UA54880A - (s)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate (l-arginine l-glutamate) possessing hepatoprotecting, hypoammoniemic, and detoxifying activity, method for its synthesis and pharmaceutical composition containing this substance - Google Patents
(s)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate (l-arginine l-glutamate) possessing hepatoprotecting, hypoammoniemic, and detoxifying activity, method for its synthesis and pharmaceutical composition containing this substance Download PDFInfo
- Publication number
- UA54880A UA54880A UA2002043664A UA200243664A UA54880A UA 54880 A UA54880 A UA 54880A UA 2002043664 A UA2002043664 A UA 2002043664A UA 200243664 A UA200243664 A UA 200243664A UA 54880 A UA54880 A UA 54880A
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- arginine
- glutamate
- acid
- amino
- aminoglutarate
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 title abstract 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 22
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 17
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RVEWUBJVAHOGKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N RVEWUBJVAHOGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- -1 cyanocobolamine Chemical compound 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2s,3s)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 3-Aminocaproic acid Chemical compound CCCC(N)CC(O)=O YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 2
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 description 2
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N Silydianin Natural products COc1cc(ccc1O)C2C3COC4(O)C3C=C(C5Oc6cc(O)cc(O)c6C(=O)C5O)C2C4=O MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000739 chronic poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- ZBOBHFDVBPNIDH-UHFFFAOYSA-N n'-methylethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C)=N ZBOBHFDVBPNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N silychristin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(=C3)[C@@H]3[C@H](C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 description 1
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід відноситься до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до одержання нової 2 фізіологічно активної речовини (5)-2-аміно-5-гуанідінопентанової кислоти (5)-2-аміноглутараті(і -аргініну! --слутамат), до розробки способу одержання цієї речовин та фармацевтичних композицій на її основі.The invention relates to medicine and the chemical and pharmaceutical industry, in particular, to the preparation of a new 2 physiologically active substance (5)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (5)-2-aminoglutarate (and -arginine! --slutamate), to the development method of obtaining these substances and pharmaceutical compositions based on them.
Речовина структурної формули 70 МН» - щ ШA substance with a structural formula of 70 MN" - Sh
Нв МН є водорозчинною сіллю І -аргініну та І-глутамінової кислоти і має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та 75 детоксикуючу дію.Nv MH is a water-soluble salt of I-arginine and I-glutamic acid and has a hepatoprotective, hypoammonemic and 75 detoxifying effect.
Арсенал лікарських засобів гепатопротекторної, гіпоамоніємічної та детоксикуючої дії є недостатнім, тому пошук нових фізіологічно активних речовин, що мають таку дію, та створення на їх основі нових високоефективних засобів являється актуальною проблемою.The arsenal of drugs with hepatoprotective, hypoammonemic, and detoxifying effects is insufficient, therefore, the search for new physiologically active substances that have such an effect and the creation of new highly effective agents based on them is an urgent problem.
Структурним та фармакологічним аналогом І -аргініну І-глутамату є І-аргініну гідрохлорид. До його недоліків слід віднести недостатній рівень і обмежений спектр специфічної активності.The structural and pharmacological analog of I-arginine I-glutamate is I-arginine hydrochloride. Its shortcomings include an insufficient level and a limited spectrum of specific activity.
І -аргінін (І -у-аміно-са-гуанідін валеріанової кислоти) - є складовою частиною інфузійних амінокислотних розчинів для парентерального живлення, таких як поліамін, аміностерил, моріамін та ін. Він входить до складу препаратів для лікування печінкової енцефалопатії, які сприяють утилізації аміаку у сечовиноутворюючому орнітинкарбомоілтрансферазному циклі у печінці: орніцетил, гепамерц, гепастерил, росмалін, аргініл та ін.I -arginine (I -y-amino-sa-guanidine of valerian acid) - is a component of infusion amino acid solutions for parenteral nutrition, such as polyamine, aminosteril, moriamine, etc. It is part of drugs for the treatment of hepatic encephalopathy, which contribute to the utilization of ammonia in the urea-forming ornithine carbomoyltransferase cycle in the liver: ornicetyl, hepamerc, hepasteril, rosmalin, arginil, etc.
Відомий гепатотропний засіб "Есенціале", що містить "есенціальні" фосфоліпіди - дигліцеринові ефіри холінфосфорної кислоти та ненасичені жирні кислоти (лінольову, ліноленову та інші) разом з вітамінами « (піридоксином, ціанокоболаміном, нікотинамідом, пантотеновою кислотою). Застосовують "Есенціале" у вигляді ампул ємністю 5 и Т7Омл, що містять відповідно 250 та 1000мг "есенціальних" фосфоліпідів, 2,5 та 5мг піридоксину гідро-хлориду, 10 та 15мкг ціанокоболаміну, 25 та 10Омг нікотинаміду, 1,5 та Змг пантотенату «є натрію, а також у формі капсул, які містять 175мг "есенціальних" фосфоліпідів, Змг тіаміну, Змг рибофлавіну,The well-known hepatotropic agent "Essentiale" contains "essential" phospholipids - diglycerin esters of choline phosphoric acid and unsaturated fatty acids (linoleic, linolenic and others) together with vitamins (pyridoxine, cyanocobolamine, nicotinamide, pantothenic acid). "Essentiale" is used in the form of ampoules with a capacity of 5 and 7 Oml, containing, respectively, 250 and 1000 mg of "essential" phospholipids, 2.5 and 5 mg of pyridoxine hydrochloride, 10 and 15 μg of cyanocobolamine, 25 and 10 Omg of nicotinamide, 1.5 and Zmg of pantothenate. contains sodium, as well as in the form of capsules, which contain 175 mg of "essential" phospholipids, Zmg of thiamine, Zmg of riboflavin,
Змг піридоксина гідрохлориду, Змг ціанокоболаміну, 15мг нікотинаміду та З,Змг о-токоферолу ацетату. соZmg of pyridoxine hydrochloride, Zmg of cyanocobolamine, 15mg of nicotinamide and 3,Zmg of o-tocopherol acetate. co
Застосовують засіб при хронічних гепатитах, дистрофії та цирозі печінки, а також при ураженнях печінки, що (ее) пов"язані з діабетом, алкоголізмом та ін. (11.The remedy is used for chronic hepatitis, dystrophy and cirrhosis of the liver, as well as for liver lesions that are (ee) associated with diabetes, alcoholism, etc. (11.
Відомий гепатопротекторний засіб "Легалон", який є сумарним препаратом і містить групу флавоноїдних З речовин - силімарин, у тому числі силібінин, силідіанин, силікрістин та екстракт плодів розторопши М) п'ятнистої. "Легалон" випускається у формі драже ("Легалон-70"), у формі капсул ("Легалон-140"), у формі суспензії ("Легалон-суспензія). Застосовують засіб при лікуванні гострих гепатитів, для підтримуючої терапії при хронічних захворюваннях печінки, при цирозі печінки. При вживанні засобу можуть спостерігатися побічні « явища у вигляді проносної дії (2).The well-known hepatoprotective agent "Legalon", which is a combined drug and contains a group of flavonoid C substances - silymarin, including silibinin, silydianin, silicristine and an extract of the fruits of thistle M) spotted. "Legalon" is produced in the form of a dragee ("Legalon-70"), in the form of capsules ("Legalon-140"), in the form of a suspension ("Legalon-suspension"). The agent is used in the treatment of acute hepatitis, for supportive therapy in chronic liver diseases , with cirrhosis of the liver. When using the product, side effects in the form of a laxative effect may be observed (2).
Відомий гепатопротекторний засіб "Гепабене" у формі капсул, який є сумарним препаратом і містить - с екстракти лікарських рослин, у тому числі екстракт плодів розторопши п'ятнистої з не менш ніж 22мг силібінину а у капсулі |З). "» Відомий гепатопротекторний засіб "Поліамін" у формі розчину для інфузій, який містить 596-ний розчин суми найбільш прийнятних для організму амінокислот, у тому числі аргінін |4).The well-known hepatoprotective agent "Hepabene" is in the form of capsules, which is a combined drug and contains - c extracts of medicinal plants, including an extract of the fruits of the milk thistle with at least 22 mg of silibinin in a capsule |Z). "» The well-known hepatoprotective agent "Polyamine" in the form of a solution for infusions, which contains the 596th solution of the sum of the most acceptable amino acids for the body, including arginine |4).
Відомий спосіб одержання похідних амідів аргініну шляхом активації М-ациларгініну або його солі та 1 ацилювання ним амінів формули МН Кк у середовищі органічного розчинника в присутності основи та з їз подальшим виділенням цільового продукту, де як активуючий агент використовують диметилформамідинійхлорид (51. (ее) Відомий спосіб одержання глутамату б-амінокапронової кислоти - речовини, що має антифібринолітичну, бо 50 протизапальну та антимікробну активність. Спосіб здійснюють шляхом розчинення у воді глутамінової кислоти та б-амінокапронової кислоти. До отриманого розчину додають при перемішуванні активоване вугілля. Одержаний 62 розчин солі глутамат б-амінокапронової кислоти фільтрують, фільтрат охолоджують з метою подальшого виділення осаду. Одержаний кристалічний осад - сіль глутамату б-амінокапронової кислоти фільтрують, промивають та висушують. Вихід цільового продукту становить 86905 |бІ.A known method of obtaining derivatives of arginine amides by activation of M-acylarginine or its salt and 1 acylation by it of amines of the formula МН Кк in the medium of an organic solvent in the presence of a base and with subsequent isolation of the target product, where dimethylformamidinium chloride is used as an activating agent (51. (ee) Known the method of obtaining b-aminocaproic acid glutamate - a substance that has antifibrinolytic, anti-inflammatory and antimicrobial activity. The method is carried out by dissolving glutamic acid and b-aminocaproic acid in water. Activated carbon is added to the resulting solution while stirring. The resulting 62 glutamate b salt solution -aminocaproic acid is filtered, the filtrate is cooled in order to further isolate the precipitate. The resulting crystalline precipitate - the glutamate salt of b-aminocaproic acid is filtered, washed and dried. The yield of the target product is 86905 µl.
Відома фармацевтична композиція, що має гепатопротекторну дію у формі порошку або розчину, або з» таблеток, або драже, або капсул при такому співвідношенні компонентів, мас. 9о: сіль М-ацетил-Ї! -глутамінової кислоти та 2-(диметиламіно)етанолу - (9 - 11); суміш вітамінів - (7 - 15); аеросил - (10 - 25); крохмаль - (20 - 55); тальк - (1 - 5); стеарат магнію - (З - 8); сорбіт - (1 - 16) Г71.A known pharmaceutical composition that has a hepatoprotective effect in the form of a powder or solution, or from tablets, or dragees, or capsules with such a ratio of components, wt. 9o: M-acetyl-Y salt! -glutamic acid and 2-(dimethylamino)ethanol - (9 - 11); a mixture of vitamins - (7 - 15); Aerosil - (10 - 25); starch - (20 - 55); talc - (1 - 5); magnesium stearate - (C - 8); sorbitol - (1 - 16) G71.
Найбільш близьким до заявленого є спосіб одержання похідних І -аргініну, а саме (приклад 15), спосіб 60 одержання солі морфоліноаміду І -М-нітроаргініну та ацетилсаліцилової кислоти, який здійснюють таким чином. У воді розчиняють морфоліноамід І1-М-нітроаргініну, після чого до розчину морфоліноамід 1-М-нітроаргініну при перемішуванні додають ацетилсаліцилову кислоту. Отриманий розчин солі морфоліноаміду І1-М-нітроаргініну та ацетилсаліцилової кислоти фільтрують, ліофілізують і одержують цільовий продукт у вигляді гігроскопічного білого порошку |81. 65 До недоліку способу-прототипу потрібно віднести одержання гігроскопічного цільового продукту, а також можливість його забруднення продуктами розпаду вихідних сполук, внаслідок чого знижується біологічна активність і стабільність цільового продукту, що призводить до скорочення терміну його зберігання.The closest to the claimed is the method of obtaining derivatives of I-arginine, namely (example 15), method 60 of obtaining the salt of morpholinoamide I-M-nitroarginine and acetylsalicylic acid, which is carried out in this way. I1-M-nitroarginine morpholinoamide is dissolved in water, after which acetylsalicylic acid is added to the 1-M-nitroarginine morpholinoamide solution while stirring. The resulting solution of the salt of morpholinoamide I1-M-nitroarginine and acetylsalicylic acid is filtered, lyophilized and the target product is obtained in the form of a hygroscopic white powder |81. 65 The disadvantage of the prototype method is the obtaining of a hygroscopic target product, as well as the possibility of its contamination with products of decomposition of the original compounds, as a result of which the biological activity and stability of the target product decrease, which leads to a reduction in its shelf life.
В основу винаходу поставлено завдання створення нової біологічно активної речовини І -аргінінуThe invention is based on the task of creating a new biologically active substance I-arginine
І-глутамату, яка, проявляючи гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу активність, має більш високий рівень та більш широкий спектр специфічної активності.I-glutamate, which, showing hepatoprotective, hypoammonemic and detoxifying activity, has a higher level and a wider spectrum of specific activity.
В основу винаходу поставлено завдання розробки такого способу одержання нової хімічної речовини, що має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу активність, який, завдяки послідовності операцій по виконанню процесу, підбору його режимів та параметрів, дає можливість одержати речовину з більш високим рівнем та широким спектром специфічної активності, а також з більш високим рівнем стабільності цільового /о продукту.The invention is based on the task of developing such a method of obtaining a new chemical substance that has hepatoprotective, hypoammonemic and detoxifying activity, which, thanks to the sequence of operations for the execution of the process, the selection of its modes and parameters, makes it possible to obtain a substance with a higher level and a wide spectrum of specific activity , as well as with a higher level of stability of the target product.
В основу винаходу також поставлено завдання по створенню фармацевтичних композицій на основі нової біологічно активної речовини І -аргініну І -глутамату у різних лікарських формах.The invention is also based on the task of creating pharmaceutical compositions based on the new biologically active substance I -arginine and I -glutamate in various dosage forms.
Поставлене завдання вирішується тим, що, згідно з винаходом, (5)-2-аміно-5-гуанідінопентанової кислоти (5)-2-аміноглутарат (І -аргініну! -глутамат) формулиThe task is solved by the fact that, according to the invention, (5)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (5)-2-aminoglutarate (I -arginine! -glutamate) of the formula
МНЬ й . Щ р полоюМНХ and . Sh r is hollow
Н Мне Мн , має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу дію.H Mne Mn, has a hepatoprotective, hypoammonemic and detoxifying effect.
Поставлене завдання вирішується також тим, що у способі одержання (5)-2-аміно-5-гуанідінопентанової кислоти (5)-2-аміноглутарату (І -аргініну! --слутамату), що включає розчинення у воді похідного аргініну з подальшим додаванням до отриманого розчину при перемішуванні кислоти карбонової і фільтрацією отриманого розчину солі, згідно з винаходом як похідне аргініну використовують І-аргінін основу, розчинення у воді похідного аргініну здійснюють при температурі 25 - 30"С і співвідношенні І -аргінін-основа : вода 1 : (41 - 4,3), як кислоту карбонову додають кислоту І-глутамінову до рН 6,6 - 6,8, а після фільтрації здійснюють « введення фільтрату в етиловий спирт при співвідношенні вода з фільтрату : етиловий спирт 1 : (9,76 - 10,24) до отримання осаду І -аргініну І -глутамату з подальшою його фільтрацією, промивкою та сушкою під вакуумом.The task is also solved by the fact that in the method of obtaining (5)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (5)-2-aminoglutarate (I -arginine! --slutamate), which includes dissolving the arginine derivative in water with subsequent addition to of the obtained solution with mixing of carboxylic acid and filtration of the obtained salt solution, according to the invention I-arginine base is used as a derivative of arginine, dissolution of arginine derivative in water is carried out at a temperature of 25 - 30"C and the ratio of I-arginine-base : water 1 : (41 - 4.3), as a carboxylic acid, I-glutamic acid is added to a pH of 6.6 - 6.8, and after filtration, the filtrate is introduced into ethyl alcohol at a ratio of water from the filtrate : ethyl alcohol 1 : (9.76 - 10 ,24) to obtain a precipitate of I-arginine and I-glutamate followed by its filtration, washing and drying under vacuum.
Поставлене завдання вирішується також тим, що фармацевтична композиція, що містить активний інгредієнт о та один або більше фармацевтичне прийнятні носії або розчинники, згідно з винаходом як активний інгредієнт 3о містить (5)-2-аміно-5-гуанідінопентанової кислоти (5)-2-аміноглутарат (І -аргініну! --глутамат) формули (ее)The task is also solved by the fact that the pharmaceutical composition containing the active ingredient o and one or more pharmaceutically acceptable carriers or solvents, according to the invention, as the active ingredient 3o contains (5)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (5)-2 -aminoglutarate (And -arginine! --glutamate) of the formula (ee)
МН» - - - с брлкв, йMN" - - - with brlkv, y
НАМ й й «TO US and "
Мне Мне ,; ІФ) що має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу дію, причому її застосовують у формі таблеток, капсул, порошків, розчинів для ін'єкцій та концентратів для інфузійних розчинів.Мне Мне,; IF) which has a hepatoprotective, hypoammonemic and detoxifying effect, and it is used in the form of tablets, capsules, powders, solutions for injections and concentrates for infusion solutions.
Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у одержанні нової фізіологічно « активної хімічної речовини - І-аргініну І-глутамату, що має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу дію, у розробці способу його одержання, який забезпечує високий рівень і широкий спектр З с специфічної активності, чистоту і стабільність цільової речовини, а також у створенні фармацевтичних "» композицій, що містять І -аргініну І-глутамат, у різних лікарських формах, застосування яких призводить до " розширення асортименту засобів для лікування органів травлення, детоксикуючих засобів.The technical result achieved during the implementation of the invention consists in obtaining a new physiologically active chemical substance - I-arginine I-glutamate, which has a hepatoprotective, hypoammonemic and detoxifying effect, in the development of a method of its preparation that provides a high level and a wide spectrum of C specific activity, purity and stability of the target substance, as well as in the creation of pharmaceutical "» compositions containing I-arginine and I-glutamate, in various dosage forms, the use of which leads to the "expansion of the assortment of means for the treatment of digestive organs, detoxifying means.
Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу.We give specific examples of the implementation of the invention.
Приклад 1. У реактор поміщають І -аргінін - основу, додають дистильовану воду при температурі 25" Сі о співвідношенні 1:4,1, перемішують до повного розчинення І -аргінін-основи. До отриманого розчину при їх перемішуванні додають І-глутамінову кислоту до встановлення рН - 6,6. Одержаний розчин | -аргінінуExample 1. I-arginine base is placed in the reactor, distilled water is added at a temperature of 25"C in a ratio of 1:4.1, and stirred until the I-arginine base is completely dissolved. I-glutamic acid is added to the resulting solution while mixing them to setting the pH to 6.6 The obtained solution of |-arginine
Ї-глутамату фільтрують і при перемішуванні вводять в спирт етиловий при співвідношенні вода з фільтрату : со спирт етиловий 1 : 9,76. Осад, що випадає, відфільтровують, промивають на фільтрі спиртом етиловим таY-glutamate is filtered and with stirring introduced into ethyl alcohol at a ratio of water from the filtrate: so ethyl alcohol 1: 9.76. The precipitate that falls out is filtered, washed on the filter with ethyl alcohol and
Го! 20 висушують під вакуумом при температурі не вище 60"С протягом 4год, отримуючи цільовий продукт -Go! 20 are dried under vacuum at a temperature not higher than 60"C for 4 hours, obtaining the target product -
І -аргініну! -глутамат. ме, Приклад 2. У реактор поміщають І -аргінін - основу, додають дистильовану воду при температурі 27"С і співвідношенні 1 : 4,2, перемішують до повного розчинення І -аргінін-основи. До отриманого розчину при перемішуванні додають І-глутамінову кислоту до встановлення рН - 6,7. Одержаний розчин | -аргініну 22 | -глутамату фільтрують і при перемішуванні вводять в спирт етиловий при співвідношенні вода з фільтрату : вн спирт етиловий 1 : 10,00. Осад, що випадає, відфільтровують, промивають на фільтрі спиртом етиловим та висушують під вакуумом при температурі не вище 607С протягом 4,5год, отримуючи цільовий продукт - І -аргінінуAnd arginine! -glutamate. me, Example 2. I-arginine base is placed in the reactor, distilled water is added at a temperature of 27"C and the ratio is 1:4.2, and stirred until the I-arginine base is completely dissolved. I-glutamic acid is added to the resulting solution while stirring until the pH is set to 6.7. The resulting solution of |-arginine 22 |-glutamate is filtered and, with stirring, is introduced into ethyl alcohol at a ratio of water from the filtrate : v.n. ethyl alcohol 1 : 10.00. The precipitate that falls is filtered off and washed on a filter with ethyl alcohol and dried under vacuum at a temperature not higher than 607C for 4.5 hours, obtaining the target product - I -arginine
Ї-глутамат.Y-glutamate.
Приклад 3. У реактор поміщають І -аргінін - основу, додають дистильовану воду при температурі З0"С і 60 співвідношенні 1 : 4,3, перемішують до повного розчинення І -аргінін-основи. До отриманого розчину при перемішуванні додають І-глутамінову кислоту до встановлення рН - 6,8. Одержаний розчин | -аргінінуExample 3. I-arginine base is placed in the reactor, distilled water is added at a temperature of 30"C and 60 in a ratio of 1:4.3, mixed until the I-arginine base is completely dissolved. I-glutamic acid is added to the resulting solution while stirring to setting the pH to 6.8 The obtained solution of |-arginine
Ї-глутамату фільтрують і при перемішуванні вводять в спирт етиловий при співвідношенні вода з фільтрату : спирт етиловий 1 : 10,24. Осад, що випадає, відфільтровують, промивають на фільтрі спиртом етиловим та висушують під вакуумом при температурі не вище 607С протягом 5,0год, отримуючи цільовий продукт - І -аргініну бо | -глутамат.Y-glutamate is filtered and, with stirring, is introduced into ethyl alcohol at a ratio of water from the filtrate: ethyl alcohol of 1:10.24. The precipitate that falls out is filtered, washed on the filter with ethyl alcohol and dried under vacuum at a temperature not higher than 607C for 5.0 hours, obtaining the target product - I-arginine bo | -glutamate.
За заявляємим способом отримують нову хімічну речовину (5)-2-аміно-5-гуанідінопентанової кислоти (5)-2-аміноглутарат (І -аргініну! -глутамат), що має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу дію. Це кристалічний продукт білого кольору (вихід 97 - 9895) з високим ступенем чистоти (вміст основної речовини становить не менше 98,590), розчинний у воді, практично нерозчинний у 9690 спирті етиловому.According to the claimed method, a new chemical substance (5)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (5)-2-aminoglutarate (I-arginine!-glutamate) is obtained, which has a hepatoprotective, hypoammonemic and detoxifying effect. It is a white crystalline product (yield 97 - 9895) with a high degree of purity (the content of the main substance is not less than 98.590), soluble in water, practically insoluble in 9690 ethyl alcohol.
С14НозМБОв(М. мМ. 321,33)C14NozMBOv (M. mm. 321.33)
Взаємозв'язок і послідовність технологічних операцій заявленого способу, підбір режимів і параметрів повністю забезпечують виконання поставленого завдання. Так, реакція солеутворення при одержанні І -аргінінуThe relationship and sequence of technological operations of the claimed method, the selection of modes and parameters fully ensure the fulfillment of the task. Thus, the reaction of salt formation in the preparation of I -arginine
Ї-глутамату найбільш ефективно здійснюється у водному середовищі за рахунок відповідності специфічних 70 властивостей як води (що одночасно виконує функцію розчинника і реакційного середовища), так і реакційних агентів: І -аргініну та І-глутамінової кислоти. Визначені співвідношення води та І -аргініну-основи сприяють цілковитому її розчиненню та подальшому ефективному проведенню реакції.Y-glutamate is most effectively carried out in an aqueous environment due to the correspondence of specific 70 properties of both water (which simultaneously performs the function of a solvent and reaction medium) and reaction agents: I-arginine and I-glutamic acid. The determined ratios of water and I-arginine-base contribute to its complete dissolution and subsequent effective conduct of the reaction.
Вибрані температурні режими процесу сприяють його оптимізації: зменшення температури нижче 2570 погіршує розчинність реагуючих речовин, а збільшення температури вище 3З0"С порушує подальше необхідне /5 співвідношення води та спирту етилового. Таке відхилення від температурних режимів у обох випадках призводить до зниження виходу цільового продукту.The selected temperature regimes of the process contribute to its optimization: a decrease in temperature below 2570 impairs the solubility of reactants, and an increase in temperature above 330"C violates the further necessary /5 ratio of water and ethyl alcohol. Such a deviation from the temperature regimes in both cases leads to a decrease in the yield of the target product.
Умови проведення стадії виділення І -аргініну Ї-глутамату шляхом введення водного розчину І -аргінінуConditions for the stage of isolation of I-arginine from Y-glutamate by introducing an aqueous solution of I-arginine
Ї-глутамату до спирту етилового підібрані таким чином, що одночасно з кристалізацією цільового продукту здійснюється його очистка від основних домішок - продуктів розкладу основних діючих речовин. Співвідношення 2о Води з фільтрату і спирту етилового строго регламентовано і встановлено експериментальної 1 : 9,76 - 1: 10,24. Застосування значень цього співвідношення менше заявляємих призводить до процесу осмолювання реакційної маси, а при значеннях більше заявляємих - зменшується вихід цільового продукту. Процес введення водного розчину І -аргініну І -глутамату в спирт етиловий при перемішуванні, витримання співвідношення води і спирту етилового та підібрані температурні режими створюють сприятливі умови для забезпечення кристалізації ов чистого продукту з високою біологічною активністю та стабільністю в процесі зберігання і застосування. « о » ацетилсаліцилової кислоти: Ї-глутамінової кислоти (І -аргініну І-глутамату): (ее) соY-glutamate to ethyl alcohol is selected in such a way that, simultaneously with the crystallization of the target product, it is purified from the main impurities - products of the decomposition of the main active substances. The ratio of 2o Water from the filtrate and ethyl alcohol is strictly regulated and set experimental 1: 9.76 - 1: 10.24. The use of values of this ratio less than those claimed leads to the process of tarring of the reaction mass, and with values greater than those claimed - the output of the target product decreases. The process of introducing an aqueous solution of I-arginine and I-glutamate into ethyl alcohol while stirring, maintaining the ratio of water and ethyl alcohol, and selected temperature regimes create favorable conditions for ensuring the crystallization of this pure product with high biological activity and stability during storage and use. "o" of acetylsalicylic acid: Y-glutamic acid (I-arginine I-glutamate): (ee) so
І-МО.-нітроаргініну кислоти ацетилсаліцилової. кислоти І-глутамінової до рН 6,6 - 6,8. « та ацетилсаліЦцилової кислоти. 4. Введення водного розчину І -аргініну І-глутамату в 4. Ліофілізація профільтрованого розчину солі морфоліноаміду фільтрату : спирт етиловий 1 : (9,76 - 10,24).I-MO.-nitroarginine of acetylsalicylic acid. of I-glutamic acid to pH 6.6 - 6.8. " and acetylsalicylic acid. 4. Introduction of an aqueous solution of I-arginine and I-glutamate in 4. Lyophilization of filtered solution of morpholinoamide salt filtrate: ethyl alcohol 1: (9.76 - 10.24).
І-МО-нітроаргінінуу та ацетилсаліцилової кислоти і отримання цільового « продукту у вигляді білого порошку (який є гігроскопічним). І -глутамату. " НН и й с не вище 607С протягом 4 - 5год. . ,» Спроба отримати сіль І-аргініну та І-глутамінової кислоти (І-аргініну І-глутамат) згідно зі способом-прототипом не призвела до одержання чистого цільового продукту у зв'язку з тим, що у способі-прототипі відсутня стадія очистки і кінцевий продукт в процесі ліофілізації забруднюється різними 1 домішками, наприклад, продуктами розкладу вихідних речовин, що разом з основною речовиною знаходяться у ї» розчиненому стані. Забрудненість цільового продукту призводить до його гігроскопічності та значного зменшення рівня його стабільності. Одержання заявленої речовини по заявленому способу гарантує високий рівень чистоти (ее) та стабільності цільового продукту. со 50 Фармацевтичні композиції на основі І -аргініну І-глутамату (Глутаргін) одержують у формі таблеток, капсул, порошків, розчинів для ін'єкцій та концентратів для інфузійних розчинів. 62 Приклад 4. Одержання І -аргініну І -глутамату (Глутаргін) у формі ін'єкційного розчину.I-MO-nitroarginine and acetylsalicylic acid and obtaining the target product in the form of a white powder (which is hygroscopic). And glutamate. " НН и и с not higher than 607С for 4-5 hours. . . . "An attempt to obtain a salt of I-arginine and I-glutamic acid (I-arginine I-glutamate) according to the prototype method did not lead to obtaining a pure target product in due to the fact that there is no purification stage in the prototype method and the final product in the lyophilization process is contaminated with various impurities, for example, decomposition products of the starting substances, which together with the main substance are in a dissolved state. Contamination of the target product leads to its hygroscopicity and significant reduction in its level of stability. Obtaining the claimed substance by the claimed method guarantees a high level of purity (ee) and stability of the target product. со 50 Pharmaceutical compositions based on I-arginine and I-glutamate (Glutargin) are obtained in the form of tablets, capsules, powders, solutions for injections and concentrates for infusion solutions 62 Example 4. Preparation of I-arginine and I-glutamate (Glutargin) in the form of an injection solution.
У реактор заливають 70 - Ол фільтрованої води для ін'єкцій з температурі (20 ж 23"С, після чого при перемішуванні завантажують 4274,65г І -аргініну І-глутамату (вміст основної діючої речовини становить 98,596).70 - 100 ml of filtered water for injections with a temperature of (20 °C to 23 °C) are poured into the reactor, after which 4274.65 g of I-arginine I-glutamate (the content of the main active substance is 98.596) is loaded with stirring.
Перемішування продовжують протягом ЗОхв, потім зупиняють мішалку і доводять об'єм розчину фільтрованою з» водою для інфекцій до 100л і знову перемішують протягом 10 - 15хв. Одержують ін'єкційну форму І -аргінінуStirring is continued for 30 minutes, then the mixer is stopped and the volume of the solution is brought up to 100 liters with filtered water for infections and mixed again for 10 - 15 minutes. They receive an injectable form of I-arginine
ІЇ-глутамату (Глутаргін) у вигляді 495 розчину.II-glutamate (Glutargin) in the form of 495 solution.
Приклад 5. Одержання І -аргініну І -глутамату (Глутаргін) У формі 20 - 4095 концентрату для інфузійних розчинів. 60 У реактор заливають 70 - Ол фільтрованої води для ін'єкцій при температурою (20 ж 2)"С, після чого при перемішуванні завантажують 42746,5г І -аргініну І -глутамату. Перемішування продовжують протягом ЗОхв, потім зупиняють мішалку і доводять об'єм розчину фільтрованою водою для інфекцій до 100л і знову перемішують протягом 10 - 15хв. Одержують І -аргініну І-глутамат (Глутаргін) у формі 4095 концентрату для інфузійних розчинів. бБ При кількості І -аргініну І-глутамату 21373,25г і 32059,875г одержують відповідно 20905 і 3095 концентрати для інфузійних розчинів.Example 5. Production of I-arginine and I-glutamate (Glutargin) In the form of 20 - 4095 concentrate for infusion solutions. 60 70-Ol of filtered water for injections at a temperature of (20 x 2)"C are poured into the reactor, after which 42746.5 g of I-arginine and I-glutamate are loaded with stirring. Stirring is continued for 30 minutes, then the stirrer is stopped and brought to room temperature. of the solution with filtered water for infections up to 100 l and mix again for 10-15 minutes. I-arginine I-glutamate (Glutargin) is obtained in the form of 4095 concentrate for infusion solutions. bB With the amount of I-arginine I-glutamate 21373.25g and 32059.875g 20905 and 3095 concentrates for infusion solutions are obtained, respectively.
Приклад 6. Одержання І -аргініну І -глутамату (Глутаргін) у формі таблеток.Example 6. Preparation of I-arginine and I-glutamate (Glutargin) in the form of tablets.
У змішувач-гранулятор послідовно завантажують І -аргініну Іі!-глутамат (4бкг), частину крохмалю картопляного (13,684кг) та спирт етиловий 8095 (4Зкг), перемішують до отримання вологої гомогенної маси, яку Висушують у повітряній сушарці, після чого проводять сухе гранулювання. У змішувач для обпудрювання завантажують сухий гранулят, додають залишок крохмалю картопляного (1Зкг) та кальцію стеарат (0,736кг), суміш перемішують до отримання гомогенної маси, яку таблетують і знепилюють. Одержують таблетки 0,25гI-arginine Ii!-glutamate (4bkg), part of potato starch (13.684kg) and ethyl alcohol 8095 (43kg) are sequentially loaded into the mixer-granulator, mixed until a moist homogeneous mass is obtained, which is dried in an air dryer, after which dry granulation is carried out . Dry granulate is loaded into the mixer for powdering, the remaining potato starch (13 kg) and calcium stearate (0.736 kg) are added, the mixture is mixed until a homogeneous mass is obtained, which is tableted and dedusted. They receive tablets of 0.25 g
І -аргініну І-глутамату (Глутаргін), які передають на фасовку та упакування.And -arginine and I-glutamate (Glutargin), which are transferred to packing and packaging.
Склад заявленого засобу у формі таблеток, мас. 90: с. йThe composition of the claimed agent in the form of tablets, wt. 90: p. and
І аргініну І-глутамат (у переліку на суху речовину) (ФС 42У-7/37-903-00) 59,5 - 65,7 крохмаль картопляний (із вмістом вологи 1095) (ГОСТ 7699-78) 30,0-400 кальцію стеарат (ТУ У 22942814.003-2000) 0,9-1,0I arginine I-glutamate (in the list for dry matter) (FS 42U-7/37-903-00) 59.5 - 65.7 potato starch (with a moisture content of 1095) (GOST 7699-78) 30.0-400 calcium stearate (TU U 22942814.003-2000) 0.9-1.0
Приклад 7. Одержання І -аргініну І-глутамату (Глутаргін) у формі капсул. т У змішувач-гранулятор послідовно завантажують відповідні кількості Іі-аргініну І-глутамату, частину крохмалю картопляного та спирт етиловий 8095 , перемішують до отримання вологої гомогенної маси, яку висушують у повітряній сушарці, після чого проводять сухе гранулювання. У змішувач для обпудрювання завантажують сухий гранулят, додають залишок крохмалю картопляного та кальцію стеарат, суміш перемішують до отримання гомогенної маси, яку висушують і передають на капсулювання та упакування. Одержують капсулиExample 7. Preparation of I-arginine I-glutamate (Glutargin) in the form of capsules. t The mixer-granulator is successively loaded with appropriate amounts of Ii-arginine and I-glutamate, part of potato starch and ethyl alcohol 8095, mixed to obtain a moist homogeneous mass, which is dried in an air dryer, after which dry granulation is carried out. The dry granulate is loaded into the mixer for powdering, the remaining potato starch and calcium stearate are added, the mixture is mixed until a homogeneous mass is obtained, which is dried and transferred to encapsulation and packaging. Receive capsules
І -аргініну І-глютамату (Глутаргін).I-arginine and I-glutamate (Glutargin).
Склад заявляемого засобу у формі капсул, мас. 90:The composition of the claimed agent in the form of capsules, wt. 90:
І аргініну І-глутамат(у переліку на суху речовину) 59,5 - 65,7 крохмаль картопляний(із вмістом вологи 10 95) 30,0-400 кальцію стеарат 0,9-1,0 «I arginine I-glutamate (in the list on dry matter) 59.5 - 65.7 potato starch (with a moisture content of 10 95) 30.0-400 calcium stearate 0.9-1.0
Склади фармацевтичних композицій на основі І -аргініну І-глутамату у формі розчину для ін'єкцій та у формі концентратів для інфузійних розчинів було визначено експериментально. При цьому автори намагалися найповніше використати властивості нової хімічної речовини І -аргініну І-глутамату і створити необтяжливі у о технологічному відношенні склади композицій у різних лікарських формах і, відповідно, способи їх одержання. соThe compositions of pharmaceutical compositions based on I-arginine and I-glutamate in the form of a solution for injections and in the form of concentrates for infusion solutions were determined experimentally. At the same time, the authors tried to make the most of the properties of the new chemical substance I-arginine and I-glutamate and create technologically inexpensive compositions of compositions in various dosage forms and, accordingly, methods of their preparation. co
Ці властивості дали змогу використати воду для ін'єкцій, яка є оптимальним і розповсюдженим розчинником для парентеральних препаратів, причому без додавання консервантів, стабілізаторів, антиоксидантів та інших со допоміжних речовин. «These properties made it possible to use water for injections, which is the optimal and widespread solvent for parenteral drugs, and without the addition of preservatives, stabilizers, antioxidants and other auxiliary substances. "
Склад заявленого засобу у формі таблеток також обгрунтовано експериментально. Як було сказано вище,The composition of the claimed agent in the form of tablets is also substantiated experimentally. As mentioned above,
Зо | -аргініну І-глутамат відноситься до дуже розчинних у воді речовин, але у запресованому у таблетку вигляді Щео, розпадаємість таблеток не відповідає нормативним вимогам. Для приведення властивостей таблеток до необхідних норм, а саме, для підвищення пористості, волого проникності таблеток, а також для оптимізації процесу розпадаємості лікарської форми авторами був визначений кількісний вміст крохмалю і порядок його « введення до складу таблетки. Одержані дані наведені у таблиці 2. - с . г» іо г (ее) со 50 Міцність таблеток з підвищеним вмістом крохмалю у їх складі знижується: при вмісті 1095 крохмалю міцність найбільша, а при вмісті крохмалю більше 4095 вона значно зменшується. Таким чином, при вмісті крохмалю у 62 складі таблетки від 30 до 4095 показники якості мають найбільш прийнятні значення.From | -arginine and glutamate belong to substances that are very soluble in water, but in the form of Shcheo pressed into a tablet, the disintegration of the tablets does not meet regulatory requirements. In order to bring the properties of the tablets to the required standards, namely, to increase the porosity and moisture permeability of the tablets, as well as to optimize the disintegration process of the dosage form, the authors determined the quantitative content of starch and the order of its introduction into the composition of the tablet. The obtained data are shown in table 2. - p. g» io g (ee) so 50 The strength of tablets with an increased content of starch in their composition decreases: with a starch content of 1095, the strength is the greatest, and with a starch content of more than 4095, it significantly decreases. Thus, with a starch content of 62 tablets from 30 to 4095, the quality indicators have the most acceptable values.
У зв'язку з тим, що субстанція І -аргініну | -глутамату має низьке значення сипкості (менше 0,1г/сек) при отриманні таблеткової маси використовували метод вологої грануляції. Вивчалась дія різноманітних зволожувачів: спирт та водно-спиртові розчини, крохмальний клейстер різної концентрації та інші. Найбільш з» якісний гранулят був отриманий при використанні 80905 спирту етилового.Due to the fact that the substance I -arginine | -glutamate has a low flowability value (less than 0.1 g/sec), the wet granulation method was used to obtain the tablet mass. The effect of various moisturizers was studied: alcohol and water-alcohol solutions, starch paste of various concentrations, and others. The best-quality granulate was obtained using 80905 ethyl alcohol.
Доклінічні дослідження специфічної активності нової хімічної речовини І-аргініну І1-глутамату (гепатопротекторної, гіпосамоніємічної та детоксикуючої) проводилися у порівнянні з відповідними препаратами амінокислот: субстанцією І -аргініну гідрохлориду, сумішшю відповідних кількостей І -аргініну гідрохлориду та бо І-глутамінової кислоти, препаратом "Гепа-Мерц", що є ін'єкційним розчином солей двох амінокислот - орнитіну та аспарагінової кислоти, та ін.Preclinical studies of the specific activity of the new chemical substance I-arginine I1-glutamate (hepatoprotective, hyposammonemic and detoxifying) were carried out in comparison with the corresponding amino acid preparations: the substance I-arginine hydrochloride, a mixture of appropriate amounts of I-arginine hydrochloride and I-glutamic acid, the drug " Hepa-Mertz", which is an injection solution of salts of two amino acids - ornithine and aspartic acid, etc.
Результати проведених досліджень свідчать, що при порівняльному аналізі застосування ін'єкційного розчинуThe results of the conducted research show that in the comparative analysis of the application of the injection solution
І -аргініну І-глутамату (Глутаргіну) і препарату "Гепа-Мерц" ефект останнього більш, ніж у 6 разів нижчий по показнику загибелі тварин при гострій аміачній інтоксикації, і у 5 разів нижчий по показнику протекторної 65 активності при внутрішньо шлунковому введенні препаратів порівняння.I-arginine and I-glutamate (Glutargin) and the drug "Hepa-Mertz", the effect of the latter is more than 6 times lower in terms of the rate of death of animals in acute ammonia intoxication, and 5 times lower in terms of the protective 65 activity when the comparison drugs are administered intragastrically .
Результати досліджень на тваринах свідчать, що гіпоамоніємічна та гепатопротекторна активність І -аргінінуThe results of animal studies show that hypoammonemic and hepatoprotective activity of I-arginine
Ї-глутамату вірогідно вища у порівнянні з загальною сумарною активністю окремо І -аргініну гідрохлориду і окремо І-глутамінової кислоти. Так, І-аргініну І-глутамат при внутрішньо--еревинному та внутрішньо шлунковому введенні в умовах гострого отруєння щурів ацетатом амонію має виражену гіпоамоніємічну активність, знижує на 30 - 4095 летальність тварин і підвищує тривалість життя у 3,5 - 5,0 разів. При лікуванні І-аргініну І-глутаматом хронічного отруєння щурів виявилась значна гепатопротекторна дія у порівнянні з дією суміші І -аргініну гідрохлориду та І -глутамінової кислоти.I-glutamate is probably higher compared to the total total activity of separately I-arginine hydrochloride and separately I-glutamic acid. Thus, I-arginine I-glutamate when administered intra--erveinally and intra-gastrically in the conditions of acute poisoning of rats with ammonium acetate has a pronounced hypoammonemic activity, reduces animal mortality by 30-4095 and increases life expectancy by 3.5-5.0 times. During the treatment of I-arginine with I-glutamate of chronic poisoning of rats, a significant hepatoprotective effect was revealed in comparison with the effect of a mixture of I-arginine hydrochloride and I-glutamic acid.
Результати досліджень аміакзв'язуючої активності препаратів порівняння свідчать, що лікування заявленим засобом призводить до нормалізації приросту маси тіла (що є свідченням антитоксичної дії засобу), а препарат 7/0 Порівняння призводить до зниження її в середньому на ЗООмг/доб. Гіпоамоніємічний ефект заявляемого засобу складає складає 5995, а препарату порівняння - 2595.The results of studies of the ammonia-binding activity of the comparison drugs show that treatment with the claimed drug leads to the normalization of body weight gain (which is evidence of the antitoxic effect of the drug), and the drug 7/0 Comparison leads to a decrease in weight gain on average by ZOOmg/day. The hypoammonemic effect of the claimed agent is 5995, and that of the comparison drug is 2595.
Лікування І -аргініну І-глутаматом запобігає розвитку жирової дістрофії, призводить до зменшення гіперліпедемії і гіперліпопротідемії, нормалізації показників ліпідного обміну, ефективно перешкоджає накопиченню у печінці загальних ліпідів та ефірів жирних кислот (ефект впливу на загальні ліпіди у З - 3,6 /5 разів вище, на ефіри жирних кислот - у 6 - 20 разів вище, ніж у препарату порівняння).Treatment of I-arginine with I-glutamate prevents the development of fatty dystrophy, leads to a decrease in hyperlipidemia and hyperlipoproteemia, normalization of lipid metabolism indicators, effectively prevents the accumulation of total lipids and fatty acid esters in the liver (the effect of influence on total lipids is 3.6/5 times higher, for fatty acid esters - 6-20 times higher than in the comparison drug).
Фармакологічні ефекти суміші І-аргініну гідрохлориду і І-глутамінової кислоти по відношенню показників вмісту вільного холестерину і ефірів холестерину у крові нижче у 1,5 - 4 рази, ніж відповідні показникиPharmacological effects of a mixture of I-arginine hydrochloride and I-glutamic acid in relation to the indicators of the content of free cholesterol and cholesterol esters in the blood are 1.5 - 4 times lower than the corresponding indicators
І -аргініну І-глутамату (Глутаргіну).I-arginine and I-glutamate (Glutargin).
Результати досліджень токсичності І-аргініну І-глутамату у відповідності з класифікацією токсичних го речовин свідчать, що він відноситься до класу "практично нетоксичних" засобів і його токсичність при внутрішньовенному введенні значно нижча, ніж загальна сумарна токсичність суміші І -аргініну гідрохлориду таThe results of studies on the toxicity of I-arginine I-glutamate in accordance with the classification of toxic substances indicate that it belongs to the class of "practically non-toxic" agents and its toxicity when administered intravenously is significantly lower than the total total toxicity of the mixture of I-arginine hydrochloride and
Ї-глутамінової кислоти.Y-glutamic acid.
Далі наведені результати клінічних досліджень заявленого засобу у формі 495 ін'єкційного розчину та таблеток 0,25Гг.Below are the results of clinical studies of the claimed product in the form of 495 injection solution and 0.25 g tablets.
Досліджувалась дія заявляемого засобу на 15 хворих цирозом печінки, ускладненого печінковою енцефалопатією; контрольна група складалась з 12 хворих. Ін'єкційний розчин І -аргініну І-глутамату « (Глутаргіну) призначався внутрішньовенно крапельне по 15мл на 15О0мл ізотонічного розчину 1 раз на день. Курс лікування 5 днів. Після цього призначався препарат у формі таблеток у дозі по 0,5г З рази на день протягом 15 днів. Результати цих клінічних досліджень дозволяють зробити такі висновки: ін'єкційний розчин і таблетки о зо заявленого засобу добре переносяться хворими, не мають побічної дії. Застосування заявленого засобу сприяє зменшенню клінічних проявів печінкової енцефалопатії у хворих цирозом печінки, зменшує концентрацію аміаку у со плазмі крові, попереджує розвиток печінкової коми. соThe effect of the claimed agent on 15 patients with liver cirrhosis complicated by hepatic encephalopathy was studied; the control group consisted of 12 patients. The injection solution of I-arginine and I-glutamate « (Glutargin) was prescribed intravenously as a drip of 15 ml per 1500 ml of isotonic solution once a day. The course of treatment is 5 days. After that, the drug was prescribed in the form of tablets in a dose of 0.5 g three times a day for 15 days. The results of these clinical studies allow us to draw the following conclusions: the injection solution and tablets of the declared remedy are well tolerated by patients and have no side effects. The use of the claimed agent contributes to the reduction of clinical manifestations of hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis, reduces the concentration of ammonia in blood plasma, and prevents the development of hepatic coma. co
Проводилось клінічне вивчення ін'єкційного розчину та таблеток заявленого засобу на 60 хворих: 50 хворих гострим гепатитом та 10 хворих важкою формою лептоспирозу - з гострою нирково-печіночною недостатністю з -A clinical study of the injection solution and tablets of the claimed product was conducted on 60 patients: 50 patients with acute hepatitis and 10 patients with a severe form of leptospirosis - with acute renal and hepatic failure with -
Зз5 явищами гіперамоніємії та печінкової енцефалопатії; контрольна група - ЗО хворих. Загальний термін клінічних ю досліджень - З місяці. І-аргініну І-глу--амат (Глутаргін) призначався поетапно, спочатку внутрішньовенне крапельне по 5Омл на 200мл фізіологічного розчину 2 рази на добу) протягом 5 днів, потім - орально у таблетках (по 4 таблетки З рази на день незалежно від прийняття їжі) протягом 20 днів. Окрім того, проводилось додаткове комплексне традиційне лікування. Результати проведених досліджень свідчать про « 70 високу ефективність заявленого засобу при лікуванні вищевказаних захворювань, про що свідчать скорочення в с строків лікування і високий процент вилікованих хворих у порівнянні з контролем.Зз5 phenomena of hyperammonemia and hepatic encephalopathy; control group - ZO patients. The general term of clinical studies - From months. I-arginine I-glu-amate (Glutargin) was prescribed in stages, first intravenous drip of 5 Oml per 200 ml of physiological solution 2 times a day) for 5 days, then - orally in tablets (4 tablets C times a day regardless of food intake ) within 20 days. In addition, additional complex traditional treatment was carried out. The results of the conducted studies indicate the high effectiveness of the claimed remedy in the treatment of the above-mentioned diseases, which is evidenced by a reduction in treatment times and a high percentage of cured patients compared to the control.
На основі фармакологічних та клінічних досліджень можно зробити такі висновки: ;» - Заявляємий засіб є патогенетично раціональним для лікування гострих гепатитів (вірусної етіології) та лептоспирозу як фармакотерапевтичний засіб детоксикаційної дії, що знижує рівень одного з. найбільш токсичних для організму продуктів катаболізму - аміаку. с - Застосування заявляемого засобу у комплексній терапії хворих гострим вірусним гепатитом сприяє більш інтенсивному, ніж у контролі зниженню рівня аміаку у крові. ве - Заявляємий засіб проявляє позитивний вплив на кінетику відновлення функції печінки: на фоні прийняттяOn the basis of pharmacological and clinical studies, the following conclusions can be drawn: - The claimed agent is pathogenetically rational for the treatment of acute hepatitis (viral etiology) and leptospirosis as a pharmacotherapeutic agent of detoxification action, which reduces the level of one of the most toxic for the body products of catabolism - ammonia. c - The use of the claimed agent in the complex therapy of patients with acute viral hepatitis contributes to a more intense decrease in the level of ammonia in the blood than in the control. ве - The claimed agent has a positive effect on the kinetics of recovery of liver function: against the background of acceptance
Го! препарату активно знижувався рівень білірубіну. - Комплексна терапевтична дія заявленого засобу на біологічні процеси при гепатиті протидіють хронізації со процесу (елементи фіброзу в печінці у дослідній групі зустрічались практично у 2 рази менше, ніж у контролі о та на 12 - 14 днів раніш у пацієнтів дослідної групи зменшувався розмір печінки на 2,8 з 0,2см). - Високу ефективність заявляємий засіб показав при лікуванні хворих лептоспирозом з гострою нирково-печінковою недостатністю. - Заявляємий засіб виявився ефективним препаратом для лікування гепатитів у наркоманів. - Вплив заявленого засобу на зниження рівня амонію у крові при печінковій недостатності у гострому » періоді гепатиту є значним терапевтичним фактором, тому що інактивація одного з найбільш токсичних продуктів катаболізму в організмі суттєво підвищує компенсаторні здібності організму, детоксикаційну активність печінки, як одного з основних органів ендогенної детоксикації. во - Заявляємий засіб у різних лікарських формах добре переноситься хворими і не має будь-яких об'єктивних або суб'єктивньїх побічних ефектів.Go! the drug actively decreased the level of bilirubin. - The complex therapeutic effect of the claimed agent on biological processes in hepatitis counteracts the chronicity of the process (elements of fibrosis in the liver in the experimental group were found almost 2 times less than in the control, and 12-14 days earlier in the patients of the experimental group, the size of the liver decreased by 2 .8 with 0.2 cm). - The declared remedy showed high efficiency in the treatment of leptospirosis patients with acute renal and hepatic failure. - The claimed product proved to be an effective drug for the treatment of hepatitis in drug addicts. - The effect of the claimed agent on reducing the level of ammonium in the blood in case of liver failure in the acute period of hepatitis is a significant therapeutic factor, because the inactivation of one of the most toxic products of catabolism in the body significantly increases the compensatory abilities of the body, the detoxification activity of the liver, as one of the main organs of endogenous detoxification in - The claimed remedy in various dosage forms is well tolerated by patients and does not have any objective or subjective side effects.
ЛІТЕРАТУРА: 1. Машковский М.Д. Лекарственньсе средства. Т.1. -Харьков: Торсинг, 1997. - С.516. 2. Машковский М.Д. Лекарственньсе средства. Т. 1. -Харьков: Торсинг, 1997. - С.514. 65 З. Справочник Видаль. Лекарственнье препарать в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001, Б-132. 4. Справочник Видаль. Лекарственнье препарать! в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001, Б-472.REFERENCES: 1. Mashkovsky M.D. Medicines. T.1. - Kharkiv: Torsing, 1997. - P.516. 2. Mashkovsky M.D. Medicines. T. 1. - Kharkiv: Torsing, 1997. - P.514. 65 Z. Directory Delete. Medicinal preparations in Russia: Directory. M.: AstraPharmService, 2001, B-132. 4. Directory Delete. Medicinal drug! in Russia: Directory. M.: AstraPharmService, 2001, B-472.
5. Авторское свидетельство СССР Мо1266139. Кл.5. Author's certificate of the USSR Mo1266139. Cl.
СО7С103/187, 03.07.84. 6. Авторское свидетельство СССР Мо1248212. Кл.СО7С103/187, 03.07.84. 6. Author's certificate of the USSR Mo1248212. Cl.
СО7С101/22, Аб1КЗ31/195, 27.07.83. 7. Патент Российской Федерации Мо2111747, кл.СО7С101/22, Аб1КЗ31/195, 07/27/83. 7. Patent of the Russian Federation Mo2111747, cl.
А61К31/195. Опубл. 27.05.98. Бюл. "Изобретения", Мо15. 8. Патент Российской Федерации Мо2168493. Кл.A61K31/195. Publ. 27.05.98. Bul. "Inventions", Mo15. 8. Patent of the Russian Federation Mo2168493. Cl.
СО7С229/26, Аб1КЗ8/05, АбТР25/00, 25/02, 29/00. Опубл. 10.06.2001. Бюл. "Изобретения", Мо16 (приклад 15) - прототип.СО7С229/26, Аб1КЗ8/05, АбТР25/00, 25/02, 29/00. Publ. 10.06.2001. Bul. "Inventions", Mo16 (example 15) - prototype.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002043664A UA54880C2 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | (s)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate (l-arginine l-glutamate) possessing hepatoprotecting, hypoammoniemic, and detoxifying activity, method for its synthesis and pharmaceutical composition containing this substance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002043664A UA54880C2 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | (s)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate (l-arginine l-glutamate) possessing hepatoprotecting, hypoammoniemic, and detoxifying activity, method for its synthesis and pharmaceutical composition containing this substance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54880A true UA54880A (en) | 2003-03-17 |
| UA54880C2 UA54880C2 (en) | 2005-12-15 |
Family
ID=74320550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002043664A UA54880C2 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | (s)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate (l-arginine l-glutamate) possessing hepatoprotecting, hypoammoniemic, and detoxifying activity, method for its synthesis and pharmaceutical composition containing this substance |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA54880C2 (en) |
-
2002
- 2002-04-30 UA UA2002043664A patent/UA54880C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA54880C2 (en) | 2005-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ng et al. | L-Dopa-induced release of cerebral monoamines | |
| HUE025151T2 (en) | Diketopiperazine salts for drug delivery | |
| HU230632B1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of active ingredient | |
| JPS6222781A (en) | Complex of flavanolignane and phospholipid, its production and pharmacological composition thereof | |
| JP2009500345A (en) | Method for preparing a liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate | |
| WO2008120070A2 (en) | 2(hydroxyethyl)trimethylammonium thioctate (choline thioctate) displaying hepatoprotective, hypoammoniemic and detoxic action, a method for its production and a pharmaceutical composition based thereon | |
| CN105585569B (en) | Entecavir fatty acid derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| SK287547B6 (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
| EP0204989A2 (en) | Use of penicillamine in the treatment of immune deficiency diseases | |
| JPH03503162A (en) | Improving toxicological properties in chemotherapy | |
| US4973553A (en) | Salt or organogermanium compound and medicine containing the same | |
| UA54880A (en) | (s)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate (l-arginine l-glutamate) possessing hepatoprotecting, hypoammoniemic, and detoxifying activity, method for its synthesis and pharmaceutical composition containing this substance | |
| WO2007143895A1 (en) | Supersaturated solution of gemcitabine hydrochloride and prepraration method thereof | |
| KR101859200B1 (en) | Pharmaceutical composition of monoacetyldiacylglycerol compound for oral administration and solid pharmaceutical preparation | |
| CN1679542A (en) | Frozen powder injection of silybin and its preparing method | |
| JPS5953881B2 (en) | anticancer drug | |
| CN101921309B (en) | L-cystyl-2-L-aspartic tripeptide and derivatives, preparation method and application thereof | |
| US3719690A (en) | Basic amino-acid salts of tocopherylsuccinate | |
| RU2045268C1 (en) | Antihistamine and antiallergic agent and method for preparing of glutaminate of hinuclidise-3-diphenylcarbinol as solution for injections | |
| NL8401793A (en) | HYPOLIPIDEMIC PREPARATION. | |
| US7572832B2 (en) | Non-hygroscopic L-carnitine salts | |
| CN107635546B (en) | Liquid pharmaceutical formulation of tetraiodothyronine | |
| KR100558070B1 (en) | Formulation and manufacturing process solubilized dexibuprofen soft capsules | |
| CN106928308B (en) | Prodrug of auriculatone and application thereof | |
| RU2255086C1 (en) | 1-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbethoxy-4-dimethylaminomethyl-5- hydroxy-6 -bromoindole mesylate eliciting antiviral activity and pharmaceutical composition with its usage |