UA57599C2 - Chelate of cobalt (iii) and tetradentate aliphatic schiff bases possessing anticancer activity - Google Patents
Chelate of cobalt (iii) and tetradentate aliphatic schiff bases possessing anticancer activity Download PDFInfo
- Publication number
- UA57599C2 UA57599C2 UA98127052A UA98127052A UA57599C2 UA 57599 C2 UA57599 C2 UA 57599C2 UA 98127052 A UA98127052 A UA 98127052A UA 98127052 A UA98127052 A UA 98127052A UA 57599 C2 UA57599 C2 UA 57599C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cobalt
- complexes
- complex
- tumor
- tetradentate
- Prior art date
Links
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 title claims abstract description 11
- JAWGVVJVYSANRY-UHFFFAOYSA-N cobalt(3+) Chemical compound [Co+3] JAWGVVJVYSANRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- -1 aliphatic schiff bases Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 title abstract 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 26
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 29
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 9
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 9
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 4
- 150000004700 cobalt complex Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical class [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- SAXQBSJDTDGBHS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethylazanium;diacetate Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.[NH3+]CC[NH3+] SAXQBSJDTDGBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100023997 Caenorhabditis elegans mom-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019001 CoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000922 anti-bactericidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- LBFUKZWYPLNNJC-UHFFFAOYSA-N cobalt(ii,iii) oxide Chemical compound [Co]=O.O=[Co]O[Co]=O LBFUKZWYPLNNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000426 electronic spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід стосується нових комплексів кобальту (ІП) з тетрадентатними основами Шифу, що мають 2 протипухлинну активність і можуть бути використані у медицині, а саме онкології, при лікуванні хворих на злоякісні пухлини.The invention relates to new complexes of cobalt (IP) with tetradentate Schiff bases, which have 2 antitumor activity and can be used in medicine, namely oncology, in the treatment of patients with malignant tumors.
Покращення результатів лікування онкологічних хворих має велике соціальне та економічне значення, тому що дозволяє збільшити кількість людей, що повертаються до суспільно-корисної праці.Improving the results of treatment of oncological patients is of great social and economic importance, because it allows to increase the number of people returning to socially useful work.
Консервативне лікування злоякісних пухлин полягає в променевій та хіміотерапії. Відомі хіміотерапевтичні 70 препарати досить успішно використовуються при лікуванні хворих на цілу низку злоякісних пухлин, але у багатьох випадках не вдається досягти бажаного успіху. В той же час використання хіміотерапії не може бути замінено променевою терапією у тих хворих, у яких діагностуються метастази. Ці обставини диктують необхідність створення нових, більш ефективних, менш токсичних та селективних цитостатичних препаратів хімічної природи. 12 Відомо, що відкриття Розенбергом |1| високої протипухлинної активності цис-діхлордіамінплатини стимулювало дослідження можливого використання у хіміотерапії злоякісних пухлин сполук інших металів.Conservative treatment of malignant tumors consists of radiation and chemotherapy. Known chemotherapeutic 70 drugs are quite successfully used in the treatment of patients with a number of malignant tumors, but in many cases it is not possible to achieve the desired success. At the same time, the use of chemotherapy cannot be replaced by radiation therapy in those patients diagnosed with metastases. These circumstances dictate the need to create new, more effective, less toxic and selective cytostatic drugs of a chemical nature. 12 It is known that the discovery by Rosenberg |1| the high antitumor activity of cis-dichlorodiamineplatinum stimulated the study of the possible use of compounds of other metals in the chemotherapy of malignant tumors.
Використання протипухлинних препаратів, які містять метал, грунтується на тому факті, що білки та нуклеїнові кислоти клітин мають високу здібність до координації з іонами металів. Більш швидкий метаболізм пухлинних клітин дозволяв сподіватись на більшу у порівнянні з нормальними клітинами взаємодію комплексів, які містять метал, з біомолекулами пухлин. Найбільш виразний та стійкий протипухлинний ефект виявився у елементів МІЇЇ групи, а саме у комплексів платини, причому у цис-ізомерних комплексів (21.The use of antitumor drugs that contain metal is based on the fact that proteins and nucleic acids of cells have a high ability to coordinate with metal ions. Faster metabolism of tumor cells allowed us to hope for greater interaction of metal-containing complexes with tumor biomolecules compared to normal cells. The most pronounced and persistent antitumor effect was found in the elements of the MIA group, namely in platinum complexes, and in cis-isomer complexes (21.
Відомо, що ці комплекси утворюють у клітинах позитивно заряджені "частинки" платини, котрі зв'язуються зIt is known that these complexes form positively charged platinum "particles" in cells, which bind to
ДНК, утворюючи комплекси "платина-ДНК" різної хімічної природи, які спричиняють виключення ДНК з нормального функціонування та у подальшому загибель клітин. Здатність гальмувати ріст перещеплюваних с пухлин завдяки утворенню нових зв'язків у ланцюгах ДНК виявилась у комплексів нікелю, палладію, родію та Ге) іридію ІЗ). Зараз вивчаються у експерименті комплекси рутенію, галлію, ванадію та інших перехідних металів |4 - 9). Проте лише комплекси платини знайшли своє місце у клінічній практиці, зокрема такі препарати платини як цисплатина, карбоплатин, платидіам та інші. В той же час ці препарати виявляють досить значну нефротоксичність, яка є провідною та дозолімітуючою токсичністю препаратів платини. Незважаючи на появу о нових препаратів платини, які мають значно меншу нефротоксичність, цей негативний зффект препаратів, що Ге»! містять платину, лишається.DNA, forming "platinum-DNA" complexes of different chemical nature, which cause exclusion of DNA from normal functioning and subsequent cell death. The ability to inhibit the growth of transplanted tumors due to the formation of new bonds in DNA chains was demonstrated in complexes of nickel, palladium, rhodium and He)iridium IZ). Complexes of ruthenium, gallium, vanadium and other transition metals are currently being studied experimentally |4 - 9). However, only platinum complexes have found their place in clinical practice, in particular such platinum preparations as cisplatin, carboplatin, platydium and others. At the same time, these drugs show significant nephrotoxicity, which is the leading and dose-limiting toxicity of platinum drugs. Despite the appearance of new platinum drugs, which have significantly less nephrotoxicity, this negative effect of drugs that Ge"! contain platinum, remains.
Враховуючи ту обставину, що препарати платини виявились ефективними протипухлинними агентами, а о сама платина є перехідним металом, виник посилений інтерес до інших перехідних металів, як потенційних ї- протипухлинних засобів. Серед низки перехідних металів, які вивчалися у експерименті (платина, цинк, залізо, 3о родій, рутеній, мідь) найбільшу увагу привертає метал кобальт (трьохвалентний), який є електронно-аффінним, о утворює координаційний ковалентний зв'язок з основами ДНК, найлегше серед інших перехідних металів відновлюється, виявляє виразнішу у порівнянні з іншими перехідними металами радіосенсибілізуючу активність як у гіпоксичних, так і у оксигенованих пухлинах |10, 11). Ці властивості спричинили підвищення інтересу до « комплексів кобальту, які досить активно вивчаються у різних лабораторіях |8, 9, 11 - 14). Слід відмітити З 70 декілька робіт зі сполуками, які містять трьохвалентний кобальт. Теіспег еї аЇ. (11) синтезували такі с комплекси як Інітро-біс(2,4-пентандіонатоХпіридин)кобальтіі!)) та : » Інітро-біс(2,4-пентандіонато)(біс(2-хлоретил)амін)кобальт(П та показали наявність цитостатичної активності у цих сполук, особливо у другої, а також їх здатність посилювати дію опромінення та гіпертермії.Given the fact that platinum drugs have proven to be effective antitumor agents, and platinum itself is a transition metal, there has been increased interest in other transition metals as potential antitumor agents. Among a number of transition metals that were studied in the experiment (platinum, zinc, iron, 3o rhodium, ruthenium, copper), the metal cobalt (trivalent) attracts the most attention, which is electron-affinity, and forms a coordination covalent bond with DNA bases, the easiest among other transition metals, it is restored, shows more pronounced radiosensitizing activity in comparison with other transition metals both in hypoxic and in oxygenated tumors |10, 11). These properties have caused increased interest in "cobalt complexes, which are quite actively studied in various laboratories |8, 9, 11 - 14). It should be noted from 70 several works with compounds that contain trivalent cobalt. Teispeg her and her. (11) synthesized such complexes as Initro-bis(2,4-pentanedionatoXpyridine)cobaltii!)) and: » Initro-bis(2,4-pentanedionato)(bis(2-chloroethyl)amine)cobalt(P and showed the presence cytostatic activity of these compounds, especially the second one, as well as their ability to enhance the effect of irradiation and hyperthermia.
Оеппу еї аЇ. (12) запропонували використовувати комплекс "кобальт(І!)-азотистий іприт", котрий за умов гіпоксії може відновлюватись з відщепленням вільного ліганду, який має цитостатичну активність. Досліди іп і-й міо підтвердили активність цієї речовини, але було встановлено, що, по-перше у цього комплексу відсутній -І радіосенсибілізуючий ефект і, по-друге, зареєстрована його невисока метаболічна активність. Цікаве також спостереження дипо еї аї. (13) щодо здібності деяких змішаних алкенкарбонільних комплексів кобальту і-й гальмувати ріст перещеплюваних пухлин. Ці та інші роботи характеризують підвищений інтерес до комплексівOeppu ey aYi. (12) proposed to use the "cobalt(I!)-nitrogen mustard" complex, which under hypoxia can be regenerated with the cleavage of a free ligand that has cytostatic activity. The ip and mio experiments confirmed the activity of this substance, but it was established that, firstly, this complex has no -I radiosensitizing effect and, secondly, its low metabolic activity was registered. The observation of the dipo ei ai is also interesting. (13) regarding the ability of some mixed alkenecarbonyl cobalt complexes to inhibit the growth of transplantable tumors. These and other works characterize the increased interest in complexes
Те) 20 кобальту з метою створення на їх основі ефективних та селективних протипухлинних та модифікуючих препаратів. Слід при цьому зазначити, що комплекси кобальту здатні проникати в клітину, на що вказують дані с відносно ідентифікації у деяких органів щурів білю»у ОСТІ, який здійснює транспорт у клітину іонів різних металів, зокрема кобальту |15). Важливою є також здатність кобальту накопичуватись у пухлинних тканинах, що вже використовується у діагностиці (16). В той же час ефективність субстанцій, що вміщують кобальт, у якості 25 протипухлинних або модифікуючих засобів і досі не продемонстрована у широких експериментальнихTe) 20 cobalt with the aim of creating effective and selective antitumor and modifying drugs based on them. At the same time, it should be noted that cobalt complexes are able to penetrate into the cell, as indicated by the data on the identification of white matter in some organs of rats in the OSTI, which carries out the transport of ions of various metals into the cell, in particular cobalt |15). The ability of cobalt to accumulate in tumor tissues is also important, which is already used in diagnostics (16). At the same time, the effectiveness of cobalt-containing substances as 25 antitumor or modifying agents has not yet been demonstrated in extensive experimental studies.
ГФ) дослідженнях, тим більше не має відомостей про їх використання у клінічній практиці. Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється, за складом, будовою та біологічною активністю є комплекс кобальту(І), котрий має о символічну формулу |Со(асасоеп)/МН»з)2|СІ, де асасоеп - представляє собою хелатируючий тетрадентатний ліганд з двома кисневими та двома азотними донорними атомами кожний, а саме аніонний залишок Шиффової 60 основи з ацетилацетону та етілендіаміну, котрі взяті у співвідношенні 1:2 (17), структурна формула якого наведена нижче, де К., Кз - СНз, Ко - Н, ЇЙ - МНуз та М - СІ. Даний комплекс кобальту() обраний нами за прототип. б5 во НЖ--СНЬ рі / ук іGF) studies, moreover, there is no information about their use in clinical practice. The composition, structure, and biological activity of the claimed object is closest to the cobalt(I) complex, which has the symbolic formula |Со(асасоеп)/МН»з)2|СИ, where asасоеп is a chelating tetradentate a ligand with two oxygen and two nitrogen donor atoms each, namely the anionic residue of the Schiff 60 base from acetylacetone and ethylenediamine, which are taken in a ratio of 1:2 (17), the structural formula of which is given below, where K., Kz - CHz, Ko - N, ЙЙ - МНуз and M - SI. This cobalt complex () was chosen by us as a prototype. b5 in НЖ--СН ri / uk i
М ої М 2 т 2My M 2 t 2
Кк Со т !Kk So t!
ВЗ Е в3VZ E v3
Відомо, що комплекс-прототип поряд з протизапальною та бактерицидною діями виявляє також і протипухлинну активність по відношенню до асцитної форми перещеплюваного раку Ерліха (17). Цей комплекс гальмував проліферацію клітин раку Ерліха (асцитна форма), що призводило до гальмування росту пухлини на 3290 та подовження життя мишей у 2.5 рази. Але при цьому спостерігались прояви токсичності, що викликало проблеми з дозами та схемами введення. Механізмом дії комплексу-прототипу вважається його здатність 72 "гасити" вільні радикали, зокрема активні кисневі радикали, які утворюються при розвитку пухлини та її прогресії. Саме цей механізм - поглинання вільних радикалів, які постійно утворюються у тканині пухлини, є базовим механізмом протипухлинної дії комплексу. Інші механізми не наводяться.It is known that the prototype complex, along with anti-inflammatory and bactericidal effects, also exhibits antitumor activity in relation to the ascites form of transplantable Ehrlich cancer (17). This complex inhibited the proliferation of Ehrlich cancer cells (ascites form), which resulted in the inhibition of tumor growth by 3290 and the extension of the life of mice by 2.5 times. But at the same time, manifestations of toxicity were observed, which caused problems with doses and administration schemes. The mechanism of action of the prototype complex is considered to be its ability to "quench" free radicals, in particular active oxygen radicals, which are formed during tumor development and progression. It is this mechanism - the absorption of free radicals that are constantly formed in tumor tissue - that is the basic mechanism of the antitumor effect of the complex. Other mechanisms are not given.
Задачею винаходу, що заявляється, є розширення арсеналу біологічно-активних речовин, а саме цитостатичних агентів для консервативного лікування злоякісних пухлин без проявів надмірної токсичної дії, які б забезпечували одержання суттєвого протипухлинного ефекту.The objective of the claimed invention is to expand the arsenal of biologically active substances, namely, cytostatic agents for the conservative treatment of malignant tumors without manifestations of excessive toxic action, which would ensure obtaining a significant antitumor effect.
Вказана задача вирішується за рахунок нових комплексів кобальту(І!І) з тетрадентатними основами Шифу, де у структурі вищенаведеного комплексу-прототипу аксіальний ліганд | представляє собою біогенні азотисті основи природнього походження (вітаміни - наприклад нікотинамід, амінокислоти - наприклад, гістидин або нуклеїнові основи, зокрема аденін) або їх близькі синтетичні аналоги (наприклад, ізонікотинамід). сThis problem is solved by means of new complexes of cobalt(I!I) with tetradentate Schiff bases, where in the structure of the above prototype complex the axial ligand | represents biogenic nitrogen bases of natural origin (vitamins - for example, nicotinamide, amino acids - for example, histidine or nucleic bases, in particular adenine) or their close synthetic analogues (for example, isonicotinamide). with
Азотистими основами визнано називати сполуки, котрі містять трьохвалентний азот та володіють за рахунок о його неподіленої електронної пари властивостями основи Льюїса, тобто здатністю координувати з катіонами металів у якості лігандів, а також приєднувати протон, утворюючи амонієві солі.Compounds that contain trivalent nitrogen and possess the properties of a Lewis base due to its unshared electron pair, that is, the ability to coordinate with metal cations as ligands, as well as to attach a proton, forming ammonium salts, are recognized as nitrogenous bases.
Нові комплекси кобальту(ІІ) з тетрадентатними основами Шифу отримані по методу, який використовують при синтезі комплексів кобальту(ІЇ) з плоскими полідентатними лігандами сильного поля (|18). Синтез Ме здійснюють без виділення проміжкових продуктів: 1) синтез комплексу кобальту(Ії) з таким лігандом із солі Ге! кобальтуцІї) та вільного ліганду у анаеробних умовах; 2) введення в комплекс, що утворився, двох аксіальних лігандів - монодентатних основ Льюіса Ї!; та 3) окислення комплексу кобальту(І!), що утворюється, до о відповідного комплексу кобальту!) киснем або іншим підходящим окислювачем. МNew cobalt(II) complexes with tetradentate Schiff bases were obtained by the method used in the synthesis of cobalt(II) complexes with planar polydentate strong-field ligands (|18). The synthesis of Me is carried out without the separation of intermediate products: 1) synthesis of a cobalt(II) complex with such a ligand from a He salt! cobalt) and free ligand under anaerobic conditions; 2) the introduction of two axial ligands - monodentate Lewis bases into the resulting complex; and 3) oxidation of the resulting cobalt complex (I!) to the corresponding cobalt complex!) with oxygen or another suitable oxidant. M
Нижче представлена структурна формула нового комплексу кобальту!) з тетрадентатними основами Шифу, 3о де у якості аксіального ліганду Г. - нікотинамід. Щео,Below is the structural formula of a new complex of cobalt!) with tetradentate Schiff bases, 3o where the axial ligand is G. - nicotinamide. Shit,
Нс--сн» СОМ, усну Ф «Ns--sn" SOM, oral F "
М І М я и ніх М - - МиM I M I i nih M - - We
І» Оу нс СН сл І, 2 піс, ХУ СІ Нікотинамід (піс) -І Його одержано наступним чином.I» Ou ns SN sl I, 2 pis, HU SI Nicotinamide (pis) -I It was obtained as follows.
До теплого (4572) розчину СоСі» х 6НЬО (1.19г, 5.0 ммолей) у ЗоОмл МеонН в атмосфері аргону за умов о перемішування добавляють попередньо одержаний за методикою (19) біс-ацетилацетонетілендіамін (1.54г, 6.0Bis-acetylacetoneethylenediamine (1.54g, 6.0) previously obtained according to the method (19) is added to a warm (4572) solution of CoSi» x 6HNO (1.19g, 5.0 mmol) in 30ml MeonH in an argon atmosphere under stirring conditions.
Ге) 20 Мммолей). Через 1 годину відкривають доступ повітря до реакційної суміші та добавляють нагрітий до 45"С розчин нікотинаміду (2.56г, 21.0 ммоль) у ЗОмл МеонН. Суміш перемішують 5 годин, суспензію, що утворилась, с охолоджують до кімнатної температури, розчин відокремлюють від осаду та концентрують у вакуумі водострумного насосу до об'єму 1бмл. З отриманого маслоподібного залишку за умов перемішування відокремлюється осад, котрий відфільтровують, промивають ефіром та висушують на фільтрі у потоці повітря. 25 Дісля переосадження з МеоОН одержують 1.65г |Со п у(асасоеп(Міс)2|СІ (вихід 58.8965). Елементний аналіз:Ge) 20 Mmmol). After 1 hour, air is allowed to enter the reaction mixture and a solution of nicotinamide (2.56 g, 21.0 mmol) heated to 45 °C in 3 ml MeonH is added. The mixture is stirred for 5 hours, the resulting suspension is cooled to room temperature, the solution is separated from the precipitate and concentrated in the vacuum of a water jet pump to a volume of 1 bml. From the obtained oily residue under stirring conditions, a precipitate is separated, which is filtered off, washed with ether and dried on a filter in a stream of air. 25 After reprecipitation with MeoOH, 1.65 g of )2|SI (output 58.8965). Elemental analysis:
ГФ) обчислено для С 24НзоСіІСоМеОд: С, 51.43; Н, 5.40; СІ, 6.32; М, 14.99; знайдено; С, 51.39; Н, 5.58; СІ, 6.46; М, 15.02. М.м. 560.4. За аналогічною методикою отримані інші комплекси з використанням у якості о азотвміщуючих аксіальних лігандів ізонікотинаміду, гістидіну, а також аміаку. (Відомий раніше комплекс кобальту!) з аміаком синтезували з метою порівняння його властивостей з новими комплексами кобальту). 60 Цільові продукти являють собою порошки червоно-коричневого кольору.HF) calculated for C 24NzoSiISoMeOd: C, 51.43; H, 5.40; SI, 6.32; M, 14.99; found; C, 51.39; H, 5.58; SI, 6.46; M, 15.02. M.m. 560.4. By a similar method, other complexes were obtained using isonicotinamide, histidine, and ammonia as nitrogen-containing axial ligands. (The previously known cobalt complex!) was synthesized with ammonia in order to compare its properties with new cobalt complexes). 60 The target products are red-brown powders.
Підібрані умови якісного експрес-аналізу комплексів та їх розчинів методом іонообмінної тонкошарової хроматографії (ТШХ) і високочутливого та селективного кількісного визначення вмісту домішок в їх зразках методами поверненофазової високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) та капілярного електрофорезу.The conditions for high-quality express analysis of complexes and their solutions by ion-exchange thin-layer chromatography (TLC) and highly sensitive and selective quantitative determination of the content of impurities in their samples by reverse-phase high-performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis are selected.
Для ідентифікації комплексів (таб. 1) використовують дані електронної спектроскопії (положення максимумів бо та значення коефіцієнтів екстинкції деяких комплексів) та іонообмінної тонкошарової хроматографії (ТШХ) наTo identify the complexes (Table 1), we use the data of electronic spectroscopy (the position of the bo maxima and the values of the extinction coefficients of some complexes) and ion-exchange thin-layer chromatography (TLC) on
ЗіО» (пластинки "Сілуфол" фірми "Камаїїег" (Чехія), елюент - 0.1М розчин ацетату натрію у суміші метанол - вода - 4:1 по об'єму). В останньому випадку критерієм чистоти є наявність однієї плями на пластинці. Значення факторів рухливості К, також наведені у таблиці 1.ZiO" ("Silufol" plates of the company "Kamaijeg" (Czech Republic), eluent - 0.1 M solution of sodium acetate in a mixture of methanol - water - 4:1 by volume). In the latter case, the criterion of purity is the presence of one spot on the plate. The values of mobility factors K are also given in Table 1.
Контроль чистоти комплексів здійснюється методом капілярного електрофорезу (КЕ) (таблиця 1). Для підтвердження передбаченої структури комплексів використовуються дані "Н ЯМР- та ІК-спектрів (таблиця 2).Control of the purity of the complexes is carried out by the method of capillary electrophoresis (CE) (table 1). The data of H NMR and IR spectra are used to confirm the predicted structure of the complexes (Table 2).
Комплекси у твердому стані стійкі у темряві та безпечні при зберіганні.Complexes in the solid state are stable in the dark and safe during storage.
Нові комплекси, що заявляються, являють собою катіонні комплекси кобальту трьохвалентного (Со |), шестикоординаційні, октаедричні. Вони містять: 1) тетрадентатні ліганди (М 2025) з основ Шифа, котрі майже 70 плоскі, екваторіальні та являють собою діаніонні залишки відповідних основ Шифа та 2) аксіальні ліганди - монодентатні азотисті основи, котрі розташовані вздовж полярної осі у координаційному октаєдрі в транс-положенні один до одного.The newly announced complexes are cation complexes of trivalent cobalt (Co |), six-coordinate, octahedral. They contain: 1) tetradentate ligands (M 2025) from Schiff bases, which are almost 70 planar, equatorial and represent dianionic residues of the corresponding Schiff bases, and 2) axial ligands - monodentate nitrogenous bases, which are located along the polar axis in the coordination octahedron in trans- position to each other.
Бруто-формула комплексу з нікотинамідом у якості аксіального ліганду:The gross formula of the complex with nicotinamide as an axial ligand:
С24НовСІСоМеКОХ М.м. 560.86.C24NovSISoMeKOH M.m. 560.86.
Вміст основної діючої речовини складає не менше 99,895 і не більше 100,095 (за даними спектрофотометричного визначення). рН водного розчину 5,98 х 0,02 (0,08965 розчин субстанції у воді, ї - 257С); потенціометричне визначення.The content of the main active substance is not less than 99.895 and not more than 100.095 (according to spectrophotometric determination). pH of the aqueous solution is 5.98 x 0.02 (0.08965 solution of the substance in water, temperature - 257C); potentiometric determination.
Комплекс помірно розчинний в етиловому спирті та метиловому спирті, легко розчинний у воді.The complex is moderately soluble in ethyl alcohol and methyl alcohol, easily soluble in water.
Прозорість розчину: 0,8956-вий розчин комплексу у воді повинен бути прозорим у порівнянні з розчинником - водою.Transparency of the solution: the 0.8956th solution of the complex in water should be transparent compared to the solvent - water.
Кольоровість розчину: спектр поглинання розчину в області 200 - 4А00нм має максимум при 341 «з 2нм - з оптичною щільністю (О344) не менше 0,40 ж 0,02.Color of the solution: the absorption spectrum of the solution in the region of 200 - 4A00nm has a maximum at 341 "with 2nm - with an optical density (О344) of at least 0.40 and 0.02.
Комплекс розкладається за умов нагріву вище 180 - 20076.The complex decomposes under heating conditions above 180 - 20076.
Сумарний вміст домішок не повинен перебільшувати 0,590. ГеThe total content of impurities should not exceed 0.590. Ge
Комплекси, що заявляються, різнобічно охарактеризовані, а їх характеристики представлені в таблицях 1 - оThe claimed complexes are variously characterized, and their characteristics are presented in Tables 1 - o
З, на фігурі і на схемі. Для встановлення їх складу та структури використані методи елементного аналізу, МР ядер 'Н (на Фурье-спектрометрі фірми "Брукер" при частоті 4А00МГЦ, в розчинах в СОЗОН та 050) таWith, on the figure and on the diagram. To establish their composition and structure, the methods of elemental analysis, MR of H nuclei (on a Bruker Fourier spectrometer at a frequency of 4А00MHz, in solutions in SOZON and 050) and
ІЧ-спектроскопії (у твердій фазі з КВг), а будова комплексу з нікотинамідом, котрий виявляє найбільшу протипухлинну активність, безпосередньо визначена рентгеноструктурним аналізом (фігура). При цьому, Ф) зокрема, було показано, що обидва нікотинамідних ліганди пов'язані з кобальтом через атоми азоту піридинових Фо кілець, а не амідогрупи.IR spectroscopy (in the solid phase with KVg), and the structure of the complex with nicotinamide, which exhibits the greatest antitumor activity, was directly determined by X-ray structural analysis (figure). At the same time, F) in particular, it was shown that both nicotinamide ligands are connected to cobalt through nitrogen atoms of pyridine Fo rings, and not amido groups.
Досліджена кінетика заміщення аксіальних лігандів в комплексі, у першу чергу на воді (аквація), та більш Іс) повільного наступного процесу деструкції аквакомплексу, що утворюється (схема). Встановлено, що комплекс з їч- нікотинамідом значно більш стійкий у розчинах, ніж аналогічний йому відомий комплекс з аміаком.The kinetics of the substitution of axial ligands in the complex, first of all on water (aquation), and the slow subsequent process of destruction of the resulting aqua complex (scheme) were studied. It was established that the complex with ychnicotinamide is much more stable in solutions than the similar well-known complex with ammonia.
Встановлені кореляції між хімічними властивостями досліджуваних комплексів, зокрема їх реакційною Іс) здатністю, і фізико-хімічними характеристиками, зокрема окислювально-відновними потенціалами, та їх протипухлинною активністю ч и з с г» 00000000 11111111 звотосовюCorrelations were established between the chemical properties of the studied complexes, in particular their reactivity, and physicochemical characteristics, in particular redox potentials, and their antitumor activity.
ІД ПОП ПОЛЯ ПОЛ НО хоID POP FIELD POL NO ho
Де З сон ПОН ЗОН ПОН ЗУ тя ПОН: м п оо В 238 (пл) (26432) 1 214 (48653) в. 260 (пл) (15120)De Z son PON ZON PON ZU tia PON: m p o o V 238 (pl) (26432) 1 214 (48653) v. 260 (pl) (15120)
Ге) 216 (36590) ацетату етилендіамонію, що містить 2095 Меон. о м во 0 внеетнснусто | бнаю| сно. | Протоняковлениклтаняю.Ge) 216 (36590) of ethylenediammonium acetate containing 2095 Meon. about m in 0 vneetnsnusto | I'm kidding sleep | Protonacovlenikiltanyayu.
Гсорсаозетумнян 020) ле) зт змив: 00000000 ни ПИ Я ПОН ПОЛЯ ПОЕТИ ст 5 11111 8.548 (в)Gsorsaozethumnyan 020) le) zt washed: 00000000 ny PI I MON POLYA POETY st 5 11111 8.548 (c)
? "метаболізмі" комплексів? "metabolism" of complexes
Й активності) (аквації) залежить від їх природиAnd activity) (aquation) depends on their nature
Комплекси кобальту(І!І) з тетрадентатними основами Шифу, що заявляються, при введенні пухлиноносію за різними схемами призводять до гальмування росту первинних пухлин на 60 - 8095, гальмування розвиту метастазів у легенях на 90 - 99956, подовження життя пухлиноносіїв у 2 - З рази; при введенні комплексу у поєднанні з платидіамом або опроміненням спостерігався виразний сенсибілізуючий ефект комплексу, що втілюється у посиленні дії платидіаму (збільшується у два рази кількість повних регресій пухлини за умов поєднання платидіаму з комплексами) та опромінення - рівнозначний протипухлинний ефект опромінення за дози 20Гр на фракцію при застосуванні самого опромінення та дози 10Гр при застосуванні його у поєднанні з комплексами кобальту. сComplexes of cobalt (I!I) with tetradentate Schiff bases, which are claimed, when the tumor carrier is introduced according to various schemes, lead to inhibition of the growth of primary tumors by 60 - 8095, inhibition of the development of metastases in the lungs by 90 - 99956, prolongation of the life of tumor carriers by 2 - Z times ; when the complex was administered in combination with platydium or irradiation, a pronounced sensitizing effect of the complex was observed, which is embodied in the strengthening of the action of platydium (the number of complete tumor regressions increases by two times under the conditions of combining platydium with complexes) and irradiation - an equivalent antitumor effect of irradiation at doses of 20 Gy per fraction at application of irradiation itself and a dose of 10 Gy when it is used in combination with cobalt complexes. with
Нові комплекси кобальту!) з біосенними азотними основами та їх синтетичними аналогами у якості ліганду (5) завдяки їх порівняно високій кінетичній стабільності доходять до біологічних мішеней (тканини, клітини) не розкладеними та відновлюються у гіпоксичній пухлинній тканині з утворенням вільних радикальних частинок, переважно кисневих, які атакують біомолекули пухлинної клітини, насамперед молекулу ДНК. Продукти метаболізму комплексів можуть також індукувати аутоокислення біомолекул клітини. Слід зазначити, що (о) активність по відношенню до ДНК здатні також виявляти іони Со(ІЇ), що утворюються при відновленні Ф кобальту(І!), що міститься у комплексі з тетрадентатними основами Шифу, а біогенні азотисті основи та їх синтетичні аналоги, котрі звільнюються при цьому, можуть проявити біологічний ефект завдяки своїм ІФ) характерним фізіолого-біохімічним властивостям. Ця многокомпонентна дія на біомолекули та структури м пухлинної клітини та пухлинну тканину в цілому призводить до гальмування проліферації пухлинних клітин та росту пухлини і до модифікації чутливості пухлинних клітин до променевої та хіміотерапії, що втілюється в І в) терапевтично значущому протипухлинному ефекті.New complexes of cobalt!) with biosensible nitrogenous bases and their synthetic analogues as ligands (5) due to their relatively high kinetic stability reach biological targets (tissues, cells) without decomposition and are regenerated in hypoxic tumor tissue with the formation of free radical particles, mainly oxygen , which attack tumor cell biomolecules, primarily the DNA molecule. Metabolism products of complexes can also induce autoxidation of cell biomolecules. It should be noted that (o) activity against DNA can also be detected by Co(II) ions formed during the reduction of Ф of cobalt(II!), which is contained in a complex with tetradentate Schiff bases, and biogenic nitrogenous bases and their synthetic analogues, which are released at the same time, can show a biological effect due to their IF) characteristic physiological and biochemical properties. This multicomponent effect on biomolecules and structures of tumor cells and tumor tissue as a whole leads to the inhibition of tumor cell proliferation and tumor growth and to the modification of the sensitivity of tumor cells to radiation and chemotherapy, which is embodied in I c) a therapeutically significant antitumor effect.
Синтез нових комплексів та застосування винаходу не пов'язане з великими технічними складностями.Synthesis of new complexes and application of the invention is not associated with great technical difficulties.
Все вищенаведене підтверджує реальну можливість використання даного винаходу у медичній хімії, « фармації та клінічній практиці.All of the above confirms the real possibility of using this invention in medicinal chemistry, pharmacy and clinical practice.
Суть практичного використання комплексів розкривають такі приклади. - с Приклад 1. Щуру з перещепленою карциномою Герена внутрішньовенно (в/в) вводили 0.195 розчин и комплексу з нікотинамідом у якості аксіального ліганду у дозі ТОмг/кг маси тіла тварини. Відразу ж після є» ін'єкції починали локальне нагрівання пухлини за допомогою МВЧ-апарату "Медрадіоелектроніка" (2450МГгц).The essence of the practical use of complexes is revealed by the following examples. Example 1. A rat with transplanted Geren's carcinoma was injected intravenously (iv) with a 0.195 solution of a complex with nicotinamide as an axial ligand at a dose of TOmg/kg of the animal's body weight. Immediately after the injection, local heating of the tumor was started using the Medradioelectronics MHF device (2450 MHz).
Через 10 хвилин температура пухлини сягала 41 9С, яку надалі підтримували протягом 60 хвилин. Таку процедуру проводили тричі з інтервалом у 2 доби. Гальмування росту пухлини (ГРП) дорівнювало 95.3905. о Приклад 2. Щуру з перещепленою карциномою Герена в/в вводили 0.195 розчин комплексу з ізонікотинамідом - у якості аксіального ліганду у дозі 15мг/кг. Відразу після ін'єкції починали локальне нагрівання пухлини за допомогою МВЧ-апарату (2450МГЦц). Через 12 хвилин температура пухлини сягала 41 9С, яку надалі 1 підтримували протягом 60 хвилин. Таку процедуру проводили тричі з інтервалом у 2 доби. Гальмування росту «со 0520 пухлини склало 7995.After 10 minutes, the temperature of the tumor reached 41 9C, which was further maintained for 60 minutes. This procedure was carried out three times with an interval of 2 days. Tumor growth inhibition (GRI) was equal to 95.3905. o Example 2. A rat with transplanted Geren's carcinoma was intravenously injected with a 0.195 solution of a complex with isonicotinamide - as an axial ligand at a dose of 15 mg/kg. Immediately after the injection, local heating of the tumor was started using an microwave oven (2450 MHz). After 12 minutes, the temperature of the tumor reached 41 9C, which was then maintained for 60 minutes. This procedure was carried out three times with an interval of 2 days. Inhibition of growth "with 0520 tumors was 7995.
Приклад 3. Миші, з перещепленою у кінцівку карциномою Льюіс, на 14 добу після перещеплення проводили с ампутацію кінцівки з пухлиною. Починаючи з наступного дня щодоби впродовж 10 діб здійснювали внутрішньочеревну ін'єкцію 0.195 розчину комплексу з нікотинамідом у якості аксіального ліганду у дозі 12мг/кг маси. Після 10-ї ін'єкції тварин забивали та проводили підрахунок кількості та об'єму метастазів у легенях. 22 Гальмування росту метастазів склало: за кількістю метастазів - 9095, за об'ємом одного метастаза - 8795; заExample 3. Mice with Lewis carcinoma transplanted into a limb were amputated on the 14th day after transplantation of the limb with the tumor. Starting from the next day, an intra-abdominal injection of a 0.195 solution of a complex with nicotinamide as an axial ligand was carried out for 10 days at a dose of 12 mg/kg of weight. After the 10th injection, the animals were killed and the number and volume of metastases in the lungs were counted. 22 Inhibition of the growth of metastases was: by the number of metastases - 9095, by the volume of one metastasis - 8795; by
ГФ! об'ємом метастатичної маси - 9796.GF! volume of metastatic mass - 9796.
Приклад 4. Миші, з перещепленою у кінцівку карциномою Льюіс, на 14 добу після перещеплення проводили о ампутацію кінцівки з пухлиною. Починаючи з наступного дня щодоби впродовж 10 діб здійснювали внутрішньочеревну ін'єкцію 0.1956 розчину комплексу з ізонікотинамідом у якості аксіального ліганду у дозі 60 бмг/кг маси. Після 10-ї ін'єкції тварин забивали та проводили підрахунок кількості та об'єму метастазів у легенях. Гальмування росту метастазів склало: за кількістю метастазів - 9095; за об'ємом одного метастаза - 8590; за об'ємом метастатичної маси - 9095. Приклад 5. Миші, з перещепленою у м'язу стегна аденокарциномою молочної залози Са755, починаючи з третього дня після перещеплення щодоби впродовж 10 діб здійснювали в/ч ін'єкцію 0.196 розчину комплексу з нікотинамідом у якості аксіального ліганду у дозі 12мг/кг маси. Після 10-ї бо ін'єкції тварин забивали та визначали масу пухлини. Гальмування росту пухлини становило 76.395.Example 4. Mice with Lewis carcinoma transplanted into a limb were subjected to amputation of the limb with the tumor on the 14th day after transplantation. Starting from the next day, for 10 days, an intra-abdominal injection of 0.1956 of a complex solution with isonicotinamide as an axial ligand was carried out at a dose of 60 mg/kg of weight. After the 10th injection, the animals were killed and the number and volume of metastases in the lungs were counted. Inhibition of the growth of metastases was: by the number of metastases - 9095; by the volume of one metastasis - 8590; by the volume of the metastatic mass - 9095. Example 5. Mice with Ca755 mammary gland adenocarcinoma transplanted into the thigh muscle, starting from the third day after transplantation, for 10 days, an IV injection of a 0.196 solution of a complex with nicotinamide as axial ligand at a dose of 12 mg/kg of weight. After the 10th injection, the animals were killed and the tumor mass was determined. Inhibition of tumor growth was 76.395.
Приклад 6. Миші, з перещепленою у м'язу стегна аденокарциномою молочної залози Са755, починаючи з третього дня після перещеплення щодоби впродовж 10 діб здійснювали в/ч ін'єкцію 0.195 розчину комплексу з ізонікотинамідом у якості аксіального ліганду у дозі 12мг/кг маси. Після 10-ї ін'єкції тварин забивали та визначали масу пухлини. Гальмування росту пухлини становило 79905.Example 6. Mice with Ca755 mammary gland adenocarcinoma transplanted into the thigh muscle, starting from the third day after transplantation, for 10 days, were injected intravenously with a 0.195 solution of a complex with isonicotinamide as an axial ligand at a dose of 12 mg/kg of weight. After the 10th injection, the animals were killed and the tumor mass was determined. Inhibition of tumor growth was 79905.
Приклад 7. Щуру з перещепленою карциномою Герена в/в вводили 0.195 розчин комплексу з нікотинамідом у якості аксіального ліганду у дозі 15мг/кг маси тіла тварини. Через 60 хвилин пухлину опромінювали один раз у дозі 10Гр (апарат РУМ-17, напруга 180КВ, ток 1мМА, фільтри 0.5мм Си «ж 1.Омм АЇїЇ, КФР 25см, показник поглиненої дози 1.23Гр/хв). Гальмування росту пухлини дорівнювало 70.595, повна регресія пухлини спостерігалась у 7590 випадків. 70 Приклад 8. Щуру з перещепленою карциномою Уокер-25б6 в/в вводили 0.195 розчин комплексу з ізонікотинамідом у якості аксіального ліганду у дозі 15мг/кг маси тіла тварини. Через 90 хвилин після ін'єкції в/в вводили платидіам у дозі 0.75мг/кг. Таку схему повторювали чотири рази з інтервалом у 2 доби.Example 7. A rat with transplanted Geren's carcinoma was intravenously injected with a 0.195 solution of a complex with nicotinamide as an axial ligand at a dose of 15 mg/kg of the animal's body weight. After 60 minutes, the tumor was irradiated once at a dose of 10 Gy (RUM-17 device, voltage 180 KV, current 1 mA, filters 0.5 mm Si "x 1. Ohm AIiY, CFR 25 cm, absorbed dose indicator 1.23 Gy/min). Inhibition of tumor growth was equal to 70,595, complete tumor regression was observed in 7,590 cases. 70 Example 8. A rat with a transplanted Walker-25b6 carcinoma was intravenously injected with a 0.195 solution of a complex with isonicotinamide as an axial ligand at a dose of 15 mg/kg of the animal's body weight. 90 minutes after the IV injection, platydium was administered at a dose of 0.75 mg/kg. This scheme was repeated four times with an interval of 2 days.
Гальмування росту пухлини дорівнювало 98595, повна регресія пухлини спостерігалась у 7595 випадків.Inhibition of tumor growth was equal to 98595, complete tumor regression was observed in 7595 cases.
Наведені приклади чітко демонструють протипухлинний та антиметастатичний ефект комплексів, а також /5 значне підвищення протипухлинного ефекту локальної гіпертермії, платидіаму та опромінення. У разі опромінення фактор зміни дози дорівнює 2,0 одиницям.The given examples clearly demonstrate the antitumor and antimetastatic effect of the complexes, as well as a significant increase in the antitumor effect of local hyperthermia, platydium, and irradiation. In case of exposure, the dose change factor is equal to 2.0 units.
Вивчення протипухлинної та модифікуючої дії комплексів проводили на Є групах тварин. Вище подано типові приклади для кожної з цих груп. Узагальнені дані, отримані в результаті проведених експериментів, зведені в таблицях 4 - 9, які подано нижче. При цьому прояви загальної та специфічної токсичності були меншими у порівнянні з комплексом-прототипом та значно меншими у порівнянні з препаратами платини.The study of the antitumor and modifying effect of the complexes was carried out on E groups of animals. Above are typical examples for each of these groups. The generalized data obtained as a result of the conducted experiments are summarized in tables 4 - 9, which are presented below. At the same time, manifestations of general and specific toxicity were lower compared to the prototype complex and significantly lower compared to platinum drugs.
Герену та карциносаркоми Уокер-256 щурів" см 5» о вит 00000011815Gerena and carcinosarcoma Walker-256 rats" cm 5" o vit 00000011815
Ппертрия тою 00000106 о зоPpertria tou 00000106 o zo
Опрсмінняфот. 00000016 Ф ю вит 00000000001000516» зв юOprsminyaphoto 00000016 File 00000000001000516" link
Платидемс вміє 00000196Platydems can 00000196
Комплект плятидамоти 000100000098000000100000008д я з с з» метастазів(9У5) первинної пухлини (95) | показником кількості метастазів у об'ємом усієї метастатичної маси на 1 легенях (95) мишу (95) і вают о 03100009000600619 й» ШИ 17710010 (мг/кг) іс, й Комплекс ж БО 71 72 платидіам с (о мг о з меланоми В-16 та карциноми легенів Льюїс" " терапії )/ метастазів(9У5) за показником кількості за показником об'єму одного об'ємом усієї метастатичної маси метастазів у легенях (95) метастазу (95) на мишу (95)A set of plaster casts 000100000098000000100000008d from metastases (9U5) of the primary tumor (95) | an indicator of the number of metastases in the volume of the entire metastatic mass on 1 lung (95) of a mouse (95) and a mouse o 03100009000600619 y" SHY 17710010 (mg/kg) is, y Complex zh BO 71 72 platydiam s (o mg o from melanoma B -16 and Lewis lung carcinoma" " therapy )/ metastases (9U5) by the quantity indicator by the volume indicator of one volume of the entire metastatic mass of lung metastases (95) of metastasis (95) per mouse (95)
ГЕТЕ ПОН ПОЛОН НН ПОСТGOETHE PON POLON NN POST
ЕР НИ НН ПО СОНЯ ПО я Ос по б5 карцинома легенів ЛьюїсER NI NN PO SONYA PO i Os po b5 Lewis lung carcinoma
ГЕТЕ ПОН ПОЛОН НН ПОСТGOETHE PON POLON NN POST
9 з наступною (на 14-й день після перещеплення) ампутацією лапки з розвинутою пухлиною. о вютмайа 00001048 659 with subsequent (on the 14th day after transplantation) amputation of the paw with a developed tumor. about vyutmaya 00001048 65
Птертермяцує 00000018 вмакетплертрмяцт 00000086 зб 185 сч о платдамс вмію 30000106 Ф зо мак тлатдеміотвмиє 10005018 Ф нікотинамід платидеміотемую 0000000980000000000000000007600000 ю ча ямактплатидемооємією 00000088 зв ю « - с " е (ж) (ж) (ж) (ж) в сл нта 00000000100038000000850000000960000055 -І сл З таблиць видно, що комплекси, що заявляються, виявляють значну протипухлинну, особливо антиметастатичну активність, а також суттєву термо, хіміо- та радіосенсибілізуючу дії. (се) 50 Джерела посилання: с 1. Козепрегу В, мапСатр ГІ, ТгозКо УЕ, Мапзоиг УН. Майшге 1969; 222: 385-6. 2. Козепрегд В. Іп: Сіїпісаї Спетоїпегару (ей Киеттегіе НР), мої.3: Апііпеоріавіс СПпетоїПпегару (едзПтертермяцує 00000018 вмакетплертрмяцт 00000086 зб 185 сч о платдамс вмію 30000106 Ф зо мак тлатдеміотвмиє 10005018 Ф нікотинамід платидеміотемую 0000000980000000000000000007600000 ю ча ямактплатидемооємією 00000088 зв ю « - с " е (ж) (ж) (ж) (ж) в сл нта 00000000100038000000850000000960000055 -І сл It can be seen from the tables that the declared complexes exhibit significant antitumor, especially antimetastatic activity, as well as significant thermo, chemo- and radiosensitizing effects. . Maishge 1969; 222: 385-6. 2. Kozepregd V. Ip: Siipisai Spetoipegaru (ey Kiettegie NR), my. 3: Apiipeoriavis SPpetoiPpegaru (edz
Вегкагаа В, Каїтег К, Маїйе 0). Тпіете-5ігайоп, Мем Хогк 5 Сеогод Тпіете. Зішндагі-Мем Хогк, 1984: 245 - 263.Vegkagaa V, Kaiteg K, Maiye 0). Tpiete-5igayop, Mem Hogk 5 Seogod Tpiete. Zishndagi-Mem Hogk, 1984: 245 - 263.
З. Уильямс Д. Металль! жизни. Москва: Мир, 1975: 191 - 223. 59 4. Зама б, Расог 5, Мезігопі С, АйІезвіо Е. Сіїп Ехр Мейавіазів 1992; 10: 273-80.Z. Williams D. Metal! life Moscow: Mir, 1975: 191 - 223. 59 4. Zama b, Rasog 5, Mezigopi S, AiIezvio E. Siip Ehr Meiaviaziv 1992; 10: 273-80.
ГФ) 5. Шляховенко В.А., Загоруйко Л.И., Козак В.В. и соавт. Зкспериментальная Онкология 1999; 21: 73-5. 7 б. МУервіег ІК, ОїЇмег ІМ, БіоКез КН, Зерпіоп КО, НіїЇсоаі ВІ, Візпор УР. Сапсег Спетоїйпег Рпапгтасої 2000; 45: 55-8. 7. Емапдеїои А, Кагкарошпаз 5, Каїроцг2о5 О еї а). Сапсег І ей 1997; 119: 221-5. бо 8. ЕІ-Маддаг ММ, Е!-МУезееї АМ, ЕІ-Наїіагаугу КМ, Е.-Зауеад ІН. Сапсег І ей 1998; 133: 71-6. 9. Наш Н, І асКеу СВ, КівНег ТО, бигпат КМУ, Киззеї М, Огітевз КМ. Апіїсапсег Кез 2000, 20, 2345-54. 10. Теіснег ВА, дасобрз ДІ, Саїйсагп КМ5 еї а!.. Кадіа! Кез 1987; 109: 36-46. 11. Теіснег ВА, Абгатз МУ, Козбре КМУ, Нептап Т5. Сапсег Кез 1990; 50: 6971-5. 12. Оеппу УА, М/їївоп МУК, Нау МР. Вг у) Сапсег 1996; 74, З,иррі 27: 532-8. бо 13. Уипу М, Кеїт ОЕ, Зепіег РО. Агспім Рпагтагліє 1997; 330: 173-6.GF) 5. Shlyakhovenko V.A., Zagoruyko L.Y., Kozak V.V. et al. Experimental Oncology 1999; 21: 73-5. 7 b. Muervieg IK, OiYimeg IM, BioKez KN, Zerpiop KO, NiiYisoai VI, Vizpor UR. Sapseg Spetoipeg Rpagptasoi 2000; 45: 55-8. 7. Emapdeioi A, Kagkaroshpaz 5, Kairotsg2o5 O ei a). Sapseg I ey 1997; 119: 221-5. bo 8. EI-Maddag MM, E!-MUezeei AM, EI-Naiiagaugu KM, E.-Zaueaad IN. Sapseg I ey 1998; 133: 71-6. 9. Nash N, I asKeu SV, Kivneg TO, Bigpat KMU, Kizzei M, Ogitevs KM. Apiisapseg Kez 2000, 20, 2345-54. 10. Teisneg VA, dasobrz DI, Saiysagp KM5 ei a!.. Kadia! Kez 1987; 109: 36-46. 11. Teisneg VA, Abgatz MU, Kozbre KMU, Neptap T5. Sapseg Kez 1990; 50: 6971-5. 12. Oeppu UA, M/iivop MUK, Nau MR. Vg y) Sapseg 1996; 74, Z,irri 27: 532-8. bo 13. Uipu M, Keit OE, Zepieg RO. Agspim Rpagtaglie 1997; 330: 173-6.
14. Реїгтіп І С, ММ/івоп МУК, Оеппу УХА, МсЕадуеп МО.14. Reigtip I S, MM/ivop MUK, Oeppu UHA, MsEaduep MO.
Апіі-Сапсег Огид ЮОезідп 1999; 14:231-41. 15. Супепйіп Н., МасКепгіє В., Вегдег О.М. еї аї.Apii-Sapseg Ogyd YuOezidp 1999; 14:231-41. 15. Supepyip N., MasKepgie V., Wegdeg O.M. oh oh
Майте 1997; 388: 482. 16. СоіПпв СА, НодепКатр НР, О'Соппог МК еї аї.Have 1997; 388: 482. 16. SoiPpv SA, NodepKatr NR, O'Soppog MK ei ai.
Мауо Сіїп Ргос 2000; 75: 568-80. 17. богі 7, Сегеспоп О. 05 Раїепі (19), Раї.Mauo Siip Rgos 2000; 75: 568-80. 17. bogi 7, Segespop O. 05 Raiepi (19), Rai.
Мо 5,258,403; Оаїе ої Раї Мом 2, 1993 (прототип). 18. Відоно А еї аї.Mo 5,258,403; Oaiye oi Rai Mom 2, 1993 (prototype). 18. It is known that A ei ai.
Іпогд.Ipogd.
Спіт.Sleep
Асіа Кем., 1970; 4: 41. 19. МеСагійу УР еїгаІ.Asia Chem., 1970; 4: 41. 19. MeSagiyu UR eigaI.
ЗАС5 1955; 77: 5820-4.ZAS5 1955; 77: 5820-4.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA98127052A UA57599C2 (en) | 1998-12-30 | 1998-12-30 | Chelate of cobalt (iii) and tetradentate aliphatic schiff bases possessing anticancer activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA98127052A UA57599C2 (en) | 1998-12-30 | 1998-12-30 | Chelate of cobalt (iii) and tetradentate aliphatic schiff bases possessing anticancer activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57599C2 true UA57599C2 (en) | 2003-06-16 |
Family
ID=74285713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98127052A UA57599C2 (en) | 1998-12-30 | 1998-12-30 | Chelate of cobalt (iii) and tetradentate aliphatic schiff bases possessing anticancer activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA57599C2 (en) |
-
1998
- 1998-12-30 UA UA98127052A patent/UA57599C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Simović et al. | Chemistry and reactivity of ruthenium (II) complexes: DNA/protein binding mode and anticancer activity are related to the complex structure | |
| Antholine et al. | Inhibition of tumor cell transplantability by iron and copper complexes of 5-substituted 2-formylpyridine thiosemicarbazones | |
| Ahmad et al. | Perspectives in bioinorganic chemistry of some metal based therapeutic agents | |
| Reedijk | Medicinal applications of heavy-metal compound | |
| Keppler et al. | New ruthenium complexes for the treatment of cancer | |
| Eremina et al. | Mixed-ligand copper (II) complexes with tetrazole derivatives and 2, 2′-bipyridine, 1, 10-phenanthroline: Synthesis, structure and cytotoxic activity | |
| Chundawat et al. | Lanthanide complexes as anticancer agents: A review | |
| HRP20000791A2 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| Vilaplana et al. | The first isolated antineoplastic Ru (IV) complex: synthesis and structure of [Cl2 (1, 2-cyclohexanediaminotetraacetate) Ru]· 2H2 O | |
| Hochreuther et al. | Novel dinuclear platinum (II) complexes containing mixed nitrogen–sulfur donor ligands | |
| Akkoç et al. | Protonated water-soluble N-heterocyclic carbene ruthenium (II) complexes: Synthesis, cytotoxic and DNA binding properties and molecular docking study | |
| Dallavalle et al. | Synthesis, molecular structure, solution equilibrium, and antiproliferative activity of thioxotriazoline and thioxotriazole complexes of copper (II) and palladium (II) | |
| EP0786253A1 (en) | Agent for suppressing tumour growth | |
| Bolos et al. | Synthesis, characterization, toxicity, cytogenetic and in vivo antitumor studies of 1, 1-dithiolate Cu (II) complexes with di-, tri-, tetra-amines and 1, 3-thiazoles. Structure–activity correlation | |
| Ravera et al. | Synthesis, characterization, structure, molecular modeling studies and biological activity of sterically crowded Pt (II) complexes containing bis (imidazole) ligands | |
| Gullotti et al. | Enantiomeric cisplatin analogues: an investigation on their activity towards tumors in mice | |
| UA57599C2 (en) | Chelate of cobalt (iii) and tetradentate aliphatic schiff bases possessing anticancer activity | |
| Osinsky et al. | Redox-active cobalt complexes as promising antitumor agents | |
| Ouyang et al. | Potent saccharinate-containing palladium (II) complexes for sensitization to cancer therapy | |
| Stankovic et al. | Biological Activity of Au (III) Complexes | |
| CN112266396B (en) | Integrated prodrug based on bio-orthogonal chemistry, preparation method and medical application thereof | |
| Kustova et al. | Synthesis of gallium complexes of tert-butylsubstituted acyclic and cyclic compounds based on 3, 5-diamino-1, 2, 4-triazole | |
| Vassilian et al. | Synthesis and antimitogenic activity of some coordination compounds of platinum (II), palladium (II) and rhodium (III) | |
| Siegmund et al. | 8 Medicinal organometallic chemistry | |
| Keter | Pyrazole and pyrazolyl palladium (II) and platinum (II) complexes: synthesis and in vitro evaluation as anticancer agents |