UA72317C2 - Anti-arrhythmic drug based on gluconic acid - Google Patents
Anti-arrhythmic drug based on gluconic acid Download PDFInfo
- Publication number
- UA72317C2 UA72317C2 UA2002097473A UA2002097473A UA72317C2 UA 72317 C2 UA72317 C2 UA 72317C2 UA 2002097473 A UA2002097473 A UA 2002097473A UA 2002097473 A UA2002097473 A UA 2002097473A UA 72317 C2 UA72317 C2 UA 72317C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- potassium
- magnesium
- drugs
- antiarrhythmic
- gluconates
- Prior art date
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title abstract description 29
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 title abstract description 14
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 title abstract description 7
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 title abstract description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 48
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 48
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 41
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 abstract description 41
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 abstract description 40
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 20
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 19
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 15
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 15
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 11
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 11
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 11
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 11
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 10
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- -1 sulfate anions Chemical class 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 7
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 6
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 6
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 6
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 5
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 108700024047 pangamic acid Proteins 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 4
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960003144 calcium pangamate Drugs 0.000 description 3
- JWLAOERSRUNGEF-JQVJEGKNSA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-6-[2-(dimethylamino)acetyl]oxy-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O JWLAOERSRUNGEF-JQVJEGKNSA-L 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J magnesium;dipotassium;2-aminobutanedioate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC([O-])=O WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N Pangamic acid Natural products CC(C)N(C(C)C)C(N(C(C)C)C(C)C)C(=O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050106 Paroxysmal arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960003234 amiodarone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055705 pangamic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N pangamic acid Chemical compound CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004108 pentose phosphate pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTYVEUAQHPPMV-UHFFFAOYSA-N Alinidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N(CC=C)C1=NCCN1 OXTYVEUAQHPPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006391 Ion Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229950010767 alinidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N falipamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001443 falipamil Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000259 magnesium asparaginate Drugs 0.000 description 1
- QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L magnesium orotate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000407 magnesium orotate Drugs 0.000 description 1
- ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K magnesium;potassium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N moricizine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CC[NH+]1CCOCC1 GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 208000012404 paroxysmal familial ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940069337 potassium orotate Drugs 0.000 description 1
- DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
слабість), бронхо-легеневого апарата (бронхоспазм, аж до розвитку астматичного статусу), серцево-судинної системи (гіпотонія, гноблення провідної системи серця і скорочувальної здатності міокарда, брадикардія, синдромweakness), the bronchopulmonary apparatus (bronchospasm, up to the development of asthmatic status), the cardiovascular system (hypotension, suppression of the conduction system of the heart and contractility of the myocardium, bradycardia, syndrome
Рейно). Ці препарати не можна призначати при вагітності і цукровому діабеті.Reynaud). These drugs cannot be prescribed during pregnancy and diabetes.
Найпопулярніший препарат ІІІ класу аміодарон (кордарон) іноді порушує роботу: серцево-судинної системи, викликаючи гіпотензію, стійку брадикардію, блокади, серцеву недостатність і, нерідко фатальні, аритмії, зв'язані з подовженням інтервалу ОТ;The most popular class III drug amiodarone (cordarone) sometimes disrupts the work of: the cardiovascular system, causing hypotension, persistent bradycardia, blockades, heart failure and, often fatal, arrhythmias associated with prolongation of the OT interval;
ЦНС, викликаючи атаксію, м'язову слабість і тремор; бронхо-легеневого апарата, викликаючи интерстиціальну пневмонію/альвеоли" або фіброз легень з нерідким летальним кінцем; шлунково-кишкового тракту, викликаючи нудоту, запори і медикаментозний гепатит; щитовидної залози, викликаючи гіпо- або гіпертиреоз; органів зору і шкіри (з ефектом фотосенсибілізації); імунної системи, викликаючи алергейні реакції; полового апарата у чоловіків, викликаючи еректильну дісфункцію.Central nervous system, causing ataxia, muscle weakness and tremor; of the broncho-pulmonary apparatus, causing interstitial pneumonia/alveoli" or lung fibrosis with a rare fatal outcome; of the gastrointestinal tract, causing nausea, constipation and drug-induced hepatitis; of the thyroid gland, causing hypo- or hyperthyroidism; of the organs of vision and skin (with the effect of photosensitization) ; the immune system, causing allergic reactions; the reproductive system in men, causing erectile dysfunction.
Аміодарон підсилює аритмогенну дію препаратів | класу (крім лідокаїна) і змінює метаболізм багатьох лікарських засобів.Amiodarone enhances the arrhythmogenic effect of drugs class (except lidocaine) and changes the metabolism of many drugs.
Інший препарат І класу соталол (гилукор), поряд з негативними ефектами, що притаманні вище згаданій групі Д-адреноблокаторів, може викликати зниження скорочувальної здатності серця, блокади, тахікардію (огзаде де роїпіе5, зв'язану з подовженням інтервалу ОТ, і виражену брадикардію. З боку бронхо-легеневого апарата можливі бронхоспазм і приступи бронхіальної астми.Another drug of class I, sotalol (hylucor), along with the negative effects inherent in the above-mentioned group of D-adrenoblockers, can cause a decrease in the contractility of the heart, blockade, tachycardia (ogzade de roipie5, associated with a prolongation of the OT interval, and pronounced bradycardia. On the part of the bronchopulmonary system, bronchospasm and attacks of bronchial asthma are possible.
Препарати ІМ класу - антагоністи кальцію групи фенталкіламінів (верапаміл, галлопаміл) негативно впливають на скорочувальну здатність міокарда що обмежує їх застосування у хворих з серцевою недостатністю (особливо в гострий період інфаркту міокарда) і при вагітності Дійсно, антагоністи кальцію гнітять функцію синусового й атрювентрикулярного вузлів, викликають брадикардію, гіпотонію, периферичні набряки, підвищену утому і запори. Тому їх звичайно призначають у сполученні з препаратами М класу, типовими представниками яких є алінидин і фаліпаміл.Class II drugs - calcium antagonists of the fentalylamine group (verapamil, gallopamil) negatively affect the contractility of the myocardium, which limits their use in patients with heart failure (especially in the acute period of myocardial infarction) and during pregnancy. Indeed, calcium antagonists suppress the function of the sinus and atrioventricular nodes. cause bradycardia, hypotension, peripheral edema, increased fatigue and constipation. Therefore, they are usually prescribed in combination with class M drugs, typical representatives of which are alinidine and falipamil.
Поряд з описаними синтетичними органічними препаратами як антиаритмічні засоби нерідко використовують солі, дисоціація яких в організмі людини збільшує концентрацію іонів калію і/або магнію. Ці іони служать основними фізіологічними стимуляторами ферменту Ма"-К'-АТфази, відповідального за підтримку електричного потенціалу спокою кардіоміоцитів (див., наприклад: Аритмии сердца. Под ред. В.Д.Мандела. В 3-х томах. Том 1,Along with the described synthetic organic drugs, salts are often used as antiarrhythmic agents, the dissociation of which in the human body increases the concentration of potassium and/or magnesium ions. These ions serve as the main physiological stimulators of the Ma"-K'-ATPase enzyme, which is responsible for maintaining the resting electrical potential of cardiomyocytes (see, for example: Arrhythmias of the heart. Edited by V.D. Mandel. In 3 volumes. Volume 1,
М.: Медицина, 1996, с.155-188).M.: Medicine, 1996, p.155-188).
Іони К" мають неспецифічну антиаритмічну дію, нормалізуючи генерування імпульсів ритму на тлі гноблення автоматичної активності ектопічних водіїв ритму, перериваючи циркуляцію порушення і вирівнюючи рефрактерність клітин у міокарді. Терапевтична ефективність калію майже однакова у хворих з його низкою і нормальною концентрацією в крові.K" ions have a non-specific antiarrhythmic effect, normalizing the generation of rhythm impulses against the background of suppressing the automatic activity of ectopic pacemakers, interrupting the circulation of the disorder and equalizing the refractoriness of cells in the myocardium. The therapeutic effectiveness of potassium is almost the same in patients with its low and normal concentration in the blood.
Вплив іонів К" на ритм залежить від електричної цілісності міокарда, початкової концентрації калію в крові і швидкості її зміни. Останній фактор дуже важливий, тому що для придушення аритмії нерідко досить увести пацієнту кілька міліграм-еквівалентів калію. При повторенні приступів аритмії калій уводять до нормалізації ритму.The effect of K" ions on the rhythm depends on the electrical integrity of the myocardium, the initial concentration of potassium in the blood and the rate of its change. The last factor is very important, because to suppress the arrhythmia, it is often enough to introduce a few milligrams of potassium equivalents to the patient. In case of repeated attacks of arrhythmia, potassium is administered until normalization rhythm
Невдачі такої терапії звичайно обумовлені продовженням уведення калію після придушення аритмії.Failures of such therapy are usually due to the continuation of potassium administration after suppression of the arrhythmia.
Однак лікувальний ефект від застосування калію короткочасний. Далі, застосування хлориду калію як джерела іонів К" вимагає точного розрахунку доз щоб уникнути гіперкаліємії. І, нарешті, при прийомі усередину хлорид калію може викликати укривання виразками шлунково-кишкового тракту і перфорацію виниклих виразок.However, the therapeutic effect of using potassium is short-lived. Next, the use of potassium chloride as a source of K" ions requires accurate calculation of doses to avoid hyperkalemia. Finally, when taken internally, potassium chloride can cause ulceration of the gastrointestinal tract and perforation of the resulting ulcers.
Антиаритмічна і протифібриляторна дія іонів магнію грунтується на їх антагонізмі до іонів кальцію й особливо виражена при аритміях, що обумовлені помилковим застосуванням препаратів Іа і І класів і зв'язані з подовженням інтервалу ОТ. Беручи участь у багатьох ферментативних реакціях, іони Мод?" відіграють важливу роль у регуляції метаболізму, включаючи синтез АТФ. Крім того, магній здатний модулювати роботу рецепторів і, тим самим, регулювати клітинну активність.The antiarrhythmic and antifibrillator effect of magnesium ions is based on their antagonism to calcium ions and is especially pronounced in arrhythmias caused by the erroneous use of class Ia and class I drugs and associated with prolongation of the OT interval. Participating in many enzymatic reactions, "Mod" ions play an important role in the regulation of metabolism, including the synthesis of ATP. In addition, magnesium is able to modulate the work of receptors and, thereby, regulate cellular activity.
Як і для калію, терапевтична ефективність магнію практично однакова у хворих з його низькою і нормальною концентрацією в крові.As with potassium, the therapeutic effectiveness of magnesium is practically the same in patients with low and normal concentrations in the blood.
Тривале застосування магнію поліпшує стан хворих ішемічною хворобою серця і сприяє регресу атеросклерозу. У хворих з інфарктом міокарда застосування магнію зменшує ризик раптової смерті (Шилов А.М.,Long-term use of magnesium improves the condition of patients with coronary heart disease and promotes the regression of atherosclerosis. In patients with myocardial infarction, the use of magnesium reduces the risk of sudden death (A.M. Shilov,
Святов И.С., Кравченко В.В. и др. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больньїх острьім инфарктом миокарда//Российский кардиологический журнал. 2002, Мо1, с.16-19.). Магній здатний регулювати коронарний кровотік і зменшувати негативну інотропну дію ішемії (Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. Киев: Здоров'я, 1991).Svyatov I.S., Kravchenko V.V. et al. The use of magnesium preparations for the prevention of cardiac arrhythmias in patients with acute myocardial infarction//Russian Cardiology Journal. 2002, Mo1, pp. 16-19.). Magnesium is able to regulate coronary blood flow and reduce the negative inotropic effect of ischemia (Chekman I.S. Biokhimicheskaya pharmakodinamyka. Kyiv: Zdorovya, 1991).
На жаль, звичайно використовуваний у терапії сульфат магнію практично не всмоктується з шлунково- кишкового тракту їі проявляє послаблювальну дію. Тому його застосовують тільки парентерально. Однак при такому способі введення через швидку дисоціацію солі лікувальний ефект нетривалий, а побіжне насичення рідких середовищ сульфат-аніонами негативно впливає на організм людини в цілому.Unfortunately, magnesium sulfate, usually used in therapy, is practically not absorbed from the gastrointestinal tract and has a laxative effect. Therefore, it is used only parenterally. However, with this method of administration, due to the rapid dissociation of salt, the therapeutic effect is short-lived, and the fleeting saturation of liquid media with sulfate anions negatively affects the human body as a whole.
Цей небажаний ефект удається виключити застосуванням органічної солі, а саме оротату магнію (інакше - магнероту). Однак він теж погано розчинний, теж проявляє послаблювальну дію, а залишок оротової кислоти при тривалому застосуванні магнероту сприяє жировій дистрофії печінки і вимагає медикаментозної корекції (Смирнов В.А. Витамини. М.; Медицина, 1974). Те ж можна сказати і про колись популярний оротат калію.This undesirable effect can be eliminated by using an organic salt, namely magnesium orotate (otherwise known as magnerot). However, it is also poorly soluble, also has a laxative effect, and the residue of orotic acid with long-term use of magnerot contributes to fatty dystrophy of the liver and requires medical correction (Smirnov V.A. Vitaminy. M.; Medicine, 1974). The same can be said about the once popular potassium orotate.
Виражену антиаритмічну дію на тлі ішемічного і реперфузійного ушкодження міокарда проявляє аспарагінат магнію (ор сії Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика). Слід зазначити, що присутній у цій сполуці амінокислотний залишок включається в метаболічні процеси і може цілком утилізуватися в пластичних обмінах, а тому практично не шкідливий для людини.Magnesium asparaginate exhibits a pronounced antiarrhythmic effect against the background of ischemic and reperfusion injury of the myocardium (ed. Chekman I.S. Biochemical Pharmacodynamics). It should be noted that the amino acid residue present in this compound is included in metabolic processes and can be fully utilized in plastic exchanges, and therefore is practically not harmful to humans.
Видимо тому в клінічній практиці при пароксизмальних порушеннях серцевого ритму через передозування серцевих глікозидів нерідко (і переважно парентерально) застосовують практично еквімолярну суміш аспарагінатів калію і магнію, відому під торговими назвами панангін і аспаркам.Apparently, therefore, in clinical practice, with paroxysmal heart rhythm disturbances due to an overdose of cardiac glycosides, an almost equimolar mixture of potassium and magnesium asparaginates, known by the trade names panangin and asparkam, is often used (and mostly parenterally).
Однак явно виражений антиаритмічний ефект звичайно досягається лише застосуванням комбінацій панангіну й інших антиаритмічних засобів.However, a pronounced antiarrhythmic effect is usually achieved only by using combinations of panangin and other antiarrhythmic agents.
Тому відчувається гостра потреба в таких антиаритмічних препаратах, що були б практично нетоксичні і не проявляли б небезпечні побічні ефекти. Можна припустити, що ці препарати слід створювати на основі хімічних сполук, що, як і аспарагінова кислота, звичайно присутні як анаболіки в нормально функціонуючому людському організмі.Therefore, there is an urgent need for such antiarrhythmic drugs, which would be practically non-toxic and would not show dangerous side effects. It can be assumed that these drugs should be created on the basis of chemical compounds that, like aspartic acid, are usually present as anabolics in a normally functioning human body.
З багатьох таких речовин можна виділити глюконову кислоту, яку інакше називають 2,3,4,5,6- пентагідроксикапронова або 2,3,4,5,6-пентаоксигексанова кислота.Gluconic acid can be isolated from many such substances, which is otherwise called 2,3,4,5,6-pentahydroxycaproic acid or 2,3,4,5,6-pentaoxyhexanoic acid.
Вона є субстратом пентозофосфатного шляху окислювання глюкози й у нормоксичних умовах служить донором піридинових нуклеотидів, що беруть участь у пластичних синтезах. Цей же пентозофосфатний шлях енергетичне забезпечує роботу іонних насосів, особливо в провідній системі серця, а в умовах ішемії і/або гіпоксії міокарда пентозофосфатний шунт поставляє субстрати гліколітичного шляху окислювання глюкози, що також сприяє нормалізації серцевої діяльності (Ольбинская Л.М., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность.-М.: Медицина, 1987, с.75-76.).It is a substrate of the pentose phosphate pathway of glucose oxidation and, under normoxic conditions, serves as a donor of pyridine nucleotides involved in plastic synthesis. The same pentose phosphate pathway provides energy for the operation of ion pumps, especially in the conduction system of the heart, and in conditions of ischemia and/or hypoxia of the myocardium, the pentose phosphate shunt supplies substrates for the glycolytic pathway of glucose oxidation, which also contributes to the normalization of cardiac activity (L.M. Olbinskaya, P. Litvytskyi F. Coronary and myocardial insufficiency. - Moscow: Medicine, 1987, p. 75-76.).
Відомо, що кальцієва сіль диметилгліцинового ефіру глюконової кислоти (пангамат кальцію) активує сукцинатдегідрогеназу з вираженою антитоксичною і кардіопротекгорною дією при локальній ішемії (АнисимовIt is known that the calcium salt of dimethylglycine ester of gluconic acid (calcium pangamate) activates succinate dehydrogenase with a pronounced antitoxic and cardioprotective effect in case of local ischemia (Anisimov
В.Е. Пангамат кальция.-Казань, 1965, с.7). Тоді ж в експериментах на кішках було показано, що застосування пангамата кальцію перед штучно викликуваною гіпоксією міокарда приблизно в три рази збільшує час до початку приступу аритмії в порівнянні з контролем (С.В.Андреев, А.В.Докукин, Ю.С.Чечулин, Ю.В.Букин Действие пангамовой кислотьї на гипоксию сердца и головного мозга// Витамин Ві5 (пангамовая кислота) Свойства, функции и применение-М "Наука", 1965, с.80-90)V.E. Pangamat calcium. - Kazan, 1965, p. 7). At the same time, in experiments on cats, it was shown that the use of calcium pangamate before artificially induced myocardial hypoxia increases the time to the onset of an arrhythmia by approximately three times compared to the control (S.V. Andreev, A.V. Dokukin, Yu.S. Chechulin , Yu.V. Bukin Effect of pangamic acid on hypoxia of the heart and brain // Vitamin B5 (pangamic acid) Properties, functions and application - M "Nauka", 1965, pp. 80-90)
Таким чином, незважаючи на те, що більш 35 років ніхто не розглядав глюконову кислоту і її похідні як основу практично придатних антиаритмічних препаратів, найближчим до пропонованого антиаритмічного препарату по технічній суті слід вважати довільний препарат на основі глюконової кислоти.Thus, despite the fact that for more than 35 years no one has considered gluconic acid and its derivatives as the basis of practically suitable antiarrhythmic drugs, the closest to the proposed antiarrhythmic drug in technical terms should be considered an arbitrary drug based on gluconic acid.
Відповідно, в основу винаходу покладена задача шляхом вибору хімічних сполук на основі глюконової кислоти створити новий клас практично нетоксичних антиаритмічних препаратів, які при введенні в людський організм виявляли б комплексну мембранопротекторну дію і тим самим істотне прискорювали б купірування приступів аритмій різної етіології і знижували б ризик ускладнень при їх профілактиці і лікуванні.Accordingly, the basis of the invention is the task of creating a new class of practically non-toxic antiarrhythmic drugs by selecting chemical compounds based on gluconic acid, which, when introduced into the human body, would exhibit a complex membrane-protective effect and thereby significantly accelerate the cessation of arrhythmia attacks of various etiologies and reduce the risk of complications in their prevention and treatment.
Поставлена задача вирішена тим, що антиаритмічний препарат на основі солей глюконової кислоти, згідно з винаходом, містить щонайменше одну сіль, у якій катіон обраний із групи, що складається з калію і магнію.The problem is solved by the fact that the antiarrhythmic drug based on gluconic acid salts, according to the invention, contains at least one salt in which the cation is selected from the group consisting of potassium and magnesium.
Дійсно, як буде показано далі, практичне застосування кожної з можливих комбінацій катіонів калію і/або магнію з глюконат-анюнами дозволяє забезпечити мембранопротекторну дію незалежно від типових причин порушення цілісності клітинних мембран і, щонайменше, ефективно купірувати приступи пароксизмальної аритмії.Indeed, as will be shown later, the practical use of each of the possible combinations of potassium and/or magnesium cations with gluconate-anions allows to provide a membrane-protective effect regardless of the typical causes of disruption of the integrity of cell membranes and, at least, to effectively stop attacks of paroxysmal arrhythmia.
Перша додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є глюконат калію. Такий препарат найбільш ефективний при аритміях на тлі надлишку катіонів натрію і дефіциту катіонів калію в організмах пацієнтів.The first additional difference is that the basis of the antiarrhythmic drug is potassium gluconate. This drug is most effective for arrhythmias against the background of an excess of sodium cations and a deficiency of potassium cations in the patients' bodies.
Друга додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є глюконат магнію. Такий препарат найефективніший при аритміях на тлі дефіциту катіонів магнію в організмах пацієнтів.The second additional difference is that the basis of the antiarrhythmic drug is magnesium gluconate. Such a drug is most effective for arrhythmias against the background of a deficiency of magnesium cations in the patients' bodies.
Третя додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є суміш глюконатів калію і магнію. Препарати такого типу придатні при купіруванні приступів, профілактиці і лікуванні аритмій довільної етіології.The third additional difference is that the basis of the antiarrhythmic drug is a mixture of potassium and magnesium gluconates. Drugs of this type are suitable for stopping attacks, preventing and treating arrhythmias of arbitrary etiology.
Четверта, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш на один моль глюконата калію містить не менш 1,0 моля глюконата магнію. Препарати такого типу кращі при профілактиці і лікуванні аритмій з урахуванням даних про дефіцит конкретних катіонів калію або магнію в організмі пацієнта.The fourth, additional to the third difference is that the indicated mixture per mole of potassium gluconate contains at least 1.0 mole of magnesium gluconate. Drugs of this type are better for the prevention and treatment of arrhythmias, taking into account the data on the deficiency of specific potassium or magnesium cations in the patient's body.
П'ята, додаткова до четвертої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш на один моль глюконата калію містить від 4,0 до 6,0 молей глюконата магнію. Препарати такого типу найкращі при швидкому (протягом кількох секунд) купіруванні приступів пароксизмальної аритмії введенням розчину зазначеної суміші безпосередньо в кров'яне русло.The fifth, additional to the fourth difference is that the indicated mixture per mole of potassium gluconate contains from 4.0 to 6.0 moles of magnesium gluconate. Preparations of this type are best for quick (within a few seconds) cessation of paroxysmal arrhythmia attacks by injecting a solution of the specified mixture directly into the bloodstream.
Шоста, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш додатково містить не менш 1,0 моля аміодарон у на один моль глюконата калію, що сприяє успішному купіруванню приступів аритмії навіть при прийомі суміші рег оз і підсилює її профілактичну дію.The sixth, additional to the third difference is that the specified mixture additionally contains at least 1.0 mol of amiodarone per one mol of potassium gluconate, which contributes to the successful cessation of arrhythmia attacks even when taking the regoz mixture and enhances its prophylactic effect.
Сьома, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш додатково містить не менш 1,0 моля інозину на один моль глюконата калію, що особливо ефективно при тривалій медикаментозній профілактиці аритмій довільної етіології.The seventh, additional to the third difference is that the specified mixture additionally contains at least 1.0 moles of inosine per one mole of potassium gluconate, which is particularly effective in the long-term drug prevention of arrhythmias of arbitrary etiology.
Далі суть винаходу пояснюється. (1) описом способів одержання експериментальних лікарських форм; (2) описом експериментів на лабораторних моделях аритмій різної етіології й отриманих результатів у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих антиаритмічних препаратів; (3) методичними рекомендаціями щодо застосування препаратів запропонованого класу для купірування приступів аритмії та гіпрофілактики і лікування. (1) Спосіб одержання експериментальних лікарських форм.Next, the essence of the invention is explained. (1) a description of methods of obtaining experimental dosage forms; (2) a description of experiments on laboratory models of arrhythmias of various etiologies and the results obtained in comparison with the results of the action of commonly accepted antiarrhythmic drugs; (3) methodical recommendations for the use of drugs of the proposed class for stopping arrhythmia attacks and hypoprophylaxis and treatment. (1) The method of obtaining experimental dosage forms.
Сировиною у всіх випадках служили доступні як хімічні реактиви субстанції глюконата калію і глюконата магнію, що мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті), ії доступні на фармацевтичному ринку аміодарон і інозин (рибоксин).The raw materials in all cases were available as chemical reagents: potassium gluconate and magnesium gluconate, which had a quality not lower than "HC" (chemically pure), and amiodarone and inosine (riboxin) available on the pharmaceutical market.
Оскільки в експериментах використовували тільки розчини для ін'єкцій, спосіб готування експериментальних зразків зазначених далі антиаритмічних препаратів згідно з винаходом включав наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фахівцям методів, вагове дозування обраних сухих інгредієнтів і їх змішування з ізотонічним розчином хлориду натрію або глюкози до одержання 595, 1095 або 2095 розчинів для ін'єкцій.Since only solutions for injections were used in the experiments, the method of preparation of experimental samples of the following antiarrhythmic drugs according to the invention included the following operations: calculation of the necessary doses using methods known to specialists, weight dosing of the selected dry ingredients and their mixing with an isotonic solution of sodium chloride or glucose to obtain 595, 1095 or 2095 solutions for injections.
В експериментах з урахуванням мольного співвідношення іонів К/Муд і добавок аміодарону або інозину використовували заздалегідь заготовлені розчини з придатними молярними концентраціями і змішували їх перед застосуванням у необхідних пропорціях.In experiments taking into account the molar ratio of K/Mud ions and amiodarone or inosine additives, previously prepared solutions with suitable molar concentrations were used and mixed before use in the required proportions.
Фахівцю зрозуміло, що готування твердих лікарських форм з необхідним вмістом субстанцій також не вимагає особливих зусиль. (2) Експериментальна перевірка препаратів згідно з винаходом.It is clear to a specialist that the preparation of solid dosage forms with the required content of substances also does not require special efforts. (2) Experimental testing of preparations according to the invention.
Антиаритмічну активність препаратів згідно з винаходом, механізм їх дії, спектр можливих застосувань і переваги перед відомими антиаритмічними препаратами визначали в експериментах на моделях аритмій серця з відомим патогенезом відповідно до процедури, що встановлена Міністерством охорони здоров'я України (В.А.Бобров, Н.А.Горчакова, В.Н.Симорот и др//Зкспериментальное и клиническое изучение антиаритмических средств: Методические рекомендации К.: Фармакологический комитет МЗ3 Украйинь, 1995). Такі моделі засновані на введенні стандартних аритмогенних препаратів. Дози усіх використаних препаратів зазначені далі в розрахунку на 1кг маси лабораторної тварини.The antiarrhythmic activity of the drugs according to the invention, the mechanism of their action, the spectrum of possible applications and advantages over known antiarrhythmic drugs were determined in experiments on models of cardiac arrhythmias with a known pathogenesis in accordance with the procedure established by the Ministry of Health of Ukraine (V.A. Bobrov, N .A.Gorchakova, V.N.Symorot and others//Experimental and clinical study of antiarrhythmic drugs: Methodological recommendations K.: Pharmacological Committee of the Ministry of Health 3 Ukrain, 1995). Such models are based on the introduction of standard arrhythmogenic drugs. The doses of all the drugs used are indicated below in the calculation per 1 kg of the weight of the laboratory animal.
Аконітинова модель заснована на внутрішньовенному введенні розчину сульфату або броміду аконітину в дозі 30-40мкг/кг і характеризується порушеннями серцевої діяльності в інтервалі від передсердної і шлуночкової екстрасистолії до фібриляції шлуночків, що виникають через 1,3-4 хвилини, тривають більш години й у контролі приводять до загибелі більшої частини тварин.The aconitine model is based on intravenous administration of a solution of sulfate or bromide of aconitine in a dose of 30-40mcg/kg and is characterized by disturbances of cardiac activity in the interval from atrial and ventricular extrasystoles to ventricular fibrillation, which occur after 1.3-4 minutes, last for more than an hour and are controlled lead to the death of most animals.
Ця модель служить для виявлення порушень проникності клітинних мембран для іонів Ма", а придушення викликаних аконітином аритмій дозволяє включати досліджувані препарати в І клас, до якого належать лідокаїн і етмозин.This model serves to detect violations of the permeability of cell membranes for Ma ions, and the suppression of arrhythmias caused by aconitine allows to include the studied drugs in the I class, which includes lidocaine and ethmosine.
Хлоридкальцієва модель заснована на швидкому внутрішньовенному введенні роз чину хлориду кальцію в дозі 200-250мг/кг і характеризується фібриляцією шлуночків і зупинкою дихання, які обумовлені токсичним впливом надлишку іонів Саг».The calcium chloride model is based on the rapid intravenous administration of a calcium chloride solution at a dose of 200-250 mg/kg and is characterized by ventricular fibrillation and respiratory arrest, which are caused by the toxic effect of an excess of Sag ions."
Ця модель (з урахуванням виразності порушень серцевої діяльності і кількості тварин, що вижили) дозволяє оцінити превентивну дію досліджуваних препаратів на серцево-судинну систему і можливість їх включення в | і ЇМ класи Для порівняння використовували новокаїнамид у дозі 20мг/кг (М.А. Маїїпом, Б.Е.Ваше, В.Маїтиа. Мег/оив теспапівітв іп мепіпсшаг аппуїтіаз іпдисей Бу саїсішт спіопа іп гаїв//Сіго ВНез -1953, М.1, рр.554-559).This model (taking into account the expressiveness of cardiac activity disorders and the number of surviving animals) allows to evaluate the preventive effect of the studied drugs on the cardiovascular system and the possibility of their inclusion in | and IM classes For comparison, novocainamide was used in a dose of 20 mg/kg (M.A. Maiipom, B.E. Vashe, V. Maitia. Meg/oiv tespapivitv ip mepipsshag appuitiaz ipdysey Bu saisisht spiopa ip gaiv//Sigo VNez -1953, M .1, pp. 554-559).
Хлоридбарієва модель заснована на внутрішньовенному введенні розчину хлориду барію в дозі 4мг/кг (Н.Вгазсп Ргоїесіїме ейПесі5 ої Ма заїїсіїаге адаїпеі аідохіп- апіа Васіг-іпдисей агпуїптіаз іп диїіпеа-рідв//ЕЄиг.The barium chloride model is based on the intravenous administration of a barium chloride solution in a dose of 4 mg/kg (N.Vgazsp Rgoiesiime ePesi5 oi Ma zaiisiiage adaipei aidohip- apia Vasig-ipdisei agpuiptiaz ip diiiipea-ridv//EEig.
У.Рпаптасої -1984, М.2, рр.297-301)U. Rpaptasoi -1984, M.2, pp. 297-301)
Ця модель служить для виявлення порушень проникності клітинних мембран для іонів К", а придушення хлоридбарієвих аритмій дозволяє включати досліджувані препарати в ІЇЇ клас, до якого належить аміодарон, застосований для порівняння в дозі 5мг/кг.This model serves to detect violations of the permeability of cell membranes for K ions, and the suppression of barium chloride arrhythmias allows to include the studied drugs in the III class, which includes amiodarone, used for comparison in a dose of 5 mg/kg.
Строфантинова модель заснована на внутрішньовенному введенні 0,12-0,25 мг/кг розчину зазначеного серцевого глікозиду, що блокує Ма"/К"-АТфазу, викликаючи відхилення від норми концентрацій іонів калію, натрію і кальцію усередині кардюмюцитів, і отруює ЦНС, викликаючи брадикардію, екстрасистолічну аритмію, пароксизмальну тахікардію і фібриляцію шлуночків, що в контролі звичайно приводить до загибелі тварин.The strophantine model is based on the intravenous administration of 0.12-0.25 mg/kg of a solution of the specified cardiac glycoside, which blocks the Ma"/K"-ATPase, causing deviations from the normal concentration of potassium, sodium, and calcium ions inside the cardiomyocytes, and poisons the CNS, causing bradycardia, extrasystolic arrhythmia, paroxysmal tachycardia and ventricular fibrillation, which in control usually leads to the death of animals.
Порівняння з аміодароном у дозі 5мг/кг дозволяє зараховувати досліджувані препарати до І класу.A comparison with amiodarone at a dose of 5 mg/kg allows to include the studied drugs in the I class.
Мембранодеструктивна модель (ША Раїєпі 43207 А) заснована на внутрішньовенно му введенні розчинів такого індуктора перекісного окислювання ліпідів і вільнорадикального окислювання білків, як суміш аскорбінової кислоти (5Омг/кг), сульфату заліза (1Омг/кг) і хлориду кальцію (100мг/кг7, що уже на 1-й хвилині викликає порушення провідності і ритму, які закінчуються фібриляцією шлуночків.The membrane-destructive model (SHA Raiepi 43207 A) is based on the intravenous administration of solutions of such an inducer of lipid peroxidation and free radical oxidation of proteins as a mixture of ascorbic acid (5Omg/kg), iron sulfate (1Omg/kg) and calcium chloride (100mg/kg7, which already in the 1st minute causes conduction and rhythm disturbances, which end in ventricular fibrillation.
Придушення аритмій на такій моделі (у порівнянні з аміодароном у дозі 1Омг/кг) указує на профілактичну ефективність досліджуваних препаратів.Suppression of arrhythmias in such a model (compared to amiodarone at a dose of 1Omg/kg) indicates the prophylactic effectiveness of the studied drugs.
Усі маніпуляції з лабораторними тваринами виконували під етамінал-натрієвим (4Омг/кг) наркозом.All manipulations with laboratory animals were performed under sodium ethaminal (4Omg/kg) anesthesia.
Електрокардіограми (далі ЕКГ) реєстрували в ІІ стандартному відведенні від кінцівок. При аналізі враховували: кількість (п) піддослідних тварин з порушеннями ритму, особливості серцевої аритмії (особливо відзначаючи буквосполученням «ФЖ» фібриляцію шлуночків), тривалість синусового ритму (5/і) у хвилинах і кількість тварин, що вижили.Electrocardiograms (hereafter ECG) were recorded in the II standard lead from the limbs. The analysis took into account: the number (n) of experimental animals with rhythm disturbances, the features of cardiac arrhythmia (especially noting ventricular fibrillation with the letter combination "FZ"), the duration of sinus rhythm (5/i) in minutes and the number of surviving animals.
Отримані дані обробляли статистично.The obtained data were processed statistically.
У таблицях значками (") перед числами відзначені дані про ефективність відомих антиаритмічних препаратів, що рекомендовані вище зазначеною методикою МОЗ України як еталони для порівняння з ефективністю випробуваних препаратів на відповідній лабораторній моделі аритмії серця (АС).In the tables, symbols ("") in front of the numbers indicate data on the effectiveness of known antiarrhythmic drugs, which are recommended by the above-mentioned methodology of the Ministry of Health of Ukraine as standards for comparison with the effectiveness of the tested drugs on the corresponding laboratory model of cardiac arrhythmia (AS).
Значки () після чисел указують, що статистичні розходження р«е0,05 у порівнянні з контролем.Icons () after numbers indicate statistical differences of p<0.05 compared to control.
За результатами експериментів комплексно оцінювали протиаритмічну активність препаратів, широту спектра і безпеку їх дії (особливо при тривалому застосуванні і з урахуванням побічних ефектів) і визначали ізоефективні дози.According to the results of the experiments, the antiarrhythmic activity of the drugs, the breadth of the spectrum and the safety of their action (especially with long-term use and taking into account the side effects) were comprehensively evaluated and isoeffective doses were determined.
У перших серіях експериментів оцінювали антиаритмічну активність роздільно застосовуваних глюконатів калію і магнію. При цьому аконітинова, мембранодеструктивна і хлоридкальцієва моделі АС були перевірені на дорослих білих безпородних пацюках, строфантинова модель АС - на морських свинках і хлоридбарієва модельIn the first series of experiments, the antiarrhythmic activity of separately applied potassium and magnesium gluconates was evaluated. At the same time, the aconitine, membrane-destructive, and calcium chloride models of AS were tested on adult white outbred rats, the strophantine model of AS - on guinea pigs, and the barium chloride model
АС - на кроликах (див. відповідно таблиці 1 і 2).AC - on rabbits (see Tables 1 and 2, respectively).
Таблиця 1Table 1
Порівняльні дані про антиаритмічну ефективність глюконатів калію і магнію на експериментальних моделях АС у пацюків релеРиComparative data on the antiarrhythmic effectiveness of potassium and magnesium gluconates on experimental models of AS in Releri rats
11111111 п вила | виг | Вижило | п ГАС, ФЖ | Вижило | п |ФЖ| Вижило11111111 p fora | vyg | Survived | n GAS, FZ | Survived | n |FJ| Survived
Контволь /:/: / |10| 1 | 0 | 1 |20|18| 17 | з /10|9| тKontvol /:/: / |10| 1 | 0 | 1 |20|18| 17 | with /10|9| t
Панаматса" | 7| з | 1! | 2 |7|6| 4| 3 |7|6| тPanamatsa" | 7| z | 1! | 2 |7|6| 4| 3 |7|6| t
Моглююнат/ | 8| 7 | " | «7 |81|3| 3 | г |7|2| 5Mogluyunat/ | 8| 7 | " | «7 |81|3| 3 | g |7|2| 5
Лідсжан. | 8| 2 | 2 | ч |8|5| | «7 |8|5| зLeeds | 8| 2 | 2 | h |8|5| | "7 |8|5| with
Етмозин.// | 6 | 3 | З | "З |6|4| 4 | 2 |6|3| 3 (Новокаїнами 110 5 | й й |8|ж|831 56 р мEthmosin.// | 6 | 3 | With | "With |6|4| 4 | 2 |6|3| 3 (Novokain 110 5 | y y |8|zh|831 56 r m
Верапламл../ | 6| 2 | 1 | 1 1|/|61|4| 4 | 2 | "6|"3'Ї|Ї зVeraplaml../ | 6| 2 | 1 | 1 1|/|61|4| 4 | 2 | "6|"3'Й|Й with
Амісддарон.і// |10| 4 | з | з /6|"4| 4 | 2 |6|3| 3 кс 7 |6| 2 | 1! | 1 |6|5| 5 | 1! |6|5| тAmisddaron.i// |10| 4 | with | from /6|"4| 4 | 2 |6|3| 3 ks 7 |6| 2 | 1! | 1 |6|5| 5 | 1! |6|5| t
Маоїї | 6| К | 2 | 2 |6|4| 4| 2 |6|5| зMaoyi | 6| K | 2 | 2 |6|4| 4| 2 |6|5| with
Таблиця 2Table 2
Порівняльні дані про антиаритмічну ефективність глюконатів калію і магнію на експериментальних моделях АС у морських свинок і кроликівComparative data on the antiarrhythmic effectiveness of potassium and magnesium gluconates in experimental models of AS in guinea pigs and rabbits
ПрепаратPreparation
Ковтрль./ |6| 0 | 5 | 1 | 6 | 6 | 0 | 5 оозоохв.Blanket./ |6| 0 | 5 | 1 | 6 | 6 | 0 | 5 oozookhv.
Ктюкюнат/ |6| 3 | 27 | з | 5 | 5 | 3 | сгожовхви о Моглююнат/- |6| 4 | 2 | | 6 | 6 | 5 | гллояхвиKtyukyunat/ |6| 3 | 27 | with | 5 | 5 | 3 | sozhovhvy o Mogluyunat/- |6| 4 | 2 | | 6 | 6 | 5 | gloyahvy
І Підосвін.// |6| 2 | з | 2 2 | 6 | 6 | 3 | сляояхвиAnd Podosvin.// |6| 2 | with | 2 2 | 6 | 6 | 3 | slyaoyakhva
Амідарон./ |5)| 2 | "з | "мч | 6 | 6 || "зижойхвиAmidarone./ |5)| 2 | "from | "mch | 6 | 6 || "Zyzhoykhvy
При побіжному перегляді таблиць 1 і 2 може показатися, що роздільно застосовувані глюконати калію і магнію, дані про які виділені курсивом, свідчать тільки про придатність цих препаратів як антиаритмічних засобів, але не підтверджують їх ефективність у порівнянні з еталонними антиаритмічними препаратами відповідних класів.A cursory review of Tables 1 and 2 can show that separately applied potassium and magnesium gluconates, the data of which are highlighted in italics, indicate only the suitability of these drugs as antiarrhythmic agents, but do not confirm their effectiveness in comparison with standard antiarrhythmic drugs of the corresponding classes.
Однак слід врахувати, що навіть роздільно застосовувані глюконати калію і магнію, по-перше, виявляють антиаритмічний ефект на всіх перевірених моделях АС і, по-друге, істотно менш токсичні, ніж їх відомі аналоги, і тому в нормальних дозах не можуть викликати побічні ефекти типу гіперкаліємії або гіпермагніємії.However, it should be taken into account that even separately applied potassium and magnesium gluconates, firstly, show an antiarrhythmic effect on all tested AS models and, secondly, are significantly less toxic than their known analogues, and therefore cannot cause side effects in normal doses such as hyperkalemia or hypermagnesemia.
Для обгрунтування другої переваги на дорослих білих безпородних пацюках були проведені експерименти по оцінці гострої токсичності з визначенням І Озо глюконатів калію і магнію та їх сумішей.To substantiate the second advantage, experiments were conducted on adult white outbred rats to assess the acute toxicity with the determination of I Ozo of potassium and magnesium gluconates and their mixtures.
Було встановлено, що О5о чистого глюконату калію не менш 2500мг/кг при внутрішньочеревному введенні, а при внутрішньовенному введенні ІГОхо залежала від часу видачі всієї дози і складала не менш 450мг/кг для З0с, 58Омг/кг для їхв. і 110О0мг/кг для Зхв. В усіх випадках перевищення зазначених доз глюконату калію смерть пацюків, що не вижили, наставала від зупинки серця. Пацюки, що вижили, протягом 2-3 годин були млявими.It was established that O5o of pure potassium gluconate was at least 2500mg/kg when administered intraperitoneally, and when administered intravenously, IHOh depended on the time of administration of the entire dose and was at least 450mg/kg for 30s, 58Omg/kg for IVs. and 110O0mg/kg for Zkhv. In all cases of exceeding the indicated doses of potassium gluconate, the death of the rats that did not survive occurred from cardiac arrest. The surviving rats were lethargic for 2-3 hours.
Потім їх стан практично не відрізнявся від контролю.Then their condition practically did not differ from the control.
Ще більш високими виявилися показники І.О5о для чистого глюконату магнію. Так, при внутрішньочеревному введенні ГОзо складала не менш 2800мг/кг, а при внутрішньовенному введенні також залежала від часу видачі всієї дози і складала не менш 45Омг/кг для З0с, бО0Омг/кг для хв. і 140Омг/кг для Зхв.The I.O5o values for pure magnesium gluconate turned out to be even higher. For example, with intraperitoneal administration, the dose was at least 2800 mg/kg, and with intravenous administration, it also depended on the time of delivery of the entire dose and was at least 45 Ω/kg for 30s, 00 Ω/kg for min. and 140Omg/kg for Zkhv.
Однак, на відміну від гіперкаліємії, у випадках перевищення зазначених доз глюконату магнію смерть пацюків, що не вижили, наставала від зупинки дихання на тлі різкої брадикардії. Токсичні прояви при внутрішньочеревному уведенні виявлялися через 3-4хв. Тварини переходили у виражено седативний, малорухомий стан, деякі засипали. Дихання ставало шумним, рідким і глибоким, протягом 12-30хв. розвивалося апное. Тварини, що вижили, протягом 3-5 годин перебували в загальмованому стані, здобували первісну активність поступово і лише через 12-15 годин не відрізнялися від контрольних.However, in contrast to hyperkalemia, in cases of exceeding the specified doses of magnesium gluconate, the death of non-surviving rats occurred from respiratory arrest against the background of acute bradycardia. Toxic manifestations during intra-abdominal administration were detected after 3-4 minutes. The animals went into a markedly sedated, immobile state, some fell asleep. Breathing became noisy, rare and deep for 12-30 minutes. apnea developed. The animals that survived were in an inhibited state for 3-5 hours, gradually regained their initial activity and only after 12-15 hours did not differ from the control ones.
ЇОво сумішей глюконатів калію і магнію, що були випробувані в зазначених далі в таблиці 3 мольних співвідношеннях від 1/4 до 1/6 у вигляді розчинів для ін'єкцій, у всіх випадках внутрішньочеревного введення не перевищувала 56 мл/кг для 595 і 28 мл/кг для 1095 розчину практично незалежно від того, був він приготовлений з застосуванням хлориду натрію або глюкози.The value of the mixtures of potassium and magnesium gluconates, which were tested in the following molar ratios from 1/4 to 1/6 in Table 3 in the form of solutions for injections, in all cases of intraperitoneal administration did not exceed 56 ml/kg for 595 and 28 ml /kg for 1095 solution almost regardless of whether it was prepared using sodium chloride or glucose.
При такому способі введення токсичність залежала переважно від концентрації глюконату магнію, оскільки токсичні прояви і ЇО5о практично збіглися з даними, отриманими при його окремому (без глюконату калію) застосуванні.With this method of administration, toxicity mainly depended on the concentration of magnesium gluconate, since toxic manifestations and ЙО5о practically coincided with the data obtained when it was used alone (without potassium gluconate).
При внутрішньовенному введенні І Озо сумішей глюконатів калію і магнію залежала від часу видачі всієї дози і для 595 розчину складала не менш 7мл/кг для З0с, 1Змл/кг для 1хв. і 2бмл/кг для Зхв.With intravenous administration of IO of mixtures of potassium and magnesium gluconates, it depended on the time of administration of the entire dose and for 595 solution was at least 7ml/kg for 30s, 1Zml/kg for 1min. and 2bml/kg for Zhv.
Смерть тварин, що не вижили, (незалежно від способу введення сумішей глюконатів калію і магнію) наставала, як і при використанні чистого глюконату магнію, від апное на тлі різкої брадикардії.The death of non-surviving animals (regardless of the method of administration of mixtures of potassium and magnesium gluconate) occurred, as with the use of pure magnesium gluconate, from apnea on the background of sharp bradycardia.
Таким чином, глюконати калію і магнію та їх суміші відносяться до ІМ класу токсичності і тому в лікувальних або профілактичних дозах практично безпечні.Thus, potassium and magnesium gluconates and their mixtures belong to the IM toxicity class and are therefore practically safe in therapeutic or prophylactic doses.
Дійсно, звичайні фармакологічні розрахунки з використанням приведених даних показують, що щонайнижчаIndeed, conventional pharmacological calculations using the given data show that the lowest
Ї О5о іона магнію в складі глюконату не може бути гірше 155мг/кг, тоді як з довідкових даних відомо, що:The amount of magnesium ion in gluconate cannot be worse than 155 mg/kg, while it is known from reference data that:
ЇОБо Ма5О:-7НгО дорівнює 770,9мг/кг, що відповідає І Ово 75мг/кг іонів магнію,ЙОБо Ма5О:-7НгО is equal to 770.9mg/kg, which corresponds to 75mg/kg of magnesium ions.
Ї О5о іонів магнію в складі МоСіІ»бНгО дорівнює 83,6 мг/кг, а найбільша з відомих І О5о іонів магнію в складі препарату "панангін", який, як зазначено вище є сумішшю аспарагінатів калію і магнію, не перевищує 140, 8мг/кг.The amount of magnesium ions in the composition of MoSiI»bHgO is 83.6 mg/kg, and the largest known amount of magnesium ions in the composition of the drug "panangin", which, as mentioned above, is a mixture of potassium and magnesium asparaginates, does not exceed 140.8 mg/kg kg
Більш ефектні дані про відновлення стабільного синусового ритму на моделях АС були отримані з застосуванням комбінацій глюконатів калію і магнію з різними мольними співвідношеннями (див. таблицю 3).More effective data on the restoration of stable sinus rhythm in AS models were obtained using combinations of potassium and magnesium gluconates with different molar ratios (see Table 3).
Таблиця ЗTable C
Ефективність сумішей глюконатів калію і магнію при придушенні АС (у 95 від загального числа експериментів на моделях) співвідношення К/МаThe effectiveness of mixtures of potassium and magnesium gluconates in suppressing AS (in 95 of the total number of experiments on models) K/Ma ratio
Як видно з таблиці 3, суміші глюконатів калію і магнію ефективно придушують аритмії незалежно від патогенезу. При цьому виділені зсувом вліво і курсивом дані підкреслюють, що як антиаритмічні препарати найефективніші суміші з мольними співвідношеннями калію і магнію від 1/4 до 1/6.As can be seen from Table 3, mixtures of potassium and magnesium gluconates effectively suppress arrhythmias regardless of pathogenesis. At the same time, the data highlighted with a shift to the left and in italics emphasize that the most effective antiarrhythmic drugs are mixtures with molar ratios of potassium and magnesium from 1/4 to 1/6.
Для деяких моделей і оптимальної суміші глюконатів калію і магнію з співвідношенням К/Мд-1/5 був розрахований антиаритмічний індекс І О5о/ЕЮзо. Так, на аконітиновій моделі АС значення ЕЮОзо, яке відповідає короткочасному відновленню синусового ритму й визначено по глюконату магнію як більш токсичному компоненту, не перевищило 50мг/кг, тобто 8,395 від І Озо при внутрішньовенному введенні і дуже малої величини 1,895 від І О5о при внутрішньочеревному введенні глюконату магнію. Отже, І ЮО5у/ЕЮОзо укладається в інтервал від мінімум 12,0 до максимум 55,6. Аналогічна величина І Озо/ЕЮво для сульфату магнію, що уводиться внутрівенно, (по літературним даним) не перевищує 30,8.For some models and the optimal mixture of potassium and magnesium gluconates with a ratio of K/Md-1/5, the antiarrhythmic index I O5o/EUzo was calculated. Thus, on the aconitine model of AS, the value of EHUOzo, which corresponds to the short-term restoration of sinus rhythm and is determined by magnesium gluconate as a more toxic component, did not exceed 50mg/kg, i.e. 8.395 of I Ozo with intravenous administration and a very small value of 1.895 of I O5o with intraperitoneal administration magnesium gluconate. Therefore, I ХО5у/ЕХОзо falls into the interval from a minimum of 12.0 to a maximum of 55.6. A similar value of I Ozo/Eyuvo for intravenously administered magnesium sulfate (according to literature data) does not exceed 30.8.
Зі сказаного вище випливає, що: суміш глюконатів калію і магнію в оптимальному мольному співвідношенні перевершує по антиаритмічній активності пангамат кальцію і неорганічні солі калію і магнію на усіх вивчених моделях порушень серцевої діяльності; ефективність купірування приступів аритмії глюконатами калію і магнію і їх сумішами перевершує ефективність еталонних антиаритмічних препаратів на строфантиновій моделі АС і близька до їх ефективності на аконітиновій і хлоридбарієвій моделях АС; профілактична дія сумішей глюконатів калію і магнію на мембранодеструктивній моделі АС помітно вища, ніж у відомих антиаритмічних препаратів, і близька до їх дії на хлоридкальцієвій моделі АС.It follows from the above that: the mixture of potassium and magnesium gluconates in the optimal molar ratio is superior in antiarrhythmic activity to calcium pangamate and inorganic salts of potassium and magnesium in all studied models of cardiac disorders; the effectiveness of arresting arrhythmia attacks with potassium and magnesium gluconates and their mixtures exceeds the effectiveness of standard antiarrhythmic drugs on the strophantine model of AS and is close to their effectiveness on the aconitine and barium chloride models of AS; the prophylactic effect of mixtures of potassium and magnesium gluconates on the membrane-destructive model of AS is significantly higher than that of known antiarrhythmic drugs, and is close to their effect on the calcium chloride model of AS.
Нижче приведені характерні приклади лікувальної і профілактичної антиаритмічної активності препаратів згідно з винаходом.Typical examples of therapeutic and prophylactic antiarrhythmic activity of drugs according to the invention are given below.
Приклад 1. У морської свинки масою 520г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували вихідну ЕКГ, що свідчить про стабільну роботу серця. Потім у стегнову вену ввели розчин хлориду барію в дозі 4мг/кг. Через 15с на ЕКГ зареєстрували політопну шлуночкову екстрасистолічну аритмію по типу бігемінії.Example 1. In a guinea pig weighing 520 g under ethaminal-sodium anesthesia, an initial ECG was recorded, which indicates stable heart function. Then a solution of barium chloride in a dose of 4 mg/kg was injected into the femoral vein. After 15 seconds, a polytopic ventricular extrasystolic arrhythmia of the bigeminy type was registered on the ECG.
Негайно в ту ж вену з розрахунку 2мл/кг увели розчин суміші глюконатів калію і магнію в дозах 20мг/кг і 8омг/кг відповідно. Відразу ж після введення був відзначений перехід у синусовий ритм тривалістю 2,4хв., після чого аритмія відновилася. Повторне введення половинної дози зазначеної суміші привело до відновлення стабільного синусового ритму.A solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates in doses of 20mg/kg and 8mg/kg, respectively, was immediately injected into the same vein at the rate of 2ml/kg. Immediately after the introduction, a transition to sinus rhythm lasting 2.4 minutes was noted, after which the arrhythmia returned. Repeated administration of a half dose of the specified mixture led to the restoration of a stable sinus rhythm.
Приклад 2. У пацюка масою 150г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували вихідну ЕКГ, що свідчить про стабільну роботу серця. Потім у стегнову вену з розрахунку 2мл/кг увели розчин суміші глюконатів калію і магнію в дозах ЗОомг/кг і 150мг/кг відповідно, що незначно сповільнило серцеву діяльність.Example 2. In a rat weighing 150 g under ethaminal-sodium anesthesia, an initial ECG was recorded, which indicates stable heart function. Then, a solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates was injected into the femoral vein at the rate of 2 ml/kg in doses of 300 mg/kg and 150 mg/kg, respectively, which slightly slowed down cardiac activity.
Через 2хв. у ту ж вену ввели розчин аскорбінової кислоти в дозі 5Омг/кг, а ще через 1хв. - приготовлений ехAfter 2 minutes in the same vein, a solution of ascorbic acid was injected in a dose of 5 Ω/kg, and after 1 min. - prepared ex
Іїетроге розчин сульфату заліза в дозі 1Омг/кг.Iietroge solution of iron sulfate in a dose of 1Omg/kg.
Через З30с на ЕКГ відзначені зміни шлуночкового комплексу у вигляді "гігантських" зубців Т, що вказують на ушкодження кардіоміоцитів.After 30s, the ECG showed changes in the ventricular complex in the form of "giant" T waves, indicating damage to cardiomyocytes.
У цей момент увели розчин хлориду кальцію в дозі 100мг/кг. На ЕКГ були зареєстровані одиничні шлуночкові екстрасистоли на тлі атріовентрикулярної блокади. Однак через всього 40с серцева діяльність участилася, а ще через 30с відновився нормальний синусовий ритм.At this moment, a calcium chloride solution was administered at a dose of 100 mg/kg. Single ventricular extrasystoles against the background of atrioventricular blockade were registered on the ECG. However, after only 40 seconds, the heart rate increased, and after another 30 seconds, the normal sinus rhythm was restored.
Через 3,3хв. були зареєстровані одиничні шлуночкові екстрасистоли, після чого стабільність синусового ритму більш не порушувалася (тоді як у контролі, тобто без попереднього введення суміші глюконатів калію і магнію, у цей же час такі екстрасистоли звичайно трансформувалися у фібриляцію шлуночків).After 3.3 min. single ventricular extrasystoles were registered, after which the stability of the sinus rhythm was no longer disturbed (while in the control, i.e., without prior administration of a mixture of potassium and magnesium gluconates, at the same time, such extrasystoles usually transformed into ventricular fibrillation).
Більш ефектні дані про лікувальний антиаритмічної активності були отримані при введенні препаратів згідно з винаходом на тлі аміодарону.More effective data on therapeutic antiarrhythmic activity were obtained when drugs according to the invention were administered against the background of amiodarone.
Приклад 3. У морської свинки масою 560г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували вихідну ЕКГ, що свідчить про стабільну роботу серця. Потім у стегнову вену ввели розчин хлориду барію в дозі 4мг/кг. Через 12с на ЕКГ була виявлена політопна шлуночкова екстрасистолічна аритмія по типу бігемінії. Негайно в ту ж вену ввели розчин гідрохлориду аміодарону в дозі 5мг/кг. Антиаритмічний ефект на ЕКГ не проявився. Через 2хв. у ту ж вену з розрахунку 2мл/кг розчин суміші глюконатів калію і магнію в дозах 20мг/кг і 8Омг/кг відповідно.Example 3. In a guinea pig weighing 560 g under ethaminal-sodium anesthesia, an initial ECG was recorded, which indicates a stable heart function. Then a solution of barium chloride in a dose of 4 mg/kg was injected into the femoral vein. After 12 seconds, polytopic ventricular extrasystolic arrhythmia of the bigeminy type was detected on the ECG. A solution of amiodarone hydrochloride at a dose of 5 mg/kg was immediately injected into the same vein. The antiarrhythmic effect on the ECG was not manifested. After 2 minutes into the same vein at the rate of 2ml/kg solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates in doses of 20mg/kg and 8Omg/kg, respectively.
Уже під час введення був зареєстрований перехід у стабільний синусовий ритм.Already during the introduction, a transition to a stable sinus rhythm was registered.
Найбільший профілактичний антиаритмічний ефект був досягнутий при спільному одночасному введенні препаратів згідно з винаходом та аміодарону.The greatest prophylactic antiarrhythmic effect was achieved with simultaneous administration of drugs according to the invention and amiodarone.
Приклад 4. У пацюка масою 160г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували нормальну ЕКГ. Після цього в стегнову вену ввели розчин гідрохлориду аміодарону в дозі 5мг/кг і Змол/кг розчини суміші глюконатів калію і магнію в дозах відповідно ЗОмг/кг і 150мг/кг. Відзначено уповільнення серцевої діяльності.Example 4. A normal ECG was registered in a rat weighing 160 g under ethanol-sodium anesthesia. After that, a solution of amiodarone hydrochloride at a dose of 5 mg/kg and a solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates at a dose of ZOmg/kg and 150 mg/kg, respectively, were injected into the femoral vein. Slowing of cardiac activity was noted.
Через 1хв. у ту ж вену ввели розчин хлориду кальцію в ударній дозі 220мг/кг. На ЕКГ з'явилися лише одиничні шлуночкові екстрасистоли на тлі атріовентрикулярної блокади, а вже через 40с серцева діяльність участилася, і ще через 30с відновився нормальний синусовий ритм.After 1 min. a calcium chloride solution was injected into the same vein in a shock dose of 220 mg/kg. On the ECG, only single ventricular extrasystoles appeared against the background of atrioventricular blockade, and after 40 seconds the cardiac activity increased, and after another 30 seconds normal sinus rhythm was restored.
І, нарешті, була перевірена ефективність профілактики аритмій при використанні препаратів згідно з винаходом в сполученні з інозином (рибоксином).And, finally, the effectiveness of preventing arrhythmias when using the drugs according to the invention in combination with inosine (riboxin) was tested.
Приклад 5. У морської свинки масою 760г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували нормальну ЕКГ.Example 5. A normal ECG was recorded in a guinea pig weighing 760 g under ethanol-sodium anesthesia.
Потім у стегнову вену ввели розчин строфантину в дозі 0,25мг/кг. Через 3,2хв. на електрокардіограмі зареєстрували політопну шлуночкову екстрасистолічну аритмію по типу бігемінії, що перейшла у шлуночкову тахікардію.Then, a solution of strophanthin was injected into the femoral vein at a dose of 0.25 mg/kg. After 3.2 min. polytopic ventricular extrasystolic arrhythmia of the bigeminy type, which turned into ventricular tachycardia, was registered on the electrocardiogram.
Негайно в ту ж вену ввели розчин суміші глюконатів калію і магнію і інозину в дозах Зомг/кг, 15Омг/кг і 1Омг/кг відповідно. Через 45с були зареєстровані епізоди синусового ритму. У ту ж вену повторно ввели половину первісної дози зазначеної суміші. Через З0с після введення був зареєстрований перехід у синусовий ритм, що періодично змінювався ідіовентрикулярним ритмом. Однак поступово епізоди шлуночкового ритму коротшали, а через 3 хвилини від моменту останнього введення препаратів відновився стабільний синусовий ритм. (3) Рекомендації з застосування препаратів згідно з винаходом засновані на експериментально установлених фактах: практичної відсутності холінолітичної активності глюконатів калію і магнію, їх дуже низької токсичності у високих разових дозах і здатності підвищувати антиаритмічну активність інших протиаритмічних засобів зі зниженням ризику виникнення аритмогенних ефектів (особливо в комбінації з препарата ми, що подовжують інтервал ОТ).A solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates and inosine was immediately injected into the same vein in doses of 10 mg/kg, 15 mg/kg, and 1 mg/kg, respectively. Sinus rhythm episodes were recorded after 45 seconds. Half of the original dose of the indicated mixture was re-introduced into the same vein. A transition to a sinus rhythm, periodically changing to an idioventricular rhythm, was registered 30 seconds after the injection. However, the episodes of ventricular rhythm gradually became shorter, and after 3 minutes from the moment of the last administration of the drugs, a stable sinus rhythm was restored. (3) Recommendations for the use of drugs according to the invention are based on experimentally established facts: the practical absence of cholinolytic activity of potassium and magnesium gluconates, their very low toxicity in high single doses and the ability to increase the antiarrhythmic activity of other antiarrhythmic agents with a reduction in the risk of arrhythmogenic effects (especially in combinations from the drug we that lengthen the OT interval).
Тому глюконати калію і магнію порізно й у сумішах показані при інфаркті міокарда для профілактики і лікування порушень серцевого ритму.Therefore, potassium and magnesium gluconates separately and in mixtures are indicated for myocardial infarction for the prevention and treatment of heart rhythm disorders.
Суміші глюконатів калію і магнію доцільно застосовувати: по-перше, як засоби купірування (переважно шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 3-5хв., або краплинно): приступів ектопічної аритмії внаслідок передозування серцевих глікозидів і пароксизмальної фібриляції передсердь, шлуночкової екстрасистолії і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует" (навіть у випадках циркуляції аритмогенних імпульсів по додаткових шляхах) і по-друге, як засобу посилення ефективності і зниження ризику аритмогенної дії інших протиаритмічних препаратів (особливо тих, що подовжують інтервал ОТ).It is advisable to use mixtures of potassium and magnesium gluconates: firstly, as means of stopping (mainly by intravenous infusion for 3-5 minutes, or by drip): attacks of ectopic arrhythmia due to an overdose of cardiac glycosides and paroxysmal atrial fibrillation, ventricular extrasystole and paroxysmal ventricular tachycardia of the type " pirouette" (even in cases of circulation of arrhythmogenic impulses through additional pathways) and secondly, as a means of increasing the effectiveness and reducing the risk of arrhythmogenic effects of other antiarrhythmic drugs (especially those that prolong the OT interval).
Так, суміші глюконатів калію і магнію доцільно призначати одночасно із серцевими глікозидами і/або сечогінними засобами групи салуретиків для безпечного комплексного лікування серцевої недостатності.Thus, mixtures of potassium and magnesium gluconates should be prescribed simultaneously with cardiac glycosides and/or diuretics from the saluretic group for safe complex treatment of heart failure.
Аналогічні суміші показані як засоби комплексного лікування порушень електролітного обміну для корекції рівня калію і магнію.Analogous mixtures are shown as means of complex treatment of disorders of electrolyte metabolism to correct the level of potassium and magnesium.
З лікарських форм кращі розчини для ін'єкцій, виготовлені на ізотонічних розчинах глюкози або хлориду натрію, і таблетки або капсули (які кращі при профілактиці аритмій). Промислова придатність. Винахід може бути швидко реалізований на існуючій промисловій базі по виробництву глюконатів калію і магнію, аміодарону і інозину і стандартних лікарських форм у вигляді розчинів для ін'єкцій і таблеток або капсул з загальновідомими фармацевтичне прийнятними наповнювачами.Of the dosage forms, the best solutions for injections, made on isotonic solutions of glucose or sodium chloride, and tablets or capsules (which are better for the prevention of arrhythmias). Industrial suitability. The invention can be quickly implemented on the existing industrial base for the production of potassium and magnesium gluconates, amiodarone and inosine and standard dosage forms in the form of solutions for injections and tablets or capsules with well-known pharmaceutical acceptable fillers.
Практичне застосування таких лікарських форм дозволить знизити ризик посилення аритмії при купіруванні її приступів і підвищити ефективність тривалого лікування і профілактики аритмій довільних видів.The practical use of such medicinal forms will reduce the risk of aggravation of arrhythmia when stopping its attacks and increase the effectiveness of long-term treatment and prevention of arrhythmias of arbitrary types.
Дійсно, результати експериментальних досліджень свідчать, що глюконати калію і магнію мають широкий спектр антиаритмічної активності і проявляють лікувальну і профілактичну протиаритмічну дію практично на усіх використаних експериментальних моделях аритмій серця. При цьому купірування приступів аритмії деякими препаратами згідно з винаходом досягається практично в момент їх введення, тоді як відомі антиаритмічні препарати (за винятком істотно менш ефективного розчину сульфату магнію) дають ефект за 1,3-1,5 хвилини після введення.Indeed, the results of experimental studies indicate that potassium and magnesium gluconates have a wide range of antiarrhythmic activity and show therapeutic and prophylactic antiarrhythmic effects on almost all used experimental models of cardiac arrhythmias. At the same time, cessation of arrhythmia attacks by some drugs according to the invention is achieved practically at the moment of their administration, while known antiarrhythmic drugs (with the exception of the significantly less effective solution of magnesium sulfate) give an effect in 1.3-1.5 minutes after administration.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002097473A UA72317C2 (en) | 2002-09-16 | 2002-09-16 | Anti-arrhythmic drug based on gluconic acid |
| AU2003228204A AU2003228204A1 (en) | 2002-09-16 | 2003-01-04 | Antiarrythmic agent |
| PCT/UA2003/000001 WO2004024135A1 (en) | 2002-09-16 | 2003-01-04 | Antiarrythmic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002097473A UA72317C2 (en) | 2002-09-16 | 2002-09-16 | Anti-arrhythmic drug based on gluconic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72317C2 true UA72317C2 (en) | 2005-02-15 |
Family
ID=34271539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002097473A UA72317C2 (en) | 2002-09-16 | 2002-09-16 | Anti-arrhythmic drug based on gluconic acid |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003228204A1 (en) |
| UA (1) | UA72317C2 (en) |
| WO (1) | WO2004024135A1 (en) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778677A (en) * | 1981-07-09 | 1988-10-18 | Ebbesen Gerald K | Method for treatment of nicotine craving |
| US6033653A (en) * | 1990-07-03 | 2000-03-07 | Antoun; Jacques | Shampoo products comprising starch, a compound comprising boron, a compound comprising zinc, and water |
| RU2025973C1 (en) * | 1992-02-10 | 1995-01-09 | Научно-производственное предприятие "Биофарм" | Solution for conservation of live organs |
| US5612061A (en) * | 1994-10-14 | 1997-03-18 | Rabkin; Simon W. | Composition and method for the treatment of premenstrual syndrome |
| US5939394A (en) * | 1996-01-18 | 1999-08-17 | Fleming & Company | Methods and compositions for the prevention and treatment of immunological disorders, inflammatory diseases and infections |
| CA2244117A1 (en) * | 1996-01-25 | 1997-07-31 | William B. Weglicki | Intravenous magnesium gluconate for treatment of conditions caused by excessive oxidative stress due to free radical distribution |
-
2002
- 2002-09-16 UA UA2002097473A patent/UA72317C2/en unknown
-
2003
- 2003-01-04 AU AU2003228204A patent/AU2003228204A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-04 WO PCT/UA2003/000001 patent/WO2004024135A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003228204A1 (en) | 2004-04-30 |
| WO2004024135A1 (en) | 2004-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Honerjäger | Pharmacology of bipyridine phosphodiesterase III inhibitors | |
| JP2945718B2 (en) | Folinate aqueous solution stable at refrigerator temperature and method for producing the same | |
| Knight et al. | Amelioration of cisplatin‐induced acute renal failure with 8‐cyclopentyl‐1, 3‐dipropylxanthine | |
| Young et al. | The role of intracellular and extracellular electrolytes in the cardiac arrhythmias produced by prolonged hypercapnia | |
| Kopelman et al. | Efficacy and toxicity of amiodarone for the treatment of supraventricular tachyarrhythmias | |
| US4115576A (en) | Compositions and method of employing the same for inhibiting alcohol intoxication | |
| GARDEMANN et al. | Control of glucose balance in the perfused rat liver by the parasympathetic innervation | |
| KINSEY et al. | Turnover of total carbon dioxide in the aqueous humors and the effect thereon of acetazolamide | |
| BR112021002387A2 (en) | methods for delaying the occurrence of new-onset type 2 diabetes and for reducing the progression and treatment of type 2 diabetes | |
| ZA200300044B (en) | A combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes. | |
| US4963559A (en) | Method of treating cancer and cancer metastasis | |
| US5116823A (en) | Drug combinations containing AZT | |
| ROBERTS et al. | Pharmacological evidence for the importance of catecholamines in cardiac rhythmicity | |
| RU2223759C1 (en) | Anti-arrhythmic preparation | |
| Melville et al. | General systemic effects and electrocardiographic changes following injections of digitalis glycosides into the lateral ventricle of the brain | |
| UA72317C2 (en) | Anti-arrhythmic drug based on gluconic acid | |
| Nayler | The pharmacological protection of the ischaemic heart: the use of calcium and beta-adrenoceptor antagonists | |
| KOUNENIS et al. | Inhibition of acetylcholinesterase by the H2-receptor antagonist nizatidine | |
| Nalos et al. | Adenosine triphosphate–magnesium chloride: relevance for intensive care | |
| Hill et al. | Vasoactive intestinal polypeptide antagonists attenuate vagally induced tachycardia in the anesthetized dog | |
| AU713030B2 (en) | Method of adjusting the circadian rhythm of a mammal | |
| US7863255B2 (en) | Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| Umeki et al. | Urinastatin (Kunitz-type proteinase inhibitor) reducing cisplatin nephrotoxicity | |
| CA3154524A1 (en) | Methods and compositions for treating sickle cell disease with a ferroportin inhibitor (vit-2763) | |
| Elkady et al. | Magnesium in intensive care unit: a review |