UA71609C2 - Dosage form with delayed release and method for treating bacterial infections - Google Patents

Description

була зниженою. Напроти, Ніюп еї аї. (Чоштаї ої Рнапптасецііса! Зсіепсев5, 1993, 82, 737-743) описали 750мг таблетку з регульованим звільненням, що включає розчинний у кишечнику полімер - гідроксипропілметилцелюлози ацетату сукцинат. При цьому, однак, не було показано якої-небудь переваги над звичайними капсулами. Зокрема, біодоступність була знижена до 64,695 у порівнянні з тією ж самою дозою, отриманою в капсулі. Пізніше Нойтап еї аїЇ. (Чоцгтпа! ої Сопігоей ВРеїєазє, 1998, 54, 29-37 і

М/098/22091) описали таблетки, що містять 500мг амоксициліна в матриці, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, створені так, що звільняється 5095 їхнього вмісту через перші три години, і завершується процес звільнення ліків через вісім годин. Час, коли МПК перевищена, як було виявлено, значно збільшений в порівнянні з препаратом у капсулах, але не досить для 12-годинного інтервалу між прийомами доз. Обговорення відбувається в контексті теоретичної МПК, рівній 0,2мкг/мл.

Частина проблеми при одержанні препаратів амоксициліна, у яких звільнення лікарської речовини ефективно змінене (і готове пояснення у відношенні відсутності успіху у вже згаданих дослідженнях) складається у відносно вузькому вікні для усмоктування ліків у тонкому кишечнику і відносно короткому напівперіоді присутності ліків в організмі. Більш того, швидке виведення амоксициліна (напівперіод виведення складає 1,3 години) робить важким підтримування рівнів у сироватці, тому що кліренс з організму є дуже швидким.

В існуючих таблеткових препаратах, що містять амоксицилін і клавуланат калію, амоксицилін є присутнім у вигляді тригідрату амоксициліна, тому що використання цієї форми дає таблетки з більш високою стабільністю при збереженні, аніж у таблеток, у яких амоксицилін є присутнім у вигляді амоксициліна натрієвої солі (див. сав2го05538, Вееспат. Стоцр ЦЯ). Амоксицилін-натрій, однак, використовується як амоксициліновий компонент в існуючих лікарських формах амоксициліна, а клавуланат калію застосовується для в/в введення. Форма амоксициліна-натрію використовується у формі, висушеній розпилювальним сушінням. Крім того, у патенті

ЄРО131147-А1 (Вееспат (Сагоир ріс) описується додаткова форма амоксициліна натрію, так називаний «кристалічний амоксицилін-натрій». Додатковий процес одержання солей амоксициліна, включаючи амоксицилін-натрій, описується в У/099/62910 (ЗтіїйКіпе Вееспат). Амоксицилін-натрій відносно добре розчинний у воді в порівнянні з тригідратом амоксициліна.

Лікарські форми, що включають клавуланову кислоту і фармацевтично прийнятну органічну кислоту чи її сольове похідне, наприклад, цитрат кальцію, описані в УУО96/07408 (ЗтіїйКіїпе Вееспат).

В таких лікарських препаратах ставиться умовою, що присутність цитрату кальцію повинна придушувати шлунково-кишкову нестерпність, зв'язану з пероральним прийомом утримуючих клавуланат продуктів.

Крім того, у патенті США 5051262 (ЕІап Согр) описано включення органічної кислоти в лікарську форму із модифікованим звільненням для забезпечення мікрооточення, у якому локально модифікований рН допомагає захищати активний інгредієнт від руйнування.

Викликає занепокоєння стійкість, що підвищується, тих патогенних мікроорганізмів, які виявляють при інфекціях дихальних шляхів, до антиінфекційних засобів, таким як амоксицилін/клавуланат калію, зокрема, лікарськостійких 5.рпештопіає. Підвищена стійкість до пеніциліну в 5.рпештопіає (через змінені білки зв'язування з пеніциліном) розвивається по усьому світі і впливає на клінічний результат захворювання (див., наприклад, Арріерат Р.С., Ред. Іп'. Оів. У, 1996, 15(10), 932-9). Ці стійкі до пеніциліну 5.рпентопіає (ПРБ5р) називають також «УЛРбр», тому що вони часто виявляють знижену чутливість не тільки до пеніциліну, але також і до широкого ряду груп антимікробних препаратів, включаючи макроліди, азаліди, беталактами, сульфонаміди і тетрацикліни. Амоксицилін (із клавуланатом чи без нього) разом з деякими з нових хінолонів залишається серед найбільш активних пероральних лікарських засобів проти виділюваних штамів 5.рпештопіає з підвищеною резистентністю, судячи як по рівнях МПК, так і фармакокінетичним властивостям цих сполук. Ступінь стійкості (і МПК), однак, продовжує підвищуватися. Стійкість до пеніциліну в 5.рпештопіає може бути оцінена за критеріями, розробленими Маїйопа! Соттіцеє ог Сіїпіса! І арогаюгу 5іападаагав (МОСІ 5), у такий спосіб: чуттєві штами мають МПК « 0,0бмкг/мл, помірна стійкість визначається у вигляді МПК в інтервалі від 0,12 до 1,Омкг/мл, тоді як стійкість до пеніциліну визначається МПК 2 2мкг/мл. Крім того, виявлено, що для приблизно 1095 пневмококів у даний час МПК амоксициліна складають 2мкг/мл.

Отже, існує потреба в одержанні нових лікарських форм амоксициліна/клавуланата, у яких сполучаються відомі характеристики безпеки і широкий спектр із поліпшеною активністю проти ЛРОр, включаючи ПРОрР, з більш високими МПК при емпіричному лікуванні респіраторних інфекцій, при яких ймовірними збудниками є 5.рпештопіає, Н.іпПпепгає і М.сайаттпаїїв.

Що стосується (р-лактамів, включаючи амоксицилін, про них відомо, що час, протягом якого концентрація препарату вище мінімальної концентрації що пригнічує (її » МПК) є фармакодинамічним параметром найбільше тісно зв'язаним з ефективністю. Для ряду (р-лактамів ступінь бактеріологічного лікування, рівна від 85 до 10095, досягається, коли концентрації в сироватці перевищують МПК протягом більш приблизно 4095 інтервалу між введенням доз (Стаіїд апа Апаев, Рей. Іп?ї. Оів. У, 1996, 15, 255-259). Відносно 12-годинного інтервалу між введенням доз це складає приблизно 4,8 годин.

Додатковим параметром, який може мати значення, є відношення максимальної концентрації в плазмі (Смах) до значення МПК, тому що це може бути зв'язане з можливістю селекції у відношенні резистентності.

Занадто низьке відношення може сприяти розвитку стійких штамів. Переважно, коли значення Смах у плазмі значно вище значення МПК, наприклад, щонайменше, у два рази, більш переважно, щонайменше в три рази, найбільше переважно, щонайменше, у чотири рази, вище значення МПК.

При клінічному дослідженні з використанням існуючих таблеток аугментина 875/125мг було виявлено, що коли дози вводили з інтервалом 12 годин, час концентрацій вище МПК складав приблизно 4095 у відношенні

МПК 2мкг/мл, але тільки приблизно 3095 - у відношенні МПК 4мкг/мл. Існуючі таблетки аугментина 875/125мМг дають значення Смах 11,622,8мкг/мл (Рпузісіапз ОезКк Неїегепсе, Медіса! Есопотісв Со, 52 едійоп, 1998,2802).

З попереднього обговорення випливає, що існує постійна потреба в одержанні нових режимів дозування у відношенні амоксициліна/клавуланата, які дають оптимізовані фармакокінетичні характеристики у відношенні амоксициліна, у той же час не знижуючи біодоступність клавуланата, так щоб терапія досягала максимуму,

особливо у відношенні більш стійких бактерій, у той час як (подальший) розвиток резистентності зводиться до мінімуму. В даний час було виявлено, що це може бути досягнуто застосуванням раніше розглянутих дозувань амоксициліна.

Відповідно, у першому аспекті, даний винахід представляє спосіб лікування бактеріальних інфекцій у людей, що включає пероральний прийом ними терапевтично ефективної кількості амоксициліна і клавуланата калію, так що кількість амоксициліна знаходиться в інтервалі від 1900 до 2600мг, переважно, від 1950 до 255О0мг, а кількість клавуланата калію така, що вагове відношення амоксициліна до клавуланату складає від 271 до 201, переважно, від 7:1 до 201, більш переважно, від 14:21 до 201, з інтервалами приблизно 12 годин.

Переважно, режим дозування забезпечує середню концентрацію амоксициліна в плазмі, рівну 4мкг/мл протягом, щонайменше, 4,4 години, переважно, щонайменше, 4,6 години, більш переважно, щонайменше, 4,8 години, найбільше переважно, протягом приблизно 6 годин чи більш.

Більш переважно, щоб режим дозування забезпечував середню концентрацію амоксициліна в плазмі, рівну Змкг/мл протягом, щонайменше, 4,4 години, більш переважно, щонайменше, 4,6 години, найбільше переважно, щонайменше, 4,8 години.

Переважно, режим дозування забезпечує середню максимальну концентрацію амоксициліна в плазмі (Смах), що дорівнює, щонайменше, Змкг/мл, переважно, щонайменше, 12мкг/мл, ще більш переважно, щонайменше, 14мкг/мл, найбільше переважно, щонайменше 16бмкг/мл.

Переважно, середня концентрація амоксициліна в плазмі і середня максимальна концентрація амоксициліна в плазмі визначається після перорального прийому препарату, що містить амоксицилін на початку прийому легкої їжі.

У додатковому аспекті даний винахід представляє спосіб лікування бактеріальних інфекцій у людей, що включає введення їм терапевтично ефективної кількості амоксициліна і клавуланата калію, так що кількість амоксициліна знаходиться в інтервалі від 1400 до 1900мг, переважно, від 1500 до 1900Омг, і кількість клавуланата калію така, що вагове відношення амоксициліна до клавуланату складає від 26:11 до 1471, переважно, від 7:1 до 14:1, більш переважно, від 12:1 до 1471, з інтервалами, рівними приблизно 12 годинам, так що режим дозування забезпечує середню концентрацію амоксициліна в плазмі, рівну 4мкг/мл протягом, щонайменше, 4,4 години, переважно, щонайменше, 4,6 години, більш переважно, щонайменше, 4,8 години, найбільше переважно, щонайменше 6 годин чи більш; більш переважно, щоб режим дозування забезпечував середню концентрацію амоксициліна в плазмі, рівну дмкг/мл протягом, щонайменше, 4,4 години, більш переважно, щонайменше, 4,6 години, найбільше переважно, щонайменше, 4,8 години, і середню максимальну концентрацію амоксициліна в плазмі (Смах) , що дорівнює, щонайменше, Змкг/мл, переважно, по меншій мірі, 12мкг/мл, ще більш переважно, щонайменше, 14мкг/мл, найбільше переважно, щонайменше, 1бмкг/мл.

Бактеріальні інфекції, що піддаються лікуванню по даному винаході, включають інфекції, викликувані мікроорганізмами 5.рпештопіає (включаючи лікарськорезистентні З.рпештопіає (ІРбр) , наприклад, пеніцилінорезистентні 5.рпештопіає (ПРОр) ) і/чи збудники, що продукують беталактамазу респіраторних інфекцій, найбільше значно, Н.іпїшеплає М.саїагтаїї5, таких як інфекції дихального тракту, включаючи побутові пневмонії (САР-БП), загострення хронічного бронхіту (АЕСВ-ОХБ) і гострий бактеріальний синусит (АВ5-ОБС), при яких досягається більш значимий перелом плину захворювання за рахунок поліпшених фармакокінетичних характеристик у порівнянні з існуючими антибактеріальними засобами. Більшість респіраторних інфекцій в амбулаторних пацієнтів викликаються або 5. рпештопіає і/або бактеріями, що продукують беталактамазу, і їх лікують емпірично, так що існує постійна потреба в способі їхнього лікування, такому як по даному винаході, який забезпечує спектр дії, що охоплює всіх таких збудників. Тривалість терапії буде зазвичай в інтервалі між 7 і 14 днями, зазвичай 7 днів, за показниками, такими як загострення хронічного бронхіту, але 10 днів для гострого бактеріального синуситу. Зазвичай режими дозування скоріше розробляються для дорослих пацієнтів, чим для педіатричних пацієнтів.

Термін «амоксицилін» використовується зазвичай у відношенні амоксициліна чи його солі з лужним металом, зокрема, тригідрата амоксициліну і (кристалічного) амоксициліну-натрію без розмежування, і якщо не зазначено інакше.

Якщо не зазначено інакше, вага амоксициліна і (калію) клавуланата означає еквівалентну вагу відповідних вільних кислот. Крім того, буде зрозуміло, що на практиці вага амоксициліна і клавуланата, які повинні бути включені в лікарську форму, буде далі установлюватися відповідно до загальноприйнятої практики, приймаючи до увага активність амоксициліна і клавуланата.

У першому втіленні дозування амоксициліна від 1900 до 2600Омг і відповідна кількість клавуланата калію може віддавати лікарська форма з негайним звільненням. Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє спосіб лікування бактеріальних інфекцій у людей, який включає введення їм терапевтично ефективної кількості амоксициліна і клавуланата калію, такої що кількість амоксициліна знаходиться в інтервалі від 1900 до 2600, переважно, від 1950 до 255Омг, а кількість клавуланата калію така, що вагове відношення амоксициліна до клавуланату складає від 2:1 до 201, переважно, від 7:1 до 201, більш переважно від 14:1 до 2071, через інтервали, рівні приблизно 12 годинам, причому доза доставляється з лікарської форми з негайним звільненням.

Як він використаний тут, термін «негайне звільнення» відноситься до звільнення більшої частини вмісту активної речовини у відносно короткий термін, наприклад, протягом 1 години, переважно, протягом 30 хвилин, після перорального прийому. Приклади таких лікарських форм із негайним звільненням включають звичайні таблетки для проковтування, таблетки, що диспергуються, жувальні таблетки, пакетики з однією дозою і капсули.

Типові дози включають 2000/125, 2250/125 і 250/125мг амоксициліна і клавуланата калію, відповідно.

Краща доза рівна 2000/125мг амоксициліна і клавуланата калію.

Доза в лікарській формі з негайним звільненням може бути представлена у вигляді однієї таблетки, наприклад, таблетки, що диспергується, жувальної таблетки, яка може бути також шипучою і/чи такою, що диспергується, капсули з однією дозою чи пакетика з однією дозою, які містять, наприклад, 2000, 2250 чи

2500мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію. Альтернативно, дозування може бути виготовлене у вигляді ряду менших таблеток чи капсул, наприклад, 2, З чи 4, з яких деякі можуть бути однаковими, а деякі можуть містити тільки амоксицилін і не містити клавуланат калію. Приклади таких менших таблеток включають проковтувані таблетки, таблетки , що диспергуються і жувальні таблетки, які можуть бути також шипучими або такими, що диспергуються. Так, наприклад, дозування 2000мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію можуть бути представлені сполученням трьох таблеток, кожна з який містить 500мг амоксициліна й однієї таблетки, що містить 500 амоксициліна і 125мг клавуланата калію. Альтернативно, таке дозування може бути представлене двома таблетками, кожна з який містить 1000/62,5мг амоксициліна/клавуланата калію. Крім того, доза 2250мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію може бути представлена сполученням з чотирьох таблеток, що містять 500мг амоксициліна й однієї таблетки, що містить 250мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію, або двох таблеток, що містять 875мг амоксициліна й однієї таблетки, що містить 500мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію. Крім того, дозування 2500мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію можуть бути представлені сполученням з чотирьох таблеток, що містять 500мг амоксициліна й однієї таблетки, що містить 500мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію. Таблетки, що містять 500 і 875Ммг амоксициліна і 250/125, 500/125 і 875/125мг амоксициліна/клавуланата калію вже доступні для придбання.

Буде зрозуміло, що таблетки з негайним звільненням, що містять 1000/62,5мг, є новими. Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє лікарську таблеткову форму з негайним звільненням, що містить 1000мге5905 амоксициліна і 62/5мгЕ59о клавуланата калію в номінальному співвідношенні приблизно 16:11 у сполученні з фармацевтично прийнятними наповнювачами чи носіями. Таблетки з негайним звільненням, що містять 1000/62,5мг можуть бути легко отримані шляхом адаптації композицій описаних раніше для таблеток 875/125 і 1000/125мг (див., наприклад, М/095/28927 і УУО98/35672, ЗтійКіїпе Вееспат).

Буде також зрозуміло, що пакетики з однією дозою з негайним звільненням, що містять 2000/125мгГ, 2250/125мг чи 2500/125мг, або відповідні їм половинні кількості, є новими. Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє лікарську форму з негайним звільненням у вигляді однієї дози в пакетику, що містить 2000, 2250 чи 2500мгЕ-595 амоксициліна і 125мг-590 клавуланата калію при номінальному співвідношенні, рівному приблизно 16:1, 18:11 чи 20:1, відповідно, або відповідні їм половинні кількості, у сполученні з фармацевтично прийнятними наповнювачами чи носіями. Такі пакетики можуть бути легко виготовлені шляхом адаптації композицій, описаних раніше для пакетиків з 875/125 і 1000/125мг (див., наприклад, УУО92/19277 і М/О98/35672, 5тійНКіІїпе Вееспат).

Крім того, буде зрозуміло, що жувальні таблетки з негайним звільненням, які містять 2000, 2250 чи 2500/125мг є новими. Відповідно в додатковому аспекті даний винахід представляє лікарську форму з негайним звільненням у вигляді жувальних, необов'язково шипучих, таблеток, що містять 2000, 2250 чи 2500мг амоксициліна і 12524595 клавуланата калію при номінальному співвідношенні, рівному 16:1, 18:11 чи 201, відповідно, або відповідні їм половинні кількості в сполученні з основою для жувальних таблеток, і, якщо вони шипучі, шипучу пару, і інші фармацевтично прийнятні наповнювачі і носії. Такі жувальні таблетки можуть бути легко отримані шляхом адаптації композицій описаних раніше для жувальних таблеток, що містять амоксицилін і клавуланат калію (див., наприклад, ЕР-А-0396335, Вееспат Стор і УУО98/35672, ЗтіїйКіїпе

Вееспат).

В другому здійсненні дозування амоксициліна, рівне від 1900 до 2600Омтг, і відповідна кількість клавуланата калію можуть бути доставлені з лікарської форми з модифікованим звільненням. Відповідно, у додатковому аспекті, даний винахід представляє спосіб лікування бактеріальних інфекцій у людей, який включає введення їм терапевтично ефективної кількості амоксициліна і клавуланата калію, так що кількість амоксициліна знаходиться в інтервалі від 1900 до 2600мг, переважно, від 1950 до 2550мг, і клавуланат калію присутній у пропорційній кількості, так що вагове відношення амоксициліна до клавуланату калію дорівнює від 2:1 до 2011, переважно, від 7:1 до 20:1, більш переважно, від 14:1 до 2071, з інтервалами, рівними приблизно 12 годинам, при якому доза поставляється з лікарської форми з модифікованим звільненням.

У третім утіленні доза амоксициліна, рівна від 1400 до 1900Омг і відповідна кількість клавуланата можуть бути доставлені з лікарської форми з модифікованим звільненням. Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє спосіб лікування бактеріальних інфекцій у людей, який включає введення їм терапевтично ефективної кількості амоксициліна і клавуланата калію, так що кількість амоксициліна знаходиться в інтервалі від 1400 до 1900мг, переважно, від 1500 до 1900мг, і клавуланат калію присутній у пропорційній кількості, так що вагове співвідношення амоксициліна і клавуланата складає від 2:1 до 1471, переважно від 7:1 до 14:1, більш переважно, від 12:1 до 14:1, з інтервалами, рівними приблизно 12 годинам, при якому доза поставляється з лікарської форми з модифікованим звільненням.

Як він використаний тут, термін «модифіковане звільнення» відноситься до звільнення лікарської речовини з лікарської форми, що відбувається з меншою швидкістю, чим з лікарської форми з негайним звільненням, такої як звичайна таблетка для проковтування чи капсула, і може включати фазу негайного звільнення і фазу повільного звільнення. Лікарські форми з модифікованим звільненням добре відомі фахівцям у даній області, див., наприклад, НКетіпдіюоп, Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнагтасу, Міпеїеєпій Едп, 1995, Маск Рибіїзпіпд Со., Реппзуїмапіа, О5А.

Переважно, лікарські форми з модифікованим звільненням даного винаходу виготовляють так, що звільнення амоксициліна здійснюється переважно в шлунку і тонкому кишечнику, так що усмоктування в місці специфічного усмоктування амоксициліна в тонкому кишечнику максимально збільшується. Переважно, характер звільнення амоксициліна складається з надходження від компонента з негайним звільненням, що потім доповнюється і подовжується безупинним надходженням від компонента з повільним звільненням.

Переважно, клавуланат калію звільняється з лікарської форми власне кажучи негайно, коли лікарська форма досягає шлунка, і всмоктується там, зводячи тим самим до мінімуму ризик руйнування від тривалого перебування в шлунку. Такі лікарські форми, переважно, виготовляють так, що звільнення амоксициліна і клавуланата калію відбувається переважно протягом З годин після прийому лікарської форми.

Зазвичай дозування буде представляти 125мг клавуланата калію, тобто прийнята кількість для існуючих режимів, коли вводиться менша кількість амоксициліна.

Типові дозування, з модифікованим звільненням включають 1500/125, 1750/125 і 2000/125мг амоксициліна і клавуланата калію, відповідно. Краще дозування складає 2000/125мг амоксициліна і клавуланата калію.

Доза в лікарській формі з модифікованим звільненням може бути зазвичай представлена у вигляді ряду проковтуваних таблеток чи капсул, наприклад, двох, трьох чи чотирьох, деякі з них можуть бути однаковими, а деякі можуть містити тільки амоксицилін і не містити клавуланата калію. Так, наприклад, дозування з 2000мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію можуть бути представлені двома таблетками, причому кожна містить 1000/62,5мг амоксициліна/клавуланата калію, однією таблеткою утримуючої 1000мг амоксициліна й однією таблеткою, що містить 1000/125мг амоксициліна/клавуланата калію, двома таблетками, кожна з яких містить 500Омг амоксициліна, і однією таблеткою, що містить 1000/125мг амоксициліна/клавуланата калію, чи чотирма таблетками, кожна з яких містить 500/32,25мг амоксициліна/клавуланата калію. Крім того, дозування з 1750мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію може бути представлене двома таблетками, кожна з яких містить 875/62,5мг амоксициліна/клавуланата калію, чи однією таблеткою, що містить 875мг амоксициліна й однією таблеткою, що містить 875/125мг амоксициліна/клавуланата калію. Краща таблетка містить 1000/62,5мг амоксициліна/клавуланата калію.

Дозування в лікарській формі з модифікованим звільненням можуть бути також представлені у вигляді однієї таблетки. Через кількість лікарської речовини, що повинна використовуватися, вона повинна бути, переважно, іншою, а не проковтуваною таблеткою, наприклад, таблеткою, що диспергується чи жувальною таблеткою, яка може бути також шипучою і/чи таблеткою, що диспергується. Разова доза може бути також звичайно представлена у вигляді одноразової дози в пакетику. Буде зрозуміло, що доза може бути представлена рядом менших таблеток, що не ковтаються, чи в пакетиках, наприклад, 2х1000/62,5мг чи 4Х500/32,25мг амоксициліна/клавуланата натрію.

Переважно, у лікарській формі з модифікованим звільненням весь клавуланат калію представлений у фазі з негайним звільненням, тоді як амоксицилін представлений як у фазі з негайним звільненням, так і у фазі з повільним звільненням.

Відповідно/ у додатковому аспекті даний винахід представляє лікарську форму, що містить амоксицилін і клавуланат калію в співвідношенні від 2:1 до 20:1, переважно, від 7:1 до 20:11, більш переважно, від 12:1 до 201, найбільше переважно, від 14:1 до 16:1, у якій увесь клавуланат калію і першу частину амоксициліна переробляють з фармацевтично прийнятними наповнювачами, що дають можливість негайного звільнення клавуланата калію, з утворенням фази з негайним звільненням, і додатково утримуюча друга частина амоксициліна, переробленого з фармацевтично прийнятними наповнювачами, що дають можливість повільного звільнення другої частини амоксициліна, з одержанням фази з повільним звільненням.

Як він використаний тут, термін «повільне звільнення» відноситься до поступового, але безупинного і підтримуваного звільнення протягом відносно тривалого періоду вмісту активної речовини (у даному випадку амоксициліна) після перорального прийому, і яке починається, коли лікарська форма досягає шлунка і починає розпадатися /розчинятися. Звільнення буде продовжуватися протягом деякого періоду часу і може продовжуватися доти, поки лікарська форма не досягне кишечнику і після цього. Цей термін може протиставлятися терміну «уповільнене звільнення», при якому звільнення активної речовини не починається відразу після того, як лікарська форма досягає шлунка, але затримується на деякий термін, наприклад, доти, коли лікарська форма досягає кишечнику, коли рН, що підвищується, використовується для ініціації звільнення активної речовини з лікарської форми.

Переважно, лікарська форма з модифікованим звільненням має характер розчинення іп міго, при якому від 45 до 6595, переважно, від 45 до 5595 амоксициліна, що міститься, розчиняється протягом 30 хвилин; крім того, при якому від 50 до 7595, переважно, від 55 до 6595 амоксициліна, що міститься, розчиняється протягом бохв; крім того, при якому від 55 до 8595, переважно, від 60 до 7090 амоксициліна, що міститься, розчиняється протягом 120хв; крім того, при якому від 70 до 9595, переважно, від 75 до 8595 амоксициліна, що міститься, розчиняється протягом 180хв; крім того, при якому від 70 до 10095, переважно, від 75 до 10095 амоксициліна, що міститься, розчиняється протягом 240хв. При порівнянні звичайна таблетка з негайним звільненням розчиняється власне кажучи цілком протягом 30 хвилин. Характер розчинення може бути кількісно визначений при стандартному дослідженні розчинення, наприклад, «711» Дослідження розчинення, апарат 2, представленому у Фармакопеї США (О5Р) 23, 1995, при 37,0320,5"С з використанням деіонизованої води (900мл) і швидкості лопатевої мішалки, рівній 75об/хв.

Переважно, лікарська форма з модифікованим звільненням, має біфазний профіль іп мімо у відношенні амоксициліна, тобто первісний викид з фази з негайним звільненням для одержання прийнятного значення

Смах, доповнений подальшим поповненням з фази з повільним звільненням, щоб подовжити параметр Тг/МПК (час перевищення мінімальної концентрації, що додає) до прийнятного значення.

Переважно, модифікована лікарська форма представляє значення «площа під кривою» (ППК), яке власне кажучи дорівнює, наприклад, щонайменше, 8095, переважно, щонайменше, 9095, більш переважно, приблизно 10095 від значення, що відповідає дозі амоксициліна, прийнятої у вигляді звичайної (з негайним звільненням) лікарської форми, за той же самий період дозування, тим самим роблячи максимальним усмоктування амоксицилінового компонента з компонента с повільним звільненням.

Фармакокінетичні характеристики у відношенні дозування даного винаходу можуть бути легко визначені по зразках крові, узятим у пацієнтів відповідно до методик, відомих фахівцям у даній області і документованими.

Типові лікарські форми з модифікованим звільненням включають таблетки, включаючи проковтувані таблетки, таблетки, що диспергуються, жувальні таблетки, що можуть бути також шипучими і/чи такими, що диспергуються, і капсули, гранули чи пакетики, звичайно проковтувані таблетки.

Типові лікарські форми з модифікованим звільненням, що мають фази негайного і повільного звільнення представляють одиницю дозування в інтервалі від 700 до 1300мг, переважно від 950 до 1300мг амоксициліна, наприклад, одиниці дозування, рівній 1000, 875 і 760/62,5мг амоксициліна/клавуланата. Альтернативно, і де фізичний розмір дозованої форми не є проблемою, одиниця дозування може представляти повну дозу,

наприклад, пакетик з разовою дозою, жувальна таблетка чи таблетка, що диспергується, може містити від 1400 до 2600мг, переважно, від 1900 до 2600мг, амоксициліна, наприклад, одиниці дозування 2000, 1750 і 1500/125мг амоксициліна клавуланата. Буде зрозуміло, що такі 1000, 875 і 750/62,5мг препарати є новими.

Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє лікарську форму, що має фазу негайного звільнення і фазу повільного звільнення, яка містить: (а) одиницю дозування в інтервалі від 700 до 1300мг, переважно, від 950 до 1300мг амоксициліна і відповідну кількість клавуланата калію в номінальному співвідношенні приблизно 16:1, 14:11 чи 1271, наприклад, одиниці дозування рівні 1000, 875 чи 750мгЕ595 амоксициліна і 62,5 мг2595 клавуланата калію, відповідно, або (б) одиницю дозування в інтервалі від 1400 до 2600мг, переважно, від 1900 до 2600мг амоксициліна і відповідну кількість клавуланата калію в номінальному співвідношенні приблизно 16:1, 14:11 чи 1271, наприклад, одиниці дозування рівні 2000, 1750 чи 1500мг595 амоксициліна і 62,5мг2595 клавуланата калію, відповідно, у сполученні з фармацевтично прийнятними наповнювачами чи носіями.

Переважно, відношення амоксициліна у фазах з негайним і повільним звільненням складає від 3:1 до 1:3, більш переважно, від 2:11 до 2:3, ще більш переважно, від 3:22 до 1:11. Типові співвідношення включають приблизно 2:1, 9:7 чи 1:1. Виявлено, що корисно використовувати надлишок амоксициліна у фазі з негайним звільненням для забезпечення адекватного значення Смах.

У лікарських формах з модифікованим звільненням по даному винаході частина амоксициліна, що звільняється негайно може бути представлена у вигляді амоксициліна чи гідрату його солі з лужним металом, наприклад, сіль амоксициліна і калію чи натрію, переважно, натрієвої солі амоксициліна (кристалічної), чи їхньої суміші, переважно, амоксициліна тригідратах; а частина амоксициліна, яка звільняється повільно, представлена у вигляді амоксициліна тригідрата чи його солі з лужним металом, наприклад, солі амоксициліна і натрію (кристалічна) чи калію, або їх суміші, переважно натрієвої солі амоксициліна (кристалічної).

Переважно, лікарська форма з негайним звільненням є таблеткою. У кращій таблетці з модифікованим звільненням, що містить 1000мг амоксициліна і 62,5мг клавуланата калію, фаза з негайним звільненням містить приблизно 563мгЕ595 амоксициліна тригідрата і приблизно 62,5мг2595 клавуланата калію і фаза з повільним звільненням - приблизно 438мгж595 амоксициліна, переважно (кристалічної) натрієвої солі амоксициліна.

У типовій таблетці з модифікованим звільненням по даному винаході фаза з негайним звільненням містить приблизно 438мг амоксициліна, переважно амоксициліна тригідрата, і приблизно 62,5мг клавуланата калію, і фаза з повільним виділенням - приблизно 438мг амоксициліна, переважно (кристалічної) натрієвої солі амоксициліна, що дає в цілому таблетку 875/62,5мг (14.1).

У ще одній типовій таблетці по даному винаході фаза з негайним звільненням містить приблизно 500мг амоксициліна і приблизно 62,5мг клавуланата калію, і у фазі з повільним виділенням приблизно 250мг амоксициліна, переважно, (кристалічної) натрієвої солі амоксициліна, представляючи в таблетці в цілому 750/62,5мг (121).

Буде зрозуміло, що використання суміші амоксициліна тригідрата і натрієвої солі амоксициліна крім цього застосовне до інших лікарських форм, що містять амоксицилін і клавуланат калію.

Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє лікарську форму, що містить амоксицилін і клавуланат калію у співвідношенні від 1:11 до 30:1, переважно, від 21 до 2071, більш переважно, від 12:1 до 201, ще більш переважно, від 14:1 до 161, у якій амоксицилін представлений у вигляді суміші з амоксициліна тригідрата й амоксициліна натрієвої солі в співвідношенні від 3:1 до 1:3, більш переважно, від 2:71 до 2:3, ще більш переважно від 3:22 до 1:11. Переважно, амоксициліна натрієва сіль є кристалічною натрієвою сіллю амоксициліна. Приклади типів лікарських форм включають таблетки, включаючи таблетки з негайним звільненням і модифікованим звільненням, що описані тут, а також інші тверді дозовані форми, такі як капсули, пакетики з разовою дозою і гранули. Типові таблетки включають таблетки, що містять 1000, 875, 500 і 250мг амоксициліна і відповідну вагову кількість клавуланата калію. Типові співвідношення включають 41, 71, 8:11, 141 і 16:1 (амоксицилін : клавуланат) . Переважно, у лікарських формах з модифікованим звільненням по даному винаході амоксицилін у фазі з негайним звільненням складається власне кажучи з амоксициліна тригідрата, а амоксицилін у фазі з повільним звільненням складається власне кажучи з натрієвої солі амоксициліна.

У відношенні таблеткової лікарської форми фази з негайним і повільним звільненням можуть бути представлені в ряді різних форм.

У кращому аспекті фази з негайним і повільним звільненням представлені у вигляді окремих багатошарової в шаровій таблетці.

Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє лікарську форму у вигляді багатошарової таблетки, що містить клавуланат калію й амоксицилін у шарі фази з негайним звільненням, і амоксицилін у шарі з повільним звільненням. Багатошарова таблетка може мати два шари чи два шари плюс один або більш бар'єрних шарів, а також шар покриття. Так, як він використаний тут, термін «двошарова» таблетка відноситься до таблетки, що складається із шару з негайним звільненням і шару з повільним звільненням, необов'язково із шаром покриття.

Шар з негайним звільненням може бути, наприклад, шаром, що розпадається відразу чи швидко і має склад, подібний до складу відомих таблеток, що розпадаються зразу (негайно) чи швидко. Наприклад, шар може містити на додаток до вмісту активної речовини наповнювачі, включаючи розріджувачі, такі як мікрокристалічна целюлоза; дезінтегранти, такі як структурований полівінілпіролідон (СПВП), крохмальгликолят натрію; допоміжні речовини для пресування, такі як колоїдний двоокис кремнію і мікрокристалічна целюлоза; речовини, що поліпшують ковзання, такі як стеарат магнію. Такий шар з негайним звільненням може містити від близько 60 до 8595 (усі відсотки, представлені тут є ваговими відсотками, якщо не зазначено інакше), переважно від 70 до 8595 вмісту активної речовини, від близько 1095 до 3095, переважно від 10 до 2095 наповнювачів/допоміжних речовин для пресування, і звичайні кількості дезінтегрантів і речовин, що поліпшують ковзання, звичайно від приблизно 0,5 до 395 і т.д.

Альтернативний тип шару з негайним звільненням може бути шаром, що набухає, який має склад, що включає полімерні матеріали, що набухають відразу ж і екстенсивно при контакті з водою чи водяним середовищем з утворенням водопроникної, але відносно великої набряклої маси. Активна речовина, що міститься, може вилужуватися (висолюватися) з цієї маси.

Шари з повільним виділенням мають склад, що містить амоксицилін разом із наповнювачем, що уповільнює виділення, що дає можливість повільного звільнення амоксициліну. Придатні наповнювачі, що уповільнюють звільнення, включають чуттєві до рН полімери, наприклад, полімери на основі сополімерів метакрилової кислоти, таких як полімери еудражіт (Ецйагаді торгова марка), наприклад, еудражіт Г (Енадгаой І, торгова марка), що може використовуватися один, чи з пластифікатором; полімери, що сповільнюють звільнення, які мають високий ступінь набрякання при контакті з водою чи водяним середовищем, такому як вміст шлунка; полімерні речовини, що утворюють гель при контакті з водою чи водяним середовищем; полімерні речовини, що мають властивості як набрякання, так і гелеутворювання при контакті з водою чи водяним середовищем.

Полімери, що сповільнюють звільнення, які мають високий ступінь набрякання, включають, серед іншого, поперечно-зшиту натрійкарбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшиту гідро-ксипропілцелюлозу, високомолекулярну гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметиламід, калійметакрилатдивінілбензольний сополімер, поліметилметакрилат, поперечно-зшитий полівінілпіролідон, високомолекулярні полиівінілспирти і т.д.

Желюючі полімери, що сповільнюють звільнення, включають метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, низькомолекулярну гідро-ксипропілметилцелюлозу, низькомолекулярні полівінілспирти, поліоксиетиленгліколі, без поперечних зшивок полівінілпіролидон, ксантанову камедь і т.д.

Полімери, що сповільнюють звільнення, які одночасно володіють властивостями набрякання і гелеутворювання, включають гідрокси-пропілметилцелюлозу середньої в'язкості і полівінілспирти середньої в'язкості.

Кращим полімером, що сповільнює звільнення, є ксантанова камедь, зокрема ксантанова камедь тонкої меш-марки, переважно, ксантанова камедь фармацевтичної марки, 200 меш, наприклад, продукт ксантурал 75 (Хапшгаї) (відомий також як келтрол СА (Кеїїг! СВ), торгова марка, Мопзапію, 800 М І іпарего Віма., 5. І оців,

МО 63167, ОБА) . Ксантанова камедь є полісахаридом, що при гідратації утворить в'язкий гелевий шар навколо таблетки, через який повинна дифундувати активна речовина. Було показано, що чим менше розмір часток, тим повільніше швидкість звільнення. Крім того, швидкість звільнення лікарської речовини залежить від кількості використаної ксантанової камеді і може регулюватися з одержанням бажаних характеристик.

Препарати з регульованим звільненням, що містять від 7,5 до 2595 ксантанової камеді, описані в ЄР 0234670-

А (Вооїв Со ріс) . Кращим утіленням є таблетка, що містить ібупрофен як лікарську речовину і 15-2095 ксантанової камеді, що приймається один раз у добу.

Приклади інших полімерів, що можуть використовуватися, включають метоцел (МеїПпосеї) КАМ (торгова марка), метоцел Є5 (торгова марка), метоцел Є50 (торгова марка), метоцел Є4М (торгова марка), метоцел

КІ5М (торгова марка) і метоцел КТООМ (торгова марка). Прикладом придатної суміші полімерів є суміш метоцела Є5 і КАМ, наприклад 1:1, вага:вага.

Інші відомі полімери, що сповільнюють звільнення, які можуть уводитися до складу, включають гідроколоїди, такі як природні чи синтетичні смоли, похідні целюлози, крім перерахованих, речовини на основі вуглеводів, такі як камедь акації, трагаканта, камедь плодів ріжкового дерева, гуарова камедь, агар, пектин, карагенин, розчинні і нерозчинні альгінати, карбоксиполіметилен, казеїн, зеїн тощо, і білкові речовини, такі як желатин.

Такий шар з повільним виділенням може містити полімери, що негайно набухають при контакті з водою чи водяним середовищем так, що вони утворюють відносно велику набряклу масу, яка не відразу іде зі шлунка в кишечник.

Шар з повільним виділенням може також включати розріджувачі, такі як лактоза: допоміжні речовини для пресування, такі як мікрокристалічна целюлоза; і поліпшуючі ковзання речовини, такі як стеарат магнію. Шар з повільним виділенням може, крім того, містити дезінтегранти, такі як поперечно-зшитий полівінілпіролідон (СПВП) і крохмальгликолят натрію; зв'язуючі речовини, такі як повидон (полівінілпіролідон); збезводнюючі речовини (десиканти), такі як двоокис кремнію; і розчинні наповнювачі, такі як манит чи інші розчинні сахари.

Звичайно шар з повільним звільненням містить від, приблизно, 60 до 8095 по вазі амоксициліна; від 10 до 2095 по вазі розріджувача/допоміжної речовини для пресування і від 1 до 2,595 по вазі поліпшуючої ковзання речовини.

Коли в якості полімеру, що сповільнює звільнення, використовується ксантанова камедь, шар містить від 60 до 8095 амоксициліна, від 1 до 2595, переважно від 2 до 1595, більш переважно від 4 до 1595 ксантанової камеді, від 10 до 3095, переважно, від 10 до 2095 наповнювачів/допоміжних речовин для пресування і звичайні кількості поліпшуючих ковзання речовин, усі 9095 є ваговими від шару в цілому. При кращому здійсненні шар з повільним звільненням містить від 70 до 8095 амоксициліна, від 4 до 10905 ксантанової камеді, від 10 до 2090 мікрокристалічної целюлози і від 1 до 2,595 стеарата магнію, усі 9о представлені по вазі від шару.

Коли використовують інші полімери, що сповільнюють звільнення, крім ксантанової камеді, шар з повільним звільненням може містити від близько 30 до 70905, переважно, від 40 до 6095 амоксициліна, від 15 до 4595 полімеру, що сповільнює звільнення, від 0 до 3095 наповнювачів/допоміжних для пресування речовин, звичайні кількості поліпшуючих ковзання речовин, і від 5 до 2095 розчинних наповнювачів, усі 96 представлені по вазі від шару.

Також, зненацька було встановлено, що коли амоксицилін у шарі з повільним звільненням знаходиться у формі його солі, такій як натрієва сіль амоксициліна, то його звільнення може бути уповільнене шляхом включення органічної кислоти.

Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє використання фармацевтично прийнятної органічної кислоти в якості допоміжної речовини, що сповільнює, у лікарській формі, яка містить фармацевтично прийнятну розчинну сіль амоксициліна, наприклад, натрієву чи калієву сіль амоксициліна, переважно, натрієву сіль амоксициліна.

Буде зрозуміло, що використання органічної кислоти в якості допоміжної речовини, що сповільнює звільнення, крім цього застосовне і опріч конкретних лікарських форм, описаних тут раніше.

Відповідно, даний винахід, крім того, представляє фармацевтичний препарат, що містить фармацевтично прийнятну розчинну сіль амоксициліна, наприклад, натрієву сіль амоксициліна, у фазі з повільним звільненням, що, крім того, містить допоміжну речовину, що сповільнює звільнення, яка є фармацевтично прийнятною органічною кислотою, присутньою у молярному співвідношенні від 100:1 до 1:10, переважно, від 50:1 до 1:5, більш переважно, від 20:1 до 1:2 (амоксициліна до органічної кислоти).

Вважається, що тісний контакт між органічною кислотою і сіллю амоксициліна у фармацевтичному препараті, наприклад, у результаті утворення гранул, що пресуються чи прямого пресування в таблетки, викликає якусь форму взаємодії, що модифікує звільнення амоксицилінового компонента з препарату.

Розчинні фармацевтично прийнятні солі амоксициліна включають солі лужних металів, такі як натрій і калій; лужноземельних металів, таких як магній і кальцій, і солі з кислотою, такі як гідрохлорид амоксициліна.

Переважно, сіль являє собою натрієву сіль амоксициліну, більш переважно, кристалічну натрієву сіль амоксициліну.

Як він використаний тут, термін «фармацевтично прийнятна органічна кислота» відноситься до органічних кислот, що самі по собі не мають фармакологічної дії, органолептичних властивостей, мають прийнятну щільність, не створюють екстремальних рН і є, переважно, твердими. їхні приклади включають солі монокарбонових кислот і полікарбонових кислот, що мають від 2 до 25, переважно від 2 до 10, атомів вуглецю; моноциклічних і поліциклічних арильних кислот, таких як бензойна кислота; а також монозаміщені і двухзаміщені і т.д. металом солі полівалентних кислот. Може використовуватися єдина фармацевтично прийнятна органічна кислота або дві чи більш таких кислот у комбінації. Переважно, органічною кислотою є

Со-ідалкіл- чи алкеніл- карбонова кислота, що має одну, дві чи три карбоксильних кислотні групи/ і необов'язково, з одним чи більш гідроксильних замісників чи додаткової СО групою у вуглецевому ланцюзі, наприклад, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, адипінова кислота, молочна кислота, левулинова кислота, сорбінова кислота чи фруктова кислота, така як винна кислота, малонова кислота, аскорбінова кислота чи лимонна кислота, або їхня кисла сіль, більш переважно, лимонна кислота, зокрема, безводна лимонна кислота.

Органічна кислота може використовуватися одна чи в сполученні з полімером, що сповільнює звільнення, який описаний тут раніше. Краще сполучення складається з лимонної кислоти і полімеру, що сповільнює звільнення гелеутворюючого полімеру, зокрема, ксантанової камеді. У присутності органічної кислоти, наприклад, лимонної кислоти, ксантанову камедь можна застосовувати на більш низькому рівні, чим при включенні тільки її однієї, наприклад, від 0,5 до 895, переважно від 1 до 595, зазвичай, приблизно 295 по вазі від шару з повільним звільненням.

Коли в якості засобу, що сповільнює звільнення, використовується органічна кислота, шар з повільним звільненням містить від 60 до 8095 розчинної солі амоксициліна, від 10 до 3095, переважно, від 10 до 2095 наповнювачів/допоміжних речовин для пресування і звичайні кількості речовин, що поліпшують ковзання, усі до представлені по вазі від ваги шаруючи. При кращому здійсненні шар з повільним звільненням містить від 60 до 7095 розчинної солі амоксициліна, від 10 до 2095 мікрокристалічної целюлози і від 1 до 2,595 стеарата магнію, усі 95 представлені по вазі від ваги шару.

У типовому прикладі багатошарова таблетка містить у шарі з повільним звільненням кристалічну натрієву сіль амоксициліна і лимонну кислоту в молярному співвідношенні від приблизно 50:1 до 1:2, переважно від 201 до 1:2, більш переважно, від 2:1 до 1:1,2, ще більш переважно, приблизно 1:1. При кращому здійсненні шар з повільним звільненням містить приблизно 438мгж590 кристалічної натрієвої солі амоксициліна, приблизно 78 солі амоксициліна, приблизно 73мга-1095 лимонної кислоти і приблизно 2905 по вазі ксантанової камеді.

У кращій багатошаровій таблетці, що містить 1000мг амоксициліна і 62,5мг клавуланата калію, шар з негайним звільненням містить приблизно 563мгЕ595 амоксициліна, переважно тригідрату амоксициліна, і приблизно 62,5мгж25790 клавуланата калію, і шар з повільним звільненням - приблизно 4382595 амоксициліна, переважно кристалічної натрієвої солі амоксициліна, приблизно 78мгЕ1095 лимонної кислоти і приблизно 290 по вазі ксантанової камеді.

Таблеткові лікарські форми даного винаходу можуть також включати один чи більш бар'єрних шарів, які можуть бути розташовані між відповідним першим і другим шарами, і/або на одній чи більш із зовнішніх поверхонь першого чи другого шарів, наприклад, кінцевих поверхнях шарів власне кажучи циліндричної таблетки. Такі бар'єрні шари можуть бути утворені, наприклад, з полімерів, що в основному або цілком непроникні для води чи водяних середовищ, або повільно руйнуються в воді чи водяних середовищах або біологічних рідинах, і/або які набухають у контакті з водою чи водяними середовищами. Відповідно, бар'єрний шар повинний бути таким, що він зберігає ці властивості, щонайменше, до повного або в основному повного переходу вмісту активної речовини в навколишнє середовище.

Придатні для бар'єрного шару полімери включають акрилати, метакрилати, сополімери акрилової кислоти, целюлози і їхні похідні, такі як етилцелюлози, ацетатпропіонат целюлози, поліетилени і полівінілові спирти і т.д. Бар'єрні шари, що містять полімери, які набухають при контакті з водою чи водяними середовищами, можуть набухати до такого ступеня, що набряклий шар утворить відносно велику набряклу масу, розмір якої затримує її негайну евакуацію зі шлунка в кишечник. Сам бар'єрний шар може містити частку активної речовини, наприклад, бар'єрний шар може бути шаром з повільним чи затриманим звільненням. Бар'єрні шари можуть звичайно мати індивідуальну товщину від 2мм до 10 мікронів.

Придатні полімери для бар'єрних шарів, що відносно непроникні для води, включають серії полімерів метосел (МешШосеї, торгова марка), зазначені вище, наприклад, метосел КІ0ОМ, метосел К15М, метосел Є5 і метосел Є50, використовувані окремо чи в сполученні, або, необов'язково, у сполученні з полімером етосел (ЕШосеі, торгова марка). Такі полімери можуть, відповідно, використовуватися в сполученні з пластифікатором, таким як гідрована касторова олія. Бар'єрний шар може також включати звичайні єднальні речовини, наповнювачі, що поліпшують ковзання речовини і допоміжні речовини для пресування і т.д., такі як полівідон КЗО ( Роїумідоп, торгова марка), стеарат магнію, двоокис кремнію, наприклад силоїд 244 (5уїоїа, торгова марка).

Таблеткова лікарська форма даного винаходу може бути цілком чи частково покрита шаром оболонки, яка може бути захисним шаром для запобігання проникнення вологи чи ушкодження таблетки. Шар покриття (оболонки) сам може містити частку активної речовини і може, наприклад, бути шаром з негайним звільненням, що відразу ж руйнується при контакті з водою чи водяним середовищем зі звільненням активної речовини, що міститься в ньому, наприклад, амоксициліну чи клавуланата калію. Кращі покриваючі матеріали включають гідроксипропілметилцелюлозу і поліетиленгліколь з діоксидом титану як світлонепроникний засіб, наприклад, як описано в УУО95/28927 (5тіййКіїпе Вееспат).

Так само як і частина активної речовини, таблетка даного винаходу може крім іншого також включати речовину, що змінює рН, таку як буфер рН, що може міститися в шарі з негайним чи повільним звільненням, або в оболонці всієї чи частини таблетки. Придатним буфером є гідрофосфат кальцію.

У таблетці без бар'єрного шару шар з негайним звільненням містить від 50 до 6095, а шар з повільним звільненням містить від 40 до 50905 від усієї ваги таблетки. Коли є присутнім бар'єрний шар, шар з негайним звільненням звичайно містить від 40 до 5095, а шар з повільним звільненням містить від 35 до 4595, а бар'єрний шар містить від 5 до 2095 від усієї ваги таблетки.

Виявлено, що задовільні фармакокінетичні властивості можуть бути отримані в двошаровій таблетці даного винаходу, без необхідності включати бар'єрний шар. Відповідно, кращі двошарові таблетки. Це також зменшує складність процесу виробництва.

Буде зрозуміло, що багатошарові таблетки 1000, 875 і 750/62,5мг, що мають шар з негайним звільненням і шар з повільним звільненням, є новими. Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє фармацевтичний препарат у вигляді багатошарової таблетки, що складається із шару з негайним звільненням і шару з повільним звільненням і утримуючої від 700 до 1250мг амоксициліна і пропорційної кількості клавуланата калію, переважно 1000, 875 чи 750мгж595 амоксициліна і 62,5мгЕ590 клавуланата калію в номінальному співвідношенні, рівному приблизно 16:1, 1421 чи 12:1, відповідно, у сполученні з фармацевтично прийнятними наповнювачами чи носіями. Переважно, багатошарова таблетка - є двошаровою таблеткою.

Відповідно, таблеткові лікарські форми даного винаходу можуть бути виготовлені відомими методами таблетування пресуванням, наприклад, з використанням відомого преса для багатошарового таблетування.

Переважно, на попередній стадії, застосовується ущільнення ударом чи прокатом для формування гранул.

Потім додають речовини, що поліпшують ковзання, і допоміжні речовини для пресування (якщо вони використовуються) для утворення суміші для наступного пресування.

Кращі двошарові таблетки даного винаходу можуть виготовлятися способом, який включає, на початковій стадії, формування пресованих гранул з повільним звільненням, що включає стадії здрібнювання натрієвої солі амоксициліну, частини розріджувача/допоміжної речовини для пресування, такого як мікрокристалічна целюлоза (зазвичай приблизно 3095), частини речовини, що поліпшує ковзання (зазвичай приблизно 70905) і фармацевтично прийнятної органічної кислоти, такої як фруктова кислота, наприклад, лимонної кислоти, і потім змішування з полімером, що сповільнює звільнення, таким як ксантанова камедь, якщо він присутній, і допоміжної речовини для пресування, такої як колоїдний двоокис кремнію, пресування суміші, наприклад, на прокатному пресі чи шляхом удару, і потім здрібнювання з утворенням гранул з повільним звільненням.

Переважно, такі гранули мають розмір в інтервалі від 100 до 1000 мікронів. Включення ксантанової камеді, певно, також має несподівану сприятливу дію на наступну переробку.

Такі ущільнені гранули з повільним звільненням можуть бути потім змішані з іншими наповнювачами, такими як стеарат магнію, що залишився, і мікрокристалічна целюлоза з утворенням суміші з повільним звільненням для пресування.

Крім того амоксициліна тригідрат, клавуланат калію (переважно у вигляді суміші 1:1 з мікрокристалічною целюлозою), мікрокристалічну целюлозу подрібнюють і перемішують з речовиною, що поліпшує ковзання, такою як стеарат магнію (переважно, приблизно 50905 від усієї кількості) і потім пресують, наприклад, на прокатному пресі чи за допомогою ударного механізму, і подрібнювали з утворенням ущільнених гранул з негайним звільненням. Ці ущільнені гранули з негайним звільненням можна потім змішувати з іншими наповнювачами, такими як стеарат магнію, що залишився, і мікрокристалічна целюлоза (приблизно 1395), допоміжною речовиною для пресування, такою як колоїдний окис кремнію, і дезінтегрантом, таким як крохмальгліколят натрію, з утворенням суміші з негайним звільненням для пресування.

Суміші для пресування для шарів з негайним і повільним звільненням можна потім пресувати у вигляді окремих шарів на пресі для бісшарових таблеток.

Такі гранули з негайним звільненням є новими. Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід представляє ущільнені гранули, що містять розчинну сіль амоксициліну, наприклад, натрієву сіль амоксициліну, розріджувач/допоміжна речовина для пресування й органічну кислоту чи полімер, що сповільнює звільнення, або їхня суміш, як зазначено тут раніше. У ще одному додатковому аспекті даний винахід також представляє ущільнені гранули, що містять тригідрат амоксициліну, розріджувач/допоміжна речовина для пресування і полімер, що сповільнює звільнення, як зазначено тут раніше.

Альтернативно, можна використовувати процес сухого ущільнення, наприклад, брикетування. Зазвичай вмісна активна речовина, модифікатори рН, буфери, наповнювачі і/або розріджувач, речовини, що сповільнюють звільнення, дезінтегранти і зв'язуючі речовини, коли вони використовуються, змішують, потім додають речовини, що поліпшують ковзання, і допоміжні речовини для пресування. Остаточну суміш можна пресувати в таблетковому пресі під високим тиском. Можна також використовувати процес вологої грануляції,

наприклад, з ізопропанолом як розчинник і полівідоном К-30 (Роїумідоп, торгова марка) як допоміжною речовиною для вологої грануляції.

Бар'єрний шар, якщо він присутній, зазвичай може бути виготовлений за допомогою методу вологої грануляції чи методу сухої грануляції, такого як прокатне пресування. Зазвичай бар'єрний матеріал, наприклад, метосел (Меїпосе!, торгова марка) суспендують у розчиннику, такому як етанол, що містить кислоту для грануляції, таку як етосел чи полівідон К-30 (ЕШосеї, Роїумідоп, торгові марки) з наступним змішуванням, просіванням і грануляцією. Звичайно може бути сформований перший шар, потім бар'єрний шар, що наноситься на нього, наприклад, за допомогою методик пресування, напилювання чи занурення, потім може бути сформований другий шар так, що бар'єрний шар міститься між першим і другим шарами. Крім того, або альтернативно, можуть бути сформовані перший і другий шари, і потім може бути сформований бар'єрний шар, наприклад, шляхом пресування, напилювання чи занурення на одному чи більш з кінцевих поверхонь таблетки.

Спосіб одержання кристалічної натрієвої солі амоксициліну описаний в ЄР-А-0131147 (Вееспат Стор ріс).

Відомо, що клавуланат калію надзвичайно чуттєвий до впливу води. Тому таблеткові препарати, що містять клавуланат калію повинні бути виготовлені у сухих умовах, переважно при 3095 відносній вологості чи менш, і інгредієнти препарату повинні бути попередньо висушені, коли доречно. Таблеткові препарати даного винаходу повинні зберігатися в контейнерах, що герметично закриті від проникнення атмосферної вологи.

Таблеткові ядра потім можуть бути покриті оболоночним шаром, що може бути нанесений із системи водяних чи органічних розчинників, переважно системи водяного розчинника, для одержання таблеток, покритих плівкою.

Даний винахід представляє також спосіб виробництва таблетованого препарату, як описано вище, що включає стадії формування зазначених першого і другого шарів і яких-небудь бар'єрних шарів і шаруюків) покриття, що можуть бути присутні.

Крім технології багатошарових таблеток, описаної вище, можна використовувати таблетки інших типів для одержання фази з негайним звільненням і фази з повільним звільненням, використовуючи наповнювачі, описані вище, але одержуючи фази інших видів. Так, фаза з повільним звільненням може утворювати ядро таблетки, яке потім оточують утворюючою зовнішню оболонку фазою з негайним звільненням, необов'язково із шаром проміжного покриття навколо ядра і/або шаром остаточного покриття навколо зовнішньої оболонки (див., УУО95/28148, ЗтіїйКіїпе Вееспат). Фаза з повільним звільненням може бути також представлена у вигляді гранул, що дисперговані в матриці амоксициліну і клавуланата калію, причому матриця утворить фазу з негайним звільненням (див., МУО96/04908, ЗтіїйКіїпе Вееспат).

У додатковому варіанті може бути виготовлена монолітна таблетка з модифікованим звільненням з ущільнених гранул з повільним звільненням, що містять амоксицилін, розріджувач, допоміжні речовини для пресування, такі як мікрокристалічна целюлоза, і фармацевтично прийнятну органічну кислоту, таку як фруктова кислота, наприклад, лимонна кислота (якщо амоксицилін є присутнім у вигляді його розчинної солі), чи полімер, що сповільнює звільнення, такий як ксантанова камедь, чи їхня суміш, переважно, полімер, що сповільнює звільнення (який описаний вище); і ущільнених гранул з негайним звільненням, що містять амоксицилін і клавуланат калію (які описані вище) чи ущільнених гранул з негайним звільненням, що містять амоксицилін і клавуланат калію, наприклад, у співвідношенні 2:1, і крім того, ущільнених гранул з негайним звільненням, що містять амоксицилін (які описані в УУО98/35672, ЗтійКіпе Вееспат Іарогайоігев5

РПаптасешііднев), причому гранули сполучаються з екстрагранульними наповнювачами з утворенням таблеток. Такі гранули можна також переробляти в інші лікарські форми, наприклад, у пакетики з однією дозою, капсули чи жувальні таблетки, що містять одиничну дозу, як описано вище.

Жувальні таблетки по даному винаході звичайно містять основу для жувальних таблеток, утворену з, наприклад, маниту, сорбіту, декстрози, фруктози чи лактози, чи окремо в суміші. Жувальна таблетка може також додатково містити допоміжні речовини, наприклад, дезінтегранти, що поліпшують ковзання речовини, підсолоджувачі, що підфарбовують і поліпшують смак і запах речовини. Такі додаткові допоміжні речовини разом будуть, переважно, складати від З до 1095, більш переважно від 4 до 895, ще більш переважно, від 4 до 795 по вазі від ваги таблетки. Дезінтегранти можуть бути присутніми у кількості від 1 до 495, переважно, від 1 до 3905, більш переважно, від 1 до 295 по вазі від таблетки. Типові дезінтегранти включають кросповідон, крохмальгліколят натрію, крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і рисовий крохмаль, натрійкроскармелоза і продукти целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза, мікротонка целюлоза, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, застосовувані чи окремо, чи в суміші. Переважно, дезінтегрант є кросповідоном.

Поліпшуючі ковзання речовини можуть бути присутніми у кількості від 0,25 до 295, переважно, від 0,5 до 1,290 по вазі від ваги таблетки. Кращі поліпшуючі ковзання речовини включають стеарат магнію. Переважно, підсолоджувачем є штучний підсолоджувач, такий як сахарин-натрій чи аспартам, переважно, аспартам, що може бути присутнім у кількості від 0,5 до 1,595 по вазі від ваги таблетки. Переважно, таблетка даного винаходу власне кажучи не містить цукру (сахарози). Кращі поліпшуючі смак і запах речовини включають фруктові смакові й ароматизуючі добавки, що можуть бути природними чи синтетичними, наприклад, що мають смак і запах перцевої м'яти, вишні і банана, чи їх суміші.

Пакетики з однією дозою по даному винаході містять, крім лікарської речовини, допоміжні речовини,, що включаються звичайно в препарат у пакетику, такі як підсолоджувач, наприклад, аспартам, речовини, що поліпшують смак і запах, наприклад, фруктові смакові добавки й ароматизатори, необов'язково, суспендуюча речовина, така як ксантанова камедь, а також силікагель, що діє як десикант.

Капсули по даному винаході містять, на додаток до лікарської речовини, допоміжні речовини, що включаються зазвичай в капсули, наприклад, крохмаль, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію.

Буде зрозуміло, що через гігроскопічну природу клавуланата, використання таких матеріалів як желатин для утворення капсул повинне бути виключено. Переважно, капсули виготовляють з таких матеріалів, як ГПМЦ чи комбінація желатин/ПЕГ.

У додатковому втіленні фаза з повільним звільненням може бути представлена у вигляді окремого компонента, наприклад, як окрема таблетка, так що елемент дозування представлений у вигляді сполучення звичайного компонента, у якому амоксицилін і клавуланат калію звільняються відразу, необов'язково, зі звичайним препаратом амоксициліна, таким як таблетка, і додатковий препарат, наприклад, таблетку, що містить амоксицилін (і клавуланат калію), з якої амоксицилін звільняється повільно. Вага клавуланата калію й об'єднана вага амоксициліну в препаратах звичайному і з повільним звільненням буде створювати загальну одиницю дозування. Так, наприклад, доза 2000/125мг може бути представлена комбінацією існуючої таблетки з 500/125мг амоксициліну/клавуланата калію і таблетки 500мг амоксициліну в сполученні з таблеткою з повільним звільненням, що містить 1000мг амоксициліну. Крім того, доза 1750/125мг може бути представлена існуючою таблеткою 875/125мг (яка описана в У/О95/28927, ЗтіїйКіїпе Вееспат) у сполученні з таблеткою з повільним звільненням, що містить 875мг амоксициліну. Крім того, доза 1500/125мг може бути представлена існуючою таблеткою 500/125мг і існуючою таблеткою 500мг амоксициліну в сполученні з таблеткою з повільним звільненням, що містить 500мг амоксициліну. Відповідно, у додатковому аспекті, даний винахід представляє набір, що складається зі звичайної (з негайним звільненням) таблетки, що містить амоксицилін і клавуланат калію, необов'язково, зі звичайною (з негайним звільненням) таблеткою, що містить амоксицилін, і таблетки з повільним звільненням, що містить амоксицилін (і клавуланат калію).

У додатковому аспекті даний винахід представляє фармацевтичний препарат, переважно таблетку, що містить амоксицилін (у якості єдиного активного інгредієнта), виготовлену з допоміжною речовиною, що сповільнює звільнення, яка забезпечує повільне звільнення амоксициліну з лікарської форми, і крім: таблеток, що містять 750мг чи менш амоксициліну, у яких амоксицилін є присутнім в основному як тригідрат амоксициліну; чи таблеток, що містять від 400 до 500мг амоксициліну, у яких амоксицилін є присутнім у суміші, що містить, щонайменше, 7095 тригідрату амоксициліна і до 3095 натрієвої солі амоксициліну в сполученні з гідроксипропілметилцелюлозою у якості допоміжної речовини, що сповільнює звільнення.

Такі препарати можуть містити від 100 до 1250мг амоксициліна, що може бути тригідратом амоксициліна чи (кристалічною) натрієвою сіллю амоксициліна чи їх сумішшю, наприклад, 500, 750 чи 1000мг амоксициліна.

Придатними наповнювачами для повільного звільнення є наповнювачі, описані вище для шарів з повільним звільненням. Лікарська форма може містити від 1 до 2595, переважно від 2 до 1595, більш переважно)/ від 4 до 1095 ксантановой камеді чи від 10 до 25, переважно від 15 до 2095 гідроксипропілметилцелюлози, наприклад, метосел КІ00І М чи метосел КАМ. Альтернативно, такі препарати містять лимонну кислоту, необов'язково, із ксантановою камеддю, як описано вище.

Переважно, одиничні дозовані форми даного винаходу упаковуються в контейнери, що перешкоджають проникненню атмосферної вологи, наприклад, у блістерні упакування, щільно закриті флакони чи осушувані пакетні упакування і т.д., що є звичайними для даної області технології. Переважно, флакони включають флакони з ПОВП (поліетилену високої щільності). Кращі блістерні упакування включають виготовлені холодним способом блістерні упакування, причому кожен блістер може містити одну таблетку чи дві таблетки, коли одна доза міститься в двох таблетках, наприклад, 2х1000/62,5мг таблетки для поліпшення прийнятності для пацієнта.

Далі винахід буде описано за допомогою приклада із звертанням до супровідних малюнків, з яких:

Фіг.1 представляє структуру різних типів шарових таблеток даного винаходу, зокрема, структура власне кажучи циліндричних пресованих таблеток показана в поздовжньому перетині. На фігурі 1А: таблетка складається з першого шару (1) і другого шару (2) без бар'єрного шару чи покриваючого шару. На Ффіг.18: таблетка складається з першого шару (1), другого шару (2) і бар'єрного шару (3), поміщеного між першим і другим шарами (1) і (2). На фіг.1С: таблетка складається з першого шару (1) і другого шару (2) і бар'єрного шару (3), розташованого на кінцевій поверхні другого шару (2). На Фіг.10: таблетка складається з першого шару (1), другого шару (2), бар'єрного шару (3), поміщеного між першим і другим шарами (1) і (2), |і покриваючого шару (4), що частково покриває таблетку. Штрихова лінія показує можливість оболоночного шарую (4А), що покриває всю таблетку. На фіг.1Є: таблетка складається з першого шару (1), другого шару (2) і третього шару (3), проміжного між першим і другим шарами (1) і (2) . Усі три з цих шарів (1), (2) і (3) включають у вміст активну речовину.

Усі публікації і посилання, включаючи, але не обмежуючи ними, патенти і патентні заявки, процитовані в даному описі, включені сюди шляхом посилання на них у цілому, як якби було конкретно й окремо зазначене, що кожна окрема публікація чи джерело включені шляхом посилання, як на представлену повністю.

Будь-яка патентна заявка, над якою заявлений пріоритет даної заявки, також включена сюди у виді посилання на неї у всій повноті, у такий же спосіб, як зазначено вище для публікацій і посилань.

Приклад 1

Таблетка з модифікованим звільненням 1000/62,5мг

Інгредієнт мг/таблетку до вага

Шар з негайним звільненням

Тригідрат ж амоксициліна ба 40,88

Клавуланат калію 76,2и 4,76

Мікрокристалічна 136,4 8.52 целюлоза

Крохмальгліколят 18,0 112 натрію

Колоїдний двоокис кремнію 6,3 0,39

Стеарат магнію 9,0 0,56

Усього (шар з негайним 900,0 56,23 звільненням)

Шар з повільним звільненням

Кристалічна натрієва сіль амоксициліна 480,87" 30,05

Мікрокристалічна целюлоза 115,2 7,08

Ксантанова камедь 14,0 0,87

Безводна лимонна кислота 78,0 4,87

Колоїдний двоокис кремнію 1,50 0,08

Стеарат магнію 14,0 0,87

Усього (шар з повільним 43,74 звільненням) 700,0

Плівкове покриття

Опадри Уу5-1-7700 - склад:

Гідроксипропілметилцелюлоза 11,6 2910 бсп

Гідроксипропілметилцелюлоза 3,9 2910 15сп

Двоокис титану 15,1

Поліетиленгліколь 3350 2,3

Поліетиленгліколь 8000 2,3

Загальна вага таблетки в 16352 оболонці "Еквівалент 562,5мг амоксициліна, на основі аналізу рівний 86905 "Еквівалент 62,5мг клавуланової кислоти, на основі аналізу рівний 82,09 "Еквівалент 437 5мг амоксициліна, на основі аналізу рівний 91,090

Приклад 2

Таблетка з модифікованим звільненням 1000/62,5мМг

Шар з негайним звільненням і плівкове покриття є такими ж, як і для таблетки з приклада 1.

Інгредієнт мг/таблетку 95 вага.

Шар з повільним звільненням

Кристалічна натрієва сіль амоксициліна 480,87 30,05 мікрокристалічна целюлоза 127,2 7,95

Ксантанова камедь 14,0 0,87

Безводна лимонна кислота 78,0 4,87

Колоїдний двоокис кремнію 1,50 0,09

Стеарат магнію 14,0 0,87

Усього (шар з повільним звільненням) 700,0 43,74

Загальна вага таблетки з покриттям 16352 «Еквівалент 437,5мг амоксициліна, на основі аналізу рівний 91,095 Виготовлення таблеток з модифікованим звільненням Таблетки з модифікованим звільненням одержували із сумішей з негайним і повільним звільненням при періодичному процесі в масштабі 900 і 700кг, відповідно. Що стосується суміші з негайним звільненням, контейнери завантажували сухою мікрокристалічною целюлозою (1), тригідратом амоксициліна (2) і (5) «у співвідношенні 1:1), сумішшю клавуланата калію/мікрокристалічної целюлози (121) і стеарата магнію (приблизно 5095 від загальної кількості) (4) . Вміст контейнерів (1) і (2) пропускали через сито, подрібнювали в «Ріїїтіїї» при 1500об/хв і змішували з вмістом контейнера (3). Вміст контейнера (4) потім просівали і подрібнювали, і змішували з первісною сумішшю, і потім змішували з вмістом контейнера (5), що пройшов попередню стадію просівання і здрібнювання. Цю суміш потім піддавали прокатному пресуванню, застосовуючи СпПіївопайї, що працює при тиску 1000 фунт/дюйм? ж 200 фунт/дюйм? (6894,721378,9кПа), і продукт подрібнювали і просівали через вібруюче сито з комірками 14 і 80 меш для одержання гранул з негайним звільненням. Допоміжні речовини, що залишилися, (колоїдний двоокис кремнію, стеарат магнію, суху мікрокристалічну целюлозу і сухий крохмальгліколят натрію) потім просівали і подрібнювали і з'єднували з частиною із гранул з негайним звільненням у змішувачі, перемішували і потім з'єднували з гранулами, що залишилися, і перемішували для утворення суміші з НО.

Що стосується суміші з повільним звільненням, контейнери завантажували сухою мікрокристалічною целюлозою (приблизно 70905) і безводною лимонною кислотою (1), натрієвою сіллю амоксициліну (2) і (4) (у співвідношенні 1:1) і стеаратом магнію (приблизно 70905), колоїдним окисом кремнію і ксантановою камеддю (3). Вміст контейнерів (1) і (2) просівали і подрібнювали в РБіїтії), і потім змішували з вмістом контейнера (3), перемішували потім із вмістом контейнера (4), що був здрібнений і просіяний на попередній стадії. Цю суміш піддавали прокатному пресуванню на СпНіїзопаю?!, що працює при тиску 600 фунт/дюйм? ж 100 фунт/дюйм? (4136,8-4689,5кПа) , подрібнювали і просівали з одержанням гранул з повільним звільненням. Допоміжні речовини, що залишилися, (стеарат магнію, суху мікрокристалічну целюлозу) просівали і з'єднували з частиною гранул з повільним звільненням, перемішували і потім додавали гранули, що залишилися, з повільним звільненням і перемішували з одержанням суміші з МО.

Суміші з НО і МО потім пресували у вигляді окремих шарів у пресі для двошарових таблеток, обладнаному пуансонами, які відміряють з 0,0406 дюйма (1,0З3мм) по 0,8730 дюйма (22,17мм), і такими, що мають модифіковану капсульну форму. Для першого шару (з негайним звільненням) не робили попереднього пресування, а основний стиск було менш 10кН. Для другого шару робили попередній стиск при менш 2ОкН і основне пресування при менш бОкН. Отримані в такий спосіб таблетки мали загальну вагу 1600мга48мгГ, твердість в інтервалі від 8 до 18 5СИ і ламкість менш 0,595. | в кінці ядра таблеток покривали водяним плівковим покриттям у 60 дюймовій (152,4см) чаші для нанесення покриття, що працює при завантаженні частини партії в З00кг. Чаша була постачена 4 розпилювачами й оберталася зі швидкістю від З до 5 обертів/хв. Вхідне повітря було осушеним при температурі в інтервалі 56-60"С, тоді як вологість вихідного повітря була в інтервалі від 4 до 1295, а температура -в інтервалі від 43 до 5070. Швидкість розпилення складала від 80 до 120мл/хв/розпилювач.

Приклад З

Таблетки з повільним звільненням (875мГг) (а) Таблетка натрієвої солі амоксициліну мг/таблетку Фо

Кристалічна натрієва сіль амоксициліну 91907 961,54 73,96

Суха мікрокристалічна целюлоза 273,46 21,04

Стеарат магнію 13,0 1,00

Ксантанова камедь 200 меш" 52,0 4,00

Всього 1300 100 (р) Таблетка натрієвої солі амоксициліну з лимонною кислотою мг/таблетку 90

Кристалічна натрієва сіль амоксициліну 919057 961,54 66/31

Суха мікрокристалічна целюлоза 288,96 19,92

Стеарат магнію 14,50 1,00

Лимонна кислота 156 10,75

Ксантанова камедь 200 меш" 29,0 2,00

Всього 1450 100 (с) Таблетка тригідрата амоксициліну мг/таблетку 905 амоксициліна тригідрат 86" 10174 8,26

Суха мікрокристалічна целюлоза 217,6 16,74

Стеарат магнію 13,0 1,00

Ксантанова камедь 200 меш" 52,0 4,00

Всього 1300 100 «доведено по активності амоксицилінового компонента і відповідне 875мг амоксициліну, "Ксантурал 75

Приклад 4

Таблетка з модифікованим звільненням 875/62,5мМг

Шар з повільним звільненням

Цей шар може бути сформований з використанням половини кількості, представленої вище, для шару з повільним звільненням, що містить приблизно 438мг амоксициліну.

Шар з негайним звільненням - 1

Амоксицилін трипдрат 507мМг (екв. по вільній кислоті амоксициліну) (438)

Клавуланат калію 71,8 (екв. по клавулановій кислоті) (62,5)

Мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РН 102) 125

Крохмальгліколят натрію (Ехріоїгар) 26

Стеарат магнію 6,5

Шар з негайним звільненням містить номінально 438/62,5мг амоксициліну/клавуланату.

Шар з негайним звільненням - 2

Амоксицилін тригідрат 507мМг (екв. по вільній кислоті амоксициліну) (438)

Клавуланат калію 71,8 (екв. по клавулановій кислоті) (62,5)

Мікрокристалічна целюлоза (Амісеї

РН 102) 135

Крохмальгліколят натрію (Ехріоїгар) 34

Тальк 67

Стеарат магнію 25

Двоокис кремнію (5уїоїа) 17

Шар з негайним звільненням містить номінально 438/62,5мг амоксициліну/клавуланату.

Бар'єрні шари

Бар'єрні шари і способи їхнього одержання описані в УУО95/20946 (5тіїйпКіїпе Вееспат)

Виготовлення таблеток

Змішують активні інгредієнти, наповнювачі і розріджувачі (мікрокристалічна целюлоза), речовини, що регулюють звільнення (якщо вони присутні), дезінтегранти (кросповидон, крохмальгліколят натрію) і т.д.

Додають речовини, що поліпшують ковзання і колоїдний двоокис кремнію (буїсій 244) і перемішування продовжують протягом ще однієї хвилини. Усю суміш пресують на таблетковому пресі чи прокатним пресуванням (стадія брикетування) з наступним зменшенням розмірів (Арех, БіїгтіїЇ, Егеум) і пропущенням через коливне сито чи сепаратор часток по розміру (Казоп, бмесо). Якщо властивості плинності є незадовільними, стадію брикетування повторюють. Готують окремі спресовані суміші для шарів з негайним і повільним звільненням і бар'єрний, якщо він присутній.

У деяких випадках, коли об'ємна щільність досить низька, може бути необхідна стадія ущільнення (передтаблетування і просівання як при способі брикетування), щоб досягти номінальної ваги конкретного шару. Суміші потім пресують у вигляді роздільних шарів на пресі для шарових таблеток з одержанням двошарових таблеток. Таблетки потім можуть бути покриті білим непрозорим покриттям, наприклад, продуктом Ора-агу, Оравргау (Соіогсоп).

Приклад 5

Способи досліджень на розпадання

Звільнення амоксициліну і клавуланату з таблеток у статичне середовище оцінювали кількісно, відповідно до «711» Дослідження на розпадання, апарат 2, представленому в ОБР 23, 1995 (Фармакопея США 23,1995).

Умови досліду: температура: 37,050,570 середовище: деіонізована вода, 900мл швидкість лопатевої мішалки: 75об/хв

Методика

Аліквотні проби середовища відбирали для дослідження через 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 і 480хв, причому кожну аліквотну пробу заміняли одночасно рівним об'ємом середовища для підтримки постійного об'єму. Кількість лікарської речовини визначали за допомогою УФ спектрофотометрії при 272нм. Отриманий профіль розпадання для таблеток із прикладів 1 і 2 показаний на Фіг.2.

Фармакокинетическая оцінка препаратів іп мімо

Біодоступність доз по даному винаході оцінювали при дослідженні в двох людей-добровольців, як дослідження А і дослідження В. Ці дослідження були відкритими, з випадковою вибіркою перехресними дослідженнями в здорових добровольців. Кожну дозу вводили за допомогою приблизно 200 мл води на початку легкого сніданку і після нічної перерви між прийомами їжі. Зразки крові відбирали в пробірки, що містять ЕДТА в заданий термін перед уведенням дози і через 0,5,1,1,5,2,3,4,5,6, 7, 8, 10 і 12 годин після одержання дози для визначення рівнів амоксициліну і клавуланату в плазмі. Зразки прохолоджували на крижаній бані до подальшої обробки. Плазму відокремлювали шляхом центрифугування в рефрижираторній центрифузі при 4"С и переносили у відповідно маркіровані поліпропіленові контейнери для зразків і зберігали замороженими при приблизно -707С до дослідження.

Зразки досліджували на амоксицилін, застосовуючи метод, заснований на осадженні білка ацетонітрилом.

Амоксицилін екстрагували з людської плазми (5бмкл) за допомогою осадження білка, застосовуючи утримуючий ацетонітрил внутрішній еталон і визначали кількісно за допомогою ЖХ/МС/МС. Конкретно, людську плазму (5О0мкл) піпеткою переносили в 1,5мл пробірку Еппендорфа з наступним додаванням ацетонітрила, що містить внутрішній еталон (ГЗСе|-амоксицилін, 200мкл). Пробірку закривали кришкою, перемішували обертанням і струшували протягом 15 хвилин. Після центрифування зразка (приблизно при 11000 х д протягом 15 хвилин) надосадову рідину переносили в силанізований 1,ї1мл конічний флакон пристрою для автоматичної подачі зразків, утримуючий 200мкл 5мММ розчину ацетату амонію. Аліквотну пробу екстракту вводили в систему для ВЕЖХ/МС/МС аналізу. Мас-спектрометр працював по способі з позитивною іонізацією з застосуванням пристрою взаємодії Тиго Іопбргау. Для виявлення компонентів, амоксициліну і

ГЗСев|-амоксициліну, використовували множинне відстеження реакцій (тийіріє геасійоп топіюгіпо, МАМ).

Методика МАМ включає (1) селекцію по масі характерних іонів потрібної лікарської речовини чи внутрішнього стандарту в першому квадрупольному мас-аналізаторі, (2) фрагментацію обраного іона в колізіонну камеру приладу, (3) виявлення фрагментного іона, що є характерним для досліджуваної сполуки. Кількісна оцінка виконується шляхом порівняння площі хроматографічного піка лікарської речовини з площею для внутрішнього еталона. Спостерігалися лінійні залежності для відносин піків аналітичного зразка/внутрішнього стандарту у відношенні аналітичних концентрацій в інтервалі від 0О,05мкг/мл (нижня межа кількісного визначення: НПК-Ї І С) до 1Омкг/мл (верхня межа кількісного визначення: ВІПК-ШІ С).

Зразки досліджували на клавуланат, використовуючи спосіб, заснований на осадженні білка ацетонітрилом. Клавуланат екстрагували з людської плазми за допомогою способу рідина/рідина, використовуючи внутрішній еталон, і оцінювали кількісно за допомогою ЖХ/МС/МСО. Конкретно, людську плазму (50мкл) піпеткою переносили в 1,5мл пробірку Еппендорфа з наступним додаванням 0,2мМ ацетата амонію (200мкл) перед додаванням ацетонітрила, що містить внутрішній еталон (б-амінопеніціланову кислоту, 40Омкл). Пробірку закривали кришкою, перемішували обертанням і струшували протягом 20 хвилин. Після центрифугування зразка (приблизно при 14500 х д протягом 15 хвилин) надосадову рідину переносили в чисту пробірку Еппендорфа і додавали дихлорметан. Після подальшого перемішування і центрифугування (приблизно при 14500 х д протягом 10 хвилин) надосадову рідину (не більш 150мкл) переносили в конічний флакон 1,1мл пристрою для автоматичної подачі зразків і залишали незакритим протягом 20 хвилин, щоб дати випаруватися будь-яким слідовим кількостям дихлорметану. Аліквотну пробу екстракту вводили в систему для аналізу ВЕЖХ/МС/МС. Мас-спектрометр працював по способі з позитивною іонізацією з застосуванням пристрою взаємодії Тигро юпбргау. Для виявлення компонентів, клавуланату і 6- амінопеніціланової кислоти, використовували множинне відстеження реакцій (тийіріє геасіп топіюгіпа,

МАМ). Методика МАМ включає (1) селекцію по масі характерних іонів потрібної лікарської речовини чи внутрішнього стандарту в першому квадрупольному мас-аналізаторі, (2) фрагментацію обраного іона в колізіонну камеру приладу, (3) виявлення фрагментного іона, що є характерним для досліджуваної сполуки.

Кількісна оцінка виконується шляхом порівняння площі хроматографічних піків лікарської речовини з площею для внутрішнього еталона. Спостерігалися лінійні залежності для відносин піків аналітичного зразка/внутрішнього стандарту у відношенні аналітичних концентрацій в інтервалі від 0О,05мкг/мл (нижня межа кількісного визначення: НПКА-ГІ О)) до 10мкг/мл (верхня межа кількісного визначення: ВПК-ШІ ОС).

Зразки для контролю якості (КК-ОС) досліджували для кожної партії зразків у порівнянні з окремо приготовленими еталонами для калібрування. Результати зі зразками КК використовували для оцінки виконання дослідження в різні дні.

Дані по залежності концентрації в плазмі від часу для кожного суб'єкта при кожнім режимі аналізували за допомогою способів без поділу, використовуючи програму для фармакокінетичного аналізу без поділу,

МуіпМопеїїп Ргоїтеззіопа! Мегвіоп 1,5. Усі розрахунки були засновані на дійсних термінах добору зразків.

Визначені фармакокінетичні параметри включали максимальні концентрації, що спостерігаються, у плазмі (Смах) і час для досягнення максимальної концентрації в плазмі (Тмах) Константу швидкості удаваної кінцевої елімінації (І2) виводили по Іод-лінійній ділянці фази кривої залежності концентрації від часу, використовуючи лінійну регресію методом найменших квадратів з візуальним переглядом даних для визначення відповідного числа крапок для розрахунку 17. Період напіввиведення по удаваній кінцевій елімінації (Т 1/2) розраховують як

Іп(2)/17.

Площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу з нульового моменту до останньої обумовленої концентрації в плазмі (ППК(0-)-АШС(0-)| визначали, використовуючи юд формулу трапецій для кожної декрементної трапеції (Спіои МУ.Г., У. РнагтасокКіпеї. Віорпагтт., 1978, 6, 539-547|. Площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу екстрапольовану на нескінченність (ППК(О-ос)| розраховували як суму ППК(0О-) і С(О/Ля, де С() є концентрацією, передвіщеною по Іод-лінійному регресійному аналізу в момент останнього визначення.

Під час перевищення мінімальної гнітючої концентрації в плазмі (Т » МПК) розраховували вручну шляхом графічної інтерполяції, де мінімальні гнітючі концентрації в плазмі визначені як 4мкг/мл для амоксициліна.

Графіки залежності середньої концентрації від часу для амоксициліну і для клавуланату одержували для кожного заданого терміну добору зразка для кожного препарату. У випадках, коли значення після введення дози було невизначуваним, установлювали значення 75 110) (0,05О0мкг/мл) для розрахунку середнього значення. Коли розраховане середнє значення було менш І ГО чи базувалося на основі значень більш 5090

МО), значення МО) установлювали для цього терміну добору зразка.

Годе-трансформовані Смах і нетрансформоване Т » МІК для кожного з препаратів аналізували, застосовуючи аналіз ковариації (АМСОМА), установлюючи єдиний термін для препарату і підбираючи дані по порівнюваному препараті в якості ковариата. 9590 довірчі інтервали для середніх значень для кожного препарату були встановлені з використанням залишкової дисперсії від моделі. Для Смах оцінки довірчого інтервалу в Ід масштабі піддавали зворотній трансформації з одержанням 9595 довірчих інтервалів середнього геометричного. Ці результати представляли графічно.

Допущення, що лежать в основі аналізів, оцінювали шляхом перегляду графіків залишків. Однорідність дисперсії оцінювали шляхом нанесення на графік стьюдентизованих залишків стосовно передвіщених значень з моделі, тоді як відповідність нормі оцінювали, застосовуючи графіки нормальної можливості. Особлива увага була приділена будь-яким значенням, що різко відхиляються, які спостерігаються при препараті для порівняння.

Дослідження А

У першому дослідженні порівнювали три препарати з модифікованим звільненням у дозах: 1750/125мг (препарати з І по ІІ) ії четвертий препарат з модифікованим звільненням у дозі 1500/125мг (препарат ІМ) із препаратом з негайним звільненням у дозі 1750/125мг (препарат У) такі як: (а) доза амоксициліну/клавуланату калію 1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї таблетки з модифікованим звільненням, що містить 875/125мг амоксициліну тригідрата/клавуланату і 495 ксантанової камеді й однієї таблетки з негайним звільненням, що містить 875мг амоксициліна тригідрату (препарат І); (б) доза амоксициліну/клавуланату калію 1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї таблетки з модифікованим звільненням, що містить 875/125мг кристалічної натрієвої солі амоксициліну/клавуланату і 490 ксантанової камеді, і однієї таблетки з негайним звільненням, що містить 875мг тригідрата амоксициліну (препарат Ії); (с) доза амоксициліну/клавуланату калію 1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї таблетки з модифікованим звільненням, що містить 875/125мг кристалічної натрієвої солі амоксициліну/клавуланату і 290 ксантанової камеді, і однієї таблетки з негайним звільненням, що містить 875мг тригідрата амоксициліну (препарат ІІ); (4) доза амоксициліну/клавуланату калію 1500/125мг, виготовлена як сполучення однієї таблетки з модифікованим звільненням, що містить 500/125мг кристалічної натрієвої солі амоксициліну/клавуланату і 490 ксантанової камеді, і двох таблеток з негайним звільненням, що містять 500мг тригідрата амоксициліну (амоксил, ЗтіййКіїпе Вееспат)(препарат ІМ); і (е) доза амоксициліну/клавуланату калію 1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї таблетки з негайним звільненням, що містить 875/125мг тригідрата амоксициліну/клавуланату (аугментин, ЗтййКіїпе

Вееспат) і однієї таблетки з негайним звільненням, що містить 875мг тригідрата амоксициліну (амоксил,

ЗтіїйКіїпе Вееспат) (препарат М). 181 11111лалвя, | 7777 Б/В) 71147830 11111118 1171111 лв/вбй, | 7777 44000017 57467 61111118 11711113, 11157905 | 775493 4 нини т о ЕЕ АКТ МОНО ПОТ ЖЕ ННЯ ПОЛОН Я й ПОН ()стандартне відхилення тІсереднє арифметичне значення 2Т » МПК є часом (година), в яке концентрація амоксициліну вище 4мкг/мл

ЗПлоща під кривою (від 0 до 12 годин, мкг-час/мл).

Фармакокінетичний профіль представлений на фігурі 3.

Дослідження В

В другому дослідженні вивчали два різних препарати з модифікованим звільненням у дозах 2000/125мг (препарати МІ і МІ) у порівнянні з препаратом з негайним звільненням у дозі 2000/125мг (препарату МІ), такі як: (а) доза амоксициліну/клавуланату калію 2000/125мг, виготовлена у вигляді двох двошарових таблеток відповідно до приклада 1 (препарат МІ); (б) доза амоксициліну/клавуланату калію 2000/125мг, виготовлена у вигляді двох двошарових таблеток відповідно до приклада 2 (препарат МІЇ); (с) доза амоксициліну/клавуланату калію 2000/125мг, виготовлена у вигляді сполучення трьох таблеток, причому одна таблетка містить 500мг амоксициліну і 125мг клавуланату калію (аугментин, ЗтійКіїпе

Вееспат)(препарат МІП).

Результати мМ 177 1 ли 11111 6бо011171717711111111481171 11174980 7 М'11117 178 1 1746 | 2 щ5Б щ|40 | 7 0) стандартне відхилення тІсереднє арифметичне значення 2Т»МПК є часом (година), у яке концентрація амоксициліну вище 4мкг/мл

ЗТ»МПК є часом (година), у який концентрація амоксициліну вище мкг/мл зПлоща під кривою (від 0 до 12 годин, мкг-час/мл)

Порівняння значень ППК для препаратів МІ ї МІ! (двошарові таблетки) зі значенням для препарату МІЇЇ (таблетки з негайним звільненням) показує, що усмоктування амоксицилінового компонента не погіршувалося при формуванні з частини його шару з повільним звільненням. Це означає, що немає якогось особливого не усмоктуваного амоксициліна, що інакше може бути причиною проблем далі, нижче в ЖКТ, наприклад, через відсутність усмоктування і порушення симбіозу бактерій.

Також було виявлено, що для препарату МІ було менше варіабельності між суб'єктами по концентраціях амоксициліна в плазмі, чим для препарату МІІ. Ці препарати були однаковими, за винятком того, що препарат

МІ містить також ксантанову камедь (2905) у шарі з повільним звільненням.

Фармакокінетичний профіль для концентрації амоксициліну в плазмі представлений на фігурі 4 (на який А представляє препарат МІ, В представляє препарат МІІ, О представляє препарат МІ).

Фармакокінетичний профіль для клавуланатного компонента був власне кажучи такий же, як для двошарових таблеток, так і таблеток з негайним звільненням, показуючи, що його біодоступність не погіршувалася при включенні в шар з негайним звільненням двошарової таблетки.

Даний винахід поширюється також на препарати, що є біоеквівалентом таблеткам препаратів МІ Її МІ! у відношенні як швидкості, так і ступеня усмоктування, наприклад, як визначено 5 Роса апа Огцид Аатіпівігайноп (Керування по контролю за якістю харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів) і обговорюється в так називаній «Жовтогарячій книзі» («Огапде Воок») (Арргомеа Огид Ргодисів мій ТНегарешійс ЕдиїмаІепсе

Емаїчайнопв, 05 Оері ої Неайй апа Нитап бегмісев, 191" едп, 1999).

Дані для довідки

Існуючі таблетки аугментину 875/125мг мають значення Смах, рівну 11,622,8мкг/мл (РПузісіапе ЮОевзк

Веїегепсе, Медіса! Есопотісз Со, 52 єайіоп, 1998, 2802). Час, коли концентрації перевищують МПК, складало приблизно 4095 від 12 годинного інтервалу між уведенням доз стосовно МПК, рівної 2мкг/мл, і приблизно 3095 у відношенні МПК, рівної 4мкг/мл (дані 5тйНКіїпе Вееспат). - ДЕ іх. 1

Я нед нестями ФВ г для 2 - КЕ 2

КК іх. 1

КАК дв гло

З

ПОВИ ЛЮ т тент . їх БА пе кави 1 ий ЕН Фгл1о

ДІДА М зо кот В че . ч пек 4 р ДИ Д- ФІГ

ОО

2

УуВсрлттт тяж яких нтя. ! й Я диск на і уд пкт . е Н /й дики Н і і Н в Ба риття ние: зання

ШЕ ож кі ди з «о рт подийея ВЕТнттема тити

Я Н іх Н хх ї й 1 і а Н

В і Ба І ї Н У ІК Нреопаде МЕ ' . Ж | Ос Превкект чи рі і; Н ча са о

ГУ МОм о рю 55 мо жа Мф оо зю

Чзе (хвили вм) оОФН3-Жрофіль рознадання дл таблеток із прали і са з

Я - що.

Зоо

Жов и че

Її а

Зою вн Б : дакидуттттттнтннн хо. пи (Я ев : во я Нана Й

З : Ту т х Ніні - щи вок я чо 157 МЯЖ єммлх 8 оду МОЄ дж КУДМІДМОВ Ії ИМеМл

ЕТ / й дн .

НЕ ту,

Чую будут нн нн ння щу. ен

Щ а ДИ

ЕК осів с Й х и : : : , . ї - В Ре - «о лозуваних г)

ФЕГ.У. Середвк знамено ямоковиняімо в плазмі йля хосліджевни й. 24 : я - Н Ка

ЇУ Н ОМ

Е я яв

З Н ! у х Н ! х Є ж

Е вені лют я тя я тім я ж ння жд што тяж тт ОЮБНІЙХОЮ 5 ТЕЖ А й

В і Пи сво. теж А

Е БО ак р-р В я ві ЩІ м Я десни ЇХ

БО и В

Е НЕ ох

Е Н ї ок Ах и

І: пи ни и и в п - х : Же Ж

НИ Ше: " -й 5 ТУТ То рзисетотютжєть ву сани ан и В НН В а дв ів ї. 1 ї 5 я. ії м 13

Звжс діхусонем (МІ «РИС. 4-Сьроцис ходпкоюн якоксицоліня ю хзанй зля цослійжения В.