UA76967C2 - Azithromycin in the form of a monohydrate, a pharmaceutical composition and a method for the preparation thereof - Google Patents
Azithromycin in the form of a monohydrate, a pharmaceutical composition and a method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA76967C2 UA76967C2 UA2003054704A UA2003054704A UA76967C2 UA 76967 C2 UA76967 C2 UA 76967C2 UA 2003054704 A UA2003054704 A UA 2003054704A UA 2003054704 A UA2003054704 A UA 2003054704A UA 76967 C2 UA76967 C2 UA 76967C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azithromycin
- monohydrate
- water
- weeks
- present
- Prior art date
Links
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- -1 that is Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується макролід-сольватів, тобто, сольватів азитроміцину та інших подібних сполук. 2 Азитроміцин (9-деоксо-да-аза-Зха-метил-За-гомоеритроміцин А) є добре відомим протибактеріальним засобом, описаним, наприклад, у Те Мегск Іпдех, 12" едйіоп (1996), раде 157 (Пет 946) і може бути одержаний згідно з відомим способом. Азитроміцин одержують у формі сольвату, наприклад, у формі гідрату, такого як моногідрат, або, наприклад, у формі дигідрату. Відомо, що азитроміцин у формі моногідрату може бути нестійким і може містити продукти розпаду за умов нормальної вологості повітря, а азитроміцин у формі моногідрату, одержаного то згідно з відомими способами, наприклад, шляхом осадження водою зі спиртового розчину, крім того, що є нестійким, може мати високий вміст залишкових розчинників. Таким чином, азитроміцин, який реалізується нині на ринку, має форму дигідрату, який є стійким за умов нормальної вологості повітря.This invention relates to macrolide solvates, that is, solvates of azithromycin and other similar compounds. 2 Azithromycin (9-deoxo-da-aza-Zha-methyl-Za-homoerythromycin A) is a well-known antibacterial agent described, for example, in Te Megsk Ipdeh, 12" edyiop (1996), rade 157 (Pet 946) and can be prepared according to a known method. Azithromycin is prepared in solvate form, for example in hydrate form such as monohydrate, or for example in dihydrate form. It is known that azithromycin in monohydrate form can be unstable and can contain decomposition products under normal humidity conditions air, and azithromycin in the form of monohydrate obtained according to known methods, for example, by precipitation with water from an alcohol solution, in addition to being unstable, can have a high content of residual solvents. Thus, azithromycin, which is currently sold on the market, has dihydrate form, which is stable under conditions of normal air humidity.
Авторами несподівано було виявлено, що азитроміцин може бути одержаний у формі, наприклад, кристалічного моногідрату, який є стійким. т В одному аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі моногідрату, що містить від 4,095 до 6,590 (маса/маса) води.The authors unexpectedly found that azithromycin can be obtained in the form of, for example, crystalline monohydrate, which is stable. In one aspect, the present invention provides azithromycin in monohydrate form containing from 4.095 to 6.590 (w/w) of water.
Азитроміцин у формі моногідрату, який містить від 4,095 до 6,595 (маса/маса) води далі вказується як "азитроміцин згідно з даним винаходом".Azithromycin in monohydrate form containing from 4.095 to 6.595 (w/w) of water is hereinafter referred to as "azithromycin according to the present invention".
Азитроміцин згідно з даним винаходом містить воду в кількості від 4,095 до 6,595. Розрахована кількість води в азитроміцині у формі композиції, яка складається з 1 моль азитроміцину та 1 моль.води, становить близько 2,3595 (маса/маса), але композиція азитроміцин / вода, в якій водовміст відрізняється від 2,3595 (маса/маса), не обов'язково означає, що кристалізована форма азитроміцину відрізняється від кристалізованої форми азитроміцину у формі моногідрату. Авторами було виявлено, що рентгенограма дифракції на порошку азитроміцину згідно з даним винаходом відповідає рентгенограмі дифракції на порошку, описаній для с 29 азитроміцину у формі моногідрату, як вказано у ЕР 941 999, Фігура 2, та ЕР 984 020, Фігура 2, і значною мірою (У відрізняється від рентгенограми дифракції на порошку азитроміцину у формі дигідрату, як описано у ЕР 941 999,Azithromycin according to the present invention contains water in an amount from 4.095 to 6.595. The calculated amount of water in azithromycin in the form of a composition consisting of 1 mol of azithromycin and 1 mol of water is about 2.3595 (wt/wt), but the composition of azithromycin / water in which the water content is different from 2.3595 (wt/wt ), does not necessarily mean that the crystallized form of azithromycin is different from the crystallized form of azithromycin monohydrate. The authors found that the X-ray powder diffraction pattern of azithromycin according to the present invention corresponds to the X-ray powder diffraction pattern described for c 29 of azithromycin in the monohydrate form as indicated in EP 941 999, Figure 2, and EP 984 020, Figure 2, and to a large extent (U differs from the X-ray diffraction pattern on the powder of azithromycin in dihydrate form, as described in EP 941 999,
Фігура 1, та ЕР 984 020, Фігура 4. Азитроміцин згідно з даним винаходом є здебільшого кристалічним і зберігає свою модель рентгенівської дифракції на порошку, тобто, зберігає свою кристалічну структуру протягом принаймні 2 тижнів, наприклад, до 6 тижнів і більше, тобто, від 2 до 6 тижнів, за нормальних умов, наприклад, - нормальної вологості повітря, навіть при підвищеній температурі. (Се)Figure 1, and EP 984 020, Figure 4. The azithromycin of the present invention is predominantly crystalline and retains its powder X-ray diffraction pattern, i.e., retains its crystalline structure for at least 2 weeks, e.g., up to 6 weeks or more, i.e., from 2 to 6 weeks, under normal conditions, for example - normal air humidity, even at elevated temperatures. (Se)
Азитроміцин згідно з даним винаходом також визначається своїм низьким вмістом продуктів розпаду азитроміцину. Наприклад, авторами було виявлено, що у зразку азитроміцину згідно з даним винаходом Ф практично не відбувається розпаду азитроміцину, при перебуванні вищезгаданого зразка, наприклад, в умовах «0 нормальної вологості повітря, наприклад, від 7095 до 80905, наприклад, 7590 вологості, протягом періоду від 2 доAzithromycin according to the present invention is also defined by its low content of azithromycin degradation products. For example, the authors found that in the sample of azithromycin according to the present invention F, there is practically no decomposition of azithromycin, when the above-mentioned sample is in, for example, under conditions of "0 normal air humidity, for example, from 7095 to 80905, for example, 7590 humidity, during the period from 2 to
Зо 6 тижнів, наприклад, протягом 6 тижнів, і навіть довше, наприклад, при підвищеній температурі, наприклад, при - температурі, що перевищує кімнатну температуру, наприклад, від 3592 до 4593, наприклад, 402; наприклад, авторами було виявлено, що розпад азитроміцину згідно з даним винаходом при температурі 40 2С за навколишніх умов 7595 вологості протягом 6 тижнів становить менше 2,095, навіть менше 1,090, і навіть менше « 20 0,595, а саме (приблизно), 0,195, тоді як азитроміцин у формі моногідрату, що має водовміст від 2,895 до 3,690, з виявляє розпад 2,595 уже з протягом 2 тижнів, і цей розпад збільшується протягом 4 тижнів і становить майже 790 с протягом 6 тижнів за тих самих умов. :з» В іншому аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі моногідрату, який характеризується тим, що у його зразку розпад азитроміцину становить менше 295, навіть менше 1,595, наприклад, від 0,0595 до 1,095, наприклад, від 0,0595 до 0,595, при перебуванні вищезгаданого зразка наприклад, в умовах нормальної вологості -І повітря, наприклад, 7595 навколишньої вологості, наприклад, при підвищеній температурі, такій як 40 9С, протягом принаймні 2 тижнів, наприклад, протягом 2, 4 і навіть 6 тижнів.From 6 weeks, for example, for 6 weeks, and even longer, for example, at an elevated temperature, for example, at - a temperature exceeding room temperature, for example, from 3592 to 4593, for example, 402; for example, the authors found that the degradation of azithromycin according to the present invention at a temperature of 40 2C under ambient conditions of 7595 humidity for 6 weeks is less than 2.095, even less than 1.090, and even less than « 20 0.595, namely (approximately), 0.195, whereas azithromycin in the form of monohydrate, having a water content of 2.895 to 3.690 s, shows a decay of 2.595 s already within 2 weeks, and this decay increases during 4 weeks and is almost 790 s during 6 weeks under the same conditions. :z» In another aspect, the present invention provides azithromycin in the form of monohydrate, which is characterized in that the sample has a disintegration of azithromycin of less than 295, even less than 1.595, e.g., from 0.0595 to 1.095, e.g., from 0.0595 to 0.595, when the above-mentioned sample is, for example, under conditions of normal humidity -I air, for example, 7595 ambient humidity, for example, at an elevated temperature, such as 40 9C, for at least 2 weeks, for example, for 2, 4 and even 6 weeks.
Ме Розпад азитроміцину, який відбувається за вищеописаних умов у зразку азитроміцину згідно з даним со винаходом, відповідає відсотковим межам для продуктів розпаду, що допускаються фармакопеями для форм азитроміцину промислового виробництва. (22) Азитроміцин згідно з даним винаходом також може визначатися своїм стійким водовмістом. Наприклад, "м авторами було виявлено, що у зразку азитроміцину згідно з даним винаходом водовміст практично не збільшується, наприклад, залишається практично незмінним при перебуванні вищезгаданого зразка, наприклад, в умовах нормальної вологості повітря, наприклад, від 7090 до 8095, наприклад, 7590 вологості, протягом 6 тижнів, наприклад, від 4 до 6 тижнів, і навіть довше, наприклад, при підвищеній температурі, наприклад, при температурі, що перевищує кімнатну температуру, наприклад, від 3592С до 459С, такій як 402С; наприклад, (Ф, авторами було виявлено, що водовміст азитроміцину згідно з даним винаходом при температурі 4029 за ко навколишніх умов 7595 вологості залишається практично таким самим, що й на початку, протягом 4 тижнів і навіть 6 тижнів. во В іншому аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі моногідрату, який характеризується тим, що у його зразку водовміст залишається практично таким самим, що й на початку, при перебуванні вищезгаданого зразка, наприклад, в умовах нормальної вологості повітря, такої, як 75906 навколишньої вологості, наприклад, при підвищеній температурі, наприклад, при температурі, що перевищує кімнатну температуру, наприклад, від 352С до 452С, наприклад, при 402С, протягом періоду 4 тижнів, наприклад, від 4 до 6 тижнів. 65 Азитроміцин згідно з даним винаходом може бути одержаний, наприклад, таким чином: азитроміцин у будь-якій формі, наприклад, у формі вільної основи та у формі солі, наприклад, у формі гідрохлориду,Me Degradation of azithromycin, which occurs under the above-described conditions in a sample of azithromycin according to the present invention, corresponds to the percentage limits for decomposition products allowed by pharmacopoeias for forms of azithromycin of industrial production. (22) Azithromycin according to the present invention can also be determined by its stable water content. For example, the authors found that in the sample of azithromycin according to the present invention, the water content practically does not increase, for example, it remains practically unchanged when the above-mentioned sample is present, for example, in conditions of normal air humidity, for example, from 7090 to 8095, for example, 7590 humidity , for 6 weeks, e.g., 4 to 6 weeks, and even longer, e.g., at an elevated temperature, e.g., at a temperature greater than room temperature, e.g., from 3592C to 459C, such as 402C; e.g., (F, by the authors it has been found that the water content of azithromycin according to the present invention at a temperature of 4029 under ambient conditions of 7595 humidity remains substantially the same as at the beginning for 4 weeks and even 6 weeks. In another aspect, the present invention provides azithromycin in the form of monohydrate, which is characterized by the fact that the water content in its sample remains practically the same as at the beginning, when the above-mentioned sample is in, for example, in wah of normal air humidity, such as 75906 ambient humidity, for example, at an elevated temperature, for example, at a temperature above room temperature, for example, from 352C to 452C, for example, at 402C, for a period of 4 weeks, for example, from 4 to 6 weeks. 65 Azithromycin according to the present invention can be prepared, for example, as follows: azithromycin in any form, for example in the form of a free base and in the form of a salt, for example in the form of a hydrochloride,
наприклад, дигідрохлориду, ацетату та/або у формі сольвату, наприклад, у формі моногідрату, що має водовміст від 4,095 до 6,595, у безводній формі або у формі дигідрату, в оптимальному варіанті - у формі солі, може бути застосований, наприклад, як вихідний матеріал. Розчин азитроміцину у формі солі в розчиннику одержують,e.g. dihydrochloride, acetate and/or in solvate form, e.g. in monohydrate form having a water content of 4.095 to 6.595, in anhydrous form or in dihydrate form, preferably in salt form, can be used, e.g. as starting material. A solution of azithromycin in the form of a salt in a solvent is obtained,
Наприклад, або шляхом розчинення азитроміцину у формі солі в розчиннику, або шляхом перетворення азитроміцину в вільній формі в розчиннику на азитроміцин у формі солі, наприклад, шляхом додавання кислоти до азитроміцину в розчиннику. "Розчин" може означати суспензію, в якій розчинено принаймні частину азитроміцину (наприклад, у формі солі). Придатними кислотами є органічні кислоти, наприклад, мурашина кислота або оцтова кислота, та неорганічні кислоти, наприклад соляна, бромистоводнева, азотна або сірчана 7/0 Кислота, в оптимальному варіанті - соляна кислота або сірчана кислота. Розчинником може бути розчинник, який є придатним для розчинення азитроміцину у формі солі, включаючи, наприклад, водний розчинник. Водним розчинником може бути вода або суміш води з органічним розчинником, наприклад, одним або кількома органічними розчинниками, наприклад, змішуваним і незмішуваним з водою органічним розчинником, наприклад, спиртами, такими як метанол, етанол, ізопропанол, кетонами, такими як ацетон, метилізобутилкетон, естерами алкілкарбонової кислоти, наприклад, естерами (С..4)алкілкарбонової кислоти, мурашиної або оцтової кислоти, наприклад, метилацетатом, етилацетатом, ізопропілацетатом, бутилацетатом, ароматичними вуглеводнями, такими як толуол, ксилоли, етерами, такими як тетрагідрофуран, метилбутиловий етер, хлорованими вуглеводнями, такими як метиленхлорид, та амідами, такими як моноалкіл- та діалкіламіди, наприклад,For example, either by dissolving azithromycin in salt form in a solvent, or by converting free form azithromycin in a solvent to azithromycin in salt form, for example by adding an acid to azithromycin in a solvent. "Solution" may mean a suspension in which at least a portion of the azithromycin is dissolved (eg, in salt form). Suitable acids are organic acids such as formic acid or acetic acid and inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric or sulfuric 7/0 Acid, preferably hydrochloric or sulfuric acid. The solvent can be a solvent that is suitable for dissolving azithromycin in salt form, including, for example, an aqueous solvent. The aqueous solvent can be water or a mixture of water with an organic solvent, for example, one or more organic solvents, for example, a water-miscible and water-immiscible organic solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, alkylcarboxylic acid esters, for example, (C..4)alkylcarboxylic acid esters, formic or acetic acid, for example methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylenes, ethers such as tetrahydrofuran, methyl butyl ether, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and amides such as monoalkyl and dialkyl amides, e.g.
М-метилформамід, М,М-диметилацетамід, М,М-диметилформамід, в оптимальному варіанті - вода або сумішM-methylformamide, M,M-dimethylacetamide, M,M-dimethylformamide, preferably water or a mixture
Води з одним або кількома спиртами, кетонами, алкілацетатами, наприклад, вода або водний розчинник, такий, як вода або вода, що містить від 0,595 до 2095 (об'єм/об'єм); наприклад, від 195 до 1595 (об'єм/об'єм) органічного розчинника. Однією з переваг даного винаходу є те, що може застосовуватися вода за відсутності органічного розчинника.Waters with one or more alcohols, ketones, alkyl acetates, for example, water or an aqueous solvent such as water or water containing from 0.595 to 2095 (v/v); for example, 195 to 1595 (v/v) organic solvent. One of the advantages of this invention is that water can be used in the absence of an organic solvent.
Прийнятними умовами реакції для одержання розчину азитроміцину у формі солі згідно зі способом даного сч ов винаходу є такі умови: (І) температура за якої азитроміцин не розпадається, наприклад, у межах від -202С до 902С, наприклад, від і) бос до 709С, (ії) прийнятний тиск, наприклад, атмосферний тиск, та тиск, який є вищим або нижчим за атмосферний тиск; (ії) прийнятна концентрація розведення, наприклад, розведення у межах від 1 г до 500 г азитроміцину у ч- формі, яку застосовують як вихідний матеріал, на літр розчинника.Acceptable reaction conditions for obtaining a solution of azithromycin in the form of a salt according to the method of this invention are the following conditions: (I) the temperature at which azithromycin does not decompose, for example, in the range from -202C to 902C, for example, from i) bos to 709C, (ii) an acceptable pressure, such as atmospheric pressure, and a pressure that is higher or lower than atmospheric pressure; (ii) an acceptable concentration of the dilution, for example, a dilution in the range of 1 g to 500 g of azithromycin in h-form, which is used as a starting material, per liter of solvent.
Одержаний у результаті розчин азитроміцину у формі солі в розчиннику необов'язково належним чином іш очищують, наприклад, шляхом фільтрації, обробки активованим вугіллям, для видалення домішок. Рівень рН, Ге») наприклад, очищеного розчину азитроміцину у формі солі доводять до рН, при якому азитроміцин є присутнім у вільній формі, наприклад, рН, який становить приблизно від 8,0 до 13,0, наприклад, від 9,0 до 12,0, ее, наприклад, від 10,0 до 11,0; наприклад, шляхом додавання основи до розчину азитроміцину у формі солі в ч- розчиннику. "Розчин" азитроміцину в вільній формі може бути суспензією, в якій розчинено принаймні частину азитроміцину. Прийнятними основами є основи, які є придатними для регулювання рнН, наприклад, неорганічні основи, такі як аміак або луг, наприклад, гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію, калію, лужноземельних « металів, наприклад, кальцію, магнію, а також амонію; та органічні основи, такі як аміни, наприклад, алкіламіни; і суміш окремих основ, наприклад, таких окремих основ, як описано вище. Основою в оптимальному ей) с варіанті є гідроксид, наприклад, натрію, або аміак, в оптимальному варіанті - у водному розчині. Азитроміцин ц у вільній формі та у формі стійкого кристалічного моногідрату осаджують із розчину і виділяють, наприклад, "» аналогічно традиційному способові, наприклад, шляхом центрифугування або фільтрації, і очищують при відповідних температурах, наприклад, у межах від 202 до 802С, наприклад, за атмосферного тиску або в вакуумі, до досягнення водовмісту від 4,095 до 6,595. Одержують кристалічний азитроміцин у формі моногідрату, -| який містить від 4,095 до 6,595 води. б» В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб одержання азитроміцину у формі моногідрату, що містить від 4,095 до 6,595 води, причому вищезгаданий спосіб включає етапи: (Се) (ЇЇ регулювання рН розчину азитроміцину у формі солі, при якому розчинник вибирають з-поміж води або б» 50 суміші води та органічного розчинника, (і) виділення азитроміцину формі моногідрату і і (ії) висушування для одержання азитроміцину у формі моногідрату, що містить від 4,095 до 6,595 води.The resulting solution of azithromycin in the form of a salt in a solvent is not necessarily properly purified, for example, by filtration, treatment with activated carbon, to remove impurities. The pH level, He»), for example, of a purified solution of azithromycin in salt form is adjusted to a pH at which the azithromycin is present in free form, for example, a pH that is about 8.0 to 13.0, for example, from 9.0 to 12.0, ee, for example, from 10.0 to 11.0; for example, by adding a base to a solution of azithromycin as a salt in a solvent. A "solution" of azithromycin in free form may be a suspension in which at least a portion of the azithromycin is dissolved. Acceptable bases are bases that are suitable for adjusting the pH, for example, inorganic bases such as ammonia or alkali, for example, hydroxide, carbonate or bicarbonate of sodium, potassium, alkaline earth metals, for example, calcium, magnesium, and also ammonium; and organic bases such as amines, for example alkylamines; and a mixture of individual bases, for example such individual bases as described above. The base in the optimal version is hydroxide, for example, sodium or ammonia, in the optimal version - in an aqueous solution. Azithromycin in the free form and in the form of a stable crystalline monohydrate is precipitated from the solution and isolated, for example, "" similarly to the traditional method, for example, by centrifugation or filtration, and purified at appropriate temperatures, for example, in the range from 202 to 802C, for example, by atmospheric pressure or in a vacuum, until a water content of from 4.095 to 6.595 is obtained. Crystalline azithromycin in the form of monohydrate is obtained, -| which contains from 4.095 to 6.595 of water. b" In another aspect, the present invention provides a method for obtaining azithromycin in the form of monohydrate, which contains from 4.095 to 6.595 water, and the above-mentioned method includes the steps: (Ce) (Its adjustment of the pH of a solution of azithromycin in the form of a salt, in which the solvent is selected from water or a mixture of water and an organic solvent, (i) isolation of azithromycin in the form of monohydrate and and (ii) drying to obtain azithromycin in the form of monohydrate containing from 4.095 to 6.595 water.
Якщо як розчинник використовують лише воду, може бути одержаний азитроміцин згідно з даним винаходом, практично вільний від органічного розчинника. "Практично вільний" означає кількість органічного розчинникаIf only water is used as a solvent, azithromycin according to the present invention can be obtained, which is practically free of organic solvent. "Substantially free" means the amount of organic solvent
Від кількості, яка не піддається аналітичному виявленню, до кількості, яка піддається аналітичному виявленню і становить 0,595 (маса/маса), яка є кількістю органічних розчинників, що відповідає межам, які європейські о фармакопеї визначають як прийнятні для фармацевтичних інгредієнтів, наприклад, для розчинників з низьким іме) токсичним потенціалом (розчинників класу 3).From an amount that is not analytically detectable to an amount that is analytically detectable and is 0.595 (wt/wt), which is the amount of organic solvents that corresponds to the limits that the European Pharmacopoeia defines as acceptable for pharmaceutical ingredients, such as solvents with low ime) toxic potential (class 3 solvents).
В іншому аспекті даний винахід забезпечує азитроміцин у формі кристалічного моногідрату, який є практично бо вільним органічним розчинником.In another aspect, the present invention provides azithromycin in the form of a crystalline monohydrate, which is essentially a free organic solvent.
Азитроміцин згідно з даним винаходом застосовують для одержання фармацевтичної композиції, яка включає азитроміцин як активний інгредієнт.Azithromycin according to the present invention is used to obtain a pharmaceutical composition that includes azithromycin as an active ingredient.
В іншому аспекті даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає, наприклад, значною мірою складається з азитроміцину згідно з даним винаходом разом з принаймні одним фармацевтичним носієм 65 або розріджувачем.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition that includes, for example, substantially consisting of azithromycin according to the present invention together with at least one pharmaceutical carrier 65 or diluent.
А фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може містити таку саму концентрацію азитроміцину і може застосовуватися для таких самих показань у таких самих межах доз, що й відома фармацевтична композиція, яка містить азитроміцин у формі дигідрату, наприклад, така, що нині реалізується на ринку.And the pharmaceutical composition according to the present invention can contain the same concentration of azithromycin and can be used for the same indications in the same dose ranges as a known pharmaceutical composition that contains azithromycin in the form of dihydrate, for example, the one currently on the market.
ПрикладиExamples
У представлених нижче прикладах усі значення температури подано у градусах за Цельсієм без виправлення. Рентгенограма дифракції на порошку азитроміцину у формі моногідрату, одержаного згідно з представленим нижче прикладом, відповідає рентгенограмі азитроміцину у формі моногідрату. Азитроміцин у формі моногідрату, одержаний згідно з представленим нижче прикладом, зберігає свою кристалічність і модель рентгенівської дифракції на порошку і практично не містить продуктів розпаду при зберіганні протягом 6 тижнів /о за умов нормальної вологості повітря при підвищеній температурі.In the examples below, all temperature values are given in degrees Celsius without correction. The X-ray diffraction pattern on the powder of azithromycin in the form of monohydrate, obtained according to the example presented below, corresponds to the X-ray pattern of azithromycin in the form of monohydrate. Azithromycin in the form of monohydrate, obtained according to the example presented below, retains its crystallinity and X-ray diffraction pattern on the powder and practically does not contain decomposition products when stored for 6 weeks /o under conditions of normal air humidity at elevated temperature.
Водовміст (95 (маса/маса)) визначено за К. Фішером.Water content (95 (mass/mass)) is determined according to K. Fisher.
ПрикладExample
До суспензії 20г азитроміцину у 8Змл води додають НСІ до розчинення. Одержаний розчин фільтрують для видалення нерозчинених частинок і одержаний фільтрат по краплях додають до 103 мл води, при цьому /5 доводячи рН до рівня від 10 до 11 шляхом додавання 2095 Маон при температурі приблизно 5520. Твердий осад відфільтровують, промивають і висушують до досягнення водовмісту від 4,0 до 6,595. Одержують 18,4 г азитроміцину у формі моногідрату у кристалічній формі. Водовміст: 6,095 Водовміст через 2 дні при кімнатній температурі за умов нормальної вологості повітря: 6,390 Водовміст через 13 днів при кімнатній температурі за умов нормальної вологості повітря: 6,390To a suspension of 20 g of azithromycin in 8 ml of water, add NSI until it dissolves. The resulting solution is filtered to remove undissolved particles and the resulting filtrate is added dropwise to 103 mL of water, bringing the pH to 10 to 11 by adding 2095 Mah at about 5520. The solid is filtered, washed, and dried to a water content of 4.0 to 6.595. 18.4 g of azithromycin in the form of monohydrate in crystalline form are obtained. Water content: 6.095 Water content after 2 days at room temperature under conditions of normal air humidity: 6.390 Water content after 13 days at room temperature under conditions of normal air humidity: 6.390
Отримана рентгенограма дифракції на порошку азитроміцину відповідає рентгенограмі дифракції на порошку азитроміцину у формі моногідрату, як описано у ЕР 941 999, Фігура 2, та ЕР 984 020, Фігура 2 на 1-й день, на 2-й день і на 13-й день. Приклад стійкості та порівнянняThe resulting X-ray diffraction pattern of azithromycin powder corresponds to the X-ray diffraction pattern of azithromycin monohydrate powder as described in EP 941 999 Figure 2 and EP 984 020 Figure 2 on day 1, day 2 and day 13 . Example of sustainability and comparison
Зразки азитроміцину у формі моногідрату, які містили - 5,395 води та с - 2,895 води, протягом б тижнів перебували у середовищі з відносною вологістю 75956 при температурі 402. Міцність о (вміст) азитроміцину, розпад азитроміцину та водовміст у зразках визначають на початку, на 2-й тиждень, на 4-й тиждень і на 6-й тиждень. Міцність та розпад визначають на безводній основі азитроміцину шляхом НРІ С.Samples of azithromycin in the form of monohydrate, which contained - 5.395 water and c - 2.895 water, for b weeks were in an environment with a relative humidity of 75956 at a temperature of 402. The strength o (content) of azithromycin, the disintegration of azithromycin and the water content in the samples are determined at the beginning, for 2 -th week, for the 4th week and for the 6th week. Strength and disintegration are determined on the anhydrous basis of azithromycin by NRI S.
Водовміст визначають способом Карла Фішера. ч-The water content is determined by the Karl Fischer method. h-
Результати одержують - для азитроміцину, що містить 5,395 води, як вказано у таблиці 1 нижче, і-й - для азитроміцину, що містить 2,895 води, як вказано у таблиці 2 нижче: Ге)The results are obtained - for azithromycin containing 5.395 water, as indicated in Table 1 below, and - for azithromycin containing 2.895 water, as indicated in Table 2 below: Ge)
ФF
7 о вв | вв й є | вв | ол вз | ч - с г» о вк вв в - ев яв | вв | зв (22) с У таблиці 1 та таблиці 27 o'clock vv and there is | vv | ol vz | h - s d» o vk vv v - ev yav | vv | zv (22) s In Table 1 and Table 2
Кристалічний азитромічін в обох зразках виявляє рентгенограму дифракції на порошку, яка відповідає (о) 20 рентгенограмі азитроміцину у формі моногідрату згідно з ЕР 941 999, Фігура 2, та ЕР 984 020, Фігура 2, на -ч початку і на 6-й тиждень.Crystalline azithromycin in both samples exhibits an X-ray powder diffraction pattern that corresponds to (o) 20 X-ray pattern of azithromycin in monohydrate form according to EP 941 999, Figure 2, and EP 984 020, Figure 2, at the beginning and at the 6th week.
Міцність азитроміцину у 90 для кожного зразка за відповідний період часу вказано у ТАБЛИЦІ 1 та ТАБЛИЦІ 2 у колонці "Міцність (90)".The azithromycin 90 strength for each sample over the corresponding time period is listed in TABLE 1 and TABLE 2 under the Strength (90) column.
Розпад азитроміцину у 95 для кожного зразка за відповідний період часу вказано у ТАБЛИЦІ 1 та ТАБЛИЦІ 2 у колонці "Розпад (95).The decay of azithromycin 95 for each sample over the corresponding time period is shown in TABLE 1 and TABLE 2 under the column "Decomposition (95).
ГФ) Водовміст у 95 для кожного зразка за відповідний період часу вказано у ТАБЛИЦІ 1 та ТАБЛИЦІ 2 у колонці 7 "Вода (95)".GF) The water content of 95 for each sample for the corresponding time period is indicated in TABLE 1 and TABLE 2 in column 7 "Water (95)".
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25311900P | 2000-11-27 | 2000-11-27 | |
| PCT/EP2001/013760 WO2002042315A2 (en) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Macrolide solvates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76967C2 true UA76967C2 (en) | 2006-10-16 |
Family
ID=36680255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054704A UA76967C2 (en) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Azithromycin in the form of a monohydrate, a pharmaceutical composition and a method for the preparation thereof |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100341886C (en) |
| RU (1) | RU2279439C2 (en) |
| UA (1) | UA76967C2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101418026B (en) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | Azithromycin crystallization process with controllable crystal form and granularity |
| CN114699386B (en) * | 2022-04-14 | 2023-05-23 | 深圳职业技术学院 | Azithromycin composition and preparation method thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT102006B (en) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | NEW AZITROMYCIN PREPARATION PROCESS |
| SI20108B (en) * | 1997-06-11 | 2001-12-31 | Abbott Lab | A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| PT102130A (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | METHOD FOR PREPARING AZITHROMYCY DIHYDRATE |
| CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| EP1152765B1 (en) * | 1998-11-30 | 2004-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
-
2001
- 2001-11-26 CN CNB018194729A patent/CN100341886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 UA UA2003054704A patent/UA76967C2/en unknown
- 2001-11-26 RU RU2003117480/04A patent/RU2279439C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2279439C2 (en) | 2006-07-10 |
| CN100341886C (en) | 2007-10-10 |
| CN1753901A (en) | 2006-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4703924B2 (en) | Macro ride | |
| CA2429639C (en) | Stable azithromycin monohydrate | |
| ES2272068T3 (en) | IMPROVEMENTS IN THE PRODUCTION OF MACROLIDS. | |
| SK24389A3 (en) | Crystalline additive salts of 7-alpha[(2-aminothiazol-4-yl)- -alpha-(z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1- -pyrrolidino)methyl]-3-cephem-4-carboxylate, method for producing and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ169396A3 (en) | Crystalline derivatives of n-acetylneuraminic acid and process of their preparation | |
| UA76967C2 (en) | Azithromycin in the form of a monohydrate, a pharmaceutical composition and a method for the preparation thereof | |
| JP2005529082A5 (en) | ||
| WO2007042917A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| CZ284837B6 (en) | Process for preparing 3/2 hydrate of 7-/(7-(s)-amino-5-azaspiro/2.4/heptan-5-yl/-8-chloro-6-fluoro-1-/(1r,2s)- 2-fluorocyclopropyl/-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, | |
| KR101061256B1 (en) | 7-amino-3-vinyl-cephalosporate hydrate having a novel crystalline form and preparation method thereof | |
| DE602004032524D1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC RABEPRAZOLE SODIUM SALT | |
| NZ527138A (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| HU190896B (en) | New process for preparing hydrochloride | |
| SE128716C1 (en) | ||
| WO2007049296A2 (en) | Amorphous form of telithromycin | |
| KR20040033568A (en) | METHOD FOR PRODUCING 7α-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE SODIUM SALT 7-HYDRATE | |
| SA96170442B1 (en) | Manufacturing process for felodipine |