UA67741C2

UA67741C2 - Soluble sertraline compositions

Info

Publication number: UA67741C2
Application number: UA99116391A
Authority: UA
Inventors: Дуейн Томас Фрізен; Скотт Макс Хербіг; Раві Майсор Шенкер; Джеймс Блеер Вест
Original assignee: Пфайзер Продактс Інк.; Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2004-07-15
Also published as: TR199903297T2; CN1261794A; OA11243A; AP9801280A0; TNSN98124A1; NO996520D0; TW550087B; PL337804A1; NO996520L; AR015917A1; IL133076A; JP2000514100A; YU68299A; UY25071A1; AR040280A2; IS5260A; SK181099A3; EA199900962A1; HN1998000102A; CA2290974C

Abstract

Compositions of matter comprising sertraline and a solubilizing agent which increases the solubility of sertraline in aqueous chloride ion-containing use environments.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Цей винахід стосується композиції, що складається з сертраліну або його фармацевтично прийнятної солі та 2 солюбілізувального агенту, який попереджає утворення гелю або, іншими словами, підтримує розчинність сертраліну в середовищі використання, що містить хлорид-іони. Винахід, надалі, стосується способу лікування психіатричних або інших хвороб, який полягає в призначенні сертраліну в такій розчинній композиції ссавцю, у тому числі людині, які потребують такого лікування.This invention relates to a composition consisting of sertraline or its pharmaceutically acceptable salt and 2 a solubilizing agent that prevents the formation of a gel or, in other words, maintains the solubility of sertraline in a medium of use containing chloride ions. The invention further relates to a method of treating psychiatric or other diseases, which consists in the administration of sertraline in such a soluble composition to a mammal, including a human, in need of such treatment.

Сертралін є селективним інгібітором повторної реакції серотоніну (ЗЗКІ), що використовується як 70 антидепресант та аноректичний агент, також в лікуванні нав'язливо-примусових ідей, предменструального дисфоричного розладу, пост-травматичного стресового розладу, хімічної залежності, розладів, пов'язаних з хвилюванням, панікою та передчасною еяколяцією.Sertraline is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) used as an 70 antidepressant and anorectic agent, also in the treatment of obsessive-compulsive disorder, premenstrual dysphoric disorder, post-traumatic stress disorder, chemical dependency, anxiety disorders , panic and premature ejaculation.

Сертралін, зазвичай, призначається для терапії депресивних захворювань, загальною дозою від 50 до 200 мг на день. Сертралін має період напіврозпаду 23 години і призначається один раз на день. З комерційного 72 аспекту, сертралін є прийнятним як гідрохлоридна сіль, що є, безсумнівно, терапевтично ефективною, багато пацієнтів спробували на собі позитивні сторони цього препарату.Sertraline is usually prescribed for the treatment of depressive disorders, with a total dose of 50 to 200 mg per day. Sertraline has a half-life of 23 hours and is administered once daily. From a commercial 72 aspect, sertraline is acceptable as a hydrochloride salt, which is undoubtedly therapeutically effective, many patients have experienced the positive aspects of this drug.

Деякі форми сертраліну, особливо солі, що показують високу розчинність, можуть, однак, бути проблематичними. Такі солі, що загалом мають розчинність у воді більшу за 1Омл/мг, можуть проявляти тенденцію до утворення гелю і/або проявляти зменшену розчинність (наприклад, осаджуватися як сіль або як вільна основа, що мають меншу розчинність в середовищі використання ніж форма солі, що була спочатку призначена), коли попадають в середовище використання, що містить іони хлору, таке, як шлунково-кишковий тракт. Гель, сам по собі, має тенденцію до повільного розчинення, тобто вивільняє сертралін з малою швидкістю, таким чином впливаючи на засвоєння. Ще невідомо, чи є утворення цього гелю єдиним механізмом, що перешкоджає розчинності сертраліну в середовищі використання. Однак, терапевтичні складнощі можуть с 29 відповідно зростати від призначення дозованої форми швидкого вивільнення іп мімо, якщо розчинність є Ге) залежною, незважаючи на механізм. Проблеми також можуть зростати у випадку дозованих форм контрольованого вивільнення, тому що профіль контрольованого вивільнення дозованої форми може бути зміненим іп мімо через фактори, що впливають на розчинність. Непередбачуваний феномен утворення гелю з сертралінових солей в середовищі, що містить іони хлору, може, таким чином, створювати терапевтичні (37 складнощі через несподівану зміну профілю вивільнення дозованої форми, як при швидкому, так і при «Її контрольованому вивільненні. Механізм утворення гелю сертраліну не є добре зрозумілим і може бути ще більш проблематичним з терапевтичного боку, тому що характеристики вивільнення гелю, утвореного форм іп зіш не - можна передбачити. ї-Some forms of sertraline, especially salts showing high solubility, may, however, be problematic. Such salts, which generally have a water solubility greater than 1Oml/mg, may exhibit a tendency to gel and/or exhibit reduced solubility (eg, precipitate as a salt or as a free base that has less solubility in the environment of use than the salt form that was originally intended) when exposed to an environment of use containing chlorine ions, such as the gastrointestinal tract. The gel itself tends to dissolve slowly, meaning it releases sertraline at a slow rate, thus affecting absorption. It remains to be seen whether the formation of this gel is the only mechanism preventing the solubility of sertraline in the environment of use. However, therapeutic complications may increase accordingly from prescribing an immediate-release dosage form if the solubility is He) dependent, regardless of the mechanism. Problems may also increase in the case of controlled-release dosage forms, because the controlled-release profile of the dosage form may be altered by factors affecting solubility. The unpredictable phenomenon of gel formation of sertraline salts in an environment containing chlorine ions can thus create therapeutic (37) complications due to an unexpected change in the release profile of the dosage form, both in rapid and controlled release. The mechanism of sertraline gel formation is not is well understood and can be even more problematic from the therapeutic point of view, because the release characteristics of the gel formed by the forms of IP cannot be predicted.

Особливо ж, утворення гелю сертраліну в дозованих формах подовженого вивільнення може бути шкідливою в тих системах подовженого вивільнення, що відомі як невимивні матричні системи, резервуарні системи та о осмотичні системи. В кожній з цих типів форм препарату подовженої дії вивільнення залежить від транспортування його на відстань у межах засобу (матриці або оболонкового шару) до оточуючої рідини. Це транспортування зможе виникати при дифузивному або конвективному механізмах. В обох механізмах « утворення гелю може зменшити транспортування на порядок від величини або більше і, в деяких випадках, може З призвести до проблем з оболонкою, що показує неповне вивільнення препарату (наприклад, менше ніж 7095 с загальної ваги препарату в формі). з» Цей винахід забезпечує композицію, придатну для призначення ссавцям, включаючи людину; яка містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та певну кількість ексціпієнту, зазначеного тут як "солюбілізувальний агент", достатню, щоб забезпечити концентрацію солюбілізованого сертраліну в середовищі використання, що містить іони хлору, що є щонайменше в 1,5 рази вищою, переважно в 2 рази, більш переважно б в З рази вищою ніж концентрація, що забезпечується композицією порівняння матеріалу (тобто, контрольною), -І ідентичною даній композиції, за виключенням названого солюбілізувального агенту. Середовища використання являють собою, головним чином, водні іп мімо травні рідини шлунково-кишкового (І) тракту, включаючи шлунок, і тонку кишку та товсту кишку; та водні іп мійго тестові середовища, що містять іони хлору, як буде описано «їз» 20 нижче. Композиції підходять для формування в оральні дозовані форми, включаючи таблетки, капсули, пігулки, порошки для оральної суспензії та дозовані упаковки препарату (інколи згадуються у даній галузі як "саше"). та Крім того, композиції можуть використовуватись в рідких дозованих формах, таких як оральні розчини або суспензії та ін'єкційні форми. Для пристосування композицій цього винаходу до оральних дозованих форм, можуть бути застосовані стандартні посібники, відомі в даній галузі. Композиція може додатково включати інші 29 відомі фармацевтичні інгредієнти і/або фармацевтично прийнятні носії.Especially, gel formation of sertraline in extended release dosage forms can be harmful in those extended release systems known as non-washable matrix systems, reservoir systems, and o-osmotic systems. In each of these types of long-acting drug forms, the release depends on its transport over a distance within the medium (matrix or shell layer) to the surrounding fluid. This transportation can occur with diffusive or convective mechanisms. In both mechanisms, gel formation can reduce transport by an order of magnitude or more and, in some cases, can lead to coating problems indicating incomplete drug release (eg, less than 7095 s of the total weight of the drug in the form). c" This invention provides a composition suitable for administration to mammals, including humans; which contains sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a certain amount of an excipient, referred to herein as a "solubilizing agent", sufficient to provide a concentration of solubilized sertraline in the medium of use containing chlorine ions that is at least 1.5 times higher, preferably 2 times, more preferably 3 times higher than the concentration provided by the composition of the comparison material (that is, the control), -I identical to this composition, with the exception of the solubilizing agent named. The environments of use are mainly water and the digestive fluids of the gastrointestinal (I) tract, including the stomach, and the small intestine and colon; and aqueous and chlorine ion-containing test media, as will be described in step 20 below. The compositions are suitable for formulation into oral dosage forms, including tablets, capsules, pills, powders for oral suspension, and dosage forms of the drug (sometimes referred to in the art as "sachets"). and In addition, the compositions can be used in liquid dosage forms such as oral solutions or suspensions and injectable forms. To adapt the compositions of the present invention to oral dosage forms, standard guides known in the field can be used. The composition may additionally include other 29 known pharmaceutical ingredients and/or pharmaceutically acceptable carriers.

ГФ) Щодо цього винаходу, було визначено, що у випадку з дозованими формами, що містять сертралінові солі, що утворюють гелі або які, іншими словами, проявляють зменшену розчинність в середовищі використання, їхня о розчинність може бути вигідно збільшена, а в деяких випадках в'язкість розчину може бути вигідно зменшена, шляхом використання сертралінової солі разом з розчинним агентом, що підвищує розчинність сертраліну. 60 Солюбілізувальний агент повинен, бажано, також підтримувати розчинність, тобто, щоб рівень розчиненого сертраліну в середовищі використання, незважаючи на задіяну сіль, підтримувався в концентрації більшій або рівній до 1,5 раз, ніж концентрація сертраліну у подібній формі без солюбілізувального ексціпієнту, щонайменше 2 години. Для багатьох дозованих форм може бути вигідним підтримувати концентрацію сертраліну більшу або рівну до 1,5 раз ніж концентрація сертраліну в подібних формах без солюбілізувального екціпієнту бо протягом довших періодів часу, такий як 4, 8, 16 або 20 годин, і на це можна вплинути за допомогою вибору та кількості солюбілізувального агента. Було визначено, що в середовищі використання, що містить іони хлору, без солюбілізувального агенту, наприклад, в тестовому середовищі, такому як 0,075М розчин хлориду натрію, розчинність сертраліну є, зазвичай, меншою за 1ОмгА/мл, навіть менше за 5мгА/мл, незважаючи на вибір солі і на той факт, що багато солей самі по собі показують розчинність в чистій воді (тобто без іонів хлору) набагато більшу за 10мгА/мл. Розчинювальні агенти, таким чином, також можуть бути сконструйовані в складні компоненти, що підтримують сертралінову концентрацію в 1ОмгА/мл або більше в робочих середовищах, що містять іони хлору.GF) With regard to the present invention, it has been determined that in the case of dosage forms containing sertraline salts that form gels or that, in other words, exhibit reduced solubility in the environment of use, their solubility can be advantageously increased, and in some cases in The viscosity of the solution can be advantageously reduced by using a sertraline salt together with a solubilizing agent that increases the solubility of sertraline. 60 The solubilizing agent should preferably also maintain solubility, i.e. so that the level of dissolved sertraline in the medium of use, despite the salt involved, is maintained at a concentration greater than or equal to 1.5 times the concentration of sertraline in a similar form without a solubilizing excipient, at least 2 hours For many dosage forms, it may be advantageous to maintain a concentration of sertraline greater than or equal to 1.5 times that of sertraline in similar forms without a solubilizing excipient for longer periods of time, such as 4, 8, 16, or 20 hours, and this can be influenced by by the choice and amount of solubilizing agent. It has been determined that in a use medium containing chlorine ions without a solubilizing agent, for example, in a test medium such as 0.075M sodium chloride solution, the solubility of sertraline is usually less than 1 ΩgA/ml, even less than 5 mgA/ml, despite the choice of salt and the fact that many salts themselves show solubility in pure water (ie without chlorine ions) much greater than 10mgA/ml. Solubilizing agents, therefore, can also be designed into complex components that maintain sertraline concentrations of 1 ΩgA/ml or more in working environments containing chlorine ions.

Посилання на "солюбілізувальний агент" в різних місцях, включаючи формулу винаходу, потрібно розуміти як 7/0 Можливе включення до використання кількох солюбілізувальних агентів в композиції, доданих окремо або в суміші.References to "solubilizing agent" in various places, including the claims, should be understood as 7/0 It is possible to include the use of several solubilizing agents in the composition, added separately or in a mixture.

Як згадано вище, термін "середовище використання" може відноситись до водних іп мімо рідин травлення з шлунку, що містять іони хлору; або іп міго водного середовища, що містить іони хлору, та використовується для тестування дозованої форми на характеристики вивільнення сертраліну. Корисним іп мійго тестовим /5 бередовищем для цілей цього винаходу є 0,075М хлориду натрію. 0,075М хлориду натрію є переважним як тестове середовище, завдяки його доступності та подібності концентрації іонів хлору до нижчих рівнів іонів хлору, що є в рідинах шлунково-кишкового тракту. "Віа 5 О(Шег Воду Ріцідв". Юогоїйту 5. Оійтег та ін.,As mentioned above, the term "environment of use" can refer to water and also digestive fluids from the stomach containing chlorine ions; or ip migo of an aqueous medium containing chlorine ions and used to test the dosage form for sertraline release characteristics. A useful test solution for the purposes of this invention is 0.075 M sodium chloride. 0.075M sodium chloride is preferred as a test medium due to its availability and similarity in chlorine ion concentration to the lower levels of chlorine ions found in gastrointestinal fluids. "Via 5 O(Sheg Vodu Ritsiv".

ЕРедеганйоп ої Атегісап Зосіейев ог Ехрегітепіа! Віоіоду, МУУазпіпдіоп, О.С., 1961, стор.404-419. Таким чином, як додаткова риса, цим винаходом забезпечується тест іп міго для визначення того, чи знаходиться дозована форма в рамках цього винаходу. Тобто, винахід забезпечує композицію матеріалу, що містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та певну кількість солюбілізувального агенту, достатню, щоб виробити та підтримувати, щонайменше протягом 2-х годин в 0,075М хлориді натрію, концентрацію солюбілізувального сертраліну, що є, щонайменше, в 1,5 рази вищою ніж концентрація, що забезпечується композицією порівняння матеріалу, що є ідентичною, за виключенням названого солюбілізувального агенту. Під час тесту повинно с г5 застосовуватись перемішування, хоча, як пояснюється нижче, ступінь або тип перемішування, не є критичним.ERedeganyop oi Ategisap Zosieyev og Ehregitepia! Vioiodu, MUUazpipdiop, O.S., 1961, pp. 404-419. Thus, as an additional feature, the present invention provides an IP test to determine whether a dosage form is within the scope of the present invention. That is, the invention provides a composition of material containing sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a certain amount of solubilizing agent sufficient to produce and maintain, for at least 2 hours in 0.075 M sodium chloride, a concentration of solubilizing sertraline that is at least in 1.5 times higher than the concentration provided by the composition of the comparison material, which is identical, except for the named solubilizing agent. Agitation should be applied during the test, although, as explained below, the degree or type of agitation is not critical.

Температура розчину солі не повинна вважатись особливо критичною, якщо вона сягає близько 377"С плюс-мінус і)The temperature of the salt solution should not be considered particularly critical if it reaches about 377"C plus or minus i)

З"С протягом тесту. Екціпієнти, включаючи розчинювальні агенти, повинні бути в бажаній концентрації у тестовому водному середовищі перш ніж додавати сертралін та хлорид натрію. Сертралін потім доводиться до концентрації від 8095 до 10095 від його концентрації насичення в тестовому розчині. Цей розчин повинен бути «- зо зціджений або відфільтрований від будь-яких твердих речовин. До цього розчину, помішуючи, повільно додається розчин ЗМ Масі, поки концентрація МасСі в тестовому розчині не сягає 0,075М. Концентрація - сертраліну в цьому тестовому розчині через 2 години порівнюється з контрольним розчином, зробленим тим же М шляхом, з тих самих компонентів, за винятком солюбілізувального агенту.C"C throughout the test. Excipients, including solubilizing agents, should be at the desired concentration in the test aqueous medium before sertraline and sodium chloride are added. Sertraline is then brought to a concentration of 8095 to 10095 of its saturation concentration in the test solution. This solution should be "- zo is strained or filtered from any solids. To this solution, with stirring, a solution of ZM Massi is slowly added until the concentration of Massi in the test solution reaches 0.075 M. The concentration of - sertraline in this test solution is compared with the control solution after 2 hours , made in the same M way, from the same components, except for the solubilizing agent.

Як альтернатива, солюбілізувальний екціпієнт може бути ідентифікований в тесті іп мімо, такому, як ї- зв перехресне вивчення. В перехресному вивченні іп мімо розчинна дозована форма, що містить сертралін, «о відміряється половині групи з 12 або більше людей і, після відповідного періоду вимивання (наприклад, один тиждень), ті самі суб'єкти одержують дозовану форму майже схожу, за виключенням солюбілізувального агенту.Alternatively, the solubilizing excipient can be identified in an IP mimo test, such as a crossover study. In an i.p. mimo cross-over study, a soluble dosage form containing sertraline is administered to half of a group of 12 or more subjects and, after an appropriate washout period (eg, one week), the same subjects receive a dosage form that is nearly identical except for the solubilizer. agent

Інша половина групи одержує спочатку нерозчинну дозовану форму, за якою йде розчинна дозована форма.The other half of the group receives the insoluble dosage form first, followed by the soluble dosage form.

Максимальна концентрація в крові (С пах) І/або біодоступність, що вимірюється як площа під кривою (АС) « графіка залежності концентрації сертраліну в крові від часу, визначається для кожної групи. За допомогою з с порівняння можна зробити оцінку розчинної дозованої форми. Якщо середня С дах 8бо АОС для форми, що містить солюбілізувальний агент, більша за 1095, ніж у формі без солюбілізувального агенту, то ;» солюбілізувальний екціпієнт є втіленням цього винаходу. Переважно, щоб С лах і/або АОС була більшою, як мінімум, на 1595, більш переважно, щоб один або обидва фактори були більше на 2095. Визначення АОС є добре відомою процедурою і описано, наприклад, у виданні "РпагтасокКіпейісв; Ргосеззез апа Маїпетаїйісв", РейегThe maximum blood concentration (C pah) and/or bioavailability, measured as the area under the curve (AU) of the sertraline blood concentration versus time graph, is determined for each group. With the help of comparison with c, it is possible to make an assessment of the soluble dosage form. If the average C dach 8bo AOS for the form containing a solubilizing agent is greater than 1095 than in the form without a solubilizing agent, then ;" solubilizing excipient is an embodiment of the present invention. Preferably, C and/or AOS is greater than at least 1595, more preferably one or both factors are greater than 2095. Determination of AOS is a well-known procedure and is described, for example, in the publication "RpagtasokKipeyisv; Rgosezzez apa Maipetaiyisv ", Reyeg

Ге» Уеїйпо (АС5 Моподгарії 185, Атег.Спет.5ос, МУазп.О.С, 1986). Таким чином, як додаткова риса цього винаходу, забезпечується композиція матеріалу, що містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та певну - кількість солюбілізувального агенту, достатню, щоб впливати іп мімо, на Судах /або на АОС, що є більшою, як -і мінімум, на 71095, ніж Стах і/або АОС, що забезпечується композицією порівняння матеріалу (тобто, контрольною), що є ідентичною, за виключенням вищезгадуваного солюбілізувального агенту. ве Винахід надалі забезпечує спосіб підвищення розчинності сертраліну в водному середовищі, що містить іониGe" Ueyipo (AS5 Mopodgaria 185, Ateg.Spet.5os, MUazp.OS, 1986). Thus, as an additional feature of the present invention, a composition of material containing sertraline or its pharmaceutically acceptable salt and a certain amount of solubilizing agent is provided, sufficient to affect the IP mimo, on the Vessels and/or on the AOS, which is greater than -i minimum , at 71095 than the Stach and/or AOS provided by the composition of the comparison material (ie, the control) which is identical except for the aforementioned solubilizing agent. The invention further provides a method of increasing the solubility of sertraline in an aqueous medium containing ions

Кк хлору, яке складається з сертраліну, так би мовити, призначеного в композиції з матеріалом, що містить сертралін та солюбілізувальний агент.Kc chlorine, which consists of sertraline, so to speak, prescribed in a composition with material containing sertraline and a solubilizing agent.

Винахід є неочікуваним тому, що до нього було невідомо, що: (1) існує феномен зменшеної розчинності ов бертраліну в середовищах, що містять іони хлору, (2) існує будь-який хімічний агент, що зменшував би або попереджав утворення гелю сертраліну або зменшення розчинності сертраліну в робочих середовищах, щоThe invention is unexpected because it was not previously known that: (1) there is a phenomenon of reduced solubility of sertraline in media containing chlorine ions, (2) there is any chemical agent that would reduce or prevent the formation of a sertraline gel or the reduction solubility of sertraline in working environments, which

Ф) містять іони хлору; або іншим чином впливав би на підвищення розчинності сертраліну в таких робочих ка середовищах. Термін "солюбілізувальний сертралін" використовується тут по відношенню до композиції, що містить або сертралінову сіль плюс екціпієнт (тобто, солюбілізувальний агент), що попереджає утворення гелю во або іншим чином підвищує і, бажано, підтримує розчинність сертраліну або його солі іп мімо або іп мйго в середовищі використання, що містить іони хлору. Схожим чином, термін "розчиняти" використовується, щоб зазначити, що розчинність сертраліну або солі була підвищена, як мінімум, в 1,5 рази в середовищі використання порівняно з тим, якою вона була б при відсутності солюбілізувального агента.F) contain chlorine ions; or would otherwise affect the solubility of sertraline in such working environments. The term "solubilizing sertraline" is used herein to refer to a composition containing either a sertraline salt plus an excipient (i.e., a solubilizing agent) that prevents gel formation or otherwise increases and preferably maintains the solubility of sertraline or its salts in the ip mimo or ip mygo in the environment of use containing chlorine ions. Similarly, the term "dissolve" is used to indicate that the solubility of sertraline or a salt has been increased by at least 1.5 times in the medium of use compared to what it would be in the absence of a solubilizing agent.

Винахід бажано використовувати з аспартатними, ацетатними, лактатними солями, що проявляють високу 65 розчинність у воді порівняно з вільною основою. Ці солі розкрито в заявці, розгляд якої ще не закінчено, РОС 9337 ТУ, поданій як РСТ заявка, з зазначенням Сполучених Штатів і приведена тут для посилання.The invention is preferably used with aspartate, acetate, lactate salts, which show high solubility in water compared to the free base. These salts are disclosed in the pending application, ROS 9337 TU, filed as a PCT application, designated United States and incorporated herein by reference.

Для зручності та логічності, посилання на "сертралін' в термінах терапевтичної кількості щодо цього винаходу, включаючи формулу винаходу, відноситься до активного сертраліну, скороченого тут як "мгА", тобто не сіль, не гідратована вільна основа, що має молекулярну вагу 306,2, Кількість в мгА може бути зручно переведена в еквівалентну вагу для будь-якої бажаної солі.For convenience and logic, references to 'sertraline' in terms of therapeutic amount in relation to the present invention, including the claims, refer to the active sertraline, abbreviated herein as 'mgA', i.e. the non-salt, non-hydrated free base having a molecular weight of 306.2 , The amount in mgA can be conveniently converted into an equivalent weight for any desired salt.

Багато солюбілізувальних агентів, корисних тут, можуть бути згруповані в кілька великих категорій: 1. Органічні кислоти та солі органічних кислот; 2. Часткові гліцериди, тобто неповно естерифіковані похідні гліцерину, включаючи моногліцериди та дигліцериди; 70 З. Гліцериди; 4. Похідні гліцеридів; 5. Етери поліетиленгліколю; 6. Етери поліпропіленгліколю; 7. Етери полігідрованих спиртів; 8. Поліоксіетиленові етери; 9. Естери сорбіту; 10. Естери поліоксіетилену і сорбіту; і 11. Карбонатні солі.Many of the solubilizing agents useful herein can be grouped into several broad categories: 1. Organic acids and salts of organic acids; 2. Partial glycerides, i.e. incompletely esterified glycerol derivatives, including monoglycerides and diglycerides; 70 Z. Glycerides; 4. Derivatives of glycerides; 5. Polyethylene glycol ethers; 6. Polypropylene glycol ethers; 7. Ethers of polyhydrogenated alcohols; 8. Polyoxyethylene ethers; 9. Sorbitol esters; 10. Polyoxyethylene and sorbitol esters; and 11. Carbonate salts.

Кількість солюбілізувального агента, задіяного в композиції, відповідно до винаходу, залежить від Конкретного солюбілізувального агента.The amount of solubilizing agent used in the composition according to the invention depends on the specific solubilizing agent.

У випадку з розчинними агентами, що є органічними кислотами, бажана кількість розчинника може бути обчислена як коефіцієнт помножений на кількість використаного сертраліну, в той час, як коефіцієнт є відношенням розчинності органічної кислоти до розчинності сертралінової солі: (розчинність органічної кислоти або її солі/розчинність сертраліну або сертралінової солі) х кількість сч сСертраліну, де розчинності вимірюються в мг/мл. і)In the case of solubilizing agents that are organic acids, the desired amount of solvent can be calculated as a factor multiplied by the amount of sertraline used, while the factor is the ratio of the solubility of the organic acid to the solubility of the sertraline salt: (solubility of the organic acid or its salt/solubility sertraline or sertraline salt) x number of units of Sertraline, where solubilities are measured in mg/ml. and)

Вищезгаданий приклад є приблизним, і для оптимізації може бути корисним деяке регулювання. Зазвичай, цей приклад дає кількість, що різниться плюс-минус 2595 від фінальної задіяної величини, хоча більші кількості солюбілізувального агенту можуть бути задіяні без будь-яких особливих додаткових переваг. На додачу, солі «- зо органічних кислот можуть бути додані для модифікації рН і/або розчинності органічної кислоти, ефективно оптимізуючи ефект розчинності агентів. -The above example is approximate and some tweaking may be useful for optimization. Typically, this example gives an amount that varies by plus or minus 2595 from the final amount used, although larger amounts of solubilizing agent may be used without any particular additional benefit. In addition, organic acid salts can be added to modify the pH and/or solubility of the organic acid, effectively optimizing the effect of the solubility of the agents. -

Для інших типів перерахованих солюбілізувальних агентів типовою кількістю задіяного в дозованій формі М солюбілізувального агенту буде від 1 до 15095 ваги кількості сертраліну, задіяного в даному випадку, бажано від 1 до 10095, більш бажано від З до 7595. Солюбілізований агент в кількості, більшій за 15095, може бути - задіяний, хоча вважається, що в більшості випадків не буде забезпечено будь-яких особливих переваг. соFor other types of listed solubilizing agents, a typical amount of solubilizing agent used in dosage form M will be from 1 to 15095 by weight of the amount of sertraline used in this case, preferably from 1 to 10095, more preferably from 3 to 7595. Solubilizing agent in an amount greater than 15095 , may be involved, although it is believed that in most cases no special benefits will be provided. co

Солі сертраліну або екціпієнти, що в комбінації з сертраліном допомагають в розчиненні сертраліну, можуть бути вигідними фактично для будь-якого типу сертралінових дозованих форм, призначених для орального прийому, включаючи форми швидкого вивільнення так само, як і системи контрольованого вивільнення, включаючи (1) дозовані форми подовженої дії, що відміряють сертралін під час проходження через « шШлунково-кишкову систему і (2) системи тривалого вивільнення, що вивільняють сертралін після початкового з с періоду відстрочки, що йде після ковтання. Системи швидкого вивільнення добре відомі і комерційно прийнятні як в твердих, так і в рідких прописах. Дозовані форми контрольованого вивільнення сертраліну ще ;» обговорюються і є включеними в загально призначений поповнюваний список Ріїгег Юоскеї РОС 9337 ТУ та РС 9824 ДТ), кожен з них є призначенням РСТ, характерним для Сполучених Штатів і кожен є включеним тут для посилання в усій повноті.Sertraline salts or excipients that, in combination with sertraline, aid in the solubilization of sertraline may be beneficial for virtually any type of sertraline oral dosage form, including immediate release forms as well as controlled release systems, including (1) extended-release dosage forms that measure sertraline as it passes through the gastrointestinal tract and (2) sustained-release systems that release sertraline after an initial post-ingestion delay period. Rapid release systems are well known and commercially acceptable in both solid and liquid formulations. Dosed forms of controlled release of sertraline still;" are discussed and are included in the generally designated supplemental list of Riigheg Yuoskei ROS 9337 TU and RS 9824 DT), each of which is a PCT designation specific to the United States and each is incorporated herein by reference in its entirety.

Ге» Солюбілізований сертралін може прискорити вивільнення з дозованої форми шляхом підвищення градієнту концентрації для дифузно заснованих систем, таких як матричні дозовані форми та резервуарні дозовані форми.Solubilized sertraline can accelerate release from a dosage form by increasing the concentration gradient for diffusion-based systems such as matrix dosage forms and reservoir dosage forms.

Ш- Солюбілізований сертралін також може покращити доставку від осмотичних дозованих форм в тому, що більш -І солюбілізований сертралін може підвищити осмотичний тиск в серцевині та підвищити сертралінову 5р Концентрацію в рідині, що накачується або видавлюється з дозованої форми. На додачу, солюбілізований о сертралін може покращити пропис подовженої дії, допомагаючи засвоєнню препарату з шлунково-кишковогоSolubilized sertraline can also improve delivery from osmotic dosage forms in that more solubilized sertraline can increase the osmotic pressure in the core and increase the sertraline concentration in the fluid pumped or extruded from the dosage form. In addition, solubilized o sertraline can improve the long-acting prescription by helping the absorption of the drug from the gastrointestinal tract.

Кк тракту.Kk tract.

Наприклад, більші концентрації препарату в кишках, можуть підвищити засвоєння завдяки вищому градієнту концентрації через кишкову стінку.For example, higher concentrations of the drug in the intestines can increase absorption due to a higher concentration gradient across the intestinal wall.

Помічено, що доступні на даний момент дозовані форми сертраліну - це дозовані форми швидкого вивільнення, що містять гідрохлорид сертраліну. Хоча гідрохлорид довів свою високу ефективність, можливо, що (Ф) дозовані форми, які містять гідрохлорид, також можуть виграти від додавання солюбілізувального агента. ка Приклади органічних кислот, корисних для винаходу, включають яблучну, лимонну, ериторбінову, адипінову, глютамінову, аспартам, малеїнову, аконітинову та аскорбінову кислоту. Перевага надається лимонній, во ериторбіновій, аскорбіновій, глютаміновій та аспартаму. Солі органічних кислот, таких як лужноземельних металів(магній, кальцій), тобто їх солі, та солі лужних металів (літій, калій, натрій) є також ефективними у вигляді суміші органічних кислот та їх солей. Солі кальцію, такі як карбонат, ацетат, аскорбат, цитрат, моногідратглюконат, лактобіонат, глюцептат, левулинат, пантотенат, пропріонат, двоосновний фосфат та сахарат кальцію є бажаними солями органічної кислоти. 65 Приклади складових в інших категоріях, згаданих вище, викладені в Таблиці 1.It is noted that currently available dosage forms of sertraline are immediate release dosage forms containing sertraline hydrochloride. Although the hydrochloride has proven to be highly effective, it is possible that (F) dosage forms that contain the hydrochloride may also benefit from the addition of a solubilizing agent. Examples of organic acids useful in the invention include malic, citric, erythorbic, adipic, glutamic, aspartic, maleic, aconitic and ascorbic acids. Preference is given to lemon, erythorbine, ascorbic, glutamine and aspartame. Salts of organic acids, such as alkaline earth metals (magnesium, calcium), that is, their salts, and salts of alkali metals (lithium, potassium, sodium) are also effective in the form of a mixture of organic acids and their salts. Calcium salts such as carbonate, acetate, ascorbate, citrate, gluconate monohydrate, lactobionate, gluceptate, levulinate, pantothenate, proprionate, dibasic phosphate and calcium sucrose are preferred organic acid salts. 65 Examples of constituents in the other categories mentioned above are shown in Table 1.

110 овстюочоовтіуериди 0 (сартию Мом (доїес) тмлюгета? (нив) ток явив)0

С шодненн неюI'm happy with her

СМО(Абіес) 00 терня молю 000000 Муеювтівео(яятаю 00000000 тю 11111111 Гліцерил моностарат / (тейое е1(Нив)сСаюелев звоСсаюве) З 0 іерня моролауриу 000000 (пмпоюзо(нивсаюелезсіосаютє 0 терипдилвуиі 00000000 сартмв оп дню 00000000SMO(Abies) 00 moth thorn 000000 Mueuyuvtiveo(yayatayu 00000000 tyu 11111111 Glyceryl monostearate / (teioe e1(Nyv)sSayuelev zvoSsayuve) Z 0 iernya morolauriu 000000 (pmpoyuso(nyvsayuelezsiosayutye 0 teripdilvuii 000000000 d00000000 d00000000)

У/230, ТОН (Абісес)U/230, TON (Abyses)

Орос Ве 5О/02; І абргазоїє (Сацеїтовзе); Сартшя 350; 305, 6020, 60525, 10040, 106100 (Арійес) поліетиленгліколю монолаурат, РЕС 600 монолаурат "7711 еештдюе еенннння моностеарат, РЕС 600 моностеаратOros Ve 5O/02; And abrgazoiye (Saceitovze); Sartsha 350; 305.

ШИ ііі лінійні ВИЙSHY iii linear VYY

РЕС 600 дилаурат з естери і 9 спиртіІВ 0 пропіентіюльмоюодаувх 0 садееюРемі 111000 00 оюродладьмтяк 00000000 сову Ратіяеюту 11 - 30100 РЕботарилетри Моліоповло Садету Муулв 5» Ба во (вюта) 00 орвумоносдеву 000000 садово Зраювовату 111000 й сорбітанові ефіри (АБіїес) 60100001 Ровзю моюютю 00000000 твою РемОю 00101000 00 вмшеноююролиди 000000 трювотовостю 100 чо не с и На додачу, інші компоненти, корисні для винаходу як розчинювальні агенти - це етилпропіонат, "» метилпарабен, пропілпарабен, пропілгаллат, ніацинамід, етилванілін, параамінобензойна кислота, бутилований гідроксианізол, імідурея та гліцин. Також зазначається, що бажані композиції включають суміші органічної кислоти з або без відповідної солі та одного або кількох неорганічних розчинників, перерахованих вище або в (22) таблиці 1. Також зазначається, що є загальне спостереження, проте, що для більшої ефективності розчинник -1 повинен мати розчинність у водному робочому середовищі, що містить іони хлору, щонайменше 1 мг/мл і, бажано більшу, ніж 5мг/мл. -і Бажана група солюбілізувальних агентів, на додачу до бажаних органічних кислот, що згадувались раніше, їх 50 включно тих, що в таблиці 2. -2 вв 11101011 ово часткові гліцериди (Сартиію МОМ (Абіво), Ітчййогт42 (Нивв), Ітмоге ев (Нів) щі 00 перил моноєтарт Ітилоюнет (нив) Сабелев овосадею) м 00 птцернл монодауряу мого? (Ниву Саделев біо Садея) бо 00 бороумонордеяу Саюепеєвмо зралевоюту 0 Вмшеноювдюдиди трювртозостюю б5 Полі етиленгліколі ІРЕС 3350 Різні джерелаRespientity Dylaunuzhti -Obulmodauvh 0 Sadieuremi 111000 00 Ohrogartlas 00000000 Ratiaeuta 11 - 30100 ETBACA SPORIA (VIUSDE (VUIU) 00 00 00 00 00 00 000000 00101000 00 mixed with urolides 000000 by weight 100% In addition, other components useful for the invention as solubilizing agents are ethyl propionate, "» methylparaben, propylparaben, propyl gallate, niacinamide, ethylvanillin, paraaminobenzoic acid, butylated hydroxyanisole, imidurea and glycine. Also noted , that preferred compositions include mixtures of an organic acid with or without a suitable salt and one or more of the inorganic solvents listed above or in (22) of Table 1. It is also noted that there is a general observation, however, that for greater effectiveness the solvent -1 should have a solubility in an aqueous working medium containing chlorine ions of at least 1 mg/ml and, preferably greater than 5mg/ml. - and the desired group of solubilizing agents, in addition to the desired organic acids mentioned earlier, there are 50 of them, including those in Table 2. Niv) shchi 00 peril monoetart Itiloyunet (niv) Sabelov ovosadeyu) m 00 ptcernl monodauryau mogo? (Nivu Sadelev bio Sadeya) bo 00 boroumonordeyau Sayuepeyevmo zralevoyutu 0 Vmshenoyvdyudidy truvrtozostuyu b5 Poly ethylene glycols IRES 3350 Various sources

Абітек Корпорейшн, Дженсвіл, ВісконсінAbitek Corporation, Janesville, WI

ВАЗЕ, Парсіппані, Нью-ДжерсіVASE, Parsippany, New Jersey

Калген Кемікал Інкорпорейтед, Скаукі, ІлінойсCalgen Chemical Incorporated, Skaukee, Illinois

Кем Сервіс Інкорпорейтед, Вест-Честер, ПенсільваніяCam Service Incorporated, West Chester, PA

Хюльс Амеріка, Піскатавей, Нью-ДжерсіHulse America, Piscataway, NJ

Сігма, Сент-Луїс, МіссуріSigma, St. Louis, MO

Вітко, Х'юстон, Техас. 70 Бажані комбінації солюбілізувальних агентів включають: (1) органічна кислота плюс сіль тієї ж або іншої органічної кислоти, (2) органічна кислота плюс неіонний солюбілізувальний агент, будь-який з таблиці 1, та (3) органічна кислота плюс сіль тієї ж або іншої органічної кислоти плюс неіонний солюбілізувальний агент.Witko, Houston, Texas. 70 Preferred combinations of solubilizing agents include: (1) an organic acid plus a salt of the same or another organic acid, (2) an organic acid plus a nonionic solubilizing agent, any of Table 1, and (3) an organic acid plus a salt of the same or another organic acid plus a nonionic solubilizing agent.

Особливо бажані розчинювальні агенти включають аспартам, гліцерилмонокаприлат, гліцерилмонолаурат, ацетат кальцію, аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, глутамінову кислоту та карбонат кальцію. Аспартам, 7/5 ліцерилмонокаприлат, гліцерилмонолаурат, ацетат кальцію є найбільш бажаними.Particularly preferred solubilizing agents include aspartame, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid, glutamic acid, and calcium carbonate. Aspartame, 7/5 glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate are most preferred.

Як обговорювалось раніше, дозована форма може бути протестована в лабораторних умовах, щоб визначити, чи спричиняє екціпієнт солюбілізувальний ефект на сертралін в середовищі використання, що містить іони хлору, і чи є він, таким чином, корисним як солюбілізувальний агент. 0,075М розчин натрію хлориду є бажаним для використання як тестовий засіб, хоча інші розчини, що містять іони хлору того ж або вищого рівняAs previously discussed, the dosage form can be tested in the laboratory to determine whether the excipient causes a solubilizing effect on sertraline in the environment of use containing chlorine ions and is thus useful as a solubilizing agent. A 0.075 M sodium chloride solution is preferred for use as a test medium, although other solutions containing the same or higher levels of chlorine ions

Концентрації іонів хлориду, ніж 0,075М (наприклад, 0,1М НС або ізотонічний розчин) можуть бути використані, щоб визначити солюбілізувальний ефект тестового екціпієнта. В деяких випадках зменшена розчинність є очевидною просто шляхом додавання дозованої форми, такою як порошок, до тестового засобу, тому що помітна гелізація. Аналогічні проблеми можуть бути очевидними в дозованій формі, такій як таблетка, якщо таблетка, наприклад розрізана і на її відкритій поверхні помітна гелізація. Рекомендується спочатку зробити сч ов розчин, що містить бажані екціпієнти, включаючи розчинювальні агенти. Екціпієнти можуть бути будь-якої концентрації, що підходить до заплановоної дозованої форми, але типовою концентрацією для органічних кислот і) та розчинних солей або сахаридів є 80-10095 насичення. Для інших компонентів, подібних до змащувачів, концентрація типово варіює від 1 до 15095 концентрація сертраліну в тестовому розчині. Сертралін додається до цього розчину, що містить екціпієнт при типовій концентрації 80-10095 насичення. Розчин фільтрується або - зо Зціджується, щоб видалити тверді частки, а потім ЗМ розчин хлориду натрію додається, поки концентрація хлориду натрію не сягає 0,075М. Концентрований розчин хлориду натрію повинен додаватися по краплям з - перемішуванням. Цей тестований препарат повинен зберігатись при температурі приблизно 37"С щонайменше М дві години, за цей час визначається концентрація сертраліну в розчині. Бажано, щоб концентрація сертраліну підтримувалась протягом 4 годин, краще 8 годин, ще краще 16 годин, ідеально - 20 годин, щонайменше. в.Concentrations of chloride ions less than 0.075M (eg, 0.1M HCl or isotonic solution) can be used to determine the solubilizing effect of the test excipient. In some cases, reduced solubility is evident simply by adding a dosage form, such as a powder, to the test agent because gelation is evident. Similar problems may be evident in a dosage form, such as a tablet, if the tablet is, for example, cut open and gelation is visible on its exposed surface. It is recommended to first make a thick solution containing the desired excipients, including solubilizing agents. The excipients can be of any concentration suitable for the intended dosage form, but a typical concentration for organic acids i) and soluble salts or saccharides is 80-10095 saturation. For other components, such as lubricants, the concentration typically varies from 1 to 15095 of the concentration of sertraline in the test solution. Sertraline is added to this solution containing the excipient at a typical concentration of 80-10095 saturation. The solution is filtered or decanted to remove solids, and then 3M sodium chloride solution is added until the sodium chloride concentration reaches 0.075M. A concentrated solution of sodium chloride should be added drop by drop with stirring. This test preparation must be stored at a temperature of approximately 37°C for at least two hours, during which time the concentration of sertraline in the solution is determined. It is desirable that the concentration of sertraline is maintained for 4 hours, preferably 8 hours, even better 16 hours, ideally - 20 hours, at least in

Кількість нестабільності - некритична. «оThe amount of instability is not critical. "at

Коли береться зразок тестового препарату, можна задіяти фільтрування або обробку на центрифузі, щоб одержати розчин, вільний від твердих часток або гелевого матеріалу, а також, щоб запобігти включення домішок (що можуть містити сертралін) у зразок. Аналіз зразків на визначення концентрації сертраліну може бути проведений декількома стандартними аналітичними способами, такими як високоефективна рідинна « хроматографія (НРІ-С). Наприклад, концентрація сертраліну може бути визначена, використовуючи НРІС із з с зворотною фазою з колонкою ОЇ ТКАСАКВЯ 5О005 4,6х250мм (Рпепотопех, Тоітапсе, СА) та суміш оцтової кислоти, триетиламіну, ацетонітрилу та води, як мобільної фази, з ультрафіолетовим визначенням на 23Онм. ;» Наприклад, мобільна фаза може бути виготовлена шляхом комбінування, змішуючи 2,8бмл оцтової кислоти,When a sample of the test drug is taken, filtration or centrifugation may be used to obtain a solution free of solid particles or gel material and to prevent inclusion of impurities (which may contain sertraline) in the sample. Analysis of samples to determine the concentration of sertraline can be carried out by several standard analytical methods, such as high-performance liquid chromatography (HPLC). For example, the concentration of sertraline can be determined using a reverse-phase NRIS with a ОI ТКАСАКВЯ 5О005 4.6x250 mm column (Rpepotopeh, Toitapse, CA) and a mixture of acetic acid, triethylamine, acetonitrile, and water as the mobile phase, with ultraviolet detection at 23 Ohm . ;" For example, a mobile phase can be prepared by combining by mixing 2.8 bml of acetic acid,

З,48мл триетиламіну, розчинюючи літром води, фільтруючи та дегазуючи. Рівень швидкості типово сягаєWith 48 ml of triethylamine, dissolving in a liter of water, filtering and degassing. The speed level typically reaches

Величини порядку 1,5мл/хв, а час утримання - біля 4 хвилин.The values are about 1.5 ml/min, and the retention time is about 4 minutes.

Ге» Дозовані форми з розчинним агентом можуть бути утворені по стандартним технологіям. Дозовані форми швидкого вивільнення можуть бути в капсулах, таблетках, гранулах, рідких розчинах або суспензіях. ш- Капсульовані форми можуть бути або з м'якого желатину, де сертралін або розчиняється, або розповсюджується -І в середині капсули, або з твердого желатину, наповненого гранулами, таблетками, або рідким розчином, або суспензією, наповнювачем. Таблетки швидкого вивільнення можуть вироблятися по стандартним технологіям в ве промисловості простим включенням солюбілізувального агента як одного або декількох екціпієнтів таблетки. як Подібним чином, гранули швидкого вивільнення можуть бути вироблені включенням солюбілізувальних агентів, використовуючи такі технології, як розширювальна сферонізація, обертальна грануляція, включення в оболонку або інші способи, загальноприйнятні в фармацевтичній індустрії. Рідкі форми, що містять розчин або суспензії, ов або те й інше, можуть бути виготовленні способами, загальноприйнятними в фармацевтичній індустрії.Dosage forms with a soluble agent can be formed by standard technologies. Rapid release dosage forms can be in capsules, tablets, granules, liquid solutions or suspensions. ш- Encapsulated forms can be made either of soft gelatin, where sertraline either dissolves or spreads -I in the middle of the capsule, or of hard gelatin filled with granules, tablets, or liquid solution, or suspension, filler. Rapid release tablets can be produced by industry standard techniques by simply incorporating a solubilizing agent as one or more tablet excipients. Similarly, rapid release granules can be produced by incorporating solubilizing agents using techniques such as expansion spheronization, rotary granulation, encapsulation, or other methods generally accepted in the pharmaceutical industry. Liquid forms containing solutions or suspensions, or both, can be prepared by methods generally accepted in the pharmaceutical industry.

Дозовані форми контрольованого вивільнення також можуть бути зроблені включенням солюбілізувальнихControlled release dosage forms can also be made by incorporating solubilizers

Ф) агентів за способами, звичним в фармацевтичній індустрії. Дозовані форми контрольованої дії включають велику ка кількість дозованих форм, що контролюють рівень розчинення або рівень вивільнення сертраліну з дозованої форми. Такі дозовані форми включають, але не обмежуються формами подовженої дії, уповільненої, а потім бо Швидкого вивільнення, уповільненої, а потім подовженої дії, та дозовану форму з малою порцією сертраліну, що швидко вивільняється, а потім йде основна маса сертраліну з подовженим вивільненням дози. Інші алгоритми вивільнення також можуть бути задіяні, скажімо, пульсоване вивільнення. Багато цих формувань описано у вищезгаданих поповнюваних призначеннях РС 9337 УТ) та РОС 9824 ТУ.F) agents by the methods usual in the pharmaceutical industry. Dosage forms of controlled action include a large number of dosage forms that control the level of dissolution or the level of release of sertraline from the dosage form. Such dosage forms include, but are not limited to, extended-release, sustained-release, and then rapid-release, sustained-release, and then sustained-release dosage forms, and a dosage form with a small portion of rapid-release sertraline followed by a bulk sertraline sustained-release dose. Other release algorithms may also be involved, say pulsed release. Many of these formations are described in the above-mentioned replenishment assignments RS 9337 UT) and ROS 9824 TU.

Стандартні техніки можуть бути використані для виробництва дозованих форм контрольованої дії. 65 Наприклад, таблетки можна виробляти звичайно використовуваними способами безпосереднього пресування, що містять сертралін та солюбілізувальний агент. Щоб забезпечити подовжене вивільнення, для цих таблеток можна застосувати оболонку з чутливим рН, використовуючи оболонку з боковою вентиляцією (наприклад,Standard techniques can be used to produce controlled-release dosage forms. 65 For example, tablets may be produced by conventional direct compression methods containing sertraline and a solubilizing agent. To provide sustained release, these tablets can be coated with a pH sensitive coating using a side-vented coating (e.g.

НСТ-60 оболонку для таблеток, корпорація Месіог). Оболонка з рН чутливістю опирається середовищам з низьким рН, таким, що є типовим для шлунку, а потім розчиняється, вивільняючи сертралін, у середовищі з нейтральним рН, що є типовим для тонкої кишки. Такі оболонкові матеріали (наприклад, фталат ацетатцелюлози або співполімер метакрилової кислоти) є звичайними в фармацевтичній індустрії. Як альтернатива, таблетки можуть бути заключені в пористу або напівпроникну мембранну оболонку, щоб забезпечити подовжене вивільнення начинки таблеток. Особливо корисний процес для нанесення мембранної оболонки заключав в собі розчинення оболонкового полімеру в суміші сольвентів, підібраних таким чином, що, 7/0 Коли оболонка висихає, в нанесеному оболонковому розчині має місце фазова інверсія, утворюючи мембрану з пористою структурою. Численні приклади цього типу оболонкової системи подані в Європейській ПатентнійNST-60 tablet shell, Mesiog Corporation). The pH-sensitive coating resists the low pH environment typical of the stomach and then dissolves, releasing sertraline, in the neutral pH environment typical of the small intestine. Such shell materials (eg, cellulose acetate phthalate or methacrylic acid copolymer) are common in the pharmaceutical industry. Alternatively, the tablets may be encapsulated in a porous or semi-permeable membrane shell to provide extended release of the tablet contents. A particularly useful process for applying the membrane shell involved dissolving the shell polymer in a mixture of solvents selected in such a way that, 7/0 When the shell dries, a phase inversion occurs in the applied shell solution, forming a membrane with a porous structure. Numerous examples of this type of shell system are provided in the European Patent Office

Специфікації Мо0 357 369 В1, опублікованій 7 березня 1990р., включеній тут для посилання. Багато інших типів дозованих форм контрольованого вивільнення також можуть вигравати від включення солюбілізувальних агентів, таких як матричні системи, що включають, але не обмежуються: 1) нероздільні матриці, таблетки, /5 гранули та системи, основані на гідрогелі; 2) гідрофільні роздільні, розсіюванні та розчинні матричні системи, таблетки та гранули; та 3) оболонкові матричні системи. Інший клас дозованих форм контрольованого вивільнення складається з резервуарних систем, де вивільнення препарату модулюється мембраною, таких як капсули та оболонкові таблетки або гранули. Третій клас складається з осмотично основаних систем, таких як: 1) оболонкові таблетки з двох шарів; 2) вкриті однорідною оболонкою ядро таблетки; 3) оболонкові гранули; та 4) осмотичні капсули. Четвертий клас складається з таких систем, в яких препарат спочатку набухає, а потім видавлюється з серцевини через отвір в оболонці, капсулі або зовнішньому шарі.Specification Mo0 357 369 B1, published March 7, 1990, incorporated herein by reference. Many other types of controlled release dosage forms may also benefit from the inclusion of solubilizing agents, such as matrix systems including, but not limited to: 1) non-separable matrices, tablets, granules, and hydrogel-based systems; 2) hydrophilic separate, dispersion and soluble matrix systems, tablets and granules; and 3) shell matrix systems. Another class of controlled-release dosage forms consists of reservoir systems where drug release is modulated by a membrane, such as capsules and coated tablets or granules. The third class consists of osmotically based systems, such as: 1) shell tablets with two layers; 2) core of tablets covered with a homogeneous shell; 3) shell granules; and 4) osmotic capsules. The fourth class consists of systems in which the drug is first swollen and then squeezed out of the core through an opening in the shell, capsule, or outer layer.

Винахід далі ілюструється поданими прикладами, що не слід сприймати як обмеження.The invention is further illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting.

Приклад 1.Example 1.

Цей приклад ілюструє, що органічні кислоти мають здатність підвищувати розчинність гідрохлоридної солі сч ов бертраліну. Кислоти були протестовані шляхом розчинення кислоти-кандидата у воді та подальшого перемішування надлишкового гідрохлориду сертраліну в кислотному розчині щонайменше протягом 8 годин. і)This example illustrates that organic acids have the ability to increase the solubility of the hydrochloride salt of bertraline. Acids were tested by dissolving the candidate acid in water and then stirring excess sertraline hydrochloride in the acid solution for at least 8 hours. and)

Концентрація сертраліну в кінцевому варіанті була потім виміряна НРІ С аналізом. Результати цього тесту показані в таблиці 1-1, нижче. Більшість кислот, перерахованих в таблиці, успішно підвищували розчинність гідрохлориду сертраліну (нормальна розчинність - 25мг/мл). «- зо - ці біялучахєют | 00000090The concentration of sertraline in the final variant was then measured by the NRI C assay. The results of this test are shown in Table 1-1, below. Most of the acids listed in the table successfully increased the solubility of sertraline hydrochloride (normal solubility - 25mg/ml). "- zo - these bialuchahyut | 00000090

Лимонна дела 11111180 м зв с ч о З с ї г» болю 01711111111186ю001111110110111125Lemon case 11111180 m zvs h o Z s y g" pain 01711111111186ю001111110110111125

Бажані кислоти, основані на тесті, описаному вище, це яблучна, лимонна, ериторбінова та адипінова б кислота. Малеїнова, І-аспартам, винна та І-глютамінова кислота також значно покращили розчинність гідрохлориду сертраліну. Деякі дозовані форми контрольованого вивільнення з такими кислотами всередині - показують кращі результати, ніж ті форми, що не мають таких кислот. Це є особливо вірним для -І осмотично-основаних формулювань, що доставляють розчин препарату.Preferred acids based on the test described above are malic, citric, erythorbic and adipic acid. Maleic, I-aspartame, tartaric and I-glutamic acids also significantly improved the solubility of sertraline hydrochloride. Some controlled-release dosage forms with such acids in them show better results than those without such acids. This is especially true for -I osmotically based formulations that deliver a solution of the drug.

Приклад 2 ве Цей приклад ілюструє, що органічні кислоти мають здатність підвищувати розчинність ацетатної солі шк сертраліну, шляхом тестового способу, аналогічного до використаного з гідрохлоридною сіллю, описаного в прикладі 1. Солюбілізований агент, його концентрація та розчинність сертраліну в результаті показані в таблиці 2-1 нижче. Опираючись на ці результати, бажаними кислотами для включення в дозовану форму, в якійExample 2 This example illustrates that organic acids have the ability to increase the solubility of the acetate salt of sertraline, by a test method similar to that used with the hydrochloride salt described in example 1. The solubilizing agent, its concentration, and the resulting solubility of sertraline are shown in Table 2- 1 below. Based on these results, the desired acids for inclusion in a dosage form in which

Необхідна підвищена розчинність ацетату сертраліну є аскорбінова, ериторбінова, лимонна, лактат, аспартам, о глютамінова та аконітинова кислоти. ю й лижна шелот | 11108601 м6 двThe necessary increased solubility of sertraline acetate is ascorbic, erythorbic, citric, lactate, aspartame, glutamic and aconitic acids. yu and ski shallot | 11108601 m6 dv

Аконітинова кислота БО0 292Aconitic acid BO0 292

Відутій 111 9 Приклад 3.Blown 111 9 Example 3.

Цей приклад ілюструє, що органічні кислоти та три солі кальцію мають здатність підвищувати розчинність лактату сертраліну, використовуючи спосіб, східний з ним, що був використаний для гідрохлоридної солі, описаний в прикладі 1. Солюбілізувальний агент, його концентрація у водному тестовому розчині та розчинність /о лактату сертраліну в тестовому розчині представлені в таблиці 3-1 нижче. Розчинність лактату сертраліну у воді є, приблизно, 125мг/мл. Дані, вказані нижче, показують, що вісім органічних кислот вплинули на розчинність лактату сертраліну на рівні східному або вищому ніж 125мг/мл; це адипінова, ериторбінова, ітаконінова, лимонна, аспартам, глютамінова, гістидин та аскорбінова кислоти. Також, розчин суміші двох з цих кислот так само мав високу розчинність; це аскорбінова та аспартам . Розчинність лактату сертраліну також 75 була високою в розчинах солей кальцію, або незмішаних (цітрат кальцію) або змішаних з аскорбіновою кислотою. 2 ляюню 1111111110118611017111111л63 см о тля 00150166 - зо з ї- в зв ФThis example illustrates that organic acids and three calcium salts have the ability to increase the solubility of sertraline lactate using a method similar to that used for the hydrochloride salt described in Example 1. Solubilizing agent, its concentration in the aqueous test solution, and solubility /o of sertraline lactate in the test solution are presented in Table 3-1 below. The solubility of sertraline lactate in water is approximately 125 mg/ml. The data below show that eight organic acids affected the solubility of sertraline lactate at or above 125 mg/ml; these are adipic, erythorbic, itaconic, citric, aspartame, glutamic, histidine and ascorbic acids. Also, a solution of a mixture of two of these acids also had high solubility; it is ascorbic acid and aspartame. The solubility of sertraline lactate was also high in solutions of calcium salts, either unmixed (calcium citrate) or mixed with ascorbic acid. 2 layers 1111111110118611017111111l63 cm about awl 00150166 - z z z z z zv F

Відутій 10161Blown 10161

Приклад 4. «Example 4. "

Нижча розчинність хлоридної солі сертраліну і всіх лактатних та ацетатних солей сертраліну в присутності пт») с високих концентрацій хлориду призводять до того, що бажаними є такі прописи, для котрих сертралін залишається в розчині, тобто він не осаджується і не формує гелеподібні матеріали в присутності хлориду. Було з помічено, що деякі органічні кислоти і солі перешкоджають осадженню або галізації сертраліну в присутності хлориду, використовуючи показовий тест. Лактат сертраліну був розчинений у воді або окремо (для контролю) або з кандидатом на солюбілізувальний агент. Потім додавався хлорид натрію (як концентрований розчин) таThe lower solubility of the chloride salt of sertraline and all lactate and acetate salts of sertraline in the presence of pt") with high concentrations of chloride leads to the fact that such prescriptions are desirable for which sertraline remains in solution, that is, it does not precipitate and does not form gel-like materials in the presence of chloride . It has been observed that some organic acids and salts interfere with the precipitation or gelation of sertraline in the presence of chloride using the indicator test. Sertraline lactate was dissolved in water either alone (for control) or with a candidate solubilizing agent. Then sodium chloride was added (as a concentrated solution) and

Ге» розглянутий результат. Екціпієнт вважався корисним, якщо розчин залишався чистим і рідким. Чим більше хлориду можна було додати до розчину екціпієнта, щоб він залишався чистим, тим більш вигідним був екціпієнт. - Таблиця 4-1 нижче показує результати цього показового тесту, зазначаючи, що всі екціпієнти в тесті -І підвищували сертралінову концентрацію в хлоридних розчинах. то я (мг/мл) (ТМ) (мг/мл) масі вай 00001182 тльиссядж іGe" considered result. An excipient was considered useful if the solution remained clear and liquid. The more chloride that could be added to the excipient solution to keep it pure, the more beneficial the excipient was. - Table 4-1 below shows the results of this demonstration test, noting that all excipients in test -I increased sertraline concentration in chloride solutions. then I (mg/ml) (TM) (mg/ml) mass wai 00001182 tliyssyaj and

ГФ) 7 152 100 гель " кальцію і кальцію 65 Приклад 5.GF) 7 152 100 calcium and calcium gel 65 Example 5.

Органічні компоненти (розчинники) були розглянуті щодо їх властивості підвищувати розчинність лактату сертраліну у водних розчинах в присутності або при відсутності хлориду. Надлишковий лактат сертраліну додавався до водного розчину кандидату на розчинник та, в більшості випадків, органічної кислоти. Органічні кислоти були насичені в цих розчинах, а додаткові розчинювальні агенти мали концентрацію, показану в таблиці 5-1. Була відміряна врівноважена розчинність сертраліну. Потім хлорид натрію додавався до насиченого розчину і була відміряна кінцева канцентрація сертраліну. Результати цих тестів підсумовані в таблиці 5-1. р Енн он ВИ розчинника (мг/мл) кислота сертраліну (мг/мл) (мг/мл) масі (мг/мл) ді З овідоинйфонтт 00000000 думі / 5005 й вотум? 00000000 (веюронова 120000000000л6000000000010 втиоют? 0100005000000вдуте/01ю0000560001юOrganic components (solvents) were considered for their ability to increase the solubility of sertraline lactate in aqueous solutions in the presence or absence of chloride. Excess sertraline lactate was added to an aqueous solution of the solvent candidate and, in most cases, an organic acid. The organic acids were saturated in these solutions, and the additional solubilizing agents were at the concentrations shown in Table 5-1. The steady-state solubility of sertraline was measured. Then sodium chloride was added to the saturated solution and the final concentration of sertraline was measured. The results of these tests are summarized in Table 5-1. r Ann on YOU solvent (mg/ml) sertraline acid (mg/ml) (mg/ml) mass (mg/ml) di Z ovidoinyfonttt 00000000 dumi / 5005 y votum? 00000000.

Зотмете 00000800 вдутя /000000000000000000000000 юTake 00000800 puffs /000000000000000000000000

Мадеторювеє! | 77777111 ізобутират см 2 оMadetoryuveee! | 77777111 isobutyrate cm 2 o

Приклад 6. - 30 Цей приклад ілюструє, що розчинники для сертраліну також можуть підвищувати рівень розчинення чЕ сертраліну. Вплив кандидату в екціпієнти на розчинення сертраліну був визначений додаванням твердого препарату, кандидату в солюбілізувальний екціпієнт і, в деяких випадках, інших екціпієнтів, таких як - органічна кислота і осмагент (такий як цукор) в 1-Змл трубу центрифуги. Зразкові труби були закручені при 14 -Example 6. - 30 This example illustrates that solvents for sertraline can also increase the dissolution rate of sertraline. The effect of candidate excipients on sertraline dissolution was determined by adding the solid drug, the candidate solubilizing excipient, and, in some cases, other excipients such as an organic acid and an osmagent (such as sugar) to a 1-mL centrifuge tube. Sample tubes were twisted at 14 -

КО на 5 хвилин у мікроцентрифузі, щоб упакувати порошок. 150МІ шлунковий буфер був доданий доCentrifuge for 5 minutes to pack the powder. 150MI gastric buffer was added to

Зо упакованого порошку і зразки були злегка перемішані, потім прокручені при 14 КО у мікроцентрифузі протягом 2 іш хвилин. Потім зразки були вилучені з мікроцентрифуги і їм дали відстоятись поки розчин не був видалений.The packaged powder and samples were mixed slightly, then spun at 14 K in a microcentrifuge for 2 minutes. The samples were then removed from the microcentrifuge and allowed to settle until the solution was removed.

Розчин був видалений зі зразків через 40 хвилин після додавання шлункового буфера до пакету порошку та проаналізований за допомогою НРІ С, щоб визначити концентрацію сертраліну. «The solution was removed from the samples 40 minutes after the addition of gastric buffer to the powder packet and analyzed by NRI C to determine the concentration of sertraline. "

Рівень розчинення (мг сертраліну/мл-хв.) був обчислений від відміряної концентрації розчиненого З7З сертраліну в супернатанті як функція часу за перші 10 хвилин розчинення. Ці рівні розчинення та суміші с екціпієнтів, для яких вони були відміряні, представлені в таблиці 6-1 нижче. Як показано, декілька сумішей "з екціпієнтів, що містили розчинники, значно (біля ЗХ або більше) підвищили рівень розчинення сертраліну порівняно з сертраліном окремо і порівняно з сертраліном разом з аскорбіновою кислотою. 5The dissolution rate (mg sertraline/ml-min) was calculated from the measured concentration of dissolved 373 sertraline in the supernatant as a function of time during the first 10 minutes of dissolution. These dissolution levels and the excipient mixtures for which they were measured are presented in Table 6-1 below. As shown, several mixtures of excipients containing solvents significantly (by 3X or more) increased the dissolution rate of sertraline compared to sertraline alone and compared to sertraline together with ascorbic acid. 5

Ме Органічна |Концентрація |Осмагент |Концентрація | ІНШИЙ Концентрація (Концентрація |Рівень -1 Назва Концентрація кислота органічної осмагента Екціпієнт іншого сертралінової розчинення кислоти (ваг.) (ваг.) Екціпієнта солі (ваг.) сертраліну -І она Доментя (ваг.) (мг/мл-хв.) що Ват 10001 відутя 01 вдвутй, 3000 відоутя 020000 ляюаєюю 2 Відслнй 0000000 ясюронова 510 лаюоза/ 200 вдоутй 000000 лакатєя 35 са лецитин 01000500 воюрбінюва 5100 лактоза 015000відвутя 000000лаат 00100Me Organic |Concentration |Osmagent |Concentration | OTHER Concentration (Concentration |Level -1 Name Concentration organic osmage acid Excipient other sertraline acid dissolution (wt.) (wt.) Excipient salt (wt.) sertraline -I ona Domentia (wt.) (mg/ml-min) that Watt 10001 vidutya 01 vdvuty, 3000 vidutya 020000 lyayuyuyu 2 Vidslny 0000000 jasyuronova 510 lyuose/ 200 vdoutya 000000 lacateya 35 sa lecithin 01000500 worbinyuva 5100 lactose 015000vidvutya 000010 00

РЕОЗБЕО 00500 зсюорбнова 510 лаюоза|/ 050 вдоутй 000000 лакатєя 98 вв 000 бартиеМоМ БО зорова Т100відеутій) 000000відвунй 000000лакатте 0145REOZBEO 00500 zsyorbnova 510 layuosa|/ 050 vdouty 000000 lakatea 98 vv 000 bartieMoM BO zorova T100videutii) 000000 vidvuny 000000 lakatte 0145

СартШемМосМ Ат відсутня відсутня лактоза 17 Сасоз Ат лактат 13,1 4,3SartShemMosM At absent absent lactose 17 Sasoz At lactate 13.1 4.3

ТИНИ нн ПОН Пон Пон и НААН кое НН пня НИ ю тю: 00500 яююрбнова 395 | лякою 125000 саооз00010000леюатя 060 жде рення женні жен (18-99) 60 : : :TYNY nn PON Pon Pon and NAAN koe NN pnia NI yu tyu: 00500 Yayuyurbnova 395 | lyako 125000 saooz00010000leyuatya 060 expecting married women (18-99) 60 : : :

Зрапево 0000500 ясюрбнога 510 ляюоза | 05О0вдоуй 000000 лякати 95Zrapevo 0000500 Yasyurbnoga 510 Layuosa | 05О0вдоуй 000000 scare 95

Аскорбіл 6,8 відсутня відсутня лактоза 74,2 відсутній лактат 19 4,3 палмітат б5Ascorbyl 6.8 absent absent lactose 74.2 absent lactate 19 4.3 palmitate b5

Приклад 7.Example 7.

Цей приклад ілюструє спосіб створення осмотичних таблеток, що містять начинку з сертраліном, а також з 70 або без солюбілізувальних агентів, оточених напівпроникною асиметричною мембранною оболонкою. В цьому прикладі демонструється вигода включення розчинників в пропис контрольної дії, що містять сертралін, сертралін-гідрохлорид був тритурований вручну протягом 10 хвилин з цитриновою кислотою та мікрокристалічною целюлозою (Амісе! РН 102, ЕМС), використовуючи ступку діаметром 6 72 дюйма та пестик.This example illustrates a method of creating osmotic tablets containing a filling with sertraline, as well as 70 or without solubilizing agents, surrounded by a semipermeable asymmetric membrane shell. In this example demonstrating the benefit of including solvents in control formulations containing sertraline, sertraline hydrochloride was manually triturated for 10 minutes with citric acid and microcrystalline cellulose (Amise! pH 102, EMC) using a 6 72 inch diameter mortar and pestle.

Потім стеарат магнію був домішаний як лубрикант за допомогою перемішування шпателем протягом 60 секунд. 7/5 Вагове співвідношення сертраліну-гідрохлориду до лимонної кислоти до мікрокристалічної целюлози до стеарату магнію було 8,5:63,8:23,7:4 при загальній вазі 10 грамів. Перемішана суміш була пресована в 47Омг таблетки в модифікованій гідравлічній оболонці (виробництво Юауюп), оснащеній вимірювачем тиску та піддані удару з вигином 3/8 дюйма під тиском 2500 РБІ протягом 2-х секунд. Розміри таблеток в результаті були 3/8 дюйма в діаметрі та 1/4 дюйма товщини. Напівпроникна мембранна оболонка (як описано в Ш.5. Патенті 2,612,059) була нанесена на ці таблетки, використовуючи І 0005-20 оболонковий матеріал (Месіог Согр.) при рівні нанесення 20 грамів на хвилину, вхідна температура 40"С, потік повітря 40сіт. Розчин оболонкового матеріалу складався по вазі з 1095 ацетату целюлози, (Еавітап Спетіса!, СА 398-10), 2,590 поліетиленгліколю (ВАБЕ, РЕО 3350), 1595 води та 72,59о ацетону. Упаковані таблетки були висушені протягом 1 години при 507С перед тестом.Magnesium stearate was then mixed in as a lubricant by stirring with a spatula for 60 seconds. 7/5 The weight ratio of sertraline hydrochloride to citric acid to microcrystalline cellulose to magnesium stearate was 8.5:63.8:23.7:4 for a total weight of 10 grams. The blended mixture was compressed into 47Omg tablets in a modified hydraulic jacket (manufactured by Yuuyup) equipped with a pressure gauge and subjected to a 3/8 inch bend impact at 2500 psi for 2 seconds. The resulting tablets were 3/8 inch in diameter and 1/4 inch thick. A semi-permeable membrane coating (as described in Sh.5. Patent 2,612,059) was applied to these tablets using I 0005-20 coating material (Mesiog Sogr.) at an application rate of 20 grams per minute, inlet temperature 40°C, air flow 40sit. The coating material solution consisted by weight of 1095 cellulose acetate, (Eavitap Spetisa!, CA 398-10), 2.590 polyethylene glycol (VABE, REO 3350), 1595 water and 72.59o acetone.The packed tablets were dried for 1 hour at 507C before the test .

Після висушування, вага нанесеної оболонку складала 15,495 загальної ваги. Таблетки додаткової осмотичної с ов доставки були виготовлені, використовуючи, по суті, ту ж процедуру, що була описана вище для приготування таблеткових начинок та нанесення асиметричної мембранної оболонки на начинку. Складові начинок та розчину о оболонкового матеріалу змінювались, як показано в таблиці 7-1. Значні зміни в складі начинки, як показано, включають: форму сертралінової солі, тип та кількість розчинника та тип і кількість осмагента. Кількість в'яжучої речовини (Амісе!Ф), лубриканта (стеарат магнію) та розчинника варіювалась по необхідності, щоб «- отримати гарні властивості таблетування та змочування. Всі таблетки містили дозу сертраліну 5ОмгА/габлетку. «After drying, the weight of the applied coating was 15.495 of the total weight. Supplemental osmotic delivery tablets were prepared using essentially the same procedure as described above for the preparation of tablet fillings and application of an asymmetric membrane coating to the filling. The components of the fillings and solution of the shell material were varied as shown in Table 7-1. Significant variations in the composition of the filler as shown include: the form of sertraline salt, the type and amount of diluent, and the type and amount of osmagent. The amount of binding agent (Amise!F), lubricant (magnesium stearate) and solvent was varied as necessary to obtain good tableting and wetting properties. All tablets contained a sertraline dose of 5OmgA/tablet. "

Таблиця 7-1 ї-Table 7-1

ФF

ЧК»Cheka"

ІМ-ІтуйогУ312 - СА-целюлоза ацетат 398-10IM-ItuyogU312 - CA-cellulose acetate 398-10

ЕС-Еосеї 5-100ES-Eosei 5-100

МсС-монокаприлін МаМсС-monocaprylin Ma

Зі.-стеарат магніюZ.-magnesium stearate

РЕС-полієтиленгліколь 3350RES-polyethylene glycol 3350

Мугі-Мугє 52 т Рівень вивільнення сертраліну з цих формувань був визначений тестуванням таблеток в апараті ОБР 22 при швидкості обертання лопатей, встановлених на 100 обертів на хвилину. Взятий розчин, застосований в во розчинному апараті, був 0,13М ацетатним буфером при рН 4.0 з 0,075М хлоридом натрію, утримуваним при 377"С. Зразки взятого розчину були взяті в проміжки часу, вказані в таблиці 7-2. Аналіз вивільненого сертраліну був визначений шляхом високоефективної рідинної хроматографії із зворотною фазою (КР НРІ С).Mugi-Mugier 52 t The level of release of sertraline from these formations was determined by testing the tablets in the OBR 22 apparatus with the speed of rotation of the blades set at 100 revolutions per minute. The sample solution used in the dissolution apparatus was 0.13M acetate buffer at pH 4.0 with 0.075M sodium chloride held at 377°C. Samples of the sample solution were taken at the time intervals indicated in Table 7-2. Analysis of released sertraline was determined by reverse-phase high-performance liquid chromatography (HPLC).

Результати виконаних тестів на рівень вивільнення, використовуючи ці процедури, вказані в таблиці 7-2.Results of release rate tests performed using these procedures are shown in Table 7-2.

Два перших з перерахованих формулювань, 7а та 76, показують низький рівень вивільнення і включені як порівняльні приклади. Обидва з цих формулювань містять сертралінову сіль (гідрохлорид або лактат), лише бо лактозу як осмагенти і ніяких розчинних екціпієнтів. Решта формувань (7с-71), перерахованих в таблиці 7-2,The first two of the listed formulations, 7a and 76, show a low level of release and are included as comparative examples. Both of these formulations contain sertraline salt (hydrochloride or lactate), only lactose as an osmagent and no soluble excipients. The rest of the formations (7c-71), listed in table 7-2,

всі містять один або більше солюбілізувальний екціпієнт і всі демонструють значно вищій рівень вивільнення сертраліну порівняно з прописами, що не містять розчинників. пи ИН ПОС ОНИ ПОСТ ВС ПОН НОСА ВОАС 60111231 поптюду я 1о тво р6 рив 6276 41010014 11918 теоре рев 73 в 101076 171371 вм 51110104 4 13 зм 6 то 10 1в |в зв) вв) ві ввall contain one or more solubilizing excipients and all exhibit significantly higher levels of sertraline release compared to formulations without solvents. пы IN POS ONY POST SUN MON NOSA VOAS 60111231 poptyudu i 1o tvo r6 riv 6276 41010014 11918 theory rev 73 v 101076 171371 vm 51110104 4 13 zm 6 to 10 1v |v zv) vv) v vv

Claims

The formula of the invention is 20 and y and what U y ;. -

1. A composition containing sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent in an amount sufficient to obtain a concentration of dissolved sertraline in a medium of use containing chlorine ions that is 1.5 times higher than the concentration provided by the comparative composition, which is identical to that claimed but does not contain said solubilizing agent, provided that said solubilizing agent is not alginic acid, sodium citrate, calcium carbonate, or polyethylene glycol with a molecular weight greater than 3350. (o)

2. The composition according to item 1, where the ratio of sertraline or its pharmaceutically acceptable salt to the solubilizing agent is 1:0.01-1.5.

3. The composition of claim 1, wherein said medium of use is the gastrointestinal tract. "- 30

4. The composition of claim 1, wherein said use medium is an aqueous test medium containing chlorine ions. "AND

5. The composition according to item 4, wherein said medium of use is a 0.075 M sodium chloride solution. M

6. The composition according to item 1, which is a rapid release dosage form.

7. The composition according to item 1, which is a dosage form of controlled release. -

from 8. The composition according to point 1, where the said solubilizing agent is selected from: c 1) organic acids and salts of organic acids; 2) partial glycerides; C) glycerides; 4) glyceride derivatives; « 20 5) polyethylene glycol esters; - in 6) polypropylene glycol esters; c 7) esters of polyhydrogenated alcohols; 8) polyoxyethylene ethers; 9) sorbitol esters; 10) esters of polyoxyethylene and sorbitol and Fu that 11) carbonate salts.

9. The composition according to item 5, wherein the amount of said solubilizing agent is sufficient to maintain, for at least 2 hours, the concentration of dissolved sertraline at a level that is at least 1.5 times -1 higher than the concentration of sertraline, which is provided by a comparative composition that is identical to the claimed 50 but does not contain said solubilizing agent.

v. 10. The composition according to item 71, where said solubilizing agent is selected from aspartame, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid, glutamic acid.

11. A composition containing sertraline or its pharmaceutically acceptable salt and a solubilizing agent, in an amount sufficient to obtain and maintain, for at least 2 hours in a 0.075 M sodium chloride solution, a concentration of dissolved sertraline that is 1.5 times higher, than the concentration provided by GF) a comparative composition which is identical to the one claimed but does not contain said solubilizing agent, provided d) that said solubilizing agent is not alginic acid, sodium citrate, calcium carbonate or polyethylene glycol with a molecular weight greater than 3350 in

12. The composition according to item 11, where the ratio of sertraline or its pharmaceutically acceptable salt to the solubilizing agent is 1:0.01-1.5.

13. The composition according to item 11, which is a rapid release dosage form.

14. The composition according to item 11, which is a dosage form of controlled release.

15. The composition according to point 11, where the mentioned solubilizing agent is selected from: 1) organic acids and salts of organic acids; b5 2) partial glycerides;

C) glycerides; 4) glyceride derivatives; 5) polyethylene glycol esters; 6) polypropylene glycol esters; 7) esters of polyhydrogenated alcohols; 8) polyoxyethylene ethers; 9) sorbitol esters; 10) polyoxyethylene and sorbitol esters and 70 11) carbonate salts.

16. The composition according to item 11, wherein said solubilizing agent is selected from aspartame, glyceryl monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid, glutamic acid.

17. A composition containing sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent, in an amount sufficient to obtain, i.e., C pakh/or AOS, which are greater, at least, by 1095 than C pakh or AOS, which provided by a comparative composition which is identical to that claimed but does not contain said solubilizing agent, provided that said solubilizing agent is not alginic acid, sodium citrate, calcium carbonate, or polyethylene glycol with a molecular weight greater than 3350.

18. The composition according to item 17, where the ratio of sertraline or its pharmaceutically acceptable salt to the solubilizing agent is 1:0.01-1.5.

19. The composition according to item 17, wherein said C PAH and/or AOS provided by said composition containing a solubilizing agent are at least 1595 higher than the corresponding SUAH or AC caused by said comparative composition.

20. The composition according to item 19, wherein said C and/or DOC provided by said composition containing a solubilizing agent are at least 2095 higher than the corresponding C and/or AOC caused by said comparison composition.

21. The composition according to item 17, which is an immediate release dosage form.

22. The composition according to item 17, which is a dosage form of controlled release.

23. The composition according to point 17, where the mentioned solubilizing agent is selected from: "- zo 1) organic acids and salts of organic acids; 2) partial glycerides; - C) glycerides; M 4) glyceride derivatives; 5) polyethylene glycol esters; i- 6) polypropylene glycol esters; "o 7) esters of polyhydrogenated alcohols; 8) polyoxyethylene ethers; 9) sorbitol esters; 10) polyoxyethylene and sorbitol esters and "11) carbonate salts. in the village

24. The composition according to item 17, wherein said solubilizing agent is selected from: aspartame, glyceryl. monocaprylate, glyceryl monolaurate, calcium acetate, ascorbic acid, citric acid, glutamic acid.

25. A method of increasing the solubility of sertraline in an aqueous medium of use containing chlorine ions, in which said sertraline is introduced into said medium of use in the form of a composition that additionally includes a solubilizing agent, provided that the said solubilizing agent is not alginic acid, sodium citrate , calcium carbonate or polyethylene glycol with a molecular weight higher than 3350. Sh-

26. The method according to item 25, wherein the concentration of dissolved sertraline in said medium -I of use, which also contains said solubilizer, is at least 1.5 times higher than the concentration of 5p bertraline provided by a comparative composition that is identical to said composition , which contains a solubilizing agent, excluding the inclusion of the mentioned solubilizing agent. as

27. The method according to item 25, wherein said medium of use is the gastrointestinal tract.

28. The method of claim 25, wherein said use medium is an aqueous test medium containing chlorine ions.

29. The method according to item 28, wherein said medium of use is a 0.075 M sodium chloride solution.

30. The method of claim 25, wherein said composition is an immediate release dosage form. (F) 31. The method according to item 25, wherein said composition is a controlled release dosage form. ka 32. The method according to item 25, where the mentioned solubilizing agent is chosen from: 1) organic acids and salts of organic acids; in 2) partial glycerides; C) glycerides; 4) glyceride derivatives; 5) polyethylene glycol esters; 6) polypropylene glycol esters; 65 7) esters of polyhydrogenated alcohols; 8) polyoxyethylene ethers;

9) sorbitol esters; 10) polyoxyethylene and sorbitol esters and 11) carbonate salts.

Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2004, M 7, 15.07.2004. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine.

with o "-

"cha cha (Se) shi s ;"

(22) -I -I drive 50 -

F) name) 60 b5