1-2 4,8 Ги, 2Н), 4,28 (т, 4Н), 6,78 (8, 329,0 Гц, 18), Ге) - 5,86 (0, 3- 9,0 Гі, 2), 7.18 (40. 15: 2,7, 8,7 Ги, 18), 7,47 (8, 12 2,7 Гу, 18), 7,63 в 1-9,0 Гц, 2Н), 7,91 (4, 7- 3,6 Гп, 1), 8,29 (г, ІН, МН), 8,31 (Б, ІН, МН); 194 ЯМА (282М Гу, ацетон-д6):5-169,18; РХ/МС: тривалість утримання : 17,41 хв; чистота: 98,3695; МС (м/з): 399,01 (МН). «с 7.3. 603 Мм4-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(2-0М- фтор-М2-13-(2-(М- морфоліно|етиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-тіпроксі-5- Ге»! піперазино)етоксі |фенілі-2,4- меткифеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- піримідиндіаміну дігідрохлорид піримідиндіамін обробляють боранметил-сульфідним комплексом, одержуючи (К945150) М43-хлор-4-гідроксі-5-метилфенія)-5-фтор-М2-|3-124(М- я піперазино)етилоксіфенілІ-2,4-піримідиндіаміну, котрий згодом обробляють 4М

НОЇ у діоксані (3 мл) з наступною кристалізацією з МЕОНЛЕЮАСс з утворенням сем 144-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфенія)-5-фтор-2-(3-12-04- піперазино)єтоксі|феніл|-2,4-піримідиндіамін біс гідрохлорид. ІН ЯМР с (С9ЗО0):6 2,21 (5, ЗН), 3,72 (т, ТОН), 4,35 (, 3- 4,5 Гц, 2Н)), 6,95 (й, 1- 1,5 та 9,0

Гц, 1, 7,11-7,14 (т, 2Н), 7,26 (9, 7- 0,9 та 2,7 Гц, ІН), 7,34 (0 1- 8,4 Гц, ІН), 7,50 (4,124 Ги, 1Н), 8,03 (а, 15 5,4 Гц, ІН); ТУР ЯМР (282М Гі, СОЗОБУО- 162,74; РХ/МО: тривалість утримання ; 14,50 хв; чистота: 94,7590, МС (м/з)у: 472,98 (МН). « 7.3.604 М4-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-12-(0М-

Ффтор-М2-І3-12-(М-піперазино)етоксі) морфоліно)етиленоксі |феніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5 діметил-4- ш-в феніл)|-2,4-піримідиндіаміну метоксіфеніл)-5-фтор-142-(3-(М-піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- с дігідрохлорил (8945157) піримідиндіамін обробляють боранметил-сульфідним комплексом, одержуючи

ЩМ4-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-412-(М-піперазино )етилоксі іфені л|- ч » 2,4-піримідиндіаміну, котрий згодом обробляють 4М НС у діоксані (3 мл) з п наступною кристалізацією із МЕОН/ЛЕОАс з утворенням М4-(3,5-діметил-4- метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3424(М-піперазино)стоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміку біс гіпрохлориду. ІН ЯМР (СО3ОБ):6 2,23 (5, 6НІ), 3,66 (т, ІОН), 3,72 (8, ЗН), 2,1 (Б 12: 4,5 Гц, 2Н)), 6,95 (48, 1- 1,8 та 8,4 Го, 18), 7,09-7,15 (т, 28), 7,27 (5, 2Н), 7,32 (,1-8,1 Гу, 1Н), 8,01 (а, 7: 5,4 Га, 18); 197 ЯМ (282М Гн, СІЗО: В-162,71; о РХ/МС: тривалість утримання : 16,41 хв; чистота: 97,50995; МС (м/з): 467,12 (МН. де 7.3.605 Ма-(3,4-етилендіоксіфенілу. 5-фтор-М2- | В результаті реакції рівних частин М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М- (24(М-піперазино)карбонілбензофуран- піперазиножарбонілбензофуран-5-ілІ-2,4-піримідиндівміну з хлороводнем (4М, - 5-іл)|-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид | діоксан) у метанолі при температурі 0 оС з наступним розведенням сухим (К926501) простим етиловим ефіром або етилацетатом утворюється осад. Випавший осад (се) відфільтровують (та/або у нентрифузі), отримуючи М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-

Й фтор-Мм2-12-(М-піперазино)карбонілбензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну (42)

Ф) ко 60 б5 тідрохлорид. ІН ЯМР(СРЗОЮИО 7,974, 1Н,2- 5,4 г), 7,924, 1Н, 2 18 ги), 7628, 1Н, 2 8,2 Га), 7,48 (5, 1Н), 7,43 (49, 1Н, 2-32 2,4 та 8,7 Гц), 7,17 (0, 1Н, 1-2,4 Гн), 6,98 (46, 1Н, 2- 2,4 та 8,7 Го), 6,77 (а, ІН, 1- 8,7 Го), 4,13 (т, 43), 402 (8, АН), 3,38 (1, 4Н, 75 5,7 Гу); РХ/МС: тривалість утримання : 15,12 хв,; чистота: 8995; МС (м/з); 491 (МН). 7,3.606 М443 4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ч2-12-04- (3-(М- піперазино)карбонілбензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид, М4-(3,4- піперазино)карбонілметиленоксіфенілі|- | етмлендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М-піперазино)карбоніяметиленоксіфенілі|-2,4- 2.А-піримідиндігміну гідрохлорид піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті реакції М4-(3,4- (8926504) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-піперазино)карбовілметиленоксіфеніл|-2,4- піримідиндіаміну та хлороводию. 1Н ЯМР (0М5О0-46:0 9,6 (Б5, 1Н), 9,04 (бв,

ІН), 8,12 (4, ІН, 72 3,6 Гі), 7,25-7,00 (т, 5Н), 7,81 (4, 1Н, 42: 8,7 Гц), 6.54 (й, ІН, /- 8,4 Гп), 4,74 (5, 2Н), 4,22. (5, 4), 3,54 (т, 4Н), З1 (пї, НУ; РХ/МС: тривалість утримання : 15,34 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 481 (МНК. 7.3.607 М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-Щ2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фкор-М2-(2-(М- (3-(2-М-метиламіноетил)феніл|-2,4- піперазино)карбонілбензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид, М4-(3,4- піримідиндіаміну гідрохлорид етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(2-4(М-метиламіно )стилоксі |феніл|-2,4- (8926509) піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті реакції М4-(3,4- етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-13-12-(М-метиламіно)стилоксі|феніл|-2,4- піримідиндіаміну з хлороводнем (4М, діоксан). РХ/МС: тривалість утримання : 15,88 хв; чистота: 9295; МС (м/з): 412 (МН). 7.3.608 М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-12-(М- (3-12-(М-морфоліно)етилохсі|феніл)-2,4- | піперазино)карбонілбензофуран- 5-1л)-2,4-піримідивдіаміну гідрохлорид, ЇМ4-(3,4- піримідиндівміну гідрохлорид етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-12-(м-морфоліно)стилоксі Іфеніл|-2,4- (К926511) піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті реакції ІМ4-(3,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-12-(М-морфоліно)стилоксі|феніл)-2,4- піримідиндіаміну та хлороводню. ІН ЯМР(СОЗОЮКО 7,98 (4, ІН, 1- 5,4 ги), 7,34 1Н, 8,4 Гі), 7,16-6,81 (т, 5Н), 4,42 (т, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 4,25 (т, 5Н), 8,10 (т, 2Н), 3,90 (вв, 2Н), 3,60 (т, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання : 16,39 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 468 (МА). 7.3.609 4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-2-фтор-М2-(2-0ч- (2 піперазино)карбонілбензофуран-5-ілі-2,4-піримідиндіаміну гілдрохлория, М4-(3,4- гомопінеразино)карбонілбензофуран-5- | етилендіоксіфеніл)»5-фтор-М2-(24(М-гтомопіперазинозкарбонілбензофуранеЗ-1л|» іл|-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид 72.4-піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті реакції М4-(3,4- (К926768) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-12-(М-томопіперазино)карбонілбензофуран- 5-1л1- і. 2,4-піримілиндіаміну та хлороводню. 1Н ЯМР (0М5О-46 2 9,98 (Б5, 1Н), 9,05 (о) (5, ІНУ, 8,18 (4, 1Н, 724,8 Гц), 8,01 (8, ІН), 7,58 (д, 1Н, 2: 8,7 Гу, 7,50 (64, 18), 7,355, 1НУ, 7,24 (4, ІН, 1-24 Гі), 7,11 (49, 1Н, Те З тв 9 Гц), 6,80 (б, 1Н, 1-87

Ти), 4,22 (5, 4), 4,20-3,650 (т, 8Н), 3,20 (т, 2Н); ЕХ/МС: тривалість утримапня : 14,91 хв; чистота: 8695; МС (м/з): 505 (МН). 7.3.610 5-фтор-Ма4-(З-гідроксіфеніл )-ІМ2-(2-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-12-0М- (се) піперазино)карбонілбензофуран-5-іл|- піперазино)карбонілбензофуран-5-іл1-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид, 5-фтор- 2,4-піримідиндізміну гідрохлорид М44(3-гтідроксіфеніл)-М2-/12-(М-пілеразино)карбонілбензофуран- 5-іл|-2,4- (е») 2926502) піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті обробки 5-фтор-М4-(3- гідроксіфенія)-М2-(24(М-піперазино)карбонілбензофуран-5-ілі|-2,4- «- піримідиндіаміну хлороводнем «4М, діоксан). ІН ЯМР (СОСЗОЮКО 8,00 (5, 1Н), 7.89 (5, 1), 7,98 (5, 1Н), 7,60 (9. 1Н, 7- 8,7 Ги), 7,45 (т, ЗН), 7.16 2, 1Н, 3-2 8,1 Го), 7,10 (т, 18), 7,02 (40, 1, 7-12 та 7,2 Гі), 6,70 (4, 1Н, 7- 2,4 та 8,4 Гц), 4,13 (т, с 4Н),3,37(аНн, 3-54 Ги), 3,38 (04Н, 1- 5,7 Гі); РХ/МС: тривалість утримання : 13,40 хв.; чистота: 7995; МС (м/з); 450 (МН). с 7.3.511 5ефтор-М4-(З-гідроксіфеніл)-М2-|2-(М- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-Г2-(М- піперазинометилен)бензофуран-5чіл|- піперазино)карбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримілиндіаміну гідрохлорид, 5-фтгор- 2,4-піримідиндіаміну дігідрохлорид 4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2-(М-піперазинометилен)бензофуран-5-1л|-7,4- (К926769) піримідиндіаміну дігідрохлорид отримують в результаті реакції 5-фтор-МаА-(3- гідроксіфеніл)- М2-(2-(М-піперазинометилен)бензофуран-5-1л|-2,4- « піримідиндіаміну та хлороводню (4М, діоксан). Р/Н ЯМР (СОЗОЮ 7 8,00 (4,

ІН), 7,854, 180), 7,75 (т, ЗН), 7,60 (пт, 201), 7,40-7,15 (т, 4Н), 7,05 (5, 1Н), 7,00- в 6,800 (т, ЗН), 4,65 (44, 2Н), 3,60 (т, 8Н). с 7.3.612 53-фтор-М4-(3-підроксіфеніл)-М2-13-(0М- Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(12-(М- т піперазино)карбонілметиленоксіфеніл|- | піперазино)карбонілбензофуран-5-ілІ|-2,4-піримілиндіаміну гідрохлорил, 5-фтор- и Р. 2,4-піримідиндіаміну гідрохлорил. М4-(З-гідроксіфеніл). М2-(3-(М-піперазино)карбоні лметиленоксіфеніл)-2,4- (85926773) піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-ІЧ2-Ї3-(М-піперазино)карбонілметиленоксіфені л|-7,4- піримідиндіаміну та хлороводню (4М, діоксан). 1Н ЯМР(СОЗОВИС 7,994, 1Н,

І 125,1 Си), 7,29, 1Н, 12 8,1 Гц), 7,21-7,05 (т, 5Н)), 6,83 (40, 1Н, 12: 2,4 та 8,7 Гц), (ее) 6,77 а, 1), 4,79 (в, 2Н), 3,83 (т, 2Н)), 3,78 (т, 2Н), 3,25 (т, 2НУ; РХ/МС: тривалість утримання : 12,27 хв; чистота: 9199; МС (м/з): 439 (МН.М). кз 73.613 М2-13-(2-(М,М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-(2-(М- діметиламіно)стилоксі |феніл|-Ма-(3,4- піперазино)карбонілогнзофуран-5-ілі-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид, в шк етилендіоксіфенія)-5-фтор-7,4- результаті обробки М4-(3,4-етилендіоксіфеніл). М2-(3-(24(М,М- (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіаміну гідрохлорид. діметиламіно)етилоксі|феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну еквівалентною (8926771) кількістю хлороводню (4М, діохсан) отримують М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2- 13-Ї2-(М,М-діметиламіно)єтилоксі |фені лі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид. РХ/МС: тривалість утримання : 15,37 хв; чистота: 939; МС (м/з3): 426 (МН). 2 7.3.а214 ма4-(3,5-діметил-4-гідроксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванкю М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-1ч2-(2-0М- фтор-м2-13-12-(М- піперазино)карбонілбензофуран-5-1л|-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид, ІМ4-(3,5- морфоліно)стилоксі |феніл|-2,4- діметил-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(2-(М-морфоліно)етилоксі|феніл|-2,4- піримідиндіаміну гідрохлорид піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті реакції МА-(3,5-діметил-4- (К940256) гідроксіфені л)-5-фтор-М2-13-12-(М-морфоліно)етилоксі |феніл)-2,4- піримідиндіаміну та хлороводню (4М, діоксан). РХ/МС: тривалість утримання : 15,78 хв; чистота: 9895; МС (Міє): 454 (МН); 1Н ЯМР (0М50-аб: 10,60 (ІН, 76 85), 9,58 (ІН, 5), 8,29(1Н, 5), 8,20 1Н, 5), 7,43 (1Н, 4, 1-2 9Н2), 7,38-7,30(ЗН, т), 7,24 «ІН, І-9 Гц), 6,70 (1Н, 4, 7: 9 Гц, 4,35 (2Н, т), 4,05 (2Н, т), 3,84 (4Н, т), 3,55- 3,50 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 2.25 (6Н, 8). 7.3.,615 ма-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфенія)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М- фтор-м2-13-(24(0М- піперазино)карбонілбензофуран-5-їл1-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид, М4-(3- морфоліно)стилоксі |феніл|-2,4- хлор-4-гідроксі-5-метялфеніл)-5-фтор-М2-13-(2-(М-морфоліно )етилоксі Іфеніл|- піримідиндіаміну гідрохлорид 2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4- (5940269) гідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-Мм2-|3-(2-(М-морфоліно)етилоксі |фенілі-2,4- піримідиндіаміну та хлороводню (4М, діоксан). РХ/МС: тривалість утримання : 14,74 хв; чистота: 9696; МС (м/з)у: 474 (Ма), 475 (МНЕ); ІН ЯМР (ОМ5О-46: 10,03 (1Н, 5), 9,35 (2Н, 5), 9,06 (1Н, 5), 8,171Н, 4, 12 3,9 Гн), 7,67 (ІН, т), 7,52 (ІН, т), 7,46 ПН, й, 72 8,7 Ги), 7.39 (ІН, 5), 7,24(ІН, 12 8,1 Го), 6,66 (ІН, 9, 72 8,1 Гц), 4,33 (1Н, т), 4,07 (1Н, 4, 22 13 Гц), 3,79 1 Н, 6 1- 12,5 Гц», 3,56 (АН, ту, 3,49 (АН, т), 3,29 (1Н, 5 7- 12,5 Гц), 2,29 (ЗН, 5). 7.3.616 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|2-(М-

І3-(М- піперазино)карбоніябензофуран-5-111-2,4-піримідиндівмін гідрохлориду, в метиламіно)карбонілистиленоксіфеніл|- | результаті обробки М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фФтор-М2-13-(М- 2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл |-2,4-піримідиндіаміну еквівалентною (К926816) кількістю хлороводню (4М, діоксан) отримують М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-(3-(М-метипаміно)карбонілметипеноксіфеніл |-2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид. РХ/МС: тривалість утримання : 17,04 хв., чистота: 9695, МС (м/з): 426 (МН), с

М4-4(3 4-етиленліоксі)-5-фтор-М2-172- У сухий реактор поміщають М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2- 5) (гідроксіметил)бензофуран-5-1л1|-74- метоксікарбонілбензофуран- 2-іл)-2,4-піримідиндіамін та проводять його реакцію піримідиндіамін (К926596) з діізобутилалюмінійгідридом (ОВ АН) (5 еквівапентів) у СН2СІ2 при температурі -78 оС (нагляд та контроль за реакцією здійснюють з допомогою

ТШХ), з наступною обробкою сегнетовою сіллю лля отримання МА-(3,4- етилендіоксі)-3-фтор-М2-Г2-(гідроксіметил)бензофуран- з -1л1-2,4- «се піримідиндіаміну. ІН ЯМР (ОМ 50-а6):2 9,11 (5, ІН), 8,02 (а, 1Н, 72: 3,3 Гн), 7,96 (Б1Н, зе 1,8 Си), 7.40-7,30 (т, ЗЕ), 7,19 (АК, 1Н, 32 3,6 та 8,1 Гу), 6,78 (4, ІН, 3- 8,7

ГТ), 6,59 (8, 1НО, 4,52 (4, 2Н, 12: 5,1 Гн), 4,22 (5, 4НУ; 19 ЯМР (0М5О-96);-46802; (е)

РХ/МС: тривалість утримання : 19,14 хв; чистота: 9595; МС (м/з): 409 (МІНА). 7.3.618 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-ЇМ2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксі)-5-фтор-М2-(2- ч- (гідроксіметил)-«1Н)-індол-5-іл|-2,4- (гідроксіметил)бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М44(3- піримідиндіамін (КУ926700) гідроксіфеніл)-М2-(2-(метоксікарбоні п) ІН)-індол-5-іл|-2,4-піримідиндіамін сем відновлюють діізобутилалюмінійгідридом (РІВАІ), одержуючи 5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-М2-(2-(гідроксіметил)-«1Н)-індол-5-іл|-2,4-піримілиндіамін. ІН с

ЯМР (СОЗОЮУП 7,81 (4, 1Н, 4- 4,2 Гі), 7,23 (0, 1Н, ге 1,8 Го), 7,28-7,23 (т, ЗНУ, 7,19(1Н, 3-24 Гі), 7,12 (46, 1Н, 72 1,8 та 9,0 Гі), 7,07 (, 1Н, 1- 8,4 Гн), 6,52 (дай, ЕН, І 1,2 та 8,Е Гі), 6,30 (з, 1Н)), 4,71 (з, 2); 192 ЯМР (СОЗОЮ):-47971;

РХ/МС: тривалість утримання : 15,36 хв; чистота: 10095; МС (м/1): 366 (МН). 7.3.619 5-фтор-М2-|2- Аналогічно приготуванню Ма-(3,4-етидендіоксі)-5-фтор-М2-(2» « «гідроксіметил)бензофуран-5-ілі-М4-14- | (гідроксіметил)бензофуран-5-1л|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(2- (ізопропоксі )фенілі-2.4-пірнимідиндіамін | метоксікарбонілбензофуран-5-1л)- ч4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (К926705) відновлюють діізобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-м2-(2- - с (гідроксіметил)бензофуран-5-іл1-ІМ4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідинліамін.

ІН ЯМР(СОЗОБУ С 783 (4, 1Н, 1-33 Гу), 7,81 (в, ПН), 7,59 (4, 2Н, 1 90 Гі), п 7,298, 1Н, 7: 9,0 Ги), 7,22 (аб, ІН, 2: 2,4 та 8,7 Ги), 6,84 (й, 2Н, де 8,7 Гц), 6,56 (й, а ІН, 1-12 Гі), 4,64 (5, 2Н), 4,56 (24, ІН, 1- 5,7 Гі), 1,31 (й, 6Н, 1-- 6,0 Гі); 19Е

ЯМ (СОЗОр):-47926; РХ/МС: тривалість утримання : 21,03 хв; чистота: 9995;

МС (м/з): 409 (МН). 7.3.620 5-фтор-Щ2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксі)-5-фтор-М2-(2-

Го! (гідроксіметил)бензофуран-5-1л|-М4-(3- | (гідроксіметил)бензофуран-5-іл|-2,2-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-іМ2-12-(метоксікарбонілібензофуран-5-1л|-2,4-піримідиндіамін (Кк926707) відновлюють діізобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М2-(2- ко (гідроксіметин)бензофуран-5-іл|-М4-(3-кідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін. 1Н

ЯМ (рМ5О-а6): 2 9,37 (5, 1Н), 9,17 (5, 19), 9,12 (5, 1Н), 8,06 (4,1Н, 15 3,9 г), ко ч 8.01 (0, 1Н, 1,8 Гі), 7,41-7,35 (т, 2), 7,269, ІН, 7-8, Гу, 711-705 (т, 2Н), 20 6,60 (5, 1Н), 6,51 (ай, ІН, 7-2, та 8,4 Го), 5,1 (0 1 Н, Ін 60 Го 451 (й, А, Ін 5,7 (Се) 42) ко 60 б5 птн Ги); РХ/МС: тривалість утримання: 16,21 хв; чистота: 9595; МС (м/з): 367 (МНК). 7.3.621 Мм4-(д-трет-бутил)феніл)-5-фтор-М2-|3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксі)-5-Фтор-М2-(2- (2-гідроксістиленоксі )фенілі-2,4- (гідроксіметил)бензофуран-5-1л|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-трет-бутилфеніл)-5- піримідиндіамін (К925728) фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіамін відновлюють дізобутилалюмінійгідридом, одержуючи М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(3- (2-тідроксіетиленоксі )феніл|-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (СОСІЗИ Пі 7,94 (й,

ІН,2- 3,0 Го), 7,54 (0, 2Н, 1:90 Гн), 7,37 (й, 2Н, 1» 8,4 Гц), 7,29-7,35 (ть ІН), 7,19-7,14 (т, 2Н), 7,064, 1Н, 1-81 Го), 6,824, ІН, 2- 2,7 Гц), 6,57 (да, ІН, 7: 2,4 та В Гц), 4,04-4,00 (т, ?2Н), 3,93-3,89 (т, 2Н), 1,33 (5, 90); 19Е ЯМР (СОСІЗУ- 47214; РХ/МС: тривалість утримання : 22,39 хв; чистота: 9490; МС (м/з): 397 (МН), 70 7.3.622 5-(гідроксіметия)-м2-|3-(2- Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-етилендіоксі )-5-фтор-М2-|2- гідроксістиленоксі)феніяі-М4-(3- (гідроксіметил)бензофуран-5-іл)-2,4-піримідинліаміну, М4-(3-тідроксіфеніл)-5- тідроксіфеніл)-2,4-тиримідиндіамін метоксікарбоніл-М 2-(3-(метоксікарбонілметиленоксі)фені л|-2,4-піримілдиндіамін (К926735) відновжоють ліїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-(гідроксіметил)-М2-ІЇ3- (2-гідроксіетиленоксі)феніл|-4-(3-гіпроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (СОЗОру с 7,87(5,1Н), 7,35 (ІН, 2 1,5 Гі), 7,15-7,08 (т, 5Н), 6,57-6,50 (т, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 3,92-3,86 (т, 2НІ), 3,84-3,79 (т, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання : 1411 хв; чистота: 8962; МС (м/з): 369 (МН). 7.3.623 5-фтор-М2-І3-0- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(2-(М- гідроксівтиленоксі)феніл|-1М4-43- морфоліно )етиленоксі |феніл|-2,4-піриміднндіаміну, 5-фтор-ї2-(34(2- ізопропілфеніл)-2,4-піримідинціамін гідроксієтиленоксі )феніл|-М4-(3-ізопропілфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують к940289 в результаті реакції 5-фтор-Ма-(3-ізопропілфеніл)- М2-(3- метоксікарбонілметиленоксфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з діізобутилалюмінійгідридом, РХ/МС: тривалість утримання : 23,03 хв; чистота: 9399; МС (м/з): 382 (Мк), 384 (МНК), ІН ЯМР (Юм 50-46): 9,36 (1, 5), 9,24 (ІН, 5), 8,20 1 Н, д, 1-42 Ги), 7,851 Н, 4, 3- 8,5 г), 7,57 (1Н, 8), 7,41 (ІН, 5), 7,33 (ІН, 3-8,5 Гц), 7,17 1Н, 6, 2-85 Гц), 7,05 (1Н, 4, 3- 8,5 Гц), 6,56 1 Н, да, 7- 8,5 Гу, 1-2 Гц) 4,94 (1Н, в, 3-12 Гц), 3,94 (2Н, 6 1-2 4,7 Ги), 3,76 (2Н, пп), 2,95 (ІН, верь 12 6,9 Гн), 1,28 (6Н, да, 1-5 6,9 Гу, 2 0,6 Гц). 7.3.624 М4-(3-трет-бутияфенія)-5-фтор-М2-|(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-12-(М- гідроксіметилен)бензофур-25-1л|-2,4- морфоліко)стиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-трет-бутилфеніл)-5- піримідиндіамін К940287 фтор-М2-12-(гідроксіметилен)бензофур-5-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в сем результаті реакції М4-(3-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2-

Ш метоксікарбонілбанзофур-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну з Ге) діізобутилалюмінійгідридом. РХ/МС; триваність утримання: 23,15 хв; чистота: 99955; МС (м/з): 407 (МН.Ю); ІН ЯМР (ОМ5О-46): 7 9,34 (1Н, 8), 9,22 (1Н, 8), 8,18 (ан,а,21-3,9 Гк), 8,04 (1А, 5), 8,00 (ІН, є, 3- 8,7 Гц), 7,60 (ІН, 5, 2- 2,1 Го), 747 (СН, т), 7,34 (1Н, 2,15: 7,8 ГЦ), 7,21 (ІН, й, 3- 8,7 Гц), 6,69 (1А, 5), 5,54 (ІН, 6 1 5,8 ГИ), 4,63 (2Н, 4, 2 5,8 Гц), 1,35 (9Н, 5). (се) 7.3,625 5-фтор-М4-43-ізопропілфеніл)-М2-Ї(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-гетилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-12-(М- б гідроксіметилен|бензофур-5-1л|-2,4- морфоліно)етиленоксі|феніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-Фтор-М4-(3- піримідиндіамін К940286 ізопропілфеніл)- М2-Ц(2-гідроксіметилен)бензофур-5-іл|-2,4-піримідиндівмін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-ізопропілфенія)-М2-(2- чи метоксікарбонілбензофур-5-іл)-2,4-піриміднидіаміку з діізобутилалюмінійгідридом. РХ/МС: тривалість утримання : 21,93 хв; чистота: се 9999; МС (м/з): 393 (МН); 1Н ЯМР (ПМ5О0-46):11 9,33 (1Н, 5), 9,23 (ІН, 5), 8,18 (ІН, 0, 3- 3,9 Си), 8,03 (1Н, 5), 7,86 (18, ф, 3-71 Гц), 7,57 (1Н, 5), 7,49 (2Н, т), со 7.33 (ан, Іі Гі), 7,05(1Н, а, 7-71 Гц), 6,69 (1Н, 5), 5,54 (ІН, 5 7-5 5,7 Гц), 4,53 (2Н. 4, 34- 5,7 Гі), 2,90 (ІН, 5ері, 3- 6,9 Гі), 1,26 (СН, б, 7-2 6,9 Гц). 7.3.626 МА-(3 лрет-бутилфеніял)-5-фтор-М2-|3- Аналогічно приготувавню М4-(3,4 етилендіоксіфеніп)-5-фтор-М2-(3-42-4(М- (2-гідроксіетиленоксі)феніл)-2,4- морфоліно)єтиленоксіЇфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, Ма-(3-трет-бутилфеніл)-5- піримідиндіамін К940282 фтор-М2-(3-(2-гілроксіетиленоксі )фені л|-2,4-піримідиндіамін отримують в « результаті реакції М4-(3-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з діїзобутилалюмінійгідридом, РХ/МС: тривалість утримання : 21,63 хв; чистота: - с 9890; МС (м/з)у: 396 (М). ц 7.3.627 4.(3,4-біс(гідроксіметил)феніл|-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіюксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(24(М- и з» фтор-М2-13-(2- морфоліно)етиленоксі|феніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-|3,4- гідроксістиленоксі)феніл)-2,4- біс(гідроксіметил)феніл|-5-фтор-їч2-|3-(2-гідроксієтиленоксі)фенілі-2,4- піримідиндіамін (2940292) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-ма-(6-(3,3-дігідроізобенфураніл- І-моно)|-5- фтор-2,4-піримідиндізміну з діїзобутилалюмінійгідридом, РХ/МС: тривалість

Го! утримання: 13,06 хв; чистота: 10099; МС (м/з): 400 (М.Є). 7.3.628 (8935149); М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)- | 2-Хлор-5-фтор-М4-(4-М(етоксікарбонія (діметил)метил|феніл|-М2-(3,4. ко М4-144(2-гідроксі»І,1- етилендіоксіфеніл)-2,4-піримілиндіамін відновлюють 10 екв. діметилетил)феніл|-5-фтор-2,4- діїзобутилалюмінійгідриду (1,0 М у толуолі) при температурі 0 0Є у - піримідиндіамін дихлорметані. Реакцшійну суміш охолоджують швидким поглинанням у метанол, реакційну суміві розчиняють етилацетатом, долають водний розчин сегнетової солі, помішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з на ним (Се) (42) ко 60 б5 доданням безводного сульфату натрію. Розчин відфільтровують через целіт та концентрують, а концентрат очищають методом колонної хроматографії на силікагелі, отримуючи М2-(3,4-етиленліоксіфеніл)-М4-14-(2-гідроксі-1,1- діметилетил)феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (М 5О0-46):1 10,01 (Бг 5, ЕН), 9,6 (рс5, 11), 8,13 (4, 1Н, 1:47 Гц), 7,58 (0, 2Н, Р- 8,2 Гі), 7,31 (4, 2Н, 1- 8,8 Ги), 7,184, ІН, 2- 2,3 Гц), 6,88 (04, ІН, 7- 2,3 та 8,8 Гн), 6,73 4, 1Н, 1-88

Гц), 4,21-4,19 (га, АНУ, 3,56 (Бг 5, 2Н), 1,20 (8, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання : 29,34 хв; чистота: 9895; МС (мазу 41 («МНЕ 7.3,629 (К935151): 5-фтор-м2-14-(2-гідроксі-1, 1- | Аналогічно приготуванню ІМ2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-14-(2-гідроксі- діметилетил)феніл|-М4-(4- 1,І-діметилетил)фенілі-2,4-піримідиндіаміну, ЇМ2-14-4(1-етоксікарбоніле- І- ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін | метил)стиліфеніл|-5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін відновлюють діізобутилалюмінійгідридом з утворенням 5-фтор-М2-(44(2-гідроксі- 11-діметилетил)фенілі- М4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СрРСІЗМО 7,894, 1Н, 22,9 Гі), 7,46 (0, ЗН, 32 8,8 Гі), 7,274, 2Н, 1- 8,2 Гн), 6,89 (4, 2Н, 1- 9,3 Гц), 6,68-6,65 (т, НН), 4,53 (зерієї, ІН, 7- 5,8 Гі), 3,57 (5, 2Н), 1,36 (а, 6Н, 1- 5,8 Гу), 1,31 (з, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання ; 23,43 хв; чистота: 9995; МС (м/з): 4 (МН). 7.3.630 (2935153): 5-фтор-М2-14-(2-гідроксі-1,1- | Аналогічно приготуванню М2-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-|4-(2-гідроксі- діметилетил)феніл|-М4-(3- 1,І-діметияєтил)феніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-(етоксікарбоніл тідроксіфеніп)-2,4-піримідиндіамін «діметил)метил|феніл)-5-фтор-МЧ4-(3-тідроксіфеніл)-2,4-піремідиндіамін відновлюють діізобутилалюмінійгідридом з утворенням 5-фтор-142-144(2-гідроксі- 1,1-діметилетил)феніл |-М4-(3-гідрохсіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СоСІЗУ:О 7,894, 1, 3- 2,9 Гц), 7.57 (5, ІНЬ 7.41 (4, 2Н, 1- 8,5 Гн), 7.29 (8, 2Н, 1582) тв, 1Н, 1-82 Го), 7,10 (а, 1, 3- 8,8 Го), 6,80-6,55 (т, 2Н), 5,58 (5, 2Н), 1,30 (5, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання : 18,01 хв; чистота: 98; МС (м/з): 369 (МН.в). 7.3.631 (К935154): М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-14-(2-гідроксі- 5-фтор-Мм2-13-(2-гідроксістоксі)феніл|- 1,Ї-діметилетил)феніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- 2,4-піримідиндіамін М24(33-метоксікарбоніяметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом з утворенням М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-

І3-(-тідроксієстоксі)феніл |-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СРСІЗК С 7,88 (0, 1А, 1-38 г), 7,34 (0, ІН, 15 2,3 г), 7.19 (48, 1Н, 15 2,3 та 8,2. Гц), 7,14 (0, 1Н, 35 7,6

Гц), 7,01-5,97 (т, 2Н), 6,84 (0, ІН, 1- 8,8 Гі), 6,53 (44, 1Н, 3- 1,7 та 7,6 Ги), 4,26 (в,

ЯН), 3,982, 14,1 Гц), 3,89 (. 2Н, 22 4,1 Гц); РХ/МС: тривалість утримання: с ре 18,36 хв; чистота: 9995; МС (м/з): 399 (МН.Ю). 7.3.532 (К935155): 5«-фтор-м2-(4-(2- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М4-(4-(2-гідроксі- тіпроксієтоксі)фенія|-144-(3- 1,1-діметилетил)феніл)-2,4-примідиндіаміну, 5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)-М2-(4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-2,4-піримідиндіамін відновлюють діізобугилалюмінійгідршюм, одержуючи 5 фтор-142-|4-(2-гідроксістоксі)фенілі-

М4-(3-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СОСІЗКО 7,73 (й, 1Н, 3- 3,5 (Че)

Гц) 7,33 (4, 2Н, ее 8,8 Гц), 7,15 (г 5, 1Н), 7,04 (арр 5 2Н, 1- 8,2 та 7,6 Гн), 6,78 (6, 2Н,У- 8,8 Гц), 6,49 (9, ІН, 2 7,6 Гід), 3,95 (6, 2Н, 32 4,7 гц), 3,80 (6 2Н, 1-5 4,7 Го);

ВХ/МС:. тривалість утримання : 14,49 хв; чистота: 9895; МС (м/зу: 357 (МНК). (о) 7.3.633 (К935156): 5-фтор-М2-|3-(2- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М4-(4 (2-гідроксі- гідроксістоксі)фенілі-МА-(4- 1,1-діметилетил)фенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)» ч- ізопропоксіфенілп)-2,4-піриміднидіамін М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін відновлюють діізобутилалюмінійтідридом, одержуючи 5-фтор-М2-13-4(2-гідроксієтоксі )феніл|- сем 7и-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (СОСІЗУ 0 7,90 (д, 18, 3- 3,5 Гц), 7,454, 2,1 8,8 Гі), 7,34 (18, 2-23 Гц), 7,13 (0 1Н, 7- 8,2 Гц), 6,93 о (т, ЗНУ, 7,75 (3, 1Н, 222,3 Ги), 6,52 (д0й, ІН, І» 2,3 та 8,2 Гц), 4,52 (зергеб, ІН, І 5,7 г), 3,95-3,85 (т, 4Н), 1,34 (й, 5Н, 12 5,7 Гі); РХ/ЛМС: тривалість утримання : 21,17 хв; чистота: 9895; МС (м/з): 399 (МН). 7.3.534 (8935158): 5-фтор-М4-(4-(2-тідроксі-1,1- | Аналогічно приготуванню М2-4(3,4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-М4-14-(2-гідроксі- ліметилетил)феніл|-Мм2-(4-(2- 1,1-ліметилетил)феніл|-2,4-піримідинліаміну, М4-(4-|1-етоксікарбоніл 1» « гідроксістоксі)феніл|-2,4- метил)стил|феніл|-5-фтор-М2-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-72,4- піримідиндіамін піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом з утворенням 5-фтор- ма-14-(2-гідроксі- 1, І-діметилетил)феніл|-М2-(4-(2-гілроксігтоксі)феніял|-2,4- - с піримідиндіаміну. ІН ЯМР (СОС 7,83 (0, 1Н, 1: 3,5 Гі, 7,49 (й, 2Н, 12 8,8

Ги), 7,35 (д, 2Н, 2- 8,8 Го), 7,31 (4, 2Н, 32: 8,8 Го), 6,82 (4, 2Н, 1- 8,8 Ги), 4,03 (ї, ч 2Н, 1- А.7 Гц), 3,89 (6 2Н, 35 4,7 Гц), 3,56 (5, 2ІН), 1,30 (5, 6Н); РХ/МС: тривалість и Р. утримання : 16,86 хв; чистота: 9695; МС (м/з)у: 413 (МЕ). 7.3,635 (К935160): 5-фтор-М2-(4402- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-|44(2-гідроксі- тідроксієтоксі)феніл|-М4-(4- М -діметилетил)фенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-Фтор- М4-(4-ізопропоксіфеніл)- ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін М2(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М2-14-4(2-гідроксіетоксі)феніл|- (ее) Мма-4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідинліамін. !/Н ЯМР (0М50-а6):1 9,128, 18), 8,92 (5, 1НІ)), 7,98 (4, ІН, 7: 3,5 Гц), 7,59 (8, 2Н, І: 8,8 Ги), 7,49 (й, 2Н, Іє 9,3 Гі), ко 6,86 (4, 7Н, 1- 8,8 Гі), 6,76 (й, 2Н, 2- 9,3 Гц), 4,82 (І, ІН, 4-5 4,9 Ги), 4,55 (зерісї,

ІН, 2-64 Гід), 3,89 (ї, 2Н, 1- 5,3 Гі), 3,67 (арр 4, ?Н, 1- 5,3 та 4,9 Гі), 1,24 (9, 6Н, - ТІ 6,4 Гн); РХ/МС: тривалість утримання : 19,56 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 399 (Се) 42) ко 60 б5 їм 7.3.636 (8935161): 5-фтор-їч4-(4-(2-тідроксі-1,1- | Аналогічно приготуванню М2-43,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ч4-14-(2-гідроксі- діметилетил)феніл|-М2-13-(2- 1,1-діметилетил)феніді-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-(1-етоксікарбонія-1- гідроксієтоксізфеніл)-2,4- метил)стилфеніл|-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М-(4-(2-тідроксі» 1,1-діметилетил)фенілі-М2-|3-(2-тідроксігетоксі)феніл|-2,4-тіримідиндіамін. ІН

ЯМ (0М50-46К2 9,27 (5,1), 9,11 (5, 1Н), 8,07 (4, ІН, 1- 3,5 Гі), 7,07 (д, 2Н, 1- 8.8 0), 7,38-7,24 (т, 4), 7,065 (Б 1Н,3- 8,2 Гц), 6,46 (ай, 18, 3- 8,9 Гід), 4,83 й,

ІН, 1-5,3 Гц), 4,66 (5, ІН, 1-2 5,3 Гю), 3,88 (6 2Н, /- 5,3 Гц), 3,67 (0, ІН, 32 5,3 Гц), 3,66 (6 1, 1- 5,3 Гц). 3,38 (0, 2Н, 7: 5,3 Гц), 1,20 (5, «НУ; РХ/МС: тривалість утримання: 17,17 хв; чистота: 9695; МС (м/з)у; 413 (МНК). 7.3.537 (8935168): 5-фтор-Ма4-14-(2-гідроксі-1,1- / Аналогічно приготуванню М2-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4-(2-гідроксі- діметилетил)феніл|-М2-(4- 1,1-діметилетий)феніл|-2,4-піримілиндіаміну, М4-(4-(1-етоксікарбоніл- 1- ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідинліамін метил)етилфеніл|-5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М4-|44(2-гідроксі- 1,1-діматалетил)феніл|-М2-(4-ізопропоксіфенія)-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (0М5О-абу:і 9,21 (в, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,00 (4, ІН, 2- 4,1 Си), 7,62 (й, 2Н, 1- 8,8

Гі, 7,48 (9, 2Н, 2- 8,8 Гц), 7,27 (4, 2Н, 1-5 8,8 Гн), 6,75 (4, 2Н, І 8,8 Гі), 4,65 (і,

ІН, 1- 5,3 Гц), 4,47 (зерієб, 1Н, 2- 5,8 Гц), 3,38 (й, 2Н, 1- 5,3 Гц 1,22 (й, 5Н, 1 5,8

Гц), 1,20 (в, 6Н); РХ/МС: тривалість угримання : 22,97 хв; чистота: 9995; МС (м/з):

А (МН. 7.3.638 (8935179): 5-дугор-М4-13-(2- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-Г14-(2-гідроксі- гідроксістоксі)феніл|-М2-(3- 1,1-ліметилетил)феніл|-2,4-піримілиндіаміну, 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін метоксікарбонілметиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіамін відновлюють діізобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М4-13-(2-гідроксістоксі )феніл|- 142-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (ПМ50-46:Е 9,23 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 8,07 (д, 18, 32: 4,1 Со), 7,51 (49, 1, 15 1,7 та 7,6 Гц, 7,30 (арр 1, 1-2 2,3 та 1,7 См), 7,19 (ї, 1Н, ле 8,2 Гц), 7,13 (Б 5, 1Н)У, 7,11 (т, 1), 6,96 (ІН, - 7,6 Гі), 6,61 (49, ЕН, 1- 2,3 та 8,2 Ги), 6,28 (4, 1Н, /- 2,3 Гц та 8,2 Гн), 484(Б1Н,1- 5,8 Ск), 3,92 (і, 7Н, 1- 5,2 и), 3,68 (арр Фі, 2Н, 1- 5,2 Га); РЖ/МС: тривалість утримання : 14,71 хв; чистота: 969; МС (м/з): 357 (МН), 7.3.639 (К935171): 5-фтор-М2-|4-(2-гідроксі-І,1- | Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4-(2-гідроксі- діметилетил)феніл|-М4-(3- 1,1-діметилетил)феніл|-піримідин-2,4-діаміну, М44-14-(1-етоксікарбоніл- 1- гідроксіфеніл)--2,4-піримідиндіамін метил)етил)фенілі|-5-фтор-М2-(3-гідоксіфеньл)-2,4-піримідиндіамін відновлюють се діїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М2-14-(2-гідроксі-1,1- о діметилетил)фенілі-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін. 14 ЯМР (0М5О- аби 9,24 (5,1), 9,13 (5, ІН), 9501 (5, 1Н), 8,04 (8, 10, 7- 3,5 Гц), 7,68 (90, 2Н, 32 8,8 Гц), 7,29 (4, 2Н, 1-2 8,8 Гц), 7,16 (бг 5, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,94 (І, ІН, 8,8 Гі), 6,30 (т, 1Н), 4,64 (5 1Н, 12: 5,8 и), 3,38 (9, 211, 722 5,3 Гід), 1,20 (5, 6); РХ/МС: тривалість утримання : 17,36 хв; чистота: 10099; МС (м/з): 369 (МН), «о 7.3.540 (К935174): 5-фтор-М2-14-(2- Аналогічно приготуванню ІМ2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор- М 4-4 (2-гідроксі- тідроксіетоксі)феніл| М4-(2- 1,3 «діметилетил)феніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2-карбометоксібензофур» 5-іл)» б тідроксіметилбензофур-5-1л)-2,4- 5-фтор-ЩМ4-44-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М2 |4-(2- гідроксієтоксі)феніл)- М2-(2-гідроксіметилбензофур-5-іл)-2,4-піримідиндіамін. 11 чи:

ЯМР(рМ5О0-4бу:с 9,26 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,01 (й, 1Н, 2: 4,1 У, 7,99 (5, ІН), 7,52-7,45 (т, 4Н), 6,72 (д, 2Н, 1- 9,3 Гб), 6,66 (5, 1Н), 5,46 (5, 1Н, 2-5 5,3 Гі), 4,82 (, сеч

ІН, 1: 5,8 Ги), 4,55 (й, 7Н, 12: 5,8 Гц), 3,89 (т, 2Н, 12 5,3 Ги), 3,67 (арр 4, 2Н, 7 5,3

Гц); РЖ/МС: тривалість утримання : 14,97 хв; чистота: 9195; МС (м/з); 41 (МАЮ). со 7.3.641 (8935176): М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М4-|4-(2-гідроксі- 5-фтор-ма-(3-(2-гідроксіетоксі)феніл|- 1,1-діметилетил)феніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- 2.А-піримідиндіамін Ма-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-перимідиндіамін відновлюють лизобутилалюмінійгідрилом, одержуючи М2-(3,4-етилендіоксіфенія)-3-фтор-М4- 13-(2-гідроксістоксі)фенілі-2,4-піримідиндіамін.. ІН ЯМР (РМ5О-й6):0 9,22 (з, 1Н), 8,98 (5, ІН), 8,05 (4, ІН, 2- 3,5 Гц), 7,47 (49, 1Н, 2: 1,1 та 8,2 Гі), 7,27 (, 1Н, « 1-2 1,7 Гц), 7,23 (0, 1Н, 122,3 Гц) 7,18 1, ре 8,2 Гі), 7,05 (84, ІН, 152,3 та 8,8 ги), 6,68 (8, ІН, 2- 8,2 Го), 6,61 (94, 1, 2: 1,7 та 8,8 Гц), 4,85 (1, ІН, 3- 53 Ги), шщ 4,18-4,14 (т, АН), 3,91 (ї, 2Н, 7- 5,3 Гц, 3,68 (дЬ 2Н, 7- 5,3 Гу; РХУМС: с тривалість утримання : 17,35 хе; чистота: 9298; МС (м/з): 399 (МНК). п » 7.3.542 (8935177): 5-фтор-М2-14-(2-гідроксі- Аналогічно приготуванню 1Ч2-(3,4-етилендіюксіфеніл)-5-фтор-І44-(4-(2-гідроксі- п 1,1,діметилетил)феніл)-Ма-(2- 11-діметилетил)феніл)|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-карбометоксібензофур-5-1п)- гідроксіметилбензофур-5-1л)-2,4- М2-14-(1-етоксікарбоніл-1-метил)стилфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М2-(14-(2-гілроксі- 1,1 діметилетил)феніл) Ма-(2-гідроксіметилбензофур- 5-іл)-2,4-піримідиндіамін.

РХ/МС: тривалість утримання : 18,17 хв; чистота: 9490; МС (м/з): 423 (МНЕ). со 7.3.643 (8935178): 5-фуор-М2-13-02- Анапогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-3-феор-Мм4-/4-(2-гідроксі- гідроксієтилоксі)феніл|-М4-(2- 1,1-діметилетил)фенілі-2,4-піримілинліаміну, М4-(2-карбометоксібензофур-5-іл)- ко гідроксіметилбензофур-5-1л)-2,4- 5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піриміднидіамін піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідридом, одержуючи 5-фтор-М2-(342- шк гідроксістилоксі )фенілі-Ч4-(2-гідроксіметилбензофур-5-1л)-2,4-піримілиндіамін. (Се) 42) ко 60 б5

1Н ЯМР (0М50-46):11 9,93 (5, 1), 9,12 (5, 18), 8,07 (8, 1Н, 2-- 3,6 Го), 8,01 (9, 1Н, 122,3 Гу), 7,55-7,46 (т, 2Н)), 7,29 (бе 5, ІН), 7,23 (й, ІН, 22 8,2 Гц), 7,03 (, 1Н, 12 8,2 Гц), 6,58 (5, 1Н), 5,44 (дп, ІН, 2- 2,3 та 8,2 Гц), 5,47 (6, ІН, 1» 5,8 Гц), 4,80 (ї,

ІН, /е 5,3 Гі), 4,55 (4, 2Н, 2- 5,3 Сп). 3,8 (ді 2, 7 5,3 Гц), 3,63 (46, 2Н, 2-5 5,3

Гц); РХ/МС: тривалість утримання : 15,41 хв; чистота: 8895; МС (м/з): 411 (МН). 7.3.644 (8935181): М4А-(3,5-діметоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-14-(2-гідроксі- фтор-М2-134(2-гідроксістоксі)феніл)-2,4- | 1,1-діметилетил)фенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М2- піриміднидіамін (З-метоксікарбонілметиленоксіфенія-2,4-піримілинамін відновлюють діізобутилалюмінійгідридом, одержуючи М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (2-гідроксістоксі)феніл|-2,4-піримідинліамін. ІН ЯМР ГОМ5О-Я6Х:П1 9,24 (5, 18), 9,18 (5, 1НУ, 8,11 (4, 1Н, 1-5 3,5 Гц), 7,31-7,26 (т, ?2Н), 7,059, 1Н, 5 8,2 Гн), 6,99 (й 18,3: 2,3 Гі), 6,43 (ад, 1Н, 1-23 Гц, 8,2 Гц), 6,20 0, 1Н, 3- 2,3 Гі), 4,89 (6 ІН,

І-5,8 Ги), 3,83 (, 2Н, 1- 5,3 Ги), 3,67 (в, 6Н), 3,66-3,60 (т, 2Н); РХ/МС: тривалість утримання : 18,78 хв; чистота: 9592; МС (м/з): 400 (МН). 7.3.645 («К935183); 5-фтор-М2-(4-(2- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фФтор-М4-і4-(2-гідроксі- гідроксієтоксі)феніл|-М4-(3,4- 1,1-діметилетил)фенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-ч2-(4- пропілендіоксіфеніл)-2,4- (метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3,4-пропілендіоксіфенід)-2,4- тіримідиндіамін піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгідрилом з утворенням 5-фтор-

З2-(4-(2-гідроксістоксі)феніл|-М4-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну. Н ЯМР (0М50-й6):01 9,15 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,00 (Я, 1 Н, з- 3,5 Гц), 7,499, 2Н; 15 8,8 Гі), 7,40-7,31 ст 2), 6,88 (40, ІН, 12 8,8 Гі), 6,80 (0, 2Н, 1-8,8 Гц), 4,82 0, ЕН, 7- 5,3 Гі), 4,1254,04 (т АН), 3,90 С, 2Н, 1- 5,2 Го), 3,70-3,65 (арр ді, 2Н, 15 5,3 Гц), 2,07 (а, 2Н, 12 5,3 Ги); РХ/МС: тривалість утримання: 17,05 хв; чистота: 9695; МС (м/з): 413 (МН). 7.3.646 (935186): 5-фтор-М2-1442- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(4(2-гідроксі- підроксістоксі)феніл|-М44(3,4- 1,1«діметилетни)фенія|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-|3- пропілендіоксіфеніл)-2,4- (метоксікарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- ! піримідиндіамін піримідиндіамін відновлюють діїзобутилалюмінійгілрилом з утворенням 5-фтор- 2-(3-(2-гідроксістоксі)феніл|-Ч4-33,4-пропілендіоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну. ІН ЯМР (0М50-46): СІ 9,21 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,07 (й, 1Н, 3-2 3,5 гц), 7,42-7,36 (т, 2Н), 7,29-7,24 (тт, 2Н), 7,07 (0 1Н, 1-82 Гі), 6,900, 1Н, 12 8,8 13), 6,45 (00, 18, - 1,7 та 8,3 Гі), 4,82 (1, ІН, 2- 5,3 Гі), 4,12-4,04 (арр 4, 2Н, 12: 5,3 Си), 3,86 Й, 2Н, 12: 5,3 ГЦ), 3,67 (арр 4, 2Н, 7: 5,3 Гід), 2,07 (д, 2Н, 2- 5,3 Си);

РХ/МС: тривалість утримання : 17,95 хв; чистота: 9625; МС (м/з): 413 (МІН). сч

М4-(4-трет-бутипфеніл )-5-фтор-М2- Ма-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігілро-2-(карбоксі)бензофуран-о-іл1-2,4-

І(2,3-дігілро-2-(карбоксі)бензофуран-5- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(2-трет-бутилфеніл )-5-фтор»- о іл|-2,4-піримідиндіамін (К926720) М2-(2,3-дігілпро-2-(метоксікарбоніл)бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну та тідроксиду літію ПЛОН)У ТНЕ:НО2О при кімнатній температурі. 18 ЯМР (0М50- а6):0 10,01 (65, 18), 9,69 (05, 18), 8,13 (9, НЯ, 7- 4,85 Г и), 7,57 (0, 2Н, 2 8,7 Гц), 7,50 (8,1), 7,354, 2, 1 8,1 Си), 7,13 (4, 1Н, 1- 8,7 Гц), 6,75 (б, 1Н, 1-90 Гі), 5,21 (44, 1Н, /-: 6,3 та 19,5 Гц), 3,49 (44, ІН, 110,5 та 16,5 Гц), 3,17 (дай, 1Н, 1- 6,6 (се) та 16,5 Гц), 1,27 (в, 9Н); РХ/ЛМС: тривалість утримання : 22,53 хв; чистота: 9395;

МС (м/з): 423 (МН. (о) 7.365648 М4-(4-трет-бутилфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-12,3-дігідро-2- карбоксіметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | (карбоксі)бензофуран-5-ілІ-2,4-піримідиндіаміну, Ма (4-трет-бутияфеніл)-5-фтор- ч- піримідиндіамін (КО26726) М24(3-карбоксіметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміт отримують в результаті реакції М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфенія)- сем 2,а-піримідиндіаміну та гідроксиду літію. ІН ЯМ? (ЮМ50-а6):2 12,88 (Б5, 18), 9,29 (5, НО), 9,16 (5, 1НУ, 8,07 (4, ІН, І: 3,3 Гі), 7,68 (а, 26, 3- 8,7 Гц), 7.35-7,31 со (т, ЗНІ), 7,26(д, 1Н, 32 8,4 Гі), 7,06 (і, ІН, 7: 8,4 Ги), 6,41 (да, 1Н,, 42,4 та 84

Гц), 4,54 (5, 2Н), 1,27 (8, УН); 19Е ЯМР (ПМ5О0-46):-46463; ВХ/МС: тривацість утримання : 22,94 хв; чистота: 975; МС (м/з): 411 (МН). 7.3.649 5-фтор-М2-13- Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-І2,3-дігідро-2- (карбоксіметиленоксі)фенілі-М4-Г4- (карбоксі)бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М24(3- « (ізопропоксі )фенілі-2,4-піримілдиндіамін 1 карбоксіметиленоксіфеніл)-444(4-ізопропоксіфенія)-2,4-піримідинлізмін (К926731) отримують в результаті реакції 5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілиетиленоксіфеніп)- -в

Ма44-ізопропоксіфеніл)-2,4 ліримідиндіаміну та гідроксиду літію. ІН ЯМ? с (рм5о-абуко 6,19(Ь5, 1), 9,01 (5, 1), 8,02 (4, 1Н, 7- 3,9 Гі), 7,63 (4,2, 1- 9,3

Гн), 7,19-7,14 (т, 2Н)), 6,96 (ї, 1Н, 1- 8,7 Гі), 5,87 (8, 2Н, 19,6 Гц), 65,28 (49,18, п 1-2,А5 та 9,0 Гі), 4,56 (24, 1Н, Я: 6,6 Гц), 3,94 (в, 2Н), К,24 (0, 6Н, 7-6,6 Гц); и » РХ/МС: тривалість утримання : 20,13 хв; чистота: 10096; МС (м/з): 413 (МНК). 7.3.650 2,М4-біс(4-карбоксіметиленоксі)феніл- | Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутипфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (2926560) (карбоксі )бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну, М2,ІМ4-біс(4- карбоксіметиленоксі )феніл-5-фтор-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті (о е| гідролізу М2.М4-біс(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та МОН. ІН ЯМР (СОЗОЮКО 7,86 (05, 1), 7,55 (й, 2Н, 1-90

Гц), 7,32 (Ба, 28, 2: 9,3 Гц), 6,95 (т, 4Н), 4,56 (5, 2Н), 19Е ЯМРЕ (СОСІЗ):-21852; ко РХ/МС: тривалість утримання : 15,16 хв; чистота: 7795; МС (м/з): 429 (МІК). ко ч М243-карбоксіметиленоксіфеніл)-Ма4- Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфенія)-5-фтор42-12,3-дігідро-2- (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- карбоксі бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3- шк (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіамін (К926483) карбоксіметилевоксіфені л)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(3» етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- тіримідяндіаміну та ІОН. 1Н ЯМР(ЮМ50-462:0 12,90 (5, 1), 9,20 (5, 2Н)), 8,05 (0,1, і 132 Гу), 7,32-7,21 (т, ЗН), 7,О8(1Н, 3-81 7), 6,80 (0, 1Н, 37- 8,4 Го), 6,А0(49,1Н, 1 1,8 та 8,2 Гі), 4,53 (5, 2Н), 4,20 (5, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання : 18,26 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 413 (МН). 7.3.052 М2-(3-карбоксіметиленоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутияфеніл)-5-фтор-їМ2-(2,3-дігідро-2- фтор-м4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (карбоксі)бензофуран-5-1л1-2,4-піримідинидіаміну, М2-(3- піримідиндіамін (8945126) карбоксіметиленоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3- (метоксікарбонілметиленоксіфеніл-2,4-піримідиндіаміну та ПОН. 18 ЯМР (0М50-46):5 4,55 (5, 2Н)), 6,43 (49, 1-2,1,8,1 Гц, 1), 6,48 (49,32 21 та 7,2 Гу,

ТНУ, 7,06-7,13 (т, ЗНУ, 7,28-7,34 (ть, З), 8,09 (й, 72 3,6 Гц, 1Н), 9,22 (ве, 1Н), 9,28 (г, 1Н), 9,34 (Бг, ІН); 194 ЯМ (282М Ги, М50-а6у:6-163,85; РХ/МС: тривалість утримання : 15,88 хв; чистота: 10095; МС (м/з)у: 370,63 (МН). 7.3.553 М2-(4-карбоксіметиленоксіфеніл)-М4- Аналогічно приготуванню 1М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-|2,3-дігідро-2- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (карбоксі)бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну, М2- піримідиндіамін (КО26238) (карбоксіметиленоксіфені л)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(4- 715 стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піриміднидіаміну та ОН. 1Н ЯМР (0М50-46К:0 8,16 (д, 1Н, 124,8 Гі), 7,37 (ва, 2Н, 15 9 Ги), 7,25 94, 1Н, 1- ЗНя), 7,08 (тп, 1Н), 6,83 (т, ЗН), 4,64 (5, 214), 4,23 (5, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання : 19,15 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 413 (МмНУ. 7.3.654 М2-(4-карбоксіметиленоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2- фтор-М4-(3-гілроксіфеніл)-2,4- (карбоксі)бензофуран-5-ілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4- піримідиндівмін (К926564) карбоксіметиленоксіфеніл)-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті обробки 5-фтор-М2-(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піриміднидіамівну ПОН. ІН ЯМР (СО3О0:О 7,89 (4, ІН, 12 5,1 Гц), 7,3444, 2Н, 1-21 та 9,3 Го), 7,19-7,08 (т, 2НІ), 6,98 (44, 2Н, 1: 2,4 та 8,4

Гп), 6,69 (3, НІ), 4,68 (5, 2Н); ІЗЕ ЯМР (СО3О0);-21860; РХ/МС: тривалість утримання : 15,69 хв; чистота: 9995; МС (м/з): 371 (МН ку.

М24(2-карбоксібензофуран-5-іл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2- се 1М4-(3-гідроксіфеніл)-2.4- н (карбоксі)бензофуран-5-ілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2-карбоксібензофуран-5- піримідиндіамін (2926478) іл)-5-фтор-М4-(3-гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті о обробки 5-фтор-Мм4-(3-гідроксіфеніл)-М42-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-ія)-4- піриміднидіаміну ІОН. 1Н ЯМ (СОЗОЮ ГІ 7,97 (Ба, 2Н), 7,60-7,44 (т, 48), 7,20-7,05 (тт, ЗНУ), 6,69 (в, ІНУ; 92 ЯМР (СОЗОЇ):-21844; РХ/МС: тривалість утримання : 16,77 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 381 (МЕН). «с 7.3.656 М2-(2-карбоксіїндол-5-1л)-5-фтор-М4-(3- | Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2- гідроксіфеніл)-2,4-піримідивдіамін (карбоксі)бензофуран-5-11|-2,4-тіримідиндіаміну, М2-(2-карбоксіїндол-5-1л)-5- (К926479) фтор-Ма-3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті обробки (22) 152-(2-етоксікарбоніліндол-5-іл)-5-фтор- М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну гідроксидом літію (ІОН). ІН ЯМ? (СО3ОЮ):0 7,83 (т, 1Н), че 7,73 (в, 1), 7,50 (Ба, ІН, І- 8,7 Гі), 7,30-7,11 (т, 5Н), 6,68 (Бй, 1); РХ/МС: тривалість утримання : 16,50 хв; чистота: 9790; МС (м/з): 380 (МН). се 7.3.657 Ма4-(4-трет-бутилфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-12,3-дігідро-2- карбоксібензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4- (карбоксі)бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-трет-бутилфенія)-М2-(2- (ее) піримідиндіамін (К926481) карбоксібензофуран- 5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті обробки мМа-(4-трет-Бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)- 2,4-піримідиндіаміну ПОН. ІН ЯМР (СОЗОЮ:О 9,3 (84, 2НВ, 8,25 (5, 1Н), 8,10 (в, 18), 7,65-7,30 (т, 5Н), 1,25 (5, 9Н); 19Е ЯМР (СЮЗОЮ):-21844; РХ/МС: тривалість утримання : 23,32 хв; чистота: 10099; МЕ (м/з): 421 (МНК). « 7.3.658 М4-(3-трет-бутилфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванню 144-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2» карбоксіметиленоксіфеніліІ-5-фтор-2,4- | (карбоксі)бензофуран-5-і1л|-2,4-піримідиндіаміну, Ч4-(3-трет-бутилфеніл)-М2-(3- шщ піримілиндіамін 940230 карбоксіметиленохсіфеніл)-5-фтор 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті с реакції 4-(З-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфенія)- 2.4-піримідиндіаміну та МОН. РХ/МС: тривалість утримання : 23,61 хв; чистота: "з 9995; МС (м/з): 410 (Мк), 412 (МН); ІН ЯМР (ОМ5О0-46):0 9,45 (1Н, 5), 9,33 (ІН, к 5), 8,21 (ІН, Я, 2- 3,9 Гц), 7,98 (ІН, й, 2 6,6 Гц), 7,60 (1, 6 1-2 Гі), 7,44-7,34 (ЗН, ту, 7.24-7,15 (24, т), 6,54 (1Н, д, 12: 7,85 Го), 4,68 (2Н, 5), 1,36 (9Н, 5). 7.3.659 М2-(3-карбоксімстиленамінофеніл)-М4- | В результаті реакції 1Ч2-(3-етоксікарбовілметиленамінофеніл)-М4-(3,4- (3,4 -етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-пніримідиндіаміну (0,1 г) та ЛОН (10 еквівалентів) (ее) піримідинліамін (К950190) У МеОнН:НО І: 1, за об'ємом) протягом 1 години при кімнатній температурі з наступною обробкою соляною кислотою утворюється тверда речовина.

Ккз Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою та сушать, отримуючи М2-(3-карбоксіметиленамінофеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- - фтор-2,4-піримідиндіамін, РХ/МС: тривалість утримання : 18,23 хв; чистота: 87.695; МС (м/з); 41201 (МН). питати (Се) (42)

Ф) ко 60 б5

7.3.550 М2-(карбоксіметиленамінофеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2-(3-карбоксіметиленамінпофеніл)-Ма-(3,4- фтор-М4-І3-(2-гідроксістилоксі)феніл|- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіаміну, М2- 2,4-піримідиндіамін (К950230) «карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор- М4-|3-(2-гілроксістилоксі)февія|-2,4- піримідиндізмін отримують в результаті гідролізу М2- (стоксікарбонілметиленамінофеніл)-5-фтор-М4-13-(2-гідроксістиленоксі уфеніл|- 2,4-піримідиндіаміну та14ОН. РХ/МС: тривалість утримання : 12,15 хв; чистота: 78,395; МС (м/з): 413,01 (МН. 7.3.661 5-фтор-М4-І3-022- Суміш М2-(карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор-144-13-(2- гідроксістиламіно уфеніл|-М2-(13-1М-(2- гідроксієтиламіно)феніл|-2,4-піримідиндіаміну (10 мг), 2-аміностанолу (10 гідроксістиламіно)|карбонілметиленамі |) еквівалентів) та РуВгоР ( 7 сквівалента) розмішують у 0,5 мл ДМФ протягом 24 нофеніл|-2,4-піримідиндіамін (8950231) | годин при комнатній температурі. Суміш розчиняють водою, екстрагують РІОАс, органічну фазу сушать над Ме5О4. Розчинник вилучають під зниженим тиском, 706 а осад піддають колонній хроматографії на силікагелі (СНСІ.З: Ацетон, 2: |), отримуючи 5-фтор-ІМ4-1342-тідроксієтиламіно)феніл)|-М2-13-Пч4-42- гідроксісткиламіно)|карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіамін. РХ/МС: тривалість утримання : 12,98 хв; чистота: 92,60; МС (м/з); 455,97 (МН). 7.3662 М24340Мщ-2- Аналогічно приготуванню М4-(3-(2-гідроксістиламіно )феніл|-42-(3-144(2- аміностиламіно)карбонілметиленаміноф | гідроксіетиламіно)|карбонілметиленамінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, еніл|-5-фтор-ма4-(3-02- М2-І34(М-2-аміноетиламіно)карбонілметиленамінофені п)-5-фтор-МА-13-(2- гідроксістиленоксі|фенілі-2,4- гідроксіетиленоксі )феніл|-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції піримідиндіамін (К9507232) 142-(карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор-Ма-|34(2-гідроксістиламіно )феніл|-2,4- тиримідиндіаміну та 1,2-етилендіаміну. РХ/МС: тривалість утримання : 11,31 хв; чистота: 93,595; МС (м/з): 454,94 (МН ях), 7.3.663 5-фтор-Мм4-І3-02- Аналогічно приготуванню ІЧ4-|3-(2-гідроксіетиламіно)феніл|-2-13-П4-(2- гідроксіетиламіно)феніл|-м2-(3-0М- гідроксіетиламіно)Їкарбонілметиленамінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 5- метиламіно)карбонілметиленамінофеніл їі фтор-М4-(3-(2-гідроксієтиламіно)фенілі-М2-(3-(М- 1-2,4-піриміднидіамін (5950233) метиламіно)карбонілметиленамінофеніл)|-2,4-піримідендіамін отримують в результаті реакції М2-(карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор-М4-13-(2- гідроксістиламіно)феніл|-2,4-піримідиндіаміну та метиламіну. РХ/МС: тривалість утримання : 14,93 хв; чистота: 92,99; МС (м/з): 426,27 (МІНА. 7.3.664 5-фтор-М4-13-0- Аналогічно приготуванню Ма-/3-(2-гідроксіетиламіно хреніл|-М2-13-ГПМ-(2- гідроксіетиламіно)феніл|-142-Е3-1ПМ-(2- гідроксіетиламіно)|карбоніяметиленамінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 5 метиламіно)стиламіноїкарбонілметилен | фтор-М4-|3-(2-гідроксістнламіно)феніп|1-м2-13-ІМ-(2-метиламіно)стиламіної с амінофенілі-2,4-піримідиндіамін карбонілметиленамінофеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції (К950234) 1М2-(карбоксіметиленамінофеніл)-3-фтор-М4-(3-(2-гідроксієтиламіно)фенілі-2,4- о пірамідиндіаміну та М-метилетнлендіаміну. РХ/МС: тривалість утримання : 11,39 хв; чистота: 97,79; МС (м/з): 468,96 (МН). 7.3.665 2-І3-ГМ-(2-М- Аналогічно приготуванню Ма-Г3-(2-гідроксієтиламіно)феніл- м2-Г3-ПМ4-(2- бензипаміно)етиламіно|карбонілметиле | гідроксігтиламіно)|карбонілметиленамінофеніл |-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2 (Те намінофенілі-5-фтор-Ма4-|3-(2- (3-1Ч-(2-М-бензиламіно)стиламіно|карбонілметиленамінофенілі-5-фтор- М4-13-(22- тідроксіетиламіно)феніз |-7,4- тідроксієтиламіно)феніл)|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції Щ2- піримідиндіамін (КУ50235) (карбоксіметиленамінофенія)-5-фтор-М4-134(2-гідроксіетиламіно )фені л|-2,4- (2) піримідиндіаміну та М-бензипетилендіаміну. РХ/МС: тривалість утримання : 14,39 хв; чистота: 97395; МС (м/з): 545,01 (МК). че 7.3.666 5-фтор-МА-13-(2- Аналогічно приготуванню М4-|3-(2-гідроксіетиламіно)феніл| М2-(3-1М-(2- гідроксістиламіно)феніл|-42-1340ч- тідроксістиламіно) |карбонілметиленамінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 5- се морфоліно)карбонілметиленамінофеніл!. | фтор-Ч4-|3-(2-гідроксістиламіно)феніл|-142-13-14- -2,4-пириміднндіамін (К950236) морфоліно)карбонілметиленамінофенілІ-2,4-піримідиндіамін отримують в с результаті реакції М2-(карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор-Ма-(3-(2- гідроксістиламіно)феніл|-2,4-піримідиндіаміну та морфоліну. РХ/МС: тривалість утримання : 15,24 хв; чистота: 94,06; МС (м/з): 482,40 (МНК). 7.3.667 М2-13-(3-М,М- Аналогічно приготуванню М4-(3-(2-гілпроксіетиламіно)феніл|-М2-13-1М-(2- діметиламінопропіл)амінокарбонілмети | гідроксістиламіно)|карбонілметиленамінофеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндліаміну, « ленамінофеніл|-5-фтор-М4-І(3-(2- М2-(34(3-М.М-ліметиламінопропіл)амінокарбонілметиленамінофеніл|-5-фтор-Ма4- гідроксігтиламіно)феніл|-2,4- (3-(2-гідроксістиламіно)феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті в віримідиндіамін (К950237) реакції М2-(карбоксіметиленамінофені л)-5-фтор-ІМ4-13-(2- с гідроксіетиламіно)феніл)-2.4-піримідиндіаміну та М.М-діметилпропандіаміну.

РХ/МС: тривалість утримання : 13,33 хв; чистота: 91,45; МС (м/з): 497,47 (МН). . и » 7.3.668 М2-13-(Ч42,3- Аналогічно приготуванню М4-(3-(2-гідпроксіетиламіно)фенія|-М2-13-1М-(2- дігідроксіпропіл)аміно|карбонілметилен | гідроксістиламіно)|карбонілметиленамінофеніл-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, амікофенілі-5-фтор-ЇЧ4-(3402- М2-13-1М-(2,3-дігідроксіпропіл)аміно |карбонілметиленамінофенія)-5-фтор-М4-13- гідроксістиламіно)феніл|-2,4- (2-тідроксієтиламіно)фенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції піримідиндіамін (К950238) М2-карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор-м4-|3-(2-гідроксістиламіно)феніл|-2,4- (ее) піримідиндіаміну та 1-аміно-2,3-пропандіолу. РХ/МС: тривалість утримання : 12,86 хв; чистота: 90,099; МС (м/з): 486,40 (МН). іо) 7.38.669 5-фтор-М4-|3-(2- Аналогічно приготуванню М4-|3-(2-гідроксіетиламіно)феніл|-М2-|3-1М42- гідроксістиламіно)феніл|-Мм2-|3-0М- гідроксієтиламіно)|карбонілметиленамінофенілі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 5 шко морфоліноєтиленаміно)карбонілметиле | фтор-МА-13-(2-тідроксістиламіно)феніл )-ІМ2-|34/М- намінофеніл)|-2,2-піримідиндіамін морфоліноетиленаміно)карбонілметиленамінофеніл|-2,4-пиримідиндіамін «се 20 (8950239) отримують в результаті реакції М2-(карбоксіметиленамінофеніл)- 5-фтор-Ма-13-(2- (42)

Ф) ко 60 б5 гідроксістиламіно)феніл|-2,1-піримідиндіаміну та 4-4(2-аміностил)морфоліну. ши РХ/МС: тривалість утримання : 13,52 хв; чистота: 92,49; МС (м/з); 525,47 (МЕНЮ). 7.3.670 2А-бісіх-мехиловий ефір І«тирозину|- Суміш метилового ефіру тирозина (58 мг, 0,3 ммоль), 2.4-дихпор-5- 5-стоксікарбоніліпіримілин (2926514) етоксікарбонілпіриміднну (44 мг, 0,1 ммоль) у МеОН (2мл) нагрівають у та герметично закритій колбі при температурі 100 оС протягом ночі, розчиняють водою (20 ми), підкислюють М НОЇ та екотрагують етилацетатом (3 х 25 мл).

З-етоксікарбоніл-2-метоксі-4-(М- Розчинник випаровують, а осад очищають препаративною ТШХ із застосуванням метиловий ефір Г-тирозину|пЕримідин 3095 ЕМО Асгексанів для отримання суміші 2,4-біс |М-метиловий ефір (- (8926513) тирозину |-5-етоксікарбонілпіримідину (5926514). 1Н ЯМР (СОСІЗ): І Б.бОКІН, 1: 6,6 Гн), 8,36 (в, 1Н), 7,05а, 2Н, 1- 8,7 Гц), 6,84 (4, 2Н, 1-1 Гі), 6,74 (й, 2Н, 1-2 9 Гц), 6,54 (д, 2Н, 1-9 Гц), 4,82 (і, 2А, 12: 6 Гі), 4,25 (д, 2Н, 2- 6.3 Гц), 3,73 (в, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,06 (т, 48), 1,31 й, ЗН, 7- 7,2 Гц) та 5-етоксікарбоніл-2-метоксі-4- 70 ІЇМ-метиловий ефір І -тирозину |шримідину (К926513): ІН ЯМР (СОСІЗ У: 8,78 (5, 1Н), 8,65 (0, ІН, 1-е 6,9 Гц), 7,02 (ай, 2Н, 1-21 та 6,3 Гц), 6,77 (49, 2Н, )- 2,4 та 6,6

Гі), 4,93 (4, 1Н, 1- 1,5 та 6,9 Го), 4,30 (9, 2Н, 1: 8,1 Гід), 3,90 (в, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,17 (49, ІН, 1- 5,4 Гц), 3,06 (44, 1Н, 3 7,5 та 7,8 Гц), 1,33 (1, ЗН, 1- 6,9 Гід),

РХ/МС: тривалість утримання : 22,58 хв; чистота: 9995; МС (м/зу: 376 (М Кк). 7.3.571 М2,м4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс (Ч-метиловий ефір І.-тирозину|-5- єтоксікарбонія-2,4-піримідиндігмін етоксікарбонілпіримідину, М2,144-біо(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-стоксікарбонія- (89262572) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- етоксікарбонілпіримідину та 3,4-етилендіоксіаніпіну. ІН ЯМР (ОМ5О-й6УК 10,01 є5, 1Н), 9,65 (ь5, ІН), 8,62 (5, НІ), 7,18 (5, 2Н), 7,04 (да, 1Н, 12: 1,8 та 8,7 Гн), 6,93 (4, 1Н, 7: 7,5 Гц), 6,76 (0, ІН, 1: 8,7 Гц), 6,654, ІН, )- 8,7 Гц), 4,28 (4, 2Н, 1 6,9 Гц), 1,31 с ЗН, 2 7,2 Гі); РХ/МС: тривалість утримання : 27,25 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 451 (МІН). 7.3,672 М2/М4-біс(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс|М-метиловий ефір І.-тирозину|-5- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- етоксікарбонілпіримідину, М2,44-біс(4-метоксікарбонілметиленоксіфенілі-5- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін етоксікарбонія-2,4-піримідиндіамін(8926253) отримують в результаті реакції 2,4- (К926253) дихлор-5-стоксікарбонілпіриміднну та етил 4-амінофеноксіацетату. ІН ЯМР (СБ3О:О 8,60 (65, 18), 7,4 (65, 1), 7,33 (й, 4Н, 1- 9На), 6,94 (ЬЯ, 4Н), 4,76 (5, 2Н), 4,75 (5, 2НУ, 4.44 (а, 2Н, 7»: 6,9 Гц), 3,79 (5, ЗНО), 1,40 (і, ЗН, 7- 6,9 Гі); РЯ/МС: тривалість утримання : 25,83 хв; чистота: 8995; МС (м/з): 5 (МН). 7.3.673 2,4-біс|М-етиловий ефірі Аналогічно приготуванню М2,Ч4-біс| М-метиловий ефір І.-тирозину|-5- сі фенілаланінилу|.5- етоксікарбонілпіримідину, 2,4-біс|М-етиловий ефір І.-фенілаланіну |-5- етоксікарбонілпіримідин (К926525) етоксікарбонілпіримідин отримують в результаті реакції 7,2-дихлор-5- о етоксікарбонілліримішину та етилового ефіру етил 1.-фенілапаніну у МеОБ або

КЕОАс. ІН ЯМР(СОСІЗУ ОО 8,55 (6, 1Н, 17,2 Си), 8,51 (5, 1Н), 7,35-7,10 (т, 108), 5,88 (4, 1Н, 2-22 6 Гц), 4,88 (440, 1Н, і: 6,3 Ги), 4,80 (490, 1Н, 3- 5,3 Ги), 4,23 (9, зн, 1- 72 Со), 12 (9, ЯН, 7- 7,2 Го), 3,65 (1, 2Н, 22 6 Гц), 3,56 (6 24, 4-60 ГІ), се 1,30 4, 2Н,, 22 6 іх), 1,30 0, ЗА, 722 7,9 Гц), 1,20 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання : 32,22 хв; чистота: 8995; МС (м/з): 535 (МНЮ). Ф 7.3.674 2,4-бісрм-етиловий ефір І-валінилу|-5- | Анатгічно приготуванню Мо, м4-біс| М-метиловий ефір І-тирозину|-5- етоксікарбонілпіриміднії (К926527) етоксікарбонілпіримідину, 2,4-біс! М-етиловий ефір І.-валінилу|-5- «- етоксікарбонілпіримідин отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5- етоксікарбонілпіримідину з етиловим ефіром еткл І"валіну у МЕОН або ЕЮ6ЮАс.

ІН ЯМР (СОСІЗ):О 8,59 (д, 1Н, 1- 7,8 Га), 8,56 (5, 1Н), 5,69 (4, ІН, 1: 8,7 Гц), 4,62 с (т, ІН), 4,51 (т, 1Н), 4,25 (д, 2Н, 12 7,5 Ги), 4,20 (т, 4), 2,20 (т, 2Н), 1,34 (і, ЗН,

ЗБ 1-7,8 Гн), 1,27 (6 БН, 1: 7,5 Гц), 1,00 (п, 12Н); РХ/МС: тривачість утримання : (ее) 29,27 кв; чистота: 9795; МС (м/з): 439 (МН). 7.3,675 5-етоксікарбоніл-М2-(3З-тідроксіфеніл)- | В результаті реакції 2-хлор-М4-(3-гідроксіфеніл)-5-етоксікарбонілпіримілинаміну 4-ЇМ-етиловий ефір 1.-фенілаланіну |-2- з З еквівалентами М-етилового ефіру І.-фенілаланіну у метанолі при температурі піримідинамін (5926528) 80-100 оС протягом 24 годин з наступним розчиненням водою та підкисленням 2М НОСІ утворюється кислий розчин. Отриманий розчин екстрагують ЕЮ Ас, а « осад очищають метолом колонної хроматографії на силікагелі, отримуючи 4-|М- етиловий ефір І-фенілаланіну|-М2-(3-тідроксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2» шщ піримідинамін. ІН ЯМР (СОСІЗ): Гі 94 (5, НУ, 9,13 (а, 1, 1-6 Гц), 8,45 55, с 18), 7,59 (5, 1Н), 7,34-7,25 (т, 5Н), 7,15 (1, 1Н,, 7- 8,1 Ги), 6,73 (бі, ІН, 3 7,5 Гі), б,67(а4,1Н, і: 1,8 та 7,8 Гц), 4,86 (ді, 1Н, 3 З та 5,1 Ги)у, 4,32 (а, 2Н, 126,3 Гі), ч з» 4,19 (а. 2Н, 72: 7,2 Гіху, 3,30 (44, 1А, 1: 4,8 та 8,7 Гу, 3,18 (99, ІН, 15 5,1 та 8,7 Гц), к 1,36 0, ЗН, 7- 6,9 Гц), 1,65 (, ЗН, 1- 7,2 Гц); РХ/МС:; тривалість утримання : 27,49 хв; чистота: 9125; МС (м/з); 451 (МН к). 7.3.676 М2-(3,4-етилендюксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 4-ГЇМ-стиловий ефір І. фенілаланіну) М24(3- етоксікарбоніл-4-|М-стиловий ефір 1- гідроксіфеніл)-3-етоксікарбоніл-2-піримідинаміну, ІМ2-(3,4-етилендіоксіфенія)-5- (ог) фенілгліцину)-2-піримідинамін етоксікарбоніл-4-|М-етиловий ефір І-фенілеліцину|-2-піримідинамін отримують в (К926536) результаті реакції 2-хлор-5-етоксікарбоніл-4-|ЇЧ-етиловий ефір І.

КкЗз фенілгліцину)піримідину з З,4-етиленліоксіаніліном у МЕОН або ЕЮ Ас. 1 ЯМР (СОСІЗуМ 9,15 (5, 1Н), 8,9 (5, ІН), 8,61 (5, 1), 7,48 (т, 2Н), 7,38 (т, З), 7,16 (56, - 1), 6,80 (т, 2НО, 5,75 (4, 18), 4,24 Ст, 6Н), 3,66 (5, ЗНУ, 1,35 (6 ЗН); РХУМС: тривалість утримання : 28,16 хв; чистота: 8592: МС (м/з): 465 (МН). (Те) 20 Аналогічно приготуванню 4-ГМ-єтиловяий ефір 1--фенілаланіну)-М2-(3- (42)

Ф) ко 60 б5 бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2-піримідинаміну, М4-(4-трет- стоксікарбоніл-М2-(4- бутоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-етоксікарбоніл-їЧ2-(4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | метоксікарбоніяметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті піримідиндіамін (8926579) реакції М4-(4-трет-бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-5-етоксікарбоніл-4- піримідинаміну та метил 4-амінофеноксіапетату. ІН ЯМР (СОСІЗ):О 10,17 (5,

ІН), 8,73 (5, ІН), 8,45 (в5, МН), 7,49 (4, 2Н, 12 877 Гц), 7,43 (4, 2Н, 12 8,7 Гц), 7,33 (5, ІН), 6,87 (0, 2Н, 1- 6 Гц), 6,84 (д, 7, 1: 5,7 Гц), 4,63 (5, 2Н), 4,53 (5, 2Н)), 4,33 (9, 2Н, 7- 6,9 Гц), 3,81 (в, ЗНІ), 1,49 (5, 95), 1,39 (і, ЗН, 3: 7,5 Гн); РХ/МС: тривалість утримання : 27,93 хв; чистота: 9692; МС (м/з): 553 «(МІНЬ). 7.3.678 Ма-(д-трет- Аналогічно приготуванню 4-|М-етиловий ефір І фенілаланіну |7М2-(3- бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М2- | гідроксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-2-піримідинаміну, М4-(4-трет- (4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5- | бутоксікарбонілметиленоксіфенілу5-метоксікарбоніл-М2-(4- 70 метоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті (8926580) реакції М4-(4-трет-бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2-хлор-5-стоксікарбоніл-4- піримідинаміну з метил 4-амінофеноксіацетатом. 5-метиловий ефір отримують в результаті реакції перехресної стерифікації у МЕОН. 1Н ЯМР (СОСІЗУ: 7 16,13 (5,

ІН), 8,73 (5, ІН), 8,45 (05, 1Н), 7,49 (0, 2Н, 1- 8,7 Го), 7,43 (4, 2Н, 3-2 8,7 Гц), 7,33 (Б5, ІН), 6,87 (т, 4), 4,63 (5, 2Н)), 4,53 (5, 2Н)), 4,33 (4, 2Н, 1- 6,9 Ги), 3,88 (5, ЗН)), 3,81 «8, ЗН), 1,49 (5, 9Н), РХ/МС: тривалість утримання : 27,43 хв; чистота: 10095;

МС (м/з): 539 (МН). 7.3.679 Ма-(4-карбоксіметиленоксіфеніл)-5- В результаті обробки М4-(4-трет-бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- етоксікербоніл-М2-(4- етоксікербоніл-М2-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну метоксікарбонілиетиленоксіфеніл)-2,4- | трифторцтовою кислотою у ТНЕ:Н2О при кімнатній температурі отримують М4- піримідиндіамін (КУ25583) (4-карбоксіметиленоксіфеніл)-5-етоксікарбоніл-М2-(4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (0М50-46Х СІ 10,03 (5, ІН), 8,65 (5, 1Н)), 7,49 (Ба, 4Н. 1- 8.7 Гі), 6,89 (8, 2Н, 12: 953 Гі), 6,81 (0, ?2Н, 1-8 Го), 4,70 (5, 2Н), 4,65 (5, 2НІ), 4,33 (4, 2Н, 1: 6,9 Гі), 3,81 (5, ЗН), 1,49 (5,

ОН), 1,39 (і, ЗН, 1- 7,5 Га); РХ/МС: тривалість утримання : 22,28 хв; чистота: 7390;

МС (м/з): 497 (МН.Ю). 7.3.680 М244-карбоксіметиленоксіфеніл)-5- В результаті обробки М2-(4-трет-бутоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- єтоксікарбоніл-М4-(4. етоксікарбоніл-мі-(4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну метоксікарбонілметиленоксіфенія).2,4- | трифторцтовою кислотою у ТНЕ:Н2О при кімнатній температурі отримують М2- піримідиндіамін (К926584) (д4-карбоксіметиленоксіфеніл)-5-євтоксікарбоніл-МА-(4- метоксікарбоніяметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндігмін. 1Н ЯМР (0М5О-46к ГІ 19,01 (5, 1), 8,64 (5, 18), 7,45 (фа, 4Н, 3-7,2 Г), 6,904, 2Н, 1-2 8,7 Гц), 6,75 (д, с 2Н, 3- 8,4 Гі), 4.80 (5, 2), 4,38 (5, 2Н), 4,26 (да, 2Н, 1- 7,2 Гі), 3,79 (5, ЗНІ), 1,30 (. (5)

ЗН, 1-2 7,2 Гц); РХ/МС: тривалість утримання ; 22,37 хв; чистота: 10099; МС (м/з): 497 (МН). 7.3 581 5-карбоксі-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(М- | В результаті гідролизу М2-(3-гідроксіфенія)-5-етоксікарбоніл-4-(М-етиловий ефір (1)-феніягліцин)-2-піримідинамін І-фенілгліцину|-2-піримідинаміну гідроксидом літію ухворюється 5-карбоксі-М2- (К926535) (3-тідроксіфеніл)-М4-ГП4-(1)-фенілеліцин)-2-піримідинамін. ІН ЯМР (СОЗО0ХО іс е) 8,89 (5, ІН), 8,50 (5, 180), 7,43 (т, 2НІ), 7,33 (пі, ЗН), 7,14 (т, 2Н)), 6,98 (т, 2НІ), 6,62

Чт, 1Н), 5,71 (5, ІН РЖ/МС: тривалість утримання: 17,75 хв; чистота: 7390; МС (е») (м/зу: 382 (МН. 7.3.682 5-аміно-6-етоксікарбоніл-М2,М4-біс(3- Готують суспензію б-етохсікарбоніл-М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-нітро-2,4- че тідроксіфенія)-2.4-птримідиндіамін пгримідиндіаміну та 1095 РО/С (1095 за вагою) у етанолі та проводять її реакцію у (К925855) пляшці Парра в атмосфері газоподібного водню (під тиском 1,4 атм) протягом 1 сем години. Реакційну суміш відфільтровують через целіт. В результаті очищення колонною хроматографією стримують 5-аміно-6-етоксікарбоніл-М2М4-біс(3- с тгідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін, ІН ЯМР (СОЗОЮ):СІ 7,30 (вв, 1), 7,18-7,10 (т, ЗН), 7,00 (6 2Н, 1- 8,1 Гід), 6,59-6,54 (т, 1Н), 6,33 (44, 1Н, 1-21 та 11,1 Го), 4,39 (4, 2Н, 1-5 6,9 Гц), 1,43 (і, ЗН, 1» 6,9 Гн); ЕХ/МС; тривалість утримання : 19,24 хв; чистота: 19095; МС (м/з): 382 (МН). 7.3.683 5-аміно-5-етоксікарбоніл-М2,М4-біс(3,4- | Аналогічно приготуванню 5-аміно-6-етоксікарбоніл.іїм2 м4-біс(З-гідроксіфенія)- « етилендіоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін | 2.4-піримідиндліаміну, 5 аміно-б-етоксікарбоні л-їМ2,М4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)» (К925857) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції б-етоксікарбоніл-М2,М4-біс (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-нітро-2,4-піримідивдіаміну, водню, та 1095 РОС. 1Н - с ЯМР(СРЗОЮИО 7,16 (й, ІН, 2 2,4 Гі), 7,07 (й, ІН, 2 2,4 Гц), 7044, 1Н, І 2,4 та 9,0 Ги), 6,84-6,79 (т, 2Н), 6,70 (й, ІН, 1- 9,0), 4,43 (а, 2Н, 1- 7,8 Гц), 4,25 (5, п «Н), 4,21 (Б5, 4Н), 1,43 (Ь ЗН, 3- 7,8 Ги); РХ/МС: тривалість утримання : 23,70 хв; и"? чистота: 10095; МС (м/з): 466 (МН). 7.3.684 5-аміно-М2,ма- Аналогічно приготуванню 5-аміно-6-єтоксікарбоніл-М2,м4-біс (3-гідроксіфеніл)- біс(гтоксікарбонілметилу)-б- 2,А-піримідиндіаміну, 5 аміно-М2,М4-біс(етоксікарбонілметил)-б-стоксікарбоніл- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції б-етоксікарбоніл-ЇМ2,М4- о (8925865) біс(етоксікарбонілиетил)-3-нітро-2,4-пірвмідиндіаміну, водню, та і 095 РЯД/С. 1Н

ЯМР (СОСІЗУ ГІ 6,25 (65, 2Н), 4,38 (а, 2Н, 22 6,9 Гц), 4,23-4,14 (т, 6НІ), 4,05 (65, 2НУ, 1,39 (6 ЗА, 2-69 Гі), 1,30-1,22 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання: 17,67 іо) хв; чистота: 9595; МС (м/13: 370 (МН). - 5-аміво-М2,Ма-біс(4- В результаті гідрування 2, М4-біс(4-стоксікарбонілметиленоксіфенія)-6- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбоніл-5-нітро-2,4-піримідиндіаміну із застосуванням Ра/С у МеОН під «со 50 етоксікарбонія-2,4-пІриміДинДІіяМіН тиском 2.7 атм отримують 5-аміно-М2,ІМ4-біс(4-стоксікарбонілметиленоксіфеніл)- 42) ко 60 б5

(К926567) б-етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіамін, 1Н ЯМР(СОСІЗКО 7,47 (0, 2Н, І 8,7 Гі), 7.А1 (9, 2Н, 1- 8,7 Гц), 6,88 (а, Н, 2- 8,1 Гц), 6,81 (й, 2Н, 2- 8,7 Гі), 4,63 (5, 28), 4,59 (5, 2Н), 4,41 (4, 2Н, 2-:7,5 Г и), 4,29 (т, 4), 1,44 (і, ЗНІ), 1,31 (т, 68); РХУ/МС: тривалість утримання : 26,15 хв; чистота: 9795, МС (м/з); 554 МН), 7.3.686 М2,М4-біс(4- У суху посудину, яка обладнана гумовою мембраною та трубкою для подання М2, 9 етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- наповнюють 5 аміно-М2,М4-бісг4-етоксікарбонілимстиленоксіфеніл)-6- єтоксікарбонія-5- етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіаміном, еквімолярною кількістю пирідину та (феніламінокарбоніламіно)-2,4- фенілізоцизнату при кімнатній температурі. Резкційну суміш розмипують піримідиндізмін (КУ26571) протягом ночі при кімнатній температурі, 2 отриману суміш пропускають через н- гексан для осадження бажаного продукту М2,М4-б1с(4- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б-стоксікарбоніл-5-(феніламінокарбоніламіно)- 2,А-піримідиндіаміну. ІН ЯМ? (СОСІЗУО 7,92 (5, 1Н), 7,47 (з, 18), 7,35 (БЬ 5Н, 1- 8,4 Го), 7.25 (Б ІН, 3 7,5 Гі), 7,03 (т, 2Н), 6,81 (4, ЗН, 1-2: 8,7 Гц), 6,76 (4, 2Н,І- 8,7 Гц), 4,60 (в, 2НУ, 4,58 (5, 2Н), 4,29 (т, 6Н), 1,45 (т, 9Н); РХ/МС; тривалість утримання : 27,75 хв; чистота: 9190; МС (м/з): 673 (МНК). 7.3.687 5-алиїламінокарбоніламіно-М2,М4-біс(4- | Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбоніл-5-(феніламінокарбоніламіно)-2,4-піримідиндіаміну, 5- етоксікарбоніл)-2,4-піримідиндіамін алліламінокарбоніламіно-ім2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- (5926585) етоксікарбоніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-аміно-

М2,МА-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6-етоксікарбоніял-2,4- піримідиндіаміну з ізоцканатом аллілу. РХ/МС: тривалість утримання : 25,60 хв; чистота: 9195; МС (м/з): 637 ІМН). 7.3.688 42,М4-біс(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(4-стоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбоніл-5-(феніламінокарбоніламіно)-2,4-піримідиндіаміну, 142, 44-6іс(4- етоксікарбоніл-5- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б-етоксікарбоніл-5- (етоксікарбоніламінокарбоніламінко )- «(етоксікарбоніламінокарбоніламіно)-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті 2.4-5-піримідинтриамін (8926586) реакції 5-яміно-М2,М4-біс (4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б-етоксікарбоніл- 2,4-піримідиндіаміну та ізоцианату етоксікарбонілу.. РХ/МС: тривалість утримання : 26,79 хв; чистота: 8892; МС (м/з): 669 (МН). 7.3.689 М2,М4.-біс(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбоніл-5-(феніламізокарбоніламіно)-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4- єтоксікарбоніл-5- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6-етоксікарооніл-5- (епоксікарбонілметиленамінокарбоніла (етоксікарбонілметиленамінокарбоніламіно)-2,4-піримідиндіамін отримують в Га міно)-2.4-піримідиндіяамін (К926587) результаті реакції 5-аміно-М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б-

НИ етоксікарбоніл-2,4-піримідиндіаміку з ізоцианатом етилацетнлу. РХ/МС: ге) нин тривалість утримання : 25,76 хв; чистота: 9670; МС (м/з): 683 (МН). 7.3.690 Мм2,Мма-бік4- Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б- етоксікарбонінметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбоніл-5-(феніламінокарбоніламіно)-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4- стоксікарбоніл-5- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б-естоксікарбоніл-5- (циклопентиламінокарбоніламіно)-2,4- (циклопентиламінокарбоніламіно)-2,4-піримідиндіамів отримують в результаті (Се) пірвмідиндіамін (К926588) реакції 5-аміно-М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6-етоксікарбоніл- 2,А4-піримідиндівміку з ізоцианатом циклопентнлу. РХ/МС: тривалість утримання б :27,36 хв; чистота: 8396; МС (м/з): 665 (МІН Кк). 7.3. 691 М2,Ма-віс(4- Аналогічно приготуванню М2,М4-біс(етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- чи! етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-6- етоксікарбоніл-5-(М-фенілформіл-аміно)-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4- етоксікарбоніл-5- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б-етоксікарбоніл-5- сеч (хлорацетиламінокарбоніламіно)-2,4- (Схлорацетиламінокарбоніламіно)-2,4-піримідиндівмін отримують в результаті піримідиндіамін (К926589) реакції М5-аміно-М2,м4-біс(етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-б-етоксікарбоніл-

Зо 2.4-піримідиндіаміну з ізоцнанатом хлорацетиялформілу. РХ/МС: тривалість (ге) утримання : 26,60 хв; чистота: 100995; МС (м/з): 580 (МН). 7.3.692 (8920669): М2,Ма-біс(3,4- Суміш 2,4-диклор-5 -трифторметилпіримідину (416 мг, 1,9 ммоль), 3,4- етилендіоксіфеніл)-5-трифтор-2,4- етилендіоксіаніліну (0,5 мл, 4,1 ммоль), та концентровану НСІ. (0,1 мл)у 1: 9 пирідиндіамін ацетон/ Н?2О (10 мл) нагрівають у колбі їз зворотним холодильником. Через ! годину реакція завершуюється, як встановлюють методом ТІІХ. Сумі) « охолоджують до кімнатної температури та долають ЕКО Ас (30 мл). Органічний щар промивають 2 М НС, (2 х 15 мл), водою (15 мл), та сушать (Ма?2504). шщ

Органічний шар відфільтровують через силікагель, а фільтраційний осал с промивають ЕХО Ас, та випаровують, Отриманий матеріал очищають методом хроматографії (снлікагель, 95; 5 дихлорметан/етилацетат), отримуючи М2,Ма4- ч з» біс(3 а-стилендіоксіфеніл)-5-трифтор-2,4-пирідиндіамін (380 мг, 4495): КК0,27 " (силікагель, 9,5: 0,5 дихлорметан/етилацетат); тр 141-143 С; 1 ? ЯМР («300 МГи,

СОСІЗ) 5 8,25 (5, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 6,99 (ф5, 18), 6,93-6,84 (т, ЗН), 6,77-6,74 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 2,29-4,24 (т, 8Н); 13 С ЯМР (75 МГи, СОСІЗ) 8 161,2:157,9; 155,8; 143,75 132,65131,1:117,55 417,35 114,4; 113,2; 110,3; 64,7; 64,5; ІК (НПІВВ))

Го | 3446 ст-); ТЕЗ МС пу 447 |С21НІ7Р3М404 4 НІК; ВЕРХ (Метод С) 29995 (АС), 18. -8,5 хв. Аналогічним чином проводять розрахунки для С21Н17ЕЗМ4ОА: С, т 56,50; Н, 3,84; М, 12,55. Знайлено: С, 56,46; Н, 4,41; М, 12,57. 7.3.693 (8920668): М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- | Суміш 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (280 мг, - 5-фтор-їм2-(3-пирідия)-2,4- ммоль), З-амінопирідину (113 мг, 1,2 ммоль), натрію Іі-бутилата (134 мг, 14 піримілиндіамін ммоль), бінапу (38 мг, 0,06 ммоль), та палалію (її) зиєтату (14 мг, 0.06 ммоль) у 9 нитииижнжнвлжтжчжлин?лЛІІЮШТШННИНЙИТТИИНИННИЙ (Се) 42) ко 60 б5 мл толуола очицають з М2 (3 цикла поперемінного подання МО та вакууму).

Суміш нагрівають до 80 о С (температура масляної бані). Через 24 години суміш охолоджують до кімнатної температури та додають до неї ЕІОАс (30 мл) та воду (10 мл). Після розмішування протягом 15 хвилин осад збирають відфільтровуванням. Склад твердої речовини (150 мг) визначають з допомогою 19 ЯМ ха мас-спектрів іонизаціїї електрозпилюванням (ТІЦХ аналіз органічного шару фільтрата виявив тільки початкові матеріали). Сирий продукт розмішують до пастоподібної консистенції у 2 М НСІ,, суміш відфільтровують. Фільтрат нейтралізують 1095 водним розчином МаОН та випаровують. Отриманий матеріал розмішують з МеОН до пастоподібної консистенції, а тверду речовину відфільтровують, Випарену речовину розмішують до пастоподібної констистенції у СНЗСМ, та додають ТЕА (трифтороцтову кислоту), отримуючи розчин. М.М-діізопропілетиламін долають до цього розчину, тверду речовину збирають відфільтровуванням, промивають СНЗІСТ, а потім Е(200, отримуючи

М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-пирідил)-2,4-піримідиндіамін (55 мг, 1496): КЕ 0,42 (силікагель, 4: 1:0,1: 0,1 дихнорметан/етилацетат/ метанод/концентрований гідроксід амонію); тр 2515 25322. ІН ЯМР (300 МГл, ОМ5О-й6) 5 9,38 (5, ІН), 9,26 (в, НН), 8,74 (5, 18), 8,20- 8,17 (т, 1), 8,09-8,08 (т, 2, 7,29-7,28 (по, 190), 723-717 (т, 2Н), 5,83-6,80 (т, 1НУ, 4,24 (т, 4Н); ІЗС ЯМР (75 Ми, ОМ5О-46)5 155,2; 149,8; 142.9; 141,6; 140,5; 140,0;139,8; 139,7; 137,55132,1; 124,8; 123,0; 116,45 115,1; 110,9; 64,1; 64,05 ІК (НПВВ) 3264, 3195 ст-1; ХТАД МС пу 340 (С17Н14ЕМ505 4- НІ. Аналогічним чином розраховано для СІ7НІЯ4ЕМ50О2:0,5Н20: С, 58,70; Н, 4,20; М, 20,13.

Знайдено: С, 58,71; Н, 4,20; М, 19,51. 7.3.694 (5920664): М443,4-етилендіоксіфеніл)- | До розчину 2-хлор-ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримілинаміну (0,25 г, 5-фтор-М2-14-н-гексілоксіфеніл)-2,4- 0,89 ммоль), що розмішується магнітним методом у стиленгліколі (3,0 мл) в піримідиндіамін азотній атмосфері при кімнатній температурі, додають М.М діізопропілетиламін (0,12 г, 0,89 ммоль), а потім 4-гексилоксіанілін (0,27 г, 1,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 170 оС протягом 5,5 годив, потім охолоджують до кімнатної температури та розділяють між водою (20 мл) та хлорформом (20 мл). Водний шар екстрагують хлорформом (20 мл), суміш органічних шарів сушать (Ма?2504), відфільтровують та випаровують у вакуумі. Отриману сиру брунатну тверлу речовину очищають методом хроматографії (снлікагель, 2: 1 гексани/етилацетат), отримуючи М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4-н-тексілоксіфеніл)-?,4- піримідиндіамін (0,09 г, 2399) у формі твердої фази білого кольору: КГО,53 і. (силікагель, 4: | хлорформ/етилацетат); тр 115-1172 С; 1 Н ЯМ (500 МГц, ----- п ло о СОСІЗ3) 7,90 (6. 153,2 Гі 1Н), 7.40 (0, 158,9 Гц, 2Н), 7,29 (0, 3-2,5 Гу, 2Н), 698, і) 1-8,8 ги, 1), 6,88-6,82 (т, ЗН), 6,61 (5. 1), 4,29 (4, З гц, 4Н), 3,94 с, 16,6, 6,7 Гц, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,35 (т, 4Н), 0,92 (пі, ЗН); ІЗС ЯМР (75

МГц, СОСІ3) 156,3,155,1, 150,3, 143,6, 142,7, 140,3, 140,07 139,4, 133,0, 131,7, 121,9,117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 58,6, 64,6, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; ІК (Че) зо (НПВВ)3357 сти-1; ТЕЗ МС пух 439 |(С24Н27ЕМ403 я НІк; ВЕРХ (Метод В) 98,55 (АОС), -7,9 хв. Аналогічним чином розраховують для С24Н27ЕМ403: С, 65,74; Ф

Н, 5,21; М, 12,78, Виявляють: С, 65,34; Н, 6,19; М, 12,95. 7.3.695 (К920666): М2-(4-п-бутилоксіфеніл)-М4- | До розчину 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (0,25 г, че 43,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-2,4- 0,89 ммоль), що розмішується магнітним методом у етиленгліколі (3,0 мл) в пирідиндіамін азотній атмосфері при кімнатній температурі, додають ІМ,М діїзопропілетиламін (0,12 г, 0,89 ммоль), а потім 4-бутоксіанілін (0,18 г, 1,1 ммоль). Реакційну суміш і. нагрівають до 185 оС протягом 5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури та розділяють між водою (20 мя) та етнлацетатом (20 мл). Водний (ее) шар екстрагують єтилацетатом (20 мл), а суміш органічних шарів сушать (Ма2504), відфільтровують та випаровують у вакуумі. Отриману сиру брунатну тверду речовину очищають методом хроматографії (силікагель, 2; 1 гексани/етилацетат), отримуючи М2-(4-п-бутилоксіфеніл)-М443,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-пирідиндіамін (0,18 г, 4990) у формі твердої фази « жовтувато-коричневого кольору: КІ 0,66 (силікагель, 4: 1 хлорформ/стилацетат); тр 133-1352 С; ЕН ЯМР (300 МГи, СОСІЗ) 5 7,89 (0, 1-3,2 Га, 15, 7,39 (8, 128,9

Гц, 2Н), 7.28 (4, 122,5 Гц, 18), 6,95 (460, 328,7, 2,5 Гц, 1Н) 6.90-6,81 (т, 4Н), 5,60 - с (0,1-2,4 Гц, 1), 4,27 (5, 4Н), 3,94 (1, 126,5 Гц, 2НУ, 1,80-1,71 (т, 2), 1,55-1,42 (т, 2НУ, 0,97 (64-73 Гн, ЗНУ; ІЗ С ЯМР (75 МГ, СОСІЗ)6 156,3; 155,1; 150,4; 143,6; ч 142,7; 140,3; 140,0; 139,4; 133,05 131,7; 121,9:117,3:115,0;114,7; 110,8; 68,2; 64,7; а 64,5; 31,6; 19,4; 14,0; ІК (НПВВ) 3356 ст-1; ІЕЗ МС пу/т 411 Ї С22НОЗЕМ403 4 Н 15: ВЕРХ (Метод С) 29995 (АШС), (В -17,3 хв. Аналогічним чином розраховують для С22Н2ЗЕМ4О3: С, 64,38; Н, 5,65; М, 13,65. Виявляють: С, 62,64; Н, 5,59; М, 13,15.

Го! 7.3.696 (К920670): М4-(4-етилоксіфеніял)-2- До розчину 2-хлор-їч4-(3,5-етилоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін (0,25 г, 0,93 (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фФтор-2,4- ммоль) у етиленгліколі (3,0 мл) в азотній атмосфері при кімнатній температурі піримідиндіамін додають і -РІ2ЕЦМ, (0,93 ммоль ), а потім З,4-етилендіоксіанілін (0,17 г, 1,12 ко ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 200 оС протягом 5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Суміш розділяють між Н2О (20 мл) та шк ЕЮАс (20 мл), водний шар екстрагують БІО Ас (20 мл). Суміш органічних шарів сушать (Ма2504), відфільтровують та випаровують у вакуумі. Отриману сиру «о 20 брунатну тверду речовину очищають методом хроматографії ( 2:1 СНСІЗ/КЮ Ас), 42) (Ф, ко 60 б5 одержуючи М4-(4-етилоксіфеніл)-М2-(3,4-етилендіоксіфенія)-з-фтор-7,4- піримідиндіамін (0,21 г, 6095) у формі твердої фази жовтувато-коричневого кольору: КІ 0,42 ( 4:1 СНСЇЗ / ЮА ес ); тр 163,8-167,29 С (Ю5С); 1Н ЯМР (300

МГц, СОСІЗ)5 7,89 (0, 222,8 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (т, 2Н), 7,17 (4,2-2,5 Гц, 1Н)), 6,02- 6,86 (т, ЗН), 6,80-6,75 (т, 2НУ, 6,64 (Ьв5, ІН), 4,26-4,21 (т, 4Н), 4,03 (4, 2-7,0, 28), 1,42 0 7-6,9 Гц, ЗН); 136 ЯМ (75 МГи, СОСІЗЮ 156,1, 150,6, 143,6, 142,8, 140,3, 140,0,139,5, 139,3, 134,0, 130,8, 123,2,117,2, 115,1, 113,6, 109,4, 64,6, 64,0, 15,1; ІК (НПВВ) 3403 сте 1; ТЕЗ МС т/з 383 |(С2ОНІОЕМ4О3 з НІ 5; ВЕРХ (Метод А) 98.195 (АОС) «В. 12,0 хв. Аналогічним чином розраховують для С2ЛІН1ІЗЕМАОЗ:

С. 62,82; Н, 5,01; М, 14,65. Виявляють: С, 62,06; Н, 5,01; М, 14,35. 7.3.597 (К920671): М4-(4-в-бутилоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(4-етилоксіфенія)-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-

ОЗ А-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-п-бутилоксіфеніл)-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)- пирідинліамін 5-фгор-2,4-пирідинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(4-п- бутилоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну з 3,4-етилендіоксіаніліном. Сирий продукт очищають методом хроматографії (2: 1 СНСІЗ/ЕО Ас); (0,17 г, 5295) У формі твердої фази жовтувато-коричневого кольору: КЕО,51 44:11 СНСІЗ / КОАе 3; тр 149,6-151,42 С (050; І Н ЯМР (300 МГ, СОСІЗ)І5 7,88 (4, 2-3,4 Гц, 1НУ, 7,47 (8, 3-8,8 Го, 2НУ, 7,18 га, 1-24 Гц, 1Н), 6,91-6,86 (т, ЗН), 6,78-6,75 (т, 2Н), 6,62 (вв, 1Н), 4.26-4,22 (т, 4Н)), 3,96 (ї, 1-6,5, 2Н), 1,82-1,73 (т, 28), 1,56-1,44 (т, 2 НІ), 0,98 (і, 31-7,4 Гц, ЗН); ІЗ С ЯМР (75 МГц, СОСІЗУ6 156,1, 150,8, 143,6, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5,139,2,133,9,130,7,123,1,117,1,115,0, 113,5, 109,4, 68,7, 64,6, 31,6, 19,4, 14,0, ІК (НПВВ) 3365 ст-1; ТЕЗ МС пуг 4 | С22НОЗЕМаОЗ НІ о

ВЕРХ (Метод А) 99095 (АСУ -13,2 хв. Аналогічним чином розраховують для С22НОЗЕМ4О3: С, 64,38; Н, 5,65; М, 13,65. Виявляють: С, 63,63; Н, 5,60; М, 13,38. 7.3.698 (К929672): Ма-(4-н-гексілоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(4-етилоксіфеніл)-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-н-гексілоксіфеніл)-М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)- пирідиндіамін 5-фуор-2,4-пирідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(4-н- гексілоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4-стилендіоксіаніліну. Сирий продукт очищають методом хроматографії (2: І СНСІЗ ЛЕТОАс) (0,22 г, 6995) у формі твердої фази жовтувато-корячневого кольору: КІ 0,54 (4: І СНСІЗ ЛЕЮ Ас); лір 124,0-125,22 С (05; і Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ)5 7,88 (4, 753,2 Гц, 18), 7,47 (4,128,9 Гц, 2Н), 7.18 (9, 222,4 Гц, ІН), 6,91-6,86 (т, ЗНІ), 6,78-6,74 (т, 2НУ, 6,62 (4. 1-1,85 би, 1Н), 4,26-4,22 (т, 4Н), 3,96 (5, 3-6,5, 2Н), 1,83-1,74 (в, 2Н), 151-142 (т, 2), 1,36-1,32 (па, 4Н), 0,93-0,89 (1, 3-6,7 Ги, ЗНУ; 13с ЯМР (75 МГц, СОСІЗ) сем 156,1, 150,5, 143,5, 143,0, 142,8, 150,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7. 123.1, 7 о 117, 115,0,113,5, 109,3, 68,5, 64,7, 64,5, 31,8, 29,5, 29,9, 22,8, 14,25 К (НПВВ) 3378 ст-1; ТЕЗ МС т/» 439 | С2АНОТЕМ4О3 4 Я | я; ВЕРХ (Метод А) 29995 (АОС) В 214,6 хв. Аналогічним чином розраховують для С2АНО?ЕМ4О3: С, 65,74; Н, 6,21; М, 12,78. Виявляють: С, 65,52; Н, 6,23; М, 17,66, 7.3.699 (8920818): 5-фтор-м4-(3-гідроксіфеніл)- / До суміїзі д-аміно-((1,2,3,4-тетразол-5-іл) метиленоксі |бензол (1,2 г, 6,2 ммоль), (Те

М2-144(1,2,3,4-тетразол-5-іл) І-пропанолу (40 мл) та трифторитової кислоти (1 мл) додають 2 хлор-5-фтор-М4- метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін | (3З-гідроксіфеніл)-4-пирідинамін (1,5 г, 6,2 ммоль). Суміш нагрівають до 110 С протягом 17 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури. Отриману б» тверду речовину пурпурного кольору відфільтровують, промивають 1- пропанолом (30 мл), отримуючи 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-ч2-4(4-(1,2,3,4- че летразол-5-іл)метиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіамін (1,6 г, 6595) у формі твердої фази білуватого кольору: БЯ 0,55 (6: 3: І СНСІЗ / СНЗОН / МНЯОН); тр (050) Га 191,2-193,79 С, 257,2-260,02 С, 344,7-345,22 С; | Н ЯМР (300 МГу, ОМ5О-а6)5 9,39 (5. ЕН), 9,21 (в, 1Н), 9,10 (5, ІН), 8,04 (8, 1-3,8 Ги, 1), 7,59 (4,459,1 Гц, 2Н),

З5 7,38 (5, 18), 7,23 (71281 Гі, 1Н), 7,17 (б, 121,8 Го, 1НУ, 7,05 (, 1-8,1 Гц, 15), 6,93 ге) (й, 1-91 Гц, 2Н), 6,50 (ад, 121,8, 8.1 Гц, 18), 5,40 (5, 2Н); ІЗС ЯМР (75 МГи, рРМ5О-4а6)6 157,3,155,3, 153,5, 151,9, 149,8, 149,7, 141,0 (а, 1С-Е-е150,0 Ги), 139,7, 138,7, 135,0, 128,9, 120,2, 114,8, 110,3, 108,7, 59,6; ІК (НПВВ) 3338, 2923, 2581, 1724,1661, 1580, 1557 ст-1; ТЕЗ МС пут 395 | СІЗНІЗЕМ8О2 Н 14; ВЕРХ. (Метод А) 96,595 (АОС), «В. -6,9 хв. « 7.3.700 (8920819): М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-|4- | До суміші 4-аміно-ГН,1І,2,3,4-тетразоліл)метиленоксі|бензолу (0,1 г, 0,5 ммоль), (ІН.І,2,3,4-тетразолеЗ- 1-пропанолу (2 мл) та трифторитової кислоти (0,2 мл) додають 2 хлор-М4-(3- шщ іл)метиленоксіфеніл|-2,4- гідроксіфеніл)-4-піримідинамін (0,1 г, 0,5 ммоль). Сумни нагрівають до 1102 с піримідинліамін протягом 17 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури. Отриману тверду речовину пурпурного кольору відфільтровують, промивають 1- в! з» пропанолом (5 мл), отримуючи М4-4(3-гідроксіфеніл)-М2-144(1Н,1,2,3,4-тетразол-5- " іл) метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін (59,4 мг, 3095) у формі твердої фази білуватого кольору: КЕ 0,51 (6: 3: Ї СНСІЗ / СНЗОН / МНЯОН); тр 292-2957с дес;

ІН'ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46)5 9,34 (5, 2Н), 9,13 (5, ІН), 7,95 (4, 125,8 Ги, ІН), 7,54 (8. 2-8,9 Гц, 2Н), 7,39 (5, 1Н), 7,19 0, 328,1 Гц, 19), 7,05 (0, 128,1 Ги, 1Н), 6,96 о (дб, 3-8,9 Гл, 2), 6,43 (90, 3-14, 8,А Со; 18), 6,20 (4, 3-5,8 Си, 19), 5,40 (5, 2Н); 13С ЯМР (75 МГц, ПМ50-46)6 160,4, 158,5,157,5, 154,0, 153,7, 152,2, 140,6, 134,4, 129,1, 120,9, 114,7,11,0, 109,5, 107,2, 98,4, 59,6; ІК (НПВВ) 3321, 2920, ко 758І1,1649, 1605, 1487 ст-!; ТЕЗ МС п/з 377 |(С1ЯНІ6М802 - НІ; ВЕРХ (Метод

А) 97,696 (АМС), ЕВ. -7,6 хв. -й ижнижанжчнжнжнтТтнНжтжтжтчтнТлоилтТтТлгйттинтнии (Се) 42) ко 60 б5

7.3.7 (8920820у: М4-(3-гідроксіфеніл)-5- До суміші 4-аміно-К1Н,1,2,3,4-тетразоліл)метиленоксіЇбензолу (0,2 г, 0,9 ммоль), метил-М2-(4-(1Н,1,2,3,4-тетразол-5- І-пропанолу (4 мл) та трифторцтової кислоти (0,2 мл) додають 2-хлор-ЇМ44(3- іл)метиленоксіфенілі-2.4- гідроксіфеніл)-5-метил-4-піримідинамін (0,2 г, 0,9 ммоль). Суміш нагрівають до піримідиндіамін 110 2С протягом 17 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури.

Отриману тверду речовину пурпурного кольору відфільтровують, промивають 1- пропанолом (10 мл), отримуючи М4-(З-гідроксіфенія)-5-метил-М2-І441Н,1.2,3,4- тетразоп-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін (0,3 г, 8925) у формі твердої фази білуватого кольору: КУ 0,44 (0: 3 1 СНСІЗ / СНЗОН / МНЯО Ну; тр (0503 255,3-262,4 "с; ІН ЯМР (300 МГц, ЮОМІ5О-46) 5 10,32 (5, 1Н)У, 9,65 (в, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,38 (а, 2:10,5 Гц, 2НУ, 7,17 (5, ІН), 7,12 (6, 27,9, 1), 7,06 (5, 1Н)), 6,99 (4, 1-:10,5 Гц, 2Н), 6,68 (4,3-7,9 Гц, 1), 5,45 (5, 2Н), 2,14 (5, ЗН); 13С ЯМР (75 МГа,

РМ5О0-46)6 161,6, 157,9, 154,5, 153,7, 151,2, 140,4, 138,2, 130,1, 129,4, 123,3, 115,9, 115,4,113,5,112,4,107,5, 59,8, 13,7; ІК (НПІВВ) 3214, 3051, 2157, 1632, 1596, 1547 ст-1; ТЕЗ МС т/з 391 (С19НІЗМ8О2 НІ «; ВЕРХ (Метод 4) 29995 (АС), "В. -7,9 хв. 7.3.7902 Ма4-(3-бензилоксіфеніл)-М2-14-(1-метил- | Суміш М4-(3-бензилоксіфеніл)-2-хлор-4-піримідинаміну (0,25 г, 0,82 ммоль), 4- 1,2,3,4-тетразоя-5-іл)метиленоксіфеніл|- | аміно-(1-метия-1,72,3,4-тетразол-5-іл) метиленоксі|- бензолу (0,17 г, 0,82 ммоль) та 2,А-піримідинамін (необхідно номер К| | трифторитової кислоти (0,2 мл) у І-пропанолі (10 мл) нагрівають до 1102 протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровують для видалення більшості 1- пропенолу, сирий продукт піддають попередній адсорбції на силікагелі їз застосуванням 95: 5 метиленхлорид/метанолу та очищшають методом флеш- хроматографії (95: 5 метиленхлорид/метанол), отримуючи М4-(3- бензилоксіфеніл)-М2-(4441-метил-1,2,3,4-тетразол-5-1л)метиленоксіфеніл|-2,4- піримідинамін у формі твердої фази білуватого кольору (0,20 г, 5295): ІН ЯМР (300 МГц, ЮМ5О- 946) д 8,00 (Бк 5, 1Н), 7,86 (а, 126,1 гц, 1), 7.53-7,20 (ів, 13Н), 7,144, 1-9,0 Гв, 2Н), 6,93 (а, 7-61 Гц, 1Н), 6,13 (й, 1-61 Си, 1Н), 5,27 (в, 2Н), 4,04 (5, ЗН); ТЕЗ МС т/х 481 С26Н24М802 я НІ 7.3.703 (К920917): МА-(3-гідроксіфеніл)-М2-14- | Сумні М4-43-бензилоксіфеніл)-ЇМ2-(4-(1-метил-1,7,3,4-тетразол-з-іл) (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинамін (0,20 г, 0,42 ммоль) та 590 Ра/С (0,10 т) у ілуметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинамін ! розчині 14: 1 етанолу/концентрованої соляної кислоти (40 мл) при кімнатній температурі струшують у водневій атмосфері піл тиском 3,4 атм. Через З години поглинення водню зупиняється. Реакційну суміш відфільтровують через інфузорку землю, тверді залишки промивають 95: 5 метиленхлоридом/метанолом, а фільтрат випаровують, отримуючи М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-441-метил-1,2,3,4- с тетразол-5-іл)метиленохсіфеніл|-7,4-піримідинамін (0,16 г, 9595) у формі твердої фази жовтувато-коричневого кольору: КЕ 0,23 (95: 5 метиленхлорид/метанол); тр Ге) (05С)207,1-212,8, 287,4-295,7 "с; ІН ЯМР (300 МГи, РМ5О-д96) д 10,87 (г 5, ІН), 10,81 (г 5, ІН), 9,62 (бе 5, 1Н)), 8,08-8,06 (т, 1Н), 7,72 (4, 41-90 Гц, 28), 7,24 (Бг з, 1), 7,20-7,00 (т, ЗА), 6,61 (т, 2Н), 6,45, (й, 3-6,0 Го, 1 НУ, 5,38 (5, 2Н), 4,40 (5,

ЗН);13С ЯМ (75 МГц, ОМ5О-46) д 161,3, 160,1,157,0, 154,3, 151,6, 141,7, 537,6, се 129,1, 128,6, 123,4, 114,4, 111,9, 111,5, 108,3, 98,6, 59,6, 38,0; ІК (НІТВВ) 2975, 1639, 1602, 1521ст-1; ТЕЗ МС пу 391 | СІЗНІЯМ8О2 хз НІ«; ВЕРХ (Метод А) 94995 (АОС, В. -8.19 хв. (22 7.3.704 Ма-3-бензилоксіфеніл)-М2-14-(2-метил- | Суміш М4-4(3-бензилоксіфеніл)-2-хлор-4-піримідинаміну (0,52 г, 1,69 ммоль), 4- «-- 1,2,3,4-тетразол-5-іл)метипеноксіфевніл|- | аміно-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі|бензолу (0,34 г, 1,69 ммоль) та 72,4-піримідинамін (необхідно номер | | трифсорцтової киспоти (0,4 мл) у І-пропанолі (10 мл) нагрівають до 1102 С протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровують для вилалення більшої се кількості І-пропанолу. Сирий продукт піддають попередній адсорбції на силікагелі із застосуванням 95: 5 метиленхлорид/метанолу та очищають методом (ее) фленш-хроматографії (95: 5 метиленхлорид/метанол), отримуючи цільовий продукт МА-(3-бензилоксіфеніл)- М2-(4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5- іл)метиленоксіфеніл)-2,4-піримідинамін у формі твердої фази жовтувато- коричневого кольору (0,41 г, 5195): ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-06) д 7,85 (4, 5-6,1 ги, 1Н), 7,49-7,04 (тт, 14Н), 6,93 (й, 2-9,0 Ги, 2Н), 6,60-6,72 (т, 1Н), 6,11 (8, 156,1 «

Ги, ІН), 5,14 (5, 28), 4,34 (в, ЗНУ; ТЕЗ МС ту/» 481 (С26НО24М802 з НІ 7.3.705 (К920910у: М4-(3-гідроксіфенія)-М2-|4- | Суміш М4-(3-бензилоксіфеніл)-М2-Г4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5- шщ (2-метил-1,2,3,4-тетразол-з» іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідинаміну (0,40 г, 0,42 ммоль) та 595 РЯ/С 0,10 г) У с іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинамін | 14:1 етанолі/концентрованій соляній кислоті (40 мл) при кімнатній температурі струшують у водневій атмосфері під тиском 3,4 атм. Через З години поглинення в! з» водню зупиняється. Реакційну суміш відфільтровують через інфузорну землю, щі тверді залишки промивають 95: 5 метиленхлоридом/метанолом, а фільтрат випаровують, отримуючи М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинамін (0,29 мг, 8995) у формі твердої фази бежевого кольору: КЇ 0,43 (95: 5 метиленхлорид/метанол); тр 140-152 20; 1Н о ЯМ (300 МГц, РМ5О-46) д 10,24 (г 5, 1Н), 9,98 (ве 5, 18), 9,52 (ог 5, 1), 7,94 (й, 1-6,6 Га, 2Н), 7,54 (4, 18,8 Гц, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,26 (5, ІН), 7,18-7,01 (т, ЗНУ, 6,53, (8, 27,5 Ги, ІН, 6,37, (д, 7-56, Гц, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 4,13 (в, ЗНУ; ІЗС ЯМР ко (75 МГ, РМ5О-46)д 160,2, 157,2,154,5,153,0,151,2, 146,8, 139,9, 131,8, 128,7, 122,3,114,7,111,4, 110,5, 107,5, 99,5, 59,5, 33,3, АК (НИВБ) 3042, 1578, 1504, 1459 - ст-1; ТЕЗ МС т/г 391 | СІЗНІЗМ8О2 я НІК; ВЕРХ (Метод А) 95,895 (АСУ ІВ. 28,82 хв. «се (5920861): 5-фтор-М4-(3-гідрокеіфеніл)- | Суміш 2-хлор-5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-4-піримідинаміку (0,22 т, 0,93 ммоль, 42) ко 60 б5

М2-|441-метил-1,2,3,4-тетразол-5- 4-аміно-Ц(1-метил-1,2,3,2-тетразол-5-іл)метиленоксі|-бензолу (0,19 г, 0,93 ммоль) іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинамін | та трифтороцтової кислоти (0,2 мл) у 1-пропанолі (8 мл) нагрівають до 1102 С протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровують для видалення більшої кількості І-пропанолу. Сирий продукт піддають попередній адсорбції на силікагелі із застосуванням 95: 5 метиленхлорид/метанолу та очищають методом флеї-хроматографії (95: 5 метиленхлорид/метанол), отримуючи цільовий продукт 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-42-14-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідинамін у формі твердої речовини пурпурного кольору (0,18 г, 4995): КГ 0,47 (95: 5 метиленхлорид/метаноя); тр 219-224 С; 1

НЯМР (300 МГц, ОМ5О-46) д 9,36 (з, ІН), 9,18 (8, 18), 9,06 (5, 1Е0), 8,05 (й, 226,0

Ги, ІН), 7,60 (4, 19,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, 159,0 Гу, 1Н), 7,09 (і, 7-8,0 Ги, 2Н), 6,94 (4, 3-90 Гц, 2Н), 6,49 (49, 1-80, 2,1 Го, 1Е5),, 5,45 (5, 2Н), 4,11 (5, ЗНУ; ІЗС ЯМР (75

Мгц, РМ5О-й46) д 157,4, 155,5, 151,7, 151,6, 149,6, 149,5, 142,0, 142,0, 139,3 (0, УС -Е-127,5 Гц) 135,3, 128,9, 120,1, 114,9, 112,3, 110,3, 198,5, 58,5, 33,95; ІК (НПВВ) 3278, 1586, 1542, 1508 ст-1; ТЕЗ МС ті/з 409 |(С19НІ7ЕМ802 НІ) Кк; ВЕРХ (Метод

А)98,295 (АОС), «А 27,69 хв. Аналогічним чином розраховують для

С19НІ7ЕМ8О2-0,5 Н2О: С, 54,74; Н, 4,23; М. 26,88. Виявляють: С, 54,55; Н, 4,02;

М, 26,62. 7.3.707 48920860): 5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)- | Суміш 2-хлор-5-фтор-М443-тідроксіфеніл)-4-піримідинаміну (0,31 г, 1,28 ммоль), 12-(4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- 4-аміно-((2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-зл)метиленоксі|-бензолу (0,26 г, 1,28 ммоль) ін)метиленоксіфенілі-2,4-піримідинамін | та трифторитової кислоти (0,2 мл) у 1-пропанолі (8 мл) нагрівають до 1102 протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровують для видалення більшої кількості І-пропанолу. Сирий продукт піддають попередній адсорбції на силікагелі із застосуванням 95: 5 метиленхлорид/метанолу та очищають методом флеш-хроматографії (95: 5 метиленхлорид/метаноя), отримуючи 5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-ЇМ2-14-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4- піримілинамін у формі твердої фази пурпурного кольору (0,20 г, 3799): ВК 0,63 495: 5 метиленхлорид/метанол); тр 220-224 С; ІН ЯМР (300 МГц, ПМ5О-46) 6 9,36 (5, ІН), 9,17 (в, 1), 9,02 (5, ІН), 8,05 (4, 722,8 Ги, ІН), 7,57 (4, 259,1 Гц, 2Н), 7,27 (а, 1-8,0 Гц, ІНУ, 7,10 (ак, 72,8, 5,0 Гц, НІ), 6,91 (й, 27-9,1 Гц, 2Н), 6,49 (да, 1-8,0,2,8 Гц, ІН), 5,29 (5, 2Н), 4,39 (5, ЗН); ІЗ С ЯМР (75 МГц, РМ5О-46) д 162,2, 157,4,155,5,152,1, 149,6, 149,5, 140,9 (й, ІС -Е 142,0 Гі), 140,5, 140,2, 138,7, 134,8, 128,9, 120,2, 114,5, 112,2, 110,2, 108,5, 50,5, 38,5; ІК (НІВБВ) 3274, 1587, 1507 ст-1; ТЕЗ МС т/; 409 ІС1І9Н17ЕМ802 к НІК; ВЕРХ (Метод А) 97,25 (АС), 18. -8,04 хв. Аналогічним чином розраховують для СІЗН1?ЕМ802,: С, 55,88; МН, Га 4,20; М, 27,44. Виявлено: С, 55,56; Н, 4,10; М, 27,17. 7 о 7-3.708 (К920894): Ма-(З-гідроксіфеніл)-5- Суміш 2-хлор-М4-(3-гідроксіфеніл)-5-метил-4-піримідинаміну (0,20 г, 0,85 ммоль, метил-М2-14-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- 4-аміно-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиленоксі|-бензол (0,17 г, 0,85 ммоль) та 5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4- трифторитової кислоти (0,2 мл) у І1-пропанолі (8 мл) натрівають до і1107С піримідинамін протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровують для видалення більшості 1- пропанолу. Сирий продукт підпають попередній адсорбції на силікагелі із «се застосуванням 95: 5 метиленхлорид/метанолу та очищають методом флеш- зо хроматографії (95: 5 метиленхлорид/метаноял), отримуючи М4-(3-гідроксіфеніл)-5- метил-їч2-(4-11-метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)уметиленоксіфеніл|-2,4-піримідикамін (е)

У формі твердої фази пурпурного кольору (0,18 г, 5295): КЕ0,61 95: 5 метиленхлорид/метанолу; тр 209-211 С; ІН ЯМР (300 МГи, ОМ5О-46) 5 9,30 (5, че 1Н» 8,82 (5, 1Н), 8,13 (5, ІН), 7,83 (5, 1Н), 7,60 (й, 159,0 Ги, НУ, 7,18-7,05 (т, ЗН), 6,89 (4, 129,0 Гн, 2Н), 6,48 (і, 1-7,1 Гу, ІН), 5,27 (в, 2Н), 4,39 (5, ЗНУ, 2,08 (5, ЗНУ; 132 ЯМР (75 МГц, ОМІ5О-46) 5 151,7,158,6,157,5,156,7,154,7, 151,2, 149,2, і. 134,6, 134,6, 128,1, 119,3, 114,0, 112,6, 109,4, 108,9, 104,7, 59,8, 38,0, 12,95 ЖК (НПВВ) 3003, 1602, 1581, 1531, 1507 ст-1; ТЕЗ МС пи 405 |(С2ОН2ОМ8О2 я НІ с

ВЕРХ (Метод А) 96,895 (АОС), (В. 28,23 хв. 7.3709 (К920893): М4-(3-гідроксіфеніл)-5- Суміш 2-хлор-М44(3-гідроксіфені»)-5-метил-4-піримідинаміну (0,20 г, 0,85 метил-М2-(4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол- ммоль), 4-аміно-(2-метил-1,2,3,4-тетразоя-5-іл)метиленоксі |-бензолу (0,17 г, 0,85 5-1л)метиленоксіфенілі|-2,4- ммоль) та трифторцтової кислоти (0,2 мл) у І-пропанолі (8 мл) нагрівають до піримідинамін П99С протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровують для видалення « більнюсті І-пропанолу. Сирий продукт піддають попередній адсорбції на силікагелі Із застосуванням 95: 5 метиленхлорид/метанолу та очищають методом з флешт-хроматографії (95: 5 метиленхлорид/метаної), отримуючи М4-(3- с гідроксіфеніл)-5-метил-М2-14-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-іл)метиченоксіфеніл|- 2,а-піримідинамін у формі твердої фази пурпурного кольору (0,14 г, 4205): КЕ 0,44 п з» (95: 5 метиленхлорид/метанол); тр 219-221 С; 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46) 5 ій 9,32 (в, 180), 8,85 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,64 (4, 1-9,0 Гц, 2Н), 7,20-7,07 (т, ЗНУ, 6,91 (8, 259,0 Гц, 2Н), 6,50 (ад, 7 28,0, 1,2 Гн, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 4,12 (в,

ЗН), 2,09 (5, ЗН); ІЗС ЯМ (75 МГн, М5О-46) 6 158,0, 157,0, 56,І, 154,3, 150,6, 150,0, 39,6, 134,6,127,5, 118,6, 113,7, 112,0, 108,8, 108,2, 104,2, 57,4, 32,7,12,35. ІК (НПВВ) 3428, 1595, 1567, 1509 ст-!; ТЕЗ МС т/х 405 (С20Н2гОМ802 я НІК; ВЕРХ со (Метод А) 98,595 (АС), ІК 27,89 хв. Аналогічним чином розраховують для

С20нН20Мм802, НО: С, 57,00; Н, 5,02; М, 26,59. Виявляють: С, 56,86; Н, 4,92; М, ко 26,50. 733.710 М2,МА-біс(4- Аналогічно методу, що був використаний при проведенні експерименту й, М2,М4- шк етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-54(1,2, 3,4-тетразол-5-іл)-2,4- (Се) 42) ко 60 б5

(1,2,3,4-тетразол-5-іл)-2,4- піримілиндіамін стримують я результаті реакції М, МА-біс(4- піримідиндіамін (К925810) етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-циано-2,4-піримідиндіаміну та азиду натрію.

РХ/МС: тривалість утримання : 25,8 хв; чистота: 9570; МС: 535 (МН. 7.3.1 М2-(44(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(13-0М» циклопропілметиламіно)карбонілметил | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2.4-піримідиндіаміну, Ме-(4-05- еноксіфеніл)-5-стоксікарбоніл-М4-(3- циклопропілметиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-5-стоксікарбоніл-М44(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5- (8925838) етоксікарбоніл- М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(метоксікарбоніяметиленоксіфеніл)-2,4- пирідиндіаміну з циклопропілметиламіном. РХ/МС: МС (м/з): 478 (МН). 7.3.712 5-етоксікарбоніл-М4(3З-гідроксіфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтер-М2-/3-0М-

М2-44М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-етоксікарбоніл- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | М4-(3-тідроксіфеніл)-їч2-(4-0М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-7,4- 70 2,4-піримідиндіамін (КУ25839) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-стоксікарбоніл-МА-(3- гідроксіфеніл)-М2-(метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-пирідиндіаміну з метиламін гідрохлоридом. РХ/МС: МС (м/з): 438 (МНК). 7.3.713 Мм2-44-(М-2,3- Авалогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М- дігідроксіпропіламіно)карбоніяметилен | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2 4-піримідиндіаміну, М2-(440М-2,3» оксіфеніл|-5-егоксікарбоніл-М44(3- дігідроксіпропіламіно)харбонілметиленоксіфенілі|-5-етоксікарбоніл-М4-(3- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5- (К925840) етоксї карбоніл-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(мето ксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- пирідиндіамін з З-аміно-1,2-пропандіолом. РХ/МС: МО (м/з): 498 (МН). 7.3.714 ім2,Ма-бісТА-1М4(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-04- метоксібензиламіно)карбонілметиленок | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2,М4-б16/4-ПЧ-(3- сіфеніл)|-5-бромо-2,4-піримідиндіамін | метоксібензиламіно)карбонілметиленоксі |феніл|-5-бромо-2,4-піримідиндіамін (8925841) отримують в результаті реакції М2,м4-біс|4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- бромо-2,4-піримідиндіаміну з З-метоксібензиламіном. РХ/МС: тривалість утримання : 25,94 хв; чистота: 9595; МС (м/3): 727 (МН). 7.3.715 5-бромо-Іч4-(4-Ї(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-04- циклопропілметиламіно)карбонілметил | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміму, 5-бромо-Ма-(4-(М- екоксіфеніл|-М2-(3-гідроксіфентл)-2,4- пиклопропілметиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін (К925842) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бромо-М4-(4- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-Ч2-(3-гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну та циклопропілметидаміну. РХ/МС: тривалість утримання : 20,53 хв; чистота: 10095; с

МС (м/з): 485 (МН. о 7.3.716 5-бромо-Іч2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(44(М- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-|3-0М- 3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримілиндіаміну, 5-бромо-М24(3- метоксібензиламіно)карбопілметиленок ! гідроксіфеніл)-142-(3-гідроксіфенія)-М4-14-(М-3- сіфенілі-2.4-піримідиндіамін (2925843) | метоксібензнламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-бромо-М4-(4-гтоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М2-(3- (Те) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з 3-метоксібензиламіном. РХ/МС: тривалість утримання : 22,34 хв; чистота: 9056; МС (м/з);: 551 (МНУ), б 1317 М4-(3,4-етилендіоксіфеніял)-3-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(4-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2- (2-карбоксібензофуран-5-іл)-2,4- карбоксібензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну, 144 (3,4-етипендіоксіфеніл)-5- піримідиндігамін (КУ20698) фтор-м2-2-карбоксібензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті ч реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбонілбензофуран-5- ілу2,4-піримідиндіаміну та ІОН. сем 7.3.718 М2,М4-біс(4-трифторметилфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2-М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (2926016) піримідинаміну, М2,М4-біс(4-трифторметилфеніл)-5-фтор-2,4-піркмідинліамін (с в) отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фтор піримідину та 4- трифторметиланіліну. ІН ЯМР (СІЗО 8,06 (65, ІН), 7,75 а, 2Н, 3-9 Гн), 7,67 (4, 2Н, 72: 9Н2), 7,63 (9, 2Н, 12 УНІ, 7,54 (а, 2Н, 3-9 Гі), 7,19 (05, 1Н), 6,96 (5, ІН); 19Е ЯМ? (СОСІЗ):СІ-17598 (5, 35),-17676 (5, 38),-46549 (в, 17У; чистота по ВЕРХ: 8595. « 7.3.719 72-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(3,4- метилендіоксіфенілгідразиніл)-5-фтор- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну, М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- шщ 2-піримідинамін (5926406) фтор-м4-(3,4-метилендіоксіфенілгідразиніл)-2-піримідинамін отримують в с результаті реакції 2-хлор-5-фтор М4-(3,4-метилендіоксіфенілгілразиніл)-4- піримідинаміну та 3,4-етилендіоксіаніліну. ІН ЯМР (СОЗОВКО 7.82 (0, 1Н, І» "» 3,6 ГІ), 7,52 (44, 1Н, 12: 1,8 та 7,5 Гц), 7,40 (й, 1Н, 12 1,2 Гі), 7,14 (а, 1Н, 1-24 " г), 6,92 (8, 1Н, 2-84 щ), 6,85 (Я, 1Н, 4-21 та 8,7 1), 6,45 (й, 18, 32: УНІ, 6,06 (8, 2Н), 4,10 (5, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання : 12,14 хв; чистота: 8890; МС (м/з): 426 (МН). 7.3.720 Ма, ма-біс(4- До розчину 2,4-дихлор-5-нітропіримідину (0,264 г, І ммоль) у МОАс (19 мл) при (о с етоксікарбонілметилендіоксіфеніл)-б- температурі 0 оС додають діїзопропілетиламін (0,200 мл), а потім етил 4- етоксікарбоніл-5-нітро-2 4. амінофеноксіацетат (0,585 г, З ммоль), після чого струшують при кімнітній піримідиндіамін (2926566) температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують швидким ко поглинанням у воду та екстрагують ЕІ Ас. Екстракт ЕЮАс промивають 2М НСІ. та водою. Розчинник випаровують, а осад очищають кристалізацією із шк застосуванням ЕІО Ас/гексанів, отримуючи М2,М4-біо(4- (Се) 42) ко 60 б5 етоксікарбонілметилендіоксіфенія)-б-стоксікарбоніл-З-нітро-2,4-піримідиндіамін (К926566). ІН ЯМР (СОСІЗ): 10,32 (5, 18), 7,42 (5, ТЕ), 7,40 (40, 2Н, 1- 8,7 Гц), 7,32 (4,2, 1- 8,7 Гц), 6,93 (0, 2Н, 32: 8,7 Гц), 6,82 (0, 2Н, 7- 8,7 Гі), 4,67 (5, 2Н), 4,62 (5, 2Н), 4,47 (4. 2Н, 3- 7,5 Гц), 4,30 (т, 4Н)), 1,42 (І, ЗН, 3- 6,9 Гі), 1,31 (т, 6Н); РХ/МС: тривалість утримання : 37,10 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 584 (МН. 7.371721 М2,МА-бісі2-(метилтіо)-1,3-бензотіаз-6- | Аналогічно приготуванню М2,144-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- ілі-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, ІМ2,М4-біс|2-(метилтіо)-1,3-бензотіаз-о-іл|-5-фтор-2,4- (85950202) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фтор піркмідину та. 2-(метилізо)-1,3-бензотіазол-б-яміну, РХ/МС: тривалість утримання : 24,98 хв; чистота: 84,65; МС (м/з): 486,80 (М). 7.3.722 Ма-134(2-гідроксіеталеаміно)феніл|-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Мм2-(13-(М-

Г3-(М-(М-метил)» метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-І|3-4(2- піперазино)карбонілметиленамінофеніл | гідроксіетиленоксі)феніл|-М2-|340М-(М-метил)- 1-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К950240) | піперазино)карбонілметипенамінофенілі-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-(карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор-М4-Ї3-2- гідроксіетиламіно)феніл|-2,4-піримідиндіаміну та М-метилпіперазіну. РХ/МС: тривалість утримання : 13,36 хв; чистота: 97,65; МС (м/з): 495,42 (МН). 7.3,723 Мма-13-(2-гідроксістиледаміно)фенія|-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-ІЇ34(М-

І3-(М-піперазино)- метиламіно)карбонілиетиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-(2- карбонілметиленамінофеніл|-5-фтор- гідроксієтиленаміно) феніл|-М2-13-(М-піперазино)-карбонілметиленамінофеніл|- 2.4-піриміляндіамін (КУ50241) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2- (карбоксіметиленамінофеніл)-5-фтор-М4-(3-(2-гідроксіетиленаміно)феніл|-2,4- піримідиндіаміну та піперазину. РХ/МС: тривалість утримання : 13,21 хв; чистота: 100; МС (м/з): 481,40 (МН). 7.3.2А (Син ма-(3-амінофеніл)-5-фтор-м243-43- | Ма43-амінофеніл)-5-фтор-142-(3-(3-карбоксі-3-0,1 Ам. карбоксі-3-ЮМ-М- фтапоіламіно)пропіленкарбоніламінофенія)-2 4-піримідиндіамін отримують в фталоїламіно)пропіленкарбоніламінофе | результаті реахції М2,М4-біс(4-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та М- ніл)-2,4-піримілиндіамін (К950251) фталоїл-ї)І-ангідпридом глутамінової кислоти у ДМФ. РХ/МС: тривалість утримання: 19,41 хв; чистота; 95,75, МО (м/зу; 569,98 (МН У). 7.3.725 (-м4-(3-амінофеніл)-5-фтор-14Ч2-(3-(3- | М4-(3-амінофеніл)-5-фтор-М2-(3-(3-карбоксі-3- карбоксі-3- аміно)пропіленкарбоніламінофеніл|-2,4-піримідинліамін отримують в результаті с аміно)пропіленкарбоніламінофеніл|-2,4- | реакції ()-М4-(3-амінофеніл)- 5-фтор-М2-13-(3-карбоксі-3-0,1-ч- піримідиндіамін (5950255) фталоіламіно)пропіленкарбоніламінофеніл|-2,4-піримілиндіаміну та гідразину. Ге)

ВА/МС: тривалість утримання : 11,98 хв; чистота: 90,195; МС (м/з): 440,3 (МН.Є). 7.3,726 5-метоксікарбонія-М2,ІМ4-біст(М. Анапогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2-|3-(М- піролідино)карбонілметиленоксіфеніл)- | метиламіно)карбонілиместиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-метоксікарбоніл- 2,4-піримідиндіамін (КУ26559) М2,ма-біо(4-(М-піролідино)метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- «се піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-стоксікарбоніл-2ч4-бі((4- метоксікарбонілметичленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміву та піролідину.

Складний етиловий ефір у 5-позиції заміняють складним метиловим ефіром у (е») метанолі як розчиннику. МС (м/з)у: 575 (МН). 7.3.727 М2,М4-біс(4- Аналогічно приготуванню М2.1ч4-біс(3-гілроксіфеніл)-5-фтор-2,4- чи етоксікарбонілиметиленоксіфеніл)-5- піримідиндіаміну, М2,М4-біс(4-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- 5-фтор-2,4- фтор-2,4-пирідиндіамін (К925565) пирідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину з Га! етнл 4-амінофеноксівцетатом.. МС (м/з): 485 (МН). 7.3,728 М2-(З-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- (ее) 5-етоксікарбоніл-М4-(3,4- фтор-2,4-піримідинаміну, М2-(3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- тетрафторетилендіоксіфеніл)-2,4- етоксікарбоніл-М4-(3,4-тетрафторетилендіоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (К926799) отримують в результаті резкції стил З-амінофеноксіацетату та 2-хлор-5- етоксікарбоніл-4-(3,4-тетрафторетилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну.. МС (м/з): 567 (МН). « 7.3.729 М4-3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- До розчину 3-0 )-біотину та М4-3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-13-7М-2- (ема. гідроксіетиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну у ДМФ при- 2 біотинілетиламіноікарбонілметиленоксі | температурі -20 оС долають ліїзопропілетиламін, та суміш струшують протягом с феніл|-2,4-піримідиндіамін (КУ26811) 19 хвилин. До цієї суміні додають бензотриазол- І -іл-оксі-трис (діметиламіно)- фосфонійгексафторфосфат (ВОР), після чого суміші струшують при кімнатній п з» температурі протягом 24 годин. Реакцію погашають водою та екстрагують и етилацетатом. Екстракт етилацетату промивають водним розчином Мансо)З, а згодом водою. Осад, отриманий після вилучення розчинника, очишають препаративною ТШХ, отримуючи М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-2- (Б)-С)-біотинілетиламіно|карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін. со РХ/МС: тривалість утримання : 19,29 хв; чистота: 9995; МС (м/з): 682 (М). 7.3.130 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М212-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-ЇМ2-|3-(М- метил-М-2- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пйримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- ко гідроксієтил)карбонілбензофуран-о-іл)- | гідроксіфеніл)-М2|2-(М-метил-М-2-гідроксієтил)карбонілбензофуран-5-іл)-2,4- 2,А-піримілиндіамін (КУ26725) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- -й М2|2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндівміну та 2-0М- метил)етаноламіну. РХ/МС: тривалість утримання : 14,87 хв; чистота: 9895; МС: 20 438 (МН). (Се) 42) ко 60 б5

7.3.731 2,м4-біс(З-етоксікарбонілфеніл)-5- Анапогічно приготуванню М7,М4-біс(З-тілроксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін (1926228) піримідиндіаміну, ЇМ2,М4-біс(3-етоксікарбонілфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндівмін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3- етоксікарбоніланіліну. РХ/МС: тривалість утримання : 26,55 хв; чистота: 10095;

МЕ (м/з): 425 (МН). 7.311732 М2-(З-хлор-д-метиябензил)-М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М2-(3-тідроксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-ріримідинаміну, М2-(3-хлор-4-метилбензил)-м4-(3,4-етиленліоксіфенія)- піримідиндіамін (2908696) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- сетилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метилбензиламіну.

РХ/МС: тривалість утримання : 25,38 хв; чистота: 9990; МС (м/1): 401 (МН. 7.3.733 (кума-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- 142-(2-фенілетил)-2,4-піримідиндіамін фтор-2,4-піримідинаміну, ( 7 )-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(2- (К9086973 фенілетил)-2,4-піриміднидіамів отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та ( 5 )-2-аміноетилбензолу.

РХ/МС: тривалість утримання : 23,48 хв; чистота: 9995, МС (м/з): 367 (МН). 7.3.134 М2-(3-етоксікарбоніяфеніл)-М44(1,4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3- етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміну, М2-(3-етоксікарбонілфеніл)-ї4-(3,4- піримідиндіамін (2925745) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-?,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- стоксікарбоніланіліну. ІН ЯМР (СОСІЗУО 8,04 (Бе, 18), 7,94 (є, 1Н), 7,90 (Бі, 1Н), 7,68 (Ба, 1Н, 2-:7,5 Гц), 7,35(6 1Н, 428,1 Гі), 7.28 (а, 1, Р- 4 Гц), 7,07 (5, 1), 6,93 (44, 1Н, З та 8,7 Гц), 6,83 (4, 1Н, У: 9 Го), 6,64 (в, 1Н), 4,36 (а, 2Н, 12 7,2 Гц), 4,26 9с, 4Н), 1,35 (ї, ЗН, 7»: 7,5 Гц); 19Е ЯМР (СОСІЗ):-47247; РХ/МС: тривалість утримання : 15,88 хв; чистота: 10095; МС (м/з): 41 (МН). 7.3.735 м4-(3,4-дифторфеніп)-5-фтор-М2-13-0М- | Розчин М-метил 3-амінофеноксіацетаміду (1 еквівалент) та 2-хлор-М4-(3,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- | діфторфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (1,2 еквівалента) у МЕОН струшують у 2,4-піримідиндіамін (К920394) герметично закритій колбі при температурі 100 о С протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш розчиняють етилацетатом.

Отриману тверду речовину відфільтровують та промивають сумішшю етилацетату: н-гексанів (1: 1; за об'ємом), отримуючи М4-(3,4-діфторфеніл)-5- фтор-їч2-|3-(Ч-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін. 1

ЯМР (0М50-46у:0 10,05 (8, 1), 9,83 (05, 1НУ, 8,23 (4, 1Н, 2- 2,7 Гі), 7,98 (т, 2НУ 7,52 (т, ІН), 7,39 Ом, ІН), 7,20 (т, ЗН), 6,60 (тп, 1Н), 4,37 (в, 2НО, 2,63 (д, ЗН, сем 1-33 Гу; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 404 (МЕН). 7 о 7.3.736 ма-(4-хлорфеніл)-5-фтор-М2-13-(1М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-м2-13-(м- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, М4А-(4-ххорфенія)- 2,4-піримідиндіамін (К920396) 5-фтор-М2-13-0М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3-амінофеноксіацетаміду з 2-хлор-Ма-(4- хлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміном. ІН ЯМР (ОМ 5О-Й62 10,21 (Б5, 1, «се 10,00 (Бе, 1), 8,26 (0, 1Н, 1-48 Гц), 8004, 1, 7- 4,2 Гц), 7,77 (44, 2Н, 1-21 та 7,6 Гт), 7,37 (аб, 2Н, У 2,1 та 7,6 Гц), 7,17 Ум, ЗН), 8,63 «44, 1Н, 2: 1,8 та 8,1 Гі), 4,37 (8, 2Н), 2,64 (й, ЗН, 4,5 Го); РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з): 402 (МН). (о) 7.3.736.1 Ммач3,4-дихлорфеніл)-5-фтор-ІМ2-(3404- | налогічно приготуванню М4-(3 4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- ч- 2,4-піримілиндіамін (К920397) дихлорфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- сем амінофеноксігцетаміду з 2-хлор-М4-(3,4-дихлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміном. 1 Н'ЯМР (ОМ 5О-46) 7 10,02 (Б5, 1Н1), 9,76 (Ь5, 18), 8,24 (9, 1Н, 1-4,2 Гц), 8,08 с (т, 18), 7,97 (Ь4, 1Н, 2-48 Гі), 7,77 (т, ТН), 7,55(4, 1Н,2- 8,7 Гц), 7,18 (т, ЗН), 6,58 (т, 1Н), 4,36 (5, ТА), 2,63 (4, ІН, 1: 2,7 Гм); РХ/МС: чистота: 9195; МС: 434 (МН. 73737 5-фтор-М4-(5-метиліирідан-2-11)-І42-Ї3-. | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфенія)- 5-фтор-М2-(3-(М- (М метиламіно)карбовілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(5- « метиламіно)карбонілметиленоксіфемілі- | метияпирідмн-2-1л)-М2-13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- 2,4-піримілиндізмін (920398) піримідиндіамік отримують в результаті реакції М-метнл 3- амінофеноксіацетаміду з 2-хлор-3-фтор-М4-(5-метилптирідин-2-іл)-4- - с піримідинаміном. ІН ЯМР (ОМ5О0-Я6КО 11,35 (Б, ІН), 10,70 (Б5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,42 (4,1Н, 72 3,0 Гц), 8,12 (Б, ІН, 1- 9,3 Гц), 8,03 (ра, 1Н, 7 4,2 Гц), 7,82 (д, п ІН, 8,7 Гі), 7,56 (8, 1Н), 7,30 (вад, ІН, 2 8,1 Гц, 7,19 ( ІН, /- 8,1 Ги), 6,55 и » (84, 1Н, І 1,8 та 8,1 Гц), 4,41 (5, 2Н), 2,63 (4, ЗН, 1- 3,6 Гн), 2,36 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 382 (Мк). 7.3.738 5-фтор-М4-(6-метилітирідин-2-їл)-М2-Ї3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-(34(М- (М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-144-(6- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- | метилпирідин-2-іл)-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- о 2.4-піримідиндіамін (929399) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду з 2-хлор-5-фтор-М4-(6-метилпирідин-2-іл)-4- ко піримідинаміном. ТЯ ЯМР (0М5О-46кО 19,00 (Ь5, 18), 9,60 (б5, 18, 8,25 (8, 1Н), 7,95 (т, ЗНО), 7,30 (5, ІН), 7,10 (іт, ЗНО, 6,55 (94, 1Н, /- 7,2 Га), 4,40 (5. 2), 2,62.(8, -ь ЗН, І1- 3,6 Ги), 2,45 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 925; МС (м/з); 383 (МН). (Се) (42) ко 60 б5

7.3.739 М4-(5-хлорпирілин-2-1л)-5-фтор-М2-(3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4 діфторфеніл)-5-фтор-їМ2-(3-(М. (М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(5- метиламіно)карбонілметилекоксіфеніл)- | хлорпирідин-2-іл)-5-фтор-142-Ї3-(М-метиламіно)карбовілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,4-піримідиндіаміп (8920405) піримідинліамін отримують н результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4-(5-хлорпирідин-2-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну. 1Н ЯМР (0М50-46)у:7 10,04 (65, ІН), 9,53 (Б5, 1), 8,40 (4, 1Н, 1-2А г), 8,22 (т, 2Н), 7,88 (Ба, 1Н, 7: 4,5 Гп), 7,86 (84, 1Н, 7- 2,4 та 8,7 Ги), 7,40 (д, 1Н, 151,8 Гі), 7,19 (т, 2Н), 6,51 (Бад, ІН, 7- 1,2 та 9 Гц), 4,38 (5, 2Н), 2,64 (д,

ЗН, 12 3,3 Гі); РХ/МС: чистота: 955; МС (м/з): 403 (Мк). 7.3.740 М4-(6-хлорпирідин-3-іл)-5-фтор-М2-13- | Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-діфторфевіл)-5фтор-М2-(3-(М- (М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(6- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | хлорпирідин-3-іл)-5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфені л|-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К920406) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4-(б-хлорпирідин-3-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну. НН ЯМР (0М50-46Х 1 9,72 (5, 1Н), 9,38 (8, 1Н), 8,93 (1, 12 3,0

Гц), 8,28 (пі, 1Н), 8,18 (4, ІН, 7» 3,6 Гц), 7,95 (т, 1Н), 7,45 (4, ІН, 7- 8,7 Го), 7,39 (т, ІН), 7,21 (т, 1Н), 7,14 0, ІН, 7- 4,8 Гід), 6,50 (Бай, 1Н, 2: 7,8 Гі). 4,4 (5, 2Н, 2,83 (д, ЗНУ; РХ/МС: чистота: НОЮ; МС (м/з): 403 (МН х). 7.3.741 5-фтор-М2-І34(М- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-І3-(М-

Ма-(4-метилпирідин-2-1л)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-М4-(4-метилпирідин-2-іл)-2,4- піримідиндіамін (8927016) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду з 2-хлор-5-фтор-М4-(4-метилпирідин-2-1л)-4- піримідинаміну. РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 383 (МН). 7.3.742 5-фтор-М2-І34(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- метиламіноїкарбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіаміну, 5-фтор-м2-(34М- а4-(3-трифторметоксіфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ-Ма4-(3-трифторметоксіфеніл)-2,4- піримілдиндіамін (5920407) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду з 2-хлор-5-фтор-М4-(3-трифторметилфеніл)-4- піримідинаміном. ІН ЯМР (0М50-46):01 9,835 (Бв, І НУ, 9,54 (Бв, 1Н), 8,204, 1Н,

Бе 3,6 Гц), 7,94 (т, 2Н), 7,78 (65, 12), 7.53 0. 1, 3- 8,4 ю), 7,25 (ть 28), 7.15 (,

ІН, 7,5 Го), 7,03 (ва, ІН, 7-9,3 Гц), 6,55 (Ба, ІН, 2- 7,5 Гн), 4,36 (з, 2Н), 2,63 (4,

ЗН, ре 4,5 Гц); РХ/МС: чистота: 9195; МЕ (м/зу: 452 (МН). 7.3.743 Ма-(3,4-діфторметилендіоксіфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-лдифторфеніл)-5-фтор-М2-І|340Мч- с фтор-М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | ліфторметилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-0М- о 2.4-піримідиндіамін (КУ20408) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил З-амінофеноксіацетаміду з 2-хлор-М-(3,4- діфторметилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміном. ІН ЯМР (ОМ 50-46): 9,91 (65, ІН), 9,64 (в5, 1Н), 8,19 (4, 1Н, 7- 3,9 Гі), 8,03 (5, 1Н), 7,96 (Ва, ІН, 1-48

Гі), 7,46 (т, 18), 7,36 (й, 1Н, 1-5 8,7 Гц), 7,27 (5, 1НУ, 7,17 (т, 2, 6,57 (вай, ТА, (Се) 1-7,2 Гм), 4,36 (5, 111), 2,62 (й, ЗН, 7- 4,5 Гу); РХ/МС: чистота: 9699; МС (м/з); 448 (МН). : Ф 7.3.7144 Ма-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- фтор-М2-І3-40М- метиламіно)карбонілмеєтиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 44-(3-хлор-4- че метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- 2.4-піримідинліамін (К920410) 2.А4-піримідкендіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-МА-(3-хлор-4-трифторметоксіфенія)-5-фтор-4- се ліримідинаміну. ІН ЯМР (СО3ОО 8,084, 1, 3- 5,4 Гі), 7,994, 1Н, 3-36

Гі, 7,67 (09, ІН, - 2,4 та 950 Гі), 7,40 (т, ЗН), 7,06 (т, 2), 6,92 (84, 1Н, 155 2,4 та (ее) 8,4 Гід), 4,44 (5, 2Н), 2,80 (5, ЗНУ; І9Е ЯМР (СПЗОЮ):-16973 та-45983; РХ/МС: чистота: 9655; МС (м/з): 486 (МН ю). 7.3.745 М4-(4-етоксіфеніл)-5-фтор-Іч2-Ї3-(М- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- мехиламіно)карбокілметиленоксіфенія|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-етоксіфеніл)» 2,4-піримідиндіамін (КУ26827) 5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін « отримують в результаті реакції М-метил 3-амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4- (4-етоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну. РХ/МС: чистота: 9635; МС: 412 (МНЯЮ). шщ с 7.3.746 74-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇЩМ2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дяфторфеніл)- 5-фтор-М2-13-(4- (4-метоксі-3-4(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- п метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | стилендіоксіфеніл)-5-фтор-ІМ2-(4-метоксі-3-04- и т 2,4-піримідиндіамін (К926828) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3-аміно-6-метоксіфеноксіацетаміду з 2-хнор-М4-43,4- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміном. ТН ЯМР (СОЗО12):П 7,83 (5, 1), 7.80(4,1Н,2124,2 г), 7,30са, ІН, 2,4 Гі), 7,23 (9, 1Н, А 2,4 Ги), 7,06 (т, 2Н), 6,90 (41, г 5,7 Гц), 6,734, 1Н,1- 5,2 Ги), 4,32 (5, 2Н), 4,22 (5, 4НІ), 3,86 (5, ЗН), 2,83 (ее) (5, ЗНУ ВХ/МС: чистота: 9795; МС (м/зу: 455 (МН.Ю). 7.3.7А7 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-І2-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-Ї34(М- кз метоксі-3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|- | гідроксіфеніл)-М2-Г4-метоксі-3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- шк 2.4-піримідиндіамін (КУ26829) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3-аміно-4- (Се) (42) ко 60 б5 метоксіфеноксіацетаміду з 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4- піримідинаміном. ІН ЯМР (СОЗОБХ: ГІ 7,86 (6, 18, 1 4,2 Гн), 7,35 (4, 1Н, 7- 2,4

Гц), 7,19 (т, 1Н), 7,12 (т, ЗА), 6,93 (0, ІН, 3- 8,7 Гц), 6,52 (т, 1), 4,37 (5, 28), 3,85 (5, ЗН), 2,82 (5, ЗН); 191 ЯМР (СЮОЗОГ):-47650; РХ/МС: чистота: 10090; МС: 414(МНУ. 2 7.3.748 Ма-(3-клорфеніл)-5-фтор-М2-13-0Ч- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-13-(ч- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламіно)карбонілметиленоксіфені л)-2,4-піриміливдліаміну, М4-(3-хлорфеніл)- 2,4-піримідиндіамія (926832) 5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції ЗМ-метил З-амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4- (З-хлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаеміну. /Н ЯМР (ОМ 50-46):0 10,12 (з, 1Н)), 9,93 (8,18), 8,27 (4, 1Н, 34,2 Га), 7,98 (9, ІН, 1- 4,9 Гц), 7,85 (5, 1Н), 7,73 (дО, 1Н, 1 8.1 Гі), 7,35 (0 ЕН, 1- 8,4 Гі), 7,19 (т, З), 6,62 (іп, 1Н), 4,36 (5, 28), 2,63 (4, ЗН, 70 1-42 Гн); РХ/МС: чистота: 9595; МС: 402 (МІНЮ). 7.3.749 5-фтор-М4-(3-метоксі-5- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-13-(0М- трифторметилфеніл)-М2-13-(0М4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміну, 5-фтор-М4-(3- метиламіно)харбонілметиленоксіфеніл|- | метоксі-5-трифторметилфеніл)-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілиетиленоксіфеніл|- 2,4-піримідиндіамін (5926833) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксігцетаміду та 2-хлор-5-фтор-ІМ4-(3-метоксі-5-трифторметилфеніл)-4- піримідинаміну. РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 466 (МН). 7.3.750 5-фтор-Ма-(3-гідроксі-4-метоксіфеніл)- Авалогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-І34(М-

М2-134(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніліІ-2,4-піримідивдіаміну, 5-фтор-ма4-(3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | гідроксі-4-метоксіфеніл)-м2-(340М-метиламіко)карбонілметилекоксіфеніл|-2,4- 2,4-піримідиндіамін (КУ258384) піримідиндіамін,отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксі-4-метоксіфеніл)-4- піримідинаміну. "Н ЯМР (ОМ5О0-4й6у: 6 9,70 (бв, 2НУ, 8,12 (4, 1Н, 1- 4,8 Гц), 7,96 (т, 1НУ, 7,12 (т, 5Н), 6,85 (а, ІН, /-: 8,7 Гц), 6,57 (Ба, 1Н, 1- 8,1 Гц), 4,35 (в, 2), 3,74 (5, ЗН), 2,63 (4, ЗН, 12: 4,5 Гцу, РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/зу: 414 (МН). 7.3.751 5-фтор-М4-(4-мехоксі-3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- трифторметилфеніл)М2.134(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5«фтор-М4-(4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метоксі-3-трифторметилфеніл)-М2-|3-(М-метиламіно)карбоніяметиленоксіфенілі- 2,А-піримідиндіамін (К926835) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-(4-метоксі-З-трифторметилфеніл)-4» піримідинаміну. "НЯМ (рМ50-46): 5 9,9 В5, ІН), 9,62 (Б5. 18), 8.17 (4, 1Н, І- сем 4,2 Гн), 8,04 (Бад, ІН, 12 7,2 Гц), 7,82, 1Н, 2,7 Гі), 7,18 (т, ЗН), 7,11 (0 16, 1- 81 г), 6,55 (64, ІН, 1- 6,9 Гц); 4,33 (5, 2Н), 3.86 (в, ЗН), 2561 (4, ЗН, 154,0 ГІ); о 20201000 2 1 Р мозюютоук моєму, 7.3.752 5-фтор-іч4-(4-фтор-3- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-І34(М- трифторметилфенія)-М2-13-4(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4-фтор- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|- | 3-трифторметилфеніл)-М2-13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- (Че) 2,А-піримідиндіамін (К926838) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетамілу та 2-хлор-5-фтор-Ма4-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-4- б піриміликаміну. "ЯН ЯМР ПОМ50-і6): 5 9,80 (5, 1Н), 9,44 (з, 1Н), 8,25 (т, ІН), 8,18 (4, 1Н, 7-39 Гц), 8,00 (т, 18), 7,97 (т, ІН), 7,47 (ї, ІН, 1: 9,6 Гі), 7,26 (5, 18), 7,21 (т, НУ, 7.11 0, 1Н, 2- 8,4 Гн), 6,51 (4, ІН, 1: 9,9 Гц), 4,34 (5, 2Н), 2,62 (4, чи

ЗН, І 4,8 Гу); РХ/МС: чистота: 8895; МС: 454 (МН). 7.3.753 Ма-4(3-хлор-4-метилфенія)-3-фтор-М2- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-1м2-13-04- і.

І3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метипфенія)-5-фтор-м2-Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4- (ее) 2.4-піримідинліамін (К926839) піримідивдіамія отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-піримідинаміну. /Н

ЯМР (0М50-46): 6 9,69 (5,1), 9,52 (5, ІН), 8.16 (д, ІН, 1- 4,2 Гц), 7,96 (5, 18), 7,81(4,1Н, 722,1 Гц), 7,67 (Ба, ІН, 2 8,4 Гу, 7,26 (т, ЗН), 7,15 (Б 1Н, 12 81 Гі), 6,54 (Ь4, ІН, 127,2 Гц), 4,34 (5, 2Н), 2,63 (0, ЗН, 15 4,2 Ги), 2,27 (5, ЗН); РХ/МС: « чистота: 8095; МС (м/з): 415 (М. 7.3.154 1Ма-(2-хлор-5-метилфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно притотуванню М4-(3,4-лифторфенія)-5-фтов-м2-13-(М- шщ

І3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-хлор-5- с метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | метилфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К925840) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- ч з амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-МА-(2-хлор-5-метилфеніл)-4-піримідинаміну. "НН " ЯМР (0М50-46): 5 9,80 (Бе, НУ, 8,21 (4, ІН, 2-48 Гц), 7,92 (4, 1Н, 1- 4,8 Гу, 7,46 (т, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,04 (т, 2Н), 6,53 (й, 1Н, 7 8,1 Ги), 4,30 (5, ІН), 2,18 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/з): 416 (МН. 35 7.3.155 МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- В результаті реакції М4А-(3,4-етилендіоксіфенілі-5-фтор-М2» (ее) ІЗ-(- (етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з ізопропіламіном (5 ізопропіламіно)карбонілметиленоксіфен | еквівалентів) у присутності діїзопропілетиламіну (5 еквівалентів) у МЕОН у

КкЗз ілі-2,4-піримідиндіамін (5926830) терметично закритій колбі при температурі 802С протягом 24 годин отримують

М443,4-етилендіоксіфентл)-5-фтор-Мм2-І13-4(М- -к ізопропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідкндіамін. "НН ЯМР (РМ5О0- 46): 5 9.15 (5, ІН), 8,04 (4, 1Н, Ре 4,2 Га), 7,77 (8, 1Н, 12 7,5 Гу), 7.28 (ть, 48), 7,08 (Б1Н. 27: 8,1 Гм), 6,78 (й, 18, 72 8,7 Го), 6.45 (04, ІН, 7- 1,8 та 7,8 Гц), 4,30 (5, 28), (Се) 42) (Ф, ко 60 б5

4,205, 4Н), 3,92 (т, 1Н), 1,05 (а, ОН, 1- 6,6 Ги); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 454 (МН. 7.3.156 М2-134(М- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-4(М- цпиклопропіламіно)карбонілметиленоксі | ізопропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3,4- феніл|-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- етилендіоксіфеніл)-М2-І3-(М-циклопронпіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- фтор-2.4-піримідиндіамін (КО26848) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-(етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну з циклопропіламіном. "Н ЯМР (РІМ8О-66): 6 9,17 (бв, 2Н), 8,05 (т, 2), 7,27 (т, 4НУ ові, 3-81 Гі), 76741, 1- 8,7 Гц), 6,42 (аб, 18, 3-24 та В.І Сн), 4,3 (5, 2НІ), 4,2 (б5, 1Н), 2,65 (т, ІН), 0,6 (т, 2Н), 0,45 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 9195;

Ме (му; 452 (МН. 70 73,757 М44(4-циано-3-метилфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно притотуванню М4-(3,4-дифторфеніл)- 5-фтор-М2-ІЇ340М-

І3-(- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-циано-3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метилфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно )карбонілметиленоксіфенін!-2,4- 2.4-піримідиндіамін (К926851) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3» амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4-(4-циано-3-метилфеніл)-4-піримідинаміну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,7 (5, ІН), 9,40 (в, 1Н), 8,2 (в, 1), 8,00-7,50 (т, ЗН), 7,40- 7,00 (т, ЗН), 6,50 (Бт, 1Н), 4,35 (5, 2НІ), 2,60 (з, ЗНУ, 2,35 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота; 9195; МС (м/з): 407 (МН). 7.3.758 5-фтор-М2-13-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,2-дифторфеніл)-5-фтор-М2-(34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-|3-(М.

М4-13-(тетразол-5-іл)феніл|-2,4- метиламіко)карбонілметиленоксіфеніл)М4-(3-(тетразоя-5-іл)феніл|-2,4- піримідиндіамін (КУ26855) піримідиндізмін отримують в результаті реакції М-метия 3- амінофеноксізцетаміду з 2-хлор-5-фтор-М4-І3-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|-4- піримідннаміном, "Н ЯМР (РМ5О-46): 5 10,04 (ря, 10), 9,65 (б5, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 8,234, 1Н,1- 3,9 Гі), 8,004, ТН, /- 6,6 Гц), 7,91 (Ба, 1- 3,6 Гц), 7.77 (4, 18, 1- 8 Гц), 7,57 (6 1Н, 3 8,1 Гі), 7,23 (т, 2Н), 6,95 (5 1Н, 7- 8,4 Гц), 6,46 (вай, ТН, Р- 1,8 та 8,1 Гц), 4,22 (5, 2НІ)), 2,62 (д, ЗН, 4,2 Гі); РХ/МС: чистота: 8395; МС (м/з): 436(МН. 7.3.759 5-фтор-М2-13-4(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-лифторфеніл)-5-фтор-М2-|34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламіно)карбоніяметиленоксіфенілі|-2,4-піримілиндіаміну, 5-фтор-М2-13-(0М-

Ма-(М-метилфтелімідо-4-іл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-М4-(М-метилфталіміло-4-іл)-2,4- піримідиндіамін (К926856). піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- се амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-(М-метилфталімідо-4-іл)-4- піримідинаміну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,95 (в, 1Н), 9,44 (в, 1Н), 8,29 (т, 1Н), 8,25 о (т, НУ, 8.18 (4, ІН, 1-1,85 ду, 7,88 (Ба, 1Н, 3- 4,5 Гід, 7,75 (Ф, 1Н,4- 6,6 Гц), 7,38 (вв, ІН), 7,22 (вд, 1Н, 12 8,1 Со), 7,14 (і, ІН, 7- 7,8 Гц), 6,50 (44, 1Н, 3» 1,8 Та 9,0

Ги), 4,28 (5, 2Н), 2,99 (в, З), 2,60 (й, ЗН, 3- 4,5 Гц РХ/МС: чистота: 9255; МС (мах 451 (МН. со 7.3.760 ма4-(2,5-діметоксі-4-хлорфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню 44-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-м2-(3-(М-

М2435-(М- метиламіно)карбонідметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,5-діметоксі- метиламіко)карбонілметиленоксіфеніл)- | 4-хлорфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- б» 2,А-піримідиндіамін (КУ26859) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та М4-(2,5-діметоксі-4-хлорфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- че: піримідинаміну. "Н ЯМР (СІЗОЮ: 6 8,05 (й, ІН, 22: 5,4 Гц), 7,29 (5, 1Н)), 7,24 (ї,

ІН, 8 Гі), 7,18 (5,1), 7,02 00 1Н,1- 2.1 Гі), 6,92 (аб, ІН, 12 1,8 та 8,1 Гу, Га! 6,83 (44, 1Н, 2: 2,4 та 8,4 Гіх), 4,29 (5, 2), 3,81 (5, ЗНІ), 3,59 (5, ЗН), 2,81 (5, ЗНУ;

ВЖ/МС: чистота: 9675; МС (м/з): 460 (МН)-; 462 (МН), со 7.3.761 5-фтор-Мм2-13-4(М» Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіноікарбонілметиленоксіфені лі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-/3-4(М-

М4-(3-метоксікарбоніл-5- метипаміно)карбонілметиленоксіфенілі-М4-(3-метоксікарбоніл-5- трифторметилфеніл)-2,4- трифторметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил піримідиндіамін (КУ26862) 3З-вмінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метоксікарбоніл-5- « трифторметилфеніл)-4-піримідинаміну. (н яМе (0ОМБО-а6): 5 9,955, 1), 9,41 (8, 180), 8,57 (в, ТАН), 8,33 (5, ПН), 8,23 (0, 1Н, 2: З Гц), 7,83 (5 та й, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,021, 21 8,7 Гі), 5,48 (1Н, 7-24 та 7,5 КГ), 4,27 (з, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 2,60 - с (а, зн, 1-48 Га); ТЕ ЯМ? (ЮМ5О0-46):-17446; РХ/МС: чистота: 9495; МС (пу/г): 4294 (МН. в! » 7.3.762 5-фтор-М2-(34(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфенія м 5-фтор-М2-(3-(М- й маетиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіноїкарбонілметиленоксіфенілі-2,4-ніримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(3-(М-

М4-(3-(2-фенія-1,3,4-оксадіазол-5- метипаміно)карбонілметиленоксіфенілі-МА-Г/3-(2-феніл-1,3,4-оксадіазол-5- іл)фенілі-2,4-піримідинліамін (Н926879) | іл)феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіанетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-|3-(22-феніл-1,3,4-оксадіазол-5-

Го! іл)феніл|-4-пірнимідинаміну. РХ/МС: чистота: 8695; МС (м/зу: 512 (МН). 7.3.763 44|34(24(3-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-Мм2-Ї3-(М-

Го) 5-іліфеніні-5-фтор-М2-|34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл| -2.,4-піримідиндіаміну, М4-|3-(2-43- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-5-ілфеніл|-5-фтор- М2-|3-(М. 2,4-піримідинліамін (КУ26871) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніял|-2,4-піримідиндіамін отримують в - результаті реакції М-метил 3-амінофеноксіачетамілу та 2-хлор-5-фтор-М4-(3-(2-(1- хлорфеніл)»1,3,4-оксадіазол-5-іл)феніл|-4-піримідинаміну. РХ/МС: чистота: (Се) 42) (Ф, ко 60 б5

ШИШШ050ОИШ0О0202020000000011Пробємерлувємту 7.3.764 5-фтор-М2-|3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-Мм2-І34/М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-142-(3-(М-

Ма4-(4-трифторметоксіфеніл)|-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-ма4-(4-трифторметоксіфенілі-2,4- піримідиндіамін (К926879) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- 9 амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-(4-трифторметоксіфеніл)-4- піримідинаміну. "Н ЯМР (0М5О0-46): 5 10,05 (рв, 1), 9,74 (Бі, 1Н, 5-2 1,5 Гц), 8,22 (90, 1Н, 34,2 Го), 7,99 (Ба, ІН, І: 4,5 Гц), 7,86 (т, 2НУ, 7,324, 2Н, 3: 8,1 Го 7,26 (5, ЕН), 7,16 (т, 2), 6,58 (т, ІН), 4,36 (5, 2Н)), 2,65 (Бі, ЗНУ, РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з): 452 (МН). 7.3.765 5-фтор-М2-(3-4(0М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-дугор- М2-13-01ч- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)жарбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-І3-(-

Ма-(4-трифторметилфеніл|-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- М4-(4-трифторметилфенілі|-2,4- піримідиндіамін (К926880) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-(4-трифторметилфеніл)-4- піримідинаміну. "Н.ЯМР (0М50-а6у: 5 10,10 (б5, 1Н)), 9,72 (4, ІН, 72 1,2 Гі), 8,26 (а, 1Н,21- 4,2 Гц), 8,00 (т, ЗНУ, 7,654, 2Н, 12 8,1 Гц), 7,31 (5, ІН, 7,17 (0, 2Н,1- 5,4 Гц), 6,59 (т, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 2,62 (й, ЗН, 1- 4,8 Гі); РХ/МС: чистота: 9295;

МС (м/з): 436 (МН). 7.3.766 М4-(4 хлор-3-трифторметилфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- фтор-м2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія)|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-хлор-3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | трифторметилфеніл)-5-фтор-М2-134(/М-метиламіно)карбонілметиленохсіфеніл)- 2,4-піримідиндіамін (2920881) 2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну. "ЯН ЯМР (0М5О0-46у: 5 10,20 (бв, ІН), 9,81 (рз, 1Н), 8,28 (д, ІН, 1- 3,9 Гі), 8,23 (640, 1Н, 3- 8,7 Гм), 8,11 (4,1Н,3- 2,4 Го), 7,98 (Ба, 1Н, 1: 4,5 Гц), 7,65 (4, 1Н, 1- 8,7 Гі), 7.17 (т, ЗН), 6,59 (т, 1Н), 4,35 (5, 2НІ), 2,63 (0, ЗН, 1-42

Гц); РХ/МС: чистота: 8794; МС (м/з): 470 (МН). 7.3.767 5-фтор-М24(3-(М- Аналогічно приготуванню І44-(3,4 -дифторфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- метиламіно)зкарбонілметиленоксіфеніл)- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, 5-фтор-М2-13-0ч-

МА-(хінолін-6-іл)7-2,4-піримідиндіамін метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-Ма-(хінолін-б-іп)-2,4-піримідиндіамін (8926883) отримують в результаті реакції 3 М-метил 3З-амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5- фтор-ма-(хінолін-б-іл)-4-піримідинаміну. 'Н ЯМР (0М50-д6): 5 10.17 (вв, 16 Га! 9,83 (5, 1Н), 8,24 (а, 1Н, 1- 4,8 Го), 8,17 (т, ІН), 7,94 (т, 2Н), 7,86 (т, ІН), 7,39 (д, 1Н,22 9,3 Гу, 7,25 (5, ІН), 7,16 (т, 2Н), 6,60 (т, і НН), 6,50 (4, ІН, 2 9,6 Гц), 4,32 г) 12 2 0 0 1 0 2 1 1 1 озвоюазносзвтхРЮмстєюжовемсяюю єю 7.3.768 5-фтор-М442-метоксіпирідин-5-іл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-134(М-

І-(м- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(2- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | метоксіпирідин-5-іл)-М2-13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4- «о 2,4-піримідиндіамін (К9268861) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-(2-метоксіпирідин-5-іл)-4- піримідинаміну. " Н ЯМР (ОМ50-46у; 5 9,36 (Б, 1Н), 9,19 (5, 1Н), 8,59 (0, 1Н,1- б»

З Гц), 8,05 (т, ЗН), 7,38 (т, 18), 7,24 (64, 1Н, 7-81 Го), 7,08 (і, 1Н, 1 8,4 Го), 6,79 (8, ІН, 1- 8,7 Ги), 6,46 (44, ІН, 7- 2,4 та 7,8 Гі), 4,34 (5, 210), 3,82 (5, ЗН), 2,63 «- (д, ЗН, 12: 4,5 Гц); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/3): 399 (МН). 7.3.769 5-фтор-Мма-12-(2- Аналогічно приготуванню М44(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-І13-(М» сем гідроксістиленоксі )пирідин-5-іл|-М2-|3- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(2-4(02- (М- й й , гідроксіетиленоксі )пирідин. 5-12 |-М2-13-47М- й с метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в 2,А-піримідиндіамін (К927023) результаті реакції М-метил 3-амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-5-фтор-М4-12-2- гідроксіетиленоксі)пирідин»5-їл|-4-піримідинаміну. /Н ЯМР (ПМ5О-46): 5 9,65 (65, 1Н), 9,45 (Б5, 1Н), 8,55 (85, 1Н), 8,12 (й, 1 Н, 1- 3,6 Ги), 7,99 (пі, 2Н), 7,28 (т,

ІНУ 719 (т, 28), 7,11 (5, 1Н, 2- 8,4 Го), 6,81 (4, ІН, 1- 8,7 Сп), 6,52 (т, 2Н), 4,35 (5,2), 4,23 (0,2, 1-5, Гц), 3,691, 2Н, 7-45 Го), 2,63 (8, З, 1-27 Гду; «

РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 429 (МН. 7.3.770 М4-(2,6-діметоксіпирідин-3-іл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-Іч2-Ї3-(М- - с М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,6- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | діметоксіпирідин-3-іл)-5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- п » 2,4-піримідиндіамін (КУ20404) 2,А-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- и амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-144-(2,6-діметоксіпирідин-3-1лі-5-фтор-4- піримідинаміну. ІН ЯМР (рмх5о-аб): 5 9,05 (а, 1Н, 7: 1,8 Гц), 8,62 (5, ІН), 8,01 (4,1Н,1- 3,6 Ги), 7,91 (Ба, ІН, 3-48 Гц), 7,77 (т, ІН), 7,18 (т, 2НУ, 6,96 (Б, ІН, 15 8,1 Ги), 6,40 (0, 2Н, 2- 8,1 Гц), 4,29 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 2,63 (4, ЗН, 1- с 4,5 Гі); РХ/МС: чистота: 8690; МС (м/з): 429 (МГ).

ТЕ! Ммач4-хлор-3-метоксіфеніл))-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-1м2-13-0М- з ІЗ-(ч- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 14-(4-хлор-3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-4(Ч-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- 2,4-піримідиндіамін (КО27042) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М-метил 3- шк амінофеноксіацетаміду та 2-хлор-М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну. "Н ЯМР (ОМ5О0-46): 5 9,89 (бв, 1), 9,66 (65, 1Н), 8,20 (д, ІН, 41- (Се) (42)

Ф) ко 60 б5

НИ 4,2 Гі»), 7,95 ГЬд, ІН), 7,48 (т, 2Н), 7,33 (4, 1Н, 2-91 Гу, 7,26 (65, 18), 7.17 (т, 2НУ, 6,57 (6, ІН, 22: 7,8 Гц), 4,34 (5, 2Н), 3.72 (5, ЗН), 7.62 (0, ЗН); РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/зу: 432 (МІК). 7.3,772 Ма-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5- | Розчин 2-хлор-Ма4-(3-хлор-4-трифторметохсіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (1,1 фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- еквівалента) та З-гідроксіаніліну (1 еквівалент) у герметично закритій колбі піримідиндіамін (К920411) нагрівають при температурі 1002С протягом 24 голин. Отриманий розчин розчиняють ЕОАс, а тверду речовину відфільтровують, промивають сумішшю

ЕЮАс: н-гексанів (1: 1; за об'ємом), сушать та аналізують, втстановлюючи М4-(3- хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідинамін. / Н

ЯМР (СТВО): 8 8,02 (й, 1Н, 1- 5,1 Гц), 7,98 (4, 1Н, 3 3,0 ГЦ), 7,72 (46, 1Н, 125 3,0 та 9,3 Гц), 7,42 (40, ІН, 7 1,2 та 9,0 Гц), 7,22 (, 1Н, 7- 8,4 Гц), 6,85 (т, 2Н), 6,73 144, ІН, 1-24 та 8,7 Гц); "Е ЯМР «СО500):-16967 та-46027; РХ/МС: чистота: 70 9790; МС (м/х): 415 (МН). 7.3.773 5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-М4-(3-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- феніл-1,3,4-оксадіазол-з-іл)фенілІ-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, 5-фтор-ІЧ2-(3-гідроксіфеніл)-М4-|3-(2-фенітл- піримідиндіамін (К926866) 1,3,4-оксадіазол-5-іл)феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції

З-гідроксіаніліну з 2-хлор-5-фтор-М4-13-(2-феніл»1,3,4-оксадіазол-5-іл)феніл|-4- піримідинаміном. ін ЯМ? (СФуОЮ): 6 7,72 (б5, ІН), 7,96 (вд, ЗІ), 7,85 (т, 2Н), 7,56 (т, 4Н), 7,14 (4,1Н,7-2,1 Гц), 6,91 (т, 2Н), 6,28 (49, 1Н, 72 1,8 та 6,9 Гі);

РХ/МС: чистота: 8095; МС (м/з): 441 (МН. 7.3.774 Ма4-(3,4-діфторметилендіоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М24(3- фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, МА-(3,4-діфторметилендіоксіфенія)-5-фтор- піримілиндіамін (К926794) М2-(3-підроксіфеніл)-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції 3- гідроксіаніліну та 2-хлор-ІМ4-(3,4-діфторметиленліоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідннаміну. РХ/МС: чистота: 8595; МС (м/зу: 377 МН). 7.3л75 5-фтор-їМ2-(3-гідроксіфеніл)-МА-43- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- трифторметоксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-72,4-піримілинаміну, 5-фтор-М2-(3-гілпроксіфеніл)-М4-(3- піримідиндіамін (К926885) трифторметоксіфеніл)-2,4-піримідиндігмін отримують в результаті реакції 3- гідроксіаніліну з 2-хлор-5-фтор-М4-(3-трифторметоксіфеніл)-4-ліримідинаміном.

ІН ЯМ? (0М80-46): 5 9,99 (Б5, ІН), 9,61 (ре, 1Н), 8,21 (4, 1Н, 7: 6,2 Гі), 7,93 (Ба, 1Н, 7: 7,5 ГЦ), 7,78 (8, М), 7,43 (1, 1Н, 2- 8,8 Гц), 7,03 (т, 4Н), 6,43 (п, ІН);

ЯМР (М50-06):-16097; РХ/ЛМС: чистота: 8590; МС (м/з): 381 (МН. 7.3.776 Мма4-(2,6-діметоксіпирідин-3-1л)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор- М2-(3- с 142-(3-гідроксіфеніл)-2,8- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М4-(2,6-діметоксіпирідин-3-іл)- 5-фтор-М2-(3- й піримідиндіамін (926887 гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамів отримують в результаті реакції 3- Го) піримідиндіамін (К926887) тідроксіаніліну та 2-хлор-М4-(2,6-діметоксіпирідин-3-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну. "Н ЯМР (0М5О-46); 6 9,98 (ре, 2Н), 8,20 (й, ІН, 1- 54 Гц), 7,72 ом, 1Н), 6,90 (і, 1Н, 7 7,8 Гі), 6,81 (т, 2Н), 6,42 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,86 (8, ЗН);

РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 358 (МН). (Те) 73777 5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-Ма4-(5- Аналогічно приготуванню М44(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3» метилпирідин-2-іл)-2.4-піримідиндіамін / гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(5- б (8927017) метилпирідин-2-іп)-2,4-піримідянпіамін отримують з результаті реакції 3- гідроксіаніліну та 2-хлор-5-фтор-М4-(5-метилпирідин-2-іл)-4-піримідинаміну. 8

ЯМР(ДМ5О-46): 5 11,39 (65, 1Н), 10,59 (65, ІН), 8,58 (5, 150, 8,41 (Я, 1Н,3- 3 Гц), ч-- 8124, 1Н,7-8,7 Гц), 7,82 (6, ІН, 1- 8,7 Сп), 7,29 (5, 1), 7,16 (д, 1Н, 7: 9 Гі), 7,05 (Б1Н, І1- 8,4 Гц), 6,38 (ай, 1Н, 1,2 та 6,9 Гц); РХ/МС: чистота: 9990; МС (м/з): се 312 (МАУ.

Зо 7.3.778 М44(6-хлорпирідин-3-1л)-5-фтор-М2-(3- Анапогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- ге) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М4-(б-хлорпарідин-3-1л)-5-фтор-М2-(3- (29279018) тідроксіфеніл)-7,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3- гідроксіаніліну та 2-хлор-МА-(б-хлорпирідин»З-іл)-5-фтор-д-піримідинаміну. /Н

ЯМР(РМ5О-46): 5 10,10 (65, 1Н)), 9,64 (Б5, ЕН), 8,85 (т, 1Н)), 8,30 (т, 2НУ, 8,22. (4,

ІН, І» 42 Гц), 7.43 (а, 1, 1-- 8,7 Гі), 7,01 (т, ЗН), 6,42 (Ба, ІН, 1-: 8,4 Га); «

РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/з): 332 (МН). 7.3.779 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-ч4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М24(3- шщ «(хіноліц-б-іл)-2.4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-М4-(хіволін-6-іл)- с 45927019) 2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-гідроксіаніліну та 2-хлор-5- фтор-М4-(хінолін-6-іл)-4-піримідинаміну. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 5 10,50 (5, 1Н), "з 10,14 (5, ІН), 8,29 (4, 1Н, 32: 4,8 Гц), 8,14 (й, 1Н, 12: 1,8 Гн), 7,96 (8, 1Н, 14-: 953 Гі), к 7.83 (ад, 1Н, І1-2,4 та 930 Гц), 7,40 (а, 1Н, 17- 8,7 Гц), 7,04. 1Н, 7- 8,1 Гн), 6,93 (т, 2Н), 6,52 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/з): 365 (МН). 7.3.780 Ма4-(5-хлорпирідин-2-1л)-5-фтор-М2-(3- Анапогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М4-(5-хпорпирідин-2-1л)-5-фтор-М2-(3» (се) (8927020) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3- гідроксіаніліну з 2-хлор-М4-(5-хлорпиріднн-2-іл)-5-фтор-4-піримідинаміном. /Н км ЯМР (рМІ5О-46): 5 10,80 (65, 1Н), 9,77 (р5, 1Н), 8,45 (Бі, 1Н), 8,26 (й, 1Н, 1- 3,9

ГІ), 8,15(4,1Н, 1- 8,7 Гн), 7,85 (04, 1Н, І 2,4 та 8,7 Гц), 7,06 (т, ЗН), 6,43 (59, - ІН, Ін 7,2 Гц); РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з); 332 (МН). 7.3.781 ТИ-(4-хлор-2,5-діметоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- «се 20 Мо-(З-гідрокеіфеніл)-2,4-.:// гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М4-(4-хлор-2,5-діметоксіфені лу-5-фтор-М2-(3- 42)

Ф) ко 60 б5 піримідиндіамін (5926860) гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3- гідроксіаніліну та 2-хлор-ІМ4-(4-хлор-2,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну. ТЯ ЯМР (СОЮ О 7,96 (4, 1Н, 1 4,8 Гц), 7,66 (5, 1), 7,13 (5, 1НУ707(Б1Н,7- 8,7 Гц), 8,86 (т, 2Н), 6,57 (49, ІН, 1-2 3,2 та 8,1 Го), 3,48 (5, ЗН), 3,66 (в, ЗНУ; "Е ЯМР (СІЗОЮ):-46968. 7.3.782 Ма-4-Хпорфеніл)-5-фтор-М2 42» Аналогічно приготуванню. М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фФтор-М2-(3- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М4-(4-хлорфеніл)-5-фтор-М2-(2- піримідиндіамін (5927026) метоксікарбонілбензофуранез-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5- аміно-2-метоксікарбонілбензофурану з 2-хлор-М4-(4-хлорфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміном. "Н ЯМР (0М5О0-й6):2 10,28 (65, ІН), 10,18 (б5, 1Н)), 8,25 (й, 1Н, 12 4,5

Ро), 7,96 (р, ІН), 7,84 (т, ІН), 7,67 (т, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,37 (Ьд, 7Н, 4- 9,0 Гц), 3,88 (5,

ЗН); РХ/МС: чистота: 9695; МС (м/з): 413 (МН). 170 7.3.783 М4-(3,4-дихлорфеніл)-5-фтор-М2-(2- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбовілбензофуран-5-іл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М4-(3,4-дихлорфеніл)-5-фтор-М2-(2- піримідиндіамін (2927027) метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті резкнії 5- аміно-2-метоксікарбонілбензофурану з 2-хлор-М4(3 йедихлорфенія)-5-фтор»-4- піримідинаміном. "Н ЯМР (ПМ5О0-й6); 5 9,70 (Ьв, ІН), 9,50 (вв, 1), 8,20 (дФ, 1Н, 32 4,5

Гід), 8,09 (т, ТР), 7,80 (т, ЗИ), 7,62 (т, НІ), 7,53 (т, 180, 7,38 (т, 18), 3,88 (5, ЗНУ;

РХ/МС: чистота: 9496; МЕ (м/з): 448 (МН). 7.3.784 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2-(3- метоксікарбоніл-5-трифторметилфеніл)- | гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3-метоксікарбоні л-5- 2,4-піримідиндіамін (1926863) трифторметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-

М4-(3-гідроксіфеніл)-4-ціримідинаміну з З-метоксікарбоніл-5-трифторметиланіліном, /Н

ЯМР (РМ5О-46): 5 9,98 (5, 1), 9,52 (5, 1Н), 8,53 (5, ІН), 8,38 (5, 1), 8,20(4, 1Н, 1-4,

Го), 7.69 (85, 1), 7,27 (0, ІН, 225 8,5 г), 7,14 (5, 18), 7,05 (0, 1Н, 7,8 Гід), 6,49 (49, 1Н, 121,8 та 8,4 Гц), 3,80 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 8295; МС (м/з): 423 (МІГ). 7.3.785 М2-(4-хлор-2,5-діметоксіфеніл)-5-фторе | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-

Ма4-(3-гідроксіфеніл3-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М2-(4-хлор-2,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3- тиримідиндіамін (К926857) гідроксіфеніл)-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну з 4-хлор-2,5-діметоксіаніліном. "Н ЯМР (СОхОР): 5 8,04 (вн, 1- 5,4 Гі), 7,46 (5, ІН), 7,17 (т, 2Н), 7,03 (т, 2), 6,72 (аб, 1Н, 72 1,8 та 7,8 Гщ), 3,85 (5, ЗН), 3,52 (5, ЗН); РХ/МС: чистота; 9895; МС (м/з); 390 (МН). 7.3.786 М243-бромо-5-трифторфеніл)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М4-(3З-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3»

М4А-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2.4-піримідинаміну, М2-(3-бромо-5-трифторфеніл)-5-фтор-М4-(3- піримідиндіамін (2926846) гідроксіфеніял)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- сем 29 піримідиндіамін (КУ26846) гідроксіфеніл)-4-лпримідинаміну з 3-бромо-5-трифторметиланіліном. "Н ЯМР (0М5О0- Ге) аву: 5 9,70 (5, ІНУ, 9,36 (5, 1Н)), 9,34 (5, ІН), 8,31 (5, 1), 8,18 (а, 1Н, /- 3,5 Гц), 8,02 (5, ІН), 7,355, 1, 7,28 (Ьй, ІН, 72 7.2 г), 711 ге, 1 Н, 32-84 Гц), 7,02 (т, 1Н), 6,49 (44, ІН, 721,8 та 7,8 Ги); РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/зу: 442 (МН). 7.3.787 5-фтор-М44(3-тідроксіфеніл)-М2-І3-11Н- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- піразол-3-іл)фенілі-2.4-піримідинліамін | гілроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, 5-фтор-М4-4(3-гідроксіфеніл)-М2-(3-(1Н-піразол3- (Те (8926841) іл)феніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-4(3-

Зо гідроксіфеніл)-4-півимідинаміну з 3-41 Н-піразол-3-іліаніліном. РХ/МС: чистота: 8495;

Ме 363 (МАГ). б» 7.3.788 5ефтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-М2-13- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфезніл)-5-фтор-М2-(3- (тетразол-5-іл)фенілі-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, 5-Фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-м2-(3-(тетразол-5- ч- піримідиндіамін (Н926842) ілуфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакнії 2-хлор-5-фтор-М443- гідроксіфеніл)-4-ніримідинаміну з 3-(тетразол-5-іл)аніліном. "Н ЯМР (0М5О0-46): 8 се 10,05 (Б5, 1), 9,80 (05, 1Н3, 8,27 (5, 1Н), 8,23 (ф, ІН, 1-3,3 Гц), 7,86 (8, 1Н, 3» 8,1 Гн) 7,65 (0, 1Н, 7-5 6,9 Гц), 7,44 (Б 1Н, 3 7,5 Гц), 7.19 (т, 2Н), 6,93 (6 1Н, 1- 7,5 Гц), 6,49 (да, 1Н,

Зо 1-72,4 та В Гц); РХ/МС: чистота: 8995; МС (м/з): 364 (МН). (ге) 7.3.789 5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)-М2-І3-(1,3- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- оксазол-5-іл)феніл|-2,4-піримідиндіамін | гідроксіфеніл)-2,4-ліримідинаміну, 5-фгор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(3-41,3-оксазоп-5- 15926831) ілуфеніл|-2,4-піримілиндіаміх отримують в результаті реакції 2-хлор-5-ртор-М4-(3- гідроксіфеніл)-4-піримілинаміну та 3-(1,3-оксазол-5-іл)аніліну. РХ/МС: чистота: 7695;

Ме (м/зу: 364 (МН. « 7.3.790 М2-(3-хлор-4-трифторметилфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- -в фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-пірнмідннаміну, М2-(3-хлор-4-трифторметилфені л)-5-фтор-М4-(3- с піримідиндіамін (8926844) гідрохсіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- тідроксіфеніл)-4-піримідинаміну з З-хлор-4-трифторметоксіаніліном. "Н ЯМР (0М50-

ГУ 46): 5 9,70 (б5, ІН), 9,48 (Б5, 1Н), 8.15 (Ь4, 18, 3- 3,6 Гц), 8,06 (5, 1Н), 7,62 (44, 1, 12 24 и т та 9,3 Гц), 7,37 (а, 1Н, 25 9,0 Го), 7,20 Ум, 1НУ, 7,11 (т, ЗНУ, 6,53 (4, 1Н, 1-81 Го);

РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/3у: 414 (МН"). 73 5-фтор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хпор-4-трифторметоксі феніл)-5-фтор-М24(3-

ІЗ-(тетразол-5-іл)феніл|-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, 5-фтор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-М2-(3-(тетразол-5- піримідиндіамін (К926843) ілуфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3,4- (ог) етилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну з З-(тетразол- 5-іл)аніліном. 'Н ЯМР (0М50-а6); 5 9,91 (5, 18), 9,74 (5, 113, 8,29 (5, 1НУ, 8,18 (4, 1Н, 7- 4,5 Гц), 7,76 (Ба, 1Н, 1-5 1,5 та В Гц), ко 7,644, 18, 1- 8,1 Го), 7,46 (6 1Н, 7-8,1 Го), 7.29 (п 1Н), 7,13 (44, ІН, І- 2,4 та 8,7 Гі), -й (Се) 42) ко 60 б5

ПИЛИ ППО о оп 6,64(4,18,3- 8,7 Гц), 4,11 (т, 4НУ, РХ/МС: чистота: 910; МС (м/з): 207 (МН). 7.3.792 М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (4-метоксі-2-метнлфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4-метоксі-2- піримідиндіамін (КО26845) метилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-3-фтор-4-(3,4. етилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4-метоксі-2-метиланіліну. 'Н ЯМ? (ОМ5О-46): 5 2 10,30 (655, ІН), 9,10 (Ь5, ІН), 8,22 (б, ІН, 7 5,1 Гц), 7,55 (т, 1), 7,15 (т, 1Н), 7,07 (т, ІН), 6,92 (т, 2Н), 6,82 (4, ІН, 3 8,7 Г1ю), 4,22 (5, 4НУ, 3,80 (5, ЗН), 2.15 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 383 (МН). 7.3.793 М2-15-(М-амінокарбонілметилен-2-оксо- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- 1,3-оксазол-3(2Н)-іл)феніл|-М4-(3,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, ІМ2-15-(М-амінокарбонідметилен-2-оксо-1,3-оксазол» етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- З(2Н)-іл)феніл|-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін (2926847) результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-4-пірнмілинаміну та 2-|5- 706 аміно-д-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-іл)ацетаміду. "Н ЯМР (СБ5ОЮ): 5 7,95 (6, 18, 15 84

С), 7,32 (ад, 1Н, 72 2,4 та 8,1 Гц), 7,24 (й, 1Н, 12 2,4 Гц), 7,19 (т. 2Н), 6,95 (8, 1Н, 122,7 та 9 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1- 9 Г), 4,51 (5, 2Н), 4,21 (т, 48). 7.3.794 Мм2-і3-(2-етоксікарбонілметилен-1,3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- оксадіазол-5-іл)феніл-5-фтор-М4-(3- гідроксіфенія)-2,4-піримілинаміну, М2-|3-(2-етоксікарбонілметилен- І 3, 4-оксадіазол-5- гідроксіфеніл)-2.4-піримідиндіамін іл)феніл-5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін тримують в результаті реакції (8926874) 2-хлор-5-фтор-М4(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та3-(2-етоксікарбонілметилен- 1,3,4-оксадіазол-5-іл)аніліну. "Н ЯМ? (ОМ5О-46): 8 9,52 (5, 1), 9,31 (5, НН), 9,28 (5, ТВ), 8,30 (5, 1Н), 8,12 (4, 1Н, 72 3,6 Гц), 8,00 (т, 1Н), 7,49 (9, 1Н, 7- 7,5 Гц), 7,42 (Ф, 1, 3- 84

Го), 7,30 (т, 1НУ, 7,12 (ь5, 1Н), 7,03 0, ІН, 3- 8,1 Ги), 6,46 (т, ІН), 4,21 (5, 2Н), 4,15 (в, 2Н, 1- 6,9 Гц), 1,19 й, ЗН, Ре 7,2 Гц); РХ/МС: чистота: 9095; МС (м/з): 451 (МН). 7.3.795 М2,М4-біс(3-боронілфеніл)-5-фтор-2,4- | Суміш 2,4-дихлор-5-фтор-піримідину (| еквівалент) та З-амінофенілборонової кислоти (3 піримідиндіамін (5926836) еквівалента) у МеОН нагрівають у герметично закритій колбі при 100" С протягом 74 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури, підкислюють 214 НС, а отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою, сушать та аналізують, встановлюючи утворення М2,М4-біс(3-боронілфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін. /Н

ЯМР (0М50-46): 5 10,40 (5, 18), 10,07 (5, 1Н), 8,25 (й, 8,4 Гц), 7,85 (5, ТНК), 7,73 (д, ІН, /- 7.5 Гц), 7,63 (56, ЗНУ, 7,48 (4, 1Н, 76,9 Гц), 7,30 п, НН, /- 84 Гц), 7.12 (618, 1- 2,5 Гц);

РХ/МС: чистота: 8595; МС (м/зу: 368 (МН), 7.3.796 М2-(3-боронілфеніл)-М4-(3,4- дналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфенія)- 5-фтор-М2-(3- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- тідроксіфеніл)-2,4-піримідинаміну, М2-(3-боронілфеніля)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніял)-5- піримідиндіамін (К926837) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4А-4(3,4- сем стилендіоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3З-амінофенілборонової кислоти. РХ/МС:

Ш0Ш0Ш02Ш0520----.1ППпреовоевмевоовомиу (277-00-02 о 7.3.797 (Ц-ма-(3,4-дифторфеніл)-М2-(2,3- Суміш еквівалентної кількості 2-хлор-М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та дігідро-2-метоксікарбонілбензофуран-3- | ()-5-аміно-2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофурану у МеОН струшують у герметично іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін закритій колбі при температурі 80" С протягом 48 годин, потім охолоджують до (К927030) кімнатної температури та розчиняють сумішшю н-гексанів: ЕЮ Ас (і: 1; за об'ємом).

Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають сумішшю БО Ас: н-гексанів (1: (Се)

І; за об'ємом), сушать та аналізують, встановлюючи утворевня (1-)-М4-(3,4-дифторфеніл)-

М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбоніябензофуран-5-1л)-5-фтор-2,4-піримідкндіаміну. /Н Ге»)

ЯМР (ОМ5О-і6): 6 10,21 (б, 1Н), 9,80 (65, 1), 8,20 (4, 1Н, 7-5 4,8 Гц), 7,94 (вв, ІН), 7,43 (т, ЗНО, 7,15 (Ьй, 1Н, А- 8,4 Гн), 6,81 (0, 1Н,72 8, Гц), 5,35 (ай, 1Н, 32 6,0 та 6,3 Го), 3,69 (8, ЗНУ, 3,52 (44, 1Н, 3- 10,5), 3,22 (84, 1Н, 7 9,0 Та 6,0 Гну; РХ/МС: чистота: 9995; МС ч- (м/зу: 417 (МН). 7.3.798 Сенма-(4-хлорфеніл)-М2-(2,3-дігідро-2-.- | Аналогічно приготуванню (5)-М4-(3,4-дифторфеніл)-М2-(2,3-дігідро-2- з. метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, ()-М4-(4-хлорфеніл)-М2-

ЗБ фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ27024) (2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофуран-5-і1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в (ее) результаті реакції ()-5-аміно-2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофурану та 2-хлор-Щ4-(4- хлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну. "Н'ЯМР (0М50-46); 8 10,29 (Ь5, 1Н)), 9,89 (бв, 19У 8,21 (д, 1Н, 7-5 4,8 Го), 7,69 (т, 2НІ), 7,38 (т, ЗНУ, 7,13 (Ба, 1Н, 1- 8,1 Гц), 6,83 (а, 1Н, /- 8,4 Го), 5,36 (44, 18, 3-2 6,3 та 5,7 5), 3,70 (5, ЗНО, 3,52 (44, 1Н, 4-10,5 Гц), 3,20 (а, 1, 1- 5,4 та 5,7 Гиу; РХ/МС: чистота: 9895; МС (ма): 415 (МН). « 7.3.799 (У М4-(3,4-дихлорфеніл)-М24(2,3- Аналогічно приготуванню ()-М44(3,4-дифторфеніл)-м2-(2,3-дігідра-2- дігідро-2-метоксікарбонілоензофуран-5- | метоксікарбонілбензофуран-3-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, (3 )-М4-(3,4-дихлорфеніл)- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін - с (5927031) отримують в результаті реакції (3)-5-аміно-2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофурану та 2-хлор-М44(3,4-дихлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну. /"Н ЯМР (0М5О-46): 6 10,13 (65, и ІН), 9,70 (в5, ІН), 8,21 (4, 1Н, 7: 4,8 Ги), 8,04 (й, ІН, 2: 2,4 Гід), 7,68 (т, ЕН), 7,54 (4, ЕН, и 2 329,0 Гі), 7,37 (05, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,80 (4, 1Н, 3: 8,7 Го), 5,35 (й, 1Н, 12 6,6 Гц), 3,69 (5, ЗНУ, 3,53 (49, ІН, 1-- 10,5 та 11,1 Гц), 3,21 (49, 1Н, 7» 6,0 Гц); РХ/МС: чистота: 10095;

МС (м/х): 450 (МН. 7.3.800 (2)АМ2-(2,3-дігідро-2- Аналогічно приготуванню ()-44-(3,4-дифторфенія)-М2-(2,3-дігідро-2- метоксікарбонілбензофуран-5-ія)-Ма- метоксікарбонілбензофуран-5-12)-5-фтор-2,4-пиримідиндіаміну, (3)-М2-(2,3-дігідро-2- (се) (2.6-діметоксіпирідин-3-іл)-5-фтор-2,4- | метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-144-(2,6-діметоксіпирідин-3-іл)-5-фесор-2,4- піримідиндіамін (К927032) піримілдиндіамін отримують в результаті реакції ()-5-аміно-2,3-дігідро-2- ке метоксікарбонілбензофурану та 2-хлор-Ма4-(2,6-діметоксітирідин-3-іл)-5-фтор-4-

Що піримідинаміну. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 6 10,03 (5, 2), 8.18 (4, ІН, 12 4,8 Го), 7,68 (54, 1Н, -й (Се) 42) ко 60 б5

1-81 Гц), 7,27 (Б5, ІН), 6,98 (ва, ІН, 1- 8,1 Гц), 6,69 (8, 18, 7-87 Гі), б,44(0, 18, 1-81

Гі), 5,33 (44, 1Н, 12 5,7 Гц), 3,88 (в, ЗНО), 3,86 (8, ЗН), 3,69 (5, З), 3,42 (44, 1Н, І-: 10,8 та

НЕ Гц), 3,10 (44, 1Н, 2 6,3 та 6,6 Гц); РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 442 (МН). 7.3.801 (9М24(2,3-дігідро-2- Аналогічно приготуванню (3)-М4-(3,4-дифторфеніл)-М2-(2,3-дігідро-2- метоксікарбонілоензофуран-5-17)-5- метоксікарбонілбензофуран-5-ія)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, (3-М2-(2,3-дігідро-2- фтор-ма4-(2-(2- метоксікарбонілбензофуран- 5-іл)-5-фтор-М4-(2-(2-гідроксіетиленоксі )пирідин-5-іл|-2,4- гідроксіетиленоксі)пирідин-5-іл1-5- піримідиндіамін стримують в результаті реакції (1)-5-аміно-2,3-дітідро-2- фтор-2,4-піримідиндізмін (К927025) метоксікарбонілбензофурану та 2-хлор-5-фтор-ІМА-(2-4(2-тідроксіетиленоксі)пирідин-5-1л|- 4-піримідинаміну, "Н ЯМ? (0М50-46): 5 10,10 (б5, 1Н), 9,70 (05, 1Н), 8,46 (т, 1Н)У, 8,13 (ДН, зн 48 Гі), 7,92 (т, НУ, 7,41 (б5, ІН), 7,12 (Ба, ІН, 3- 8,4 Гі), 6,79 (т, 2Н), 5,35 (44, ІН, 1 5,7 та 6,0 Гц), 4,24 (. 2Н, 12 5,1 Гі), 3,70 (6, З3Н), 3,569 (6, 2Н, 12 5,1 Гі), 3,52 (44,

ІН, 1, Гі), 3,24 (да, 1Н, 1 6,6 Гц); РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з): 442 (МІГ). 7.3.,802 (С9-М2-(2,3-дігідро-2- Аналогічно приготуванню (33-М4-(3,4-дифторфеніл)-М2-(2,3-дігідро-2- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5- - метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідинліаміну, (3-)-М2-(2,3-дігідро-2- фтор-Ма4-(3З-трифторфеніл)-2,4- метоксікарбонілібензофуран-5-1л)-5-фтор-М4-(3-трифторфеніл)-2,4-піримідинліамін піримідиндіамін (К927028) отримують в результаті реакції ()-5-аміно-2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофурану та 2-хлор-5-фтор-М4-(3-трифторфеніл)-4-піремідинаміну, "Я ЯМР (ОМ5О0-46): 7 10,32 (б, 1), 9,90 (в5, 1), 8,23 (4, 1Н, 32: 4,8 Ги), 7,80 (64, ІН, 1-5 6,9 Гі), 7,73 (05, ІН), 743, 1Н, 1-8, Гц), 7,36 (5, ІН), 7,16 (т, 2), 6,79 (9, 1Н, 22 8,1 Гц), 5,33 (40, 1Н, 2» 6,0 та 6,6 Гі), 3,69 (в, ЗН), 3,51 (ад, 18, 1- 10,5 Гн), 3,20 (да, ІН, 2- 6,0 Гі); РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 465 (МН. 7.3.803 (-9-МО-(2,3-дігідро-2- Аналогічно приготуванню ()-М4-(3,4-дифторфеніл)-М2-(2,3-дігідро-2- метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-М4- метоксікарбонілбензофуран-5-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, (-)-М2-(2,3-дігідро-2- (3,4-діфторметилендіоксіфеніл)-5-фтор- | метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-їч4-(3,4-діфторметиленніоксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін (5927029) піримідиндіамін отримують в результаті реакції (5)-5-аміно-2,3-дігідро-2- метоксікарбонілбензофурану та 2-хлор-М4-(3,4-діфторметилендіоксіфеніл)-5-фкор-4- піримідинаміку. "Н ЯМР (ОМ50-й6)у: 5 10.36 (р, ІН), 9,93 (65, 1Н), 8,22 (й, 1Н, 1: 4,8

Го), 7,9 (Ь5, 1, 7,38 (т, ЗНУ, 7,15 Ба, ІН, 1- 8,7 Гц), 6,79 (4, ІН, 2- 6,0 Гц), 5,33 (4й,

ІН, 1:63 та 6,6 Гн), 3,69 (5, ЗН), 3,50 (49, ІН, 7- 10,5 та 10,8 Гц), 3,22 (44, 1Н, 3- 6,0 Гі);

РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з3): 461 (МНУ. 7.3.804 (3 М4-(3,4-дифторфеніл). 5-фтор-М2- Суміш (3.М444(3,4-дифторфеніл)-М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбовілбензофуран- 5-іл)-5- 12,3З-дігідро-2-(М- фтор-2,4-піримідиндіаміну, гідрохлориду метиламіну (5 еквівалентів) 1а метиламінозкарбонілбензофуран-5-іл|- діїзопропілетиламіну (5 еквівалентів) у МЕОН струшують у герметично закритій колбі 2,4-піримідиндізмін (5927035) при температурі 807 С протягом 24 годин. Отриманий розчин розчиняють водою, а випавший осад відфільтровують, промивають водою, сушать та аналізують, сем встановлюнюочи утворення (7)-М4-(3,4-дифгорфеніл)-5-фтор-М2-12,3-дігідро-2-(М- Ге) метиламіно)карбонілбензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіамін, "Б ЯМР (0М50-46): 5 9,46 (5, 18), 9,07 (в, НН), 8,05 (т, ЗН), 7,48 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н)), 6,72 (4, 18, 75 8. Гц), 5,07 (49, 1Н, «6,6 та 6,3 Гі), 3,40 (49, 1Н), 3,15 (94, ПЕ), 2,60 (4, ЗН, /- 4,5 Гц);

РХЛИС: чистота: 9895; МС (м/з): 416 (МН). 7.3.805 (у ма(4-хлорфеніл)-М2-(2,3-лігідро-2- | Аналогічно приготуванню (2)-Ма-(3,4-дифторфені л)-5-фтор-М2-(2-(М- (М-метиламіно)карбонілбензофуран-5- метиламіно)карбоніл-2,3-дігідробензофуран- 5-іл)-2,4-піримідинліаміну, (3-М4-4- (се) іл| 5-фтор-2,4-піримідиндіамін хлорфеніл)-М2-Г2,3-дієідро-2-(1М-метиламіно)карбонілбензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- (К927036) піримідиндіамін отримують в результаті реакції гідрохлориду метиламіну та ()-М4-(4- (е») хлорфеніл)-М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,40 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 8,05 (т, 2), 7,84 (44, 7Н, 1-27 та9,3 ГЦ), 7,51 (вв, 15), 7,32 (60, 7Н, 1- 8,7 Гц), 7,23 (64, 1Н, 2- 8,7 Гц), 6,72 (4, ч

ІН, 1- 8,7 Га), 5,07 (ай, 1Н, 1- 6,0 та 6,3 Гц), 3,39 (44, 180), 3,17 (ад, НН), 2,60 (й, ЗН, 754,8

Гі); РХ/МС: чистота: 9990; МС (м/з33: 414 (МН). сем 7.3.806 (бума-(3,4-дихлорфеніл)-М2-12,3- Аналогічно приготуванню (7)- М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-12-(М- дігідро-24(М- метиламіно)карбоніл-2,3-дігідробензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміву, (3-М4-(3,4- с метиламіно)карбонілбоензофуран-5-іл|- дихлорфенія)-М2-(2,3-дігідро-240М-метиламіно)карбонілбензофуран-5-іл1-5-фтор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К927037) піримідиндіамін отримують в результаті реакції гідрохлориду метиламіну та (7)3-АМ4-(3,4- дихлорфенія)-М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбонілоензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. ІН Ями (0М50-46): 6 9,52 (5, 1Н)У, 9,09 (5, 1Н)), 8,08 (т, ЗІ), 7.76 (Ба, 1Н, 429,3 Гц), 7,504, 18, 7- 9,0 Гн), 7,43 (Б5, 1Н), 7,24 (ра, ІН, 2- 8,7 Гц), 6,73 (4, 1Н,3- 8.1 Гі), 5,07 (49, 1Н, 2- 6,3 та 6,6 Га), 3,39 (40, ІН, 1-- 10,5 Гц), 3,15 (490, ІН І- 6,3 Гід, « 2,60 (а, ЗМ, 1- 4,8 Гц), РХ/МС: чистота: 9995; МІС (м/з): 450 (МН). 7.3,807 (Д-М4-(2,6-діметоксіпирідин-3-ід)-М2- Авалогічно приготуванню ()-М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М-метиламіно) - с Г2.З-лігідро-240ч»- карбоніля-2,3-дігідробензофуран-5-іл1-2,4-піримідиндіаміну, ()-М4-(2,6-діметоксіпирідин» метиламіно)карбонілбензофуран-5-ілі- 3-1п)-42-|12,3-дігідро-2-(М-метиламіно)карбонілбензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- ч 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К927038) піримідиндіамін отримують в результаті реакції гідрохлориду метипаміну та (7)-М4-(2,6- и т діметоксіпирідин-3-іл)-М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбоензофуран-5-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. 'НЯМЕ (ООП): 6 7,98 (а,1Н, 7е Б, Си), 7,81 (а, ІН, /- 3,6 Гі), 7,39 (Ба, ІН, 2-2 2,4 Гц), 7,06 (44, 1Н, 2 2,4 та 8,7 Гм), 6,72 (4, 1Н, 3-8,1 Гц), 6,31, 1Н, л- 8,7

Гід), 5,07 (44, 1Н, 3- 6,3 Ги), 3,96 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН), 3,46 (44, ІН, 2 7,8 та 10,5 Гі), 3.19 (40, 1Н, 3 - 5,7 та 6,3 Гц), 2,77 (0, ЗН, 1- 4,8 Гц); РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 441

Го! (мн. (2) М2-(2,3-дігідро-(- Аналогічно приготуванню (7)-М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М-

Кз метиламіно)карбонілбензофуран-5-11і- метиламіно)карбоніл-2,3-дігідробензофуран- 5-1л|-2,4-піримідиндіаміну, ()-5-фтор-Ма-(2- -й (Се) 42) ко 60 б5

5-фтор-М4-(2-(2- (2-гідроксіетиленоксі )пирідин-5-іл|-М2-(2-(М-метиламіно)карбоніл-2,3- й гідроксістиленоксі)пирідин-5-іл)-2,4- дігілробензофуран-5-іл1-2,4-пірнмідиндіамін отримують в результаті резкції піримідиндіамін (КО27039) гідрохлориду метиламіну та (7)-М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофуран-5-іп)-5- фтор-ма-(|2-(2-гідроксіетиленоксі )пирідин-5-іп|-2,4-піримгідиндіаміну. "Я ЯМе (0М5О- дб): 5 9,26 (в, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,50 (бі, ІН, 2 3,0 Гц), 8,02 (04, З2Н, і» 3,6 Га), 7.94 (40, 2Н.І1- 257 та 5,1 Гів), 7,52 (б, 1Н), 7,20 (64, 1Н, 7- 8,7 Гі), 6,78 (й, 1Н, 3- 8,7 Гм), 6,67 (4, 1Н, 7: 8,7 Си), 5,05 (40, 1Н, 7- 6,3 та 6,6 Гц), 4.80 ( 1Н), 4,23 (6 2Н, А- 5,1 Ти), 3,69 (06 2Н, 1- 5,4 Гц), 3,40 (да, 1Н), 3,15 (40, 18, 2- 6,3 та 9,9 Гн), 72,60 (4, ЗН, і- 4,5 Га); ВХ/МС: чистота: 8692; МС (м/т): 441 (МН). 7.3.809 (9-М2-12,3-дігідро-(Мі- Аналогічно приготуванню ()-М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М- метидаміно)карбонілбензофуран- 5-іл|. метиламіко)карбоніл-2,3-дігідробензофуран-5-111-2,4-піримідиндіаміну, (-М2-(2,3- 5-фтор-М443-трифторметоксіфеніл)» дігідро-(М-метиламіно)карбонілбензофуран- 5-іл|-5-фтор-М4-(3-трифторметоксіфеніл)- 2,А-піримідиндіамін (КО27040) 2.,А-піримідиндіамін отримують в результаті реакції гідрохлориду метиламіну та ()-М2- (2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофуран- 5-іл)-5-фтор-М4-(3-трифторметоксіфеніл)-2,4- піримілиндіаміну. РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 464 (МН). 7.3.810 (-м2-Г2,3-дігідро-(М. Аналогічно приготуванню (7)-М4-(3,4-дифторфеніл)-5-фтор-М2-12-(04- метиламіно)карбонілоензофуран- 5-1л|- метиламіно)карбоніл-2,3-дігідробензофуран-5-ілі-2,4-піримідиндіаміну, Є)-М2-(2,3-

М443,4-дифторметиленоксіфеніл)-5- дігідро-(М-метиламіно)карбонілбензофуран-5-іл|-ма4-(3,4-діфторметиленоксіфеніл)- 5- фтор-2,4-піримідинціамін (К927041) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції гідрохлориду метиламіну та (7)-

М2-(2,3-дігідро-2-метоксікарбонілбензофуран-5-1л)-5-фтор-М4-(3-трифторметоксіфеніл)- 2,А-піримідиндіаміну, "Н ЯМР (М5О-96): 4 9.46 (5, 1Н), 9,05 (5, ІН), 8,05 (т, ЗН), 7,43 (т, 2). 7,31(ФБ1Н, 3-87 Гі), 7,23 (Ба, 1Н, 12 7,5 115), 6,70 (6, 1Н, 12 9,0 Гі), 5,04 (да, Н, 1- 6,6 Ги), 3,40 (д4, 1), 3,14 (40, ІН, 7- 5,7 та 6,6 Гн), 2,60 (д, ЗН, 7- 3,9 Гц); РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 460 (МН). 7.3.811 М2-(4-карбоксіметиленоксіфеніл)-МИ- 142-(карбоксіметиленоксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- стримують з результаті реакції М2-(4-етоксікарбонілметиленоксіфенія)-М443,4- піримідиндіамін (КУ26238) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та МОН у ТНЕ:Н»О при кімнатній температурі. "Н ЯМР (0М850-46): 5 8,16 (4, ІН, 3» 4,8 Гц), 7,37 (бі, 2Н, 1-9 Гц), 7,25 9д0, 1Н,1- ЗНх), 7,08 (т, 1Н), 6,83 (т, ЗН), 4,64 (5, 2НІ), 4,23 (5, 4Н); РХ/МС: тривалість утримання : 19,15 хв; чистота: 10095; МС (м/1): 413 (МН). 7.3.812 М4-(1,4-бензоксазін-б-іл)-5-фтор-М2-13- | До розчину М4-(1,4-бензоксазін-б-іл)-5-Ффтор-М2-13-4(М- (М. метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну (1 еквівалент) у МЕОН при метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | температурі 0" С додають по краплям НСІ (4М, діоксан, 1,1 еквіваленту) та струшують 2,4-піримідиндіаміну гідрохлорид протягом 5 хвилин. Отриманий розчин розчиняють ЕОАс, а тверду речовину (5920395) відфільтровують, промивають ЕТО Ас, сушать та аналізують, встановлюючи утворення сем 744(1,4-бензоксазін-б-1л)-5-фтор-м2-|3-(М-метиламіно)карбонілистиленоксіфеніл)-2,4- Ге) піримідиндіаміну гідрохлорид. ІН ЯМе (ЮМ50-46): 5 9,80 (Ь5, 2Н), 8,12 (4, ІН, 1-48

Гю), 7.89 (64, 1Н, 1- 4,5 Гц), 7,18 (ту, ЗН)), 8,24 (т, 2), 6,60 (Ь4, 2Н, 1» 8,1 Гц), 4,36 (в, 2Н), 4,10, 2Н, 1- 3,9 Гн), 3,27 (, 7, 12 3,9 Гі), 2,62 (4, ЗН, 4-2: 4,5 Гц); РХ/МС: чистота: 9895, МС (м/зу: 425 (МН). 7.3.813 Сіль трифторитової кислоти М44(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(1,4-бензоксазін-б-іл)-5-фтор-М2-(3-(М- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- метиламіно)карбонілиетиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну гідрохлориду, сіль (Се) метиламіно)карбонпілметиленоксіфенілі- | трифторцтової кислоти Мі4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- 2,А4-піримідиндізміну (К926826) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті (е») реакції М4-43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну та трифторцтової кислоти, "Н ЯМ? (0М50-96): 5 9,40 (б5, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 8,07 (9, 1Н, 7: 4,2 Гн), 7,94 (Б, 18), ч 7,22 (т, 48), 7,105 1Н, 15: 7,5 Гід), 6,79 (д, ТА, 52 8,7 Гц), 6,51 (64, 1Н, 2 7,5 Ги), 4,33 (5, 2Н), 4,21 (05, 4НУ, 2,63 (4, ЗН, 3,3 Го). се 7.3.814 5-фтор-МА-ЦИ Н)-індол-б-ї лІ-М2-(14- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4-

З5 метоксі-3-((М- ніримідиндіаміну, 5 фтов-М4-КІ Н)-індол-б-іл|-М2-(4-метоксі-3-(0М- (ее) метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл! | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті -2,А-піриміднидіамін (2926752) реакції 2-хлор-5-фтор-М4-ЦИ Н)індол-б-ілі-4-піримідинаміну тя 4-метоксі-3-Ї(М- метиламіно)карбоніяметиленоксЦаніліну. "Н ЯМР (СІЗО): 7,83 (а, ІН, І1- 3,6 Гц), 7,73 (4,18, 7- 0,9 Гід, 7,49 а, 1Н, 12 8,1 Гід), 7,39 (4, КН, 1- 3,0 Гц), 7,204, 1Н, - 3,6 Гі), 7,15 (аб ІН, )- 1,8 та 8,1 Гц), 7,05 (44, 1Н, 1-2,1 та 8,7 Гц), 6,81 (4, 1Н, 7» 8,7 Гі), 6,43 (й, ІН, 1-42 Ги), 4,09 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗНО, 2,76 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/зу: 437 « (мн. 73815 5-фтор-М4-(З-гідроксі-4-метилфеніл)у | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфенілу- 5-фтор-М2-(3-гіпроксіфенія)-2,4- 8

Мм2-(3-Кх- піримідиндіаміну, 5 фтор-М4-(3-гідроксі-4-метилфеніл)-М2-13-КМ- с метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| | метиламіно)карбонілметиленоксі|фенілі-2,4-піримідиндіамін отримують а результаті и -2,4-піримідиндіамін (К926753) реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(2-гідроксі-4-метилфеніл)-4-піримідинаміну та 3-Ї(М- и т метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну. 1Н'ЯМе (рМ50-а6):5 9,95 (є, ІН), 9,83 (р5, 15), 9,38 (05, 1Н), 8.17 (4, ІН, 2- 4,4 Гц), 7.97 (й, ІН, де 4,8 Гц), 7,24-7,17 (т, 2Н), 7,16 (й,

ІН, 12 84 і), 71040, 1Н, 3-18 та 8,4 Гі), 7,03 (40, ІН, 22 2,4 Го), 7,00(4, 1Н, 7- 9,0 Гц), 6,614, 18, 72: 8,7 Гиї), 4,34 (5, НУ), 2,63 (0, ЗН, 7: 4,5 Гн), 2,08 (5, ЗН); РХ/МС: чистота; 9696; МС (м/з): 398 (МН. (ее) 7.3.816 3-фтор-М4-(3-дігідроксіборилфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)»2,4-

Із піримідиндіаміну, 5 фтор-М4-(3-дігідроксіборилфеніл)-М2-|341(М- км метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| | метиламіно)карбонілиметиленоксі фенілі-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті -й (Се) 42) ко 60 б5

-2,4-піримідиндіамін (К926754) реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-дігідроксіборилфеніл)-4-піримідинаміну та 3-Ї0М- метиламіно)карбонілметиленоксі |аніліну. ІН ЯМ (рМ5О-а6):5 9,38 (р5, 1 9,22 (Б5,

ІН), 8,08 (4, 1Н, зе 3,6 Гі), 8,06-7,81 (т, 4НУ, 7,51 (4, 1Н, 1 8,1 Гн), 7,33-7,28 (т, ЗН), 7,06 1Н, 2-81 щі), 6,44 (44, 1Н, 7-2,4 та 7,5 Гц), 2,33 (5, 28), 2,63 (0, ЗН, 75:48 Гц);

РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 412 (МН). 7-3.817 5-фтор-М4-(3-дігідроксіборилфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Іч2-(3-гідроксіфенія)-2,4- (З-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3-дігідроксіборилфеніл)-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (К926755) піримідикліамін отримують в результаті реакнії 2-хлор-5-фтор-М4-(3- дігідроксіборилфеніл)-4-піримідинаміну та 3З-гідроксіаніліну. Ін'яМ» (0ОМ5О0-а6у5 9,68 (65, ІН), 9,35 (ьв, ІН), 9,22 (Б5, 1), 8,10 (4, 1Н, 72: 3,9 Гі), 7,88-7,80 (т, 2Н), 7,54 (а, ІН, 1-72 Ги),7,31(1Н,1- 7,2 Гц), 7,08 (0, ІН, 1- 8,4 Гц), 6.98-6,93 (т, 2Н)У, 5,35 (4, ІН, 75 8,4 Гн); ВРХ/МС: чистота: 9695; МС (ма): 341 (МН. 7.3.818 М2-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-МаА- | Аналогічно приготуванню Ма-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- "пр фт др; (З-гідроксіборилфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М2 (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(3-гідроксіборилфені л)-2,4- піримідиндіамін (К926756) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- дігідроксіборилфеніл)-2-піримідинаміну та 3,4-єтилендіоксіаніліну. ТН ЯМР (0М8О- «бу б 9,46 (5, 1Н), 9,11 (Б5, 1Н), 8,05 (й, ІН, 2: 4,2 Гц), 7,95 (Б5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,78 (4,

ІН, 2-75 Гц), 7,524, 11-75 Гц), 7,290 1, 4- 7,5 Гц), 7,16 (5, ІН), 7,024, 1Н, 1-87

Го), 6,65 (4, 1Н, 2- 8,7 Гн), 3,40 (5, 4Н); РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 383 (МН). 7.3.819 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- метил-3-((М- піримідиндіаміну, 5 фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-метил-3-ГОМ- метиламіно)карбонілметиленоксі|фенілі | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті -2.А-піримідиндіамін (КУ26757) реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 4-метил-3-|( М» метиламіно)карбонілметиленоксПаніліну, ІН ЯМ? (рМ50-а6):6 9,32 (з, 1Н). 9,17 (8, ІН), 9,04 (5, 1Н), 8,04 (й, 1Н, 1-4,2 Гц), 7,76 (4, 18, 1-5 4,8 Гу), 7,32 цй, 2Н, 12 1,6 та 8,1 Гц), 7,13-7,04 (т, ЗН), 6,95 (4, 1Н, 1-5 8,4 Гц), 6,46 (да, 1Н, 1: 1,8 та 8,4 Гц), 4,31 (5, 2Н), 2,65 (й,

ЗН, 2-4,8 Ги), 2,14 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 398 (МН). 7.3.820 4-(3,4-етилендіохсіфеніл)-5-фтор-МО- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніз)-2,4- (4-метил-3-ЦМ- піримідиндіаміну, 4 (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтср-М2-(4-метил»3-ЇМ- метиламіно)карбонілметиленкоксі|феніл| | метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті -2,4-піримідиндіамін (КУ26758) реакції 2-кхлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-метил-3-Ї(М- метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну. 1Н яЯМе (2М50-а6):6 9,13 (в5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,01 (4, ІН, 22 4,2 Гі), 7,764, 1Н, 2 4,8 Гц), 7,324, 1Н, 1-24 Го), 7,27 (аа, 1Н, 2 Га

І 2,4 та 8,1 и), 7,21 (89, ІН, 1 2,4 та 8,7 Гц), 7,13 (0, 1Н, 7- 1,8 Гн), 6,95 (9, 1Н, 72 8,1 Го), 7 о 6,764, 1Н, 12 8,7 Гц), 4,28 (5, 2Н), 4,20 (5, 4Н), 2,65 (9, ЗН, 3-4,8 Гц), 2,15 (5, ЗН); Р/МС: чистота: 9795; МС (м/з)у: 440 (МУ. 7.3.821 5-фтор-М44(3-гідроксі-4-метилфеніл)- Аналогічно приготуванню І44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 142-(4-метил-3-(Оч- піримідиндіаміну, 5-фтор-Ма-(3-гідроксі-4-метилфеніл)-М2-|4-метил-3-Ї(М- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| | метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті -2,4-піримідиндіамін (926759) реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(2-гідроксі-4-метилфеніл)-4--примілинаміну та 4-метил-3-|(М- (Че) метиламіно)карбонілметиленоксі|аніліну. ІН ЯМ» (ОМ50-а6):6 10,09 (Ь5, ІН), 9,96 (в5,

ІН), 9,44 (5, ІН), 8,16 (й, ІН, 2- 4,8 Гц), 7,81 (4, ІН, 1-8 Го), 7,13-6,94 (т, 6Н), 4,29 (5, б 2Н), 2,644, ЗН, 14,5 Ти), 2,17 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН); ВХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 412 «Ми. 7.3.822 5-фтор-М2,Ма4-бісі4-метил-3-Ї(М- Аналогічно приготуванню М2,Мм4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 5- -- метиламіно)карбонілметиленоксі|)феніл| | фтор-М2,м4-біс|4-метил-3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіІфенілі-2,4- -2,А-піримідиндіамін (926760) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 4-мекил- се 3-КМ-метиламіно)карбонілметиленоксі |(аніліну. ТН ЯМ (0М5О-еб):6 9,30 (в, 1), 9,02 з5 (в, 1Н), 8,06 (68, 19, 3- 3,6 Гц), 7,94 (0, 1Н, 7- 4,5 Гц), 7,80 (9, 1Н, 14,2 Гі), 7.58 (65, 1Н), (ее) 7,31-7,22 (т, ЗН), 7,05 (0, ІН, /- 90 и), 6,97 (4, 1Н, 12 7,5 Гі), 4,41 (5, 2Н), 4,27 (8, 28), 2,66(а, ЗН, 154,2 Ги), 2,63 (4, ЗН, 7: 4,2 Ги), 2,18 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 483 (МН). 7.3.823 5-фтор-М443-гідроксіфеніл)-М2-43,4,5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- триметоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндігміну, З фтор-М4-4(3-гідроксіфеніл)-М2-(3,4,5-триметоксіфеніл)-2,8- « (К926761) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфенія)-4- піримідинаміну та 3,4,5-триметоксіаніліну, 1Н ЯМе (ОМ 50-а6):6 9,33 (в, ІН), 9,17 (5,

ІН), 8,99 (5, 10), 8,06 (0, ІН. 2: 3,3 Гі), 7,27 (4, ЕН, 12 7,5 Го), 7,08-7,02 (т, 4НІ), 5,46 (ай, - с ІН, /е 1,8 та 7,8 Ги), 3,60 (5, 6), 3,57 (8, ЗН); РХ/МС: чистота; 9995; МС (м/3): 387 (МАГ), 7.3.824 м4-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- п з» (3,4,5-триметоксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М4 (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3,4,5-триметоксіфеніл)-2,4- п піримідиндіамін (КУ26762) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-Ма-(3,4-етилендіоксіфенія)-5- фтор-4-піриміливаміну та 3,4,5-триметоксіаніліну, ІН ЯМ? (0М80-абуь 8,08 (Я ІН, 4,8 ги), 7,294, ІН, 1-24 Гі), 7,15 (44, 1Н, 1-3,0 та 9,0 Гн), 6,91 (5, 1Н), 6,76 (4, 1Н, 2-87

Ги), 4,29 (в, 4Н), 3,61 (5, НІ), 3,59 (5, ЗН); РХ/МС; чистота; 9799; МС (м/з); 429 (МН). (се) 7.3.825 М4-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 13,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)-2,4- піримідинлізміну, М4 (3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3,5-лихлор-4-гідроксіфеніл)- піримідиндіамін (К926763) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- ко фтор-4-піримідинаміну та 3,5-длихлор-4-гідроксіаніліну. 1Н ЯМР (ОМ50-в6):6 9,59 (05, -й (Се) 42) ко 60 б5

18), 9,26 (Ба, 2Н, 1 7,5 Гц), 8,06 (4, 1Н, 7- 3,9 Гі), 7,85 (5, 2Н), 7,18-7,13 (т, 28), 6,80 (0, 1Н, 725 90 Го), 4,20 (5, 4Н); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 424 (МН). 7.3.826 5-фтор-М2-(3,5-дихлор-4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-футор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- гідроксіфеніл)-м4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- | піримідиндіаміну, 5 Фтор-М2-(3,5-дихлор-4-гідроксіфені л)-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін (5926890) піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4- піримідинамінку та 3,5-дихлор-4-гілроксіаніліну. 1 ЯМе (рМ50-а6):5 9,47 (08, 1Н), 9,35 (65, ІН), 9,22 (Б5, 2Н), 8,09 (й, ІН, І: 3,6 Го), 7,70 (5, 2Н), 7,31 (ай, ІН, 2-1,2 та 9,3 Гн), 7,101, 3- 7,5 Гц), 7,00 (65, ТЕ), 6,48 (44, 1Н, 12 1,2 та 6,9 Гі); РХ/МС: чистота: 9395;

МС (м/зу: 382 (МН). 7.3.827 М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

І3-М- піримідиндіаміну, МА (3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-Ї(М- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| Г метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл|-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті 710 -2,2-піримідиндіамін (К926891) реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідянаміну та 3-|(М- метиламіно)карбонілметиленоксїі |аніліну. ІН ЯМе (0ОМ50-а6):6 9,85 (ре, 1Н)), 9,79 (5, 1Ну 8,17 (4, 1Н, 154,8 Гі), 7,986, 1Н, 2: 3,9 Го), 7,799, ІН, 122,4 Гі), 7,65 (40, ІН, 7 3.0 та 9,3 Гц), 7.24-7,09 (т, 4), 6,57 (4, ІН, 1- 5,7 Гц), 4,34 (5, 28), 3,82 (в, ЗЕ), 2,62 (й,

ЗН, 1 4,8 Ги); РХ/МС: чистота: 9596; МС «(м/з): 433 (МЕ). 7.3.828 5-фтор-М4-(3-фтор-4-метоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

ІЗ. піримідиндіаміну, 5 фтор-Ма-(3-фтор-4-метоксіфеніл)-М2-(3-ГОМ- метиламіно)карбонілметиленоксі|фенілі | метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл|-2,4-піримідинліамін отримують в результаті -2.А-піримідиндіамін (К9268923 реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-фтор-4-метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-КМ- метиламіно)карбонілметиленоксі |аніліну, ІН 'ЯМР (ОМ 5О-а6):6 9,68 (Ь5, 1), 9,53 (Б5,

ІНУ ВІЗ (4, 1Н, 1-42 Гц), 7,97 (4, 1Н, 12 4,8 Гц), 7,76 (484, 1Н, 15: 2,4 та 13,5 Гі), 7,47 (4, 19,2- 7,5 Гц), 7,27-7,08 (т, 4Н), 6,54 (4, 1Н, 3: 8,4 цу, 4,35 (5, 281), 3,80 (5, ЗН), 2,63 (й,

ЗН, - 4,8 Га); РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 416 (МІГ). 7.3.829 М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл- І,2,4-оксадівзол-5- (З-гідроксі-5-метилфеніл)-2,4- іл)метиленоксіфенія|-2,4-піримідинліаміну, МА (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ма4-(3- піримідинліамін (К926893) тідроксі-5-метилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, 4-аміно-т-крезол гідрохлориду, та діізопропілетиламіну.

Ін яЯМР (ОМ50-аб):б 9,06 (5, ІН), 8,94 (5, ІН), 8.11 (5, 1Н), 7,86 (4, 1М, 1- 3,9 Ги), 7.21- 7,15 (т, 2), 7,03 (0, 1Н, 3- 5,1 Гц), 6,59 (540, 2Н, 1- 8,7 Го), 6,52 (49, 1, 1- 3,0 та 8.1 Г и), 4,17 (з, 4Н), 2,05 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 369 (МН). сі 7.3.830 М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- "Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2, 4-оксадіазоль Ге) (3-фгор-5-трифторметилфенія)-2,4- 5-іл)метиленоксіфеніл|-7,4-піриамідиндіаміну, М4-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- піримідиндіамін (5926894) фтор-5-трифторметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-

М4433,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-аміно-5-фторбензотрифториду. "Н ЯМР (0М50-45):6 9,75 «5, 1Н), 9,32 (4, 14,15 1,2 Гц), 8,13 (4, ІН, 1- 3,6 Гм), 7,99 (й,

ІН, 12,3 ну 777 (8, 1Н), 7,21 (0, 1Н, 3-24 цу, 713 (ад, ЕН, УА 2,1 та 8,7 Гід), 7,03 (д,

ІН, 129,0 Ги), 6,80 (0, 1Н, 7: 8,7 Гц), 4,21 (5, 4Н); РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 425 (Че) (МН. 7.3.831 М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- 1 Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)- М2-14443-феніл- 1,2, 4-оксадіазол- (е») (3-метил-5-трифторметилфеніл)-2,4- 5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4 (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- піримідиндівмін (К926895) метил-5-трифторметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-

МА-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-аміно-5- ч метилбензотрифторилу. ІН ЯМ? (0М5О-а6):6 9,57 (Бв, ІН), 9,39 (в5, 1Н), 8,12 (й, 1Н, 7- 3,6 Гн), 7,77 (5, 2НУ, 7,25-7,13 (т, 2Н), 7,02 (5, ІН), 6,79 (й, ІН, 2- 9,0 Гих), 4,20 (5, 4Н)), 2,27 се (8, ЗН); РХ/МС: чистота: 10092; МС (м/з): 421 (МН.

Зо 7.3.832 М443,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол-5- ге) 45-метоксі-?2-метилфеніл)-2,4- ілуметипненоксіфеніл)|-72,4-піримідиндіаміну, М4 (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(5- гіримідиндіамін (2926896) метоксі-2-метилфеніл)-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-метоксі-2-метиланіліну, 18 ЯМР (СОС1зу6 7,91 (65, ЕН), 7,61 (4, 18,1 21 Га), 7,17 (9, ІН, 1- 3,0 Гео), 7,05 (а, 1Н, 1- 9,3

Га), 7,03 (44, ІН, 2- 3,0 та 8,7 Гі), 6,87 (4, ІН, І- 8,1 Гц), 6,58-6,60 (т, 2Н), 6,55 (49, ІН, « 1-2 та 8.1 Ги). 4,26 (5. 4Н), 3,70 (5, ЗНУ), 2,22 (5, ЗН); ІУЕ ЯМР (282М Ги, СОСІз):-47450;

Я - дов - й

РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 383 (МН). 2 7.3.833 Мма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-фенія- 1,2,4-оксаліазоп-5- с (2-фтор-5-метилфеніл)-2,4- іл)метиленоксіфенілі-2,2-піримідиняіаміну, М4 (3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-ї2-(2- и піримідиндіамін (КУ26897) фтор-5-метилфеніл)-7,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-Ма-(3,4- я з» етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідннаміку та 2-фтор-5-метиланіліну, " ЯМР (СОС 8,11 (4, 1, 1: 1,8 та 8,1 Гц), 7,94 (8, 1Н, 7- 2,7 Гі), 7,08-6,84 (ті, НІ), 6,74-6,67 (т, 1Н), 6,64-6,59 (т, 1Н), 4,27 (5, АН), 2,28 (5, ЗН); 19Е ЯМР (282М Го, СОСІЬу:-38659,- 47267; РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 37 (МН. 7.3.834 443,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)"М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-3» (ее) (3,5-дифторфеніл)-2,4-піримідиндіамін | іл)метиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну, МА (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ІЧ2-(3,5- (8926898) дифторфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4- ко етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-длифтораніліну. ІН ЯМР (СОСЬ) -й (Се) 42) ко 60 б5

7.54 (а, ІН, 1- 3,3 Гі), 7,20-7,11 (т, ЗНУ), 7,02 (з, 1НІ), 6,92-5,90 (т, 2Н), 6,65 (5, 1Н), 6,39 (ІН, 2,4 та 90 Гі), 4,31 (в, 483; 197 ЯМ (282М Ги, СОСІІ):-31142,-47002; РХЛМС: чистота: 9795; МС (м/з): 375 (МН). 7.3.835 Ма-4(3,4-стилендіюоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-4(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол-5- (4-трифторметилтіофеніл)-2,4- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4 (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(4- піримідиндіамін (К926899) трифторметилтіофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакнії 2-хлор-М4- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-(трифторметилтіо)аніліну. ін

ЯМР (0М50-абу5 9,73 (8, 1НІ), 9,47 (5, 1Н), 8,13 (й, ІН, 1- 3,6 Гц), 7,79 (4, 2Н, 1-90 Гі), 7.51 (0, 2Н, 1-90 Гц), 7,28 (0, 1Н, 1-21 Гц), 7,12 (40, 1Н, 1-24 та 9,0 Гц), 6,83 (0, ТН, 1- 8,7 Гн), 4,23 (в, НУ, 197 ям (282М Гц ОМ50-а6у:-12306; РХ/МС: чистота: 97; МС (м/зу: 439 (МН. 7.3.836 Ма-(3-(бевзотіазол-2-1л)-4-хклорфеніл|-5- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл- 1,7, 4-оксадіазол- 7170 фтор-м2-І3-((М- З-іл)метиленоксіфеніл/|-2,4-піриміднидіаміну, МА (3-(бензотіазол-2-іл)-4-хлорфеніл)-5- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл) | фтор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл)-2,4-піримідиндіамін стримують -2,4-пірнмідинліамін (К926900) в результаті реакції ІМ4-/3-(бензотіазол-2-іл)-4-хлорфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-((М-метиламіно)карбонілметиленоксі|аніліну. ІН'ЯМР (0М50-45):6 9,77 (5, 185), 9,30 (в, ІН), 8,49 (4, 1Н, 7- 3,0 Гц), 8,25 (44, 1Н, /- 3,0 та 9,0), 8,21-8,16 (т, 2), 8,06 (6, 1Н, 22 7,8 Гіху, 7,92 (0, 1Н, 3- 4,8 Гн), 7,63-7,48 (т, ЗНУ, 7,30 (1, 1Н, 12 1,8 ГІ), 7,22 (44, ІН, 3» 1,8 та 7,5 Га), 6,95, 1НІ, 1- 8.1 Гн), 6,32 дО, 1Н, 1-2 1,2 та В.А Гц), 4,29 (8, 211), 2,62 (8, ІН, 3» 4,8 Гцу; РХ/МС: чистота: 10090; МС (м/з): 536 (МН). 19 7.3.837 5-фтор-м2-13-1(05- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-Мм2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл) | іл)уметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М2-13-(М- -М4-(3-метоксі-4-метилфенія)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл)-М4-(3-метоксі-4-метияфеніл)-2,4- піримідиндіамін (КУ26902) пніримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4А-(3-метоксі-4- метилфеніл)-4-піримідинаміну та 3-метоксі-4-метиланіліну. ТІ ЯМР (0М5О-а6):5 9,78 (Б, 1Н), 9,63 (б, 1), 8,15 (й, ІН, 1- 4,5 Гі), 7,94 (й, ІН, 1- 4,5 Гиу, 7,94 (д, ІН, 72 4,5 Гі), 730с(а4,1,3- 1,65 ха 85,4 Гц, 7,25-7,04 (т, 5Н), 6,57 (4, 1Н, 2- 81 Гн), 4,31 (5, 7Н), 3,66 (5, 3Н), 2,62 (4, 1Н, 2-48 Гід), 2,09 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9590; МС (м/з); 412 (МН). 7.3.838 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадівзол-5- (метоксікарбоніл)-1Н)-індол-б-іл|)-2,4- | іл)уметиленоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-|2- піримілиндіамін (К926903) (метоксікарбоніл)(НН)-індол-б-ілі)-2,4-піримідиндіамін тримують в результаті реакції 2- хлор-3-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та б-аміно-2-(метоксікарбоніл)-(1Н)- індолу, /Н ЯМР (ОМ80-46):6 11,53 (в, 1Н), 9,37 (в, 115), 9,18 (4, 2Н, 12: 9,9 Гі), 8,08 (4, 1Н,1-3,6 Гц), 7,96 (вв, 1НУ, 7,46 (й, 1Н, 4: 9,0 Гц), 7,39-7,35 (т, 2Н), 7.16 (6 1Н, 3-24 сі

Гі), 710-7,04(т, 2НІ), 6,48(40, 1Н, 7: 2,4 та 7,5 Гн), 3,82 (5, ЗН); РХ/МІС: чистота: 9595: о

МС (м/з): 394 (МН). 7.3.839 З-фтор-М2-|3-40- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-443-феніл-1,2,4- метиламіно)карбонілметиленоксііфенія) | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну,. 5-фтор-М2-13-(0М- -М4-124(метоксікарбоніл)(ТН)-індол-б- | метхиламіно)карбонілметиленоксі |феніл|-М4-(2-(метоксікардонія) 1 Н)-індол-б-іл|-24- іпл|-2,4-піримідиндіамін (5926904) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-|(2-(метоксікарбоніл)- (ІН індол-б-іт|)-4-піримідинаміну та 3-Ї(М-метиламіно)карбонілметиленоксі |аніліну. ін ре) зо ЯМР (СОСІЗ): 6 9,05 (Ьв, 114), 8,35 (5, ІН), 8400 (б5, ІН), 7,66-7,62 (т, 2Н), 7,27-77 (т,

ЗН), 7,01-6,90 (т, ЗН), 6,64 (94, 1Н, І: 2,4 й 8,1 Ги), 0,40 (Б5, 1Н). 4,49 (5, 2Н)), 3,94 (5, ЗН), б» 2,75 (а, ЗН, 1- 5,1 Го); РХ/МС: чистота: 8695; МС (м/з): А6;ХМН). 7.3.840 ма-І3-Ц4- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4- ч (етоксікарбоніл)піперідино|метиліфеніл | оксадіазол-5-іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-І3-Ц4- 15-фтор-м2-І13-((М- (етоксікарбоніл)піперідино |метил|феніл|-М2-(3-((М- сем метнламіно)карбонілметиленоксі|фенія- | метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті 2,4-піримідиндіамін (926905) ресакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-Ц4-(етоксікарбоніл)піперідино |метиліфеніл)-4- со піримідннаміну та 3-((М-метиламіно)карбонілметиленокеіаніліну. ІН ЯМР (0М5О-й6): 933 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 8,09 (4, 1, 12: 4,2 Г и), 7,93 (4, 1Н, 1 4,8 Р), 7,82 (9, ІН, 12 В

Го), 755 (5, 1НУ 7,35 (1, 12 4 Гу, 7,29-7,22 (т, 2Н), 7,09 (5 ІН, 72 8,1 Гід), 6,96 (й,

ІН, і 7,8 Гц), 6,47 (44, ІН, 1- 2,4 я 8,1 Ги), 4,32 (5, 2НУ, 4,02 (а, 2Н, 1: 6,9 Ги), 3,39 (в, 2Н), 2,73 (а, 2Н 11 Гі), 2.63 (4, ЗА, 7- 4,5 Гц), 2,30-2,20 (т, 1Н), 1,94 0, 2Н, 1 І т), 1,74 (0, 2Н, 3-9,9 Гц), 1,60-1,50 (т, ЗНУ, 1,14 (, ЗА, Р- 6,9 Гі); РХ/МС: чистота: 9995; «

МС (міх); ЗМ СН). 7.3.841 М2-13-(етоксікарбоніл- І, 1- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-тідроксіфеніл)-М2-144(3-феніля-1,2,4-оксадіазол-5- - с діметилметиленоксі )феніліІ-5-фтор-їМа4. ил)метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-І3-(етоксікарбоніл- 1. (З-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін діметилметиленоксіфенілі-5-фтор-ма4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують ч (К926906) в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3- и т (етоксікарбонія- І, І -діметияметиленоксі аніліну. ТН ЯМР (СІЗО): 6 7,91 (4, 1Н,1-4,8

Ти), 7,20-7,03 (т, 6Н), 6,67 (4, 1Н, 75 21 и 7,5 Гі), 6,57-6,53 (т, 18), 4,19 (а, 2Н, 4- 6,9

Гн). 1,53 (5, 6Н), 1,20 (5, ЗН, 1- 6,9 Гн); І9Е ЯМР (282М Ги, СТОЮ): «46120; РХ/МС: чистота: 9195, МС (м/з): 42їМН'). о 7.3.842 М2-3-(етоксікарбоніл-І.1- Аналогічно приготуванню 5-фтор- М4-(3З-тідроксіфеніл)-ч2-14-(3-феніл-1,2,4-оксаліазол- 5» діметилметиленоксі )феніл|-М4-3,4- нл)метиленоксіфеніл|-2.4-піримідиндіаміну, М2-|3-(гетоксікарбоніл-!,1- елилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- діметипметиленоксі)фені л)М4-(3,4-етилендіоксіфеніял)-5-фтор-2.4-піримілинліамін ко піримідиндіамін (2926907) отримують в результаті реакнії 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4- -й (Се) 42) ко 60 б5 піримідинаміну та 3-(етоксікарбоніл-1,1-діметилметиленоксі аніліну. ІН ЯМР (ре): 5 7,924, 1Н, 1- 3,0 Гц), 7,21-7,08 (пі, 4Н), 7,00 (49, 1, 2-24 н 8,4 Гі), 6,93 (б5, ІН, 6,86 (4, ІН, 22 8,7 Гц), 6,99 (4, 1Н, 1- 2,4 Гц), 6,45 (да, 1Н, 1--1,2, 1,2, и 7,8 Гі), 4,27 (в, ЗН), 4,23 (9. 2Н, 1- 6,9 Гц), 1,60 (5, ЄН), 1,23 (і, ЗН, 1» 6,9 Гц); ІЗЕ ЯМР (282М Гц, СОС: - 47216; ЖХ/МС: чистота: 8592; МС (м/з): 4694МН). 7.3.843 М2-І3-(етоксікарбоніл-1,1- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-фенія-1,2,4-оксадіазоль 5» діметилметиленоксі)фенілі|-5-фтор-ч4- нл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-/3-(етохсікарбонія-1,1- (З-гідроксі-4-метилфеніл)-2,4- діметилметиленоксі)феніл|-5-фтор-144-(3-гідроксі-4-метилфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (К926908) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(2-гідроксі-4-метилфеніл)-4- піримідинаміну та 3-(етоксікарбоніл- І, 1-діметилметиленоксі аніліну. ІН ЯМе «с0С13у: 8 7,86 (б5, 1), 7,80 (65, 1НУ, 7,53 (5, 1Н), 7,16-6,86 (т, 41), 6,54 (4, 2Н, 1: 7,5 С), 4,21 (а, 2Н, 16,9 Гц), 3,48 (в, 2Н)), 2,20 (5, ЗНУ, 1,60 (5, 61), 1,22 (і, ЗН, 22 6,9 Гід; 19Е ЯМР (282М

Ти, СОСІз): «46808; РХ/МС: чистота: 9695; МС (м/з); 4цмМи. 7.3.844 М2-13-(етоксікарбоніл-1,1- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-фепіл- 1,2,4-оксадіазол-5- діметилметиленоксі)феніл|-5-фтор-М4- | іл)уметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-13-(етоксікарбоніл- 1,1.

ТІ Н)-індол-б-іл)-2,4-піримідиндігмін діметилметиленоксі )феніл |-5-фтор-М4А-К1 Н)-індол-б-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в (К926909) результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Ма-КІ1 Н)індол-б-іл|-4-піримідинаміну та 3- «стоксікарбоніл- 1, 1«діметилметиленоксі аніліну. ІН ЯМ? (СОСІЗ): 6 9,43 (65, 10), 8,64 (5,

НУ, 7,92(4,1Н, 22 3,6 Гн), 7,66 (1, ІН, 22 2,4 Го), 7,54 (4, ІН, 7: 8,4 Ги), 7,44 (5, 1Н), 7,19 (БІН,І-3,0 Го), 7,154, 1Н, 3-8, Гц), 6,96 (4, 1Н, 2- 3,0 Го), 6,89 (44, 1Н, 275 1,8 й 7,5

Го) 6,77 (4, 1Н,3- 1,8 м 8.1 Го), 6,52 (44, 1Н, 1- 1,8 и 7,5 Гц), 6.49-6,46 (т, 1Н), 4.32 (4, 2Н, 1-72 Гц), 1,57 (8, 6Н), 1,31 (5 ЗН, 15 7,2 Гц); 192 ЯМ (282М Ги, СОСІЗ)у: -47190;

РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/3): 4504МН- 7.3.845 5-фтор-Ма-(З-гідроксіфеніл)-М2-13-Ї0М- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазоле5- метиламіно)карбеоніл-1,1- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-|3-((0М» діметилметиленоксі Іфеніл|-2,4- метиламіно)карбоніл-1,1-діметилметиленоксі |фенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін (К926913) результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинамівку та 3-(М- метиламіно)карбоніл- І, І -діметилметиленоксі)аніліну. ІН ЯМ (рМ50-ар): 5 9,35 (5, 1Н), 9,70 (5, 1Н), 9,17 (5, 167), 8,07 (4, ІН, 3- 3,3 Гб), 7,93 (4, ІН, 2- 3,9 Гц), 7,40-7,29 (т,

ЗНО, 7,13-7,02 (т, ЗНУ), 6,47 (4, ІН, 4- 7,5 Гц), 6,334, ІН, 12 7,5 Гі), 2,60 (5, ЗН), 1.37 (в, 6Н); РХ/МС: чистота: 9755; МС (м/з): 4120МН. сч 7.3.846 3-фтор-М4-И1,2,3.4-тетрагідроїзохін-7- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-Г4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- вА пл штя - - й - о їл)-М2-13-4|0м- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідроїзохін-7-іл)-М2- метиламіно)карбонілметиленоксі|фенія) | (3-Ц(М-метиламіно)карбонілметиленоксі|фенілі|-2,4-піримідандіамін отримують в -2.А-піримідиндіамін (К926914) результаті реакції 2-хлор-5-фтор-МА-(2-(1-бутоксікарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7- мя|-4-піримідинаміну та 3-((Мі-метиламіно)карбоніяметиленоксі |аніліну. 1Н ЯМ? (рМ50-а6): 6 7,90 (й, 1Н, 7: 3,3 Гц), 7,47 (4, 1Н, 72 2,4 Гц), 7,42-7,37 (т, 2Н), 7.16 0 1Н, 1-84 Гцу 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,50 (ад, 1Н, 3- 1,2,2,4, и 8,1 Гі), 4,26 (5, 2НІ), 3,93 (в, 2Н), (Се) 3,12 (6Б2Н, 3- 6,3 Гн), 2,84-2,76 (т, 5Н), ; І9Е ЯМ? (282М Гц, СОзОЇ3): -47489; РХ/МС: чистота: 8795; МС (м/з): 423(МН. (е») 7.3.847 М-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Анапогічно приготуванню 5-фтор-ч4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол-5-

І3-КМ-метиламіно)карбоніл-1,1- іл)метиленоксіфеніл)|-2,4-піримідинліаміну, М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-(3-Ї(М- чи діметилметиленоксі|феніл|-2,4- метиламіно)карбоніл- 1,1-діметилметиленоксі |феніл-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін (КУ26915) результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-(М- сеч метиламіно)карбоніл-1,1-діметилметиленоксі аніліну. 1н ЯМ (СТОЮ): 5 7,26 (6 1Н, 1- 7,5 ги), 719(4,1Н,2- 93 Гц), 7,13 (6, ІН, 7 2,4 Гю), 7,06 (44, 1Н, 1-2,4 и 8,7 Гі), 7.04-

Зо 7,03 (т, ІН), 6,83 (4, 1Н, 7- 9,0 Год, 6,75 (4. НН, 1-72 Гц), 4,25 (з, 4НУ, 2,76 (5, ХНУ, 1,43 (з, ге)

НУ; РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/3)у: А5А(ІМН). 7.3.848 5-фгор-М4-(3-1(М- Суміш 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-|3-(М-метиламіно)карбоніл метиленоксіфеніл|- аліламіно)карбонілоксі|феніл)- М2-(3- 2.4 піримідиндіаміну (20 мг, 0,052 ммоль), ізоцианату аліла (13 мг, 0,16 ммоль), та 2-

Щ- (М,М-діметиламіно)пнірідину (18 мг, 0,15 ммоль) у безводному ТНЕ (1 мл) нагрівають метиламіно)карбонілметиленоксі|фенія) | при температурі 602 у герметично закритій колбі протягом двох днів. Реакційну суміші « -2,А-піримілиндіамін (КУ26917) розчиняють етилацетатом, промивають 1М НС та розсолом. В результаті випаровування отримують маслянистий осад, який очищують препаративною ТШХ (595 -о метанол/дихлорметан) з утворенням 5-фтор-4-Ї3-((М-аліламіно)карбонілоксі |феніл)-М2- с 13-К(МЧ-метиламіко)карбонілметиленоксіїфенія|-2,4-піримідиндіаміну. ІН'ЯМР (Стор): 57934, 1Н,1- 3,6 Г 0), 7,62-7,55 (т, 2Н), 7,32 (в, ІН), 7,30 (і, ІН, 125 8,1 Ги), 7,19-7,15 (т, п з» 2Н), 6,82 (4, 1Н, /е 24 й 8,1 Гц), 6,61 (т, ІН), 5,96-5,82 (т, 1Н), 5,24 (440, ІН, 1-8 и и 16,8 Гі, 5,13 (46, ІН, 1-18 й 11,7 Го), 4,41 (5, 2Н), 3,79 (0, 1Н, 1-: 5,4 Гц), 2,80 (5, ЗНУ; 19Е ЯМР (282М Гц, СІЬОЮ): -47357; РЖ/МС: чистота: 9995; МС (мі): 4680МН"). 7.3.849 5-фтор-М2-(3-Ї0М- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4413-Ї(М-аліламіно)карбонілоксі|феніл| м 2-(3-|(0М- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл) | метиламіно)карбонілметнленоксі |феніл)-2,4-піримідиндіаміну та ізопропілізоцианату, (ее) -М4-13-Ц((М-ізопропіламіно)карбонілі-М- | утворюється 5-фтор-М2-13-Г(М-метиламіно)карбоніяметиленоксі феніл|-М4-(3-П(М- ізопропіламіно)карбонілоксі|фенілі-2,4- | ізопропіламіно)карбоніл|- М-ізопропіламіно)карбонілоксі |феніл|-2.4-піримідиндіамін, ІН піримілиндіамін (К926916) ЯМР (ОМ 5О-96): 5 9,40 (Ь5, 1Н), 9,27 (Б5, 1Н), 8,12 (4, 18, 7- 3,6 Ги), 7,94 (0, ЕН, 1: 39 ко МИ Гі). 7,78 (9, ІН, 3- 8,7 Гц), 7,64 (4, 1Н, 1- 7,5 Гі), 7,46 (5, 1Н), 7,36-7.26 (т, ЗН), 7,12 (Ь -й (Се) 42) ко 60 б5

ТН,1- ВИ го), 681-624, 1), 6,474, 1, Зоя и Ви гц), 54544, ІН, 1-39 г), 436 (5, 2Н)), 3,65-3,55 (т, 2Н), 3,14 (5, 2НІ), 2.63 (4, ЗН, 1- 3,9 Гц) 1,10 (3, 6Н, 1- 7,2 Гн), 0.97 (4,6Н, 1- 6,6 Гі). 7.3.850 м4-І3-4(м- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-|(М-аліламіно)карбонілоксі|феніл|-М2-(3-І0М- (етоксікарбонілметил)аміноїкарбонілок | метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл|-2,4-піримідиндіаміну та етилізоцианатоаиетату, сі|феніл)|-5-фтор-М2-|3-1(М- утворюється М4-13-ПЕМ-(етоксікарбонілметил)аміно|карбонілоксі Іфені л)-5-футор-М2-|3- метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл) ((м-метнламіно)карбонілметиленохсі|феніл|-2,4-піримідиндіамія. 1Н ЯМР (СІБОЮ): 5 -7.4-піримідиндіамін (К9269158) 7,944, ІН, 7: 3,3 ГІ, 7,69 (ї, ІН, 72 1,8 Го), 7,56 (048, ІН, 151,2, 1,2, я 8,1 Гі), 7,35 (т,

ІН), 7,31 (Б1Н,2- 8,1 г), 7,184, 1Н,37- 2,6 Гн), 7,174, 1Н, 7- 1,2 Гі), 6,84 (40, ІН, І- 2,4 и 8,і Гц), 6,63-6,58 Ст, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,20 (4, Н, 1: 7,2 Гц), 3,93 (5, 7НУ, 2,80 (5,

ЗНУ, 1,27 (Ь, ЗН, 1- 7,2 Гц); 19Е ЯМР (282М Гі, СІЗОЮ): -47371; РХ/МС: чистота: 8995;

МС (м/зу: 513(МН. 7.3.851 44-І3-((5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-((М-аліламіно)карбонілоксі |фенія|-М2-(3-((0М- (етиламіно)карбонілоксі|фенілі-5-фтор- | метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл |-2,4-піримідиндіаміну та етилового ізоцканату, м2413-КМ- Й Й утворюється М4-|3-Ї(М-(етиламіно)карбонілоксі |феніл|-5-фтор-М2-13-10М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі | метиламіно)карбонілметиленоксі феніл|-2,4-піримідиндіамін. ЕН ЯМР (СП;»ОБ: 5 7,94 -2,4-піримідиндіамін (К926919) (а, 1, 72 3,3 Гі), 6,84-6,79 (т, 2Н), 7,61-7,55 (т, 2Н), 6,62-6,56 (т, 2Н), 7,33-7,27 (т, 18), 7,19-7,17 (т, ІН), 4,41 (8, 28), 3,23 (Ф, 2Н, 1: 7,2 Гц), 2,80 (8, ЗН), 1,17 (І, ЗН, 1- 7,2 щу; 192 ЯМР (282М Гу, СІМОЮ): -47378; РХЛИС: чистота: 10095; МС (м/3): 450МНУ. 7.3.852 5-фтор-М2-(3-Ї(М- Аналогічко приготуванню 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфені л)-М2-(4-43-феніл.-1,2,4-оксадіазол-5- метиламіно)карбонілметиленоксі|фенілі | ілуметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-м2-(3-ГОх- -Ма-(4-метид-3-трифторметнафеніл)- метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл|-М4-(4-метил-3-трифторметилфеніл)-2,4- 2,4-піримідиндіамін (К926922) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(4-метил-3- трифторметипфеніл)-4-піримідинаміну та 3-((М-метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну.

Ін ЯМ? (ОМ5О-ау: 6 9,79 (рв, 1Н)), 9,48 (68, 1Н), 8,17 (й, 1Н, /« 4,2 Гц), 8,10 (й, ІНЬ 1-х 6,3 ГГ), 7,96(4, 1Н, 7: 4,8 Гн), 7,89 (8, 1Н, 7-21 Гі), 7,38 (й, 1, 1-2 9,0 Гц), 7,26-7,20 (т, 2НЬТЛІЬ ІН, - 84 Гц), 6,534, 1Н, /- 8,4 Ги), 4,33 (8, 2Н), 2,62 (д, ЗН, ук 8,8 Гц), 2,39 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 450(МІГ). 7.3.-853 5-фтор-ма4-(4-фтор-3-метилфеніл)-Щ2» Аналогічно приготуванню 5-фтор-ч4-(3-гідроксіфеніл).42-(4-(3-феніл.1,2,4-оксадіазол-5-

І3-((М- іл)метиленоксіфеніл!-2,4-піримідикдіаміну, 5-фтор-М4-(4-феор-3-метилфеніл)-М2-13-Ї0М- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| | метиламіно)карбонілметилевоксі)фенілі|-2.4-піримілиндіамін отримують в результаті -2,4-піримідиндізмін (К926923) реакції 2-хлор-5-фтор-Ма4-(4-фтор-3-метилфеніл)-4-піримідинаміну та 3-ГОЧ- метиламіно)карбонілметиленоксі) аніліну. ІН ЯМ» (ОМ50-ору: 5 9,67 (Б5, 1), 9,51 (В5, - Ж -- ( 4 - - -- Ж --я- --- - - - -- --2--л- - - ---2-- ----2--5-- - сем

ТН), 8,44, 1Н, Іа гц), 7954, ІН, 724,2 ги), 7,604 (44, 1Н, 1-27 и 6,9 ГЮ, 757-750 (т, НУ, 7,23-7,06 (та, 4Н), 6,55 (й, 1Н, 1: 7,5 Гі), 4,33 (5, 2Н), 2,63 (0, ЗН, 1- 4,8 Гі), 219 Го) (5, ЗМ); РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): А00(мМН). 7.3.554 5-фтор-м2-13-1(М» Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл- І,2,4-оксадіазол-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, 5-фтор-М2-13-1(М- -М4А-(3-трифторметилтіофеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл|-М4-(3-трифторметилтіофеніл)-2,4- піримідиндіамін (К926925) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- (Че) трифторметилтіофеніял)-4-піримідинаміву та 3-((М- метиламіно)карбонілметиленоксі |аніліну. ІНЯМе (0М5О-ав): 6 9,83 (Ь5, 1Н), 9,49 (р5, б 1Н), 8,21-8,15 (т, 2Н), 8,01 (5, ІН), 7,94 (65, 1Н), 7,49(6 1Н, 15 7,8 Ги), 7,38 (й, 1, 2-78

ГИ), 7,29 (5, 10), 7,220, 1Н, 12 7,5 Гц), 7,14 (5, ІН, 35 8,4 Гі), 6,54 (4, ІН, 7: 9,9 Го), 4,34 (в, 7Н), 2,62 (4, ЗН, 1- 4,8 Га); РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/5): 468(МН). ч-- 7.3.855 М2-І3,5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2-(44(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- сі біс(метоксікарбонілметиленоксі)феніл|- | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-|3,5- 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- бісіметоксікарбонілметиленоксі)феніл|-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін

Зо піримідиндіамін (К925926) отримують в результаті реакції 2-хлор-3-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та (со) 3,5-біс(метоксікарбонілметиленоксі)аніліну. ТН ЯМР (СТОЮ): 6 7,92 (4, ІН, 1-42 Гц), 7,20-7,10 (т, ЗНУ, 6,92 (4, 2Н, 1-2,4 Гн), 6,52 (444, 1, 1-28, 5,8, и 7,5 Гн), 6,12 (4, ІН, 1 2,4 Гц), 4,55 (5, 48), 3,77 (з, 6НУ; ІЗУЕ ЯМР (282М Га, СТЗОЮУ: «47342; РХ/МС: чистота: 9292; МС (м/з): 4730МН. 7.3.856 5-фтор-М2-Ї3-гідроксі-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- « (метоксікарбонілметиленоксі )фенілі- піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-І3-гпідроксі-5-(метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3- ма-(3-гідроксіфенія)-2,4- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3- 8 с піримідииндіамін (926927) гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-гідроксі-5-(метоксікарбонілметиленоксі аніліну, 1Н ЯМР (0М50-ав): 5 8,13 (й, 18, І» 4,8 Гц), 7,37-7,33 (ть 19, 7,11 Ф, 1Н, 12 8.4 Гід, "з 7,07-7,05 (т, ІН), 6,73-6,65 (т, 2Н), 6,51 (44, 1Н, 122,1 и 8.1 Гц), 5,97 (5, 1), 4,59 (5, 2Н), п 3,67 (8, ЗН); РХЛМС: чистота: 9396; МС (м/з): 49(МН. 7.3.857 м243-(0ч- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гілроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол 5- етиламіно)карбонілоксі|фенілі-5-фтор- | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-І3-((М-етиламіно)карбонілоксі|феніл|-5-

М443-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-МА-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідинніамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5- (се) піримідиндіамів (К926928) фтор-ма-(3-гідрохсіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-4(М-етиламіно)карбонілоксіЦеніліну, ін

ЯМР (СОС): 5 7,924, УН, 1 3,0 Гц), 7,67-7,55 (т, 2Н), 7,24 (Б 1Н, 72 7,5 Гів), 7,16 (Б, 1Н, т 1-7,5 Гі). 7.07-6,98 (т, 2), 6,84-6,79 (ів, 20), 6,67 (т, 2Н), 6,60 (4, ІН, 327,5 Гі), 5,22. -й (Се) 42) ко 60 б5

5,14 (т, ІН), 3,36-3,27 (т, 7), 2,95 (5, 1), 2,88 (5, ІН), 1,20 (4, ЗМ, 327,5 Гцу; 19Е ЯМР (282М Гц, СОСЬ): -47012; РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/зу: ЗВОМН. 7.3.858 5-фтор-М2-ІЗ-гідроксі-5-(0М- Розчин 5-фтор-М2-(3-гідроксі-5-(метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3- метиламіно)карбонілметиленоксі|фенілі| | гідроксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну (56 мг, 0,13 ммоль), метиламін гідрохлориду (90 мг, «Ма-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 1,3 ммоль), та діїзопропілетиламіну (0,12 мл, 0,70 ммоль)у метанолі (2 мл) нагрівають піримідиндіамін (926929) при температурі 1002С на протязв 8 годин. Охолоджену реакційну суми вливають у ІМ

НОЇ (20 мл), насичують Масі, а потім екстрагують етилацетатом. В результаті очищення методом препаративної ТШХ (595 метанол/дихлорметан), отримуть 5-фтор-М2-13- тідроксі-5-НМ-метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл)-м4-(3-гідроксіфеніл)-2.4- піримідиндіамін. 1 ЯМ? (0М50-46):5 9,29 (ю5, 1Н), 9,16 (в, 1Н), 9,01 (в, 1Н), 8,06 (4,1, 4-33 Гц), 7,87 (й, ІН, 3- 4,8 Гц), 7,42 (ад, 1Н, 1- 1,5 та 8,1 Ги), 7,13-7,05 (тю, 2НІ), 6,89- 6,81 (т, 2Н), 6,45 (44, 1Н, 2- 2,4 та 8,4 Гц), 5,92 (6, 1Н, 1- 2,4 Го), 4,28 (5, 2Н), 3,30 (вв, 70 14), 2,63 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 400 (МН). 7.3,859 1м2-13,5-біср(м- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-|3-гідроксі-5-Ї(М- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| | метиламіно)карбонілметиленоксі |фенілі-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М2 «5-фтор-Ма4-(3-гідрохсіфені л)-2,4- 13,5-біс КМ-метиламіно)карбонілметиленоксі |фенілі|-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримілиндіамін (2926930) піримідмидіамін отримують в результаті реакції М2-13,5-біс (метоксікарбонілметиленоксі )феніліІ-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміну, гідрохлориду метиламіну, та діізопропілетиламіну. /Н ЯМР (СПОРУ 7,91 (68, ІН), 7,25 75 (ФІН, 8 Гі), 714-711 (т, 1Н), 6,98 (5, 10), 6,97 (5, 1Н), 6,55-6,50 (т, 1НУ, 6,26-6,23 (тв, 1Н), 4,39 (5, 4Н)), 2,81 (5, 6Н); 192 ЯМ? (282М Ги, СОЗОЮ):-47307; РХ/МС: чистота: 9996; МС (м/з): 4712: (МН). 7.3.860 5-фтор-М44(1Н)-іядол-5-іл)-М2-(3-(0М- | Аналокічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- метиламіко)карбокілметиленоксі|феніл| | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М4-ЦІ Ну індол-5-іл|-М2-3-ЦМ- -2,4-піримідиндіамін (К926931) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл!-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-ЦІН)-індол-5-іл|-4-піримідинаміну та 3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксі |аніліну. 1Н ЯМР (рМ5О-абуб 11,09 (Б5, 1Н), 9,93 (65, 18), 9,67 (Б5, ІН), 8,17 (4, 1Н,, 22 4,81 Гц), 7,94-7,82 (т, 2Н), 7,37-7,22 (т, 4), 7,13 (65, 1НУ ЛО? 1Н, 32 8 Гд), 6,58 (0, ІН, 17,8 щі), 6,37 (5, 1), 4,32 (5, 2Н), 2,61 (й, ЗН, 1- 4,2 Гц); РХ/МС: чистота: 9290; МС (м/ізу: 407 (МГ). 7.3.861 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)- М4-(И14)» Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гілроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- індол-5-іл|-2,4-піримідиндіамін ілуметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)- МА-К1 Н)-їндол. (8926932) 5-ілІ|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-МА-ЦІН У інлол- 5-іл|-4-піримідинаміну та 3-гідроксіаніліну. ІН ЯМР (0М5О-а6):5 11,13 (5, НІ), 10,25 сі (05, 1Н, 9,87 (б, 1Н), 9,43 (Б5, 1Н)), 8,16 (4, ІН, 1: 5,1 Ги), 7,89 (4, 1Н, 1- 0,09 Го), 7,39- Ге) 7,27 (т, ЗНУ, 7,03-6,94 (т, 2Н), 6,83 (5, 1Н), 6,48 (0,18, 3- 7,5 Гц), 6,40 (ІН, 1- 2,1 Гі);

РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/зу: 336 (МН). 7.3.862 5-фтор-М4- ЦІ НО-індоя-6-12|-42-|3-((М- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-144(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол- 5» метиламіно)карбоніліфеніліІ-2,4- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М4-І1Н)індол-б-іл)-М2-(3-((М- піримілиндіамін (К926933) метиламіно)карбовіл|феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- (Че)

З-фтор-МА-((1Н)індол-б-іл)-4-піримідинаміну та 3-Ї(М-метиламіно)карбоніл|аніліну. Ін

ЯМР(С05О0):6 7,99 (6 1Н, 1-5 1,8 Гц), 7,89 (д, ІН, 2-2 3,6 Гц), 7,78-7,76 (т, 18), 7,70 (444, Тех!

ІН, ле 12, 2,4, та 8,4 Гц), 7,50 (4, МА, 1-90 Ге), 7,31 (9, ІН, 7-2 та 7,5 Гц), 723-717 (т, ЗН), 6,43 (00, 1Н, 1- 1,2 та 3,6 Гб), 2,73 (в, ЗНУ; 192 ЯМР (282М Гц, СП»ОБ):-47513;

РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 377 (МН). чи 7.3.863 5-фтор-М44(І1Н)-індол-б-іл|-М2-13-4(М- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеній)-М2-(4-(3-феніл- 1,2,5-оксадіазод-5- морфолінокарбонія)фенілі-2,4- іл)метиленоксіфеніл|.2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-М4-((1Н)-індол-б-іл|-М2-/13-(0М- се піримідиндіамін (5926934) морфолінокарбоніл)феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-

ЗБ фтор-М4-К1Н)інлол-б-іл|-4-піримідинаміну та 3-(М-морфолінокарбоніл)аніліну. 1Н ЯМР (ее) (СОЮ 7,96 (0, ІН, 1- 4,8 Гі), 7,73 (1, ІН, 2-2,4 Гі), 7,66 (4, ІН, 1» 1,2 Гн), 7,52 (4, ІН, 1-2 8 Гі), 7,49 (ад, ІН, 7-0,09, 2,1, та 8.1 Га), 7,33-7,26 (т, 2Н), 7,19 (49, 1Н, 3-5 1,8 та 8,7 цу, 7,12-7,06 (т, 1Н), 6,45 (44, 18, 3-: 1,3 Та 3,0 Ги), 3,62-3.15 (ві, 8); 192 ЯМ? (282М Гу, СРзОЮ):-46545; РХ/МС: чистота: 9195; МС (м/зу: 433 (МН). 7.3.864 Мм2-І3-ЦА- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл). М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- « (етоксікарбоніл)піперідино|карбоніл|фе ! іл)метиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М2 І3-Ц4- ніл)|-5-фтор-М4-Д11)-індол-б-ілі|-2,4- (єтоксі карбоніл)піперідино|карбонілІфеніл|- 5-фтор-Ма-(( 1НІ)-індол-б-іл|-2,4- - піримідиндіамін (926935) піримідиндіймін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-ЦІ1НІ)індол-б-ілі-4- с піримідинаміну та 3-Г4-(етоксікарбонія)піперідиноаніліну. ІН ЯМР (СІЗОЮ):6 7,99 (й,

ІН, 1-51 Гі), 7,64-7,58 (тп, 2), 7,52 (4, 1Н, 1-87 Го), 7,48 (два, 1, 22 1,2,2,4, та 8,1 ч Гі, 7,34-7,27 (т, 25), 7,19-7,13 (т, 2), 6,46 (й4, 1Н, 1- 1,2 та 4,2 Гц), 4,40-4,27 (т, 18), и » 4,13 (а, 2Н, 3- 6,9 Гн), 3,56-3,41 (т, 1), 2,95-2,82 (т, 2Н), 2,58-2,47 (т, 1Н), 1,98-1,82 (т,

ІН), 1,75-7,60 (т, 1), 1,58-1,39 (т, 7), 1,24 (і, ЗН, 4-- 6,9 Гі); 1УЕ ЯМР (282М Гн,

СІЗО)-46101; РХ/МС: чистота: 9095; МС (м/з); 503 (МН). 7.3.865 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-І3-КМ- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)- М2-(4-(3-феніл» 1,2,4-оксадіазол-5- о метиламіно)карбоніліфеніл)|-2,4- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндліаміну, 5-феор-М4-(3-гідрокоїфенід)- М2-І|3-((М- піримідинліамін (2926936) метиламіно)карбоніл|фенілі-2 4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-|(М-метиламіно)карбоніліаніліну. Ін ко -й (Се) 42) ко 60 б5

ЯМР (СЬО 8,01 14, 1Н, 1- 5,4 г), 7.84 (0 1Н,1- 1,8 г), 7,68-7,61 т, 2Н), 7,45 (ї, 1Н, І 84 Гц), 7,16-7,03 (т, ЗН), 6,68 (4, 1Н, 22 1,2 та 8,7 Гц), 2,90 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9579; МС (м/з); 354 (ми 7.3.866 5-фтор-Ма-(3-гілроксіфеніл)-М2-(3-І(М- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-тілроксіфеніл)-ч2-|4-(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол-5» пропіламіно)карбоніл|феніл|-2,4- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіаміну, 5 фтор-М4-(3-гідроксіфенія)- 4 2-(3-10М- піриміднидіамін (2926937) пропіламіко)карбоніліфеніл|-2,4-піркмілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М44(3-тідроксіфеніл)-д-піримідиваміну та 3-|(МЧ-пропіламіно)карбоніл|аніліну. Ін

ЯМР (СПОЮУВ 8,00 (4, 1НІ, 3- 5,4 Гц), 7,84 (5 1Н, 1е 1,8 Гц), 7,69-7,59 (т, 2Н), 7,44 (ї, 1Н, 1-75 г), 7,16-7,05 (т, ЗНУ, 6,67 (14, 1Н, /- 2,4 та 7,2 Пи), 3,34-3,29 (т, 2Н), 1,65-1,56 (т, 2Н), 0,96 (і, ЗН, 12 7,5 Гц); І9Е ЯМР 4282М Гн, СОзОР):-46049; РХ/МС: чистота: 9495;

МС (м/зу: 382 (МН. 7.3.867 5-фтор-М4-(3-гідроксіфенія)-1М2-13-(М- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-Г4-(3-фенія- 1,2,4хоксадіазол-5- 7170 морфолінокарбонілуфеніл|-2,4- іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндізміну, 5 фтор-МА-(3-гідроксіфеніл)-М2-Ї34(М» піримідиндіамін (К926938) морфолінокарбоніл)фенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5» фтор-їм4-(3-гілроксіфеніл)-4-піримілинаміну та 3-(М-морфолівокарбоніл)аніліну. ін

ЯМРІ(СОЗОЮ):6 7,93 (й, 1Н, 1-36 Гц), 7,546 ІН, 1-8 Гн), 7,62 (аа4,1Н, 1-12, 2,4, та 8 Го), 732 НН, 12:84 Гц), 7,19-7,10 (т, 38), 6,96 (д4, 1Н, 1- 1,2 та 7,8 Гц), 6,56 (ч44,

ІН, зе 1,2, 3,0, та 6,9 Гц), 3,78-3,34 (т, 8Н); 19Е ЯМР (282М Гі, СІЗОЮ):-47323; РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 410 (МН 7.3.868 м2-13-(8- Аналогічно приготуванню 5-фтор-ма4-(3-гідроксіфенія)-М2-(14-(3-феніл- 1,2,4-оксадіазоде5- (стоксікарбоніл)піперідино|карбоніл|фе | іл)метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамі ну, 2-І3-((4- ніл!-5-фтор-М443-гідроксіфеніл)-2,4- (єтоксікарбоніл)пілерідино|карбоніліфенілі-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін (2926939) піримідкндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-МА-(3-тідроксіфеніл)-4- піримідинаміну та 3-(4-(етоксіхарбоніл)піперідиноїкарбоніліаніліну. ТН ЯМР (СізО0у6 7,92 (д, 18, 1- 3,6 Гц, 7,82 (5, 1), 7,62 (б, 1Н, 1,2 та 8,4 Гц), 7,30 (0 1Н, 1- 8,4 Гц), 7,19-7,09 (т, ЗН), 6,93 (4, 1, 3-2: 7,5 Го), 6,55 (8, 1Н, 2: 1,2 та 7,5 Гц), 4,43 (хі,

ІН, 1-2 12,3 Гц), 4,13 (4, 2Н, 2- 6,9 Гц), 3,7 (Ь6, 1Н, 15:11,7 Рв), 3,19-2,92 Ст, 2), 2,67-2,52 (т, ІН), 2,06-1,50 (т, 4НУ, 1,24 (і, Н, 3» 6,9 Гц); І9Е ЯМР (282М Гу, СТОР); -47299;

РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 480 (МН). 7-3.869 Ма-І3-4- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл- І,2,4-оксадіазол-5- (етоксікарбоніл)піперідиноі)карбоніл|фе | іл)метиленоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіаміку, М4 /3-1(14- нія|-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (етоксікарбоніл)піперідино|карбоніліфеніл|-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін (926940) піримідиндіамін отримують з результаті реакції 2-хлор-М4-|3-((4- п етоксікарбоніл)піперідиноіїкарбоніліфенілі-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- сем 29 гідроксіаніліну. ІН ЯМР (СІЗО 7,93 (4, 1Н, 1: 3,6 Гію), 7,89 (, ІН, - 1,8 Гід), 7,83 (І, Ге)

ІН, 1- 1,2 та 8,4 Гі), 7,41 (5 1Н, 1: 7,8 Ги), 7,11-6,05 (т, 4Н), 6,41 (а, ІН, 7-5 1,8 та 7,2 г), 4,44 (Ьй, 1Н, 3-12,9 Гі), 4,10 (9, 2Н, 17,2 Гц), 3,73 (Ба, 18, 7- 12,3 Гі), 3,18-2,98 (т, 2Н), 2,67-2,55 (ту, 1Н5), 2,05-1,53 (т, 4Н), 1,23 (г, ЗН, 72 7,2 Гц); І9Е ЯМР (282М Гц, СІЗО. 47483; РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 480 (МН). 7.3.870 4-(3-Ц4- Аналогічно приготуванню 5-фтор-м4-(3-тідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- (Че) (етоксікарбоніл)птерідино|карбоніліфе | іл)метиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, ІМ4-13-((4- ніл|-5-фтор-М2-13-((М- (етоксікарбоніл)піперідино|карбоніл|феніл|-5-фтор-М2-І13-Г0М- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| | метиламіно)карбонілметиленоксі Іфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті (2) -2.А-піримідиндіамін (2926941) реакції 2-хлор-МА-|3-(Г4-(етоксікарбоніл)піперідино|карбоніліфеніл)|-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-Г(М-метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну. "Н ЯМР (СІЗОЮ) б чи! 7,95 (4, 1Н, 3-2: 3,3 Гц), 7,90 (6 1Н, 3- 1,8 Гн), 7,80 (444, 1Н, 3- 0,09, 21, 8,1 Ги), 7,39 6, ІН, 1-75), 7,316 1Н,251,2 Гц), 7,17-7,06 (т, ЗН), 6,60-6,54 (т, 1Н), 4,48-4,38 (т, ЗН), 4,10 (а, 2Н, 12 6,9 Гц), 3,78-3,65 (т, ІН), 3,17-2,95 (пь 2Н), 2,79 (5, ЗН), 2,65-2,53 (т, 1Н), і. 2,01-1,52 (т, 48), 1,22 (і, ЗН, 1 6,9 Гід; І9Е ЯМР (282М Гц, СП»ОЮУ:-47309; РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 551 (МН). ге) 7.3,871 Реакція 3-гідроксіаніліну та 2-хлор-5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро-1- іл)метиленоксіфенія)|-2,4-піримідиндіаміну, в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-МА- гідроксінафталін-7-іл)-4- (1,2,3,4-тетрагідро-1-гідроксінафталін-7-іл)-4-піримідинаміну та З-гідроксіаніліну піримідинаміну отримують два продукти, 2926942 та КУ26943. « 7.3.872 МА-(1-етоксі-1,2,3,4-тетрагілронафталін- | ТН ЯМР (ОМ5О-46у:5 9,23 (в, ІН), 9,14 (бв, ІН), 8,97 (в5, ІН), 8,04 (0, ІН, 12 3,6 Го), 7У71 20 7-іл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-24- 1 (ав,18,2- 3,4 та 7,5 Гц), 7,56 (5, ІН), 7.14-6,98 (т, ЗН), 6,93 (ї, ІН, 1-8, Ги), 6,29 (ра, -о піримідиндіамін (КУ26942) ІН, 1-7, г), 4,35 (5, ІН), 3,59-3,36 (т, 2Н), 2,69-2,60 (т, 2Н)), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,72- с 1,56 (т, 2Н), 1,08 (і, ЗН, 3- 6,9 Гц); РХ/МС: чистота: 9692; МС (м/з): 395 (МН). ц 7.3.8573 З-фтор-М4-(3,4-вігідронафталін- 7» іл). ІН ЯМР (0М50-46):5 9,19 (5, НІ, 9,01 (5, ІН), 8,04 (д, 1Н, 2- 3,6 Ги), 7,56-7,46 (т, 28), и» Меч тідрокоїфеніяу ва 7,16-7,03 (т, ЗН), 6,94 й, 1Н, 1- 8,1 Гн), 6,46 (д, ІН, 3- 9,6 Гц), 6,03 (ад, 1Н, 1 1,8 та 8,1 піримідиндіамін (К926943) Ги), 6.09-6,01 (т, НН), 2,69 (ї, 2Н, 1» 8,4 Ги), 2,28-2,20 (т, 2Ну; 19Е ЯМР (282М Гц,

ОМ50-а6):-49541; РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 349 (МН). 7.3.874 5-фтор-М4-(3,4-дігідронафталін-7-іл)» Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- м2-І3-(М- ілуметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-м4-4(3,4-дігідронафталін-7-іл)-М2-|3- (ее) метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| | ((М-метиламіно)карбонілмгетиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті -2,А-піримідиндіамін (926944) реакції 2-хлор-5-фтор-Мм4-41,2,3,4-тетрагідро- 1-гідроксінафталін-7-іл)-4-піримідннаміну

КкЗз та 3-Ї(М-метиламіно)карбонілметиленоксі|аніліну. ТЯ ЯМР (0М50-46):6 8.07 (д, 1Н, -й (Се) 42) ко 60 б5

3,9 Гц), 7,53-7,45 (ті, 2Н), 7,32-7,29 (т, 2), 7,11-7,01 (т, 2Н)), 6.49-6,40 (т, 2Н), 6,08-6,00 (т, ІНУ, 4,32 (5, 283, 2,69 й, 2Н, 1- 8,4 Гц), 7,62 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9996; МС (м/ї): 420 (МН). 7.3.875 М443-хлор-4-метоксіфенія)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (З-тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-72,4-

К926945) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну те З-гідроксіаніліну. ІН ЯМР (С15О0:5 7,91 (0, 1Н, 22 5,4 Гц), 7,71(0,1Н, 1 2,4 Гц), 7,58 (84, 1Н, 12: 3,0 та 9,0 Год, 7,15 Б 1НІ, 7» 8,4 Гц), 7,06 (4, 1Н, 1-5 8,7 Гц), 6,92 (Ід, 1Н, /е 1,5 та 9,9 Гц), 6,88 (ІН, )- 1,8 Гі), 6,61 (494, 1Н, а 1,2, 2,4, та 8,1 Гц), 3,89 (5, ЗН); 19Е ЯМР (282М Гц, СІЗО); -46612; РХ/МС: чистота: 9896; МС (м/з): 362 (МН). 7.3.876 М2,М4-біс(3-хлор-4-метоксіфенія)-5- Аналогічно приготуванню М2,ч4-біс (3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 70 фтор-2,4-піримідиндізмін (К926946) М2,м4-біс(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинлізмін отримують в результаті реакції 2,4-дихлор-5-фторпіримідину та 3-хлор-4-метоксіаніліну. ІН ЯМ (рМ5О-абув 9,90 (Б5, 1Н), 9,68 (в5, ПН), 8,16 (й, ЕН, 7- 4,8 Гі), 7,72 (6, ЕН, 12 2,4 Гц), 7,650, 1Н, 322,1 г), 7,58 (94, 1, 3-24 та 9,0 Гц), 7,38 (09, ІН, 2-27 та 9,3 Гц), 7,12 (й, 1Н, 1- 8,7 Го), 7,120, 1Н, ен 8,7 ГнУ 7054, 1, 72 8,7 Гц)у, 3,83 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН); РЖ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 410 (МН). 7.3.877 5-фтор-М4-4(1,2,3,4-тетрагідро- 1- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- оксонафталін-7-іл)-М2-13-|(М. іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, 5-фтор-ма-(1,2,3,4-тетрагідро- 1-оксо- метнламінко)карбонілметиленоксі|феніл| | нафталін-7-1л)-М2-(3-І((М-метиламіно)карбонілметиленоксі |фенілі-2,4-піримідиндіамін -2,4-піримідиндіажін (2926947) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетраГідро-І-оксо-нафталін-7- ілу4-піримілинаміну та 3-Ї(М-метиламіно)карбонілметиленоксі |аніліну. Ін ЯМ» (рМ5О-46);5 9,89 (5, 1НУ, 9,55 (Б5, ІН), 8.17 (4, 1Н, 3- 4,2 Гі), 8,04-7,93 (тю, ЗЕ), 7,32 (й,

ГН, 2-2 8,7 Гі), 7,25-7,16 (та, 213), 7,09 (і, ІН, /- 7,5 Гц), 6,52 (64, 1Н, 2: 24 та БІ Гв), 4,28 (5, 2Н), 2,90 (1, 2Н, 1-: 6,0 Гн), 2,63 (й, ЗН, 1- 4,8 Гц), 2,59 (1, 2Н, 4- 6,6 Гі), 2,02 (6 А, 7- 6,6 Гн); РХ/МС: чистота: 9390; МС (м/з): 436 (МН). 7.3.878 5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро- 1- Розчин 5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро- І-оксо-нафталін- 7-іл)- 424134» гідроксіїмінонафталін-7-5л)-2-13-КМ- метиламіно)жарбонілметиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміну (42. мг, 0,095 ммоль)та метиламіно)карбонілметиленоксі|фенілі | гідрохлориду гідроксіламіну (8,5 мг, 0,12 ммоль) у ДМФ (1 мл) нагрівають при 602 -2,4-піримідиндіамін (К926948) протягом 12 годин, Реакційну суміш охолоджують до кімнахної температури та вливають у розсіл (20 мл). З допомогою вакуумної фільтрації виділяють брунатну тверду речовину, яку потім очищають методом хроматографії із зворотною фазою, стримуючи 5- фтор-ма-(1,2,3,4-тетрагідро- І -гідроксіїмінонафталін- 7-іл)- М2-(3-(М. с. сі метиламіно)карбонілметиленоксі фенілі|-2,4-піримідиндіамін. 1Н ЯМР (0М80-а6уб о 8,13-8,05 (т, 2Н), 7,99-7,92 й, 23, 7,77-7,72 (ть 1Н), 7,33-7,21 (ів, 2Н)), 7,14 (4, ІН, 15 8,7

ГО, 7,10-7,02 (т, 1Н), 6,47 (46, ІН, 7- 2,4 та 7,5 Гц), 4,30 (в, 2Н), 2,90 (Б, ІН, /- 6,0 Го), 2,70-2,49 (т, 6Н), 2,07-1,98 (т, 1Н), 1,74 (5, 1Н, 4-: 6,6 Гц); РХ/МС: чистота: 969; МС (мізу; 451 (МН. 7.3.879 5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро-1- До суспензії розчину 5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро- 1-оксо-нафталін-7-іл)-М2-|3-І0М- гідроксінафталін- 7-іл)- М2-(3-(0М- метиламіно)карбонілметиленоксі|фенія)-2,4-нпіримідиндіаміну (50тг, 0,11 ммоль)у (се) метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл| / безводному ТНЕ (2,0 мл) при температурі ОС додають боргідрид літію (5 мг, 0,23 -2,4-піримідиндіамін (К926949) ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом 8 (е») годин, а потім охолоджують швидким поглинанням у метанол. Реакційну суміш вливають у воду та екстрагують етилацетатом. Очищують методом препаративної ТНІХ. (595 метанол/лихлорметан), отримуючи 5-фтор-М4-(1,2,3,4-тетрагідро-1-гідроксінафталін- че 7-іл)-М2-|34(М-метиламіно)карбонілметиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіамін. РХ/МС: чистота: 9695; МС (м/з): 438 (МН). Га 7.3.880 М44(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню 1М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4. (2-(метоксікарбоніл)бензофуран-5-іл|- піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2- с 2.4-піримідиндіамін (8926950) (метоксікарбоніл)бензофуран- 5-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-їм4-4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2- (метоксікарбоніл)бензофурану. Ін ЯМ» (0М50-аб):5 9,34 (Ьв, 2Н), 8,10-8,07 (т, 2Н), 778 (1, 1- 2,7 Гц), 7,66-7,53 (т, 4НУ, 7,12 (4, 1Н, 2» 9,3 Гі), 3,87 (5, ЗН)), 3,85 (5, ЗН);

РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 443 (МЕ). « 7.3.881 Ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфені л)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 12,3-дігідро-2- піримідиндіаміну, М4 (3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2- -о (метоксікарбоніл)бензофуран-5-іл|-2,4- | (метохсікербоніл)бензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- с піримідиндіамін (К926951) хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2,3-лігідро-2- (метоксікарбоніл)бензофурану. ІН'ЯМР (0М50-а6):5 10,31 (5, ІН), 19,04 (Ь5, ІН), 8,21 п (0 1Н, 154,8 Ги), 7.75 (Б 18, 5 3,0 Гц), 7,54 (0, 1Н, 2- 3,0 та 950 Ги), 7,34 (5, 1НІ), 7,20- и » 7,15 (т, 2Н)Ь 6,80 (д, 1Н, 1- 8,1 Гц), 5,38-5,31 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗІ), 3,69 (в, 3), 3,49 (40,

ІН та 16,5 Гц); РХ/МС; чистота: 9996; МС (мл): 446 (МН. 7.3.882 М44(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-М2-|2,3-дігілро-2- піримідиндіаміну, МА4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фФтор-М2-|2,3-дігідро-2- (метоксікарбоніл)бензофуран-5-іл|-2,4- | (метоксікарбоніл)бензофуран-5-ілІ-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- (ог) піримідиндігмін (К926953) хлор-М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2,3- дігідро-2-(метоксікарбоніл)бензофурану. 1Н ЯМР (0М50-46):5 9,99 (Ьв, 1Н), 9,49 (68, ко -й (Се) 42) ко 60 б5

1Н)), 8,18 (4, 1Н, 72: 4,5 Гц), 8,08 (в, 1Н, 32-24 Гі), 7,81-7,78 (пу, ІН), 7,49 (8, ІН, 2- 8,1 Гі), 7,42 (5, 1), 7,208, ЕН, 3- 8,1 Гц), 6,78 (4, ІН, 32 8,7 Гід), 5,36 (т, 1), 3,80-3,47 (т, ЯН), 3,20 (44, 1Н, 22: 6,0 та 16,5 Гі); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 500 (МН. 7.3.883 Ма-3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5- Анелогічно приготуванню М4-(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-І13-(М- фтор-м2-12,3-дігідро-2-Ї(М- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, МА (З-хлор-4- 2 метиламіно)карбонілібензофуран-5-іл|- | трифторметоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2-12,3-дігідро-2-ІЇ(М-метиламіно)карбоніл|бензофуран-5- 2,А-піримідиндіамін (КО26954) іп|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, метиламіну гідрохлориду та діізопропілетиламіну. 1Н'ЯМР (рмМ5о-а6):5 9,59 (5, 1Н), 9,10 (5, 2Н), 8,13-8,10 (т, ІН), 8,08-7,98 (т, 1), 7,82 (4, 1Н,3- 8,1 Ге), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,24 (4, 1Н, 7- 8,7 Гц), 6,72 (й,

ІН, /« 8,7 Гц), 5,05 (44, ІН, /- 5,4 та 9,3 Гц), 3,39 (44, ІН, 7-2 19,5 та 15,6 Го), 3,15 (49, 1Н, 1- 6,3 ха 15,9 Гн), 2,59 (д, ЗН, 4- 4,5 Гц); РХ/МС: чистота: 959; МС (м/з): 499 (МН). 710 7.3.884 Ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-дихлор-4-гідроксіфеніл)-5-фФтор-М2-ІЇ3-(М-

Г2,3-дігідро-2-І(М- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-7,4-піримідиндіаміну, М4-4(3-хпор-4- метиламіно)карбоніл|бензофуран-5-іл)|- | метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2-Ї(М-метиламіно)карбоніл|бензофуран-5-1л1-2,4- 2,А-піримідиндіамін (К926955) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-1Ч4-(3-хлор-4-метоксіфеніял)-5- фтор-4-піримідинаміну, метиламіну гідрохлориду та діізопропілетиламіну. ІН ЯМ (2М50-46):6 9,24 (5, 1Н), 8,99 (в, 2НУ, 8,02 (й, ІН, 3- 3,9 Гц, 7,80-7,75 (т, 18), 7,63 (д,

ІН, 129,0 Ги), 7,47 (з, 1НУ, 7,23 (8, 1Н, 1- 8,1 Гу, 7,079, 1Н, 34- 8,7 Го), 6,69 (8, ІН, 1- 8,1

Ти), 5,054, 1Н, 1-21 та 9,9 Гц), 3,37 (ай, 1Н, 3 10,5 та 15,9 Гу), 3,13 (09, ІН, 3- 6,0 та 15,9 Гц), 2,59 (0, ЗН, І- 4,5 Гц); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 445 (МН). 7.3.555 5-фтор-М2-(2,3-дігідро-2-|(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,5-дихлор-2-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-| 3-0» метиламіно)карбоніл|бензофуран-5-іл|-. | морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 5 фтор-ЇМ2-І2,3-дігідро-2- ма4-ізопропоксіфеніл)-2,4- МмМ-метиламіно)карбоніл|бензофуран- 5-іл|-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (К926956) отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(4-ізопропоксіфеніл)-4-піримідинаміну, метиламіну гідрохлориду та діїзопропілетиламіну. "НН ЯМР (0М50-46):5 9,11 (5, 1Н), 8,92 (в, 1НІ), 8,06-7,98 (т, ІН), 7,978, 1Н, 324,2 Гц), 7,60-7,52 (т, ЗНУ, 7,20 (4, 1Н, 7- 8,1

Ги), 6,85 (9, 2Н, 1- 8,7 и), 6,67 (й, 1Н, 7-5 9,0 Гц), 5,04 (49, 1Н, ле 5,7 та 9,9 Гц), 4,56 (апітеї, ІН, 7- 6,6 Гц), 3,36 (44, 1Н, 3-: 10,5 та 16,5 Гі), 3,10 (49, ІН, І- 5,7 та 15,3 Гі), 2,59 (4, 1Н,1-4,5 Гн), 1,24 (4, ЄН, 1- 6,6 Гц); РХ/МС: чистота: 9690; МС (м/з): 438 (МН). 7.3.886 М2,Ма-біс(3-фенілфеніл)-2,4- Аналогічно приготуванню ІМ2,ІМ4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, піримідиндіамін (2925809) М2М4-біс(3-фенілфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті реакції 2,4-дихлор- 5-фторпіримідину та З-амінобіфенілу. РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з); 415 (МН).

Розчин 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (0,03 г, 0,18 ммоль)та метилового ефіру і «тирозину с 7 о дпст я тстрстят о ефір тирозинілу) піримідин (К940110) (0,14 г, 0,7 ммоль)уу ДМФ нагрівають при температурі 100"С протягом 3 днів. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розчиняють НО (10 мл). Насичують хлористим натрієм, потім екстрагують стилацетатом (3 х 15 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, а розчинник вилаляють. Отриманий осад відфільтровують через силікагельовий фільтр (200-400 меш, гексани/О де 2/8), отримуючи 2-дімстнламін-5- фтор-М4-(метиловий ефір тирозинілу)піримідин 940110. 'Н ЯМР (СрСІЗ): б 7,76 апн,а, (Че)

Ре 3,2 Гі), 7,00 (Н, й, ./- 7,5 Св), 6,76 (2Н, бл 7,5 Гн), 5,20 (а Н, й, ле 7,5 Гід), 4,90 (ІН, ду ле 5,0 ГІ, 3,71 (ЗН, 5), 3.14 (2Н, ті), 3,08 (6Н, 5); чистота: 9895; МС (м/зу: 335 (М'Н). о 7.3.888 5-фтор-М2-І3- До розчину 2-хлор-5-фтор-М4-(3-амінокарбонілфеніл)-4-піримідинаміну (0,050г, 0,18 (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл| | ммоль)у (2 мл) додають 3-(метиламінокарбонілметиленоксі)авілін (0,1г, 0,5 ммоль). ч- -М4-(3-амінокарбонілфені л)-7,4- Суміш нагрівають у герметично закритій конбі при температурі 1002 С протягом 24 піриміднилізмін (5940299) годин. Реакційну суміш розчиняють НО (10 мл), підкислюють 2М НОСІ (РН 22), та насичують хлористим натрієм. Тверду речовину, що утворюється, відфільтровують, се отримуючи бажану речовину 5-фтор-М2-І3-(метиламінокарбонілметиленоксі)феніл|-М4- (3-амінокарбоніяфенія)-2,4-піримідиндіамін 940299, Очищення можна здійснювати о методом фільтрації через силікагельовий фільтр з 1-595 МеОН у СНоСЬ, або методом кристалізації, застосовуючи відповідний комплекс розчинників. По-іншому, в результаті реакції еквімолярної кількості 2-хлор-5-фтор-М4-(3-амінокарбонілфеніл)-4- птіримідинаміну та 3-(метиламінокарбонілметиленоксі)аніліну у МеОН у колбі під тиском при температурі 1102 протягом 24 годин, або у ЕЮН при мікрохвильовому нагріванні при температурі 17572 протягом 30-60 хвилин з наступною водною обробкою, також « утворюється бажана речовина. /"Н ЯМР (0М50-46): 5 9,79 (ІН, 5), 9,49 (ІН, 5), 8.26 (ІН, 4-39 Гу, 8,15 (ІН, й, 4/2 1,8 Гц), 8,10-8,02 (ЗН, т), 7,68 (ІН, 9, 7 7,5 Гі), 7,5 ИН, -в 7,9 Го), 7,48 (ІН, 5), 7,38 (2Н, т), 7,201, в, ./- 8,4 Гц), 6,60 (ІН, 9, 7 9,3 Ти), 4,45 с (2Н, 5), 2,74 (ЗН, й, /: 4,8 Гц); чистота: 9595; МС (м/з): 41 (МН). ч 7.3.889 5-фтор-М2-13- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-(3-(метиламінокарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3- и - (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл| | амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(3- -М44(3-метилоксікарбоніл-4» (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3-метилоксікарбоніл-4-метоксіфеніл)-2,4- метоксіфеніл)-2,4-піриміднидіамін піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбоніл- 4К940300) 4-метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну

Що40300. "Н ЯМР (0МІ5О-46): 5 9,66 (ІН, 5), 9,45 (ІН, 5), 8,21 (1Н, 4, /- 3,9 Гц), 8,06 СН, о та), 8,01 (ТН, і, 7-27 Гі), 7,35 (2Н, т), 7,23 1 Н, 4, /- 9Н), 718 1, і, 8,1 Гн), 6,60 ан,а,л- т ги), 4,45 (2Н, 5), 3,91 (ЗН, 5), 3,84 (ЗН, 5), 2,74 (ЗН, ф, 72 3,6 Гц); чистота: 9399; МС (м/з): 456 (МН). де 7.3.890 5-фтор-М443-гідроксіфеніл)-М2-(3- Аналогічно приготуванніо 5-фтор-М2-І3-(метиламінокарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3- - метилоксікарбоніл-4-метоксіфеніл)-2,4- | амінокарбонілфеніл)-2.4-піримідиндіаміну, 5-фтор-МА-(3-гідроксіфеніл)- М2-(3- (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіамін (К940301) метилоксікарбоніл-4-метоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-4-піримілинаміну та 3-метилоксікарбоні л-4- метоксіаніліну Б940301. "Н ЯМР (ОМ5О-6); 5 9,93 (ІН, 5), 9.79 (ТН, 5), 9,54 (ТН, 8), 8,26

ИН, в, ле 4,5 ГГ), 7,92 (1 Н, 5), 7.81 (1, 4, ле 9,3 Гм, ле 2,7 С), 7,32 (1 Н, б, ле 8 Го), 7,29-7,13 (ЗН, т), 6,64 (ІН, 4, /2 8,1 Гі), 3,89 (ЗН, 8), 3,84 (ЗН, 5); чистота: 9790; МС (м/з): 385 (МН). 7.3.891 5-фтор-М4-(3-метиламінокарбоніл-4- Суміш 2-хлор-5-фтор-М4-(3-метилоксікарбоніл-4-метоксіфеніл)-4-піримідинаміну (0,15 г, метоксіфеніл)-М2-метил-2,4- 0,4 ммоль), метиламіну гідрохлориду (0,324 г, 48 ммоль) та діізопропілетиламіну (0,84 піриміднидіамін (5940304) мл, 48 ммоль) у МеОН (2 мл) нагрівають у герметично закритій копбі при температурі 1002 С на протязі 24 годин (після чого проводять ТІНХ). Реакційну суміш охолошжують до кімнатної температури та розчиняють Н.О (20 мл). Таерду речовину відфільтровують, промивають водою та сушать, отримуючи 5-фтор-М4-(3-метиламінокарбоніл-4- метоксіфеніл)-М2-метил-2.4-піримідиндіамін 940304. "Н ЯМР (2М50-86): 5 10,65 (ІН, 5), 848 (ІН, 5), 8,29 (7Н, т), 7,93 (1Н. т), 7,28 (1Н, 4, 7-9 Гц), 4,00 (ЗН, 5), 2.94 (ЗН, 5), 2,90 (ЗН, й, ле 4,5 Гц); чистота; 9096; МС (м/з): 306 (МН). 7.3.,892 5-фтор-М2-|3- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-|3-(метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|-М4-4(3- (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл) | амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідинкдіаміну, 5-фтор-М2-13- -М4-(3-метиламінокарбоніл.4- (метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3-метиламінокарбоніл-4-метоксіфеніл)-2,4- метоксіфеніл)-2,4-тримідиндіамін піриміднидіамін К940306 отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-443- (К940306) метиламінокарбоніл-4-метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3- (метиламінокарбонілметиленоксі)аніліну. "Н ЯМР (ДМ5О0-46): 5 9,28 (1Н, 5), 9,21 (1Н, 5), 8,12 (1Н, 4, /- 3,9 Гн), 8,06 (1Н, 8, /е: 2,7 Гі), 7,99 (ІН, т), 7,89 (ІН, да, ле 9,3 Гу, /- 2,7

Ги), 7,52 (ІН, а, 7 4,9 Гі), 7,1 (ІН, 67 2,1 Гц, 7,37 (1Н, 4, 7,5 Гц), 70 (ІН, /- 8,1 Гі), 6,83 (1 Н, а, /- 9 Гі), 6,53 (1Н, аб, ле В Год, ле 18 що 4,40 (2Н, 5), 3,82 (ЗН, 5), 2.96 (ЗН. д, іх 5,1 Гі), 2,73 (ЗА, д, лк 4,5 Гі); чистота: 9395; МС (м/з): 4535 (МН). 7.3.893 (ВУ М2-13- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-метиламінокарбоніл-4-метоксіфеніл)-М2-метил- (дігідроксіпропіламінокарбонілметилен | 2,4-піримідиндіаміну, (К)-М2-(3-0М-2,3- оксі)-феніл|-5-фтор-М4-(3- дігідроксіпротіламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-М4-(3-ізопропілфеніл)-2,4- ізопропілфеніл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції 5-фтор-М4-(3-ізопропілфеніл)-М2-(1- (8940307) метоксікарбонілметилекоксіфеніл)-2,4-піримідиндівміну та (В.)-3-аміно- 1,2-пропандіолу 1940307. "Н ЯМ? (ОМ5О-46): 5 9.96 (1Н, 5), 9,50 (1Н, 8), 8,29 41, 4, /7- 4,5 Гц), 7,98 (1Н, ен 5,5 Гі), 7,77 (ІН, 0, 72 и), 7,57 (Н, 5), 7,37 (Не, ле 7,8 С), 7,30-7,22 (ЗА, т), 72, а, ле 7,8 Гі), 6,79 (1Н, 9, Ле 7,5 Гц), 4,47 (2Н, 5), 3,62 (1Н, то), 3,38 (ЗА, т), 3,15

ОН, т), 94 (1Н, аціпі,./- 6,9 Га), 1,27 (6Н, 6, 6.9 Гц); чистота: 9995; МС (м/з): 469 (М), 470 (МН. ши -86-- ж ТТ с 7.3.894 МА43-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-13- 1 Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-метиламінокарбоніл-4-метоксіфеніл)-М2-метил- Ге) (1,1-діметил-2- 2,.4-піримідиндіаміну, М4-(З-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-13-(11,1-діметил-2- гідроксіетиламінокарбонілметилевокеї)- | гідроксістиламінокарбонілметиленоксі)-феніл|.2,4-піримідиндіамін отримують в феніл)-2,4-піримідиндіамін (940308) результаті реакції М4-(З-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М2-(3- метоксікарбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну та 2-аміно-2-метил- 1-пропанолу

К940308. "Н ЯМР (0М50-45): 6 9,38 (ІН, 5), 9,28 (1Н, 5), 8,20 (18, й, /- 3,9 ів), 7,99 (ТИН, 4, ле 7,5 г), 7601,» 21 Св), 7,46 (1Н, 5), 7,37 (2Н, ие 7,9 Го), 730 (ІН, 5), 7,19 (Че)

ОН, 5-79 Гц), 6,56 (ЕН, ай, ее 7,5 Гц, ле 1,5 Гц), 5,06 (ІН, М, 7 5,7 ГЦ), 4,37 (ЗН, 5), 3,40 (2Н, т), 1,36 (9Н, 5), 1,32 (ЄН, 5); чистота: 9395; МС (м/з); 482 (МН). Ге 7.3.895 Ма-(3-амінометиленфеніл)-5-фтор-М2- Суміш Ма-І341М-трет-бутоксікарбоніл-М-амінометилен)-феніл|-2-хлор-5-фтор-4- (3. піримідинаміну та 3-(метиламінокарбонілметиленоксі )аніліну у МеОН нагрівають у (метиламінокарбовілметиленоксі)феніл| / герметично закритій колбі при 1002С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджують ч-- -2,А-піримідиндіамін (8940309) до кімнатної температури, та розчинник видаляють під зниженим тиском, Отриманий осад відфільтровують через силікагельовий фільтр (розмір сітки 200-400, ЕЮАс/МеОН сем (ОМ МН,)95: 5), отримуючи бажану речовину М44(3-амінометиленфеніл)-5-фтор-М2-Ї13- (метиламінокарбочнілметиленоксі)фенілі|-2,4-піримідкндіамін К940309. "Н ЯМР (ОМ5О0- с 466941 (НН, 5), 9,23 (1, 5), 8,20 (1, й, ле 3,9 Си), 8,00 (ІН, т), 7,78 (ІН, 8), 7,72 (1Н, й, 72 ги), 7,46 (1Н, 5), 7,42-7,33(2Н, т), 7,21 (ІН, б лк 7,8 Гн), 7,14 (ІН, а, ле 7,8 Го), 6,59 (1, ад, ле 8,1 Гц, 7-24 ГИ), 4,42 (2Н, 5), 3,79 (2Н, 5), 2,74 (ЗН, 4, /7- 4,8 Го); чистота: 9855; МС (м/з): 397 (МН). 7.3.896 м4-13-(2-(М4-(3-амінометиленфеніл)-5- | Суміш М4-|3-(М-метиламінометилен)-феніл-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (0,05 г, 0,18 « фтор-4-піримідинамін)-М- ммоль)га 3-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну (0,04 г, 0,22 ммоль)у ЕЮН (0,5 мл) метиламінометилен)-феніл|-5-фтор-М2- | піддають міхрохвильовому нагріванню при 175 "С протягом 35 хвилин. Після водної

І3- обробки стримують бажану речовину М4-(3-(2-(М4-(3-амінометиленфеніл)-5-фтор-4- шщ (метиламінокарбонілметиленоксі)фенілі | піримідинамін)-М-метиламінометилен)-фенілі|-5-фтеор-М2-13- с -2,4-піримідинамін (КУ40311) (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл|-2,4-піримідинамін К940311. "Н ЯМР (ОМ50- абу: 5 9,48 (ІН, 5), 9,31 (1, 5), 9,26 (15, 5), 8,20 (ІН, й, ./- 3,6 Ги), 8,10-8,05 (4Н, т), 7,67 ч з (ІН, 5), 7,49 (ОН, пт), 7,41 (ІН, /- 8,1 Гц), 7,36 (2Н, т), 7,22 (1Н, і 7- 8,4 Га), 717 (ІН, й 4-84 Гц, 7,06 (1Н, й, 2 7,5 Гц), 6,59 (1Н, ай, 7-2 8,4 Гц, ле 2,4 Гі), 6,54 (1Н, да, ле 7,8

Гц,./- 2,4 Гн), 4,93 (2Н, 5), 4,46 (2Н, 5), 4,45 (2Н, 5), 3,28 (ЗН, й, /« ЗН), 2,73 (6Н, ту; чистота: 9895; МС (м/з): 684 (М), 685 (МН). 7.3.897 5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-13-(метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3- (ее) (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл| ) амінокарбонілфеніл)-2,4-піриміднидіаміну, 5-фтор-М2-(3- -М443-ізо-пропіламінокарбоніл-4- (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл|-М4-(3-ізо-пропіламінокарбоніл-4-метохсіфеніл)- метоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндігмін 4940312 отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Мм4-(3-М-із0- іо) (8940312) пропіламінометиден-4-метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3- -й (Се) 42) ко 60 б5

(89403123 (метиламінокарбонілметиленоксі)аніліну. "НЯМ (0М50-а6); 5 10,09 (ІН, 5), 9,88 Я, 5), 8,25 (1Н, й, / 4,8 Гц), 8,07 (ІН, й, лен 2,7 Го), 8,05 (ІН, п), 7,81 (ІН, ад, ле 9 Гц, ле 2,7

Га), 7,63 (1Н, 5), 7,25 (2Н, т), 717.1, 6 7-2 8,25 Гц), 6,91 (ІН, й, 7-9 Гц), 6,68 (1Н, й, 4 8,1 п), 4,42 (2Н, 5), 3,85 (1Н, т), 3,81 (ЗН, 5), 2,72 (ЗН, а, /- 4,2 Ги), 1,30 (6Н, й, /2 6 Гц); чистота: 9795; МС (м/з): 483 (МН). 7.3.898 5-фтор-М2-13- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-І3-(метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3- (метиламінокарбонілметиленоксі)фенілі | амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-ч2-І3- -М4-(3-(М-морфолінометилен)-4- (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл|-М4-І3-(/М-морфолінометилен)-4-метоксіфеніл|- метоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін К940314 отримують в результаті реакції М2-хлор-5-фтор-Ма-(34(М- (8940314) морфолінометилен)-4-метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 3- (метиламінокарбонілметиленоксі)аніліну, "НЯМЕ (ОМ5О-4б): 6 9,33 (1Н, 5), 9,21 (1, 5), 8,15 (ІН, 4, /- 3,6 Гц), 8,04 (1Н, 4, ле 4,8 Гі), 7,82 (1Н, 49, Ле 9 Гн, 2-27 Гу, 7,57 ИН, а, - 3), 747 Н.Б ле 1,95 Гц), 7,34 (ІН, т), 718 АН, 6 ие 8,1 Св), 7.04 (ТН, 4, 7-9 Гц, 6,56 (ІН, 44,7: 8,4 Гц, 2,1 Гц). 4,40 (2Н, 5), 3,86 (ЗН, 5). 3,63 (4Н, ї,./- 4,5 Гн), 3,53 (2Н, 5), 2,74 (ЗН, й, 2: 4,5 Гц), 2,46 (4Н, т); чистота: 9795; МС (м/з): 497 (МН). 7.3.899 М2-(3-хлор-4-гілроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-/3-(метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|- М44(3. фтор-М4-(3-(М-морфолінометилен)-4- амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, 1/2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5-фкор- метоксіфеніл)-2,4-піримілиндіямін Ма4-І34(М-морфолінометилен)-4-метоксіфеніл|-2,4-піримідиндіямін 940316 отримують вн (8940316) результаті реакції М2-хлор-5-фтор-М4-І3-(М-морфолінометилен)-4-метоксіфенілі|-4- піримідинаміну та 4-аміно-2-хлор-б-метилфенолу, "Н ЯМР (0М5О-46): 5 9528 (1Н, 5), 9,01 (ІН, 8), 8,651, 5), 8,1! (ІН, й, ле 3,9 Гц), 7,76 (19, да, ле 9 Гн, ле З Гі), 7,61 (1Н, Я,

Я-24 Гн), 7,50(1Н, 4,» 2,7 Го), 7,30 (1, 4, 2 2, Го), 704 1 Н, 8, /7- 8,7 Гі), 3,87 (ЗМ, 5), 3,63 (АН. 1, /- 4,3 Гц), 3,52 (2Н, 5), 2,45 (АН, т), 2,17 (ЗН, в); чистота: 9795; МС (м/з): 474 (МН. 7.3.900 М4-(3-М-метиламінометиленфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-13-(метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3- фтор-М2-|3- амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміку, М4-(3-М-метиламінометиленфеніл)-5-фтор- (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл| | М2-(3-(метиламінокароонілметиленоксі)фенія)-2,4-піримідиндіамін К940317 отримують в -2,4-піримідиндіамін (К940317) результаті реакції М4-|34(М-трет-бутоксікарбоніл- М-метиламінометилен)-феніл|-2-хлор- 5-фгор-4-піримідинаміну та З-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну. "Н ЯМР (ОМ50- аб Во (ІН, 85), 9,31 (ІН, 5), 9,29 (1Н, 5), 8,20 (ІН, д, /- З Гц), 8,05 ІН, т), 7,80 (1Н, 9, 4-78 ги), 7,74 СН, 5), 7,45-7,35 (ЗН, т), 7.2 КН, їх ВИ Гц), 7,13 (ІН, а, 7,5 Гц), 6,59(ІН, а, /- 9,6 Гн), 4,43 (2Н, 5), 3,7! (2Н, 5), 2,75 (ЗН, Ф,./- 4,2 Гц), 2,35 (ЗН, 5); чистота: 83,995; МС (м/з): 411 (МН. 7.3.901 М2-(3-хлор-4-тідроксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-|3-(метиламінокарбонілметиленоксіфеніл!-М4-(3- фтор-Мма-І13-(М-піперазинометилен)-4- амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміку, М2-(3-хлор-4-тідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор- сі метоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін Ма4-І34(Мпіперазинометилен)-4-метоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін НУ40318 отримують в (К940318) результаті реакнії Ма-(3-0ч-піперазиномєтилен)-4-метоксіфеніл|-2-хлор-5-фтор-4- Ге) піримідинаміну та 4-аміно-2-хлор-б-метилфенолу. /"Н ЯМР (ОМ50-46): 6 9,27 (ІН, 5), 9,00 (1Н, 5), 8,10 (1Н, 4, 7- 3,6 Гц). 7,75 (1Н, да, /- 8,7 Гц, Я- 2,7 Гц), 7,61 (1Н, й, 7» 24

Гщ), 7,491, а, ие 24 Гц), 731 (ІН, а, ле 24 ги), 7.03 (1Н, й. ./- 9 Га), 3,86 (ЗН, 5), 3,49 (ІН, 8), 2,75 (АН, 5, и- 4,65 Гн), 2,39 (АН, т), 2,17 (ЗН, 5); чистота: 9595; МС (м/з): 473 (МН. 7-3.902 Ма-(34(М-трепт-бутоксікарбоніл-М-із0- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М2-|3-(метиламінохарбонілметиленоксі)феніліІ-М4-(3- со пропіламінометилен)-4-метоксіфеніл)- амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, МА-(3-(М-преги-бутоксікарбоніл-М-/і30- 5-фтор-М2-(3- пропіламінометилен)-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3- (е») (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл| | (метиламінокарбонілметиленоксі)фенілі-2,4-піримілиндіамін Е940319 отримують в -2,А-піримідиндіамін (8940319) результаті реакції М4-(34(М-прет-бутоксікарбоніл-М-ізо-пропіламінометилен)-4- метоксіфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- ч- (метиламінокарбонілметиленохксі аніліну, "Н ЯМР (ОМ5О-46): 6 9,44 (1Н, 5), 8,95 (1Н, 5), 8,15 ІН, й, ле: 3,6 Гу, 8,06 (1Н, т), 7,83 (1Н, ті, 7,74 (ІН, т), 7,56 (ІН, лю), 7,37 (ІН, ту, сем 720 ПН, г, ле 7,9 Гн), 7,02 (1Н, д, ле 9,3 Го, 6,57 (АН, 4, ле 7,8 Гід), 4,44 (ОН, 5), 4,42 (ІН, п), 4,33 (2Н, 5), 3,89 (ЗН, 8), 2.74 (ЗН, й, ./ 4,8 Гу, 1,52-1,30 (9Н, т), 1,16 (613, 4, / 6,9 со

Гц); чистота: 9895; МС (м/з): 569 (МН). 7.3.903 М443-М,М-діметиламінометилен-4- Аналогічно приготуванню 5-фтор-Мм2-|3-(метиламінокарбоні лметиленоксі )феніл)- М4-(3- метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13- амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-3-М,М-діметиламінометилен-4- (метиламінокарбонілметиленоксізфеніл)| | метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|-2,4-піримідиндіамін -2,4-піримідиндіамін (К940321) К940321 отримують в результаті реакції 2-хлор-ЇМ4-(3-М.М-діметиламінометилен-4- метоксіфенін)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну. « "Н ЯМР (0М50-6у: 5 9,32 (1, 5), 9,23 (ИН, 5), 8,14 (ІН, й, ле 3,9 Гі), 8,05 (ІН, т), 7,83 ан,аа,и- 8,7 Гу, /- 2,4 Гц), 7,55 (1Н, й, Ле 2,4 Ги), 7,45 (ІН, 5), 7,36 (ІН, й, ле 8,4 Гц), шщ 7181, ле 81 Гід, 7,03 (1Н, 4, 7: 9 Гн), 6,56 (1Н, ай, ле 7,2 Гц, ле 1,5 Гц), БА (2Н, 5у, с 3,86(3Н, 5), 2,73 (ЗН, 9,./- 4,5 Гі), 2,24 (ОН, 5); чистота: 91,89; МС (мі); 455 (МН). ч 7.3.904 Мма-((2,2-діметил-4Н-бензорі Яоксазін- | Анапогічно приготуванню 5-фтор-М2-(3-(метипламінокарбонілметиленоксі )феніл|-М4-(3- и т 3-моно)-6-іл|-5-фтор-Їч2-Ї3- амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіамінчу, М4-І(2,2-діметил-4Н-бензо| І оксазін-3- (метиламінокарбонілметиленоксі)феніл| | моно)-6-іл|-5-фтор-М2-13-(метиламінокарбонілметиленоксі )феніл|-2,4-піримілиндіамін -2,4-піриміднидіамін (К940323) К940323 отримують в результаті реакції 2-хлор-М4А-К2,2-діметил-4Н-бензо| 1, Чоксазін-3- моно)-6-іл|-5-фтор-2-піримідинаміну та 3-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну. ян

ЯМР (ПМ8О-46): 6 19,70 (1Н, 5), 9,45 (ІН, 5), 9,19(1Н, 8), 8,17 (1Н, 4, ./- 3,9 Гі), 8,05 (ІН, (о е| т), 7,43-7,34 (АН, т), 7,17 (1Н, 6, .7- 8,25 Гі), 6,98 (ЕН, б, ие 8,4 Го), 6,56 (1Н, ай, /е 7,8

Гц, 2,1 5), 4,25 (НН, 5), 2,74 (ЗН, а, /- 4,5 Гі), 1,5 (6Н, зу; чистота: 98,75; МС (м/3): ко -й (Се) 42) ко 60 б5

74,54 Ма-(2,2-піметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- бенз 1,4 Цоксазин-6-іл)-5-фФтор-М2-(3- 13-(М-метиламіно)жарбонілметиленоксіфеніл)|-2,4-піркмідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3- метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4- оксо-4Н-бенз(1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(3-метоксі-5-трифторметилфеніл )-2,4- піримідиндіамін (8927065) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бенз|1,4оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3З-метоксі-3-трифторметиланіліну. /Н

ЯМР (0М50-46): 5 10,57 (8, ІН), 9,41 (8, ІН), 9,38 (5, 1Н), 8,11 (4, ІН, 72 3,6 Ги), 7,65 (5,

ІН, 7,59 (5, 1Н), 7,30 (та, 1Н), 7.18 (5, 180), 6,85 (4, 1Н, 75 8,7 Гц), 6,69 (5, 1Н), 3,70 (6, ЗН), 1,39 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 989; МС (м/з): 478 (МН). 74.55 142-(2,6-діметоксіпирід-3-4л)-М4-(2,2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діметил-3-оксо-4Н-бенз|1,4|оксазин-б- Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримілинлтаміну, М2-(2,6- ін)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін діметоксіпиріл-3-іл)-М4-42,2-діметил-З«оксо-4 Н-бенз 1, Ноксазин-б-іл)-5-фтор-2.4- (К927068) піримідиндіамін отримують в результаті реакції2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бензі!,Поксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-аміно-?,б-діметоксіпирідину. /Н 170 ЯМР (0М50-а6): 5 10,56 (5, 1Н)), 9,28 (в, 10), 7,87 (т, 2Н)), 7,67 (5, 13), 7,34 (в, 180), 7,16 (д44,1Н,1- 21 та 84 Гі, 6,79 (4, 1Н, 12 8,7 Гі), 6,26 (4, ІН, 1- 8,4 ГІД, 3,87 (5, ЗНУ, 3,82 5,

ЗН), 1,39 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 441 (МН). 7.4.56 Щ2-(2,6-діметилфеніл)-М4-(2,2-діметил- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- 3-оксо-4Н-бенз| 1,4 оксазин-6-1л)-5- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піриміциндіаміну, М2-(2,6- фтор-2,4-піримідиндівмія (5927069) діметилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бенз1,оксазин-о-іл)-5-фгор-4-піримідинаміну 3,5-діметиланіліну. НЯМР (рмМ50-абу: 610,74 (5, ІН), 10,40 (Ь5, НІ), 10,10 (65, 15, 8,25 (64, 1Н), 7,24 940, 1Н, 1-5 2,4 та 8,1 Гі), 7,14(5, 1, 7,09 (68, 2), 6,92 (8, 1Н, 2- 9,0 Гц), 6,68 (65, 1НУ, 2,16 (5, 6НІ), 1,40 (5, 6);

ВХ/МС: чистота: 9596; МС (м/з): 408 (МН). 74.57 М4-(2-амінопирід-6-іл)-1ч2-(2,6- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діметилфеніл)-5-фтор-2,4- І3-(м-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,2-піримідиндіаміну, М4-(2-вмінопирід-б- піримідиндіамін (КУ27078) іп)-м2-(2,6-діметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4- (2-амікопирід-6-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметиланіліну, 'Н ЯМР (0М50-а6); 5 8,33 (р5, 1Н), 7,78 (І, ІН, 7: 8,7 Ги), 7,29 (Б5, 2НІ), 6.77 (5, 1Н, І- 5,4 Го), 6,61 (Б5, 1), 6,47 (0, 1Н, 1: 8,7 Гц), 2,22 (5, 6НУ; РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 325 (МН. 7.4.58 М44(3,4-діхлорфеніл)-М2-(2,6- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діметилфеніл)-5-фтор-2,4- (3-(м-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- піримідиндіамін (К927079) діхлорфеніл)-М2-(2,6-діметияфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-ліметиланіліну. "нн се 7 о (Се) 7 Ф

ЯМР (РМ5О-46): 5 9,57 (8, ІН), 9,18 (5, 1), 8.16 (4, 1Н, 1- 3,6 Г 3, 8,04 (4, 1Н, 1-27 г), 7,81 (46, 1Н,3-2,7 та 9,3 Гц), 7,52 (4, 1Н, 72 9,0 Гу, 7,22 (в, 2Н), 6,54 (Я, ІН, ІН 2 Го, чи 2,17 (5, 6Н)У; ЕХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з): 377 (М). 7.А.59 М2-(2,6-діметилфеніл)- М4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- сем етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- ІЗ-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл!-2,4-піримідиндіаміну, М247,6- піримідиндіамін (КУ27086) діметилфегніл)-4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в с « результаті реакції 2-хлор-Мм4-(3,4-еталендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5- діметиланіліну. "'Н ЯМР (0М50-463:59,11 (5, 18), 9,01 (5,1), 8,02 а, Н, 7: 3,9 Гц 7.26 (т, ЗНУ, 7,18 (т, ІН), 6,78 (6, 1Н, 1: 8,7 Гц), 6,49 (65, 1Н), 4,21 (5, 4Н), 2,16 (5, 6Н);

РХ/МС: чистота: 9796; МС (м/з): 367 (МН). 74.60 М2-(2,6-діметилфеніл)-5-фтор-М4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- « (індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2,6- (8927088) діметилфеніл)-5-фтор-М4-(індоп-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(індол-б-іл)-4-піримідинаміну та 3,5-діметиланіліну. "Н ЯМР (СОСІз): шщ 88,12 (5, ІН), 7,95 (5, ІН), 7,92 (0, 1,72 3,3 Гн), 7,60 (8, 1Н, 1-2 8,7 Гц), 7,19 6, ІН, 1 с 2.7), 7,15(5,2Н), 7,07 (90, 1Н, 7- 1,5 та 8,1 Гц), 6,93 (5, 18), 6,86 (65, 1Н), 6,65 (5, ІН), и 6,54 (т, 1Н), 2,19 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 348 (МН. п » 7.4-61 М442-(0М-ацетиламіно)пирід-б-іл)|-М2- Аналогічно приготуванню МА-«(3З-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)- 5-фтор-М2- (3,5-діметилфеніл)-5-фтор-2,4- 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пірнмідиндіаміну, М4-(24(0М- тнримідиндіамін (К927092) ацетиламіно)пирід-б-ілі-М2-(3,5-діметилфенілл)-5-фтор-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції М4-12-(М-ацетиламіно)пирід-б-іл|-2-хлор-5-фтор-2,4-піримідинаміну та 3,5-дімстиланіліну, /"Н ЯМР (РМ5О-46); 5 10,23 (5, ІН), 9,18 (5, 1), 8,99 (65, ІН), 8,17 о (т, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,28 (5, ІН), 7,25 (5, 2Н)), 6,55 (т, 11), 2,20 (5, ЗНУ, 2,17 (в, ЗНУ;

РХ/МС: чистота: 8095; МС (м/з): 367 (МН). ко 7.462 2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-М4-124(М- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- метиламіно)карбоніламінопирід-б-ілі- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5- шо 2,4-піримідиндіамін (К927098) діметилфеніл)-5-фтор-М4-|2-(М-метиламіно)карбоніламінопирід-б-1л|-2,4- піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-1Ч4-(2-(Щ- метиламіно)карбоніламінопирід-б-іл|-2,4-піримідинаміну та 3,5-діметиланіліну. "Н ЯМР. (се) (рм5о-аб): 5 9,73 (5, 1Н), 9,26 (5. 10), 9,21 (5, 1), 8,77 (65, 1, 8,214, 1Н,1- 3,3 Гі), 7,794, 1Н, 27,5 Гц), 7,57 1Н, 3 7,8 Гц), 7,27 (5, 2Н), 6,62 (8, ІН, 1-- 8,4 Г и), 6,55 (5,

ГІ ІН), 2,744, ЗН, Ін 42 Гц), 2,20 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10090; МС (м/з): 382 (МН). 7.4.63 М2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-М4-11-(М- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-|2-(М-метиламіно)карбоніламінопирід»б-ілі- метиламіно)карбоніліндол-б-1л1-2,4- 2,4-піримілинаміну, М2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-М4-(1-(М-метиламінокарбоні л)індол-б- піримідиндіамін (927099 іл)-2,4-тіримідиндіамін отримують в релультаті реакції М2-(3,5-діметилфеніл)- 5-фтор-М4- ко 60 б5

ШИ піримідиндіамін (К927099) (індол-б-ія)-2.А-піриміднидіаміку та трифосгену. РХ/МС; чистота; 5255; МС (міх): 405 (МН. 74.64 Ма-(2-амінопирід-б-і1л)- М2-(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- І3-(М-метиламіно)карбонілистиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-амінопирід-б- піримідиндіамін (9270813 іл)-Мм2-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)- 5-фкор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(2-амінопирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4- трифторметоксіаніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,66 (з, ІН), 8.94 (5, 18), 8,16 (4, 1Н, 72 3,0

Ги), 8.12 (Бай, 18), 7,65 (69, 1Н, 7- 9,0 Ги), 7,39 (т, 2Н), 7,22 (т, ТО), 6,204, 1Н, 15 7,8

Гн), 5,84 (вв, 2Н); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 415 (МН). 7.4.65 М2-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-М4- | Аналогічно приготуванню Мм4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфентл)-5-фтор-М2- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К927085) трифторметоксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфені л)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують 70 в результеті реакції 2-хлор-Ма-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- хлор-4-трифторметоксіаніліну. ІН ЯМР (ПМ50-4й6): й 9,56 (5, 1Н), 9,28 (5,1Н0, 8119 (й, 1Н,3- 3,9 Гр), 8,05 (й, 1Н, 2-24 Гц), 7,60 (ад, ІН, 3 2,7 та 9,0 Гц), 7,34 (дб, 18,15 1,2 та 9,0 гц), 724,1, 24 Гц), 7.12 (44, 18, 1-24 та 8,7 Гі), 6,81 (8, 1Н, 7 8,4 Гц), 22 (5, 4Н); РХ/МС: чистота: 9095; МС (м/з): 457 (МН). 7.А.66 М44(2-амінопирід-6-іл)-М2-(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- ІЗ-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-амінопирід-б- піримідиндіамін (2927082) іл)уМ2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндівмін отримують в результаті реакції Мач2»"амінопирід-6-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та З-хлор-4» метоксіанілін. "Н ЯМР (ЮБМ5О-й6): 5 9,23 (5, ІН), 8,68 (5, 1Н)), 8,09 (д, ІН, 2- 3,3 Гі), 7,86 (ІН, 1-3, г), 7,46 (Ьй, 1, 1-96 Гц), 7,34 (т, ЗА), 7,02 (й, 1Н, 15 90 Гі), 6,17 94, 1Н, 127,2 ги), 5,80 (т, 2Н), 3,78 (5, 3); РХ/МС: чистота: 10005; МС (м/з); 361 (МН. 7.4.67 їч2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М443,4- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К927084) метоксіфеніл)-М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор- 4-метоксіаніліну. "Я ЯМР (0М50-46): 5 9,15 (5, 1Н), 9,12.(5, 1), 8,02 (4, 18, 7- 39 г), 7,89 (4,1 Н,2- 2,4 г), 7,48 (40, 1Н, 1- 2,4 та 6,3 Р), 7.26 (4, 1Н, 2-7,4 Го), 7,16 (49, 1Н, 1-2,7та 93 Гі), 7,00 (ф1Н, 12 8,7 Гн), 6,79(4, 1Н, 1- 8,7 Гц), 4,22 (5, 4Н), 3,78 (5, ЗН);

РХ/МС: чистота: 9692; МС (м/з)у: 403 (МН). 7.4.58 М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-їМ4- | Аналогічно приготуванию М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор- М2- (індол-б-іл)-2,4-піримілиндіамін І3-(м-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)|-2,4-піриміднндіаміну, М2-(3-хлор-4- се (5927091) я метоксіфеніл)-5-фтор- МА індол-б-1п)-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакшії

ТА

(К927091) 2-хлор-5-фтор-М4-(індол-6-їл)-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксіаніліну. Н 'ЯМЕ о) (СОС): ГІ 8,25 (р5, 1НІ), 8,03 (б5, ІН), 7,89 (4, 1Н, 1- 3,3 Гі), 7,82 (4, ІН, 2-2,7 Гі), 7,59 (8,18, 1- 8,4 ГЦ), 7,20 (т, 1), 7,15 (4, ІН, 3 2,4 Гп), 7,07 (вв, 1Н), 6,96 (4д, ІН, 12 2,1 та 8,4 Гі), 6,92 (т, 1Н), 6,84 (4, ІН, 2 8,7 Гц), 6,52 (т, 1Н), 3,89 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 380 (МН). 7.4.69 М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-Ма.- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-(12-(М-метиламінокарбонія)амінопирід-6-1л|- (се)

П-(Меметиламінокарбоніл)нлол-б-їл)- 2,4-«йримідинаміну, М2-(3-хлор-4-метоксіфені л)-5-фтор-М4-(М1-(М- 2,4-піримідинліамін (К927100) метиламінокарбоніл)індол-б-ілі|-2,4-піриміднндіамін отримують в результаті реакції М2- б (3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М4-(індол-б-іл)-2,4-піримілиндіаміну та трифосгену з наступним погашенням метиламіном. РХ/МС: чистота: 8895; МС (м/з): 441 (МН). 7470 Ма-(2-амінопирід-6-1л)-5-фтор-М243- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- - гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (3-єМ-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піриміднидіаміну, М4-(2-амінопирід-6- (К927083) іл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції МА. се (2-амінопирід-6-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3З-гідроксіаніліну. /"Н ЯМ? (0М5О0-а6): 59,17 (5,15, 9,13 (8, ІН), 8,67 (5, ІН), 8,08 (4, ІН, 1- 3,0 Гн), 7,42 (т, 18), с 7,35 (1,212 7,8 Гц), 7,18 (68, 1), 7,14 (в, ІН, 4-72 и), 6,98 (2, 18, 1- 7,8 Го), 6,31 (49,

ІН, 1,2 та 6,9 Гід, 6,170, 1Н, 2- 7,5 Гі), 5,77 (п. НН); РХ/МС: чистота: 10095: МС (мії): ЗІЗ (МН. зал Ма-3-хлор-4-метоксіфеніл)»3-фтор» Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-14ч4-(2-(0М-метиляамінокарбоніл)амінопирід-б-іл|.-

М211-(М-метиламінокарбоніл)індол-б- 7.4-піримідинаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)5-фтор-М2И-(М- « іл|-2,4-піримілиндіамін (К927094) метиламінокарбоніл)ї ндол-б-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4- (З-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(індол-6-іл)-2,4-пірнмідиндіаміну та трифосгену з наступним погашенням метиламіном. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 4 11,09 (5, ІН), 9,70 (9, 1Н, 4,2 8

Гі), 9,49 (5, 1Н)), 8,18 (9, ТА, 13,3 Гн), 7,544, 1, 1-5 8,4 Гі), 7,81 (1, Я 27 Гц), 7,30 с (4, ЕН, 1-27 Го), 7,15 (5, 1), 6,81 (49, 1Н, 2,7 та 9,0 Гід), 6,72 (46, ІН), Ре 1,8 та 5,1

Рід), 6,54 (5, 1Н)), 5,74 (8, ІН, 19,6 Гн), 3,62 (5, ЗНУ, 2,77 (д, ЗИ, 1- 4,5 Гн); РХУ/МС: ; » чистота: 9905; МС (м/зу: 441 (МН. тА М2-(3-хпор-4-метоксіфеніл)-М442,2» Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діметил-З«оксо-4Н-бена| 1 оксазин-б- (3-(ч-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін метоксіфеніл)-Ма-(2,2-діметилп-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-3-6-іл)-5-фтор-2,4- (8927097) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- (о с бенз|1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксіаніліну. "Н ЯМР (пМ50-46): 5 10,60 (5, ІН), 9,31 (5, 1НО, 9,08 (5, ІН), 8,04 (0, 1Н, 3» 3,6 Гу, 7,81 (4, 1Н, 7- 3,3 Гц), 7,45 (49, 1Н, 5: 2,7 та 9,3 Го), 7,23 (да, 1, 7-21 та 8,7 Гі), 7,16 (а, 1Н, і: 2,4 Гц), ко п 6,93 (д,1Н, 3- 9,0 Гн), 6,89 (8, ІН, / 2 8,4 Га, 3,76 (5, ЗНУ, 1,40 (5, 9Н); РХ/МС: чистота: -й (Се) 42) ко 60 б5 тШ0И0-- 7.Ал3 МА43,4-діхлорфеніл)-їМ2-(2,2-діметил-3- | Анапогічно приготуванню Ма4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-М2- оксо-4Н-бенз(і,5)оксазин-б-іл)-5-фтор- | І34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіаміку, М4-(3,4- 2,4-піримідиндіамін (927059) діхлорфеніл)-М2-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі І Я оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор- дпіримідинаміну та 6-аміно-2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1, оксазину. "НН ЯМР(ОМ50- ду: 5 10,64 (5, 18), 10,10 (5, ІН), 9,72 (5, 1Н), 8,22 (4, ІН, 3- 3,9 Гі), 8,10 (5, ІН), 7,74 (ва, 1Н, 72 9,0 Гі, 7,52 (д, 1Н, 7: 9 Га); РХ/МС: чистота: 8995; МС (м/з): 448 (МН). 7.44 М2-(4-хлор-3,5-діметилфеніл)-М44(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- етилендіоксіфенія)-5-фуор-2,4- (3-(Мі-метиламіно)карбонінметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-хлор-3,5- піримідиндіамін (8927117) діметилфеніл)-м4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-Ч4-(3,4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-4-птіримідинаміну та 4-хлор- 3,5-діметиланіліну. "Н ЯМР (РМ5О-46): 5 9,16 (в5, 2Н), 8,04 (й, 1,» 3,6 Гц), 7,45 (в, 2, 7,25(т,1Н), 6,80 (а, 1Н, 7 8,7 Гі), 4,21 (65, 2Н), 2,22 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9195;

МС (м/зу 401 (МН). 74ал5 М2-(4-хлор-3,5-діметилфеніл)-М4-(2,2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 оксазин-б- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-хлор-3,5- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін діметилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4іН-бензі 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- (К927118) піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметнл-3-оксо-4Н- бенз|/1,4оксазинеб-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-хлор-3,5-діметиланіліну. "Н ЯМЕ (0М50-46): 5 10,62 (5, 1Н), 9,32 (5, 1Н), 9,11 (5, 1 НІ), 8,06 (4, ІН, Те 3,9 Гі), 7,46 (5, 2Н), 7,26(49,1Н, 3-24 та 8,7 Гц), 7,18 (т, 18), 6,89 (0, 1Н, /-: 8,7 Гц), 2,20 (в, 6Н)), 1,49 (5, НУ;

РХ/МС: чистота: 9990; МС (м/з): 441 (М). 7.476 (3-М4-4(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- бенз(1,4)оксазин-б-іл)-М2-(2-0ч- (3-(М-метиламіно)карбонілметипеноксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, (Е)-М4-(2,2-діфтор-3- метиламінокарбоніл)- 2,3» оксо-4Н-бенз 1,4 |оксазин-б-іл)-М2-(2-(М-метиламінокарбоніл)-2, З-дигідробензофуран-5- дитіяробензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- іл|-5-фтор-2,4-тіримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3- піримідиндіамін (4927049) оксо-АН-бензі 1.4 )оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та (4)-5-аміно-2-(М- метиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофурану. "Н ЯМР (0М50-46): 5 11,96 (в, 1Н), 9,48 (5, 1НУ, 8,92 (5, 1Н), 8,06 (й, ІН, 1-- 3,6 Гі), 8,01 (4, ТА, 7: 4,5 Гц), 7,56 (т, 18), 7,49 (б5, 15), 7,40 (5, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 6,67 (0, ІН, 1 8,7 Гі), 5,04 (44, 1Н, 7: 5,7 та 6,6 Гц), 3,58 (аа, 1 НО), 3,11 (49, 1Н, Б- 5,7 та 6,6 Ги), 2,59 (й, ЗН, 1 4,5 Га); РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/зу: 487 (МН). 4-м4-(3-клор-4-метоксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню Ма-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-М2- сі (М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3- (3-(М-метиламіно)карбонілметнленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну, Ск)-М4А(З-хлор-4- дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-2.4- метоксіфеніл)-М2-(2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,З«дигідробензофуран»5-іл1-5-фтор- (о) піримідиндіамін «(К927052) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та (1 )-5«аміно-72-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3- дигідробензофурану. "Н ЯМР (0М5О0-4й6): 6 9,24 (5, 1Н), 8,98 (5, 10), 8,01 (4, ІН, 32 3,3

Гі), 7,74 (8, 1Н, 2: 2,4 Гц), 7,64 (04, 1Н, 127,1 та 9,0 Гн), 7,49 (5, 183, 7,19 (8, 1Н, 8,7 Гц), 7,104, 1Н, 1- 8,7 Гі), 6,64 (0, 1Н, у- 8,7 Гі), 5,54 (44, 1Н, Те 8,7 та 7,8 Гу), 3,84 (5, ЗН), 3,30 (т, 2НУ, 3,08 (5, ЗІ), 2,86 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/3): 458 (МІН), (Се) 7.48 (9 Ма43-хлор-4-трифторметоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- Тех!

М2-(2-(М,Меліметиламінокарбоніл)-2,3- | Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, (1-)-М443-хлор-4- дигідробензофуран-5-17|-5-фтор-2,4- трифторметоксіфеніл)-М2-(2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-5- піриміднндіамін (К927053) фтор-2,4-пірнміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4- чи трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та ()-5-аміно-2-(М,М- діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофурану, "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,59 (5, 1Н), 9,10 с (51НУ 8124, 1Н, 1- 3,6 Гі), 8,09 (5, 1Н), 7,83 (54, 1Н, 1: 8,7 Гц), 7,48 Ст, 2), 7,20 (Ь8, 1Н, 2121-84 Гц), 6,67 (4, ТН, 3: 8,4 Гц), 5,58 (4, 1Н, 72 8,1 Гн), 3,30 (т, 2Н), 3,08 (5, ЗН),

З5 3,86 (в, ЗМ); РХ/МС: чистота: 9695; МІС (м/з): 512 (МІН). с 7.4.79 ()-ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)- М2-12- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-12-(М- (М-метиламінометилен)-2,3- морфоліно)етиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміну, в результаті відновлення ()-М4-(3- дигідробензофуран-5-ілі-5-фтор-2,4- хлор-4-метоксіфеніл)-М2-12-(М-метиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор- піримідинліамін (К927045) 2,4-піримілиндіаміну боран:метил сульфідом отримують (-)-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-

М2-(2-(М-метиламінометилен)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін. « 'Н ЯМР (0М50-46); 5 9,22 (5, 1), 8,92 (5, ІН), 8,01 (ф,1Н, 32 3,6 Гц), 7,78 0, 18, 1-30

Гц), 7,64 (т, 1Н), 7,43 (05, 1Н), 7,16 (49, 1Н, 1-: 2,4 та 10,5 Гц), 7,08 (й, 1Н, 1: 8,7 Гі), 6,57 (84, ІН, 12 ВИ Гн), 4,77 (т, 1НУ, 3,82 (5, ЗНУ, 3,11 (44, 18, 1- 9,3 та 8,7 Гн), 2,85 (да, ТН, 7- - с 7,5 Гиз), 2,66 т, 2Н), 2,30 (4, ЗН); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 229М'); 430 (МН). 7.4.80 5-фтор-М2-|20Е)-4(ІВ, 25, 5К)- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- м з» ментилоксікарбоніл)-2,3» (34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пірвмідиндіаміну, 5-фтор-М2-12(В)- и дигідробензофуран-5-іл1-М4-(4- 418, 25, 58.)-ментилоксікарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-171-М4-(4-ізопропоксіфеніл)- ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідинліамін | 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М44(4- (8927062) ізопропоксіфеніл)-4-піримілинаміну та 5-аміно-(2(К)- (ІК, 25, 5К)-ментилоксікарбоніл) |- 2,3-дигідробензофурану.. РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/зу: 563 (МН). о 7.4.81 М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-М2- бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-М2-(Е)АЕ, |3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін, М4.(2,2-діфтор-3- 25, 58)-ментилоксікарбоніл) -2,3- оксо-4Н-бенз| 1 Поксазин-6-іл)-Мм2-Ї2(В)-4(В, 25, 58)-ментнлоксікарбоніл )-2,3- кз дигідробензофуран-5-1л1-5-фтор-2,4- лигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-7,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- -й (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіамін (8927063) хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну з 5- аміно-Г(8)-1(1Е, 258, 52) ментилоксікарбоніл)-2,3-дигідроібензофураном. РХ/МС: чистота: 93925; МС (м/з)у: 612 (МН).

Приготування солей на основі продуктів біс-ВМАг 7482 Сіль п-толуолсульфокислоти М2-(3,5- Сухий реактор з магнітною мішалкою, гумовою мембраною та отвором для подачі М; діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- | заповнюють М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4 Н-бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-5- 4Н-бенз 1,4|оксазин-б-іп)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіаміном (0,220 г, 0,5 ммоль) та МеОН (15 мл). До цієї суспензії піримідиндіамін (К927070) додають моногідрат п-толуолоульфокислоти (0,095 г, 0,5 ммоль) при 0 "С протягом 2-3 хвилин. Після додання моногідрату п-топуолосульфокислоти, суспензія перейшла у прозорий розчин. Після переминування розчину протягом 5 хвилин, його концентрують, використовуючи ротарний випарник, а осяд перекристалізовують з НІЮНЕЮ Ас: гексани (1:1:5 мл; за об'ємом)для отримання солі п-толулесульфокислюти М2-(3,5- діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін. Альтернативно, осад опускають у ЕОН та осаджують з допомогою н- гексанів або стилового ефіру для отримання солі п-толулсульфокислоти М2-(3,5- діметаоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4 Н-бензі 1 4|оксазин-б-1л)-5-фтор-2,4- пірнміднндіаміну у вигляді аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (0М5О-46): 5 10,60 (5, 1Н), 10,07 (вв, 1Н), 9,60 (б5, ІН), 8,15 (4, 1Н, 1- 5.1 Гн), 7,44 (44, 2Н, 34-:1,2 та 6,0 Ги), 7,28 (т, 18), 7,16 (т, 1), 7,10 (44, 2Н, )- 1,2 та 6,0 Гі), 6,854, 1Н, 1- 8,4 Гі), 6,74 (ї, 2Н, 2,8

Гщ), 6,19 0, 1Н,2- 2,8 Гц), 3,64 (5, 6Н)), 2,289 (5, ЗН), 1,41 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10099;

МС (м/зу: 440 (МА як вихідна основа). 7.4.83 Сіль метансульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуопсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- | діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль 4Н-бензи 1, оксазин-б-їл)-5-фтор-2,4- метансульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил.-3-оксо-4Н. піримідиндіаміну (2927071) бенз|1,4)оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамінустримують в результаті реакції М2- (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,Хоксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та метансульфокислоти. РХ/МС: чистота: 9825; МС (м/з): 440 (МН"; як вихідна основа). 7.4.84 Сіль бензолсульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2» діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- | ліметил-3-оксо-4Н.бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль

АН-бензі 1,4 |оксазин-6-12)-5-фтор-2,4- бензолеульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніял)-МА-(2,2-ліметил-3-оксо-4Н- піримідиндіаміну (2927072) бенз| 1, Ноксвзин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2- (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил- 3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну з бензолсульфокислотою. Шк ЯМ (ОМ50-46): 5 10,61 (5, 1), 10,00 Га (65, 1Н), 9,57 (Бв, ІН), 8,15 (9, 1Н, Ге 4,5 Гц), 7,57 (пт, 2НІ), 7.28 (т, ЗН), 7,16 (б, 1), 6,86 (ЯН, 1-8, Гц), 7,76 (б5, 18), 6,17 (д, ІН, І): 2,1 Гів), 3,64 (5, БНО), 1,41 (5, 6Н); РХ/МС: Ге) чистота: 10099; МС (м/з): 440 (МН; ях вихідна основа). 7.4.85 Тідрохлорид М2-(3,5-діметоксіфеніл)- Аналогічно приготуванню солі п-толуолоульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-

М442,2-діметил-3-оксо-4Н- діметил-З-оксо-4Н-бенз| 14 Ооксазин-6б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, гідрохлорид ЇМ2- бенз( і, Яоксазин-6-1л)-5-фтор-2,4- (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| І, 4|оксазин-6б-іл)-5-фтор-7,4- піримідиндіаміну (К927073) піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- (Че) діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну з хлористим воднем (4М, діоксан). РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 440 (МН; як вихідна основа). б 7.4.86 Сіль Рі.-камфорсульфокислоти М2-(3,5- | Аналогічно притотуванню солі п"-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- діметоксіфеніл)-Ма4-(2,2-діметил-3-оксо- | діметил-З-оксо--Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль Рі - 4АН-бенз( і, 4оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- камфорсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- ач піримідиндіаміну (2927074) бензі1,оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2- (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-окео-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- сем піримідиндіаміну з ОЇ -камфорсульфокислоти. "Н ЯМР (ПМ 5О-46): 8 10,59 (в, 1Н), 10,10 (Б5, ІН), 9,65 (Б6, ЕН), 8,17 (й, 1Н, 2- 4,5 Гц), 7,27 (т, ІН), 7,15 (вв, 1), 6,86 (4, ІН, 1» 8,4 со

НВ, 6,74(4, 1 Н, зе 2, Го), 6,19 (т, 1Н), 3,64 (5, 6Н), 2,89 (ф, 1Н, 32 11,7 Гм), 2,66 (т, 18), 2,48 (т, 2Н), 2,40 (д, ІН, 7»: 14,7 Гід), 2,23 (1, 1Н, 7» 3,3 та 18,3 Гн), 1,94 (т, 1), І,85 (т, ?2НУ, 1,41 (5, 6Н), 1,25 (т, 2), 1,05 (5, ЗНУ, 0,75 (з, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 440(МН"; як вихідна основа). 7.4.87 Сіль п-толуолесульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуолеульфокислоти 142-(3,5-діметоксіфеніл)-іМ4-(2,2- « діметилфеніл)-М4-22,2-діметил-3-оксо- діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль п- 4Н-бенз і ,НЙоксазин-б-іл)-5-фуор-2,4- лтолуолсульфокислоти М2-(3,5-діметилфеніл)-144-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- піримідиндіаміну (5927075) бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміку отримують в результаті реакції М2- шщ (3,5-діметияфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі І Чоксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- с піримідиндіаміну з п-толуолсульфокислотою. "Н ЯМР (ПМ5О-46): 5 19,65 (5, 1Н)), 9,95 ц (Б5, 1НІ), 9,40 (Б5, 11), 8.13 (4, 1Н, 12: 4,8 Гі), 7,45 (4, 2Н, 12: 7,8 Гі), 7,26 (т, 1), 7,14 (05, - 18), 7,099, 2Н, 1- 7,8 Гц), 6,89 (4, 1Н, 7- 8,7 Гц), 6,63 (65, 18), 2,28 (5, З), 2,16 (5, 6Н), " 1,0 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10096; МС (м/з); 408 (МН; як вихідна основа). 7.4.88 Сіль бензопсульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- діметидфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- діметил-З-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндігміну, сіль

АН-бенз|! 4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- бензолсульфокислоти М2-(3,5-ліметилфеніл)-їм4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- (ее) піримідинліаміну (2927076) бензі1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2- (3,5-діметилфені л)у-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н.бенз 4 |оксазин-б-1л)-5-фтор-2,4- км ши піримідиндіаміну з бензолсульфокислотою. НЯМ? (0М50-а6): 6 10,67 (5, 1Н), 1012 -й 7 42) ко 60 б5

Що (65, ТН), 9,55 (5, ТН), 515 (9, 1Н, 7-46 Гц), 7,57 (т, 28), 7,28 (т, 4), 7.11 (в, ЗН), 6,96 (4,1Н, 2-84 Го), 6,66 (65, 1), 1,40 (5, 6Н); РХЛМС: чистота: 10095; МС (м/зу: 408 (МН"; як вихідна основа). 7.4.89 Сіль п-толуслеульфокислоти М4-(3- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(індол- | діметил-4Н-бензі1,4-оксазин-3-оксо-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль п» б-іл)-2,4-піримідиндіаміну (2927087) толуолсульфокислоти М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(індол-б-1л)-2,4- піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніял)-5-фтор-М2- (інлол-б-іл)-7,4-піримідиндіаміну та солі п-толуолсульфокислоти. РХ/МІС: чистота: 10095; МС (м/із): 384 (МН"; як вихідна основа), 74.90 Сіль п"толуолсульфокислоти М4-(3,4. Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-|3-(М- діметил-4Н-бенз| і ,4-оксазин-3-оксо-6-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль п. метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|- | толуолсульфокислоти М4-(3,4-етилендіоксіфевіл)- 5-фтор- М2-(3-(М- 2,А-піримідиндіаміну (5927090) метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну та солі п толуолсульфокислоти, "Н ЯМР (ДМ 50-46): 6 9,99 (Ь5, ІН), 9,79 (ю5, ІН), 8.14 (4, 1Н, 1: 4,8 Гі), 7,97 (вд, ІН, 3- 5,1 Ги), 7,44 (40, 2Н, 1- 2,4 та 9,0 Гц), 7,25 (т, 1Н), 7,14 (т, 58), 6,80 (4, 1, 2: 8,4 Гід), 0,64 (т. ІН), 4,36 (5, НУ, 4,22 (5, НІ), 2,64 (4, ЗН, 3- 4,8 Гі), 2,28 (5,

ЗН); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 426 (МН; як вихідна основа). ши Синтез анілінів та продуктів моно 5МАг

ТА 2-ізопропоксі-5-нітропирідин Розчин 2-бром-5-нітропирідину (1,0 г, 4,9 ммоль), т-бутилат калію (6,9 мл, 6,9 ммоль, ІМ розчин у ТГФ), та ізопропіловоко спирту (75 мл) нагрівають при температурі 752С протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, а осад суспендують у воді та обробляють ультразвука при кімнатній температурі на протязі декількох хвилин,

Продукт у вигляді бежевої твердої речовини збирають фільтрацією. ІН'ЯМе (СсОСІзх 8 9,06 (д, 2-3,0 Ги, 1Н), 8,31 (440, 7- 3,0 та 9,3 Гі, 13), 6,73 (д, 12: 9,3 Гц, ІН), 5,43 (аиймеї, 125,7 Гц, ІН), та 1,37 (й, 7- 6,3 Ги, 1Н). 7492 5-аміно-2-ізопропоксіпирідин Аналогічно приготуванню етил 4-амінофеноксіацетату, проводять гідрування 2- ізопропоксі-5-нітропирідину для стримання 5-аміно-2-ізопропоксіпирідину. ІН ЯМ» (СОС): 5 7,65 (9, 7- 2,7 Гц, ІН), 7,01 (49, 2: 3,0 та 8,7 Ги, 1Н), 6,54 (4, 1- 9,0 Гі, 1Н), 5,13 (дшліе А- 6,6 Гц, 1), 3,20 (5, 2Н), та 1,32 (й, 1- 6,6 Ги, 6Н). 7.4.93 2-хлор-5-фтор-М4-4(2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, ізопропоксіпиріднн-5-1л)-4- 2-хлор-5-фтор-М4-4(2-ізопропоксіпирідин-5-іл)-4-піримідннамін отримують в результаті сем піримідинамін реакції 2,4-діхлор-5-феорпіримідину та 5-аміно-2-ізопропоксіпирідину. /Н ЯМР Ге) (ССЗ): 5 8,30 (й, 7- 3,0 Гц, НН), 8,06 (0, 1-21 Гц, 18), 6,81 (б5, 15), 6,75 (0, 1- 9,0 Гц, 1Н), 5,27 (дште, 7- 6,6 Гц, 18), та 1,35 (4,5: 6,6 Гц, 6Н). 7.4.94 3-хлор-44(М-морфоліно)нітробензол Суміш 2-хлор-4-фторнітробензолу (1,36 г, 7,72 ммоль) та морфоліну (8,0 мл, 90 ммоль) нагрівають при 809С протягом 3 годин. Реакційну сумний виливають у вопу (150 мя), та продукт у вигляді жовтої твердої речовини збирають фільтрацією. ІН'ЯМР (СОСІз): 8 (Се) 8.26(а, 1-30 Гн, 1), 8,11 (дд, 2-3,0 ай 9,3 Гц, ЕН), 7,05 (0, 1-87 Гц, ЕН), 3,91-3,87 (т,

АН), та 3,23-3,19 (т, 4Н). (е») 7.4.95 3-хлор-4-(М-морфоліно)анілін До розчину 3-хлор-244(М-морфоліно )нітробензолу (1,0 г, 4,1 ммоль) у естанолі/воді (70 мл, 2:1) додають спочатку залізний порошок (1,4 г, 25 ммоль), а потім МН.СІ (0,46 г, 8,6 чи ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин, потім нагрівають при температурі 799 протягом 1,5 години. Після охолодження до Га! кімнатної температури, реакційну суміш відфільтровують через неліт, і утворений осад на фільтрі промивають метанолом. В результаті концентрації фільтрату у вакуумі

Зо отримують білу тверду речовину, яку розчиняють у стилацетаті та промивають МанСО, (ге) (89) та розсолом. Органічний шар сушать (Ме5О;), відфільтровують, та концентрують у вакуумі з утворенням продукту у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (СРСІ зе 6,98-6,91 (т, Н), 6,82 (Б5, 1Н), 6,67-6,61 (т, 1Н), 3,90-3,82 (т, 4Н), та 3,02-2,90 (т, 4Н). 7.4.96 2-хлор-Ма-г3-хлор-4-04- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма-(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, « марфоліно)феніл)|-5-фтор-4- 2-хлор-М4-(3-хлор-4-(М-морфоліно)феніл|-5-фтор-4-піримідинамін отримують й піримідннамін результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та З-хлор-4-(М-морфоліно) аніліну. Ін -о

ЯМР(СОСІУ 5 8,09 (0, 1- 2,4 Гц, 1Ну 7,75 (8, 7- 3,0 Гу, ІН), 7,55 (60, 2- 2,7 та 8,7 Гу, с ІН), 7,320, 1-5 8,7 Си, 1Н), 6,92 (65, ІН), 3,99-3,92 (т, 4Н), та 3,21-3,14 (т, 4Н). ч 7.А97 З-хлор-4.ізопропоксінітробензол Анапгічно приготуванню 2-ізопропоксі-5-нітропирідин, 3-хлор-4- и » ізопропоксінітробензол отримують в результаті реакції 3-хлор-4-феорнітробензолу з ізопропанолом та т-бутилатом калію. !Н ЯМР (СОСІ3): б 8,26 (8, 1- 3,0 ги, 1), 8,11 (да, 1-30та8,7 гц, 1Н), 6,97 (д, 1- 8,7 Гі, 1НУ, 4,71 (дціпсе, 2-2 6,0 Гі, ІН), та 1,43 (4, 1- 6,0

Гц, бН). (ее) 7498 З-хлор-4-ізопропоксіанілін Аналогічно приготуванню 3-хлор-4-(М-морфоліно)аніліну, 3З-хлор-4- ізопропоксінітробензоля відновлюють для отримання 3-хлор-4-ізопропоксіаніліну. ін ко ЯМР (0М80-4ву: 5 6,80 (0, 12 8,7 Гц, 1Н), 6,59 (й, /- 2,4 Ги, ІН), 6,43 (49, 12 3,0, 8,7 Гц, -й (Се) 42) ко 60 б5 ши ЩІ 1Н), 4,92 (5, 211), 4,24 (дчітеї, 1 5,7 Гц, 1Н), та Б,18 (4, 7- 5,7 Ги, ЄН). 74.99 2-хлор-М4-4(3-хлор-4-ізопропоксіфеніл)» | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М44(3,4-етилендіохксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, 5-фтор-4-піримідинамін 2-хлор-М4-(3-хлор-4-ізопропоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та З-хлор-4-ізопропоксіаніліну. /Н ЯМ? (СОС 8 8,04 (4, 22 3,0 Пи, 1Н), 7,61 (8,32 2,7 Гі, ІН), 7,48 (й, ї- 3,0 та 8,7 Гц, 1Н)), 6,99-6,93 (т, 2Н), 4,52 (дчітек, 12 6,0 Гц, 18), 1,37 (д,3- 6,0 Ги, 68); І9Е ЯМР (282 МГи, СОС): - 158,12; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 317 (МН. 74100 5-Аміно-2-(ММ- Боран-метил сульфідний комплекс (4,0 мл, 43 ммоль) додають ло суспензії 2-ГОМ,М- діметиламінометил)бензофуран діметиламіно)карбоніл|-5-нітробензофурану (1,0 г, 43 ммоль) у безводному ТІ Ф (10 мя).

Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження, розчинник видаляють у вакуумі з утворенням гелеподібнкої твердої речовини. Холодний (0 2) метанол (50 мл) додають обережно по краллям, а отриману суміш нагрівають при 50 "С протягом 30 хвилин, стримуючи прозорий жовтий розчин.

Розчинник видаляють у вакуумі, отриману тверду речовину суспендують у метанолі (50 мл) та додають НСІ (1,5 мл, 4М у діоксані). Після нагрівання при температурі 80 "С на протязі 30 хвилин, розчинник видаляють під зниженим тиском з утворенням аморфної твердої речовини. Тверду речовину розчиняють у метанолі (20 мл) та додають аміак (2М у метанолі) доти, доки розчин не стане лужним. Після розчинення діхлорметаном формується осад (50 мл). В результаті фільтрації та концентрації отримують проміжний 2-(М.Медіметиламінометил)-5-нітробензофуран у вигляді жовтого масла (1,0 г), який використовують без подальшого очишення. До суспензії проміжного 2-(М,М- ліметиламінометил)-5-нітробензофурану (1.0 г) у метанолі (дегазований, 60 мл) додають

Ма»52О4 (0,50 у) та 1095 Ра/С (100 мг). Реакційну суміш переміщують в атмосфері водню на протязі 10 годин. Тверду речовину видаляють з допомогою фільтрації через допоміжний фільтруючий матеріал целіт(в, а утворений осад на фільтрі промивають декілька разів метаколом. В результаті концетрації отримують масло темно-жовтого кольору. Продукт, 5-аміно-2-(М,М-діметиламінометил)бензофуран, отримують після очищення методом колонної хроматографії на силікагелі (мобільна фаза: 095 іо 595 метанол (містить 2М МН.» удіхлорметан). ІН ' ЯМР (СО5ОР): 8 7,24 (й, 1Н, 12 8,7 Гн), 6,91 (41,32 2, гц), 6,75 (49, 1Н, 32 2,4 та 8,7 Гц), 6,65 (5, 1Н), 3,87 (5, 2Н), 2,48 (5, 6Н).

Реакнії біс-5МАг та наступні реакнії талої СО) М2-(2-карбоксі!-2,3- В результаті реакції М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбоніл- длигідробензофуран-5-іл)-М4-(3-хлор-4- 2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та гідроокису літію (ШОН) у ТГФ:Н»О сч шо трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2.4- при кімнатній температурі з наступним окисленням водним розчином 2М НСЇ отримують піримідиндіамін (8926957) М2-(2-кврбоксі1-2,3-дигідробензофуран-5-1л)-Ї44-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор- Ге) 2,4-піримідиндіамін. ІН ЯМР (ОМ5О-а6): 6 9,62 (5, 1Н), 9,14 (8, 1Н), 8,11 (ад, 7- 3,6 та 7,5 Гц, 2, 7,81 (49, 7- 3,0 та 9,3 Гц, 1), 7,49-7,44 (т, 2Н, 7,22 (44, 24 та 8,1 Гц, 1), 6,72 (4, 2-9,0 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (т, 1 Н), 3,48 (4, 1- 10,5 та 15,6 Гц, 1), 3,17 (ад, /- 6,0 та 15,6 Га, ІН); РЖ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 486 (МН. 7.4.102 (я) Ма-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфенія)-5-фтор-їм2-|3-014- (Се) 5-фтор-М2-(2-(04-2,3- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,2-піримідиндіаміну, в результаті реакції дигідроксіпропіламіно)карбоніл-2,3- рацемічного М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбоніл-2,3» б дигілробензофуран-5-іл|-2,4- лисідробензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіамік та рацемічного 2,3-дигідроксіпропіламіну піримідиндіамін (К926958) отримують суміш двох рацематів ІМ4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-124(М- 2,3-цігідроксіпропіламіно)карбоніл-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндіаміну, ч-

ІН ЯМР (СІЗО): 5 8,06 (й, 72 2,4 Гц, 1Н), 7,92 (44, 2- 2,4 та 4,2 Гу, ІН), 7,58 (ай, 1- 3,0 та 93 Га, 1Н), 7,41-7,37 (т, НУ, 7,34-7,29 (т. ІН), 7.26-7,19 (т, 1Н), 6,82 (4, 2-5 8,7 Гц, се 1Н), 5,18-5,11 (т, 1Н), 3,74-3,66 (т, /Н), 3,60-3,52 (т, ІН), 3,50-3,42 (т, 2), 3,38-3,35 (т, 1Н), 3,21 (44, 1- 7,2 та 13,5 Гц, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГц, СІЗОЮ): -169,15, 60,23; РХУМС: со чистота: 9895; МС (м/1): 559 (МН). 7.4.103 (р ма4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-ІМ2-|3-0М- 5-фтор-М2-(2-(М-2- морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, (1) М4-(3-хлор-4- гідроксіетиламіно)карбоніл-7,3- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-Г2-(М-2-гідроксієтиламіно)карбоніл-2,3- дигідробензофуран- 5-іл1-2.4- дигідробензофуран-5-1п)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції рацемічного « піримідиндіамін (КУ26959) 144-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбоніл-2,3- дигідробензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та етаноламіну. ІН 'ЯМЕ СВО): 5 8,65-

Р т - 8,05 (т, 1Н), 7.94-7,90 (т, 1Н), 7,68 (а4, 52:30 та 9,3 Ги, 1), 7,39-7,35 (т, 1), 7,31 (ай, 3-2 с 1,2 та 8,7 Ги, 1Н)), 6,82 (8,2 8,1 Гц, 10), 5,18-5,10 (в, 18), 3,64-3,21 (т, 7НуУ; 192 ЯМ (282 МГц, СІЗО: -169,19, -50,24; РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 529 (МН). .

Р. 74104 п) ма-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5. р-Мм2-(3-(М- п 5-фтор-М2-(2-0М4-2-гідроксіетил- М. морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-примідиндіаміну, рацемічний М4-(3-хлор-4- метиламіно|карбоніл-2,3- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбоніл-2,3-дигідробензофуран-5-1л)-2,4- дигідробензофуран»5-іл|-2,4 піримідиндіамін та М-метилетаноламін отримують в результаті реакції (о ргоміде (1) Ма. піримідиндіамін (К926960) (3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(240М-2-гідроксістил-М-метиламіноїкарбоніл-

Го | 2,3-дигідробензофуран-5-1л|-2,4-піримідиндіамін. РХЛИС: чистота: 9595; МС (м/з): 543 (МН. ке 7.4.105 М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-3-фтор-М2-13-(М- фтор-м2-12-0М ізопропіламіно)карбоніл- | морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін, (3) М4-(3-хлор-4- . -й 42) 60 б5

2,3-дигідробензофуран-5-ілі|-2,4- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2412-(Мізопропіламіно)карбонія-2.3-дигідродензофуран- піримідиндіамін (КУ26961) 5-іл|-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції рацемічного М4-(3-хлор-4- трифторметоксіфеній)- 5-фтор-М24(2-метоксікарбоніл»2,3-дигілробензофуран-5іл)-2,4- піримідиндізміну та ізопропіламіну. РХ/МС: чистота: 9496; МС (му: 526 (МН). 745196 5-фтор-Ма-(2-ізопропоксіпирідин-5-іл)-. | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфенія)-5-фтор-М2-13-(М-

М2413-(М- метиламіно)карбонілмстиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-2- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | ізопропоксіпирідин-5-іл)-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілиметиленоксіфенілі-2,4- 2,4-піримідиндіамін (КУ26962) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-42- ізопропоксіпирідин-5-іл)-4-піримідянаміну та 3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну у ізопропанолі. ІН ЯМ? (РМ5О-ав): 6 9,34 (5,

ІН), 9,225, 1Н)У, 8,60-8,56 (т, 1Н)), 8,07 (4, 3,6 Гн, 1Н), 8,02-7,92 (т, 2Н), 7,36 (05, ІН), 7,258, 8,4 Гц, ІН), 7,08 (1-81 Гу, 1НУ, 6,72 (й, 2- 8,7 Гц, 18), 6,46 (ад, 5 21 та 8,1 70 Гу, 1НУ, 5,17 (аміпеє, 7- 6,3 Ги, НН), 4,34 (5, 2НІ), 2,63 (9, /- 3,9 Ги, ЗН), 1,27 (й, 1- 6,6 ГИ, 6Ну; РХ/МС: чистота; 9395; МС (м/з): 427 (МН). 7.4.107 Мма43-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню МА-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-І34(М- (3ччм- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пірнмідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- гідроксіетиламіно)карбонілметиленоксі | метоксіфеніл)-5-фтор-їч2-(3(0М-2-гідроксієтиламіно)карбонілметиленоксіфеніл |-2,4- феніж)-2,4-піримідиндіамін (2926963) піриміднидіамін отримують в результаті резкції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- (З-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та етаноламіну. ІН ЯМР (стор): 6 7.90 (4,1: 3,3 Гн, 1Н), 7,76 (0,2: 3,3 Гі, ІН), 7,54 (ай, 7- 2,1 та 8,7 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1), 7,17-7,14 (т, 2Н), 7,03 (д, 7- 8,7 Гц, ІН), 6,62-6,56 (т, 1НІ), 4,39 (5, 28), 3,87 (5, ЗНУ, 3,62 0, 1- 5,7 Гц, 2Н), 3,40 (і, 12: 5,7 Ги, 2Н); 19Е ЯМР (282 МГв, СІЗОЮ): - 168,65; ЕХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 462 (МАГ). 7.4.1198 (7) ма43-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М-

М2-134(М-2,3- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, (5) М4А3-хлор-4- дигідроксіпропіламіно)карбонілметилен | метоксіфеніл)-5-фтор-М2-/3-(0М-2,3-дігідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- оксіфеніл)-2,4-піриміднндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфенія)-5-фтор- Мао» (8926964) (3З-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та рацемічного 2,3- дигідроксіпропіламіну. ІН'ЯМР (0М50-46): 5 5,35 (5, 1Н)), 5,23 (5, ІН), 8,09 (д, 75 КГ,

НУ, 7,87-7,78 (т, 2Н), 7,70 (49, 122,4 та 9,0 Ги, ІН), 7,32-7,27 (т, 29), 7,15-7,08 (т, 28), 6,48 (ад, 2- 2,4 та 90 Ги, ІН), 4,38 (5, 2НІ), 3,82 (5, ЗНУ, 3,55-3,21 (т, 5Н). 3,08-2,98 (т,

ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9895; МС (мз): 493(М НН. 7.АЛ109 М2.М4-біс(4-бензилоксі-3-хлорфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М2,Ма4-біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, с фтор-2,4-піримідинлізмін (2926965) М2М4-біс(4-бензилоксі-3-хлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті ле ТТ ТТ ТТ То « 3 реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та З-хпор-4-бензилоксіаніліну. 1 яЯМе (0М5О-ар): 59,43 (5, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 8,09 (й, 22:42 Гц, 1Н), 7,76 (44, 12 2 та 5,4 Гц, 2Н), 7,62 (ад, 12 2.4 та 9,6 Гц, ІН). 7,48-7,29 (т, 11), 7,17 (4, 7 8,7 Гу, 19), 7,09 (4,72 8,7 Гц, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 5,12 (5, 2Н); РХ/МС: чистота: 9790; МС (м/з): 562 (МН). 7410 М4-(4-бензипоксі-3-хлорфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М- (Те)

М2-І34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-бензилоксі-3- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | хлорфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-72,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін (К926966) отримують а» результаті реакції М4-(4-бензилоксі-3-хлорфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- (е») піримідинаміну та 3-Ц(М-метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну. ІН яМР (0М5О0-аб): 59,64 (5, 1Н), 9,535, 1), 8,13 (й, 1-42 Гц, ІН), 7,99-7,94 (т, 11), 7,81 (9, 1-24 Гц, 18), чи 7,6784, 31- 2,7 та 8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,07 (т, 9), 6,52 (44, 1- 1,8 та 8,1 Гц, ІН), 5,18 (5, 28), 4,35 (8 2), 2,62 (й, /- 4,8 Гц, ЗН); РХ/МС: чистота: 9896; МС (м/з): 509(МН). сеч талі М4-4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-13-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфенія)-5-фтор-М2-13-(М- циклопропіламіно)карбонілметнленоксі | морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл/|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(З-хлор-4- то ? со феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін метоксіфеніл)-М2-13-(М-пиклопропіламіно)карбонілметиленоксіфенілі-5-фтор-2,4- (8926967) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- (З-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та циклопропіламіну. Ін

ЯМР (0М80-й6): 5 9,88 (5, 18), 9,70 (в, 1Н), 8,17 (й, 1: 4,8 Гц, ІН), 8,06 (й, 1: 3,9 Гн, 18), 7,79-7,76 (т, 1Н), 7,65 (44, 1-24 та8,і Гц, НО), 7,2257,11 (т, 40), 6,57-6,52 (т, ІН), 2,32 « (в, 27), 3,82. (5, ЗН), 2,69-2,61 (т, 1Н), 0,.63-0,56 (т, 2), 0,47-0,43 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 9296; МС (м/з): 459 (МН. 74412 М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)- Аналогічно приготуванню 144 44-хлор-З-метоксіфеніл)-5-фхор-М2-(34(1М. - с М443-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М24(3-хлор-4-гідроксі-5- піримідиндіамін (КУ26968) метилфеніл)-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піркмідиндіамін отримують в п результаті реакції 2-хлор-М44(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-хлор- п » 4-гідроксі-5-метиланіліну. ТН ЯМ (0М50-йр): 6 9,49 (5, 1НУ, 9,17 (5, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 8,07 (4,3-4,2 Гу, 1, 7,71-7,62 (т, 2), 7,46 (65, ЕН), 7,18 (65, ІН), 7,09 (9, 1-90, ІН), 3,82 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/зу: 410 (МН). 7.а4413 М-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(34(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-м2-(3-(М- о циклобутиламіно)карбонілметиленоксі | морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-43-хлор-4- феніл|-5-фтор-2.4-піримідиндіамін метоксіфеніл)-М2-13-(М-циклобутикламіно)карбонілиметиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4- (К926969) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- ко і. (3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2.4-піримідиндіаміну та циклобутиламіну. Ін -й 42) 60 б5

ЯМР(ОМ5О-46 8 9,52 (5, 1Н), 9,37 (в, 1), 8,214, 72 7,8 Гн, 1Н), 8,11 (4, 1-3,3 Гц, 1), 7,79 (4, 1- 3,3 Гц, 1Н)), 7,69 (дй, 12: 2,4 та 9,6 и, ІН), 7,27-7,22 (т, 2Н), 7,16-7,08 (т, 28), 5,504, 12,4 та 8, Гц, ІН), 4,32 (5, 215), 4,24 (а, 8,1 Гц, ІН), 3,82 (5, ЗА), 2,18-2,05 (т, 2Н), 2,00-1,89 (ті, 2Н), 1,64-1,53 (т, 2Н); РХЛМС: чистота: 9595; МС (м/з): 4730МН. 7.4.114 МА442,2-дифтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-13-4М- бенз| 1,4 Цоксазин-6-іл)-М2-(3,5- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, І44-12,2-діфтор-3-оксо-4Н- діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- бенз 1,4 |оксазин-б-їл)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)у 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін (5926970) результаті реакції2-хлор-М4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бензі І, оксазин-б-іл)-5-(фтор-4- піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. 1ІНЯМР (М50-а6): 811.92 (5, 1Н), 9,55 (5, ЕН), 9,09 (5, ІН), 8,12 (а, 1- 6,0 Гн, 1), 7,52-7,46 (т, 2Н), 7,22 (6, 3-87 Гц, ІННУ, 6,91 (а, 1-24

Гн, 1Н), 6,05 (Б, 122,4 Го, 1Н), 3,61 (5, 6Н); 19Е ЯМ? (282 МГу, рМ5о-аву «164,56, - 70 76,64; РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 448 (МН). 7.4115 М2-(3-клор-4-гідроксі-5-метипфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-4(М-

М442,2-діфтор-3-оксо-4Н. метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-43-хлор-4-гідроксі-5- бенз( і, оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- метилфеніл)-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н.-бензі 1,4 юксазин-б-1л)-5-фтор-2,4-піримідинліамін піримідиндіамін (КУ26971) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 )оксазин-6-1л)-5- фтор-4-піриміденаміну та 3-хлор-4-гілроксі-5-метиланіліну. ІН ЯМР (0М50-а6): 6 11,95 (5, ІН), 9,50 (5, ІН), 9,00 (5, ЕН), 8,56 (з, ІН), 8,09 (4, 1- 3,6 Гц, ІН), 7,57 (4, 72-24 Гц, 18), 7.49-7,40 (т, 2), 7,24 (5, ІН). 7.22-7,19 (т, 1Н), 2,07 (5, ЗНУ; І9Е ЯМР (282 МГи, ОМ5О- аву -165,46, -76,51; РХ/МС: чистота: 9496; МС (м/з): 453 (МН). 7.4.116 Ма4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3-хлор- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- 4-метоксі-5-метилфеніл)-5-фтор-2.4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіаміну, М4-(3-хлор-4- піримілиндіамін (К926972) метоксіфеніл)-М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5-фтор-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксі-5-метиланіліну. 1Н ЯМР (РМ50-46): 5 9,38 (в, 1), 9,255, 1Н), 8,094, 1-5 3,6 Гц, 1Н), 7,70 (0, 12: 2,4, 1НІ), 7,66-7,58 (тя, 2Н), 7,33 (4,32 24 Ги, 1Н) 7,114, 2- 8,7 Гц, 1), 3,83 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9495;

МС (м/з): 424 (МН). 74417 Ма-(3-хнор-4-ізопропоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор- М2-134(М. 142-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія |-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | ізопропоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфені л)-2,4- 2,ллвримідиндіамін (К926973) піримідиндіймін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-ізопропоксіфенія)- с 5-фтор-4-піримілинаміну та 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну. ІН 'ЯМР ге) (РМ5О-4в): 6 9,30 (5, 1Н), 9.21 (5, 1Н), 8.08 (д, 1- 3,6 Га, 1Н), 7,95-7.88 (т, ІН), 7,81-7,79 (т, 1Н). 7.69 (ай, Ре 3,0 та 8,7 Гв, 1Н), 7,32-7,28 (т, ЗНО), 7,13-7,07 Ст, 24), 6,49-6,44 (тп, 1Н), 4,57 (дийпівї, 7- 6,0 Гц, 1), 4,34 (5, 2НІ), 2,63 (й, 1 4,8 Гн, ЗН), 1,76 (8, 7- 6,0 Га, 5Н);

РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 461 (МН). 74118 Ма4-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-ІМ2-|3-(М- «се фтор-М2-І3-К(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксі-5- метиламіно)карбонілметиленоксі|феніл) | метилфеніл)-5-фтор-М2-Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- -2,4-піримідиндіамін (К926974) піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-клор-М4-(3-хлор-4-метоксі-5- (о) метилфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну.

ІН ЯМ? (СОЮ; 6 8,01 (д, 2-5,4 Гц, 1Н)), 7,60 (0, 25 2,4 Гц, ІН), 7,40-7,29 (т, 2Н), 7,10- ч- 7,04 (т, 2Н)), 6,89-6,84 (т, 1Н), 4.38 (5, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 2,79 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9655; МС (м): 444МН. с 741119 4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-(індол- | Аналогічно приготуванню Ма-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- б-іл)-2,4-піримідиндіамін (5926975) метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксі-5- метилфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- (ге) піримідиндізмін отримують в результаті реакції 2-хлор-МА-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4- ніримідинаміну та б-аміноіндолу. 7Н ЯМР (СІЗО): 5 7,99 (й, 7- 2,4, 1Н), 7,91 (4, 75 3,66

Ги, ІН), 7,72 сад, 1- 3,0 та 8,7 Га, 1Н), 7,60 (й, 3-:1,2 Си, ІН), 7,46 (4, 2-8,7 Гц, ІН), 7,25 (4,159015,1Н), 7,17 (49,3: 30 гц, 18, 7,06 (да, ре 1,8 Гц, 1 НУ, 6,40 (9, 2: 3,3 Гц, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГ, СІМОБ): -169,48; РХ/МЄ: чистота: 9655; МС (м/з): 399 (МН). « 7.4.120 Щ44(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню Ма-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-І13-4(М- (індол-б-іл)-2,4-піримілиндіамін метиламіно)карбоніяметиленоксіфеніл|-2,4-тпримідиндіаміну, М4-43-хлор-4- - с (К926976) метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідннаміну та б-аміноїнлдолу. "» Ін 'яМР (ДМ5О-4в6): 5 10,82 (5, 1Н), 9,22 (5, 1Н), 9,02 (в, 18), 8,05 (4, 1»: 3,6 Гу, ІН), 7,85 я «4,122, г, 1), 7,81-7,76 (т, ЗНУ, 7,36 (4, 1- 8,7 Гц, ІПН), 7,21 (8,15 1,8 Гн, 18), 7,19- 7.154т, 1), 7,03 (0, 2-87 Гц, 18), 6,30 (85, ІН), 3,81 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 93955; МС (м/зу: ЗВОМН. 74421 М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М44(3-гідроксіфеніл)-М2-Га-(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол-5- о бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-3-фтор-М2- іп)метиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз 1,4 |оксазин-6- «індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін іл)-5-фтор-М2-(індол-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4» (К926977) (2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-їл)-5-фтор-4-піримідинаміву та б-аміноїнлолу. ко нинаооаотТсВТтТсовТВТвовВТВТЖчжтжтч2а,,естиннннинн -й (Се) 42) ко 60 б5

Ін'яМмР (2М5О-а6у: 6 11,91 (5, 1Н), 10,83 (5, 1Н), 9,48 (5, ІН), 8,91 (в, 1Н), 8,09 (й, /- 3,6

Ги, 1), 7,84 (Бв, 1), 7,68 (ад, 1- 3,0 та 953 Гц, 18), 7,54-7,51 (т, 1), 7,34 (й, 4- 8,7 Ги, 1Н), 7,20 (5, ІН), 7,18-7,14 (тв, 2Н)), 6,32-6,28 (т, 1Н); РХ/МС: чистота: 9879; МС (м/з): 427 (МН. 7.441122 М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-Ї244М,М» | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- діметиламінометил)бензофуран-З-іл|-5- | іп)метиленоксіфеніл|-2.4-піримідиндіаміну, М44(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз (1, оксазин-б- фтор-2,4-піримідиндіамін (5926978) іл)-5-фтор-М2-(індол-б-іл)-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції ?2-хлор-М4- (З-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(М,М- діметиламінометил)бензофурану. /Н.ЯМР (ОМ 50-46 5 9,27 (5, ІН), 9,15 (5, 1Н), 8,06 (й,

Те36Ггц,1Н)У, 7,85 (5, 18), 7,79 (б, 1-3,0 Гц, 18), 7,59-7,63 (т, 1Н), 7,35 (05, 1Н), 7,07 (й, 128,7 Су, 1Н), 6,59 (5, ІН), 3,83 (5, ЗН), 3,56 (в, 2Н), 2,21 (5, 6НУ; РХ/МС: чистота: 9795;

МС (м/зу: 443 (МН. 7.4.123 4-(2,2-діфтар-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма-(3-гідроксіфеніл)-м2-144(3-феніл- і,2,4-оксадіазол-5- бенз|1,4)оксазин-6-іл)-М2-12-(М,М- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, МА-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз 1,4 |оксазин-б- діметиламінометил)бензофуран-3-іл|-5- | іл)-М2-12-(М.М-діметиламінометил)бензофуран-5-121-5-фтор-2,4-піримідиндіамін

Ффтгор-2,4-піримідиндіамін (КО26979) отримують в результаті реакції 2-хлюр-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5- фтор-4-піримілинаміну та 5-аміне-2-(М,М-діметиламінометнл)бензофурану. РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 483 (МН). тА М4-(3,4-діхлорфеніл)-М2-12-(М,М- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-Мм2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- діметиламінометиля)бензофуран-5-ілі-5- | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М44(3,4-діхлорфеніл)-М2-12-(М,М- фтор-2,4-піримідиндіамін (К926980) діметиламінометил)бензофуран-5-іл1-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-3-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-244М,М- діметиламінометил)бензофурану. /Н ЯМР (СОСІ 3): 6 7,99 (05, ІН), 7,89 (4, 72 2,4 Гц, 1Н), 7,72 (90,72 2,4 Гу, 1НУ, 7,43 (4,32 8,7 Гц, 1, 7,40-7,33 (ті, 2Н), 7,26 (да, З 1,8 та 8,7

Гн, 18), 6,97 (5, ІНУ, 6,75 (4,3 2,4 Гм, 18), 6,58 (5, 1НІ), 3,67 (5, 2Н), 2,38 (5, 6Н); ІУЕ ЯМ? (282 МГ, СОСІЗ): «47438; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 445 (М-1).

Гтал25 МО-(3 хлор-4-метоксіфеніли.М442,2-.00. 1 Аналогічно приготуванню 5-фтор- МА -(З-гідроксіфеніл) М2-(4-(3-фоніл-1,2,4-оксадіазол-5- діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 оксазин-б- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М4-(2,2-діфтор- іл)-5-фтор-2,4-піримідинліамін Зоксо-4Н-бензі 1,4 |оксазип-6-1л)-5-фтор-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті (8926981) реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі І 4 |оксазин-6-іл)-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксіаніліну. ІН ЯМ (ОМ5О-йр): 6 12,07 (5, 18), 10,09 (5, 1Н), 9,75 (5,

РН), 8,20 (4,12 42 Гі НН), 7.75 (0, їх 2,4 Би, НН), 7,52 (б5, 1), 7,44-7,34 (т, 2Н), 7,27 (4,

Шо 1287 г, 1Ну, 7,03 (4, 1-93 Гц, 1НУ, 3,77 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9690; МС (м/3К 453. се

ТШВШЗШТИШИШВР ОО 2 ми Т072020202052-202020-20020020002020-02О0О0203 о 7.4.126 МА4(2,2- діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М44(З-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5» бензі 1, Доксазин-6-1л)-5-фтор-Ч2- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| і 4 оксазин- (індол-б-іл)-2,4-піримідиндізмін б-іп)-5-фтор-М2-(індол-б-їл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- (85926982) М4-(22,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі Е,оксазин-б-1п)-5-фтор-4-піримідинаміну та 6- аміноїндолу. /Н ЯМР (М5О-4ф): 5 10,81 (5, ТЕ), 10,54 (5, ІН), 9,24 (в, ІН), 8,81 (5, ІН), 8,03 (4, 7-2 3,3 Го, 1Н), 7,81 (65, ЕН), 7,45-7,38 (п, ІН), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,21-7,14 (т, 2Н), ре) 6,83 (4, 22 9,0 и, 1Н)), 6,28 (8, 12 2,4 Гц, 1Н), 1,38 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 49(МЕ). (е») 7.4.127 М442,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фФтор-М4-4(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-февіл- 1,2,4-оксадіазол- 5- бензі І.оксазин-6-іл)-Мм2-12-(М,М- ілуметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз( 1,4 оксазин-б- чи діметиламінокарбоніл)-2,3- ід) Мм2-(2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- дигідробензофуран-5-їл1-5-фтор-2,4» піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-ліфтор-3-окоо-4Н- с піримідиндіамін (К926983) бензіі «оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(М,М- діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофурану. ІН ЯМе (ОМ5О0-46): 6 12,09 (5, 1Н), 19,15 (8, 180, 9,59 (5, ЕН), 8,15 (а, 32: 3,9 Гц, 1Н), 7,52-7,39 (т, ЗНУ), 7,26 (0,42 8,7 Гі, ІН), со 7,13 (4, 1-5 8.4 Ги, 1Н), 6,59 (4, 12 8,7 Гу, 18), 5,64-5,57 (т, 1Н), 3,43-3,27 (т, 2Н)), 3,06 (5,

ЗНУ, 2,85 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9695; МС (м/з): 501(М НУ. 74128 Мма4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-МА-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол-5- бензі 1,4 оксазин-б-1л1)-5-ртор-М2-(3- іл)мехиленоксіфеніл1-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор- З-оксо-4Н-бенз 1, Цоксазин-б- метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4- іл)-5-фтор-М2-(3-метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в « піримідиндіамін (К926984) результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі І 4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та З-метоксі-5-трифторметиланіліну. 1Н ЯМ (ФМ5О-йф): 6 11,92 (5, 8 с 1Н), 9,61 (5, 1Н), 9,50 (5, 1НУ, 8,18 (д,3- 3,6 Гн, 1), 7,65 (5, 1Н), 7,59 (5, 1НУ, 7,48-7,41 (т, 2Н), 7,228, 15 8,7 Гц, ІН), 6,71 (вв, ІН), 3,70 (5, ЗНУ; ІЗЕ ЯМР (282 МГц, ОМ5О-аф): - 163,55, -76,50, -61,83; " чистота: 9895; МС (м/з): 486 (МН ). "з 63,55, -76, 61,83; РХ/МС: 9895; МС (м/з): 486 (МН п 7.4.129 12-(3,5-діхлорфенія)-М4-(2,2-ліфтор-3- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма44(3-гідроксіфеніл)- М2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол»5- оксо-4Н-бенз(! Єоксазин-б-іл)-5-фтор- | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндівміну, М2-(3,5-діхлорфеніл)- М4-(2,2-діфтор-3-оксо- 2.4-піримідиндіамін (К926985) А-бенз(1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фкор-4-піримідинаміну та 3,5- (ее) діхлораніліну, ІН ЯМ» (РМ5О-ар) 6 11,95 (05, 1), 9,65 (0, 1- 3,3 Гі, 2Н), 8,19 (й, 1-39

Гц, 1Н), 7,71 (б, 25 1,8 Гу, 2Н), 7,41-7,35 (т, 2Н), 7,27 (й, 12: 9,3 Гц, 1Н), 6,99 (6, 15: 1,8 Гн, ко -й (Се) 42) ко 60 б5

1н); 19Е ЯМР (282 МГ, ВМ5О-46): -153,24, -76,23; РХ/МС: чистота: 9296; МС (м/з): 457 (мМ).

Ал М4-(3-хлор-4-(М-морфоліво)фенілі-М2- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-м2-144(3-феніл-1,7,4-оксадіазол-5- (3,5-діметоксіфеніл)-5- фтор-2,4- ін)метиленоксіфенія-7,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-(М-морфоліна)феніл |-5-фтор- піримідиндіамін (2926986) М2-(3,5-діметоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (З-хлор-4-(М-морфоліно)фенілі|-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. Ін

ЯМР (0М50-46): 6 9,80 (08, 1Н), 9,53 (05, ТО, 8,16 (й, 15 4,2 Гц, 1Н), 7,78-7,71 (т, 28), 7,194, 12 8,7 Га, ІН), 6,81 (5, 2НУ6,16-6Л1 (т, 1), 3,75-3,71 (т, 4Н), 3,63 (з, 5Н)), 2,96- 2,91 (т, 4Н); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з); 460 (МН). 7.4.131 м4-(3-хлор-4-0М-морфоліно)фенілі|-5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-м2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- фтор-М2-(3-метоксі-5- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-|3-хлор-4-0М-морфоліно)феніл|-5-фтор» трифторметилфеніл)-2,4- М2-(3-метоксі-5-трифторметнлфеніл)-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції піримілиндіамін (К926987) 2-хлор-М4-|3-хлор-440М-морфоліно)фенілі-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-метоксі-5- трифторметиланіліну. 1НЯМе (рМ50-а5): 6 9,53 (5, 1Н)), 9,45 (5, ІН), 8,15 (д, 2- 3,6 Гв, 1), 7,77-7,73 (т, 2Н), 7,64-7,57 (т, 21), 7,10 (4, 1: 8,7 Гц, 1Н), 6.72 (65, 1Н), 3,76-3,70 (т,

ТН),2.95-2.91 (т, 4Н); 192 ЯМР (282 МГи, ОМ8О-й5); 163,57, -61,62; РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 498 (МН), 7.4.132 Сіль п-толуолсульфокислоти М4-(3- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- хлор-4-метохсіфеніл)-5-фтор-М2-(3-4(М- | діметил-4Н-вензі І, 4-оксазин-3-оксо-6-іл)-5-фтор-2,4-піриміднидіаміну, сіль п- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | толуолсеульфокислоти М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0ч- 7.4-піримідиндіаміну (8926989) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-|340М»- метилеміно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну та моногідрату п- толуолсульфокислоти. ТН ЯМ (0М50-ав): 5 9,91 (Б5, 1), 9,65 (Б5, 1Н), 8,16 (д, 12: 4,5

Ти, ІН), 8,02-7,94 (т, 1Н)), 7,78 (д, 22: 2,7 Ги, 1НУ, 7,64 (дй, 1: 2,7 та 90 Гц, 1), 7,45 (д, 1-5 8,1 Ги, 2НУ, 7,22-7.06 ст, 6Н), 6,63-6,56 (,т, 1Н), 4,34 (в, 2Н)), 3,83 (5, ЗН), 2,63 (й, 1-5 4,5

Гц, ЗН), 2,28 (в, ЗН). 7.4.133 Мм4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3,5- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- діхлорфеніл).- 5-фтор-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2 ,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (КУ26990) метоксіфеніл)-М2-(3,5-віхлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-Ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-пірямідинаміну та 3,5-ліхлораніліну. 1Н ЯМмР (ОМ5О- 4): 5 9,68 (5, 1Н), 9,53 (в, ІН), 8,16 (4, 7- 3,9 Гц, 1 Н), 7,69 (4, 12 1,8 Ги, 2Н), 7,66-7,58 (т, 2Н), 7,13 (0, 39,3 Гц, 18, 7,01 (5-21 Ги, ЕН), 3,83 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9756; МС (м/з): 415 (МН). Ге) 7.А4зА М (3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3,5- Анапогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-13-(М- діметилфеніл)-5-фтор-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндівміну, І44-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К926991)У метоксіфеніл)-Мм2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5- діметиланіліну. ТН ЯМР (0М50-465): 5 10,10 (в, 114), 9,79 (в5, 1Н), 8,21 (0, 224,8 Гц, ІН), (Те 7,71(4,у:2,4 Гц, 1), 7,594, 7-24 та 950 Гц, 10), 7,14 44,4: 950 Гц, 10), 7,09 (65, 28), 6,65 (5, 1Н), 3,85 (5, ЗНУ, 2.16 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 374 (МН). Ге 7.441135 М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- (З-метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (КУ26992) метоксіфеніл)-5-фтор-1ч2-(3-метоксі-3-трифторметняфеніл)-2,4-піримідиндіамін ач отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-метоксі-5-трифторметиланіліну. ІН ям» (ОМ50-46): 69,52 (5,180), се 9,40 (5, НН), 8,14 (8, 13,9 Гц, 19), 7.72 (4, 3: 2,4 Гц, ІН), 7,68 (4й, 1- 2,7 та 9,0 Гц, 1), 7,64-7,60 (т, 1), 7,59-7,55 (т, 1Н), 3,84 (5, ЗНМ), 3,72 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9596; МС (ее) (м/зу: 444 (МН). 7.4.136 Мма4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- (3,4,5-триметилфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндізмін (2926993) метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3,4,5-триметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-МА-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4,5- « триметиланіліну. ІН ЯМР (ОМ5О-4ф): 5 9,23 (65, 1Н), 8,91 (Ьв, 1), 8,04 (й, /- 3,6 Гв, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,22 (в, 2Н), 7,07 (д, 1-2 8,7 Гц, ТН), 3,83 (5, ЗН)), 2,12 (5, 6Н), 2,03 (5, шщ

ЗН); РХЛМС: чистота: 9895; МС (м/з); 388 (МН). с 7.4.137 М4-(2,2-діметил-З-оксо-4Н. Аналогічно приготуванню Ма-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- п бенз| 1, оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(3,4,5- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, М4-(2,2-діметип-3-оксо- и 2 триметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін 4Н-бензі 1,4 |оксазин-6-1л)-5-фтор-М2-(3,4,5-триметилфеніл)-72,4-піримідиндівмін (8926994) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| і 4|оксазин-б-іл)» 5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4,5-триметиланіліну, ІН ЯМ (0М50-а6):6 10,57 (5, 1), 9,24 (5, ІН), 8,78 (5, 18), 8,02 (4, 4- 3,9 Гц, 1Н), 7,31 (46, 7- 2,1 та 8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (т,

ЗІ), 6,86 (4, 7- 8,7 Гу, 1 Н), 2,11 (5. 6Н), 2,02 (5, ЗНУ, 1,40 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9995; (ее) МС (мії); 422 (МН). юю 5-дтор-Ма41(М- До суспензії 5-Фтор-М4-ЦІ Н)-індол-б-ія|-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну -й 42) 60 б5 п чистота: 97 55; МС (маса/заряд): 455 (МН). 7.3.1122 М, м4-біс(З-гідроксіфеніл)-6-феніл-2,4- | Аналогічно притотуванню М2,М4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-феніл-2,4- піримідиндіамін (К925812) піркмідиндіаміну, проводять реакцію між ІМ2,М4-біс(З-гідпроксіфеніл)-б-хлор-2,4- піримідиндіаміном и фенілборною кислотою з утворенням 142,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-6- феніл-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: тривалість утримання: 22,13 хв.; чистота: 90 95; МС (маса'заряд): 371 (МН. 7.3.123 М2-(3-амінокарбонілметиленоксіфеніл)- | В результаті гідролізу М2-(3-цианометиленоксіфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- 44(3,4-зтилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- 2,А-піримідиндіаміну утворюється М2-(3-амінокарбонілметиленоксіфеніл)-їМ4-(3,4- піримідиндіамін (К926747) етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін. РХ/МС: тривалість утримання: 16,76 хв.; чистота: 93 95; МС (маса заряд): 412 (МН. 7.311124 М2,м4-біс(З-натрійфеноксі)-5-фтор-2,4- | В результаті реакції М2,М4-біс(3-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиидіаміну з двома піримідиндіамін (К926461) еквівалентами метоксіду натрію в метанолі отримуємо шукану сполуку М2.М4-біс(3- натрійфеноксі)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін. "Я ЯМР (00: С: 7,65 (ві, 1Н), 7,00-6,90 (т, 215), 6,71 (т, 2), 6,55 (49, 1Н, 1--1,216,3 Гц), 6,31 (Ьй, ІН, /- 8,1 Гі), 6,23 (ва, 1, 2 8,7

Гц ЗЕ ЯМР (020): -47016; РХ/МС: тривалість утримання: 15,68 хв.; чистота: 9990; МС (маса/заряду: ЗІЗ (МН). 7.3.1125 5-фтор-М4-(З-гідроксіфенія)-М2-(4- В результаті реакції М2-(4-цианометиленоксіфеніл)-5-фтор-ММ-(3-тідроксіфеніл)-2,4- (1,4,5,6-тетрагідро-2- піримідиндіаміну і НС в станолі, а потім 1І,3-дізмінепропану з метанолі при 100 2, піримідил)метиленоксіфенілі-2,4. утворюється 5-фтор-Ма4-(3-гідроксіфеніл)-М2-144(1,4,5,6-тетрагідро-2- піримідиндіамін (2945169) піриміднл)метиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіамін, ІН ЯМ? (С0300):5 2,05 (р. 1- 5,7

Гн, 2НУ, 3,49 (б, 2: 5,7 Гі, ЗНУ, 4,84 (5, 2Н), 6,56 (440, 122,1, 3,6 1 5,4 Гн, ІН), 6,93 (0, 7 9,0 Гц, 2), 7,11-7,13 (т, 2Н), 7,21 (т, ІН), 7,55 (4, 1-: 9,0 Гц, ЗНУ, 7,87 (4,3- 3,9 Ги, 18); 192 ЯМ» (282 МГо, СІЗО: 5 -168,66; РХ/МС: тривалість утримання: 12,77 хв.; чистота: 97,6195; МС (маса/заряд): 409,08 (МН. 7.311126 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4- В результаті реакції між М2-(4-«цианометиленоксі )феніл|-5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-

К4А,4-диметил-3-оксазолін-2- 2,4-піримідиндіаміном і 2-аміно-2-метилпропанолом утворюється 5-фтор-М4-4(3- іл)метиленоксі |феніл|-2,4- гідроксіфеніл)-М2-(4-((4,4-диметил-3-оксазолін-2-іл)метиленоксі|фені л|-2,4- піримідяндіамін (К926702) піримідиндіамін. "Н ЯМР (СОСІ»): (1 7,67 (0, 1Н, 3-- 3.6 Го), 7,37 (6, 1Н, 1- 2,4 ю), 7,346, 2Н,1:90Гщ, 714 1Н, 72 8,1 Гі), 6,94 (ре, 1Н), 6,90 (8, 2Н, 15 9,0 Гн), 6,78 (дд, 1Н,7- 2,4 та 8,4 Гц), 5,74 (а, ІН, в 3,0 и), 6,62 (44, ІН, 7- 1,2, 2,4, та 8,4 Гц), 4,67 (5, 2Н), 4,02 (5, 2), 1,25 (5,6Н); "ЕЕ ЯМР (СОСІ,)у; «47399; РХ/МС: тривалість утримання: 13,82 хв.; чистота: 9895; МС (маса/заряд): 425 (МА2Н). 7.3Л127 Ма-(З-карбоксі-4-гідроксіфенія)-З-фтор- | В результаті реакції суміші еквімолярних часток 2-хлор-Ма-(3-карбоксі-4-гідроксіфеніл)- с 7 о

М2-13-стоксікарбонілметиленоксіфенілі|- | 5-фтор-4-амінопіридіну і З-етоксікарбонілметиленоксівніліну в МеОН у трубці високого 2,А-піримідиндіамін (К950290) тиску при температурі 1107С протягом 24 годин, або в ЕІЮН з мікрохвильовим нагріванням до 1757С протягом 10-20 хв. з наступною водною обробкою отримуємо М4- (3-гідроксікарбоніл-4-тідрохсіфеніл)-5-фтор-М2-|З-етоксікарбонілметиленоксіфенія|-2,4- піримілиндіамін. РХ/МС: чистота: 97,85; МС (маса/заряд): 443,20 (МН. 7.3.1128 7М4-(3-карбоксі-4-тіпроксіфеніл)-5-фтор- | В результаті реакції між М4-(3-карбоксі-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-І3- (Се)

М2-ІЇ3-карбоксіметиленоксіфеніл|-2,4- етоксікарбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримілиндіаміном «0,1 г) и (2ОН (10 еквівалентів) піриміднндіамін (К950291) у МеОнН':вода (1:1, об/об) протягом однієї години при кімнатній температурі з наступною б обробкою водним розчином НС утворюється сухий залишок. Одержаний залишок відфільтровують, промивають водою і висушують для одержання М4-(3-карбоксі-4- гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-/3-карбоксіметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МІС: че чистота: 91,59; МС (маса/заряд): 415,16 (МН). 7.311129 Ма-3-метоксікарбоніл-4-гідроксіфеніл)- | Розчин М4-(3-карбокві-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-| З-етоксікарбонілметиленоксіфеніл|- се 5-фтор-М2-|3-етоксікарбоніл 2,4-піриміднндіаміну з сухому МеОнН обробляють 4 М розчином НСІ в діоксані. Суміш метиленоксіфеніл|-2,4-піриміднядіамін | перемішують протягом однієї години при 227С, потім випаровують досуха і очищають за с (8950293) допомогою флеш-хроматографії на силікагелі для одержання сухого білого залишку М4- (3-метоксікарбонія-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-етоксікарбонілметиленоксіфеніл|-2,4- піримідиндіаміну. "Н ЯМР (РМ50): С 10,39 (5, ІН), 10,13 (5, 1Н), 8,22 (Ф,1Н, 1-53 Го), 7,964, 1Н, 32,4 Гц), 7,71 (49,3 - 24,90 Гц, 18), 6,95-7,11 (т, З), 6,51 (т, 1), 4,56 (в, 21), 5,09 (9,4: 7,2 Ги, 2НУ, 3,72 (5, 3), 1,14 (і, 1- 7,2 Гц, ЗН); РХ/МС: чистота: 96,895;

МС (масазаряду: 457,25 (МН). « 7.311130 М4-(4-метоксі-3,4-дигідро-2Н-1- В результаті реакції суміші еквімолярних часток 2-хлор-М4-(4-метоксі-3,4-дигідро-2Н-1- бевзопіран-6-іп)-5-фтор-М2-13- бензопіран-6-іл)-5-фтор-4-амінопіридіну і З-етоксікарбонілмегиленоксіаніліну в ЕЮН шщ етоксікарбонілметиленоксіфеніл|-2,4- при мікрохвильовому нагріванні до 1757 протягом 10-20 хв, з наступною водною с піримідиндівмін (К950294) обробкою отримуємо М4-(4-метоксі-3,4-дигідро-2Н- І-бензопіран-6-іл)-5-фтор-М2-(3- етоксікарбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін. РХ/МС: чистота: 92195; МС ч з» (маса/заряду. 469,26 (МН). п 7.3.Л131 М444-метоксі-3,4-дигідро-2Н-1- В результаті реакції суміші еквімолярних часток 7-хлор-М4-(4-метоксі-3,4-дигідро-2Н-1- бензопіран-б-1л)-5-фтор-МО-13- бензопіран-б-іл)-5-фтор-4-амінопіридіну і 3-етоксікарбонілметиленоксіаніліну в МеОН у метоксікарбонілметиленоксіфеніл)!-2,4- | трубці високого тиску при температурі 1107 протягом 24 годин з наступною водною піримідинліамін (К950295) обробкою отримуємо М4-(4-метоксі-3,4-дигіхво-2Н-1-бензопіран-б-із)-5-фуор-М2-І|3- со метоксікарбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін. РХ/МС: чистота: 87,60; МС (маса/заряду; 455,26 (МН).

І" Ь 7.3.11372 М4-(4-етоксі-3 4-дигідро-2Н-1- Розчин М4-(4-етоксі-3,4-дигідво-2Н- 1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-Ї3- бензопіран-6-іл)-5-фтор-Мм2-13-0М- етоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну в ВН обробляють -й 42) 60 б5 метиламіно)харбоніяметиленоксіфеніл|- | гідрохлоридом метиламіну, Суміш перемішують протягом 4 годин при температурі 2,А-піримідиндіамін (К950296) 1007С, випаровують досуха і очищають методом флеш-хроматографії на силікагелі для утворення білого сухого залишку М4-(2-етоксі-3,4-дигілро-?Н- 1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-

М2-13-4М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл!-2,4-піримідинліаміну. РХ/МС: чистота: 87,45; МС (маса/заряду: 468,29 (МН). 7.311133 Ма-(4-карбоксіетиленоксіфеніл)-з-фтор- | В результаті реакції суміші сквімолярних часток 2-хлор-М4-(4-карбоксістиленоксіфеніл)-

М2-Ї34(М- 5-фтор-4-амінопіридіну і 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксівніліну в в МеОН у метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | трубці високого тиску при температурі 110 протягом 24 годин або в ЕЮН при 2.4-піримідиндіамін (К950344) мікрохвильовому нагріванні до 1757 на 10-20 хв. з наступною водною обробкою отримуємо М4А-(4-карбоксіетиленоксіфевіл)-5-фтор-М2-13-(М- меткламіно)карбонілметиленоксіфені|-2,4-піримідиндіамін. РХ/МІС: чистота: 97,85; МС (маса/заряду: 456,32 (МН). 7.3.1134 Мма4а4(2,3-дигідро-4-бензипіранон-6-іл)-5- | Розчин М4-(4-метоксікарбонілетиленоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- фтор-М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну в ТОН метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | (трифторметансульфокислота) нагрівають до 100-С протягом 2 годин. В результаті 2,4-піримідиндіамін (К950345) водяної обробки з наступною флеш-хроматографію на силікагелі отримуємо білий сухий залишок М4-(2,3-дигідро-4-бензипіранон-6-іл)-5-фтор-М2-/3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 92,29;

МС (магса/заряду. 435,95 (Ми). 7.3.1135 ма-(4-метоксікарбонілетиленоксіфеніл)- | Розчин М4-(4-карбоксіетиленоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(м- 75 5-фтор-м2-|3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну в сухому МЕОН метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | обробляють 4 М розчином НСІ в діоксані. Суміш переміщують протягом години при 2.4-піримідиндіамін (КУ50346) 22, випаровують досуха і очишають за лоломогою флеїн-хроматографії на силікагелі для одержання білого сухого залишку М4-(4-метоксікарбонілетиленоксіфеніл)-5-фтор-

М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну. РХ/МС: чистота: 85,25; МС (маса/заряд): 468,01 (МНУ. 7.3.1136 144-(4-гідроксіфені л)-5-фтор-М2-13-(М- В результаті реакції М4-(4-метоксікарбонілетиленоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(1М- метгиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфені лі-2,4-піримідиндіаміну і БІОН (10 еквівалентів) в 2.4-піримідиндіамін (К950347) МеоНг:вода (1:11, об/об) протягом 1 години при кімнатній температурі з наступною обробкою водним розчином НС утворюється блідо-жовтий залишок. Одержаний осад відфільтровують, промивають водою і висушують для одержання М4-(4-гідроксіфеніл)-5- фтор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 94,75; МС (маса/заряд)у: 382,03 (МН), 7.1і37 Ма-(2,3-дигідро-4-оксім-бензипіран-б- В результаті реакції суміші М4-4(2,3-дигідро-4-бензипіранон-6б-1л)- 5-фтор-М2-Г/3-4(4- іл)-5-фтор-Мм2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфені л|-2,4-піримідиндіаміну і гідроксіламіну (20 і. 29 метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|. | еквівалентів) в піридияні при температурі 227 протягом 16 годин з наступною водною Ге) 2,4-піримідиндіамін (КУ50348) обробкою отримуємо білий сухий залишок М4-(2,3-дигідро-4-оксім-бензипіран-б-іл)-5- фтор-М2-І34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі.2,4-піримідиндіаміну, РХ/МС: чистота: 89,59; МС (маса/заряд): 451,00 (МН. 7.311358 Меа-(4-гідроксі-3,4-дигідро-?Н-1- Розчин М4-(2,3-дигідро-2-бензипіранон-5-іл)-5-фтор-1ч2-13-0ч- бензопіран-б-іл)-5-фтор-ІМ2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну в сухому МЕОН (Те) метиламіно)карбонілметилен обробляють цианборгідридом натрію. Суміш перемішують протягом години лри 22", оксіфенілі-2,4-піримідиндіамін випаровують досуха і очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі для (85950349) одержання білого сухого залишку М4-(4-гідроксі-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-б-іл)-5» (е) фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбоніяметиленоксіфеніл|-2,4-ліримідиндіаміну. 'НЯМР (0М50): 0 9,19 (5, ІН), 9,09 (5, 18), 8,03 (4, 1Н,, Ре 2,4 Гц), 7,28-7,93 (т, 58), 7,07 (ІН, «-- - 72), 6,71 (9,1, 7,2 Гц), ба (ад, 1, 1-26, 7,2 Гц), 5,31 (а, 15,1 - 5,1 Гц), 4,14- 4,59 (т, ЗН), 4,30 (5, 2НІ), 2,63 (й, ЗН, 72: 4,8 Ги), 1,82-2,03 (т, 2Н); РХ/МО: чистота: 93,39; МС (масазаряд): 440,15 (МН). се 7.3.1139 4-(2,3-дигідро-4-О-метилоксім- В результаті реакції сумцлі М4-(2,3-дигідро-4-бензипіранон-б-1л)-5-фтор-М2-134(М.

Зо бензипіран-б-іл)-5-фтор-М2-|30М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-тіримідиндіаміку і метоксіаміну (29 (ге) метиламіно)карбонілметилен еквівалентів) в пірилині при 22" протягом 16 голин з наступною водною обробкою оксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін отримують білий сухий залишок М44022,3-дигідро-4-оксім-бензипіран-б- іл). 5-фтор-М2-(3- (5950356) (М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, РХ/МС: чистота: 85,595; МС (маса/заряд): 465,10 (МН). 7.311540 Ма4(4-аміно-3,4-дигідро-2Н-1- Суміш Ма-(4-азідо-3,4-дигідро-211-1-бензопіран-о-іл)-5-фтор- М2-(34(М» « бензопіран-6-хл)-5-фтор-М2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2.4-піримідиндіаміну ї РО/С (1025) в МЕЄОН метиламіно)карбонілпметилен гідрогенізують при температурі 22"Є протягом 5 годин (2,7 атм). Суміш відфільтровують. шщ оксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін і випаровують досуха для одержання білого сухого залишку М4-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н- с (5950368) 1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- піримідиндіаміну. "Н ЯМР (МО): ГІ 9,60 (5, 1Н), 9,46 (5, 1Н), 8,73 (65, ЗН), 800-810 п » (т, ЗНУ, 7,47 (5,1), 7,42 (т, 18), 7,294, 1Н,1-7,2 5), 711 (1,2 7,2 Гц), 6,82 (й, и 1Н,77,0 Гі), 6,46 (т, ІН), 4,23-4,46 (т, ЗН), 4,31 (5, ЗН), 2,63 (4, ЗН, 1 2 4,8 Гц), 2,09-2,29 (т, НУ; РХ/МС: чистота: 97,695; МС (маса/заряду: 438,98 (МН). 7.3.1181 М4-(3-метилкарбонілфеніл)-5-фтор-М2- | В результаті реакції суміші еквімолярних часток 2-хлюр-М4-(3-метилкарбонілфеніл)-5-

Ї3-(М-метиламіно)карбонілметилен фтор-4-амінопіридину і 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну в МеОН в трубці

Го! оксіфенілі|-2,4-піримідиндіамін високого тиску, при 110'С протягом 24 содин або в ЕН при міхрохвильовому (8950371) нагріванні до 175"С на протязі 10-20 хв. з наступною водною обробкою отримують білий сухий залишок М4-(3-метилкарбонілфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- ко метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (0М50): 7 16 -й 7 42) ко 60 б5

(5, 1Н), 9,82 (5, 11), 8,24 (0, 1Н, 7- 2,4 Гі), 8,15 (5, 1), 7,91-8,07 (т, 2НУ, 7,70 (9, ІН, 3- 70гГц) 79 (І1Н,1-7,2 г щ), 7,08-7,21 (т, ЗН), 6,564, 1Н, 2 -7,2 Гі), 4,30 (5, ЗН), 2,62 (4, ЗН, 1-2 4,8 Гц), 2,48 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 93,86; МС (масазаряду: 410,50 (МН). 7.3.1142 М4-(3-фенілкарбонілфенія)-5-фтор-М2- | В результаті реакції суміші еквімолярних часток 2-хлор-М4-(3-фенілкарбонілфеніл)-3- (3-(М-метиламіно)карбонілметилен фтор-4-амінопіридину їі 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну в МеОН в трубці оксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін високого тиску, при 1107С протягом 24 годин або в ЕН при мікрохвильовому (К950372) нагріванні до 17572 на протязі 10-20 хз. з настунною водною обробкою отримуємо білий сухий залишок М4-(3-фенілкарбонілфеніл)-5- феор-М2-| 3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну. РХ/МС; чистота: 86095;

МС (маса/заряду: 472,50 (МН). 7.3.1143 М4-(3-метилкарбонілоксімфеніл)-5- В результаті реакції суміші МА-(3-метилкарбонілфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- фтор-м2-|3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-пліримідинліаміну ії гидроксіламіну (20 метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | еквівалентів) в піридині при 227 протягом 16 годин з наступною водною обробкою 2,4-піримідиндіамін (К950373) отримуємо білий сухий залишок М4-(3-метилкарбонілоксімфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. "НН ЯМР (ОМ50): СІ 2 (8, ІН) 10,11 (5, 1Н), 9,85 (5, 1Н), 6,54-8,23 (т, 9Н), 4,32 (8, 29), 2,63 (д, 1: 7,0 Гн, ЗН), 2,47 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 92,495; МС (маса/заряду: 425,28 (МН). 7.311144 Ма-(3-фенілкарбонілоксімфеніл)-5- В результаті реакції суміші МаА-(3-фенілкарбонілфеніл)-5-фтор-іч2-134(М. фтор-М2-|3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну і гідроксіламіну (20 метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | еквівалентів) в піридині при 22"С протягом 16 годнн з наступною водною обробкою 2,4-піримідиндіамін (К950374) отримуємо білий сухий залишок Ма-(3-фенілкарбонілоксімфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-ліримідиндіаміну. "Н.ЯМР (ДМ50); 0 11,63 (8, 1НУ, 10,30 (5, ІН), 9,85 (5, 1Н), 6,44-8.43 (т, 14Н), 4,42 (5, 2Н), 2,63 (4, 1-- 7,0 Ги, ЗМ);

РХ/МС: чистота: 92,45; МС (маса/заряду: 487,31 (МН). 7.3.1145 М2,Ма-біс(3-метилкарбонілфеніл)-5- В результаті реакції суміші 2,4-дихлор-5-фторпіридину і трьох еквівалентів 3- фтор-2,4-піримідиндіамін (950376) ацетофенону в МеОН у трубці високого тиску, при І ОС протягом 24 годин або в ЕЮН при мікрохвильовому нагріванні до 1757 на протязі 10-20 хв. з наступною водною обробкою отримуємо білий сухий залишок М2,М4-біє(З-метилкарбонілфеніл)-5-фтор-2,- піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 93,19; МС (маса/заряду: 365,19 (МН). 7.3.1146 М2,М4-біс(3-фенілкарбонілфеніл)-5- В результаті реакції суміші 2,4-дихлор-5-фторпіридину : трьох еквівалентів 3- фтор-2,4-піримідиндіамін (К950377) бензофенону з МеОН в трубці високого тиску, при 1102С протягом 24 годин або в ЕН при мікрохвильовому нагріванні до 175"С на протязі 10-20 хв. з настулною водною обробкою отримуємо білий сухий залишок М2,М4-біс(3-фенілкарбонілфенія)-5-фтор-2,4- піримілиндіаміну. РХ/МС: чистота: 95,795; МС (маса/заряду. 489,29 (МН). сч 7.3.1147 М2/М4-біс(2,3-дигідро-4-бензипіранон- Розчин М2,М4-біс(4-метоксікарбонілетиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну в б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін ТЮН (трифторметансульфоновій кислоті) нагрівають до 100"С протягом 2 годин. Водна Ге) (8950378) обробка з наступною флеш-хроматографією на силікагелі дає можливість одержати білу суху речовину М2.іч4-біс(2,3-дигідро-4-бензипіранон-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну.

ІН 'ЯМР (0М50): 2 9,36 (5, ІН), 9,14 (5, 18), 8,06 (8, 1Н, 1-2,4 Гц), 7,72-7,99 (тт, ЗНО), 6,97 (4,1-7,2 ги, 18), 6,87(4,12: 7,2 Гц, ТЕ, 4,42-4,52 (із, 4Н)), 2,70-2,78 (т, 4Н); РХ/МС: чистота: 94,39; МС (маса/заряду: 484,50 (МН). «с 7.3.1148 М2,М4-віс(3-метиякарбонілоксімфеніл)- | В результаті реакції суміші М2,М4-біс(3-метилкарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідиндігмін (К950379) піримідиндіаміну і гідроксіламіна (29 еквівалентів) в пірилині при 22С протягом 16 годин з наступною водною обробкою отримуємо М2,М4-біс(3-метилкарбонілоксімфеніл)- б» 5-фтор-2.4-піримідиндіаміну у формі білого сухого залишку. "Н ЯМР (0М503: ГІ 1121 (5,18), 0,11 (5, НН), 9,85 (5, 1Н), 6,54-8,23 (т, 9Н), 4,32 (5, 2Н), 2,63 (д, 3 7,0 Гц, ЗН), че 2,47 (в, ЗА); РХ/МС: чистота: 92,170; МС (маса/заряду: 393,06 (М-Н). 7.3.1149 М2,М4-віс(з-феніакарбонілоксімфеніл)- | В результаті реакції суміші М2,МаА-біс(3-фенілкарбонілфеніл)-5-фтор-2,4- сем 5-фтор-2,4-пірнмідивдіамін (КУ50380) піримідиндіаміну і гидроксіламіну (20 еквівалентів) у піридині при 227С протягом 16 годин з наступною водною обробкою отримуємо бідий сухий залишок М2іМ4-б12(3- с фенілкарбонілоксімфеніл)-5-фтор-2,4-нііримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 93,39; МС (маса/заряд)у: 486,05 (М-Н). 7.3.1159 М2,М4-біс(2,3-дигідро-4-оксім- В результаті реакції суміші М2,М4-біс(2,3-дигідро-4-бензипіранон-6б-іл)-5-фтор-2,4- бензипіран-б-ілу.5-фтор-2,4- піримідиндіаміну і гідроксіламіну (29 еквівалентів) у піридині при 222С протягом 16 піримідиндіамін (КУ50381) годин з наступною водною обробкою отримуємо М2,М4-біс(2,3-дигідро-4-оксім- бензипліран-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін у формі білого сухого залишку. РХ/МС: « чистота: 98195; МС (маса/заряду: 449,03 (МАН. 7.3.1151 Ма-(4 ацетилоксі-3,4-дигідро-2Н-1- Розчин М4А-(4-гідроксі-3,4-дигідро-2Н- 1 -бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-|3-(М- - с бензопіран-6-іл)-5-фтор-М2-І|3-4(М- метиламіно)карбоніяметиленоксіфеніл-2,4-піримідиндізміну в пірилині обробляють метиламіно)карбоніл оцтовим ангідрідом при температурі 22"С протягом 16 годин. Після водної обробки ч метиленоксіфеніл|-2,4-піриміднндіамін | утворюється білий сухий залишок МА-(4-ацетилоксі-3,4-дигідро-2Н- І-бензопіран-б-іл)-5- и т (К950382) фтор-м2-(3-(М-метиламіно)карбонілметилен оксіфеніл|-2,4-піриміднндіаміну. "Н ЯМР. (рМ5ОХ 10,43 (65, 18), 9,62 (Б5, 1), 8,03 (8, ІН, 72 2,4 Гі), 7,10-7,83 (т, 7), 6,83 (й, 1Н,1-7,4 Гц), 6,524, ЕН, І 7,2 ГР), 5,01 (т, ІН), 4,75 (5, 2Н), 4,03-4,32 (т, 2Н), 2,62 (5,

ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,93-2,13 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 92,195; МС (маса/заряду: 393,06 (М-

НУ. (ее) 7.311572 М4-(4-азідо-3,4«дигідро-2Н-1- Розчин М4-(4-гідроксі-3,4-дигідро-2Н-1-Ббензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-134(М- бензопіран-6-іл)-5-фтор-М2-|3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіамін у сухому тетрагідрофурані

КкЗз метиламіно)карбоніл обробляють 2 еквівалентами ДФФА (дифенілфосфорілазід) та ДБУС1,8- -й 7 42) ко 60 б5 метиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін | діазабіцикло| 5.4.01ундец)-7-сн). Суміш перемішують протягом 3 годин при 22", (К950383) випаровують досуха і очищають за допомогою флеп-хроматографії на силікагелі для утворення білого сухого залишку М4-(4-азідо-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6-їіл)-5-фтор-

М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, "Н ЯМР (0М5О): 6 10,09 (вв, 1), 9,83 (Б5, 1Н), 8.18 (4, ЕН, 2 24 Гц), 7,97 (т, ЕН, 7,11-7,61 (т, 68), 6,82, 1Н, 3 -7,8 Гі), 6,62 (4, 1Н, 3 - 7,2 Гц), 4,78 (5, 2), 4,03-4,33 (т, ЗИ), 2,62 (5,

З), 1,93-2,13 (т, 2НУ; РХ/МС: чистота: 97,995; МС (маса/заряд)у: 463,07 (МН). 7.311153 М4-(4-бензипіран-6-іл)-5-фтор-М2-(3- Розчин ІМ4-(4-тідроксі-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-13-(М- (М метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримілиндіаміну в тетрагідрофурані метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | обробляють ефіратом трифтористосго бору при 807С протягом 8 годин. Після водної 2,4-піримідиндіамін (8950385) обробки утворюється білий сухий залишок М4-(4-бензипіран-б-іл)-5-фтор-М2-134(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ|-2,4-піримідинліаміну. "Н'ЯМР (0М5О0: 5 9,18 (5, 18), 9,14 (5, 1Н), 8,03 (4,4 24 Гц, 1), 7,93 (бв5, 1Н), 5,86-7,48 (т, 9Н) 4,73-4,74 (п 28), 4,33 (5, НІ), 2,62. (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 96,595; МС (моса/заряду: 420,07 (МАН). 7.341154 М44(3-гідроксіметилен-4-метоксіфеніл)- ! В результаті реакції суміші сквімолярних часток 2-хлор-М4-(3-гідроксіметилен-4- 5-фтор-М2-13-(М- метоксіфеніл)-5-фтор-4-амінопіридину і 3-(М-метиламіно)карбонілметилен оксіаніліну в метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- ї МеОН у трубці високого тиску, при 1107С протягом 24 годин або в ОН при 2.4 піримідиндіамін (К950386) мікрохвильовому нагріванні ло 17522 на протязі 10-20 хв. з наступкою водною обробкою отримуємо білий сухий залишок М4-(3-гідроксіметилен-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, РХ/МС: чистота: 89,29;

МС (маса/заряд): 410,5 (МН). 7.3.1155 М4-(3-аміно-4-етоксіфеніл)-5-фтор-М2- | В результаті реакнії сумішн 2-хлор-М4-(3-аміно-4-етоксіфеніл)-5-фтор-4-амінопіридина і З

ІЗ-(М-метиламіно)карбонілметилен еквівалентів 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну в МеОН у трубні високого оксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін тиску, при 1197 протягом 24 годин або в ЕЮН при мікрохвильовому нагріванні до 1757 (К950388) на протязі 10-20 хв. з наступною водною обробкою отримуємо білий сухий залишок М4- (З-аміно-4-зтоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4- піримідиндіаміну. РХ/ЛМС: чистота: 95,19; МС (маса/заряду: 427,18 (МН). 7.311156 14(4-етоксі-3-гідроксісульфонілфеніл)- | Розчин М4-(4-гідроксі-3,4-дигілро-2Н- 1-бензопіран-б-іл)-5-фтор- М2-(34(М- 5«фтор-М2-13-(М» метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну в НОДе (оцтова кислота) метиламіно)карбонілметилен обробляють нітратом натрію, потім додають хонцентровану соляну кислоту і оксіфенілі-2,4-піриміднидіамін двохлористу мідь. Сумі перемішують протягом 2 годин при 22"С протягом 8 годин і (К950389) очищають водною обробкою з наступною колонною хроматографією на силікагелі Для одержання М4-(4-стоксі-3-гідроксісульфонілфеніл)-5-фтор-М2-(34(М- метипламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 82,39;

МС (маса/заряду: 474,09 (МАН. се 7.3.1157 М, Ма-біс(3-метоксікарбоніл-4- В результаті реакції суміші 2,4-дихлор-3-фторпіридину і трьох еквівалентів 3- Ге) трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- метоксікарбоніл-4-трифторметоксіаніліна в МеОН в трубці високого тиску, при піримідиндіамін (2950391) температурі 1107 на 10-20 хв. з вастулною водною обробкою отримуємо білий сухий залишок М2,М4-біс(3-метоксікарбоніл-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. 'Н ЯМР (0М50): 5 9,96 (5, 18), 9,82 (5, 1), 8,16-8,26 (т, 4), 7,91 (аа, 1Н,1-3,0, 7,2 Си), 7,42 (4, 1Н, 17,2 Гц), 7,31 (4, 1Н, 127,2 Гц), 3,77 (5, ЗНУ, 3,75 (5, ЗН);

РХ/МС: чистота: 93,095; МС (маса/заряду: 565,37 (МІН). (се) 7.3.1158 м4-(3-метоксікарбоніл-4- В результаті реакції суміюі еквімолярних частин 2-хлор-М4-(3-метоксікарбовіл-4. трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М- | трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4-амінопіридину і 3-0М- (2) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)|- | метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну в МЕОН у трубці високого тиску, при нагріванні 2,4-пірнмідиндіамін (В.950392) до 1107С протягом 24 годни або в ІОН при мікрохвильовсму нагріванні до 1757С на ч- протязі 10-12 хв. з наступною обробкою отримуємо білий сухий залишок М4-(3- метоксікарбоніл-4-трифторметоксіфеніл)- 5-фтор-М2-Ї3-4(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 95,895; з.

МС (маса/заряд)у; 10,41 (МН). 7.311159 4-(4-ацетиламіно-3,4-дигідро-2Н-1- Розчин Ма-(4-гідроксі-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-13-(М- (ге) бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-13-(14- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін у сухому МеСМ обробляють метиламіно)карбоніл концентрованою сірчаною кислотою. Суміш перемішують протягом З голин при 22"С, метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін | випаровують досуха і очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі для (Кк950393) одержання білого сухого залишку Ма-(й-апетиламіно-3,4-дигідро-?Н-1-бензопіран-б-іл)- 5-фтор-112-Ї3-0М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. "НН ЯМР « (0М50): 6 10,46 (Ь5, ІН), 9,52 (б5, 1Н), 7,98 (4, ІН, 1-24 Гц), 7.12-7,73 (т, 7Н), 6,66 (й, 1Н,1- 7,2 ги), 6,490, 1Н, 2 7,2 ги), 4,75 (з, 2Н), 4,03-4,32 (т, 2Н)), 3,80 (т, 1). 2,64 (8,

ЗН), 2,143 (5, ЗН)), 1,90-2,11 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 92,195; МС (масп'заряд): 393,06 (МАГ). - с РХ/МС: чистота: 96,25; МС (масе/заряду: 479,13 (МАН). 7.341160 Гідрохлорид М4-(4-аміно-3,4-дигідро- Возчин Ма4-(4-аміно-3,4-дитідро-2Н-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-(3-0ч- п з» 2Н-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-|3-(М- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндізмін в МЕОВ обробляють одним п метиламіно)карбонілметилен еквівалентом 1 М водяного розчину НСІ. Прозорий розчин випаровують досуха і оксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну промивають одержаний сухий залишок безводним ацетоном для одержання гідрохлориду (К950399) М4-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6-іл)-5-фтор-М2-/3-0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ-2.4-піримідиндіаміну у формі білого сухого запишку. РХ/МС: чистота: 98,25; МС (маса/заряду: 438,98. (мА со 734161 Сіль янтарної кислоти Ма-(4-аміно-3,4- | Розчин М4-4-аміно-3,4-дитідро-2Н- І-бензопіран-б-іл)-5-фтов-М2-|3-0М- дисідро-2Н-!-бензопіран-б-іл)-5-фтор» метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пірнмідиндіаміну в МЕОН обробляють одним ко М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметилен еквівалентом янтарної кислоти. Прозорий розчин випаровують досуха, кристалізують -й 7 42) ко 60 б5 оксіфеніл|-2,4-піримілиндіаміну одержаний сухий запищок із сухого ацетону для одержання білого сухого залишку солі (8950400) янтарної кислоти ІМ4-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н- 1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-(3-(ч- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 98,15;

МС (масаззаряду. 438,98 (МН). 7.3.1162 Сіль малеїнової кислоти М4-(4-аміно- Розчин М4-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-13-0ч- 3,а-дигідро-2Н- |-бензопіран-б-іл)-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну в МЕОН обробляють одним фтор-М2-І340М- еквівалентом малеїнової кислоти. Прозорий розчин випаровують досуха, кристалізують метиламіно)карбонілметилен одержаний сухий залишок з сухого ацетону для олержання білого сухого залишку солі оксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну малеїнової кислоти МА-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-б-їл)-5-фтор-М2-ІЇ3-(М- (К950401) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну. РХ/МІС; чистота: 97,99;

МС (масаззаряду. 438.98 (МН). 7.3.1163 Сіль фумарової кислоти М4-(4-аміно- Розчин М4-(4-аміно-3,4-дигідро-7Н. 1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-І34(М- 3.4-дигідро-2Н. | -бензоліран-б-іл)-5- метиламіно)жарбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну в МеОН обробляють одним фтор-М2-13-(М- еквівалентом фумарової кислоти. Прозорий розчин випаровують досуха, кристалізують метиламіно)карбонілметилен одержаний сухий залишок із сухого ацетону для одержання білого сухого залишку солі оксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну фумарової кислоти М4-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н.1-бензопіран-6-іл)-5-фтор-М2-13-(М- (Кк950402) метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-тіримідиндіаміну. РХ/ЛМС: чистота: 97995;

МС (масаззаряд): 438,98 (МН). 7.311164 Сіль лимонної кислоти М4-(4-Аміно- Розчкн М4-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6-іл)-5-фтор-М2-(34(М- 3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-б-іл)-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну в МеОН обробляють одним фтор-Мм2-134(М- еквівалентом лимонної кислоти. Прозорий розчин випаровують досуха, кристалізують метиламіно)карбонілметилен одержаний сухий залишок їз сухого ацетону для одержання білого сухого залишку солі оксіфеніл)|-2,4-піримідиндіаміну лимонної кислоти М4А-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н- і -бензопіран-б-1л)-5-фтор-М2-Е3-40М- (К950403) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 97,99;

МС (маса/заряд): 438,98 (МН). 7.3.1165 Сіль НМО; М4-(4-Аміно-3,4-дигідро-2Н» | Розчин Ма-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н. 1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-Ї3-(М» 1-бензопіран-6-їл)-5-фтор-М2-І3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін в МЕОН обробляють одним метиламіно)карбснілметилен еквівалентом | М водяного розчину НМОС», прозорий розчин випаровують досуха, оксіфеніл|-2.4-піримідиндіаміну кристалізують одержаний сухий залишок із сухого ацетону пля одержання білого сухого (5950404) залишку солі азотної кислоти М4-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н.- 1-бензопіран-6-іл)-5-фукор-М2- і3-(М-метиламіно)карбонілиетиленоксіфеніл|-2,4-іпримідиндіаміну.. РХ/МС; чистота: 98,295; МС (маса/заряду: 438,98 (МН. 74 Синтез проліків Типові проліки згідно із структурною формулою (1І) синтезували відповідно до наведеного нижче опису. сч 744 М-А2(4)-ацетил- М2,М4-біс(3,4- Суміш М2,М4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, ацетил хлориду (4 Ге) етиленніоксіфеніл)-5-фтор-2,4- еквіваленти), піридину (4 еквіваленти) в СНЬСІ» перемішують при кімнатвій температурі піримідиндіамін (КУ26233) протягом 48 годин. Після водної обробки осад піддають хроматографії на силікагелі для одержання М-2(4)-ацетил-М2,м4-біс(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. "Н ЯМР (СОСІ»): 5 8,23 (й, ІН, 1: 5,4 Гу, 7,03 (Ф, НН, 1- 2,4 Гі), 7,90-7,80 (т, ЗМІ), 6,76 (та, 28), 4,28 (5, 4Н)), 2,10 (в, ЗНУ; "Е ЯМР (СОСЬ); -42125; РХ/МС: тривалість утримання: 27,94 хв.; чистота: 9995; МС (маса/заряду: 439 (МН). (Че) з0 742 М2МА-біс(3-М-ацетиламінофеніл)-5- М2,М4-біс(3-амінофеніл)-5«фтор-2,4-піримідиндіамін, диметиламінопіридин (ДМАП) і

Фтгор-М2, Ма-піримідиндіацетиламін оцтовий ангідрид нагрівають зі зворотним холодильником в піридині протягом 1 години. Ге») (К950244) Суміш охолоджують до кімнатної температури, випаровують і піддають осад колоночній хроматографії на силікагелі (СНСІ :ацетон, 2:1) для одержання М2,М4-біс(3-М- ч: ацетиламікофеніл)-5-фтор-М2,М4-піримідиндізцетиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 17,03 хв.; чистота: 87,095; МС (маса/заряд): 478,89 (МН). 7.4.3 м44(3-М,М-діацетиламінофеніл)-М2-(3- | М2,Ма-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-пірзмідиндізмін, диметиламінопіридин (ДМАП) і

М-ацетиламінофеніл)-5-фтор-М2,М4- оцтовий ангідрия нагрівають зі зворотним холодильником в піридині протягом 1 години. 3 піримідиндіацетиламін (К950245) Суміш охолоджують до кімнатної температури, випаровують і піддають осад колонній (со) хроматографії на силікагелі (СНСІ :ацетон, 2:1) для одержання М4-(3-М,М- діацетиламінофеніл)-М2-(3-М-ацетиламінофеніл)-3-фтор-М2, Ма-піримідиндіацетиламіну.

РХ/МС: тривалість утримання: 19,27 хв.; чистота: 92,6; МС (маса/заряду: 521,01 (МН). 744 М4-(3-М-вцетиламінофенія)-М2-(3-М,М- | М2,М4-біс(З-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін, диметиламінопіридин (ДМАП) ї діайстиламінофеніл)-5-фтор-М2,М4- оцтовий ангідрид нагрівають зі зворотним холодильником в піридині протягом | години. « піримідиндіацетиламін (К950246) Суміш охолоджують до кімнатної температури, випаровують і піддають осад колонній хроматографії на силікагелі (СИС :гацетон, 2:1) для одержання М4-Ї3-М- шщ ацетиламінофенілі|-Мм2-(3-М,М-діацетиламінофеніл)5-фтор-м2,М4- с піримідиндіацетиламіну. РХ/МС: тривалість утримання: 18,89 хв.; чистота: 83,090; МС (маса'заряд): 520,97 (МАГ). и - 745 М2,м4-біс(3-М.М-діацетиламінофеніл)- ма ма-Біс(3з-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін, диметиламінопіридин (ДМА) і 5-фтор-М2,М4-піримідиндіацетиламін оцтовий ангідрид нагрівають зі зворотним холодильником в піридині протягом 1 години. (8950247) Сумни охоподжують до кімнатної температури, випаровують і піддають осад колонній хроматографії на силікагелі (СНСІ. ацетон, 2:1) для одержання ЇМ2,М4-біс(3-М,М- діацетиламінофеніл)-5-фтор-М2,М4-піримідиндіанетиламіну. РХ/МС: тривалість

Го! утримання: 21,51 хв.; чистота: 91,898; МС (масазаряду: 563,00 (МН). сени 00200111 ко 746 З-хлор-4- Сухий реактор з магнітною мішалкою, зрошувальним конденсатором та отвором для -й 42) 60 б5

(метоксікарбонідметиленоксі)нітробенз | подачі М2 заповнюють комерційно доступним 2-хлор-4-нітрофенолом (3,48 г, 20 ммоль),

ГО КоСО; (3,03 г, 21,81 ммоль) та сухим апетоном (100 мл) в атмосфері М,. До цієї суміші додають метил бромацетат (1,72 мл, 18,18 ммоль) та нагрівають із зворотним хододильником протягом б годин. Після охолодження, реакційну суміні розчиняють льодовою водою (1 літр), а отриманий твердий залишок відфільтровують, промивають водою (2 х 50 мл), та сушать для одержання 3З-хлор-4- (метоксікарбонілметиленоксі)нітробензолу. /"Н ЯМР (СОСІ,): 5 8,33 (4, 1Н, 1-3 Со), 8,13 (за 1н,1- 2,7 апа 9,3 Гі), 6,87 (й, ІН, 15 9,3 Гі), 4,84 (5, 280), 3,83 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 8775; М5 (м/з): 287 (М ацетонітрил), 74 З-хлор-4- До розчину 3-хлор-4-(метоксікарбонілметиленоксі)нітробензолу (1,00 г) у МеОН (50 мл) (метоксікарбонілметиленоксі )анілін додають 0,050 г ої 1095 РО/С, дегазують та гідрогенізують у балоні, наповненому воднем (біля І атмосфери) протягом 2 годин. Реакційну суміш вілфільтровують через силікагелеву прокладку, концентрують, а отриманий осад піддають дії ультразвуку у 710 присутності стилацетату та відфільтровують. Одержаний фільтрат концентрують те сушать у глнбокому вакуумі, отримуючи 3-хлор-4-(метоксікарбонілметиленокеі )анілін.

ІН ЯМР (СОС): 8 6.79 (0, 1Н, 3-9 Гц), 6,73 (8, 1Н, 222,1 Гц), 6,50 (49, 1Н, 3-- 2,7 ав 9,3

Гц), 4,69 (5, 2Н), 3,80 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 8795; М5 (м/з): 216 (МН. 7.4.8 З-хлор-44(2. Сухий реактор з магнітною мішалкою, зрошувальним конденсатором, отвором для подачі гідроксіетиленоксі)нітробензол 72 та гумовою мембраною заповнюють 3-хлор-4- (метоксікарбонілметиленоксі)нітробензолом (1,23 г, 5 ммоль) та СН»СІ2 (50 мл) у атмосфері М». Реакційну суміці охолоджують до --78 "С та додають до неї діізобутиллітійалюмінійгідрид (1,0 М у толуолі, 15 мл, 15 ммоль) протягом 15 хвилин.

Реакційну суміш перемішують при температурі --78 "С на протязі 2 годин та при кімнатній температурі протягом 1 години, охолоджують швидким поглинанням у насичений розчин сегнетової солі, та знову перемішують протягом 2 годин. В результаті екстрагування з допомогою СНІСІ», сушіння над безводним Ма»5О» та випарування розчинника, З-хлор-4-(2-гідроксістиленоксі)нітробензоя. "НН ЯМР (СОСІ»): 5 8,30 (8, 1Н, «3 ги), 8,15 (40, 18, ле 2,4 та 9 Гн), 7,02 (0, ІН, 1-87 Го), 4,25 ( ЗН, 1-: 4,8 Гц), 4,07 (т, 2Н)И; РХ/МС: чистота: 9295. 749 3-хлор-4-(2-гідроксіетмленоксіанілін Аналогічно приготуванню 3-хлор-4-(метоксікарбонілметиленоксі аніліну, в результаті гідрогенізування 3-хлор-4(2-гідроксістиленоксі )нітробензолу з балоном, наповненим воднем, (біля | атмефери) у присутності 1095 Рд/С як каталіста отримуємо 3-хлор-4-(2- гідроксіетиленоксі)анілін. РХ/МІС: М (м/з): 187 (М) 74410 2-(М-метиламінокарбоніл)-5- Сухий реактор з магнітною мішалкою, гумовою мембраною та отвором для подачі нітробензофуран заповнюють 2-карбоксі-5-нітробензофураном (2,07 г, 10 ммоль), М,М-діметилформамідом сем (ДМФ) (0,100 мл) та СНОСІ» (50 мл) у атмосфері Мо. Реакційну суміш охолоджують до Ге) температури 0 "С та поступово додають оксозліл хлорид КСОСІ) (2.65 мл, 30 ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин до кімнатної температури та також до утворення прозорого розчину, Суміш концентрують та сушать у високому вакуумі для одержання проміжного хлорангідриду. Отриманий хлорангідрид охолоджують до температури 0 "С та додають СНОСЬ, (50 мл), пирілин (2,96 мл, 30 ммоль), а потім гідрохлорид метиламіну (1,34 г, 20 ммоль). Після розмішування на (Че) протязі 24 годин при кімнатній температурі, розчинник видаляють під зниженим тиском, а осад суспендують у волі (200 мл). Отриману тверду фазу відфільтровують, ретельно промивають водою та сушать для отримання 2-(М-метиламінокарбоніл)-5- (2) нітробензофурану. "Н ЯМР (СОСІ;): 8 8,63 (д, ІН, 1- 2,4 Ги), 8,33 (49, 1Н, 122,4 та 93

Ти), 7,60, 1, 1- 7,8 Гід), 7,59 (5, НУ, 3,07 (0, ЗН, 1» 4,8 Гц); РХ/МС: чистота: 9895; МС чи (міву 221 (МІК). тА (т) 5-аміно-(2-(М-метиламінокарбоніл)- | Суспензію 2-(ч-метиламінокарбоніл)-5-нітробензофурану (1,5 г), 1095 РИС (1,5 ву, сем 2,3-дигідро|бензофуран Ма»5О,4 (1,5 в) У МЕОН (200 мл) гідрогенізують під тиском 3,7 атм на протязі З днів,

Отриманий розчин відфільтровують через сипікагелеву прокладку, та концентрують для с отримання (-)-5«аміно-(2-(М-метиламінокарбоніл)-2,3-дигінро|бензофурану. "НН ЯМР (СОСІ»5): 5 6,65 (їв, 21), 6,53 (т, 1), 5,01 (44, 1Н, 7- 6,0 та 6,6 Гі), 3,46 (8й, ІН, 7- 9,9 та 0,2 Гц), 3,18 (дй, 1Н,, 7 6,0 та 4.2 Гі), 2,75 (8, ЗН). 74.12 2-(М,М-ліметиламінокарбоніл)-5- Аналогічно приготуванню 2-(М-метиламінокарбоніл)-5-нітробензофурану, в результаті нітробензофуран реакції 2-карбоксі-5-нітробензофурану та хлориду оксалілу з наступним доданням « гідрохлориду діметиламін отримуємо 2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-5-нітробензофуран. 'Н ЯМ (СРС): 6 8,61 (9, ІН, 1-24 Гі), 8,31 (аа, ІН, 12 2,4 та 9,3 Гу), 7,63 (4, 1Н, 7-93

Гц), 7,40 95, ІН), 3,35 (5, ЗН), 3,17 (в, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9755; МС (м/зу: 235 (МН. шщ с 7443 ()-5-аміно-Г2-(МуМ- Аналогічно приготуванню (--)-5-аміно-/2-(М-метиламінокарбовія)-2,3- діметиламінокарбоніл)-2,3- дигідро|бензофурану, в результаті гідрогенізації 2-(М.М-діметиламінокарбоніл)-5- ч дигідро|бензофуран нітробензофурану отримуємо (-К)-5-аміно-(2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3- п » дигідро|бензофуран, "Н ЯМ (М50-46): 6 6,44 (т, 2Н), 6,27 (49, МН, 1: 2,1 та 8,7 ГИ), 5,42 (49, 1, 275 6,5 та 7,5 Гн), 4,54 (80, 12 5,4 Гц), 3,23 (т, 2Н)), 2,83 (5, ЗН), 2,82 (8, ЗН);

РХ/МС: чистота: 7092; МС (м/з): 207 (МН). 74414 2-48, 25, 5К)-ментилоксікарбоніл)-5- Аналогічно приготуванню 2-(-метиламінокарбоніл)-5-нітробензофурану, в результаті

Го! нітробензофуран реакції 2-карбоксі-5-нітробензофурану з хлоридом оксалілу та наступною обробкою (1К, 25, 583-(-)-ментолом отримуємо 2-((1К, 25, 5К)-ментилоксікарбоніл)-5-нітробензофуран. 'Н'ЯМР (СОСІ» у: 5 8,63 (8, ІН, 1-72,4 Ги), 8,35 (ай, 1-24 та 8,7 Гн), 7,69(4,1Н,3:93 Гц), ко 7,62 (5, 1), 5,004 ІН, 1- 4,8 та 10,5 Гі), 2,14 (68, 1Н, 27-9,3 Гі), 1,95 (т, 18), 1.76 (т, -й 7 42) ко 60 б5

21), 1,56 (т, ЗН), 11 (т, 2Н), 0,94 (4, ЗН), 0,93 (й, ЗН), 0,82 (й, ЗН, 2- 7,2 Гц); РХ/МС: чистота: 99,6799. 7.4415 З-Аміно-Ї2(К)-(ІК, 25, 58)- Аналогічно приготуванню ()-5-аміно-|2-(М-метиламіно)карбонілі-2,3- ментилоксікарбоніл-2,3- дигідробензофуран, в результаті гідрогенізації 2-((1К, 25, 5К)-ментилоксікарбоніл)-5- дигідроЇбензофуран нітробензофурану отримуємо діастереомерну сумі 5-аміно-|2-01К, 25, 5К)- ментилоксікарбоніл-2,3-дигідроібензофурану, з якої 5-аміно-|Ї20В3ІВ, 25, 583- ментилоксікарбоніл-2,3-дигідроіїбензофуран відокремлюють як кристалічний діастереоїзомер, використовуючи метод дифузії розчинника "(СН Ьсв-н-гексани) при кристалізації. "Н ЯМР (СОСІ»): 5 6,77 (64, (1Н), 6,73 (65, 1Н)), 6,68 (04, ТА, 1: 2,4 та 8,7

Си), 5,144, 1Н, 2-69 та 7,5 Гі), 4,76 (46, 4,5 та 14,1 Гі), 3,49 (49, ІН, 1: 9,9 та 10,5 Гц), 32549, 1, 3 7,2 та 7,8 Гц), 199 (64, 1Н), 1,86 (дреті, ІН, /-: 3,0 та 6,9 Гі), 1,70 (т, 18), 1,66 (т, ІН), 1,46 (пу, 7НУ, 1,02 (т, 18), 0,90 (4, ЗН, 7,2 Ги), 0,89 (й, ЗН, 2: 6,6 Гц), 0,75 (4,

ЗН, Ре 6,9 Гц); МС (м/з): ЗІ8 (МН), 7170 "Метод дифузії розчинника: Органічну молекулу розчиняють у мінімальній кількості

СНЬСІ, та посудину розміщають у склянці, що містить антирозчинник (н-гексани), закривають кришкою з метою запобігання втратам розчинника та залишають для встановлення рівноваги до наявності кристалізації. Отримані кристали відокремлюють шляхом декантації розчинника. 17.4.16 3,5-діхлор-4-метоксіанілін До розчину комерційно доступного 3,5-діхлор-2-метоксінітробензолу (1,09 г, 4,5 ммоль) у

Меон (1090 мл) додають 1099 РОС (0,100 г), проводять дегазацію та гідрогенізацію з використанням заповненого воднєм балону (приблизно І атмосфера), на протязі 2 голин.

В результаті фільтрації через целіт та концентрації отримуємо 3,5-діхлор-4-метоксівнілін, який відокремлюють як гідрохлорид 3,5-діклор-4-метоксіаніліну шляхом окислення еквівалентною кількістю НС (АМ, діоксан). Альтернативно, таке перетворення можна отримати в результаті перемішування 3,5-діхлор-4-метоксінітробензолу (1,00 г, 4,5 ммоль) з Ма;55О, (3,91 г, 22,5 ммопь) та К»СО» (3,12 г, 22,5 ммоль) у МеОН:Н,О (50 мл, кожний) при кімнатній температурі на протязі 24 годин. В результаті екстракції етилацетом з наступним видаленням розчинника отримуємо 3,5-діхлор-4-метоксіанілін.

ВХ/МС: чистота: 8795; МС (м/з): 233 (Мк ацетонітрил), 7417 4-хлор-3З-метоксіанілін До розчину комерційно доступного 3,5-діхлор-4-метоксінітробензолу (1.09 г, 4,5 ммоль) у

МеоН (100 мл) додають 1099 РаС (0,100 г), потім проводять дегазацію та гідрогенізацію з використанням заповненого воднем балону (приблизно 1 атмосфера), на протязі 2 годин. В результаті фільтрації через целіт та концентрації отримуємо 3,5-діхлор-4- метоксіанілін, який відокремлюють як гілрохлорид 3,5-діхлор-4-метоксіаніліну шляхом окислення еквівалентною кількістю НСІ (4М, діоксан)). Альтернативно, таке перетворення можна отримати в результаті перемішування 3,5-діхлор-4- що і. що метоксінітробензолу (1,00 г, 4,5 ммоль) з Ма»5»О4 3,91 г, 22,5 ммоль) та КСО» (3,12 г, (о) 22,5 ммоль) у МЕОН:Н.О (50 мл, кожний) при кімнатній температурі на протязі 24 годин

В результаті екстракції стилацетом з наступним видаленням розчинника отримуємо 3,5- діхлор-4-метексіанілін. РХ/МС: чистота: 875; МС (м/з); 233 (М- ацетонітрил). 74.18 д-хпор-3,5-діметиланілін До суспензії комерційно доступного 4-хлор-3,5-діметилнітробензолу (0,185 г, І! ммоль) у

ЕН: Н.О (5 мл, кожний) при кімнатній температурі додають хлорид амонію (0,265 г, 5 (се) ммоль) та залізний поропюк (0,280 г, 5 ммоль), перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, а потім 10 хвилин при 60 "С. Після охолодження до кімнатної б температури, реакційну суміш відфільтровують через целіт, промивають етанолом та концентрують фільтрат. Отриманий осад розчиняють водою, насичують хлористим натрієм та екстрагують етилацетатом. Органічний розчинник видаляють під зниженим чи тиском з метою одержання бажаного 4-хлор-3,5-діметиланіліну. "Н ЯМР (СОСІ;): 5 6,34 (5, 2Н), 3,42 (бв, 2Н), 2,20 (5, НУ; РХ/МС: чистота: 8295; МС: 156 (МН). Га! 7.А.19 3,4,5-триметиланілін Аналогічно до гідрогенізації 3-(метоксікарбонілметиленоксі)аніліну, в результаті гідрогенізації комерційно доступного 3,4,5-триметилнітробензолу отримуємо 3,4,5- (ее) триметиланілін. РХ/МС: чистота: 9195; МС (м/з): 136 (МН).

Синтез продуктів моно-БМАг (синтез речовин на основі реакції ароматичного нуклеофільного заміщення) 74.20 Ма-хлор-М4А43-хлор-4- Сумігі 2,4-діхлор-5-фторпіримідину (0,305 г, І,8 ммоль) та 3-хлор-4- « метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- (метоксікарбонілметиленоксі)аніліну (0,332 г, 1,2 ммоль) перемішують у МЕеОН:Н.О (4

Ягого-д-піримідинамін мл, кожний) при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розчиняють шщ водою (200 мл), обробляють ультразвуком протягом декількох хвилин, залишають при с кімнатній температурі на 30 хвилин з метою сублімації (перегону) 2,4 -діхлор-5- фторпіримідину, а отриману тверду фазу відфільтровують для одержання М2-хлор-М44(3- ч з» хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну. ІН ЯМ» (СОС): П и 8,07 (д, 1Н, 3-3 Гі), 7,56 (0, 1Н, 72 2,4), 7,53 (40, 18, 2-2, та 9,3 Си), 6,90 (т, 2Н), 4,72 (8, 2Н), 3,82 (5, ЗН); РЖ/МС: чистота: 8095; МС (м/з): 346 (МН). 7.4.21 М2-хлор-Ма-|3З-хлор-4-(2- Аналогічно приготуванню 142-хлор-ІЧ4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- гідроксіетиленоксі)фені л|- 5-фтор-4- фтор-4-піримідинаміну, М2-хлор-М4-13-хлор-4-(2-гідроксіетиленоксі)феніл|-5-фтор-4-

Го | піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та 3-хлор- 4(2-тідроксістиленоксі)аніліну. РХ/МС: чистота: 8495; МС (м/з): 318 (МН. ке 7.422 Суміш 2,4-діхлор-з-фторпіримідину (0,305 г, І,8 ммоль) та 3-хлор-4- фтор-4-піримідинамін (метоксікарбонілметиленоксі)аніліну (0,332 г, 1,2 ммоль) перемипують у МЕОН:НО»О (4 -й 7 42) ко 60 б5 мл, кожний) при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розчиняють водою (209 мл), обробляють ультразвуком на протязі декількох хвилин, залишають при кімнатній температурі на 30 хвилин з метою сублімації залишку 2,4-діхлор-5- фторпіримідину, а отриману тверду фазу відфільтровують для одержання М2-хлор-М4-4(3- хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-4-піримідинаміну. "Н ЯМР (СОС): 2 8,07 (9, Н, 1-3 Гі), 7,66 (0, 1Н, 1- 2,4 Г в), 7,53 (49, 1НЬ 1- 2,1 та 953 Гі), 6,90 (т, 28), 4,72 (5, 29), 3,82 (в, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 8095; МС (м/з): 346 (МН). 7423 М2-хлор-М4-|3-хлор-442- Аналогічно приготуванню М2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5- гідроксіетиленоксі)феніл|-5-фтор-4- фтор-4-піримідкнаміну, М2-хлор-М4-|3-хлор-4-(2-гідроксіетиленоксіїфеніл|-5-фтор-4- піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фгорпіримідину та 3-хлор- «(2-гідроксієтиленоксі)аніліну. РХ/МІС: чистота: 8495; МС (м/з): 318 (МГ). 7.4.24 2-хлор-М4-4-хлор-3-метоксіфенія)-5- Аналогічно приготуванню М2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- 70 фтор-4-піримідинамін фтор-4-пірим ідннаміну, М2-хлор-М4-(3-хлор-4-(2-тідрокеіетиленоксі )феніл)-5-фтор-4- піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-ліхлор-5-фторпіримідину та 3-хлор-

А(2-гідроксіетиленоксі аніліну. РХ/МС: чистота: 8495; МС (м/з): ЗІЗ (МН). 74.25 2-хлор-Ма4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2- фтор-4-піримідинамін фтор-4-піримідинаміну, 2-хлор-М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-4-амінопіримідин отримують в результаті реакції 2.4-діхлор-5-фторпіриміднну та 4-хлор-3-метоксіаніліну,

РХ/МС: чистота: 8825; МС (м/з3; 288 (МН). 74.26 2-хлор-М4-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- 5-фтор-4-піримідинамін фтор-4-піримідинаміну, 2-хлор-М4-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакнії 2,4-діхлор-5-фторпіримідину з гідрохлорилом 3,5-діхлор- 4-метоксіаніліну. 'НЯМе (0М5О-ав6): 5 10,15 (8, МЮУ, 8,38 (9, 1Н, 15 3,4 Гм), 7,86 (й, 2Н, 1-2: 3,0 Гн); РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 321 (МН). 74.27 Ма-42-амінюпирід-6-іл)-2-хлор-5-фтор-4- | Суміш 2,6-діамінопирідину (0,109 г, 1 ммоль) та 2,4-діхлор-5-фторпіримідину (0,167 г, 1 піримідинамін ммоль) у МеОН (7 мл) струшують у герметично закритій трубці при температурі 60 С протягом 48 годин. Осад концентрують, а потім адсорбують на силікагелі та піддають хроматографії (силікагель; СНоСІ; потім 195 ог2М МНУМеОН у СНІСІ») з утворенням М4- (2-амінопирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну. "Н ЯМ? (С15ОБ): 6 8,16 (6, 1Н, 1 3,6 Гц), 7,46 (т, 2Н), 6,32 (44, 1Н, і: 3,9 та 5,1 Гиу; РХ/МС: частота: 806; МС (м/з): 240 (М). 74.28 Ма-(2-(М ацетиламіно)пирід-6-іл-2- Сухий реактор з магнітною мішалкою, гумовою мембраною та отвором для подачі М. хлор-5-фгор-4-піримідинамін заповнюють М4-(2-амінопирід-б-їіл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміном (0,120 г, 0,5 ммоль) та СН.СІ;. Після охолодження до 0 "С додають пирідни (0,100 мл, 1,0 ммоль) та сем ши згодом хлорид гистилу (0,042 мл, 0,6 ммоль) та помішують при кімнатній температурі Ге) протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують швидким поглинанням у воду, скстрагують СНІСІ», сушать над безводним Ма;5О0,, а розчинник випаровують для одержання М4-/2-(М-ацетиламіно)пирід-б-1л)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну. РХ/МС: чистота: 8096; МС (м/з): 292 (МН). 74.29 2-хлор-5-фтор-Ма-12-(М- До суспензії М4-(2-амінопирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (0,06 г, 0,25 ммоль) метиламінокарбоніл)амінопирід-б-іл1- У ТТ Ф (1 мл) при 0 "С додають тристиламін (0,050 мл, 0,35 ммоль), 4-М,М- (се) 2,4-піримідинамін діметилемінопирідмн (0,5 мг) та трифостен (0,037 г, 0,125 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі на протязі І години, охолоджують б швидхим поглинанням у водкий розчин метиламіну (4095, 2 мл), струшують протягом 5 хвилин та розчиняють водою. Водний розчин екстрагують етилацетатом, розчинник випаровують, а осад піддають хроматографії (силікагель; СНОСІ; потім 2-595 062М чи

МН ИМеоН у СНоСІі,) з утворенням 2-хлор-5-Фтор-м4-12-(М- метиламінокарбоніл)амінопирід-б-ілі|-2,4-піримілинаміну. "Н ЯМР (ОМ5О-86): 5 10,34 с (5, 1), 9,34 (5, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 8,45 (д, 1Н, 3-- 3,6 Гц), 7,65 (18, 4- 8,1 Гід), 7,52 (4, 1Н, 1-5 7,8 Гц), 6,89 (8, 1Н, 3-85, Гі), 2,77 (4, ЗН, 1- 3,3 Гі); РХ/МС: чистота: 8890; МС (м/з): 297 (МН. (ее) (001 д Синтез продуктів біс МА пн 7.4.30 Мма4-(4-хлар-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Герметично закриту трубку заповнюють 2-хлор-Ч4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-4- 13-(ч- піримілинаміном (0,109 г, 0,38 ммоль), 3-(М-(метиламіно)карбонілметиленоксі |зніліном метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | (0,068 г, 0,38 ммоль) та МеОН (2 мл), потім нагрівають при температурі 100 "С протягом « 2,4-піримідиндіамін (К927042) 24 годин, Після охолодження до кімнатної температури, сумий розчиняють водою, підкислюють, а отриману тверду фазу відфільтровують, сушать та очишають методом колонної хроматографії (силікагель, СНоСіз потім М МНУМеОН до 2-595 у СНСІ;), ) отримуючи М4-(4-клор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-4(М- с метиламіно)карбоніяметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін. Альтернативзно, отриману реахцію розчиняють етилацетатом, тверду фазу вілокремлюють, використовуючи метод ч з» центрифуги та піддають очищенню вказаним вище методом. Таким чином, більшість й непрореагувавшого продукту моно-5МАг та вторинний анілін переходять у етиланетат, а бажаний продукт біс-ХМАг залишаться у твердій фазі. "Н ЯМ? (0М5О0-46): 5 9,89 (б, 1Н), 9,66 (р5, 1Н), 8,209, 1Н, 15 4,8 Гц), 7,95 (Ба, 1НУ, 7,48 (т, 2НУ, 7,33 (й, 1Н, 75 9,3 Гц), 7,26 (Б5, 1Н), 7,17 (пь 2Н), 6,57 (Ба, 1Н, 2: 7,8 Гі), 4,34 (5, 2Н), 3,72 (5, ЗНІ), 2,66 (5, ЗН);

РХ/МС: чистота: 9796; МС (м/з): 432 (МН). со 7.4.31 М4-(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М44(3-хлор-4- -й 42) 60 б5 фтор-М2-І3-49М- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-01М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,8-піримідиндіамін отримують в результаті 2.4-піримідиндіамін реакції ІМ2-хлор- М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-/М-(метиламіно)карбонілметиленоксі |зніліну. ВХ/МІС: чистота: 8195;

МС (м/з)у: 490 (МН. 7.А32 МА-13-хлор-44(М- Герметично закриту трубку заповнюють М4-(3-хлор-4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- 5-фтор-М2-(340М- метиламіно)карбонілметиленохсіфеніл|-2,4-піримідинліаміном (0,123 г, 0,25 ммоль), метиламіко)карбонілметиленоксіфеніл)» | гідрохлоридом метиламіну (0,084 г, 1,25 ммоль), діїзопропілетиламіном (0,217 мл, 1,25 2.А-піримідиндіамін (2927043) ммоль) та МеОН (4 мл) те підігрівають при 100 "С протягом 24 годин, Після охолодження до кімнатної температури, суміш розчиняють водою (50 мл), екстрагують етилацетатом (3 х 25 мл), а органічний розчинник випаровують. Отриманий осад очищають з допомогою колонної хроматографії (силікагель, СНСІ, потім 24 МНУМеОН 70 до 295 у СНоСІ»), отримуючи М4-|З-хлор-4-(М-метиламіно)карбонідлметиленоксіфеніл|-3- фтор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|-2,4-піримідинліамін, "Н ЯМР (ОМ5О-45): 5 9,35 (5, ТН), 9,24 (б5, НН). 8.09 (4, ІН, 7- 3,6 Гі), 7.94 (Ба, 18), 7,87 (64, ІН, 1-42 Гц), 7,83 (6 18, 45 2,4 Гц), 7,72 (т, ІН), 7,29 (т, 2Н), 7,11 (5 ІН, )- 8,4 Гц), 6,99 (9, 1Н, і: 8,7 Гі), 6,47 (44, 1Н, І 1,8 та 10,5 Гц), 4,53 (8, 2Н), 4,33 (8, 2Н)), 2,66 (д, ЗН, 12 4,8

Гц), 2,63 (4, ЗН, 7- 4,8 Гу); РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з): 489 (МН). 7.4.33 Т4-(3-хлор-4-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбоніляметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- гідроксіетиленоксі )феніл|-5-фтор-ЇМ2- ІЗ-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-|3-хлор-4-(2- (3 гідроксістиленоксі)фенілі-5-фтор-М2-І|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-М4-|3-хлор-4-(2- 2,4-піримідиндіамін (2927047) тідроксістиленюксі)фенілі-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-ГМ- (метиламіно)карбонілметиленоксі|аніліну. "НН ЯМР (0М5О0-46): 6 9,31 (5, 1Н)), 9,22 (5, 1Н), 8,08 (д0, 1Н, 1- 3,6 Гц), 7,94 (т, 114), 7,80 (4, 1Н, 1 2,4 Гі), 7,68 (ав, 1Н, 7-24 та 8,7

Гі), 7,31 (65,18), 7,29 (8, 1Н, 1- 1,2 Гц), 7,10 (т, 2Н), 6,46 (то, ТН), 4,34 (в, 28), 4,04 (1, 2Н,

І 5,4 Гц), 3,71 ( 2Н, 7-5, Гц), 2,62 (4, ЗН, 1 4,8 Гц); РХ/МС: чистота: 8995; МС (м/з)у: 862 (МН) 7.4.34 М443,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- м2413-(М- І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,5-діхлор-4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метоксіфеніл)-3-фтор-142-І34М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4- 2.А-піримідиндіамін (1927057) піримідиндіамін отримують з результаті реакції 2-хлор-М44(3,5-діхлор-4-метохсіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та 3-| М-(метиламіно)карбонілметиленоксі |аніліну. 'Н ЯМ? (0М50-46): 5 9,80 (5, 1), 9,60 (б5, 1), 8,21 (4, МН, 1-- 3,6 Гід), 7,98 (ва, 1), 7,90 (т, 78), 7.20(п, 3), 0,56(вф 1НХ 4,365, 1, 3,78(8,31), 2,630, ЗНЗ ГІ РМ і. ся поп Еш о 7.4.35 М44(2-амінопирід-6-іл)-5-фтор-їч2-|3- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-їч2- (М- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенід)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-амінопирід-б- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | у/)-5-фтор-М2-(34(М-(метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін (8927080) отримують в результаті реакції М4-(2-амінопирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-ГМ-(метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну. 'НЯМР (СТОЮ): 5 7,96 (а, ІН, 1- 3,0 (Че)

Гі), 7,58 (й, 1, 1 7,8 Гц), 7,40 (т, 2Н), 7.17 (т, 2Н), 6,60 (то, 1Н), 6,27 (80, ІН, 1- 7,8 Гц), 4,А7 (8, 2НІ), 2,82 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 10095; МС (му: 384 (МН. Ге 74.36 М4-12-(М-ацетиламіно)пирід-б-іл|-5- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніял)-5-фтор-Мо» фтор-м2-(3-(М- (3-09-метиламіно)карбонілметиленоксіфені лі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-0М- ч- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|. | ацетиламіно)пирід-6б-1л|-5-фтор-М2-|34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4- 2,А-піримідиндіамін (К927093) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(2-(М-ацпетиламіно)пирід-6-іл|-2- хлор-5-фгор-4-піримідинаміну та 3-(М-(метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну. Ін сем

ЯМР (0М50-46): 6 10,22 (5, ІН), 9,35 (5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,184, 1Н, 7- 3,3 Гц), 7,96 (т,

ІНУ, 7,75 (5, 7НУ, 7,38 (Б5, 1), 7,29 (4, ІН, 2-84 Га), 7,11 (й, 1Н, 7- 8,4 Гн), 6,49(Баа, ІН, со

Те 8,4 ги), 4,37 (8, 2), 2,65 (й, 314), 2.18 (в, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 8095; МС (м/з): 426 (м) 74.37 Мм4-(3-хлор-й-метоксіфеніл)-М2-(3,5- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-Ма- діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4- І34СМ-метиламіно)карбонілметилевоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін, М4А-(3-хлор-4- піркмідиндіамін (К927044) метоксіфеніл)-М2-(3,5-ніхлор-4-гілроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піриміциндіамін отримують в « результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5- діхлор-4-гідроксіаніліну. "Н| ЯМР (0М50-46); 5 9,46 (з, 18), 9,34 (в, 1), 9,22 (в, 1Н), 8,09 (4, 1Н, 23,6 Гі), 7,66 (т, 13), 7,63 (т, 2Н), 7,10 (4, 1Н, 1- 9,3 Гц), 3,82 (в, ЗНУ; РУ/МС: - с чистота: 10995; МС (м/3): 430 (МН. 7.4.38 М44(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- ч з» (3,5-діклюр-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-. | (34(М-метиламіножербонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- п піримідиндіамін (2927046) трифторметоксіфеніл)-М2-(3,5-діхлор-4-гідрохсіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3,5-діхлор-4-гідроксіаніліну. "Н ЯМР (2М3О-46): 6 9,70 (5, 1), 9,54 (5, 1Н),9,35 (5, ІН), 8,20 (а, 18, 4-3,6 Гц), 8,01 (0, ІН, 1-3 іх), 7,85 (т, 133), 7,65 (5,18), 7,64 (5, 1Н)У, 7,46 (Бій, 1Н, 72 8,1 Гі); РХ/МС: чистота: 9796; МС (м/з): 484 (МН). со 7.4.39 М2-43,5-піхлор-4-гідроксіфеніл)-М4-(2,2- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діфтор-3-оксо-4Н-бензі І Фоксазин-б- І3-0М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5-діхлор-4- кз іл)-5-фтор-72,4-піркмідиндіамін тідроксіфеніл)-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз| І 4 оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- й (к927048) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- -й (Се) 42) ко 60 б5

(8927048) бензИ1,4ожсазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діхлор-4-гідроксіаніліну. ЯН ЯМР (рм50-аб6у: 6 11,96 (8, 1Н), 9,58 (5, ІН), 9,47 (5, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 8,13 (4, 1Н, 1- 3,6 Гц), 7,65 (5, 28), 7,38 (т, 28), 7,25 (4, ІН, 1-9 Гц); РХ/МС: чистота: 9296; МС (м/4): 472 (МН. 7.4.0 М2-(3,5-діхлор-д-гідроксіфеніл)-М4-(2,2- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфені л)-5-фФтор-М2- діметил-З-оксо-4Н-бензі 1, оксазин-б- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5-діхлор-4- іл)-5-фгор-2,4-піримідиндіамін гідроксіфенія)-м4-(2,2-діметил-3-оксо-4НІ-бенз (1 оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- (8927051) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бензі1,Чоксазин-3-оксо-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діхлор-4-гідроксіаніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 10,61 (5, 1Н), 9,45 (5, ІН), 9,34 (5, 1Н), 9,18 (в, 1Н), 8,07 (66, 180), 7,66 (б, 2Н), 7,23 (Б, 1Н, І 8,1 Гу, 7,12 (5, ННІ), 6,88 (4, ІН, І- 8,4 Гі), 1,39 (5, СН);

РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з3): 464 (МН). 70 74.41 МА-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3,5- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметнленоксіфеніял)-5-фтор-М2- діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримілиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К927054) метоксіфеніл)-М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну та гідрохлориду 3,5-діхлор-4-метоксіаніліну. "Н ЯМР (РМ5О0-96): б 9,46 (5, 1Н), 9,42 (5, 1), 8,12 (4, ІН, 7- З Гик), 7,73 (5, 2Н)), 7,65 (й, 1Н, 1- 2,4 Гід), 7,60 (09, 1Н, 12,1 та 8,7 Гц), 7,124, ІН, 1 8,7 Гн), 3,84 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 443 (МН. 74.42 Мма-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню Ма-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-М2- (3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | (3-(М-метиламіно)карбонілистиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (2927055) трифторметоксіфеніл)-М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндівмін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідинаміну та гідрохлорнду 3,5-діхлор-4-метоксіаніліну. "Н ЯМР (ЮМІ5О-46); 5 9,77 (5, 1Н), 9,59 (5, 1), 8,23 (0, 1Н, 1: 3,9 Гід), 8,00 (4, 1, 72 2,1 Гі), 7,84 (44, НН, ре 2,7 та 9,0

Гц), 7,75 (4, 2Н, 1-5 1,5 Гі), 7,50 (04, 1Н, 3- 9,3 Гн), 3,74 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 7990; МС (м/з): 499 (МЕ). 7.4.43 Мм443, 4 діхлорфеніл)-М2-(3,5-діхлор-4- Аналогічно приготуванню М4А-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-М2- метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- піримідиндіамін (927058) діхлорфеніл)-М2-4(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-діююрфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну та гідрохлорилу 3,5-діхлор-д-метоксіаніліну. РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/з)у: 449 (МН). 7.4 44 7м2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-М4-(2,2- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніял)-5-фтор-М2- діметинл-3-оксо-4Н-бензі І. Яоксазин-б- І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5-віхлор-4- с 29 іл)-5-фтор-2,4-тіримілиндіамін метоксіфеніл)-М4-2,7-діметил-3-оксо-4Н-бенз 1,4 |оксазин-5-іл)-5-фтор-2,4- Ге) (8927056) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-німетил-3-оксо-4Н- бенз(іі,НЦоксазинеб-іл)-5-фтор-4-піримідикаміну та гідрохлориду 3,5-діхлор-4- метоксіаніліну. РХ/МС: чистота: 9255; МС (м/з): 478 (МН). 7445 1ч2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-М4-(2,2- | Аналогічно приготуванню Ма4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діфтор-З-оксо-4Н-бензі 1,4 оксазин-6б- 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-пірнмідиндіаміну, М2-(3,5-діхлор-4- (Те іл), 5-фтор-2,4-піримідиндізмін метоксіфеніл)-Ма4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-3-6-ід)-5-фтор-2,4- (927061) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-МА-(2,2»діфтор-3-оксоЯН» бензі 1.оксазин-6-іп)-5-фтор-4-піримідинаміну та гідрохлориду 3,5-діхлор-4- Ге») метоксіаніліну. "Н'ЯМР (0М50-46): 5 11,95 (в, ІН), 9,64 (5, ІН), 9,50 (5, ЕН), 8,16 (4, ІН, 1-2 3,6 Ги), 7,74 (в, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9295; МС че (мізу: 486 (МН). 7.44 2-4(3,5-діметоксіфенія)-М4-(2,2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- Га діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,оксазин-З- 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5- б-іл)у-5-фтор-2,4-піримідиндіамін діметоксіфенія)-М4-(2,2-діметил- 3-оксо-4Н-бенз( 1, оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-

Зо (8927050) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н. ге) бенз( і оксазин-3-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 10,53 (5, 1НО), 9,31 (з, ІН), 8,99 (5, ЕН), 8,06 (0, ІВ, 7- 3,9 Є), 7.26 (т, 2НО, 6,93 (5, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,85 (4, 1Н, 3- 8,7 Гщ), 6,03 (01,7: 2,4 Гі), 3,01 (5, 6Н), 1,39 (5,

НН); РХ/МС: чистота: 9295; МО (м/з): 440 (МН). 7447 Ма4-(3,4-діхлорфеніл)-Мм2-(3,5- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- « діметоксіфенія)-5-фтор-2,4- 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4- пірнмідиндіамін (927060) діхлорфеніл)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті -о реакції 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксівніліну. /Н с ЯМР (рМ5О-46): 5 9,60 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 2- 3,6 Гі), 8,08 (2, 1Н, 3- 3,0 г), 7,85 (т, ІН), 7,51 (4, 1Н,7-9,0 Го), 6,89 0 ЗА, 1-2, Гц), 6,08 (Ь ІН, 32 2,4 Гі), 3,64 (8, ч з» НІ); РХ/МС: чистота: 9696; МС (м/з)у: 409 (МН). " 7.4,48 Ма4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3,5- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2- діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- 13-(м-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4» піримідиндіамін (К927056) метоксіфеніл)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-7,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфені л)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5- со діметоксіаніліку. 'Н ЯМ? (0М50-46у: 5 9,31 (5, 18), 9,14 (5, 18), 8,08 4,18, 2- 3,3 Гі), 7,74 (т, 2Н), 7,08 (4, 1Н, 12 8,7 ГП), 6,90 (9, 2Н, 7- 21 Р) 6,05 (6, 1, 3- 2,4 Гі), 3,84 (в,

ЗН), 3,63 (5, 6); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з); 405 (МН). ко -й (Се) 42) ко 60 б5

7449 ма-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніж)- 5-фтор-М2- (3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К927067) трифторметоксіфенія)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 8 9,67 (5, ІН), 9,28 (х, 18), 8,18 (4, 1Н, 22 36

Гц 8,090 1Н,3- 1,2 Гн), 7,91 (49, ІН, 3: 2,7 та 9,0 Гц), 7,45 (Бй, ІН, 1- 9,0 Гн), 6,89 (д, 2Н, ре 1,8 Гц), 6,08 (5, 18), 3,64 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 97; МС (м/1): 459 (МН). 7.4.50 м4-(2-амінопирід-6-іл)-М2-(3,5- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-ЇЧ2- діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, МА-|2-амінопирід-б- піриміднидіамін (927077) іл)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції

Ма-(2-амінопирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. "Н ЯМР (СОС): 5 8,00 (05, 1Н), 7,75 (Ба, 1НУ, 7,45 (6 1Н), 7,30 (б5, 1Н), 7,25 (05, 1), 7,05 (Б5, ІНУ 6,80 (68, 2), 6,20 (т, 2Н), 4,35 (65, НІ), 3,75 (5, 6); РХ/МС: чистота: 915; МС (м/зу: 357 (МН. 74.51 М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)- 5 «фтор-Ма» (індод-б-іл)-2,4-піримілиндіамій р3а(М-метиламінокарбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5- (8927089) діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Ма-(індол-6-іл)-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. /Н ЯМР. (СОС): 5 8,60 (05, ЕН), 8,43 (5,1), 7,90 (4, ІН, 72 3,3 Гі), 7,56 (а, ІН, 75 8,4 Гі), 7,22 (т, 2), 6.95 (Ба, 18), 6,88 (49, 1Н, 1- 1,8 та 8,4 Гц), 6,82 (5, 1Н), 6,81 (5, ІН), 6,52 (БЕ, ІН), 6,25 п, ІН, 32 1,8 Гц), 3,74 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 975; МС (м/з): 380 (МН У. 74.52 М44124(М-ацетиламіно)пирід-6-іпі-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-МО- (3.5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (3-0м-метиламінозкарбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-0Мч- піриміднидіамін (К927096) ацетиламіно)пирід-6-іл|-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції 144-42-40 -апетиламіно)зпирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. РХ/МС: чистота: 8205, МС (м/з): 399 (МН. 74.53 1ч2-4«3,5-діхлорфеніл)-М4-(2,2-діметил-3- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- оксо-4Н-бенз| 1,4 )оксазин-б-іл)-5-фтор- | І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5- 2,4-піримідиндіамін (К927064) діхлорфеніл)-Ма-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М44(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бенз| і, Цоксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діхлораніліну. "Н ЯМР (ОМ5О- 46): 5 10,61 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,42 (8, 1Н), 8,13 (0, ІН, 7: 3,6 Гц), 7,74 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,21 (т. 1), 7,11 (5,1), 6,98 (5, 1), 6,90 (9, 1Н, 1- 8,7 Гц), 1,38 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 91955 МІС (м/з): 448 (МН). с 74,54 М44(2,2-ліметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- бенз|1,4)оксази н-6-іл)-5-футор-М2-43- 13-(М-метиламіно)карбоніяметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3- о метаксі-5-трифторметилфеніл)-2,4- оксо-4Н-бенз|1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(3-метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4- піримідиндіамін (К927065) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бенз 1,4 )оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-метоксі-5-трифторметиланіліну. Н

ЯМР (0М5О0-46у; 8 10,57 (8, ІН), 9,41 (8, ІН), 9,38 (5, 1Н), 8,11 (4, ІН, 3»: 3,6 Гі), 7,65 (в,

ІН, 7,59 (5,18), 7,30 (т, 18), 7.18 (5, 180), 6,85 (4, 1Н, 25 8,7 Гі), 0,69 (5, 1), 3,70 (5, ЗН), «се 1,39 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9892; МС (м/3): 478 (МН). 7-4.55 142-(2,6-діметоксіпирід-3-іл)-М44(2,2- Апалогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметилекоксіфеніл)-5-фтор-М2- б діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б- Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфені л|-2,4-піримідинтіаміну, М2-(2,6- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін діметоксіпирід-3-іл)-м4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,Ноксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- (8927068) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- че бенз|!,Доксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-аміно-2,6-діметоксіпирідину. /Н

ЛМР (ОМ50-й6); 5 10,56 (з, ІНУ, 9,28 (5, 1Н)), 7,87 (14, 2Н), 7,67 (5, 1), 7,34 (в, 18), 7,16 се (44,1 Н, 1-21 та 8,4 Ги), 6,79 (й, 1Н, 72» 8,7 Ги), 6,26 (4, ІН, 4- 8,4 ГІд), 3,87 (5, ЗНУ), 3,82 (5,

ЗМ), 1,39 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9790; МС (м/з): 441 (МН). 7.4.56 М2-022,6-діметилфеніл)-М4-(2,2-діметил- | Аналогічно приготуванню Ім4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-Щ2- со 3-оксо-4Н-бенз| і, оксазин-6-іл)-5- Т3-(М-метиламіно)карбовілметиленоксіфеніл/|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2,6- фтор-2,4-піримідиндіамін (К927069) діметилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н. бенз|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну 3,5-діметиланіліну. НЯМР (М5о-ав): 5 10,74 (5, ІН), 10,40 (бх, 1Н)), 10,10 (Ь5, 1Н), 8,25 (Ба, їН), 7,24 944, 1Н, 7- 2,4 та 8,1 Гц), « 7,445, 1), 7,09 (в8, 2Н), 6,92 (0, 1Н, 2» 9,0 Гц), 6,68 (б5, 1), 2,16 (5, 5Н)), 1,40 (5, 58);

РХ/МС: чистота: 9596; МС (м/з): 208 (МН). - с 74У7 М-(2-амінопирід-б-іл)-М2-(2,6- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діметилфеніл)-5-фтор-2,4- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-амінопирід-6- и піримідиндіамін (К927078) іп)-М2-(2,6-діметинфеніл)-5-фтор-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4- и - (2-амінопирід-6-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримілинаміну та 3,5-діметиланіліку, "Н ЯМР (0М50-в6); 5 8,33 (5, 1НУ, 7,78 (і, 18, 7: 8,7 Ги), 7.29 (Б5, 2Н), 6.77 (Бі, 1Н, 1-5 5,4 Гу, 5,61 (68, 1), 6,47 (й, 1Н, 7: 8,7 Гц), 2,22 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 325 (мМ 74.58 МА43,4-діхлорфеніл)-М2-(2,6- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбоніяметиленоксіфеніл)-5-феор-М2- (ее) діметипфеніл)-5-фтор-2,4- (3-(х-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, М4-(3,4- піримідиндідамін (К927079) діхлорфеніл)-М2-(2,6-діметилфенія)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті км реакції 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-ліметиланіліну. "н -й (Се) 42) ко 60 б5

ЯМР(ДМ5О-46): 59,57(85, ІНЬ 9518 (5, 1), 8.16 (4, 1Н, 1- 3,6 Гц), 5,04 (4, МН, 1- 2,7 11), 7,81 (а, 1, 2-27 та 9,3 Гі), 7,52 (4, 1Н, 7- 9,0 Гц, 7,22 (в, 2Н), 6,54 (а, 18,35 2 Го), 2,17 (5, 6Н); РХУ/МС: чистота: 9295; МС (м/з); 377 (М). 7.4.59 М2-(2,6-діметилфеніл)-Мм4-(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метохсікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- І|3-СМ-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл!-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2,6- піримідиндіамів (КУ27086) діметилфеніл)-ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-пірнмідиндіамін отримують в н результаті реакції 2-хлор-Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідиваміну та 3,5- діметиланіліну. "Н'ЯМР (0М50-46): 69,11 (5, 1Н), 9,01 (5, ІН), 8,02 (4, 1Н, 7» 3,9 Гц), 7,26 (т, ЗН), 7,18 (т, ІН), 6,78 (4, 1Н, 7 8,7 Гц), 6,49 (65, 1Н), 4,21 (в, 4Н), 2,16 (5, 6НУ;

РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 367 (МН. 74.60 М2-(2,6-діметилфеніл)- 5-фтор-М4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- (індолеб-іл)-2,4-піримідиндіамін 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(2,6- (8927088) діметилфеніл)-5-фтор-М4-(інлол-6-іл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(індол-б-іл)-4-піримідинаміну та 3,5-діметиланіліну. "Я ЯМР (СРСІ;); 58,12 (б5, 1Н), 7,95 (Бв, ІН), 7,92 (8, 1Н,3- 3,3 Гц), 7,60 (8, ІН, 1- 8.7 Гі), 7,19 0, ІН, І 2,7 Гц), 7,15 (5, 7Н), 7,07 (84, ТН, 2- 1,5 та 8,1 Гц), 6,93 (5, 1Н), 6,86 (бе, 1Н), 6,65 (5, ІН), 6,54 (т, 1Н), 2.19 (5,6Н); РХ/МС: чистота; 10095; МС (м/з): 348 (МН). 7.4.81 Ма42-(М-ацетиламіно)пирід-б-іл|-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- (3,5-дімстилфеніл)-5-фтор-2,4- 13-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пірнмідиндіаміну, М4-(240М- піримідиндіамін (5927092) апетиламіно)пирід-6б-іл|-М2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіяамін отримують в результаті реакції М4-12-(М-ацетиламіно)пирід-б-іл|-2-хлор-5-фтор-2,4-піримідинаміну та 3,5-діметиланіліну, "Н ЯМР (0М5О0-46): 5 10,23 (5, 1Н)), 9,18 (5, 1Н), 8,99 (65, ІН), 8,17 (т, 1НУ, 7,73 (т, 2Н), 7,28 (5, 1), 7,25 (5, 2), 6,55 (т, 1Н), 2,20 (5, ЗНУ), 2,17 (5, ЗМ);

РХ/МС: чистота: 8095; МС (м/з): 367 (МН). 7.4.62 2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-М4-12-(М- |) Анадогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- метиламіно)карбоніламінопирід-б-ілі1- (3-СМ-метиламіко)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5- 2,а4-піримідиндіамін (КУ27098) діметилфеніл)-5-фтор-М4-|2-(М-метиламіно)карбоніламінопирід-6б-1л1-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Ма4-12-(М- метиламіно)карбоніламінопирід-6-іл|-2,4-піримідинаміну та 3,5-діметиланіліну. "Н ЯМР (РМ5О-46): 6 9,73 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 9,21 (5, 1), 8,77 (65, НО, 8,21 (9, 1Н, 1-33 Гцу 7,798, 1Н, 157,5 цу, 7,57 (ІН, 22: 7,8 Гц), 7,27 (85, 2Н), 6,62 (4, ІН, 1- 8,4 Гц), 6,55 (5, 1Н)), 2,74(д, ЗН, І: 4,2 Гц), 2,20 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10096; МС (м/з): 382 (МН). 7.4.63 М2-(3,5-діметилфеніл)-5-Ффтор-М4-Н-0М- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-12-(М-метиламіно)карбоніламінопирід-б-ілі|- метиламіно)карбоніліндол-б-іл|-2,4- 2,4-піримідинаміну, М2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-М4-|11-(М-метиламінокарбоні л)індол-б- сч піриміднидіамін (5927099 іл)-2,4-піримідиншамін отримують в результаті реакції М2-(3,5-діметиліфеніл)-5-фтор-М4- с. вк ння ши піримілдиндіамін (5927099) (індол-б-іл)-2.4-піриміднидіаміну та трифосгеєну. РХ/МС: чистота; 9290; МС (м/з): 405 о (МН). 74.64 Ма-(2-амінопирід-б-іл)-М2-(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3-хлор-4-метоксікарбонілмєтиленоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2» трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- ІЗ-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-амінопирід-б- піримідиндізмін (2927081) іл)-М2-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(2-амінопирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-ніримідинаміну та 3-хлор-4- (Че) трифторметоксіаніліну. "Н ЯМР (ПМ5О-6); 5 9,66 (5, НУ, 8,94 (5, 1НУ, 8,16 (4, ІН, 12 3,0

Гу, 8.12 (64, 1НУ, 7,65 (69, 1Н, 12 9,0 Гц), 7,39 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 6,20 (4, 1Н, зе 7,6 б

Го), 5,84 (65, 2Н); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 415 (МН). 74.65 М2-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-М4- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2» ч- (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- І3-0М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-ліримідиндіаміну, М2-(З-хлор-4- піримідиндіамін (К927085) трифторметоксіфеніл)- М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- се хлор-4-трифторметоксіаніліну. ІН ЯМР (0М50-й6): й 9,56 (5, 1Н), 9,28 (5, НО, 8,10 (д,

ІН, 1- 3,9 Гц), 8,05 (4, ІН, 1-- 2,4 Гі), 7,69 (44, ІН, 3- 2,7 та 9,0 Гі), 7,34 (40, ІН, 151,2 та со 9,0 Гі), 7,24 (4, 1Н, 1-24 Гц), 7,12 (44, 19, 4-2 2,4 та 8,7 Гі), 6,81 (8, ЕН, 1: 8,4 Гц), 4,22. (8,

АН); РХ/МС: чистота: 9095; МС (м/з): 457 (МН). 7А66 Ма-(2-амінопирід-6-іл)-М2-(3-хлор-4- Аналогічно приготуванню Ма4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- ІЗ-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2-амінопирід-б- піримідиндіамін (К927082) іл)-М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті « реакції М4-(2-амінопирід-б-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4- метоксіанілін. -Н ЯМР (ПМІ5О-46): 5 9,23 (5, ІН), 8,68 5, 1Н)), 8,09 (й, ІН, 2- 3,3 Гн), 7,86 (а, 1Н,1- за г), 7,46 (4, НН, 35 9,6 Гц), 7,34 (т, ЗНУ, 7,026, ІН, 1» 9,0 Гц), 6,17 94, 1Н, - с 1-2 7,2 Гц), 5,80 (т, 28), 3,78 (5, ЗН); РХЛМС: чистота: 10095; МС (м/з): 361 (МН. 1467 М24(3-хлор-4-метоксіфеніл). М443,4- Аналогічно приготуванню МА-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- п етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл |-2,4-піримідиндіаміну, 142-(3-хлор-4- п » (чримідиндіамін (К927084) метоксіфеніл)-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-хлор- 4-метоксіаніліну. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 5 9,15 (5, 18), 9,12 (5, 1Н), 8,02 (4, ІНН, 1- 3,9 їв), 7,804, ІН, 12 2,4 Го), 7,48 (4, 1Н, 1-5 2,4 та 6,3 Гі), 7.26 (0, ІН, 122,4 Го), 7,164, 1Н, 3-27 та 9,3 Ги), 7,004, 1Н, 1-5 8,7 Гі), 6,794, 1Н, 2- 8,7 Гц), 4,22 (65, АН), 3,78 (5, ЗН); (ее) РХ/МС: чистота: 9695; МС (м/3): 403 (МІН). 7.4.68 М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-їМ4- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- ко (індолоб-іп)-2,4-піримілиндіамін (3-(м-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піриміднняіаміну, М2-(3-хлор-4- (К927091) сш метоксіфеніл)-5-фтор-Ма-(індол-б-іп)-2,4-пірнмідиндіамін отримують в результаті реакції - А (Се) 42) ко 60 б5

(К927091) 2-хлор-5-фтор-М4-(індол-6-їл)-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксіаніліну. Н 'ЯМЕ (СОС): ГП 8,25 (Б5, 1Н), 8,03 (б5, НН), 7,89 (4, 1Н, 1- 3,3 Гц), 7,82 (а, ІН, 2-2,7 Гі), 7,59 (8,18, 1- 8,4 ГЦ), 7,20 (т, 1), 7,15 (4, ІН, 3 2,4 Гп), 7,07 (вв, 1Н), 6,96 (4д, ІН, 12 2,1 та 8,4 Гі), 6,92 (т, 1Н), 6,84 (4, ІН, 2 8,7 Гц), 6,52 (т, 1Н), 3,89 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 380 (МН). 7.4.69 М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-Ма. | Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-М4-12-(М-метиламінокарбонія)амінопиріл-б-іл|-

П-(Меметиламінокарбоніл)нлол-б-їл)- 2,4-«йримідинаміну, М2-(3-хлор-4-метоксіфені л)-5-фтор-М4-(М1-(М- 2,4-піримідинліамін (К927100) метиламінокарбоніл)індол-б-ілі|-2,4-піриміднндіамін отримують в результаті реакції М2- (3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М4-(індол-б-іл)-2,4-піримілиндіаміну та трифосгену з наступним погашенням метиламіном. РХ/МС: чистота: 8895; МС (м/з): 441 (МН). 7.470 Ма-(2-амінопирід-6-1л)-5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (3-єМ-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піриміднидіаміну, М4-(2-амінопирід-6- (К927083) іл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції МА. (2-амінопирід-6-іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3З-гідроксіаніліну. /"Н ЯМ? (0М5О0-а6): 59,17 (5,15, 9,13 (8, ІН), 8,67 (5, ІН), 8,08 (4, ІН, 1- 3,0 Гн), 7,42 (т, 18), 7,35 (1,212 7,8 Гц), 7,18 (68, 1), 7,14 (в, ІН, 4-72 и), 6,98 (2, 18, 1- 7,8 Го), 6,31 (49,

ІН, 1,2 та 6,9 Гід, 6,170, 1Н, 2- 7,5 Гі), 5,77 (п. НН); РХ/МС: чистота: 10095: МС (мії): ЗІЗ (МН. зал Ма-3-хлор-4-метоксіфеніл)»3-фтор» Аналогічно приготуванню 2-хлор-5-фтор-14ч4-(2-(0М-метиляамінокарбоніл)амінопирід-б-іл|.-

М211-(М-метиламінокарбоніл)індол-б- 7.4-піримідинаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)5-фтор-М2И-(М- іл|-2,4-піримілиндіамін (К927094) метиламінокарбоніл)ї ндол-б-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4- (З-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(індол-6-іл)-2,4-пірнмідиндіаміну та трифосгену з наступним погашенням метиламіном. "Н ЯМР (ОМІ5О-46): й 11,09 (5, 1Н), 957044, 1Н, 4,2.

Гі), 9,49 (5, 1Н)), 8,18 (9, ТА, 13,3 Гн), 7,544, 1, 1-5 8,4 Гі), 7,81 (1, Я 27 Гц), 7,30 (4, ЕН, 1-27 Го), 7,15 (5, 1), 6,81 (49, 1Н, 2,7 та 9,0 Гід), 6,72 (46, ІН), Ре 1,8 та 5,1

Рід), 6,54 (5, 1Н)), 5,74 (8, ІН, 19,6 Гн), 3,62 (5, ЗНУ, 2,77 (д, ЗИ, 1- 4,5 Гн); РХУ/МС: чистота: 99925; МС (м/зу: 441 (МН. тА М2-(3-хпор-4-метоксіфеніл)-М442,2» Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- діметил-З«оксо-4Н-бена| 1 оксазин-б- (3-(ч-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін метоксіфеніл)-Ма-(2,2-діметилп-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-3-6-іл)-5-фтор-2,4- (8927097) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бенз|1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксіаніліну. "Н ЯМР (пМ50-46): 5 10,60 (5, ІН), 9,31 (5, 1НО, 9,08 (5, ІН), 8,04 (0, 1Н, 3» 3,6 Гу, 7,81 (4, 1Н, 7- 3,3 Гц), 7,45 (49, 1Н, 5: 2,7 та 9,3 Го), 7,23 (да, 1, 7-21 та 8,7 Гі), 7,16 (а, 1Н, і: 2,4 Гц), ши 6,93 (д,1Н, 3- 9,0 Гн), 6,89 (8, ІН, / 2 8,4 Га, 3,76 (5, ЗНУ, 1,40 (5, 9Н); РХ/МС: чистота: сі 7707 о 7.43 Ма4-(3,4-діхлорфеніл)-їЧ2-(2,2-діметил-3- | Анапогічно приготуванню Ма-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-М2- оксо-4Н-бенз(і,5)оксазин-б-іл)-5-фтор- | І34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіаміку, М4-(3,4- 2,4-піримідиндіамін (927059) діхлорфеніл)-М2-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі І Я оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор- дпіримідинаміну та 6-аміно-2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1, оксазину. "НН ЯМР(ОМ50- ду: 5 10,64 (5, 18), 10,10 (5, ІН), 9,72 (5, 1Н), 8,22 (4, ІН, 3- 3,9 Гі), 8,10 (5, ІН), 7,74 (ва, (Че) зо 1Н, 72 9,0 Гі, 7,52 (д, 1Н, 7: 9 Га); РХ/МС: чистота: 8995; МС (м/з): 448 (МН). 7.44 М2-(4-хлор-3,5-діметилфеніл)-М44(3,4- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- (с! етилендіоксіфенія)-5-фуор-2,4- (3-(Мі-метиламіно)карбонінметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-хлор-3,5- піримідиндіамін (8927117) діметилфеніл)-м4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін стримують в ч- результаті реакції 2-хлор-Ч4-(3,4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-4-птіримідинаміну та 4-хлор- 3,5-діметиланіліну. "Н ЯМР (РМ5О-46): 5 9,16 (в5, 2Н), 8,04 (й, 1,» 3,6 Гц), 7,45 (в, 2, 7,25(т,1Н), 6,80 (а, 1Н, 7 8,7 Гі), 4,21 (65, 2Н), 2,22 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9195; се

МС (м/зу 401 (МН).

Зо 74ал5 М2-(4-хлор-3,5-діметилфеніл)-М4-(2,2- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- ге) діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 оксазин-б- (3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл-2,4-піримідиндіаміну, М2-(4-хлор-3,5- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін діметилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4іН-бензі 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- (К927118) піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметнл-3-оксо-4Н- бенз|/1,4оксазинеб-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-хлор-3,5-діметиланіліну. "Н ЯМЕ (0М50-465): 510,62 (5, 18), 9,32 (5, 1Н), 9,11 (5, КН), 8,06 (ф, 18, 1-х 3,9 Гії), 7,46 (в, 2Н), « 7,26(49,1Н, 3-24 та 8,7 Гц), 7,18 (т, 18), 6,89 (0, 1Н, /-: 8,7 Гц), 2,20 (в, 6Н)), 1,49 (5, НУ; 20 РХ/МС: чистота: 9990; МС (м/з): 441 (М). -о 7.476 (3-М4-4(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- с бенз(1,4)оксазин-б-іл)-М2-(2-0ч- (3-(М-метиламіно)карбонілметипеноксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, (Е)-М4-(2,2-діфтор-3- метиламінокарбоніл)- 2,3» оксо-4Н-бенз 1,4 |оксазин-б-іл)-М2-(2-(М-метиламінокарбоніл)-2, З-дигідробензофуран-5- ч з» дитіяробензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- іл|-5-фтор-2,4-тіримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3- п піримідиндіамін (4927049) оксо-АН-бензі 1.4 )оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та (4)-5-аміно-2-(М- метиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофурану. "Н ЯМР (0М50-46): 5 11,96 (в, 1Н), 9,48 (5, 1НУ, 8,92 (5, 1Н), 8,06 (й, ІН, 1-- 3,6 Гі), 8,01 (4, ТА, 7: 4,5 Гц), 7,56 (т, 18), 7,49 (б5, 15), 7,40 (5, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 6,67 (0, ІН, 1 8,7 Гі), 5,04 (44, 1Н, 7: 5,7 та 6,6 Гц), 3,58 (аа, 1 НО), 3,11 (49, 1Н, Б- 5,7 та 6,6 Ги), 2,59 (й, ЗН, 1 4,5 Га); РХ/МС: чистота: 9895; МС (ее) (м/зу: 487 (МН). 174.77 4-м4-(3-клор-4-метоксіфеніл)-М2-(2- Аналогічно приготуванню Ма-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-5-фтор-М2- ко (М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3- (3-(М-метиламіно)карбонілметнленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну, Ск)-М4А(З-хлор-4- -й (Се) 42) ко 60 б5 дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-2.4- метоксіфеніл)-М2-(2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,З«дигідробензофуран»5-іл1-5-фтор- піримідиндіамін «(К927052) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та (1 )-5«аміно-72-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3- дигідробензофурану. "Н ЯМР (0М5О0-4й6): 6 9,24 (5, 1Н), 8,98 (5, 10), 8,01 (4, ІН, 32 3,3

Гі), 7,74 (8, 1Н, 2: 2,4 Гц), 7,64 (04, 1Н, 127,1 та 9,0 Гн), 7,49 (5, 183, 7,19 (8, 1Н, 8,7 Гц), 7,104, 1Н, 1- 8,7 Гі), 6,64 (0, 1Н, у- 8,7 Гі), 5,54 (44, 1Н, Те 8,7 та 7,8 Гу), 3,84 (5, ЗН), 3,30 (т, 2НУ, 3,08 (5, ЗІ), 2,86 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/3): 458 (МІН), 7.48 (9 Ма43-хлор-4-трифторметоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2-

М2-(2-(М,Меліметиламінокарбоніл)-2,3- | Ї3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, (1-)-М443-хлор-4- дигідробензофуран-5-17|-5-фтор-2,4- трифторметоксіфеніл)-М2-(2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-5- піриміднндіамін (К927053) фтор-2,4-пірнміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та ()-5-аміно-2-(М,М- діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофурану, "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,59 (5, 1Н), 9,10 (5,1), 8,124, 1Н, 2- 3,6 Гі), 8,09 (5, 1), 7,83 (64, 1Н, 18,7 Гц), 7,48 (т, 2), 7,20 (Ьв, 1Н, 2121-84 Гц), 6,67 (4, ТН, 3: 8,4 Гц), 5,58 (4, 1Н, 72 8,1 Гн), 3,30 (т, 2Н), 3,08 (5, ЗН), 3,86 (з, ЗН); РХ/МС: чистота: 9692: МС (м/з): 512 (МН). 7.4.79 ()-ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)- М2-12- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-12-(М- (М-метиламінометилен)-2,3- морфоліно)етиленоксі |феніл|-2,4-піримідиндіаміну, в результаті відновлення ()-М4-(3- дигідробензофуран-5-ілі-5-фтор-2,4- хлор-4-метоксіфеніл)-М2-12-(М-метиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор- піримідинліамін (К927045) 2,4-піримілиндіаміну боран:метил сульфідом отримують (-)-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-

М2-(2-(М-метиламінометилен)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін. 'Н ЯМР (0М50-46); 5 9,22 (5, 1), 8,92 (5, ІН), 8,01 (ф,1Н, 32 3,6 Гц), 7,78 0, 18, 1-30

Гц), 7,64 (т, 1Н), 7,43 (05, 1Н), 7,16 (49, 1Н, 1-: 2,4 та 10,5 Гц), 7,08 (й, 1Н, 1: 8,7 Гі), 6,57 (4, 1Н, 12 8,1 Гц), 4,77 (т, 1НУ, 3,82 (5, ЗНУ), 3,11 (44, ІН, 3- 9,3 та 8,7 Гн), 2,85 (да, ІН, /- 7,5 Гиз), 2,66 т, 2Н), 2,30 (4, ЗН); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 229М'); 430 (МН). 7.4.80 5-фтор-М2-|20Е)-4(ІВ, 25, 5К)- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-М2- ментилоксікарбоніл)-2,3» (34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пірвмідиндіаміну, 5-фтор-М2-12(В)- дигідробензофуран-5-іл1-М4-(4- 418, 25, 58.)-ментилоксікарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-171-М4-(4-ізопропоксіфеніл)- ізопропоксіфеніл)-2,4-піримідинліамін | 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М44(4- (8927062) ізопропоксіфеніл)-4-піримілинаміну та 5-аміно-(2(К)- (ІК, 25, 5К)-ментилоксікарбоніл) |- 2,3-дигідробензофурану.. РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/зу: 563 (МН). 7.4.81 М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3-хлор-4-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-3-фтор-М2- бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-М2-(Е)АЕ, |3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін, М4.(2,2-діфтор-3- 25, 58)-ментилоксікарбоніл) -2,3- оксо-4Н-бенз| 1 Поксазин-6-іл)-Мм2-Ї2(В)-4(В, 25, 58)-ментнлоксікарбоніл )-2,3- дигідробензофуран-5-1л1-5-фтор-2,4- лигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-7,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- Га! піримідиндіамін (8927063) хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну з 5- Ге) аміно-Г(8)-1(1Е, 258, 52) ментилоксікарбоніл)-2,3-дигідроібензофураном. РХ/МС: чистота: 93925; МС (м/з)у: 612 (МН).

Приготування солей на основі продуктів біс-ЗМАг 7482 Сіль п-толуолсульфокислоти М2-(3,5- Сухий реактор з магнітною мішалкою, гумовою мембраною та отвором для подачі М; (Че) діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- | заповнюють М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4 Н-бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-5- 4Н-бенз 1,4|оксазин-б-іп)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіаміном (0,220 г, 0,5 ммоль) та МеОН (15 мл). До цієї суспензії піримідиндіамін (К927070) додають моногідрат п-толуолоульфокислоти (0,095 г, 0,5 ммоль) при 0 "С протягом 2-3 (22) хвилин. Після додання моногідрату п-топуолосульфокислоти, суспензія перейшла у прозорий розчин. Після переминування розчину протягом 5 хвилин, його концентрують, чи використовуючи ротарний випарник, а осяд перекристалізовують з НІЮНЕЮ Ас: гексани (1:1:5 мл; за об'ємом)для отримання солі п-толулсульфокиспоти М2-(3,5- діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- і. піримідиндіамін. Альтернативно, осад опускають у ЕОН та осаджують з допомогою н-

ЗБ гексанів або стилового ефіру для отримання солі п-толулсульфокислоти М2-(3,5- (ее) діметаоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4 Н-бензі 1 4|оксазин-б-1л)-5-фтор-2,4- пірнміднндіаміну у вигляді аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (0М5О-46): 5 10,60 (5, 1Н), 10,07 (вв, 1Н), 9,60 (б5, ІН), 8,15 (4, 1Н, 1- 5.1 Гн), 7,44 (44, 2Н, 34-:1,2 та 6,0 Ги), 7,28 (т, 18), 7,16 (т, 1), 7,10 (44, 2Н, )- 1,2 та 6,0 Гі), 6,854, 1Н, 1- 8,4 Гі), 6,74 (ї, 2Н, 2,8

Гщ), 6,19 0, 1Н,2- 2,8 Гц), 3,64 (5, 6Н)), 2,289 (5, ЗН), 1,41 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10099;

МС (м/зу: 440 (МА як вихідна основа). « 7.4.83 Сіль метансульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуопсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- | діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль - с 4Н-бензи 1, оксазин-б-їл)-5-фтор-2,4- метансульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил.-3-оксо-4Н. піримідиндіаміну (2927071) бенз|1,4)оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамінустримують в результаті реакції М2- ч (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,Хоксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- и - піримідиндіаміну та метансульфокислоти. РХ/МС: чистота: 9825; МС (м/з): 440 (МН"; як вихідна основа). 7.4.84 Сіль бензолсульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2» діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- | ліметил-3-оксо-4Н.бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль

АН-бензі 1,4 |оксазин-6-12)-5-фтор-2,4- бензолеульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніял)-МА-(2,2-ліметил-3-оксо-4Н- (ее) піримідиндіаміну (2927072) бенз| 1, Ноксвзин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2- (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил- 3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- ко | піримідиндіаміну з бензолсульфокислотою. Шк ЯМ (ОМ50-46): 5 10,61 (5, 1), 10,00 -й 7 42) ко 60 б5 їЬ5, 1), 9,57(р5, ІН), 5,159, 1Н, 1-45 Р), 7,57 (т, 2Н), 7,28 (т, ЗН), 7.16(р8, 1), 6,86 (4.1, 1- 8,4 Сп), 7,76 (65, ТР), 6,17 (ф, ІН, 12 2,1 Гі), 3,64 (5, БНО, 1,41 (5, 6); РХ/МС: чистота: 10099; МС (м/з): 440 (МН"; ях вихідна основа). 7.4.85 Тідрохлорид М2-(3,5-діметоксіфеніл)- Аналогічно приготуванню солі п-толуолоульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-

М442,2-діметил-3-оксо-4Н- діметил-З-оксо-4Н-бенз| 14 Ооксазин-6б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, гідрохлорид ЇМ2- бенз( і, Яоксазин-6-1л)-5-фтор-2,4- (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| І, 4|оксазин-6б-іл)-5-фтор-7,4- піримідиндіаміну (К927073) піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- діметил-3-оксо-2Н-бенз| 1,4 |оксазнн-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну з хлористим воднем (4М, діоксан). РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 440 (МН; як вихідна основа). 7.4.86 Сіль Рі.-камфорсульфокислоти М2-(3,5- | Аналогічно притотуванню солі п"-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- діметоксіфеніл)-Ма4-(2,2-діметил-3-оксо- | діметил-З-оксо--Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль Рі - 4АН-бенз( і, 4оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- камфорсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- піримідиндіаміну (2927074) бензі1,оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2- (3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-окео-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну з ОЇ -камфорсульфокислоти. "Н ЯМР (ПМ 5О-46): 8 10,59 (в, 1Н), 10,10 (Б, ІН), 9,65 (68, ІН), 8,17 (4, 1Н, 2- 4,5 Гц), 7,27 (т, 1Н), 7,15 (їв, 18), 6,86 (4, ІН, І» 8,4

НВ, 6,74(4, 1 Н, зе 2, Го), 6,19 (т, 1Н), 3,64 (5, 6Н), 2,89 (ф, 1Н, 32 11,7 Гм), 2,66 (т, 18), 2,48 (т, 2Н), 2,40 (д, ІН, 7»: 14,7 Гід), 2,23 (1, 1Н, 7» 3,3 та 18,3 Гн), 1,94 (т, 1), І,85 (т, 2НУ, 1,41 (5, 6Н), 1,25 (т, 2Н), 1,05 (5, ЗНУ, 0,75 (5, ЗН); РХ/МІС: чистота: 10095; МС (м/з): 440(МН"; як вихідна основа). 75 7.4.87 Сіль п-толуолесульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуолеульфокислоти 142-(3,5-діметоксіфеніл)-іМ4-(2,2- діметилфеніл)-М4-22,2-діметил-3-оксо- діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль п- 4Н-бенз і ,НЙоксазин-б-іл)-5-фуор-2,4- лтолуолсульфокислоти М2-(3,5-діметилфеніл)-144-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- піримідиндіаміну (5927075) бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміку отримують в результаті реакції М2- (3,5-діметияфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі І Чоксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну з п-толуолсульфокислотою. "Н ЯМР (ПМ5О-46): 5 19,65 (5, 1Н)), 9,95 (Б5, 1НІ), 9,40 (Б5, 11), 8.13 (4, 1Н, 12: 4,8 Гі), 7,45 (4, 2Н, 12: 7,8 Гі), 7,26 (т, 1), 7,14 (05, 19), 7.099,2Н, 1- 7,5 Гщ), 6,89 (4, 1, 7- 8,7 Гід), 6,63 (Ь5, 18), 2,28 (5, ЗН), 2.16 (5, 6Н), 1,0 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 10096; МС (м/з); 408 (МН; як вихідна основа). 7.4.88 Сіль бензопсульфокислоти М2-(3,5- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- діметидфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- діметил-З-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндігміну, сіль

АН-бенз|! 4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- бензолсульфокислоти М2-(3,5-ліметилфеніл)-їм4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- піримідинліаміну (2927076) бензі1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М2- (3,5-діметилфені л)у-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н.бенз 4 |оксазин-б-1л)-5-фтор-2,4- ши піримідиндіаміну з бензолсульфокислотою. НЯМ? (0М50-а6): 6 10,67 (5, 1Н), 1012 сем

Що (Б5, 1Н), 9,555, ІН), 8,159, ІН, 3-48 Гц), 757 (т, 28), 7,28 (т, ЯН), 7.11 (б5, ЗН), 6.90 ге) (4,18, 2-84 Гц), 6,66 (68, 1), 1,40 (5, 6Н); РХЛМС: чистота: 10096; МС (м/з): 408 (МН; як вихідна основа), 7.4.89 Сіль п-толуолеульфокислоти М4-(3- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)"М44/2,2- хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(індол- | діметил-4Н-бенз|1,4-оксазин-3-оксо-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль п- б-іл)-2,4-піримідиндіаміну (К927087) толуолсульфокислоти М4-4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- Мо-індол-б-іл)-2,4- піриміднидіаміну отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- (се) (індол-б-іл)-2,4-піримівиндіаміну та солі п-толуолсульфокислоти.. РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 384 (МН; як вихідна основа). (е») 7490 Сіль п«толуолсульфокислоти М4-(3,4» Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М24(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2-|3-(М- діметиня-4Н-бенз| і ,4-оксазин-3-оксо-6-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндігміну, сіль п- че метиламіно)їкарбонілметиленоксіфенілі- | толуолсульфокислоти М4-(3,4-етилендіоксіфевіл)- 5-фтор-М2-І3-(М- 2,4-піриміднидіаміну (5927090) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- с метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну та солі п. толуолсеульфокислоти. /"Н ЯМР (0М50-46): 5 9,99 (Б, ІН), 9,79 (05, 1Н)), 8.14 (4, 1Н, 7-5 (ее) 4,8 г), 7,974, 1, 3- 5,1 Га), 7,14 (46, 2Н, з- 2,4 та 9,0 Гі), 7,25 (т, 18), 7,14 (т, 5Н), 6,80 (4,1, 25 8,4 Гі), 6,64 (т. 1Н), 4,36 (5, НУ, 4,22 (5, НІ), 2,64 (4, ЗН, 1- 4,8 Го), 2,28 (5,

ЗН); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 426 (МН; як вихідна основа). ши Синтез анілінів та продуктів моно 5МАг

ТА 2-ізопропоксі-3-нітропирідин Розчин 2-бром-5-нітропирілину (1,0 г, 4,9 ммоль), т-бутилат калію (6,9 мл, 6,9 ммоль, М « розчин у ТГФ), та ізопропілового спирту (75 мл) нагрівають при температурі 752С протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, а осад суспендують у воді та шщ обробляють ультразвука при кімнатній температурі на протязі декількох хвилин. с Продукт у вигляді бежевої твердої речовини збирають фільтрацією, 1ІнЯяМе (СОСІзх 8

ГУ 9,06 (0, 2- 3,0 Ги, ІН), 8,31 (440, 7- 3,0 та 9,3 Го, 1), 6,73 (4, 12 9,3 Гу, ІН), 5,43 (апіпеї, и? 1-5,7 Гн, ІН), та 137 (0, 3- 63 Ги, 1Н). 7.4.92 5-аміно-2-ізопропоксіпирідин Аналогічно приготуванню стил 4-амінофеноксіацетату, проводять гідрування 2- ізопропоксі-5-нітропирідину для отримання 5-аміне-2-ізопропоксіпирідину. /Н ЯМР (СОСІЗУ: 5 7,65 (4, 1-27 Гу, 1НУ, 7,01 (44, 12 3,0 та 8,7 Гц, 1), 6,54 (8, 159,0 ги, ЕН), (ее) 5,13 (дпвітеє, 1- 6,6 Гц, 1Н), 3,20 (Б5, 2Н), та 1,32 (9, у- 6,6 Гу, 6). 7.4.93 2-хлор-5-фтор-М4-(2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-43,4-етиленліоксіфеніял)-5-фтор-4-піримідннаміну, ко ізопропоксіпиріднн-5-1л)-4- 2-хлор-5-фтор-М4-(2-ізопропоксіпирідин-5-іл)-4-піримідинамін отримують в результаті -й 42) 60 б5 ліримідинамін реакції 2,4-діхлор-5-феорпіримідину та 5-аміно-2-ізопропоксіпирідину. /Н ЯМР (СОСІ3): 5 8,30 (ф, 1- 3,0 Гц, 18), 8,06 (а, 1-21 Гц, 1НУ, 6,81 (5, ЕН), 6,75 (б, 42 9,0 Гц, 1Н), 5,27 (дштеб, 4- 6,6 Гу, 1Н), та 1,35 (40, 1: 6,6 Гн, 6Н) 7.4.94 3-хлор-4-(М-морфоліно)нітробензол Суміш 2-хлор-4-фторнітробензолу (1,36 г, 7,72 ммоль) та морфоліну (8,0 мл, 90 ммоль) нагрівають при 802 протягом 3 годин. Реакційну суміці виливають у волу (150 мл), та продукт у вигляді жовтої твердої речовини збирають фільтрацією. ІН яЯМР (СОСІ3): 6 8.264й, 1-5 3,0 Гн, 1НУ, 8,11 (00,2 3,024 9,3 Гц, ІН), 7,05 (60, 1: 8,7 Гі, 1 НІ), 3,91-3,87 (т,

АН), та 3,23-3,19 (т, АН). 7.4.95 З-хлор-4-(М-морфоліно)анілін До розчину 3-хлор-4-(М-морфоліно)нітробензолу (1,0 г, 4,1 ммоль) у етанолі/воді (70 мл, 2:1) додають спочатку залізний порошок (1,4 г, 25 ммоль), а потім МН.СІ (0,46 г, 8,6 ммоль). Реакційну сумі: перемішують при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин, 706 потім нагрівають при температурі 702С протягом 1,5 години. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш відфільтровують через целіт, і утворений осад на фільтрі промивають метанолом. В результаті концентрації фільтрату у вакуумі отримують білу тверду речовину, яку розчиняють у стилацетаті Та промивають МанСО» (89) та розсолом. Органічний шар сушать (Ме50О), відфільтровують, та концентрують у вакуумі з утворенням продукту у вигляді білої твердої речовини. Ін 'ЯМмР (СРСІЗУ: б 6,98-6,91 (т, Н), 6,82 (05, 1Н), 6,67-6,61 (т, 1Н), 3,90-3,82 (т, 4Н), та 3,02-2,90 (т, 4Н). 7.4.96 2-хлор-Ма-(3-хлор-4-(04- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримілинаміну, морфоліно)феніл|-5-фтор-4- 2-хлор-М4-13-хлор-4-(М-морфоліно)феніл|-5-фтор-4-піримідинамін отримують в піримідинамін результаті реакдції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та 3-хлор-4-(М-морфоліно)аніліну. Ін

ЯМР (СОСНУ: 5 8,09 (8, 722,4 Гц, ІН), 7,75 (0, 2- 3,0 Гц, 1Н), 7,55 (да, 2- 2,7 та 8,7 Гц,

ІН), 7,32 (0, 2- 8,7 Гц, 1Н), 6,92 (б5, ІН), 3,99-3,92 (т, 4НІ), та 3,21-3,14 (т, 48). 74.97 З-хлор-4-ізопропоксінітробензол Анапгічно приготуванню 2-ізопропоксі-53-нітропирідин, 3-хлор-4- ізопропоксінітробензол отримують в результаті реакції 3-хлор-4-фторнітробензолу з ізопропанолом та т-бутилатом калію. 268, ,3- 301), 8, ,

П б ію. ТН ЯМР (СОСІЗ): 6 8,26 (д,1- 3,0 Гц, 1), 8,11 (84, 1-30 та 8,7 Гу, 1Н), 6,97 (д, 3- 8,7 Ги, 18), 4,71 (дшіпіеї, /- 6,0 Гі, ІН), та 1,43 (4, 7-60

Ги, бН). 74.98 З-хлор-4-ізопропоксіанілін Аналогічно приготуванню 3-хлор-4-(М-морфоліно)аніліну, З-хлор-4- ізопропоксінітробензол відновлюють для отримання 3-хлор-4-ізопропоксіаніліну. ін

ЯМР (0М5О0-йв): 65 6,80 (й, 1: 8,7 Гц, 1Н), 6,59 (й, 7-24 Ги, ІН), 6,43 (44, 32: 3,0, 8,7 Гц, се - - ши 1Н), 492 (Б, 2), 4,24 (дме, 2- 5,7 гц, 1), та .18(9,7- 5,7 ги, СН). Ге) 174.99 2-хлор-М4-(3-хлор-4-ізопропоксіфенія)- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, 5-фтор-4-піримідинамін 2-хлор-М4-(3-хлор-4-ізопропоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та З-хлор-4-ізопропоксіаніліну. /Н ЯМ? (СОС 8 8,04 (4, 32 3,0 Пи, 1), 7,61 (д, 32 2,7 Гі, ІН), 7,48 (4д, 1 3,0 та 8,7 Гц, 1Н), 6,99-6,93 (т, 2Н), 4,52 (дчітек, 12 6,0 Гц, 18), 1,37 (д,3- 6,0 Ги, 68); І9Е ЯМР (282 МГи, СОС): - ре) 158,12; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 317 (МН). б 74100 5-Аміно-2-(ММ- Боран-метил сульфідний комплекс (4,0 мл, 43 ммоль) додають ло суспензії 2-ГОМ,М- діметиламіноместил)бензофуран діметиламіно)карбоніл|-5-нітробензофурану (1,0 г, 43 ммоль) у безводному ТІ Ф (10 мя).

Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом З годин. Після я охолодження, розчинник видаляють у вакуумі з утворенням гелеподібкої твердої речовини. Холодний (0 2) метанол (50 мл) додають обережно по краллям, а отриману сем суміш нагрівають при 50 "С протягом 30 хвилин, стримуючи прозорий жовтий розчин.

Розчинник видаляють у вакуумі, отриману тверду речовину суспендують у метанолі (50 со мл) та додають НСІ (1,5 мл, 4М у діоксані). Після нагрівання при температурі 80 "С на протязі 30 хвилин, розчинник видаляють під зниженим тиском з утворенням аморфної твердої речовини. Тверду речовину розчиняють у метанолі (20 мл) та додають аміак (2М у метанолі) доти, доки розчин не стане лужним. Після розчинення діхлорметаном формується осад (50 мл). В результаті фільтрації та концентрації отримують проміжний 2-(М.Медіметиламінометил)-5-нітробензофуран у вигляді жовтого масла (1,0 г), який « використовують без подальшого очишення. До суспензії проміжного 2-(М,М- ліметиламінометил)-5-нітробензофурану (1.0 г) у метанолі (дегазований, 60 мл) додають -

Ма»52О4 (0,50 у) та 1095 Ра/С (100 мг). Реакційну суміш переміщують в атмосфері водню с на протязі 10 годин. Тверду речовину видаляють з допомогою фільтрації через допоміжний фільтруючий матеріал целіт(в, а утворений осад на фільтрі промивають ч декілька разів метаколом. В результаті концетрації отримують масло темно-жовтого п » кольору. Продукт, 5-аміно-2-(М,М-діметиламінометил)бензофуран, отримують після очищення методом колонної хроматографії на силікагелі (мобільна фаза: 095 іо 595 метанол (містить 2М МН.» удіхлорметан). ІН ' ЯМР (СО5ОР): 8 7,24 (й, 1Н, 12 8,7 Гн), 6,91 (д4,1Н,3: 2,4 гц), 6,76 (а, 1Н, 32 2,4 та 8,7 Гід), 6,65 (5, 1), 3,87 (5, 2Н), 2,48 (5, 6Н). (ее) Реакнії біс-5МАг та наступні реакнії талої СО) М2-(2-карбоксі!-2,3- В результаті реакції М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбоніл-

КкЗз длигідробензофуран-5-іл)-М4-(3-хлор-4- 2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та гідроокису літію (ШОН) у ТГФ:Н»О шо трифторметоксіфеніл)-5-фтор-2.4- при кімнатній температурі з наступним окисленням водним розчином 2М НСЇ отримують -й 42) 60 б5 піримідиндіамін (К926957) М2402-кврбоксі!-2,3-дитідробензофуран-5-іл)-Ма4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор- 2,А-піримідиндівмін. 1Н ЯМ (ОМ5О-йр): 5 9,62 (5, ТН), 914 (5, 1Н), 8,11 (40, 1- 3,6 та 7,5 Гц, 2НУ, 7,81 (44, 15 3,0 та 9,3 Го, 181), 7,49-7,44 (т, 2), 7,22 (44, 352,4 та 8,1 Гц, 1Н), 6,724, 1- 9,0 Гц, ІН), 5,21-5,13 (т, І НІ), 3,48 (44, 1- 10,5 та 15,6 Гц, 1Н), 3,17 (Чд, 12 6,0 та 15,6 Гц, ІНУ; РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 486 (МН. 2 7.4.102 (х) М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-. | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфені л)-5-фтор-їм2-|3-(015- 5-фтор-М2-(2-(0М-2,3- морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі-2,2-піримідиндіаміну, в результаті реакції дигідроксіпропіламіно)карбоніл-2,3- рацемічного М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбоніл-2,3- дигідробензофуран-5-іл|-2,4- лигідробензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіамін та рацемічного 2,3-дигідроксіпропіламіну піримідиндіамін (8926958) отримують суміш двох рацематів М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-(М- 2,3-дігідроксіпропіламіно)карбовіл-2,3-дигідробензофуран-5-іл|-2,4-піримідиндізміну.

ІН ЯМР (СІЗО: 6 8,06 (4, 422,4 Го, 1Н), 7,92 (4, 42: 2,4 та 4,2 Гц, 1Н), 7,68 (04, 15 3,0 та 9,3 Гн, ІН), 7,41-7,37 (т, 19), 7,34-7,29 (т. 1Н), 7.26-7,19 (т, 1), 6,82 (4, 1- 8,7 Гц, 1Н), 5,18-5,11 (т, 1Н), 3,74-3,66 (т, 1Н), 3,60-3,52 (т, ІН), 3,50-3,42 (т, 2), 3,38-3,35 (т, 1Н), 3,21 (д4, 1- 7,2 та 13,5 Гц, 1Н); І9Е ЯМР (282 МГц, СТО): -169,15, 60,23; РУ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 559 (МАГ). 7.4.103 (ур м4-(3-клор-4-трифторметоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-40ч- 5-фтор-М2-(2-0М4-2- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, СЕ) М4-(3-хлор-4- гідроксіетиламінко)карбоніл-2,3- трифторметоксіфені л)- 5-фтор-М2-(2-(М-2-гідроксіетиламіно)карбоніл-2,3- дигідробензофуран-5-іл|-2,4- дигідробензофуран-5-17)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції рацемічного піримідиндіамін (2926959) М4-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метоксікарбоніл-2,3- дигідробензофуран-5-іл)-2,4-піримідиндіаміну та етаноламіну. ІН 'ЯМе (СРО): 6 8,65- 8,05 (т, 1), 7.94-7,90 (т, 1Н), 7,68 (4, 7--3,0 та 9,3 Гу, ІН), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,31 (44, 72 1.2 та 8,7 Ги, ІН), 6,829, 12 8 Гц, 15, 5,18-5,10 (т, 18), 3,64-3,21 (т, 7НУ; 19Е ЯМР (282 МГи, СІ.,ОДР): -169,19, -50,24; РХ/МС: чистота: 9896; МС (м/з): 529 (МН). 7.4.104 (і) ма-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-(13-(М- 5-фтор-їч2-(2-(0М-2-тідроксіетил- М. морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі-2 4-тнримідиндіаміну, рацемічний М4-(3-хлор-4- метиламіно|карбоніл-2,3- трифторметоксіфеніл)-5-феор-М2-(2-метоксікарбоніл-2,3-дигідробензофуран- 5-іл)-2,4- дигідробензофуран»5-іл|-2,4- піримідиндіамін та М-метилетаноламін стримують в результаті реакції тю ргоміде (2) МА. піримідиндіамін (К926960) (3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-0М-2-гідроксіетил-М-метиламіно |карбонія- 2,3-дитідробензофуран-5-іп|-2,4-піримідиндіамін. РХЛИС: чистота: 9595; МС (м/з): 543 (МН. 7.А.105 МА4(3-хлор-д-трифторметоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 14-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-дутор-М2-Г3-(М- фтор-М2-12-(М-ізопропіламіно)карбоніл- | морфоліно)карбонілметиленоксіфенілІ-2,4-піриміднндіамій, (4) М4-(3-хлор-4- . с 2,3-дигідробензофуран-5-ілі|-2,4- трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-12-(М.ізопропіламіно)карбоніл-2.3-дигідробензофуран- о піримідиндіамін (КУ26961) 5-іл|-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції рацемічного М4-(3-хлор-4- трифторметоксіфеній)- 5-фтор-М24(2-метоксікарбоніл»2,3-дигілробензофуран-5іл)-2,4- піримідиндізміну та ізопропіламіну. РХ/МС: чистота: 9496; МС (му: 526 (МН). 74196 5-фтор-М4-(2-ізопропоксіпирідин-5-іл)-.- | Аналогічно приготуванню МА-(4-хлор-3-метоксіфенія)-5-фтор-М2-13-(М-

М2413-(М- метиламіно)карбонілмстиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-2- (Че) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | ізопропоксіпирідин-5-іл)-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілиметиленоксіфенілі-2,4- 2,4-піримідиндіамін (КУ26962) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4-42- Ге ізопропоксіпирідин-5-іл)-4-піримідянаміну та 3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну у ізопропанолі. ІН ЯМ? (РМ5О-ав): 6 9,34 (5,

ІН), 9,225, 1Н)У, 8,60-8,56 (т, 1Н)), 8,07 (4, 3,6 Гн, 1Н), 8,02-7,92 (т, 2Н), 7,36 (05, ІН), ч- 7,258, 8,4 Гц, ІН), 7,08 (1-81 Гу, 1НУ, 6,72 (й, 2- 8,7 Гц, 18), 6,46 (ад, 5 21 та 8,1

Ти, 1 Н), 5,17 (дміпіеє, 7: 6,3 Гу, НН). 4,34 (з, 2Н), 2,63 (4, /-: 3,9 Гі, ЗН), 1,27 (й, 1- 6,6 Гц, сем 6Ну; РХ/МС: чистота; 9395; МС (м/з): 427 (МН). 7.4.107 Ма-(3-хлор-д-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно притотуванню МА-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-(34(М- (се) (3ччм- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-пірнмідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- гідроксіетиламіно)карбонілметиленоксі | метоксіфеніл)-5-фтор-їч2-(3(0М-2-гідроксієтиламіно)карбонілметиленоксіфеніл |-2,4- феніж)-2,4-піримідиндіамін (2926963) піриміднидіамін отримують в результаті резкції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- (З-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та етаноламіну. ІН ЯМР (стор): 6 7.90 (4,1: 3,3 Гн, 1Н), 7,76 (0,2: 3,3 Гі, ІН), 7,54 (ай, 7- 2,1 та 8,7 Гц, 1Н), « 7,34-7,29 (т, 1), 7,17-7,14 (т, 2Н), 7,03 (д, 7- 8,7 Гц, ІН), 6,62-6,56 (т, 1НІ), 4,39 (5, 28), 3,87 (5, ЗН), 3,62 (ї,3- 5,7 Гц, 2Н), 3,40 (6, 12: 5,7 Ги, 2Н); 19Е ЯМР (282 МГц, СІЗОЮУ: « -в 168,65; ЕХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 462 (МАГ). с 7.4.1198 (7) ма43-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- ч М2-134(М-2,3- морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, (5) М4А3-хлор-4- и - дигідроксіпропіламіно)карбонілметилен | метоксіфеніл)-5-фтор-М2-/3-(0М-2,3-дігідроксіпропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- оксіфеніл)-2,4-піриміднндіамін піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфенія)-5-фтор- Мао» (8926964) (3З-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та рацемічного 2,3- дигідроксіпропіламіну. ІН ЯМ, (0М50-46): 5 5,35 (5, 1Н)), 5,23 (5, ІН), 8,09 (д, 75 КГ,

НУ, 7,87-7,78 (т, 2Н), 7,70 (49, 122,4 та 9,0 Ги, ІН), 7,32-7,27 (т, 29), 7,15-7,08 (т, 28), (ее) 6,48 (ад, 2- 2,4 та 90 Ги, ІН), 4,38 (5, 2НІ), 3,82 (5, ЗНУ, 3,55-3,21 (т, 5Н). 3,08-2,98 (т,

ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9895; МС (мз): 493(М НН. ко 744109 М2М4-біс(4-бензилоксі-3-хлорфеніл)-3- | Аналогічно приготуванню М2,Ма-Біс(З-гідроксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, фтор-2,4-піримідинлізмін (2926965) М2М4-біс(4-бензилоксі-3-хлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті -й (Се) 42) ко 60 б5 реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та З-хпор-4-бензилоксіаніліну. 1 яЯМе (0М5О-ар): 59,43 (5, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 8,09 (й, 22:42 Гц, 1Н), 7,76 (44, 12 2 та 5,4 Гц, 2Н), 7,62 (ад, 12 2.4 та 9,6 Гц, ІН). 7,48-7,29 (т, 11), 7,17 (4, 7 8,7 Гу, 19), 7,09 (4,72 8,7 Гц, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 5,12 (5, 2Н); РХ/МС: чистота: 9790; МС (м/з): 562 (МН). 7410 М4-(4-бензипоксі-3-хлорфеніл)-5-фтор- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М-

Мм2-І34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-бензилоксі-3- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | хлорфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-72,4-піримідиндіамін 2,4-піримідиндіамін (К926966) отримують а» результаті реакції М4-(4-бензилоксі-3-хлорфеніл)-2-хлор-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-Ц(М-метиламіно)карбонілметиленоксі аніліну. ІН яМР (0М5О0-аб): 59,64 (5, 1Н), 9,535, 1), 8,13 (й, 1-42 Гц, ІН), 7,99-7,94 (т, 11), 7,81 (9, 1-24 Гц, 18), 7,6784, 31- 2,7 та 8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,07 (т, 9), 6,52 (44, 1- 1,8 та 8,1 Гц, ІН), 5,18 (5, 28), 4,35 (8 2), 2,62 (й, /- 4,8 Гц, ЗН); РХ/МС: чистота: 9896; МС (м/з): 509(МН). талі М4-4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-13-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфенія)-5-фтор-М2-13-(М- циклопропіламіно)карбонілметнленоксі | морфоліно)карбонілметиленоксіфеніл/|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(З-хлор-4- феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін метоксіфеніл)-М2-13-(М-пиклопропіламіно)карбонілметиленоксіфенілі-5-фтор-2,4- (8926967) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- (З-метоксікарбонілметиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну та циклопропіламіну. /В

ЯМР (0М80-й6): 5 9,88 (5, 18), 9,70 (в, 1Н), 8,17 (й, 1: 4,8 Гц, ІН), 8,06 (й, 1: 3,9 Гн, 18), 7.79-7,76 (т, 1Н), 765:(аа, 1-2, та 81 Гц, 1), 7,2257,11 (т, АН), 6,57-6,52 (т, ІН), 4,32 (в, 27), 3,82. (5, ЗН), 2,69-2,61 (т, 1Н), 0,.63-0,56 (т, 2), 0,47-0,43 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 9296; МС (м/з): 459 (МН. 74412 М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)- Аналогічно приготуванню 144 44-хлор-З-метоксіфеніл)-5-фхор-М2-(34(1М.

М443-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М24(3-хлор-4-гідроксі-5- піримідиндіамін (КУ26968) метилфеніл)-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піркмідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М44(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та З-хлор- 4-гідроксі-5-метиланіліну. ТН ЯМ (0М50-йр): 6 9,49 (5, 1НУ, 9,17 (5, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 8,07 (4,4-4,2 Гу, 1Н)), 7,71-7,62 (т, 2Н)), 7,46 (5, ЕН), 7,18 (66, ІН), 7,09 (д, 1-90, ІН), 3,82 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/зу: 410 (МН). 7.а4413 М-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(34(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,5-діхлор-4-гідроксіфеніл)-5-фтор-м2-(3-(М- циклобутиламіно)карбонілметиленоксі | морфоліно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-43-хлор-4- феніл|-5-фтор-2.4-піримідиндіамін метоксіфеніл)-М2-13-(М-циклобутикламіно)карбонілиметиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4- (К926969) піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- і. (3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2.4-піримідиндіаміну та циклобутиламіну. Ін с

ЯМР(ОМБО-арУ 6 9,52 (5, 1Н)), 9,37 (5, 18), 8,21 (0, 72: 7,8 Гц, 19), 8,01 (8, 13,3 Гц, 1Н), 7,798, 1- 3,3 Су, 1Н), 7,59 (44, 12 2,4 та 9,6 Сн, ІН), 7,27-7,22 (т, 2Н), 7,16-7,08 (т, 2Н), (о) 5,504, 12,4 та 8, Гц, ІН), 4,32 (5, 215), 4,24 (а, 8,1 Гц, ІН), 3,82 (5, ЗА), 2,18-2,05 (т, 2Н), 2,00-1,89 (ті, 2Н), 1,64-1,53 (т, 2Н); РХЛМС: чистота: 9595; МС (м/з): 4730МН. 7.4.114 МА442,2-дифтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-13-4М- бенз| 1,4 Цоксазин-6-іл)-М2-(3,5- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, І44-12,2-діфтор-3-оксо-4Н- діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- бенз 1,4 |оксазин-б-їл)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)у 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в (Се) піримідиндіамін (5926970) результаті реакції2-хлор-М4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бензі І Поксазин-6-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. 1ІНЯМР (0М5О-а6): 8 1.92 (5, 180, 9,55 (в, ЕН), (е») 9,09 (5, ІН), 8,12 (а, 1- 6,0 Гн, 1), 7,52-7,46 (т, 2Н), 7,22 (6, 3-87 Гц, ІННУ, 6,91 (а, 1-24

Ті 1Н), 6,05 (5,32 2,4 Гц, 115), 3,61 (5, 6Н); 192 ЯМ? (282 МГу, ОМ5О»аву: «164,56, - че 76,64; РХ/МС: чистота: 985; МС (м/з): 448 (МН). 7.4115 М2-(3-клор-4-гідроксі-5-метипфеніл)- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-4(М- Ге

М442,2-діфтор-3-оксо-4Н. метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-43-хлор-4-гідроксі-5- з5 бенз( і, оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- метилфеніл)-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н.-бензі 1,4 юксазин-б-1л)-5-фтор-2,4-піримідинліамін со піримідиндіамін (КУ26971) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 )оксазин-6-1л)-5- фтор-4-піриміденаміну та 3-хлор-4-гілроксі-5-метиланіліну. ІН ЯМР (0М50-а6): 6 11,95 (5, ІН), 9,50 (5, ІН), 9,00 (5, ЕН), 8,56 (з, ІН), 8,09 (4, 1- 3,6 Гц, ІН), 7,57 (4, 72-24 Гц, 18), 7.49-7.40 (т, 2НУ, 7,24 (5, ЕН), 7.22-7,19 (т, 18), 2,07 (в, ЗНУ; 192 ЯМР (282 МГи, ОМ5О- а6у: -165,46, -76,51; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 453 (Ми. « 7.4.116 Ма4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3-хлор- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- 4-метоксі-5-метилфеніл)-5-фтор-2.4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіаміну, М4-(3-хлор-4- - с піримілиндіамін (К926972) метоксіфеніл)-М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5-фтор-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4- ч піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксі-5-метиланіліну. 1Н ЯМР (РМ50-46): 5 9,38 (в, 1), "п » 9,25 (5, 18), 8,094, 12 3,6 Гц, 1Н), 7,70 (4, 72:24, 1Н), 7,66-7,58 (т, 7Н), 7,33 (4.32 24 Гц, 1Н) 7,114, 2- 8,7 Гц, 1), 3,83 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9495;

МС (м/з): 424 (МН). 74417 Ма-(3-хнор-4-ізопропоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор- М2-134(М. о 142-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія |-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | ізопропоксіфеніл)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфені л)-2,4- т 2,ллвримідиндіамін (К926973) піримідиндіймін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-ізопропоксіфенія)- -й 42) 60 б5

5-фтор-4-піримідинаміну та 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну. ІН 'ЯМР «(РМ5О-46): 6 9,30 (5, 1), 9,21 (5, ІН), 8,08 (4, 7- 3,6 Га, 1Н), 7,95-7,88 (ть, ІН), 7,8І-7,79 (т, ЕН). 7,69 (44, 2- 3,0 та 8,7 Гц, 18), 7,32-7,28 (пт, 2НІ), 7,13-7,07 (т, 2), 6,49-6,44 (т, 1Н), 4,57 (дпіщей 7- 6,0 Гц, 1Н)), 4,34 (5, 2), 2,63 (4, 1 4,8 Гц, З), 1,26 (4, 1- 6,9 Га, 6Н);

РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 461 (МН). 7.4.118 Ма-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-Іч2-Ї3-(М- фтор-М2-(3-((М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксі-5- метиламіно)карбонілметиленоксііфенілі| | метилфеніл)-5-фтор- М2-13-(М-метиламіно )карбонілметиленоксіфенілі-2,4- -2,4-піримідиндіамін (К926974) піримілинліамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксі-5- метилфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну.

ІН ЯМР (СОзОЮ): 5 8,01 (0, 3- 5,4 Гц, 1Н), 7,60 (й, 72 2,4 Гц, НН), 7,40-7,29 (т, 2Н)), 7,10- 7,04 (т, 2НУ, 6,89-6,84 (т, 1Н), 4.38 (в, 2Н), 3,79 (5, ЗНУ, 2.79 (5, ЗН), 2.25 (5, ЗНУ; РХ/МС: 70 чистота: 9695; МС (му: 441МН. 7.4.119 1м44(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-(індол- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-134(0М- б-іл)-2,4-піриміднидіамін (К926975) метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксі-5- метнлфеніл)-5-фтор-М2-(3-(1ч-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-72,4- піримідиндіяамік отримують в результаті реакції 2-хлор-М44(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та б-аміноїндолу. !Н ЯМР (СТОЮ): 5 7,99 (4, 1- 2,4, 1), 7,91 (4, 1- 3,6

Ги, ІН), 7,72 (й, 3-3,0 та 8,7 Гі, 1Н), 7,60 (й, 3-:1,2 Си, ІН), 7,48 (4, 3- 8,7 Го, ІН), 7,25 (4,15 90 го, 1НУ, 7,17 (9, 12 3,0 Гц, ТА), 7,06 (49, ре 1,8 Гц, 1 НО), 6,40 (4, 1: 3,3 Го, ННУ, 195 ЯМР (282 МгГи, СІМОБ): -169,48; РХ/МС: чистота: 9695; МС (м/з): 390 (МН. 7.441720 М44(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню МА-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-І34(0ч- (індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін метиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ|-2,4-піримідиндіаміну, М443-хлор-4- (8926976) метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-пірнмідинаміну та б-аміноіндолу. 1Н ЯМ (РМ5О-ав): 6 10,82 (5, 115), 9,22 (5, 1Н), 9,02 (в, 10), 8,05 (й, 1: 3,6 Гц, ЦЕЮ, 7,85 (4,152, ги, 1), 7,81-7,76 (т, 2), 7,36 (4, 1- 87 Гц, 1), 7,21 (8,121,8 Гн, 1Н), 7,19. 7,15(т, 1), 7,034, 3- 8,7 Го, 1Н), 6,30 (5, ІН), 3,81 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9395; МС (м/з): ЗВОМН. 744121 Мач2,2-дифтор-3-оксо-4Н» Аналогічно приготуванню 5-фгор-1ч4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл» 1,2,4-оксадіазоль 3» бензИ1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-М2.- іл)метиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамічу, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз( 1, 4|оксазин-6- (індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін іл)-5-фтор-ЇМ2-(індол-6-14)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (8926977) (2,2-діфтор-3-оксо-4НІ-бенз| | Яоксазин-б-іл)-5-фтор-4-тиримідинаміку та б-аміноїнлолу. сі

ІН ЯМР (РМ5О-4р): 6 11,91 5. 1Н), 10,83 (5, 1Н). 9,48 (5. 1Н), 8,91 (в, 1Н), 8,09 (4, 1: 3,6 Го)

Ги, 15), 7,84 (б5, 15), 7,68 (44, 1- 3,0 та 93 Гі, ІН), 7,54-7,51 (т, 19), 7,34 (ф, 4- 8,7 Гц, 1Н), 7,208, 1Н), 7,18-7,14 (тв, 2), 6,32-6,28 (ті, 1Н), РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з); 427 (М). 7.414122 М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-12-(М,М- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-14-(3-феніл-1,2,4-оксвдіазол-5- діметиламінометилубензофуран-5-іл|-5- | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, 1М442,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз | 1,4Цоксазин-б- (Те) фтор-2,4-піримідинндіамін (926978) іл)-5-фтор-М2-(індол-б-ія)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4А- (З-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(М,М- діметиламінометил)бензофурану. ІН'ЯМР (0Мм50-4х 59,27 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 8,06 (й, б» 1:36 Гц, 1), 7,85 (5,18), 7,79 (д,35- 3,0 Гц, 1Н), 7,69-7,63 (т, 1Н), 7,35 (Б5, 1Н), 7,07 (4, 1-8,7 Гу, 1НІ), 6,59 (5, ІН), 3,83 (5, ЗНУ, 3,56 (5, 7НІ), 2,21 (з, НУ; РХ/МС: чистота: 9795; чи

МС (нау: 443 (МН), 74123 Ма-(2,2-діфтор- З-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-Г4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- се бенз|1,оксазин-6-іл)-М2-12-(МуМ- іл)метиленоксіфенія)-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4 Н-бензП, «оксазин-б- діметиламінометил)бензофуран-5-іл|-5- | 1л)-М2-(2-(М,М-діметиламінометня)бензофуран-5-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін с фтор-2,4-піримідиндіямін (2926979) отримують н результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4|оксазин-б-іл)-5- фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(М,М-діметиламінометнл)бензофурану. РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з)у: 483 (МН). 74424 М4-(3,4-діхлорфеніл)-м2-12-(М,М- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-їм2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- діметиламінометил)бензофуран-5-ілі-5- | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-4(3,4-діхлорфеніл)-М2-12-0М,М- « фтор-2,4-піримідиндіамін (К926980) діметиламінометил)бензофуран-5-іл1-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(М,М- діметиламінометил)бензофурану. ІН яЯМЕ (СОСІ3): 6 7,99 (05, ІН), 7,89(0, 3224 гц, - с 1НУ 772 Ін 24 Гу, 1НУ, 7,43 (0, 3-2 8,7 Ги,, 1), 7,40-7,33 (т, 2НІ), 7,26 (49, /-: 1,8 та 8,7

Гц, 18), 6,97 (з, ІН), 6,75 (4,12 2,4 Ги, 1НУ, 6,58 (5, ІН), 3,67 (з, 2Н), 2,38 (з, 6Н); І9Е ЯМР м (282 МГц, СОСІЗу: -47438; РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з): 445 (М-1). "» З 7.4.125 Щ2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М442,2» Анапогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-м2-(4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- діфтор-3-оксо-Н-бензі 1,4 |оксазин-6- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М4-(2,2-діфтор- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін З-оксо-4Н-бенз| і, оксазит-б-іл)у-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті (К925981) реакції 2-хлор-5-фтор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-6-іп)-4-піркмідинаміну (ее) та З-хлор-4-метоксіаніліну. ІН ЯМР (ОМ5О-йв): 5 12,07 (5, ТЯ), 10,09 (5, 18), 9,75 (5,

ЕНУ, 8,20 (4, 224,2 Ти, 1НУ, 7,75 (4, 12 2,4 Гц, ІН), 7,52 (б5, 1Н), 744-734 (т, 2Н), 7,274, ке Шо 328,7 Гц, 1НУ, 7,03 (д,1-9,3 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗМІ); РХ/МС: чистота: 9696; МС (м/3у 453 -й (Се) 42) ко 60 б5

МШТ- й (ШттиаИРВА- :3:5:5:-77т1ч81йЙИ020(2520--025Ш602-2052625202-202Ш5202Ш05-20ШИШЗ202Ш2Ш25202Ш2ШО0ШЗ20- 7.А126 М4-(2,2-дімстил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(З-гідроксіфеніл)-М2-(44(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5» бенз| І .Поксазин-б-іл)-5-фтор-ЇЧ2- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2діметил-3-оксо-4Н-бенз| І ,оксазин- (індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін б-іл)-5-фтор-М2-(інлол-б-іл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- (К926982) М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі І Яоксазин-б-11)-5-фтор-4-піримідинаміну та 6- аміноіндолу. 1! ЯМ? (0МІ8О-ав): 5 10,81 (5, ТЕО), 10,54 (в, НН), 9,24 (в, ІН), 8,81 (5, 1Н), 8,03 (4,35 3,3 Гц, 1Н), 7,81 (Б5, ІН), 7,45-7,38 (лі, ІН), 7,34-7,31 (п. 20, 7,21-7,14 (т, 28), 6,83 (0,190 Гн, 18), 6,28 (д. 1» 2,4 Ги, 1Н), 1,38 (5, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 9896; МС (м/33: 419 (МН. 7.4127 Ма-2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-феніл- І,2,4-оксадіазол-5- бенз І оксазинеб-1л)-М2-(2-(М,М- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндійміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б- діметиламінокарбоніл)-2,3- 1л)-Мм2-(2-(М,М-діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофуран-5-1л|-5-фтор-2,4- дигідробензофуран-5-іл|-5-фтор-2,4- піримідиндіамін отримують з результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-ліфтор-3-окоо-4 НУ піриміднидіамін (5926983) бензі і, Йоксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну те 5-аміно-2-0Ч,М- діметиламінокарбоніл)-2,3-дигідробензофурану. ІН ЯМе (ОМ50-ав): 8 12,09 (5, 18), 10,25 (5, 1Н), 9,59 (в, НУ, 8,15 (4, 5-5 3,9 Гц, ІН), 7,52-7,39 (п, ЗА), 7,26 (д,3- 8,7 Гц, 1), ті (й, 1 8,4 Гу, 1), 6,69 (4, 12 8,7 Гу, ІН), 5,64-5,57 (т, 1Н), 3,43-3,27 (т, 2Н), 3,06 (5,

ЗН), 2,85 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9695; МС (м/з3): 5010МН У. 74128 М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 5-фтор-МА-(З-гідроксіфеніл)- М2-І4-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- бензі1,4Цоксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(3- ілумехиленоксіфеніл-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз | 1,ЦПоксазин-б- метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4» іл)-5-фтор-М24(3-метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін (КО26984) результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-ліфтор-3-оксо-4Н-бензі Е,4)оксазин-6-1л)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-метоксі-5-трифторметиланіліну. ІН ЯМР (0М50-46): 6 11,92 (5, 1), 9,61 (5, 1Н, 9,50 (5, ІН), 8,18 (4, 7- 3,6 Гц, 115, 7,65 (5, 1Н), 7,59 (5, 1), 7,48-7,41 (т, 2Н), 7,22 (8,15 8,7 Гц, ІН), 6,71 (б5, 1Н), 3,70 (в, ЗНУ; ІУЕ ЯМР (282 МГц, ОМ5О-40): - 163,55, -76,50, -61,83; РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з): 486 (МН). 7.441129 7м2-(3,5-діхлорфеніл)-М4-(2,2-ліфтор-3- | Аналогічно лриготуванню 5-фтор-ІЧ443-гідроксіфеніл)-М2-(4-(3-фенія-1,2,4-оксадіазол-5- оксо-4Н-бенз|! Яоксазин-б-іл)-5-фтор- | іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5-діхлорфеніл)- М4-(2,2-діфтор-3-оксо- 2,А-піримідиндіамін (К926985) АП-бенз( 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз 1, оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5- діхлораніліну. 1Н ЯМ (ОМ5Оча6) 6 11,95 (05, ТЕО, 9,65 (й, 1- 3,3 Гі, 2Н), 8,19 (4, 72: 3,9

Гц, 1Н), 7,7 (д,221,8 Гц, ЗНУ, 7,01-7,35 (т, 2), 7.27 (д, 12:9,3 Гц, 1Н), 6,99 (б, 12 1,8 Гу, 1Н); 192 ЯМ (282 МГ, ОМ5О-46): -163,24, -76,23; РХ/МС: чистота: 9299; МС (м/з): 457

Й (м). Ге)

Ал М4-(3-хлор-4-(М-морфоліно)феніяі-М2- | Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-М2-144(3-феніл- 1,2,4-оксадіазол-5- (3,5-діметоксіфеніл)-5- фтор-2,4- ін)метиленоксіфенія-7,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-(М-морфоліна)феніл |-5-фтор- піримідиндіамін (2926986) М2-(3,5-діметоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4- (З-хлор-4-(М-морфоліно)фенілі|-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. Ін

ЯМР (0М50-46): 6 9,80 (08, 1Н), 9,53 (05, ТО, 8,16 (й, 15 4,2 Гц, 1Н), 7,78-7,71 (т, 28), (Че) 7,194, 12 8,7 Га, ІН), 6,81 (5, 2НУ6,16-6Л1 (т, 1), 3,75-3,71 (т, 4Н), 3,63 (з, 5Н)), 2,96- 2,91 (т, 4Н); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з); 460 (МН). Ф 7.4.131 м4-(3-хлор-4-0М-морфоліно)фенілі|-5- Аналогічно приготуванню 5-фтор-М4-(3-гідроксіфеніл)-м2-14-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- фтор-М2-(3-метоксі-5- іл)метиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-|3-хлор-4-0М-морфоліно)феніл|-5-фтор» ч- трифторметилфеніл)-2,4- М2-(3-метоксі-5-трифторметнлфеніл)-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції піримілиндіамін (К926987) 2-хлор-М4-|3-хлор-440М-морфоліно)фенілі-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-метоксі-5- трифторметиланіліну. 1НЯМе (рМ50-а5): 6 9,53 (5, 1Н)), 9,45 (5, ІН), 8,15 (д, 2- 3,6 Гв, с 1), 7,77-7,73 (т, 2Н), 7,64-7,57 (т, 21), 7,10 (4, 1: 8,7 Гц, 1Н), 6.72 (65, 1Н), 3,76-3,70 (т, 3о ТН),2.95-2.91 (т, 4Н); 192 ЯМР (282 МГи, ОМ8О-й5); 163,57, -61,62; РХ/МС: чистота: (ге) 9995; МС (м/з): 498 (МН), 7.4.132 Сіль п-толуолсульфокислоти М4-(3- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- хлор-4-метохсіфеніл)-5-фтор-М2-(3-4(М- | діметил-4Н-вензі І, 4-оксазин-3-оксо-6-іл)-5-фтор-2,4-піриміднидіаміну, сіль п- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | толуолсеульфокислоти М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-0ч- « 7.4-піримідиндіаміну (8926989) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-|340М»- метилеміно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну та моногідрату п- шщ с толуолсульфокислоти. ТН ЯМ (0М50-ав): 5 9,91 (Б5, 1), 9,65 (Б5, 1Н), 8,16 (д, 12: 4,5

Ти, ІН), 8,02-7,94 (т, 1Н)), 7,78 (д, 22: 2,7 Ги, 1НУ, 7,64 (дй, 1: 2,7 та 90 Гц, 1), 7,45 (д, 1-5 т 8,1 Ги, 2НУ, 7,22-7.06 ст, 6Н), 6,63-6,56 (,т, 1Н), 4,34 (в, 2Н)), 3,83 (5, ЗН), 2,63 (й, 1-5 4,5 а Го, ЗН), 2.28 (5, ЗН). 7.4.133 Мм4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3,5- Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- діхлорфеніл).- 5-фтор-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2 ,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (КУ26990) метоксіфеніл)-М2-(3,5-віхлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-Ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-пірямідинаміну та 3,5-ліхлораніліну. (се) 1Н ЯМмР (ОМ5О- 4): 5 9,68 (5, 1Н), 9,53 (в, ІН), 8,16 (4, 7- 3,9 Гц, 1 Н), 7,69 (4, 12 1,8 Ги, -й 42) 60 б5

2Н), 7,66-7,58 (т, 2Н), 7,13 (0, 39,3 Гц, 18, 7,01 (5-21 Ги, ЕН), 3,83 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9756; МС (м/з): 415 (МН). 7.А4зА М (3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(3,5- Анапогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-М2-13-(М- діметилфеніл)-5-фтор-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндівміну, І44-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К926991)У метоксіфеніл)-Мм2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5- діметиланіліну. ТН ЯМР (0М50-465): 5 10,10 (в, 114), 9,79 (в5, 1Н), 8,21 (0, 224,8 Гц, ІН), 7,71(4,1: 2,4 Гц, ІН), 7,59 (44, 7 2,4 та 9.0 ГИ, 180, 7,14(4,4- 90 Гц, 18), 7,09 (В5, 28), 6,65 (5, 1Н), 3,85 (5, ЗНУ, 2.16 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9995; МС (м/з): 374 (МН). 7.441135 М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- (З-метоксі-5-трифторметилфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (КУ26992) метоксіфеніл)-5-фтор-1ч2-(3-метоксі-3-трифторметняфеніл)-2,4-піримідиндіамін 170 отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3-метоксі-5-трифторметиланіліну. /Н ЯМР (ОМ50-46): 69,52 (5,180), 9,40 (5, НН), 8,14 (8, 13,9 Гц, 19), 7.72 (4, 3: 2,4 Гц, ІН), 7,68 (4й, 1- 2,7 та 9,0 Гц, 1), 7,64-7,60 (т, 1), 7,59-7,55 (т, 1Н), 3,84 (5, ЗНМ), 3,72 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 9596; МС (м/зу: 444 (МН). 7.4.136 Мма4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- (3,4,5-триметилфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4- піримідиндіамін (К926993) метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3,4,5-триметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в ій ївмі Нілу триму результаті реакції 2-хлор-МА4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4,5- триметиланіліну. ІН ЯМР (ОМ5О-4ф): 5 9,23 (65, 1Н), 8,91 (Ьв, 1), 8,04 (й, /- 3,6 Гв, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2НІ), 7,22 (5, 2Н)), 7,07 (й, 1 8,7 Гц, ЕН), 3,83 (5, ЗН)), 2,12 (8, 6НУ, 2,03 (5,

ЗН); РХЛМС: чистота: 9895; МС (м/з); 388 (МН). 7.4.137 М4-(2,2-діметил-З-оксо-4Н. Аналогічно приготуванню Ма-(4-хлор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-13-(М- бенз| 1, оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(3,4,5- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідинліаміну, М4-(2,2-діметип-3-оксо- триметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін 4Н-бензі 1,4 |оксазин-6-1л)-5-фтор-М2-(3,4,5-триметилфеніл)-72,4-піримідиндівмін (8926994) отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| і 4|оксазин-б-іл)» 5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4,5-триметиланіліну, ІН ЯМ (0М50-а6):6 10,57 (5, 1), 9,24 (5, ІН), 8,78 (5, 18), 8,02 (4, 4- 3,9 Гц, 1Н), 7,31 (46, 7- 2,1 та 8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (т,

ЗІ), 6,86 (4, 7- 8,7 Гу, 1 Н), 2,11 (5. 6Н), 2,02 (5, ЗНУ, 1,40 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9995;

МС (ма): 422 (МН). 5-дтор-Ма41(М- До суспензії 5-Фтор-М4-ЦІ Н)-індол-б-ія|-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну сеч метиламінокарбонія нндол-б-ілі-М2- (0,045мг, 0,12 ммоль), У ТГФ (0,75 мл) при температурі 0 "С додають тристиламін (0,025 Ге) (3,5-діметоксіфеніл)-2,4- мл, 0,12 ммоль), 4-М4,М-діметиламінопирідин (0,5 під) та діфосген (8,5 Мі., 0,071 ммоль). піримідинліамін (К926995) Отриману реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 голини, охолоджують швидким поглинанням у водний розчин метиламіну (4095, 1,5 мл), перемішують протягом 5 хвилин та розводять водою. Водний розчин екстрагують етилацетатом, розчинник випаровують, а залишок піддають хроматографії (силікагель;

СТЬ потім 2-55 2М МНуУМеОН у СТЬСЬ) для отримання 5-фтор-М4-П1-(М- (Че) метиламінокарбонілііндол-б-іл|-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну. ІН ЯМР (рМ50-а6): 6 10,90 (б5, ІН), 9,62 (Б, ІН), 9,49-9,42 (т, ПН), 5,08 (4, 32 3,3 Ги, ІН), 7,40 (е») (Бв5, МН), 7,35 (8, 72 8,7 Гц, 1НУ, 7,30 (6, 2: 2,7 Гц, 1Н), 7,09 (09, 7- 1,5 та 8,7 Гі, 19), 6,49 (5, 152,4 Гц, ТН), 6,41-6,36 (т, 18), 6,29 (4, 2: 2,4 Гц, 1), 3,69 (5, 6Н), 2,47 (й, 1 4,2 Го, 38); ч-

РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з); 437 (МН). п Синтез анілінів Га 7.4.4139 2-хлор-б-метил-4-нітрофенол До суспензії комерційно доступного б-метил-4-нітрофенолу (59, 32,6 ммоль) у воді (300 мл) при кімнатній температурі додають М-хлорсукцинімід (8,7 г, 32,6 ммоль), а потім с водний розчин гідроокису калію 5М (13 мл, 65,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі на протязі 2 годин, отриману суміш окислюють 2М НС (РН 22) та екстрагують етиланетатом (3 х 200 мл). Органічну фазу відокремлюють, промивають розсолом, суїнать (Ма»5О)), концентрують та отриманий залишок очищають методом флеш-хроматографії (ЕК Ас:н-гексани 15 : 85; за об'ємом), отримуючи 2-хлор-б-метил-4- нітрофенол (3,7 5, 6096). "Н ЯМР. (ОМ5О-аб): 8 10,84 (ІН, 5), 8,20 (ІН, 4, 1- 3,3 Гц), 8,13 « ана, ги, 1- 0,6 Гб), 2,39 (ЗВ, 5); РХ/МС: чистота: 96,6995. 744140 4-аміно-2-хлор-б6-метилфенол 2-хлор-б-метил-4-нітрофенол (2,5 8, 13,32 ммоль) розчиняють у кристалізованому АСОН - с (22 мл), та додають залізний порошок (2,23 г, 40 ммоль). Суміш нагрівають при температурі 90 С при механічному помішуванні протягом 2 годин, потім охолоджують п до кімнатної температури та розводять ЕОАс (200 мл). Суміт вілфільтровують через и 2 прокладку з целіту. Фільтрат промивають розсолом, сушать (Ма2504) та концентрують у вакуумі. Утворений залишок очищають методом хроматографії на силікагелі з СНІ» для стримання 4-аміно-2-хлор-б-метилфенолу (1,03 г, 5099), "Н ЯМР. (0М50-46): 5 5,02 (ІН, 8, 1» 0,9 Гід), 6,47 (1Н, 4, 1-23, Гі), 638 (1 Н, 6, 2-24 Ги), 4,74 (2Н, 5), 2,16 (ЗН, 5). зала 3-хлюр-4-метоксі-5-метилнітробензол До розчину ої 2-хлор-б-метил-4-нітрофенолу (1,2 г, 6,5 ммоль) у ацетоні (10 мл), додають (ее) вуглекислий калій (1,34 г, 9,75 ммоль), а потім діметил сульфат (1,33 мл, 7,8 ммоль).

Суміш перемішують в умовах зворотного холодильника протягом 2 годин. Потім ко додають гідроокис амонію (1 мл) та суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, а розчининк -й 42) 60 б5 видаляють у вакуумі. Залишок виливають у воду, насичують хлористим катрієм, а отриману тверду речовину відфільтровують, отримуючи бажану речовину З-хлор-4- метоксі-5-метилнітробензол (1,1 г, 8496). "Н ЯМР. (М5О-46): 6 8,28 (ІН, 4, 2-2 2,7 Го), 8,24 (1Н, ді, 4-2,7 Гц, 1 0,75 Гн), 3,95 (ЗН, 4, 1- 0,9 Ги), 2,48 (ЗН, а, 1- 0,9 Гц; РХ/МС: чистота: 9895. с 7.4.142 З-хлор-4-метоксі-5-метиланілін 3-хлор-4-метоксі-5-метилнітробензол (1,1 г, 5,4 ммоль) розчиняють у кристралізованому

АсоН (9 мл), та додають залізний порошок (0,917 г, 16,4 ммоль). Суміш нагрівають при температурі 90 "С в умавах механічного перемішування протягом 2 голин, потім охолоджують до кімнатної температури та розводять ЕЮАс (200 мл). Суміш хаб відфільтровують через целіт. Фільтрат промивають розсолом, сушать (Ма»5Ог) та концентрують у вакуумі. Залишок очнідають за допомогою хроматографії на силікагелі з

СНЬСІ, для отримання 3-хлор-4-метоксі-5-метиланіліну. 'Н ЯМ (ОМ5О-46): 6 6,51 (1Н, 4, 12 2,7 Гі), 6,41 (ІН, 4, 15 1,8 Гц, 1- 0,9 Ги), 5,11 (2Н, 5), 3,68 (ЗН, а, 1- 0,9 Гід), 2,21 (Н, 53; РХ/МС: чистота: 9595. 7.4.143 (т) 2-етоксікарбоніл-2-метил-б-нітро-3- | Суміш фториду калію (ФК) 1,8 г, 32,4 ммоль), ДМФ (10 мл), дістил-2-бром-2» оксо-4Н-бенц і, Фоксазин метилмалонату (3,2 г, 12,9 ммоль), та 4-нітро-2-амінофенолу (2 г, 12,9 ммоль) перемішують на протязі 16 годин, потім виливають у воду, та єкстрагують БЮ Ас,

Екстракт промивають розсолом, сушать, та концентрують для отримання бажаної речовими (1) 2-етоксікарбоніл-2-метил-б-нітро-3«оксо-4Н-бенз 1,оксазину, яку перекристалізовують з БЮН (7,2 г, 6295). "Н ЯМР. (0М5О-46): 5 11,47 (1Н, 5), 7,99 1Н, аа, 3-9 гц, 1-5 2,7 цу, 7,85 (ІН, 4, 7-2 2,7 Гц), 7,36 (ІН, й, Ре 8,7 Гі), 4,23 (Н, д, 22 7 Го), 1,85 (ЗН, 5), 1,17 (ЗН, ї, ее 7,2 Гі); РХУМС: чистота: 98 5; МС (м/з); 281 (МН). 7.4.144 (3) б-аміно-2-етоксікарбоніл-2-метил-3- | Розчин о? Св) 2-етоксікарбоніл-2-метил-вб-нітро-3-оксо-4Н-бензі 1,оксазнну (0,5 г, 1,78 оксо-4Н-бенз| 1,4|оксазин ммоль) у метанолі гідрогенізують при тиску 2 атм на протязі І години у присутності 1025

РОС (0,05 г, 1025 за вагою). Після фільтрації через прокладку з целіту, розчинник видаляють зниженим тиском для отримання (1) б-аміно-2-етоксікарбоніл-2-метил-3-оксо- 4Н.бенз(! 4фоксазину. /"Н ЯМР. «(0М850-46); 6 10,73 (1Н, 5), 6,76 (1Н, й, зе 12 Гн), 6,23. 6,20 (2Н, т), 5,0 (2Н, 5), 4,16 (28, д, 1- 6,9 Гц), 1,69 (ЗБ. 5), 1,15 (ЗН, і, 4-69 Гц); РХ/МС: чистота: 99 95; МС (м): 251 (МН). 7.2.145 3,5-діметил-4-метоксінітробензол До розчину 2,6-діметил-4-нітрофенолу (1 г, 5,9 ммоль) у ацетоні (9 мл), додають вуглекислий калій (1,22 г, 8,85 ммоль), а потім дімстилсульфат (0,68 мл, 7,ї ммоль).

Суміш нагрівають їз зворотним холодильником та перемішують протягом 2 годин.

Додають гідроксид амонію (1 мл), та знов нагрівають суміш із звороєним холодильником на протязі 30 хвилин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, а розчинник видаляють у вакуумі. Залишок виливають у воду, насичують хлористим натрієм, сем отриману тверду речовину відфільтровують для отримання 3,5-діметил-4- Ге) метоксінітробензолу. "НЯМ? (РМ5О-46): 5 8,06 (2Н, 5), 3,84 (З3Н, 5), 2,42 (6Н, 8);

РХ/МС: чистота: 9190. 7.4.146 3,5-діметил-4-метоксіанілій Розчин 3,5-діметил-4-метоксінітробензолу (0,83 г, 4,5 ммоль) у метанолі гідрогенізують під тиском 2 атм на протязі І години у присутності 1095 РА/С (0,1 г, 1095 за вагою). Після фільтрації через прокладку з целіту, розчинник видаляють під зниженим тиском для (Те отримання 3,5-діметил-4-метоксіаніліну. "Н ЯМР. (0М5О-а6): 5 6,28 (2Н, 5), 4,69 (2Н,

Зо ргад5), 3,60 (ЗН, «, 4- 0,9 Гц), 2,16 (68, 5); РХ/МС: чистота: 100 95. 7.4.147 142-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)- До розчину 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-4- б»

М442,2-діметил-3-оксо-4Н- піримідинаміну (0,1 г, 0,3 ммоль) у (2 мл) додають 4-аміно-2-хлор-б-метилфенол (0,146 г, бенз| 1,4 оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- 0,9 ммоль). Суміш нагрівають у герметично закритій трубці при температурі 00 С чи піркмідиндіамін 940358 протягом 24 годин. Отриману сумій; розводять НоО (10 мл), підкислюють 2М НСІ (рН 22), насичують хлористим натрієм, а отриману тверду речовину відфільтровують лля сем утворення М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніял)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бензі1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. Очищення можна проводити з

Зо допомогою фільтрації через прокладку з силікагелю, використовуючи 1-55 МеОН у (ге)

СНЬСІ», або з допомогою кристалізації, використовуючи відповідну систему розчинників.

Альтернативно, М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бензП1,Поксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті реакції еквімолярної кількості 2-хлор-Ч4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 Юксазин-3-6-іл)-5- фтор-4-піримідинаміну з 4-аміно-2-хлор-6-метилфенолом у МеОН під високим тиском « при температурі 110 "С протягом 24 годин або у ОН при мікрохвильовому нагрізанні при температурі 175 "С протягом 30-60 хвилин з наступним вилученням води. /"Н ЯМР (0ОМ5О-46): 5 10,78 (ІН, 5), 10,00 (1Н, 5), 9,58 (ІН, 5), 8,91 (1НЇ, 5), 8,23 (1Н, 4, 12 8 г), - с 7,57 (ІН, 8), 7,37 1Н, 44, 2-87 ги, 2-2, Гі), 7,27 (2Н, т), 6,98 ІН, 4,75 8,7 Го), 2,22 (ЗН, 5), 1,50 (6Н, 5); РХ/МС: чистота: 98 95; МС (м/з): 444 (МН). х з» 74.148 М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М44(2,2-діметил-3-оксо- щі Ма-(2,2-ліметил-3-оксо-4Н- 4Н-бенз 1, Ноксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-метоксі-5- бенз1,4оксазин-б-їл)-5-фтор-2,4- метипфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз( 14 оксазинеб-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін К940361 піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4А-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бенз| 1! ,Поксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксі-5-метиланіліну. /Н

ЯМ? (0М50-4й6): 5 10,72 (ІН, 5), 9,55 (1Н, 5), 9,35 (ТН, 5), 8,20 (ІН, й, 72 4,2 Гц), 7,7541Н, со 4, 5-24 Го), 7,46 (ІН, Я, 3-21 Гі), 7,36 (ІН, т), 7,28 (ІН, т), 7,00 (18, 4, 3- 8,7 Гаю), 3,76 (ЗН, 5), 2,25 (ЗН, 8), 1,50 (6Н, 5); ВХ/МС: чистота: 98,99 95: МС (м/з): 458 (МН). ко 7.4.149 М4-(2,2-діметил-3-охсо-4Н- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- -й 7 42) ко 60 б5 бензПЦоксазин-б-іл)-5-фтор-М2- аН-бензі 1,4 Ююксазин-б-іл)-5-фтор-2.4-піримідиндіаміну, М4-(2.2-діметил-3-оксо-4Н- (ікдазолінеб-і1л)-2,4-піримідиндіамін бенз|1,Чоксазин-б-іл)-5-фтор-М2(індазолін-б-17)-2.4-піримідиндіамін отримують в к940363 результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз 1,4 оксазин-б-іл)-5-фтор-4- тримідинаміну та б-аміноіндазолу. НЯМ (рРМ50-46):5 10,71 (1Н, з), 9,64 (1Н, 5), 942

ОН, 5), 8,24 (ІН, 4, 1- 3,9 Гі), 8,09 (1, 5), В.О СН, 5), 7,066 (ІН. 4, 73-9 Гд), 7,52 ан, Я, 8,7 Гі), 7,37 (2Н, т), 7,00 (ЕН, б, 1- 8,7 Ги), 1,50 (6Н, 5); РХ/МС: чистота: 96,09 95; МС (м/з): 420 (МНУ. 74150 Ма-(2,2-ліфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- бензі 1.4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-М2- 4Н-бенз(1,4|-оксазин-б-іл)-5-фтор-72,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- (індазолін-б-і1л)-2,4-піримідиндіамін бенз( 1,4 |оксазин-6б-1л)-5-фтор-М2-(інлазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в к940364 результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-З-оксо-4Н-бензі 1,4|-оксазин-б-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та б-аміноіндазолу. "Н ЯМР. (ОМ80-46): 5 12,07 (1Н, 5), 9,73 (1Н, в), 940 (ІН, 5), 8,29 (ІН, а, 12: 3,6 Гц), 8,12 (ІН, 5), 8,00 (ІН, 5), 7,78 (1, ад, 1-2 8,7 Гц, 22 2,4 Гу), 7,50 (1Н, 8), 7,36 (2Н, т); РХЛМС: чистота: 94,39 59; МС (м/з): 428 (МЕ). 7.4151 (Х) 2-хлор-М4-(2-етоксікарбонія-2» Реактор з магнітною мів:алкою, гумовою мембоною та отвором для подачі Мо метил-З-оксо-4Н.-бензі і ,4|оксазин-б-іл)-. | заповнюють (7) б-аміно-2-етоксікарбоніл-2-метил-3-оксо-4Н-бенз|1,4оксазином (0,45 г, 5-фтор-4-піримідинамін 1,8 ммоль), МеОН (4мл), НоО (2 мл) та 2,4-діхлор-5-фторпіримідином (0,36 г, 2,2 ммоль).

Реакційну суміш перемішують при температурі 60 "С протягом 1 години, розводять НН (50 мл), підкислюють 2М НОСІ (6 мл) та обробляють ультразвуком. Утворену тверду речовину відфільтровують, промивають Но те сушать. Потім, сиру речовину перекристалізовують з ЕМО Дс:н-гексанів лля утворення (1) 2-хлор-М4-(2-етоксікарбоніл» 2-метил-3-оксо-4Н.бенз( І 4 )оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну. "Н ЯМР. (РМ5О- дб: 51121 (ІН, 5), 10,05 018, 5), 8,39 (1М, й, 1- 3,6 Ги), 7,41-7,34 (2Н, т), 7,13 (ІН, й, 2 9гц). 8,292, 4 -7,2 Гу, 1,78 (ЗН, 5), 1,17 (ЗН, 6 12 7,2 Гц); РХ/МС: чистота: 95 95; МС (м/з): 381 (МН). 7.4.1572 (у ма-(2-етоксікарбоніл-2-метил-3- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оков- оксо-4Н-бенз| І, оксазин-6б-іл)-5-фтор- | 4Н.-бенз(І,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, (3-) МИ-(2-етоксікарбоніл-2-

М24(3- метил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(3- (метоксікарбонілметиленоксі)феніл|- (метоксікарбонілметиленоксі )феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2,4-піримідиндіамін 2-хлор-Ма-(2-стоксікарбоніл-2-метил-3-оксо-4Н-бенз 1 ,оксазин-6-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та З-(метоксікарбонілметилекоксі )аніліну. 744153 5-фтор-М4-|2-метил-2-(М- Суміш ої М4-(2-етоксікарбоніл-2-метил-3-оксо-4Н-бенз 4 оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(3- метиламінокарбоміл)-3-оксо-4Н- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піриміднндіаміну (0,069 г, 1,3 ммоль), бензі І. Доксазин-б-іл|-М2-1344М- гідрохлориду метиламіну (0,088 г, 1,3 ммоль) та дизопропілетиламіну (230 мклі., 1,3 метиламінозкарбонілистиленоксіфенія!- | ммоль) у МеОН (2 мл) перемішують у склянці під високим тиском при температурі 997С се

Й

2,А-піримідиндігмін КУ4А0365 на протязі 4 годин. Реакційну суміщ охолоджують до кімнатної температури, розводять Го) водою (20 мл), утворену тверду речовину відфільтровують, промивають водою та сушать.

Отриманий залишок очищають з допомогою хроматографії на силікагелі (СНоСІ»: МеОН; 95:5 за об'ємом) для отримання бажаного 5-фтор-М4-Г2-метил-2-(М-метиламінокарбоніл)-

З-оксо-4Н-бенз|1,оксазин-6-їл|-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенія |-7,4- піримілиндіаміну. "Н ЯМ? (0М5О-46): б 10,80 (1Н, 5), 9,44 (ІН, 5), 9,21 (ІН, 8), 8,22 (1Н, «о ше, 88 (ИН, а, 3 3,9 ги), 8,06 (ІН, п), 7,51-7,4 (ЗН, т), 7,31 (ІН, т), 7,20(1Н, 3 8,2

ГО), ТЛІ ІН, 4,15 9 Гц), 5,57 (ІН, 44, 1- 8,1 Гц, 3- 2,7 Гц), 4,46 (2Н, 5), 2,74 (ЗН, й, 154,8

Го), 2,62 (ЗН, 4,3 4,8 Гц), 1,72 (ЗН, 5); РХ/МС: чистота: 94 95; МС (м/з); 510 (МН"). (о) 74154 М442,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 142-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-Ч4-(2,2-ліметил-3-оксо- бензі !.4|оксазин-б-іл)-5-фтор-ч2-041- 4Н-бенз і 4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2.4-піримідиндіаміну, МА-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- чи метиліндазолін-б-іл) 2,4 бенз| і, Цоксазин-6-1л)-5-фтор-М2-(МІ -метиліндазолін-б-іл) -2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін К940366 отримують в результаті реакції 2-хлор-МА-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-вбензі І 4 оксазин-б-іл)- сі 5-фтор-4-піримідинаміну та б-аміно-М1-метиліндазолу. "нН ЯМР. (0М5О-аб): 6 10,74 (ІН, 5), 9,48 (1Н, 8), 9,42 (1Н, 5), 8,24 (1Н, 4, 2: 3,6 Гі), 8,16 (1Н, 8), 7,94 (ІН, 5у, 7,63 (ІН, 4, 72

Зо 8,4 Ги), 7,46 (1Н, ай, 1-84 Гц, 2: 2,4 Гц), 7,36-7,32 (2Н, т), 6,99 (ІН, й, 7-9 Ги), 3,86 (ЗН, (ге) 5). 1,50 (БН, 5); РХ/МС: чистота: 96,80 96; МО (м/з): 434 (МН). 7.4.4155 М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- бенз(1,4)оксазин-б-іл)-М2-(2,2-діметил- | 4Н-бензі 1,4) оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-«Н-

З-оксо-4Н-бенз| 1,оксазин-б-іл)-5- бенз( 1, 4|оксазин-б-14)-М2-(2,2-діметил-3-охсо-4Н-бенз 1 ,4)-оксазни-3-6-іл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін К940367 піриміднидіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- « бензі1 Я |оксазин-б-1л)-5-фтор-4-піримідинаміну то 6-аміно-2,2-діметил-3-оксо-4Н- бензі!,Чоксазину. "НЯМР (0М50-46): 5 12,04 (18, 5), 10,54 (181, 5), 9,61 (ІН, 5), 9,12 шщ (ІН, 5), 8,17 (ІН, 4, 2- 3,6 Гц), 7,54 (1Н, 49, 4-9 и, 12 2,7 Гі), 7,55 (1Н, 4, 2 2,7 Гц), 7.32- с 7,26 (ЗН, т), 6,87 (ІН, д, 2-93 Гц), 1,46 (6Н, 5у; РХ/МС: чистота: 92,68 95; МС (м/з): 487 (МН. ; т 7.4156 М4А-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- бенз 1,4 Ююксазни-6-іл)-5-фтор-М24(1- 4Н-бенз|! 4-оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- метиліндазолін-6-1л)-2.,4- бенз/1,оксазин-6-іл)-5-фтор-М24 1-метиліндазолін-б-зл) -2.4-піримідиндіамін піримідиндіамін 5940368 отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз 1,4|оксазин-6-1л)-5- фтор-4-піримідинаміну та 6-аміно-1-метиліндазолу. ЯН ЯМР (0М50-й6у5 12,09 (ІН, 5),

Го! 9,7, 5), 9,9 (ІН, 85), 8,31 (ІН, 4, 12: 3,9 Гі), 8,18 (ІН, 5), 7,95 (ІН, 5), 7,72-7,69 (ІН, п), 7,65 (Н,4,1- 9 г), 7,59 (1Н, ту, 7,36 (2Н, 1, 12 8,7 Гі), 3,85 (ЗН, 5); РХ/МС: чистота: 94,55 95; МС (м/з): 442 (МІН). кі М4-(2,2-діметил-3-оксо-4 НІ-5- Аналогічно приготуванню М2-(З-хлор-4-гідроксі-5«метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- -й (Се) 42) ко 60 б5 пиріди! 4оксазин-б-іл)-М2-(3-хлор-4- 4Н-бензі1,4|-оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, ЇМ4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- пирід|і,4оксазин-б-іл)-М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін КУ40371 отримують в результаті реакції 2-клор-М4-(2,2-ліметил-3-оксо-4Н-5-пиріді! 4 |оксазин-6- іп)-5-фтор-4-піримідинаміну ха З-хлор-4-мехоксіаніліну. "Н ЯМР (0М5О-46у; 5 11,20 (ІН, 5), 9,39 (1Н, 5), 9,34 (1Н, 5), 8,221Н, й, 1-33 Гі), 7,00 (ІН, 5), 7,62-7,54 (2Н, т), 7,47 (ИН, 9, 3- 8,4 Гі), 7,08 (1Н, й, 1-9 Гц), 3,87 (ЗБ, 5), 1,55 (6Н, 5); РХ/МС: чистота: 97,92 95;

МС (м/зу; 445 (МН). 7.4.158 М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- Аналогічно приготуванню 1Ч2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-З-оксо- пиріді 1,оксазин-6б-іл)-М2-(3,5- 4Н-бензі 1,4 |-оксазин-6б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- пирід|і,4оксазин-6-1л3-М2-(3,5-діметоксіфенія)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін К940372 результаті реакції 2-хлор-Ма-(2,2-діметил-3-охсо-4Н-5-пиріді 1,4 оксазин-6-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 5 11,15 (ІН, 5), 934 (1Н, 5), 9,30 (18, 5), 8,23 (1Н, 4, 1- 3,3 Гц), 7,74 (ІН, аб, 2- 8,7 Гц, у: 3,9 Гцу, 7,43 (ІН, 4, 2- 8,7

Го), 7,02 (2Н, 5), 6.16 (ІН, 5), 3,75 (6Н, 5), 1,53 (ЄН, 5); РХ/МС: чистота: ЮЮ 55; МС (м/з): 441 (МН. 7.444159 М243,4-діхлорфеніл)-ма-(2,2-діметил-3- | Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4А(2,2-діметил-3-оксо- оксо-4Н-5-пиріді І.Яоксазин-6-1л)-5- 4Н-бензі 4 )-оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-пнримідиндіаміну, 142-(3,4-діхлорфеніл)-М4-(2,2- фтор-2,4-піримідиндіамін К940373 діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 )оксазин-5-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М442,2-діметил-З-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 |оксазинеб-їл)-5-фтор-а піримідинаміну та З 4-діхлораніліну. "Н ЯМР (ВМ5О0-46); 6 11,20 (ІН, 5), 9,68 (ІМ, 5), 9,54 (1Н, 5), 8,27 (АН, а, 1- 3,6 Ги), 8.14 (ІН, й, 4: 2. Го), 7,64 (ІН, 49, 15: 8,7 Гц, 3-1

Гц), 7,53-7,47 (ЗН, па), 1,53 (6Н, 5); РХ/МС: чистота: 100 95; МС (м/з): 449 (М). 7.4.160 М4-К2,2-діметил-3-оксо-4Н.-5- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-3-метилфеніл)-М4-(2,2-діметнл-3-оксо- пирід(1,оксазин-б-іл)-5-фтор-М2- АН-бенз( і Цоксазин-5-іл)-5-фтор-2,4-піримілиндіаміну, М4-(2,2-піметид-3-оксоЯ.5- «індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін пирід ПА |оксазин-6-іл)-5-фкор-М2-(індазолін-6-іл)-2,4-піримілиндіамін отримують в 2940380 результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пирід 1,4 |оксазин-б-їл)-5-фтор-4- піримідинаміну та б-аміноїнлазолу. "Н ЯМР. (0М50-46): 511,16 (ІН, 5), 9,48 (1Н, 5), 9,28 (ІН, 5), 8,27 (ІН, 8, 7- 3,3 Гі), 8,17 (1Н, 5), 7,98 (1Н, 5), 7,84 (1Н, т), 7,6541Н, 8, 3-9 Гн), 7,47 (1Н, а, 8,7 Гц), 7,36 (1Н, а, 3- 8,7 Гі), 1,53 (6Н, 5); РХ/МС: чистота: 100 29; МС (м/з): 421 (МК. 74461 М2-З-трет-бутилфеніл)-Ма-(2,2- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді І ,Я|оксазин- | 4Н-бенз( 14 оксазин-6-1л)-5-фтор-2,4-піримідинліаміну, М2-(3-трет-бутилфеніл)-М4-(2,2- б-іл)-5-фтор-2.4-піримідиндіамін діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді І ,4оксазин-б-іл)-5- фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в 8940381 результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-4-

ШИ піримідинаміну та 3З-лрет-бутиланіліну. 'Н ЯМР (0М50-46У 5. 1,16 (ІН, 53, 9,27 (ІН, Ге т 5923 (ІН, 5), 822 (ЕН, 4, 72 3,6 Гц), 7,74 (1 Н, т), 7,70 1Н, Я, 1-8 г), 757 1Н, 5 744 о ан,а, з- 8,7 Гід, 7,205 1Н, 5 3е7,9 Гі), 7,01 (1, а, 2 7,8 Гц), 1,53 (6Н, 5), 1,33 (9Н, 5);

РХ/МС: чистота: 100 95; МС (м/з): 437 (МН). 7.4162 М4-((02,2-діметил-3-оксо-АН-5- Авапогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)- М44(2,2-діметия-3-оксо- пирід| 1,4оксазин-б-іл)- 35-фтор-м2-(3- 4Н-бенз| 1 Яоксазин-6-іл)-3-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- тідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін пирід( 1,4 )оксазин-6-і1)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в к940382 результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметип-3-оксо-4Н-5-пиріді І,оксазин-6-іл)-5-фтор-4- (се) піримідинаміну та З-амінофенолу. "Н ЯМе (РМ80-а6): 5 1.16 (1Н, 5), 9,29 (1Н, 5), 9,25 (ІН, 8), 9,23 (ІН, 5), 8,20 (1 Н, й, 1- 3,6 Гн), 7,74 (1Н, й, 1- 8,4 Гц), 7,44 (1Н, й, 228,7 Гц), Ф 723(аН, І 125 Гі), 716 На, Ре В Гн), 7,04 Н, ь І» 7,9 Гн), 6,40 (1Н, 40, 126,9

Гц, 72 1,2 Гц), 1,53 (6Н, 5); РХ/МС: чистота: 100 99; МС (м/з); 397 (МН. 7.4.163 Ма-4(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- Аналогічно приготуванню Ч2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-піметил-3-оксо- -- пиріди! Чоксазин-6-іл)-М2-(3-фтор-4- 4Н-вбенз( І 4|оксазин-6-їіл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н.5- метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- пирід І, Фоксазин-6-іл)- М2-(3-фтор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін се піримідиндіамін К940384 отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді І,4|оксазин-6- 3Б іл)у-5-фтор-4-піримідинаміну та З-фтор-4-метоксіаніліну. "НН ЯМР (0М50-46): 5 11,20 с (ІН, 5), 9,42 (ІН, 5), 9,35 (1Н, 5), 8,21 (ІН, й, 2- 3,5 Гід), 7,75 (АН, й, 7- 14,4 Гі. 2-24 Гц), 7,56 (ІН, 4,1 8 Гі), 7,6 (ІН, 9, 3- 8,7 Гу, 7,37 АН, 4, 7: 9,6 Гі), 7,08 (1, 75 94 Го), 3,85 (ЗН, 5), 1,53 (6Н, 5); РИ/МС: чистота: 97 95; МС (м/з); 429 (МН. 7.а464 142-(3-хлорфеніл)-М4А-(2,2-діметил-3- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-3-метилфеніл)-4-(2,2-діметия-3-окосо- оксо-4Н-5-пиріді і 4 оксазин-б-іл)-5» АН-вензі І оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлорфеніл)- М4-(2,2- « фтор-2,4-ліримідиндіамін К940386 діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 )оксазин-6-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3З-хлораніліну. ІН ЯМ» (ОМ50-46): 611,10 (1Н, 5), 9,50 (1Н, 5), 9,43 шщ (ан, 5), 8.16 (ІН, 4, 1- 3,3 Гц), 7,85 (ІН, 1, 72 1,95 Гі), 7,47 (2Н, 4,4 -8,7 Рі), 7.3 На, с 1-5 871), 718 ОН, 80 ГП), 6,891, дав, з 78 Гн, З 2 Сд, 3-12 г), 143 (ОН, 5); а РХ/МС: чистота: 100 92; МС (м/з): 415 (МН), п » 7.4.165 Щ2-(3,5-діхлорфеніл)-МА-(2,2-діметил-3- | Аналогічно приготуваншо М2-(3-хлор-4-тідроксі-3-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- оксо-4Н-5-пиріді і, Чоксазин-6-іл)-5- 4Н-бенз| 1 4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3,5-діхлорфеніл)-М4-(2,2- фтор-2,4-піримідиндіамін К940387 діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді І,оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують я результаті реакції 2-хлор-144-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пирідИ І МПоксазин-б-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 3,5-діхлоранільну. 'Н ЯМ? гОМ50-46): 811,10 ОН, 5), 966 (1Н, 5),

Го | 9,49 (ІН, 5), 8,19 (1Н, т), 7,70 (2Н, т), 7,39 (2Н, т), 6,99 (ІН, 6, 72: 1,95 Р), 1,42 (6Н, 8р;

РХ/МС: чистота: 96 96; МС (м/з): 450 (МН). ко -й 7 42) ко 60 б5

7.4.166 74-(2,2-діметинял-3-охсо-4Н-5- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-ліметил-3-оксо- пиріді 1,4 Ююксазин-6-1л)-5-фтор-М2-(1- АН-бензі1,4оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піриміднидіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- метиліндазолін-б-іл) «2,4- пиріди 4 оксазин-6-ін)-5-фтор-М2-(1-метилінлазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін К940359 отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пирід| 1,оксазин-6- іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та б-аміно-І-метиліндазолу. /"Н ЯМР (ОМІ5О-46): 5 11,22 «ІН, 5), 9,60 (ІН, 5), 9,43 (ІН, 5), 8,29 (1Н, й, 72 3,6 Гц), 8,13 (1, 5), 7,95 (1Н, 5), 7,72 (1Н, д, 128,4 Гц), 7,64 (1Н, й, 7-9 Гц, 7,47 (ІН, й, 7- 8,1 Гц), 7,34 (ІН, аб, 3- 8,7 Гц, 32 1,8 Гн), 3,19 (ЗН, 5), 1,53 (6Н, 5); ЕХ/МС: чистота: 100 90; МС (м/з): 235 (МН). 7.4.167 142-(3-хлор-4-трифторметоксіфеніл)-Ма4- | Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метиліфеніл)-їМ4-(2,2-діметил-3-оксо- (2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- АН-бенз| 1 4)оксазинеб»еїл)-5«фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-|З-хлор-4- пиріді 1.оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- трифторметоксіфеніл|-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пиріді 1.оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін КО40390 піримідиндіамін отримують в результаті реакиїйї 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- пиріді 1,4 оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-трифторметоксіаніліну. "Н 70 ЯМР (ОМ5О-і6 8 11,24 (ІН, 5), 9.16 (ІН, 5), 9,60 (ІН, з), ВВ (ІН, 4, З: 3,6 Го), 8.14 (ІН, 44-24 Гц), 7,70 (ІН, 9Ча, 35 9 С, і- 2,7 цу, 7,54-7,43 (ЗН, т), 1,53 (6Н, 5); РХУМС: чистота: 94,6 55; МС (м/з): 499 (МН). 7.4.168 Мм2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метияфеніл)-М4-(2,2-діметил- 3-оксо- 14442,2-діметил-3-оксо-4Нв» 4Н-бенз(і,оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, ІМ2-4(3-хлор-4-метоксі-5- пиріді! 4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- метилфеніл)-М4-2,2-діметил-3-оксо-4-5-пиріді І,оксазин-6-1л)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін 2940391 піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-44-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-

Й пиріді1,оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3З-хлор-4-метоксі-5-метиланкіліну. "Я

ЯМР (рМ50-а6): 511,20 (1Н, 5), 9,24 (1Н, 5), 9,40 (1Н, 5), 8,23 (1Н, 49, 3- 3,3 Гц, 3- 09

Ті), 7,76 (1Н, а, 2: 2,7 7), 7,61 ТА, 4, 2- 8,4 Гц), 7,47 (1Н, 8,38, Гі), 742 (1Н, а, 2 7

Гц), 3,76 (ЗН, 4, 25 1,2 Гі), 2,27 (ЗА, 5), 1,53 (6Н, 5; РХ/МС: чистота: 100 95; МС (м/з): 459 (МН). 7.4169 М442,2-діметил-3-оксо-4Н-5- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- пиріді1,оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(3- 4Н-бензі1,4)оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, 144-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-2,4- | пирідИ І, оксазин-б-1л)5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл-2,4- піримідиндіамін К940392 піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М442,2-діметил-3-оксо-4Н-5- ітиріді 1,4 оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- (метоксікарбонілметиленоксі)аніліку. ІН ЯМР (рм5о0-46): 511,16 (ІН, 5), 9,36 (ІН, 5), 9,34 (1Н, 5), 8,231, 4, 2- 3,3 С), 7,69 (ІН, й, 1 8,7 Гц), 7,47 14, 9, 3- 8,7 Гі), 7,82 (ІН, 5), 737 На, з 8 ГІ), 717 (1, зе В.А Гі), 6,53 (1Н, 4д, 32 8,4 Гн, 2 2,4 Гі), 4,78 (2Н, 5), 3,79 (ЗН, 5), 1,53 (СН, 5); РХ/МС: чистота: 94,69 90; МС (м/л): 469 (МН. 14170 Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-Ч4-(2,2-діметил-3-оксо- з. ї--

Ма43,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | 4Н-бенз 1,4 )оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-гідроксі-5» о піримідиндіамін 8940393 метипфеніл)-м4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 7«хпор-Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фгор-4-піримідинаміну та 4- аміпо-2-хлор-б6-метипфенолу. ІН ЯМ (рм50-аву: 5 9,19 (ІН, а, 1: 3,5 Го), 9,05 (18, 5), 8,А(ІН, 5810 (1, й, 7 3,9 Гц), 7,62 (ІН, 4, 12 2,7 Гцу, 7,36 (1Н, 4, 22 1,8 Гц), 7,31 (ВН, т), 7,27 (ІН, д,1-:2,7 Гц), 6,871, 4, 1-5 8,4 Гц), 4,31 (АН, 5), 2,22 (ЗН, 8); РХ/МС: (Те) чистота: 96,9890; МС (м/з): 403 (МН). 74471 М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-охсо- Ге»)

М442,2-діметил-3-оксо-4Н-5- 4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндігміну, М2-(3-хлор-4-гідроксі-5- пиріді 1,4|оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- метилфеніл)- М4-(2,2-дімекил-3-оксо-4Н-5-пирід| і,4|)охсазин-6-1л)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін 2940394 піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5- чи пиріді і ,оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4-аміно-2-хлор-б-метилфенолу, /Н

ЯМР (0М50-й6): 511,16 (ІН, 5), 9,27 (ІН, 5), 9,15 (ІН, 5), 8,67 (1Н, 5), 8,19 (ІН, д, 2- 3,6 сеч

Си), 7.64 (2Н, т), 7,42 (1 Н, д, 1- 8,4 Гн), 7,29 (1, 4, 1- 2,7 Гц), 7,22 (ЗН, 5), 1,53 (6Н, 5);

РХ/МС: чистота: 97,6990; МС (м/з): 444 (М. і с 7.4172 М2-(3,5-діметня-4-метоксіфеніл)-М4- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метияфеніл)- М44(2,2-діметил- 3-ОКсо- (2,2-діметил-3-оксо-4Н»5» 4Н-бензі 1,4 юксазин-6б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, М24(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)- пиріді 1,оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- 144-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-5-пирід| 1.4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамій піримідиндіамін К940395 отримують в результаті реакції 2-хлор-М442,2-діметил-З-оксо-4 А. 5-пиріл 1, ЧЦоксазин-6- іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметил-4-метоксіаніліну. "НН ЯМР (0М50-96:

В1116(Н, 5), 9,23 (ІН, 5), 9,11 (ІН, 5), 8,19 (ІН, 4, 12 3,6 Гц), 7,69 (ІН, д, 1 8,1 Гі), 7,44 «

Н,д, 12 8,4 Гц), 7,33 (2Н, 5), 3,68 (ЗН, 5), 2,23 (ОН, 5), 1.53 (ЄН, 5); РХЛМС: чистота: 9995;

МС (м/з): 439(МН. в с 7.4173 М2-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)-Ма- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метнлфеніл)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- (3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- 4Н-бенз( і, оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміму, 142-(3,5-діметил-4-метоксіфеніл)- п піриміднидізмін К940396 Мма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- и Р. хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діметил-4- метоксіаніліну. "Н ЯМР (ДМ85О-46): 5 10,06 (ІН, 5), 9,85 (ІН, 5), 8,25 (18, д, 12 4,8 Гі), 7,33 ИН, 4, 1-24 Гц), 7,24 (2Н, 5), 7.29 (ІН, 4, 7-27 Гц), 6,91 (ІН, д, 3- 8,4 Гі), 4,32 (48, 5), 3,71 (ЗН, 5), 2,25 (6Н, 5); РХ/МС: чистота: 96,69; МС (м/з): 397 (МН). 74474 142-(3-хлор-4-метоксі-5-метипфекіл)- Аналогічно приготуванню М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфенія)-М4-(2,2-діметил-3-оксо- (ее) М443,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4- | 4Н-бензі 1,4 оксазин-6-1л)-5-фтор-2 4-піримідиндіаміну, М2-(3-хлюр-4-метоксі-5- піримідиндіамії КУ40397 метилфеніл)-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в ко результаті реакції 2-хлор-МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор- й 5-метил-4-метоксіаніліну. "Н ЯМР (0ОМ5О-46)3: 5 9,88 (211, бгоадй 5), 8,26 (1Н, 6, 7: 4,2 -й (Се) 42) ко 60 б5

Го), 7.64 (ІН, 5), 741 (ІН, 5), 7,30-7,28 (ІН, т), 7,25-7,20 (ІН, т), 6,92 (ІН, б, 7- 190,2 Гц), 4,32 (АН, 5), 3,79 (ЗН, 5), 2,29 (ЗН, 5); РХ/МС: чистота: 94,8195; МС (м/зу: 417 (МН). 7.4.175 5-фтор-М2-І340М- Розчин М4-(3-карбоксі-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-/3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніял|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфені л)-2,4-піримідиндіаміну у ДМФ обробляють РуВгоР

МА-434(М-морфоліно)карбоніл-4- (бромо-трис-піролідин-фосфоній-гексафторфосфет) та морфоліном. Суміш перемішують 9 трифторметоксіфеніл|-2,4- на протязі І години при температурі 22 С та ачищають метолом флеш-хроматографії на піримідиндіамін (К950411) силікагелі для утворення 5-фтор-М2-(340М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-М4-|3- (М-морфоліно)карбоніл-4-трифторметоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМ? (0М50-а6): 5 9,62 (5, ІН), 9,29 (5, 1Н),7,77-8,17 (т, 7Н), 7,12 (ІН, Іс 8,1 Ги), 6,48 (т, 1Н), 4,36 (5, 2Н)), 3,02-4,36 (та, 8Н), 2,64 (5, ЗН); РХ/МС: чистота: 92,99; МС (м/з): 565,34 (МН). 744176 ма-13-(М-2-аміноетиламіко)карбоніл-3- | Розчин ої М4-(3-карбоксі-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-Ї3-(М- 710 трифторметоксіфені я|-5-фтор-М2-(3-(0М4- | метиламіко)карбонілметиленоксіфенілі|-2.4-піримілиндіаміну у ДМФ обробляють метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | РуВгор та І,2-діаміногтаном. Суміш перемішують на протязі І годинк при температурі 2,4-піримідиндізмін (К950406) 22. 7С та очищають методом флеш-хроматографії на силікагелі для утворення М4-|3-(0М-2- аміноєтиламіно)карбоніл-З-трифторметоксіфенілі-5-фтор-М2-134(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини, РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 538,5 (МН). 74177 5-фтор-М4-13-(М-метиламіно)карбоніл- | Розчин МА-(3-карбоксі-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-М2-І34(М- 4-трифторметоксіфені л)-142-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну у ДМФ обробляють метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | РУВТОР та М-метиламіном. Суміш перемішують на протязі 1 години при температурі 22 2,А-піримідиндіамін (К950407) "С та очищають методом флеш-хроматографії на силікагелі для утворення 5-фтор-М4-13- (М-метиламіно)карбоніл-4-трифторметоксіфенілі-Мч2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 93,395; МС (м/з): 496,27 (МН. 7.4.178 5-фтор-М44(3-ІЧ42-4(М- Розчин ої М4-(3-карбоксі-4-трифторметоксіфеніл)-5-фтор-ч2-13-(М- метиламіно)стиленаміно)карбоніл-4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну у ДМФ обробляють трифторметоксіфеніл|-М2-Ї3-(М- РубгоР та М1-метиламіно-2-аміногетаном. Суміш перемішують на протязі І години при метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | температурі 22 "С та очишають методом флеш-хроматографії на силікагелі для утворення 2,4-піримідиндіамін (КУ50408) 5-фтор-М4-(3-П442-(М-метиламіно)стиленаміно)карбоніл-4-трифторметоксіфеніл|-М2-|3- (М-метиламіно)карбонілметнленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 81,695; МС (м/з): 552,37 (МН). 74479 5-фтор-М2-|34(М- Розчин МА-(3-карбоксі-4-трифторметоксіфенія)- 5-фтор-М2-|3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну у ДМФ обробляють сем

МА-І3-(М-піперідннокарбоніл-4- | РуВгоР тапіперідином. Суміш перемішують на протязі ! години при температурі 22 С трифторметоксіфеніл)-2,4- та очищають методом флені-хроматографії на силікагелі для утворення 5-фтор-М2-І3-40М- о піримідиндіамін (К950409) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-Мм4-|3-(М-тіперідинокарбоніл-4- трифторметоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіаміну у вигліді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 90,495; МС (м/з); 563,36 (МН). 7.4.180 (А-М44341М1,2- Розчин М4-(3-карбоксі-4-трифторметоксіфеніл)- 5-фтор-М2-134(М» дігідроксіпропіламіно)карбоніл-4- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін у ДМФ обробляють РубгорР (Се) трифторметоксіфеніл|-5-фтор-ч2-(3-(М- | та (К)-1,2-дігідроксіпропіламіном. Суміш перемішують на протязі Ї години при метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | температурі 22 "С та очищають методом флешехроматографії на силікагелі для утворення (е») 2,4-піримідиндіамін (КУ50410) (ву ма-(3-19-(1,2-дігідроксіргоуріламіно)карбоніл-4-трифторметоксіфенілі|-5-фтор-М2-|3- (М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої тверлої речовини. РХ/МС: чистота: 82,69; МС (м/з): 569,34 (Ми. ч 7.АЛВІ (3 4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно-б- | Розчин об (і) 4-аміно-б-нітро- 1-бевзопірану у діоксані-воді обробляють ді-трет- мітро-1-бензогпіран бутилкарбонатом та бікарбонатом натрію. Суміш перемішують на протязі 2 годин при с температурі 0 "С та розводять гексаном. Суміш відфільтровують, та тверді залишки обсрежно промивають гексаном та сушать під зниженим тиском для утворення (є) 4-(ч- с трет-бутоксікарбоніл)аміно-б-нітро- І-бензопірану у вигляді блідо жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв): 6 8,23 (й, 1Н, 2-27 Гц), 8,04 (ай, 1Н, 4- 2,7, 9,6 Гід), 6,88 (4, 1Н,12:9,6 Гп), 4,89 (р5, 1Н), 4,81 (Б5, 1), 4,26-4,38 (пь 2Н), 2,03-2,26 (т, 2Н). 7.4182 (9 МА-1А4(М-трет- Суміш СЕ) 440М-трет-бутоксікарбоніл)аміно-б-нітро- І-бензопірану та РАС (1029) у МЕОН бутоксікарбоніл)аміно- І -бензопіран-б- гідрогенізують при температурі 22 "С протягом 3 годин (тиск 2,7 атм). Суміш « іл)у-2-хлор-5-фтор-2,4-перимідинамін відфільтровують та концентрують до сухого стану для отримання б-аміно-4-(М-трет- бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопірану у вигляді масла коричневого кольору. Проводять реакцію утвореного масла б-аміно-4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопірану з 2,4- - с діхлор-5-фтор-піримілином у МеОН при температурі 70 С протягом 2 годин. Реакційну суміш розводять водою, а утворений осад відфільтровують для отримання (5) М4-14-4(М- и трет-бутоксікарбоніп)аміно- І-бензопіран-б-їл)-2-хлор- 5-фтор-2,4-піримідинаміну у и - вигляді блідо жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-46); 5 9,85 (5, ІН), 8,22 (д, 1Н,1- 2,4 г), 7,38 (т, ЗН), 6,75 (0, 1Н, 1: 9,6 Гц), 4,15-4,72 (т, ЗН), 1,88-2,01 (ст, 2Н)), 1,42 (5,

ЗНУ; РХ/МС: чистота; 92,39; МС (м/з): 397,02 (МН). 7.4.183 (53 м4414-(М-трет» Розчин еквімолярної кількості (2) М4-І144(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно-1-бензопіран-6- бутоксікарбоніл)аміно-1-бензопіран-б- іл)-2-хлор-5-фтор-2,4-піримідинаміну та 3-(4-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну у (ее) іл)-5-фтор-М2-134(М- МеОН нагрівають у герметично закритій трубці при температурі 110 "С протягом 24 метиламіно)карбонілметиненоксіфеніл|- | годин. Отриману реакційну суміш розводять водою, а тверду речовину видаляють з 2,4-піриміднидіамін (К950405) допомогою фільтрації, отримуючи (1-) М4-(4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- |-бензопіран- ко й б-їл)-5-фтор-ЇМ2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіамін у -й 7 42) ко 60 б5 вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-96): 6 9,24 (в, ІН), 9.04 (5, 1Н), 8,01 (й,

ІН, 1-24 Гц), 7,93 (4, ІН, 154,5 Гі), 7,60 (й, 1Н, 1-72 ги), 7,22-7,36 (т, ЗН), 7,07 (Б ІН, 1-84 Го), 6,69 (й, ІН, 22 9,0 Го), 6,56 (пз, НІ), 4,70 (т, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 2,64 (5, ЗН)), 1,88-2,08 (т, 2Н), 1,40 (в, 9Н); РХЛИС: чистота: 93,75; МС (м/зу: 537,28 (ММ. 7алва (33 44(М-трет-бутоксікарбоніл-Мі- Розчин 4-аміно-б-нітро- І-бензопірану у ТГФ обробляють гідридом чатрію, а потім метил)аміно-б-нітро- 1-бензопіран йодистим метилом. Суміш перемішують протягом 24 годин при температурі 0 С.

Суміш розводять водою та екстрагують діхлорметаном. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та концентрують під зниженим тиском для отримання (1) 4-(Мі-трет- бутоксікарбоніл-М-метил)аміно-б-нітро- 1-бснзопірану у вигляді блідо жовтої твердої речовини, "Н ЯМР (СОС): 5 7,98 (44, 1Н, 72 3,4, 9,3 Гц), 7,90 (б5, 1Н), 6,82 (4, ІН, 72:9,3

Ти), 5,65 (Б5, 1НУ, 4,18-4,44 (т, 2Н), 1,98-2,06 (т, 2), 2,55 (5, ЗН). 7.4.185 (33 ма-14-(М-трет-бутоксікарбоніл-М- Суміш (3) 4-(М-трет-бутоксікарбоніл- М-метиліаміно-б-нітро- 1-бензопірану та РО/С (1095) метил)аміно- І-бензопіран-б-іл|-2-хлор- | у МеОН гідрогенізують при температурі 22 "С на протязі З годин (тиск 2,7 атм). Суміші 5-фтор-2,4-піримідинамін відфільтровують та концентрують до сухого стану, отримуючи б-аміно-44М-трет- бутоксікарбоніл-Мі-метил)аміно- І-бензопіран у вигляді коричневого масла. Проводять реакцію отриманого Се) б6-аміно-4-(М.трет-бутоксікарбоніл-М-метил)аміно- І «-бензопірану з 2,4-діхлор-5-фтор-піримідином у МеОК при температурі 70 "С на протязі ? годин.

Суміш розводять водою, а утворений осад відфільтровують для отримання (3) М4-(4-(М- трет-бутоксікарбоніл-М-метил)аміно- І -бензопіран-б-іл|-2-хлор-5-фтор-2,4- піримідинаміну у вигляді блідо жовтої твердої речовини. РХ/МІС: чистота: 88,05; МС (ма): 408,14 (М. 7.4.186 (33 5-фтор-М4-(44(М-метил)аміно-1- Розчин еквімолярної кількості (5) М4А-14-(М-трет-бутоксікарбоніл-М-метил)аміно-1- бензоніран-б-іл|-М2-І3-(0м- бензопіран-б-іл|-2-хлор-5-фтор-2,4-піримідинаміну та 34(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксізаніліну у МЕОН нагрівають у герметично закритій 2,4-піримідиндіамін (К950412) трубці в присутності каталітичної кількості трифтероцтової кислоти при температурі 110 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш розволять водою, тверду речовину виділяють з допомогою фільтрації для отримання (3) 5-фтор-М4-|(4-М-метил)аміно- 1-бензопіран-б- іл|-М2-І34(М-метиламіно)карбонілметиленохсіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. "Н ЯМР (рм5о-йв6): 5 9,62 (5, 1Н), 9,46 (5, 1Н), 8,71 (Б5, ЗНІ), 8,01-8,12 (ть З), 7,47 (в, ІН), 7,39(т, 19), 7,27(а,1Н, 7-72 Гц), 7,11 (0 1Н, 157,2 Гі), 6,86 (4,1, 3 7,0 Гв), 6,46 (т, 1), 4,20- 4,46 (т, ЗНУ 31 (5, ЗН), 2,64 (0, ЗН. 1-2 4,8 Гу, 2,55 (в, ЗН), 2,05-2,19 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 94,825; МС (м/з): 451,17 (М). 7.4.187 (3) ма-444(М-трет-бутоксікарбоніл-М- Возчин еквімолярної кількості (ж) Ма4-14-(М-трет-бутоксікарбоніл-М-метил)аміног1» метиліаміно- І«бензопіран-б-ілі-5-фтор- | бензопіран-б-іл|-2-хлор-5-фтор-2,4-піримідинаміну та 34(М-

Ш М2-13-(09- метиламіно)карбоцілметиленоксіаніліну у МЕОН нагрівають у герметично закритій сем що метиламінокарбонілметиленоксіфеніл|- | трубці при температурі 80 "С протягом 7 днів. В результаті водної обробки отримують. Ге) 2.4-піримідиндіамін (950415) Се) Ми-(4-(М-трет-бутоксікарбоніл-М-метил)аміно- І -бензопіран-6-ілІ-5-фтор-М2-|3-0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамік у виглялі білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-й6); 6 10,22-10,34 (т, ЗНО), 8,23 (4, 1Н, 12 5,1 Гц), 7,09 (4, ІН, 1-4,2 Гц), 6,98-7,56 (т ЗН), 6,74 (й, ІН, 7: 9,0 Гн), 6,65 (й, 1Н, 72 7,8 Гі»), 5,41 (5, 150), 5,18 (б5, 1Н), 4,15-4,36 (т, 5Н), 2,63 (5, ЗН), 1,90-2,20 (т, 2Н), 1,44 (5, 9Н); Р/МС: чистота: 97,395; МС (м/з): 551,25 (М). (Че) 7.4.188 (3) 44(М-ацетил)аміно-б-нітро-1- Розчин 4-гідроксі-6-ниро-1-бензопірану у сухому ацетонітрилі обробляють бензопіран концентрованою сірчаною кислотою. Суміш перемішують протягом 1 години при (е») температурі 22 "С для отримання (5) 4-(М-ацетил)аміно-6-нітро- 1-бензопірану у вигляді блідо коричневого осаду, який відфільтровують та сушать. "ЯН ЯМР (СЮСІз): 6 8,13 (4,

ІН, 2- 2,8 Га), 8,04 (44, 1 Н, 5- 2,8, 8,7 Гю), 6,88 (4, 1Н, Ге 8,7 Гц), 5,87 (Б5, 1Н), 5,17-5,24 ч- (т, 1Н), 4,25-4,39 (т, 2Н), 2,04-2,26 (т, ?Н), 2,08 (5, ЗН). 7.4.189 (73 4-аміно-б-нітро- 1-бензопіран Розчин (т) 44(М-ацетил)аміно-б-нітро-1-бензопірану у концентрованій НСІ нагрівають із се зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують до сухого стану під зниженим тиском та переводять у лужну суміні доданням карбонату калію. (ее)

Додають воду, та водну фазу екстрагують метилен хлоридом, сушать над сульфатом магнію. Б результаті видалення летких речовин під зниженим тиском отримують (ж) 4- аміно-б-нітро-1-бензопіран у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовують у наступних операціях без додаткового очищення. /"Н ЯМ (СОС): 5 8,23 (д, 1Н, я 3,0 т), 7,95 (ад, 1Н, іх 3,0, 950 Гу), 6,80 (4, ГЕ, 1-2 9,0 ги), 2.04-4,41 (т, ЗНУ, 1,78-2.14 (ів, « 2). 7.4.190 (5)-4-яміно-б-нітро- І-бензопіран (1)- Возчин (С)-4-аміно-6-нітра-1-бензопіран у станолі-воді обробляють ї.-(1)-виннокам"яною з ()-виннокам"яної кислоти сіль кислотою та нагрівають для утворення чистого розчину. Суміш зберігають на протязі З с днів при температурі 22 "С, та утворений осад відфільтровують та обережно промивають етанолом для стримання енантіомерно чистої (5)-4-аміно-6-нітробензо-1-піран (0)-СН)-

ГЧ виннокам"яної кислоти солі. "Н ЯМР (ОМ 50-46): 5 8,44 (4, 1Н, 3 2,7 Гц), 8,08 (44, 1Н, и » 1-2Л1,9,3 Гц), 7,01 (а, 1Н,4- 9,3 Го), 4,32-4,39 (т, ЗН), 3,97 (5, 2Н), 1,90-2,26 (т, 2Н). 7АЛО (К)-4-аміно-б-нітро-1-бензопіран (0)4- | Розчин (7)-4-аміно-б-нітробензопірану у станолі-воді обробляють 0-(-)-виннокам"яною )-виннокам"яної кислоти сіль кислотою та нагрівають для утворення чистого розчину. Сумі зберігають на протязі З днів при температурі 22 "С, та утворений осад відфільтровують та обережно промивають етанолом для отримання енантіомерно чистої (К)-4-аміно-б-нітро- І«бензопіран (13)4(-)- со виннокам"яної кислоти солі. "Н ЯМР (ОМ5О-4в): 5 8,44 (й, 1Н, 2: 2,7 Гц), 8,08 (44, ІН, 1-2,7, 9,3 Гц), 7,01 (4, 1Н, 1- 9,3 Рад, 3,32-4,39 (тп, ЗНУ, 3,97 (5, ЗНУ, 1,90-2,26 (т, 78). ко т -й 7 42) ко 60 б5

7.4.1192 (5)-М4-|4-4(М-бензилоксікарбоніл)аміно- | Розчин (5)-4-аміно-6б-нітро- І-бензопіран у діоксані-волі обробляють 1-бензопіран-5-іл|і-2-хлор-5-фтор-4- бензилхлорформатом та бікарбонатом натрію. Суми перемішують протягом 1 години піримідинамін (8950413) при температурі 0 С та розводять гексаном. Суміш відфільтровують, а твердий залишок обережно промивають гексаном та сушать йїд зниженим вакуумом для отримання (5)-4- (М-бензилоксікарбоніл)аміно-б-нітро-1-бензолірану у вигляді блідо жовтої твердої речовини. Сиру речовину розчиняють у ЕН та обробляють залізним порошком та хлоридом амонію. Суміш переміщують на протязі 2 годин при температурі 85 С та відфільтровують для утворення чистого розчину, який розводять водою. Водну фазу екстрагують діхклорметаном, органічну фазу сушать над сульфатом магнію. В результаті видалення летких речовин під зниженим тиском отримують (5)-6-аміно-44(М- бензилоксікарбоніл)аміно- !-бензопіран у вигляді коричневого масла. В результаті реакції (5)-6-аміно-4-0М-бензилоксікарбоніл)аміно- І-бензопірану та 2,4-діхлор-5- фторпіримідину у МЕОН на протязі 2 годин при температурі 70 "С з настулним розведенням водою та фільтрацією утвореного залишку отримують (5)-2-хлор-М4-4-4(М- бензилоксікарбоніл)аміно-1-бензопіран-6б-1л)-5-фтор-4-івримідинамін у вигляді блідо жовтої твердої речовини. 'яЇЯ ЯМ (рМ50-46): 5 9,87 (5, 18), 9,23 (8, ІН, 7- 2,4 Г и), 7,85 (41,49 ги), 7,25-7,45 (т, 7Н), 6,77 (4, 18, 2- 8,4 Гц), 5,08 (5, 7Н), 4,75 (б5, 1Н), 4,19 (5, 2Н), 1,93-2,06 (т, 7НУ; РХ/МС: чистота: 97,29; МС (м/з): 429,4 (МН). 7.4.193 (К)к2-хлор-М4-(4-(М- Розчин (К)-4-аміно-б-нітро- І-бензопірану у діоксані-воді обробляють бензилоксікарбоніл)аміно-1-бензопіран-. | бензилхлордфюрматоміогта!є та бікарбонатом натрію. Суміш перемішують протягом і б-іл)|-5-фтор-4-піримідинамін (8950413) | години при температурі 0 "С та розводять гексаном. Сумі відфільтровують, а утворену тверду речовину обережно промивають гексаном та сушать під зниженим тиском для отримання (К)-44(М-бензилоксікарбоніл)аміно-б-нітро- І-бензопірану у вигляді блідо жовтої тверної речовини. Сиру речовину розчиняють у РОН та обробляють залізним порошком та хлоридом амонію. Суміш перемішують на протязі при 85 "С та відфільтровують для отримання чистого розчину, який розводять водою. Водну фазу екстрагують діхлорметаном та органічну фазу сутать над сульфатом магнію. Видаляють леткі речовини під зниженим тиском та отримують (К.)-б-аміно-4-40М4- бензилоксікарбонілзаміно-!-бензопіран у вигляді коричневого масла. В результаті реакнії (К)-6б-аміно-44М-бензилоксікарбоніл)аміно-1-бензопірану та 2,4-діхлор-5- фторпіримідину у МеОН на протязі 2 годин при 70 "С з наступним розведенням водою та фільтрацією утвореного залишку отримують (К)-2-хлор-М4-(440М4- бензилоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-б-іл|-5-фтор-4-піримідинамін у вигляді блідо жовтої твердої речовини. /Н ЯМР (ЮМ 80-46): 5 9,87 (5, 183, 9,23 (4, 1Н, 7- 2,4 Гн), 7,85 (й, ІН, 7-90 Гі), 7,25-7,45 (т, 72), 6,77 (й, ІН, 2- 8,4 Гі), 5,08 (5, 2Н)), 4,78 (Б5, 18), 4,19 (8, 29), 1,93-2,06 (т, 2НУ, РХ/МС: чистота: 96,195; МС (м/з): 429,4 (МН). -. АШУЕТ Ку у удо п птн пет нітаннтттннт тт ті тнтия тост нтннюння с 74194 (5)-м4-14-(М-бензиноксікарбоніл)аміно- | (5)-2-хлор-М4-|4-(М-бензилоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-б-іл)-5-фтор-4- 1-бензопіран-6-іл)|-5-фтор-М2-І34М- піримідинамін та еквімолярну кількість 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну Ге) метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|)- | розчиняють у МеОН та нагрівають у герметичне закритій трубці при 11072 на протязі 24 2,А-піримідиндіамін (К950417) годин. В результаті водної обробки отримують (5)-М4-14-(М-бензилоксікарбоніл)аміно-1- бензопіран-б-іл|-5-фтор-їм2»|34(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4- піримідиндіамін у вигляді білої твердої речовини. 'Н ЯМР (0М80-45): 5 9,83 (ф5, ІН), 9,58 (065, 1), 8,12 (б, ІН, 3-5 2,4 Го), 7.94 (т, 1НУ, 7,80 (9, ІН, І- 8,7 Гц), 7,56 (т, 18), 7.1- 7,36 (т, НІ), 6,72 (4, 1Н, 3: 8,7 Гі), 6,56 (т, ІН), 5,04 (та, 2Н)), 4,79 (т, ІН), 4,17-4,30 (т, (се) 4Н), 2,63 (5, ЗНУ, 1,91-2,08 (т, 7НУ; РХ/МС: чистота: 93,690; МС (м/з): 571,26 (М). 7.4.195 ()-М4-14-(М-бензилоксікербоніял)аміно- | (К)-2-хлор-М4-14-(М-бензилоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-6-іл)-5-фтор-4- б» 1-бензопіран-б-іл|-5-фтор-М2-(3-4М- піримідинамін та еквімолярну кількість ої 3-(М-метиламіно)карбонілметипеноксіанілін метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | розчиняють ів МеОнН та нагрівають у герметично закритій трубці при 110 "С на протязі че 2.,4-піримідиндіамік (5950418) 24 голин. В результаті водної обробки отримують (К)-М4-(440ч- бензилоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-б-іл|-5-фтор-М2-| 3-0» метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-тіримідннадіамін у вигляді білої твердої с речовини. "Н ЯМР (0М5О0-а6): 5 9,83 (Б5, 1Н), 9,58 (5, 1), 8,128, 111, 22 2,4 Гц), 7,94 (т, 18), 7,80 (4, 1Н, 1- 8,7 Го), 7,56 (т, 185), 7,11-7,36 (т, ЗНУ), 6,72 (8, 1Н, і: 8,7 цу, 6,56 с (т, 180), 5,04 (т, 2Н)), 4,79 (т, ІН). 4,17-4,30 (т, 4Н), 2.63 (5, ЗН), 1,91-2,08 (т, 28);

РХ/МС: чистота: 92,595; МС (м/з): 571,26 (МК). 7.4.196 (5)-Ма-(4-аміно-1-бензопіран-6-іл)-5- (8)-М44-14-(М-бензилоксікарбоніл)аміно- і-бензопіран-6-1л|-5-фтор-М2-І34(0М- фтор-Мм2-І3-0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін та Ра/С 1095 (5095 вміст метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | воли) суспендують у МеОН та гідрогенізують в апараті Парра на протязі 14 годин (22 2С, « 2.4-піримідиндіамін (К950420) тиск 2,7 атм). Суспензію відфільтровують через целіт та промивають МеОН.

Комбіновані фільтрати концентрують під зниженим тиском для отримання (5)-М4-(4- аміно- І-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М12-/3-0М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4- - с піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-46): 6 9,60 (в, ІН), 9,46 (5, ІН), 8,73 (Б5, ЗН), 8,00-8,10 (т, З), 7,47 (5, 1), 7,42 (т, ІН), 7,29 (0, 1Н, 357,2

ГУ Гі, 7 (БІ, Я 7,2 г), 6,824, 18, 177,0 Гц), 6,45 (т, 1 НІ), 4,23-4,46 (т, ЗНІ), 4,31 (5, и т З), 2,63 (0, ЗН, 2- 4,8 Гц), 2,09-2,29 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 98190; МС (м/зу: 437,20 (МУ. 7.4197 (ВА Ма4(4-аміно- 1-бензопіран-б-1л)-3- (КУ МА-14-(М-бензилоксікарбоніл)аміно- І «бензопіран-б-іл|-5-фтор-М2-|3-0М- фтор-М2-І3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіамій та РА/С 1095 (5095 вміст метиламіно)карбонілметиленоксіфенія|- | води) суспендують у МЕОН та гідрогенізують в апараті Парра на протязі 14 годин (22 7С, со 2,4-піримідинлізмін (К950421) тиск 2,7 атм). Суспензію відфільтровують через целіт та промивають МеОН.

Комбіновані фільтрати концентрують під зниженим тиском для отримання (К)-М44(4-

КкЗз аміно-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-152-/3-(М-метиламіно)карбонілиетиленоксіфеніл|-2,4- -й 7 42) ко 60 б5 піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (0М50-46): 5 9,60 (5, 1Н), 9,46 (5, 1Н)), 8,73 (б5, ЗН), 8,00-8,10 (ті, ЗН), 7,47 (5, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,29 (4, 1Н, 457,2

Гі), 71 01,22 7,2 Гц), 6,824, 1Н, 17,0 Ск), 6,46 ст, ІН), 4,23-4,46 (т, ЗН), 4,31 (5,

ЗНУ, 2,63 (й, ЗН, 7- 4,6 Гц), 2,09-2,29 (тю, 2НУ; РХ/МС: чистота: 98,60; МО (м/з): 437,20 (М 7.4198 Со) ма-|4-(М-трет» Суміш єквімолярної кількості (5) М4-14-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-б- бутоксікарбоніл)аміно» І«бензопіран-б- іл|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та б-амінсіндазолу у МЕОН перемішують у іл|-5-фтор-М2-(індазол-б-іл)-2,4- герметично закритій трубці на протязі 24 годин при 100 "С. В результаті водної обрабки піримідикндіамін СК950422) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонпої хроматографії на силікагелі з утворенням (4) М4-14-(М-трет-букоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-6-іл|-5- фтор-Мм2-(індазол-б-1л)-2,4-піримідиндіаміну у вигляді біної твердої речовини. РХ/МС: чистота: 92,790; МС (м/з): 490,23 (М). 7.4.199 (Се) ма4-(4-аміно- 1-бензопіран-б-ілу-5- (У) ма-(4(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-б-1л|-5-фтор-М2-(індазол-б-іл)-2,4- фтор-М2-(індазол-б-іл)-2,4- піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та обробляють трифтороцтовою кислотою. піримідиндіамін (К950423) Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 "С та концентрують до сукого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з

МеОг-води для утворення (1) М4-(4-аміно-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-(індазол-б-іл)- 2,4-піримідивнліамін у витляді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 89,095; МС (м/з): 390,21 (М). 7.4.200 (С Ма-(4-аміно- 1-бензопіран-б-іл)-М2»- Суміш еквімолярної кількості (є) М4-І(4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-6- 3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-з-фтор-2,4- | і11|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та гідрохлориду 3,5-діхлор-4-метоксіаніліну у МЕОН 19 ліримідкидіамін (2950424) перемішують у герметично закритій трубці на протязі 24 годин при 1009С. В результаті подної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі з утворенням (7) Ма-(4-аміно-1-бензопіран-б-іл)-М2-(3,5- діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини, й!

ЛМР (0М5О-46): 5 9,42 (5, 1НІ), 9,33 (5, 1Н), 8,08 (й, 1Н, 3: 2,4 Гц), 7,76 (5, 28), 7,61 (т, 1Ну, 7,364, 1Н, 12 2,7, 8,4 Гц), 6,78 (0, 1Н, 358,7 Гц), 3,72-4,23 (т, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 1,85- 2,18 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 97,39; МС (м/з); 448,12 (М. 74201 СО ма-(4-(Метрет- Суміші еквімолярної кількості (5) М4-14-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-б- бутоксікарбоніл)аміно- 1 «бензопіран-б- іл|.2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3.2-діметоксіаніліну у МЕОН перемішують У іл|-М2-(3,5-діметоксіфеніт)-5-фтор-7,4- | герметично закритій трубці на протязі 24 годин при 100 С. В результаті волної обробки піримідиндіамін (2950425) отримують коричневу тверду речовину, яку очитвають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення (5) М4-14-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- |-бензопіран-б-іл)- 142-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини, шо "Н'ЯМР (0М50-46): 5 9,24 (5, 15), 8,96 (8, ІНУ, 8,02 (4, 1Н, 1-24 Гі), 7,61 (тв, ІН» 728 с и (т, 2), 6,91 (5, 2Н), 6,68 (4, ІН, 2 8,7 Гі), 6.03 (т, 10), 4,68 (т, 1Н, 4,17 (т, 29), 1,80- 2,05 (т, 2Н)), 1,41 (5, 9Н); РХ/МС: чистота: 93,990; МС (м/з): 510,24 (МУ). Ге) 7.4.202 (2) ма-(4-аміно- І-бензопіран-б-іл)-М2- (о Мм4-144(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-б-іл)-Мм2-(3,5-діметоксіфеніл)-5- (3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідиндіамін суспенлують у діхлорметані та обробляють трифтороцтовою піримідиндіамін (К950426) кислотою, Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 "С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристралізують з МеОН-води для утворення М4-(4-аміно- 1-бензопіран-б-іл)-М2-3,5- се діметоксіфеній)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 93,15; МС (м/з): 210,23 (М). б 7.4.203 (Се) Ма-І4-(М-трет- и Суміш еквімолярної кількості (С) М4-(44«М-трет-бухоксікарбоніл)аміно- І«-бензопіран-б» бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-б- іл|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксіаніліну у МЕОН перемішують у іл|-М2-43-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- | герметично закритій трубці на протязі 24 годин при 100 "С. В результаті водної обробки я 2,А-піримідиндіамін (950427) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають метолом колонвої хроматографії на сипікагелі для утворення (4) М4-14-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-б-іл|- сем 2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,2-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 93,70; МС (м/з): 514,21 (М. с 74204 (а Ма-(4-аміно- 1-бензопіран-беї1л)-М2- (т) Ма4144(Мтрет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-6-іл)-М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)- (3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фгтор-2,4- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін суспенлують у діхлорметані та обробляють трифтороцтовою піримідиндіамін (КО50428) кислотою, Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 "С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з МеОН-води для утворення (4) М4-(4-аміно-1-бензотіран-б-іп)-М2-(3- хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 91,490; МС (м/з): « 414,13 (МУ. 50 7.4.205 Со ма-І44(М.трет- Суміш еквімолярної кількості (3) М4-(4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- |-бензопіран-б- - с бутоксікарбоніл)аміно-1-бензопіран-б- | іл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,4-діхлораніліну у МЕОН перемішують у іл|нч2443,4-діхлорфеніл)-5-фтор 2,4- герметично закритій трубці на протязі 24 годин при 1007. В результаті водної обробки. п » піримідиндіамін (К950429) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії п на силікагелі для утворення (4) 44-(4-(М-третбутоксікарбоніл)аміно- 1 -бензопіран-б-іл|-

М2-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор 2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини.

РХЛМС: чистота: 86,795; МС (м/зу: 518,17 (М). 7.4.206 (у) ма4(4-аміно- І-бензопіран-б-іл)-М2- Се) ма-(4-(«М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-б-11)-М2-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-

Го! (3,4-ліхлорфенія)-5-фтор-2,4- 2,4-піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та обробляють трифтоцтовою кислотою. піримідиндіамін (К950430) Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 "С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з ко шк МеОН.води для утворення (5) М4-(4-аміно-1-бензопіран-б-іл)-М2-(3,4-діхлорфеніл)-5- -й 7 42) ко 60 б5 фхор-2,4-піримідиндізміну у вигляді білої твердої речовини, РХ/МС: чистота: 88,30; МС

І ПВ ЕЕ

7.4.207 (х) М2-14-(М-трет-бутоксікарбоніламіно- | Сумі еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну 1-бензопіран-б-ілМа4-(3,5- та Ст) б-аміно-4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопірану у МЕОН перемішують у діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- герметично закритій трубці на протязі 24 годин при 100 С. В результаті водної обробки піримідиндіамін (К950437) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення (хх) М2-(4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-б-іл|-

М443,5-ліметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовики.

РХ/МС: чистота: 97,295; МС (м/з): 510,3 (М). 7.4.208 (5) М2-14-(М-трет- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримілинаміну та бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-б- (У б-аміно-4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопірану у МЕОН перемішують у ілі-Ма-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-2,4- герметично закритій трубці на протязі 24 годин при 100 С. В результаті водної обробки піримідиндіамін (К950433) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають метолом колонної хроматографії - на силікагелі для утворення (5) М2-(4-(0М-треї-бутоксікарбоніл)зміно- | -бензопіран-б-іл|-

М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої тверлої речовини. /Н

ЯМР (0М5О-46): 5 9,51 (в, 1Н), 9,12 (5,1Н), 8.12 (4, ІН, 7- 2,4 Гц), 8,06 (9, ІН, 75 3,6 Гц), 7.82 (т, ІН), 7,49 (4, 1Н, 7- 8,7 Гі), 7,43 (т, 18), 7,32 (, ІН, 159,0 Гц), 7,25 (т, 1Н), 6,67 (0,1, Р- 8,7 Гі), 4,12-4,65 (т, ЗНУ, 1,84-1,99 (п, 78), 1,40 (5, 9Н)У; РХ/МС: чистота: 91,25; МС (м/з): 518,3 (МУ. 7.4,299 М2-(4(В,5)-0М-трет- Суміщ еквімолярної кількості (5)-2-хлор-5-фгор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н- бутоксікарбоніл)аміно- І-бензопіран-б- бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну та (Ск) б-аміно-44(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- іл|і-5-фтор-М4-(245)-метил-3-оксо-4Н- 1-бензопірану у МЕОН переміцвують у герметично закритій трубці на протязі 24 годин бензі1,оксазин-6б-ілі-2,4- при 100 2С. В результаті водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку піримідиндіамін (К950434) очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М2-(14-(8,5)-(М- трет-бутоксікарбоніл)аміно- І«бензопіран-б-іл|-5-фтор-Ма4-124(5)-метил-3-оксо-4Н- бензі1,Цоксазин-б-іл|-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 89,395; МС (м/з): 537,42 (МН). 7.4.210 (5) М2-(4-аміно-1-бензоліран-б-іл|-М4- | (53 М2-14-(М-трет-бутоксікарбоніламіно-1-бензовіран-6-1л)|-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5- (3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- фтор-2,4-піримідннидіамін суспендують у ліхлорметані та обробляють мій піримідиндіамін (К950436) трифтороцтовою кислотою. Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 "С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з МЕеОН- води для утворення (Се) М2-(4-аміно-1- бензопіран-6-іл)- М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 97,495; МС (м/з): 410,17 (МУ. (5) М2-(4-аміно-1-бензоліран-беілМа» | (9) М2-(4-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-6-іл|Д-М4-(3.4-ліхлорфеніл)- 5-фтор- і. й свт ТЕ (3,4-ліхлюрфеніп)-5-фтор 2.4- 2,4-піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та обробляють трифтороцтовогю (о) піримідиндіамін (К950437) кислотою. Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 "С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з МЕОН-води для утворення (1) 142-(4-аміно- і-бензопіран-б-іл)-М4-(3,4- діхлорфеніл)-5-фтор 2,4-піримідиндіаміну. ЛЯ ЯМ? (ЮМ5О-46): 5 9,51 (5, 1Н), 8,99 (5, 18), 8,09 (а, ТН, 7: 2,4 Гц), 8,07 (0, ЕН, 3- 3,6 Ги), 7.,45-7,81 (т, 2Н), 7,30 (да, 1Н, 3-24, «се 9,0 Гц), 6,62 (й, ІН, 1- 8,7 Гі), 3,78-4,20 (т, ЗНУ, 1,73-2,05 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/з): 420,29 (М, 100). 7.4.213 М2-ІК(Б,5)-аміно-1-бензопіран-6-іл)-5- 142-(4 (Б,5)-(М-трет-бутоксікарбоніл)аміно- 1-бензопіран-5-іл|5-фтор-М4-(2 (5)-метил-3- (22 фтор-м4-(2(5)-метил-3-оксо-4Н- оксогаНевензі 1,4оксазин-б-їл)-2,4-піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та бензі 1,оксазин-б-іл|-2,4- обробляють трифтооцтовою кислотою. Суміш переміціують на протязі 30 хвилин при 22 чи піримідиндіамін (2950438) С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з МеОН-води для утворення М2-Г(К.5)-аміно-1- сі бензопіран-б-1л)-5-фтор-їм4-(2(5)-метил-З-оксо-4 бен |і Яоксазин-б-іл|-2,4- піркмідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 97,999; МС (м/з); 435,37 (М). 7.4.214 М2-Ц18,28)-2-Аміноциклогекс- 1-іл)- Суміш 2-хлор-М4-3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-1-піримідинаміну та З еквівалентів (КК). со

М443,5-діметоксіфені л)-5-фтор-2,4- 1,2-діаміноциклогексану у МЕОН перемішують у герметично закритій трубці на протязі З піриміднидівмін (5950439) днів при 100 С. В резульататі водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають метолом колонної хроматографії на силікагелі з утворенням М2-(Ц18.28)-2- аміноцикловех- 1-іл)-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2 4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 94,695; МС (м/з): 360,20 (М). « 7.4.215 М2-(І8,2К)-2-аміноциклогекс-1-ід)-М4- | Суміш М4-4(3,4-діклорфеніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідцнаміну та 5 еквівалентів (К.К)-12- (3,5-ліхлорфеніл)-3-фтор-2,4- діаміноцихлогексану у МЕОН перемішують у герметично закритій трубці на протязі З шщ піримідиндіамін (2950440) днів при 100 "С. В результаті водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку с очищають методом колонної хроматографії на силікагелі лля утворення М2-( І К2К)-2- аміноциклогекс- І-іл)-М4-(3,5-віхлорфеніл)-5-фтор-2.4-піримідиндіаміну. /"Н ЯМР ч - (0М5О-46): 5 9,49 (5, 1Н)), 9,26 (5, 1Н), 8,02, 7,44-7,54 (т, ЗН), 6,81 (4, 1Н, 1: 9,9 Гц), 3,31 " (т, ТНУ, 2,78 (т, 1), 1,15-1,98 (т, 88); РХ/МС: чистота: 98,395; МС (м/з): 368,07 (М, 109). 7.4.216 142-(18,2К)-2-аміноциклогекс» 1-17)-5- Суміш (5)-2-хлор-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-2Н-бенз 1,4 )оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну фугор-ма-1(25)-2-метнл-3-оксо-4Н- та 5 еквівалентів (К,К)- 1,2-діаміноциклогекхсану у МеОН перемішують у герметично (ее) бенз(1,4|оксазин-б-іл)-2,4- закритій трубці на протязі З днів при 100 "С. В результаті водної обробки отримують піримідиндіамін (5950441) коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М2-(18,28)-2-аміноциклогекс- 1 -1л)-5-фтор-М4-1(25)-2-метил-3-охсо-4Н- ко бенз|1,41оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 9,800; МСсім/3у 385,15. ШЩЗ' -й 7 42) ко 60 б5 нишш 65 7.4.217 (8В.8)-М4-(4,4-діметил-1,3-діоксо- Суміш МА-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н,4Н-ізохінолін-7-іл)-2-хлор-5-фтор-4- ?Нн.анН-ізохінолін-7-іп)-5-фтор-М2-(2- піримілинаміну та 5 еквівалентів (К.К)-1,2-діаміноциклагехсану у МеОН перемішують у аміноциклогексан- І-іл)-2,4- герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 "С. В результаті водної обробки піримідиндіамін (КУ50442) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення (КК )-М4-(4,4-діметил- 1,3-діаксо-2Н.4Н-ізохінолін-7-іл)-5- фтор-М2-(2-аміноциклогексан-1-іл)-2,4-піримідиндіаміну, РХЛМС: чистота: 92195; МС «(м/зу 411,14 (М). 74218 М24(1К,28)-2-аміноциклогекс- І-іл)-5- Суміні ої СЕ)-2-хлор-МА-12-(2-гідроксі)етил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл|-4- фтор-Ма-(2К,5)-2-(2-гідрокої)етил-3- піримідинаміну та 5 еквівалентів (К,К)-1,2-дізміноциклогексану у МЕеОН зах оксо-4Н-бена 1 4|оксазин-б-ілі-2,4- перемішують у герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 "С. В результаті піримідиндіамін (5950443) водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної 70 хроматографії на силікагелі для увореення М2-(18,2К)-2-аміноциклогекс- 1-1л)-5-фтор- 4-85) 2-(2-тідроксі )етил-3-оксо-4Н-бензі 1Цоксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну.

РЖ/МС: чистота; 86,15; МС (м/з): 415,17 (М). 74219 Ма-(3,5-діметоксіфеніл)-12-І4-(2-М,М- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну дієтиламіноетиленаміно)карбонілфенілі | та 4-((2-М,М-діетиламіностиленаміно)карбоніліаніліну у МЕеОН перемішують у -5«фтор-2,4-піримідиндіамін (ВК950444) | герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 "С. В результаті водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М4А-(3,5-діметоксіфеніл)-М2-14-(2-М,М- дістиламіноетиленаміно)карбонілфеніл)-5-фтор- 2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 89,15; МС (м/з); 481,19 (М). 7А2 М4-(3,4-діхлорфеніл)- М2-144(3- ММ» Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4- діетиламіностилденаміно)карбонілфеніл! | ((2-М,М-дістиламіностиленаміно)карбоніл|аніліну у МЕОН перемішують у герметично -5-фтор 2,4-піримідиндіамін (К950445) | закритій трубці на протязі З днів при 100 С. В результаті волної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очитнають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М4-4(3,4-діхлорфеніл)-М2-1442-ММ- дієтиламіноєтиленаміно)карбонілфеніл|-3-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 93,25; МС (м/з): 489,12(М). 7.4.221 (5)4м2-(1442-М,М- Сумінгеквімолярної кількості (5)-2-хлор-5-фтор-М44(2-метил-3-оксо-4Н- діетиламіностиленаміно)карбонілфенілі| | бензі 1,5)оксазин-6-1л)-4-піримідинаміну та 4-((2-М.М- -5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н- дієтиламіностиленаміно)карбоніл|аніліну у МЕОН перемішують у герметично закритій бенз 1,4 |оксазинеб-іл)- 2,4 трубці на протязі З днів при 109 С. В результаті водної обробки отримують коричневу піримідиндіамін (К950446) тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для

М утворення (5)-М2-(4-(2-М М-діетиламіноєтиленаміно)карбонілфеніл)-5-фтор-Ма-(2-метил- се

ШИ Згоксо-АН-бенз| і Поксазни-6-1я)-2,4-піримідиндіаміну. РХЛМЄ: чистота: 93,99: МС о (м/з): 506,15 (М). 7.4.222 МА-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н.4Н- Суміш еквімолярної кількості М4-(4,4-діметил-1,3-діоксо-?2Н.4Н.ізохінолін-7-іл)-2-хлор- ізохіноліне 7-1л)-5-фтор-м2-(4-(М,М- 5-фтор-4-піримідинаміну та 1 -аміно-4-(М.М-дістиламіностиленамінокарбоніл)бензолу у дістиламіноетиленамінокарбоніл)феніл| | МеОН перемішують у герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 С. В -2,4-піримідиндіамін (2950447) результаті водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М4-(4,4-діметил- |,3-діоксо» (Се) 2НАН-ізохінолін-7-іл)-5-фтор-М2-14-4М,М-діетиламіноетиленамінокарбоніл)феніл|-2,4- піркмідиндіаміну. ІН ЯМ? (0РМ5О-46):6 11,32 (5, 1Н), 9,96 (5, ІН), 9,70 (в, 1Н), 9,55 (5, (е») 1Н), 8,66 (т, 1), 7,67-8,24 (т, 7), 3,59 (т, 2Н), 3,17 (тт, 6Н), 1,53 (в, 6, 1,22 (6 5Н, 2- 7,2 Гу РХ/МС: чистота: 94,70; МО (м/з): 532,21 (МУ. «-- 7.4.223 Со» М2-44402-М,М- Суміш еквімолярної кількості. (4)-2-хлор-5-ртор-Ма-|(2-гідроксієтил)-3-оксо-4Н. дістиламіноетиленаміно)карбонілфенілі | бенз|1,41оксазин-6-іл|-4-піримідинаміну та 4-Ц2-М,М- с -5-фтор-Ма-|(2-гідроксістил)-3-оксо-4Н- | діетиламіностиленаміно)карбоніл|аніліну у МЕОН перемішують у герметично закритій бенз1,4оксазин-б-ілі-2,4- трубці на протязі З днів при 190 "С. В результаті водної обробки отримують коричневу

З5 піримілиндіамін (КУ50448) тверду речовину, яку очишають методом колонної хроматографії на силікагелі для (с в) утворення (т)-М2-14-(2-М,М-дієтиламіностиленаміно)карбонілфеніл |- 5 фтор-4-(2- гідроксіетил)-3-оксо-4Н-бензі 1,4 оксазин-6-1л)-2,4-піримідиндіаміну. РХЖ/МС: чистота: 93,792; МС (м/з): 536,17 (М). 7.4.224 М2-(4-(2-М,М- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз| І ,оксазин-б-ія)-5- дістиламіностиленаміно)карбонілфенілі | фтор-2,4-піримідинаміну та 4-1(2-М,М-діеєтиламіноетиленаміно)карбоніліаніліну у МЕОН « -М44(2,2-дифтор-3-оксо-4Н- перемішують у герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 С. В результаті бенз| 1, НДоксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом коланної - піримідиндіамін (КУ50449) хроматографії на силікагелі для утворення М2-(4-(2-М,М- с дієтиламіноетиленаміно)карбонілфенілі-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-41-бенз 1 ,оксазинеб-іл)- 5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 86,805; МС (м/3): 528,18 (М). ; - 7.А.225 1М2-(4-амінокарбонілфеніл)-М4-(3,5- Сумі еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- та 4-амінокарбоніланіліну у МЕОН перемішують у герметично закритій трубці на протязі піримідиндіамін (К950450). З днів при 100 С. В результаті волної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М2-(4- амінокарбонілфеніл)-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндійміну. "Н ЯМИ со (0М50-46); 5 10,34 (5, 1), 10,14 (5, 1), 8,30 (8, 1Н, 3-24 Гц), 7,75 (4, 2Н, 1: 9,0 Гі), 7,624, 2Н, 3- 8,7 Гі), 7.25-7,35 (т, 2), 6,90 (т, 2Н)), 6,35 (т, 1), 3,73 (5, ЗН), 3,70 (5, о ЗН); РЯ/МС: чистота: 89,25; МС (м/зу: 382,16 (МУ, -й 7 42) ко 60 б5

7.4.226 М2-(4-амінокарбонілфеніл)-М4-(3,4- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4- діхлорфеніл)-5-фтор-2,4- амінокарбоніланіліну у МЕОН перемішують у герметично закритій трубці на протязі З піримідиндіамін (59502451) днів при 100 "С. В результаті водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очишають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М2-(4- амінокарбонілфеніл)-Ма4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 93,992; МС (м/з): 399,09 (М). 7.А4.227 (5)-М2-(4-амінокарбонілфеніл)-5-фтор- | Суміш еквімолярної кількості (5)-2-хлор-5-фтор-М44(2-метил-3-оксо-4Н-

М4-(2-метил-3-оксо-4Н- бенз 1,Яоксазин-б-іл)-4-піримідинаміну та 4-амінокарбоніланіліну у МЕОН перемішують бенз| 1,4 оксазин-б-іл)-2,4- у герметично закритій трубні на протязі З снів при 100 С. В результаті водної обробки піримідиндіамін (950452) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення (5)-М2-(4-амінокарбонілфеніл)-5-фтор-144-(2-метил-3-оксо- 4Н-бенз(1,4|)оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 92,39; МС (м/з): 70 407,18 (МУ, 7.А228 Ма-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н.АН- Суміш еквімолярної кількості М4-(4,4-діметил- 1,3-діоксо-2Н, 4 Н-ізохінолін- 7-і1л)-2-хлор- ізохінолін-7-іл)-5-фтор-М2-(4- 5-фтор-4-піримідинаміну та 1-аміно-4-амінокарбонілбензолу у МЕОН перемішують у амінокарбонілфеніл)-2,4- герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 "С. В результаті водної обробки піримідиндіамін (КУ50453) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М4-(4,4-діметил. 1,3-діоксо-7Н,4-ізохіноліне7-іл)-5-фтор-М2- (4-амінокарбонілфеніл)-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 92,290; МС (м/з); 433,17 (М). 7.4.229 (5-М2-(4-амінокарбонілфеніл)-5-фтор- | Суміш еквімолярної кількості ()-2-хлор-М4-|(2-гідроксіетилен)-3-оксо-4Н-

МА (2-тідроксіетилен)-3-оксо-4 Н- бенз|1,4|оксазин-6-іл|-4-піримідинаміну та 4-амінокарбоніланіліну у МЕОН перемішують бенз| 1,4 оксазин-б-1л)-2,4- у герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 С. В результаті водної обробки піримідиндіамін (КУ50454) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колоиної хроматографії на силікагелі для утворення (--)-М2-(4-амінокарбонілфеніл)-5-фтор-М4-((2- тідроксіетилен)-3-оксо-4Н-бензі І оксазин-6-1л1-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 90,49; МС (м/з): 437,14 (МУ. 7.4.230 М2-4-амінокарбоніяфеніл)-М4-(2,2- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(2,2-піфтор-3-оксо-4Н-бенз( 1,4 з оксазин-6-11)-5- діфтор-3-оксо-4Н-бензі І Моксазин-б- фтор-4-піримідинаміну та 4-амінокарбоніланіліну у МЕОН перемішують у герметично іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін закритій трубні на протязі З днів при 100 "С. В результаті водної обробки отримують (КО50455) коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М2-(4-амінокарбонілфеніл)-М4-4(2,2-діфтор-3-окосо-4Н-бензі І 4 |охсазин-6- іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 90,896; МС (м/з): 429,14 (М). 7.4.231 Мм2-(144(М-трет- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М443,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4-ліримідинаміну се бутоксікарбоніламіно)метиленфеніл|- та 4-(трет-бутоксікарбоніламінометилен)аніліну у МеОН перемішують у герметично й

М44(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- закритій трубці на протязі З днів При 100 С. В результаті водної обробки отримують (о) піримідиндіамін (5950456) коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення Ч2-(4-(Пч-трет-букоксікарбоніламіно )метиленфеніл|-М4-(3,5- діметоксіфеніл)-з«-фтор-2,4-піримідиндіаміну. ВХ/МС: чистота: 84,395; МС (м/з): 468,26 (М. 74232 742-14-(М-трет- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 4- (Че) бутоксікарбоніламіно)метиленфенілі|- (трет-бутоксікарбоніламінометилен)аніліну у МеОН перемішують у герметично закритій

М4-(3,4-ліхлорфеніл)-5-фтор-2,4- трубці на протязі З днів при 100 С. В результаті водної обробки отримують коричневу Тех! піримідиндіамін (КУ50458) тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М2-14-(М-трет-бутоксікарбоніламіно)метиленфеніл|. М4-(3,4-діхлорфеніл)-5- фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 91,39; МС (м/з): 476,13 (М), чи 7.4.233 (5)А-М2-144(М-трет- Суміщ еквімолярної кільксті (5)-2-хлор-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н-бенц І 4 оксазин- бутоксікарбоніламіно)метиленфеніл|-5- /| 6-іл)-4-піримідинаміну та 4-(трет-бутоксікарбоніламінометилен)аніліну у МЕОН сем фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н- перемішують у герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 С. В результаті бенз( 3,4 Юксазин-б-іл)-2,4- водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної с піримідиндіамін (КУ50460) хроматографії на силікагелі для утворення (5)-М2-14-(М-трет- бутоксікарбоніламіно)метиленфенілі-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н-бензі і 4 |оксазин-6- іл)-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 93,596; МС (м/з): 493,22 (М). 7.4.234 М2-14-(М-трет- Сумна еквімолярної кількості МА-(4,4-діметил- І З-ліоксо-2Н.4Н-ізохінолін-7-1л)-2-хлор- бутоксікарбоніламіно)метиленфеніл|- 5-фтор-4-піримідинаміну та 4-аміно-М-трет-бутоксікарбонілбензиламіну у МЕОН

М4А4(4,А-діметил-|,3-діоксо-2Н.ЯН- перемішують у герметично закритій трубні на протязі З днів при 100 "С, В результаті « ізохінолін-7-іл)-5-фтор-2,4- водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної 406 піримідиндіамін (5950462) хроматографії на силікатгелі лля утворення М2-14-(М-трет- шщ бутоксікарбоніламіно)метиленфенілі-Щ4-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н.4Н-ізохінолін-7-1л)- с 5-фтор-2,А-піримідиндіаміну. РХЛИС: чистота: 92,29; МС (м/з): 519,21 (М", 100). п 7.4235 М2-144(М.трет- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бенз|1,4|оксазин-б-іл)-5- и 2 бутоксікарбоніламінометилен)феніл|- фтор-4-піримідинаміну та 4-(трет-бутоксікарбоніламіноместилен)гніліну у МЕОН

М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- переміщують у герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 С. В результаті бенз(1,4 юксазин-.6-іл)-5-фтор-2,4- водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом холонної піримідиндіамін (4950464) хроматографії на силікагелі для утворення М2-(4-(М-трет- бутоксікарбонілемінометилен)феніл|-ма-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі І Поксазин-6-іл)-5-

Го! фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 89,29; МС (м/з); 515,18 (М). 7.4.236 М2-(4-амінометиленфеніл)-їМ4-(3,5- 2-(4-(М-трет-бугоксікарбоніламіно)метиленфеніл|-М4-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- ко діметоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та обробляють трифтороцтовою кислотою. піримідниндіамін (К950457) Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 "С та концентрують до сухого стану під -й 7 42) ко 60 б5 зниженим тиском. Залишок нейгралізують бікарбонату натрію та кристалізують з МЕОН- води для утворення М2-(4«-амінометиленфеніл)-МА-(3,5-дімеєтоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 92,29; МС (м/з): 368,20 (М. 7.4.237 М2-(4-амінометиленфеніл)-Ма-(3,4- М2-14-4(М-трет-бутоксікарбоніламіно )метиленфенія |-їч4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-2,4- діхлорфеніл)у-5-фтор-2,4- піримілиндігмін суспендують у діхлорметані та обробляють трифтороцтовою кислотою. 2 піримідиндіймін (К950459) Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з

МмеОН-води для утворення М2-(4-амінометиленфеніл)-М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-феор-2,4- піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 94,095; МС (м/з): 376,06 (М). 7.4.238 (5)-М2-(4-амінометиленфеніл)-5-фтор» (8)АМ2-(4-(М-трет-бутоксікарбоніламіно)метиленфеніл)-5-фтор-М44(2-метил-3-оксо-4Н- м4-(2-метил-3-оксо-4Н- бензі(1,4|оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та обробляють бензі 1,4 |оксазин-6-іл)-2,4- трифтороцтовою кислотою. Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 22 С та піримідичдіамін (К9504611) концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують 3 МеОй-води для утворення (5)-М24(4- амінометиленфеніл)-5-фтор-М442-метил-3-оксо-4Небензі І ,4|оксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 94,76; МС (м/з): 393,15 (МІ). 7.4.239 М2-(4-амінометиленфеніл)-3ч4-(4,4- а-4(4,4-шметил-1,3-діоксо-2Н, 4 Н-їзохінолін-7-іл)-5-фтор-М2-14-(М-трет- діметил-1,3-діоксо-2Н,4Н-їзохінолін-7- бутоксікарбовіламінометилен)феніл)-2,4-піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та ілу 5-фтор-2,4-піримідиндіамін обробляють трифтородтовою кислотою. Суміші перемішують на протязі 30 хвилян при (К950463) 22 7С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з МеОН-води для утворення М2-(4- амінометиленфеніл)-М4-(4,4-діметил- 1,3-діоксо-2Н,4Н-ізохіноліне7-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 92,396; МС (м/з): 41949 (МО). 74240 М2-(4-амінометиленфеніл)-ма42,2- 142-І4-4(М-трет-бутоксікарбоніламінометилен)фенілі-М4-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н- діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-6- бензі! 4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін суспендують у діхлорметані та іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін обробляють трифтороцтовою кислотою. Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при (8950465) 29 "С та концентрують до сухого стану під зниженим тиском. Залишок нейтралізують бікарбонатом натрію та кристалізують з МеОН-води для утворення М2-(4- амінометиленфеніл)-Ма-(2,2-діфтор-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну. РХ/МС; чистота: 93,96; МС (м/з); 415,3 (М). 17.4.241 М44(3,5-ліметоксіфеніл)- М2-(3-ММ- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М4-(3,5-діметоксіфені л)-5-фтор-4-віримідинаміну діетиламінопропіл)-5-фтор-2,4- та 3-М,.М-дієтиламінопропіламіну у МЕОН перемішують у герметично закритій трубці на піримідиндіамін (КУ50469) протязі З днів при 100 С. В результаті водної обробки стримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення сш Ма-(3,5-діметоксіфеніл)-М2-(3- М.-діетиламінопропіл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. с щи виш РХ/МС: чистота: 94,392; МС (м/з): 378,33 (МН). Го) 7.А.242 М4-(3,4-ліхлюорфеніл)-М2-(3-М,М- Суміш еквімолярної кількості 2-хлор-М443,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримілинаміну та 3- дістиламінопропіл)-2-фтор-2,4- М.М-діетиламінопропіламіну у МеОН перемішують у герметично закритій трубці на піримідиндіамін (К950470) протязі З днів при 100 С. В результаті волної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення ма-(3,4-діхлорфенія)-М2-(3-М,М.дістиламінопропіл)-3-фтор-2,4-піримідиндіаміну. (Че) зо РХ/МС: чистота: 10095; МС (м/зу: 386,18 (МН ). 7.2.243 (5)-М2-(3-М,М-дістиламінопропіл)-5- Суміш еквімолярної кількості (5)-2-хлор-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н- (о) фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н- бензг І, оксазин-6-11)-2,4-піримідинаміну та 3-М,М-діетиламінопропіламіну у МЕОН бенз/1,оксазин-6-іл)-2,4- перемішують у герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 "С. В результаті «-- піримідиндіамін (950473 водної обробки отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення (5)-М2-(3-М,М-діетиламінопропіл)-5-фтор-МА. (2-метнал-3-оксо-4Н-бенз|1,4оксазин-б-1л)-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 85,3; се

МС (м/зу; 403,34 (МН).

Зо 74244 МА-4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н,АН- Суміш еквімолярної кількості М444,4-діметил- 1,3-діоксо-2Н,4Н-їзохіноліне7-зл)-2-хлор» (ге) ізохінолін- 7-іл)-М2-(3- ММ. 5-фтор-4-піримідинаміну та 3-М,М-діетиламінопропіламіну у МЕОН перемішують у діетиламінопропіля)-5-фтор-2,4- герметично закритій трубці на протязі З днів при 100 С. В результаті волноє обробки піримідиндіамін (К950472) отримують коричневу тверду речовину, яку очищають методом колонної хроматографії на силікагелі для утворення М4-(4,4-діметил»1,3-діоксо-2Н.4Н-їзохінолін» 7-17). М2-(3-ММ- дієтиламінопропіл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: чистота: 95,95; МС (м/з)у: « 429,51 (МЕ). 7.а4.245 (1)-5-фтор-М2-Ї3-(М- Розчин (х)-М4-44-аміно- І-бензопіран-6б«1л1)»5-фтор-М2»(3-0М» -о метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну у ТГФ:ДМФ обробляють п- с Ма-М-(М-п-толуоясульфоніл)аміно- 1- толуолсульфохлоридом та триєтиламіном. Суміш перемішують на протязі 1 години при бензопіран-б-іл)-2,4-піримідиндіамін ОС та розводять гексаком. Реакційну суміш відфільтровують, а тверді залишки сушать " » (8950493) та піддають колонній хроматографії для утворення ()-5-фтор-М2-|3-(М- п метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|- М4-(440ч-п-толуолсульфоніл)аміно- 1-бензопіран- б-ін)-2,4-піримідинліеміву у вигляді білої тверлої речовини. "Н ЯМ? (0М50-46): 6 9,24 (5, ІН), 9,00 (5, ІН), 8,01 (4, 18, 722,4 Го), 8,16 ска, ІН, 15 7,8 Гц), 7,63-8,05 (т, 4Н), 7,21- 7,37 (т, ЗНО), 7,08 (і, 1Н, 1- 7,8 Гц), 6,694, 1Н, 15 8,4 Га), 6,46 (0, 1Н, 7: 6,9 Гц), 4,40 (т, 1Н0О, 4,29 (5, ІН), 4,10 (т, 2Н)), 3,33 (5, ЗНІ), 2,64 (5, ЗНУ, 1,88-2,08 (іт, 2Н); РХ/МС: о чистота: 94055; МС (м/1): 591,16 (М). 7.4.246 (у)-2-хлор-5-фтор-Мма-(4-(М- Розчин (-)-4-аміно-б-нітро-І-дензопірану у ДМФ обробляють триєтиламіном та

Ккз метансульфоніл)аміно- І-бензопіран-б- метансульфохлоридом. Суміш перемішують на протязі 30 хвилин при 0 С та розводять іл)-4-піримідинамін діхлорметаном. В результаті водної обробки отримують бажаний (2)-4-(0М4- -й 7 42) ко 60 б5 метансульфоніл)аміно-6-нітро- 1-бензопіран у вигляді жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину та РЯ/С (1095) суспендують у МеОН та утворену суміш тгідрогенізують при 22 "С на протязі 5 годин (тиск 2,7 атм). Суміш відфільтровують та концентрують до сухого стану для утворення (1-)-4-(М-метансульфоніл)аміно-б-аміно- 1-бензопірану у вигляді коричневої олії, з якою проводять реакцію з 2,4-ціхлор-5-фторпіримідином у

МЕеоН на протязі 2 годин при 70 С. Суміш розводять водою та утворений осад відфільтровують для утворення ()-2-клор-5-фтор-144-14-(М-мотансульфоніл)аміно-1- бензопіран-6-іл)-4-піримідинаміну у вигляді блідо жовтої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 91,30; МС (м/з): 373,02 (МН). 7.4.247 (1)-5-фтор М4-(44М- Розчин еквімолярної кількості (-)-2-хлор-5-фтор-М4-(4-(М-метансульфоніл)аміно-1- метансульфоніл)аміно- І1-бензопгран-б- бензопіран-б-їл)-4-піримідинаміну та 3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну іл)-м2-(34(М- розчиняють у МеОН та нагрівають у герметично закритій трубці при 110 С на протязі 24 метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | годин. В результаті водної обробки отримують ()-5-фтор М4-14-(М- 70 2,4-піримідиндіамін (950494) метансульфоніл)аміно- | -бензопіран-б-іл)-М2-13-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 5 9,33 (5, 180), 8,91 (5, 1Н), 8,03 (д, ІНН, 4: 2,4 Гц), 7,94 (т,

ІНЬ 7,78 (т, ІН), 7,66 (й, ІН, 7: 8,4 Гі), 7,22-7,62 (т, ЗН), 7.09 (5, 1Н, 1- 8,1 Ги), 6,724, 1Н,1- 8,7 Гц), 6,45 (по 18), 4,56 (т, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,17 (т, 2), 3,29 (5, ЗИ), 2,65 (5,

ЗНУ, 1,75-2,16 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 95,695; МС (м/з)у; 515,05 (М). 7.А.248 (-ма4-(А4-МА(М М. Розчин ()-м4-(4-аміно-1-бензопіран-б-іл)-5-фтор-М2-(3-(М- діметиламінометиленкарбоніліаміно-1- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну та М,М-діаміногліцину у бензопіран-б-ілі-5-фтор-М2-(3-(0Мч- ДМФ обробляють РуВгоР, а потім дізопропілетиламіном. Суміш перемішують на метиламіно)карбонілметиленоксіфеніліІ- | протязі 30 хвилин при 22 "С та розводять гексаном. Суміні відфільтровують, а тверлий 2,4-піримідиндіамін (К950416) залишок сушать та підпають колонній хроматографії для утворення (5)-М4-14-М-(М,М. діметиламінометиленкарбоніл)аміно- І -бензопіран-6б-ілі-5-фтор-М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндізміну у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: чистота: 95,66; МС (м/зу: 522,26 (М). 7.424549 Су-ма-(А-М-(К М. Розчин ()-М44(4-аміно-1-бензопіран-6-1л)-5-фтор-М2-13-(М- діметиламінометиленкарбоніл)-М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну та М.М-дівміногліцину У метиламіно-|-бензопіран-б-їл|-5-фтор- ДМФ обробляють РуВгоР, а потім діїзопропілетиламіном. Суміш перемішують на

М2-І3-(М- протязі 30 хвилин при 22 "С та розводять гексаном. Суміш відфільтровують, та твердий метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі- | залишок сущать та підлають колонній хроматографії дяя утворення (4)-144-(4-М4(М,М- 2,А-піримідиндіамін (К950419) діметиламінометиленкарбоніл)-М-метиламіно- 1-бензопіран-б-іл |-5-фтор-М2-(3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл-2,4-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини. 'Н ЯМР (0М50-46, 2 ротамери): 5 9,28 (в, ІН), 9,19 (8, 18), 9,03 (5, 18), 8,92. і5,

Й ІН), 7.01-8,04 (14Н), 6,74 (б, 2Н, 19,0 Ги), 6,45 (т, 2Н), 5,80 (т, ІН), 5,51 (т, ІН), 4,08- се 29 4,31 (т, 8Н), 3,15-3,39 (т, 410), 3,32 (5, 61), 3,30 (5, ЗИ), 3,27 (т, 31), 2,645,6НХ 90 Ге) 2,12 (т, 4Н)У, РХ/МС: чистота: 94,395, МС (м/з): 536,30 (МГ). 7.4.250 Ма-циклопропіл-5-фтор-М2-(4- Аналогічно притотуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, морфолінофеніл)-2,4-піримідиндіамін 2-хлор-М4-циклопропіл-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4- (К945356) діхлор-5-фторпіримідину (100 мг, 0,6 ммоль) та циклопропіламіну (50 мг).

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніп)-2,4- «се піримідиндіаміну, М4-циклопропіл-5-фтор-М2-(4-морфолінофеніл)-2,4-віримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-морфоліноаніліну (150 мг) та 2-хлор-М4-циклопропіл-5- фтор-4-піримідинаміну (100 мг). ІН ЯМ? (СОСІЗ): 5 0,63 (т, 7Н), 0,88 (т, 2Н), 2,82 (т, (22) 18), 3,10 (,1- 2,8 Ги, 45, 3,86 (ї, 1: 4,8 Гц, 4НУ, 5,16 (5, ІН), 6,89 (8, 1: 9,0 Гі, 2Н), 6,94 (в, 1Н), 7,55 (й, 1- 90 Гч, 2Н), 7,74 (4, 1- 3,6 Го, ІН); 19Е ЯМР (282 МГц, СОС): 8 - ьо 169,88; РХ/МС: тривалість утримання: 7,13 хв.; чистота: 91,6195; МС (м/з): 330,26 (МН). 7.4251 М2-циклопропіл-5-фтор-М4-(4- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, морфолінофеніл)-2,4-піримідиндіамін 2-хлор-5-фтор-М4-(4-морфолінофеніл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції

Зо (8945357) при кімнатній температурі 2,4-діхлор-5-фторпіримідину (300 ме, 1,8 ммоль) та 4- (ге) морфоліноаніліну (200 мг).

Аналогічно приготуванню МА-(3,4-етилендіоксіфеніял)-5-Фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4. піримідиндіаміну, М2-циклопропіл-5-фтор-М4-(4-морфолінофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції циклопропіламіну (200 мг) та 2-хлор-5-фтор-Ма-(4- морфолінофеніл)-4-піримідинаміну (100 мг). ІН ЯМ (СОСІЗ): 6 0,52 (т, 2), 0,77 (т, « 2), 2,69 (т, 180), 3,12 (6, 2- 4,8 Гу, 4Н), 3,85 (1, 15 4,8 Гц, АН), 5,16 (8, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,89 (4,22 9,0 Гц, 2НІ), 7,60 (д, 7- 9,0 Гц, 2Н), 7,84 (, 7: 3,6 Ги, 1НУ; І9Е ЯМР (282 МГц, шщ

СОСІ3У 8 170,72; РХЛИС: тривалість утримання: 6,77 хв.; чистота: 88,8796; МС (м/з); с 330,22 (МН. ч з» 7.4.252 М2-циклобутил-5-фтор-М4-(4- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- " морфолінофеніл)-2,4-піримілиндіамія піримілиндіаміну, М2-циклобутил-5-фтор-Ма4-(4-морфолінофеніл)-2,4-піриміднидіамін (К945358) отримують в результаті реакції пиклобутиламіну (200 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-4- морфолінофеніл)-2-піримідинаміну (100 мг). 1Н ЯМ (СОС): 6 1,68-1,90 (т, 4Н), 2,34- 2,53 (т, 2Н)), 3,14 (б, 34- 4,8 Го, НУ, 3,87 (і, 324,8 Гн, 4), 4,32 (т, 72 7,8 Гц, 1), 5,18 (5, (ее) ІН), 6,61 (5, 19), 6,92 (8, 7-9,0 Гц, 2Н), 7,53 (0,1- 9,0 Гі, 2Н)), 7.78 (4, 7»: 3,6 Гу, ІН; І9Е

ЯМ (282 МГи, СОСІЗу: 6 «171,07; РХ/МС: тривалість утримання: 8,05 хв.; чистота: з 79,6998; МС (м/з): 344,22 (МН). -й 42) 60 б5

7.4.253 м2-І3-(М- 3-(Метоксікарбонілметиленоксі)нітробензол (2 г), циклопропіламін (1 г) та триетиламін циклопроніламіно)карбонілметиленоксі | (і мл) розчиняють у метанолі (10 мл) та нагрівають у герметично закритій трубці при 100 феніл|-5-фтор-М4-(4-морфолінофеніл)- "С протягом ночі. Потім реакційний розчин розводять водним розчином 1М НСІ (80 мл). 2,4-піримідиндіамін (К945360) Білий осад збирають фільтрацією та промивають водою, сушать для утворення 3-(М- циклопропіламінокарбонілметиленоксі)нітробензолу, 1Н' ЯМ? (СРСІ3): 6 0,60 (т, 2Н), 0,85 (т, 2), 2,80 (тп, /- 3,6 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 6,61 (г, ІН, МН), 7,23 (дач, 7-06 та 2,7 та 8,4 ги, 1Н), 7,49 (1-84 Гц, 10), 7.77 (6 2-24 Гц, ІН), 7,90 (ад, 7 0,9 та 21 та ВІ

Ги, ІН). 3-4М-циклопропіламінокарбонілметиленоксі )нітробензол відновлюють в умозах гідрогенолізу з використанням 1095 РА-С у метанолі при тиску 2,7 атм на протязі 2 годин.

Каталіст відфільтровують. Фільтрат випаровують лля утворення 344М- циклопропіламінокарбонілметиленоксі аніліну. 1Н ям? (СС): 5 0,38 (т, 2Н), 0,58 (т,

УА), 2,565 (т, 3- 3,6 Гц, 1), 4,19 (5, 28), 6,08 (т, 2Н), 6,15 (4, У: 8,1 Год, 1Н), 6,83 (б, 12 8.1

Ги, 1Н)), 7,09 (г, ІН, МН).

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніял)-5-фтор-ЇЧ2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-13-4(М-циклопропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-5-фтор-М4-(4- морфолінофенія)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-0М- циклопропіламінокарбонілметиленоксі аніліну (200 ме) та 2-хлор-5-фтор-Ма-(4- морфолінофеніл)-4-піримідинаміну (109 мі), /Н ЯМР (Ср): 6 0,55 (т, 2Н), 0,81 (т, 2), 2,77 (т, 1: 3,6 Гц, 1Н), 3,14 (і, 7- 4,8 Гц, 4), 3,87 (Ь 1--4,8 Гц, 4Н), 4,50 (5, 2Н), 6,52 (ава, 3- 0,9 та 2,4 та 8.1 Гц, 1Н), 6,61 (бг, ІН, МІВ), 6,79 (4, 1»: 2,4 Гц, 1), 6,92 (4,1- 90

Ги, 2Н), 7,02 (ді, 150,9 тав Ги, 18), 7,11 (бе, 1Н, МН), 7,18 й, 1-84 Гц, 1Н), 7,50 (6 1- заг ну 7,48(4,15 93 Гц, 2Н), 7,92 (4, 72 3,3 Го, 1Ну; ІУЕ ЯМР (282 МГц, СОС); 5- 166,86; РХ/МС: тривалість утримання: 8.57 хв.; чистота: 885595; МС (м/з): 47953) (МН). 7.4.254 5-фтор-М2-(3- Аналогічно приготуванню 4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-Ма4- | піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(3-метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4А-(4- (4-морфолінофеніл)-2,4- морфолінофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції у метанолі 3-1(4- піримідиндіамін (КУ45361) морфолінофеніл)амінокарбонілметиленоксі аніліну (200 мг) та 2-клюр-5-фуор-М4-(4- морфолінофеніл)-4-піримідинаміну (100 мг). ЇН ЯМР (СОСІЗУ: 5 3,15 (5, 1- 4,8 Гі, 4Н), 3,80 (5, ЗМІ), 3,88 (1, 12: 4,8 Гц, 4НІ), 4,55 (5, 257), 6,55 (444, 4-0,9 та 2,7 та 8,1 и, 1Н), 6,76 (бе, 1Н, МН), 6,94 (й, 12 9,0 Гц, 2Н), 7,06 (444, 7- 0,9 та 2,1 та 8,4 Гц, 18), 7.17 (228,4 Гу,

ТНУ 7,20 (вт, ІН, МН), 7,33 (0, 222,1 Ги, 18), 7,49 (4, 1 9,0 Гн, 2), 7,90 (4, 12 3,3 Гц, ІН); 19Е ЯМ? (282 МГц, СОСІЗу: 6 - 167,19; РХ/МС: тривалість утримання: 9,32 хв.; чистота: 20252000 ремонти 0000 с 7.4.255 М2-І3-(М- Аналогічно приготуванню 3-0М-циклопропіламінокарбонілметиленоксі )нітробензолу, 3- Ге) циклобутиламіно)карбонілметиленоксі (М-циклобутиламінокарбонілметиленоксі )нітробензол отримують в результаті реакції 3- феніл|).5-фтор-М4-(4і-морфолінофеніл). (метоксікарбонілметиленоксі )нітробензолу (2 г) та циклобутиламіну (1 г). 1Н ЯМ? 2.4-піримідиндігмін (К945362) (СОСІЗ): 5 1,69-1,80 (ха, 2Н), 1,88-2,02 (т, 28), 2,34-2,44 Ст, 28), 4,50 (т, 3-87 Гц, 18), 4,52 (5, 2Н), 6,62 (г, ІН, МН), 7,26 (444, 7- 0,9 та 3,6 та 9,0 Гц, 10), 7,50 (і, /- 85,4 Гц, 18), 7,80 (1,15 2,4 Гц, 1Н), 7,91 (ад, 1- 0,9 та 2,1 та 8,4 Гі, 1). «с 34(М-циклобутиламінокарбонілметиленоксі )нітробензол відновлюють в умовах тідрогенолізу з використанням 1099 РА-С у метанолі при тиску 2,7 атм на протязі 2 годин. Ге)

Жаталіст відфільтровують. Фільтрат випаровують для утворення 34(М- циклобутиламінокарбонілметиленоксі)анпіліну. ІН ЯМ (СОСІу: 6 1,60-1,70 От, 28), 1,80-1,93 (т, 2), 2,62 (т, НІ), 4,31 (5, 2), 4,36 (т, 12 8,4 Гц, ІН), 6,20 (в, НУ, 6,23 (й, 12 із 8,4 гц, 1), 6,28 (4, 1- 81 Ги, 1Н), 6,85 (Б, 1Н, МН), 6,99 (5 12 8,1 Ги, ТН).

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- с піримідиндіаміну, М2-13-(М-циклобутиламіно)карбонілметиленоксіфеніл |-5-ф'гор-М4-(4- морфолінофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-0М- (ее) циклобутиламінокарбонілметиленоксі)аніліну (200 мг) та 2-хлор-3-фтор-Ма4-(4- морфолінофеніл)-4-піримідинаміну (109 мг). 1Н ЯМ? (СОСІ3): 6 1,65-1,76 (т, 2Н), 1,84- 1,97 (т, 280), 2,29-2,39 (т, 72Н)), 3,12 (1, Р- 4,8 Гц, 4Н)), 3,86 (і, 2- 4,8 Гц, 4НУ, 4,37 (5, 25), 4,46 (4,2 8,1 Гу, 1Н), 6,54 (4, 7- 0,9 та 2,4 та 8,4 Гц, 1НУ), 6,68 (4,1- 8,1 Гц, 180), 6,65 (да, 7- 3,0 та 5,4 ги, 1Н), 6,90 (д, 1-90 іх, 2), 7,04 (04, 150,9 та 2,4 та 7,8 Го, ІН), 7,16 « (Бі, ІН, МН), 7.17 0, 7-2 81 Би, 1Н), 7,40 (632 21 Гц, 1Н), 7,48 (д, 159,0 Ги, 2Н), 7,92 (б 12 3,3 Го, 1); 19Е ЯМР (282 МГц, СРС): 5 - 167,01; РХ/МС: тривалість утримання: 9,54 - хв.; чистота: 88,8095; МС (м/з): 493,34 (МН). с 7.А4256 Ма циклопропіл-М2-13-40М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-ч2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- ч циклопропіламіно)карбонілметиленоксі | піримідиндіаміну, МА-циклопропіл-М2-13-(М- и т феніп|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін циклопропізаміно)карбонілметиленоксіфеніл |-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в (К945363) результаті реакції 3-(М-пиклопропіламінокарбонілметиленоксі)аніліну (200 мг) та 2-хлор-

М4-циклопропіл-5-фтор-4-піримідинамінку (100 мг), 1н ям» (СРО); 6 0,55 (т, 2Н), 0,72-0,79 (т, 4Н), 0,89-0,96 (т, 2Н), 2,72 (т, 7- 3,6 Гу, ІН), 3,03 (т, 2-36 Гц, ІН), 4,50 (5, 2Н), 6,82 (д04д,1- 0,9 та 2,1 та 8,4 Гц, 11), 7,17 (444, Уе 1,8 та 7,8 Гп, 18, 7,33 (т, 28, о 7.80, 1- 5,7 Гц, 1Н), 8,20 (Ьг, ТН, МН); 19Е ЯМ? (282 МГц, СО); 5 - 164,97; РХ/МС: -й 42) 60 б5

17777101 тривалістьутримання: 747 хв; чистота: 97285; МСМ/в): 356.23 ХМ. 7.4.257 Мм2-(І3-(М. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіохсіфеніл)-5-фтор-М2-4(3-гідроксіфеніл)»-2,4- циклобутиламіно)карбонілметиленоксі піриміднидіаміну, М4-циклопропіл- М2-134(М» фенілІі-М4-циклопропіл-5-фтор-2,4- циклобутиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в піримідиндіамін (КО45364) результаті реакції 3-(М-циклобутиламінокарбонілметиленоксі )аніліну (200 мг) та 2-хлор-

Ма-циклопропіл-5-фтор-4-піримідинаміну (100 ме). ІН ЯМ? (СО50Б): 6 0,72 (т, 2Н), 0,87-0,94 (т, 2), 1,68-1,79 (т, 2Н), 197-241 (т, 2Н), 2,23-2,353 (ть, 2Н), 2,99 (тп, 72 3,6

Ги, 1), 4,39 (т, 4- 8,1 Ге, ІН), 4,48 (8, 7Н), 6,77 (444, 1- 0,9 та 2,4 та 7,8 Ги, 183, 7,15 (да, 1: 0,0 та 1,8 та 8,1 Гц, 181), 7,29 (6,15: 8,Е Гц, 18), 7,43 (4,321 Гу, 18), 7,78 (й, 12 4,8 Га, ІН), 8.19 (г, ІН, МН); 192 ЯМР (282 МГц, СІЗО: 6 - 166,31; РХ/МС: тривалість утримання: 8,72 хв.; чистота: 97,16595; МС (м/зу; 372,24 (МИ). 7.А.258 Ма-циклопропіл-5-фтор-2-13-(4- 3-(метоксікарбонілметиленоксі )нітробензол (2 г), 4-морфоліноанідін ( 1 г) та триетиламін морфолінофеніл)гмінокарбонілметилен | (! мл) розчиняють у метанолі (10 мл) та нагрівають при 100 "С на протязі З днів. оксіфеніл|-2,4-піримідиндіамін Реакційний розчин розводять водним розчином 1М НС (50 ми) та етилацетатом (60 мл), (К945365) Білий осад збирають фільтрацією та промивають водою, сушать для утворення 3-((4- морфолінофеніл)амінокарбонілметиленоксі|нітробензолу. ІН ЯМР (РМ50-46): 5 3.24 (8,

АН), 3,85 (5, 4Н)), 4,85 (5, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,48 (ай, І» 2,4 та 8,4 Гі, ІН), 7,57-7,63 (т, ЗН), 7,80-7,86 (т, 2Н), 10,22 (ьг, ІН, МН). 3-Ца-морфолінофеніл)амінокарбонілметиленоксі |нітробензол відновлюють в умовах гідрогенолізу з використанням 1095 РА-С у метанолі при тиску 2,7 атм на протязі 2 годин.

Р

Каталіст відфільтровують. Фільтрат випаровують для утворення 3-((4- морфолінофеніл)амінокарбонілметиленоксіаніліну. /Н ЯМР (СрСЇз): 6 3,12 (0,72 4,8 ги,

АН), 3,86 (53-48 Гц, 4НУ, 4,54 (в, 2НІ), 6,31-6,38 (т, ЗН), 6,90 (4, 1 9,0 Ги, 2Н), 7,09 (6 )- 7,8 Гц, ТН), 7,45 (а, 4- 9,0 Сц, 2Н), 8,19 (Ьг, ІН, МН).

Аналогічно приготуванню І44-43,4-етилендліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М4-циклопропіл-5-фтор-ї42-(3-(4- морфолінофеніл)амінокарбонілметипеноксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-((4-морфолінофеніл)амінокарбонілметиленоксі аніліну (200 мг) та 2- хлор-М4-циклопропіл-5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг). ТН ЯМР (СОСІ3): 5 0,64-0,69 (т, 2Н), 0,88-0,96 (т, 2Н), 2,87 (т, 1- 3,3 Гц, ІНУ, 3,12 (6 24,8 Гц, «Н), 3,86 (7:48 Ги,

АН), 4,61 (5, 2Н), 6.60 (444, 12 0,9 та 2,4 та Б.І Гц, 181), 6,90 (4, 2- 9,0 Ги, 2Н), 7,11 (44, 1 1,8 та 8,1 Гн, ІН), 7,23, 1- 8,4 Го, 1Н), 7,31 (5, 1Н)), 7,46 (4,25.9,0 Гі), 2Н)), 7,75, 35 2,7 гц, 7,79 (д, 35 3,3 Гц, 1Н), В,16 (вт, ІН, МН; 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): 6 - 168.10; с пи! РХ/МС: тривалість утримання: 9,03 хв.; чистота; 99,9795; МС (м/з): 479 (| 3. о 7.4.259 Ма-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5- |! Аналогічно приготуванню М4-(3,2-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-М2-І3-(М- піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-тідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-М2-13-0М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | меєвламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті 2,а-піримідиндіамін (Н945366) реакції 3-(метиламінокарбонілметиленоксі)аніліну (200 мг) та 2-хлор-М4-(3-хлор-4- гідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг). ІНЯМР (0М50-й6): 6 2,17 (5,

ЗН), 2,62 (9, 1» 4,8 Ги, ЗН), 4,35 (5, 213), 6,56 (й, 12 8,4 Ги, 1Н)), 7,14 (т, 2Н)), 7,29 (й, 1» 8,4 іс е)

Зо Гу, 1), 741 б, 3- 3,3 Гн, ІН, 7,54 (5, 2- 3,3 Гн, 1Н), 7,94 (Ьг, ІНУ, 8.12 (9, 7-42 Гц, 1Н), 8,98 (г, 1НУ, 9,55 (Бк, ІН); 192 ЯМ? (282 МГц, ОМ50-й5): 8 - 167,17; РХ/МС: тривалість Ге») утримання: 8,56 хв.; чистота: 95,2795; МС (м/з): 432,15 (МН). 7.4.260 5-фтор-М2-Ї340М- Аналогічно приготуванню 3-4(М-циклопропіламінокарбонілметиленоксі )нітробензолу, 5- с метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-М4-(4-морфолінофеніл)-2,4- ма-(4-морфолінофеніл)-2,4- піримідиндіамін стримують в результаті реакції 5-фтор-М2-(3- сем піримідиндіазмін (2945367) метоксікарбонілметиленоксіфеніл)-М4-(4-морфолінофеніл)-7,4-піримідиндіаміну (30 мг) та метиламіну (30 мг). ІН ЯМ? (0ОМ5О-йв): 5 2.63 (й, 1- 4,5 Гц, ЗН), 3,040, 1-48 ги, (ее)

АН), 3,72 (5 12: 4,8 Гц, 4Н), 4,32 (в, 2НІ), 6,46 (44, 7» 7,8 Гв, 1Н), 6,90 (9, 1- 9,0 Гц, 2Н), 7,08 (еВ Гц, НУ, 7,26 (й, 257,8 Гу, ІН), 7,37 (5, 1), 7,60 (да, 15 3,3 те 8,7 Гц, 241), 7,94 (ок, ІН), 8,02 (4, 23,9 Гц, ІН), 9,12 (бе, ІН), 9,15 (ім, НУ; 1?Е ЯМР (282 МГц, ОМ5О- дв): 5 -167,17; РХ/МС: тривалість утримання: 7,88 хв.; чистота: 99,4799; МС (м/з): 453,21 (Мн. « 7-4.261 5-фтор-Ма-|4-(4- 14(4-нітрофеніл)піперазин (1 г), метклхлорформіату (і мл) та тристиламіну (І мл) метоксікарбонілпіперазино)феніл|-М2- отримують в результаті реакції при кімнатній температурі у дліхлорметані (10 мл) )

І3-(8- протягом ночі. Після екстрагування етилацетатом та водою, органічний вар с метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | випаровують та перекристалізовують з діхлорметану та гексанів для утворення 4-(4- 2,4-піримілдиндіамін (К945368) метоксікарбонілпіперазино)нітробензолу у вигляді жовтої твердої речовини. Потім її и відновлюють в умовах гідрогенолізу з використанням 1095 РА-С у метанолі при тиску 4 т й атм на протязі ії голини. Каталізатор відфільтровують. Фільтрат випаровують для утворення 4-(4-метоксікарбонілпіперазино)аніліну. /Н ЯМР (СОСІЗу: 6 2,94 (і, 12 5,1 Гі, 15 4Н), 3,59 0, 12 5,1 Гц, 45), 3,70 (5, ЗНУ, 6,62 (4, 12: 8,7 Гі, 2Н)), 6,78 (0, 2- 9,0 Гц, 28).

Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-4-піримідинаміну, (ее) 2-хлор-5-фтор-М4-14-(4-метоксікарбонілпіперазино)феніл|-4-піримідинамін отримують в результаті резкиїйї 2,4-діхлор-5-фторпіримідину (300 мг, 1,8 ммоль) та 4-(4- ко метоксікарбонілпіперазино)аніліну (300 ме). -й 42) 60 б5

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етиленшохсіфеніл)-5-фтор-м2-3-тідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіамін, 5-фтор-344-14-(4-метоксікарбонілпі перазино)феніл|-М2-134(М» метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну (150 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-(4-(4- метоксікарбонілпіперазино)феніл|-4-піримідинаміну (100 мг). ІН ЯМ (ОМ5О-ар): 5 2,53 (а, 1--4,8 Ги, ЗН), 3.04 0, 3- 5,1, НІ), 3.50 (і, 1- 5,1 Ги, 4Н), 3,61 (5, ЗН), 4,32 (5, 7Н), 6,46(а4,1- 2,1 та 7,8 Гі, 1Н), 6,92 (д, 1-90 Гу, 2Н), 7,08 (6, 7-51 Гц, ІН), 7,24 (44, 120,9 та 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (0, 22 2,1 Гп, 1Н), 7,60 (9, 1- 9,0 Го, 2), 7,95 (0, 1- 3,9 Гц, 158), 8,02 (й, 4- 3,6 Га, 1Н), 9,13 (5, ІН, МН), 9,17 (5, ІН, МН); 12Е ЯМР (282 Мгц, ОМ5О-46): 5 - 164,93; РХ/МС: тривалість утримання: 8,50 хв.; чистота: 944995; МС (м/зу: 510,28 (МН. 74262 М2-14-(/М-ацетил-М-метиламіно)феніл|- Аналогічно приготуванню 4-(4-метоксікарбовілпіперазино)нітробензолу, М-ацетил-М-

М4-циклопропіл-5-фтор-2,4- метил-4-нітроавнілін отримують вк результаті реакції М-метил-4-нітроаніліну (і г) та піримідиндіамін (К945369) ацетил хлориду (1 мя). ІН ЯМР (СОСІз): 5 2,03 (в, ЗН), 3,35 (5, ЗНУ, 7,39 (4, 1- 9,0 Ти, 2Н), 8.28 (а, 1-9,0 Гц, 2Н).

М-ацетил-М-метил-д-нітроанілін відновлюють в умовах гідрогенолізу з використанням 1095 рРа-С у метанолі під тиском 4 атм на протязі І години. Каталізатор відфільтровують.

Фільтрат випаровують для утворення 4-(М-ацетил-М-метиламіно)аніліну. ін ЯМ» (СОСІЗУ: 6 1,80 (в, ЗНУ, 3,14 (в, ЗІН), 6,63 (4, 7- 8,1 Гн, 2Н), 6,88 (й, 3-2 8.7 Гц, 2Н).

Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-стиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гіпроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(4-(М-ацетил-М-метиламіно)феніл|-Ма4-циклопропіл-5-фтор-74» піримідиндіамін стримують в результаті реакції 4-(М-ацетил-М-метиламіно)аніліну (200 мг) та 2-хлор-М4-пиклопропіл-5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг). ІН ЯМ? срсези6 0,67 (тп, 2Н), 0,83-0,97 (т, 2НІ), 1,88 (5, ЗН), 2,85 (т, 7: 3,3 Ги, 18), 3,24 (5, ЗН), 5,31 (ж, 1НУ, 7,10 (4, 3-2 8,7 Го, 28), 7,36 (Бк, 18), 7,73 (4, 15 8,7 Го, 2), 7,78 (й, 12 3,3 Гц, ІН; 19Е

ЯМР (282 МГи, СОСІ з): 5 - 168,13; РХ/МС: тривалість утримання: 6,65 хв.; чистота: 10095; МС (м/зу: 316,22 (МН). 7.А.263 М2-(444-ацетилпіперазино)фенілі-М4- Анавогічно приготуванню 4-(4-метоксікарбонілпіперазино)нітробензол, 4-(4- циклопроніл-5-фтор-2,4- ацетилпіперазино)нітробензол отримують в результаті реакції 1-44-нітрофеніл)птіперазину піримідиндіамін (2945370) (1 г) та ацетилхлориду (1 мл). ЇВ ЯМР (СОСІЗ); 5 2,16 (в, ЗН), 3,46 (бе, 4Н), 3,68 (бг, 2), 3,80 (бг, 2Н), 6,84 (0, 1: 9,6 Гц, 2Н), 8,15 (д, 15 9,6 Гц, 28). 4-(4 ацетилпіперазино)нітробензол відновлюють в умавах гідрогенолізу з використанням п о 1095 рРа-С у метанолі під тиском 4 атм на протязі І години. Каталізатор відфільтровують. сі - -щ -

Фільтрат випаровують для утворення 4-(4-ацетилпіперазино)аніліну. ІН ЯМР оса: 6 Ге) 2.10 (5, ЗНУ, 2,97 (р, 3» 4,8 Ги, 4Н), 3,58 (І, 1» 4,8 Гу, 2Н), 3,72 (І, 1- 5,1 Ги, 2Н), 6,64 (8, 35 8.7 Ги, 215, 6,78 (4, У 8.4 Гн, 2Н).

Аначогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-гідроксіфенія)-2,4- піримідиндігаміну, М2-14-(4-апетилтіперазино)феніл|-Ма-циклопропіл-5-фтор-2,4- піримідинлігмін отримують в результаті реакції 4-х4-ацетийпілеразнно)заніліну (200 мг) «се та 2-хлор-М4-циклопропіл-5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг). ІН ЯМ? (СОСІ3): 6 9,66 (т, 28), 0,00 (т, ЗНУ, 2,14 (в, ЗНУ), 2,84 (кв, 1-- 3,3 Ги, 18), 3,10 (р, 22 5,4 Гц, 4Н)), 3,62 (і, 72 б 5,1 Гц, 2Н), 3,77 (5 2- 5,1 Гц, 2Н)), 5,33 (Бт, ІН), 6,90 (4, 1- 9,0 Гц, 2Н), 7,43 (бг, 18), 7,57 (4,159, гц, ЗНУ, 7,71 (8, 1- 3,6 Гн, 1Н); 192 ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): 5 - 168,95; РХ/МС: тривалість утримання: 6.79 хв.; чистота: 93,1495; МІС (м/з): 371,50 (МН). «-- 7.4.264 ма-пиклопропіл-5-фтор-М2-(4-(4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніля)-2,4- се метоксікарбонілпіперазино)феніл)-2,4- піримідиндіаміну, М4-циклопропіл-5-фтор-М2-|4-(4-метоксікарбонілпіперазино)фенілі|- піримідиндіамін (К945371) 2,4-піримідиндізмін отримують в результаті реакції 4-(4- метоксікарбонілпіперазино)аніліну (200 мг) та 2-хлор-М4А-пиклопропіл-5-фтор-4- ге) піримідинаміну (100 мг). 1НЯяМР (СОСІ3У: 5 0,65 (т, 2Н), 0,88 (т, 2Н), 2,84 (т, 15 3,3

Ги, 19), 3,07 (і, 22 4,8 Го, 4Н), 3,63 (, 12: 5,1 Ги, ЗНУ, 3,73 (5, ЗНУ, 5,29 (г, НН), 6,90 (4, 1- 9,0 Гц, 2Н), 7,38 (бг, 1), 7,56 (4, 2: 8,7 Гу, 2НУ, 7,71 (4, 1- 3,6 Ги, 1Н)3; 19Е ЯМ (282

МГ, СОСІз): 8 - 169413; РХЛМС: тривалість утримання: 7,86 хв.; чистота: 91,6395; МС « (м/з): 387,20 (МН. 74.265 їМ4-циклапропліл-5-фтор-М2-Ї34(М- днапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендюксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3З-гідроксіфеніл)-2,4- шщ метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | піримідиндіаміну, М4-циклопроділ-5-фтор-М2-(3-(Мщ- с 2,А-піримідиндіамін (К945372) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції 3«(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну (200 мг) та 2-хлор-М4-пиклопропіл-5- в! з» фтор-4-пірнмідинаміну (100 мг). ІН'ЯМР (СОСІВ): 6 0,66 (т, 2НІ), 0,91 (т, 2Н), 2,87 (т, " ІН) 2,904, 2: 5,1 Гі, ЗН), 4,50 (5, 2НО), 5,32 (ВГ, ІН), 6,572 (444, 7-: 0,9 та 2,4 та 7,8 Гц, ІН), 6,60 (ве, 1Н), 7,13 (444, 12 1,2 та 8,1 Ги, 1НІ), 7,20 (3, 72 8,1 Гц, 18), 7,31 (г, ІН), 7,61 (,1- 415 2, Гн, 18), 7,80 (4, 1- 3,6 Гу, 1НУ; 1І9Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗ); 5 - 168,24; РХ/МС: тривалість утримання: 6,78 хв.; чистота: 89,6595; МС (м/з): 332,19 (МН). со 7.А.266 Мдециклопропіл- 5-фтор-М4»|44(4- Аналогічно приготуванню Ма4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-12-(З-гідроксіфеніл)-2,4- метоксікарбонілпіперазино)феніл|-2,4- піримідиндіамін, М2-циклопропіл-5-фтор-М4-14-(4-метоксікарбонілпіперазино)феніл|-2,4- ко піримідиндіамін (К945373) піримідиндіамін отримують в результаті реакції циклопропіламіну (150 мг) та 2-хлор-5- -й (Се) 42) ко 60 б5 фтор-М4-144(4-метоксікарбонілпіперазино)феніл)-4-піримідинаміну (100 мг). ІН ЯМ? (СОСІЗ); 6 0,60 (т, 2Н), 0,81 (т, 2Н), 2,72 (т, 7- 3,3 Гі, 18), 3,13 (і, 7: 5,1 Ги, 4Н), 3,64 (І, 1-51 Гц, 4), 3,73 (8, ЗН), 6,924, 3-90 Гу, 2Н), 7,63 (0, 1-90 Гц, 28, 7,76 (й, 1-30 Гц, 1Н); 192 ЯМР (282 МГа, СОСІ3): 6 - 168,70; РХ/МС: тривалість утримання: 7,59 хв., чистота: 92,0795; МС (м/з); 387,27 (МН. 7.426067 М2-циклобутил-5-фтор-М4-(4-(4- Аналогічно приготуванню 1М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- метоксікарбонілпіперазино)феніл|-2,4- | піримідиндіаміну, М2-циклобутил-5-фтор-М4-(4-(4-метоксікарбонілпіперазино)феніл)- піримідиндіамін (5945374) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції циклобутиламіну (150 мг) та 2-хлор- 5-фтор-Ма4-|4-(4-метоксікарбонілпі перазино)феніл|-4-піримідинаміну (100 мг). ІН'ЯМР (СОСІЗ); 6 1,68-1,78 (т, 2), 1,82-1,92 (ть, 2НІ), 2,33-2,43 (т, 28), 3,12 (6. 2- 5,1 Гц, 48), 3,64 (5,7 5,1 Ги, АН), 3,74 (5, ЗН), 4,31 (т, 1- 7,8 Гн, ІН), 5,42 (іт, ІН), 6,69 (ж, ІН), 6,93 70 (4,1-9,3 Гц, 2Н), 7,53 (4, 22:9,0 Гц, 2Н), 7,76 (4, 1: 3,6 Іль 1Н); 19Е ЯМР (282 МГ,

СОСІ3у: 5 - 170,64; РХ/МС: тривалість утримання: 8,34 хв.; чистота: 82,5395; МС (м/з); 401,28 (МН. 7.4.268 м4-І4-(М-ацетил-М-метиламіно)фенілі|- Аналогічно приготуванню 2-хлор-Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну,

ТМ2-циклопропіл-5-фтор-2,4- Ма-(4-0М-ацехил-М-метиламіно)фенія|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін отримують в піримідиндіамін (Н945375) результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідику (300 мг, 1,8 ммоль) та 4-(М-ацетил-М- метиламіно)аніліну (300 мг).

Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М4-14-(ч-ацетил-їч-метиламіно)фенілі-М2-циклопропіл-5-фтор-7,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції циклопропіламіну (150 мг) та М4-Г4-(М- ацетил-М-метиламіно)фенілі-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг). ІНн'яЯМе (СОСІЗ): 6 0,66 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н), 1,90 (в, ЗН), 2,74 (то, 1Н)), 3,27 (5, ЗНУ, 7,22 (4, 2Н), 7.84 (0, ЗНУ; РХ/МС: тривалість утримання: 5,91 хв.; чистота: 79,7400; МС (м/з): 316,23 (МН. 7.4.269 М2,Ма-біс(циклопропіл)-5-фтор-2,4- Під час приготування М4-(4-(М-ацетил- М-метиламіно)феніл|-К2-циклопропіл-5-фтор-2,4- перимідиндіамін (8945376) піримідиндіаміну, спостерігають утворення 142, М4-біс(циклопропіл)-5-фтор-2,4» піримідиндіаміну як побічного продукту. ІН ЯМ» (СОС): 5 0,49-0,59 (т, 4Н), 0,73-0,84 (т, 4Н), 2,67-2,79 (т, 2Н)), 5,04 (Бе, 1Н), 5,14 (г, 1Н), 7,73 (4, 1: 3,6 Гу, НУ; І9Е ЯМР (282

МГц, СОСІЗ): 8- 171,76; РХ/МС: тривалість утримання: 2,63 хв.; чистота; 96,9195; МС (м/з): 209,16 (МН). -ЗЗЗ--- - - 5 / -- - - О« - -- -- - - - 4-- - -Ч - Я - - с 7.4.270 Ма-|4-(М-ацетил-М-метиламіно)феніял|- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 5-фтор-М2-(3-М- піримідиндіаміну, М4-14-(М-ацетил-М-метиламіно)феніл|-5-фтор-М2-13-(М- Ге) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндізмін отримують в результаті 2,А-піримілиндіамін (КУ45377) реакції 3-(-М-метиламіно)карбонілметиленоксіаніліну (150 мг) та М4-Г44(М-ацетил-М-

Й метиламіно)фенілі-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (100 ме), 1Н ЯМ? (СОСІз): 6 1,89 (5,

ЗНУ, 2,89 (а, 1- 5,1 Ги, ЗН), 3,26 (5, ЗНУ, 4,47 (5, 28), 6,59 (44, 3- 2,4 та 8,1 Гн, 1), 7.12- 7,24 (т, 4Н), 7,30 (г, 19), 7,350, 21-2,1 Гц, 1Н), 7,70(д, 4- 8,4 Гн, 2НУ, 8,01 (0, 12 3,0 Гц, «се ну; Ї9є ЯмР (282 МГи, СОС): 8 - 165,91; РХ/МС: тривалість утримання: 7,94 хв.; чистота: 89,7895; МС (мізу: 439,50 (МН). б

ЗАТ МмаМа4-біс(3- Під час синтезу М4-14-0Ч-ацетил-М-метиламіно)фенілі- 5-фтор-М2-(3-(М- метиламінокарбонілметиленохсіфеніл)- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін, спостерігають утворення ч- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К945378) М2,МА-біст3-метиламінокарбонілметиленоксіфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну як побічного продукту. 1 ЯМ? (СОСІ3у: 6 2,87 (4, 12 4,8 Ги, ЗН), 2,90 (й, 1- 4,8 Гу, ЗН), с 4,46 (5, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 6,53 (ай, 1- 0,9 та 2,4 та 7,8 Гц, 2НІ), 6,69 (444, 1- 0,9 та 2,7 та 8,1

Ту, 2Н), 6,82 (ай, зе 1,2 та 7,8 Гц, 1Н), 6,92 (а, 4-2 3,0 Гц, ТН), 7.19-7,30 (ть, З), 7,65 (і, 1- 21 Га, 1Н), 8,00 (4, 1- 3,3 Гл, 1НУ, 8,04 (бек, 1, 8,12 (ї, 72 2,1 Гу, 1НУ; 19Е ЯМ (282 МГц, (ге)

СОСІ3): 6-167,11; РХ/МС: тривалість утримання: 7,93 хв.; чистота: 96,85; МС (м/з); 455,50 (МН). 7.4.272 Мма-ІА-(М-ацетил-М-метиламіно)феніл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

М2-циклобутил-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М4-144(М-ацетил-М-метиламіно)феніл|-М2-циклобутил-5-фтор-2,4- « піримідиндіамін (5945379) тримідиндіамін отримують в результаті реакції циклобутиламіну (150 мг) та М4-Ї44(М- зцетил-М-метиламіно)феніл|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін (100 мі). !Н' ЯМ? (СОСІ3); ш-в 6 1,70-1,97 (із, АН), 1,89 (з, ЗН), 2,36-2,45 (т, 2Н), 3,26 (5, ЗН), 4,33 (т, 1: 7,8 Гц, 18), 5,13 с (9,12 7,2 Га, 1), 6.87 (рт, 18), 7,160, 7: 8,7 Ги, 2Н), 7,73 (д, 19,0 Ги, 2Н)), 7,86 (д, 1- 3,6 и го, 1); 192 ЯМР. (282 МГн, СОСІ3): 5 -170,61; РХ/МС. тривалість утримання: 7,03 хв.; и» чистота: 93,0492: МС (м/зу: 330,16 (МІН). 7.4.273 Ма Ма-біс(циклобутил)-5-фтор-2,4- Нід час приготування М4-(4-(М-ацетил-М-метиламіно)феніл|-М2-цихловбитил-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К945380) піримідиндіаміну, спостерігають утворення М2.М4-біс(циклобутил)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну як побічного продукту. Ін'яЯМР (СОСІз): 6 1,64-1,96 (т, 8Н), 2,32-2,46

Го! (т, ЗНУ, 4,31 (тп, 1- 7,8 Га, ІН), 4,50 (т, 12 7,8 Гі, ІН), 4,99 (бе, 2Н), 7,63 (4, 1- 3,6 Гц,

ІН); 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІ3): 6 - 172,68; РХ/МС: тривалість утримання: 8,35 хв.; ко -й (Се) 42) ко 60 б5

01111100 фчиетюта обов Мосмах атомну, 7.427174 ма-(4-(4-ацевиляїперазино)феніліІ-М2- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, циклопропіл-з-фтор-2,4- 1м4-14-(4-ацетилпіперазино)фенілі|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинамін отримують в піримідиндіамін (К945381) результаті реакції 2,4-діхлор-5-фгторпіримідину (300 мг, 1,8 ммоль) та 44(4- анетилпіперазино)аніліну (300 мг).

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндівміну, М4-14-(4-ацетилпіперазиво)фенілі|-М2-циклопропіл-5-фтор-7,4- піримідиндіамін отримують в результаті реакції циклопроліламіну (150 мг) та Ма4-(4-(4- ацетилпіперазино)феніл|- 2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (100 ме). ІН ЯМ? (СОСІзи 6 0,75 (т, 2Н)), 0,84 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН), 2,76 (т, 32 3,3 Гц, 1Н), 3,23 (р, 1- 5,4 Гц, 4), 3,68 (3-5, Го, 2Н)У, 3,82 (5.42 5,1 Го, 2Н)), 6,98 (4, 7- 9,0 Ги, 2Н), 7,45 (9, 1: 3,0 Гц, 10), 7,65 (3-5 гц, 1), 7,71 (463-950 Гц, 2), 970 (вт, ІНУ; І9Е ЯМР (282 МГц, СОС): 5 - 170 166,00; РХ/МС: тривалість утримання: 6,50 хв.; чистота: 93,5695; МС (м/з): 371,24 (МН). 74275 ма-(14-(4-ацетилпіперазино)феніл|і-М2- Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- циклобутил-5-фтор-2,4-піримідиндіамін | піримідиндіаміну, М4-(4-(4-ацетилпіперазино)феніл|-М2-циклобутил-5-фтор-2,4- (К945382) піримідиндіамін отримують а результаті реакції циклобутиламіну (150 мес) та М4-(4-(4- ацетипліперазино)феніл|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг). ІН'ЯМР (СОС): 6 1,59-1,88 (т, 2Н), 2,07-2,37 (тп, 414), 2,18 (в, ЗН), 3,25 (р, 2- 5,4 Ги, 4НІ), 3,68 (1,1- 5,1 Гц, 2Н)У, 3,83 (512 5,1 Гм, 2Н), 4,27 (т, 12 7,2 Гц, 1Н), 6,99 (4, 3-93 Гі, 2Н), 7,40 (г, 19), 7,55 (4, 1 9,0 Ги, ЗН), 7,62 (4, 3- 5,1 Ги, 1), 9,69 (Бк, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГц, СОСІЗ): б - 166,57; РХ/МС: тривалість утримання: 7,23 хв.; чистота: 89,0495; МС (м/з): 385,25 нн (М). Ін 7.4.275 М2-(4-(М-ацетил-М-метиламінофенілі|- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну,

Меа-циклобутил-5-фтор-2,4- 2-хлор-Ма-циклобутил-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції при піримідиндіамін (5945383) кімнатній температурі 2.4«діхлор-5-фторпіримілину (400 мг, 2,4 ммоль) та циклобутиламіну (200 мг).

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенілу. 3-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідинліаміну, М2-14-(М-адетил-М-метиламіно)феніл!-М4-циклобутил-5-фтор-2,4- піримідинидіамін отримують в результаті реакції 4-(М-ацетилм-метиламіно)аніліну (100 мг) та 2-хлор-М4-циклобутил- 5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг), 1Н яЯМР (СОСІЗ3): 5 1,75-7,02 (т, 49), 1,88 (5, ЗН), 2,41-7,51 (т, 2Н), 3,24 (в, ЗНУ, 4,53 (т, 1- 7,8 Гц, ІН), 5,17 (а, 6,3 Гц, 1Н), 7,06 (бу, 1Н), 7,19 (4, ле 8,7 Гц, 7Н), 7,63 (4, /- 9,0 Гц, 2), 7,78 (д,3- 3,3

Гц, ІН); І9Е ЯМР (252 МГц, СОС): 5 - 168,52; РХ/МС: тривалість утримання: 7,41 хв.; Га

З От 2 1 ОО ОПО 1 прю оизеа мен зв мну, о 74277 Цисттране-МмА-14-44-Стрет- Гідрохлорид цис/транс-4-аміноциклогексанолу (10 г), ді-трет-бутил дікарбонат (20 г) та бутоксікарбоніламіно)циклогексілоксі|Ї- | бікарбонат натрію (20 г) розчиняють у ТГФ (50 мл) та воді (50 мл). Реакційний розчин 3-хлорфеніл|-5-фтор-їМ2-Г3-40М- перемішують при кімнітній температурі протягом ночі. Розчин ехстрагують метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | етилацетатом (100 мл) та органічний шар випаровують для утворення 4-трет- 2,4-піримідиндіамін (К945384) бутоксікарбоніламіно-циклогексанолу.

Цис/тране-4-трет-бутоксікарбоніламіноциклогексанолу (10 г) розчиняють у діхлорметані (Се) (100 мл). До розчину додають п-толуолсульфоніл хлорид (10 г), ОМАР (5 г) та триетнламін (10 мл) та перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, (е»)

Реакційну суміш промивають водним розчином ІМ НС (3 х 100 мл), сушать та випаровують лля утворення цис/транс-О-п-толуопсульфоніл-4-трет- бутоксікарбоніламіноциклогексанопу. чи

Цис/транс-О-п-толуслсульфоніл-4-трет-бутоксікарбоніламіноциклогексаноял (10 г), 2- хлор-4-нітрофенол (10 г) та карбонат калію (10 г) натрівають при 60 «С у ДМФ (50 мл) на Га! протязі 4 годин. Розчин розводять етилацетатом (100 мл) та промивають водою (3 х 100 мл). Органічний шар сушать, випаровують для утворення 4-(44(трет-

З5 бутоксікарбоніламіно)циклогексілоксі|-3-хлорнітробензолу. Його відновлюють в умовах ге) гідрогенолізу з використанням 1095 Ра-С у метанолі під тиском 4 зтм на протязі | години.

Катапізатор відфільтровують - Фільтрат випаровують для утворення 4-(4-трет- бутоксікарбоніламіно)диклогексілоксі|-3-хлораніліну.

Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, ма-(4-Г4-(трет-бутоксікарбоніламіно)циклогексілоксі |-3-хлорфеніл|-2-хлор-5-фтор-4- « піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та 4-14-(трет- бутоксікарбоніламіно)щиклогексілоксі|-3-хлораніліну.

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-7,4- ) піримілиндіаміну, М4-(4-І4-(трет-бутоксікарбоніламіно)зпиклогексілоксі|-3-хлорфенія|-5- с фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують п результаті реакції 3-(метиламінокарбонілметиленоксі)аніліну та М4-14-|4(трет» в! з» бутоксікарбоніламіно)циклогексілоксі |-3-хлорфеніл|-2-хлор-5-фтор-4-піримідинаміну. п РХ/МС: тривалість утримання: 12,83 хв.; чистота: 96,2095; МС (м/з): 615,32 (М). 7А2В М2-(14-(4-ацетилпіперазино)феніл-М4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- циклобутил-5-фтор-2,4-піримідиндіамін | піримідиндіаміну, 142-|44(4-ацетилпіперазино)феніл|-М4-циклобутил-5-фтор-2,4- (К945385) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-(4-ацетилпіперазинозаніліну (100 мг) (ее) та 2-хлор-М4-циклобутил- 5-фтор-4-піримідинаміну (100 мг). Ін ЯМР (СОС): 6 1,72- 1,99 (т, 4Н), 2,13 (8, ЗН), 2,39-2,49 (т, 20), 3,09 (в, 7: 5,1 Гу, ЗНУ, 3,61 (і, 72 8,1 Гн, 28), т шо | 3у77 (6125, Гц, 2Н), 4,51 (т, 72 7,8 Гн, ІН), 5,10 (8,2- 6,9 Гі, ЕН), 6,85 (Бк, 18), 6.90 (й, -й 42) 60 б5

19,0 Гц, 2Н), 7,46 (6,1 9,0 Гі, 2Н)), 7.73 (8, 1- 3,3 Ги, 1Н)); ІУЕ ЯМР (282 МГц, СОСІЗХ: 6 - 170,01; РХ/МС: тривалість утримання: 7,26 хв.; чистота: 90,4995; МС (м/з): 385,25 (МН. 7.4.279 Ма-циклобутил-5-фтор-М2-|4-4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- метоксікарбонілпіперазнно)феніл|-2,4- | піримідиндіаміну, М4-циклобутил»5-фтор-М2-(4-(4-метоксікарбонілпіперазино)феніл|» піримідиндіамін (К945386) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-(4- метоксікарбонілпіперазино)аніліну (100 мг) та 2-хлор-М4А-циклобутил-5-фтор-4- піримідинаміну (100 мг). 1Н ЯМ» (СОСІЗУ: 6 1,72-1,85 (т, 2), 1,88-1,99 (п, 2Н), 2,38- 2,48 (т, 2Н), 3,06 (б, 7- 5,1 Гц, 4Н), 3,62 (і, 72 5,1 Гц, 4), 3,72 (5, ЗЕ), 4,51 (т, 1- 7,8 Гу, 1Н), 5,09 (й, 7- 6,3 Гц, 1), 6,90 (д, 7- 9,0 Гц, 2Н), 6,91 (г, 1, 7,45 (й, 2- 9,0 Гц, 2Н), 7,73 (а, 153,3 Гц, 18); 192 ЯМЕ (282 МГи, СОСІЗ); 6 - 170,12; РХ/МС: тривалість утримання: 706 8,48 хв.; чистота: 94,1895; МС (м/з3: 401,21 (МН). 7.4.280 Ма-циклобутил-5-фтор-М2-13-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | піримідиндіаміну, М4-циклобутил-5-фтор-1ч2-13-(М- 2,4-піриміднидіамін (К945387) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну (100 мг) та 2-хлор-М4-циклобутил-5- фтор-4-піримідинаміну (100 ме). ін ЯМ (0М50-а6): 5 1,71 ст, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,64 (8, 1- 4,2 Гц, ЗН), 4,45 (5, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 6,70 (4 3-81 Го, НІ), 7,13 (4, 1-81 Гц, Ну, 7,26 (01-81 Гн, 18), 7,32 (1, ЕН), 8,03 (4,15 4,5 Гу, 1Н)), 8,10 (9, 75 5,4 Гц, 18), 9,04 (г, ІН), 10,18 (Ьк, 1Н); 19Е ЯМ (282 МГи, ОМ5О-аб): 5 - 163,00; РХУМС: тривалість утримання: 7,50 хв.; чистота: 95,4795; МС (м/з): 346,20 (м ) 7.4.281 М2-І34(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- циклобутиламіно)карбонілметиленоксі піримідиндіаміну, М2-І3-(М-циклобутиламіно)карбонілметиленохсіфеніл|-5-фтор-МА-(2Н- феніл|-5-фтор-М4-2Н-3-оксо-4Н-5- 3-оксо-4Н-5-пирід( 1, 4охсазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції пиріді 1,4 )оксазин-б-іл)-2,4- 3-(М-циклобутиламінокарбонілметиленоксі аніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-42Н-3- піримідиндіамін (К945389) оксо-4Н-5-пиріді 1,)оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМР (ОМ5О-4р): 8 1,53- 1,65 (т, 2Н), 1,90-2,03 (т, 7), 2,07-2,17 (т, 213), 4,25 (д, 2- 8,1 Гц, ІН), 4,32 (з, 2Н), 4,61 (5,2Н), 6,46 (ад, 12 1,8 та 8,1 Гц, 1Н), 7,10 (5,7: 8,1 Гц 1), 7.23 (ад, 1-0,9та84 ги, 1), 7,38 (т, 2Н), 7,60 (0,41: 8,7 Гн, 1Н)У, 8,13 (й, - 3,6 Гц, 1Н), 8,22 (90, 1-81 Гц, ІН), 9,23 (5,

ТЕО), 9,26 (5, ІН), 1,12 (5, ІНУ; 192 ЯМР (282 МГц, ОМ5О-0р): 6 - 163,26; РХ/МС: тривалість утримання: 9,98 хв.; чистота: 92,2195; МС (м/з): 480,25 (МН). сч 7.4.282 М2-І3-(М. Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- циклопропіламіно)харбонілметиленоксі | піримідиндіаміну, М2-|3-0М-цпциклопропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-5-фтор-М4- Ге) феніл)-5-фтор-М4-02Н-3-оксо-4Н-5- (2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті пиріді 1,4)оксазин-б-іл)-2,4- реакнії 3-(М-циклопропіламінокарбонілметиленоксі)аніліну (100 ме) та 2-хлор-5-фтор- піримідиндіамін (К945390) МАН оксо-4Н-5-пивіді І оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). !Н ЯМР (ОМ5О0- дв: 6 0.47 ст, 2Н), 0,61 (т, 2), 2,66 (т, 72: 3,6 Гц, 1Н), 4,32 (в, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 6,44 (да,

І 2,4та7,5 Гц, 1), 7,09 (5,22: 8,1 Гн, 1), 7,22 (да, 1- 0,9 та 8,1 Гц, ТА), 7,37 (т, 7Н), (Те) 7,590, р: 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (0,3- 4,5 Гц, 1Н), 8,13 (а, 7- 3,6 Гц, 1НІ), 9,22 (в, 1Н), 9,26 (в,

ТНу 11,12 (5, 1Ну; ІЗЕ ЯМР (282 МГц, ОМ50-46): 6 - 163,27; РХ/МС: тривалість Ф утримання: 8,89 хв.; чистота: 83,29; МС (м/з): 466,24 (МН. 74283 М2-(444 ацетилпіперазино)фенілі|-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфаніл)-2,4- ч-: фтор-ма-(2Н-3-оксо-4Н-5- піримідиндіамін, М2-(4-44-апетилпіперазино)феніл |-5-фтор-М442Н.З-оксо-4Н.-5- пирід| 1,оксазин-б-іл)-2,4- пиріді! Аоксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-(4- піримідиндіамін (945391) ацетилпіперазино)аніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор- М4А42 Н-З-оксо-4Н-5- сем пирід( І,Яюоксазин-6-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). 1Н ЯМ (ОМ50-й6): 5 2,02 (5, ЗН), 2,961,1- 5,1 Гі, 2Н), 3,02 (ї, 2- 5,1 Ги, 2Н), 3,55 (г, ЯН), 4,62 (5, 2Н), 6,84 (4, 1- 9,0 Гц, (ее) 2Н),7,36(0, 7: В гц, 1), 7,48 (0, 2-90 Гц, 2Н)), 7,57 (а, 7- 8,7 Гц, 18), 8,0744,3-3,6 Гц, 1ТНУ, 9,01 (в, 1Н), 9,13 (в, НУ, 11,14 (з, ІН; І9Е ЯМР (282 МГц, ОМ5О-й): 8 - 164,84;

РХ/МС: тривалість утримання: 7,29 хв.; чистота: 88,4690; МС (м/з): 479,27 (МН). 7А28А 5-фтор-М2-1444. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- « метоксікарбонілпіперазино)феніл|-М4- піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-14-(4-метоксікарбонілпіперазино)фенілі-М4-4(2Н-3-оксо-4Н- (2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді І Яоксазин-6- 5-пиріді 1,4) оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-44- іл)-2,4-піримідиндіамін (К945392) метоксікарбенілліперазино)аніліну (100 ме) та 2-хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5- шщ с пиріді 1,4|оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМ? (0500-46): 5 2,98 (Б, 15 5,1

Ти, 41), 3,48 (І, 3- 5,1 Гц, 4Н), 3,50 (5, ЗН), 4,52 (5, 2Н), 6,83 (й, 7- 9,3 Ги, 2Н), 7,36 (д, 3- п 8,4 ги, 1), 7,47 (й, 7 9.0 Ги, 2). 7,56 (а, у- 8,4 Гц, 1Н), 8,06 (0, 1- 3,6 Гу, 1Н), 9,01 (5, "» 1,913 (5, НУ; /9Е ЯМР (282 Мгц, РМ5О-00): 6 - 164,84; РХ/МС: тривалість утримання: 8,61 хв.; чистота: 83,0005; МС (м/з): 495,25 (МН). 7.4.285 М4- циклобутил-М2-(3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- циклопропіламінокарбонілметиленоксі піримідиндіаміну, М4-циклобутинл- М2-(3-0- о феніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін циклопропіламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в (К945393) результаті реакції 3-М-циклопропіламінокарбонілметиленоксі аніліну (100 мг) та 2-хлор» ко -й (Се) 42) ко 60 б5

Ма-циклобутил-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМР (СОС): 5 0,58 (па, 2Н)), 0,80- 0,90 (тп, 2Н)), 1,78-1,89 (тп, 2Н)), 1,94-2,07 (т, 281), 2,43-2,53 (т, 2НІ), 2,78 (т, 2- 3,6 Гц, ІН), 4.49 (5, 2Н), 4,56 (ть, 2- 7,8 Гц, ІН), 5,30 (Б, ІН), 6,53 (444, 1-5 0,9 та 2,7 та 8,1 Гц, ІН), 6,66 (Ьг, ІН), 7,01 (944, 3-1,2 та 8,1 Гц, 1НУ, 7,21 (6 32 8,1 Рв, 1Н)), 7,39 (Ьг, ІН), 7,55 (Ь, зе 2,1 Сц, 1НУ, 7,76 (й, 1: 3,6 Гц, 1ІНу; І9Е ЯМР (282 МГ, СОС): 8 - 168,10; РХУ/МС: с тривалість утримання: 8,29 хв.; чистота: 86,7195; МС (м/з): 372,24 (МН). 7.4.286 Мм4-циклобутил-м2-(3,4-ліхлорфеніл)-3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-2,А-піримідиндіамій (8945394) піримідиндіаміну, М4-циклобукил-М2-(3,4-діхлоріфеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,4-діхлораніліну (100 мг) та 2-хлор-М4-циклобутил-5- фтор-4-піримідинаміну (50 ме). ІБЯМЕ (ОМО-ар): 5 1,65-1,77 (т, 2Н)), 2,07-2,20 (т, 2Н), 2,24-2,33 (т, 2Н), 4,42 (т, 1- 7,85 Го, 1), 7,44 (44, 4-24 та 8,7 Го, ІН), 7,57 (6, 7- 8,7 70 Гн, 18). 8,12 (4, 4-51 Гц, 18), 8,16 (й, 2: 2,7 Гу, 1Н). 8,99 (Бг, 1НУ, 10,49 (г, 1Н); ІУЕ

ЛМР (282 МГи, ОМ5О-йру; 8 - 162,52; РХ/МІС: тривалість утримання: 13,61 хв.; чистота: 89,2095; МС (м/з)у: 327,10 (МАГ). 7.4.287 М24(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М4» Аналогічно приготуванню Ма4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-Мм2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- циклобутил-5-фтор-2,4-піримідиндіамін | піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М4-циклобутил-5-фтор-2,4» (К945395) піримідиндіамін отримують в результаті реакції З-хлор-4-метоксіаніліну (100 мг) та 2- хлор-М4-циклобутил-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). Ін'яМР (оМ5О-а5): 5 1,63-1,75 (т, 2НІ), 2,08-2,31 (т, 4ЕР), 3,83 (5, ЗО), 4,40 (т, 3- 7,8 Гм, КНУ, 7,15 (4,3- 9,0 ги, 1Н), 7,34 (4й,)- 2ата8,7Ги, 1, 7,83 (4, 3-24 Гл, ІН), 8,10 (4, 3- 5,4 Гі, 1Н), 9,17 (ог, 1НО), 10,32 (г, ІН); 195 ЯМР (282 МГц, РМ5О-йр): 5 - 162,93; РХ/МС: тривалість утримання: 9,87 хв.; чистота: 90,1795; МС (м/з): 323,15 (МН). 7.4.288 Ма-циклобутил- М2-Ї3-(М- Аналогічно приготуванню МА-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- циклобутиламіно)карбонілметиленоксі піримідиндіаміну, М4-циклобутил-М2-(34(М феніл|-5-фтор-2,4-піримідиндіамін циклобутиламіно)карбонілметиленоксіфенілІ-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в (8945396) результаті реакції для утворення 3-(М-циклобутиламінокарбонілметиленоксі аніліну (100 мг) та 2-хлор-М4-циклобутил-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). Ін яЯМе (СОоСЦу; 5 1,56- 1,88 (т, 6Н), 1,96-2,09 (т, 2НІ), 2513-2,31 (та, 4), 4,28 (т, 1- 8,1 ги, 1), 4,32 (5, 219), 4,40

Чт,3-8,1 Гц, ІН), 6,62 (ааа, 3-2 1,2 та 2,1 та 8,1 Гц, 1Н), 7,09-7,20 (т, ЗН), 7,59 (0, 3- 4,8 ги, 1Ну, 192 ЯМ (282 МГи, СОСІЗ); 5 - 162,57; РХ/МС: тривалість утримання: 9,39 хв.; чистота: 94,6505у; МС (м/з): 386,26 (МИ). 00 с 7.4.289 Ма-циклобутил-М2-3,5-діхлор-4- Аналогічно приготуванню 1Ч4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- метоксіфеніл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, їМ4-циклобутил-М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфені л)-5-фтор-2,4- Ге) піриміднудіамін (2945397) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,5-діхлор-4-метоксіаніліну (100 мг) та 2- хлор-М4-циклобутип-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). ін ям» (0М50-а6): 5 1,63-1,76 (т, 2Н), 2,07-2,33 (т, 4Н), 3,78 (5, ЗНУ, 4,41 (т, 7- 7,8 Гц, 18), 7,81 (5, 2), 8,08 (4, 32 5,1

Гц, ІН), 8,82 (Ьг, ІН), 10,21 (г, 1Н); І9Е ЯМ (282 МГц, РМ8О-йр): 5 - 163,16; РЖ/МС: тривалість утримання: 13,63 хв.; чистота: 92,8895; МС (м/зу: 357,10 (МН). (Че)

Зо 7.4290 М243,4-діхлорфеніл)-5-фтор-МА-(2Н-3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тіпроксіфеніл)-2.4- оксо-4Н-5-пирід 1,4 |оксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 |оксазин-б- (е») піримілиндіамін (2945398) іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,4-діхлораніліну (100 мг) та 2- хлор-5-фтор-М4-02Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4|оксазин-б-іл)-4-піримідиваміну (50 ме). ін че

ЯМР (0М8О0-46): 5 4,63 (8, 2), 7,39-7,42 (т, 31), 7,52 (44, 1 2,4 та 8.7 Ги, 1Н), 8,06 (й, з-2, гі 1), 8,18 (0,3 3,6 Гу, ІН), 9,46 (8, 18), 9,59 (в, 18), 1,17 (5, 18); 19Е ЯМР (282 Га

МгГа, 0М50-йб): 6 - 162,48; РХ/МС: тривалість утримання: 13,30 хв.; чистота: 90,2495;

МС (м/з): 421,07 (МН). с 7.4.291 М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ4- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2Н-3-оксо-4Н-5-пирід| 1,4|оксазин-б- піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М4-4(2Н-3-оксо-4Н-5- іп)-2,4-піримілиндіамін (К945399) пирідП1,4|оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-хлор-4- метоксіаніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді Е,4|)оксазин-б-іл)-4- піримідинаміну (50 ме). 18 ЯМ (рМ5О-ав): 5 3,76 (5, ЗНУ), 5,62 (5, 2Н), 7,00 (4, 1290 гц, « 18, 7,40 (4,35 8,7 Гц, 1), 7,47 (ті, 28), 7,50 (40,15 2,4 Гц, 173, 8,129, 22 3,3 Ги, 1Н), 9,22 (5, 1Н),9,27 (8, ІН), 11,15 (в, 1); 19Е ЯМР (282 МГц, ЮМ5О-др): 8 - 163,98; РХ/МС: шщ с тривалість утримання: 10,38 хв.; чистота: 91,6 92; МІС (м/з): 417,14 (МН). 7.4.292 М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфенія)-2,4- в! » М442Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,41оксазин- | піримідиндіаміну, М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-м442Н-3-оксо-4Н-5- п бгіп)-2,4-піримідиндіамін (К945400) лиріді 1,4 |оксазин-б-іл)-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,5-діхлор-4- метоксіаніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М44(2Н.3-оксо-4Н-5-пиріді І, Зоксазин-б-їл)-4» піримідннаміну (50 мг). Тв ЯМ (0М50-й6): 6 3,72 (5, ЗН), 4,55 (5, 2Н), 7,30 (4,12: 84 Гц,

ІН), 7,35 (4, 1- 8,4 Гц, 1Н), 7,75 (5, 2Н), 8,14 (4, 32 3,6 Гц, 1Н), 9,48 (5, 1Н); УРЕ ЯМР (282 (ее) МГц, ОМ50-дв): 6 - 162,65.

Ф 7.4.293 М243,5-діметоксіфеніл)"5-фтор-М4-(2Н. Аналогічно приготуванню Ма-3,4етилендіоксіфенія)»3-фтор-Мм2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- -й (Се) 42) ко 60 б5

З3-оксо-4Н-5-пирід| Е,оксазин-б-іл)-2,4- | піримідиндіаміну, М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5- піримідиндіамін (К945401) пирід( 1,4 |оксазин-б-і1л)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,5- діметоксіаніліну (100 мг) та 2-хлор-3-фтор-М442Н-3-оксо-4Н-5-пиріді І 4|оксазин-б-іл)-4- піримідннаміну (50 мг). Ін'яме (ОМ50-йр): 6 3,64 (5, НІ), 4,62 (5, 2Н), 6,06 (1-24 Гн, 1Н), 6,924, 15 2,4 Гц, 2Н), 7,32 (0, 72 8,7 Гц, ІН), 7,60 (4,272 8,7 Гц, ІН), 8,13 (д, 12 3,6 Гц, 1НУ, 9,18 (5, 18), 9,24 (5, 1), 1,11 (5, 19); 192 ЯМ (282 МГи, рМ5О-4р): 5 - 163,28;

РХ/МС: тривалість утримання: 10,41 хв.; чистота: 97,0095; МС (м/зу: 413,19 (МН. 7.5.294 5-фтор-1Ч2-(3-фтор-4-метоксіфеніл)-М4А- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-142-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2 Н-3-оксо-4Н-5-пиріді І оксазин-б- піримідиндіаміну, 3-фтор-М2-(3-фтор-4-метоксіфеніл)- М4-42Н-3-оксо-4Н-5- іл)-2,4-піримідиндіамін (К945402) пиріді І 4 |оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-фтор-4- метоксіаніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М442Н-3-оксо-4Н-5-пиріді І, оксазин-б-і1л)-4- 70 піримідинаміну (50 мг). ЕН 'ЯМЕ (ОМ50-й6у; 6 3,75 (5, ЗН), 4,62 (5, 2Н), 6,99 (Б, 12 9,3 Гц, 1Н), 7,26 (00,32 2,4 та 9,0 гц, 1Н), 7,36 (0, 3- 4 гц, 1Н), 7,45 (4,12 8,4 Гц, 1Н)), 7,66 (94, знала 44 гц, 1, 811 (9,3- 3,3 Гц, ІН), 9,24 (5, ІНУ, 9,32 (в, ТН), 11,15 (5, НУ; 19Е

ЯМР (282 МГ, ОМ50-др): 6 - 163,08, - 134,90; РХ/МС: тривалість утримання: 9,84 хв.; чистота: 93,6695; МС (м/з): 401,18 (МН). 7.4.295 Цис/транс-М4-14-(4- Цис/транс-44-44-(4-(трет-бутоксікарбоніламіпю )пиклогексілоксі |-3-хлорфенілі| -З-фтор» аміноциклогексилоксі)-3-хлорфеніл|-5- | М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндігмін обробляють у фтор-М2-(3-(М- кислотних умовах (трифтороцтова кислота) для утворення цис/пранс- М4-(4-(4» метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | аміноциклогексілоксі)-3-хлорфеніл|-5-фтор-М2-|3-(М- 2,А-піримідкндіамін (К945403) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну. РХ/МС: тривалість утримання: 7,06 хв.; чистота: 92,4995; МС (м/з): 513,43 (М). 7.4.296 5-фтор-М2-(4-метоксіфенія)-М4-(2Н-3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- оксо-4Н-5-пиріді 1,2|оксазин-б-1л)-2,4- піримідиндіаміну, 5-фтор-їМ2-(4-метоксіфеніл)-м4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 |оксазин-б- піримідиндіамін (8945404) іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-метокезаніліну (100 мг) та 2- хлор-5-фтор-М4-(2Н-З-оксо-4Н-5-пирілі І,оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ін

ЯМР (РМ5О0-46): 5 3,69 (5, 311), 4,63 (5, 2Н), 6,79 (й, 12 9,0 Гц, 2Н)), 7,35 (4, 1- 8,4 Гц, ІН), 7.50а4, 1-90 Гн, 2Н), 7,53 (а, 1-:9,0 Гц, 1НУ, 8,07 (4, 3- 3,3 Ги, 1Н), 9,05 (5, 15), 9,18 (в, 1НуУ, 1,13 (5, 1Н); 192 ЯМ (282 МГц, ІМ8О-46); 6 - 175,00; РХЛИС: тривалість утримання: 8,85 хв.; чистота: 10095; МС (м/з); 383,25 (МН. 74297 142-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-їч4» Аналогічно приготуванню (3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2Н-З-оксо-4Н-5 -пирід!1,4)оксазин-6- піримідиндіаміну, М2-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-З» сем 29 іл)-2,4-піримідиндіамін (КУ45405) пиріді 1,4 |оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,4- Ге) етилендіоксіаніліну (100 мт) та 2-хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н.-5-пиріді 1,4 |оксазин-6- іл)-4-піримідинаміну (50 мес). ІН ЯМР (рМ5О-аву: 64,16 (а, 32 21 Гу, 4Н), 4,62 (5, 2Н), 6,67 (8, 1: 8,7 Гн, ІН), 6,98 (40, 4-2,4 та 9,0 Пи, ІН), 7,27 (9, 12 2,5 Гц, 1), 7,34 (4,322 8,4

Гц, 1), 7,53 (й, 19,0 Гу, ІН, 8,07 (4, 12 3,6 Гц, 1Н), 9.05 (5, ІН), 9,21 (в, ІНУ, 11,11 (в,

ІН»; 195 ЯМР (282 МГа, ОМ50-46): 5 - 174,73; РХ/МС: тривалість утримання: 8,94 хв.; (Те чистота: 97,69; МС (м/з); 411,26 (МН х 7.4.298 5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-м2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (е») пиріді І, |оксазин-б-іл)-М2-(4- піримідиндіаміну, 5-фФтор-М4-21Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 |оксазин-6-іл)-М2-(4- трифторметоксіфеніл)-2,4- трифторметоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4- піримідиндіамін (КО45406) трифторметохксіаніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4(2Н.З-оксо-4Н-5-пирід| і, 4|оксазин» чи 6-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМР (ОМ50-йв): 6 4,64 (5, 2Н), 7,18 (0, 3- 8,1 Гц, 2Н), 7,38 (8, 4- 5,7 Гі, ЕН), 7,47 (0,32 8,7 Ги, 18), 7,73 (9, 1- 9,0 Гц, 21), 8,14 (4, 1-5 3,3 Го, ІН), се 9,38 (в, ІН), 9,45 (5, 1Н), 1,18 (5, 1НУ; І9Е ЯМ (282 МГ, ОМ5О-й6): 6 - 173,29, - 68,81;

РХ/МС: тривалість утримання: 12,95 хв.; чистота: 10095; МС (м/зу: 437,25 (МН). (се) 7.4.299 М2-(4-етоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- оксо-4Н-5-пиріді І ,Коксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(4-етоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,Доксазин-6б- піримідиндіамін (КУ45407) іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-етоксіаніліну (100 мг) та 2-хлор» 5-фтор-М8-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). 1ТН яЯМР (0ОМ50-йр6у: 5 1,30 (6,32 6,9 Гц, ЗН), 3,94 (4, 1- 6,9 Гц, 2Н)), 4,63 (5, 2Н), 6,77 (4,1- 8,7 Гц, « 2Н)У, 7,36 (0, 1- 8,4 ги, 1), 7,48 (9, 1-90 Га, 2Н)), 7,54 (д, 128,7 Гі, 1Н), 8,06 (4, 22: 3,6 Гц,

ІН), 9,04 (5, ТН), 9,17 (5, 18), 11,14 (5, 1НУ; І9Е ЯМР (282 МГ, ОМ5О-4р): 5 - 175,00; - с РХУ/МС: тривалість утримання: 9,87 хв.; чистота: 90,82; МС (м/з): 397,28 (МН. 7.4.300 М2-(а-бугоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- в! з» оксо-4Н-5-пирідП 4 оксазин-6-1л)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(4-бутоксіфеніл)-5-фтор-М442Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,Яоксазин-б- и піримідиндіамін (К945408) іл)-2,4-піримідинліамі: отримують в результаті реакції 4-бутоксівніліну (100 мг) та 2- хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пирід| і, оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). Ін

ЯМР (ОМ5О-йв): 5 0,93 (т, 1- 7,5 Ги, ЗН), 1,42 (пері, 1: 7,5 и, 28), 1,66 (р, 1- 6,9 Ги, 2Н), 3,89 (1,12 6,3 Гц, 2Н), 4,62 (5, 2НІ), 6,78 (4, 32: 8,7 Гц, 2Н), 7,35 (4,1 8,4 Гц, ІН), 7,48 (0,1 бо 9,3 Гн, НО), 7,54 (4, 1: 8,7 Гц, 1НУ, 8,06 (4, 3-: 3,6 Гц, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 9,17 (5, 1НУ, 11,14 (5, 198; 19 ЯМ (282 МГь, ОМ5О-йв): 6 - 175,02; РХ/МС: тривалість утримання: 12,12 хв.; -й 42) 60 б5 ншш чистота: 95,3695; МС (м/зу: 425,31 (МИ). 74301 5-фтор-М2-(4-феноксіфеніл)-М4-(2Н-3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- оксо-4Н-5-пирід( 1,4 |оксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-феноксіфеніл)-М4422Н-3-оксо-4Н-5-пиріді І, оксазин-б- піримідиндіамін (К945409) іл)-2,А-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-феноксіаніліну (100 мг) та 2- хлор-5-фтор-М4-(2ІН-3-оксо-4Н-5-пирід| 1,4 оксазин-6б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). Ін

ЯМР (РМО-4б): 6 4,60 (5, 2Н)), 6,91 (й, 1-:9,0 Гц, 4Н), 7,05 (і, 1»: 7,2 Гц, 1НУ, 7,32 (т, ЗН), 7,52(8,1- 8,4 Гц, ІН), 7,63 (д, 15 9,0 Ги, 2Н), 8,10 (0,32 3,6 Гц, 1Н)), 9,27 (5, 2), 11,14 (5,

ІНХ 192 ЯМР 4282 МГц, ОМ50-д6): 85 - 174,19; РХ/МС: тривалість утримання: 12,69 хв.; чистота: 10029; МС (м/з): 445,27 (МН. 7.4.302 ЩМ2-(4 бензилоксіфенія)-5-фтор-МА-(2Н- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-42-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 3З-оксо-4Н-5-пиріді і ЯЦоксазин-6-іл)-2,4- | піримідиндіаміну, М2-(4-бензилоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріди І А |оксазин- 70 піримідиндіамін (К945410) б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-бензилоксіаніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-Ма-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мк). /Н

ЯМР (РМ50-йв): 5 4,62 (в, 211), 5,03 (5, 2Н), 6,86 (4, 1-: 9,0 Га, 2Н)У, 7,31-7,51 (т, 9Н), 8,06 (а 1-33 Гц, ІН), 9,05 (5, 15), 9,5 (5, 1), 11,13 (5,18); 192 ЯМ (282 МГц, ОМ5О0-45): 6 - 170,56; РХ/МС: тривалість утримання: 12,02 хв.; МС (м/з): 459,33 (МН). 7.4.303 Цис/транс-Ма-|3-хлор-4-(4-(М- Проводять депротекцію упс/транс-4-14-(трет-бутоксікарбоніламіно)циклогексілоксі |-3- етиламіно)циклогексілоксі|феніл |-5- хлорнітробензолу (5 г), використовуючи ТРА, (трифтороцтову кислоту, 10 мл) та фтор-М2-(3-(М- діхлорметан (10 мл) для утворення цис/лпранс-4-|(4-(аміно)циклогексілоксі|-3- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | хлорнітробензолу. Накривають ацетилхлоридом у діхлорметані та триєтиламіні для 2,4-піримідиндіамін (К945411) утворення цис/транс-4-14-(ацетиламіно )циклогексілоксі )-3-хлорнітробензолу, якни потім нагрівають із зворотним холодильником з боргідрид-метилсульфідним комплексом у

ТГФ на протязі 1 години для утворення цис/транс-3-хлор-4-14-(0М- етиламіно)циклогексілоксі|нітробензолу. Його відновлюють в умовах гідрогенолізу з використанням 10925 Р4-С у метанолі під тиском 4 атм на протязі І години. Каталізатор відфільтровують, Фільтрат випаровують для утворення уис/транс-3-хлор-4-14-(М- етиламіно)циклогексілоксі аніліну.

Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, цис/транс-2-клор-М4-ЇЗ-хлор-4-(4-(М-етиламіно)циклогексілоксі |феніл|-5-фтор-4- піримідинамін отримують в результаті реакції 7,4-діхлор-5-фторпіримідину та уис/транс»

З-хлор-4-(4-(М-етиламіно)циклогексілоксі аніліну.

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-(3-гілроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, уис/транс-їч4-|3-хлор-4-(44-М-етиламіноїциклогексілоксііфеніл|-5- с но фтор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)|-2,4-піримідиндіамін отримують в 7 о результаті реакції 3-(метиламінокарбонілметиленоксі аніліну та цислтранс-2-хлор-їМа-|3- хлор-4-14-(М-етиламіно)циклогексілоксі |феніл|-5-фтор-4-піримідинаміну. РХ/МС: тривалість утримання: 7,65 хв.; чистота: 78,8895; МС (м/з): 544 (МН. 7.4.304 5-фтор-М2-(4-морфолінофеніл),М442Н- | Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

З-оксо-4Н-5«пирід 1,4оксазин-б-іл)-2,4- | піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-морфолінофеніл)- М4-4(2Н-З-оксо-4Н-5-пирід 1,4 |оксазин- піримідиндіамін (К945412) 6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4- морфоліноаніліну (100 мг) та (се) 2-хлор-5-фтор-М442Н-3-оксо-4Н-5-пирідці 1,4 |оксазин-б-1л)-4-піримідинаміну (50 мг). Ін

ЯМР (РМ5О-9в): 5 3,00 (5, 1-48 Ги, ЗН), 3,71 (5, 4- 4,8 Ги, 4Н), 4,62 (5, 2Н), 6,81 (д4,3-9,0 Ге»)

Гц, 2Н), 7,35 (д, 2- 8,4 Гу, КН), 7,46 (9, 3-9,3 Гн, 2Н), 7,56 (й, 1 8,4 Гц, ІН), 8,05 (й, 1- 3,6

Гц, 1), 9,00 (5, ІН), 9,13 (в, 18), 11,13 (5, ІНУ, 19Е ЯМР (282 МГи, РМ5О-йр5у: 6 - 175,15; чи

РХ/МС: тривалість утримання: 8,08 хв.; чистота: 97,97; МС (м/з): 438,32 (МН). 7.4.305 5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-М4- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- с (2Н-З-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 |оксазин-6- піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-ізопропоксіфеніл)-М4-(213-3-оксо-4Н.5-

ЗБ іл)-2,4-піримідиндіамін (К945413) пирід| і,4оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4- (ее) ізопропоксіаніліну (100 мт) та 2-хлор-5-фтор-М4А-(2Н-3-оксо-4Н-5-пирілі І 4оксазин-б- іл)-4-ітримідинаміну (50 мг). ТН ЯМ (рМ50-дрв): 6 1,22 (0, 1- 6,3 Ги, 6Н), 4,48 (р, 1- 6,0

Гн, ІН), 4,62 («, 2Н)), 6,76 (й, 12 9,0 Го, 2Н), 7,34 (й, 4- 8,7 Гц, ІН), 7,47 (д, 72 9,0 Гц, 28), 7,53 (а, - 8,4 Гц, 1Н), 8,06 (4, 22: 3,6 Ги, 1Н), 9,02 (5, ІН), 9,15 (в, 1), 11,12 (5, Ну; 1УЕ

ЯМР (282 МГц, ОМ50-46): 5 - 175,03; РХ/ЛМС: тривалість утримання: 10,52 хв.; чистота: « 10095; МС (м/з): 411,32 (МН). 7.423406 Сіль п-толуолсульфокислоти М4-(2,2- М4402,2-діфтор-2Н-3-оксо-4Н-бензі І 4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(34(7М- - с діфтор-2Н-3-оксо-4Н-бенз||,4|оксазин- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіамін (118 мг, 0,25 ммоль) 6-іл)-3-фтор-М2-|3-0М- суспендують у апетонітрилі (4 мл) та метанолі (4 мл). При температурі 0 "С додають ч метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | водний розчин (4 мл) моногідрату п-толуолсульфокислоти (47,5 ме, 0,25 ммоль). и - 2.4-«іримідинліаміну (945414) Реакційний розчин струшують при кімнатній температурі на протязі 5 хвилин та сушать методом сублімації до сухого стану. Отриману тверлу речовину перекристалізовують з метанолу та етилацетату для утворення солі п-толувисульфокислоти Ма4-(2,2-діфтор-2Н- 3-оксо-4Н-бенз(1,4|оксазин-6-1л)-5-фтор-М2-І3-(М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,-піримідиндіаміну у вигляді білої твердої (се) речовини. 1Н ЯМР (0М50-йру: 5 2,28 (5, ЗН), 2,63 (дф, 12 4,8 Гц, ЗН), 4,33 (5, 2Н), 6,58 (р,

Те 30 га, 1, 7,09 (4, 1- 8,4 Гу, 2НУ, 7,14 (4,3- 8,1 Гц, 2), 7,22 (5, ІН), 7,268, 1- 8,7 Гн, ко ІН» 7,36 (а, 72 2,7 Га, 18, 7,46554,5- 7,8 Гц, 28), 7,53 (дб, 15 2,4 та 8,7 Гц, 18), 7,95 (й, 72

Й 4,8 Гц, 18), 8,194,1- 4,5 Гу, 1Н), 9,60 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 11,98 (5, 1Н); 192 ЯМР (282 -й 42) 60 б5

МГ, ОМ5О-йр): 6 - 162,01, - 76,80; РХ/МС: тривалість утримання: 9,80 хв.; чистота: 190092; МС (м/з): 475,32 (МН). 7.4.307 Сіль бензоясульфонової кислоти М4- Аналогічно приготуванню солі п-толуолсульфокислоти 14-(2,2-діфтор-?2ІН-3-оксо-4Н- (2.2-діфтор-2Н-3-оксо-4Н- бензі 1,4 оксазин-6-іл)-5-фтор- М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4- бензі|!.оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-13-(М- | піримідиндіаміну, сіль бензолсульфонової кислоти М4-(2,2-діфтор-2Н- 3-оксо-4Н- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)- | бензі1,оксазин-б-іл)-5-фуор-М2-(3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4- 2,4-триміднидіаміну (К945415) піримідиндіаміну у вигляді білої твердої речовини отримують в результаті реакції МА. (2.2-діфтор-2Н-З«оксо-4Н-бенз 1,оксазинеб-їлі-5-фтор-М 24134» метиламінозкарбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну (1158 ме, 0,25 ммоль) та бензолсульфонової кислоти (60 мг). !Н ЯМ? (0М50-йв): 5 2,63 (0, 124,5 Гц, ЗЕ), 4,33 (5, 20), 6.56 (4, 72 2,4 та 6,9 Гм, 1Н)У, 7,10-7,37 Ст, ВЕУ), 7,52-7,59 (з, ЗН), 7,96 (4, 1- 4,5 Гц, 1Н), 8,18 (4, 2: 4,5 Гц, 1), 9,53 (5, ЕН), 10,03 (5, 180), 11,98 (в, 13); 19Е ЯМР (282 МГ,

ОМ5О-4: 5- 162,30, - 76,83; РХ/МС: тривалість утримання: 9,79 хв.; чистота: 10095; МС (мів): 475,34 (МН). 7.4.308 Щ4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5» Аналогічно приготуванню М4-(3,4.етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-72,4- пирідо| 1,4|оксазин-б-іл|-5-фтор-М2-|4- | піримідинліаміну, М4-4(2,2-діметиле2Н-3-оксо-4Н-5-пиріло 1, Цоксазин-б-іл)-5-фтор-М2- (4-метоксікарбопілпіперазино)феніл|- (4-(4-метоксікарбонілпіперазино)феніл)|-2,4-піримідинліамін отримують в результаті 2,4-піримідинлдіамін (К945416) реакції 4-(4-метоксікарбонілпіперазино)аніліну (100 мг) та 2-хлор-М4-(2,2-діметил-2Н-3- 75 оксо-4Н-5-пиріді 1,оксазин-6б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМ (рмМ5о-ав): 51,43 (з, 6Н), 2,99 (і, 12: 5,4 Ги, 4Н), 3,49 (5,72 5,1 Ги, АНУ, 3,61 (5, ЗН), 6,82 (д, 45950 Гц, 2), 7,37 (90,7: 8,4 ги, ІН), 7,47 (4, 12» 9,0 Гу, НУ, 7,55 (4, 12: 8,1 Ги, 18), 8,06 (4, 3-- 3,6 Гц,

ІН), 9,02 (5, ІН), 9,14 (в, ТН), 11,08 (5, ІН); І9Е ЯМР (282 МГи, ОМ5О-46): 6 - 164,38;

РХ/МС: тривалість утримання: 10,24 хв.; чистота: 10990; МС (м/зу: 523,45 (МН). 7.4.309 М2-І14-(М-ацетил-М-метиламіно)феніл|»- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5«фтор-142-(3-тідроксіфеніл)-2,4-

М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5- піримідиндіаміну, 1Ч2-14-(М-ацетил-М-метиламіно)феніл|-М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н- пирід| 1,4 оксазин-6б-і1л)-5-фтор-2,4- 5-пирілі 1,4 )оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідивдіамін отримують в результаті реакіції 4- піримідандіамін (К945417) (М-ацетил-М-метиламіно)аніліну (100 мг) та 2-хлор-М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5- пирілі 1,оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримілинаміну (50 мг). ІН 'ЯМР (ОМ50-йф): 8 1,43 (5, бН), 1573 (5, ЗНУ, 3,08 (5, ЗНУ, 7,11 (4, 3- 8,7 Гн, 2НУ, 7,41 (й, 1-8,4 Ги, 1Н), 7,49 (0, 2- 8,7

Га, 1 Ну, 7,68 (а, 7- 8,7 Гц, 2Н), 8,13 (4, 3-36 Гц, 1 НУ, 9,35 (5, 1Н), 9,40 (5, ЕН), 11,12 (5, 10; 19Е ЯМ (282 МГи, рМ8о-й6у: 6 - 162,87; РУ/МС: тривалість утримання: 10,03 хв.; чистота: 10055; МС (м/з); 452,26 (МН"). сем : - - - - 7 7.4.310 142-144(М-ацетил-М-стиламіно)фенілі|- Аналогічно приготуванню 4-(4-метоксікарбонілппіперазино)нітробензолу, М-ацетил-Мм- Ге)

Ма-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5- етил-4-нітроанілін отримують в результаті реакції М-етил-4-нітроаніліну (1 г) та пирід( і оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- ацетилхлориду (1 мя). ТН ЯМР (СОСІЗ); 5 1,15 (ї, 2-7,2 Гц, ЗНУ, 1,94 (8, ЗНУ, 3,81 (а, 32 піримідиндіамін (К945418) Щ 7,2 Гц, 2НУ, 7.36 (й, 3: 9,0 Гц, 2Н), 8,30 (0, 3- 8,7 Гн, 2Н).

М-ацетил-М-етил.-4-нітроанілін відновлюють в умовах гідрогенолізу з використанням 10995

Ра-С у метанолі лід тиском 2,7 атм на протязі | години. Каталізатор відфільтровують. (Се)

Фільтрат випаровують для утворення 4-(14-апетил-М-етиламіно)аніліну. ТН яЯМе (СОСІЗ): 6 1,09 (6, 32 7,2 Го, ЗН), 1,82 (5, ЗНУ, 3,68 (4, 12: 7,2 Гц, 281), 6,79 (4, 22 8,4 Ги, б 2Н), 5,95 (4, 1-81 Гн, 28).

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(4-(М-ацетил-М-етиламіно)феніл|-144-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5- ч- пирід(1,4)оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4414- ацетил-М-етиламіно)аніліку (100 мг) та 2-хлор-М442,2-піметил-2Н-3-оксо-4Н- 5 сем пирідП,4)оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримілинаміну (50 мг), 1Н ЯМР (ОМБО-4рв): 6 0,97 (Ь 1-72 Гц, ЗН), 1,43 (5, 6Н), 1,68 (5, ЗН)), 3,56 (94, 1- 6,9 Гц, 281), 7,06 (0, 1- 8,7 Гц, 7Н), 7,40 со (4.1-8,7 Гн, ІН), 7,48 (0, 1- 8,1 Гц, 1НІ), 7,69 (д, 2- 8,7 Гу, 2НІ), 8,13 (д,1- 3,3 Ги, ІН), 9,35 (5, 1), 9,40 (5, ІН), 11,12 (в, І НУ; ІУЕ ЯМР (282 МГи, ОМ5О-йв): 6 - 162,90; РХ/МС: тривалість утримання: 10,51 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 466,25 (МИ, 74311 М2-14(4-ацетилпіперазино)феніл|-М4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фФтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2,2-діметня-2Н-3-оксо-4Н-З- піримідиндіаміну, ІМ2-14-(4-ацетилпіперазино хреніл|-М4-(2,2-дімстил-2Н-3-оксо-4Н-5- « пирідо 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4- пирід( 1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-(4- 406 піримідиндіамін (5945419) ацетилпіперазино)аніліну (100 мг) та 2-хлор-М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5- шщ с пирід(1,4|оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). ТН ЯМР (0М50-46): 5 1,43 (5, 6Н), 2,03 (5. ЗН), 2,96 (32 5,1 Гц, 28), 3,03 (5 2- 4,8 ги, 2Н), 3,56 (т, 4Н), 6,82 (й, 1-5 90 и Гц, ?Н), 7,37 (4,1: 8,4 и, 18), 7,47 (4, 2- 8,7 Ги, 2), 7,56 (8, 12 8,1 Гц, 15, 8,05 (д, 12 3,6 а Ги, 1), 9,02 (з, 1Н), 9,13 (5, 18), 11,08 (5, 1Н); ЇЕ ЯМР (282 МІч, ОМБО-46): 6 - 164,40;

РХ/МС: тривалість утримання: 8,70 хв.; чистота: 97,70; МС (м/з): 507,55 (МН). 7.4.312 М2-14-(М-ацетил-М-метиламіно)фенілі- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 5-фтор-М44(2Н-3-оксо-Н-5- піримідиндіаміну, М2-14-40М-ацетил-їч-метиламіно)феніл)- 5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5» (се) пирід| 1,оксазин-б-іл)-72,4- пирід 1,оксазинеб-іл)-2,2-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 44(М-ацетил- тіримідиндіамін (945420) М.метиламіна)аніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-(2НЗ-оксо-«Н»5«пиріді 1,4 )оксазни-б» з іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН 'ЯМР (0М50-йв): 6 1,74 (5, ЗН), 3,09 (5, ЗН), 42,64 (5, 2Н), шу 7.13 (9, 32: 8.7 Го, 2Н), 7,40 (4, 32-8,7 Гц, 19), 7,50 (4, 7- 8,7 Гн, 10), 7,69 (й, 7-2 8,7 Гц, 2Н), -й (Се) 42) ко 60 б5

8,13 (4, 12 3,3 Ги, ІН), 9,34 (5, 1Н), 9,39 (5, ІН), 11.16 (5, ІН); 19Е ЯМР (282 МГц, ОМІ5О- дру 0 - 171,37; РХ/МС: тривалість утримання: 9,14 хв.; чистота: 91,4395; МС (м/з): 424,50 (МН. 7.4.313 142-144(М-ацетил-М-етиламіно)феніл|-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5- піримідиндіаміну, М2-(4-(М-ацетил-М-етиламіно)фенілі-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5- пиріді І,2)оксазин-6-1л)-2,42 пирід|1,4оксазин-б-і1л)-2,4-піриміднндіамін отримують в результаті реакції 4-(0Мч-ацетинл- піримідиндіамін (К945421) Мі-етиламіно)аніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді І,4|оксазин-б- іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМР (0М5О-4у): 8 0,98 (і, 1-2 6,9 Ги, ЗНУ, 1,69 (в, ЗН), 3,57 (д, 1-2 6,9 Гц, 2Н), 4,63 (85, 2Н), 7,08 (д,3-- 8,7 Гц, 2Н), 7,39 (й, 32 8,4 Гц, 180), 7,50 (й, 1-84 ги, 1), 7,69 (4, 3- 9,0 Гц, 2Н), 8,13 (й, 7: 3,6 Гу, 1Н), 9,34 (з, 1Н), 9540 (5,19), 116 (5, 1Н); 192 ЯМР (282 МГи, ОМ5О0-й6): 6 - 171,36; РХ/МС: тривалість утримання: 9,26 хв.; чистота: 91,1395; МС (м/з): 438,27 (МН. 7.4.314 М2-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4А-4(2Н- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фкор-М2-(3-гідрохсіфеніл)-2,4»

З-оксо-4Н-5-пиріді!,4оксазин-б-іл)-2,4- | піримідиндіаміну, М2-(3,4-діметоксіфенія)-5-фтор-М4-(2Н-3-окосо-4Н-5- піримілиндіамін (2945422) пирід І, 4|оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,4 діметоксіаніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-(3Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4|оксазиноб-іл)-4- піримідинаміну (50 мг). !Н ЯМР (ОМБО-4): 5 3,64 (в, ЗН), 3,68 (5, ЗНУ, 4,63 (5, 7), 6,79 (401-900 Гц, 1), 7,20-7,23 (ті, 2НІ), 7,33 (4, 3- 8,7 Гц, 1НУ, 7,59 (й, 72 8,7 Гц, 1Н), 8,08 (4, 1-3,6 Гц, 18), 9,03 (5, МН). 9,16 (5, 18), 11,13 (в, НУ; ІУЕ ЯМР (282 МГн, ОМ5О-й6Х 5- 172,45; РХ/МС: тривалість утримання: 8,35 хв.; чистота: 94,2195; МС (м/з): 413,30 (МН), 7.А.315 Ма-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- пиріді І,4)оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(4- піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5-пирід і, Поксазин-б-1л)-5-фтор-М2-(4- морфолінофеніл)-2,4-піримідиндіамін морфолінофеніл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-морфоліноаніліну (К945423) 41100 мг) та 2-юлюр-М442,2-діметил-2Н-Зоксо-4Н-5-пирід/!,Поксазин-б-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМР (ОМ5О-й6): 6 1,43 (5, 6Н), 2,99 (б, 12: 4,8 Гц, 4Н), 3,72 (і, 1- 4,8 Ги, 4), 6,80 (й, 1-- 8,7 Гц, 2Н), 7,36 (4, 22 8,4 Гіь, 1НУ, 7,46 (4, 1-9,0 Го, 2НУ, 7,55 (0, 128,7 Гц, ІН), 8,06 (4, 12 3,6 Гц, 1Н)), 9,00 (5, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 11,09 (в, 1Н); 192 ЯМ» (282

МГи, РМ50-4р6): 5 - 173,16; РХ/МС: тривалість утримання; 9,59 хв.; чистота: 10095; МС (м/зу; 466,28 (МН. 7.4.316 М2-(340М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-феор-М24(З-гідроксіфеніл)-2,4- пиклобутиламіно)карбонілметиленоксі піримідиндіаміну, М2-13-(М-никлобутиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|)-М44(2,2- Га фенгел)-М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н.5. | діметил-2Н-3-оксо-4 Н-5-пиріді 1.4 |оксазин-б-їл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в пиріді 1,4|оксазни-б-ія)-5-фтор-2,4- результаті реакції 3-(циклобутиламінокарбоніпметиленоксі)аніліну 1100, мг) та 2-хлор-М4- (о) піримідендіамін (К945424) (2,2-діметня-2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). 1Н ЯМР (0М50-46): 5 1,42 (5, 6Н), 1,57-1,66 (т, 2НУ, 1,90-2,04 (т, 2Н)У, 2,12 (т, 2), 4,25 (а,3- 8,4 Гц, ІН), 4,33 (5, 2Н)), 6,46 (4й, 12 1,8 та 8.1 Гм, 18), 7,08 (4-8, Гц, НІ), 7,25 (9, 1-84 Ги, 1), 7,35 (т, 1), 7,36 (д, 7- 9,0 Ги, ІН), 7,63 (0,35 9,0 Гн, ІН), 8,12 (6, 75 3,6

Гн, 1Н), 8.23 (8, 12 7,5 ів, 1), 9,22 (в, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 11,06 (5, ІН); ЕЕ ЯМР (282 МІГи, (Се)

ОМ5О-афи: 6-1741; РХ/МІС: тривалість утримання; 11,46 хв.; чистота: 97,6595; МС (м/зу: 508,45 (МН). б» 7.4.317 5-фтор-М2-144(4- Проводять реакцію між 1-(4-нітрофеніл)піперазнном (і г), одметаном (0,3 мл) та метилпіперазино)фенілі-М4-(2Н-3-оксо- | гідридом натрію (500 мг) у ТГФ (10 мл) протягом ночі при кімнатній температурі. чи 4нН-5-пиріді І, Яоксазин-6б-11)-2,4- Отриманий розчин розводять водою. Жовтий осад збирають фільтрацією, промивають піримідиндівмін (5945426) водою для утворення 4-(4-метилпіперазино)нітробензолу у вигляді жовтої твердої с речовини. /Н ЯМР (СОСІЗ): 6 2,45 (в, ЗІ), 2,69 (5,32: 5,1 Гн, 4Н)), 3,52 (ї, 7-- 5,1 Гц, 4Н), 6,83 (4,532 9,3 Гц, 2Н), 8.12 4,3- 9,3 Гц, 2Н), с 4-(4-Метиліперазино)нітробензол відновлюють в умовах гідрогенолізу з використанням 1095 Ва-С у метанолі під тиском 2,7 атм на протязі І! години. Каталізатор відфільтровують. Фільтрат випаровують для утворення 4-(4-метилпіперазино)аніліну.

ІН ЯМР (СОСІЗ); 6 2,47 (5, ЗН), 2,75 (, 12 5,1 Гу, 4Н), 3,16 (25 5,1 Гн, АН), 6,65 (й, 129,9

Гц, 2), 6,81 (90,1 8,7 Гн, 2Н). «

Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)5-фтор-М243-гідроксіфеніл)-2,4- піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(4-(4-метилпіперазино)феніл|-М4-(2Н-З-оксо-4Н-5- пиріді 1,4оксазин-6-1л)-2,4-піримідиндіамік стримують в результаті реакції 4-(4- шщ с метилпіперазино)аніліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5- пирід| 1 ,Поксазин-6-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМР (0М50-йб): 6 2,85 (5, ЗН), ч 3,16 (т, 2Н), 3,48 (т, «Н), 3,59 (т, 2Н)), 4,63 (5, 28), 6,87 (й, 1- 9,0 Гц, ?Н), 7.36 (4.12 8,7 и » Гц, 1), 7,50 (4,27: 9,0 Гу, 2Н)У, 7,544, 328,1 Гц, 18), 8,074, 1-36 Гц, 1Н), 9,08 65. 15), 9,21 (5, ЕН), 116 (в, 18); І9Е ЯМР (282 МГи, ОМ5О-4р): 8 - 172,68; РХ/МС: тривалість утримання: 5,67 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 451 (МН). 7.4.318 М44(2,2-діметил-2Н-3-оксо- 4-52 Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (ее) пирід(і 4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-|4-(4- | піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5-пирід| !оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-14- метилпіперазино)фенія-2,4- (4-метилпіперазино)феніл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 4-(4- з піримідиндіамін (5945427) метилпіперазино)аніліну (100 мг) та 2-хлор-Ма-(2,2-діметил-2Н-З-оксо-ЯН-5- пирід і, оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). 1 яМР (рМ5О-афу.; 5 1,43 (5, -й (Се) 42) ко 60 б5

6Н), 2,71 (5, ЗНУ, 3,16 (іт, ЗН), 6,84 (й, 7- 9,0 Гц, 28), 7,37 (0, 2-84 Гц, 1), 7,49 (4,199

Гц, 2), 7,54 (д0, 2: 8,4 Гц, ІН), 8,07 (а, 12 3,6 Гц, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 9,18 (5, 1ІНУ, П1,10 (5, 1Ну 19Е ЯМР (282 МГ, ОМ50-46): 5 - 172,96; РХ/МС: тривалість утримання: 7,08 хв.; чистота: 91,9595; МС (м/з): 479,25 (МН). 74319 М2-(3,5-діметилфеніл)-5-фтор-М4-2Н- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇМ2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4|оксазин-6-іл)-2,4- | піримідиндіаміну, М2-(3,5-діметилфенія)-5-фтор-Ма-(2Н-3-оксо-4Н-5-пирід 1,4 |оксазин- піримідиндіамін (2945432) 6-іл)у-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,5-діметиланіліну (100 му) та 2- хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріди1,Доксазин-6-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). 1Н

ЯМР(ОМ50-4йв): 5 2,17 (5, 6), 4,62 (5, 2Н), 6,52 (5, ІН), 7.22 (5, 2Н), 7,34 (4,72 8,4 Гц, 155, 7,57 (4,12 8,4 Гц, КН), 8,11 (4, 3- 3,6 Со, 18), 9,10 (5, 1Н), 9,19 (5, 1Н), 11,14 (5,18); 192 ЯМ? (282 МГц, ОМ5О-46); 6 - 172,16; РХ/МС: тривалість утримання; 11,34 хв.; 70 чистота: 90,0495; МС (м/з): 381,23 (МН). 7.4.320 М2-(3,5-діметнлфеніл)-М4-(2,2-діметил- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-І42-(3-гідроксіфеніл)-2,4- ?Н-3З-оксо-4Н-5-пирід| 1, оксазин-б-іл)-. | перимідиндіаміну, М2-(3,5-діметилфеніл)-М4-2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К9454353) пирід( 1,4оксазин-б-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують я результаті реакції 3,5- діметиланіліну (100 мг) та 2-хлор-М4-(2,2-діметил-?2Н-3-оксо-4Н-5-пирід| 1, Чоксазин-б- іл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 ме). ІН ЯМР (ОМБО-йр): 5 1,42 (5, 6Н), 2.16 (5, 6Н), 6,51 (5, ЗНУ, 7,23 (5, 7НУ, 7,35 (0, 1- 8,4 Гц, 1), 7,599, 1 8,1 Гц, 1Н), 8,11 (4, 2: 3,6 Гу, 18), 9,10 (5, ЕНУ. 9.18 (5, 10), 11,08 (5, ІН); 192 ЯМ (282 МГи, РМ5О-й6): 8- 172,19; ВХ/МС: тривалість утримання: 13,05 хв.; чистота: 95,7195; МС (м/з): 409,30 (МН. 7.4321 5-фтор-М2-(3-ізопропілфеніл)-М4-(2Н-3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- оксо-4Н-5-пирід| І, 4оксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну. 5-фтор-ІМ2-(3-ізопропілфеніл)-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-нирід| 1,4 )охсазин- піримідиндіамін (К945434) 6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції З-ізопропіланіліну (100 ме) та 2- хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пирід|/ 1,4 |)оксазин-6-іл)-4-піримідинаміну (50 мг), ін

ЯМР (ОМ5О-йру 5 1,15 (4, 1- 6,9 Гц, 6Н), 2,74 (р, 1- 6,9 Гц, 18), 4,63 (5, 7НІ), 6,76 (д, 1- 7,8 Га, НН), 7-7, Со, 1), 7,34 (4,12 8,7 Гн, ІН), 7,42 (5, 1Н), 7,51 (4,129 Гц, 1Н),7,57 (4, 1- 8,4 Гц, ІН), 8,11 (4, 2- 3,6 Гц, 18), 9,15 (5, 18), 9,21 (5, ІН), 11,15 5, Ну; 192 ЯМмР (282 МГ, ОМ5О-ар): 5 - 172,02; РХ/МС: тривалість утримання: 12,40 хв. чистота: 92,20; МС (м/з)у: 395,28 (МН. 7.4.322 М2-(3-хлор-4-метилфеніл)-5-фтор-Ма4- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-7,4- (2Н.З-оксо-4Н-5-пирід| 1 Яоксазин-б- піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-метилфеніл)-5-фтор-М442Н-3-оксо-4Н-5- Га іл)-2,4-піримідиндіамін (5945439) пирід( 1,4 |оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3-хлор-4- 11)-2,4-піриміднидіамін (2945439) метиланіліну (100 ме) та 2-хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді| 1, оксазин-б-іл)-4- Го) піримідинаміну (50 мг). ІНЯМе (0М5О-йр): 52,22 (5, ЗН), 4,63 (в, 2Н), 7,13 (й, 12 8,7 Га, 1Н)У, 7,38 (із, 2Н), 7,28 (4,3 8,4 ГИ, 1Н), 7,83 (4, 22 2,1 ГИ, ЕН), 8,13 (а, 1- 3,3 Гу, НО), 9,31 (в, 1Н), 9,33 (5, 18), 11,13 (в, 1Н); І9Е ЯМР (282 МГц, РМ8О-4р): 5 - 171,47; РХ/МС: лривалість утримання: 12,66 хв.; чистота: 94,85929; МС (м/з): 401,13 (МАН. «се 7.4.323 5-фтор-М2-(3-метоксі-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- трифторметилфеніл)-М4-(2Н-3З-оксо-4Н- | піримідиндіаміну, 5-фФтор-М2-(3-метоксі-5-трифторметилфеніл)-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5- Тех! 5-пиріді 1,4 )оксазнн-б-іл)-2,4- пиріді 1.Аоксазин-6б-іл)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакції З-метоксі-5- піримідиндіамін (5945440) трифторметиланіліну (100 мг) та 2-хлор-5-фтор-М442Н-3-оксо-4Н-5-пирід| 1, оксазин-б- іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМР (0М8О-йв): 6 3,74 (5, ЗН), 4,63 (в, 2Н), 6,72 (5, 1), ч- 7,328, 1-84 Го, 1Н), 7,51 (а, 8,7 Гц, 1Н)), 7,56 (5, 1Н)), 7,64 (5, ІН), 8,18 (4, 1- 3,3 Гу, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 9,55 (5, 18), 11,12 (в, ІН); І9Е ЯМ (282 МГи, ОМ8О-йр): 6 - 170,42; с

РХ/МС: тривалість утримання: 13,14 хв.; чистота: 86,6596; МС (м/з); 451,30 (МН). 3о 7-4.324 5-фтор-М2-(індол-в-іл)-М4-(2Н-3-оксо- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфенія)-2,4» со 4Н-5-пиріді 1,4)оксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, 5-фтор-М2-(1ндол-б-іл)-м4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пирід 1,4 оксазин-6-іл)- пірамідиндіамін (К945443) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції б-аміноїндолу (100 мг) та 2-хлор-5- фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пирід|1,оксазиноб-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). їн ЯМ (РМ5О-йб): 5 4.62 (5, 2), 6.30 (8, ІН, 7.17 (т, 2НУ, 7.29 (4, 72 8.7 Гу, ІНУ, 7.35 (8,15 8.7

Гц, ін), 7.7544,1-8.7 Го, ІН), 7.82 (5, ІН), 8.10 (4, 7- 3.6 Гц, 18), 9.08 (5, 18), 9.11 (5, ІН), « 10.84 (в, ЦП), 111 (5, 1); Ї9Е ЯМ (282 МГц, РМ5О-46): 6 - 172.73; РХ/МС: тривалість утримання: 8.52 хв.; чистота: 81.7495; МС (м/з): 392.30 (МН). - с 7.4.325 Ма-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н.З- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- пиріді 1,4 оксазин-6-іл)-5-фтор-М2- піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-2Н-3-оксо-4Н-5-пирід 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-М2- в! з» (індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (індол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції б-аміноіндолу (100 мг) та щі (в945444) 2-хлор-М4-(2,2-ліметил-2Н-3-оксо-4Н-5-пирід| 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну (50 мг). ІН ЯМ? (ОМ5О-4р): 6 1.42 (5, 6Н), 6.30 (5, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.29 (д, 1- 8.4 Гц, 1Н), 73510, 8.7 Гц, 180), 7.77 (4, 3- 8.7 Гц, ІН), 7.80 (5, 18), 8.10 (4, 7- 3.6 Гі, ІН), 9.02 (в, 1Н, 9.09 (5, 1Н), 10.84 (в, 180), 11.04 (х, ІНУ; УР ЯМР (282 МГц, рмМ50-45у 6 - 172.86; (ее) РЖ/МС: тривалість утримання: 9.91 хв.; чистота: 98.0195; МС (м/з): 420.18 (МН). 7.4.326 М243,5-діхлорфеніл)-5з-фтор-М442Н-3- | Аналогічно приготуванню ІМ4А-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2.4- ке оксо-4Н-5-пирід І. Яоксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-403,5-діхлорфеніл)-5-фтор-Іч4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1 .Яоксазин-б- -й (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіамін (К945454) іл)-2,а4-пірнмідиндіамін отримують в результаті реакції 3,5-діхлораніліну (109 мг) та 2- хлор-5-фтор-ма-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді І, 4оксазин-6-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). Ін

ЯМР (0М50-46): 5 4.62 (5, 2Н)), 6.99 (І, 1: 1.8 Гі, ІН), 7.38 (в, 2Н), 7.70 (4,1- 2.1. Гу, 2Н), 8.19а,1- 3.6 Гу, 13, 9.52 (5, ІН), 9.66 (з, 1Н), 11.17 (в, 1Н); 19 ЯМР (282 МГц, ОМ5О- 46: 5 - 170.19; РХ/МС: тривалість утримання: 14.05 хв,; чистота: 85.53; МС (м/з); 42121 (МІГ). 7.4.327 М2-(3-бромфеніл)-5-фтор-їМ4-22Н-3- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гілроксіфеніл)-2,4- оксо-4Н-5-пирід| І Яоксазин-6-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(3-бромфені л)-5-фтор-М4-(2 Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1, оксазин-б-іл)- піримідиндіамін (КУ45455) 2.4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції 3-броманіліну (100 мг) та 2-хлор-5- фтор-Ма«(2Н-З-оксо-4Н-5-пиріди і, 4|оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ІН'ЯМР (0ОМ5О-ав): 5 4.63 (5, 2Н), 7.02 (44д, 1: 0.9 та 1.8 та 7.8 Гц, ІН), 7.13 й, 3- 8.1 Го, 1Н), 7.39 70 (4,1- 8.7 Гц, 1Н), 7.47 (4,4 8.1 Гц, 1), 7.52 (34, 1- 0.9 та 8.1 Го, ІН), 7.99 (1, 12 1.8 Гц,

ІН), 8.169,1- 3.6 Гц, 1Н), 9.40 (5, Т1Н), 9.47 (5, 18), 11.17 (8, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГу, рРМ5О-46): 5 - 170,91; РХ/МС: тривалість утримання: 12,31 хв.; чистота: 100; МС (м/зу: 431.20 (МН. 7.4.328 М2-(3-трет-бутилфеніл)-5-фтор-М4-(2Н- | Аналогічно приготуванню Ма4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідрохсіфенія)-2,4- 3-окоо-4Н-5-пирід| 1,4 оксазин-б-іл)-2,4- | піримідиндіаміну, М2-(3-трет-бутилфеніл)-5-фтор-ма-(2Н-3-оксо-4Н-5-пирід( 1,4 |оксазин- піримідиндіамін (945456) о-іл)-2,4-піримідкндіамін отримують в результаті реакції З-трет-бутиланіліну (100 мг) та 715 2-хлор-5-фтор-М442Н-3-оксо-4Н-5-пирід| 1,4 |оксазин-6-іл)-4-піримідинаміну (50 мг). ін

ЯМР (0М50-д6): 5 1.23 (5, 9Н), 4.62 (5, 2Н), 6.91 (0,128.1 Гц, 1НУ 7 (72 8.1 Гу, 1Ну, 7.34 (0, 1- 8.4 Гу, 1Н), 7.48 (5, 1), 7.58 (5, 1), 7.63 (й, 3-99 Га, ІН), 8.11 (4, 1-36 Гу, 1НУ, 9.12 (5, ІН), 9.16 (5, ЕН), 11.12 (5, 1Н); 19Е ЯМР (282 МГц, РМ5О-йф): 5 - 171.99;

РХ/МС: тривалість утримання: 13.16 хв.; чистота: 93.0395; МС (м/1): 409,29 (МН), 7.4.329 2-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М4-22Н-3- | Аналогічно притотуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2.4- оксо-4Н-5-пирід| І 4 оксазин-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(3,4-діфсорфенія)-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-пиріді 1,4 |оксазин-б- піримідиндіамін (2945458) іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 3,4-ліфтораніліну (100 ме) та 2» хлор-5-фтор-М4-(2Н-3-оксао-4Н-5-пиріді І, 4оксазин-б-іл)-4-піримілинаміну (50 мг). Ін

ЯМР (0М5О-йв): 5 4.63 (5, 2Н)), 7.27 (т, 2Н), 7.38 (в, 2НІ), 7.88 (449, 12 2.7 ха 8.1 та 14.1

Га, ІН), 8.15 (4, 1- 3.6 Ги, 1Н), 9.46 (5, 1Н), 9.48 (5, 13), 11.17 (5, ІН); 19Е ЯМР (282 МГц,

ОМ5О-й6): 8 - 162.44, - 148.50, - 138.13; РХ/МС: тривалість утримання: 11.63 хв.; чистота: 84.8995; МС (м/з): 389.25 (МН). с 2 оф о 7.4330 (52)-2-метил-б-нітро-3-оксо-4Н- До розчину 2-аміно-4-нітрофенолу (6,6 г) у ДМФ (100 мл) при 0 "С додають відразу всю бензі і, Доксазин тверзу речовину 9595 МаН (І г). Розчин перемішують при 0 "С на протязі 20 хвилин, потім при кімнатній температурі на протязі І години. (5)-(-)-метил-2-хлорпропіоніт (5 г) додають відразу, реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником- конденсатором при 85 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрують та залишок «се розділяють між БІОдАс та водою. Водну фазу екстрагують БІО Ас, а комбіновані органічні шари тричі промивають водою, потім один раз розсолом, сушать над Ме5О4, фільтрують та зменшують об'єм на ротарному випарнику до приблизно 15 мл. Залицюк піддають (е») ізократичній хроматографії з використанням ГО Ас/гексанів 1:4. Чисті фракції комбінують та випаровують; сирий продукт перекристалізовують з ОА с/гексанів для утворення (5)-2-метил-б-нітро-3-оксо-4Н-бенз| 1, Поксазину. "Н ЯМР (ОМ5О-46у: 5 7.82 с (49, 18), 7.76 (а, ІН), 7.12 (й, 1), 4,90 (а, 1), 1.42 (4, ЗН); РХ/МС: чистота: 100 5; МС (м/зу: 209 (МН). се 7.4331 (5)-6-аміно-2-метил-3-оксо-4Н- До розчину (5)-2-метил-б-нітро-3-оксо-4Н-бенз( І, 4оксазину (2,5 г) у 250 мл ЕЮН/ЛЕО Де бенз|!,оксазин (1:11; за об'ємом) додають 500 мг 1095 Ра/С (Перивза), реакційну суміи гідрогенізують в (ее) апараті Парра під тиском 3,4 атм на протязі 1 години. Отриману речовину відфільтровують через целіт, випаровують та сушать у вакуумі для утворення 2,3 г (5)-6- аміно-2-метил-3-оксо-4Н-бензі 1, 4|оксазину. "Н ЯМР (ІМ50-46): 5 6,60 (6, МН, 6,12 (т, 2Н), 4,40 (94, 185), 1,32 (0, ЗН); РХ/МС: чистота: 100 95; МС (м/з): 179 (МН. 7.4.332 (8)-2-метил-б-нітро-3-оксо-4Н- Аналогічно синтезуванню (5)-2-метил-б-нітро-З«оксо-4Н-бенз| 1,42оксазину, (К)-2-метил- « бензі 1,4 оксазин б-нітро-3-оксо-4Н-бенз 1,4 |оксазин отримують в результаті реакції (К)-(5)-метил-2- хлорпропіонату з 2-аміно-4-нітрофенолом. "Н ЯМР (ПМ5О0-46): 5 7,82 (49, 1Н), 7,76 (а, - 18), 7,12 (9, ІН, 4,90 (9, 18), 1,42 (д, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 190 95; МС (м/з): 209 (МН). с 7.4.333 (В) -б-аміно-2-метип-3-оксо-4Н- лАвалогічно синтезуванню (5)-6-аміно-2-метил-3-охсо-4Н-бенз(!,Поксазину, (К)-6б-аміно- ч бенз(і І, 2)оксазин 2-метил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин отримують в результаті гідрогенізації (К)-2-метил-б- и - нітро-3-оксо-4Н-бенз І, 4|оксазину. "Н ЯМР (М5О-46); 5 6,60 (й, 1Н), 6,12 (т, 2Н), 4,40 (8, ІН), 1,32 (д, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 100 95: МС (м/з): 179 (МН). 7.4.334 7-аміно-4,4-діметил-1,3-діоксо-2НАН- Матеріал готують відповідно до методу, описаного у журналі ./. Мей Слет 2002, 45(163, ізохінолін 3394-3405. со 7.4.335 (2)-2-(2-гідроксістил)-6-нітро-3-оксо- Де розчину 2-аміно-4-нітрофенолу (16,5 г) у ДМФ (100 мл) при 0 "С додають відразу 4Н-бензі 1,4 оксазин тверду речовину 9595 МаН (3 г). Реакшйну суміш перемішують при 0 "С на протязі 20 хвилин, потім при кімнатній температурі на протязі І години. До реакційної суміші ко о. додають 2-бромбутиролактон (13,8 мл) та нагрівають із зворотним холодильником- -й 42) 60 б5 конденсатором при 85 С на протязі ночі. Реакційну суміш концентрують до приблизно 25 мл та розводять 25 мл МеОн. При помішуванні лолають 400 мл деіонізованої води, та осад збирають фільтрацією та сушать на лійці на протязі 4 годин для отримання (ж)-2-(2- гідроксієтил)-б-нітро-3-оксо-4Н-бензі І ,4|оксазину. "НН ЯМР (0М50-96): 6 7,82 (46,18), 7,75 (4,10, 718(й, 1), 4,90 (пу, 18), 4,70 (ї, ІН), 3,8 (т, 2Н), 1,96 (т, 2Н); РХ/МС: чистота: 100 55; МС (м/з): 239 (МН). 7.4.336 (т)-б-аміно-2-(2-гідроксістил)-3-оксо- Розчин (-)-2-(2-гідроксієтил)-6-нітро-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазину (1 г) У ЕЮБ/ЕЮАсС

АН-бенз 1, Яоксазин (160 мя; 1:1 за об'ємом) гідрогенізують під тиском 3,4 атм у присутності 200 мг 1095 РИС (Веривва) для отримання (--)-6-аміно-2-(2-гілроксіетил)-3-оксо-4Н-бензі1,оксазину. /Н

ЯМР (РМ5О-46): 5 6,60 (4, 1Н), 6,12 (т, 2НУ, 4,58 (ї, 1Н), 4,40 (т, ІН), 3,57 (ті, 29), 1,76 (т, 2НУ; РХ/МС: чистота: 98 90; МС (м/з): 209 (МН) 7.4.337 48)-2-хлор-5-фтор-Ма-(2-метил-3-оксо- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, 4Н-бенз| 1 ,оксазин-б-іл)-4- (5)-2-хлор-5-фтор- Ма-(2-метил-З-оксо-4Н-бенз 1, Поксазин-б-іл)-4-піримілинамін пірнмідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та (5)-б-аміно-2-метил-3- оксо-4Н-бензі | 4|оксазину. "НЯМ? (0М50-46); 5 8,2 (4, ІН), 7,21 (т, 2Н)), 6,95 (9, 1Н), 4,62 (д, 1НУ, 1,41 (й, ЗНУ; РХ/МС: чистота; 96 96; МС (м/з): 309 (МН. 7.4.338 М2-хлор-5-фтор-М4-(2-(Е)-метил -1,4- бензоксазин-3-на-6-іл)-піримідинамін 7.4.339 (Е)-2-хлор-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо- | Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, 4Н-бенз( 1, оксазин-б-іл)-4- (К)-2-хлор-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-1Н-бенз| І Доксазин-б-ілу-4-піримідинамій піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та (К)-6-аміно-2-метил-3» оксо-4Н-бензі!,4|оксазину. "Н.ЯМР (0М50-46): 5 8,2 (а, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 6.95 (4, 18), 4,62 (9, 1НУ, 1,41 (а, ЗНУ; РХ/ЛМС: чистота: 96 25; МС (м/ї): 309 (МН). 7.4.340 (у)р-2-хлор-5-фтор-М4-(2402- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, гідроксієтил)-3-оксо-4Н- (нне-хлор-5-фтор-М4-12-(2-гідроксістил)- 3-оксо-4Н-бензі І Аоксазин-б-1л|-4- бенз і, 4фоксазин-б-іл|-4-піримідинамін | піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та ()-6- гаміно-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-4Н-бенз|1,4|оксазину. "Н ЯМР (0М5О-46): 5 8.2 (й, ІН), 7,22 (т, 2Н), 6,95 (й, ІН), 4,60 (т, 18), 3,56 (т, 2Н), 1,87 (т, ЗНУ; РХ/МС: чистота: 94 95;

МС (м/з): 339 (МН). 7.4.341 2-хлор-Ма-(4,4-діметил-1,3-діоксо- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, 2НАН-зохіноліне 7-іл)-5-фтор-4- 2-хлор-Ма4-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н.4Н.ізохінолін-7-іл)-5-фтор-4-піримідинамін піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та 7-аміко-4,4-діметил- ?2НА4Н.1,3-діоксоізохіноліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 8,38 (й, ІН), 8,05 (т, 2), 7,78 (а, 1), 1,47 (8, 6Н;); РХ/МС: чистота: 94 95; МС (м/з); 335 (МН). сем : РО - рони 7.4.342 (5)-5«фтор-М2-(3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- Ге) метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|- | піримідиндіаміну, (5)-5-фтор-М2-|3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-ММ-(2-

М442-метил-3-оксо-4Н- метнл-З-оксо-4Н-бенз|1,оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті бензі1,оксазин-б-іл)-2,4- реакції (5)-2-хлор-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-АН-бенз|! Яоксазин-6-іл)-4- піримідиндіамін (К909317) піримідинаміну та 3-(М-метиламінокарбоніпметиленоксі аніліну, "Я ЯМР (ПМ5О-46): 5 8,04 (д, 1Н), 7,23 (т, 4Н), 7,04 й, 1), 6,92 (й, 1), 6,53 (ай, 1), 4,61 (а, 2), 4,37 (5, 2Н), 2,61 (д, ЗН), 1,49 (й, ЗН); РХ/МС: чистота: 96 95; МС (м/з): 453 (МН) (се) 74343 Ма-(4,4-діметил- І,З-діоксе-2НАН- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- ізохінолін- 7-іл)-5-фтор-Мм2-/3-4(М- піримідиндіаміну, М4-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н.4Н-ізохінолін- 7-іл)-5-фкор-М2-(3-0М- (22) метиламіно)карбонілметилендіоксіфені | метиламіно)карбонілметилендіоксіфеніл)-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті п|-2,4-піримідиндіамін (К909318) реакції 2-хлор-Ма-(4,4-діметил- 1, 3-діоксо-2Н,4Н-ізохінолін-7-іл)-5-фкор-4- че піримідинаміну та 3-(ч-метиламінокарбонілметиленоксі)аніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 8,30 (44, 15), 8,18 (т, 28), 7,98 (т, ЕН), 7,62 (4, 18), 7,38 (5, ІН), 7,228, 18), 7,04 (ї, 18), 6,43 (ад, 181), 4,24 (5, 2Н), 2,61 (8, ЗНУ, 1,44 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9225; МС (м/з): 479 і. (МН. 325 7.4.344 ї іоксі і. і :фені с 4. (К-5-фтор-М2-(3-(М- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|. | піримідиндіаміну, (К)-5-фтор-Ї42-Ї3-(Мі -метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-Ма-(2-

Мма-(2-метил-З-оксо-4Н- метил-3-оксо-4Нбенз 1 4 оксазин-б-1л)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті бензі 1,Доксазин-6б-іл)-2,4- реакції (К)-2-хлор-5-фтор-Ма4-(2-метил-3-оксо-4Н-бенз| 1 4оксазин-б-іл)-4- піримідиндіамін (2909317) піримідинаміну та 3-(М-метиламінокарбонілметиленоксі аніліну. "Н ЯМ? (ОМ5О-4а6у: б 8,04 (4, 1Н), 7,23 (т, 4Н), 7,04 (ІН), 6,92 (д, 1Н)), 6,53 (ад, 1Н), 4,61 (вд, 2Н1), 4,37 (5, 2Н), « 2,61 (9, ЗН), 1,40 (й, ЗН); РХ/МС: чистота: 96 95; МС (м/з): 453 (МН. 7.4.345 М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)» Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- шщ

М4-(4 4-діметил-1,3-діоксо-2НАН- піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл) М444,4-діметий-1,3-діоксо- с ізохінолін- 7-1л)-5-фтор-2,4- 2Н.анН.-ізохінолін-7-іп)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2- піримідиндіамін (К909320) хлор-М4-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2НА Н-їзохінолін- 7-1л)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3- в! з» хлор-4-тідроксі-5-метиланіліну. 'Н ЯМР (0М50-46): 5 8,22 (0, 1Н), 8,19 (4, 180), 8,02 (44, " 18), 7,62 (т, ЗЕО, 1,50 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з)у: 456 (МАГ). 74346 (5)-М2-4(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М24(3-гідроксіфеніл)-2,4-

М4-(2-метил-3-оксо-4Н- піримідиндіаміну, (5)-М2-4(3-хлор-4-метоксіфеніл)- 3-фтор-М4-4(2-метил-3-оксо-4Н- бенз| і, Зоксазин-6-іл)-2,4- бенз/1,оксазин-6-іп)-2,4-піримідинліамін отримують в результаті реакції (5)-2-хлор-5- (ее) піримідиндіамін (2909321) фтор-м4-(2-метил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну та 3-хлор-4- метоксіаніліну, 'Н ЯМ? (0М50-66): 5 8,12 (41, 741 (ад, 1), 7,22 (т. ЗН), 6,97 (т,

Ф ІН), 4,61 (д, ІН), 3,78 (5, ЗН)), 1,40 (й, ЗН); РХ/МС: чистота: 97925; МС (м/з): 430 (МН). -й (Се) 42) ко 60 б5

7.4.347 (8)-М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор- | Аналогічно притотуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

Ма-(2-метил-3-оксо-4Н- піримідиндіаміну, (К.)-М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-Ма-(2-метил-3-оксо-4ІН- бензі І, оксазин-б-іл)-2,4- бензі 1,4 |оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції (К)-2-хлор-5- піримілиндіамін (8909322) фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |Ооксазин-6-іл)-4-піримідинаміну та З-хлор-4- метоксіаніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 8,12 (8, 18), 7,41 (дд, ІН), 7,922 (т, ЗН), 6,97 (т, 18), 4,61 (9, 160, 3,78 (з, ЗНУ, 1,40 (д, ЗН); РХ/МС: чистота: 9795; МС (м/з): 430 (МН). 7.4.348 М24(3,5-діметоксіфеніл)-Ма4-(4,4- Аналогічно синтезуванню М4-(3,4-стилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4» діметил-і,3-діоксо-2Н,.4Н-ізохінолін-7- | піримідиндіаміну, М2-(3,5-діметоксіфені л)-144-(4,4-діметил-1,3-діоксо-?Н.4Н-ізохінолін- іл)» 5-фтор-2,4-піримідиндіамін 7-іл)- 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- М4-(4,4- (8909323) діметил-1,3-діоксо-2Н.4Н-їзохінолін- 7-1л)-5-фтор-4-піримідинаміну та 3,55 діметоксіаніліну. "Н ЯМЕР (ОМ5О-4а6): 5 8,18 (й, 18), 8,05 (т, ЗНУ, 7,75 (т,, ЗНУ, 3,30 (5,

ЄН), 1,52 (5, 6НУ; РХ/МС: чистота: 9195; МС (м/з): 452 (МН"). 7.4.349 (5)-М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5- Аналогічно сиитезуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н-бензі1,4)- | пірнмідиндіаміну, (5)-М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5 «ртор-їч4-(2-метил-3-оксо-4Н- оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін бенз|і,41-оксазин-6-1л)-2,4-піримілиндіамін отримують в результаті реакнії (5)-М2-хлор- (К908946) 5-фтор-М4-4(2-метил-3-оксо-4Н-бенз| 1,Моксазин-6-1л)-4-піримідинаміну та 3,5-діхлор-4- метоксіаніліну. "НН ЯМР (2М5О0-46): 5 8,07 (4, 1Н), 7.78 (5, 2Н). 7,09 (т, 2Н), 6,95 (0, 1), 4,61 (4, 1Н)), 3,75 (5, ЗН), 1,21 (й, ЗН); РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/з); 465 (МН). 7.4.350 (К)АМ2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5- Аналогічно синтезуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-М44(2-метил-3-оксо-4Н-бензі1,4)- | піримідиндіаміну, (К)-М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н- оксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіамін бензі 1,4|-оксазин-б-їл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції (В)-М2-хлор- (8908947) З-фтор-М44(2-метил-3-оксо-4Н-бенз І оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну та 3,5-діхлор-4- метоксіаніліну. "Н ЯМР (ПМ5О-46): 6 8,07 (4, 1), 7,78 (5, 2), 7,09 (т, 2Н), 6,95 (0, 18), 4,61 (4, 180), 3,75 (5, ЗН), 1,21 (0, ЗН); РХ/МС: чистота: 9895; МС (м/зу: 465 (МН. 7.4.351 (33-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- 12-(2-гідроксіетил)-3-оксо-4Н» піримідиндіаміну, (43-142-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2-(2-гідроксієтил)-3-оксо-4Н- бенз І, оксазин-6-іл|-24- бензі! 4оксазин-6-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-5- піримідиндіамін (2908950) фтор-Ма4-(2-(2-тідроксієтил)-3-оксо-4Н-бензі 1,4 оксазин-6-іл|-4-піримідинаміну та 3,5- діметоксіаніліну. "Н ЯМР (0М5О- 46): 65 8,04 (4, ІН), 7,23 (т, 2Н), 6,95 (т, ЗН), 6,02 (т, 1Н), 4,58 (т, ІН), 3,50 (т, 7Н), 1,90 (п, 28); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 456 (МН). 7.А.352 (3)-М2-(3-хлор-4-мегоксіфеніял)-5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-їч2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 1ч4-(24(2-гідроксіетил)-3-оксо-4Н» піримідиидіаміну, (СЕ)-М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2-(2-гіпроксієтил)-3-оксо- бензі( ГП.4|оксазин-6-іліІ-2,4- 4Н-бенз| І ,4|оксазин-6-ілі-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-5- піримідиндіамін (К908951) фтор-М4-(2-(2-гідроксігтил)-3-оксо-4Н-бензі 14 |оксазин-6-іл|---піримідинаміну та 3- Га хлор-4-метоксіаніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 8,04 (4. 18), 7.80 (т, 18), 7,41 (т, 1Н), 7,20 (т, 2НУ, 6,97 (т, 2Н), 4,61 (їв, ІН, 3,73 (5, ЗН), 3,50 (т, 2Н), 1,90 (т, "НУ; РХ/МС: Ге) чистота: 9395; МС (м/з): 460 (МН). 7.4.353 (5,5)-М2,М4-біс-(2-метил-3-оксо-4Н- Аналогічно лриготуванню М4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-42-(3-гідроксіфеніл)-2,4- бензі 1,4)оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, (5,5)-142,М4-біс-(2-метил-3-оксо-4Н-бенз/1,4|оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4- піримідиндіамін (К908952) піримідиндіамін отримують в результаті реакції (5)-2-Хнпор-5-фтор-М44(2-метил3»оксо- 4Н-бензиі,ЧЦоксазин-б-іл)-4-піримідинаміку та (5)-6-аміво-2-метил-4Н-бенз| 1,4 |оксазину. (Че) "Н ЯМ? (0М50-йб): 6 8,04 (4, 18), 7,23 (т, 2Н), 7,15 (т, ІН), 7,04 (т, ІН), 6,92 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 1,38 (т, 6Н); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 451 (МН). б 7.А.354 (5)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-Ма. | Аналогічно приготуванню м4-4(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2-метия-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б- | піримідиндіаміну, (5)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2-метил-З-оксо-4Н» іл)-2,4-піримідиндіамін (К908953) бенз 1,4 |оксазин-6-іл)-2,4-піриміднидіамін отримують в результаті реакції (5)-М2-хлор-5- ч- фтор-М4-(2-метил-3-оксо-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-4-піримідинаміну та 3,5- діметоксіаніліну. "Н ЯМР (ПМ5О-46): 8 8,04 (0, 1Н), 7,23 (т, 1), 7,19 (т, 1), 6,95 (т, сем

ЗН), 6,05 (т, 1Н), 4,61 (4, 1Н), 3,60 (5, 6Н), 1,40 (й, ЗН); РХ/МС: чистота: 9805; МС (м/з):

З5 426(М). со 7.4.355 (К)-М2-(3,5-діметоксіфеніл). 5-фтор-М4- | Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-стилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2-метил-З-оксо-4Н-бенз|1,4)оксазин-б- | піримідиндіаміну, (К.)-М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-4(2-метил-3-оксо-4Н. іл)-2,4-піримідиндіамін (К908954), бенз( 1,4 |оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції (К)-М2-хлор-5- фтор-Ма-(2-метил-3-оксо-бенз| 1, оксазин-б-іл)-4-піримідинаміву та 3,5- діметоксіаніліну. /"Н ЯМР (0М5О-46у; 5 8,04 (8, ЕН), 7,23 (п, ІН), 7.19 (п, 1Н)), 6,95 Ст, «

ЗНУ 6,05 (ті, 18), 4,61 (4, 1Н), 3,50 (5, 61), 1,40 (д, ЗНУ, РХ/МС: чистота: 98995; МС (мі); 426(МН. 50 7.4.356 142-(3,5-діхлор-4-метоксіфенія)-Ма-(4,4- | Аналогічно синтезуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- - с діметил-|,3-діоксо-2Н.4Н-ізохінолін-7- | піримідиндіаміну, М2-(3,5-діхлор-4-метоксіфеніл)- М4-(4,4-діметил-1,3-діоксо-2Н.АН- 1іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін ізохіноліне 7-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-М4- ч (К908955) «4,4-діметил-1,3-діоксо-?7Н, Я Н-ізохінолін- 7-іл)- 5-фтор-4-піримідинаміну та 3,5-діхлор-4- а метоксіаніліну. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 6 8,22 (д, ІН), 8,20 (4, ТЕ, 8,02 (49, 1Н), 7,62 (т,

ЗНУ, 3,75 (в, ЗН), 1,50 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з): 491 (МН. 7.А.357 1ч4-(4,4-діметкл-1,3-діоксо-2Н,4Н. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- ізохінолін-7-іл)-М2-(індазол-б-1л)-5- піриміднндіаміну, М4-(4,4-діметип- |,3-діоксо-2Н,4Н-ізохінолін-7-1л)- М2-(індазол-б-іл)-5- бо фтор-2,4-піримідиндіамін (2998956) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-М4-(4,4-діметил-1,3- діоксо-2Н,4Н-їізохінолін-7-1л).5-фтор-4-віримілинаміну та б-аміноіїндазолу. Н ЯМР (ДМ50-46); 5 5.28 (т, 2Н), 8,17 (т, НІ), 8,05 (т, 2Н), 7,95 (5, 1), 7,62 (т, ЗНО, 7,23 (т, ко -й (Се) 42) ко 60 б5 нини 18), 1,48 (з, 6Н); РХ/МС: чистота: 9595; МС (м/з): 432 (МН). 7.4.358 Ма-(3,3-діметил-4Н-бензі 1,4|оксазин-6- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- іп)-М24(3,5-діметилфеніл)--5-фтор-2,4- піримідиндіаміну, М4-(3,3-діметил-4Н-бенз| 1,4 )оксазин-б-іл)-М2-(3,5-діметилфеніл)--5- піримідиндіамін (К908586) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-М4-(3,3-діметил-4Н- бенз(1,оксазин-б-іл)-5-фгор-4-піримідинаміну та 3,5-діметиланіліну. "Н ЯМР (0М5О- 2 46): 58,02 (9, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 6,80 (т, 1НУ, 6,77 (т, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 6,50 (т, 1НУ, 3,75 (5, 20, 2,15 (8, 6Н), 1,15 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9592; МС (м/з): 394 (МІН). 7.4.359 М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М4-(3,3- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-142-(3-гідроксіфеніл)-2,4- діметил-4Н-бензої 1,4 |їксазин-6-іл)-5- піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-мекоксіфеніл)-М4-(3,3-дімстил-4Нбензої 1,4Іксазин-б-іл)» фтор-2,4-піримідиндіамін (К908587) 5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-М4-(3,3-діметил-4Н- бензгі,Зоксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну те З-хлор-4-метоксіаніліну. /"Н ЯМ? (ДМ50-46): 5 8,01 (40, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 6,97 (т, 1НУ, 6,80 (га, 2Н), 6,60 (т, 1Н), 3,77 (5. ЗНО, 3,74 (5, 2Н), 1,15 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9495; МС (м/з); 430 (МН). 7.4.360 М4-(3,3-діметил-!,4-бензоксазин-б-іл)- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніял)-2,4- 5-фтор-М2-(індазол-б-іл)-2,4- піримілиндіаміну, М4-(3,3-діметил-1.4-бензоксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(індазол-6-іл)-2,4- піримідиндіамін (К908591) піримідинліамін отримують в результаті реакції Мі2-хлор-М4-(3,3-діметил-4Н- бенз(1,оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідикаміну та б-аміноіндазолу. /"Н ЯМР (ОМ5О-46): 58,19 (5, ІН), 8,03 (4, ІНУ, 7,91 (5, 1), 7,58 (т, 180), 7,22 (т, ТН), 6,97 Єт, ІН), 6,84 (т, 1), 6,64 (т, 1Н), 3,77 (5, 2Н), 1.15 (5, 6НУ; РХ/МС: чистота: 9295; МС (м/з): 406 (МН. 7АЗ Ма4-(3,3-діметил-4Н-бенз( І, 4|оксазин-б- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- іл)-5-фтор-Мм2-(МІ-метиліндазол-б-іл)- піримідиндіаміну, М4-(3,3-діметил-4Н-бензі 1,4 )оксазин-6-іл)-5-фтор-Їч2-(М1- 2,4-піримідиндіамін (К9085972) метиліндазол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М2-хлор-М4-(3,3- діметил-4Н-бенз/ 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та б-аміно- МІ. метиліндазолу. "Н ЯМР (0М50-й6): 6 8.16 (5, 1), 8,08 (4, 18), 7,90 (5, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,64 (т, 1Н), 3,80 (в, ЗН), 3,77 (в, 2Н), 1,15 (5, 6Н); РХ/МС: чистота: 9392; МС (м/зу: 420 (МН). 7.4.362 Сіль петолуолсульфокислоти (К)-М2-(3-. | Аналогічно приготуванню солі п-толуолоульфокислоти М2-(3,5-діметоксіфеніл)-М4-(2,2- хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-Ма-(2- діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну, сіль п- метил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)». | толуолсульфокислоти (К)-М2-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М4ч(2-метил-3-оксо-4Н- 2,4-піримідиндіаміну (908580) бенз|1,Яоксазин-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції (К)-М2-(3- хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М4-(2-метил-3-оксо-4Н-бензі 1,2 |оксазин-б-іл)-2,45 піримідиндіаміну та моногідрату п"толуолсульфокислоти,

І Прислувакня аміноіндазолінів с 7.4.363 1-(2-етоксікарбонілетил)-5- Аналогічно приготуванню 1-(метоксікарбоніліметил-5-нітроі ндазоліну, 142- нітроіндазолін та 2-(2- стоксікарбонілетил)-5-нітроіндазолін отримують в результаті реакції алкілювання 5- Ге) етоксікарбонілетил)-5-нітроіндазолін вітроіндазоліну з етил З-бромпропіонатом у присутності КСО». 1-4022- етоксікарбонілетил)-5-нітроіндазолін (4395) з високим значенням КІ на ТШХ у 3092

ЕЮАсн-гексанів збирають очищенням з допомогою методу колонної хроматографії на силікагелі. "Н ЯМР (СОСІ): 6 8,70 (4, ІН, 1- 1,7 Ст), 8,27 (46, 1, 1- 2,3 та 8,8 Гц), 5,20 (а ІН, 75 1,7 Гц), 7,59 (Я, 1Н, 1-88 Гі), 4,70 0, 2Н, 1- 6,4 Гі), 4,07 (ді, 2Н, 1 7,0 Ги), 3,01 (6 2Н, 1-64 Гі), 1,16 (і, ЗН, 2-5 7,0 Гц). Побічний продукт з низьким значенням КЕ, 24(2- (Се) етоксікарбонілетил)-5-нітроінназолін також збирають шляхом вимивання колонки 5095

ЕК Асн-гексанами. "Н ЯМР СОС): 5 8,71 (й, ІН, 3- 2,0 Гі), 8,32 (5, 1), 8,08 (арр ай, (е») 1Н. 3-25 та 9,7 Гц), 7,73 (40, 1Н, 12 0,8 та 9,7 Гц), 4,77 (6 2Н, 12 6,4 Гц), 4,12 (ді, 7Н,3- 70 Гц)» 3,08 (, 2Н, 3: 6,4 Гц), 1,22 (6, ЗН, 7» 7,0 Гн). «- 7.4.364 5-аміно-1-2- Аналогічно відновленню дістил 2-метил-2-(3-нітрофеноксі)мапонату, 1-(2- етоксікарбонілетил)індазолін етоксікарбонілетил)-5-нітроїнлазолін відновлюють для отримання 5-аміно- 1-(2- с етоксікарбонілетил)індазоліну, "Н ЯМР (СОСІ»): 6 7,78 (5, | Н), 7,30 (а, 1Н, 1- 8,8 Гцу 6,91 (4, ІН, 1- 2,3 Гі), 6,87 (44, 1Н, 7- 2,3 та 8,8 Гі), 4,59 (ї, 2Н, 3- 6,4 Гц), 4,08 (д, 2Н, 12 7,0 Гід, 3,02 (бг 5, 2Н), 2,92 (1, 2Н, 3-- 7,0 Гу, 1,16 (ї, ЗИ, 7- 7,0 Гі). (ее) 7.4.365 5-аміно-2-(2- Аналогічно відновленню дістил 2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату, 2-(2- етоксікарбонілетил)і ндазолін етоксікарбонілетил)-5-нітроїндазолін відновлюють для отримання 5-аміно-2-(2- етоксікарбонілетил)індазоліну. "НН ЯМР (СРСІ;): 6 7,64 (5, 1Н), 7,45 (40, 1Н, 7-0,9 та 9,1

Ги), 6,74 (ва, 1Н, 12 2,0 та 9,1 Гі), 6,670, 1Н, 1-20 Го), 4,57 (6, 2Н, 12 6,7 Гц), 4,05 (в 2Н, 1- 7,0 Гц), 3,28 (бг 5, 2Н), 2,93 (і, 2Н, 1- 6,7 Гц), 1,16 (, ЗН, - 7,0 Гм). « 7.4.366 1-метил-6-нітроїндазолін та 2-метил-6- Аналогічно приготуванню 1-(метоксікарбонілметил)-5-нітроінназоліну, проводять нітроіндазолін реакцію алкілування б-нітроіїндазолу з метиліодидом у присутності К.СО». Після шщ завершення реакції реакційну суміш розводять водою. Утворену тверду речовику с фільтрують, сушать та піддають хроматографії на силікагелі з використанням 157 и ЕЮОАс:п-н-гексанів для отримання продукту з високим значенням В | -метил-б- и - нітроіндазоліну. їн ЯМе (СОС): 5 8,32 (5, ІН), 8,10 (5, ІН), 8,01 (ай, 1, 2,7 та 8,8

Гц) 7,83 (4, 1Н, 34-8,8 Гц), 4,18 (5, 30). Побічний продукт з низьким значенням ВХ 2- метил-б-нітроіндазолін також збирають шляхом вимивання колонки 3095 БО Ас:н- гексаном. "Н ЯМР (СОСІ,): 5 8,69 (й, ІН, 1 2,0 Гц), 8,03 (5, 18), 7,90 (94, 1Н, 12 2,0 та 9,!

Го), 7,758, 1Н,. 1-9 Гц), 4,31 (5, 13Н). (ее) 7.4.367 б-аміно-!-метиліндазолін Аналогічно відновленню дієтил 2-метил-2-(3З-нітрофеноксі)малонату, б-аміно- 1- метиліндазолін отримують в результаті відновлення 1-метил-б-нітроінлазоліну. "Н ЯМР з (Срсв): 8 7,80 (5, 1НУ, 7,48 (44, ІН, р- 0,6 та 8,2 Г в), 6,58 (49, 1Н, 3 1,8 та 8,2 Гн), 6,54 (8, -й 7 42) ко 60 б5

ГО домов зецезну зась 7.А.368 б-аміно-2-метиліндазолін Аналогічно відновленню дієтил 2-метил-2-(3-нітрофеноксі)малонату, б-аміно-2- метиліндазолін отримують в результаті відновлення 7-метил-б-нітроіндазоліну. "Н ЯМР (ОСЬ 7,71 (в, 1), 7.43 (4, 18, )1- 8,85 Го), 6,79 (арр а, ІН, 7- 1,7 Гі), 6,58 (4д, ІН, 3- 1,7 та 8,8 Гід, 4,11 (8, ЗНІ), 3,31 (Вг5, 2Н). 7.4.369 2-хлор-5-фтор-Ма4-(4-фтор-3- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-етиленшіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, метоксіфеніл)-4-піримідинамін 2-хлор-5-фтор-М4-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та 4-фтор-3-метоксіаніліву. /"Н. ЯМР (0М5О-46): б 9,99 (5, ПН), 8,31 (4, 1, 1- 3,5 Го), 7,54 (49, ІН, 3-: 8,2 Гі), 7,30-7,17 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН).

РХ/МС: тривалість утримання: 12,11 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 272 (МН). 7.4.370 2-хлор-М4-(4-хлор-3-фторфенія)-5- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, фтор-4-піримідинамін 2-хлор-м4-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та 4-хлор-3-фтораніліну. /"Н ЯМР (ОМ5О0-46): 810,25 (5,

ІН), 8,39 (й, ІН, 3» 3,5 Гу, 7,87 (89, 1Н, 3-18 та 11,4 Ги), 7,59 (т, 1НУ, 7.09-6,38 (т, 18),

РХ/МС: тривалість утримання: 13,74 хв.; чистота: 935; МС (м/з): 277 (МН). 743 2-хлор-М4-(3-хлор-4-фторфеніл)-5- Аналогічно приготуванню 2-хлар-М4-(3 4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, фтор-4-піримідинамін 2-хлор-МА-(3-хлор-4-фгорфеніл)-5-фтор-4-піримідинамін отримують в результаті реакції 2,4-діхлор-5-фторпіримідину та 3-хлор-4-фтораніліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 10,12 (5, 1НУ 8,355, 1), 7,93 (44, ІН, 1- 2,6 та 7,6 Гц), 7,69-7,64 (т, 1Н), 7,43 (, 1Н, 3- 9,2 Гі).

РХ/МС: тривалість утримання: 13,38 хв.; чистота: 9195: МС (м/5): 277 (МН). 74372 44(2,6-діметоксіпирід-3-іл)» М2-(14(2- Аналогічно приготуванню Ма-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гіпроксіфеніл)-2,4- етоксікарбонілетил)індазолін-З-іл)-5- піримідиндіамічу, М4-(2,6-діметоксіпирід-3-1д)» М2-(1-4(2-етоксікарбонілетил)їндазолін-5- фтор-2,4-піримідиндіамін (КУ35381) іл)-5-феор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(2,6- дімєтоксіпирід-3-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно- І-(2- стоксікарбонілетил)індазоліну. "Н ЯМР (ЮМ5О0-46): 5 9,08 (з, ІН), 8,68 (5, 1), 8,00 (д,

ІН ГІ), 7,93 (5, 1Н), 7,74 (4, ІН, ле 8,2 г), 7,67 (5, 1НЮ), 7,42 (д, 1Н, 72 9,4 Го), 7,34 (д1Н,3- 9,4 Гц), 6,46 (й, ІН, 2-82 Гі), 4,51 (6 2Н, 1-64 Г и), 3,96 (дб, 2Н, 3- 7,0 Ги). 3,91 (5, 18), 3,83 (8, 1Н), 2,85 (1, 2Н, 1-: 6,4 Гн), 1,05 (ї, ЗН, 7: 7,0 Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 10,94 хв.; чистота: 9095; МС (м/з): 482 (МН). 7.5.373 Мма-(4-хлорфенія)-5-фтор-М2- 141-12-40. Аналогічно приготуванню МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М. метиламіно)карбонілетил |індазолін-2- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-хлорфеньл)-5-фтор- іл)-2,4-піримідиндіамін (КО35382) М2-414(2-4М-метиламінокарбоніл)етил|індазолін-5-кл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(4-хлорфеніл)-М2-1И (2-етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл|-5-фтор- 2,4-піримідиндізміну та гідрохлориду метиламіну, /Н ЯМР (0М50-46): 6 9,44 (53, 1), сем 9,21 (8, ІН), 8,11 (4, ІН, 1-1 Гц), 8,07 (5, 1Н), 7,85 (0, 2Н, 15 9,4. г), 7,82 (40, 2Н, 3- 2,9 Ге) та 8.8 Гц), 7,52 (0, 1Н,3- 9,4 Гц), 7,46 (й, 1Н, 2-82 Гі), 7,34( ІН, І 8,8 Гу, 4,53 ( 21, 1-7,0 Гі), 2,63 (6 2Н, 1 7,0 Гц), 2,49 (й, ЗН, 2- 4,7 Гн), РХ/МС: тривалість утримання: 8,58 хв.; чистота: 9795; МС (м/з): 440 (МН). 7.4.374 Ма -(4-хлорфеніл)-5-фтор-М2-114(3- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ма-І4(2-гідроксі-1,1- гідроксіпропілиндазолінез-121-2,4» діметилетил)фенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(4-хлорфеніл)-5-фтор-М2-1-(3- (Те піримідиндіамін (К935383) гідроксіпропіл)індазолін-5-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М444- хлорфеніл)-М2-(1-(2-стоксікарбонілетил)індазолін-5-1л|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну з дійвобутиллітійалюмінійгідрилом. "Н ЯМР (ЮМ5О-46): З 9,44 (є, 1НІ), 9,20 (5, 183, ВЛ (9, (е) 1Н, 124,2 ці), 8,07 (5, 18), 7,85 (4, 1Н, 12: 9,4 Гі), 7,82 (04, ЗН, 1-29 та 8,8 Гц), 7,52 (4,

ІН, 1-94 Ги), 7,46 (4, ІН, 1- 9,4 Гц), 7,37 (й, 1Н, 12 8,8 Гі), 4,56 (1, 1, 1- 5,2 Гц), 4,39 (ї, «- 2Н, 12: 6,4 Гц), 3,35 (арр д, 2Н, 35 6,4 Гц), 1,93 (а, 2Н, 12 6.4 Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 8,85 хв.; чистота: 9695; МС (м/з); 413 (МН). 7.А375 МА-(3,4-діфторфеніл)-М2-| 1-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- с етоксікарбовілетил)і нлазолін-5-іл|-5- піримідиндіаміну, М4-(3,4-діфторфеніл)-М2-11-(2-етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл)-5-

Зо фгор-2,4-піримідиндіамін (935384) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3,4-діфторфеніл)-5- ге) фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-1-(2-етоксікарбонілетил)індазоліну. "Н ЯМР (РМ5О0- 46у: 6 10,30 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н), 8,268, 1Н, 7: 4,7 Гі), 7,95 (5, 1Н), 7,89 (5, 2Н), 7,66 (й,

ІН, 7» 8,8 Гі), 7,47-7,32 (т, ЗН), 4,60 (ї, 2Н, 1- 6,4 Пи), 3,97 (Чі, ЗН, 1 7,0 Ги), 2,90 (,2Н, 1- 6,4 Гц), 1,06 п, ЗН, 1- 7,0 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 11,45 хв.; чистота: 969,

МС (м/зу: 457 (МИ). « 7.А.376 М4-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-11-12- | Аналогічно приготуванню МА-(3,4-єетнлендіоксіфеніл)-5-фтор-Мм2-(34А- (М-метиламінокарбоніл)етил|індазолін- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-діфторфеніл)-5» з 5-іл)|-2,4-піримідниндіамін (КУ35385) фтор-м2-4 1420 У-метинамінокарбоніл)етил)індазолін-5-іл)|-2,4-піримідниндігмін с отримують в результаті реакції Ма4-(3,4-ліфторфеніл)-М2-11-(2- етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл1-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та гідрохлориду п з» метиламіну. "Н ЯМР (0М5О0-46): 5 9,49 (5, 180), 9,27 (5, 10), 8,13 (й, ІН, 2: 3,5 Гц), 8,08- и 8.00 (арр 5, 2Н), 2,87 (5, 1), 7,83 (дб, ІН, Як 4,7 п), 7,56-7,49 (т, ЗН), 7,36 (д4, ІН, І 8,8 та 20,1 Пи), 4,52 (1, ЗН, 1 6,4 Гц), 2,63 (ї, 7Н, 1- 6,4 Гі), 2,59 (4, ЗН, 1-47 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 8,44 хв.; Чистота; 9605; МС (м/з): 442 (МН. 7.4.377 ма-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-ч2411-(3- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-|4(2-гідроксі-1,1-

Го! гідроксіпропіл)інлазолін-5-іл1-2,4- діметилетил)феніл|-2,4-піримілиндіаміну, М4-(3,4-діфторфенія)-5-фтор-М2-(1-(3- піримідиндіамін (4935386) гідроксіпропіл)індазолін-5-1л|-2,4-пірнмідиндіамін отримують п результаті реакції М4- (3.4-діфторфеніл)-М2-114(2-етоксікарбонілетил)і ндазолін-5-іл|-5-фтор-2,4- ко ши піриміднидіаміну та дізобутиллітійалюмінійгідриду. "НЯМР (0М50-46): 6 9.49 (5, 18), -й 7 42) ко 60 б5

9,26 (з, ІН), 8,13 (4, 1Н, 7» 3,5 Гц), 8,07-8,03 (арр 5, 2НІ), 7.86 (з, 1Н), 7,54-7,45 (т, ЗН), 7.33 (46, 18, 1- 8,8 та 19,3 Гц), 4,56 0, 1Н,2- 4,7 Си), 4,39 (Б, 2Н, 3-- 6,5 Гі), 3,35 (ді, 2Н, 12 6,5 Гц), 1,93 (4, 2Н, 52: 6,5 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 8,86 хв.; чистота: 9695; МС (м/з: 415(МН. 7.4.378 4-(3,4-діхлорфеніл)-М2-|142- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідвоксіфеніл)-2,4- 2 етоксікарбонідетил)індазолін-5-іл|-5» піримідиндіаміну, Ма4-(3,4-діхлорфеніл)-М24(1-(2-етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл|-5- фтор-2,4-піримідиндіамін (935389) фтор-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-їч-(3,4-діхлорфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та 5-аміне- 1-(2-етоксікарбонілетил)індазодіну. "Н ЯМР (ОМ5О- 46): 5 10,25 (5, 1Н), 10,00 (5, 1), 8,27 (д, ІН, 154,7 Го), 8,02 (5, 1), 7,95 (5, ЕН), 7,87 (5, 18), 7.72 (4, 1Н,7- 8,8 Гі), 7,65 (4, 1Н, )- 8,8 Гц), 7,52 (4, ІН, 3- 8,8 Го), 7,35 (4, 1Н, 2 8,8 Гн), 5,59 (1, 2Н, 12: 5,4 Го), 3,97 (ді, 24, 1- 7,0 Га), 2,90 ( 2А, 7-64 Гн), 1,06 (5 ЗН, 1 7,0 Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 13,10 хв.; чистота: 9596; МС (м/з): 490 (МН. 7.А.379 М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-11- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І3-(М- р метиламіно)карбонілметиленоксіфеніліІ-2,4-піримілиндіаміну, М4А-(3,4-діхлорфеніл)-5- метиламінокарбовіл)етил||ндазолін-5- фтор-М2-11-Г2(М-метиламінокарбоні л)етилі|індазолін-5-1л)-2,4-піримілиндіамін тл|-2,4-піримідинліамін (КУ35390) отримують в результаті реакції М4-(3,4-діхлоргофеніл)-М2-Г14(2- етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та гідрохлориду метиламіну. "ЯН ЯМР (0М5О0-46): 6 9,55 (в, 1Н), 9,28 (5, 1Н), 8,15 (0, ІН, 1- 3,5 Гн), 8,08 (й, ІН, і: 2,3 Гц), 8,00 (5, НІ), 7,86 (5, 1Н), 7,80 (т, 2НІ), 7,55-7,44 (т, ЗН), 4,52 (ї, 2Н, 1-5 7,0 Ги), 2,63 (6 2Н, 7 7,0 Гі), 2,50 (а, ЗН, 1- 4,7 Го). РХУМС: тривалість утримання: 9,83 хв.; чистота: 9695; МС (м/з): 475 (МН). 7.А.380 7444(33,4-піхлорфеніл)-5-фтор-М2-1443» Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Ма-|4(2-гідроксі-1,1- гідроксіпропіл)індазолін-5-і1|-2,4- діметилетил)феніл)|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-11-(3- піримідиндіамін (К935391) гідроксіпропіл)індазолін-5-їл|-2,4-піримідиндіамін стримують в результаті реакції М4-

І3,4-діхлорфеніл)-М2-|(1-(2-стоксікарбонілетил)індазолін-5-іл|-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та діізобутиллілійалюмінійгідриду. "Н ЯМР (0М5О-46): 8 9,67 (5, ІН), 9,38 (5, ІН), 8,23 (4, 1Н, 1»: 3,5 Гц), 8,17 (аррї, ІН, 42: 2,3 Ги), 8,08 (5, 1), 7,95 (5, 18), 7,87 (1, 7- 8,8 Гц), 7,62 (4, 1Н, 1- 8,8 Гі), 7,59 -7,53 (га, 2Н), 4,47 ( 2Н, 1 6,4 Гц), 3,44 (арр'є. 2Н, 12 6,4 Гц), 2,02 (а, 2Н, 2- 6,4 Ги), РХ/МС: тривалість утримання: 10,31 хв.; чистота: 9595; МС (м/з): 448 (МН). 74381 М4-(3,4-етиленедіоксіфеніл)-5-фтор-М2- ! Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (1-метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-6-їл)-2.4- піримідиндіамін (6935392) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та І-метил-б-аміноцназолу. 'Н ЯМР (0М50-а6): 5 10,40 15, 1Н), 10,27 (5,1), 8,27 (8, 1Н, 1-4,7 Гі), 7,95 (в, 1Н), 7.81 (в, 1Н), 7,66 (6, ІН, - 8,8 Гц), 7,25- сем п 753 т, ІН), 715-709, ЗНУ 6,77, ННІ 88 о), 124-415 (т, 48), З,Б1 (5, ЗНУ. о

РХ/МС: тривалість утримання: 9,19 хв.; чистота: 9790; МС (м/з): 393 (МЕ). 7.4.382 м4-(3,4-діхлорфенія)-5-фтор-М241- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гтідроксіфеніл)-2,4- метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М4-/3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-б-1л)-2,4- піримідиндіамін (935393) піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3,4-ліхлорфеніл)-з-фтор-4- піримідинаміну та 1-метил-б-вміноінлазолу. 'Я ЯМ (ОМ0-46): 6 9,68 (в, 1НІ), 9,56 (5, 1), 8,23 (4, 1Н, 1-41 Си), 8,13 (4, 18, /- 2,3 Гц), 7,98 (5, Т1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,79 (ад, ІН, 1- іс е) 2,3 та 8,8 Ги), 7,58 (4, ІН, 7- 8,8 Гц), 7,53 (4, 1Н, 3- 8,8 Гц), 7,22 (46, ІН, 1- 2,3 та 8,8 Ги), 3,77 (8, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 13,48 хв.; чистота: 9795; МС (м/з): 404 (МН). (е») 7.4.383 2-хлор-5-фтор-М-(1-метиліндазолін-б- Аналогічно приготуванню 2-хлор-М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, ін)-А-піримілинамін (935394) 2-хлор-5-фтор-М-(1-метиліндазолін-6-іл)-4-піримідинамін отримують в результаті реакції ч- 2,А-діхлор-5-фторпіримідину та 6б-аміно- 1-метил-індазоліну. "Н ЯМР (0М5О-46): б 10,15 (8, ІН), 8,34 (й, 1Н, 2 3,5 Гц), 8,00 (5, 1Н), 7,98 (арр 5, ІН), 7,72 (4, 1Н, 22 8,2 Гц), 7,39 (48, с

ІН, І1-8,2 Гц), 3,81 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 10,45 хв.; чистота: 9595; МС (м/з): 278 (МН).

Зо 7 : я тт тт (ге) 7.4.384 14243-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-3- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-М4-(1-метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-гідроксі-5-метилфеніл)-5-фтор-М4-(1-метиліндазолін-6- піримідиндіамін (2935395) іл)-2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М4(1- метиліндазолін-б-іл)-4-піримідинаміну та 4-аміно-2-хлор-б-метилфенолу. "Н ЯМР (0М50-46): б 9,48 (8, 1Н), 9,06 (5, ІН), 8,58 (в, 1Н), 8,11 (й, ІН, 7- 3,5 Го), 8,07 (5, 18), 7.93 (5, 1Н), 7,55 (4, 1Н, 7- 8,8 Гц), 7,56 (5, 1Н), 7,35 (04, ІН, 3-: 2,3 та 8,5 ГІ), 7,21 (4, ІН, « 122,3 Гн), 3,87 (5, ЗН), 1,99 (5, ЗН).. РХ/МС: тривалість утримання: 9,13 хв.; чистота: 95955

МС (м/з): 399 (МН). з 7.4.385 М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-12-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- с метоксі-4- піримідиндіаміну, М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-12-(2-метоксі-4- ч метоксікарбонілбензил)індазолін-6б-іл|- | метоксікарбонілбензил)індазолін-б-іл)|-2,4-піримілинліамін отримують в результаті и - 2,4-пірнмідиндіамін (К935396) реакції 2-хлор-М-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та б-аміно-2-(2-метоксі-4- метоксікарбонілбензил)індазоліну. РХ/МС: тривалість утримання: 14,80 хв.; чистота: 9492; МС (м/3): 568 (МІГ). 7.4.386 М44(3-клор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М24(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2-(2-метоксі-4. піримідиндіаміну, 4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-12-(2-метоксі-4- (ее) метоксікарбонілбензил)індазолін-б-іл|- | метоксікарбонілбензил)індазолін-б-1л|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті 2.А-піримідиндіамін (К935398) реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та б-аміно-2-(2- ко метоксі-3-метоксікарбонілбензил)індазоліну. "Н ЯМР (0М5О0-46); 5 9,80 (5, ІН), 9,66 (5, й 1Н), 8,32 (5, ЕН), 8,16 (4, 1, 3-- 4,4 Го), 7,90 (5, 1), 7,71 (4, 2Н, 1- 3,5 Гу), 7,61 (4, 1Н, 1- -й (Се) 42) ко 60 б5

82 гі), 7,525, 1), 7,494, 1Н, 1-82 г), 7,154, 1Н, 2-85 г), 7,090, 1Н, 1-85 Гн), 6,894, 1Н, 1- 8,5 Гц), 5,59 (з, 2Н)), 3,91 (5, ЗНУ, 3,83 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 12,16 хв.; чистота: 9495; МС (м/з): 563 (МН). 7.4.387 ма-(3,4-етиленедіоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4«етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(М- 11-(2-метоксі-444М- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніял)-2,4-піримідиндізміну, М4-(3,4- метиламінокарбоніл)бензилі|ндазолін- етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-11-|2-метоксі-4-(М-метипамінокарбоніл)бгнзий|індазолін- о-іл)-2,4-піримідиндіамін (К935399) 6-іпу-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5- фтор-М2-|1-(2-метоксі-4-метоксікарбонілбензил)індазолін-б-іл)|-2,4-піримідиндіаміну та тідрохлориду. "Н ЯМР (ПМ5О0-46); 5 9,15 (5, 1Н), 8,42 (4, 1Н, 7- 3,5 Гц) 8,20 (5, 1), 8,06 (4,1Н, 15 3,3 Гц), 85,05 (5, 1Н), 7,50 (40, 1Н, ве 8,8 Гі), 7,45 (5, 1Н), 7,34 (44, ІН, 3- 1,2 та 7,6

Гц), 7,28-7,26(т,2Н), 7,18 (44, ІН, 7- 2,3 та 8,3 Гі), 6,93 (д, 1Н, 7: 7,6 Гц), 6,77 (48, 1Н, 122,3 та 8,8 Гу, 5,57 (5, 7НІ)., 4,18 (5, 4Н), 3,88 (5, ЗН), 2,76 (4, ЗН, 7 3,5 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 9,03 хв.; чистота: 9195; МС (м/з): 556 (МН). 7.4,388 43, 4-діфторфеніп)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-4(3,4-етилендліоксіфеніл)-5-фтор-Мм2-(3-тідроксіфеніл)-2,4» (індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М4-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-Ма«(індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (5935400) отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор 4-пірамідинаміну та 6- аміноіндазоліну. "Н. ЯМР (0М50-46): 5 9,66 (5, ІН), 9,56 (5, ІН), 8,20 (а, 1Н, 12 4 7), 8,16-8,05 (т, 2), 7,91 (5, ІН), 7,594, 2Н, 1- 8,8 Гих), 7,36 (ад, 1Н, і: 19,9 та 8,8 Гц), 7,24 (40, 1, 215: 1,7 та 8,8 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 10,39 хв.; чистота: 9495; МС (мах; 357 (МН). 7.4.389 МА-(3,4-діфторфеніл)-5-фтор-М2-(1- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор- М2-4(3-гідроксіфеніл)-2,4- метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндліаміну, М4-(3,4-піфторфеніл)-5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-б-іл)-72,4- піримідиндіамін (К935401) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М4(3,4-діфторфеніл)- 5-фтор-4- піримідинаміну та 1-метил-б-аміноіїндазолу. 'Н ЯМР (0М50-46): 6 10,15 (5, ІН», 19,09 (5, 1Н), 8,294, 1Н, І- 4,1 Гі), 8,03-7,97 (т, 1Н), 7,93 (5, 1Н)У, 7,88 (5, 1Н), 7,65 (4, ІН, 7- 8,8

Го), 7,50-7,52 (т, 18), 7,37 (0, 1Н, 1- 8,3 та 19,4 Гц), 7,21 (д, ІН, 1- 8,3 Ги), 3,84 (5, ЗН).

РХ/МС: тривалість утримання: 11,78 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 371 (МН). 7.4.390 Ма (3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню ЇМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (1-метиліндазолінеб-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(І-метиліндазолін-6-іл)н2,4- піримідиндіамін (К935402) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та | -метил-б-аміноіндазолу. "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,43 (5,14), 9,37 (5,18), 5148, 1Н, 7-2 3,5 Гц), 7,99 (5, 1Н), 7,83-7,81 (т, 2), 7,69-7,65 (т, КН), 7,54 (4,1Н, 1-88 Гц), 7,21 (9, 1Н, 1 8,2 цу, 7, (8, 1Н, 1 8,8 Го), 3,87 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН).

РХ/МС: тривалість утримання: 10,60 хв.; чистота: 9400; МС (м/зу: 399 (МН). с 74391 М4-(3,4-діхлорфеніл)-М2-|1-(2- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гілроксіфеніл)-2,4- Ге) етоксікарбонілетил)індазолін-б-іл|-5- піримідиндіаміну, М4-(3,4-діхлорфеніл)-М2-Г1-(2-етоксікарбонілетил)індазолін-6-іл|-5- фтор-2,4-піримідивдіамін (К935403) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3,4-діхлорфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та б-зміно- 14(2-етоксікарбонілетил)індазоліну. "ІН ЯМР (ОМ50- аб): 6 9,65 (5, 1Н), 9,53 (5, 18), 8,22 (й, ІН, 3-- 3,5 Гц), 8,12 (6 ІН, 3-2,9 Го), 8,00 (8, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,82 (арр дй, ІН, /- 2,9 та 8,8 Гцу, 7,57 (д, 1Н/1: 8,8 Гі), 7,53 (9, 1Н, )- 8,8

ГиХ 7,28 (4, 1Н, 1» 8,8 Гц), 4,34, 2, 12 6,4 Гі), 3,94 (45 2Н, 1- 7,0 Гн), 2,83 (6 ЗН, 4-64 (Че)

Гц» 1,04 (, ЗН, 3-7,0 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 14,36 хв.; чистота: 9995; МС (м/з): 490 (МН. б 7.4.392 М4А4(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-41- Анапогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-/3-(М- - метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3 4-діхлорфеніл)-5- метиламіно)карбонілетил|індазолін-б- фтор-М2-11-Г(м-метиламіно)карбонілетил|індазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін ч-- іл)-2,4-піримідиндіамін (К935404) отримують в результаті реакції М4-(3,4-діхлорфеніл)- М2-2И14(2- етоксікарбонілетил)індазолін-б-їл)|-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та гідрохлориду сем метиламіну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 9,64 (в, 1), 9,51 (5, ЕН), 5,22 (0, 1Н, 1- 3,5 Го), 8,13 (5, 1Н,3- 2,9 Гі), 7,95 (в, НІ), 7,89 (5, ІН, 7,85-7,79 (т, 28), 7,58 (ф, 1, 72 8,8 Си), 7,55 (4, со

ІН, 21-88 Гц), 7,29 (6, 1, 1-: 8,8 Гц), 4,33 (6 2Н, 2-64 Гц), 2,600 2Н, 7 6,4 Гід), 2,48 (4,

ЗН,І- 3,5 Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 11,09 хв.; чистота; 9595; МС (м/з): 475 (М). 7.А.393 М4-(3,А-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-143- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-(К2-гідроксоі 41,1. тідроксіпропіл)індазолінеб-їл|-2,4» діметилетил)феніл|-2,4-піримідиндіаміну, ІМ4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-И4(3- « піримідиндіамін (935405) гідроксіпропіл)індазолін-б-іх1-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4- (3,4-діхлорфеніл)-М2-11-(2-етоксікарбонілетил)індазолін-0-іл|-5-фтор-2,4- піримілиндіаміну та діїзобутиллітійалюмінійгідридом. "Н ЯМР (0М5О0-46): 8 9,72 (в, шщ

ІН), 9,59 (5, 1), 8,29 (0, 1Н,3 23,5 ГЦ, 8,20 (, 1Н, 12 2,9 Гц), 8,02 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), с 7,908, 1Н, 5-8,8 Ги), 7,66 (й, 1Н, 1: 8,8 Гц), 7,61 (4,18, 3 8,8 Гн), 7,380, 1Н, 1- 8,8 Гі), 4,58 (1, ІН, 1- 4,7 Ги), 4,26 (врр 1, 2Н, 1 6,4 Гн), 3,36 (рр с, 2Н, 3- 7,0 Го), 1,94 (а, 2Н, 1- ч з» 6,А Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 11,84 хв.; чистота: 9495; МС (м/зу: 448 (МН. п 7.4.394 1444(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(11-(2- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З»гідроксіфеніл)-2,4- етоксікарбонілетнл)індазолін-б-1л|-5- піримілиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-И-(2-етоксікарбонілетил) ндазолін-6- фтор-2 4-піримідиндіамін (5935406) ілі-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують я результаті реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4» метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно- 1-(2-етоксікарбонілетил)і ндазоліну,. со ІН ЯМ? (ОМ5О0-46у; 5 9,41 (5, ІН), 9,36 (5, 1Н), 8,14 (4, 1Н, 1 3,5 Ги), 8,01 (5, 18), 7,87 (5, 1НУ, 7,83 1Н, 7-5 2,9 Гі), 7,71-7,66(т,1Н), 7,54 (9, 1Н, 7: 8,8 Гц), 7,27 (8, ІН, 7-88 Ги),

ТлО(Я, ІН, І 8,6 Гц), 4,28 (ОН, 1- 6,4 Гц), 3,93 (ді, 2Н, 7 7,0 Гц), 3,82 (5, ЗНІ), 2,50 й, ко се -- 5 4 - - (2 « « 5 - - «2 2 - ---- 8-3 А 5 «5 А- СМ У ТО ОВ блін ой Данило діння -й (Се) 42) ко 60 б5

2Н,1-6,4 Ги), 1,03 (і, ЗН, 1- 7,0 Гц), РХ/МС: тривалість утримання; 11,77 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 486 (МН). 7.4.395 ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М4-14(2-гідроксі-1,1- (14(З-гідроксіпропіл)індазолін-б-1л1-2,4- | діметилетил)феніл)|-2,4-піримілинпліаміну, М4-(3«хлор-а-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-11-(3- піримідиндіамін (КУ35407) сгідроксі пропіл)індизолін-б-іл|-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3- хдор-4-метоксіфеніл)- М2-11-(2-етоксікарбонілетил)індазолів-б-1л)-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та діієобутилітійалюмінійтідрнлу. "Н ЯМР (0М5О0-4б); 5 9,38 (5, ІН), 9,35 (5,180, 8,13 (0, 1Н, 1- 3,5 Гаю), 7,95 (5, 1), 7,85 (5, 1Н), 7,84 (арр 6, ІН, 72 2,9 Гі), 7,70-7,65 (т, НУ, 7,55 (д, ІН, 3- 8,8 Гц), 7,29 (д, ІН, 1- 8,8 Гц), 7,109, 1Н, 7- 8,8 Гі), 4,48 (БІН,1- 553 Го 13 (5 2Н, 3-7, Г и), 3,82 (5, ЗН), 3,26 (і, 2Н, 1- 7,0 Ги), 1,83 (арр д, 2Н, 1-70 Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 9,34 хв,; чистота: 9795; МС (м/з): 443 (МН. 7.4,396 4-(3-клор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4 етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)- 72,4- 70 «індазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(індазолін-б-іл)-2,4- (935408) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-МЗ-хлор-4-метоксіфеніл)-3- фтор-4-піримідинаміну та б-аміноіндазоліну. "Н ЯМР (ОМ50-йб); 5 12,64 (5, ІН), 9,27 (5, 2Н), 8,08 (4, 1Н, 2-2 3,5 ГЦ), 7,98 (5, 1Н)), 7,83 (8, 1Н)), 7.80 (4, 1Н, 12 2,9 Гн), 7,73 (44, 1, 1 2,9 та 8,8 Гц), 7,51 (4, 1Н, 3- 8,8 Гц), 7,250, 1НЇ, 3- 8,8 Гн), 7,048, 18, 1- 8,8 Гц), 3,78 (5,

ЗНУ. РХ/МС: тривалість утримання: 9,46 хв.; чистота: 9295; МС (м/з): 385 (МН). 7.4.397 М443-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-(А- 11-2-- метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміву, М4-(3-хлор-4- метиламінокарбоніл)етил|індазолін-6- метоксіфеніл)-5-фтор-М2-1-|2(У-метиламінокарбоніл)єтил|інназолін-б-іл)-2,4» іл)|-2,4-піримідиндіамін (9354093 піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-|1-(2- етоксікарбонілетил)індазолін-б-ілі-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та гідрохлориду. щї

ЯМР (0М50-46): 6 9,39 (8, 1). 9,35 (5, ІН), 8,144, 1Н, )- 3,5 Гах), 7.96 (5, ЕНН), 7,85 (д,

ІН, І- 1,2 Гн), 7,83 (6, ІА, 1-23 Ги), 7,79(а; 1Н, 7-4,7 Гц, 7.68 (49, ІН, 7- 2,3 та 8,8 Гі), 7,54 (4, ІН, 2: 8,8 Га), 4,28 (Б, 2Н, Р 7,0 ги), 3,82 (5, ЗНУ, 3,30 (9, ЗН, 7- 4,7 Го), 2,56 (, 2Н,1- 7,0 Гц). РХ/МС: тривалість утримання: 8,98 хв.; чистота: 9375; МС (м/з): 471 (МН. 7.4.398 5-фтор-Ма4-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-5- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфені л)- 2,4. фтор-М2-(1-метиліндазолін-5-11)-2,4- піримідиндіаміну, 5-фгор-М4-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-5-іл)» піримідиндігмін (К935410) 2.4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор- 5-фтор-М-(4-фтор-3- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та І-метия-5-аміноіндазоліну. "Н ЯМ? (0М5О-46): 5 9,32 (5, 1Н), 9,18 (5, ІН), 812-811 (т, ІН), 8,09 (4, 1Н, 72 3,5 Гід), 7,79 (арр д, 1Н,, У 1,8

Ги), 7,51-7,47 (т, ЗНУ, 7,37-7,32 (т, КНУ, 7.13 (44, 1Н, 7-5 8,8 та 11,1 г), 3,98 (в, ЗА), 3,68 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 9,18 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 383 (МН. с 7.4.399 Ма-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор-М2-(1- | Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- о метиліндазолін-5-1л)-2,4- піримідиндіаміну, М4-(4-хлор-3-фхорфеніл)-5-фтор-ЇМ2-(1-метиліндазолін-5-і4)-24- піримідиндіамін (К935411) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та І-метил-5-аміноіндазоліну. "Н ЯМР (0М50-96): 5 9,60 (5, 1Н), 9,31 (5,

ІН, 8,16 (4, 1Н, 2- 3,5 Гц, 813-811 (т, 1), 8,08 (5, 1Н), 7,86 (5, 11), 7,60-7,54 (ть, 1), 7.51-7,42 (т, ЗН), 3,99 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 9,87 хв.; чистота: 10095; «се

МС (мл): 387 (МН). 7.4.400 ма(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(1- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- Ф метиліндазолін-5-1л)-2,4- піримідиндівміну, М4-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-5-іл)-2,4- піримідиндіамін (КУ35412) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3, 4-діметоксіфеніл)-5-фтор 4- піримідинаміну та І-метил-5-аміноїндазоліну. "Н ЯМР (0М5О0-46): 5 10,21 (5, 18), 1012 чи (в, 13), 5,18 (4, 1Н, 32 5,3 Гі), 7,96 (5, 1Н), 7,85 (5, ІН), 7,57 (4, ІН, 1- 8,8 Гн, 7,36 (4, 1Н, 1- 8,8 Га), 7,23-7,17 (т, 2НІ), 6,89 (д, ІН, 7-2 8,8 Гц), 4,00 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,57 (в, ЗІ). Га

РХ/МС: тривалість утримання: 7,80 хв.; чистота: 9995; МС (м/з): 395 (МН). 7-4.401 М2-3-хлор-4-метоксі-5-метнлфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- с фтор-М4-(індазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5-фтор-М4-(індазолін-6-1л)-2,4- піримідиндіамін (К93413) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(індазолін-б-іл)-4- піримідинаміну та З-хлор-4-метоксі-5-метиланіліну. /"Н ЯМР (0М5О0-46); 5 12,88 (5, 1), 9,49 (5, 1Н), 9,25 (5, 1Н), 8,13 (0, ІА, 1-: 3,5 Гу, 7,98 (5, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,69 (4, ІН, 1- 8,8

Гц), 7,63 (8, ІН, 12 2,3 Гн), 7,45 (49, 1Н, - 1,9 та 8,8 Гц), 7,42 (й, 1Н, 1 2,3 Гц), 3,63 (в,

ЗН), 201 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 10,87 хв.; чистота: 9595; МС (м/з): 399 « (МН). 406 7.4.402 а-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор-ІМ2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- шщ «індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М4-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор-М2-(індазолін-б-іл)-2,4- с (Кк935414) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор 4- піримідинаміну та 6-аміноіндазоліну. ІН ЯМР (ПМ5О-46): 5 9,71 (5, 1Н), 9,55 (5, 18), "» 8,20 (і, 1Н,, 12 2,3 Гц), 8,22 (й, ІН, 2- 3,5 Гц), 8,16 (арр 4, ІН, 7: 2,3 Гц), 8.07 (5, 1Н), 7,91 и (5, ІН), 7,65 (4, 1Н, 12 8,8 Гі), 7,594, 1Н, 3-2 8,8 Гц), 7,47 0, 1Н, 7: 8,8 Гі), 7,25 (аб, ІН,

З- 1,8 та 8,8 Гц). РХ/МС: тривалість Утримання: 9,02 хв.; чистота; 10075; МС (м/з); 373 (М. 7.4.403 Ма-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор-М2- Аналегічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- «індазолін-з-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М4-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор-М2-(індазолін-5-іл)-2,4- (22) 4ІК935415) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М(4-хлор-3-фторфеніл)-5-фтор 4- піримідинаміну та 5-аміноїндазоліну, "Н ЯМР (0ОМ50-46): 6 10,36 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н),

Кз 8.27 (4, ЕН, 1- 4,7 Гі), 7,97 (5, ІН), 7,95 (в, ІН), 7,90 (5, НН), 7,52 (9, ІН, 7» 8,8 Го), 7,50 (й, -й (Се) 42) ко 60 б5

ІН, 128,8 Гн), 7,46 (0, ЕН, 1: 8,8 Ги), 7,39 (409, ІН, 7-5 1,8 та 8,58 Гц). РХ/МС; тривалість утримання: 9,87 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 387 (МН). 7-4.404 5-фтор-Ма-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- (індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідинліаміну, 5-фтор-М4-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-М2-(індазолін-6б-їл)-2,4- (8935416) пірнмідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(4-фтор-3- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та б-аміноіндазоліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 12,70 (5, 1Н), 9,35 (5, ІН), 9,32 (5, 1Н), 5144, ІН, 2-4,1 Гц), 8,07 (5, ІН), 7,88 (5, 10), 7,54 (44, 1Н, 13,5 та 8,8 Ги), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,26 (04, 1Н, 31,2 та 8,2 Гі), 7,11 (04, 1Н, 1- 8,8 та 11,8 Гі), 3.72 хх, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 9,34 хв.; чистота: 9300; МС (м/з): 369 (МН). 7.4.405 5-фтор-Ма-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеціл)-5-фтор-142-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (індазопін-5-іл)-2,4-піримідиндізмін піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-М2-(індазолін-5-іл)-2,4- (8935417) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-Їч-(4-фтор-3- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 5-аміноіндазоліну. /"Н ЯМР (ОМ5О-4б): 5 12,84 (5, 1Н), 9,33 (5, ІН), 9,16 (5, 1Н), 8,094, 1Н, 1- 3,5 Гі), 7,83 (з, 1Н), 7,49 (00, 1Н, 7- 2,3 та 8,3

Гі), 7,43 (40, 1Н, 3-23 та 8,3 Га), 7,37 (4, 1Н, 3-- 8,8 Го), 7,35-7,30 (т, 28), 7.11 (ІФ Н, 1-88 та 11,1 Гц), 3,67 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 85,09 хв.; чистота: 9790; МС (м/зу: 369 (МИ). 7.4.406 М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3 4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфесніл)-2,4- фтор-Ма-(4Н-імідазо| 2, 1-с1- піримідиндіаміну, М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5-фкор-М4-14Н-імідазо|2,1-с1- бензі і ,Доксазин-8-іл)-2,4- бензП1.4оксазин-в-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті резкції 2-хлор-5- піримідиндіамін (К9354183 фтор-М-(4Н-імідазої 2,1-с|-бенз/1,оксазин-8-1л) -4-піримідинаміну та 3-хлор-4-метоксі- 5-метипаніліну. "Н ЯМР (0М5О-96); 6 9,48 (в, 1Н), 9,27 (в, ІН), 8.11 (9, ІН, 12 3,5 Гі), 7,994, 1Н, 3-2,3 С), 7,71 (5, 1Н), 7,64 (8, 1Н, 12,3 Гн), 7,35 (44, 1Н, 7- 2,3 та 8,8 Го), 7,31 (8, ІН, 2: 2,3 Ги), 7,13 (4, 2НЬ, 17 8,8 Ги), 5,26 (5, 7Н), 3,58 (5, ЗН), 2,01 (8, ЗН).

РХ/МС: тривалість утримання: 10,68 хв.; чистота: 9590; МС (м/з): 453 (МН). 7.4.407 М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- фтор-Ма-(1-метиліндазолін-б-1л)-2,4- піриміднидіаміну, М2-(3-хлор-4-метоксі-5-метилфеніл)-5-фтор-М4-(1-метиліндазолін-б- піримідиндіамін (К935419) іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(1- метиліндазолін-б-іл)-4-піримідинаміну та З-хлор-4-метоксі-5-метиланіліну. /"Н ЯМР (ОМ50-а6): 510,17 (5, 1Н)), 9,87 (5, 1Н), 8,25 (0, 1Н, /- 3,7 Гц), 7,99 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н),

Та ІН, 8,2 г), 7,58 (1, 12 2,3 Гі), 7,37 -7,33 (т, 1Н)), 7,26 (8, ІН), 3,89 (5, ЗН), 3,64 (5, ЗН), 2,02 (в, ЗН); ВХ/МС: тривалість утримання: 12,15 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 413 (МН. сч 7.4.408 1М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5 ртор-М441- Аналогічно приготуванню 14Ч4-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- Ге) метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-43,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-4-(1-метиліндазолін-б-іл)-2,45 піримідиндіамін (К935420) піриміднидіамін отримують в результаті реакнії 2-хлор-5-фтор-М-(1-метиліндазолін-б-і1)- 4-піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. "Н ЯМР (2М50-46): 5 10,67 (5, 1Н), 10,44 (5,

ІН), 8,36 (д, 1Н, 12 4,9 Гц), 8,01 (5, 2Н), 7.72 (4, 1Н, 1- 8,8 Р п), 7,32 (4, ІН, /- 8,8 Гі), 6,70 (5, 2Н), 6,21 (5, 1Н)), 3,87 (в, ЗН), 3,52 (5, 6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 10,75 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 395 (МН. (Че) 7.4.409 2-(4-хлор-2,5-діметоксіфеніл)»5-фтор- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ї42-(3-гідроксіфеніл)-2,4- 144-(1-метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М2-(4-хлор-2,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(1-метиліндазолін-б-іл)-2,4- (е») піримідиндіамін (К935421) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-( і-метиліндазолін-6-іл)- 4-піримідинаміну та 4-хлор-2,5-діметоксіаніліну. "Н ЯМР (0М5О-46): 5 9,56 (5, 2Н), 8,13 «-- (4,1Н, 1-45 Гн), 8,055, 1Н), 7,92 (5, 18), 7,81 (4, 1Н,, Я 5,0 Гц), 7,62 (4, 1Н, 7: 8,8 Гц), 7,31 (84, 1Н, 3- 5,0 та 8,8 Гц), 7,06 (5, ІН), 3,88 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,30 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання; 12,81 хв; чистота: 10095; МС (м/3): 429 (МН. се 74510 1М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4- Аналогічно приготуванню 144-(3,4-естилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

З5 (індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М2-(3,5-діметоксіфеніл)-5-фтор-М4-(індазолін-б-іл)-2,4- (се) (8935423) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(індазолін-6б-іл)-4- піримідинаміну та 3,5-діметоксіаніліну. "Н ЯМР (0ОМ50-а6): 5 10,52. (5,18), 10,26 (5, 1Н), 804,1 Н, І: 5,3 С), 8,035, 1), 7,57 (8, 18), 7,69 (4, 1Н, 75: 8,85 10), 7,42-7,37 (т, 1), 6,689, 2Н, І: 2,3 Гц), 6,150, 1Н, 25: 2,3 Гц), 3,49 (5,6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 9,23 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 381 (МН), « 14.1 М2-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню 134-(3,4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- бенз/1,оксазин-б-іл)-5-фтор-М4-01- піримідиндіаміну, М2-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз і 4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-ЇМ4-(1- в метиліндазолін-6-іл)-2,4- метиліндазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор- с піримідиндівмін (2935424) М-(1-метиліндазолін-б-іл)-4-піримідинаміку та б-амін-7,2-ліметил-3-оксо-Я4Н. бензі1АІоксазину. "Н ЯМР (ОМ50-46): 6 10,65 (5, 1Н), 8,200, ІН, 3- 4,7 Гн), 8,06 (5, п » 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,67 (60, ІН, І: 8,5 Гц), 7,43-7,38 (т, 1Н), 7,13 (4, 1Н, 72 8,8 Гц), 7,00 (5, и 189), 6.78 (0, ІН, 7- 8,8 Гц), 3,91 (5, ЗН), 1,36 (5, 6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 9,20 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 434 (МН). 74412 ма-(3-хлор-4-фторфеніял)-5-фтор-М2-(1- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-7,4- метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-фторфеніл3-5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-б-іл)-2,4- со піримідиндіамін (К935425) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4-фторфенія)- 5-фтор-4- піримідинаміну та 1-метил-б-амінсіндазоліну. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 8 9,57 (5, 1Н), 9,51 (5, 1), 8,21 (4, ІН, 1: 3,5 Гн), 8,06 (4, ІН, 1- 1 Гі), 7,98 (5, 1), 7,86 (д, 1Н, 32 0,7 Гі), 7,78» ко 7.75(т, 1), 7,574, 1Н, 1- 8,8 Гі), 7.36 (49, 1Н, )- 9,0 та 8,8 Гц), 7,24 (4, 1Н, 2-14, 90 -й (Се) 42) ко 60 б5 та 8,8 Гц), 3,79 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 12,34 хв.; чистота: 9795; МС (м/з): 387 (МН. 7.А4.413 Ма-(3-клор-4-фторфеніл)-5-фуор-М2-(1- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ч2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- метиліндазалін-5-іл)-2,4- піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-фкор-М2-(1-метиліндазолін-5-іл)-2,4- піримідиндіамін (2935426) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 1-метил-5-аміноіндазоліну. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 6 9,47 (5, 1Н), 9,25 (5,

ІН), 8,13 (9, ІН, 7/2 3,5 Гц), 8.01-7,98 (т, 28), 7,84 (5.1), 7,77-7,74 (т, 1Н), 7,50 (8, 28), 7,34(аррь ІН, 7: 9,0 Гі), 3,99 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 10,80 хв.; чистота: 9895; МС (м/з): 386 (МН. 7.4.414 Ма4-43-хлор-4-фгорфеніл)-5-фтор-М2» Аналогічно приготуванню М4-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (індазолін-6-іп)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-фтор-М2-(індазолін-б-іл)-2,4- (К935427) піримідиндіамін стримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 6-аміноіндазоліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 12,72. (5, 1Н), 9,52 (з, ІН), 9,43 (5, 1Н), 8,194, 18, 2- 3,5 Гі), 8,08-8,04 (т, 2Н), 7,89-7,83 (т, 2Н), 7,58 (а, 1Н, 1- 8,8

Гі), 7,35 1Н, 259,0 Гц), 7,26 (4, 1Н, 75 8,8 Гц). РХЛИС: тривалість угримання: 10,26 хв.; чистота: 9495; МС (м/з): 373 (МН). 7.45.415 М44(3-хлор-4-фторфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

Сінлазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміку, М4-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-фтор-М2-(індазолін-5-іл)-2,4- (8935428) піримідиндіамін отримують в результаті реакнії 2-ююр-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 5-аміноіндазоліну. 'Н ЯМе (рМ50-а45): 6 10,14 (5, 1), 9,92(5,1Н), 8,24 (4, ІН, 1- 4,9 Гі), 7,97-7,89 (т, ЗН), 7,69-7,65 (т, ІН), 7,49 (й, ІН, 3- 8,8 Ги), 7,40 (а,

ІН, 12 10,8 Гц), 7,34 (й, ІН, 72 10,8 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 9,42 хв.; чистота: 9625; МС (м/зу: 373 (МН). 74416 Сіль бензилсульфонової кислоти М4- М442,2-діметия-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазнн-б-1л)-5-фтор-М4-(індазолін-б-іл)-2,4- (2,2-Діметил-З-оксо-ЯН- піримідиндіамін (1,5 г, 3,57 ммоль) у МЕОН (20 мл) охолоджують до 0 "С. До цієї суміші бензі 1,4 |оксазин-б-зл)-5-фтор-М4- додають по краплям на протязі 5 хв бензалсульфонову кислоту (0,594 г, 3,75 ммоль, (індазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіаміну 9895), розчинену у СНІСМ (20 ми). Отриманий чистий розчин перемішують на протязі 15 (К935429) хвилин при тій же температурі, та залишають на 60 хвилин для нагрівання до кімнатної температури. Чистий розчин переходить у осад. Реакційну суміш концентрують, розчиняють у МеОН (4 мл) та розтирають на порошок з ЕВЮДАС:н-тексаном.. Отриману тверду речовину відфільтровують та сушать під високим вакуумом для утворення солі бензолсульфонової кислоти М4-(2,2-діметил-З-оксо-Н.бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-М4- (індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін. "Н ЯМР (0М50-46): 5 10,70 (в, і1Н), 10,34 (5,19), 9,99 (5, 1), 8,21 (4, 1Н,, 7» 5,3 Гі), 8,00 (й, 1, 1-.1,8 Гц), 7,67 (а, 2Н, А: 8,5 Гц), 7,60-7,57 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 4Н), 7.19 (44, 1Н, 7- 8,8 та 1,8 Гі), 7,10 (4, 1Н, 22 2.3 Год, 6,87 (4, с - 1Н, 72: 8,0 Гц), 1,36 (5, 6Н).. РХ/УМС: тривалість утримання: 8,39 хв.; чистота: 10095; МС Ге) нн 7.4417 Сіль п-толуолсульфокислоти М4-(2,2- Аналогічно приготуванню солі бензолсульфоноїої кислоти М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- діметил-3-оксо-4Н-бенз( 1, оксазин-6- бензі 1,4 Ююксазин-6-іл)-5-фтор-М4-(індазолін-б-іл1)-2,4-піримідиндіаміну, сіль п- іл)-5-фтор-М4-(індазолін-б-1л)-2,4- толуолсульфокислоти М4-(2,2-дліметил-3-оксо-4Н-бенз| і, 4охсазин-6-іл)-5-фтор-Щ4- піримідиндіаміну (КУ35430) (індазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіаміну отримують в результаті реакції М4-(2,2-діметил-3- се оксо-4Н-бенз|1 4 оксазин-б-іл)-З-фтор-ЇМ4-(індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну та моногідрату п-толуолсульфокислоти. /"Н ЯМР (ПМІ5О-45): 5 19,70 (5, 18), 10,22 (5, ІН), 9,88 (5, 1НУ, 8,19 (0, 1Н,1- 5,3 Гід), 7,999, 1Н, 1-09 Гц), 7,72 (в, 1), 7,64 (а, 1Н, 1-5 8,5 (о)

ТГ), 7,46 (0, ЗН, 1: 80 Гу, 7,34 (ад, ІН, Я- 2,3 та 8,5 Км), 7,19 (ад, 1, 7-2,3 та 8,5 Гц), 7,125, 1НУ, 7,19 (й, 2Н, 7: 8,0 Гі), 6,87 (4, ІН, 3- 8,5 Гц), 2,27 (5, ЗНУ, 1,36 (5, 6ЕЮ). ч-:

РХ/МС: тривалість утримання: 8,39 хв.; чистота: 10095; МС (ма): 420 (МН). 7.АА18 М44(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- сем бенз(1,4)оксазин-6-іл)-142-(1-2- піримілиндіаміну, М4-(2,2-діметнл-3-оксо-4Н.-бензі 1,4 |оксазин-6-1л1)-М2-|1-(2- етоксікарбонілетил)індазолін-5-ілі-5- етоксікарбонілетил)індазолін-5-ілі-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті с фтор-2,4-піриміднидіамін (К935431) реакції 2-хлор-М-(2,2-діметил-3-окоо-4Н-бензі| 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-1-(2-етоксікарбонілетил)індазоліну. "Н ЯМР (ПМ5О-46): 5 10,79 (5, 18), 10,48 (5, 1), 10,36 (8, ІН), 8,254, 1Н,1:4,9 ГГ), 7,91 (5, 181), 7,87 (5, ІН), 7,63 (д, 1Н, 7- 8,8

Гі), 7,38 (44, 1Н, 1- 1,7 та 8,8 Гн), 7,21 (а, 1Н,, 1- 8,8 Го), 7,19 (5, 18), 6,89 (4, ЕН, 1- 8,8 ги), 4,58 (1, 2Н, 12 6,4 Гі), 3,97 (ді, 2Н, Те 7,0 Гц), 2,89 (і, 2Н, 42: 6,4 и), 1,36 (5, 6Н), 1,06 (Б ЗНО І- 7,0 Го). РХУМС: тривалість утримання: 9,52 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 520 « (МН. 7.ААЮ МА-(2,2-ліметил-3-оксо-41- Аналогічно приготуванню М2-(3,4-стилендіоксіфеніля)- 5-фуор-М4-|4(2-гідроксі-1,1- шщ бенз | 1,4іоксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(1-(3- | ліметилетил)феніліІ-2,4-піримідиндіаміну, проводять реакцію між М4-(22,2-діметил-3-оксо- с тідроксіпропіл)індазолін-5-іл|-2,4- 4Н-бенз ПП. оксазин-б-іл)-Щ2-11-(2-етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл|-5-фтор-72,4- піримідиндіамін (К935437) піримідиндіаміном та діїБобутиллітійалюмінійгідридом. В результаті звичайної обробки х з» з наступним очищенням методом колонної хроматографії на силікагелі з 295 " МеонЕОАс отримують М4А-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-1- (З-тідроксіпропіл)і ндазолін-5-1л|-2,4-піримілиндізмін у вигляді білої твердої речовини,

РХ/МС: тривалість утримання: 7,75 хв.; чистота: 9530; МС (м/з): 478 (МН.

ТАА Ма-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-стилендіоксіфенілу- 5-фтор-М2-Г3-(Л- (ее) бенз(1,А|оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-41- метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо- (А 4Н-бензі 1,оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-41-Г2(М-метиламінокарбоніл)етиліїндазолін-5-1л)- метиламінокарбоніл)стил|індазолін-5- 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н. іо) іл|-2,4-піримідиндізмін (2935433) бензі Е,ЯПоксазин-6-15)-М2-|1-(2-екоксікарбонілетил)індазолін- 5-гл|-5-фтор-2,4- -й (Се) 42) ко 60 б5 піримідиндіаміну та гідрохлориду метиламіну. "ЯН ЯМР (ПМ5О-46): 5 10,64 (5, 18), 9,32. (в, ІН), 9,09 (в, ІН), 8,09 (5, 1Н)), 8,054, 1Н, Ї-е 3,8 Гу), 7,82 (46, 1Н, 1-4,4 Го), 7,78 (5, ІН), 7,45 (арр 4, 2Н, 1- 8,4 Гц), 7,32-7,27 (т, 1НУ, 7,21 (5, 19), 6,89 (4, ІН, 12 8,8 Гц), 4,50 С, 2Н. 1-70 Гц), 2,62 (й, 2Н, 2-7,0 Гі), 2,50 (9, ЗН, 1-44 Гц), 1,40 (5,68). РХ/МС: тривалість утримання: 7,45 хв.; чистота: 97; МС (м/з): 505 (МН). 7.4 М4А-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню ІМ4-(1,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-1М2-(3-гідроксіфеніл)-7,4- бенз|1,4)оксазин-б-іл)-М2-11-(2- піримідиндіаміну, Ма-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксизин-6-іл)-ч2-114(2- етоксікарбонілетил)інлазолін-б-і1лі-5- етоксікарбонідетил)індазолін-б-їл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті фтор-2,4-піримідиндіамін (К935434) реакції 2-хлор-М-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз( 1,4 оксазин-б-їл)-5-фтор-4-піримідинаміну та б-аміно-1-(2-етоксікарбонілетил)індазоліну. "Н ЯМР (0М50-46): 5 10,73 (5, 180, 1 (рг5, 1), 8,24 (0, 1Н, 124,7 Гц), 7,94 (5, 18), 7,85 (5, ІН), 7,61 (4, 1Н, 2- 8,5 Гц), 7,29-7,24 (т, ЗН)), 6,86 (4, 1Н, 7- 8,8 Г и), 4,35 (ї, 2Н, 1- 6,4 Гц), 3,94 (ді, 2Н, 1-- 7,0 Ги)у, 2,83 (5 2Н, ї- б, Гц), 1,38 (5, 6ЕЮ), 1,03 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 10,64 хв,; чистота: 9695;

МС (мізу: 520 (МН. 7.4.422 М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(34М- бенз(1,4)оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-11-(2- / метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо- (М-метиламінокарбоніл)етил|індазолін- | 4Н-бенз|1,оксазин-б»їл)-5-фтор-ІМ2-41-(4(М-метиламінокарбоніл)етил|індазолін-б-іл|- 6-іп;-2,4-піримідиндіамін (К935435) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- бензі 1.4 |оксазин-б-1л)-М2-(1-(2-стоксікарбонілетил)індазолін-б-1л1-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та МеєМН.НСІ. "Н ЯМР (0М50-4й6): 5 10,61 (5, ІН), 9,41 (5, 1Н), 9,29 (5, 1Н), 8,130, 1Н, 7-2 3,8 Гц), 7,86 (в, ІН), 7,81 (Фі, ІН, 1-4,7 Гі), 7,528, ІН, 1- 8,8 Гц), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,27-7,25 (врр т, 13), 6,86 (а, ІН, 1- 8,5 110), 4,33 (1, 7, 1- 6,8 Гн), 2,49 (4, ЗН, 1- 3,8 Гц), 1,39 (5, 6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 8,32 хв.; чистота: 925; МС (м/зу: 505 (МН). 74423 МА-(2,2-діметил-3-оксо-4Н. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5«фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- бенз 1,4 |оксазин-б-іл)-М2-Д1- піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз (і, оксазин-6-іл)-М2-11- (метоксікарбоніл)метил-індазолін-5-іл|-.- г (метоксікарбоніл)метил-індазолін- 5-їя|-5-фгор-2,4-піримідиндіамін отримують в 5-фгор-2,4-піримідиндіамін (К935436) результаті реакції 2-кхлор-М-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 5-аміно- І-(метоксікарбоніл)метил-індазоліну. "Н ЯМР (0М5О0-46): б 10,79 (в, ІН), 10,40 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н)У, 8,23 (4, 1Н, 1- 5,0 Гід), 7,95 (5, 18), 7,92(5, ІН), 7,59 (0, 1Н, 22 8,8 Гі), 7,38 (40, ЕН, 7- 1,7 та 8,8 Гід), 7,23 (ад, 1, 7/2 1,7 та 8,8 Гц), 7,19 (5,

ІН), 6,894, 1Н, А- 8,8 Гі), 5,36 (5, 2НІ), 3,56 (5, ЗН)), 1,36 (5, 6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 8,58 хв.; чистота: 9595; МС (м/з): 492 (МН). 7.4.А24 М4402,2-діметил-3-оксо-4Н. Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-13(М» бензі 1,оксазин-б-1л)-5-фтор-М2-11-0У- | метиламіно)карбонілметиленоксіфенілі|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо- сем метиламінокарбоніл)метиліндазолін-5- 4Н-бенз| 1, Аоксазин-6-1л3-5-фтор-М2-| і (М-метиламінокарбовіл)метиліндазолін-5-і1л)-2,4- Ге) іл)-2,4-піримідиндіамін (К935437) піримідиндіамін отримують в результаті реакції МА-4(2,2-діметил-3-оксо-4Н». бензі 1,4 |оксазин-6-1л)-М2-|1.«(метоксікарбоніл)метил-індазолін-5-1л1-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та гідрохлориду метиламіну. 'Н ЯМ (ОМм5О-аб): 5 10,64 (5, 1), 9,29 (5, ІН), 9,07 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8,06 (4, 1Н, 7: 3,8 Гн), 7,98 (дб, 1Н, 724,7 Гід), 7,80 (в, 18), 7,56 (ай, ІН, 5 2,3 та 8,8 Гц), 7,41 (а, 1Н, 1: 8,8 Гі), 7,31 (ай, ЕН, 1-23 та 8,8 Гі), 7,22 (арр 5, ІН), 6,89 (4, ІН, 3-2 8,8 Ги), 4,96 (5, 2Н)), 2,59 (9, ЗН, 2-:4,7 Ги), 1,49 (5, 6Н). РХ/МС: (Че) зо тривалість утримання: 7,44 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 491 (МИ). 7.4.425 Щ42-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (е») бенз| 1.Моксазки-6-1л)-5-феор-М4- піримідиндіаміну, М2-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1, Цоксазин-б-іл)-5-фтор-Ма- «(індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндізмін (Ендазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М- (К9354358) (індазолін-5-іл)-4-піримідиваміну та б-амін-7,2-діметил-4Н.-бенз(1,)оксазин-З-он. "Я ч--

ЯМЕ (ОМ5О-46): 5 12,97 (5, 1Н), 10,55 (5, 1Н), 9,39 (в, 18), 9,04 (5, ІН), 8,19 (5, ІН), 8,02 (й, 1Н, 223,8 Гі), 7,945, 1), 7,594й, 1Н, 12:2,0 та 8,8 Гц), 7,45 (й, 1Н, 1-91 Гц), 7.17 га, се 1Н, 1-20 Гц), 7,14 (5, 1Н)), 5,72 (д, ІН, 3- 9,1 Гу, 1,35 (з,6Н)У. РХ/МС: тривалість утримання: 7,46 хв.; чистота: 9395; МС (м/з): 4220 (МАУ. с 7.4.426 М2-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню ІМ4-(3,4-єтипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфенія)-2,4- бензі і, оксазин-6-іл)-5-фтор-М4А41- піримідиндіамін, 2-хлор-5-фтор-ЇЧ-( І-метиліндазолін-б-іл)-4-піримідинамін стримують в метнліндазолін-5-іл1)-2,4- результаті реакції б-амін-2,2-діметил-4Н-бенз(1,4)оксазин-3-нає для утворення М2-(2,2- піримідиндіамін (Н935439) діметил-3-оксо-4Н-бенз|1,4|оксазин-б-іл)-5-фтор-М4-(1-метилінназолін-5-іл)-2,4- піримілиндіамін, "Н ЯМР (ІМ5О-46): 210,67 (5, 1), 10,41 (5, 1НУ, 10,09 (5, 1Н), 8,22 (д, « 1Н, 1-4,9 Гц), 8,05 (5, 1Н)), 7,93 (5, 11), 7,51 (д, 2Н, І- 8,8 Гн), 7,05 (49, 1Н, 55 2,3 та 8,5

Гн), 9,95 (5, 1Н), 6,81 (й, 1, 3- 8,5 Гц), 4,01 (5, ЗН), 1,34 (5,6). РХ/МС: тривалість утримання: 8,45 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 434 (МН. шщ с 7.АА 1ч42-(2,2-Діметил-3-оксо-АН- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-ЇЧ2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- бензі 1,4 |оксазин-6-іл)-5-фтор-МА- піримідиндіаміну, 42-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз|1,4оксазин-6-іл)-5-фтор-М4- ч » (індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують з результаті резкції 2-хлор-5-фгор-М. п (К935440) (інпазолін-б-ія)-4-піримідинаміну та 6-вмін-7,2-діметил-4Н-бенз(1,4)оксазин-З-ону. /Н

ЯМР (0М5О0-46): 5 10,57 (5, ІН), 9,80 (5, ІН), 9,44 (в, ІН), 8,12 (0, 1Н, 7-44 Гц), 7,99 (5, 1Н, 7,82 (5, 1Н), 7,66 (й, ІН, 2- 8.5 Гі), 7,50-7,47 (49, ІН, 7 2,5 та 8,5 Гн), 7,20 (44, ІН, З- 2,5 та 8,5 Гц), 7,06 (5, 1Н)), 6,76 (4, 1, 1- 8,5 Гм), 1,34 (5, 6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 8,26 хв.; чистота: 9595; МС (м/з): 420 (МН). со 7.4.428 М4-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-М2- Аналогічно приготуванню їМ4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (індазолін-5-1л)-2,4-піримідиндіамін піриміднидіаміну, М4-(3,4-діметоксіфеніл)- 5-фкор-М2-(індазолін-5-1Л)-2,4- ко (К935441) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3,4-діметоксіфеніл)-5-фтор-4- -й (Се) 42) ко 60 б5 піримідинаміну та 5-аміної ндазоліну. НЯМ (оМ50-46): 5 12,82 (5,18), 9,17 (5,18), 9,115, 18), 8,16 (5, 1Н), 8,04 (4, ІН, /- 3,8 Ги), 7,79 (в, 13), 7,43 (4, 1Н, 3- 8,5 Гц), 7,35 (4, 1Н, 7/2 8,8 Гц), 7,28-7,23 (т, 2Н), 6,90 (4, ІН, 7- 8,5 Гі), 3,76 (з, ЗН), 3,62(5,3Н).. РХ/МС: тривалість утримання: 7,06 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 381 (МН). 7.4.429 М442,2-діметил-3-оксо-4Н- дналогічно приготуванню М4-4(3,4-етипендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4. бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(1-(2- | піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі І 4 оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-(1-(2- метоксі-4- метоксі-4-метохсікарбонілбензил)і ндазолін-б-ілІ- 2,4-піримідиндіамін отримують в метоксікарбонілбензил)їндазолін-б-іл|- | результаті реакції 2-хлор-М-42,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1, 4оксазин-б-іл)-5-фтор-4- 2,А-піримідиндіамін (935442) піримідинаміну та б-аміно- І1-(2-метоксі-4-метоксікарбонілбензил)індазоліну. 'Н ЯМР (рм50-4б): 5 10,72 (5, 18). 10,19 (г 5, 2Н), 8,24 (4, 1Н, 12 4,7 Гц), 8,00 (4, ІН, 12 09 г), 7,85 (5, 1), 7,64 (0, 1Н, 2- 8,5 Гц), 7,444, 1Н, 1- 1,8 Ги), 7,40 (да, 1Н, )- 1,7 та 5,0 Гу), 7,264, ЗН, 1- 1,7 та 8,8 Гі), 7,21 (4, 1, 12 1,8 Гн), 6,81 (9, 1Н, 1 8,5 Гц), 6,76 (4, 1Н, 1- 8,0 Гц), 5,39 (5, 2Н), 3,8 (5, ЗНІ), 3,80 (5, ЗН), 1,34 (5,6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 170 12,04 хв.; чистота: 10096; МС (м/з): 598 (МА). 7.А.430 Сіль п-толуолсульфокислоти М4-(3,4- Аналогічно приготуванню солі бензолсульфонової кислоти 144-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- діхлорфеніл)-5-фтор-М241- бенз|1,4оксазинеб-іл)-5-Ффтор-Ма-(ндазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну, сіль п- метиліндазолін-б-іл)-2,4- толуолсульфокислоти м4-(3,4-діхлорфеніл)- 5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-6-1л)-2,3- піримідиндіаміну (935443) піримілиндіаміну отримують в результаті реакції М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-(1- метилінлазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну та п-толуслсоульфокислотою. "Н ЯМР (0М50- дбу 810,12 (5, 1Н), 9,92 (5, 18), 8,29 (4, 1Н, 3: 4,1. Гі), 8,09 (5, ІН), 7,93 (5, 18), 7,88 (5, 1Н), 7,74 (4, ІН, 1- 8,5 Ги), 7,66 (4, ІН, 7- 8,5 Гц), 7,55 (4, ІН, 4-2: 8,8 Гц), 7,46 (4, 2Н, 12 7,9 и), 7,20 (4, 1Н, 32: 8,5 Гц), 3,82 (5, ЗНУ), 2,27 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 8,39 хв.; чистота: 10025; МС (м/з): 420 (МН), РХ/МС: тривалість утримання: 13,48 хв.; чистота: 9795; МС (м/з): 404 (МН) 7.4.431 Ма-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- метиліндазолін-б-іл)-2,4. піримідиндіаміну, М4-43,4-діхлорфеніл)-3-фтор-М2-(2-метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідинліамін (К935444) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хпор-14-(3,4-ліхлорфеніл)-5-фтор-4- піримідинаміну та 2-метил-б-аміноіндазолу. "Н ЯМР (ПМ5О-46): 5 9,59 (5, 18), 9,33 (5, 1Н), 8,204, 1Н, 1-5 3,8 Гц), 8,16 (5, 1Н), 8,100 1, 1-23 Гц), 7,975, 1), 7,94 (4 1Н, 3 2,3 та8,8 гі), 7,534, 1, 2- 8,5 Гц), 7,51 (4, 1Н, 2 8,8 Гі), 7,19 (44, 1Н, 15 1,2 та 8,8 Гц), 4,08 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 12,08 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 404 (М 7А ЗІ М4А-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфенія)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- бенз( і Зоксазин-6-1л)-5-фтор-М2-2- піримідмидіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз 1,4 фоксазин-б-іл)-5-фкор-М2-02- метиліндазолін-б-іл)-2,4- метиліндазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(2,2- се піримідиндіамін (К935445) діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-3«фтор-4-піримідинаміну та 2-метил-б- аміноінназолу. /"Н ЯМР (ОМ5О0-46): 6 10,77 (5, ІН), 10,69 (5, 18), 10,65 (5, 1), 8,35 (4, о 1Н,2- 5,3 С), 8,31 (5, 1Н)), 7,86 (5, 181), 7,04 (4, 1Н, 2-2 8,8 Гц), 7,40 (5, 1Н), 7,19-7,15 (т, 1, 7,054, 1, 7- 1,5 та 8,5 Гір), 6,90 (4, НІ, 3-2: 8,5 Гц), 4,12 (в, ЗН), 1,40 (5, 6НУ.

РХ/МС: тривалість утримання: 8,93 хв.; чистота: 10095; МС (м/з): 434 (МІР). 7.4.433 Ма-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- (2-метиліндазолін-б-іл)-2,4- піримідиндіаміну, 1М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-(2-метиліндазолін-б-іл)-2,4- (Че) піримідиндіамін (935446) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та 2-метил-б6-аміноіїндазолу. "Н Ями (0М50-46): 5 9,34 (5, 1, Ге»! 9,22 (5, НУ, 8,14 (5, 10), ВЛ (4, ЕН, 1- 3,8 Гі), 8,03 (5, 1Н), 7,84-7,79 (т, ІН), 7,73 (6 1Н, 1-2,5 Гц), 7,508, 1Н, 259,1 г), 717 (4, 1Н, 32 8,9 Гн), 7,15 (4, ІН, 1- 9,0 Гц), 4,06 (5,

ЗНО), 3,88 (5, ЗН)), 3,858 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість угримання: 9,29 хв.; чистота: 9795; МС чи! (м/з): 399 (МН). 7.4А34 М4-(3,4-діхлорфеніл)-М2-(2-(2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)- 5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- сем етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл|-5- піримідинліаміну, М4-(3,4-діхлорфеніл)-М2-(2-02-етоксікарбонілетил)інлазолін-5-1л)-5-

Ффтар-2,4-піримідиндіамін (К935447) фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-клор-М-(3,4-діхлорфеніл)-5- с фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно-2-(2-етоксікарбовілетил)індазоліну, НН ЯМР (0М50- 46): 6 10,18 (5, НН), 9,82 (5, ІН), 8,25 (й, 1Н, /- 4,7 Гі), 8,23 (5,1), 8,07 (5, НУ, 7,84 (5, 1Н0,7,72(й,1Н, 1- 8,8 ГЦ), 7,57 (д, 1Н, 12 94 Гн), 7,52 (й, 18, 22 8,8 Гц), 7,29 (6, 18, 12 9,4 Г1ї), 4,63 (6, 2Н, 7- 6,4 Г и), 4,03 (ді, 2Н, 72 7,0 Гц), 3,00 (й, 2Н, 1- 6,4 Гц), 1,12 (6 ЗН, 1-- 7,0 Гн). РХ/МС; тривалість утримання: 12,53 хв.; чистота; 9595; МС (м/з): 490 (МН. 7.4.435 744-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М44(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- « бенз( 1 ,Поксазин-б-іл)-М2-124(2- піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бензі 1, Йоксазив-6-1л)-М2-(12-(2- етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл1-5- етоксікарбонілетил)інлазолін-5-іл|-5-фтор-2,4-піримідиндівмін отримують в результаті шщ фтор-2,4-піримідиндіамін (935448) реакції 2-клор-М-(2,2-діметил-3-оксо-4Н-бенз| 1,4 |оксазин-б-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну с та 5-аміно-2-(2-етоксікарбонілетнл)їндазоліну. "Н ЯМ? (1М5О-45): 5 19,80 (в, ІН), 10,46 (5, 1), 10,25 (5, 1Н)), 8,24 (й, ІН, 3- 5,0 Гі), 8,19 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,54 (4, 1Н, 15 9,1 "» Ги), 7,23 (8, 3Н, 3-91 Гн), 7,19 (в, 1), 6,88 (й, 1Н, 22 9,1 Ги), 4,61 (6 2Н, 12: 6,4 Гц), 4,03 и (ЯН, 3-70 в), 3,00 (6 2Н, 256,4 Гц), 1,364566Н), 111 (0 ЗН, - 7,0 Га). РХУМС: тривалість утримання; 8,96 хв.; чистота: 95955 МС (м/з): 520 «мн 7.4. 436 5-фтор-М4-(4-фтор-3-метоксіфенія)-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4-

КЕ-метиліндазолін-6-іл)-2,А- піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4-фтор-3-метоксіфеніл)-М2-(1-метиліндазолін-6-іл)-2,4- о піримідиндіамін (3935449) піримідиндіамін огримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(4-фтор-3- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та І-метил-б-аміноіндазоліну. "Н ЯМР (0М5О0-45): 5 . 10,61 (5, 1Н). 10,52 5, 18), 8,37 (Я, 1Н, 7- 5,2 Гц), 7,96 (5, ПН), 7,79 (8, ПН), 7,66 (Я, 1Н, 3 ко -й 7 42) ко 60 б5

Я5 пу 76(а4,1НО 33 та8 Гц), 727-7,12(т, ЗНУ, 3,755, ЗН), 3,55(5,33).. РХ/МС:

ШИ тривалість утримання; 10,86 хв.; чистота: 9750; МС (м/з): 383 (МН), 7.4.А37 5-фтор-Ма-4-фтор-3-метоксіфеніл)-М2- | Аналогічно приготуванню МА-(3,4-єтилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфеніл)-2,4- (-метиліндазолін-6-іл)-2,4- піримідиндіаміну, 5-фтор-М4-(4-фтор-3-метоксіфеніл)- 5-фтор-142-(2-метиліндазолін-б-іл)- піримідиндіамін (К935450) 2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-5-фтор-М-(4-фтор-3- метоксіфеніл)-4-піримідинаміну та 2-метил-б-аміноіндазоліну. "Н ЯМР (0ОМ5О-46): 5 10,18 (5, ІН), 10,08 (5, 1), 8,28 (5, 1Н0), 8,26 (б, ІН, 3- 4,8 Гі), 7,84 (5, 1Н), 7,61 (д, 1Н, 1» 9,1 Гц), 7,48 (да, 1Н, 2: 2,3 та 8,0 Гц), 7,38-7,34 (т, 18), 7,18-7,10 (т, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 3,65 (5, ЗИ). РХ/МС: тривалість утримання: 9,23 хв.; чистота: 9795; МС (м/3): 383 (МН). 7.4438 144-(3,4-діхлорфенілп)-5-фтор- М2-1-(3- Анапогічно приготуванню солі бензолеульфонової кислоти М4-4(2,2-діметил-3-окоо-4Н- гідроксіпропіл)індазолін-5-1л|-2,4- бензі 1 ,4|оксазин-6-1л)-5-фтор-Ма4-(індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіаміну, проводять піримідиндіамін біс пе реакцію між М4-(3,4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-|1-(3-тідроксіпропіл)індазолін-5-1и|-2,4- толуолусульфокислоти сіль (935451) піримідиндіаміном та 2 еквівалентами моногідрату п-толуолсульфокислоти.. Чисту реакційну суміш концентрують, розтирають на порошок з ефіром та перемішують протягом ночі під М». Утворений білий осад збирають фільтрацією для отримання Ма4- (3.4-діхлорфеніл)-5-фтор-М2-( 1 -(З-тідроксіпропіл)індазолін-5-ілІ-2,4-піримідиндіамін біс петолуолусульфокислоти сіль. "НІ ЯМР (0М50-46): 5 10,67 (в, ІН), 10,24 (5, 1Н), 8,31 94,

ІН, 72: 5,0 Гід), 8,00 (5, ІН), 7,98 (5, 1Н)), 7,79 (5, ІН), 7,69 (8, ІН, 1-91 ГР), 7,63 (5, 18), 7,539, ІН, 1- Б,К Гі), 7,46 (9, 4, 1-- 8,2 Гі), 7,38 (49, 1Н, 15 1,4 та 8,5 Гц), 7,10 (3, 4Н, з: 8,2 Гі), 4,45 (5, 2Н, 3-67 Го), 3,39 (0, 2Н, 1 6,7 Гм), 2,27 (5, 6Н), 1,96 (а, 2Н, 1-2 6,7 Гн).

РХ/МС: тривалість утримання: 13,52 хв.; чистота: 10095; МС (м/з); 404 (МН. 19 74439 М4-(3,А-ліхлорфеніл)-5-фтор-М2-12-|2- Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл3-5-фтор-М2-|34(М- (М-метиламінокарбоніл)етиліїндазолін- | метиламіно)карбонілметиленоксіфеніл)-2,4-піримідиндіаміну, М4А-(3,4-діхлорфеніл)-5- 5-іл)-2,4-піримідиндіамін (КУ35452) фтор-М2-12-12-(М-метиламінокарбоніл)етиліндазолін-5-іл) -2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3,4 діхлоргофеніл)-М2-(2-(2- етоксікарбонілетил)індазолін-5-іл1-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та гідрохлорилу метиламіну. "Н ЯМ? (ОМ5О-46: 6 9,50 (5, ІН), 9,18 (5, 1Н), 8,11 (9, 1Н, 12 3,5 Гц), 8,07 (І, 1Н,1- 2,6 Го), 8,02 (5, ІН), 7,89 (5, КНУ), 7,83 (дБ ІН, 72 4,4 Гн), 7,80-7,77 (т, 2НЮ), 7,45 (й,

ІН, 2- 8,8 Гід), 7,43 (4, ІН, 72 8,8 Гц), 7,29 (44, ІН, 2-5 2,3 та 8,8 іх), 4,51 С, 28, 26,7 Гі), 2.69 (1, 2Н, 1- 6,7 Гі), 2,47 (4, ЗН, 3- 4,4 Гі). РХ/МС: тривалість утримання: 9,50 хв.; чистота: 9395; МС (м/з): 475 (ми. 7.4.540 Ма4(2,2-діметил-3-оксо-4Н- Аналогічно приготуванню М4А-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-І13-(К- бенз| 1,4 )оксазин-б-іл)-5-фтор-М2-42- метиламінозкарбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піримідиндіаміну, М4-(2,2-діметил-3-оксо-

ІдА- «4Н-бенз( 1 оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-12-Г2(МУ-метиламінокарбоніл)етил)індазолін-5-ілу- що метиламінокарбоніл)етил) ндазолін-5- .2,4-піримідиндіамік отримують з результаті реакції М4-(2,2-діметил-3-оксо-4Н- с ілі-2,А-піриміднидіамін (5935453) бензі 1,4 оксазин-5-іл)-м2-12-(2-етоксікарбонілетил)індазолін-5-1л|-3-фтор-2,4» птіримідиндіаміну та гідрохлориду метиламіну. 'Я ЯМР (рМ5О-46); б 10,63 (5, 1Н), 9,31 Ге) (5, 180), 9,01 (5, 180), 8,06 (8, 14, 3-- 3,5 Г и), 8,02 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н)), 7,87 (і, 1Н, 7: 4,4 Гц, 7,434, 1Н, 7 8,8 Гц), 7,33-7,25 (т, ЗН), 6.88 (4, 1Н, 4- 8,5 Гц), 4,53 1, 7Н, 1-2 6,7 Гід), 2,73 (02Н,1- 6,7 Гі), 2,53 (6, ЗН, 12 4,4 Ги), 1,41 (8, 6Н). РХ/МС: тривалість утримання: 7,19 хв.; чистота: 10096; МС (м/з): 505 (МН. 7.4.441 М44(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(З-гідроксіфеніл)-2,4- (Се) (1-метиліндазолін-5-1л)-2,4- піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)- 5-фтор-М24(і-метиліндазолін-5-іл)-2,8- піриміднидіамін (К935458) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5- фтор-4-піримідинаміну та 1-метил-5-аміноїндазолу. "Н ЯМР (ОМ5О-46): 6 19,29 (5, 18), б» 10,18 (в, ІН), 8,24 (й, ІН, 7- 5,0 Гц), 7,89 (5, 18), 7,86 (5, 15), 7,74 (9, 1Н, 1--2,3 Гц), 7,60 (ФІН, Гу, 7,54 (44, 1Н, 1-23 та 8,8 Гц), 7,39 (44, 1Н, 12 2,0 та 9,1 г), 7,094, 1Н, «-- 3-91 Гу, 4,00 (5, ЗА), 3,83 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 9,92 хв.; чистота: 98;

МС (м/зу: 401 (МН. сч 74442 Ма44(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М4-(3 4-стилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-тідроксіфенія)-2,5- (інлазоліне5-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіаміну, МА-(3-хлор-4-метоксіфеніл)- 5-фтор- М2-(індазолін-5-11)-2,4-

Зо (8935459) піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-ЇМ-(3«хлор-4-метоксіфеніл)-5- ге) фтор-4-піримідинаміну та 5-аміноіндазоліну. ТЯ ЯМР (0М50-46): г) 9,59 (5, 18), 9,40 (5,

ТН), 8,10 (9, 1Н, 324,1), 7,97 (в, ТНУ, 7,87 (5, 1Н), 7,79 (4, 1Н, у 2,3 Го), 7,60 (44, 1, 1- 2,3 та 8,8 5), 7,42 (5, 2НІ)), 7,08 (4, ІН, 1- 8,8 Гі), 3,84 (5, ЗН). РХ/МС: тривалість утримання: 8,84 хв.; чистота: 9495; МС (м/з): 388 (МН). 74443 М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-1И1-(2- Аналогічна приготуванню 44-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-М2-(3-гідроксіфеніл)-2,4- « єтоксікарбонілетил)індазолін- 5-1л1-5- піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-М2-| 1-(2-етоксікарбонілетил)індазолін-5- фтор-2.4-піриамідиндіамін (5935460) іл1-5-фтор-2,4-піримідиндіамін отримують в результаті реакції 2-хлор-М-(3З-хлорн4» з метоксіфеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну та 5-аміно- 1-(2-етоксікарбовілетил)інлазоліну. с 'Н ЯМ? (М 50-46): 6 10,41 (5, ІН), 10,30 (5, 1Н)), 8,27 (4, ІН, 1- 5,3 Гід), 7,93 (в, ІН), 7,83 (5,1), 7,73 (а, 1, 1-23 Гц), 7,67 а, 1Н, 3- 8,8 Гц), 7,55 (49, 19, 3 2,3 та 8,8 Го, 7,39 ч (44, 1Н, 7-23 та 8,8 Гі), 7,108, ІН, 12 8,8 Гі), 4,59 (6, 2Н, 12 6.4 Гц), 3,97 (40 2Н, 3-70 и » ГЕ), 3,83 (5, ЗН), 2,90 (2, 2Н, 2- 6,4 Гі), 1,06 й, ЗН, У- 7,0 Ги). РХ/МС: тривалість утримання: 11,20 хв.; чистота: 9695; МС (м/з): 488 (МН). 74444 Ма-3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню М2-(3,4-етиленліоксіфеніл)-5-фуор-Ма-|4(2-гідроксі- 15 (1-(З-тідроксіпропіл)індазолін-5-іл|-2,4- | діметилетил)фенія |-2,4-піримідиндіаміну, М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2-Г1-(3» таримідиндіамін (935481) гідроксіпропіл)індазолін-5-іл)-2,4-піримілдиндіамін отримують в результаті реакції М4-(3- (ог) хлор-4-метоксіфеніл)-М2-(1-(2-етоксікарбонілетил)інлазолін-5-іл1-5-фтор-2,4- піримідиндіаміну та діізобутиллітійалюмінійгідриду. "Н ЯМР (ОМ5О0-46); 5 9,29 (5, 18), ко 9,18 (5, 1Н), 8,07 (4, 1Н, 7- 3,8 Гц), 8,02 (5, 1), 7,81 (5, 15), 7,80 (0, ІН, 2-23 Гц), 7,65 - (84, ІН, 1 2,3 та 8,8 Гм), 7,48 (врр 4, 2Н, 22: 8,8 Гі), 7,10 (4, 1Н, 4- 8,8 Ги), 4,58 (5, ІН, 2 4,7 Гц), 4,37 (, 2Н, 1- 6,7 Гц), 3,84 (5, ЗН), 3,34 (ї, 1Н, 1: 6,7 Гц), 1,92 (4, 28,15 6,7 Гі).

РХ/МС: тривалість угримання: 9,00 хв.; чистота: 9595; МС (м/з): 445 (МН. ікс) 7.4.445 М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)-5-фтор-М2- | Аналогічно приготуванню МА-(3,4-етилендіоксіфеніл)-5-фтор-Мм2-13-(М-

П-р4х- метиламіно)харбонілметиленоксіфеніл|-2,4-піриміднидіаміну, М4-(3-хлор-4» б» метиламінокарбоніл)етил|індазолін-5- метоксіфеніл)-5-фтор-М2-41-|(24(М-метиламінокарбонілустил |і ндазолін-5-1л1-2,4- іл)-2,4-піримідиндіамін (К935462) піримідиндіамік отримують в результаті реакції М4-(3-хлор-4-метоксіфеніл)- М2-(14(2- етоксікарбонілетил)їндазолін-5-1л)-5-фтор-2,4-піримідиндіаміну та гідрохлорнлу метиламіну. "Н ЯМР (0МІ5О-46): 8 9,31 (5, 1НІ), 9,20 (5, 1), 8,08 (й, 18, 1- 4,8 Гі), 8,02 (5, ІН), 7,84 (ді, 18, 2-4,7 Гц), 7,815, 18), 7,78 (0, 1Н, 7» 2,6 Ги), 7,66 (46, 1Н, 1- 2,6 та 91 Гі), 7,49 (6, 1Н, 329,3 Гц), 7,46 (8, 1Н, 129, Гі), 7,11 (4, ІН, 75 9,1 Гц), 4,51 (0, 2Н, зе 6,7 Гн), 3,85 (5, ЗН), 2,63 (5, 7Н, 1- 6,7 Гц), 2,50 (8, ЗН, 12 4,7 Гн). РХ/МС: тривалість

ГФ) утримання: 8,60 хв.; чистота: 9395; МС (м/з): 472 (МН). ко 7.5 Сполуки 2,4-піриміди ндіаміну, представлені у даному винаході, інгібують дегрануляцію, опосередковану рецепторами Есе КІ 60 Здатність сполук 2,4-піримідиндіаміну інгібувати ІдЧЕ-індуковану дегрануляцію була продемонстрована у низці клітинних аналізів на культивованих тучних клітинах людини (СНМС) і (або) клітинах, одержаних з кісткового мозку миші (ВММС). Інгібування дегрануляції вимірювали як при низькій, так і при високій щільності

КЛІТИННОЇ ПопуляЯцІІ за допомогою КІЛЬКІСНОГО Визначення видіЛЕеНнНнЯ гранул-специфічних факторів триптази, пстаміну і гексозамінідази. Інгібування виділення та (або) синтезу медіаторів ліпІДІВ ОЦІНЮВалИ ВИМІЮВАаННЯМ 65 виділення лейкотрієну І ТС4, а інгібування виділення та (або) синтезу цитокінів оцінювали за допомогою кількісного аналізу ТМЕ-о о, 1-6 та 1Ї/-13. Кількісний аналіз триптази і гексозамінідази проводили із застосуванням флуорогенних субстратів відповідно до опису, наведеного у конкретних прикладах. Кількісне визначення гістаміну, ТМЕ о, 1-6, 1-13 ії ГТС4 проводили із застосуванням наступних комплектів комерційних виробників для твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІБА): гістамін (постачальник "Іттипоїеср", каталоговий Мо2015, ВесКтап СоцМег), ТМЕо (постачальник ,Віозоцгсе", каталоговий Мо КНСЗО11), 1/-6 (постачальник "Віозоийгсе", каталоговий Мо КМСОО6Т1), 1-13 (постачальник "Віозоцгсе", каталоговий Мо КНСО132) і

ЇТС4 (постачальник "Саутап СНетіса!", каталоговий Мо520211). Протоколи проведення різних аналізів наводяться нижче. 7.5.1. Культивація тучних клітин та базофілів людини

Тучні клітини і базофіли людини культивували з СОЗ4-негативних клітин-попередників згідно з наведеним нижче описом |див. також методи, викладені в одночасно поданій заявці на патент США Мо10/053355, дата подання 8 листопада 2001р., який включений в даний документ на основі посилання). 7.5.1.1. Підготовка повного живильного середовища ЗТЕМРКО-34

Для підготовки повного живильного середовища ЗТЕМРКО-34 (СМ), в колбу для фільтрування помістили 75 250мл ЗТЕМРКО-34лтм безсироваткового середовища (ЗЕМ, постачальник "сСірсоВвкК!", каталоговий Мо10640). У цю колбу додали 1Змл живильної добавки "ЗТЕМРКО-34 Миїгіепі Зирріетепі" (М5, постачальник "сСірсоВвкі", каталоговий Мо10641) (процес приготування більш детально наведений нижче). Посудину з-під живильної добавки промили приблизно 17Омл безсироватковим середовищем та додали цю рідину в колбу для фільтрування. Після додавання 5мл І-глютаміну (200ммоль; постачальник "Мейіайеси", каталоговий Мо МТ 25-005-СІ) і Бмл 100Х пеніциліну/стрептоміцину ("пен-стреп"; постачальник "НуСіопе", каталоговий Мо 5МЗ30010), об'єм довели до 500мл додаванням безсироваткового середовища, а потім розчин фільтрували.

Найбільш варіабельним елементом приготування повного живильного середовища є метод, за допомогою якого розморожують і змішують живильну добавку перед її вливанням у безсироваткове середовище.

Розморожування живильної добавки необхідно здійснювати у водяній бані при температурі 37 "С з круговим Се перемішуванням, без завихрення і струшення, до повного розчинення. Під час перемішування необхідно о стежити, чи не лишилося нерозчинених ліпідів. Якщо вони присутні, і розчин не є однорідним, необхідно знову помістити добавку у водяну баню і продовжувати процес перемішування до одержання однорідного розчину.

Іноді цей компонент розчиняється негайно, іноді - після одного-двох циклів перемішування, а іноді взагалі не розчиняється. Якщо через одну-дві години живильна добавка не переходить у форму однорідного розчину, її слід «о забракувати і розморозити нову. Не слід використовувати живильну добавку, яка має неоднорідний вигляд після розморожування. Ф 7.5.1.2. Збільшення популяції СОЗ4-- клітин чт

Початкову популяцію СОЗ4-позитивних (СОЗ4Аж) клітин, досить нечисленну (1-5х10 9 клітин), збільшили до сч відносно високої численності СОЗ4-негативних клітин-попередників (близько 2-4х109 клітин) із застосуванням описаної нижче методології і живильного середовища. СОЗ4Ач- клітини (від одного донора) одержали від компанії (ге) "АйІсеїїв" (Берклі, шт. Каліфорнія). Оскільки, як правило, існує певна варіабельність за якістю і кількістю клітин, що постачаються цією компанією, отримані клітинні культури перед використанням поміщали в конічну пробірку ємністю 15мл і доводили до об'єму 10мл в повному живильному середовищі. «

У день 0 провели підрахунок життєздатних (рефрактильних) клітин, та потім клітини центрифугували при 1200об/хв. Клітини повторно суспендували до щільності 275000клітин/мл в повному живільному середовищі, що - с містить 2ООнг/мл рекомбінантного фактору стовбурних клітин людини (5СЕ, постачальник ,Рергоїесн", "» каталоговий Мо300-07) і 2онг/мл людського 1-3 ліганда (постачальник "Рергоїесп", каталоговий /Мо300-19) (далі " - середовище СМ/5СЕЛІ-3). Приблизно на четвертий або п'ятий день щільність культури перевірили проведенням підрахунку клітин, і розбавили культуру до щільності 27500Оклітин/мл свіжим живільним середовищем "СМ/ЗСЕЛИ-3". Приблизно на сьомий день культуру перенесли в стерильну трубку і провели со підрахунок клітин. Клітини центрифугували при 1200об/хв. і повторно суспендували до щільності т 275000Оклітин/мл у свіжому середовищі "СМ/5СЕЛІЄ.

Цей цикл повторили, починаючи з дня Мо 0, загалом від З до 5 разів протягом періоду збільшення чисельності - популяції. «с 20 В разі потреби повторного суспендування великої кількості культур, що містяться в декількох колбах, вміст усіх колб об'єднують в одній посудині перед проведенням підрахунку клітин. Таким чином забезпечується (42) точність підрахунку клітин, а також єдиний підхід до всієї популяції. Перед об'єднанням вмісту, колбу перевіряють під мікроскопом на наявність забруднень з метою попередження можливого забруднення всієї популяції. 52 Між 17 ії 24 днями можливе погіршення стану культури (тобто гине від 5 до 1095 від загальної кількості о клітин), і зростання популяції сповільнюється. У цей період спостереження за клітинами ведеться щоденно, оскільки лише за добу культура може повністю загинути. Після початку погіршення її стану, клітини ко підраховують, центрифугують при 850об/хв. протягом 15хв. і повторно суспендують зі щільністю З5000Оклітин/мл у повному живільному середовищі СМ/ЗСЕЛІЗ з тим, щоб одержати ще одне чи два ділення культури. За 60 клітинами ведуть щоденне спостереження, щоб не допустити загибелі культури.

При наявності загибелі більше 1595 клітин культури клітин-попередників і наявності в культурі певної кількості продуктів розкладання, СЮОЗ4-негативні клітини-попередники готові до диференціації. 7.5.1.3 Диференціація СЮОЗ4-негативних клітин-попередників у тучні клітини слизових

Друга фаза виконується для перетворення вирощених СОЗ4-негативних клітин-попередників в бо диференційовані тучні клітини слизових. Ці слизові культивовані тучні клітини людини (СНМС) одержують з сорзач клітин, вилучених з пуповинної крові і оброблених для одержання численної популяції СОЗ4-негативних клітин-попередників, як описано вище. Для одержання СО43З-негативних клітин-попередників цикл повторного суспендування культури був ідентичним до вищенаведеного, за тим винятком, що культуру висівали зі щільністю 425000клітин/мл і на четвертий або п'ятий день додавали близько 1595 додаткового живільного середовища без підрахунку клітин. Крім того, цитокінний склад середовища змінили таким чином, що воно містило фактор стовбурних клітин (20Онг/мл) і людський рекомбінант 1-6 (20Онг/мл; постачальник "Рергоїесі", каталоговий

Мо200-06, відновлений до 10О0мкм/мл у стерильній оцтовій кислоті, їОммоль) (надалі-середовище СМ/5СЕЛІ -6).

ІЇ ї й фази займають близько 5 тижнів. Загибель клітин і наявність продуктів розкладу в культурі 7/0 бпостерігаються протягом з першого по третій тижні; крім того, з другого по п'ятий тиждень існує період, протягом якого деяка частина культури перебуває не в суспензії, а прикріпляється до поверхні посудини, в якій вирощується культура.

Як і під час | фази, при необхідності повторного суспендування культури на сьомий день кожного циклу, вміст усіх колб об'єднували в одній посудині перед підрахунком клітин для забезпечення однаковості всієї 7/5 популяції. Кожну колбу попередньо перевіряли під мікроскопом з метою виявлення забруднень і недопущення забруднення всієї популяції.

При об'єднанні вмісту колб, приблизно 7595 від об'єму колби переливали в спільну посудину, при цьому в колбі залишалось близько 1Омл. По колбі з рідиною, що лишилася, різко латерально стукали, щоб вивільнити клітини, які прикріпилися до поверхні. Повторне постукування здійснювали під прямим кутом до першого, щоб 2о остаточно зсунути клітини з місця.

Перед переливанням рідини, що лишилася, в посудину для підрахунку, колбу нахиляли під кутом 45 градусів на кілька хвилин. Перед висіванням в об'ємі 35-5бб0мл на колбу (при щільності 42500Оклітин/мл), клітини центрифугували при 950об/хв протягом 15 хвилин. 7.5.1.4 Диференціація СЮОЗ4-негативних клітин-попередників в тучні клітини сполучної тканини с

Проліферативну популяцію СЮОЗ4-негативних клітин-попередників готували за описаною вище методикою і обробляли для формування триптазо/хімазо-позитивного фенотипу (сполучної тканини). При цьому (8) користувались методами, аналогічними описаним вище для тучних клітин слизових оболонок, за винятком додавання ІІ/-4 замість І -б у живильне середовище культури. Одержані клітини - типові для мастоцитів сполучної тканини. «с зо 7.5.1.5 Диференціація СОЗ4-негативних клітин-попередників у базофіли

Проліферативну популяцію СОЗ4-негативних клітин-попередників готували за методикою, описаною вище в б» розділі 7.5.1.3, і користувались нею для формування збільшеної популяції базофілів. СОЗ4-негативні клітини «- обробляли за методом, аналогічним викладеному вище для мастоцитів слизових оболонок, за винятком додавання 1-3 (20-5Онг/мл) замість ІЇ-6 в живильне середовище культури. с 7.5.2 ІДЕ активація СНМС з низькою щільністю: аналіз триптази і І ТС4 со

У два 9б-лункових планшети з круглодонними лунками (модель Совіаг 3799) додають бомкл розчинів приготовлених сполук або контрольних проб, приготовлених в МТ (137ммоль Масі, 2,7/ммоль КС1, 1,8ммоль

Сасі», 1,0ммоль Мосі», 5,бммоль глюкози, 20ммоль М-2-гідроксіетилпіперазин-М-2-етансульфонової кислоти (рн 7,4), 0,195 альбуміну бичачої сироватки, (Зідта А4503)) з вмістом 295 МеОНн і 195 МО. Потім СНМС розділяють « на центрифузі (980об/хв, 1Охв) і повторно суспендують в заздалегідь підігрітому середовищі МТ. Далі, б5мкл з с клітин вливають в кожний 96-лунковий планшет. Залежно від активності дегрануляції кожного з індивідуальних донорів СНМС, від 1000 до 1500 клітин поміщають у кожну лунку. Потім перемішують чотири рази з наступною з інкубацією протягом 1 години при температурі 37 С. Під час інкубації готують розчин 6бХ анти-9єЕ (анти-людський імуноглобулін кроля ІЗЕ) (мг/мл, постачальник "ВеїНуї І арогайогіев", каталоговий Мо А8ВО-109А), розбавлений 1:167 в буферному розчині МТ). Клітини стимулюють додаванням 25мкл розчину 6Х анти-ІД9Е до

Го! відповідних планшетів. До контрольних пробірок, що не підлягають стимуляції, додають 25мкл МТ. Після додавання анти-імуноглобуліну Е суміш перемішують двічі та інкубують при 37 2С протягом ЗОхв. Під час де ЗО-хвилинної інкубації готують розчин 20ммоль бульйону з субстратом триптази |(2-АїІа-І ух-Ага-АМСОС.2ТРЕА; - Епгуте Зузіетв Ргодисів, ХАМС-246)| 112000 в буферному розчині для кількісного аналізу триптази (0,1М 0 М-2-гідроксіетилпіперазин-М-2-етансульфонової кислоти (рН 7,5), 10956м/об гліцеролу, 1Омкмоль гепарину (Зідта о Н-4898) 0,0195 Мамзе»|. Планшети центрифугують при 1000об/хв протягом 1Охв для сепарації клітин. Потім

ГІ переносять 25мкл супернатанту в 9б-лунковий чорно донний планшет і додають 100мкл свіжорозведеного розчину субстрату триптази в кожну лунку. Інкубують ЗОхв при кімнатній температурі За допомогою спектрофотометра для прочитання планшетів визначають оптичну щільність планшетів при З55нм/4бОонм.

Кількісний аналіз лейкотрієну С4 (І 74) також проводиться за допомогою комплектів ЕГІЗА на належним чином розведених зразках супернатанту (визначається емпіричним шляхом для популяції клітин кожного з

Ф) донорів з тим, щоб виміри проб знаходилися в межах стандартної кривої) відповідно до інструкцій виробника. ко 7.5.3 Активація СНМСОС з допомогою ІДЕ за високої щільності клітин: аналізи на дегрануляцію (триптаза, гістамін), лейкотріен (І ТС4) і цитокін (ТМРаїрна, ІІ -13) 60 Культивовані тучні клітини людини (СНМС) сенсибілізують протягом 5 днів за допомогою ІІ-4 (2Онг/мл), фактору стовбурових клітин (20Онг/мл), 1-6 (20Онг/мл), і І(ДдДЕ людини (СР 1035К, постачальник "Согіх Віоспепт", 100-БООнг/мл залежно від покоління) в повному живильному середовищі. Після сенсибілізації клітини підраховують, центрифугують (100боб/хв, від 5 до 1Охв) і повторно суспендують зі щільністю 1-2х10бклітин/мл. в буферному розчині МТ. Додають 10Омкл суспензії клітин в кожну лунку і 100мкл розчинів приготовлених сполук. 65 Остаточна концентрація середовища - 0,5960М50. Інкубують при 372 (5956 СО) протягом 1 години. Після години обробки реагентами стимулюють клітини б6Х анти-ІЗЕ. Перемішують лунки з клітинами і залишають планшети для інкубації при 372 (5956 СО») на одну годину. Після інкубації протягом години, центрифугують клітини (1Охв, 1000об/хв) і відбирають 200мкл супернатанту з кожної лунки, при цьому діють обережно, щоб не зачепити осад. Планшет з супернатантом поміщають на лід. При виконанні операції, що потребує 7 годин (див.

Нижче), визначають активність триптази супернатанту, розведеного в пропорції 1:500. Повторно суспендують клітини в 240мкл повного живильного середовища, що містить 0,595 ЮОМ5О і відповідну концентрацію сполуки.

Клітини СНМС інкубують протягом 7 годин при 37 9 (595 СО). Після інкубації центрифугують клітини (1000боб/хв., 10хв.), відбирають 225мкл із кожної лунки і зберігають при температурі -809С до готовності до проведення аналізів ЕГІЗА. Аналіз ЕГІЗА проводиться на належним чином розведених пробах (визначається 70 емпіричним шляхом для популяції клітин кожного з донорів, щоб виміри проб виявлялися в межах стандартної кривої) відповідно до інструкцій виробника. 7.5.4 Активація ВММС з допомогою ІДдЕ при високій щільності клітин: аналізи на дегрануляцію (гексосимінідаза, гістамін), лейкотріен (І ТС4) і цитокін (ТМРаїрна, 1-6) 7.5.4.1 Приготування кондиціонованого середовища УЕНІ

Кондиціоноване середовище МЕНІ одержували шляхом вирощування мишачих мієломоноцитарних клітин

МУЕНІ-ЗВ (Колекція американських типових культур, м. Роквілл, шт. Меріленд) в середовищі Ігла (Еадіев), модифікованому за способом Іскова, (постачальник "Медіаїесі", м. Гернандон, шт. Віргінія) з додаванням 1095 телячої ембріональної сироватки, інактивованої тепловою обробкою (постачальник ")КН Віозсіепсев", м.

Канзас-сіті, шт. Міссурі), 5бОмкмоль 2-меркаптоетанола (постачальник "Зідта", м. Сент-Луїс, шт. Міссурі) і 100ІШ/мл пеніцилін-стрептоміцину (постачальник "Мейіа(еснп") в інкубаторі при 372С у зволоженому середовищі 596 СО2/9595 повітря. Початкову суспензію клітин висівали приблизно зі щільністю 20000Оклітин/мл, а потім ділили у відношенні 1:4 кожні 3-4 дні протягом двох тижнів. Безклітинні супернатанти збирали, аліквотували і зберігали при температурі -802С до виникнення в них потреби. 7.5.4.2 Приготування середовища ВММС с

Середовище ВММС складається з 2095 кондиціонованого середовища УМЕНІ, 1095 телячої ембріональної о сироватки, інактивованої тепловою обробкою (постачальник "УНК Віозсіепсев"), 25мМмМоль

М-2-гідроксіетилпіперазин-М-2-етансульфонової кислоти, рН7,4 (постачальник "Зідта"), 2ммоль І-глютаміну (постачальник "Медіаесі"), О,1ммоль замінних амінокислот (постачальник "Медіагесп"), Тммоль пірувату натрію (постачальник "Медіаесі"), 5ОмкмМмоль 2-меркаптоетанолу (постачальник "Зідта") і 10010/мл. «О пеніцилін-стрептоміцину (постачальник "Медіаїесп") в середовищі КРМІ1640 (постачальник "Медіагесп"). Для б приготування середовища ВММС всі компоненти об'єднують в стерильній посудині для фільтрації ІЇ. і пропускають через фільтр О0,2мкм перед використанням. ч- 7.5.4.3 Протокол

Тучні клітини кісткового мозку (ВММС) сенсибілізують протягом ночі мишачим фактором стовбурних клітин ся (2Онг/мл) і моноклональним анти-ДНК (1ТОнг/мл, Сіопе ЗРЕ-7, постачальник "Зідта", каталоговий Мо 0О-8406б)у (с середовищі ВММС при щільності клітин 66бх10ОЗклітин/мл. Після сенсибілізації клітини підраховують, центрифугують (1000об/хв, 5-10хв.) і повторно суспендують зі щільністю 1-3хХ10бклітин/мл в буферному розчині

Мт-буферу. Додають 10Омкл суспензії клітин до кожної лунки і 100мкл розчинів сполуки. Остаточна концентрація « наповнювача - 0,595 ОМ5О. Інкубують при 372С (5956 СО») протягом 1 години. Після 1 години обробки сполукою 70 стимулюють клітини стимулом 6Х (бонг/мл ДНК-білковий комплекс-альбумін бичачої сироватки). Перемішують З с лунки з клітинами і інкубують планшети при температурі 372 (595 СО») протягом однієї години. Після однієї :з» години інкубації, центрифугують клітини (1Охв., 1000об/хв.), відбирають 200мкл супернатанту з кожної лунки; при цьому діють обережно, щоб не зачепити осад, і переміщають в чисту пробірку або 96б-лунковий планшет.

Розташовують планшет із супернатантом на лід. Під час операції, що потребує від 4 до 5 годин (див. нижче), 15 проводять аналіз гексосимідази. Повторно суспендують клітини в 240мкл живильного середовища УМЕЇ, що со містить 0,596 ОМ5БО і відповідну концентрацію сполуки. Інкубують клітини ВММС протягом 4-5 годин при ке температурі 372 (595 СО»). Після інкубації центрифугують клітини (1000об/хв., 1Охв.), відбирають 225мМкл з - кожної пробірки і поміщають на зберігання при температурі -802С до проведення ЕГІ5ЗА. ЕГІЗА проводиться на 5р належним чином розведених пробах (визначається емпіричним шляхом для популяції клітин кожного з донорів з (се) тим, щоб зміни проб були в межах стандартної кривої) зігдно з інструкціями виробника.

ФО Аналіз гексозамінідази: 5Омкл субстрату гексозамінідази (4-метилумбелліферил-М-ацетил-р -Об-глюкозамінід; 2ммоль) вливають в кожну лунку чорного 96-лункового планшету для аналізу. Додають 50Омкл супернатанту клітин ВММС (див. вище) до субстрату гексозамінідази, витримують при 372С протягом ЗоОхв і аналізують планшет через 5, 10, 15 і ЗОхв на спектрофотометрі. 7.5.5. Активація базофілів з допомогою ІДЕ або алергену хатнього кліща: аналіз виділення гістамину (Ф) Аналіз активації базофілів проводили з використанням цільної периферичної крові людини, взятої у донорів, т які страждають на алергію до хатніх кліщів; більшу частину червоних кров'яних тілець крові видалили осадженням декстраном. Периферичну кров людини змішували в пропорції 1:11 з З9о декстраном 1500 і бо проводили осадження еритроцитів протягом 20-25хв. Верхню фракцію розбавляли трьома об'ємами забуференого фосфатом Дульбекко фізіологічного розчину і центрифугували клітини протягом ТОхв при 1500об/хв при кімнатній температурі. Супернатант видаляли аспіратором і промивали клітини рівним об'ємом

Мт-буферу. Наприкінці клітини повторно суспендували в МТ-буфері, що містив 0,5 ОМ5О в початковому об'ємі крові. 8Омкл клітин змішали з 2о0мкл сполуки в присутності 0,590 ЮОМ5О, у трьох екземплярах, в 9б6-лунковому б5 планшеті з глибокодонними лунками для культивації культур тканин. Проаналізували ряд доз концентратів 8 сполук, в результаті чого одержали 10-точкову криву реагування на дозування, яка включає максимальну точку

(стимульована реакція) і мінімальну точку (не стимульована реакція). Інкубацію клітин проводили після додавання сполук, протягом 1 години при температурі 37 оС, з 5956 СО», після чого додавали 2О0мкл бх стимулятора (мкг/мл анти-ЩЕ (постачальник "Веїпу! І арогайфогіев")у 6бб/7ашмл хатнього кліща (постачальник "Апіідеп І арогаюгієв")). Клітини стимулювали протягом ЗОхв при 372С, 596 СО». Планшет центрифугували 10хв при 1500об/хв при кімнатній температурі і зібрали 8Омкл супернатанту для аналізу на вміст гістаміну, для якого скористалися комплектом ЕГІЗА для гістаміну (постачальник "Іттипоїесп") . Аналіз ЕІ ІЗА провели за інструкцією виробника. 7.5.6 Результати

Результати аналізу популяцій СНМС низької щільності (Розділ 7.5.2), популяцій ВММС високої щільності (Розділ 7.5.4) і аналізу базофілів (Розділ 7.5.5) наведені в Таблиці 1. Результати аналізу популяцій СНМС високої щільності (Розділ 7.5.3) наведені в Таблиці 2. Всі величини в Таблицях 1 і 2 виражені в ІСво (в мкмоль).

Показник "9999" означає ІСво»1Омкмоль за відсутності вимірюваної активності при концентрації ТОмкмоль. У більшості проаналізованих сполук показник ІСво складав менше 1Омкмоль, а у багатьох спостерігався в 75 суб-мікромолярному діапазоні. 7.8 Сполуки 2,4-піримідиндіаміну інгібують дегрануляцію, опосередковану Есу КІ рецепторами

Здатність сполук 2,4-піримідиндіаміну, описаних у цьому винаході, інгібувати Есу Кі-опосередковану дегрануляцію було продемонстровано на прикладі сполук К9У21218, К921302, К921303, К940347, КО20410,

КкУ27050, К940350, К935372, К920323, К926971 і К940352 при аналізах, аналогічних до наведених у розділі 7.5, затим винятком, що не була проведена попередня обробка клітин імуноглобуліном Е і вони були активовані Бар фрагментом кролячого анти-людського імуноглобуліну дО (постачальник "Ветил І арогайогіев", каталоговий Мо

А8О-105). Для всіх проаналізованих сполук значення ІС 50) становили в субмікромолярному діапазоні.

Таблиця І

Назька щільність сі снМс СиМо снМо снМс снМс Базофіли | Безофіли. Базофіли вММо вММе ВМС вимо вим вММСсМ сполука Триптаза Триптаза Тле4 Гексоз. Гексоз. Гістамія Гістамін Сістамін Гексоз Гексоз. гістамін їтса ТМЕ.альфа ие Ге) аа Го 11717170 УС - о« лЛ---.2---2ИЩВ-5--2ИШВЩК--2.-Ш- 2-22 5 Ж ( Й х 4. | ( - - юю --25--52З352-225- 6 «НЯ 6 6 Л тСЛ Я 6 Є 66 ---- 2 А МН --

Гвви 0 З («5 «ЗА - « 5 - - -5 .щ.Щ - 4-52 - - - 26 2 - 5.-- - - - - -- -- - - --- - - - Є Є 2 х 2 - - - - - - -;н Ї- - 2 - -- (Се) южет 1 -------2--2ШВВА---::И20ЙИ-62ШИШВКА- Я- (ИЗУТ 2 Ж -- Ф кві у 11117яппптпттпНппНтптА- сліСЛИ ШИНИ г З-2З- 102 тт ТТ 1 ТТ « НИ. «-

Га -5-- 5 Ж Ж- 5 (- 22 7 Ж 2 5 Ж: 6 т 0 --85В--И2--522---5-588Ш2-5-5Ш--5Ш2---55--- рами! 0/7 11110710 1.171717 52203341 1 17 3

Рава --------Н-ШН- Я Я З ТЯ 6 5 55 5 :.-- - 5 5- с яко зв рт тр р 2 5 со 908697 99991 999 щДщ щЮКК | ВИМИ М ПИ птн

Говорогз, | 9909995 1 ---- 5 5 5 т Я о Й л 5 о пиинищині тт вищ 20 І язоюмі | бів | 8 10101101) от 01101011 сю» | люк | 095 о | З ря оз | яю | (ЇЇ Ж (17703017 77717 7 1717777 с роко; | 0 | 56 | (М 1... 1 ..Д.Д15.5.ДЮЖ 2 117.4. 77177771 17

К50945 1 0255 | б. 00001 кН НИОДИВНННу НОВИНИ Виши 1 "з | кобогя, | 2393 | 995 | щЩ(Ї юКкхф) ОНИ ПОВИННО УНН пиши пиши пі я " коо9зяВ Шк шик ва в пилка пря роя нора пору Пр нон ния ко09249 9999 9999 ПО 77217701 ОД 8909250 пет ник: нен виш пня ША ВО ОО ПНЯ шш ООН ПОХАННН со ко - (Се) (42) ко 60 б5

Таблиця 1 : сн шт ни СН снМс снМСс Базофіли. Базофіляи Базофіли ВМС ВМС вММС вимо вММС вим

Аналізована! анте-івЕ | Кномішня античве | Юкоміцин | анти-ІвЕ Товомішни Жак кліщ Існоміцнн знтн-ІвЕ зе тери вне сполука | Триптаза | Триптаза 14 Гексоз. Кексоз. Гістамін істамін істамін Гехсоз ексоз. гістамів -альфа ее т р А рР- 2 о,

МШЗТШ--- 5 3 5 5 5 ж 7 МИШЗ-ЗУ-Ж-Й55-5-5-25И252Б8К---52ШГБ71-5-05-- ями те571 в 17777711 1 МЖШШ- 252 62 56565 32 ( ( 5 (Ж ж Ж ИЗ 5 75 7 юю ет т 1 р 1 1 вв! з 1 яю 77771111 20200120Ш2020100Ш00202020020-00 И--

Ге | и 71 яю 17111202 -05--2-О2ШЗ530-О0ОО

І кеювви | 2557 55 111 12020012З-2-52005--00-2-2-ИШЗ0ИЗЗ0520Й202Ш2ИЗ5И-0ШЦЩШКБШИЗ-ШШВЦРЖААЄШЦУТУмВНА-"-

Гваюют за 71 ле» 17 2 2 А А-- 2 6 5НЧНС- ЛО Л «ЛЗ ЛУ

ПЕТТІ НГУ НИ: ЗВ ННЯ ПОН ВОНО КОНЯ ПОЛОН: ВОЛОКОН НОВ НО НАННЯ КОЛОНИ НН ОН тю Ів м | яю 17777212 525251 .« . ЛО Л-6 Ж («Ж 6 ( « (Ж ЖЩ «"-ЄЖХ« «« Ж (Я (Ж « 9 Я« «9 «ЛЯЛ Л 9 Лл 5, каст тв р 2 2 Р 2 25 РА А ЛО

ЙМЗЖТЙ- 6 (ЩЖЖЗ.ЖЙ Ж ОК « ; 6 ЗХ В- - 6 2-2 2 2 2ХОА- 252 ШВИ 5 6 ( (;6Я; Щ З Я « «Ж (УЛ 73

ПЕТРА ЗИ НАС ЗА ВАЛОВИХ НОВННОВЬНЯ НОВОЛНВННЯ НОВНИХ ПОЛОН НАННЯ НАННЯ КОН КОКОН пн МОНА МЛН

Веові» 301 9999 1 Б 25-62 -2ВАШЩ8ШШШ-ШШШШЩЙШЙН ШЖЙКН Ш ШШШН- кит! зву | 55777111 ИЖШЗВ-5Б55И- 5385-33 3-552ЗЗ0--- нс: ТИНИ: НН МНН НИМИ ПНЯ НН ПОЛОН ПОЛО ПН поля о ох поро пон ее я -ОШ-ШВЩВА-2ШВА 2 2 -ШЗЗБЗБШБИЗВШ--Ш25ШЩКБЕБШ Й ИОО Я ЬЄЬЯЬ 4Лл ло 18 ви ИШ5И---- БИ ЗМЗЗ--5БШКААЙЖШЗКНЮЗШБ З 5- 05353235 пит ПЛОВ НМ НОТ нон -п070752И2И3И- ее! ве зе 1 ОО 2 «НА-ШЗВ-2ВЗЗА-55-2Ш2В28ВЗ-602-52 252 -052--2ИББИНАИШ2ЗВИ3З- пе т --52ШШБШШШВАШБ ЗМ Й2ЗШ2ШММ 2 28:53 33-5555ББАШ ША -ШНШШН- потншо ШЕ НИ НИКА СВ УА ВА ВСЕ ВИН С хе 7-1 вов | зх 1 ою оо 17700771 вро | обо вою ою стати ий НИШНЯ ПИННИ МС ПОЛА СЯ ОНИ ПОН ПАННА НА: Ж НС ПОН ПА Мб ПОН ке! тя 21 2 5 12 2 2225122 2 2 12 т я 2 Л2ОЗ0-02032-0207050000020 го ревитюєттят 2 рт

Гак! я 1 я 177171 ИШШБШШИВБ5ИА- Я Я Ж Ж Лю « ЛЗ зр тт рр р ОО « о

Енн нн

СУТ еН О ХНН ВНС: ЗМІ ПОВНО НОВО КОАОЛНЛОНОННЯ ПОЛОН НОНОНННМ ВОНИ ВАННЯ ВАНН ПОЛЯ синя нення ин пннни --- -

Пр ватлвк Та пиво плин --я т-5-5- с 29 Таблиця 1 сн о

Висока щільність сн сиМс сно снМс снМе Базофіли Базофіли вБазофілн вм вМЗМс вимо вимо вВММС вММсМ

Аналізована| анти-Івю | іономіцин | автн-ідЕ анта-ІВЕ Тономіцни | анти-ТрЕ ) Іономіщин | Хат. кліщ Іономіцино о) знти-івЕ зитае сиве Шо сполука ЛЯрнптаза | Триптаза їтсе Гексоз. Гексоз, Гістемін Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз. гістамін -альфа евро 1 А 1-1 варт 05 ШБШБШЩБА5ШБВНВН-АБШВЩВАЕЕШШ2ЗЗК «ОНУгФЮА-ЗАКНА Я ЛЗ Я о - -- я 130 1-3 --5БВБ- 5355 и р т б ве 17771222 1-00 7075-0235 7О-- 5 52 2 50 ж Щ Я - 2 Б - ж ж- -З2 б « Я «5 «- я 1 55315700 17 -З-3-З-Ж-65И|-- 65 65 5 4 (3 :Щ ( - 26 Я чол -

ПСУЕТЕ ТА НО ИН НЕ ТЗН НОМ КОЛОН КОНЯ КОХ НОНОННЯ КАН КОН ИМИВЗ--ИОИЗОИ- о« «РТ - - Ь т кюзиє | су 1 571 зи 17225251 2 2 «З ЗЛО ЛО Л--202Ш2502--52-202-2Ш2ИВК58-2ИВИ-2ШВ- ИИЗ82-5КИ-- вемта і оз з | о 177721 11202002И--20202010220ШВІШИ-2ШЗ01ЦШИЗ-ШВЗ1Ш---Ш2ШВ-И-И-И2З0--- с

Гея! 38 я 1701172 1-220250-2002Ш00И2-Ш02Ш2ШИ-02ШЗИ-202Ш0ШВ5И-02Ш2БЗ0И-0ШЗВ-Ш2ЗВВМККШКШ-ШИ виє! 3977 5551 МШЖЖШВО--Ш-ИОИВ38А-И2-И-2-2-00И2И2З32-ИИ23532Б--20И5Ш25З2---7 И3ИБИШ3Б535- со зво Гееву тяя20-2-5252И2В--5-52ИВ2--252ШИВЩЙ-О2И25ЗН2БВАВАШВИИАІ БВБА-В--О-

Пс НВО НОТИ ВОНО ПОН п0ИЗИ38-5- пня МО ПОН ПНЯ ПО По ПООЯ

ПОТЕН ВИНЕН НЕ: ЗВ ПОНИНІ ПОЛОН ВОЛОЛАОЛНЯ ПОН ПОН АН вшиті Тов» 1711 ш-0ИВБ53-Ш-О0505- МИУ-- « сви ни лов ння Ноя поло ня -ЗБ-8З-- 5656 5 5 - - А 2 - - -- вве пяв т т р р Р 2 Р НО

Скюзтя пере -- ИЗБ--- 7 пе нс ши И-- и ИЛ-- ШИ ШШВНК-252-2Ш22--02Ш2- с б яю 1 я 17223121 0И0- пиши ШИ ав ШИШИ-ШВЗБ-252ШВЗЮ6БА--И5Ш069ТИЗНЕИЗВБЩОЕ---Ш Ш -0Ш Ш Ш.Ш Й А 8 ИН ШН- « зо г7О-ОИ2035З3 » ИШЗ- ИМЗ-ШЙ-6250- «АНЯ СС ЮИШВЩВ-2ШВБВАШ2Ш2Ш0В8БВЖ-5--7:Д ' сво сво еИИВИ 2ШВЗ 5 «65 «0л« НА (- 2 ж ж Ж - - 5 яю | 59 1 МЗБ- я «5 - ИШВЕЬШВРВ-- ворхоз | яю 1 9 11 00535 ИШ--- 0-52 п0ИЗ505-

Гкрим яті 1 3 ИШ-ШИШ05И-- И5- со в» 3 И-0505- нишн нин ко25806 9995 | 9999 лі НИ ПИ 2--

Коозво ШИ ИЗИ2И25И--ШЗБЗБЙ--ШБ5ВЩА--БИШЩ8Н- 3 - 55ИВ- т пооноя я 17 | 0И5-5-- -5Зев ИШВЗ-- шк (се) (4 ко бо 65

Хаблиня 1

Висока щільнисть сно снМс сно снМСе см Базофіли Базофіли Базофіли ММ вММс вим вММе вм вмМмМоеМ

Аналізована) анти івб | МЮноміцин | анти-вЕ анти-ІЕЕ | Іономіцин | анти-ШЕ | Мбномішин | Хат хліш | анти-івЕ іономцщин | анти-ІрЕ | анти-ІвЕ антн-4вБ. антн-ІвБ сполука Триптаза | Триптаза Ме Гексоз. Гексоз. Гістамін Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз, гістамін ІТ ТМЕ-ельфа цо-6 кезхвію | 9999 | 999 | !/ | ГГ ГГ ПИ КОЛВННИХ ПИЛИ ПОН ННну ВАХНИНН 9 (коки 38 рою 00001111 нин жив ПИЛИ НИВИ ПОЛОН МИВОНОВИН ПИННОНЛНИ НИХОНАИВНННИ КАКАО НО НОФНН ННЯ

ВО258І3 го ши | ПОВНО КИНННННННН НК НОВА КН рве зе ов «А. 5 6 5 25 Ь- ЛА 5 | Щ Є ж 53 ' 8-2К- Ж - '-ф7 - | : (- (| 4 Я-- - 4 - я - возів Її 60 |о9999 0011 22717722 (о взхія | 9955 | 995 11101110 (взяв 9999, | 9995 | 01711110 ПОЛЯ НОВИНИ ПИННИИНОДН КАНВИ | взохяаі | в | яю 11110111 ВИМИ ПИЛИ ВИННИХ ПОЛ ПОЛу ПОН ко25523 сю -22И0--5553НН-32----8333-------- казна | 9999 | юю 00001011 пиМОН ПОЛИН НОКИОВОНВНу НОХОКНННН.

Ко25824 СВ рр рр рр ВИНИ ПОЛИН ПОЛИН ПОХНННН. 5999 1995 | 11011 що пгт 1 (овозхюзю | 959991 99 11001111 2-77 Пи ПИ ког5539 | 9999 | 999 | 1 |. ПОН ПИАНИННННЯ КОН. тоетносо?ону ж! .К925840 | 99991 9999 | | 1 ПИЛИ: ПИЛ Ж ши шишШ кова! | 9999 | 999 | її | |і ПОМ ВИМИ ши ШИ т вве о - р - Я - Я Я ЯЗ .« (6 6 -« :6 - -5---557------25--5-8-25525-- - - Я- везхваз | 9999 | 999 | щЩщ 7 253 2 вер -Ш2ШВШШШВЗ-ШШВБКШШБВА-ШВНВАА--Ш--2ШБЩ--ШВ--ШННН- зр 01111111 5959 | 99950010 ШО я яю | 1.611717. 0777 0,925 ЕТУТНН ПОМОНИННННІ МИМОКАВНННОЄ ПООНОНОКАННЯ ПОХНННВНИНННЯ НОНННОННИЦНН ПОННН АН ОАНКНННННХ НОКННН НН КАНОНИ ПОН НОХОЦННННну ПАНИ

Гокдазна | 31995141

І вегаах3 | 999 1 95 | 0100 | оо аттьс рен і ве Ов 22 «Л,---- Жж5 - ж 4 «2 2 ншшши пиш ПИ ПОЛЯ ПИЛОМ вя25в36 | 985 | 99559 Ю.Б | 7 7 | ши ПИ 1717 2ИВНА-- 5

Говелявзв | 8о5 | 73 1. ДІ ою 7 огзвво | 99 | 9959 | | вашим вини 22020242 см о

Таблиця І -- - - -- - - Я ------ ше Я Внеока щільність лок | ен | ЕК ЖЕ т

Аналізована! анти-ІвЕ 1 Іономіцни | антн-ІДЕ антн-іБЕ Іономіцин | анти-ІДЕ | Юноміцюн | Хат. кліщ внти-ївЄ Іономіцнн ) актн-1рБ | анти-ІрЕ антивЕ ванти-1вЕ сполука Триптаза Триптаза ГК Гексоз. Гексоз. Гістамін Гістамін. Гістамін Гексоз Гексоз. гістамін їтс4 ТМЕ-альфа Пе позхаєі |ооя999 19101010 И- 5 Ь« 6 Я 5 -- :--- ШИ «се вона би 19999100 оо ши

Гевит яю я 25255 -22----2И2Й--6-62ШВЗКШЗЕК4-852-Ш2-2-6--2ШЩ2Ш2202 2 ИЗ-ШЩВЩ- (- Ф

ПОКИ вав О5Б5--ОШВЗБ-252Ш2ЗШВ2БВБ-5ЗШВ2ВА--Ш2ШБВГЮШВЩ--Ш2ЗИАШНИН веж | 00000111 9999 | 955 | | 999 | 99 | | | ! і

Гюнт! 77771721 р я | оя 1 ею 177717 ля 17551500 --

Пр р « т р рр сч вот 00001111 99951 99599 |... 1 9991 99991. ши вою | 00017110 99901 99901001 995 19991110 реве 1202 Я 25 «А 5 р о о Я т р Я 021 Я « С. ---51--- со

Гаю | 7771 сю р рю З вяєю | || ва 771.1 мили 5. 731.1 ПОДДННи НОМДННИНвНи

Гввв! 333171 1010 ом 1775 2312 2 ПРА 5 Л31---

Гдз 00110011 5 | 4 11177 сеї 2 2 12 А «А 2 пд ТЯ --Ж0И- (Я 5 Ж Ж 2 ( . - « ве 2 ОЗ 25 С- З « А Р й « Р-й-- 5 Ю- 5 ши пе диН Ер р 999931... 41. 99.1 9991. 1. |... хо 9999 ПА я 1 С ОА ЗЛ «З ОА--Я 8 светр тя в рзю тріть» ПЛИНИ НОСА ПОЛЯХ НОЛНОНЯ МОЛ КОН с 8926113 013 олю | ої | 995 | 027 | 959 1 065 | рр пУзвия ВИШ оз їмо 7 | юю 0000 99919951 "з | веж | | ях 01171773 107701 4 в " (ком | | 159 - нини в и и в и ни

Гвеит Ї010101011771717 17711119 | б Їм 10101710

Гн! м0 01 хю По 6 Я А Я ТИ т |вюєті 311-479 55 пово 1202 2 2 2 02 5 - 5 - - казбмо | 0976 199991 Ж 1 001 95999) 037150 10000110060|3ю0 11

Го | возбмі | ля 19800001 2 11999 | 15 | хо нини ни и м пи п М ев вв СМ Я рр р рр ши т нт суши шини ШИ МИТНА МИШАХ Кщ МАО ши пиши ним па 9999 вело | 07111111... 249. Ї 6 1.1 25 -е--- - 2':"х - - (Се) 1) ко 60 65

Таблиця | -

Висока щільність сн сно снМС сни сн Базофіля Базофіли Базофіли вимо вММе вММС вимо ММС вВММоеМ спопука Триптаза | Триптаза 1ло4 Гексоз Тексої Гістамін Гістемін Бістамін Гексоз Гексоз кістами їтса тре -альфа 1-6 ше р «р р Ер

НЕСТИ ПИННЯ ПОН ПОВ УЗН ПОЛОНИН. 77 (99 ї ою | иниинння ПЛИНІ НОВ вежа 00000101 999 | 9999 -- 65 6 2И2З--- вив 2 (2 5 5 (Л Я о рР-- 2 2 9999 9999 -- « вежі 00001111 ю 2Б-- - 9999 9999 ПО ПОВИ КОХ кв! 5 ю 17707701 11 9951 | СТ

ЛЕТЕтТ ет ОДИНИННИ ПО ООН ПОЕТ УНН НО ттпнвпвпктватНпнвпнтс;у!я кни ПИ

Педан рр (во, | ідф | 6 | Ю щЩ(Щ (ГГ | 1718 1 ЕА--- й ИЙОТОРЯС вх! тт 2252-2502 5-2 «А 6 ЄС Ж Ж 6 Ж ж - - :.:.-5 - :ї: -:5 : 5 :5---- 9999 Пон. вожм | зії 9 11111111 козел | 09 1 999 | ож. | г пишу Новин плн ПН ев ет ее е--2Ш2ШВИ--5-2В2ВЩ-62И252ЗЩИЗ-И2ШЗБ6О8В2---52-32-2-6-502ИБ2-ШШ2БИШНВННАНТННН реве ее Я Ь Я ЛЯ ЛЯ Т С Я Я Я ЯТЬ Я Є Ь Я С Ь« ЬЯ Я т Я ке | ов | 55 | 01113111 ДИНННННННН ПИХОНННН (| вза | 13 | 4 1 6 щЩ щ | «ШІ! ГГ 2З0101000000770000000000ї веб | 0275 | 5 | б | (Й | 1/5 1 1 в виш НО в рив ЕТ -------------5-6--525А---ШЙ-55--Ш2БВН-- неза | 09 1 999 | 095 | | 1 Ф ю|' - 2 4-- оеЯ 2 -- 2 ж - - - - ЖЖ« - 2 З --- ж комою | 25 | 65 Її Ю Щ Ї 55 1 1 1 11 ІПОКОНННННННО ООН КОКОН КАФКА.

Нст СЕ т и с г т єь кни ши шин ни ПОКНОЛНИВННЯ ПОВНИХ НОМ ХНН КОННННВИ НИМИ,

І везвіаі | 9999 | юю 011011 НИ -- 6:52 - 6 | «-2 | Я 2 « ' 6 Ж - ж незезах | 9999 | 999 | 11117 ОД ПИКОНОКИНН НАОП 9999 Вин г тмвппоссоять ою;оол ло7ооом-н67ї кегвззя | 066 | 999 --ЗБ5Б-Б-2Б («| ' ж Ж « ЩЖ (Я ( 5 А «ПО « ло 9999 В т псСТЯЯтЬї 5999 -- 52 2Б2ИМ ЗА ж 2 2З2З2ВЗ - - 2 5: 35 :3 5:35 -- п НН сч 2 о

Таблиця І

Низька шількість, снМе сн сНМо снМе снМе Базофіли Базофіли Базофіли вм вим вим вм вимо ВММсМ

Аналізювана) анти«ІЯЕ | Юноміцин ) анти-ІШЕ | аяти-ІвЕ | Іноміцин | анти-ІщЕ | Юноміцин | Хат. кліш Токоміцин | анти-ІДЕ | днти-ЇЕ | античрЕ анти-ІрЕ сполука Лриптаза Триптаза 14 Гексоз. Гехсоз. Сістамін Гістамік Гістамен Гексоз. домо | 10 19999 11111111 ПОН

Говеззя | 99991... Ї1Щ1ГТТсСТТЇТГ со режі ер 25252 2 Я З 6 ( (- 6 ЖЖЗВЗКІК-- 5 (| Р«ЩЖ -« 6 - /(Є -Я - - Ф

Ко26387 | 065 9999 бл --

Кс сн шк нення ния ня о ноя пня по по нши ШИ

Вяз6395 | 05 | вбя 01030110 кН НН и ни ни ноя НИ Ми ния Мін Ним нин Ними па ач вогвзю, | 9999.| 9999 | -- ь тИТИЙ СС -ВА---2Н-Й2Н---6Щ6ЙШ--5-- вежзюю | 99 | 955 | Її | (| Її ЇЇ М 1 1

Зо | вяжюг| 9959 | 895 1 щ | Б щ (1 МБ | пиши ни ПО ПОН По Ох МОН ге) /ко»вао2 | 9999..| 99995 | -- ; ' .1- 6" 262. «6Ь 6 6 6 5К(6( А 56 -ИШШШШШН---- тео ве рою «С. 2 Я Я О Я ТТ Я Я Я Я Т Я т ЛтА-- - дязвлоє | 99599, | 955 1 6 Щ | | / ГГ 1 1 1 17 нолоннх ПОХОНН незвяоз | за | 999 | км м ва в а а о а а п пи а и ше т ее 2 2 1-2 --5- 4 5-5 ж - т 926409 Пра К- н ' Я ол

Ї 25 1 киш

Сляеі| вв ИШ-ШЗВ-2Ш2ВЗА5/В83- МШЗ--ИА- 5 - З веж» | 05: | 9959 | | М ЇЇ (БК 155 Її щ 10717771 с рееераво тери рр рт вязваєт | 1275 1 8я 11110001 ч | дозвавюя | 99991. 10117177 пи ПОВ НОВ НИКИ КОН

Р. 75 ШН--ШВБИА-5ШВИАШ ШРВВШШЗТтУН ЯОЗХеЯ ЛУ О 2 - « - и ї 5 1 56111111 ТЯ о | м. | 03020177 ел 15 вве ШВИ 5 6-9 2 А... Я Я ОЗ Я «Я ЛО ---- 5: :- 52 2-5 2 ---------- 3995 720 ПОЛОН пн ДИНА то " ве мете 1-3 -Ж-ЖЖКАКщА--2.5 2-0 5Ш2.2НЕН--- 52 52Ш Щ0-

КозваВІ в ре 2 З (П« | ОН 7 220177 ке ши ЙБ- 5 Жй Ж 6 Є Жь А 6 6 ) «Ж« Я 2 « 6 Ж -2 - и | (Я 6 2 6 :( «Ж - 3І-- 9999 Оп 7 ПОЛОНИНИ ПОН МОН КОН - се) (4 ко бо б5

Табляця (

ЕЕ реоитлсх симе сНМо снме снме сНМСО | Базофіли | Базофіли | Базофіли / БММС вММо вммМмо | вмме вммМмо ГТ вМмМоМ дліюнно) пики | жень | зтжщіе анти-8Е іономіцнн | анти | іономіцнн | Хат, кліці

СТРУНИ НСТУ НСС ПНЯ ПОН шо

Івент яв юю пра |веі яв з» 77771752525Й-6ЙШЗ8ШЩ0ИК8ВШ6668Й2ЩШЩШЙШ й 2:И:Ш/ИОЯ 1 Я- -----2-2-:33333/3К3- вона! вис а 722ОИЙЙЙ6ИШЩБЩБЩВЩ--Ш(6?866В 6. 6:ШВЗТЧ0ВЙЯ 6 « Ж ЖИ ШН А ЯЄ Є Ж «КИ « - ва в-И-- 2 6 0 ОЄЗЬ Ж Ж (Я «6 (Я («Я ЯЖ Я Я «5 ( (Я «Х («Л«Лл о кореня о -- вені ам і о о ав З А.І Є Я Є.С Я (СЗЙЯЯ« Р' ЯЛ Є « Я Ж Ж - 5 5 5 5 - - - я лявно Її яю 5525ВЙ62ЩЙВЙЩ6ИВ2ЩЙК Й й Й Й ї)8.Ш85ШНШп 8. -И)«-«3«3383- вин! ла 1 222---2ОШЗВ05-625-52ШВЩИ--2Ш2ШШЩШ0ВЩфШБЖЮВЗВ '(-Й0 З Є З Ж «Ж 52-66 3- вна! дв я ---2ШВБЙ-565ЙВБЩЙЩЙЩЙИЩЩШИ . «ИН: 28 ШШИВВЖ--- ю рееї вт митр шютт т Я ЛЛ ЛА Лл Л РА (Я Я Л Я Л- - (6 («'- ее втрат о

Вс тс ВН ПАСТ: А ННЯ ПОЛОН ПУЕ БОС НУТ УННЯ ОО ЧАН ПНЯ ВУ ПИВО ЗВ НАУ ННЯ ПОЕТ вима! оз з ЗННННННБ6С 6 6Я8Я 5 5,6(х5Ю5ю«« «? АНТ

Івін | сви ея 7з он ЛЙВОИЯЯ ЛО ТЛ РТ ОЗ ОЄЬЯЄ Є « «ЛЗ ЛН- ее! о» ля 1 5 о що ля

Галя оз ШВБ-5Ш2БВЗ6ШБЩВЙ- 202ЗБ2ИИБШБШЦ ЗШ ПТ

СЕКТ с НЕ НО НН НН Пн Коля зл -Т- 52625 52 И- 2 ШТ 2 .ЬИ6 з тжЖ7Л- ййн- лхвф(тлтл я шен шт и 1 т ви о НН 50 пижма т Порт не чн ПОМИННННННЯ НОЯ НО ННОННКіння пон - 526552 62И-68-2- Й--

С ЕАНКте нини вно но Па Пол Ор свя рано зи ри рова вивхв То в» 11 - 522 Ш2л 52 « 5 5 « - С0З ни я НС ня НН НИ ННЯ НИВИ НИЗ НС о НУО НОВОЮ МГ ННЯ ВИСНО НАСТЯ вер ттт при.

ГЕУТЕТТОИ НГУ НН НИ НИВА --ЗЗЗЗ5Б-- 56565656565ю5:5((-« К (З 5 « Ж («(«Ь6то ее! сяє зи 121 1-21 - 5: ( 5 2 2З 43 (Я24:ЄБщ

Ген яю ою 17 -2Ш0-5-52ШВЗБШ-5БШВЗБИ--52ШВ2ЮТНЖИ-2ШВ8БЮЗ8-53555555И-- -

Ге а 7 яю 11 ЙВЙ--62ЩБШЩШИЕЙВБ-ИШЮІЇ ТЇ(ДЙ УЗ ЯВЄ2З2Ко.З 9Т С Я--

Геї в Тон --2ШИШЗ-5И25БШИЗО2И022И2ШЩШЖИШВУЦТШЗБОНОВЗУТУЗЗШЗЦШЦЗУЮТЧЧН8Н З Л 4 т ет тр п 2 5 2 2 « «ЛЯ 6 «Л-И- 65-А4 є « Ж («« «2 5-5 оса МЖЗА--И3З2Б3И358-- ЙКЖВЗ--ЖБ5ЕВ-5ШНШ-2: 3-8 (/ (3 (И- тВ- - 535 5-353535--535232БББ0ШИШВ82БВ3иИ3ИШ8В3-5- ЗБЗБ-АБ-- : - ж - тЖВ- 5 З 2З «5 Щ«ЩЖтщЩ«6 060 02 Я « « ( (4Щ5-З- 5 МШИВ--- сч о

Теаблицх і

Аналізонана! антивЕ | юноміцюн | актиієЕ | анти-вЕ | ономішин | антияЕ | Юмомітщин | Хат хліщ | анти-івЕ | Тономіцни | акти-ІвЕ | анти-ІдЕ | вити-ірж | анти-івЕ сполука Твиптяза | 1724 | о Гексоз | Гексоз 1 Сістамтн | Гістамів | Гістамін | Гексоз | Гсксоз. | гістемін | ТСЯ | ЕМЕзальфа| 16

Гваввит вю я 171ТТнСТЯ

Гаю тя 1 2 2 2 2 РТ ИЗ2З2 « «С Ш ИВШЗ2ШЧ- 0 2И2В 2 З 5 2 « Ж -2--2-2-И-- со вав | 571 71 1-2 И-26252И2ИЗ2И-62 «АЦІИ 2 ШШВ--252--2ИШ2З-0- » АН ста ри нин М-ЗЖШ-- Ф вимо! ал; а ИМЖШ- -5-5-5- 2 (:З3З38333Б5КБНАШЗМЗШВ ШВШНШ-

Гвюеєї зе 731 - 525 (0 « : : 2 2 - Є 225252 Ш2БК«К«КМШИЗВШННТ пев А Р Р Л ЛА--А- 52532 5 5 5 5- - з 122222 12 2 2 А.О | ЛАА-2 ЗР 0 Ж 2И5БВ- (ж (Ж Ж Ж И2И2ЗБК-ИЗХ 52 72 Я 1 ж ( (-

Геавжут ва з 1 2 Л «ТЛ «ЛЗЬ ЛВ Ь« ЗЬВЬВЯ- Я « Ь ЄЬЩЯ-« гЙЗ6 Ж ж -(6 сч вив ----0-2Б55ИИ5252ШИВВИ-И-ИЩШЗ60Б--:ШЩ2ШІЇ6;9Н 2 С( 1(ЙЗ (9(ИЗ« ЄС ОУН Я т й ИЙ -- 18 Бо

Гевиют рт зе 1722552Й5ИЙИЗШЩВ2БЗТЖИИ-082Ш8ИВЗН5ШЗ8ШИННШН6Н6ИИИШВЦКИННШЦЗЦЗНУАЮУНБуфЦН6Ю щ ПЛ - со во А МВЗЙТЖБЗБВВБЗАЗБ---КШ2КШ2Ш8-- 8926550 9999 - - -5- - - 52 ж 6 ть 3 («З « квовва 19957755 - 2 36-5-5-52И252|ИШШИ.ШИШИЙШІА БМ (т ьНЗ кове! 9» о» 17777172 12--220И-2Ш2ШВБИ--525-2О02ИВ5И-2ШЗИ--2Ш2ШВБВ--2Ш2ВБ-Ш2В0-20

Гаї зв 1 я 17777517225175252-22ЗОИ2--2-2ШЗЙ-2ШЩШЗ2ВНТ8-65ШШ2ИЩШШИ-ШШ 2 ИОС«СФ - «Й г )' | 2-2 2 .-5-25: 7 ее рт о о р «А Я Я Я Є ПЛ Я Я Тл Ло с вооваі 735 --БИБ--555Б5ББ-2Н-52Ш2ШК Ж ВЗА В ББФтФюВх2 Рн о2 ни нзЬ е5 ее тю З А ЛА ТТ ГИ-- з» вве! зв | 51 -Б5Б-Е-Б5Б--552Б-ББББББИЙЙББЖШЙМШЩ (5 5 -з26їд ; вки пет ю рр о о ИКЖЗ-А-Ж-Ж-Ж-ЖШВБ8ВВ»8А-- о ВНЖТ-- 6 656И2Зх « ШВЩШЯ.ШШЗТТШШШШїШЗІЗ6ШУЮУООШЗООАОТШТЗТЮНЧТНННЮННТТЮНІО ве 171222020251--252ЗВЙЩ-2-25-ШТЙЩВЩ-Ш (2. 25Ш2ШВН98И86Б (2 Ш ШЗ Я Й : 2-2 -- 5 252 5 55К---- зв Сюжеі зво ля» 1 2 2 2 ОО ЛИ А ЛА Л РІ-Ї--0ШЗ312ИШН0Ц2- 50235317

ПТС ОНЕУ ЗНО НС: ЗУ ПНО ПОЛОЛНННЯ МОЯ ООН ОА ПОЛЯ КОН ПОН Пн Кон ВАНН ННЯ со яви аю Р Я «А «Р ол

Кт - 2 625 6и: Яхй» - 6 3И-0-З525З2Г03Ю2КШ2Б 5 Є:;С 5 І т юь -6-88 8 Ш2ШЩ Щй ШТЩ2ВЗ А 8 -Ш ЗШ 8 8 5 5 555555З53-3- т -Ш-Ш-З-Ш-Ш-ШЙВЩЙВА-- 25Ш2ШЮВйБ А 2: Ш585-.8-55Ш5ШЗ-8ЗН Ш 22.22 2 Я2 2 --- шк (се) (4 ко 60 65

Таблиця | І

Високачцільність І снме І снмо 1 снмео і сняме | снмсо | базофіли | Базофіли | Базофіля | ВММЕ ГТ о вММе 1 вмме | вМмМо ГТ овММе Т вммем пшоно втеве | нот | які титвЕ | пожоміщни | анти | ономщнх | Хат слі шина | втве сполука Лриптаза | Триптяза їтс4 Гексоз. Гексоз. Гістамін Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз. гістамін їтса ТМЕ-альфа ц-б дозєю | 835. 1 999 | щі ООН ПОХОДИВ ПООНООННЯ ООАКОНИНОННОМ НООКОНО НО НОННИНИХ ННЯ НООНОА НОЯ ПОВНО НОВ | вегввгз | 99991 9999 | | оомтппсУО С резвев: 99591910 -- 5 - ж 5 - 2 2 -Ь

Везбєєї | оеею 09990111 ин ПО 771 вожет | б | 59951011 (овзоввтю | 026 19999011 33.41.1111

Сопеженю 1 ЇЇ тлАип,оьгслогї везе 0 би5 19950000 12200011 дямвяа: ва 19951117 позовна г оттрвр;7пр;рт о 2071 хо2бвзе | Ії од09 | ою | рр р вен я - 2 2 0 «А С - :Щ 5 - Щ ж 6 ( «- ОЗ полонин ПОД МОлНВН пишний пт р А 926701 2. 9999 ОК ве вт --202--52-5ШЗ-З-5БШВБ-Ш-52ШВ-2 Ш2ШВЩВ-2ШВД 0 Ш ( З (ОЗААБЗБЗИКИЗ- пев р о ПОЛИН ППО ПАНОМ НИК ННВНН 063 9599 пов зб | 0018. пт тю р 9999 7 47001771111101лхоо6 | 0717111 1росоо56 ЇЇ 039 | ов | сою сввех Главі Ом 02 ОН Я К .-- 2 5 5-52 ---- ветю | осях | юю | 17001110 ПОВОДВ

Свезжлю | 3 | 99991011 (вет: | лаб | 09999 | | сь павфтюрь тр рр 2 А ПР р о і 14 ПИДНОННН ПОЛОН НОНн Моонинн НАВ пон - 4 ЯЯ Ь - 892675 ООН ОХОНИВН ПОН С-- 5 зам | вв | КБ | тт г ------- 3 вязє 12223170. ПОН ПИЛИ сеч

Таблиця І Шо Ге)

Висока шільнисть, й снме фо снМо осям | снме | симс | Базофіли | Базофіли | Базофли ГОВММС ТО вММс То вммо ої вММе т овММо 1 вМмеМ сполука | Триптаза | Триптаза Мсд Гексоз Гексоз. Гістамін | Гістамін | Гістамін Гексоз Гексоз. гістамін Іле4 ТМЕ-альфа І- вела олен о ОВЕС 1 А- 20100011 я п 926773 | 2891 п б (ваза | 3055 | 8595 | 01111101 1771770 вззєте | см | з | 001.01 01.3 3313... жезєте | 9599 | 995 | 11011110 чи ялин ми нм вн м в ня ня ния пи пи Ман хіб 20207177 сч вето | 02я | 9999 ------- 5 5 « 43 2 |(|«ь (ОХ р 5 О (| 5 (везла |в 11111011 ВОНА НН КОН НОККОВИННАНН решт мн рр рр 41 5 с вя?етя3 1 ляє | 99911111 00431010 жозвтзя | аг | зю5 10100004 00100001 0059 9999 77017217 717777777770 00511100 0817

КВУ | бю | 999 11111 А- ьЬ т6Я 6Т 5 5 Я Я хНИЯ (каб | ай 199991 ст ---- т т в з | ок26741 | 29085 | 9999 | 11 | з | 0,537 с са 1 | 1 о043 | ве | 0055 | оба | 1 005! бло 0053 вит яю 2122 2 2 ЛА ЛА « ЛА-ШВЩ8ВЗ-5-- .

Р. ясних ни нини нав в ня пи о нина пи по пи Ма п вели е-- в 5 « ( « Я 6 Ь 2 6 А -- 352 :---2 --42 ----12-- 207-071 1 пня Пол УВО ПОЛОНИНИ ПОНООНВНИН ООН ТОННИ ЗОНОЮ КОООНВОНЯ ПАННО 04 | 99595 | | 221101 712707 ПОВИ ПИ ові р нсьтньяхотямтпппннатяжпппа со вит ат --5Б52--5ИШБВЩА-А- -20ЗБА5 5 Ш2 52 5 2 Б ББВБВЩ8ВЗШШВШЗЙАА А А АЯ - -- вен ую роза 5 А 5 2 А 25 2 Ж 2 - - 2 - 2 пи 22007 с. з Кео6т65 489 пи Пн ПОН ПОДИХ ПОЛОНИН оИООНОн ЗВ шк (се) (42. іо) бо б5

Таблиця

Високатильнеть снМСс сн СМС смс сне Базофіли Базофіли Базофіли. вимо вММо ММС вВММс вММсМ

Аналізована| анти-ІВб | 1Іонокеацня анти ре янтяи ІБ | Юнеміцин | антирЕ | Іюноміцин | Хат кліщ | зити-івЕ ізноміцин о | анти-ЕрЕ | анти-ІвЕ анти-ідЕ. анти-ірЕ в реумервт слот и АТ НН жеатєт і оз 170717 МЖЖ- « 5 Щ62ЬЬ Ж 2 Р 5 Ж ЩЖ (Я ЗР « (З (Ж « « ( Ж ( (« Ж (« (« « ю Ю О« « О З докт ГНН ПИШИ ПАННА НОНння НН -0ИВ8- ОО 5-0 ер МШЗ- 525252Б2ШВ-ШБИШБШШИШЩВИШ-

Гдевта Троя 1 тат ИШЗШ8-- 52 51 '« Щж | Ж Сл ло ютер ветртет тт т 2 РА 252 5 5 «2 5 5 (З «ф« ЙУЕА- ИЮЗ2Л626?3Ь5Ь Ок З? б кожтя 1934 | 7935 | р р рр 70 МЖ- 2 5 2-Ш-Ш-2-ШВЖГБШВКУРК ШИТШ АЩАД- ШШЗХІ ВК й) - - -« 55 -- незтю | ові | 9999 | Б- ЛЯ | Я (Я 5 |. ---- 2 Я Я Я Я 5 ЯЯ Я т ло

Гюеєнт і оз 00200 иИ3--ИБ52252352052ШШШШШ 177

Гежвлют опа т я И-2ИШБ2БШВЙ-ШИШЗБИВБИИВЩА-Й2НШВБИЗ2ИЙБИШ2ЗБЗШИБ2ШЗИЗШЗШЗШШШ0Ш ее ет р Р - 5 565 А А Я тя ож | я витвір - 2 5: ТШ00 --- рЕІНЕ Ен и нн ЕЕ, 0304 хо 1741. 1

Іван са я 17771772 т8И3----5----- п-е8--

ПЕСЕН ПИСК УЧИ НВЕТЧННЯ НАМИ ПОН ПОН ВАННЯ, ОН ТЕЗНИ ПНЯ КООГСУТННИ ВНКУТ НН НЯ яті ом | з 17777771 7711 МЖЗЖЗБШБЗАИПЗИА-А- 5 У 1 « Я митр И8З5-- 5 5 5 : 55 5 5 2525- велетень Р А Т-6 262 « « Я Ь«Ь ЛО ОЬ «ЛО | Р.---2--2-2522-53-5----555ИИ555- 7И5-52525-

Гдеввюс паю 1 тя 11 25ИЗВ2Й5И252И2ЗЩЩЙВБЩИЙЙЗЩЙИЩБИШЗВО6ШЇ(0ВШШВВ55 2 2З6 «Л«Л«ЛюиІННШННШУЮМНІОЗЗУЗЮЗІ

Геаееї в 17 26727771 вд тою ної б ло го ршеі ет трт 2 2 2 2 А-Й-5-52525--555252--52---552--5523--55--52--

Гкаетх її за и -525- АР РО 5 Л ЛА «А ЛЗР ЛОТО

ЕНН ПОН НННЙ НОНОННННННИ ПООНОННННЯ ВОНО КОНОНКО ННЯ -535555525-55Б5- веж Та И-Ж--52З852525 2 6 Ж -И - т вх» | зв | ве 17777 1771701020500150 МЗЖЗ-- 52525 2 5 5 2 Ж-З2В-2- Я 6- ко26795 2,347 5,87. З58Б58Б0- НИ КН еютт ше п -ОШИБ50-ШЦЩ0ЦО- 7И37З2- - --

ПОЕТ ОВИ ННЕРЄСТНИ НС СНИ ПЛОВ ПЛАН КЛОН НОВ КН ИМЗ-НН-ЖЩБШВЧКУИУВИЬИИИ5З- сч -- "Таблиця | о

Висока щільність снМо снМС смс снМс снМо Базофіли Базофілн. Базофілн вм ВМС вимо вимо ВМО вВМУСМ сполука Триптаза | Триптаза їтс4 Гексоз. Тексоз. Гістамін Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз зістамін та ТІМ -вльфа п. вають сю яю и ват ла! зю 17521722 2З22ШБ-2-2520Ш05З3-2Ш2ШБ0ИШ2ЗБ-- ИШЗШЗ-0В280-- «с жу ви 1 зю 17222222 22225-2202525---220ШИ--Ш-0-5 МЖШ-252525325-7 зо (жі тя тю 17725221 1 ЛЗ МЗ--- ши 0-7

МШ8-К5ШИ2И5--1- -И8-- 0И5- И-И38- Ф

МЖЗМЗВ-ШБВБВ- 5-8-6-538-32Ш5Ш2ШШИН203- МИВЗ-О-- 5-5 5 5523253335032И3535353-

ЙМЖТШВ---ОЖ56-20ШЗШВЩИ-Ш-2И Ж ВЗ ЙЖАЖ 2 Ж Я« (|Щ «Я «З З юяЖ (| Я ЗІТКННН-ИЗ5- же оті я 17717 ИШБЙ-Ш2Б2БЖИТВВШБЮ8ИЗУЧЦТЧНШЦУЧУЧШНШНШУЬЮЮНН 68В (« ЕИ А ЯЗ 52-Ч- Я ЖЗО- - сені заст о 2 А РА Ж Ж Я Я Я ( Ях 5 5 5 56 ( («( Я (Ж Ж (Я Я « З

Глив ааттї яе11- МШЗШВ--И-2ШИ3ЗВ38ИБ-5525БШВИА 2 ВЗА я А 9ЬрлДл -- см

Ге зви 1 же 11 -8З-5-З-З-55-5255-52ББАБЗБЗБШББЗБАББШМЗАБЗВАБШБВЗШВШЗ»Ь зво ря юс ою 1 МЗ- л«2-Ж- 6 Ж « :( ( (6Я8 И Ж Р 5 (Я« Я « ' « ЬььЬлЛояЗ со тин арт МЖЗ-Б236И-5--2БИ--И5И2И2ВЗИЗ-6Ш56ИШВИВИИШШШОИОТ З--252525 5 95 ( 2 о ват ва ---5-252И2И-5-5-5-5-20И ШИ КНИНК-ИЗВ-О

ЙМШ-ЙЩВ-52БИ-2ШШВЖ-Ш22ШШШБШВЩЮЩА8ШЗ Ш Ш2 Ш 2 :ЖЯЄ 5ХхК 6 6 5 52:5.42 -0 : : 2 :::.:40353-53270-3-

Гаває | осв 195957 ЙМЗЖ- 5 ж -О-Ш 60 6(« Ж ()йЖ (ЬЛ ЗЄЗ З Ь (-- И3- МЗ-- 0И- т-0И35- М-Т-- 2И53--20ИВ83--О- 999 | 9999 | | шШЕШНШИН --- пон НО (веззом ої 9999, 959900 пня ПОМ ---И- 5 555 5 5325- шщ

Птн СЛИНИ: НН ННЯ НИЖНЯ ПН Ноя полон ШАНИ М-Ш--5-5---- с ОНИ НН ТИНИ ННЯ ННЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ПНЯ ППО Но оо пон пон ЗАВ 8935016 9999 я- "з вет -ШБ--5--2ШВ-52ШВЗАШИШНШНВУКННШНВАИШНКННИ о пев яв МЖЗ-КИВЩ886.2И252Б ШВШЗВТЬЗуК :Н 6 ЙК( З2Х- (Яя« (45-03: вечору 1599 ИИШ5Б-- 0И3И383- МШВ--ЙМБЙА-- 5 52ШВЄ2И2ИЗ2БИЗ28В- 5 6 5 2 «й х«х Хо

Б латр я 171772 ----52------- МШВЮЖЗЗ-ЖЖ-ЖЖЖВБЖШБ6--53- лез 8377 5 пиши пня по М-- И5-

Івез5075.1 093. | 9999111 р й - со Пт: НАСК НН сни НИ Пн ПО пон ноя зи МЖЗБ-ШВВ-ШЗБЗ2-25Ш2 Ш2ИВ2ШЗН--Ш2Ш2-2Иїи6ИШ2ШВШЗБ0Ш60ОШ-6-О0ШИШИ898 т ПОСТЕЕТТЕЧИ НОГУ ФС СНИ НННОАНИНОННЯ КООЛНОНОЛНЯ КАНОНИ ВОЛНННОНННИ ВІКОННА КОН ННЯ я Пи ПИЛ т шк (се) (4 ко 60 65

Таблиця !

ЕЕ Висока щільність ст

Аналізована| анти-івБ | Іономішни | зняв антн-ІБЕ | Юноміцин | антни-ІдЕ | Іономіцин | Хат. кліщ | внти-ІвЕ Іономіцин | анти-ІЩб | анти-ІвЕ анти-івЕ анти-івЕ сполука Трилтаза Триптаза тс Гексоз. Гексоз, Гістамін Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз, гістамін ІЛСЯ ТМЕ-апьфа Пое

Гюи? | яю 71017007 то тт поп | кезіз4 | 0909 | 1799 | И-- 6 (« 4-5 Ж 5 2 ж2 (Я '.:'- Щ ж - 46 5 Ж - - А - - - й 6 5" 2 - --- - -- возі | де | 329 | |. 051. ...3 4 7 0З- п рр 0 ро РА А С МИС МВСЖ г А раю пав 1 оте З 2З0 Р 5 РА ж 2 6 Ж Я Я т ть тт 5 - - 5 5 ЛЯ т Я 'т'5 - - реве еле в З 5 4 6 65 Ж 2 Ж :-:-55-5:------3---2- 5 - 5 535 -5:535-- вза | ої | 26170001 111 1 1 1 1 1 70 Свині ов 1 оз 22 (2 Л З ЛЯ 5 (- Ж« 5-5 - 5 ж Ж ж 5 Я 2 Я Л Я ЛН--- (вимо 083 | 99 | |. 0 1... | щ Д / г

Сювне ме ороюесі с 2 32 Ч- Ж ж 5 ж : - А -- 52 5-55 5 о 5 Го т 22010021

Сюввме | вав Гроза 2 (СО Л Л - 5 - 5 5 Я Я Я Я От

Севце, паде 1 с2ю З 2 З Л Я -- «59 '54Л--- Яе - 5:35 :-:----- - й - - От воззію | я» | ля | | Кк | тппНтсьтшпог 77-77

Свееві овев 10 25----0------ 5316 С-- Я 5 :5- 2 5 5 КБА- А пох НАННЯ пекаря 5 ПОН ООН КОВО НОВИНКИ КОКОН ВИКОН, пон 921 го ши пом 1111111 оо 15 | бі ЇЇ оо одої 5599 т Ятютс/тщ.1

І нозі обме | 20 | 330,1 ..юЮЩ 21.30 Щ| 1 .6щД М | -- КБ «З Ма 1 22 1 2 5я -- «-4- 6' Ж Я 6 Я 2 6 : -- :- 5 -- --- -- в 2о | нау оз | мо 0001111 дерен рявмню Ва 15 - РТ 5 Л-- - 5 « о ха |. 1 зн, | ов

ПОН ПОКНИНаНя НО 72202020 ВОК НО КОКОН 9999 5995 Нр 2204 5999 ши --Я5 5-5 -;3--45 - -5 ---52--- 3'

ПДК ОНИ НОМ, -- й ьЬ АЗ ТБ ХХ ЯХ ЛЯ я кезівє | оз | в 0 | | | | Пон Ново Поля Ніни ГТ сеч 25 ----- Я - - « -- « «

Таблиця | о снис сне симМе снмс симе Базофіли | Базофіли | Базофіли вММс вММс вМмМмо ої вММо вмМмо ТТ амМоМ

Анадізована| анти-ідЕ | Іономіцни | знти-ірЕ ; антиЛЕб | іохомішни | знти-івЕ | Юноміцнн | Хат.кліш | анти-ІДЕ | Мономіцнн | анти-їрЕ | анти-ЗвЕ | анти4фб | внти-іеЕ демії | 3.52 1 50617011 10001101 вої 10011700 ТТ пиши ни п 30 перерв Я ол рр 6 5 УР О ЛН-Н-- | «Й А , 5 ж '«'| Ж 5 (2) евро пи ПИ ПН везит | ся | 0 | 15 (1 55ФЩ1 щЩ5Щ15 5 .ЩЇ 521 1 1 1 1 «- ваза | а 1 99910010 01310410. 13.3 1 1 1

Гвезітя | ов 19юю 10111111

Гтит | адве 19 А---5535--5И---5И-ШЗППО ОО 2 о сі

ВНА--- 5 5 3 02012000 177 канів | ові 1999 ЇЇ | 12

Зо ла ов 99101100 102120Ш0Ш00020200Ш0З5003000050Ш23010Ш0Ш02030Ш0Ш20207510003533 со

Ся | в 00010111 07110007 бер --- вени - 6-5 (Л С - - чЖ 2 - -- 1 --Я 6 -Я! ши ово Ї111011000110171771.1777 ПД, сювиєт 2 5 Щ ж 6:52 5 - 5 ж 5 62 2 2 Ж 2 2 2 - :- 52 - :.5: 5-2 535 ::-5-Ф----- « 8933186 9999 НИМИ ПОН ПОВНО ПООООННХ ООН ПОН ПОДА КОКО КОНЦ ОКО: НООКННН 40 ек! за С 5 Я Я Я Я Л ЛЗ з

ВОЗІ 5599 сет и 2 3 СЯ Ь Я Ь Я С Я ССС Є Я Я Я я с Снів | овію 999 | | |. К | ГГ пттс ст кіно ши шишишшшишшшшш шшш шши ши ши шлш ши В В ч СЯ ові юю 01071101 ГО оо81.. | сою | огіз | сот | ог; "» ря | оз; 1 юю 11101111 0771171

Се | оз 1999 111111711101111310101010131731001411 1006... 1 ом | оз» | 009 1 0037

Ск) би) з» 70771711 тт» 11 вом ду | оме | ом літ 70732Вит р 45 вата И- п0И7И35Ие2-5З3 пня пн со пев меті зе 2-0 ИШШТБТОИМУЙ-- 5 5 2 5 2 523 вини ши 8535195 045 хо ші 2

НН кз ну і г п МИ ПОЛИН шк (се) 0 ко 60 бо

Й Шо Таблиця ее ЕЕ ке снМс сн сни снМе снМс Базофіла Базофіль Базофілн вимо вММС вВММС вВММС вВММСс вМмМоМ

Аналізована| анти-іщЕ | номіцин | нтеІдЕ | антиЧя8Е | номіцен | анти-ЩЕ | Юноміщнн | Хат кліш | вити-ІЕ | Іономішнн | антиІвЕ | внтн-іШЕ | античдЕ | актн-ївЕ я реє Орг пут орто тб зе яю 1777712 2 2 2 12 А ЛО ЛЗ ЛА ЛО 2 5 МШЖШВЖЗННБВБ- 5 Т-З5-т ее юр рт р р Р Р А 2 5Б-ШБ 5

Гквізиу ТТ ШБВ--- М- 6-6 «"И6ОВО-533-52-- 05- ее юмор зв 177377 Й- ШИК 5 Ж 5 ( Ж -62Ж«ИЗЖ ж 5 5 5 543 Я 6 С- 2 (Я 935 5 | (-5е2Я- 0И3-

Гнат ою ов 1 1---- МВЖ- 62 (ф("Ч" (Й -6- ( Ж фШВ2--ШИБВБХВЩВ--5-355---

Гіят тлояї зв 17221722 1-3 ИШЙ-2ЗХ 2 2 ЯЗ6 202-662 ЖЗ-З-З2020 О2З 5 ( (35З-5 Ж 6 ;( ( -И-- пет р р р 12 Р А А О5--О20 ю Ееввівтттв т т рр о о 2 НК -3

Гази ої зе 177221 2 Р ЗА ЛЯ Ь т ОО т СЯ ТЯ С Я ЄЯЬ Л ЛИ /«АЄКБМЗМБАШЗВ- всю р р р р 2 А ОО 25 З вамив т зяю 1 яю 1771 И-Т- 235 32 5-5 6 З2ВАИЗШ28БО-- 2 2ШВЗЖИ-2ШЗ0ЮУН8-32-И532И-- яоухмю | злива | 5999 | р-н 0 5: Т ЛЯ Я Я т Та т я»Яя» 65 2 ж - -я ве ля рою рр рр р 5 М--5-- Г0И-- кваюво | ян зв 1771 --БББ--5Б5Н--- МБ-- ввюює Т зе з 17777771 1 -- МЖЗ-- З .О« | ЖЖ ЗК Ж 6 юною т ее 17771 -- 65 0 523 525252: ЗБИВ ЩКНА-Ш2ЗШЗуТ

ДН сет всуся т НОЯ НОЯ НОЯ ПОВ ООН ПОЛОН ВН Пон ВОНО НЯ вою тот тя 71 20-2ШШЙ-2-2ШЗБВЗИЙ5-02ЙИЗЙБЙБЩИВЩИЗИШШШ2ШВИКИЮИЯЮИ Ш Й -оОЯ -252ЩШ- 52 5 к 6Ж- вет яв рт р о р 2 РА 5 яю я 20520-652-20252В2Й-6622И2ВОЗОИ02И2ШЙИ2ИЗЙЗИ2И2З ЛИ 6? Й (ЯЗ2 5 5 - - ь кмше То 71720177 МЖШЗЖ-Й-5-5-5- 5 (Ж -БШ-2Ш282-6-- МЗ- 5352 «« И Р Ж «( 6 (Є -Ь 6 -5Ь Ж - юю 2 С 2 А 5 РТАА---- 2-5 2 Ж 5 « ж З (6 ( (ЯЩЄ ь А ИШВШВНВНН-

ПвювИ 711 ИВЗВЗ-2- 5 « « Ж ( ж ЖЗБЖБЩ8К-- 2 2:25253-5550252ЗИ-А5И5З5З32ИН--- - я ЕІ ЕНН НН когог54 | боб МИ 940255 1033 9999 ---

Гвмет зв яв 1777771 2 1 Й- 2 (т т083-- емо! ою 1 я 1 2 ЛО 2 «ЛШВ--2252ИШ2Б0--Ш2ШЗО60--535-533-- -- юю я жа 121222 02--2ОЙ-65252ШИЩВЗІИ--2ИЩ6ШВЩЙ 2 2 2ШЗ2ВИА- СОН Я Є киш яю я 177 1 2 2 ЛО -2 2 2 НТКНЙЗХ ТЛ ОЙ РТ 62 2 « « («Щ Я Я «Ь 6 6-Р « К -

Іва з з» 17777177 ТВБ- «6ЬьЬ6-ШЬЯ6 6 'НШТХ- 6 «(( «6 Ф6Б5635-- -- сч в

Таблиця 1 о ші ТЕ Високащільнить

Аналізована! антиеж | юноміинн | анти-ІШЕ | антиівЕ | вом | антиїяЕ | юноміщин | Хат клин | анти/рЕ | Іономінян | анти-ІвЕ | аняти-ІвЕ | анти-ІвЄ | анти-іеЕ сполука | Трийтаза | Тринтаза (тов Гексоз Гексої Гістамін | Гістамін | Гістамін Гексоз Гексоз тастамін ттся | тмк-алефа У

НЕТУ НИС т НЕТ НО НИВИ ПОН ПОЛОН НАННЯ ПОЛНАЯ ПОЛОН КОЛОНІЯ ПОЛНАЯ ПОЛКОНВОННЯ ПОН, КОКОН он ен юття р 2 А З ЛА - Є ОН о «с

Гак ба 1711 ПОН ННЯ ПОН НО НН ПОНИНІ МОНА НИЖНЮ НГУ ННЯ з пеюрютрет 1225 Ф ве тя --ООШБ-52ШВЗВ--52ШО0ВО0-ШВНН- 2 -92Є62 6 «о(ю 4 л /ЛД- «9 вона И-- века 2ШЗ-5552ШВЗ-:2И2ИНШВ8БНИВИИА УШЗ05«0 Ш 26Ь62. 26 Я Є ЮО «Я (З « Я Я - ЗЗлЗ ВЗ- -

Гек сю я 2 2 12 «ЛО Л-Ш2Ш2И2Ш262ШШШВИАЙШЩ0ШУЩВБКВШШ2Ш-ИШВЯ З З-З ЛВ Р 2РЛт РИ РЖ З ИРВЬВ6Ь5 Я о

Гюнт си | я 177717 1-ШШЗШШШБЙИШЗШЗШЗБЗБШВЖИШБББШББШБШ8БВ9ИКЗКЗАЗШВБЗБ8БЗЗШИШВ2ЗЗЩК3--- -503-

ПИСЕТЕЕ В ПИСТИННЯ НС: ли ННЯ ИА- ЗУ А ЖЖ З А-А ІТ -А-- 1 5 :.5 :1 5 1: 1 5 о СОЮ То сч

Гоа То ве 17 МЗА-ШЗ-- 1 А ро5 «1 З ов т о6 лою зв ее ви 1777 МВЖ- -Н ЙЬ НН т ТЬ Ь 6 0 Щ3 Ж « («6 «Я Ь« 5 1 З« «Р т со етері 2 212 о о 1 2 5 З ОО вав, ою в 17 е----253-ИИ-2ШБИ ЮР ШЗОШЗ тота р т р 2 2 р ло

Гекнєт сет! зи 77252172 2 2 5 0ЗЛАТОШ25--- - 0- ИШШ--08-- тає оз 1 зе 7 1 2 З « 1 1 Лл л - ИШВЗ-А--3 И-0-- « тва | зо» Б-Б-Т-Ж-ШЩ-В--252 -« - - Я 6 6 6 5 | |З 555К3КН-

Геєві ви тя -2ШБИ--ШВЗБКА--ШВЗА-Ш8ЗВ-52ВЗ2ЗИШМШЩКННШКБ 2

Гбаогбо | слів | 9995. | Ср 55 - 6 55-34 | 059 | 0246 с вав т В---ШВН-И52В2ШНННИИШВЗВТН--НОНН --- - - ово И-73 "з Сет И---5:5-И2ИВИЙЗ6-6Й252ШВЗОЮТОИНЙЙ::ШВШНВА НК Ц 0П1« ЄВ 6 --е5

ГюхіЇ заєт ви 2 2 2 2 «А-З ЗО 2 2 «РКУМ-БШШЩВМКШШШУЗШТУОШТШЗШ ШВИ А З КИВУ- 8940297 ю 1 | ІННИ ООН НИООВННнн кОХООН ГО согН ПИНННННЯ - - - - (5 1 - - пиши пинн со секта тя ООО05- -- ЖЗТВТ-ТИБТТ-Ш--ШБИБВБВ5ИШНИ35ИШ53-

СЕУЕСЕЕНИ НСТУ НА НИЮ - -3 п-0- иИ--К-- т коном ! МЗ--Ж-5-5- 0 Щ6 От И8---- МВ-- ко 945035 9999 ши г НТ шк (се) п ко 60 65 -2вт-

Таблиця шк Низька щільність Висока щільність сно снМсо | Базофіле | Базофіли | Базофіли вМмМо | вВММо вимо

Аналізована| анти-ідЕ | Міноміцнн | анта-рЕ | антиїрЕ | Іономіцин | анти-ірЕ | Іономіцин | Хат кліщ | антивЕ | Тономіцнн | анти-ІюЕ | антк-ЇдЯ | анти-і8б | анти-ІвЕ сполука Триптаза Трептаза 174 Гексоз. Гексоз. Гістамін Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз. гістамін Ітс4 ТМЕ-альфа пев вегзозє | 99 | 999 | 7 7 | попопввпввстсь/ оси1777220711226262202л опо стват 56501 2 З Я 9 С Я ТТ Я ТЯ ТЛ ЛЛЯЯ ЯН --- воахоз | 9599 | 999 | :: | (Б | Щ |. щ Ж (1 . 1|5Ї56Ж5.ЖЩЖЮ|55. Д ї 71777 кеазого | 9999, | 9999 Опт о 770 вея5омі | 9999 9599 тс ПНЯ ПН 9999 ЕБА- 45 6 5- рт р рр 9999 и - - --- ПОВИННІ ПОКИ коязоєх | 9999 | 95 00001111 ВЗА- 5 ж 2 (4 (Ж - 2Я|. Я | Я -ж ' т ---- взаає | ба | 2ю | 10710101011 111 111 1 1 Он 70 рр сен ово 5 Х--4 ПВ ПИ ПОН ПОЛЯ ПОН НОВ з 171717170310000070паьт7ЬуТвС,ОТ ве пере М --252И5----2525---52-5-55Б5Б5- -85В--2ББ-5И5 5999 кон ж г О1пСоопд ПОН ОНА. ее в о -5- 9999 ЙБ- Я | 5 -4- 5 - ж 2 рн сСвеже ев 1 25 2 Т--2- 65 ЛЯ ЛАН 2220204 п ке 01855 10561000 ші ооо взязовє | 053 | тю | Її ДЩ Ф/ рр р 2 2 - Я рр ПОКОНИВНО ПОЛОНИНИ ПОЛОН ПН с--ЯЮ- Я вує | 52 | чо 0222! --

Севмі вв оі в О Я Ь« Я 5 «ТЯ т тТтТ ЛЯ Я ЯН--- ПОЛОН ПОЛОН я 77041117 1 сот яю (7777177 ПОВИ ВИН НН ПИ воа50ю С 177 р

ЕЕ на жна жан а ана 45109 перриєттт ни ши пд 107 77017177 ши ПИ оюев | 9999 Поппатть

Во45іза тя5 ПИОНИННХ ПИКИНН ПОДАННЯ ПОдИИННЯ ПОНИНІ ПОКИ ПОНИНІ с нн иа а А о еВ о нн ВЕ ОТ Високашильнсть снМСс сим СМС снме снМс Базофіли Базофіли Базофілн. вММс вимо ММ вмМмМс вимо вММоеМ ранової ит | юоншни | век | анти Е Існоміфни. анти-ІБЕ | Гономіцкн | Хат. кліщ актн-1вЕ анти-івЕ сполука Триптаза Трийчтаза цс Гексоз Гексоз. Гістамін Гістамін Гістамік Гексоз Гексоз гістамін Імкесі ТМЕ-альфа 6 веазюзх | ов | хо | 00011101 каз | 99991 959 | 11010133. ке: ба 1 85 11011111 ре) вени рон Го 2 («Л ЛЯ л ЛЯ Є Є ТО Я Я Я ОЬ т Л ТтТт Я Я Сл ЛЬ О ЄНЬ ОЯ Я Я ЗЯ Ь« Я взалоя | 1003 | 20 | Щ ! | 7 пон р-н 6 ОО (е») нозі | 0701995 000010 -- 2ЖЩ«!И 4 Ж Ь 2 6(Я А « '«- ж ' - - - - - -

СЕП Керр рт ІПОКОНННН ПОКННВНИННЯ ПОКННОНОНННННЯ НОНОНННН НН КОКОН ч- возизз | ом | 2060 03110700 точ 7у/ї- 02 2 Л п 0 л та0НтТтллсс;ь/ЬЯЯ возіза | 9999, | 9959 | (БМ| | 1 5-55ЩЖ15 175 1 717 7 7 7 7 Га веамзх | бяє | вм | 0 |7771710171717110101.1030 1 ВОНО ПИННННННИНОННННО НО НОННОННИНННКНЯ ННООНННх НОАННН НН,

Сир ПОВНИХ ПОВОННВННИНВНО ПОКИ НОВИН НАКОКВМК НИХ ПИВА.

Зо 000 | вени їо8 | вля | 0000011. 7 ПООНИВИННИ ПОДОНОАИНОНВН НО НННАНИУ ПОН НООКОННННН НОННВННИВН. со свв не 226 2 5 (А-- «и Я (Я 2 2 - - -- 1 - 5 :5:- 5 :5-- 12 А 5 тю ---- 5 92 А 5 | пт

Ї ковяівя | | обла. | І 9999 | ВИМИ НИХ МОХ ---- 69 -6Ь6 --

ВозУме | 156 як нини и и Пи НН ние « сонник ня но пи Ви ть ооьоюттгтгньїч (везе одот | 9999 | | на нов п по я по па пи п МИ з поз мо евро рр Опт с поазізо | яті | мо | ...| понанинаня ниоиавин Га | ЮКуЇ1ло2а 0 1ооюю | ою | ом вера 2 ве 5 (РА--- 52 И З5 « «5 - 5525 - -:- 26 - :-- 5-52 5: 5 5 5 ( |(-6 - 5 («РрнШ ШШшВ. "» яви и нн п м и п ВО рр и ГОТОВИМ ПН ПОНИНІ ПОН ТОПОК ПОКАКОНИ НИ НООКАННННН ол --я - - 5 ---- -я - -------315-- - ВИМИ НИВИ ПЛИНИ п ------4---- ПВ ПОН ВОВКИ КОКВН | неамє»: | 9999 | 999 1. Д ю ЮбЙМмКИи«і п по по п пи ав 7 7

Го! млн я ин ни нив пив ра МН пи пи п ю | яю | щ ї 5Бщ ж Б| и ННЯ ПИВО 7 5959 | 999 | | КК | ПОКНОННННО ПИОЛИНННННОЯ МОН КОКОН ПОВНА ши ко 9999 55 1 11 ХІДНО ПОВИННО ТИНИ ПОКОЛНВННННЯ ПНО НН ПИ -й (Се) (42) ко бо б5

Табляця 1 их

Аналізовани| анти-ішЕ | Іономішин | антиЧеЕ | анти-еб | Юномінни | анти-їЕЄ | юноміцнн | Хат клищ | витиєвйх | Зомоміщин | анти-аЄ | анти-івБ З) антилет | анти-ідб сполука Триптаза Триптаза вт Гексоз. Гексоз. Гістамін Гістамін Гістамін ТГексоз Гексоз гістамін 14 ТМЕ альфа 1-6 век | соль 17 юю 17 ІП 5 фіат ве -5--52000--5ИИ2ИШБ2И-І-- -- ИШЗШШШВ350--0-0-

Гететї ю 1 5 12231225 0-6 ИМШЗ-Т-ШИИ---- вела зе 212 2 о ИИ05- ка | зі! з 17 ИИШЖШ-ШШЗБВБЙИА-- 55-55 2ЗИ-25202З0230-02ИШ2Ш310И-0Ш0К0-- И035035050-05

Пюаихт зая Тюю 17222171 5105-02-57 МШМЗМБЗКК(УуУЮЗЗ 2И2 2 3 22 К « лл пошани нин бат я яю 17220110 Й- ( (Ж Я 6Зх«-5 2 6 ('«ЄЯ 2 2 (ЯЗ Є 2 --

МЕ ТЕТЕЕНО МОГУТ НН ТЗН МОВИВ ПОЛОН ПОЛОН НООНОНОНЯ КОВО КОНЯ НОЛнЛнННи 5 ИА--5355-0521275--

Сови: зве о 1 ПНА- Ж 5 5; 5 Ж Я ж ЯЯ «« - 6 - 70 ве 17 И--202Ш2Ш05-ШИШЗБ2ЗШИШБЩ0ИЙИ-0ШИШИШИШВЗИШИБВЩВА--2И2И2ШЩЩВОЙ-ИШ62Ш2ВИ-ШЗБ20Ш0ЙШИШВБШИШ0ИШ2ЗТ-3 кавою | 59551 595 ИБББ3Б8Й-Ж6--0ШБШБ5Б---Ш5ШШБЙ-ШШ2Ш2Ш0И--0О07 тШИВЗ-ЖБ-Ш-ЖВБИУЖЩЩВ-Ш5ИШВ2БИ-5И5И3-0ШИШ2Ш282В2ВИШНО-О-7 пек ник нин ви ний ВИМ Пи вини нан и Ин виш п он вин вати з З 5 12 5 2 2 2 ор возом 1 ож 13557 ---ЙИВ-Я - Ж - - Ж- 3 : Я Я Р рт 0И3ЗВ3В3И5И5- МКЖВХШЩШВЩА:?.:.ЙШУШЗЦУИЗ Й 626 656 « ( «лЛРЖ- «Р « т З пиши (везою? | 046 | хо | р-н 2 0 Ь р ув Сююю| тв 17021222 0200Ш025220-20520-0-00-050--00 075-525 вит з 2 о МШ- («т «А Ж ( (Я «ЖЬ т (Я« ( 5 ЖЗ («Я («Щ 2 (ЛшЛ З

ИШШБ-ШИБ35БЩЩ0ИБ-15--3 ИМВШТБ-- -25-2Ш2ШЗИ3А1И-ШВК--ШЗШВЩи Ш ль отзЛЬ

Гоа | 305. | 17771110 -З-ЖЖЙ- 565 юЩЮ (Ж Щ(Я Щ « ТР кохоігя 135 ОО ИШМВЗШЗШЗБШБТИБЙБ--3 ИМШЗШ--5-535-- ково 11575 пиши т555Б050-8-22ШШЗИВБЖ8М-025202ШИВБК-2-З20Ш-Ш0ШИЗ2Б-0Ш0Ш2З0510--0- воює ов | яю 1725 О00ШЗШШЗЙЗШШЗШЗ0ИЙ- ИШЗМ-ИШИБШЩБ-ШЗБ0ШВЩ8ВЗ-2--

Ї в950130. | Серия

Гязюрі 1 97177 пт тр т т ТТ «РУУуШИШИВИ- 2 « РА т

Певеі, з 2 2 5 Р--25-2-2 52 5 5 « ж ж ю -Ж («З 6 «(Ж Ж ж Я Х Я «Я Я «( «Я «5 6 - 5 5 ж

Гвеюї 3а7717 я 11- 7053533 0ИВБЗ--ШИВБИ---20-2ИВ0И-022-2 2022-22 -ОИЗ52-2-2ИЙ-0202-2ШЗ5-О-

Гвжим її тявО | 51772721 иИВИБ-ШБ-5Й- 25-22 пинини нин ново 03571772 1 полин Манн МИ ИУШИШЗШ0О05050ОО-ОО0-52З ввреттет Р Лл Я ТА С ТЛ О СЛ «ЛЯ ЛТ 6 Я Я ол и песстетниств нин тльНН- -07ИИ352- ! 7 с нини а а а

Таблиця | Го)

Висока щільність снМс снМсе смс снМе снмое Базофіли Базофіли Базофіляи вим вим вммио ВМС вВММе вМмисМ

Аналізована! анчти-вЕ | МЮномішено| ансірЕ янти-івЕ | Іономіцнн | антн-М0Е | Іомомінни | Хат кліш | акти-ІрЕ Тономіцеин | акти-ТрЕ | анти-БЕ анти-ТаЕ анти-ІвЕ сполука Триптаза | Трептаза їтса Гексоз, Гексоз. Гістамін Гістемін Гістамік Гексоз Гексоз. тістамін тс ТМЕ-альфа 1-6 ват! оз 1 ою 17 ПИШНИХ ПОН Нонна пн ПИШИ ПОЛИВ ООН НОЯ пет А Р 2 Р ЛТА--Й- - ж 5 5 «се

ИЗТ--8-658-252И5И-2052ИЗЙО2Ш2ШВИШЗШВБВЩВ--ШЗШ2Ш28ВЗВИШВ8ВИЦШТшШЦУВО ТМИЗВШЗШЗШ0805И-

Гежає | ю -И- Н« ( 6 ПА 1 5 - О05-

ИМШ--2- 5 35 - --ї3 ИШ-ИШОШ030- И05И03- Ге!

Гююмт| 17771710 И-ї-- 5 69 9 9 Я жЩЯ « « Ж (5 (т Ж; 3 (82 5 -в. - кової | | 275 їК ГГ 99 | ОВОДИНН НОЛИОНИНН ПОМ НОХОННННННН НО ПО ОНИ ПОХОВАНЬ НИКА -А- лат Р Р 2 А ХП Ь о

ГЕЕТТЕТНИ ННЯ НК УНН ПОЛНВНННЯ ПОЛОН КОЛОН КОНЯ КОЛОН ОДНО ПОН КОКОН КОННОЛНННня ОНИ КОНОНННН кН сі возоя: | 9999 рт рн т р 12 Я | Я р и Я ев пет 2525-25 М-- « 5 ' 5 ю32-5- 2 - со

ШИ --

ПЕТЯ ШЕТНИН тв Прня воя ---5-52025- т0И3535- МШЗА---3 вав р» -ИЗЖЖЗЗ- 5 555Б5БЖИ- 2 2 54 . А РТ хьхК МИББШШШШОББ-

Іква Тввов полин ПН ПОЛОН ННЯ ИШЗ- 3 56 532 щ5 55 25 5 1" (лю 3 Т0И5Б535-

К950158 ПОКОННННХ КОМКИКННІ НИКИ ши ШИН ПОХН « ев заст т 2 21 2 2 2 2 о ИЖТЖ--50И55-5--52И--520Ш205-5Ш0Ш20Ш000

ГЕ ТРУ У ПНО НАВИ ТА ПЛОВ НОЯ ПОН ИК- 3 5 «5 6 5 (Я ф Й т ( Ж (ЩШ 1 Л «Л ( З

Ге! ми. 1 зю 1725152 525---22-025---202ИШЗИ--0-2ШЗЩШЙМШШВЗ-ШЩВКЩА-ЕШЬу И ВЗА ЗВЗЗЗ-ЗЗШЗШЗШ-02ШЗ3Щ0303503- -о

Ко50163 зе 101 ши ши ПО ПОВ ПОН 4 с повотья пев 5 2 Р р козотєх | товя | 09909 А- 2 2 5 |- 5 - Ж --И2--- 23-- :-4 - я 1777 "з воює яю! я 17777217 2222512Ш21-ШШ0525 ИШЗТ- 5 5 2 ВР-7 кезот68 | 6496 | 8653 | | | ОНОИНИННННННН НИКИ ПОКИ 1 4 я5 ев» 1 2 - о - 5 0ИЗ5-- іо МА- КЗ 4 5 ИШВБ-0-- -ИЗ5-- со я 17122222 пиши пи НЛНЯ ї7И5-ї вою | яв 1 зи 1 - - - - Ж ж4 '('-2-;-5( !6. ко тою | ої зе 17210201 ОН ПОЛИН ПОН ПОН шк (Се) б ке бо 65

Таблиця 1 Що

МЕ че Висока щілевість лдналізована| анти-івбБ | Іономіцин ї антів антн-івЕ їономіцин | анти-ІвБ | Іономіцин р Хат. кліщ антн-ідЕ Тюноміцнн о анти? | анти-ІВЕ. анти-вЕ анти- 1 сполука. Триптаза Тряптаза Іс Гексоз, Гексоз, Гістамін Гістамін. Гістамін ТГексоз Гексоз, кістамія іл ЛТМЕ-альфа ще

Свеенле іа уовя 2 2 О2 РАЮ. 5 5 « 525 24 «25 625 6 - ж 5 - - 5-2К( 25 2 ( 5 (- 5 --ж - кит | зві 1 зам 13333317 ИИШТТШИВЗИ-0-О-ОИИЗЖЩ0ИО- «ТШШИШ0ШИ2ШО0ИЗ5Ш-02ШЗ20 Й т кет | свв 1 хо 1 А-- «6 6 6 5 6«« 2 Ш (2 - - Л: 5 ;Я 2 - 6 - 5 - 2 --о-. (вехотя | 09551 1 5502053 т ШИШШШИШИШЗ0Ш00020Ш202753 77

І вохоно | вот 1 99951 -- 6 (Ж6 ИЗ Ж" х « Ж й 3-25 ---8- неза | оваї | 559 пиши но ПОШИ ПОН ПОЛОН ПОН ХО Но КОКОН ввів | але | 599 100101001100000000,100000001201ТН зах 19599100 70 оз ет СЯ (ЩС 35 «2 Ж («Є Ш Ж ж 2 5БК/КА Ж 2 Є 5 5 5 -А2 4 й лР 2 5 (3 - 2 - х- кооріве велюр «5 25 3 525 5 6 ( «6 2 : 20 5 6 5 4- Я - 2 конт | вле | з 10011110 ншшш 2507 свя зи гово 2 2 /--2-5--5----- 5 Н ИШШ025ИШ0Ш0Ш025И2020Ш0200200-0000020200500 тю 1 в 1 нини и 22020207 75 Гюві ве | 55 1 нишжшшшшшини пив шин п ОН свое оз 1 З Ол о КБ-3 т ТТ ТТ тНСТЧОо 5 1 7 ИШШШИШИЙ- 0« 2 «л Я Р Р Л ЛШЛ ЛО т козою | 22 | 551111 000012020205000205000002000005000Ш00Ш00ИШЗ0Ш0ШЗ10И00Ш0202070700

ЕТНО ПИ ПАН 7 то т ТТ ТИ тт оо зе (С (9 Л (ЖЖ (Ж 25 -Ж « Я 5 йлїБмВШЗ 2 ШИШ А Я З 2 -4---- - --- (кою ом | 55 13110000 нини ши "7 во5ою1 1 0261 | 9999. | КБ- ;йЙЙй4 2 Ж 2Ж ЛО Ж 6 « 66 6 -« - ; ( - - Ж /|- й 2йл:х? - 2 - - -ч-

Свюю авг ви 1 2 5 2 А-25 2 2 З ЛО - 2 - 525 - 5 3 . ( Щ 2 2 22 2 Я «-2-5- ОИОЗЮВ6 дезоюз | 05 | ве | 1 нини ин я я Пн По Пн ПО вевюює | ве | ве 11101101 нишши По ПОН ПОН ПОЛО ПОЛ

Ікоюює! зб 1 ю 13000110 козою | бмва | 55130111 Гож»в 10311 ж 22 | ок кої ра ол 19955 тп Ін ПО ши нн Пи з.

Фея 3000000 ге) снМс снМе СснМе снМс снМе рБазофіли Базофіли Базофіни вмМммМе вс вММис вмМмМе вимо вВММСсМ

Я анти-ІЕ анти-ІдЕ Тономіцни | анти-ІфЕ | ідномінни | Хат. кліш антиоівЕ ТІовоміцнно | антя-ІвЕ сполука Триптаза Триптаза Ілс4 Гексоз. Сексоз. Гістамін Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз. гістамін Іс ТМЕ-альфа пАб

Івеюмої ю 1 юю 1 Щ | 50020170

Івент ю 1 яв 1710101011770щ1753005023ИШ20Ш20.,0110553-053И-0252505330И31ГИШ7З0105 «с

Сешше во з тр то ЛА 1 Л Р 5 ЛО ОО ЛО ЛО ЗЛ ЛО 1 Ло ю ЕН Б5Б А --- кеюма | лю | з 7 тт Ге! ее авв ве 202 2 592 2 7 5 2 25 5 ж « ж Й юХ ж «(Ж« ж Я ( (Я (Я «:«ь Я -

Гея а--- (Р 5 Ж 5 . - 5 щ 1 | ( Я 2КкК є Р | | - то вело ШВЗЙИШВЗОЖАК-Й-ИЩИВНИ Й Я 5 6 ж Я Я З 5 И 2 З 2 5 5 (« 5 5«(ЖхКБРю вка блю зе 22 2 З ---- 2-5 ---------- 2 ------ (озоз | ож ою пиниини ПИ ПНО КОНЯ НОМ ВВВНН тот

Зо Гнююі І од | 995 | ИШ-- --- Ш--О--- пиши шини п с (бою | 0263. | 9591 55 007 пиши пиши аа мит в о З ПОКНННННЯ ООН ООН НОЯ НИКИ ОКО вювет и в 225 - 252 воза | ою | яю 10010177 ол « нерв «ВТО Я | 22 Лл ( (0 «1 ( - 5 З) ( «З ж - 07575277 5999 ЛИНИНИНИ НИМИ ПОЛОНИН ПОЛЯ ПОЛОН Ох НОЛОД НВ НААН КОЛОН ОО 400 ГЕ яв | 995 | | тт твювппвпТЯЬт ИОИОЗЮО з с ви ет я ---2Ш--2ШББ5-ШВЗРБШШВА Р « « З ЩА З ЯЗ ьЬ Я 94 о но0»3 ши я юю 00011001 --2-2.2 52 - 5 Ж 2 2 («Ж 2 4-2 (ЯЗШРТНЬ6ф- - (ба; зб 15010110 1 ТЛ (ПОЛО "» ев 1 2 Р ОО ОПТАОШЗ5--5-552----И3И--ИЗИБА5З2А-ШБ2И- 555 вел ле 12 ОО 2 А-2 2 СТ 5 2 ( -- Ж 5 « - Ж 2-25 5И5БИ-55-2---

Ма лю яю 00001101 ши пен мес зво 23 ----------- -- ей леї 10101017 т оо ав 7 о Я 1 1 ОТ ОО « ..1С07ИШЗ3023070050025335 31 9295 ИШТШЗШ02Ш0225202Ш2Ш0Ш005302ШШ0890ИШ2Ш0Н00202Ш20ШЗШ5ЩБ500Ш0310ИШ0Ш000ШШ0Ш2310000 5959 -- ( 35 я 5 2 2 2 5 жК -5 Ж 2 « 255 А -- ко Го | ож ро 99510001 Іо шк (Се) б ке бо 65

Таблиця 1 нн ЕТ Й Висока шильність сим смс смс симо снМе Базофіли | Базофіли | Базофіли вМмо вим вимо вММе вммс | вммМмоемМм малюонн, ати | вжнион вит-вв анти-івЕ Іономішкн | анти-ІвЕ | Юномінин | Хат. кліщ анти-івЕ іюномідни ї акти-ІвБ анти-1дЕ сполука ТЛриптаза | Триптаза Ілеї Гексоз. Гексоз. Гістамін | Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз. гаістамій пса ТМЕзальфа П-6 ртзез | ло 1 559 пивнння МИОнНння НИ пиши нини А з 95 ро т 195 11111011 1 | 21202 шк пон ПИНИОН 2 1 шишии ши шиш ши це 22221 ше Га 17117711 у вбвте ; ом | 735 Го 11110111 17777101 ИН ово бе | 95 00710001 10011011 017 нн й! опо | 11 З - век т ою 1 55 1525253225ИШШШШ1М-ШШШБ50ИБ--20ШИК-ШЗ-Ш052Ш282ВЗК0-20202ОШ205 ИШЗУЗБЗ-О-- 70 С ИМШЖШЩВ- 656 8Я «ЯЗ Р Ь 6?Т «Р ЛЯ Я ЯТЯ Ю« «((ЩЗЯ ЯЗ Є СЯЄ т Я ЄЯЄЯЄ ЛИЗВ-ИЗ- 5555 я пссстотвЧ17-- 7 с с 7

Скелет ма; я | 2 2 25312 - ЖЩ - -26 Ж ж Ж - 1 - :; - ятер ет С ---52---52552-5--2БИ--5Ш2ШБВЗА- 2ВЗ2К-- 2 49 9Л Л Є? ЛО ши Ши свалюі я 1-22 2 2 2 РА 2 2 2 2 - 2 « '« «Р ЛЯ Ж « Я « « : ю ьяЯє 58-52 Є-52:--

А

Коб ер я 2-22 ЛлЛлЛ ТЛ ЛЯ « Л.--ШШВН- 6 6 6 6 «А.Ю: 252- 6565656 - во! б 195 | 17011111

Той 55 Пп ванн то вообоєї | 053 55 0031 51.13.31 ши Гл ва | о | 95511111 07171771 77177711 які я 522 ----525- 1 1 (:жЩ« | | 2 Ж ( ( ж; А: 2 .-- - Я - - - - ех в р 2 5 5 И03503505-7 050525 пон Нонних КОНЦ щвож і 9 10011111 1 ши 77 рова | б ГЯВ 11171101711011011011 ши ЗА 232107 (жов | об | 95 | 00071171 ниши ин ПО ПНЯ ПОН ПОН

ГГ пиш ши шин ро нев ОМ ВХ ШЕ С: ВИН ГО о осппопптсьс тт ре) 011000. 10-11. 11101117 аа 0-2 МА - 5 А--1 - 5 б 12721222 ШИ Р 32 «Л« ТО « ЛЛ З ЛЗ ТЛ 2 -.- 7 И-- нн о

Таблиця

Низька плен сен Ве пове віє вк так ПЕТ ТЕТ

Аналізована! анти-їЕ Іскоміцин анти-ІвБ анти-ІвЕ Тономіцин анти-дЕ | Ююноміцян | Хат кліщ анти-вЕ іономіцино о азнтя-івЕ антн-ІЕ антаи-яЕ анти ле: АННИ режи 72172221 Ото ее и РР «Р А о шип ши Тех! ооо 120201 ши ши 5! 11011011 нин Пр реж! 17001111 .є.є. по дини ПН ч- ря | біз | 95 Гог сонне хи нн вив я пн пива Ва по пов по ти, пон ревир тя я 7 ----5 (- - Ж ; 5 («ж Щ4: Й - - ля - - с

Ів | 595 00001001 15 1 ю Д ЮщБ ши шин Пи и | вет | 038 | 9» | (її 15 15 (Її. Щ 15 1. 5щ її (Б Ф1Ї 1 1 71 с ват об Го 101001 01130711010074021сскспс ми ПИ ВИН ПОННЯх ПДНЯ ОН Ото

ИШШЙ-Ь 25 152 252 (6 (-(«( О 6 («(ЯЖ-Я | (Р ЬИВЗВИЗ2ИЗ2З2 л7 75200502 535353 рве 35 19511111 10012тьн нин

КУаЄтЬІ 5959 22221770 наш ПИ

Кб36759 вол 22217101 ни виш « 55 | 1-11... 1 г нн сх ЛНЙ ШИНИ ПОВ ПОВООНОННОНОНЯ ВОЛОЛОВНННННННЯ ПООНОННННЯ КОЛОНОК КОНОНОННННННЯ ПОНОННЛНЯ ПАННО ПА ння МОН, 07070232

ИШ-ШШШОШБ5И- 52532-2-2Ш0520Б53Б5-2ШШИШБ30Б--Ш5З2БШИБ2В-А2ЗШЗБИШВЗВА-2ЗБЩШМ-2З50 20252 2 ЛЯШЗЗ т ях Половоння нини повин ПОКОНЯ МООНН МОН ПОДАННЯ с 5; полная пола Пон ПОН ПОН оон ННЯ кож | 0659» 11171101 н» | кози | то8 19511110 10171171 " |вровюя | оз | 95 10101001 10134 1 г о 1 171 ши Гл, ї ШВИ 2 Л« 1 Ллт ИШИШИЗШ5БЩ0ИТ-2-022И2 0222 2 2 шо вв пАьоосьс я 121 055ИШ020И--Ш28З202ШИВ2ИИ3З0202ШЗ2И-20Ш05З0Ш0И5З02И0ШШ-ЗИШОИИ2ШЗВЙ-0-ШЗБШШИШБ-ШШШБШВБВБЩБ-0ШИЗБИ-Ш-Ш0ШЗ-КА«-- со 5 1 711тц лив 555 Нр 5 5. 2 | Я |,.Я Я 5 54 -.("Щ 1-27

ССсЗВИ НСС ПИВНІ 2217 ПОД ПОХОНННОНЯ ПОКИ ПНО ші ко незввз | о зо -05-52ЗА 5 А 5 52 -5-:55--:25Б5БКА-5КНА--- 2-5 шк 20 (се) 0 25 ко 60 бо ше ЧЕ шільнсть пд Висока щільність сиМо сНнМс снМо сиМо снМс Базофіли | Базофіли Базофіли вимо ММС вимо вимо вММс вММоМ деловнно литі | пкт | пек | анти-ідЕ | Іономіщин о) анти-ІшЕ | Іономіцин | Хат клищ ) анти-ї8Б анти-ЕБ | днтидЕ сполука Триптяза | Трилтаза іт Кексоз Гексоз Сістамін. Гістамін Тістамін Гексоз Гексоз гістамін іт ТМЕ-альфа пб

Гнат | зм | 99 | Кк | Пт ОЯОоООТОЯ о 2 хпНмЯТ27ь.е

С рр

Гтеаю | б | 51 770317 ---5ИБИА-ЗИВЗЗВБЩ-Е-52Б-А5-5БИ0З52КБ-Б2ШЗ-5335 О-О- ке | и || пов ПОН КОЛОНА МОНАХ КОКОН МОНА З ни нозоВяї ПООООННВННН МОВО ПОН ПНЯ НОЖА ПОН 222-525 411 вва | ТО ро ГО 11701011 17110010 (вані | їй | о» | ЇЇ рнее зя-я----- ЛЯ ТЯ ТТ Я Я Ь Я Є ЛЬ Й 6 - Й 6 6 6 Ь Я Я - : 4 - -

Сежез | я і зи р 2512 З А 51 ЛА ШИЮ 225 Л ЛА Л Я Р ОО о 70 Гюж| бю бе 11011711 12101171

Птн яв | я) 25252512 2 Л « ЛО З МШЖШВБЗ--525Б3Б-А--5ХБК3БЗ8ББББИ5ЗИШЗ/- МШВБ--- я | юю | 1 ВИМИ МИЛО НИВИ ВИННИХ ВОНО ПОВНО ПоХВнн 271 бе | | тн ши ою пнвТтю рн ом 195 Г111111Ї11711711111117077011170701пипппп (бант | 0519511 НИКОМ ЗАОНИНИННО ТОННИ НО МНН ННЯ ПОН нт: В ПО ПОЛОН НН ОН НОВ п 75 Гаю 81 з | т пор ни коасвої ЗАВ рр рр

БЕЖЕЛИ Я Я ь« лЯЯ------2-----НННИ-ННШНН помониння КОМУ ПИННААОННННЯ НИК ново 20 пан ОКО МИЛИХ СПОН ПОВНИХ пОХНННННННЯ КОНОННННННН КОН вже | м | р пиши пон ПИ

Сюжет ме | 722 1 ПИнл ПЛИНИ МШМЗБЖШТШБВБИ--ШВ2Б03|18- пи ПОКИ ПИИНАНН

И7ОИОЗ95-3 КМВЖЗШЖЖЖЖВЖЙА---ЗКИВКЩИКА-- 2ЗБ- 6ю(Х .А5 3 353---2ИШ2030-5020И-0-5-5-- вет 1 А- Ж - - жЖ - 2 - -

ШО то! ЙА - Ж Є - 2 « - - - - я ет 512 5 «Л «ЛАВ -5З2ЗИЖВА-- 5 5 5 5 5 55553555 -533--553К- я 222 РА ЛА-- 5 5 ж -- - 2 (5 - 5--

Бод ША ЙА--О 2 6 - - 6 5 5 - 0 02020202031 1

СсссттИ НИБ-Е СТИ МОСС СС ПОН НАООНННННЯ НОАНН ВАХ КОНОНКО МОНО НАННЯ дн нбІвн МШ- 2 :ХЯЛПБ5ШВЗОШЗВЗИИВЗ З З7: п07ОИ7О-О- 05-05 возбнеї | 0585 | 59995 | пиши шини я ПО ОНИ Ин НИК с -- 5 - --- ---- - 2 н я 2 2 Ж : -2-------

Таблиця І Ге) снМС сНнМс сиМо снМо снМо Базофіли Базофіли Базофіли вММС вММс вим вММс вММс вММсМм даною ст | Юнеміции анти-ІвЕ вити- ВЕ Іономіцик внти-І8Е | Існоміцин | Хат кліщ анти-ІвЕ Іономійнн сполука Триптаза | Триптаза іт Гексоз. Гексоз Гістамін Гексоз. ло в ------ пиши - У (пов 595 | 99 СТЬ ПОН ПОНИНІ (Те) везе | 035 | 551 1-1. ШВИ ОО 2 «ЗЛО зо СсССЛННИ ПИННВННННЯ НОВ КОЛЛНОНННХ КОЛОН НОЯ пон: зал 7ИЗ550-53 55 77770107 пи НИМ МОЛ ПОН ПО (о)

Сеат роя 0-22 102 020 0262 «ТЛ « «ЛЛРЯЙШЩШЦЩ8ЙЩШ2ШЩЩ6ТВШ628Щ6-2ШВ 2 Я т ЬьЩьВ- ве мо рр 01110110 яю юю | юю 17712225 531200ШЗ2530ШЗ20-0ШБЗ20-0-500ИШЗ2Ш-0Ш0Ш00И-ШЗЗИ-ШЗШШИШ2015030075 - пе о 25 ( Р 1 «Л Л «ТО Р ОЗ ЛЕІ.ЇЙВЗБ8Б- 6ю65« « УППШ--Т-ШЗЮ5В7---2 в об Го Го010111700700000000201220020тї с рве і о 11111110 7117771 зв СГ 811 2-77 210412 тою 1 о 0071 7О5- ИМШЗ---- 5 5-- со кет я 17222220 г ИШЗШБУБИ-ИБ530Б-- вже ов 11117001 21703111 ПИВ ПОН,

ПИ ссосвИ ШСЗ НИМИ НОАНОНАННЯ ПОНДОВНННЯ КЛОН КОЛОН МОНО ПОН 7-52 07202057 повин пи ПН) пол о один пиши вет т я --ИШВШШИШВВ---5И52В2В---:2ИВИН-.2ИН--

Гяях 5 1 5222121 ИТШШЗ--ИЙЙ2ЙМЙ-- « « (Щ/'«- ЗДЩШЩЩЙ-Щ.2-525252ШЩ03--0-20Ш20-- « вв тт я 25477 ПОНИНІ КОД НИК НАНОНННВ ФОНИ вет | б 155 р5-2-20-20ШВИ-2ЩШЩШЩМИВЩБ2ЩЙШ22Ш2-2ШВШВШШ2ШВ8ИЖ-ЗШЩШВЗВБЗ ШтА -л Л Ш 7 -в

Смик за | 7951 П-55-з И00И0З0И- 0-202И2И-2055ИЗБШИШИ-ШЗ2ШШ- с ш- а ши ши шшшишнЕ -- ':- У 2 5 «- 531 - тоне бат ве 17 2 2 12 Л ЛО 2 02 ЛА-Ш020ШВЗЙ-20252-ИЗВШ0Щ.2.25З20З187Ш « (Л 3 ( ЛП ТВ З ( З («7 « в | он | я 1707 МШШ-ЗЗВУБ8- - 6 9 ю Ж Я«-« Зх « З ЯЗ -2 -т "» наб; | о | 5110 | ІННО КОКНОНАНННННИ МОН НННННИХ НОНННОНННИНННХ КОНЯ КАНОН НОВНИХ НОООНННИНН НООНОНО НН НН воббозв в ГО55 |. ШИ впвСТЬ сві | ом | 55 11711111 | возвозю | 0,575 99511171 ВИМ ПООДИНОКІ НАХ т 1-51 05- ИМШЗШ-З--ЙБВБВЗБ-А--

Го! вою! 9 | 955 | | ПОВНИХ ПОНИНІ КОМИ ВИНО ПОН ННЯ КОН НО шахт 25271231 ИШЮВ0ВИО- ИЗ- МВШЗШУШ-

Сюжені в ї яе 12020211 2 212 512 « 0И0-0-205- ИШЮЩШВИООШЗОЗ т Сю1-4 МВШ---ШВИ-З5ИВИ-0252 2 2 2 5 «т но пон ПОН 0Ш0ИШ2000О- шк 20 іс е) 0 25 ко 60 бо

Таблиця

Аналізована| анти-іїдЕ | іономіцмно| аятиірЕ анти ЯЕ | ономіцин | зити-рай | Юноміихмн | Хат кліш | анти-ІдЕ іономіцин | анти-їаб | авти-вБ знти- ВЕ знін-івЕ сполука | Триптаза | Трилтаза Ілеа Гексоз. Гексоз. Гістамін | Гістамін Гістамін Гексоз УМЕ-альфа Пе ет 8012208 15 515502 17027730 - пили нин р | а 1 ОСС111070711000.11000210027 ПОКИ ПООНОВНОННИнНЯ ПНЯ НН реж! 71771110 01 5: ие нн поволан за 0ИУ-Б-0-0И0И-- пес: А НН НАВАН пиши НН пиши Млин ве те ИЗЗ («З ЛЗ Ж 2 ж Ж / -- -- -- А - - -- -:- --х5 Є --5 - - -- - - 25 - - - - - ---« 4 -- (охо | т нгопвнов! іо о оо щ оо:

Петті 25 52 2 « «Я Ь Ь0О? И Я Я Я 6 ЯЯ (ЗВ 55-55 --- ИН - ті аа 2 2 Л «2 ЛИЙ ОР ОТ ОО 2 РОЛ 62 Р «Й ЛЗ ЛИЖ 6 2 СИ ЛО 6 6 Ж (- ннн лн 4 ж « (Щ (6 («2 2 «- (4Щщя-я б Ряшів ять 5 52 5-5 Я Я ЛА 552525-5ИБ-5ШБРКА--Й-ШВ2З--

Ен сЕ 55 11пвппппотсио я ь є ь ООН ПОННВи МОН нн вові: | ся 95 705- ровно! 10001000010100ЗШЗ230М 5 Б. А ЗМ 23 -0ЗБЗ05Б5-0-ИИШБЗ3-301..01.33537.ЙЮЙЩД2

ГІ я ля 110 поши мими 5-5

Пежо 51222 2 12 2 Ол ИШВШЗШБШ00-02З 3 (яма бою 159 10001000. ши п вію | 9 17955 1711 нин повин ГО прин тен б я 1 И- 0ИШЗ-3 МИЗ-3 755-525 12 || бою | 95 | щ ККЗ| ТЯ ши рвав | бо 19591010 ши ж: і оз 1 я 21 7075205 МШМЗ- - - пИШЗШШИШБВ30--0-0-О

Іежиє ба | МШЗ-- 656 9 л 3 Ж « « 5 вежі я 12525202 213 ИИ0И0И00И- ИЗИ52З ИШ02021202 2 5 ЛИ ЯК ИЗИШИ--- валюти. Н:.::И---И--ИВ-НИВ-- юнкТЯТт я ПпПяяь юю | мя 17011110. ср я -- 2-3 рез | сяє 5 17001171 Пооовнвня Воно полонин Вони Пн Пан

Би Го ШВА, ША ОООППОППппкпЕо Її 4

ПИНОВНя КОЛИ ПОВНО ПОВ НННн НИОАНиНКнн Вин НОнННВнН ото р лз5е | яю | 955 ПО и я ИВНШШИВНЙИВНВБВНЙО5Б2БВЗТВОНИНВН-А Й ШУШЗУТНУЦНТЬОЮНННННН -ШШ-В-- 1 сі он о

Таблиця 1

Низька щільність Висока щільність

Аналізована антя-ЇеЕ | Юювоміцин | якенівЕ вить-ІрЕ. Іономіцин : внтя-Твє | Юноміщшин | Хат. клип внтягідЕ Тономіщнн | анти-ідЕ | аінтн-дЕ анти-ІвЕ аити-Іве сполука Триптаза Травтаза іт Гексоз Гексої Гістамін Гістаміч Гістамін ТГексоз Гажксоз. гістамін іїлс4 ЛІМЕ-альфа 1-6 коза | Б |ГО55 17111111 пп яп пе Пон по ИШИШШБЗШБШБШВИА--35:--- Пон ПОВНИХ ПОООТОнвоих НИК, со 20 7о- пИ7- ИШЗ-Т- - 202 А А Т- 5 « « З

КоЗ5з 5595 шин р Пон Пи Но пики НОЖНІ (ех

Кбі5зЕ БССІЙ 11 пошив МИ ря | 07173001 пиши во! м рою 11117010 1 1 1 НИ ч-- ря 10102411 1-1 5. 113-411 51 5.6ЖД6.2 555.5 1 сви рр рр сеч них МИ ПОЛИВ МАН ПОН Х НОМ щпяст1уоі и і тлі 55002024. 11117 7 я 12222122 2И-0-2ШШБИ---Ш2ШВ2З3----2ВЗИА52З28В------52 5 Щ2----55552--- со я ря г г пики ПОДАВ ПОХОКИНИВНННИЯ ПИВНИЙ ПОНИНІ КОН КОКОН с рояяи 77711 -ОИ7-О- И7И?2ВкОЯЮ 5-5 ИШЗЙ-- 2 '7 (зве сб рою 177 ИШВШВШОВИ- 5 2 6 | Щ «(ЩЯЩЯ( 2 5 « « - ИШЬН0ШОШ0Ш0000

Го | 66116 МШВНЬИО 2 ТЛ О ОТ 0ИЗ5З5--

Свижєр ев | ояя - 5 5930 жЩ(-(З -2-2-- 6 5 ( РУ; « рю рр р 5 воз526т | 2465 | - | 7 ни | ПИ 20020310 70 я -255-52Ш2ВЗ-2ШВЗИА-ШВЗ0ЮВШЗ2ЩВА--2ШНБ860Ж - - - З - --- З с іл 705-525 ШТИШШ0ШЗ0- МШЗ-А--« 5656565 3 -И5- рози | ни шишшшиши 4 ши ч без! 2 Го ГГ ТЯяго "» козі | ва Го 11101117 шик вол я | 95 17711111 11013171 ши

Боз3ію | ою | 95 1 (17071 1 2202177 ноз | 95 нс Гол 59 11101111 11 ші бо КоЗБане 2 1птсдьЬЯНЯ

КО35287 опо г ишЛ 59 00011701 НТ кз Ко152в9 5» 70011031 4

Коз52 5555 ПИ ПИВО НАВИ ПНО МНН ШВУ 0ШНЗННи000111 1 шк 20 (се) 0 25 ко 60 бо

Таблиця 1

Низика щільність снМо смс см снМме снМС Базофіли Базофіли Базофіли вимо вМмМо вимо вимо ВМС виМоеМ днатзевана| антидЕ І Іономіцин | анти-рю 0 антибфж | Мономіцнн | акти іБЕ | Ююномішки | Хат клищ | антивн | Іономіцни | анти-івх | анти-вх | аита-вв | анти-теЕ сли сЗНАНИЙ. ГЛИ ННЯ НОМ ПНЯ пиорнорте

Гея ли р А ---

Гері яяю т я 252 А--2 2 6 ЛО Я 65(ЯЖ Ж : Ж 2 6 Ж Ж «5 (Ж ж 2 | - -- севнеут мат зе 1 2 2 2 2 ЛА ТЛАІМ-ШВЗХИА-2ШЗЖШШО5- 525252 2 2 2 2 6 565( (5 К«( (СЯ З З 5 З 5: як -- ЙБ- Щ2И2ЩН.6.- 6 6 ( -52.-- -3 Й-- 2 2 ( ( (« Я« С 6 ( 6 « ( (Я ( З нови НС -- 5 -- - 5 5 ЖИВ 5 ЗХ Я« З « («5 З

Пс: ВКА: ТЗН КСВ НОВИН ПОВНОЮ ПОН ВОНО ВООНННЯ - 5 ' ( /( (2 ю З 5 / 2 2 '- -

Гея ба 6 2 2 ЛА ЛО А ТЛ. ЛО ЛЯ ШИВІИ 2 2 СЛ 6 ЛлЛ «Я «2 Р' « З Ж (« ' 6-2 - ( 5 веж ба я 2 Р 2 ЗЛ Р 2 ЛРЛ--ОШЗИ--202З2-522-2052-55--2-2Ш5И5З2-553-53ГИ--Ш2Ш2К-- то ев вжут я 2 2 2 2 « Р ЛА-8- 5 Щ ж -БЗ- 5 565 5-5 вті 1 6 2 1 12 Р А МЗА--Б-ЖЖЖШ-Ш-Ж-иИ5-:5---- знак ваях я тт ТТ РТ Я СЯ Й «ТЛ 2 2 «ЛТЬ ЛЯ Й Л 5 ЛІ СЛИШЗН-ШЗ3З3

Сея в 5 - 52 Я (Я «Я-ЄЖ З З З --Ж- 6 5 492 | Щ 2 поонння Кн НН о 2 « 1411 ее еду я 1 М- «чТЦ---- М-Ж-Ж-ЩО- «2 5 65 ж:-- сви вит я 2512 2 Л--20251-7 - 5 5 5 5 6325 Щ-З2З- - сипци НИ М---1 И- «6т- 62 («Ж-ж: 2 62- - 5 -2 - ГИ-- ств ННЯ -- -23'« 5 (Ж-Я- (Щ (Ж З З 2 (Ж- 02 З 2 2.56 5 5 (Я ( ( т5 фрвятТ 1-52 - -- - 252 5-5 52 2 20 0.20 :5-5 :655 553 -З З Б БИК - ев ----4-1 - 6 5 (;ИВюА- ' 2-5 - МЗ--- ---- пссхсвнессж НН М- 5 ШВЩА-ШЩНШ2Ш6- 02 0 ( 6 ЯїЄ 5 ( « 6 (« «Ж - З З ( « | З зл - 5 53535-- МИЗ- - Ж-- з - 6 6 «35 4 Ж ( 9( /- ( 4 |( - 5ЩЖ 25 - 5 ' - --- пет 1 2 ЗО 2 2 А 252 («2 Жщ Ж ж Я - 8 « Я9 (Я« («з« в 12 2 «ТО 6 т Ь Я Є Є Я Я С« Ь 5С«СЯ Я ЛЬ 6 6 ж Я6 Ж (Я З2 « Я Я

Ге бат я 1 2 1 ЛО РАА-ИУШ8--2З-52ЗШ-252ЗЗБ-5- 5255 5 252 Ж ж «З о) -- 362-626 Я ж «« (Я (Ж (Я « (Я | (« (ЩЯ«тЗ МШЗА-А-- сяг я --20512--2 2 2552 о т «Л А- ЛУ МИ8- пс сс ПОВНО ВАННЯ МА---ВБЙЩщА- 6 ЩЯ- - «- 5 Ж 2ЗР-5 З 522 Ж ж- 2 2-ТЗ З - - - Ж - юБибІ з -- 534 жЩЖ« З«И 6 62 ж 5: 39 (« '(|« Є -

Гюнт яю р я ---- Ж Ж (ЩЯ 49 (З -ЖТШМБВБ8А-- (Ж 2 6 Є сехЕхЕСНИ ПИШИ НОННННЯ ПОН МББН-Ж--Ш-- ЯИ-і то МБЖЗЖЗЕ8ВНВ- 6 '5« 6Ь - Ь -тзЗю3Ь М-

Петр юр Й- Щ З « (« (Я (Я-2З6 52НЄ 5х«Х Я. Яж:- -- см - ю« 2 ЩЧ4 Я 6 « 6 (6. Я Я6 Я Я Я Вь 6 Ж Ж - - ся - --

Таблиця 1 -0--- -. піт (о)

Висока пильність снМис сНнМС Ге ої сНнМе сНнМе Базофіли Базофіли Базофілк вММс вим вММе вим вмМмис вММсеМ шАНЧЕНЧ шинівЕ | іокомщни | вктиївЕ | комин | Хат'елйн | пнтеівк | повомічня | витетве | знтеяве | зник о евекіяє осн ЛИН с ІА ПИВ ПНЯ ННЯ ше

СС НИ НИ И-8-6.5И-К-66-652Й5-26-6.-5252/Щ-26---220БИ-62ИВ2К-ИБ5З2--6И5Б8К--8-- с яр 122022 2 2 Л ЛИ Л З «Л--ШИВЩ8ВЗШ6-6 6 22ШВ2ВА-ИШВЕ- 2 (; ( «З ХК 6 Ж Ж ж -- пс Никон НК: СЛ ПОЛНАЯ ПОЛЯ - -ЖВА-А- 5 5 «3 гяв оре 2 5;- 4 лю . «3 Я Я «А | / Ф тоитЕ Ш--535-8- -НКЖТЖВВЖКЩА-- -ШВ-В--- век тяют яю 7212-22-22 10И--2ШБ5-Ш2Ш--- М--- вит зятя 1 2 ТЛ ЛТ- РАНТШВШТШЦНШНННТУ6 ШЕ 252Н2ОШ0ШЗОНСШЗВШЗШЗЦИННОШЦН0ШН З - зви | бе 51 1 ЛО 2 Я ПА-0252 2 «Р-.-.2ШВ5И-2-ШВЩВЗ-5ИВ-5Ш2--ШИШ5БВ3К--- 1 -

Стееи азя я А ТТ ЛЯ Я т ТЯ ТЛ Ь Я ЛЬ ХЛ тТ Й Я ОЬ Ло ЛЬ Ж Є 6 6 4 ЯШ2ВИ- с сти яти т 2 АТО 6 А Р ЛЯ ТТ Л.М ШВИ -2Ш5З- 5 35 3 -З--ШИВЩ-А-- 55555 5 25325532 -ББ5БЩВ-А5ШБВ-А 2 И-- 5 о 9 пан ---А---Ш5ШБВЩ---ОШ2ШНБШБШНА АБЗ ЗА /Я /ЛТЗЗА-еАН- нісицини: ний Не М ИБ- 8-26 62 6Є - :6:- і 252 ::::5-:-552-- -- реве з т я -- 2 ( ЩШЗВ-55.25- Ж ж ж З2К(- И-- -3 -2И0И2В 5 Ж - И2З 5 (- ПИ8-- веят | я тях БКЗА«БЖБЖЗЖББА--К5-4- МЖЗКЖВБЗ-- вет -5565-- --- « дю ЖЗБ-БББВБВБ8БЩБА--- ---Ж-Й-5КА- 5-5 53-5-5555И-- З тещі пе МЗ-- 5 - -8--- хек; зе-12Ш202-2-205205И-И5220ШШИШМ-2-2ШВ-2ШЗВВЕК-22ШВИ-2ШИ2В0ШБ-Ш-Ш2Ш2З с --З560)Б- «О ЄСВЖ« « -ЗХ- 7 - - Я - -Ш--- й ЖЗЖБ- 2-5 5 5 565 65 Ж-З52Х- 652 « З Ж - 3«- МИ- ---5-- о валют тая Й- « л«Щ И 2-22 -52Ш232Ш28ВБ0И-6-52.--Ш-22---Ш5ББК--И-Аш - -

МШ--4

Пса НАсхое НА НИЄ ПАНИ ПОН ЗЗБЗБ--- МЖББ-6 52 - ее єя- 2212221 ИЖБВ-5353-- -ББ-ШИ2ВЬ-- яп НА -535353353-55353-335ИБ---

Го! к9а0321 3999 ва яти И-8- -- 5: : 5 5 2 5 6 Ж : 6 - Ж 2 - :-85 - - -8--.5.-И.- ---353-- - ко тт; 0И5- А- («- - (- 6-6565353-3-5353- шк (Се)

Ф ке бо 65

Таблиця

Висока шільнють 7 сим снМо сНМе снме сНМСО | Базофіля | Базофіли | Багофіли | ВММС вММе вМмМе | ММС вМмМмс о ї вМмМоМм

ЧЕ анти-ІєЕ анти-І8Е їономішня | анти-Ідії; | Юномішин | Хат кліщ анти-ІВЕ антк-ІвЕ сполука Трипхаза Триптаза лев Гексоз Гексоз Гістамін Гексоз гістамін тогіюї | 005 1.95 ни ши З 9 Пет я 250--2-5525252ВЙ--65И2ИЩИБЩВЩВЙА---2.-И2НИШШЩША-6ЙИШВФ6ЙУИУЗЙЗН ЗИ «щ07« ПИМН НООНННННЯ НОМ урваоме | 015 95117 111111117111111Ї1117117111110177111111171171171117071771 ром | з | тт улуИи ПН ПИ жмоме | бом | и Гр. (ково | бою | я 1пНппНсс: о ТТ (взір 02 ЇЇ 2 11111711 вялозх: | б ЇЇ 10 ух бої рою її Ч"ноЯсТт (жаб б15 9 | щЩщ | ншишишнн ши ши ННІ ДИН НН НИКА кбазае | 0565 | 5959 | | | шшшиишннишн ПОЛОН ВО п бі | 99 11111111 ши Оп ин

Гени | бля 11233030 1 А -2 6 2 6; (Ж « '- 6 2 :- 5-5 - - л'-5- хв | б | 00011711 1 ГО йгізоє бою | 995 | | гл т о СОЯОООо26хаа т ТтТуТЬь тттявміісшєгся ПОН ПОНОННННи КИННВННН 7 ПшенеН-А Я Я «ЬЖ « «ЯЯ«ьЬь тЯ РЯ-А-- «5 Ь- 95 7ИШ575З5 ншшшшш пани таз | би | 995 | щ | ІГ ши 71 По що5оі6а | 05 | 999 | | | ши НИМ КОКОН 71 сш | 339 Го 11 ОО н я рю 1111Г1С1гоч-по оо 20 | необх | 035 ся 2 Я ТТ Є Я « О Я МА -2Ш2885Ш52И2Ш2ЩИ8-- - 4-- 53 бе | 795 1 А ооо тт я метр я ИН--52ШВ0ВННВНЮЙН6Н6Н6Н6Н6Н8ННІ6О 3ЗЮ Ж « «Й «жЙЧ ява яю ГО! вювут яю я 2 2 Р ЛІ 25 5 Л «СЯ Ь С ОТ Ь (9Л Я « « ' 5 32 (вою 365 | в | 71117111 пом о5бо5а | 2005 8005 - 4-- - - - -- - - 2 2 -- 53- позою | Зо | 8755 ОХ КОКОН ПОН НОХОНВон 177 яв пиши п Пон ПОЛОН се 25 пет пюнюндншднСТо шу г)

Таблиця 1 !

Нева | в снМС нет тени й сн снМо симо Базофіли Базофіли Базофіли ВМС вимо БММе її ВММе вМме вММосМ

Аналізована| античірЕ | КЮеноміщин | анти-ЇвЄ анти-Е Іономіцян | анти-ЇЖЕ | Іюноміщшин | Хат кліщ внтн-їрЕ Іономіцин | анти-івБ | анти-ївЕ античвЕ анти-ІвЕ сполука | Триптяза Триптаза Іл Гексоз І ексоз Гістемін Гістамін Гістамін Гексоз ТМЕ»-альфа 1 00Ш2З020323231010 10 уко | оз 195995 | | 777 | 1 яв пИж Нв ПОЛИВ ЗНО ПООО ПОН Ге ке50348 0066 ПОМВИН НОХООН ПИ По ПОЛЯ КОКОН ПОН (вехзяю | осот | 9955 | /| виш По 1 коБозія 9038 5595 |. 17 1 пили ПИМОИ ПОНЯ ОН --535353555535353383- - везозви | 0058 | 9999 | пиши бе 7000010000011700101ввввввво3ст

Св | Я | я» | 00177711 2517000 с бю! 00077707 ПО уюзоум | ою | 95 | 37001077 70771 о ехо | 2539 | (:И |. Пон МОН 7771 95037 5 - 5 5БЯЯ-Ш2ШВВУА-Є52НЄ - СЄТт пи ПИЛ ПОН ПОЛА рю 70170СЯЯЯЯоохпЙалсооппоТтТюто1 (везе | б55 | 5» | | Й, .41 5. 5. 7 1 22541771 у кебмо | 3 | 999 | 20202031 73017771 ехо ИН ПОМІНЇ т ГО ув 00171111. ГГ пив 3 - козою | 055 | 1. ННЯ ПОН: ОКО ПодИня ПИ ПИ с СД З ДЕС ЗИЙ НИМИ ЗОНИ т топ во | Соя Го ро "з ро: | ою | 99901011 70171777 " озоа | бе | 959 | СГ 70000171 8950393 т -- 5 5 2 5 5 : : 52 5 5, | « - 4 вен ----Фї-- ши пиши ПОН ПОН НОЯ НО НОХКНННВНН і вве --- ЛЯ - Я ПОВНІ ПНО НОННННИНОННИ НОНННННННЯ КОН КОН НИВИ . її 20201717 ши ее 11 11111111 ви тп ро! | | нний ПЛИНИ ПОН НОЯ НО, -їь (се) (42. іо) бо б5

00001010

Низька ідільність Висока щільність

Анелізована| анти-іяЄ | Юномішнн | внтн-івЕ анхн-вЕ Іономіцин о) акти 1бЕ | Юномішни | Хат. кліше авта-ІеЕ ТІономіцнно о анти-і2Б | антів анти-ІЕ анти-ІвЕ слолука Триптаза | Трнятаза ло Еексоз. Гексоз. Гістамін Гексоз Гексоз. 8 рвият 1 1-52 6 Бї З-- роз у 110 113000100020Ш0130003033 055 00000411 кто и ро 2202041 и 4 в ши бе -- « Яь ЬЬЩЬ «6 Я Я - 6 6 НЬ Ж « Ж 5 ( 6 Є - Ж - - 95 -- -- - ля А ЛА--ШИ5И85: 5 5---5Б5ББК-- 0ИЗ- ібовяв | яю | 55 177 МШ- 7 МШЗШ-- ПИШВ-У-- вал я я 2 РА Я 5 ЛД.-Ї-- ИШЕЬШ25 2 т ОО ллт вбмиа 999 | 99 |. полин поля ПОВ ПООНнннния нн НИНІ 2-51 17 оси ше сов в Й ВИН --2- 2 6 5 5 5 6 ('лт----ею т' тв 5 5 5-35 :-51- я -- ви по 11070117 (вва | 5599 | 5599 11100100 ІННО НОМ МОНО МИ рве | 595 Го 11111711 ПОН НОВИН НОАОНННАнния КОНІ

НОСх сс НЕСЛИ МОЛ ССЕЗОЯ ОАИВННВНЯ ПОВНО НОВ ОНИ ПОН ЗА ши

Пенаєт я | я 12722311 735-00-55 05050 И5О5- тон 5599 55010 1330-1051. ши тов) г» жає заст тр тт тр ки «ЛЛ-- 2 (« « - Ж ю «3 Ь 2 3 - 4 Я- ---- пон пон НАННЯ

Скеав 1 20201222 2 5553---0-50---205---2Ш2З32И-0ШЩ2--0ИШБЗ3Ш--ШБЗ0ИЗ-02ШВБЗБ-5-203-- ШИШЗШВШ0Б0О свят 52ШВШ--Ш52ШВЗБ-52ШЩШ 252 4 Я Я С Я Ь Я (Ж - 6 6 6 ю9« «Я Я-

КОБЮ: 5985 2401 тп

Ко)бАТЄ 555 221 ПОН МОНО НИКИ ПФК НИКИ ПФК ВОНА ах | 55 71 177 11011101 бю | я ГГ 11111 1 тн жи |) 55 77171111 101 37171717 рев я» 1 020З8032120И2Ш2З5Н2023И00И-02Ш201И0Ш0Ш00010И00Ш00005053 повин ИН ши

Б жи шини шин З ша 55 ГГ НсЩ;-.оеннчт Фі ше рр рр оо я 11111710 17770727 ба | 59. пи ПИ ГО ГГ 23202077 17 полвни полн ОО с к9аб345 | 995 | оООННВй ООН ПОКИ КО НИК ня КОКОН НОСА й т о

Таблиця

Аналізована! анти-дЕ | Іономішня | антеїдж | анти-бБ | Тономіцин | антя-ІеЄ | юноміцин | Хат. кліш ) янти-1вЕ | Іономіцен | внти-ї8Б | анти-еєб | азнтеідЕ | знтя-івЕ со Ж Ніни ни -- ши шк по040У г ня ли НННН НН ПИ НИ По Ноя о я оно по пон ня п о зо уяв 5» 11717111 ОДН пиши полонин Но мвийит З, ПШЧИТИШЗШИШ 2 «А ЯЗ ТО--З З П707О-О-Ь От МИ б темою 751 поолллан пок лото ИШ8В00О- (жвивх в 027113 О025- МЖТШ- (Ж Я6 ( (Я Я6 ЯЗ Яю9 9(ЯЗ лає я рови 1 7-50И5235- ПНЯ ПОЛОН НО ОН КОНЯ -

Сех ую 195 17777710 05-х ИИШВШВШБУИА-ОИИ2025 2 215 5 явив в | 951 2332152 3152-53 - ШТШЗИ- 5 З с ря | | 1 1 1 11010071 реюю| ою | 95 0/1 11111117

ЗБ | воетозі | 0215 | и-А--2-- 2 2 « «ь.ЖИ6жЖ 6 2 ь « 2 2 Ж 2 Ь 2 2 25 6 :-: 5 - - 52 5-6 - А -4- (ге) (ках | дм 77101111 шиш ниви нин вогтоз5 | 0583 ПН ООН НОКНВННОнвня НН З ши ши вето шк пппнТ, ПНЯ НОХОНННя ННЯ НИХ 9237 1 6233 | 5995 | | ьо бота | 15 | 9571 ИЗ5-ї И- ИШНЬЩ8ЩЬВО- ло тт» | а 9 177 А-- 5 26 Ж 6 - МВЖШВИЯШВЗЩВА-7 «

Готюї т з» 17 ИШЮШЮІ0ИШ2Ш52--О- ОИОШЗ-ї ши кет: |) сл Гояяю ГГ ПОН 70 се 2 6 2 | | (Ж -2 Ж: 6 ( З З - 2 5 - 3-- « Н шЛ я / ;нзф5»1 А 565 «Ж 5 Щ4 Я 2 -: : - 6 2 - - но) с СЕ ПИЙ НИ ННЯ ЖШБВ---52Ш2ББА ШВИ (858 Я« (Я-:Я« - МШ-Ш- 2 Щ 5 55 55 Го вс? от 6 . Се ті 22 2 Р 2 « 32 Х « (Ж ( 5 Ж Я « | ( , (Щ ;з2 пев З51525З2З51002ШШ53И5Ш5Ш0ШЗБ0И-202Ш2З23102--02Ш2Ш3И--0Ш201Ш-0-000ИШ0751ИШ202Ш0207- 0ИЗ520З0О- 7-7 пенсія ИШВ-ФЖЖЩВЖТШШИУИУВБ8Щ8МВБ- 2525 32И2И2Ш2ШВБИЗБШШ8ВКЩ8М-2И2ЗШИЗ-05И53К-0-5- ГПИ7-

Гб: 006759 ИШ-5И- 565652 « Т« ЩЬ« « Щ ( Є 6 (З (К-- Є« «ЄЮ З ШЗ 2-3 сл МШВЗУО--и-- МШВЖВШТї---ШБШБ-5Б-335-- 45 пр ---4-- -- ю '« -К---2- ж 2 6 -

Го! | ко35375 | 6 19959 | | КК 2223101 ПО ПОНОННН НИВИ, ТИН

Гея 020203001ШШ0Ш0Ш0010Ш0310ИШШБЙ-ШШ0ШИШШШШШШШ А «Я-- ' (Я 6 2 |'-- 6 «(6 02Ш0ШЗШ210023000000000031010070041 000017 ни

Го) бе Ве8й-2-- - - т х - --52-5-28-52А--.---52--- яви» 1 ИМШЖШВЗ- Ж (З Т0ИЗШ23- МВЗ--555522И-- шк -- 6 4 -: - 4 - - - -2- -й.- Є Ж --- - - - - - - - --- ------ -- ------

Табляипя ! 20 -

Низька хильність Висока цільність (Се) сНнМС снМС снМо сНнМС сни Базофіли | Базофіли Базофіли. вимо Ка вВММС ММС вВиМС вММиоМ жоліснно| октщЕ | коня анти-ЇдЕ анти-Їв: | Іономіцин | антн-1Е | ідноміцин | Хаї кліщ | анти-ІїяЄ Тономіцчин анти- Ір сполука | Триптаза | Трнитаза іт Гексоз Тексоз | Гістамін | Гістамін Гістамін Гексоз Гексоз, гістамзн їтс ТМЕ-альфа пло що Сею т я 1» 1 1 1 пиши наш полин понанння пон г ко 60 бо анти-1вЕ Іонміцин анти-івб о анти-ірЕ антн-вЕ

Сполука гриптаза риптаза Гексоз Е-альфа П.-6 к908580

Ко08586 9999

І-Ш вок 5111 вия: 51177711 кове я рю 11771171 » вним ра рю 11771 коню ех 65021711 мови б 1171111 км зо іювя вв 17721171 о зви р 10770111 воно рон ря 0101111 о "ен ря 110021 з ее - к909310 0,297 9999 ни см " Виетаттря ТІ : вел: р рю 11171 і; швея ра я 117711 з оба релі рю пло рой об квяи ор» 1011 ою» рою 010111 ю бе бе б 1171171 зве» ре 73807171 ов рр 101 зле рр» 01710111 65 анти-ІеЕ Іонміцин анти-ІвЕ (анти-їеб анти в

Сполука Триптаза Триїптаза Гексоз ТМе-альфа (-6 особе ля р» 010001 то раю 10011

ГЕНИ ЕНН УНІ МОНО ПОЖНЯ ПИ

Го сни зни спи НОНОЛНЯ ННЯ ПАН ших рю рю я шен ре» рю 01001101 » вже ше р» 0110101 шаже ре 10111101 ве рю в зомет р» 12211 о

ЕЕСОНННИ УНН СЗНННН НИНЯ ННЯ вело б» 01111 й » Бе я 12 21 11 о вен р 17772111 й вер о ра 1171171 сі ковюю ве 0500 рю рр з

СС сти зни нон НО зо бю: 60117011 «

Осло слини совно но во во з вою 5010101

ДИ ни хни слини ни нин м юю фія рю 111 зви р 011101

Фо дж вно 80117011 ше ою 22252511

ДН слати нн нон ВАНЯ ою 3 21220221 1 65

Таблиця 18 анти-ЇрЕ Тонміцин анти-іЕ анти-ірб анти-івЕ

Сполука ринтаза Триптаза Сексоз МЕ-альфа ШП.-6 "зей вв 1 00710101 вели 1 1 1 1 о ве ре 17111111 боішеє р р» 01000110011 ши ме 12251211 ши; мя 172031

ЩО зво вно вння по ноя во

ЕСЕ ПНЯ НОНОННННННЯ НАННЯ НАННЯ НАННЯ г това Фр» 17202011 о шлюз 11110111

ГЕТРИ УНН ПОЛОН КОН ННЯ НАННЯ м "ов я 21222011 й

ГЕНИ ст НОЯ КОНЯ КОНЯ НАННЯ - боти я 17222211 й во: рю бю 11700117 ше ери 1 4 вот 17713» 5 «7 во 1011 ов 10077 р» 10 вот ме 557111 «ДН звис св вон ново м С ЗІСЯІ 1 ГО ою КУою роз 329 моз ом Бон

Фо бом 151 |011 ов рев 77101771 зш доз бл ол юю |! мот ве Ї111 1 т рює реф | | її б5 ее ШЕ БЖ КР КАТЕ анти-ірЕ Іонміцин анти-ЇБЕ анти-ІЩЕ /(анти-ірв;

Сполука "Гриптаза Триптаза Гексоз Е-альфа Ш.-6 "бовтя я007102001.1 шля 27017721 ел» ра 1721151 еовте ра Б

ЕТННВ УНН хСВНЯ ПНЯ НАННЯ ОЛЯ совка р» 11111 вих ре» 1 оте бо бе с хо бю 5317111 о

ЕСЕЗВННИ УСНІ НОВ ПОНИНІ НАННЯ НАННЯ дове вв 7111 о кол ря 55 в рю т

СОСНИ УНН У ЗННЯ НОМННВИ ВАННЯ ННЯ - вот 01000111 з вит ря 17777171 вт ре 17211711 4 о вт р 160 2 2 51 2 2 2 2 1 | 2 5 вот ря 6 2 5 1 1 вовки 1 2 1 З юри ря 1777111 зо Бе ря 11777717 ев ря 5510111 тот ря р» 71701 воблер 82211 оон раю ре 100111 ютер 11 вот фер» 11700171 65 сНМС сНнМС вММо о ВММс о /ВММС анти-ЇсЕ Понміцин анти-ІрЕ Занти-іов анти-ірб;

Сполука Триптаза "Гриїттаза Гексоз ПМЕ-альфа Ш-6 й виш

К927096 0,402 9999 ШИ се

Й ог везтю? бвз бю ватою 530999 шини шш 8927099 9999. 9999 ге й ни ши й с 8927118 0,065 з ши ши со ви в 100,11 « вот фо 17000111 00 ра | 70000101 мот» Беб 01703031 шк ще ГП вата оф йй ваз ою НИ веззо яю | ши ш вообях ве 65

Сполука риптаза ПЕриптаза Гексоз -альфа (1-6 "овля я 10001011 шия ве 17771017 ши» 17222201 бот яю 10010101 шля ре 10770171 1 шо» рю 1722311 "ія ях 01700011 шле р» 17701701 влєтю ОТ х

В схо свв нон ня по по о шли зя 3.201150 я овте ма 1 2 2 2512 | «5 о ел з» 17730111 й

СЕЛЕН УНН НИМИ ПОН НОЯ НОЯ - я овтк ря 7310111 й шлю вв 71077111 4 бот в 12203111

СНИ сито ние ние во юоооях р» 17101101 зо тя и 21725251. ,1

Фо оювтя ви 17731711

Фоорвля ши 117202020232310220101 волю фею 17777171 олова вв 17222211

ЗІ сови ех ВОЛЯ ВОЛА ОЛЯ АНЯ їв ва 1772 271 2 2 2 2 12 1 бо ш- БЕ ОО ДО КИЕТЬ анти-ЇеЕ (онміцин анти-(Еб іднти-еб | данти-1вБ

Сполука Триптаза Триптаза Гексоз ТМЕ-альфа | -6 ові вза ви 11111

ГЕЕНИВ УОНИНИ ННЯ КОНЯ МОН ПОЛЯ

«ово ве 1711 ше; юю 1221 во Бе "ов ря вит ряті 1 вою ва ЇЇ ся бовию ом 111 щі ши ме 77717771 ши ре 711 о ди ЗСУ о НОЯ НОЯ ПОН їй

ССТЕСЕННИ СЗстНЙ НИНННОННЯ ПОН НАННЯ ПОВНО 7

ЕЕ ВИ ВЯП ПНЯ ПОЛ ю с доз овюеою 111 дез оБемо в во ве 01001101 5 «7 мя 7111 » ЕЕСЗНИ кни НИ ПИ НН МОЯ вою ре 11727221 во 0овею Би? | ши зо фемеха бів || ші бю І 11119999 По р

Фо ссання С ни

Тв бля шо |в 111 му ЗИ ННЯ Сто ТЕН ПОН ВИН и СЕБТО ПОВИННО ПОЛЯ ПНЯ ПОН ш Беха рат | 11111 бе

Таблиця 18 снМо снМе вммс о іВмММс | |вмМо анти-1еЕ Юнміцик анти-ЇобЄ Іанти-ІбЕ /|анти-ЇрЕ

Сполука Триптаза риптаза Гексоз ПМЕ-альфа НІ.-6 е ши 5» 01100101 ви яю 110111 г ше я 23120011 юю: 26 23101 Ф шию ра - с й Е И7ИИО7лоо лю ій

Фо рах 9551111 мова реє |! ГГ тою я ром | ГГ (Се) ові рат 01011 воза р я ми рт ЇЇ сомів реє» ||! юо дян б шо буваю рі /| 70/11 65 пе ШК КЛЕЙ анти-ІвЕ Іовмідин анти-ТеЕ данти-івб анти-ірЕ

Сполука Триптаза Триптаза Гексоз ТМЕ-альфа ШЗ.-6 і "оре 00110001 1 во ра ша 01770111 зош ма 17770171 в ве 10001111 шию ре 17700711 "ве ве 01172010 виме ооо 01011117 г вими 11 ю ре 50001011 в он реа «-

ЕЕ УРНИ МОН КОНЯ НОЯ н вовни 02000001 й кими п

ЕТНО ПОЛЯ НОЛОНЯ НАННЯ « ю ви ря 50001113 5 и зн 7 вто р 1211 ши б 12211 зоре вв 17702001 -й :

Фо рез бю ов

Фони: бле Ї 1. дозволю зов Ви ооо ми ГТ мовне рт! о одезаю ря об | | 171 б5 сНнМо сНнМс вММс вВММе вимо анти-їЕ Іонміцин анти-ІеЕ о авти-івВ (анти-івЕ

Сполука Триптаза Триптаза Гексоз ТМЕ-альфа (П.-6 еоовая ев возах обзор 11 вазах Ви 111 боозвюзах оВвеообю доза вм воза обме

ГЕНИ УСНУ НИМИ ПОН НАННЯ мі ря рю 170101 о вузі мою шви ве 11720111 т - коз5468 0,705 ши м во ве 250171 й

Р ли Уся ПОН п ННЯ НАННЯ ко ій ші т хи (в 03170031 оре ре 11722211 юри в 11722111 65

- ЩЕ БЖ БК ЕТ, анти-ІвЕ іонміцИин анти-ІвЕ Занти-ТеЕ /антя-ІрЕ

Сполука І Гриптаза риптаза Гексоз Е-альфа |Н.-6 м ОЗ ТЕО НЯ ООН ПОЛЯ ПОН

СЕКАСЕВИЙ ЕТ ПОН КОНЯ ОНИ ПОН

СОАСЗВ СЕМИ НИЙ ПОН ПОН ПОЛ й нн шш

СТВ сп НН ни НОЯ ПНЯ вето Я «С А - 4 овал 1 6 ве35491 0 Б,873 ни дез рю ЇЇ ся ооо 111111 о дозвая зо ю р ма 11111 ій везє реа! ій «- вот рої 11111 й зорю 61111111 со вза лат 1111111 возо ля « юри р з и ОВ СИ ОН 13 т» ве р 71 з м вто 1111

Ф00одевю вою11Ї111 моорюзяює ор рони ЗЛ УСС ПОН ПОН ПНЯ ПОН

Фор я тою ме 17707171 вол в 11770101 оби 5 01170001 зоря 17771171 об ме 17711011 б5

Табляця ІВ с- ЕЕ ШЕ СК КИВНТЬ анти-ЇрЕ Іонміцин анти-ІвЕ санти-іяб /-(анти-ірб

Сполука "Гриптаза о Григптаза Гексоз МЕ-альфя ШЩ-6 боовам о дв | 17111111

СЕЕ:Б ЕВ СТИ ПНЯ ПОЛОН ПОН НО возі бю 11111 вони СТЕЛИ СТ НИ ПО ПО ПОН ПО ши ве 17222211 шов ря 71777171

ГЕНИ ЕНН НН НЛО ВОМ НОЯ с ов ви 177111 о вимо ою 01000111 ув їз 17222201 о

ЕСЕ ЗЕ ПИНИНЯ ПН НОНОВНННЯ ПОН й

ЕЕЕСОВНИ УНН ПОЛОН ННЯ НН НОВА - я бек ви 17222111 з ше» 05201711 вих 10711 4

З сти слони пон он НО АНАННЯ

З нови сни ния в во шк в со Й К935533 юю нини ши вом ЗИ СИНИ НОЯ ПОН ПОЛЯ ПОЛНАЯ о» уза рев Би! нем хи Слон СС зн ноя ПОН НОВ воза пою 1 5 фбюзе ра ов |ЇЇ1 1 обер р2фм6 бом мова овбжобю 111 65 с- ШЕ КЕ анти-І1сЕ Іонміцики античіяб Ївнти-еЄ анти-ІрЕ

Сполука Триптаза риптаза Гексоз ПМЕ-альфа |Н.-6 е ше Б ЕЕ Р ЛЬ

ЕТЕСУННИ УС ЛННИНИ СУМНІ УНН УНН УНН ших ви 62 2 10 2 251 З зорю р 62310011 ших ро 1111

ССО лСННИ ЗИ НИНІ ПН ОН "овюто я 17220221 вето мя 11777711 вюз ви 17702321 сі "овюю ве 17272711 о шен вв 11771111

МО ст зни НЯ НОЯ НЯ ООН о

ЕНН ТЗН НИ НИ ПОН НОЯ й вен ля 11220000 11 т е Штат й

Ес СНИ ШИ НЯ ПО ООН во їв 22122011 « ее ме 71777012 5 сооовюю в 11222011 тою рю бю 1011117 мою ме 171 зоовюю бе 13177111 тю зи зе 10702211 еообюю яю 1177101011311 шюж ле 17700171000101 в орех 50001122 об» мя 1020202323125311- юю ме 17722201 » бею мо 17303011 65 анти-рЕ Тонміцин витніве анти-ІрЕ іанти-Е

Сполука ригтаза ринтаза ІГексоз ПМе-альфа 11.-6 " їзюю фін | 00111 ких паї 010110 сов сли стан НИ ПА ВАНЯ зоря кю дар ки бжбю 010101 п веж пятою шо еЕтНИ НН сни НИ НИ Я

ШИ ПЗУ ЗИ ПОН ПОЖОННННЯ ПОЛ с оівею ор о

ЕТО УСНИЙ СЗНННИ ПОЛНН ПАНИ ВИН веж 10001001 Ф "ва 1901011 Ф

ТІВ ШИНИ Спи ес ПА ПОЛ - виз рю 11 ій бен вся й вет 10000090 10100 4 о я я 00100011 5 с

ЗВ сс свя пи оо во по еле р 01000011 вою (00100001 зо ме 01001010 зо Б бю 01000111

Фони ре 01000001 мом СИ З НОМ ПАН ВАНЯ п кож б» об ре 01000011 мовою ря 01000011 ю їв м 17700171 б5

-- ЖЕ Ж Б ТТ анти-ТвЕ йонміцин анти-!вЕ анти-яЕ анти-ТвЕ

Сполука риптаза риптаза Гексоз ТМЕ-альфа ІН.-0 "важко ої» 7,1 02011

ССС МНН ПОН ПОН НОЯ ННЯ мин во рю 17111 в рбвж мер» 11722011

ИШИ750И7звл ти: прю 0171 » -5Зе8. шию п ря 0231011 шию фо с зви ря 01000101 о

БВ СТАНИ ПОН ПОЛЯ ПОН ПАЛНЯ веж 11212 2 2 2 2 51 ЛЗ 11 Ф "вве ме рю 17720171 в

НИ СН ПО НОЯ НОЯ НОЯ - виш вою 170111 й

ЕТ Ел НИМИ ПИННЯ ПОЛ НОЯ 4

Й ИШИШЗ535И7шЗуюОТ х с 945405 0,131 й ши я --- б вв 10011011

Фо овею в» 00177111 юр р» 11770011 з ви р» 0101210

ГЕННІ ЗУ ПИНННННЯ ПНЯ НАННЯ НОЖОНННЯ това ме 17770001 1 ве ле 11722 21 2 2 51 2 оби мя 17222111 зов ре 17771711 юн ме 17720111 65 ш- ШЕ ШО СЕ ЕТ анти-ІвЕ Іонміцин анти-ІЕ |анти-івб |анти-ірвЕ

Сполука Триптаза Триптаза Гексоз ТМЕ-альфа (1-6 вениттяю 1

ОСИ хе ООН НОЯ НОЯ ПОЛОН во рбее мю 1172001001001

ЕНН У: ПОН КОНЯ НОЯ НАННЯ ше в | 22 2531 2 251 вв пт 2 о

ГЕТЕ УТВИНИ ПОЛИН ННЯ ПОНІ НОЯ с за ме 12222121 о ве ме ве ре 11222101 є "овем вв 17777001 о ве ве 31771111 -

СЕС УНН НОЯ ННЯ КОНЯ НАННЯ бо рми ря 11722011 й вози ре ю | 4 шо ба вбєЮ111 З сеоооозбаахоозввою 11 поооаях оввіО|ЇЇ111 шо ря ме Її 177111 жи 5 СТ ЗНО ПОЛОН КОНЯ ПОН ПАННО маш 5 С

Зою реяхаво ЛАВА | ен р

Фоборю| я й ше я бю облі | 1111 о воя5авя 0943 рн моря опе ші з реє Ля | ЇЇ 1 65 з- ЖЕ СЕ СТ ДИТЬ анти-ЇрЕ онміцин анти-іоф анти-іЩб занея-івЕ

Сполука риптаза риптаза Гексоз ІМ Е-альфа ШІ -6 с овооме 01000111 ой кН НИ ННЯ ПНЯ ПНЯ

СЕЛ СЛИВИ МОЯ ПОЛОН ПОН ПОЛОН вози бою 111 дез ря 1 вес ря 11 порвав 111

ЕЕЕСУННИ УНН НИ НОЯ КОЛОН НАННЯ доіт о вз 1 ші сч боби | 1 ші о вино обо? взаю рю || 111111 Ф

Й нин ШИ Ф шари 1 - дя ра й м СС Св М п ПО ПОН й шо хв вір з сшооофеююї ляєю 11

І» ше я шо вт | в5рю 1111 ва офеююв 1вю ве мзорвюю | 7ю вм зу в 1 р» 1 еооввми 1111 бою ри 17111111 зшо без ов рю 111 ов юр» 011111 моовеюа бе ф65 111 юне Б 12212020 65

Таблиця ІВ ш- А ШЕ ДК дТА анти-1вЕ Тонміцин анти-ішЕ занти-Їрб данти-іре

Сполука Триптаза Триптаза Гексоз ТМЕ-альфа (П.-6 сор веорю 00100101 возив Ле дом: об? рю 1

СЕТИ УНН ння Нр НАННЯ ПОАНННЯ юю ор» 017001 ши сч вою ве 671 о ват ля 1111 вом обГ Ф пою вію 1111 Ф ше ве 17700111 - ше фе 00731771 й боро | 111111 й

УНН ТРУНИ ПОВИ ПОН НОЯ КОНЯ даю 551111 З вони ви | 71 71 7 пер оре вою в! 111 в 0вмю от юоюмі 9511111 обома вв 11

Фооозеюмі ря рю тової | 71711 вом 111 "я ме 17722311 ооо фія 011311 »ю юне Зое 10111 бо сим сим ВМС вим ВММС а.

Сполука Триптаза Триптаза Гексоз Е-альфа | .-6

СД сел зт вон ВОВНА ВОЛЯ

ЕТ УЛ ПИВО НОЯ ННЯ ПОН яю в 271111 вра вю 11722251 хз вв рю 0170171 шив ве я 170171

СВО сс слон ноя НОЯ НОЯ НОЛНЯ хи ля я 2 2 1 1 З

ЕС ЕЙ ЗОНИ ПО АНЯ ПОЇ сч зоіюе ово в 717111 о ше ря» 1011

ЕЕВТСННВ з:лини ПОН ННЯ ПОН ПОЛЯ є "шести 17 1--25- Я ве р» 11777211 -

ЕСЕ ННІ УНН НИНННННЯ ННЯ НОЯ НОЯ й "я ря 11722201 з ве я 11223123 4 пе рю 1211 « софт ові об 1111 ооовюто я ре 7177011 от в ре 1177711 оре я 71007711 вооряюю в 1111 зу их 5311721

РЕ з з нн ни в ВОЯ ? тв я ши ШИ ни ШИ ев бю 0100,

МН тс ств он НОЯ КА ОЛЯ зоб я 71722010 у оїбею рю 17777711 б5 й Таблиця 18

НМ нМС вимо вим вВММс анти-іде Іонміцин анти-ІШЕ анти-ївії анти-1нЕ 70 Сполука Триптаза риптаза Гексоз -альфа (Н.-6 юю рю 11000111 «ож ов 17000310, ши яю 1011011 шиє бю 17701171 й ши ших хо 01011011 с мені бю 17101111 о ве; оте 71172202031722031001 - с й нн шиш ші їй 8950515 ши возів 05 || ши шу « а бю ля | ши з

Сооввютю вав | 1710 ;з» дозою бля? яз ЇЇ й со ни и ПО юю офма бю -, ВоБо52з ши ші й ші

Фоооозюююм рам оБез | ОЇ то фдехюхх ро фею | | 177

Ф) ко 6о 65

Таблиця 2

ЩІ Бнсоко щільність снМе снМС Токсичність Тохсончність Токсичність | Токсичність висока щільність | висоха пильність | висока щільність | висока щільність висока щільність | висока шільність ЗІогкає Тагкаї ВІАВ ВІВ тексоз. риптаза гістамін ІтсА ЛМЕ-альфа піз Світлорозсіян. Се! Тнсг СЮ Світлорозсіянв.| Сей Тикег біо вити ПИ ПО ВОДО В ПОН ПОЛИН ПО. с них см и п | ПООНООНИННх КОН КОН же | 77771111 41711111 - 56565 5 5 56 « ЙВИОВд7п»9)383

В: СИ ПОЛОН ПОЛОН ООН НО ПОН ИННЯ КОЛОН НОВНИХ ОНИ п: ВОНО ПОВИ ОО --- г

Говббт | ПюкнювТтььноипттвЬАСяохкхп рові | 77777717. дп х9ао тро поп рови | 07070701 - - - ЖЯ-- то овбвнєє | 77) ПНО ПОН ООН ПОПОВ НО КОН ат -И2252522522Б-2-52ШЩВЩА----207-262-22Ш2ШБВ-ШШЩШЩЩфО)- 2 О -4 - - «656 6 5696565 535 - ши І--- 5 2 «Л Я Я 2 жю(Я - 2221011 ки !/ 7777/1711. 2БВ-- - 65 ниж вилив

Го воює | 00001177 пон зе Ї7111011771111

ЕН МИ ММ ові | 07770707. ПИ Ї свя | | 999 ев. 2 --- 5 9 ЛЯ р о Р ох рт ретривер Я

НН СУехС т ПИ 72302177 кю 17717111 шини шишишшшнншнишшншнни шани нити 0783 Говая кез6о ат ди дя хю ин

Ко21218 0463 2076, хо

І овеиз | мив 0 1яю. | пня 01 бл. о 568.0 | 356900 10 00010111 усу

ЕЕ тр 59911119 111 во2621о Й- ТЯ Я (- 6 5 6; «-« 5 2 - - ( ЯЯ 2 - 5 Ж 5 Ж - 4 А « 255 5 Щ. 5 5 - - -

Ї важмо | | | ГО 71671171 95 п-ва (Я 6 (Ч ж 4 Я 5 «2 - 2 : 5 - 2 - 2-2 29 - - - - - ? 2-2 22 -- 5 - - -- --- - Я - - я -ї бе 5 2 (- 6 2 2 Я Я я ь т хо. 211.7... .9999 ко | ..щД (МК. | ви шк 9999 --- 3 | ж 2 - 5 6 возі ЇЇ 00100010 ши 56017777 2719991... сч

Таблиця 2

Щи Висока щільність (о) висока щільність і висока щільність | висока цільність | писока шільність ) висока щільність | висока щільність інгкаї Титкаї Від ВАВ гексоз. риптаза гістамін І1тс4 МЕ альфа Ш-їЗ Світлорозсіян. Сей Тист Со Світлорозсіян.| Се!) Тісг Спо ровює | 0001777111171171101711011770101711007117 1199 1. 1 959 | 6 щЩщ щ К( вав | 0000/7771 ю 11111111 11111.

І веєює | 0000/7711 171 5ю 1 1 99 |. щ щщщ щ | ває | 01171711 385.11 06 ЇЇ яезавє | пов | з 17 | вам ЇЇ об | 77/11 Ге»! вязмавв | 05 | ов бю | бю | ма | лою 0 | 11111111 р-н ГО З Я З Аме 2 ОМ 5 5 --- ж йх - - ю - 252 5 ( ж '(| -- - -- 9999 2-5 ---- ч- вежею | блю | 0235 | боб | бі 1 в | о4ю 17771711 хю 0 1111111117111хо вежах | моє | 124 | 1333. | (:КЮ | це | 9995 | ( | ши р-ее З 2 2 5 «А Ж5 2 - Р - «2256 5:45 А - 5 ЖЙЯ« ЩЬ А 5 6 Ж ж 2 Я | :л «5 Я

ПОНИНІ НИК анин 5199 п ваз | 010 1 бля | ею5 | 77707000 | о5о5011 6111111 7 |1ю

С рр р й 5 02 о 00117777

Сен (З А 2 2 Олю - 6 ОЇ «ЛА 5 ЛО ОО 52 | 3

Го веж, |. 00 | 250 |. | хо 01 ве 11101111 па -и- 2 5 (ЗАН- й 5 - «5 « Я т Щї 2 - А - -4 А - 2 4 - 4 4 - « - « м «я. 14 ЇЇ ям ям ом 77117111 вяєто | хм | хм | мо Л хм. | хм Гоо2о 0111111 | 2220777 т0 вив ет татар ВШ («Я Ж ж Й («Я6 Щ6 .- - 2 -6-щЩ - в) с | веж | ж... 999 | 999 | 995 | 99 | ! щЩ( 5 Її 1 рак 1201 5 «МВ ОЗ Р- 5 0 АЮ- Я ОП Я «5 «С. Я Я т Ь 2 ЛТ Ь 5 Я Я ОЬ ТЛ Є 26 ч 9999 З-ЗА о 2 652 ЛА «2 ТЛ 2 « Я т 1 ТЯ | РО и?» возєтма | ою | 027. 1 006 | | оз 067 С ков 1 -- ' ЯШИЯ0Х Гм 07771111 вяєто | 00071771 ЕА- й -------- 550 2717

І свяєта | 00707010 ВЗА--- - - - - 5433 - Я - .-44 0647 -а33 со т | лом | п дять | «4 | «1 | ме | хво | зв ЇЇ зб ЇЇ 77777771 17111111 іо)

ШО Щ Таблипя 2 й шк, шк Висока щільність сНМс сс снМс снМо Сни сНнМС Токсичкість Токсичність Токсичність Токсичність (се) гексоз. риптаза гістамін Ітса ТМЕ-альфа п.1у Свізлорозсіян Сей Тех біо Світлорозсіян.! СеїЇ Тиск СО везо233. | 0577 | два 1056 | ов | 22 4) | веєзозі | віх | ва | 01010106 15 ЇЇ рве 5 5 А «о «о 5 Н---- пиши шш 0,729 нн шшш рве З 5 5-5 ЗЕ З 55 РО О ОЗС ЛА А РА Я 2 ОО 5 2 СЯ («З нн ши 8945142 в т и и ли в в в в т Й в п пи пи ВН | вмяхю | 00010177 шин пиши ПУ т ПО ПОЛЕ ЕН 2795 С-е8---- 25 М Я т т А - 5 5 6 - Я 35 - 5ж 15 - - --; 0567 ОІВ 0527 оо --- - 6( 5 - (Ф) ти 1. ОЗ тШИВШЗШЗШ0-02 Р 2 дя -31И-22252323120-- кі 7.1 Сполуки 2,4-піримідиндіаміну, представлені у винаході, вибірково інгібують зворотний каскад реакцій во за участю ІДЕ-рецепторів

Для підтвердження того, що ряд сполук 2,4-піримідиндіаміну, представлених у винаході, проявляють свою інгібуючу здатність за рахунок блокування або інгібування каскаду переносу початкових сигналів

ІДЕ-рецепторів, провели дослідження деяких сполук за допомогою клітинного анализу на дегрануляцію, індуковану іономіцином, як описано нижче. в 7.1.1 Активація СНМС низької щільності іономіцином: аналіз триптази

Аналіз дегрануляції тучних клітин, індукованої іономіцином, проводили аналогічно аналізу ІДЕ актівації

СНМС низької щільності (Розділ 7.5.2, див. вище), за виключенням того, що під час інкубації протягом 1 години, готували розчин 6Х іономіцину (бммоль іономіцину (Зідта І-0634) у МеонН (базовий) розбавляють у відношенні 1:416,7 у МТ-буфері (остаточна концентрація 2мкмоль)) і стимулювали клітини шляхом додавання 25мкл розчину 6Х іономіцину до відповідних планшетів. 7.1.2 Активація базофілів іономіцином: аналіз виділення гістаміну

Аналізи на викликану іономіцином дегрануляцію базофілів провели аналогічно методу, описаному для аналізу активації базофілів імуноглобуліном (ЧЕ або алергеном хатнього кліщу (Розділ 7.5.5, див. вище), за виключенням того, що після інкубації зі сполукою, клітини було стимульовано за допомогою 20мкл розчину 7/0. ономіцину з концентрацією 2мкмоль. 7.1.3 Результати

Результати аналізів на дегрануляцію, індуковану іономіцином, наведені у вигляді показників ІС 5о (у мкмоль) у Таблиці 1, вище. Переважна більшість проаналізованих активних сполук (тобто таких, що інгібують дегрануляцію, індуковану імуноглобуліном Е), не інгібують дегрануляцію, індуковану іономіцином, що 7/5 підтверджує вибіркове інгібування цими активними сполуками каскаду передачі початкових (або зворотних) сигналів ІДЕ-рецепторів.

Ці результати було підтверджено для деяких сполук шляхом виміру потоків іонів кальцію у СНМС, викликаних анти-імуноглобулином Е та іономіцином. Тестування потоків Са?" виявило, що сполуки К921218 (10мкмоль) та 902420 (10мкмоль) інгібують потік Са?", викликаний анти-імуноглобулином Е, але не мають ніякого впливу на 20 потік Са?", індукований іономіцином (див. Фіг.4). 7.8 Інгібуючий ефект сполук 2,4-піримідиндіаміну, наведених у даному винаході, проявляється негайно

Для перевірки негайної інгібуючої дії, деякі 2,4-піримідиндіаміни даного винаходу додавали одночасно з активатором анти-І(ДЕ антитіл при проведенні вищенаведених аналізів активності клітин. Усі проаналізовані сполуки блокували індуковану ІДЕ дегрануляцію СНМС у тій же мірі, яка спостерігалась під час попередньої с 25 інкубації сполук з СНМС протягом 10 або 30 хвилин до перехресного зшивання рецепторів. о 7.9 Кінетика фармакологічної активністі іп міго

Сполуки КУО21218, КО21302, К921219, КО26240, к940277, К926742, КО926495, к909243 та КО26782 було проаналізовано в експериментах з вимиванням. Під час експериментів, клітини СНМС негайно активували антитілом до анти-ІДЕ у присутності 1,25мкмоль сполуки (нульовий момент часу), або вимивали сполуку з 30 наступною активацією антитілом до анти-ІДЕ через 30, 60 чи 120 хвилин. Інгібуюча активність цих сполук різко б падала через 30 хвилин після їх вилучення, що вказує на необхідність постійного впливу цих сполук на тучні клітини з метою максимального інгібування дегрануляції. Аналогічні результати було отримано під час іспиту ч- інших сполук. 7.10 Токсичність: Т- та В-клітини см 35 Здатність сполук, наведених у цьому винаході, проявляти інгібуючу активність при відсутності токсичності (со) по відношенню до клітин імунної системи продемонстровано в процесі клітиного аналізу в присутності В- та

Т-клітин. Протоколи проведення аналізів наведено нижче. 7.10.1 Токсичність по відношенню до клітин "ХУигкає (Т-клітин) «

Клітини Уигкаї розбавляли до концентрації 2х10 бУклітин/мл у повному середовищі ЕРМІ (1095 сироватки 40 ембріонів телят, інактивованої термічною обробкою) та інкубували при 372С в присутності 5956 СО» протягом 18 - с годин. Після цього боОмкл клітин зі щільністю 7,7хХ10 Зклітин/імл додавали до 9б-лункового планшету з "з глибокодонними лунками (оброблений ТС (тканевою культурою), постачальник "Совіаг), що містив ббмкл 2Х сполуки (остаточна концентрація наповнювача: 0,596 ОМ5О, 1,596 МеонН), перемішували та інкубували протягом 18-24 годин при 372С в атмосфері 5906 СО». Токсичність оцінювали за допомогою проточного цитометричного аналізу розсіювання світла клітинами. со 7.10.,2 Токсичність по відношенню до клітин "ВОАВ" (В-клітин) ко Лінію В-клітин "ВАВ" культивували у лог-фазі у середовищі КРМІ1640-1095 ембріональної телячої сироватки, інактивованої термічною обробкою, їх І-глютаміну, їх пеніцилину, їх стрептавідіну та їх бета-меркаптоетанолу при 372С в атмосфері 5965 СО». Спочатку клітини ВЛАВ збирали, відділяли на центрифузі (се) та повторно суспендували у живильному середовищі з концентрацією 7,7х10клітин/мл. Далі, приготували дві

Фо проби шляхом перемішування б5мкл клітин з б5мкл сполуки у присутності 0,195 розчину ОМ5О у 96-лунковому планшеті з глибокодонними лунками. Клітини інкубували зі сполукою при різних концентраціях сполуки при температурі 372С в атмосфері 595 СО». Токсичність оцінювали за допомогою проточного цитометричного аналізу розсіювання світла клітинами. 7.10.,3 Токсичність: аналіз титру клітини Со (Ф) БОмкл клітин (1х10б/мл) додавали у кожну лунку, що містить 5Омкл сполуки. Остаточна концентрація км наповнювача 0,595 ЮМ5О, 1,596 МеоОН. Планшети струшували протягом 1 хвилини з метою перемішування клітин та сполуки. Потім планшети інкубували при 372С (595 СО») протягом 18 годин. Наступного дня відбирали 60 5Омкл клітин з кожної лунки та вливали у Б5Омкл реагенту титру клітини Сіо (постачальник "Іпмйгодеп").

Планшети струшували протягом однієї хвилини та зчитували показники за допомогою люмінометру. 7.10.4 Результати

Результати аналізів на токсичність по відношенню до Т- та В-клітин, представлені у вигляді показників ІС во (у мкмоль), наведено у Таблиці 2, див. вище. За деякими виключеннями (див. Таблицю 1), усі проаналізовані 65 сполуки не проявили токсичність по відношенню до Т- та В-клітин при ефективній для інгібування концентрації.

Аналізи, проведені на ембріональних В-клітинах, дали аналогічні результати.

7.11 Переносимість сполук 2,4-піримідину тваринами

Здатність сполук, наведених у цьому винаході, проявляти інгібуючу активність у дозах нижче токсичних для тварин, показано на прикладі сполук КУ21218, КУ21219 та К9У21302. 7.11.1 Сполука КУ21218

Сполуку К9О21218 досліджували у рамках широкомасштабної програми неклінічних досліджень по безпеці, які показали, що ця сполука добре переноситься гризунами, а також іншими тваринами. В результаті токсикологічних/неклінічних досліджень по безпеці сполуки К9О21218 було встановлено, що ця речовина не викликає такої токсичної реакції що потребує обмеження дози, ні при інтраназальному застосуванні на /о тваринах, що не є гризунами (кроликах та приматах), ні при пероральному застосуванні на гризунах (мишах та щурах) протягом 14-денного токсикологічного експерименту з багаторазовим введенням доз, які в декілька разів перевищували передбачувані ефективні дози, достатні для людини. Негативного впливу на основні показники функцій серцево-судинної, респіраторної і (або ) центральної нервової системи, досліджуваних з метою визначення фармакологічної безпеки, не виявлено. При генетичних токсикологічних аналізах не знайдено ознак 7/5 Ні мутагенного, ні кластогенного потенціалу; не виявлено і несприятливих наслідків після впливу на очі і шкіру. Далі наводиться короткий опис основних токсикологічних досліджень. 14-денне токсикологічне дослідження з багаторазовим інтраназальним введенням доз проводилося на мавпах СупотоЇдиз з дозуваннями 2,1, 4,5 або б,Змг/кг/ідень. Параметри дослідження включали: клінічні спостереження, масу тіла, споживану їжу, офтальмологічні показники, кров'яний тиск, електрокардіографію, 2о Гематологічні показники, клінічні біохімічні показники, аналіз сечі, імуно-токсикологічну оцінку, загальну аутопсію, масу органів, токсикокінетичну оцінку і гістопатологію (у т.ч. носової порожнини). По жодному з параметрів дослідження не виявлено негативних ефектів, пов'язаних із застосуванням К9О21218, і доза, при якій не спостерігаються негативні прояви, була встановлена на рівні 6б,Змг/кг/день. 14-денне токсикологічне дослідження з багаторазовим інтраназальним введенням доз проводилося на сч ов Кроликах породи "Біла Новозеландська" з дозуваннями 1,7, 3,4 або 5,Омг/кг/день. Параметри дослідження включали: клінічні спостереження, масу тіла, споживану їжу, офтальмологічні показники, гематологічні (8) показники, клінічні біохімічні показники, загальну аутопсію, масу органів, токсикокінетичні оцінки і гістопатологію (у т.ч. носової порожнини). По жодному з параметрів дослідження не було виявлено негативних ефектів, пов'язаних із застосуванням К9У21218 і дозу, при якій не спостерігаються негативні прояви, було «с зо Встановлено на рівні 5,Омг/кг/день. 7.11.2 Сполука К921219 б»

В експериментальних дослідженнях з визначення дозування, однократна пероральна доза бООмг/кг була «- встановлена як доза, при якій не спостерігаються негативні прояви, тоді як багаторазові (протягом 7 днів) дози в розмірі 200мг/кг/день і вище не переносились. с

Аналіз іп мйго ЗаїЇтопейПа-ЕзсНпегіспіа соїй/зворотної мутації мікросом ссавців (тест Еймса) показав со позитивний результат сполуки К9У21219 у лінії-аналізаторі ТА1537, як з метаболічною активацією, так і без неї, що підтверджує результати проведеного раніше дослідження. Негативного впливу сполуки КУ21219 на жодну з інших чотирьох ліній-аналізаторів не виявлено. Встановлено, що в КУО21219 відсутній кластогенний потенціал при дослідженні іп міго аналізом хромосомної аберації. « 7.11.3 Сполука КУ21302 з с Було проведено декілька експериментальних неапробованих лабораторним методом токсикологічних досліджень на гризунах. Виявлена толерантність мишей до пероральної дози 100Омг/кг протягом до 7 днів. :з» Проведено 14-денне токсикологічне дослідження на мишах із застосуванням пероральних доз 100, ЗО00 і 100Омг/кг. Доза 1000Омг/кг не витримувалась, а доза З0Омг/кг призвела до появи гістопатологічних змін вульви.

Дозу, при якій не спостерігаються негативні прояви у дослідженні, було встановлено на рівні 1ООмг/кг. со Проведено 28-денне токсикологічне дослідження на мишах із застосуванням пероральних доз 10Омг/кг раз у день, 1ООмг/кг два рази в день, З0Омг/кг раз у день і ЗООмг/кг два рази в день. Нестерпність до сполуки ко К921302 з'явилася при дозуваннях ЗООмг/кг раз у день і два рази в день. Нижчі дози (10Омг/кг раз у день, або - два рази в день) переносилися добре (результати клінічних і гістопатологічних аналізів ще не відомі). 5р Дослідження на щурах із застосуванням пероральних доз 50, 150 ії ЗООмг/кг протягом 32 днів показало гарну (Се) переносимість (результати клінічних і гістопатологічних аналізів ще не відомі).

Фо Аналіз іп мйго ЗаїЇтопейПа-ЕзсНпегіспіа соїй/зворотної мутації мікросом ссавців (тест Еймса) показав позитивний результат К9У21302 у лінії-аналізаторі ТА98 з 59 і ТА1537, як з метаболічною активацією, так і без неї. Негативного впливу сполуки К9УО21302 на жодну з інших трьох ліній-аналізаторів не виявлено. При дв дослідженні іп мйго за допомогою аналізу хромосомної аберації було встановлено, що в сполуці К9О21302 відсутній кластогений потенціал.

ГФ) 7.12 Біодоступність сполук 2,4-піримідиндіаміну при пероральному застосуванні

Ф Більш 50 сполук 2,4-піримідиндіаміну, наведених у цьому винаході, було проаналізовано на предмет пероральної біодоступності. У ході дослідження сполуки розчиняли в різних наповнювачах (наприклад, розчин бо ПЕГ 400 ї суспензія карбоксіметилцелюлози) для внутрішньовенного і перорального введення щурам. Після введення препарату, відбирали і досліджували зразки плазми. Концентрацію сполук у плазмі визначали методами високоефективної рідинної хроматографії/тандемної мас-спектрометрії (РХ/МС/МО).

Фармако-кінетичні аналізи проводили на основі даних про концентрації в плазмі. Фармакокінетичні параметри, що представляють інтерес, включали: кліренс (СІ), обсяг розподілу при гомеостазі (Уг5), термінальний період 65 напіввиведення (1/2), і пероральну біодоступність (95Е).

Фармак-кінетичні дослідження вказують на те, що багато сполук 2,4-піримідиндіаміну є перорально доступними, при цьому 90Е досягає приблизно 5095 (у діапазоні від О до 5095). Період напіввиведення змінювався від ЗО хвилин до З годин. Зокрема, сполуки К940350, К935372, К935193, К927050 та КУ35391 дали позитивні результати щодо пероральної біодоступності та періоду напіввиведення при дослідженнях на щурах. Таким

ЧИНОМ, дослідження підтверджують що ці сполуки 2,4-піримідиндіаміну являються придатними для перорального застосування. 7.13 Ефективність сполук при лікуванні алергії

Ефективність сполук К9У26109, кКО21218, КО21219, кУ21302, К9У26495, К926508, КОУ26742, КО26745 та

К9У45150 іп мімо при лікуванні алергії оцінювали за допомогою моделі пассивної шкірної анафілаксії (ПША) на 7/0 мишах. Ця модель дозволяє безпосередньо виміряти дегрануляцію тучних клітин тканин, викликану ІЧЕ. У цій моделі тварини, сенсибілізовані до ЧЕ, піддаються дії алергену, і зміна проникності шкірної судинної мережі в результаті виділення гістаміну тучними клітинами вимірюється по зміні кількості проникнення барвника в оточуючі тканини. Інгібування вивільнень медіатора сполуками, що модулюють дегрануляцію тучних клітин, легко вимірюється вилученням барвника з тканини 7.13.1 Протокол та результати дослідження

При аналізі пасивної шкірної анафілаксії мишей пасивно сенсибілізували внутрішкірною ін'єкцією

ІдЕ-антитіл анти-дінітрофенолу (ОМР) (день мінус 1). У заздалегідь визначений момент часу тварини одержали досліджуваний препарат (день 0). Модулююча дія препарату на дегрануляцію шкірних тучних клітин вимірювалась після внутрішньовенного введення ЮОМР, спряженого з людським сироватковим альбуміном «НЗА-ОМР), разом із синім барвником Еванса. Виникаюче в результаті перехресне зв'язування рецептора ЧЕ і наступне підвищення судинної проникності, викликане дегрануляцією тучних клітин, визначалось виміром обсягу транссудації барвника в прилеглі тканини. Барвник вилучали із тканини формамидом і зчитували коефіцієнт поглинання екстракту при 62Онм. Інгібуючий ефект лікування препаратом виражали як процент інгібування в порівнянні з ефектом лікуванням наповнювачем, тобто як процент зниження Авго. с

В якості позитивних контрольних було застосовано дві сполуки: антагоніст гістаміну -діфенгідрамін і антагоніст серотоніну -дипрогептадін. Обидва медіатори (гістамін і серотонін) вивільняються з тучних клітин (8) миші після ІДЕ-опосередкованої дегрануляції. Обидва контрольні препарати інгібують реакцію пасивної шкірної анафілаксії; тому у наступних експериментах звичайно використовували ципрогептадін. Ципрогептадін інгібує реакцію пасивної шкірної анафілаксії із збіжними результатами на 6190-/-495 (8мг/кг внутрічеревинно, час «се зо премедикації - 30 хвилин, число експериментів п-23). 7.13.1.1 Результати б»

Інгібування Есе К-опосередкованої судинної проникності в залежності від дози спостерігалося при збільшенні «- дози сполук КО21218, КО26109, К921219 і ККУ921302. Ці сполуки застосовували або у вигляді розчину (6790

РЕб/3395 цитратного буферу), або як водну суспензію (1,595 Амісеї). Результати показують виражену залежність с

Зз5 Між рівнем вмісту препарату в плазмі, ефективністю іп мімо, і активність іп мйго. Найбільш сильнодіюча со сполука, КУО21219, проявляла активність при рівні впливу на кровоносну систему близько 1Омкг/мл (6895 інгібування при застосуванні дози 1О0Омг/кг) у порівнянні з К9О21302, відносно менш активної молекули, що знижує транссудацію плазми на 4295 при застосуванні дози в 10Омг/кг. Більш того, тривалість впливу сполуки позначилась на тривалості інгібуючої активності. Так, сполука К9У21302, що має найбільшу метаболічну « стабільність згідно з результатами фармакокінетичних досліджень, інгібує судинну проникність протягом 1-2 -о с годин перед виникненням сигналів рецептора, викликаних антигеном, після чого її ефективність почала й зменшуватись. Усі ці дані приведені в Таблицях З і 4.

Й

Ефектівність КО21218, КУ20109, К921219 1 8921302 в аналізі пасивної шкірної анафілаксії иа (ее) Препарат Наповнювач премедикації Інгібуван- плазмі внедення (мс/ке) хв ня (мкг/мл)

НС ше з - В921218 | Перор. цитратний 100 | м 174 0 буфер юю 17775017 186 со 6795ПЕГ/З396 й буфер ше ши ши ця 64 зв 921219 | Перор. | двіцелвода 15 190 | 68 | 4 з 117921 1 о 1,556 00 Го я |в о КУРОЙ | МеРОР. 1 Авіцел/вода 60 б5

ТАБЛИПЯ 4

Тривалість дії КУ21219 та К9213902 в аналізі пасивної шкірної анафілаксії с Спосіб Доза Час щ » Вміст у полука Наповнювач премедикації | Інгібуван- плазмі воедення (мг/кг) ха пя мкг/мл) 30 вро 1,595 60

КК ОК | Авіщеюда 0/7 то 20 1 37 | 8

Схожа активність іп мімо спостерігалась у препаратів К926495, К926508, К926742, К926745 і К926150, які мали здатність інгібувати реакцію пасивної шкірної анафілаксії при пероральному застосуванні у формулі на основі РЕС (дані не приводяться). 7.14 Ефективність сполук при лікуванні астми т Ефективність сполук КУ21218, К921302, К926495, К926508, К926742 та К921219 при лікуванні астми було продемонстровано за допомогою моделі алергічної астми овець. Протягом декілька хвилин після впливу вдихуваного антигену (Азсагів зишт), в овець розвивається бронхостеноз, при цьому максимальна обструкція дихальних шляхів спостерігається під час початкової алергійної реакції (ЕАК). Швидше за все, цю початкову фазу обструкції дихальних шляхів викликає вивільнення преформованих медіаторів тучних клітин. Крім 20 початкової алергійної реакції (ЕАК), модель овець дозволила оцінити ефект від впливу вказаних сполук на пізню астматичну реакцію (І АК) і неспецифічну гіперчутливість дихальних шляхів (АНК), що розвивається в результаті локального або місцевого впливу алергену на дихальні шляхи. В овець неспецифічна гіперчутливість дихальних шляхів (АНК) розвивається протягом декількох часів після впливу антигену, і може тривати до двох тижнів.

Викладені нижче результати демонструють потенціал проаналізованих сполук щодо інгібування каскаду подій, с 25 які можуть розвиватися в результаті звільнення цитокинів з тучних клітин. Ге) 7.14.1 Протокол дослідження

У моделі алергійної астми овець, тварин піддають впливу випробовуваної сполуки в аерозольній формі через ендотрахеальную трубку з наступним впливом аерозольного антигену, отриманого з круглого хробака, Авзсагів зиут, на який вівці мають природну алергію. Стимуляція алергеном приводить до прямого бронхостенозу (як іш 3о початкової алергійної реакції (ЕАК), так і пізньої астматичної реакції (1АК)) і стійкої неспецифічної Ф» гіперчутливості дихальних шляхів. Ці три характеристики схожі із симптомами, що виявляються в людей, які страждають алергійною астмою. Активність випробовуваної сполуки визначають по зміні опору легені (К,), - який розраховують по вимірюваному черезлегеневому тиску, потоку повітря і дихальному об'єму. Контрольні сі дані за попередні періоди, отримані від тих же овець після лікування фізіологічним розчином у порівнянні з 35 впливом алергену, показують різке підвищення К, під час початкової алергійної реакції, що триває близько со 2-3 годин після дії алергеном. Пізня астматична реакція дає менш виражене підвищення К ,;, яке виникає через приблизно 5-6 годин після впливу алергену і зникає протягом 8 годин після впливу. Двадцять чотири години після впливу вимірюють реакцію на дозу карбахола для визначення неспецифічної гіперчутливості дихальних « шляхів, яку виражають як дозу карбахола, необхідну для підвищення К | на 40095 у порівнянні з базовою 70 величиною. (Цей вимір називають провокаційною концентрацією карбахола, необхідною для підвищення К, на в с 40095 у порівнянні з базовою величиною (РС400). Дані порівнюють з контрольними даними за попередні періоди "з стосовно того ж випробуваного при введенні контрольного аерозоля і впливу Авзсагів зиут. 7.14.2 Результати

Усі проаналізовані сполуки показали ефект інгібування пізньої астматичної реакції (ГАК) і стійкої неспецифічної гіперчутливості (АНК), а деякі з цих сполук інгібували і початкову алергійну реакцію (ЕАК). со Оптимальні результати по кожній з сполук, отримані в результаті ряду досліджень для оцінки активності у

Кз випадку різної тривалості премедикації і різних складів розчинів і суспензій, приведені в Таблиці 5.

Ефективність впливу КУ21218 на початкову алергійну реакцію залежить від складу сполуки, при цьому - найбільший ефект спостерігали при дозуванні ЗОмг/вівцю, вводячи 1095-ний розчин в етанолі методом аерозоля. се 50 Сполуки КУ26495, К926742, К926508 і К921219, які застосовували на чотирьох різних вівцях з дозуванням 45мг/вівцю у водній суспензії за 60 хвилин до впливу алергену, показали блокування пізньої астматичної ши реакції і неспецифічної гіперчутливості дихальних шляхів. На додаток до цих пізніх проявів, початкова алергійна реакція теж була значно знижена лікуванням сполуками К921219, КУ26508 або К926495. Ефективність сполуки ККУ921302 досліджували з застосуванням наповнювача 4595 РЕС 400/5595 цитратного буферу. За таких умов, сполука КУО21302, введена у дозі 30 мг/вівцю за 60 хвилин до впливу, блокувала астматичну реакцію і

Ф! неспецифічну гіперчутливість дихальних шляхів, але початкова алергійна реакція залишалась без змін.

Отримані дані чітко продемонстрували, що згадані сполуки мають здатність блокувати астматичну реакцію в кі овець, що мають алергію. Спостерігалось значне інгібування всіма сполуками неспецифічної гіперчутливості дихальних шляхів і пізньої астматичної реакції в порівнянні з контрольними даними за попередні періоди. 60 Початкову алергійну реакцію значною мірою інгібували К9У21219, КО26508 і кКО26495 (5495, 2190 і З390 відповідно). На відміну від них, КО21218, КУ921302 і К926742 не інгібували початкову алергійну реакцію при використанні сполук у вигляді водної суспензії. б5

ТАБЛИЦЯ 5

Ефектівність типових сполук у моделі алергійної астми овець новраня

Гокеаяв 17777736 30 10110020215 30101010 абббетанолої00111010166300 10000760

СА----І-6-- 37 4.

ГОвеюЮ 7 Гя5 111161 90 88 кою |71117155 |. 66. І 76011777 1 9.

Сер стою рення ок ою й й й 7.15 Ефективність сполук при лікуванні астми

Ефективність препаратів К921304 і КО21219 при лікуванні астми було продемонстровано також на моделі алергійної астми мишей. 7.15.1 Протокол дослідження

Мишей сенсибілізують до овальбуміну (курячого білка) у присутності ад'юванта (квасців) внутрічеревним т способом у день 0 і день 7. Через тиждень мишам інтраназально вводять овальбумін - у дні 14, 15 і 16 (модель з більшою точністю) або в день 14 (модель з меншою точністю). Така сенсибілізація і режим впливу приводять до гіперчутливості дихальних шляхів і запального процесу в легенях, що представляють дві домінантні характеристики алергійної астми у людини. У мишачій моделі реакцію дихальних шляхів іп мімо вимірюють загальним плетизмографом, який визначає РЕМН (еппапсей Раизе, Вихсо ЕІесігопісв). РЕМН являє безрозмірний 20 показник, що складається з максимальної швидкості вдиху, максимальної швидкості видиху, тривалості вдиху, тривалості видиху, тривалості релаксації, і вважається підтвердженим параметром чутливості дихальних шляхів.

Реакцію на вплив алергену (ОМА) порівнюють із тваринами, на яких впливали лише фізіологічним розчином.

Через двадцять чотири години після впливу, мишам уводять підвищені дози метахоліну (агоніст мускарінових рецепторів), що викликає скорочення гладко м'язової тканини. У мишей, підданих впливові овальбуміна, с 25 спостерігається значна гіперчутливість дихальних шляхів до метахоліну в порівнянні з мишами, що одержували Ге) фізіологічний розчин. Крім того, у дихальних шляхах мишей, підданих впливові овальбуміна, було виявлено клітинний інфільтрат на відміну від мишей, яким вводили фізіологічний розчин. Інфільтрат складається в основному з еозинофилів та незначної кількості нейтрофілів і мононуклеарних клітин.

Використання цієї моделі для оцінки дрібних молекулярних інгібіторів дегрануляції тучних клітин було і-й 3о обгрунтовано декількома способами. По-перше, на мишах з дефіцитом тучних клітин (МУЛ//м) було показано, що Ф) викликані овальбуміном реакції залежать від присутності тучних клітин. У мишей з дефіцитом тучних клітин сенсибілізація і вплив овальбуміном не призвели до гіперчутливості дихальних шляхів і виділенню еозинофилів. -

По-друге, було виявлено, що стабілізатор тучних клітин, кромолін, може блокувати викликані овальбуміном с гіперчутливість і запалення дихальних шляхів (дані не приводяться ). Застосування цієї моделі для оцінки 35 сполук для лікування астматичних реакцій, які можуть бути опосередковані іншими механізмам окрім стабілізації со тучних клітин, обгрунтовується також інгібуючим ефектом застосування стероїдів дексаметазона і будесоніду при бронхостенозі, викликаному метахоліном. 7.15.2 Результати «

Ефективність сполуки КУ21304 оцінювали при інтраназальному застосуванні протягом 10 днів підряд, з 7 по 70 16 день, при дозуванні 20мг/кг; при цьому останні три дози вводилися за 30 хвилин перед введенням фізрозчину, в с або овальбуміну. КО21304 успішно інгібував викликану овальбуміном гіперчутливість дихальних шляхів до "з метахоліну у порівнянні з мишами, що одержували тільки наповнювач.

У рамках протоколу з меншою точністю, при якому овальбумін вводили мишам однократно, у день 14, було продемонстровано, що введення сполуки К9О21219 підшкірно в дозуванні 7Омг/кг у суміші 6790РЕС400/3390 цитратного буферу за 30 хвилин до введення овальбуміну або фізрозчину цілком блокує гіперчутливість со дихальних шляхів і клітинну інфільтрацію, викликані овальбуміном.

Кз Ці результати чітко демонструють ефектівність сполук К9О21219 і К921304 при інгібуванні реакції дихальних шляхів у мишачій моделі алергійної астми. 7.16 Сполуки 2,4-піримідиндіаміна інгібують фосфорилювання білків у прямому напрямку від Зук-кінази в «се 50 активованих тучних клітинах

Інгібуючий вплив сполук 2,4-піримідиндіаміну на фосфорилювання білків у прямому напрямку від Зук-кінази ши досліджували за допомогою сполук К9О21218, К218219 і К921304 у ВММС, активованих Ід-рецепторами.

Для проведення аналізу клітини ВММС інкубували в присутності різних концентрацій досліджуваного препарату (0,08мкмоль, О4мкмоль, 2мкмоль і 1Омкмоль) протягом 1 години при температурі 37 С. Потім клітини стимулювали анти-ІДЕ антитілом за допомогою викладеного вище методу. Через 10 хвилин клітини

ГФ) лизували і відокремлювали клітинні білки за допомогою електрофорезу у поліакріламідному гелі в присутності додецилсульфату натрію (505 РАСЕ). Після електрофорезу, фосфорилювання білків визначали імуноблотом як дні показано на Фіг. 7, 10 та 11А-О0. Постачальником антитіл була компанія "Сеї! Бідпаїйпод Тесппоіоду", місто во Беверли, шт. Масачусетс.

Як показано на Фіг. 7, 10 ї 11А-О, досліджувані сполуки інгібували фосфорилювання білків у прямому, але не в зворотному напрямку від Зук-кінази, у сигнальному каскаді ІДЕ-рецепторів, що підтверджує здатність сполук інгібувати зворотну дегрануляцію, викликану ІДЕ, так і прояв їх інгібуючої активності шляхом інгібування Зук-кінази. в5 7.17 Біохімічні аналізи показують, що сполуки 2,4-піримідиндіаміну інгібують зук-кіназу

Декілька сполук 2,4-піримідиндіаміну було проаналізовано для виявлення Іхньої здатності інгібувати фосфорилювання субстрату пептиду, що каталізується Зук-кіназою, методом біохімічного аналізу флюоресцентної поляризації з ізольованою Зук-кіназою. У даному експерименті, сполуку розбавляли до 195

ОМ5О в буфері кінази (2О0ммоль М-2-гідроксіетилпіперазин-М-2-етансульфонової кислоти, рН 7,4, бммоль

МасСІ», 2ммоль МпсСі», тТммоль дітіотреітолу, О,їмг/мол ацетильованого бичачого гамма-глобуліну). Сполуку перемішували у 195 ЮМ5О (0,295 ЮОМ5О-кінцевий) з аденозінтрифосфат/субстратним розчином при кімнатній температурі. БЗук-кіназу (Орзіаїє, ІаКке Ріасій МУ) додавали до остаточного обсягу реакції, 2Омкл, та інкубували реакцію протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Остаточні умови ферментної реакції: 20ммоль

М-2-гідроксіетилпіперазин-ІМ-2-етансульфонової кислоти, рН 7,4, бммоль МасСі», 2ммоль МписСі», ммоль 70 дітіотреїітолу, О,Тмг/мл ацетильованого бичачого гамма-глобуліну, 0,125нг Зук-кінази, АмМкМмоль аденозінтрифосфату, 2,5мкмоль пептідного субстрату (біотин--ЕОЕОЕРЕСОМЕЕМІ Е-СОМН2О, ЗупРер

Согрогаїйоп). Етилендіамінтетраоцтову кислоту (1Оммоль-остаточний)/анти-фосфотирозин антитіло (1Х-кінцевий)/флюоресцентну мітку фосфопептіду (0,5Х-кінцевий) додали до буферного розчину фосфопептіду для припинення реакції та одержання загального об'єму 40мкл відповідно до інструкції виробника (РапмМега 7/5 СогрогаНоп). Планшет інкубували протягом 30 хвилин у темряві при кімнатній температурі. Планшети зчитували на апараті флюоресцентної поляризації для планшетів "Поляріон" (виробництва фірми Тесап). Дані перерахували у кількість наявного фосфопептіду по каліброваній кривій, отриманій в результаті порівняння з конкурентом фосфопептіду, наданим у комплекті для аналізу тирозин-кінази (Туговіпе Кіпазе Авззау КІії, Огееп) (постачальник "РапМега Согрогайоп").

Результати аналізу наведені нижче в Таблиці 6: - т - - - - « Я Є Є Є 6 Є Є Є Є Т Я ТО Я - ОТ Я

Таблиця 6

ЗК Кіназа ке, Кіназа Бук Кіназа | с репарат пСв (у ренарат їС50 їу репарат ЯСо (у мкмоль) кмоль) кмоль) (о)

К908701 0,022 Ко27060 0,62 8940376 0,067

К9085702 0,038 кого ЩІ 5940380 0,029 со ко908712 0,024 927064 0,466 Кк940381 4999,846 Ф 8908952 9,041 К927069 О.І 940352 0,144 г ж ЗИ - їк908953 0,017 К927977 0,602 940384 9999 пен нн у нн сч к908956 1,178 Ко27078 0,222 240386 19,49 5909236 207 8927080 р254 0000 о4озв7 3999 со

Ко21219 9,041 927082 Ов 940388 Ю,268

Кк909268 9,125 927083 Ю449 що40389 ЩЕ « діт тттннтння в ДИ дів го - --. ко09309 0,0 935138 0,229 940390 Щі 999 ЩІ 8 с 8909317 0008 935189 0,354 т945071 0,3 и - ї чжжижиннют--жинню сист "» КО09371 0,104 Кк935190 0,047 Ко945140 Я) к209322 0,141 Кко35191 0,045 Жоа5142 -007 шини оо к920410 0,187 к935193 91 дЗ45144 Ю.І: ! т КО21718 0,254 к935194 0,169 К945157 1,762 ! - К926242 1,81 Ко935196 0,265 щто21304 2,017 со 50 К926252 9999 коз35198 0,2 К945299 0,022

Ід во26321 05049 8935202 0035 8945365 0,465 к926500 0,929 935237 0,046 к945366 0,059 8926501 0,193 К935293 0,047 5945369 1,85 8 що 8926502 0217 К935302 0,027 8945370 1,05 о 8926505 007 Ко35304 0,042 8945371 3 ко 4. І дак ШИ!

К926508 0,097 935307 В К945385 22 60 б5

Таблиця 6 «УК Кіняза | БУК Кіназа УК Кіназа І

Препарат вк (у ІПрепярат С50 (у Препарат С5о (у мкмоль) | кмоль) кмоль) ; 926562 9999 К935309 0509 45359 0,035 зт Не26594 0,771 щ935310 р.в 45390 0,009 ! 8926715 0,534 8935366 038 4945391 0,01 (926742 0,076 4935372 0,205 д945392 0,014 8926745 0,093 85935375 2,8 945398 0,182 75 |В926753 0,108 К935391 0,223 945399 0,166 9267570 ІК935393 0,45 45400 17,25 926763 (ВО2а 8935413 0,195 945401 0,007 го В926780 0,107 2935414 0,152 945402 0,418 926782 0,17 к935416 0196 945402 0,418 8926791 0,207 к935418 0,558 К945404 9999 8926797 9999 2935431 0,137 945405 0,168 | см 7 |н926798 9999 к935432 0,05 8945407 9999 | о 8926813 0,405 935433 0,07 945412 0,308 8926816 0,062 8935436 0,ов4 Ів945413 9999 | о зо 8926834 0,297 1935437 0,127 в945416 0,515 Ф 8926839 0,055 8940233 0151 2945817 9999 ------- : - - 8926891 0,116 8940255 От 945418 999 ншшн ШВИ ій | сч 8926931 0,255 8940256 ті 45419 27 нини пн патини шити (ее) 8926946 10218 5940269 685 К945427 0,087 во26949 0076 940275 0,734 4945473 0,273 ! и ----------- ні п926953 3,05 89407276 0,127 945424 655 | « |8926956 0,38 8940277 0,214 945476 0,301 ! шо с 8926968 0,235 к940290 187 945427 то . ниви "» 8926970 0057. 8940323 0,05 945437 дал4247 к926971 Іо,0о8 я 028 К945433 431 ї і со 926975 167 5921303 0003 ВоаБаза 5» юю 8926976 (421 940346 вл 5921302 0,268

Щщ двовот рах --х 0038000 веоме бо щі со 5000 Ко26979 0,013 1к940350 0,121 8950367 041 ! с 5926981 0,01 940351 рої 950368 0,011

Ф) ке бо 65 рт Я Я Я ТЯ Я Т Я Я Я Я Я Я Т Я Я Т Я Я Ло

ШИ Таблиця 6 в ЗУК Кіназа УК Кіняза УК Кіназа

Препарат 1С50 (у ІЄрепарат С50 (у репарат СО у мкмоль) кмоль) кмоль)

К926982 0,028 940352 р 50373 0,067 !

Ко26983 0,012 Кк940353 0,325 ко50428 127 - - 74т- -' ---- - - «т-- к926984 0,459 к940358 0,023 950430 Ю, 15 І

Ко26985 0,203 ЖКо40361 ЩО 950431 999 926989. 0228 940363 0,006 ІК950440 999

К927016 0,954 Кко40364 0,001 К950466 й

Щ927017. 2351 8940366 0,003 950467 рово -05- 8927020 9999 Во40367 0013 950468 9999 по27042 0,051 ко40368 0,001 к950473 19,49 7 ог27048 0,002 К940369 0,043 о50474 9999 -

К927049 0,004 к940370 0,069 що50475 9999 к927050 0,114 ко40371 -643 іко50476 9999 Ії с

Кк927051 ФО ко40372 0,253 Жж940376 9,067 | о (до2т7056 0,473 к940373 9999 К940380 0,029 но наіаня

Ці дані показують, що всі досліджені сполуки, за винятком К945142 і К909236, інгібують фосфорилювання

БЗук-кінази з параметрами іІСьо у субмікромолярному діапазоні. Усі досліджені сполуки інгібують ре) фосфорилювання 5ук-кінази з параметрами ІСво у мікромолярному діапазоні Ф 7.18. Ефективність сполук при лікуванні аутоімунітету

Ефективність іп мімо певних 2,4-піримідиндіамінових сполук по відношенню до аутоїмунних захворювань (ж7 оцінювали на прикладі зворотної пасивної реакції Артюса, яка являє собою модель ушкодження тканини, с опосередкованого комплексом антиген-антитіло, та у декількох інших моделях аутоїмунних захворювань та

Зо запалень. Ці моделі схожі між собою тим, що антитіло до специфічного антигену опосередковує запальне 09 захворювання, викликане імунним комплексом (ІС), та наступне руйнування тканини. Відкладення імунних комплексів у певних анатомічних місцях (центральній нервовій системі (ЦНС) у випадку експериментального аутоїмунного енцефаломіеліту (ЕАЕ) та синовіальній оболонці у випадку артриту, індукованого колагеном (СІА) « призводить до активації клітин з фіксованими на поверхні Есу К та Есе К, особливо тучних клітин, макрофагів, та нейтрофілів, що викликає вивільнення цитокіну та хемотаксис нейтрофілів. Активізація запальної реакції ші с ініціює ефекторні відповіді у прямому напрямку, включаючи набряк, крововилив, інфільтрацію нейтрофілів та "з виділення прозапальних медіаторів. У випадку аутоїмунних порушень, наслідки таких подій, викликаних імунними " комплексами, важко виявити; однак багато досліджень продемонстрували, що інгібування сигнального шляху Есу

К у цих тваринних моделях призвело до значного зменшення захворюваності та тяжкості перебігу захворювання. 7.18.1 Ефективність сполук при реакції Артюса у мишах со Іп мімо ефективність сполук К921302, К926891, К940323, 940347 та К921303 щодо інгібування запальних ка каскадів, викликаних імунними комплексами, було продемонстровано шляхом моделювання на мишах зворотної пасивної реакції Артюса (реакція КРА). - 7.18.111 Модель «се 50 Опосередковане імунним комплексом гостре запальне ураження тканини супроводжує низку аутоїмунних захворювань людини, включаючи синдром васкуліту, сироваткову хворобу, системний червоний вовчак (ЗІ Е), м ревматоїдний артрит, синдром Гудпасчура, та гломерулонефріт. Класичною експериментальною моделлю ураження тканини, опосередкованого імунними комплексами, є зворотна пасивна реакція за типом Артюса.

Модель КРА являє собою зручний іп мімо метод для дослідження локальних запалень, індукованих імунними 25 комплексами, за відсутності системних ефектів. Внутрішкірна ін'єкція антитіл (Абз), специфічних до альбуміну

Ге) курячого яйця (анти-ОМА Ід кроля), з наступною внутрішньовенною (ІМ) ін'єкцією антигенів(Адв»), особливо альбуміну курячого яйця (овальбумін, ОМА), спричинює периваскулярне відкладення ІС та негайну запальну ле реакцію, яка характеризується набряком, інфільтрацією нейтофілів та крововиливом у місці ін'єкції. Деякі аспекти мишачої моделі КРА відображають запальну реакцію, що спостерігається у хворих на ревматоїдний 60 артрит, ЗІ Е та гломерулонефріт. 7.18.1.2 Протокол дослідження

У цій моделі, досліджувані сполуки застосовують у певні моменти часу перед застосуванням антитіл та антигенів. Розчин кролячого анти-ОМА дос (5О0мкг на 25мл/мишу) вводять внутрішкірно, та одразу ж після цього вводять внутрішньовенно ін'єкцію альбуміну курячого яйця (20мг/кг маси тіла) у розчині, що містить 195 синього бо барвника Еванс. Ступінь набряку та крововиливу вимірюється у дорсальній шкірі миші С57ВІ/6, використовуючи синій барвник Еванс як показник локального ураження тканини. Для контролю застосовується поліклональний (дО кроля.

Проміжок часу між застосуванням досліджуваних сполук та антитіл/антигенів (час премедикації) залежить від фармакокінетичних властивостей (РК) кожної окремої сполуки. Через 4 години після індукції реакції Артюса, мишей усипляють та збирають пробу тканин для оцінки набряку. Ця модель дозволяє проводити швидку перевірку іп мімо активності багатьох інгібіторів. 7.18.1.3 Результати

Всі досліджувані сполуки були введені пероральним способом. 70 Препарат К9У21302 при застосуванні у дозах Б5Омг/кг, 1ООмг/кг та 20Омг/кг за 60 хвилин до введення комплексу антитіл/антигенів мишам С57816 продемонстрував залежність інгібування утворенння набряку від введеної дози (49,995, 93,2905, та 99,195 відповідно). Більш того, препарат КО21302 продемонстрував не тільки профілактичне інгібування набряку, а також й терапевтичну ефективність, про що свідчить інгібування набряку на 77,59 при введенні препарату у дозі 10Омг/кг через 30 хвилин після введення комплексу антитіл/антигенів.

Було продемонстровано ефективність препаратів К940323 та КУ26891 щодо інгібування набряку на 32,495 та 54,995 відповідно при застосуванні у дозі 200мг/кг за 60 хвилин до введення антитіл/антигенів. Ці сполуки є набагато менше біодоступними при пероральному введенні, та рівні системного впливу становили приблизно у 50 разів менше рівнів, характерних для КУО21302 (дані не наводяться). Препарат К9О40347 забезпечував інгібування набряків на 8995 при застосуванні у дозі 10Омг/кг за 2 години до введення антитіл/антигенів.

Препарат К9УО21303 продемонстрував ефективність інгібувати набряк на 10095, 10095, та 93695, при застосуванні у дозі 200мг/кг та введенні за 30, 60 та 120 хвилин. Було також продемонстровано дозозалежне інгібування на 65,495, 81,295 та 10095 при введенні цього препарату у дозах Б5Омг/кг, 10Омг/кг та 20Омг/кг відповідно. Результати проведених досліджень наведені у Таблиці 7. с о (Се) (22) «-- с

Зо со - с . и? со ко - (Се) (42)

Ф) ко 60 б5 шити (п РА Я

Таблиця 7 мг Концентрація

Інгібування | плазми 5 ЗЕМ контрольного (не/мл) наповнювача 70 Препарат |Дозая (мг/кг) Час Розмір Вплив - час премедикації | набряку іпремедикаці (год) стандартна 4 години похибка 50 й БббжбА 0 Пм9жі72 940323. р 0,5 55-93 рЗзх 618 1 524130 878 ж 735 с о й 26,9 11,2 Щ8О2 434 борти рат З Ф

Ф

150000 рвмжоє Бвбіо - із ою 0005 00 фото Взжтве сч п о 2653 ж 833 (ге) ро здає бів г ПИ ЗЛЕ ЕН СТЕ « є 00 стттрвям юн з рам рів й й 5940350 15,6527,2 П7бж58

Ф) ю кого347 00 05 Вблж224 (596 485 65

Таблиця 7 | те Концентрація ! Інгібування | плязми 5 ЗЕМ контрольного (кг/мл) наповнювача і 70 Препарат Доза (мг/кг) Час Розмір Вплив - час кремедикації | набряку Ж премедикації (год) стандартна 4 години похибка 18 00000000 85 З014ж590 2000000 вве 1992к247 к940363. 100 0,5 16,4 510,9 1 67,6 12,1 М2ж5 2 52,3 25,7 37-15 с дв Ве 50000000 Ббжія 1755 2 310 о 100 1 о1 14 251-712

Кк940363 100 1 61 ж 8 625 3-60 (се) 8927070 "ПИ НИ 1417,29. 1077 5 296 - зя В935429. 50 515149 64289 со 100 5 13,8. Роб 115 5 ЖО27087 04144 рбожВю шк се)

В 4935451 ло 008 І44жі3,3 Пай ж1,8 3000008 306154 78,0 32,0 ю 7 вм 65

Таблиця 7 ш во Концентрація

Івнгібування | плазми ЗЕМ! контрольного (нг/мл) наповнювача

Препарат "Доза (мг/кг) Час | Розмір Вплив - час ше премедикації | набрику |премедикації я; (год) стяндартна 4 години похибка вою 00014005 і 0ю010011115 р 940347 100 і ат 100 ї я Нв

СКАТ МИ СИ СИ

ТОННИ ПИ ТЕНи У г 71107 о

Примітка: «нв-не визначено Ф еЕМ- т (о)

М-стандартна похибка середньої величини 7.18.2 Ефективність сполук при моделюванні на мишах артриту, індукованого антитілами до колагену -

Іп мімо ефективність препарату КУ21302 по відношенню до аутоїмунних захворювань було продемонстровано Су на прикладі мишиної моделі артриту, індукованого антитілом до колагену (САЇА). тлВ2л Модель со

Артрит, індукований колагеном (СІА), часто застосовують як експериментальну модель ІС опосередкованого ушкодження тканини. Застосування колагену типу ІЇ на мишах чи щурах призводить до імунної реакції, яка як правило супроводжується запальною деструкцією хрящів та кісток дистальних суглобів та опухлістю оточуючих «Ф тканин. СІА часто застосовують для оцінки сполук, які можуть бути потенціальними засобами для лікування то ревматоїдного артриту та інших хронічних запальних захворювань. но) с Нещодавно виникла нова технологія моделювання СіІА, у відповідності з якою для індукції СІА, "з опосередкованого антитілами, застосовуються антитіла до анти-І типу колагену. Переваги цього методу полягають у наступному: малий період часу для індукції захворювання (розвиток відбувається протягом 24-48 годин після внутрішньовенної (ІМ) ін'єкції антитіл); артрит може бути індуковний як у сприйнятливому до СІА 75 так і стійкому до СІА штаммі мишей; процедура є ідеальною для швидкого дослідження протизапальних со терапевтичних препаратів.

Кз Суміш моноклональних антитіл Агіпгодеп-СІАФ , що індукує артрит (постачальник Спетісоп Іпіегпайопаї

Іпс.) вводять внутрішньовенно мишам лінії ВаїІБ/с (2мг/мишу) у день 0. Через 48 годин вводять внутричеревну - ін'єкцію 10Омкл І РЗ (25мкг). На четвертий день може спостерігатись опухлість пазурів. На п'ятий день одна чи се 50 дві лапки (зокрема, задні кінцівки) починають червоніти та набрякати. У шостий день та протягом наступних 1-2 тижнів продовжують спостерігати почервоніння та набряклість лапок. В ході дослідження ведуть облік клінічних в ознак запалення для оцінки величини набряку лапок. Ступінь тяжкості артриту визначають як суму індексів, що характеризують стан обох задніх лапок кожної тварини (максимальне значення індексу становить 8). Ступінь запалення у зазначених лапках визначають шляхом вимірювання діаметру лапок. Також ведуть спостереження 59 за зміною маси тіла.

Ф! Тваринам вводять лікувальний препарат з моменту індукції артриту, тобто починаючи з дня 0. Досліджувані сполуки та контрольні сполуки застосовують перорально (РО) один раз або двічі на день, в залежності від о попередньо встановлених фармакокінетичних властивостей кожної сполуки.

По завершенню дослідження (через 1-2 тижні після індукції артриту), мишей усипляють, роблять поперечний 60 розріз лапок у місці дистальної великогомілкової кістки, використовуючи гільотинні ножиці, та зважують.

Середню величину-стандартну похибку (ЗЕМ) визначають для кожної групи кожний день за даними клінічних індексів кожної окремої тварини, а також по завершенню дослідження обчислюють та записують масу задніх лапок для кожної експериментальної групи. Також отримують гістопатологічну оцінку лапок. в5 7.18.2.2 Результати

Застосування К9У21302 в значній мірі сприяло гальмуванню розвитку артриту та зменшенню тяжкості цього захворювання ((р«0,005), про що свідчать зміни середніх величин денних клінічних індексів артриту (Фіг.12).

Величини щоденних клінічних індексів артриту з 4 по 14 день у групі, у якій застосовували лікувальний препарат, були нижчі на 71-9295 в порівнянні з контрольною групою (у якій застосовували тільки контрольний

Наповнювач). Ступінь запалення лапок, визначений шляхом вимірювання маси лапок, виявився меншим у тварин, до яких застосовували препарат КУ21302 в порівнянні з тваринами контрольної групи (Фіг.13). По завершенню дослідження, ступінь опухлості визначили шляхом вимірювання маси лапок, та встановили зменшення на 99,995 у групі тварин, яким вводили препарат КУ21302 у порівнянні з середньою масою лапок мишей контрольної групи (р«е0,002). 70 Гістопатологічна оцінка видалених лапок показала наявність вираженого синовіту, характерного для СІА. В той час як у тварин, яким вводили фізіологічний розчин або наповнювач, була помічена наявність виражених уражень, в групі тварин, яким вводили препарат К921302, ступінь тяжкості уражень був меншим. Спостерігався набряк суглобів з вираженою проліферацією синовіту. Також спостерігалось зростання фібробластів з щільною інфільтрацією нейтрофілів, лімфоцитів, тучних клітин, макрофагів та клітин плазми. Спостерігалась судинна 7/5 проліферація, яка супроводжувалась гіперемією, крововиливом та набряком. Спостерігалась наявність утворень паннуса у суглобовій щілині та деструкція хрящів. У групі тварин, де проводилось лікування, стан суглобів майже відповідав нормі або з незначним запаленням, яке не розповсюдилось на хрящі.

Таблиця 8. Середній груповий гістопатологічний індекс (0-15)

Лікувальний засіб Середній сукупний індекс жхсереднє квадратичне віДдХИЛЕННЯ

Фізіологічний розчин 9,8 22,

Наповнювач 9,3 4,5 с

К971307 (100 мг/кг), двічі на (о) день 5-19 7" Вророіузассіагіде - ліпополісахарид (прим. перекл.) 632 (се) б «--

Жодний 0-00 с со

Спостерігалось зменшення в середньому на 2095 клінічних індексів артриту та набряку лапок у тваринах, яким вводили КОБО двічі на день у дозі 1ООмг/кг, у порівнянні з тваринами контрольної групи, які не отримували лікування (застосовувався наповнювач, р-0,1). Спостерігалось інгібування набряку лапок приблизно на 2695 у порівнянні з тваринами контрольної групи (де застосовували наповнювач), як було встановлено в « результаті вимірювання товщини задніх кінцівок (р-0,1). КО50 у дозі ЗОмг/кг не здійснював впливу на артрит. з с Препарат КО70, що є сіллю КОБО, при застосуванні у дозах 50 та 10Омг/кг двічі на день, інгібував клінічне захворювання у середньому на 39,7595 (р«0,0002) або 35,28905 (р«0,0004) відповідно у порівнянні з контрольним з засобом (наповнювачем). Спостерігалось зменшення товщини лапок приблизно на 50905.

Препарат К429, що є сіллю КЗ63, при застосуванні двічі на день у дозах 50 або 100мг/кг продемонстрував інгібування клінічних індексів артриту в середньому на 23,8195 (р «0,05) або 20,8295 (р-0,05) відповідно у оо порівнянні з контрольним засобом (наповнювачем). Також було виявлено зменшення товщини лапок.

При застосуванні КЗ347 двічі на день у випробуваних дозах ЗОмг/кг та 10О0мг/кг не спостерігалось впливу на ко індекси артриту. - 7.18.3. Ефективність сполук при моделюванні на щурах артриту, індукованого колагеном

Іп мімо ефективність препарату К9О21302 по відношенню до аутоїмунних захворювань було продемонстровано (Се) на щуриній моделі артриту, індукованого колагеном (СІА).

Фо 7.18.3.1 Опис моделі

Ревматоїдний артрит (КА) характеризується хронічним запаленням суглобів, що призводить до необоротної деструкції хрящів. Синовіальні тканини хворих на КА рясно вкриті імунними комплексами, що містять дО. Роль дв таких імунних комплексів в етіології та патології цього захворювання залишається неясною, але встановлено, що 1С взаємодіють з кровотворними клітинами через Есу К. (Ф) СІА широко застосовується в якості тваринної моделі КА, який обумовлює хронічне запалення синовіту, що т характеризується утвореннями паннуса та деградацією суглобів. У цій моделі, внутрішкірна ін'єкція колагену природного типу ІЇ, емульгованого з неповним ад'ювантом Фрейнда, спричинює запальний поліартрит впродовж бо 10 або 11 днів та наступну деструкцію суглобів через 3-4 тижні. 7.18.3.2 Протокол дослідження

У день 0 сингенним щурам лінії ГО) вводили колаген природного типу ІІ, та проводили оцінку ефективності препарату КУ21302 за схемою профілактики та схемою лікування. Згідно з протоколом дослідження профілактичної ефективності сполуки, наповнювач або різні дози КО21302 застосовували перорально, б5 починаючи з дня імунізації (день 0). Згідно з протоколом дослідження лікувальної ефективності препарату, після розвитку клінічних ознак артриту на десятий день починали лікування з пероральним застосуванням

КУ21302 у дозі ЗООмг/кг щоденно до завершення дослідження (день 28), коли тварин усипляли. Згідно з обома протоколами велась щоденна реєстрація клінічних індексів, та проводилось вимірювання маса тіла двічі на тиждень. У день 28, отримували рентгенологічні дані та вимірювали рівень антитіл до колагену ІІ у сироватці з

Допомогою аналізу ЕПІЗА" (7 Епгуте І іпкей Іттипозогрепі Аззау - твердофазний імуноферментний аналіз (прим, перекл.)) 7.18.3.3 Результати

На десятий день після початку імунізації, у щурів розвинувся клінічний СІА, як свідчить зростання індексів перебігу артриту (Фіг.14). У випадку щурів, яким вводили лише наповнювач, середня величина індексу 70 перебігу артриту поступово зростала після десятого дня, та досягла 6,75 0,57 на день 28. У випадку тварин, яким вводили високу дозу препарату К9У21302 (З0Омг/кг/день) з дня імунізації (дня 0), середній клінічний індекс був значно меншим (р«е0,01) з 10 по 28 день в порівнянні з індексом контрольної групи (яким вводили наповнювач). У щурах, яким вводили дозу КУ21302 у ЗбОмг/кг на початку захворювання, спостерігався значно нижчий індекс перебігу артриту, починаючи з 16 дня і тривав до завершення дослідження у день 28. Показники 75 рентгенографічного аналізу (по шкалі 0-6), отримані у 28 день, становили 4,840,056 для групи, до якої застосовували наповнювач, в порівнянні з 2,5 -0,016, 2,4-0,006, апа 0,13-0,000001 для тварин, до яких застосовували препарат один раз на день у дозі 75, 150, та ЗООмг/кг/день відповідно за схемою профілактики, та 0,45-,,031 для тварин, до яких щоденно застосовували однократну дозу препарату у ЗООмг/кг/день з початку захворювання. Лікування препаратом КУ21302 у дозі Зб0Омг/кг/день в профілактичних цілях (при імунізації) або після початку захворювання сприяло запобіганню розвитку ерозій та зменшенню опухлості м'якої тканини.

Аналогічно, лікування препаратом К9У21302 сприяло вираженому зменшенню сироваткових антитіл до анти-колагену ІІ (дані не наводяться). 7.18.4 Ефективність сполук при лікуванні експерементального аутоїмунного енцефаломіеліту у мишей

Іп мімо ефективність препарату К9О21302 по відношенню до аутоїмунних захворювань було продемонстровано «М на мишачій моделі експериментального аутоїмунного енцефаломіеліту (надалі-ЕАЕ). о 7.18.4.1 Опис моделі

ЕАЕ є корисною моделлю розсіяного склерозу (М5)- аутоїмунного захворювання центральної нервової системи, обумовленого імунноклітинною інфільтрацією білої речовини ЦНС. Запалення та наступна деструкція мієліну призводить до прогресивного паралічу. Як і при захворюванні людини, ЕАЕ супроводжується активацією «о на переферії Т-клітин, аутореактивних до білків мієліну, таких як основні білки мієліну (МВР), протеоліпідні білки (РІ Р), або протеїн мієліну олігодендроцитів (МОЄ). Активовані Т-клітини, специфічні до нейроантигенів, Ф проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр, обумовлюючи інфільтрацію фокальних мононуклеарних клітин та че деміелінізацію. ЕАЕ можна індукувати у сприйнятливої лінії мишей шляхом імунізації специфічними до мієліну протеїнами у комбінації з адювантом. У миш лінії ЗЛ, які використовують у нашому дослідженні, параліч с задніх лапок та хвоста спостерігається на 10 день після імунізації. Пік тяжкості захворювання спостерігається с між 10 днем та 14 днем, а цикл часткової спонтанної ремісії з наступним рецедивом можна спостерігати аж до 35 дня. Наведені нижче результати демонструють потенціал досліджуваного препарату (К921302) пригнічувати тяжкість захворювання та запобігати рецедиву симптомів захворювання, які можуть бути обумовлені Ес у «

К-опосередкованим виділенням цитокинів з імунних клітин. 7.18.4.2 Протокол дослідження - с Згідно з моделлю ЕАЕ з використанням мишей лінії ЗУ, кожну мишу сенсибілізували препаратом РІ Р/СЕА ч (для індукції ЕАЕ у чотирьох місцях задньої частини миші сумарно застосовували 0,02мл емульсії, що містить -» 15Омкг РІ Р139-151 з 200мкг СЕРА у 0,05мл гемогенату). За протоколом дослідження супресуючих властивостей препарату, наповнювач або різні дози КО21302 застосовували перорально, починаючи з дня імунізації (день 0).

За протоколом лікування, на початку захворювання тварин розділили на групи з подібними середніми клінічними о індексами та перорально вводили наповнювач або різні дози досліджуваних препаратів з різною частотою. В з обох протоколах вели щоденне спостереження за клінічними індексами, та вимірювали масу тіла двічі на тиждень. - 7.18.4.3 Результати 20 На 10 день після імунізації РІ Р, у миш лінії 5). розвинувся клінічний ЕАЕ, про що свідчить зростання їх ї-о середніх клінічних показників (Фіг.153. Показник паралічу поступово зростав у тварин, яким вводили тільки о наповнювач з дня початку імунізації (0 дня), та на 14 день досяг найвищого значення 5,1-0,3. У пік захворювання (14 день), середній клінічний показник у тварин, яким вводили щоденно 10Омг/кг раз або двічі на день, був значно нижче (р«0,05,4,34-1,3 та 4,3-1,4, відповідно). На 16 день у всіх тварин спостерігалась ремісія симптомів середнього ступінютяжкості, що є характерно для моделі ЕАЕ з використанням мишей 5.

Значно нижчі клінічні показники у тварин, яким щоденно двократно вводили 100 мг/кг препарату КУ21302 не о змінювались (р«0,05) протягом всього експерименту до дня завершення дослідження у 30 день, коли тварин кз забивали. Ці нижчі показники впродовж всього експерименту відображаються у значно нижчому сукупному показнику захворювання (СОЇ) та збільшенню сукупного вагового показника (СМУІ), як наведено у Таблиці 9. У 60 групі тварин, яким вводили лише наповнювач, спостерігався рецидив у 2/5 мишей. У групі тварин, яким застосовували дозу препарату 1О0Омг/кг/день, спостерігався рецидив у 3/8 мишей. У жодної з мишей, яким вводили двічі на день 100 мг/кг, не спостерігався рецедив. б5

Таблиця 9

Самки 5Л., яким вводили препарат Вірдеі 921302, почина ючн з дня імунізації у дозі 150 мкг

РІ,Р 139-151/200 мкг МТВ (СКА)

Захворюваність Початок Пік Рівень со ся захворювання захворювання летальності

Контроль 10ло 11,8 0,5 510,3 ло 53,2 ї ПІІ ж 70 Ріасеро 71 6,4 100 мг/кг 10/10 12307 4313 ло 441 Ж 1244жх

Іраз на 14,5 6,0 день 100 мг/кг 10/10 ІЗО Ж 4314 зло 33,7 В 133,5 Ж двічі на па б день

Примітка;

СОІ - Сукупний Показник Захворювання до дня 526

СУ - Сукупний Ваговий Показник до дня 423 а- Летальність, не пов"язана з ЕАЕ, в результаті ушкодження при кормлінні або умертвіння тідвоцефалічних тварин.

Б-Значна відмінність між контрольною та експериментальною групами (р 0.05), визначена за критерієм

Ст'юдента (оцінка існування різниці між двома групами, але не напрямку різниці).

Для мишей 5), яким вводили препарат К9У21302 на початку захворювання (11 день) у дозі 200мг/кг двічі на день, було продемонстровано значне зменшення (р-0,003) рівню показника СОЇ (53,5 -16,9, в порівнянні з Га 72,9-48,9 у тварин, яким вводили лише наповнювач). Більш того, спостерігалось значне зменшення кількості (5) випадків рецидиву у тварин, яким вводили К921302 (2/12) в порівнянні з кількістю випадків рецидиву у тварин, яким вводили лише наповнювач (7/11). Результати підсумовані у Таблиці 10 та Фіг.16.

Таблиця 10 і (2)

Самки 5.П,, яким вводили препарат Кіреі КО2І3(02 з початку захворювання

Середній -- з ість індекс при. пік л ість Рецедив СО см ахворюваність єтальність чед застосуванні захворювання препарату со

Контроль плі 3916 зожо4 ол "оо 200 мг/кг 535 « двічі на 12/12 341,6 4307 112 2/12 169 З с день й Р 1,00 9,48 0,02 0,97 0,055 0,003 "» Примітка:

СІ - Сукупний Показний Захворювання до дня 127 7.18.5 Сполуки 2,4-піримідиндіаміну, наведені у цьому винаході, інгібують активацію Т-клітин іо) 7.18.511 Опис - Здатність 2,4-піримідиндіамінових сполук, наведених у цьому винаході, інгібувати активацію Т-клітин, було 5р продемонстровано з допомогою різних аналізів з використаням Т-клітин лінії дигКаї та первинних культур (се) Т-клітин. Інгібування активації Т-клітин Чдигкаї у відповідь на стимуляцію рецептору Т-клітини (ТОК) вимірювали шляхом кількісного визначення зростаючої регуляції клітинно-поверхневого маркера СОб9. щи Інгібування активації первинних Т-клітин вимірювали шляхом кількісного визначення виділення цитокинів, включаючи фактор некрозу пухлин альфа (ТМЕ), інтерлейкін 2 (ІІ-2), інтерлейкін 4 (1ІІ/-4), інтерферон гамма (ІєМа) та гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор(ОМ5еР), у відповідь на костимуляцію тексоа28.

ГФ) 7.18.5.2 Дослідження інгібування активації Т-клітин лінії Уигкаї

Т-клітини лінії дигКаї людини (клон М) рутинно культивували у середовищі КРМІ 1640 (постачальник о Меаіа(есі), до якого додатково додали 1095 ембріональної телячої сироватки (ЕВ5, постачальник Нусіопе), во пеніциліну та стрептаміцину. Процес досліження проходив протягом трьох днів.

У перший день дослідження, культивовані клітини центрифугували (1000об/хв, 5 хвилин) та повторно суспендували з щільністю 3,0Х1ОУклітин/мл у ЕРМІ-БО»Є ЕВ. На другий день дослідження, клітини центрифугували при 1000об/хв протягом 5 хвилин та повторно суспендували у КРМІН5УЄ ЕВ5 при 1,3Х105клітин/мл. 8Бмкл цієї клітинної суспензії внесли у лунки 9б-лункового планшету з глибокодонними 65 лунками (постачальник Согпіпд). 85мкл сполуки або розчин КРМІН5Ою ЕВЗ (для контролю) додали до кожної лунки планшету та інкубували при 372С протягом 1 години. Потім клітини стимулювали анти-ТСК (С305) у

Б5ООнг/мл шляхом додання 8Х розчину у 25мкл у клітини планшета. Потім клітини інкубували при 372 протягом 20 годин.

На третій день дослідження, планшети центрифугували при 2500 об/хв протягом 1 хвилини на центрифузі Весктап 55-6К, та видалили середовище. 5О0мкл фарбуючого розчину (1:100 розчин анти-СО69-АРС антитіло (постачальник Весіоп ОісКепзоп) у забуференому фосфатом фізіологічному розчинін29ю ЕВ5) додали до кожної лунки, потім провели інкубацію планшетів при температурі 42С протягом 20 хвилин у темряві. Додали до кожної лунки 150О0мкл буферу (забуферений фосфатом фізіологічний розчинн295 ЕВ5, та центрифугували планшети при

ЗО00боб/хв протягом 1 хвилини. Супернатант знов видалили, а осад повторно суспендували при обережному 70 помішуванні. Потім додали 7Ббмкл забуференого фосфатом фізіологічного розчиную296 ЕВЗяАЦитофікс (розведення в пропорції 1:4), планшети обережно струшують та обертають алюмінієвою фольгою. Клітини на планшетах проаналізували з допомогою проточного цитометру, підключеного до автоматизованої системи подачі рідини.

Різні концентрації дослідних сполук порівнювали з розчинником для визначення показника інгібування 75 активації Т-клітин ІСбо для кожної сполуки. Репрезентативні значення ІС 5о для 2,4-піримідиндіамінових сполук, наведених у цьому винаході, представлені у Таблиці 11. 7.18.5.3 Виділення первинних Т-клітин 2Е8-4Е8 РВМС або проліферуючі Т-клітини, вирощені у гі/-2 із здорових людських донорів, суспендували у забуференому фосфатом фізіологічного розчину, центрифугували при 1500об/хв протягом 8-10 хвилин та 20 повторно суспендували у 100мл повного середовища КРМІ (195 Реп-зігер, 195 І-Глютамін, ТОммоль НЕРЕЗ).

Клітини внесли у пробірки Т175 (372С, 5956 СО»), та моноцити залишили зв'язуватись протягом 2-3 годин. Після зв'язування моноцитів, незв'язані клітини збирали, підраховували гемоцитометром, промивали декілька разів забуференим фосфатом фізіологічним розчином, та повторно суспендували у повному середовищі Увзеї (середовище Іскова в модифікації Дульбеко з 195 сироватки АВ людини, 195 Реп-Зігер, 195 І-Глютамін, Оммоль є 25 НЕРЕЗФ) з концентрацією 1,5 4Еб клітин/мл. Потім додали ЗОмкл розведених клітин до сполук, розведених до 2Х у середовищі У5зеІ та інкубували протягом 30 хвилин при 379 (5956 052). Після цієї процедури, суміш о сполук/клітин перенесли до стимуляційних планшетів, як наведено нижче. 7.18.5.4 Дослідження інгібування продукції цитокінів у стимульованих первинних Т-клітинах

Стимуляційні планшети готували шляхом нанесення на 96-лункові планшети 5мкг/мл о СОЗ (постачальник. «о 30 во Рпагміпдеп, каталоговий номер 555336)-10мкг/мло, 2028 (постачальник Весктап Соцег, каталоговий номер б

ІМ1376) у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (у відсутності Са?"/Ма?") при 372С (596 СО») протягом 3-5 годин. Після інкубації в присутності стимулюючих антитіл суміш видалили, планшети тричі - промивали забуференим фосфатом фізіологічним розчином перед додаванням суміші первинних Га

Т-клітин/сполуки. 35 Суміш первинних Т-клітин з препаратом внесли до стимуляційних планшетів та інкубували протягом 18 годин со при 372 (595 СО). Після стимуляції клітин, приблизно 15О0мкл супернатанту з кожної лунки внесли у 9б-лункові фільтраційні планшети (фільтраційні планшети Согпіпда РМОР), центрифугували при 2000об/хв протягом 2-3 хвилин та негайно ж використовували для ЕЇГ ІЗА або аналізу | ОМІМЕХ чи заморожували при -802С « для подальшого використання. то Аналізи ЕГІЗА для 1-2 були проведені з допомогою набору Оцапіїкіпе Нитап 1-2 ЕГІЗА (постачальник КО не) с Зувіетв, каталоговий номер 02050) відповідно з інструкцією виробника, та абсорбцію вимірювали з допомогою :з» спектрофотометру при довжині хвилі 45Онм. Після віднімання шумових значень поглинання перевели у пг/мл з допомогою калібровочної кривої.

Мультиплексування імуноаналізу І итіпех для ТМЕ, 1-2, ЗМ5СЕ, ІІ -4 та ІРМ9 здійснювали у відповідності з інструкцією виробника (Орзіае Віоїесппоіоду). 5Омкл проби розвели у 5О0мкл дослідному розчиннику та 5Омкл со інкубаційному буфері, потім інкубували в присутності 10О0мкл розведеного розчину діагностичних антитіл ке протягом 1 години при кімнатній температурі у темряві. Фільтраційний планшет двічі промивали буфером для - промивання, потім інкубували в присутності 100мкл розведеного вторинного реагенту (ЗАМ-КРЕ" ("7 Зігеріамідіп

К-РПпусоегуїйгіп - Стрептавідин К фікоеритрин (прим, перекл.))) протягом 30 хвилин при кімнатній температурі у (Те темряві. Нарешті, планшети промивали тричі та проводили вимірювання мічених мікросфер та флуоресцуючого

КРЕ з допомогою приладу компанії І итіпех. б Провели порівняння різних концентрацій сполук з розчинником та встановили значення ІС во, які характеризують інгібування активації Т-клітин кожної досліджуваної сполуки. Репрезентативні показники ІС во для 2,4-піримідиндіамінових сполук, наведених у цьому винаході, представлені у Таблиці 11. 7.18.6 2,4-піримідиндіамінові сполуки, наведені у цьому винаході, інгібують активацію В-клітин

ГФ) 7.18.6.1 Опис

Здатність 2,4-піримідиндіамінових сполук, наведених у цьому винаході, інгібувати активацію В-клітин, було ді продемонстровано з допомогою первинних В-клітин при аналізі маркерів клітинної поверхні, використовуючи во сортер клітин по флюоресцентним міткам (ГАС5). Інгібування активації первинних В-клітин у відповідь на стимуляцію рецепторів В-клітин (ВСК) вимірювали шляхом кількісного аналізу маркера клітинної поверхні СОб69. 7.18.6.2 Видалення первинних В-клітин

Первинні В-клітини людини виділили з лейкоцитарної плівки, що являє собою шар лейкоцитів, який утворюється між еритроцитами та тромбоцитами при центрифугуванні незгортаючої крові; або з свіжої крові з б використанням мікросфер СО19-Юбупа! 9 та сортеру БАС5. Лейкоцитарну плівку отримали з Банку Крові

Медичного Центру Стенфордського Університету, яка була виготовлена у той же день, зберігалась та транспортувалась в охолодженому стані (зі льодом). Лейкоцитарну плівку (приблизно З5мл) помістили у конічний стерильний центрифужний планшет ємністю 50Омл та охолоджували на льоді, потім розвели холодним забуференим фосфатом фізіологічним розчином, що містив 0,295 бичачого сироваткового альбуміну (постачальник Зідта, каталоговий Мо А7б638) та цитрат натрію (0,195, постачальник бідта, каталоговий Мо 5-5570) (Р-В-С) до загального об'єму 200мл та обережно перемішували. Свіжу кров отримували від донорів у вакуумних пробірках ємністю 1Омл з вмістом гепаріну (1 вакуумна пробірка вміщує приблизно 8,5мл крові). Кров охолоджували на льоду, переносили у пробірки ємністю б5Омл (2Омл/пробірку) чи у конічний стерильний центрифужний планшет ємністю 5О0Омл, та розвели рівним об'ємом Р-В-С. 70 25мл розведеної крові чи лейкоцитарної плівки нашаровували на 15мл холодного фіколу та поміщали знов на лід. Кров, нашаровану на фіколі, центрифугували (модель ВесКтап (з5-6К) протягом 45 хвилин при 2000об/хв при 42С для відокремлення мононуклеарів переферійної крові (РВМС) від еритроцитів (червоних кров"яних клітин-КВС) та гранулоцитів. Верхній водний шар відсмоктували за допомогою аспіратора до рівня 1 дюйму (25,4мм) над шаром РВМО. Після цього клітини РВМС переносили з кожних 2 пробірок з фіколом у чисту 7/5 пробірку Раісоп ємністю 50мл (приблизно 1Омл/пробірку). Перенесені РВМС розводили у 5-ти кратній пропорції льодовим льодом забуференим фосфатом фізіологічним розчином з 0,296 бичачого сироваткового альбуміну (Р-В) та центрифугували протягом 20 хвилин при 1400об/хв при 42. Потім супернатант (може мати непрозорий вигляд) відсмоктували за допомогою аспіратора та клітини РВМС повторно суспендували у 25мл Р-В, та підрахували клітини (шляхом розведення у відношенні 1:5) та зберігали на льоду. 20 Потім здійснили позитивне виділення клітин з використанням магнітних мікросфер, вкритих антитілами до анти-СО 19 (ОупаФ ) згідно з інструкцією виробника. Підрахували приблизну необхідну кількість мікросфер

СОр19-Ббупаю (мікросфер М-450 (рарВ) вкритих СО 19, постачальник Юупакю ), припускаючи, що кількість

В-клітин становить 595 від підрахованих РВМС та додаючи приблизно 10 мікросфер на кожну клітину з контейнеру з мікросферами, що містить 4х10Змікросфер/мл. Мікро сфери СО19-Оупакю двічі промивали СМ 25 розчином Р-В у пробірці ємністю мл з використанням магніту Оупа!Ф , потім додавали до суспензії клітин о

РВМС. Потім суміш пропустили крізь магніт ОСупа(Фф та промили декілька раз для виділення клітин, зв'язаних з мікросферами. 7.18.6.3 Дослідження сполук на здатність інгібувати активацію В-клітин

Після виділення клітин, мікросфери та антитіла вилучали з допомогою системи (Че) 30 Вупаф СО19-ОЕТАСНавЕАЮЯ протягом 45 хвилин при 302. В результаті отримували приблизно 2х107 б

В-клітин на лейкоцитарну плівку. В-клітини промивали та повторно суспендували у концентрації 1х1Обклітин/мл у середовищі КРМІ1640 з доданням 1095 ембріональної телячої сироватки, пеніцилін/стрептадівину, та Інг/мл ч-

ІРМо, 8. Клітини залишили на ніч при 372С та 595 СО». с

Наступного дня клітини промили та повторно суспендували у середовищі КРМІ з доданням 2,590

Зо ембріональної телячої сироватки до концентрації 1Х10 бклітин/мл. Потім клітини внесли у глибокодонний со 9б-лунковий планшет (постачальник Согпіпу), розподіляючи по ббмл клітин у кожну лунку. З допомогою автоматичного пристрою, ббмкл 2х сполуки додавали до клітин до остаточної концентрації ОМ5БО у 0,295, та інкубували протягом однієї години при 372С. Потім клітини стимулювали 2Омкл 7,5х о, -'ЮМ імуноглобулину фірми «

Уасквоп Іарогаїгіез (остаточна концентрація мкг/мл) протягом 24 годин. На третій день клітини 70 центрифугували, фарбували для СОб69, та аналізували з допомогою РАСЗ шляхом стробування на живих в с клітинах (світлорозсіюванням). з Провели порівняння різних концентрацій досліджуваних сполук з розчинником та встановили значення ІС во, яке характеризує здатність кожної сполуки інгібувати активацію В-клітин Репрезентативні показники ІС во для 2,4-піримідиндіамінових сполук, наведених у цьому винаході, представлені у Таблиці 11. 7.18.7 2,4-піримідиндіамінові сполуки, наведені у цьому винаході, інгібують активацію макрофагів со 7.18.7.1 Опис

Кз Здатність 2,4-піримідиндіамінових сполук, наведених у цьму винаході, інгібувати активацію -3 диференційованих макрофагів, було продемонстровано шляхом вимірювання виділення цитокінів стимульованими макрофагами. Кількісно визначали виділення фактору некрозу пухлин альфа (ТМЕ) та се 50 інтерлейкіну 6 (ІІ--6) у відповідь на стимуляцію дос або І Р5. 7.18.7.2 Очищення та культура макрофагів людини ши Ср14імоноцити очищали з РВМС (постачальник АЇїІсеїїз, каталоговий Мо РВОО2) з допомогою набору для видалення моноцитів (постачальник Мінепуі ріоїес, каталоговий Мо130-045-501) у відповідності до інструкції виробника. Ступінь чистоти оцінювали вимірюванням концентрації СО14--клітин з допомогою проточної цитометрії. Як правило, ступінь чистоти складав більше 9095. Очищені СО1Т4-клітини внесли у планшети

ГФ) (бхл1обклітин на Чашу Петрі діаметром 150см у 15мл середовища) у макрофагальному безсироватковому середовищі (постачальник Сірсо, каталоговий Мо12065-074) з 100нг/мл макрофагального колонієстимулюючого о фактору (постачальник Рерго Тесі, каталоговий Мо300-25) та залишили дифереціюватись впродовж п'яти днів. во По завершенню цього періоду, морфологія клітин та маркери поверхні клітин (2014, НІ А-ОК, 87,1, 87,2, СОб4,

СО32, та СО 16) відображали присутність зрілих диференційованих макрофагів. 7.18.7.3 Стимуляція імуноглобуліном ДО

У 96-лункові планшети Іттиоп 4НВХ (постачальник МУК, каталоговий Моб2402-959) вносили Ід людини, отриманих з банку імуноглобулінів людини (постачальник асквоп Іттипогезеагсй аб, каталоговий 65 Ме009-000-003) при концентрації 1Омкг/лунку протягом ночі при 42С або протягом 1 години при 372С. Також внесли негативний контроль, що містив фрагмент Е(аб)2 для оцінки фонової стимуляції. Незв'язані антитіла двічі вимивали 200мл забуференим фосфатом фізіологічним розчином. 20мкл 5Х сполуки додавали до кожної лунки з наступним доданням 15000 клітин диференційованих макрофагів у 8Омкл, які зібрали з планшетів.

Клітини інкубували протягом 16 годин при 372С, та збирали супернатант для подальшого аналізу І штіпех на 1-6 та ТМЕ-альфа, який проводили аналогічно до вищенаведеного методу для первинних Т-клітин. 7.18.7.4 Стимуляція Р5

Для стимуляції з використанням І РБ5, 1Омкл десятикратного розчину додали до преінкубуваної суміші клітин/сполуки до кінцевої концентрації 1ТОнг/мл. Потім клітини інкубували протягом 16 годин при 372С та провели аналіз супернатантів згідно з вищенаведеним методом.

Провели порівняння різних концентрацій сполук з розчинником та встановили параметр ІС 5о кожної сполуки для кожного цитокіну. Репрезентативні показники ІС о для 2,4-піримідиндіамшових сполук, наведених у цьому винаході, представлені у Таблиці 11.

ШИН ск сяк сенси каси сині си

ЮСполука (умкмоль) Ду мкмоль) (умкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) умкмоль) Ху мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) воютю бю ОЇСГ1С11Г11111111 довввяє Бе рев рю ЇЇ! і ме 71111 2 шк и 11 ИББА----5ЗШВЗВБА-ШВ- вою рим 110200102020105100Ш05100020301

СЕС ЕНН ПОН ПОЛЯ КОНЯ КОНЯ КОЛОН ННОННННННН НОЯ ПАНА ней в 11701 ої ШЗЮБВЗ3ВуУ0Ш7И7ОЗО953 см вита пз» - « 5 6 6 6 Я Я АА- - : 4Б - - ді - о шия 1 -Ш-ШБ-ШВЩ-ШВ-ШВНКН-

СТИ сслинИ НИ пиши ши ни я ПИ кети бе ШТШ00И0О0 пиши о ів ря 1 - 5 «- Й Ж ЗХ ' - - - Ф ввло т10 ши 0ИЗ2З05 пи пи ПИ нини ни ПО сч зв сЕЗЕЗНИ сни НИМИ ННЯ ПОН ПОЛНАЯ ВАННЯ ПАНИ ННЯ ПНЯ со 8909237 9999 і « ю - 17 Т-Клітина Моноцити/Макрофаг "» полука у мкмоль) Ху мкмоль) (умкмоль) Му мкмоль) Ку мкмоль) Ду мкмоль) Чу мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) ' де ви поливи плн ПИ ННЯ

Кк» ме 01000011 пиши по ПИВ я фею яв 11 27021211 01 со - 25 -2 2 -: :2 - 663 5 ( Є -5: - ю 7ИО0ОООоОоопп ТИ Тло

ШШШШИШЙШШШИШИШШШШШЗШШ0ШШ00005 -оорв ми 17101171 10000

Фо реесьє 2 Я Я 4 - 55 6 - -4 А 5 - --- 4 - - - -

СО: 70200 пи ПИМОННЯ ПОЛОН НОЯ

Фо 02 2 2 «ЗЛ 5 | Л--0---05---5-525-- 52 - А - - - - - - ЖЗЗ-- - (Ж «2 - ЗО - Б - юю р» 1 7И7ИОО7о о зво 01111111 -К--53--5--

Р Столи ср пон ПОН ТТИЙ- 5ИШИШ2ЙИШИШИШШШ0О

СЛ сис вин вишня --- конс нншшишии 7 ши б5 ше Р оренді в рр

Сполука Ку мкмоль) мкмоль) (умкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) |у мкмоль) вен ря 07172201 ИШЗВО 3

ТЕН ТЕТ НИВИ ПОН ОН НАННЯ ИШ08В0- он НН НИМ ПИШИ пня Мн ПО М ПНЯ вет я 22122 222 22 2 2 2 2 12 5 « Я Щ« Я Я« « (|«яЯАЗ ше 1 2-2520--2Ш2ВЩК-5-2И2В2ЗЮ0--2Ш0Н-0--- шо ря 1722 пиши пи ПОООННЯ слон см нин пон пон он по ПО сл Кс

СТ ств зсзани ННЯ ПОЛЯ ПОЛОН ПОЛОН КОЛОН НОЯ ВАННЯ ННЯ кожна о ери 2 и « «К« ОС | ЛЯ сова ссн нини ши - 5 5 5 6 :-- сет 1 1И-ШШЗ8ШЦШКШШВШЦКНННБШВЩККАШВЗОВ0ИШННК вже ме 7 р - ше 11 2-2Ш2БК--И-5-5--- вкл я 11772211 ОШЗ-2020-5-- сч това 0525 5 5 « 5 «5 « «ЗЛ А п ПЯ о вже ря 71722212 222 22222220120201ШШ020100Ш0З-ї

Ф ше ІС50ТМЕ 1050 (н-2 ІС50 СМ5СЕ 150 ІН.-Я ІС50 ШЕМе 1С50|10069 1С50ПМЕ 0 1С50 Ш.-6 1050 я Ф якою 11111111 - позови Моя | нн шшишш вет» 71 ---- с зво рн в со дю ля 11111111 дяювя ою дою 1 ни ши п Я ПО ПО 2020502-5ИВ- 2 З - Ж | (- « син НІ ННЯ пон ПНЯ Ваня ПО ПО ВН з с пар рр ряавме ря ни ния ПИ ПОЛЯ ПОЛОН НАННЯ

І» мі р» 110111 ших и 711 --- дво бат 11010111 со Ко25т5В е--ИВЗРКА ОЬЯ Я ь Я Т О Я Я Я Ь Я т Я ьЬя ко2БІво рода -- 5 - - - Ж - « « 6 Я - - 20 5 - - 6 - я тл

МО свя -- - - - - - -З - возвтвв вю 1 ни п ПОН ПОВ ПОН ПОЛОН во ба в | нн ТТН

ФО розв я 11 нн и

Ф ват р» 11111

Ф) ко 60 б5 н- Нр вар вир полука (у мкмоль) цу мкмоль) (умкмоль) Ку мкмоль) умкмоль) (умкмоль) (у мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) козто юю 00111100 тт юю ними ПНЯ ПОЛЯ ПОЛЯ НОЯ МАХ ПОЛ

СТ вето 1 нн шшш ши тво даже ши НН дя вл 00110000 деле сю 0100101 нини нн І ши НН

СИ ШИ -- ни ШИ нн ши

Кз я 00010001 -- ши сч » --- - 2 с. БВ п весняк: теж во БТ тов т 30 Ссюрее 150 1Сз0 -2 1С501СМ5СЕ ІС5О пІ-4 150 ПЕМа 1с50 Сб ІС50 Е 1С50 Ш.-6 ІС50 щ Ф

ГТС ЛВИ ЕРИ ВИНИ ПОН ПОВНІ ПАОЛО НАННЯ ПОЛ НОЯ ПОЛИН де рю 00100011 -- ни нн ни І и ПОЛ ПОН сч

С ин шшши ши пиши п 7Оо7щтис)О шиши ни и НН По ----- со и нин ши ши ни І В дозхюх р 0111 нний а ние нина пиши пн пон по по по мая « дя юю 01000011 ни ши

І» са знинини шо пи по пон в ши НН со поні: 5 --2ШБ--25Б---2Ш22----5Ш--2Б-ШЩ- т ау бю 01111101 - СІЙ 925815 овен ния пон по по по по с дозаю ою нин ши ши

ФО Кот рю с ЛА (Ф) ко 60 65

М ск влення вика ке сис як полука (у мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) |у мкмоль) Ху мкмоль) |у мкмоль) Ду мкмоль) у мкмодь) Ку мкмоль) кет рю ШИШИШ0ИШБВШБШБВ2 2 З (ПО Ол те НИ ШШ ШЧТ--ОШИВ8- 2 « Т«6ЩЬ6Ь « ЯЗ вес 22 2 2 50 ЛА Я ЛА- в че в 1 1 «ЛЗ 1 « -ШБШМ-- 532 З о ря 71222212 2 2 « АО2 25 Я Я Я «Я (1 ЛЗ

Ш- 5 « « « («Я .;:-- ки: р» Ш- АД ОШВЩВ- 2 2 7 о - ю 5 0й- ;- Ж (,-6- :ї: 65 5: 2 2-2 -

ДА схо сови нон по НААН ВНВННЯ КАООНОНЯ НАННЯ

ЕЕЕЕЕЕННИ Сп ПОН ПОЛОН МОН нон ВН НН схов лиш ШИШШШИИШШШИШЗШИШ-ШИ202Щ0И05О0 тт

ЕС они НН Ло ПНЯ ПОЛЯ ПО Пн ПО ПОН ве р» 7172 2 12 2 1 Л «РНТЧ-2Ш 2 « «РВТАИЗМЗШ0ОВЧИШ-Ш0- ше ря 71721221 ШТ-О-Ь-К0И---- с 7 фан; роль -- нин ши о щ- ЕР р рр он я полука (у мкмоль) у мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) у мкмодь) мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) у мкмоль) вязв в ЇЇ 1011001 ши Ф

До2бо3? рою ши п ПН -- 2 - - сто сли вини п ПО М МО ПНЯ о ПА

СТЕ Й ССЗ ВМ ПОН ПОЛОННЯ ПОН НОЯ ОНИ ПОН ПОН с зборах юю | 1101171 со

СЕТИ ССС НОЯ ПОЛОН ПАОЛО ПОН КОНОНКО КОН НОННАН гг

ТЕНи НИ по Я ни

НИ НИ ВИШНІ ПІВНІ НН ПОНІ ПОЛЯ КОНЯ ВОЛЯ ДАН ч 0 рвиюто юю 11111111 711 2 с ваз бе 11111111

Й и пн шиш ши ПИ ПО ПО ПО но аю дб | ОЇ 77117711 вано вим 11111111 яв офбиме ря 11011111 со яхиз 0 111

ЗЕМ СТЕМИ МАННЯ ПОЛОН ПОН КОЛ пшншшшшшшш т вав; Дю 1 ші ПИ ПО - со нн ви По В ----- хори рю» 10111011 01 0141 що рез рю 11111111 42)

Ф) ко 60 б5

- Ес рн полука Ку мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) вже ря 21022010. ви ет 17 ----252--5525252-2--5 ше ря 21722 2 2512 2 2 «Л« ЛТІ--202З2- 5 « (« | («лщЗ тю рі рве | 11111111 1

ОСНО ПИ ПОН ПОН ПОЛОННЕ ПОН ПОН НО НН НААН добою рово ПИ ПИЙ ПНЯ ПОН КОН ПАН ПОН кзовизІ ов ЖЗ--- 5 6-5 - ( З-2И5-.

ШЕ пн ПОН ПОВ ПОЛЯ ПОН ПОН ООН КОН т фе в 11111101. для рю! вити: 11111111 2926228 9999 ПОД ПО ПО ПО КОХ, ПО ши дова Бо - 6 5тт 567К«(6З 6 Я3 - Я --5ИККИМН- вики ШЗШШБШЗШШ6-- ви тю 71722 22 12 2 Л 1 1 Л Т-2020251222020105-0 сч аби нешн ни нан Ф »

Сполука (умкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) (у мкмоль) у мкмоль) мкмоль) (е») вязя ря 1111111 ши ши - - ж "( О« (Я (Я 2х (Я Я (ЯЗ5З32 т вки 7171 -- сч пам я 11110401 0411

Яорвеюю ве 17111700 со рема рю ЇЇ дя рю 11111 в ши ші 7фрвжт вю 1171 ни ни З с еовозя -------- 7177

Із» вазах пає ря ля 11111111 дав 11010111 зорю дя 11111411 со в526325 е--- р з 926331 999 опр шш дез ме || ши ши п ПО - дяззю бю -- 6-Х -- се ЕТсНИ сон ПИШИ ННЯ ОН ПО Пол ПОН ПНЯ рат ре 11111 42) (Ф, ко 60 б5

- ПЕНЯ рр врння полука Ку мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) ЦЩу мкмоль) (у мкмоль) Ду мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) дезвзяє 9 пи пи ЛЯ ОЛЯ КОХ ПОН НОМ г

Козвзюя рю сь раю пн 11111171 то г г ши пишні раєм бю - -- - везвюю ве ша 1 --ШБ--2ШБИ-ШБН-2ШВВИА-З рює рю 11111101 7171011 вав рю 11111111 оси с! оСОг вв и 111 джюв рю | --И5323КНЕБКИВ1КН-ИО 6 5 ЙЗ- шу я Ви ОЛИВ ПОН НОВ ООН ПИЛ позвя ств ниш ни Ш ни п ПО ше ве 711 1--Ш2ВЗХ-55-552ИШ2З-Н--

ССЗ МН ПОЛОН ПОН ПОЛОН ПОН ПОН ПОН ші сч --- - - я сс шиш Шин ШИН Мн я пня ВА о

Ф

" - Ен реве рн з нолука (умкмель) Ку мкмоль) (у мкмоль) умкмочь) Ку мкмоль) мкмоль) |у мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) дае ел 10022021. -

ТОННИ СНИ НИАННННЯ НАННЯ ПАННО НАМООНАНН ЗАНОНННО НАННЯ АН Кон ве 2 р о см зоре 11701011 тИ7о-- со ст стНННИ ННЯ ПОН ПОЛО ОЛЯ КОЛОН НОЯ НО ПОАННОЯ кю р 01172001000000000000100Ш000000020 70707 Ш8И0ИШЗТ0И---5- ста; неон нн но во пон п во « 1 ну 5 ИЗ-А-- А ПРУТ З с ми рю 1111 я ши ши г» вит -- - 55 | - -- со - - 2 : 4 (Ж« ф: Є - - 1 (- 7И7З тм поле нн и нн - вевявм 1111 ю Вей ши

Ф СЕМИ ТЕМИ НИ УЗН ИН --

Ф КозвтєТОН - Я 5 5 А Я - - -- (Ф, ко 60 б5 пк рани 77. вжи Моншитимнння сен Ер рр рот три

Сполука (умкмоль) Ку мкмоль) (умкмоль) Ку мкмоль) Ху мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) вже ай 02122221. 0510020231003 пи ПИ Мо ПОЯ ПОН ПО ПОЛОН ше тя 1 -205-2ВВ---Ш2ШВБ--ШВ-А-ШВК-

ЕВ НИНІ НИЖ ННЯ ня пня пон Пон НОЯ юо о веи пя 111111

СЕС ПЕНЯ ПОННННННЯ ПОЛЯ КОЛОНИ КОНЯ КОЛОН КОЛОНИ КОНОНКО,

ЕТЕННИ з: ЛИНИЙ НОЯ ПОЛОН ПОН НОЛОННЯ НОДНОН НОХОНОНННО КОН Но

ЕЕГ ВС НОМ НОЯ НОЯ нон КОВО ПОЛОН нон нин ша 1 И--ИШББК-Ш-2ШВКНАШЗЩВШБШБВЩВА«А-ИНБВНШВН- оф ря 01172272720112221220120ШШ010Ш0Ш01ИШЗ300Ш0Ш0105053 шах реє 117070 ря 11717 111 ев ви 7

СТВІ з НОЯ Но поля пон ня поля пня НОЯ

И3ЗВЩОИ5- 55253 сч зв фест 77777177 --525--25--- -- о де р» 17071 нин нн о ПИ

Ф зо пяхоДеткитнє олука у мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) Ху мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) мкмоль) дозах рю 0000000000400000020Ш232020ШШ-----Ш-Ш-2Б30ШЗШШБ0 0-4 ій

Пр сч зв ПИЛИ МИ ПИЛ нини ни со вежі рю 10010000 00004004 2 2 2 5 0 2 0 0

СОМИ ССС ВОНИ ПОН ПОН ши ши п ПО тестова с ШИН ВОНО МАЯ МОН лоно Вон по « зо був в 11111111 2

НИМИ ПИ ПОЛОНИН ПОН КОКОН УНН НААН

- СОДИ Й ПОИВН ПИННЯ ПОКИ ВОНИ ПНО КОННННН ПАННО :» й ви и ПИ ПИ ЗАНОВО НН в я нш ш яв вт в - - - -ї 26-6- - - - со Катя юю 11001001 03004004

Кезохть бою ши юр - - робзнє ооо З т ши зо Дбобхют У ші нин а Я ПОН що ЗМ СС --- виш

Ф возвю вю11С нин дав б 1 ши ни

Ф) ко 60 бо

Сполука Ку мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) |у мкмоль) Ху мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) кове: фею нина нини МОМ ПО ЛИ сс шишни Ши НИ МН НА НОЯ ПО ПНЯ 1 1 2 ТО ЛО ОО Ло дев сови нина ння пон пон по по я ПОАНЯ сто зов НИшня нн Вон Пон пон Вон Пон ПНЯ

ГЕТЕ ТИН НИВИ НОЯ ННЯ НО НОЯ Ш00тп7д -- -2л 6525 6 5 -2 6 - -- сон ненні ни пи п п п п ня тоб я 71722110 000100050--0000Ш010003 клею 11 нин ни о ПН песо сов нн нн Пн В ня пол Пол оо если с зн З-- 5 « 6-4 А.- - 6 2 25 2 6 2 - 6 -- 5 А : 2 5 Ьь 2 т -- (5 5 2» (-6-З

ЕЕЗНИ З НН МНН ПОН ПОЛОН ПОЛОН ВОК ООН ПОННня ОН 72200722 2

ШВШВБВ8В--ШИВ- 5656 «ЗТ С « « ««Зх- сч дво бю Ш0Ш00000 ши шшшшш -- Що о

ТЕН сви ве вон еетя Ф

Срез ІС5ОПМЕ 1050 1-2 ІС50ІСМ5СЕ 150 ШІ 4 ІС5О ЕМчЧе 1с501С069 150 |ТЧЕ їС50 Щь-б 50 -- Ф дв р» 1 1 ИШ5ЗтТ ших я --22Ш2Б--2Ш2ЗШ5Б52ШШТШБН - ви ри 72712111 сч вах в 112 2 2 2 1 Р ЛРШЗБШМШШШ250Ш207ЗБ2505 ви ШБ0--5Б5--

ЕЗЕтНН ОН НІШАНННЯ МАННЯ МОНО АННИ -5 5 -- « п 1 2 р А А

СД сс сво нини нон пох поля пої о о НЯ 2 с я» 2 2 2 2 5 5 | о

ОД зго сля оон НОЯ ПОЛОН ПОКОНВНН НОНННОНЯ КОН ПОН ОН вт в 2120202 2 2 2 12 2 «А « « « З ЗИ тів вия 01727221 с дви тини нини нижня нання ножни ПОН ни ю сля сн нини но по поя по по во па пи ПОМ ПОН ПОЛЯ КОХ ОН НАННЯ -й кет ре 217222 22220111 я ов я 0312202020200000001ШШ031ШЗИШШБЗШЗ0ИШШЩШ0Ш0Ш01005 о 926 І. (Ф, ко бо б5

- яні нн рк нія полукиа Ку мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) мкмоль) у мкмоль) Кумкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Лу мкмоль)

ПИ ПИ ПОЛНАЯ ПОН КОНЯ ПОЛЯ ково рю пн нишшш па ПО Я

ПЗ-- А «т Л--02---52---252-- З вит ря 17000171 10200005

СЕН ССП ПОЛОН ПНЯ НОЯ ЧАННЯ НОЯ ООН НАННЯ НАННЯ

ГесстнНИ ЗИ НИМИ ПИ ПОН наши нин НЯ кави ШШИВБ53Б-- « Х Лю «З

ЯН во сс вини нон пон Я ПОЛЯ ПОЛОН ВОЛЯ ПЛ юию я 21 2 1 « « З 2 Р | «ЛНМЕШЗШЦШОЮ- вия ре 01111111 017 вих ме 771 5- он сни МИ МИ ННЯ ПН ПО ПНЯ вив 1 нини ши о я ПО ПО ку ви -- З І-

ТЕН ЗШ НИМИ НОЯ ООН КОНЯ КОНЯ КОНЯ сч

Р ств осн пня ПНЯ КОЛОН КАН НО НАННЯ више р» 11777171 ши о ок с веовю верес ля Ф " полука у мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) Шу мкмоль) Ку мкмоль) Кумкмоль) (у мкмоль) (е») шен» 021202020-1.1.371 13 ше 1001117 111 - ше И-ОШШВЗ--2ШВЗБ-52Б2Н-5Ш2В2ЗБ55Ш25НЧ- сі зво рема | со ем: для | | ЇЇ доза в 11111111 стл1ННЯИТТЯ роовтяя пло - с -5256Щж : 4 (65656565 « сестнусвни Ми ШИНИ и ПНЯ Пон я ПНЯ

СД сти соня нн по вх о поля по о ВАНЯ щі - пиши ПИ ПО ПО ПОЛ ши

І» роовтха Дт --85--Є ши - ви Я т ---- ж «У со Бр ші ши воютє Вл | ши

Мова - - 2З0525 -2 2 2 «« 5 -52353- - сть А Я р Я

Форт 1111

Ф ун хснНИ ВИШІ ШИШия Мн ПНЯ ПНЯ НОЯ Пн ПО

Ф) ко 60 б5 н- ПЕН рр кю ні полука (у мкмоль) мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) Кумкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) вві Вл 11111111 дет ме 1 поз6тв5 я -50--ШШВ--2-52А-Ш52В2-2Ш--0-333-3ИШ5Ш2/ИШЗШЗ дет 2--2Ш2ШВ--5Ш2В-62И2ИШЗ2З2ИИИШВКК---ШВЗ-- юр в 01000003000015100Ш0Ш0Ш0100Ш0030100Ш071033 вже вв 01000100 сгоснй нн нин По ПО 753 7053236 шорт ря 1177203122001000000000Ш0003100Ш0Ш03100Ш0Ш020710753 мат ле 117 попи ниж о вит тр» 1 пиши ни ПОН мать я 3122201 Ш0И00000 -- виття О75И7ОЗв пи пи ПИ сет тн ННЯ ННЯ НОЯ ПОН ПНЯ 75З см |з фа 1107277. тщОЗтЩнв о ря ткання Ф

Сполука (у мкмоль) (Ку мкмоль) (умкмоль) |у мкмоль) (Ку мкмоль) Шу мкмоль) (у мкмоль) Му мкмоль) (у мкмоль) вити по» - ши рю 01701111 - ше ИШ2-ШВВ--5-2Щ-5252ВЙИ ИВ З («КЗШЦМШ8БВБИЗ3-- см

М сс свв вини пон по Я ПОЛОН ПОН ВОЛО ПНЯ со

Кеаєтв рюю | пиши о ОО ПО ПО ПОЛ сет СВИНИНИ ПО АН -О5ВБ8-Ш5ВВ-523- «

ЕЕ ЕСУНННИІ ПИЛИ ХОМИН ПОН КОКОН МАННЯ ни ШИ зо оввта вяв | ро не) с п ПОЛЯ ПИ ПОЛЯ КООЛНЯ ПОЛО ОО . ЗВ ШИ ШИ НИ ПО ПО ПО ПОЛО НОЯ в ря 11121000 ни ши мат рю 1177 нини нн НИ ИШВЮ--Ш- вив 1 2-2Ш20Б5И--2О-20Ш2БЗ--520Ш2Ш2ШЗ-5552Ш280- со 00 дою рю ШИТИ 7 -- м 00 рю ог ЗВТ ще соня ан шия и 773 75ЗО- --- (Ф, ко 60 б5 ше ПЕ р рен р рн полука (у мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмольу мкмоль) (у мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) вт тя 12220101 ви п 17225251 2 1 З « « « З ло -20202И----ИИ- 2 « «262 225И0Ш2-- шик 1 ---2ШБ--2ШВ5ИИШ2ВК-

У стопою вно полова по пон воно пон я по

ТЕТ ВИНІ ВИМИ ИОНОНОННЯ ПООЛОННННЯ НААН КОЛОН ПОН КОН НОЯ ве в 1222 12 2 10502050 вит ре 17 2 2 2 1 2 2 1 1 « ЛлЛл ва р» 11111010 й И-2 5 « « « « « РШШИШ25 2-2 нини ни ПАН ИШШ0И000320О - 656 «2 Ж: -6-5 5 353

Козюк пнншшишшш нини ев ОВ2Н-И2И2ИИНИНИНВНКНАННН нин и ни 7 ши виш ша дозевза лова 8 нн вх 1 О5-- --855- дома б Г1111111171011С оо 55ю пиши ни ПН ПИ ПОЛЯ с 7 щ8- нн о он в вешвю неон ет з зо полука (у мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) Му мкмоль) Ку мкмоль) / Ку мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) вжи р» 00071100 Ф

Жозввзя | поввя | -З- Я '-ЛЯе9 чи дозввю ря || ня а ПО ООН ПОЛ ПОЛ реж оф | с зводжежиі ВТ со

СТІ СЕН ПИВ ПОЛОН ПИЛИ ПОН КОНОННН ПОН ТОНН ПИНННННЯ вза в 11111111 каз рю 11111111

Сл ІН ши нин ни ч в СЗЗ СНИ ИН - - - 656565533- 2

Фо тя 3122020201002000Ш30100ШЗШ2З31ЗШ0ШШ030Ш-0Ш05-155-5 і вже п 717 ШЗШВУЗ351ШИЗА-ШИШБИШШ0Б-02Ш0Ш0Ш0Ш0207З0 оо Бики ---2-2--2Ш05--2-ШШИ0ШШ2Ш- есе сливи НИМИ НААН МАН ПОН Пон ПООАНОни НОнононя НАННЯ л5 0 жв нини НИ ПНЯ ПОЛОН ПОЛОН со --Я 2 ' 2 Ж: --- ю пива нин пон в 52553 юю рю --00ИБ5ИИ2И2И2Ж 2 2 «ЗР 1 я ДИ сети сови пон НОВ ЗАВОННННЯ НАОП ВОНО ВАОННОННННЯ НАННЯ т веитя 2 2 5 (42)

Ф) ко бо б5

- ЕЕ РЕВЕ полука (у мкмоль) Ку мкмоль) (умкмоль) |у мкмоль) умкмоль) Чу мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) манер» 01000011 ве р» 01701111 ИШИЗО07онЗнчнявжт жі р 11727201 ИШВЗЮ050-- ває р» 71771171 то вит 11 ----5ИШББ-20--5-5БШ2БВБВЗ-Ш2Ш5В2ВОИОЗ- вав 9» 1170011 ИШТИ- 77 сто наши ---- 5 - сени: зник ння нан Ноя ШЖЗВЗВВБА--- паю 2» 11 -- 21 Р- «ЛА во 9» 1 пив нини Пол НО ди 1 2 Лот сч

Кжвт Б» ОИ5Зжт И753ЗВ0 о сот: пишеш ши шо тет тт ех р тя Ф

СОбе 150 МЕ 150 Щ-2 1С50М5сСЕ зо Я 1ІС5ОПЕМе 1С50ІС069 ІС5ОПМЕ 1С50 Ц-6 Іс5о0 ще Ф ше рю 07102201... -

ТЕСТ ПОЕоВИМО МАННЯ НОЯ ПОЛЯ ПОН НАННЯ зво ее: 5 2117220220200005001ШШ0021ШШ0Ш03100ШШ2510007 со вже я» 11727221 01002000 вик ря 1 -2И2В--52ИВЩ---5ИШ2ВЗ-- хе рю 11707001 00011210 З век « а ет 2 А-- 2 6 2 ж | - - 4 - - -- з

Форест 2 ОЗ ЛЯ 5 ЛАЦС-- - - 5231--- . Боню р» ШТТИОИТИИ52 « « Л« «З От овею яю 17110101 о"-

Ес сннНни ННІ ПИШИ ПОН ПОН ПОН я МАННЯ ярах яю 121022001701102 00010205 со И53З ЗИ53ЗВ 5ЗВЗ з -- ши -оовех ря 117727 21 21 2 Л 72 ШИШ08002070О

Ф -58- Я 65 5 65 5 5 2 7И7ЗЗ

Фо вюєтья 171 1-- - 5 '- - 25 іФ) ко 60 бо

ОБ тест с НЕ

Сподука (у мкмоль) Кумкмоль) Му мкмоль) Ку мкмоль) мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) слини Ши Сг

Кової2 9 И- о «5 « 656 5 5 5 - - ни о

СЕ е---25И--ИШЗ1ШКН---ШШ28-5-28ВЗВ-5 БК Я л Н - век 1--2Ш2В8-2ШВЗАШВ-Ь Й 0-2 2 6 6 . 6 «(-- тая рю рт м везія ще 11111111 Полонини ПИВ НИХ ше 1 1--2--220--2-2ИШ2В2--55-5БВЩ5--2ИВ2В-5-2Ш05ИЩК--

ЕсНИ НИМ ВИНИ ПНЯ ПОЛОН ВЛОЕОННІЯ ПОЛННЯ ПНЯ ХНН ПОН воівт в 1777727272222125 22512 1 ве ве 11 --25--2-И2И8-И5-5ИШВ20О-- вен тя 1 02 1 1 « Л Ло веною 177272 2 51 ЛО р 5 ло ше зе 17777117 2 2 2 1 2 1 1 о сохив сзнаниВнННй ---И-050И- 5 (ЩщН6ЯЖШИОШШ 2И «2 ко - - 2 2 -4-- сч

СД сов твоя поло лу пон пою пон Ваня ля о

СБ юр ек о ЕЕ Ер Ф

СО69 150 ІС50 2 1ІС50(СМ5СЕ 150 4 1С50 ПЕМе С5010069 1С50ІТМЕ ІС50 цІ.6 1С50 плив Дню мин Ф

ССЕЕННИ СЛИНИ ПОЛЯ ПОН КОНЯ КОНЯ ДВО КОХ Ко НАОННЬ ше М шех п 17225 --2Ш2З8-525Б2Б-52-52ЗРБ--5-5202БИИ с доме я 11111111 111171 орех в» 01711010 со ше 7 17202201-28--525252В255-62И523--62ИО0ИИОЗОЗ- вяжюю рю 11111111 - веж 122-2Ш2Ш2В8--2В8--525252--52ВХЖ--5Ш2Ш20Н-й « ю везе: 8999 но в наш Ме М ВН вав ми З поз в | 1 | ши и ПО ПО ПОЛОН - п рр р рр о

І» СИ МИ -- 6 |! Ж З (: | - «- ж - 6 - - - роза дя О|С1СЇ11ро плин Поло ПО адвомвя|1Тг со веобюат ПЗУ ни шини 52И2ОЗЮО- ю Ш-0208- ИШВЗТ-0- ов 17222111, тв тя

М сво нн но ПО ВАННЯ ВАННЯ ННЯ ся ПАН ВОЛО

Фо ове ля 17722252225351--20253---20500Ш03Щ1ШМ---20ШЩ8-- оо баютьютттттт тт

Ф) ко 60 65 щ- Ер Кір ве и ні полука (у мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) мкмоль) мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) дою ля 12207101 шле я 21102201 ИШИ3ИЗЗВЗ0щ-щнн мит вл 01000» » 0100019» 0100111 ю ве ря 17717711 71771 є в

РОСТЕ сл НОНОНННВННЯ ПОЛЯ ООН НАННЯ КОЛОН КАНОН НОЯ ПОН

Ето сля НННООННВНННЯ НО НА ПЛ нини ни ПИ кю р» 17711101 030071 сти с НИ в тт ве р» 01722011 Ш8Ю8О80Ю0ВМ--02052-0Ш072З05505--

РУД стен св ННЯ ПОН ПОН ВАНН ПОЛЯ ВОЛЯ ВАННЯ ПОН вжи р» | 00017171 171 -Ж55-- - - - -- сосна сн ин НЯ | ИЗ87 З5И53ЗВ5 сч дво (бе яю 010001 7 ше мето» 10011711 нин ши и о соб 50 ІС50 ШІ-2 1С50МеСЕС50 (А 1050 НЕМА ІС501С069 1С5017МЕ 1б50|Н-6 01050

Сполука мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Ге»!

СОЛОМИ СЕ ВИ ПН ши ши и ПО ПОН вий 1 -225--25-5252-5252Ш20-05-2ИШВ-- --

СЕН ЛИШЕ НИ ст Пн ння Пон нн ня по сч

СЕН сс НИ ПОН ВОНИ ПОЛЯ КОЛ НАННЯ НО НАННЯ зо фе рю 2172222210050020510ШЗИШШЗШ-Ш05-0-53 со ве и ШО-ШШБ--ШБЩ--ШШБВ-еШШШВК-- все З З о я» І 12222210202020202000020031ШШ0Ш53510И0Ш50--0020320205 вв мя 11277211 10000001 їх

Фо |в ря 01777211 11017117 з с ср ля ния ния нина ная 07З»У вия 01170100 - вив и 1 --2ШИИШЗЕ----ШШВВА---ШНКВ98А ю тес зни ша нок Мн я НА М -орию р 011 7Зе0 З5З3 сю сли слив пишне ша И732О5

З-- То 42) (Ф, ко 60 б5

СЕН Ве сеюенсяу ОТ полука Ку мкмоль) у мкмоль) (у мкмоль) (Ку мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) Ду мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) 720550--2ШБ2З510ШШВЗБ--0Ш0ШЗШШ2ВА З се сни НИШ НИ ПЛ ПО НАННЯ 703523 яр» --25-Ш-й-И205И252305-05И23-- тс сс ножни По я НО НОЯ -- бо вахти 1-2 -22И-----5-5253И3- вия р 21 2 Л ЗЛ ЛІЙМЗ-2ШВХ Л1Л 0 «СЯЛЗ ЛЗ ЛуУу--

Ш8В8ВЩВ8В-5------ -Ш- вели 1 2 А ПРА ва ма 21 252 2 2 2 ЛО 1 Л Р «Р Р ЛО Ол

СЯ сосни кслини нин ШТШИВЗ50И--555--- вер» 711 --Ш--Ш5ВБ8- сети кеВ ПИШИ ШШ8Ш8--0ИО-О0Ш0ККШ--

СЕН ІННИ ННЯ ПОЛОН ННЯ ПОЛОН КОНЯ ОНА НО НАННЯ вими 1 ------і--- вит в 01220221 2 2 2 1 Ол И8- сч шо веитвю 111 ------- к935173 3,908 (о)

СБК гривня птн Ф

Соб9 150 1с50 1-2 1С50)0М5СЕ ІС50 Н.-4 ІС5О ЛЕМ» 1с50527069 ІС50О МЕ 150 |Щ-6 ІС50 вин» 71021010. ви -22ИШВ2--5--2Ш2ВВИ--52ШВЩЕИ--Ш2ЗО---62Ш5ШЩЗШ2В- - вх ля 7172221 1 2 ЛО сч вит я 111 7 фрвяя ви 01771111 со я ря 17 2 З ЛО О РЛ ЛИ Й Л РЖИВИ- «ОЗ Л Я о Л- шию я 1 1ОШШИ-5ШШИШЩ8БШ-5ШШВ8БЗ-О0Ш0ЦОИ2Ш06н60 ши Я 5 о ИШИ05И- З шив з 12 2 1 т тр 2 2 ло

ФО 1--2-2-2Ш20--2И2В---2И2И2-ИШИШО- то ери

СЕН З СВНННЮ НОООНННЯ ОЛНХ ПОЛОН ВОНО ВАННЯ ПОН шов р» 1 ЛО ЛО Р « Л ЛГБЗШБШЩВ8БЦИШЦ8В8Є- "Я сс ствол воно поло роя пня оон он вон п юю ми 7172 2 2 1 51 оби --- 1 Бя Б» 71 72 2 Л « Р Ллл

Фо вв ою -0--0ИУВЙ- « « « « « « л З

НО свв поши вон по Воно по ооо В ВО

Ф) ко 60 б5

Ішикаи 00 Пе Т.Клітина 17 В-Клітина./ Моноцити Макрофаг тлолука Ку мкмоль) |у мхмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) / Ку мкмоль) (умкмоль) Ку мкмоль) теє аб. 02120001 О5Злл ве ННШВ--ШТНННН ши ИШЗ--ИШЗБ--5ШБ--ШБ--5ШВЩА--ШВКННЗ- ше з 017211 ю фе ля 77171711 ТТ шию ря 117272211010310ШШШ0510Ш05Ш0Ш0Ш010-- шию 010111 нини и Зп шов я 01711111 ШТШЮВШВІИШТШТШТШВШЙШВИ720И3И/оо дити 171 -2ИВВ--652И2ИИИ-О-И2Ш20В--:ИШ2-К-- ши я 07001711 то те сни НИ НН п Я ПО НОЯ ИЗТЗ 2 пиши ни По ВИ - ( ( (щ « ::- Ш 6 - ж -Я5 К(К -

ТЕО У НН НОМ ПОЛЯ АННИ ПОН НАННЯ ИШИШ0905307О два яю 17701001 Зв сч се 1 2 2 1 Ь ол - о о Тени сно нев ст но вх Ф

Сов 1С501ГМЕ 1050 Ш-2 1С50 ЮМ5СЕ 150 |П/-4 ІС5ОПЕМ;а 1С501СЮ69 1С50 МЕ 0150 |П-А6 ІС50 пил Ф доза В ОЇ - доза: рю ГГ ши ши доза: в ни ши с зво зв рем | 111111 со дозхя рю тв шик и 1-253--2ШВЗБ-2ШБВ8Н-2ИШВБКНББШШИ2ВК- рез ре! вав ові ч яо ря Дт | 11111111 з с езхгію лю | нини ишниниин

Возма рю г а рем я ОЇ 17771111 ши яв о Двмо Баю 11111111 со 8935255 ни ПИ ші 8935256 0,92 --- - мооорюя ря -8-- - - Коз525ю рвав виш ШИ ши ви Ш5ШШШШБЗКННШТШВНННВШЦВЩЦЗООЦО-

ФО м 710 ПМ Інна ПОН НО пн

Ф) ко 60 б5 полука мкмоль) у мкмоль) (у мкмоль) мкмоль) умкмоль) Ду мкмоль) (у мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) веж 212 2525212 1 2 О ( 5 ше р» 1 2212010001Ш0З0-00ШШ0Ш010- ви ви 1 22 2 2 2 Р «РАТЙОШВЩ8ВА-53-1-- веж ж 7272222123110020020202050-0Ш202300Ш2010-53

СЕТИ СС ВИ ННЯ ПОВНО ПОН ПОЗОКННН ПОН ПО ОНН ПОН КИМ

7 от рах ПИ ПИ ПОН ПИЛОК ПОХННОННОНОННЯ НОЯ НОХОНЇ вив и пиши пи пиши ши ----- нини ши

КУз5вт 6 - ю Лл пн ШИ нини пи Я ПОЛЯ ПОН ПОЛОН " вив -25--252-ШБ-Ш-О рою Ве 17111 ниш п п ПИ

СЗЗ ИМЯ ПОЯВИ нити й Би вв 101001 ви ПИМИЛИНя МОЯ ПОН ПОННННННХ ПОН МОХ ваза Би ОЇ ни раю оре 11 о ше ПЕН ре о р и нні з полука Кумкмоль) / Ку мкмоль) Ку мкмоль) Щу мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) Ху мкмоль) рою ря 1111111 Ф

ЕЕСЕСТИНЙ РЕТЕДИНН НИМИ ПОЛОН НОНОНОНОНННЯ КОНЯ ПОН КОН НО - в ві Ї7С111ГСС1 рю ов О|Ї11ГСГ см зво ря б 111111 со ви ях 1722 2 21 ЛО З Р ЛП «5 ЛШ З 5 ЛА-ШЗЇК-- вики 1-5 --5-- ви ях 11 2 2 251 1 « 252 2 Р - - « -ж | -:-26 Ж; - 52- - « о сени лин нин по по по по во З сов 2320220202023122ШЗ32--535--0ШБЗЩШЗ0ШШ0Ш2Ш207КВ030-

ТЕСЕТННИ ст АННИ ПОЛОН ВАННЯ КОЛА МНН ВОНА КОНЯ

З ство спиш вили ноя поля Во В ВАНЯ ННЯ

ОСС С: ЗМ ПОН ПОН НОЯ КОЛОН ПОН НН ВОЛОКНО ши и -- со дез5324 599 -- т 5 65 5 625 2 (Ж « : --й-З во я 12210115

ВОДИ з слини нина ння нон пон пон по пня ноя

РО сени сс НО ПНЯ ПОН НОЯ ПНЯ КОЛОН ЗОН КОНЯ

Фо юю р» 0172210001011Ш02ШШШШ207--3 (42)

Ф) ко 60 б5

І" Т-Клітина

Сполука (у мкмоль) мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) |у мкмоль) у мкмоль) (у мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) взає Бе О| 00 Ї 71111111 дез 11111111 дата Вз11111Ї1С1Ї111171111711117

З: ЛЙ З ННЇ С 1121111рню то вх 11-05 вают рю | ОЇ 171 и ПО Пл ПОН ве ре 0--25205208-52ШВК-52ШВЗБНННБШВБИШ2ВЗ- даю рю 11111111 роз рю || пи ПИ ПОН ПНЯ ПО ООН

СНИ СНИ ННЯ ПОЛОН ПОЛОН ПНЯ ВОЛЯ Во Поля ПОН дого ре | 11 ші Пон ПОН

Кодо216 сн НИМ По ПНЯ я ПНЯ ни ве; --2-2-2512ИМЗШВА-К-ИШВЗІ- 2-2 що ннншшшшш ни ПИ ше я -- ші

Кояо253 7367 ші -5-5- ве я» 10210111 см 2 ши пиши пи ПИЛ -- о

Кочого? --- - - --- о зо не тя пу не полука Ку мкмоль) Ку мкмоль) (умкмоль) цу мкмоль) у мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) мкмоль) дея р» 01000010. ш - виш 171-25-20 -2Ш2ВШ20--- сч де и 11111010 зоре ма 011000001100001Ш2030000533002023200Ш2057:100003107 со ве 010000101001Ш20310Ш0Ш0000015 дова ВГ рою ве « ші ни 7 ве 1 --22Ш-5-ШВ--ШВНКНИНЙНИНШИВ0И 2 ИН ИЗ- З с па 1-1 Я : рот 111 нн " » ТЛІ бою | ВИ ши ши ши щі По ПОЛЯ НОЯ ПОН ни ПИ бо ват яв - 5 5 :««т- Я ЗКК-2ВЗНКН- т додогюо ою ним п ПО ПО ПОЛ рт т два ве

Фор юю 01710010

ОЗ СЕМИ НИЙ нин шш ши шини и ПОН

Щи ве --2ШБВК5ББ2БШВЗИШБВБШВЗИАКНКИИШ2ЗВЗ-- (Ф, ко 60 б5

- пр рр вв Рв полука (умкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) у мкмоль) умкмоль) (умкмоль) Ку мкмоль) (умкмоль) Ку мкмоль) ває я 11110111 ші дою Б? 10010010 З--- виш 1 1 -2Е-І0--- дою Ве то ес хз ННЯ НЯ ПОЛОН КОЛОНИ КЛ ПОЛ НЯ ПНЯ ві яв

Веююа рі нн вих» -- шо веж пз 01000012

СССЕСТЛНИ сс ПОЛЯ ПОЛОН ВОЛНОННННЯ КОЛННОНННННЯ КОНЯ НОЯ пон НАННЯ вен и 1 1---- вою ли 1172 2 2 2 512 1 2 О З « «

ДОН стос зник по ПО ПОН ол ВАННЯ ПОН НО ол хе пе 11222021 ШВНЬ0И0Ш0Ш0Ш203 7 ШИШУут-- сля лин нин и па по на по по в сч

Р стен ух сви ПОВНННЯ ВОНО ОЛЯ ПОН НАННЯ 53З8В5

Їк940314 о нн век: ст тя Ф

КСполука (у мкмоль) у мкмоль) (у мкмоль) Ху мкмоль) Ку мкмоль) мкмоль) (Ку мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) (е») ол веб 1020711... 13 вт з 127 2 21 2 2 2 1 « АТО 2 «А -202 2 25 2 22222020 -

СЕТИ ЕЛ НОМ ПОЛОН ПОЛОН КОЛОН КОНЯ КОН НО ПОН сч овен в 01100000010002010011Ш1010ШШ0Ш0Ш010070705053 со вело я 01122310 1ШШШ0ШИШЗ00Ш0Н0-005053 ве ря 03177202 1251251 ве И7И72ИИ0252О0 « - - --- сооваятья 0 100011100501000010-053 щі

ЕСТЕЕЛННЙ УЗН ННЯ ПОЛОН ПОЛОН КОНЯ ПОН пол Но ПОН пебовихтря іє ро фе я ря я 2 2 шт -О--О2ВК--

СДН о св но пон пон Пон поля пня воно по ю шити бор» ре ви ри я 1 -оовюя ря 11001311 1.1 в 53505

Фо? вами 71-20 това т» --

Ф) ко 60 бо ше ЕН ор ре і

Сполука «мкмоль) (у мкмоль) (умкмоль) |у мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) Ку мхмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) ве о 21202221 11 Вже р ре З вжи ри 7177222 21 251 1 1 7 ре в З

СЕН НИ НОМ ПОН НОЯ НОЯ ООН ОНА ННЯ НАННЯ ше мя 117222 12 2 1 Л ТО ло тю вах р ПОЛИН ПОН НОВНИХ КОМИ КН НАККННЯ ---- - 5 - - шк я 71 О-ШБ--ШШВ-Ш0- реє р

СЛ І НИ ВИНИ ПОМОИИНИНИ ПОЛОНИНИ КОЛОН ПАН ОКО

5 |ахозю фею | ПИМЛИНИ ПИЛИ ПИКА КОН ПОКООНННН НОКННИ свв ши ши ни ши взаоа рю 1 ---ИИ-И-5--- в рю! 2 --ШЖЖЖЙ-ШИЗБЕ8-35З.2ИБКВА--

Есе с зни пон он ох оо пон ВА оон ВОК сч 2 пиши виш п о

Я се р я Ф сСОбо ОІС5О МЕ С50|Ш.2 00 1С50|10М5СЕІС50 й.4 0 1С50ЦЕМе ІС501СО69 С5ОЇПМЕ 1650 |Н26 001059 гот Ф ве рю 17220212 20311113 - крихт рою Ш-8-8И8В58ВБА--258- 5 --53-5-5БЗБК52З0БЮА

ЕЕ тс - 5 6;РФШЧ-Ш-2-: ---- сч во вшир» 177 2 1 1 ЛО Л | « А--1-00525123 со ве р» 112 2 2 1 ЛО Л ЛАТЙШШ0Ю0-Ш2Ш079Ч-- вве во 7 7 212 1 2 1 1 т о ло позов ве || ПИ ПИ ПНЯ НИК НОХНАНН ух ЗЗБЗБ-ЗЗЗБББЗЖК- 5«- « деазовє И3043 | тінааитттатттти ни -о «о ство сном оон пох вої во воля поло оо НОЯ . феязовв ро пиши а я и ПО ПОЛОН НО

МИ совно вия шо по он пня во ВА ПНЯ кахлі рез ші р ши - 5 1 А - -ртЗВ цпД4л 3 -К0- со 945097 дж ианняя ване ви | ни ши ши т Козю рова --- 535-- ШИ

ВОДИ сля линяння ни шин - ші -5-- -- що Воім в шш І я ши б не (Ф) іо) бо б5 меж рю 2 Деветнн Мотитмань с Ерні р Ен нн полука (у мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) Ху мхмоль) у мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) вав рю ЇЇ ват пом |! ші ш ви 11111111 юю ве 01011011 ваті ля 1Ї1С1 111111 вза рмя | 77717771 | ши пи п ПО ПОЇ виз си 2ШИИИО-2ШВЗЩЗ-2ШБВ---2Ш2ЩШЗ6-6Ш22ИБ-ИШБИВ2И2И3ИН взаізв ра т фаз рю 11111171 реа бю 1111 ниншшшшишшш ши -- --- ши ве и -- А Я Я Я Я Я ее 1-22ИШВБ--6---5-5203Ш-6-5-И-- ші 20. (ява ші веєтья 1 ---

БЕ С НИЙ ни шо ПИ

ЗБЛЛИ ССИ НИ пннншншшшнишинишини ши роязав вату М МОЛ ПОН ПОХОЛОНВНя ПИКА НО НО сч 250 |аляю |озе -- ши и ПИ

І 1С50 ЧЕ 1050 1Щ,.-2 1250 СМ5СЕ ІС5О0 -Я4 1С50 ПЕМе ІС501С069 1050 Е ІС5о п-6 ІС50 шо » |яе Ф ря бю» | Гр

Ів945152 9999 А-- 2 - Є - -я х - - - -л-- ----5 - вен ми 1 пи по ПО ря | 11721101 1 1 с зовано р»! Ї1111111111Г1 со вот пят ва рю ГО сіло винне вия ня в по по п « взаівя р в а ПОЇ шини п ПО то ЗЕЗНИ СПИ НИМИ НИ ПАН ПОН ПНЯ ПОН ПНЯ ПОЛОН но, с вав р 11111111 у квас БОЇ 11111111 нин що ее 17--252221--5-52ВК--2ШВЗВ-52ШЗ0ВТ0--ИШ2ВН- вяя ря 11111111 я5 бе фе || пиши со ші ------

ЗЕ ен --- нини ши ПН з вят рве ЇЇ пиши по В - ря ви

Враз рем нн

Ф | -- АН -- (42)

Ф) ко 60 б5 ша фл 72707700 вднння Мошейнвх -- ЕН Дт рЕ тре полука (у мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) / Ку мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) у мкмоль) вмю Б ОГО

Веахаз Ба 1 пил Я ПИ ПО ПОВИ ПОКИ вит -- юовею ве 17777171 12111 юю Ре 17777111 10

ШЩНЗКИ- 5355-52-50 00-25252023

СЕОСНИ НН ТСН с сн сс сс зон Но ВАНЯ

ЕЕССЕНННИ сс ВОДНА МНН НОЛОННННЯ ПОЛОН КОНЯ Поолнни ноовнх ННЯ

Я тс сени вон по п ВОЛЯ ПОЛЯ ПОЛЯ по ПОЛЯ во и 7 172 2 З 2 Р 2 12 З - 0 56 6 ж ж (АА й ж 6(-З5- пев ви ---25--2ВЗ3А252-- 2 |вшю | 177 пиши виш о по ВОНЯ

З5-

Півня нови НОЯ ИН НО ПНЯ Вин

ЕЕТОЕННИИ СНИ ННЯ ННЯ ОДН ВАННЯ ПООННОНЯ КОНЯ НООНОННноЯ ПиннЯ сч з ниви нн ши ню я - 5 жЩ -- 2 02 02З5 6 о

Шу я Ф зо Сб. оІс5бМЕ 1050 |-2 0 1ІС5016М5СРІС5О ЛЯ 1С5ОЦЕМе 10500069 ІС5ОПМЕ 1с50 6 Со пла Ф

Без рю т сетей сн ни ШИ ни ни п ПО М

КСВ УЛ НИ -----К- ши см боях в» 01177011 со вет в вехизі рю 1 пили Пол А ПОХОу МОХ -- - -- ші « з се и ни поши ом Пон в по ПИ НЯ - ваюмі 6111 - ши

ПИ ПН ПОЛЯ ПНЯ КОХ ші ше со 5950146. 825 -2------- 6 - ни возоя? фею || и по ПО ПОЛЯ ПОЛО НААН м кохає 9909 НИ ПИ ПО ши ШИ - во50145 ро тВ-Ш-2 92 Я-Я- ---- воно ре 1111 іш ві ла о пи и ПИ ПОЛ ши (Ф. ко бо б5 нн Ер РТВ ня полука мкмоль) |у мкмоль) (у мкмоль) мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) мкмоль) у мкмоль) мкмоль) ви юю дози юю | ния ПИ ПОЛИН ПНЯ ПОДА віє юю 10000110 11 юр в» ЇЇ виш ПИ

СЕН сс нин поннння ПО ННЯ В о ВА ПОН

СЕ МИ НИ ПИЛИ ПИ ПОЛОНИНИ ПОН КОКОН НААН ше» 1 -И252--2ШВР-- 2З 1 - ( ЯЗ ЯЛ ь «ТЛ тт я 17 ШЧТО-ШИВ8- 2 « Ж шообяв зе 11771101 ШВЧЯОИВИЙ.ИКИОИОУоОЯЗ

ПИ МИЛИ ПИЛИ ПОН НОКАНННИМ НАННЯ ПАНА дова 11111111 11

М ПИ ПИ ПОЛЯ ПОЛОН ПОН НОЯ пхотвю ро 12401

ПИ ПОЛЯ КОЛОНИ НОЯ ПОН НАННЯ НЯ ши ния ПО слон ти ния он Пн НОЯ ИШТУВ09тк-щшинфян сч що ЕН сли вишня ШІ ШАХ Пн ВАНЯ в о ет в» 111111

Со Бинт ве: век внех в Ф з0 сО69 ІС50О МЕ ІС50 -2 1250 ЮМ5СЕ 1050 п -4 1С50 ЕМе 1с50|СЮ69 ІС5О МЕ 1с50 Ш-6 ІС50 сю итен чен Ф вер» 22 РА - 2 9 (ЛЗ 5 5 ЬРр ж 2 ж - дол рю 11. ші ші вит рю ----2---2---Ш2--5---- сч зви я 17700101 со вія 11111111 вано вв ОЇ 11101101 вюві вяю11Ї111171111011 ва ою 11100141 ши ч« є сон лина пиши пан ноя по пан по и з с рови юю ||| и ПИ ПОЛЯ ПОЛОН ПОЛ вою ЇЇ

І» ОЗ т ПО ПОЛОН ни ши п ПИ ПИ со зонниншнни НИ понти 4 ссання ноя по пня по поля по

Фо 000 7ИШ0500 5 во 11 ши т Ш- 2 ж « « РТШ- 05 ЗИШИШ0ЗО2020Ш0Ш0505055

З оови-я-2Ш525--5Ш5-55ШБЗИ5ШБ 50 950193 2,826 нн ши

Фо витер 2

Форест ШВНЬШОИШШИ05З

Ф) ко 60 бо

М ска сиве виника син Мк

Сполука Ку мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) ЩЖу мкмоль) Мумкмоль) Ку мкмоль) умкмоль) Ку мкмоль) волає рі резиої ря | пиши п ши вия бе 11111111 тю бю ро | 77171111 вою рез рю || нини шш ші тов зни ни НИ ННЯ ші ши ссання по по ПА ПНЯ ші 5 |боюв 52 - ( т - - « Кж 6 5 2 2-жЖ Я --

Ес сс ННЯ НН ВОЛЯ Пон по ши рез пов ші ни ПИ рою з ни ши я ПО ПОЛЯ гово р» 11100110 114.11 вті рю 10100314 13101100 вето Б й жи нини ати сет Я сч рУЖНН стен в НН НАННЯ ВОЛО ПОЛЯ ОА сттви слини ШИ ни о паж фр 2222 вн Моюотумния ще 1250 ІСхо 2 1С50ОМ5СЕ 1050 4 1050 ПЕМЕ Іс50ІСОво сіре ве ее вату ря 11111111 сктнФнннннтнннт - пи ПИ ПОН ПОН ПОН ПОНННННЯ

СЗТ ССО ВИН ООН ВАНН ПОН нан п ПОЛ Їй вит 1 2Ш--ШБЙ-ШЗ22Х55К55ЗНКН- - со де вв -- Я - 2 - - »ь- - - - я - ж -- -я- --5 нин ши ший

ЕВ с ня п п М В но В В їх зорю я а с вої ма 01101101 "з ши ШЕ р-р о " вою Ва вів ЇЇ яю. ве | 111111 со 950233 ши а я ПИ ПИ - юю к95о2за 1-0 -- ве Бе 11001011 11 - даю БОЇ

Фоми 1110000 раю р 42)

Ф) ко 60 б5 полука МКумкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) Кумкмоль) (у мкмоль) (у мкмоль) Ку мкмоль) пох р». 1 сосни Ши Ш8ШТШ22ОШ0Ш0Ш0оЮГг юю 01101100 юшки 1--1----- ююве »» 00117001 вюми яю 01000001200010020201Ш00ШШ0Ш0ШШ0Ш051ШШ05200005 вві 01000111 кю (в 107211 0И73З ИШВЬКИЗ5щ0И2О0- вових 1 -О0-ШВН- довоояв ро ши 7И3Зт рою я р о юю я 21222211 1Ш0Ш02000Ш020510020-- 2 ни и оз - 5 - 7ОЗв ше п 2 1 2 2 2 2 2 12 2 2 2 2 2 2 «2 ОО о 1 0 ЛлЛт вк 2-------2------ сч дво бяе р» 1 пиши п ПО ПОН т довоюг ро» 7 тИОШ0Ш 022 Ло Й о он пенею тет я я полука у мкмоль) Ку мкмоль) Ку мкмоль) «(у мкмоль) мкмоль) мкмоль) Ку мкмоль) (умкмоль) Ку мкмоль) ре в ЇЇ 71111131 Ф воює Б | 17711111 11 - вою поз пе пили поля ПОЛЯ с звемо рю | 11 ші нини со сей сли и ПП ПО ПО ПО ПА ВАНЯ воює 11111111 ви ря ГО 1111 « вм рем | 77/11 ни ШИ яд вмер ОЇ 71111111 ни ші 2 с возах Бл | т ІІТ о г (ро5о372 | лег | ЗЗЗБ- З (Я («2 (-«|«ЬтЬщею- |Бнзз нами ниви в ни ва со ков п! ни т вет ва 11111111 - вою 11111110 зорю в ви ПИ ши ре) Козозво ве | ши ши І (42) «| ЕР Евер нн полука мкмоль) Ку мкмоль) (у мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) мкмоль) у мкмоль) у мкмоль) Ку мкмоль)

ОО рях 01000110. дю пт оолп ОО з --------- о ши

СД сс виш виш п оо о В В ПО

Хоча вищевикладений винахід був докладно описаний з метою полегшення розуміння, очевидно, що в рамках прикладених пунктів формули винаходу можливі певні зміни і модифікації. Відповідно з цим, описані приклади реалізації винаходу варто вважати ілюстративними, а не обмежуючими, та даний винахід не 65 обмежується наведеними в ньому деталями, але може бути модифікований в рамках і відповідно еквівалентам прикладеної формули винаходу.

Всі літературні і патентні джерела, посилання на які наводяться в дійсній заяві включені у дану заявку на основі посилання для усіх можливих цілей.

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Використання сполуки 2,4-піримідиндіаміну, яка відповідає структурній формулі (І), для приготування 70 лікарського засобу для лікування аутоімунного захворювання, іншого ніж виразковий коліт, запалення кишечнику, та хвороба ідіопатичного запалення кишечнику та хвороба Крона, де сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою: сполуку структурної формули (1): ве ве я ї 2 1 век ен шк й й () або її солі, гідрату, сольвату та/або М-оксиду, де: І" та І? кожен - прямий зв'язок; В? вибирається з групи, що містить феніл монозаміщений в 3- або 5-позиції групою КЗ, феніл ди- або тризаміщений однією або декількома однаковими або різними групами КЗ, та 5-15-ч-ленний гетероарил, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8; сі В" вибирається з групи, що містить феніл, заміщений однією або декількома однаковими або різними групами о Е8, та 5-15-членний гетероарил, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними групами 8; В? вибирається з групи, що містить -СМ, -МС, -МО 5, фтор, (С1-С3) галоалкіл, (С1-С3) пергалоалкіл, галоалкокси, (С1-С3) пергалоалкокси, -С(О)К2, -С(О)ОК2, -(О)СЕ» та -С(ООСЕ»; 2? являє собою водень; ї-о З вибирається з групи, що складається з В 2, ве, ве, заміщеного однією або декількома однаковими або Ф» різними К2 або КР, -ОК2, заміщеного однією або декількома однаковими або різними К2 або К?, -В(ОК2)», «- -В(МеУВ2)5, «(СНо)т-в?, «СНУ, -О-(СНо)т-во, -8-(СНо)т в», -0-СНВев?, -о-сКУвУ, -О-(СНе)-е, -0-(СнНозСН(СН оз ЗЕ, -8-(СНЕ2)-В, -СЩЦ(ОМН-(СНо)т-ве, -СК(ОМнА(СНАг) АК, с -0-(СН.) п С(О)МНА(СН) де, -8-(СНо)т-С(ОМНА(СНо)т-в, -о-снае)-С(ОМНА(СНе 2) во, оо -5-(СНЕ 2)4-С(О)МН-А(СНЕ 2) т-, -МН-(СНо)т-в, -МНА(СНЕ У) -, -МНІ(сНо) тв З, -М(СНо)юв б, -МН-С(0)-МН-(СН 2)т-в2, -МН-С(О)-(СНо)т-СНА В» та -МНА(СН»)т-С(0)-МН-(СН о)т-в; кожен К? незалежно вибирається з групи, що складається з водню, (С1-С6) алкілу, (С3-С8) циклоалкілу, « 20 (сС4-С11) циклоалкілалкілу, (С5-С10) арилу, (С6-С16) врилалкілу, 2-6--ленного гетероалкілу, 3-8-ч-ленного 7 с циклогетероалкілу, 4-11--ленного циклогетероалкілалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу та 6-16-ч-ленного гетероарилалкілу; :з» кожен КО являє собою придатну групу, незалежно вибрану з групи, що складається з 50, -ОБВ 9, (С1-С3) галоїдоалкілокси, -5, -5К9, -МВУ, МОВУ, -МАЗВ2, галоген, -СЕз, -СМ, -МС, -«ОСМ, -ВСМ, -МО, -МО», -Мо, -М,

   45. -9(0)89, -8(03589, -8(0)5089, -В(О)МА2В2, -8(02Д МеВ, -ОВ(ОВУ, -о8(0)589, -О8(02ОВ9, -«О5(05МВ В, со -ЩО ВУ, -б(0)0окУ, -С(ОМесВе, -С(МНМеВУ, -С(МВМесВо, -С(МОНе, -С(МОНМвеВУ, -оС(ОУ, т -ос(0Ов9, -оОС(ОМАсВе, -«ОС(ІМНМАсВе, -оОС(МКМесве, «Мне У, -мвас(олвУ, -МНесдовкае, -мвес(ОольОвУ, МНе(оЬМме ве, «ІМВасС(ОоДМееве, ІМНеС(МНуЬМе В: та (мВ Сс(Ме 2), МеВ; - 50 кожен КО незалежно являє собою Кг, або, альтернативно, два КО береться сумісно з атомом азоту, з яким Ге він зв'язаний, з метою утворення 5-8--ленного циклогетероалкілу або гетероарилу, які можуть включати один або декілька однакових або різних додаткових гетероатомів та можуть заміщатися однією або декількома в однаковими або різними К2 або придатними групами ВК; кожен ВЗ незалежно являє собою КУ; кожен КО незалежно вибраний з групи, що складається з (С1-С6) алкілу, (С3-С8) циклоалкілу, (С4-С11) циклоалкілалкілу, (С5-С10) арилу, (С6-С16) арилалкілу, 2-6--ленного гетероалкілу, З3-8-ч-ленного

   (Ф. циклогетероалкілу, 4-11--ленного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 6-16-ч-ленного з гетероарилалкілу; кожне т незалежно являє ціле число від 1 до З, та 60 кожне п незалежно являє ціле число від 0 до З, або сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою сполуку, вибрану з групи, що складається з 7.4.214 до

   7.4.244, 7.4.250 до 7.4.252, 7.4.256 до 7.4.258, 7.4.262 до 7.4.269, 7.4.272 до 7.4.276, 7.4.278 до 7.4.280,

   7.4.283 до 7.4.289, 7.4.296, 7.4.298 до 7.4.302, 7.4.305, 7.4.308 до 7.4.313, 7.4.315, 7.4.317 та 7.4.318; з умовою, що є у формулі (І) 65 (1) якщо К2 - заміщений феніл, то КЕ? не являє собою ціано або -С(О)МНЕ, де РЕ. є водень або (С1-С6) алкіл; (2) якщо 22 ії В" кожен незалежно являє собою заміщений або незаміщений пірол або індол, то В 2 і В"

   прив'язані до іншої частини молекули за допомогою атома вуглецю кільця; і (3) сполука не є

   Ме .

   ССС. ОомМе о ах м ме нн нн 70 5ОЗМНМе

   2. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що БК? вибирається з групи, що складається з 5-10-ч-ленного гетероарилу, бензодіоксанілу, 1,4-бензодіоксан-(5 або 6)-ілу, бензодіоксолілу, 1,3-бензодіоксол-(4 або 5)-ілу, бензоксазинілу, 1,4-бензоксазин-(5,6,7 або 8)-ілу, бензоксазолілу, 1,3-бензоксазол-(4,5,6 або 7)-ілу, бензопіранілу, бензопіран-(5,6,7 або 8)-ілу, бензотриазолілу, бензотриазол-(4,5,6 або 7)-ілу, 759 1,4-бензоксазиніл-2-ону, 1,4-бензоксазин-(5,6,7 або 8)-іл-2-ону, 2Н-1,4-бензоксазиніл-З(4Н)-ону, 2Н-1,4-бензоксазин-(5,65,7 або 8)-іл-3(4Н)-ону, /2Н-1,3-бензоксазиніл-2,4(ЗН)-діону, /2Н-1,3-бензоксазин-(5,6,7 або 8)-іл-2,4(ЗН)-діону, бензоксазоліл-2-ону, бензоксазол-(4,5,6 або 7)-іл-2-ону, дигідрокумаринілу, дигідрокумарин-(5,65,7 або 8)-ілу, 1,2-бензопіронілу, 1,2-бензопірон-(5,6,7 або 8)-ілу, бензофуранілу, бензофуран-(4,5,6 або 7)-ілу, бензо|р|фуранілу, бензо|р|Іфуран-(4,5,6 або 7)-ілу, індолілу, індол-(4,5,6 або т)-ілу, піролілу та пірол-(1 або 2)-ілу, кожен із яких може бути довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними З групами, де ЕЗ визначений за п. 1.

   3. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що в ньому один або обидва 22 та 7, незалежно один від одного, являють собою вибірково заміщений гетероарил, вибраний з групи, що складається з: сч роб и о ' п- Кй . пт МІ . пт ІВ : | 07-85 ' | м : | кій Ше й бу їй б вх іш у А М Ф ня щя М вуш : | ---во5 ! | во- | и-н - Пи я, и с зв н А Е - М ще. а (с в) пе Ез5 ; . | Ї ) ! т | нс т в бі ре ще й а не « 1 - ч о в. о ж звана; "» ех Ех М о Н ЧА о о о п ж золи они

   ' . ' от о З ци а о -- 1 ДИ с Щд 2 бор 9 ! о (се) т | «її ріж т | ' . де 7 . П пр ях І (42) а зе 1 1 т Р | т ще | о ще : 2-- о в о- . но йо 1 о 1 (8) Кй во! Е ; Х о б5 ж ко ох ' -о , ' МОМ КЕ: ПК! Бе ПК! о І І юо 9 чи А бу ї я ЕЕ хтлотмо то щи | | ще й пи 0 1 ше чита а А ну я ви і мк ше НЯ ' ще: ви ї-/ я й - виг у 1 Шен ге зи с т с я ; ' НЕ 11 Н й У в їй А ко КЕ су шнжЕ ви в 2 й 2 «се ПА я ва з (о) т | во Ши ї ще й чи у в" НІ | м- | й се 7 Її й Ц ріг і (ге) ре ! бор бот де 7 фе Ж я 5 й Ше: бо 1 є М вх мя в) І ч ши: о живи зашеове ! ще ' т тм А | х щі | о хм а (ог) в р з» з у: дя з. Ж се ду ' ! (Се) І м ще : де ' р Ф | Й й р 5 нт й

   Ф) . - ко а 60 б5

   З Ето ге мо й т о хе ІІ м ря рин Й з-д Го (8) ЩВ ї же 9 Ще М кт ее -щ Й т- р Го й З ро З ро а (8) ох - - МН - МН х Г Г Го (8) а о с й й: о ше МН -щ МН х Й Й Го й (се) де: р є ціле число від одного до трьох; Ме кожне позначення -- незалежно представляє одиночний або подвійний зв'язок; «- ВЗ означає водень або Р, де Б визначений за п. 1; Х вибирається з групи, що складається з СН, М та М-О; с кожен У незалежно вибирається з групи, що складається з 0, З та МН; со кожен У" незалежно вибирається з групи, що складається із О, 5, 50, 505, ЗОМ, МН і МЕ"; кожен У? незалежно вибирається з групи, що складається з СН, СН», О, 5, М, МН і мА 25 означає водень або алкіл; « дю ВЗ" вибирається з групи, що складається з водню та прогрупи, переважно водню або прогрупи, вибраної з - с групи, що складається з арилу, арилалкілу, гетероарилу, К 2, БР-сварве-о-с(0О88, -СВав?-О-РО(ОВ, . -СН.-О-Ро(оК8),, -СНо-РО(ок8)5, -С(0)-сСВевР-М(СНІ)», «СВ Р-0о-с(0)-СВевР-М(СНУІ), -С(ОВВ, -С(О)СЕ» та ,» -Ф(0)-мв8-с(Ф)88; 238 вибирається з групи, що складається з алкілу та арилу; А вибирається з групи, що складається з 0, МН та Ме 38. со ВЗ, 8" та "7, кожен, незалежно один від одного, вибирається з групи, що складається з алкілу, Кз алкокси, галогену, галогеналкокси, аміноалкілу і гідроксіалкілу, або, в альтернативному випадку, ВЗ 87 та/або -з В" ї 87, узяті разом являють кеталь; кожен 7 вибирається з групи, що складається з гідроксилу, алкокси, арилокси, складного ефіру та карбамату; (Се) О вибирається з групи, що складається з «ОН, ОКУ, -«МЕУВ2, «МНЕЗ9-с(ОВ8, «МНЕ 39-с(ФОв8, -МЕЗ9-СНеЕ 0-в т в, -МА39(СНо)т-в та-Ме39-с(0)-СНе 70-МАевг; ВЗ та КО, кожен та незалежно один від одного, вибираються з групи, що складається з водню, алкілу, арилу, алкіларилу; арилалкілу і МНЕ; і 99 Ва, в? Її 2: визначаються за п. 1. ГФ! 4. Використання за п. З, яке відрізняється тим, що 22 та В однакові.

   5. Використання за пп. З або 4, яке відрізняється тим, що кожен КЗ? незалежно вибирається з групи, що о складається з водню, К 9, -МЕУВ2, ««СНо)т-МВУВ2, -С(О)МеУВ2, «СНо)т-С(О)Мв ев, -С(0)0К, «СНо)т-С(0ООв9 во та -(СНо)т-ОВУ, де т, КЗ і ВУ визначені за п. 1.

   6. Використання за п. 5, яке відрізняється тим, що кожне т дорівнює одиниці.

   7. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що В? означає довільно заміщений гетероарил, зв'язаний з іншою частиною молекули за допомогою атома кільця вуглецю.

   8. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що КЕ" представляє довільно заміщений гетероарил, зв'язаний 65 з іншою частиною молекули за допомогою атома кільця вуглецю.

   9. Використання за п. 3, яке відрізняється тим, що ЕВ" являє собою о , а ІЧ до" Н де ВЗ та ВО визначаються за п. З і надалі включають, кожен незалежно, атом водню, та В? являє собою фенільну групу, заміщену як визначено в п. 1, або юю | і о М у не де В є таким, як визначено в п. 3.

   10. Використання за п. З, яке відрізняється тим, що ВЕ являє собою 2 Щ ! т ЕВ5 ! У - вх де У" та У? і кожен В? визначені за п. З і В? являє собою бр | їх с - шк М (о) у не зо де КЗ визначений за п. 3. ї-

   11. Використання за п. 10, яке відрізняється тим, що У" є киснем, У? є МН і один або декілька ВЗ частин є (о) алкільною групою. «-

   12. Використання за п. 11, яке відрізняється тим, що два дз приєднані до одного і того ж атома вуглецю, кожен являє собою метил. с

   13. Використання за п. 12, яке відрізняється тим, що ЕВ" являє собою со о . ше м « Н 8 с 14. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що КЕ? вибраний з групи, що складається з фтору, (С1-С3) з» фторалкілу, (С1-С3) перфторалкілу, (С1-С3) фторалкоси та (С1-С3) перфторалкокси. " 15. Використання за п. 14, яке відрізняється тим, що КЕ? вибраний з фтору, -СЕз та -ОСЕ».

   16. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що один або обидва 2 та К7 є, незалежно один від одного, фенілом, заміщеним однією, двома або трьома 8 групами, де ЕЗ визначений за п. 1. со 17. Використання за п. 16, яке відрізняється тим, що К? та 7 кожен однаково або по-різному заміщений Кз фенілом. -3 18. Використання за п. 16 або 17, яке відрізняється тим, що заміщений феніл є монозаміщеним.

   19. Використання за п. 18, яке відрізняється тим, що КЕ" - феніл, заміщений у орто-, мета- або пара-позиції. (Се) 20. Використання за п. 18, яке відрізняється тим, що КЗ вибирається з групи, що складається з (С1-С10) п алкілу, (С1-С10) розгалуженого алкілу, -ОБК9У, -О-(СНо)ш-МАесВе, -0О-С(ОМВ2, -О-(СНо)т-С(ОМАВ, -0-Ф(6)ОкКа, -о-(СнНо)т-С(ФООВ2. -О-С(МНІМЕУВ2, -О-(СНо)т-С(МНІМе 282, -МНА(СНо)т-МвеВг, -МН-С(О)Ме сво та -МНА(СНо)т-С(О)МА В, де т, КУ, 2: та КЗ визначені за п. 1.

   21. Використання за п. 16 або 17, яке відрізняється тим, що заміщений феніл є двозаміщеним.

   22. Використання за п. 21, яке відрізняється тим, що замісники Е8 займають позиції 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; Ф) 3,4- або 3,5-. ко 23. Використання за п. 21, яке відрізняється тим, що кожен БУ незалежно вибирається з групи, що во складається з (С1-С10) алкілу, (С1-С10) розгалуженого алкілу, -ОК2, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними КК? або Б? групами, -О-(СНо)п-МеОВ, -О-С(О)МАВ2, -О-(СНо)т-С(ОМеВг, -0о-ск(ФфОокае, -0-(СНо)тС(ООК2, -О-С(МНІМАУКг, -0О-(СНо)зС(МНІМА Кг, -МНА«СНо)т-МКеве, -МНА-С(О)МКеКе та -МНА(СНо)т-С(О)МА В, де т, КУ, 2? ї 2 визначені за п. 1.

   24. Використання за п. 16 або 17, яке відрізняється тим, що заміщений феніл є тризаміщеним. 65 25. Використання за п. 24, яке відрізняється тим, що замінники 28 займають позиції 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6; 2,5,6 або 3,45.

   26. Використання за п. 25, яке відрізняється тим, що кожен БУ незалежно вибирається з групи, що складається з (С1-С10) алкілу, (С1-С10) розгалуженого алкілу, -ОК2, довільно заміщеного однією або декількома однаковими або різними БК? або БК? групами, -О-(СНо)ш-МесВе, -О-С(ОМАВ2, -О-(СНо)т-С(ОМА В, -0-(ФОове, -О-С(МН)МАгве, -0О-(СНо)т С(ООа. -О-(СНо)п-С(МНМА ев, -МН-(СНо)л-МАУвг, -МН-С(О)МАове та -«МНА(СНо)т-С(О)МА В, де т, КУ, Е? та КЗ визначені за п. 1.

   27. Використання за п. 24, яке відрізняється тим, що тризаміщений феніл відповідає наступній формулі: 1 3 - роз де: ВУ означає метил або (С1-Сб) алкіл; Б? означає водень, метил або (С1-Сб) алкіл; і ВЗ означає галогенгрупу.

   28. Використання за п. 17, яке відрізняється тим, що 22 і 27 однакові. ух 29. Використання за п. 1, де сполука 2,4-піримідиндіаміну відповідає наступній структурній формулі (ІБ): ве в! ве! ри ово Ви М я М ви с н н ; айв о або її сіль, гідрат, сольват та/або М-окис, яке відрізняється тим, що В" та В"М, кожен незалежно один від одного, вибираються з групи, що складається з гідрокси, (С1-Сб6) алкокси та -МЕ 92; В"? та В"З кожен є гідрогеном; і Е? та 2? визначені за п. 1. «о

   30. Використання за п. 1, у якому сполука 2,4-піримідиндіаміну відповідає наступній структурній формулі (Іс): ге ЩО Ф я 2-4 «-- чеше МОМ в с Н нн со або її сіл, гідрат, сольват та/або М-окис, яке відрізняється тим, що Ге представляє феніл, довільно заміщений від 1 до З однаковими або різними ЕЗ групами або 5-14-членним гетероарилом, довільно заміщеним від 1 до 4 однаковим або різними З групами; « ВЕ? та КЗ є такими, як визначені за п. 1; і 70 В" є -О(СНо)т-Ве, де т та КЕ? є такими, як визначені за п. 1. З с 31. Використання за п. 30, яке відрізняється тим, що КЕ" являє собою довільно заміщений гетероарил. з 32. Використання за п. 30, яке відрізняється тим, що КЗ являє собою О-СНо-С(0)-МНОН 3.

   33. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука 2,4 піримідиндіаміну вибирається з групи, що складається з наступних сполук: со Мм2,М4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К921302), М4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленокси|феніл/|-2,4-піримідиндіамін ко (К926891), - м4-(2,2-диметил-4Н-бензо|1,оксазин-3-моно)-6-їл|-5-фтор-Н2-ІЗ-(метиламінокарбонілметиленокси)феніл|-2, 4-піримідиндіамін (К940323), (Се) м4-(2,2-диметил-4Н-5-піридо|1,Доксазин-3-моно)-6-їл|-5-фтор-М2-ІЗ-«(метиламінокарбонілметиленокси)фенілі Фо -2,4-піримідиндіамін (КУ40347)та м4-(2,2-дифтор-4Н-бензо|1,оксазин-3-моно)-6-їл|-5-фтор-М2-ІЗ-«метиламінокарбонілметиленокси)феніл/д-2,4 -піримідиндіамін (К921303).

   34. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука 2,4-піримідиндіаміну вибирається з групи, що складається зі сполук 7.4.30 до 7.4.090, 7.4.101 до 7.4.138, 7.4.147 до 7.4.150, 7.4.152 до 7.4.180, 7.4.183, (Ф) 7.4.186, 7.4.187, 7.4.194 до 7.4.211, 7.4.213, 7.4.245, 7.4.247 до 7.4.249, 7.4.253 до 7.4.255, 7.4.259 до т 7.4.261, 7.4.270, 7.4.271, 7.4.277, 7.4.281, 7.4.282, 7.4.290 до 7.4.295, 7.4.297, 7.4.303, 7.4.306, 7.4.307,

   7.4.314, 7.4.316, 7.4.319 до 7.4.329, 7.4.342 до 7.4.362, 7.4.372 до 7.4.382 та 7.4.384 до 7.4.445. во 35. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою: 5(5)-5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксифеніл|-М4-(2-метил-3-оксо-4Н-бензі|1,Доксазин-6-іл)-2, 4-піримідиндіамін (К909317); (К)-5-фтор-М2-І3-(М-метиламіно)карбонілметиленоксифеніл/|-М4-(2-метил-3-оксо-4Н-бенз(|1,Доксазин-6-іл)-2,4 -піримідиндіамін (К909317); 65 м4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз(|1,оксазин-6-іл)-М2-(3,5-диметилоксифеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К926970);

   М2-(3-хлор-4-гідрокси-5-метилфеніл)-М4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідинді амін (КУ26971); М2-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-М4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (К927048); М2-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-М4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бензі|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамі н (К927051); М2-(3-хлор-4-гідрокси-5--метилфеніл)-М4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз(|1,4оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідинд іамін (К940358); 70 М2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-М4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз(|1,4оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримідинді амін (К940358); м4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз(|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (К940363); м4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(М4-метиліндазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (К940366); м4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз(|1,4оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(1-метиліндазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін (К940368) або М2-(3,5-диметоксифеніл)-5-фтор-М4-(2Н-3-оксо-4Н-5-піриді(1,Цоксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін. (К945401).

   36. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою: м4-(3,3-диметил-4Н-бензі|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(М1-метиліндазол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (908592); м4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-|(1-(3-гідроксипропіл)індазолін-5-іл)-2,4-піримі диндіамін (К935432); М4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-5-фтор-М2-(1-(З-гідроксипропіл)індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін (К935461); м4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз(|1,оксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (К940364); М4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-5-пірид/(1,Цоксазин-6-іл)-5-фтор-М2-(індазолін-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (К940380); с М2-(3-хлор-4-гідрокси-5-метилфеніл)-М4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-5-піридІ1,4|-оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4-піримі диндіамін (К940394); (8) М2-(3,5-диметил-4-метоксифеніл)-М4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-5-пірид|/1,41-оксазин-б-іл)-5-фтор-2,4-піримідинд іамін (К940395) або М4-(4-аміно-1-бензопіран-6б-іл)-5-фтор-М2-(індазол-б-іл)-2,4-піримідиндіамін (К950423). «с зо 37. Використання за будь-яким з пп. 1-36, яке відрізняється тим, що лікарський засіб застосовують у формі фармацевтичної композиції, що включає сполуку і фармацевтично придатний носій, розчинник і ексципієнт. б»

   38. Використання за будь-яким із пп. 1-36, яке відрізняється тим, що аутоіїмунна хвороба вибрана з групи, що «- складається з аутоїмунних хвороб, що часто визначаються як аутоїмунні розлади та аутоїмунні захворювання одного органа або одного типу клітин, що часто визначаються як системний аутоїмунний розлад, спричинений з. хворобою. со

   39. Використання за п. 38, яке відрізняється тим, що аутоїмунне захворювання вибирається з групи, що включає: аутоїмунний тиреоїдит (хвороба Хасімото), аутоїмунна гемолітична анемія, аутоїмунний атрофічний гастрит перніціозної анемії, аутоїмунний енцефаломієліт, аутоїмунний орхіт, синдром Гудпасчура, аутоїмунна тромбоцитопенія, симпатична офтальмія, міастенія дгаміз, базедова хвороба, первинний біліарний цироз, « 70 Хронічний агресивний гепатит та мембранозна гломерулопатія. - с 40. Використання за п. 38, яке відрізняється тим, що аутоїмунне захворювання вибирається з групи, що складається з наступних: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, синдром з Рейтера, поліміозит, дерматоміозит, системний склероз, вузликовий поліартеріїт, розсіяний склероз і бульозний пемфігоїд.

   41. Використання за п. 40, яке відрізняється тим, що аутоїмунне захворювання являє собою системний оо червоний вовчак.

   42. Використання за п. 40, яке відрізняється тим, що аутоїмунне захворювання являє собою ревматоїдний ко артрит. - 43. Використання за п. 40, яке відрізняється тим, що аутоїмунне захворювання являє собою розсіяний склероз. се) 44. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою Фо м4-К(2,2-дифтор-4Н-бензої|1,оксазин-3-один)-6-іл|-5-фтор-М2-(3-"(метиламінокарбонілметиленокси)феніл|)-2,4 -піримідиндіамін (К921303).

   45. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що аутоїмунною хворобою є гломерулонефрит Ф) ко 60 б5