UA79065C2 - Composition of valdecoxib, method of its preparation and use - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які перорально доставляються, що містять 2 валдекоксиб як активний інгредієнт, способів одержання таких композицій, способів лікування захворювань, опосередкованих циклооксигеназою -2, що включають пероральне введення таких композицій суб'єкту, і використання таких композицій для одержання лікарських засобів.

Передумови створення винаходу

Сполуку 4-(5-метил-3-феніл-4-ізоксазоліл)бензолсульфонамід, названу тут також валдекоксибом, було 70 розкрито в (патенті США Мо. 5 633 272 (ТаїІеу еї аІ.)) разом з способами одержання такої сполуки і родинних сполук. Валдекоксиб має наступну структуру: ко 4 я 15 , Ї сн, т сени ся

М

20

Сполуки, описані у вказаному вище |патенті США Мо. 5 633 272), включаючи валдекоксиб, розкриті як такі, що використовуються як протизапальні, анальгетичні і жарознижуючі засоби, які характеризуються високою селективністю інгібування циклооксигенази-2 (СОХ-2) стосовно циклооксигенази-1ї (СОХ-1). Вказаний вище с 25 (патент США Мо. 5 633 272) також містить загальні посилання на композиції для введення таких сполук, Ге) включаючи дозовані форми, що доставляються перорально, такі як таблетки і капсули.

ІЄвропейська патентна заявка Мо. 0 863 134) розкриває композиції, які доставляються перорально, що включають лікарський засіб, який селективно інгібує циклооксигеназу-2, а саме: 2-(3,5-дифторфеніл)-3-(4-метил-сульфоніл)феніл)-2-циклопентен-1-он, в поєднанні з о 30 інгредієнтами-наповнювачами, що включають мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, «о гідроксипропілцелюлозу, натрій-кроскармелозу і стеарат магнію.

У міжнародній патентній публікації (Мо. УМО 00/32189| розкриваються композиції, які перорально о доставляються, що включають лікарський засіб, який селективно інгібує циклооксигеназу-2, особливо Ф целекоксиб, в поєднанні з інгредієнтами-наповнювачами, вибраними з численного переліку прийнятних 35 розчинників, засобів, сприяючих розкладанню, зв'язуючих речовин, зволожуючих засобів, замасникив і інш. -

Валдекоксиб характеризується надзвичайно низькою розчинністю у воді і з цієї причини для парентерального введення було запропоновано значно більш розчинні проліки парекоксиб, який при розщепленні утворить валдекоксиб. Див., наприклад роботу |Діона (Оіоппе (1999), "СОХ-2 іппіріюгв-ІВС Сопіегепсе, 12-13 Аргі « 1999, Согопадо, СА, 0.5.А.", ІОгодв, 2(7), 664-666)). З 70 Однак, було б зручно мати форми валдекоксибу, що перорально доставляються, який мав би хорошу с біологічну доступність і здатність до негайного вивільнення.

Із» Як буде показано нижче, введення валдекоксибу показане або потенційно показане при безлічі станів і захворювань, опосередкованих циклооксигеназою-2. З цієї причини було б дуже корисно мати композиції, які перорально доставляються, що характеризуються біологічною доступністю, відповідною для таких показань.

Було б особливо корисно розробити композиції, що доставляються перорально з негайним вивільненням, які і характеризуються фармакокінетикою, що відповідає швидкому початку дій. (се) Такі композиції надали б значні "переваги при лікуванні станів і захворювань, опосередкованих циклооксигеназою-2. о Пропонуються фармацевтичні композиції, що включають частинки валдекоксибу в кількості приблизно від 1

Ге»! 20 мгдо приблизно 10Омг на дозу і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів.

У одному варіанті реалізації винаходу разова доза при пероральному введенні суб'єкту натщесерце сл забезпечує тимчасову концентрацію валдекоксибу в сироватці крові і характеризується, принаймні, одним з наступних параметрів: (а) час досягнення порогової концентрації для надання терапевтичного ефекту не перевищує 0,5 години після

Введення;

ГФ) (б) час досягнення максимальної концентрації (Т пах) не більший, ніж приблизно З години після введення; і юю (в) максимальна концентрація (С/тух) не менша за приблизно 10Онг/мл.

Термін "порогова концентрація для надання терапевтичного ефекту означає мінімальну концентрацію валдекоксибу в сироватці крові, здатна надати терапевтичний ефект за конкретним показанням, відповідно з 60 якими валдекоксиб вводять. У типовому випадку порогова концентрація становить, щонайменше, приблизно 2Онг/мл, наприклад, від приблизно 25 до приблизно 74нг/мл.

Композиція може бути в формі окремих твердих форм, таких як таблетки, пілюлі, тверді або м'які капсули, льодяники, саше або пастилки - від однієї конкретної форми до деякої множини, яка складає разову дозу; альтернативно композиція може мати вигляд по суті гомогенно текучої маси, такої як тверда речовина, що бо складається з частинок або гранул, або рідкої суспензії, з якої можуть бути відміряні окремі разові дози.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу композиція має вигляд таблеток, в яких наповнювачі включають водорозчинний розчинювач, засіб, сприяючий розкладанню, зв'язуючу речовину і масник. Найбільш переважно зв'язуюча речовина включає заздалегідь желатинований крохмаль.

Крім того, в даному винаході розглядається спосіб лікування патологічного стану або захворювання у суб'єкта, якому показано лікування інгібітором циклооксигенази-2, що включає пероральне введення композиції згідно з даним винаходом від одного до приблизно чотирьох разів в день.

Інші особливості винаходу будуть частково очевидні, і частково будуть більш детально описані нижче.

Короткий опис малюнків 70 Фіг.1 являє собою діаграму, що ілюструє репрезентативний спосіб одержання таблеток валдекоксибу згідно з даним винаходом.

Фіг.2 являє собою діаграму, що ілюструє альтернативний спосіб одержання таблеток валдекоксибу згідно з даним винаходом.

Фіг.З являє собою графік, що показує концентрацію валдекоксибу в плазмі людей після перорального /5 введення таблеток валдекоксибу згідно з даним винаходом.

Композиція згідно з даним винаходом складається з частинок валдекоксибу в дозуванні, що включає їх в кількості від приблизно мг до приблизно 10Омг. Така композиція відрізняється кращими характеристиками з точки зору негайного вивільнення активного інгредієнта з дозованої форми, так що вказана форма здатна забезпечувати швидке полегшення захворювання, опосередкованого циклооксигеназою-2, при пероральному введенні суб'єкту, більш конкретно, людині, яка страждає від такого захворювання.

Потрібно вказати, не заглиблюючись в обговорення теоретичних основ, що високий клінічний ефект, що досягається при використанні композиції згідно з даним винаходом, пов'язаний з поліпшеною біологічною доступністю валдекоксибу, і зокрема, з дивно ефективним всмоктуванням валдекоксибу в шлунково-кишковому тракті при пероральному введенні такої композиції. Вказане ефективне всмоктування може бути підтверджене сч будь-яким фахівцем з середніми знанням в даній області при від стеженні концентрації валдекоксибу в сироватці крові у суб'єктів, що проходять лікування, протягом певного часу після введення. При цюму бажано, як можна і) раніше досягти порогової концентрації валдекоксибу в плазмі крові, яка була б достатньою для ефективного інгібування циклооксигенази-2.

Як вказувалося вище, в одному варіанті даного винаходу разова доза при пероральному введенні суб'єкту у зо натщесерце забезпечує тимчасову підтримку концентрації валдекоксибу в сироватці крові і характеризується, принаймні, одним з наступних параметрів: ікс, (а) час досягнення порогової концентрації для надання терапевтичного ефекту (в типовому випадку о щонайменше приблизно 2Онг/мл) не перевищує 0,5 години після введення; (б) час досягнення максимальної концентрації (Т пах) не більший, ніж приблизно З години після введення; і ме) (в) максимальна концентрація (Сдах) не менша за приблизно 10Онг/мл. ї-

Потрібно розуміти, що кількість валдекоксибу в стандартній дозі, ефективна для забезпечення сироваткових концентрацій, що задовольняють будь-якому з критеріїв від (а) до (в), приведених вище, залежить від ваги тіла пацієнта. У тому випадку, коли вказаний суб'єкт є дитиною або дрібною твариною (наприклад, собака), то, ймовірно, для задоволення хоча б одного з критеріїв від (а) до (в) досить, наприклад, відносно невеликої «

Кількості валдекоксибу, що укладається у вказаний діапазон від приблизно їмг до приблизно 100мг. У тому з с випадку, коли вказаний суб'єкт є дорослою людиною або великою твариною (наприклад, кінь), для досягнення вказаної концентрації валдекоксибу в сироватці крові потрібне надходження відносно більш високого дозування з валдекоксибу. У разі дорослої людини прийнятна кількість валдекоксибу в дозі композиції згідно з даним винаходом, потрібна для забезпечення вказаних концентрацій валдекоксибу в сироватці крові, в типовому випадку складає приблизно від 5мг до приблизно 4Омг. -І У переважному варіанті реалізації винаходу біологічна доступність композиції така, що при введенні дози в 20мг перорально дорослій людині натщесерце" ік (а) концентрація валдекоксибу в сироватці крові, рівна 2Онг/мл, більш переважно, 5Онг/мл, досягається не о пізніше, ніж через 0,5 години після введення, (6) (Тдах) не вищий, ніж приблизно З години після введення; і

Ме, (в) (Сдах) не менша за приблизно 100 нг/мл. сп Композиції згідно з даним винаходом містять валдекоксиб у вигляді частинок. Первинні частинки валдекоксибу, одержані, наприклад, при перемелюванні або розтиранні, або при осадженні з розчину, можуть злипатися з утворенням повторних агрегованих частинок. Термін "розмір частинок' в контексті даного опису 5Б стосується розміру первинних частинок в максимальному вимірюванні, якщо в контексті не припускається інше.

Вважається, що розмір частинок є важливим параметром, що впливає на клінічну ефективність валдекоксибу.

Ф) Таким чином, в одному варіанті реалізації винаходу розглядається композиція, що характеризується таким ка розподілом розмірів частинок валдекоксибу, що розміру частинок Юдо менший, ніж приблизно 75мкм. Термін "розмір частинок Юоу в контексті даного опису означає розмір частинки, так що 909омас. частинок дрібніший, в бо їх максимальному вимірюванні, чим вказаний розмір частинки.

Крім того, альтернативно, частинки валдекоксибу в композиції згідно з даним винаходом переважно мають середньозважений розмір частинок від приблизно їмкм до приблизно 1Омкм і найбільш переважно, від приблизно 5мкм до приблизно 1мкм.

У ще одному варіанті реалізації винаходу частинки валдекоксибу згідно з даним винаходом мають 65 середньозважений розмір від приблизно 1О0нм до приблизно 1000м (мкм), наприклад, від приблизно 100нм до приблизно 40Онм або від приблизно 50О0нм до приблизно 80Онм.

Композиції згідно з даним винаходом включають валдекоксиб в поєднанні з однією або великою кількістю наповнювачів, вибраних з розчинників, засобів, сприяючих розкладанню, зв'язуючих речовин, що зволожують речовин і масників. У одному переважному варіанті реалізації даного винаходу, щонайменше, один наповнювач

ЯВЛЯЄ собою водорозчинний розчинник або зволожуючу речовину. Вважається, що такий водорозчинний розчинник або зволожуючий агент сприяє утворенню дисперсії і розчиненню валдекоксибу в шлунково-кишковому тракті. Переважно, присутній, щонайменше, водорозчинний розчинник. У іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу, щонайменше, один з наповнювачів являє собою засіб, сприяючий розкладанню. У іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу, щонайменше, один з /о наповнювачів являє собою зв'язуючу речовину, вказану вище, і особливо переважно, щоб як зв'язуюча речовина був присутнім заздалегідь желатинований крохмаль. У іншому переважному варіанті реалізації винаходу, щонайменше, один з наповнювачів являє собою масник. Особливо переважно, щоб композиція додатково включала до валдекоксибу кожний з приведених компонентів: водорозчинний розчинник, засіб, сприяючий розкладанню, зв'язуючу речовина і масник.

Композиція згідно з даним винаходом може являти собою по суті гомогенну текучу масу, таку як тверда речовина, що складається з частинок або гранул, або рідину, або вона може мати вигляд дискретних форм, таких як капсули або таблетки.

У композиції, яка являє собою по суті гомогенну текучу масу, разові дози відмірюються з використанням відповідного пристрою, що відмірює визначений об'єм, такий як ложка або чашка. Відповідна текуча маса 2о Включає, не, обмежуючись ними, порошки і гранули. Альтернативно, текуча маса може являти собою суспензію, в якій валдекоксиб, будучи в фазі твердих частинок, диспергований в рідкій фазі, переважно у водній фазі. При виготовленні такої суспензії корисно використати зволожуючу речовину, таку як полісорбат 80 або інш. аналогічну. Суспензія може бути одержана при диспергуванні подрібненого валдекоксибу в рідкій фазі; альтернативно валдекоксиб може бути осаджений з розчину в розчиннику, такому як спирт, переважно етанол. с

Водна ваза переважно включає харчовий носій, такий як вода, сироп або фруктовий сік, наприклад яблучний сік.

Композиції згідно з даним винаходом використовуються при лікуванні і профілактиці дуже широкого переліку і) захворювань, опосередкованих СОХ-2, і включають, не обмежуючись ними, захворювання, що супроводяться запаленням, болем і/або гарячковим станом. Такі композиції особливо корисні як протизапальні засоби, наприклад, для лікування артриту, з додатковою перевагою, пов'язаною з тим, що вони надають значно менше ю зо несприятливих побічних ефектів, чим композиції звичайних нестероїдних протизапальних засобів (НСПЗЗ), які не мають селективність до СОХ-2 в порівнянні з СОХ-1. Зокрема, композиції згідно з даним винаходом мають со знижений потенціал з точки зору шлунково-кишкової токсичності і роздратування шлунково-кишкового тракту, о утворення виразок і кровотечі верхньої частини шлунково-кишкового тракту, характеризуються зниженим потенціалом з точки зору негативних впливів на нирки, таких як зниження ниркоподібної функції, що приводить ме) зв до затримки рідини і посилення гіпертензії зниженим впливом на час кровотечі, включаючи інгібування ї- тромбоцитарної функції, і, можливо, знижену здатність викликати напади астми у аспірин-чутливих астматиків, в порівнянні з композиціями традиційних НСПЗ3. Таким чином, композиції згідно з даним винаходом особливо корисні як альтернатива традиційним НСПЗЗ, в тих випадках, коли такі НСПЗЗ протипоказані, наприклад, пацієнтам з пептичною виразкою, гастритом, регіонарним ентеритом, виразковим колітом, дивертикулітом або « при рецидиві захворювань шлунково-кишкового тракту, пацієнтам з шлунково-кишковою кровотечею, розладами /--) с в системі згортання крові, включаючи анемію, таку як гіпопротромбінемію, гемофілію, або в зв'язку з іншими . проблемами, пов'язаними з кровотечею; у разі хвороби нирок або у разі пацієнтів перед хірургічними а процедурами або пацієнтів, що приймають антикоагулянти.

Описані композиції застосовуються для лікування безлічі захворювань артритної природи, включаючи, але не обмежуючись ревматоїдним артритом, спондилоартропатією, подагричним артритом, остеоартритом, системною -І червоною вовчанкою і юнацьким артритом.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні астми, бронхіту, менструальних коліків, передчасних ік пологів, тендиніту, бурситу, алергічного невриту, цитомегаловірусної інфекції, апоптозу, включаючи о ВІЛ-індукований апоптоз, люмбаго, хвороби печінки, включаючи гепатит, станів, пов'язаних з поразкою шкіри, 5ор таких як псоріаз, екзема, вугри, опіки, дерматит, поразки шкіри, викликані ультрафіолетовим випромінюванням,

Ме, включаючи сонячні опіки, а також постопераційне запалення, включаючи стан після офтальмологічної операції, сп такої як хірургічне втручання з приводу катаракти або рефрактивна хірургія.

Вказані композиції використовуються при лікуванні шлунково-кишкових станів, таких як запальні захворювання кишечнику, хвороба Крони, гастрит, синдром роздратування кишечнику і виразковий коліт.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні запалення у разі таких захворювань, як головні болі, викликані мігренню, нодозний періартериїт, тиреоїдит, гіпопластична анемія, хвороба Ходжкіна, склеродермія,

Ф) ревматична атака, діабет типу І, нейром'язова хвороба зв'язок, включаючи важку псевдопаралітичну міастенію, ка хворобу білої речовини, включаючи розсіяний склероз, саркоїдоз, нефротичний синдром, синдром Бехчета, поліміозит, гінгівіт, нефрит, гіперчуттєвість, набухання, яке має місце після пошкодження, включаючи набряк бо Мозку, ішемію міокарда і інш.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні офтальмологічних захворювань, таких як ретиніт, кон'юнктивіт, ретинопатії, увеїт, окулярна фотофобія, і гостре пошкодження очної тканини.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні легеневого запалення, такого як запалення, викликаного вірусними інфекціями, і муковісцидоз, а також у разі резорбції кістки, такої як у випадку остеопорозу. 65 Вказані композиції застосовуються при лікуванні деяких розладів центральної нервової системи, таких як кортикальні деменції, включаючи хворобу Альцгеймера, нейродегенерацію і поразку центральної нервової системи, виникаючі внаслідок інсульту, ішемії і травм. Термін "лікування" в контексті даного опису включає часткове або повне пригнічення деменції, включаючи хворобу Альцгеймера, васкулярну деменцію, деменцію, виникаючу при множинному інфаркті, пресенільну деменцію, алкогольну деменцію і сепільну деменцію.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні алергічного риніту, респіраторного дистрес-синдрому, синдрому ендотоксичного шоку і хвороби печінки.

Вказані композиції застосовуються при купіруванні болю, включаючи, але не обмежуючись постопераційним болем, зубним болем, м'язовим болем і онкологічним болем. Так, наприклад, вказані композиції застосовуються для полегшення болю, жару і запалення у разі станів, що включають ревматичну атаку, грип і інші вірусні 7/0 інфекції включаючи звичайну простуду, біль в попереку і шиї, дисменорею, головний біль, зубний біль, розтягнення і напруження, міозит, невралгію, синовіт, артрит, включаючи ревматоїдний артрит, дегенеративне захворювання зв'язок (остеоартрит), подагру і анкілозуючий спондиліт, бурсит, опіки і травми після хірургічних і зубних процедур.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні і профілактиці захворювання серцево-судинної системи /5 запального характеру, включаючи захворювання судин, хворобу вінцевої артерії, аневризму, реакцію відторгання судин, артеріосклероз, атеросклероз, включаючи атеросклероз, викликаний пересадженням серця, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, включаючи венозний тромбоз, стенокардію, включаючи нестабільну стенокардію, запалення, пов'язане з наявністю бляшок у вінцевій артерії, бактерійне запалення, включаючи запалення, викликані хламідіями, вірусні запалення і запалення, пов'язані з проведенням хірургічних процедур, го таких як пересадження судин, включаючи шунтування коронарної артерії, процедури реваскуляризації, включаючи ангіопластику, введення стенту, ендартеріектомію, або інші інвазивні процедури, що проводяться на артеріях, венах і капілярах.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні розладів, пов'язаних з ангіогенезом у суб'єктів, наприклад, з метою інгібування ангіогенезу при пухлинному процесі. Такі композиції використовуються при сч 2гв5 Лікуванні новоутворень, включаючи метастази, а також офтальмологічних станів, таких як реакція відторгання о трансплантата рогівки, очна реваскуляризація, реваскуляризація сітчатки, включаючи реваскуляризацію після пошкодження або інфекції, діабетична ретинопатія, дегенерація жовтої плями, ретролентальна фіброплазія і реваскулярна глаукома, при лікуванні виразкових хвороб, таких як виразка шлунка, патологічні, але не злоякісні стани, такі як гемангіома, включаючи природжену гемангіому, ангіофіброму носоглотки і аваскулярний ю зо некроз кістки, а також розладів жіночої репродуктивної системи, такого як ендометріоз.

Вказані композиції застосовуються при лікуванні і профілактиці доброякісних і злоякісних пухлин і ісе) новоутворень, включаючи рак, такого як колоректальний рак, рак мозку, рак кістки, епітеліальні клітинні о новоутворення (епітеліальна карцинома), такі як базально-клітинна карцинома, аденокарцинома, рак шлунково-кишкового тракту, такий як рак губи, рак ротової порожнини, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак Ме

Зв шлунка, рак ободової кишки, рак печінки, рак сечового пузиря, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак ї- шийки матки, рак легень, рак грудей, рак шкіри, такий як плоскоклітинний і базально-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак клітин нирок і інші відомі види рака, які вражають епітеліальні клітини по всьому тілу. Новоутворення, у разі яких композиції згідно з даним винаходом можуть бути особливо корисні, включають рак шлунково-кишкового тракту, стравохід Баретта, рак печінки, рак сечового пузиря, рак підшлункової залози, « 0 рак яєчників, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак легень, рак грудей і рак шкіри. Вказані з с композиції можуть також застосовуватися при лікуванні фіброзу, виникаючого при променевій терапії. Вказані композиції можуть використовуватися для лікування суб'єктів, що мають аденоматозні поліпи, включаючи тих, ;» хто має природжений сімейний поліпоз (ПСП). Крім того, такі композиції можуть використовуватися з метою профілактики поліпів у разі пацієнтів, що мають ризик розвитку ПСП.

Вказані композиції інгібують простаноїд-індуковане скорочення гладких м'язів за рахунок інгібування -І синтезу скорочувальних простаноїдів, і в зв'язку з цим можуть використовуватися при лікуванні дисменореї, у разі передчасних пологів, при астмі і еозинофіл-пов'язаних захворювань. Вони також можуть використовуватися ік для зниження втрати кістки, особливо у жінок в період менопаузи (наприклад, при лікуванні остеопорозу) або о при лікуванні глаукоми.

Переважні варіанти використання композицій згідно з даним винаходом включають лікування ревматоїдного

Ме, артриту, остеоартриту, використання її для купірування загального болю (особливо у разі болю після сп внутрішньоротової хірургії, після загальної хірургії після ортопедичної хірургії і у випадку гострої гіперемії при остеоартриті), при лікуванні хвороби Альцгеймера і для хіміопрофілактики рака ободової кишки.

Крім використання для лікування людини, композиції згідно з даним винаходом можуть застосовуватися у ов Ветеринарії для лікування домашніх тваринних, екзотичних тварин, сільськогосподарських тварин і інших, особливо ссавців. Більш конкретно, композиції згідно з даним винаходом можуть використовуватися для (Ф) лікування захворювань, опосередкованих СОХ-2, у коней, собак і кішок. ка Даний винахід також стосується терапевтичного способу лікування стану або захворювання, при якому показано введення засобу, інгібуючого СОХ-2, при цьому вказаний спосіб включає пероральне введення бо Композиції згідно з даним винаходом суб'єкту, що має в цьому потребу. Режим дозування, що застосовується для профілактики, досягнення полегшення і зниження вираженості хворобливого стану або розладу, переважно відповідає однократному або двократному прийому в день, але може бути модифікований в залежності від безлічі чинників. Такі чинники включають тип, вік, вагу, стать, раціон і стан здоров'я суб'єкта, а також природу і стан захворювання. Таким чином, режим дозування, що фактично використовується може широко 65 варіювати і в зв'язку з цим віддалятися від вказаних вище переважних режимів дозування.

Початок лікування може проводитися в режимі дозування, вказаному вище. Звичайно лікування продовжують при необхідності протягом періоду часу від декількох тижнів до декількох місяців або років, доти, коли стан або розлад піддасться контролю або буде усунений. Суб'єктів, що зазнають лікування композиціями згідно з даним винаходом, постійно обстежують звичайними методами, відомими в даній області для визначення ефективності терапії. Постійний аналіз даних такого моніторингу дозволяє провести модифікацію режиму лікування, так щоб вводити оптимально ефективні дози в кожний момент часу і так щоб визначити оптимальну тривалість лікування. У цьому випадку режим лікування і режим дозування можуть бути раціонально змінені в ході терапії так, щоб вводилася найменша кількість композиції, що надає задовільну ефективність, і так щоб введення продовжувалося тільки протягом того періоду часу, який необхідний для успішного лікування вказаного 7/0 стану або захворювання.

Дані композиції можуть використовуватися в комбінаційній терапії з опіоїдами і іншими анальгетиками, включаючи, в числі інших наркотичні анальгетики, антагоністи Ми рецептора, антагоністи Карра рецептора, ненаркотичні (тобто, що не спричиняють звикання) анальгетики, інгібітори поглинання моноамінів, засоби, регулюючі метаболізм аденозину, похідні канабіноїду, антагоністи речовини Р, антагоністи рецептора нейрокініну-1 і блокатори натрієвих каналів. Переважна комбінаційна терапія включає використання композицій згідно з даним винаходом в поєднанні з однією або більше сполук, вибраних з ацеклофенаку, ацеметацину, е-ацетамідокапронової кислоти, ацетамінофену, ацетаміносалолу, ацетаніліду, ацетилсаліцилової кислоти (аспірину), 5-аденозилметіоніну, алклофенаку, альфентанілу, алілпродину, алмінопрофену, алоксиприну, алфапродину, алюміній біс(ацетилсаліцилату), амфенаку, амінохлортеноксазину, З-аміно-4-гідроксимасляної 2о Кислоти, 2-аміно-4-піколіну, амінопропілону, амінопірину, аміксетрину, саліцилату амонію, ампіроксикаму, амтолметин-гуацилу, анілеридину, антипірину, саліцилату антипірину, антрафеніну, апазону, бендазаку, бенорилату, беноксапрофену, бензпіперилону, бензидамшу, бензилморфіну, бермопрофену, безитраміду, а-бісабололу, бромфенаку, п-бромацетаніліду, ацетату 5-бромсаліцилової кислоти, бромсалігеніну, буцетину, буклоксинової кислоти, буколому, буфексамаку, бумадізону, бупренорфіну, бутацетину, бутибуфену, с бутофанолу, ацетилсаліцилату кальцію, карбамазепіну, карбіфену, карпрофену, карсаламу, хлорбутанолу, хлортеноксазину, саліцилату холіну, цинкофену, цинметацину, цирамадолу, кліданаку, клометацину, клонітазену, і) клоніксину, клопіраку, клову, кодеїну, метилброміду кодеїну, фосфату кодеїну, сульфату кодеїну, кропропаміду, кротетаміду, дезоморфіну, дексоксадролу, декстромораміду, дезоцину, діампроміду, натрій-диклофенаку, дифенамізолу, дифенпіраміду, дифлунізалу, дигідрокодеїну, енолацетату дигідрокодеїнону, дигідроморфіну, ю зо ацетилсаліцилату дигідроксіалюмінію, дименоксадолу, димефептанолу, диметилтіамбутену, бутирату діоксафетилу, дипіпанону, дипроцетилу, дипірону, дитазолу, дроксикаму, еморфазону, енфенамінової кислоти, ісе) епіризолу, ептазоцину, етерсалату, етензаміду, етогептазину, етоксазену, етилметилтіамбутену, етилморфіну, «3 етодолаку, етофенамату, етонітазену, еугенолу, фелбінаку, фенбуфену, фенклозинової кислоти, фендозалу, фенопрофену, фентанілу, фентіазаку, фепрадинолу, фепразону, флоктафеніну, флуфенамінової кислоти, ме) флуноксапрофену, флурезону, флупіртину, флупроквазону, флурбіпрофену, фосфозалу, гентизинової кислоти, ї- глафеніну, глукаметацину, саліцилату гліколю, гвайазулену, гідрокодону, гідроморфону, гідроксипетидину, ібуфенаку, ібупрофену, ібупроксаму, саліцилату імідазолу, індометацину, індопрофену, ізофезолаку, ізоладолу, ізометадону, ізоніксину, ізоксепаку, ізоксикаму, кетобемідону, кетопрофену, кеторолаку, п-лактофенетиду, лефетаміну, леворфанолу, лофентанілу, лоназолаку, лорноксикаму, локсопрофену, ацетилсаліцилату лізину, « ацетилсаліцилату магнію, меклофенамінової кислоти, мефенамінової кислоти, меперидину, мептазинолу, Ше) с мезаламіну, метазоцину, гідрохлориду метадону, метотримепразину, метіазинової кислоти, метофоліну, . метопону, мофебутазону, мофезолаку, моразону, морфіну, гідрохлориду морфіну, сульфату морфіну, саліцилату и?» морфоліну, мірофіну, набуметону, налбуфіну, 1-нафтилсаліцилату, напроксену, нарцеїну, нефопаму, нікоморфіну, ніфеназону, ніфламінової кислоти, німезаліду, 5-нітро-2і--пропоксіацетаніліду, норлеворфанолу,

Норметадону, норморфіну, норпіпанону, олсалазину, опіуму, оксацепролу, оксаметацину, оксапрозину, -І оксикодону, оксиморфону, оксифенбутазону, папаверетуму, параніліну, парсалміду, пентазоцину, перисоксалу, фенацетину, фенадоксону, феназоцину, гідрохлориду феназопіридину, феноколу, феноперидину, фенопіразону, ік фенілацетилсаліцилату, фенілбутазону, фенілсаліцилату, фенірамідолу, пікетопрофену, пімінодину, піпебузону, о піперилону, піпрофену, піразолаку, піритраміду, піроксикаму, пранопрофену, проглуметацину, прогептазину, 5о промедолу, пропацетамолу, пропіраму, пропоксифену, пропіфеназону, проквазону, протизинової кислоти,

Ме, раміфеназону, реміфентанілу, метилсульфату римазолію, салацетаміду, саліцину, саліциламіду, саліциламіду сп о-оцтової кислоти, саліцилсірчаної кислоти, салсалту, салверину, симетриду, саліцилату натрію, суфентанілу, сульфасалацину, суліндаку, супероксиддисматази, супрофену, суксибузону, талніфламату, тенідапу, теноксикаму, терофенамату, тетрандрину, тіазолінобутазону, тіапрофенової кислоти, тіараміду, тілідину, дв Ліноридину, толфенамінової кислоти, толметину, трамадолу, тропезину, вимінолу, ксенбуцину, ксимопрофену, залтопрофену і зомепіраку (див. Те Мегск Іпдех, 12 їй Еайоп, Тнпегарецшііс Сабедогу апа Віоіодіса! Асіїміу

Ф) Іпдех, ей. 5. Видамагі (1996), рр. Тйег-2 (о Тпег-3 апа Тпег-12 (АпаЇдезіс (Оепіа!), АпаЇдевіс (Магсоїйс), ка Апаїдевіс (Моп-пагсоїіс), Апіі-ішШаттаїйогу (Мопвіегоїідаї)).

Особливо переважна комбінаційна терапія включає використання композиції згідно з даним винаходом разом во З опіоїдною сполукою, більш конкретно, коли опіоїдна сполука являє собою кодеїн, меперидин, морфін або його похідне.

Композиція валдекоксибу згідно з даним винаходом може вводитися в поєднанні з другим селективним інгібітором СОХ-2, наприклад, з целекоксибом, рофекоксибом і інш.

Сполука, яка може бути введена в поєднанні з валдекоксибом, може бути одержана окремо від валдекоксибу 65 або введена в загальну композицію з валдекоксибом в складі препарату згідно з даним винаходом. У тому випадку, коли валдекоксиб вводиться в композицію разом з другим лікарським засобом, наприклад, опіоїдної природи, другий засіб може бути введений до складу форми з негайним вивільненням, швидким початком дії, уповільненим вивільненням або з двогорбим вивільненням.

Композиції згідно з даним винаходом в основному придатні для введення валдекоксибу в денному дозуванні від приблизно їмг до приблизно 10О0мг. Кожна дозована стандартна одиниця композиції згідно з даним винаходом в типовому випадку включає кількість валдекоксибу від приблизно однієї десятої денної дози до повної денної дози. Переважне денне дозування складає від приблизно 2мг до приблизно бОомг, більш переважно, від приблизно 5мг до приблизно 4О0мг, наприклад, біля 5мг, біля 1Омг, біля 20мг або біля 4Омг. У тому випадку, коли стандартне дозування має вигляд окремих препаратів, придатних для перорального /о введення, таких як капсули або таблетки, кожний такий препарат включає приблизно від їмг до 10Омг, переважно, від приблизно 5мг до приблизно бомг, і більш переважно, від приблизно 1О0мг до приблизно 5ОмгГ, наприклад, біля 1Омг, біля 20мг або біля 40мг валдекоксибу.

Валдекоксиб, що застосовується в композиціях згідно з даним винаходом, може бути одержаний за допомогою будь-якого відомого способу, включаючи спосіб, вказаний в цитованому вище (патенті США Мо. 5 633 75. 2121.

Крім валдекоксибу, композиції згідно з даним винаходом включають один або більше наповнювачів, придатних для перорального введення. Вказані наповнювачі повинні бути фармацевтично прийнятними в значенні їх сумісності з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливості для пацієнта. Наповнювачі, що застосовуються можуть бути твердими або рідкими або це можуть бути і ті і інші форми в поєднанні.

Композиції згідно з даним винаходом містять бажану кількість валдекоксибу на дозу і можуть мати вигляд, наприклад, таблетки, пілюлі, твердої або м'якої капсули, льодяника, пакетика, що розподіляється, порошку, гранул, суспензії або будь-якої іншої форми, пристосованої для перорального введення. Можуть бути одержані таблетки, пілюлі і інші форми, що містять покриваючу оболонку або без неї.

Композиції згідно з даним винаходом, придатні для трансбукального або сублінгвального введення, сч

Включають, наприклад, льодяники, що містять валдекоксиб на смаковій основі, такій як сахароза і аравійська камедь або трагакант, а також пастилки, що містять валдекоксиб в інертній основі, такій як желатин, гліцерин і) або сахароза і аравійська камедь.

Рідкі дозовані форми включають суспензії валдекоксибу в рідкому розчиннику, який в типовому випадку є водним. Вказані суспензії можуть містити додаткові наповнювачі, наприклад, зволожуючі речовини, емульгатори і ю зо засоби, сприяючі суспендуванню, стабілізуючі засоби, згущувачі, підсолоджувачі, смакові речовини і віддушки.

Композиції згідно з даним винаходом можуть одержані з використанням будь-якого прийнятного ісе) фармацевтичного способу, який включає стадію приведення в контакт валдекоксибу і наповнювача(ів). Загалом, о композицію одержують при рівномірному і ретельному перемішуванні валдекоксибу з рідиною або тонкоподрібненим твердим розчинником і потім, якщо необхідно, при інкапсулюванні або формуванні одержаної ме) суміші. Так, наприклад, таблетка може бути одержана при пресуванні або формуванні такої суміші у вигляді ї- порошку або гранул, необов'язково в поєднанні з одним або більше додаткових наповнювачів Пресовані таблетки можуть бути одержані при пресуванні у відповідній таблетковій машині вільної текучої композиції, такої як порошок або гранули, включаючи валдекоксиб, необов'язково змішаний з одним або великим числом розчинників, засобів, сприяючих розкладанню, зв'язуючих речовин і масників. Формовані таблетки можуть бути « одержані при формуванні у відповідній машині порошку валдекоксибу, необов'язково при доданні одного або з с більше наповнювачів, зволожених рідким розчинником.

Шляхом відповідного відбору і поєднання наповнювачів можна одержати композиції з поліпшеними з властивостями в плані ефективності, біодоступності, часу виведення, стабільності, сумісності валдекоксибу і наповнювачів, безпеки, параметрів розчинення, параметрів розкладання і/або інших фармакокінетичних, хімічних і/або фізичних властивостей. Наповнювачі переважно включають один або більше матеріалів, які належать, до -І водорозчинних і вододиспергованих, і мають зволожуючу здатність для того, щоб поєднуватися з низькою водорозчинністю і гідрофобністю валдекоксибу. У тому випадку, коли композицію готують у вигляді таблетки, і, вибиране поєднання наповнювачів дозволяє одержувати таблетки з поліпшеними, в числі інших властивостей, о параметрами розчинення і розкладання, твердістю, опором роздавленню і/або ламкістю.

Композиції згідно з даним винаходом необов'язково включають один або більше фармацевтично прийнятних ме) розчинників як наповнювачів. Прийнятні розчинники -включають як приклади, або індивідуально, або в поєднанні, с лактозу, включаючи безводну лактозу і моногідрат лактози, крохмаль, включаючи крохмаль, що безпосередньо пресується і гідролізовані крохмалі (наприклад, Сеїшар тм і Етадехтм), маніт, сорбіт, ксиліт, декстрозу (наприклад, Сегеіовзетм 2000) і моногідрат декстрози, двоосновного фосфату кальцію дигідрат, розчинники на основі сахарози, кондитерський цукор, одноосновного сульфату кальцію моногідрат, сульфату кальцію дигідрат, гранульованого лактату кальцію тригідрат, декстрати, інозит, гідролізований зерновий порошок, амілозу, о целюлозу, включаючи мікрокристалічну целюлозу, джерела а- і аморфної целюлози харчової якості (наприклад, ко Кехсеітм) і порошкову целюлозу, карбонат кальцію, гліцин, бентоніт, полівінілпіролідон і інш. Вказані розчинники, у разі їх наявності, складають загалом від приблизно 595 до приблизно 9995, переважно, від 60 приблизно 1095 до приблизно 8595, і найбільш переважно, від приблизно 2095 до приблизно 8095 від загальної ваги композиції. Розріджувачі або розчинники вибирають переважно так, щоб вони мали прийнятні властивості текучості і в тому випадку, коли бажані таблетки, спресованість.

Лактоза і мікрокристалічна целюлоза, або самі по собі або в поєднанні, являють собою переважні розчинники. Обидва розчинники хімічно сумісні з валдекоксибом. Екстрагранулярна мікрокристалічна целюлоза 65 (яка являє собою мікрокристалічну целюлозу, додану до вологої гранульованої композиції після стадії сушіння) може використовуватися для поліпшення твердості (у разі таблеток) і/або часу розкладання. Особливо переважна лактоза, зокрема моногідрат лактози. Лактоза в типовому випадку дозволяє одержувати композиції з прийнятними показниками вивільнення валдекоксибу, стабільності, текучості перед пресуванням і/або здібністю до сушіння - при відносно низької вартості розчинника. Вона дозволяє одержувати субстрат високої щільності,

Що дозволяє ущільняти продукт під час гранулювання (коли використовується волога грануляція) і в цьому випадку поліпшує текучість суміші.

Композиції згідно з даним винаходом включають як наповнювачі один або більше фармацевтично прийнятних засобів, сприяючих розкладанню, і особливо у разі таблеткових композицій. Прийнятні засоби, сприяючі розкладанню, включають, або самі по собі, або в поєднанні, крохмаль, включаючи натрій-крохмаль-гліколят 7/0 (наприклад, Ехріоїартм від компанії Реп УмУезО) і заздалегідь желатинований кукурудзяний крохмаль (наприклад,

Майопаїтм 1551, Майопаїтм 1550, СоІосогптм1500), глини, (наприклад, МеедиттмНУ), целюлози, таку як очищену целюлоза, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу і натрій-карбоксиметилцелюлозу, натрій-кроскармелозу, (наприклад, Ас-Оі-Зоїтм від компанії ЕМС), альгінати, кросповідон і камеді, такі як агарова, гуарова, камедь з плодів ріжкового дерева, карайю, пектинову і 75 трагакантову камеді.

Засоби, які сприяють розкладанню, можуть бути додані на будь-якій відповідній стадії в ході одержання композиції, особливо перед гранулюванням або під час стадії замаслювання перед пресуванням. Такі засоби, сприяючі розкладанню, у разі їх наявності, складають загалом від приблизно 0,295 до приблизно 3095, переважно, від приблизно 0,295 до приблизно 1095 і більш переважно, від приблизно 0,295 до приблизно 595 від ваги всієї композиції.

Натрій-кроскармелоза являє собою переважний засіб, сприяючий розкладанню таблетки або капсули і, у разі її наявності, переважно складає від приблизно 0,295 до приблизно 1095, більш переважно, від приблизно 0,295 до приблизно 795, і ще більш переважно, від приблизно 0,295 до приблизно 595 від ваги всієї композиції.

Натрій-кроскармелоза додає кращу здатність до внутрішньогранулярного розкладання гранульованих Ге! композицій згідно з даним винаходом. о

Композиції згідно з даним винаходом необов'язково включають один або більше фармацевтично прийнятних зв'язуючих засобів або адгезивних агентів як наповнювачів, особливо у разі таблеткової композиції. Такі зв'язуючі речовини і адгезивні засоби переважно додають достатню здатність до зчеплення з таблетованим порошком, що дозволяє нормально здійснювати такі операції, як розподіл за розміром, замаслювання, юю пресування і упакування, а також сприяє розкладанню таблетки і всмоктуванню композиції при пероральному прийомі. Прийнятні зв'язуючі речовини і адгезивні засоби включають, або окремо, або в поєднанні, аравійську ї-о камедь, трагакант, сахарозу, желатин, глюкозу, крохмаль, такий як, не обмежуючись заздалегідьжелатинованим («3 крохмалем, (наприклад, Маїйопаітм1551 і Маїйопаїтм 1550); целюлозою, такою як, не обмежуючись метилцелюлозою і натрій-карбоксиметилцелюлозою (наприклад, Туіїозетм ); альгіновою кислотою і солями Ф альгінової кислоти, алюмосилікатом магнію, поліетиленгліколем (ПЕГ), гуаровою камеддю, полісахаридними - кислотами, бентонітами, полівінілпіролідоном (повідон або ПВП), наприклад повідон К-15, К-30 і К-29/32, поліметакрилатами, гідроксипропілметилцелюлозою (ГПМЦ), гідроксипропілделюлозою (наприклад, Кіисеїтм) і егилцелюлозою (наприклад, Е(Посеї"м). Вказані зв'язуючі « речовини і/або адгезивні засоби, у разі їх наявності, складають загалом приблизно від 0,595 до приблизно 25905, переважно, від приблизно 0,7595 до приблизно 1595 і більш переважно, від приблизно 195 до приблизно 1095 від З с ваги всієї композиції. "» Заздалегідь желатинований крохмаль являє собою переважну зв'язуючу речовину, що використовується для " придания клейкості порошковій суміші валдекоксибу і інших наповнювачів з метою гранулювання композиції валдекоксибу. Заздалегідь желатинований крохмаль, у разі його наявності, складає приблизно від 0,595 до приблизно 2095, більш переважно, від приблизно 595 до приблизно 1595 від загальної ваги композиції і своєю - присутністю полегшує скріплення частинок суміші з утворенням гранул при вологому гранулюванні. о Композиції згідно з даним винаходом необов'язково включають як наповнювачі одну або більше фармацевтично прийнятні зволожуючі речовини. Такі зволожуючі речовини переважно вибирають з метою о сприяння тісному контакту валдекоксибу з водою, з досягненням стану, який, як вважається, поліпшує

Фу 0200 біодоступність композиції.

Необмежуючі приклади поверхово-активних речовин, які можуть використовуватися як зволожуючі речовини сл в композиціях згідно з даним винаходом, включають четвертинні сполуки амонію, наприклад, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид і цетилпіридинію хлорид, діоктилсульфосукцинат натрію, поліоксіетиленалкілфенілові ефіри, наприклад, ноноксинол 9, ноноксинол 10 і октоксинол 9, полоксамери 29 (блокспівполімери поліоксіетилену і поліоксипропілену), гліцериди поліоксіетиленових жирних кислот і масла,

ГФ! наприклад поліоксіетилен (8) каприлової/капринової кислоти моно-і дигліцериди (наприклад, І аргазоїтм від компанії Сайцегтозве), поліоксіегилен (35) касторова олія і поліоксіетгилен (40) гідрогенізована касторова ді олія, поліоксіетгиленалкілові ефіри, наприклад, поліоксіетилен (20) цетостеариловий ефір, складний ефір поліоксіегиленової жирної кислоти, наприклад, поліоксіетилен (40) стеарат, поліоксіетиленсорбітанові складні 60 ефіри, наприклад, полісорбат 20 і полісорбат 80 (наприклад, Гууеєптм 80 від компанії ІСІ), складний ефір пропіленгліколевих жирних кислот, наприклад пропіленглікольлаурат (наприклад, І ашгодіусоїтм від компанії

Сацегоззе), лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їх солі, наприклад, олеїнова кислота, олеат натрію і триетоламіну олеат, складні ефіри гліцерилу і жирних кислот, наприклад, гліцерилмоностеарат, складні сорбітанові ефіри, наприклад, сорбітанмонолаурат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопальмілат «Іі бо сорбітанмоностеарат, тілоксапол і їх суміші. Вказані зволожуючі речовини, у разі їх наявності, складають загалом від приблизно 0,2595 до приблизно 1595, переважно, від приблизно 0,495 до приблизно 1095 і більш переважно, від приблизно 0,595 до приблизно 595 від ваги всієї композиції.

Переважні зволожуючі речовини, які стосуються аніонних поверхово-активних речовин. Особливо переважною зволожуючою речовиною є лаурилсульфат натрію. Лаурилсульфат натрію, у разі його наявності, складає від приблизно 0,2595 до приблизно 795, більш переважно, від приблизно 0,495 до приблизно 495 і ще більш переважно, від приблизно 0,595 до приблизно 295 від загальної ваги композиції.

Композиції згідно з даним винаходом необов'язково включають як наповнювачі один або більше фармацевтично прийнятних масників (включаючи засоби, перешкоджаючі злипанню і/або ковзанню). Прийнятні /о масники включають, або окремо, або в поєднанні, гліцерилбегапат (наприклад, Сотргіпоїтм 888), стеаринову кислоту і її солі, включаючи стеарати магнію, кальцію і натрію, гідрогенізовані рослинні масла (наприклад,

Зіегоїехтм), колоїдний силікагель, тальк, віск, борну кислоту, бензоат натрію, ацетат натрію, фумарат натрію, хлорид натрію, Оі -лейцин, поліетиленгліколі (наприклад, Сагромахтм4000 і Сагромжахтм 6000), олеат натрію, лаурилсульфат натрію і лаурилсульфат магнію. Вказані масники, у випадку з наявності в композиції, складають 75 загалом від приблизно 0,195 до приблизно 1095, переважно, від приблизно 0/295 до приблизно 895 і більш переважно, від приблизно 0,2595 до приблизно 595 від ваги всієї композиції.

Стеарат магнію стосується переважного масника, який використовується, наприклад, для зниження тертя між гранульованою сумішшю і обладнанням в ході пресування таблеткових композицій, які використовуються.

Прийнятні засоби, перешкоджаючі злипанню, включають тальк, кукурудзяний крохмаль, Оі-лейцин, лаурилсульфат натрію і стеарати металів. При цьому тальк являє собою переважний засіб, який перешкоджає злипанню або ковзанню, який використовується, наприклад, з метою зниження прилипання композиції до поверхонь обладнання, а також для зниження статичної електрики в суміші. Тальк, у разі його наявності, складає від приблизно 0,195 до приблизно 1095, переважно, від приблизно 0,2595 до приблизно 595 і більш переважно, від приблизно 0,595 до приблизно 295 від загальної ваги композиції. Ге!

У композиціях згідно з даним винаходом можуть також використовуватися інші наповнювачі, такі як барвники, о смакові речовини і підсолоджувачі, відомі в фармацевтичній техніці. Таблетки можуть бути покриті, наприклад, ентеросолюбільною оболонкою або можуть не містити покриття. Композиції згідно з даним винаходом можуть також включати, наприклад, забуферуючі агенти.

Зниження розміру частинок валдекоксибу може позначатися на поліпшенні біодоступності, в тому випадку, ІС) коли лікарський засіб виготовляють у вигляді пероральної композиції, яка доставляється відповідно з даним винаходом. У зв'язку з цим, розмір частинок ОО валдекоксибу переважно менший за приблизно 75мкм, ще ї-о більш переважно, менший, ніж приблизно 4Омкм, і найбільш переважно, менший ніж, приблизно 25мкм. Крім того «з або альтернативно, валдекоксиб переважно має середньозважений розмір частинок в діапазоні від приблизно 1мкм до приблизно 1Омкм і більш переважно, від приблизно 5мкм до приблизно мкм. Для зниження розміру Ф частинок може використовуватися будь-який метод розмелювання, розтирання або мікронізації. -

Капсульні і таблеткові композиції згідно з даним винаходом стосуються композицій з негайним вивільненням, які вивільняють протягом приблизно 45 хвилин щонайменше приблизно 5095, більш переважно, щонайменше приблизно 6095 і найбільш переважно, щонайменше 7595 валдекоксибу, при вимірюванні іп міго за стандартним « методом визначення рівня розчинення.

Особливо переважні капсульні і таблеткові композиції згідно з даним винаходом вивільняють іп мйго - с щонайменше 5095 валдекоксибу протягом приблизно 15 хвилин і/або щонайменше приблизно 6095 валдекоксибу а протягом приблизно 30 хвилин. "» Хоча композиції згідно з даним винаходом можуть бути приготовані, наприклад, при прямому інкапсулюванні або прямому пресуванні, їх переважно піддають вологому гранулюванню перед інкапсулюванням або пресуванням. -і Вологе гранулювання, крім надання інших ефектів, ущільняє перемолоту композицію, що поліпшує с властивість текучості, здатність пресування і полегшує відмірювання або відважування композиції для інкапсулювання або таблетування. Повторний розмір частинок, що утворюються після гранулювання (тобто (ав) розмір гранул) не обмежується вузькими критичними рамками, важливо тільки, щоб середній розмір гранул був б» 50 переважно такий, щоб дозволяти зручне використання і використання композиції у разі таблеток, з тим, щоб можливо було одержати суміш, що легко пресується, з якої потім можливо було виготовити фармацевтично сл прийнятні таблетки.

Бажана щільність гранул в суміші при вливанні або іншому розподілі в нормі складає від приблизно 0,3 до приблизно 1,0г/мл, наприклад, від приблизно 0,6 до приблизно 0,9г/мл.

Для одержання таблеток шляхом пресування гранульовану суміш в кількості, достатній для одержання однорідної партії таблеток, пресують на машині відповідної потужності під нормальним тиском для пресування о (наприклад, при прикладанні сили від приблизно 1 до приблизно 5ОКН в типовій таблетковій машині). Твердість ко таблетки, яку одержують повинна бути зручною з метою її використання, виробництва, зберігання і перорального застосування, однак, бажана мінімальна твердість, рівна приблизно 4КкП, переважно, приблизно 5КкП і більш 60 переважно, приблизно бкП, для того, щоб уникнути зайвої ламкості, і максимальна твердість, рівна приблизно 18кП, переважно, приблизно 15КкП, і більш переважно, приблизно 12КП, з тим щоб уникнути подальших труднощів, пов'язаних з гідратацією таблетки при надходженні її в рідину шлунку. У тому випадку, коли твердість попадає в прийнятний діапазон, ламкість таблетки, що визначається в стандартному тесті, в типовому випадку менша, ніж приблизно 1,095, переважно, менша, чим приблизно 0,895 і більш переважно, менша, ніж 65 приблизно 0,595.

Наповнювачі, особливо засоби, сприяючі розкладанню, які застосовуються в капсульних і таблеткових композиціях для негайного вивільнення згідно з даним винаходом, переважно вибирають так, щоб забезпечити час розкладання в стандартному тесті іп міго менший, ніж приблизно 30 хвилин, переважно, менший, ніж приблизно 25 хвилин, більш переважно, менший, ніж приблизно 20 хвилин і ще більш переважно, менший, ніж приблизно 15 хвилин.

Даний винахід також стосується способів одержання композицій, що включають частинки валдекоксибу. У конкретному варіанті реалізації винаходу він стосується способів одержання таких композицій в формі таблеток.

Незважаючи на те, що можуть використовуватися методи сухого гранулювання або безпосереднього пресування, переважні способи, що включають стадію вологого гранулювання. У двох ілюстративних варіантах /о реалізації даного винаходу вологе гранулювання проводять при низькому і високому рівнях зсуву, відповідно.

Спосіб з низьким рівнем зсуву показаний на діаграмі Фіг.1. У вказаному способі мікронізований валдекоксиб змішують, наприклад, в планетарній мішалці з одним або більше розчинниками, що складаються з твердих частинок, наприклад, з моногідратом лактози (первинний розріджувач) і мікрокристалічною целюлозою (повторний розріджувач) і зі зв'язуючим засобом, переважно, із заздалегідь желатинова ним крохмалем, з /5 утворенням попередньої суміші. Потім додають воду при постійному перемішуванні в кількості, яка сприяє утворенню гранул. Потім гранули висушують, наприклад, в печі і після цього сортують з використанням дробарки, встановленої на відповідний режим одержання досить однорідних гранул потрібного розміру. Потім їх перемішують з засобом, сприяючим розкладанню, наприклад з натрій-кроскармелозою і, нарешті, із масником, наприклад, зі стеаратом магнію, з одержанням таблеткової суміші. Потрібно також зазначити, що у вказаному 2о ілпюстративному способі мікрокристалічну целюлозу додають інтрагранулярно, а натрій-кроскармелозу додають екстрагранулярно. У результаті таблеткову суміш пресують, наприклад, на роторному пресі з одержанням таблеток. Таблетки можуть бути необов'язково покриті оболонкою з використанням будь-якого способу нанесення оболонки, відомого в техніці.

Спосіб з високим рівнем зсуву показаний на діаграмі Фіг2. У вказаному ілюстративному способі сч Мікронізований валдекоксиб змішують в мішалці з високим рівнем зсуву з первинним розчинником, наприклад, з о моногідратом лактози, першою порцією повторного розчинника, наприклад, з мікрокристалічною целюлозою, зі зв'язуючим засобом, переважно, із заздалегідь желатинованим крохмалем, і з першою порцією засобу, сприяючого розкладанню, наприклад, з натрій-кроскармелозою з утворенням попередньої суміші. Потім додають воду при постійному перемішуванні з високим рівнем зсуву, в кількості, сприяючій утворенню гранул. Потім ю зо гранули необов'язково піддають вологому просіюванню і після цього висушують, переважно в псевдозрідженому шарі. Потім може бути проведена стадія сухого сортування, наприклад, з використанням млину Фітца (Рі: тії). ісе)

Одержані гранули потім змішують з другою порцією повторного розчинника і другою порцією засобу, сприяючого о розкладанню, і потім із масником, наприклад, зі стеаратом магнію, з одержанням таблеткової суміші. Потрібно також зазначити, що у вказаному ілюстративному способі мікрокристалічну целюлозу і натрій-кроскармелозу Ме

Зв Додають, кожну, інтрагранулярно і екстрагранулярно. І нарешті, таблеткову композицію пресують і на одержані ї- таблетки необов'язково наносять оболонку, як у разі способу з низьким рівнем зсуву.

Даний винахід також стосується використання композиції згідно з даним винаходом для одержання лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні і/або профілактиці розладів і захворювань, опосередкованих СОХ-2. «

Приклади з с Приведені нижче приклади ілюструють аспекти даного винаходу, але ніяк не повинні розглядатися як такі, що обмежують його. Якщо особливо не обумовлено інше, всі вказані проценти в прикладах представляють вагові ;» проценти відносно ваги всієї композиції.

Приклад 1: Таблетки валдекоксибу по 1Омг, що одержують при вологому гранулюванні з низьким рівнем

ЗсувВу. -І Одержують таблетки, які мають склад, приведений в Таблиці 1.

Ф о й

Ф с | Міфоюсталічна целюлоза МЕ, (дмсвінРНИСЯ) Вторинний розріднувач | 60 ов о 11111100 Затльнавав авлати 00111100 ка Відповідна кількість валдекоксибу, мікронізованого до частинок певного розміру, спочатку змішують з рівною кількістю моногідрату лактози, пропускають через сито 20 мені, і додають до планетарної мішалки бо Хобарта (Нораг), Потім в мішалку вводять збалансовану кількість моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози і проводять перемішування при низькій швидкості імпелера протягом приблизно 10 хвилин. Одержану попередню суміш потім гранулюють в планетарній мішалці при доданні очищеної води вручну протягом 12-15 хвилин, з продовженням перемішування з швидкістю імпелера від повільної до середньої. Потім одержані вологі гранули висушують на підносах в печі Грюнберга (Сгоепрегдомеп) з температурою повітря на вході 60-59 і з 65 вмістом вологи 2,0-1,095, що вимірюється за втратою при сушінні. Одержані сухі гранули сортують за розміром через сито 14 розміру з використанням дробарки Квадро (Оцааго сотії), працюючої на середній швидкості, і потім вміщують в М подібний змішувач Паттерсона-Келлі (Райегвоп КеМПМеу М-Біепдег) разом з натрій-кроскармелозою. М-подібний змішувач працює протягом 5 хвилин з досягненням ретельного перемішування натрій-кроскармелози з гранулами, потім додають стеарат магнію і ще перемішують додатково протягом приблизно З хвилин з одержанням замасленої суміші. Далі вказану суміш пресують на пресі з револьверним подаванням Мапезігу ОВ1б з використанням стандартного звідного пристрою на 7,5мМм з одержанням таблеток вагою 200-10мг, що мають твердістю 10-4кКП.

Приклад 2: Таблетки валдекоксибу по 1Омг, одержані при гранулюванні з високим рівнем зсуву.

Одержують таблетки, що мають склад, приведений в Таблиці 2.

І

(АмісеітмР Н-101) зо

Внутрішньогранулярна Екстрагранулярна Зо

Внутрішньо гранулярна З

Екстрагранулярна З 1111000 Затальнаваю тавлетми 00111111 2000

Мікронізований валдекоксиб, моногідрат лактози, внутрішньо гранулярну мікрокристалічну целюлозу, Ге заздалегідь желатинований крохмаль і внутрішньогранулярну натрій-кроскармелозу перемішують в мішалці з високим рівнем зсуву (ВакКкег Регкіпз) з високою швидкістю імпелера/вібратора протягом З хвилин з утворенням о попередньої суміші. До попередньої суміші за допомогою перистальтичного насоса (УУаївоп Магіом) додають очищену воду протягом приблизно З хвилин, продовжуючи перемішування протягом 45 секунд. Одержані вологі гранули висушують в псевдозрідженому шарі Аеготаїйс (Аеготаїйіс) з температурою повітря на вході 60-59 і із вмістом вологи 2,0--1,095, що визначається за втратою при сушінні, з утворенням сухого грануляту. Сухий с гранулят сортують пропущенням через сито 20 меш з використанням млину Фітца (Рі: тії) з виступаючими ножами з швидкістю 1800об/хв, після чого вміщують у М-подібний змішувач Паттерсона-Келлі (Райегзоп КеМеу (З

М-ВІепаег) При цьому гранулят перемішують з екстрагранулярною мікрокристалічною целюлозою і Фу екстрагранулярною натрій-кроскармелозою ще протягом 5 хвилин і потім зі стеаратом магнію ще протягом З хвилин з утворенням замасленої суміші. Вказану суміш пресують на пресі Корша з револьверним подаванням - (Когвесп РН-230) з використанням стандартного звідного пристрою на 7,5мм, що дає таблетки вагою по 200-10мг. Одержують таблетки, що мають твердість 6, 8, 10 і12кП.

Приклад 3: Таблетки валдекоксибу по 5, 10, 20 і 40мг, покриті оболонкою З використанням способу прикладу « 2 одержують таблетки, що мають склад, показаний в Таблиці 3. Таблетки покривають оболонкою Орайдгу Мейо 409 у8-1-142525А або Ораагу Му/пійе У5-1-18027А, що становить 395 від ваги непокритих таблеток, з використанням З с 1595 суспензії покриваючого матеріалу у воді. . г»

Ф

МЕ о Мікроєисталчна целюлоза МЕ 00000060 во 120020

Фо ще Натрій росжармеллоюа МЕС 60502 12 сл шен СГ 12525А

Орасту мне увилвоютА 1161 (Ф) Властивості таблеток з прикладу З представлені в Таблиці 4. Рівень розкладання оцінюють за допомогою ка наступної процедури. Шість ідентичних таблеток вміщують для оцінки розкладання окремо в одну з шести пробірок в кошику з дротяною сіткою на дні. Водяну баню заздалегідь нагрівають до температури 37 2С-296 і бо підтримують цю температуру в ході всього тесту на розкладання. У водяну баню вміщують склянку на 1000мл.

Склянку наповнюють достатньою кількістю води, так щоб в ході тесту дротяне сито пробірок залишалося, щонайменше, на 2,5см нижче водної поверхні. Кошик для розкладання вводять у воду і повторно підіймають і опускають до закінчення тесту, підтримуючи рівень дротяного сита в пробірках, щонайменше, на 2,5см нижче за поверхню води. Час розкладання кожної таблетки визначають як час, що відмірюється від моменту введення бБ Кошика до того моменту, коли саме остання порція таблетки пройде через сито на дні пробірки.

р ом | ом

Приклад 4: Фармако-кінетичні властивості таблеток валдекоксибу при введенні людям

Проводять дослідження з метою визначення фармако-кінетичних властивостей композиції валдекоксибу з прикладу 2 на 24 здорових дорослих людях. Валдекоксиб вводять в дозі 20мг (2 таблетки). Венозну кров відбирають до введення дози і в момент 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16 і 24 години після перорального введення дози. Плазму відділяють від крові центрифугуванням з швидкістю 3000 (з, і зразки зберігають при 775-209 до аналізу. Концентрацію валдекоксибу в плазмі визначають за допомогою ВЕРХ аналізу. Результати приведені на Фіг.4

Розрахункове значення Суах становить 303-9Знг/мл. Розрахункове значення Т гах становить 2,97-0,73 години.

Claims (14)

Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція, що містить одиничну дозу валдекоксибу у вигляді частинок, що мають Оео менше ніж 75 мкм, у кількості від 1 мг до 100 мг і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, що включають принаймні водорозчинний розріджувач, кількість якого складає від 5 до 99 95 мас., завдяки чому Ге! пероральне введення разової дози валдекоксибу у кількості 20 мг суб'єкту натщесерце забезпечує концентрацію о валдекоксибу в сироватці крові таку, що: (а) порогова концентрація для надання терапевтичного ефекту становить приблизно 20 нг/мл, досягається протягом 0,5 годин після введення; (б) час досягнення максимальної концентрації (Т пах) знаходиться у межах З годин після введення; і юю (в) максимальна концентрація (Сдах) досягає принаймні величини 100 нг/мл.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана порогова концентрація для надання ї-о терапевтичного ефекту становить принаймні 50 нг/мл. («в

З. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що одинична доза при пероральному введенні суб'єкту натщесерце забезпечує концентрацію валдекоксибу в сироватці крові таку, що: Ф (а) концентрація, яка дорівнює 50 нг/мл, досягається протягом 0,5 години після введення; ч- (б) час досягнення максимальної концентрації (Т пах) не більший, ніж З години після введення; і (в) максимальна концентрація (Сдах) досягає принаймні величини 100 нг/мл.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що одинична доза валдекоксибу містить « частинки валдекоксибу у кількості від 5 мг до 40 мг.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, що являє собою таблетку, пілюлю, капсулу, льодяник, - с саше або пастилку, в якій наповнювачі включають від 0,2 95 до 30 95 мас. одного або більше засобів, що а сприяють розкладанню, від 0,5 95 до 25 95 мас. одного або більше зв'язуючих засобів і від 0,195 до 10 95 мас. "» одного або більше замаслювачів.

6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що вказаний зв'язуючий засіб являє собою попередньо желатинований крохмаль. -і

7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, що являє собою таблетку, в якій наповнювачі включають с лактози моногідрат, мікрокристалічну целюлозу, натрій-кроскармелозу, попередньо желатинований крохмаль і стеарат магнію. (ав)

8. Фармацевтична композиція за п. 1, що додатково включає один або більше опіоїдів або анальгетиків. б» 50

9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що частинки валдекоксибу мають середньозважений розмір частинок не більший ніж, 10 мкм. сл

10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що частинки валдекоксибу мають середньозважений розмір частинок від 1 мкм до 10 мкм.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що частинки валдекоксибу мають середньозважений розмір частинок від 10 нм до 1000 нм.

12. Спосіб приготування композиції за будь-яким з пп. 5-7, що включає стадію вологого гранулювання о валдекоксибу разом з одним або більшим числом розріджувачів і зв'язуючим засобом, висушування одержаних ко гранул і пресування одержаного сухого грануляту з утворенням таблетки.

13. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-12 для перорального введення, що бо здійснюються один або два рази на день, при лікуванні стану або захворювання, опосередкованого циклооксигеназою-2.

14. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-12 при виготовленні лікарського засобу для лікування або профілактики стану або захворювання, опосередкованого циклооксигеназою-2. б5