UA124073C2 - Crystalline forms - Google Patents
Crystalline forms Download PDFInfo
- Publication number
- UA124073C2 UA124073C2 UAA201903751A UAA201903751A UA124073C2 UA 124073 C2 UA124073 C2 UA 124073C2 UA A201903751 A UAA201903751 A UA A201903751A UA A201903751 A UAA201903751 A UA A201903751A UA 124073 C2 UA124073 C2 UA 124073C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- piperazine
- carboxylic acid
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 48
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- -1 butyl ether hydrochloride -piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001902 amaurosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- DTNNSSFOAYQGOZ-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOCCCC DTNNSSFOAYQGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534414 Anotopterus nikparini Species 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 1
- COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J cangrelor tetrasodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylphosphonic acid Chemical compound CC(C)P(O)(O)=O ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Винахід відноситься до нових кристалічних форм гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(8Н)-2-16-(5)-3-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно- пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (який далі також називають "СПОЛУКА:НСІ"), до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, які містять зазначені кристалічні форми, до фармацевтичних композицій, які містять складний бутиловий ефір 4-((Н)-2-116-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (який далі також називають "СПОЛУКА"), де СПОЛУКУ отримують із зазначених кристалічних форм СПОЛУКИ:-НСЇІ, до фармацевтичних композицій, виготовлених з таких кристалічних форм СПОЛУКИ: НСІ, до застосування кристалічних форм СПОЛУКИ:-НСІ як антагоністи рецепторів Р2Мі2 при лікуванні різних опосередкованих рецепторами Ра2У12 захворювань та розладів, та до застосування СПОЛУКИ як антагоніста рецепторів Р2У:12 при лікуванні різних опосередкованих рецепторами Р2Уї12 захворювань та розладів, де СПОЛУКУ отримують із зазначених кристалічних форм СПОЛУКИ: НОСІ.The invention relates to new crystalline forms of complex butyl ether hydrochloride 4-(8H)-2-16-(5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino)-3 -phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid (which is also referred to as "COMPOUND:HCI"), to methods of their preparation, to pharmaceutical compositions that contain the specified crystalline forms, to pharmaceutical compositions that contain complex butyl ether 4- ((H)-2-116-((5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino)-3-phosphono-propionyl)-piperazin-1- of carboxylic acid (which is also referred to as "COMPOUND"), where the COMPOUND is obtained from the indicated crystalline forms of the COMPOUND:-NSII, to pharmaceutical compositions made from such crystalline forms of the COMPOUND: NSI, to the use of crystalline forms of the COMPOUND:-NSI as antagonists of P2Mi2 receptors at the treatment of various diseases and disorders mediated by P2U12 receptors, and the use of the COMPOUND as an antagonist of P2U:12 receptors in the treatment of various mechanisms diseases and disorders caused by P2Ui12 receptors, where the COMPOUND is obtained from the specified crystalline forms of the COMPOUND: NOSI.
Циркуляція крові від та до органів забезпечує подачу кисню, живильних речовин, а також виведення катаболічних продуктів. Із цієї причини, цілісність кровоносних судин завжди має велике значення. Коли цілісність судин порушується, на місці ушкодження активується високоефективний механізм відновлення, який приводить до утворення загоюючого ущільнення для запобігання подальшої втрати крові. Цей основний біологічний процес визначається як гемостаз.Blood circulation to and from the organs ensures the supply of oxygen, nutrients, as well as the removal of catabolic products. For this reason, the integrity of blood vessels is always of great importance. When vascular integrity is compromised, a highly efficient repair mechanism is activated at the site of injury, leading to the formation of a healing seal to prevent further blood loss. This basic biological process is defined as hemostasis.
Тромбоз є результатом патологічного відхилення одного або декількох компонентів, залучених у гемостаз, що приводить до неконтрольованого утворення тромбоцитарного тромбу та до закупорки судини. Тромбоцити з моменту їх відкриття (СоїІег В5, Нієгогіса! регересіїме апа тшиге адігесііопвз іп ріаїєїЇєї гезвагсп. / Тлготь Наетозві. 201159 Биррі 1:374-395) були описані як сприятливі гемостазу та тромбозу. Останнім часом, у пацієнтів з ішемічною серцевою смертю були виявлені атеросклеротичні ураження у комбінації з оклюзивними тромбоцитарними тромбами (Оаміє5 МУ еї аї., Іпігатуосагаїйа! ріасеІеї аддгедайоп іп раїіепіб5 м/йй ип5іабіе апдіпа зиНегіпд зцдаеп ізспетіс сагаїас деайй. С//сиайоп. 1986;73:418-427).Thrombosis is the result of a pathological deviation of one or more components involved in hemostasis, which leads to the uncontrolled formation of a platelet thrombus and the blockage of a vessel. Platelets since their discovery (SoiIeg B5, Niegogisa! regeresiime apa tshige adigesiiopvz ip riaieiIiei gezvagsp. / Tlgot Naetozvi. 201159 Birri 1:374-395) have been described as favorable to hemostasis and thrombosis. Recently, atherosclerotic lesions in combination with occlusive platelet thrombi were found in patients with ischemic heart death (Oamie5 MU ei ai., Ipigatuosagaiia! riaseIei addgedaiop ip raiiepib5 m/yy ip5iabie apdipa ziNegipd zcdaep izspetis sagaias deaiy. S//siayop. 1986 73:418-427).
Інгібування агрегації тромбоцитів визнане ефективною стратегією для запобігання тромбозу у пацієнтів з атеросклеротичним захворюванням коронарних артерій (Упеїй Н еї аї., 2012Inhibition of platelet aggregation is recognized as an effective strategy for the prevention of thrombosis in patients with atherosclerotic coronary artery disease (Upeii Nei ai., 2012
Зо ассі/ана тосизей ирааїе ої Ше диїдеїїпе тої те тападетепі ої райепів м/йй ипеїабіє апдіпа/поп-51- еіемайоп туосагаїйа! іптагсбоп (оновлення настанови 2007 року та заміна спеціальної оновленої редакції 2011 року): Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керування. / Ат Со// Сагаїо!. 2012:60:645-681;Zo assi/ana tosyzei iraaie oi She diyideiipe toi te tapadetepi oi rayepiv m/y ipeiabie apdipa/pop-51- eiemayop tuosagaiia! iptagsbop (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 special update): Report of the American Heart Association/American Heart Association Task Force on Practice Management. / At So// Sagaio!. 2012:60:645-681;
Огсага РТ еї аї!., 2013 асс/ана диіадеїїпе г Ше тападетепі ої 5і-еІемайоп туосагаїа! іптагсіоп:Ogsaga RT ei ai!., 2013 ass/ana diiadeiiipe g She tapadetepi oi 5i-eIemayop tuosagaia! iptagsiope:
Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керування. Сусшаноп. 2013:;127:е362-425), периферичних артерій (Чадгоор ІА єї а!., Те епйесі ої сіорідодгеї, аврігіп апа роїй апіїріаїеї!вї агидб оп ріаїеїеї Шпсеїтоп іп райепів м/п регірнега! апепаї! дізеазе. Р/аїге/еїв. 2004:15:117-125; Маїзадаз М еї аїЇ., Те еїПесі ої а Іоадіпуд дозе (300 то) ої сіорідодгеї! оп ріаїеївї Типсіоп іп раїепів мйй регірнега! апетгіа! аізєеазе.Report of the American Heart Association/American Heart Association Task Force on Practical Management. Suschanop. 2013:;127:e362-425), peripheral arteries (Chadgoor IA ey a!., Te epyesi oi sioridodgei, avrigip apa royi apiiriaiei!vi agidb op riaieeiei Shpseitop ip rayepov m/p regirnega! apepai! diseaseze. R/aige/ eiv. 2004:15:117-125; Maizadaz Mei aiYi., TeiPesi oi a Ioadipud dose (300 to) oi sioridodgei! op riaieeivii Tipsiop ip raiepiv myy regirnega! apetgia! aizeease.
Сіїп Арр! Тиготь Нетовзі. 2003:9:115-120), та мозкового кровообігу (Гіи Е еї аї!., Р2М12 тесеріог іппірйоге Тог зесопдагу ргемепійоп ої івєспетіс вігоКе. Ехреп Оріп Рпагтасоїйег. 2015;16:1149- 1165). Інгібування Р2М12 у якості антиагрегантного підходу було підтверджене у численних клінічних дослідженнях. Було продемонстровано, що деякі антагоністи Р2МУ12 ефективно зменшують ризик небажаних серцево-судинних явищ у пацієнтів з гострими коронарними синдромами (ГКС) та у пацієнтів, які піддаються крізьшкірному коронарному втручанню (ККВ) (Сацапео М, Те ріаїєЇїєї Р2У 12 гесеріог ог адепозіпе аірпозрНаїе: Сопдепіа! апа апа-іпдисей детесів. Віооа. 2011:117:2102-2112; Тпотав5 МА 6ї аї., Те їшшге ої Р2М12 гесеріог апіадопівів.Siip Arr! Tygot Netovzi. 2003:9:115-120), and cerebral circulation (Gii E ei ai!., P2M12 teseriog ippiryoge Tog zesopdagu rgemepiyop oi ivespetis vigoKe. Ehrep Orip Rpagtasoiyeg. 2015;16:1149-1165). Inhibition of P2M12 as an antiplatelet approach has been confirmed in numerous clinical studies. Some P2MU12 antagonists have been shown to effectively reduce the risk of adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes (ACS) and in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) (Satsapeo M, TeriaieYiei P2U 12 geseriog og adepozipe airpozrNaie: Sopdepia ! apa apa-ipdisei detesiv. Vioaa. 2011:117:2102-2112; Tpotav5 MA 6i ai., Te ishshge oi R2M12 geseriog apiadopiviv.
Ріаїе!еїв. 2015:26:392-398; М/іміой 50 еї аї., Сіїпіса! емідепсе ог огаї! апііріаїєЇеї Інегару іп асціє согопагу зупаготе5. /апсеї 2015:386:292-302; УМаПепіп ЇЇ, Ра2Мі2 іппірпйогє: Оіпйегепсев іп ргорепіез апа теспапівтв5 ої асіоп апа роїепійіаІ сопзедиепсев5 ог сіїпісаї ибве. Биг Неап /. 2009;30:1964-1977). У діючих протоколах лікування, антагоністи Р2У12 визначають основну терапію для пацієнтів з ГКС (пеїа Н еї аї., 2012 асс/у/ана їосизей ирааїе ої їе диїадеїїпе Ттог Те тападетепі ої раїйепів м/йй ципбеїаріє апдіпа/поп-5і-єіїємайоп туосагаїйа! іптагосйоп (оновлення настанови 2007 року та заміна спеціальної оновленої редакції 2011): Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керівництва. / Ат Со)// Сагаїо!. 2012; 60: 645-681; О'дага РТ еї аї., 2013 асс/ана оцідеїїпе їог Ше тападетепі ої 5і-еІемайоп туосагдіа! іпбагсйоп: Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керівництва.Riaie!eiv. 2015:26:392-398; M/imioi 50 ei ai., Siipisa! emidepse og ogai! apiiriaiieIei Inegaru ip askie sogopagu zupagote5. /apsei 2015:386:292-302; UMaPepip HER, Ra2Mi2 ippirpyogye: Oipyegepsev ip rgorepiez apa tespapivtv5 oi asiop apa roiepiyiaI sopzediepsev5 og siipisai ibve. Big Neap /. 2009;30:1964-1977). In the current treatment protocols, P2U12 antagonists determine the main therapy for patients with ACS (peia Nei ai., 2012 ass/u/ana iosizei iraaie oi ie diiadeiiipe Ttog Te tapadetepi oi raiiepiv m/y cypbeiarie apdipa/pop-5i-ieiiiemayop tuosagaiia! iptagosyop (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 special updated edition): Report of the American Heart Association/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. / At So)// Sagaio!. 2012; 60: 645-681; O'daga RT ei ai., 2013 ass/ana otsideiipe iog She tapadetepi oi 5i-eIemayop tuosagdia! ipbagsyop: Report of the American Heart Association/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.
Сіксцайоп. 20137127:е362-425). 60 На ринку з'явилися три непрямі антагоністи Р2У 2 тієнопіридинового ряду, які блокують АДФ-Sixxyop. 20137127:e362-425). 60 Three indirect antagonists of P2U 2 of the thienopyridine series appeared on the market, which block ADP-
індуковану активацію та агрегацію тромбоцитів: активний при пероральному введенні тиклопідин, клопідогрель та прасугрел. Крім того, схвалення на ринку одержали два прямі антагоністи Р2М12, які не потребують метаболічної активації та, із цієї причини, демонструють більш швидкий початок та кінець дії: аналоги нуклеотидів тикагрелор та кангрелор.induced platelet activation and aggregation: ticlopidine, clopidogrel and prasugrel are active when administered orally. In addition, two direct P2M12 antagonists that do not require metabolic activation and, for this reason, exhibit a faster onset and end of action, have received market approval: the nucleotide analogues ticagrelor and cangrelor.
Складний бутиловий ефір 4-(Н)-2-1(6-(5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин- 4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-ії-карбонової кислоти є сильнодіючим, оборотним та селективним антагоністом рецепторів Р2М12 (СагоПй Е еї аїЇ.,, /. Меа. Сет. 2015;58:9133-9153; УМО 2009/069100). Його хлористоводневу сіль застосовували у вигляді порошку у клінічному дослідженні, вперше проведеному за участю людей (Ваїдопі еї аї., С//ліса!Complex butyl ether 4-(H)-2-1(6-(5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidin-4-carbonyl|-aminoU-3-phosphono-propionyl)- piperazine-ii-carboxylic acid is a potent, reversible and selective antagonist of P2M12 receptors (SagoPy Eii aiYi.,, /. Mea. Set. 2015;58:9133-9153; UMO 2009/069100). Its hydrogen chloride salt was used in the form of a powder in a clinical study conducted for the first time with the participation of humans (Vaidopi ei ai., S//lisa!
Огид Іпуезіїданоп 2014;34:807-818).Ogyd Ipueziidanop 2014;34:807-818).
Незважаючи на те, що багато спроб кристалізувати СПОЛУКУ:НСІ з декількох розчинників у однофазній системі розчинників зазнали поразки, неочікувано було виявлено, що кристалізація відбувається у певних гетерогенних системах розчинників. Отримані кристалічні формиAlthough many attempts to crystallize COMPOUND:NSI from multiple solvents in a single-phase solvent system have failed, it has unexpectedly been found that crystallization occurs in certain heterogeneous solvent systems. Obtained crystalline forms
СПОЛУКИ:НСІ можуть мати переважні властивості з точки зору потенційного застосуванняCOMPOUNDS: NSIs may have advantageous properties in terms of potential applications
СПОЛУКИ-НСІ або СПОЛУКИ як активного фармацевтичного інгредієнту. Такі переваги можуть включати більш високу чистоту; кращу стабільність властивостей при зберіганні; кращі реологічні властивості; меншу гігроскопічність; кращу відтворюваність при виготовленні (наприклад, кращі фільтраційні властивості, кращу відтворюваність формування та/або краще осадження); та/або задану структуру. Такі кристалічні форми СПОЛУКИ:НСІ можуть бути особливо підходящими у способі одержання певних фармацевтичних композицій.NSI COMPOUNDS or COMPOUNDS as an active pharmaceutical ingredient. Such advantages may include higher purity; better stability of properties during storage; better rheological properties; lower hygroscopicity; better manufacturing reproducibility (eg better filtration properties, better molding reproducibility and/or better deposition); and/or given structure. Such crystalline forms of COMPOUNDS:NSI may be particularly suitable in the preparation of certain pharmaceutical compositions.
На Фіг. 1 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 1, де діаграма порошкової рентгенівської дифракції відображена з використанням Си Ко випромінювання. Діаграма рентгенівської дифракції показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка являє собою наступні відсотки (відносні інтенсивності піків представлені у круглих дужках) при зазначених кутах рефракції 2тета (зазначені вибрані піки з діапазону З - 30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 4,07 (100 95), 5,07 (60 95), 5,97 (23 95), 11,77 (10 95), 15,37 (13 95), 19,37 (15 95), 19,77 (11 95) та 20,77 (10 95).In Fig. 1 shows the powder X-ray diffraction diagram of COMPOUND:-HCI in the form of crystalline form 1, where the X-ray powder diffraction diagram is displayed using Si Co radiation. The X-ray diffraction diagram shows the peaks that have relative intensities compared to the most intense peak in the diagram, which is the following percentages (relative peak intensities are shown in parentheses) at the indicated angles of refraction 2theta (selected peaks from the range 3 - 30" 2theta are indicated with a relative intensity greater than or equal to 10 95): 4.07 (100 95), 5.07 (60 95), 5.97 (23 95), 11.77 (10 95), 15.37 (13 95 ), 19.37 (15 95), 19.77 (11 95) and 20.77 (10 95).
На Фіг. 2 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ:-НСІ у виглядіIn Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction diagram of COMPOUND:-NSI in the form
Зо кристалічної форми 2, де діаграма порошкової рентгенівської дифракції відображена з використанням Си Ко випромінювання. Діаграма рентгенівської дифракції показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка являє собою наступні відсотки (відносні інтенсивності піків представлені у круглих дужках) при зазначених кутах рефракції 2тета (зазначені вибрані піки з діапазону З - 30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 5,27 (100 95), 6,87 (26 95), 8,07 (14 95), 10,37 (66 95), 10,87 (66 95), 12,77 (10 95), 15,47 (18 95), 16,27 (13 95), 20,37 (40 95), 20,57 (28 95) та 21,77 (13 95).From crystalline form 2, where the X-ray powder diffraction pattern is displayed using Si Co radiation. The X-ray diffraction diagram shows the peaks that have relative intensities compared to the most intense peak in the diagram, which is the following percentages (relative peak intensities are shown in parentheses) at the indicated angles of refraction 2theta (selected peaks from the range 3 - 30" 2theta are indicated with a relative intensity greater than or equal to 10 95): 5.27 (100 95), 6.87 (26 95), 8.07 (14 95), 10.37 (66 95), 10.87 (66 95 ), 12.77 (10 95), 15.47 (18 95), 16.27 (13 95), 20.37 (40 95), 20.57 (28 95) and 21.77 (13 95).
На Фіг. З показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 3, де діаграма порошкової рентгенівської дифракції відображена з використанням Си Ко випромінювання. Діаграма рентгенівської дифракції показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка являє собою наступні відсотки (відносні інтенсивності піків представлені у круглих дужках) при зазначених кутах рефракції 2тета (зазначені вибрані піки з діапазону 8 - 30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 5,57 (100 95), 7,27 (43 95), 11,07 (51 95), 11,57 (45In Fig. C shows the powder X-ray diffraction diagram of COMPOUND:-HCI in the form of crystalline form 3, where the X-ray powder diffraction diagram is displayed using Si Co radiation. An X-ray diffraction chart shows the peaks that have relative intensities compared to the most intense peak on the chart, which is the following percentages (relative peak intensities are in parentheses) at the indicated 2theta refraction angles (selected peaks from the 8 - 30" 2theta range are indicated with a relative intensity greater than or equal to 10 95): 5.57 (100 95), 7.27 (43 95), 11.07 (51 95), 11.57 (45
Фо), 13,07 (10 95), 14,47 (15 95), 16,67 (51 95), 18,17 (39 95), 18,57 (27 95), 21,17 (32 95), 22,07 (37 95), 23,17 (17 95), 24,37 (16 95) та 26,17 (10 905).Fo), 13.07 (10 95), 14.47 (15 95), 16.67 (51 95), 18.17 (39 95), 18.57 (27 95), 21.17 (32 95) , 22.07 (37 95), 23.17 (17 95), 24.37 (16 95) and 26.17 (10 905).
На діаграмах рентгенівської дифракції, представлених на Фіг. 1 - Фіг. 3, кут рефракції 2тета (28) наноситься на горизонтальну вісь, та інтенсивність наноситься на вертикальну вісь.In the X-ray diffraction patterns presented in Fig. 1 - Fig. 3, the angle of refraction 2theta (28) is plotted on the horizontal axis, and the intensity is plotted on the vertical axis.
Для більшої ясності уточнимо, що перераховані вище піки описують експериментальні результати порошкової рентгенівської дифракції, показаної на Фігурах 1 - 3. Зрозуміло, що для того, щоб повністю та чітко охарактеризувати СПОЛУКУ.:НСІ у відповідній кристалічній формі у відповідності 3 даним винаходом, на відміну від приведеного вище переліку піків, потрібен тільки вибір характеристичних піків.For greater clarity, we clarify that the peaks listed above describe the experimental results of X-ray powder diffraction shown in Figures 1 - 3. It is clear that in order to fully and clearly characterize the COMPOUND.:NSI in the corresponding crystalline form according to 3 of the present invention, unlike from the above list of peaks, only the selection of characteristic peaks is required.
Фіг. 4 показує динаміку гравіметричної сорбції парів у діапазоні, який складає 20 - 75 95 ВВ (відносної вологості) при температурі 25"С (починаючи від низьких 96 ВВ та переходячи до високих 95 ВВ, тобто цикл сорбції), СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми 1, яка була отримана на основі Прикладу ТА.Fig. 4 shows the dynamics of gravimetric sorption of vapors in the range of 20 - 75 95 BV (relative humidity) at a temperature of 25"С (starting from low 96 BV and moving to high 95 BV, i.e. sorption cycle), NSI COMPOUNDS in the form of crystalline form 1, which was obtained on the basis of Example TA.
Фіг. 5 показує динаміку гравіметричної сорбції парів у діапазоні, який складає 20 - 75 95 ВВ при температурі 257С (починаючи від високих 95 ВВ та переходячи до низьких 95 ВВ, тобто цикл десорбції), СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми 2, яка була отримана на основі бо Прикладу 2.Fig. 5 shows the dynamics of gravimetric sorption of vapors in the range of 20 - 75 95 BV at a temperature of 257C (starting from high 95 BV and moving to low 95 BV, i.e. the desorption cycle), COMPOUNDS-HCI in the form of crystalline form 2, which was obtained at based on Example 2.
Фіг. 6 показує динаміку гравіметричної сорбції парів у діапазоні, який складає 20 - 75 95 ВВ при температурі 257С (починаючи від низьких 95 ВВ та переходячи до високих 95 ВВ, тобто цикл сорбції), СПОЛУКИ: НСІ у вигляді кристалічної форми 3, яка була отримана на основі ПрикладуFig. 6 shows the dynamics of gravimetric vapor sorption in the range of 20 - 75 95 BV at a temperature of 257C (starting from low 95 BV and moving to high 95 BV, that is, the sorption cycle), COMPOUNDS: NSI in the form of crystalline form 3, which was obtained at based on the Example
ЗА.BY.
На діаграмах гравіметричної сорбції парів Фігур 4, 5 та 6 показники відносної вологості (95On the diagrams of gravimetric sorption of vapors in Figures 4, 5 and 6, indicators of relative humidity (95
ВВ) наносяться на горизонтальну вісь, та зміна маси (95 ср, суха речовина), на вертикальну вісь. 1) Перший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічних форм гідрохлориду складного бутилового ефіру /4-(Н)-2-(6-(5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин- 4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (СПОЛУКА:НСЇ), що характеризується: а. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07 та 15,37 (форма 1); або б. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87 та 10,37 (форма 2); або в. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,57, 11,07 та 16,67 (форма 3).BB) are plotted on the horizontal axis, and the change in mass (95 sr, dry matter) is plotted on the vertical axis. 1) The first variant of the invention relates to the crystalline forms of the hydrochloride of complex butyl ether /4-(H)-2-(6-(5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl |-amino)Y-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid (COMPOUND: NSI), characterized by: a. the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 20: 4.07, 5.07 and 15.37 (form 1); or b. the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles of 20: 5.27, 6.87 and 10.37 (form 2); or in by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles of 20: 5.57, 11.07 and 16.67 (form 3).
Зрозуміло, що кристалічні форми у відповідності з варіантом здійснення 1) містятьIt is clear that the crystalline forms in accordance with embodiment 1) contain
СПОЛУКУ.:НСІ у вигляді солі соляної кислоти (гідрохлорид). Більше того, зазначена кристалічна форма може містити некоординаційний та/(або координаційний розчинник (зокрема, некоординаційну та/або координаційну воду). Термін координаційний розчинник (зокрема, термін координаційна вода) у цій заявці використовується як термін для позначення кристалосольвату (зокрема, кристалогідрату). Щоб уникнути сумнівів, у цій заявці термін "кристалогідрат" охоплює нестехіометричні гідрати. Також термін некоординаційний розчинник у цій заявці застосовують у якості терміну, призначеного для позначення абсорбованого природно або фізично захопленого розчиннику (визначення відповідно до поліморфізму у фармацевтичній промисловості (Ба. К. НійКег, МСН, 2006), розділ 8: Ш.). Сгіеззе ТеCOMPOUND: NSI in the form of a salt of hydrochloric acid (hydrochloride). Moreover, said crystalline form may contain a non-coordinating and/or coordination solvent (in particular, non-coordinating and/or coordination water). The term coordination solvent (in particular, the term coordination water) is used in this application as a term to denote a crystal solvate (in particular, a crystal hydrate) . For the avoidance of doubt, in this application the term "crystal hydrate" covers non-stoichiometric hydrates. Also, the term non-coordinating solvent is used in this application as a term intended to denote a naturally absorbed or physically trapped solvent (definition according to polymorphism in the pharmaceutical industry (Ba. K. NiiKeg, MSN, 2006), chapter 8: Sh.).
Ітропапсе ої боїмаїе5). Крім того, зрозуміло, що кристалічна форма може включати різні кількості координаційної води залежно від відносної вологості і, таким чином, така діаграма порошкової рентгенівської дифракції може мінятися залежно від відносної вологості.Itropapse oi boimaie5). Furthermore, it is understood that the crystalline form may include different amounts of coordination water depending on the relative humidity and thus such a powder X-ray diffraction pattern may vary depending on the relative humidity.
Зо Кристалічна форма 1, зокрема, містить приблизно 0 - З 95 координаційної та/або некоординаційної води. Зокрема, кристалічна форма 2 містить приблизно 5 - 10 95 координаційної та/або некоординаційної води. Кристалічна форма 3, зокрема, містить приблизно 2,5 - 8 95 координаційної та/або некоординаційної води. 2) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), які характеризуються а. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07, 11,77, 15,37 та 19,37 (форма 1); або б. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87, 10,37, 10,87 та 15,47 (форма 2); або в. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57 та 16,67 (форма 3).Crystalline form 1, in particular, contains approximately 0 - 95% of coordination and/or non-coordination water. In particular, crystalline form 2 contains approximately 5 - 10 95 coordination and/or non-coordination water. Crystal form 3, in particular, contains approximately 2.5 - 8 95 of coordination and/or non-coordination water. 2) Another variant of implementation refers to crystalline forms of the COMPOUND: NSI in accordance with variant of implementation 1), which are characterized by a. the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles of 20: 4.07, 5.07, 11.77, 15.37 and 19.37 (form 1); or b. the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles of 20: 5.27, 6.87, 10.37, 10.87 and 15.47 (form 2); or in by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles of 20: 5.57, 7.27, 11.07, 11.57 and 16.67 (form 3).
З) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), які характеризуються а. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 26: 4,07, 5,07, 5,92, 11,77, 15,37, 16,97, 19,37, 19,77 та 20,77 (форма 1); або б. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87, 8,07, 10,37, 10,87, 12,77, 15,47, 16,27, 20,37 та 21,77 (форма 2); або в. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57, 14,47, 16,67, 18,17, 21,17 та 22,07 (форма 3). 4) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07 та 15,37. 5) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 4,07, 5,07, 11,7", 15,37 та 19,37. б) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 4,07, 5,07, 5,97, 11,77, 60 15,37, 16,97, 19,37, 19,77 та 20,77.C) Another variant of implementation refers to crystalline forms of COMPOUND-NSI in accordance with variant of implementation 1), which are characterized by a. by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 26: 4.07, 5.07, 5.92, 11.77, 15.37, 16.97, 19.37, 19.77 and 20.77 (form 1); or b. by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 20: 5.27, 6.87, 8.07, 10.37, 10.87, 12.77, 15.47, 16.27, 20.37 and 21 .77 (form 2); or in by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 20: 5.57, 7.27, 11.07, 11.57, 14.47, 16.67, 18.17, 21.17 and 22.07 (form 3). 4) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND:HCI in accordance with embodiment 1), which is characterized by the presence of peaks on the X-ray powder diffraction pattern at the following refraction angles 20: 4.07, 5.07 and 15.37. 5) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND-NSI in accordance with variant of implementation 1), which is characterized by the presence of peaks on the X-ray powder diffraction diagram at the following angles of refraction 29: 4.07, 5.07, 11.7", 15, 37 and 19.37. b) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND-HCI in accordance with variant of implementation 1), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following angles of refraction 29: 4.07, 5.07, 5 .97, 11.77, 60 15.37, 16.97, 19.37, 19.77 and 20.77.
7) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 1. 8) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87 та 10,37. 9) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,87, 10,3", 10,87 та 15,47. 10) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,8", 8,07, 10,97, 10,87, 12,77, 15,47, 16,27, 20,37 та 21,77. 11) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 2. 12) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 28: 5,57, 11,0" та 16,67. 13) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57 та 16,67. 14) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57, 14,47, 16,67, 18,17, 21,17 та 22,07. 15) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у7) Another embodiment relates to the crystalline form of COMPOUND-HCI in accordance with embodiment 1), which essentially exhibits a powder X-ray diffractogram, which is shown in Fig. 1. 8) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND-HCI in accordance with embodiment 1), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 20: 5.27, 6.87 and 10.37. 9) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND-HCI in accordance with embodiment 1), which is characterized by the presence of peaks on the X-ray powder diffraction diagram at the following refraction angles 29: 5.27, 6.87, 10.3", 10, 87 and 15.47. 10) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND-HCI in accordance with embodiment 1), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 29: 5.27, 6.8". 8.07, 10.97, 10.87, 12.77, 15.47, 16.27, 20.37 and 21.77. 11) Another embodiment relates to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with embodiment 1), which essentially exhibits a powder X-ray diffractogram, which is shown in Fig. 2. 12) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND-NSI in accordance with variant of implementation 1), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 28: 5.57, 11.0" and 16.67. 13) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND-NSI in accordance with variant of implementation 1), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 29: 5.57, 7.27, 11.07, 11.57 and 16.67. 14) Another embodiment refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with embodiment 1), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 29: 5.57, 7.27, 11, 07, 11.57, 14.47, 16.67, 18.17, 21.17 and 22.07. 15) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND-NSI in
Зо відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 3. 16) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як, по суті чиста кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Ц6-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (СПОЛУКА: НС), яку можна одержати шляхом: а. додавання водн. 33 95-ої НСІ (5,1 об.) до розчину бутил 4-((8)-3-(діетоксифосфорил)-2-(6- ((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоксамідо)пропаноїл)піперазин- 1- карбоксилату у суміші ДХМ та ТГФ (5,5 об.); б. перемішування протягом 4 - 12 год. при температурі, яка становить 20 - 30"С; в. додавання води (8,2 об.) та ДХМ (8,2 об.) при температурі, яка становить 20 - 30"С; г. розділення шарів та екстракції з використанням ДХМ (8,2 об.); д. видалення розчиннику шляхом перегонки при Т; - 50"С, додавання ацетону (8,7 об.) та наступного видалення розчиннику шляхом перегонки при Ті - 50"С доти, поки не залишиться кінцева кількість, яка складає 7,0 об.; е. додавання ацетону (18,5 об.) при Т; - 50"С; є. додавання води (0,5 об.) при Т; - 50"С протягом 30 хвил., та перемішування при Т;- 567С протягом 3,5 год.; ж. охолодження до 20 - 30"С протягом 2 год., та перемішування при температурі 20 - 30"С протягом 1,5 год.; та з. виділення отриманого твердого залишку. 17) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07 та 15,37. 18) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 4,07, 5,07, 11,77, 15,37 та 19,37. 19) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка характеризується наявністю піків на діаграмі бо порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07, 5,97, 11,77,In accordance with embodiment 1), which essentially exhibits the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 3. 16) Another embodiment refers to the crystalline form, such as the essentially pure crystalline form of 4-(H)-2-C6-((5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-butyl ester hydrochloride 2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino)-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid (COMPOUND: NS), which can be obtained by: a. adding aq. 33 of the 95th NSI (5.1 vol.) to a solution of butyl 4-((8)-3-(diethoxyphosphoryl)-2-(6- ((5)-3-methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidine -4-carboxamido)propanoyl)piperazine-1-carboxylate in a mixture of DCM and THF (5.5 vol.); b. stirring for 4 - 12 hours. at a temperature of 20 - 30"C; adding water (8.2 vol.) and DCM (8.2 vol.) at a temperature of 20 - 30"C; d. separation of layers and extraction using DCM (8.2 vol.); d. removal of the solvent by distillation at T; - 50"C, addition of acetone (8.7 vol.) and subsequent removal of the solvent by distillation at Ti - 50"C until the final amount remains, which is 7.0 vol.; e. addition of acetone (18.5 vol.) at T; - 50"C; there is the addition of water (0.5 vol.) at T; - 50"C for 30 minutes, and stirring at T; - 567C for 3.5 hours; same cooling to 20 - 30"C for 2 hours, and stirring at a temperature of 20 - 30"C for 1.5 hours; and with separation of the obtained solid residue. 17) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND-HCI in accordance with embodiment 16), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 20: 4.07, 5.07 and 15.37. 18) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND-NSI in accordance with embodiment 16), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 29: 4.07, 5.07, 11.77, 15.37 and 19.37. 19) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND-NSI in accordance with variant of implementation 16), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following angles of refraction 20: 4.07, 5.07, 5.97, 11, 77,
15,37, 16,97, 19,37, 19,77 та 20,77. 20) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 1. 21) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 4) - 7), яку можна одержати шляхом способу варіанту здійснення 16). 22) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як, по суті чиста кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Ц6-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (СПОЛУКА:-НСІ), яку можна одержати шляхом: а) урівноважування зразку СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 4) - 7) при ВВ » 90 95 та приблизно при КТ; та б) урівноважування отриманого зразку приблизно при ВВ - 40 95 та приблизно при КТ.15.37, 16.97, 19.37, 19.77 and 20.77. 20) Another embodiment relates to the crystalline form of COMPOUND:-HCI in accordance with embodiment 16), which essentially exhibits a powder X-ray diffractogram, which is shown in FIG. 1. 21) Another embodiment refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with any of the embodiments 4) - 7), which can be obtained by the method of the embodiment 16). 22) Another embodiment relates to a crystalline form, such as an essentially pure crystalline form of 4-(H)-2-C6-((5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-butyl ester hydrochloride phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino)-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1- carboxylic acid (COMPOUND:-HCI), which can be obtained by: a) equilibration of a sample of COMPOUND-HCI in the form of a crystalline form in accordance with with any of the implementation options 4) - 7) at BB » 90 95 and approximately at CT; and b) equilibration of the obtained sample at approximately BB - 40 95 and approximately at CT.
Зокрема, перша стадія урівноважування потребує близько З днів, та друга стадія урівноважування потребує близько 1 дня. 23) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87 та 10,37. 24) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,8", 10,37, 10,8" та 15,47. 25) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,8", 8,07, 10,97, 10,87, 12,77, 15,47, 16,27, 20,37 та 21,77. 26) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка по суті демонструє порошкову рентгенівськуIn particular, the first stage of equilibration takes about 3 days, and the second stage of equilibration takes about 1 day. 23) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND:HCI in accordance with embodiment 22), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 20: 5.27, 6.87 and 10.37. 24) Another embodiment refers to the crystalline form of COMPOUND: HCI in accordance with embodiment 22), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 29: 5.27, 6.8", 10.37, 10, 8" and 15.47. 25) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND:-HCI in accordance with variant of implementation 22), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following angles of refraction 29: 5.27, 6.8", 8.07, 10 .97, 10.87, 12.77, 15.47, 16.27, 20.37 and 21.77. 26) Another embodiment refers to the crystalline form of the COMPOUND:-HCI in accordance with embodiment 22), which according to essentially demonstrates the powder X-ray
Зо дифрактограму, яка показана на Фіг. 2. 27) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11), яку можна одержати шляхом способів варіанту здійснення 22). 28) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як, по суті чиста кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Щ6-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (СПОЛУКА:-НСІ), яку можна одержати шляхом: а) урівноважування зразку СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11) у потоці висушеного азоту приблизно при КТ; та б) урівноважування отриманого зразку приблизно при ВВ - 40 95 та приблизно при КТ.From the diffractogram shown in Fig. 2. 27) Another embodiment refers to the crystalline form of the COMPOUND:-HCI in accordance with any of the embodiments 8) - 11), which can be obtained by the methods of the embodiment 22). 28) Another embodiment relates to a crystalline form, such as an essentially pure crystalline form of 4-(H)-2-Sh6-((5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-butyl ester hydrochloride phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino)-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1- carboxylic acid (COMPOUND:-HCI), which can be obtained by: a) equilibration of a sample of COMPOUND-HCI in the form of a crystalline form in accordance with with any of the implementation options 8) - 11) in a flow of dried nitrogen at approximately CT; and b) equilibration of the obtained sample at approximately BB - 40 95 and approximately at CT.
Зокрема, перша стадія урівноважування потребує близько 1 дня для 100 мг зразку при потоці газу, що складає приблизно 400 мл/хвил., та друга стадія урівноважування потребує близько 1 дня. 29) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,5", 11,07 та 16,67. 30) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57 та 16,67. 31) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57, 14,47, 16,67, 18,17, 21,17 та 22,07. 32) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 3. 33) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 12) - 15), яку можна одержати шляхом способів бо варіанту здійснення 28).In particular, the first equilibration stage takes about 1 day for 100 mg of sample at a gas flow of about 400 mL/min, and the second equilibration stage takes about 1 day. 29) Another variant of implementation refers to the crystalline form of COMPOUND:-HCI in accordance with variant of implementation 28), which is characterized by the presence of peaks on the X-ray powder diffraction diagram at the following refraction angles 20: 5.5", 11.07 and 16.67. 30 ) Another variant of the implementation refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with the variant of implementation 28), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 29: 5.57, 7.27, 11.07, 11.57 and 16.67. 31) Another variant of implementation refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with variant of implementation 28), which is characterized by the presence of peaks on the powder X-ray diffraction diagram at the following refraction angles 29: 5.57, 7.27, 11.07 , 11.57, 14.47, 16.67, 18.17, 21.17 and 22.07. 32) Another variant of implementation refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with the variant of implementation 28), which essentially demonstrates a powder x-rays diffractogram, which is shown in Fig. 3. 33) Another variant of implementation refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with any of the variants of implementation 12) - 15), which can be obtained by the methods or variant of implementation 28).
34) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 4) - 7) або 16) - 21), яка по суті демонструє профіль гравіметричного поглинання вологи (цикл сорбції), який показаний на Фіг. 4, де профіль гравіметричного поглинання вологи встановлюють при температурі 2576. 35) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11) або 22) - 27), яка по суті демонструє профіль гравіметричного поглинання вологи (цикл десорбції), який показаний на фіг. 5, де профіль гравіметричного поглинання вологи встановлюють при температурі 2576. 36) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 12) - 15) або 28) - 33), яка по суті демонструє профіль гравіметричного поглинання вологи (цикл сорбції), який показаний на Фіг. 6, де профіль гравіметричного поглинання вологи встановлюють при температурі 2576. 37) Спосіб одержання СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 7), де спосіб містить наступні стадії: а. додавання ацетону (10 - 30 об.) до розчину, який містить СПОЛУКУ:-НСІ та неполярний розчинник (0,5 - 3,0 о0б.; 0,5 - 3,0 л на кг СПОЛУКИ-НСЇ), при 45 - 60"С, де неполярний розчинник вибирають з (С:-г)хлороалкану; б. додавання води (0,3 - 0,7 об.) при 45 -60С; в. перемішування суміші в умовах охолодження від температури, яка складає 45 - 60"С, до температури, яка складає 30"С або нижче, протягом щонайменше 1 год.; та г. виділення отриманого кристалічного матеріалу. 38) Спосіб у відповідності з варіантом здійснення 37), де кількість доданого ацетону на стадії а. складає приблизно 20 об. 39) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) або 38), де кількість неполярного розчиннику на стадії а. складає 1,0 - 2,0 об., та де неполярний розчинник є дихлорметаном. 40) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 39), де кількість доданої води на стадії б. складає 0,4 - 0,6 об. (та зокрема, 0,5 об.). 41) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 40), де суміш перемішують на стадії в. від 1 до 4 год. при температурі, яка становить 45 - 60"С, та далі охолоджують до температури, що знаходиться у діапазоні між 20 та 30"С (зокрема, 25"С), протягом 1 - 2 год. 42) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 41), де виділення на стадії г. здійснюють шляхом фільтрування. 43) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 42), де розчин, що містить34) Another embodiment relates to a crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with any of embodiments 4) - 7) or 16) - 21), which essentially exhibits the gravimetric moisture absorption profile (sorption cycle) shown in Fig. . 4, where the gravimetric moisture absorption profile is set at a temperature of 2576. 35) Another embodiment relates to a crystalline form of COMPOUND:HCI in accordance with any of the embodiments 8) - 11) or 22) - 27), which essentially exhibits a profile gravimetric absorption of moisture (desorption cycle), which is shown in fig. 5, where the profile of gravimetric moisture absorption is established at a temperature of 2576. 36) Another embodiment relates to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with any of the embodiments 12) - 15) or 28) - 33), which essentially exhibits a profile gravimetric absorption of moisture (sorption cycle), which is shown in Fig. 6, where the gravimetric moisture absorption profile is set at a temperature of 2576. 37) The method of obtaining COMPOUND-HCI in the form of a crystalline form in accordance with any of the implementation options 1) - 7), where the method includes the following stages: a. addition of acetone (10 - 30 vol.) to a solution containing COMPOUND:-HCI and a non-polar solvent (0.5 - 3.0 vol.; 0.5 - 3.0 l per kg of COMPOUND-HCI), at 45 - 60"C, where a non-polar solvent is selected from (C:-g)chloroalkane; b. adding water (0.3 - 0.7 vol.) at 45-60C; c. stirring the mixture under conditions of cooling from a temperature of 45 - 60"C, to a temperature that is 30"C or lower, for at least 1 hour; and d. separation of the obtained crystalline material. 38) The method in accordance with the variant of implementation 37), where the amount of added acetone in stage a. is approximately 20 vol. 39) The method in accordance with any of the implementation options 37) or 38), where the amount of non-polar solvent in stage a. is 1.0 - 2.0 vol., and where the non-polar solvent is dichloromethane. 40) The method in accordance with any of the implementation options 37) - 39), where the amount of added water in stage b. is 0.4 - 0.6 vol. (and in particular, 0.5 vol.). 41) The method in accordance with any of the implementation options i 37) - 40), where the mixture is stirred at stage c. from 1 to 4 hours at a temperature of 45 - 60"C, and then cooled to a temperature in the range between 20 and 30"C (in particular, 25"C) for 1 - 2 hours. 42) The method in accordance with any from the variants of implementation 37) - 41), where the separation at stage d is carried out by filtering. 43) The method in accordance with any of the variants of implementation 37) - 42), where the solution containing
СПОЛУКУ:НСЇІ та неполярний розчинник, який застосовують на стадії а., отримують шляхом способу, що містить стадії: а. здійснення взаємодії /(5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбонової кислоти, або її солі (зокрема, її натрієвої солі), з бутил (Н)-4-(2-аміно-3- (діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилатом у присутності амідного зв'язуючого агенту; б. екстракції з використанням суміші розчинників, що містить (Сі-г)хлороалкан (зокрема, дихлорметан); та воду або водний розчин неорганічної солі (зокрема, водний розчин гідрокарбонату натрію); в. додавання водної соляної кислоти та перемішування суміші; г. екстракції з використанням суміші розчинників, що містить (Сі-г)хлороалкан (зокрема, дихлорметан); та воду або водний розчин неорганічної солі (зокрема, воду); та д. видалення розчинників доти, поки кількість (С1-2)хлороалкану не складе 0,5 - 3,0 л на кг (зокрема, 1,0 - 2,0 л на ку СПОЛУКИ. НОСІ.COMPOUND: NSII and the non-polar solvent used in stage a. are obtained by a method containing stages: a. reaction of /(5)-6-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid, or its salt (in particular, its sodium salt), with butyl (H)-4-(2- amino-3-(diethoxyphosphoryl)propanoyl)piperazine-1-carboxylate in the presence of an amide binding agent; b. extraction using a mixture of solvents containing (Ci-g)chloroalkane (in particular, dichloromethane); and water or an aqueous solution of an inorganic salt (in particular, an aqueous solution of sodium bicarbonate); in. adding aqueous hydrochloric acid and stirring the mixture; d. extraction using a mixture of solvents containing (Ci-g)chloroalkane (in particular, dichloromethane); and water or an aqueous solution of an inorganic salt (in particular, water); and d. removal of solvents until the amount of (C1-2)chloroalkane is 0.5 - 3.0 l per kg (in particular, 1.0 - 2.0 l per kg of COMPOUNDS. NOSE.
Отже, на основі взаємозалежності різних варіантів здійснення 1) - 43), як розкрито у цій заявці вище, можливі та передбачаються, та при цьому спеціально розкриті у індивідуалізованому вигляді наступні варіанти здійснення: 1,241, 3-1, 4-1, 5-1, бат, 7-41, 8-41, 9-41, 10-41, 11-41, 12441, 13441, 14441, 15-41, 16, 17-16, 18-16, 19--16, 20-16, 214-411, 2145-41, 21-61, 217-411, 22, 23-22, 2422, 25-22, 26-22, 2748-41, 27-94, 2741041, 274411-1, 28, 29-28, 30-28, 31-28, 32-28, 334-12-41, 3313-11, 33-14-1, 3315-11, 34441, 34541, 34-6--1, 347-411, 34-16, 344-17-16, 34--18--16, 344-19-16, 344-20-16, 3421-4441, 3421551, 3421-6541, 3421-47-41, 35-8-1, 355-49-41, 3541041, 35-11-1, 35-22,Therefore, based on the interdependence of various implementation options 1) - 43), as disclosed in this application above, the following implementation options are possible and foreseen, and at the same time specifically disclosed in an individualized form: 1,241, 3-1, 4-1, 5-1 , baht, 7-41, 8-41, 9-41, 10-41, 11-41, 12441, 13441, 14441, 15-41, 16, 17-16, 18-16, 19--16, 20- 16, 214-411, 2145-41, 21-61, 217-411, 22, 23-22, 2422, 25-22, 26-22, 2748-41, 27-94, 2741041, 274411-1, 28, 29-28, 30-28, 31-28, 32-28, 334-12-41, 3313-11, 33-14-1, 3315-11, 34441, 34541, 34-6--1, 347-411 , 34-16, 344-17-16, 34--18--16, 344-19-16, 344-20-16, 3421-4441, 3421551, 3421-6541, 3421-47-41, 35-8 -1, 355-49-41, 3541041, 35-11-1, 35-22,
ЗБ23-22, 35-2422, 355-25-22, 355-26-22, 35-27-8-41, 3527-94-41, 354-27-10, З35427-11-41, 366-12-41, 361341, 36-14441, 3615-41, 3628, 3629-28, 3630-28, 336-31-28, 3632-28,ЗB23-22, 35-2422, 355-25-22, 355-26-22, 35-27-8-41, 3527-94-41, 354-27-10, Z35427-11-41, 366-12- 41, 361341, 36-14441, 3615-41, 3628, 3629-28, 3630-28, 336-31-28, 3632-28,
Ге) 3633-12-41, 3633-13-41, 36-33-14-1, 3633-15-11, 37, 38-37, 39-37, 39-38-37, 40-37,Ge) 3633-12-41, 3633-13-41, 36-33-14-1, 3633-15-11, 37, 38-37, 39-37, 39-38-37, 40-37,
40-38-37, 400-39-37, 40-39-38-37, 41-37, 441-38-37, 41-39-37, 41-39-38--37, 41-40-37, 4140-38-37, 41-40-39-37, 41--40-39-38--37, 42-37, 422-38-37, 424-39-37, 42--39-38-37 442-40-37, 42-40-38--37, 42--40--39--37, д2--40-39--38--37, 4244137, д2-41-4-38--37 42-41-3937, 42-41-39- 38-37, 42441440-37, 42-41-40-38-37, 42-41-40-39-37 42-41-40-39-38-37, 43-37, 443-38-37, 433-39-37, 43-39-38-37, 4340-37, 43-40-38-37, 4340-39-37, 43-40-39-38--37, 43-41-37, 43-41-38-37, 43-41-39-37, 43-41-39-38-37 4341-40-37, 43-41--40-38--37, 43-41--40-39--37, 43-41--40-39--38--37, 4342-37 4342-38-37, 43-42-39-37, 43-42--39-38--37, 4342-40-37, 43-42-40-38--37, 43-42-40-39-37, 43-42-40-39-38-37, 4342-41-37, 43-42-41-38-37, 43-42-41- 39-37, 43--42-41--39-38--37, 43-42-41-40-37, 43--42--41--40--38--37, 4342-41-40 39-37 43--42-41-40-39-38--37; у наведеному вище переліку, числа відносяться до варіантів здійснення відповідно до їхньої нумерації, представленої у цій заявці вище, тоді як "-" вказує на залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділяють комами. Інакше кажучи, наприклад, "2144-17" відноситься до варіанту здійснення 21), який залежить від варіанту здійснення 4), який залежить від варіанту здійснення 1), тобто варіант здійснення "2144-41" відповідає варіанту здійснення 1), який додатково характеризується ознаками варіантів здійснення 4) та 21).40-38-37, 400-39-37, 40-39-38-37, 41-37, 441-38-37, 41-39-37, 41-39-38--37, 41-40-37 , 4140-38-37, 41-40-39-37, 41--40-39-38--37, 42-37, 422-38-37, 424-39-37, 42--39-38- 37 442-40-37, 42-40-38--37, 42--40--39--37, d2--40-39--38--37, 4244137, d2-41-4-38- -37 42-41-3937, 42-41-39- 38-37, 42441440-37, 42-41-40-38-37, 42-41-40-39-37 42-41-40-39-38 -37, 43-37, 443-38-37, 433-39-37, 43-39-38-37, 4340-37, 43-40-38-37, 4340-39-37, 43-40-39 -38--37, 43-41-37, 43-41-38-37, 43-41-39-37, 43-41-39-38-37 4341-40-37, 43-41--40- 38--37, 43-41--40-39--37, 43-41--40-39--38--37, 4342-37 4342-38-37, 43-42-39-37, 43 -42--39-38--37, 4342-40-37, 43-42-40-38--37, 43-42-40-39-37, 43-42-40-39-38-37, 4342-41-37, 43-42-41-38-37, 43-42-41-39-37, 43--42-41--39-38--37, 43-42-41-40-37 , 43--42--41--40--38--37, 4342-41-40 39-37 43--42-41-40-39-38--37; in the above list, numbers refer to embodiments according to their numbering presented in this application above, while "-" indicates dependence on another embodiment. Different customized implementations are separated by commas. In other words, for example, "2144-17" refers to embodiment 21), which depends on embodiment 4), which depends on embodiment 1), i.e., embodiment "2144-41" corresponds to embodiment 1), which is further characterized features of implementation options 4) and 21).
Для більшої ясності уточнимо, що кожен раз, коли один з наведених вище варіантів здійснення посилається на "піки на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 26", зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції одержують за допомогою застосування комбінованого Си Ко та Ко2 випромінювання, без видалення Ко; та зазначене необхідно розуміти таким чином, що точність значень 26, які представлені у цій заявці, знаходиться у діапазоні, який становить ж/- 0,1 - 0,27". Зокрема, коли у варіантах здійснення відповідно до винаходу та у формулі винаходу вказують кут рефракції 2тета (26) для піка, тоді представлене значення 29 повинне розумітися як діапазон від зазначеного значення від мінус 0,27 до плюс 0,2" до зазначеного значення (29 --/- 0,27); та переважно, від мінус 0,17 від зазначеного значення до плюс 0,1" до зазначеного значення (29 -/- 0,17.For greater clarity, we specify that whenever one of the above embodiments refers to "peaks in the powder X-ray diffraction pattern at the following refraction angles 26", the specified X-ray powder diffraction pattern is obtained by applying combined Si Co and Co2 radiation, without removing Co.; and the above must be understood in such a way that the accuracy of the values of 26, which are presented in this application, is in the range of w/- 0.1 - 0.27". In particular, when the variants of implementation according to the invention and the claims of the invention indicate refraction angle 2theta (26) for the peak, then the presented value of 29 should be understood as the range from the specified value of minus 0.27 to plus 0.2" to the specified value (29 --/- 0.27); and preferably, from minus 0.17 of the specified value to plus 0.1" to the specified value (29 -/- 0.17.
У випадку, коли відносно сполук, твердих речовин, фармацевтичних композицій, захворювань та подібного, застосовується форма множини, тоді також мається на увазі одна сполука, тверда речовина, фармацевтична композиція, захворювання або подібне.Where the plural form is used with respect to compounds, solids, pharmaceutical compositions, diseases, and the like, then a single compound, solid, pharmaceutical composition, disease, or the like is also meant.
Визначення, представлені у цій заявці, призначені для однакового застосування до відповідного об'єкту, який визначений у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 43), та, з відповідними змінами, до всього опису та формули винаходу, поки не буде представлено інше чітко зазначене визначення, що забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. При цьому добре відомо, що визначення або краще визначення терміну або вираз визначає та може заміняти відповідний термін або вираз, незалежно від (та у комбінації 3) якого-небудь визначення або кращого визначення якого-небудь або всіх інших термінів або виразів, які визначені у цій заявці.The definitions presented in this application are intended to apply equally to the subject matter defined in any of embodiments 1) - 43), and, mutatis mutandis, to the entire description and claims until otherwise provided. a clearly stated definition that provides a broader or narrower definition. It is well known that a definition or better definition of a term or expression defines and may replace the corresponding term or expression, independently of (and in combination 3) any definition or better definition of any or all other terms or expressions that are defined in this application.
Термін "(С:-2)хлороалкан" відноситься до алканової групи, яка містить один або два атоми вуглецю, у якій один або більша кількість (та можливо всі) атомів водню були замінені хлором.The term "(C:-2)chloroalkane" refers to an alkane group containing one or two carbon atoms in which one or more (and possibly all) hydrogen atoms have been replaced by chlorine.
Наприклад, (Сі-г)хлороалканова група містить один або два атоми вуглецю, у якій від одного до шести (зокрема, два) атомів водню були замінені хлором. Кращими прикладами (Сч- г)ухлороалканових груп є дихлорметан та 1,2-дихлоретан (та зокрема, дихлорметан).For example, a (Ci-d)chloroalkane group contains one or two carbon atoms, in which from one to six (in particular, two) hydrogen atoms have been replaced by chlorine. The best examples of (Ch-r)uchloroalkane groups are dichloromethane and 1,2-dichloroethane (and in particular, dichloromethane).
Термін "амідний зв'язуючий агент" відноситься до сполуки, яка сприяє утворенню хімічного зв'язку (амідного зв'язку) між -«СООН групою карбонової кислоти та -МНе групою аміну. Типові приклади амідних зв'язуючих агентів являють собою карбодіїміди (такі як дициклогексилкарбодіїмід, дііззопропілкарбодіїмід або 1-етил-3-(З-диметиламіно- пропіл)карбодіїмід) у присутності або за відсутності добавки, такої як 1-гідрокси-бензотриазол, 1-гідрокси-7-аза-1Н-бензотриазол або М-гідроксисукцинімід; реагенти на основі фосфонію (такі як бензотриазол-1-ілокси-тріс(диметиламіно)-фосфонію гексафторфосфат або бензотриазол-1- ілокси-трипіролідино-фосфонію гексафторфосфат); реагенти на основі амінію (такі як 2-(1Н- бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметиламінію тетрафторборат, /2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-The term "amide binding agent" refers to a compound that promotes the formation of a chemical bond (amide bond) between the -"COOH group of a carboxylic acid and the -MNe group of an amine. Typical examples of amide coupling agents are carbodiimides (such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, or 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) in the presence or absence of an additive such as 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy -7-aza-1H-benzotriazole or M-hydroxysuccinimide; phosphonium-based reagents (such as benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate); Aminium-based reagents (such as 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-M,M,M',M'-tetramethylamine tetrafluoroborate, /2-(1H-benzotriazol-1-yl)-
М,М,М',М'-тетраметиламінію гексафторфосфат або 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметиламінію гексафторфосфат); а також ангідрид 2-пропанфосфонової кислоти; кращим є 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід у присутності 1-гідроксибензотриазолу.M,M,M',M'-tetramethylamine hexafluorophosphate or 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-M,M,M'M'-tetramethylamine hexafluorophosphate); as well as 2-propanephosphonic acid anhydride; preferred is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide in the presence of 1-hydroxybenzotriazole.
У контексті даного винаходу, термін "енантіомерно збагачений" зокрема, розуміється як такий, який означає, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків за масою СПОЛУКИ (або СПОЛУКИ.-НСЇ) присутні у вигляді одного бо енантіомеру СПОЛУКИ (або СПОЛУКИ-НСЇ). Зрозуміло, що будь-яке посилання на "СПОЛУКУ"In the context of this invention, the term "enantiomerically enriched" in particular is understood to mean that at least 90, preferably at least 95, and most preferably at least 99 percent by weight of the COMPOUND (or COMPOUND.-NSI) is present as a single enantiomer of the COMPOUND (or COMPOUNDS-NSI). It is understood that any reference to "COMPOUND"
(або на "СПОЛУКУ-НСІ") відноситься до 4-((Н)-2-1(6-((5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл- піримідин-4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (або до її солі НС) у енантіомерно збагаченому або у чистому вигляді.(or "COMPOUND-HCI") refers to 4-((H)-2-1(6-((5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl| -aminoU-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid (or its NH salt) in enantiomerically enriched or pure form.
У контексті даного винаходу термін "по суті чиста" розуміється як такий, який означає зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків за масою кристалів СПОЛУКИ:НСІ присутні у вигляді кристалічної форми у відповідності з даним винаходом.In the context of the present invention, the term "substantially pure" is understood to mean in particular that at least 90, preferably at least 95, and most preferably at least 99 percent by weight of the COMPOUND:NSI crystals are present in the crystalline form in accordance with the present invention.
При визначенні наявності піку, наприклад, на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції, загальноприйнятий підхід полягає у здійсненні зазначеного відносно співвідношення 5/М (5 - сигнал, М - шум). У відповідності із зазначеним визначенням, коли стверджують, що на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції присутній пік, зрозуміло, що відповідний пік на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції визначається наявністю співвідношення 5/М (5 - сигнал, М - шум), яке є більше, ніж х (х при цьому являє собою числове значення, більше ніж 1), звичайно, більше, ніж 2, зокрема, більше, ніж 3.When determining the presence of a peak, for example, on a powder X-ray diffraction diagram, the generally accepted approach is to implement the specified relative ratio 5/M (5 - signal, M - noise). In accordance with the above definition, when it is claimed that there is a peak on the powder X-ray diffraction pattern, it is clear that the corresponding peak on the powder X-ray diffraction pattern is determined by the presence of the ratio 5/M (5 - signal, M - noise), which is greater than x (x at the same time represents a numerical value greater than 1), of course, greater than 2, in particular, greater than 3.
У контексті вказівки, що кристалічна форма по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на фіг. 1, 2 або 3, відповідно, термін "по суті" означає, що щонайменше повинні бути присутні основні піки діаграми, яка показана на зазначених фігурах, тобто піки, які мають відносну інтенсивність, яка складає більше 20 95, зокрема, більше 10 95, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі. Однак, спеціаліст у галузі порошкової рентгенівської дифрактометрії знає, що відносні інтенсивності на діаграмах порошкової рентгенівської дифракції можуть піддаватися сильним змінам інтенсивності внаслідок ефектів переважної орієнтації.In the context of indicating that the crystalline form essentially exhibits the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 1, 2 or 3, respectively, the term "essentially" means that at least the main peaks of the diagram that is shown in the said figures must be present, that is, peaks that have a relative intensity that is more than 20 95, in particular, more than 10 95, compared to the most intense peak in the diagram. However, one skilled in the art of powder X-ray diffractometry knows that the relative intensities in powder X-ray diffraction patterns can be subject to strong intensity variations due to preferential orientation effects.
Термін "врівноважування", як його використовують у контексті виразу "врівноважування зразку СПОЛУКИ: НС", відноситься до стадії витримування зразку впродовж часу встановлення рівноваги у певних умовах, таких як конкретно задана відносна вологість, конкретно заданий газовий потік та/"або конкретно задана температура, де термін "час встановлення рівноваги" відноситься до часу, який потрібен для одержання по суті сталого вмісту води у зразку. Вміст води є "по суті сталим", якщо зміна вмісту води складає менше 5 95, тоді зразок витримують протягом 24 год. у певних заданих умовах.The term "equilibration" as used in the context of the expression "equilibration of a sample of COMPOUNDS: NS" refers to the step of holding the sample for an equilibration time under specified conditions, such as a specified relative humidity, a specified gas flow, and/or a specified temperature , where the term "equilibration time" refers to the time required to achieve an essentially constant water content in the sample. The water content is "essentially constant" if the change in water content is less than 5 95, then the sample is held for 24 h in certain given conditions.
Зо У даній заявці термін "приблизно", розташований перед числовим значенням "Х", якщо він не використовується у відношенні температур, відноситься до діапазону, що становить від Х мінус 10 95 від Х до Х плюс 10 95 від Х, та переважно до діапазону, що становить від Х мінус 5 90 від Х до Х плюс 5 95 від Х; найбільш переважно складає Х. Конкретно, у випадку температур, термін "приблизно", розташований перед температурою "У", відноситься до діапазону, який починається від температури М мінус 10 "С до М плюс 10 "С, переважно до діапазону, що становить від М мінус З "Сб до М плюс 3 "С; найбільш переважно складає У. Кімнатна температура означає температуру, що становить приблизно 25 С.zo In this application, the term "about", placed before the numerical value "X", unless used in relation to temperatures, refers to the range of X minus 10 95 of X to X plus 10 95 of X, and preferably to the range , which is from X minus 5 90 from X to X plus 5 95 from X; most preferably is X. Specifically, in the case of temperatures, the term "about", placed before the temperature "Y", refers to the range starting from the temperature M minus 10 "C to M plus 10 "C, preferably to the range from M minus Z "Sb to M plus 3 "C; most preferably is U. Room temperature means a temperature of approximately 25 C.
Щоразу, коли для опису числового діапазону використовують слово "між або "до", необхідно розуміти, що межі зазначеного діапазону явно включені у зазначений діапазон.Whenever the word "between" or "to" is used to describe a numerical range, it must be understood that the limits of the specified range are explicitly included in the specified range.
Наприклад: якщо діапазон температур описаний як такий, який знаходиться між 40 "С та 80 С (або від 40 "С до 80 С), тоді це означає, що межі 40 "С та 802 С включені у цей діапазон; або, якщо змінна визначається як така, що являє собою ціле число між 1 та 4 (або від 1 до 4), тоді це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.For example: if a temperature range is described as being between 40 "C and 80 C (or 40 "C to 80 C), then this means that the limits 40 "C and 802 C are included in that range; or, if the variable is defined as being an integer between 1 and 4 (or 1 to 4), then this means that the variable is an integer 1, 2, C, or 4.
Зрозуміло, що гідрохлорид складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-116-(5)-3-метокси-піролідин- 1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (або СПОЛУКА:-НСІ) відноситься до хлористоводневої солі СПОЛУКИ, де сіль містить приблизно 1 еквівалент НСІ на еквівалент СПОЛУКИ, зокрема, 0,98 - 1,02 еквіваленту НСІ на еквівалент СПОЛУКИ та, зокрема, 1,00 еквівалент НСІ на еквівалент СПОЛУКИ.It is clear that 4-((H)-2-116-(5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino)-3-phosphono butyl ether hydrochloride -propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid (or COMPOUND:-HCI) refers to the hydrochloride salt of the COMPOUND, wherein the salt contains approximately 1 equivalent of HCI per equivalent of COMPOUND, in particular, 0.98 - 1.02 equivalent of HCI per equivalent of COMPOUND and, in particular, 1.00 NSI equivalent per COMPOUND equivalent.
Вираз мас. 95 відноситься до відсотку за масою, у порівнянні із загальною масою зазначеноїMass expression 95 refers to the percentage by mass compared to the total mass of the indicated
БО композиції. Також вираз об./0б. відноситься до співвідношення об'ємів двох зазначених компонентів.BO compositions. Also the expression ob./0b. refers to the volume ratio of the two specified components.
Кристалічні форми, зокрема, по суті чисті кристалічні форми, СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36) можуть застосовуватися як лікарські засоби, наприклад, у вигляді фармацевтичних композицій для ентерального (такого як, зокрема, перорального) або парентерального введення (включаючи місцеве застосування або інгаляцію). 44) Відповідно, інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми гідрохлориду складного бутилового ефіру /4-(Н)-2-(6-(5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин- 4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти у відповідності з будь- бо яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування як лікарський засіб.Crystalline forms, in particular, essentially pure crystalline forms, COMPOUNDS: NSI in accordance with any of the embodiments 1) - 36) can be used as medicinal products, for example, in the form of pharmaceutical compositions for enteral (such as, in particular, oral) or parenteral administration (including topical application or inhalation). 44) Accordingly, another version of the implementation refers to the crystalline form of the hydrochloride of complex butyl ether /4-(H)-2-(6-(5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidin-4- carbonyl|-amino)Y-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid in accordance with any of the variants of implementation 1) - 36), intended for use as a medicine.
45) Інший варіант здійснення відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування як лікарський засіб, де СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36).45) Another embodiment refers to the COMPOUND, or to its pharmaceutically acceptable salt, intended for use as a drug, where the COMPOUND, or its pharmaceutically acceptable salt, is obtained from the crystalline form of the COMPOUND:-HCI in accordance with any of the embodiments 1 ) - 36).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі, яка зберігає бажану біологічну дію цільової сполуки та проявляє мінімальний небажаний токсикологічний вплив. Такі солі включають неорганічні або органічні солі приєднання кислот та/або основ, в залежності від присутності основних та/або кислотних груп у цільовій сполуці Як посилання дивись, наприклад, "НапароокК ої Ріагтасешіса! Зайб5. Ргорегіе5, Зеїесноп апа Оз5е., Р. Неїпгіспй егані,The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt that retains the desired biological activity of the target compound and exhibits minimal undesired toxicological effects. Such salts include inorganic or organic addition salts of acids and/or bases, depending on the presence of basic and/or acidic groups in the target compound. fucking
Сатійе с. ММептиій (Едз.), УУПеу-МСН, 2008, та "Рпаппасешіса! Зане апа Со-сгуєіаїв", ЩдопапSatiye village MMeptiiy (Eds.), UUPeu-MSN, 2008, and "Rpappaseshisa! Zane apa So-sguyeiaiv", Shdopap
УМуошіегз апа ис Оцеге (Еаз.), ЕС Рибіїзпіпо, 2012.UMuoshiegz apa ys Otsege (Eaz.), ES Rybiizpipo, 2012.
Кристалічна тверда речовина, особливо по суті чиста кристалічна тверда речовина,A crystalline solid, especially a substantially pure crystalline solid,
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36) може застосовуватися у вигляді одного компоненту або у вигляді суміші з іншими кристалічними формами або з аморфною формою СПОЛУКИ: НСІ.COMPOUNDS:-NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36) can be used as a single component or in the form of a mixture with other crystalline forms or with an amorphous form of the COMPOUND: NSI.
Виготовлення фармацевтичних композицій може здійснюватися за способом, відомим будь- якому фахівцеві у даній галузі (дивись, наприклад, Кептіпдіоп, Те бсіепсе апа Ргасіїсе оїThe manufacture of pharmaceutical compositions can be carried out by a method known to any person skilled in the art (see, for example, Keptipdiop, Te bsiepse apa Rgasiise oi
РРагттасу, 21-е видання (2005), розділ 5, "Рпаптасеціїса! Мапитасіигіпуд" (опубліковане І ірріпсоййRRagttasu, 21st edition (2005), chapter 5, "Rpaptaseciisa! Mapitasiyigipud" (published by I irripsoiy
ММіШіате 8 УМІКіп5!), за допомогою приведення кристалічної форми відповідно до даного винаходу, необов'язково у комбінації з іншими речовинами, що мають терапевтичне значення, у галенову лікарську форму разом з підходящими, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими матеріалами носіїв та, якщо це є бажаним, традиційними фармацевтичними ад'ювантами. 46) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт кристалічну форму СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія. 47) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, таMMiShiate 8 UMIKip5!), by bringing the crystalline form according to the present invention, optionally in combination with other substances of therapeutic value, into a galenic dosage form together with suitable, non-toxic, inert, pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier materials and , if desired, traditional pharmaceutical adjuvants. 46) An additional embodiment of the invention refers to pharmaceutical compositions that contain as an active ingredient the crystalline form of the COMPOUND:-HCI in accordance with any of the embodiments 1) - 36), and at least one pharmaceutically acceptable carrier material. 47) An additional embodiment of the invention relates to pharmaceutical compositions that contain as an active ingredient the COMPOUND, or its pharmaceutically acceptable salt, and
Зо щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія, де СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36). 48) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної формиFrom at least one pharmaceutically acceptable carrier material, where the COMPOUND, or its pharmaceutically acceptable salt, is obtained from the crystalline form of the COMPOUND:-HCI in accordance with any of the implementation options 1) - 36). 48) An additional embodiment of the invention refers to the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції, де зазначена фармацевтична композиція містить як активний інгредієнт СПОЛУКУ-НСЇІ, та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія. 49) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції, де зазначена фармацевтична композиція містить як активний інгредієнт СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія, де СПОЛУКУ отримують із кристалічної формиCOMPOUNDS:-NSII in accordance with any of the implementation options 1) - 36), intended for use in the manufacture of a pharmaceutical composition, where the specified pharmaceutical composition contains as an active ingredient COMPOUND-NSII, and at least one pharmaceutically acceptable carrier material. 49) An additional embodiment of the invention relates to the COMPOUND, or to its pharmaceutically acceptable salt, intended for use in the manufacture of a pharmaceutical composition, where the specified pharmaceutical composition contains as an active ingredient the COMPOUND, or its pharmaceutically acceptable salt and at least one pharmaceutically acceptable carrier material, where the COMPOUND obtained from the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36). 50) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної формиCOMPOUNDS:-NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36). 50) An additional embodiment of the invention refers to the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострого артеріального тромбозу. 51) Кращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та минущого ішемічного розладу. 52) Найкращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної формиCOMPOUNDS: - NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36), intended for use during the prevention/prophylaxis or treatment of diseases selected from the group consisting of acute arterial thrombosis. 51) The best embodiment of the invention refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with any of the embodiments 1) - 36), intended for use during the prevention/prevention or treatment of diseases selected from the group consisting of acute coronary syndromes , peripheral ischemia, amaurosis, ischemic stroke and transient ischemic attack. 52) The best embodiment of the invention relates to the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування гострих коронарних синдромів. 53) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювання, вибраного з захворювання у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 50) - 52), де СПОЛУКУ, або її фармацевтично бо прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - Зб). 54) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної формиCOMPOUNDS: - NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36), intended for use during the prevention/prevention or treatment of acute coronary syndromes. 53) An additional embodiment of the invention refers to the COMPOUND, or to its pharmaceutically acceptable salt, intended for use during the prevention/prevention or treatment of the disease selected from the disease in accordance with any of the embodiments 50) - 52), where the COMPOUND, or its pharmaceutically acceptable salt, is obtained from the crystalline form of the COMPOUND:-NSI in accordance with any of the implementation options 1) - Zb). 54) An additional embodiment of the invention refers to the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострого артеріального тромбозу. 55) Кращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та минущого ішемічного розладу. 56) Найкращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної формиCOMPOUNDS:-NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36), intended for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention/prophylaxis or treatment of diseases selected from the group consisting of acute arterial thrombosis. 55) The best embodiment of the invention refers to the crystalline form of the COMPOUND: NSI in accordance with any of the embodiments 1) - 36), intended for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention/prophylaxis or treatment of diseases selected from the group consisting of acute coronary syndromes, peripheral ischemia, amaurosis, ischemic stroke and transient ischemic attack. 56) The best embodiment of the invention refers to the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування гострих коронарних синдромів. 57) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування захворювання, вибраного із захворювання у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 54) - 56), деCOMPOUNDS:-NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36), intended for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention/prophylaxis or treatment of acute coronary syndromes. 57) An additional embodiment of the invention refers to the COMPOUND, or to its pharmaceutically acceptable salt, intended for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention/prevention or treatment of a disease selected from the disease in accordance with any of the embodiments 54) - 56), where
СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної формиThe COMPOUND, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is obtained from the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36). 58) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 46), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострого артеріального тромбозу. 59) Кращий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 46), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту таCOMPOUNDS:-NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36). 58) An additional embodiment of the invention relates to pharmaceutical compositions in accordance with embodiment 46) intended for use during the prevention/prophylaxis or treatment of diseases selected from the group consisting of acute arterial thrombosis. 59) The best embodiment of the invention relates to pharmaceutical compositions according to embodiment 46) intended for use during the prevention/prevention or treatment of diseases selected from the group consisting of acute coronary syndromes, peripheral ischemia, amaurosis, ischemic stroke and
Зо минущого ішемічного розладу. 60) Найкращий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 46), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування гострих коронарних синдромів. 61) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 47), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювання, вибраного з захворювання у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 58) - 60).From transient ischemic attack. 60) The best embodiment of the invention relates to pharmaceutical compositions in accordance with embodiment 46) intended for use during the prevention/prevention or treatment of acute coronary syndromes. 61) An additional embodiment of the invention relates to pharmaceutical compositions in accordance with embodiment 47) intended for use during the prevention/prophylaxis or treatment of a disease selected from the disease in accordance with any of the embodiments 58) - 60).
Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданих у цій заявці який включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 36), або фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 46).The present invention also relates to a method of preventing/preventing or treating a disease or disorder mentioned in this application, which includes administering to a subject a pharmaceutically active amount of a crystalline form of COMPOUND-NSI in accordance with any of the implementation options 1) - 36), or a pharmaceutical compositions in accordance with variant implementation 46).
Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданих у цій заявці який включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості СПОЛУКИ, або її фармацевтично прийнятної солі, деThe present invention also relates to a method of prevention/prophylaxis or treatment of a disease or disorder mentioned in this application which comprises administering to a subject a pharmaceutically active amount of a COMPOUND, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної формиThe COMPOUND, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is obtained from the crystalline form
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), або фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 47).COMPOUNDS: - NSI in accordance with any of the variants of implementation 1) - 36), or pharmaceutical compositions in accordance with the variant of implementation 47).
Експериментальні процедури:Experimental procedures:
Скорочення (які використовуються вище або нижче):Abbreviations (used above or below):
АР водний шар водн. воднийAR water layer aq. water
Ви бутил, наприклад, у н-Ви - н-бутил конц. концентрованийVi butyl, for example, in n-Vi - n-butyl conc. concentrated
ДХМ дихлорметанDCM dichloromethane
ЕДКІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід екв. еквівалент(и)EDKI 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide equiv. equivalent(s)
ЕГ етилEG ethyl
КОАс етилацетат бо ЕН етанолCOAs ethyl acetate or EN ethanol
Фіг. Фігура год. годинаси) "Н-ЯМР ядерний магнітний резонанс протонуFig. Figure h. hours) "H-NMR proton nuclear magnetic resonance
НОВІ 1-гідроксибензотриазол моногідратNEW 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографіяHPLC high-performance liquid chromatography
ІРС контроль у технологічному процесіIRS control in the technological process
РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектрометріяLC-MS liquid chromatography - mass spectrometry
Ме метилMe methyl
МесМм ацетонітрилMesMm acetonitrile
МеонН метанол мВт міліватт хвил. хвилинац(и)MeonH methanol mW milliwatt wave. minute(s)
МС мас-спектрометріяMS mass spectrometry
М нормальністьM normality
ЯМР ядерний магнітний резонанс преп. препаративнийNMR Nuclear Magnetic Resonance Prof. preparatory
ВВ відносна вологістьBB relative humidity
КТ кімнатна температура насич. насичений сек секунда(и)CT room temperature sat. saturated sec second(s)
Те зовнішня температураThat's the outside temperature
Ті внутрішня температураThose internal temperature
ТЕА трифтороцтова кислотаTEA trifluoroacetic acid
ТГФ тетрагідрофуран їв час утриманняTHF tetrahydrofuran ate retention time
НВЕРХ надвисокоефективна рідинна хроматографіяHPLC ultra-high-performance liquid chromatography
УФ ультрафіолетове випромінювання об. л розчиннику на кг вихідного матеріалуUV ultraviolet radiation vol. l of solvent per kg of starting material
ХКРО порошкова рентгенівська дифракціяKhKRO powder X-ray diffraction
Зо Усі розчинники та реагенти, які застосовуються, одержують із комерційних джерел, поки не буде зазначено інше.All solvents and reagents used are obtained from commercial sources unless otherwise noted.
Температури зазначені у градусах Цельсію ("С). Поки не буде зазначено інше, реакції проходять при кімнатній температурі (КТ).Temperatures are given in degrees Celsius ("C). Unless otherwise noted, reactions are performed at room temperature (RT).
У сумішах, співвідношення частин розчиннику або елюенту або суміші реагентів у рідкому вигляді представлені у вигляді об'ємних співвідношень (об./06.), поки не буде зазначено інше.In mixtures, the ratio of parts of solvent or eluent or mixture of reagents in liquid form is presented in the form of volume ratios (vol./06.), unless otherwise indicated.
Сполуки, які описані у винаході, характеризуються за допомогою НВЕРХ та хіральної ВЕРХ (час утримання ів представлено у хвилинах, із застосуванням умов, перерахованих нижче).The compounds described in the invention are characterized by HPLC and chiral HPLC (retention times are in minutes, using the conditions listed below).
Умови аналітичної НВЕРХ, як їх використовують у прикладах, представлених нижче:Analytical HPLC conditions as used in the examples below:
Дослідження НВЕРХ здійснюють із застосуванням наступних умов елюювання:HPLC studies are carried out using the following elution conditions:
Аналітична НВЕРХ на колонці (100 мм х 3,0 мм, З мкм) ХМС Тгіай ЕхК5 (Мо за кат.Analytical HPLC on a column (100 mm x 3.0 mm, Z μm) ChMS Tgiai ExK5 (Mo per cat.
ТАНОВ5ОЗ3-100ЗРТН); Градієнт із 20 мМ амонійацетату ї- 10 мМ буфера МНеАРЕ» / ацетонітрил 95/5 (А) та ацетонітрилу / амонійацетату 10 мМ (Б) від 8 95 до 100 95 Б протягом 19 хвил.; швидкість потоку 0,5 мл/хвил., довжина хвилі детектування 210 нм.TANOV5OZ3-100ZRTN); A gradient of 20 mM ammonium acetate and 10 mM MNeARE buffer / acetonitrile 95/5 (A) and acetonitrile / 10 mM ammonium acetate (B) from 8 95 to 100 95 B for 19 min.; flow rate 0.5 ml/min., detection wavelength 210 nm.
Аналітичну ВЕРХ із застосуванням хіральної нерухомої фази здійснюють на колонціAnalytical HPLC using a chiral stationary phase is performed on a column
СНігаірак А0Б-Н (4,6 Х 250 мм, 5 мкм). Типовими умовами хіральної ВЕРХ є ізократична суміш гексану/етанолу/ТтТЕА (80:20:0,1 об/об/0б), зі швидкістю потоку, яка складає 0,8 мл/хвил., при 40"С; довжина хвилі детектування 247 нм.SNigairak A0B-N (4.6 X 250 mm, 5 μm). Typical conditions for chiral HPLC are an isocratic mixture of hexane/ethanol/TtTEA (80:20:0.1 v/v/0v), with a flow rate of 0.8 mL/min at 40°C; detection wavelength 247 nm
Дослідження з використанням порошкової рентгенівської дифрактометрії (ХКРО)Research using powder X-ray diffractometry (XRD)
Порошкові рентгенівські дифрактограми були отримані на рентгенівському дифрактометріPowder X-ray diffractograms were obtained on an X-ray diffractometer
Вгикег ЮО8 Адмапсе, оснащеному детектором ІГупхеує, що працює з СиКо-випромінюванням у режимі відбиття (два спарених Тета/Тета). Звичайно, рентгенівська трубка працювала при 40Vgykeg UO8 Admapse, equipped with an IGupheue detector, which works with SiCo radiation in the reflection mode (two paired Theta/Theta). Of course the x-ray tube was running at 40
КВ/40 мА. Застосовували величину кроку 0,027 (29) та час кроку 76,8 сек, у діапазоні реєструємих іонів у режимі сканування, що становить 3 - 507 у 28. Щілини розбіжності встановлювали на 0,3". Порошки злегка втискали у тримач зразків з кремнієвого монокристалу з глибиною 0,5 мм, та зразки обертались у своїй власній площині під час вимірювання. Дані дифракції отримували без застосування видалення Кос. Точність значень 26, які зазначені у цій заявці, знаходиться у діапазоні ж/- 0,1 - 0,27, що звичайно має місце у випадку традиційно отримуваних порошкових рентгенівських дифрактограм.kV/40 mA. A step size of 0.027 (29) and a step time of 76.8 s were used, over a scan mode range of 3 - 507 in 28. The divergence slits were set at 0.3". Powders were lightly pressed into a single crystal silicon sample holder with 0.5 mm deep, and the samples were rotated in their own plane during measurement. Diffraction data were obtained without the application of Cos removal. The accuracy of the 26 values reported in this application is in the range w/- 0.1 - 0.27, which usually occurs in the case of conventionally obtained powder X-ray diffractograms.
Дослідження гравіметричної сорбції парів (ГСП) бо Вимірювання здійснювали на вологопоглинаючому приладі ІСАБОКР Моаеї НА5З-036-080The study of gravimetric vapor sorption (GSP) measurements were carried out on a moisture absorbing device of ISABOKR Moaei NA5Z-036-080
(компанія Нідеп Ізоспета, Уоррингтон, Великобританія), що працює у кроковому режимі при температурі 25"7С. Зразку давали урівноважитися при початковій відносній вологості (ВВ) перед початком попередньо визначеної програми вологості з кроком 5 95 АВВ та з максимальним часом встановлення рівноваги, що складає 24 години на крок. Застосовували приблизно 20 - 30 мг кожного зразку.(Nidep Isospeta Company, Warrington, Great Britain), operating in step mode at a temperature of 25-7C. The sample was allowed to equilibrate at the initial relative humidity (RH) before starting a predetermined humidity program with a step of 5 95 RH and with a maximum equilibration time of is 24 hours per step Approximately 20 - 30 mg of each sample was used.
І. Хімія (5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбонової кислоти, бутил (Н)-4-(2-аміно-I. Chemistry of (5)-6-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid, butyl (H)-4-(2-amino-
З-(діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилат та складний бутиловий ефір 4-((Н)-2-C-(diethoxyphosphoryl)propanoyl)piperazine-1-carboxylate and complex butyl ether 4-((H)-2-
Ц6-((5)-З3-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)- піперазин-1-карбонової кислоти (СПОЛУКА) можуть бути отримані у відповідності з процедурами, представленими у УУО 2009/069100 (приклад 2) або у Сагой Е еї аї., ./. Меа.C6-((5)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino)-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid (COMPOUND) can be received in accordance with the procedures presented in UUO 2009/069100 (example 2) or in Sagoi E ei ai., ./. Mea.
Спет. 2015;58:9133-9153. (5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбонової кислоти може бути перетворений у (5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоксилат натрію. у присутності водного гідроксиду натрію.Spent 2015;58:9133-9153. (5)-6-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid can be converted into (5)-6-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidin-4- sodium carboxylate. in the presence of aqueous sodium hydroxide.
ІЇ. Виготовлення кристалічних форм СПОЛУКИ: НСІII. Production of crystalline forms of the COMPOUND: NSI
Приклад ТА: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 1 15-літровий хімічний реактор завантажували (5)-6-(З-метоксипіролідин- 1-іл)-2- фенілпіримідин-4-карбоксилатом натрію (584 г, 1,82 моль) та 1-гідроксибензотриазол моногідратом (НОВУ (274 г, 1,1 екв.). Додавали воду (1305 мл, 2,0 об.). Значення рН суспензії становило 5 - 6. Бутил (Н)-4-(2-аміно-3-(діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилат (665,7 г, 1,0 екв.) розчиняли у тетрагідрофурані (ТГФ) (1960 мл, 3,0 об.). Розчин додавали у реакційну суміш при температурі 20 - 30"С протягом 5 - 10 хвил. Розчин 1-етил-3-(3- диметиламінопропил)карбодіїміду (ЕДКІ) (389 г, 1,2 екв.) у воді (1305 мл, 2,0 об.) додавали у реакційну суміш при температурі 20 - 30"С протягом 15 - 30 хвил. Значення рН реакційної суміші залишалось у діапазоні між б та 7. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при температурі 20 - 30"С. ІРС показав 93 95 перетворення. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (ДХМ) (3265 мл, 5,0 об.) та 725 насич. водн. розчину гідрокарбонату натрію (3265 мл, 5,0 о06.). Шари розділяли. Органічний шар промивали знову 72 насич. водн. розчиномExample TA: Making and researching a COMPOUND. NSI in the form of crystalline form 1 A 15-liter chemical reactor was charged with sodium (5)-6-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxylate (584 g, 1.82 mol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (NOVU (274 g, 1.1 equiv.). Water (1305 ml, 2.0 vol.) was added. The pH value of the suspension was 5 - 6. Butyl (H)-4-(2-amino-3-(diethoxyphosphoryl )propanoyl)piperazine-1-carboxylate (665.7 g, 1.0 equiv.) was dissolved in tetrahydrofuran (THF) (1960 ml, 3.0 vol.). The solution was added to the reaction mixture at a temperature of 20 - 30"C for 5 - 10 min. A solution of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDKI) (389 g, 1.2 equiv.) in water (1305 ml, 2.0 vol.) was added to the reaction mixture at a temperature of 20 - 30"C for 15 - 30 minutes. The pH value of the reaction mixture remained in the range between b and 7. The reaction mixture was stirred for 4 hours at a temperature of 20 - 30"C. IRS showed 93 95 conversion. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (DCM) (3265 ml, 5.0 vol.) and 725 saturated aqueous solution of sodium bicarbonate iyu (3265 ml, 5.0 o06.). The layers were separated. The organic layer was washed again with 72 sat. aq. solution
Зо гідрокарбонату натрію (3265 мл, 5,0 об.). Шари розділяли. ІРС показав повне видалення НОВІ.From sodium bicarbonate (3265 ml, 5.0 vol.). The layers were separated. IRS showed complete removal of NOVA.
Органічний шар промивали водн. 1095-о0ю лимонною кислотою (3265 мл, 5,0 об.). Загалом, 3,75 л розчинників відганяли при мінімальному тиску 800 мбар та Те - 75 - 80"С протягом 40 хвил.The organic layer was washed with aq. 1095% citric acid (3265 ml, 5.0 vol.). In general, 3.75 l of solvents were distilled off at a minimum pressure of 800 mbar and Te - 75 - 80"C for 40 minutes.
Залишковий розчин охолоджували до 20 - 30"С. Водн. 32 95-у НСІ (3 л, 19 екв.) додавали протягом 5 - 10 хвил. при температурі 20 - 30"С. ІРС через 4 год. перемішування показав повний гідроліз. Воду (5,2 л, 8 об.) додавали при температурі 20 - 30"С. Реакційну суміш розводилиThe residual solution was cooled to 20 - 30"C. Aq. 32 95% NSI (3 l, 19 equiv.) was added over 5 - 10 minutes at a temperature of 20 - 30"C. IRS after 4 hours. stirring showed complete hydrolysis. Water (5.2 L, 8 vol.) was added at a temperature of 20-30"C. The reaction mixture was diluted
ДХМ (5,2 л, 8 об.). Шари розділяли. Водний шар екстрагували знову 2 х ДХМ (2х 5,2 л, 8 об.). Усі шари ДХМ об'єднували та фільтрували через фільтр Роїусар 75 НО. Загалом, 14 л розчинників відганяли протягом 2 год. при атмосферному тиску та Те - 75 - 80"С. Ацетон (21,6 л, 33 об.) додавали до реакційної суміші із зворотним холодильником при Те - 70 - 75"Сб. До тонкодисперсної суспензії із зворотним холодильником додавали воду (325 мл, 0,5 об.).DXM (5.2 l, 8 rev.). The layers were separated. The aqueous layer was extracted again with 2 x DCM (2 x 5.2 L, 8 vol.). All DCM layers were combined and filtered through a Roiusar 75 HO filter. In total, 14 liters of solvents were removed within 2 hours. at atmospheric pressure and Te - 75 - 80"С. Acetone (21.6 l, 33 vol.) was added to the reaction mixture under reflux at Te - 70 - 75"Сb. Water (325 ml, 0.5 vol.) was added to the finely dispersed suspension under reflux.
Тонкодисперсну, світлу суспензію перемішували із зворотним холодильником протягом 1,5 год., та отримували густу білу рідку масу. Зазначену рідку масу охолоджували до Т; - 257С протягом 1 год. (лінійне зменшення температури). Твердий продукт виділяли шляхом фільтрування.The finely dispersed, light suspension was stirred under reflux for 1.5 hours, and a thick white liquid mass was obtained. The specified liquid mass was cooled to T; - 257C for 1 hour. (linear decrease in temperature). The solid product was isolated by filtration.
Фільтрат промивали ацетоном (4,5 л, 7 об.) та сушили, продуваючи через нього азот, у результаті чого отримували 750 г (69 95) гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-116- ((5)-3-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)- піперазин-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.The filtrate was washed with acetone (4.5 L, 7 vol.) and dried by blowing nitrogen through it, resulting in 750 g (69 95) of 4-((H)-2-116- ((5) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-amino(3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid as a white solid.
Таблиця 1Table 1
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 1Determination of characteristics of the COMPOUND. NSI in the form of crystalline form 1
ЛБЯМР 7777770 (Тверда. ї11111111ссСсСсИсИсИЙ2LBYMR 7777770 (Solid.
Елементнийаналіз |Відповідає -:/ с: ян єттттня ітеявнінияі площі) температурі 2576 високої ВВElemental analysis | Corresponds to -:/ s: jan ettttnia anditeyavniniya area) temperature of 2576 high BV
Приклад 1Б: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ: НСІ у вигляді кристалічної форми 1Example 1B: Production and research of COMPOUND: NSI in the form of crystalline form 1
Емальований хімічний реактор завантажували водою (10,5 л; 1,6 06), (5)-6-(3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоксилату натрію (6,06 кг; 18,87 моль, 1,12 екв.) та 1-гідроксибензотриазол моногідрату (НОВО (2,71 кг; 17,70 моль; 1,08 екв.). Отриману білу суспензію перемішували протягом 60 хвил. при температурі 2170. Жовтий розчин бутил (Н)-4- (2-аміно-3-(діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилату (6,47 кг, 16,45 моль, 1,0 екв.) у ТГФ (41 кг, 46,6 л, 7,2 об.) переносили у ємкість для перемішування через вбудований фільтр. Після додавання цього розчину у хімічний реактор протягом 12 хвил. при температурі 20"С, протягом 13 хвил. при температурі 20"С додавали розчин /1-етил-3-(3- диметиламінопропил)карбодіїміду (ЕДКІ) (4,00 кг; 20,8 моль; 1,26 екв.) у воді (13,5 л; 2,1 об.).An enamelled chemical reactor was charged with water (10.5 L; 1.6 06), sodium (5)-6-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxylate (6.06 kg; 18.87 mol, 1.12 equiv.) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (NEW (2.71 kg; 17.70 mol; 1.08 equiv.). The resulting white suspension was stirred for 60 min. at a temperature of 2170. A yellow solution of butyl (H )-4-(2-amino-3-(diethoxyphosphoryl)propanoyl)piperazine-1-carboxylate (6.47 kg, 16.45 mol, 1.0 equiv.) in THF (41 kg, 46.6 L, 7 ,2 vol.) was transferred to a container for mixing through a built-in filter. After adding this solution to the chemical reactor for 12 minutes at a temperature of 20"C, for 13 minutes at a temperature of 20"C a solution of /1-ethyl-3-( of 3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDKI) (4.00 kg; 20.8 mol; 1.26 equiv.) in water (13.5 L; 2.1 vol.).
Реакційну суміш перемішували протягом 64 год. при температурі 20"С. При температурі 20"С у хімічний реактор додавали водн. 3,7 9У5-й МаНсСоОз (32 л; 5,0 об), за чим йшло додавання дихлорметану (ДХМ) (32 л; 5,0 об.). Суміш перемішували протягом 10 хвил. при температурі 20"С. Після розділення шарів значення рН водного шару (АР) становило 8 - 9. АР екстрагували знову з використанням ДХМ (16 л; 2,5 об.). Об'єднані органічні шари завантажували у хімічний реактор (загальний об'єм - 94 л) та промивали водн. 3,7 96-м Мансоз (32 л; 5,0 об.). Після розділення шарів значення рН становило 10. Отриманий органічний шар промивали водн. 10 95- ою лимонною кислотою (32 л; 5,0 о0б.). Жовтий розчин упарювали до кінцевого об'єму, що складає 5,5 об. бутил 4-((В)-3-(діетоксифосфорил)-2-(6-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2- фенілпіримідин-4-карбоксамідо)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилату, при 55"С та тиску не нижче 585 мбар. 52 л розчиннику видаляли протягом 5 год.The reaction mixture was stirred for 64 hours. at a temperature of 20"C. At a temperature of 20"C, aq. was added to the chemical reactor. 3.7 9U5-th MaNsSOOz (32 L; 5.0 vol.), which was followed by the addition of dichloromethane (DHM) (32 L; 5.0 vol.). The mixture was stirred for 10 minutes. at a temperature of 20"C. After the separation of the layers, the pH value of the aqueous layer (AR) was 8 - 9. The AR was extracted again using DCM (16 l; 2.5 vol.). The combined organic layers were loaded into a chemical reactor (total volume volume - 94 L) and washed with aq. 3.7 96 M Mansoz (32 L; 5.0 vol.). After separating the layers, the pH value was 10. The resulting organic layer was washed with aq. 10 95 citric acid (32 The yellow solution was evaporated to a final volume of 5.5 vol. butyl 4-((B)-3-(diethoxyphosphoryl)-2-(6-(5)-3- methoxypyrrolidin-1-yl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxamido)propanoyl)piperazine-1-carboxylate, at 55"С and a pressure not lower than 585 mbar. 52 liters of solvent were removed within 5 hours.
Концентрований органічний розчин обробляли водн. 33 95-й НСІ (33 л; 5,1 об.). Реакційну суміш перемішували протягом 12 год. при температурі 20 - 30"С. ІРС показав повне перетворення у вільний фосфонат. При температурі 20 - 30"С у хімічний реактор додавали воду (53 л; 8,2 об.), за чим йшло додавання ДХМ (53 л; 8,2 0о6б.). Шари розділяли. Водний шар екстрагували 2 х ДХМ (53 л; 8,2 об.). Органічні шари об'єднували та упарювали при Т; - 507С та тиску не нижче 900 мбар. 76 л розчинників видаляли. Ацетон (56 л; 8,7 об.) додавали без переривання перегонки. Перегонку продовжували при Т; - 50"С доти, поки не залишаласьThe concentrated organic solution was treated with aq. 33 95th NSI (33 l; 5.1 vol.). The reaction mixture was stirred for 12 hours. at a temperature of 20 - 30"C. IRS showed complete conversion to free phosphonate. At a temperature of 20 - 30"C, water (53 l; 8.2 vol.) was added to the chemical reactor, followed by the addition of DCM (53 l; 8, 2 0o6b.). The layers were separated. The aqueous layer was extracted with 2 x DCM (53 L; 8.2 vol.). The organic layers were combined and evaporated at T; - 507C and a pressure not lower than 900 mbar. 76 liters of solvents were removed. Acetone (56 L; 8.7 vol.) was added without interrupting the distillation. Distillation was continued at T; - 50" C until it did not remain
Зо кінцева кількість, яка складала 7 об. Тиск становив не нижче 500 мбар. Концентрований розчин розводили ацетоном (120 л; 18,5 об.). Концентрований розчин перемішували при Т; - 5076.From the final amount, which was 7 volumes. The pressure was at least 500 mbar. The concentrated solution was diluted with acetone (120 L; 18.5 vol.). The concentrated solution was stirred at T; - 5076.
Була отримана біла суспензія. Протягом 30 хвилин білу суспензію розводили водою (3,4 л; 0,5 об.) та перемішували протягом 3,5 год. при Ті - 56"С. Суспензію охолоджували до 20 - 307 протягом 2 год., та перемішували при зазначеній температурі протягом 1,5 год. Густу, білу суспензію відфільтровували. Фільтрат промивали двічі з використанням ацетону (2х 24 л; 3,7 об.) та сушили на фільтрі, у результаті чого отримували 7,67 кг гідрохлориду ((К)-3-(4- (бугоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-2-(6-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4- карбоксамідо)-3-оксопропіл)-фосфонової кислоти.A white suspension was obtained. The white suspension was diluted with water (3.4 L; 0.5 vol.) over 30 minutes and stirred for 3.5 hours. at Ti - 56"C. The suspension was cooled to 20 - 307 for 2 hours, and stirred at the specified temperature for 1.5 hours. The thick, white suspension was filtered. The filtrate was washed twice with acetone (2 x 24 l; 3.7 vol. .) and dried on a filter, resulting in 7.67 kg of hydrochloride -yl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxamido)-3-oxopropyl)-phosphonic acid.
Таблиця 2Table 2
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 1Determination of characteristics of the COMPOUND. NSI in the form of crystalline form 1
ЛБЯМР 70700771 (Тверда.7//7777777777777777771111111111111Ї!Ї111111ссИсИсИсИЙ2 ме ВЙінййс Ві ні ННЯ ПОЛЯ площі) температурі 2576 високої ВВLBYMR 70700771 (Solid.7//77777777777777777771111111111111Й!Й111111ссІсІсІІІІ2 me VІinієs Vi no NNYA POLYA area) temperature 2576 high VV
Приклад 2: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 2Example 2: Production and research of COMPOUND:-NSI in the form of crystalline form 2
СПОЛУЦІ-НСІ у вигляді кристалічної форми 1 (100 мг), яка була отримана шляхом способу, описаного у Прикладі 1А, давали врівноважитися при відносній вологості 290 95 та кімнатній температурі протягом З днів. Потім зразку давали врівноважитися при 40 95 ВВ та кімнатній температурі протягом 1 дня, у результаті чого отримували СПОЛУКУ:НСІ у вигляді кристалічної форми 2.COMPOUNDS-HCI in the form of crystalline form 1 (100 mg), which was obtained by the method described in Example 1A, was allowed to equilibrate at a relative humidity of 290 95 and room temperature for 3 days. The sample was then allowed to equilibrate at 40–95 °C and room temperature for 1 day, resulting in COMPOUND:NSI as crystalline form 2.
Таблиця ЗTable C
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 2Determination of characteristics of the COMPOUND. NSI in the form of crystalline form 2
Короткі характеристикиBrief characteristics
ХАРОHARO
1Н-ЯМР Твердаїд////77777777771111111111111111111Ї11111111111111с1сС1H-NMR Tverdaid////77777777771111111111111111111Ї11111111111111с1сС
Поглинання вологи при|Профіль, встановлений від високої ВВ до | дивись Фіг. 5 температурі 2576 низької ВВMoisture absorption at|Profile set from high BB to | see Fig. 5 temperature of 2576 low BV
Приклад ЗА: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми ЗExample ZA: Production and research of COMPOUND:-NSI in the form of crystalline form Z
СПОЛУЦІ-НСІ у вигляді кристалічної форми 2 (100 мг), яка була отримана шляхом способу, описаного у Прикладі 2, давали урівноважитися у потоці висушеного азоту (400 мл/хвил.) при кімнатній температурі протягом 1 дня. Потім зразку давали урівноважитися при 40 95 ВВ та кімнатній температурі протягом 1 дня, у результаті чого отримували СПОЛУКУ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 3.COMPOUNDS-HCI in the form of crystalline form 2 (100 mg), which was obtained by the method described in Example 2, was allowed to equilibrate in a flow of dried nitrogen (400 ml/min) at room temperature for 1 day. The sample was then allowed to equilibrate at 40–95 °C and room temperature for 1 day, resulting in COMPOUND:-HCI as crystalline form 3.
Таблиця 4Table 4
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми ЗDetermination of characteristics of the COMPOUND. NSI in the form of crystalline form Z
Короткі характеристикиBrief characteristics
ХАРОHARO
Поглинання вологи при)|Профіль, встановлений від низької ВВ до | дивись Фіг. 6 температурі 2576 високої ВВMoisture absorption at)|Profile set from low BB to | see Fig. 6 temperature 2576 high BV
Приклад ЗБ: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми З шляхом перекристалізаціїExample of ZB: Production and research of COMPOUNDS:-NSI in the form of crystalline form C by recrystallization
Емальований хімічний реактор промивали з використанням ацетону (20 л). Завантажували гідрохлорид складного бутилового ефіру (1,70 кг) 4-((Н)-2-116-(5)-3З-метокси-піролідин-1-іл)-2- феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, воду (1,28 л, 0,75 об.) та ацетон (8,5 л, 5 об.), та суміш нагрівали до Т; - 40"С протягом 34 хвил.The enameled chemical reactor was washed using acetone (20 l). The hydrochloride of complex butyl ether (1.70 kg) 4-((H)-2-116-(5)-3Z-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl|-aminoU- 3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid, water (1.28 L, 0.75 vol.) and acetone (8.5 L, 5 vol.), and the mixture was heated to T; - 40"C for 34 minutes.
Протягом 47 хвил. додавали додатковий ацетон (17 л, 10 об.). Суміш додатково перемішували протягом 37 хвил. при Т; - 40"С, та охолоджували до Т; - 20"С протягом 67 хвил. Через 2 год. при Т; - 20"С, суспензію повільно фільтрували протягом 2 год., та кристалічну тверду речовину двічі промивали з використанням ацетону (2х 10 л, 5,9 об.). У результаті тривалої сушки на всмоктуючому фільтрі отримували СПОЛУКУ.: НСІ у вигляді кристалічної форми 3.During 47 minutes. additional acetone (17 L, 10 vol.) was added. The mixture was further stirred for 37 minutes. at T; - 40"C, and cooled to T; - 20"C for 67 minutes. After 2 hours at T; - 20"C, the suspension was slowly filtered for 2 hours, and the crystalline solid was washed twice with acetone (2 x 10 l, 5.9 vol.). As a result of prolonged drying on a suction filter, the COMPOUND: NSI was obtained in the form of a crystalline form 3.
Таблиця 5Table 5
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми ЗDetermination of characteristics of the COMPOUND. NSI in the form of crystalline form Z
Короткі характеристикиBrief characteristics
ХАРО відповідає Фіг. З 1Н-ЯМР (Твердаїд///7777777777711111111111111111111Ї1111111111111с1сСHARO corresponds to Fig. With 1H-NMR (Tverdaid///7777777777711111111111111111111Ї1111111111111с1сС
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2016072562 | 2016-09-22 | ||
| PCT/EP2017/073858 WO2018055016A1 (en) | 2016-09-22 | 2017-09-21 | Crystalline forms |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124073C2 true UA124073C2 (en) | 2021-07-14 |
Family
ID=59923448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201903751A UA124073C2 (en) | 2016-09-22 | 2017-09-21 | Crystalline forms |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10730896B2 (en) |
| EP (2) | EP3515924B1 (en) |
| JP (1) | JP7097369B2 (en) |
| KR (1) | KR102552795B1 (en) |
| CN (1) | CN109715639B (en) |
| AU (1) | AU2017331930B2 (en) |
| BR (1) | BR112019004845A2 (en) |
| CA (1) | CA3037794A1 (en) |
| CL (1) | CL2019000728A1 (en) |
| CY (1) | CY1125052T1 (en) |
| DK (1) | DK3515924T3 (en) |
| EA (1) | EA201990723A1 (en) |
| ES (1) | ES2908572T3 (en) |
| HR (1) | HRP20220234T1 (en) |
| HU (1) | HUE057772T2 (en) |
| IL (1) | IL265445B2 (en) |
| LT (1) | LT3515924T (en) |
| MA (1) | MA46266B1 (en) |
| MX (1) | MX2019003093A (en) |
| MY (1) | MY193080A (en) |
| PH (1) | PH12019500567A1 (en) |
| PL (1) | PL3515924T3 (en) |
| PT (1) | PT3515924T (en) |
| RS (1) | RS62946B1 (en) |
| SI (1) | SI3515924T1 (en) |
| TW (1) | TWI752086B (en) |
| UA (1) | UA124073C2 (en) |
| WO (1) | WO2018055016A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102510832B1 (en) | 2017-03-15 | 2023-03-15 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | Subcutaneous Administration of P2Y12 Receptor Antagonists |
| KR20230041732A (en) | 2020-07-15 | 2023-03-24 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | Aqueous pharmaceutical composition comprising a P2Y12 receptor antagonist |
| EP4370525A2 (en) | 2021-07-13 | 2024-05-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | A process for the synthesis of 4-((r)-2-{[6-((s)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl- pyrimidine-4-carbonyl]-amino}-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1 -carboxylic acid butyl ester |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5373586A (en) | 1976-12-09 | 1978-06-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | New penicillin derivatives |
| CA2020437A1 (en) | 1989-07-05 | 1991-01-06 | Yoshihide Fuse | Cinnamamide derivative |
| CA2375920A1 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Eli Lilly And Company | Compounds |
| US6861424B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
| ATE477800T1 (en) | 2002-12-11 | 2010-09-15 | Bayer Schering Pharma Ag | 2-AMINOCARBONLYL-QUINOLINE COMPOUNDS AS ADENOSINE DIPHOSPHATE PLATELE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| CN1863810B (en) | 2003-04-09 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and uses as NMDA receptor antagnist |
| TW200640877A (en) | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
| BRPI0617636A2 (en) | 2005-10-21 | 2012-04-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | compound, pharmaceutical composition, and use of a compound |
| AR063258A1 (en) | 2006-10-13 | 2009-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | DERIVATIVES OF 2-AMINOCARBONIL-PYRIDINE, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT CONTAINS THEM AND ITS USE IN THE PREPARATION OF A MEDICINAL PRODUCT FOR THE TREATMENT OF OCLUSIVE VASCULAR DISORDERS. |
| CL2007003038A1 (en) | 2006-10-25 | 2008-06-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | COMPOUNDS DERIVED FROM 2-PHENYL-6-AMINOCARBONIL-PYRIMIDINE; PHARMACEUTICAL COMPOSITION; AND USE IN THE TREATMENT OF OCLUSIVE VASCULAR DISORDERS. |
| JP4785881B2 (en) | 2007-02-27 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | Medicine |
| WO2008128647A1 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Sanofi-Aventis | Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
| AR069494A1 (en) | 2007-11-29 | 2010-01-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | PHOSPHONIC ACID DERIVATIVES |
| JP5560202B2 (en) | 2007-12-26 | 2014-07-23 | サノフイ | Pyrazole-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists |
| EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
| AR071653A1 (en) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | DERIVATIVES 2-FENIL-4-CICLOPROPIL-PYRIMIDINE |
| AR071652A1 (en) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | DERIVATIVES 2- SUBSTITUTED PHENYL-PYRIDINE |
| CN102369197B (en) | 2009-04-08 | 2013-11-06 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines used as ADP receptor antagonists |
| SG175297A1 (en) | 2009-04-22 | 2011-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Thiazole derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists |
| KR102510832B1 (en) | 2017-03-15 | 2023-03-15 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | Subcutaneous Administration of P2Y12 Receptor Antagonists |
-
2017
- 2017-09-21 IL IL265445A patent/IL265445B2/en unknown
- 2017-09-21 JP JP2019536696A patent/JP7097369B2/en active Active
- 2017-09-21 TW TW106132387A patent/TWI752086B/en active
- 2017-09-21 HR HRP20220234TT patent/HRP20220234T1/en unknown
- 2017-09-21 MY MYPI2019001474A patent/MY193080A/en unknown
- 2017-09-21 LT LTEPPCT/EP2017/073858T patent/LT3515924T/en unknown
- 2017-09-21 UA UAA201903751A patent/UA124073C2/en unknown
- 2017-09-21 AU AU2017331930A patent/AU2017331930B2/en active Active
- 2017-09-21 KR KR1020197011330A patent/KR102552795B1/en active IP Right Grant
- 2017-09-21 CA CA3037794A patent/CA3037794A1/en active Pending
- 2017-09-21 RS RS20220163A patent/RS62946B1/en unknown
- 2017-09-21 MA MA46266A patent/MA46266B1/en unknown
- 2017-09-21 EP EP17771436.7A patent/EP3515924B1/en active Active
- 2017-09-21 PT PT177714367T patent/PT3515924T/en unknown
- 2017-09-21 HU HUE17771436A patent/HUE057772T2/en unknown
- 2017-09-21 EP EP21206477.8A patent/EP3981774A1/en not_active Withdrawn
- 2017-09-21 PL PL17771436T patent/PL3515924T3/en unknown
- 2017-09-21 SI SI201731102T patent/SI3515924T1/en unknown
- 2017-09-21 ES ES17771436T patent/ES2908572T3/en active Active
- 2017-09-21 MX MX2019003093A patent/MX2019003093A/en unknown
- 2017-09-21 US US16/335,973 patent/US10730896B2/en active Active
- 2017-09-21 CN CN201780057793.2A patent/CN109715639B/en active Active
- 2017-09-21 EA EA201990723A patent/EA201990723A1/en unknown
- 2017-09-21 BR BR112019004845A patent/BR112019004845A2/en unknown
- 2017-09-21 WO PCT/EP2017/073858 patent/WO2018055016A1/en unknown
- 2017-09-21 DK DK17771436.7T patent/DK3515924T3/en active
-
2019
- 2019-03-15 PH PH12019500567A patent/PH12019500567A1/en unknown
- 2019-03-21 CL CL2019000728A patent/CL2019000728A1/en unknown
-
2020
- 2020-07-24 US US16/938,730 patent/US11365209B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-09 CY CY20221100195T patent/CY1125052T1/en unknown
- 2022-05-10 US US17/741,427 patent/US20220275011A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2611779B1 (en) | CRYSTALLINE FORMS OF A FACTOR Xa INHIBITOR | |
| EP2785693B1 (en) | Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors | |
| JP7153030B2 (en) | Opioid Receptor (MOR) Agonist Salt, Its Fumarate Salt I Crystalline Form, and Process for Making Same | |
| KR20230017930A (en) | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof | |
| UA124073C2 (en) | Crystalline forms | |
| CN108727347B (en) | Crystal form of opioid receptor (MOR) agonist and preparation method thereof | |
| CZ2015110A3 (en) | Empagliflozin solid forms | |
| CN117903083A (en) | Crystalline forms of Ai Rewei tetracyclines | |
| CN112638906B (en) | Crystalline form of an opioid receptor (MOR) agonist and methods of preparation | |
| WO2017128837A1 (en) | New daclatasvir crystal form and preparation method therefor | |
| CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
| KR102239776B1 (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidin -3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and crystalline forms thereof | |
| CN112638907B (en) | Crystalline form of an opioid receptor (MOR) agonist and methods of preparation | |
| EP2782576B1 (en) | Sodium salt of (r)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1h-imidazol-4-yl)-propionic acid | |
| JP4660197B2 (en) | 2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1-[(1S) -1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl] -2-oxopyrrolidine-3- Il} ethenesulfonamide crystalline derivatives | |
| KR102026337B1 (en) | Novel 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine salt and method for preparing the same | |
| NZ750772B2 (en) | Crystalline forms | |
| KR20200068667A (en) | Stemospironine in solid form and salts thereof |