UA138595U

UA138595U - METHOD FOR PREPARATION OF PHENYLMETHYL PYRAZOLONE COMPOUND HAVING A NEW CRYSTAL FORM

Info

Publication number: UA138595U
Application number: UAU201904028U
Authority: UA
Inventors: Микола Іванович Гуменюк
Original assignee: Сіа Емтеко Холдинг
Priority date: 2019-04-17
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2019-12-10

Abstract

Спосіб одержання сполуки фенілметилпіразолону має кристалічну форму, яка відповідає параметрам, визначеним методом порошкового рентгеноструктурного аналізу Дебая-Шерера, де параметри комірок кристалів відповідають: а(Å) – 10,244(6) Å, b(Å) – 11,198(5) Å, с(Å) -15,911(9) Å, b° - 94,95(3)°, V Å3 - 1821(3) Å3, де кути 2θ для дифрактограм кристалів відповідають: 4,73°; 5,98°; 9,11°; 9,94°; 11,45°; 14,74°; 15,85°; 17,09°; 21,60°, де міжплощинні відстані кристалів відповідають: 8,09 Å; 6.42 Å; 4.58 Å; 3,97 Å; 3.12 Å; 2.79 Å; 2.58 Å; 2.37; 1,99 Å; що включає перекристалізацію отриманої речовини та містить наступні стадії: і) розчинення одержаних у процесі синтезу кристалів в етанолі шляхом нагрівання до 45 °С зі зворотним холодильником; іі) фільтрування отриманого розчину без охолодження через фільтр з інертного матеріалу; ііі) охолодження розчину до 5 °С з утворенням осаду (кристалів); iv) промивання одержаних кристалів етилацетатом для видалення домішок; v) сушіння промитих кристалів у роторному випаровувачі під вакуумом.The method of obtaining phenylmethylpyrazolone compounds has a crystalline form that corresponds to the parameters determined by the method of powder X-ray diffraction analysis of Debye-Scherer, where the parameters of the crystal cells correspond to: a (Å) - 10,244 (6) Å, b (Å) - 11,198 (5) Å, c (Å) -15,911 (9) Å, b ° - 94,95 (3) °, V Å3 - 1821 (3) Å3, where the angles 2θ for the diffraction patterns of the crystals correspond to: 4,73 °; 5.98 °; 9.11 °; 9.94 °; 11.45 °; 14.74 °; 15.85 °; 17.09 °; 21.60 °, where the interplanar distances of the crystals correspond to: 8.09 Å; 6.42 Å; 4.58 Å; 3.97 Å; 3.12 Å; 2.79 Å; 2.58 Å; 2.37; 1.99 Å; comprising recrystallization of the obtained substance and comprising the following steps: i) dissolving the crystals obtained in the synthesis process in ethanol by heating to 45 ° C under reflux; ii) filtering the resulting solution without cooling through a filter of inert material; iii) cooling the solution to 5 ° C to form a precipitate (crystals); iv) washing the obtained crystals with ethyl acetate to remove impurities; v) drying the washed crystals in a rotary evaporator under vacuum.

Description

Корисна модель належить до фармацевтики і медицини, зокрема до певних препаратів, що застосовують при ішемії головного мозку, які мають здатність інгібувати перекисне окислення ліпідів, конкретніше до препаратів, що є похідними піразолону, зокрема до фенілметилпіразолону.A useful model relates to pharmaceuticals and medicine, in particular to certain drugs used in cerebral ischemia, which have the ability to inhibit lipid peroxidation, more specifically to drugs that are derivatives of pyrazolone, in particular to phenylmethylpyrazolone.

У людському організмі окислення ліпідів відбувається шляхом ланцюгової реакції (ЧататоїоIn the human body, lipid oxidation occurs through a chain reaction (Chatatoio

У. Мікі Е, Катіуа М, Зпітазакі Н. Охідайоп ої Ірід5. Охідайоп ої рпозрпаїйауї!снНоїїпев5 іпU. Miki E, Katiua M, Zpitazaki N. Ohidayop oi Irid5. Okhidayop oi rpozrpaiiiaui!snNoiipepv5 ip

ПпПотодепеоив зоЇшіоп апа іп маїег аізрегвіоп. Віоспіт Віорпуз Асіа. 1984:;795:332-340; МататоюPpPotodepeoiv zoYishiop apa ip maieg aizregiop. Viorpuz Asia Hospital. 1984:;795:332-340; Matata

У, МІКі Е, Едиспі У, Катіуа У, Зпітавзакі Н. Охідайоп ої ріоіодіса! тетьгапез апоа їїв іппірйіоп. Егеє гадіса! спаійп охідайоп ої егуїйгосуїє Яапо5і тетргапе5 Бу охудеп. Віоспіт Віорпув Асіа. 1985;819:29-36|Ї, де один радикал може продукувати тисячі молекул ліпідних гідропероксидів, що призводить до пошкодження біологічних мембран та погіршення функції клітин (Мататоїю У,U, Miki E, Edispi U, Katiua U, Zpitavzaki N. Ohidayop oi rioiodisa! tetgapez apoa yiiv ippiryiop. Aegye Hadisa! spaiip ohidayop oi eguiygosuie Yaapo5i tetrgape5 Bu ohudep. Viorpuv Asia Hospital. 1985;819:29-36|Y, where one radical can produce thousands of molecules of lipid hydroperoxides, which leads to damage to biological membranes and deterioration of cell function (Matatoiu U,

Мікі Е, Катіуа М, МіКі М, Татаії Н, Міпо М. Егеє гадіса! снаіїп охідайоп апа Нетоїувзів ої егуїпгосуїез ру тоіІесціаг охудеп апа ІПеїг іпрібйоп ру міатіп Е. У Ми Зсі Міатіпо! (Токуо) 1986;32:475-479.|. Ішемія головного мозку або ішемія з подальшою реперфузією призводить до збільшення продукції вільних радикалів, що пошкоджують мембрани клітин головного мозку шляхом окислення ненасичених жирних кислот фосфоліпідів у перекисні сполуки. Це призводить до ішемічного пошкодження головного мозку, набряку, інфаркту та нейронопатії.Miki E, Katiua M, MiKi M, Tataii N, Mipo M. Oh my gosh! snaiip ohidayop apa Netoiuvziv oi eguipgosuiez ru toiIesciag ohudep apa IPeig ipribyop ru miatip E. In Mi Zsi Miatipo! (Tokuo) 1986;32:475-479.|. Brain ischemia or ischemia followed by reperfusion leads to an increase in the production of free radicals that damage brain cell membranes by oxidizing unsaturated fatty acids of phospholipids into peroxide compounds. This leads to ischemic brain damage, edema, infarction and neuronopathy.

Отже, нейтралізація такого окислення є дуже важливим завданням. Відповідно виникає потреба у створенні препаратів-акцепторів вільних радикалів для лікування гострого ішемічного інсульту.Therefore, neutralization of such oxidation is a very important task. Accordingly, there is a need to create free radical acceptor drugs for the treatment of acute ischemic stroke.

Натепер відома сполука фенілметилпіразолон (ФМГ) з хімічною назвою 1-феніл-З-метил-5- піразолон, з молекулярною формулою СТОНІТОМ20О. ФМП є сполукою, що нейтралізує зазначене вище окислення і тим самим може бути використана при лікуванні гострого ішемічного інсульту та для лікування бічного аміотрофічного склерозу.The currently known compound is phenylmethylpyrazolone (FMH) with the chemical name 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone, with the molecular formula STONITOM20O. FMP is a compound that neutralizes the above oxidation and thus can be used in the treatment of acute ischemic stroke and for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.

Зазначений ФМП належить до низькомолекулярних антиоксидантних засобів, що цілеспрямовано взаємодіють з пероксильними радикалами. Завдяки амфіфільним властивостям ФМП поглинає жиро- та водорозчинні пероксильні радикали, передаючи радикалу електрон. Таким чином, він інгібує окислення ліпідів шляхом поглинання водорозчинних пероксильних радикалів, що ініціюють ланцюгові хімічні реакції, а також жиророзчинних пероксильних радикалів, що підтримують даний ланцюг. Було встановлено, що механізм діїThis FMP belongs to low-molecular antioxidant agents that purposefully interact with peroxyl radicals. Thanks to its amphiphilic properties, FMP absorbs fat- and water-soluble peroxyl radicals, transferring an electron to the radical. Thus, it inhibits lipid oxidation by scavenging water-soluble peroxyl radicals that initiate chain chemical reactions, as well as fat-soluble peroxyl radicals that support this chain. It was established that the mechanism of action

Зо ФМП у лікуванні бічного аміотрофічного склерозу полягає у поглинанні пероксинітриту.One of the benefits of FMP in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis is the absorption of peroxynitrite.

Поряд з високою ефективністю зазначеної сполуки відносно вказаних патологій, існують проблеми, вирішення яких підвищить терапевтичні властивості препарату та зробить його більш безпечним.Along with the high efficiency of the specified compound in relation to the specified pathologies, there are problems, the solution of which will increase the therapeutic properties of the drug and make it safer.

Так, наприклад, вказана речовина має низький рівень розчинності, що ускладнює використання препарату та виготовлення його розчинів з ефективною концентрацією.So, for example, the specified substance has a low level of solubility, which makes it difficult to use the drug and make its solutions with an effective concentration.

Відомо також що ФМП є нестабільним при контакті з повітрям або при нагріванні його розчину, під час чого відбувається руйнування речовини та утворення великої кількості шкідливих домішок.It is also known that FMP is unstable when in contact with air or when its solution is heated, during which the destruction of the substance and the formation of a large number of harmful impurities occur.

Крім того, при приготуванні препаратів із вказаною сполукою відносно велика кількість її осідає на деталях обладнання, що призводить до втрат та виникнення проблеми відновлення необхідної концентрації готового розчину.In addition, when preparing drugs with the specified compound, a relatively large amount of it settles on the equipment parts, which leads to losses and the problem of restoring the required concentration of the finished solution.

Частково вказані проблеми вирішують за рахунок додавання агента для підвищення розчинності при виготовленні препарату, що значно подовжує технологічний процес та потребує комплексу додаткових реагентів, як, наприклад, описано у патенті СМ10О08324683.In part, these problems are solved by adding an agent to increase solubility during the preparation of the drug, which significantly lengthens the technological process and requires a complex of additional reagents, as, for example, described in the patent CM10O08324683.

Проблему нестабільності вказаної речовини можна подолати шляхом введення у композицію стабілізатора, як описано, наприклад, у патенті СМ107823128.The problem of the instability of the specified substance can be overcome by introducing a stabilizer into the composition, as described, for example, in patent CM107823128.

Отже, окреслені проблеми вирішують шляхом подовження технологічного процесу та введення нових етапів до способу одержання, також додають складові компоненти до композиції готового лікарського засобу. Однак, таким чином проблему вирішують лише частково. Активний компонент лікарського засобу потребує ретельного перемішування, що супроводжується значною втратою активної речовини, яка осідає на стінках обладнання. Або необхідно вводити солюбілізуючі засоби, що є потенційно небезпечним.Therefore, the outlined problems are solved by extending the technological process and introducing new stages to the method of production, as well as adding constituent components to the composition of the finished medicinal product. However, this solves the problem only partially. The active component of the medicinal product requires thorough mixing, which is accompanied by a significant loss of the active substance that settles on the walls of the equipment. Or it is necessary to introduce solubilizing agents, which is potentially dangerous.

Введення до складу готового лікарського засобу додаткових компонентів та додаткова обробка підвищують стабільність препарату на час зберігання в пакуванні, але при першому ж контакті з повітрям після відкривання упакованої ємності процес руйнування сполуки неминучий - сама сполука в процесі приготування препарату залишається незмінною, має свої звичайні властивості, а тому при контакті з повітрям починає руйнуватися.The introduction of additional components into the composition of the finished medicinal product and additional processing increase the stability of the drug during storage in the package, but at the very first contact with air after opening the packaged container, the process of destruction of the compound is inevitable - the compound itself during the preparation of the drug remains unchanged, has its usual properties, and therefore, upon contact with air, it begins to break down.

Таким чином, проблемами при виробництві та використанні ФМП, які необхідно вирішувати і на що власне спрямовані зусилля авторів корисної моделі, є підвищення розчинності активної речовини, стабільності препарату при зберіганні та контакті з повітрям, а також пошук можливостей зменшити втрати активної речовини при приготуванні готового лікарського засобу.Thus, the problems in the production and use of FMP, which must be solved and what the efforts of the authors of the useful model are actually aimed at, are increasing the solubility of the active substance, the stability of the drug during storage and contact with air, as well as the search for opportunities to reduce the loss of the active substance during the preparation of the finished medicinal product tool

Поставлені задачі вирішують за рахунок створення нової поліморфної форми ФМП, що набуває нових властивостей завдяки запропонованим особливостям кристалічної структури.The set problems are solved by creating a new polymorphic form of FMP, which acquires new properties thanks to the proposed features of the crystal structure.

Сполука феніл метил піразолону, що має кристалічну форму, яка відповідає параметрам, визначеним методом порошкового рентгеноструктурного аналізу Дебая-Шерера, де параметри комірок кристалів відповідають:A phenyl methyl pyrazolone compound having a crystalline form that corresponds to the parameters determined by the Debye-Scherer powder X-ray structural analysis method, where the crystal cell parameters correspond to:

Параметр 10,244(6) А (А) 11,198(5) А 15,911(9) А 1 94,95(3)" 1821(3) АзParameter 10.244(6) А (А) 11.198(5) А 15.911(9) А 1 94.95(3)" 1821(3) Az

Сполука, де кути 20 для дифрактограм кристалів відповідають: 4,737; 5,987; 9,117; 9,947; 11,45"; 14.74: 15.85"; 17.09; 21.60". Сполука, де міжплощинні відстані кристалів відповідають: 8,09 А; 6,42 А; 4,58 А; 3,97 А; 3,12 А; 2,79 А; 2,58 А; 2,37; 1,99 А.A compound where the angles 20 for the diffractograms of the crystals correspond to: 4.737; 5,987; 9,117; 9,947; 11.45"; 14.74: 15.85"; 17.09; 21.60". A compound where the interplanar distances of the crystals correspond to: 8.09 A; 6.42 A; 4.58 A; 3.97 A; 3.12 A; 2.79 A; 2.58 A; 2.37; 1.99 A.

Також, створено спосіб одержання сполуки, що має кристалічну форму, що включає перекристалізацію отриманої речовини та містить наступні стадії: ї) розчинення одержаних у процесі синтезу кристалів в етанолі шляхом нагрівання до 45 "С зі зворотним холодильником; ії) фільтрування отриманого розчину без охолодження через фільтр з інертного матеріалу; іїї) охолодження розчину до 5" С з утворенням осаду (кристалів); їм) промивання одержаних кристалів етилацетатом для видалення домішок; м) сушіння промитих кристалів у роторному випаровувачі під вакуумом. У способі стадію ії) виконують у 65 95 етанолі, де стадію ії) виконують за допомогою фільтра з інертного матеріалу, вибраного з групи: скловолокно, сталь, поліпропілен, стадію ім) здійснюють за кімнатної температури розчину етилацетату, стадію м) здійснюють за температури 30 "С.Also, a method of obtaining a compound having a crystalline form was created, which includes recrystallization of the obtained substance and includes the following stages: i) dissolving the crystals obtained in the process of synthesis in ethanol by heating to 45 "С with a reflux condenser; ii) filtering the obtained solution without cooling through a filter made of inert material; iii) cooling the solution to 5" C with the formation of sediment (crystals); them) washing the obtained crystals with ethyl acetate to remove impurities; m) drying the washed crystals in a rotary evaporator under vacuum. In the method, stage ii) is performed in 65-95% ethanol, where stage ii) is performed using a filter made of an inert material selected from the group: glass fiber, steel, polypropylene, stage ii) is performed at room temperature of an ethyl acetate solution, stage m) is performed at a temperature of 30 "WITH.

Детальний опис корисної моделіDetailed description of the utility model

Для ФМП характерна кетоенольна таутомерія, він має три ізомерні структури: кетоформу, енольну форму та амінну форму. Подібно нейтральній молекулі, аніон ФМП також має три резонансні структури. Таким чином, у фізіологічних умовах (у воді при рН 7,4) ФМП існує як суміш нейтральної та аніонної форм, причому кожна з них містить таутомерні форми та резонансні структури. Наявність цих властивостей певною мірою забезпечує ФМТТ антиоксидантною активністю (Ном/ іх едагамопе еПесіїме адаіпеї асше ізспетіс 5ігоКе апаFMP is characterized by ketoenol tautomerism, it has three isomeric structures: keto form, enol form and amine form. Like the neutral molecule, the FMP anion also has three resonance structures. Thus, under physiological conditions (in water at pH 7.4), PMF exists as a mixture of neutral and anionic forms, and each of them contains tautomeric forms and resonance structures. The presence of these properties to a certain extent provides FMTT with antioxidant activity (Nom/ ih edagamope ePesiiime adaipei asshe izspetis 5igoKe apa

Зо атуоїгорнпіс Іаіега! зсіегозіє? Кагшовпі У/аїапаре, МазайпіКко ТапаКа, Заюзні Микі, Мапаби Нігаї,From atuoigornpis Iaiega! zsiegozije? Kagshovpi U/aiapare, MazaipiKko TapaKa, Zayuzni Miki, Mapaba Nigai,

Уогіпіо Мататоїйо. / Сіїп Віоспет Миїг. 2018 дап; 62(1): 20-38. Рибіїзней опіїпе 2017 Мом 11). шо таутюмерія о таутомерія. 9,Uogipio Matatoiyo. / Siip Viospet Myig. 2018 DAP; 62(1): 20-38. Rybyizney Opiipe 2017 Mom 11). what is tautomerism or tautomerism. 9,

Х роя хх, Ух, й й ди к век я зо І і; чия с я КУ нейтральна форма нк «Ж наш енольна форма кето-форма амінна формаH roya xx, Uh, y y di k vek i zo I i; whose s i KU neutral form nk «Ж our enol form keto-form amine form

Й ! ч рівновага кислотної 1 дисоціації вКе7,0And! h equilibrium of acid 1 dissociation vKe7.0

Се ванна 9 9 а г везонане сеї ИтУ, резонанс Ж У КУ й ун у внін че не їхSe vanna 9 9 a g vezonane sei ITU, resonance Ж У KU and у у внин che not them

ФМП має три ізомерні структури: кетоформу, енольну форму з гідроксильною групою у 5-му положенні (фенолоподібна структура) та амінну форму з атомом водню на атомі азоту у другому положенні. Подібно нейтральній молекулі, аніон ФМП також має три резонансні структури.FMP has three isomeric structures: a keto form, an enol form with a hydroxyl group in the 5th position (a phenol-like structure), and an amine form with a hydrogen atom on a nitrogen atom in the second position. Like the neutral molecule, the FMP anion also has three resonance structures.

Кетонна форма є більш стабільною, ніж енольна, яка легше вступає в окислювально- відновні реакції з киснем повітря та іншими окислювачами. З цього випливає, що зміна кетоенольного співвідношення форм ФМП може покращити стабільність сполуки та термін її зберігання. ї ХХ ж не мо, НН ОЙ ми яег ра й ! / я шеThe ketone form is more stable than the enol form, which more easily undergoes redox reactions with air oxygen and other oxidants. It follows that changing the ketoenol ratio of the FMP forms can improve the stability of the compound and its shelf life. ХХ can't do it, НН ОЙ we yay ra y ! / I she

Щ й Яо5 в, иShch and Yao5 in, i

Структурна формула кетонної форми їм : ввThe structural formula of the ketone form of it: vv

САД -SAD -

КК Пика ук де ва сів св А 1 св ой - шо си Би А, св леKK Pyka uk de va siv sv A 1 sv oi - so si By A, sv le

Ки КИ й У нннинйKi KI and U nnnyny

Со й ' 7 сих не ту тсо . 02: аSo and ' 7 sikh ne tu tso . 02: a

Структурна формула енольної форми ЗThe structural formula of the enol form Z

Вивчивши властивості ФМП, автори корисної моделі припустили, що зміною кетоенольного балансу сполуки можливо змінити її властивості, зробити сполуку більш стабільною та подовжити термін її зберігання. Однак, необхідною умовою було залишити без змін терапевтичні властивості та підвищити безпечність при застосуванні. Виходячи з того, що зміна кристалічної форми речовини не змінює терапевтичні властивості, були проведені серії експериментів щодо зміни структури кристалів молекул ФМП.Having studied the properties of FMP, the authors of the useful model assumed that by changing the ketoenol balance of the compound, it is possible to change its properties, make the compound more stable and extend its shelf life. However, a necessary condition was to leave unchanged the therapeutic properties and increase the safety of use. Based on the fact that the change in the crystalline form of the substance does not change the therapeutic properties, a series of experiments were conducted to change the crystal structure of the FMP molecules.

Крім того відомо, що на розчинність сполуки впливає характер кристалічної гратки, тобто зміною кристалічної гратки можливо покращити розчинні властивості речовини.In addition, it is known that the solubility of a compound is affected by the character of the crystal lattice, that is, by changing the crystal lattice, it is possible to improve the solubility properties of the substance.

Виходячи з того, що кристал здатний накопичувати електростатичний заряд на своїй поверхні, проблема осідання відносно великої кількості препарату на стінках тари та на поверхні деталей пов'язана з електростатичним притяганням до поверхні обладнання, на якій накопичується заряд протилежного знака. Зазначена властивість може змінюватись залежно від структури кристалічної гратки.Based on the fact that the crystal is able to accumulate an electrostatic charge on its surface, the problem of the deposition of a relatively large amount of the drug on the walls of the container and on the surface of the parts is associated with electrostatic attraction to the surface of the equipment, on which a charge of the opposite sign accumulates. This property can vary depending on the structure of the crystal lattice.

Отже, експериментальним шляхом була одержана сполука, що має від 60 до 9095 кетоформи у кетоенольному співвідношенні ФМП, в той час, як інші відомі поліморфні форми містять близько 50 95 кожної форми ФМП. Кетоенольне співвідношення визначали методом рентгеноструктурного аналізу.Thus, experimentally, a compound was obtained that has from 60 to 9095 ketoforms in the ketoenol ratio of FMP, while other known polymorphic forms contain about 50 95 of each form of FMP. The ketoenol ratio was determined by X-ray structural analysis.

Покращену стабільність одержаної поліморфної форми підтверджено дослідами у кліматичній камері при 25 "С та 60 95 вологості. Протягом 24 місяців у зазначених умовах зразок речовини не змінив своїх ключових характеристик: вміст основної речовини, вміст домішок, рн.The improved stability of the obtained polymorphic form was confirmed by experiments in a climatic chamber at 25 "С and 60 95 humidity. During 24 months in the specified conditions, the sample of the substance did not change its key characteristics: the content of the main substance, the content of impurities, pH.

Нова форма ФМП забезпечує розчинність одержаної сполуки у воді 0,3 мг/мл, в той час, як для відомих форм цей показник складає менше 0,2 мг/мл. Розчинність одержаних зразків перевіряли шляхом розчинення у воді з інтенсивним перемішуванням протягом 30 хвилин при температурі 25 "С. Структурний аналіз одержаної нової кристалічної форми ФМП на основі методу порошкового рентгеноструктурного аналізу Дебая-Шерера (метод дослідження структури дрібнокристалічних матеріалів за допомогою дифракції рентгенівських променів (метод полікристалу)) показав її суттєві відмінності від відомих форм ФМП. Автори корисної моделі припускають, що зміни у кристалічній гратці супроводжувалися зміною орієнтації молекул в кристалічній гратці ФМП, що в свою чергу призвело до зміни здатності кристала сполуки накопичувати заряд.The new form of FMP provides a solubility of the obtained compound in water of 0.3 mg/ml, while for known forms this indicator is less than 0.2 mg/ml. The solubility of the obtained samples was checked by dissolution in water with intensive stirring for 30 minutes at a temperature of 25 "C. Structural analysis of the obtained new crystalline form of FMP based on the Debye-Scherer powder X-ray structural analysis method (method of studying the structure of fine crystalline materials using X-ray diffraction (polycrystal method )) showed its significant differences from known forms of FMP. The authors of the useful model assume that changes in the crystal lattice were accompanied by a change in the orientation of molecules in the crystal lattice of FMP, which in turn led to a change in the ability of the crystal of the compound to accumulate charge.

Для перевірки здатності до електростатичного налипання нової поліморфної форми був проведений наступний модельний експеримент. Наважку ФМП поміщали у ємність з нержавіючої сталі марки 316Ї, аналогічній сталі, з якої виготовляють робочі частини промислового фармацевтичного обладнання. Після ретельного перемішування у ємності, ФМП вивільняли з неї та вимірювали площу поверхні ємності вкриту кристалами ФМП. Для відомої поліморфної форми цей показник складав 19,5 95, для нової форми - 12,8 95, що приблизно на третину менше.The following model experiment was conducted to test the electrostatic adhesion ability of the new polymorphic form. The weight of the FMP was placed in a container made of stainless steel of the 316Y brand, similar to the steel from which the working parts of industrial pharmaceutical equipment are made. After thorough mixing in the container, the FMP was released from it and the surface area of the container covered with FMP crystals was measured. For the known polymorphic form, this indicator was 19.5 95, for the new form - 12.8 95, which is about a third less.

Отже, зазначену сполуку одержували відповідно до відомого способу синтезу: я й а: м: я З ши че тSo, the indicated compound was obtained according to the known method of synthesis:

Х ДтУтхН, с с (учив, " Й М се на :X DtUthN, s s (taught, "Y M se na:

Фенілгідразин гідрохлорид ФеніліідразинPhenylhydrazine hydrochloride Phenylhydrazine

КВ т 3 н.с м ак тс ; А (фен, « снуЄСНСЯ ть бло х л Ц » Кн ін кед а Ше 0" их нс.KV t 3 n.s m akts; A (fen, " snuYESNSY t blo kh l Ts " Kn in ked a She 0" ih ns.

Етилацетатоазцетат С. фанілідразон етилового ефіру ацетооцтвої кислотиEthylacetateacetate S. phanilidrazone of ethyl ester of acetoacetic acid

ЕIS

. В, ис, н.е т нк ях. V, is, n.e t nk yah

Х сно С / уX sno S / u

Ол КУ ванн пилом не й СА Денні НВ ах щи "-кЕ ОН За й НУ хOl KU vann dust not and SA Danny NV ah shchi "-kE ON Za and NU x

НЕ;NOT;

Ф | зе їF | she eats

ФенілметилиразолонPhenylmethylirazolone

В подальшому, для зміни кристалічної форми, а також додаткового очищення речовини проводили перекристалізацію ФМП за наступною загальною технологічною схемою:Later, in order to change the crystalline form, as well as additional purification of the substance, recrystallization of FMP was carried out according to the following general technological scheme:

Розчинення одержаних у процесі синтезу кристалів ФМП у 65 95 етанолі шляхом нагрівання до 45 "С зі зворотним холодильником.Dissolving the FMP crystals obtained in the process of synthesis in 65 95 ethanol by heating to 45 "С with a reflux condenser.

Фільтрування одержаного розчину без охолодження через фільтр з інертного матеріалу.Filtration of the resulting solution without cooling through a filter made of inert material.

Охолодження розчину.Cooling the solution.

Промивання одержаних кристалів ФМП етилацетатом кімнатної температури для видалення домішок, які в ньому добре розчинюються.Washing of the obtained FMP crystals with ethyl acetate at room temperature to remove impurities that dissolve well in it.

Сушіння промитих кристалів у роторному випаровувачі під вакуумом.Drying of the washed crystals in a rotary evaporator under vacuum.

Орієнтовний вихід продукту 60 95.Estimated product yield 60 95.

Процес перекристалізації проводили серіями зі зміною температури та часу на стадії розчинення, зміною температури при охолодженні та при сушінні промитих кристалів.The recrystallization process was carried out in series with a change in temperature and time at the dissolution stage, a change in temperature during cooling and during drying of the washed crystals.

Одержані зразки досліджували за допомогою рентгеноструктурного аналізу.The obtained samples were studied using X-ray structural analysis.

Зразок Мо 1Sample Mo 1

Розчиняли одержані у процесі синтезу кристали ФМП у 65 95 етанолі шляхом нагрівання до 45 С зі зворотним холодильником протягом 30 хв.The FMP crystals obtained in the synthesis process were dissolved in 65 95 ethanol by heating to 45 C with a reflux condenser for 30 min.

Фільтрували одержаний розчин без охолодження через фільтр з інертного матеріалу.The resulting solution was filtered without cooling through a filter made of inert material.

Охолоджували розчин до 8 "С.The solution was cooled to 8 °C.

Промивали одержані кристали ФМП етилацетатом кімнатної температури для видалення домішок, які в ньому добре розчиняються протягом 20 хв.The obtained FMP crystals were washed with ethyl acetate at room temperature to remove impurities that dissolve well in it for 20 min.

Сушили промиті кристали у роторному випаровувачі під вакуумом при 20 "с.Washed crystals were dried in a rotary evaporator under vacuum at 20 "s.

Протестовані параметри комірки монокристалів.Tested cell parameters of single crystals.

Для одного з монокристалів вивчали показники дифракції, які було використано для визначення структури сполуки методом рентгеноструктурного аналізу. Застосовували метод порошкового рентгеноструктурного аналізу (метод Дебая-Шерера).Diffraction indicators were studied for one of the single crystals, which were used to determine the structure of the compound by X-ray structural analysis. The method of powder X-ray structural analysis (Debay-Scherer method) was used.

Параметри комірок кристалів зразка Мо 1 11120871 9505(3) | 95080) |17р7р7рюрюрюрнл9509)1 а(А) - довжина кристалічної комірки;Parameters of crystal cells of sample Mo 1 11120871 9505(3) | 95080) |17р7р7рюрюрюрнл9509)1 а(А) - the length of the crystal cell;

Б(А) - висота кристалічної комірки; с(А) - ширина кристалічної комірки;B(A) - the height of the crystal cell; c(A) is the width of the crystal cell;

В" - кут симетрії кристалічної комірки,B" is the symmetry angle of the crystal cell,

МАз - об'єм кристалічної комірки.MAz is the volume of a crystal cell.

Для порошку за зразком Мо 1 одержали дифрактограми, за якими визначали 29 кути дифракції, а за вказаними показниками - міжплощинні відстані з використанням формулиFor the powder according to the sample Mo 1, diffractograms were obtained, according to which 29 diffraction angles were determined, and interplanar distances were determined according to the specified indicators using the formula

Брегга.Bragg.

Кути 209, одержані з дифрактограм для зразка Ме1: 5,15; 6,17; 8,95; 10,00; 11,45; 14,35; 15,44; 16,95; 21,60".Angles 209 obtained from diffraction patterns for sample Me1: 5.15; 6.17; 8.95; 10.00; 11.45; 14.35; 15.44; 16.95; 21.60".

Міжплощинні відстані, визначені для зразка Ме1: 7,91; 6,64; 4,55; 4,08; 3,56; 2,84; 2,65; 2,41; 2,06АInterplanar distances determined for sample Me1: 7.91; 6.64; 4.55; 4.08; 3.56; 2.84; 2.65; 2.41; 2.06A

Зразок Мо 2Sample Mo 2

Розчиняли одержані у процесі синтезу кристали ФМП у 65 95 етанолі шляхом нагрівання до 45 С зі зворотним холодильником протягом 20 хв.The FMP crystals obtained in the synthesis process were dissolved in 65 95 ethanol by heating to 45 C with reflux for 20 min.

Фільтрували одержаний розчин без охолодження через фільтр з інертного матеріалу (скловолокно, сталь, поліпропілен тощо).The resulting solution was filtered without cooling through a filter made of inert material (fiberglass, steel, polypropylene, etc.).

Охолоджували розчин до 5 "С. Під час охолодження відбувається кристалізація ФМП (випадіння в осад).The solution was cooled to 5 "C. During cooling, the crystallization of FMP (precipitation) occurs.

Промивали одержані кристали ФМП етилацетатом кімнатної температури для видалення домішок, які в ньому добре розчинні, 20 хв.The obtained FMP crystals were washed with ethyl acetate at room temperature to remove impurities that are well soluble in it, for 20 min.

Зо Сушіння промитих кристалів у роторному випаровувачі при 30 "С під вакуумом.From Drying the washed crystals in a rotary evaporator at 30 "C under vacuum.

Для одного з монокристалів вивчали показники дифракції методом рентгеноструктурного аналізу для встановлення структури сполуки.For one of the single crystals, the diffraction parameters were studied by X-ray structural analysis to establish the structure of the compound.

Параметри комірок для кристалів зразку Мо 2 виміру 11128111 9495837..Й.:Ч:ЩОCell parameters for crystals of sample Mo 2 of dimension 11128111 9495837..Y.:Ч:ШХО

Кути 290 для дифрактограм кристалів зразку Мо 2:,73"; 5,987; 9,117; 9,947; 11,45"; 14,74"; 15,85"; 17,097; 21,60".Angles 290 for diffractograms of crystals of sample Mo 2:.73"; 5.987; 9.117; 9.947; 11.45"; 14.74"; 15.85"; 17,097; 21.60".

Міжплощинні відстані кристалів зразку Мо 2: 8,09 А; 6,42 А; 4,58 А; 3,97 А; 3,12 А; 279 А; 2,58Interplanar distances of crystals of sample Mo 2: 8.09 A; 6.42 A; 4.58 A; 3.97 A; 3.12 A; 279 A; 2.58

А; 2,37; 1,99 А.AND; 2.37; 1.99 A.

Зразок Мо ЗSample Mo Z

Процес перекристалізації проводили за схемою для зразка Мо 2, але стадію промивання проводили протягом 30 хв., а стадію охолодження при температурі 10 "С до випадіння осаду.The recrystallization process was carried out according to the scheme for the Mo 2 sample, but the washing stage was carried out for 30 min., and the cooling stage at a temperature of 10 "C until precipitation.

Зразок не містив кристалів, придатних для визначення параметрів елементарної комірки, тому його використали у вигляді порошку для визначення основних дифракційних кутів та міжплощинних відстаней.The sample did not contain crystals suitable for determining unit cell parameters, so it was used as a powder to determine the main diffraction angles and interplanar distances.

Кути 229, одержані з дифрактограм для зразка Мо 3: 5,24, 6,19, 8,92, 9,98, 11,43, 14,33, 15,46, 16,99,21,51.Angles 229 obtained from diffractograms for sample Mo 3: 5.24, 6.19, 8.92, 9.98, 11.43, 14.33, 15.46, 16.99, 21.51.

Міжплощинні відстані: 7,77; 6,8; 4,57; 4,08; 3,57; 2,85; 2,64; 2,41; 1,907.Interplane distances: 7.77; 6.8; 4.57; 4.08; 3.57; 2.85; 2.64; 2.41; 1,907.

Зразок Мо 4Sample Mo 4

Процес перекристалізації проводили за схемою для зразка Мо 2, але стадію промивання проводили протягом 30 хв. при температурі 40 "С, а стадію охолодження при температурі 10 76 до випадіння осаду.The recrystallization process was carried out according to the scheme for the Mo 2 sample, but the washing stage was carried out for 30 min. at a temperature of 40 "С, and the cooling stage at a temperature of 10 76 until precipitation.

В матеріалі зразка знайдені монокристали, придатні для визначення параметрів елементарної комірки.Single crystals suitable for determining the parameters of the unit cell were found in the sample material.

Параметри комірок кристалів зразка Мо 4 11287771 9Аев) 71111 95395) | 7 952900). щЩДЖParameters of cells of crystals of sample Mo 4 11287771 9Aev) 71111 95395) | 7 952900). ЩШЧЖЖ

Зразок Мо 5Sample Mo 5

Процес перекристалізації проводили за схемою для зразка Мо 2, але стадію промивання проводили протягом 30 хв. при температурі 40 "С, а стадію охолодження при температурі 77 до випадіння осаду, сушіння промитих кристалів при 35 "С.The recrystallization process was carried out according to the scheme for the Mo 2 sample, but the washing stage was carried out for 30 min. at a temperature of 40 "C, and a cooling stage at a temperature of 77 until precipitation, drying of the washed crystals at 35 "C.

Зразок не містив кристалів, придатних для визначення параметрів елементарної комірки, тому його використали для визначення основних дифракційних кутів та міжплощинних відстаней.The sample did not contain crystals suitable for determining unit cell parameters, so it was used to determine the main diffraction angles and interplanar distances.

Кути 209, одержані з дифрактограм для зразка Мо 5: 5,15, 6,19, 9.00, 9.92, 11,39, 14,24, 15,36, 16,88,21,40.The 209 angles obtained from the diffractograms for the sample Mo 5: 5.15, 6.19, 9.00, 9.92, 11.39, 14.24, 15.36, 16.88, 21.40.

Міжплощинні відстані: 7,91; 6,58; 4,53; 4,11; 3,58; 2,87; 2,66; 2,42; 1,91.Interplane distances: 7.91; 6.58; 4.53; 4.11; 3.58; 2.87; 2.66; 2.42; 1.91.

Зо Зразок Мо 6From Sample Mo 6

Процес перекристалізації проводили за схемою для зразка Мо 2, але стадію промивання проводили протягом 35 хв. при температурі 35 "С, а стадію охолодження - при температурі 10 "С до випадіння осаду, сушіння промитих кристалів при - 35 "С.The recrystallization process was carried out according to the scheme for the Mo 2 sample, but the washing stage was carried out for 35 min. at a temperature of 35 "C, and the cooling stage - at a temperature of 10 "C until precipitation, drying of the washed crystals at - 35 "C.

Параметри комірок кристалів зразка Мо 6 08111111 95044)7777771 11111111 94994).Parameters of cells of crystals of sample Mo 6 08111111 95044)7777771 11111111 94994).

Відповідно до бази структурних даних Сатрбгідде Зігисічга! Сагаразе (С50) Кембриджського центу кристалографічних даних (Пе Сатрбгідде СтгуєіаПодгарпіс Оага Сепіге) речовини зразків відповідають сполуці фенілметилпіразолону.According to the structural database Satrbgidde Zihysichga! Sagarase (C50) of the Cambridge Center for Crystallographic Data (Pe Satrbgidde StguyeiaPodharpis Oaga Sepige) substances of the samples correspond to the compound phenylmethylpyrazolone.

Основні довжини зв'язків та валентні кути, виміряні для молекул досліджуваних зразківThe main bond lengths and valence angles measured for the molecules of the studied samples

11111111 дс18с19с20121,1(4) 11111111 16156020 19 119,0(4) 11111111 сім Мм2тлова() 11111111 1с1Мм1с5129603) Ющ 11111111 1М2Мм1с5120903)ЮЩЦ 11111111 дс3МмаМіт1082(3) щ ннннШЮІИВВИИ ТЕТ В ЕТО 11111111 1с11 М ст15129,9(3) 11111111 Ма Мм3с15119,902).ЩШ нн ХТО11111111 дс18с19с20121,1(4) 11111111 16156020 19 119,0(4) 11111111 сім Мм2тлова() 11111111 1с1Мм1с5129603) Ющ 11111111 1М2Мм1с5120903)ЮЩЦ 11111111 дс3МмаМіт1082(3) щ ннннШЮІИВВИИ ТЕТ В ЕТО 11111111 1с11 М ст15129,9(3) 11111111 Ма Mm3s15119,902).SHSH nn WHO

Зразок Мо 2, що виявив найкращі показники розчинності та електростатичний показник досліджували щодо критичних показників якості в порівнянні з відомою формою ФМПThe sample of Mo 2 that showed the best solubility and electrostatic indicators was examined for critical quality indicators in comparison with the known form of FMP

Порівняння критичних показників якості відомої та нової поліморфних форм ФМП через 24 місяці зберігання при температурі 25 "С та відносній вологості повітря 60 95.Comparison of critical quality indicators of the known and new polymorphic forms of FMP after 24 months of storage at a temperature of 25 "С and a relative humidity of 60 95.

Білий Білий Білий Білий Білий порошок порошок порошок порошок порошок плавлення (Сумадомішок ІНебільшеб,39 007 | 018 / 009 | оо /7( ше Інше! зе | зе | з | з визначенняWhite White White White White powder powder powder powder melting powder

Як видно з наведеної таблиці, нова форма ФМП більш стабільна і швидкість утворення домішок в ній значно менша.As can be seen from the above table, the new form of FMP is more stable and the rate of formation of impurities in it is much lower.

Краща розчинність дозволяє спростити та зробити дешевшим виробництво препарату, а також уникнути використання потенційно токсичних солюбілізаторів (речовин, що покращують розчинність).Better solubility makes it possible to simplify and make the production of the drug cheaper, as well as to avoid the use of potentially toxic solubilizers (substances that improve solubility).

Продемонстроване в експерименті зменшення електростатичного налипання дозволяє зменшити виробничі втрати та оптимізувати процес промислового виробництва лікарських засобів на основі ФМП.The reduction of electrostatic adhesion demonstrated in the experiment makes it possible to reduce production losses and optimize the process of industrial production of medicines based on FMP.

Claims

USEFUL MODEL FORMULA

1. The method of obtaining a phenylmethylpyrazolone compound having a crystalline form that corresponds to the parameters determined by the Debye-Scherer powder X-ray structural analysis method, where the parameters of the crystal cells correspond to: a(A) - 10.244(6) A, B(A) - 11.198(5 ) А, с(А) - 15.911(9) А, р? - 94.95(3)7, M Az - 1821(3) Az, where the angles 29 for the diffractograms of the crystals correspond to: 4.73": 5.987; 9.117; 9.94; 11.57; 14.47; 15.85 "; 17.09"; 21.60", where the interplanar distances of the crystals correspond to: 8.09 A; 6.42 A; 4.58 A; 3.97 A; 3.12 A; 2.79 A; 2.58 A; 2.37; 1.99 A; which includes the recrystallization of the obtained substance and contains the following stages: i) dissolving the crystals obtained in the process of synthesis in ethanol by heating to 45 "С with a reflux condenser; ii) filtering the obtained solution without cooling through a filter made of inert material; ii) cooling the solution to 5 " C with the formation of sediment (crystals); im) washing the obtained crystals with ethyl acetate to remove impurities; m) drying the washed crystals in a rotary evaporator under vacuum.

2. The method of obtaining the compound according to claim 1, where stage i) is performed in 65-95% ethanol.

3. The method of obtaining the compound according to claim 1, where stage i) is performed using a filter made of an inert material selected from the group: glass fiber, steel, polypropylene.

4. The method of obtaining the compound according to claim 1, where stage i) is carried out at room temperature in an ethyl acetate solution.

5. The method of obtaining the compound according to claim 1, where stage y) is carried out at a temperature of 30 "С. 000 KompyuternaverstkaL.Tsikhanovska.d (00000000 777 Ministry of Economic Development, Trade and Agriculture of Ukraine, (0000000 M. Hrushevskyi str., 12/2, m. Kyiv, 01008, Ukraine SE "Ukrainian Institute of Intellectual Property", 1 Glazunova St., Kyiv - 42, 01601