UA123010U - METHOD OF GENETIC STRATIFICATION OF CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION - Google Patents
METHOD OF GENETIC STRATIFICATION OF CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION Download PDFInfo
- Publication number
- UA123010U UA123010U UAU201706764U UAU201706764U UA123010U UA 123010 U UA123010 U UA 123010U UA U201706764 U UAU201706764 U UA U201706764U UA U201706764 U UAU201706764 U UA U201706764U UA 123010 U UA123010 U UA 123010U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- genetic
- gene
- risk
- points
- pathological
- Prior art date
Links
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000013517 stratification Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 title claims description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 claims abstract description 13
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims description 16
- 101150111724 MEP1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 25
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 abstract description 2
- 101001128156 Homo sapiens Nanos homolog 3 Proteins 0.000 abstract 2
- 101001124309 Homo sapiens Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 abstract 2
- 102100031893 Nanos homolog 3 Human genes 0.000 abstract 2
- 108010038179 G-protein beta3 subunit Proteins 0.000 abstract 1
- 102100035346 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-3 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000799076 Homo sapiens Alpha-adducin Proteins 0.000 abstract 1
- 101000890951 Homo sapiens Type-2 angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 101000629598 Rattus norvegicus Sterol regulatory element-binding protein 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100040372 Type-2 angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 abstract 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 6
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 5
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- IEMCJUJOHAEFFW-UHFFFAOYSA-M potassium 2-[(2-acetyloxybenzoyl)amino]ethanesulfonate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCS(=O)(=O)[O-].[K+] IEMCJUJOHAEFFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 101150002176 ast gene Proteins 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150028668 APO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100011518 Arabidopsis thaliana ELP1 gene Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059238 Hypertensive angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N Lanoconazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100325931 Rattus norvegicus Abo gene Proteins 0.000 description 1
- 101100271221 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) abo1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000025309 Type 2 Angiotensin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010062475 Type 2 Angiotensin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091012371 guanine binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000009712 regulation of translation Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000365 steroidogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Спосіб генетичної стратифікації серцево-судинного ризику в пацієнтів з артеріальною гіпертензію виконують шляхом формування генно-модифікаційного індексу за допомогою визначення відсоткового вмісту "патологічних" генотипів у загальній сукупності генотипів генів-кандидатів ADD1:1378, AGT:704, AGT:521, AGTR1:1166, AGTR2;1675, CYP11B2:-344, GNB3:825, NOS3:-786, NOS3:894. Питомій вазі "паталогічного" гомозиготного поліморфізму одного гена присвоюють 1,5 бали, "патологічному" гетерозиготному поліморфізму - 1 бал, "нормальному" гомозиготному поліморфізму - 0 балів. Після цього суму присвоєних балів наявних генетичних поліморфізмів N переводять у відсоткове співвідношення модифікованих генів. При значеннях генно-модифікаційного індексу від 0 до 20 % констатують низький генетичний серцево-судинний ризик, від 21 до 40 % - помірний ризик, від 41 до 70 % - високий ризик, від 71 до 100 % - надвисокий генетичний серцево-судинний ризик.The method of genetic stratification of cardiovascular risk in patients with hypertension is performed by forming a gene-modification index by determining the percentage of "pathological" genotypes in the total genotype of candidate genes ADD1: 1378, AGT: 521, AGT: 704, AGT: 704, AG , AGTR2; 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786, NOS3: 894. The specific gravity of "pathological" homozygous polymorphism of one gene is assigned 1.5 points, "pathological" heterozygous polymorphism - 1 point, "normal" homozygous polymorphism - 0 points. After that, the sum of the assigned points of the available genetic polymorphisms N is converted to the percentage of the modified genes. At values of gene-modification index from 0 to 20% state low genetic cardiovascular risk, from 21 to 40% - moderate risk, from 41 to 70% - high risk, from 71 to 100% - ultra-high genetic cardiovascular risk.
Description
Корисна модель належить до галузі медицини, а саме кардіології, внутрішньої та профілактичної медицини, і може бути використана для стратифікації серцево-судинного ризику (ССР), первинної та вторинної профілактики у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ).The useful model belongs to the field of medicine, namely cardiology, internal medicine and preventive medicine, and can be used for cardiovascular risk stratification (CVD), primary and secondary prevention in patients with arterial hypertension (AH).
Артеріальна гіпертензія є однією із найважливіших медико-соціальною проблем охорони здоров'я в усьому світі. Поширеність АГ більше 20 95 і з кожним десятиліттям є тенденція до її зростання. Відомо, що у пацієнтів з АГ в 4-6 разів підвищується ризик розвитку таких ускладнень як інфаркт, інсульт, серцева недостатність, що в подальшому формує високі показники серцево-судинної смертності та інвалідизації.Arterial hypertension is one of the most important medico-social health problems worldwide. The prevalence of hypertension is more than 20 95 and with every decade there is a tendency to increase it. It is known that patients with high blood pressure have a 4-6 times increased risk of complications such as heart attack, stroke, heart failure, which subsequently leads to high rates of cardiovascular mortality and disability.
Стратифікація ССР у пацієнтів з АГ є важливим компонентом їх тривалого лікувального та профілактичного менеджменту. Відома на даний час методика стратифікації ССР у хворих наStratification of SSR in patients with hypertension is an important component of their long-term therapeutic and preventive management. Currently, the method of stratification of SSR in patients with
АГ, яка базується на оцінці факторів ризику, таких як вік, стать, рівень артеріального тиску, рівень холестерину, куріння, ураження органів-мішеней і наявність супутніх захворювань, не враховує генетичні фактори, які, будучи незмінними, можуть бути визначені до розвитку АГ як захворювання і розвиток серцево-судинних ускладнень |11.AH, which is based on assessment of risk factors such as age, sex, blood pressure level, cholesterol level, smoking, target organ damage and presence of co-morbidities, does not take into account genetic factors, which, being fixed, can be identified before the development of AH as diseases and development of cardiovascular complications |11.
До теперішнього часу використовується традиційний спосіб стратифікації ССР у пацієнтів зUntil now, the traditional method of stratification of SSR in patients with
АГ, який запропонований Європейським товариством кардіологів та Міжнародним товариством гіпертензіологів у Рекомендаціях по лікуванню артеріальної гіпертензії 2013 року (1), в якому стратифікація ССР у пацієнтів з АГ проводиться на підставі оцінки систолічного артеріального тиску (САТ), діастолічного артеріального тиску (ДАТ), наявності факторів ризику, безсимптомного ураження органів-мішеней, цукрового діабету, стадії ХХН або клінічно маніфестних серцево-судинних захворювань з визначенням категорій низького, помірного, високого та надвисокого ризику. При цьому поняття низького ризику визначає вірогідність виникнення серцево-судинних ускладнень впродовж 10 років менше, ніж 10 95. Помірний ризик - вірогідність виникнення серцево-судинних ускладнень впродовж 10 років від 10 95 до 20 95,AH, which is proposed by the European Society of Cardiology and the International Society of Hypertension in the Recommendations for the treatment of arterial hypertension in 2013 (1), in which the stratification of SSR in patients with AH is carried out based on the assessment of systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), the presence risk factors, asymptomatic damage to target organs, diabetes, stage of CKD or clinically manifest cardiovascular diseases with definition of low, moderate, high and ultra-high risk categories. At the same time, the concept of low risk defines the probability of the occurrence of cardiovascular complications within 10 years less than 10 95. Moderate risk - the probability of the occurrence of cardiovascular complications within 10 years from 10 95 to 20 95,
Високий ризик - від 20 95 до 30 95 та надвисокий ризик - більше 30 95 вірогідності виникнення серцево-судинних ускладнень впродовж 10 років.High risk - from 20 95 to 30 95 and ultra high risk - more than 30 95 probability of cardiovascular complications within 10 years.
Недоліком цього способу стратифікації ССР є те, що в більшій мірі використовуються змінні фактори ризику, серед яких найбільш суттєвого значення набуває вік. Тому більшість молодих пацієнтів потрапляє в категорію низького та середнього ризику і не отримує достатніхThe disadvantage of this method of stratification of SSR is that variable risk factors are used to a greater extent, among which age acquires the most significant importance. Therefore, most young patients fall into the low and medium risk category and do not receive enough
Зо лікувальних та профілактичних заходів. Крім цього у традиційному підході до стратифікації ССР відсутнє врахування впливу генетичних факторів, що також є суттєвим недоліком, оскільки в багатьох сучасних дослідженнях доведений їх значний вплив на розвиток, перебіг та прогнозFrom curative and preventive measures. In addition, the traditional approach to the stratification of SSR does not take into account the influence of genetic factors, which is also a significant drawback, since many modern studies have proven their significant influence on the development, course and prognosis
АГ.AG.
В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосьіб стратифікації серцево- судинного ризику у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на основі аналізу генетичних факторів, а саме наявності або відсутності генних поліморфізмів, з урахуванням генетичних факторів пацієнта, що дозволить з високим ступенем вірогідності персоніфіковано прогнозувати виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ з урахуванням генетичних факторів.The basis of a useful model is the task of developing a method of stratifying cardiovascular risk in patients with arterial hypertension based on the analysis of genetic factors, namely the presence or absence of gene polymorphisms, taking into account the genetic factors of the patient, which will allow personalized prediction of the occurrence of cardiovascular events with a high degree of probability complications in patients with hypertension, taking into account genetic factors.
Поставлена задача вирішується тим, що, згідно з корисною моделлю, у заявленому способі стратифікації серцево-судинного ризику в пацієнтів з артеріальною гіпертензію виконують шляхом формування генно-модифікаційного індексу за допомогою визначення відсоткового вмісту "патологічних" генотипів у загальній сукупності генотипів генів-кандидатів АЮОО1:1378,The task is solved by the fact that, according to a useful model, in the declared method of cardiovascular risk stratification in patients with arterial hypertension, it is performed by forming a gene modification index by determining the percentage of "pathological" genotypes in the total population of genotypes of candidate genes AYUOO1: 1378,
АСТ:704, АСТ:521, АДИТА1:1166, АСТА2:1675, СУРІ182:-344, СМВЗ3:825, МО53:-786, МО53:894, при цьому питомій вазі "патологічного" гомозиготного поліморфізму одного гена присвоюють 1,5 бали, "патологічному" гетерозиготному поліморфізму - 1 бал, "нормальному" гомозиготному поліморфізму - 0 балів, після чого суму присвоєних балів наявних генетичних поліморфізмів М передідятьчу відсдукове співвідношення модифікованих генів за формулою: 15,5 де: М-п1жп2жпЗжпа4жпожпв ні 7 кпв по; 13,5 - максимально можлива кількість балів наявних поліморфізмів, яка є постійною величиною, і при значеннях генно-модифікаційного індексу від 0 до 20 95 констатують низький генетичний серцево-судинний ризик, від 21 до 40 95 - помірний ризик, від 41 до 70 95 - високий ризик, від 71 до 100 925 - надвисокий генетичний серцево-судинний ризик.AST:704, AST:521, АДИТА1:1166, АСТА2:1675, СУРИ182:-344, СМВЗ3:825, МО53:-786, МО53:894, while the specific weight of the "pathological" homozygous polymorphism of one gene is assigned 1.5 points , a "pathological" heterozygous polymorphism - 1 point, a "normal" homozygous polymorphism - 0 points, after which the sum of the assigned points of the available genetic polymorphisms M will be multiplied by the ratio of modified genes according to the formula: 15.5 where: M-p1zhp2zhpZzhpa4zhpozhpv no 7 kpv po; 13.5 - the maximum possible number of points of available polymorphisms, which is a constant value, and with values of the gene modification index from 0 to 20 95, a low genetic cardiovascular risk is established, from 21 to 40 95 - a moderate risk, from 41 to 70 95 - high risk, from 71 to 100,925 - extremely high genetic cardiovascular risk.
Враховуючи, що АГ належить до полігенних спадкових захворювань, використання одиночних генетичних поліморфізмів з прогностичної метою не є перспективним. На теперішній час накопичені різноманітні дані поширеності поліморфізмів генів-кандидаті в АГ в різних популяційних середовищах, проте їх використання з прогностичною метою дотепер не вирішене. За даними останніх мета-аналізів, використання поодиноких поліморфізмів з метою прогнозування АГ має суттєві недоліки та визнано неефективним. Виникло насущне завдання розглядати генні поліморфізми в їх взаємодії та взаємопосиленні. Тому перспективним є формування генетичних шкал з урахуванням множинних генних поліморфізмів, що є новим інноваційним напрямком в прогнозуванні перебігу серцево-судинних захворювань та їх ускладнень.Given that hypertension is a polygenic hereditary disease, the use of single genetic polymorphisms for prognostic purposes is not promising. To date, various data on the prevalence of candidate gene polymorphisms in hypertension have been accumulated in various population environments, but their use for prognostic purposes has not yet been resolved. According to recent meta-analyses, the use of single polymorphisms for the purpose of predicting hypertension has significant drawbacks and is recognized as ineffective. There was an urgent task to consider gene polymorphisms in their interaction and mutual reinforcement. Therefore, the formation of genetic scales taking into account multiple gene polymorphisms, which is a new innovative direction in predicting the course of cardiovascular diseases and their complications, is promising.
Накопичені дані поліморфізмів генів-кандидатів при артеріальній гіпертензії формують обгрунтовану перспективу використання генетичних шкал ризику, що дозволить використовувати як для вторинної, так і для вторинної профілактики.Accumulated data on polymorphisms of candidate genes in hypertension form a reasonable perspective for the use of genetic risk scales, which will allow use for both secondary and secondary prevention.
Технічний результат, який досягається при здійсненні корисної моделі, полягає в тому, що застосування запропонованої моделі дозволить прогнозувати виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на основі аналізу генетичних факторів, а саме - визначення поліморфізмів генів-кандидатів. Генетичні поліморфізми визначалися в ДНК- матеріалі клітин венозної крові методом полімеразної ланцюгової реакції з використанням флуоресцентно-помічених праймерів. Заявлений спосіб стратифікації є вкрай ефективним, так як враховує стійкі немодифіковані фактори ризику і може бути застосованим на будь-якому етапі розвитку артеріальної гіпертензії, а також у донозологічному періоді.The technical result achieved by the implementation of a useful model is that the application of the proposed model will allow predicting the occurrence of cardiovascular complications in patients with arterial hypertension based on the analysis of genetic factors, namely, the determination of candidate gene polymorphisms. Genetic polymorphisms were determined in the DNA material of venous blood cells by polymerase chain reaction using fluorescently labeled primers. The stated method of stratification is extremely effective, as it takes into account persistent unmodified risk factors and can be applied at any stage of the development of arterial hypertension, as well as in the pre-diagnosis period.
Спосіб здійснюється наступним чином.The method is carried out as follows.
У пацієнта зі встановленим діагнозом артеріальної гіпертензії проводять забір венозної крові, як транспортне середовище використовують вакутайнер з антикоагулянтом КЗ-ЕДТА.A venous blood sample is taken from a patient with a diagnosis of arterial hypertension, and a vacutainer with the anticoagulant KZ-EDTA is used as a transport medium.
Далі, в отриманому матеріалі методом полімеразної ланцюгової реакції вивчають поліморфізми генів-кандидатів.Next, polymorphisms of candidate genes are studied in the obtained material using the polymerase chain reaction method.
Використовують традиційну та загальноприйняту методику полімеразної ланцюгової реакції, яку виконують в ампліфікаторі в режимі реального часу "теаІ їШте" з використанням флуоресцентно-помічених праймерів.The traditional and generally accepted method of polymerase chain reaction is used, which is performed in the amplifier in real-time "teaI eat" mode with the use of fluorescently labeled primers.
ПЛР-аналіз складається із декількох етапів: - обробка клінічного матеріалу (венозної крові); - ампліфікація; - детекція продуктів ампліфікації.PCR analysis consists of several stages: - processing of clinical material (venous blood); - amplification; - detection of amplification products.
Обробка клінічного матеріалу включає виділення ДНК із зразків венозної крові пацієнта.Processing of clinical material includes the extraction of DNA from samples of the patient's venous blood.
Виконують автоматично шляхом магнітної сепарації клітин у забраній венозній крові.Performed automatically by magnetic separation of cells in collected venous blood.
Зо Після виділення ДНК із венозної крові пацієнта проводять ампліфікацію отриманого ДНК- матеріалу та одночасну детекцію продуктів ампліфікації з використанням флуоресцентно- помічених праймерів у режимі реального часу "геа! те" за стандартною методикою. Для кожного досліджуваного генного поліморфізму використовують специфічний праймер.After DNA extraction from the patient's venous blood, amplification of the obtained DNA material and simultaneous detection of the amplification products using fluorescently labeled primers are carried out in real time "hea!te" according to standard methods. A specific primer is used for each studied gene polymorphism.
Досліджують наступні поліморфізми генів-кандидатів: АООІ:1378, АСТ:704, АСТ:521, датв1:1166, АИТА2:1675, СМРІ182:-344, СМВ3:825, МО53;-786,4053:894.The following candidate gene polymorphisms are being studied: AOOI:1378, AST:704, AST:521, datv1:1166, AITA2:1675, SMRI182:-344, CMV3:825, MO53;-786,4053:894.
Ген А0ОЇ кодує аддуцин - гетеродимерний білок цитоскелета клітини, який регулює активність (Маж, Кж)-АТфази, що бере участь в перенесенні іонів натрію і калію через мембрану епітелію нирок. Заміна нуклеотиду Гуаніну (С) в кодуючій ділянці гена А0ОЇ1 в позиції 1378 наThe A0OY gene encodes adducin, a heterodimeric protein of the cell cytoskeleton that regulates the activity of (Mazh, Kzh)-ATPase, which is involved in the transfer of sodium and potassium ions through the membrane of the kidney epithelium. Replacement of the Guanine nucleotide (C) in the coding region of the А0ОЙ1 gene at position 1378 by
Тимін (Т) позначається як генетичний маркер С1378Т (А0О1:1378). Змінений білок активує (Ма т, Ке)-АТфФази в ниркових канальцях і тим самим сприяє затриманню натрію в організмі, що є пусковим механізмом розвитку артеріальної гіпертензії, тобто підвищеного артеріального тиску (2.Thymine (T) is designated as the genetic marker C1378T (А0О1:1378). The altered protein activates (Mat, Ke)-ATPases in the renal tubules and thereby contributes to the retention of sodium in the body, which is the trigger for the development of arterial hypertension, that is, increased blood pressure (2.
Асоціація з розвитком гіпертонії показана для заміни тиміну (Т) на цитозин (С) у позиції 704 послідовності ДНК гену АСТ - дана ділянка зветься генетичним маркером 1704С (АСТ:704). В результаті такої заміни в білку ангіотензиногену в позиції 235 амінокислотної послідовності відбувається заміщення амінокислоти Метіоніну на Триптофан (Меї235ТПг), а також підвищується базальний рівень транскрипції гену. Внаслідок цього наявність генотипу СС обумовлює збільшення в плазмі концентрації ангіотензиногену на 10-20 95, порівняно з генотипом ТТ. Частота народження С-алеля в європейській популяції становить 41 95, він найбільш поширений в африканській популяції (87 Ос) |З.The association with the development of hypertension is shown for the replacement of thymine (T) with cytosine (C) at position 704 of the DNA sequence of the AST gene - this area is called genetic marker 1704C (AST:704). As a result of this substitution in the angiotensinogen protein at position 235 of the amino acid sequence, the amino acid Methionine is replaced by Tryptophan (Mei235TPg), and the basal level of gene transcription also increases. As a result, the presence of the SS genotype leads to an increase in the plasma concentration of angiotensinogen by 10-20 95, compared to the TT genotype. The birth frequency of the C-allele in the European population is 41 95, it is most common in the African population (87 Os).
Ще один поліморфізм у гені АСТ, асоційований з ризиком гіпертензії - поліморфізм Т174М, коли замість Треоніну в пептидному ланцюзі в позиції 174 стоїть Метіонін. Причиною заміни є точкова мутація в позиції 521 - заміна Цитозину на Тимін (АСТ:521). Фактором ризику гіпертензії вважається фенотип Т/Т. В результаті заміни також підвищується рівень ангіотензиногену в плазмі, що призводить до розвитку АГ і гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛІШ) |4).Another polymorphism in the AST gene associated with the risk of hypertension is the T174M polymorphism, when instead of Threonine in the peptide chain at position 174 Methionine stands. The reason for the replacement is a point mutation in position 521 - replacement of Cytosine with Thymine (AST:521). The T/T phenotype is considered a risk factor for hypertension. As a result of replacement, the level of angiotensinogen in the plasma also increases, which leads to the development of hypertension and left ventricular hypertrophy (LVH) |4).
Ген АСТКІ1 знаходиться на довгому плечі 3-ї хромосоми (3д21-25). Причиною посилення експресії гена АСТКІ в результаті заміни Аденіну (А) на Цитозин (С) у позиції 1166 у регуляторній області (АСТА1:1166) є зміна характеру регуляції трансляції гена за допомогою мікроРНК тік155. МікроРНК тік155 негативно регулює експресію гена АСТК1, але бо зв'язуватися вона може тільки з мРНК, що синтезується з алелі А, тому при заміні А на С порушується регуляція трансляції, білка синтезується більше, підвищується чутливість рецептора до ангіотензину Ії. Це і є причиною асоціації алелі С з артеріальною гіпертензією.The ASTKI1 gene is located on the long arm of the 3rd chromosome (3d21-25). The reason for increased expression of the ASTKI gene as a result of replacing Adenine (A) with Cytosine (C) at position 1166 in the regulatory region (АСТА1:1166) is a change in the nature of the regulation of gene translation by microRNA tik155. MicroRNA tik155 negatively regulates the expression of the ASTK1 gene, but because it can bind only to mRNA synthesized from the A allele, therefore, when A is replaced with C, the regulation of translation is disrupted, more protein is synthesized, and the sensitivity of the receptor to angiotensin II increases. This is the reason for the association of the C allele with hypertension.
Численні дослідження показали, що частота генотипів АС і СС по маркеру А1166С гена АСТК!1 достовірно вище в групах пацієнтів, що страждають гіпертонією, ніж у контрольній групі здорових людей. Ген АСТК/ і його алель 1166С є факторами, що призводять до розвитку ГЛШNumerous studies have shown that the frequency of AS and SS genotypes on the A1166C marker of the ASTK!1 gene is significantly higher in groups of patients suffering from hypertension than in a control group of healthy people. The gene ASTK/ and its allele 1166C are factors that lead to the development of HLSH
ІБ, 6, 71.IB, 6, 71.
Ген АСТКа (Хаг3) - ділянка в регуляторній області послідовності ДНК гена АСТК2, в якомуThe ASTK gene (Khag3) is a section in the regulatory region of the DNA sequence of the ASTK2 gene, in which
Гуанін (С) замінюється на Аденін (А) у позиції 1675, називається генетичним маркером 51675А (АСТК2:1675). У результаті такого заміщення змінюється характер регуляції експресії гена.Guanine (C) is replaced by Adenine (A) at position 1675, called genetic marker 51675А (ASTK2:1675). As a result of such substitution, the nature of gene expression regulation changes.
Алель б асоційований з активацією транскрипції і збільшенням на поверхні клітини кількості рецепторів ангіотензину ІІ 2-го типу. Алель А, навпаки, асоційований із зменшенням кількостіAllele b is associated with activation of transcription and an increase in the number of angiotensin II type 2 receptors on the cell surface. Allele A, on the other hand, is associated with a decrease in number
АСТКЗ2 на поверхні клітин, а також з відносною гіперстимуляцією АСТКІ1 ангіотензином ІІ. У зв'язку з цим підвищується ризик розвитку АГ, ускладнень під час вагітності та ішемічної хвороби серця |81І.ASTKZ2 on the cell surface, as well as with relative hyperstimulation of ASTKI1 by angiotensin II. In this connection, the risk of hypertension, complications during pregnancy and coronary heart disease increases |81I.
Останню стадію синтезу гормону альдостерону каталізує фермент альдостеронсинтаза (СУР1182). Найбільш повно досліджено поліморфізм, що проявляється в заміні Цитозину наThe last stage of aldosterone hormone synthesis is catalyzed by aldosterone synthase enzyme (SUR1182). The polymorphism manifested in the replacement of Cytosine by
Тимін в 344-му положенні нуклеотидної послідовності, в регуляторній області гена (СУРІ1182:- 344). Ця ділянка є сайтом зв'язування стероїдогенного фактора транскрипції 5Е-1, регулятора експресії гена альдостеронсинтази. Алель Т призводить до посилення продукції альдостерону, що в свою чергу пов'язано з артеріальною гіпертонією, а також з фіброзом і гіпертрофією міокарда та з ризиком гіпертензивних ускладнень вагітності. Крім того, гіперпродукція альдостерону сприяє посиленню експресії інгібітору активатора плазміногену-1, що тягне за собою розвиток ендотеліальної дисфункції, що є причиною кардіоваскулярних ускладнень (91.Thymine in the 344th position of the nucleotide sequence, in the regulatory region of the gene (SURI1182:- 344). This site is the binding site of the steroidogenic transcription factor 5E-1, a regulator of aldosterone synthase gene expression. The T allele leads to increased production of aldosterone, which in turn is associated with arterial hypertension, as well as with fibrosis and hypertrophy of the myocardium and with the risk of hypertensive complications of pregnancy. In addition, hyperproduction of aldosterone contributes to increased expression of plasminogen activator inhibitor-1, which entails the development of endothelial dysfunction, which is the cause of cardiovascular complications (91.
Останнім часом великого значення надають вивченню нещодавно описаного С8257т- поліморфізму гена В-з субодиниці с-протеїну (ЗМВ3). С-протеїн - універсальний мембранний трансдуктор, що передає сигнали більш ніж від 1000 рецепторів до багатьох внутрішньоклітинних ефекторів, включаючи ферменти та іонні канали. За його участю здійснюється передача сигналів більшості нейромедіаторів і біологічних речовин, таких як інсулін, тромбоцитарний і епідермальний фактори росту. У результаті мутації в 10-м екзоні гена,Recently, great importance has been attached to the study of the recently described C8257t polymorphism of the gene B-z subunit of the c-protein (ZMV3). C-protein is a universal membrane transducer that transmits signals from more than 1000 receptors to many intracellular effectors, including enzymes and ion channels. It involves the transmission of signals of most neurotransmitters and biological substances, such as insulin, platelet and epidermal growth factors. As a result of a mutation in the 10th exon of the gene,
Зо яка полягає в заміні Цитозину на Тимін в позиції 825 (С2МВ3:825), відбувається синтез функціонально більш активного варіанта С-протеїну, що в свою чергу призводить до підвищення концентрації кальцію в цитозолі, збільшенню внутрішньоклітинної передачі сигналів, і, як наслідок, до посиленої реакції клітин на гормональне збудження. Генетично фіксована підвищена активність -протеїну може привести до підвищення АТ, гіпертрофічним змінам серця і судин. Крім цього дослідження показують асоціацію наявності Т-алеля і підвищеного ризику розвитку ЦЦ 2-го типу та ожиріння |101|.which consists in replacing Cytosine with Thymine at position 825 (С2МВ3:825), the synthesis of a functionally more active variant of C-protein occurs, which in turn leads to an increase in the concentration of calcium in the cytosol, an increase in intracellular signaling, and, as a result, to enhanced response of cells to hormonal stimulation. Genetically fixed increased activity of -protein can lead to an increase in blood pressure, hypertrophic changes in the heart and blood vessels. In addition, studies show an association between the presence of the T allele and an increased risk of developing type 2 CC and obesity |101|.
Ген еМмоз локалізований в 7-й хромосомі (7435-36) і складається з 26 екзонів. У екзонах і інтронах гена еМмо5 виявлено кілька поліморфних ділянок, серед яких найбільш значущими є поліморфізми (38947 (СІн298А5р) 7-го екзона та Т(-786)С промотора гена еМмо5. Останній поліморфізм полягає у заміні азотистої основи тиміну (Т) на цитозин (С) в 5'-кінці гена МО5З призводить до значного пригнічення промоторної активності гена і відповідно до зниження синтезу ендотеліального МО (МО53:-786). У хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) в З рази частіше, ніж у здорових донорів, виявляють гомозиготи з патологічним генотипом СС промотора гена МО53, що вказує на роль поліморфізму Т (-786) С в патогенезі ОКС, особливо у чоловіків з передчасним розвитком атеросклерозу (111.The eMMoz gene is located in the 7th chromosome (7435-36) and consists of 26 exons. In the exons and introns of the eMmo5 gene, several polymorphic regions were found, among which the most significant are polymorphisms (38947 (СИн298А5р) of the 7th exon and T(-786)С of the eMmo5 gene promoter. The last polymorphism consists in replacing the nitrogenous base of thymine (T) with cytosine (C) in the 5'-end of the MO5Z gene leads to a significant inhibition of the promoter activity of the gene and, accordingly, to a decrease in the synthesis of endothelial MO (MO53:-786). In patients with acute coronary syndrome (ACS), three times more often than in healthy donors, found homozygotes with the pathological SS genotype of the MO53 gene promoter, which indicates the role of the T (-786) C polymorphism in the pathogenesis of ACS, especially in men with premature development of atherosclerosis (111.
Поліморфізм 5894Т екзона 7 гена емо5 є структурним і полягає в заміні (3/7 в позиції 894 нуклеотидної послідовності гена еМмо5, що призводить до заміни глутаміну аспарагіном в 298-й позиції (МО53:894). За даними метаналізу залежності різних поліморфізмів гена емМмо5 з наявністю АГ та ІХС, гомозиготи ТТ асоціювалися з підвищеним ризиком розвитку цих захворювань (121.The 5894T polymorphism of exon 7 of the emo5 gene is structural and consists of a substitution (3/7 in position 894 of the nucleotide sequence of the eMmo5 gene, which leads to the replacement of glutamine with asparagine in the 298th position (МО53:894). According to meta-analysis of the dependence of different polymorphisms of the eMmo5 gene with presence of hypertension and coronary artery disease, TT homozygotes were associated with an increased risk of developing these diseases (121.
На основі отриманих генотипів наведених вище генів-кандидатів формують генно- модифікаційний індекс (ГМІ) шляхом визначення відсоткового вмісту змінених ("патологічних") генотипів в загальній сукупності досліджуваних генів-кандидатів: АЮО1:1378, АСТ:704, АСТ:521,On the basis of the obtained genotypes of the above candidate genes, a gene modification index (GMI) is formed by determining the percentage of changed ("pathological") genotypes in the total population of candidate genes under study: АЮО1:1378, АСТ:704, АСТ:521,
АСТК1:1166, АСТК2:1675, СУР1182:-344, СМВ3:825, МО53:-786, МО53:894. При цьому питомій вазі "патологічного" гомозиготного поліморфізму одного гену присвоюють 1,5 бали, гетерозиготного поліморфізму - 1 бал, відповідно "нормальному" генотипу присвоюють 0 балів.ASTK1:1166, ASTK2:1675, SUR1182:-344, СМВ3:825, MO53:-786, MO53:894. At the same time, the specific weight of the "pathological" homozygous polymorphism of one gene is assigned 1.5 points, the heterozygous polymorphism - 1 point, respectively, the "normal" genotype is assigned 0 points.
В таблиці 1 надана бальна оцінка поліморфізмів генів-кандидатів артеріальної гіпертензії у визначенні генно-модифікаційного індексу. (510)Table 1 provides a point assessment of polymorphisms of candidate genes for arterial hypertension in determining the gene modification index. (510)
Таблиця 1 ва її 0 "Table 1 and its 0 "
АРО1:1378 (альфа-аддуктин) лі ГоAPO1:1378 (alpha-adductin) li Go
АСТ:704 (ангіотензиноген) 70610AST:704 (angiotensinogen) 70610
АСТ:521 (ангіотензиноген) 7 АА ЇЇ 70AST:521 (angiotensinogen) 7 AA HER 70
АСТЕ 1:1166 (рецептор 1-го типу до ангіотензину ІЇ) ва її 0 г Ф -"«АSTE 1:1166 (type 1 receptor for angiotensin II) and its 0 g F -""
АСТЕ2:1675 (рецептор 2-го типу до ангіотензину ІЇ) сс 10АСТЕ2:1675 (type 2 receptor for angiotensin II) CC 10
СУРІ182:-344 (цитохромі11р2- альдостерон-синтаза) 70610SURI182:-344 (cytochrome 11p2-aldosterone synthase) 70610
СМВ3:825 (гуанін-зв'язуючий білок) лі ГоCMV3:825 (guanine-binding protein) li Guo
МО53:-786 (синтаза оксиду азоту) ва її 0 "MO53:-786 (nitric oxide synthase) and its 0 "
МО53:894 (синтаза оксиду азоту)MO53:894 (nitric oxide synthase)
Сумабалв../////////777711111111111111111111111111111Ї1111111111111Ї1 (Генно-модифікаційнийіндекс.о//////77777711Ї111111111111Ї111111111с1Sumabalv../////////77771111111111111111111111111111Ї1111111111111Ї1 (Gene modification index.о//////777777711Ї111111111111Ї111111111с1
Рурдальшому проводиться розрахунок генно-модифікаційного індексу (ГМІ) за формулою: 13,5 де: М - сума балів наявних генетичних поліморфізмів,Next, the gene modification index (GMI) is calculated according to the formula: 13.5 where: M is the sum of the points of the available genetic polymorphisms,
М-п1я4-п2--п3--п4--п5--пб--п7 -п8--по; 13,5 - максимальна можлива кількість балів наявних поліморфізмі, яка є постійною величиною.M-p1ya4-p2--p3--p4--p5--pb--p7 -p8--po; 13.5 is the maximum possible number of points available for the polymorphism, which is a constant value.
Далі, на основі отриманого ГМІ проводять генетичну стратифікацію ССР. При значеннях генно-модифікаційного індексу від 0 до 20 95 констатують низький генетичний серцево-судинний ризик, від 21 до 40 95 - помірний ризик, від 41 до 7095 - високий ризик, від 71 до 100 95 - надвисокий генетичний серцево-судинний ризик.Next, genetic stratification of SSR is carried out on the basis of the obtained GMI. With values of the gene modification index from 0 to 20 95, low genetic cardiovascular risk is established, from 21 to 40 95 - moderate risk, from 41 to 7095 - high risk, from 71 to 100 95 - extremely high genetic cardiovascular risk.
У дослідженні було обстежено 240 пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Діагноз артеріальної гіпертензії встановлювався на підставі протоколу МОЗ України 2012 року та рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ЄТК) 2013 року. Всім пацієнтам була проведена традиційна стратифікація серцево-судинного ризику згідно критерій ЄТК 2013р.240 patients with arterial hypertension were examined in the study. The diagnosis of arterial hypertension was established on the basis of the 2012 protocol of the Ministry of Health of Ukraine and the 2013 recommendations of the European Society of Cardiology (ESC). All patients underwent traditional stratification of cardiovascular risk according to the 2013 ETC criteria.
Пацієнти були розподілені на 4 групи: з низьким, помірним, високим та надвисоким ССР. Після цього всім пацієнтам був проведений аналіз поліморфізмів 9 генів-кандидатів методом ПЛР:Patients were divided into 4 groups: with low, moderate, high and ultrahigh SSR. After that, all patients were analyzed for polymorphisms of 9 candidate genes by the PCR method:
АБО1:1378, АСТ:704, АСТ:521, АаТА1Т 1166, АСТА2:1675, СУРІ182:-344, 2МВ3:825,. МО53:- 786, МО53:894. Була проведена бальна оцінка генотипу кожного гена-кандидата: "патологічний" гомозиготний поліморфізм одного гену складає 1,5 бали, гетерозиготний поліморфізм - 1 бал, "нормальний" гомозиготний поліморфізм - 0 балів (табл. 1). В подальшому проводився розрахунок генно-модифікаційного індексу (ГМІ) за заявленою формулою та на його основі проводили генетичну стратифікацію серцево-судинного ризику. Був виконаний статистичний аналіз кореляційних зв'язків (коефіцієнт кореляції г) між традиційною та генетичною стратифікацією ССР у пацієнтів з АГ.ABO1:1378, AST:704, AST:521, AaTA1T 1166, ASTA2:1675, SURI182:-344, 2MV3:825,. MO53:- 786, MO53:894. A point assessment of the genotype of each candidate gene was carried out: "pathological" homozygous polymorphism of one gene is 1.5 points, heterozygous polymorphism - 1 point, "normal" homozygous polymorphism - 0 points (Table 1). Subsequently, the gene modification index (GMI) was calculated according to the stated formula, and genetic stratification of cardiovascular risk was carried out on its basis. A statistical analysis of correlations (correlation coefficient r) between traditional and genetic stratification of SSR in patients with hypertension was performed.
В результаті традиційної стратифікації ССР група з низьким ризиком склала 24 пацієнта, при цьому у 75 95 хворих визначався аналогічний низький серцево-судинний генетичний ризик згідно з розрахованим ГМІ (10,72, р«0,01). Група з помірним ССР склала 96 пацієнтів, з них у 75 Фо спостерігався помірний генетичний серцево-судинний ризик (г-0,71, р«0,01), Група з високимAs a result of the traditional stratification of SSR, the low-risk group consisted of 24 patients, while 75 95 patients had a similar low cardiovascular genetic risk according to the calculated GMI (10.72, p«0.01). The group with moderate SSR consisted of 96 patients, 75 of them had a moderate genetic cardiovascular risk (r-0.71, p«0.01), the group with high
ССР склала 72 пацієнта, з них 72 9о хворих мали високий генетичний серцево-судинний ризик (1-0,71, р«0,05). Група з надвисоким ССР склала 48 пацієнтів, з них у 67 95 відмічався надвисокий генетичний серцево-судинний ризик (/-0,70, р«е0,05).SSR was 72 patients, of which 72 90 patients had a high genetic cardiovascular risk (1-0.71, p«0.05). The group with extremely high SSR consisted of 48 patients, of which 67 95 had an extremely high genetic cardiovascular risk (/-0.70, p«e0.05).
Взаємозв'язок традиційної та генетичної стратифікації серцево-судинного ризику у пацієнтів з артеріальної гіпертензією представлений в таблиці 2.The relationship between traditional and genetic stratification of cardiovascular risk in patients with arterial hypertension is presented in Table 2.
Таблиця 2Table 2
Генетична шкала п-24 п-72 п-48 18 (75 Ов) 6 (6 95) 2 (З У)Genetic scale p-24 p-72 p-48 18 (75 Ov) 6 (6 95) 2 (Z Y)
Низький "-0,72 "-0,09 "-0,07 рео,01 р»0,05 р»0,05 5 (21 Фо) 72 (75 У) 8(11 95) 6(12 95)Low "-0.72 "-0.09 "-0.07 reo.01 p»0.05 p»0.05 5 (21 Fo) 72 (75 U) 8(11 95) 6(12 95)
Помірний и-0,20 "-0,71 "-0,10 "-0,11 р»0,05 рео,01 р»0,05 р»0,05 1 (4 95) 16(17 95) 52 (72 9) 10(21 У)Moderate i-0.20 "-0.71 "-0.10 "-0.11 p»0.05 reo,01 p»0.05 p»0.05 1 (4 95) 16 (17 95) 52 (72 9) 10(21 U)
Високий "-0,08 и-0,14 "-0,71 "-0,19 р»0,05 р»0,05 р-е0,05 р»0,05 2 (2 95) 10(14 9) Заг (67 95) - г ши р»0,05 р»0,05 ре0,05High "-0.08 i-0.14 "-0.71 "-0.19 p»0.05 p»0.05 p-e0.05 p»0.05 2 (2 95) 10(14 9 ) Zag (67 95) - g shi p»0.05 p»0.05 re0.05
Таким чином, запропонований спосіб генетичної стратифікації серцево-судинного ризику, що заснований на застосуванні генно-модифікаційного індексу шляхом оцінки питомої ваги "патологічних" генотипів генів-кандидатів, має достовірно високий кореляційний зв'язок з традиційною клінічною стратифікацією ССР та може бути використаний з прогностичною метою в пацієнтів з артеріальною гіпертензією. На відміну від клінічної стратифікації, генетична стратифікація може бути використана для прогнозування серцево-судинного ризику ще на ранньому донозологічному етапі та в цілях як первинної так і вторинної профілактики.Thus, the proposed method of genetic stratification of cardiovascular risk, which is based on the application of the gene modification index by assessing the specific weight of "pathological" genotypes of candidate genes, has a reliably high correlation with the traditional clinical stratification of SSR and can be used for prognostic purpose in patients with arterial hypertension. Unlike clinical stratification, genetic stratification can be used to predict cardiovascular risk at an early pre-diagnosis stage and for both primary and secondary prevention purposes.
Заявлене технічне рішення пояснюється конкретним прикладом.The stated technical solution is explained by a specific example.
Хворий 0., на момент обстеження вік склав 41 рік, вага - 90 кг, зріст - 1,70 м, ІМТ - 31 кг/м,Patient 0., at the time of the examination, the age was 41 years, weight - 90 kg, height - 1.70 m, BMI - 31 kg/m,
АТ-166/106 мм рт.ст. Скарги на періодичні головні болі, запаморочення, серцебиття, порушення сну, болі в ділянці серця, пов'язані з підйомом АТ. Вперше діагноз АГ був встановлений у 33 роки, Спадковий анамнез обтяжений з боку матері (АГ, інсульт) та батька (ІХС). За результатами ЕКГ та ехокардіоскопії була виявлена концентрична гіпертрофія лівого шлуночка.AT-166/106 mm Hg. Complaints about periodic headaches, dizziness, palpitations, sleep disturbances, pain in the heart area associated with a rise in blood pressure. The diagnosis of hypertension was made for the first time at the age of 33. The hereditary anamnesis is burdened by the mother (hypertension, stroke) and father (CHD). According to the results of ECG and echocardioscopy, concentric hypertrophy of the left ventricle was revealed.
При обстеженні очного дна - ознаки гіпертонічної ангіопатії. З додаткових факторів ризику - гіперхолестеринемія, куріння, ожиріння 1 ст., метаболічний синдром.When examining the fundus - signs of hypertensive angiopathy. Additional risk factors include hypercholesterolemia, smoking, obesity, metabolic syndrome.
На підставі проведених обстежень був встановлений діагноз: Артеріальна гіпертензія 2 стадії, 2 ступеню. Гіпертензивне серце. Дуже високий серцево-судинний ризик.On the basis of the examinations, a diagnosis was established: Arterial hypertension of the 2nd stage, 2nd degree. Hypertensive heart. Very high cardiovascular risk.
У пацієнта проводили забір венозної крові, в отриманому матеріалі методом полімеразноїVenous blood was taken from the patient, and the obtained material was collected by the polymerase method
Зо ланцюгової реакції в режимі реального часу "гтеа! те" з використанням флуоресцентно- помічених праймерів вивчаємо поліморфізми генів-кандидатів: АОЮ1:1378, АСТ:704, АСТ:521, датвІл1166, АИТА2:1675, СУ РІ182:-344,24М83:825, МО53:-786, МО5З:894.We study the polymorphisms of the candidate genes of the zoological reaction in the real-time mode "gtea! te" using fluorescently labeled primers: АОУ1:1378, AST:704, AST:521, datvIL1166, AITA2:1675, SU РИ182:-344,24М83: 825, MO53:-786, MO5Z:894.
Були отримані наступні генотипи з подальшою бальною оцінкою:The following genotypes were obtained with further scoring:
АРО 1:1378 - С/І генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал;АРО 1:1378 - S/I genotype ("pathological heterozygote") - 1 point;
АСТТ:704 - С/С генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бали;ASTT:704 - C/C genotype ("pathological homozygous") - 1.5 points;
АаТБ521 - СЛ генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал; датнв1:1166 - А/А генотип ("нормальна гомозигота") - 0 балів;AaTB521 - SL genotype ("pathological heterozygote") - 1 point; datnv1:1166 - A/A genotype ("normal homozygote") - 0 points;
АСсТВ2:1675 - А/А генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бали;ASsTV2:1675 - A/A genotype ("pathological homozygote") - 1.5 points;
СУРІ182:-344 - СЛ генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал; аМвВ3:525 - СЛ генотип ("патологічна гетерозигота") - 1 бал;SURI182:-344 - SL genotype ("pathological heterozygote") - 1 point; аМвВ3:525 - SL genotype ("pathological heterozygote") - 1 point;
МО53:-786 - С/С генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бали;MO53:-786 - C/C genotype ("pathological homozygous") - 1.5 points;
МО53:894- Т/І генотип ("патологічна гомозигота") - 1,5 бали.MO53:894- T/I genotype ("pathological homozygous") - 1.5 points.
В подальшому провели розрахунок ГМІ за формулою:Subsequently, the GMI was calculated according to the formula:
гМІ----х100, 13,5 де: М - сума балів наявних генетичних поліморфізмів,gMI----x100, 13.5 where: M is the sum of the points of the available genetic polymorphisms,
М-піч-п2а-пЗ--п4-4-п5--пб--п7-пд--п9--1 4- 1,54-1 4. 04-1,5--1 4 1-4-1,5--1,5-10;M-furnace-p2a-pZ--p4-4-p5--pb--p7-pd--p9--1 4- 1.54-1 4. 04-1.5--1 4 1-4- 1.5--1.5-10;
ЕМт-: Максиуддьно, уджлива кількість балів наявних поліморфізмі, яка є постійною. 13,5 зл що формує надвисокий генетичний ризик серцево-судинних ускладнень.EMt-: Maximum, maximum number of points available for a polymorphism, which is constant. 13.5 zlotys, which creates an extremely high genetic risk of cardiovascular complications.
Висновок: у наведеному клінічному прикладі показано співпадіння високого клінічного ризику серцево-судинних ускладнень з генетичним ризиком, враховуючи обтяжений сімейний анамнез, у обстежуваного пацієнта можливо було б провести генетичний аналіз у ранньому віці з визначенням генетичного ризику, що дозволило б своєчасно провести превентивні заходи для попередження розвитку захворювання та ураження органів-мішеней.Conclusion: the given clinical example shows the coincidence of a high clinical risk of cardiovascular complications with a genetic risk, taking into account the burdened family history, it would be possible to conduct a genetic analysis at an early age in the examined patient with the determination of genetic risk, which would allow timely preventive measures to prevent development of the disease and damage to target organs.
Джерела інформації: 1. 2013 ЕБН/Е5С Сціаєїїпезв Тог їйе тападетенпі ої апегіа! пурепепвзіоп: Тне ТавкК Еогсе ог Ше тападетепі ої апегіа!І пурепйепвзіоп ої Ше Ештореап босівеїу ої Нурепепзіоп (ЕН) апа ої ШеSources of information: 1. 2013 EBN/E5S Sciayeiipezv Tog ilaye tapadetenpi oi apegia! purepepvsiop: Tne TavkK Eogse og She tapadetepi oi apegia!I purepyepvsiop oi She Eshstoreap bosiveiu oi Nurepepsiop (EN) apa oi She
Еигтореап 5осівїу ої Сагаіоіоау (Е5С). Мапсіа, С, Радага В., Макієм/ся: К., Ведоп у., 7апеНейі, А.,Eigtoreap 5osiviu oi Sagaioioau (E5C). Mapsia, S., Radaga V., Makiem/sya: K., Vedop u., 7apeNeyi, A.,
Вопт М, СпПгізнаєп5 Т., СИикКома К., Ое ВасКег 0., Юотіпіслак А., СаїЇдегібі, М. еї аїЇ. доигпаї оїVopt M, SpPgiznaep5 T., SyikKoma K., Oe VasKeg 0., Yuotipislak A., SaiYidegibi, M. ei aiYi. doigpai oi
Нурепепзіоп: дшу 2013-Моїште 31-І55йе 7 - Р. 1281-1357. 2. Топейй Г. АІрпа-адаисіп тшиайоп5 іпстеазе Ма/К ритр асіїмпйу іп гтепа! сеїї5 Бу апесіїпд сопвійшіме епдосуїюовів: іІтріїсайопв5 Тог Тбшаг Ма геабзогрійп / Г. Топеп//Ат. У. РНувіої. ВНепаїNurepepziop: dshu 2013-Moishte 31-I55ye 7 - R. 1281-1357. 2. Topey G. AIrpa-adaysip tshiayop5 ipstease Ma/K ritr asiimpyu ip gtepa! seiii5 Bu apesiipd sopviishime epdosuiyuoviv: iItriisaiopv5 Tog Tbshag Ma geabzogriip / G. Topep//At. U. RNuvioi. VNepai
РНузіо!. - 2008. - Р. 478-487.RNUzio!. - 2008. - R. 478-487.
З. Дзяк Г.В. Генотипические "ансамбли" полиморфньх маркеров огенов ренин- ангиотензивной системь! у больньїх с гипертонической болезнью / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник //Z. Dzyak G.V. Genotypic "ensembles" of polymorphic markers of renin-angiotensive system genes! in patients with hypertension / G.V. Dzyak, T.V. Chariot //
Український кардіологічний журнал. - 2008. - Мо 2. - б. 37-43. 4. Маїкіпв М/.5. Сепоїуре-рпепоїуре апаїувзів ої апдіоїєпзіподеп роїутогрпізт5 апа еззепііаїUkrainian Journal of Cardiology. - 2008. - Mo 2. - b. 37-43. 4. Maikipv M/.5. Sepoiure-rpepoiure apaiuvziv oi apdioiepzipodep roiutogrpizt5 apa ezzepiiai
Нпурепепвіоп: Ше ітропапсе ої Ппаріоїурез / МУ.5. УМаїкіп5, 5.0. Нипі, с.Н. УМПіатв Геї а! // 9.Npurepepviop: She itropapse oi Pparioiurez / MU.5. UMaikip5, 5.0. Nipi, s.N. UMPiatv Hey! // 9.
Нурепепзв. - 2010. - М. 28 (1). - Р. 65-75. 5. ЗешШираїйу, Р. Нитап тістВМА-155 оп спПготозоте 21 аїйегепіанйу іпієгасів м/йй йв роїутогрпіс їагдеї іп Ше АСТАТ З-ргіте ипігапвіаїєд гедіоп: а теспапівт ог Типсіопаї! в5іпдіе- писіеоїіде роїутогрНівзтв геїЇаїєйд о рпепоїурез / Р. ЗеїпираїНну, С. Вогеї, М. Садпебіп, С.В. Стапі, 5. Оецівсн, Т.5. ЕМПоп, А.С. Наїгідеогаіои, 5.Е. Апіопагаків // Ат. У. Нит. Сепеї. 81. - 2007.-Р. 405-413. 6. Милославский Д.К. Генетические маркерь при зссенциальной артериальной гипертензии, ассоциированной с проявлениями метаболического синдрома / Д.К. Милославский, И.А.Nurepepzv - 2010. - M. 28 (1). - R. 65-75. 5. ZeshShiraiyu, R. Nytap testVMA-155 op spPgotozote 21 aiyegepianyu ipiegasiv m/yy yv roiutogrpis iagdei ip She ASTAT Z-rgite ipigapviaied gediop: a tespapivt og Tipsiopai! v5ipdie- pisieoiide roiutogrNivztv heiYaiieid o rpepoiurez / R. ZeipiraiNnu, S. Vogei, M. Sadpebip, S.V. Stapi, 5. Oetsivsn, T.5. EMPop, A.S. Naihideogaoi, 5.E. Apiopagakov // At. U. Nit. Sepoys 81. - 2007.-R. 405-413. 6. Myoslavsky D.K. Genetic markers in essential arterial hypertension associated with manifestations of the metabolic syndrome / D.K. Myloslavskyi, I.A.
Снегурская, О.Н. Литвинова, О.В. Мьісниченко, Е.Н. Щенявская // Медицина сьогодні і завтра. - 2010. - Мо 2-3. - б. 99-106. 7. Тнапдарйу 5. Везмегаїйої! ргемепів пе аємеіортепі ої раїпоодіса! сагаіас пурепгорпу апа сопігасіїє аувійпсіоп іп Ше ЗНА м/ййпоші Іомегіпуд біоо4 ргезвиге /5.У. Тпапаарійу, Р.Snegurskaya, O.N. Litvynova, O.V. Mysnychenko, E.N. Shchenyavskaya // Medicine today and tomorrow. - 2010. - Mo 2-3. - b. 99-106. 7. Tnapdaryu 5. Vezmegaiyoi! rgemepiv pe ayemeiortepi oi raipoodisa! sagaias purepgorpu apa sopigasiiye auvijpsiop ip She KNOWS m/yyposhi Iomegipud bioo4 rzhezvyge /5.U. Tpapaariyu, R.
Мо|сіеспомухкі, У. Вепрапапі Ц(еї а/.| / Ат. У. Нурепепзв. - 2010. - М. 23 (2). - Р. 192-196. 8. Кигпеївома Т. бодішт ехсгейоп аз а тоашіаюг ої депеїйс авззосіайопе м/ййп сагаіомазсшаг рпепоїуревз іп Те Епйгореап Рго|їесюп Сепез іп Нурепепзвіоп / Т. Киг2пеїзома // У Нурепепв, 2006. - 24(2). - Р. 235-42. 9. Ватіге2-ЗаІалаг М. Реїайопвнпір ої аідозіеєгопе зупіпазе депе (С-344Т) апа тіпегаіосопісоїа гесеріог (58101) роїутогрнізтв м/йй дезіайопа! Нурепепзіоп Техі. / М. Ватіге:-Заїалаг Геї а.) // у.Mo|siespomukhki, U. Veprapapi Ts(ei a/.| / At. U. Nurepepzv. - 2010. - M. 23 (2). - R. 192-196. 8. Kygpeivoma T. bodisht ehsgeyop az a toashiayug oi Depeiys avzzosiaiope m/yip sagaiomazsshag rpepoiurevs ip Te Epygoreap Rgo|iesyup Sepez ip Nurepepzviop / T. Kyg2peizoma // U Nurepepv, 2006. - 24(2). - R. 235-42. 9. Vatige2-ZaIalag M. Reiayopvnpir oi aidozieegope zupipaze depe (C-344T) apa tipegaiosopisoia geseriog (58101) roiutogrniztv m/y deziayopa! Nurepepziop Tehi. / M. Vatige:-Zaialag Gei a.) // u.
Нит. Нурепепв. 2011.- Мої. 25. - Р. 320-326. 10. Кіапі УС. Аввосіайоп ої Сі-ргоївіп Беїа-3 вибипії депе (ЯСМВ3) Т825 аїІєіє м/йй Туре ЇЇ діаретев/ У.а. Кіапі, М. Заееєд, 5.Н. Рагуе?, Р.М. ЕРгоззага// Мешго Епаостіпої І ей. - 2005. - 26(2). -Thread Nurepepv 2011.- Mine. 25. - R. 320-326. 10. Kiapi US. Avvosiayop oi Si-rgoivip Beia-3 vybypii depe (ЯСМВ3) T825 aiIeie m/yy Ture ІІ diaretev/ U.a. Kiapi, M. Zaeeed, 5.N. Rague?, R.M. ERgozzaga// Meshgo Epaostipoi I ey. - 2005. - 26(2). -
Р.87-88. 11. Сазав У.Р. Епаоїнеїїа! пітіс охіде зупіназе депоїуре апа івспетіс Неап аібвєазе: теїа- апаїувів ої 26 зіцаїєз іпмоїміпд 23028 зиЇибБіесів / У.Р. Сазав, І.Е. Вашіівіа, 5.Е. НитрнНпез, А.О.R. 87-88. 11. Sazav U.R. Epaoineiiia! pitis ohide zupinaze depoiure apa ivspetis Neap aibvyaze: teia- apaiuvov oi 26 zitsaiez ipmoimipd 23028 ziYibBiesiv / U.R. Sazav, I.E. Vashiivia, 5.E. NytrnPez, A.O.
Ніпдогапі// Сігсціайоп. - 2004. - Мої. 109. -Р. 1359-1365. 12. Мій М.О. Епаоїпеїїа! піс охіде зупіпазе депеїйс магіайоп апа еззепійа! пурепепзвіоп гівК іпNipdogapi// Sigsciaiop. - 2004. - Mine. 109. -R. 1359-1365. 12. My M.O. Wow! pis ohide zupipaze depeiis magiayop apa ezzepiia! purepepsviop givK ip
Нап Спіпезе: те Рапдзпап віцау / МУ. О. Мім, М. Оі, С. Т. папа (еї а!) 1/5. Нит. Нурепепзв. - 2009. - М. 23 (2). - Р. 136-139.Nap Spipese: te Rapdzpap vitsau / MU. O. Mim, M. Oi, S. T. papa (hey a!) 1/5. Thread Nurepepzv - 2009. - M. 23 (2). - R. 136-139.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201706764U UA123010U (en) | 2017-06-29 | 2017-06-29 | METHOD OF GENETIC STRATIFICATION OF CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201706764U UA123010U (en) | 2017-06-29 | 2017-06-29 | METHOD OF GENETIC STRATIFICATION OF CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123010U true UA123010U (en) | 2018-02-12 |
Family
ID=61186233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201706764U UA123010U (en) | 2017-06-29 | 2017-06-29 | METHOD OF GENETIC STRATIFICATION OF CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA123010U (en) |
-
2017
- 2017-06-29 UA UAU201706764U patent/UA123010U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hunley et al. | Angiotensin converting enzyme gene polymorphism: potential silencer motif and impact on progression in IgA nephropathy | |
| US20070148661A1 (en) | LSAMP Gene Associated With Cardiovascular Disease | |
| JP6055966B2 (en) | Detection method | |
| Kittleson et al. | Gene expression in giant cell myocarditis: altered expression of immune response genes | |
| Archer et al. | Pretransplant kidney transcriptome captures intrinsic donor organ quality and predicts 24-month outcomes | |
| JP2014504881A (en) | Detection method | |
| Sumi et al. | ENPP1 121Q functional variant enhances susceptibility to coronary artery disease in South Indian patients with type 2 diabetes mellitus | |
| CN101809168A (en) | Use of CLEC1B for the determination of cardiovascular and thrombotic risk | |
| Dimitroulas et al. | Relationship between dimethylarginine dimethylaminohydrolase gene variants and asymmetric dimethylarginine in patients with rheumatoid arthritis | |
| JP2023157965A (en) | Method for detecting atopic dermatitis | |
| US20070299025A1 (en) | Method for Detecting the Risk of Cardiovascular Diseases Such as Acute Myocardial Infarction and Coronary Heart Disease By Analysing Defesin | |
| Sousa et al. | The genetic variant C825T of the beta 3 subunit of G protein is associated with hypertension in a Portuguese population | |
| RU2469096C2 (en) | Method for detection of genetic predisposition to developing myocarial infarction in individuals with no clinical implications of ischemic heart disease | |
| UA123010U (en) | METHOD OF GENETIC STRATIFICATION OF CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION | |
| US6962776B2 (en) | Methods and materials for evaluating cardiovascular conditions | |
| UA118412C2 (en) | METHOD OF GENETIC STRATIFICATION OF CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION | |
| Balci et al. | T786C and G894T eNOS Polymorphısms as a Risk Assessment of Coronary Artery Dısease | |
| Argano et al. | Transforming growth factor β1 T29C gene polymorphism and hypertension: relationship with cardiovascular and renal damage | |
| RU2772359C1 (en) | Method for predicting the development of various degrees of severity of chronic heart failure | |
| Li et al. | Expression of STK39 in peripheral blood of hypertension patients and the relationship between its genetic polymorphism and blood pressure | |
| WO2017076974A1 (en) | Biomarker for risk stratification in cardiovascular disease | |
| Takhirova et al. | A patient-centered approach to management of patients with type 2 diabetes mellitus | |
| Bai | From Molecules to Medicine: Expanding the Therapeutic Streetlight for Inflammatory Bowel Diseases | |
| Subhashini et al. | Molecular Characterization of Phospholamban and Reninangiotensin System Genes Mutations and Clinical Epidemiology in Human Cardiomyopathy | |
| JP2023073135A (en) | Method for detecting severity of menopausal disorders |