UA127305C2 - Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof - Google Patents

Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA127305C2
UA127305C2 UAA201705128A UAA201705128A UA127305C2 UA 127305 C2 UA127305 C2 UA 127305C2 UA A201705128 A UAA201705128 A UA A201705128A UA A201705128 A UAA201705128 A UA A201705128A UA 127305 C2 UA127305 C2 UA 127305C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rgo
guz
mai
polypeptide
avp
Prior art date
Application number
UAA201705128A
Other languages
Ukrainian (uk)
Inventor
Брендан П. Екельман
Брендан П. ЭКЕЛЬМАН
Джон К. Тимер
Квін Деверо
Квин Деверо
Original Assignee
ІНГІБРЕКС, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/524,832 external-priority patent/US10400029B2/en
Application filed by ІНГІБРЕКС, Інк. filed Critical ІНГІБРЕКС, Інк.
Publication of UA127305C2 publication Critical patent/UA127305C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8121—Serpins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

This invention relates to molecules, particularly polypeptides, more particularly fusion proteins that include a serpin polypeptide or an amino acid sequence that is derived from a serpin and second polypeptide comprising of at least one the following: an Fc polypeptide or an amino acid sequence that is derived from an Fc polypeptide; a cytokine targeting polypeptide or a sequence derived from a cytokine targeting polypeptide; a WAP domain containing polypeptide or a sequence derived from a WAP containing polypeptide; and an albumin polypeptide or an amino acid sequence that is derived from a scrum albumin polypeptide. This invention also relates to methods of using such molecules in a variety of therapeutic and diagnostic indications, as well as methods of producing such molecules.

Description

ЗЛИТІ СЕРПІНОВІ ПОЛІПЕПТИДИ І СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯFUSION SERPIN POLYPEPTIDES AND METHODS OF THEIR APPLICATION

Споріднені заявкиRelated applications

ІО001)| Дана заявка вимагає пріоритет по заявці на патент США Мо 14/524832, поданій 27 жовтня 2014 р., зміст якої повністю включений в дану заявку за допомогою посилання.ИО001)| This application claims priority over US patent application Mo 14/524832, filed on October 27, 2014, the contents of which are fully incorporated into this application by reference.

Включення списку послідовностей (0002) Вміст текстового файлу з назвою "ІМНІОО2002УМО зеадгівц их", створеного 26 жовтня 2015 р., розміром 228 Кбайт включений в дану заявку в повному обсязі за допомогою посилання.Inclusion of the list of sequences (0002) The contents of the text file named "ИМНИОО2002УМО зеадгивц их", created on October 26, 2015, with a size of 228 Kbytes, are included in this application in full by means of a link.

Галузь техніки, до якої належить винахідThe field of technology to which the invention belongs

І000О3)| Даний винахід стосується молекул, зокрема, поліпептидів, конкретніше, злитих білків, які містять серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпінових поліпептидів, і другий поліпептид. Додатково даний винахід стосується злитих білків, які містять серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпінових поліпептидів, другий поліпептид і третій поліпептид. Зокрема, даний винахід стосується злитих білків, які містять щонайменше один серпіновий поліпептид і другий поліпептид, або до злитих білків, які містять щонайменше один серпіновий поліпептид, другий поліпептид і третій поліпептид, де другий і третій поліпептид злитих білків даного винаходу може бути щонайменше одним з наступних: поліпептидом Ес або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептиду Ес; що діє на цитокіни поліпептидом, або послідовністю, що отримується діючого на цитокіни поліпептиду; поліпептидом, що містить домен УМАР, або послідовністю, що отримується з поліпептиду, що містить домен УМАР; або альбуміновим поліпептидом або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептиду сироваткового альбуміну. Даний винахід також стосується способів застосування таких молекул по ряду терапевтичного і діагностичного свідчення, а також способів отримання таких молекул.I000O3)| The present invention relates to molecules, in particular, polypeptides, more specifically, fusion proteins, which contain a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from serpin polypeptides, and a second polypeptide. Additionally, the present invention relates to fusion proteins that contain a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from serpin polypeptides, a second polypeptide, and a third polypeptide. In particular, the present invention relates to fusion proteins that contain at least one serpin polypeptide and a second polypeptide, or to fusion proteins that contain at least one serpin polypeptide, a second polypeptide, and a third polypeptide, where the second and third polypeptides of the fusion proteins of the present invention may be at least one of of the following: the Es polypeptide or the amino acid sequence obtained from the Es polypeptide; that acts on cytokines by a polypeptide, or a sequence obtained from a polypeptide acting on cytokines; a polypeptide containing a UMAP domain, or a sequence obtained from a polypeptide containing a UMAP domain; or an albumin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serum albumin polypeptide. This invention also relates to methods of using such molecules for a number of therapeutic and diagnostic indications, as well as methods of obtaining such molecules.

Рівень техніки (0004) Порушена активність серинових протеаз або порушений баланс протеази і інгібітора протеази можуть привести до викликаного протеазою руйнування тканини і запальної відповіді.Background of the Invention (0004) Impaired activity of serine proteases or an impaired balance of protease and protease inhibitor can lead to protease-induced tissue destruction and inflammatory response.

Відповідно, існує необхідність в лікарських засобах і способах терапії, які діють на порушену активність серинових протеаз і/або на порушений баланс протеази і інгібітора протеази. ТакожAccordingly, there is a need for drugs and methods of therapy that act on the impaired activity of serine proteases and/or on the impaired balance of protease and protease inhibitor. Also

Зо терапевтичний ефект може бути підвищений при атенуації порушеного цитокінового шляху передачі сигналу і порушеної активність серинових протеаз. Додатково, було показано, що серпінові білки мають протиінфекційну активність, в той час як дію на цитокіни підвищує ризик розвитку інфекції. Злиті білки даного винаходу мають здатність зменшувати активність запальних цитокінів і обмежувати ризик розвитку інфекції.Therefore, the therapeutic effect can be increased by attenuating the disturbed cytokine signaling pathway and the disturbed activity of serine proteases. Additionally, serpin proteins have been shown to have anti-infective activity, while the effect on cytokines increases the risk of infection. Fusion proteins of this invention have the ability to reduce the activity of inflammatory cytokines and limit the risk of infection.

Короткий зміст винаходуSummary of the invention

ЇО00О5| Злиті білки, описані в даному винаході включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпінового поліпептиду (Поліпептиду 1), і другий поліпептид (Поліпептид 2). Додатково злиті білки, описані в даній заявці, включають серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпінового поліпептиду (Поліпептиду 1), другий поліпептид (Поліпептид 2) і третій поліпептид (Поліпептид 3). Як взаємозамінно застосовують в даній заявці, терміни "злитий білок" і "злитий поліпептид" стосуються серпінового поліпептиду або амінокислотної послідовності, що отримується з серпінового поліпептиду, функціонально зв'язаним щонайменше з одним другим поліпептидом або з амінокислотною послідовністю, що отримується щонайменше з другого поліпептиду. Окремі елементи злитих білків можуть бути зв'язані будь-яким з множини способів, включаючи, наприклад, пряме приєднання, використання проміжного або спейсерного пептиду, використання лінкерної ділянки, використання шарнірної ділянки або використання як лінкерної, так і шарнірної ділянок. У деяких варіантах здійснення даного винаходу лінкерна ділянка може бути частиною послідовності шарнірної ділянки або, як альтернатива, шарнірна ділянка може бути частиною послідовності лінкерної ділянки. Переважно, щоб лінкерна ділянка була пептидною послідовністю. Наприклад, лінкерний пептид включає будь-яку кількість амінокислот від нуля до 40 амінокислот, наприклад, від нуля до 35 амінокислот, від нуля до 30 амінокислот, від нуля до 25 амінокислот або від нуля до 20 амінокислот. Переважно, щоб шарнірна ділянка була пептидною послідовністю. Наприклад, шарнірний пептид включає будь-яку кількість амінокислот від нуля до 75 амінокислот, наприклад, від нуля до 70 амінокислот, від нуля до 65 амінокислот, від нуля до 62 амінокислот. У тих варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок включає як лінкерну ділянку, так ії шарнірну ділянку, переважно, щоб і лінкерна ділянка, і шарнірна ділянка були пептидними послідовностями. У цих варіантах здійснення даного винаходу шарнірний пептид і лінкерний пептид разом включають будь-яку кількість 60 амінокислот від нуля до 90 амінокислот, наприклад, від нуля до 85 амінокислот або від нуля доИО00О5| The fusion proteins described in the present invention include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin polypeptide (Polypeptide 1) and a second polypeptide (Polypeptide 2). Additionally, the fusion proteins described in this application include a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin polypeptide (Polypeptide 1), a second polypeptide (Polypeptide 2), and a third polypeptide (Polypeptide 3). As used interchangeably in this application, the terms "fusion protein" and "fusion polypeptide" refer to a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin polypeptide functionally linked to at least one second polypeptide or to an amino acid sequence derived from at least a second polypeptide . The individual elements of the fusion proteins can be linked in any of a number of ways, including, for example, direct attachment, the use of an intermediate or spacer peptide, the use of a linker region, the use of a hinge region, or the use of both linker and hinge regions. In some embodiments of the present invention, the linker region may be part of a hinge region sequence or, alternatively, the hinge region may be part of a linker region sequence. Preferably, the linker region is a peptide sequence. For example, the linker peptide includes any number of amino acids from zero to 40 amino acids, such as from zero to 35 amino acids, from zero to 30 amino acids, from zero to 25 amino acids, or from zero to 20 amino acids. Preferably, the hinge region is a peptide sequence. For example, a hinge peptide includes any number of amino acids from zero to 75 amino acids, such as from zero to 70 amino acids, from zero to 65 amino acids, from zero to 62 amino acids. In those embodiments of the present invention in which the fusion protein includes both a linker region and a hinge region, preferably both the linker region and the hinge region are peptide sequences. In these embodiments of the present invention, the hinge peptide and the linker peptide together comprise any number of 60 amino acids from zero to 90 amino acids, such as from zero to 85 amino acids or from zero to

82 амінокислот.82 amino acids.

І0006| У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і другий поліпептид можуть бути з'єднані проміжним зв'язувальним білком. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпінова частина і частина другого поліпептиду в злитому білку можуть бути з'єднані нековалентно.I0006| In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the second polypeptide may be connected by an intermediate binding protein. In some embodiments of the present invention, the serpin part and part of the second polypeptide in the fusion protein can be non-covalently linked.

ІЇ0007| У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки відповідно до даного винаходу можуть мати одну з наступних формул в напрямку від М-кінця до С-кінця або в напрямку від С-кінця до М-кінця:II0007| In some embodiments of the present invention, fusion proteins according to the present invention may have one of the following formulas in the M-terminus to C-terminus direction or in the C-terminus to M-terminus direction:

Поліпептид 1(а) -шарнірт - Поліпептид 2Polypeptide 1(a) - hinge - Polypeptide 2

Поліпептид 1(а) -лінкерп - Поліпептид 2(в)Polypeptide 1(a) - linkerp - Polypeptide 2(c)

Поліпептид 1(а) -лінкерп - шарнірт - Поліпептид 2(в)Polypeptide 1(a) - linkerp - hinge - Polypeptide 2(c)

Поліпептид 1 а) -шарнірт - лінкерп - Поліпептид 2)Polypeptide 1 a) - hinge - linkerp - Polypeptide 2)

Поліпептид 14) -Поліпептид 2(03- Поліпептид З/с)Polypeptide 14) - Polypeptide 2 (03 - Polypeptide C/s)

Поліпептид 14) -шарнірт - Поліпептид 2(3у- шарнірт - Поліпептид З(с)Polypeptide 14) - hinge - Polypeptide 2(3y - hinge - Polypeptide C(c)

Поліпептид 1(а) -лінкерп - Поліпептид 2(ь)- лінкерп - Поліпептид З(с)Polypeptide 1(a) - linkerp - Polypeptide 2(j) - linkerp - Polypeptide C(c)

Поліпептид 1(а)у -шарнірт - лінкерпя - Поліпептид 2(5- шарнірт - лінкерпи - Поліпептид З(с)Polypeptide 1(a)u - hinge - linkerp - Polypeptide 2(5 - hinge - linkerp - Polypeptide C(c)

Поліпептид 1(а) -лінкерп - шарнірт - Поліпептид 2(5)- лінкери - шарнірт- Поліпептид Зс), де п є цілим числом від нуля до 20, де т є цілим числом від 1 доб2 ідеа, Б і с є цілими числами, які дорівнюють щонайменше 1. Ці варіанти здійснення даного винаходу включають вказані вище формули і будь-які їх варіанти і комбінації. Наприклад, послідовність поліпептидів в формулі також включає "Поліпептид З(с) -Поліпептид 1(а)у- Поліпептид 2()», "Поліпептид 2(в) -Polypeptide 1(a) - linkerp - hinge - Polypeptide 2(5) - linkers - hinge - Polypeptide Cs), where p is an integer from zero to 20, where t is an integer from 1 to 2 ideas, B and c are integers , which are equal to at least 1. These embodiments of the present invention include the above formulas and any of their variants and combinations. For example, the sequence of polypeptides in the formula also includes "Polypeptide C(c) - Polypeptide 1(a)u- Polypeptide 2()", "Polypeptide 2(c) -

Поліпептид З(с)- Поліпептид 1/2)», і будь-які їх варіанти і комбінації.Polypeptide C(c) - Polypeptide 1/2)", and any of their variants and combinations.

ІО008) У деяких варіантах здійснення даного винаходу послідовність Поліпептиду 1 включає серпіновий поліпептид. Серпіни являють собою групу білків зі схожою структурою, уперше ідентифіковану як групу білків, здатну інгібувати протеази. Серпінові білки, придатні для застосування в злитих білках, представлених в даній заявці, включають, але не обмежуються, наприклад, альфа-1-антитрипсином (ААТ, аїІрпа-1 апійгурзіп), антитрипсин-спорідненим білком (ЗЕКРІМА2), альфа-1-антихімотрипсином (ЗЕКРІМАЗ), калістатином (ЗЕКРІМА4), інгібітором еластази моноцитів/нейтрофілів (ЗЕКРІМВ1), РІ-Є (ЗЕКРІМВб), антитромбіном (ЗЕКРІМСТ),IO008) In some embodiments of the present invention, the sequence of Polypeptide 1 includes a serpin polypeptide. Serpins are a group of proteins with a similar structure, first identified as a group of proteins capable of inhibiting proteases. Serpin proteins suitable for use in the fusion proteins provided herein include, but are not limited to, for example, alpha-1-antitrypsin (AAT, aiIrpa-1 apigurzip), antitrypsin-related protein (ZECRIMA2), alpha-1-antichymotrypsin (ZEKRIMAZ), kallistatin (ZEKRIMA4), monocyte/neutrophil elastase inhibitor (ZEKRIMV1), RI-E (ZEKRIMVb), antithrombin (ZEKRIMST),

Зо інгібітором активатора плазміногена 1 (ЗЕКРІМЕТ), альфа-2-антиплазміном (ЗЕКРІМЕЗ2), інгібітором комплементу 1 (ЗЕБЕРІМО1) і нейросерпіном (ЗЕКРІМІ!1).With plasminogen activator inhibitor 1 (ZEKRIMET), alpha-2-antiplasmin (ZEKRIMEZ2), complement inhibitor 1 (ZEBERIMO1) and neuroserpin (ZEKRIMI!1).

І0009) У деяких варіантах здійснення даного винаходу послідовність Поліпептиду 1 включає поліпептидну послідовність альфа-1 антитрипсину (ААТ) або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу послідовність Поліпептиду 1 включає частину білка ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу послідовністьI0009) In some embodiments of the present invention, the sequence of Polypeptide 1 includes the polypeptide sequence of alpha-1 antitrypsin (AAT) or an amino acid sequence obtained from AAT. In some embodiments of the present invention, the sequence of Polypeptide 1 includes part of the AAT protein. In some embodiments of the present invention, the sequence

Поліпептиду 1 включає щонайменше частину петлі реакційного центра білка ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу частина петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність: ЗТЕААСАМЕГЕАІРМЗІРРЕМКЕМК ЗЕО ІО МО: 1).Polypeptide 1 includes at least part of the loop of the reaction center of the AAT protein. In some embodiments of the present invention, part of the loop of the reaction center of the AAT protein includes at least the amino acid sequence: ZTEAASAMEGEAIRMZIRREMKEMK ZEO IO MO: 1).

І00010)| У переважному варіанті здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність ААТ або амінокислотна послідовність, що отримується з ААТ, є поліпептидною послідовністю людського ААТ або походить з поліпептидною послідовності людського ААТ. 00011) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок включає повнорозмірну поліпептидну послідовність людського ААТ з наступною амінокислотною послідовністю: 1 ЕБПРОСРСАДОК ТОТЗННООЮН РТЕМКІТРМІ. АЕРАЕБ5І ВО ГАНОЗМОТМІ ЕЕЗРУБІАТА 61 ЕАМІ БІ аТКА ОТНОБЕЇ ЕІ. МЕМІТЕІРЕА ОІНЕСЕРОЕЇГ І ВТ МОРОБОЇ ОЇ ТТОамаї гі 121 ЗЕ КГМОКЕ ГЕСУККІ НО ЕАЕТУМЕеСОТ ЕЕАККОІМОМ МЕКИаТтОСКІМ ОЇ МКЕГОВОТ 181 МЕАЇММУІЕЕ КакКУМУЕВРЕЕМ КОТЕЕЕОРНМ сОМТТУКМРМ /МкКАГОМЕМІЮI00010)| In a preferred embodiment of the present invention, the polypeptide sequence of AAT or the amino acid sequence obtained from AAT is a polypeptide sequence of human AAT or derived from a polypeptide sequence of human AAT. 00011) In some embodiments of the present invention, the fusion protein includes the full-length polypeptide sequence of human AAT with the following amino acid sequence: AERAEB5I IN GANOZMOTMMI EEZRUBIATA 61 EAMI BI atKA OTNOBEI EI. MEMITEIREA OINESEROEIG AND VT MOROBOI OY TTOamai gi 121 ZE KGMOKE GESUKKI NO EAETUMeSOT EEAKKOIMOM MEKYATTOSKIM OY MKEGOVOT 181 MEAYIMMUIEE KakKUMUEVREEM KOTEEEEORNM sOMTTUKMRM /MkKAGOMEMIIU

НеККІ 55УУМІ. 241 | МКМ аМАТА ІРР РОЕСКІ. ОНІГЕМЕСТНО ПТКРГСЕМЕО АВЗАБІ НІ РК І 5ІТатТМОІ КкNeKKI 55UUMI. 241 | MKM aMAT IRR ROESKI. ONIHEMESTNO PTKRGSEMEO AVZABI NI RK AND 5ITatTMOI Kk

З01 МІ СО СІТК МЕЗМОаАОВІ 52 МТЕЕАРІ КІ 5 КАУНКАМІ ТІ ОБКИТЕААСА МЕГЕАІРМ5І 361 РРЕУМКЕМКРЕ МЕ МІЕБОМТК 5РІЕМОаКкКУММ РТОК (5ЕО ІЮ МО: 2) 00012) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше на 50 95, 60 бо, 65 бо, 70 95, 75 95, 80 9о, 85 905, 9096, 91 95, 92 95, 9395, 94 95, 9595, 9695, 97 95, 9895 або 9995 ідентична амінокислотної послідовності ФЕО ІЮ МО: 2. 00013) У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність ААТ або амінокислотна послідовність, що отримується з поліпептиду ААТ, є або походить з однієї або більше поліпептидних послідовностей людського ААТ з обліковими номерами в СепВапкЗ01 MI SO SITK MEZMOaAOVI 52 MTEEARI KI 5 KAUNKAMI TI OBKITEAASA MEGEARIM5I 361 РREUMKEMKRE ME MIEBOMTK 5RIEMOaKkKUMM RTOK (5EO IYU MO: 2) 00012) In some embodiments of the implementation of this invention, the fusion protein includes a polypeptide sequence of human AAT, which at least on 50 95, 60 bo ... In some embodiments of the present invention, an AAT polypeptide sequence or an amino acid sequence derived from an AAT polypeptide is or is derived from one or more human AAT polypeptide sequences with accession numbers in SepVapk

ААВ5Б9495.1, СА.І5161.1, РО1009.3, ААВ59375.1, АДАБ1546.1, САА25838.1, МР 001002235.1, 60 СААДЗ4982.1, МР 001002236.1, МР О000286.3, МР 001121179.1, МР 001121178.1,ААВ5Б9495.1, СА.И5161.1, РО1009.3, ААВ59375.1, ADAB1546.1, САА25838.1, MR 001002235.1, 60 SAADZ4982.1, MR 001002236.1, MR О000286.3, MR 001 121179.1, MR 001121178.1,

МР 001121177.1, МР 001121176.16, МР 001121175.1, МР 001121174.1, МР. 001121172.1 і/абоMR 001121177.1, MR 001121176.16, MR 001121175.1, MR 001121174.1, MR. 001121172.1 and/or

ААА51547 1. 00014) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки містять одну або більше мутацій. Наприклад, злитий білок містить щонайменше одну мутацію залишку метіоніну (Ме) в серпіновій частині злитого білка. При таких мутаціях Меї залишок Меї може бути заміщений будь-якою амінокислотою. Наприклад, залишок Меї може бути заміщений амінокислотою з гідрофобним бічним ланцюгом, таким як, наприклад, лейцин (Ге, ЇЇ). Не бажаючи бути зв'язаними якою-небудь теорією, автори даного винаходу вважають, що мутація (мутації) Меї запобігають окисненню і подальшій інактивації інгібіторної активності злитих білків даного винаходу. У деяких варіантах здійснення даного винаходу залишок Меї може бути заміщений зарядженим залишком, таким як, наприклад, глутамат (Сім, Е). У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутація Меї знаходиться в положенні 358 поліпептиду ААТ. Наприклад, мутація Меї є Меї3З58Г! еи (М3581). У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутація Меї знаходиться в положенні 351 поліпептиду ААТ. Наприклад, мутація Меї є Меї351с1и (М351Е). У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутації Меї знаходяться в положеннях 351 і 358 поліпептиду ААТ, наприклад, мутації Меї є Меї351С1Іи (М351Е) і Меїз358! еи (М3581І). Наприклад, петля реакційного центра такого варіанту злитого поліпептиду ААТ має наступну послідовність:AAA51547 1. 00014) In some embodiments of the present invention, the fusion proteins contain one or more mutations. For example, the fusion protein contains at least one mutation of a methionine (Me) residue in the serpin part of the fusion protein. With such Mei mutations, the Mei residue can be replaced by any amino acid. For example, the Mea residue can be replaced by an amino acid with a hydrophobic side chain, such as, for example, leucine (He, HE). Without wishing to be bound by any theory, the authors of this invention believe that Mei's mutation(s) prevent oxidation and subsequent inactivation of the inhibitory activity of the fusion proteins of this invention. In some embodiments of the present invention, the Mei residue can be replaced with a charged residue, such as, for example, glutamate (Sim, E). In some embodiments of the present invention, the Mei mutation is located at position 358 of the AAT polypeptide. For example, Mei's mutation is Mei3Z58G! ей (М3581). In some embodiments of the present invention, the Mei mutation is located at position 351 of the AAT polypeptide. For example, the Mei mutation is Mei351c1y (M351E). In some embodiments of the present invention, Mei mutations are located at positions 351 and 358 of the AAT polypeptide, for example, Mei mutations are Mei351C1Iy (M351E) and MeiZ358! ей (М3581И). For example, the loop of the reaction center of this variant of the AAT fusion polypeptide has the following sequence:

СТЕААСАЕРІ ЕАІРІ БІРРЕМКЕМК (5ЕО ІО МО: 32). У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутації Меї знаходяться в положеннях 351 і 358 поліпептиду ААТ, наприклад, мутаціїSTEAASAERI EAIRI BIRREMKEMK (5EO IO MO: 32). In some embodiments of the present invention, Mei mutations are located at positions 351 and 358 of the AAT polypeptide, for example, mutations

Меї є Меї351ЇІ еи (М3511І) і Меїз58І еи (М358І). Наприклад, петля реакційного центра такого варіанту злитого поліпептиду ААТ має наступну послідовність: ТЕААСАЇ НІ ЕАІРІ БІРРЕУКЕМК (ЗЕО ІО МО: 33). 00015) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок включає повнорозмірну поліпептидну послідовність людського ААТ, що містить варіант петлі реакційного центра, модифікований в положеннях М351 і М358, з наступною амінокислотною послідовністю: 1 ЕБПРОСРСАДОК ТОТЗННООЮН РТЕМКІТРМІ. АЕРАЕБ5І МВО ГГ АНОЗМОТМІ РЕЕЗРУБІАТА 61 ЕАМІ БІ аТКА ОТНОБЕЇ ЕІ. МЕМІТЕІРЕА ОІНЕСЕРОЕЇГ І ВТ МОРОБОЇ ОЇ ТТОамаї гі 121 ЗЕ КГМОКЕ ГЕСУККІ НО ЕАЕТУМЕеСОТ ЕЕАККОІМОМ МЕКИТОСКІМ БІ УКЕГОВОТ 181 МЕАЇММУІЕЕ КакКУМУЕВРЕЕМ КОТЕЕЕОРНМ сОМТТУКМРМ /МкКАГОМЕМІЮMine are Mei351II ei (M3511I) and Meiz58I ei (M358I). For example, the loop of the reaction center of this variant of the AAT fusion polypeptide has the following sequence: TEAASAI NI EAIRI BIRREUKEMK (ZEO IO MO: 33). 00015) In some embodiments of the present invention, the fusion protein includes the full-length polypeptide sequence of human AAT containing a variant of the reaction center loop, modified at positions M351 and M358, with the following amino acid sequence: AERAEB5I MVO GG ANOZMOTMI REEZRUBIATA 61 EAMI BI atKA OTNOBEI EI. MEMITEIREA OINESEROEIG AND VT MOROBOI OY TTOamai gi 121 ZE KGMOKE GESUKKI NO EAETUMeSOT EEAKKOIMOM MEKYTOSKIM BI UKEGOVOT 181 MEAIMMUIEE KakKUMUEVREEM KOTEEEORNM sOMTTUKMRM /MkKAGOMEMIIU

НеККІ 55УУМІ. 241 | МКМ аМАТА ІРР РОЕСКІ ОНГЕМЕСТНО ПТКЕГЕМЕО АВЗАБІНІ РК І БІТаТМОІ КкNeKKI 55UUMI. 241 | MKM aMATA IRR ROESKI ONGEMESTNO PTKEGEMEO AVZABINI RK I BITaTMOI Kk

З01 МІ СО ІТК МЕЗМОаАОВІ 52 МТЕЕАРІ КІ 5 КАУНКАМІ ТІ ОЕКаТЕААСА ЕРІ ЕАЇРІ 51. 361 РРЕУМКЕМКРЕ МЕР МІЕОМТК 5РІЕМОаКкКМУМУМ РТОК (5ЕО ІЮ МО: 80) 00016) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше на 50 95, 60 бо, 65 бо, 70 95, 75 95, 80 9о, 85 905, 9096, 91 95, 92 95, 9395, 94 95, 9595, 9695, 97 95, 9895 або 9995 ідентична амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮ МО: 80. 00017) У деяких варіантах здійснення даного винаходу другий поліпептид (Поліпептид 2) серпінового злитого білка є поліпептидом Ес або є поліпептидом, що отримується з поліпептидуЗ01 MI SO ITK MESMOaAOVI 52 MTEEARI KI 5 KAUNKAMI TI OEKATEAASA ERI EAIRI 51. 361 РREUMKEMKRE MER MIEOMTK 5RIEMOaKkKMUMUM RTOK (5EO IJU MO: 80) 00016) In some embodiments of the implementation of this invention, the fusion protein includes a polypeptide sequence of human AAT , which is at least 50 95 . 00017) In some embodiments of the present invention, the second polypeptide (Polypeptide 2) of the serpin fusion protein is an Es polypeptide or is a polypeptide derived from a polypeptide

Ес. У даній заявці ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднують під назвою "злиті білки "серпін-Ес»». Злиті білки "серпін-Ес", описані в даній заявці. Включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, і поліпептидEs. In this application, these embodiments of this invention are combined under the name "serpin-E fusion proteins". Serpin-E fusion proteins described in this application. Include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin, and a polypeptide

Ес або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду Ес. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Ес" включає єдиний серпіновий поліпептид. В інших варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Рс" включає декілька серпінових поліпептидів, і ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднують під назвою "злиті білки "серпін(а)-Ес»», де (а) є цілим числом, яке дорівнює щонайменше 2. В деяких варіантах здійснення даного винаходу всі серпінові поліпептиди в злитому білку "серпініа)--Ес" мають однакову амінокислотну послідовність. В інших варіантах здійснення даного винаходу кожний серпіновий поліпептид в злитому білку "серпін(іа)-Ес" включає серпінові поліпептиди з різною амінокислотною послідовністю. Серпінові поліпептиди злитих білків "серпініа) Ес" можуть розташовуватися в будь-якому положенні злитого білка. 00018) У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-Ес" включає щонайменше амінокислотну послідовність частини петлі реакційного центра білка ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу частина петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-Ес" включає щонайменше амінокислотну послідовність варіанту частини петлі реакційного центра білка ААТ.Es or amino acid sequence obtained from Es polypeptide. In some embodiments of the present invention, the "serpin-E" fusion protein includes a single serpin polypeptide. In other embodiments of the present invention, the serpin-Pc fusion protein includes multiple serpin polypeptides, and these embodiments of the present invention are collectively referred to as "serpin(a)-Es" fusion proteins, where (a) is an integer, which is at least 2. In some embodiments of the present invention, all serpin polypeptides in the "serpinia)-Es" fusion protein have the same amino acid sequence. In other embodiments of the present invention, each serpin polypeptide in the "serpin(ia)-Es" fusion protein includes serpin polypeptides with different amino acid sequences. Serpin polypeptides of fusion proteins "serpinia) Es" can be located in any position of the fusion protein. 00018) In some embodiments of the implementation of this invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-Es" includes at least the amino acid sequence of part of the loop of the reaction center of the AAT protein. In some embodiments of the present invention, part of the reaction center loop of the AAT protein includes at least the amino acid sequence zZEO IJU MO: 1. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-Es" includes at least the amino acid sequence of the variant part of the reaction center loop of the AAT protein.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу варіант частини петлі реакційного центра білка 60 ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 32 або 5ЕО ІО МО: 33. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-Ес" включає щонайменше повнорозмірну поліпептидну послідовність людського ААТ з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 2. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-Ес" включає щонайменше повнорозмірну поліпептидну послідовність людського ААТ з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 80. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-Ес" включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше на 50 95, 60 9о, 65 Об, 7095, 7596, 80 96, 8595, 90 95, 91 96, 9295, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 Зо, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІЮ МО: 2 або 32, або 33, або 80.In some embodiments of the present invention, a variant of the portion of the reaction center loop of the AAT protein 60 includes at least the amino acid sequence ZEO I MO: 32 or 5EO IO MO: 33. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the "serpin-Es" fusion protein includes at least the full-length polypeptide sequence human AAT with the amino acid sequence 5EO IU MO: 2. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the serpin-E fusion protein includes at least the full-length polypeptide sequence of the human AAT with the amino acid sequence ZEO IU MO: 80. In some embodiments of the implementation of the present invention, the serpin polypeptide fusion protein "serpin-E" includes the polypeptide sequence of human AAT, which is at least 50 95, 60 9o, 65 Ob, 7095, 7596, 80 96, 8595, 90 95, 91 96, 9295, 93 95, 94 95, 95 95 , 96 95, 97 Zo, 98 90 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of FEO IU MO: 2 or 32, or 33, or 80.

І00019) У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-Рс" включає поліпептидну послідовність ААТ або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду ААТ, яка є або походить з однієї або більше поліпептидних послідовностей людського ААТ з обліковими номерами в СепВапк ААВ59495.1, САУ15161.1,I00019) In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the "serpin-Pc" fusion protein includes an AAT polypeptide sequence or an amino acid sequence derived from an AAT polypeptide that is or is derived from one or more human AAT polypeptide sequences with accession numbers in SepVapk AAB59495. 1, SAU15161.1,

РО1009.3, ААВ5Б9375.1, ААА51546.1, САА25838.1, МР 001002235.1, СААЗ4982.1,РО1009.3, ААВ5Б9375.1, AAA51546.1, САА25838.1, MR 001002235.1, СААЗ4982.1,

МР 001002236.1, МР 000286.3, МР 001121179.1, МР 001121178.1, МР 00112117741,MR 001002236.1, MR 000286.3, MR 001121179.1, MR 001121178.1, MR 00112117741,

МР 001121176.16, МР 001121175.1, МР 001121174.1, МР. 001121172.1 і/або ААА51547.1.MR 001121176.16, MR 001121175.1, MR 001121174.1, MR. 001121172.1 and/or AAA51547.1.

ІЇ00020| У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес злитого білка є поліпептидом людського Ес, наприклад, поліпептидною послідовністю Ес людського дО або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептидною послідовності Ес людськогоІІ00020| In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide of the fusion protein is a human Es polypeptide, for example, a human Es polypeptide sequence dO or an amino acid sequence derived from a human Es polypeptide sequence

Чо. Наприклад, в деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес є поліпептидомWhat For example, in some embodiments of the present invention, the Es polypeptide is a polypeptide

Ес людського ІдДС1 або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептидною послідовності Ес людського ІдДО1. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес є поліпептидом Ес людського Іде2 або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептидною послідовності Ес людського Ід0е2. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес є поліпептидом Ес людського ІдОеЗ або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептидною послідовності Ес людського ІдДС3. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес є поліпептидом Ес людського Ід054 або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептидною послідовності Ес людськогоES of human IDS1 or the amino acid sequence obtained from the polypeptide sequence of ES of human IDS1. In some embodiments, the Es polypeptide of the present invention is a human Ide2 Es polypeptide or an amino acid sequence derived from the human Ide2 Es polypeptide sequence. In some embodiments, the Es polypeptide of the present invention is the Es polypeptide of human IdOeZ or an amino acid sequence derived from the Es polypeptide sequence of human IdDS3. In some embodiments, the Es polypeptide of the present invention is a human Es polypeptide or an amino acid sequence derived from a human Es polypeptide sequence

І3094. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес є поліпептидом Ес людського ДМ або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептидною послідовності Ес людського ІДМ. 00021) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського ІдО1 з наступною амінокислотною послідовністю: 1 АРЕГ''ЯСРБМ РІ ЕРРКРКОТ І МІЗВТРЕМТ СУУМОМ5НЕО РЕМКЕММУ/ УМО СМЕМНМАКТК 61 РАРЕЕОММОТМ АММУМ5БМІ ТМІ Н ОЮМ/І МЕОКЕМК СКУМ5МКАГ РА РІЕКТІЗКАК СООРАЕРОММТ 121 ГРРОНОЕЇ ТК МОМ ТОЇ МК СЕМРООІТАМЕ М'ЕЗЄМСОРЕММ МКТТРРМІ 05 ССБЕРІ У5КІ. 181 ТМОКЗАУОСОС ММЕЗСЗУМНЕ АІ НМНУТОКЗ І БІ РОК (ЗЕО І МО: 3) (00022) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, злитий білок включає шарнірну ділянку, злиту з М-кінцем поліпептиду Ес злитого білка, де поліпептид Ес включає поліпептидну послідовність Ес людського ІДС з наступною амінокислотною послідовністю: 1 ОКТНТСРРОСР АРЕГІ СОРБМ БІ ЕРРКРКОТ І МІЗАТРЕМТ СМУМОМ5НЕО РЕМКЕММ УМО 61 ОМЕМНМАКТК РЕВЕЕОММОТМ АМУ5МІ ТМІ Н ОБУ МОКЕМУК СКМ5МКАЇ РА РІЕКТІЗ5КАК 121 СОРВЕРОМУТ ІРРБВАОЕБЕЇТК МОМ5ІТСІМК сОБЕМРБООЇІАМЕ 0 МмЕБМСООРЕММI3094. In some embodiments, the Es polypeptide of the present invention is an Es polypeptide of human DM or an amino acid sequence derived from an Es polypeptide sequence of human IDM. 00021) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes the Es polypeptide sequence of human IDO1 with the following amino acid sequence: 1 AMMUM5BMI TMI N OYUM/I MEOKEMK SKUM5MKAG RA RIEKTIZKAK SOORAEROMMT 121 GRRONOEI TK MOM TOI MK SEMROOITAME M'EZEMSOREMM MKTTRRMI 05 SSBERI U5KI. 181 TMOKZAUOSOS MMEZZZUMNE AI NMNUTOKZ I BI ROK (ZEO AND MO: 3) (00022) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the fusion protein includes a hinge region fused to the M-terminus of the Es polypeptide of the fusion protein , where the Es polypeptide includes the human IDS Es polypeptide sequence with the following amino acid sequence: 1 OKTNTSRRROSR AREGI SORBM BI ERRKRKOT I MIZATREMT SMUMOM5NEO REMKEMM UMO 61 OMEMNMAKTK REVEEOMMOTM AMU5MI TMI N OBU MOKEMUK SKM5MKAI RA RIEKTIZ5KAK 121 SORVEROM UT IRRBVAOEBEITK MOM5ITSIMK sOBEMRBOOIIAME 0 MmEBMSOOREMM

МКТТРРМІО5 181 ОО5ЕРІ УК. ТМОКЗАУМООСС ММЕЗСЗУМНЕ А НМНУТОКЗБ І 5І 5РОК (ЗЕО І МО: 43) 00023) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність ЕсMKTTRRMIO5 181 OO5ERI UK. TMOKZAUMOOSS MMEZZZUMNE A NMNUTOKZB I 5I 5ROK (ZEO I MO: 43) 00023) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes an Es polypeptide sequence

БО людського ЇДО1, яка щонайменше на 50 95, 6О 95, 6595, 7095, 75905, 80 о, 85 0, 90 Фо, 91 Ор, 92 ов, 93 9, 94 90, 95 Фо, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕBO of human food1, which is at least 50 95, 6O 95, 6595, 7095, 75905, 80 o, 85 0, 90 Fo, 91 Or, 92 ov, 93 9, 94 90, 95 Fo, 96 95, 97 U, 98 95 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of ZE

ІО МО: З або 43. (00024) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид с, поліпептид Ес мутований або модифікований для посилення зв'язування ЕсКп. У таких варіантах здійснення даного винаходу мутований або модифікований поліпептид Ес включає наступні мутації: Меї252Туг, Зег254Тпг, Тпг256бІи (М252У, 5256Т,IO MO: C or 43. (00024) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes polypeptide c, the Es polypeptide is mutated or modified to enhance binding of EsCp. In such embodiments of the present invention, the mutated or modified Es polypeptide includes the following mutations: Mei252Tug, Zeg254Tpg, Tpg256bIy (M252U, 5256T,

Т256Е) або Меї4281 еи і А5хп4345ег (М4281, М4345), або Меї428вмаї ії А5хп4345ег (М428М, М4345) із застосуванням системи нумерації за Кабраї. У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутований або модифікованого поліпептид Ес включає одну або більше мутацій, вибраних з 60 групи, яка складається з Меї252Туг (М2527У), бЗег254ТПпг (52567), Тпг256С|Іи (Т256Е), Меї4281 еиT256E) or Mei4281ei and A5khp4345eg (M4281, M4345), or Mei428vmai and A5khp4345eg (M428M, M4345) using the Kabrai numbering system. In some embodiments of the present invention, the mutated or modified Es polypeptide includes one or more mutations selected from the 60 group consisting of Mei252Tug (M2527U), bZe254TPpg (52567), Tpg256C|Iy (T256E), Mei4281 ei

(М428Г), Меї428маї (М428М), Азп4345ег (М4345) і їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення даного винаходу частина поліпептиду Ес мутована або по-іншому модифікована для запобігання опосередкованої Ес димеризації. У цих варіантах здійснення даного винаходу злитий білок є мономерним в природі. 00025) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес мутований або модифікований. У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутований або модифікованого поліпептид Ес включає одну або більше мутацій в положенні, вибраному з М252, 246, М428 і їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутований або модифікованого поліпептид Ес включає наступні мутації: Меї252Іе, Тпг256А5р, Меї428І и (М252І, Т256О0, М4281) із застосуванням системи нумерації за Кабаї. 00026) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їде1, модифікований поліпептид Ес Ідс1 злитого білка включає мутації в положеннях М252, Т256 і М428, відповідним залишкам 22, 26 і 198 5ЕО ІО(M428G), Mei428mai (M428M), Azp4345eg (M4345) and their combinations. In some embodiments of the present invention, a portion of the Es polypeptide is mutated or otherwise modified to prevent Es-mediated dimerization. In these embodiments of the present invention, the fusion protein is monomeric in nature. 00025) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide is mutated or modified. In some embodiments of the present invention, the mutated or modified Es polypeptide includes one or more mutations at a position selected from M252, 246, M428 and combinations thereof. In some embodiments of the present invention, the mutated or modified Es polypeptide includes the following mutations: Mei252Ie, Tpg256A5r, Mei428I and (M252I, T256O0, M4281) using the Kabay numbering system. 00026) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yde1 polypeptide, the modified Es Ids1 polypeptide of the fusion protein includes mutations at positions M252, T256, and M428, corresponding to residues 22, 26, and 198 of 5EO IO

МО: З або залишкам 32, 36 і 208 5ЕО ІО МО: 43, вказаним вище, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕГ'ЯСРБОМ Б ЕРРКРКОТ ПІЗАОРЕМТ СМУМОУ5НЕО РЕМКЕММУ МО МЕМУМНМАКТК 61 РАРЕЕОММОТМ АМУ5БМІ ТМІ Н ОБМ/ЛІ МОКЕМК СКУМ5МКАГ РА РІЕКТІЗКАК СОРАВЕРОММТ 121 ГРРОНОЕЇ ТК МОМ ТОЇ МК СЕМРООІТАМЕ М'ЕЗЄМСОРЕММ МКТТРРМІ 05 ССБЕРІ У5КІ. 181 ТМОКЗАУОСОС ММЕЗСОСБМІ НЕ АІЇ НМНУТОКЗ І БІ РОК (ЗЕО І МО: 44)MO: With or residues 32, 36 and 208 5EO IO MO: 43 indicated above and has the following amino acid sequence in which the mutated amino acid residues are circled: 1 AREGYASRBOM B ERRKRKOT PIZAOREMT SMUMOU5NEO REMKEMMU MO MEMUMNMAKTK 61 RAREEOMMOTM AM5BMI TMI N OB M /LI MOKEMK SKUM5MKAG RA RIEKTIZKAK SORAVEROMMT 121 GRRONOEI TK MOM TOI MK SEMROOITAME M'EZEMSOREMM MKTTRRMI 05 SSBERI U5KI. 181 TMOKZAUOSOS MMEZSOSBMI NE AII NMNUTOKZ I BI ROK (ZEO I MO: 44)

І00027| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс1, модифікований поліпептид Ес Їдс1 злитого білка включає мутації в положеннях М252, Т256 іI00027| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es/ds1 polypeptide, the modified Es/ds1 polypeptide of the fusion protein includes mutations at positions M252, T256, and

М428, відповідним залишкам 22, 26, і 198 вказаної вище 5ЕО ІЮ МО: З або залишкам 32, 36 і 208 вказаної вище ЗЕО ІО МО: 43, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ОКТНТСРРОСР АРЕГІ СОРБМ БІ ЕРРКРКОТ ПІЗВОРЕМТ СММУМОУ5НЕО РЕМКЕММ УМО 61 ОСМЕМНМАКТК РЕЕЄОУМ5ОТУ АМУ5МІ ТМІ Н ОБУ МОКЕМК СКМУ5МКАЇ РА РІЕКТІЗБКАК 121 СОРВЕРОММТ ІРРБВОБЇ ТК МОМ5ІТСІМК о сОБУРБОІАМЕ 0 МмЕЗБМООРЕММM428, corresponding to residues 22, 26, and 198 of the above 5EO IU MO: Z or residues 32, 36 and 208 of the above ZEO IO MO: 43, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 OKTNTSRRROSR AREGI SORBM BI ERRKRKOT PIZVOREMT SMMUMOU5NEO REMKEMM UMO 61 OSMEMNMAKTK REEEOUM5OTU AMU5MI TMI N OBU MOKEMK SKMU5MKAI RA RIEKTIZBKAK 121 SORVEROMMT IRRBVOBI TK MOM5ITSIMK o soBURBOIAME 0 Mmez BMOOREMM

Зо МКТТРРМІО5 181 ОО5ЕРІ УК ТМОКЗАУМСОС ММЕЗСОСОМІ НЕ А НМНУТОКЗ І БІ РОК (ЗЕО ІЮ МО: 45) 00028) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їде1, модифікований поліпептид Ес Ідс1 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ЇДС1, в якій залишок 236, відповідний залишку 6 ЗЕО І МО: 3 або залишку 16 5БО ІЮ МО: 43, вказаним вище, делетований, і має наступну амінокислотну послідовність: 1 АРЕГ'ЯРБОМЕ ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТО МУММОМЗ5НЕОР ЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКР 61 РЕЕОУМОТУВ УМОМІ ТМ НО СМ МаКЕМКС КУМ5МКАЇ РАР ІЕКТІЗКАКОа ОРВЕРОМУТІ. 121 РРОНОЄТКМ ОМ ТС МКОа ЕМРООІТАМЕМ ЕБЄМСОРЕММУ КТТРРМІО5О СЕР МК Т 181 МОК5ВУМ/ОССОМ МЕЗСЗУМНЕА І НМНУТОКОІ 5І 5РОаК (5ЕО ІЮ МО: 46) 00029) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес Ідс1, модифікований поліпептид Ес |дс1 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ІдДО1, в якій залишок 25236, відповідний залишку 6 5ЕО ІЮО МО: З або залишку 16 5ЕО ІО МО: 43, вказаним вище, делетований, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність: 1 ОКТНТСРРОСР АРЕГ ОРБОМЕ ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТО МММОМ5НЕОР ЕМКЕММУ МУ0С 61 МЕМНМАКТКР РЕЕСУМОТУА МУБМІ ТМ НО ОМ МОКЕУКС КУ5МКАЇ РАР ІЕКТІЗКАКИ 121 ОРВЕРОМУТІ РРОВОБЇТКМ ОМ5ІТСІМКО 0 БМРООІАМЕМ 0 ЕЗБМОаОРЕММУZo MKTTRRMIO5 181 OO5ERI UK TMOKZAUMSOS MMEZSOSOMI NE A NMNUTOKZ I BI ROK (ZEO IU MO: 45) 00028) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yde1 polypeptide, the modified Es Ids1 polypeptide of the fusion protein includes a modified polypeptide the sequence of ES of human IDS1, in which residue 236, corresponding to residue 6 ZEO I MO: 3 or residue 16 5BO IU MO: 43, indicated above, is deleted, and has the following amino acid sequence: 1 AREGYARBOME HERRKRKOTI MIZATREMTO MUMMOMZ5NEOR EMKEMM UMO MEMNMAKTKKR 61 REEOUMOTUV UMOMI TM NO SM MaKEMKS KUM5MKAI RAR IEKTIZKAKOa ORVEROMUTI. 121 RRONOETKM OM TS MKOa EMROOITAMEM EBYEMSOREMMU KTTRRMIO5O SER MK T 181 MOK5VUM/OSSOM MEZZZUMNEA I NMNUTOKOI 5I 5ROaK (5EO IYU MO: 46) 00029) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge division link connected with At the M-end of the modified Es Ids1 polypeptide, the Es Ids1 modified polypeptide of the fusion protein includes the modified Es polypeptide sequence of human IdDO1, in which residue 25236, corresponding to residue 6 5EO IUO MO: C or residue 16 5EO IO MO: 43, indicated above, is deleted, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence: MKO 0 BMROOIAMEM 0 EZBMOaOREMMU

КТТРРМІ О50 181 ОЗЕРІ ЗК ТТ МОКЗАМОССИМ МЕЗСЗУМНЕА І НМНУТОКОБІ. 51 5РОК (ЗЕО І МО: 47) 00030) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їде1, модифікований поліпептид Ес ЇдсС1 злитого білка включає мутації залишків І 234 і 1235, відповідних залишкам 4 і 5 5ЕО ІЮ МО: З або залишкам 14 ї 15 вказаної вище 5ЕБО ІЮ МО: 43, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕМАСОаРБМ РІ ЕРРКРКОТ І МІЗВТРЕМТ СМУМОМЗНЕО РЕМКЕММУ МО МЕМНМАКТК 61 РАРЕЕОММОТМ АММУМ5БМІ ТМІ Н ОЮМ/І МЕОКЕМК СКУМ5МКАГ РА РІЕКТІЗКАК СООРАЕРОММТ 121 ГРРОНОЕЇ ТК МОМ ТОЇ МК СЕМРООІТАМЕ М'ЕЗЄМСОРЕММ МКТТРРМІ 05 ССБЕРІ У5КІ. бо 181 ТМОКЗАУУСОС ММЕЗСЗУМНЕ А НМНУТОКЗБ І 5І РОК (5ЕО І МО: 48)KTTRRMI O50 181 LAKES ZK TT MOKSAMOSSYM MEZZZUMNEA AND NMNUTOKOBI. 51 5ROC (ZEO AND MO: 47) 00030) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yde1 polypeptide, the modified Es YdsC1 polypeptide of the fusion protein includes mutations of residues I 234 and 1235, corresponding to residues 4 and 5 of 5EO IU MO: With or residues 14 and 15 of the above 5EBO IU MO: 43, and has the following amino acid sequence in which the mutated amino acid residues are circled: M/I MEOKEMK SKUM5MKAG RA RIEKTIZKAK SOORAEROMMT 121 GRRONOEI TK MOM TOI MK SEMROOITAME M'EZEMSOREMM MKTTRRMI 05 SSBERI U5KI. bo 181 TMOKZAUUSOS MMEZSZUMNE A NMNUTOKZB I 5I ROK (5EO I MO: 48)

ЇО00ОЗ1) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс1, модифікований поліпептид Ес ІдС1 злитого білка включає мутації залишків /234 і 1235, відповідних залишкам 4 і 5 5ЕО ІО МО: З або залишкам 14 і 15 5ЕО ІО МО: 43, вказаним вище, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ОКТНТСОРРСР АРЕМАСОРБМ БІ ЕРРКРКОТ І МІЗАТРЕМТ СУММОУ5НЕО РЕМКЕММУ УМО 61 СМЕМНМАКТК РЕЕЄОУМ5ОТУ АМУ5МІ ТМІ Н ОБУ МОКЕМК СКМУ5МКАЇ РА РІЕКТІЗБКАК 121 СОРВЕРОММТ ІРРБВОБЇ ТК МОМ5ІТСІМК о сОБУРБОІАМЕ 0 МмЕЗБМООРЕММIn some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es/ds1 polypeptide, the modified Es/ds1 polypeptide of the fusion protein includes mutations of residues /234 and 1235, corresponding to residues 4 and 5 5EO IO MO: With or residues 14 and 15 5EO IO MO: 43 above, and the fusion protein comprises at least the following amino acid sequence in which the mutated amino acid residues are circled: OUM5OTU AMU5MI TMI N OBU MOKEMK SKMU5MKAI RA RIEKTIZBKAK 121 SERVEROMMT IRRBVOBI TK MOM5ITSIMK o soBURBOIAME 0 MmeEZBMOOREMM

МКТТРРМІО5 181 ОО5ЕРІ УК. ТМОКЗАУМООСС ММЕЗСЗУМНЕ А НМНУТОКЗБ І 5І 5РОК (ЗЕО І МО: 49) 00032) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їде1, модифікований поліпептид Ес Ідс1 злитого білка включає делецію залишку (05236 і мутації залишків 234 і 1235, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕМАСРОМЕ ГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТО ММУМОМЗ5НЕОР ЕМКЕМУ УМО МЕМНМАКТКР 61 РЕЕОУМОТУВ УМОМІ ТМ НО СМ МаКЕМКС КУМ5МКАЇ РАР ІЕКТІЗКАКОа ОРВЕРОМУТІ. 121 РРОВОЕЄЇТКМ ОМ5І ТС УКОа ЕМРБООІЇІАМЕМ ЕБМСЕОРЕММУ КТТРРМІ О50 О5ЕРІ УК т 181 МОК5ВУМ/ОССОМ МЕЗСЗУМНЕА І НМНУТОКОІ 5І 5РОаК (ЗЕО ІЮ МО: 50) 00033) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес Ідс1, модифікований поліпептид Ес ІДС! злитого білка включає делецію залишку 5236 і мутації залишків І 234 і І 235, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ОКТНТСРРОСР АРЕМАСРО5МЕ І ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТО МММОМ5НЕОР ЕМКЕМУ МУ ОС 61 МЕМНМАКТКР РЕЕСУМОТУА МУБМІ ТМ НО ОМ МОКЕУКС КУ5МКАЇ РАР ІЕКТІЗКАКИ 121 ОРВЕРОМУТІ РРОВОБЇТКМ ОМ5ІТСІМКОа 0 БгМРБООІАМЕМ 0 ЕЗБМООРЕММУMKTTRRMIO5 181 OO5ERI UK. TMOKZAUMOOSS MMEZSSZUMNE A NMNUTOKZB I 5I 5ROK (ZEO I MO: 49) 00032) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yde1 polypeptide, the modified Es Ids1 polypeptide of the fusion protein includes a deletion of residue (05236 and mutations of residues 234 and 1235, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence in which the mutated amino acid residues are circled: 121 UK t 181 MOK5VUM/OSSOM MEZZZUMNEA I NMNUTOKOI 5I 5ROaK (ZEO IU MO: 50) 00033) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es Ids1 polypeptide, modified Es IDS polypeptide! of the fusion protein includes deletion of residue 5236 and mutation of residues I 234 and I 235, and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 OKTNTSRRROSR AREMASRO5ME I ERRKRKOTI MIZATREMTO MMMOM5NEOR EMKEMU MU OS 61 MEMNMACTKR REESUMOTUA MUBMI TM NO OM MOKE UKS KU5MKAI RAR IEKTIZKAKY 121 ORVEROMUTI RROVOBITKM OM5ITSIMKOa 0 BgMRBOOIAMEM 0 ESBMOOREMMU

КТТРРМІ О50KTTRRMI O50

Зо 181 ОЗЕРІ ЗК ТТ МОКЗАМОССИМ МЕЗСЗУМНЕА І НМНУТОКОБІ. 51 5РОК (ЗЕО ІЮ МО: 51) 00034) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їде1, модифікований поліпептид Ес Ідс1 злитого білка включає делецію залишку 236 і мутації залишків І 234, 1235, М252, Т256 і М428, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕМАСРОМЕ ГЕРРКРКОТІ ІПЗАОРЕМТО ММУМОУ5НЕОР ЕМКЕМУ МУрСА! МЕМНМАКТКР 61 ВЕЕОУМОТУВ УМОМІ ТМ НО СМ МаКЕМКС КУМ5МКАЇ РАР ІЕКТІБКАКОа ОРВЕРОМУМТІ. 121 РРОВОЕЇТКМ ОМ5І ТС МКОа ЕМРООІАМЕМ ЕЗБМСОРЕММУ КТТРРМІ О50 СО5ЕРІ УК Т 181 МОК5ВУ/ООСИМ МЕЗСОСЗМІ НЕА І НМНУТОКОІ. 51 РОК (ЗЕО І МО: 52) 00035) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс1, модифікований поліпептид Ес ІДС! злитого білка включає делецію залишку 5236 і мутації залишків 234, 1235, М252, Т256 і М428, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ОКТНТСОРРСР АРЕМАСРБ5МЕ ГЕРРКРКОТІ ПОВОРЕМТО МММОМ5НЕОР ЕМКЕММУ МОСС 61 МЕМНМАКТКР РЕЕСУМОТУА МУБМІ ТМ НО ОМ МОКЕУКС КУ5МКАЇ РАР ІЕКТІЗКАКИ 121 ОРВЕРОМУТІ РРОВОБЇТКМ ОМ5ІТСІМКОа 0 БгМРБООІАМЕМ 0 ЕЗБМООРЕММУFrom 181 LAKES ZK TT MOKSAMOSSYM MEZZZUMNEA AND NMNUTOKOBI. 51 5ROC (ZEO IU MO: 51) 00034) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yde1 polypeptide, the modified Es Ids1 polypeptide of the fusion protein includes deletion of residue 236 and mutations of residues I 234, 1235, M252, T256 and M428, and the fusion protein comprises at least the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 AREMASROME HERRKRKOTI IPZAOREMTO MMUMOU5NEOR EMKEMU MUrSA! MEMNMAKTKR 61 VEEOUMOTUV UMOMI TM NO CM MaKEMKS KUM5MKAI RAR IEKTIBKAKOa ORVEROMUMTI. 121. 51 ROK (ZEO AND MO: 52) 00035) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es/ds1 polypeptide, the Es IDS modified polypeptide! of the fusion protein includes deletion of residue 5236 and mutations of residues 234, 1235, M252, T256 and M428, and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 OKTNTSORRSR AREMASRB5ME HERRKRKOTI POVOREMTO MMMOM5NEOR EMKEMMU MOSS 61 MEMNMAKTKR REESUMOTUA MUBMI TM NO OM MOKEUKS KU5MKAI RAR IEKTIZKAKY 121 ORVEROMUTI RROVOBITKM OM5ITSIMKOa 0 BgMRBOOIAMEM 0 EZBMOOREMMU

КТТРРМІ О50 181 ОЗЕРІ ЗК ТТ МОКЗАУМОССОМ МЕЗСОСБЗМІ НЕА І НМНУТОКБІ 51 РОК (5ЕО ІЮ МО: 53) 00036) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їде1, модифікований поліпептид Ес Ідс1 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ЇДО1, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 Фо, 70 бо, 75 Уо, 80 9о, 85 Фо, 90 9, 91 Уо, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 90, 96 Фо, 97 9о, 98 о або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮО МО: 44, 45, 4б, 47, 48, 49, 50, 51, 52 або 53.KTTRRMI O50 181 OZERI ZK TT MOKZAUMOSSOM MESSOSBZMI NEA I NMNUTOKBI 51 ROK (5EO IYU MO: 53) 00036) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yde1 polypeptide, the Es Ids1 modified polypeptide of the fusion protein includes a modified polypeptide the Es sequence of human YDO1, which is at least 50 95, 60 95, 65 Fo, 70 bo, 75 Uo, 80 9o, 85 Fo, 90 9, 91 Uo, 92 Fo, 93 9o, 94 95, 95 90, 96 Fo, 97 9o, 98 o or 99 95 is identical to the amino acid sequence of 560 IJU MO: 44, 45, 4b, 47, 48, 49, 50, 51, 52 or 53.

І00037| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського Ідос2 з наступною амінокислотною послідовністю: 1 АРРУАОРБОМЕ ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТО МММОМЗНЕОР ЕМОРЕМУУМрОа МЕМНМАКТКР 60 61 ВЕЕЄОЕМОТЕВ МУ5МІ ТУМНО У МЕОКЕМКО КУЗМКаї РАР ІТЕКТІЗКТКОа ОРВЕРОММТІ.I00037| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention comprises an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein comprises the Es polypeptide sequence of human Idos2 with the following amino acid sequence: UZMKai RAR ITEKTIZKTKOa ORVEROMMTI .

121 РРОВЕЕМТКМ ОМ5БІТСІМКО 0 гМРООІАМЕМ/ ЕБМООРЕМММ КТТРРМІ 050121 RROVEEMTKM OM5BITSIMKO 0 gMROOIAMEM/ EBMOOREMMM KTTRRMI 050

С5БЕРІГУБКІ ТТ 181 МОК5ВУМ/ООСМ МЕЗСЗУМНЕА І НМНУТОКОІ 5І 5РОаК (ЗЕО ІЮ МО: 4)S5BERIGUBKI TT 181 MOK5VUM/OOSM MEZZZUMNEA AND NMNUTOKOI 5I 5ROaK (ZEO IU MO: 4)

ЇО00ОЗ8) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського ЇД52, яка щонайменше на 50 95, 6О 95, 6595, 7095, 75905, 80 о, 85 0, 90 Фо, 91 Ор, 92 ов, 93 9, 94 90, 95 Фо, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕЙО00ОЗ8) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes an Es polypeptide sequence of human YID52, which is at least 50 95, 6O 95, 6595, 7095, 75905, 80 o, 85 0 , 90 Fo, 91 Or, 92 ov, 93 9, 94 90, 95 Fo, 96 95, 97 U, 98 95 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of Э

ІО МО: 4. 00039) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід52, модифікований поліпептид Ес Ід2 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського Ідс2 з наступною амінокислотною послідовністю, в якої мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРРУДОРБОМЕ ГЕРРКРКОТІ ІПЗАОРЕМТО МУМОУ5НЕОР ЕМОГММ Ура МЕМНМАКТКР 61 ВЕЕОЕМОТЕН МУ5МІ ТУМНО ОМ МаКЕМУКС КУБМКаї РАР ІЕКТІЗКТКа ОРВЕРОМУТІ. 121 РРОВЕЕМТКМ ОМ5БІТСІМКО 0 гМРООІАМЕМ/ ЕБМООРЕМММ КТТРРМІ 050IO MO: 4. 00039) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id52 polypeptide, the modified Es Id2 polypeptide of the fusion protein includes a modified human Ids2 Es polypeptide sequence with the following amino acid sequence in which the mutated amino acid residues are circled within the framework of: 1 ARRUDORBOME HERRKRKOTI IPZAOREMTO MUMOU5NEOR EMOGMM Ura MEMNMAKTKR 61 VEEOEMOTEN MU5MI TUMNO OM MakEMUKS KUBMKai RAR IEKTIZKTKa ORVEROMUTI. 121 RROVEEMTKM OM5BITSIMKO 0 gMROOIAMEM/ EBMOOREMMM KTTRRMI 050

С5БЕРІГУБКІ ТТ 181 МОК5ВУ/ООСИМ МЕЗСОСЗМІ НЕА І НМНУТОКОІ. 51 РОК (ЗЕО ІЮ МО: 54) 00040) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід52, модифікований поліпептид Ес Ідс2 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ІдДО2, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 Фо, 70 бо, 75 Уо, 80 9о, 85 Фо, 90 9, 91 Уо, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 90, 96 Фо, 97 9о, 98 о або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 54. 00041) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського ІдОЗ з наступною амінокислотною послідовністю: 1 АРЕГ''ССОРБМ РІ ЕРРКРКОТ ГМІЗВТРЕМТ СУУМОМ5НЕО РЕМОЕКМ/ УМО СМЕУМНМАКТК 61 РЕРЕЕОММ5ОТЕ НУМБМІ ТМІ Н ОБУ МЕОКЕМУК СКМУ5МКАЇГ РА РІЕКТІЗКТК СООРАЕРОММТ 121 ІРРОВЕЕМТК МОМ5ІТСІМК сЕМРБОІАМЕ МЕБЗББООРЕММ ММ ТРРМІ 05 рОаБЕРІ МЗКІ.S5BERIGUBKI TT 181 MOK5VU/OOSYM MEZZOSOSZMI NEA AND NMNUTOKOI. 51 ROK (ZEO IU MO: 54) 00040) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id52 polypeptide, the modified Es Ids2 polypeptide of the fusion protein includes a modified Es human IdDO2 polypeptide sequence that is at least 50 95, 60 95, 65 Fo, 70 bo, 75 Uo, 80 9o, 85 Fo, 90 9, 91 Uo, 92 Fo, 93 9o, 94 95, 95 90, 96 Fo, 97 9o, 98 o or 99 95 identical to the amino acid sequence ZEO IU MO: 54. 00041) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes the Es polypeptide sequence of human IDOZ with the following amino acid sequence: / UMO SMEUMNMAKTK 61 REREEOMM5OTE NUMBMI TMI N OBU MEOKEMUK SKMU5MKAYIG RA RIEKTIZKTK SOORAEROMMT 121 IRROVEEMTK MOM5ITSIMK seMRBOIAME MEBZBBBOOREMM MM TRRMI 05 rOaBERI MZKI.

Зо 181 ТМОКЗАУООС МІЕЄСЗУМНЕ АЇ НМАЕТОКЗ І 5І 5РОК (5ЕО ІЮ МО: 5) (00042) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського ЇДО3, яка щонайменше на 50 95, 6О 95, 6595, 7095, 75905, 80 о, 85 0, 90 Фо, 91 Ор, 92 ов, 93 9, 94 90, 95 Фо, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕZo 181 TMOKZAUOOS MIEESZUMNE AI NMAETOKZ I 5I 5ROK (5EO IYU MO: 5) (00042) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes the Es polypeptide sequence of human YDO3, which is at least 95 ZE

ІО МО: 5. 00043) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їд3, модифікований поліпептид Ес ІдеЗ злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського |дсЗ з наступною амінокислотною послідовністю, в якої мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕГ'ЯСРБОМ Б ЕРРКРКОТ ПІБАОРЕМТ СМУМОУ5НЕО РЕМОГКМУ Мур ССМЕМНМАКТК 61 РЕРЕЕОММ5ОТЕ НУМБМІ ТМІ Н ОБУ МЕОКЕМУК СКМУ5МКАЇГ РА РІЕКТІЗКТК СООРАЕРОММТ 121 ІРРОВЕЕМТК МОМ5ІТСІМК сСЕМРБОІАМЕ М/ЕБЗББООРЕММ /УМТТРРМІ 05 рОаБЕРІУЗКІ. 181 ТМОКЗАУОСОС МІЕЗСЗМІ НЕ АІЇ НМАЕТОКЗБ І 5І 5РОК (5ЕО ІЮО МО: 55) (00044) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їд3, модифікований поліпептид Ес ІдеЗ злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ДОЗ, в якій залишок 236, відповідний залишку 6 вказаної вище 5ЕО ІЮО МО: 5 делетований і має наступну амінокислотну послідовність:IO MO: 5. 00043) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yd3 polypeptide, the modified Es Ide3 polypeptide of the fusion protein includes a modified Es polypeptide sequence of human |dsZ followed by an amino acid sequence in which the amino acid residues are mutated surrounded by frames: 1 AREGYASRBOM B ERRKRKOT PIBAOREMT SMUMOU5NEO REMOGKMU Mur SSMEMNMAKTK 61 РEREEOMM5OTE NUMBMI TMI N OBU MEOKEMUK SKMU5MKAIG RA RIEKTIZKTK SOORAEROMMT 121 IRROVEEMTK MOM5ITSIMK sSEMRBOIAME M/EBZBB OOREMM /UMTTRRMI 05 rOaBERIUZKI. 181 TMOKZAUOSOS MIEZSZMI NE AII NMAETOKZB I 5I 5ROK (5EO IYUO MO: 55) (00044) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yd3 polypeptide, the modified Es IdeZ polypeptide of the fusion protein includes a modified human Es polypeptide sequence DOZ, in which residue 236, corresponding to residue 6 of the above-mentioned 5EO IYUO MO: 5 is deleted and has the following amino acid sequence:

БО 1 АРЕПГ'ЯРБОМЕ ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТО МУММОМЗ5НЕОР ЕМОЕКМУ УМСА МЕМНМАКТКР 61 ВЕЕОУМОТЕВ ММ ТМ НО СМ МаКЕМКС КУБМКАЇ РАР ІЕКТІБКТКОа ОРВЕРОМУТІ. 121 РРОВЕЕМТКМ ОМ5БІТСІМКО 0 гМРООІАМЕМ/ ЕББООРЕМММ МТТРРМІ 050BO 1 AREPGYARBOME HERRKRKOTI MIZATREMTO MUMMOMZ5NEOR EMOEKMU UMSA MEMNMAKTKR 61 VEEOUMOTEV MM TM NO CM MaKEMKS KUBMKAI RAR IEKTIBKTKOa ORVEROMUTI. 121 RROVEEMTKM OM5BITSIMKO 0 gMROOIAMEM/ EBBOOREMMM MTTRRMI 050

С5БЕРІГУБКІ ТТ 181 МОК5ВУ/ОССИМ ІЕ5СЗУМНЕА І НМАЕТОКБІ 51 5РОК (ЗЕО ІО МО: 56) 00045) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їд3, модифікований поліпептид Ес ІдеЗ злитого білка включає мутації залишків 1 234 і 1235, відповідних залишкам 4 і 5 вказаної вище ЗЕО ІЮ МО: 5 і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: бо 1 АРЕМАСаРБМ РІ ЕРРКРКОТ І МІЗВТРЕМТ СМУМОМЗНЕО РЕМОГКМ УМО МЕМНМАКТКS5BERIGUBKI TT 181 MOK5VU/OSSYM IE5SZUMNEA I NMAETOKBI 51 5ROK (ZEO IO MO: 56) 00045) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yd3 polypeptide, the modified Es IdeZ polypeptide of the fusion protein includes mutations of residues 1,234 and 1235, corresponding to residues 4 and 5 of the above ZEO IYU MO: 5 and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: bo 1 AREMASaRBM RI ERRKRKOT I MIZVTREMT SMUMOMZNEO REMOGKM UMO MEMNMAKTK

61 РЕРЕЕОММ5ОТЕ НУМБМІ ТМІ Н ОБУ МЕОКЕМУК СКМУ5МКАЇГ РА РІЕКТІЗКТК СООРАЕРОММТ 121 ІРРОВЕЕМТК МОМ5ІТСІМК сСЕМРБОІАМЕ М/ЕБЗББООРЕММ /УМТТРРМІ 05 рОаБЕРІУЗКІ. 181 ТМОКЗАУОСОС МІЕЄСЗУМНЕ АЇ НМАЕТОКЗ І 5І 5РОК (5ЕО ІЮ МО: 57) (00046) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їд3, модифікований поліпептид Ес ІдеЗ злитого білка включає делецію залишку (3236 і мутації залишків І 234 і 1235 і має наступну амінокислотну послідовність: 1 АРЕМАСРОМЕ ГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТО ММУМОМЗ5НЕОР ЕМОРКМУУМрОа МЕМНМАКТКР 61 ВЕЕОУМОТЕВ МУ5МІ ТМ НО СМ МаКЕМКС КУ5МКАЇ РАР ІЕКТІБКТКОа ОРВЕРОМУТІ. 121 РРОВЕЕМТКМ ОМБІТСІМКО 0 гМРБОІАМЕМ/ ЕББООРЕММУ МТТРРМІ 05061. 181 TMOKZAUOSOS MIEESZUMNE AI NMAETOKZ I 5I 5ROK (5EO IJU MO: 57) (00046) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yd3 polypeptide, the modified Es IdeZ fusion protein polypeptide includes a deletion of the residue (3236 and mutations residues I 234 and 1235 and has the following amino acid sequence: 1 AREMASROME HERRKRKOTI MIZVTREMTO MMUMOMZ5NEOR EMORKMUUMrOa MEMNMAKTKR 61 VEEOUMOTEV MU5MI TM NO CM MaKEMKS KU5MKAI RAR IEKTIBKTKOA ORVEROMUTI. 121 RROVEEMTKM OMB ITSIMKO 0 gMRBOIAMEM/ EBBOOREMMU MTTRRMI 050

С5БЕРІГУБКІ ТТ 181 МОК5ВУ/ОССИМ ІЕ5СЗУМНЕА І НМАЕТОКБІ 51 5РОК (ЗЕО ІО МО: 58)S5BERIGUBKI TT 181 MOK5VU/OSSYM IE5SZUMNEA AND NMAETOKBI 51 5ROK (ZEO IO MO: 58)

І00047| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їд3, модифікований поліпептид Ес ІдЗ злитого білка включає делецію залишку 5236 і мутації залишків І 234, 1235, М252, Т256 і М428 і має наступну амінокислотну послідовність: 1 АРЕМАСРОМЕ ГЕРРКРКОТІ П5АОРЕМТО МУМОУ5НЕОР ЕМОГЕКМУ Ура мЕМНМАКТКР 61 ВЕЕОУМОТЕВ МУ5МІ ТМ НО СМ МаКЕМКС КУ5МКАЇ РАР ІЕКТІБКТКОа ОРВЕРОМУТІ. 121 РРОВЕЕМТКМ ОМ5БІТСІМКО 0 гМРООІАМЕМ/ ЕББООРЕМММ МТТРРМІ 050I00047| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id3 polypeptide, the modified Es Id3 polypeptide of the fusion protein includes a deletion of residue 5236 and mutations of residues I 234, 1235, M252, T256, and M428 and has the following amino acid sequence: 1 AREMASROME HERRKRKOTI P5AOREMTO MUMOU5NEOR EMOGEKMU Ura mEMNMAKTKR 61 VEEOUMOTEV MU5MI TM NO SM MaKEMKS KU5MKAI RAR IEKTIBKTKOa ORVEROMUTI. 121 RROVEEMTKM OM5BITSIMKO 0 gMROOIAMEM/ EBBOOREMMM MTTRRMI 050

С5БЕРІГУБКІ ТТ 181 МОК5АУ/ООСИМ ІЕЗСЗМІ НЕА І НМАЕТОКОІ. 5І 5РОК (ЗЕО ІЮ МО: 59) (00048) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Їд3, модифікований поліпептид Ес ІдеЗ злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ДОЗ, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 Фо, 70 бо, 75 Уо, 80 9о, 85 Фо, 90 9, 91 Уо, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 90, 96 Фо, 97 9о, 98 о або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 55, 56, 57, 58 або 59.S5BERIGUBKI TT 181 MOK5AU/OOSYM IEZSZMI NEA AND NMAETOKOI. 5I 5ROC (ZEO IU MO: 59) (00048) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Yd3 polypeptide, the modified Es IdeZ polypeptide of the fusion protein includes a modified Es polypeptide sequence of human DOZ that is at least 50 95 . sequences of ZEO IYUO MO: 55, 56, 57, 58 or 59.

І00049| У деяких варіантах здійснення даного винаходу ділянка Ес людського ІдсЗ модифікована в положенні Аб5п297 (нумерація за Кара) для запобігання глікозилювання антитіла, напр., Азп297Аїа (М297А). У деяких варіантах здійснення даного винаходу ділянка Ес людського Ї403 модифікована в положенні 435 для збільшення часу напіввиведення, напр.,I00049| In some embodiments of the present invention, the Es region of human IdsZ is modified at position Ab5p297 (Kara numbering) to prevent glycosylation of the antibody, eg, Azp297Aia (M297A). In some embodiments of the present invention, the Es region of human Y403 is modified at position 435 to increase the half-life, e.g.

Агд435НІі5 (К435Н). У деяких варіантах здійснення даного винаходу ділянка Ес людського ДОЗ не містить І уз447 (індекс ЄС за Кабаї єї а! 1991 бЗедцепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипо!одісаї Іпіеге5. 00050) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського Ід04 з наступною амінокислотною послідовністю: 1 АРЕБ СОРОМ БГЕРРКРКОТ І МІЗАТРЕМТ СММУМОМ5ОЕО РЕМОЕЄММУ УМО СМЕМНМАКТК 61 РАРЕЕОРМЗТМ ВУМ5МІ ТМІ Н ОБУ МЕОКЕМК СКУБМКИаї РО 5ІЕКТІЗКАК ООРВЕРОМУТ 121 ІРРБОЕЕМТК МОМБІТСІМК сБЕМРБОСІАМЕ МЕБМООРЕММ 0 МКТТРРМІ 05 равеЕнгіІм5ніІ. 181 ТМОК5АУУОЄСЄ ММЕЗСЗУМНЕ АІЇ НМНУТОК5 І БІ БІ ОК (ЗЕО І МО: 6) 00051) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає шарнірну ділянку, зв'язану з М- кінцем поліпептиду Ес злитого білка, де поліпептид Ес включає поліпептидну послідовність Ес людського Ід04 з наступною амінокислотною послідовністю: 1 ЕБКМОРРОСР5О СРАРЕБІ ОР 5МЕЇ ЕРРКРК ОСТІ МІЗАТРЕ УТСУММОМ5О ЕОРЕМОЄММУ У 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОКЕ МКСКУ5МКаї. РБОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ мМТІРРБОБЕЕМ ТКМОМ5ІТСІ МкКаБУРБОІА 0 МЕМ ЕЗБМОаОРЕAgd435NIi5 (К435Н). In some embodiments of the present invention, the Es region of the human DOZ does not contain Iz447 (EU index according to Kabayeyi a! 1991 bZedcepsez oi Rgoieip5oi Ittipo!odisai Ipiege5. 00050) In some embodiments of the implementation of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide , the Es polypeptide of the fusion protein includes the Es human Id04 polypeptide sequence with the following amino acid sequence: 1 AREB SOROM BHERRKRKOT I MIZATREMT SMMUMOM5OEO REMOEEMMU UMO SMEMNMAKTK 61 RAREEORMZTM VUM5MI TMI N OBU MEOKEMK SKUBMKYai RO 5IEKTISKAK OORVEROMUT 12 1 IRRBOEEMTK MOMBITSIMK sBEMRBOSIAME MEBMOOREMM 0 MKTTRRMI 05 raveEngiIm5niI. 181 TMOK5AUUOESE MMEZSZUMNE AII NMNUTOK5 I BI BI OK (ZEO I MO: 6) 00051) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes a hinge region linked to the M-end Es polypeptide of the fusion protein, where the Es polypeptide includes the human Id04 Es polypeptide sequence with the following amino acid sequence: 1 EBKMORROSR5O SRAREBI OR 5MEI ERRKRK OSTI MISATRE UTSUMMOM5O EOREMOEMMU U 61 MOOMEMNMAK TKRAEEOEEM5 TUVMM5MI TM GNORU/I MOKE MKS KU5MKai. RBOBIEKTIZK 121 AKOORVEROM mmTIRRBOBEEM TKMOM5ITSI MkKaBURBOIA 0 MEM EZBMOaORE

ММУКТТРРМІ. 181 О5БООЗЕР 5 ВГТУЮОКЗАМО єЕСМУЕЗСЗУМ НЕАГНМНМУТО КІ 5І 5 ак (5ЕО І МО: бо) 00052) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського ІД54, яка щонайменше на 50 95, 6О 95, 6595, 7095, 75905, 80 о, 85 0, 90 Фо, 91 Ор, 92 ов, 93 9, 94 90, 95 Фо, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕMMUKTTRRMI. 181 О5БООЗЕР 5 ВГТУЮУОКЗАМО еESMUEZSZUM NEAGMNMNMUTO KI 5I 5 ak (5EO I MO: bo) 00052) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes the Es polypeptide sequence of human ID54, which is at least on 95 ZE

ІО МО: 6 або 60. 00053) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід54, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає мутації в положеннях М252, Т256 і М428, відповідним залишкам 22, 26 і 197 5ЕО ІО 60 МО: 6 або залишкам 34, 38 і 210 5ЕО ІО МО: 60, вказаним вище, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕР аСсРБМ Р ЕРРКРКОТ ПІБАЮРЕМТ СМУМОУМ5ОЕО РЕМОЕЄМУММО СМЕМНМАКТК 61 РЕРЕЕОЕЄМЗТУ ВУММ5МІ ТМІ Н ОБУ/ЛІ МЕОКЕМК СКУБМКИї РО БІЕКТІБКАК ЧСОРВЕРОМУТ 121 ІРРБОЕБЕЕМТК МОМ5ІТСІ МК ОО СБМРБОІАМЕ 0 МЕБМООРЕММ 0 МКТТРРМІ 05 рОаБЕРІ У5НАІ. 181 ТМОКЗАУУМОЄС ММЕЗСЗМІ НЕ А НМНУТОК5 І 5І 5І СК (ЗЕО І МО: 61) 00054) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс4, модифікований поліпептид Ес Ід04 злитого білка включає мутації в положеннях М252, Т256 іIO MO: 6 or 60. 00053) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id54 polypeptide, the modified Es Ids4 polypeptide of the fusion protein includes mutations at positions M252, T256 and M428, corresponding to residues 22, 26 and 197 5EO IO 60 MO: 6 or residues 34, 38 and 210 5EO IO MO: 60 indicated above and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 ARER аСсРБМ Р ЕРРКРКОТ ПИБАЙУРЕМТ СМУМОУМ5ОЕО РЕМОЕЕМУММО СМЕМНМАКТК 61 РЕРЕЕО EEMZTU VUMM5MI TMI N OBU/LI MEOKEMK SKUBMKYi RO BIEKTIBKAK CHSORVEROMUT 121 IRRBOEBEMTK MOM5ITSI MK OO SBMRBOIAME 0 MEBMOOREMM 0 MKTTRRMI 05 rOaBERI U5NAI. 181 TMOKZAUUMOES MMEZSZMI NE A NMNUTOK5 I 5I 5I SK (ZEO I MO: 61) 00054) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es/ds4 polypeptide, modified polypeptide Es Id04 of the fusion protein includes mutations in positions M252, T256 and

М428, відповідним залишкам 22, 26, і 197 5ЕО ІО МО: 6 або залишкам 34, 38 і 210 5ЕО ІЮ МО: 60, вказаним вище, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ЕБКМОРРОРБО СРАРЕРІ СОР 5МЕЇ ЕРРКРК ОТІЗАОРЕ УТСУММОМ5О ЕОРЕМОЄММ У 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОаКЕ МКСКУ5МКаї. РОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ УТІРРБОБЕМ ТКМОМ5І СІ МКОБгМРБОІА 0 МЕМ ЕЗМООРЕM428, corresponding to residues 22, 26, and 197 5EO IO MO: 6 or residues 34, 38 and 210 5EO IU MO: 60, indicated above, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 EBKMORRORBO SRARERI SOR 5MEI ERRKRK OTIZAORE UTSUMMOM5O EOREMOEMM U 61 MOOMEMNMAK TKRAEEEEOEEM5 TUVMM5MI TM GNORU/I MOaKE MKSKU5MKai. ROBIEKTIZK 121 AKOORVEROM UTIRRBOBM TKMOM5I SI MKOBgMRBOIA 0 MEM EZMOORE

ММУКТТРРМІ. 181 О5ООЗЕР М5 ВІ ТМОКЗАМО ЄОМУМЕЗС5МІ НЕАГНМНУТО КБІ БІ БСК (5ЕО І МО: бг) 00055) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід54, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ІдДО4, в якій залишок (3236, відповідний залишку 6 ЗЕО І МО: б або залишку 19 5ЕО ІЮ МО: 60, вказаним вище, делетований, і має наступну амінокислотну послідовність: 1 АРЕР ЯРБМЕ І ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТО МУММОМБОЕОР ЕМОЄГМУ УМО МЕМНМАКТКР 61 ВЕЕОЄМОТМА МУБМІ ТМ НО СУМІ МЕОКЕУКС КУЗМКИаЇ РУБ ІЕКТІЗКАКОа ОРАВЕРОМУТІ. 121 РРБ5ОБЄЕМТКМ ОМБІТСІ МКС 0 ЕЄМРООСІАМЕМУ ЕБМООРЕМММ КТТРРМІ 050MMUKTTRRMI. 181 О5OOZER M5 VI TMOKZAMO EOMUMEZS5MI NEAGNMNUTO KBI BI BSK (5EO I MO: bg) 00055) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id54 polypeptide, the modified Es Ids4 polypeptide of the fusion protein includes a modified human Es polypeptide sequence IDDO4, in which the remainder (3236, corresponding to the residue 6 of the Zeo and MO: B or Balance 19 5OO MO: 60 indicated above, is deleted, and has the following amino acid sequence: 1 arrbme and Errhrkoti Mizavavavavavatto Mummmoeo. NO SUMI MEOKEUKS KUZMKYiaYI RUB IEKTIZKAKOa ORAVEROMUTI. 121 РRB5ОБЕЕМТКМ ОМБИТСИ МКС 0 ЕЕМРООСИАМЕMU EBMOOREMMM KTTRRMI 050

ОБЕРІГ МУЗА ТТTHE AMULET OF THE MUSE TT

181 МОК5ВУ/ОЄСМ МЕЗСЗУМНЕА І НМНУТОКОБІ 51 51 СК (5ЕО ІЮ МО: 63) 00056) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу181 MOK5VU/OESM MEZZZUMNEA AND NMNUTOKOBI 51 51 SK (5EO IYU MO: 63) 00056) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention

Зо включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес І/дс4ї, модифікований поліпептид Ес /дс4 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ІдО4, в якій залишок 25236, відповідний залишку 6 5ЕО ІЮО МО: 6 або залишку 19 5ЕО ІО МО: 60, вказаним вище, делетований, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність: 1 ЕБКМОРРОР5 СРАРЕБІ СРБ МЕГЕРРКРКО ТІ МІЗАТРЕМ ТСМУМОМ5ОЕ ОРЕМОЄММУУ УМ 61 ОСМЕМНМАКТ КРАЕЕОЄЕМ5Т УАММ5МІ ТМ НОВУ МЕОКЕМ КСКМУ5МКИЇІ Р 55І1ЕКТІВКА 121 КООРАЕРОММ ТІРРБОЕБЕЕМТ КМОМ5БІТСІМ КОЕМРБООІАМ 0 ЕМЕЗБМООРЕМZo includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es I/ds4 polypeptide, the modified Es/ds4 fusion protein polypeptide includes a modified Es polypeptide sequence of human IdO4, in which residue 25236, corresponding to residue 6 5EO IUO MO: 6 or residue 19 5EO IO MO: 60, indicated above, is deleted, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence: 1 EBKMORROR5 SRAREBI SRB MEGERRKRKKO TI MIZATREM TSMUMOM5OE OREMOEMMUU UM 61 OSMENMAKT KRAEEOEEM5T UAMM5MI TM NOVU MEOKEM KSKMU5MKYYII R 5 5I1ECTIVKA 121 KOORAEROMM TIRRBOEBEEMT KMOM5BITSIM KOEMRBOOIAM 0 EMEZBMOOREM

МУКТТРРМІ 0 181 БРОа5ЕРІ УЗА ГТУОКЗАУМОЕ СММЕЗСЗУМН ЕАЇ НМНУТОК 5І 5І БІ СК (ЗЕО ІЮ МО: 64)MUKTTRRMI 0 181 BROa5ERI UZA GTUOKZAUMOE SMMEZSSZUMN EAY NMNUTOK 5I 5I BI SK (ZEO IYU MO: 64)

І00057| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід54, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає мутацію залишку 1235, відповідного залишку 5 вказаної вище 5ЕО ІЮ МО: 6 або залишку 17 вказаної вище 5ЕО ІЮ МО: 60, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕРЕСОРБМ БІ ЕРРКРКОТ І МІЗАТРЕМТ СМУМОМ5ОБО РЕМОЄММУММО СМЕМНМАКТК 61 РЕРЕЕОЕЄМЗТУ ВУММ5МІ ТМІ Н ОБУ/ЛІ МЕОКЕМК СКУБМКИї РО БІЕКТІБКАК ЧСОРВЕРОМУТ 121 ІРРБОЕБЕЕМТК МОМ5ІТСІ МК ОО СБМРБОІАМЕ 0 МЕБМООРЕММ 0 МКТТРРМІ 05 рОаБЕРІ У5НАІ. 181 ТМОК5Р!УУХОЄСЄ! ММЕЗСЗУМНЕ АІЇ НМНУТОК5 І БІ БІ ОК (ЗЕО ІЮ МО: 65) 00058) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс4, модифікований поліпептид Ес Ід4 злитого білка включає мутацію залишку І 235, відповідного залишку 5 вказаної вище ЗЕО ІЮ МО: 6 або залишку 17 вказаної вище ЗЕО ІЮ МО: 60, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ЕБКМОРРСОРО СРАРЕРЕСОИР 5УРГІ ЕРРКРК ОСТІ МІЗАТРЕ УТСУММОМ5О ЕОРЕМОЄММ У 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОаКЕ МКСКУ5МКаї. РОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ УТІРРБОБЕМ ТКМОМ5І СІ МКОБгМРБОІА 0 МЕМ ЕЗМООРЕI00057| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id54 polypeptide, the modified Es Ids4 polypeptide of the fusion protein includes a mutation of residue 1235, corresponding to residue 5 of the above 5EO IU MO: 6 or residue 17 of the above 5EO IU MO: 60 , and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 ARERESORBM BI ERRKRKOT I MIZATREMT SMUMOM5OBO REMOEMMUMMO SMEMNMAKTK 61 РЕРЕЕЕМЗТУ VUMM5MI TMI N OBU/LI MEOKEMK SKUBMKYi RO BIEKTIBKAK CHSORVEROMUT 121 IRRBO EBEEMTK MOM5ITSI MK OO SBMRBOIAME 0 MEBMOOREMM 0 MKTTRRMI 05 rOaBERI U5NAI . 181 TMOK5R!UUHOYESE! MMEZSSUMNE AII NMNUTOK5 I BI BI OK (ZEO IYU MO: 65) 00058) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es/ds4 polypeptide, the modified Es Id4 polypeptide of the fusion protein includes a mutation of residue I 235, corresponding to residue 5 of the above ZEO IU MO: 6 or residue 17 of the above ZEO IU MO: 60, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 EBKMORRSORO SRARERESOIR 5URGI ERRKRK OSTI MIZATRE UTSUMMOM5O EOREMOYEMM IN 61 MOOMEMNMAK TKRAEEEEOEEM5 TUVMM5MI TM GNORU/I MOaKE MKSKU5MKai. ROBIEKTIZK 121 AKOORVEROM UTIRRBOBM TKMOM5I SI MKOBgMRBOIA 0 MEM EZMOORE

ММУКТТРРМІ. бо 181 О5БООЗЕР 5 ВГТУОКЗАМО єЕСМУЕЗСЗУМ НЕАІГНМНУТО КБ БІ БІ ОаК (ЗЕО ОО МО:MMUKTTRRMI. bo 181 O5BOOSER 5 VGTUOKZAMO eESMUEZSZUM NEAIGNMNUTO KB BI BI OaK (ZEO OO MO:

6б) 00059) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід54, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає мутації залишків 1234 і І 235, відповідних залишкам 4 і 5 вказаної вище 5ЕО ІЮО МО: 6 або залишкам 16 і 17 вказаної вище 5ЕО ІО МО: 60, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕМАСОРБМ РІ ЕРРКРКОТ І МІЗАТРЕМТ СМУМОУБОБО РЕМОЄММ УМО СМЕМНМАКТК 61 РЕРЕЕОЕЄМЗТУ ВУММ5МІ ТМІ Н ОБУ/ЛІ МЕОКЕМК СКУБМКИї РО БІЕКТІБКАК ЧСОРВЕРОМУТ 121 ІРРБОЕБЕЕМТК МОМ5ІТСІ МК ОО СБМРБОІАМЕ 0 МЕБМООРЕММ 0 МКТТРРМІ 05 рОаБЕРІ У5НАІ. 181 ТМОК5Р!УХОЄСЄ ММЕЗСЗУМНЕ АІЇ НМНУТОК5 І БІ БІ ОК (ЗЕО ІЮ МО: 67) 00060) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс4, модифікований поліпептид Ес Ід54 злитого білка включає мутації залишків /234 і 1235, відповідних залишкам 4 і 5 вказаної вище 5ЕО ІЮО МО: 6 або залишкам 16 і 17 вказаної вище6b) 00059) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id54 polypeptide, the modified Es Ids4 polypeptide of the fusion protein includes mutations of residues 1234 and I 235, corresponding to residues 4 and 5 of the above-mentioned 5EO IUO MO: 6 or residues 16 and 17 of the above-mentioned 5EO IO MO: 60, and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: RO BIEKTIBKAK CHSORVEROMUT 121 IRRBOEBEEMTK MOM5ITSI MK OO SBMRBOIAME 0 MEBMOOREMM 0 MKTTRRMI 05 rOaBERI U5NAI. 181 TMOK5R!UKHOESE MMEZSZUMNE AII NMNUTOK5 I BI BI OK (ZEO IU MO: 67) 00060) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es/ds4 polypeptide, the modified Es Id54 fusion protein polypeptide includes mutations of residues /234 and 1235, corresponding to residues 4 and 5 of the above specified 5EO IYUO MO: 6 or residues 16 and 17 of the above specified

ЗЕО ІЮ МО: 60, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ЕБЕКМОРРСОРО СРАРЕМАССОР 5МБЇ ЕРРКРК ОТІ МІЗАТРЕ УТСУУМОМ50 ЕОРЕМОЄММУ У 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОаКЕ МКСКУ5МКаї. РОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ УТІРРБОБЕМ ТКМОМ5І СІ МКОБгМРБОІА 0 МЕМ ЕЗМООРЕZEO IU MO: 60, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are enclosed in frames: MOaKE MKSKU5MKai. ROBIEKTIZK 121 AKOORVEROM UTIRRBOBM TKMOM5I SI MKOBgMRBOIA 0 MEM EZMOORE

ММУКТТРРМІ. 181 О5БООЗЕР 5 ВГТУЮОКЗАМО єЕСМУЕЗСЗУМ НЕАГНМНМУТО КІ 5І 5 ак (5ЕО І МО: 68) 00061) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід54, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає мутацію залишку 5228, відповідного залишку 10 вказаної вище 5ЕО ІЮ МО: 60, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутований амінокислотний залишок обведений рамкою: 1 ЕБКМОРРОСРР СРАРЕБІ СОР ЗМЕЇЕРРКРК ОТІ МІЗАТРЕ УТСУУМОМ5О ЕОРЕМОЄММ УMMUKTTRRMI. 181 О5БООЗЕР 5 ВГТУЮУОКЗАМО еESMUEZSZUM NEAGNMNMMUTO KI 5I 5 ak (5EO I MO: 68) 00061) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id54 polypeptide, the Es Ids4 modified polypeptide of the fusion protein includes a mutation of residue 5228, corresponding to residue 10 of the above-mentioned 5EO IYU MO: 60, and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residue is surrounded by a frame: 1 EBKMORROSRR SRAREBI SOR ZMEYERRKRK OTI MIZATRE UTSUUMOM5O EOREMOEMM U

Зо 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОаКЕ МКСКУ5МКаї. РОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ УТІРРБОБЕМ ТКМОМ5І СІ МкКОБгМРБОІА 0 МЕМ ЕЗМОаОРЕFrom 61 MOOMEMNMAK TKRAEEEEOEEM5 TUVMM5MI TM GNORU/I MOaKE MKSKU5MKai. ROBIEKTIZK 121 AKOORVEROM UTIRRBOBM TKMOM5I SI MkKOBgMRBOIA 0 MEM EZMOaORE

ММУКТТРРМІ. 181 О5БООЗЕР 5 ВГТУЮОКЗАМО єЕСМУЕЗСЗУМ НЕАГНМНМУТО КІ 5І 5 ак (5ЕО І МО: 69) (00062) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес Ід, модифікований поліпептид Ес Ід54 злитого білка включає мутації залишків 5228 їі 1235, відповідних залишкам 10 і 17 вказаної вище 5ЕО ІЮ МО: 60, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ЕБКМОРРСОРР СРАРЕРГЕССОР 5УБІГЕРРКРК ОТІ МІЗАТРЕ УТСУМУМОМ5О ЕОРЕМОЄММУ У 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОаКЕ МКСКУ5МКаї. РОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ УТІРРБОБЕМ ТКМОМ5І СІ МКОБгМРБОІА 0 МЕМ ЕЗМООРЕMMUKTTRRMI. 181. The ES Id54 fusion protein polypeptide includes mutations of residues 5228 and 1235, corresponding to residues 10 and 17 of the above-mentioned 5EO IU MO: 60, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 5 ABOUT EOREMOEMMU In 61 MOOMEMNMAK TKRAEEEEOEEM5 TUVMM5MI TM GNORU/I MOaKE MKSKU5MKai. ROBIEKTIZK 121 AKOORVEROM UTIRRBOBM TKMOM5I SI MKOBgMRBOIA 0 MEM EZMOORE

ММУКТТРРМІ. 181 О5БООЗЕР 5 ВГТУОКЗАМО ЄЕЯМУЕЗСЗУММ НЕАІГНМНУТО КІ 5І 51 ак (ЗЕО І МО: 70) 00063) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід54, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає мутації в положеннях І 235, М252, Т256 і М428, відповідні залишкам 5, 22, 26 і 197 5ЕОMMUKTTRRMI. 181 O5BOOSER 5 VGTUOKZAMO EEYAMUEZSZUMM NEAIGNMNUTO KI 5I 51 ak (ZEO I MO: 70) 00063) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a modified Es Id54 polypeptide, the Es Ids4 modified polypeptide of the fusion protein includes mutations at positions I 235 , M252, T256 and M428, corresponding to residues 5, 22, 26 and 197 of 5EO

ІЮ МО: б або залишкам 17, 34, 38 ї 210 вказаної вище 5ЕБО ІЮ МО: 60, і має наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 АРЕРЕЕСОаРБМ Б ЕРРКРКОТ ПІЗВОРЕМТ СМУМОМ5ОЄО РЕМОЄМУУ УМО СМЕМНМАКТК 61 РЕРЕЕОЕЄМЗТУ ВУММ5МІ ТМІ Н ОБУ/ЛІ МЕОКЕМК СКУБМКИї РО БІЕКТІБКАК ЧСОРВЕРОМУТ 121 ІРРБОЕБЕЕМТК МОМ5ІТСІ МК ОО СБМРБОІАМЕ 0 МЕБМООРЕММ 0 МКТТРРМІ 05 рОаБЕРІ У5НАІ. 181 ТМОКЗАУУМОЄС ММЕЗСЗМІ НЕ А НМНУТОК5 І 5І 5І СК (ЗЕО І МО: 71) 00064) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс4, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає мутації в положеннях І 235, М252,IU MO: b or residues 17, 34, 38 and 210 of the above 5EBO IU MO: 60, and has the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: 1 AREREESOaRBM B ERRKRKOT PIZVOREMT SMUMOM5OEO REMOEMUU UMO SMEMNMAKTK 61 РЕРЕЕЕЕМЗТУ VUMM5MI TMI N OBU /LI MEOKEMK SKUBMKYi RO BIEKTIBKAK CHSORVEROMUT 121 IRRBOEBEEMTK MOM5ITSI MK OO SBMRBOIAME 0 MEBMOREMM 0 MKTTRRMI 05 rOaBERI U5NAI. 181 TMOKZAUUMOES MMEZSZMI NE A NMNUTOK5 I 5I 5I SK (ZEO I MO: 71) 00064) In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes a hinge region linked to the M-terminus of the modified Es/ds4 polypeptide, modified Es Ids4 polypeptide of the fusion protein includes mutations in positions I 235, M252,

Т256 і М428, відповідних залишкам 5, 22, 26 і 197 вказаної вище 5ЕО ІЮО МО: 6 або залишкам 17, 60 34, 38 і 210 вказаної вище 5ЕО ІЮ МО: 60, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ЕБКМОРРСОРО СРАРЕРГЕСОР 5МЕГЕРРКРК ОТЛІЗАОРЕ МТСУММОМ5БО ЕОРЕМОЄММ У 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОаКЕ МКСКУ5МКаї. РОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ УТІРРБОБЕМ ТКМОМ5І СІ МКОБгМРБОІА 0 МЕМ ЕЗМООРЕT256 and M428, corresponding to residues 5, 22, 26 and 197 of the above 5EO IJU MO: 6 or residues 17, 60 34, 38 and 210 of the above 5EO IJU MO: 60, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence in which the mutated amino acid residues are surrounded by frames: 1 EBKMORRSORO SRARERGESOR 5MEGERRKRK OTLIZAORE MTSUMMOM5BO EOREMOYEMM U 61 MOOMEMMNAK TKRAEEEEOEEM5 TUVMM5MI TM GNORU/I MOaKE MKSKU5MKai. ROBIEKTIZK 121 AKOORVEROM UTIRRBOBM TKMOM5I SI MKOBgMRBOIA 0 MEM EZMOORE

ММУКТТРРМІ. 181 О5ООЗЕР М5 ВІ ТМОКЗАМО ЄОМУМЕЗС5МІ НЕАГНМНУТО КБІ БІ БСК (ЗЕО ІЮ МО: 72) 00065) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає шарнірну ділянку, зв'язану з М-кінцем модифікованого поліпептиду Ес /дс4, модифікований поліпептид Ес Ід0254 злитого білка включає мутації в положеннях 5228, І 235,MMUKTTRRMI. 181. polypeptide Es Id0254 of the fusion protein includes mutations in positions 5228, I 235,

М252, Т256 і М428, відповідних залишкам 10, 17, 34, 38 ії 210 вказаної вище 5ЕО ІЮО МО: 60, і злитий білок включає щонайменше наступну амінокислотну послідовність, в якій мутовані амінокислотні залишки обведені рамками: 1 ЕБКМОРРСОРР СРАРЕРЕСОР 5МЕГЕРРКРК ОТЛІЗАОРЕ МУТСУММОМ5БО ЕОРЕМОЄММ У 61 МООМЕМНМАК ТКРАЕЕЄОЕЄМ5 ТУВММ5МІ ТМ ГНОРУ/І МОаКЕ МКСКУ5МКаї. РОБІЕКТІЗК 121 АКООРВЕРОМ УТІРРБОБЕМ ТКМОМ5І СІ МКОБгМРБОІА 0 МЕМ ЕЗМООРЕM252, T256 and M428, corresponding to residues 10, 17, 34, 38 and 210 of the above 5EO IJOO MO: 60, and the fusion protein includes at least the following amino acid sequence, in which the mutated amino acid residues are circled: REMOYEMM U 61. ROBIEKTIZK 121 AKOORVEROM UTIRRBOBM TKMOM5I SI MKOBgMRBOIA 0 MEM EZMOORE

ММУКТТРРМІ. 181 О5ООЗЕР М5 ВІ ТМОКЗАМО ЄОМУМЕЗС5МІ НЕАГНМНУТО КБІ БІБІК (5ЕО І МО: 73) 00066) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає модифікований поліпептид Ес Ід54, модифікований поліпептид Ес Ідс4 злитого білка включає модифіковану поліпептидну послідовність Ес людського ІдДО4, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 Фо, 70 бо, 75 Уо, 80 9о, 85 Фо, 90 9, 91 Уо, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 90, 96 Фо, 97 9о, 98 о або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73.MMUKTTRRMI. 181 O5OOZER M5 VI TUMESAMAMA EMOOMESS5I NAAGNMUN CBI BIBIC (5EE and MO: 73) 00066) In some variants of this invention, in which the fused protein of this invention includes modified polypeptide EC54, modified polypeptide , which is at least 50 95, 60 95, 65 Fo, 70 bo, 75 Uo, 80 9o, 85 Fo, 90 9, 91 Uo, 92 Fo, 93 9o, 94 95, 95 90, 96 Fo, 97 9o, 98 o or 99 95 is identical to the amino acid sequence of ZEO IU MO: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73.

І00067| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського ІДМ з наступною амінокислотною послідовністю: 1 ІАЕРРКУ5М ЕМРРАОСЕРОа МРАКЗКОИСО АТОЕБРАОІО М5УМІ НЕеЕСОКОМ ЗМ ТрОМОI00067| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention comprises an Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein comprises the human IDM Es polypeptide sequence with the following amino acid sequence:

Зо 61 АЕАКЕ5ОРТТ УКМТ5ТІ ТІК ЕБВУМ СО5МЕ ТОВМОНВИЇ ТТ ЕСОМАЗОЗМОСМ РООЮТАЇІВМЕ 121 АІРРБЕРАБІР І ТКОТКІ ТС МТ ТтМО5М ТІБМУТВОМИає АМКТНТМІЗЕ БНРМАТЕБАМ 181 СЕАБІСЕООМ/ МЗСЕВЕТСТМУ ТНТОЇ РОРІ К ОТІЗАРКа (5ЕО ІЮ МО: 7) 00068) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес злитого білка включає поліпептидну послідовність Ес людського ІДМ, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 95, 70 бо, 75 Уо, 80 9, 85 о, 90 о, 91 9, 92 Об, 93 9, 94 95, 95 90, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮZo 61 AEAKE5ORTT UKMT5TI TIC EBVUM SO5ME TOVMONVYI TT ESOMAZOZMOSM ROYUTAIIVME 121 AIRRBERABIR I TKOTKI TS MT TtMO5M TIBMUTVOMYae AMKTNTMISE BNRMATEBAM 181 SEABISEOOM/ MZSEVETSMU TNTOI RORI K OTIZARKa (5EO IU MO: 7) 00068) In some embodiments of this invention, in which the fusion protein of this of the invention includes the Es polypeptide, the Es polypeptide of the fusion protein includes the Es polypeptide sequence of the human IDM, which is at least 50 95, 60 95, 65 95, 70 bo, 75 Uo, 80 9, 85 o, 90 o, 91 9, 92 Ob, 93 9, 94 95, 95 90, 96 9, 97 95, 98 95 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of ZEO IU

МО: 7. 00069) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Ес" включає щонайменше амінокислотну послідовність частини петлі реакційного центра білка ААТ, функціонально зв'язану з поліпептидною послідовністю Ес, яка включає або походить з амінокислотної послідовності будь-якої з зЗЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60,61, 62, 63, 64, 65, 66,67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, вибирану з групи, яка складається з 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 і 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 50 95, 60 обо, 65 бо, 70 Зо, 75 95, 80 9Уо, 85 9о, 90 о, 91 9, 92 о, 93 9, 94 9о, 95 965, 96 9о, 97 У, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, вибираній з групи, яка складається з 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72173. У деяких варіантах здійснення даного винаходу частина петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:1. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку, наприклад, гліцин-сериновий лінкер або лінкер на основі гліцину-серину. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через шарнірну ділянку. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку і шарнірну ділянку. В інших варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес зв'язані напряму. 00070) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Ес" включає бо щонайменше амінокислотну послідовність варіанту частини петлі реакційного центра білка ААТ,MO: 7. 00069) In some embodiments of the present invention, the "serpin-Es" fusion protein includes at least the amino acid sequence of part of the loop of the reaction center of the AAT protein, functionally linked to the Es polypeptide sequence, which includes or is derived from the amino acid sequence of any of zZEO IU MO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments, the Es polypeptide of the present invention includes an amino acid sequence selected from the group consisting of 43, 44, 45 , 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 . o, 93 9, 94 9o, 95 965, 96 9o, 97 U, 98 90 or 99 95 is identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72173. In some embodiments of the present invention, part of the loop of the reaction center of the AAT protein includes at least the amino acid sequence zEO IJOO MO:1. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a linker region, for example, a glycine-serine linker or a linker based on glycine-serine. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a hinge region. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the ES polypeptide are functionally linked through a linker region and a hinge region. In other embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are linked directly. 00070) In some embodiments of the implementation of this invention, the fusion protein "serpin-E" includes at least the amino acid sequence of a variant of a part of the loop of the reaction center of the AAT protein,

функціонально зв'язану з поліпептидною послідовністю Ес, яка включає або походить з амінокислотної послідовності будь-якої з зЗЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60,61, 62, 63, 64, 65,66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, вибирану з групи, яка складається з 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 їі 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 50 95, 60 обо, 65 бо, 70 Зо, 75 95, 80 9Уо, 85 9о, 90 о, 91 9, 92 о, 93 9, 94 9о, 95 965, 96 9о, 97 У, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, вибираній з групи, яка складається з 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72173. У деяких варіантах здійснення даного винаходу варіант частини петлі реакційного центра білкаfunctionally connected to the polypeptide sequence Es, which includes or originates from the amino acid sequence of any of the ZEO IU MO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments, the Es polypeptide of this invention includes an amino acid sequence selected from the group consisting of 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 , 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 and 73. In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide includes an amino acid sequence that is at least . which consists of 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 , 67, 68, 69, 70, 71,72173. In some embodiments, the implementation of this invention is a variant of the loop portion of the reaction center of the protein

ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32 або 5ЕО ІЮО МО: 33. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку, наприклад, гліцин-сериновий лінкер або лінкер на основі гліцину-серину. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через шарнірну ділянку. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку і шарнірну ділянку. В інших варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес зв'язані напряму. 00071) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Ес" включає щонайменше амінокислотну послідовність варіанту частини петлі реакційного центра білка ААТ, функціонально зв'язану з поліпептидною послідовністю Ес, яка включає або походить з амінокислотної послідовності будь-якої з зЗЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60,61, 62, 63, 64, 65, 66,67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, вибирану з групи, яка складається з 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 їі 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 бо, 70 Зо, 75 95, 80 9Уо, 85 9о, 90 о, 91 9, 92 о, 93 9, 94 9о, 95 965, 96 9о, 97 У, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, вибираній з групи, яка складається з 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72173. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Ес" включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше на 50 95, 60 бо, 65 бо, 70 95, 75 95, 80 9о, 85 905, 90 96, 91 95, 9295, 93 96, 94 95, 95 96, 96 96, 97 95, 9895 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 2, функціонально зв'язану з поліпептидною послідовністю Ес, яка включає або походить з амінокислотної послідовності будь-якої з зЗЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, вибирану з групи, яка складається з 43, 44, 45, 4Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62,63, 64, 65, 66,67, 68, 69, 70, 71, 72 і 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес включає амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 50 то, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 75 б, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 95, 97 95, 98 956 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, вибираній з групи, яка складається з 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,68, 69, 70, 71, 72 і 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку, наприклад, гліцин- сериновий лінкер або лінкер на основі гліцину-серину. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через шарнірну ділянку.AAT includes at least the amino acid sequence 5EO IJU MO: 32 or 5EO IJU MO: 33. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a linker region, for example, a glycine-serine linker or a linker based on glycine-serine. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a hinge region. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the ES polypeptide are functionally linked through a linker region and a hinge region. In other embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are linked directly. 00071) In some embodiments of the present invention, the fusion protein "serpin-Es" includes at least the amino acid sequence of a variant of the part of the loop of the reaction center of the AAT protein, functionally linked to the polypeptide sequence of Es, which includes or is derived from the amino acid sequence of any of the ZEO IU MO : 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 , 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide includes an amino acid sequence selected from the group consisting of 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 and 73. In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide includes an amino acid sequence that is at least 50 95, 60 95, 65 bo, 70 Zo, 75 95, 80 9Uo, 85 9o, 90 o, 91 9, 92 o, 93 9, 94 9o, 95 965, 96 9o, 97 U, 98 90 or 99 95 is identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72173. In some embodiments of the present invention, the serpin-E fusion protein includes a polypeptide sequence of human AAT that is at least 50 95, 60 bo, 65 bo, 70 95, 75 95, 80 9o, 85 905, 90 96, 91 95, 9295 , 93 96, 94 95, 95 96, 96 96, 97 95, 9895 or 99 95 is identical to the amino acid sequence 5EO IU MO: 2, functionally linked to the polypeptide sequence Es, which includes or originates from the amino acid sequence of any of the zEO IU MO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide includes an amino acid sequence selected from the group consisting of 43, 44, 45, 4Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 and 73. In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide includes an amino acid sequence that is at least 50, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92 , 93 to, 94 to, 95 to, 96 95, 97 95, 98 956 or 99 95 is identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 and 73. In some embodiments of the present invention the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a linker region, for example, a glycine-serine linker or a linker based on glycine-serine. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a hinge region.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку і шарнірну ділянку. В інших варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес зв'язані напряму. 00072) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Ес" включає щонайменше повнорозмірну поліпептидну послідовність людського ААТ з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 80, функціонально зв'язану з поліпептидною послідовністю Ес, яка включає або походить з амінокислотної послідовності будь-якої з зЗЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-Ес" включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше на 50 95, 60 Фо, 65 Фо, 70 9, 75 90, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 9895 або 99 95 ідентична 60 амінокислотній послідовності ЗЕ 10 МО: 80, функціонально зв'язану з поліпептидною послідовністю Ес, яка включає або походить з амінокислотної послідовності будь-якої з БЕО ІЮIn some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the ES polypeptide are functionally linked through a linker region and a hinge region. In other embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are linked directly. 00072) In some embodiments of the present invention, the "serpin-Es" fusion protein includes at least a full-length polypeptide sequence of human AAT with the amino acid sequence 5EO IU MO: 80, functionally linked to an Es polypeptide sequence that includes or is derived from the amino acid sequence of any from ZEO IU MO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 , 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments of the present invention, the serpin-E fusion protein includes a polypeptide sequence of human AAT that is at least 50 95, 60 Fo, 65 Fo, 70 9, 75 90, 80 to, 85 to, 90 to, 91 to, 92 to, 93 to, 94 to, 95 to, 96 to, 97 to, 9895 or 99 95 identical to 60 amino acid sequence Э 10 MO: 80, functionally linked to the polypeptide sequence Es, which includes or originates from the amino acid sequence of any of BEO IU

МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку, наприклад, гліцин- сериновий лінкер або лінкер на основі гліцину-серину. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через шарнірну ділянку.MO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, A8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a linker region, for example, a glycine-serine linker or linker based on glycine-serine. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are functionally linked through a hinge region.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес функціонально зв'язані через лінкерну ділянку і шарнірну ділянку. В інших варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і поліпептид Ес зв'язані напряму. 00073) У деяких варіантах застосування злитих білків, представлених в даній заявці, другий поліпептид (Поліпептид 2) серпінового злитого білка є поліпептидом, що діє на цитокін, або є поліпептидом, що отримується з поліпептиду, що діє на цитокін. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під назвою "злиті білки "серпін-діючий на цитокіни поліпептид". Злиті білки "серпін-діючий на цитокіни поліпептид", описані в даній заявці, включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, яку отримують з серпінового поліпептиду і поліпептиду, що діє на цитокіни, або їх похідні. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає єдиний серпіновий поліпептид. В інших варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає декілька серпінових поліпептидів, і ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднують в даній заявці під назвою "злиті білки "серпін(а)- діючий на цитокіни поліпептид»», де (а) є цілим числом, що дорівнює щонайменше 2.In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the ES polypeptide are functionally linked through a linker region and a hinge region. In other embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the Es polypeptide are linked directly. 00073) In some embodiments of the fusion proteins presented in this application, the second polypeptide (Polypeptide 2) of the serpin fusion protein is a cytokine-acting polypeptide or is a polypeptide derived from a cytokine-acting polypeptide. These embodiments of the present invention are combined in this application under the title "serpin-cytokine-acting polypeptide fusion proteins". The "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion proteins described in this application include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence that obtained from a serpin polypeptide and a cytokine-acting polypeptide, or their derivatives. In some embodiments of the present invention, a "cytokine-acting serpin polypeptide" fusion protein includes a single serpin polypeptide. In other embodiments of the present invention, a "cytokine-acting serpin-acting polypeptide" fusion protein "cytokine polypeptide" includes several serpin polypeptides, and these embodiments of the present invention are combined in this application under the title "serpin(a)-cytokine-acting polypeptide" fusion proteins, where (a) is an integer equal to at least 2 .

В деяких варіантах здійснення даного винаходу всі серпінові поліпептиди в злитому білку "серпін(а)- діючий на цитокіни поліпептид" мають однакову амінокислотну послідовність. В інших варіантах здійснення даного винаходу кожний серпіновий поліпептид в злитому білку "серпін(а)- діючий на цитокіни поліпептид" включає серпінові поліпептиди з різними амінокислотними послідовностями. 00074) У деяких варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид або злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" є цитокіновим рецептором або походить з цитокінівого рецептора. У переважному варіанті здійснення даного винаходу діючий на цитокіниIn some embodiments of the present invention, all serpin polypeptides in the "serpin(a) cytokine-acting polypeptide" fusion protein have the same amino acid sequence. In other embodiments of the present invention, each serpin polypeptide in the "serpin(a) cytokine-acting polypeptide" fusion protein includes serpin polypeptides with different amino acid sequences. 00074) In some embodiments of the present invention, the cytokine-acting polypeptide or "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein is a cytokine receptor or is derived from a cytokine receptor. In a preferred embodiment of the present invention, acting on cytokines

Зо поліпептид або амінокислотна послідовність, що отримується з цитокінівого рецептора, є або походить з послідовності людського цитокінівого рецептора. В інших варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид є антитілом або фрагментом антитіла, наприклад, антитілом до цитокіну або фрагментом антитіла до цитокіну. У переважному варіанті здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з антитіла або фрагмента антитіла, отримують з послідовності химерного, гуманізованого або повністю людського антитіла. Термін "фрагмент антитіла" включає одноланцюгове антитіло, Баб-фрагмент, Е(аб)г2-фрагмент, 5сЕм, 5СсАБ, аАБ, однодоменне антитіло на основі важкого ланцюга і однодоменне антитіло на основі легкого ланцюга. 00075) В інших варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид зв'язує цитокіновий рецептор і запобігає зв'язуванню цитокіну з рецептором. В інших варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид є антитілом або фрагментом антитіла, наприклад, антитілом до рецептору цитокіну або фрагментом антитіла до рецептору цитокіну. 00076) У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитих білків "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає щонайменше амінокислотну послідовність частини петлі реакційного центра білка ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу частина петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовністьA polypeptide or amino acid sequence derived from a cytokine receptor is or is derived from a human cytokine receptor sequence. In other embodiments of the present invention, the polypeptide acting on cytokines is an antibody or an antibody fragment, for example, an antibody to a cytokine or a fragment of an antibody to a cytokine. In a preferred embodiment of the present invention, the cytokine-acting polypeptide or amino acid sequence obtained from an antibody or antibody fragment is obtained from the sequence of a chimeric, humanized or fully human antibody. The term "antibody fragment" includes single-chain antibody, Bab-fragment, E(ab)g2-fragment, 5cEm, 5CsAB, aAB, single-domain antibody based on heavy chain and single-domain antibody based on light chain. 00075) In other embodiments of the present invention, the cytokine-acting polypeptide binds the cytokine receptor and prevents the cytokine from binding to the receptor. In other embodiments of the present invention, the polypeptide acting on cytokines is an antibody or antibody fragment, for example, an antibody to a cytokine receptor or a fragment of an antibody to a cytokine receptor. 00076) In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of fusion proteins "serpin-acting on cytokines polypeptide" includes at least the amino acid sequence of part of the loop of the reaction center of the AAT protein. In some embodiments of the present invention, part of the reaction center loop of the AAT protein includes at least an amino acid sequence

ЗЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитих білків "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає щонайменше амінокислотну послідовність варіанту частини петлі реакційного центра білка ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу варіант частини петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 32 або 5БО ІЮ МО: 33. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає або походить з щонайменше повнорозмірною поліпептидною послідовності людського ААТ з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 2. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає або походить з щонайменше повнорозмірною поліпептидною послідовності людського ААТ з амінокислотною послідовністю 5ЕС І МО: 80. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-діючий на 60 цитокіни поліпептид" включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше наZEO IO MO: 1. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of fusion proteins "cytokine-acting serpin polypeptide" includes at least the amino acid sequence of a variant part of the reaction center loop of the AAT protein. In some embodiments of the present invention, a variant of the reaction center loop portion of the AAT protein includes at least the amino acid sequence 5EO I MO: 32 or 5BO IU MO: 33. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-cytokine-acting polypeptide" includes or is derived from with at least the full-length polypeptide sequence of human AAT with the amino acid sequence ZEO IUO MO: 2. In some embodiments of the implementation of this invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "cytokine-acting serpin polypeptide" includes or is derived from at least the full-length polypeptide sequence of human AAT with the amino acid sequence 5ES and MO : 80. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-60 cytokine-acting polypeptide" includes a polypeptide sequence of human AAT that is at least

50 95, 60 95, 65 Фо, 70 бо, 75 Уо, 80 9о, 85 Фо, 90 9, 91 Уо, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 90, 96 Фо, 97 9о, 98 о або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 2 або 32, або 33, або 80.50 95, 60 95, 65 Fo, 70 bo, 75 Uo, 80 9o, 85 Fo, 90 9, 91 Uo, 92 Fo, 93 9o, 94 95, 95 90, 96 Fo, 97 9o, 98 o or 99 95 identical to the amino acid sequence of ZEO IU MO: 2 or 32, or 33, or 80.

І00077| У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає поліпептидну послідовність ААТ або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду ААТ, яка є або походить з однієї або більше поліпептидних послідовностей людського ААТ, що мають облікові номери вI00077| In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "cytokine-acting serpin polypeptide" comprises an AAT polypeptide sequence or an amino acid sequence derived from an AAT polypeptide that is or is derived from one or more human AAT polypeptide sequences having reference numbers in

СепВапк ААВБО495.1, САуІ5161.1, РОТ009.3, ААВ5БО9375.1, ААдАБ5І546.1, СААД2г5838.1,SepVapk AAVBO495.1, SAuI5161.1, ROT009.3, AAV5BO9375.1, AAdAB5I546.1, SAAD2g5838.1,

МР 001002235.1, СААДЗ4982.1, МР 001002236.1, МР 000286.3, МР 001121179.1,MR 001002235.1, SAADZ4982.1, MR 001002236.1, MR 000286.3, MR 001121179.1,

МР 001121178.1, МР 001121177.1, МР 001121176.16, МР 001121175.1, МР 0011211741,MR 001121178.1, MR 001121177.1, MR 001121176.16, MR 001121175.1, MR 0011211741,

МР. 001121172.1 і/або ААДА51547.1. 00078) Злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" може містити частину злитого білка "серпін-Ес". Наприклад, антитіло містить поліпептид Ес. Таким чином, в деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких діючий на цитокіни поліпептид є антитілом до цитокіну, злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" буде включати частину злитого білка "серпін-Ес". Також більшість рецепторних злитих білків, що застосовуються в терапевтичних цілях, є злитими з Ес білками. Таким чином, в деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" є злитим білком "серпін-рецептор цитокіну", злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" може включати поліпептид Ес в доповнення до серпінової частини і частини рецептора цитокіну. 00079) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає поліпептидну послідовність Ес, поліпептидна послідовність Ес включає або походить з амінокислотної послідовності будь-якої з зЗЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" включає поліпептидну послідовність Ес, поліпептидна послідовність Ес щонайменше на 50 то, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 75 б, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 9, 97 9», 98 95 або 99 95 ідентична будь-якій з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,68, 69, 70, 71, 72 або 73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновийMR. 001121172.1 and/or AADA51547.1. 00078) The "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein may contain a portion of the "serpin-E" fusion protein. For example, the antibody contains the Es polypeptide. Thus, in some embodiments of the present invention, in which the cytokine-acting polypeptide is an antibody to a cytokine, the "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein will include a portion of the "serpin-E" fusion protein. Also, most of the receptor fusion proteins used for therapeutic purposes are fusion proteins with Es. Thus, in some embodiments of the present invention, in which the "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein is a "serpin-cytokine receptor" fusion protein, the "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein may include an Es polypeptide in addition to a serpin parts and parts of the cytokine receptor. 00079) In some embodiments of the present invention, in which the "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein includes a polypeptide sequence of Es, the polypeptide sequence of Es includes or is derived from the amino acid sequence of any of ZEO IU MO: 3, 4, 5, 6 , 7, 43, 44, 45, Ab, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 , 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments of the present invention, in which the "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein includes the Es polypeptide sequence, the Es polypeptide sequence is at least 50 65 to, 70 Zo, 75 b, 80 to, 85 to, 90 to, 91 to, 92 to, 93 to, 94 to, 95 to, 96 9, 97 9", 98 95 or 99 95 identical to any of amino acid sequences 5EO IU MO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, A8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 or 73. In some embodiments of the present invention, serpin

Зо поліпептид і діючий на цитокіни поліпептид функціонально зв'язані через лінкерну ділянку, наприклад, через гліцин-сериновий лінкер або лінкер на основі гліцину-серину. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і діючий на цитокіни поліпептид функціонально зв'язані через шарнірну ділянку. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і діючий на цитокіни поліпептид функціонально зв'язані через лінкерну ділянку і шарнірну ділянку. В інших варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид і діючий на цитокіни поліпептид зв'язані напряму. 00080) У деяких варіантах застосування злитих білків, представлених в даній заявці, другий поліпептид (Поліпептид 2) серпінового злитого білка є поліпептидом, що містить домен УМАР (млеу асідіс ргоїєїпй, кислий білок сироватки), або амінокислотною послідовністю, що отримується з поліпептиду, що містить домен УМАР. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки "серпін-домен УМАР»». Злиті білки "серпін--домен МАР" включають щонайменше серпіновий поліпептид або щонайменше амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, поліпептид, що містить домен МАР або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду, що містить домен УМАР. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-домен УМАР" включає єдиний серпіновий поліпептид. В інших варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін- діючий на УУАР поліпептид" включає декілька серпінових поліпептидів. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки "серпін(а--доменThe zo polypeptide and the cytokine-acting polypeptide are functionally linked through a linker region, for example, through a glycine-serine linker or a linker based on glycine-serine. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the cytokine-acting polypeptide are functionally linked through a hinge region. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the cytokine-acting polypeptide are functionally linked through a linker region and a hinge region. In other embodiments of the present invention, the serpin polypeptide and the cytokine-acting polypeptide are linked directly. 00080) In some variants of the use of the fusion proteins presented in this application, the second polypeptide (Polypeptide 2) of the serpin fusion protein is a polypeptide containing the domain of UMAP (mleu acidis rogynepi, acidic serum protein), or an amino acid sequence obtained from a polypeptide that contains the UMAR domain. These variants of implementation of this invention are combined in this application under the general name "fusion proteins "serpin-UMAR domain". Fusion proteins "serpin--MAP domain" include at least a serpin polypeptide or at least an amino acid sequence derived from a serpin, a polypeptide containing a MAP domain or an amino acid sequence derived from a polypeptide containing a UMAP domain. In some embodiments of the present invention, the "serpin-domain UMAR" fusion protein includes a single serpin polypeptide. In other embodiments of the present invention, the fusion protein "serpin-acting on UUAR polypeptide" includes several serpin polypeptides. These variants of the implementation of this invention are combined in this application under the general name "fusion proteins "serpin(a--domain

УММАР»», де (а) є цілим числом, що дорівнює щонайменше 2. В деяких варіантах здійснення даного винаходу серпінові поліпептиди злитого білка "серпіна)--домен УМАР" мають однакову амінокислотну послідовність. В інших варіантах здійснення даного винаходу серпінові поліпептиди злитого білка "серпініа)- діючий на цитокіни поліпептид" включають серпінові поліпептиди з різними амінокислотними послідовностями. (00081 Ці злиті білки "серпіна)-домен М/АР" включають поліпептид, що містить домен МАР, або поліпептидну послідовність, яка є або походить з поліпептиду, що містить домен УМАР.UMMAR"", where (a) is an integer equal to at least 2. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptides of the "serpin)-UMAR domain" fusion protein have the same amino acid sequence. In other embodiments of the present invention, serpin polypeptides of the fusion protein "serpinia) - acting on cytokines polypeptide" include serpin polypeptides with different amino acid sequences. (00081) These fusion proteins "serpin)-domain M/AP" include a polypeptide containing a MAP domain or a polypeptide sequence that is or is derived from a polypeptide containing a UMAP domain.

Домен У/АР являє собою мотив з еволюційно консервативною послідовністю з 50 амінокислот, що містить вісім цистеїнів, розташованих у вигляді характерної структури з 4 дисульфідними зв'язками (що також називається коровим мотивом з 4 дисульфідними зв'язками). Мотив з послідовністю домену УМАР являє собою функціональний мотив, що характеризується 60 інгібуючою серинові протеази активністю в ряді білків.The U/AR domain is a motif with an evolutionarily conserved sequence of 50 amino acids, containing eight cysteines arranged in a characteristic structure with 4 disulfide bonds (also called the core motif with 4 disulfide bonds). The motif with the sequence of the UMAR domain is a functional motif characterized by 60 serine protease inhibitory activity in a number of proteins.

(00082) Поліпептиди, що містять домен УЛАР, відповідні для застосування в злитих білках, представлених в даній заявці, включають, але не обмежуються, наприклад, секреторним інгібітором лейкоцитарних протеаз (51 РІ, зесгефогу ІеоКосуїе ргоїеазе іппіріог), елафіном (ЕїПаїп) і епіном (Ерріп).(00082) ULAR domain-containing polypeptides suitable for use in the fusion proteins provided in this application include, but are not limited to, for example, secretory leukocyte protease inhibitor (51 RI, zesgefogu IeoKosuie rgoiease ippiriog), elafin (EiPiip) and epinom (Errip).

І00083| У деяких варіантах здійснення даного винаходу послідовність поліпептиду, що містить домен УМАР, злитого білка включає поліпептидну послідовність секреторного інгібітора лейкоцитарних протеаз (5ІРІ) або амінокислотну послідовність, що отримується з 5ІРІ. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки, що отримуються з "серпіну-5І РІ". У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність ЗІ РІ містить частину білка 5І РІ, таку як, наприклад, домен УУАР2 або його частину. У переважному варіанті здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність 5і РІ або амінокислотна послідовність, та, що отримується з 5І РІ є або походить з поліпептидної послідовності людського 51 РІ.I00083| In some embodiments of the present invention, the polypeptide sequence containing the UMAP domain of the fusion protein includes the polypeptide sequence of the secretory inhibitor of leukocyte proteases (5PI) or the amino acid sequence obtained from 5PI. These embodiments of the present invention are combined in this application under the general name "serpin-5I PI-derived fusion proteins". In some embodiments of the present invention, the polypeptide sequence of the 3PI contains a portion of the 5IPI protein, such as, for example, the domain UUAR2 or part thereof In a preferred embodiment of the present invention, the 51PI polypeptide sequence or amino acid sequence derived from the 51PI is or is derived from the human 51PI polypeptide sequence.

Ї00084| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-5і РІ" даного винаходу послідовність 5ІРІ або послідовність, що отримується з 5ІРІ, злитого білка включає повнорозмірну поліпептидну послідовність людського 5 РІ з наступною амінокислотною послідовністю: 1 МК55ОЇ ЕРБЇ МГ АГ СТІ АР ММАМЕЯ5аКоЕ КАОМСРРКК5 ДОСІ ВУККРЕ СОБОМОСРОК 61 КАССРОТССІ КСІОРМОТРМ РТАВКРОКСР МТУСаОСІМІМ 0 РРМЕСЕМОСОІ00084| In some embodiments of the use of serpin-5RI fusion proteins of the present invention, the sequence of 5RI or the sequence obtained from 5RI of the fusion protein includes the full-length polypeptide sequence of human 5RI with the following amino acid sequence: 61 KASSROTSSI KSIORMOTRM RTAVKROKSR MTUSaOSIMIM 0 RRMESEMOSO

СКАОІ КССМОа 121 МСОК5СУ5РМУ КА (ЗЕО ІО МО: 8)SKAOI KSSMOa 121 MSOK5SU5RMU KA (ZEO IO MO: 8)

ІЇ00085| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-5і РІ" даного винаходу послідовність 5ІРІ або послідовність, що отримується з 5ІРІ, злитого білка включає повнорозмірну поліпептидну послідовність людського 5І РІ, яка щонайменше на 50 95, 60 Об, 65 бо, 70 Зо, 75 95, 80 о, 85 9о, 90 о, 91 9, 92 о, 93 9, 94 9о, 95 965, 96 9о, 97 У, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 8.IІ00085| In some embodiments of the use of the "serpin-5I RI" fusion proteins of the present invention, the 5IRI sequence or the 5IRI-derived sequence of the fusion protein includes the full-length polypeptide sequence of human 5IRI, which is at least 50 95, 60 Ob, 65 bo, 70 Zo, 75 95, 80 о, 85 9о, 90 о, 91 9, 92 о, 93 9, 94 9о, 95 965, 96 9о, 97 У, 98 90 or 99 95 is identical to the amino acid sequence ZEO IU MO: 8.

ІЇ00086| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-5і РІ" даного винаходу послідовність 5І РІ або послідовність, що отримується з 5І РІ, злитого білка включає частину повнорозмірної поліпептидної послідовності людського ЗІ РІ з наступною амінокислотною послідовністю: 1 БаКО5ЕКАСМС РРКК5АОСІ В УККРЕСОБОМ ОСРОККАССР ОТССІКСІ ОР МОТРМРТВАК 61 РаОКСРУТУМСО СІ МГМРРМЕС ЕМОСОСКАОІ КССМОаМСаТКк СУ5РУКА (5ЕО І МО: 9)IІ00086| In some embodiments of the use of serpin-5i RI fusion proteins of the present invention, the sequence of 5I RI or the sequence obtained from 5I RI of the fusion protein includes part of the full-length polypeptide sequence of human ZI RI with the following amino acid sequence: 61 RaOKSRUTUMSO SI MGMRRMES EMOSOSSKAOI KSSMOaMSaTKk SU5RUKA (5EO AND MO: 9)

І00087| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-5і РІ" даного винаходу послідовність 5ІРІ або послідовність, що отримується з 5ІРІ, злитого білка включає поліпептидну послідовність людського 5І РІ, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 У, 70 9, 75 Фо, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 9895 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 9.I00087| In some embodiments of the use of the "serpin-5i RI" fusion proteins of the present invention, the sequence of 5IRI or the sequence obtained from 5IRI of the fusion protein includes a polypeptide sequence of human 5IRI that is at least 50 95, 60 95, 65 U, 70 9, 75 Fo , 80 to, 85 to, 90 to, 91 to, 92 to, 93 to, 94 to, 95 to, 96 to, 97 to, 9895 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of ZEO IU MO: 9.

І00088| У деяких варіантах застосування злитого білка "серпін-5ЗІ РІ" даного винаходу послідовність 5І РІ або послідовність, що отримується з 5І РІ, злитого білка включає доменI00088| In some embodiments of the use of the "serpin-5ZI RI" fusion protein of the present invention, the 5I RI sequence or the sequence obtained from the 5I RI of the fusion protein includes a domain

МУАР2 повнорозмірної поліпептидної послідовності людського 5Іі РІ з наступною амінокислотною послідовністю домену УМАР2: 1 ТКеКРОКСРМ ТУБОСІМІ МР РМЕСЕМОСОС КАСІ КССМОМ СОК5СМУ5БРУК А (5ЕО ІMUAR2 of the full-length polypeptide sequence of human 5Ii RI with the following amino acid sequence of the UMAR2 domain: 1 TKeKROXRM TUBOSIMI MR RMESEMOSOS KASI KSSMOM SOK5SMU5BRUK A (5EO I

МО: 10)MO: 10)

ІЇ00089| У деяких варіантах застосування злитого білка "серпін-5ЗІ РІ" даного винаходу послідовність 5ІРІ або послідовність, що отримується з 5ІРІ, злитого білка включає поліпептидну послідовність людського 5І РІ, яка щонайменше на 50 95, 60 95, 65 У, 70 9, 75 Фо, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 9895 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 10.IІ00089| In some embodiments of the use of the "serpin-5ZI RI" fusion protein of the present invention, the sequence of 5IRI or the sequence obtained from 5IRI of the fusion protein includes a polypeptide sequence of human 5IRI that is at least 50 95, 60 95, 65 U, 70 9, 75 Fo , 80 to, 85 to, 90 to, 91 to, 92 to, 93 to, 94 to, 95 to, 96 to, 97 to, 9895 or 99 95 identical to the amino acid sequence of ZEO IU MO: 10.

Ї00090| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-5і РІ" даного винаходу поліпептидна послідовність ЗІ РІ або амінокислотна послідовність, що отримується з поліпептиду 5І РІ, є або походить з однієї або більше поліпептидних послідовностей людськогоІ00090| In some embodiments of the use of serpin-5i RI fusion proteins of the present invention, the polypeptide sequence of the 3I RI or the amino acid sequence obtained from the 5I RI polypeptide is or is derived from one or more polypeptide sequences of the human

І РІ, що мають облікові номери в зепВапк САА28187.1, МР 003055.1, ЕАМУ75869.1, РОЗ973.2,And RI, having registration numbers in zepVapk САА28187.1, MR 003055.1, EAMU75869.1, ROZ973.2,

ААН2гО708.1, САВ64235.1, САА28188.1, ААЮ19661.1 і/або ВАС35125.1.ААН2гО708.1, САВ64235.1, САА28188.1, ААЮ19661.1 and/or VАС35125.1.

Ї00091| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-5і РІ" даного винаходу поліпептидна послідовність 5І РІ або послідовність, що отримується з 5І РІ, злитого білка включає поліпептидну послідовність людського 5І РІ, модифіковану по залишку метіоніну (Мед.І00091| In some variants of the use of "serpin-5i RI" fusion proteins of this invention, the polypeptide sequence of 5I RI or the sequence obtained from 5I RI of the fusion protein includes the polypeptide sequence of human 5I RI, modified by the methionine residue (Med.

При таких мутаціях Меї залишок Меї може бути заміщений будь-якою амінокислотою.With such Mei mutations, the Mei residue can be replaced by any amino acid.

Наприклад, залишок Меї може бути заміщений амінокислотою з гідрофобним бічним ланцюгом, таким як, наприклад, лейцин (І еиц, І) або валін (Маї, М). Не бажаючи бути зв'язаними якою- бо небудь теорією, автори даного винаходу вважають, що мутація (мутації) Меї запобігають окисненню і подальшій інактивації інгібіторної активності злитих білків даного винаходу. У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутація Меї знаходиться в положенні 98 поліпептиду 5І РІ. Наприклад, модифікована поліпептидна послідовність 5І РІ "серпіну-5І РІ" містить мутацію МОУ8І. або МО8М в ЗЕО ІО МО: 8.For example, the May residue can be replaced by an amino acid with a hydrophobic side chain, such as, for example, leucine (I eic, I) or valine (May, M). Without wishing to be bound by any theory, the authors of this invention believe that Mei's mutation(s) prevent oxidation and subsequent inactivation of the inhibitory activity of the fusion proteins of this invention. In some embodiments of the present invention, the Mei mutation is located at position 98 of the 5I RI polypeptide. For example, the modified polypeptide sequence of 5I RI "serpin-5I RI" contains a MOU8I mutation. or MO8M in ZEO IO MO: 8.

І00092| В інших варіантах здійснення даного винаходу, поліпептидна послідовність, що містить домен МАР, злитого білка включає поліпептидну послідовність елафіну або амінокислотну послідовність, що отримується з елафіну. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки "серпін-елафін»». У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність елафіну включає частину білка елафіну, таку як, наприклад, домен УМАР або його частину. У переважному варіанті здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність елафіну або амінокислотна послідовність, що отримується з елафіну, є або походить з поліпептидної послідовності елафіну людини. 00093) У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-елафін" злитий білок включає повнорозмірну поліпептидну послідовність елафіну людини з наступною амінокислотною послідовністю: 1 МАА5БЕ ММ МЕПАСТІ МІ. ЕААМТаМРУК СПЧОЮТУКОавВУР ЕМСЮВРУКОО УБМКООСОКУК 61 АОСЕРУКОРМУ5 ТКРОБСРІЇЇ. ІВСАМІ МРРМ ВСІ КОТОСРО ІККССЕаЗСО МАСЕМРО (ЗЕО ІО МО: 11) 00094) У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-елафін" злитий білок включає повнорозмірну поліпептидну послідовність елафіну людини, яка щонайменше на 50 Фо, 60 95, 65 бо, 70 Зо, 75 95, 80 9Уо, 85 9о, 90 о, 91 9, 92 о, 93 9, 94 9о, 95 965, 96 9о, 97 У, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 11. 00095) У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-елафін" злитий білок включає частину повнорозмірної поліпептидної послідовності елафіну людини з наступною амінокислотною послідовністю: 1 АУТаУРУКОО ОТУКОаАВМРЕМ СОВЮРУКИаОМ5 УКООРКУКАО ЕРУКОРУБТК РаЗСРІШІА 61 САМІ МРРМАС І КОТОСРИЇК КССЕСБЗСОМА СЕМРО (ЗЕО ІО МО: 12) 00096) У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-елафін" злитий білок включає поліпептидну послідовність елафіну людини, яка щонайменше на 50 95, 60 Фо, 65 Фо, 70 95, 75 о, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 9895 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 12.I00092| In other embodiments of the present invention, the polypeptide sequence containing the MAP domain of the fusion protein includes an elafin polypeptide sequence or an elafin-derived amino acid sequence. These embodiments of this invention are combined in this application under the general name "serpin-elafin fusion proteins". In some embodiments of the present invention, the elafin polypeptide sequence includes part of the elafin protein, such as, for example, the UMAP domain or part thereof. In a preferred embodiment of the present invention, the elafin polypeptide sequence or the elafin-derived amino acid sequence is or is derived from the human elafin polypeptide sequence. 00093) In some variants of the use of "serpin-elafin" fusion proteins, the fusion protein includes the full-length polypeptide sequence of human elafin with the following amino acid sequence: 1 MAA5BE MM MEPASTI MI. EAAMTaMRUK SPCHOYUTUKOavVUR EMSUVRUKOO UBMKOOSOKUK 61 AOSERUKORMU5 TKROBSRIII. IVSAMI MRRM VSI KOTOSRO IKKSEaZSO MASEMRO (ZEO IO MO: 11) 00094) In some embodiments of the use of "serpin-elafin" fusion proteins, the fusion protein includes the full-length polypeptide sequence of human elafin, which is at least 50 Fo, 60 95, 65 bo, 70 Zo, 75 95. in some variants of the use of "serpin-elafin" fusion proteins, the fusion protein includes a part of the full-length polypeptide sequence of human elafin with the following amino acid sequence: 1 AUTaURUKOO OTUKOaAVMREM SOVYURUKYaOM5 UKOORKUKAO ERUKORUBTK RaZSRISHIA 61 SAMI MRRMAS I KOTOSRYIK KSSESBZSOMA SEMRO (ZEO IO MO: 1 2) 00096) In some embodiments use of fusion proteins "serpin-elafin" fusion protein includes the polypeptide sequence of human elafin, which is at least 50 95, 60 Fo, 65 Fo, 70 95, 75 o, 80 to, 85 to, 90 to, 91 to, 92 to, 93 to, 94 to, 95 to, 96 to, 97 to, 9895 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of ZEO IU MO: 12.

І00097| У деяких варіантах злитих білків "серпін-елафін" злитий білок включає домен УМАР повнорозмірної поліпептидної послідовності елафіну людини з наступною амінокислотною послідовністю: 1 МЗТКРОБСРІ ІП ІВСАМІ МР РМАСІ КОТОС РОІККОСЕСО СОМАСЕМРО (5ЕО І МО: 13) 00098) У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-елафін" злитий білок включає поліпептидну послідовність елафіну людини, яка щонайменше на 50 95, 60 бо, 65 90, 70 о, 75 Фо, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 9895 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 13.I00097| In some variants of "serpin-elafin" fusion proteins, the fusion protein includes the UMAR domain of the full-length polypeptide sequence of human elafin with the following amino acid sequence: 1 MZTKROBSRI IP IVSAMI MR RMASI KOTOS ROIKKOSESO SOMASEMRO (5EO I MO: 13) 00098) In some variants of the use of fusion proteins " "serpin-elafin" fusion protein includes a polypeptide sequence of human elafin that is at least 50 95, 60 bo, 65 90, 70 o, 75 Fo, 80 to, 85 to, 90 to, 91 to, 92 to, 93 to, 94 to , 95 to, 96 to, 97 to, 9895 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of ZEO IU MO: 13.

Ї00099| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-елафін" поліпептидну послідовність елафіну або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду елафіну, отримують з однієї або більше поліпептидних послідовностей елафіну людини, що мають облікові номери в СепВапк Рм1І9957.3, МР 002629.1, ВААО2441.1, ЕАМУ/75814.1, ЕАМ/75813.1,І00099| In some embodiments of serpin-elafin fusion proteins, the elafin polypeptide sequence or the amino acid sequence derived from the elafin polypeptide is derived from one or more human elafin polypeptide sequences having accession numbers in SepVapk Pm1I9957.3, MR 002629.1, VAAO2441.1 , EAMU/75814.1, EAM/75813.1,

О81Ш82.1 і/або МР. 542181.1. 000100) В інших варіантах здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність, що містить домен УМАР, злитого білка включає поліпептидну послідовність епіну або амінокислотну послідовність, що отримується з епіну. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки "серпін(а)- епін". В деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність епіну злитого білка "серпін-епін" включає частину білка епіну, таку як, наприклад, домен М/АР або його частина. В переважному варіанті здійснення даного винаходу поліпептидна послідовність епіну або амінокислотна послідовність, що отримується з епіну, є або походить з поліпептидної послідовності епіну людини.O81Ш82.1 and/or MR. 542181.1. 000100) In other embodiments of the present invention, the polypeptide sequence containing the UMAP domain of the fusion protein includes a polypeptide sequence of epin or an amino acid sequence derived from epin. These embodiments of the present invention are combined in this application under the general name "serpin(a)-epin fusion proteins". In some embodiments of the present invention, the epin polypeptide sequence of the serpin-epin fusion protein includes a portion of the epin protein, such as, eg, the M/AP domain or part thereof In a preferred embodiment of the present invention, the epin polypeptide sequence or an epin-derived amino acid sequence is or is derived from a human epin polypeptide sequence.

ЇО0О0О101| У деяких варіантах застосування злитих білків "серпін-епін" поліпептидна послідовність епіну або амінокислотна послідовність, що отримується з поліпептиду епіну, є або походить з однієї або більше поліпептидних послідовностей епіну людини, що мають облікові номери в сСепВапк 095925.1, МР. 065131.1, ААН44829.2, ААН5З3369.1, ААСО0548.1, ААСО00547 1 мМабо ААСО0546.1. 000102) У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого бо білка "серпін-домен МАР" включає щонайменше амінокислотну послідовність частини петлі реакційного центра білка ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу частина петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 1.ИО0О0О101| In some embodiments of serpin-epin fusion proteins, the epin polypeptide sequence or the amino acid sequence derived from the epin polypeptide is or is derived from one or more human epin polypeptide sequences having accession numbers in cSepVapk 095925.1, MR. 065131.1, ААН44829.2, ААН5З3369.1, ААСО0548.1, ААСО00547 1 mMabo ААСО0546.1. 000102) In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the "serpin-domain MAR" fusion protein includes at least the amino acid sequence of part of the loop of the reaction center of the AAT protein. In some variants of the implementation of this invention, part of the loop of the reaction center of the AAT protein includes at least the amino acid sequence zEO IU MO: 1.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін- домен МАР" включає щонайменше амінокислотну послідовність варіанту частини петлі реакційного центра білка ААТ. У деяких варіантах здійснення даного винаходу варіант частини петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮIn some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-MAP domain" includes at least the amino acid sequence of the variant part of the loop of the reaction center of the AAT protein. In some variants of the implementation of this invention, a variant of the loop part of the reaction center of the AAT protein includes at least the amino acid sequence ZEO IU

МО: 32 або 5ЕО ІЮ МО: 33. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін--домен УМАР" включає щонайменше повнорозмірну поліпептидну послідовність людського ААТ з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 2. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін- діючий на цитокіни поліпептид" включає або походить з щонайменше повнорозмірної поліпептидної послідовність людського ААТ з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 80. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін- домен МАР" включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше на 50 95, б6О бо, 65 У, 70 Зо, 75 Зо, 80 9о, 85 96, 90 96, 91 95, 92 9о, 93 У, 94 96, 95 95, 96 9о, 97 90, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 2 або 32, або 33, або 80. 000103) У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-домен УМАР" включає поліпептидну послідовність ААТ або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду ААТ, які отримують з однієї або більше поліпептидних послідовностей людського ААТ з обліковими номерами в сСепВапк ААВ59495.1,MO: 32 or 5EO IU MO: 33. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-UMAR domain" includes at least the full-length polypeptide sequence of human AAT with the amino acid sequence ZEO IU MO: 2. In some embodiments of the implementation of this invention, the serpin The "serpin-cytokine-acting polypeptide" fusion protein polypeptide includes or is derived from at least the full-length polypeptide sequence of human AAT with the amino acid sequence ZEO IJOO MO: 80. In some embodiments of the present invention, the "serpin-MAP domain" fusion protein serpin polypeptide includes the polypeptide sequence of human AAT, which is at least 50 95, b6O bo, 65 U, 70 Зо, 75 Зо, 80 9о, 85 96, 90 96, 91 95, 92 9о, 93 У, 94 96, 95 95, 96 9о, 97 90, 98 90 or 99 95 is identical to the amino acid sequence 5EO IYUO MO: 2 or 32, or 33, or 80. 000103) In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-domain UMAR" includes the polypeptide sequence of AAT or the resulting amino acid sequence from the AAT polypeptide, which is obtained from one or more polypeptide sequences of human AAT with accession numbers in cSepVapk AAV59495.1,

САу)15161.1, РОТ1009.3, ААВ59375.1, ААДА5б1546.1, САА25838.1, МР 001002235.1, СААЗ4982.1,САу)15161.1, ROT1009.3, ААВ59375.1, ААДА5б1546.1, САА25838.1, MR 001002235.1, САAZ4982.1,

МР 001002236.1, МР 000286.3, МР 001121179.1, МР 001121178.1, МР 00112117741,MR 001002236.1, MR 000286.3, MR 001121179.1, MR 001121178.1, MR 00112117741,

МР 001121176.16, МР 001121175.1, МР 001121174.1, МР. 001121172.1 і/або ААА51547.1. 000104) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-домен УМАР" також може включати поліпептид Ес або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду Ес. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки "серпін-Есе-домен У/АР»». У цих варіантах здійснення даного винаходу цей термін не обмежує конкретний порядок. Наприклад, послідовність злитого білка може бути "серпін-Рс-домен УМАР", "серпін-домен М/АР-Ес" або будь-яким варіантом їх комбінації. Злиті білки "серпін-Гс-домен УМАР", описані в даній заявці, включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, поліпептид, що містить домен УМАР, або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду, що містить доменMR 001121176.16, MR 001121175.1, MR 001121174.1, MR. 001121172.1 and/or AAA51547.1. 000104) In some embodiments of the present invention, the "serpin-domain UMAR" fusion protein may also include an Es polypeptide or an amino acid sequence derived from an Es polypeptide. These variants of implementation of this invention are combined in this application under the general name "fusion proteins "serpin-Ese-domain U/AR"". In these embodiments of the present invention, this term does not limit the specific order. For example, the sequence of the fusion protein can be "serpin-Pc-domain UMAR", "serpin-domain M/AP-Es" or any variant of their combination. The "serpin-Gs-domain UMAP" fusion proteins described in this application include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin, a polypeptide containing a UMAP domain, or an amino acid sequence derived from a polypeptide containing a domain

МАР, і поліпептид Ес або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду Ес. 000105) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок "серпін-доменMAP, and an Es polypeptide or an amino acid sequence derived from an Es polypeptide. 000105) In some embodiments of the present invention, in which the "serpin-domain" fusion protein

МАР" включає поліпептидну послідовність Ес, поліпептидна послідовність Ес може мати амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 3-7 і 43-73. В інших варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок "серпін-домен М/АР" включає поліпептидну послідовність Ес, поліпептидна послідовність Ес щонайменше на 50 95, 60 Фо, 65 95, 70 Уо, 75 Фо, 80 95, 85 95, 90 9о, 9195, 9295, 9395, 94965, 9595, 960, 9795, 9895 або 9995 ідентична амінокислотній послідовності зЕО ІЮО МО 3-7 і 43-73. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок "серпін-домен МАР" може також включати альбуміновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з альбумінового поліпептиду. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки "серпін-альбумін-доменMAP" includes the polypeptide sequence Es, the polypeptide sequence Es can have the amino acid sequence ZE IUO MO: 3-7 and 43-73. In other embodiments of the present invention, in which the fusion protein "serpin-domain M/AP" includes the polypeptide sequence Es, the polypeptide sequence of Es is at least 50 95, 60 Fo, 65 95, 70 Uo, 75 Fo, 80 95, 85 95, 90 9o, 9195, 9295, 9395, 94965, 9595, 960, 9795, 9895 or 9995 identical to the amino acid sequence of EO IJU MO 3-7 and 43-73. In some embodiments of the present invention, the "serpin-MAP domain" fusion protein may also include an albumin polypeptide or an amino acid sequence derived from an albumin polypeptide. These embodiments of the present invention are incorporated herein. under the general name "fused proteins" serpin-albumin-domain

МАР". У цих варіантах здійснення даного винаходу цей термін не обмежує конкретний порядок.MAR". In these embodiments of the present invention, this term does not limit the specific order.

Наприклад, послідовність злитого білка може бути "серпін-альбумін-домен УМАР", "серпін-доменFor example, the sequence of the fusion protein can be "serpin-albumin-domain UMAR", "serpin-domain

М/АР-альбумін" або будь-яким варіантом їх комбінації. Злиті білки "серпін-альбумін-доменM/AR-albumin" or any variant of their combination. Fusion proteins "serpin-albumin-domain

ММАР", описані в даній заявці, включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, поліпептид, що містить домен УМАР, або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду, що містить домен УМАР, і альбуміновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з альбумінового поліпептиду. 000106) У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок "серпін-доменMMAPs" described in this application include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin, a UMAP domain-containing polypeptide or an amino acid sequence derived from a UMAP domain-containing polypeptide, and an albumin polypeptide or amino acid sequence that derived from an albumin polypeptide. 000106) In some embodiments of the present invention, in which the serpin-domain fusion protein

МАР" включає поліпептидну послідовність альбуміну, поліпептидна послідовність альбуміну включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 14-15, описану а даній заявці. В інших варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок "серпін-домен УМАР" включає поліпептидну послідовність альбуміну, поліпептидна послідовність альбуміну щонайменше на 50 95, 60 95, 65 Фо, 70 бо, 75 Уо, 80 9о, 85 Фо, 90 9, 91 Уо, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 90, 96 Фо, 97 9о, 98 о або 99 95 ідентична будь-якій з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 14 або 15.MAP" includes the polypeptide sequence of albumin, the polypeptide sequence of albumin includes the amino acid sequence ZEO IO MO: 14-15, described in this application. In other embodiments of the present invention, in which the fusion protein "serpin-domain UMAR" includes the polypeptide sequence of albumin, the polypeptide sequence albumin at least 50 95, 60 95, 65 Fo, 70 bo, 75 Uo, 80 9o, 85 Fo, 90 9, 91 Uo, 92 Fo, 93 9o, 94 95, 95 90, 96 Fo, 97 9o, 98 o or 99 95 is identical to any of the amino acid sequences of ZEO IU MO: 14 or 15.

І000107| У деяких варіантах здійснення даного винаходу другий поліпептид (Поліпептид 2) 60 серпінового злитого білка є альбуміновим поліпептидом або походить з альбумінового поліпептиду. Ці варіанти здійснення даного винаходу об'єднані в даній заявці під загальною назвою "злиті білки "серпін(іа)--альбумін". Злиті білки "серпін-альбумін", описані в даній заявці, включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, і альбуміновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з альбумінового поліпептиду. Додатково, даний винахід стосується злитих білків "серпін-зв'язувальний альбумін поліпептид", в якого альбумін функціонально зв'язаний з серпіном через проміжну зв'язувальну молекулу. В даній заявці серпін нековалентно або ковалентно зв'язаний з людським сироватковим альбуміном (НЗА, питап зегит аїІБитіп). 0001081) У варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептидну послідовність альбуміну, поліпептидна послідовність альбуміну злитого білка є поліпептидом людського сироваткового альбуміну або амінокислотною послідовністю, що отримується з людського сироваткового альбуміну. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок включає поліпептидну послідовність людського сироваткового альбуміну з наступною амінокислотною послідовністю:I000107| In some embodiments of the present invention, the second polypeptide (Polypeptide 2) of the 60 serpin fusion protein is an albumin polypeptide or is derived from an albumin polypeptide. These embodiments of the present invention are combined in this application under the general name "serpin(ia)-albumin fusion proteins". The "serpin-albumin" fusion proteins described in this application include at least a serpin polypeptide or the resulting amino acid sequence from serpin, and an albumin polypeptide or an amino acid sequence derived from an albumin polypeptide. Additionally, the present invention relates to "serpin-binding albumin polypeptide" fusion proteins in which albumin is functionally linked to a serpin through an intermediate linker molecule. in this application, the serpin is non-covalently or covalently linked to human serum albumin (NZA, pitap zegit aiIBytp). 0001081) In embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an albumin polypeptide sequence, the albumin polypeptide sequence of the fusion protein is a human serum albumin polypeptide or an amino acid sequence derived from human serum albumin. In some embodiments of the present invention, the fusion protein comprises a polypeptide sequence of human serum albumin with the following amino acid sequence:

ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАБАОМІ ООЮСРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОЕЗАЕМСОКVANKOZEMANAEKOI SEEMEKAI MITABAOMI OYUSREREONUKI MMEMTERAKTOMAOEZAEMSOK

НТ РаОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕЇ ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОУММСТАЄЕНОМЕNT RaOKI STMATI VETUSEMAOSSAKOEREVMESEI ONKOOMRMMI RAI MAREMOUMMSTAYEENOME

ЕТЕККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГЇ ЕЕАКАУКААЕТЕССОААОКААСІ І РКІ ОЕЇ АОСЕСКАЗЗАКОНІ КETEKKMI MEIAVANRUEMAREGY EEAKAUKAAETESSOAAAOKAASI AND RKI OEII AOSESKAZZAKONI K

САБІ ОКЕСЕВАРКАМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗКІ МУТОЇ ТКУНТЕССНОаОІ І ЕСАВОВАВІ АКМІСЕSABI OKESEVARKAMAMAVI BOVERKAERAEUZKI MUTOY TKUNTESSNOaOI AND ESAVOVAV AKMISE

МООБ5ІЗОКІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОВІ РОБ ААРЕМЕЗКОУСКММАЕАКОМУБІ СМЕЇ МЕУMOOB5IZOKI KESSECRI EXZNSIAEMEMOEMRAOVI ROB AAREMEZKOUSKMMMAEAAKOMUBI SMEI MEU

АВАНРОУБУМЦІІ ВІ АКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСТМАКМЕРЕРКРІ МЕЕРОМИКОМСЕЇ ГЕО! СЕУКAVANROUBUMTSII AND ACTUETT EXSAAAORNESTMAKMERERKRRI MEEROMYKOMSEII GEO! SEUK

ЕОМАГ УВУТККУРОУЗТРТІ МЕУЗА М КМаЗКОСКНРЕАКАМРСАЕОМІ З5УМІ МОЇ СМІ НЕКТРУEOMAG UVUTKKUROUZTRTI MEUSA M KMaZKOSKNREAKAMRSAEOMI Z5UMI MY SMI NECTRO

ЗОАМТКОССТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕТМУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕНОЇІККОТАЇ МЕІЇ МКНКРКZOAMTKOSSSTEBI UMAARSEZAGEMOETMURKERMAEEEETENAVISTI BEKENOYIIKKOTAI MEII MKNKRK

АТКЕОЇ КАММОБЕААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ а (5ЕО ІО МО: 14) 0001091) У варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептидну послідовність альбуміну, поліпептидну послідовність альбуміну злитого білка включає поліпептидну послідовність людського сироваткового альбуміну, яка щонайменше на 50 то, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 75 б, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 95, 97 9, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 14. 0001101) У варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходуATKEOYI KAMMOBEAAEMEKSKAVOKETSEAEESKKI MAABOAAI a (5EO IO MO: 14) 0001091) In embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an albumin polypeptide sequence, the albumin polypeptide sequence of the fusion protein includes a human serum albumin polypeptide sequence that is at least 50 to 600 to . MO: 14. 0001101) In embodiments of this invention, in which the fusion protein of this invention

Зо включає поліпептидну послідовність альбуміну, поліпептидну послідовність альбуміну злитого білка включає домен З поліпептидною послідовності людського сироваткового альбуміну з наступною амінокислотною послідовністю:Zo includes the albumin polypeptide sequence, the albumin polypeptide sequence of the fusion protein includes domain C of the human serum albumin polypeptide sequence with the following amino acid sequence:

ЕЕРОМІІКОМСЕЇ РЕОЇ СЕМКЕОМАГІ МАУТККУРОМУЗТРТІ МЕМУЗАМІ аКМаЗзКОСКНРЕАКАEEROMIIKOMSEI REOYI SEMKEOMAGI MAUTKKUROMUZTRTI MEMUZAMI aKMaZzKOSKNREAKA

МРСАЕОМІ ЗУМІ МОЇ СМІ НЕКТРУБОВУТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕТУУМРКЕЕРМАЕТЕТЕНАОІMRSAEOMI ZUMI MY SMI NEKTRUBOVUTKOSTEBI UMAARSEZAGEMOETUUMRKEERMAETETENAOI

СТІ ЗЕКЕВОЇККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОРЕААЕМЕКССКАОСОКЕТСЕАЕЕСККІ МАSTI ZEKEVOYIKKOTAI ME UKNKRKATKEOYI KAMOREAAAMEKSKAOSOKETSEAEESKKI MA

(ЗЕО ІО МО: 15) 000111) У варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептидну послідовність альбуміну, поліпептидну послідовність альбуміну злитого білка включає поліпептидну послідовність людського сироваткового альбуміну, яка щонайменше на 50 то, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 75 б, 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 95, 97 9, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15.(ZEO IO MO: 15) 000111) In embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an albumin polypeptide sequence, the albumin polypeptide sequence of the fusion protein includes a human serum albumin polypeptide sequence that is at least 50 to, 600 to, 65 to, 70 Zo, 75 b, 80 to, 85 to, 90 to, 91 to, 92 to, 93 to, 94 to, 95 to, 96 95, 97 9, 98 95 or 99 95 is identical to the amino acid sequence of ZEO IU MO: 15.

ІЇ000112| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептидну послідовність альбуміну, злитий білок зв'язаний з людським сироватковим альбуміном через проміжний альбумін-зв'язувальний поліпептид. Альбумін- зв'язувальний поліпептид може бути антитілом або фрагментом антитіла або може бути отриманий з антитіла або фрагмента антитіла. У переважному варіанті здійснення даного винаходу альбумін-зв'язувальний поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з антитіла або з фрагмента антитіла, отримують з послідовності химерного, гуманізованого або повністю людського антитіла. Термін "фрагмент антитіла" включає одноланцюгове антитіло,II000112| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an albumin polypeptide sequence, the fusion protein is linked to human serum albumin through an intermediate albumin-binding polypeptide. The albumin-binding polypeptide may be an antibody or antibody fragment or may be derived from an antibody or antibody fragment. In a preferred embodiment of the present invention, the albumin-binding polypeptide or amino acid sequence obtained from an antibody or antibody fragment is obtained from the sequence of a chimeric, humanized or fully human antibody. The term "antibody fragment" includes a single-chain antibody,

Еаб-фрагмент, Е(аб)2-фрагмент, зсЕм, 5зсАБ, дАБ і однодоменний важкий ланцюг антитіла і однодоменний легкий ланцюг антитіла. Додатково, альбумін-зв'язувальний поліпептид може бути альбумін-зв'язувальним пептидом. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є злитий з серпіном альбумін-зв'язувальний поліпептид, в якому альбумін-зв'язувальний поліпептид є доменом З стрептококового білка (з або послідовністю, що отримується з домену З стрептококового білка 0.Eab-fragment, E(ab)2-fragment, zsEm, 5zsAB, dAB and single-domain heavy chain of antibodies and single-domain light chain of antibodies. Additionally, the albumin-binding polypeptide may be an albumin-binding peptide. Another embodiment of the present invention is an albumin-binding polypeptide fused to a serpin, in which the albumin-binding polypeptide is a domain C of streptococcal protein (with or a sequence derived from domain C of streptococcal protein 0.

І000113)| У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитих білків "серпінга)»- альбумін" включає щонайменше амінокислотну послідовність частини петлі реакційного центра білка ААТ. В деяких варіантах здійснення даного винаходу частина петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 1. 60 В деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитих білків "серпін-I000113)| In some embodiments of the implementation of this invention, the serpin polypeptide of fusion proteins "serpinga)"-albumin" includes at least the amino acid sequence of part of the loop of the reaction center of the AAT protein. In some embodiments of the present invention, part of the loop of the reaction center of the AAT protein includes at least the amino acid sequence zEO IU MO: 1. 60 In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of fusion proteins "serpin-

альбумін" включає щонайменше амінокислотну послідовність варіанту частини петлі реакційного центра білка ААТ. В деяких варіантах здійснення даного винаходу варіант частини петлі реакційного центра білка ААТ включає щонайменше амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ"albumin" includes at least the amino acid sequence of the variant part of the reaction center loop of the AAT protein. In some embodiments of the present invention, the variant part of the loop part of the reaction center protein AAT includes at least the amino acid sequence 5EO IU

МО: 32 або 5ЕБЕО ІЮ МО: 33. В деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитих білків "серпін-альбумін" включає щонайменше поліпептидну послідовність повнорозмірного людського ААТ з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 2. В деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-діючий на цитокін поліпептид" включає або походить з щонайменше повнорозмірної поліпептидної послідовності людського ААТ з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 80. В деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитого білка "серпін-альбумін" включає поліпептидну послідовність людського ААТ, яка щонайменше на 50 95, 60 9о, 65 Об, 7095, 7596, 80 96, 8595, 90 95, 91 96, 9295, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 Зо, 98 90 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 2 або 32, або 33, або 80.MO: 32 or 5EBEO IJU MO: 33. In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of "serpin-albumin" fusion proteins includes at least the polypeptide sequence of full-length human AAT with the amino acid sequence 5EO IJU MO: 2. In some embodiments of the implementation of this invention, the serpin polypeptide of the fusion protein "serpin-cytokine-acting polypeptide" includes or is derived from at least the full-length polypeptide sequence of human AAT with the amino acid sequence 5EO I MO: 80. In some embodiments of the implementation of this invention, the serpin polypeptide of the "serpin-albumin" fusion protein includes a polypeptide sequence of human AAT that at least 50 95, 60 9o, 65 Ob, 7095, 7596, 80 96, 8595, 90 95, 91 96, 9295, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 Zo, 98 90 or 99 95 identical to the amino acid sequences of ZEO IYUO MO: 2 or 32, or 33, or 80.

І000114)| У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпіновий поліпептид злитих білків "серпін-альбумін" включає поліпептидну послідовність ААТ або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду ААТ, що є або отримується з однієї або більше поліпептидних послідовностей людського ААТ з обліковими номерами в сСепВапк ААВ59495.1,I000114)| In some embodiments of the present invention, the serpin polypeptide of serpin-albumin fusion proteins comprises an AAT polypeptide sequence or an amino acid sequence derived from an AAT polypeptide that is or is derived from one or more human AAT polypeptide sequences with accession numbers in cSepVapk AAB59495.1,

САу15161.1, РОТ1009.3, ААВ59375.1, АДАБ1546.1, САА25838.1, МР 001002235.1, СААЗ4982.1,CAu15161.1, ROT1009.3, AAV59375.1, ADAB1546.1, САА25838.1, MR 001002235.1, САAZ4982.1,

МР 001002236.1, МР 000286.3, МР 001121179.1, МР 001121178.1, МР 001121177.1,MR 001002236.1, MR 000286.3, MR 001121179.1, MR 001121178.1, MR 001121177.1,

МР 001121176.16, МР 001121175.1, МР 001121174.1, МР. 001121172.1 і/або ААА51547.1. 000115) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки модифіковані для підвищення або іншого інгібування протеолітичного розщеплення, наприклад, за допомогою мутації одного або більше сайтів протеолітичного розщеплення. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки модифіковані для зміни або іншої модуляції ефекторної функції Ес злитого білка, при одночасному збереженні зв'язувальної і інгібуючої функції в порівнянні з незміненим злитим білком. Ефекторні функції Ес включають, але не обмежуються, наприклад, зв'язуванням Ес-рецептора, запобіганням вивільненню прозапального медіатора при зв'язуваніMR 001121176.16, MR 001121175.1, MR 001121174.1, MR. 001121172.1 and/or AAA51547.1. 000115) In some embodiments of the present invention, the fusion proteins are modified to increase or otherwise inhibit proteolytic cleavage, for example, by mutating one or more proteolytic cleavage sites. In some embodiments of the present invention, the fusion proteins are modified to change or otherwise modulate the effector function of the Es fusion protein, while maintaining the binding and inhibitory function compared to the unchanged fusion protein. Es effector functions include, but are not limited to, for example, Es receptor binding, prevention of proinflammatory mediator release upon binding

Ес-рецептора, фагоцитозом, модифікованою антитілозалежною клітинноопосередкованою цитотоксичністю, модифікованої комплементзалежною цитотоксичністю, модифікованимE-receptor, phagocytosis, modified antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, modified complement-dependent cytotoxicity, modified

Зо глікозилюванням залишку Азп297 (індекс ЄС нумерації за Кабаї, Кабаї єї а! 1991 б5едиепсез оїWith glycosylation of the Azp297 residue (EU index of numbering according to Kabai, Kabai, 1991

Ргоївїпв ої Іттипоїіодіса! Іпіеге5) поліпептиду Ес. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки мутовані або по-іншому модифіковані для регуляції зв'язування Ес- рецептора. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес модифікований для посилення зв'язування ЕсКп. Прикладами мутацій поліпептиду Ес, що посилюють зв'язування зRgoivipv oi Ittipoiiodisa! Ipiege5) polypeptide Es. In some embodiments of the present invention, the fusion proteins are mutated or otherwise modified to regulate Es receptor binding. In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide is modified to enhance EsKp binding. Examples of Es polypeptide mutations that increase binding to

ЕсКп, є Меї252Туг, зег254ТПпг, Тпг256СІи (М252У, 5256, Т256Е) (нумерація за Кабаї, баІкАсдна еї а! 2006, 9. Віої Снет Мої 281(33) 23514-23524) або Меї428їІ еи і Азп4345ег (М428І, М4345) (7аіємзКу єї а! 2010 Майте Віоїеси, Мої. 28(2) 157-159) (індекс ЄС за Карбаї єї а! 1991 Зедиепсев ої Ргоївеіп5 ої Іттипоїіодіса! Іпіеге5) або Меї428МаІ і Азп4345ег (М428М, М4345) при використанні системи нумерації за Караї. У деяких варіантах здійснення даного винаходу мутований або модифікованого поліпептид Ес включає одну або більше мутації, вибрані з групи, яка складається з Меї252Туг (М252У), бБег254Тпг (525671), Тпг256бІй (Т256Е), Меї4281 еи (М4281), Меї428маї (М428М), Азп4345ег (М4345) і їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення даного винаходу частина поліпептиду Ес мутована або по-іншому модифікована для запобігання опосередкованої Ес димеризації (хУіпд еї а! 2012 у). ВіоїЇ Спет 287(23): 19399-19408).EsKp, is Mei252Tug, zeg254TPpg, Tpg256SIy (M252U, 5256, T256E) (numbering according to Kabai, baIkAsdna ei a! 2006, 9. Vioi Snet Moi 281(33) 23514-23524) or Mei428iI ei and Azp434 5eg (M428I, M4345) ( 7aiemzKu ei a! 2010 Mayte Vioyesi, Moi. 28(2) 157-159) (EU index according to Karbayi ei a! 1991 Zedyepsev oi Rgoiveip5 oi Ittipoiiodisa! Ipiege5) or Mei428MaI and Azp4345eg (M428M, M4345) when using the number system ation for Karai . In some embodiments of the present invention, the mutated or modified Es polypeptide includes one or more mutations selected from the group consisting of Mei252Tug (M252U), bBeg254Tpg (525671), Tpg256bIi (T256E), Mei4281ei (M4281), Mei428mai (M428M), Azp4345eg (M4345) and their combinations. In some embodiments of the present invention, a portion of the Es polypeptide is mutated or otherwise modified to prevent Es-mediated dimerization (xUipd eyi a! 2012 u). Biol Speth 287(23): 19399-19408).

В цих варіантах здійснення даного винаходу злитий білок є мономерним в природі. 000116) Злиті білки і їх варіанти, представлені в даній заявці, мають інгібуючу активність, наприклад, інгібуючою серинові протеази, такі як еластаза нейтрофілів людини, серинова протеаза з хімотрипсиновим фолдом, що секретується нейтрофілами при запальній відповіді.In these embodiments of the present invention, the fusion protein is monomeric in nature. 000116) Fusion proteins and their variants presented in this application have inhibitory activity, for example, inhibiting serine proteases, such as elastase of human neutrophils, serine protease with a chymotrypsin fold, which is secreted by neutrophils during an inflammatory response.

Злиті білки, представлені в даній заявці, повністю або частково зменшують або по-іншому модулюють експресію або активність серинових протеаз при зв'язувані або при іншій взаємодії з сериновою протеазою, напр., з людською сериновою протеазою. Зниження або модуляція біологічної функції серинової протеази відбувається повністю або частково при взаємодії злитих білків і білка, поліпептиду і/або пептиду серинової протеази людини. Вважається, що злиті білки повністю інгібують експресію або активність серинової протеази, якщо рівень експресії або активності серинової протеази в присутності злитого білка знижується щонайменше на 95 95, напр., на 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 в порівнянні з рівнем експресії або активності серинової протеази при відсутності взаємодії, напр., зв'язування, зі злитим білком, описаним в даній заявці. Вважається, що злиті білки частково інгібують експресію або активність серинової протеази, якщо рівень експресії або активності серинової протеази в присутності злитого білка 60 знижується менше ніж на 95 95, напр., 10 95, 20 Ув, 25 95, ЗО 90, 40 Уо, 50 бо, 6О Зо, 75 90, 80 Фо,The fusion proteins presented in this application fully or partially reduce or otherwise modulate the expression or activity of serine proteases when binding or otherwise interacting with a serine protease, eg, with human serine protease. Reduction or modulation of the biological function of serine protease occurs in whole or in part in the interaction of fusion proteins and protein, polypeptide and/or peptide of human serine protease. Fusion proteins are said to completely inhibit serine protease expression or activity if the level of serine protease expression or activity in the presence of the fusion protein is reduced by at least 95 95, e.g., 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, or 100 95 compared to with the level of expression or activity of a serine protease in the absence of interaction, e.g., binding, with the fusion protein described in this application. Fusion proteins are considered to partially inhibit the expression or activity of a serine protease if the level of expression or activity of the serine protease in the presence of the fusion protein 60 is reduced by less than 95 95, e.g., 10 95, 20 Uv, 25 95, ZO 90, 40 Uo, 50 bo, 6O Zo, 75 90, 80 Fo,

85 95 або 90 95 в порівнянні з рівнем експресії або активності серинової протеази при відсутності взаємодії, напр., зв'язування, зі злитим білком, описаним в даній заявці.85 95 or 90 95 compared to the level of expression or activity of the serine protease in the absence of interaction, eg, binding, with the fusion protein described in this application.

Ї000117| Злиті білки, описані в даній заявці, застосовні по ряду терапевтичних, діагностичних і профілактичних показників. Наприклад, злиті білки застосовні в лікуванні ряду захворювань і порушень у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення даного винаходу серпінові злиті білки, включаючи описані в даній заявці злиті білки, застосовні для лікування, зменшення симптомів, полегшення і/або затримок розвитку захворювань або порушень у суб'єкта, який страждає на захворювання або порушення або має підвищений ризик розвитку захворювання або порушення, вибраного з недоліку альфа-1-антитрипсину (ААТ, аїрпа-1-апійгурвіп), емфіземи, хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ), синдрому гострої дихальної недостатності, алергічної астми, кістозного фіброзу, раку легень, ішемічного-реперфузійного пошкодження, в тому числі ішемічне-реперфузійне пошкодження після пересадки серця, інфаркту міокарда, ревматоїдного артриту, септичного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, хвороби Крона, псоріазу, діабету І і/або ІІ типу, бактерійних інфекцій, грибкових інфекцій, вірусних інфекцій, пневмонії, сепсису, реакції "трансплантат проти хазяїна", загоєння рани, системного червоного вовчака і розсіяного склерозу. 000118) Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають злитий білок даного винаходу, включаючи модифіковані злиті білки й інші варіанти, а також придатного носія.І000117| The fusion proteins described in this application are applicable for a number of therapeutic, diagnostic and prophylactic indications. For example, fusion proteins are useful in the treatment of a number of diseases and disorders in a subject. In some embodiments of the present invention, serpin fusion proteins, including the fusion proteins described herein, are useful for treating, reducing the symptoms of, ameliorating and/or delaying the development of a disease or disorder in a subject suffering from or at increased risk of developing a disease or disorder a disease or disorder selected from alpha-1-antitrypsin (AAT, airpa-1-apigurvip) deficiency, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory failure syndrome, allergic asthma, cystic fibrosis, lung cancer, ischemia-reperfusion injury , including ischemic-reperfusion injury after heart transplantation, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, septic arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, psoriasis, type I and/or type II diabetes, bacterial infections, fungal infections, viral infections, pneumonia , sepsis, graft-versus-host reaction, wound healing, systemic lupus erythematosus, and multiple sclerosis. 000118) Pharmaceutical compositions according to this invention include a fusion protein of this invention, including modified fusion proteins and other variants, as well as a suitable carrier.

Ці фармацевтичні композиції можна включити в набори, такі як, наприклад, діагностичні набори.These pharmaceutical compositions can be included in kits, such as, for example, diagnostic kits.

Короткий опис креслень 000119) Фігура 1А являє собою схематичне зображення деяких варіантів застосування злитих білків "серпін-Ес" відповідно до даного винаходу. Серпін може знаходитися в будь-якому положенні в складі злитого білка. Також представлені злиті білки "серпін-Ес", що включають декілька серпінових поліпептидів. Фігура 1В являє собою фотографію результату електрофорезу в поліакриламідному гелі (ПААГ) з додецилсульфатом натрію, що показує отримані з сироватки ААТ (доріжка 1), ААТ-Ес1 (доріжка 2, Ес людського ІдДС1) і ААТ-ЕЇ -Рс1 (доріжка 3, мутації Меї351СІм, Меї358І еи в ААТ, Ес людського ІдДС1). Фігура 1С являє собою графік, що показує інгібування активності еластази нейтрофілів злитими білками ААТ-Ес. Фігура 10 являє собою фотографію результату електрофорезу в ПААГ з додецилсульфатом натрію, що показує чотиривалентний ААТ-Ес-ААТ, що містить два поліпептиду ААТ на один поліпептидBrief description of drawings 000119) Figure 1A is a schematic representation of some options for the use of "serpin-E" fusion proteins according to the present invention. Serpin can be in any position in the fusion protein. Fusion proteins "serpin-E" including several serpin polypeptides are also presented. Figure 1B is a photograph of the result of polyacrylamide gel electrophoresis (PAAG) with sodium dodecyl sulfate, showing serum-derived AAT (lane 1), AAT-Es1 (lane 2, Es of human IDS1) and AAT-EI-Pc1 (lane 3, mutations Mei351Sim, Mei358I ei in AAT, ES of human IDS1). Figure 1C is a graph showing inhibition of neutrophil elastase activity by AAT-Es fusion proteins. Figure 10 is a photograph of sodium dodecyl sulfate PAGE electrophoresis showing tetravalent AAT-Es-AAT containing two AAT polypeptides per polypeptide

Ес. Фігура 1 Е являє собою графік, що показує інгібування активності еластази нейтрофілів злитим чотиривалентним білком ААТ-Ес-ААТ. Фігура 1Е являє собою графік, що показує ефект елюювання зі смоли з протеїном А при низькому рН, при цьому здатність злитого білка "ААТ-Es. Figure 1E is a graph showing the inhibition of neutrophil elastase activity by the tetravalent AAT-Es-AAT fusion protein. Figure 1E is a graph showing the effect of elution from resin with protein A at low pH, while the ability of the fusion protein "AAT-

Ес", елюйованого при низькому рн, інгібувати еластазу нейтрофілів сильно знижена. Фігура 165 являє собою графік, що показує, що подвійний мутант ААТ-ЕЇ-Ес (мутації Меїз3з51с1|ми,Es" eluted at low pH, inhibition of neutrophil elastase is greatly reduced. Figure 165 is a graph showing that the double mutant AAT-EII-Es (mutations Meiz3z51c1|my,

Меїз58і еи) стійкий до інактивації НгО»г (кінц.) в порівнянні з ААТ дикого типу і з одиночним мутантом ААТ-ЕМ-Ес (Меї351сІ0). Фігура 1Н являє собою графік, що показує швидкість сироваткового кліренса отриманого з сироватки ААТ (5д0ААТ, зегут аегімейд ААТ) в порівнянні зMeiz58i ei) is resistant to inactivation by NgO»g (end.) in comparison with wild-type AAT and with the single mutant AAT-EM-Es (Mei351cI0). Figure 1H is a graph showing the rate of serum clearance of serum-derived AAT (5d0AAT, zegut aegimeid AAT) compared with

ААТ-Бс у щурів, що отримали дозу мг/кг білка (3 щури/досліджуваний білок). Час напіввиведення ААТ-Ес значно більший ніж у задААТ. 000120) Фігура 2А являє собою схематичне зображення деяких варіантів застосування злитих білків "серпін-діючий на цитокін поліпептид" даного винаходу. Серпін можна з'єднати або з важким ланцюгом, або з легким ланцюгом, або як з важким, так і з легким ланцюгом антитіла.AAT-Bs in rats that received a dose of mg/kg protein (3 rats/test protein). The half-life of AAT-Es is significantly longer than that of zADAAT. 000120) Figure 2A is a schematic representation of some variants of the use of "serpin-acting cytokine polypeptide" fusion proteins of this invention. A serpin can be linked to either a heavy chain, or a light chain, or both a heavy and a light chain of an antibody.

Також наведені злиті білки "серпін-рецептор цитокіну". Фігура 28 являє собою фотографію результату електрофорезу в ПААГ з додецилсульфатом натрію, що показує антитіло 02Е7 (доріжка 1) і антитіло О2Е7, з важким ланцюгом якого злитий ААТ (доріжка 2). Фігура 2С являє собою графік, що показує інгібування активності еластази нейтрофілів антитілом 02Е7, злитим з"Serpin-cytokine receptor" fusion proteins are also shown. Figure 28 is a photograph of the result of electrophoresis in PAAG with sodium dodecyl sulfate, showing antibody 02E7 (lane 1) and antibody O2E7 with a heavy chain fused to AAT (lane 2). Figure 2C is a graph showing the inhibition of neutrophil elastase activity by antibody 02E7 fused to

ААТ. Виділений з сироватки ААТ показаний як позитивний контроль, в той час як антитіло 0О2Е7 в індивідуальному вигляді показане як негативний контроль інгібування еластази нейтрофілів.JSC AAT isolated from serum is shown as a positive control, while the 0O2E7 antibody in individual form is shown as a negative control of neutrophil elastase inhibition.

І000121| Фігура ЗА являє собою схематичне зображення деяких варіантів застосування злитих білків "серпін-Ес-УМАР". Фігура ЗВ являє собою фотографію результату електрофорезу вI000121| Figure ZA is a schematic representation of some options for the use of "serpin-S-UMAR" fusion proteins. Figure ZV is a photograph of the result of electrophoresis in

ПААГ з додецилсульфатом натрію, що показує ААТ-Ес-ЕГАРІМ (доріжка 1) ії ААТ-Ес-51І РІ (доріжка 2). Фігура ЗС являє собою графік, що показує інгібування активності еластази нейтрофілів за допомогою злитого білка "ААТ-Ес-елафін" і злитого білка "ААТ-Ес-51І РІ". Злитий білок ААТ-Ес і виділений з сироватки ААТ включені для порівняння.PAAG with sodium dodecyl sulfate showing AAT-Es-EGARIM (lane 1) and AAT-Es-51I RI (lane 2). Figure 3C is a graph showing the inhibition of elastase activity of neutrophils by the fusion protein "AAT-Es-elafin" and the fusion protein "AAT-Es-51I RI". AAT-Es fusion protein and AAT isolated from serum are included for comparison.

І000122| Фігура 4А являє собою схематичне зображення деяких варіантів застосування злитих білків "ААТ-Н5БА". Фігура 48 являє собою фотографію результату електрофорезу в ПААГ з додецилсульфатом натрію, що показує злитий білок "ААТ-Н5БА". Фігура 4С являє собою графік, що показує інгібування активності еластази нейтрофілів за допомогою "ААТ-НБА" в бо порівнянні з виділеним з сироватки ААТ.I000122| Figure 4A is a schematic representation of some options for the use of "AAT-H5BA" fusion proteins. Figure 48 is a photograph of the result of sodium dodecyl sulfate PAGE electrophoresis showing the AAT-H5BA fusion protein. Figure 4C is a graph showing inhibition of elastase activity of neutrophils by "AAT-NBA" compared to AAT isolated from serum.

Докладний опис винаходу (000123) Еластаза нейтрофілів людини є сериновою протеазою з хімотрипсиновим доменом, що секретується під час запалення. Порушена активність еластази нейтрофілів приводить до прогресуючої деградації еластинових тканин і до повільного руйнування альвеолярних структур легень, що викликає емфізему і фіброз легень (І ипдагейМа еї а! 2008 Іпі. У. Віоспет Сеї Віо! 40:1287). Часто порушена активність еластази нейтрофілів зумовлена порушенням балансу протеази і її природного інгібітора альфа-1-антитрипсину (ААТ, аїрпа1-апійгурвіп). Такий дисбаланс зумовлений посиленням інфільтрації нейтрофілів в легенях, що спостерігається в легенях курців і пацієнтів з кістозним фіброзом або з синдромом гострої дихальної недостатності. У свою чергу, через недостатність ААТ, як правило, викликаної точковою мутацією, через яку АТТ агрегує і накопичується в печінці, в легенях спостерігається неконтрольована активність еластази нейтрофілів. Індивіди з нестачею ААТ мають підвищений ризик розвитку емфіземи, ХОХЛ, захворювань печінки і ряду інших станів. (0001241 Недолік ААТ спостерігається приблизно у 100000 американців (за оцінками Фонду "АІрпа-1 Рошипааїйоп"), і багато які хворі вмирають у віці 30-50 років. У цей час існує лише декілька схвалених ЕОА (Боой апа Огид Аатіпівігайоп, Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів) лікарських засобів для лікування недоліку АТТ (Ргоїавіїпе, Агаїавзіє, 7етаїга?є, СіПазвіах). Кожний лікарський засіб є природним ААТ, отриманим з об'єднаної плазми крові людини, що, очевидно, недостатньо для задоволення клінічних потреб.Detailed description of the invention (000123) Human neutrophil elastase is a serine protease with a chymotrypsin domain that is secreted during inflammation. Disrupted elastase activity of neutrophils leads to progressive degradation of elastin tissues and slow destruction of lung alveolar structures, which causes emphysema and lung fibrosis (I ipdageiMa ei a! 2008 Ipi. U. Viospet Sei Vio! 40:1287). Often, impaired elastase activity of neutrophils is due to a violation of the balance of protease and its natural inhibitor alpha-1-antitrypsin (AAT, airpa1-apiygurvip). Such an imbalance is due to increased infiltration of neutrophils in the lungs, which is observed in the lungs of smokers and patients with cystic fibrosis or acute respiratory failure syndrome. In turn, due to AAT deficiency, usually caused by a point mutation, due to which ATT aggregates and accumulates in the liver, uncontrolled elastase activity of neutrophils is observed in the lungs. Individuals with AAT deficiency have an increased risk of developing emphysema, COPD, liver disease, and a number of other conditions. (0001241 AAT deficiency affects approximately 100,000 Americans (according to the AIrpa-1 Roshippaiyop Foundation), and many sufferers die between the ages of 30 and 50. At this time, there are only a few approved EOAs (Booy apa Ogid Aatipivigayop, Office of Control for the quality of food products and medicinal products) drugs for the treatment of ATT deficiency (Rgoiaviipe, Agaiavzie, 7etaiga?e, SiPazviach). Each drug is a natural AAT obtained from pooled human blood plasma, which is obviously insufficient to meet clinical needs

Також ці продукти мають короткий час напіввиведення з сироватки (Т1/»2 становить приблизно 5 днів) і вимагають щотижневих інфузій високої дози (60 мг/кг ваги тіла). В цей час ринок цих лікарських засобів оцінюється в 400 мільйонів доларів США. Ринок ААТ-подібних лікарських засобів, ймовірно, значно більший, судячи по тому, що 9595 індивідів з нестачею ААТ залишаються недіагностованими і беручи до уваги той факт, що ці лікарські засоби можуть бути ефективними в терапії патологій, що характеризуються підвищеною активністю еластази нейтрофілів у індивідів без недоліку ААТ (напр., з кістозним фіброзом, з синдромом гострої дихальної недостатності, викликаної курінням емфіземою і/або ХОХЛ). (000125) Передбачають, що ААТ має широкий спектр протизапальної активності (Тід еї аї 1993 У Ехр Мей 178:1629-1636, І ірепй еї а! 1996 Іттипо! 157:5126-5129, Роїї єї аїЇ, Чоштпаї оїAlso, these products have a short serum half-life (T1/»2 is approximately 5 days) and require weekly high-dose infusions (60 mg/kg body weight). At this time, the market for these drugs is estimated at 400 million US dollars. The market for AAT-like drugs is likely much larger, judging by the fact that 9,595 individuals with AAT deficiency remain undiagnosed and considering the fact that these drugs may be effective in the treatment of pathologies characterized by increased neutrophil elastase activity in individuals without AAT deficiency (for example, with cystic fibrosis, with the syndrome of acute respiratory failure caused by smoking, emphysema and/or COPD). (000125) It is assumed that AAT has a wide spectrum of anti-inflammatory activity (Tied et al. 1993 U Ehr Mei 178:1629-1636, Irepy et al. 1996 Ittypo! 157:5126-5129, Roiy et al.

Зо Ї енкосуїе Віоіоду 85 2009, дапсіаизКієпе єї а! 2007 9. Віої Спет 282(12): 8573-8582, Міга вї аї 2007 Іпї У Віоснет Сеї! Віо!ї 39:1165-1176). Нещодавно були отримані докази можливості застосування ААТ для лікування багатьох патологій людини, що не стосуються звичайно передбачуваних запальних станів дихальних шляхів. Було показано, що людський ААТ захищає мишей від вияву клінічних і гістопатологічних ознак експериментального аутоімунного енцефаломієліту, що дозволяє передбачити, що його можна застосовувати для лікування аутоїмунних захворювань, таких як розсіяний склероз або системна червоний вовчак (Бибгатапіап еї а 2011 Меїаб Вгаїп Оі5 26:107-113). Було показано, що сироватковий ААТ виявляє активність в моделях реакції ""трансплантат проти хазяїна" у гризунів (Тамага еї а! 2011Zo Y enkosuie Vioiodu 85 2009, dapsiaizKiepe eyi a! 2007 9. Vioi Speth 282(12): 8573-8582, Miga vi ai 2007 Ipi U Viosnet Sei! Journal 39:1165-1176). Recently, evidence has been obtained that AAT can be used for the treatment of many human pathologies that are not related to the commonly assumed inflammatory conditions of the respiratory tract. Human AAT has been shown to protect mice from clinical and histopathological signs of experimental autoimmune encephalomyelitis, suggesting that it may be used in the treatment of autoimmune diseases such as multiple sclerosis or systemic lupus erythematosus (Bibgatapiap eyi a 2011 Meiab Vgaip Oi5 26:107 -113). Serum AAT has been shown to be active in models of graft-versus-host disease in rodents (Tamaga et al. 2011

Ргос. Маї). Асад. осі. ОБА 109: 564-569, Магсопаез єї а! 2011 Віоой Мом 3;118(18):5031-9), що стало основою проведення клінічного дослідження на людині із застосуванням ААТ для лікування індивідів з рефрактерною до стероїдів гострою реакцією "трансплантат проти хазяїна" (МСТО1523821). Додатково, ААТ був ефективний в тваринних моделях діабету | ії ІЇ типу, в зменшенні запалення, захисті клітин панкреатичних острівців від апоптоза і забезпечення стійкості алотрансплантату клітин панкреатичних острівців (2папод еї а! 2007 біареїе5 56:1316- 1323, І ем/із єї а! 2005 Ргос Маї! Асай 5сі ОБА 102:12153-12158, І ем/ів єї аІ 2008 Ргос Маї! АсадRhos. Mai). Asad axis OBA 109: 564-569, Magsopaez eyi a! 2011 Viol Mom 3;118(18):5031-9), which became the basis of a human clinical trial using AAT for the treatment of individuals with steroid-refractory acute graft-versus-host disease (MSTO1523821). Additionally, AAT was effective in animal models of diabetes of type II, in reducing inflammation, protecting pancreatic islet cells from apoptosis and ensuring the stability of pancreatic islet cell allografts (2papod eyi a! 2007 biareye5 56:1316-1323, I em/iz eyi a! 2005 Rhos Mai! Asai 5si OBA 102: 12153-12158, I em/iv ei aI 2008 Rhos Mai! Asad

Зсі ОБА 105:16236-16241, Каїї5 еї а! 2010 Ісієї5 2:185-189). В цей час проводиться множина клінічних досліджень ранньої фази у людей з діабетом І! типу із застосуванням отриманих з сироватки ААТ-продуктів (МСТО1183468, МСТО1319331, МСТО1304537). 000126) Існуючі в цей час отримані з сироватки ААТ-продукти піддаються ретельному очищенню і дослідженню для забезпечення видалення патогенних вірусів, однак не можна повністю виключити ризик зараження інфекційними агентами. Більше того кількість сироватки обмежена, що обмежує можливості отримання ААТ з сироватки. Спроби вирішити проблеми, пов'язані з продуктами, що отримуються з сироватки і з їх виробництвом, були зосереджені на експресії рекомбінантного ААТ. Однак за 20 років роботи покоління терапевтично доступного рекомбінантного ААТ так і не вийшло на ринок (КагпаиКнома еї а! 2006 Атіпо Асіаз 30: 317). Як і продукти, що отримуються з плазми, рекомбінантні варіанти ААТ мають короткий час напіввиведення, низький вихід продукції і поганий розподіл в легенях. 0001271) Злиті білки даного винаходу мають поліпшеною функціональність в порівнянні з немодифікованою молекулою ААТ. Зв'язування поліпептиду ААТ з другим поліпептидом, який бо взаємодіє з неонатальним Ес-рецептором (РсКп, пеопага! Ес гесеріог), служить для підвищення часу напіввиведення з сироватки, що забезпечує необхідну пацієнтам перевагу при дозуванні.Zsi OBA 105:16236-16241, Kaiyi5 ei a! 2010 Isaiah5 2:185-189). At this time, a number of early phase clinical studies are being conducted in people with type 1 diabetes! type with the use of serum-derived AAT products (MSTO1183468, MSTO1319331, MSTO1304537). 000126) Currently, serum-derived AAT products undergo thorough purification and testing to ensure the removal of pathogenic viruses, but the risk of infection with infectious agents cannot be completely excluded. Moreover, the amount of serum is limited, which limits the possibility of obtaining AAT from serum. Attempts to solve the problems associated with products derived from serum and with their production have focused on the expression of recombinant AAT. However, in 20 years of work, a generation of therapeutically available recombinant AAT has not yet entered the market (KagpaiKnoma eyi a! 2006 Atipo Asiaz 30: 317). Like plasma-derived products, recombinant AAT variants have a short half-life, low product yield, and poor lung distribution. 0001271) The fusion proteins of this invention have improved functionality compared to the unmodified AAT molecule. The binding of the AAT polypeptide to the second polypeptide, which interacts with the neonatal E-receptor (PsKp, peopaga! Es geseriog), serves to increase the half-life from the serum, which provides the necessary advantage to patients during dosing.

Ці взаємодіючі з ЕсКп поліпептиди злитого білка включають поліпептиди Ес імуноглобулінів (Ід), що отримуються з людських ІдДС1, Ідс2, ІдсЗ, Ідс4 або ІдМ, і похідні людського альбуміну. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злитий білок включає мутації в частини ААТ, які роблять молекулу стійкішою до інактивації окисненням. Наприклад, Меї351с1|и, Меїз5в8і ей (ААТ-ЕЇ -Ес) демонструють стійкість до інактивації при окисненні НгОг» (Фігура 10). У той час якThese EsCp-interacting fusion protein polypeptides include Es immunoglobulin (Id) polypeptides derived from human IDS1, IDS2, IDS3, IDS4, or IDM, and derivatives of human albumin. In some embodiments of the present invention, the fusion protein includes mutations in parts of AAT that make the molecule more resistant to inactivation by oxidation. For example, Mei351c1|y, Meiz5v8i ey (AAT-EI -Es) demonstrate resistance to inactivation during oxidation of HgOg" (Figure 10). While

ААТ є природним протизапальним білком, деякі варіанти здійснення даного винаходу мають збільшену здатність зменшувати запалення при зв'язувані поліпептиду ААТ і діючого на цитокіни поліпептиду. Зв'язування двох протизапальних функції ААТ і другий поліпептид забезпечує більш виражену активність терапевтичного білка, ніж у кожного поліпептиду окремо.AAT is a natural anti-inflammatory protein, some embodiments of the present invention have an increased ability to reduce inflammation upon binding of the AAT polypeptide and the polypeptide acting on cytokines. The binding of two anti-inflammatory functions of AAT and the second polypeptide provides a more pronounced activity of the therapeutic protein than that of each polypeptide separately.

Додатково, зв'язування протиінфекційної активності ААТ зменшить ризик розвитку інфекції більшості діючих на цитокіни біологічних препаратів. Деякі варіанти здійснення даного винаходу представляють активніші протизапальні і протиїнфекційні білки за рахунок зв'язування поліпептиду ААТ і поліпептиду, що містить домен М/АР. Очікується, що злиті білки даного винаходу будуть мати більшу терапевтичну застосовність і будуть перевершувати існуючі в цей час отримувані з сироватки ААТ-продукти.In addition, the binding of anti-infective activity of AAT will reduce the risk of infection of most cytokine-acting biologics. Some variants of the implementation of this invention represent more active anti-inflammatory and anti-infective proteins due to the binding of the AAT polypeptide and the polypeptide containing the M/AP domain. It is expected that the fusion proteins of this invention will have greater therapeutic applicability and will be superior to currently available serum-derived AAT products.

І000128| Для збільшення часу напіввиведення рекомбінантного ААТ застосовували технологію рекомбінантних ДНК для отримання гена ААТ, злитого з доменом Ес людських ІдС1,I000128| To increase the half-life of recombinant AAT, recombinant DNA technology was used to obtain the AAT gene fused with the Es domain of human IDS1.

ІЧ9с2, 903, Ідс4, (ЯМ або НЗА, таким, що в очікуваному білковому продукті за ААТ буде слідувати домен Ес (ААТ-Ес (Іда1), ААТ-Ес (Ідаг), ААТ-Ес (ІдаЗ), ААТ-Ес (Іда4), ААТ-Ес (І9М) або за ААТ буде слідувати Н5БА. В той час як було відомо, що зв'язування доменів Ес НЗА з деякими білками, білюювими доменами або пептидами може збільшувати їх час напіввиведення (див., напр., Чагауегі еї а. Віобгид5 22, 11-26, Ниапо еї аї. (2009) Сит Оріп ВіоїеснНпої! 20, 692- 699, Копіветтапп еї аї. (2009) Віобгидв 23, 93-109, Зсптіаї еї аї. (2009) Сит Оріп Огид ОівсомIC9s2, 903, Ids4, (YAM or NZA, such that in the expected protein product AAT will be followed by an Es domain (AAT-Es (Ida1), AAT-Es (Idag), AAT-Es (IdaZ), AAT-Es ( Ida4), AAT-Es (I9M) or AAT will be followed by H5BA. While it has been known that binding of the Es domains of NZA to some proteins, bleaching domains or peptides can increase their half-life (see, e.g., Chagauegi ei a. Viobgyd5 22, 11-26, Nyapo ei ai. (2009) Syt Orip VioiesnNpoi! 20, 692- 699, Kopivettapp ei ai. (2009) Viobgydv 23, 93-109, Zsptiai ei ai. (2009) Sit Orip Ogyd Oivsom

Оеме! 12, 284-295), не було відомо, що зв'язування домену Ес або НЗА з ААТ забезпечує належний фолдинг і підтримку інгібуючої еластазу нейтрофілів активності або продовжує час напіввиведення рекомбінантного ААТ. Показано, що злиті білюи даного винаходу є сильними інгібіторами еластази нейтрофілів, мають збільшений час напіввиведення і в деяких варіантах здійснення даного винаходу стійкі до окиснення. В інших варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, мають певні властивості за рахунок включення інших функціональних поліпептидів, включаючи діючі на цитокіни поліпептиди і поліпептиди, які містять домен УМАР.Omg! 12, 284-295), it was not known that binding of the Es or NZA domain to AAT ensures proper folding and maintenance of neutrophil elastase inhibitory activity or prolongs the half-life of recombinant AAT. It has been shown that the fusion proteins of this invention are strong inhibitors of neutrophil elastase, have an increased half-life and, in some embodiments of this invention, are resistant to oxidation. In other embodiments of the present invention, the fusion proteins described in this application have certain properties due to the inclusion of other functional polypeptides, including cytokine-acting polypeptides and polypeptides that contain the UMAP domain.

ІЇ000129| У нейтрофілів, головного джерела еластази нейтрофілів, часто відбувається окиснювальний вибух одночасно з секрецією еластази нейтрофілів. Таким чином, важливою властивістю злитих білків даного винаходу є активність в окиснювальному середовищі.II000129| In neutrophils, the main source of neutrophil elastase, an oxidative burst often occurs simultaneously with the secretion of neutrophil elastase. Thus, an important property of the fusion proteins of this invention is activity in an oxidizing environment.

Окиснення ААТ всередовищані петлі реакційного центра за Меї351 і/або Меї358 зменшує здатність ААТ інгібувати еластазу нейтрофілів. Як показано на Фігурі 105, окиснювальну інактивацію можна зменшити за допомогою мутацій Меї351сСІи ії Меї3з58І еи (М351Е/М3581), показаних в 5ХЕО ІЮ МО:32. Також було показано, що окиснення ділянки Ес за Меї252 і Меї428 зменшує зв'язування ЕсКп і згодом скорочує час напіввиведення білка, який містить Ес, з сироватки. Мутація Меї252 і Меї428 зменшує окиснення ділянки Ес. Даний винахід розкриває і оптимізує злитий білок "ААТ-Ес", який є стійким до окисної інактивації в частині ААТ злитого білка, завдяки мутаціям М351 і М358, і до окиснювального порушення взаємодії з ЕсКп, завдяки мутаціям М252 і М428, і має збільшений час напіввиведення, завдяки набору мутацій М2521, т2560 і М4281.Oxidation of AAT in the middle loop of the reaction center at Mei351 and/or Mei358 reduces the ability of AAT to inhibit neutrophil elastase. As shown in Figure 105, oxidative inactivation can be reduced with the Mei351cSiy and Mei3z58I ei (M351E/M3581) mutations shown in 5XEO IU MO:32. It was also shown that oxidation of the Es site at Mei252 and Mei428 reduces the binding of EsKp and subsequently shortens the half-life of the protein containing Es from the serum. Mutation of Mei252 and Mei428 reduces the oxidation of the Es site. The present invention discloses and optimizes the fusion protein "AAT-Es", which is resistant to oxidative inactivation in the AAT part of the fusion protein, due to mutations M351 and M358, and to oxidative disruption of the interaction with EsKp, due to mutations M252 and M428, and has an increased half-life , due to a set of mutations M2521, t2560 and M4281.

ІЇ000130| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес мутований або модифікований для посилення зв'язування ЕсКп. У цих варіантах здійснення даного винаходу мутований або модифікованого поліпептид Ес включає наступні мутації: Меї252ІІє, Тпг256А5р і Меї428Іеи (М252І, Т2560,ІІ000130| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide is mutated or modified to enhance EsKp binding. In these embodiments of the present invention, the mutated or modified Es polypeptide includes the following mutations: Mei252IIe, Tpg256A5p and Mei428Ie (M252I, T2560,

М4281І)) при використанні системи нумерації за Кабраї.M4281I)) when using the Kabrai numbering system.

ІЇ000131| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес є модифікованим поліпептидом Ес ІДС, і злитий білок включає щонайменше амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 53.II000131| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide is a modified Es IDS polypeptide, and the fusion protein includes at least the amino acid sequence ZEO IU MO: 53.

І000132| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес є модифікованим поліпептидом Ес ІДС, і злитий білок включає щонайменше амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73.I000132| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide is a modified Es IDS polypeptide, and the fusion protein includes at least the amino acid sequence ZEO IU MO: 73.

ІЇ000133| У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких злитий білок даного винаходу включає поліпептид Ес, поліпептид Ес мутований або модифікований для зменшення зв'язування з рецепторами Ес-гама (Есо9К, Ро-датта гесеріог). У деяких варіантах здійснення бо даного винаходу зменшення зв'язування Бс9К можна досягнути за допомогою модифікації глікозилювання Ес за А5п297. Наприклад, при мутації Азп297АЇїа (М297А) або Азп29701|Пп (М29793). У деяких варіантах здійснення даного винаходу зменшення зв'язування ЕсдКк можна досягнути за допомогою модифікації нижньої шарнірної ділянки Ес. У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес отримують з людського ІДС1. У деяких з цих варіантів здійснення даного винаходу нижня шарнірна ділянка модифікована для імітації шарнірної ділянки Д52 за допомогою мутації І ец234Маї і Геи235Аїа (І 235М/ 235А) і делеціїIІ000133| In some embodiments of the present invention, in which the fusion protein of the present invention includes an Es polypeptide, the Es polypeptide is mutated or modified to reduce binding to Es-gamma receptors (Eso9K, Ro-datta heseriog). In some embodiments of the present invention, reducing the binding of Bs9K can be achieved by modifying the glycosylation of Es by A5p297. For example, with the mutation Azp297АІія (М297А) or Azp29701|Пп (М29793). In some embodiments of the present invention, reducing EsdKk binding can be achieved by modifying the lower hinge region of Es. In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide is derived from human IDS1. In some of these embodiments of the present invention, the lower hinge region is modified to mimic the D52 hinge region by mutation of I ec234Mai and Hei235Aia (I 235M/ 235A) and deletion

СіІу236 (ДО236) при використанні системи нумерації за Кара:SiIu236 (ДО236) when using the Kara numbering system:

Ідс1-шарнір дикий тип: ОКТНТСРРСРАРЕГІ ССР (ЗЕО І МО: 74)Ids1-hinge wild type: OKTNTSRRRSRAREGI SSR (ZEO and MO: 74)

Ідс21-МАДО шарнір: ОКТНТСРРСРАРЕМА-СРБ (ЗЕО ІЮ МО: 75)Ids21-MADO hinge: OKTNTSRRRSRAREMA-SRB (ZEO IU MO: 75)

У деяких з цих варіантів здійснення даного винаходу злитий білок включає щонайменше амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 51.In some of these embodiments of the present invention, the fusion protein includes at least the amino acid sequence ZEO IU MO: 51.

ІЇ000134| У деяких варіантах здійснення даного винаходу поліпептид Ес отримують з людського ІдОС4. У деяких з цих варіантів здійснення даного винаходу нижня шарнірна ділянка модифікована за допомогою мутації Геи2350|0 (І235Е). Додатково, у варіантах здійснення даного винаходу, в яких поліпептид Ес отримують з Ід04, шарнірна ділянка модифікована за допомогою стабілізуючої мутації бег228Рго (5228Р) при використанні системи нумерації заIІ000134| In some embodiments of the present invention, the Es polypeptide is derived from human IdOS4. In some of these variants of the implementation of this invention, the lower hinge region is modified with the mutation Gei2350|0 (I235E). Additionally, in embodiments of the present invention in which the Es polypeptide is derived from IdO4, the hinge region is modified with the stabilizing mutation beg228Pho (5228P) using the numbering system

Кабаї:Cabaye:

Іда4- шарнір дикий тип: ЕКУЯРРОРОЗСРАРЕНІ СОРБ (5ЕО ІЮ МО: 76)Ida4- wild-type hinge: EQUIARROSOLVED SORB (5EO IU MO: 76)

Ідс24- шарнір РЕ: ЕЗКУСРРСОРРСРАРЕРЕССОРЗ (ЗЕО І МО: 77)Ids24- hinge RE: EZKUSRRSORRSRARERESSORZ (ZEO and MO: 77)

У деяких з цих варіантів здійснення даного винаходу злитий білок включає щонайменше амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 70. 000135) Злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, і другий поліпептид. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, наприклад, даний винахід представляє серпіновий поліпептид, зв'язаний з похідними людського Ідс1-Ес, Ід(2-Ес, Ідс3-Ес, Ідс4-Ес, І(ДМ-Ес абоIn some of these embodiments of the present invention, the fusion protein includes at least the amino acid sequence ZEO IU MO: 70. 000135) The fusion proteins described in this application include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin and a second polypeptide. In some embodiments of the present invention, for example, the present invention provides a serpin polypeptide linked to derivatives of human Ids1-Es, Id(2-Es, Ids3-Es, Ids4-Es, I(DM-Es or

Н5А. Очікується, що злиті з серпіном білки, описані в даній заявці, будуть застосовні в лікуванні по ряду показань, включаючи, але не обмежуючись, наприклад, недоліком альфа-1- антитрипсину (ААТ, аїІрпа-1-апійгурзіп), емфіземою, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОХЛ), синдромом гострої дихальної недостатності, алергічною астмою, кістозним фіброзом,H5A. The serpin fusion proteins described in this application are expected to be useful in the treatment of a number of indications, including, but not limited to, for example, alpha-1-antitrypsin (AAT, aIrpa-1-apigurzip) deficiency, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease lung (COPD), acute respiratory failure syndrome, allergic asthma, cystic fibrosis,

Зо раком легень, ішемічним-реперфузійним пошкодженням, в тому числі ішемічний-реперфузійним пошкодженням після пересадки серця, інфарктом міокарда, ревматоїдним артритом, септичним артритом, псоріатичним артритом, анкілозуючим спондилітом, хворобою Крона, псоріазом, діабетом І і/або ІІ типу, бактерійними інфекціями, грибковими інфекціями, вірусними інфекціями, пневмонією, сепсисом, реакцією "трансплантат проти хазяїна", загоєнням рани, системним червоним вовчаком і розсіяним склерозом. 000136) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше поліпептид альфа-1-антитрипсину (ААТ, аїрпа-1-апійгурзіп) або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ, і другий поліпептид. Наприклад, даний винахід представляє альфа-1-антитрипсин (ААТ), зв'язаний з похідними людського Ідс1-Ес,With lung cancer, ischemia-reperfusion injury, including ischemia-reperfusion injury after heart transplantation, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, septic arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, psoriasis, type I and/or type II diabetes, bacterial infections , fungal infections, viral infections, pneumonia, sepsis, graft-versus-host disease, wound healing, systemic lupus erythematosus, and multiple sclerosis. 000136) In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described in this application include at least an alpha-1-antitrypsin polypeptide (AAT, airpa-1-apigurzip) or an amino acid sequence derived from AAT, and a second polypeptide. For example, the present invention provides alpha-1-antitrypsin (AAT) related to derivatives of human Ids1-Es,

Ідсі2-Ес, Іда3-Ес, ІДс4-Ес, ІДМ-Ес або НЗА. 000137) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпінового поліпептиду і діє на цитокіни поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з діючого на цитокіни поліпептиду. Наприклад, даний винахід представляє серпіновий поліпептид або послідовність, що отримується з серпінового поліпептиду, злиті з людським цитокіновим рецептором або його похідним. Інший варіант здійснення даного винаходу представляє серпіновий поліпептид або послідовність, що отримується з серпінового поліпептиду, злиті з діючим на цитокіни антитілом, напр., з антитілом до цитокіну або з послідовністю, що отримується з діючого на цитокіни антитіла, напр., з антитілом до цитокіну або з послідовністю, що отримується з фрагмента діючого на цитокіни антитіла, напр., з фрагмента антитіла до цитокіну. Наприклад, даний винахід представляє серпіновий поліпептид або послідовність, що отримується з серпінового поліпептиду, злиті з діючим на цитокіни поліпептидом, де діючий на цитокіни поліпептид зв'язує будь-який з наступних людських цитокінів: ТМЕс (шШтог песгов5і5 Тасіог, фактор некрозу пухлини, ІДЕ, 1-12 (іпепешкіп, інтерлейкін), 1-23, 1-6, І -1са, 1-18, 11-17, 11-13, 11 -4, 11-10, 1-2, 11-18, 11-27 або ІІ - 32. (000138) Наприклад, в деяких варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид діє на ТМЕса і включає будь-який з наступних діючих на ТМЕса поліпептидів або послідовностей, що отримуються з наступних діючих на ТМЕа поліпептидів: Кетісааде?, Нитігає, 60 Зітропі?, Сіті2а?, Епргеі? або АТМ-103 ії АТМ-192.Idsi2-Es, Ida3-Es, Ids4-Es, IDM-Es or NZA. 000137) In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described in this application include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin polypeptide and a cytokine-acting polypeptide or an amino acid sequence derived from a cytokine-acting polypeptide. For example, the present invention provides a serpin polypeptide or a sequence derived from a serpin polypeptide fused to a human cytokine receptor or a derivative thereof. Another embodiment of the present invention is a serpin polypeptide or a sequence derived from a serpin polypeptide fused to a cytokine-acting antibody, e.g., to a cytokine antibody or to a sequence derived from a cytokine-acting antibody, e.g., to a cytokine antibody or with a sequence derived from a cytokine-acting antibody fragment, eg, from a cytokine antibody fragment. For example, the present invention provides a serpin polypeptide, or a sequence derived from a serpin polypeptide, fused to a cytokine-acting polypeptide, wherein the cytokine-acting polypeptide binds any of the following human cytokines: TMEc (shStog pesgov5i5 Tasiog, tumor necrosis factor, IDE . 11-27 or II - 32. (000138) For example, in some embodiments of the present invention, the cytokine-acting polypeptide acts on TMEa and includes any of the following TMEa-acting polypeptides or sequences derived from the following TMEa-acting polypeptides: Ketisaade ?, Nitigaye, 60 Zitropi?, City2a?, Eprgei? or ATM-103 and ATM-192.

І000139| Наприклад, в деяких варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид діє на ІДЕ і включає будь-який з наступних діючих на ІДЕ поліпептидів або послідовностей, що отримуються з наступних діючих на ІДЕ поліпептидів: Хоїаїг або ЕсекКіІ.I000139| For example, in some embodiments of the present invention, the cytokine-acting polypeptide acts on IDE and includes any of the following IDE-acting polypeptides or sequences derived from the following IDE-acting polypeptides: Khoiaig or EsecKiI.

І000140| Наприклад, в деяких варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид діє на загальну для ІІ--12 і 1-23 субодиницю р40 і включає поліпептид 5іеїІага? або послідовності, що отримуються з поліпептиду 5іеїага?.I000140| For example, in some embodiments of the present invention, the polypeptide acting on cytokines acts on the p40 subunit common to II--12 and 1-23 and includes the polypeptide 5ieiIaga? or sequences derived from the polypeptide 5ieiaga?.

Ї000141| Наприклад, діючий на цитокіни поліпептид Біеіага? діє на 1-13 ї включає поліпептид СОР7766 або послідовності, що отримуються з поліпептиду СОР7766. 0001421 У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше поліпептид альфа-1-антитрипсину (ААТ, аїрпа-1-апійгурвзіп) або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ, і діючий на цитокіни поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з діючого на цитокіни поліпептиду. Наприклад, даний винахід представляє альфа-1-антитрипсиновий інгібітор (ААТ), злитий з діючим на цитокіни поліпептидом, в якому діючий на цитокіни поліпептид зв'язує будь-який з наступних людських цитокінів: ТМРа, ІДЕ, 1-6, 1/-1Тс, 1С-1р8, 12-12, 17-17, 1-15, 11-23, 11 -4, 11-10, 1-2, 1-18,І000141| For example, the cytokine-acting polypeptide Bieiaga? acts on 1-13 and includes polypeptide COP7766 or sequences derived from polypeptide COP7766. 0001421 In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein include at least an alpha-1-antitrypsin polypeptide (AAT, airpa-1-apigurvzip) or amino acid sequence derived from AAT, and a cytokine-acting polypeptide or amino acid sequence, which is obtained from a polypeptide acting on cytokines. For example, the present invention provides an alpha-1-antitrypsin inhibitor (AAT) fused to a cytokine-acting polypeptide, wherein the cytokine-acting polypeptide binds any of the following human cytokines: TMRa, IDE, 1-6, 1/- 1Ts, 1C-1r8, 12-12, 17-17, 1-15, 11-23, 11-4, 11-10, 1-2, 1-18,

І/-27 або 1-32. 000143) У деяких варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид зв'язує цитокіновий рецептор і запобігає зв'язуванню цитокіну. Наприклад, даний винахід включає серпін, зв'язаний з діючим на цитокіновий рецептор антитілом. Наприклад, даний винахід представляє а-1-антитрипсиновий інгібітор (ААТ), злитий з діючим на цитокіни поліпептидом, в якому діючий на цитокіни поліпептид зв'язує будь-який з наступних людських цитокінів: ТМЕРа, ІДЕ, 1-6, ПП -1Та, 1-18, 12-12, 11-17, 11-13, 1-23, субодиницю р40 1І-12 ії 1-23, 1І 4,I/-27 or 1-32. 000143) In some embodiments of the present invention, a cytokine-acting polypeptide binds a cytokine receptor and prevents cytokine binding. For example, the present invention includes a serpin bound to an antibody acting on a cytokine receptor. For example, the present invention provides an α-1-antitrypsin inhibitor (AAT) fused to a cytokine-acting polypeptide, wherein the cytokine-acting polypeptide binds any of the following human cytokines: TMERa, IDE, 1-6, PP-1Ta , 1-18, 12-12, 11-17, 11-13, 1-23, subunit p40 1I-12 and 1-23, 1I 4,

І-10, 1-2, 11-18, 1-27 або 11-32. 000144) Наприклад, в деяких варіантах здійснення даного винаходу діючий на цитокіни поліпептид діє на рецептор 1-6 і включає поліпептид Асіетга? (як описано в публікації патентуI-10, 1-2, 11-18, 1-27 or 11-32. 000144) For example, in some embodiments of the present invention, the polypeptide acting on cytokines acts on receptor 1-6 and includes the polypeptide Asietga? (as described in the patent publication

ЕРОб28639) або поліпептид АЇХ-0061 (як описано в УМО2010/115998), або послідовності, що отримуються з поліпептиду Асіетга? або з поліпептиду АІХ-0061. 000145) Наприклад, діючий на цитокіни поліпептид Асіетга? діє на рецептор ІІ -6 і включає поліпептид тоцилізумабу або послідовності, що отримуються з поліпептиду тоцилізумабу.ЕРОб28639) or polypeptide AIХ-0061 (as described in УМО2010/115998), or sequences derived from Asietga polypeptide? or from the AIH-0061 polypeptide. 000145) For example, cytokine-acting polypeptide Asietga? acts on receptor II -6 and includes the tocilizumab polypeptide or sequences derived from the tocilizumab polypeptide.

Зо (000146) Було показано, що дія на запальні цитокіни й імуностимулюючі агенти білковими лікарськими засобами є клінічно ефективним при ряді запальних станів. Найбільш поширеними білками, що застосовуються як діючі на цитокіни агентів, є розчинні цитокінові рецептори і моноклональні антитіла і їх фрагменти. Істотним недоліком при дії на цитокіни є ризик розвитку інфекції у пацієнтів, про що свідчать дані про діючі на ТМЕс біологічних лікарських засобахZo (000146) It has been shown that the effect on inflammatory cytokines and immunostimulating agents with protein drugs is clinically effective in a number of inflammatory conditions. The most common proteins used as cytokine-acting agents are soluble cytokine receptors and monoclonal antibodies and their fragments. A significant disadvantage of the effect on cytokines is the risk of infection in patients, as evidenced by the data on biological drugs acting on TMEs

Ветісадеє, Нитіга?, бітропі?, Сітіга? і Епьгеї? ї про діючий на 1І/-12/23 р40 антитілі З(еїага?.Vetisadee, Nitiga?, Bitropi?, Sitiga? and Epgei? about active on 1I/-12/23 p40 antibodies Z(eiaga?.

Ймовірно, це поширена проблема при дії на запальні цитокіни, що приводить до імуносупресії у пацієнтів. ААТ й інші серпінові білки цікаві тим, що мають як протиіїнфекційну, так і протизапальну активність. Таким чином, злиті білки "серпін-діючий на цитокіни поліпептид" даного винаходу можуть придушувати порушену активність цитокінів, зменшуючи ризик розвитку інфекції.This is likely a common problem with inflammatory cytokine exposure leading to immunosuppression in patients. AAT and other serpin proteins are interesting because they have both anti-infective and anti-inflammatory activity. Thus, fusion proteins "serpin-acting on cytokine polypeptide" of this invention can suppress the disturbed activity of cytokines, reducing the risk of infection.

Ї000147)| У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, що містить домен МАР поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду, що містить домен УМАР, і поліпептид Ес або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду Ес. Наприклад, даний винахід представляє серпіновий поліпептид, що містить домен МАР поліпептид і похідну людську Ідс1-Ес, ІдДСс2-Ес, ІаЗ-Ес, ІД24-Ес абоІ000147)| In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein comprise a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin containing a MAP domain, a polypeptide or an amino acid sequence derived from a polypeptide containing a UMAP domain, and an Es polypeptide or amino acid sequence the sequence obtained from the Es polypeptide. For example, the present invention provides a serpin polypeptide containing a MAP polypeptide domain and a derivative of human Ids1-Es, IdDSs2-Es, IaZ-Es, ID24-Es or

ІдМ-Ес, функціонально зв'язаних один з одним в будь-якій функціональній комбінації. У деяких варіантах здійснення даного винаходу білок, який містить домен УМАР, є людським 5І РІ або походить з людського 5ІРІ. В інших варіантах здійснення даного винаходу білок, який містить домен УМАР, є людським елафіном або походить з людського елафіну. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше поліпептид альфа-1-антитрипсину (ААТ, аІрпа-1-апійгурзіп) або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ, і поліпептид 5І РІ або амінокислотну послідовність, що отримується з 5І РІ.IdM-Es, functionally connected to each other in any functional combination. In some embodiments of the present invention, the protein that contains the UMAR domain is human 5IRI or derived from human 5IRI. In other embodiments of the present invention, the protein that contains the UMAP domain is human elafin or is derived from human elafin. In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein include at least an alpha-1-antitrypsin polypeptide (AAT, aIrpa-1-apigurzip) or an amino acid sequence derived from AAT, and a 5I RI polypeptide or amino acid sequence derived from 5I RI.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше поліпептид ААТ або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ, і поліпептид елафіну або амінокислотну послідовність, що отримується з елафіну. (0001481 5І РІ ї елафін являють собою білки, які містять домен УМАР, що мають інгібуючу серинові протеази активність. Обидва ці білки мають протизапальну функцію. Крім того, ці білки мають широкий спектр протиінфекційних властивостей відносно ряду штамів бактерій, вірусів і 60 грибків.In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein include at least an AAT polypeptide or an amino acid sequence derived from AAT and an elafin polypeptide or an amino acid sequence derived from elafin. (0001481 5I RI and elafin are proteins that contain the UMAR domain, which have serine protease inhibitory activity. Both of these proteins have an anti-inflammatory function. In addition, these proteins have a wide range of anti-infective properties against a number of strains of bacteria, viruses and 60 fungi.

000149) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, і поліпептид людського сироваткового альбуміну або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду людського сироваткового альбуміну. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають злиті білки "серпін-зв'язувальний альбумін поліпептид", в якого зв'язувальний альбумін поліпептид відповідає за зв'язування серпіну і людського сироваткового альбуміну. Таким чином, даний винахід включає як ковалентні, так і нековалентні зв'язки серпінового поліпептиду і поліпептиду НЗА або послідовностей, що отримуються з серпінового поліпептиду або поліпептиду НА. Наприклад, даний винахід представляє серпіновий поліпептид, зв'язаний з людським Н5БА або з похідними НЗА, або зі зв'язувальним000149) In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein include at least a serpin polypeptide or an amino acid sequence derived from a serpin and a human serum albumin polypeptide or an amino acid sequence derived from a human serum albumin polypeptide. Other embodiments of the present invention include "serpin-binding albumin polypeptide" fusion proteins, in which the binding albumin polypeptide is responsible for binding serpin and human serum albumin. Thus, the present invention includes both covalent and non-covalent bonds of serpin polypeptide and HZA polypeptide or sequences derived from serpin polypeptide or HA polypeptide. For example, the present invention provides a serpin polypeptide linked to human H5BA or NZA derivatives, or to a binding

НЗА пептидом або поліпептидами. 000150) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше поліпептид альфа-1-антитрипсину (ААТ, аїрпа-1-апійгурзіп) або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ, і поліпептид Н5ОА або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду НБА. Наприклад, даний винахід представляє альфа-1-антитрипсин (ААТ), зв'язаний з Н5ЗА або з фрагментом, що отримується з Н5БА, або зі зв'язувальним альбумін поліпептидом. 000151) У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають серпіновий поліпептид або амінокислотну послідовність, що отримується з серпіну, поліпептид Н5ЗА або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду НЗА, і пептид, який містить домен УМАР або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду, який містить домен МАР. У деяких варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше поліпептид альфа-1-антитрипсину (ААТ, аІрпа-1-апійгурзіп) або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ, поліпептид НЗА або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду НА, і поліпептид 5ІРІ або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду ЗІ РІ. В інших варіантах здійснення даного винаходу злиті білки, описані в даній заявці, включають щонайменше поліпептид альфа-1- антитрипсину (ААТ, аїІрпа-1-апійгурзіп) або амінокислотну послідовність, що отримується з ААТ, поліпептид НБЗА або амінокислотну послідовність, що отримується з поліпептиду НФА, іNZA peptide or polypeptides. 000150) In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described in this application include at least an alpha-1-antitrypsin polypeptide (AAT, airpa-1-apigurzip) or an amino acid sequence derived from AAT, and a H5OA polypeptide or amino acid sequence that derived from the NBA polypeptide. For example, the present invention represents alpha-1-antitrypsin (AAT) linked to H5ZA or to a fragment obtained from H5BA or to an albumin-binding polypeptide. 000151) In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein include a serpin polypeptide or serpin-derived amino acid sequence, an H5ZA polypeptide or an HZA polypeptide-derived amino acid sequence, and a UMAP domain-containing peptide or amino acid sequence , obtained from a polypeptide containing a MAP domain. In some embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein include at least an alpha-1-antitrypsin polypeptide (AAT, aIrpa-1-apigurzip) or an amino acid sequence derived from AAT, an NZA polypeptide, or an amino acid sequence derived from a polypeptide NA, and the 5PI polypeptide or the amino acid sequence obtained from the 3 PI polypeptide. In other embodiments of the present invention, the fusion proteins described herein include at least an alpha-1-antitrypsin polypeptide (AAT, aIrpa-1-apigurzip) or an amino acid sequence derived from AAT, a NBZA polypeptide, or an amino acid sequence derived from a polypeptide NFA, and

Зо поліпептид елафіну або амінокислотну послідовність, що отримується з елафіну. 0001521 Злиті білки даного винаходу можна легко отримати в експресійних системах на основі клітин ссавців. Наприклад, клітини яєчників китайського хом'яка (СНО, СВпіпезе НатегегAn elafin polypeptide or amino acid sequence derived from elafin. 0001521 The fusion proteins of this invention can be readily obtained in expression systems based on mammalian cells. For example, Chinese hamster ovary cells (SHO, SVpipeze Nategeg

Омагу), клітини ембріональної нирки людини 293 (НЕК, Нитап Етьгуопіс Кіапеу), клітини СО5, клітини РЕК.СбФ, клітини М5О, 5Р2/0, МВ2/О можна з успіхом застосовувати для експресії серпінових злитих білків, описаних в даній заявці. Важливо відмітити, в експресійних системах на основі клітин ссавців отримують білки, які, як правило, є більш придатними для терапевтичного застосування. На відміну від експресійних систем на основі бактерій, комах або дріжджів в експресійних системах на основі клітин ссавців отримують білки, характер глікозилювання яких подібний з характером глікозилювання білків, що зустрічаються в природі.Omagu), human embryonic kidney 293 cells (NEC, Nytap Etguopis Kiapeu), CO5 cells, REK.SbF cells, M5O, 5P2/0, MB2/O cells can be successfully used for the expression of serpin fusion proteins described in this application. It is important to note that in expression systems based on mammalian cells, proteins are obtained, which, as a rule, are more suitable for therapeutic use. In contrast to expression systems based on bacteria, insects or yeast, expression systems based on mammalian cells produce proteins whose glycosylation pattern is similar to the glycosylation pattern of proteins found in nature.

Належне глікозилювання білка може мати важливе значення для стабільності в сироватці, фармакокінетиці біорозподілення, фолдингу і функціональності білка. Таким чином, можливість отримувати терапевтичні білки в системах експресії ссавців має певні переваги в порівнянні з іншими системами. Також об'єм експресійних систем на основі клітин ссавців (напр., клітинProper protein glycosylation can be important for serum stability, pharmacokinetics, biodistribution, folding, and protein functionality. Thus, the ability to obtain therapeutic proteins in mammalian expression systems has certain advantages over other systems. Also, the volume of expression systems based on mammalian cells (eg, cells

СНО, М50, РЕН.Сб6У) можна легко збільшити в умовах комерційного виробництва для отримання терапевтичних білків для задоволення клінічних потреб. Злиті білки, описані в даній заявці, мають вдосконалену функціональність в порівнянні з природною формою ААТ і можуть бути отримані в експресійних системах на основі клітин ссавців для клінічного і комерційного постачання. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають систему очищення, яка дозволяє виділяти серпінові злиті білки, що зберігають здатність інгібувати еластазу нейтрофілів. Важливо зазначити, що процес очищення даного винаходу можна легко зробити частиною існуючих в цей час комерційних процесів отримання на основі клітин ссавців. 000153) Якщо інше не визначене, наукові і технічні терміни, що застосовуються в зв'язку з даним винаходом, будуть мати загальноприйняті для фахівців в даній галузі техніки значення.CHO, M50, REN.Sb6U) can be easily scaled up under commercial production conditions to obtain therapeutic proteins to meet clinical needs. The fusion proteins described in this application have improved functionality compared to the natural form of AAT and can be obtained in expression systems based on mammalian cells for clinical and commercial supply. Some embodiments of the present invention include a purification system that allows isolation of serpin fusion proteins that retain the ability to inhibit neutrophil elastase. It is important to note that the purification process of this invention can easily be made a part of currently existing commercial mammalian cell-based production processes. 000153) Unless otherwise specified, scientific and technical terms used in connection with this invention will have meanings generally accepted by specialists in this field of technology.

Також, якщо інше не визначене контекстом, терміни в однині включають і множину, а терміни у множині включають також однину. Як правило, номенклатура, що застосовується в зв'язку з даним винаходом і техніка ведення клітинної і тканинної культури, молекулярної біології, хімії білків, оліго- або полінуклеотидів і гібридизації, описані в даній заявці, добре відомі і широко застосовуються в даній галузі техніки. Стандартна техніка застосовує для синтезу рекомбінантної ДНК і олігонуклеотидів, для ведення культури тканини і для трансформації бо (напр., електропорація, ліпофекція). Ферментативні реакції і техніки очищення проводять відповідно до інструкцій виробників або так, як це прийнято в даній галузі техніки або як описано в даній заявці. Наведена далі техніка і процедури, як правило, проводять згідно зі стандартними способами, добре відомими в даній галузі техніки і описаними з різних загальних і спеціальних джерелах, на які дані посилання, які цитуються і обговорюються протягом даного опису винаходу. Див., напр., затрьгоок еї аІ. МоїІесшаг Сіопіпд: А ІГарогафгу Мапаиаї (249 єд., Соїдй 5ргіпдAlso, unless the context otherwise requires, singular terms include the plural, and plural terms also include the singular. As a rule, the nomenclature used in connection with this invention and the technique of conducting cell and tissue culture, molecular biology, chemistry of proteins, oligo- or polynucleotides and hybridization, described in this application, are well known and widely used in this field of technology. Standard techniques are used for the synthesis of recombinant DNA and oligonucleotides, for conducting tissue culture and for transformation (eg, electroporation, lipofection). Enzymatic reactions and purification techniques are carried out in accordance with the manufacturer's instructions or as is accepted in the art or as described in this application. The following techniques and procedures are generally performed in accordance with standard methods well known in the art and described in various general and special sources to which references are given, cited and discussed throughout this description of the invention. See, for example, zatrgook ei aI. MoiIesshag Siopipd: A Igarogafgu Mapaiai (249 units, Soydy 5rgipd

Нарог І абогаїюгу Ргев5, Соїд бргіпа Натбог, М.У. (1989)). Застосовні в контексті номенклатура, лабораторні процедури і техніка аналітичної хімії, синтетичної органічної хімії, медичної і фармацевтичної хімії, описані в даній заявці, добре відомі і широко застосовуються в даній галузі техніки. Стандартна техніка застосовує для проведення хімічного синтезу, хімічного аналізу, фармацевтичних засобів, лікарської форми, доставки лікарських засобів і лікування пацієнтів. Термін "пацієнт" включає людину і об'єктів ветеринарії. 000154) Потрібно враховувати, що терапевтичні засоби відповідно до даного винаходу будуть вводити з придатними носіями, буферами ексципієнтами і іншими агентами, які включають в лікарську форму для оптимізації транспорту, доставки, переносимості і подібного.Narog I abohaiyugu Rgev5, Soid brgipa Natbog, M.U. (1989)). The applicable nomenclature, laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, synthetic organic chemistry, medical and pharmaceutical chemistry, described in this application, are well known and widely used in this field of technology. Standard technique is used for chemical synthesis, chemical analysis, pharmaceuticals, dosage form, drug delivery and patient treatment. The term "patient" includes a person and objects of veterinary medicine. 000154) It should be taken into account that therapeutic agents according to this invention will be administered with suitable carriers, buffers, excipients and other agents that are included in the dosage form to optimize transport, delivery, portability and the like.

Цілий ряд придатних форм можна знайти в довіднику, відомому всім хімікам-фармацевтам:A number of suitable forms can be found in the reference book known to all chemists and pharmacists:

Ветіпдіюоп'є Рнаптасешіса! Зсієпсе5 (15Ій єд, Маск Рибіїєпіпяа Сотрапу, Еавіоп, РА (1975)), особливо у Розділі 87, написаному Віацд, Зеутоиг, там же. Ці форми включають, наприклад, порошки, пасти, мазі, желе, воски, олії, ліпіди, які містять ліпіди (катіонні або аніонні) везикули (такі як Гіроїесііп М), кон'югати ДНК, безводні адсорбуючі пасти, емульсії "масло у воді" і "вода в маслі", емульсії карбовакс (поліетиленгліколі різної молекулярної ваги), напівтверді гелі і напівтверді суміші, що містить карбовакс. Будь-яка з вказаних сумішей може підійти для лікування і терапії відповідно до даного винаходу з урахуванням того, що активний інгредієнт в формі не інактивується лікарською формою, і що лікарська форма фізіологічно сумісна зі способом введення і переносима. Див. також Ваїайгіск Р. (Ріагтасеціїйса! ехсіріепі аДаемеІортепі:Vetipdiyuopye Rnaptaseshisa! Zsiepse5 (15Iyed, Mask Rybiiiepipaa Sotrapu, Eaviop, RA (1975)), especially in Chapter 87 written by Viacd, Zeutoig, ibid. These forms include, for example, powders, pastes, ointments, jellies, waxes, oils, lipids containing lipids (cationic or anionic), vesicles (such as Gyroesiip M), DNA conjugates, anhydrous adsorbent pastes, oil-in-water emulsions " and "water in oil", carbovac emulsions (polyethylene glycols of different molecular weights), semi-solid gels and semi-solid mixtures containing carbowax. Any of these mixtures may be suitable for treatment and therapy according to this invention, provided that the active ingredient in the form is not inactivated by the dosage form, and that the dosage form is physiologically compatible with the method of administration and is tolerated. See also Vaiaigisk R. (Riagtaseciysa! eksiriepi aDaemeIortepi:

Ше пев ог ргесіїпісаї дпідапсе. Неди!. ТохісоЇї Ріпаптасої. З2(2):210-8 (2000), Мапа М/. "Гуорпіййгайоп апа демеортепі ої зоїій ргоївіп рпагптасешіса!5.» Іпї У. Ріпагт. 203(1-2):1-60 (2000), Спагптап М/М (Ііріав, ІПрорніїйс агидв, апа ога! агид деїїмегу-сготе етегдіпуд сопсерів.She pev og rgesiipisai dpidapse. Don't! TokhisoYii Ripaptasoi. Z2(2):210-8 (2000), Map M/. "Guorpiygayop apa demeortepi oi zoiiy rgoivip rpagptaseshisa! 5." Ipi U. Ripagt. 203(1-2):1-60 (2000), Spagptap M/M (Iiriav, IProrniiis agidv, apa oga! agid deiimegu-sgote etegdipud sopseriv.

Рпагт зсі. 89(8):967-78 (2000), Ромуеї! єї аі. "Сотрепаїцт ої ехсірієпів Тог рагепієга! Топтиїайопв"Rpagt zsi. 89(8):967-78 (2000), Romuei! her ai "Sotrepaitst oi eksiriepiv Tog ragepiega! Toptiiaiopv"

РОА у Ррапт 5сі Тесппої. 52:238-311 (1998) і посилання, наведені в них для додатковоїROA in Rrapt 5si Tesppoi. 52:238-311 (1998) and references therein for addn

Зо інформації, що стосується складів, ексципієнтів і носіїв, добре відомих хімікам-фармацевтам.From information relating to formulations, excipients and carriers well known to pharmaceutical chemists.

І000155| Терапевтичні форми даного винаходу, що включають злитий білок даного винаходу, застосовують для лікування або зменшення симптому, асоційованого (із захворюванням або порушенням, зв'язаним з порушенням активності серинової протеази у суб'єкта. Даний винахід також представляє способи лікування або зменшення симптому, асоційованого із захворюванням або порушенням, зв'язаним з порушенням активності серинової протеази у суб'єкта. Схему лікування проводять, ідентифікуючи суб'єкта, напр., людини, яка страждає на (або, що має високий ризик розвитку) захворювання або порушення, зв'язаним з порушенням активності серинової протеази, застосовуючи стандартні способи, включаючи будь-яку з ряду клінічних і/або лабораторних процедур. Термін "пацієнт" включає людину і об'єкти ветеринарії. Термін "суб'єкт" включає людину й інших ссавців.I000155| Therapeutic forms of the present invention comprising a fusion protein of the present invention are used to treat or reduce a symptom associated with (a disease or disorder associated with impaired serine protease activity in a subject. The present invention also provides methods of treating or reducing a symptom associated with with a disease or disorder associated with impaired serine protease activity in the subject. determined to have impaired serine protease activity using standard methods, including any of a number of clinical and/or laboratory procedures. The term "patient" includes a human and veterinary subjects. The term "subject" includes a human and other mammals.

Ї000156| Ефективність лікування визначають, застосовуючи будь-який відомий спосіб діагностики або лікування конкретного захворювання або порушення, асоційованого з порушенням активності серинової протеази. Зменшення одного або більше симптомів захворювання або порушення, асоційованого з порушенням активності серинової протеази, вказує на те, що злитий білок має клінічну ефективність. 0001571) Способи скринінгу злитих білків, які мають бажану специфічність, включають, але не обмежуються твердофазним імуноферментним аналізом (ЕГІ5БА, еплуте ІпКей ітітипозогрепі аззау), ферментативними дослідженнями, проточною цитометрією й іншою імунологічною технікою, відомою в даній галузі техніки. 0001581 Злиті білки, описані в даній заявці, можна застосовувати в способах, відомих в даній галузі техніки, що стосуються локалізації і/або кількісного аналізу мішені, такої як серинова протеаза, напр., для використання при вимірюванні рівнів цих мішеней у відповідних фізіологічних зразках, для застосування в способах діагностики, для застосування при візуалізації білка і подібному. Терміни "фізіологічний зразок" і "біологічний зразок", які застосовуються як взаємозамінні в даній заявці, включають тканини, клітини і біологічні рідини, взяті у суб'єкта, а також тканини, клітини і рідини, які знаходяться в організмі суб'єкта. Таким чином, терміни "фізіологічний зразок" і "біологічний зразок" охоплюють кров і фракцію або компонент крові, включаючи сироватку крові, плазму крові або лімфу. 000159) У конкретному варіанті здійснення даного винаходу злиті білки, специфічні до 60 конкретної мішені або їх похідні, фрагменти, аналоги або гомологи, які містять домен, який зв'язує мішень, застосовують як фармакологічно активні сполуки (які називаються тут і далі терапевтичними засобами).І000156| The effectiveness of treatment is determined by using any known method of diagnosis or treatment of a specific disease or disorder associated with impaired serine protease activity. Reduction of one or more symptoms of a disease or disorder associated with impaired serine protease activity indicates that the fusion protein is clinically effective. 0001571) Methods for screening fusion proteins having the desired specificity include, but are not limited to, solid-phase immunoenzymatic assays (EGI5BA, eplute IpKe ititipozogrepi azzau), enzymatic assays, flow cytometry, and other immunological techniques known in the art. 0001581 The fusion proteins described herein can be used in methods known in the art to localize and/or quantify a target such as a serine protease, e.g., for use in measuring the levels of these targets in appropriate physiological samples, for use in diagnostic methods, for use in protein imaging and the like. The terms "physiological sample" and "biological sample", used interchangeably in this application, include tissues, cells, and biological fluids taken from a subject, as well as tissues, cells, and fluids found in the subject's body. Thus, the terms "physiological sample" and "biological sample" encompass blood and a fraction or component of blood, including blood serum, blood plasma, or lymph. 000159) In a specific embodiment of the present invention, fusion proteins specific to a specific target or derivatives, fragments, analogs or homologues thereof, which contain a domain that binds the target, are used as pharmacologically active compounds (hereinafter referred to as therapeutic agents) .

ІЇ000160| Злитий білок даного винаходу можна застосовувати для виділення конкретної мішені, використовуючи стандартні техніки, такі як імуноафінні техніки, хроматографія або імунопреципітація. Детектування також можна провести за допомогою зв'язування (тобто фізичного приєднання) злитого білка з детектованою речовиною. Приклади детектованих речовин включають різні ферменти, простетичні групи, флуоресцентні матеріали, люмінесцентні матеріали, біолюмінесцентні матеріали і радіоактивні матеріали. Приклади придатних ферментів включають пероксидазу хрону, лужну фосфатазу, В-галактозидазу або ацетилхолінестеразу; приклади придатних комплексів простетичних груп включають стрептавідін/біотин і авідин/біотин; приклади придатних флуоресцентних матеріалів включають оксікумарин, флуоресцеїн, флуоресцеїну ізотіоціанат, родамін, дихлортриазиніламін флуоресцеїн, дансилхлорид або фікоеритрин; приклади придатних люмінесцентних матеріалів включають люмінол; приклади біолюмінесцентних матеріалів включають люциферазу, люциферин і екворин, і приклади придатних радіоактивних матеріалів включають "251, 191, 355 або ЗН.ІІ000160| The fusion protein of this invention can be used to isolate a specific target using standard techniques such as immunoaffinity techniques, chromatography or immunoprecipitation. Detection can also be carried out by binding (i.e. physical attachment) of the fusion protein to the detected substance. Examples of detected substances include various enzymes, prosthetic groups, fluorescent materials, luminescent materials, bioluminescent materials, and radioactive materials. Examples of suitable enzymes include horseradish peroxidase, alkaline phosphatase, β-galactosidase or acetylcholinesterase; examples of suitable complexes of prosthetic groups include streptavidin/biotin and avidin/biotin; examples of suitable fluorescent materials include oxycoumarin, fluorescein, fluorescein isothiocyanate, rhodamine, dichlorotriazinylamine fluorescein, dansyl chloride or phycoerythrin; examples of suitable luminescent materials include luminol; examples of bioluminescent materials include luciferase, luciferin and aequorin, and examples of suitable radioactive materials include "251, 191, 355 or ZN.

І000161| Терапевтично ефективна кількість злитого білка даного винаходу, як правило, стосується кількості, необхідної для досягнення терапевтичної мети. Як указано вище, це може бути зв'язуванням злитого білка з мішенню, яке в певних випадках порушує функціонування мішені. Кількість, яку необхідно ввести, буде також залежати від афінності зв'язування злитого білка з конкретною мішенню, а також буде залежати від швидкості, 3 якою введений злитий білок виводиться з організму суб'єкта, якому він був введений. Стандартні інтервали величини терапевтично ефективної дози злитого білка даного винаходу або його фрагмента можуть становити, наприклад, приблизно від 0,1 мг/кг ваги тіла до приблизно 250 мг/кг ваги тіла, але не обмежуючись цим. Стандартна частота введення доз може варіювати, наприклад, від двох разів на добу до одного разу на місяць. (0001621 При застосуванні фрагментів злитих білків переважно використовувати інгібуючий фрагмент найменшого розміру, який специфічно зв'язується з мішенню. Наприклад, можна створити пептидні молекули, що зберігають здатність зв'язувати мішень. Такі пептиди можнаI000161| A therapeutically effective amount of a fusion protein of this invention generally refers to the amount necessary to achieve a therapeutic goal. As indicated above, this can be binding of the fusion protein to the target, which in certain cases disrupts the functioning of the target. The amount to be administered will also depend on the binding affinity of the fusion protein to a specific target, and will also depend on the rate at which the administered fusion protein is eliminated from the body of the subject to whom it was administered. Standard ranges of a therapeutically effective dose of a fusion protein of this invention or a fragment thereof may be, for example, from about 0.1 mg/kg of body weight to about 250 mg/kg of body weight, but are not limited thereto. The standard frequency of administration of doses can vary, for example, from twice a day to once a month. (0001621 When using fragments of fusion proteins, it is preferable to use an inhibitory fragment of the smallest size that specifically binds to the target. For example, you can create peptide molecules that retain the ability to bind the target. Such peptides can

Зо синтезувати хімічно і/або отримати за допомогою технології рекомбінантних ДНК. (Див., напр.,It can be synthesized chemically and/or obtained using recombinant DNA technology. (See, e.g.,

Магавзсо еї а!., Ргос. Май). Асад. 5сі. ОБА, 90: 7889-7893 (1993)). Лікарська форма також може містити декілька активних сполук відповідно до конкретного показання до терапевтичного застосування, переважно, з комплементарною активністю, які не чинять небажаної дії одна на одну. Альтернативно або додатково, композиція може містити агент, що посилює функцію, такий як, наприклад, цитотоксичний агент, цитокін, хіміотерапевтичний агент, агент, який інгібує ріст, протизапальний агент або протиінфекційний агент. Такі молекули присутні в комбінації в кількості, ефективній для заданої мети.Magavzso ei a!., Rhos. May). Asad 5 OBA, 90: 7889-7893 (1993)). The dosage form can also contain several active compounds according to a specific indication for therapeutic use, preferably with complementary activity, which do not have an undesirable effect on each other. Alternatively or additionally, the composition may contain an agent that enhances function, such as, for example, a cytotoxic agent, a cytokine, a chemotherapeutic agent, an agent that inhibits growth, an anti-inflammatory agent, or an anti-infective agent. Such molecules are present in combination in an amount effective for a given purpose.

ІЇ000163| Також активні інгредієнти можуть бути укладені в мікрокапсули, отримані, наприклад, за допомогою техніки коацервації або полімеризації на межі розділення фаз, наприклад, в гідроксиметилцелюлозні або желатинові мікрокапсули і поліметилметакрилатні мікрокапсули, відповідно, в колоїдні системи доставки лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) або в макроемульсії. (0001641 Лікарські форми для застосування для введення іп мімо повинні бути стерильними.IІ000163| Also, the active ingredients can be enclosed in microcapsules obtained, for example, by means of coacervation techniques or polymerization at the interface of phase separation, for example, in hydroxymethylcellulose or gelatin microcapsules and polymethyl methacrylate microcapsules, respectively, in colloidal drug delivery systems (for example, liposomes, albumin microspheres , microemulsions, nanoparticles and nanocapsules) or in a macroemulsion. (0001641 Pharmaceutical forms for use for the introduction of ip mimo must be sterile.

Це легко досягається за допомогою фільтрації через стерильні фільтрувальні мембрани. (000165) Можна отримати засоби для вивільнення із затримкою. Придатні приклади засобів для вивільнення із затримкою включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять злитий білок, при цьому вказані матриці знаходяться в певній формі, напр., в формі плівок або мікрокапсул. Приклади матриць для вивільнення із затримкою включають поліефіри, гідрогелі (наприклад, полі(2-гідроксіетилметакрилат) або полівініловий спирт), полілактиди (патент США Мо 3773919), співполімери І -глутамінової кислоти і у-етил-ї - глутамату, етиленвінілацетат, який нерозкладається, співполімери молочної і гліколевої кислоти, які розкладаються, такі як ГОРКОМ ОЕРОТ "М (мікросфери для ін'єкції, що складаються зі співполімера молочної і гліколевої кислоти і лейпроліду ацетату), і полі-О-(-)-3- гідроксимасляну кислоту. В той час як полімери, такі як етиленвінілацетат і співполімери молочної і гліколевої кислоти, забезпечують вивільнення молекул протягом більше ніж 100 днів, визначені гідрогелі вивільняють білки протягом коротших періодів часу.This is easily achieved by filtration through sterile filter membranes. (000165) Delayed release remedies are available. Suitable examples of sustained release agents include semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing a fusion protein, wherein said matrices are in a particular form, eg, in the form of films or microcapsules. Examples of sustained release matrices include polyesters, hydrogels (e.g., poly(2-hydroxyethyl methacrylate) or polyvinyl alcohol), polylactides (US Pat. No. 3,773,919), copolymers of I -glutamic acid and y-ethyl -glutamate, ethylene vinyl acetate, which does not degrade , copolymers of lactic and glycolic acid, which are degradable, such as GORKOM OEROT "M (microspheres for injection, consisting of a copolymer of lactic and glycolic acid and leuprolide acetate), and poly-O-(-)-3-hydroxybutyric acid. While polymers such as ethylene vinyl acetate and copolymers of lactic and glycolic acids provide release of molecules for more than 100 days, defined hydrogels release proteins for shorter periods of time.

Фармацевтичні композиціїPharmaceutical compositions

І000166| Злиті білки даного винаходу (які також називаються в даній заявці активними сполуками) і їх похідні, фрагменти, аналоги і гомологи можна включати в фармацевтичні 60 композиції, придатні для введення. Такі композиції, як правило, містять злитий білок і фармацевтично прийнятний носій. Як застосовують в даній заявці, термін "рФбрармацевтично прийнятний носій" включає будь-який і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні і протигрибкові агенти, ізотонічні і затримуючі адсорбцію агенти і подібне, сумісне з фармацевтичним введенням. Придатні носії описані в останньому виданні Кептіпдіоп'єI000166| The fusion proteins of this invention (which are also referred to in this application as active compounds) and their derivatives, fragments, analogs and homologues can be included in pharmaceutical 60 compositions suitable for administration. Such compositions, as a rule, contain a fusion protein and a pharmaceutically acceptable carrier. As used in this application, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and adsorption retarding agents, and the like compatible with pharmaceutical administration. Suitable media are described in the latest edition of Keptipdiopie

РПпаптасешіса! Зсіепсе5, стандартному еталонному літературному джерелі в даній галузі техніки, включеному в дану заявку за допомогою посилання. Переважні приклади таких носіїв або розчинників включають, але не обмежуються водою, сольовим розчином, розчинамиRPpaptaseshisa! Zsiepse5, the standard reference literature source in this field of technology, incorporated in this application by reference. Preferred examples of such carriers or solvents include, but are not limited to, water, saline, solutions

Рінгера, розчином декстрози і 595 людським сироватковим альбуміном. Також можна застосовувати ліпосоми і безводні інертні носії, такі як жирні олії. Застосування таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин добре відоме в даній галузі техніки.Ringer, dextrose solution and 595 human serum albumin. Liposomes and anhydrous inert carriers such as fatty oils can also be used. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art.

Передбачене застосування таких композицій, крім випадків, коли будь-яке стандартне середовище або агент несумісний з активною сполукою. Додаткові активні сполуки також можна включати до складу композицій.Such compositions are intended to be used unless any standard medium or agent is incompatible with the active compound. Additional active compounds can also be included in the compositions.

І000167| Фармацевтичну композицію даного винаходу складають в такій формі, яка сумісна з бажаним способом введення. Приклади способів введення включають парентеральне, напр., внутрішньовенне, інтрадермальне, підшкірне, пероральне (напр., інгаляційне), трансдермальне (тобто місцеве), трансмукозальне і ректальне введення. Розчини або суспензії, які застосовуються для парентерального, інтрадермального або підшкірного введення, можуть включати наступні компоненти: стерильний розчинник, такий як вода для ін'єкцій, сольовий розчин, жирні олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабени; антіоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА); буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і агенти для регуляції тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. рН можна підводити кислотами або основами, такими як соляна кислота або гідроксид натрію. Парентеральні засоби можна брати в ампули, одноразові шприци або багатодозові контейнери зі скла або пластику.I000167| The pharmaceutical composition of this invention is made in such a form that is compatible with the desired method of administration. Examples of routes of administration include parenteral, eg, intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (eg, inhalation), transdermal (ie, topical), transmucosal, and rectal administration. Solutions or suspensions that are used for parenteral, intradermal, or subcutaneous administration may include the following components: a sterile solvent such as water for injection, saline, fatty oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA); buffers such as acetates, citrates or phosphates and tonicity regulating agents such as sodium chloride or dextrose. The pH can be adjusted with acids or bases such as hydrochloric acid or sodium hydroxide. Parenteral drugs can be taken in ampoules, disposable syringes or multi-dose containers made of glass or plastic.

І000168| Фармацевтичні композиції, придатні для ін'єкцій, включають стерильні водні розчини (для водорозчинних композицій) або дисперсії і стерильні порошки для екстемпорального приготування стерильних розчинів або дисперсії для ін'єкції. ДляI000168| Pharmaceutical compositions suitable for injections include sterile aqueous solutions (for water-soluble compositions) or dispersions and sterile powders for extemporaneous preparation of sterile solutions or dispersions for injection. For

Зо внутрішньовенного введення придатні носії включають фізіологічний розчин, бактеріостатичну воду, Стеторпог ЕЇ м (ВАБ5БЕ, Рагвіррапу, М.У) або фосфатно-сольовий буфер. У всіх випадках композиція повинна бути стерильною і рідкою, що забезпечує можливість введення через шприц. Вона повинна бути стабільною в умовах отримання і зберігання і повинна містити консерванти, які перешкоджають контамінуючій дії мікроорганізмів, таких як бактерії і грибки.For intravenous administration, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, Stetorpog EI m (VAB5BE, Ragvirrapu, M.U.) or phosphate-saline buffer. In all cases, the composition must be sterile and liquid, which ensures the possibility of administration through a syringe. It must be stable under the conditions of receipt and storage and must contain preservatives that prevent the contaminating action of microorganisms, such as bacteria and fungi.

Носій може бути розчинником або диспергувальним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь і подібні) і їх придатні суміші. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, застосовуючи покриття, таке як лецитин, підтримуючи бажаний розмір частинок у випадку дисперсії і за допомогою застосування сурфактантів. Запобігти дії мікроорганізмів можна за допомогою різних антибактерійних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тимеросалу і подібного. У багатьох випадках в композицію переважно включати ізотонічні агенти, наприклад, цукор, багатоатомні спирти, такі як маніт, сорбіт, хлорид натрію. Пролонговану адсорбцію композицій для ін'єкції можна забезпечити за рахунок включення в композицію агента, який затримує адсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину. (000169) Стерильні розчини для ін'єкції можна отримати за допомогою включення активної сполуки в необхідну кількість відповідного розчинника з одним інгредієнтом, перерахованим вище, або з комбінацією інгредієнтів, перерахованих вище, як це потрібно, і подальшої стерилізації фільтруванням. Як правило, дисперсії отримують за допомогою включення активної сполуки в стерильний інертний носій, що містить основне диспергувальне середовище й інші необхідні інгредієнти з числа пересичених вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкції способами отримання є вакуумне висушування і ліофілізація з утворенням порошку активного інгредієнта з будь-якими додатковими бажаними інгредієнтами з їх розчину, попередньо стерилізованого фільтруванням. 000170) Пероральні композиції, як правило, включають інертний розчинник або їстівний носій. Вони можуть бути поміщені в желатинові капсули або з них можуть бути сформовані таблетки. Для перорального терапевтичного введення до активної сполуки можна додавати ексципієнти і застосовувати в формі таблеток, пастилок або капсул. Пероральні композиції також можна отримати за допомогою рідкого носія для застосування як споліскувача для бо ротової порожнини, в якій сполуку в рідкому носії вводять перорально, проводять полоскання,The carrier can be a solvent or dispersing medium containing, for example, water, ethanol, polyhydric alcohol (for example, glycerin, propylene glycol and liquid polyethylene glycol and the like) and suitable mixtures thereof. Proper fluidity can be maintained, for example, by applying a coating such as lecithin, maintaining the desired particle size in the case of dispersion and by using surfactants. You can prevent the action of microorganisms with the help of various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal and the like. In many cases, it is preferable to include isotonic agents in the composition, for example, sugar, polyhydric alcohols, such as mannitol, sorbitol, sodium chloride. Prolonged adsorption of compositions for injection can be ensured by including in the composition an agent that delays adsorption, for example, aluminum monostearate and gelatin. (000169) Sterile solutions for injection can be obtained by incorporating the active compound in the required amount of a suitable solvent with one of the ingredients listed above, or with a combination of the ingredients listed above, as required, and subsequent sterilization by filtration. As a rule, dispersions are obtained by including the active compound in a sterile inert carrier containing the main dispersing medium and other necessary ingredients from among those saturated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile solutions for injection, the methods of preparation are vacuum drying and lyophilization to form a powder of the active ingredient with any additional desired ingredients from their solution, previously sterilized by filtration. 000170) Oral compositions typically include an inert diluent or an edible carrier. They can be placed in gelatin capsules or formed into tablets. For oral therapeutic administration, excipients can be added to the active compound and used in the form of tablets, lozenges or capsules. Oral compositions can also be prepared using a liquid carrier for use as an oral rinse, in which the compound in a liquid carrier is administered orally, rinsed,

спльовують або проковтують. Фармацевтично сумісні зв'язувальні агенти і/або ад'ювантні матеріали можна включати як частину композиції. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки і подібне можуть містити будь-який з наступних інгредієнтів або сполук схожої природи: зв'язувальний агент, такий як мікрокристалічна целюлоза, трагантова камедь або желатин; ексципієнт, такий як крохмаль або лактоза, розпушувач, такий як альгінова кислота, Ргітоде! або кукурудзяний крохмаль; лубрикант, такий як стеарат магнію або Зіегоїе5; регулятор сипкості, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор.spit or swallow. Pharmaceutically compatible binding agents and/or adjuvant materials can be included as part of the composition. Tablets, pills, capsules, lozenges and the like may contain any of the following ingredients or compounds of a similar nature: a binding agent such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a leavening agent such as alginic acid, Rgitode! or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate or Ziegoye5; a flow regulator such as colloidal silicon dioxide; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavoring.

ІЇ000171| Для інгаляційного введення сполуки доставляють в формі аерозолю, що розпилюється з контейнера під тиском або з диспенсера, що містить придатний пропелент, напр., газ, такий як вуглекислий газ, або з небулайзера.II000171| For inhalation administration, the compound is delivered in the form of an aerosol that is sprayed from a pressurized container or dispenser containing a suitable propellant, eg, a gas such as carbon dioxide, or from a nebulizer.

І000172| Системне введення також може бути трансмукозальним або трансдермальним.I000172| Systemic administration can also be transmucosal or transdermal.

Для трансмукозального або трансдермального введення в формі застосовують змочувальний агент. Такі змочувальні агенти, як правило, відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, для трансмукозального введення детергенти, солі жовчних кислот і похідні фусидової кислоти.A wetting agent is used for transmucosal or transdermal administration in the form. Such wetting agents are generally known in the art and include, for example, detergents, bile acid salts and fusidic acid derivatives for transmucosal administration.

Трансмукозальне введення можна провести, застосовуючи назальні спреї або супозиторії. Для трансдермального введення активні сполуки складають в формі мазей, бальзамів, гелів або кремів, як добре відомо в даній галузі техніки.Transmucosal administration can be carried out using nasal sprays or suppositories. For transdermal administration, active compounds are formulated in the form of ointments, balms, gels or creams, as is well known in the art.

Ї000173| Сполуки також можна скласти в формі супозиторіїв (напр., зі стандартними супозиторними основами, такими як какао-масло й інші гліцериди) або утримувальних клізм для ректальної доставки.І000173| The compounds may also be formulated as suppositories (eg, with standard suppository bases such as cocoa butter and other glycerides) or retention enemas for rectal delivery.

І000174| В одному варіанті здійснення даного винаходу активні сполуки отримують з носіями, які захищають сполуки від швидкого виведення з організму, такі як форми з контрольованим вивільненням, включаючи імпланти і мікрокапсульовані системи доставки.I000174| In one embodiment of the present invention, the active compounds are provided with carriers that protect the compounds from rapid elimination from the body, such as controlled release forms, including implants and microencapsulated delivery systems.

Можна застосовувати біодеградовані, біосумісні полімери, такі як вінілацетат, поліангідриди, полігліколеву кислоту, колаген, складні поліортоефіри і полімолочну кислоту. Способи складання таких форм знайомі фахівцям в даній галузі техніки. Матеріали також можна придбати в АїЇга Согрогайоп апа Мома РПпагтасеціїсаі5, Іпс. Також як фармацевтично прийнятні носії можна застосовувати ліпосомні суспензії. Їх можна отримати згідно зі способами, відомими фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, як описано в патенті США Мо 4522811. 000175) Особливо зручно скласти пероральні або парентеральні композиції в дозованій формі для полегшення введення і забезпечення одноманітності дозування. Як застосовують в даній заявці, дозована лікарська форма означає фізично розділені одиниці, відповідні однократним дозам для суб'єкта, що проходить лікування; кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активної сполуки, розраховану таким чином, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект, асоційований з бажаним фармацевтичним носієм. Технічні характеристики дозованої лікарської форми даного винаходу визначаються і залежать від унікальних характеристик активної сполуки і конкретного терапевтичного ефекту, який повинен бути досягнутий, і від обмежень, відомих в галузі складання суміші такої активної сполуки для лікування індивідів.Biodegradable, biocompatible polymers such as vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, complex polyorthoesters and polylactic acid can be used. The methods of making such forms are familiar to specialists in this field of technology. Materials can also be purchased at AiYiga Sogrogayop apa Moma RPpagtaseciisai5, Ips. Liposomal suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. They can be obtained according to methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811. 000175) It is particularly convenient to formulate oral or parenteral compositions in dosage form for ease of administration and to ensure uniformity of dosage. As used herein, dosage form means physically divided units corresponding to single doses for a subject being treated; each unit contains a predetermined amount of active compound calculated to provide the desired therapeutic effect associated with the desired pharmaceutical carrier. The technical characteristics of the dosage form of the present invention are determined and depend on the unique characteristics of the active compound and the specific therapeutic effect to be achieved, and on the limitations known in the art of formulating a mixture of such an active compound for the treatment of individuals.

І000176| Фармацевтичні композиції можуть бути включені в контейнер, упаковку або диспенсер разом з інструкцією по введенню.I000176| Pharmaceutical compositions may be included in a container, package, or dispenser along with instructions for administration.

І000177| Даний винахід буде далі описаний в наступних прикладах, які не обмежують об'єм винаходу, описаний в формулі винаходу.I000177| This invention will be further described in the following examples, which do not limit the scope of the invention described in the claims.

ПРИКЛАДИEXAMPLES

Приклад 1: злиті білки "ААТ-Ес" і їх варіанти 0001781) Наведені як приклад, але не обмеження злиті білки "ААТ-Ес" відповідно до даного винаходу включають наступні послідовності. У той час як ці приклади включають шарнірну послідовність і/або лінкерну послідовність, злиті білюи даного винаходу можна отримувати, застосовуючи будь-яку шарнірну послідовність і/або лінкерну послідовність, придатну по довжині і/або гнучкості. Альтернативно, злиті білюи можна отримувати без застосування шарнірної і/або лінкерної послідовності. Наприклад, можна напряму з'єднувати поліпептидні компоненти. 0001791) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес" є ААТ-пЕс1 (с людського ІДС), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІО МО: 2), а поліпептид ІДС-Ес, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІО МО: 3).Example 1: fusion proteins "AAT-Es" and their variants 0001781) Given as an example, but not a limitation, the fusion proteins "AAT-Es" according to this invention include the following sequences. While these examples include a hinge sequence and/or linker sequence, the fusion proteins of the present invention can be made using any hinge sequence and/or linker sequence of suitable length and/or flexibility. Alternatively, fused bileus can be obtained without the use of a hinge and/or linker sequence. For example, you can directly connect polypeptide components. 0001791) An example fusion protein "AAT-Es" is AAT-pEs1 (from human IDS) described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (ZEO IO MO: 2), and the IDS-Es polypeptide that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IO MO: 3).

ААТ-ПЕСІ1 (Ес людського ІДО1)AAT-PESI1 (Es of human IDO1)

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51. 60 СТКАОТНОЕЇ ЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇТ І АТІ МОРОБЗОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЗЕСІ КІ МОКЕГЕВСМУКEORO, CHRAAOKTOTZNNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51. 60 STKAOTNOEI ESI MEM TEIREAOINESEOBIT AND ATI MOROBZOI OYI TOMY RI ZESI KI MOKEGEVSMUK

КІЕУНЗЕАЄЕТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТМ БА УММІЕЕКаКУуЕАРЕЕУКОТKIEUNZEAEETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAY TOSKIMOI MKEGOVOTM BA UMMIEEKaKUuEAREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКУМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ ЗЗ5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕГЇ ТНОЇEEEOENMOOMTTKUMRMMKAI SMEMIONSKKI ZZ5UUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI THEY EMEGY TNOI

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZAMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКОТЕААСАМРЕЇ ЕАІРМО5ІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМСОКУУМРТОКЕРКЗСОКТНТСРРОРECOTEAASAMREI EAIRMO5IRREUKEMKREMEI MIEOMTKORI EMSOKUUMRTOKERKZSOKTNTSRROR

АРЕ ЯааРБЗМУН ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕУКЕММ УМИМЕМНМАКТКРАЕЕОУМARE YaaaRBZMUN ERRKRKOTI MIZVTREMTSUUMOMZNEOREUKEMM UMIMEMMNMACTKRAEEOUM

ЗГУВУМБМІ ТМ НОМ МЕ КЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРОВОЕБЇ ТКМОМ5І.ZGUVUMMBMI TM NOM ME KEUKSKUSMKAI RARIEKTIZKAKEORAEROMMUTI RRVOEBY TKMOM5I.

ТС УКагМРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОЗЕРІ ЗК ТУОКЗАМОС,ММЕЗСОСЗУМНЕАTS UKagMRBOIAMEMEZMSOREMMUKTTRRMI O5BOSOSERI ZK TUOKZAMOS,MMEZSOSZUMNEA

ГНМНУТОКБІ 5І РОК (ЗЕО І МО:16) 0001801) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес" є ААТ-пЕс2 (Ес людського Ідсг), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІО МО: 2), а поліпептид ІДС-Ес, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІО МО: 4).HNMNUTOKBI 5I ROK (ZEO I MO:16) 0001801) The "AAT-Es" fusion protein given as an example is AAT-pEs2 (Es of human Idsg), described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (ZEO IO MO: 2), and the IDS-Es polypeptide that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IO MO: 4).

ААТ-ПЕсС2 (Ес людського Ід2)AAT-PEsS2 (Es of human Id2)

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51.EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51.

СТКАОТНОБЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЕЇ І ВТІ МОРОБОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЕС КІ МОКРГ ЕВСУКSTKAOTNOBIIIGESI MEM TEIREAOINESEOBEI I VTI MOROBOI OI TOMY RI ES KI MOKRG EVSUK

КІЕУНЗЕАЄЕТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОІЇ МУКЕ ОВОТУЕБАЇ МММІРЕКЕКУЕАРЕЕУКОТKIEUNZEAEETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOII MUKE OVOTUEBAI MMMIREKEKUEAREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКУМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ ЗЗ5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕГЇ ТНОЇEEEOENMOOMTTKUMRMMKAI SMEMIONSKKI ZZ5UUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI THEY EMEGY TNOI

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZAMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКОТЕААСАМРЕЇ ЕАІРМО5ІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМОКУУМРТОКЕВКССМЕСРРОРАРРECOTEAASAMREI EAIRMO5IRREUKEMCREMEI MIEOMTKORI EMOKUUMRTOKEKVKSSMESRRORARR

МАСРБЗУБ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУММОУЗНЕОРЕМОЄЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕМ5ЗТЕВMASRBZUB ERRKRKOTI MIZATREUTSUMMOUZNEOREMOYEEMMU UMO MEMNMAKTKRAEEEEEOEM5ZTEV

МУБМУМІТУУНОУЛ МЕКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКЕОРВЕРОМУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМ5І ТО.MUBMUMITUUNOUL MEKEUKSKUSMKai RARIEKTIZKTKEORVEROMUTI RROZVEEMTKMOM5I TO.

УКагЕМРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ МК ТМОКЗАМООСМУЕЗСЗУМНЕАЇ НМUKagEMRBOIAMEMEZMSOREMMUKTTRRMI O5OSOSERI MK TMOKZAMOOSMUEZSZUMNEAI NM

НУТОК5БІ 5І РОК (5ЕО ІЮ МО: 17) 000181) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес" є ААТ-ММ-ЕЇ -пЕРсС1 (Ес людськогоNUTOK5BI 5I ROK (5EO IYU MO: 17) 000181) The fusion protein "AAT-Es" given as an example is AAT-MM-EII -pERSC1 (Es of human

ІЧО1, Меї351 СІш/Меїз3581і еи), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 34), поліпептид ЇДС-Ес, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІЮ МО: 3), мутація Меї351СІй обведена рамкою, а мутація Меїз3581! еи виділена сірим.ИЧО1, Мей351 Сиш/Мейз3581и ей), described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (ZEO IU MO: 34), the YDS-Es polypeptide that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IU MO: 3), the Mei351Ci mutation is boxed, and the Meiz3581! ei is highlighted in gray.

ААТ-ММ-ЕЇ -ПЕс1 (Ес людського Їдс1, Меї351 СІш/Меїз581 еиц)AAT-MM-EI -PEs1 (Es of human Yids1, Mei351 SIsh/Meiz581 eits)

Зо ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51.From EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51.

СТКАОТНОБЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЕЇ І ВТІ МОРОБОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЕС КІ МОКРГ ЕВСУКSTKAOTNOBIIIGESI MEM TEIREAOINESEOBEI I VTI MOROBOI OI TOMY RI ES KI MOKRG EVSUK

КІУНЗЕАЄТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУМЕАЇ МММІРЕКЕКУЕАВРЕЕУКОТKIUNZEAETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOY MKEGOVOTUMEAI MMMIREKEKUEAVREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКУМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ ЗЗ5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕГЇ ТНОЇEEEOENMOOMTTKUMRMMKAI SMEMIONSKKI ZZ5UUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI THEY EMEGY TNOI

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУРІ КМ ОЇ СІТКМЕЗМОаАВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАУМНКАМІ ТІО 35 ЕКСТЕААСАЕНІ ЕАІРІ БІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКЗРІ ЕМЕКУУМРТОКЕРКЗСОКТНТСРРОРАITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TURI KM OYI SITKMEZMOaAVI ZAMTEEARI KI ZKAUMNKAMI TIO 35 EXTEAASAENI EAIRI BIRREMKEMKREMEII MIEOMTKZRI EMEKUUMRTOKERKZSOKTNTSRRORA

РЕ ааРЗУРІ ЕРРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММ5RE aaRZURI ERRRKRKOTI MIZATREUTSMUMOUZNEOREUKEMU UMO MEMNMAKTKRAEEEOMM5

ТУВУМ5МУІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВОЕБЇ ТКМОМБІ ТTUVUM5MUI TM NOM MEOKEUKSKUZMKAI RARIEKTIZKAKYORAEROMMUTI RRVOEBY TKMOMBI T

СІ УКаЕМРБЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОраЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМООСМУЕЗСЗУМНЕАЇ.SI UKaEMRBZOIAMEM EBMSOREMMUKTTRRMI OBORAZERI ZK TMOKZAUMOSMUEZSZUMNEAI.

НМНУТОК5БІ 5І РОК (ЗЕО ІЮ МО: 18) 40 (000182) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес" є ААТ-ММ-ЕЇ -пЕса2 (Ес людськогоNMNUTOK5BI 5I ROK (ZEO IYU MO: 18) 40 (000182) The fusion protein "AAT-Es" given as an example is AAT-MM-EI -pEsa2 (Es of human

ІЧе2, Меї351 СІш/Меїз358і еи), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 34), поліпептид ІдС-Ес, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІЮ МО: 4), мутація Меї351СІй обведена рамкою, а мутація Меїз3581! еи виділена сірим. 45 ААТ-ММ-ЕЇ -пПЕс2(Ес людського Ідс2, Меї351 СІш/Меїз58і еиц)ИЧе2, Мей351 Сиш/Мейз358и ей), described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (ZEO IU MO: 34), the IDS-Es polypeptide that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IU MO: 4), the Mei351Ci mutation is boxed, and the Meiz3581! ei is highlighted in gray. 45 AAT-MM-EI -pPEs2 (Es of human Ids2, Mei351 SIsh/Meiz58i eits)

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМОЗТМІРЕЗРУБІАТАЕАМІ 51.EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMOZTMIREZRUBIATAEAMI 51.

СТКАОТНОБЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЕЇ І ВТІ МОРОБОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЕС КІ МОКРГ ЕВСУКSTKAOTNOBIIIGESI MEM TEIREAOINESEOBEI I VTI MOROBOI OI TOMY RI ES KI MOKRG EVSUK

КІУНЗЕАЄТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУМЕАЇ МММІРЕКЕКУЕАВРЕЕУКОТKIUNZEAETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOY MKEGOVOTUMEAI MMMIREKEKUEAVREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКУМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ ЗБ5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕЄСКІ ОН ЕМЕСТНОЇ 50 ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮEEEOENMOOMTTKUMRMMKAI SMEMIONSKKI ZB5UUMI AND MKM SMATAIIERI ROEESKI ON EMESTNOI 50 ITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZaMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКСТЕААСАЕНІ ЕАІРІ БІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКЗРІ ЕМЕКУУМРТОКЕАВКССУЕСРРОРАРРEXTEAASAENI EAIRI BIRREMKEMKREMEII MIEOMTKZRI EMEKUUMRTOKEAVKSSUESRRORARR

МАСРБЗУБ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУММОУЗНЕОРЕМОЄМУ УМВИМЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМЗТЕВMASRBZUB ERRKRKOTI MIZATREUTSUMMOUZNEOREMOYEMU UMVIMEMNMAKTKRAEEOEEMZTEV

МУБУТУУНОУЛ МЕКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКЕОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОMUBUTUUNOUL MEKEUKSKUSMKai RARIEKTIZKTKEORVEROMUTI RROVEEMTKMOM5I TO

УКагЕМРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ МК ТМОКЗАМООСМУЕЗСЗУМНЕАЇ НМ 55 НУТОК5БІ 5І РОК (5ЕО ІЮ МО: 19) 000183) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес" є ААТ-ММ-ГІ-ПЕРсС1 (Рс людськогоUKagEMRBOIAMEMESMSOREMMUKTTRRMI O5OSOSERI MK TMOKZAMOOSMUEZSZUMNEAI NM 55 NUTOK5BI 5I ROK (5EO IYU MO: 19) 000183) The fusion protein "AAT-Es" given as an example is AAT-MM-GI-PERsS1 (Rs of human

ІЧО1, Меї351І ец/Меїз581 еи), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 35), поліпептид ЇДС-Ес, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІЮ МО: 3), мутація Меї351І еи виділена чорним, а бо мутація Меїз58! єи виділена сірим.ICHO1, Mei351I ets/Meiz581 ei), described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (ZEO IU MO: 35), the YDS-Es polypeptide that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IU MO: 3), the Mei351I ei mutation is highlighted in black, and because Meiz58 mutation! it is highlighted in gray.

ААТ-ММА-Ї І -НЕс1 (Ес людського Їдс1, Меїз3511І ец/Меї3581Г еци)AAT-MMA-YI -NEs1 (Es of human Yids1, Meiz3511I ets/Mei3581H ets)

ЕОРОСОААДОКТОТЗННООСОНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМОТМІЕЕ5РМУБІАТАРБАМІ 51...EOROSOAADOKTOTZNNOOSONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMOTMIEE5RMUBIATARBAMI 51...

СТКАОТНОБЕЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОЕЇТ І АТ МОРОБОГ ОЇ ТТОаМаї РІ ЕІ КІ МОКЕГЕВСУКSTKAOTNOBEIIIGESI MEM TEIREAOINESEOEIT AND JSC MOROBOG OI TTOaMai RI EI KI MOKEGEVSUK

КГУНЗЕАЄТУМЕООТЕЕАККОІМОММЕКИтОСКІМОЇ МКЕГ ОВОТМЕАЇ МММІЕЕКОаКУ ЕВАРЕЕМКОТKGUNZEAETUMEOOTEEAKKKOIMOMMEKITOSKIMOI MKEG OVOTMEAAI MMMIEECOaKU EVAREEMKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКМРММКАЇ ЯСМЕМІОНСККІ 55УУМІ І МКМ СМАТАЇЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕ!ТНОЇІEEEOENMOOMTTUKMRMMKAI YASMEMIONSKKI 55UUMI AND MKM SMATAYERI ROESKI THEY EME!TNOYII

ІТКАЕЕМЕОВНА5АСФБІ НІ РКІ 5БІТИтТМУОрІ КОМІ СОЇ СІТКМЕ5МОАОІ ЗОМ ТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІОITKAEEMEOVNA5ASFBI NI RKI 5BITITTMUORI KOMI SOI SITKME5MOAOI ZOM TEEARI KI ZKAMNKAMI TIO

ЕКСТЕААСАЇ РІ ЕАІРІ БІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІА ЕМЕОКУМУМРТОКЕРКЗСОКТНТСРРОРАEXTEAASAI RI EAIRI BIRREMKEMKREMEII MIEOMTKORIA EMEOKUMUMRTOKERKZSOKTNTSRRORA

РЕП ааРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЕОММОREP aaRBMEI ERRKRKOTI MIZATREMTSUMMOMZNEOREMKEMU UMOSMEMNMAKTKRAEOMMO

ТУВММУ5БМІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОМУТІ РРОНОЕЄЇ ТКМОМ5І ТTUVMMU5BMI TM NO.

СІ УКОаЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОЗЕРІ МК ТМОКЗАМОССМУЕЗСЗУМНЕАЇ.SI UKOaEMRBOIAMEM EBMSOREMMUKTTRRMI O5BOSOSERI MK TMOKZAMOSSMUEZSZUMNEAI.

НМНУТОК5БІ БІ 5РИаК(ЗЕО 10 МО:З6) (0001841) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес" є ААТ-ММ'ІГ І -пЕРс2 (с людськогоNMNUTOK5BI BI 5RIAK(ZEO 10 MO:Z6) (0001841) The "AAT-Es" fusion protein given as an example is AAT-MM'IG I -pers2 (from human

ІЧе2, Меї3511І ец/Меїз581 еи), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 35), поліпептид ЇДС-Ес, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІЮ МО: 4), мутація Меї351І еи виділена чорним, а мутація Меїз3581! еи виділена сірим.IChe2, Mei3511I ets/Meiz581 ei), described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (ZEO IU MO: 35), the YDS-Es polypeptide that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IU MO: 4), the Mei351I ei mutation is highlighted in black, and Meiz3581 mutation! ei is highlighted in gray.

ААТ-ММ:ГІ-пЕса2 (Ес людського Ідс2, Меї351І ец/мМеїз581 еи)AAT-MM:GI-pEsa2 (Es of human Ids2, Mei351I ec/mMeiz581 ei)

ЕОРОСОААДОКТОТЗННООСОНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМОТМІЕЕ5РМУБІАТАРБАМІ 51...EOROSOAADOKTOTZNNOOSONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMOTMIEE5RMUBIATARBAMI 51...

СТКАОТНОЕБЕЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЕТ І АТІ МОРОБОЇ ОЇ ТТОаМаї РІ ЕІ КІ МОКЕГЕВСУКSTKAOTNOEBEIIGESI MEM TEIREAOINESEOBET AND ATI MOROBOI OY TTOaMai RI EI KI MOKEGEVSUK

КГУНЗЕАЄТУМЕООТЕЕАККОІМОММЕКИтОСКІМОЇ МКЕГ ОВОТМЕАЇ МММІЕЕКОаКУ ЕВАРЕЕМКОТKGUNZEAETUMEOOTEEAKKKOIMOMMEKITOSKIMOI MKEG OVOTMEAAI MMMIEECOaKU EVAREEMKOT

ЕЕЕОРЕНМООМТТУКУМРММКАЇ ЄСМЕМІОНСККІ 55УУМІ І МКМ СМАТАЇЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕ!ТНОЇІEEEORENMOOMTTUKUMRMMKAI ESMEMIONSKKI 55UUMI AND MKM SMATAYERI ROESKI THEY EME!TNOII

ІТКАЕЕМЕОВНА5АСБІ НІ РКІ 5БІТИТМОрІ КОМІ СОЇ СІТКМЕ5МОИАОІ 5ОМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKAEEMEOVNA5ASBI NI RKI 5BITITMOri KOMI SOI SITKME5MOIAOI 5OMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIYU

ЕКСТЕААСАЇ РІ ЕАІРІ БІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІА ЕМЕОКУМУМРТОКЕАКССМЕСРРСОРАРРУEXTEAASAII RI EAIRI BIRREMKEMKREMEII MIEOMTKORIA EMEOKUMUMRTOKEAXSSMESRRRSORARRU

АСРБОМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕМОЄМУ УМВС МЕМНМАКТКРАЕЄОЄМО ТЕМASRBOME ERRKRKOTI MIZVTREMTSMUMOUMZNEOREMOYEMU UMVS MEMNMAKTKRAEEEOEMO TEM

ММ ТУМНОВМІ МЕОКЕУКСКУЗМКИаї РАРІЕКТІЗКТКОИОРРЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МMM TUMNOVMI MEOKEUKSKUZMKYai RARIEKTIZKTKOIORREROMUMTI RROVEEMTKMOM5I TOI M

КагМмРБОІАМЕМЕЗМИаОРЕММУКТТРРМІ О5БО5ЕРІ МКМ ОКЗАУМОССММЕЗСВУМНЕАЇ НМKagMmRBOIAMEMEZMYaOREMMUKTTRRMI O5BO5ERI MKM OKZAUMOSSMMEZSVUMNEAI NM

НУТОК5БІ 5І РОК (5ЕО ІЮ МО:20) (000185) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес" є ААТ-пПЕс1-ААТ (людський ІДС), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка,NUTOK5BI 5I ROK (5EO IYU MO:20) (000185) The "AAT-Es" fusion protein given as an example is AAT-pPEs1-AAT (human IDS) described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein

Зо підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 2), поліпептид ІДС-Бс, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІО МО: 3).Zo is underlined (ZEO IU MO: 2), IDS-Bs polypeptide, which is part of the fusion protein, is highlighted in italics (ZEO IU MO: 3).

ААТ-ПЕс1-ААТ (людський Ідс1)AAT-PEs1-AAT (human Ids1)

ЕОРОСОААДОКТОТЗННООСОНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМОТМІЕЕ5РМУБІАТАРБАМІ 51...EOROSOAADOKTOTZNNOOSONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMOTMIEE5RMUBIATARBAMI 51...

СТКАОТНОБЕЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОЕЇТ І АТ МОРОБОГ ОЇ ТТОаМаї РІ ЕІ КІ МОКЕГЕВСУКSTKAOTNOBEIIIGESI MEM TEIREAOINESEOEIT AND JSC MOROBOG OI TTOaMai RI EI KI MOKEGEVSUK

КГУНЗЕАЄТУМЕООТЕЕАККОІМОММЕКИтОСКІМОЇ МКЕГ ОВОТМЕАЇ МММІЕЕКОаКУ ЕВАРЕЕМКОТKGUNZEAETUMEOOTEEAKKKOIMOMMEKITOSKIMOI MKEG OVOTMEAAI MMMIEECOaKU EVAREEMKOT

ЕЕЕОРЕНМООМТТУКУМРММКАЇ ЄСМЕМІОНСККІ 55УУМІ І МКМ СМАТАЇЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕ!ТНОЇІEEEORENMOOMTTUKUMRMMKAI ESMEMIONSKKI 55UUMI AND MKM SMATAYERI ROESKI THEY EME!TNOII

ІТКАЕЕМЕОВНА5АСФБІ НІ РКІ 5БІТИтТМУОрІ КОМІ СОЇ СІТКМЕ5МОАОІ ЗОМ ТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІОITKAEEMEOVNA5ASFBI NI RKI 5BITITTMUORI KOMI SOI SITKME5MOAOI ZOM TEEARI KI ZKAMNKAMI TIO

ЕКСТЕААСАМРНЇ ЕАІРМОІРРЕМКЕМКРЕМРЕЇ МІЕОМТКОЗРІА ЕМСОКУУМРТОКЕРКЗСОКТНТСРРОСРEXTEAASAMRNY EAIRMOIRREMKEMKREMREI MIEOMTKOZRIA EMSOKUUMRTOKERKZSOKTNTSRROSR

АРЕ ЯСРБОМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРВАВЕЕОУМARE YASRBOMUNBI ERRKRKOTI MIZATREMUTSMUMOUMZNEOREUKEMU UMO MEMNMAKTKRVAVEEOUM

ЗГУВУМ5МІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І.ZGUVUM5MI TM NOM MEOKEUKSKUZMKAI RARIEKTIZKAKOORAEROMMTI RRVOEI TKMOM5I.

ТС МКаЕМРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЗЕРІ КІ ТОК АМОСаМУЕЗСЗУММНЕАTS MKaEMRBOIAMEZHMEZBMSOOREMMUKTTRRMI OBOSBZERI KI TOK AMOSaMUEZSSZUMMNEA

ІГНМНУТОКОБІ 5І 5РОКАБТа5ЕОРОСОВААОКТОТ5ННОООНРТЕМКІТРМІ АЕБРАЕ5І ВО АНОБМIGNMNUTOKOBI 5I 5ROKABTa5EOROSOVAAOCTOT5NNOOONRTEMKITRMI AEBRAE5I VO ANOBM

ЗТМІРЕЗРМБ5ІАТАРАМІ 5І ЕТКАОТНОБЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇ І ВТІ МОРОБОЇ ОЇ ТТОаМZTMIREZRMB5IATARAMI 5I ETKAOTNOBIIIGESI MEM TEIREAOINESEOBI AND VTI MOROBOII OY TTOaM

СІ РІГ 5ЕСІ КГ МОКЕГЕОУККІ МУНЗЕАЕТУМЕеСОТЕЕАККОІМОММЕКИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТМЕАЇ МSI RIG 5ESI KG MOKEGEOUKKI MUNZEAETUMEeSOTEEAKKOIMOMMEKI TOSKIMOI MKEGOVOTMEAI M

ММІРЕЕКОКУМУ ЕВРЕЕМКОТЕЕЕСЕНМВОУМ ТУКУРММКАЇ СМЕМІОНСККІ 55УУМІ І МКМ СМАТАЇЕMMIREEKOKUMU EVREEMKOTEEESENMVOUM TUKURMMKAI SMEMIONSKKI 55UUMI AND MKM SMATAIE

ЕГРОЕСКІ ОНІГЕМЕСТНОПТКРГЕМЕОВАБЗАБІНІ РКІ БІТИ Т МОЇ КОМІ ОЇ СІТКМЕБМОАВІ СМТЕГРОЕСКИ ОНИГЕМЕСТНОПТКРГЕМЕОВЗАБИНИ RKI BITS T MY COMI OI SITKMEBMOAVI SMT

ЕЕАРІ КІ БКАМНКАМІ ТІВЕКОТЕААСАМЕЇ ЕАІРМОІР РЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТК5ОРІ ЕМСОКУММРEEARI KI BKAMNKAMI TIVEKOTEAASAMEII EAIRMOIR REMKEMKREMEII MIEOMTK5ORI EMSOKUMMR

ТОК (ЗЕО ІЮ МО:21)CURRENT (ZEO IU MO:21)

ААТ-ЕЇ -Рс-ІдДа1-ОМ, до, ІСІ (ААТ: Меї3511ІшШ/Меїз58іІ еи; Ес Ідс1: І еи234Май ец235ЛА|а,AAT-EII -Rs-IdDa1-OM, to, ISI (AAT: Mei3511IshSh/Meiz58iI ei; ES Ids1: I ei234May ets235LA|a,

БО делеція сіу236, Меї252ІНе, Тпг256А5р, Меї4281 еи)BO deletion of siu236, Mei252INe, Tpg256A5r, Mei4281 ei)

ЕОРОСОААДОКТОТЗННООСОНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМОТМІЕЕ5РМУБІАТАРБАМІ 51...EOROSOAADOKTOTZNNOOSONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMOTMIEE5RMUBIATARBAMI 51...

СТКАОТНОБЕЇГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЕТ І АТ МОРОБОГ ОЇ ТОМИ РІ ЕС КІ МОКЕГЕОУКSTKAOTNOBEIGESI MEM TEIREAOINESEOBET AND JSC MOROBOG OY TOMY RI ES KI MOKEGEOUK

КГУНЗЕАЄТУМЕООТЕЕАККОІМОММЕКИтОСКІМОЇ МКЕГ ОВОТМЕАЇ МММІЕЕКОаКУ ЕВАРЕЕМКОТKGUNZEAETUMEOOTEEAKKKOIMOMMEKITOSKIMOI MKEG OVOTMEAAI MMMIEECOaKU EVAREEMKOT

ЕЕЕОРЕНМООМТТУКУМРММКАЇ ЄСМЕМІОНСККІ 55УУМІ І МКМ СМАТАЇЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕ!ТНОЇІEEEORENMOOMTTUKUMRMMKAI ESMEMIONSKKI 55UUMI AND MKM SMATAYERI ROESKI THEY EME!TNOII

ІТКАЕЕМЕОВНА5АСФБІ НІ РКІ 5БІТИтТМУОрІ КОМІ СОЇ СІТКМЕ5МОАОІ ЗОМ ТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІОITKAEEMEOVNA5ASFBI NI RKI 5BITITTMUORI KOMI SOI SITKME5MOAOI ZOM TEEARI KI ZKAMNKAMI TIO

ЕКСТЕААСАЕНІ ЕАІРІ БІРРЕМКЕМКР ЕМЕІ МІЕОМТ КОРІ А ЕМСЕКУУМР ТОКОСОСООКТНТСРРОРАEXTEAASAENI EAIRI BIRREMKEMKR EMEI MIEOMT KORI A EMSEKUUMR TOKOSOSOOKTNTSRRORA

РЕМАСРБОУБІ ЕРРКРКОТ ЛІЗА ОРЕМТСУММОМЗНЕОРЕУКЕММ УМВОаМЕМНМАКТКРАЕЕОСУМ5ТREMASRBOUBI ERRKRKOT LIZA OREMTSUMMOMZNEOREUKEMM UMVOaMEMMNMAKTKRAEEOSUM5T

МУВАММБМІ ТМ НОМ МЕКЕМКОСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСАОРАЕРОММУТІ РРОВОБЇ ТКМОМ5І ТОMUVAMMBMI TM NOM MEKEMKOSKMU5MKAI RARIEKTIZKAXAORAEROMMUTI RROVOBY TKMOM5I TO

ГУКОаЕУРБОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ОБООИБЕРІ КІСТОК АУМООССММЕЗСМІ НЕАІН бо МНУТОКБІ БІ РОК (ЗЕО ІЮ МО: 78)GUKOaEURBOIAMEM EMO OREMMUKTTRRMI OBOOIBERI KISTOK AUMOOSSMMEZSMI NEAIN bo MNUTOKBI BI ROK (ZEO IYU MO: 78)

ААТ-ЕЇ -Рс-ІдД24-РЕ, ІІ (ААТ: МеїзЗз51с1й/МеїЗ58вієи; Ес ІдсаА: бег2г28Рго ІГеигз35а1и,AAT-EI -Rs-IdD24-RE, II (AAT: MeizZz51s1y/MeiZ58viey; ES IdsaA: beg2g28Rgo IGeigz35a1y,

Меї252Іе, Тиг256Азр, Меї4281І еи)Mei252Ie, Tyg256Azr, Mei4281Ie)

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51.EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51.

СТКАОТНОЕЇ ЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇТ І АТІ МОРОБЗОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЗЕСІ КІ МОКЕГЕВСМУКSTKAOTNOEI ESI MEM TEIREAOINESEOBIT AND ATI MOROBZOI OI TOMY RI ZESI KI MOKEGEVSMUK

КІУНЗЕАЄТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОЇ МКЕ ОВОТУМЕАЇ МММІРЕКЕКУЕАВРЕЕУКОТKIUNZEAETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOI MKE OVOTUMEAII MMMIREKEKUEAVREEUKOT

ЕЕЕОРЕНМРОУМТТУКУРММКАГ ЯСМЕМОНСККІ З5УУМІ І МКМ ОМАТАЇІРРІ РОБСКГОНІГЕМЕСТНОЇEEEORENMROUMTTUKURMMKAG YASMEMONSKKI Z5UUMI AND MKM OMATAIIRRI ROBSKHONIGEMESTNOY

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZAMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКСТЕААСАЕНІ ЕАІРІ БІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКЗРІ ЕМЕКУУМРТОКЕЗКУИаРРСОРРСОРАРЕБЕEXTEAASAENI EAIRI BIRREMKEMKREMEI MIEOMTKZRI EMEKUUMRTOKEZKUIARRSORRSORAREBE

ЕВОРБУБ ЕРРКРКОТПЗАОРЕУТСУУУМОУБОЕОРЕМОЄМУ УМраМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕМЗТУВEVORBUB ERRKRKOTPZAOREUTSUUUMOUBOEOREEMOEMU UMraMEMNMAKTKRAEEEOEMZTUV

МУБМІ ТМ НОВУ МСКЕУКСКУЗМКИаї РУОБІЕКТІЗКАКООРАЕЕРОММУТІ РРОЗОБЕМТКМОМ5І ТО.MUBMI TM NEW MSKEUKSKUZMKYai RUOBIEKTIZKAKOORAEEROMMUTI RROZOBEMTKMOM5I TO.

УКагуРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБРазеЕРІ ЗВ ТМОКЗАУМОБСММУЕЗСОС5ЗМІ НЕАГ НМUkraine

НУТОК5БІ БІ БІ ЯК (5ЕО І МО: 79) 000186) Ці наведені як приклади злиті білки "ААТ-Ес" одержували, застосовуючи наступні техніки.NUTOK5BI BI BI JAK (5EO I MO: 79) 000186) These exemplary "AAT-Es" fusion proteins were prepared using the following techniques.

І000187| Ген, який кодує людський ААТ, ампліфікували за допомогою ПЛР із кДНК печінки людини (7уадеп). Специфічні точкові мутації в гені, що кодує ААТ або ділянка Ес, одержували за допомогою ПЛР з праймерами, які перекриваються. Ген, який кодує ААТ, клонували в рамці з геном, що кодує шарнірну ділянку, за яким випливає домен СН2 і домен СНЗ людського ІДО1,I000187| The gene encoding human AAT was amplified by PCR from human liver cDNA (7uadep). Specific point mutations in the gene encoding AAT or the Es region were obtained by PCR with overlapping primers. The gene encoding AAT was cloned in-frame with the gene encoding the hinge region, followed by the CH2 domain and the CH3 domain of human IDO1,

Ід52, ІдСЗ3, Ідс4 або ІМ, у вектор для експресії у ссавців, що містить послідовність секреторного сигналу ссавців, розташований вище сайта вставляння гена ААТ. Цими експресійними векторами трансфікували клітини ссавців (а саме клітини НЕК293 або СНО) і вирощували протягом декількох днів при 8 95 СО» при 37 "С. Рекомбінантні злиті білки "ААТ-Ес" виділяли із супернатанта експерсувальних клітин за допомогою хроматографії на протеїні А.Id52, IdS3, Ids4 or IM, in a mammalian expression vector containing a mammalian secretory signal sequence located upstream of the AAT gene insertion site. Mammalian cells (namely NEK293 or CHO cells) were transfected with these expression vectors and grown for several days at 8 95 СО» at 37 С. Recombinant fusion proteins "AAT-Es" were isolated from the supernatant of expersive cells using protein A chromatography.

Важливо відзначити, що елюювання злитого білка "ААТ-Ес" зі смоли з протеїном А проводили буфером з нейтральним р (Сепіе Ад/АБ ЕІшіоп Вийег, Тпептпо 5сіепійіс). Злитий білок "ААТ-Ес" не можна елюювати зі смоли з протеїном А, застосовуючи стандартну елюцію при низькому рн, оскільки здатність ААТ інгібувати еластазу нейтрофілів порушується при обробці низьким рн, імовірно, через опосередкований низьким рнН олігомеризації ААТ. Фігура 1Е показує ефекти, що чинить елюювання при низькому р на здатність ААТ інгібувати еластазу нейтрофілів. ЗлитийIt is important to note that the elution of the fused protein "AAT-Es" from the resin with protein A was carried out with a buffer with neutral p (Sepie Ad/AB EIshiop Wiyeg, Tpeptpo 5siepiyis). The AAT-Es fusion protein cannot be eluted from the protein A resin using standard low pH elution because the ability of AAT to inhibit neutrophil elastase is impaired by low pH treatment, presumably due to low pH mediated AAT oligomerization. Figure 1E shows the effects of low pH elution on the ability of AAT to inhibit neutrophil elastase. Merged

Зо білок "ААТ-Ес" можна очистити або за допомогою протеїну А і буфера для елюювання з низьким рН, або за допомогою альфа-1-антитрипсинової афінної матриці Саріигезеїесі? (ВАС ВУ). (000188) Очищені злиті білки "ААТ-Ес" досліджували на предмет активності, визначаючи їх здатність інгібувати еластазу нейтрофілів. Фігури 1В і 10 показують результати електрофорезу очищеного з сироватки ААТ (50ААТ) і злитих білків "ААТ-Ес" в ПААГ з додецилсульфатом натрію в відновлювальних умовах (Фіг. 18- доріжка 1: заААТ, доріжка 2: ААТ-Ес (5ЕО ІО МО: 16), доріжка 3: ААТ-ЕЇ -Рс (З5ЕО ІЮ МО: 18), Фіг. 10 ААТ-Ес-ААТ (5ЕО ІО МО: 20). Білки візуалізували за допомогою фарбування Кумасі синім.The AAT-Es protein can be purified either with protein A and a low-pH elution buffer, or with the alpha-1-antitrypsin affinity matrix of Sariigezeii? (VAS University). (000188) Purified fusion proteins "AAT-Es" were investigated for activity, determining their ability to inhibit elastase of neutrophils. Figures 1B and 10 show the results of electrophoresis of AAT purified from serum (50AAT) and "AAT-Es" fusion proteins in PAAG with sodium dodecyl sulfate under reducing conditions (Fig. 18 - lane 1: zaAAT, lane 2: AAT-Es (5EO IO MO : 16), lane 3: AAT-EII -Ps (Z5EO IU MO: 18), Fig. 10 AAT-Es-AAT (5EO IO MO: 20).Proteins were visualized using Coomassie blue staining.

ІЇ000189| Для дослідження активності еластази нейтрофілів людини застосовували дослідження флуоресценції в мікропланшетах. Інгібуючу активність вимірювали по супутньому зменшенню залишкової активності еластази нейтрофілів, проводячи наступне дослідження.II000189| Fluorescence studies in microplates were used to study elastase activity of human neutrophils. The inhibitory activity was measured by the accompanying decrease in the residual activity of elastase of neutrophils, conducting the following study.

Буфер для дослідження складається з 100 мМ Тті5 рН 7,4, 500 мМ Масі ї 0,0005 95 Тийоп Х-100.The research buffer consists of 100 mM Tti5 pH 7.4, 500 mM Mass and 0.0005 95 Tiyop X-100.

Еластазу нейтрофілів людини застосовують в кінцевій концентрації 5 нМ (також можна застосовувати концентрацію 1-20 нМ). Флуоресцентний пептидний субстрат ААМР-АМС застосовують в кінцевій концентрації 100 мкМ в даному дослідженні. Планшетний спектрофотометр Сетіпі ЕМ ріасе геадег виробництва Моїесшаг ЮОемісе5 застосовують для прочитання результатів дослідження кінетики при довжинах хвиль збудження і випущення 370 нм і 440 нм, відповідно, і при пороговому значенні 420 нм. Результати зчитують протягом 10 хв при кімнатній температурі, здійснюючи сканування кожні 5-10 секунд. Значення Мтах на секунду відповідає залишковій активності еластази нейтрофілів; його відмічають на графіку для кожної концентрації інгібітора. Перетин з віссю абсцис вказує на концентрацію інгібітора, необхідну для повної інактивації вихідної концентрації еластази нейтрофілів в дослідженні. Отриманий з сироватки людини ААТ (5ОААТ, 5егит дегімей ААТ) застосовували як позитивний контроль в цих дослідженнях. Злиті білки "ААТ-Ес" мають здатність інгібувати еластазу нейтрофілів, як показано на Фігурі 1С. При зв'язувані двох поліпептидів ААТ з одним поліпептидом Ес (ААТ-Ес-Elastase of human neutrophils is used in a final concentration of 5 nM (you can also use a concentration of 1-20 nM). Fluorescent peptide substrate AAMP-AMC is used in the final concentration of 100 µM in this study. Setipi EM riase geadeg tablet spectrophotometer manufactured by Moiesshag YuOemise5 is used to read the results of the kinetics study at excitation and emission wavelengths of 370 nm and 440 nm, respectively, and at a threshold value of 420 nm. The results are read for 10 minutes at room temperature, scanning every 5-10 seconds. The Mmax value per second corresponds to the residual elastase activity of neutrophils; it is marked on the graph for each inhibitor concentration. The intersection with the abscissa axis indicates the inhibitor concentration required to completely inactivate the initial concentration of neutrophil elastase in the study. AAT obtained from human serum (5OAAT, 5egyt dehimei AAT) was used as a positive control in these studies. Fusion proteins "AAT-Es" have the ability to inhibit neutrophil elastase, as shown in Figure 1C. When binding two AAT polypeptides to one Es polypeptide (AAT-Es-

ААТ) здатність інгібувати еластазу нейтрофілів посилюється в порівнянні як з 5аААТ, так і зі злитим білком "ААТ-Ес", що містить єдиний поліпептид ААТ (Фігура 1Е). Представлені тут дослідження уперше демонструють, що ААТ можна зв'язати з ділянкою Ес при збереженні здатності інгібувати еластазу нейтрофілів. Особливо цікаво, що злитий білок "ААТ-Ес-ААТ" є сильнішим інгібітором еластази нейтрофілів. бо 000190) Фігура 1 демонструє стійкість злитого білка "ААТ-ЕІ -Рс (МЗ351Е, М3581)» до інактивації при окисненні. Злиті білки ААТ, ААТ-Ес (мі), ААТ-ЕЇ -ЕРс (М351Е, М358І), ії ААТ-ЕМ-Ес (М351Е) обробляли 33 мМ Нг2О» і порівнювали з необробленими злитими білками в дослідженнях інгібування еластази нейтрофілів. Інгібування еластази нейтрофілів ААТ-ЕЇ -Ес не порушувалося при окисненні на відміну від інших досліджуваних білків. 000191) Також злитий білок "ААТ-Ес" мав більш тривалий час напіввиведення з сироватки щурів в порівнянні з ААТ, що отримується з сироватки (Фігура 1Н). У цих дослідженнях трьом щурам в кожному дослідженні ін'єкували внутрішньовенно 10 мг/кг ЗаААТ або ААТ-Ес. У різні тимчасові точки протягом 48-часового періоду відбирали зразки сироватки. Концентрацію АТТ в сироватці визначали за допомогою ЕГІ5А. Отримані результати демонструють, що злиті білки даного винаходу мають поліпшені фармакокінетичні властивості і терапевтичну форму, що перевершує отримуваний з сироватки ААТ, відносно багатьох запальних станів й інфекційних захворювань людини.AAT) ability to inhibit elastase of neutrophils is enhanced in comparison with both 5aAAT and the fusion protein "AAT-Es" containing a single AAT polypeptide (Figure 1E). The studies presented here demonstrate for the first time that AAT can be bound to the Es region while retaining the ability to inhibit neutrophil elastase. It is especially interesting that the fusion protein "AAT-Es-AAT" is a stronger inhibitor of neutrophil elastase. bo 000190) Figure 1 demonstrates the resistance of the fusion protein "AAT-EI -Ps (MZ351E, M3581)" to inactivation during oxidation. Fusion proteins AAT, AAT-Es (mi), AAT-EI -ERs (M351E, M358I), and AAT -EM-Es (M351E) were treated with 33 mM Hg2O" and compared with untreated fusion proteins in studies of neutrophil elastase inhibition. Inhibition of neutrophil elastase by AAT-EI -Es was not disturbed by oxidation, unlike other investigated proteins. 000191) Also fusion protein "AAT -Es" had a longer half-life from rat serum compared to serum-derived AAT (Figure 1H). In these studies, three rats in each study were injected intravenously with 10 mg/kg of ZaAAT or AAT-Es. At different time points during a 48-hour period, serum samples were collected. Serum ATT concentration was determined using EGI5A. The obtained results demonstrate that the fusion proteins of this invention have improved pharmacokinetic properties and a therapeutic form superior to serum-derived AAT for many inflammatory conditions and infectious diseases a person

Приклад 2: злиті білки "ААТ-діюча на ТМЕа молекула» 000192) Дослідження, представлені в даній заявці, описують декілька не обмежувальних прикладів рекомбінантних похідних ААТ, що містять людський ААТ, зв'язаний з антитілом доExample 2: fusion proteins "AAT-acting on TMEa molecule" 000192) Studies presented in this application describe several non-limiting examples of recombinant AAT derivatives containing human AAT bound to an antibody to

ТМЕа або з похідним рецептора ТМЕа. Ці приклади представлені нижче для подальшої ілюстрації різних властивостей даного винаходу. Приклади також ілюструють придатну методологію здійснення даного винаходу. Ці приклади не обмежують і заявлене винаходу і не призначені для обмеження заявленого винаходу.TMEa or with a derivative of the TMEa receptor. These examples are presented below to further illustrate the various properties of the present invention. The examples also illustrate a suitable methodology for carrying out the present invention. These examples do not limit the claimed invention and are not intended to limit the claimed invention.

І000193| Представлені нижче злиті білюим включають послідовності діючих на цитокіни поліпептидів з (Її) антитіла до ТМЕБа 02Е7 (також відомого як адалімумаб або Нитіга? або (ії) позаклітинного домену рецептора ТМЕа типу 2 (ТМЕК2-ЕСО) або що отримуються з (ї) антитіла до ТМЕРа 02Е7 (також відомого як адалімумаб або Нитіга? або (ії) позаклітинного домену рецептора ТМЕа типу 2 (ТМЕК2-ЕСО). Поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений, константні області антитіла (СНІ-шарнір-СН2-СНЗ або СІ) виділені курсивом, а 2Е7-МН, 02Е7-МК ії ТМЕК2-ЕСО виділені в тексті жирним шрифтом. В той час як ці приклади включають шарнірну послідовність і/або лінкерну послідовність, злиті білки даного винаходу можна отримувати, застосовуючи будь-яку шарнірну послідовність і/або лінкерну послідовність, відповідну по довжині і/або гнучкості. Альтернативно, злиті білюи можна отримувати безI000193| The fusion proteins presented below include sequences of cytokine-acting polypeptides from (His) anti-TMEBa antibody 02E7 (also known as adalimumab or Nitiga? or (His) TMEa receptor type 2 extracellular domain (TMEK2-ESO) or derived from (hi) antibodies to TMERa 02E7 (also known as adalimumab or Nitiga? or (ii) the extracellular domain of the TMEa receptor type 2 (TMEK2-ESO). The AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined, the constant regions of the antibody (CNI-hinge-CH2-CH3 or CI ) are in italics, and 2E7-MN, 02E7-MK, and TMEK2-ESO are in bold in the text.While these examples include a hinge sequence and/or a linker sequence, the fusion proteins of the present invention can be produced using any hinge sequence and/or a linker sequence of appropriate length and/or flexibility.Alternatively, fusion proteins can be obtained without

Зо застосування шарнірної і/або лінкерної послідовності. 000194) Приведеним як приклад злитим білюом "ААТ-ТМЕа" є "О2Е7-легкий ланцюг-ААТ лінкер (бз5)2", описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 2), 02Е7-МК виділений в тексті жирним шрифтом (ЗЕОFrom the use of a hinged and/or linker sequence. 000194) An example of the "AAT-TMEa" fused bileu is "O2E7-light chain-AAT linker (bz5)2" described in this application. As shown below, the AAT polypeptide, which is part of the fusion protein, is underlined (ZEO IU MO: 2), 02E7-MK is highlighted in the text in bold (ZEO

ІО МО: 37), а константні області антитіла виділені курсивом (5ЕО ІЮ МО: 38). р2Е7-легкий ланцюг-ААТ лінкер (Оз35)2IO MO: 37), and the constant regions of the antibody are highlighted in italics (5EO IU MO: 38). p2E7-light chain-AAT linker (Oz35)2

РІОМТО5РБОБІ БАБМАОВМТІТ СВАБОСІВММІ АМУМООКРОКАРКІ Ї ІМААЗТІ ОБСЕУРОЗАЕЗО5 азатоТТІЗЗІ ОРЕОМАТУУСОВУМААРУТРИОСТКМУЕІКАТМААРБЗМУРІЕРРБЗОЕОЇІ Ка ТАБУМRIOMTO5RBOBI BABMAOVMTIT SVABOSIVMMMI AMUMOOKROKARKI I IMAAZTI OSSEUROZAEZO5 azatoTTIZZI OREOMATUUSOVUMAARUTRIOSTKMUEIKATMAARBSMURIERRBZOEOII Ka TABUM

СІ ЕММЕМРАЕАКМОУМУКМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУТНО аі 55РУТК5ЕМНОЕСОССОаЗС( ЗЕ РОССВААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І МАО АНSI EMMEMRAEAKMOUMUKMOMAHOBAMZOEZMTEOOZKOBZTUBI 55TI TI ZKAOMEKNKUMASEMUTNO ai 55RUTK5EMNOESOSSOaZS( ZE ROSSAAOKTOTZNNNOONRTEMKITRMI AERAE5I MAO AN

ОБМОТМІРЕЗРУБІАТАРАМІ БІ ТКАОТНОЕЇІГЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОЕЇ І ВТ МОРОБОГ ОЇ Т тТамаі РІ ЗЕ КГМОКАГЕСУККІ МНЗЕАЄТУМЕЯОТЕЕАККОІМОММЕКО ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУOBMOTMIREZRUBIATARAMI BI TKAOTNOEIIIGESI MEM TEIREAOINESEOEII I VT MOROBOG OYI T tTamai RI ZE KGMOKAGESUKKI MNZEAETUMEYAOTEEAKKOIMOMMEKO TOSKIMOI MKEGOVOTU

ЕАГУММІРЕЕКЕаКУ ЕВРЕЕМКОТЕЕЕСЕНУВОУ Т"УКУРММКАГ ЯМЕМІОНСККІ З5УУМИ І МКМ ЯМАEAGUMMIREEKEaKU EVREEMKOTEEEESENUVOU T"UKURMMKAG YAMEMIONSKI Z5UUMY AND MKM YAMA

ТАІЕРІ РОЕСКІ ОНІГЕМЕТНОПТКРІЕМЕОАВЗАБІ НІ РКІ ЗІТаТМОІ КОМІ СОЇ СІТКМЕЗМИаАВРІ 5TAIERI ROESKI ONIHEMETNOPTKRIEMEOAVZABI NI RKI ZITATMOI COMI SOI SITKMESMIaAVRI 5

СМТЕЕАРІ КІ КАУНКАМІ ТІВЕКОТЕААСАМЕЇГ ЕАІРМ5ІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКЗРІ ЕМЕКМУSMTEEARI KI KAUNKAMI TIVEKOTEAASAMEIG EAIRM5IRREUKEMKREMEII MIEOMTKZRI EMEKMU

ММРТОК (5ЕО І МО:22) 000195) Наведеним як приклад злитим білююом "ААТ-ТМЕа» є "02Е7-легкий ланцюг-ААТ лінкер АЗТО5", описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 2), 02Е7-МК виділений в тексті жирним шрифтом (ЗЕОMMRTOK (5EO I MO:22) 000195) An example of the "AAT-TMEa" fusion protein is the "02E7-light chain-AAT linker AZTO5" described in this application. As shown below, the AAT polypeptide, which is part of the fusion protein, underlined (ZEO IYU MO: 2), 02E7-МК is highlighted in bold in the text (ZEO

ІО МО: 37), а константні області антитіла виділені курсивом (5ЕО ІЮ МО: 38). рагєг7-легкий ланцюг-ААТ лінкер АБТО5IO MO: 37), and the constant regions of the antibody are highlighted in italics (5EO IU MO: 38). Ragheg7-light chain-AAT linker ABTO5

РІОМТО5РБОБІ БАБМАО ВМТ СВАБОСІВММІ АММООКРИОКАРКИ ІМААЗТІ ОБСУРЗАЕЗИ5 азатоТТІЗЗІ ОРЕОМАТУУСОВУМААРУТРИОСТКМУЕІКАТМААРБЗМУРІЕРРБЗОЕОЇІ Ка ТАБУМRIOMTO5RBOBI BABMAO VMT SVABOSIVMMI AMMOOKRIOKARKY IMAAZTI OBSURSAEZY5 azatoTTIZZI OREOMATUUSOVUMAARUTRIOSTKMUEIKATMAARBZMURIERRBZOEOII Ka TABUM

СІ ЕММЕМРАЕАКМОУМУКМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУТНОSI EMMEMRAEAKMOUMUKMOMAGOBaMZOEZMTEOOZKOBZTUBI 55TI TI ZKAOMEKNKUMASEMUTNO

І 55РУТК5ЕМАСЕСАЗТаЗЕВРОСОРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І МВОГ АНОЗМОI 55RUTK5EMASESAZTaZEVROSORAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I MVOG ANOZMO

ТМІРЕЗ5РУБІАТАРАМІ БІ ТКАОТНОБЇ ЕСІ МЕМІСТЕІРЕАОІНЕСЕОБТІ ТІ МОРОБЗОЇГ ОЇ ТТаМаTMIREZ5RUBIATARAMI BI TKAOTNOBI ESI MEMISTEIREAOINESEOBTI TI MOROBZOIG OI TTaMa

ГРІЕЗЕСІ КІІМОКЕ ЕОУККІ МНЗЕАЕТУМЕООТЕЕАККОІМОУМЕКИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТМЕАГУМGRIEZESI KIIMOKE EOUKKI MNZEAETUMEOOTEEAKKOIMOUMEKI TOSKIMOI MKEGOVOTMEAGUM

МЕРКаКУМУЕВАВРЕЕУКОТЕЕЕОЕНУВОМ ТТУКУРММКАЇ амМЕМІОНСККІ ЗУ МІ І МКМ С МАТАЇЕЕMERKAKUMUEVAVREEUKOTEEEEOENUVOM TTUKURMMKAI amMEMIONSKKI ZU MI AND MKM S MATAIEE

ГРОЕСКІ ОНІЕМЕЇ ТНОПТКРІ ЕМЕОАВАЗАБІ НІ РКІ БІТИ ТМОІ КОМІ ОЇ СІТКМЕЗМОАОрІ 5аМТЕGROESKI ONIEMEI TNOPTKRI EMEOAVAZABI NI RKI BITS TMOI COMI OI SITKMESMOAORI 5aMTE

ЕАРІ КІ ХКАМНКАМІ ТІПЕКИТЕААСАМЕГЕАІРМ5ІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМЕКУММРТ бо ОК (ЗЕО І МО С 23)EARI KI HKAMNKAMI TIPEKITEAAASAMEGEAIRM5IRREMKEMKREMEI MIEOMTKORI EMEKUMMRT bo OK (ZEO I MO S 23)

000196) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-ТМЕБа» є "02Е7-важкий ланцюг-ААТ лінкер (бСз5)», описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (5ЕО ІЮ МО: 2), О2Е7-МН виділений в тексті жирним шрифтом (ЗЕО000196) An example fusion protein "AAT-TMEBa" is "02E7-heavy chain-AAT linker (bSz5)" described in this application. As shown below, the AAT polypeptide, which is part of the fusion protein, is underlined (5EO IU MO: 2), O2E7-MN is highlighted in the text in bold (ZEO

ІО МО: 39), а константні області антитіла виділені курсивом (5ЕО ІЮ МО: 40). р2гЕ7-важкий ланцюг-ААТ лінкер (Сз5)2IO MO: 39), and the constant regions of the antibody are highlighted in italics (5EO IU MO: 40). p2gE7-heavy chain-AAT linker (Cz5)2

ЕМОЇ МЕЗОСИЇ МОРОВ5БІ ВІ ЗСААЗСЕТЕООМАМНУУВОАРОКИГ ЕМ УЗАІТМУМЗаИНІОМАОEMOY MESOSIA MOROV5BI VI ZSAAZSETEOOMAMNUUVOAROKIG EM UZAITMUMZaYNIOMAO

МЕСВЕТІЗВОМАКМ5І МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКМУ5ЗМІ ТАБ ОММУуСОСТІ МТУЗ5АЗТКаРОЗМУЕMESVETIZVOMAKM5I MI OMM5I VAEOTAUUUSAKMU5ZMI TAB OMMUuSOSTI MTUZ5AZTKaROSMUE

РГАРЗЗКЗТЗаИааТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУЗУУМЗИАІ ТЗаУНТЕРАМІ О5501І 51 55УМТУРБББЇRGARZZKZTZaIaaTAAY SI MKOMERERUTUZUUMZIAI TZAUNTERAMI O5501I 51 55UMTURBBBY

СТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇЇ СОС РЗУГБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСSTOTMISMUMNKROMTKMOKKMERKZSOKTNTSRORAREII SOS RZUGBI ERRKRKOTI MIZATREMTS

МУМОУ5НЕОРЕУМКЕМУУУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВУММІ ТМ НОМ МСОКЕУКСКУЗМКMUMOU5NEOREUMKEMUUUuramMEMNMAKTKRAEEEOUMZTUVUMMI TM NOM MSOKEUKSKUZMK

АЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОУБІ ТС УКЕОЕМРЗВІАМЕМЕЗМСООРЕММУКТТAI RARIEKTIZKAKEORAEROMMUTI RROVOEI TCMOUBI TS UKEOEMRZVIAMEMEZMSSOOREMMUKTT

РРМ'ОБОразЕРІ ЗК ТМОКЗРМООСММУЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОК5БІ ЗІ ЗЗРОКОСсО),ИСИаЗЕРРО врААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАБЕ5І УВО АНОЗМЗТМІРЕЗРУБІАТАРАМІ 5 ЯТКАОТНRRM'OBORAZERI ZK TMOKZRMOOSMMUEZZSZUMNEAI NMNUTOK5BI ZI ZZROKOSsO), ISYaZERRO vrAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERABE5I UVO ANOZMZTMIREZRUBIATARAMI 5 YATKAOTN

ОБЕІГЕСІ МЕМІСТЕІРЕАОІНЕСРОЄГІ АТ МОРОБОГОСТТОамМаї гі ЗЕ КкМОКкРГЕОМККІ МНЗЕАOBEIGESI MEMISTEIREAOINESROYEGI JSC MOROBOGOSTTOamMai gi ZE KkMOKkRGEOMKKI MNZEA

ТУМЕаОТЕЕАККОІМОММЕКИаИТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУБАЇ УММІРЕКа КУ ЕВРЕЕМКОТЕЕЕОЕНМОTUMEaOTEEAKKOIMOMMEKIAITOSKIMOI MKEGOVOTOUBAI UMMIREKA KU EVREEMKOTEEEEOENMO

ОМ ТТУКМРММКАЇ МЕМІОНСККІ ЗБУУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЄСКІ ОН ЕМЕТНОПТКРІГЕМЕОOM TTUKMRMMKAI MEMIONSKKI ZBUUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI ON EMETNOPTKRIGEMEO

АВ5ЗАБІ НІ РКІ 5ІТИТМОІ КОМІ БОЇ СІТКМЕЗМОАОІ ЗИаМТЕЕАРІ КІ ЗКАУНКАМІ ТІСЕКИТЕАДАСAV5ZABI NI RKI 5ITITMOI KOMI BOI SITKMEZMOAOI ZIaMTEEARI KI ZKAUNKAMI TISEKITEADAS

АМЕГЕАІРМБІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМЕКММУМРТОК (5ЕО ІЮ МО 24)AMEGEAIRMBIRREMKEMKREMEII MIEOMTKORI EMEKMMUMRTOK (5EO IYU MO 24)

І000197| Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-ТМЕса» є "02Е7- важкий ланцюг-ААТ лінкер АЗТО5", описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (5ЕО ІЮ МО: 2), О2Е7-МН виділений в тексті жирним шрифтом (5ЕОI000197| An exemplary "AAT-TMEsa" fusion protein is "02E7-heavy chain-AAT linker AZTO5" described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (5EO IU MO: 2), O2E7 -MH is highlighted in bold in the text (5EO

ІО МО: 39), а константні області антитіла виділені курсивом (5ЕО ІЮ МО: 40). рагЕ?7- важкий ланцюг-ААТ лінкер АБТО5IO MO: 39), and the constant regions of the antibody are highlighted in italics (5EO IU MO: 40). ragE?7- heavy chain-AAT linker ABTO5

ЕМОЇ МЕЗОСИЇ МОРОВБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕООМАМНУУВОАРОКИГ ЕМ УЗА ТУМЗИаНІЮМАОБEMOY MESOSIA MOROVBI VI ZSAAZSETEOOMAMNUUVOAROKIG EM UZA TUMZIANIIUMAOB

МЕСВЕТІЗВОМАКМ5І МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКМУ5ЗМІ ТАБ ОММУуСОСТІ МУТУ55АЗТКаРОЗМЕMESVETIZVOMAKM5I MI OMM5I VAEOTAUUUSAKMU5ZMI TAB OMMUuSOSTI MUTU55AZTKaROZME

РГАРЗЗКЗТЗИааТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУЗУУМЗИАІ ТЗаУНТЕРАМІ ОБОЇ МІ 55 ТУРУRGARZZKZTZIAaTAAI SI MKOMERERUTUZUUMZIAI TZaUNTERAMI OBOI MI 55 TURU

СТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇЇ СОС РЗУГБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСSTOTMISMUMNKROMTKMOKKMERKZSOKTNTSRORAREII SOS RZUGBI ERRKRKOTI MIZATREMTS

МУМВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТИВ ТМ НОБУЛ МЕКЕУКСКУЗМКMUMVUZNEOREUMKEMU UUramMEMMNMAKTKRAEEOMMZ TIV TM NOBUL MEKEUKSKUSMK

АЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМУБІ ТС УКОЕМРЗВІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТAI RARIEKTIZKAKEORAEROMMUTI RROVOEI TKMOMUBI TS UKOEMRZVIAMEMEZMOOREMMUKTT

Зо РРМ'ОБОра5ЗЕРІ МК ТМОКЗРАМООСММУЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОК5БІ ЗІ ЗЗРОКАЗТаЗЕОРОС,ОААFrom РРМ'ОБОра5ЗЕРИ MK TMOKZRAMOOSMMUEZSZUMNEAI NMNUTOK5BI ZI ZZROKAZTaZEOROS, OAA

ОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І МВОГАНОЗМОТМІРЕЗРУБІАТАРАМІ БІ ТКАОТНОБЇ.OKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I MVOGANOZMOTMIREZRUBIATARAMI BI TKAOTNOBI.

ЕІ МЕМСТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇ! І АТІ МОРОБОГОЇІ ТОМИ РІ ЕС КІ МОКЕГЕОУККІ МНЗЕАЄТУМEI MEMSTEIREAOINESEOBY! AND ATI MOROBOGOII TOMY RI ES KI MOKEGEOUKKI MNZEAETUM

ЕСОТЕЕАККОІМОУМЕКИа ТОСКІМОЇ УКЕГОВОТУБАЇ УММІРЕКЕКУЕАРЕЕУМКОТЕЕЕОЕНМРСОМТESOTEEAKKOIMOUMEKIA TOSKIMOI UKEGOVOTUBAI UMMIREKEKUEAREEUMKOTEEEEOENMRSOMT

ТУКМРММКАЇ амМЕМІОНСККІ ЗБУУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕСКІ ОН ЕМЕЇ ТНОПТКЕРГЕМЕСВНАTUKMRMMKAI AMMEMIONSKKI ZBUUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI ON EMEI TNOPTKERGEMESVNA

З5 АБІНІ РКІБІТаТУрІ КОМІ СОЇ СІТКМЕЗМОИАОІ 5ЗаМТЕЕАРІ КІ БКАМНКАМІ ТІВЕКИТЕААСАМЕЗ5 ABINI RKIBITATURI COMI SOI SITKMEZMOIAOI 5ZAMTEEARI KI BKAMNKAMI TIVEKITEAASAME

ГЕАІРМБІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМЕКМУММРТОК (ЗЕО І МО: 25) 000149) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-ТМЕРа" є "ТМЕК2-ЕСО-Ес1-ААТ лінкер (Сз5)2", описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (5ЕО ІЮ МО: 2), ТМЕК2-ЕСО виділений в тексті жирним шрифтом (ЗЕО ІЮGEAIRMBIRREMKEMKREMEI MIEOMTKORI EMEKMUMMRTOK (ZEO AND MO: 25) 000149) An example of the "AAT-TMERa" fusion protein is "TMEK2-ESO-Es1-AAT linker (Sz5)2" described in this application. As shown below, the AAT polypeptide, which is part of the fusion protein, is underlined (5EO IU MO: 2), TMEK2-ESO is highlighted in the text in bold (ZEO IU

МО: 41), а константні області антитіла виділені курсивом (ЗЕО ІЮО МО: 42).MO: 41), and the constant regions of the antibody are highlighted in italics (ZEO IYUO MO: 42).

ТМЕВН2-ЕСО-Ес1-ААТ лінкер (Оз5)2TMEVN2-ESO-Es1-AAT linker (Oz5)2

ГРАОМАРТРУАРЕРЕЗТСВІ ВЕМУВОТАОМОССЗКОЗРИЮНАКМЕСТКТЗОТУСОСЕОЗТМТОЇ.GRAOMARTRUAREREZTSVI VEMUVOTAOMOSSSZKOZRYIUNAKMESTKTZOTUSOSEOZTMTOI.

МУМУМУУРЕСІ ЗСаЗАСЗЗООМЕТОАСТАЕОМАВІСТСАРОМ/УСАЇ ЗКОЕССВІ САРІ ВКСАРИБаТмМАMUMUMUURESI ZSaZASZZOOMETOASTAEOMAVISTSAROM/USAI ZKOESSVI SARI VKSARIBaTmMA

ВАРаТтТЕТ5ОУУМСКРОАРИатТЕеЗмМТТ55ТОІСАРНОІЇСМУМАІРЕМАЗМОАМСТЗТЗРТАЗМАРСАМНІ РVARaTtTET5OUUMSKROARIAtTEeZmMTT55TOISARNOIIISMUMAIREMAZMOAMSTTZZRTAZMARSAMNI R

ОРУЗБТАЗОНТОРТРЕРЗТАРЗТОЗЕ ЇЇ РМОРОБРРАЕБВЗТОарЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ І сОРБУНІ.ORUZBTAZONTORTRERZTARZTOZE HER RMOROBRRAEBVZTOarERKZSOKTNTSRRORAYI AND SORBUNI.

ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОУМЗНЕО РОУКЕМУ У раМОУНнНМАКТКРАЕООММО ТМ АУУБМУСТМERRKRKOTI MIZVTREMTSUUMOUMZNEO ROUKEMU IN raMOUNnNMAKTKRAEOOMMO TM AUUBMUSTM

ГНОМУ ВаКЕУКСКУЗМКАСРАРІЕКТІЗКАКЕИОРАЕРОМУТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТС КамGNOMU VaKEUKSKUSMKASRARRIEKTIZKAKEIORAEROMUTI RROEVEEMTKMOM5I TS Kam

ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ООаЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМОССММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ. зі БгРОКССОИаЗОСИаЗЕОРОСОСААДОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІАЄЕБРАБЕБІ УВО АНОЗМЗТМІБЕБPIAMEMEZMOOREMMUKTTRRMI O5OOAZERI ZK TMOKZAMOSSMMEZSZUMNEAIII NMNUTOKBI. with BhROKSSOIaZOSYaZEOROSOSASAADOKTOTZNNOOONRTEMKITRMIAEEEBRABEBI UVO ANOZMZTMIBEB

РМБОБІАТАБРАМІ 5І ТКАОТНОБЇ ЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇТ І АТІ МОРОБОГ ОЇ ТТО,аМаї РІ ЕСRMBOBIATABRAMI 5I TKAOTNOBI ESI MEM TEIREAOINESEOBIT AND ATI MOROBOG OI TTO,aMai RI ES

ГКСМОКЕГЕВСУККІ МНЗЕАЄТУМЕеОО ТЕЕАККОІМОММЕКИа ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУБАЇ УММІЕЕКаGKSMOKEGEVSUKKI MNZEAETUMEOO TEEAKKOIMOMMEKIa TOSKIMOI MKEGOVOTUBAI UMMIEEKa

КМУЕАРЕРЕМКОТЕЕЕОЕНМОСОМ ТТУКМРММКАЇ МЕМІОНСККІ ЗБУУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕБСКKMUEAREREMKOTEEEEOENMOSOM TTUKMRMMKAI MEMIONSKKI ZBUUMI AND MKM SMATAIIERI ROEBSK

ГОНГЕМЕСТНОПТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ т МОЇ КОМІ СОЇ СІТКМЕЗМСОИАРІ 5ОМТЕЕАРІ КІ.GONGEMESTNOPTKEGEMEOVAZABINI RKI BITS t MY COMI SOI SITKMESMSOIARY 5OMTEEARI KI.

ЗКАМНКАМІ ТІВЕКИТЕААСАМЕГЕАІРМБІРРЕМКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМЕОКУУМРТОК (5ЕОZKAMNKAMI TIVEKITEAAASAMEGEAIRMBIRREMKEMKREMEII MIEOMTKORI EMEOKUUMRTOK (5EO

ІО МО: 26) 000150) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-ТМЕРа" є "ТМЕК2-ЕСО-Ес1-ААТ лінкерIO MO: 26) 000150) The "AAT-TMERa" fusion protein given as an example is "TMEK2-ESO-Es1-AAT linker

АБТО5", описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (5ЕО ІЮ МО: 2), ТМЕК2-ЕСО виділений в тексті жирним шрифтом (ЗЕО ІЮABTO5", described in this application. As shown below, the AAT polypeptide, which is part of the fusion protein, is underlined (5EO IU MO: 2), TMEK2-ESO is highlighted in the text in bold (ZEO IU

МО: 41), а константні області антитіла виділені курсивом (ЗЕО ІЮ МО: 42). 60 ТМЕН2-ЕСО-Рс1-ААТ лінкер АБТОЗMO: 41), and the constant regions of the antibody are highlighted in italics (ZEO IU MO: 42). 60 TMEN2-ESO-Ps1-AAT linker ABTOZ

ГРАОМАРТРУАРЕРЕЗТСВІ ВЕМУВОТАОМОССЗКОЗРИЮНАКМЕСТКТЗОТУСОСЕОЗТМТОЇ.GRAOMARTRUAREREZTSVI VEMUVOTAOMOSSSZKOZRYIUNAKMESTKTZOTUSOSEOZTMTOI.

ММУМУРЕСІ ЗСаЗАСЗЗРОМЕТОАСТАЕОМАВІСТСАРОМУМСАЇ ЗКОБЕСИСВІ САРІ ВКСАРОБИаМАMMUMURESI ZSaZASZZROMETOASTAEOMAVISTSAROMUMSAI ZKOBESISVI SARI VKSAROBYaMA

ВАРаТтТЕТ5ОУУМСКРОАРИатТЕеЗмМТТ55ТОІСАРНОІЇСМУМАІРЕМАЗМОАМСТЗТЗРТАЗМАРСАМНІ РVARaTtTET5OUUMSKROARIAtTEeZmMTT55TOISARNOIIISMUMAIREMAZMOAMSTTZZRTAZMARSAMNI R

ОРУЗБТАЗОНТОРТРЕРЗТАРЗТЗЕ ЇЇ РМАРБОБРРАЕБВЗТОарЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇЇ СОС РБУБІ.ORUZBTAZONTORTRERZTARZTZE HER RMARBOBRRAEBVZTOarERKZSOKTNTSRRORAREII SOS RBUBI.

ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОУМЗНЕО РОУКЕМУ У раМОУНнНМАКТКРАЕООММО ТМ АУУБМУСТМERRKRKOTI MIZVTREMTSUUMOUMZNEO ROUKEMU IN raMOUNnNMAKTKRAEOOMMO TM AUUBMUSTM

ГНОМУ ВаКЕУКСКУЗМКАСРАРІЕКТІЗКАКЕИОРАЕРОМУТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТС КамGNOMU VaKEUKSKUSMKASRARRIEKTIZKAKEIORAEROMUTI RROEVEEMTKMOM5I TS Kam

ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОрОаЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМООСМУЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІPIAMEMEZMOOREMMUKTTRRMI O5OROAZERI ZK TMOKZAMOOSMUEZSZUMNEAIII NMNUTOKBI

ЗІ БРаКАЗТаЗЕОРОССОВААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕБІ УВО АНОЗМОТМІРЕЗРУБІZI BRAKAZTAZEOROSSOVAAOKTOTZNNNOOONRTEMKITRMI AERAEBI UVO ANOZMOTMIREZRUBI

АТАРАМІ 5І аТКАОТНОЕЇ ЕС МЕМІ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЕЇ І ТІ МОРОЗОГ ОЇ ТОМИ РІ ЗЕ КІ.ATARAMI 5I aTKAOTNOEI ES MEMI TEIREAOINESEOBEII AND THI MOROZOG OYI TOMY RI ZE KI.

МОКЕГЕОУККІ МНЗЕАЄРТУМЕС ОТЕЕАККОІМОУМЕКИа ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУЕБАЇ УММІРЕКИакМуMOKEGEOUKKI MNZEAYERTUMES OTEEAKKOIMOUMEKIA TOSKIMOI MKEGOVOTUEBAI UMMIREKYakMu

ЕАВРЕЕМКОТЕЕЕСЕНУМВСОУТТУКУРММКА ГГ ЯСМЕМІОНСККІ З5УУМИ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕєСКІГ ОEAVREEEMKOTEEESENUMVSOUTTUKURMMKA GG YASMEMIONSKKI Z5UUMI I MKM SMATAIIERI ROEESKIG O

НГЕМЕ-ТНОПТКРІ ЕМЕОСАВЗАВБІ НІ РКІ БІТИ ТМОІ КОМІ ОЇ СІТКМЕЗМОАОІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКNGEME-TNOPTKRI EMEOSAVZAVBI NI RKI BITS TMOI COMI OYI SITKMEZMOAOI ZaMTEEARI KI ZK

АМНКАМІ ТІЕКИаТЕААСАМЕН ЕАІРМОІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМЕКУММРТОК (5ЕО 10AMNKAMI TIEKIaTEAASAMEN EAIRMOIRREUKEMKREMEI MIEOMTKORI EMEKUMMRTOK (5EO 10

МО:27) (000198) Ці наведені як приклади злиті білки "ААТ-діюча на ТМЕс молекула" отримували, застосовуючи наступні техніки. 000199) Гени, які кодують варіабельну ділянку важкого ланцюга (УН, магіабіє Пеаму) і варіабельну ділянку каппа-ланцюга (УК, магіаріе Карра) антитіла 0О2Е7 до ТМЕа отримували за допомогою синтезу генів. Ген 02Е7-МН клонували в рамці з геном, що кодує константну область важкого ланцюга людського ЇДС1, що складається з домену СНІ, шарнірного домену, доменуMO:27) (000198) These exemplary "AAT-TMEs acting molecule" fusion proteins were prepared using the following techniques. 000199) Genes encoding the variable region of the heavy chain (UN, magiabie Peamu) and the variable region of the kappa chain (UC, magiarie Carr) of the ОО2Е7 antibody to TMEa were obtained by gene synthesis. The 02E7-MN gene was cloned in frame with the gene encoding the constant region of the heavy chain of human IDS1, which consists of the SNI domain, the hinge domain, the

СН2 ї домену СНЗ, у вектор для експресії в ссавцях, що містить послідовність секреторного сигналу ссавців, розташованої вище сайта для вставки домену МН (02Е7-НС). Ген 02Е7-УК клонували в рамці з константним доменом легкого каппа-ланцюга людського антитіла (СІ) у вектор для експресії в ссавцях, що містить послідовність секреторного сигналу ссавців, розташованої вище сайта для вставки домену МК (02Е7-ІЇС). Ген, який кодує ААТ, і розташовану поруч на 5'- кінці лінкерну послідовність клонували в рамці з 3"- кінця кодуючої послідовності або домену СНЗ гена важкого ланцюга 02Е7 (02Е7-НО-ААТ), або домену Сі. гена легкого ланцюга 02Е7 (02Е7-ІС-ААТ) в описані вище вектори для експресії в ссавцях.CH2 of the CHZ domain, into a vector for expression in mammals, containing the sequence of the mammalian secretory signal, located above the site for insertion of the MH domain (02E7-HC). The 02E7-UK gene was cloned in frame with the constant domain of the human antibody light kappa chain (SI) into a vector for mammalian expression containing the mammalian secretory signal sequence located upstream of the MK domain insertion site (02E7-IIS). The gene encoding AAT and the linker sequence located next to it at the 5'-end were cloned in frame from the 3"-end of the coding sequence or the C3 domain of the 02E7 heavy chain gene (02E7-HO-AAT) or the C. domain of the 02E7 light chain gene ( 02E7-IS-AAT) into the vectors described above for expression in mammals.

Позаклітинний домен рецептора ТМЕа 2 (ТМЕК2-ЕСО) отримували за допомогою синтезу гена іThe extracellular domain of the TMEa 2 receptor (TMEK2-ESO) was obtained by gene synthesis and

Зо клонували в рамці з геном, що кодує шарнірну область, за якою розташовується домен СН? і домен СНЗ людського ІдОе1 (пПЕс1) у вектор для експресії в ссавцях, що містить послідовність секреторного сигналу ссавців, розташованої вище сайта для вставки ТМЕК2-ЕСО. Ген, який кодує ААТ, і розташовану поруч на 5'- кінці лінкерну послідовність клонували в рамці з 3'- кінця гена, що кодує ТМЕК2-ЕСО-ПЕСсСІ, у вектор для експресії в ссавцях (ТМЕК2-ЕСО-НПЕс1-ААТ).Zo was cloned in frame with the gene encoding the hinge region behind which the CH domain is located? and the SNP domain of human Idoe1 (pPEc1) into a mammalian expression vector containing a mammalian secretory signal sequence upstream of the TMEK2-ESO insertion site. The gene encoding AAT and the adjacent linker sequence at the 5' end were cloned in frame from the 3' end of the gene encoding TMEK2-ESO-PESsCI into a vector for expression in mammals (TMEK2-ESO-NPEs1-AAT).

І000200| Проводили котрансфекцію клітин ссавців (а саме клітин НЕК293 або СНО) експресійним вектором 02Е7-НС-ААТ або з експресійним вектором О2Е7-ІС, або з експресійним вектором Ю2Е7-І С-ААТ для отримання антитіла О2Е7 з ААТ, зв'язаним з С-кінцем важкого ланцюга або С-кінцем як важкого, так і легкого ланцюга, відповідно. Проводили котрансфекцію клітин ссавців О2Е7-І С-ААТ з експресійним вектором Ю2Е7-НС для отримання антитіла 02Е7 з ААТ, зв'язаним з С-кінцем легкого ланцюга. Проводили трансфекцію клітин ссавців експресійним вектором ТМЕК2-пЕс1-ААТ. Трансфіковані клітини вирощували протягом декількох днів при 8 95 СО» при 37 "С.I000200| Mammalian cells (namely, HEK293 or CHO cells) were cotransfected with the 02E7-HC-AAT expression vector or with the O2E7-IS expression vector or with the U2E7-I C-AAT expression vector to obtain an O2E7 antibody with AAT bound to C- at the end of the heavy chain or at the C-terminus of both the heavy and light chains, respectively. Mammalian cells O2E7-I C-AAT were cotransfected with the expression vector U2E7-HC to obtain an antibody O2E7 with AAT bound to the C-end of the light chain. Mammalian cells were transfected with the TMEK2-pEs1-AAT expression vector. The transfected cells were grown for several days at 8 95 °C at 37 °C.

І000201| Рекомбінантні злиті з ААТ діючі на ТМЕс білки очищували з супернатанта експресуючих клітин за допомогою хроматографії на протеїні А. Застосовували буфер з близьким до нейтрального значенням рН (Сепіе Ад/АБ ЕІшіоп Вийег, Тпепто Зсіепійіс) для елюювання злитих з ААТ діючих на ТМЕа білків зі смоли з протеїном А.I000201| Recombinant proteins fused to AAT acting on TMEc were purified from the supernatant of expressing cells using chromatography on protein A. A buffer with a close to neutral pH value (Sepie Ad/AB EIshiop Viyeg, Tpepto Zsiepiis) was used to elute the proteins fused to AAT acting on TMEa from the resin with protein A.

І000202| Фігура 2В показує результати електрофорезу в ПААГ в присутності додецилсульфату натрію з антитілом 02Е7 в індивідуальному вигляді (доріжка 1) і з варіантом, в якому ААТ злитий з важким ланцюгом 02Е7 (доріжка 2). Білки візуалізували за допомогою фарбування Кумасі синім. 000203) Очищені злиті білки "ААТ-діюча на ТМЕРса молекула" досліджували на предмет активності, визначаючи їх здатність інгібувати еластазу нейтрофілів. Виділений з сироватки ААТ (зЗаААТтТ, 5егит дегімеа ААТ) застосовували як позитивний контроль в цих дослідженнях.I000202| Figure 2B shows the results of electrophoresis in PAAG in the presence of sodium dodecyl sulfate with the antibody 02E7 in its individual form (lane 1) and with the variant in which AAT is fused to the heavy chain of 02E7 (lane 2). Proteins were visualized using Coomassie blue staining. 000203) Purified fusion proteins "AAT-acting on TMERsa molecule" were investigated for activity, determining their ability to inhibit elastase of neutrophils. AAT isolated from serum (zZaAATtT, 5egyt dehimea AAT) was used as a positive control in these studies.

Дослідження інгібування еластази нейтрофілів проводили, як описано вище. Фігура 2С показує дані відносно 5заААТ: злитий білок "ААТ-діюча на ТМЕс молекула" виявляє схоже інгібування еластази нейтрофілів, що свідчить про те, що інгібуюча здатність ААТ не порушується при зв'язувані з антитілом.Neutrophil elastase inhibition assays were performed as described above. Figure 2C shows data relative to 5aAT: the fusion protein "AAT-acting on TMEc molecule" shows similar inhibition of neutrophil elastase, indicating that the inhibitory ability of AAT is not impaired upon binding to the antibody.

Приклад 3: "ААТ-Рс-5І РІ" і "ААТ-Ес-елафін" (0002041) Дослідження, представлені в даній заявці, описують декілька не обмежувальних 60 прикладів похідних рекомбінантного ААТ, що містять людський ААТ, зв'язаний з білком, що містить домен УМАР. Ці приклади представлені нижче для подальшої ілюстрації різних властивостей даного винаходу. Приклади також ілюструють корисну методологію здійснення даного винаходу. Поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений, Ес, що є частиною злитого білка, виділений курсивом, а поліпептид, що містить домен УМАР, виділений жирним шрифтом. У той час як ці приклади включають шарнірну послідовність і/або лінкерну послідовність, злиті білки даного винаходу можна отримувати, застосовуючи будь-яку шарнірну послідовність і/або лінкерну послідовність, придатну по довжині і/або гнучкості. Альтернативно, злиті білюи можна отримувати без застосування шарнірної і/або лінкерної послідовності.Example 3: "AAT-Ps-5I RI" and "AAT-Es-elafin" (0002041) The studies presented in this application describe several non-limiting 60 examples of recombinant AAT derivatives containing human AAT bound to a protein, containing the UMAR domain. These examples are presented below to further illustrate the various properties of the present invention. The examples also illustrate a useful methodology for carrying out the present invention. The AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined, the Es that is part of the fusion protein is in italics, and the UMAP domain-containing polypeptide is in bold. While these examples include a hinge sequence and/or linker sequence, the fusion proteins of the present invention can be produced using any hinge sequence and/or linker sequence of suitable length and/or flexibility. Alternatively, fused bileus can be obtained without the use of a hinge and/or linker sequence.

Наприклад, можна напряму з'єднувати поліпептидні компоненти.For example, you can directly connect polypeptide components.

І000205)| Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес-ЗІ РІ" є ААТ-ПЕС1-5І1 РІ (Ес людського ІДО1), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (5ЕО ІЮ МО: 2), Бс, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІЮ МО: 3), а поліпептид, що містить домен УМАР, виділений жирним шрифтом (ЗЕО ІО МО: 9).I000205)| An example fusion protein "AAT-Es-ZI RI" is AAT-PES1-5I1 RI (Es human IDO1), described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (5EO IU MO: 2), the Bs that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IU MO: 3), and the UMAR domain-containing polypeptide is in bold font (ZEO IO MO: 9).

ААТ-НЕс1-51І РІ (Ес людського ІдДС1)AAT-NES1-51I RI (Es of human IDS1)

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51.EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51.

СТКАОТНОЕЇ ЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕРОЕЄГ І АТІ МОРОБОГ ОЇ ТТО,аМаї РІ 5ЕСІ КІ МОКЕГЕОСМУКSTKAOTNOEI ESI MEM TEIREAOINESEROEEG AND ATI MOROBOG OYI TTO, aMai RI 5ESI KI MOKEGEOSMUK

КІУНЗЕАЄТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУМЕАЇ МММІРЕКЕКУЕАВРЕЕУКОТKIUNZEAETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOY MKEGOVOTUMEAI MMMIREKEKUEAVREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКУМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ ЗЗ5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕГЇ ТНОЇEEEOENMOOMTTKUMRMMKAI SMEMIONSKKI ZZ5UUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI THEY EMEGY TNOI

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZAMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКОТЕААСАМРЕЇ ЕАІРМО5ІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМСОКУУМРТОКЕРКЗСОКТНТСРРОРECOTEAASAMREI EAIRMO5IRREUKEMKREMEI MIEOMTKORI EMSOKUUMRTOKERKZSOKTNTSRROR

АРЕГ ЯааРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМЕМЕМНМАКТКРАЕЕОУМAREG YaaaRBZUNI ERRKRKOTI MIZVTREUTSMUMOUZNEOREUKEMU UMEMEMNMAKTKRAEEOUM

ЗГУВУМБМІ ТМ НОМ МЕ КЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРОВОЕБЇ ТКМОМ5І.ZGUVUMMBMI TM NOM ME KEUKSKUSMKAI RARIEKTIZKAKEORAEROMMUTI RRVOEBY TKMOM5I.

ТС УКагМРЗВІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОЗЕБРІ ЗК ТУОКЗАМОСаМУЕЗСЗУММНЕАTS UKagMRZVIAMEMEZMSOREMMUKTTRRMI O5BOSOSEBRI ZK TUOKZAMOSaMUEZSSZUMMNEA

ГНМНУТОК5БІ ЗІ ЗРИКАЗТаЗЗаКЗЕКАВМСРРККБЗАОСІ ВУККРЕСОБОМОСРОККАССРОТСИІHNMNUTOK5BI WITH ZRYKAZtaZZaKZEKAVMSRRKKBZAOSI VUKKRESOBOMOSROKKASSROTSII

КСГОРМОТРМРТАВКРЕКСРУТУСОСІ М МРРМЕСЕМОСОСКАВІ КССМОаМСОаКЗСУБРУКА (ЗЕО ІЮ МО:28)KSGORMOTRMRTAVKREKSRUTUSOSI M MRRMESEMOSOSKAVI KSSMOaMSOaKZSUBRUKA (ZEO IYU MO:28)

І000206| Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-Ес-ЗІ РІ" є ААТ-ПЕС1-5І1 РІ (Ес людського ІДО1), описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиноюI000206| An example fusion protein "AAT-Es-ZI RI" is AAT-PES1-5I1 RI (Es human IDO1), described in this application. As shown below, the AAT polypeptide, which is part of

Зо злитого білка, підкреслений (5ЕО ІЮ МО: 2), Бс, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІЮ МО: 3), а поліпептид, що містить домен УМАР, виділений жирним шрифтом (ЗЕО ІО МО: 12).Zo of the fusion protein is underlined (5EO IU MO: 2), Bs, which is part of the fusion protein, is in italics (ZEO IU MO: 3), and the polypeptide containing the UMAR domain is in bold (ZEO IU MO: 12).

ААТ-ПЕс1-елафін (Ес людського ІдС1)AAT-PEs1-elafin (ES human IdS1)

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51.EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51.

СТКАОТНОЕЇ ЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇТ І АТІ МОРОБЗОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЗЕСІ КІ МОКЕГЕВСМУКSTKAOTNOEI ESI MEM TEIREAOINESEOBIT AND ATI MOROBZOI OI TOMY RI ZESI KI MOKEGEVSMUK

КІУНЗЕАЄТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУМЕАЇ МММІРЕКЕКУЕАВРЕЕУКОТKIUNZEAETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOY MKEGOVOTUMEAI MMMIREKEKUEAVREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ З5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕГЇ ТНОЇEEEOENMOOMTTUKMRMMKAI SMEMIONSKI Z5UUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI THEY EMEGY TNOI

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZAMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКОТЕААСАМРЕЇ ЕАІРМО5ІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМСОКУУМРТОКЕРКЗСОКТНТСРРОРECOTEAASAMREI EAIRMO5IRREUKEMKREMEI MIEOMTKORI EMSOKUUMRTOKERKZSOKTNTSRROR

АРЕГ ЯааРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМЕМЕУМНМАКТКРАЕЕОУМAREG YaaaRBZUNI ERRKRKOTI MIZVTREUTSMUMOUZNEOREUKEMU UMEMEUMNMAKTKRAEEOUM

ЗГУВУМБМІ ТМ НОМ МЕ КЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРОВОЕБЇ ТКМОМ5І.ZGUVUMMBMI TM NOM ME KEUKSKUSMKAI RARIEKTIZKAKEORAEROMMUTI RRVOEBY TKMOM5I.

ТС УКагМРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОЗЕРІ ЗК ТУОКЗАМОС,ММЕЗСОСЗУМНЕАTS UKagMRBOIAMEMEZMSOREMMUKTTRRMI O5BOSOSERI ZK TUOKZAMOS,MMEZSOSZUMNEA

ГНМНУТОК5БІ ЗІ ЗРИКАЗТаЗАУТаУРУКАОЮСТУКаВУРЕМСОООРУКСОАОУЗУКИаОРКУКАОЕРУКГНМНУТОК5БИ ЗИРИКАЗТАЗАУТАУРУКАОЮСТУКАВУРЕМСОООРУКСОАОУЗУКИаORКУКАОERUK

СРУЗБТКРаБЗСРІПАСАМІ МРРМАСІ КОТОСРИІККССЕЗСОМАСЕМРО (5ЕО ІЮ МО:29)SRUZBTKRaBZSRIPASAMI MRRMASI KOTOSRIIKKSSEZSOMASEMRO (5EO IJU MO:29)

І000207| Гени, які кодують 51 РІ і елафін, ампліфікували за допомогою ПЛР з кКДНК селезінки людини (7уадеп). Ці гени клонували у вектор для експресії у ссавцях з Прикладу 1, в якому генI000207| Genes encoding 51 RI and elafin were amplified by PCR from human spleen cDNA (7uadep). These genes were cloned into a vector for expression in mammals from Example 1, in which the gene

ЗІРІ або елафіну вставляли в рамці з геном ААТ-Бс. Цими експресійними векторами трансфікували клітини ссавців (а саме клітини НЕК293 або СНО) і вирощували протягом декількох днів при 8 95 СО» при 37 "С. Рекомбінантні злиті білки "ААТ-Ес-домен УМАР" виділяли з супернатанта експерсуючих клітин за допомогою хроматографії на протеїні А. Застосовували буфер з близьким до нейтрального значенням рН (Сепіе Ад/АЬ ЕІшіоп Виїег, Тпепто 5сіепійіс) для елюювання злитого білка "ААТ-Ес-домен МАР" зі смоли з протеїном А.ZIRI or elafin was inserted in frame with the AAT-Bs gene. Mammalian cells (namely NEK293 or CHO cells) were transfected with these expression vectors and grown for several days at 8 95 СО" at 37 "С. Recombinant fusion proteins "AAT-E-domain UMAR" were isolated from the supernatant of explanting cells using protein chromatography A. A buffer with a close to neutral pH value (Sepie Ad/Ab EIshiop Viieg, Tpepto 5siepiis) was used to elute the fusion protein "AAT-Es-domain MAR" from the resin with protein A.

І000208| Фігура ЗВ показує результати електрофорезу в ПААГ в присутності додецилсульфату натрію зі злитими білками "ААТ-Ес-домен МАР" (доріжка 1: ААТ-Ес-елафін, доріжка 2: ААТ-Ес-5І РІ). Білки візуалізували за допомогою фарбування Кумасі синім. Очищені злиті білки "ААТ-Ес-домен МАР" досліджували на предмет активності, визначаючи їх здатність інгібувати еластазу нейтрофілів. Дослідження інгібування еластази нейтрофілів проводили, як описано вище. Виділений з сироватки людини ААТ (5дААТ, зегит дегімей ААТ) і злитий білок "ААТ-Ес" застосовували як позитивний контроль в цих дослідженнях. Відносно задААТ злитий бо білок "ААТ-Ес-діюча на УАР молекула" виявляє більш виражену активність відносно інгібування еластази нейтрофілів (Фігура ЗО).I000208| Figure 3B shows the results of electrophoresis in PAAG in the presence of sodium dodecyl sulfate with "AAT-Es-domain MAR" fusion proteins (lane 1: AAT-Es-elafin, lane 2: AAT-Es-5I RI). Proteins were visualized using Coomassie blue staining. Purified fusion proteins "AAT-E-domain MAR" were studied for activity, determining their ability to inhibit elastase of neutrophils. Neutrophil elastase inhibition assays were performed as described above. AAT isolated from human serum (5dAAT, zegit dehimei AAT) and the fusion protein "AAT-Es" were used as a positive control in these studies. Compared to AAT, the fused protein "AAT-Es-acting on UAR molecule" shows more pronounced activity in relation to the inhibition of elastase of neutrophils (Figure 3O).

Приклад 4: "ААТ-альбумін» 0002091) Дослідження, представлені в даній заявці, описують декілька не обмежувальних прикладів похідних рекомбінантного ААТ, що містять людський ААТ, зв'язаний з поліпептидом альбуміну. Ці приклади представлені нижче для подальшої ілюстрації різних властивостей даного винаходу. Приклади також ілюструють корисну методологію здійснення даного винаходу.Example 4: "AAT-Albumin" 0002091) Studies presented in this application describe several non-limiting examples of recombinant AAT derivatives containing human AAT linked to an albumin polypeptide. These examples are presented below to further illustrate the various properties of this invention. The examples also illustrate a useful methodology for carrying out the present invention.

Ці приклади не обмежують даний винахід і не призначені для обмеження заявленого винаходу.These examples do not limit the present invention and are not intended to limit the claimed invention.

ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений, альбумін, що є частиною злитого білка, виділений курсивом. Наприклад, можна напряму з'єднувати поліпептидні компоненти. (000210) Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-альбумін" є ААТ-НЗА, описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮAAT, which is part of the fusion protein, is underlined, albumin, which is part of the fusion protein, is in italics. For example, you can directly connect polypeptide components. (000210) An exemplary "AAT-albumin" fusion protein is AAT-NZA described in this application. As shown below, the AAT polypeptide, which is part of the fusion protein, is underlined (ZEO IU

МО: 2), поліпептид альбуміну, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІЮО МО: 14).MO: 2), albumin polypeptide, which is part of a fusion protein, highlighted in italics (ZEO IJU MO: 14).

ААТ-НБЗАJSC-NBZA

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51.EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51.

СТКАОТНОЕЇ ЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇТ І АТІ МОРОБЗОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЗЕСІ КІ МОКЕГЕВСМУКSTKAOTNOEI ESI MEM TEIREAOINESEOBIT AND ATI MOROBZOI OI TOMY RI ZESI KI MOKEGEVSMUK

КІЕУНЗЕАЄЕТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОІЇ МУКЕ ОВОТУЕБАЇ МММІРЕКИКУЕАРЕЕУКОТKIEUNZEAEETUMEIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOII MUKE OVOTUEBAI MMMIREKIKUEAREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООМТТУКУМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ ЗЗ5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕГЇ ТНОЇEEEOENMOOMTTKUMRMMKAI SMEMIONSKKI ZZ5UUMI AND MKM SMATAIIERI ROESKI THEY EMEGY TNOI

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZAMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКОТЕААСАМРЕЇ ЕАІРМО5ІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМСОКУУМРТОКАЗТаЗОрАНКОЕМАННECOTEAASAMREI EAIRMO5IRREUKEMKREMEI MIEOMTKORI EMSOKUUMRTOKAZTAZOrANKOEMANN

ЕКО ЯсЕЕМЕКАЇ МІТАРАОМІ ОЮСРЕЄОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАВЕЗАЕМСОКБІ НТІ РОКІ СТАECO YasEEMEKAI MITARAOMI OYUSREEONUKI MMEMTERAKTOMAVEZAEMSOKBI NTI ROKI STA

ТЕВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНАМЕСЕ ОНКООМРМІ РА МАРЕМОММСТАРНОМЕЕТРЇІ ККМІ МЕІАВНTEVETUSEMAOSSAKORENAMESE ONKOOMRMI RA MAREMOMMSSTARNOMEETRIII KKMI MEIAVN

НРУЕМАРЕЇ ГЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ І РКІ ОБ ВОЕСКАЗЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАЕКNRUEMAREI HERAKAUKAARTESSOAAAOKAASI AND RKI OB VOESKAZZAKOV KSABA OKESEVAEK

АМ/АМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУ5КІ МУТОЇ ТКУНТЕССНОарІ Ії ЕСАВВОВАОІ АКМІСЕМОЮ5БІЗЗКІ КЕССЕAM/AMAVI BOVERKAERAEMU5KI MUTOYI TKUNTESSNOARI II ESAVVOVAOI AKMISEMOYU5BIZZKI KESSE

КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАБВІ РОБ ААЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОМУР ЯМЕІ МЕМАВВАВНРОУЗУМИ І ВKRIGEKZNSIAEMEMOEMRABVI ROB AAEMEZKOUSKMUAEAKOMUR YAMEI MEMAVVAVNROUZUMI AND IN

ГАКТУЕЄПТ ЕКССААДАОРНЕСХАКМЕОЕРЕКРІ МЕЕРОМ'ТКОМСЕЇ РЕОЇ СЕМКЕРОМАГІ МАУТККМУРGAKTUEEPT EXSAADAORNESHAKMEOREKRI MEEROM'TKOMSEI REOYI SEMKEROMAGI MAUTKKMUR

ОМ5ТРТ МЕУЗ5АМІ аСКМаЗзКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5УМІ МОЇ СМІ НЕКТРУИБОВМУТКОСТЕБІ УМOM5TRT MEUZ5AMI aSKMaZzKOSSKNREAKAMRSAEOMI 5UMI MY SMI NECTRUIBOVMUTKOSTEBI UM

ВАРСЕЗАГЕМОЕТУУМРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕНОЇІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММООЕVARSEZAGEMOETUUMRKERMAEEETETENAVISTI BEKENOYIIKKOTAI ME UKNKRKATKEOYI KAMMOOE

ААРМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААІ а (ЗЕО ІЮ МО: 30)AARMEXSKAVOKETSEAEESKKI MAAZOAAI a (ZEO IU MO: 30)

І000211| Наведеним як приклад злитим білком "ААТ-альбумін" є "ААТ- домен З НБА", описаний в даній заявці. Як показано нижче, поліпептид ААТ, що є частиною злитого білка, підкреслений (ЗЕО ІЮ МО: 2), поліпептид альбуміну, що є частиною злитого білка, виділений курсивом (ЗЕО ІО МО: 15).I000211| An example fusion protein "AAT-albumin" is "AAT-domain Z NBA" described in this application. As shown below, the AAT polypeptide that is part of the fusion protein is underlined (ZEO IU MO: 2), the albumin polypeptide that is part of the fusion protein is in italics (ZEO IU MO: 15).

ААТ-домен З НЗАAAT-domain Z NZA

ЕОРО,ЧРААОКТОТЗННОООНРТЕМКІТРМІ АЕРАЕ5І УВО АНОЗМО ТМІРЕЗРУБІАТАБРАМІ 51.EORO, CHRAAOKTOTZNNOOONRTEMKITRMI AERAE5I UVO ANOZMO TMIREZRUBIATABRAMI 51.

СТКАОТНОЕЇ ЕСІ МЕМ ТЕІРЕАОІНЕСЕОБЇТ І АТІ МОРОБЗОЇ ОЇ ТОМИ РІ ЗЕСІ КІ МОКЕГЕВСМУКSTKAOTNOEI ESI MEM TEIREAOINESEOBIT AND ATI MOROBZOI OI TOMY RI ZESI KI MOKEGEVSMUK

КІУНЗЕАЄТУМеИОТЕЕАККОІМОММЕКИаИ ТОСКІМОЇ МКЕГОВОТУМЕАЇ МММІРЕКЕКУЕАВРЕЕУКОТKIUNZEAETUMeIOTEEAKKOIMOMMEKIAI TOSKIMOY MKEGOVOTUMEAI MMMIREKEKUEAVREEUKOT

ЕЕЕОЕНМООУТТУКМРММКАЇ СМЕМІОНСККІ З5УУМІ І МКМ СМАТАЇІЕРІГ РОЕСКІ ОНІ ЕМЕГЇ ТНОЇEEEOENMOOUTTUKMRMMKAI SMEMIONSKKI Z5UUMI AND MKM SMATAIIIERIG ROESKI THEY EMEGY TNOI

ІТКЕГЕМЕОВАЗАБІНІ РКІ БІТИ ТУОрІ КМ СОЇ СІТКМЕЗМОаАСВІ ЗаМТЕЕАРІ КІ ЗКАМНКАМІ ТІЮITKEGEMEOVAZABINI RKI BITS TUORI KM SOI SITKMEZMOaASVI ZAMTEEARI KI ZKAMNKAMI TIU

ЕКОТЕААСАМРЕЇ ЕАІРМ5ІРРЕУКЕМКРЕМЕЇ МІЕОМТКОРІ ЕМСОКУУМРТОКАЗТаЗЕЕРОМИКОМECOTEAASAMREI EAIRM5IRREUKEMKREMEI MIEOMTKORI EMSOKUUMRTOKAZtaZEEROMYKOM

СЕ РЕОЇ СЕУКЕОМАГІ МАУТККУРОМЗТРТ МЕМ АМ аКМазкКОоСКНнНРЕАКАМРСАЕОМІ 5УМІ МSE REOY SEUKEOMAGI MAUTKKUROMZTRT MEM AM aKMazkKOoSKNNnNREAKAMRSAEOMI 5UMI M

ОГСМІ НЕКТРУИБОВУТКОСТЕБВІ УМААРСЕЗАЇГ ЕМОЕТМУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕНОЇККОOGSMI NEKTROUIBOVUTKOSTEBVI UMAARSEZAYIG EMOETMURKERMAEEEETETENAVISTI BEKENOYIKKO

ТА МЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММОРЕААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МА (5ЕО ІЮ МО:31) 0002121 Ген, який кодує людський сироватковий альбумін (НЗА, питап 5егит аїЇБбитіп), ампліфікували за допомогою ПЛР з кКДНК печінки людини (7уадеп). Отримували вектор для експресії у ссавцях, в якому ген, який кодує НБ5А або домен З Н5А, клонували в рамці з 3'-кінця кодуючого ААТ гена, що містить послідовність секреторного сигналу ссавців, розташовану вищеTA MEGUKNKRKKATKEOYI KAMMOREAAAEMEXSKAVOKETSEAEESKKI MA (5EO IYU MO:31) 0002121 The gene that codes for human serum albumin (NZA, pitap 5egyt aiYIBbitip) was amplified using PCR from cDNA of human liver (7uadep). A vector for mammalian expression was obtained in which the gene encoding NB5A or the C domain of H5A was cloned in frame from the 3' end of the AAT-encoding gene containing the mammalian secretory signal sequence located upstream

ААТ.JSC

І000213| Цими експресійними векторами трансфікували клітини ссавців (а саме клітиниI000213| Mammalian cells were transfected with these expression vectors (namely cells

НЕК293 або СНО) і вирощували протягом декількох днів при 8 95 СО» при 37 "С. Рекомбінантні злиті білюи "ААТ-НБЗА" виділяли з супернатанта експерсуючих клітин за допомогою альфа-1- антитрипсинової афінної матриці Саріигебеїесі? (ВАС ВМ), при цьому буфер для зв'язування складався з 20 мМ Тріс, 150 мМ Масі, рН 7,4, а буфер для елюювання складався з 20 мМ Тріс, 2М Мас» рн 74.NEK293 or CHO) and grown for several days at 8 95 СО" at 37 "С. Recombinant fused bileus "AAT-NBZA" were isolated from the supernatant of exuberant cells with the help of alpha-1-antitrypsin affinity matrix Sarygebeyes? (VAS VM), while binding buffer consisted of 20 mM Tris, 150 mM Mass, pH 7.4, and elution buffer consisted of 20 mM Tris, 2M Mass, pH 74.

І000214| Фігура 48 показує результати електрофорезу в ПААГ в присутності додецилсульфату натрію зі злитим білком "ААТ-НБЗА". Білки візуалізували за допомогою фарбування Кумасі синім. Очищені злиті білки "ААТ-НЗА" досліджували на предмет активності, визначаючи їх здатність інгібувати еластазу нейтрофілів. Дослідження інгібування еластази нейтрофілів проводили, як описано вище. Виділений з сироватки людини ААТ (5О0ААТ, зегит бо дегімей ААТ) застосовували як позитивний контроль в цих дослідженнях. Відносно заААТ злитий білок "ААТ-Н5ЗА" виявляє схожу активність відносно інгібування еластази нейтрофілів, вказуючи на те, що зв'язування з альбуміном не заважає ААТ інгібувати еластазу нейтрофілів (Фігура 4С).I000214| Figure 48 shows the results of PAGE electrophoresis in the presence of sodium dodecyl sulfate with the AAT-NBZA fusion protein. Proteins were visualized using Coomassie blue staining. Purified fusion proteins "AAT-NZA" were tested for activity, determining their ability to inhibit elastase of neutrophils. Neutrophil elastase inhibition assays were performed as described above. AAT isolated from human serum (5O0AAT, zegit bo dehimei AAT) was used as a positive control in these studies. Relative to AAT, the AAT-H5ZA fusion protein exhibits similar neutrophil elastase inhibition activity, indicating that binding to albumin does not prevent AAT from inhibiting neutrophil elastase (Figure 4C).

Інші варіанти здійснення даного винаходуOther variants of implementation of this invention

Ї000215| У той час як даний винахід був описаний разом з його детальним описом, наведений вище опис призначений для ілюстрації, але не для обмеження об'єму винаходу, що визначається об'ємом прикладеної формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації входять в об'єм наступної формули винаходу.І000215| While the present invention has been described together with its detailed description, the above description is intended to illustrate, but not to limit the scope of the invention, which is determined by the scope of the appended claims. Other aspects, advantages and modifications are included in the scope of the following claims.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙLIST OF SEQUENCES

-110» Іппірж І Р-110" Ippirzh I R

ЕсКеІтап, Вгепаап Р.EskeItap, Vgepaap R.

Тіттег", Чонп б.Titteg", Chonp b.

Оемегайх, Омціпи «120» ЗЛИТІ СЕРПІНОВІ ПОЛІПЕПТИДИ І СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ -130» ІМНІ-002/002М0 -1505 5 14/524,832 -1515 2014-10-27 -1605» 80 «170» Раїепінп мегвіоп 3.5 «2105» 1 «2115» 25 «212» БІЛОК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» послідовність петлі реактивного сайту -4005 1Oemegaikh, Omtsypi "120" FUSIONED SERPIN POLYPEPTIDES AND METHODS OF THEIR APPLICATION -130" IMNI-002/002M0 -1505 5 14/524,832 -1515 2014-10-27 -1605" 80 "170" Raiepinp megviop 3.5 "2105" 1 "2115 » 25 "212" PROTEIN -213" Stretcher sequence "220" "223" loop sequence of the reactive site -4005 1

Сіу Тиг Си Аа Аа Сту Аа Меї Рпє І єм Сі Аа Іе Рго Меї Зег 1 5 10 15Siu Tig Sy Aa Aa Stu Aa Mei Rpye I em Si Aa Ie Rgo Mei Zeg 1 5 10 15

Пе Ро Рго Сі Маї Гуз Рне Авп І уз 20 25 «2105» 2 «-2115 390 «212» БІЛОК 60 0 «213» Ното заріеп5Pe Ro Rgo Si Mai Guz Rne Avp I uz 20 25 "2105" 2 "-2115 390 "212" PROTEIN 60 0 "213" Noto zariep5

«4005 2"4005 2

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia No Sip beg Up 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 60Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! yes 50 55 60

Бегі єи Сіу Тнг Гуз Аа Азр ТНг Ніз Азр Спи Пе Гей Спи Спу І еи 65 70 75 80Begi ey Siu Tng Guz Aa Azr TNg Niz Azr Sleep Pe Gay Sleep Spu I ey 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ei Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

ЗоZo

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140 маї Азп РНе Сіу Авр Тниг Спи Спи Аїйа Гуз Гуз Сп Пе Авп Авр Туг 145 150 155 160TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey Zeg Spi Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ey Tug Ni 5eg Sy Aa Rne TNg 130 135 140 mai Azp RNe Siu Avr Tnyg Sleep Aiya Guz Guz Sp Pe Avp Avr Tug 145 150 155 160

Ма! Си Гуз Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Ma! Sy Guz Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220 боNiz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220 bo

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї єм Меї Гуз Туг І ви Спу Азп Аа Тнг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I eat Mei Guz Tug I you Spu Azp Aa Tng Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Рпе І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Аа Зег Геи Нів І еи 275 280 285Tig Guz Rpe I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aa Zeg Hei Niv I ei 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Авр І єи бЗег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Спи Аа Аа Сіу Аа Меї Рпе 340 345 350Sp Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Avr I eyy bZeg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv STu Tig Sleep Aa Aa Siu Aa Mei Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго Меї 5ег Іе Рго Рго Сім Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365Ye ey Sleep Aa Pe Rgo Mei 5eg Ie Rgo Rgo Sim Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи С1іп Авп ТНг Гуз 5ег Рго І єи Рне 370 375 380Rgo RNe Mai Rne I ey My Pe Sleep S1ip Avp TNg Guz 5eg Rgo I ey Rne 370 375 380

Меї Су І уз Маї Ма! Авп 385 390 -2105 З «2115 217 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 ЗMei Soo and Mai Ma! Avp 385 390 -2105 Z "2115 217 "212" BILOK "213" Noto zariep5 "4005 Z

Аа Рго Сі І єи І єи Спу Спіу Рго 5ег Маї Рнеє І єи РНе Рго Рго ГІ ув 1 5 10 15Aa Rgo Si I yey I yey Spu Spiu Rgo 5eg Mai Rneee I yey RNe Rgo Rgo GI uv 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тпг І еи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї 20 25 Зо боRgo Guz Avr Tpg I ey Mei Pe 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai 20 25 Zo bo

Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сіи Авр Рго Сім Маї Гуз Рпе Авп Тр Туг 35 40 45Mai Mai Avr Mai 5eg Niz Sii Avr Rgo Sim Mai Guz Rpe Avp Tr Tug 35 40 45

Маї Азр Су Маї Сі Маї Ні Авзп Аа І уз ТНг Гуз Рго Агу Спи Си 50 55 60Mai Azr Su Mai Si Mai Ni Avzp Aa I uz TNg Guz Rgo Agu Si Si 50 55 60

Сіп Туг Азп Бег ТНг Туг Аго Маї Маї Зег Ма! І єи ТАг Ма! Геи Нів 1065 70 75 80Sip Tug Azp Beg TNg Tug Ago Mai Mai Zeg Ma! And yes, Tag Ma! Gay Niv 1065 70 75 80

Сіп Авр Тгр І єи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авп ГГ ув 85 90 95Sip Avr Tgr I ey Avp sapu Guz Spi Tug Guz Suv Guz Mai 5eg Avp GG uv 85 90 95

Аа Геий Рго Аа Рго Іе СІм Гу ТНг Пе 5ег ГГ уз Аа І ув Спу Сп 100 105 110Aa Geiy Rgo Aa Rgo Ie SIM Gu TNg Pe 5eg GG uz Aa I uv Spu Sp 100 105 110

Рго Ага Сіи Рго Сіп Маї Туг ТАг І єи Рго Рго Зег Агу Авр Си І єи 115 120 125Rgo Aga Siy Rgo Sip Mai Tug TAg I eyy Rgo Rgo Zeg Agu Avr Sy I eyy 115 120 125

ТАгГув Авп Сп Маї Зег І єи ТАг Суз І єи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 130 135 140 зЗег А5р Іе Аа Маї Спи Тгр Си Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Ап Авп 145 150 155 160TAgGuv Avp Sp Mai Zeg And Yey TAg Suz And Yey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 130 135 140 zZeg A5r Ie Aa Mai Sleep Tgr Si Zeg Avp Spu Sip Rgo Sleep Ap Avp 145 150 155 160

Туг Гуз Тиг Тниг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег Рпє Ре І єи 165 170 175Tug Guz Tig Tnyg Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Siu Zeg Rpye Re I ey 165 170 175

З5C5

Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгр Сп Сп Спіу Авп Маї 180 185 190Tug Zeg Guz Gay TNg Mai Avr Guz Zeg Aga Tgr Sp Sp Spiu Avp Mai 180 185 190

Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aa I ey No Avp Niv Tug TAg Sp 195 200 205

Гуз Зег І еи Зег І еи Зег Рго Сіпу Гув 210 215 «210» 4 «2115» 216 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 4Guz Zeg I ey Zeg I ey Zeg Rgo Sipu Guv 210 215 "210" 4 "2115" 216 "212" PROTEIN "213" Noto zariep5 "400" 4

Аа Рго Рго Маї Аа Сту Рго Зег Ма! Рпе Геи РНе Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15 60 діAa Rgo Rgo Mai Aa Stu Rgo Zeg Ma! Rpe Gay RNe Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15 60 days

Гуз А5р ТАг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага ТАг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї 20 25 зоGuz A5r TAg GG ey Me! Pe 5eg Aga TAg Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai 20 25 zo

Маї Авр Маї 5ег Ні Сім Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тгр Туг Маї 35 40 45Mai Avr Mai 5eg Ni Sim Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tgr Tug Mai 35 40 45

Авр ау Маї Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПи Сп 50 55 60Avr au Mai Siy Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sleep SPy Sp 50 55 60

Рпе Авп 5ег Тниг Рне Аг Маї Маї Зег Ма! І еи Тиг Маї Маї Нів Сип 65 70 75 80Rpe Avp 5eg Tnyg Rne Ag Mai Mai Zeg Ma! I ey Tig Mai Mai Niv Sip 65 70 75 80

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гу Спу 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Gu Spu 85 90 95

І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гув Ти Пе 5ег Гув ТНг Гув Спу Сп Ро 100 105 110I ey Rgo Ayia Rgo Pe Sleep Guv Ti Pe 5eg Guv TNg Guv Spu Sp Ro 100 105 110

Ага Сіи Рго СіІп Маї Тук Ти Гей Рго Рго 5ег Агу Сім Спи Меї ТНг 115 120 125Aha Siy Rgo SiIp Mai Tuk Ti Gay Rgo Rgo 5eg Agu Sim Sleep Mei TNg 115 120 125

Гуз Авп Сп Маї Зег І єи Тнг Суз ГІ ви Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго Зег 130 135 140Guz Avp Sp Mai Zeg I ey Tng Suz GI you Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo Zeg 130 135 140

Азр Іе Аїа Маї Сіи Тгтр СіПм Зег Азп Спу Сп Рго Спи Авп Авп Туг (145 150 155 160Azr Ie Aia Mai Siy Tgtr SiPm Zeg Azp Spu Sp Rgo Sleep Avp Avp Tug (145 150 155 160

Гуз Тиг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр Зег Авр Стпу бег Ре РнНе І єи Туг 165 170 175 зЗег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сіп Сіу Авп Маї Рпе 180 185 190 зЗег Суз Зег Ма! Меї Ні Сім Аа Геи Нів Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 195 200 205Guz Tyg Tag Rgo Rgo Mei I ey Avr Zeg Avr Stpu beg Re RnNe I eyy Tug 165 170 175 zZeg Guz I ey Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Sip Siu Avp Mai Rpe 180 185 190 zZeg Suz Zeg Ma! Mei No Sim Aa Gay Niv Avp No Tug Tig Sp Guv 195 200 205

Бегі єи 5егіІ ви Зег Рго Сіу Гуз 210 215 «2105» 5 «2115 217 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 5 60Begi ey 5egiI vy Zeg Rgo Siu Guz 210 215 "2105" 5 "2115 217 "212" PROTEIN "213" Noto zariep5 "4005" 5 60

Аа Рго Сім Геи І ви Спу СПу Рго 5ег Маї РНе І єи РНе Рго Рго Гуз 1 5 10 15Aa Rgo Seven Gays And you Spu SPu Rgo 5eg Mai RNe I ey RNe Rgo Rgo Guz 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тпг І еи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї 20 25 зоRgo Guz Avr Tpg I ey Mei Pe 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai 20 25 zo

Маї Маї Авр Маї 5ег Ні Спи Авр Рго Спи Маї Сіп РНе Гуз Тр Туг 35 40 45 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі 50 55 боMai Mai Avr Mai 5eg Ni Sleep Avr Rgo Sleep Mai Sip RNe Guz Tr Tug 35 40 45 Mai Azr Siu Mai Sleep Mai Ni Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Siy Si 50 55 bo

Сіп Туг Азп Зег ТНг РНе Ага Маї Маї 5ег Маї Геи ТАг Ма! Геи Нів 65 70 75 80Sip Tug Azp Zeg TNg RNe Aha Mai Mai 5eg Mai Gey TAg Ma! Gay Niv 65 70 75 80

Сіп Авр Тгр І єи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авп ГГ ув 85 90 95Sip Avr Tgr I ey Avp sapu Guz Spi Tug Guz Suv Guz Mai 5eg Avp GG uv 85 90 95

Аа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гуз Тит Пе бег Гуз ТНг І ув Спу Сп 100 105 110Aa I eyy Rgo Aa Rgo Pe Sleep Guz Tit Pe beg Guz TNg I uv Spu Sp 100 105 110

Зо Рго Аг Си Рго Сіп Маї Туг ТНг І єи Ро Рго бег Ага Сім СШІи Меї 115 120 125Zo Rgo Ag Si Rgo Sip Mai Tug TNg I ey Ro Rgo beg Aga Sim SSHIy Mei 115 120 125

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 130 135 140 зЗег А5р Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи бЗег бег Спіу Сіп Рго Сіи Ап Авп 145 150 155 160Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spiu Rne Tug Rgo 130 135 140 zZeg A5r Ie Aa Mai Sleep Tgtr Siy bZeg beg Spiu Sip Rgo Siy Ap Avp 145 150 155 160

Туг Азп Тит Тнг Рго Рго Меї І єи Авр бЗег Авр Сіу бег РНе РнНе І еи 165 170 175Tug Azp Tit Tng Rgo Rgo Mei I ey Avr bZeg Avr Siu beg RNe RnNe I ey 165 170 175

Туг Зег Гуз Геи ТАг Маї Авр Гуз 5ег Ага Тр Сп Сп Сіу Авп Пе 180 185 190Tug Zeg Guz Gei TAg Mai Avr Guz 5eg Aga Tr Sp Sp Siu Avp Pe 180 185 190

РНе 5ег Сувз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І єи Ні Авп Агу РНе ТАг Сп 195 200 205RNe 5eg Suvz 5eg Ma! Mei Niz Sim Aia I ey No Avp Agu RNe TAg Sp 195 200 205

Гуз Зег І еи Зег І еи Зег Рго Сіпу Гув 210 215 «210» 6 «2115 217 60 0«212» БІЛОКGuz Zeg I ey Zeg I ey Zeg Rgo Sipu Guv 210 215 «210» 6 «2115 217 60 0«212» PROTEIN

«213» Ното зарієп5 «-4005» 6"213" Noto zariep5 "-4005" 6

Аа Рго Сіиш РНе І еи Сіу Спу Рго 5ег Маї Рне І єи Рне Рго Рго ГІ уз 1 5 10 15Aa Rgo Siish RNe I ey Siu Spu Rgo 5eg Mai Rne I ey Rne Rgo Rgo GI uz 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тиг ГГ еи Ме! Ше 5ег Ага Тнг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї 20 25 ЗоRgo Guz Avr Tig GG ey Me! She 5eg Aga Tng Rgo Sim Mai Tng Suz Mai 20 25 Zo

Ммаї Маї Азр Маї 5ег Сіп СП Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тгр Туг 35 40 45 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сі Си 50 55 60Mmai Mai Azr Mai 5eg Sip SP Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tgr Tug 35 40 45 mai Azr Siu Mai Spi Mai Ni Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Si Sy 50 55 60

Сіп Рне Авп 5ег ТНиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї Геи ТАг Ма! Геи Нів 65 70 75 80Sip Rne Avp 5eg TNyg Tug Aga Mai Mai 5eg Mai Gey TAg Ma! Gay Niv 65 70 75 80

Сп Авр Тр І єи Авзп ау І уз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бег Авп І уз 85 90 95Sp Avr Tr I eyy Avzp au I uz Spi Tug Guz Suz I uz Ma! beg Avp I uz 85 90 95

Су Г єи Рго Зег Бег Пе СПми Гув ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп 100 105 110Su G ey Rgo Zeg Beg Pe SPmy Guv TNg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp 100 105 110

Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг І еи Рго Рго Зег Сіп Сім Си Меї 115 120 125Rgo Aga Sim Rgo Sip Mai Tug TAg I ey Rgo Rgo Zeg Sip Sim Si Mei 115 120 125

З5C5

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 130 135 140 зег Авр Іе АїІа Маї Сіи Ттр Спи Зег Азп Спу Сип Рго Сім Авп Авп 145 150 155 160Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spiu Rne Tug Rgo 130 135 140 zeg Avr Ie AiIa Mai Siy Ttr Sleep Zeg Azp Spu Sip Rgo Sim Avp Avp 145 150 155 160

Туг Гуз Тиг Тниг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег Рпє Ре І єи 165 170 175Tug Guz Tig Tnyg Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Siu Zeg Rpye Re I ey 165 170 175

ТугЗег Аг І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Агу Тр Сп Спи Спіу Авп Маї 180 185 190TugZeg Ag I ei TNg Mai Avr Guz Zeg Agu Tr Sp Spi Spiu Avp Mai 180 185 190

Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aa I ey No Avp Niv Tug TAg Sp 195 200 205

Гуз зегІ еи Зег і ви Зег І єи Спу Гув 210 215 60Guz zegI ey Zeg and you Zeg I ey Spu Guv 210 215 60

-2105 7 «2115» 218 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 7-2105 7 "2115" 218 "212" BILOK "213" Noto zariep5 "4005 7

Пе Аїа Сі І єи Рго Рго ГІ уз Маї Зег Ма! Рне Маї Рго Рго Агу Авр 101 5 10 15Pe Aia Si I eyy Rgo Rgo GI uz Mai Zeg Ma! Rne Mai Rgo Rgo Agu Avr 101 5 10 15

Сіу Рпе РНе ау Авп Рго Аго Гуз зЗег Гуз І еи Пе Суз Сип Аа ТНг 20 25 ЗоSiu Rpe RNe au Avp Rgo Ago Guz zZeg Guz I ei Pe Suz Syp Aa TNg 20 25 Zo

Сіу Ре Зег Рго Агу СіІп Пе Спіп Маї Зег Тгтр Геи Агу Сіи Спу Гув 35 40 45Siu Re Zeg Rgo Agu SiIp Pe Spip Mai Zeg Tgtr Gei Agu Siy Spu Guv 35 40 45

Сіп Ма! Спу Зег Спу Ма! ТАиг Тнг Авр Сп Маї Сп Аа Сти Аа Г ув 50 55 60Sip Ma! Spu Zeg Spu Ma! TAig Tng Avr Sp Mai Sp Aa Wed Aa G uv 50 55 60

Сім Бег Спу Рго Тнг ТАг Тут Гуз Маї Тниг 5ег ТНиг І еи Тк Пе Гув 65 70 75 80 сій Зег Авр Тр І єи Спу Сіп бег Меї РНе Тиг Суз Аг Маї Ар Нів 85 90 95Sim Beg Spu Rgo Tng TAg Tut Guz Mai Tnyg 5eg TNyg I ey Tk Pe Guv 65 70 75 80 siy Zeg Avr Tr I eyy Spu Sip beg Meii RNe Tig Suz Ag Mai Ar Niv 85 90 95

Аго Стпу Геи Тиг РНе Сп Сп Авп Аа 5ег Зег Меї Суз Маї Рго А5р 100 105 110Ago Stpu Hei Tig RNe Sp Sp Avp Aa 5eg Zeg Mei Suz Mai Rgo A5r 100 105 110

З5C5

Сіп Авр ТНг Аїа Іе Агу Маї РНе Аа Іе Рго Рго Зег РНе Аа 5ег 115 120 125Sip Avr TNg Aia Ie Agu Mai RNe Aa Ie Rgo Rgo Zeg RNe Aa 5eg 115 120 125

Пе Ре Геи ТНг Гуз Зег ТАг Гуз І єи Тиг Суз І еи Маї Тиг Авр Гей 130 135 140Pe Re Gay TNg Guz Zeg TAg Guz I ey Tig Suz I ey Mai Tig Avr Gay 130 135 140

ТА ТАг Туг Авр 5ег Ма! Тнг Пе Зег Ттр Тниг Аг Сип Авп Спу Спи 145 150 155 160TA TAG Tug Avr 5eg Ma! Tng Pe Zeg Ttr Tnyg Ag Sip Avp Spu Spy 145 150 155 160

Аа Ма! Гуз Тнг Нів Тиг Авп Пе Зег Спи Зег Нів Рго Авп Аа Тиг 165 170 175Ah Ma! Guz Tng Niv Tig Avp Pe Zeg Sleep Zeg Niv Rgo Avp Aa Tig 165 170 175

Рне 5ег АІа Ма! Спу Спи Аа Зег Пе Суз Сім Ар Авр Тр Азп 5ег 180 185 190 сСіу Спи Агу РНе ТНиг Суз Тнг Маї Тниг Ні Тниг Авр І єм Рго 5ег Рго 195 200 205 60Rne 5eg AIa Ma! Spu Spy Aa Zeg Pe Suz Sim Ar Avr Tr Azp 5eg 180 185 190 sSiu Spi Agu RNe TNig Suz Tng Mai Tnyg Ni Tnyg Avr I em Rgo 5eg Rgo 195 200 205 60

Ї еи Гуз Сип ТА Пе Зег Аг Рго Гуз Спу 210 215 «210» 8 «2115 132 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005» 8Y ey Guz Sip TA Pe Zeg Ag Rgo Guz Spu 210 215 "210" 8 "2115 132 "212" PROTEIN "213" Noto zariep5 "-4005" 8

Меї Гуз бег бЗег Спу І єи РНе Рго Рне І еи Ма! І еп І еи Аа І єи Су 1 5 10 15Mei Guz beg bZeg Spu I ey RNe Rgo Rne I ey Ma! I ep I ey Aa I ey Su 1 5 10 15

ТА єи Ага Рго Тр Аа Маї Спи Спіу Зег СПУ І уз бЗег РНе ГІ уз АаTA eyy Aha Rgo Tr Aa Mai Spiu Spiu Zeg SPU I uz bZeg RNe GI uz Aa

Зо 20From the 20

Сіу Ма! Суз Рго Рго Гуз Гуз 5ег Аа Сіп Суз І еи Аго Туг Гуз Гув 25 Рго Си Сув Сіп б5ег Авр Тгтр Сп Суз Рго Сіу І уз Гуз Агу Суз Сувз 60Siu Ma! Suz Rgo Rgo Guz Guz 5eg Aa Sip Suz I ey Ago Tug Guz Guv 25 Rgo Sy Suv Sip b5eg Avr Tgtr Sp Suz Rgo Siu I uz Guz Agu Suz Suvz 60

Рго Авр Тиг Суз Спу Пе Гуз Суз І ви Ар Рго Маї Авр Тнг Рго Авп зо 65 70 75 80Rgo Avr Tig Suz Spu Pe Guz Suz And you Ar Rgo Mai Avr Tng Rgo Avp zo 65 70 75 80

Рго Тнг Агу Аго Гуз Рго Спу Гуз Сув Рго Маї Тиг Туг Спу Сіп Сув 85 90 95 35Rgo Tng Agu Ago Guz Rgo Spu Guz Suv Rgo Mai Tig Tug Spu Sip Suv 85 90 95 35

Ї єи Меї І єи Авп Рго Рго Авп РНе Суз Сім Меї Азр Су Сіп Суз ГГ ув 100 105 110 40Y ey My I ey Avp Rgo Rgo Avp RNe Suz Sim Mei Azr Su Sip Suz GG uv 100 105 110 40

Аг9 Авр І єи Гуз Суз Суз Меї Спу Меї Сув Спу Гуз Зег Суз Ма! 5ег 115 120 125 45 Рго Маї Гуз Аа 130 «2105» 9 50 «2115 107 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 9 55 зЗег Спу Гуз б5ег РНе ГІ уз АІа Сіу Ма! Суз Рго Рго І уз І ув 5ег Аа 1 5 10 15 боAg9 Avr I ey Guz Suz Suz Mei Spu Mei Suv Spu Guz Zeg Suz Ma! 5eg 115 120 125 45 Rgo Mai Guz Aa 130 "2105" 9 50 "2115 107 "212" PROTEIN "213" Noto zariep5 "4005" 9 55 zZeg Spu Guz b5eg RNe GI uz AIa Siu Ma! Suz Rgo Rgo I uz I uv 5eg Aa 1 5 10 15 bo

Сіп Суз І єи Агу Тут Гуз Гуз Рго Сіи Суз Сіп бег Азр Тгр Сіп Суб 20 25 ЗоSip Suz I Yey Agu Tut Guz Guz Rgo Siy Suz Sip beg Azr Tgr Sip Sat 20 25 Zo

Рго Су Гуз Гуз Ага Суз Суз Рго Авр Тиг Суз Сіпу Пе Гуз Суз І єи 35 40 45Rgo Su Guz Guz Aga Suz Suz Rgo Avr Tig Suz Sipu Pe Guz Suz I eyy 35 40 45

Ар Рго Маї Авр Тнг Рго Авп Рго Тнг Ага Ага ГІ уз Рго Сіу Гуз Суб 50 55 60Ar Rgo Mai Avr Tng Rgo Avp Rgo Tng Aga Aga GI uz Rgo Siu Guz Sub 50 55 60

Рго Маї Тиг Туг Спіу Сп Суз Геи Меї Геи Авп Рго Рго Азп Рпе Суз 65 70 75 80Rgo Mai Tig Tug Spiu Sp Suz Gay Mei Gay Avp Rgo Rgo Azp Rpe Suz 65 70 75 80

Сім Меї Ар Сіу Сіп Суз І уз Ага Авр І єи Гуз Суз Сув Меї Спу Меї 85 90 95Sim Mei Ar Siu Sip Suz I uz Aga Avr I yei Guz Suz Suv Mei Spu Mei 85 90 95

Суз Сіу Гуз бег Суз Маї Зег Рго Маї І уз Аа 100 105 -2105 10 «2115 51 «212» РВТ «213» Ното зарієп5 «4005» 10Suz Siu Guz beg Suz Mai Zeg Rgo Mai I uz Aa 100 105 -2105 10 "2115 51 "212" RVT "213" Noto zariep5 "4005" 10

Тпиг Агу Ага Гуз Рго Сіу Гуз Сув Рго Ма! Тиг Туг Спу Сіп Сув Гей 1 5 10 15Tpyg Agu Aga Guz Rgo Siu Guz Suv Rgo Ma! Tig Tug Spu Sip Suv Gay 1 5 10 15

Меї ГГ еи Авп Рго Рго Азп Рпе Суз Сіи Меї Авр Спу Сип Суз Гуз Ага 20 25 30Mei GG ei Avp Rgo Rgo Azp Rpe Suz Siy Mei Avr Spu Syp Suz Guz Aga 20 25 30

А5рі є Гуз Суз Суз Меї Спіу Меї Суз Су Гуз бег Суз Ма! бег Рго 35 40 45A5ri is Guz Suz Suz Mei Spiu Mei Suz Su Guz beg Suz Ma! beg Rgo 35 40 45

Ма! Гуз Аа «2105 11 «2115 117 50 «212» БІЛОК 213» Ното зарієп5 «4005 11Ma! Guz Aa "2105 11 "2115 117 50 "212" BILOK 213" Noto zariep5 "4005 11

Меї Агу Аа 5ег 5ег РНе І єи Іе Маї Маї Ма! Рне ГГ еи Іе Аа Спу 1 5 10 15Mei Agu Aa 5eg 5eg RNe I ey Ie Mai Mai Ma! Rne GG ei Ie Aa Spu 1 5 10 15

ТА єи Маї І еи Спи Аа Аа Ма! Тнг Спу Маї Рго Маї Гуз Спу Сп бо 20 25 ЗоAnd I'm Mine And I'm Sleeping Aa Aa Ma! Tng Spu Mai Rgo Mai Guz Spu Sp bo 20 25 Zo

Азр Тпг Ма! Гуз Спу Агу Маї Рго РНне Авп Сту Сп Авр Рго Маї Гуз 35 40 45Azr Tpg Ma! Guz Spu Agu Mai Rgo RNne Avp Stu Sp Avr Rgo Mai Guz 35 40 45

Сіу Сп Маї Зег Ма! Гуз Спу Сіп Авр Гуз Маї Гуз Аа Сіп Спи Рго 50 55 60 маї Гуз ау Рго Маї Зег ТНг Гуз Рго Спу Зег Сув Рго Іе Пе Геи 65 70 75 80Siu Sp Mai Zeg Ma! Guz Spu Sip Avr Guz Mai Guz Aa Sip Spi Rgo 50 55 60 mai Guz au Rgo Mai Zeg TNg Guz Rgo Spu Zeg Suv Rgo Ie Pe Gey 65 70 75 80

Пе Агу Суз Аа Меї І єи Авп Рго Рго Авп Агу Суз І єи Гуз Авр Тиг 85 90 95Pe Agu Suz Aa Mei I eyy Avp Rgo Rgo Avp Agu Suz I eyy Guz Avr Tig 85 90 95

Авр Суз Рго СІу Пе І уз Гуз Суб Сув Спи Сіу Зег Суз Сіу Меї Аа 100 105 110Avr Sus Rho SIu Pe I uz Gus Sub Suv Siu Siu Zeg Sus Siu Mei Aa 100 105 110

Сув Рне Маї Рго Сіп 115 -2105 12 «2115 95 «212» БІЛОК 00 «213» Ното 5арієпо «4005 12Suv Rne Mai Rgo Sip 115 -2105 12 "2115 95 "212" BILOK 00 "213" Noto 5ariepo "4005 12

Аа Ма! Тиг Спу Маї Рго Маї Гуз Сіу Сп Авзр Тнг Ма! Гуз Спу Аг9 (1 5 10 15 маї Рго Рпе Авп ау Сп Авр Рго Маї Гуз Спу Сип Маї Зег Ма! Гуз 20 25 зоAh Ma! Tig Spu Mai Rgo Mai Guz Siu Sp Avzr Tng Ma! Guz Spu Ag9 (1 5 10 15 May Rgo Rpe Avp au Sp Avr Rgo Mai Guz Spu Sip Mai Zeg Ma! Guz 20 25 zo

Сіу Сп Авр Гуз Маї Гуз Аа Сп Спи Рго Ма! Гуз Спіу Рго Маї Зег 35 40 45Siu Sp Avr Guz Mai Guz Aa Sp Sleep Rgo Ma! Guz Spiu Rgo Mai Zeg 35 40 45

Тиг Гуз Рго Стпу бег Суз Рго Іе Іе Гей Пе Агу Суз Аа Меї І єи 60 50 Авп Рго Рго Азп Агу Суз І єи Гуз Азр ТНг Авр Суз Рго Су Ме ГГ ув 65 70 75 80Tig Guz Rgo Stpu beg Suz Rgo Ie Ie Gay Pe Agu Suz Aa Meii I eyy 60 50 Avp Rgo Rgo Azp Agu Suz I eyy Guz Azr TNg Avr Suz Rgo Su Me GG uv 65 70 75 80

Гуз Сувз Суз Спи Спіу бег Сув Спу Меї Аіа Суз РНе Маї Рго Сіп 55 85 90 95 «2105 13 «2115» 468 60 0«212» БІЛОКGuz Suvz Suz Spi Spiu beg Suv Spu Mei Aia Suz RNe Mai Rgo Sip 55 85 90 95 «2105 13 «2115» 468 60 0«212» PROTEIN

«213» Ното зарієп5 «4005 13"213" Noto zariep5 "4005 13

Маї Зег ТА Гуз Рго Сіу Зег Сув Рго Іе Пе І єи Пе Агу Суз Аа 1 5 10 15Mai Zeg TA Guz Rgo Siu Zeg Suv Rgo Ie Pe Iey Pe Agu Suz Aa 1 5 10 15

Меї І єи Авп Рго Рго Авп Ага Суз І єи І уз Авр ТНг Авр Суз Рго Спу 20 25 ЗоMei I eyy Avp Rgo Rgo Avp Aga Suz I eyy I uz Avr TNg Avr Suz Rgo Spu 20 25 Zo

Пе Гуз Гуз Сувз Сув Сім Сіу Зег Суз СПу Меї Аа Суз РНе Маї Рго 35 40 45 «2105» 14 «-2115 585 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 14Pe Guz Guz Suvz Suv Sim Siu Zeg Suz SPu Mei Aa Suz RNe Mai Rgo 35 40 45 "2105" 14 "-2115 585 "212" PROTEIN "213" Noto zariep5 "4005 14

Азр Аїа Ніз І уз б5ег Сіи Маї Аа Ніз Агу РНе Гуз Авр І єи Спіу Спи 11 5 10 15 сій Авп РНе Гуз Аа Г єи Маї І еи Пе Аа Рне Аїа Сіп Туг І еи Сп 20 25 зоAzr Aia Niz I uz b5eg Siy Mai Aa Niz Agu Rne Guz Avr I eyy Spiu Spy 11 5 10 15 siy Avp RNe Guz Aa G eyy Mai I ey Pe Aa Rne Aia Sip Tug I eyy Sp 20 25 zo

ЗоZo

Сіп Суз Рго Рнє Сіи Авр Ні Маї І уз І ей Маї Азп Сім Маї Тиг Спи 35Sip Suz Rgo Rne Siy Avr Ni Mai I uz I ey Mai Azp Sim Mai Tig Sleep 35

Рпє Аа Гуз Тниг Суз Маї Аа Авр Си 5ег Аа Спи Авп Суз Авр І ув 60 40 Зег еи Ні5 Тиг Геи РНе Су Азр Гуз І єи Суз ТНг Маї Ага Тнг І єи 65 70 75 80Rpye Aa Huz Tnyg Suz Mai Aa Avr Si 5eg Aa Spy Avp Suz Avr I uv 60 40 Zeg ei Ni5 Tig Gei RNe Su Azr Guz I ei Su TNg Mai Aga Tng I ei 65 70 75 80

Ага Сіи Тнг Туг Су Сім Меї Аїа Авр Суз Суз Аа Гуз Сп Сіи Рго 45 85 90 95Aga Siy Tng Tug Su Sim Mei Aia Avr Suz Suz Aa Guz Sp Siy Rgo 45 85 90 95

Сім Ага Авп Спи Сув РНе ГГ еи Сп Нів Гуз Азр Авр Авп Рго Ази І єи 100 105 110 50Sim Aga Avp Sy Suv RNe GG ey Sp Niv Guz Azr Avr Avp Rgo Azy I ey 100 105 110 50

Рго Аго І єм Маї Агу Рго Сіи Маї Ар Маї Меї Суз Тнг АЇа РНпє Ні 115 120 125 55Rgo Ago I em Mai Agu Rgo Siy Mai Ar Mai Mei Suz Tng AIa RNpe No 115 120 125 55

Азр Авп Сти См ТНг Рне Геи Гуз Гуз ТугІ єи Туг Сім Пе Аа Аг 130 135 140 боAzr Avp Sty Sm TNg Rne Gey Guz Guz TugI yey Tug Sim Pe Aa Ag 130 135 140 bo

Ага Ні Рго Туг Рпе Туг Аа Рго Сім Геи І еи Рпе Ре Аа Гуз Аг9 145 150 155 160Aha No Rgo Tug Rpe Tug Aa Rgo Seven Gays I ey Rpe Re Aa Guz Ag9 145 150 155 160

ТугГуз Аа АІа Рпе Тниг Сіи Суз Суз Сп Аа Аа Азр Гуз Аа Аа 165 170 175TugHuz Aa AIa Rpe Tnyg Siy Suz Suz Sp Aa Aa Azr Guz Aa Aa 165 170 175

Суз І єи І єи Рго Гуз І ей Азр Сі І єи Агу Авр Си Спу І уз Аа 5ег 180 185 190 зег Аа І уз СіІп Ага І єи Гуз Сув Аа 5ег І єи Сп Гуз Рне Сіу СИ 195 200 205Suz I ey I ey Rgo Guz I ey Azr Si I ey Agu Avr Sy Spu I uz Aa 5eg 180 185 190 zeg Aa I uz SiIp Aga I ey Guz Suv Aa 5eg I ey Sp Guz Rne Siu SY 195 200 205

Ага Аа РНе Гуз Аїа Ттр Аїа Маї Аїа Ага Геи Зег Сп Агу Ре Рго 210 215 220Aha Aa RNe Guz Aia Ttr Aia Mai Aia Aga Gey Zeg Sp Agu Re Rgo 210 215 220

Гуз Аа Спи Рне Аїа Сіи Ма! Зег Гуз ГІ еи Ма! Тиг Авр Геи Тнг Гуз 225 230 235 240Guz Aa Sleep Rne Aia Siy Ma! Zeg Guz GI Hey Ma! Tig Avr Gei Tng Guz 225 230 235 240

Ма! Ніз Тнг Сіи Суз Сув Нів Спу Авр І єи І ви Сім Суз Аіа А5р Ар 245 250 255Ma! Niz Tng Siy Suz Suv Niv Spu Avr I yei I vi Sim Suz Aia A5r Ar 245 250 255

Ага Аа Ар І єи Аїа Гуз Туг Пе Су5 Спи Авп Сп Авр 5ег Пе ег 260 265 270 зЗег І уз І єи Гуз Сім Сув Суз Сім І уз Рго І єи І єи Спи І уз 5ег Нів 275 280 285Aha Aa Ar I eyy Aia Guz Tug Pe Su5 Sleep Avp Sp Avr 5eg Pe eg 260 265 270 zZeg I uz I eyy Guz Sim Suv Suz Sim I uz Rgo I eyy I eyy Sleep I uz 5eg Niv 275 280 285

Суз Іе Аа Спи Маї Спи Азп Авр Сім Меї Рго Аа Азвр І єи Рго 5ег 290 295 00Suz Ie Aa Spi Mai Spi Azp Avr Sim Mei Rgo Aa Azvr I eyy Rgo 5eg 290 295 00

Ї еи Аа Аа Азр РНе Маї Сім Зег Гуз Ар Маї Суз ГГ ув Азп Туг Аа 305 310 315 з20 ам Аа Гуз Авр Маї РНе І еи Спу Меї Рне ГГ еи Туг Сім Туг Аа Аг 325 330 335Y ey Aa Aa Azr RNe Mai Sim Zeg Guz Ar Mai Suz GG uv Azp Tug Aa 305 310 315 z20 am Aa Guz Avr Mai Rne I ei Spu Mei Rne GG ei Tug Sim Tug Aa Ag 325 330 335

Ага Ні Рго Азвр Туг бег Ма! Ма! еп І еи І еи Агу Гей Айа ГГ ув ТНг 340 345 350Aha No Rgo Azvr Tug beg Ma! Ma! ep I ey I ey Agu Gay Aya GG uv TNg 340 345 350

Туг см Тниг Тиг ГГ еи Спи Гуз Суз Суз Аа Аа Аа Авр Рго Нів Спи 355 360 365Tug cm Tnyg Tig GG ey Sleep Guz Suz Suz Aa Aa Aa Avr Rgo Niv Sleep 355 360 365

Суз Туг Аа І уз Ма! Рне Ар Сіи Рне ГГ уз Рго І єи Маї Спи Спи Рго 370 375 380 боSuz Tug Aa And uz Ma! Rne Ar Siy Rne GG uz Rgo I ey Mai Sleep Sleep Rgo 370 375 380 bo

Сп Авп І єи Пе Гуз Сіп Авп Суз Спи Гей Рпе Спи Сп Ї ви Спу Спи 385 390 395 400Sp Avp I ey Pe Guz Sip Avp Suz Sleep Gay Rpe Sleep Sp Y vi Spu Sleep 385 390 395 400

ТугГув Рпе Сп Авп Аа ГГ еи І єи Маї Аго Туг ТНг Гуз Гуз Маї Рго 405 до 415TugGuv Rpe Sp Avp Aa GG ey I ey Mai Ago Tug TNg Guz Guz Mai Rgo 405 to 415

Сп Маї Зег Тнг Рго ТНг Гей Маї Спи Маї бЗег Ага Авп І еи Су І ув 420 425 430Sp Mai Zeg Tng Rgo TNg Gay Mai Sleep Mai bZeg Aga Avp I ey Su I uv 420 425 430

Ммаї спу Зег Гуз Суз Сув Гуз Нів Рго Сім Аа Гуз Ага Меї Рго Су 435 440 445Mmai spu Zeg Guz Suz Suv Guz Niv Rgo Sim Aa Guz Aga Mei Rgo Su 435 440 445

Аа Сі Ар Туг І єи Зег Маї Ма! Г еи Авп Сп І єи Суз Маї І єи Ніб 450 455 460Aa Si Ar Thug I Yey Zeg Mai Ma! G ey Avp Sp I ey Suz Mai I ey Nib 450 455 460

Сім Гуз ТАг Рго Маї Зег Азр Аго Маї ТАиг Гуз Суз Сув Тнг См Зег 465 470 475 480Sim Guz TAg Rgo Mai Zeg Azr Ago Mai TAig Guz Suz Suv Tng Sm Zeg 465 470 475 480

Ї еи Ма! Азп Ага Агу Рго Су РНе 5ег Аа І єи Сім Ма! Авр Спи ТНг 485 490 495Hey Ma! Azp Aga Agu Rgo Su RNe 5eg Aa I ey Sim Ma! Avr Spi TNg 485 490 495

Туг Маї Рго Гуз Спи Рне Авп Аа Спи Тк Рпе Тнг Рне Ні Аа А5р 500 505 510Tug Mai Rgo Guz Sleep Rne Avp Aa Sleep Tk Rpe Tng Rne No Aa A5r 500 505 510

Пе Суз Тиг Гей Зег Спи Г ув Спи Агу Сп Пе Гуз Гуз Сіп ТАг Аа 515 520 525Pe Suz Tig Gay Zeg Sleep G uv Sleep Agu Sp Pe Guz Guz Sip TAg Aa 515 520 525

Ї еи Маї Сім І еи Маї Гуз Нів Гуз Рго Гуз Аа ТАг Гуз Спи С1пп Гей 530 535 540I ey Mai Seven I ey Mai Guz Niv Guz Rgo Guz Aa TAg Guz Sleep S1pp Gay 530 535 540

І уз АІа Ма! Меї Азр Авр Рнє Аа Аїа Рнеє Маї Спи Гуз Суз Суз І уз 545 550 555 560And with Aia Ma! My Azr Avr Rne Aa Aia Rnee My Sleep Guz Suz Suz I uz 545 550 555 560

Аа А5р Авр Гуз Сіи ТНиг Суз РНе Аа Сіи Спи Су Гуз І уз І еи Маї 565 570 575Aa A5r Avr Guz Siy TNyg Suz RNe Aa Siy Spi Su Guz I uz I ey Mai 565 570 575

Аа Ада 5ег СіІп Аа Аа І еи Сту І еи 580 585 -2105 15 «2115» 196 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 15 бо сій Сім Рго Сіп Авп ГГ еи Пе Гув Сіп Авп Суз Сім Гей РНе Сіи Сп 1 5 10 15Aa Ada 5eg SiIp Aa Aa I ey Stu I ey 580 585 -2105 15 "2115" 196 "212" BILOK "213" Noto zariep5 "4005 15 bo siy Sim Rgo Sip Avp GG ei Pe Guv Sip Avp Suz Sim Gay RNe Siy Sp 1 5 10 15

Геи Спу Сім Туг Гуз Ре ап Авп Аа І єи І еи Маї Аг Туг Те Гуз 20 25 ЗоHey Spu Sim Tug Guz Re ap Avp Aa I ey I ey Mai Ag Tug Te Guz 20 25 Zo

Гуз Маї Рго Сіп Маї 5ег Тниг Рго ТНиг Геи Маї Спи Маї Зег Агу Авп 35 40 45Guz Mai Rgo Sip Mai 5eg Tnyg Rgo TNig Gay Mai Sleep Mai Zeg Agu Avp 35 40 45

Ї еи Сту Гуз Маї Спу бег Гуз Сувз Сувз І уз Ні Рго Спи Аа І уз Агу 50 55 60Yi ei Stu Guz Mai Spu beg Guz Suvz Suvz I uz Ni Rgo Sleep Aa I uz Agu 50 55 60

Меї Рго Суз Аїа Сім Авр Туг І еи 5ег Маї Ма! Геи Авп ап І єи Сувз 65 70 75 80 ма! І еи Ніз Спи Гуз Тне Рго Маї Зег Азр Агу Маї ТНг Гуз Сувз Сув 85 90 95Mei Rgo Suz Aia Sim Avr Tug I ey 5eg Mai Ma! Gay Avp ap I eyy Suvz 65 70 75 80 ma! I ey Niz Spi Guz Tne Rgo Mai Zeg Azr Agu Mai TNg Guz Suvz Suv 85 90 95

Тиг ан 5ег Гей Маї Азп Ага Ага Рго Суз РНе 5ег Аа І єи СПи Маї 100 105 110Tig an 5eg Gay Mai Azp Aga Aga Rgo Suz RNe 5eg Aa I ey SPy Mai 100 105 110

Азр Сліи ТНг Туг Маї Рго Гуз Сім Ре Авп Аїа Сіи Тиг Ре Тиг Ріе 115 120 125Azr Slii TNg Tug Mai Rgo Guz Sim Re Aup Aia Siy Tig Re Tig Rie 115 120 125

Ніз Аа Авр Іе Суз ТНг І єи Зег Спи І ув СПИ Агу Сп Пе ГІ ув ГГ ув 130 135 140Niz Aa Avr Ie Suz TNg I eyy Zeg Spi I uv SPI Agu Sp Pe GI uv GG uv 130 135 140

Сіп ТНг Ага ГГ еи Маї Ст Ге Маї Гуз Нів Гуз Рго Гуз Аа ТАг Гуз 145 150 155 160 сій Сп Гей Гуз Аа Ма! Меї Азр Авр РнНе Аїа Аа Ріє Маї Сім Гуз 165 170 175Sip TNg Aha GG ei Mai St Ge Mai Guz Niv Guz Rgo Guz Aa TAg Guz 145 150 155 160 siy Sp Hey Guz Aa Ma! Mei Azr Avr RnNe Aia Aa Riye Mai Sim Guz 165 170 175

Суз був І уз Аіа А5р Авр І уз Сіи ТАиг Суз Рне Аа Спи Спи Спу І ув 180 185 190Suz was I uz Aia A5r Avr I uz Siy TAig Suz Rne Aa Spi Spi Spu I uv 180 185 190

Гуз І еи Маї АІа 195 -2105» 16 «2115» 626 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Злитий білок ААТ-ПЕс1 боGuz Iei Mai AIa 195 -2105" 16 "2115" 626 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" Fusion protein AAT-PEs1 bo

«4005» 16"4005" 16

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тиг Рго Авп Г єи Аа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tig Rgo Avp G eyy Aa Si 20 25 Zo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia No Sip beg Up 5eg TNg 35 40 45

Авп Пе РНе РНе Зег Рго Маї 5ег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї І ви 50 55 бо зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Avp Pe Rne Rne Zeg Rgo Mai 5eg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Meii And you 50 55 bo zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg Ni Avr Sim Pe Gey SPy Spu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Сім Пе Рго Спи Аа Сіп Пе Ніз Спи Сіу Рне 85 90 95Avp RNe Avp I ey Tng Sim Pe Rgo Sleep Aa Sip Pe Niz Sleep Siu Rne 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

ЗоZo

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи 5ег Сім СПУ І еи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140 маї Азп РНе Сіу Авр Тниг Спи Спи Айа І уз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг (145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey 5eg Sim SPU I ey Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ey Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140 mai Azp RNe Siu Avr Tnyg Sleep Sleep Aya I uz Guz Sp Pe Avp Ar Tug (145 150 155 160 mai sp Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 60 00225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 60 00225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 З00 ап єи Сіу Пе Тнг Гуз Маї Рне 5ег Азп Су Аа Авр І єи бег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Стпу Аа Меї Рпе 340 345 350Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 З00 ap ey Siu Pe Tng Guz Mai Rne 5eg Azp Su Aa Avr I eyy beg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I ey | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv STu Tig Sim Aa Aa Stpu Aa Meii Rpe 340 345 350

ЗоZo

Ї еи Си Аа Пе Рго Меї 5ег Іе Рго Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп І уз 355 360 365Y ey Sy Aa Pe Rgo Mei 5eg Ie Rgo Rgo Siy Mai Guz Rne Avp I uz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Су Гуз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп Гуз Спи Рго І ув бег Суз Авзр 385 390 395 400Mei Su Guz Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip Guz Sleep Rgo I uv beg Suz Avzr 385 390 395 400

Гуз Тниг Ні Тниг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сі Геи Геи СПу Спу 405 до 415Guz Tnyg No Tnyg Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Si Gay Gay SPu Spu 405 to 415

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І єи Мей Пе 420 425 430 зЗег Агу ТАг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азвр Маї Зег Нів Сі 435 440 445Go run Ma! Rne Gey Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNyg I eyy Mei Pe 420 425 430 zZeg Agu TAg Rgo Siy Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azvr Mai Zeg Niv Si 435 440 445

Азр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів 450 455 460 боAzr Rgo Siy Mai Guz Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Stu Mai Spi Mai Niv 450 455 460 bo

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 465 470 475 480 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Авп Су Гув 485 490 495Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Seven Sleep Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 465 470 475 480 Mai Mai Zeg Ma! Hey Tng Mai I yei Niz Sip Avr Tr I yei Avp Su Guv 485 490 495

Спм Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Ме Си 500 505 510Spm Tug Guz Suz And uz Ma! Zeg Avp I uz Aa I ei Rgo Aa Rgo Me Sy 500 505 510

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго Сп Маї Туг 515 520 525Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sp Rgo Sp Mai Tug 515 520 525

ТигГеи Рго Рго 5ег Ага Ар Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 530 535 540TygGey Rgo Rgo 5eg Aga Ar Sy I ey TNg Guz Avp ap Mai 5eg I you 530 535 540

Тпиг Суз І еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Ттр 545 550 555 560Tpyg Suz And Hey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo Zeg Avr Ie Aa Mai Sleep Ttr 545 550 555 560

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 565 570 575Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo May 565 570 575

Гей Авр бег Авр Сіпу 5ег Рпе Ре Геи Туг Зег І уз І єи Тиг Ма! Азр 580 585 590Hey Avr beg Avr Sipu 5eg Rpe Re Hey Tug Zeg I uz I yey Tig Ma! Azr 580 585 590

Гуз Зег Агу Тгтр Сп Сип Спу Авп Маї Рпє 5ег Суз Зег Ма! Меї Нів 595 600 605Guz Zeg Agu Tgtr Sp Sip Spu Avp Mai Rpye 5eg Suz Zeg Ma! Mei Niv 595 600 605

Сім Аїйа І єм Ні Авп Ніз Тут Тиг Сп Гуз Зег І еи Зег І еи Зег Рго 610 615 620Sim Aiya I em Ni Avp Niz Tut Tig Sp Guz Zeg I ey Zeg I ey Zeg Rgo 610 615 620

Сіу Гуз 625 -2105 17 «2115» 622 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Злитий білок ААТ-ПЕс2 «4005» 17Sioux Goose 625 -2105 17 "2115" 622 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-PEs2 fusion protein "4005" 17

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15 60Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15 60

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп І єи Аа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp I ey Aa Sp 20 25 Zo

Рпє Аїа Рне з5ег Геи Туг Ага ап І еи Аа Нів Сіп Бег Авп 5ег ТНг 35 40 45Rpye Aia Rne z5eg Gey Tug Aga ap I ey Aa Niv Sip Beg Avp 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Пе Аа Тниг Аа Рнеє Аа Меї І ви 50 55 бо зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Pe Aa Tnyg Aa Rnee Aa Meii And you 50 55 bo zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg Ni Avr Sim Pe Gays SPy Spu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Сім Пе Рго Спи Аа Сіп Пе Ніз Спи Сіу Рне 85 90 95Avp RNe Avp I ey Tng Sim Pe Rgo Sleep Aa Sip Pe Niz Sleep Siu Rne 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110 25. ТА Тнг су Авп Су І єи РНе І еи 5ег Сім СПУ І еи Гуз І ей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140 маї Азп РНе Сіу Авр Тниг Спи Спи Аїйа Гуз Гуз Сп Пе Авп Авр Туг 145 150 155 160Sip Siy Hey I ey Agu Tpg I ey Avp Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ey Sp Я ey 100 105 110 25. TA Tng su Avp Su I ey RNe I ey 5eg Sim SPU I ey Guz I ey Mai Azr 115 120 125 uz Rne Hey Si Avr Mai Guz I uz I ey Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140 mai Azp RNe Siu Avr Tnyg Sleep Sleep Aiia Guz Guz Sp Pe Avp Avr Tug 145 150 155 160

З5 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175З5 mai sp Guv Spu Tig Sp Spu Huz Pe Mai Avr Gei Mai Huz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255 60I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255 60

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

ТАгГувз Ріє Геи Спи Авп Ст Авр Аго Агу 5ег Аа 5ег Геи Нів І еи 275 280 285TAgGuvs Rie Gays Sleep Avp St Avr Ago Agu 5eg Aa 5eg Gays Niv I eiy 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 ооRgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 oo

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Стпу Аа Меї Рпе 340 345 350Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv STu Tig Sim Aa Aa Stpu Aa Meii Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго Меї 5ег Іе Рго Рго Сім Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365Ye ey Sleep Aa Pe Rgo Mei 5eg Ie Rgo Rgo Sim Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Су І уз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп Гуз СП Агу Гуз Суз Суз Маї 385 390 395 400Mei Soo and Mai Ma! Aup Rgo TNg Sip Guz SP Agu Guz Suz Suz Mai 385 390 395 400

Сім Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї АІа Спу Рго Зег Ма! Рне 405 до 415Sim Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Rgo Mai AIa Spu Rgo Zeg Ma! pH 405 to 415

І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 420 425 430And ey Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr Tpg And you Me! Pe 5eg Agu TAg Rgo 420 425 430

Си Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні Спи Авр Рго Сім Маї 435 440 445Si Mai Tig Suz Mai Mai Mai Avr Mai 5eg Ni Sleep Avr Rgo Sim Mai 435 440 445

СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Айа ГІ ув ТНг 450 455 460SiIp Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Stu Mai Spi Mai Niv Avp Aya GI uv TNg 450 455 460

Гуз Рго Агу Спи Сім Сіп Ре Азп Зег ТНг Ре Аго Маї Ма! Зег Маї 465 470 475 480Guz Rgo Agu Sleep Sim Sip Re Azp Zeg TNg Re Ago Mai Ma! Zeg Mai 465 470 475 480

Ї єи Тниг Маї Маї Ніз Сип Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг Г ув Сув 485 490 495 боY ey Tnyg Mai Mai Niz Sip Avr Tr I eyy Azp Su Guz Sleep Tug G uv Suv 485 490 495 bo

Гуз Ма! бег Авп І уз С1у І єи Рго Аїа Рго Іе Спи Г ув ТАг Пе Зег 500 505 510Guz Ma! beg Avp I uz S1u I ey Rgo Aia Rgo Ie Spi G uv TAg Pe Zeg 500 505 510

Гув Тиг Гуз Стпу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 515 520 525 зЗег Агу Сім Сім Меї ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Маї 530 535 540Guv Tig Guz Stpu Sp Rgo Aga Sim Rgo Sip Mai Tug Tig Gey Rgo Rgo 515 520 525 zZeg Agu Sim Sim Mei TNg Guz Azp Sp Sp Mai 5eg I ey TNg Suz I ey Mai 530 535 540

Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Сім Зег Азп Спу 545 550 555 560Guz Spu Re Tug Rgo Zeg Avr Ie Aa Mai Sim Tgtr Sim Zeg Azp Spu 545 550 555 560

Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр 5ег Авр 565 570 575Sip Rgo Sim Avp Avp Tug Guz TNyg TAg Rgo Rgo Mei I ey Avr 5eg Avr 565 570 575

Сіу Зег Рпе Рне І! єи Туг Зег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Тр 580 585 590Siu Zeg Rpe Rne I! ей Туг Зег Гуз І ей Тниг Май Авр Гуз Зег Ага Тр 580 585 590

СІп Сп Спу Авп Маї Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Ніб 595 600 605Sip Sp Spu Avp Mai Rpe beg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aa Gei Nib 595 600 605

Авп Ніз Туг Тиг ап Гув Бег Геи Зег І еи Зег Рго Сіу Гуз 610 615 620 -2105» 18 «2115 626 0 «2125» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Злитий білок ААТ-ММ-ЕЇ -пЕс1 «4005» 18Avp Niz Tug Tig up Guv Beg Gey Zeg I ei Zeg Rgo Siu Guz 610 615 620 -2105" 18 "2115 626 0 "2125" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" Fusion protein AAT-MM-EI -pEs1 " 4005" 18

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Гей Аа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gay Aa Sp 20 25 Zo

Рпє Аїа Рне з5ег Геи Туг Ага ап І еи Аа Нів Сіп Бег Авп 5ег ТНг 35 40 45Rpye Aia Rne z5eg Gey Tug Aga ap I ey Aa Niv Sip Beg Avp 5eg TNg 35 40 45

Абп Пе Ре РНе 5ег Рго Маї 5ег Пе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї І єи 50 55 60 зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 60 65 70 75 80Abp Pe Re RNe 5eg Rgo Mai 5eg Pe Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei I eyy 50 55 60 zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg Ni Avr Sim Pe Gey SPy Spu Gay 60 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи ТНиг Сім Пе Рго Спи Аа Сп Пе Ніз Си Сіу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ey TNyg Sim Pe Rgo Sleep Aa Sp Pe Niz Sy Siu Rye 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи 5ег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey 5eg Sleep Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I eiy Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг (145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Mai Avp RNe Su Avr Tng Spi Si Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug (145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

ЗоZo

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 з00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 z00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 60 305 з10 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув Спіу Тиг Сім Аа Аїа Сіпу Аа Сіи Ре 340 345 350Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 60 305 z10 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gey Ti Pe Ar Sty Guv Spiu Tig Sim Aa Aia Sipu Aa Siy Re 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї Рне Геи Меї ІПе Спи Сп Авп ТНг Гуз 5ег Рго ГГ еи Рпе 370 375 380Rgo RNe My Rne Gay My IPe Sleep Sp Avp TNg Guz 5eg Rgo GG ei Rpe 370 375 380

Меї Су Гуз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп Гуз Спи Рго І ув бег Суз Авзр 385 390 395 400Mei Su Guz Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip Guz Sleep Rgo I uv beg Suz Avzr 385 390 395 400

Гуз Тнг Ні Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сі І єи І еи Спіу Спу 405 до 415Guz Tng Ni Tig Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Si I ey I ey Spiu Spu 405 to 415

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе 420 425 430Go run Ma! Rne Gays Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg I ey Mei Pe 420 425 430

Зо зЗег Агу ТАг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азвр Маї Зег Нів Сі 435 440 445Zo zZeg Agu TAg Rgo Siy Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azvr Mai Zeg Niv Si 435 440 445

Абр Рго Спи Маї Гуз РНе Авп Тгр Туг Маї Авр Стпу Ма! Спи Маї Ніб 450 455 460Abr Rgo Sleep Mai Guz RNe Avp Tgr Tug Mai Avr Stpu Ma! Sleep Mai Nib 450 455 460

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 465 470 475 480 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Авп Су Гув 485 490 495Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Seven Sleep Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 465 470 475 480 Mai Mai Zeg Ma! Hey Tng Mai I yei Niz Sip Avr Tr I yei Avp Su Guv 485 490 495

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп ГГ уз Аа І єм Рго Аїйа Рго Пе Спи 500 505 510Sim Tug Guz Suz Guz Mai 5eg Avp GG uz Aa I em Rgo Aiia Rgo Pe Sleep 500 505 510

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сіп Рго Агу Спи Рго Сп Маї Туг 515 520 525Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sip Rgo Agu Spi Rgo Sp Mai Tug 515 520 525

ТА єи Ро Рго 5ег Ага Авр Сі І єи ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи 530 535 540TA ey Ro Rgo 5eg Aga Avr Si I ey TNg Guz Azp Sp Mai 5eg I ey 530 535 540

Тпиг Суз І еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Маї Спи Ттр 60 545 550 555 560Tpyg Suz And Hey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 5eg Azr Ie Aa Mai Sleep Ttr 60 545 550 555 560

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 565 570 575Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo Mai 565 570 575

Ї еи Авр 5ег Авр Стпу 5ег Рпе Ре Г єи Туг Зег Гуз І єи Тиг Ма! Азр 580 585 590Ye ey Avr 5eg Avr Stpu 5eg Rpe Re G eyy Tug Zeg Guz I eyy Tig Ma! Azr 580 585 590

Гуз Зег Агу Тгтр Сп Сип Спу Авп Маї Рпє 5ег Суз Зег Ма! Меї Нів 595 600 605 ам Аа єи Ні Авп Ні Туг ТАг Сп Гуз Зег І еи Зег І єи 5ег Рго 610 615 620Guz Zeg Agu Tgtr Sp Sip Spu Avp Mai Rpye 5eg Suz Zeg Ma! Mei Niv 595 600 605 am Aa eyy No Avp No Tug TAg Sp Guz Zeg I ey Zeg I ey 5eg Rgo 610 615 620

Сіу Гуз 625 2105» 19 «2115 622 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Злитий білок ААТ-ММ-БЕІ -пЕРс2Siu Goose 625 2105" 19 "2115 622 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" Fusion protein AAT-MM-BEI -pERS2

Зо «4005» 19From "4005" 19

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

З5C5

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Гей Аа Спи 20 25 Зо 40Azr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gay Aa Sp 20 25 Zo 40

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг 45 Авп Пе Ре РНе 5ег Рго Маї 5ег Пе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї І єи 60 зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 50 (65 70 75 80Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aya Ni Sip beg Ap 5eg TNg 45 Avp Pe Re RNe 5eg Rgo Mai 5eg Pe Aa Tnyg Aa Rne Aia Meii I eyy 60 zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg Ni Avr Sim Pe Gay SPy Spu Gay 50 (65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи ТНиг Сім Пе Рго Спи Аа Сп Пе Ніз Си Сіу Риє 85 90 95 55Avp RNe Avp I ey TNyg Sim Pe Rgo Sleep Aa Sp Pe Niz Sy Siu Rye 85 90 95 55

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110 60Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110 60

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи 5ег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey 5eg Sleep Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I eiy Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг 10145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Mai Avp RNe Su Avr Tng Spi Sy Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug 10145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gay Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

З5C5

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 з00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 z00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 з10 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув Спіу Тиг Сім Аа Аїа Сіпу Аа Сіи Ре 340 345 350 60Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 z10 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gey Ti Pe Ar Sty Guv Spiu Tig Sim Aa Aia Sipu Aa Siy Re 340 345 350 60

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї Рне Геи Меї ІПе Спи Сп Авп ТНг Гуз 5ег Рго ГГ еи Рпе 370 375 380Rgo RNe My Rne Gay My IPe Sleep Sp Avp TNg Guz 5eg Rgo GG ei Rpe 370 375 380

Меї Сіпу Гуз Маї Маї Авп Рго Тпг Сіп Гуз Спи Агу Гуз Суз Суз Маї 385 390 395 400Mei Sipu Guz Mai Mai Avp Rgo Tpg Sip Guz Spi Agu Guz Suz Suz Mai 385 390 395 400

Сім Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї АІа Спу Рго Зег Ма! Рне 405 до 415Sim Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Rgo Mai AIa Spu Rgo Zeg Ma! pH 405 to 415

І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 420 425 430And ey Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr Tpg And you Me! Pe 5eg Agu TAg Rgo 420 425 430

Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї 435 440 445Sim Mai Tig Suz Mai Mai Mai Azr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Sim Mai 435 440 445

Сп Рпе Авп Тр Туг Маї Азр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 450 455 460Sp Rpe Avp Tr Tug Mai Azr Su Mai Sleep Mai Ni Avp Aia Guz TNg 450 455 460

Гуз Рго Ага Спи Спи Сп Рне Азп 5ег Тнг РНє Ага Маї Маї 5ег Маї зо 465 470 475 480Guz Rgo Aga Sleep Sleep Sp Rne Azp 5eg Tng RNe Aga Mai Mai 5eg Mai zo 465 470 475 480

Ї єи Тниг Маї Маї Ніз Сип Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І ув Сув 485 490 495Eats Tnyg Mai Mai Niz Sip Avr Tr I eyy Azp Su Guz Sleep Tug I uv Suv 485 490 495

З5C5

Гуз Ма! бег Авп І уз С1у І єи Рго Аїа Рго Іе Спи Г ув ТАг Пе Зег 500 505 510Guz Ma! beg Avp I uz S1u I ey Rgo Aia Rgo Ie Spi G uv TAg Pe Zeg 500 505 510

Гуз Тиг Гуз Стпу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 515 520 525 зЗег Агу Сім Сім Меї ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Маї 530 535 540Guz Tig Guz Stpu Sp Rgo Aga Sim Rgo Sp Mai Tug Tig Gey Rgo Rgo 515 520 525 zZeg Agu Sim Sim Mei TNg Guz Azp Sp Sp Mai 5eg I ey TNg Suz I ey Mai 530 535 540

Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сім Бег Азп Спу 545 550 555 560Guz Spu Re Tug Rgo Zeg Avr Ie Aa Mai Sleep Tgtr Sim Beg Azp Spu 545 550 555 560

Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр 5ег Авр 565 570 575Sip Rgo Sim Avp Avp Tug Guz TNyg TAg Rgo Rgo Mei I ey Avr 5eg Avr 565 570 575

Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 580 585 590 60Siu Zeg Rie Rne I eyy Tug Zeg Guz Gei TNg Mai Avr Guz Zeg Ag9 Tr 580 585 590 60

Сіп Сп спу Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 595 600 605Sip Sp spu Avp Mai Rpe Zeg Suz 5eg Ma! Mei Niz Sim Aia I ey Niv 595 600 605

Авп Ні Тут Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І ви Зег Рго Спу Гув 610 615 620 -2105» 20 «2115» 622 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Злитий білок ААТ-ММ'1І -пЕс2 «4005» 20Avp No Tut Tig Sp Guv 5eg I ei Zeg I you Zeg Rgo Spu Guv 610 615 620 -2105" 20 "2115" 622 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" Fusion protein AAT-MM'1I -pEs2 "4005" 20

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 201 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 201 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Гей Аа СпиAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gay Aa Sleep

Зо 25From 25

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНгRne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia Ni Sip beg Ap 5eg TNg

ЗоZo

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Пе Аа Тниг Аа Рнеє Аїа Меї І ви 60 35 зЗегІ ей Спіу ТНг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сіи Пе І еи СПи СпПу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Pe Aa Tnyg Aa Rnee Aia Mei I you 60 35 zZegI ey Spiu TNg Guz Aa Avr TNg Ni Avr Siy Pe I ey SPy SpPu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи ТНиг Сім Пе Рго Спи Аа Сп Пе Ніз Си Сіу Риє 40 85 90 95Avp RNe Avp I ey TNyg Sim Pe Rgo Sleep Aa Sp Pe Niz Sy Siu Rye 40 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110 45Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110 45

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи 5ег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 50 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140 55 Маї Авп РНе Сіу Авр Тниг Сім Спи Аа Гуз Гуз Сп Пе Азп Авр Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи бо 165 170 175TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey 5eg Spi Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 50 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ei Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140 55 Mai Avp RNe Siu Avr Tnyg Seven Sleep Aa Guz Guz Sp Pe Azp Avr Tug 145 150 155 160 mai sp Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey bo 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220 сапу Меї РНе Авп ЇІе Сп Ні Суз Гуз І уз І еи Зег Зег Тгр Маї Гей 225 230 235 240Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220 sapu Mei RNe Avp YiIe Sp Ni Suz Guz I uz I ey Zeg Zeg Tgr Mai Gay 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

ЗоZo

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 ооRgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 oo

Сіп ГГ еи Спіу Пе ТНг Гуз Маї Ре 5ег Авп Су Аа Авр Геи Зег Спу 305 з10 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Сіу Аа І еи Рпе 340 345 350Sip GG ey Spiu Pe TNg Guz Mai Re 5eg Avp Su Aa Avr Gey Zeg Spu 305 z10 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I ey | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv Stu Tig Sim Aa Aa Siu Aa I ey Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 36о 365I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Avp Guz 355 36o 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Сіпу Гуз Маї Маї Авп Рго Тпг Сіп Гуз Спи Агу Гуз Суз Суз Маї 385 390 395 400Mei Sipu Guz Mai Mai Avp Rgo Tpg Sip Guz Spi Agu Guz Suz Suz Mai 385 390 395 400

Сім Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї АІа Спу Рго Зег Ма! Рне бо 405 до 415Sim Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Rgo Mai AIa Spu Rgo Zeg Ma! It's about 405 to 415

І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 420 425 430And ey Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr Tpg And you Me! Pe 5eg Agu TAg Rgo 420 425 430

Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї 435 440 445Sim Mai Tig Suz Mai Mai Mai Azr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Sim Mai 435 440 445

СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг 450 455 460SiIp Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Stu My Sleep My No Avp Aa Guz TNg 450 455 460

Гуз Рго Ага Спи Спи Сп Рне Азп 5ег Тнг РНє Ага Маї Маї 5ег Маї 465 470 475 480Guz Rgo Aga Sleep Sleep Sp Rne Azp 5eg Tng RNe Aga Mai Mai 5eg Mai 465 470 475 480

Ї єи Тниг Маї Маї Ніз Сип Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І ув Сув 485 490 495Eats Tnyg Mai Mai Niz Sip Avr Tr I eyy Azp Su Guz Sleep Tug I uv Suv 485 490 495

Гуз Ма! бег Авп І уз С1у І єи Рго Аїа Рго Іе Спи Г ув ТАг Пе Зег 500 505 510Guz Ma! beg Avp I uz S1u I ey Rgo Aia Rgo Ie Spi G uv TAg Pe Zeg 500 505 510

Гуз Тиг Гуз Стпу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 515 520 525Guz Tig Guz Stpu Sp Rgo Aga Sim Rgo Sp Mai Tug Tig Gay Rgo Rgo 515 520 525

Зо зЗег Агу Сім Сім Меї ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Маї 530 535 540Zo zZeg Agu Sim Sim Mei TNg Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Mai 530 535 540

Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Маї Сіи Тгр Спи бег Азп Спу 545 550 555 560Guz Spu Rne Tug Rgo 5eg Azr Ie Aa Mai Siy Tgr Spi beg Azp Spu 545 550 555 560

Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр 5ег Авр 565 570 575Sip Rgo Sim Avp Avp Tug Guz TNyg TAg Rgo Rgo Mei I ey Avr 5eg Avr 565 570 575

Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 580 585 590Siu Zeg Rie Rne I eyy Tug Zeg Guz Gei TNg Mai Avr Guz Zeg Ag9 Tr 580 585 590

Сіп Сп спу Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 595 600 605Sip Sp spu Avp Mai Rpe Zeg Suz 5eg Ma! Mei Niz Sim Aia I ey Niv 595 600 605

Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег І еи Зег Рго Сіу Гуз 610 615 620 «2105 21 «2115 1025 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність бо «220»Avp Niz Tug Tig ap Guz Beg GG ey Zeg I ey Zeg Rgo Siu Guz 610 615 620 "2105 21 "2115 1025 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence bo "220"

«223» Злитий білок ААТ-пЕс1-ААТ «4005» 21 ам А5р Рго Сп Спу Ар Аїйа Аа Сіп Гуз Тиг Авр ТАг Зег Нів Ніб 1 5 10 15"223" Fusion protein AAT-pEs1-AAT "4005" 21 am A5r Rgo Sp Spu Ar Aiia Aa Sip Gus Tig Avr TAg Zeg Niv Nib 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп ГГ уз Пе Тиг Рго Авп Гей Аа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp GG uz Pe Tig Rgo Avp Gay Aa Si 20 25 Zo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia No Sip beg Up 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Пе Аа Тнг Аа Рнеє Аїа Меї І ви 50 55 бо зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Pe Aa Tng Aa Rnee Aia Mei I you 50 55 bo zZeg I you Spu Tig Guz Aa Avr TNg Ni Avr Sim Pe Gey SPy Spu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи ТНиг Сім Пе Рго Спи Аа Сіп Пе Ніз Спи Сіу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ey TNyg Sim Pe Rgo Sleep Aa Sip Pe Niz Sleep Siu Rye 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи 5ег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I eyy 5eg Spi Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125

З5 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140З5 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ei Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг 145 150 155 160Mai Avp RNe Su Avr Tng Si Si Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug 145 150 155 160

Ма! Си Гуз Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Ma! Sy Guz Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220 60Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220 60

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї єм Меї Гуз Туг І еи Спу Азп Аа Тнг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I eat Mei Guz Tug I ey Spu Azp Aa Tng Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 З00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gays Spu 290 295 Z00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Стпу Аа Меї Рпе 340 345 350Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv STu Tig Sim Aa Aa Stpu Aa Meii Rpe 340 345 350

Ї еи Си Аа Пе Рго Меї 5ег Іе Рго Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп І уз 355 360 365Y ey Sy Aa Pe Rgo Mei 5eg Ie Rgo Rgo Siy Mai Guz Rne Avp I uz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Су Гуз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп Гуз Спи Рго І ув бег Суз Авзр 385 390 395 400Mei Su Guz Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip Guz Sleep Rgo I uv beg Suz Avzr 385 390 395 400

Гув Тиг Ні5 Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім ГГ еи Геи СЧу Спу 405 до 415Guv Tig Ni5 Tig Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sim GG ei Gei SChu Spu 405 to 415

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Ме! Пе 420 425 430 зЗег Агу ТАг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азвр Маї Зег Нів Сі 435 440 445Go run Ma! Rne Gays Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg And ey Me! Pe 420 425 430 zZeg Agu TAg Rgo Siy Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azvr Mai Zeg Niv Si 435 440 445

Азр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Ттгр Туг Маї Азр Сту Ма! Сім Маї Нів 450 455 460 боAzr Rgo Siy Mai Guz Rne Avp Ttgr Tug Mai Azr Stu Ma! Sim Mai Niv 450 455 460 bo

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 465 470 475 480Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Sim Sleep Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 465 470 475 480

Маї Маї Бег Ма! Геи Тнг Ма! І еи Ні Сип Ар Ттр ГГ еи Авп ау Г ув 485 490 495Mai Mai Beg Ma! Hey Tng Ma! I ey No Syp Ar Ttr GG ey Avp au G uv 485 490 495

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп ГГ уз Аа І єм Рго Аїйа Рго Пе Спи 500 505 510Sim Tug Guz Suz Guz Mai 5eg Avp GG uz Aa I em Rgo Aiia Rgo Pe Sleep 500 505 510

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг 515 520 525Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sip Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai Tug 515 520 525

ТигГеи Рго Рго 5ег Ага Ар Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 530 535 540TygGey Rgo Rgo 5eg Aga Ar Sy I ey TNg Guz Avp ap Mai 5eg I you 530 535 540

Тпиг Суз І еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сіи Тгтр 545 550 555 560Tpyg Suz And Hey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa Mai Siy Tgtr 545 550 555 560

Сім Бег Авп ау Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гу5 ТНг ТНг Рго Рго Маї 565 570 575Sim Beg Avp au Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Gu5 TNg TNg Rgo Rgo Mai 565 570 575

Ї еи Авр 5ег Авр Спу 5ег Ре Ре Г єи Туг Зег Гуз І еи Тнг Ма! Азр 580 585 590Ye ey Avr 5eg Avr Spu 5eg Re Re G ey Tugh Zeg Guz I ey Tng Ma! Azr 580 585 590

Гуз Зег Агу Тгтр Сп Сип Спу Авп Маї Рпє 5ег Суз Зег Ма! Меї Нів 595 600 605Guz Zeg Agu Tgtr Sp Sip Spu Avp Mai Rpye 5eg Suz Zeg Ma! Mei Niv 595 600 605

З5C5

Сім Аїйа І єм Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег І єи Зег І еи 5ег Рго 610 615 620Sim Aiya I em Ni Avp Ni Tug Tig Sp Guz Zeg I eyy Zeg I eyy 5eg Rgo 610 615 620

Сіу Гуз Аіа Зег Тиг Спу 5ег Сім Авр Рго Сіп Спу Авр Аїа Аа Сіп 625 630 635 640Siu Guz Aia Zeg Tig Spu 5eg Sim Avr Rgo Sip Spu Avr Aia Aa Sip 625 630 635 640

Гуз Тниг Авр ТАг Зег Нів Ні Авр Сп Авр Нів Рго Тниг РНе Авп ГГ уз 645 650 655Guz Tnyg Avr TAg Zeg Niv Ni Avr Sp Avr Niv Rgo Tnyg RNe Avp GG uz 645 650 655

Пе Тнк Рго Азвп І єи Аїа Спи Рне Аа Рне 5ег Гей Туг Ага Сп І и 660 665 670Pe Tnk Rgo Azvp I ey Aia Sleep Rne Aa Rne 5eg Gay Tug Aha Sp I y 660 665 670

Аа Ні Сіп Зег Авп Зег ТНг Авп Пе РНе РнНе Зег Рго Маї Зег Пе 675 680 685Aa Ni Sip Zeg Avp Zeg TNg Avp Pe RNe RnNe Zeg Rgo Mai Zeg Pe 675 680 685

Аа Тнг АІа Рнеє Аа Меї І єи 5ег І єи Спу Тит Гуз Аа Авр Тнг Ніб 690 695 700 60Aa Tng AIa Rneee Aa Meii I eyy 5eg I eyy Spu Tit Guz Aa Avr Tng Nib 690 695 700 60

Азр Ст Пе Геи Сіи Спу Геи Авп Рне Авп ГГ еи Тниг Сім Пе Рго Сі 705 710 715 720Azr St Pe Gey Siy Spu Gey Avp Rne Avp GG ei Tnyg Sim Pe Rgo Si 705 710 715 720

Аа Сп Пе Ні Спи Спу Рпе Сіп Си І єи Гей Аго ТАг Гей Авп сп 725 730 735Aa Sp Pe No Sleep Spu Rpe Sip Sy I yey Gay Ago TAG Gay Avp sp 725 730 735

Рго Авр 5ег Сп І еи Сп ЇЇ єи Те Те Спу Азп Су Гей Рне І єи 5ег 740 745 750 сій Спу І еи Гуз І еи Маї Азр Гуз Ре ГГ еи Сіи Авр Маї Гуз Гуз І еи 755 760 765Rgo Avr 5eg Sp I ei Sp IEI ei Te Te Spu Azp Su Hey Rne I ei 5eg 740 745 750 siy Spu I ei Guz I ei Mai Azr Guz Re GG ei Sii Avr Mai Guz Guz I ei 755 760 765

Туг Ні Зег Си Аа Ре Тнг Маї Авп Рпє Сіу Авр Тиг Спи См Аа 770 775 780Tug Ni Zeg Sy Aa Re Tng Mai Avp Rpye Siu Avr Tig Sleep Sm Aa 770 775 780

Гуз Гуз Сп Пе Азп Азвр Туг Маї Спи Гув Спу Тиг Сп Су Гуз Пе 785 790 795 800 маї Азвр І єм Маї Гуз Сім Геи Авр Агу Азвр Тнпг Маї Ріє Ага ГГ еи Маї 805 810 815Guz Guz Sp Pe Azp Azvr Tug Mai Sleep Guv Spu Tig Sp Su Guz Pe 785 790 795 800 Mai Azvr I em Mai Guz Sim Gei Avr Agu Azvr Tnpg Mai Riye Aga GG ei Mai 805 810 815

Азп Туг Пе Ре РНе Гуз Стпу Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сіи Маї Гуз 820 825 830Azp Tug Pe Re RNe Guz Stpu Guz Ttr Sy Aga Rgo Re Siy Mai Guz 820 825 830

Азр Тиг сім Спи См Авр Ре Ні Маї Ар Сп Маї ТАиг Тнг Маї Гув 835 840 845Azr Tig sim Sleep Sm Avr Re Ni Mai Ar Sp Mai TAig Tng Mai Guv 835 840 845

З5C5

Маї Рго Меї Меї Гуз Ага І еи Спу Меї Рне Азп Іе Сіп Ні Сув ГГ ув 850 855 860Mai Rgo Mei Mei Guz Aha I ei Spu Mei Rne Azp Ie Sip No Suv GG uv 850 855 860

Гуз Геи Зег Зег Тр Ма! Геи Ї еи Меї Гуз Туг І єи СПу Авп Аа ТНг 865 870 875 880Guz Gei Zeg Zeg Tr Ma! Hey Yee Mei Guz Tug Iey SPu Avp Aa TNg 865 870 875 880

Аа Пе Ріє РнНе І єи Рго Авр Си Су І уз Гей Сп Нів І ей Си Авп 885 890 895Aa Pe Riye RnNe I eyy Rgo Avr Sy Su I uz Gay Sp Niv I ey Sy Avp 885 890 895

Сі Г еи Тнг Ніз Азвр Іе Пе Тнг Гуз Ре Геи Сіи Авзп Спи Авр Агу 900 905 910Si Gei Tng Niz Azvr Ie Pe Tng Guz Re Gei Sii Avzp Spi Avr Agu 900 905 910

Ага 5ег АІа 5егІ ей Ніз І еи Рго Гуз І еи б5ег Пе ТАиг Спу Тк Туг 915 920 925Aha 5eg AIa 5egI ey Niz I ey Rgo Guz I ey b5eg Pe TAig Spu Tk Tug 915 920 925

Азр Геиц Гуз 5ег Ма! Ї еи Спу Сіп Гей Спу Пе Тнг Гуз Ма! Рне 5ег 930 935 940 60Azr Geits Guz 5eg Ma! Yi ey Spu Sip Hey Spu Pe Tng Guz Ma! Rne 5eg 930 935 940 60

Азп Сіу Аа Азр І єи 5ег Спіу Ма! Тниг Сім Спи Аа Ро Г еи Гуз І єи 945 950 955 960 зе Гуз Аа Маї Ніз Гуз Аа Маї Геи Тпг Пе Авр Сім Гуз СПу ТНг 965 970 975Azp Siu Aa Azr I ey 5eg Spiu Ma! Tnyg Sim Spi Aa Ro G ei Guz I eyy 945 950 955 960 ze Guz Aa Mai Niz Guz Aa Mai Gei Tpg Pe Avr Sim Guz SPu TNg 965 970 975

Сім Аїа Аїа Сту Аа Меї Рне ГГ еи Сім Аа Пе Рго Меї Зег Пе Рго 980 985 990Sim Aia Aia Stu Aa Mei Rne GG ey Sim Aa Pe Rgo Mei Zeg Pe Rgo 980 985 990

Рго Сіш Ма! Гуз Рне Авп Гуз Рго РнНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп 995 1000 1005Rgo Sish Ma! Guz Rne Avp Guz Rgo RnNe Mai Rne I ey Mei Pe Sp Sp 995 1000 1005

Азп Тиг Гуз Зег Рго Геи Рпе Меї Сіу Гуз Маї Ма! Авп Рго ТНг 1010 1015 1020Azp Tig Guz Zeg Rgo Gay Rpe Mei Siu Guz Mai Ma! Aup Rgo TNg 1010 1015 1020

Сіп Суб 1025 -2105 22 «2115 616 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовністьSip Sub 1025 -2105 22 "2115 616 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence

Зо «220» «223» Бе2Е7-легкий ланцюг-ААТ лінкер (С135)2 «4005» 22From "220" "223" Be2E7-light chain-AAT linker (С135)2 "4005" 22

Ав5р Пе Сіп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15Av5r Pe Sip Mei TNg Sp Zeg Rgo Zeg Zeg I ey 5eg Aa 5eg Ma! SPu 1 5 10 15

Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа Зег Сп Спу Пе Агу Авп Туг 20 25 ЗоAzr Ag Mai Tng Pe Tng Suz Agu Aa Zeg Sp Spu Pe Agu Avp Tug 20 25 Zo

Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи Пе 35 40 45Y ey Aga Tr Tug SiIp Sp Guv Rgo Stpu Guz Aya Rgo Guz I ey Gay Pe 35 40 45

Туг АІа Аа 5ег ТНг І єи Сп бег Спу Маї Рго Зег Ага РНе 5ег Спу 60 50 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 55 См Авр Маї Аа Тниг Туг Туг Суз Сіп Агу Туг Авп Аг Аїа Рго Туг 85 90 95Tug AIa Aa 5eg TNg I eyy Sp beg Spu Mai Rgo Zeg Aga RNe 5eg Spu 60 50 zZeg Siu Zeg Siu TNyg Azr Re Tng I eyy Tng Pe Zeg 5eg I i Sp Rgo 65 70 75 80 55 Sm Avr Mai Aa Tnyg Tug Tug Suz Sip Agu Tug Avp Ag Aia Rgo Tug 85 90 95

Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа бо 100 105 110Tig Re au Sip Spu Tig Guz Mai Spi Pe Guz Agu Tng Mai Aia Aa bo 100 105 110

Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125Rgo Zeg Mai Re Pe RnNe Rgo Rgo 5eg Azr Spi Sp Gei Guz Zeg Spu 115 120 125

Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140Tig Quince 5eg Mai Mai Suz I you I ey Avp Avp RnNe Tug Rgo Ago Sim Aa 130 135 140

Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160 си Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг Зег ГГ еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190Guz Ma! Sp Tr Guz Mai Azr Avp Aa I eyy SiIp beg Siu Avp 5eg Sp 145 150 155 160 sy Zeg Ma! Tig Siy Sp Avr 5eg Guz Avr 5eg TNg Tug Zeg GG ei Zeg 165 170 175 zZeg TigI ey TygGei Zeg Guz Aia Avr Tug Si Guz Niv Guz Mai Tug 180 185 190

Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205Aa Suz Spi Mai Tng Ni Sip S1pu I ey Beg Zeg Rgo Mai Tig Guv 5eg 195 200 205

Ріе Азп Аг Стпу Спи Суз Сіу Спу Спу Зег Сіу Спу Спу бег Сім Ар 210 215 220Rie Azp Ag Stpu Spi Suz Siu Spu Spu Zeg Siu Spu Spu beg Sim Ar 210 215 220

ЗоZo

Рго Сп Сіу Авр Аа Аа Сп Гуз ТНг Авр Тниг 5ег Ні Нів Авр Сп 225 230 235 240Rgo Sp Siu Avr Aa Aa Sp Guz TNg Avr Tnyg 5eg No Niv Avr Sp 225 230 235 240

Авр Ні Рго Тиг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп І еи Аа Си РНе Аїа 245 250 255Avr Ni Rgo Tig RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp I ey Aa Sy RNe Aia 245 250 255

Рне 5ег І еи Туг Ага Сп І єи Аа Ні Сіп 5ег Авп 5ег ТНг Азп Пе 260 265 270Rne 5eg I ey Tug Aga Sp I ey Aa No Sip 5eg Avp 5eg TNg Azp Pe 260 265 270

Рпе Ре 5ег Рго Маї Бе" Пе Аа Тниг Аа Рне Аа Меї ГІ еи 5ег І еи 275 280 285Rpe Re 5eg Rgo Mai Be" Pe Aa Tnyg Aa Rne Aa Mei GI ey 5eg I ey 275 280 285

Сіу Тит Гуз Аа Авр ТАг Ні Азр Ст Пе Геи Сіи Сіу Геи Абп Рпе 290 295 00Siu Tit Guz Aa Avr TAg Ni Azr St Pe Gei Sii Siu Gei Abp Rpe 290 295 00

Ап Геи ТАиг Си Пе Рго Сім Аїа Сіп Пе Ні Спи Спу Рне Сп Си 305 з10 315 з20Ap Gei TAig Sy Pe Rgo Sim Aia Sip Pe Ni Spi Spu Rne Sp Sy 305 of 10 315 of 20

Ї ей Ї єи Аго Тнг Гей Авп ап Рго Авр 5ег Сіп ГГ еи Сп Гей Те ТНг 325 330 335Y ey Y ey Ago Tng Gay Avp ap Rgo Avr 5eg Sip GG ey Sp Gay Te TNg 325 330 335

Сіу Азп сту І еи Ре Геи Зег Спи Спу Геи ГГ уз І еи Маї Авр Гуз Рпе бо 340 345 350Siu Azp stu I ei Re Gei Zeg Spi Spu Gei GG uz I ei Mai Avr Guz Rpe bo 340 345 350

Ї еєи Спи Авр Маї Гуз І уз І єи Туг Ні Зег Сіи Аа Рне ТНнг Ма! Абп 355 360 365She sleeps Avr Mai Guz I uz I shey Tug Ni Zeg Siy Aa Rne TNng Ma! Abp 355 360 365

Рпе Стпу Авр Тнг Сім Сім Аїа Гуз Гуз Сп Пе Авп Авр Туг Ма! Спи 370 375 380Rpe Stpu Avr Tng Sim Sim Aia Guz Guz Sp Pe Avp Avr Tug Ma! Sleep 370 375 380

Гуз Спу Тиг Сп слу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Спи Г еи Авр Аг 385 390 395 400Guz Spu Tig Sp slu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz Spi Gei Avr Ag 385 390 395 400

Азр Тнг Маї Рне Ага ГГ еи Маї Азп Туг Пе РНе РНе Гуз Сіпу Гуз Ттр 405 до 415Azr Tng Mai Rne Aga GG ei Mai Azp Tug Pe RNe Rne Guz Sipu Guz Ttr 405 to 415

Сім Ага Рго РНе Сім Маї Гуз Авр Тиг Спи Ст Спи Ар Ре Нів Маї 420 425 430Sim Aga Rho RNe Sim Mai Guz Avr Tig Sleep Wed Sleep Ar Re Niv Mai 420 425 430

Ар СіІп Маї Тниг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї І уз Агу І еи Спу Меї 435 440 445Ar SiIp Mai Tnyg Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei I uz Agu I ei Spu Mei 435 440 445

Рпе Авп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І єи Зег Зег Тгр Маї І еи І єи Меї 450 455 460Rpe Avp Pe Sp No Suz I uz I uz I eyy Zeg Zeg Tgr Mai I ei I ei Mei 450 455 460

ЗоZo

Гуз ТугГеи Спу Авп Аа ТНг Аа Пе Рне РнНе ГГ еи Рго Авр Спи Спу 465 470 475 480Guz TugGey Spu Avp Aa TNg Aa Pe Rne RnNe GG ei Rgo Avr Spy Spu 465 470 475 480

Гуз еи ап Нів І єи Спи Авп Сім Гей ТАг Ні Авр Пе Пе Тк Гуз 485 490 495Guz ey ap Niv I eyy Sleep Avp Sim Gay TAG No Avr Pe Pe Tk Guz 485 490 495

РНе І єи Сіи Авп Спи Авр Ага Аго 5ег Аа 5ег и єи Нізв І єи Рго І уз 500 505 510РНе И ей Жий Авп Пп Авр Ага Ago 5eg Aa 5eg и ей Nizv И ей Rgo И uz 500 505 510

Ї еи Зег Пе Тит Спу ТНг Туг Азр І єи Гуз 5ег Маї І єи Спу Сип Гей 515 520 525 сСіу Пе Тиг Гуз Маї Рне 5ег Авп ау Аїа Авр Геи Зег Стпу Ма! ТНг 530 535 540Ye ey Zeg Pe Tit Spu TNg Tug Azr I ey Guz 5eg Mai I ey Spu Sip Hey 515 520 525 sSiu Pe Tig Guz Mai Rne 5eg Avp au Aia Avr Gey Zeg Stpu Ma! LPG 530 535 540

Сім Сім Айа Рго І єи Гуз І еи Зег І уз Аіа Маї Ніз ГІ ув Ага Маї І ви 545 550 555 560Sim Sim Aya Rgo I ey Guz I ey Zeg I uz Aia Mai Niz GI uv Aga Mai I vy 545 550 555 560

ТА Пе Авр Сім Гуз Спу ТНг Си Аа Аа Спу Аа Меї Рне І ви Спи 565 570 575TA Pe Avr Sim Guz Spu TNg Si Aa Aa Spu Aa Mei Rne And you Sleep 565 570 575

Аа Іе Рго Меї Зег Пе Рго Рго Спи Маї Гув Рне Авп Гуз Рго Рпе бо 580 585 590 маї Рне І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І єи Рне Меї Сіу 595 600 605Aa Ie Rgo Mei Zeg Pe Rgo Rgo Spy Mai Guv Rne Avp Guz Rgo Rpe bo 580 585 590 Mai Rne I ey Mei Pe Spy Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey Rne Mei Siu 595 600 605

Гуз Маї Маї Авп Рго Тнг Сп Гув 610 615 «2105» 23 «2115 613 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Б2Е7-плегкий ланцюг-ААТ лінкер АБТО5 «4005» 23Guz Mai Mai Avp Rgo Tng Sp Guv 610 615 "2105" 23 "2115 613 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" B2E7-light chain-AAT linker ABTO5 "4005" 23

Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15Azr Pe Sp Mei TAg Sp Zeg Rgo Zeg Zeg And you Zeg Aa 5eg Ma! SPu 1 5 10 15

А5р Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Ага Аа бег Сіп Спу Пе Агу Азп Туг 20 25 ЗоA5r Aga Mai TAg Pe Tnyg Suz Aga Aa beg Sip Spu Pe Agu Azp Tug 20 25 Zo

Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи ПеY ey Aga Tr Tug SiIp Sp Guv Rgo Stpu Guz Aya Rgo Guz I ey Gay Pe

Туг Авіа Ага 5ег ТНиг Гей Сп Зег СПу Маї Рго 5ег Агу РНе Зег Спу 60Tug Avia Aga 5eg TNyg Gay Sp Zeg SPu Mai Rgo 5eg Agu RNe Zeg Spu 60

З5 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Авр РНе ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег Зег І єи Сп Рго 65 70 75 80 40Z5 zZeg Siu Zeg Siu Tit Avr RNe TNg GG ei TNg Pe 5eg Zeg I eiy Sp Rgo 65 70 75 80 40

Сім Авр Маї АІа ТАг Туг Туг Су СіІп Агу Туг Авп Ага Аїа Рго Туг 85 90 95 45 ТА РНе Стпу Сп Спу ТАг Гуз Маї Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110Sim Avr Mai AIa TAg Tug Tug Su SiIp Agu Tug Avp Aga Aia Rgo Tug 85 90 95 45 TA Rne Stpu Sp Spu TAg Guz Mai Spi Pe Guz Agu Tng Mai Aia Aa 100 105 110

Рго бег Ма! РНе Іе Рне Рго Рго 5ег Азр Сім Сп І єи Гуз бег Спу 50 115 120 125Go run Ma! RNe Ie Rne Rgo Rgo 5eg Azr Sim Sp I ey Guz beg Spu 50 115 120 125

ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140 55Tag Aa 5eg Mai Ma! Suz I ey Y ey Azp Avp Rne Tug Rgo Aga Sim Aia 130 135 140 55

Гуз Маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авп Аїа І єи Сп 5ег Спу Авп 5ег Сп 145 150 155 160 60Guz Mai Sip Ter Guz Mai Avr Avp Aia I ey Sp 5eg Spu Avp 5eg Sp 145 150 155 160 60

Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190Seven Zeg Ma! Tig Spi Sipp Avr Zeg Guz Avr Zeg TNig Tug Zeg I ei Zeg 165 170 175 zZeg TigI ei TygGei Zeg Guz Aia Avr Tug Si Guz Niv Guz Mai Tug 180 185 190

Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205Aa Suz Spi Mai Tng Ni Sip S1pu I ey Beg Zeg Rgo Mai Tig Guv 5eg 195 200 205

Рпе Авп Аг Стпу Сім Суз Аа Зег Тиг Спіу Зег Сім Авр Рго Сп Спу 210 215 220Rpe Avp Ag Stpu Sim Suz Aa Zeg Tig Spiu Zeg Sim Avr Rgo Sp Spu 210 215 220

Азр Аїа Аа Сп Гуз Тиг Авр ТНг з5ег Нів Ніз Авр Сп Авр Нів Рго 225 230 235 240Azr Aia Aa Sp Guz Tig Avr TNg z5eg Niv Niz Avr Sp Avr Niv Rgo 225 230 235 240

Тиг Рне Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп І єи Аа Сіи РНе Аїа РНе 5ег І єи 245 250 255Tig Rne Avp Guz Pe Tng Rgo Avp I ey Aa Siy Rne Aia Rne 5eg I ey 245 250 255

Туг Ага Сп І еи Аа Ні Сп бег Авзп Зег ТАг Авп Пе Рпе Ре зег 260 265 270Tug Aha Sp I ey Aa No Sp beg Avzp Zeg TAg Avp Pe Rpe Re zeg 260 265 270

Рго Маї Зег Пе Аа Тнг Аа Рне Аа Меї І еи Зег І еи Спу Тиг Гув 275 280 285Rgo Mai Zeg Pe Aa Tng Aa Rne Aa Mei I ey Zeg I ey Spu Tig Guv 275 280 285

Аа Ар Ти Ні Авр Сі Пе Гей СП Спу Гей Ап РНе Авп Гей ТНг 290 295 00Aa Ar Ti No Avr Si Pe Gay SP Spu Gay Up RNe Avp Gay TNg 290 295 00

З5C5

Сіш Пе Рго Сім Аїа Сп Пе Ні Спи СПу Ре Сіп Сім Геи І еи Аго 305 з10 315 320Sish Pe Rgo Sim Aia Sp Pe Ni Spi SPu Re Sip Sim Gei I ei Ago 305 z10 315 320

Тиг Геи Авп Сп Рго Авр 5ег Сіп Г еи Сп Гей Тит Тк Спу Авп Спу 325 330 335Tig Gay Avp Sp Rgo Avr 5eg Sip Gay Sp Gay Tit Tk Spu Avp Spu 325 330 335

Гей Ре ви Бег Спи Спу Геи Гуз І еи Маї А5р Гуз Ре ГГ еи Сім Авр 340 345 350 маї Гуз Гуз І єи Туг Ніз Зег Сім Аіа Рне Тнг Маї Авп Рне Спу Ар 355 360 365Hey Re you Beg Sleep Spu Hey Guz I ey Mai A5r Guz Re GG ey Sim Avr 340 345 350 mai Guz Guz I ey Tug Niz Zeg Sim Aia Rne Tng Mai Avp Rne Spu Ar 355 360 365

Тиг ам Сім Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Азвр Туг Маї Спи Гув СПУ ТАг 370 375 380Tig am Sim Aa Guz Guz Sp Pe Avp Azvr Tug Mai Spi Guv SPU TAg 370 375 380

Сіп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Спи І еи Ар Агу Авр ТНг Маї 385 390 395 400 60Sip Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz Spi I ey Ar Agu Avr TNg Mai 385 390 395 400 60

РНе Аа І єм Маї Авп Тут Пе РНе РнНе Гуз СІу Гуз Ттр Сім Агу Рго 405 до 415RNe Aa I em Mai Avp Tut Pe RNe RnNe Guz SIu Guz Ttr Sim Agu Rgo 405 to 415

Рпе Стпи Маї Гуз А5р Тиг Спи Спи Спи Авр Рне Ніз Маї Авр Сп Маї 420 425 430Rpe Stpy Mai Guz A5r Tig Sleep Sleep Sleep Avr Rne Niz Mai Avr Sp Mai 420 425 430

Тиг Тиг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Агу Геи СпПу Меї Рне Авп Іе 435 440 445Tig Tig Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Agu Gey SpPu Mei Rne Avp Ie 435 440 445

Сіп Ні Суз Гуз Гуз І еи Зег 5ег Тр Ма! Геиц І єи Меї Гуз Туг І еи 450 455 460Sip Ni Suz Guz Guz I ey Zeg 5eg Tr Ma! Geits I ey Mei Guz Tug I ey 450 455 460

Спу Авп Аа ТНг Аа Пе Рне Рне Гей Рго Азр Спи Спу Гуз І еи Сп 465 470 475 480Spu Avp Aa TNg Aa Pe Rne Rne Gay Rgo Azr Sleep Spu Guz I ey Sp 465 470 475 480

Нів Геи Спи Авп Си І єи ТНг Нів Авр Пе Пе ТНг Гуз РнНе І еи Сім 485 490 495Niv Gei Sleep Avp Si I eyy TNg Niv Avr Pe Pe TNg Huz RnNe I ey Sim 485 490 495

Авп Сім Авр Агу Ага 5ег Аа 5ег І єи Нів І еи Рго Гуз І єи 5ег Пе 500 505 510Avp Sim Avr Agu Aga 5eg Aa 5eg I ey Niv I ey Rgo Guz I ey 5eg Pe 500 505 510

Тигапу Тиг Туг Азр Геи Гуз Зег Ма! І еи Спу Сп ГГ еи Спу Пе ТНг 515 520 525Tygapu Tig Tug Azr Gei Guz Zeg Ma! I ey Spu Sp GG ey Spu Pe TNg 515 520 525

Гуз Ма! Рне Зег Авп ау Аа Авр ГІ ви Зег Спіу Ма! ТАиг Спи Спи Аа 530 535 540Guz Ma! Rne Zeg Awp au Aa Avr GI you Zeg Spiu Ma! TAig Sleep Sleep Aa 530 535 540

З5C5

Рго І єи Гуз Геи 5ег Гуз Аа Маї Ніз Гуз Аа Маї І єи Тниг Пе Авр 545 550 555 560Rgo I ey Guz Gey 5eg Guz Aa Mai Niz Guz Aa Mai I ey Tnyg Pe Avr 545 550 555 560

Сім Гуз Спу ТАиг Сім Айа Аа Сіу Аа Меї Рне ГГ еи Спи Аа Пе Рго 565 570 575Sim Guz Spu TAig Sim Aya Aa Siu Aa Mei Rne GG ei Spi Aa Pe Rgo 565 570 575

Меї Зег Пе Рго Рго Сім Ма! Гуз Рпє Авп Гуз Рго РНе Маї РНе ГІ еи 580 585 590Mei Zeg Pe Rgo Rgo Sim Ma! Guz Rpye Avp Guz Rgo Rne Mai Rne GI ey 580 585 590

Мей Ше Спи Сіп Авп Тнг Гуз Зег Рго І еи Ре Меї Сіу Гуз Маї Маї 595 600 605May She Sleep Sip Avp Tng Guz Zeg Rgo I ey Re Mei Siu Guz Mai Mai 595 600 605

Авп Рго ТНг Сп І уз 610 «2105» 24 «-2115 853 «212» БІЛОК 60 213» Штучна послідовністьAvp Rgo TNg Sp I uz 610 "2105" 24 "-2115 853 "212" PROTEIN 60 213" Artificial sequence

«223» Б2Е7-важкий ланцюг-ААТ лінкер (235)2 «400» 24"223" B2E7-heavy chain-AAT linker (235)2 "400" 24

Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Спу Сіу Спу Геи Маї Сіп Рго Спу Агд 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи б5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе ТАг Рне Азр Азр Туг 20 25 ЗоSeven Ma! Sip Hey Ma! Sleep Zeg Spu Siu Spu Gei Mai Sip Rgo Spu Agd 1 5 10 15 zeg And you Ago I ey b5eg Suz Aa Aa 5eg Siu Rpe TAg Rne Azr Azr Tug 20 25 Zo

Аа Меї Ніз Тр Маї Аго Сп Аа Рго Спу Гуз СПу Гей Спи Тгр Маї 35 40 45 зЗег Аа Пе ТНг Тгр Авп 5ег Су Нів Пе Ар Туг Аа Ар 5ег Маї 50 55 60Aa Mei Niz Tr Mai Ago Sp Aa Rgo Spu Guz SPu Gay Sleep Tgr Mai 35 40 45 zZeg Aa Pe TNg Tgr Avp 5eg Su Niv Pe Ar Tug Aa Ar 5eg Mai 50 55 60

Сіи Спу Агу Рне ТиНг Пе Зег Агу Авр Авп Аа Гуз Авп з5ег І ви Туг 65 70 75 80Siy Spu Agu Rne TyNg Pe Zeg Agu Avr Avp Aa Guz Avp z5eg And you Tug 65 70 75 80

Ї еи Сп Меї Авп з5ег І еи Аг Аїа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95Y ey Sp Mei Avp z5eg I ey Ag Aia Sleep Ar TNg Aa Mai Tug Tug Sat 85 90 95

ЗоZo

Аа І уз Ма! бЗег Туг І єи 5ег ТНг Аа бег 5ег І єи Азвр Туг Ттр Спу 100 105 110Ah, and with Ma! bZeg Tug I eyy 5eg TNg Aa beg 5eg I eyy Azvr Tug Ttr Spu 100 105 110

Сп Спу ТНгГ еи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго Бег 115 120 125Sp Spu TNgG ei Mai Tng Mai Zeg Zeg Aa Zeg TNg Guz Spu Rgo Beg 115 120 125

Маї Рне Рго Гей Аїа Рго 5ег Зег Гуз Зег ТАг Зег Сіу Спу ТАг Аіа 130 135 140Mai Rne Rgo Gay Aia Rgo 5eg Zeg Guz Zeg TAg Zeg Siu Spu TAg Aia 130 135 140

Аа І єи Спу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рнє Рго Сім Рго Маї Тниг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І еи Тнг бег Стпу Маї Нів Тнг Рне Рго Аа 165 170 175 ма! І еи Сп бег Зег Су І еи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190Aa And Yey Spu Suz And Yey Ma! Guz Azr Tug Rne Rgo Sim Rgo Mai Tnyg Mai 145 150 155 160 zZeg Tr Azp 5eg Su Aa I ei Tng beg Stpu Mai Niv Tng Rne Rgo Aa 165 170 175 ma! I ey Sp beg Zeg Su I ey Tug Zeg I ey 5eg 5eg Mai Ma! Tng Mai 180 185 190

Рго Бег Зег ЗегІ еи СЧу ТАг Сп ТАг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів 195 200 205Rgo Beg Zeg ZegI ei Schu TAG Sp TAG Tug Pe Suz Avp Mai Avp Niv 195 200 205

Гуз Ро 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр І уз Гуз Ма! Сім Рго І уз бег Суб бо 210 215 220Guz Ro 5eg Azp TNg Guz Mai Azr I uz Guz Ma! Sim Rgo I uz beg Sub bo 210 215 220

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Спи І ей Гей Спу 225 230 235 240Ar Guz TNg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo AIYia Rgo Sleep I ey Gay Spu 225 230 235 240

Стпу Рго Зег Маї Рнє І єи Рне Рго Рго І уз Рго І уз Авр ТНг І єи Меї 245 250 255Stpu Rgo Zeg Mai Rne I eyy Rne Rgo Rgo I uz Rgo I uz Avr TNg I ey Mei 245 250 255

Пе Бег Агу Тнг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї 5ег Нів 260 265 270 сами Авр Рго Сім Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! Авр Сіу Маї Сім Маї 275 280 285Pe Beg Agu Tng Rgo Sim Mai Tig Suz Mai Mai Ma! Avr Mai 5eg Niv 260 265 270 themselves Avr Rgo Sim Mai Guz Rne Avp Tr Tug Ma! Awr Siu Mai Sim Mai 275 280 285

Ні Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПми Сип Туг Авп 5ег ТАг Туг 290 295 00No Avp Aia Guz TNg Guz Rgo Aga Spy SPmy Syp Tug Avp 5eg TAg Tug 290 295 00

Ага Маї Ма! 5Зег Ма! І еи Тнг Ма! Геи Ні Сіп Авр Тр Гей Авп Спу 305 з10 315 з20Aha Mai Ma! 5Zeg Ma! And hey Tng Ma! Gay No Sip Avr Tr Gay Avp Spu 305 of 10 315 of 20

Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аїа Рго Пе 325 330 335Guz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! Zeg Avp I uz Aa I ey Rgo Aia Rgo Pe 325 330 335

Зо сій Суз ТА Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї 340 345 350 /Туг ТИ єи Рго Рго Зег Агу Азр Сім Гей ТАг Гуз Авп ап Маї Зег 355 360 365Zo siy Suz TA Pe Zeg Guz Aga Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai 340 345 350 /Tug TI ey Rgo Rgo Zeg Agu Azr Sim Gay TAg Guz Avp ap Mai Zeg 355 360 365

Ї еи Тиг Суз І еи Ма! Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Ар Іе Аа Маї Сі 370 375 380Hey Tig Suz And Hey Ma! Guz Spu Rpe Tug Rgo 5eg Ar Ie Aa Mai Si 370 375 380

Тр Спи Бег Авп ау Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тит Тнг Рго Рго 385 390 395 400 маї Геи Авр бег Авр СПу 5ег Рпе РНе Геи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї 405 до 415Tr Sleep Beg Avp au Sp Rgo Sm Avp Avp Tug Guz Tit Tng Rgo Rgo 385 390 395 400 Mai Hei Avr beg Avr SPu 5eg Rpe RNe Gei Tug Zeg Guz Gei TNg Mai 405 to 415

Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сп Сп Спу Авп Маї Ре 5Зег Сув 5ег Ма! Меї 420 425 430 - Ні5 Си Аа І єм Ні Авп Ні Туг Тпг Сп Гуз Зег І єи 5ег ГГ еи Зег 435 440 445Azr Guz 5eg Agu Tgtr Sp Sp Spu Avp Mai Re 5Zeg Suv 5eg Ma! My 420 425 430 - Ni5 Si Aa I em Ni Avp No Tug Tpg Sp Guz Zeg I ey 5eg GG ei Zeg 435 440 445

Рго Сіу Гуз Спу Спіу Спу Зег Спу Сіу Спу Зег Спи Авр Рго Сп Спіу бо 450 455 460Rgo Siu Guz Spu Spiu Spu Zeg Spu Siu Spu Zeg Sp Avr Rgo Sp Spiu bo 450 455 460

Азр Аїа Аа Сп Гуз Тиг Авр ТНг з5ег Нів Ніз Авр Сп Авр Нів Рго 465 470 475 480Azr Aia Aa Sp Guz Tig Avr TNg z5eg Niv Niz Avr Sp Avr Niv Rgo 465 470 475 480

Тиг Рне Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп І єи Аа Сіи РНе Аїа РНе 5ег І єи 485 490 495Tig Rne Avp Guz Pe Tng Rgo Avp I ey Aa Siy Rne Aia Rne 5eg I ey 485 490 495

Туг Агу ап Геи Аїйа Ніз Сіп бег Авп 5ег ТНг Авп Пе Рпе Рпє 5ег 500 505 510Tug Agu ap Gei Aiia Niz Sip beg Avp 5eg TNg Avp Pe Rpe Rpe 5eg 500 505 510

Рго Маї Зег Пе Аа Тнг Аа Рне Аа Меї І еи Зег І еи Спу Тиг Гув 515 520 525Rgo Mai Zeg Pe Aa Tng Aa Rne Aa Mei I ey Zeg I ey Spu Tig Guv 515 520 525

Аа Ар Ти Ні Авр Сі Пе Гей СП Спу Гей Ап РНе Авп Гей ТНг 530 535 540Aa Ar Ti No Avr Si Pe Gay SP Spu Gay Up RNe Avp Gay TNg 530 535 540

Сіш Пе Рго Сім Аїа Сп Пе Ні Спи СПу Ре Сіп Сім Геи І еи Аго 545 550 555 560Sish Pe Rgo Sim Aia Sp Pe Ni Spi SPu Re Sip Sim Gei I ei Ago 545 550 555 560

ТА еи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп І еи Стій Ї ви ТАК ТАг Спу Авзп Спу 565 570 575TA ey Avp Sp Rgo Avr 5eg Sp I ey Stand Y you YES TAG Spu Avzp Spu 565 570 575

ЗоZo

Ї еи Рнеє І єи Зег Спи Спу І єи Гуз І єи Маї Авр Гуз Рнеє І ви Си Ар 580 585 590 маї Гуз Гуз І єи Туг Ніз Зег Сім Аіа Рне Тнг Маї Авп Рне Спу Ар 595 600 605I ey Rnee I ey Zeg Spi Spu I ey Guz I ey Mai Avr Guz Rnee I vy Sy Ar 580 585 590 mai Guz Guz I ey Tugh Niz Zeg Sim Aia Rne Tng Mai Avp Rne Spu Ar 595 600 605

Тиг ам Сім Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Азвр Туг Маї Спи Гув СПУ ТАг 610 615 620Tig am Sim Aa Guz Guz Sp Pe Avp Azvr Tug Mai Spi Guv SPU TAg 610 615 620

Сіп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Спи І еи Ар Агу Авр ТНг Маї 625 630 635 640Sip Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz Spi I ey Ar Agu Avr TNg Mai 625 630 635 640

РНе Аа І єм Маї Авп Тут Пе РНе РнНе Гуз СІу Гуз Ттр Сім Агу Рго 645 650 655RNe Aa I em Mai Avp Tut Pe RNe RnNe Guz SIu Guz Ttr Sim Agu Rgo 645 650 655

Рпе Стпи Маї Гуз А5р Тиг Спи Спи Спи Авр Ре Ніз Маї Авр Сп Маї 660 665 670Rpe Stpy Mai Guz A5r Tig Sleep Sleep Sleep Avr Re Niz Mai Avr Sp Mai 660 665 670

Тиг Тиг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Агу Геи СпПу Меї Рне Авп Іе 675 680 685Tig Tig Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Agu Gei SpPu Mei Rne Avp Ie 675 680 685

Сіп Ні Суз Гуз Гуз І еи Зег 5ег Тр Маї Геиц І єи Меї Гуз Туг І еи бо 690 695 700Sip Ni Suz Guz Guz I ey Zeg 5eg Tr My Geits I ey My Guz Tug I ey bo 690 695 700

Спу Авп Аа ТНг Аа Пе Рне Рне Гей Рго Азр Спи Спу Гуз І еи Сп 705 710 715 720Spu Avp Aa TNg Aa Pe Rne Rne Gay Rgo Azr Sleep Spu Guz I ey Sp 705 710 715 720

Нів Геи Спи Авп Си І єи ТНг Ніз Авр Пе Пе ТНг Гуз РнНе І еи Сім 725 730 735Niv Hei Sleep Avp Sy I eyy TNg Niz Avr Pe Pe TNg Guz RnNe I ey Sim 725 730 735

Азп Спи Ар Ага Аг 5ег Аа 5ег І еи Нів І еи Рго Гуз І еи Бе" Пе 740 745 750Azp Sleep Ar Aga Ag 5eg Aa 5eg I ey Niv I ey Rgo Guz I ey Be" Pe 740 745 750

Тигаїу Тиг Туг А5р Геи Гуз Бег Маї Геи Спу Сіп І еи СПу Пе ТНг 755 760 765Tygaiu Tig Tug A5r Gay Guz Beg Mai Gay Spu Sip I ey SPu Pe TNg 755 760 765

Гуз Ма! Рне Зег Авп ау Аа Авр ГІ ви Зег Спіу Ма! ТАиг Спи Спи Аа 770 775 780Guz Ma! Rne Zeg Awp au Aa Avr GI you Zeg Spiu Ma! TAig Sleep Sleep Aa 770 775 780

Рго І єи Гуз Гей Бег Гуз Аа Маї Ніз Гуз Аа Маї І єи Тниг Пе Авр 785 790 795 800Rgo I ey Guz Gay Beg Guz Aa Mai Niz Guz Aa Mai I ey Tnyg Pe Avr 785 790 795 800

Сім Гуз Спу ТАиг Сім Айа Аа Сіу Аа Меї Рне ГГ еи Спи Аа Пе Рго 805 810 815Sim Guz Spu TAig Sim Aya Aa Siu Aa Mei Rne GG ei Spi Aa Pe Rgo 805 810 815

ЗоZo

Меї Зег Іе Рго Рго Сім Ма! Гув Рпє Авп Гуз Рго РНе Маї РНе ГІ еи 820 825 830Mei Zeg Ie Rgo Rgo Sim Ma! Guv Rpye Avp Guz Rgo Rne Mai Rne GI ey 820 825 830

Мей Ше Спи Сіп Авп ТНг Гуз Зег Рго І еи Рпе Меї Сіу Гуз Маї Маї 835 840 845May She Sleep Sip Avp TNg Guz Zeg Rgo I ey Rpe Mei Siu Guz Mai Mai 835 840 845

Авп Рго ТНг Сп І уз 850 «2105» 25 «-2115 850 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Б2Е7-важкий ланцюг-ААТ лінкер АБТОИа5 «4005» 25Avp Rgo TNg Sp I uz 850 "2105" 25 "-2115 850 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" B2E7-heavy chain-AAT linker ABTOIA5 "4005" 25

Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Спу Сіу Спу Геи Маї Сіп Рго Спу Агд 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи б5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе ТАг Рне Азр Азр Туг 20 25 Зо боSeven Ma! Sip Hey Ma! Sleep Zeg Spu Siu Spu Gei Mai Sip Rgo Spu Agd 1 5 10 15 zeg And you Ago I ey b5eg Suz Aa Aa 5eg Siu Rpe TAg Rne Azr Azr Tug 20 25 Zo bo

Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45 зег Аа Пе ТНг Тгр Авп 5ег Сту Нів Пе Авр Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60Aa Mei Niz Tgtr Mai Ag Sp Aia Rgo Stpu Guz Spu Gei Sim Tgr Mai 35 40 45 zeg Aa Pe TNg Tgr Avp 5eg Stu Niv Pe Avr Tug Aa Azvr 5eg Mai 50 55 60

Сіи Спу Агу Рне ТиНг Пе Зег Агу Авр Авп Аа Гуз Авп з5ег І ви Туг (65 70 75 80Siy Spu Agu Rne TyNg Pe Zeg Agu Avr Avp Aa Guz Avp z5eg And you Tug (65 70 75 80

Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95Y ey Sp Mei Avp 5eg And you Agu Aa Siy Avr TNg Aa Mai Tug Tug Suz 85 90 95

Аа І уз Ма! бЗег Туг І єи 5ег ТНг Аа бег 5ег І єи Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110Ah, and with Ma! bZeg Tug I eyy 5eg TNg Aa beg 5eg I eyy Azvr Tug Tgtr Spu 100 105 110

Сп СЧУу ТНг І єи Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125Sp SChUu TNg I ey Mai Tng Mai Zeg 5eg Aa 5eg TNg I uz Spiu Rgo 5eg 115 120 125

Маї Рне Рго І ви Аїа Рго Зег 5ег Гу Зег Тиг Зег СПу Спу Тег Аа 130 135 140Mai Rne Rgo And you Aia Rgo Zeg 5eg Gu Zeg Tig Zeg SPu Spu Teg Aa 130 135 140

Аа Геи Сіу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І еи Тнг бег Стпу Маї Нів Тнг Рне Рго Аа 165 170 175 ма! І еи Сп бег Зег Су І еи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190Ah Hey Siu Suz And Hey Ma! Guz Azr Tug RNe Rgo Sim Rgo Mai Tng Mai 145 150 155 160 zZeg Tr Azp 5eg Su Aa I ey Tng beg Stpu Mai Niv Tng Rne Rgo Aa 165 170 175 ma! I ey Sp beg Zeg Su I ey Tug Zeg I ey 5eg 5eg Mai Ma! Tng Mai 180 185 190

Рго бег Зег Зег І ви Спу ТАг Сп ТНе Тут Пе Суз Авп Маї Авп Нів 195 200 205Rgo beg Zeg Zeg And you Spu TAg Sp TNe Tut Pe Suz Avp Mai Avp Niv 195 200 205

Гуз Ро 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр І уз Гуз Ма! Сім Рго І уз бег Суб 210 215 220Guz Ro 5eg Azp TNg Guz Mai Azr I uz Guz Ma! Sim Rgo I uz beg Sub 210 215 220

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи І ей ей Спу 00225 230 235 240Ar Guz TNg No Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sleep I ey ey Spu 00225 230 235 240

Стпу Рго Зег Маї Рнє І єи Рне Рго Рго І уз Рго І уз Авр ТНг І єи Меї 245 250 255Stpu Rgo Zeg Mai Rne I eyy Rne Rgo Rgo I uz Rgo I uz Avr TNg I ey Mei 245 250 255

Пе Бег Агу Тнг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї 5ег Нів 260 265 270 боPe Beg Agu Tng Rgo Sim Mai Tig Suz Mai Mai Ma! Avr Mai 5eg Niv 260 265 270 bo

Сі Авр Рго Си Ма! Гуз РНе Авзп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сіи Маї 275 280 285Si Avr Rgo Si Ma! Guz RNe Avzp Tgr Tug Mai Azr au Mai Siy Mai 275 280 285

Ніб5 Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Сім СПми Сип Туг Абп 5ег ТАг Туг 290 295 00Nib5 Azp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sim SPmy Syp Tug Abp 5eg TAg Tug 290 295 00

Ага Маї Ма! 5Зег Ма! І еи Тнг Ма! Геи Ні Сіп Авр Тр Гей Авп Спу 305 310 315 з20Aha Mai Ma! 5Zeg Ma! And hey Tng Ma! Gay No Sip Avr Tr Gay Avp Spu 305 310 315 z20

Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аїа Рго Пе 325 330 335 сій Суз ТА Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї 340 345 350Guz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! Zeg Avp I uz Aa I ey Rgo Aia Rgo Pe 325 330 335 siy Suz TA Pe Zeg Guz Aga Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai 340 345 350

Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агу Авр Си І єи Тйиг Гуз Авп Сп Маї Зег 355 360 365Tug Tig GG ey Rgo Rgo Zeg Agu Avr Sy I eyy Tyig Guz Avp Sp Mai Zeg 355 360 365

Ї еи Тиг Суз І єи Ма! Гуз Сіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї СІ 370 375 380Ye ey Tig Suz And ey Ma! Guz Siu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa Mai SI 370 375 380

Тр Спи Бег Авп ау Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тит Тнг Рго Рго 385 390 395 400 маї Геи Авр бег Авр СПу 5ег Рпе РНе Геи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї 405 до 415Tr Sleep Beg Avp au Sp Rgo Sm Avp Avp Tug Guz Tit Tng Rgo Rgo 385 390 395 400 Mai Hei Avr beg Avr SPu 5eg Rpe RNe Gei Tug Zeg Guz Gei TNg Mai 405 to 415

З5C5

Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сп Сп Спу Авп Маї Ре 5Зег Сув 5ег Ма! Меї 420 425 430Azr Guz 5eg Agu Tgtr Sp Sp Spu Avp Mai Re 5Zeg Suv 5eg Ma! Mei 420 425 430

Ніз Сі Аїпа І єм Нів Авп Нів Туг Тнг Сп Гуз 5егіІ еи 5ег І єи 5ег 435 440 445Niz Si Aipa I em Niv Avp Niv Tug Tng Sp Guz 5egiI ey 5eg I ey 5eg 435 440 445

Рго Стпу Гуз Аа 5ег Тиг Спу Зег СИП Авр Рго Сіп СПу Авр Аа Аа 450 455 460Rgo Stpu Guz Aa 5eg Tig Spu Zeg SIP Avr Rgo Sip SPu Avr Aa Aa 450 455 460

Сіп Суз ТАг Авр ТНиг Зег Нів Ні5 Авр Сп Авр Ні Рго Тиг Ре Авп 5 465 470 475 480Sip Suz TAg Avr TNig Zeg Niv Ni5 Avr Sp Avr Ni Rgo Tig Re Aup 5 465 470 475 480

І уз Пе ТНг Рго Авп І еи Аа Сіи РНе Аа Рне 5ег І єи Туг Ага Сп 485 490 495I uz Pe TNg Rgo Avp I ey Aa Siy RNe Aa Rne 5eg I eyy Tug Aga Sp 485 490 495

Ї еи Аіа Ні Сп бег Авп 5ег ТАг Авп Пе РНе РНе 5ег Рго Маї Зег 500 505 510 60Y ey Aia No Sp beg Avp 5eg TAg Avp Pe RNe RNe 5eg Rgo Mai Zeg 500 505 510 60

Пе Аїа Тиг Аа Рне Аа Меї І єи 5ег І еи Спу Те Гуз Аа Авр ТНг 515 520 525Pe Aia Tig Aa Rne Aa Mei I eyy 5eg I ey Spu Te Guz Aa Avr TNg 515 520 525

Ніз Азр Спи Пе І єи Спи Спу І еи Авзп РНе Авп І єи ТНг Спи Пе Рго 530 535 540Niz Azr Sleep Pe I ey Sleep Spu I ey Avzp RNe Avp I ey TNg Sleep Pe Rgo 530 535 540

Сім Аїа Сіп Пе Нів Спи Спу Рне Сіп Сім Геи І еи Агу ТНг Гей Авп 545 550 555 560Sim Aia Sip Pe Niv Spi Spu Rne Sip Sim Gey I ey Agu TNg Gay Avp 545 550 555 560

Сп Рго Авр 5ег Сп І еи Сп ЇЇ єи Те Те Спу Азп Спу Гей Рне І єи 565 570 575 зег Си Сну І еи Гуз І еи Маї Азр Гуз РНе ГГ еи Си Авр Маї Гуз Гув 580 585 590Sp Rgo Avr 5eg Sp I ei Sp EII ei Te Te Azp Spu Hey Rne I eyy 565 570 575 zeg Sy Snu I ey Guz I ey Mai Azr Guz RNe GG ey Si Avr Mai Guz Guv 580 585 590

Ї еи Тут Ні 5ег Сіи Аа Рне ТНнг Ма! Азп РНе Сіу Авр Тиг Спи Спи 595 600 605Ye ey Tut Ni 5eg Siy Aa Rne TNng Ma! Azp RNe Siu Avr Tig Sleep Sleep 595 600 605

Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Азвр Туг Маї Спи Гув СПу Тиг Сп Спу ГСув 610 615 620Aa Guz Guz Sp Pe Avp Azvr Tug Mai Sleep Guv SPu Tig Sp Spu GSuv 610 615 620

Пе Маї Авр І єм Маї Гуз Спи ГГ еи Авр Агу Ар ТНг Маї Ре Аа І єи 625 630 635 640Pe Mai Avr I em Mai Guz Sleep GG ey Avr Agu Ar TNg Mai Re Aa I ey 625 630 635 640

Ммаї Авп Туг Пе Рпє Ріє Гуз Спу Гуз Тгтр Спи Аг Рго РНе Си Маї 645 650 655Mmai Avp Tug Pe Rpie Rie Guz Spu Guz Tgtr Si Ag Rgo RNe Si Mai 645 650 655

З5C5

Гуз А5р Тиг Спи Спи См Авр РНе Ні Маї Авр Сп Маї Тниг Тиг Маї 660 665 670Guz A5r Tig Sleep Sleep Sm Avr RNe Ni Mai Avr Sp Mai Tnyg Tig Mai 660 665 670

Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага І еи Спу Меї Ре Авп Іе Сіп Ні Сув 675 680 685Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aha I ei Spu Mei Re Avp Ie Sip No Suv 675 680 685

ГувГуві и 5ег 5ег Тр Ма! І еи Геи Меї Гуз Туг І єи Спу Авп Аа 690 695 700GuvGuvi and 5eg 5eg Tr Ma! I ey Gay Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa 690 695 700

ТАг Аа Пе Рне Рне Гей Рго Азр Спи Спу Гуз І єи Сп Нів І ей СПИ 705 710 715 720TAg Aa Pe Rne Rne Hey Rgo Azr Spy Spu Guz I eyy Sp Niv I ey SPY 705 710 715 720

Авп Сі Гей ТАг Ні Азр Пе Пе Тнг Гуз РНе І єи Спи Авп Спи Ар 725 730 735Avp Si Gay TAG Ni Azr Pe Pe Tng Guz RNe I eyy Sleep Avp Sleep Ar 725 730 735

Агу Аг 5ег Аїа 5ег І еи Нів Гей Рго Гуз Геи Зег Пе Тиг Спу ТНг 740 745 750 60Agu Ag 5eg Aia 5eg I ey Niv Gay Rgo Guz Gay Zeg Pe Tig Spu TNg 740 745 750 60

Туг Авр Геи Гуз Зег Ма! Геи Сіу Суп єи Спу Пе ТАг Гуз Маї Ре 755 760 765 зег Авп Су Аа Авр ГГ еи Зег Сіу Ма! Тнг Спи Сім Аа Рго ГІ еи Гуз 770 775 780Tug Avr Gei Guz Zeg Ma! Hey Siu Sup yey Spu Pe TAg Guz Mai Re 755 760 765 zeg Avp Su Aa Avr GG ey Zeg Siu Ma! Tng Spi Sim Aa Rgo GI ey Guz 770 775 780

Ї еи Зег Гуз Аа Маї Ніз ГІ уз Аа Маї І єи Тнг Пе Авр Спи Гуз Су 10785 790 795 800Y ey Zeg Guz Aa Mai Niz GI uz Aa Mai I ey Tng Pe Avr Spi Guz Su 10785 790 795 800

Тиг ам Аа Аа Сіуу Аа Меї Ре Г єи Сім Айа Іе Рго Меї 5ег Пе 805 810 815Tig am Aa Aa Siuu Aa Mei Re G ey Sim Aya Ie Rgo Mei 5eg Pe 805 810 815

Рго Рго Сіи Маї Гуз Ріє Авп Гуз Рго РНе Маї Рне ГГ еи Ме! Пе Сі 820 825 830Rgo Rgo Siy Mai Guz Rye Avp Guz Rgo RNe Mai Rne GG ey Me! Pe Si 820 825 830

Сіп Авп ТНг Гуз Зег Рго І еи Рпе Меї Су Гуз Маї Маї Авп Рго ТНг 835 840 845Sip Avp TNg Guz Zeg Rgo I ey Rpe Mei Su Guz Mai Mai Avp Rgo TNg 835 840 845

Сп Гуз 850 «-2105» 26 «2115» 869 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» 0 «2235» ТМЕН2-ЕСО-Ес1-ААТ лінкер (й35)2 «4005» 26Sp Guz 850 "-2105" 26 "2115" 869 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" 0 "2235" TMEN2-ESO-Es1-AAT linker (y35)2 "4005" 26

Ї еи Рго Аа Сп Маї Аа Рпе Тнг Рго Туг Аа Рго Си Рго Сіу Зег 401 5 10 15Y ey Rgo Aa Sp Mai Aa Rpe Tng Rgo Tug Aa Rgo Si Rgo Siu Zeg 401 5 10 15

Тпиг Суз Ага Гей Аго Си Туг Туг Авр Сп ТНиг Авіа Сп Меї Суз Сув 20 25 Зо зЗег Гуз Суз Зег Рго Сіу Сп Нів Аа Гуз Ма! Рпе Суз Тнг Гу ТНг 35 40 45 зЗег Авр ТНг Маї Суз Авр бег Су Си Авр Зег ТНг Туг Тиг Сп І єи 50 55 60Tpyg Suz Aga Gay Ago Si Tug Tug Avr Sp TNyg Avia Sp Mei Suz Suv 20 25 Zo zZeg Guz Suz Zeg Rgo Siu Sp Niv Aa Guz Ma! Rpe Suz Tng Gu TNg 35 40 45 zZeg Avr TNg Mai Suz Avr beg Su Si Avr Zeg TNg Tug Tig Sp I eyy 50 55 60

Тр Авп Тгр Маї Рго Сіи Суз І єи бег Суз Сіу Зег Ага Суз бег 5ег 65 70 75 80Tr Avp Tgr Mai Rgo Siy Suz I ey beg Suz Siu Zeg Aga Suz beg 5eg 65 70 75 80

Азр Сп Маї Сім ТАг Сп Аа Суз Тниг Агу Сім Сп Авп Ага Пе Су бо 85 90 95Azr Sp Mai Sim TAg Sp Aa Suz Tnyg Agu Sim Sp Avp Aga Pe Su bo 85 90 95

Тниг Суз Агу Рго Су Тр Туг Сув Аа ГГ еи Зег Г ув Сп Сіи Спу Суб 100 105 110Tnyg Suz Agu Rgo Su Tr Tug Suv Aa GG ey Zeg G uv Sp Siy Spu Sat 100 105 110

Аго І єи Суз Айа Рго І єм Ага Гуз Суз Агу Рго Спу Рпе Сіу Маї Аа 115 120 125Ago I yey Suz Aya Rgo I em Aga Guz Suz Agu Rgo Spu Rpe Siu Mai Aa 115 120 125

Агу Рго Сіу Тниг См Тниг 5ег Авр Маї Маї Суз ГГ ув Рго Суз Аа Рго 130 135 140 ау Тиг РНе 5ег Авп ТНиг ТАг Зег Зег ТНг Азр Іе Суз Ага Рго Ніб 145 150 155 160Agu Rgo Siu Tnyg Sm Tnyg 5eg Avr Mai Mai Suz GG uv Rgo Suz Aa Rgo 130 135 140 au Tig RNe 5eg Avp TNyg TAg Zeg Zeg TNg Azr Ie Suz Aga Rgo Nib 145 150 155 160

Сп Пе Суз Авп Маї Маї Аа Пе Рго Сіу Авп Аа 5ег Меї Азр Аа 165 170 175 ма! Суз ТАиг Зег ТАг Зег Рго Тнг Аго Зег Меї Аїа Рго Сіу Аа Маї 180 185 190Sp Pe Suz Avp Mai Mai Aa Pe Rgo Siu Avp Aa 5eg Mei Azr Aa 165 170 175 ma! Suz TAig Zeg TAg Zeg Rgo Tng Ago Zeg Mei Aia Rgo Siu Aa Mai 180 185 190

Нів І єи Рго ап Рго Маї 5ег Тиг Агу Зег Сп Ні Тнг Сп Рго ТНг 195 200 205Niv I ey Rgo ap Rgo Mai 5eg Tig Agu Zeg Sp Ni Tng Sp Rgo TNg 195 200 205

ЗоZo

Рго Сіи Рго 5ег ТНг Аа Рго Зег ТНг Зег Рнеє І єи І єи Рго Меї Сіу 210 215 220Rgo Siy Rgo 5eg TNg Aa Rgo Zeg TNg Zeg Rneee I ey I ey Rgo Mei Siu 210 215 220

Рго бег Рго Рго АІа Спи Спіу Зег Тиг Спу Азр Си Рго Гуз бЗег Сув 225 230 235 240Rgo beg Rgo Rgo AIa Spiu Spiu Zeg Tig Spu Azr Si Rgo Guz bZeg Suv 225 230 235 240

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи І ей Гей Спу 245 250 255Ar Guz TNg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sleep I ey Gay Spu 245 250 255

Стпу Рго Зег Маї Рнє І єи Рне Рго Рго І уз Рго І уз Авр ТНг І єи Меї 260 265 270Stpu Rgo Zeg Mai Rne I eyy Rne Rgo Rgo I uz Rgo I uz Avr TNg I ey Mei 260 265 270

Пе Бег Агу Тниг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 275 280 285Pe Beg Agu Tnyg Rgo Sim Mai Tig Suz Mai Mai Mai Avr Mai 5eg Niv 275 280 285

Сім Авр Рго СіІп Ма! Гуз РНе Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Сп Маї 290 295 00Sim Avr Rgo SiIp Ma! Guz RNe Avzp Tgr Tug Mai Azr Siu Mai Sp Mai 290 295 00

Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи Сп Сп Туг Авп 5ег ТАг Туг 305 310 315 з20No Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sp Sp Sp Tug Avp 5eg TAg Tug 305 310 315 z20

Ага Маї Ма! 5Зег Маї І єи Тнг Маї І єи Нів Сіп Авзп Тгр Гей Авр СпІу бо 325 330 335Aha Mai Ma! 5Zeg Mai I yei Tng Mai I yei Niv Sip Avzp Tgr Gay Avr SpIu bo 325 330 335

Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 340 345 350 сій Суз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї 355 360 365Guz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! bZeg Avp I uz Aa I ei Rgo Aa Rgo Pe 340 345 350 siy Suz TAg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai 355 360 365

Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агу Сіи Спи Меї Тниг Гуз Авп ап Маї Зег 370 375 380Tug Tig GG ey Rgo Rgo Zeg Agu Siy Sleep Mei Tnyg Guz Avp ap Mai Zeg 370 375 380

Ї еи ТНиг Суз І єи Маї Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї Спи 385 390 395 400I ey TNyg Suz I ey Mai Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg Azvr Ie Aa Mai Spy 385 390 395 400

Тр Спи Бег Авп ау Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тит Тнг Рго Рго 405 до 415 маї Геи Авр бег Авр СПу 5ег Рпе РНе Геи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї 420 425 430Tr Spy Beg Avp au Sp Rgo Sm Avp Avp Tug Guz Tit Tng Rgo Rgo 405 to 415 May Gei Avr beg Avr SPu 5eg Rpe RNe Gei Tug Zeg Guz Gei Tng Mai 420 425 430

Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сп Сп Спу Авп Маї Ре 5Зег Сув 5ег Ма! Меї 435 440 445Azr Guz 5eg Agu Tgtr Sp Sp Spu Avp Mai Re 5Zeg Suv 5eg Ma! Mei 435 440 445

ЗоZo

Ніз Спи Айа Г єм Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз Зег І єи 5ег Гей Зег 450 455 460 /Рго Спу Гуз Спу Счу Спу Зег Сіу Спіу Спу Зег Сім Авр Рго Сип Спу 465 470 475 480Niz Spi Aya G em Ni Avp Ni Tug TNg Sp Guz Zeg I eyy 5eg Gay Zeg 450 455 460 /Rgo Spu Guz Spu Schu Spu Zeg Siu Spiu Spu Zeg Sim Avr Rgo Syp Spu 465 470 475 480

Азр Аїа Аа Сп Гуз Тиг Авр ТНг з5ег Нів Ніз Авр Сп Авр Нів Рго 485 490 495Azr Aia Aa Sp Guz Tig Avr TNg z5eg Niv Niz Avr Sp Avr Niv Rgo 485 490 495

Тиг Рне Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп І єи Аа Сіи РНе Аїа РНе 5ег І єи 500 505 510Tig Rne Avp Guz Pe Tng Rgo Avp I ey Aa Siy Rne Aia Rne 5eg I ey 500 505 510

Туг Агу ап Геи Аїйа Ніз Сіп бег Авп 5ег ТНг Авп Пе Рпе Рпє 5ег 515 520 525Tug Agu ap Gei Aiia Niz Sip beg Avp 5eg TNg Avp Pe Rpe Rpe 5eg 515 520 525

Рго Маї Зег Пе Аа Тнг Аа Рне Аа Меї І еи 5ег І єи Спу ТНг Г ув 530 535 540Rgo Mai Zeg Pe Aa Tng Aa Rne Aa Mei I ey 5eg I ey Spu TNg G uv 530 535 540

Аа Ар Ти Ні Авр Сі Пе Гей СП Спу Гей Ап РНе Авп Гей ТНг 545 550 555 560Aa Ar Ti No Avr Si Pe Gay SP Spu Gay Up RNe Avp Gay TNg 545 550 555 560

Сім Пе Рго Сім Аа Сіп Пе Нів Спи Спіу Рне Сіп Спи І єи Ї еи А бо 565 570 575Sim Pe Rgo Sim Aa Sip Pe Niv Sleep Spiu Rne Sip Sleep I ey ey ey A bo 565 570 575

ТА еи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп І еи Стій Ї ви ТАК ТАг Спу Авзп Спу 580 585 590TA ey Avp Sp Rgo Avr 5eg Sp I ey Stand Y you YES TAG Spu Avzp Spu 580 585 590

Ї еи Рнеє І єи Зег Спи Спу І єи Гуз І єи Маї Авр Гуз Рнеє І ви Си Ар 595 600 605 маї Гуз Гуз Геи Тут Ні 5ег Сім Аа Рне Тиг Маї Азп РНе Сіпу Авр 610 615 620I ey Rnee I ey Zeg Sleep Spu I ey Guz I ey Mai Avr Guz Rnee And you Si Ar 595 600 605 mai Guz Guz Gay Tut No 5eg Sim Aa Rne Tig Mai Azp RNe Sipu Avr 610 615 620

ТАг сш Си Аа Гуз Гуз Сіп Пе Авп Авр Туг Ма! Спи Гув СПУ ТАг 625 630 635 640Tag ssh Si Aa Guz Guz Sip Pe Avp Avr Tug Ma! Spy Guv SPU TAg 625 630 635 640

Сіп Спу Гуз Пе Маї Авр ГГ еи Маї Гуз Спи І еи Авр Агу Авр ТНг Маї 645 650 655Sip Spu Guz Pe Mai Avr GG ey Mai Guz Sleep I ey Avr Agu Avr TNg Mai 645 650 655

Ре Аїа ГГ еи Маї Авп Тут Пе Ріє РНе Гуз Спу Гуз Тгр Сім Агу Рго 660 665 670Re Aia GG ei Mai Avp Tut Pe Riye RNe Guz Spu Guz Tgr Sim Agu Rgo 660 665 670

Рпе Стпи Маї Гуз А5р Тиг Спи Спи Спи Авр Ре Ніз Маї Авр Сіп Маї 675 680 685Rpe Stpy Mai Guz A5r Tig Sleep Sleep Sleep Avr Re Niz Mai Avr Sip Mai 675 680 685

ЗоZo

Тиг Тиг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Агу Геи СпПу Меї Рне Авп Іе 690 695 700 ап Ні Суз І уз Гуз І єи 5ег 5ег Тр Маї І єи І єи Меї Гуз Туг І єи 705 710 715 720Tig Tig Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Agu Gei SpPu Mei Rne Avp Ie 690 695 700 ap No Suz I uz Guz I eyy 5eg 5eg Tr Mai I eyy I eyy Mei Guz Tug I eyy 705 710 715 720

Спу Авп Аа ТНг Аа Пе Рне Рне Гей Рго Азр Си Спу Гуз І єи Сп 725 730 735Spu Avp Aa TNg Aa Pe Rne Rne Gay Rgo Azr Si Spu Guz I eyy Sp 725 730 735

Нів Геи Спи Авп Си І єи ТНг Нів Авр Пе Пе Тнг І ув Рнеє І єи Си 740 745 750Niv Gei Spi Avp Sy I yei TNg Niv Avr Pe Pe Pe Tng I uv Rneye I yei Sy 740 745 750

Азп Спи Ар Ага Аг 5ег Аа 5ег І еи Нів І еи Рго Гуз І єи 5ег Пе 755 760 765Azp Sleep Ar Aga Ag 5eg Aa 5eg I ey Niv I ey Rgo Guz I ey 5eg Pe 755 760 765

Тигапу Тиг Туг Азр Геи Гуз Зег Ма! І єи СЧу Сип Гей Спу Пе ТнНг 770 775 780Tygapu Tig Tug Azr Gei Guz Zeg Ma! I ey Schu Sip Gay Spu Pe TnNg 770 775 780

Гуз Ма! Рне Зег Авп ау Аа Авр ГІ ви бЗег Сіу Ма! Тиг Спи Сім Аа 785 790 795 800Guz Ma! Rne Zeg Awp au Aa Avr GI you bZeg Siu Ma! Tig Sleep Seven Aa 785 790 795 800

Рго І єи Гуз Геи Зег Гуз Аа Маї Нів Гуз Аа Маї І єи Тниг Пе Авр бо 805 810 815Rgo I ey Guz Gey Zeg Guz Aa Mai Niv Guz Aa Mai I ey Tnyg Pe Avr bo 805 810 815

Сім Гуз Спу ТАиг См Айа Аа Сіу Аа Меї Рне І єи Сіи Аа Пе Рго 820 825 830Sim Guz Spu TAig Sm Aya Aa Siu Aa Mei Rne I ey Siy Aa Pe Rgo 820 825 830

Меї 5ег Пе Рго Рго Сіши Маї Гуз Рне Авп І уз Рго РНеє Маї РнНе І еи 835 840 845My 5eg Pe Rgo Rgo Sishi Mai Guz Rne Avp I uz Rgo RNee My RnNe I ey 835 840 845

Мей Ше Спи Сіп Авп Тнг Гуз Зег Рго Геи РНе Меї Су Гуз Маї Маї 850 855 860 15. Авп Рго Тиг Сп Гув 865 «2105 27 -2115 866 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ТМЕН2-ЕСО-Ес1-ААТ лінкер АБТОа5 «4005» 27May She Sleep Sip Avp Tng Guz Zeg Rgo Gei RNe Mei Su Guz Mai Mai 850 855 860 15. Avp Rgo Tyg Sp Guv 865 "2105 27 -2115 866 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" TMEN2-ESO -Es1-AAT linker ABTOa5 "4005" 27

Ї еи Рго Аа Сп Маї Аа Рпе Тнг Рго Туг Аа Рго Си Рго Сіу Зег 1 5 10 15Y ey Rgo Aa Sp Mai Aa Rpe Tng Rgo Tug Aa Rgo Si Rgo Siu Zeg 1 5 10 15

Тпиг Суз Ага Гей Аго Си Туг Туг Авр Сп ТНиг Авіа Сп Меї Суз Сув 20 25 ЗоTpyg Suz Aga Gay Ago Si Tug Tug Avr Sp TNig Avia Sp Mei Suz Suv 20 25 Zo

З5 зЗег Гуз Суз Зег Рго Сіу Сп Нів Аа Гуз Ма! Рпе Суз Тнг Гу ТНг 40 зЗег Авр ТНг Маї Суз Авр бег Су Си Авр Зег ТНг Туг Тиг Сп І єи 60 45 Тр Авп Тгр Маї Рго Си Суз І єи бег Суз Сіу Зег Ага Суз бег 5ег 65 70 75 80Z5 zZeg Guz Suz Zeg Rgo Siu Sp Niv Aa Guz Ma! Rpe Suz Tng Gu TNg 40 zZeg Avr TNg Mai Suz Avr beg Su Si Avr Zeg TNg Tug Tyg Sp I eyy 60 45 Tr Avp Tgr Mai Rgo Sy I eyy beg Suz Siu Zeg Aga Suz beg 5eg 65 70 75 80

Азр Сп Маї Сім ТАг Сп Аа Суз Тниг Агу Сім Сп Авп Ага Пе Су 50 85 90 95Azr Sp Mai Sim TAg Sp Aa Suz Tnyg Agu Sim Sp Avp Aga Pe Su 50 85 90 95

Тниг Суз Агу Рго Су Тр Туг Сув Аа ГГ еи Зег Г ув Сп Сіи Спу Суб 100 105 110 55Tnyg Suz Agu Rgo Su Tr Tug Suv Aa GG ey Zeg G uv Sp Siy Spu Sat 100 105 110 55

Аго І єи Суз Айа Рго І єм Ага Гуз Суз Агу Рго Спу Рпе Сіу Маї Аа 115 120 125 60Ago I ey Suz Aya Rgo I em Aga Guz Suz Agu Rgo Spu Rpe Siu Mai Aa 115 120 125 60

Агу Рго Сіу Тниг См Тниг 5ег Авр Маї Маї Суз ГГ ув Рго Суз Аа Рго 130 135 140 ау ТНг Рпе 5ег Авп ТАг Тпг бег Зег ТНг Авр Іе Суз Ага Рго Ніб 145 150 155 160Agu Rgo Siu Tnyg Sm Tnyg 5eg Avr Mai Mai Suz GG uv Rgo Suz Aa Rgo 130 135 140 au TNg Rpe 5eg Avp TAg Tpg beg Zeg TNg Avr Ie Suz Aga Rgo Nib 145 150 155 160

Сп Пе Суз Авп Маї Маї Аа Пе Рго Сіу Авп Аа 5ег Меї Азр Аа 165 170 175 ма! Суз ТАиг Зег ТАг Зег Рго Тнг Аго Зег Меї Аїа Рго Сіу Аа Маї 180 185 190Sp Pe Suz Avp Mai Mai Aa Pe Rgo Siu Avp Aa 5eg Mei Azr Aa 165 170 175 ma! Suz TAig Zeg TAg Zeg Rgo Tng Ago Zeg Mei Aia Rgo Siu Aa Mai 180 185 190

Нів І еи Рго ап Рго Маї 5ег Тиг Агу 5ег Сп Ні Тиг Сп Рго ТНг 195 200 205Niv I ei Rgo ap Rgo Mai 5eg Tig Agu 5eg Sp No Tig Sp Rgo TNg 195 200 205

Рго Сіи Рго 5ег ТНг Аа Рго Зег ТНг Зег РнНеє І єи І єи Рго Меї СПУ 210 215 220Rgo Siy Rgo 5eg TNg Aa Rgo Zeg TNg Zeg RnNee I ey I ey Rgo Mei SPU 210 215 220

Рго бег Рго Рго АІа Спи Спіу Зег Тиг Спу Азр Си Рго Гуз бег Суз 225 230 235 240Rgo beg Rgo Rgo AIa Spiu Spiu Zeg Tig Spu Azr Si Rgo Guz beg Suz 225 230 235 240

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім І єи І ви Спу 245 250 255Ar Guz TNg No Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sim I yei I you Spu 245 250 255

Стпу Рго Зег Маї Рнє І єи Рне Рго Рго І уз Рго І уз Авр ТНг І єи Меї 260 265 270Stpu Rgo Zeg Mai Rne I eyy Rne Rgo Rgo I uz Rgo I uz Avr TNg I ey Mei 260 265 270

Пе Бег Агу Тниг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Нів 275 280 285Pe Beg Agu Tnyg Rgo Sim Mai Tig Suz Mai Mai Mai Ar Mai 5eg Niv 275 280 285

Сім Авр Рго СіІп Ма! Гуз РНе Авзп Тгр Туг Маї Авр ау Маї Сіп Маї 290 295 00Sim Avr Rgo SiIp Ma! Guz RNe Avzp Tgr Tug Mai Avr au Mai Sip Mai 290 295 00

Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Сім Сп Спп Туг Авп Зег ТАг Туг 305 310 315 з20No Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sim Sp Spp Tug Avp Zeg TAg Tug 305 310 315 z20

Ага Маї Ма! 5Зег Ма! І еи Тнг Ма! Геи Ні Сіп Авзп Тр Гей Авр Спу 325 330 335Aha Mai Ma! 5Zeg Ma! And hey Tng Ma! Gay Ni Sip Avzp Tr Gay Avr Spu 325 330 335

Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе 340 345 350 сій Суз ТА Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї 355 360 365 боGuz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! bZeg Avp I uz Aa Gay Rgo Aa Rgo Pe 340 345 350 siy Suz TA Pe Zeg Guz Aga Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai 355 360 365 bo

Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агу Сіи Спи Меї Тниг Гуз Авп Сп Ма! Зег 370 375 380Tug Tig GG ei Rgo Rgo Zeg Agu Siy Siy Mei Tnyg Guz Avp Sp Ma! Zeg 370 375 380

Гей ТНг Сув І еи Ма! Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Ар Іе Аа Маї Сі 385 390 395 400Hey TNg Suv And Hey Ma! Guz Spu Rpe Tug Rgo 5eg Ar Ie Aa Mai Si 385 390 395 400

Тр Спи Бег Авп ау Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тит Тнг Рго Рго 405 до 415 ма! Геи Авр бег Азр С1пу бег Ріє РнНе Геи Туг Зег Гуз І ей Тнг Маї 420 425 430Tr Sleep Beg Avp au Sp Rgo Sm Avp Avp Tug Guz Tit Tng Rgo Rgo 405 to 415 ma! Hey Avr beg Azr S1pu beg Riye RnNe Hey Tug Zeg Guz I ey Tng Mai 420 425 430

Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сп Сп Спу Авп Маї Рне 5Зег Сув 5ег Ма! Меї 435 440 445Azr Guz 5eg Agu Tgtr Sp Sp Spu Avp Mai Rne 5Zeg Suv 5eg Ma! Mei 435 440 445

Ніз Спи Айа Г єм Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз Зег І єи 5ег Гей Зег 450 455 460Niz Spi Aya G em Ni Avp Ni Tug TNg Sp Guz Zeg I eyy 5eg Gay Zeg 450 455 460

Рго Стпу Гуз Аа 5ег Тиг Спу Зег СИП Авр Рго Сіп СПу Авр Аа Аа 465 470 475 480Rgo Stpu Guz Aa 5eg Tig Spu Zeg SIP Avr Rgo Sip SPu Avr Aa Aa 465 470 475 480

Сіп Суз ТАг Авр ТНиг Зег Нів Ні5 Авр Сп Авр Ні Рго Тиг Ре Авп 485 490 495Sip Suz TAg Avr TNig Zeg Niv Ni5 Avr Sp Avr Ni Rgo Tig Re Aup 485 490 495

Гуз Пе Тиг Рго Авп І єи Аа Сіи РНе Аа РНе 5ег ГГ еи Туг Агу Сп 500 505 510Guz Pe Tig Rgo Avp I ey Aa Siy RNe Aa RNe 5eg GG ey Tug Agu Sp 500 505 510

З5C5

Ї еи Аіа Ні Сп бег Авп 5ег ТАг Авп Пе РНе РНе 5ег Рго Маї Зег 515 520 525Y ey Aia No Sp beg Avp 5eg TAg Avp Pe RNe RNe 5eg Rgo Mai Zeg 515 520 525

Пе Аа Тиг Аа Ріє Аа Меї І єи 5ег І ви Спу ТНг Гуз Аа Авр ТНг 530 535 540Pe Aa Tig Aa Riye Aa Meii I eyy 5eg And you Spu TNg Guz Aa Avr TNg 530 535 540

Ні Авр Сім Пе І єи Спи СпПу Гей Азп РНе Авп Гей ТНиг Сім Пе Рго 545 550 555 560No Avr Sim Pe I eyy SpPu Gay Azp RNe Avp Gay TNyg Sim Pe Rgo 545 550 555 560

Сім Аїа Сіп Пе Нів Спи Спу Рне Сіп Сім Геи І еи Агу ТНг Гей Авп 565 570 575Sim Aia Sip Pe Niv Spi Spu Rne Sip Sim Gey I ey Agu TNg Gay Avp 565 570 575

Сп Рго Авр 5ег Сп І еи Сп ЇЇ єи Те Те Спу Азп Спу Гей Рне І єи 580 585 590 зЗег СПи Спу І ей Гуз І єи Маї Азр Гуз РНе І єи Сіи Авр Маї Гуз І ув 595 600 605 60Sp Rgo Avr 5eg Sp I eiy Sp EII eyy Te Te Spu Azp Spu Hey Rne I eyy 580 585 590 zZeg SPy Spu I ey Guz I ey Mai Azr Guz RNe I eyy Siy Avr Mai Guz I uv 595 600 605 60

Ї еи Тут Ні 5ег Сіи Аа Рне ТНнг Ма! Азп РНе Сіу Авр Тиг Спи Си 610 615 620Ye ey Tut Ni 5eg Siy Aa Rne TNng Ma! Azp RNe Siu Avr Tig Si Si 610 615 620

Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Авр Туг Ма! Спи Гуз Спу Ти Сп Сіу Гув 625 630 635 640Aa Guz Guz Sp Pe Avp Avr Tug Ma! Sleep Guz Spu Ti Sp Siu Guv 625 630 635 640

Пе Маї Авр І єм Маї Гуз Спи ГГ еи Авр Агу Ар ТНг Маї РНе Аа Гей 645 650 655Pe Mai Avr I em Mai Guz Sleep GG ey Avr Agu Ar TNg Mai RNe Aa Gay 645 650 655

Ммаї Авп Туг Пе Рпє Ріє Гуз Спу Гуз Тгтр Спи Аг Рго РНе Си Маї 660 665 670Mmai Avp Tug Pe Rpye Rie Guz Spu Guz Tgtr Si Ag Rgo RNe Si Mai 660 665 670

Гуз А5р Тиг Спи Спи См Авр РНе Ні Маї Ар Сп Маї Тнг Тнг Маї 675 680 685Guz A5r Tig Sleep Sleep Sm Avr RNe No May Ar Sp May Tng Tng May 675 680 685

Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага І еи Спу Меї Ре Авп Іе Сіп Ні Сув 690 695 700Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aha I ei Spu Mei Re Avp Ie Sip No Suv 690 695 700

Гувуві єи зБег Зег Тр Ма! І еи Геи Меї Гуз Туг І еи Спіу Авп Аа 705 710 715 720Guvuvi ey zBeg Zeg Tr Ma! I ey Hey Mei Guz Tug I ey Spiu Avp Aa 705 710 715 720

ТАг Аа Пе Рне Рне Гей Рго Азр Спи Спу Гуз І єи Сп Нів І ей СПИ 725 730 735TAg Aa Pe Rne Rne Gay Rgo Azr Spu Spu Guz I eyy Sp Niv I ey SPY 725 730 735

Авп Сі Гей ТАг Ні Азр Пе Пе Тнг Гуз РНе Гей Спи Азп Спи Авр 740 745 750Avp Si Gay TAG Ni Azr Pe Pe Tng Guz RNe Gay Sleep Azp Sleep Avr 740 745 750

З5C5

Агу Аг 5ег Аїа 5ег І еи Нів Гей Рго Гуз Геи Зег Пе Тиг Спу ТНг 755 760 765Agu Ag 5eg Aia 5eg I ey Niv Gay Rgo Guz Gay Zeg Pe Tig Spu TNg 755 760 765

Туг Авр Геи Гуз Зег Ма! Геи Сіу Сп Їеи СПу Пе ТАг Гуз Маї Рпе 770 775 780Tug Avr Gei Guz Zeg Ma! Gay Siu Sp Yey SPu Pe TAG Guz Mai Rpe 770 775 780

Зег Азп Сту Аа Авр І єи 5ег Сіу Ма! Тнг Сім Спи Аа Рго ГІ еи Гуз 785 790 795 800Zeg Azp Stu Aa Avr I ey 5eg Siu Ma! Tng Sim Spi Aa Rgo GI ei Guz 785 790 795 800

Ї еи Зег Гуз Аїа Маї Ніз ГІ уз Аа Маї І єи ТАг Пе Авр Ст Гув Спу 805 810 815Y ey Zeg Guz Aia Mai Niz GI uz Aa Mai I eyy TAg Pe Avr St Guv Spu 805 810 815

Тиг ам Аа Аа Сіуу Аа Меї Ре Г єи Сім Айа Іе Рго Меї 5ег Пе 820 825 830Tig am Aa Aa Siuu Aa Mei Re G yey Sim Aya Ie Rgo Mei 5eg Pe 820 825 830

Рго Рго Сіи Маї Гуз Ріє Авп Гуз Рго РНе Маї РНе І єи Ме! Пе Спи 835 840 845 60Rgo Rgo Siy Mai Guz Ryo Avp Guz Rgo RNe Mai RNe And Yey Me! Pe Spy 835 840 845 60

Сіп Авп ТНг Гуз Зег Рго І еи Рпе Меї Су Гуз Маї Маї Авп Рго ТНг 850 855 860 ап Гув 865 -2105» 28 «-2115 738 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ААТ-ПЕс1-51І РІ «4005» 28Sip Avp TNg Guz Zeg Rgo I ei Rpe Mei Su Guz Mai Mai Avp Rgo TNg 850 855 860 ap Guv 865 -2105" 28 "-2115 738 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-PEs1-51I RI "4005" 28

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 201 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 201 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго Тнг Ріє Азвп Гуз Пе Тнг Рго Авп Гей Аа СпиAzr Sp Avr Ni Rgo Tng Rie Azvp Guz Pe Tng Rgo Avp Gay Aa Sleep

Зо 25From 25

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНгRne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia Ni Sip beg Ap 5eg TNg

ЗоZo

Азп Пе Ре РнНе 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї !І єи 60 35 зЗегІ ей Спіу ТНг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сіи Пе І еи СПи СпПу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re RnNe 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei !I eyy 60 35 zZegI ey Spiu TNg Guz Aa Avr TNg Ni Avr Siy Pe I ey SPy SpPu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа Сп Пе Нів Сіи Спу Риє 40 85 90 95Avp RNe Avp I ei Tng Spy Pe Rgo Spy Aa Sp Pe Niv Siy Spu Rye 40 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110 45Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110 45

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 50 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140 55 Маї Авп РНе Сіу Авр Тниг Сім Спи Аа Гуз Гуз Сп Пе Азп Авр Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи бо 165 170 175TA Tng Spu Avp Su I eyy Rne I ey Zeg Sleep Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 50 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ei Tugh Ni 5eg Sy Aa Rne TNg 130 135 140 55 Mai Avp RNe Siu Avr Tnyg Seven Sleep Aa Guz Guz Sp Pe Azp Avr Tug 145 150 155 160 mai sp Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey bo 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220 сапу Меї РНе Авп ЇІе Сп Ні Суз Гуз І уз І еи Зег Зег Тгр Маї Гей 225 230 235 240Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220 sapu Mei RNe Avp YiIe Sp Ni Suz Guz I uz I ey Zeg Zeg Tgr Mai Gay 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

ЗоZo

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сіп ГГ еи Спіу Пе ТНг Гуз Маї Ре 5ег Авп Су Аа Авр Геи Зег Спу 305 з10 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Стпу Аа Меї Рпе 340 345 350Sip GG ey Spiu Pe TNg Guz Mai Re 5eg Avp Su Aa Avr Gey Zeg Spu 305 z10 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I ey | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv Stu Tig Sim Aa Aa Stpu Aa Meii Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго Меї 5ег Іе Рго Рго Сім Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365Ye ey Sleep Aa Pe Rgo Mei 5eg Ie Rgo Rgo Sim Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Спу Гуз Маї Ма! Авп Рго Тиг Сп Гуз Спи Рго Гуз Зег Суб А5р 385 390 395 400Mei Spu Guz Mai Ma! Avp Rgo Tig Sp Guz Sleep Rgo Guz Zeg Sub A5r 385 390 395 400

Гуз Тнг Ні Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сі І єи І еи Спіу Спу бо 405 до 415Guz Tng Ni Tig Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Si I ey I ey Spiu Spu bo 405 to 415

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе 420 425 430 зЗег Агу ТАг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азвр Маї Зег Нів Сі 435 440 445Go run Ma! Rne Gey Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg I ey Mei Pe 420 425 430 zZeg Agu TAg Rgo Siy Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azvr Mai Zeg Niv Si 435 440 445

Азр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Маї Авр Сту Маї Сім Маї Нів 450 455 460Azr Rgo Siy Mai Guz Rne Avp Tr Tug Mai Avr Stu Mai Sim Mai Niv 450 455 460

Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сі Си Сп Туг Азп Бег Тниг Туг Ага 465 470 475 480 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сп Авр Тр І єи Авзп Су Гув 485 490 495Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Si Si Sp Tug Azp Beg Tnyg Tug Aga 465 470 475 480 Mai Mai Zeg Ma! Hey Tng May I yey Niz Sp Avr Tr I yey Avzp Su Guv 485 490 495

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп ГГ уз Аа І єм Рго Аїйа Рго Пе Спи 500 505 510Sim Tug Guz Suz Guz Mai 5eg Avp GG uz Aa I em Rgo Aiia Rgo Pe Sleep 500 505 510

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Аг Сім Рго Сп Маї Туг 515 520 525Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Syp Rgo Ag Sim Rgo Sp Mai Tug 515 520 525

ЗоZo

ТигГеи Рго Рго 5ег Ага Ар Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 530 535 540TygGey Rgo Rgo 5eg Aga Ar Sy I ey TNg Guz Avp ap Mai 5eg I you 530 535 540

ТА г Суз І ви Ма! Гуз Спу Рне Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Спи Ттр 545 550 555 560TA g Suz And you Ma! Guz Spu Rne Tug Rgo Zeg Azr Ie Aa Mai Spi Ttr 545 550 555 560

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 565 570 575Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo May 565 570 575

Ї еи Авр 5ег Авр Спу 5ег Ре Ре Г єи Туг Зег Гуз І еи Тнг Ма! Азр 580 585 590Ye ey Avr 5eg Avr Spu 5eg Re Re G ey Tugh Zeg Guz I ey Tng Ma! Azr 580 585 590

Гуз Зег Агу Тгтр Сп Сип Спу Авп Маї Рпє 5ег Суз Зег Ма! Меї Нів 595 600 605Guz Zeg Agu Tgtr Sp Sip Spu Avp Mai Rpye 5eg Suz Zeg Ma! Mei Niv 595 600 605

Сім Аїйа І єм Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег І єи Зег І еи 5ег Рго 610 615 620Sim Aiya I em Ni Avp Ni Tug Tig Sp Guz Zeg I eyy Zeg I eyy 5eg Rgo 610 615 620

Саму Гуз Аа бег Тпг Спіу Зег Зег Сіу Гуз Зег РНе Гуз Аа Спу Маї 625 630 635 640Samu Guz Aa beg Tpg Spiu Zeg Zeg Siu Guz Zeg RNe Guz Aa Spu Mai 625 630 635 640

Сув Рго Рго І уз І уз 5ег Аа СіІп Суз І єи Агу Туг Гуз Гуз Рго Си бо 645 650 655Suv Rgo Rgo I uz I uz 5eg Aa SiIp Suz I eyy Agu Tug Guz Guz Rgo Sy bo 645 650 655

Суз Сіп Зег Авр Тр Сіп Суз Рго Су І уз Гуз Ага Суз Суз Рго Ар 660 665 670Suz Sip Zeg Avr Tr Sip Suz Rgo Su I uz Guz Aga Suz Suz Rgo Ar 660 665 670

ТАг Сувз Сіу Пе Гуз Суз І єи Авр Рго Маї Авр Тнг Рго Авзп Рго ТНг 675 680 685TAg Suvz Siu Pe Guz Suz I ey Avr Rgo Mai Avr Tng Rgo Avzp Rgo TNg 675 680 685

Ага Агу Гуз Рго Сіпу Гуз Сув Рго Маї Тиг Туг Сіу Сіп Сувз І еи Меї 690 695 700Aha Agu Guz Rgo Sipu Guz Suv Rgo Mai Tig Tug Siu Sip Suvz I ey Mei 690 695 700

Гей Авп Ріо Рго Авзп РНе Суз Спи Меї Аз5р Спу Сіп Сувз Гуз Агу Ар 705 710 715 720Hey Avp Rio Rgo Avzp RNe Suz Spi Mei Az5r Spu Sip Suvz Guz Agu Ar 705 710 715 720

Ї єи Гуз Сувз Суз Меї Сіу Меї Суз Спу І уз Зег Суз Маї Зег Рго Маї 725 730 735Yey Guz Suvz Suz Mei Siu Mei Suz Spu I uz Zeg Suz Mai Zeg Rgo Mai 725 730 735

Гуз АІа -2105» 29 «2115 726 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ААТ-ПЕс1-елафін «400» 29Guz AIa -2105" 29 "2115 726 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-PEs1-elafin "400" 29

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

Рпє Аїа Рне з5ег Геи Туг Ага ап І еи Аа Нів Сіп Бег Авп 5ег ТНг 35 40 45Rpye Aia Rne z5eg Gey Tug Aga ap I ey Aa Niv Sip Beg Avp 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 60 зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! ей 50 55 60 zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg No Avr Sim Pe Gays SPy Spu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95 боAvp RNe Avp I ey Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95 bo

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

ТА Тнг ау Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125TA Tng au Avp Su I eyy RNe I ey Zeg Sleep Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125

Гуз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140Guz Rne Gay Sy Avr Mai Guz I uz I ei Tug Ni 5eg Sy Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Спи Гей 165 170 175May Avp RNe Su Avr Tng Sleep Sy Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug 145 150 155 160 May sleep Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gay Mai Guz Sleep Gay 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Спи СП Авр Рпе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Spe SP Avr Rpe 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рне Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І єи бег Зег Тр Ма! І єи 225 230 235 240Spu Mei Rne Azp Pe Sp Ni Suz I uz I uz I eyy beg Zeg Tr Ma! And yes 225 230 235 240

З5C5

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Спи Авп Си І еи ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ey Sleep Avp Si I ey TAg Niz Avr Pe Pe 260 265 270

ТигГув Рпе Геи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Аа зе" І єи Нів І єи 275 280 285TygGuv Rpe Gays Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aa ze" I yey Niv I yey 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Сту Тнг Туг Авр ГГ еи Гуз Бег Маї Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Stu Tng Tug Avr GG ey Guz Beg Mai Gey Spu 290 295 00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 з10 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 60 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Стпу Аа Меї Рпе 340 345 350Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 z10 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 60 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv STu Tig Sim Aa Aa Stpu Aa Mei Rpe 340 345 350

Гей Спи Аа Пе Рго Меї 5ег Іе Рго Рго Сім Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365Hey Sleep Aa Pe Rgo Mei 5eg Ie Rgo Rgo Sim Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Су Гуз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп Гуз Спи Рго І ув бег Суз Авзр 385 390 395 400Mei Su Guz Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip Guz Sleep Rgo I uv beg Suz Avzr 385 390 395 400

Гуз Тнг Ні Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сі І єи І еи Спіу Спу 405 до 415Guz Tng Ni Tig Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Si I ey I ey Spiu Spu 405 to 415

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І єи Мей Пе 420 425 430Go run Ma! Rne Gays Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNig I ey Mei Pe 420 425 430

Зег Ага Тниг Рго Спи Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Ніб Си 435 440 445Zeg Aha Tnyg Rgo Sleep Ma! Tig Suz Mai Mai Mai Ar Mai 5eg Nib Si 435 440 445

Азр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів 450 455 460Azr Rgo Siy Mai Guz Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Stu Mai Spi Mai Niv 450 455 460

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 465 470 475 480Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Sim Sleep Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 465 470 475 480

З5 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп ау І ув 485 490 495Happy May 5 Mai Zeg Ma! Hey Tng Mai I yey Niz Sip Avr Tr I yey Azp au I uv 485 490 495

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп ГГ уз Аа І єм Рго Аїйа Рго Пе Спи 500 505 510Sim Tug Guz Suz Guz Mai 5eg Avp GG uz Aa I em Rgo Aiia Rgo Pe Sleep 500 505 510

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг 515 520 525Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai Tug 515 520 525

ТигГеи Рго Рго 5ег Ага Ар Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 530 535 540TygGey Rgo Rgo 5eg Aga Ar Sy I ey TNg Guz Avp ap Mai 5eg I you 530 535 540

Тпиг Суз І еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сіи Тгтр 545 550 555 560Tpyg Suz And Hey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa Mai Siy Tgtr 545 550 555 560

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 565 570 575 60Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo May 565 570 575 60

Ї еи Авр 5ег Авр Спу 5ег Ре Ре Г єи Туг Зег Гуз І еи Тнг Ма! Азр 580 585 590Ye ey Avr 5eg Avr Spu 5eg Re Re G ey Tugh Zeg Guz I ey Tng Ma! Azr 580 585 590

Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сп Сіу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніб 595 600 605Guz Zeg Aga Tgr SiIp Sp Siu Azp Mai Rne 5eg Suz 5eg Ma! Mei Nib 595 600 605

Сім Аїйа І єм Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег І єи Зег І еи 5ег Рго 610 615 620Sim Aiya I em Ni Avp Ni Tug Tig Sp Guz Zeg I eyy Zeg I eyy 5eg Rgo 610 615 620

Сіу Гуз Аіа 5ег Тиг Спу 5ег Аа Маї Тнг СПУ Маї Рго Ма! Гув Спу 625 630 635 640Siu Guz Aia 5eg Tig Spu 5eg Aa Mai Tng SPU Mai Rgo Ma! Guv Spu 625 630 635 640

Сіп Авр ТНиг Маї Гуз Сіпу Агу Маї Рго Рпе Авзп Сіу Сіп Ар Рго Маї 645 650 655Sip Avr TNyg Mai Guz Sipu Agu Mai Rgo Rpe Avzp Siu Sip Ar Rgo Mai 645 650 655

Гуз СпПу Сп Маї Зег Ма! Гув Спу Сіп Авр Гуз Маї Гуз Аїіа Сп Спи 660 665 670Guz SpPu Sp Mai Zeg Ma! Guv Spu Sip Avr Guz Mai Guz Aiia Sp Spi 660 665 670

Рго Маї Гуз Сіпу Рго Маї Зег ТАг Гуз Рго Сіу Зег Сув Рго Пе Пе 675 680 685Rgo Mai Guz Sipu Rgo Mai Zeg TAg Guz Rgo Siu Zeg Suv Rgo Pe Pe 675 680 685

Ї еи Пе Агу Суз Аа Меї І єи Авп Рго Рго Азп Агу Суз І єи І уз Авр 690 695 700I ey Pe Agu Suz Aa Mei I ey Avp Rgo Rgo Azp Agu Suz I ey I uz Avr 690 695 700

ТАг Авр Суз Рго Сту Пе ГГ уз Гуз Сув Суз Сім Спіу бег Сувз Сіу Меї 705 710 715 720TAg Avr Suz Rgo Stu Pe GG uz Guz Suv Suz Sim Spiu beg Suvz Siu Mei 705 710 715 720

Аа Суз Ре Маї Рго Сп 725 «2105» 30 «2115» 984 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ААТ-НБЗА «4005» 30Aa Suz Re Mai Rgo Sp 725 "2105" 30 "2115" 984 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-NBZA "4005" 30

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Ар Сп Авр Ні Рго ТНг РнНе Авп І уз Пе Тнг Рго Авп І еи АІа Си 20 25 ЗоAr Sp Avr Ni Rgo TNg RnNe Avp I uz Pe Tng Rgo Avp I ei AIa Sy 20 25 Zo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг бо 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia Ni Sip beg Ap 5eg TNg bo 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї /І єи 50 55 60 зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Meii /I eyy 50 55 60 zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg Ni Avr Sim Pe Gey SPy Spu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95 апа еи Гей Агу ТНг Гей Авп Сп Рго Авр 5ег Сп І еи Сп Ї ей 100 105 110Avp RNe Avp I ey Tng Spy Pe Rgo Spy Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95 apa ey Gay Agu TNg Gay Avp Sp Rgo Avr 5eg Sp I ey Sp I ey 100 105 110

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140 маї Азп РНе Сіу Авр Тниг Спи Спи Аїйа Гуз Гуз Сп Пе Авп Авр Туг 145 150 155 160TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey Zeg Spi Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ey Tug Ni 5eg Sy Aa Rne TNg 130 135 140 mai Azp RNe Siu Avr Tnyg Sleep Aiya Guz Guz Sp Pe Avp Avr Tug 145 150 155 160

Зо маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Z mai sp Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Сім Спіу Гуз І єи Сп Ні І ви Сі Авп Си І ви Тнг Ні Авр Пе Пе 260 265 270Sim Spiu Guz I eyy Sp No I you Si Aup Si I you Tng No Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи бо 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy bo 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 з10 315 з20 маї Тиг си Сім Айа Рго І єи Гуз І еи Зег І уз Аїа Маї Ніз І уз Аіа 325 330 335Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 z10 315 z20 mai Tig sy Sim Aya Rgo I eyy Guz I ey Zeg I uz Aia Mai Niz I uz Aia 325 330 335

Ма! Геи Тнг Пе Ар Спи Гуз Спу Тиг Сім Айїа Аа Стпу Аа Меї Рпе 340 345 350Ma! Gay Tng Pe Ar Sleep Guz Spu Tig Sim Aiia Aa Stpu Aa Mei Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго Меї 5ег Іе Рго Рго Сім Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365Ye ey Sleep Aa Pe Rgo Mei 5eg Ie Rgo Rgo Sim Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Сіпу Гуз Маї Маї Авп Рго ТАг Сп І уз Аіа 5ег Тиг Сіу Зег Азр 385 390 395 400Mei Sipu Guz Mai Mai Avp Rgo TAg Sp I uz Aia 5eg Tig Siu Zeg Azr 385 390 395 400

ЗоZo

Аа Ні І уз бег Сім Маї Аа Ні Агу Рне ГІ уз Авр І еи Спу Спи СПИ 405 до 415Aa Ni I uz beg Sim Mai Aa Ni Agu Rne GI uz Avr I ei Spu Sleep SPI 405 to 415

Абп Ре Гуз Аа І ви Маї І єи Пе Аа РНе Аїа Сіп Туг І ви Сп Сп 420 425 430Abp Re Guz Aa I vy Mai I eyy Pe Aa RNe Aia Sip Tug I vy Sp Sp 420 425 430

Суз Рго РНе Сі Азвр Ніз Маї Гуз І єи Ма! Азп Спи Ма! Тиг Спи Ре 435 440 445Suz Rgo RNe Si Azvr Niz Mai Guz I ey Ma! Sleep Ma! Tig Spi Re 435 440 445

Аа Гуз Тиг Суз Маї Аа Авр Сіи Бег Аа Сім Авп Суз Авр Гуз Зег 450 455 460Aa Guz Tig Suz Mai Aa Avr Siy Beg Aa Sim Avp Suz Avr Guz Zeg 450 455 460

І еи Ні Тиг Гей РНе Сіу Ар Гуз І еи Суз ТАг Маї Аа ТНг Геи Ага 465 470 475 480I ey No Tig Gay RNe Siu Ar Guz I ey Suz TAg Mai Aa TNg Gay Aha 465 470 475 480

Сім ТАг Туг Спу Спи Меї АїІа Авр Суз Суз Аа І уз Сп Сім Рго СПи 485 490 495Sim TAg Tug Spu Spi Mei AiIa Avr Suz Suz Aa I uz Sp Sim Rgo SPy 485 490 495

Агу Авп Си Суз РНе Геи ап Нів Гуз Авр Авр Авп Рго Авп І єи Рго 500 505 510Agu Avp Si Suz RNe Gey ap Niv Guz Avr Avr Avp Rgo Avp I ey Rgo 500 505 510

Ага І єи Маї Агу Рго Сііи Маї Азр Маї Меї Суз ТНг Аїа РНе Нів Азр бо 515 520 525Aha I ey Mai Agu Rgo Siii Mai Azr Mai Mei Suz TNg Aia RNe Niv Azr bo 515 520 525

Азп Спи Спи Тк Ре Г еи Гуз Гуз ТугІ єи Туг Си Пе Аїа Агу Агд 530 535 540Azp Sleep Sleep Tk Re G ey Guz Guz TugI ewy Tug Si Pe Aia Agu Agd 530 535 540

Ні Рго Туг Рне Туг Аа Рго Си І ви Гей РНе Рне Аа Гуз Аго Туг 545 550 555 560No Rgo Tug Rne Tug Aa Rgo Si And you Gay Rne Rne Aa Guz Ago Tug 545 550 555 560

Гуз АІа Аіа Ре Тниг Спи Суз Суз Сп Аа Аа Авр Гуз Аа Аіа Су 565 570 575Guz AIa Aia Re Tnyg Sleep Suz Suz Sp Aa Aa Avr Guz Aa Aia Su 565 570 575

Гец єи Рго Гуз І єи Авр Сі І еи Агу Авр Спи Спу Гуз Аа 5ег Зег 580 585 590Gets ey Rgo Guz I ey Avr Si I ey Agu Avr Spi Spu Guz Aa 5eg Zeg 580 585 590

Аа І уз Сіп Аг Гей Гуз Суз Аа 5ег І єи Сп Гуз Рне Сіу Сім Агу 595 600 605Aa I uz Sip Ag Gay Guz Suz Aa 5eg I eyy Sp Guz Rne Siu Sim Agu 595 600 605

Аа РНе Гуз Аа Тр Аа Маї Ага Аго І єи 5ег Сп Ага Ре Рго Гуз 610 615 620Aa RNe Guz Aa Tr Aa Mai Aga Ago I eyy 5eg Sp Aga Re Rgo Guz 610 615 620

Аа Сіи РНе Аїа Сім Маї Зег Гуз І єи Ма! Тпг Авр Геи ТНг Гуз Маї 625 630 635 640Aa Siy RNe Aia Sim Mai Zeg Guz And Yey Ma! Tpg Avr Gei TNg Guz Mai 625 630 635 640

ЗоZo

Нів Тиг Сім Суз Суз Ні Спу Авр І ей Ї еи СП Сув Аа Авр А5р Аг 645 650 655Niv Tig Seven Suz Suz No Spu Avr I ey Y ei SP Suv Aa Avr A5r Ag 645 650 655

Аа Авр / єм Аа Гуз Туг Пе Сув Спи Авп Сп Авр 5ег Пе 5ег 5ег 660 665 670Aa Avr / em Aa Guz Tug Pe Suv Sleep Avp Sp Avr 5eg Pe 5eg 5eg 660 665 670

Гуз І єи Гуз Спи Сув Суз Сім Гуз Рго І єи І єи Сім І ув бег Ніз Суб 675 680 685Guz I eyy Guz Sleep Suv Suz Seven Guz Rgo I eyy eyy Seven I uv beg Niz Sat 675 680 685

Пе Аа Сіи Маї Спи Авп Авр Сти Меї Рго Аїйа Азр І єм Рго 5ег І ей 690 695 700Pe Aa Siy Mai Spi Avp Avr Sty Mei Rgo Aiya Azr I em Rgo 5eg I ey 690 695 700

Аа АІа Азр РНе Маї Сім 5ег І уз Авр Маї Суз І уз Авп Туг Аа Спи 705 710 715 720Aa AIa Azr RNe Mai Sim 5eg I uz Avr Mai Suz I uz Avp Tug Aa Sleep 705 710 715 720

Аа Гуз Ар Маї РНе І єи Спу Меї Рне Г єи Туг Спи Туг Аіа Ага Ага 725 730 735Aa Guz Ar Mai Rne I ey Spu Mei Rne G eyy Tug Sleep Tug Aia Aha Aha 725 730 735

Ні Рго Азвр Туг 5ег Маї Ма! І еи Г еи І еи Ага Геи Айва Гуз Тнг Туг 740 745 750No Rgo Azvr Tug 5eg Mai Ma! I ey G ey I ey Aga Gey Quince Guz Tng Tug 740 745 750

Сім ТАг ТНг І єи Спи Гуз Суз Суз Аа Аа Аа Авр Рго Ніз Спи Суз бо 755 760 765Sim TAg TNg I eyy Sleep Guz Suz Suz Aa Aa Aa Avr Rgo Niz Sleep Suz bo 755 760 765

Туг Авіа Гуз Маї Рпе Ар Сі РнНе Гуз Рго ГІ еи Ма! Спи Спи Рго Сп 770 775 780Tug Avia Guz Mai Rpe Ar Si RnNe Guz Rgo GI ey Ma! Sleep Sleep Rgo Sp 770 775 780

Авп Ге Пе Гуз Сіп Авп Суз Спи ГГ еи Рпе Сім Сп Гей Спту Спи Туг 785 790 795 800Avp Ge Pe Guz Sip Avp Suz Sleep GG ey Rpe Sim Sp Gay Sptu Sleep Tug 785 790 795 800

Гуз Рпе ап Авп Аа І єи Геи Маї Аго Туг ТНг Гуз Гуз Маї Рго Сп 805 810 815Guz Rpe ap Avp Aa I ey Gay Mai Ago Tug TNg Guz Guz Mai Rgo Sp 805 810 815

Маї Зег Тиг Ріо ТНг І єи Маї Сіи Маї Зег Агу Авп ГГ еи Су Гуз Маї 820 825 830Mai Zeg Tig Rio TNg I ey Mai Siy Mai Zeg Agu Avp GG ei Su Guz Mai 820 825 830

Спу бег Гуз Суз Суз І уз Ні Рго Сі Аа І уз Агу Меї Рго Суз Аа 835 840 845 сій Авр ТугГ еи 5ег Маї Ма! І еи Авп ап І єи Суз Маї І єи Ні Спи 850 855 860Spu beg Guz Suz Suz I uz Ni Rgo Si Aa I uz Agu Mei Rgo Suz Aa 835 840 845 siy Avr TugG ei 5eg Mai Ma! I ey Avp ap I ey Suz Mai I ey No Sleep 850 855 860

Гуз Тнг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Сувз Суз ТАиг Спи Зег І еи 865 870 875 880Guz Tng Rgo Mai Zeg Azr Ago Mai Tig Guz Suvz Suz TAig Spi Zeg I ey 865 870 875 880

Зо маї Азп Агу Ага Рго Суз РНе 5ег Аїа І єи Спи Ма! Азр Спи ТНк Тут 885 890 895 маї Рго Гуз Спи РНе Авп Аїа Сіи Тиг РНе ТАг Рне Ніз Аа Авр Іе 900 905 910Zo mai Azp Agu Aga Rgo Suz RNe 5eg Aia I eyy Sleep Ma! Azr Sleep TNk Tut 885 890 895 Mai Rgo Guz Sleep RNe Avp Aia Siy Tig RNe TAg Rne Niz Aa Avr Ie 900 905 910

Сув5 ТигГеи Зег Спи Гув СтПи Ага Сп Пе Гуз Гуз С1п ТНг Айва І єи 915 920 925 маї Сіи Геи мМаї Гуз Ніз Гуз Рго Гуз Аа Тпг Гу Спи Сіп Гей Гув 930 935 940Suv5 TigGay Zeg Sleep Guv StPy Aga Sp Pe Guz Guz S1p TNg Quince I eyy 915 920 925 mai Siy Gey mmai Guz Niz Guz Rgo Guz Aa Tpg Gu Si Sip Gay Guv 930 935 940

АІа Ма! Меї Азр Азр Рнє Аїа Аа Рне Маї Сіи І уз Суз Суз І уз Аа 945 950 955 960Aia Ma! Mei Azr Azr Rne Aia Aa Rne Mai Siy I uz Suz Suz I uz Aa 945 950 955 960

Ар Азр Гуз Сіи ТАиг Суз Рне Аа Спи Спи Су І уз ГІ уз І єи Маї АІа 965 970 975Ar Azr Guz Siy TAig Suz Rne Aa Sleep Sleep Su I uz GI uz I ey Mai AIa 965 970 975

Аа бег Сіп Аа Аа І єи Су І єи 980 «2105 31 60 0о«2115» 595Aa beg Sip Aa Aa I eyy Su I eyy 980 «2105 31 60 0о«2115» 595

«212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «б23» ААТ-домен З НБА «4005 31"212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "b23" AAT-domain From NBA "4005 31

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 101 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 101 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia No Sip beg Up 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 60 зЗегеиіу Аг Гуз Аа Ар Тиг Ні Авр Сім Пе Гей Спи Спу І ей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! yes 50 55 60 zZegeiiu Ag Guz Aa Ar Tig Ni Avr Sim Pe Gay Sleep Spu I ey 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ei Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

З5C5

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey Zeg Sleep Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I eiy Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Сіу Авр Тниг Сім Спи Аа Гуз Гуз Сп Пе Азп Авр Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Mai Avp RNe Siu Avr Tnyg Sim Spa Aa Guz Guz Sp Pe Azp Avr Tug 145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Спіи Сім Авр Рпе 195 200 205 60Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Spii Sim Avr Rpe 195 200 205 60

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220 ау Меї РНе Авп ЇІе Сп Ні Суз Гуз ГІ уз І еи бег Зег Тр Ма! І еи 225 230 235 240Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220 au Mei RNe Avp YiIe Sp Ni Suz Guz GI uz I ey beg Zeg Tr Ma! And hey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І ви Си Авп Спи Гей Те Ніз Авр Іе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv And you Si Avp Sleep Gay Te Niz Avr Ie Pe 260 265 270

Тиг Гуз Ре І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Айа з5ег І єи Нів І єи 275 280 285Tig Guz Re I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aya z5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тнг Туг Авр І єи Гуз 5ег Маї Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tng Tug Avr I eyy Guz 5eg Mai Gey Spu 290 295 00

СіІп єи Сіу Пе Тнг Гуз Маї Рне 5ег Азп Су Аа Авр І єи Зег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи ГІ уз І єи 5ег І уз Айва Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Стпу Аа Меї Рпе 340 345 350SiIp ey Siu Pe Tng Guz Mai Rne 5eg Azp Su Aa Avr I ey Zeg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I ey GI uz I eyy 5eg I uz Aiva Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gei Ti Pe Ar Sty Guv Stu Tig Seven Aa Aa Stpu Aa Mei Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго Меї ет" Іе Рго Рго Сім Ма! Гу РНе Авп Гуз 355 360 365Ее ей Сп Aa Pe Rgo Mei et" Ie Rgo Rgo Sim Ma! Gu RNe Avp Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Спу Гуз Маї Маї Авп Рго Тнг ап Гуз Аа бег Тиг Спу Зег Си 385 390 395 400Mei Spu Guz Mai Mai Avp Rgo Tng ap Guz Aa beg Tig Spu Zeg Si 385 390 395 400

Сім Рго Сп Авп І єи Пе Гуз Сип Азп Суз Сі Гей Ріє Спи Сп Ї ей 405 до 415Sim Rgo Sp Avp I ey Pe Guz Sip Azp Suz Si Gay Rie Spe Sp Y ey 405 to 415

Спіу Спи Тукг Гуз Рне Сп Авп Аа І єи І єи Маї Аку Туг ТНг Гуз Гув 420 425 430 маї Рго Сіп Маї Зег Тнг Рго ТНг Гей Маї Сім Ма! бег Агу Авп І ви 435 440 445 боSpiu Sleep Tukg Guz Rne Sp Avp Aa I yey I yey Mai Aku Tug TNg Guz Guv 420 425 430 mai Rgo Sip Mai Zeg Tng Rgo TNg Hey Mai Sim Ma! beg Agu Avp And you 435 440 445 bo

Спу Гуз Маї Спу бБег І уз Суз Сувз І уз Ні Рго Сі Аа І уз Агу Меї 450 455 460Spu Guz Mai Spu bBeg I uz Suz Suvz I uz Ni Rgo Si Aa I uz Agu Mei 450 455 460

Рго Суз Аа Сіи Авр Туг І еи 5ег Маї Ма! І єи Авп Сп І єи Суз Маї 465 470 475 480Rgo Suz Aa Siy Avr Tug I ey 5eg Mai Ma! I ey Aup Sp I ey Suz Mai 465 470 475 480

І еи Ніз Спи Гуз Тнг Рго Маї Зег Азр Агу Маї Тиг Гуз Сувз Сув ТНг 485 490 495I ey Niz Sleep Guz Tng Rgo Mai Zeg Azr Agu Mai Tig Guz Suvz Suv TNg 485 490 495

Сіи Зег І еи Маї Авп Агу Агу Рго Суз РНе 5ег Аїа І єи Спи Маї Авр 500 505 510Siy Zeg I ey Mai Avp Agu Agu Rgo Suz RNe 5eg Aia I ey Spy Mai Avr 500 505 510

Сім ТНг Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Спи Ти Рпе Тнг РнНе Ніб 515 520 525Sim TNg Tug Mai Rgo Guz Sim Rpe Avp Aa Sleep Ty Rpe Tng RnNe Nib 515 520 525

Аа Авр Пе Суз ТНг І єи бег Си Гуз СПш Агу Сп Пе ГГ ув Гуз Сп 530 535 540Aa Avr Pe Suz TNg I eyy beg Si Guz SPsh Agu Sp Pe GG uv Guz Sp 530 535 540

ТАг Ага І єи Маї Сі І єи Маї І ув Нів І уз Рго І уз Аа ТНг І уз Си 545 550 555 560TAg Aga I ey Mai Si I ey Mai I uv Niv I uz Rgo I uz Aa TNg I uz Sy 545 550 555 560

Сіп Ї еи Гуз Аа Ма! Меї Ар Ар Ре Аїа Аїа РНе Маї Сі Г ув Суб 565 570 575Sip Yi ey Guz Aa Ma! Mei Ar Ar Re Aia Aia RNe Mai Si G uv Sat 565 570 575

Суз І уз АІа Авр Авр І уз СПИ Тиг Сув РНе Аа Спи Спи Спу Гуз І ув 580 585 590Suz I uz AIa Avr Avr I uz SPI Tig Suv RNe Aa Sleep Sleep Spu Guz I uv 580 585 590

Ї еи Маї Аа 595 -2105 32 «2115» 25 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» варіант послідовності петлі реактивного сайту «-4005 32Y ey Mai Aa 595 -2105 32 "2115" 25 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" reactive site loop sequence variant "-4005 32

Сіу Тиг Си Айва Аа Су Аа Ст РНе Геи Сім Аа Пе Рго Геи Зег 1 5 10 15Siu Tig Sy Quince Aa Su Aa St RNe Gay Sim Aa Pe Rgo Gay Zeg 1 5 10 15

Пе Рго Рго Спи Маї Гуз Рпе Авп Гуз 20 25 «2105» ЗЗ3 60 «2115» 25Pe Rgo Rgo Spi Mai Guz Rpe Avp Guz 20 25 "2105" ZZ3 60 "2115" 25

«212» БІЛОК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» варіант послідовності петлі реактивного сайту «4005» ЗЗ3"212" PROTEIN -213" Stretching sequence "220" "223" reactive site loop sequence variant "4005" ЗЗ3

Сіу Тиг Си Аа Аа Су Аа Геи Рпє І єи Сти Аа Іе Рго І єи Зег 1 5 10 15Siu Tig Sy Aa Aa Su Aa Gey Rpye I eyy Sty Aa Ie Rgo I eyy Zeg 1 5 10 15

Пе Ро Рго Сі Маї Гуз Рне Авп І уз 20 25 «2105» 34 «2115» 394 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ААТ-ММ-ЕЇ. пептид «4005 34Pe Ro Rgo Si Mai Guz Rne Avp I uz 20 25 "2105" 34 "2115" 394 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-MM-EI. peptide "4005 34

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аа Аа Сп Гуз ТАиг Ар ТНг Зег Нів Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aa Aa Sp Guz TAig Ar TNg Zeg Niv Niv 1 5 10 15

ЗоZo

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сп І єи Аа Нів Сіп бег Ап 5ег ТНг 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sp I eyy Aa Niv Sip beg Ap 5eg TNg 35 40 45

Ап Пе Ріє РНе 5ег Рго Маї 5ег Пе Аа Тнг Аа Рне Аа Меї І еи 50 55 бо зЗегіІ ей Спу ТНг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе І ви СПи СпПу Гей 65 70 75 80Ap Pe Riye RNe 5eg Rgo Mai 5eg Pe Aa Tng Aa Rne Aa Meii I ey 50 55 bo zZegiI ey Spu TNg Guz Aa Avr TNg Ni Avr Sim Pe I vy SPy SpPu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ei Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95

Сіп Сім Гей ГГ еи Агу Тпг І ви Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Sim Gay GG ei Agu Tpg I vy Avp Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp Y ei 100 105 110

ТА ТАг сту Авп Су Г еи Ре Геи Зег Спи С1пу І еи Гуз І еи Маї А5р 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг бо 130 135 140TA TAG stu Avp Su G ey Re Gey Zeg Spi S1pu I ey Guz I ey Mai A5r 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ei Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg bo 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Mai Avp RNe Su Avr Tng Spi Si Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug 145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

ЗоZo

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

ТАг Гуз Рпе Геи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Аа зе" І єи Нів І єи 275 280 285Tag Guz Rpe Gays Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aa ze" I yey Niv I yey 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 з10 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув Спіу Тиг Сім Аа Аїа Сіпу Аа Сіи Ре 340 345 350Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 z10 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gey Ti Pe Ar Sty Guv Spiu Tig Sim Aa Aia Sipu Aa Siy Re 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І єи Рне бо 370 375 380Rgo RNe My RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey Rne bo 370 375 380

Меї Су І уз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп ГГ уз 385 390 «2105» 35 «2115 394 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ААТ-ММ-ЇЇ. пептид «4005» 35Mei Soo and Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip GG uz 385 390 "2105" 35 "2115 394 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-MM-YII. peptide "4005" 35

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

Рпє Аїа Рне з5ег Геи Туг Ага ап І еи Аа Нів Сіп Бег Авп 5ег ТНг 35 40 45Rpye Aia Rne z5eg Gey Tug Aga ap I ey Aa Niv Sip Beg Avp 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 60 зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! ей 50 55 60 zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg No Avr Sim Pe Gays SPy Spu Gay 65 70 75 80

З5C5

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ei Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

ТА ТАг сту Авп Су Г еи Ре Геи Зег Спи С1пу І еи Гуз І еи Маї А5р 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140TA TAG stu Avp Su G ey Re Gey Zeg Spi S1pu I ey Guz I ey Mai A5r 115 120 125 uz Rne Gay Sy Avr Mai Guz I uz I ey Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175 60Mai Avp RNe Su Avr Tng Spi Si Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug 145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175 60

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гув Тр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Азвр Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guv Tr Sy Aga Rgo Re Sim Mai Guz Azvr Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Авр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Avr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

ТАг Гуз Рнеє І єи Спи Авп Сім Авр Ага Агу 5ег Аа 5ег І ей Нів І еи 275 280 285Tag Guz Rneee I eyy Sleep Avp Sim Avr Aga Agu 5eg Aa 5eg I ey Niv I ey 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Авр І єи бЗег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Спи Аа Аа Сіу Аїа Геи Рпе 340 345 350Sp Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Avr I eyy bZeg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv STu Tig Sleep Aa Aa Siu Aia Gay Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи С1іп Авп ТНг Гуз 5ег Рго І єи Рне 370 375 380Rgo RNe Mai Rne I ey My Pe Sleep S1ip Avp TNg Guz 5eg Rgo I ey Rne 370 375 380

Меї Су І уз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп ГГ уз 385 390 «2105» 36 «2115» 626 «212» БІЛОК бо 213» Штучна послідовністьMei Soo and Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip GG uz 385 390 "2105" 36 "2115" 626 "212" BILOK bo 213" Artificial sequence

«223» Злитий білок ААТ-ММ-І І -пЕс1 «-4005 36"223" Fusion protein AAT-MM-I I -pEs1 "-4005 36

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

Рпє Аїа Рне з5ег Геи Туг Ага ап І еи Аа Нів Сіп Бег Авп 5ег ТНг 35 40 45Rpye Aia Rne z5eg Gey Tug Aga ap I ey Aa Niv Sip Beg Avp 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 бо зЗегІ ей Спіу ТНг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сіи Пе І еи СПи СпПу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! ей 50 55 bo zZegI ey Spiu TNg Guz Aa Avr TNg Ni Avr Siy Pe I ei SPy SpPu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа Сп Пе Нів Сіи Сіу Рне 85 90 95Avp RNe Avp I ey Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa Sp Pe Niv Siy Siu Rne 85 90 95

ЗоZo

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110Sip Siy Gay I ei Agu Tpg I ei Aup Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110

ТАг ТАг сту Авп Су Геи Ре ГГ еи Зег Спи С1пу І еи Гуз І ви Маї Авр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140TAg TAg stu Avp Su Gei Re GG ei Zeg Sleep S1pu I ei Guz I vy Mai Avr 115 120 125 uz Rne Gei Si Avr Mai Guz I uz I ei Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Саіу Авр Тнг Спи Сти Аа Гуз Гуз Сіп Пе Авп Авр Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Mai Avp Rne Saiu Avr Tng Spi Sty Aa Guz Guz Sip Pe Avp Avr Tug 145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Рпє Аїа ГГ еи Маї Авп Тут Пе Рпе РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rpe Aia GG ei Mai Avp Tut Pe Rpe Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Ма! Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Агу ГІ єи бо 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Ma! Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Agu GI ey bo 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І єи Спу Авп Аа Тнг Аа Іе Рне Рне І єи Рго А5р 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tng Aa Ie Rne Rne I ey Rgo A5r 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

ТАг Гуз Рнеє І єи Спи Авп Сім Авр Ага Агу 5ег Аа 5ег І єи Нів І єи 275 280 285TAg Guz Rneee I eyy Sleep Avp Sim Avr Aga Agu 5eg Aa 5eg I eyy Niv I eyy 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335

Зо маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув СТу Тиг Сім Аа Аа Сіу Аа І еи Рпе 340 345 350Zo mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv Stu Tig Sim Aa Aa Siu Aa I ey Rpe 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Су Гуз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп Гуз Спи Рго І ув бег Суз Авзр 385 390 395 400Mei Su Guz Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip Guz Sleep Rgo I uv beg Suz Avzr 385 390 395 400

Гуз Тниг Ні Тниг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сі Геи Геи СПу Спу 405 до 415Guz Tnyg No Tnyg Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Si Gay Gay SPu Spu 405 to 415

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І єи Мей Пе 420 425 430Go run Ma! Rne Gays Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNig I ey Mei Pe 420 425 430

ЗБег Ага Тниг Рго Спи Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Ніб Си 435 440 445ZBeg Aha Tnyg Rgo Sleep Ma! Tig Suz Mai Mai Mai Ar Mai 5eg Nib Si 435 440 445

Азр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів бо 450 455 460Azr Rgo Siy Mai Guz Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Stu Mai Spi Mai Niv bo 450 455 460

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 465 470 475 480 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп ау І ув 485 490 495Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Seven Sleep Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 465 470 475 480 Mai Mai Zeg Ma! Hey Tng Mai I yey Niz Sip Avr Tr I yey Azp au I uv 485 490 495

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп ГГ уз Аа І єм Рго Аїйа Рго Пе Спи 500 505 510Sim Tug Guz Suz Guz Mai 5eg Avp GG uz Aa I em Rgo Aiia Rgo Pe Sleep 500 505 510

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг 515 520 525Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai Tug 515 520 525

ТигГеи Рго Рго 5ег Ага Ар Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 530 535 540TygGey Rgo Rgo 5eg Aga Ar Sy I ey TNg Guz Avp ap Mai 5eg I you 530 535 540

ТАг Суз І єи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Ттр 545 550 555 560Tag Suz and Yey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 5eg Azr Ie Aa Ma! Sleep Ttr 545 550 555 560

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 565 570 575Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo Mai 565 570 575

ЗоZo

Ї еи Авр 5ег Авр Спу 5ег Ре Ре І єи Туг Зег Гуз І еи Тнг Ма! А5р 580 585 590Ye ey Avr 5eg Avr Spu 5eg Re Re I ey Tugh Zeg Guz I ey Tng Ma! A5r 580 585 590

Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сп Сіу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніб 595 600 605Guz Zeg Aga Tgr SiIp Sp Siu Azp Mai Rne 5eg Suz 5eg Ma! Mei Nib 595 600 605

Сім Аїйа І єм Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег І єи Зег І єи Зег Рго 610 615 620Sim Aiya I em Ni Avp Ni Tug Tig Sp Guz Zeg I eyy Zeg I eyy Zeg Rgo 610 615 620

Сіу Гуз 625 «2105» 37 «2115 107 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» 02Е7-МК легкого ланцюга «4005» 37Sioux Goose 625 "2105" 37 "2115 107 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" 02E7-MK light chain "4005" 37

Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15 60Azr Pe Sp Mei TAg Sp Zeg Rgo Zeg Zeg And you Zeg Aa Zeg Ma! Spu 1 5 10 15 60

Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа Зег Сп Спу Пе Агу Авп Туг 20 25 ЗоAzr Ag Mai Tng Pe Tng Suz Agu Aa Zeg Sp Spu Pe Agu Avp Tug 20 25 Zo

Геи Ага Тір Туг СіІп Сіп Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи Г єи Пе 35 40 45Gay Aga Tir Tug SiIp Sip Guz Rgo Siu Guz Aa Rgo Guz I ey G eyy Pe 35 40 45

Туг АІа Аа 5ег ТНг І єи Сп бег Спу Маї Рго Зег Ага РНе 5ег Спу 50 55 бо зЗег Сіу Зег Сіу Тит Азр Ре ТНг ГГ еи Тнг Пе 5ег Зег І еи Сп Рго 65 70 75 80Tug AIa Aa 5eg TNg I eyy Sp beg Spu Mai Rgo Zeg Aga RNe 5eg Spu 50 55 bo zZeg Siu Zeg Siu Tit Azr Re TNg GG ei Tng Pe 5eg Zeg I ey Sp Rgo 65 70 75 80

Сім Авр Маї АІа ТАг Туг Туг Суз СіІп Агу Туг Авп Ага Аїа Рго Туг 85 90 95Sim Avr Mai AIa TAg Tug Tug Suz SiIp Agu Tug Avp Aga Aia Rgo Tug 85 90 95

Тиг Ре Су Сіп Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 «2105» 38 «-2115 106 «212» БІЛОК -213» Штгтучна послідовністьTig Re Su Sip Spu Tig Guz Mai Spi Pe Guv 100 105 "2105" 38 "-2115 106 "212" PROTEIN -213" Sequence sequence

Зо «220» «223» константна область антитіла «-4005» 38From "220" "223" constant region of antibody "-4005" 38

Агу Тпг Маї Айва Аа Рго 5ег Маї РНе Іе РНе Рго Рго 5ег Азр Си 1 5 10 15Agu Tpg May Quince Aa Rgo 5eg May RNe Ie Rne Rgo Rgo 5eg Azr Sy 1 5 10 15

Сіп Гей Гу5 Зег Спіу Тниг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Г еи Авп Авп Ре 20 25 ЗоSip Gay Gu5 Zeg Spiu Tnyg Aa 5eg Mai Ma! Suz I ey G ey Avp Avp Re 20 25 Zo

Туг Рго Ага Си Аїа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа ГІ ви Сп 35 40 45 зЗег Сіу Азп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Сіи Сп Авр 5ег І уз Авр 5ег 60 50Tug Rgo Aga Sy Aia Guz Mai Sip Tgr Guz Mai Avr Avp Aa GI you Sp 35 40 45 zZeg Siu Azp beg Sp Spi beg Ma! Tig Siy Sp Avr 5eg I uz Avr 5eg 60 50

ТАг Туг ЗегІ єи бег бег ТНг І єи ТНг І єи Зег Гуз Аа Авр Туг См 65 70 75 80 55 І уз Ніз Гуз Маї Туг АІа Суз Сіи Маї Тнг Нів Сіп СПУ Ї еи бег Бег 85 90 95TAg Tug ZegI eyy beg beg TNg I eyy TNg I eyy Zeg Guz Aa Avr Tug Sm 65 70 75 80 55 I uz Niz Guz Mai Tug AIa Suz Siy Mai Tng Niv Sip SPU Yi ey beg Beg 85 90 95

Рго Маї Тит Гуз бег Рне Авп Агу Спу Спи бо 100 105Rgo Mai Tit Guz beg Rne Avp Agu Spu Spy bo 100 105

«2105» 39 «2115 116 00«212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» 02Е7-МН важкого ланцюга «4005» 39"2105" 39 "2115 116 00"212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" 02E7-MN heavy chain "4005" 39

Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Спу Сіу Спу Геи Маї Сіп Рго Спу Агд 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи б5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе ТАг Рне Азр Азр ТугSeven Ma! Sip Hey Ma! Sleep Zeg Spu Siu Spu Gei Mai Sip Rgo Spu Agd 1 5 10 15 zeg And you Ago I ey b5eg Suz Aa Aa 5eg Siu Rpe TAg Rne Azr Azr Tug

Зо 20From the 20

Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 25 Зег Аа Пе ТНг Тгр Авп 5ег Сту Нів Пе Азвр Туг Аа Авр 5ег Маї 60Aa Mei Niz Tgtr Mai Ag Sp Aia Rgo Stpu Guz Spu Gei Sim Tgr Mai 25 Zeg Aa Pe TNg Tgr Avp 5eg Stu Niv Pe Azvr Tug Aa Avr 5eg Mai 60

Сіи Спу Агу Рне ТиНг Пе Зег Агу Авр Авп Аа Гуз Авп з5ег І ви Туг зо 65 70 75 80Siy Spu Agu Rne TyNg Pe Zeg Agu Avr Avp Aa Guz Avp z5eg And you Tug zo 65 70 75 80

Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95 35Y ey Sp Mei Avp 5eg And you Agu Aa Siy Avr TNg Aa Mai Tug Tug Suz 85 90 95 35

Аа І уз Ма! бЗег Туг І єи 5ег ТНг Аа бег 5ег І єи Азвр Туг Ттр Су 100 105 110 40Ah, and with Ma! bZeg Tug I eyy 5eg TNg Aa beg 5eg I eyy Azvr Tug Ttr Su 100 105 110 40

Сіп Спу ТАг і є 115 45 -2105» 40 «-2115 335 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність 50 «220» «223» константна область антитіла «4005» 40 55 маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго І єи 1 5 10 15Sip Spu TAg and is 115 45 -2105" 40 "-2115 335 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence 50 "220" "223" constant region of antibody "4005" 40 55 Mai Tng Mai Zeg Zeg Aa 5eg TNg I uz Spu Rgo 5eg Mai RNe Rgo I eyy 1 5 10 15

Аа Рго 5ег 5ег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг Аа Аа І еи Спіу Суз бо 20 25 ЗоAa Rgo 5eg 5eg I uz Zeg Tig Zeg Siu Spu TNg Aa Aa I ey Spiu Suz bo 20 25 Zo

Ї еи Маї Гу Авр Туг Рне Рго Спи Рго Маї Тнг Ма! Зег Тгтр Авп 5Зег 35 40 45Yi ei Mai Gu Avr Tug Rne Rgo Sleep Rgo Mai Tng Ma! Zeg Tgtr Avp 5Zeg 35 40 45

Сіу Аа Геи Тпг Зег Спу Ма! Ні Тнг Ріє Рго Аїа Маї І єи Сіп Зег 50 55 60 зЗег Сіу І єи Туг Зег І еи Зег Зег Маї Ма! Тиг Маї Рго 5ег Зег Зег 65 70 75 80Siu Aa Gay Tpg Zeg Spu Ma! No Tng Rie Rgo Aia Mai I yey Sip Zeg 50 55 60 zZeg Siu I yey Tug Zeg I ey Zeg Zeg Mai Ma! Tig Mai Rgo 5eg Zeg Zeg 65 70 75 80

Їеи Спу Тнг Сп Тнг Туг Пе Су Авп Маї Авп Нів Гуз Рго бег Авп 85 90 95Yey Spu Tng Sp Tng Tug Pe Su Avp Mai Avp Niv Guz Rgo beg Avp 85 90 95

Тпиг Гуз Маї Авр І уз Гуз Маї Сім Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Ти Ніб 100 105 110Tpyg Guz Mai Avr I uz Guz Mai Sim Rgo Guz Zeg Suz Avr Guz Ti Nib 100 105 110

Тниг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сім І еи І еи СПу Спу Рго Зег Маї 115 120 125Tnyg Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aia Rgo Sim I ey I ey SPu Spu Rgo Zeg Mai 115 120 125

Рпє ГГ еи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг ГГ еи Меї Пе 5ег Ага ТНг 130 135 140Rpye GG ei RnNe Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg GG ei Mei Pe 5eg Aha TNg 130 135 140

ЗоZo

Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Ніз Сіи Авр Рго Сіи 145 150 155 160Rgo Siya Ma! Tng Suz Mai Mai Mai Ar Mai 5eg Niz Sii Avr Rgo Sii 145 150 155 160

Маї Гуз РНе Авп Тр Туг Маї Авр Сіу Маї Сім Маї Нів Авп Аа ГГ уз 165 170 175Mai Guz RNe Avp Tr Tug Mai Avr Siu Mai Sim Mai Niv Avp Aa GG uz 165 170 175

Тиг Гуз Рго Агу Сім Спи Сп Туг Азп Зег ТАг Туг Агу Маї Ма! Зег 180 185 190Tig Guz Rgo Agu Sim Sleep Sp Tug Azp Zeg TAg Tug Agu Mai Ma! Zeg 180 185 190

Ма! І еи Тнг Маї І єи Ніз Сп Авр Тр І єи Авп Су І уз Спи Ту Гуз 195 200 205Ma! I ey Tng Mai I ey Niz Sp Avr Tr I ey Avp Su I uz Sp Tu Guz 195 200 205

Суз І уз Ма! Зег Авп І уз АїПа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гув Тнк Пе 210 215 220 зег І уз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго Сп Маї Туг Тнг І єи Рго 225 230 235 240Suz I uz Ma! Zeg Avp I uz AiPa I eyy Rgo Aa Rgo Pe Sleep Guv Tnk Pe 210 215 220 zeg I uz AIa Guz Spu Sp Rgo Agu Sleep Rgo Sp Mai Tug Tng I eyy Rgo 225 230 235 240

Рго 5ег Агу Авр Си І єи ТАг Гуз Авп Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз І єи 245 250 255 маї Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авп бо 260 265 270Rgo 5eg Agu Avr Si I eyy TAg Guz Avp Sp Mai 5eg I eyy Tig Suz I eyy 245 250 255 mai Guz Spu RNe Tug Rgo Zeg Azr Ie Aa Mai Sleep Tgtr Sleep Zeg Avp bo 260 265 270

Сіу Сп Рго Сіи Авп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго Маї Г еи Авр 5ег 275 280 285Siu Sp Rgo Siy Avp Avp Tug Guz TNg TAg Rgo Rgo Mai Gei Avr 5eg 275 280 285

Азр Стпу 5ег Рпе Ре Г еи Туг 5ег Гуз І єи ТНиг Маї Авр Гуз 5ег Ага 290 295 00Azr Stpu 5eg Rpe Re G ey Tug 5eg Guz I ey TNyg Mai Avr Guz 5eg Aga 290 295 00

Тр Сп Сп Стпу Авп Маї РНе 5ег Сув Зег Маї Меї Ні Сім Аа Гей 305 з10 315 з20Tr Sp Sp Stpu Avp Mai RNe 5eg Suv Zeg Mai Mei No Sim Aa Gay 305 of 10 315 of 20

Нів Авп Ні Туг ТНг СіІп Гуз 5ег І еи Зег І ви Зег Рго Су Гув 325 330 335 «2105 А «2115 235 «212» БІЛОК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» ТМЕВ2-позаклітинний домен «4005 А1Niv Avp No Tug TNg SiIp Guz 5eg I ei Zeg I vy Zeg Rgo Su Guv 325 330 335 "2105 A "2115 235 "212" PROTEIN -213" Shttuk sequence "220" "223" TMEV2-extracellular domain "4005 A1

Ї еи Рго Аа Сп Маї Аа Рпе Тнг Рго Туг Аа Рго Си Рго Сіу Зег 1 5 10 15Y ey Rgo Aa Sp Mai Aa Rpe Tng Rgo Tug Aa Rgo Si Rgo Siu Zeg 1 5 10 15

Тпиг Суз Ага Гей Аго Си Туг Туг Авр Сп ТНиг Авіа Сп Меї Суз Сув 20 25 зоTpyg Suz Aga Gay Ago Si Tug Tug Avr Sp TNig Avia Sp Mei Suz Suv 20 25 zo

З5 зЗег Гуз Суз Зег Рго Сіу Сп Нів Аа Гуз Ма! Рпе Суз Тнг Гу ТНг 40 зЗег Авр ТНг Маї Суз Авр бег Су Си Авр Зег ТНг Туг Тиг Сп І єи 60 45 Тр Авп Тгр Маї Рго Си Суз І єи бег Суз Сіу Зег Ага Суз бег 5ег 65 70 75 80Z5 zZeg Guz Suz Zeg Rgo Siu Sp Niv Aa Guz Ma! Rpe Suz Tng Gu TNg 40 zZeg Avr TNg Mai Suz Avr beg Su Si Avr Zeg TNg Tug Tyg Sp I eyy 60 45 Tr Avp Tgr Mai Rgo Sy I eyy beg Suz Siu Zeg Aga Suz beg 5eg 65 70 75 80

Азр Сп Маї Сім ТАг Сп Аа Суз Тниг Агу Сім Сп Авп Ага Пе Су 50 85 90 95Azr Sp Mai Sim TAg Sp Aa Suz Tnyg Agu Sim Sp Avp Aga Pe Su 50 85 90 95

Тниг Суз Агу Рго Су Тр Туг Сув Аа ГГ еи Зег Г ув Сп Сіи Спу Суб 100 105 110 55Tnyg Suz Agu Rgo Su Tr Tug Suv Aa GG ey Zeg G uv Sp Siy Spu Sat 100 105 110 55

Аго І єи Суз Айа Рго І єм Ага Гуз Суз Агу Рго Спу Рпе Сіу Маї Аа 115 120 125 60Ago I ey Suz Aya Rgo I em Aga Guz Suz Agu Rgo Spu Rpe Siu Mai Aa 115 120 125 60

Агу Рго Сіу Тниг См Тниг 5ег Авр Маї Маї Суз ГГ ув Рго Суз Аа Рго 130 135 140 ау ТНг Рпе 5ег Авп ТАг Тпг Зег Зег ТНг Авр ІПе Суз Ага Рго Нів 145 150 155 160Agu Rgo Siu Tnyg Sm Tnyg 5eg Avr Mai Mai Suz GG uv Rgo Suz Aa Rgo 130 135 140 au TNg Rpe 5eg Avp TAg Tpg Zeg Zeg TNg Avr IPe Suz Aga Rgo Niv 145 150 155 160

Сп Пе Суз Авп Маї Маї Аа Пе Рго Сіу Авп Аа 5ег Меї Азр Аа 165 170 175 ма! Суз ТАг Зег ТАг Зег Рго Тнг Аго 5Зег Меї Аїа Рго Сту Аа Маї 180 185 190Sp Pe Suz Avp Mai Mai Aa Pe Rgo Siu Avp Aa 5eg Mei Azr Aa 165 170 175 ma! Suz TAg Zeg TAg Zeg Rgo Tng Ago 5Zeg Mei Aia Rgo Stu Aa Mai 180 185 190

Нів І еи Рго ап Рго Маї 5ег Тиг Агу 5ег Сп Ні Тиг Сп Рго ТНг 195 200 205Niv I ei Rgo ap Rgo Mai 5eg Tig Agu 5eg Sp No Tig Sp Rgo TNg 195 200 205

Рго Сіи Рго 5ег ТНг Аа Рго Зег ТНг Зег РНе Гей Гей Рго Меї Сіу 210 215 220Rgo Siy Rgo 5eg TNg Aa Rgo Zeg TNg Zeg RNe Gay Gay Rgo Mei Siu 210 215 220

Рго бег Рго Рго АІа Спи Спіу Зег Тиг Спу Азр 225 230 235 -2105» 42 00«2115 232 «212» БІЛОК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» константна область антитіла «4005» 42Rgo beg Rgo Rgo AIa Spiu Spiu Zeg Tig Spu Azr 225 230 235 -2105" 42 00"2115 232 "212" PROTEIN -213" Stg sequence "220" "223" constant region of antibody "4005" 42

Сім Рго Гуз Зег Суз Авр І уз ТНиг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго АїІа 401 5 10 15Sim Rgo Guz Zeg Suz Avr I uz TNyg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo AiIa 401 5 10 15

Рго Сі І еи Геи Спіу Спу Рго Зег Ма! Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго 20 25 ЗоRgo Si I ey Gay Spiu Spu Rgo Zeg Ma! Rie Gey RNe Rgo Rgo Guz Rgo 20 25 Zo

Гуз А5р ТАг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага ТАг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї 35 40 45 маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго СіІп Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! 50 55 60Guz A5r TAg GG ey Me! Pe 5eg Aga TAg Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai 35 40 45 Mai Avr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo SiIp Mai Guz Rne Avp Tr Tug Ma! 50 55 60

А5р ау Маї Сп Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи Сп Сп 65 70 75 80A5r au Mai Sp Mai Ni Avp Aia Guz TNg Guz Rgo Aga Spi Sp Sp 65 70 75 80

Туг Авп 5ег ТНиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! І єи Нів Сп бо 85 90 95Tug Avp 5eg TNig Tug Agu Mai Mai Zeg Ma! Hey Tng Ma! And they are Niv Sp bo 85 90 95

Авп Тр Гей Авр Сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гуз Аїа 100 105 110Avp Tr Gay Avr Stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Guz Aia 100 105 110

І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гу Тнг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго 115 120 125I ey Rgo Aiia Rgo Pe Spy Gu Tng Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo 115 120 125

Аго Си Рго СіІп Маї Ту ТАг Геи Рго Рго Зег Агу Спи Сіи Меї ТНг 130 135 140Ago Si Rgo SiIp Mai Tu TAg Gey Rgo Rgo Zeg Agu Siy Siy Mei TNg 130 135 140

Гуз Авп ап Маї Зег І єи Тнг Суз ГІ ви Ма! Гуз Сіу Рпє Туг Рго Зег 145 150 155 160Guz Avp ap Mai Zeg I ey Tng Suz GI you Ma! Guz Siu Rpie Tug Rgo Zeg 145 150 155 160

Азр Іе Аїа Маї Сіи Тгтр СіПм Зег Азп Спу Сп Рго Спи Авп Авп Туг 165 170 175Azr Ie Aia Mai Siy Tgtr SiPm Zeg Azp Spu Sp Rgo Sleep Avp Avp Tug 165 170 175

Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Стпу 5ег РНе РНе І єи Туг 180 185 190 зЗег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 195 200 205Guz Tyg Rgo Rgo Mai I ei Avr 5eg Avr Stpu 5eg RNe RNe I ey Tug 180 185 190 zZeg Guz I ey Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Sip Siu Azp Mai Rpe 195 200 205

Зо зЗег Суз Зег Ма! Меї Ні Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Гув 210 215 220Zo zZeg Suz Zeg Ma! Mei No Sim Aa G ei No Avp No Tug TNg Sp Guv 210 215 220

Бегі еи ЗегіІ ви Зег Рго Сіу Гув 225 230 «210» 43 «2115 227 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 43Begi ey ZegiI vy Zeg Rgo Siu Guv 225 230 "210" 43 "2115 227 "212" BILOK "213" Noto zariep5 "4005" 43

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи І ей Гей Спу 1 5 10 15Ar Guz TNg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sleep I ey Gay Spu 1 5 10 15

Сіу Рго 5ег Маї Рпе Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї 20 25 ЗоSiu Rgo 5eg Mai Rpe Gey RNe Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg I ei Mei 20 25 Zo

Пе Бег Агу Тниг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 35 40 45Pe Beg Agu Tnyg Rgo Sim Mai Tig Suz Mai Mai Mai Avr Mai 5eg Niv 35 40 45

Сі Авр Рго Си Ма! Гуз РНе Авзп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сіи Маї 50 55 60 60Si Avr Rgo Si Ma! Guz RNe Avzp Tgr Tug Mai Azr au Mai Siy Mai 50 55 60 60

Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПми Стіп Туг Авп 5ег ТАг Туг 65 70 75 80No Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sleep SPmy Stip Tug Avp 5eg TAg Tug 65 70 75 80

Ага Маї Ма! 5Зег Ма! І еи Тнг Ма! Геи Ні Сіп Авр Тр Гей Авп Спу 85 90 95Aha Mai Ma! 5Zeg Ma! And hey Tng Ma! Gays No Sip Avr Tr Gay Awp Spu 85 90 95

Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110 сій Суз ТА Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї 115 120 125Guz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! bZeg Avp I uz Aa I ey Rgo Aa Rgo Pe 100 105 110 siy Suz TA Pe Zeg Guz Aga Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai 115 120 125

Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агу Авр Си І єи Тйиг Гуз Авп Сп Маї Зег 130 135 140Tug Tig GG ey Rgo Rgo Zeg Agu Avr Si I eyy Tyig Guz Avp Sp Mai Zeg 130 135 140

Ї еи Тиг Суз І еи Ма! Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Ар Іе Аа Маї Сі 145 150 155 160Hey Tig Suz And Hey Ma! Guz Spu Rpe Tug Rgo 5eg Ar Ie Aa Mai Si 145 150 155 160

Тр Спи Бег Авп ау Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тит Тнг Рго Рго 165 170 175Tr Sleep Beg Avp au Sp Rgo Sm Avp Avp Tug Guz Tit Tng Rgo Rgo 165 170 175

Ма І еи Авр бег Азр Сіпу бег Рнє РнНе ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тнг Маї 180 185 190Ma I ey Avr beg Azr Sipu beg Rne RnNe GG ey Tugh Zeg Guz I ey Tng Mai 180 185 190

Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сп Сп Спу Авп Маї Ре 5Зег Сув 5ег Ма! Меї 195 200 205Azr Guz 5eg Agu Tgtr Sp Sp Spu Avp Mai Re 5Zeg Suv 5eg Ma! My 195,200,205

Ніз Спи Айа Г єм Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз Зег І єи 5ег Гей Зег 210 215 220Niz Spi Aya G em Ni Avp Ni Tug TNg Sp Guz Zeg I eyy 5eg Gay Zeg 210 215 220

Рго сту Гув 225 «2105» 4А «2115 217 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «4005» 44Rgo stu Guv 225 "2105" 4A "2115 217 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id "4005" 44

Аа Рго Сім Геи І ви Спу СПу Рго 5ег Маї РНе І єи РНе Рго Рго Гуз 1 5 10 15 60Aa Rgo Seven Gays And you Spu SPu Rgo 5eg Mai RNe I ey RNe Rgo Rgo Guz 1 5 10 15 60

Рго Гуз Авр Тпг І еи Пе Пе Бег Агу Авр Рго Сім Маї Тиг Суз Маї 20 25 ЗоRgo Guz Avr Tpg I ey Pe Pe Beg Agu Avr Rgo Sim Mai Tig Suz Mai 20 25 Zo

Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг 35 40 45 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі 50 55 боMai Mai Avr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Sleep Mai Guz Rne Avp Tgr Tug 35 40 45 Mai Azr Siu Mai Sleep Mai Ni Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Siy Si 50 55 bo

Сіп Туг Азп Бег ТНг Туг Аго Маї Ма! 5ег Ма! І єи ТАг Маї Гей Нів 65 70 75 80Sip Tug Azp Beg TNg Tug Ago Mai Ma! 5eg Ma! And yes TAg Mai Gay Niv 65 70 75 80

Сіп Авр Тгр І єи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авп ГГ ув 85 90 95Sip Avr Tgr I ey Avp sapu Guz Spi Tug Guz Suv Guz Mai 5eg Avp GG uv 85 90 95

Аа Геий Рго Аїа Рго Іе СІм Гу ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Сіу Сип 100 105 110Aa Geiy Rgo Aia Rgo Ie SIM Gu TNg Pe Zeg Guz Aa Guz Siu Sip 100 105 110

Рго Ага Сіи Рго Сіп Маї Туг ТАг І єи Рго Рго Зег Агу Авр Си І єи 115 120 125Rgo Aga Siy Rgo Sip Mai Tug TAg I eyy Rgo Rgo Zeg Agu Avr Sy I eyy 115 120 125

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І єи Ма! Гуз Спу Рне Туг Рго 130 135 140 зЗег А5р Іе Аа Маї Спи Тгр Си Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Ап Авп 145 150 155 160Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spu Rne Tug Rgo 130 135 140 zZeg A5r Ie Aa Mai Sleep Tgr Sy Zeg Avp Spu Sip Rgo Sleep Ap Avp 145 150 155 160

З5C5

Туг Гуз Тиг ТНиг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авр Спу Зег Рпе Рпе ГГ еи 165 170 175Tug Guz Tig TNyg Rgo Rgo Mai Hei Avr 5eg Avr Spu Zeg Rpe Rpe GG ei 165 170 175

Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгр Сп Сп Спіу Авп Маї 180 185 190Tug Zeg Guz Gay TNg Mai Avr Guz Zeg Aga Tgr Sp Sp Spiu Avp Mai 180 185 190

РНе 5ег Сузв 5ег Маї І єи Ніз Сім Аа І єи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп 195 200 205RNe 5eg Suzv 5eg Mai I ey Niz Sim Aa I ey Ni Avp Niv Tug Tig Sp 195 200 205

Гуз Зег І еи Зег І еи Зег Рго Сіпу Гув 210 215 «2105» 45 «2115 227 «2125» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід 60Guz Zeg I ei Zeg I ei Zeg Rgo Sipu Guv 210 215 "2105" 45 "2115 227 "2125" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Es human Id 60

«4005» 45"4005" 45

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи І ей Гей Спу 1 5 10 15Ar Guz TNg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sleep I ey Gay Spu 1 5 10 15

Сіу Рго 5ег Маї РНе ГГ еи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг Геи Пе 20 25 ЗоSiu Rgo 5eg Mai RNe GG ei RnNe Rgo Rgo Guz Rgo Guz Azr TNg Gey Pe 20 25 Zo

Пе Бег Агу Азр Рго Сім Маї Тнг Су Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 35 40 45Pe Beg Agu Azr Rgo Sim Mai Tng Su Mai Mai Mai Avr Mai 5eg Niv 35 40 45

Сі Авр Рго Си Ма! Гуз Рне Азп Тгр Туг Маї Азр Су Маї Сім Маї 50 55 60Si Avr Rgo Si Ma! Guz Rne Azp Tgr Tug Mai Azr Su Mai Sim Mai 50 55 60

Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПми Стіп Туг Авп 5ег ТАг Туг 65 70 75 80No Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sleep SPmy Stip Tug Avp 5eg TAg Tug 65 70 75 80

Ага Маї Ма! 5ег Маї І єи Тнг Ма! Геи Ні Сіп Авр Тр І єи Авп Спу 85 90 95Aha Mai Ma! 5eg Mai I eyy Tng Ma! Gay Ni Sip Avr Tr I ey Avp Spu 85 90 95

Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110 сій Суз ТАг Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго Сіп Маї 115 120 125Guz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! bZeg Avp I uz Aa I ey Rgo Aa Rgo Pe 100 105 110 siy Suz TAg Pe Zeg Guz Aga Guz Spu Sp Rgo Agu Si Rgo Sip Mai 115 120 125

З5C5

Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агу Авр Си І єи Тйиг Гуз Авп Сп Маї Зег 130 135 140Tug Tig GG ey Rgo Rgo Zeg Agu Avr Si I eyy Tyig Guz Avp Sp Mai Zeg 130 135 140

Ї еи Тиг Суз І еи Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Пе Аа Маї Си 145 150 155 160Hey Tig Suz And Hey Ma! Guz Spu Re Tug Rgo Zeg Avr Pe Aa Mai Si 145 150 155 160

Пра зег Авп Сіу Сп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТНиг Рго Рго 165 170 175 маї Геи Авр бег Авр Су Зег Рпе РНе Геи Туг Зег Гуз Геи Тнг Маї 180 185 190Pra zeg Avp Siu Sp Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz TNyg TNyg Rgo Rgo 165 170 175 Mai Hei Avr beg Avr Su Zeg Rpe Rne Gei Tug Zeg Guz Gei Tng Mai 180 185 190

Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сп Сп Спу Авп Маї Рне 5ег Сув Зег Маї Гей 195 200 205Azr Guz 5eg Agu Tgtr Sp Sp Spu Avp Mai Rne 5eg Suv Zeg Mai Gay 195 200 205

Ні Спи Аа ГГ еи Нів Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз Зег І єи 5ег Гей Зег 210 215 220 60No Sleep Aa GG ey Niv Avp No Tug TNg Sp Guz Zeg I ey 5eg Gay Zeg 210 215 220 60

Рго сту Гув «2105» 46 «2115» 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «4005» 46Rgo stu Guv "2105" 46 "2115" 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id "4005" 46

Аа Рго Сім Геи І ви Спу Рго Зег Ма! Ре Г єи Рне Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15Aa Rgo Seven Gays And you Spu Rgo Zeg Ma! Re G ey Rne Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15

Гуз А5р ТАг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага ТАг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї 20 25 Зо маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма!Guz A5r TAg GG ey Me! Pe 5eg Aga TAg Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai 20 25 Zo Mai Avr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Sleep Mai Gus Rne Avp Tr Tug Ma!

Азр Стпу Ма! Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз Тниг Гуз Рго Агу Сім Си Сп 60Azr Stpu Ma! Spi Mai Niz Avp Aa Guz Tnyg Guz Rgo Agu Sim Si Sp 60

ЗоZo

Туг Авп 5ег ТНиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тиг Ма! І еи Нів Сип 65 70 75 80Tug Avp 5eg TNig Tug Agu Mai Mai Zeg Ma! Hey Tig Ma! And ey Niv Sip 65 70 75 80

З5C5

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гуз Аїа 85 90 95 40 І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гув Тнг Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго 100 105 110Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Guz Aia 85 90 95 40 I ei Rgo Aiia Rgo Pe Spi Guv Tng Pe 5eg Guz Aa Guz SPu Sip Rgo 100 105 110

Аго Си Рго СіІп Маї Туг ТАг Геи Рго Рго Зег Агу Авр Си І еи ТНг 45 115 120 125Ago Sy Rgo SiIp Mai Tug TAg Gey Rgo Rgo Zeg Agu Avr Sy I ei TNg 45 115 120 125

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег 130 135 140 50Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg 130 135 140 50

Азр Іе Аїа Маї Сіи Тгтр СіПм Зег Азп Спу Сп Рго Спи Авп Авп Туг 145 150 155 160 55Azr Ie Aia Mai Siy Tgtr SiPm Zeg Azp Spu Sp Rgo Sleep Avp Avp Tug 145 150 155 160 55

Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег РНе РнНе І єи Туг 165 170 175 60 зЗег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 180 185 190 зег Сув 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа І єм Ні Авп Нів Туг ТНг Сп Гув 195 200 205 зегі ви Бег І еи 5ег Рго Стпу Гуз 210 215 «2105» 47 «2115» 226 «2125» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «4005» 47Guz Tig TAg Rgo Rgo Mai I ei Avr 5eg Avr Siu Zeg RNe RnNe I ey Tug 165 170 175 60 zZeg Guz I ey Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Sip Siu Azp Mai Rpe 180 185 190 zeg Suv 5eg Ma! Mei Niz Sim Aa I em Ni Avp Niv Tug TNg Sp Guv 195 200 205 zegi vy Beg I ei 5eg Rgo Stpu Guz 210 215 "2105" 47 "2115" 226 "2125" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Ace of human Id "4005" 47

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи І ей Гей Спу 1 5 10 15Ar Guz TNg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sleep I ey Gay Spu 1 5 10 15

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І єи Мей Пе 20 25 ЗоGo run Ma! Rne Gays Rne Rgo Rgo Huz Rgo Guz Avr TNyg I eyy May Fri 20 25 Zo

Зо зЗег Агу ТАг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азвр Маї Зег Нів Сі 35 Абр Рго Спи Маї Гуз РНе Авп Тгр Туг Ма! Авр Стпу Ма! Сім Маї Нів 60Zo zZeg Agu TAg Rgo Siy Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azvr Mai Zeg Niv Si 35 Apr Rgo Sleep Mai Guz RNe Avp Tgr Tug Ma! Avr Stpu Ma! Sim Mai Niv 60

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 40 (65 70 75 80 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп ау І ув 85 90 95 45Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Sim Sp Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 40 (65 70 75 80 mai Mai Zeg Ma! Gei Tng Mai I eyy Niz Sip Avr Tr I eyy Azp au I uv 85 90 95 45

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп ГГ уз Аа І єм Рго Аїйа Рго Пе Спи 100 105 110 50Sim Tug Guz Suz Guz Mai 5eg Avp GG uz Aa I em Rgo Aiia Rgo Pe Sleep 100 105 110 50

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг 115 120 125 55 ТА єи Ро Рго 5ег Ага Авр Сі І єи ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи 130 135 140Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai Tug 115 120 125 55 TA ey Ro Rgo 5eg Aga Avr Si I ey TNg Guz Azp Sp Mai 5eg I ey 130 135 140

Тпиг Суз І еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сіи Тгтр 60 145 150 155 160Tpyg Suz And Hey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa Mai Siy Tgtr 60 145 150 155 160

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 165 170 175Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo May 165 170 175

Ї еи Авр 5ег Авр Спу 5ег Ре Ре Г єи Туг Зег Гуз І еи Тнг Ма! Азр 180 185 190Ye ey Avr 5eg Avr Spu 5eg Re Re G ey Tugh Zeg Guz I ey Tng Ma! Azr 180 185 190

Гуз Зег Агу Тгтр Сп Сип Спу Авп Маї Рпє 5ег Суз Зег Ма! Меї Нів 195 200 205 ам Аа єи Нів Авп Ні Туг ТАг Сп Гуз Зег І еи Зег І єи 5ег Рго 210 215 220Guz Zeg Agu Tgtr Sp Sip Spu Avp Mai Rpye 5eg Suz Zeg Ma! Mei Niv 195 200 205 am Aa eyy Niv Avp No Tug TAg Sp Guz Zeg I ey Zeg I ey 5eg Rgo 210 215 220

Сіу Гуз (225 «2105» 48 «2115 217 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського ІдSioux Goose (225 "2105" 48 "2115 217 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Es of human Id

Зо «4005» 48From "4005" 48

Аа Рго Сім Маї Аа Спу Спу Рго 5ег Маї Рне ГІ єи Рне Рго Рго Гуз 1 5 10 15Aa Rgo Sim Mai Aa Spu Spu Rgo 5eg Mai Rne GI eyy Rne Rgo Rgo Guz 1 5 10 15

З5C5

Рго Гуз Авр Тпг І еи Меї Пе 5ег Ага ТНг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї 20 25 Зо 40Rgo Guz Avr Tpg I ey Mei Pe 5eg Aha TNg Rgo Sim Ma! Tig Suz Mai 20 25 Zo 40

Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз СіІи Авр Рго Сіи Маї Гу5 Рне Авп Тр Туг 45 Маї Авр Су Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Сім Спи 60Mai Mai Avr Mai 5eg Niz SiIy Avr Rgo Siy Mai Gu5 Rne Avp Tr Tug 45 Mai Avr Su Mai Sleep Mai Niz Avp Aa Guz Tng Guz Rgo Agu Sim Spa 60

Сіп Туг Азп Бег ТНг Туг Аго Маї Ма! 5ег Ма! І єи Тнг Ма! І еи Нів 50 (65 70 75 80Sip Tug Azp Beg TNg Tug Ago Mai Ma! 5eg Ma! And yes Tng Ma! And hey Level 50 (65 70 75 80

Сіп Авр Тгр І єи Авп су Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз 85 90 95 55Sip Avr Tgr I ey Avp su Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Mai Zeg Avp Guz 85 90 95 55

Аа Гей Рго Аїа Рго Іе СІм Гу ТНг Пе Зег Гуз Аа І уз Спу Сп 100 105 110 60Aa Gay Rgo Aia Rgo Ie SIM Gu TNg Pe Zeg Guz Aa I uz Spu Sp 100 105 110 60

Рго Ага Сіи Рго Сіп Маї Туг ТАг ГГ еи Рго Рго 5ег Агу Авр Си І еи 115 120 125Rgo Aga Siy Rgo Sip Mai Tug TAg GG ey Rgo Rgo 5eg Agu Avr Sy I ey 115 120 125

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 130 135 140 зЗег А5р Іе Аа Маї Спи Тгр Сіи Зег Авп СпІу Сп Рго Спи Ап Авп 145 150 155 160Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spiu Rne Tug Rgo 130 135 140 zZeg A5r Ie Aa Mai Sleep Tgr Siy Zeg Avp SpIu Sp Rgo Sleep Ap Avp 145 150 155 160

Туг Гуз Тиг Тниг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег Рпє Ре І єи 165 170 175Tug Guz Tig Tnyg Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Siu Zeg Rpye Re I ey 165 170 175

Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгр Сп Сп Спіу Авп Маї 180 185 190Tug Zeg Guz Gay TNg Mai Avr Guz Zeg Aga Tgr Sp Sp Spiu Avp Mai 180 185 190

Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aa I ey No Avp Niv Tug TAg Sp 195 200 205

Гуз Зег І еи Зег І еи Зег Рго Сіпу Гув 210 215 «210» 49 «2115 227 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «4005» 49Guz Zeg I ei Zeg I ei Zeg Rgo Sipu Guv 210 215 "210" 49 "2115 227 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Es human Id "4005" 49

Авр Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи Маї Аіа Су 1 5 10 15Avr Guz TNg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Spy Mai Aia Su 1 5 10 15

Стпу Рго Зег Маї Рнє І єи Рне Рго Рго І уз Рго І уз Авр ТНг І єи Меї 20 25 ЗоStpu Rgo Zeg May Rne I eyy Rne Rgo Rgo I uz Rgo I uz Avr TNg I ey Mei 20 25 Zo

Пе Бег Агу Тниг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ніб 35 40 45Pe Beg Agu Tnyg Rgo Sim Mai Tig Suz Mai Mai Mai Avr Mai 5eg Nib 35 40 45

Сі Авр Рго Си Ма! Гуз РНе Авзп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сіи Маї 50 55 60Si Avr Rgo Si Ma! Guz RNe Avzp Tgr Tug Mai Azr au Mai Siy Mai 50 55 60

Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПми Спп Туг Азп Зег ТАг Туг 65 70 75 80 боNo Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sleep SPmy Spp Tug Azp Zeg TAg Tug 65 70 75 80 bo

Ага Маї Ма! 5Зег Ма! І еи Тнг Ма! Геи Ні Сіп Авр Тр Гей Авп Спу 85 90 95Aha Mai Ma! 5Zeg Ma! And hey Tng Ma! Gays No Sip Avr Tr Gay Awp Spu 85 90 95

Гуз Сіи Туг Гуз Суз І уз Ма! Бег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110 сій Суз ТА Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї 115 120 125Guz Siy Tug Guz Suz I uz Ma! Beg Avp I uz Aa I ey Rgo Aa Rgo Pe 100 105 110 siy Suz TA Pe Zeg Guz Aga Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai 115 120 125

Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агу Авр Си ГГ еи ТНг Гуз Авп ап Маї Зег 130 135 140Tug Tig GG ei Rgo Rgo Zeg Agu Avr Si GG ei TNg Guz Avp ap Mai Zeg 130 135 140

Ї еи Тиг Суз І еи Ма! Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Ар Іе Аа Маї Сі 145 150 155 160Hey Tig Suz And Hey Ma! Guz Spu Rpe Tug Rgo 5eg Ar Ie Aa Mai Si 145 150 155 160

Тр Си Бег Авп сту Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тг Тнг Рго Рго 165 170 175 ма! Геи Авр бег Азр С1пу бег Ріє РнНе Геи Туг Зег Гуз І ей Тнг Маї 180 185 190Tr Sy Beg Avp stu Sp Rgo Sm Avp Avp Tug Guz Tg Tng Rgo Rgo 165 170 175 ma! Gays Avr beg Azr S1pu beg Riye RnNe Gays Tug Zeg Guz I ey Tng Mai 180 185 190

Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сп Сп Спу Авп Маї Ре 5Зег Сув 5ег Ма! Меї 195 200 205Azr Guz 5eg Agu Tgtr Sp Sp Spu Avp Mai Re 5Zeg Suv 5eg Ma! My 195,200,205

Ніз Спи Айа Г єм Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз Зег І єи 5ег Гей Зег 210 215 220Niz Spi Aya G em Ni Avp Ni Tug TNg Sp Guz Zeg I eyy 5eg Gay Zeg 210 215 220

З5C5

Рго сту Гув 225 «2105» 50 «2115 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «-4005 50Rgo stu Guv 225 "2105" 50 "2115 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id "-4005 50

Аа Рго Сім Маї Аа Стпу Рго Зег Ма! Рпеє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15Aa Rgo Sim Mai Aa Stpu Rgo Zeg Ma! Sings Gay RNe Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15

Гуз А5р ТАг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага ТАг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї 20 25 Зо 60 маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! 35 40 45Guz A5r TAg GG ey Me! Pe 5eg Aga TAg Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai 20 25 Zo 60 May Avr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Sleep Mai Guz Rne Avp Tr Tug Ma! 35 40 45

Авр Су Маї Си Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПи Сп 50 55 60Avr Su Mai Si Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Aga Sleep SPy Sp 50 55 60

Туг Авп 5ег ТНиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тиг Ма! І еи Нів Сип (65 70 75 80Tug Avp 5eg TNig Tug Agu Mai Mai Zeg Ma! Hey Tig Ma! And ey Niv Sip (65 70 75 80

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гуз Аїа 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Guz Aia 85 90 95

І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гув Тнг Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго 100 105 110I ey Rgo Aiia Rgo Pe Spy Guv Tng Pe 5eg Guz Aa Guz SPu Sip Rgo 100 105 110

Аго Си Рго СіІп Маї Туг ТАг Геи Рго Рго Зег Агу Авр Си І еи ТНг 115 120 125Ago Sy Rgo SiIp Mai Tug TAg Gey Rgo Rgo Zeg Agu Avr Sy I ey TNg 115 120 125

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег 130 135 140Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg 130 135 140

Авр ЇІе Аа Маї Сім Тгтр Спи бег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг 145 150 155 160Avr YIe Aa Mai Seven Tgtr Sleep Beg Avp Stpu Sp Rgo Seven Avp Avp Tug 145 150 155 160

Гуз Тнг ТАг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег РНе РНе І єи Туг 165 170 175 зЗег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 180 185 190 зЗег Суз Зег Ма! Меї Ні Сім Аа Геи Нів Авп Ні Туг ТНг Сип Гуз 195 200 205 зегі ви Бег І еи 5ег Рго Стпу Гуз 210 215 «2105 51 «2115» 226 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «4005 51 60Guz Tng TAg Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Siu Zeg RNe RNe I ey Tug 165 170 175 zZeg Guz I ey Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Sip Siu Azp Mai Rpe 180 185 190 zZeg Suz Zeg Ma! Mei Ni Sim Aa Gei Niv Avp Ni Tug TNg Sip Guz 195 200 205 zegyi vy Beg I ei 5eg Rgo Stpu Guz 210 215 "2105 51 "2115" 226 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Es human Id "4005 51 60

Азр Гуз ТНиг Ні Тнг Сув Рго Рго Сузв Рго Аа Рго Сім Маї Аіа Спу 1 5 10 15Azr Guz TNyg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suzv Rgo Aa Rgo Sim Mai Aia Spu 1 5 10 15

Рго Зег Маї Ре Г еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Ар ТАг ГГ еи Ме! Пе 20 25 Зо зЗег Агу ТАг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азвр Маї Зег Нів Сі 35 40 45Rgo Zeg Mai Re G ey Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Ar TAg GG ey Me! Pe 20 25 Zo zZeg Agu TAg Rgo Siy Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azvr Mai Zeg Niv Si 35 40 45

Азр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів 50 55 60Azr Rgo Siy Mai Guz Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Stu Mai Spi Mai Niv 50 55 60

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 65 70 75 80 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп ау І ув 85 90 95Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Sim Sleep Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 65 70 75 80 Mai Mai Zeg Ma! Hey Tng Mai I yey Niz Sip Avr Tr I yey Azp au I uv 85 90 95

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп ГГ ув Аа ГГ еи Рго АїЇа Рго Пе Спи 100 105 110Sim Tug Guz Suz Guz Mai Zeg Avp GG uv Aa GG ey Rgo AiYia Rgo Pe Sleep 100 105 110

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг 115 120 125Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo Sip Mai Tug 115 120 125

ТигГеи Рго Рго 5ег Ага Ар Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 130 135 140TygGey Rgo Rgo 5eg Aga Ar Sy I ey TNg Guz Avp ap Mai 5eg I you 130 135 140

З5C5

Тпиг Суз І еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сіи Тгтр 145 150 155 160Tpyg Suz And Hey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa Mai Siy Tgtr 145 150 155 160

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 165 170 175Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo May 165 170 175

Гей Авр бег Авр Сіпу 5ег Ре Ріє І єм Туг Зег Гуз І еи Тнг Ма! Азр 180 185 190Hey Avr beg Avr Sipu 5eg Re Riye I em Tug Zeg Guz I ey Tng Ma! Azr 180 185 190

Гуз Зег Агу Тгтр Сп Сип Спу Авп Маї Рпє 5ег Суз Зег Ма! Меї Нів 195 200 205Guz Zeg Agu Tgtr Sp Sip Spu Avp Mai Rpye 5eg Suz Zeg Ma! Mei Niv 195 200 205

Сім Аїйа І єм Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег І єи Зег І еи Зег Рго 210 215 220Sim Aiya I em Ni Avp Ni Tug Tig Sp Guz Zeg I eyy Zeg I eyy Zeg Rgo 210 215 220

Сіу Гуз 225 60Sioux Goose 225 60

«-2105 52 «2115» 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «-4005 52"-2105 52 "2115" 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id "-4005 52

Аа Рго Сім Маї Аа Стпу Рго Зег Маї Рне І єи РНе Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15Aa Rgo Sim Mai Aa Stpu Rgo Zeg Mai Rne I ey RNe Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15

Гуз Ар ТНАг ГГ еи Пе Пе Зег Агу Ар Рго Сім Маї ТАиг Суз Маї Ма!Guz Ar TNAg GG ey Pe Pe Zeg Agu Ar Rgo Sim Mai TAig Suz Mai Ma!

Зо маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Гуз РНе Азп Тр Туг Маї 20 35 40 45Zo Mai Avr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Sleep Mai Gus RNe Azp Tr Tug Mai 20 35 40 45

Азр Стпу Ма! Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз Тниг Гуз Рго Агу Сім Си Сп 50 55 60 25Azr Stpu Ma! Sleep Mai Niz Avp Aa Guz Tnyg Guz Rgo Agu Sim Si Sp 50 55 60 25

Туг Авп 5ег ТНиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї І еи Нів Сіп 65 70 75 80Tug Avp 5eg TNig Tug Agu Mai Mai Zeg Ma! I ey Tng Mai I ey Niv Sip 65 70 75 80

ЗоZo

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гуз Аїа 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Guz Aia 85 90 95

Ї еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гу Тнг Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго 100 105 110Y ey Rgo Aiia Rgo Pe Spy Gu Tng Pe 5eg Guz Aa Guz SPu Sip Rgo 100 105 110

Аго Си Рго СіІп Маї Туг ТАг Геи Рго Рго Зег Агу Авр Си І еи ТНг 115 120 125Ago Sy Rgo SiIp Mai Tug TAg Gey Rgo Rgo Zeg Agu Avr Sy I ey TNg 115 120 125

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Тут Ро 5ег 130 135 140Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tut Ro 5eg 130 135 140

Азр Іе Аїа Маї Сіи Тгтр СіПм Зег Азп Спу Сп Рго Спи Авп Авп Туг 145 150 155 160Azr Ie Aia Mai Siy Tgtr SiPm Zeg Azp Spu Sp Rgo Sleep Avp Avp Tug 145 150 155 160

Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег РНе РнНе І єи Туг 165 170 175Huz Tig Tag Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Siu Zeg RNe RnNe I ey Tug 165 170 175

ЗегпГуві єи ТАг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тр Сп Сп Спу Авп Маї Рпе 180 185 190 зЗег Суз Зег Ма! І єи Ні5 Сім Аа Геи Нів Авп Ні Туг Тиг Сп Гув бо 195 200 205 зегі ви Бег І еи 5ег Рго Стпу Гуз 210 215 «2105 53 «2115» 226 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід «4005» 53ZegpGuvi ey TAg Mai Avr Guz 5eg Ago Tr Sp Sp Sp Spu Avp Mai Rpe 180 185 190 zZeg Suz Zeg Ma! I ey Ni5 Sim Aa Gey Niv Avp Ni Tug Tig Sp Guv bo 195 200 205 zegi vy Beg I ey 5eg Rgo Stpu Guz 210 215 "2105 53 "2115" 226 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Ace of human Id "4005" 53

Азр Гуз ТНиг Ні Тнг Сув Рго Рго Сузв Рго Аа Рго Сім Маї Аіа Спу 1 5 10 15Azr Guz TNyg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suzv Rgo Aa Rgo Sim Mai Aia Spu 1 5 10 15

Рго бег Ма! Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Пе Пе 20 25 ЗоGo run Ma! Rne Gays Rne Rgo Rgo Huz Rgo Guz Avr TNg I eyy Pe Pe 20 25 Zo

Зег Ага А5р Рго Спи Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5Зег Нів Спи 35 40 45Zeg Aha A5r Rgo Sleep Ma! Tig Suz Mai Mai Mai Avr Mai 5Zeg Niv Sleep 35 40 45

Азр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Нів 50 55 60Azr Rgo Siy Mai Guz Rne Avp Tr Tug Mai Azr Stu Mai Seven Mai Niv 50 55 60

Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Спи Сп Туг Авп бЗег ТНг Туг Ага 65 70 75 80Avzp Aa Guz Tpg Guz Rgo Aga Sim Sleep Sp Tug Avp bZeg TNg Tug Aga 65 70 75 80

З5 маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Авзп Су Гув 85 90 95Happy May 5 Mai Zeg Ma! Hey Tng Mai I yei Niz Sip Avr Tr I yei Avzp Su Guv 85 90 95

Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп ГГ уз Аа І єм Рго Аїйа Рго Пе Спи 100 105 110Sim Tug Guz Suz Guz Mai 5eg Avp GG uz Aa I em Rgo Aiia Rgo Pe Sleep 100 105 110

Гуз Тниг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Аг Сім Рго СіІп Ма! Туг 115 120 125Guz Tnyg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sip Rgo Ag Sim Rgo SiIp Ma! Longing 115 120 125

ТигГеи Рго Рго 5ег Ага Ар Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 130 135 140TygGey Rgo Rgo 5eg Aga Ar Sy I ey TNg Guz Avp ap Mai 5eg I you 130 135 140

Тпиг Суз І еи Маї Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Сіи Тгтр 145 150 155 160Tpyg Suz I ey Mai Guz Spu RNe Tug Rgo Zeg Azr Ie Aa Mai Siy Tgtr 145 150 155 160

Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї 165 170 175 60Sim Zeg Avp Siu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug Guz Tig TAg Rgo Rgo May 165 170 175 60

Ї еи Авр 5ег Авр Спу 5ег Ре Ре Г єи Туг Зег Гуз І еи Тнг Ма! Азр 180 185 190Ye ey Avr 5eg Avr Spu 5eg Re Re G ey Tugh Zeg Guz I ey Tng Ma! Azr 180 185 190

Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сп Сіу Азп Маї РнНе 5ег Суз 5ег Маї І єи Нів 195 200 205Guz Zeg Aga Tgr SiIp Sp Siu Azp Mai RnNe 5eg Suz 5eg Mai I ey Niv 195 200 205

Сім Аїйа І єм Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег І єи Зег І еи 5ег Рго 210 215 220Sim Aiya I em Ni Avp Ni Tug Tig Sp Guz Zeg I eyy Zeg I eyy 5eg Rgo 210 215 220

Сіу Гуз 225 «2105» 54 «2115 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Їде «4005 54Sioux Goose 225 "2105" 54 "2115 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Es human Goes "4005 54

Аа Рго Рго Маї Аа Сту Рго Зег Ма! Рпе Геи РНе Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15Aa Rgo Rgo Mai Aa Stu Rgo Zeg Ma! Rpe Gay RNe Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15

ЗоZo

Гуз Ар ТНАг ГГ еи Пе Пе Зег Агу Ар Рго Сім Маї ТАиг Суз Маї Ма! 20 25 ЗоGuz Ar TNAg GG ey Pe Pe Zeg Agu Ar Rgo Sim Mai TAig Suz Mai Ma! 20 25 Zo

Маї Азр Маї 5ег Ні Сіи Авр Рго Спи Маї Сіп РНе Авзп Тр Туг Маї 35 40 45May Azr May 5eg Ni Siy Avr Rgo Sleep May Sip RNe Avzp Tr Tug May 35 40 45

Азр Стпу Ма! Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз Тниг Гуз Рго Агу Сім Си Сп 50 55 60Azr Stpu Ma! Sleep Mai Niz Avp Aa Guz Tnyg Guz Rgo Agu Sim Si Sp 50 55 60

Рпе Авп 5ег Тниг Рне Аг Маї Маї Зег Ма! І еи Тиг Маї Маї Нів Сип 65 70 75 80Rpe Avp 5eg Tnyg Rne Ag Mai Mai Zeg Ma! I ey Tig Mai Mai Niv Sip 65 70 75 80

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гу Спу 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Gu Spu 85 90 95

І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гув Ти Пе 5ег Гув ТНг Гув Спу Сп Ро 100 105 110I ey Rgo Ayia Rgo Pe Sleep Guv Ti Pe 5eg Guv TNg Guv Spu Sp Ro 100 105 110

Ага Сіи Рго СіІп Маї Тук Ти Гей Рго Рго 5ег Агу Сім Спи Меї ТНг 115 120 125Aha Siy Rgo SiIp Mai Tuk Ti Gay Rgo Rgo 5eg Agu Sim Sleep Mei TNg 115 120 125

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег бо 130 135 140Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg bo 130 135 140

Азр Іе Аїа Маї Сіи Тгтр СіПм Зег Азп Спу Сп Рго Спи Авп Авп Туг 145 150 155 160Azr Ie Aia Mai Siy Tgtr SiPm Zeg Azp Spu Sp Rgo Sleep Avp Avp Tug 145 150 155 160

Гуз Тиг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр Зег Авр Стпу бег Ре РнНе І єи Туг 165 170 175 зЗег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сіп Спу Авзп Маї Рпе 180 185 190Guz Tyg Tag Rgo Rgo Mei I ey Avr Zeg Avr Stpu beg Re RnNe I eyy Tug 165 170 175 zZeg Guz I ey Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Sip Spu Avzp Mai Rpe 180 185 190

Зег Сув 5ег Маї І єи Ні Сім Аїйа І єм Ні Авп Нів Туг ТНиг Сп Гув 195 200 205 зегі ви Бег І еи 5ег Рго Стпу Гуз 210 215 «2105 55 «2115 217 25. «2125» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського ІдСаЗZeg Suv 5eg Mai I eyy Ni Sim Aiya I em Ni Avp Niv Tug TNyg Sp Guv 195 200 205 zegi vy Beg I ey 5eg Rgo Stpu Guz 210 215 "2105 55 "2115 217 25. "2125" PROTEIN 213" Artificial sequence "220 » "223" is a modified ES of the human IDSaZ

Зо «4005 55From "4005 55

Аа Рго Сім Геи І ви Спу СПу Рго 5ег Маї РНе І єи РНе Рго Рго Гуз 1 5 10 15Aa Rgo Seven Gays And you Spu SPu Rgo 5eg Mai RNe I ey RNe Rgo Rgo Guz 1 5 10 15

З5C5

Рго Гуз Авр Тпг І еи Пе Пе Бег Агу Авр Рго Сім Маї Тиг Суз Маї 20 25 Зо 40Rgo Guz Avr Tpg I ey Pe Pe Beg Agu Avr Rgo Sim Mai Tig Suz Mai 20 25 Zo 40

Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Сіп Ріє Гуз Тгр Туг 45 Маї Авр Су Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі 60Mai Mai Avr Mai 5eg Niz Siy Avr Rgo Siy Mai Sip Rie Guz Tgr Tug 45 Mai Avr Su Mai Sleep Mai Niz Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Siy Si 60

Сіп Туг Азп Зег ТНг РНе Ага Маї Маї 5ег Маї Геи ТАг Ма! Геи Нів 50 (65 70 75 80Sip Tug Azp Zeg TNg RNe Aha Mai Mai 5eg Mai Gey TAg Ma! Gay Level 50 (65 70 75 80

Сіп Авр Тгр І єи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авп ГГ ув 85 90 95 55Sip Avr Tgr I ey Avp sapu Guz Spi Tug Guz Suv Guz Mai 5eg Avp GG uv 85 90 95 55

Аа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гуз Тит Пе бег Гуз ТНг І ув Спу Сп 100 105 110 60Aa I ey Rgo Aa Rgo Pe Sleep Guz Tit Pe beg Guz TNg I uv Spu Sp 100 105 110 60

Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг І еи Рго Рго Зег Агу Сім Спи Меї 115 120 125Rgo Aga Sim Rgo Sip Mai Tug TAg I ey Rgo Rgo Zeg Agu Sim Spa Mei 115 120 125

Тип Гуз Авп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 130 135 140 зЗег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Зег Спіу Сіп Рго Спи Авп Авп 10145 150 155 160Type Guz Avp Sp Mai 5eg I ey Tng Suz I ey Ma! Guz Spiu Rne Tug Rgo 130 135 140 zZeg Avr Ie Aa Mai Sim Tgtr Sleep Zeg Zeg Spiu Sip Rgo Sleep Avp Avp 10145 150 155 160

Туг Авп ТАг ТАг Рго Рго Меї І еи Авр 5ег Авр Стпу 5ег Рпє Ре І єи 165 170 175Tug Avp TAg TAg Rgo Rgo Mei I ey Avr 5eg Avr Stpu 5eg Rpye Re I eyy 165 170 175

Туг Зег Гуз Геи ТАг Маї Авр Гуз 5ег Ага Ттр Сп Сп Спу Авп Пе 180 185 190Tug Zeg Guz Gei TAg Mai Avr Guz 5eg Aga Ttr Sp Sp Spu Avp Pe 180 185 190

Рпе бег Суз Зег Ма! І еи Ні Сім Айа І єи Ні Авп Агу РНе ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz Zeg Ma! I ey No Sim Aya I ey No Avp Agu RNe TAg Sp 195 200 205

Гуз ЗегіІ еи 5ег І єи Зег Рго Су І уз 210 215 «2105 56 3000 «2115 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського ІдСаЗ «4005 56Guz ZegiI ei 5eg I ei Zeg Rgo Su I uz 210 215 "2105 56 3000 "2115 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human IdSaZ "4005 56

Аа Рго Сім Геи І ви Спу Рго Зег Ма! Ре Г єи Рне Рго Рго Гуз Рго 401 5 10 15Aa Rgo Seven Gays And you Spu Rgo Zeg Ma! Re Gey Rne Rgo Rgo Guz Rgo 401 5 10 15

Гуз А5р ТАг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага ТАг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї 20 25 Зо маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Сип Рне Гуз Тгр Туг Маї 35 40 45Guz A5r TAg GG ey Me! Pe 5eg Aga Tag Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai 20 25 So Mai Avr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Si Mai Sip Rne Guz Tgr Tug Mai 35 40 45

Азр Стпу Ма! Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз Тниг Гуз Рго Агу Сім Си Сп 50 55 60Azr Stpu Ma! Sleep Mai Niz Avp Aa Guz Tnyg Guz Rgo Agu Sim Si Sp 50 55 60

Туг Авп бег ТАг РНє Агу Маї Ма! 5ег Ма! І еи Тнг Маї! І еи Ні Сп 65 70 75 80Tug Avp beg TAg Rnie Agu Mai Ma! 5eg Ma! And hey Tng Mai! Yes No Sp 65 70 75 80

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гуз Аїа бо 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Guz Aia bo 85 90 95

І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гув Ти Пе 5ег Гув ТНг Гув Спу Сп Ро 100 105 110I ey Rgo Ayia Rgo Pe Sleep Guv Ti Pe 5eg Guv TNg Guv Spu Sp Ro 100 105 110

Аго Си Рго СіІп Маї Ту ТАг Геи Рго Рго Зег Агу Спи Сіи Меї ТНг 115 120 125Ago Si Rgo SiIp Mai Tu TAg Gey Rgo Rgo Zeg Agu Siy Siy Mei TNg 115 120 125

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег 130 135 140Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg 130 135 140

АврІе Аа Маї Сім Ттр Спи бег 5ег СПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг 145 150 155 160AvrIe Aa Mai Sim Ttr Sleep run 5eg SPu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug 145 150 155 160

Азп Тпг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр 5ег Авр Сіу Зег Рпе РНе ГГ еи Туг 165 170 175 зЗег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сп Спу Авп Пе Ріе 180 185 190 зЗег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа Геи Нів Авп Аго РНе ТнНг Сіп ГГ ув 195 200 205Azp Tpg TAg Rgo Rgo Mei I eyy Avr 5eg Avr Siu Zeg Rpe RNe GG ey Tug 165 170 175 zZeg Guz I ey Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Sp Spu Avp Pe Rie 180 185 190 zZeg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aa Gei Niv Avp Ago RNe TnNg Sip GG uv 195 200 205

Зо зегі ви Бег І еи 5ег Рго Стпу Гуз 210 215 0о«2105» 57 «2115 217 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського ІдСаЗ «4005 57210 215 0о"2105" 57 "2115 217 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human IdSaZ "4005 57

Аа Рго Спи Маї АІа Спу Сіу Рго 5ег Маї РНе І єи Рне Рго Рго ГІ ув 1 5 10 15Aa Rgo Spi Mai AIa Spu Siu Rgo 5eg Mai RNe I ey Rne Rgo Rgo GI uv 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тпг І еи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї 20 25 ЗоRgo Guz Avr Tpg I ey Mei Pe 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai 20 25 Zo

Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Сіп Ріє Гуз Тгр Туг 35 40 45 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі 50 55 60 60Mai Mai Avr Mai 5eg Niz Siy Avr Rgo Siy Mai Sip Rie Guz Tgr Tug 35 40 45 Mai Azr Siu Mai Spi Mai Ni Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Siy Si 50 55 60 60

Сіп Туг Азп Зег ТНг РНе Ага Маї Маї 5ег Маї Геи ТАг Ма! Геи Нів 65 70 75 80 ап А5р Тр Гей Авп ау Гуз СПм Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп ГГ ув 85 90 95Sip Tug Azp Zeg TNg RNe Aha Mai Mai 5eg Mai Gey TAg Ma! Gay Niv 65 70 75 80 ap A5r Tr Gay Avp au Guz SPm Tug Guz Suz I uz Ma! Zeg Avp GG uv 85 90 95

Аа Геий Рго Аїа Рго Іе СІм Гув ТНг Пе Зег Гуз Тиг Гуз Спу Сіл 100 105 110Aa Geiy Rgo Aia Rgo Ie SIM Guv TNg Pe Zeg Guz Tig Guz Spu Sil 100 105 110

Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг І еи Рго Рго Зег Агу Сім Спи Меї 115 120 125Rgo Aga Sim Rgo Sip Mai Tug TAg I ey Rgo Rgo Zeg Agu Sim Spa Mei 115 120 125

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 130 135 140 зЗег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Зег Спіу Сіп Рго Спи Авп Авп 145 150 155 160Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spiu Rne Tug Rgo 130 135 140 zZeg Avr Ie Aa Mai Sim Tgtr Sleep Zeg Zeg Spiu Sip Rgo Sleep Avp Avp 145 150 155 160

Туг Азп ТНг ТНг Рго Рго Меї І еи Авр Зег Авр Сіпу бег РНе РнНе І еи 165 170 175Tug Azp TNg TNg Rgo Rgo Mei I ei Avr Zeg Avr Sipu beg RNe RnNe I ei 165 170 175

Туг Зег Гуз Геи ТАг Маї Авр Гуз 5ег Ага Ттр Сп Сп Спу Авп Пе 180 185 190Tug Zeg Guz Gei TAg Mai Avr Guz 5eg Aga Ttr Sp Sp Spu Avp Pe 180 185 190

Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїйа І єи Ні Авп Агу РНе ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aiya I ey Ni Avp Agu RNe TAg Sp 195 200 205

З5C5

Гуз Зег І еи Зег І еи Зег Рго Сіпу Гув 210 215 «2105 58 «2115» 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського ІдСаЗ «-4005 58Guz Zeg I ei Zeg I ei Zeg Rgo Sipu Guv 210 215 "2105 58 "2115" 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human IdSaZ "-4005 58

Аа Рго Сім Маї Аа Стпу Рго Зег Ма! Рне Геи РНе Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15Aa Rgo Sim Mai Aa Stpu Rgo Zeg Ma! Rne Gays Rne Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15

Гуз А5р ТАг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага ТАг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї 20 25 Зо маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Сіп Рне Гуз Тгр Туг Маї бо 35 40 45Guz A5r TAg GG ey Me! Pe 5eg Aga TAg Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai 20 25 Zo Mai Avr Mai 5eg Niz Sim Avr Rgo Sleep Mai Sip Rne Guz Tgr Tug Mai bo 35 40 45

Азр Стпу Ма! Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз Тниг Гуз Рго Агу Сім Си Сп 50 55 60Azr Stpu Ma! Sleep Mai Niz Avp Aa Guz Tnyg Guz Rgo Agu Sim Si Sp 50 55 60

Туг Авп 5ег Тиг РНе Агу Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї І єи Нів Сп 65 70 75 80Tug Avp 5eg Tig RNe Agu Mai Mai Zeg Ma! I ey Tng Mai I ey Niv Sp 65 70 75 80

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гуз Аїа 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Guz Aia 85 90 95

І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гув Ти Пе 5ег Гув ТНг Гув Спу Сп Ро 100 105 110I ey Rgo Ayia Rgo Pe Sleep Guv Ti Pe 5eg Guv TNg Guv Spu Sp Ro 100 105 110

Аго Си Рго СіІп Маї Ту ТАг Геи Рго Рго Зег Агу Спи Сіи Меї ТНг 115 120 125Ago Si Rgo SiIp Mai Tu TAg Gey Rgo Rgo Zeg Agu Siy Siy Mei TNg 115 120 125

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег 130 135 140Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg 130 135 140

Азр Іе Аїа Маї Спи Тгтр Спи 5ег Зег СПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг 145 150 155 160Azr Ie Aia Mai Sleep Tgtr Sleep 5eg Zeg SPu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug 145 150 155 160

ЗоZo

Азп Тпг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр 5ег Авр Сіу Зег Рпе РНе ГГ еи Туг 165 170 175Azp Tpg TAg Rgo Rgo Mei I eyy Avr 5eg Avr Siu Zeg Rpe RNe GG ey Tug 165 170 175

ЗегГуві єи ТАг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгтр Сп Сп Спу Авп Пе Рпе 180 185 190 зЗег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа Геи Нів Авп Аго РНе ТнНг Сіп ГГ ув 195 200 205 зегі ви Бег І еи 5ег Рго Стпу Гуз 210 215 «2105» 59 «2115 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського ІдСаЗ «-4005 59ZegGuvi ey TAg Mai Azr Guz 5eg Ago Tgtr Sp Sp Spu Avp Pe Rpe 180 185 190 zZeg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aa Gei Niv Avp Ago RNe TnNg Sip GG uv 195 200 205 zegyi Beg I ey 5eg Rgo Stpu Guz 210 215 "2105" 59 "2115 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Es of human IdSaZ "-4005 59

Аа Рго Сім Маї Аа Стпу Рго Зег Ма! Рпеє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15 60Aa Rgo Sim Mai Aa Stpu Rgo Zeg Ma! Sings Gay RNe Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15 60

Гуз Ар ТНАг ГГ еи Пе Пе Зег Агу Ар Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Ма! 20 25 ЗоGuz Ar TNAg GG ey Pe Pe Zeg Agu Ar Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Ma! 20 25 Zo

Маї Авр Маї Зег Ні5 Спи Авр Рго Сіи Маї Сип РНе Гуз Тгр Туг Маї 35 40 45Mai Avr Mai Zeg Ni5 Sleep Avr Rgo Siy Mai Syp RNe Guz Tgr Tug Mai 35 40 45

Азр Стпу Маї Сіи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Сім Спи Сп 50 55 боAzr Stpu Mai Siy Mai Ni Avp Aia Guz TNg Guz Rgo Agu Sim Spa Sp 50 55 bo

Туг Авп 5ег Тиг РНе Агу Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї І єи Нів Сп 65 70 75 80Tug Avp 5eg Tig RNe Agu Mai Mai Zeg Ma! I ey Tng Mai I ey Niv Sp 65 70 75 80

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гуз Аїа 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Guz Aia 85 90 95

І еи Рго Айїа Рго Пе Спи Гув Ти Пе 5ег Гув ТНг Гув Спу Сп Ро 100 105 110I ey Rgo Ayia Rgo Pe Sleep Guv Ti Pe 5eg Guv TNg Guv Spu Sp Ro 100 105 110

Ага Сіи Рго СіІп Маї Тук Ти Гей Рго Рго 5ег Агу Сім Спи Меї ТНг 115 120 125Aha Siy Rgo SiIp Mai Tuk Ti Gay Rgo Rgo 5eg Agu Sim Sleep Mei TNg 115 120 125

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег 130 135 140Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg 130 135 140

Азр Іе Аїа Маї Спи Тгтр Спи 5ег Зег СПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг 145 150 155 160Azr Ie Aia Mai Sleep Tgtr Sleep 5eg Zeg SPu Sip Rgo Sleep Avp Avp Tug 145 150 155 160

З5C5

Азп Тпг ТАг Рго Рго Меї І єи Авр 5ег Авр Сіу Зег Рпе РНе ГГ еи Туг 165 170 175 зЗег Гуз І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сп Спу Авп Пе Ріе 180 185 190Azp Tpg TAg Rgo Rgo Mei I eyy Avr 5eg Avr Siu Zeg Rpe RNe GG ey Tug 165 170 175 zZeg Guz I ei Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Sp Spu Avp Pe Rie 180 185 190

Зег Сув 5еї Маї І єи Ні Сім Айа І єи Ні5 Авзп Агу Рпє Тнг Сп Гув 195 200 205 зегі ви Бег І еи 5ег Рго Стпу Гуз 210 215 «210» 60 «2115» 229 «2125» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 60Zeg Suv 5ei Mai I ey Ni Sim Aya I ey Ni5 Avzp Agu Rpye Tng Sp Guv 195 200 205 zegi vy Beg I ey 5eg Rgo Stpu Guz 210 215 "210" 60 "2115" 229 "2125" PROTEIN 213" Artificial sequence "220 » "223" is a modified ES of the human Id (p4 60

«400» 60"400" 60

Сім бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго Си Рпе 1 5 10 15Sim beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo 5eg Suz Rgo Aa Rgo Si Rpe 1 5 10 15

Ї еи Спу Спу Рго 5Бег Маї РНе ГГ еи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тиг 20 25 ЗоY ey Spu Spu Rgo 5Beg Mai RNe HH ey RNe Rgo Rgo Huz Rgo Huz Avr Tig 20 25 Zo

Ї еи Меї Іе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 35 40 45Ye ey Mei Ie 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azr Mai 35 40 45

Зег ап Сім Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сіу Маї 50 55 60Zeg ap Sim Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Siu Mai 50 55 60

Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Сім Спи Сп Ре Авп Зег 65 70 75 80Siy Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Agu Sim Sp Sp Re Avp Zeg 65 70 75 80

Тиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї! І єи Ні Сіп Авр Тгр Гей 85 90 95Tig Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai! And yes No Sip Avr Tgr Gay 85 90 95

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гуз Спу Геи Рго Зег 100 105 110Azp Stpu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Mai Beg Avp Guz Spu Gay Rgo Zeg 100 105 110

Зо зег Пе Си Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго 115 120 125 ап Маї Тут Тиг ГГ еи Рго Рго 5ег Сп СПи СТИ Меї ТАг Гуз Авп Сп 130 135 140 маї зег Геи ТАиг Суз Геи Ма! Гуз Стіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа (145 150 155 160 маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг 165 170 175Zo zeg Pe Si Guz TAg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Spi Rgo 115 120 125 ap Mai Tut Tig GG ey Rgo Rgo 5eg Sp SPy STI Mei TAG Guz Avp Sp 130 135 140 mai zeg Gei TAig Suz Gei Ma! Guz Stiu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa (145 150 155 160 Mai Sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg 165 170 175

Рго Рго Маї І єи Авзр 5ег Авр Сіпу бег Рне РнНе І еи Туг 5ег Агу І ви 180 185 190Rgo Rgo Mai I ey Avzr 5eg Avr Sipu beg Rne RnNe I ey Tug 5eg Agu I vy 180 185 190

Тпг Маї Авр Гуз 5ег Агу Ттр Сіп Спи Спу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег 195 200 205Tpg Mai Avr Guz 5eg Agu Ttr Sip Sleep Spu Azp Mai Rne 5eg Suz 5eg 195 200 205

Маї Меї Ніз Сім Аїйа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп Гуз Зег І еи Зег 210 215 220Mai Mei Niz Sim Aiia I ey Ni Avp Niv Tug TAg Sp Guz Zeg I ey Zeg 210 215 220

Ї єм 5ег І єи Спу Гуз 60 0225I eat 5eg and I eat Spu Guz 60 0225

«2105 61 «2115 217 00«2125» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005 61"2105 61 "2115 217 00"2125" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id (c4 "4005 61

Аа Рго Сім Рпе Геи Спу Спу Рго 5ег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз 1 5 10 15Aa Rgo Sim Rpe Gays Spu Spu Rgo 5eg Mai Rne Gays Rne Rgo Rgo Guz 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тпг І еи Пе Пе Бег Агу Авр Рго Сім Маї Тиг Суз МаїRgo Guz Avr Tpg I ey Pe Pe Beg Agu Avr Rgo Sim Mai Tig Suz Mai

Зо 20From the 20

Ммаї Маї Азр Маї 5ег Сип СП Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тр Туг 35 40 45 25 Маї Азр Су Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі 50 55 60Mmai Mai Azr Mai 5eg Sip SP Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tr Tug 35 40 45 25 Mai Azr Su Mai Spi Mai Niz Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Siy Si 50 55 60

Сіп Ре Авп 5ег ТНиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї Геи Тнг Маї І еи Ніб 65 70 75 80Sip Re Avp 5eg TNyg Tug Aga Mai Mai 5eg Mai Gay Tng Mai I ey Nib 65 70 75 80

Сп Авр Тр І єи Авп ау І уз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бег Авп І уз 85 90 95Sp Avr Tr I eyy Avp au I uz Spi Tug Guz Suz I uz Ma! beg Avp I uz 85 90 95

З5C5

Су Г єи Рго Зег Бег Пе СПми Гу ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Сіу Сп 100 105 110Su G ey Rgo Zeg Beg Pe SPmy Gu TNg Pe Zeg Guz Aa Guz Siu Sp 100 105 110

Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг І еи Рго Рго Зег Сіп Сім Си Меї 115 120 125Rgo Aga Sim Rgo Sip Mai Tug TAg I ey Rgo Rgo Zeg Sip Sim Si Mei 115 120 125

ТАг Гуз Авп Сп Маї Зег І єи ТАг Суз І єи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 130 135 140 зЗег А5р Іе Аа Маї Спи Тгр Си Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Ап Авп 145 150 155 160Tag Guz Avp Sp Mai Zeg And Yey TAg Suz And Yey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo 130 135 140 zZeg A5r Ie Aa Mai Sleep Tgr Si Zeg Avp Spu Sip Rgo Sleep Ap Avp 145 150 155 160

Туг Гуз Тиг ТНиг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авр Спу Зег Рпе Рпе ГГ еи 165 170 175Tug Guz Tig TNyg Rgo Rgo Mai Hei Avr 5eg Avr Spu Zeg Rpe Rpe GG ei 165 170 175

Туг Зег Ага Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгр Сп Сім Сіу Авп Маї 180 185 190 60Tug Zeg Aga Gei TNg Mai Avr Guz Zeg Aga Tgr Sp Sim Siu Avp Mai 180 185 190 60

Рпе бег Суз Зег Маї І еи Нів Сім Аа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz Zeg Mai I ey Niv Seven Aa I eyy No Avp Niv Tug TAg Sp 195 200 205

Гуз зЗегі еи Зегі ви Зег І єи Стпу Гув 210 215 -2105» 62 «2115» 229 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «-4005» 62Guz zZegi ei Zegi vy Zeg I ey Stpu Guv 210 215 -2105" 62 "2115" 229 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id(c4 "-4005" 62

Сім Бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго Сіи Рпе 201 5 10 15Sim Beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo 5eg Suz Rgo Aa Rgo Siy Rpe 201 5 10 15

Ї еи Спу Спу Рго 5Бег Маї РНе ГГ еи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТигY ey Spu Spu Rgo 5Beg Mai RNe GG ey RNe Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr Tig

Зо 25From the 25th

Ї ем Пе Пе Зег Агу Авр Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр МаїYi em Pe Pe Zeg Agu Avr Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai Mai Azr Mai

Зо зег Сп Си Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Ма! Авр ау Маї 60 35 См Маї Ні5 Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПи С1Іп Рпе Авп 5ег 65 70 75 80Zo zeg Sp Sy Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avzp Tgr Tug Ma! Avr au Mai 60 35 Cm Mai Ni5 Avp Aia Guz TNg Guz Rgo Aga Spi SPy S1Ip Rpe Avp 5eg 65 70 75 80

Тиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї І єи Ні Сип Авр Тгр Геи 40 85 90 95Tig Tug Agu Mai Mai Zeg Ma! I ey Tng Mai I ey No Sip Avr Tgr Gays 40 85 90 95

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гуз Спу Геи Рго Зег 100 105 110 45 зег Пе Си Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго 115 120 125 50Azp Stpu Guz Spi Tug Guz Suz Guz Mai Beg Avp Guz Spu Gay Rgo Zeg 100 105 110 45 zeg Pe Si Guz TAg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo 115 120 125 50

Сіп мМаї Тук Тиг Геи Рго Рго бег Сп Спи Сіи Меї Тиг Гуз Авп Сп 130 135 140 55 Маї Зегі єи Тнг Суз І еи Маї Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Пе Аа 145 150 155 160 маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг бо 165 170 175Sip mMai Tuk Tig Gei Rgo Rgo beg Sp Spi Siy Mei Tig Guz Avp Sp 130 135 140 55 Mai Zegi ey Tng Suz I ei Mai Guz Spu RNe Tug Rgo Zeg Avr Pe Aa 145 150 155 160 mai sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg bo 165 170 175

Рго Рго Маї Геи Авр 5ег А5р Сіу бег Рпе Рнпе Геи Туг Зег Ага Гей 180 185 190Rgo Rgo Mai Gays Avr 5eg A5r Siu beg Rpe Rnpe Gays Tug Zeg Aga Gay 180 185 190

Тпг Маї Авр Гуз 5ег Агу Ттр Сіп Спи Спу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег 195 200 205Tpg Mai Avr Guz 5eg Agu Ttr Sip Sleep Spu Azp Mai Rne 5eg Suz 5eg 195 200 205

Ма! І еи Ніз Си Аа Гей Нів Авп Ні Туг Тнг Сп І ув бег і єи Зег 210 215 220Ma! I ey Niz Si Aa Gay Niv Avp No Tug Tng Sp I uv beg i eyy Zeg 210 215 220

Геи Зегі ви Сіу Гув 225 «2105» 63 «2115» 216 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «400» 63Gei Zegi you Siu Guv 225 "2105" 63 "2115" 216 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified Es of human Id(p4 "400" 63

Аа Рго Сім РНе Г еи Сіпу Рго 5Зег Маї Ре Геи РнНе Рго Рго Гуз Рго 1 5 10 15Aa Rgo Sim RNe G ei Sipu Rgo 5Zeg Mai Re Gei RnNe Rgo Rgo Guz Rgo 1 5 10 15

Гуз А5р ТАг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага ТАг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї 20 25 зоGuz A5r TAg GG ey Me! Pe 5eg Aga TAg Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai 20 25 zo

З5 маї Авр Маї Зег Сіп Си Авр Рго Спи Маї Сіп Рне Авп Тр Туг Маї 40May 5 Avr May Zeg Sip Si Avr Rgo Sleep May Sip Rne Avp Tr Tug May 40

Азр Стпу Ма! Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз Тниг Гуз Рго Агу Сім Си Сп 60 45 Рпе Авп 5ег Тнг Туг Агу Маї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї І єи Ні Сп 65 70 75 80Azr Stpu Ma! Sleep Mai Niz Avp Aa Guz Tnyg Guz Rgo Agu Sim Si Sp 60 45 Rpe Avp 5eg Tng Tug Agu Mai Mai 5eg Ma! I ey Tng Mai I ey Ni Sp 65 70 75 80

Азр Тр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авзп Гу Спу 50 85 90 95Azr Tr Gey Avp stu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Ma! Zeg Avzp Gu Spu 50 85 90 95

Ї еи Рго 5ег Зег Пе Спи Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго 100 105 110 55Y ey Rgo 5eg Zeg Pe Spi Guz TNg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo 100 105 110 55

Аго Си Рго СіІп Маї Ту ТАг Геи Рго Рго Зег СіІп Спи Сіи Меї ТНг 115 120 125 60Ago Si Rgo SiIp Mai Tu TAg Gei Rgo Rgo Zeg SiIp Spi Sii Meii TNg 115 120 125 60

Гуз Азп СіІп Маї 5ег І єи ТНг Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег 130 135 140Guz Azp SiIp Mai 5eg I eyy TNg Suz I eyy Ma! Guz Siu Rne Tug Rgo 5eg 130 135 140

А5р ІІе Аа Маї Сім Тгтр Спи бег Авп Сіпу Сп Рго Спи Авп Авп Туг 145 150 155 160A5r IIe Aa Mai Sim Tgtr Sleep Beg Avp Sipu Sp Rgo Sleep Avp Avp Tug 145 150 155 160

Гуз Тиг ТАг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег РНе РнНе І єи Туг 165 170 175 зЗег Ага І еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Ттр Сп Сіи Спу Авзп Маї Рпе 180 185 190 зЗег Суз Зег Ма! Меї Ні Сім Аа Геи Нів Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 195 200 205 зегі ви БегіІ еи Зег І еи Спу Гуз 210 215 «2105» 64 «2115» 228 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовністьHuz Tig TAg Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Siu Zeg RNe RnNe I ey Tug 165 170 175 zZeg Aga I ey Tnyg Mai Avr Guz Zeg Aga Ttr Sp Siy Spu Avzp Mai Rpe 180 185 190 zZeg Suz Zeg Ma! Mei Ni Sim Aa Gei Niv Avp Ni Tug Tig Sp Guv 195 200 205 zegi vy BegiI ey Zeg I ey Spu Guz 210 215 "2105" 64 "2115" 228 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence

Зо «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005» 64 ам бегІ уз Туг Су Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго Си Рпе 1 5 10 15From "220" "223" modified ES of human Id(c4 "4005" 64 am begI uz Tug Su Rgo Rgo Suz Rgo 5eg Suz Rgo Aa Rgo Si Rpe 1 5 10 15

Ї еи Су Рго 5ег Маї РНе І єи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи 20 25 ЗоY ey Su Rgo 5eg Mai RNe I ey Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg I eyy 20 25 Zo

Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 35 40 45Me! Pe Zeg Ago Tig Rgo Sim Ma! Tnyg Suz Mai Mai Mai Avr Mai Zeg 35 40 45

Сп Сім Авр Рго Спи Маї СіІп РнНе Авп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 60 50Sp Sim Avr Rgo Sleep Mai SiIp RnNe Avp Tr Tug Mai Avr Siu MaiYi Sleep 60 50

Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Сім Спи Сп Рпе Авп 5ег ТНг 65 70 75 80 55 Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тгр І еи Авп 85 90 95Mai Ni Avp Aa Guz Tng Guz Rgo Agu Sim Sp Rpe Avp 5eg Tng 65 70 75 80 55 Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai I ey Niz Sip Avr Tgr I ey Avp 85 90 95

Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Су І еи Рго 5ег 5ег бо 100 105 110Spu Guz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! Zeg Avp I uz Su I ey Rgo 5eg 5eg bo 100 105 110

Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 115 120 125 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Сип Спи Сім Меї ТАг Гуз Авп Сп Маї 130 135 140 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї 145 150 155 160 ами Терра Бег Авп ау Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТАг Рго 165 170 175Pe SPm Guz TNg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Aga Sim Rgo Sp 115 120 125 May Tug Tig H em Rgo Rgo 5eg Syp Sleep Sim Mei TAg Guz Avp Sp Mai 130 135 140 zZeg I ey TNg Suz I ei Mai Guz Spiu RNne Tug Rgo 5eg Azvr Ie Aa Mai 145 150 155 160 ami Terra Beg Avp au Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz TNyg TAg Rgo 165 170 175

Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег Ага І єи ТНг 180 185 190 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр СіІп Сім Сіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 195 200 205Rgo Mai I ey Avr 5eg Azr Su 5eg RNe Rnee I ey Tug Zeg Aga I ey TNg 180 185 190 Mai Avr Guz 5eg Ag9 Tr SiIp Sim Siu Avp Mai Rne Zeg Suz 5eg Mai 195 200 205

Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи 210 215 220Mei Niz Sy Aa I eyy Niv Avp No Tug TNg Sip I uv 5eg I ei 5eg i eyy 210 215 220

Зо зЗегіІ еи Стпу Гуз 225 «2105» 65 «2115 217 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «400» 65From zZegiI ei Stpu Guz 225 "2105" 65 "2115 217 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id (c4 "400" 65

Аа Рго Сіи Рне Спи Спіу Спу Рго бег Ма! РНе І єи РНе Рго Рго І ув 1 5 10 15Aa Rgo Siy Rne Sleep Spiu Spu Rgo beg Ma! РНе И ей РНе Rgo Rgo I uv 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тиг ГГ еи Ме! Пе 5ег Агу ТНг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї 20 25 ЗоRgo Guz Avr Tig GG ey Me! Fri 5eg Agu TNg Rgo Sim Mai Tng Suz Mai 20 25 Zo

Ммаї Маї Азр Маї 5ег Сіп СП Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тгр Туг 35 40 45 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сі Си 50 55 60 боMmai Mai Azr Mai 5eg Sip SP Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tgr Tug 35 40 45 mai Azr Siu Mai Spi Mai Ni Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Si Si 50 55 60 bo

Сіп Рне Авп 5ег ТНиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї Геи ТАг Ма! Геи Нів 65 70 75 80 ап А5р Тр еи Авп ау Гуз СПм Туг Гуз Суз І уз Маї Бег Авп ГГ ув 85 90 95Sip Rne Avp 5eg TNyg Tug Aga Mai Mai 5eg Mai Gey TAg Ma! Gay Niv 65 70 75 80 ap A5r Trey Avp au Guz SPm Tug Guz Suz I uz Mai Beg Avp GG uv 85 90 95

Су Г єи Рго Зег Бег Пе СПми Гув ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп 100 105 110Su G ey Rgo Zeg Beg Pe SPmy Guv TNg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp 100 105 110

Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг І еи Рго Рго Зег Сіп Сім Си Меї 115 120 125Rgo Aga Sim Rgo Sip Mai Tug TAg I ey Rgo Rgo Zeg Sip Sim Si Mei 115 120 125

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 130 135 140 зЗег А5р Іе Аа Маї Спи Тгр Си Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Ап Авп 145 150 155 160Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spiu Rne Tug Rgo 130 135 140 zZeg A5r Ie Aa Mai Sleep Tgr Sy Zeg Avp Spu Sip Rgo Sleep Ap Avp 145 150 155 160

ТугпГув Тиг ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5Зег Авр Сіу 5ег Рпє Ре І єи 165 170 175TugpGuv Tig TAg Rgo Rgo Mai Gei Avr 5Zeg Avr Siu 5eg Rpye Re I eyy 165 170 175

Туг Зег Ага Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгр Сп Сім Сіу Авп Маї 180 185 190Tug Zeg Aga Gei TNg Mai Avr Guz Zeg Aga Tgr Sp Sim Siu Avp Mai 180 185 190

Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz Zeg Ma! Mei Niz Sim Aa I ey No Avp Niv Tug TAg Sp 195 200 205

З5C5

Гуз зегІ еи Зег і ви Зег І єи Спу Гув 210 215 «210» 66 «2115 229 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «400» 66Guz zegI ey Zeg and you Zeg I ey Spu Guv 210 215 "210" 66 "2115 229 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id(s4 "400" 66

Сім бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго Си Рпе 1 5 10 15Sim beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo 5eg Suz Rgo Aa Rgo Si Rpe 1 5 10 15

Сім СПу СЧу Рго 5ег Маї Рне Г єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг 20 25 ЗоSim SPu SChu Rgo 5eg Mai Rne G eyy Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg 20 25 Zo

Ї еи Меї Іе 5ег Ага ТНг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї бо 35 40 45 зег Сп Си Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Ма! Авр ау Маї 50 55 60Ye ey Mei Ie 5eg Aha TNg Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Avr Mai bo 35 40 45 zeg Sp Si Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avzp Tgr Tug Ma! Aur au Mai 50 55 60

Сіи Маї Ні Авп Айа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Сім Си Сп Ре Авп Зег 65 70 75 80Siy Mai Ni Avp Aya Guz TNg Guz Rgo Agu Sim Sy Sp Re Avp Zeg 65 70 75 80

Тиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї! І єи Ні Сіп Авр Тгр Гей 85 90 95 15. Авп слу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз С1пу І еи Рго 5ег 100 105 110 зег Пе Си Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго 115 120 125Tig Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai! And yes No Sip Avr Tgr Gay 85 90 95 15. Avp slu Guz Sleep Tug Guz Suz I uz Ma! Zeg Avp I uz S1pu I ei Rgo 5eg 100 105 110 zeg Pe Sy Guz TAg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Spy Rgo 115 120 125

Сіп мМаї Тук Тиг Геи Рго Рго бег Сп Спи Сіи Меї Тиг Гуз Авп Сп 130 135 140 маї зег Геи ТАиг Суз Геи Ма! Гуз Стіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа 145 150 155 160Sip mmai Tuk Tig Gaya Rgo Rgo beg Sp Spi Siy Mei Tig Guz Avp Sp 130 135 140 mai zeg Gaya TAig Suz Gaya Ma! Guz Stiu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa 145 150 155 160

Зо маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг 165 170 175Zo mai sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg 165 170 175

Рго Рго Маї Геи Авр 5ег А5р Спу 5ег Рпе РНе ГГ еи Туг Зег Аго І еи 180 185 190Rgo Rgo Mai Gei Avr 5eg A5r Spu 5eg Rpe RNe GG ei Tug Zeg Ago I ei 180 185 190

Тпг Маї Авр Гуз 5ег Агу Ттр Сіп Спи Спу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег 195 200 205 ма! Меї Ніз Си Аа І ей Нів Авп Ні Туг ТНг Сп І уз бегі єи Зег 210 215 220Tpg Mai Avr Guz 5eg Agu Ttr Sip Spi Spu Azp Mai Rne 5eg Suz 5eg 195 200 205 ma! Mei Niz Sy Aa I ey Niv Avp No Tug TNg Sp I uz begi ey Zeg 210 215 220

Ї єм 5ег І єи Спу Гуз 225 «2105» 67 «2115 217 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005» 67 60Eat 5eg I eat Spu Guz 225 "2105" 67 "2115 217 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id (c4 "4005" 67 60

Аа Рго Сім Маї Аа Спу Спу Рго 5ег Маї Рне ГІ єи Рне Рго Рго І ув 1 5 10 15Aa Rgo Sim Mai Aa Spu Spu Rgo 5eg Mai Rne GI eyy Rne Rgo Rgo I uv 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тпг І еи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї 20 25 ЗоRgo Guz Avr Tpg I ey Mei Pe 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai 20 25 Zo

Ммаї Маї Азр Маї 5ег Сип СП Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тр Туг 35 40 45 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі 50 55 60Mmai Mai Azr Mai 5eg Sip SP Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tr Tug 35 40 45 mai Azr Siu Mai Spa Mai Ni Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Siy Si 50 55 60

Сіп Рне Авп 5ег ТНиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї І єи Нів 65 70 75 80Sip Rne Avp 5eg TNyg Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai I ey Niv 65 70 75 80

Сіп Авр Тгр І єи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авп ГГ ув 85 90 95 ау Геи Рго бег Зег Пе Спи Гуз ТАг Пе Бег Гуз Аа Гуз Спу Сп 100 105 110Sip Avr Tgr I eyy Avp sapu Guz Spi Tug Guz Suv Guz Mai 5eg Avp GG uv 85 90 95 au Gei Rgo beg Zeg Pe Spi Guz TAg Pe Beg Guz Aa Guz Spu Sp 100 105 110

Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг І еи Рго Рго Зег Сіп Сім Си Меї 115 120 125Rgo Aga Sim Rgo Sip Mai Tug TAg I ey Rgo Rgo Zeg Sip Sim Si Mei 115 120 125

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І єи Ма! Гуз Спу Рне Туг Рго 130 135 140Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spu Rne Tug Rgo 130 135 140

З5 зег Авр Іе АїІа Маї Сіи Ттр Спи Зег Азп Спу Сип Рго Сім Авп Авп 145 150 155 160Z5 zeg Avr Ie AiIa Mai Siy Ttr Spi Zeg Azp Spu Syp Rgo Sim Avp Avp 145 150 155 160

Туг Гуз Тиг ТНиг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіпу Зег Ре Ре І єи 165 170 175Tug Huz Tig TNyg Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Sipu Zeg Re Re I ey 165 170 175

ТугзЗег Аг І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Агу Тр Сп Спи Спіу Авп Маї 180 185 190TugzZeg Ag I ey TNg Mai Avr Guz Zeg Agu Tr Sp Spi Spiu Avp Mai 180 185 190

Рпе бег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп 195 200 205Rpe beg Suz 5eg Ma! Mei Niz Sim Aia I eyy No Avp Niv Tug TAg Sp 195 200 205

Гуз зегІ еи Зег і ви Зег І єи Спу Гув 210 215 «2105» 68 «2115» 229 «212» БІЛОК 60 213» Штучна послідовністьGuz zegI ey Zeg and you Zeg I ey Spu Guv 210 215 "2105" 68 "2115" 229 "212" PROTEIN 60 213" Artificial sequence

«223» модифікований Ес людського Ід(с4 «-4005» 68"223" is a modified ES of the human Id (c4 "-4005" 68

Сім бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго Сіи Маї 1 5 10 15Sim beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo 5eg Suz Rgo Aa Rgo Siy Mai 1 5 10 15

Аа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Рпе ГГ еи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг 20 25 ЗоAa Siu Siu Rgo 5eg Mai Rpe GG ey RnNe Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg 20 25 Zo

Ї еи Меї Іе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї 35 40 45 зег Сп Си Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Ма! Авр Сіу Маї 50 55 60Ye ey Mei Ie 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Avr Mai 35 40 45 zeg Sp Si Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avzp Tgr Tug Ma! Hour Siu Mai 50 55 60

Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Ре Авп Зег 65 70 75 80Siy Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Agu Sleep Sleep Sp Re Avp Zeg 65 70 75 80

Тиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї! І єи Ні Сіп Авр Тр Гей 85 90 95Tig Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai! And yes Ni Sip Avr Tr Gay 85 90 95

ЗоZo

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гуз Спу Геи Рго Зег 100 105 110Azp Stpu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Mai Beg Avp Guz Spu Gay Rgo Zeg 100 105 110

Бе Пе СПши Гув ТНг Пе З5ег Гуз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Си Рго 115 120 125Be Pe SPsy Guv TNg Pe Z5eg Guz Aa I uz Spu Sp Rgo Agu Sy Rgo 115 120 125

Сіп мМаї Тук Тиг Геи Рго Рго бег Сп Спи Сіи Меї Тиг Гуз Авп Сп 130 135 140 маї зег Геи Тиг Суз ГГ еи Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Авр Іе Аа 145 150 155 160 маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг 165 170 175Sip mMai Tuk Tig Gays Rgo Rgo beg Sp Spi Siy Mei Tig Guz Avp Sp 130 135 140 mai zeg Gays Tig Suz GG ey Ma! Guz Spu Re Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa 145 150 155 160 Mai Sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg 165 170 175

Рго Рго Маї І єи Авзр 5ег Авр Сіу бег Ріє РнНе ГГ еи Туг Зег Агу І еи 180 185 190Rgo Rgo Mai I ey Avzr 5eg Avr Siu beg Riye RnNe GG ey Tug Zeg Agu I ey 180 185 190

ТНг Маї Азр Гуз бег Агу Тгр Сіп СПши Сіу Азп Маї Рне 5ег Сув 5ег 195 200 205 ма! Меї Ніз Сім Айа І ей Нів Авп Ні Туг Тнг Сп І ув бег і єи Зег бо 210 215 220TNg Mai Azr Guz beg Agu Tgr Sip SPshy Siu Azp Mai Rne 5eg Suv 5eg 195 200 205 ma! Mei Niz Sim Aya I ey Niv Avp Ni Tug Tng Sp I uv beg i ey Zeg bo 210 215 220

Ї єм 5ег І єи Спу Гуз «210» 69 «2115 229 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005» 69Eat 5eg I eat Spu Guz "210" 69 "2115 229 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id (c4 "4005" 69

Сім Бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Рпе 1 5 10 15Sim Beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Siy Rpe 1 5 10 15

Ї еи Спу Спу Рго 5Бег Маї РНе ГГ еи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тиг 20 25 зоY ey Spu Spu Rgo 5Beg Mai RNe GG ey RNe Rgo Rgo Huz Rgo Huz Avr Tig 20 25 zo

Ї еи Меї Іе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї 35 40 45 зег Сп Си Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Ма! Авр ау Маї 50 55 60Ye ey Mei Ie 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Avr Mai 35 40 45 zeg Sp Si Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avzp Tgr Tug Ma! Aur au Mai 50 55 60

Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Ре Авп Зег 65 70 75 80Siy Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Agu Sleep Sleep Sp Re Avp Zeg 65 70 75 80

З5C5

Тиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї! І єи Ні Сіп Авр Тгр Гей 85 90 95Tig Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai! And yes No Sip Avr Tgr Gay 85 90 95

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гуз Спу Геи Рго Зег 100 105 110Azp Stpu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Mai Beg Avp Guz Spu Gay Rgo Zeg 100 105 110

Бе Пе Сіи Гув ТНг Пе Зег Гуз Аа І уз Спу Сіп Рго Аг Сім Рго 115 120 125Be Pe Siy Guv TNg Pe Zeg Guz Aa I uz Spu Sip Rgo Ag Sim Rgo 115 120 125

Сіп мМаї Тук Тиг Геи Рго Рго бег Сп Спи Сіи Меї Тиг Гуз Авп Сп 130 135 140 маї зег Геи Тиг Суз Геи Ма! Гуз Стіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа 145 150 155 160 маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг 165 170 175 60Sip mmai Tuk Tig Gaya Rgo Rgo beg Sp Spy Siy Mei Tig Guz Avp Sp 130 135 140 mai zeg Gaya Tig Suz Gaya Ma! Guz Stiu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa 145 150 155 160 Mai sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg 165 170 175 60

Рго Рго Маї І єи Авзр 5ег Авр Стпу 5ег Рне РнНе І еи Туг Зег Аг І еи 180 185 190Rgo Rgo Mai I ey Avzr 5eg Avr Stpu 5eg Rne RnNe I ey Tug Zeg Ag I ey 180 185 190

ТАгМаї Азвр Гуз Бег Агу Тгтр Сп СПми Спу Авп Маї Рне Зег Сув Зег 195 200 205 ма! Меї Ніз Си Аа Гей Нів Авп Ні Туг ТНг Сп І ув бег І еи Бег 210 215 220TAgMai Azvr Guz Beg Agu Tgtr Sp SPmy Spu Avp Mai Rne Zeg Suv Zeg 195 200 205 ma! Mei Niz Si Aa Gay Niv Avp Ni Tug TNg Sp I uv beg I ey Beg 210 215 220

Ї єм 5ег І єи Спу Гуз 225 «-2105» 70 «2115 229 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005» 70Eat 5eg I eat Spu Guz 225 "-2105" 70 "2115 229 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id(c4 "4005" 70

Сім Бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Рпе 1 5 10 15Sim Beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Siy Rpe 1 5 10 15

ЗоZo

Сі Сіу Сіу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг 20 25 ЗоSi Siu Siu Rgo Zeg Mai Rne Gei Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr Tng 20 25 Zo

Ї еи Меї Іе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї 35 40 45 зег Сп Си Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Ма! Авр ау Маї 50 55 60Ye ey Mei Ie 5eg Aga Tng Rgo Sim Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Avr Mai 35 40 45 zeg Sp Si Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avzp Tgr Tug Ma! Aur au Mai 50 55 60

Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Ре Авп Зег 65 70 75 80Siy Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Agu Sleep Sleep Sp Re Avp Zeg 65 70 75 80

Тиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї! І єи Ні Сіп Авр Тгр Гей 85 90 95Tig Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai! And yes No Sip Avr Tgr Gay 85 90 95

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гуз Спу Геи Рго Зег 100 105 110Azp Stpu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Mai Beg Avp Guz Spu Gay Rgo Zeg 100 105 110

Бе Пе СПи Гув ТНг Пе Зег Гуз Аїа І уз Спу Сіп Рго Аг Сім Рго 115 120 125Be Pe SPy Guv TNg Pe Zeg Guz Aia I uz Spu Sip Rgo Ag Sim Rgo 115 120 125

Сіп мМаї Тук Тиг Геи Рго Рго бег Сп Спи Сіи Меї Тиг Гуз Авп Сп бо 130 135 140 маї зег Геи ТАиг Суз Геи Ма! Гуз Стіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа 145 150 155 160 маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг 165 170 175Sip mmai Tuk Tig Gaya Rgo Rgo beg Sp Spy Siy Mei Tig Guz Avp Sp bo 130 135 140 mai zeg Gaya TAig Suz Gaya Ma! Guz Stiu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa 145 150 155 160 Mai sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg 165 170 175

Рго Рго Маї Геи Авр 5ег А5р Спу 5ег Рпе РНе ГГ еи Туг Зег Аго І еи 180 185 190Rgo Rgo Mai Gei Avr 5eg A5r Spu 5eg Rpe RNe GG ei Tug Zeg Ago I ei 180 185 190

ТигМаї Азвр Гуз 5ег Агу Тгр Сп Спи Спіу Авп Маї Рне Зег Сув Зег 195 200 205 ма! Меї Ніз Си Аа І ей Нів Авп Ні Туг ТНг Сп І уз бегі єи Зег 210 215 220TygMai Azvr Guz 5eg Agu Tgr Sp Spi Spiu Avp Mai Rne Zeg Suv Zeg 195 200 205 ma! Mei Niz Sy Aa I ey Niv Avp No Tug TNg Sp I uz begi ey Zeg 210 215 220

Ї єм 5ег І єи Спу Гуз 225 «2105 71 «2115 217 «212» БІЛОКEat 5eg I eat Spu Guz 225 "2105 71 "2115 217 "212" PROTEIN

Зо 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005 71From 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id (c4 "4005 71

Аа Рго Сім Рпе См СПу СПу Рго 5ег Ма! РНе Геи Рне Рго Рго ГГ ув 1 5 10 15Aa Rgo Sim Rpe Sm SPu SPu Rgo 5eg Ma! RNe Gaea Rne Rgo Rgo GG in 1 5 10 15

Рго Гуз Авр Тпг І еи Пе Пе Бег Агу Авр Рго Сім Маї Тиг Суз Маї 20 25 ЗоRgo Guz Avr Tpg I ey Pe Pe Beg Agu Avr Rgo Sim Mai Tig Suz Mai 20 25 Zo

Маї Маї Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго Сім Маї Сп Рпе Авп Тр Туг 35 40 45 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі 50 55 60Mai Mai Azr Mai Zeg Sp Si Avr Rgo Sim Mai Sp Rpe Avp Tr Tug 35 40 45 Mai Azr Siu Mai Spi Mai Ni Avp Aa Guz TAg Guz Rgo Agu Siy Si 50 55 60

Сіп Рне Авп 5ег ТНиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї Геи Тнг Ма! І еи Нів 65 70 75 80Sip Rne Avp 5eg TNig Tug Aga Mai Mai 5eg Mai Gay Tng Ma! And ey Niv 65 70 75 80

Сп Авр Тр І єи Авп ау І уз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бег Авп І уз 85 90 95 60Sp Avr Tr I eyy Avp au I uz Spi Tug Guz Suz I uz Ma! beg Avp I uz 85 90 95 60

Су Г єи Рго Зег Бег Пе СПми Гу ТНг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу Сп 100 105 110Su G ey Rgo Zeg Beg Pe SPmy Gu TNg Pe 5eg Guz Aa Guz Spu Sp 100 105 110

Рго Агу Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Сип СП Сі Меї 115 120 125Rgo Agu Sim Rgo Sp Mai Tug Tig Gey Rgo Rgo 5eg Sip SP Si Mei 115 120 125

ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 130 135 140 зег Авр Іе АїІа Маї Сіи Ттр Спи Зег Азп Спу Сип Рго Сім Авп Авп 145 150 155 160Tag Guz Azp Sp Mai 5eg I eyy Tng Suz I eyy Ma! Guz Spiu Rne Tug Rgo 130 135 140 zeg Avr Ie AiIa Mai Siy Ttr Sleep Zeg Azp Spu Sip Rgo Sim Avp Avp 145 150 155 160

Туг Гуз Тиг Тниг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр Сіу Зег Рпє Ре І єи 165 170 175Tug Guz Tig Tnyg Rgo Rgo Mai I ey Avr 5eg Avr Siu Zeg Rpye Re I ey 165 170 175

Туг Зег Ага Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгр Сп Сім Сіу Авп Маї 180 185 190Tug Zeg Aga Gei TNg Mai Avr Guz Zeg Aga Tgr Sp Sim Siu Avp Mai 180 185 190

РНе 5ег Суз 5ег Маї І єи Ніз Сім Аа І єи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп 195 200 205RNe 5eg Suz 5eg Mai I yey Niz Seven Aa I yey No Avp Niv Tug Tig Sp 195 200 205

Гуз зегІ еи Зег і ви Зег І єи Спу Гув 210 215 -2105 72 «2115 229 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005 72Guz zegI ey Zeg and you Zeg I ey Spu Guv 210 215 -2105 72 "2115 229 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id(c4 "4005 72

Сім Бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго Сіи Рпе 1 5 10 15Sim Beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo 5eg Suz Rgo Aa Rgo Siy Rpe 1 5 10 15

Сі Сіу Сіу Рго Зег Маї Рне Геи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тиг 20 25 ЗоSi Siu Siu Rgo Zeg Mai Rne Gei RnNe Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr Tig 20 25 Zo

Ї ем Пе Пе Зег Агу Авр Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 35 40 45Yi em Pe Pe Zeg Agu Avr Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai Mai Azr Mai 35 40 45

Зег ап Сі Ар Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї 50 55 60Zeg ap C Ar Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tgr Tug Ma! Azr Siu Mai 50 55 60

Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Ре Авп Зег 60 65 70 75 80Siy Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Agu Sleep Sleep Sp Re Avp Zeg 60 65 70 75 80

Тиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тнг Маї! І єи Ні Сп Авр Тгр Гей 85 90 95Tig Tug Aga Mai Mai 5eg Mai I ey Tng Mai! And yes No Sp Avr Tgr Gay 85 90 95

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гуз Спу Геи Рго Зег 100 105 110 зег Пе Спи Г ув ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго 115 120 125 ап Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 5ег Сип СПи Сти Меї ТАг Гуз Авп Сп 130 135 140 ма! Зег І єи Тниг Суз І єи Ма! Гуз Сіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа (145 150 155 160 маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг 165 170 175Azp Stpu Guz Sleep Tug Guz Suz Guz Mai Beg Avp Guz Spu Gei Rgo Zeg 100 105 110 zeg Pe Spi G uv TAg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Spi Rgo 115 120 125 ap Mai Tug Tyg GG ei Rgo Rgo 5eg Syp SPy Sty Mei TAg Guz Avp Sp 130 135 140 ma! Zeg I ey Tnyg Suz I ey Ma! Guz Siu RNe Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa (145 150 155 160 Mai Sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg 165 170 175

Рго Рго Маї Геи Авр 5ег А5р Спу 5ег Рпе РНе ГГ еи Туг Зег Аго І еи 180 185 190Rgo Rgo Mai Gei Avr 5eg A5r Spu 5eg Rpe RNe GG ei Tug Zeg Ago I ei 180 185 190

ЗоZo

Тпг Маї Авр Гуз 5ег Агу Ттр Сіп Спи Спу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег 195 200 205Tpg Mai Avr Guz 5eg Agu Ttr Sip Sleep Spu Azp Mai Rne 5eg Suz 5eg 195 200 205

Ма! Геи Ні Сім Айа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп Гуз Зег І еи Зег 210 215 220Ma! Gay No Sim Aya I ey No Avp Niv Tug TAg Sp Guz Zeg I ey Zeg 210 215 220

Ї єм 5ег І єи Спу Гуз 225 «2105 7З «2115 229 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» модифікований Ес людського Ід(с4 «4005 73225 "2105 7Z "2115 229 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" modified ES of human Id (c4 "4005 73

Сім Бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Рпе 1 5 10 15Sim Beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Siy Rpe 1 5 10 15

Сі Сіу Сіу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг 20 25 Зо 60Si Siu Siu Rgo Zeg Mai Rne Gei Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg 20 25 Zo 60

Ї ем Пе Пе Зег Агу Авр Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 35 40 45 зегаїп Сім Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сіу Маї 50 55 60Yi em Pe Pe Zeg Agu Avr Rgo Sim Mai Tng Suz Mai Mai Mai Azr Mai 35 40 45 zegaip Sim Avr Rgo Sim Mai Sip Rne Avp Tr Tug Ma! Azr Siu Mai 50 55 60

Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Ре Авп Зег (65 70 75 80Siy Mai Ni Avp Aa Guz TNg Guz Rgo Agu Sleep Sleep Sp Re Avp Zeg (65 70 75 80

Тиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї І єи Ні Сип Авр Тгр Геи 85 90 95Tig Tug Agu Mai Mai Zeg Ma! I ey Tng Mai I ey Ni Sip Avr Tgr Gay 85 90 95

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гуз Спу Геи Рго Зег 100 105 110 зег Пе Си Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго 115 120 125Azp Stpu Guz Spi Tug Guz Suz Guz Mai Beg Avp Guz Spu Gei Rgo Zeg 100 105 110 zeg Pe Si Guz TAg Pe Zeg Guz Aa Guz Spu Sp Rgo Agu Sim Rgo 115 120 125

Сп Ма! Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 5ег Сп СПи СТИ Меї ТАг Гуз Авп Сп 130 135 140 маї зег Геи Тиг Суз Геи Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Авр Іе Аа 145 150 155 160 маї сім Ттр Сім 5ег Авп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг 165 170 175Mr. Ma! Tug Tig GG ey Rgo Rgo 5eg Sp SPy STI Mei TAG Guz Avp Sp 130 135 140 mai zeg Gay Tig Suz Gay Ma! Guz Spu Re Tug Rgo 5eg Avr Ie Aa 145 150 155 160 Mai Sim Ttr Sim 5eg Avp Stpu Sp Rgo Sim Avp Avp Tug Guz Tpg TNg 165 170 175

З5C5

Рго Рго Маї І єи Азр 5ег Авр Сіу Зег Рпє РНе ГГ еи Туг Зег Агу І еи 180 185 190Rgo Rgo Mai I eyy Azr 5eg Avr Siu Zeg Rpye RNe GG eyy Tug Zeg Agu I eyy 180 185 190

Тпг Маї Авр Гуз 5ег Агу Ттр Сіп Спи Спу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег 195 200 205Tpg Mai Avr Guz 5eg Agu Ttr Sip Sleep Spu Azp Mai Rne 5eg Suz 5eg 195 200 205

Ма! І еи Ніз Си Аа Гей Нів Авп Ні Туг Тнг Сп І ув бег і єи Зег 210 215 220Ma! I ey Niz Si Aa Gay Niv Avp No Tug Tng Sp I uv beg i eyy Zeg 210 215 220

Ї єм 5ег І єи Спу Гуз 00225 «2105» 74 «2115 19 «2125» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 74 60Eat 5eg I eat Spu Guz 00225 "2105" 74 "2115 19 "2125" PROTEIN "213" Noto zariep5 "4005" 74 60

Ар Гуз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Спи І ей Гей Спу 1 5 10 15 ау Рю 5ег -2105 75 -2115 18 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» |да1-МА дельта С шарнір «-4005 75Ar Guz TNg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo AiYia Rgo Spy I ey Gay Spu 1 5 10 15 au Ryu 5eg -2105 75 -2115 18 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" |da1-MA delta C hinge "-4005 75

Азр Гуз ТНиг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Маї Аіа Спу 1 5 10 15Azr Guz TNyg Ni Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sim Mai Aia Spu 1 5 10 15

Рго 5ег -2105 76 «2115 21 «212» БІЛОК 00 «213» Ното 5арієпо «-4005 76Rgo 5eg -2105 76 "2115 21 "212" BILOK 00 "213" Noto 5ariepo "-4005 76

Сім бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго Сім Рпеє 1 5 10 15Sim beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo 5eg Suz Rgo Aa Rgo Sim Rpee 1 5 10 15

Ї еєи Сіу Сту Ро 5ег 20 «-2105 77 «2115 21 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» Ідс24-шарнир РЕ «400» 77Y eey Siu Stu Ro 5eg 20 "-2105 77 "2115 21 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" Ids24-hinge RE "400" 77

Сім бег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи Рпе 1 5 10 15Sim beg Guz Tug Spu Rgo Rgo Suz Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sleep Rpe 1 5 10 15

Сім Спу Спу Рго Зег 20 боSim Spu Spu Rgo Zeg 20 bo

-2105 78 «211» 624 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ААТ-ЕЇ -Ес-ІЗа1-ОМ,дельта СО. «-4005 78-2105 78 "211" 624 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-EI -Es-IZa1-OM, delta CO. "-4005 78

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15

Ар Сп Авр Ні Рго ТНг РнНе Авп І уз Пе ТНг Рго Авп І еи Аа СиAr Sp Avr Ni Rgo TNg RnNe Avp I uz Pe TNg Rgo Avp I ei Aa Si

ЗоZo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг 20 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia No Sip beg Ap 5eg TNg 20 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 60 25 зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! ей 50 55 60 25 zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg No Avr Sim Pe Gays SPy Spu Gay 65 70 75 80

ЗоZo

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ei Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95

Сіп ай єеи Гей Агу ТНг Гей Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп ей 100 105 110Sip ay yeey Hey Agu TNg Hey Avp Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ey Sp ey 100 105 110

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey Zeg Sleep Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I eiy Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Mai Avp RNe Su Avr Tng Spi Si Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug 145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Рпє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rpye Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе бо 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie bo 195 200 205

Ніз Маї Азр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Агу І ви 210 215 220Niz Mai Azr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Agu And you 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Ріє Рне Г єи Рго А5р 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Riye Rne G ey Rgo A5r 245 250 255

Сім Спіу Гуз І єи Сп Ні І ви Сіи Авп Си І ви Те Ні Авр Пе Пе 260 265 270Sim Spiu Guz I eyy Sp Ni And you Siy Avp Si And you Te Ni Avr Pe Pe 260 265 270

Тиг Гуз Рпе І єи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Аа 5ег Геи Нів І еи 275 280 285Tig Guz Rpe I eyy Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aa 5eg Hei Niv I ey 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Азп ау Аа Азвр І єи бег Спу 305 з10 315 з20Sp Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Azp au Aa Azvr I ey beg Spu 305 z10 315 z20

Зо маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335Zo mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyi | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335

Ма! Гей Ти Пе Авр Си Гуз Спу Тиг Сім Аа Аа Сіу Аа Спи Ре 340 345 350Ma! Hey You Pe Avr Si Guz Spu Tig Sim Aa Aa Siu Aa Sleep Re 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп ТНг Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe My RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp TNg Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Су Гуз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сп Гуз Спу Спу Спу Спіу Авр І уз 385 390 395 400Mei Su Guz Mai Ma! Avp Rgo TNg Sp Guz Spu Spu Spu Spiu Avr I uz 385 390 395 400

Тиг Ніз Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи Маї Аа Спу Рго Бег 405 до 415 маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНАг І єеи Пе Пе 5ег Ага 420 425 430Tig Niz Tng Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sleep May Aa Spu Rgo Beg 405 to 415 May Rne Gay Rne Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNAg I yeey Pe Pe 5eg Aga 420 425 430

Азр Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Спи Авр Рго бо 435 440 445Azr Rgo Siy Mai Tig Suz Mai Mai Mai Azr Mai 5eg No Sleep Avr Rgo bo 435 440 445

Сім Ма! Гу Рне Азп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Спи Маї Ні5 Авп Аа 450 455 460Seven Ma! Gu Rne Azp Tgr Tug Mai Azr au Mai Sleep Mai Ni5 Avp Aa 450 455 460

Гуз Тиг Гуз Рго Ага Спи См Сіп Туг Авп Зег ТАг Туг Ага Маї Ма! 465 470 475 480 зег Ма! І єм Тниг Маї! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авп Сіу Гуз Спи Туг 485 490 495Guz Tig Guz Rgo Aga Sleep Sm Sip Tug Avp Zeg TAg Tug Aga Mai Ma! 465 470 475 480 zeg Ma! And I eat Tnyg Mai! I ey Niz Sip Avr Tgr Gei Aup Siu Guz Sleep Tug 485 490 495

Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Аа І єм Рго Аа Рго Пе Спи Гуз ТНг 500 505 510Guz Suz I uz Ma! bZeg Avp I uz Aa I em Rgo Aa Rgo Pe Sleep Guz TNg 500 505 510

Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Гей 515 520 525Pe Beg Guz Aa Guz SPu Sp Rgo Aga Sim Rgo Sp Mai Tug Tig Gay 515 520 525

Рго Рго 5ег Агу Авр Си І єи Тпг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи Тиг Сув 530 535 540Rgo Rgo 5eg Agu Avr Sy I eyy Tpg Guz Avp Sp Mai Zeg I ey Tyg Suv 530 535 540

Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег 545 550 555 560Hey Ma! Guz Spu RNe Tug Rgo Zeg Avr Ie Aa Mai Sleep Tgtr Siy Zeg 545 550 555 560

ЗоZo

Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тег Тйг Рго Рго Ма! І еи Авр 565 570 575Azp Stpu Sp Rgo Sm Avp Avp Tug Guz Tag Tig Rgo Rgo Ma! And ey Avr 565 570 575

Бег Азр Спу 5ег Рпе РНе Геи Туг Зег Гуз І єи Тиг Маї А5р Гуз 5ег 580 585 590Beg Azr Spu 5eg Rpe RNe Gey Tug Zeg Guz I ey Tig Mai A5r Guz 5eg 580 585 590

Ага9 Тр Сп Сп Спу Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Геи Ніз Сім Аа 595 600 605Aha9 Tr Sp Sp Spu Avp Mai Rpe 5eg Suz Zeg Ma! Gay Niz Sim Aa 595 600 605

І еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув Бег ГГ еи 5ег І еи Зег Рго Сіу Гув 610 615 620 «2105» 79 «2115 623 «212» БІЛОК 213» Штучна послідовність «220» «223» ААТ-ЕЇ -Ес-Іа4-РЕОГ «4005» 79I ey Niv Avp Niz Tut Tig Sp Guv Beg GG ey 5eg I ey Zeg Rgo Siu Guv 610 615 620 "2105" 79 "2115 623 "212" PROTEIN 213" Artificial sequence "220" "223" AAT-EI -Es-Ia4 - REOG "4005" 79

Сі Авр Рго СіІп Спу Авр Аїа Айа Сп Гуз ТАг Авр Тнг Зег Ні Нів 1 5 10 15 60Si Avr Rgo SiIp Spu Avr Aia Aia Sp Guz TAg Avr Tng Zeg Ni Niv 1 5 10 15 60

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

Рпє Аїа Рне з5ег Геи Туг Ага ап І еи Аа Нів Сіп Бег Авп 5ег ТНг 35 40 45Rpye Aia Rne z5eg Gey Tug Aga ap I ey Aa Niv Sip Beg Avp 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 бо зЗег І ви Спу Тиг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сім Пе Геи СПи Спу Гей 65 70 75 80Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! ей 50 55 bo zZeg And you Spu Tig Guz Aa Avr TNg No Avr Sim Pe Gays SPy Spu Gay 65 70 75 80

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95Avp RNe Avp I ei Tng Sleep Pe Rgo Sleep Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95

Сіп Сіи Гей І еи Агу Тпг І єи Авп Сп Рго Авр 5ег Сп ГГ еи Сп Ї еи 100 105 110 25. ТА Тнг сіпу Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз І ей Маї Азр 115 120 125Sip Siy Hey I ey Agu Tpg I ey Avp Sp Rgo Avr 5eg Sp GG ei Sp İ ei 100 105 110 25. TA Tng sipu Avp Su İ ei RNe İ ei Zeg Spi Spu İ ei Guz İ ey Mai Azr 115 120 125

Гуз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні бег Сіи Аа Рне ТНг 130 135 140 маї Азп РНе Сіу Авр Тниг Спи Спи Аїйа Гуз Гуз Сп Пе Авп Авр Туг 145 150 155 160Guz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I ei Tug Ni beg Siy Aa Rne TNg 130 135 140 mai Azp Rne Siu Avr Tnyg Sleep Sleep Aiia Guz Guz Sp Pe Avp Avr Tug 145 150 155 160

З5 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Спи Гей 165 170 175Z5 mai sleep Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gays Mai Guz Sleep Gay 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тиг СіПи Спи Спи Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tig SiPi Sleep Sleep Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рне Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І єи бег Зег Тр Ма! І єи 225 230 235 240Spu Mei Rne Azp Pe Sp Ni Suz I uz I uz I eyy beg Zeg Tr Ma! And yes 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255 60I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255 60

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Спи Авп Си І еи ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ey Sleep Avp Si I ey TAg Niz Avr Pe Pe 260 265 270

ТАгГувз Ріє Геи Спи Авп Ст Авр Аго Агу 5ег Аа 5ег Геи Нів І еи 275 280 285TAgGuvs Rie Gays Sleep Avp St Avr Ago Agu 5eg Aa 5eg Gays Niv I eiy 275 280 285

Рго Гуз І єи Зег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Бег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I ey Zeg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Beg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сіп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 310 315 з20 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув Спіу Тиг Сім Аа Аїа Сіпу Аа Сіи Ре 340 345 350Sip Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 310 315 z20 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gey Ti Pe Ar Sty Guv Spiu Tig Sim Aa Aia Sipu Aa Siy Re 340 345 350

Ї еи Спи Аа Іе Рго І еи Зег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 360 365Ye ey Sleep Aa Ie Rgo I ey Zeg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Aup Guz 355 360 365

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп Тк Гуз Зег Рго І еи РНе 370 375 380Rgo RNe Mai RNe I ey My Pe Sleep Sp Avp Tk Guz Zeg Rgo I ey RNe 370 375 380

Меї Сіпу Гуз Маї Маї Авп Рго ТАг Сп І уз Спи Зег Гуз Туг Сіу Рго 385 390 395 400Mei Sipu Guz Mai Mai Avp Rgo TAg Sp I uz Spi Zeg Guz Tug Siu Rgo 385 390 395 400

Рго Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Рне СІм СпПу СПу Рго 5ег Маї 405 до 415Rgo Suv Rgo Rgo Suz Rgo Aa Rgo Sim Rne SIMm SpPu SPu Rgo 5eg May 405 to 415

Рне ГІ єи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Пе Пе Зег Ага Азр 420 425 430Rne GI eyy RnNe Rgo Rgo Guz Rgo Guz Avr TNg I ey Pe Pe Zeg Aga Azr 420 425 430

Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сип Спи Авр Рго Си 435 440 445 маї Сіп Ре Авп Тр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа ГГ ув 450 455 460Rgo Siya Ma! Tng Suz Mai Mai Ma! Azr Mai Zeg Sip Sleep Avr Rgo Sy 435 440 445 Mai Sip Re Avp Tr Tug Mai Azr Siu Mai Spa Mai Ni Avp Aa GG uv 450 455 460

Тпиг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Рпе Авп 5ег Тнг Туг Ага Маї Маї Зег 465 470 475 480Tpyg Guz Rgo Agu Sleep Sleep Sp Rpe Avp 5eg Tng Tug Aga Mai Mai Zeg 465 470 475 480

Ма! І еи Тнг Маї І єи Ніз Сп Авр Тр І єи Авп Су І уз Спи Ту Гуз 485 490 495 боMa! I ey Tng Mai I ey Niz Sp Avr Tr I ey Avp Su I uz Spy Tu Guz 485 490 495 bo

Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Сіу І еи Рго бег Зег Пе См Гуз Тнг Пе 500 505 510 зег І уз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго Сп Маї Туг Тнг І єи Рго 515 520 525Suz I uz Ma! Zeg Avp I uz Siu I ey Rgo beg Zeg Pe Sm Guz Tng Pe 500 505 510 zeg I uz AIa Guz Spu Sp Rgo Agu Spi Rgo Sp Mai Tug Tng I ey Rgo 515 520 525

Рго Бег СіІп Спи Спи Меї Тнг Гуз Авп ап Маї Зег І еи Тнг Суз І єи 530 535 540 маї Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авп 545 550 555 560Rgo Beg SiIp Sleep Sleep Mei Tng Guz Avp ap Mai Zeg I ey Tng Suz I eyy 530 535 540 Mai Guz Spu RNe Tug Rgo Zeg Azr Ie Aa Mai Sleep Tgtr Sleep Zeg Avp 545 550 555 560

Сіу Сп Рго Сіи Авп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго Маї Г еи Авр 5ег 565 570 575Siu Sp Rgo Siy Avp Avp Tug Guz TNg TAg Rgo Rgo Mai Gei Avr 5eg 565 570 575

Азр Стпу 5ег Рпе Ре Г еи Туг 5ег Ага ГІ єи ТНиг Маї Ар Гуз 5ег Ага 580 585 590Azr Stpu 5eg Rpe Re G ey Tug 5eg Aga GI eyy TNyg Mai Ar Guz 5eg Aga 580 585 590

Праїп Сім Спу Авп Маї Ре 5ег Суз 5ег Ма! Геи Нів Сім Аа І єи 595 600 605Praip Sim Spu Avp Mai Re 5eg Suz 5eg Ma! Hey Niv Sim Aa I eyy 595 600 605

Нів Авп Ні Туг ТАг Сп Г ув Зег І єи Зег І єи Зег І ей Спу Гув 610 615 620 «210» 80 «2115» 394 0 «2125» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 80 ами Авр Рго Сп Спу Авр Айа Аа Сіп Гуз Тиг Авр ТАг Зег Нів Ніб 1 5 10 15Niv Avp No Tug Sp G uv Zeg I eyy Zeg I eyy Zeg I ey Spu Guv 610 615 620 "210" 80 "2115" 394 0 "2125" BILOK "213" Noto zariep5 "400" 80 amy Avr Rgo Sp Spu Avr Aya Aa Sip Guz Tig Avr TAg Zeg Niv Nib 1 5 10 15

Азр Сп Авр Ні Рго ТАг РНе Авп Гуз Пе Тнг Рго Авп Геи Аїа Спи 20 25 ЗоAzr Sp Avr Ni Rgo TAg RNe Avp Guz Pe Tng Rgo Avp Gei Aia Sp 20 25 Zo

РНе Аїа Рне 5ег І єи Туг Агу Сіп І ей Айа Ні Сип бег Ап 5ег ТНг 35 40 45Rne Aia Rne 5eg I eyy Tug Agu Sip I ey Aia No Sip beg Up 5eg TNg 35 40 45

Азп Пе Ре Ре 5ег Рго Маї Зег Іе Аа Тниг Аа Рне Аїа Меї ! єи 50 55 60 зЗегІ ей Спіу ТНг Гуз Аа Авр ТНг Ні Авр Сіи Пе І еи СПи СпПу Гей 65 70 75 80 60Azp Pe Re Re 5eg Rgo Mai Zeg Ie Aa Tnyg Aa Rne Aia Mei ! ей 50 55 60 zZegI ey Spiu TNg Guz Aa Avr TNg Ni Avr Siy Pe I ei SPy SpPu Gay 65 70 75 80 60

Авп РНе Авп І еи Тнг Спи Пе Рго Спи Аа С1Іп Пе Нів Сіи Спу Риє 85 90 95 ап спіши Ге еи Агу Тнг Гей Авп ап Рго Авр 5ег Сп І еи Сп Гей 100 105 110Avp RNe Avp I ey Tng Spi Pe Rgo Spy Aa S1Ip Pe Niv Siy Spu Rye 85 90 95 ap sleep Ge ey Agu Tng Gay Avp ap Rgo Avr 5eg Sp I ey Sp Gay 100 105 110

ТА Тнг Спу Авп Су І єи РНе І еи Зег Спи Спу І єи Гуз Гей Маї Азр 115 120 125 уз Рне Геи Си Авр Маї Гуз І уз І еи Туг Ні 5ег Си Аа Рне ТНг 130 135 140TA Tng Spu Avp Su I eyy RNe I ey Zeg Sleep Spu I eyy Guz Gay Mai Azr 115 120 125 uz Rne Gay Si Avr Mai Guz I uz I eiy Tug Ni 5eg Si Aa Rne TNg 130 135 140

Маї Авп РНе Су Авр Тнг Спи Си Аа Гуз Гуз Сп Пе Авп Ар Туг 145 150 155 160 маї спи Гув Спу Тиг Сп Спу Гуз Пе Маї Авр Геи Маї Гуз Ст І еи 165 170 175Mai Avp RNe Su Avr Tng Spi Si Aa Guz Guz Sp Pe Avp Ar Tug 145 150 155 160 Mai spi Guv Spu Tig Sp Spu Guz Pe Mai Avr Gei Mai Guz St I ey 165 170 175

Азр Агу Ар Тпг Маї Ріє Аа ГГ еи Маї Авп Туг Пе Рне РНе Гуз Спу 180 185 190Azr Agu Ar Tpg Mai Rie Aa GG ei Mai Avp Tug Pe Rne Rne Guz Spu 180 185 190

Гуз Ттр Си Ага Рго Ре Сім Маї Гуз Ар Тпг Сім Сіи Сім Авр Ріе 195 200 205Guz Ttr Si Aga Rgo Re Sim Mai Guz Ar Tpg Sim Sii Sim Avr Rie 195 200 205

Ніз Маї Азвр Сіп Маї Тиг Тнг Маї Гуз Маї Рго Меї Меї Гуз Ага Гей 210 215 220Niz Mai Azvr Sip Mai Tig Tng Mai Guz Mai Rgo Mei Mei Guz Aga Gay 210 215 220

Спу Меї Рнеє Азп Пе Сп Ні Суз І уз І уз І еи 5ег 5ег Тр Маї І єи 225 230 235 240Spu Mei Rnee Azp Pe Sp No Suz I uz I uz I ey 5eg 5eg Tr Mai I ey 225 230 235 240

Ї еи Меї Гуз Туг І еи Спу Авп Аа Тниг Аа Пе Рне Рне І єи Рго Азр 245 250 255I ey Mei Guz Tug I ey Spu Avp Aa Tnyg Aa Pe Rne Rne I ey Rgo Azr 245 250 255

Спи Спу Гуз Гей Сп Нів І еи Си Авп Си Гей ТАг Ніз Авр Пе Пе 260 265 270Sleep Spu Guz Gay Sp Niv I ei Si Aup Si Gay TAG Niz Avr Pe Pe 260 265 270

ТАгГув Рпе Геи Спи Авп Спи Авр Агу Агу 5ег Аа зе" І єи Нів І еи 275 280 285TAgGuv Rpe Gays Sleep Avp Sleep Avr Agu Agu 5eg Aa ze" I ey Niv I ey 275 280 285

Рго Гуз І єи 5ег Пе ТАг Спу Тк Туг Авр ГГ еи Гуз Зег Ма! Геи Спу 290 295 00Rgo Guz I eyy 5eg Pe TAg Spu Tk Tug Avr GG ey Guz Zeg Ma! Gay Spu 290 295 00

Сп Гей Спу Пе ТНг Гуз Маї Рне 5ег Авп Су Аа Азвр І єи бег Спу 305 з10 315 з20 60 маї Тнг Спи Сі Аїйа Рго І єи | уз І єи 5ег І уз Аа Маї Нів І уз Аа 325 330 335 маї Геи Ти Пе Ар Сти Гув Спіу Тиг Сім Аа Аа Стпу Аа Спи Ріе 340 345 350Sp Gay Spu Pe TNg Guz Mai Rne 5eg Avp Su Aa Azvr I eyy beg Spu 305 z10 315 z20 60 mai Tng Spi Si Aiia Rgo I eyy | uz I eyy 5eg I uz Aa Mai Niv I uz Aa 325 330 335 mai Gay Ti Pe Ar Sty Guv Spiu Tig Sim Aa Aa Stpu Aa Spi Rie 340 345 350

Ї еи Спи Аа Пе Рго ГІ еи 5ег Пе Рго Рго Сіи Ма! Гуз РНе Авп Гуз 355 збо з65I ey Sleep Aa Pe Rgo GI ey 5eg Pe Rgo Rgo Siy Ma! Guz RNe Avp Guz 355 zbo z65

Рго РНе Маї РНе І єи Меї Пе Спи Сп Авп ТНг Гуз бег Рго І єи Рне 370 375 80Rgo RNe Mai Rne I ey My Pe Sleep Sp Avp TNg Guz beg Rgo I ey Rne 370 375 80

Меї Су І уз Маї Ма! Авп Рго ТНг Сіп ГГ узMei Soo and Mai Ma! Avp Rgo TNg Sip GG uz

Claims (11)

385 390 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ385 390 FORMULA OF THE INVENTION 1. Виділений злитий білок, який містить щонайменше один людський серпіновий поліпептид, функціонально зв'язаний з модифікованим поліпептидом Ес людського ІдО4, де: модифікований поліпептид Ес людського Ід054 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 70, і де модифікований поліпептид Ес людського ІдД54 додатково містить мутацію М252У або М2521І в положенні М252 і мутацію М428!. або М428М в положенні М428 згідно з системою нумерації за Карас і людський серпіновий поліпептид є поліпептидом людського альфа-1-антитрипсину Зо (ААТ) або походить від поліпептиду людського ААТ і містить мутацію М351Е і мутацію М3581. в положеннях, що відповідають положенням М351 і М358 5ЕО ІЮ МО: 2, для застосування у способі інгібування або зниження регулювання аберантної активності серинової протеази у суб'єкта, який цього потребує.1. An isolated fusion protein that contains at least one human serpin polypeptide functionally linked to a modified Es polypeptide of human IdO4, where: the modified Es polypeptide of human Id054 contains the amino acid sequence ZEO IO MO: 70, and where the modified Es polypeptide of human IdD54 additionally contains mutation M252U or M2521I in position M252 and mutation M428!. or M428M at position M428 according to the Karas numbering system and the human serpin polypeptide is a human alpha-1-antitrypsin Zo (AAT) polypeptide or is derived from a human AAT polypeptide and contains the M351E mutation and the M3581 mutation. in provisions corresponding to provisions M351 and M358 5EO IU MO: 2, for use in a method of inhibiting or reducing the regulation of aberrant serine protease activity in a subject in need thereof. 2. Виділений злитий білок за п. 1, де поліпептид ААТ містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 80 або мутантну петлю реакційного центра ААТ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 32.2. Isolated fusion protein according to claim 1, where the AAT polypeptide contains the amino acid sequence FEO IO MO: 80 or the mutant loop of the AAT reaction center containing the amino acid sequence ZEO I MO: 32. 3. Виділений злитий білок за п. 1, де модифікований поліпептид Ес людського Ідс4 додатково містить мутацію в положенні Т256, що відповідає залишку 38 5ЕО ІЮ МО: 60.3. Isolated fusion protein according to claim 1, where the modified Es polypeptide of human Ids4 additionally contains a mutation in position T256, which corresponds to residue 38 5EO IU MO: 60. 4. Виділений злитий білок за п. 1, де модифікований поліпептид Ес людського Ідс4 містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 73.4. Isolated fusion protein according to claim 1, where the modified Es polypeptide of human Ids4 contains the amino acid sequence ZEO IU MO: 73. 5. Виділений злитий білок за п. 1 або 2, де серпіновий поліпептид і модифікований поліпептид Ес людського Іде4 функціонально зв'язані лінкерною ділянкою, де лінкерна ділянка містить пептидну послідовність.5. Isolated fusion protein according to claim 1 or 2, where the serpin polypeptide and the modified Es polypeptide of human Ide4 are functionally connected by a linker region, where the linker region contains a peptide sequence. 6. Виділений злитий білок за п. 1, де злитий білок містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 79.6. Isolated fusion protein according to claim 1, where the fusion protein contains the amino acid sequence 5EO IU MO: 79. 7. Спосіб інгібування або зниження аберантної експресії або активності серинової протеази у суб'єкта, який цього потребує, при цьому спосіб включає введення злитого білка за п. 1.7. A method of inhibiting or reducing aberrant expression or activity of a serine protease in a subject in need thereof, while the method includes administration of the fusion protein according to claim 1. 8. Спосіб за п. 7, де суб'єкт, який цього потребує, має запальне захворювання або порушення, або ризик розвитку інфекції. БО 8. The method according to claim 7, where the subject in need has an inflammatory disease or disorder, or is at risk of infection. FOR 9. Спосіб за п. 8, де суб'єкт є людиною.9. The method according to claim 8, where the subject is a person. 10. Спосіб за п. 8, де запальне захворювання або порушення вибране з наступного: дефіцит альфа-1-антитрипсину, емфізема, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), гострий респіраторний дистрес-синдром, алергічна астма, кістозний фіброз, рак легень, ішемічно- реперфузійне пошкодження, ішемічно-реперфузійне пошкодження після пересадки серця, інфаркт міокарда, ревматоїдний артрит, септичний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, хвороба Крона, псоріаз, діабет ! і/або І типу, пневмонія, сепсис, реакція "трансплантат проти хазяїна", загоєння рани, системний червоний вовчак і розсіяний склероз.10. The method according to claim 8, where the inflammatory disease or disorder is selected from the following: alpha-1-antitrypsin deficiency, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome, allergic asthma, cystic fibrosis, lung cancer, ischemic reperfusion injury, ischemic-reperfusion injury after heart transplantation, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, septic arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, psoriasis, diabetes! and/or type I, pneumonia, sepsis, graft-versus-host disease, wound healing, systemic lupus erythematosus, and multiple sclerosis. 11. Спосіб за п. 8, де інфекція вибрана з бактеріальних інфекцій, грибкових інфекцій або вірусних інфекцій.11. The method according to claim 8, where the infection is selected from bacterial infections, fungal infections or viral infections. Мекінець С-кінець Кай яв . ко: вив, ДИ у кн ку КК цинк ння кККккнннхкксннхя й ! сСерніновий Я нні Й подіе ТИ: те їе лінения щи В М нн я ВК Ти І ) Кент, у ООовюю КК нн" ВИ ВВMekinets S-end Kai yav . ko: vyv, DY u kn ku KK zinc nia kKKkknnnhkksnnhya y ! sSerninovy I nni Y podie TI: those her linenia shchi In M nn i VK Ti I ) Kent, in OOovyuyu KK nn" VI VV Фіг. А ВА чо п ААСК пло ААБЕЬЯХ КОС НВ зва Ес УFig. A VA cho p AASK plo AABEYAH KOS NV zva ES U В в. в ОО ПЕ с шо «в с я ки ОО В ХХКККК КК КЕ У КЕКВ У щ ша оо. ШИ с її с щеIn the in OO PE s sho "all sya ky OO V XXKKKK KK KE U KEKV U shsha oo. SHY with her with more Фіг. ІВ ще Дослідження аютивності «ластази вебтрефеан Кг 1 диллллляллллллятлятяяяяялятятят мок ; яко В я Ян «ду» ВАТ ш як В : й 3 Мо 44 в ДЯ оф квт кс мя і ЯFig. IV also Research of ayutivnost "lastase webtrefean Kg 1 dilllllllllllllyatlyatyayayayayalyatyatyat mok ; as V I Jan "du" VAT w as V : y 3 Mo 44 in DYA of kwt ks mya i I М. ух пнефеккк Кт МІ шожоО ЧУ 5 ЩЕ ї ча КО : Ах "Я ЯК г. щк ї ох Ж Фк , ді З У 1 А 5, Кк х Н ль кВ аз - х : Я ЖЕ : с 53 3 зо ме АП нИ зу ВК чні а ма її Н в' я я чуг ІВM. uh pnefekkkk Kt MI shojoO ЧУ 5 ШЭ и cha KO : Ah "I Я Г. шк и ох Ж Fk , di Z У 1 А 5, Кк х Н л кВ AZ - х : I SAME : s 53 3 zome AP nY zu VK chni a ma her N' v' i chug IV Дослирюення зктивності - дження акунаності властани нейтродфі Кз 5 Ех нейтрефінів З ж : 2 до і ов г я г т : . х, КУ Я чо іееуещіКаї ! ШО Є ї ч . ; : ШО че: ' ке Я з МО ! : ВН ШЕ че нфеяврвеьакт шоб В : че Ї ДВЕФЖСЕААТІ М у Ще Ї у у х М еююннюжнтчнн : ож ОО і ха, печенчиччячнчннй МЕ шої ко ах : у я х щОЩо : ! ох ВЕ ї У 4 ж що : з ж п ї Бо а У х Я До Хотите кою Я з ; пит зда Нагніхові вм Фі Іо АОС ЖЕНИХ ЗК г - ННЯ ЗКНВ В МНЕ г ж й ве і дпвтази вейтревв В ве : бешиинн уеоекех ! вил Я хх в КО АКЕ і дж х І Я дж духу жнних и уDosliryuen activity - development of acuity of vlastan neutrodfi Kz 5 Ex neutrefiniv Z zh: 2 do i ov g ia g t: . x, KU Ya cho ieeueschiKai! What is it? ; : SHO che: ' ke I'm with MO! : VN SHE che nfeyavrveyakt shob V : che Y DVEFZSEAATI M u Sheche Y u u x M eyuyunyuzhntchnn : ozh OO i ha, pechenchichchyachnchnny ME shoi ko ah : u i h schoOscho : ! oh VE і U 4 zh what: z zh p і Bo a У х Я Do Do you want koy Я z ; pyt zda Nagnihovi vm Fi Io AOS WIVES ZK g - NNYA ZKNV V MNE g z y ve and dpvtazi veitrevv V ve : beshiinn ueoekeh ! vyl I xx v KO AKE i j x I I j duhu zhnnyh i u Ж: . ЧК: поні с М : - ія і дінзмвий ВНОЇ шо ТЕ Я ух 3 кг . ; їх М я: і 5 тА вне Зецещ Кок ж : с У ! ААЖК і ОС : ї У і : Я: їх у 0 рютнА Я я ; І 55 ї Куй у х и М х Ї нн в ва їх х Ми Е 8 з . з Ор ї М Б МЕ й хКхя х ш ЕЕ : Те, " БА ві че х їх й 3. За й дос ооо в. оон тити , хо зада ІААТ й «ФКF: ChK: pony with M: - iya and dinzmvy VNOI sho TE I uh 3 kg . ; them M i: and 5 tA vne Zecesch Kok zh : s U ! AAZHK and OS : і У i : Я: их у 0 рютнA Я я ; I 55 th Kui y kh y M kh Y nn v va ikh kh Mi E 8 z . with Ori MB ME and hKhya x sh EE: Te, " BA in che ikh y 3. For and dos ooo v. oon tity, ho zada IAAT and "FC Люосліджевня вкувансоює еластан нейхровиие о ш і і ще Ж : зді РЕМА ж ІТХ. ї тстх. « З ! Савон т. і ОХ о і спот» і свя певно, е Ку 5 : ее Зк з /ч зий і Ж ж 1 і оз а в в А В ух Б ЖЕ да я. т кайф КУКИ МКК ж М. і: Я У, яні ! Б Ж 5 мжтманио б що : Бо ік Ж хек КОМІ І ях о ї що х У ЕМ» 1 КО і я щі Б 5 х сюднню МЕХИКНЕ що оч ї ях, 2 ' ЕЕ : в У поп вв чннннннй МЕ : і по : кА ще з 3 33 з внщ ТААТ МLuoslizhzhevnya vkuvansoyuye elastan neurovyye o sh and also Z: here REMA and ITH. and tsth. " With ! Savon t. and OH o and spot" and svya probably, e Ku 5 : ee Zk z /h zyy i Zh z 1 i oz a v v A V uh B JHE da i. t kaif KUKY MKK same M. and: I U, yani ! B Ж 5 mzhtmanio b che: Bo ik Ж hek COMI I yah o i che x U EM» 1 KO i i schi B 5 x syudnnui MEXIKNE that och yi yah, 2 ' EE : in U pop vv chnnnnnny ME : and po : kA still with 3 33 from the university of TAAT M Янг. юю В. о ВНЖЩК во х Б зом ІЙ Ух чи Кб Зк, ах ЩО НО 15 ху фе АТ тк ОО тн вище З "німи, : осот і АТ З х п ми Кри тих ор манти нн еженмвК оо - М кі хо зо чі Чак мав ЧТ з За а : м і: ва а: г и Ба КИ З: 4 і і ) о.Yang. yuyu V. o VNZHSHCK vo x B zom IY Uh chi Kb Zk, ah SCHO NO 15 hu fe AT tk OO tn above Z "nimy, : osot and AT Z x p we Kri tih ormanty nn ezhenmvK oo - M ki ho zo chi Chak had ХТ with Za a : m i: va a: g y Ba KY Z: 4 i i ) o. БЕН: Коветвнтна або бе область важко даних аа ИВ ов ІВиріабельна облаєть яижесо ланцюг рн Константина «(бить пегЕат» лава га зееита і Вавібеєтьниа зблаєть легкого лани: (Цитокін Хе рнечехну є є Аврнір Лінкер: ше й ік ЗА В ма в о ще зон МК Зв «ріг. еВBEN: Covetvntna or be area is hard to data aa IV ov IVyriablena oblaet yayzheso chain of Constantine "(beat pegEat" lava ha zeeita and Vavibeetnia blayet lung lany: (Cytokin He rnechehnu is is is is Avrnir Linker: she and ik ZA V ma in o more zones MK Zv "rig. eV
UAA201705128A 2014-10-27 2015-10-27 Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof UA127305C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/524,832 US10400029B2 (en) 2011-06-28 2014-10-27 Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof
PCT/US2015/057533 WO2016069574A1 (en) 2014-10-27 2015-10-27 Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127305C2 true UA127305C2 (en) 2023-07-19

Family

ID=55858243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201705128A UA127305C2 (en) 2014-10-27 2015-10-27 Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP3212290A4 (en)
JP (2) JP6737781B2 (en)
KR (2) KR20170091096A (en)
CN (2) CN107206257A (en)
AU (3) AU2015339507B2 (en)
BR (1) BR112017008525A2 (en)
CA (1) CA2965151A1 (en)
HK (1) HK1244460A1 (en)
IL (2) IL251799B2 (en)
MX (2) MX2017005467A (en)
RU (1) RU2746550C2 (en)
SG (2) SG10201903142RA (en)
UA (1) UA127305C2 (en)
WO (1) WO2016069574A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210388059A1 (en) * 2018-10-29 2021-12-16 Spin Therapeutics, Llc Compositions and methods for alpha-1-antitrypsin disorders
CN111989340A (en) * 2018-11-18 2020-11-24 杭州博虎生物科技有限公司 Recombinant human interleukin 10 fusion protein and application thereof
CN112315897A (en) * 2020-11-04 2021-02-05 深圳前海鹰岗生物科技有限公司 Polymer microneedle for treating acute gout attack by inhibiting release of cell inflammatory reaction and preparation method
US20240067703A1 (en) * 2020-12-21 2024-02-29 Macquarie University Treatment of glaucoma
GB202102258D0 (en) 2021-02-17 2021-03-31 Arecor Ltd Novel composition
US20240139296A1 (en) * 2021-03-03 2024-05-02 Formycon Ag Formulations of ace2 fc fusion proteins
CN113325181A (en) * 2021-04-25 2021-08-31 苏州市立医院(北区) Application of serine protease inhibitor in marker for early warning of sepsis
CN114874333A (en) * 2021-10-18 2022-08-09 深圳科兴药业有限公司 Growth hormone fusion protein and application thereof
WO2023225513A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Inhibrx, Inc. Effective dosage of recombinant serpin-fc fusion protein for use in a method of treating aat deficiency in a subject

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2364471A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Human Genome Sciences, Inc. Human serpin proteins
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US7217797B2 (en) * 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
CN1852920B (en) * 2003-07-18 2010-12-15 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CA2536918A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Leland Shapiro Compositions of, and methods for, alpha-1 antitrypsin fc fusion molecules
AU2005304624B2 (en) * 2004-11-12 2010-10-07 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP1910542B1 (en) * 2005-07-22 2009-12-02 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating disease with fgfr fusion proteins
WO2007021807A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Schering Corporation Mcp1 fusions
WO2009158432A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
BRPI0918122A8 (en) * 2008-12-19 2017-01-24 Macrogenics Inc diabody, diabody, and dart molecule
CA2822366A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Janssen Biotech, Inc. Active protease-resistant antibody fc mutants
ES2692268T3 (en) * 2011-03-29 2018-12-03 Roche Glycart Ag Antibody Fc variants
EP2726093A4 (en) * 2011-06-28 2015-08-19 Inhibrx Llc Wap domain fusion polypeptides and methods of use thereof
AU2012275287B2 (en) * 2011-06-28 2017-10-05 Inhibrx, Inc. Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof
JP2015504675A (en) * 2012-01-10 2015-02-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Compositions, methods, and uses of alpha-1 antitrypsin fusion molecules
CN104582736A (en) * 2012-06-21 2015-04-29 印第安纳大学研究及科技有限公司 Incretin receptor ligand polypeptide Fc-region fusion polypeptides and conjugates with altered Fc-effector function
CA2871882A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
PL2880170T3 (en) * 2012-08-02 2017-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag METHOD FOR PRODUCING SOLUBLE FcR AS Fc-FUSION WITH INERT IMMUNOGLOBULIN Fc-REGION AND USES THEREOF
JP6345688B2 (en) * 2012-12-05 2018-06-20 ソラ・バイオサイエンシズ・エルエルシー Protein expression enhancing polypeptide

Also Published As

Publication number Publication date
EP3212290A1 (en) 2017-09-06
KR20240005109A (en) 2024-01-11
JP2020180157A (en) 2020-11-05
KR20170091096A (en) 2017-08-08
IL251799A0 (en) 2017-06-29
CN114316068A (en) 2022-04-12
BR112017008525A2 (en) 2018-01-30
EP3212290A4 (en) 2019-01-23
JP6737781B2 (en) 2020-08-12
RU2017118325A (en) 2018-11-29
IL251799B1 (en) 2023-12-01
AU2015339507A1 (en) 2017-05-11
CN107206257A (en) 2017-09-26
RU2746550C2 (en) 2021-04-15
HK1244460A1 (en) 2018-08-10
WO2016069574A1 (en) 2016-05-06
AU2015339507B2 (en) 2021-07-01
MX2021012047A (en) 2021-11-03
SG11201703390SA (en) 2017-05-30
JP2017537888A (en) 2017-12-21
AU2021240153A1 (en) 2021-10-28
AU2024203586A1 (en) 2024-06-20
CA2965151A1 (en) 2016-05-06
RU2017118325A3 (en) 2019-03-21
SG10201903142RA (en) 2019-05-30
IL251799B2 (en) 2024-04-01
MX2017005467A (en) 2017-11-30
IL308589A (en) 2024-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127305C2 (en) Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof
US20210024598A1 (en) Novel recombinant bi-functional fusion protein and preparation and application therefor
US20170002060A1 (en) Polynucleotides for the in vivo production of antibodies
WO2015105926A1 (en) Polynucleotides for the in vivo production of antibodies
US20150266942A1 (en) Novel recombinant bi-functional fusion proteins, preparation and use thereof
UA124083C2 (en) Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof
JP2021513355A (en) Non-viral DNA vectors, as well as their use for the production of antibodies and fusion proteins
US20230295243A1 (en) Composition and method for treating eye diseases
US10537607B2 (en) Treatment of autoimmune and/or inflammatory disease using novel caveolin modulators
JP6519842B2 (en) Antisense nucleic acid for treatment of Fukuyama muscular dystrophy
CA3172111A1 (en) Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
US20240000971A1 (en) Compositions and methods for the treatment of tauopathy
JP5283106B2 (en) Hepatitis C virus inhibitor
EP4368203A1 (en) Construction and use of anti-vegf antibody in-vivo expression system
US20240050529A1 (en) Modulating lymphatic vessels in neurological disease
JP2023542279A (en) Compositions and methods for the treatment of eye diseases
WO2021151079A1 (en) Modulating lymphatic vessels in neurological disease
JPWO2022018516A5 (en)
CN113952474A (en) Compositions and methods for treating ocular diseases
CN113952473A (en) Compositions and methods for treating ocular diseases
NZ746729A (en) Compositions for treatment of wet age-related macular degeneration
NZ787237A (en) Compositions For Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration
NZ787256A (en) Compositions For Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration