UA121019C2 - READY-MADE MEDICINE WITH BALANCED OSMOLARITY AND ACIDITY - Google Patents
READY-MADE MEDICINE WITH BALANCED OSMOLARITY AND ACIDITY Download PDFInfo
- Publication number
- UA121019C2 UA121019C2 UAA201513080A UAA201513080A UA121019C2 UA 121019 C2 UA121019 C2 UA 121019C2 UA A201513080 A UAA201513080 A UA A201513080A UA A201513080 A UAA201513080 A UA A201513080A UA 121019 C2 UA121019 C2 UA 121019C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- arginine
- osmolarity
- solution
- finished
- differs
- Prior art date
Links
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 abstract 1
- UJKDYMOBUGTJLZ-RUCXOUQFSA-N ksc605q1h Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UJKDYMOBUGTJLZ-RUCXOUQFSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 4
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 3
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення готових лікарських засобів у формі розчинів для інфузій in use на основі L-аргініну ((S)-2-аміно-5-гуанідінопентанова кислота) та L-глутамінової кислоти ((S)-2-аміноглутарова кислота), що також містить регулятор осмолярності та регулятор кислотності, виконаний у вигляді розчину для інфузій, який є ізотонічним, а саме 280-300 мосмоль/л, та рН якого знаходиться в межах 6,5-7,4, розфасованого від 50 мл до 1000 мл на одиницю пакування.The invention relates to the chemical-pharmaceutical industry, in particular to the creation of finished drugs in the form of solutions for infusion in use based on L-arginine (S) -2-amino-5-guanidinopentanoic acid) and L-glutamic acid (S) - 2-aminoglutaric acid), which also contains an osmolarity regulator and an acidity regulator, made in the form of a solution for infusion, which is isotonic, namely 280-300 mosmol / l, and the pH of which is in the range of 6.5-7.4, packaged from 50 ml to 1000 ml per unit of packaging.
Description
Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення готових лікарських засобів у формі розчинів для інфузій іп бе на основі І -аргініну. (5)-2-аміно-5- гуанідінопентанова кислота) та І -глутамінової кислоти ((5)-2-аміноглутарова кислота).The invention belongs to the chemical and pharmaceutical industry, in particular to the creation of ready-made medicinal products in the form of solutions for IV infusions based on I-arginine. (5)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid) and I-glutamic acid ((5)-2-aminoglutaric acid).
І -аргінін та І-глутамінова кислота є добре вивченими амінокислотами, які в кристалічному вигляді утворюють іонні решітки, а при розчиненні у воді дисоціюють на іони різного виду в залежності від загального кислотно-лужного балансу розчину (Биоорганическая химия: учебник / Н.А. Тюкавкина, Ю.Й. Бауков, С.З. Зурабян. - 2010. - 416 с). Також з патенту 5 2,851,482 відома сполука, кристалічна решітка якої утворена іонами І! -аргініну та І -глутамінової кислоти -I-arginine and I-glutamic acid are well-studied amino acids, which in crystalline form form ionic lattices, and when dissolved in water dissociate into ions of different types depending on the general acid-alkaline balance of the solution (Bioorganic chemistry: textbook / N.A. Tyukavkina, Yu.Y. Baukov, S.Z. Zurabyan. - 2010. - 416 p). Also from patent 5 2,851,482 a compound is known, the crystal lattice of which is formed by ions of I! -arginine and I -glutamic acid -
І -аргініну Г-глутамат, що може бути отримана при спільній кристалізації за певних умов І - аргініну та Г-глутамінової кислоти. Очевидно, що при розчиненні у воді І -аргініну І-глутамат знову дисоціює на іони І! -аргініну та І -глутамінової кислоти.I-arginine G-glutamate, which can be obtained by co-crystallization under certain conditions of I-arginine and G-glutamic acid. It is obvious that when I-arginine is dissolved in water, I-glutamate again dissociates into I ions! -arginine and I -glutamic acid.
І -аргінін та І-глутамінова кислота мають широке застосування в клінічній практиці, зокрема в інфузійній терапії, завдяки своїм терапевтичним властивостям. Вони можуть входити до складу комплексних амінокислотних розчинів для інфузій (05 4,279,917) або ж використовуватися, як індивідуальні активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ). Серед іншого І - аргінін використовується у вигляді гідрохлориду як детоксикант для інфузійної терапії при гострих та хронічних гепатитах різної етіології зокрема і таких, що супроводжуються гіперамоніємією. І -глутамінова кислота також відома своїми гіпоамоніємічними властивостями і ефективна при гепатичних комах (Тгеайтепі ої Нераїіс Сота м/ййп І-сІшщатіс Асій. М/ПШат У.I-arginine and I-glutamic acid are widely used in clinical practice, in particular in infusion therapy, due to their therapeutic properties. They can be part of complex amino acid solutions for infusions (05 4,279,917) or used as individual active pharmaceutical ingredients (API). Among other things, I - arginine is used in the form of hydrochloride as a detoxifier for infusion therapy in acute and chronic hepatitis of various etiologies, in particular, those accompanied by hyperammonemia. I-glutamic acid is also known for its hypoammonemic properties and is effective for hepatic insects (Tgeaitepi oi Neraiis Sota m/yp I-cIshshchatis Asii. M/PShat U.
МеОегтоїй, г., М.О., Уоап М/агенат, В.А., апа Аїтої с. Відааєї!, М.В., ГЕ.А.С.5. М Епаі У Мей 1955; 253:1093-11021.MeOegtoii, g., M.O., Uoap M/agenat, V.A., apa Aitoi village. Vidaayei!, M.V., GE.A.S.5. M Epai U May 1955; 253:1093-11021.
Спільне використання І -аргініну та І-глутамінової кислоти у вигляді інфузійного розчину І - аргініну І-глутамату відоме з патенту 05 3,020,201 у випадках аміачної інтоксикації (гіперамоніємії) в стані печінкової коми. В патенті розкрито застосування препарату, приготованого шляхом розведення 1:5 концентрату 250 мг/мл ГІ -аргініну Г-глутамату у 50 мг/мл ізотонічному розчині глюкози. Терапевтична доза І -аргініну І-глутамату становить згідно патенту від 25 г до 50 г, що відповідає від 13,6 г до 27,1 г І -аргініну та від 11,4 гдо 229 г1- глутамінової кислоти.The joint use of I-arginine and I-glutamic acid in the form of an infusion solution of I-arginine I-glutamate is known from patent 05 3,020,201 in cases of ammonia intoxication (hyperammonemia) in a state of hepatic coma. The patent discloses the use of a preparation prepared by diluting a 1:5 concentrate of 250 mg/ml GI-arginine G-glutamate in 50 mg/ml isotonic glucose solution. According to the patent, the therapeutic dose of I-arginine and I-glutamate is from 25 g to 50 g, which corresponds to 13.6 g to 27.1 g of I-arginine and from 11.4 g to 229 g of glutamic acid.
У вигляді готових розчинів для інфузій І-аргінін та І-глутамінова кислота відомі підIn the form of ready-made solutions for infusions, I-arginine and I-glutamic acid are known as
Зо торговими марками "Глутарзин' та "Глутарсол", які використовуються при важких захворюваннях печінки та містять АФІ у кількостях, що розкриті у патенті О5 3,020,201.With the trade marks "Glutarzin" and "Glutarsol", which are used in severe liver diseases and contain API in the quantities disclosed in patent O5 3,020,201.
Недоліками цих лікарських засобів, які обмежують їхнє використання, є висока осмолярність (близько 900 мосмоль/л) та низький рівень рН (6,0-6,6). Ці недоліки роблять застосування таких лікарських засобів ефективним лише в станах, що супроводжуються гіпергідратацією та алкалозом, але небажаним при нормальному гомеостазі крові, і, зрештою, неможливим в ситуаціях, пов'язаних з ацидозом та дегідратацією.The disadvantages of these drugs, which limit their use, are high osmolarity (about 900 mosmol/l) and low pH (6.0-6.6). These disadvantages make the use of such drugs effective only in conditions accompanied by hyperhydration and alkalosis, but undesirable in normal blood homeostasis, and ultimately impossible in situations associated with acidosis and dehydration.
Більш широко застосовуваними і близькими до пропонованої корисної моделі є лікарські засоби на основі І -аргініну І-глутамату (додаток 1), що вибраний за найближчий аналог, у вигляді розчинів для ін'єкцій 40 мг/мл та концентратів для інфузій 200-400 мг/мл, застосування яких, згідно інструкції, передбачає приготування розчину для інфузій ех Іетроге шляхом розведення достатньої кількості лікарського засобу (розчину для ін'єкцій або концентрату для інфузій) у 150-250 мл ізотонічного розчину 9 мг/мл натрію хлориду або ізотонічного розчину 50 мг/мл глюкози.Medicines based on I-arginine and I-glutamate (Appendix 1) are more widely used and close to the proposed useful model (appendix 1), which is chosen as the closest analogue, in the form of solutions for injections of 40 mg/ml and concentrates for infusions of 200-400 mg /ml, the use of which, according to the instructions, involves the preparation of a solution for infusions ex Ietroge by diluting a sufficient amount of the drug (solution for injections or concentrate for infusions) in 150-250 ml of an isotonic solution of 9 mg/ml of sodium chloride or an isotonic solution of 50 mg/ml of glucose.
До недоліків цих лікарських засобів слід віднести те, що необхідність приготування інфузійних розчинів ех їетроге створює певні незручності при використанні і не дозволяє швидко застосувати лікарський засіб у важких або критичних станах, а також вносить додаткову похибку в дозування діючих речовин.The disadvantages of these drugs include the fact that the need to prepare infusion solutions of ek yietroge creates certain inconveniences during use and does not allow to quickly apply the drug in severe or critical conditions, as well as introduces an additional error in the dosage of active substances.
Ще одним недоліком даних лікарських засобів є значна невизначеність рівня рН інфузійного розчину, приготованого ех їетроге, який напряму залежить від рН ізотонічного розчину використаного для розведення. Ізотонічні розчини для інфузій, що використовуються при розведенні, мають більш широкі межі рН, ніж фізіологічно прийнятні 7,35-7,45: розчин 9 мг/мл натрію хлориду згідно монографії Державної фармакопеї України "Натрію хлориду розчин для ін'єкцій або інфузій 9 мг/мл" може мати рН від 4,5 до 7,5, а розчин 50 мг/мл глюкози згідно монографії Державної фармакопеї України "Глюкози розчин для ін'єкцій або інфузій" може мати рН від 3,5 до 6,5.Another shortcoming of these drugs is the significant uncertainty of the pH level of the infusion solution prepared exogenously, which directly depends on the pH of the isotonic solution used for dilution. Isotonic solutions for infusions used for dilution have wider pH limits than the physiologically acceptable 7.35-7.45: a solution of 9 mg/ml of sodium chloride according to the monograph of the State Pharmacopoeia of Ukraine "Sodium chloride solution for injections or infusions 9 mg/ml" can have a pH from 4.5 to 7.5, and a solution of 50 mg/ml glucose according to the monograph of the State Pharmacopoeia of Ukraine "Glucose solution for injections or infusions" can have a pH from 3.5 to 6.5.
В той же час, згідно інструкцій для медичного застосування (додаток 1), лікарські засоби на основі І -аргініну І-глутамату застосовуються при лікуванні захворювань печінки різної етіології: гепатит, цироз, лептоспіроз, печінкова енцефалопатія, що в тому числі можуть супроводжуватися гіперамоніємію та підвищенням рН крові за межі норми - 7,45 і вище бо (алкалоз) |Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хроническиє гепатить! и циррозь! печени. - М.: Медицина,At the same time, according to the instructions for medical use (appendix 1), medicinal products based on I-arginine and I-glutamate are used in the treatment of liver diseases of various etiologies: hepatitis, cirrhosis, leptospirosis, hepatic encephalopathy, which may be accompanied by hyperammonemia and an increase in blood pH beyond the normal range - 7.45 and above (alkalosis) | Loginov A.S., Blok Y.E. Chronic hepatitis! and cirrhosis! liver - M.: Medicine,
1987 272 с... В таких випадках інфузійне введення розчину з рН 7,5 (верхня межа для розчину 9 мг/мл натрію хлориду) може викликати поглиблення стану алкалозу і погіршення стану пацієнта, оскільки алкалоз погано піддається метаболічній корекції.1987 272 p... In such cases, the infusion of a solution with a pH of 7.5 (the upper limit for the solution is 9 mg/ml of sodium chloride) can cause a deepening of the alkalosis and deterioration of the patient's condition, since alkalosis is poorly amenable to metabolic correction.
Окрім цього, І-аргініну І-глутамат показаний при ускладненнях у ПІ триместрі вагітності, таких як пізній гестоз, включаючи тяжкі його форми - прееклампсію та еклампсію, фетоплацентарна недостатність, хронічні патології гепатобіліарної системи. Ці патології супроводжуються зниженням рівня рН за межі норми - 7,2 і нижче (ацидоз) (Кулаков В.І., СеровIn addition, I-arginine I-glutamate is indicated for complications in the first trimester of pregnancy, such as late gestosis, including its severe forms - preeclampsia and eclampsia, fetoplacental insufficiency, chronic pathologies of the hepatobiliary system. These pathologies are accompanied by a decrease in the pH level beyond the normal range - 7.2 and below (acidosis) (Kulakov V.I., Serov
В.Н., Абубакірова А.М., Чернуха Е.А., Баранов І.І., Федорова Т.А. Анестезія та реанімація в акушерстві та гінекології., 20001 і в такому випадку введення надто кислих розчинів з рН нижче 6,5 (розчин 50 мг/мл глюкози) може викликати поглиблення ацидозу, а також постінфузійний хімічний флебіт |Деркач Н.Н. Осложнения инфузионной терапии. Украинский химиотерапевтический журнал, Мо 1-2 (22), 2008, С. 34-38). Слід також звернути увагу на те, що при лікуванні та профілактиці патологій вагітності доцільність застосування І -аргініну І1- глутамату, розкрита у патенті ОА 102070, обгрунтовується його судинорозширювальними, цитопротекторними, детоксикаційними, антиоксидантними та антигіпоксантними властивостями, що насамперед належать І -аргініну. За таких умов в край важливим стає завдання збереження нормального рівня рН крові, що впливає на афінність гемоглобіну до кисню (ефект Веріго-Бора).V.N., Abubakirova A.M., Chernukha E.A., Baranov I.I., Fedorova T.A. Anesthesia and resuscitation in obstetrics and gynecology., 20001 and in this case, the introduction of too acidic solutions with a pH below 6.5 (50 mg/ml glucose solution) can cause deepening of acidosis, as well as post-infusion chemical phlebitis |Derkach N.N. Complications of infusion therapy. Ukrainian chemotherapeutic journal, Mo 1-2 (22), 2008, pp. 34-38). It should also be noted that in the treatment and prevention of pregnancy pathologies, the expediency of using I-arginine and I1-glutamate, disclosed in patent OA 102070, is justified by its vasodilating, cytoprotective, detoxifying, antioxidant, and antihypoxant properties, which primarily belong to I-arginine. Under such conditions, the task of maintaining a normal blood pH level, which affects the affinity of hemoglobin to oxygen (the Verigo-Bohr effect), becomes extremely important.
Зниження рівня рН крові сприяє розвитку гіпоксичних явищ і нівелює позитивний ефекту терапії.A decrease in blood pH contributes to the development of hypoxic phenomena and reduces the positive effect of therapy.
В основу винаходу поставлена задача розробити готовий лікарський засіб у вигляді розчину для інфузій, що є ефективним та безпечним при застосуванні і для якого знижені ризики небажаних наслідків, оскільки зазначений розчин для інфузій є максимально наближеним за рівнем рН та осмолярністю до нормальних фізіологічних параметрів крові. При цьому даний готовий лікарський засіб розфасований в об'ємах, зручних для дозованих введень, і може бути швидко застосований у формі іп изе в екстрених випадках без додаткових приготувань. Окрім цього готовий лікарський засіб є стабільним у первинному пакуванні протягом значного проміжку часу, достатнього для його комерційного обігу.The invention is based on the task of developing a ready-made medicine in the form of a solution for infusions, which is effective and safe when used and for which the risks of undesirable consequences are reduced, since the indicated solution for infusions is as close as possible in terms of pH and osmolality to normal physiological parameters of blood. At the same time, this ready-made medicine is packaged in volumes convenient for dosed administrations, and can be quickly applied in the form of an IV in emergency cases without additional preparations. In addition, the finished medicinal product is stable in its original packaging for a significant period of time, sufficient for its commercial circulation.
Поставлена задача вирішується тим, що готовий лікарський засіб містить в еквімолярній кількості іони І-аргініну та І-глутамінової кислоти, отримані шляхом розчинення у воді для ін'єкцій основ або солей І -аргініну та І-глутамінової кислоти або їх спільної солі І -аргініну 1-The task is solved by the fact that the finished drug contains in an equimolar amount of I-arginine and I-glutamic acid ions, obtained by dissolving in water for injections the bases or salts of I-arginine and I-glutamic acid or their common salt of I-arginine 1-
Зо глутамату, згідно з винаходом, додатково містить регулятор осмолярності, вибраний із хлориду натрію, глюкози, багатоатомних спиртів, суміші електролітів тощо, та регулятор кислотності, вибраний з кислоти хлористоводневої, кислоти оцтової, кислоти фосфорної, гідроксидів та солей натрію та/або калію тощо, в кількості, що забезпечує осмолярність 280-300 мосмоль/л і рН 6,5-7,4. При цьому діапазон вибраних концентрацій АФІ (0,2-10 мас. 95 в перерахунку на І1- аргініну І-глутамат) та об'ємів фасування (50-1000 мл) дозволяє ефективно та безпечно вводити дози від 0,2 г до 8 г АФІ, в перерахунку на І -аргініну І-глутамат, згідно таблиці 1.Z glutamate, according to the invention, additionally contains an osmolarity regulator selected from sodium chloride, glucose, polyhydric alcohols, a mixture of electrolytes, etc., and an acidity regulator selected from hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, hydroxides and salts of sodium and/or potassium, etc. , in an amount that provides osmolality of 280-300 mosmol/l and pH of 6.5-7.4. At the same time, the range of selected API concentrations (0.2-10 wt. 95 in terms of I1-arginine I-glutamate) and packaging volumes (50-1000 ml) allows effective and safe administration of doses from 0.2 g to 8 g API, in terms of I-arginine and I-glutamate, according to Table 1.
Таблиця 1Table 1
Ди ВМ ля ВИ ит я ТИ ли 78 | 4000 | 2000 | 1600 | ло0о | 800 | 400 | 200 76 | з000 | 7500 1200 | 750 | 600 | 300 | 150 08 | 400 | 200 | 160 | 100 | 80 | 40 | 20 / 04 | 200 | л00 | 80 | 50 | 40 | го | тоDi VM la VI it i TI li 78 | 4000 | 2000 | 1600 | lo0o | 800 | 400 | 200 76 | from 000 | 7500 1200 | 750 | 600 | 300 | 150 08 | 400 | 200 | 160 | 100 | 80 | 40 | 20 / 04 | 200 | l00 | 80 | 50 | 40 | tho | then
Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у створенні безпечного та ефективного збалансованого готового лікарського засобу у вигляді розчину для інфузій, ізотонічного та наближеного за кислотністю до фізіологічного рівня рН крові, і при цьому стабільного протягом тривалого проміжку часу у первинному пакуванні, зручному для дозування згідно інструкцій для медичного застосування.The technical result achieved during the implementation of the invention consists in the creation of a safe and effective balanced ready-made medicinal product in the form of a solution for infusions, isotonic and close in acidity to the physiological pH level of the blood, and at the same time stable for a long period of time in the primary packaging, convenient for dosage according to the instructions for medical use.
Одержують заявлений розчин для інфузій за схемою, наведеною в одному з наступних прикладів:The declared solution for infusions is obtained according to the scheme given in one of the following examples:
Приклад 1Example 1
У реактор заливають 90 л води для ін'єкцій, після чого завантажують відповідні кількості І - аргініну, І-глутамінової кислоти, наведені у таблиці 2, при нагріванні не вище 40 "С, додають натрію хлорид та/або глюкозу у кількості, необхідній для забезпечення осмолярності на рівні90 liters of water for injections are poured into the reactor, after which the appropriate amounts of I-arginine, I-glutamic acid, given in Table 2, are loaded, when heated not higher than 40 "С, sodium chloride and/or glucose are added in the amount necessary for ensuring osmolarity at the level
280 мосмоль/л, після чого, не припиняючи перемішування, порціями по 5 мл додають 1 н. водний розчин регулятора кислотності до отримання рН на рівні 6,5. Отриманий розчин охолоджують до 2022 "С і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20:12 "С, після чого направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація тощо.)280 mosmol/l, after which, without stopping stirring, add 1 n. in portions of 5 ml. aqueous solution of the acidity regulator until the pH is at the level of 6.5. The resulting solution is cooled to 2022 "С and its volume is brought up to 100.0 l with the help of water for injections, the temperature of which is 20:12 "С, after which it is sent for further technological operations (filtering, sterilization, etc.)
Таблиця 2 ї оTable 2 o
Приклад 2Example 2
У реактор заливають 90 л води для ін'єкцій та додають відповідні кількості І -аргініну гідрохлориду, натрію І-глутамату моногоідрату, наведені у таблиці 3, та перемішують до повного розчинення речовин при нагріванні не вище 40 "С, додають натрію хлорид та/або глюкозу у кількості, необхідній для забезпечення осмолярності на рівні 290 мосмоль/л, після чого при постійному перемішуванні порціями по 5 мл додають 1 н. розчин регулятора кислотності для отримання рн на рівні 6,9. Отриманий розчин охолоджують до 20:22 "С і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 2022 "б.Pour 90 liters of water for injections into the reactor and add the corresponding amounts of I-arginine hydrochloride, sodium I-glutamate monohydrate, given in Table 3, and stir until the substances are completely dissolved when heated not higher than 40 "C, add sodium chloride and/or glucose in the amount necessary to ensure osmolality at the level of 290 mosmol/l, after which, with constant stirring, in portions of 5 ml, 1 N solution of the acidity regulator is added to obtain a pH of 6.9. The resulting solution is cooled to 20:22 "C and its volume is brought up to 100.0 l using water for injections, the temperature of which is 2022 "b.
Отриманий розчин направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація тощо.)The resulting solution is sent for further technological operations (filtering, sterilization, etc.)
Таблиця З перерахунку на І -аргініну І -глутамат гідрохлориду, г моногідрату, гTable Based on I-arginine I-glutamate hydrochloride, g of monohydrate, g
Приклад ЗExample C
У реактор заливають 90 л води для ін'єкцій, після чого завантажують відповідні кількості І - аргініну І-глутамату, наведені у таблиці 4, при нагріванні не вище 40 "С, додають натрію хлорид та/або глюкозу у кількості, необхідній для забезпечення осмолярності на рівні 300 мосмоль/л, та перемішують до повного розчинення близько 30 хв. Не припиняючи перемішування, порціями по 5 мл додають 1 н. водний розчин регулятора кислотності до отримання рн на рівні 7,4.90 liters of water for injections are poured into the reactor, after which the appropriate amounts of I - arginine and I-glutamate, given in table 4, are loaded, when heated not higher than 40 "C, sodium chloride and/or glucose are added in the amount necessary to ensure osmolarity at the level of 300 mosmol/l, and stir until complete dissolution for about 30 minutes. Without stopping stirring, add 1N aqueous solution of the acidity regulator in portions of 5 ml until the pH is at the level of 7.4.
Отриманий розчин охолоджують до 202 "С і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20:22 "С, після чого направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація тощо.)The resulting solution is cooled to 202 "C and its volume is brought up to 100.0 l with the help of water for injections, the temperature of which is 20:22 "C, after which it is sent for further technological operations (filtering, sterilization, etc.)
Таблиця 4 аргініну І-глутаматTable 4 of arginine I-glutamate
Таблиця 4 аргініну І-глутаматTable 4 of arginine I-glutamate
Фасування розчину, отриманого за прикладами 1-3, здійснюють у скляні або полімерні ємності місткістю від 50 мл до 1000 мл.Packaging of the solution obtained according to examples 1-3 is carried out in glass or polymer containers with a capacity of 50 ml to 1000 ml.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201513080A UA121019C2 (en) | 2015-12-30 | 2015-12-30 | READY-MADE MEDICINE WITH BALANCED OSMOLARITY AND ACIDITY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201513080A UA121019C2 (en) | 2015-12-30 | 2015-12-30 | READY-MADE MEDICINE WITH BALANCED OSMOLARITY AND ACIDITY |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121019C2 true UA121019C2 (en) | 2020-03-25 |
Family
ID=71114912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201513080A UA121019C2 (en) | 2015-12-30 | 2015-12-30 | READY-MADE MEDICINE WITH BALANCED OSMOLARITY AND ACIDITY |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA121019C2 (en) |
-
2015
- 2015-12-30 UA UAA201513080A patent/UA121019C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11123406B2 (en) | Rapid-acting insulin compositions | |
| JP6766112B2 (en) | Method for stabilizing vitamin C in nutrient infusion solution for hyperbaric vapor sterilization for peripheral intravenous administration | |
| JP5522877B2 (en) | Moxifloxacin / sodium chloride preparation | |
| US8835508B2 (en) | Stable aqueous solution containing sodium pyruvate, and the preparation and use thereof | |
| JP6027708B2 (en) | Stable liquid formulation | |
| US11344531B2 (en) | Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability | |
| CA2948148C (en) | Formulations of cyclophosphamide liquid concentrate | |
| EP1124567B2 (en) | Buffered compositions for dialysis | |
| BRPI0411114B1 (en) | STABLE WATER SOLUTION OF HUMAN ERYTHROPOETIN, WITHOUT CONTAINING SERUM ALBUMIN | |
| ZA200602689B (en) | Infusion preparation containing (2R)-2-propyloctanoic acid as the active ingredient | |
| PT1723172E (en) | Erythropoietin liquid formulation | |
| RU2760324C1 (en) | New application of poloxamer as a pharmacologically active substance | |
| CN108324683A (en) | A kind of big infusion Edaravone Injection and its preparation process of stabilization | |
| CN104069063B (en) | Fasudic hydrochloride pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| US20050100615A1 (en) | Process for controlling water and electrolyte balance and acid-base equilibrium in human body | |
| UA121019C2 (en) | READY-MADE MEDICINE WITH BALANCED OSMOLARITY AND ACIDITY | |
| JP2022531670A (en) | Insulin premix formulations and products, how to prepare them, and how to use them | |
| Vermeulen et al. | Feasibility of long-term continuous subcutaneous magnesium supplementation in a patient with irreversible magnesium wasting due to cisplatin | |
| JP2011153082A (en) | Trace element preparation free from iron | |
| UA136549U (en) | READY-MADE MEDICINAL PRODUCT FOR TREATMENT OF HYPERAMONYEMIC CONDITIONS | |
| JP2007045788A (en) | Method for preparing aqueous solution of glycyrrhizinic acid having high concentration | |
| WO2007026771A1 (en) | Injection for intravenous drip | |
| JP2720165B2 (en) | Glucose electrolyte compounding agent | |
| CN105106976B (en) | A kind of Iodixanol parenteral solution and preparation method thereof | |
| RU2481831C1 (en) | Stable water solution of calcium gluconate for injections |