UA81760C2 - Normal;heading 1;heading 2;ADMINISTRATION FORM FOR THE ORAL APPLICATION OF 3-[(2-{[4-(HEXYLOXYCARBONYLAMINO-IMINO-METHYL)-PHENYLAMINO]-METHYL}-1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL-AMINO] PROPIONIC ACID ETHYL ESTER AND THE SALTS THEREOF - Google Patents
Normal;heading 1;heading 2;ADMINISTRATION FORM FOR THE ORAL APPLICATION OF 3-[(2-{[4-(HEXYLOXYCARBONYLAMINO-IMINO-METHYL)-PHENYLAMINO]-METHYL}-1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL-AMINO] PROPIONIC ACID ETHYL ESTER AND THE SALTS THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- UA81760C2 UA81760C2 UA20041008096A UA20041008096A UA81760C2 UA 81760 C2 UA81760 C2 UA 81760C2 UA 20041008096 A UA20041008096 A UA 20041008096A UA 20041008096 A UA20041008096 A UA 20041008096A UA 81760 C2 UA81760 C2 UA 81760C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- pharmaceutical composition
- active substance
- composition according
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 55
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 9
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- -1 2-hydroxypropyl methyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 13
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 3
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171897 Acacia nilotica subsp nilotica Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується призначеної для перорального застосування лікарської форми для діючої 2 речовини, якою є етиловий ефір 3-(2-Ц4-(гексилоксикарбоніламіноїмінометил)феніламіно|метил)-1-метил-1Н-бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-і ламіно|пропіонової кислоти, і його фармакологічно прийнятних солей. Ця діюча речовина з хімічною формулою йThe present invention relates to the oral dosage form for active substance 2, which is 3-(2-C4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl)phenylamino|methyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)pyridine-2-yl ethyl ether lamino|propionic acid, and its pharmacologically acceptable salts. This active ingredient with the chemical formula
І шо ї ши 7 уже відомо за назвою М-(2-піридил)-М-(2-етоксикарбонілетиліамід.ї «М 1-метил-2-|М-(4-(М-н-гексилоксикарбоніламідино)феніл|Іамінометил|бензимідазол-5-ілкарбонової кислоти з оAnd what 7 is already known by the name M-(2-pyridyl)-M-(2-ethoxycarbonylethylethylamido) and "M 1-methyl-2-|M-(4-(M-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl|Iaminomethyl| of benzimidazol-5-ylcarboxylic acid with o
Ізаявки УУО 98/37075)І, у якій описані сполуки із дією, яка інгібує тромбін і збільшує тромбіновий час. Сполука формули І являє собою подвійну пролікарську речовину, яка є попередником сполуки формули чн о ; (Се) сн, Мн, м.Patent application UUO 98/37075)I, which describes compounds with thrombin-inhibiting and thrombin-increasing activity. The compound of formula I is a double prodrug substance, which is the precursor of the compound of formula I; (Se) sn, Mn, m.
І воно ; й 7 п» чЧЕ щі . » (п) п (в) М. і со тобто сполука формули | лише безпосередньо в організмі перетворюється у власне біологічно активну сполуку, а саме, у сполуку формули ІІ. Основним показанням до застосування сполуки хімічної формули | є -кь післяопераційна профілактика глибоких тромбозів вен. -1 В основу винаходу була покладена задача запропонувати більш ефективну лікарську форму для перорального застосування сполуки формули І (яка нижче називається також "діючою речовиною"). б Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що застосування фармацевтично прийнятних о органічних кислот з розчинністю у воді більше 1г/250мл при 202С, переважно більше 1г/1б0мл при 259С, у твердих лікарських формах для перорального застосування дозволяє значно підвищити ефективність лікарського препарату на основі етилового ефіру 3-(2-Ц4-(гексилоксикарбоніламіноїмінометил)феніламіно|метил)-1-метил-1Н-бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-і ламіно|пропіонової кислоти, а також його фармацевтично прийнятних солей.And it; and 7 p» chCHE shchi . » (n) n (c) M. and so, that is, the compound of the formula | only directly in the body it is transformed into a biologically active compound, namely, into a compound of formula II. The main indication for the use of compounds of the chemical formula | there is postoperative prevention of deep vein thrombosis. -1 The invention was based on the task of offering a more effective dosage form for oral administration of the compound of formula I (which is also called the "active substance" below). b In accordance with the invention, it was unexpectedly established that the use of pharmaceutically acceptable organic acids with a solubility in water of more than 1g/250ml at 202C, preferably more than 1g/1b0ml at 259C, in solid dosage forms for oral use allows to significantly increase the effectiveness of the medicinal product based on ethyl ester of 3-(2-C4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl)phenylamino|methyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)pyridine-2-lamino|propionic acid, as well as its pharmaceutically acceptable salts.
ГФ) До фармацевтично прийнятних кислот у контексті даного винаходу належать, наприклад, винна кислота, ко фумарова кислота, янтарна кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, глутамінова кислота й аспарагінова кислота, включаючи їх гідрати і кислі солі. Найбільш придатними для застосування в передбачених винаходом во цілях кислотами є винна кислота, фумарова кислота, янтарна кислота і лимонна кислота.GF) Pharmaceutically acceptable acids in the context of this invention include, for example, tartaric acid, cofumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid, including their hydrates and acid salts. The most suitable acids for use in the purposes envisaged by the invention are tartaric acid, fumaric acid, succinic acid and citric acid.
У переважному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонується лікарська форма, яка складається з множини частинок, окремі частинки якої мають показану на Фіг.1 структуру.In a preferred embodiment of the invention, it proposes a dosage form consisting of a plurality of particles, individual particles of which have the structure shown in Fig.1.
На Фіг.1 схематично показана структура фармацевтичної композиції на прикладі зображеного в розрізі пелета, придатного для одержання запропонованої у винаході фармацевтичної композиції. Цей пелет має ве серцевину близької до кулястої/сферичної форми, яка містить фармацевтично прийнятну органічну кислоту або утворену такою кислотою. Поверх цієї кислотної серцевини розташований шар, так званий ізолювальний шар,Fig. 1 schematically shows the structure of a pharmaceutical composition on the example of a pellet shown in section, suitable for obtaining the pharmaceutical composition proposed in the invention. This pellet has a core of close to spherical/spherical shape that contains a pharmaceutically acceptable organic acid or is formed from such an acid. On top of this acidic core is a layer, the so-called insulating layer,
який відокремлює її від шару, який містить діючу речовину. Ізолювальний шар у свою чергу оточений шаром діючої речовини, який також має форму сферичної оболонки і на який у свою чергу може бути нанесене покриття, яке підвищує стійкість пелета до стирання і його стабільність при збереженні.which separates it from the layer containing the active substance. The insulating layer, in turn, is surrounded by a layer of the active substance, which also has the shape of a spherical shell and which, in turn, can be covered with a coating that increases the pellet's resistance to abrasion and its stability during storage.
Перевага лікарської форми з подібною структурою полягає в просторовому розділенні органічної кислоти і діючої речовини ізолювальним шаром. Ще одна перевага, зв'язана з описаною вище структурою пелета, полягає в тому, що органічна кислота лише після прийому лікарської форми переходить у розчин і потім створює свого роду "мікроклімат" з кислим середовищем, у якій може розчинятися діюча речовина.The advantage of a dosage form with a similar structure is the spatial separation of the organic acid and the active substance by an insulating layer. Another advantage associated with the structure of the pellet described above is that the organic acid passes into a solution only after taking the dosage form and then creates a kind of "microclimate" with an acidic environment in which the active substance can dissolve.
Як матеріал серцевини використовують фармацевтично прийнятну органічну кислоту з розчинністю у воді 70 більше 1г/250мл при 202С, таку, наприклад, як винна кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, глутамінова кислота й аспарагінова кислота, включаючи їх гідрати і кислі солі, необов'язково з додаванням до неї прийнятного сполучного в невеликій кількості, яка становить від 1 до 10мас.у5, переважно від З до бмас.95. Необхідність у використанні сполучного виникає, наприклад, при проведенні процесу формування серцевини з вихідної кислоти в котлі. При формуванні ж серцевини шляхом 7/5 екструзії або сфероїдизації замість сполучних потрібно використовувати інші технологічні допоміжні речовини, наприклад мікрокристалічну целюлозу. У принципі як вихідний матеріал можна використовувати і чисту (10095-ну) кислоту за умови можливості її одержання у вигляді частинок з досить вузьким їх розподілом за величиною. Як фармацевтично прийнятну органічну кислоту переважно використовувати винну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту або лимонну кислоту, найбільш переважно винну кислоту. Як сполучне можна використовувати аравійську камедь або частково або повністю синтетичний полімер, вибраний з групи, яка включає гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлози, гідроксіегилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідони, співполімери М-вінілпіролідону і вінілацетату і комбінації цих полімерів, переважно ж використовувати аравійську камедь. Середній діаметр сферичної серцевини переважно становить від 0,4 до 1,5мм. Вміст фармацевтично прийнятної органічної кислоти в серцевині звичайно становить сAs a core material, a pharmaceutically acceptable organic acid with a water solubility of more than 1g/250ml at 202С is used, such as, for example, tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid, including their hydrates and acid salts, optionally with the addition of an acceptable binder in a small amount, which is from 1 to 10 wt. and 5, preferably from 3 to 95 wt. The need to use a binder arises, for example, during the process of forming a core from the original acid in a boiler. When forming the core by 7/5 extrusion or spheroidization, instead of binders, other technological auxiliary substances should be used, for example, microcrystalline cellulose. In principle, pure (10095-nu) acid can also be used as a starting material, provided it is possible to obtain it in the form of particles with a rather narrow size distribution. Tartaric acid, fumaric acid, succinic acid or citric acid, most preferably tartaric acid, are preferably used as a pharmaceutically acceptable organic acid. Gum arabic or a partially or fully synthetic polymer selected from the group that includes hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of M-vinylpyrrolidone and vinyl acetate and combinations of these polymers can be used as a binder, it is preferable to use gum arabic. The average diameter of the spherical core is preferably from 0.4 to 1.5 mm. The content of pharmaceutically acceptable organic acid in the core is usually p
Від ЗО до 10095, що відповідає її вмісту в готовому пелеті (тобто у фармацевтичній композиції) від 20 до 9095, переважно від 20 до 80905. і)From ZO to 10095, which corresponds to its content in the finished pellet (that is, in the pharmaceutical composition) from 20 to 9095, preferably from 20 to 80905. i)
Для підвищення стабільності готового продукту при зберіганні серцевину перед нанесенням на неї діючої речовини переважно покривати ізолювальним шаром на основі водорозчинного фармацевтично прийнятного полімеру. Як такий водорозчинний полімер можна використовувати, наприклад, аравійську камедь або частково су зо або повністю синтетичний полімер, вибраний із групи, яка включає гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлози, гідроксіегилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, со полівінілпіролідони, співполімери М-вінілпіролідону і вінілацетату і комбінації цих полімерів. Переважно м-н використовувати аравійську камедь або гідроксипропілметилцелюлозу. При нанесенні вказаного покриття з водорозчинного фармацевтично прийнятного полімеру до нього при необхідності можна додавати прийнятні ч--To increase the stability of the finished product during storage, before applying the active substance to the core, it is preferable to cover it with an insulating layer based on a water-soluble pharmaceutically acceptable polymer. As such a water-soluble polymer, you can use, for example, gum arabic or partially suzo or a fully synthetic polymer selected from the group that includes hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of M-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, and combinations of these polymers. It is preferable to use gum arabic or hydroxypropyl methylcellulose. When applying the indicated coating from a water-soluble pharmaceutically acceptable polymer, it is possible to add acceptable h--
Зз5 пластифікатори, антиадгезиви і пігменти, наприклад триєтилцитрат, трибутилцитрат, триацетин, со поліетиленгліколь (які є пластифікаторами), тальк, кремнієва кислота (які є антиадгезивами), діоксид титану або оксиди заліза (які є пігментами).335 plasticizers, antiadhesives and pigments, such as triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, polyethylene glycol (which are plasticizers), talc, silicic acid (which are antiadhesives), titanium dioxide or iron oxides (which are pigments).
Шар діючої речовини містить як таку етиловий ефір 3-(2-Ц4-(гексилоксикарбоніламіноїмінометил)феніламіно|метил)-1-метил-1Н-бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-і « ламіно|пропіонової кислоти (ВІВК 1048) або одну з його фармацевтично прийнятних солей, а також сполучне і -о с необов'язково антиадгезив. Переважною сіллю діючої речовини є мезилат (метансульфонат) сполуки формули І. й Як осполучне вв шарі діючої речовини можна використовувати, наприклад, гідроксипропілцелюлозу, "» гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксіегилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, співполімери М-вінілпіролідону і вінілацетату або комбінації цих полімерів. ПереважноThe layer of the active substance contains as such the ethyl ester of 3-(2-C4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl)phenylamino|methyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)pyridine-2-ylamino|propionic acid (VIVK 1048) or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as a binder and -o with an optional anti-adhesive. The preferred salt of the active substance is the mesylate (methanesulfonate) of the compound of formula I. As a binder in the layer of the active substance, you can use, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of M-vinylpyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these polymers. Mainly
Використовувати гідроксипропілцелюлозу або співполімери ТМ-вінілпіролідону і вінілацетату. Ціль додаванняUse hydroxypropyl cellulose or copolymers of TM-vinylpyrrolidone and vinyl acetate. Purpose of addition
Го! антиадгезивів, наприклад тальку або кремнієвої кислоти, полягає в запобіганні агрегації або злипання частинок у процесі їх переробки. Вміст діючої речовини у фармацевтичній композиції становить від 5 до 6095, переважно - від 10 до 5095. -І Необов'язковий зовнішній шар, який служить для зменшення інтенсивності стирання готового продукту в 5ор процесі його розфасовування в капсули і/або для підвищення його стабільності при зберіганні, виконаний зі б» звичайно використовуваних у фармацевтиці плівкоутворювачів, пластифікаторів і необов'язково пігментів. Як о плівкоутворювачі можна використовувати, наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, полімери і співполімери акрилової і метакрилової кислот і їх ефірів або комбінації цих полімерів. Як пластифікатори крім інших можуть використовуватися триетилцитрат, трибутилцитрат, триацетин або поліетиленгліколі. Як пігменти можна використовувати, наприклад, діоксид титану або залізооксидні пігменти. Зовнішнє покриття переважно виконувати з гідроксипропілметилцелюлози і/або метилцелюлози, (Ф) необов'язково з додаванням поліетиленгліколів як пластифікаторів. т Пелети (сферичні гранули) можна одержувати описаним нижче способом.Go! of anti-adhesives, such as talc or silicic acid, is to prevent aggregation or sticking of particles during their processing. The content of the active substance in the pharmaceutical composition is from 5 to 6095, preferably from 10 to 5095. -I An optional outer layer that serves to reduce the intensity of abrasion of the finished product during the process of packaging it into capsules and/or to increase its stability at storage, made from film formers, plasticizers and optional pigments commonly used in pharmaceuticals. As a film former, you can use, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polymers and copolymers of acrylic and methacrylic acids and their esters or combinations of these polymers. As plasticizers, among others, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin or polyethylene glycols can be used. As pigments, you can use, for example, titanium dioxide or iron oxide pigments. The outer coating is preferably made of hydroxypropylmethylcellulose and/or methylcellulose, (F) optionally with the addition of polyethylene glycols as plasticizers. Pellets (spherical granules) can be obtained by the method described below.
Серцевина, яка містить кислоту, складається або з кристалів конкретно використовуваної органічної бо кислоти, або, що більш переважно, з частинок близької до сферичної форми потрібної величини з високим вмістом органічної кислоти, які можна одержувати методами, добре відомими і які добре зарекомендували себе у фармацевтичній технології. Як приклад при цьому можна назвати насамперед формування серцевини проведенням процесу в котлі, на пелетувальних тарілках або шляхом екструзії/сфероїдизації. Отримані таким шляхом серцевини можна шляхом їх грохочення або просіювання сортувати на фракції з необхідним діаметром. 65 Середній діаметр прийнятної серцевини становить від 0,4 до 1,5мм, переважно від 0,6 до 0,8мм.The core, which contains the acid, consists either of crystals of the specific organic acid used, or, more preferably, of particles of close to spherical shape of the desired size with a high content of organic acid, which can be obtained by methods well known and well established in the pharmaceutical industry. technologies. As an example, we can name, first of all, the formation of the core by carrying out the process in a boiler, on pelletizing plates or by extrusion/spheroidization. The cores obtained in this way can be sorted into fractions with the required diameter by screening or sieving them. 65 The average diameter of an acceptable core is from 0.4 to 1.5 mm, preferably from 0.6 to 0.8 mm.
Потім на цю серцевину, яка містить кислоту, спочатку наносять ізолювальний шар. Такий ізолювальний шар можна наносити традиційними методами, наприклад нанесенням водної дисперсії водорозчинного, фармацевтично прийнятного полімеру, необов'язково з додаванням пластифікаторів, антиадгезивів і/або пігментів, у псевдозрідженому шарі, у дражувальних котлах або на звичайних установках для нанесення плівкових покриттів. Отриманий на цій стадії продукт при необхідності можна знову піддавати грохоченню або просіванню.An insulating layer is then first applied to this acid-containing core. Such an insulating layer can be applied by traditional methods, for example, by applying an aqueous dispersion of a water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer, optionally with the addition of plasticizers, anti-adhesives and/or pigments, in a fluidized bed, in teat boilers or on conventional installations for applying film coatings. The product obtained at this stage, if necessary, can be re-grouted or sieved.
Далі з дисперсії, яка містить сполучне і необов'язково антиадгезив, наносять шар діючої речовини. Леткий диспергатор видаляють шляхом сушіння безпосередньо в ході цього процесу і/або після його завершення. Як сполучне у вказаній дисперсії можна використовувати, наприклад, гідроксипропілцелюлозу, 7/0 Підроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксіегилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, співполімери М-вінілпіролідону і вінілацетату або комбінації цих полімерів. Переважно при цьому використовувати гідроксипропілцелюлозу або співполімери М-вінілпіролідону і вінілацетату. Для застосування як антиадгезив придатні, наприклад, тальк або кремнієва кислота, переважно, однак, використовувати тальк. Як диспергатор можна використовувати, наприклад, етанол, 2-пропанол, ацетон або 7/5 буміші цих розчинників між собою або з водою, переважний при цьому 2-пропанол. Шар діючої речовини можна наносити на серцевину відомими методами, які добре зарекомендували себе у фармацевтичній технології, наприклад у дражувальних котлах, на традиційних установках для нанесення плівкових покриттів або у псевдозрідженому шарі. Отриманий на цій стадії продукт можна знову піддавати грохоченню або просіюванню.Next, a layer of the active substance is applied from the dispersion, which contains a binder and optionally an anti-adhesive. The volatile dispersant is removed by drying directly during this process and/or after its completion. As a binder in the specified dispersion, you can use, for example, hydroxypropyl cellulose, 7/0 Hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of M-vinylpyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these polymers. It is preferable to use hydroxypropyl cellulose or copolymers of M-vinylpyrrolidone and vinyl acetate. For use as an anti-adhesive, for example, talc or silicic acid are suitable, but it is preferable to use talc. As a dispersant, you can use, for example, ethanol, 2-propanol, acetone or a 7/5 mixture of these solvents with each other or with water, 2-propanol is preferred. A layer of the active substance can be applied to the core by well-known methods that have proven themselves in pharmaceutical technology, for example in teasing boilers, on traditional installations for applying film coatings or in a fluidized bed. The product obtained at this stage can be re-ground or sieved.
Для зниження інтенсивності стирання при розфасовуванні в капсули або для підвищення стабільності при Зберіганні на таку систему на завершення можна додатково наносити шар зі звичайно застосовуваних у фармацевтиці плівкоутворювачів, пластифікаторів і необов'язково пігментів. Наносити таке покриття можна традиційними методами, які вже розглянуті вище при описі процесу нанесення ізолювального шару.To reduce the intensity of abrasion during packaging in capsules or to increase stability during storage, a layer of film formers, plasticizers, and optional pigments, usually used in pharmaceuticals, can be additionally applied to such a system at the end. Such a coating can be applied using traditional methods, which have already been discussed above when describing the process of applying an insulating layer.
При використанні серцевини із середнім діаметром від 0,4 до 1,5мм описаним вище способом одержують пелети, що містять діючу речовину, які у наступному можна, наприклад, розфасовувати у тверді капсули. З цією с об Метою такі пелети в кількості, що відповідає необхідному дозуванню діючої речовини, розфасовують у тверді капсули в стандартних машинах для заповнення капсул. Як приклад придатних для застосування в цих цілях о твердих капсул можна назвати твердожелатинові капсули або тверді капсули з гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ), переважні при цьому капсули з ГПМЦ. Вміст діючої речовини у фармацевтичній композиції становить від 5 до 6095, переважно від 10 до 5095, а вміст фармацевтично прийнятної органічної кислоти звичайно становить о зо від 20 до 90905, переважно від 20 до 80905.When using a core with an average diameter of 0.4 to 1.5 mm, pellets containing the active substance are obtained in the above-described manner, which can be, for example, packed into hard capsules. For this purpose, such pellets in the amount corresponding to the required dosage of the active substance are packed into hard capsules in standard capsule filling machines. As an example of hard capsules suitable for these purposes, hard gelatin capsules or hard capsules made of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can be mentioned, and capsules made of HPMC are preferred. The content of the active substance in the pharmaceutical composition is from 5 to 6095, preferably from 10 to 5095, and the content of a pharmaceutically acceptable organic acid is usually from 20 to 90905, preferably from 20 to 80905.
Виражені у відсотках дані про кількісний вміст компонентів у фармацевтичній композиції завжди ре) відповідають масовим відсоткам, якщо не вказано інше. Усі дані про вміст діючої речовини у фармацевтичній ї- композиції стосуються, якщо не вказане інше, діючої речовини-основи формули | (а не певної її солі).Data expressed in percentages about the quantitative content of components in the pharmaceutical composition always correspond to mass percentages, unless otherwise indicated. All data on the content of the active substance in the pharmaceutical composition refer, unless otherwise indicated, to the active substance-the base of the formula | (and not a certain salt of it).
Клінічні дослідження ч-Clinical studies h-
У перших дослідах із традиційними таблетками, які містили сполуку формули !, у досліджуваних со спостерігалися значні відмінності в рівні діючої речовини в плазмі аж до прояву поодиноких випадків малабсорбції. Застосування ж сполуки формули І! у вигляд їх розчину, який вводиться перорально, дозволило істотно зменшити відмінності в рівні діючої речовини в плазмі, а випадків малабсорбції при цьому не спостерігалося зовсім. «In the first experiments with traditional tablets, which contained the compound of the formula!, significant differences in the level of the active substance in the plasma were observed in the studied subjects up to the manifestation of isolated cases of malabsorption. The use of the compound of formula I! in the form of their solution, which is administered orally, made it possible to significantly reduce differences in the level of the active substance in plasma, and cases of malabsorption were not observed at all. "
За результатами проведених досліджень було встановлено, що сполука формули | порівняно добре з с розчинна у воді при низьких значеннях рН, а при значеннях рН більше 5 вона відповідно до наведеного вBased on the results of the research, it was established that the compound of the formula | compared well with c soluble in water at low pH values, and at pH values greater than 5 it is, in accordance with the
Європейській фармакопеї інформації практично не розчинна у воді. Тому в ході клінічних досліджень проводили з окрему серію дослідів, схема лікування в яких передбачала прийом досліджуваними пантопразолу, який викликає підвищення шлункового значення рн.European pharmacopoeia information is practically not soluble in water. Therefore, in the course of clinical research, a separate series of experiments was conducted, the treatment scheme of which involved taking pantoprazole by the subjects, which causes an increase in the gastric pH value.
Для порівняння з традиційною таблеткою як приклад на біодоступність досліджували фармацевтичні со композиції з описаних нижче прикладів 1 і2.For comparison with a traditional tablet as an example of bioavailability, pharmaceutical co-compositions from examples 1 and 2 described below were studied.
З цією метою отриману відповідно до прикладу 1 лікарську форму (лікарський препарат) із вмістом діючої -й речовини-основи в одній капсулі, що дорівнює БОмг, випробували на її біодоступність у ході клінічних -1 досліджень, які проводилися загалом на 15 випробуваних. В одній серії дослідів випробуваним давали тестований препарат перорально натще без попереднього прийому пантопразолу. В іншій серії дослідів тим же (22) досліджуваним для підвищення в них шлункового значення рН протягом трьох днів перед курсом лікування з тестованим препаратом, призначеним для перорального прийому, попередньо двічі на день перорально давали пантопразол у дозі 40 мг, який вони продовжували приймати і при прийомі запропонованого до винаході препарату.For this purpose, the dosage form (drug) obtained in accordance with example 1 with the content of the active substance-base in one capsule, which is equal to BOmg, was tested for its bioavailability in the course of clinical -1 studies, which were conducted on a total of 15 subjects. In one series of experiments, subjects were given the tested drug orally on an empty stomach without prior intake of pantoprazole. In another series of experiments, the same subjects (22) were given 40 mg of pantoprazole orally twice a day to increase their gastric pH during the three days prior to the course of treatment with the test drug intended for oral administration, which they continued to take at taking the drug proposed for the invention.
Ступінь всмоктування діючої речовини визначали за кількістю метаболітів формули ІІ, що виводяться із сечею, у які вона перетворюється в організмі.The degree of absorption of the active substance was determined by the number of metabolites of formula II excreted in the urine, into which it is converted in the body.
ГФ) Відносна біодоступність після попереднього курсу прийому пантопразолу в порівнянні з курсом лікування без т його попереднього прийому становила в середньому 94965.GF) The relative bioavailability after the previous course of taking pantoprazole in comparison with the course of treatment without its previous intake was 94965 on average.
При порівнянних умовах застосування відносна біодоступність діючої речовини (розрахована на основі площі бо Під кривою залежності концентрації діючої речовини в плазмі від часу) у дослідах з таблеткою, яка міститьUnder comparable conditions of use, the relative bioavailability of the active substance (calculated on the basis of the area under the curve of the concentration of the active substance in plasma versus time) in experiments with a tablet containing
БОмг діючої речовини, розробленої і виготовленої відповідно до рівня техніки і не містила водорозчинну органічну кислоту, становила після відповідного попереднього курсу прийому пантопразолу 1895. У наведеній нижче таблиці вказаний склад таблетки, яка використовувалася в дослідженні: 65 Компонент Вміст у мг в одній таблетці оBOmg of the active substance, developed and manufactured in accordance with the state of the art and containing no water-soluble organic acid, was 1895 after the appropriate previous course of taking pantoprazole. The following table shows the composition of the tablet used in the study: 65 Component Content in mg in one tablet o
Відповідно до цього відносна біодоступність діючої речовини зросла за рахунок її застосування в складі 7/5 запропонованої у винаході лікарської форми приблизно в 5 разів.Accordingly, the relative bioavailability of the active substance increased by approximately 5 times due to its use in the composition of 7/5 of the dosage form proposed in the invention.
Отриману відповідно до прикладу 1 лікарську форму (лікарський препарат) із вмістом діючої речовини-основи в одній капсулі, що дорівнює 50 мг, випробували на її біодоступність у ході клінічних досліджень, які також проводилися загалом на 15 випробуваних. В одній серії дослідів досліджуваним давали тестований препарат перорально натще без попереднього прийому пантопразолу. В іншій серії дослідів тим же досліджуваним дляThe dosage form (drug) obtained in accordance with example 1 with the content of the active substance-base in one capsule equal to 50 mg was tested for its bioavailability during clinical studies, which were also conducted on a total of 15 subjects. In one series of experiments, subjects were given the tested drug orally on an empty stomach without prior intake of pantoprazole. In another series of experiments, the same subjects for
Підвищення в них шлункового значення рН протягом трьох днів перед курсом лікування тестованим препаратом, призначеним для перорального прийому, попередньо двічі на день перорально давали пантопразол у дозі 4Омг, який вони продовжували приймати і при прийомі запропонованого до винаході препарату.An increase in the gastric pH value in them during three days before the course of treatment with the tested drug intended for oral administration, previously twice a day orally given pantoprazole in a dose of 4Omg, which they continued to take even when taking the drug proposed before the invention.
Ступінь всмоктування діючої речовини визначали за кількістю метаболітів формули ІІ, що виводяться із сечею, у які вона перетворюється в організмі. счThe degree of absorption of the active substance was determined by the number of metabolites of formula II excreted in the urine, into which it is converted in the body. high school
Відносна біодоступність після попереднього курсу прийому пантопразолу в порівнянні з курсом лікування без його попереднього прийому становила в середньому 7695. і)The relative bioavailability after the previous course of taking pantoprazole in comparison with the course of treatment without its previous intake was on average 7695. i)
При порівнянних умовах застосування відносна біодоступність діючої речовини (розрахована на основі площі під кривою залежності концентрації діючої речовини в плазмі від часу) у дослідах з таблеткою, яка міститьUnder comparable conditions of use, the relative bioavailability of the active substance (calculated on the basis of the area under the curve of the dependence of the concentration of the active substance in plasma on time) in experiments with a tablet containing
БОмг діючої речовини, розробленої і виготовленої відповідно до рівня техніки і не містила водорозчинну оBOmg of the active substance, developed and manufactured in accordance with the state of the art and did not contain water-soluble o
Зо органічну кислоту, склала після відповідного попереднього курсу прийому пантопразолу 18905. У наведеній нижче таблиці вказаний точний склад таблетки, яка використовувалася в дослідженні: со комою 00 Дрметумеводні теле т зе соzo organic acid, formed after the corresponding previous course of taking pantoprazole 18905. The table below shows the exact composition of the tablet that was used in the study: so coma 00 Drmetumevodni tele t ze so
Плівкоге покриття « 4 З с . » со Відповідно до цього при застосуванні запропонованої у винаході лікарської форми відносна біодоступність діючої речовини зросла в порівнянні з традиційними лікарськими формами приблизно в 4 рази. Біодоступність -й діючої речовини, яка входить до складу обох запропонованих у винаході лікарських форм, у порівнянні з -1 описаною вище таблеткою при одночасному прийомі пантопразолу, відповідно без одночасного прийому 5р пантопразолу в графічному вигляді представлена на Фіг.2. (22) Результати клінічного дослідження свідчать про наявність у запропонованої у винаході лікарської форми, з яка містить сполуку формули І, ще однієї переваги, яка полягає в забезпеченні достатньої, підвищеної в порівнянні з традиційною лікарською формою і практично не залежної від шлункового значення рн біодоступності діючої речовини, а також у запобіганні коливань біодоступності діючої речовини й у запобіганні малабсорбції. Інша позитивна властивість запропонованої у винаході фармацевтичної композиції полягає в можливості її прийому всіма пацієнтами, тобто в тому числі і тими людьми, у яких внаслідок нормальних (Ф) фізіологічних особливостей, Через те чи інше захворювання або внаслідок паралельного медикаментозногоFilm-skin coating « 4 Z p. » so Accordingly, when using the dosage form proposed in the invention, the relative bioavailability of the active substance increased by approximately 4 times compared to traditional dosage forms. The bioavailability of the -th active substance, which is part of both dosage forms proposed in the invention, in comparison with the -1 tablet described above with the simultaneous intake of pantoprazole, respectively without the simultaneous intake of 5p pantoprazole, is graphically presented in Fig.2. (22) The results of the clinical study indicate that the dosage form proposed in the invention, which contains the compound of formula I, has another advantage, which consists in ensuring sufficient bioavailability of the active substance, which is increased in comparison with the traditional dosage form and practically does not depend on the gastric pH value substances, as well as in the prevention of fluctuations in the bioavailability of the active substance and in the prevention of malabsorption. Another positive property of the pharmaceutical composition proposed in the invention is the possibility of its reception by all patients, that is, including those people who, due to normal (F) physiological features, due to this or that disease or due to parallel medication
Ф лікування іншими лікарськими засобами, які підвищують рівень шлункового рН, підвищене шлункове значення рн. во При пероральному введенні в організм діючої речовини-основи Її доцільно приймати І! або 2 рази на день у дозуванні, яке становить в кожному випадку від 25 до ЗООмг (з розрахунку на одну капсулу), переважно від'бо до 200мг, найбільш переважно від 75 до 150Омг.Treatment with other drugs that increase the level of gastric pH, increased gastric pH value. When the active substance-base is administered orally into the body, it is advisable to take it And! or 2 times a day in a dosage that is in each case from 25 to ZOOmg (per capsule), preferably up to 200mg, most preferably from 75 to 150mg.
Співвідношення між кислотою і діючою речовиною у фармацевтичній композиції переважно становить від приблизно 0,9:1 до приблизно 4:1; найбільш переважно від приблизно 1:1 до приблизно 3:1. На моль сполуки 65 формули | переважно використовувати принаймні 1 еквівалент кислоти. Верхня межа співвідношення (між кислотою і діючою речовиною), яка становить приблизно 4:1, звичайно визначається максимально прийнятним розміром лікарської форми при необхідному дозуванні діючої речовини (кількість пелетів в одній капсулі).The ratio between the acid and the active substance in the pharmaceutical composition is preferably from about 0.9:1 to about 4:1; most preferably from about 1:1 to about 3:1. Per mole of compound 65 of the formula | it is preferred to use at least 1 acid equivalent. The upper limit of the ratio (between acid and active substance), which is approximately 4:1, is usually determined by the maximum acceptable size of the dosage form at the required dosage of the active substance (the number of pellets in one capsule).
Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах. йBelow, the invention is considered in more detail with examples. and
Приклад ІExample I
Вміст в одній | Вміст в одній р . речовнин М . М ло |Внняакислотаї | 63 |. | 70-63 | 176,7 | 3534.Content in one | Content in one r. Rechovnyn M. M lo |Vnnyakislotai | 63 |. | 70-63 | 176.7 | 3534.
Аравійськакамнедь | 31 | 28 | | 59 | 170 | 340Arabian stone | 31 | 28 | | 59 | 170 | 340
Тальк 7 || 56 | 32 | 8 | 754 | 507 ше | 771 2 1 оре целюлоза ше! | | 711 (мезилат сполуки формулиTalc 7 || 56 | 32 | 8 | 754 | 507 she | 771 2 1 ore cellulose she! | | 711 (mesylate of compounds of the formula
Сумарнакільшсть | г її. |1000| 2885 | 5765 20 .Total quantity | her |1000| 2885 | 5765 20 .
Примітка;Note;
КЕ 1 С. "відповідає 50 мг сполуки формули І (діючої речовини-основи); . й і-й че сі "»відповідає 100 мг сполуки формули ! (діючої речовини-основи). о а) Формування серцевин, які містять винну кислотуKE 1 C. "corresponds to 50 mg of the compound of the formula I (active substance-base); (active substance-base). o a) Formation of cores that contain tartaric acid
Склад: аравійська камедь 1мас. частина о винна кислота 2Омас. частин (Че)Composition: Arabic gum 1 mass. part o tartaric acid 2Omas. parts (Che)
У 4мас. частинах очищеної води з температурою 502 при перемішуванні розчиняють мас. частину і - аравійської камеді. У цьому розчині потім при перемішуванні розчиняють 5мас. частин винної кислоти. --In 4 mass. parts of purified water with a temperature of 502 with stirring dissolve mass. part i - gum arabic. Then, with stirring, dissolve 5 mass in this solution. parts of tartaric acid. --
У котел дражувальної установки, обладнаної пристроєм підведення і відведенням повітря, завантажують 8,Змас. частини кристалів винної кислоти із середньою величиною частинок від 0,4 до 0О,бмм і котел починають с обертати. Кристали винної кислоти при температурі підвідного повітря 60-80 «С у періодичному режимі покривають набризкуваним на них розчином винної кислоти й аравійської камеді і присипають порошковою винною кислотою загальною кількістю 6б,7мас. частини, що супроводжується утворенням частинок близької до « сферичної форми. т0 Отримані таким шляхом сферичні серцевини, які містять винну кислоту, після цього сушать в обертовому З с котлі при температурі підвідного повітря 60-8026. "з Далі серцевини розділяють на фракції в хитному грохоті, оснащеному ситами з номінальним розміром комірок від 0,6 до 0О,8мм. Фракцію, яка пройшла через сита (підрешітну), з величиною частинок від 0,6 до 0, 8мМмм використовують у наступному технологічному процесі. 395 б) Ізолювання серцевин, які містять винну кислоту со Склад: - серцевини, які містять винну кислоту 2Змас. частини -і аравійська камедь імас. частина8,Zmas parts of tartaric acid crystals with an average particle size from 0.4 to 0.00 mm and the boiler starts to rotate. Crystals of tartaric acid at a water temperature of 60-80 °C are periodically covered with a solution of tartaric acid and gum arabic sprayed on them and sprinkled with powdered tartaric acid in a total amount of 6b, 7wt. part, which is accompanied by the formation of particles close to "spherical". t0 Spherical cores obtained in this way, which contain tartaric acid, are then dried in a rotating З с boiler at a water temperature of 60-8026. "from Next, the cores are divided into fractions in a rocking sieve equipped with sieves with a nominal cell size from 0.6 to 0.8 mm. The fraction that passed through the sieves (sub-sieve) with a particle size from 0.6 to 0.8 mm is used in the following technological process. 395 b) Isolation of cores that contain tartaric acid with Composition: - cores that contain tartaric acid 2 parts by weight - and gum arabic by weight
Ге» 50 тальк 2мас. частини с2 У суміші з б,/мас. частини 9бУо-ного етанолу і 13,5мас. частини очищеної води при перемішуванні розчиняють мас. частину аравійської камеді. Потім у цьому розчині при перемішуванні диспергують 2мас. частини тальку. 29 У виробничій установці з псевдозрідженим шаром серцевини, які містять винну кислоту, узяті в кількості о 2Змас. частини, при температурі підвідного повітря 35-40 С покривають набризкуваною на них дисперсією аравійської камеді і тальку її розпиленням з-під псевдозрідженого шару. ко Серцевини, які містять винну кислоту, з нанесеним на них таким шляхом ізолювальним шаром потім сушать протягом 8год. у конвекційній сушильній шафі при 4026. 60 Для видалення агломератів висушені серцевини, які містять , винну кислоту, покриті ізолювальним шаром, просіюють через сито з номінальним розміром комірок 1,0мм. Фракцію, яка пройшла через сито (із величиною частинок менше 1мм), направляють на подальшу переробку. в) Нанесення шару діючої речовиниGe" 50 talc 2 mass. parts c2 In a mixture with b,/wt. part of 9bUo ethanol and 13.5 mass. parts of purified water when mixed dissolve mass. part of gum arabic. Then in this solution, with stirring, disperse 2 mass. parts of talcum powder. 29 In a production facility with a fluidized bed, the cores containing tartaric acid are taken in the amount of 2Zmas. parts, at a temperature of the supply air of 35-40 C, are covered with a dispersion of gum arabic sprayed on them and talc by spraying it from under the fluidized bed. Cores containing tartaric acid with an insulating layer applied in this way are then dried for 8 hours. in a convection drying cabinet at 4026. 60 To remove agglomerates, dried cores containing , tartaric acid, covered with an insulating layer, are sifted through a sieve with a nominal cell size of 1.0 mm. The fraction that passed through the sieve (with a particle size of less than 1 mm) is sent for further processing. c) Application of a layer of the active substance
Склад: б5 покриті ізолювальним шаром серцевини,Composition: b5 cores covered with an insulating layer,
які містять винну кислоту 91Імас. частина гідроксипропілделюлоза бмас. частин тальк 4мас. частини діюче речовина (мезилат сполуки ВІВК 1048) 25мас. частинwhich contain tartaric acid 91 Imas. part of hydroxypropyldelulose bmas. parts of talc 4 mass. parts active substance (mesylate of VIVK 1048 compound) 25 mass. parts
У 168мас. частинах 2-пропанолу при перемішуванні розчиняють гідроксипропілцелюлозу, після чого в отриманому розчині при перемішуванні диспергують діючу речовину і тальк.At 168 mass. parts of 2-propanol with stirring, dissolve hydroxypropyl cellulose, after which the active substance and talc are dispersed in the resulting solution with stirring.
У виробничій установці з псевдозрідженим шаром покриті ізолювальним шаром серцевини, які містять винну /0 / Кислоту, взяті в кількості 9УІмас. частина, при температурі підвідного повітря 20-302С покривають набризкуваною на них дисперсією, яка містить діючу речовину, її розпиленням з-під псевдозрідженого шару.In a production unit with a fluidized bed, the cores, which contain tartaric /0 / acid, are covered with an insulating layer, taken in the amount of 9Uimas. part, at a supply air temperature of 20-302С, they are covered with a dispersion that contains the active substance sprayed on them, by spraying it from under the fluidized bed.
Пелети, які містять діючу речовину, потім сушать протягом 8 год у конвекційній сушильній шафі при 3526.The pellets, which contain the active ingredient, are then dried for 8 h in a convection oven at 3526.
Для видалення агломератів пелети, які містять діючу речовину, просіюють через сито з номінальним розміром комірок 1,25мм. Фракцію, яка пройшла через сито (із величиною частинок менше 1,25мм) направляють /5 на подальшу переробку. г) Розфасовування в капсулиTo remove agglomerates, pellets containing the active substance are sifted through a sieve with a nominal cell size of 1.25 mm. The fraction that passed through the sieve (with a particle size of less than 1.25 mm) is sent /5 for further processing. d) Packaging in capsules
Пелети, які мстять діючу речовину в кількості, що відповідає вмісту діючої речовини-основи 50, відповідно 100Омг, розфасовують у машині для заповнення капсул у твердожелатинові капсули або капсули з ГПМЦ розміру 1, відповідно розміру 0, довгасті. » г5 Вийди жиеяати о Зброя дан закін орто сосни о АВ сон В по нот ВН унPellets that contain the active substance in the amount corresponding to the content of the active substance-base 50, respectively 100Omg, are packed in a machine for filling capsules into hard gelatin capsules or capsules from HPMC size 1, respectively size 0, oblong. » d5 Go out and live o Weapons dan zakin ortho pines o AB sleep B po notes VN un
Транс її 0 Оу | о волаюві кни я и їй снівя те Е сет - сто : пінні й о пива клоДукЯ: і !Trans her 0 Oh | I dream of the E set-hundreds of wild dreams, and I dream of her: foamy and beer kloDukYa: and!
Мумадна кільки. Ко. са нь сне Меп ооо сю о ОН Я А Я що ж: с мвїлвовілвю 50 мо єповуки ферит ї сонні речввини-окнанк с а) Формування серцевин, які містять винну кислоту ; » Склад: аравійська камедь 1мас. частина винна кислота 2Омас. частин соMumamdna is a few. Co. san sne Mep ooo syu o ON I A I what: with mvilvovilvyu 50 mo epovuki ferrite and sonny chervvyny-oknank s a) Formation of cores that contain tartaric acid; » Composition: Arabic gum 1 mass. part tartaric acid 2Omas. parts of the village
У 4мас. частинах очищеної води з температурою 502 при перемішуванні розчиняють мас. частину - аравійської камеді. У цьому розчині потім при перемішуванні розчиняють 5мас. частин винної кислоти. -. У котел дражувальної установки, обладнаної пристроєм підведенні і відведення повітря, завантажують 8,Змас. частини кристалів винної кислоти із середньою величиною частинок від 0,4 до О,бмм і котел починаютьIn 4 mass. parts of purified water with a temperature of 502 with stirring dissolve mass. part - gum arabic. Then, with stirring, dissolve 5 mass in this solution. parts of tartaric acid. -. 8,Zmas parts of tartaric acid crystals with an average particle size from 0.4 to 0.bmm and the boiler is started
Ме, обертати. Кристали винної кислоти при температурі підвідного повітря 60-80 «С у періодичному режимі о покривають набризкуваним на них розчином винної кислоти й аравійської камеді і присипають порошковою винною кислотою загальною кількістю 6б,7мас. частини, що супроводжується утворенням частинок близької до сферичної форми.Me, rotate. Crystals of tartaric acid at a water temperature of 60-80 °C are periodically covered with a solution of tartaric acid and gum arabic sprayed on them and sprinkled with powdered tartaric acid in a total amount of 6b, 7wt. part, which is accompanied by the formation of particles close to a spherical shape.
Отримані таким шляхом сферичні серцевини, які містять винну кислоту, після цього сушать в обертовому котлі при температурі підвідного повітря 60-8026. іФ) Далі серцевини розділяють на фракції в хитному грохоті, обладнаному ситами з номінальним розміромSpherical cores obtained in this way, which contain tartaric acid, are then dried in a rotary boiler at a temperature of the supply air of 60-8026. iF) Next, the cores are divided into fractions in a rocking screen equipped with sieves of nominal size
Кз коміром від 0,6 до 0,вмм. Фракцію, яка пройшла через сита (підрешітну), з величину частинок від 0,6 до и,хдмм використовують у наступному технологічному процесі. 60 б) Ізолювання серцевин, які містять винну кислотуWith a collar from 0.6 to 0.0 mm. The fraction that passed through the sieve (sub-sieve) with a particle size from 0.6 to 1.hdmm is used in the next technological process. 60 b) Isolation of cores containing tartaric acid
Склад: серцевини, які містять винну кислоту 2Змас. частини аравійська камедь імас. частина 6Б тальк 2мас. частиниComposition: cores that contain tartaric acid 2Zmas. parts arabic gum imas. part 6B talc 2 mass. parts
У суміші з б,/мас. частини 9бУо-ного етанолу і 13,5мас. частини очищеної води при перемішуванні розчиняють мас. частина аравійської камеді. Потім у цьому розчині при перемішуванні диспергують 2мас. частини тальку.In a mixture with b,/wt. part of 9bUo ethanol and 13.5 mass. parts of purified water when mixed dissolve mass. part of gum arabic. Then in this solution, with stirring, disperse 2 mass. parts of talcum powder.
У виробничій установці з псевдозрідженим шаром серцевини, які містять винну кислоту, узяті в кількості 2Змас. частини, при температурі підвідного повітря 35-40 С покривають набризкуваною на них дисперсією аравійської камеді і тальку її розпиленням з-під псевдозрідженого шару.In a production unit with a fluidized bed, the cores containing tartaric acid are taken in the amount of 2Zmas. parts, at a temperature of the supply air of 35-40 C, are covered with a dispersion of gum arabic sprayed on them and talc by spraying it from under the fluidized bed.
Серцевини, які містять винну кислоту, з нанесеним на них таким шляхом ізолювальним шаром потім сушать протягом 8год. у конвекційній сушильній шафі при 4026.The cores, which contain tartaric acid, with the insulating layer applied to them in this way, are then dried for 8 hours. in a convection oven at 4026.
Для видалення агломератів висушені серцевини, які містять винну кислоту, покриті ізолювальним шаром, просіюють через сито з номінальним розміром комірок 1,0мм. Фракцію, яка через сито (із величиною частинок менше 1мм), направляють на подальшу переробку. в) Нанесення шару діючої речовиниTo remove agglomerates, dried cores containing tartaric acid, covered with an insulating layer, are sifted through a sieve with a nominal cell size of 1.0 mm. The fraction that passes through the sieve (with a particle size of less than 1 mm) is sent for further processing. c) Application of a layer of the active substance
Склад:Storage:
Що покриті ІзоОлювальним шаром серцевини, які містять винну кислоту Бтмас. частин гідроксипропілделюлоза 1Омас. частин тальк 8мас. частини діюча речовина (мезилат сполуки ВІВК 1048) 5Омас. частин.That are covered with an IsoOluval layer of cores that contain Btmas tartaric acid. parts of hydroxypropyldelulose 1 Mass. parts of talc 8 mass. parts of the active substance (mesylate of the VIVK 1048 compound) 5Omas. parts
У ЗЗ5мас. частинах 2-пропанолу при перемішуванні розчиняють гідроксипропілцелюлозу, після чого в отриманому розчині при переміщуванні диспергуют діючу речовину і тальк.In ZZ5mas. parts of 2-propanol with stirring, dissolve hydroxypropyl cellulose, after which the active substance and talc are dispersed in the resulting solution when moving.
У виробничій установці з псевдозрідженому шаром покриті ізолювальним шаром серцевини, які містять винну с р Кислоту, узяті в кількості 57мас. частин, при температурі підвідного повітря 20-302С покривають набризкуваною на них дисперсією, яка містить діючу речовину, її розпиленням з-під псевдозрідженого шару. (8)In a production facility with a fluidized bed, the cores are covered with an insulating layer and contain vinous acid, taken in the amount of 57 mass. parts, at a supply air temperature of 20-302C, are covered with a dispersion that contains the active substance sprayed on them, by spraying it from under the fluidized bed. (8)
Пелети, які містять діючу речовину, потім сушать протягом 8год. у конвекційній сушильній шафі при 3526.The pellets, which contain the active substance, are then dried for 8 hours. in a convection oven at 3526.
Для видалення агломератів пелети, які містять діючу речовину; просіюють через сито з номінальним розміром комірок 1,25мм. Фракцію, яка містить через сито (із величиною частинок менше 1,25мм), направляють су зо на подальшу переробку. г) Розфасовування в капсули соTo remove agglomerates of pellets containing the active substance; sifted through a sieve with a nominal cell size of 1.25 mm. The fraction that passes through the sieve (with a particle size of less than 1.25 mm) is sent to the tank for further processing. d) Packaging in capsules
Пелети, які місять діючу речовину, в кількості, яка відповідає вмісту діючої речовини-основи 50, м-н відповідно 150мг, розфасовують у машині для заповнення капсул у твердожелатинові капсули або капсули зPellets containing the active substance, in the amount corresponding to the content of the active substance-base 50, mol, respectively 150 mg, are packaged in a machine for filling capsules into hard gelatin capsules or capsules with
ГПМЦ розміру 2, відповідно розміру 0. ч-HPMC of size 2, corresponding to size 0. h-
Приклад З: Одержання метансульфонату етилового ефіру со 3-(2-Ц4-(гексилоксикарбоніламіноїмінометил)феніламіно|метил)-1-метил-1Н-бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-і ламіно|пропіонової кислотиExample C: Preparation of methanesulfonate ethyl ether of 3-(2-C4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl)phenylamino|methyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)pyridine-2-lamino|propionic acid
До розчину З139мМг (5,Оммолів) основи, якою є етиловий ефір 3-(2-Ц4-(гексилоксикарбоніламіноїмінометил)феніламіно|метил)-1-метил-1Н-бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-і « ламіно|пропіонової кислоти (отриманий описаним у (МО 98/37075| методом), у 250мл етилового ефіру оцтової -о с кислоти при перемішуванні і при кімнатній температурі по краплях додавали розчин 5,0 ммолів й метансульфонової кислоти в 25мл етилового ефіру оцтової кислоти. Через декілька хвилин починалося «» викристалізовування продукту. Реакційну суміш перемішували ще протягом години при кімнатній температурі і протягом наступної години при охолодженні льодом, після чого, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали приблизно 5Обмл етилового ефіру оцтової кислоти і 5омл діетилового ефіру і сушили при 502 уTo a solution of 313 mg (5.0 mmol) of the base, which is the ethyl ester of 3-(2-C4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl)phenylamino|methyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)pyridine-2-ylamino|propionic acid (obtained by the method described in (MO 98/37075|), in 250 ml of acetic acid ethyl ether, with stirring and at room temperature, a solution of 5.0 mmol of methanesulfonic acid in 25 ml of acetic acid ethyl ether was added dropwise. After a few minutes crystallization of the product began. The reaction mixture was stirred for another hour at room temperature and during the next hour under ice cooling, after which the precipitate was separated by vacuum filtration, washed with approximately 5 mL of ethyl acetic acid and 5 mL of diethyl ether, and dried at 502
Го! конвекційній сушильній шафі.Go! convection drying cabinet.
Вихід: 9495 від теорії. - Температура плавлення 178-17996. -І СзАНАІМ7ОБх СНАЗО» (723,86).Output: 9495 from theory. - Melting point 178-17996. -I SzANAIM7OBh SNAZO" (723,86).
Елементний аналіз:Elemental analysis:
Ф розр.: С 58,0795 Н 6,27905 М 13,5595 544390 с виявл.: С58,1190 Н 6,3095 М 13,5095 54,4890F resolution: C 58.0795 H 6.27905 M 13.5595 544390 s find.: C58.1190 H 6.3095 M 13.5095 54.4890
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10209985A DE10209985A1 (en) | 2002-03-07 | 2002-03-07 | Oral pharmaceutical composition comprises the thrombin inhibitor ethyl 3-(2-(4-(hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)-2-pyridylamino)propionate and an organic acid |
| PCT/EP2003/002141 WO2003074056A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-03-03 | Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81760C2 true UA81760C2 (en) | 2008-02-11 |
Family
ID=27771070
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200708221A UA95601C2 (en) | 2002-03-07 | 2003-03-03 | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and pharmaceutical composition comprising thereof |
| UA20041008096A UA81760C2 (en) | 2002-03-07 | 2003-03-03 | Normal;heading 1;heading 2;ADMINISTRATION FORM FOR THE ORAL APPLICATION OF 3-[(2-{[4-(HEXYLOXYCARBONYLAMINO-IMINO-METHYL)-PHENYLAMINO]-METHYL}-1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL-AMINO] PROPIONIC ACID ETHYL ESTER AND THE SALTS THEREOF |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200708221A UA95601C2 (en) | 2002-03-07 | 2003-03-03 | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and pharmaceutical composition comprising thereof |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101632668A (en) |
| DE (1) | DE10209985A1 (en) |
| UA (2) | UA95601C2 (en) |
| UY (1) | UY27694A1 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6215239B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-10-18 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | Oral pharmaceutical composition of dabigatran etexilate |
| CN102793699B (en) * | 2012-08-06 | 2014-06-04 | 严轶东 | Medicinal composition containing dabigatran etexilate |
| CN104414995A (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 天津汉瑞药业有限公司 | Pharmaceutical composition of dabigatran etexilate mesylate |
| CN104825422B (en) * | 2014-09-29 | 2017-12-12 | 普济生物科技（台州）有限公司 | Pharmaceutical composition containing dabigatran etcxilate mesylate and preparation method thereof |
| CN105640909B (en) | 2014-11-14 | 2019-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | A kind of Pharmaceutical composition containing dabigatran etcxilate |
| US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| CN114306245A (en) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | Pharmaceutical composition of amorphous solid dispersion and preparation method thereof |
-
2002
- 2002-03-07 DE DE10209985A patent/DE10209985A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-03 UA UAA200708221A patent/UA95601C2/en unknown
- 2003-03-03 UA UA20041008096A patent/UA81760C2/en unknown
- 2003-03-03 CN CN200910149806A patent/CN101632668A/en active Pending
- 2003-03-06 UY UY27694A patent/UY27694A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA95601C2 (en) | 2011-08-25 |
| UY27694A1 (en) | 2003-10-31 |
| DE10209985A1 (en) | 2003-09-25 |
| CN101632668A (en) | 2010-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200085807A1 (en) | Administration of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-aminoiminomethyl)phenyl-amino]methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionate | |
| US20180221359A1 (en) | Administration of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-aminoiminomethyl)phenyl-amino]methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionate | |
| US20050095293A1 (en) | Administration form for the oral application of poorly soluble drugs | |
| US20050053669A1 (en) | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs | |
| CN101209974A (en) | Hydroxamic acids derivatives and use thereof | |
| UA81760C2 (en) | Normal;heading 1;heading 2;ADMINISTRATION FORM FOR THE ORAL APPLICATION OF 3-[(2-{[4-(HEXYLOXYCARBONYLAMINO-IMINO-METHYL)-PHENYLAMINO]-METHYL}-1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL-AMINO] PROPIONIC ACID ETHYL ESTER AND THE SALTS THEREOF | |
| JP7428356B2 (en) | Pharmaceutical compositions of sorafenib with high bioavailability, oral solid preparations of sorafenib, and uses thereof | |
| WO2019230937A1 (en) | Solid oral dosage form having excellent dissolution properties | |
| CA2537776A1 (en) | Orally administrable dosage form for poorly soluble acidic and amphoteric active ingredients | |
| CN115960135A (en) | Antihistaminic compound and preparation method and application thereof |