UA122729C2 - AMID (4 <sup> 1 </sup> -METOXYPHENYL) -1- (4 <sup> 2 </sup> -CHLORPHENYL) -4- (PARA-TOLYL) -5,6,7,8-TETRAHYDRO-2a , 4a-DIAZACYCLOPENT [cd] AZULEN-2-CARBONIC ACID EXPRESSING ANTI-VIRUS ACTIVITY AGAINST FLu A H1N1 VIRUS CALIFORNIA / 07 / - Google Patents
AMID (4 <sup> 1 </sup> -METOXYPHENYL) -1- (4 <sup> 2 </sup> -CHLORPHENYL) -4- (PARA-TOLYL) -5,6,7,8-TETRAHYDRO-2a , 4a-DIAZACYCLOPENT [cd] AZULEN-2-CARBONIC ACID EXPRESSING ANTI-VIRUS ACTIVITY AGAINST FLu A H1N1 VIRUS CALIFORNIA / 07 / Download PDFInfo
- Publication number
- UA122729C2 UA122729C2 UAA201900949A UAA201900949A UA122729C2 UA 122729 C2 UA122729 C2 UA 122729C2 UA A201900949 A UAA201900949 A UA A201900949A UA A201900949 A UAA201900949 A UA A201900949A UA 122729 C2 UA122729 C2 UA 122729C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sup
- virus
- tetrahydro
- para
- tolyl
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 title 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 17
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- USGSIOLMWXWKQP-UHFFFAOYSA-N azulene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC2=C1 USGSIOLMWXWKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 11
- ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methylpyridin-1-ium-4-carboxamide;iodide Chemical compound [I-].C1=C[N+](C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 6
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 6
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000286 interferogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000995861 Arabidopsis thaliana Regulatory protein NPR1 Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000343673 Cytophagia Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000600885 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase NIM1 Proteins 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- -1 Lactam acetals Chemical class 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000158728 Meliaceae Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 102100037345 Serine/threonine-protein kinase NIM1 Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001309 inhibitory effect on influenza Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960000476 inosine pranobex Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 108010015893 thymohexin Proteins 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до органічної, фармацевтичної хімії та медицини. Амід (41-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[сd]азулен-2-карбонової кислоти , що проявляє антивірусну активність відносно вірусу Flu A H1N1 California/07/2009. Заявлена сполука може бути використана для створення противірусного препарату щодо штаму вірусу Flu A H1N1 California/07/ 2009. Дослідження проведені в Південному дослідному інституті США (Southern Research Institute-SRI, Birmingham, Alabama).The invention relates to organic, pharmaceutical chemistry and medicine. (41-Methoxyphenyl) -1- (42-chlorophenyl) -4- (para-tolyl) -5,6,7,8-tetrahydro-2a, 4a-diazacyclopenta [cd] azulene-2-carboxylic acid amide antiviral activity against Flu A virus H1N1 California / 07/2009. The claimed compound can be used to create an antiviral drug against the strain of virus Flu A H1N1 California / 07 / 2009. The study was conducted at the Southern Research Institute-SRI (Birmingham, Alabama).
Description
СІSI
/ Ух/ Uh
М М н МM M n M
Н ОоМе не що проявляє антивірусну активність відносно вірусу Ріш А НІМІ Саїйпйогпіа/07/2009. Заявлена сполука може бути використана для створення противірусного препарату щодо штаму вірусуH OoMe does not show antiviral activity against Rish A NIMI Saiipyogpia/07/2009 virus. The claimed compound can be used to create an antiviral drug against a strain of the virus
Ріи А НІМІ Саїйогіа/07/ 2009. Дослідження проведені в Південному дослідному інституті США (Бошет Везеагсй Іпзійше-5ЗНІ, Віптпіпапат, Аіабата).Riya A NIMI Saiyogia/07/ 2009. The research was carried out at the Southern Research Institute of the USA (Boshet Vezeagsy Ipziyshe-5ZNI, Viptpipapat, Aiabata).
Амід (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7 8-тетрагідро-2а, да- діазациклопента|са|азулен-2-карбонової кислоти, що проявляє антивірусну активність відносно вірусу РІ А НІМІ Саїйотіа/07/2009.(4'-Methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7-8-tetrahydro-2a,da-diazacyclopenta|sa|azulene-2-carboxylic acid amide, which exhibits antiviral activity against RI A NIMI virus Saiyotia/07/2009.
Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до фармакології засобів, зокрема одержання біологічно активного аміду (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара- толіл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-2а, 4а-діаза-циклопента|сЯа|азулен-2-карбонової кислоти формули:The invention belongs to pharmaceutical chemistry and medicine, namely to the pharmacology of agents, in particular to the production of biologically active amide (4'-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8- tetrahydro-2a, 4a-diaza-cyclopenta|cZaa|azulene-2-carboxylic acid of the formula:
СІ г 5SI g 5
М МM M
Н М ай Н оМе не який виявляє антивірусну активність, що дозволяє передбачити його використання як антивірусний лікарський засіб, а саме для лікування грипу, викликаного вірусомN My N oMe does not show antiviral activity, which allows us to predict its use as an antiviral drug, namely for the treatment of influenza caused by a virus
Саїїтогпіа/07/2009 /НТМ17/.Saitogpia/07/2009 /NTM17/.
НІМ! є підтипом вірусу грипу А (1). Штам цього вірусу викликав епідемію іспанки в 1918 році, став причиною спалаху грипу в 2005-2006 та 2009-2010 сезонів. За даними МОЗ, лише за період епідемії на грип та ГРВІ (з жовтня 2009 року по травень 2010 року) в Україні перехворіло понад 7,7 млн. осіб чи 16,87 95 населення країни. Рівень госпіталізації дітей під час епідемії грипу є значно вищим (84 95-93 90), ніж у дорослих |2|. За оцінкою експертів ВООЗ, пандемія 2009/2010 р.р. призвела до смерті понад 500 тисяч осіб. За цей період було зафіксовано й 1128 летальних випадків в Україні. Понад 80 95 смертей від грипу були зареєстровані у віковій категорії від 18 до 50 років, що характерно для пандемічного каліфорнійського штаму. На тлі супутніх захворювань (ожиріння, цукровий діабет, хронічні захворювання легень, вагітність, хронічні серцево-судинні захворюванння тощо) достовірно спостерігається фатальна двобічна геморагічна пневмонія |ЗІ.NIM! is a subtype of the influenza A virus (1). The strain of this virus caused the Spanish flu epidemic in 1918, and was the cause of the flu outbreak in the 2005-2006 and 2009-2010 seasons. According to the Ministry of Health, more than 7.7 million people or 16.87 95 of the country's population fell ill in Ukraine only during the period of the influenza and SARS epidemic (from October 2009 to May 2010). The level of hospitalization of children during an influenza epidemic is significantly higher (84 95-93 90) than that of adults |2|. According to WHO experts, the 2009/2010 pandemic led to the death of more than 500 thousand people. During this period, 1,128 deaths were recorded in Ukraine. More than 80 95 deaths from influenza were registered in the age category from 18 to 50 years, which is characteristic of the pandemic California strain. Against the background of concomitant diseases (obesity, diabetes, chronic lung diseases, pregnancy, chronic cardiovascular diseases, etc.), fatal bilateral hemorrhagic pneumonia is reliably observed.
Вперше вірус А/НІМІ1 було відкрито в 1931 р. (4) американським вченим Р. Шоупом, який у подальшому віднесено до ендемічного зоонозу |5, 61.The A/NIMI1 virus was first discovered in 1931 (4) by the American scientist R. Shoup, which was later classified as an endemic zoonosis |5, 61.
Штам пандемічного НІМІ 2009 ("Рапаєтіс (НІМІ) 09 Мігив") в ЗМІ став відомий як "свинячий грип" людей (1). У 2009 році в Каліфорнії виділено вірус грипу А/Саїїтогпіа /04/2009 (НІМІ) таThe strain of the pandemic NIMI 2009 ("Rapaetis (NIMI) 09 Migiv") became known in the media as the "swine flu" of humans (1). In 2009, the influenza virus A/Cytophagia /04/2009 (NIMI) was isolated in California and
А/Саїїтогтіа /07/2009 (НІМІ) (7), який поширюється як повітряно-крапельним, так і контактно- побутовим шляхами.A/Saiitogtia /07/2009 (NIMI) (7), which spreads both by airborne and contact-household routes.
Сучасні противірусні лікарські препарати за механізмом дії поділяються на ті, що безпосередньо порушують реплікацію вірусу та ті, що модулюють імунну систему організму-According to the mechanism of action, modern antiviral drugs are divided into those that directly disrupt virus replication and those that modulate the body's immune system.
Зо хазяїна. Лікарськими засобами, що зареєстровані в Україні та дозволені до медичного застосування, є Амізон, Амантадин, Арбідол, Занамівір, Інозин пранобекс, Озельтамівір,From the owner. Medicinal products registered in Ukraine and approved for medical use are Amizon, Amantadine, Arbidol, Zanamivir, Inosine pranobex, Oseltamivir,
Римантадин та інші І8-15).Rimantadine and others I8-15).
Як аналог противірусного засобу щодо штаму вірусу Саїїогпіа/07/2009 /НІМ1/ нами обрано 4-(М-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридиній іодид (Амізон) - розробку ДУ "Інституту фармакології та токсикології НАМН України" (11), який має протизапальні, анальгезуючі та жарознижуючі властивості. Анальгезуючий ефект реалізується за участі ретикулярної формації стовбура мозку (12). Амізон має інтерфероногенні властивості, що робить його перспективним для профілактики та лікування різних захворювань вірусної етіології (13), чинить інгібуючий вплив на віруси грипу, підвищує резистентність організму до вірусних інфекцій (141.We chose 4-(M-benzyl)aminocarbonyl-1-methylpyridinium iodide (Amizon) as an analogue of the antiviral agent against the strain of the Sahiopia virus/07/2009 /НИМ1/ - a development of the "Institute of Pharmacology and Toxicology of the National Academy of Sciences of Ukraine" (11), which has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties. The analgesic effect is realized with the participation of the reticular formation of the brain stem (12). Amizon has interferonogenic properties, which makes it promising for the prevention and treatment of various diseases of viral etiology (13), has an inhibitory effect on influenza viruses, increases the body's resistance to viral infections (141.
Але одностайної думки щодо доведеної ефективності деяких препаратів (Арбідол, Аміксин,But there is a consensus regarding the proven effectiveness of some drugs (Arbidol, Amiksin,
Амізон, Кагоцел, Імунофан тощо) як імуномодуляторів з протигрипозною активністю, з позицій доказової медицини нині немає (151.Amizon, Kagotsel, Imunofan, etc.) as immunomodulators with anti-influenza activity, from the point of view of evidence-based medicine, there are currently no (151.
Як найближчий аналог нами вибрано відомий противірусний препарат Рибавірин, що використовується для лікування інфекції, викликаної респіраторним синцитіальним вірусом,As the closest analogue, we have chosen the well-known antiviral drug Ribavirin, which is used for the treatment of infection caused by the respiratory syncytial virus,
вірусним гепатитом С тощо. Серед побічних ефектів Рибавірину є дозозалежна анемія. При захворюваннях нирок, серцево-судинної системи застосовувати цей препарат необхідно лише після ретельного обстеження (161.viral hepatitis C, etc. Side effects of Ribavirin include dose-dependent anemia. With diseases of the kidneys and cardiovascular system, this drug should be used only after a thorough examination (161.
Тому пошук нових противірусних препаратів є досить актуальним.Therefore, the search for new antiviral drugs is quite urgent.
В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з противірусною активністю, що перешкоджають реплікацію вірусу, та які здатні лікувати грип, викликаний вірусом Ріш А НІМ1.The invention is based on the task of finding new biologically active compounds with antiviral activity that prevent virus replication and are able to treat influenza caused by the Rish A NIM1 virus.
Як біологічно активну сполуку запропоновано амід (4"-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4- (пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, да-діаза-циклопента|сЯа|азулен-2-карбонової кислоти, ефективність якого підтверджено експериментально. В табл. 1 наведено дані противірусної активності заявленої сполуки відносно вірусу Ріш А НІМІ СаїПпогпіа/07/ 2009, які були проведені вAs a biologically active compound, amide (4"-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, da-diaza-cyclopenta|cJaa|azulene is proposed -2-carboxylic acid, the effectiveness of which has been confirmed experimentally. Table 1 shows the data of the antiviral activity of the declared compound against the virus Ris A NIMI SaiPpogpia/07/ 2009, which were conducted in
Південному дослідному інституті США (Боційегп Везвєагсі Іпзійше-5ВІ, Віпптпіпднат, Аіабата).The Southern Research Institute of the USA (Botsiyegp Vesveagsi Ipziishe-5VI, Vippptipdnat, Aiabata).
Ефективність зазначеної сполуки виражали показниками ЕС5О, ІС50 та 51, які визначали в дослідах іп міїго при дії сполук, що попередньо розчиняли в ДМСО в діапазоні концентрацій від 0,1 до 100 мкг/мл. Разом із заявленою сполукою для вивчення противірусної дії нами було передано до Південного дослідного інституту США діючу речовину препарату Амізон - йодид 4- (М-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридинію. Проведені дослідження виявили активність цієї субстанції, саме проти вірусу Ріш А НІМІ Саїйогпіа/07/ 2009. В умовах експерименту заявлена сполука виявила високу противірусну активність щодо вірусу Рі А НІМІ Саїйогпіа/07/2009 (результати наведені в табл. 1).The effectiveness of the specified compound was expressed by EC5O, IC50 and 51 indicators, which were determined in IP miigo experiments under the action of compounds previously dissolved in DMSO in the concentration range from 0.1 to 100 μg/ml. Together with the declared compound, we sent the active substance of the drug Amizon - 4-(M-benzyl)aminocarbonyl-1-methylpyridinium iodide to the Southern Research Institute of the USA for the study of antiviral activity. The conducted studies revealed the activity of this substance, specifically against the Ris A NIMI Saiyogpia/07/ 2009 virus. Under experimental conditions, the claimed compound showed high antiviral activity against the Ri A NIMI Saiyogpia/07/2009 virus (the results are shown in Table 1).
В умовах експерименту сполука, що заявлена, виявила високу противірусну активність щодо вірусу СаІйогтіа/07/2009 (НІМІ) (результати наведені в таблиці).Under experimental conditions, the claimed compound showed high antiviral activity against the CaIogtia/07/2009 (NIMI) virus (the results are shown in the table).
ТаблицяTable
Противірусна активність амід (4"-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8- тетрагідро-2а, 4а-діазациклопента|сЯ|азулен-2-карбонової кислоти 8 щодо вірусу Ріш А НІМ!Antiviral activity of (4"-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, 4a-diazacyclopenta|cA|azulene-2-carboxylic acid amide 8 regarding the virus Rish A NIM!
Саїтоглпіа/07/2009 . ЕСво, ІСво,Cytoglpia/07/2009. ESvo, ISvo,
СІSI
/ЗУ/ZU
РічА(НІТМ1) й Саїйотіа/07/2009 | 00002100 | 529RichA(NITM1) and Saiyotia/07/2009 | 00002100 | 529
Я щі ОоМе не (в)I shchi OoMe not (c)
Мн,Mn,
Шк ее ЕічА(НІТМІ) . (В но" "онShk ee EichA(NITMI) . (In no" "on
Таблиця (продовження) . ЕСво, ІСво, (в) . І ек ЕічА(НІТМІ) лмізон суто Саїогіа/07/2009 ротораTable (continued) . ESvo, ISvo, (c) . I ek EichA(NITMI) lmison purely Saiogiya/07/2009 of the rotor
М ранM early
Примітки: 1. ЕСво - ефективна концентрація, що визначається з кривої доза/ефект і є концентрацією речовини, при якій ефект спостерігається для 50 95 популяції після проходження певного часу дії. Виражається у мкг/мл. 2. ІСво - концентрація, при якій інгібування клітин речовиною складає 50 95. Виражається у мкг/мл. 3. 5І - індекс селективності, що є показником ефективності препарату і виражається співвідношенням ІСводо ЕСвоNotes: 1. ESvo is the effective concentration determined from the dose/effect curve and is the concentration of the substance at which the effect is observed for 50 95 of the population after a certain time of action. It is expressed in μg/ml. 2. ISvo - the concentration at which cell inhibition by the substance is 50 95. It is expressed in μg/ml. 3. 5I is the selectivity index, which is an indicator of the effectiveness of the drug and is expressed by the ratio of ISvodo ESvo
Заявлений амід (4"-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, 4а- діазациклопента|са|азулен-2-карбонової кислоти одержано з високим виходом при взаємодії 1- (д42г-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, 4а-діазациклопента|сЧ|зазулену та 4- метоксифенілізоціанату в сухому бензені.The claimed amide (4"-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, 4a-diazacyclopenta|sa|azulene-2-carboxylic acid was obtained with high yield in the reaction of 1-(d42g-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, 4a-diazacyclopenta|cCh|zazulene and 4-methoxyphenyl isocyanate in dry benzene.
Схема синтезу:Synthesis scheme:
Фі Й но- Фі я,Phi Y no- Phi I,
Г сн. 1нН-G sleep 1nH-
М оМе нм --хжеь мб м 4 неї 2оН - 1 2M oMe nm --khzhe mb m 4 her 2oN - 1 2
З неWith no
Фі мм маон -- ---Fi mm mahogany -- ---
Ве Й )Ve Y )
М М нс ай 6 неM M ns ay 6 no
СІSI
МмсОо /У йMmsOo /U y
М М н М я У о не 8 .M M n M i U o not 8 .
Приклади конкретного виконання. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 7Н-азепін 1 одержано алкілуванням капролактаму 5 диметилсульфатом за методикою (|17|. Хлоргідрат с-аміно-4-метилацетофенону одержано за методикою |(18| взаємодією а-бром-4-метилацетофенону з гексаметилентетраміном та подальшою обробкою уротропінового комплексу хлоридною кислотою. 3-(4-метилфеніл)-6, 7,8,9- тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін З було одержано за методикою (191.Examples of specific implementation. 2-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-7H-azepine 1 was obtained by alkylation of caprolactam 5 with dimethyl sulfate according to the method (|17|. Chlorohydrate of c-amino-4-methylacetophenone was obtained according to the method |(18| by the interaction of a-bromo- of 4-methylacetophenone with hexamethylenetetramine and subsequent treatment of the urotropin complex with hydrochloric acid. 3-(4-methylphenyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo|1,2-a|azepine Z was obtained according to the method (191.
Приклад 1. Синтез броміду 1-(2-(4"-хлорфеніл)-2-оксоетил|-3-(пара-толіл)-6,7,8,9-тетрагідро-Example 1. Synthesis of bromide 1-(2-(4"-chlorophenyl)-2-oxoethyl|-3-(para-tolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-
БН-імідазо|1,2-а|)азепінію 5. До розчину 9.04 г (0.04 моль) 3-(пара-толіл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- імідазо|1,2-а|азепіну 5 в 150 мл етилацетату при перемішуванні додавали 9.34 г (0.04 моль) с- бром-4-хлорацетофенону. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 1 годину.BN-imidazo|1,2-a|)azepinium 5. To a solution of 9.04 g (0.04 mol) 3-(para-tolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo|1,2-a| 9.34 g (0.04 mol) of c-bromo-4-chloroacetophenone was added to azepine 5 in 150 ml of ethyl acetate with stirring. The reaction mixture was refluxed for 1 hour.
Осад, що утворився, відфільтровували та кристалізували з етанолу. Вихід 16.0 г (87 9Уб).The resulting precipitate was filtered off and crystallized from ethanol. Yield 16.0 g (87 9Ub).
Тпл.-239-240 "С. Знайдено, 95: М 6.16. СгозНг«ВгСІМ2О. Розраховано, 905: М 6.09.Tpl.-239-240 "S. Found, 95: M 6.16. SgozNg«VgSIM2O. Calculated, 905: M 6.09.
Приклад 2. Синтез 1-(4-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, да- діазациклопента|са|азулену б. До суспензії 4.60 г (0.01 моль) броміду 1-(2-(4-хлорфеніл)-2- оксоетил|-3-(пара-толіл)-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо-|1,2-а|азепінію 5 в 50 мл води приливали мл 5 95 розчину Маон і кип'ятили реакційну суміш З години. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою, сушили. Кристалізували з бензену. Вихід 1.73 г 20 (48 95). Тал.-216-218 "С. Знайдено, 90: М 7.62, СгзНг1 СІМ». Розраховано, 90: М 7.76.Example 2. Synthesis of 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, and diazacyclopenta|sa|azulene b. To a suspension of 4.60 g (0.01 mol) of bromide 1-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl|-3-(para-tolyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo-|1, 2-a|azepinium 5 was added to 50 ml of water with 5 95 ml of Mahon's solution and the reaction mixture was boiled for 3 hours. After cooling, the resulting precipitate was filtered off, washed with water, dried. It was crystallized from benzene. Yield 1.73 g 20 (48 95 ). Tal.-216-218 "S. Found, 90: M 7.62, SgzNg1 SIM". Calculated, 90: M 7.76.
Приклад 3. Синтез аміду (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8- тетрагідро-2а, 4а-діазациклопента|са|азулен-2-карбо-нової кислоти 8. Суміш 1.80 г (0.005 моль) 1-(4-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2 4а-діазациклопента|сЯа|азулену б та 0.75 г (0.005 моль) пара-метоксифенілізоціанату 7 в 50 мл сухого бензену кип'ятили із зворотним холодильником. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали бензеном, сушили. Кристалізували з етанолу. Вихід 1.94 г (76 95). Тпл.- 202-204 "С. Знайдено, 9б:Example 3. Synthesis of amide (4'-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, 4a-diazacyclopenta|sa|azulene-2- carboxylic acid 8. A mixture of 1.80 g (0.005 mol) 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2 4a-diazacyclopenta|cZaa|azulene b and 0.75 g (0.005 mol) of para-methoxyphenyl isocyanate 7 in 50 ml of dry benzene was refluxed. After cooling, the resulting precipitate was filtered off, washed with benzene, and dried. Crystallized from ethanol. Yield 1.94 g (76 95). Tpl.- 202-204 "S. Znaideno, 9b:
М 8.41, СзіНгвСІМзО». Розраховано, 95: М 8.24. ЯМР "Н (б, м.ч., ОМ50О-ав): 1.93 (м, 2Н, СНг), 2.08 (м, 2Н, СнНае), 2.43 (с, ЗН, СН»), 2.55 (т, 2Н, СН»), 3.71 (с, ЗН, ОСН»), 3.94 (т, 2Н, СН»), 6.97 (с, 1Н,M 8.41, SziNgvSIMzO". Calculated, 95: M 8.24. NMR "H (b, m.ch., OM50O-av): 1.93 (m, 2H, CHg), 2.08 (m, 2H, SnNae), 2.43 (s, ZN, CH"), 2.55 (t, 2H, CH»), 3.71 (s, ЗН, OSН»), 3.94 (t, 2Н, СН»), 6.97 (с, 1Н,
МН), 6.74 та 7.06 (д-д, АН, СеНае, У-9.3 Гц), 7.30 та 7.44 (д-д, АН, СеНае, У-8.3 Гц), 7.48 та 7.56 (д-д,MH), 6.74 and 7.06 (d-d, AN, SeNae, U-9.3 Hz), 7.30 and 7.44 (d-d, AN, SeNae, U-8.3 Hz), 7.48 and 7.56 (d-d,
АН, СеНае, У-8.8 Гу), 7.84 (с, 1Н, 3-СН).AN, SeNae, U-8.8 Hu), 7.84 (c, 1H, 3-CH).
Приклад 4. Вивчення противірусної активності аміду (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4- (пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, 4а-діазациклопента|сЯ|азулен-2-карбонової кислоти 8.Example 4. Study of the antiviral activity of amide (4'-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, 4a-diazacyclopenta|cЯ|azulene- 2-carboxylic acid 8.
Моношар культури клітини МОСК вирощували в 96-лунковому мікропланшеті до того часу, поки дно кожної лунки не покриється клітинами. Залишкове культуральне середовище повністю видаляли, і кожну лунку двічі промивали фосфатним буфером. У кожну лунку додавали розчин вірусу Ріш А НІМІ, скорегованого до необхідної концентрації, сполуку 8 та противірусний засіб -A monolayer culture of MOSC cells was grown in a 96-well microplate until the bottom of each well was covered with cells. The residual culture medium was completely removed, and each well was washed twice with phosphate buffer. A solution of Rish A NIMI virus adjusted to the required concentration, compound 8 and an antiviral agent were added to each well -
Рибавірин (бідта), що розчинені в диметилсульфоксиді, додавали у кожну лунку до кінцевої концентрації від 0,1 до 10 мкг/мл. Культивували протягом 48 годин, клітини МОСК спостерігали за допомогою мікроскопа. Після додавання 100 мкл 70 95 ацетону кожну лунку витримували при -20 "С протягом 1 год. Після висушування в сушильній шафі додавали 100 мкл 0,4 95 (м/м) розчину 5АВ (сульфородаміну Б), розчиненого в 1 95 (м/м) ацетатній кислоті. Після 30 хвилин фарбування, розчин 5АВ, що не зв'язався з клітинами, 4 рази промивали 1 95 (м/м) ацетатною кислотою. Після висушування в кожну лунку додавали 100 мкл 10 тМ розчину Ттів (рН 10,5) для розчинення забарвлюючої речовини на дні лунки. Для оцінки противірусної активності вимірювали оптичну густину.Ribavirin (bidta) dissolved in dimethylsulfoxide was added to each well to a final concentration of 0.1 to 10 μg/ml. Cultivated for 48 hours, MOSC cells were observed using a microscope. After adding 100 μl of 70 95 acetone, each well was kept at -20 "C for 1 hour. After drying in an oven, 100 μl of 0.4 95 (m/m) solution of 5AB (sulforodamine B) dissolved in 1 95 (m/m) was added m) acetic acid. After 30 minutes of staining, the 5AB solution that did not bind to the cells was washed 4 times with 1 95 (m/m) acetic acid. After drying, 100 μl of 10 tM Ttiv solution (pH 10, 5) to dissolve the dye at the bottom of the well.The optical density was measured to assess the antiviral activity.
Як видно з результатів табл. 1, противірусна активність аміду (4'-метоксифеніл)-1-(42- хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, да-діаза-циклопента|сЯ|азулен-2-карбонової кислоти 8 спостерігається при введені меншої в 2.56 разу за концентрацію дози в порівнянні зAs can be seen from the results of the table. 1, antiviral activity of amide (4'-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a, da-diaza-cyclopenta|cЯ|azulene- 2-carboxylic acid 8 is observed when the dose concentration is 2.56 times lower compared to
Рибавірином, та в 13.8 разу - у порівнянні з Амізоном. Індекс селективності досліджуваноїRibavirin, and 13.8 times - compared to Amizon. Selectivity index of the subject
Зо речовини становить 229 при ІСво 2100 мкг/мл. У той же час індекс селективності препарату порівняння х»37 при ІСво »320 мкг/мл. Слід відмітити, що якби ІСх5о для цих двох сполук був би однаковим, то 5І для аміду (4"-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7 8-тетрагідро- 2а, 4а-діазациклопента|сЯ|азулен-2-карбонової кислоти 8 був би втричі більшим та становив би 5І»92.8.Of the substance is 229 with an IC of 2100 μg/ml. At the same time, the selectivity index of the comparison drug is 37 at ICvo of 320 μg/ml. It should be noted that if ICx50 for these two compounds were the same, then 5I for the amide (4"-methoxyphenyl)-1-(42-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7 8-tetrahydro- 2a, 4a-diazacyclopenta|cA|azulene-2-carboxylic acid 8 would be three times larger and would be 5I»92.8.
Таким чином, запропонована нова сполука, яка може бути використана при створенні нового препарату, активного проти вірусу РІш А НІМІ Саїпотіа/07/2009, який передбачає більш високу противірусну активність, ніж препарати порівняння Амізон та Рибавірин.Thus, a new compound is proposed that can be used in the creation of a new drug active against the virus RIsh A NIMI Saipotia/07/2009, which provides higher antiviral activity than the comparative drugs Amizon and Ribavirin.
Джерела інформації: 1. НІМІ. Режим доступу: перо /иК.міКіредіа.огд/лмікі/НІ1 М1. - Назваз екрану. 2. В Україні чекають щонайменше три штами гриппу. Режим доступу: перз/Лимли.ипіап.па/5осієїу/409702-м-иКгаїзїпі-спеКкауш-5спопаутепзПе-тгі-5птаті-днпри.піті. -Sources of information: 1. NIMI. Access mode: pen /yK.miKiredia.ogd/lmiki/NI1 M1. - Name from the screen. 2. Ukraine is waiting for at least three strains of influenza. Access mode: perz/Lymly.ipiap.pa/5osieiu/409702-m-yKgaizypi-speKkaush-5spopautepzPe-tgi-5ptati-dnpri.piti. -
Назва з екрану. 3. Голубка О.С. Оцінка наслідків тяжких форм грипу та летальності серед осіб груп ризику в пандемічному сезоні 2009-2010 років в Україні /О0.С. Голубка, О.В. Онищенко, А.П. Міроненко //Профілактична медицина. - 2013. - Мо 3-4 (21). -- 0. 55-58. 4. Зпоре В.Е. Зм/пе іпПепла. І. Рійгайоп ехрегітепів апа еїйоіоду //) Ехр Мед, 1931; 54: 373- 385. 5. Оасзо С.С. еї аІ. брогадіс оссштепсе ої 20опоїїс 5м/іпе іпЯшепла мігив іп'есйоп5 //) СіїпName from the screen. 3. Golubka O.S. Assessment of the consequences of severe forms of influenza and mortality among persons of risk groups in the pandemic season of 2009-2010 in Ukraine /O0.S. Golubka, O.V. Onishchenko, A.P. Mironenko // Preventive medicine. - 2013. - Mo 3-4 (21). -- 0. 55-58. 4. Zpore V.E. Zm/pe ipPepla. I. Riigaiop ekhregitepiv apa eiyoidodu //) Ehr Med, 1931; 54: 373-385. 5. Oaszo SS. her aI. brogadis ossstepse oi 20opoiis 5m/ipe ipJashepla migiv ipesyop5 //) Siip
Місгобіо. - М 20. -1984. - Р. 833-835. б. Муегв К.Р. еї аї. Аге 5м/пе уКегв іп Ше Опйей сіаїез аї іпстеазей тізК ої іпбТесіоп м/п 270опоїйс іпПшепла міги5? //Сіїп Іптесі ів. - М 42. - 2006. - Р. 14-20. 7. Вашен У... 2009 НІМІ Іпйцепла - диві Ше Еасібє: М/наїз Мем апа МУнаї ю Ехресі /вибіїзпеа: 09/25/2009 Амаїїавівє аї ппр:/Лумлму. теазсаре.соту. 8. Етегдепсе ої помеї! 5м/іпе-огідій іпїйцеплга А (НІМІ) мікгиє іп питап. Моме! 5міпе-огідіп іпїнепга А (НІМІ) мігив іпмезіїдайоп їєат. Те Мем Епдіапа уЧошитаї ої Медісіпе 2009; 10:1-10. 9. ММУУВ Мого Мопаї! УМУКІу Нер. Орааїе: акид зизсеріїбійу ої вуіпе-огідіп іпїнепга А (НІМІ) мігивзев, Аргії 2009.Сепіегз їог Різеазе Сопігої апа Ргємепійоп (СОС). М 58. - 2009. - Р. 433-435. 10. Вікторов О.П. Противірусні лікарські засоби при лікуванні грипу: ефективність та безпека /О.П. Вікторов, В.П. Широбоков, О.В.Матвєєва та ін... /Український медичний часопис Мо 2(76). -Misgobio. - M 20. -1984. - R. 833-835. b. Muegv K.R. oh oh Age 5m/pe uKegv ip She Opyey siaieez ai ipsteasey tizK oi ipbTesiop m/p 270opoiys ipPshepla migi5? //Siip Iptesi iv. - M 42. - 2006. - R. 14-20. 7. Vashen U... 2009 NIMI Ipytsepla - divi She Easibye: M/naiz Mem apa MUnai yu Ehresi /vybiizpea: 09/25/2009 Amaiiavivye ai ppr:/Lumlmu. teazsare.sotu. 8. Etegdepse oi pomei! 5m/ipe-ogidiy ipiyitseplga A (NIMI) mikgye ip pitap. Mom! 5mipe-ogidip ipinepga A (NIMI) migiv ipmeziidayop iyeat. Te Mem Epdiapa in Choshitai oi Medisipe 2009; 10:1-10. 9. MMUUV My Mopai! UMUKIu Ner. Oraie: akid zizseriibiyu oi vuipe-ogidip ipinepga A (NIMI) migivzev, Argii 2009. Sepiegz yog Rizease Sopigoi apa Rgyemepiyop (SOS). M 58. - 2009. - R. 433-435. 10. Viktorov O.P. Antiviral drugs in the treatment of influenza: effectiveness and safety / O.P. Viktorov, V.P. Shirobokov, O.V.Matveeva and others... /Ukrainian medical journal Mo 2(76). -
2010. - Сб. 7-12. Режим доступу: пИрз/Лимли.иті.сот.ца/апісіє/3006/ргоїїмігивпі-ПКагї5Кі-2азобі-ргі-2010. - Sat. 7-12. Access mode: пырз/Лимлы.ити.сот.ца/аписие/3006/rgoiiimigivpi-PKagi5Ki-2azobi-rgi-
ПКимаппі-дгіри-етекімпіві-та-бегрека - Назва з екрану. 11. Патент на винахід ША 6752. 4-(п-Бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридиній йодид - знеболюючий засіб з інтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями /Трінус Ф.П., Даниленко В.П., Бухтіарова Т.А. та інш. Опубл. 29.12.1994. Бюл. Мо 8-1. 12. Амізон. (Електронний ресурс|. Режим доступу: пИр/Лиумли.т.огд.па/лик/поде/91 - Назва з екрану. 13. Зффективность Амизона в лечениий и профилактике вирусньїх инфекций (к 10-летию применения препарата в клинической практике). Режим доступу: пор/Лаптак.ца/рибіїсайоп/енекіїмпов5і- атігопа м ІесПепії і ргойакііКе мігоизпуй іптеківіу -PKimappi-dhiri-etekimpivi-ta-begreka - Title from the screen. 11. Patent for the invention No. 6752. 4-(p-Benzyl)aminocarbonyl-1-methylpyridinium iodide - an analgesic with interferonogenic, anti-inflammatory and antipyretic properties / Trinus F.P., Danylenko V.P., Bukhtiarova T.A. and others Publ. 29.12.1994. Bul. Mo 8-1. 12. Amazon. (Electronic resource|. Access mode: pYr/Lyumly.t.ogd.pa/lyk/pode/91 - Title from the screen. 13. Effectiveness of Amizon in the treatment and prevention of viral infections (to the 10th anniversary of the use of the drug in clinical practice). Access mode: por/Laptak.tsa/rybiisayop/enekiiimpov5i- atigopa m IesPepii i rgoyakiiKe migoizpuy iptekiviu -
К 10-ейуим ріітепепіуа ргерагаїа м Кіїпіспе5Коу ргакіїке 14. Нормативно-директивні документи МОЗ України, Амізон - Режим доступу: пЕр//тогдосз.Ківем.цалікіміемрир?іа-20298 - Назва з екрану. 15. Москалюк В.Д. Діагностика та лікування грипу: сучасні клініко-патогенетичні аспекти /В.Д.K 10-eyuim riitepepiua rgeragaia m Kiipispe5Kou rgakiike 14. Normative and directive documents of the Ministry of Health of Ukraine, Amizon - Access mode: pEr//togdosz.Kivem.tsalikimiemryr?ia-20298 - Title from the screen. 15. Moskalyuk V.D. Diagnosis and treatment of influenza: modern clinical and pathogenetic aspects /V.D.
Москалюк, А.С. Сидорчук /Лнфекційні хвороби. - Мо 2(84). - 2016. - С. 5-14. 16. Рибавирин. ІЕлектронний ресурсі. - Режим доступу: перз/га.міКіредіа.огдлмікі/яьро УА 55ро 9688 9500 9581 9500 9580 9500 9582 9500 9588 9501 958 о 55ро 9588 9500 9580 / - Назва з екрану. 17. Граник В.Г., Жидкова А.М., Курятов Н.С. и др. Ацетали лактамов. МІЇ. Исследование алкилирования М-метиллактамов и лактимньїх зфиров диметилсульфатом //ХГС. - 1973. - Мо 11. - б. 1532-1535. 18. Мои Нейепуд. Синтез хлоргидрата са-аминоацетофенона и его пара-замещенньх производньмх //Хуисюе шицзи. Спет. Неадепів. - 1986. - 8, Мо 5. - Р. 302-325. Цит по: РЖ Химия.- 1987. - ІЗЖ182. 19. Сіахіоп С.Р., Співає 9.М., Мапіп У., УММіесп М.І. Сусіїгайоп ої Іасіітітіде Кеопе5 юЮ ітідаго|1,2-а|агасусіоаіКапев м/йй пуродіусетіс асіїмну //). Мед. Спет. - 1974. - 17, Ме 3. - Р. 364- 367.Moskalyuk, A.S. Sydorchuk / Infectious diseases. - Mo 2(84). - 2016. - P. 5-14. 16. Ribavirin. Electronic resource. - Access mode: perz/ha.miKiredia.ogdlmiki/yaro UA 55ro 9688 9500 9581 9500 9580 9500 9582 9500 9588 9501 958 o 55ro 9588 9500 9580 / - Name from the screen. 17. Granyk V.G., Zhidkova A.M., Kuryatov N.S. etc. Lactam acetals. MINE Research on the alkylation of M-methyllactams and lactimne zephyrs with dimethylsulfate //ХГС. - 1973. - Mo 11. - b. 1532-1535. 18. My Neyepud. Synthesis of sa-aminoacetophenone hydrochloride and its para-substituted derivatives // Huixue shiji. Spent Neadepov - 1986. - 8, Mo. 5. - R. 302-325. Cited by: RZ Chemistry. - 1987. - IZZH182. 19. Siachiop S.R., Sipvaye 9.M., Mapip U., UMMiesp M.I. Susiigaiop oi Iasiititide Keope5 yuY itidago|1,2-a|agasusioaiKapev m/y purodiusetis asiimnu //). Honey. Spent - 1974. - 17, Me 3. - R. 364-367.
Коо)Coo)
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201900949A UA122729C2 (en) | 2019-01-30 | 2019-01-30 | AMID (4 <sup> 1 </sup> -METOXYPHENYL) -1- (4 <sup> 2 </sup> -CHLORPHENYL) -4- (PARA-TOLYL) -5,6,7,8-TETRAHYDRO-2a , 4a-DIAZACYCLOPENT [cd] AZULEN-2-CARBONIC ACID EXPRESSING ANTI-VIRUS ACTIVITY AGAINST FLu A H1N1 VIRUS CALIFORNIA / 07 / |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201900949A UA122729C2 (en) | 2019-01-30 | 2019-01-30 | AMID (4 <sup> 1 </sup> -METOXYPHENYL) -1- (4 <sup> 2 </sup> -CHLORPHENYL) -4- (PARA-TOLYL) -5,6,7,8-TETRAHYDRO-2a , 4a-DIAZACYCLOPENT [cd] AZULEN-2-CARBONIC ACID EXPRESSING ANTI-VIRUS ACTIVITY AGAINST FLu A H1N1 VIRUS CALIFORNIA / 07 / |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122729C2 true UA122729C2 (en) | 2020-12-28 |
Family
ID=74105228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201900949A UA122729C2 (en) | 2019-01-30 | 2019-01-30 | AMID (4 <sup> 1 </sup> -METOXYPHENYL) -1- (4 <sup> 2 </sup> -CHLORPHENYL) -4- (PARA-TOLYL) -5,6,7,8-TETRAHYDRO-2a , 4a-DIAZACYCLOPENT [cd] AZULEN-2-CARBONIC ACID EXPRESSING ANTI-VIRUS ACTIVITY AGAINST FLu A H1N1 VIRUS CALIFORNIA / 07 / |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA122729C2 (en) |
-
2019
- 2019-01-30 UA UAA201900949A patent/UA122729C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7019727B2 (en) | How to treat the flu | |
| JP6584391B2 (en) | HDAC inhibitors alone or in combination with PI3K inhibitors to treat non-Hodgkin lymphoma | |
| JP6620324B2 (en) | Glutarimide derivatives, their use, pharmaceutical compositions based thereon and methods for producing glutarimide derivatives | |
| CN103958475B (en) | Heteroaryl hydroxamic acid derivative and treatment, alleviate or prevent the purposes in virus disease | |
| JP2017524735A (en) | Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors | |
| JP2021116296A (en) | Use of favipiravir in the treatment of coronavirus infection | |
| EP4032889A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| BR112017002370B1 (en) | INDOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THEM AND THEIR USE IN INHIBITING THE REPLICATION OF THE FLU VIRUS | |
| Gangarapu et al. | Synthesis of thiocarbohydrazide and carbohydrazide derivatives as possible biologically active agents | |
| IL297023A (en) | Methods of treatment of coronavirus-induced inflammation conditions | |
| Apaydın et al. | Synthesis and anti‐coronavirus activity of a series of 1‐thia‐4‐azaspiro [4.5] decan‐3‐one derivatives | |
| CN102307580A (en) | Anti-viral compounds, treatment and assay | |
| Xu et al. | Discovery of novel substituted N-(4-Amino-2-chlorophenyl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide analogues as potent human adenovirus inhibitors | |
| WO2017046362A1 (en) | Pyrazolopyrazines and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease | |
| UA122729C2 (en) | AMID (4 <sup> 1 </sup> -METOXYPHENYL) -1- (4 <sup> 2 </sup> -CHLORPHENYL) -4- (PARA-TOLYL) -5,6,7,8-TETRAHYDRO-2a , 4a-DIAZACYCLOPENT [cd] AZULEN-2-CARBONIC ACID EXPRESSING ANTI-VIRUS ACTIVITY AGAINST FLu A H1N1 VIRUS CALIFORNIA / 07 / | |
| WO2014146218A1 (en) | Usage of mycophenolate mofetil or salt thereof in preparing drug for resisting against influenza virus | |
| UA135631U (en) | AMID (4 <sup> 1 </sup> -METOXYPHENYL) -1- (4 <sup> 2 </sup> -CHLORPHENYL) -4- (PARA-TOLYL) -5,6,7,8-TETRAHYDRO-2A , 4A-DIAZACYCLOPENT [cd] AZULEN-2-CARBONIC ACID EXPRESSING ANTI-VIRUS ACTIVITY IN RELATION TO FLU A VIRUS 07 H1N1 / CALIFOR | |
| EP3934653B1 (en) | Azelastine as antiviral treatment | |
| EP3050871B1 (en) | Novel bis-amide derivative and use thereof | |
| CN110694065A (en) | Application of histamine receptor inhibitor and derivatives thereof in preparation of anti-Zika virus drugs | |
| RU2530554C1 (en) | Using 1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ylidene-aminoethanol as influenza virus reproduction inhibitor | |
| CN114159445B (en) | Method for screening small molecule drugs for inhibiting novel coronavirus infection and application thereof | |
| UA135687U (en) | 1- (PARA-TOLYL) -PHENYL-5,6,7,8-TETRAHYDRO-2,2A, 4A-TRIAZACYCLOPENTA PHENYLAMIDE [Cd] AZULENE-3-CARBOTIONIC ACID H1N1 CALIFORNIA / 07/2009 | |
| UA117616U (en) | 1- (2,3-Dihydrobenzo [1,4] DIOXAN-6-IL) -3- (41-FLUOROPHENYL) -C-HYDROXY-2,5,6,7,8,9-HEXAGIDRO-3H-IMIDASO BROMIDE [1,2-a] AZEPINIA THAT HAS ANTI-VIRUS ACTIVITY RELATING TO H1N1 VIRUS. | |
| Ramakrishnan et al. | SAHA (Vorinostat) induces CDK9 Thr-186 (T-Loop) phosphorylation in resting CD4 T cells: Implications for reactivation of latent HIV |