UA81335C2 - Saquinavir mesylate oral dosage form - Google Patents
Saquinavir mesylate oral dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- UA81335C2 UA81335C2 UAA200601231A UAA200601231A UA81335C2 UA 81335 C2 UA81335 C2 UA 81335C2 UA A200601231 A UAA200601231 A UA A200601231A UA A200601231 A UAA200601231 A UA A200601231A UA 81335 C2 UA81335 C2 UA 81335C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage form
- pharmaceutically acceptable
- granules
- saquinavir
- saquinavir mesylate
- Prior art date
Links
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 16
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000008383 extra-granule composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- RHWXXFCIPRZHCO-UHFFFAOYSA-K CS(=O)(=O)[O-].[B+3].CS(=O)(=O)[O-].CS(=O)(=O)[O-] Chemical compound CS(=O)(=O)[O-].[B+3].CS(=O)(=O)[O-].CS(=O)(=O)[O-] RHWXXFCIPRZHCO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Саквінавіру мезилат один з декількох інгібіторів протеаз, що застосовується для обмеження вірусної 2 реплікації та поліпшення імунної функції у ВІЛ-інфікованих індивідуумів. Саквінавіру мезилат комерційно доступний у вигляді капсул по 200мг (розраховано для саквінавіру у формі вільної основи). Він продається під назвою ІММІКАЗЕФ від Нойтапп-іа Коспе, Іпс. та показаний для застосування у комбінації з аналогом протиретровірусного нуклеозиду для лікування прогресуючої інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у окремих пацієнтів. 70 Саквінавіру мезилат являється дуже дрібним кристалічним порошком від білого до брудно-білого кольору з молекулярною масою - 766,96. Молекулярна маса вільної основи складає 670,86. Лікарський препарат являється високо гідрофобним. Капсули по 200мг ІММІКАЗЕФ (Саквінавіру мезилату) мають низьку оральну біодоступність, що відбувається, як вважають, через його неповну адсорбцію та екстенсивний пресистемний метаболізм /5 ІРпузісіап'в резк Регегепсе, 57!" Ева. (2003), Саквінавіру мезилат має дуже низьку розчинність у воді (тобто 2,2мг/мл у воді, О,О8мг/мл в імітаційній шлунковій рідині та практично не розчинний в імітаційній інтестинальній рідині при 2522). До того ж, лікарський препарат проявляє рН-залежні характеристики розчинності, при цьому має обмежену розчинність в імітаційній шлунковій рідині та, фактично, не розчиняється в імітаційній інтестинальній рідині. Абсолютна біодоступність складала у середньому 495 (коефіцієнт варіації: 7390, діапазон: 1-995) у 8 здорових добровольців, які отримали одинарну дозу бООмг (З х200мг капсула) саквінавіру після сніданку з високим вмістом жирів. 24-годинна АОС (площа під фармакокінетичною кривою концентрація-час) саквінавіру та С пах (п-6) після прийому високо калорійної їжі були у середньому у два рази вище ніж після низько калорійної їжі. Харчовий ефект, як було показано, зберігається протягом 2 годин. Для спроби мінімізувати міжсуб'єктну мінливість та харчовий ефект саквінавіру мезилату, що спостерігається у сч дв Людини, була б бажана оральна тверда дозована форма, що має однорідну та швидко зростаючу криву розчинності саквінавіру мезилату. (о)Saquinavir mesylate is one of several protease inhibitors used to limit viral 2 replication and improve immune function in HIV-infected individuals. Saquinavir mesylate is commercially available as 200 mg capsules (calculated for saquinavir in the form of the free base). It is sold under the name IMMICAZEF by Neutapp-ia Kospe, Ips. and is indicated for use in combination with an antiretroviral nucleoside analog for the treatment of progressive human immunodeficiency virus (HIV) infection in selected patients. 70 Saquinavir mesylate is a very fine white to off-white crystalline powder with a molecular weight of 766.96. The molecular weight of the free base is 670.86. The drug is highly hydrophobic. IMMICAZEF (Saquinavir Mesylate) 200 mg capsules have low oral bioavailability, which is believed to be due to its incomplete absorption and extensive presystemic metabolism /5 IRpuziap'v rezk Regegepse, 57!" Eva. (2003), Saquinavir Mesylate has a very low solubility in water (i.e., 2.2 mg/ml in water, 0.08 mg/ml in simulated gastric fluid, and virtually insoluble in simulated intestinal fluid at 2522). In addition, the drug exhibits pH-dependent solubility characteristics, while having a limited soluble in simulated gastric fluid and virtually insoluble in simulated intestinal fluid Absolute bioavailability averaged 495 (coefficient of variation: 7390, range: 1-995) in 8 healthy volunteers who received a single dose of bOOmg (Z x 200mg capsule) of saquinavir after a high-fat breakfast 24-hour AUC (area under the concentration-time pharmacokinetic curve) of saquinavir and C pah (p-6) after ingestion of a high-calorie meal were on average two times higher than after a low-calorie meal. The nutritional effect has been shown to last for 2 hours. In an attempt to minimize the intersubject variability and food effect of saquinavir mesylate observed in human subjects, an oral solid dosage form with a uniform and rapidly increasing solubility curve of saquinavir mesylate would be desirable. (at)
Зменшення розміру часток є одним із способів мінімізації міжсуб'єктної мінливості та поліпшення біодоступності. Мікронізація - це спроба зменшення розміру часток. Після мікронізації саквінавіру мезилат має тенденцію агломеруватися, тому зменшується площа поверхні первинних часток, що контактують із ю зр Середовищем розчинника. Мікронізований саквінавіру мезилат проявляє низьку швидкість розчинення.Reducing particle size is one way to minimize intersubject variability and improve bioavailability. Micronization is an attempt to reduce the size of particles. After micronization of saquinavir, mesylate tends to agglomerate, so the surface area of the primary particles in contact with the solvent medium decreases. Micronized saquinavir mesylate exhibits a low dissolution rate.
Для дорослих пацієнтів рекомендована доза ІММІКАБЕФ у комбінації з нуклеозидним аналогом складає соFor adult patients, the recommended dose of IMMICABEF in combination with a nucleoside analog is so
Зх20О0мг капсули тричі на день протягом 2-4 годин після їжі. Враховуючи таку схему прийому, дотримання со пацієнтом схеми лікування являється надзвичайно важливим. Можна досягти більшого успіху лікування більш сприятливими призначеннями, наприклад, зменшенням числа дозованих одиниць, призначених денно. Одинична (87Х20О0mg capsules three times a day within 2-4 hours after meals. Given this regimen, patient adherence to the treatment regimen is extremely important. It is possible to achieve greater treatment success with more favorable appointments, for example, by reducing the number of dosage units prescribed per day. Single (87
Зв дозована форма, що містить більш високу кількість саквінавіру, таким чином, буде більш корисна. Однак, із (3 збільшенням прийому препарату мікронізованого саквінавіру мезилату проблема агломерації препарату посилюється.A dosage form containing a higher amount of saquinavir would therefore be more beneficial. However, with (3) increasing intake of micronized saquinavir mesylate, the problem of agglomeration of the drug increases.
Даний винахід стосується твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми саквінавіру мезилату, яка містить від близько 6095 до близько 8095 мікронізованого саквінавіру мезилату, що представляє « собою сіль мезилату, від близько 495 до близько 8956 фармацевтично прийнятного водорозчинного зв'язувача, шщ с фармацевтично прийнятного дезінтегратора та фармацевтично прийнятного носія, де кожен відсоток є відсотком ваги ядра фармацевтичної дозованої форми. (Від близько 6095 до близько 8095 мікронізованого саквінавіру з мезилату відповідає кількості від близько 200мг до близько 800мг саквінавіру мезилату, розрахованого для саквінавіру у формі вільної основи).The present invention relates to a solid unit oral pharmaceutical dosage form of saquinavir mesylate, which contains from about 6095 to about 8095 micronized saquinavir mesylate, which is the mesylate salt, from about 495 to about 8956 of a pharmaceutically acceptable water-soluble binder, a pharmaceutically acceptable disintegrant and a pharmaceutically acceptable carrier, where each percentage is a percentage of the weight of the core of the pharmaceutical dosage form. (About 6095 to about 8095 micronized saquinavir mesylate corresponds to about 200 mg to about 800 mg saquinavir mesylate calculated for free base saquinavir).
У переважному варіанті здійснення саквінавіру мезилат складає від близько 7095 до 7595 ваги ядра твердоїIn a preferred embodiment, the saquinavir mesylate comprises about 7095 to 7595 by weight of the solid core
Го) одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми.Go) single oral pharmaceutical dosage form.
Даний винахід стосується твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми саквінавіру - мезилату, що містить мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від близько 250мг до близько 80Омг,The present invention relates to a solid unit oral pharmaceutical dosage form of saquinavir mesylate containing micronized saquinavir mesylate in an amount from about 250mg to about 80mg,
Га розрахованого для форми вільної основи, фармацевтично прийнятний зв'язувач, фармацевтично прийнятний 5ор дезінтегратор та фармацевтично прийнятний водорозчинний носій. о Короткий опис графічних матеріалів: с Фігура 1 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі,Ha calculated for the free base form, a pharmaceutically acceptable binder, a pharmaceutically acceptable 50 disintegrant, and a pharmaceutically acceptable water-soluble carrier. o Brief description of graphic materials: c Figure 1 represents the dissolution curves of the composition according to the present invention in tablet dosage form,
Приклад 1 (500мг у формі вільної основи), що показують подібні значення.Example 1 (500mg in free base form) showing similar values.
Фігура 2 представляє криві розчинення композицій, які пропонуються у продажі, у капсульній дозованій формі, Приклад 2 (200мг у формі вільної основи), що показують розходження значень.Figure 2 presents the dissolution curves of the commercially available capsule dosage form, Example 2 (200 mg in free base form), showing the differences in values.
Фігура З представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі (Ф, (Приклад 1) у порівнянні до композиції, яка пропонується у продажі, в капсульній дозованій формі (Приклад 2) ка при дозі 100Омг саквінавіру у формі вільної основи.Figure C shows the dissolution curves of the composition according to the present invention in tablet dosage form (F, (Example 1) in comparison with the composition that is offered for sale, in capsule dosage form (Example 2) and at a dose of 100 Ωg of saquinavir in the form of the free base.
Фігура 4 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у капсульній дозованій формі бо «(Приклад 3) у порівнянні до композиції, яка пропонується у продажі, у капсульній дозованій формі (Приклад 2) при дозі 100Омг саквінавіру у формі вільної основи.Figure 4 presents the dissolution curves of the composition according to the present invention in the capsule dosage form bo' (Example 3) compared to the composition that is offered for sale in the capsule dosage form (Example 2) at a dose of 100 Ωg of saquinavir in the form of the free base.
Фігура 5 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі,Figure 5 presents the dissolution curves of the composition according to the present invention in tablet dosage form,
Приклад 1 (50Омг саквінавіру у формі вільної основи), що являються швидко зростаючими та високо подібними кривими розчинення незалежно від прикладеної сили стиску. 65 Фігура 6 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі (Приклад 1) у порівнянні до традиційної таблетованої композиції (Приклад 4) з дозою 100Омг саквінавіру у формі вільної основи.Example 1 (50mg saquinavir in free base form) showing rapidly increasing and highly similar dissolution curves regardless of applied compression force. 65 Figure 6 presents the dissolution curves of the composition according to the present invention in the tablet dosage form (Example 1) in comparison to the traditional tablet composition (Example 4) with a dose of 100 Ωg of saquinavir in the form of the free base.
Фігура 7 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі,Figure 7 presents the dissolution curves of the composition according to the present invention in tablet dosage form,
Приклад 1 (500мг у формі вільної основи), що являються швидко зростаючими та високо подібними кривимиExample 1 (500mg in free base form) showing fast rising and highly similar curves
Возчинення незалежно від кінцевої точки гранулювання.Occurrence regardless of the end point of granulation.
Фармацевтична дозована форма мікронізованого саквінавіру мезилату за даним винаходом має швидко зростаючу та високо подібну криву розчинення. Дозована форма саквінавіру мезилату за даним винаходом може застосовуватись при лікуванні ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Припускається сумісне введення з іншими протиретровірусними препаратами, наприклад, із ритонавіром. 70 Даний винахід стосується твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми саквінавіру мезилату, що містить мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від близько 200мг до близько 80Омг, переважно, 200-700мг, більш переважно, 250-700мг, більш переважно, 500мг, розраховано для вільної основи саквінавіру.The micronized saquinavir mesylate pharmaceutical dosage form of the present invention has a rapidly increasing and highly uniform dissolution curve. The dosage form of saquinavir mesylate according to the present invention can be used in the treatment of HIV-infected patients. Combined administration with other antiretroviral drugs, for example, with ritonavir, is allowed. 70 The present invention relates to a solid single oral pharmaceutical dosage form of saquinavir mesylate, containing micronized saquinavir mesylate in an amount from about 200mg to about 80mg, preferably, 200-700mg, more preferably, 250-700mg, more preferably, 500mg, calculated for the free base of saquinavir .
Тверда оральна одинична фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату додатково містить фармацевтично прийнятний носій, що, переважно, є водорозчинним, та кількість якого складає від близько 395 до близько 1095, переважно, від близько 495 до 695 ваги ядра. Розмір часток водорозчинного носія практично складає від близько ЗОмкм до 200мкм. Переважним водорозчинним носієм є моногідрат лактози, що має розмір часток від близько 100мкм до 15Омкм.The solid oral unit pharmaceutical dosage form of saquinavir mesylate further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, which is preferably water soluble, and the amount of which is from about 395 to about 1095, preferably from about 495 to 695, by weight of the core. The size of the particles of the water-soluble carrier practically ranges from about 3 µm to 200 µm. The preferred water-soluble carrier is lactose monohydrate, which has a particle size of about 100 µm to 15 µm.
Фармацевтично прийнятний водорозчинний зв'язувач складає від близько 495 до 895, переважно, від близько 495 до 695 ваги ядра. Переважним водорозчинним зв'язувачем є полівінілпіролідон. Добре підходять такі полівінілпіролідони, що продаються під товарним знаком Повідон, наприклад, Повідон КЗО.A pharmaceutically acceptable water-soluble binder is from about 495 to 895, preferably from about 495 to 695, by weight of the core. The preferred water-soluble binder is polyvinylpyrrolidone. Polyvinylpyrrolidones sold under the trade mark Povidone, for example, Povidone KZO, are suitable.
Фармацевтично прийнятний дезінтегратор складає від близько 395 до 1095, переважно, від близько 495 до 895 ваги ядра. Переважні фармацевтично прийнятні дезінтегратори вибрані із натрію кроскармелози та кроповідону.A pharmaceutically acceptable disintegrant is from about 395 to 1095, preferably from about 495 to 895, of the core weight. Preferred pharmaceutically acceptable disintegrants are selected from croscarmellose sodium and cropovidone.
З саквінавіру мезилату, носія, зв'язувача та, що найменш, порції дезінтегратора виготовляють гранули. Ці сч ов гранули складаються з часток різного розміру агломератів саквінавіру мезилату, носія, зв'язувача та о дезінтегратора, та утворений порошок являється вільно-плинним з прийнятними властивостями для пресування та змочування. Якщо одиничною дозою є таблетка, таблетка виготовляється частково із цих агломератів. Коли таблетка піддається дії шлунково-кишкових рідин, вона розпадається, та мікронізований саквінавіру мезилат вивільняється для швидкого розчинення. ю зо Після виготовлення гранул можна додати мікрокристалічну целюлозу (МКЦ) у якості екстра-гранульованого компоненту для підвищення механічної міцності таблеток, що виготовляються. МКЦ практично складає від о близько 595 до 2095, переважно, від близько 595 до 1595 ваги ядра. сGranules are made from saquinavir mesylate, a carrier, a binder, and at least a portion of a disintegrant. These solid granules consist of particles of various sizes of agglomerates of saquinavir mesylate, a carrier, a binder and a disintegrant, and the resulting powder is free-flowing with acceptable pressing and wetting properties. If the unit dose is a tablet, the tablet is made partly from these agglomerates. When the tablet is exposed to gastrointestinal fluids, it disintegrates and the micronized saquinavir mesylate is released for rapid dissolution. After the production of granules, microcrystalline cellulose (MCC) can be added as an extra-granular component to increase the mechanical strength of the manufactured tablets. MCC is practically from about 595 to 2095, preferably from about 595 to 1595 of the core weight. with
Можна додавати від близько 0,5 до 1,295 ваги ядра компонента, що змазує, такого як стеарат магнію, у якості екстра-гранулюючого компонента. --From about 0.5 to 1.295 weight of the core of a lubricating component, such as magnesium stearate, can be added as an extra-granulating component. --
Даний винахід також стосується способу виготовлення твердої одиничної оральної фармацевтичної со дозованої форми саквінавіру мезилату. Спосіб включає утворення мікрогранул препарату з дезінтегратором, гідрофільним зв'язувачем та носієм. Дозована форма, вироблена таким чином, містить саквінавіру мезилат у кристалічній формі.The present invention also relates to a method of manufacturing a solid unit oral pharmaceutical dosage form of saquinavir mesylate. The method includes the formation of microgranules of the drug with a disintegrator, a hydrophilic binder and a carrier. The dosage form produced in this way contains saquinavir mesylate in crystalline form.
Композиція за даним винаходом у таблетковій або капсульній дозованій формі демонструє відносно більш «The composition according to the present invention in tablet or capsule dosage form exhibits relatively more
Швидко зростаючу та набагато більш подібну криву розчинення у порівнянні до кривої капсульованої композиції, пе) с що пропонується у продажі. Крім того, оральна дозована форма, яка розкривається у даному описі, має швидко . зростаючу та високо подібну криву розчинення, що не залежить від прикладеної сили стиску та кінцевої точки и?» гранулювання. Дозована форма за даним винаходом переважно має вагу від близько 40Омг до близько 1,5г.A rapidly increasing and much more similar dissolution curve compared to the curve of the encapsulated composition, pe) s that is offered for sale. In addition, the oral dosage form disclosed herein has a rapid an increasing and highly similar dissolution curve that is independent of the applied compressive force and the end point y? granulation The dosage form according to the present invention preferably has a weight of about 40 Omg to about 1.5 g.
Тверда оральна одинична фармацевтична дозована форма за даним винаходом містить ядро та частину, що містить ядро. Ядро за даним винаходом включає саквінавіру мезилат, зв'язувач, дезінтегратор та носій. Ядро о необов'язково включає один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, наприклад, лактози моногідрат. Ядро переважно включає домішку гранул та наповнювачі, що додані до гранул ("екстра-гранула"). - Частина, що містить ядро, може бути, наприклад, плівковим покриттям таблетки або капсулою або покриттям 2) таблетки у формі капсули.The solid oral unit pharmaceutical dosage form of the present invention comprises a core and a core-containing portion. The core of the present invention includes saquinavir mesylate, a binder, a disintegrant, and a carrier. The core o optionally includes one or more pharmaceutically acceptable fillers, for example, lactose monohydrate. The core preferably includes an admixture of granules and fillers added to the granules ("extra-granules"). - The part containing the core can be, for example, a film coating of a tablet or a capsule or a coating 2) of a tablet in the form of a capsule.
Саквінавіру мезилат, що використовується у даному винаході, мікронізований до малого розміру часток. о Мікронізований саквінавіру мезилат є, в основному, саквінавіру мезилатом, що складається із часток розміром у сп діапазоні від близько 1 до близько 20мкм. При готуванні твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми мікронізований саквінавіру мезилат, розрахований виходячи із солі мезилату, використовується. у кількості від близько 6095 до близько 8095 ваги ядра. Це відповідає кількості мікронізованого саквінавіру ов Мезилату, розрахованій для вільної основи саквінавіру, від близько 200мг до близько 80Омг.The saquinavir mesylate used in the present invention is micronized to a small particle size. o Micronized saquinavir mesylate is essentially saquinavir mesylate consisting of particles ranging in size from about 1 to about 20 µm. When preparing a solid unit oral pharmaceutical dosage form, micronized saquinavir mesylate, calculated on the basis of the mesylate salt, is used. in an amount of from about 6095 to about 8095 of the weight of the core. This corresponds to the amount of micronized saquinavir or mesylate calculated for the free base of saquinavir, from about 200mg to about 80Omg.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які можуть необов'язково застосовуватися у даному винаході, (Ф) включають не тільки згадані типи наповнювачів. Таким чином, відсоток зв'язувача та дезінтегратора у ядрі, ка наприклад, зберігається таким як вказано вище. Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які можуть необов'язково застосовуватись, включають мікрокристалічну целюлозу та компоненти, що змазують. 60 Компоненти, що змазують, включають, наприклад, стеарат магнію і тальк. Стеарат магнію є переважним.Pharmaceutically acceptable fillers, which may optionally be used in the present invention, (F) include not only the mentioned types of fillers. Thus, the percentage of binder and disintegrator in the core, for example, is kept as indicated above. Pharmaceutically acceptable excipients that may optionally be used include microcrystalline cellulose and lubricating components. 60 Lubricating components include, for example, magnesium stearate and talc. Magnesium stearate is preferred.
Компонент, що змазує, може застосовуватись як інгредієнт екстра-гранули ядра. Компонент, що змазує, присутній переважно у кількості від 0,595 до 1,295 ваги ядра.A lubricating component may be used as an ingredient of the extra-granule core. The lubricating component is present preferably in an amount of 0.595 to 1.295 by weight of the core.
Наповнювач, який додають до здрібнених, сухих гранул, може бути вибраним із групи компонентів, що змазують, дезінтеграторів та розчинників. Фармацевтичний наповнювач може бути, наприклад, 65 Мікрокристалічною целюлозою, кукурудзяним крохмалем, стеаратом магнію та подібним. Для приготування таблеток тверда дозована форма може бути перероблена у тверду одиничну оральну дозовану форму гранулюванням, здрібненням, змішуванням, змащенням, пресуванням (таблетуванням) та, звичайно, покриттям водомісткою плівкою.The filler that is added to the ground, dry granules can be selected from the group of lubricating components, disintegrants and solvents. The pharmaceutical excipient may be, for example, 65 Microcrystalline cellulose, corn starch, magnesium stearate, and the like. To make tablets, the solid dosage form can be processed into a solid unit oral dosage form by granulation, grinding, mixing, lubrication, compression (tabletization) and, of course, coating with an aqueous film.
Фармацевтична дозована форма за даним винаходом виготовлена мікрогранулюванням мікронізованого саквінавіру мезилату з дезінтегратором, гідрофільним зв'язувачем і носієм, та здрібнюванням. Переважно, гранули змішані з компонентом, що змазує, таблетовані та вкриті плівкою на водяній основі. Під час процесу мікрогранулювання мікронізований саквінавіру мезилат деагломерується та змочується гідрофільним носієм та зв'язувачем, при цьому максимально збільшується площа поверхні його первинних часток у контакті із розчинюючим середовищем. 70 Визначається спосіб виготовлення твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми мікронізованого саквінавіру мезилату, що включає напилювання розчину водорозчинного зв'язувача на суміш від близько 200мг до близько 800мг мікронізованого саквінавіру мезилату, розраховано для форми вільної основи, фармацевтично прийнятного дезінтегратора та фармацевтично прийнятного водорозчинного носія, для отримання однакових гранул за даним винаходом. Переважно, носієм є лактози моногідрат, та дезінтегратором є 7/5 кроскармелоза натрію.The pharmaceutical dosage form of the present invention is prepared by microgranulation of micronized saquinavir mesylate with a disintegrant, hydrophilic binder and carrier, and grinding. Preferably, the granules are mixed with a lubricant component, tableted and coated with a water-based film. During the microgranulation process, micronized saquinavir mesylate is deagglomerated and wetted by a hydrophilic carrier and binder, thereby maximizing the surface area of its primary particles in contact with the solvent medium. 70 A method of manufacturing a solid unit oral pharmaceutical dosage form of micronized saquinavir mesylate is defined, which includes spraying a solution of a water-soluble binder on a mixture of about 200mg to about 800mg of micronized saquinavir mesylate, calculated for the free base form, a pharmaceutically acceptable disintegrant and a pharmaceutically acceptable water-soluble carrier, for obtaining the same granules according to the present invention. Preferably, the carrier is lactose monohydrate, and the disintegrant is 7/5 croscarmellose sodium.
Переважно, у гранули включали частину дезінтегратора, а частину дезінтегратора, що залишилася, додавали як екстра-гранулярний компонент та змішували. Співвідношення дезінтегратора у гранулах до дезінтегратора у екстра-гранулах складає від близько 3:11 до близько 1:1. Переважно, співвідношення складає від близько 2,5:1 до близько 1,5:1. Більш переважно, співвідношення складає близько 2:11.Preferably, part of the disintegrant was included in the granules, and the remaining part of the disintegrant was added as an extra-granular component and mixed. The ratio of disintegrator in granules to disintegrator in extra granules ranges from about 3:11 to about 1:1. Preferably, the ratio is from about 2.5:1 to about 1.5:1. More preferably, the ratio is about 2:11.
Переважно, мікрокристалічну целюлозу додавали як екстра-гранулярний компонент та змішували із гранулами для підвищення механічної міцності таблеток, що отримували. Мікрокристалічна целюлоза складає від близько 595 до близько 2095 ваги ядра, переважно від близько 595 до близько 1595.Preferably, microcrystalline cellulose was added as an extra-granular component and mixed with the granules to increase the mechanical strength of the resulting tablets. The microcrystalline cellulose is from about 595 to about 2095 core weight, preferably from about 595 to about 1595.
Переважно, компонент, що змазує, такий як стеарат магнію, додавали зовні до гранул для отримання достатнього змащення таблеткового прес-інструменту під час пресування. Компонент, що змазує, складає від с близько 0,595 до близько 1,295 ваги ядра.Preferably, a lubricating component, such as magnesium stearate, is added externally to the granules to obtain sufficient lubrication of the tablet press tool during compression. The lubricating component is from about 0.595 to about 1.295 of the core weight.
У варіанті здійснення за даним винаходом таблетки виготовляють наступним чином: і) а) змішують мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від близько 200мг до близько 800мг (у розрахунку для вільної основи) на одиничну дозу із гідрофільним носієм та дезінтегратором у грануляторі з великим зусиллям зсуву; ю зо Б) напилюють або повільно додають водяний розчин водомісткого зв'язувача до порошкової суміші з етапу (а), доки суміш не досягне оптимальної кінцевої точки гранулювання; о с) здрібнюють вологі гранули з етапу (Б) до гранул однакового розміру; с а) сушать вологі гранули з етапу (с) у камері із примусовою подачею повітря при 40-509С або у сушильній камері із киплячим шаром при температурі повітря на вході 50-602С, доки вміст вологи гранул не буде складати (77 3з5 1,5-2965; ее е) здрібнюють сухі гранули з етапу (4);In an embodiment of the present invention, tablets are made as follows: i) a) mix micronized saquinavir mesylate in an amount of about 200 mg to about 800 mg (calculated for the free base) per unit dose with a hydrophilic carrier and a disintegrator in a high shear granulator; B) spray or slowly add an aqueous solution of a water-containing binder to the powder mixture from step (a) until the mixture reaches the optimal final granulation point; o c) grind wet granules from stage (B) to granules of the same size; c a) dry the wet granules from step (c) in a chamber with forced air supply at 40-509С or in a drying chamber with a fluidized bed at an inlet air temperature of 50-602С, until the moisture content of the granules is (77 3z5 1.5 -2965; ee e) grind dry granules from stage (4);
У) змішують здрібнені гранули з етапу (е) із іншими розчинниками, прийнятними для таблеток, такими як мікрокристалічна целюлоза, та дезінтегратором; « 9) змазують суміш з етапу (Ї) прийнятним компонентом, що змазує, таким як стеарат магнію;C) mix the crushed granules from step (e) with other solvents acceptable for tablets, such as microcrystalline cellulose, and a disintegrant; "9) lubricate the mixture from step (Y) with an acceptable lubricating component, such as magnesium stearate;
Р) пресують фінальну суміші, утворену на етапі (9), на таблетковому пресі; - с ї) покривають таблетку з етапу (п) водомістким плівковим покриттям. ц Приклади "» У наступних прикладах оптимальна кінцева точка гранулювання визначається візуальним обстеженням як точка, при якій гранули не мають подальшої зміни, що виявляється, у розмірі часток.P) press the final mixture formed in step (9) on a tablet press; - c i) cover the tablet from step (n) with a water-containing film coating. ц Examples "» In the following examples, the optimal end point of granulation is determined by visual inspection as the point at which the granules have no further detectable change in particle size.
Приклад 1 (ее) - о ще сл зв щі ю во б5Example 1 (ee) - more common words in b5
Ї ВИГОТОВЛЕННЯ ЯДРАMANUFACTURING OF THE CORE
А. Мікронізований саквінавіру мезилат, лактози моногідрат та частину кроскармелози натрію (приблизно 66,79о загальної кількості кроскармелози натрію) змішували у грануляторі з великим зусиллям зсуву протягом 5 9 хвилин з використанням імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю.A. Micronized saquinavir mesylate, lactose monohydrate, and a portion of croscarmellose sodium (approximately 66.79% of the total croscarmellose sodium) were mixed in a high shear granulator for 59 minutes using a low speed impeller and a low speed agitator.
В. Виготовлення розчину з 20Оваг. 96 Повідону КЗО: у ємність із нержавіючої сталі з очищеною водою (160мг/таблетка) повільно додали Повідон КЗО та змішали з використанням пропелерної мішалки. Змішування продовжували доки Повідон КЗО повністю не розчинився.B. Making a solution with 20 Ovag. 96 Povidone KZO: Povidone KZO was slowly added to a stainless steel container with purified water (160mg/tablet) and mixed using a propeller stirrer. Mixing was continued until Povidone KZO was completely dissolved.
С. (1). Порошкоподібну суміш з етапу А гранулювали напилюванням на неї розчину з 20ваг. 906 Повідону КЗО з то етапу В у грануляторі з великим зусиллям зсуву та безупинно перемішували з використанням імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю протягом 8-10 хвилин.S. (1). The powdery mixture from stage A was granulated by spraying it with a solution of 20 wt. 906 Povidone KZO from Stage B in a high shear granulator and continuously mixed using a low speed impeller and a low speed agitator for 8-10 minutes.
С. (2). Додаткову очищену воду (приблизно 18Омг/таблетка) напилювали на порошкоподібну суміш з етапу С (1), яку безупинно перемішували з використанням імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю протягом 8-10 хвилин. Додаткове перемішування гранул виконували для досягнення оптимальної т5 кінцевої точки гранулювання. Вологі гранули вивантажили з імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю у ємність, обтягнуту поліетиленом.S. (2). Additional purified water (approximately 18Omg/tablet) was sprayed onto the powder mixture from step C (1) which was continuously stirred using a low speed impeller and low speed agitator for 8-10 minutes. Additional mixing of the granules was performed to achieve the optimal t5 end point of granulation. The wet pellets were discharged from the low speed impeller and low speed agitator into a polyethylene lined container.
О. Вологі гранули роздробили пропущенням крізь подрібнювач (Сотії), оснащений екраном з круглими отворами діаметром 19,05мм (275003), із швидкістю обертання 1350об/хвилина, або крізь обертове сито Егем/ій, оснащене екраном з 10мм круглими отворами, із швидкістю обертання 1000-2000об/хвилина.O. Wet pellets were crushed by passing them through a grinder (Sotii) equipped with a screen with 19.05 mm round holes (275003) at a speed of rotation of 1350 rpm, or through an Egem/ii rotary sieve equipped with a screen with 10 mm round holes at a speed of rotation 1000-2000rpm.
Е. Роздроблені вологі гранули з етапу ЮО висушили у сушильній камері із киплячим шаром при температурі повітря на вході 652-109, доки вміст вологи гранул, визначений втратою при сушінні з використанням аналізатору вологості ОтпітагКк при 902С, не складав менше ніж 1,895.E. The crushed wet granules from the JUO stage were dried in a fluidized bed drying chamber at an inlet air temperature of 652-109°C until the moisture content of the granules, as determined by loss on drying using an OtpitagKk moisture analyzer at 902C, was less than 1.895.
Е. Висушені гранули з етапу Е здрібнили пропущенням крізь подрібнювач (Сотії), оснащений екраном з сч ов Круглими отворами, що сортують, діаметром 1,27мм (20505), із швидкістю обертання 4500об/хвилина або крізь молоткову дробарку Егем/ій, оснащену екраном з круглими отворами діаметром 2,0мм, з використанням о) роторного ножового млину із швидкістю обертання 317Ооб/хвилина. б. Здрібнені гранули з етапу Е, Авіцел РН 101 та залишок кроскармелози натрію (приблизно 33,395 усієї кроскармелози натрію) змішували у змішувачі РК Віепаег або у еквівалентному пристрої протягом 10 хвилин. ю зо Н. Приблизно 50595 гранул із РК Віепаег на етапі С вивантажили.E. The dried granules from stage E were crushed by passing them through a grinder (Sotii) equipped with a screen with 1.27 mm diameter round sorting holes (20505) at a rotation speed of 4500 rpm or through an Egem/ii hammer crusher equipped with a screen with round holes with a diameter of 2.0 mm, using a) rotary knife mill with a rotation speed of 317 rpm. b. The milled granules from step E, Avicel pH 101 and the remainder of croscarmellose sodium (approximately 33.395 of total croscarmellose sodium) were mixed in a Viepaeg RC mixer or equivalent device for 10 minutes. yu zo N. Approximately 50,595 pellets from RK Viepaeg were unloaded at stage C.
І. Стеарат магнію (пропущений крізь екран з нержавіючої сталі з 30 отворами на один дюйм) помістилидо РК СОI. Magnesium stearate (passed through a stainless steel screen with 30 holes per inch) was placed in front of the CO
Віепаег з етапу Н. Вивантажені гранули з етапу Н помістили назад до РК Віепаег та змішували 5 хвилин. со у. Гранули з етапу І пресували з використанням наступних характеристик: Розмір прес-інструменту: овальної форми, 8,74ммх18,75мм, стандартно увігнутий. «-Viepaeg from stage H. The discharged pellets from stage H were placed back into the Viepaeg LC and mixed for 5 minutes. with Pellets from stage I were pressed using the following characteristics: Press tool size: oval, 8.74 mm x 18.75 mm, standard concave. "-
Вага таблетки: 800Омг (760-84ОмгГ). соTablet weight: 800 Ω (760-84 Ω). co
Твердість таблетки: ЗО 5СИ (одиниця твердості за шкалою Кобба) (25-35 СУ) або 210 М (Ньютон) (175-245Tablet hardness: ЗО 5СИ (hardness unit on the Cobb scale) (25-35 SU) or 210 M (Newton) (175-245
М)M)
І. НАНЕСЕННЯ ПЛІВКОВОГО ПОКРИТТЯI. FILM COATING APPLICATION
А. Виготовлення суспензії плівкового покриття «A. Production of film coating suspension «
Триацетин та Адоасоаї ЕСО-30 диспергували у очищеній воді в ємності із нержавіючої сталі з використанням пл») с пропелерної мішалки та змішували протягом 45 хвилин.Triacetin and Adoisoai ESO-30 were dispersed in purified water in a stainless steel container using a 1.5 s propeller stirrer and mixed for 45 minutes.
Порошкоподібну суміш гідроксипропіл метилцелюлози 2910 (6 сантипауз), тальк, діоксид титану, оксид заліза ;» жовтий та оксид заліза червоний додали до дисперсії, та обережно змішували, щоб уникнути утягування повітря.Powdered mixture of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (6 centipuses), talc, titanium dioxide, iron oxide;" yellow and iron oxide red were added to the dispersion and carefully mixed to avoid air entrainment.
Змішування продовжували ще 60 хвилин, або доки не утворювалась однорідна суспензія.Mixing was continued for another 60 minutes or until a homogeneous suspension was formed.
В. Нанесення плівкового покриттяB. Applying a film coating
Го! Ядра з етапу 9) розділу | (Виготовлення ядра) помістили до перфорованого барабану для нанесення плівкового покриття. Температуру на вході повільно підвищували до 60--102С для нагрівання ядер, періодично - їх струшуючи, доки температура на виході не досягла 40-596. о При температурі на вході 60-10 швидкість обертання барабану набавили для забезпечення достатнього о 50 обертання ядер усередині барабану. На ядра напилювали суспензію плівкового покриття з розділу ПА, що згадувалась вище, та безперервно струшували з використанням системи розпилювання повітря. Підтримували сл температуру продукту 45-59С. На таблетку наносили 20Омг плівкового покриття (діапазон 17-23мг) У перерахуванні на суху речовину.Go! Kernels from stage 9) of section | (Making the core) was placed in a perforated drum for film coating. The inlet temperature was slowly raised to 60--102C to heat the cores, periodically shaking them until the outlet temperature reached 40-596. o At an inlet temperature of 60-10, the drum rotation speed was increased to ensure sufficient o 50 rotation of the cores inside the drum. The film coating suspension from the PA section mentioned above was sprayed onto the cores and continuously shaken using an air atomization system. The temperature of the product was maintained at 45-59C. 20 Ω of film coating (range 17-23 mg) was applied to the tablet on a dry matter basis.
Знизили температуру повітря на вході до 50-59 та швидкість обертання барабану до 4 2об/хвилина.We lowered the air temperature at the entrance to 50-59 and the drum rotation speed to 4 2 rpm.
Покриті таблетки сушили протягом 2-4 хвилин.The coated tablets were dried for 2-4 minutes.
Ге! Температуру повітря на вході знизили до 40-52С, та покриті таблетки сушили, доки вміст вологи таблеток, визначений втратою при сушінні з використанням аналізатору вологості Отпітагк при 902С, не складав менше о ніж 2,096. Нагрівання припинили, та таблетки охолодили до кімнатної температури нерегулярним струшуванням.Gee! The inlet air temperature was reduced to 40-52°C and the coated tablets were dried until the moisture content of the tablets, as determined by loss on drying using an Otpitagk moisture analyzer at 902°C, was less than 2.096. Heating was stopped, and the tablets were cooled to room temperature by irregular shaking.
Приклад 2 60 (композиція, що пропонується у продажі) ввExample 2 60 (composition offered for sale) vv
Натрію крохмаль гліколят 16,00Sodium starch glycolate 16.00
; ення " Еквівалент 200мг у формі вільної основи; "Equivalent to 200 mg in the form of a free base
А. Мікронізований саквінавіру мезилат, ангідрид лактози, мікрокристалічну целюлозу та частину натрію крохмаль гліколяту (56,259о загальної кількості натрію крохмаль гліколяту) змішали у грануляторі з великим зусиллям зсуву. т5 В. До порошкоподібної суміші у грануляторі з великим зусиллям зсуву (етап А) додали розчин Повідону КЗО та безупинно перемішували для гранулювання порошкоподібної суміші.A. Micronized saquinavir mesylate, lactose anhydride, microcrystalline cellulose, and a portion of sodium starch glycolate (56.259% of total sodium starch glycolate) were mixed in a high shear granulator. t5 B. A solution of Povidone KZO was added to the powder mixture in a granulator with a high shear force (stage A) and continuously stirred to granulate the powder mixture.
С. До порошкоподібної суміші з етапу В додали додаткову очищену воду, та безупинно перемішували, доки не досягли оптимальної кінцевої точки гранулювання. Вологі гранули вивантажили у ємність, обтягнуту поліетиленом. й йC. Additional purified water was added to the powder mixture from step B and continuously mixed until the optimum granulation endpoint was reached. Wet granules were unloaded into a container covered with polyethylene. and
О. Вологі гранули з етапу С роздробили на млині.A. Wet granules from stage C were crushed in a mill.
Е. Роздроблені вологі гранули з етапу ЮО висушили у сушильній камері із киплячим шаром при температурі повітря на вході 652-109, доки вміст вологи гранул, визначений втратою при сушінні з використанням аналізатору вологості ОтпітагКк при 902С, не складав менше ніж 1,895. счE. The crushed wet granules from the JUO stage were dried in a fluidized bed drying chamber at an inlet air temperature of 652-109°C until the moisture content of the granules, as determined by loss on drying using an OtpitagKk moisture analyzer at 902C, was less than 1.895. high school
Е. Сухі гранули з етапу Е пропустили крізь млин. б. Змелені гранули з етапу Е змішали у змішувачі з частиною натрію крохмаль гліколяту (43,7590о загальної (8) кількості натрію крохмаль гліколяту), тальком та стеаратом магнію.E. Dry granules from stage E were passed through a mill. b. The ground granules from step E were mixed in a mixer with a portion of sodium starch glycolate (43.7590% of the total (8) amount of sodium starch glycolate), talc and magnesium stearate.
Н. Сумішшю, утвореною на етапі С, заповнили капсулу (20) із заданою вагою наповнення 408мг за допомогою пристрою наповнення капсул. ю зо Приклад З со й (композиція за даним винаходом) ч- зв со « з З - Бажання 1 зо г» Оболонка капсули розмі) 9600N. The capsule (20) with a specified filling weight of 408 mg was filled with the mixture formed in step C using a capsule filling device. Example З со и (composition according to this invention) chz зо « z З - Desire 1 зо g» Capsule shell size) 9600
Зала вия 00011000 во (ее) - Методики етапів від А до І такі самі, як описані у Прикладі 1.Hall 00011000 in (ee) - The methods of stages from A to I are the same as described in Example 1.
Етап У. Сумішшю, утвореною на етапі І, заповнили капсулу (20) із заданою вагою наповнення 320мг за і допомогою пристрою наповнення капсул. о 20 Приклад 4 сл о т во б5Stage U. The mixture formed in stage I was filled with a capsule (20) with a specified filling weight of 320 mg using a capsule filling device. o 20 Example 4 slo t wo b5
Методики етапів від А до 0 такі самі, як описані у Прикладі 2.The methods of steps A to 0 are the same as described in Example 2.
Етап Н. Гранули з етапу С пресували з використанням наступних характеристик:Stage N. Granules from stage C were pressed using the following characteristics:
Розмір прес-інструменту: овальної форми, 9,28ммх20,02мм, стандартно увігнутий.Press tool size: oval, 9.28mmx20.02mm, standard concave.
Вага таблетки: 120Омг (1140-126Омг). Твердість таблетки: 25-35 5С або 175-245МTablet weight: 120Omg (1140-126Omg). Tablet hardness: 25-35 5C or 175-245M
Дослідження розчинності:Solubility studies:
Оральні дозовані форми, що містять саквінавіру мезилат (Приклади 1-4), оцінювали на розчинність у З0Омл лимоннокислого буферу, рНЗ,0, витриманого при 37-0,52С, методом з використанням лопатевої мішалки (5Р (Фармакопеї Сполучених Штатів) прилад 2) із швидкістю обертання 50об/хвилина. Зразки аліквот відбирали, через різні інтервали часу та аналізували ультрафіолетовою спектрометрією.Oral dosage forms containing saquinavir mesylate (Examples 1-4) were evaluated for solubility in 30 Oml of citric acid buffer, pH 3.0, maintained at 37-0.52C, using a paddle stirrer method (5P (United States Pharmacopoeia) device 2) with a rotation speed of 50 rpm. Aliquot samples were taken at different time intervals and analyzed by ultraviolet spectrometry.
Claims (28)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48660003P | 2003-07-11 | 2003-07-11 | |
| PCT/EP2004/007309 WO2005004836A2 (en) | 2003-07-11 | 2004-07-05 | Saquinavir mesylate oral dosage form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81335C2 true UA81335C2 (en) | 2007-12-25 |
Family
ID=36923757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200601231A UA81335C2 (en) | 2003-07-11 | 2004-05-07 | Saquinavir mesylate oral dosage form |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1822822B (en) |
| GT (1) | GT200400131A (en) |
| UA (1) | UA81335C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104096216B (en) * | 2014-07-08 | 2016-03-09 | 滨州医学院 | Methanesulfonic acid Sha Kuilawei prevents in preparation or treats the application in the medicine of ischemic cardio cerebrovascular diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6039975A (en) * | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
| US6514530B2 (en) * | 1997-09-09 | 2003-02-04 | Alza Corporation | Dosage form comprising means for changing drug delivery shape |
| US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
-
2004
- 2004-05-07 UA UAA200601231A patent/UA81335C2/en unknown
- 2004-07-05 CN CN200480019933.XA patent/CN1822822B/en active Active
- 2004-07-08 GT GT200400131A patent/GT200400131A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GT200400131A (en) | 2005-02-22 |
| CN1822822B (en) | 2010-06-16 |
| CN1822822A (en) | 2006-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9730896B2 (en) | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture | |
| JP2021167343A (en) | Solid dosage form of palbociclib | |
| US7976869B2 (en) | Fenofibrate tablets | |
| CN102655752A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor | |
| ZA200309289B (en) | Oxcarbazepine dosage forms. | |
| JP2022164701A (en) | Porous silica particle composition | |
| WO2002011699A1 (en) | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients | |
| JP2008518914A (en) | Composition comprising acetaminophen, caffeine and optionally aspirin, together with an alkaline substance to enhance absorption | |
| AU2014295100B2 (en) | Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation. | |
| JP2010280707A (en) | Saquinavir mesylate oral dosage form | |
| EP0425298B1 (en) | Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride | |
| WO1997033571A1 (en) | Rapid-release microdispersible ecadotril preparation | |
| UA81335C2 (en) | Saquinavir mesylate oral dosage form | |
| WO2017029225A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| JP2939069B2 (en) | Nicardipine sustained release preparation and method for producing the same | |
| JP2015537013A (en) | Fast-disintegrating tablets | |
| WO2018130943A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| WO2008091957A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing famotidine and ibuprofen and having improved content uniformity | |
| WO1999020277A1 (en) | Rapidly soluble drug composition | |
| WO2020209350A1 (en) | Rapid disintegrating oral tablet for treatment of diabetes |