UA119667C2 - Heteroaryl syk inhibitors - Google Patents

Heteroaryl syk inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA119667C2
UA119667C2 UAA201610495A UAA201610495A UA119667C2 UA 119667 C2 UA119667 C2 UA 119667C2 UA A201610495 A UAA201610495 A UA A201610495A UA A201610495 A UAA201610495 A UA A201610495A UA 119667 C2 UA119667 C2 UA 119667C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
chiral
alkyl
formula
methyl
oxo
Prior art date
Application number
UAA201610495A
Other languages
Ukrainian (uk)
Inventor
Георг Даманн
Маттіас Хоффманн
Маттиас Хоффманн
Ясна Кліціц
Ясна Клициц
Девід Джеймс Лемб
Дэвид Джэймс Лэмб
Клайв МакКарті
Клайв Маккарти
Спенсер Нейпір
Спэнсэр Нэйпир
Карен Перріш
Карен Пэрриш
Джон Скотт
Фіцджеральд Дженніфер Л. Свонтек
Фицджеральд Дженнифер Л. Свонтек
Едвард Уолкер
Эдвард Уолкер
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA119667C2 publication Critical patent/UA119667C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

The invention relates to new substituted heteroaryls of formula (1), wherein A is selected from the group consisting of N and CH, D is CH, E is selected from the group consisting of С and N, T is C, G is selected from the group consisting of С and N, and wherein each of the broken (dotted) double bonds in ring 1 are selected from either a single bond or a double bond under the proviso that all single and double bonds of ring 1 are arranged in such a way that they all form together with ring 2 an aromatic ring system, and wherein R1, M and R3 are defined according to claim 1, and to the above compounds for the treatment of a disease selected from the group consisting of asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic dermatitis, lupus erythematodes, lupus nephritisand rheumatoid arthritis. , (1)

Description

(в)(in)

НN

Ж г о в' хе в' 1, в якійZh g o v' he v' 1, in which

А вибирають із групи, яка містить М і СН, ор означає СН,A is chosen from the group containing M and CH, or means CH,

Е вибирають із групи, яка містить С і М,E is selected from the group consisting of C and M,

Т означає С, а вибирають із групи, яка містить С і М, і в якій кожний з розірваних (пунктирних) подвійних зв'язків в кільці 1 вибраний або з одинарного зв'язку, або подвійного зв'язку, за умови, що всі одинарні й подвійні зв'язки кільця 1 розташовані таким чином, що всі вони разом з кільцем 2 утворюють ароматичну кільцеву систему, в якійT is C, and is selected from the group consisting of C and M, and in which each of the broken (dashed) double bonds in ring 1 is selected from either a single bond or a double bond, provided that all single and double bonds of ring 1 are arranged in such a way that all of them together with ring 2 form an aromatic ring system in which

В", М і ВЗ визначені відповідно до пункту 1 формули винаходу і до зазначених вище сполук для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить астму, ХОЗЛ, алергійний риніт, алергійний дерматит, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит і ревматоїдний артрит.B", M and BZ are defined in accordance with clause 1 of the claims of the invention and the above-mentioned compounds for the treatment of a disease selected from the group containing asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic dermatitis, lupus erythematosus, lupus nephritis and rheumatoid arthritis.

Винахід відноситься до нових заміщених гетероарилів формули 1 (в)The invention relates to new substituted heteroaryls of formula 1 (c)

НN

М ре З ре і снУА--Е кільце 1 щоM re Z re and snUA--E ring 1 that

Кл М с в' 1, або формули 1! (в)Cl M s v' 1, or formulas 1! (in)

НN

М ре ЗMr. Z

С снУА-Е кільце 1 що в Т, деC snUA-E ring 1 that in T, where

А вибирають із групи, яка містить М і СН ор означає СН,A is chosen from the group containing M and CH or means CH,

Е вибирають із групи, яка містить Сі М,E is selected from the group containing C M,

Т означає С, а вибирають із групи, яка містить С і М, і в якій кожний з розірваних (пунктирних) подвійних зв'язків в кільці 1Т вибраний або з одинарного зв'язку, або подвійного зв'язку, за умови, що всі одинарні й подвійні зв'язки кільця 1 розташовані таким чином, що всі вони разом з кільцем 2 утворюють ароматичну кільцеву систему, і в якійT stands for C, and is selected from the group consisting of C and M, and in which each of the broken (dotted) double bonds in the 1T ring is selected from either a single bond or a double bond, provided that all single and double bonds of ring 1 are arranged in such a way that all of them together with ring 2 form an aromatic ring system, and in which

М, ВЗ ії В! визначені, як в пункті 1. Крім того, винахід відноситься до зазначених вище сполук формули 1 або формули 1! для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить астму,M, VZ and B! defined as in clause 1. In addition, the invention relates to the above-mentioned compounds of formula 1 or formula 1! for the treatment of a disease selected from the group consisting of asthma,

ХОЗЛ, алергійний риніт, алергійний дерматит, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит і ревматоїдний артрит. 1. Передумови створення винаходу 1.1 Інгібітори ЗУКCOPD, allergic rhinitis, allergic dermatitis, lupus erythematosus, lupus nephritis and rheumatoid arthritis. 1. Prerequisites for the creation of the invention 1.1 ZUK inhibitors

У даному винаході описані нові сполуки, які інгібують протеїнкіназу 5УК (тирозинкіназу селезінки), їх одержання і їх приготування, а також їх застосування для виготовлення лікарського засобу.This invention describes new compounds that inhibit protein kinase 5UK (splenic tyrosine kinase), their preparation and preparation, as well as their use for the manufacture of a medicinal product.

УК являє собою внутрішньоклітинну тирозинкіназу, яка виконує важливу функцію медіатора в сигнальній трансдукції різних рецепторів в В-клітинах, тучних клітинах, моноцитах, макрофагах, нейтрофілах, Т-клітинах, дендритних клітинах і епітеліальних клітинах. Рецептори, в яких 5УК грає важливу роль в сигнальній трансдукції, охоплюють, наприклад, рецептори дляUC is an intracellular tyrosine kinase that performs an important mediator function in the signal transduction of various receptors in B-cells, mast cells, monocytes, macrophages, neutrophils, T-cells, dendritic cells and epithelial cells. Receptors in which 5UC plays an important role in signal transduction include, for example, receptors for

ІЧЕ (ЕСеКІ) ії Ід (Есук!) на тучних клітинах і В-клітинах, В-клітинний рецептор (ВСЕ) і Т- клітинний рецептор (ТСК) на В- і Т-клітинах, ІСАМІ рецептор (ІСАМІК) на епітеліальних клітинах дихальних шляхів, ЮАРІ1Т2-рецептор на природних клітинах-кілерах, дендритних клітинах і остеокластах, рецептор дектин-1 на субпопуляції Т-хелперних клітин (ТА-17 клітини), а також інтегринові рецептори для рВ1-, 82- і рЗ-інтегринів на нейтрофілах, моноцитах і макрофагах (Умопод еї а1ї.; Ехрегі Оріп. Іпмезіїд. Огидв5 (2004) 13(7), 743-762; Шапома єї а..; ЕхрейICHE (ESeKI) and Id (Esuk!) on mast cells and B-cells, B-cell receptor (VCE) and T-cell receptor (TSK) on B- and T-cells, ISAMI receptor (ISAMIK) on respiratory epithelial cells pathways, the UARI1T2 receptor on natural killer cells, dendritic cells, and osteoclasts, the dectin-1 receptor on a subpopulation of T-helper cells (TA-17 cells), as well as integrin receptors for pB1-, 82-, and p3-integrins on neutrophils, monocytes and macrophages (Umopod ei a1i.; Ekhregi Orip. Ipmesiid. Ogydv5 (2004) 13(7), 743-762; Shapoma ei a..; Ehrei

Оріоп. ТНег. Тагдеї (2005) 9(5); 901-921; Мапа еї а)ї.; У. Іттипої. (2006) 177, 6859-6870; І вір паOriope TNeg. Tagdei (2005) 9(5); 901-921; Map of the country; U. Ittipoi. (2006) 177, 6859-6870; And believe me

С-Ї апатапп еї аї.; Маїшге Іттипоіоду (2007) 8, 630-638; 5іасК єї аіІ., Ептореап 9. Іттипої. (2007) 37, 1600-1612). Краще за все молекулярні процеси описані для сигнальної трансдукціїS-Y apatapp ei ai.; Maishge Ittypoiodu (2007) 8, 630-638; 5iasK eyi aiI., Eptoreap 9. Ittipoi. (2007) 37, 1600-1612). Molecular processes are best described for signal transduction

ЕсеКІ. В тучних клітинах зв'язування ІДЕ з ЕСеКІ викликає перехресне зшивання рецепторів ІФЧЕ і рекрутинг і активацію Суп (тирозинкіназа з родини 5гс). Активна уп фосфорилює так звані мотиви ІТАМ, які присутні у багатьох перерахованих вище рецепторах, і за допомогою цього генерує ділянки зв'язування для 5Н2-домена 5ЗУукК. В результаті зв'язування з ІТАМ мотивом, 5УК активується і потім фосфорилює різні субстрати, які необхідні для вивільнення алергійних і запальних медіаторів, таких як, наприклад, гістамін і ВД-гексозамідаза (ВНА), в також для синтезу ліпідних медіаторів, таких як, наприклад, простагландіни й лейкотрієни.EseKI. In mast cells, binding of IDE to ESEKI causes cross-linking of IFCHE receptors and recruitment and activation of Sup (tyrosine kinase from the 5gs family). Active UP phosphorylates the so-called ITAM motifs, which are present in many of the receptors listed above, and with the help of this generates binding sites for the 5H2-domain of 5ZUukK. As a result of binding to the ITAM motif, 5UK is activated and then phosphorylates various substrates, which are necessary for the release of allergic and inflammatory mediators, such as, for example, histamine and VD-hexosamidase (BHA), and also for the synthesis of lipid mediators, such as for example, prostaglandins and leukotrienes.

Приймаючи до уваги її центральну функцію в різних шляхах сигнальної трансдукції ЗУК розглядали як терапевтичну мішень для різних захворювань, таких як, наприклад, алергійнийTaking into account its central function in various signal transduction pathways, ZUK has been considered as a therapeutic target for various diseases, such as, for example, allergic

Зо риніт, астма, аутоїмунні захворювання, ревматоїдний артрит, остеопенія, остеопороз, ХОЗЛ й різні лейкемії і лімфоми (Умопад еї аі.; Ехрегі Оріп. Іпмевзіїд. ЮОгидв (2004) 13(7), 743-762; Шіапома єї аІ; Ехреп Оріоп. Тег. Тагдеї (2005) 9(5); 901-921; Зідп і Мазида. Аппиа! Керогі5 в МеаісіпаїFrom rhinitis, asthma, autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, osteopenia, osteoporosis, COPD and various leukemias and lymphomas (Umopad ei AI.; Ekhregi Orip. Ipmevziid. YuOgidv (2004) 13(7), 743-762; Shiapoma ei AI; Ekhrep Oriop. Tag. Tagdei (2005) 9(5); 901-921; Zidp and Mazida. Appia! Kerogi5 in Meaisipai

Спетівігу (2007) том 42; 379-391; Ваї)раї еї аш.; Ехреті Оріп. Іпмевід. Огид5 (2008) том 15 (5); 641- 659; Мазида і 5сптії:; РРТ (2008) том 21; 461-467; Віссаропі єї а!., Огид Оізсомегу Тодау (2010) том 00 (0); 517-530; Єїтетом і І чагепії, Ехреп Оріп Іпмевіїд Огидв. (2011) 20(5):623-36).Spitivig (2007) volume 42; 379-391; Vai)rai ei ash.; Ehreti Orip. Ipmevid. Disgust5 (2008) volume 15 (5); 641-659; Mazida and 5sptii:; RRT (2008) volume 21; 461-467; Vissaropi eyi a!., Ogyd Oizsomegu Todau (2010) volume 00 (0); 517-530; Yeitetom and I chagepii, Ekhrep Orip Ipmeviid Ogidv. (2011) 20(5):623-36).

Алергійний риніт і астма являють собою захворювання, пов'язані з алергійними реакціями і запальними процесами і які втягають різні типи клітин, таких як, наприклад, тучні клітини, еозинофіли, Т-клітини і дендритні клітини. Після того, як відбувся вплив алергенів, активуються високоафінні імуноглобулинові рецептори для ІДЕ (ЕсеКіІ) їі дб (Есук!) ії викликають вивільнення прозапальних медіаторів і бронхоконстрикторів. Таким чином, інгібітор активності кінази 5уК повинний бути здатним інгібувати ці стадії.Allergic rhinitis and asthma are diseases associated with allergic reactions and inflammatory processes and which involve different types of cells, such as, for example, mast cells, eosinophils, T cells and dendritic cells. After exposure to allergens, high-affinity immunoglobulin receptors for IDE (EseKiI) and db (Esuk!) are activated and cause the release of proinflammatory mediators and bronchoconstrictors. Thus, an inhibitor of 5uK kinase activity should be able to inhibit these stages.

Ревматоїдний артрит (РА) є аутоїмунним захворюванням, при якому поступово руйнуються кістки і структури зв'язок, які оточують суглоби. В патофізіології РА, значну роль грають В- клітини, як було доказано, наприклад, при терапевтичному застосуванні ритуксимабу, антитіла, що знешкоджує В-клітини. На додаток до функції 5УуК в сигнальній трансдукції ВСК (який після стимуляції також індукує вивільнення), Зук також грає важливу роль в дозріванні і проліфераціїRheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease in which the bones and ligament structures that surround the joints are gradually destroyed. In the pathophysiology of RA, B-cells play a significant role, as has been proven, for example, with the therapeutic use of rituximab, an antibody that neutralizes B-cells. In addition to the function of 5UuK in VSC signal transduction (which upon stimulation also induces release), Zuk also plays an important role in maturation and proliferation

В-клітин (Спепод еї аї. Маїиге (1995) 378, 303-306, Согпаї! єї аі., РМАБЗ (2000) 97(4), 1713-1718).B-cells (Spepod ei ai. Maiige (1995) 378, 303-306, Sogpai! ei ai., RMABZ (2000) 97(4), 1713-1718).

Таким чином, інгібітор активності кінази 5ук може запропонувати терапевтичний варіант для лікування аутоїмунних захворювань, таких як РА і захворювань з підвищеною проліферацією В- клітин, таких як, наприклад, В-клітинні лімфоми.Thus, an inhibitor of 5uk kinase activity may offer a therapeutic option for the treatment of autoimmune diseases such as RA and diseases with increased B-cell proliferation, such as, for example, B-cell lymphomas.

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) характеризується послідовним погіршенням функції легень і хронічним запаленням дихальних шляхів, яке ініціюється і викликається всілякими шкідливими речовинами і сприяє підтриманню перебігу захворювання.Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by successive deterioration of lung function and chronic inflammation of the respiratory tract, which is initiated and caused by all kinds of harmful substances and contributes to the maintenance of the course of the disease.

На клітинному рівні, зокрема при ХОЗЛ відбувається розмноження Т-лімфоцитів, нейтрофілів, гранулоцитів і макрофагів. Особливо, відбувається збільшення кількості СО8-позитивних лімфоцитів, що безпосередньо пов'язано з погіршенням функції легень. юІншою характерною ознакою ХОЗЛ є гострі погіршення функції легень (загострення), які характеризуються вірусними (наприклад, риновірус), або бактеріальними (наприклад, Зігеріососси5 рпештопіає, Наеторнійи5 іпЯсеплає і МогахеїІа сагатнаїї5) інфекціями. бо Приймаючи до уваги прозапальну функцію УК в макрофагах, Т-клітини і нейтрофіли, як описано вище (див.: УМопа еї аі.; Ехрегі Оріп. Іпмезійд. Огидв (2004) 13(7), 743-762; і наведені там посилання), інгібітор активності кінази 5ук може представляти собою новий терапевтичний підхід до лікування запальних процесів, які лежать в основі ХОЗЛ. Крім того, було доказано, що зУК в епітеліальних клітинах дихальних шляхів приймає участь в ІСАМІ1К-опосредкованому поглинанні й наступній реплікації риновірусу й, що міРНК у відношенні ЗуК блокує ці стадії (У/апао еї аї.; У. Іттипої. (2006) 177, 6859-6870; І ац еї аї.; уУ. Іттипої. (2008) 180, 870-880). Таким чином, інгібітор активності кінази 5УК може бути також застосований в терапевтичних цілях при загостреннях, викликаних риновірусами.At the cellular level, in particular, in COPD, T-lymphocytes, neutrophils, granulocytes, and macrophages multiply. In particular, there is an increase in the number of CO8-positive lymphocytes, which is directly related to the deterioration of lung function. Another characteristic feature of COPD is acute deterioration of lung function (exacerbation), which is characterized by viral (for example, rhinovirus) or bacterial (for example, Zigeriosossi5 rpeshtopiaye, Naetorniyi5 ipYaseplaye and MogaheiIa sagatnayi5) infections. because Taking into account the pro-inflammatory function of UC in macrophages, T-cells and neutrophils, as described above (see: UMopa ei ai.; Ekhregi Orip. Ipmeziid. Ogydv (2004) 13(7), 743-762; and the references given there ), an inhibitor of 5uk kinase activity may represent a new therapeutic approach to the treatment of inflammatory processes underlying COPD. In addition, it was proved that zUK in the epithelial cells of the respiratory tract takes part in ISAMI1K-mediated uptake and subsequent replication of rhinovirus and that miRNA against Zuk blocks these stages (U/apao ei ai.; U. Ittipoi. (2006) 177 , 6859-6870; I ac ei ai.; UU. Ittipoi. (2008) 180, 870-880). Thus, the inhibitor of 5UK kinase activity can also be used for therapeutic purposes in exacerbations caused by rhinoviruses.

В різних дослідженнях припускають, що Зук бере участь у злоякісній трансформації лімфоцитів (узагальнено у 5ідп апа Мазида, Аппиаї! Керогів в Меаісіпа! Спетізігу (2007) том 42; 379-391). Білок злиття ТЕЇ-5УК з конститутивною активністю 5уК трансформованих В-клітин пацієнта з мієлодиспластичним синдромом, конститутивно активний злитий білок ІТК-5УК був виділений у пацієнтів з периферійними Т-клітисними лімфомами (РТСІ). Крім цього, конститутивно активна Бук була виявлена в клітинах пацієнтів з В-клітинною лімфомою, особливо в В-клітинній лінії гострого лімфобластного лейкозу (В-АГ І), фолікулярної лімфоми (ЕР), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), мантійноклітинних лімфом і В-клітинних неходжкінських лімфом (МНІ 5) а також при гострому мієлоїдному лейкозі (АМІ). Виходячи з цих даних, уявляється, що Бук є прото-онкогеном в гемопоетичних клітинах і являє собою потенційну мішень для лікування деяких лейкозів і лімфом.Various studies suggest that Zuk is involved in the malignant transformation of lymphocytes (summarized in 5idp apa Mazida, Appiai! Kerogiv v Measipa! Spetizig (2007) volume 42; 379-391). TEI-5UK fusion protein with constitutive activity of 5uC transformed B cells of a patient with myelodysplastic syndrome, constitutively active ITK-5UK fusion protein was isolated from patients with peripheral T-cell lymphomas (PTCLs). In addition, constitutively active Buk was detected in the cells of patients with B-cell lymphoma, especially in the B-cell line of acute lymphoblastic leukemia (B-AG I), follicular lymphoma (ER), diffuse large B-cell lymphoma (0 ALL), mantle cell lymphomas and B-cell non-Hodgkin lymphomas (MNI 5) and acute myeloid leukemia (AMI). Based on these data, it appears that Buk is a proto-oncogene in hematopoietic cells and represents a potential target for the treatment of some leukemias and lymphomas.

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) є аутоїмунним захворюванням, при якому аутоантитіла ДС до антигенів, присутніх на тромбоцитах, зв'язуються з тромбоцитами і руйнують їх. Пацієнти з ІТП мають підвищений кліренс циркулюючих Ідсі-покритих тромбоцитів через макрофаги в селезінці й печінці. Виходячи з прозапальної ЕсуВ-опосередкованої функції зУК в макрофагах, інгібітор ЗУК розглядають як такий, що має терапевтичну перевагу при ЕсувВ- опосередкованих цитопеніях, таких як ІТП. Дійсно, інгібітор 5ук К788 (К406) покращував кількості тромбоцитів в одноцентровому, відкритому дослідженні у пацієнтів з ІТП (Родоїапслик еї а1.; Віоса (2009) 113, 3154-3169).Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is an autoimmune disease in which DS autoantibodies to antigens present on platelets bind to platelets and destroy them. Patients with ITP have increased clearance of circulating Idsi-coated platelets by macrophages in the spleen and liver. Based on the pro-inflammatory EsuvB-mediated function of ZUC in macrophages, an inhibitor of ZUC is considered to have therapeutic advantage in EsuvV-mediated cytopenias such as ITP. Indeed, the 5uk inhibitor K788 (K406) improved platelet counts in a single-center, open-label study in patients with ITP (Rhodoiapslyk et al.; Viosa (2009) 113, 3154-3169).

Булезний пемфігоїд (Ціїє еї а. Уошттаї ої ЮОептаюіоду 2010; 37: 194-204) є хронічним, аутоїмунним, субепідермальним захворюванням шкіри з утворенням пухирців, яке рідко зачіпаєBullous pemphigoid (Tsiiye ei a. Washttai oi YuOeptayuidodu 2010; 37: 194-204) is a chronic, autoimmune, subepidermal blistering skin disease that rarely affects

Зо слизові оболонки. Булезний пемфігоїд характеризується наявністю антитіл імуноглобуліну (Ідс), специфічних до напівдесмосомальних булезних пемфігоїдних антигенів ВР230 (ВРАЯТ) іFrom the mucous membrane. Bullous pemphigoid is characterized by the presence of immunoglobulin antibodies (Igs), specific for semi-desmosomal bullous pemphigoid antigens VR230 (VRAYAT) and

ВРІ180 (ВРА92). Пухирчатка звичайна (Мепидораї! еї аІ. Юепта!йо!. Сіп. 2011:29:373-80) являє собою хронічне захворювання шкіри з утворенням пухирців, причому ураження шкіри рідко супроводжуються свербіжем, але які часто є болісними. Пухирчатка звичайна - це аутоїмунное захворювання, яке викликають антитіла Ідс, спрямовані як на десмоглеїн 1, так і на десмоглеїнVRI180 (VRA92). Pemphigus vulgaris (Mepidorai! ei aI. Yuepta!yo!. Sep. 2011:29:373-80) is a chronic skin disease with the formation of blisters, and skin lesions are rarely accompanied by itching, but which are often painful. Pemphigus vulgaris is an autoimmune disease caused by AIDS antibodies that target both desmoglein 1 and desmoglein

З, що призводить до втрати зчеплення між кератиноцитами в епідермісі. Воно відрізняється появою великих в'ялих пухирів й ерозій слизистих оболонок. При обох захворюваннях, антитілаC, which leads to a loss of adhesion between keratinocytes in the epidermis. It is distinguished by the appearance of large flaccid blisters and erosions of mucous membranes. In both diseases, antibodies

Іо зв'язуються з рецептором Ес гамма (ЕсКу) та активують ЕсКу і передають низхідні сигнали через кіназу 5УК. Таким чином, інгібітор активності кінази ЗуК, який блокує передачу низхідних сигналів від ЕсКу може бути застосований з терапевтичною метою для лікування пацієнтів з булезним пемфігоїдом і пухирчаткою звичайною.Io binds to the Es gamma receptor (EsCu) and activates EsCu and transmits downstream signals through 5UK kinase. Thus, an inhibitor of ZUK kinase activity that blocks the transmission of downstream signals from ESK can be used therapeutically for the treatment of patients with bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris.

Системний червоний вовчак (СЧВ) є хронічним аутоїмунним захворюванням, яке по суті може зачіпати будь-який орган організму. Воно характеризується багатосистемним запаленням малих судин і наявністю аутоантитіл. ЕсуВ-дефицитні миші були захищені від деяких аспектівSystemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease that can essentially affect any organ of the body. It is characterized by multisystem inflammation of small vessels and the presence of autoantibodies. EsuB-deficient mice were protected against some aspects

СЧВ у зв'язаних з хворобою доклінічних моделях, передбачаючи, що інгібітор 5уКк може мати терапевтичний сприятливий вплив при СЧВ виходячи з прозапальної ЕсуВ-опосередкованої функції 5УК в різних клітинах. 1.2 Відомий рівень технікиSLE in disease-related preclinical models, suggesting that a 5uC inhibitor may have a therapeutic beneficial effect in SLE based on the pro-inflammatory EsuV-mediated function of 5uC in various cells. 1.2 Known state of the art

Як інгібітори З5УК відомі 1,6-нафтиридини. Наприклад, в Патентах США Мо 05 3,928,367, О5 4,017,500, 05 4,115,395 і 05 4,260,759 описані 5-аміно-1,6-нафтиридини з протигрибковою і антибактеріальною активністю. Окрім цього, в МО 9918077 описані 5-піперазиніл-1,6- нафтиридини як антагоністи серотоніну. Крім того, в Патенті США 7,321,041 описані заміщені 1,6-нафтиридини як інгібітори ЗМК, однак ці 1,б-нафтиридини мають зовсім інший зразок заміщення на відміну від сполук згідно з даним винаходом. Також в МО 2011092128 розкриті 1,6-нафтиридини, заміщені в 5- і в 7-положенні.1,6-naphthyridines are known as Z5UK inhibitors. For example, US Patent Nos. 05 3,928,367, 05 4,017,500, 05 4,115,395 and 05 4,260,759 describe 5-amino-1,6-naphthyridines with antifungal and antibacterial activity. In addition, MO 9918077 describes 5-piperazinyl-1,6-naphthyridines as serotonin antagonists. In addition, US Patent 7,321,041 describes substituted 1,6-naphthyridines as inhibitors of ZMC, however, these 1,b-naphthyridines have a completely different substitution pattern than the compounds of the present invention. Also, MO 2011092128 disclosed 1,6-naphthyridines substituted in the 5- and 7-position.

В заявках УМО 2012/167733, УМО 2012/167423 і в УМО 2012/123312 як інгібітори ЗУК розкриті інші похідні нафтиридину, такі як піридо/З3,4-б|Іпіразини, які також були заміщені в 5- і в 7- положенні.In applications UMO 2012/167733, UMO 2012/167423 and in UMO 2012/123312, other naphthyridine derivatives, such as pyrido/3,4-b|Ipyrazines, which were also substituted in the 5- and 7-positions, are disclosed as ZUK inhibitors.

Окрім всього іншого, у МО 01/83485 розкриті заміщені імідазопіримідини («і бо триазолопіримідини як інгібітори ЗУК, незважаючи на те, що в УМО 2008/113469 розкриті заміщені імідазо- і триазолопіримідини як С5К Зр-інгібітори.In addition to everything else, MO 01/83485 disclosed substituted imidazopyrimidines ("and triazolopyrimidines as ZUK inhibitors, despite the fact that UMO 2008/113469 disclosed substituted imidazo- and triazolopyrimidines as C5K Zr-inhibitors.

Також як інгібітори 5УК відомі хінолони. Наприклад, як в М/О 2006038041, так і в УУО 2013014060 розкриті хінолінові сполуки, які заміщені в 5- і 7-положенні, тим не менше, зразок заміщення - зокрема в 7-положенні - повністю відрізняється від такого сполук формули 1 відповідно до даного винаходу.Quinolones are also known as 5UC inhibitors. For example, both M/O 2006038041 and UUO 2013014060 disclose quinoline compounds that are substituted in the 5- and 7-positions, however, the pattern of substitution - in particular in the 7-position - is completely different from such compounds of formula 1 according to of this invention.

Тепер несподіваним чином було виявлено, що сполуки формул 1 і 1", а зокрема сполуки формул а, та", 1с, 1с, є особливо придатними для лікування захворювань дихальних шляхів, алергійних захворювань, остеопорозу, шлунково-кишкових захворювань, аутоіїмунних захворювань, запальних захворювань і захворювань периферійної або центральної нервової системи, особливо для лікування астми, алергійного риніту, ревматоїдного артриту, алергійного дерматиту, еритематозного вовчака (СЧВ) і ХОЗЛ, зокрема тому, що всі ці сполуки відповідно до даного винаходу демонструють наступні необхідні можливості: "- високе інгібування 5УК (відображено за допомогою "низьких" значень ІСхо у відношенні інгібування ЗУК) "- дуже низьке інгібування кінази Аврора В (відображено за допомогою "високих" значеньNow, in an unexpected way, it has been found that the compounds of the formulas 1 and 1", and in particular the compounds of the formulas a, ta", 1c, 1c, are particularly suitable for the treatment of respiratory tract diseases, allergic diseases, osteoporosis, gastrointestinal diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases and disorders of the peripheral or central nervous system, especially for the treatment of asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, allergic dermatitis, lupus erythematosus (SLE) and COPD, in particular because all these compounds according to the present invention demonstrate the following necessary capabilities: "- high inhibition of 5UC (represented by "low" values of ICho in relation to inhibition of ZUK) "- very low inhibition of Aurora B kinase (represented by "high" values

ІСво у відношенні інгібування АОКВ) " низьке інгібування кінази РІТ-3 (відображено за допомогою "високих" значень ІСво у відношенні інгібування РІ Т-3) " низьке інгібування кінази З5КЗВ (відображено за допомогою "високих" значень ІСво у відношенні інгібування С5КЗВД).ISvo in relation to inhibition of AOKV) " low inhibition of RIT-3 kinase (represented by means of "high" values of ISvo in relation to inhibition of RI T-3) " low inhibition of kinase Z5KZV (represented by means of "high" values of ISvo in relation to inhibition of C5KZVD).

Для спеціаліста в даній галузі було зовсім неочікуваним те, що сполуки формули 1 і! відповідно до даного винаходу мають деякі суттєві структурні відмінності у порівнянні зі сполуками з раніше відомого рівня техніки. Наприклад, сполуки формули 1 і 1! відповідно до даного винаходу відрізняються від раніше відомих 1,6-нафтиридинів, хінолонів, піридоїЗ,4-For a specialist in this field, it was completely unexpected that the compounds of formula 1 and! according to this invention have some significant structural differences compared to compounds from the prior art. For example, compounds of formula 1 and 1! according to this invention differ from previously known 1,6-naphthyridines, quinolones, pyrido3,4-

Б|піразинів, імідазопіримідинів і триазолопіримідинів тим, що вони поєднують наступні ознаки: "- всі вони мають різні модифікації ядра в центральній біциклічній гетероароматичній кільцевій системі (наприклад, модифікації ядра, які приводять до утворення бензопіразолів тощо) " що всі вони мають заміщення метильної групи, приєднаної до положення Е в формулі ! і /абої/ і "- що всі вони мають залишок формули Т (в) -B|pyrazines, imidazopyrimidines and triazolopyrimidines in that they combine the following features: "- they all have different core modifications in the central bicyclic heteroaromatic ring system (eg, core modifications that lead to the formation of benzopyrazoles, etc.) " that they all have methyl substitution , attached to the position E in the formula! and /both/ and "- that they all have the remainder of the formula T (c) -

М г я н т, переважно залишок формули Т (в) рM g i a n t, mainly the remainder of the formula T (c) r

М шоWhat?

Й т. 2. ОПИС ВИНАХОДУAnd v. 2. DESCRIPTION OF THE INVENTION

Даний винахід відноситься до сполук формули 1This invention relates to compounds of formula 1

Ф)F)

НN

0 ре о в «Ох АХ снУА-Е кільце 1 СТ. ди в' 1, в якій0 re about in "Oh AH snUA-E ring 1 ST. di v' 1, in which

А вибирають із групи, яка містить М і СН о означає СНA is chosen from the group containing M and CH, o means CH

Е вибирають із групи, яка містить Сі М,E is selected from the group containing C M,

Т означає С а вибирають із групи, яка містить С і М, і в якій кожний з розірваних (пунктирних) подвійних зв'язків в кільці 1 вибраний або з одинарного зв'язку, або подвійного зв'язку, за умови, що всі одинарні й подвійні зв'язки кільця 1 розташовані таким чином, що всі вони разом з кільцем 2 утворюють ароматичну кільцеву систему, і в якійT stands for C and is selected from the group consisting of C and M, and in which each of the broken (dashed) double bonds in ring 1 is selected from either a single bond or a double bond, provided that all are single and double bonds of ring 1 are arranged in such a way that all of them together with ring 2 form an aromatic ring system, and in which

М вибирають з групи, яка містить -СНе-, -О-, -МН- і -М(Сч-4-алкіл)-;M is selected from the group containing -СНе-, -О-, -МН- and -М(C1-4-alkyl)-;

ВЗ вибирають з групи, яка містить метил і етил;BZ is selected from the group containing methyl and ethyl;

Неї вибирають з групи, яка містить від п'яти- до шестичленний моноциклічний гетероцикл з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибраний з М, 5 і 0, і від дев'яти- до одинадцятичленний біциклічний гетероцикл з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибраний з М, 5 і 0;It is selected from the group consisting of a five- to six-membered monocyclic heterocycle with 1, 2, C, or 4 heteroatoms, each independently selected from M, 5, and 0, and a nine- to eleven-membered bicyclic a heterocycle with 1, 2, C or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from M, 5 and 0;

Гетарил вибирають з групи, яка містить від п'яти- до шестичленну моноциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибраний з М, 5 і 0; від дев'яти- до одинадцятичленну біциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибраний з М, 5 і 0; і в якійHetaryl is selected from the group consisting of a five- to six-membered monocyclic heteroaromatic compound with 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from M, 5, and 0; a nine- to eleven-membered bicyclic heteroaromatic compound with 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from M, 5 and 0; and in which

В' вибирають з групи, яка міститьB' is selected from the group containing

Св-о-арил, Неї і Гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка міститьSaint-o-aril, Nei and Getaril; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, wherein each 2 is a substituent selected from the group consisting of

Ко) -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі--алкіл, -О-С:-в-алкіл, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)», -«СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сч- з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, -ОН, оксо, -С:-«-алкіл, -0О-С1-4- алкіл, -С1-4-галогеналкіл, -О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МНг,-МН(СНз), -М(СНз)», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, -ОН, галогену й Сі-з-алкілу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.Co) -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci--alkyl, -O-C:-in-alkyl, -C:i-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -CO -M(CH3)", -"CO-MNeOH"z, -CO-MH", -(C1-z-alkylene)-O-(Cz-z-alkyl), -O-Neu, which is optionally additionally substituted with one, two or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, -OH, oxo, -C:-"-alkyl, -O-C1-4- alkyl, -C1-4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MNh, -MH(CH3), -M(CH3)", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group, selected from oxo, -OH, halogen and C-C-alkyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

Переважний варіант здійснення відповідно до даного винаходу відноситься до зазначених вище сполук формули 1!A preferred embodiment according to this invention refers to the above-mentioned compounds of formula 1!

Ф)F)

НN

0 ре о в' «Ох АХ снА--Е кільце 1 СТ. тини 10 re o v' "Oh AH snA--E ring 1 ST. Tina 1

М. В я в якій залишки А, 0, Е, Т, С, Неї, Гетарил, В! і ВЗ визначені, як зазначене вище, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.M. In which are the remains of A, 0, E, T, C, Nei, Hetaryl, B! and BZ are defined as above and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до наведених вище сполук формули 1 або формули 1, в якій ор означає СН, і в якій Е означає М і в якійIn another preferred embodiment, the present invention relates to the above compounds of formula 1 or formula 1, wherein Or is CH, and wherein E is M, and wherein

М означає -СН»е- і в якійM means -СН»e- and in which

ВЗ означає метил, і в якій а означає С (вуглець)BZ stands for methyl and in which a stands for C (carbon)

В' вибирають з групи, яка містить феніл, Неї і Гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі--алкіл, -О-С:-в-алкіл, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)», -«СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сч- з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -B' is selected from the group containing phenyl, Nei and Hetaryl; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, each 2 being a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci--alkyl, -O-C:- c-alkyl, -C:i-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -СО-М(СН3)», -СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1 -z-alkylene)-O-(Cz-z-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, - C1-4-alkyl, -0-C:.-4-alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу і трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до наведених вище сполук формули Та б в) віIn another preferred embodiment, the present invention relates to the above compounds of the formula Ta b c) vi

М в) сн, ше ТОМ снА- мк кільце 1 кільце 2 буріM c) sn, Ше ТОМ snA- mk ring 1 ring 2 brown

В Та, або формули Та", (в)In Ta, or formulas Ta", (c)

ЗWITH

(о) СН. -- ва М ко І(o) SN. -- va M ko I

М в' Іа а, в якійM v' Ia a, in which

В' вибирають з групи, яка містить феніл, Неї і Гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі--алкіл, -О-С:-в-алкіл, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)», -«СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сч- з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -B' is selected from the group containing phenyl, Nei and Hetaryl; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, each 2 being a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci--alkyl, -O-C:- c-alkyl, -C:i-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -СО-М(СН3)», -СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1 -z-alkylene)-O-(Cz-z-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, - C1-4-alkyl, -0-C:.-4-alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу і трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук наведеної вище формули Та або формули 1а', в якій В' а) або вибирають із групи, яка містить Неї і Гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 7 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -0-С:-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї,In another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the above formula T or formula 1a', in which B' a) is either selected from the group containing Nei and Hetaryl; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, wherein each 7 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -C:-b-alkyl, -O-C :-c-alkyl, -C1-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei,

Гетарил, -СО-М(СНз)», -СО-МНОНз, -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С:-«-алкіл, -0-С.1.4-алкіл, -С1-4-галогеналкіл, -0-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу і трет-бутилу,Hetaryl, -CO-M(CH3)», -CO-MNON3, -CO-MH», -(C1-z-alkylene)-O-(Ci-z-alkyl), -O-Neu, which is optional additionally substituted with one, two or three X substituents, each X being selected from the group consisting of halogen, oxo, -C:-"-alkyl, -O-C.1.4-alkyl, -C1-4-haloalkyl, -0 -(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl,

або в якій В' означає б) феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить, -СМ, галоген, -С1-6- алкіл, -(С1-з-алкілен)-Гетарил, -(Сі1-з-алкілен)-Неї, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо і -С1-«-алкіл, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.or in which B' means b) phenyl, which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group containing, -CM, halogen, -C1-6- alkyl . or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, oxo and -C1-"-alkyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук наведеної вище формули Та або формули а, в якійIn another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the above formula T a or formula a, in which

В' або являє собою моноциклічну від п'яти- до шестичленну гетероароматичну сполуку з 1, 2 або З гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О іB' or represents a monocyclic five- to six-membered heteroaromatic compound with 1, 2 or 3 heteroatoms, each of which is independently selected from the group containing M, O and

З, або від 9- до 11-членное біциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О і 5, в якій цей В" - залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 7 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, -О-C, or a 9- to 11-membered bicyclic heteroaromatic compound with 1, 2, C, or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from the group consisting of M, O, and 5, in which this B" residue is attached to the rest of the molecule either through a C atom or through an M atom and is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, each 7 being a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, -ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-

Сі -в-алкіл, -С1-вє-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНЗз)», -C1-6-alkyl, -C1-6-haloalkyl, three- to seven-membered cycloalkyl, Ni, Hetaryl, -CO-M(CHZ3)", -

СО-МНеН», -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -СО-МНеН», -СО-МН», -(C1-z-alkylene)-O-(Ci-z-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, with where each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C:.-4-alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу,C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl,

Зо і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.Zo and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули Та або формули 1а', в якійIn another preferred embodiment, the invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula Ta or formula 1a', in which

В' вибирають з групи, яка містить піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіофеніл, фураніл, піразолопіридиніл, індазоліл, тіазоліл, імідазо-піридиніл і індоліл, в якій цей В" - залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, -О- метил, -О-етил, О-пропіл, О-бутил, -С:-з-галогеналкіл, трьох-, чотирьох-, п'яти- або шестичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)г, -СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі1-з-алкілен)-О- (Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -B' is selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrazolopyridinyl, indazolyl, thiazolyl, imidazo-pyridinyl and indolyl, in which this B" residue is attached to the rest of the molecule or through C -atom, or through an M-atom and optionally additionally substituted with one, two or three substituents 7, each 2 being a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, - ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-methyl, -O-ethyl, O-propyl, O-butyl, -C:-z-haloalkyl, three-, four-, five- or six-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -CO-M(CH3)g, -CO-MNON», -CO-MH», -(Ci1-z-alkylene)-O- (Ci-z-alkyl ), -O-Hi, which is optionally additionally substituted with one, two or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C:.-4 -alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули Та або формули 1а', в якійIn another preferred embodiment, the invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula Ta or formula 1a', in which

В' являє собою феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі--алкіл, -О-С:-в-алкіл, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)г, -СО-МНОН», -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(С1- з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -B' represents phenyl, which is optionally additionally substituted with one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci--alkyl, -O-C:-in-alkyl, -C:i-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -CO-M(CH3)g, -CO-MNON», -CO-MH» . , oxo, -C1-4-alkyl, -0-C:.-4-alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», 60 при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", 60 while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В особливо переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули а або формули а", які вибирають з групи, яка містить н Я хіральна о но /200 хіральна УIn a particularly preferred embodiment, the present invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula a or formula a", which are selected from the group consisting of chiral

Нн хіральна МNn chiral M

М в) в) п-- Б п М жи ОМ ка - --х -к рі М У ке Мн Бе М чM c) c) p-- B p M zhi OM ka - --x -k ri M U ke Mn Be M h

М !M!

МM

(в) - о) йо(c) - o) yo

Но /0 хіральнаBut /0 is chiral

МM

Нн Я хіральна о .Nn I'm chiral about .

М Н хіральнаMN is chiral

МM

(в) о с-о Зм с шо - -к (2) Мн Х(c) o s-o Zm s sho - -k (2) Mn Kh

Мн у ух хи жи М | МMn u uh hi zhi M | M

М -МM - M

МЕ - (Ф) /3 ( ); он ї їй хіральна но. хіральна оME - (F) /3 ( ); he and her chiral no. chiral o

М (в)M (c)

М хіральна и М шко -M Chiralna and M Shko -

М - о о / Х жи ТМ о Н - хи лк Мн АM - o o / X zhi TM o N - kh lk Mn A

МЕ ЖКхЕ2 х с Зм . у М - М 19)ME ZhKhE2 x s Zm. in M - M 19)

М М й ЗM M and Z

МM

КЗ С ХKZ S Kh

Е М-кМ мо 1о о, х н р хіральна Го)E M-kM mo 1o o, x n r chiral Ho)

М Нн хіральна о йM Nn is chiral o y

М Н хіральнаMN is chiral

МM

(в) ів) (в)(c) iv) (c)

М и М Н що (в) с: І ЖM and M N that (in) s: I Zh

МЕ р М -к р -7 М яп есе есе іME r M -k r -7 M yap essay essay and

КЗ с | ся РShort circuit with | sia R

М-мМ М М х ЕM-mM M M x E

М хіральнаM is chiral

Нн Я хіральнаNn I am chiral

М о ІMo. I

Н хіральнаH is chiral

Ге) М с ат в) -к - м: М " Я смн о -МGe) M s at c) -k - m: M " I smn o -M

Кс - о пе ре ж 5 в) о | 9 й Х з з зKs - o before 5 c) o | 9 and X from z z

М о хіральна о йM o chiral o y

М хіральна (в) хіральна ій и о ж М дк ння ів) (9) М - ХM chiral (in) chiral i i o same M dk nia iv) (9) M - X

Іл с: жи М М -К М я / оIl s: zhi M M -K M i / o

Мн М МMn M M

М- Й о У / / з з зM- J o U / / z z z

Нн о хіральнаNn o chiral

Й чи хіральна но хіральна їх ій (в) о (в) с: І шк - и ТМ и ЗМIs it chiral or chiral?

М - Х М. р М. р у М | м М х Е / 7M - X M. r M. r u M | m M x E / 7

ЕЕ з з зEE with with with

ГФ) НGF) N

Н |в) хіральна Н О хіральна і хіральнаH|c) chiral H O chiral and chiral

МM

М їх і 9) (в) Ге) ки ен - що - М м - М МЕ жх-Е т С /M i 9) (c) Ge) ki en - that - M m - M ME zhh-E t S /

ЕЕ ж с МЕ ЖЕ х МEE z s ME ZHE x M

М МM M

/ // /

М МM M

Х Х с з з зX X s z z z

НО /0 00 хіральна ни хіральна ій г З хіральна (в) о о -НО /0 00 chiral ni chiral ii r Z chiral (c) o o -

М жи М - Ми Ше М М жи М - ще -ФФM zhi M - We She M M zhi M - still -FF

М--я ; Б есе й ке /M--I; B ese and ke /

М хх чу иM xx chu y

Со Сл - , ,So Sl - , ,

в М я хіральнаin M I is chiral

М хіральна Н О хіральнаM chiral H O chiral

МM

(в) - в) о -К7 Д(c) - c) o -K7 D

Б М ЗB M Z

- Мх Ше М ее М | у, ме -Е2 -М - М т М-- М ї- де - А- Mkh She M ee M | y, me -E2 -M - M t M-- M i- de - A

М М о (в) й хіральнаM M o (c) and chiral

У о - о - хіральна хіральнаIn o - o - chiral chiral

М М м ш-и ЗМ о (Фе) х - й --- М зM M m w-y ZM o (Fe) x - y --- M z

М до -К . 1/ -7 М Й 25 м-н М Ми оM to -K. 1/ -7 M Y 25 m-n M We o

М М и / з з о з (в) в -M M i / z z o z (c) c -

М хіральна М хіральна оM chiral M chiral o

Ге) - Нн хіральнаGe) - NN is chiral

Н хіральна МH chiral M

МM

(в) о їх(c) about them

М и М о щ и М ів)M i M o sh i M iv)

МЕ з Мн У ок ща -7 й ї Каес ес м М - / М ї т й о в о Е сіME with Mn U okshka -7 th Kaes es m M - / M i t y o v o E si

Но /0 0 хіральна ї о хіральна о | ї О хіральна ій і хіральна о о о (в) й пек -7 м ша М М ти М - -К я м - са " Х; а Ми-н ще и М уч 7 (в) о М. АBut /0 0 is chiral i o chiral o | и O chiral i i chiral o o o (c) y pek -7 m sha M M ti M - -K ia m - sa " X; a My-n still i M uch 7 (c) o M. A

Н о хіральнаBut chiral

МM

(в) їх М хіральна н о хіральна 6)(c) their M chiral n o chiral 6)

М, в; - (в) щй -- М -кM, in; - (c) shchy -- M -k

МЕ ж п що Ше М ЕME is what She ME is

М -M -

М Мои" М я- м-M My" M I- m-

Х хх і Ми/ Е і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.X xx and My/ E and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули їс о діIn another preferred embodiment, the present invention relates to compounds of the formula

М о СН, ше снА- --к кільце 1 х-M o CH, she snA- --k ring 1 x-

М в 1с, або формули 1сM in 1c, or formulas 1c

Ів)C)

ЗWITH

М с) СН, -- снНА - М кільце 1M c) СН, -- снНА - M ring 1

М- 'M-'

МM

В 1с, в якійIn 1c, in which

В' вибирають з групи, яка містить феніл, Неї і Гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 7 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі--алкіл, -О-С:-в-алкіл, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)», -«СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сч- з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -B' is selected from the group containing phenyl, Nei and Hetaryl; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, each 7 being a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci--alkyl, -O-C:- c-alkyl, -C:i-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -СО-М(СН3)», -СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1 -z-alkylene)-O-(Cz-z-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, - C1-4-alkyl, -0-C:.-4-alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, -МНа», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, -MNa", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули 1с або формули 1с, в якій В' а) або вибирають із групи, яка містить Неї і Гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 7 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -0-С:-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї,In another preferred embodiment, the invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula 1c or formula 1c, in which B' a) is either selected from the group containing Nei and Hetaryl; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, wherein each 7 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -C:-b-alkyl, -O-C :-c-alkyl, -C1-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei,

Гетарил, -СО-М(СНз)», -СО-МНОНз, -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С:-4-алкіл,Hetaryl, -CO-M(CH3)», -CO-MNON3, -CO-MH», -(C1-z-alkylene)-O-(Ci-z-alkyl), -O-Neu, which is optional additionally substituted with one, two, or three X substituents, each X being selected from the group consisting of halogen, oxo, -C:-4-alkyl,

-0-С.1.4-алкіл, -С1-4-галогеналкіл, -0-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, або в якій АВ" являє собою б) феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить, -СМ, галоген, -С1-6- алкіл, -(С1-з-алкілен)-Гетарил, -(Сі1-з-алкілен)-Неї, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо і -С1-«-алкіл, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.-O-C.1.4-alkyl, -C1-4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or by three substituents of a group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, or in which AB" represents b) phenyl, which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 represents a substituent selected from the group containing, -CM, halogen, -C1-6- alkyl, -(C1-z-alkylene)-Hetaryl, -(Ci1-z-alkylene)- Ni, -C1-e-haloalkyl, three- to seven-membered cycloalkyl, Ni, Hetaryl, which is optionally further substituted with one, two, or three X substituents, each X being selected from the group consisting of halogen, oxo, and -C1 -"-alkyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули 1с або формули 1с, в якійIn another preferred embodiment, the invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula 1c or formula 1c, in which

В' являє собою або моноциклічну від п'яти- до шестичленну гетероароматичну сполуку з 1, 2 або 3 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О і 5, або від 9- до 11-ч-ленное біциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О і 5, в якій цей В! - залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, -О-B' is either a monocyclic five- to six-membered heteroaromatic compound with 1, 2 or 3 heteroatoms, each of which is independently selected from the group containing M, O and 5, or from 9- to 11-h -lennoe bicyclic heteroaromatic compound with 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from the group consisting of M, O and 5, in which this B! - the residue is attached to the rest of the molecule either through a C-atom or through an M-atom and is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group containing -OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, -ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-

Сі -в-алкіл, -С1-вє-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНЗз)», -C1-6-alkyl, -C1-6-haloalkyl, three- to seven-membered cycloalkyl, Ni, Hetaryl, -CO-M(CHZ3)", -

СО-МНеН», -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -СО-МНеН», -СО-МН», -(C1-z-alkylene)-O-(Ci-z-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, with where each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C:.-4-alkyl, -

Зо С.-4-галогеналкіл, -О-(С1-4--алкілен)-Неї, Неї, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.From C.-4-haloalkyl, -O-(C1-4--alkylene)-Nei, Nei, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули 1с або формули 1с, в якійIn another preferred embodiment, the invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula 1c or formula 1c, in which

В' вибирають з групи, яка містить піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіофеніл, фураніл, піразолопіридиніл, індазоліл, тіазоліл, імідазо-піридиніл й індоліл, в якій цей В" - залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, -О- метил, -О-етил, О-пропіл, О-бутил, -С:-з-галогеналкіл, трьох-, чотирьох-, п'яти- або шестичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)г, -СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі1-з-алкілен)-О- (Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -B' is selected from the group consisting of pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrazolopyridinyl, indazolyl, thiazolyl, imidazo-pyridinyl and indolyl, in which this B" residue is attached to the rest of the molecule or through C -atom, or through an M-atom and optionally additionally substituted with one, two or three substituents 7, each 2 being a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, - ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-methyl, -O-ethyl, O-propyl, O-butyl, -C:-z-haloalkyl, three-, four-, five- or six-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -CO-M(CH3)g, -CO-MNON», -CO-MH», -(Ci1-z-alkylene)-O- (Ci-z-alkyl ), -O-Hi, which is optionally additionally substituted with one, two or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C:.-4 -alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, -МНа», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, -MNa", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули 1с або формули 1с,, в якійIn another preferred embodiment, the present invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula 1c or formula 1c, in which

В' являє собою феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі--алкіл, -О-С:-в-алкіл, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)», -«СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(С1-з-алкілен)-О-(Сч- бо з-алкіл), -О-Неї,B' represents phenyl, which is optionally additionally substituted with one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci--alkyl, -O-C:-in-alkyl, -C:i-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Ni, Hetaryl, -СО-М(СН3)», -СО-МНеОН»з, -СО- MH», -(C1-z-alkylene)-O-(Sc-bo z-alkyl), -O-Neu,

який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -0-С:.-4-алкіл, -which is optionally additionally substituted with one, two or three X substituents, each X being selected from the group consisting of halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C:.-4-alkyl, -

Сі.4-галогеналкіл, -0О-(С1-4-алкілен)-Неї, Неї, -МНа», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраної з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.C.4-haloalkyl, -O-(C1-4-alkylene)-Nei, Nei, -MNa", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В особливо переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до зазначених вище сполук наведеної вище формули 1с або формули 1с, які вибирають з групи, яка міститьIn a particularly preferred embodiment, the present invention relates to the above-mentioned compounds of the above formula 1c or formula 1c, which are selected from the group containing

М вод корпльсча ки нічнаM vod korplscha ki nocturna

Кк я зірелье Кн -ї -ї її і є а ки Ме й ! ! я. Ко КоKk I will see Kn -i -i her and there is a ki Me and ! ! I. Co. Co

Н плац Ж пк А Її дво чн т, і Й. я Й й наN plat Z pk A Her two chn t, and J. i Y and on

Що ме ще чаю Ши саке щ з не Й й я пе УЩЕЙWhat do I still have tea with?

Ге М шЕ Кк вки . Е й В ЙGe M shE Kk vky . E and V Y

І но сраквий | доб зала вн «в віральни я дрвквна а. тухAnd but it's srakvy | dob hall of the university "in viralny i drvkvna a. tuch

Бр їх ох іа оо ей й В : і я ГІ скBr ikh oh ia oo ey y V : and I GI sk

Гм. ст ух - ста в ня - на ше шт Ще Ав оту, кове "Кн и С дія жйтх, Ї Х щу ч тн Хек, вита ов я от во і ще ещеAhem. stuh - stat va nya - our she sht More Av otu, kove "Kn i S diya zhith, Y H shchu ch tn Hek, vyta ov i ot vo and more

ВІ Й і же в Е 2 зрякют ї х - КІ у зи а СИ дівлино - Ей п ї ден и і й їх ра я ге швея щ ва Що І но себеYOU and in E 2 they will show you - KI uzi a SY vylyno - Ey p i den i y i ir ra ia ge sveya scha va What I know myself

Ме Мун Ме нні,Me Moon Me nni,

Х БА в коня і штX BA in a horse and pc

Й ' Ге : . ! ша Са у и й ще я т дет шо до ся є ех йY ' Ge : . ! sha Sa u y and still I t det sho to sia is eh y

НК : і --кі | я за єн нан не нк мн вNK : and --ki | I am for yen nan ne nk mn v

Є кВА, І щу а Яся но 1: Що З-к ко, мчч я в зЕрекльн М. є тя щоб 00 мральне г їй наThere is kVA, I schu a Yasya no 1: What Z-k ko, mchch I in zErekln M. is tya to 00 mralne g her on

Я в г р І я ще шо і про пр ецичаи йи ей Хр тя МЕ ятки БО - й кI'm in the country, and I'm still talking about the practice of Christianity.

І ще ше ней вт ії, й у Кон їй Се ї но я хоУдгомО Ей Й й мкл Й й Го ххльна гі й й-є пон ї ї ріAnd still she nei vtii, and in Kon to her Se i no i hoUdgomO Hey Y and mkl Y and Go khhlna gi and y-ye pon yi ri

Ї ї ше ди с | ; ї сте сб го: в; -к й ! Н Ку пе тм, я тери ЖЕ сей нн, чну до ДЕ но В ! Кв ч : -т ле . сне ВЕ, їх пд тр | М Як Б | Кк. й о ма но й хіральна мен крогвна а 0 хіральна я- ' У. НА С уShe eats and eats ; i ste sb go: in; - to and ! N Ku pe tm, I tery ZHE sei nn, I am going to DE no V ! Kv h : -t le . sne VE, their pd tr | M As B | Kk y o ma no y chiral men krogvna a 0 chiral i- ' U. NA S u

Кк , у иKk, in i

І. і в в ваI. and in v v

І шк пе дя Же щи шк М й : - З - -Г . и ситий ла не сах й "ю кис ШИН ї жI shk pe dya Zhe shchi shk M y: - Z - -G. I'm full, I'm not sah, I'm tired, I'm tired

НК они - У о нн в чстийNK they - U o nn v chstyi

КІ -Е хіральна що, в я ху -, 5. я мне 1 Шк т , і до фармацевтично прийнятних солей зазначених вище сполук.KI -E chiral that, in I hu -, 5. I mne 1 Shk t , and to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

В додатковому аспекті даний винахід відноситься до проміжної сполуки, вибраної з групи, яка містить формулу 6 (в)In an additional aspect, the present invention relates to an intermediate selected from the group consisting of formula 6 (c)

М чиM or

СНА-- Е ільце 1 НЕ кільце 2 на! б, формулу 7 (в) 2SLEEP-- E iltse 1 NOT ring 2 on! b, formula 7 (c) 2

М г рис Шк снА--Е кільце 1 : Я кільце 2 на! 7, формулу 8M g rice Shk snA--E ring 1 : I ring 2 on! 7, formula 8

М уч снНА- Е кільце 1 НЕ кільце 2 я -Т р 4Much snNA- E ring 1 NOT ring 2 i -T r 4

А в, і формулу 11 (6) йAnd in, and formula 11 (6) and

М г рин М сн Е кільце 1 НН кільце 2 ца охM g ryn M sn E ring 1 NN ring 2 tsa oh

Мо Х 3. в якій Е, О, С, Т і В' визначені вище або є такими, як визначені в п. 1, і в якій На! являє собою СІ або Вг і в якій Ра означає захисну групу, вибрану з групи, яка містить бензил, 1-фенілетил, 1-(4- метоксифеніл)етил.Mo X 3. in which E, O, C, T and B' are defined above or are as defined in clause 1, and in which Na! is Cl or Bg and wherein Pa is a protecting group selected from the group consisting of benzyl, 1-phenylethyl, 1-(4-methoxyphenyl)ethyl.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до проміжної сполуки, вибраної з групи, яка містить формулу 5.1In another aspect, the present invention relates to an intermediate selected from the group consisting of formula 5.1

СІSI

«ЕЕ - М ще фі"EE - M still fi

МА о,MA oh

Блі формулу 10.2See formula 10.2

ОНON

-еу -М, --eu -M, -

М Вг 10.2.M Vg 10.2.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до однієї із зазначених вище сполук формули 1 або 1" (або будь-якої з підформул а, Та", іс, 1с) для лікування захворювання, яке можна лікувати шляхом інгібування ферменту 5УК.In another aspect, the present invention relates to one of the above-mentioned compounds of formula 1 or 1" (or any of the subformulas a, Ta", is, 1c) for the treatment of a disease that can be treated by inhibiting the enzyme 5UK.

В іншому переважному аспекті даний винахід відноситься до однієї із зазначених вище сполук формули 1 або 1 (або будь-якої з підформул іа, Та, іс, 1с) для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить алергійний риніт, астму, ХОЗЛ, респіраторний дистрес-синдром дорослих, бронхіт, В-клітинну лімфому, дерматит і контактний дерматит, алергійний дерматит, алергійний ринокон'юнктивіт, ревматоїдний артрит, антифосфоліпідний синдром, хворобу Бергера, синдром Еванса, неспецифічний виразковий коліт, алергійний гломерулонефрит, гранулоцитопенію, синдром Гудпасчера, гепатит, пурпуру Шенлейна-Геноха, гіперсенситивний васкуліт, імунну гемолітичну анемію, аутоїмунну гемолітичну анемію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, синдром Кавасакі, алергійний кон'юнктивіт, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит, мантійноклітинну лімфому, нейтропенію, неспадковий бічний склероз, артеріосклероз, хворобу Крона, розсіяний склероз, важку міастенію, остеопороз, остеолітичні захворювання, остеопенію, псоріаз, синдром Шегрена, склеродермію, Т-клітинну лімфому, кропив'янку/ангіоєдему, гранулематоз Вегенера і глютенову хворобу.In another preferred aspect, the present invention relates to one of the above-mentioned compounds of formula 1 or 1 (or any of the subformulas ia, Ta, is, 1c) for the treatment of a disease selected from the group consisting of allergic rhinitis, asthma, COPD, respiratory adult distress syndrome, bronchitis, B-cell lymphoma, dermatitis and contact dermatitis, allergic dermatitis, allergic rhinoconjunctivitis, rheumatoid arthritis, antiphospholipid syndrome, Berger's disease, Evans syndrome, nonspecific ulcerative colitis, allergic glomerulonephritis, granulocytopenia, Goodpasture's syndrome, hepatitis , Schönlein-Henoch purpura, hypersensitivity vasculitis, immune hemolytic anemia, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, Kawasaki syndrome, allergic conjunctivitis, lupus erythematosus, lupus nephritis, mantle cell lymphoma, neutropenia, non-hereditary lateral sclerosis, arteriosclerosis, Crohn's disease, diffuse sclerosis, severe myasthenia, osteoporosis, osteolytic diseases, osteopenia, pso riasis, Sjogren's syndrome, scleroderma, T-cell lymphoma, urticaria/angioedema, Wegener's granulomatosis and celiac disease.

В іншому переважному аспекті даний винахід відноситься до наведених вище сполук формули 1 або 1' (або будь-якої з підформул Та, Та", с, 1с) для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить астму, ХОЗЛ, алергійний риніт, респіраторний дистрес-синдром дорослих, бронхіт, алергійний дерматит, контактний дерматит, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, ревматоїдний артрит, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит і алергійний ринокон'юнктивіт.In another preferred aspect, the present invention relates to the above compounds of formula 1 or 1' (or any of the subformulas Ta, Ta", c, 1c) for the treatment of a disease selected from the group consisting of asthma, COPD, allergic rhinitis, respiratory adult distress syndrome, bronchitis, allergic dermatitis, contact dermatitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, lupus nephritis and allergic rhinoconjunctivitis.

В іншому особливо переважному аспекті даний винахід відноситься до наведених вище сполук формули 1 або 1 (або будь-якої з підформул іа, Та, іс, 1с) для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить астму, ХОЗЛ, алергійний риніт, алергійний дерматит, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит і ревматоїдний артрит.In another particularly preferred aspect, the present invention relates to the above compounds of formula 1 or 1 (or any of the subformulas ia, Ta, is, 1c) for the treatment of a disease selected from the group consisting of asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic dermatitis , lupus erythematosus, lupus nephritis and rheumatoid arthritis.

В іншому переважному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька зазначених вище сполук формули 1 або 1! (або будь-якої з підформул Та, Та", 1с, 1с)) і фармацевтично прийнятний наповнювач.In another preferred aspect, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing one or more of the above compounds of formula 1 or 1! (or any of the subformulas Ta, Ta", 1c, 1c)) and a pharmaceutically acceptable filler.

Зо В іншому переважному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька сполук із зазначених вище сполук формули 1 або 1! (або будь-якої з підформул а, Та", 1с, 1с) в комбінації з активною речовиною, вибраною з групи, яка містить антихолінергічні засоби, бетаміметики, кортикостероїди, інгібітори РОЕЯ4, інгібітори ЕСЕРК, антагоністи ІТ04, інгібітори ССКЗ, інгібітори ЇМО5, антагоністи СЕТНУІ, інгібітори НМО-Сод- редуктази і НСПЗ33. 3. ЗАСТОСОВУВАНІ ТЕРМІНИ Й ВИЗНАЧЕННЯIn another preferred aspect, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing one or more compounds of the above-mentioned compounds of formula 1 or 1! (or any of the subformulas a, Ta", 1c, 1c) in combination with an active substance selected from the group containing anticholinergics, betamimetics, corticosteroids, ROE4 inhibitors, ESERK inhibitors, IT04 antagonists, SSKZ inhibitors, IMO5 inhibitors, SETNUI antagonists, NMO-Sodium reductase inhibitors and NSAIDs.33 3. USED TERMS AND DEFINITIONS

Якщо не зазначене інше, то всі замісники є незалежними один від іншого. Якщо, наприклад, число Сі-в-алкільних груп є можливими замісниками в групі, у випадку трьох замісників, наприклад, то Сі-в-алкіл може представляти собою, незалежно один від іншого, метил, н-пропіл і трет-бутил.Unless otherwise noted, all substituents are independent of each other. If, for example, the number of C-C-alkyl groups are possible substituents in the group, in the case of three substituents, for example, then C-C-alkyl can be, independently of each other, methyl, n-propyl and tert-butyl.

В об'ємі даної заявки, у визначенні можливих замісників, вони також можуть бути присутніми у вигляді структурної формули. Зірочку (У) в структурній формулі замісника слід розуміти як таку, що являє собою точку приєднання до решти молекули. Крім того, атом замісника, який йде за точкою приєднання, слід розуміти як такий, що знаходиться в положенні 1. Таким чином, наприклад, групи М-піперидиніл (І), 4-піперидиніл (ІІ), 2-толіл (І), З-толіл (ІМ) ії 4-толіл (М) представлені у вигляді наведених нижче:In the scope of this application, in the definition of possible substitutes, they can also be present in the form of a structural formula. The asterisk (U) in the structural formula of the substituent should be understood as the point of attachment to the rest of the molecule. In addition, the substituent atom following the point of attachment should be understood as being in position 1. Thus, for example, the groups M-piperidinyl (I), 4-piperidinyl (II), 2-tolyl (I), C-tolyl (IM) and 4-tolyl (M) are presented in the form below:

Ж ж Ж ж Ж "МYes Yes Yes Yes Yes "M

МНMN

Ї І ПІ ІМ УY I PI IM U

Якщо зірочка відсутня (У) в структурної формулі замісника, то кожний атом водню може бути видалений у замісника і таким чином, звільнена валентність може служити як місце зв'язування з рештою молекули. Таким чином, наприклад, МІIf the asterisk is absent (Y) in the structural formula of the substituent, then each hydrogen atom can be removed from the substituent and thus, the freed valence can serve as a binding site with the rest of the molecule. Thus, for example, MI

МІ може представляти собою 2-толіл, 3-толіл, 4-толіл і бензил.MI can be 2-tolyl, 3-tolyl, 4-tolyl and benzyl.

Альтернативно " в контексті даної заявки Хі також слід розуміти як точку приєднання групиAlternatively, " in the context of this application, Xi should also be understood as the joining point of the group

ВА" до структури формули 1 і Х2 як точку приєднання групи К-2 до структури формули 1.BA" to the structure of formula 1 and X2 as the point of attachment of group K-2 to the structure of formula 1.

Термін "Сі-в-алкіл" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає розгалужені або нерозгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю і термін "С:і-з-алкіл" означає розгалужені або нерозгалужені алкільні групи з 1-3 атомами вуглецю. "Сі---алкіл" відповідно означає розгалужені або нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Переважними є алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Їх приклади охоплюють: метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізо-пентил, нео-пентил або гексил. Скорочення Ме,The term "C 1-6 alkyl" (including those that are part of other groups) means branched or straight alkyl groups of 1-6 carbon atoms and the term "C 1-6 alkyl" means branched or straight alkyl groups of 1- 3 carbon atoms. "Ci---alkyl" respectively means branched or unbranched alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Alkyl groups with 1-4 carbon atoms are preferred. Examples thereof include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl or hexyl. Abbreviation of Me,

Еї, н-Рг, і-Рг, н-Ви, і-Ви, т-Ви тощо, також необов'язково можуть бути застосовані для наведених вище груп. Якщо не зазначене інше, визначення пропіл, бутил, пентил і гексил охоплюють всі можливі ізомерні форми відповідних груп. Таким чином, наприклад, пропіл містить н-пропіл й ізо-пропіл, бутил містить ізо-бутил, втор-бутил і трет-бутил тощо.Ei, n-Rg, i-Rg, n-Vy, i-Vy, t-Vy, etc., may also optionally be used for the above groups. Unless otherwise specified, the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl cover all possible isomeric forms of the respective groups. Thus, for example, propyl contains n-propyl and iso-propyl, butyl contains iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.

Термін "Сі-в-алкілен" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає розгалужені або нерозгалужені алкіленові групи з 1-6 атомами вуглецю і термін "Сі---алкілен' означає розгалужені або нерозгалужені алкіленові групи з 1-4 атомами вуглецю. Переважними є алкіленові групи з 1-4 атомами вуглецю. Їх приклади охоплюють: метилен, етилен, пропілен, 1- метилетилен, бутилен, 1-метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентилен, 1,1- диметилпропілен, 2,2-диметилпропілен, 1,2-диметилпропілен, 1, З-диметилпропілен або гексилен. Якщо не зазначене інше, визначення пропілен, бутилен, пентилен і гексилен охоплюють все можливі ізомерні форми відповідних груп з однаковим числом атомів вуглецю.The term "Ci-6 alkylene" (including those that are part of other groups) means branched or unbranched alkylene groups of 1-6 carbon atoms and the term "Ci---alkylene" means branched or unbranched alkylene groups of 1-4 atoms alkylene groups with 1 to 4 carbon atoms are preferred Examples include methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, pentylene, 1,1 - dimethylpropylene, 2,2-dimethylpropylene, 1,2-dimethylpropylene, 1,3-dimethylpropylene or hexylene Unless otherwise specified, the definitions of propylene, butylene, pentylene and hexylene cover all possible isomeric forms of the corresponding groups with the same number of carbon atoms.

Таким чином, наприклад, пропіл містить також 1-метилетилен і бутилен містить 1- метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен.Thus, for example, propyl also contains 1-methylethylene and butylene contains 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene.

Якщо вуглецевий ланцюг заміщений групою, яка разом з одним або двома атомами вуглецю алкіленового ланцюга утворює карбоциклічне кільце з 3, 5 або 6 атомами вуглецю, ето містить, серед інших, наведені нижче приклади кілець: 5 5If the carbon chain is substituted with a group that, together with one or two carbon atoms of the alkylene chain, forms a carbocyclic ring with 3, 5, or 6 carbon atoms, eto contains, among others, the following examples of rings: 5 5

А ; ; ; ; ; ;A; ; ; ; ; ;

Термін "Сг-є-алкеніл" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає розгалужені або нерозгалужені алкенільні групи з 2-6 атомами вуглецю і термін "С2--алкеніл" означає розгалужені або нерозгалужені алкенільні групи з 2-4 атомами вуглецю, за умови, що вониThe term "C 2 -alkenyl" (including those that are part of other groups) means branched or unbranched alkenyl groups of 2 to 6 carbon atoms and the term "C 2 -alkenyl" means branched or unbranched alkenyl groups of 2 to 4 carbon atoms , provided that they

Зо мають щонайменше один подвійний зв'язок. Переважними є алкенільні групи з 2-4 атомами вуглецю. Приклади охоплюють: етеніл або вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл. Якщо не зазначене інше, то визначення пропеніл, бутеніл, пентеніл і гексеніл охоплюють все можливі ізомерні форми відповідних груп. Таким чином, наприклад, пропеніл містить 1-пропеніл і 2- пропеніл, бутеніл містить 1-, 2- і З-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл тощо.Zo have at least one double bond. Alkenyl groups with 2-4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl or hexenyl. Unless otherwise specified, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl cover all possible isomeric forms of the respective groups. Thus, for example, propenyl contains 1-propenyl and 2-propenyl, butenyl contains 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.

Термін "Сг-в-алкенілен" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає розгалужені або нерозгалужені алкеніленові групи з 2-6 атомами вуглецю і термін "Сго---алкенілен" означає розгалужені або нерозгалужені алкіленові групи з 2-4 атомами вуглецю. Переважними є алкеніленові групи з 2-4 атомами вуглецю. Їх приклади охоплюють: етенілен, пропенілен, 1- метилетенілен, бутенілен, 1-метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1, 2-диметилетенілен, пентенілен, 1,1-диметилпропенілен, 2,2-диметилпропенілен, 1, 2-диметилпропенілен, 1, 3- диметилпропенілен або гексенілен. Якщо не зазначене інше, визначення пропенілен, бутенілен, пентенілен і гексенілен охоплюють все можливі ізомерні форми відповідних груп з однаковим числом атомів вуглецю. Таким чином, наприклад, пропеніл також містить 1-метилетенілен і бутенілен містить 1-метилпропенілен, 1, 1-диметилетенілен, 1, 2-диметилетенілен.The term "C 8 -alkenylene" (including those that are part of other groups) means branched or unbranched alkenylene groups of 2 to 6 carbon atoms and the term "C 6 -alkenylene" means branched or unbranched alkylene groups of 2 to 4 atoms carbon Alkenylene groups with 2-4 carbon atoms are preferred. Examples of these include: ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1-methylpropenylene, 1,1-dimethylethenylene, 1,2-dimethylethenylene, pentenylene, 1,1-dimethylpropenylene, 2,2-dimethylpropenylene, 1,2-dimethylpropenylene, 1, 3-dimethylpropenylene or hexenilene. Unless otherwise specified, the definitions propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene cover all possible isomeric forms of the corresponding groups with the same number of carbon atoms. Thus, for example, propenyl also contains 1-methylethenylene and butenylene contains 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene.

Термін "арил" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає ароматичні кільцеві системи з 6 або 10 атомами вуглецю. Приклади охоплюють: феніл або нафтил, переважною арильною групою є феніл. Якщо не зазначене інше, то ароматичні групи можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з числа метилу, етилу, ізо-пропілу, трет-бутилу, гідрокси, фтору, хлору, брому і йоду.The term "aryl" (including those that are part of other groups) means aromatic ring systems with 6 or 10 carbon atoms. Examples include: phenyl or naphthyl, the preferred aryl group being phenyl. Unless otherwise specified, the aromatic groups may be substituted with one or more groups selected from methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Термін "арил-С:-в-алкілен" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає розгалужені або нерозгалужені алкіленові групи з 1-6 атомами вуглецю, які заміщені ароматичною кільцевою системою з 6 або 10 атомами вуглецю. Приклади охоплюють: бензил, 1- або 2-фенілетил або 1- або 2-нафтилетил. Якщо не зазначене інше, то ароматичні групи можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з числа метилу, етилу, ізо-пропілу, трет-бутилу, гідрокси, фтору, хлору, брому і йоду.The term "aryl-C:-c-alkylene" (including those that are part of other groups) means branched or unbranched alkylene groups of 1 to 6 carbon atoms which are substituted by an aromatic ring system of 6 or 10 carbon atoms. Examples include: benzyl, 1- or 2-phenylethyl or 1- or 2-naphthylethyl. Unless otherwise specified, the aromatic groups may be substituted with one or more groups selected from methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Термін "гетероарил-С:-в-алкілен" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає - навіть якщо вони вже включені в "арил-С:-в-алкілен" - розгалужені і нерозгалужені алкіленові групи з 1 -The term "heteroaryl-C:-c-alkylene" (including those that are part of other groups) means - even if already included in "aryl-C:-c-alkylene" - branched and unbranched alkylene groups from 1 -

6 атомами вуглецю, які заміщені гетероарилом.6 carbon atoms that are substituted by heteroaryl.

Якщо конкретно не визначене інше, гетероарил такого роду містить п'яти- або шестичленні гетероциклічні ароматичні групи або 5-10-членні, біциклічні гетероарильні кільця, які можуть містити один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних з числа кисню, сірки і азоту, і містити стільки кон'югованих подвійних зв'язків що утворюється ароматична система. Далі наведені приклади п'яти- або шестичленних гетероциклічних ароматичних груп або біциклічних гетероарильних кілець:Unless otherwise specified, a heteroaryl of this type contains a five- or six-membered heterocyclic aromatic group or a 5- to 10-membered, bicyclic heteroaryl ring that may contain one, two, three, or four heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen , and contain so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed. The following are examples of five- or six-membered heterocyclic aromatic groups or bicyclic heteroaryl rings:

Н Н о М й (в; М в)N N o M y (in; M in)

Осо сссьсьст от «іOso ssssst ot "i

З М-М М ММ Ом М М 7 М хх М" М мм 5- | МОМ / М ка «І - С - - М М М С 2 М С "МZ M-M M MM Ohm M M 7 M xx M" M mm 5- | MOM / M ka "I - C - - M M M C 2 M C "M

ММ М М М ї-А - М Н М Н н М М - о а юю С х х М, Я с Я сх ххMM M M M i-A - M N M N n M M - o a yuyu S х х M, I s I х хх

М М М М Мах М М МM M M M Mach M M M

Якщо не зазначене інше, ці гетероарили можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з числа метилу, етилу, ізо-пропілу, трет-бутилу, гідрокси, фтору, хлору, брому і йоду.Unless otherwise specified, these heteroaryls may be substituted with one or more groups selected from methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Прикладами гетероарил-С:-в-алкіленов є наступні: ж жExamples of heteroaryl-C:-C-alkylenes are the following:

Н снH dream

СН, | | М с. 2 сн д ізопропіл--ях. 4 т Мт 4 Р С с у З чо с с - М М МSN, | | M. p. 2 sn d isopropyl alcohol. 4 t Mt 4 R S s u Z cho s s - M M M

Термін "С:-вє-галогеналкіл" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає розгалужені або нерозгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, які заміщені одним або декількома атомами галогену. Термін "Сі-4-алкіл" означає розгалужені або нерозгалужені алкільні групи з 1- 4 атомами вуглецю, які заміщені одним або декількома атомами галогену. Переважними є алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Приклади охоплюють: СЕз, СНЕ», СНеЕ, СНоСЕ:.The term "C 1 -C 1 -haloalkyl" (including those that are part of other groups) means branched or unbranched alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms that are substituted by one or more halogen atoms. The term "Ci-4-alkyl" means branched or unbranched alkyl groups with 1-4 carbon atoms, which are replaced by one or more halogen atoms. Alkyl groups with 1-4 carbon atoms are preferred. Examples include: СЕз, СНЕ», СНеЕ, СНоСЕ:.

Термін "Сз-;-циклоалкіл" (включаючи ті, які є частиною інших груп) означає циклічні алкільні групи з 3-7 атомами вуглецю, якщо конкретно не визначене інше. Приклади охоплюють: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Якщо не зазначене інше, то циклічні алкільні групи можуть бути заміщені або декількома групами, вибраними з числа метилу, етилу, ізо-пропілу, трет-бутилу, гідрокси, фтору, хлору, брому і йоду.The term "C3-; -cycloalkyl" (including those that are part of other groups) means cyclic alkyl groups of 3-7 carbon atoms, unless specifically defined otherwise. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Unless otherwise specified, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Якщо конкретно не визначене інше, то термін "Сз-о-циклоалкіл" також означає моноциклічні алкільні групи з 3-7 атомами вуглецю, а також біциклічні алкільні групи з 7-10 атомами вуглецю,Unless otherwise specified, the term "C3-o-cycloalkyl" also means monocyclic alkyl groups with 3-7 carbon atoms, as well as bicyclic alkyl groups with 7-10 carbon atoms,

Зо або моноциклічні алкільні групи, які поєднані щонайменше одним С.-з-вуглецевим містком.Zo or monocyclic alkyl groups, which are connected by at least one carbon-to-carbon bridge.

Термін "гетероциклічні кільця" або "гетероцикл" означає, якщо не зазначене інше, п'яти-, шести- або семичленні, насичені, частково насичені або ненасичені гетероциклічні кільця, які можуть містити один, два або три гетероатоми, вибраних з числа кисню, сірки і азоту, тоді як кільце може бути поєднано з молекулою через атом вуглецю або через атом азоту, при його наявності. Незважаючи на те, що включений термін "гетероциклічні кільця" або "гетероцикли", термін "насичене гетероциклічне кільце" відноситься до п'яти-, шести- або семичленних насичених кілець. Приклади охоплюють:The term "heterocyclic ring" or "heterocycle" means, unless otherwise specified, a five-, six-, or seven-membered, saturated, partially saturated, or unsaturated heterocyclic ring which may contain one, two, or three heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, while the ring can be connected to the molecule through a carbon atom or through a nitrogen atom, if present. Although the term "heterocyclic rings" or "heterocycles" is included, the term "saturated heterocyclic ring" refers to five-, six-, or seven-membered saturated rings. Examples include:

М о 77 ще влволонодононОонОно 5 о М о му ни шу 5 СM o 77 still vlvolonodononOonOno 5 o M o mu ny shu 5 S

С, Го)S, Go)

Незважаючи на те, що включений термін "гетероциклічні кільця" або "гетероциклічна група",Although the term "heterocyclic ring" or "heterocyclic group" is included,

термін "частково насичена гетероциклічна група" відноситься до п'яти-, шести- або семичленних частково насичених кілець, які містять один або два подвійних зв'язки, без створення стількох подвійних зв'язків, що утворюється ароматична система, якщо конкретно не зазначене інше.the term "partially saturated heterocyclic group" refers to five-, six-, or seven-membered partially saturated rings that contain one or two double bonds without forming so many double bonds as to form an aromatic system, unless otherwise specified .

Приклади охоплюють:Examples include:

М раз сх Ух с ККM raz shh Uh s KK

Незважаючи на те, що включений термін "гетероциклічні кільця" або "гетероцикли", термін "гетероциклічні ароматичні кільця", "ненасичена гетероциклічна група" або "гетероарил" відноситься до п'яти - або шестичленних гетероциклічних ароматичних груп або 5-10-членних, біциклічних гетероарильних кілець, які можуть містити один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних з числа кисню, сірки і азоту, і містять стільки кон'югованих подвійних зв'язків, що утворюється ароматична система, якщо конкретно не визначене інше. Приклади п'яти - або шестичленних гетероциклічних ароматичних групи охоплюють: (о) М ш- шо (в) М о дао ес юю «соAlthough the term "heterocyclic rings" or "heterocycles" is included, the term "heterocyclic aromatic ring", "unsaturated heterocyclic group" or "heteroaryl" refers to five- or six-membered heterocyclic aromatic groups or 5- to 10-membered, bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two, three or four heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and contain so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed, unless otherwise specified. Examples of five- or six-membered heterocyclic aromatic groups include:

Її З М З м-м о 0М-/ М МО сСо- мHer Z M Z m-m o 0M-/ M MO sSo- m

М оовОСсиз " "M oovOSsys " "

МУ ще мМ щи щем щоI still want to know what

Якщо не зазначене інше, гетероциклічне кільце (або гетероцикл) може бути забезпечений кето-групою. Приклади охоплюють: (в) (в) о ке (в) бо оїUnless otherwise specified, the heterocyclic ring (or heterocycle) may be provided with a keto group. Examples include: (c) (c) o ke (c) bo oi

В, с З а м7З нм ше ле а й Ф, й і С С. СV, c Z a m7Z nm she le a and F, and i C C. C

Її. о во, М оHer. Oh, M o

Незважаючи на те, що включений термін "циклоалкіл", термін "біциклічні циклоалкіли", як правило, означає восьми-, дев'яти- або десятичленні біциклічні вуглецеві кільця. Приклади охоплюютьAlthough the term "cycloalkyl" is included, the term "bicyclic cycloalkyls" generally refers to eight-, nine-, or ten-membered bicyclic carbon rings. Examples include

Незважаючи на те, що вже включений термін "гетероцикл", термін "біциклічні гетероцикли", як правило, означає восьми-, дев'яти- або десятичленні біциклічні кільця, які можуть містити один або декілька гетероатомів, переважно 1-4, більш переважно 1-3, ще більш переважно 1-2, зокрема один гетероатом, вибраний з числа кисню, сірки і азоту, якщо конкретно не визначене інше. Кільце може бути зв'язано з молекулою через атом вуглецю кільця або через атом азоту кільця, при його наявності. Приклади охоплюють: «в Хе А Де сь с ; , , , , ;Although the term "heterocycle" is already included, the term "bicyclic heterocycles" generally means eight-, nine-, or ten-membered bicyclic rings which may contain one or more heteroatoms, preferably 1-4, more preferably 1 -3, even more preferably 1-2, in particular one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, unless otherwise specified. The ring can be connected to the molecule through the carbon atom of the ring or through the nitrogen atom of the ring, if it is present. Examples include: “in He A De si s ; , , , , ;

Незважаючи на то, що вже включений термін "арил", термін "біциклічний арил" означає 5-10 членне, біциклічне арильне кільце, яке містить достатньо кон'югованих подвійних зв'язків, щоб утворити ароматичну систему. Одним прикладом біциклічного арилу є нафтил.Although the term "aryl" is already included, the term "bicyclic aryl" means a 5-10 membered, bicyclic aryl ring that contains enough conjugated double bonds to form an aromatic system. One example of a bicyclic aryl is naphthyl.

Незважаючи на то, що вже включений термін "гетероарил", термін "біциклічний гетероарил" означає 5-10-членное, біциклічне гетероарильне кільце, яке може містити один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних з кисню, сірки і азоту, і містить достатньо кон'югованих подвійних зв'язків для утворення ароматичної системи, якщо конкретно не зазначене інше.Although the term "heteroaryl" is already included, the term "bicyclic heteroaryl" means a 5- to 10-membered, bicyclic heteroaryl ring that may contain one, two, three, or four heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and contains conjugated double bonds are sufficient to form an aromatic system, unless specifically stated otherwise.

Незважаючи на те, що вже включений термін "біциклічні циклоалкіли" або "біциклічний арил", термін "конденсований циклоалкіл" або "конденсований арил" означає біциклічні кільця, в яких місток, що розділяє кільця, означає прямий одинарний зв'язок. Прикладами конденсованого, біциклічного циклоалкілу є наступні: ; ; ; ; ; .Although the term "bicyclic cycloalkyl" or "bicyclic aryl" is already included, the term "fused cycloalkyl" or "fused aryl" refers to bicyclic rings in which the bridge separating the rings represents a direct single bond. Examples of condensed, bicyclic cycloalkyl are the following: ; ; ; ; ; .

Незважаючи на те, що включений термін "біциклічні гетероцикли" або "біциклічні гетероарили", термін "конденсовані біциклічні гетероцикли" "конденсованих біциклічних гетероарилів" означає біциклічні 5-10-членні гетерокільця, які містять один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних з числа кисню, сірки і азоту і де місток, що розділяє кільця, означає прямий одинарний зв'язок. "Конденсовані біциклічні гетероарили", крім того, містять достатньо кон'югованих подвійних зв'язків для утворення ароматичної системи. Приклади охоплюють піролізин, індол, індолізин, ізоіїндол, індазол, пурин, хінолін, ізохінолін, бензімідазол, бензофуран, бензопіран, бензотіазол, бензотіазол, бензоізотіазол, піридопіримідин, птеридин, піримідопіримідин,Although the term "bicyclic heterocycles" or "bicyclic heteroaryls" is included, the term "fused bicyclic heterocycles" "fused bicyclic heteroaryls" refers to bicyclic 5- to 10-membered heterorings that contain one, two, three, or four heteroatoms selected from numbers of oxygen, sulfur and nitrogen and where the bridge separating the rings means a direct single bond. "Fused bicyclic heteroaryls" also contain enough conjugated double bonds to form an aromatic system. Examples include pyrrolysine, indole, indolysine, isoiindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine,

М М м м М м ема ми, ПОД (йM M m m M m ema we, POD (y

ІЗ | ум , М м 7 й ; ; ; ; ; со со со є С СИЗ | um , M m 7 y ; ; ; ; ; so so so is С С

Н М о "Галоген" в межах обсягу даного винаходу означає фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначене інше, то фтор, хлор і бром розглядають як переважні галогени.H M o "Halogen" within the scope of this invention means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise specified, fluorine, chlorine, and bromine are considered the preferred halogens.

Сполуки загальних формул 1 або 1 можуть мати кислотні групи, головним чином карбоксильні групи, і/або основні групи, такі як, наприклад, амінофункції. Тому сполуки загальних формул 1 або 1" можуть бути присутніми у вигляді внутрішніх солей, як солі з фармацевтично придатними неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфонова кислота або органічними кислотами (такими як, наприклад, малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, виннокам'яна кислотаCompounds of general formulas 1 or 1 may have acidic groups, mainly carboxyl groups, and/or basic groups, such as, for example, amino functions. Therefore, the compounds of the general formulas 1 or 1" can be present in the form of internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid, or organic acids (such as, for example, maleic acid, fumaric acid acid, citric acid, tartaric acid

Зо або оцтова кислота) або як солі з фармацевтично придатними основами, такими як гідроксиди або карбонати лужних металів або лужноземельних металів, гідроксиди цинку або амонію або органічні аміни, такі як, наприклад, діетиламін, триетиламін, триетаноламін, серед інших.Zo or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as hydroxides or carbonates of alkali metals or alkaline earth metals, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, triethanolamine, among others.

Як зазначено вище, сполуки формул 1 або 1! можуть бути перетворені на їх солі, зокрема, для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно і фармакологічно прийнятні солі. З одного боку, ці солі можуть знаходитися у вигляді фізіологічно і фармакологічно прийнятних солей приєднання кислоти сполук формули 1 з неорганічними або органічними кислотами. З іншого боку, сполуки формул 1 або 1", якщо К означає водень, можуть бути перетворені реакцією з неорганічними основами в фізіологічно і фармакологічно прийнятні солі з катіонами лужних або лужноземельних металів як протиіїонів. Солі приєднання кислоти можуть бути одержані, наприклад, із застосуванням хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, виннокам'яної кислоти або малеїнової кислоти. Також можна застосовувати суміші зазначених вище кислот. Для приготування солей лужних і лужноземельних металів сполук формул 1 або 1", в якій К означає водень, переважно застосовувати гідроксиди і гідриди лужних і лужноземельних металів, з яких переважними є гідроксиди і гідриди лужних металів, зокрема натрію і калію, при цьому особливо переважними є гідроксиди натрію і калію.As indicated above, compounds of formulas 1 or 1! can be converted into their salts, in particular, for pharmaceutical use in their physiologically and pharmacologically acceptable salts. On the one hand, these salts can be in the form of physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds of formula 1 with inorganic or organic acids. On the other hand, compounds of formulas 1 or 1", when K is hydrogen, can be converted by reaction with inorganic bases into physiologically and pharmacologically acceptable salts with cations of alkali or alkaline earth metals as counterions. Acid addition salts can be obtained, for example, using hydrogen chloride acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid. Mixtures of the above acids can also be used. For the preparation of alkaline and of alkaline earth metals compounds of formulas 1 or 1", in which K is hydrogen, it is preferable to use hydroxides and hydrides of alkali and alkaline earth metals, of which hydroxides and hydrides of alkaline metals, in particular sodium and potassium, are preferred, and sodium and potassium hydroxides are especially preferred.

Сполуки загальних формул 1 або 1! необов'язково можуть бути перетворені на їх солі, зокрема, для фармацевтичного застосування у фармакологічно прийнятні солі приєднання кислоти з неорганічною або органічною кислотою. Приклади придатних кислот для цієї мети охоплюють бурштинову кислоту, бромистоводневу кислоту, оцтову кислоту, фумарову кислоту,Compounds of general formulas 1 or 1! can optionally be converted into their salts, in particular, for pharmaceutical use in pharmacologically acceptable salts of the addition of an acid with an inorganic or organic acid. Examples of suitable acids for this purpose include succinic acid, hydrobromic acid, acetic acid, fumaric acid,

малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту, хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту, виннокам'яну кислоту або лимонну кислоту. Також можна застосовувати суміші зазначених вище кислот.maleic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid. Mixtures of the above acids can also be used.

Винахід відноситься до відповідних сполук формули 1, необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних оснований або відповідних солей приєднання кислоти з фармакологічно прийнятними кислотами - такими як, наприклад, солі приєднання з галогенводневими кислотами - наприклад, хлористоводневою або бромистоводневою кислотою - або органічними кислотами - такими як, наприклад, щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота.The invention relates to the corresponding compounds of formula 1, optionally in the form of individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers, as well as in the form of free bases or corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as, for example, addition salts with hydrohalic acids - for example, hydrochloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as, for example, oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.

Сполуки формули 1, Та і 1с згідно з винаходом необов'язково можуть бути присутніми у вигляді рацематів, але також можуть бути одержані у вигляді чистих енантіомерів, тобто в (К) або (5) формі. Переважними є сполуки зі специфічною стереохімією формули 1", зокрема сполуки зі специфічною стереохімією однією з формул 1а і 1с.Compounds of formula 1, 1a and 1c according to the invention may not necessarily be present in the form of racemates, but can also be obtained in the form of pure enantiomers, that is, in (K) or (5) form. Preferred are compounds with specific stereochemistry of formula 1", in particular compounds with specific stereochemistry of one of formulas 1a and 1c.

Винахід відноситься до відповідних сполук, необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, діастереомерів, сумішей діастереомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних оснований або відповідних солей приєднання кислоти з фармакологічно прийнятними кислотами - такими як, наприклад, солі приєднання з галогенводневими кислотами - наприклад, хлористоводневою або бромистоводневою кислотою - або органічними кислотами - такими як, наприклад, щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота.The invention relates to the corresponding compounds, not necessarily in the form of individual optical isomers, diastereomers, mixtures of diastereomers, mixtures of individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers, and also in the form of free bases or corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as, for example , addition salts with hydrohalic acids - for example, hydrochloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as, for example, oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.

Винахід відноситься до відповідним сполук формул 1 або 1! у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей. Ці фармакологічно прийнятні солі сполук формул 1 або 1! можуть також бути присутніми у вигляді їх відповідних гідратів (наприклад, моногідратів, дигідратів тощо), а також у вигляді їх відповідних сольватів.The invention relates to the corresponding compounds of formulas 1 or 1! in the form of their pharmacologically acceptable salts. These pharmacologically acceptable salts of compounds of formulas 1 or 1! may also be present as their respective hydrates (eg, monohydrates, dihydrates, etc.) as well as their respective solvates.

Під гідратом сполуки відповідно до формул 1 або 1! мають на увазі, для задач винаходу, кристалічна сіль сполуки відповідно до формул 1 або 1", що містить воду кристалізації.Under the hydrate of compounds according to formulas 1 or 1! mean, for the purposes of the invention, a crystalline salt of a compound according to formulas 1 or 1", containing water of crystallization.

Під сольватом сполуки відповідно до формул 1 або 1! мають на увазі, для задач винаходу, кристалічна сіль сполуки відповідно до формул 1 або 1", яка містить молекули розчинникаUnder the solvate of compounds according to formulas 1 or 1! mean, for the purposes of the invention, a crystalline salt of a compound according to formulas 1 or 1", which contains solvent molecules

Зо (наприклад, етанол, метанол тощо) в кристалічній гратці.Zo (for example, ethanol, methanol, etc.) in the crystal lattice.

Спеціалісту в даній галузі добре відомі стандартні способи одержання гідратів і сольватів (наприклад, рекристалізація з відповідного розчинника або з води). 4. СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯStandard methods for obtaining hydrates and solvates (for example, recrystallization from a suitable solvent or from water) are well known to a person skilled in the art. 4. METHODS OF OBTAINING

Приклади згідно з винаходом одержували, як показано в Схемах 1, 2 або 3.Examples according to the invention were prepared as shown in Schemes 1, 2 or 3.

Схема 1: в--Наї зScheme 1: in--Nai z

Рб а РО. о | я ще н в ' Є, і в--к ;Rb and RO. about | I still n in ' There are, and in--k ;

Ї нал Х 4 її Й в . їY nal X 4 her Y in . eat

Огв «Ве Би "м Зняття захисту в ек шо Оочннннни О ни О пннннOgv "Ve By "m Withdrawal of protection in ek sho Oochnnnnny O ni O pnnnn

М На М на М КЕ я Б 8 ра 1 й звиття хниM On M on M KE i B 8 ra 1 and curling of henna

Ше ще ра | К--Наї н ве-к 3It's still okay K--Nai n ve-k 3

Структурні влаементи, застопонуєвані з схемі 1 ч о з в ее М Газ Х ютте Гешнсавея Шк - й за ї БО я ор означає СН, а означає С або МStructural elements shown in the scheme 1 h o z v ee M Gas Hütte Geshnsaveya Shk - і за і БО і ор means CH, and means C or M

Т означає СT stands for C

Е означає С або М, переважно МE stands for C or M, mostly M

На! означає Вг або СІ з Х що являє собою -В(ОН)», -пінаколовий ефір боронової кислоти, -трифторборат або -On! means Bg or SI with X representing -B(OH)", -pinacol ester of boronic acid, -trifluoroborate or -

ЗпВиз ра являє собою захисну групу (наприклад, бензил, 1-фенілетил, 1-(4-метоксифеніл)етил) і В" є таким, як визначене в даній заявці вище.R is a protecting group (for example, benzyl, 1-phenylethyl, 1-(4-methoxyphenyl)ethyl) and B" is as defined in this application above.

Схема 2: ненаScheme 2: no

Ра о 3 іх вв о | ва. ю ч но їх . в й щ-К їх й 3 левів 7 ра АХ 3 де, знНиття захи рег -кеї ка петнннннннюмтососвух -Е хІ ноноввввовнвно я ви "я -в хе киде у там с щи о 5 В 4 зняття захво но ж ї і віх к--наї а 3 іпруятурні епементи, застосову я сявмі й ї «Вес тА он - А ! ния Наї чиRa o 3 ih vv o | you I love them. in and sh-K them and 3 lions 7 ra AH 3 de, znNitya zakhy reg -keyi ka petnnnnnnnyumtososvuh -E xI nonovvvvovvvno i you "i -v he kide u there s shchi o 5 B 4 removal of zahvo zh y and vyh k --nai a 3 ipruyatura elements, apply i syavmi and i "Wes tA on - A ! niya Nai chi

А ве ї Ш-к о 302 шеA ve i Sh-k at 302 she

Метт ке ор означає СН, с означає С або МMatt ke or means CH, c means C or M

Т означає СT stands for C

Е означає С або М, переважно МE stands for C or M, mostly M

А означає СН або МA stands for CH or M

На! означає Вг або СІ з Х що являє собою -В(ОН)», -пінаколовий ефір боронової кислоти, -трифторборат або -On! means Bg or SI with X representing -B(OH)", -pinacol ester of boronic acid, -trifluoroborate or -

ЗпВиз ра являє собою захисну групу (наприклад, бензил, 1-фенілетил, 1-(4-метоксифеніл)етил) і В' є таким, як визначене в даній заявці вище. 4.1. Вихідні речовини формули 2, 3,4, 5110 4.1.1. Синтез лактамів 2 з Схеми 71 і2ZpVizra is a protecting group (for example, benzyl, 1-phenylethyl, 1-(4-methoxyphenyl)ethyl) and B' is as defined in this application above. 4.1. Starting substances of formulas 2, 3, 4, 5110 4.1.1. Synthesis of lactams 2 from Scheme 71 and 2

Синтез (К)-4-К(В)-1-Гідроксиетил|-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону 2.1 дляSynthesis of (K)-4-K(B)-1-Hydroxyethyl|-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 2.1 for

Прикладів 1-3, 7- 13, 17, 50- 84 ї (К)-4-М(5)-1-Гідроксиетил(|-1-(5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|- піролідин-2-ону 2.2 для Прикладів 4- 6, 14-16, 18-49. 1: Синтез (ТРЕ,3К/5)-1-(1-(4-Метоксифенілетил)-5-оксо-З-піролідин-карбонової кислоти (суміш діастереоізомерів)Examples 1-3, 7-13, 17, 50-84th (K)-4-M(5)-1-Hydroxyethyl(|-1-(5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidine -2-one 2.2 for Examples 4-6, 14-16, 18-49. 1: Synthesis of (TRE,3K/5)-1-(1-(4-Methoxyphenylethyl)-5-oxo-3-pyrrolidine-carbon acids (mixture of diastereoisomers)

о. (о); Фу «ХУ оон зо пив» М о он Мн, (е) онat. (at); Fu "HU oon zo pyv" M o on Mn, (e) on

Суспензію з 100 г (К)-1-(4-метокси-феніл)-етиламіну і 95 г ітаконової кислоти в 0,5 л 1- метил-2-піролідинону нагрівали до 80 "С протягом 1 години. Розчин перемішували протягом ще 4 годин при 120 "С. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С і виливали в 1,5 л демінералізованої води. Осад фільтрували, промивали демінералізованою водою і сушили при 507.A suspension of 100 g of (K)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethylamine and 95 g of itaconic acid in 0.5 l of 1-methyl-2-pyrrolidinone was heated to 80 "C for 1 hour. The solution was stirred for another 4 hours at 120 "C. The reaction mixture was cooled to 25 "С and poured into 1.5 l of demineralized water. The precipitate was filtered, washed with demineralized water and dried at 507.

Вихід: 195 г (кількісний вихід) твердої речовини у вигляді суміші діастереоізомерівYield: 195 g (quantitative yield) of a solid substance in the form of a mixture of diastereoisomers

Аналіз (метод б): Чу: 2,6 хв. і 2,7 хв., (МАН): 264Analysis (method b): Chu: 2.6 min. and 2.7 min., (MAN): 264

Стадія 2: Синтез (К/5)-М-Метокси-5-оксо-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-3- карбоксаміду у вигляді суміші діастереоізомерів «А В «ХУ йStage 2: Synthesis of (K/5)-M-Methoxy-5-oxo-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidine-3-carboxamide in the form of a mixture of diastereoisomers "А В "ХУ and

НіNo

Мо ою 0000 Мо 0077 М 2-го / Н о чу АгМ (о) он Ге) 260 г 1,1"-карбонілдиїмідазолу (СОЇ) додавали до розчину з 285 г (1ТР,3К/5)-1-(1-(4- метоксифенілетил)-5-оксо-3-піролідин-карбонової кислоти (суміш діастереоізомерів) в 1,4 л 2- метилтетрагідрофурану при 20 "С. Суспензію перемішували при 20 "С протягом 80 хвилин.260 g of 1,1"-carbonyldiimidazole (SOI) was added to a solution of 285 g of (1TR,3K/5)-1-(1- (4-Methoxyphenylethyl)-5-oxo-3-pyrrolidine-carboxylic acid (a mixture of diastereoisomers) in 1.4 l of 2-methyltetrahydrofuran at 20 "C. The suspension was stirred at 20 "C for 80 minutes.

Додавали 235 мл етилдиіїзопропіламіну (СОІРЕА) і 130 г гідрохлориду М,О- диметилгідроксиламіну. Суспензію перемішували протягом З годин при 20 "С. При охолодженні додавали 850 мл 4М хлористоводневої кислоти. Органічну фазу відокремлювали і промивали два рази за допомогою 500 мл 1 М хлористоводневої кислоти. Водну фазу реекстрагували два рази за допомогою 500 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію. Після фільтрації розчинник випарювали під зниженим тиском.235 ml of ethyldiisopropylamine (SOIREA) and 130 g of M,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride were added. The suspension was stirred for 3 hours at 20 "C. With cooling, 850 ml of 4M hydrochloric acid was added. The organic phase was separated and washed twice with 500 ml of 1 M hydrochloric acid. The aqueous phase was re-extracted twice with 500 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate.After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure.

Вихід: 271 г (82 95 від теоретичного) (К/5)-М-Метокси-5-оксо-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етилі|- піролідин-3-карбоксаміду (суміш діастереоізомерів) у вигляді олії.Yield: 271 g (82 95 from theoretical) (K/5)-M-Methoxy-5-oxo-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidine-3-carboxamide (mixture of diastereoisomers ) in the form of oil.

Аналіз (метод Н): Чу: 11,1 хв. (41 площ. 9б) і 13,8 хв. (59 площ. 95), (МАН): 307Analysis (method H): Chu: 11.1 min. (41 sq. 9b) and 13.8 min. (59 sq. 95), (MAN): 307

Стадія 3: Синтез (Б/5)-4-Ацетил-1-|(5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону у вигляді суміші діастереоізомерів о)Stage 3: Synthesis of (B/5)-4-Acetyl-1-|(5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one in the form of a mixture of diastereoisomers o)

Фі - «ДУFi - "DU

М. 2го а АМавг --хк МM. 2nd and AMavg --hk M

Н о)No)

М зо он (Ф) (Ф) 530 мл ЗМ розчину броміду метилмагнію в діетиловому ефірі додавали повільно до охолодженого розчину 271 г (К/5)-М-метокси-5-оксо-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-3-Mzoon (F) (F) 530 ml of a 3M solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether was added slowly to a cooled solution of 271 g of (K/5)-M-methoxy-5-oxo-1-((5)-1-(4 -methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidine-3-

Зо карбоксаміду (суміш діастереоізомерів) в 1,4 л 2-метилтетрагідрофурану, так що температура залишалась нижче 0 "С. Після повного додавання температуру утримували протягом 75 хвилин при 0 "С і потім нагрівали до 20 "С. Суспензію перемішували 16 годин при 20 "С. При охолодженні додавали 650 мл 4М хлористоводневої кислоти. Органічну фазу відокремлювали і промивали за допомогою 500 мл насиченого розчину карбонату натрію і за допомогою 500 мл насиченого розсолу. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію. Після фільтрації розчинник випарювали під зниженим тиском.of the carboxamide (a mixture of diastereoisomers) in 1.4 L of 2-methyltetrahydrofuran so that the temperature remained below 0 °C. After complete addition, the temperature was maintained for 75 minutes at 0 °C and then heated to 20 °C. The suspension was stirred for 16 hours at 20 "WITH. During cooling, 650 ml of 4M hydrochloric acid was added. The organic phase was separated and washed with 500 ml of saturated sodium carbonate solution and with 500 ml of saturated brine. The organic phase was dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure.

Вихід: 188 г (81 95 від теоретичного) (К/5)-4-Ацетил-1-|((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|- піролідин-2-ону (суміш діастереоізомерів) у вигляді олії.Yield: 188 g (81 95 from theoretical) (K/5)-4-Acetyl-1-|((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|- pyrrolidin-2-one (mixture of diastereoisomers) in the form oil

Аналіз (метод Н): ЧУ: 7,4 хв. і 9,6 хв., (МАН): 262Analysis (method H): CHU: 7.4 min. and 9.6 min., (MAN): 262

Стадія 4: Кристалізація (К)-4-Ацетил-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону при індукованих основою умовах епімеризації (о);Stage 4: Crystallization of (K)-4-Acetyl-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one under base-induced epimerization conditions (o);

Фі - " о ешНИ ад о о 103 г суміші діастереоізомерів (Б/5)-4-ацетил-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2- ону розчиняли в 155 мл 1-бутанолу при 25 "С. Додавали 18 мл гідроксиду бензилтриметиламонію (40 95 розчин в метанолі). Розчин перемішували протягом 30 хвилин при 25 "б. Розчин охолоджували до 0 "С. Спостерігали утворення осаду. Суспензію перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С. Повільно додавали 100 мл н-гептану і суспензію перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С. Додавання 100 мл порцій н-гептану повторювали 4 рази з наступним перемішуванням суспензії при 0 "С протягом 30 хвилин. Осад виділяли, промивали н-гептаном і сушили при 50 "С.103 g of a mixture of diastereoisomers (B/5)-4-acetyl-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one was dissolved in 155 ml of 1 -butanol at 25 "C. 18 ml of benzyltrimethylammonium hydroxide (40 95 solution in methanol) was added. The solution was stirred for 30 minutes at 25 "C. The solution was cooled to 0 "C. The formation of a precipitate was observed. The suspension was stirred for 15 minutes at 0 "C . 100 ml of n-heptane was slowly added and the suspension was stirred for 30 minutes at 0 "C. The addition of 100 ml portions of n-heptane was repeated 4 times with subsequent stirring of the suspension at 0 "C for 30 minutes. The precipitate was isolated, washed with n-heptane and dried at 50 "C.

Вихід: 77,1 г твердої речовини бежевого кольору (75 95 від теоретичного) з діастереоїзомерною чистотою в -«-95:5 (метод Н).Yield: 77.1 g of beige solid (75 95 from theoretical) with diastereoisomeric purity in -«-95:5 (method H).

Для додаткової очистки сирий продукт розчиняли в 310 мл 2-метил-2-бутанолу при 40 (температура « 50 "С). Розчин повільно охолоджували до 0 "С. Спостерігали утворення осаду.For additional purification, the crude product was dissolved in 310 ml of 2-methyl-2-butanol at 40 (temperature 50 "C). The solution was slowly cooled to 0 "C. Sediment formation was observed.

При 0"С додавали 385 мл н-гептану і суспензію перемішували протягом 1 години. Осад фільтрували, промивали н-гептаном і сушили при 50 "С.At 0 "C, 385 ml of n-heptane was added and the suspension was stirred for 1 hour. The precipitate was filtered, washed with n-heptane and dried at 50 "C.

Вихід: 68,7 г (67 95 від теоретичного) безбарвної твердої речовини з діастереоїзомерною чистотою в » 99: 1.Yield: 68.7 g (67 95 from theoretical) of a colorless solid with a diastereoisomeric purity of » 99: 1.

Аналіз (метод Н): Чу: 6,8 хв., (М-АН)": 262Analysis (method H): Chu: 6.8 min., (M-AN)": 262

Стадія 4: Кристалізація (К)-4-Ацетил-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону при індукованих основою умовах епімеризації (о); о о 13,2 г суміші діастереоізомерів (К/5)-4-ацетил-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2- ону розчиняли в 18 мл 1-бутанолу при 25 "С. Розчин охолоджували до З "С і обробляли зі 100 мг (К)-4-Ацетил-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|- піролідин-2-ону. Одержану суміш збовтували протягом 15 хв. при З "С; у цей час додавали 2,3 мл гідроксиду бензилтриметиламонію (40 905 розчин в метанолі). Розчин перемішували протягом 30 хвилин при З "С. Повільно додавали 64 мл н-гептану протягом 1 год. при від 0 до З "С і суспензію перемішували протягом 60 хвилин при 0 "С. Осад виділяли, промивали н-гептаном і сушили при 30 "С.Stage 4: Crystallization of (K)-4-Acetyl-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one under base-induced epimerization conditions (o); o o 13.2 g mixture of diastereoisomers (K/5)-4-acetyl-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one was dissolved in 18 ml of 1-butanol at 25 "C. The solution was cooled to C "C and treated with 100 mg of (K)-4-Acetyl-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one. The resulting mixture was shaken for 15 min. at C " C; at this time, 2.3 ml of benzyltrimethylammonium hydroxide (40,905 solution in methanol) was added. The solution was stirred for 30 minutes at 3 "C. 64 ml of n-heptane was slowly added over 1 hour at 0 to 3 "C and the suspension stirred for 60 minutes at 0 "C. The precipitate was isolated, washed with n-heptane and dried at 30 "C.

Вихід: 10,6 г твердої речовини бежевого кольору (80 95 від теоретичного) з діастереоїзомерною чистотою в «98: 2 (метод Н).Yield: 10.6 g of a beige solid (80 95 from theoretical) with a diastereoisomeric purity of 98:2 (method H).

Аналіз (метод Н): Чу: 6,8 хв., (М-АН)": 262Analysis (method H): Chu: 6.8 min., (M-AN)": 262

Стадія 5: Синтез (К)-4-(В)-1-Гідроксиетил|-1-(5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону 24Stage 5: Synthesis of (K)-4-(B)-1-Hydroxyethyl|-1-(5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 24

ОуOh

ОуOh

М -о НИ бо, М. го т о он 2-1 94,6 мг димеру дихлор-(пентаметилциклопентадієніл)-іридію(П!) і 105 мг (5,5)-М-(п- толуолсульфоніл)-1,2-дифенілетилендіаміну К(К,К)- Т5ОРЕМІ розчиняли в 20 мл ацетонітрилу і після цього завантажували в суспензію з 50 г (К)-4-ацетил-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|- піролідин-2-ону і 65 г форміату натрію в 500 мл води при 25 "С. Суспензію нагрівали до 60 "С і збовтували при цій температурі, при цьому барботуючи з азотом протягом З год. Реакційну суміш розводили при 60 "С оз 500 мл ізопропілацетату і після цього охолоджували до температури навколишнього середовища. Шари розділяли, і органічну частину промивали два рази з 300 мл води. Органічну частину концентрували до одержання маслянистої твердої речовини. Решту речовини кристалізували три рази з етилацетату і гексанів з наступною сушкою у вакуумній печі з потоком азоту при 30 "С. 25,4 г твердої речовини бежевого кольору з діастереомерною чистотою в »99:1M -o NI bo, M. go t o on 2-1 94.6 mg of dimer dichloro-(pentamethylcyclopentadienyl)-iridium(P!) and 105 mg of (5,5)-M-(p-toluenesulfonyl)-1, 2-diphenylethylenediamine K(K,K)-T5OREMI was dissolved in 20 ml of acetonitrile and then loaded into a suspension with 50 g of (K)-4-acetyl-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl| - pyrrolidin-2-one and 65 g of sodium formate in 500 ml of water at 25 "C. The suspension was heated to 60 "C and shaken at this temperature, while bubbling with nitrogen for 3 h. The reaction mixture was diluted at 60 "C with 500 mL of isopropyl acetate and then cooled to ambient temperature. The layers were separated and the organic portion was washed twice with 300 mL of water. The organic portion was concentrated to an oily solid. The residue was crystallized three times from ethyl acetate and hexanes followed by drying in a vacuum oven with with a stream of nitrogen at 30 "С. 25.4 g of a beige solid with a diastereomeric purity of »99:1

Стадія 5: Синтез (К)-4-((5)-1-Гідроксиетил|-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону 2.2 (в)Stage 5: Synthesis of (K)-4-((5)-1-Hydroxyethyl|-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 2.2 (c)

М - од од о он 22 9,6 мг димеру дихлор-(пентаметилциклопентадієніл)-іридію(І) і 10,52 мг (К,К)-М-(п- толуолсульфоніл)-1,2-дифенілетилендіаміну (К,К)-Т5ОРЕМІ розчиняли в 1 мл ацетонітрилу і після цього завантажували в суспензію з 5 г (К)-4-ацетил-1-(5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|- піролідин-2-ону і 6,5 г форміату натрію в 50 мл води при 25 "С. Суспензію нагрівали до 60 "С і збовтували при цій температурі, при цьому барботуючи з азотом протягом З год. Реакційну суміш розводили при 60 "С з 50 мл ізопропілацетату і після цього охолоджували до температури навколишнього середовища. Шари розділяли, і органічну частину промивали за допомогою 20 мл води. Органічну частину концентрували до одержання олії. Олію розчиняли в 8 мл ізопропілацетату при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, в якому відбувалась кристалізація. Суміш розводили краплями з 10 мл гептану при температурі навколишнього середовища. Суміш збовтували протягом 30 хвилин. Тверді речовини збирали фільтрацією, промивали розчином з 20 об'ємн. 90 ізопропілацетату в гептані й сушили у вакуумній печі з потоком азоту при 55 "С. Одержували 3,82 г твердої речовини бежевого кольору з діастереомерною чистотою в 99:1Compound 22 9.6 mg of dichloro-(pentamethylcyclopentadienyl)-iridium(I) dimer and 10.52 mg of (K,K)-M-(p-toluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine (K,K) )-T5OREMI was dissolved in 1 ml of acetonitrile and then loaded into a suspension of 5 g of (K)-4-acetyl-1-(5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one and 6, 5 g of sodium formate in 50 ml of water at 25 "C. The suspension was heated to 60 "C and shaken at this temperature, while bubbling with nitrogen for 3 hours. The reaction mixture was diluted at 60°C with 50 mL of isopropyl acetate and then cooled to ambient temperature. The layers were separated and the organic portion was washed with 20 mL of water. The organic portion was concentrated to an oil. The oil was dissolved in 8 mL of isopropyl acetate at boiling under reflux. The solution was cooled to ambient temperature at which crystallization occurred. The mixture was diluted dropwise with 10 mL of heptane at ambient temperature. The mixture was shaken for 30 minutes. The solids were collected by filtration, washed with a solution of 20 v/v of 90 isopropyl acetate in heptane and dried in a vacuum oven with a stream of nitrogen at 55 "С. 3.82 g of a beige solid with a diastereomeric purity of 99:1 was obtained

Аналіз (метод 1): Чу: 12,9 хв., (МАН): 264Analysis (method 1): Chu: 12.9 min., (MAN): 264

Синтез І15)-1-К3А)-1-К15)-1-(4-Метоксифеніл)етил|-5-оксо-піролідин-3-іл|етил|-4- метилбензолсульфонату 2.3 о,Synthesis of I15)-1-K3A)-1-K15)-1-(4-Methoxyphenyl)ethyl|-5-oxo-pyrrolidin-3-yl|ethyl|-4-methylbenzenesulfonate 2.3 o,

Фу «АК «АХ М. гоFu "AK "AH M. go

М. 2-го -- «З (в) «А ОгоM. of the 2nd -- "Z (c) "A Ogo

Й 8; 2.2 2.3And 8; 2.2 2.3

До суміші з 20,0 г (К)-4-(5)-1-Гідроксиетил|-1-(5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону 2.2, 21,67 г п-толуолсульфонілхлориду і 0,92 г М,М-диметилпіридин-4-аміна додавали 42 мл піридину і 42 мл дихлорметану (ДХМ). Одержану суміш перемішували при 34 "С протягом 18 год. під атмосферою аргону. Реакційну суміш розводили з ізопропілацетатом і промивали водою і 2М хлористоводневою кислотою. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок ресуспендували в ізопропілацетаті й н- гептані. Осад відфільтровували, промивали з н-гептан/ізопропілацетатом і сушили з одержанням 19,83 г М15)-1-((38)-1-К15)-1-(4-метоксифеніл)етил|-5-оксо-піролідин-3-іл|етил|-4- метилбензолсульфонату 2.3 у вигляді твердої речовини.To a mixture of 20.0 g of (K)-4-(5)-1-Hydroxyethyl|-1-(5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 2.2, 21.67 g p-toluenesulfonyl chloride and 0.92 g of M,M-dimethylpyridin-4-amine were added to 42 ml of pyridine and 42 ml of dichloromethane (DCM). The resulting mixture was stirred at 34 "C for 18 h under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with isopropyl acetate and washed with water and 2M hydrochloric acid. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was resuspended in isopropyl acetate and - heptanes. The precipitate was filtered off, washed with n-heptane/isopropyl acetate and dried to obtain 19.83 g of M15)-1-((38)-1-К15)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl|-5-oxo- pyrrolidin-3-yl|ethyl|-4-methylbenzenesulfonate 2.3 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,680 хв. (метод .)), МАН - 418 4.1.2. Синтез боронових кислот, боронових складних ефірів, ВЕз боратів і стананів з формулою 4Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.680 min. (method .)), MAN - 418 4.1.2. Synthesis of boronic acids, boronic esters, HEz borates and stannanes with formula 4

Х.1.211. Синтез К!-На! ЗX.1.211. Synthesis of K!-Na! WITH

Синтез 4-Бром-1-трет-бутил-піразолу 3.1 для Прикладів 2, 18,Synthesis of 4-Bromo-1-tert-butyl-pyrazole 3.1 for Examples 2, 18,

Стадія 1: Синтез 1-трет-Бутил-піразолу - - оо МаStage 1: Synthesis of 1-tert-Butyl-pyrazole - - oo Ma

Н.М М хобиои . ШИ --- « "МN.M. M hobbies. SHY --- « "M

СІН /SIN /

До перемішаної суміші з 34,48 г 1,1,3,3-тетраметокси-пропану і 26,20 г трет.-бутилгідразину гідрохлориду в 230 мл етанолу додавали краплями 40,0 мл конц. хлористоводневої кислоти нижче 50 "С, потім суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш розводили з водою. Розчинник майже видаляли дистиляцією, і водний залишок екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані водні фази підлуговували за допомогою 10М розчину гідроксид натрію і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 21,90 г 1-трет-бутил-піразолу у вигляді олії.40.0 ml of conc. hydrochloric acid below 50 "C, then the mixture was stirred at reflux for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water. The solvent was almost removed by distillation, and the aqueous residue was extracted with diethyl ether. The combined aqueous phases were basified with a 10M solution of hydroxide of sodium and extracted with diethyl ether.The combined organic phases were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 21.90 g of 1-tert-butyl-pyrazole as an oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,412 хв. (метод А), МЕН - 125Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.412 min. (method A), MEN - 125

Стадія 2: Синтез 4-Бром-1-трет-бутил-піразолуStage 2: Synthesis of 4-Bromo-1-tert-butyl-pyrazole

ММ пн» ММ ) / У /MM Mon» MM ) / U /

Ве 3.1In 3.1

До суміші з 21,9 г 1-трет-бутил-піразолу в 150 мл ДХМ додавали 31,5 г М-бромсукциніміду31.5 g of M-bromosuccinimide was added to a mixture of 21.9 g of 1-tert-butyl-pyrazole in 150 ml of DCM

Зо порціями між 0 ії 10 "С. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв. Реакційній суміші давали досягти температури навколишнього середовища. Осад відфільтровували і промивали за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали з водою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 34,0 г 4- бром-1-трет-бутил-піразолу у вигляді олії.In portions between 0 and 10 °C. The resulting mixture was stirred for 30 min. The reaction mixture was allowed to reach ambient temperature. The precipitate was filtered off and washed with DCM. The combined organic extracts were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to obtain 34.0 g of 4-bromo-1-tert-butyl-pyrazole as an oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,35 хв. (метод В), МАН - 203/205Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.35 min. (method B), MAN - 203/205

Синтез / трансо-4-(4-(4-Бром-піразол-1-іл)у-циклогексил|-1-метил-піперазин-2-ону 3.2 дляSynthesis of transo-4-(4-(4-Bromo-pyrazol-1-yl)-cyclohexyl|-1-methyl-piperazin-2-one 3.2 for

Прикладу 12Example 12

Вихідну речовину 1-спіро/7-азоніабіцикло(2,2,1|гептан-7,4-(1-метил-2'-оксо-4"-The starting substance 1-spiro/7-azoniabicyclo(2,2,1|heptane-7,4-(1-methyl-2'-oxo-4"-

піперазинійїметансульфонат| одержували як описано в УМО 2011092128.Piperazine methanesulfonate received as described in UMO 2011092128.

Ве і У м'їVe and U mi

Ве М 2»о :Be M 2»o:

І С 3 ,М щі М Ге) Щ Ї нин айI C 3 , M shchi M Ge) Sh Y nin ay

Н що "7 й М о С ) 32 її 9)N that "7 and M o C ) 32 her 9)

До розчину з 506 мг 4-бромпіразолу в 7,5 мл диметилацетаміду (ОМА) додавали 91 мг гідриду натрію (Ман). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв., до отого як додавали 1,0 г 1-спіро(7/-азоніабіцикло(2,2,1|гептан-7,4-П1'-метил-2'-оксо-4"- піперазиній|метансульфонаті| і суміш перемішували при 100 "С протягом 40 хв. Додавали ще 70 мг Ман і реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 40 хв. Розчинник видаляли дистиляцією і залишок ресуспендували в МеонН і очищали за допомогою обернено-фазової91 mg of sodium hydride (Mann) was added to a solution of 506 mg of 4-bromopyrazole in 7.5 ml of dimethylacetamide (OMA). The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 min., before adding 1.0 g of 1-spiro(7/-azoniabicyclo(2,2,1|heptane-7,4-P1'-methyl-2'-oxo- 4"-piperazinium|methanesulfonate| and the mixture was stirred at 100 "C for 40 min. Another 70 mg of Man was added and the reaction mixture was stirred at 120 "C for 40 min. The solvent was removed by distillation and the residue was resuspended in MeonN and purified by reverse-phase

ВЕРХ (ХьгіддеС18, ацетонітрил/вода, аміак) з одержанням після ліофілізації 850 мг трано-4-|4- (4-бром-піразол-1-іл)-циклогексил|-1-метил-піперазин-2-ону у вигляді твердої речовини.HPLC (HyddeC18, acetonitrile/water, ammonia) yielding after lyophilization 850 mg of trano-4-|4-(4-bromo-pyrazol-1-yl)-cyclohexyl|-1-methyl-piperazin-2-one in the form of a solid substances

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,45 хв. (метод С), МАН - 341 / 343Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.45 min. (method C), MAN - 341 / 343

Синтез 5-Бром-2-(дифторметил)піридину 3.3 для Прикладу 51Synthesis of 5-Bromo-2-(difluoromethyl)pyridine 3.3 for Example 51

ВгHg

Вг - Е ч-- лих с Н ЕОМ пн» 2 ЕVg - E h-- lyh s N EOM pn» 2 E

М Її. ЧИ М о 33M Her. CHI M o 33

Розчин з 1 г 5-бромпіридин-2-карбальдегіду в 50 мл ДХМ охолоджували до -70 "С, потім додавали краплями 1,55 мл трифториду дієеєтиламіносірки протягом 20 хвилин. Суспензію перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім додавали 10 мл води при 0 "С з наступним повільним додаванням 20 мл насиченого МанНсСоОз (утворення газу). Фази розділяли і 2 мл 4М НСІ в діоксані додавали до органічної фази, яку концентрували у вакуумі з одержанням 1,06 г продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору.A solution of 1 g of 5-bromopyridine-2-carbaldehyde in 50 ml of DCM was cooled to -70 "C, then 1.55 ml of diethylaminosulfur trifluoride was added dropwise for 20 minutes. The suspension was stirred for 30 minutes at room temperature, then 10 ml of water was added at 0 "C followed by the slow addition of 20 ml of saturated ManHsSoOz (gas formation). The phases were separated and 2 ml of 4M HCl in dioxane was added to the organic phase, which was concentrated in vacuo to give 1.06 g of product as a yellow solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,72 хв. (метод ДЮ), МАН -208/210.Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.72 min. (DU method), MAN -208/210.

Синтез 7-Бром-3-метил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепіну 3.4 для Прикладу 55 7-Бром-3-метил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін може бути одержаний, як описано в 5пай,Synthesis of 7-Bromo-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine 3.4 for Example 55 7-Bromo-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine can be obtained , as described in 5pi,

Оптезвзи; Гапкіп, Сіаїге М.; Воуїе, Стаїд О0.; Снаскаіатаппії, Зативеї!; Стеепіве, УМіїйат .; Меивіадії,Optezvzy; Hapkip, Siaige M.; Vouier, Staid O0.; Snaskaiatappii, Zativei!; Steepive, UMiiiat.; Meiviadia,

Вегпага А.; Сопеп-УУШіат»в5, Магу Е.; Ніддіпе, Сиу А.; Ма, КумоКеї; Мапу, Сеойтеу В.; 7Напод,Vegpaga A.; Sopep-UUShiat»v5, Magu E.; Niddipe, Siu A.; Ma, KumoKei; Mapu, Seoiteu V.; 7 About

Нопадїао; Гаспоміісл, Уеап Е. Віоогдапіс і Медісіпа! Спетівігу ГенНегв, 2008, 18, 4204 - 4209. «С - СNopadiao; Gaspomiisl, Ueap E. Vioogdapis and Medisipa! Spetivigu GenNegv, 2008, 18, 4204 - 4209. "С - С

Вг Вг 3.4Vg Vg 3.4

Синтез 6-Бром-М,М,1-триметил-індол-2-карбоксаміду 3.5 для Прикладу 56 / /Synthesis of 6-Bromo-M,M,1-trimethyl-indole-2-carboxamide 3.5 for Example 56 / /

СО Ве М оSO Ve M o

И - Й он М- / 3.зI - J on M- / 3.z

Зо Суміш з 0,68 г 6-бром-1-метил-індол-2-карбонової кислоти, 1,1 г гексафторфосфату 2-(1Н-7-Zo A mixture of 0.68 g of 6-bromo-1-methyl-indole-2-carboxylic acid, 1.1 g of hexafluorophosphate 2-(1H-7-

азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилурония (НАТІ) і 0,55 мл триетиламіну в 2 мл М-метил- 2-піролідинону (ММР) і З мл тетрагідрофурану (ТГФ) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. після чого додавали 4,0 мл 2М розчину диметиламіну в ТГФ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили з ДХМ і промивали з насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією (ДХМ - ДХМ : метанол 90:10) з одержанням 0,66 г 6-бром-М,М,1-триметил-індол-2-карбоксаміду 3.5 у вигляді олії.azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium (NATI) and 0.55 ml of triethylamine in 2 ml of M-methyl-2-pyrrolidinone (MMP) and 3 ml of tetrahydrofuran (THF) were mixed at room temperature for 2 hours after which 4.0 ml of a 2M solution of dimethylamine in THF was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The combined organic phases were concentrated in vacuo. The crude substance was purified by flash chromatography (DXM - DXM : methanol 90:10) to obtain 0.66 g of 6-bromo-M,M,1-trimethyl-indole-2-carboxamide 3.5 as an oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,85 хв. (метод Е), МАН - 281 / 283Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.85 min. (method E), MAN - 281 / 283

Синтез 4-Бром-1-((35)-тетрагідрофуран-З3-іл|піразолу 3.6 для Прикладу 70Synthesis of 4-Bromo-1-((35)-tetrahydrofuran-3-yl|pyrazole 3.6 for Example 70

Стадія 1: Синтез (ЗК)-Тетрагідрофуран-3-іл| 4-метилбензолсульфонату он о І те о т сStage 1: Synthesis of (ZK)-Tetrahydrofuran-3-yl| 4-methylbenzenesulfonate on I te o ts

До розчину з 25,43 г (К)-тетрагідро-фуран-3-олу в 60 мл піридину і 250 мл ДХМ додавали 73,0 г 4-метил-бензолсульфонілхлорид, після чого 1,0 г М,М-диметилпіридин-4-аміна. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили з73.0 g of 4-methyl-benzenesulfonyl chloride was added to a solution of 25.43 g of (K)-tetrahydro-furan-3-ol in 60 ml of pyridine and 250 ml of DCM, followed by 1.0 g of M,M-dimethylpyridine-4 - Amina. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with

ДХМ їі промивали за допомогою 2М хлористоводневої кислоти і води. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією (ДХМ - ДХМ : метанол 95:5) з одержанням 59,46 г (ЗВ)- тетрагідрофуран-3-іл| 4-метилбензолсульфонату у вигляді олії.DCM was washed with 2M hydrochloric acid and water. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude substance was purified by flash chromatography (DXM - DXM : methanol 95:5) to obtain 59.46 g of (ZB)-tetrahydrofuran-3-yl| 4-methylbenzenesulfonate in the form of oil.

Аналіз: МС: МАН - 243Analysis: MS: MAN - 243

Стадія 2: Синтез 4-Бром-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразолу 3.6Stage 2: Synthesis of 4-Bromo-1-((35)-tetrahydrofuran-3-yl|pyrazole 3.6

ВеVe

Ве х й с ів у / що (А ши ши " «52 Н г (в) в у 3.6Ve h y s iv u / what (A shi shi " "52 N g (v) v u 3.6

Суміш з 650 мг ((ЗК)-тетрагідрофуран-3-іл| 4-метилбензолсульфонату, 400 мг 4-бром-1 Н- піразолу і 1,40 г карбонату цезію в 10 мл М,М-диметилформаміду (ДМФА) перемішували при 65 "С протягом 6 год. Додавали ще 20 мг 4-бром-1Н-піразолу і реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводили з етилацетатом і промивали розсолом.A mixture of 650 mg of ((ZK)-tetrahydrofuran-3-yl|4-methylbenzenesulfonate, 400 mg of 4-bromo-1H-pyrazole and 1.40 g of cesium carbonate in 10 ml of M,M-dimethylformamide (DMF) was stirred at 65 "C for 6 hours. Another 20 mg of 4-bromo-1H-pyrazole was added and the reaction mixture was stirred at 65 "C overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine.

Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.

Сиру речовину очищали флеш-хроматографією (циклогексан/«етилацетат 9:11 -4Д 11) з одержанням 476 мг 4-бром-1-(35)-тетрагідрофуран-З-іл|Іпіразолу 3.6 у вигляді твердоїThe crude substance was purified by flash chromatography (cyclohexane/ethyl acetate 9:11 -4D 11) to obtain 476 mg of 4-bromo-1-(35)-tetrahydrofuran-3-yl|Ipyrazole 3.6 in the form of a solid

Зо речовини.From substance.

Аналіз: МС: МАН - 217/219Analysis: MS: MAN - 217/219

Синтез 4-Бром-1-(ЗНА)-тетрагідрофуран-3-іл|піразолу 3.7 для Прикладу 74 м с-йSynthesis of 4-Bromo-1-(ZNA)-tetrahydrofuran-3-yl|pyrazole 3.7 for Example 74 m s-y

Ве о 3.7Ve at 3.7

Цю проміжну сполуку одержували з (5)-тетрагідро-фуран-З-олу за дві стадії згідно з одержанням 4-бром-1-((35)-тетрагідрофуран-З-іл|піразолу 3.6.This intermediate compound was obtained from (5)-tetrahydro-furan-Z-ol in two steps according to the preparation of 4-bromo-1-((35)-tetrahydrofuran-Z-yl|pyrazole 3.6.

Аналіз: МС: МАН - 217/219Analysis: MS: MAN - 217/219

Синтез 4-Бром-5-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолу 3.8 для Прикладу 79Synthesis of 4-Bromo-5-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole 3.8 for Example 79

Стадія 1: Синтез 5-Метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолуStage 1: Synthesis of 5-Methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole

ММ ФMM F

У се)In se)

До перемішаної суміші 2,26 г 1-тетрагідропіран-4-ілпіразолу в 20 мл ТГФ додавали краплями 11,14 мл 1,6М розчину М-бутиллітію в гексані при -50 "С під атмосферою аргону. Суміш перемішували між -20 7 ї -145 "С протягом 1,5 год., перш ніж додавали краплями 1,11 мл метилиодиду. Одержану суміш перемішували між -20 " ї -15 "С протягом 1,5 год. Додавали 10 мл води краплями і суміші давали досягти температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розводили з водою, після чого йшла екстракція етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (основна) з одержанням після ліофілізації 1,51 г 5-метил-1- тетрагідропіран-4-іл-піразолу у вигляді твердої речовини.To a stirred mixture of 2.26 g of 1-tetrahydropyran-4-ylpyrazole in 20 ml of THF, 11.14 ml of a 1.6M solution of M-butyllithium in hexane was added dropwise at -50 "C under an argon atmosphere. The mixture was stirred between -20 7 and - 145 "C for 1.5 h before adding 1.11 ml of methyl iodide dropwise. The resulting mixture was stirred between -20" and -15"C for 1.5 hours. 10 ml of water was added dropwise and the mixture was allowed to reach ambient temperature. The reaction mixture was diluted with water, followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by reversed-phase HPLC (basic) to obtain 1.51 g of 5-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole as a solid after lyophilization.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,61 хв. (метод Е), МАН - 167Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.61 min. (method E), MAN - 167

Стадія 2: Синтез 4-Бром-5-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолу 3.68Stage 2: Synthesis of 4-Bromo-5-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole 3.68

ВеVe

ЗWITH

М-М (7 (7 (0) 3.8M-M (7 (7 (0) 3.8

До суміші з 1,0 г 5-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолу в 20 мл ТГФ і 20 мл етилацетат додавали 1,09 г бромсукциніміду порціями між 10 і 20 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. і потім гасили насиченим водним розчином карбонату калію. Розчинник випарювали і залишок очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (основна) з одержанням після ліофілізації 1,20 г 4А-бром-5-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолу 3.8 у вигляді твердої речовини.To a mixture of 1.0 g of 5-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole in 20 ml of THF and 20 ml of ethyl acetate, 1.09 g of bromosuccinimide was added in portions between 10 and 20 "C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min and then quenched with saturated aqueous potassium carbonate solution.The solvent was evaporated and the residue was purified by reversed-phase HPLC (basic) to give 1.20 g of 4A-bromo-5-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole after lyophilization 3.8 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,65 хв. (метод Е), МАН - 245/247Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.65 min. (method E), MAN - 245/247

Синтез 4-(4-Бромфеніл)-1-метил-піперидину 3.9 для Прикладу 80Synthesis of 4-(4-Bromophenyl)-1-methyl-piperidine 3.9 for Example 80

Ве ВгIn Vg

СІН нняSIN

М 3.9 ; ЇїM 3.9; her

До суміші з 100 мг гідрохлориду 4-(4-бромфеніл)-піперидину і 100 мг ацетату натрію в З млTo a mixture of 100 mg of 4-(4-bromophenyl)-piperidine hydrochloride and 100 mg of sodium acetate in 3 ml

ДХМ і 0,5 мл метанол додавали 50 мкл формальдегіду (водний 37 95). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв., перш ніж додавали 155 мг триацетоксиборгідриду натрію. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. і гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, з наступною екстракцією за допомогою ДХМ.50 μl of formaldehyde (aqueous 37 95) was added to DCM and 0.5 ml of methanol. The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 min before 155 mg of sodium triacetoxyborohydride was added. The reaction mixture was stirred for 2 hours. and quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, followed by extraction with DCM.

Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі з одержанням 88 мг 4-(4-бромфеніл)-1-метил- піперидину 3.9 у вигляді твердої речовини.The combined organic phases were concentrated in vacuo to obtain 88 mg of 4-(4-bromophenyl)-1-methylpiperidine 3.9 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,38 хв. (метод У), МАН - 254/256Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.38 min. (method U), MAN - 254/256

Синтез 4-(4-Бром-3-трифторметил-феніл)-1-метил-піперидину 3.10 для Прикладу 32Synthesis of 4-(4-Bromo-3-trifluoromethyl-phenyl)-1-methyl-piperidine 3.10 for Example 32

ЗоZo

Ве ВгIn Vg

Фі «і Фі «іPhi "and Phi "and

Е пив» ЕE drank" E

С Е Фе ЕS E Fe E

М МM M

Н | 3.10N | 3.10

До розчину з 640 мг 4-(4-бром-З-трифторметил-феніл)-піперидину в 16,3 мл ДХМ і 2,9 мл метанолу додавали 6,40 мл формальдегіду (водний 37 95). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год., перш ніж охолоджували до 0 "С і порціями додавали 1,02 г триацетоксиборгідриду натрію. Потім реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином карбонату калію, з наступною екстракцією за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією (гептан/«етилацетат/метанол) з одержанням 650 мг 4-(4-бром-З-трифторметил-феніл)-1-метил- піперидину 3.10 у вигляді олії.6.40 ml of formaldehyde (aqueous 37 95) was added to a solution of 640 mg of 4-(4-bromo-3-trifluoromethyl-phenyl)-piperidine in 16.3 ml of DCM and 2.9 ml of methanol. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 1 h before it was cooled to 0 °C and 1.02 g of sodium triacetoxyborohydride was added in portions. The reaction mixture was then allowed to warm to ambient temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution potassium carbonate, followed by extraction with DCM. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol) to give 650 mg of 4-(4-bromo -Z-trifluoromethyl-phenyl)-1-methyl-piperidine 3.10 in the form of oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,37 хв. (метод К), МАН - 323/325Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.37 min. (method K), MAN - 323/325

Синтез 4-(4-Бром-2-трифторметил-феніл)-морфоліну 3.11 для Прикладу 38Synthesis of 4-(4-Bromo-2-trifluoromethyl-phenyl)-morpholine 3.11 for Example 38

Ві Ві га Ї » - ЕЛ ( ЇVi Vi ha Y" - EL (Y

Е МН, Е с 3.11 вE MN, E c 3.11 c

Суміш з 1,0 г 4-бром-2-(трифторметил)аніліну, 786 мкл біс(2-брометил)ового ефіру і 1,45 мл диіїзопропіламіну в З мл ОМА перемішували в закритій пробірці при 140 "С протягом 2 днів.A mixture of 1.0 g of 4-bromo-2-(trifluoromethyl)aniline, 786 μl of bis(2-bromomethyl) ether and 1.45 ml of diisopropylamine in 3 ml of OMA was stirred in a closed test tube at 140 "C for 2 days.

Реакційну суміш виливали в воду і екстрагували за допомогою ТВМЕ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією (гептан/оетилацетат/метанол) з одержанням 833 мг (84 95 за допомогою ВЕРХ) 4-(4-бром-2- трифторметил-феніл)-морфоліну 3.11 у вигляді олії.The reaction mixture was poured into water and extracted with TVME. The combined organic extracts were washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (heptane/oethyl acetate/methanol) to give 833 mg (84 95 by HPLC) of 4-(4-bromo-2-trifluoromethyl-phenyl)-morpholine 3.11 as an oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 2,37 хв. (метод К), МАН - 310/312Analysis: HPLC-MS: Chu - 2.37 min. (method K), MAN - 310/312

Синтез 4-Бром-1-(4,4-дифторциклогексил)піразолу 3.12 для Прикладу 10Synthesis of 4-Bromo-1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole 3.12 for Example 10

Стадія 1: Синтез трет-бутилового ефіру М'-(4,4-дифтор-циклогексіліден)-гідразинкарбонової кислотиStage 1: Synthesis of M'-(4,4-difluoro-cyclohexylidene)-hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ether

Н хе, (0) м 4N heh, (0) m 4

Її оHer father

У ніхThey have

ГО ЕЕGO EE

Розчин з 0,99 г трет-бутилового ефіру гідразинкарбонової кислоти в 5 мл метанолу додавали краплями до розчину з 1,0 г 4,4-дифтор-циклогексанона в 5 мл метанолу. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видалялиA solution of 0.99 g of hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ether in 5 ml of methanol was added dropwise to a solution of 1.0 g of 4,4-difluorocyclohexanone in 5 ml of methanol. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed

Зо дистиляцією з одержанням 1,76 г трет-бутилового ефіру М'-(4,4-дифтор-циклогексіліден)- гідразинкарбонової кислоти у вигляді твердої речовини.By distillation, 1.76 g of M'-(4,4-difluoro-cyclohexylidene)-hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ether were obtained as a solid.

Аналіз: МС: МаАН - 249Analysis: MS: MaAN - 249

Стадія 2: Синтез трет-бутилового ефіру М'-(4,4-дифтор-циклогексил)-гідразинкарбонової кислотиStage 2: Synthesis of M'-(4,4-difluoro-cyclohexyl)-hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ether

НN

Мо Моро му нмMo Moro mu nm

І о є вAnd about is in

ЕСЕ БОESE BO

Суміш з 8,0 г трет-бутилового ефіру М'-(4,4-дифтор-циклогексіліден)-гідразинкарбонової кислоти і 800 мг паладію на вугіллі в 48 мл метанолу гідрували при 40 "С протягом 16 год. при 10 бар. Каталізатор видаляли фільтрацією і розчинник випарювали у вакуумі з одержанням 7,82 г трет-бутилового ефіру М'-(4,4-дифтор-циклогексил)-гідразинкарбонової кислоти.A mixture of 8.0 g of tert-butyl ether M'-(4,4-difluoro-cyclohexylidene)-hydrazinecarboxylic acid and 800 mg of palladium on charcoal in 48 ml of methanol was hydrogenated at 40 "C for 16 h at 10 bar. The catalyst was removed by filtration and the solvent was evaporated in vacuo to obtain 7.82 g of tert-butyl ether M'-(4,4-difluoro-cyclohexyl)-hydrazinecarboxylic acid.

Аналіз: МС: М-Н - 249Analysis: MS: М-Н - 249

Стадія 3: Синтез гідрохлориду (4,4-дифтор-циклогексил)-гідразинуStage 3: Synthesis of (4,4-difluoro-cyclohexyl)-hydrazine hydrochloride

НN

А (9) нм» ни Ї СІН о) ння «іA (9) nm" ny Y SIN o) nia "i

ЕСЕ ЕЕESE EE

До суміші з 5,0 г трет-бутилового ефіру М'-(4,4-дифтор-циклогексил)-гідразинкарбонової кислоти в 20 мл ДХМ додавали 40 мл ЄМ хлористоводневої кислоти в ізопропанолі й одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з толуолом. Осад відфільтровували і сушили з одержанням 3,72 г гідрохлориду (4,4-дифтор-циклогексил)-гідразину у вигляді твердої речовини.To a mixture of 5.0 g of M'-(4,4-difluoro-cyclohexyl)-hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ether in 20 ml of DCM, 40 ml of 1M hydrochloric acid in isopropanol was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was evaporated and the residue was triturated with toluene. The precipitate was filtered off and dried to obtain 3.72 g of (4,4-difluoro-cyclohexyl)-hydrazine hydrochloride as a solid.

Аналіз: ЕБІ-МС: МАН - 151Analysis: EBI-MS: MAN - 151

Стадія 4: Синтез 1-(4,4-дифторциклогексил)піразолуStage 4: Synthesis of 1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole

МН 0 х нм" 2 мМН 0 x nm" 2 m

СІН нняSIN

ШИ ЕЕSHY EE

До суміші з 2,04 г гідрохлориду (4,4-дифтор-циклогексил)-гідразину в 15 мл етанолу додавали 3,50 мл конц. хлористоводневої кислоти після чого 1,80 г 1,1,3,3- тетраметоксипропана, потім суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год.3.50 ml of conc. hydrochloric acid, followed by 1.80 g of 1,1,3,3-tetramethoxypropane, then the mixture was refluxed for 1 hour.

Реакційну суміш розводили з водою, етанол видаляли дистиляцією. Залишок підлуговували водним розчином гідроксиду натрію (30 95) і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 2,02 г 1-(4,4-дифторциклогексил)піразолу у вигляді олії.The reaction mixture was diluted with water, ethanol was removed by distillation. The residue was basified with an aqueous solution of sodium hydroxide (30 95) and extracted with diethyl ether. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to obtain 2.02 g of 1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole as an oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,46 хв. (метод С), МАН - 187Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.46 min. (method C), MAN - 187

Стадія 5: Синтез 4-Бром-1-(4,4-дифторциклогексил)піразолуStage 5: Synthesis of 4-Bromo-1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole

Вг у,Ugh,

Де Ї МWhere is M

М МM M

ЕЕ й 3 3.12EE and 3 3.12

До розчину з 2,0 г 1-(4,4-дифторциклогексил)піразолу в 5 мл ДХМ додавали 0,55 мл бром при 0 "С їі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Розчинник видаляли дистиляцією і залишок ресуспендували в ДХМ і промивали напівнасиченим розсолом. Об'єднаніTo a solution of 2.0 g of 1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole in 5 ml of DCM, 0.55 ml of bromine was added at 0 °C and the mixture was stirred at room temperature for 15 min. The solvent was removed by distillation and the residue was resuspended in DCM and washed with half-saturated brine

Зо органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 2,81 г 4-бром-1-(4,4-дифторциклогексил)піразолу 3.12 у вигляді твердої речовини.The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to obtain 2.81 g of 4-bromo-1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole 3.12 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,60 хв. (метод С), МАН - 265/267Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.60 min. (method C), MAN - 265/267

Синтез 4-Бром-1-(дифторметил) імідазолу 3.13 для Прикладу 83Synthesis of 4-Bromo-1-(difluoromethyl)imidazole 3.13 for Example 83

ЕIS

ВИН - з вини, м--/ м- 3.13VYN - from fault, m--/ m- 3.13

В суміш з 10,0 г 4-бром-1Н-імідазолу в 60 мл ДМФА пропускали 30 г хлордифторметану при сухому охолодженні льодом, потім додавали 15,0 г карбонат калію і реакційну суміш нагрівали до 110 "С протягом ночі в закритій пробірці (19 бар). Додавали ще 30 г хлордифторметану і 5 г карбонату калію і реакційну суміш нагрівали до 110 "С протягом ночі (9 бар). Реакційній суміші давали досягти температури навколишнього середовища, потім розводили з водою і екстрагували за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (ЗипіїгеС18, ацетонітрил/вода трифтороцтова кислота) з одержанням 3,07 г 4-бром-1-(дифторметил)-імідазолу.In a mixture of 10.0 g of 4-bromo-1H-imidazole in 60 ml of DMF, 30 g of chlorodifluoromethane was passed under dry cooling with ice, then 15.0 g of potassium carbonate was added, and the reaction mixture was heated to 110 "C overnight in a closed test tube (19 30 g of chlorodifluoromethane and 5 g of potassium carbonate were added, and the reaction mixture was heated to 110 °C overnight (9 bar). The reaction mixture was allowed to reach ambient temperature, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by reversed-phase HPLC (ZipigeC18, acetonitrile/water trifluoroacetic acid) to obtain 3.07 g of 4-bromo-1-(difluoromethyl)-imidazole.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,371 хв. (метод У)), МАН - 197/199Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.371 min. (method U)), MAN - 197/199

Наведені нижче броміди були комерційно доступними: е З3-Бромімідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонітрил 3.14 для Прикладу 43, е 4-Бром-1-(3,3,3-трифтор-пропіл)піразол 3.15 для Прикладу 15, 76 е З3-Бром-1Н-індазол-5-карбонітрил 3.16 для Прикладу 16 е /2-Бром-5-фтор-піридин 3.17 для Прикладу 41 ее 4-(4-Бромфеніл)-1-метил-піперидин 3.18 для Прикладу 42 ее 2-(4-Бром-2-метил-феніл)-1,2-тіазолідин 1,1-діоксид 3.19 для Прикладу 71 е /7-Бром-2-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін 3.20 для Прикладу 75 е 4-Бром-1-ізопропокси-2-метокси-бензол 3.22 для Прикладу 81 е 5-Бром-1-метил-індазол-3-амін 3.23 для Прикладу 36, ее 2-(4-Бромфеніл)-1,2-тіазолідин 1,1-діоксид 3.24 для Прикладу 33 ее 4-Бром-1-(дифторметил)піразол 3.25 для Прикладу 40 е / А-Бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол 3.26 для Прикладу З ее 1-К4-Бромфеніл)метил|-2-метил-1Н-імідазол 3.27 для Прикладу 17 4.1.3. Синтез сполук формули 4 (В'-Х) (Схема 1 і 2)The following bromides were commercially available: e3-Bromoimidazo|1,2-a|pyridine-b6-carbonitrile 3.14 for Example 43, e 4-Bromo-1-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrazole for Example 3.15 15, 76 e 3-Bromo-1H-indazole-5-carbonitrile 3.16 for Example 16 e /2-Bromo-5-fluoro-pyridine 3.17 for Example 41 e 4-(4-Bromophenyl)-1-methyl-piperidine 3.18 for Example 42 e 2-(4-Bromo-2-methyl-phenyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide 3.19 for Example 71 e /7-Bromo-2-methyl-3,4-dihydro-1 H- isoquinoline 3.20 for Example 75 e 4-Bromo-1-isopropoxy-2-methoxy-benzene 3.22 for Example 81 e 5-Bromo-1-methyl-indazol-3-amine 3.23 for Example 36, e 2-(4-Bromophenyl) -1,2-thiazolidine 1,1-dioxide 3.24 for Example 33 e 4-Bromo-1-(difluoromethyl)pyrazole 3.25 for Example 40 e / A-Bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H-pyrazole 3.26 for Example C ee 1-K4-Bromophenyl)methyl|-2-methyl-1H-imidazole 3.27 for Example 17 4.1.3. Synthesis of compounds of formula 4 (B'-X) (Scheme 1 and 2)

Зо Синтез Трибутил-(2-(дифторметил)тіазол-4-іл|станану 4.1 для Прикладу 35 ну -- мZo Synthesis of Tributyl-(2-(difluoromethyl)thiazol-4-yl|stannane 4.1 for Example 35 nu -- m

Ле Ве ох Е 41Le Ve oh E 41

ЕIS

До суміші з 500 мг 4-трибутилстаннилтіазол-2-карбальдегіду в 5 мл ДХМ повільно додавали 1,01 мл 2,7М розчину трифториду |біс(2-метоксиетил)аміно|сірки (в толуолі) при 0 "С, потім суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розводили з ДХМ і промивали з водою. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сиру речовину очищали флеш- хроматографією (гептан/етилацетат/метанол) з одержанням 440 мг (82 956 за допомогою ВЕРХ) трибутил-(2-(дифторметил)тіазол-4-іл|станану 4.1 у вигляді олії.To a mixture of 500 mg of 4-tributylstannylthiazole-2-carbaldehyde in 5 ml of DCM, 1.01 ml of a 2.7M solution of trifluoride |bis(2-methoxyethyl)amino|sulfur (in toluene) was slowly added at 0 "C, then the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 2 h. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol) with obtaining 440 mg (82,956 by HPLC) of tributyl-(2-(difluoromethyl)thiazol-4-yl|stannane 4.1 in the form of an oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 2,72 хв. (метод М), МАН - 425Analysis: HPLC-MS: Chu - 2.72 min. (method M), MAN - 425

Наведений нижче станан був комерційно доступним: ее Трибутил(тіазол-4-іл)станан 4.2 для Прикладу 29The following stannane was commercially available: ee Tributyl(thiazol-4-yl)stannane 4.2 for Example 29

Синтез 3-Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,4,5-тетрагідро-3- бензазепіну 4.3 для Прикладу 55Synthesis of 3-Methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine 4.3 for Example 55

УIN

ЗО зн ня в-В, --еьЬ СО-ЗО knowledge in-В, --еьЖ СО-

Вг о Ге! аз 3.а 100 мг 7-бром-3-метил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепіну, 127 мг біс-(пінаколато)-диборону, 20 мг 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладіюції) і 123 мг ацетату калію суспендували в 2 мл діоксану і суміш перемішували при 100 "С протягом 1,25 год. Суміш після охолодження розводили з діоксаном, фільтрували через целіт, промивали діоксаном і розчинник випарювали у вакуумі з одержанням 220 мг (92 95, вміст 50 95) З-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепіну 4.3 у вигляді твердої речовини, яку застосовували в наступній стадії без подальшої очистки.Wh oh Ge! az 3.a 100 mg of 7-bromo-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine, 127 mg of bis-(pinacolato)-diboron, 20 mg of 1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium) and 123 mg of potassium acetate was suspended in 2 ml of dioxane and the mixture was stirred at 100 "С for 1.25 h. The mixture, after cooling, was diluted with dioxane, filtered through celite, washed with dioxane, and the solvent was evaporated in vacuo to obtain 220 mg (92 95, content 50 95 ) 3-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine 4.3 in the form of a solid substance, which was used in the next stage without further purification.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,45 хв. (метод М), МАН - 288Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.45 min. (method M), MAN - 288

Наведені нижче боронові складні ефіри синтезували аналогічним чином і застосовували без подальшої очистки: ее /1-Метил-4-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-піразол-1-іл|-циклогексил)- піперазин-2-он 4.4 виходячи з 3.2 (для Прикладу 12). Умови реакції: 4 год., 100 "С. Вихід: 81 95 (вміст 36 95). Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,41 хв. (метод 0), МАН - 389 е 2-Дифторметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)у-піридин 4.5 виходячи з 3.3 (для Прикладу 51). Умови реакції: 45 хв., 100 "С. Вихід: 82 95 (вміст 40 95). Аналіз: ВЕРХ: Чу - 0,25 хв. (метод М); МС: МАН - 256 е М.М. 1-Триметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індол-2-карбоксамід 4.6 виходячи з 3.5 (для Прикладу 56). Умови реакції: З год., 100 "С. Вихід: 84 95 (вміст 50 905). Аналіз:The following boronic esters were synthesized in a similar manner and used without further purification: )-pyrazol-1-yl|-cyclohexyl)-piperazin-2-one 4.4 based on 3.2 (for Example 12). Reaction conditions: 4 h., 100 "С. Yield: 81 95 (content 36 95). Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.41 min (method 0), MAN - 389 e 2-Difluoromethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)u -pyridine 4.5 based on 3.3 (for Example 51). Reaction conditions: 45 min., 100 "С. Yield: 82 95 (content 40 95). Analysis: HPLC: Chu - 0.25 min. (method M); MS : MAN - 256 e MM 1-Trimethyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indole-2-carboxamide 4.6 based on 3.5 (for Example 56). Reaction conditions: C h., 100 "С. Yield: 84 95 (content 50 905). Analysis:

ВЕРХ-МС: Чу - 0,69 хв. (метод М), МАН - 329 ее 1-(35)-Тетрагідрофуран-З-іл|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.7 виходячи з 3.6 (для Прикладу 70). Умови реакції: З год., 100 "С. Вихід: 59 95 (вміст 50 905). Аналіз:HPLC-MS: Chu - 0.69 min. (method M), MAN - 329 ee 1-(35)-Tetrahydrofuran-3-yl|-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.7 starting from 3.6 (for Example 70). Reaction conditions: With hours, 100 "C. Yield: 59 95 (content 50 905). Analysis:

ВЕРХ-МС: Чу - 0,49 хв. (метод М), МАН - 265 ее //2-(2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-1,2-тіазолідин 1,1- діоксид 4.8 виходячи з 3.19 (для Прикладу 71). Умови реакції: З год., 100 "С. Вихід: 86 95 (вміст 50 95). Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,64 хв. (метод М), МАН - 338 ее 1-(ЗА)-Тетрагідрофуран-3-іл|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.9 виходячи з 3.7 (для Прикладу 74). Умови реакції: 5 год., 100 "С. Вихід: 43 95 (вміст 38 95). Аналіз:HPLC-MS: Chu - 0.49 min. (method M), MAN - 265 ee //2-(2-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl|-1,2- thiazolidine 1,1-dioxide 4.8 based on 3.19 (for Example 71). Reaction conditions: 3 h., 100 "С. Yield: 86 95 (content 50 95). Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.64 min. (method M), MAN - 338 ee 1-(ZA)-Tetrahydrofuran-3-yl|-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.9 starting from 3.7 (for Example 74). Reaction conditions: 5 h., 100 "С. Yield: 43 95 (content 38 95). Analysis:

ВЕРХ-МС: Чу - 0,54 хв. (метод У), МАН - 265 ее /2-Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін 4.10 виходячи з 3.20 (для Прикладу 75). Умови реакції: 2 год., 100 "С. Вихід: 99 95 (вміст 43 90).HPLC-MS: Chu - 0.54 min. (method U), MAN - 265 ee /2-Methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 4.10 based on 3.20 (for Example 75). Reaction conditions: 2 hours, 100 "C. Yield: 99 95 (content 43 90).

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,41 хв. (метод .)), МАН - 274 е 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол 4.11 виходячи з 3.15 (для Прикладу 76). Умови реакції: 4 год., 100 "С. Вихід: 29 95 (вміст 25 95).Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.41 min. (method .)), MAN - 274 e 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrazole 4.11 starting from 3.15 (for Example 76). Reaction conditions: 4 hours, 100 "C. Yield: 29 95 (content 25 95).

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,61 хв. (метод .)), МАН - 291 ее /1-Метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/феніл|піперидин 4.12 виходячи з 3.9 (для Прикладу 80). Умови реакції: 4 год., 100 "С. Вихід: 84 95 (вміст 50 905). Аналіз:Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.61 min. (method .)), MAN - 291 ee /1-Methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)/phenyl|piperidine 4.12 based on 3.9 (for Example 80). Reaction conditions: 4 hours, 100 "С. Yield: 84 95 (content 50 905). Analysis:

ВЕРХ-МС: Чу - 0,47 хв. (метод У), МАН - 302 ее 2-(4-Ізопропокси-3З-метокси-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолане 4.13 виходячи з 3.22 (для Прикладу 81). Умови реакції: З год., 100 "С. Вихід: 87 Фо (вміст 40 95).HPLC-MS: Chu - 0.47 min. (method U), MAN - 302 ee 2-(4-Isopropoxy-33-methoxy-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 4.13 based on 3.22 (for Example 81). Reaction conditions: C hours, 100 "C. Yield: 87 Fo (content 40 95).

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,75 хв. (метод У), МАН - 293 е 0 2-І4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|-1,2-тіазолідин 1,1-діоксид 4.14 виходячи з 3.24 (для Прикладу 33). Умови реакції: 2,5 год., 80 "С, в ДМФА. Вихід: 68 95 (вміст 95 95). Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 2,04 хв. (метод К), МАН - 324Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.75 min. (method U), MAN - 293 e 0 2-I4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-iluphenyl|-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide 4.14 starting from 3.24 (for Example 33). Reaction conditions: 2.5 h., 80 "С, in DMF. Yield: 68 95 (content 95 95). Analysis: HPLC-MS: Chu - 2.04 min. (method K ), MAN - 324

Наведені нижче приклади синтезували аналогічно до описаного прикладу, але застосовуючи хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (0,05 екв.) замість 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладіюції!) як каталізатора (див. опис вище): ее 1-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індазол-З-амін 4.15 виходячи з 3.23 (для Прикладу 36 ). Умови реакції: 1 год., 95 "С. Вихід: 89 95 (вміст 85 95). Аналіз: ВЕРХ-МС:The following examples were synthesized similarly to the described example, but using bis(triphenylphosphine)palladium chloride!) (0.05 equiv.) instead of 1,7- bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium!) as a catalyst (see description above): ee 1-Methyl- 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-3-amine 4.15 based on 3.23 (for Example 36). Reaction conditions: 1 hour, 95 "С. Yield: 89 95 (content 85 95). Analysis: HPLC-MS:

Чу - 1,76 хв. (метод К), МАН - 274 ее /1-Метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- (трифторметил)феніл|піперазин 4.16 виходячи з 3.10 (для Прикладу 32). Умови реакції: 1,5 год.,Chu - 1.76 min. (method K), MAN - 274 ee /1-Methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl| piperazine 4.16 based on 3.10 (for Example 32). Reaction conditions: 1.5 h.,

95 "С. Вихід: 61 95 (вміст 95 95). Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,66 хв. (метод К), МАН - 371 е 1-(Дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.17 виходячи з 3.25 (для Прикладу 40). Умови реакції: 2,5 год., 95 "С. Вихід: 70 95 (вміст 95 905). Аналіз: ВЕРХ-95 "S. Yield: 61 95 (content 95 95). Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.66 min. (method K), MAN - 371 e 1-(Difluoromethyl)-4-(4,4,5 ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.17 based on 3.25 (for Example 40). Reaction conditions: 2.5 hours, 95 "С. Output: 70 95 (content 95 905). Analysis: HPLC-

МС: Чу - 1,97 хв. (метод К), МАН - 245 е /А-І4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-(трифторметил)феніл|морфолін 4.18 виходячи з 3.11 (для Прикладу 38). Умови реакції: 1 год., 95 "С. Вихід: 99 95 (вміст 78 9б5).MS: Chu - 1.97 min. (method K), MAN - 245 e /A-I4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl|morpholine 4.18 based on 3.11 (for Example 38). Reaction conditions: 1 hour, 95 °C. Yield: 99 95 (content 78 9b5).

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 2,67 хв. (метод К), МАН - 358Analysis: HPLC-MS: Chu - 2.67 min. (method K), MAN - 358

Синтез / 1-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолу 4.19 дляSynthesis of 1-tert-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.19 for

Прикладів 2,18 5»Examples 2.18 5"

Вг З о, о-В 3Vg Z o, o-B 3

М в-о - ТонM in-o - Ton

М в 9) )- М 3.1 419M in 9) )- M 3.1 419

До перемішаної суміші з 50 г 4-бром-1-трет-бутил-піразол 3.1 в 230 мл ТГФ додавали краплями 100 мл 2,5М розчин М-бутиллітію в гексані під атмосферою аргону нижче -60 "С, потім суміш перемішували при цій температурі протягом 5 хв., перш ніж додавали краплями 52 мл 2- ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолана нижче -60 "С. Реакційній суміші давали досягти температури навколишнього середовища. Суміш охолоджували льодяною банею й розводили з водним фосфатним буферним розчином і водою і нейтралізували за допомогою 2М водною хлористоводневої кислоти. Органічний розчинник видаляли дистиляцією, і залишок екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 44,26 г 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолу у вигляді твердої речовини.To a stirred mixture of 50 g of 4-bromo-1-tert-butyl-pyrazole 3.1 in 230 ml of THF, 100 ml of a 2.5M solution of M-butyllithium in hexane was added dropwise under an argon atmosphere below -60 "C, then the mixture was stirred at this temperature for 5 min., before 52 ml of 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane was added dropwise below -60 "С. The reaction mixture was allowed to reach ambient temperature. The mixture was cooled in an ice bath and diluted with aqueous phosphate buffer solution and water and neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid. The organic solvent was removed by distillation, and the residue was extracted with DCM. The combined organic extracts were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 44.26 g of 1-tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrazole as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,904 хв. (метод Е), МАН - 251Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.904 min. (method E), MAN - 251

Синтез 5-Метил-1-тетрагідропіран-4-іл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразолу 4.20 для Прикладу 79Synthesis of 5-Methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)upyrazole 4.20 for Example 79

У,IN,

Ц о-вTs o-v

М що 4.20M that 4.20

Цю проміжну сполуку одержували з 4-бром-5-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-піразолу 3.8 згідно з одержанням 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолу 4.19.This intermediate was obtained from 4-bromo-5-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole 3.8 according to the preparation of 1-tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.19.

Вихід: 94 95 від 4.20Output: 94 95 from 4.20

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,58 хв. (метод .)), МАН - 293Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.58 min. (method .)), MAN - 293

Синтез 1-Метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол-1-іл|піперидину 4.21 для Прикладу 49Synthesis of 1-Methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl|piperidine 4.21 for Example 49

Ов Ов о... є є і й йо ; як прожи оешине уко Ч о о)Ov Ov o... yes yes and yes ; how to live oeshine uko Ch o o)

Суміш з 250 мг трет-бутилового ефіру 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- піразол-1-іл|Іпіперидин-1-карбонової кислоти 4.51 і 0,5 мл трифтороцтової кислоти в 2 мл ДХМ перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли дистиляцією, і залишок ресуспендували в 10 мл ДХМ, з наступним додаванням 494 мкл формальдегіду (водний 37 95). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., перш ніж додавали 421 мг триацетоксиборгідриду натрію. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 99 мг 1-метил-4-|4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол-1-іл|піперидину 4.21 у вигляді твердої речовини.A mixture of 250 mg of tert-butyl ether of 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol-1-yl|Ipiperidine-1-carboxylic acid 4.51 and 0.5 mL of trifluoroacetic acid in 2 mL of DCM were stirred at room temperature for 1 h. The solvent was removed by distillation, and the residue was resuspended in 10 mL of DCM, followed by the addition of 494 μL of formaldehyde (aq. 37 95). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h before 421 mg of sodium triacetoxyborohydride was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with DCM. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to obtain 99 mg of 1-methyl-4-|4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl|piperidine 4.21 in the form of a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,25 хв. (метод К), МАН - 292Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.25 min. (method K), MAN - 292

Наведені нижче боронові кислоти, боронові складні ефіри і ВЕз борати були комерційно доступними: е (3,4-Диметоксифеніл)боронова кислота 4.22 для Прикладу 1 ее 2-Циклопропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин 4.23 дляThe following boronic acids, boronic esters, and BEz borates were commercially available: e (3,4-Dimethoxyphenyl)boronic acid 4.22 for Example 1 e 2-Cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine 4.23 for

Прикладу 50 ее 2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенол 4.24 для Прикладів 8, 73 е (3,4,5-Триметоксифеніл)боронова кислота 4.25 для Прикладу 52 е трет-Бутил-5-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індол-1- карбоксилат 4.26 для Прикладу 53 ее 1-(2-Метоксиетил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.27 дляExample 50 e 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenol 4.24 for Examples 8, 73 e (3,4,5-Trimethoxyphenyl)boron acid 4.25 for Example 52 e tert-Butyl-5-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indole-1-carboxylate 4.26 for Example 53 ee 1 -(2-Methoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.27 for

Прикладу 57 ее /1-Етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.28 для Прикладу 58 е І6-«"«Трифторметил)-3-піридилІ|боронова кислота 4.29 для Прикладів 4, 61 ее (1-Метиліндазол-5-іл/боронова кислота 4.30 для Прикладу 62 ее 1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.31 для Прикладу 63 е 1-Тетрагідропіран-4-іл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.32 дляExample 57 ee /1-Ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.28 for Example 58 e 16-trifluoromethyl)-3-pyridyl |boronic acid 4.29 for Examples 4, 61 ee (1-Methylindazol-5-yl/boronic acid 4.30 for Example 62 ee 1-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl)pyrazole 4.31 for Example 63 e 1-Tetrahydropyran-4-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.32 for

Прикладів 47, 64 е 1-Ізопропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.33 для Прикладу 65 ее А-І5-(44,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-піридил|Іморфолін 4.34 дляExamples 47, 64 e 1-Isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.33 for Example 65 e A-I5-(44,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl|Imorpholine 4.34 for

Прикладу 66 ее /1-Метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|піперазин 4.35 дляExample 66 ee /1-Methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenyl|piperazine 4.35 for

Прикладів 26, 67 ее 1,3-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіразол 4.36 для Прикладу 68 ее /1,5-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіразол 4.37 для Прикладу 69 ее (1-Метиліндазол-б-іл/боронова кислота 4.38 для Прикладу 72 ее 7-Хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індол 4.39 для Прикладів 48, 77 ее 1-Циклопропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.40 для Прикладу 78 е трет-Бутил 4-І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол-1-іл|піперидин- 1- карбоксилат 4.41 для Прикладів 9, 45, 82 е Калію 5-метил-2-тіофентрифторборат 4.42 для Прикладу 54 е Калію б-метокси-З3-піридилтрифторборат 4.43 для Прикладу 59 е Калію 4-(трифторметил)фенілтрифторборат 4.44 для Прикладу 60 е 5-Фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин 4.45 е (4-Морфолінофеніл)боронова кислота 4.46 для Прикладу 22 ее (1-Метиліндазол-5-іл/боронова кислота 4.47 для Прикладів 28 е 2-Ізопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин 4.48 для Прикладу 27 ее /1-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол 4.49 для Прикладу 14 ее 1-Циклогексил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол 4.50 дляExamples 26, 67 ee 1,3-Dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)upyrazole 4.36 for Example 68 ee /1,5-Dimethyl-4 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)upyrazole 4.37 for Example 69 ee (1-Methylindazol-b-yl/boronic acid 4.38 for Example 72 ee 7-Chloro- 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole 4.39 for Examples 48, 77 ee 1-Cyclopropyl-4-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.40 for Example 78 e tert-Butyl 4-I4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) )pyrazol-1-yl|piperidin-1-carboxylate 4.41 for Examples 9, 45, 82 e Potassium 5-methyl-2-thiophentrifluoroborate 4.42 for Example 54 e Potassium b-methoxy-3-pyridyltrifluoroborate 4.43 for Example 59 e Potassium 4- (trifluoromethyl)phenyltrifluoroborate 4.44 for Example 60 e 5-Fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine 4.45 e (4-Morpholinophenyl)boronic acid 4.46 for Example 22 ee (1-Methylindazol-5-yl/boronic acid 4.47 for Examples 28 e 2-Isopropoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di oxaborolan-2-yl)pyridine 4.48 for Example 27 ee /1-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.49 for Example 14 ee 1- Cyclohexyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 4.50 for

Прикладу 7 е трет-Бутиловий ефір 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-піразол-1- іл|Іпіперидин-1-карбонової кислоти 4.51 для Прикладу 49 4.1.4. Синтез Гетероциклічних 5 і 10 зі Схеми71! і2Example 7 e tert-Butyl ether of 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol-1-yl|Ipiperidine-1-carboxylic acid 4.51 for Example 49 4.1.4. Synthesis of Heterocyclic 5 and 10 from Scheme 71! and 2

Синтез 4,6-Дихлор-2-метил-піразолої|4,3-с|піридину (5.1) для Прикладів 1-3, 7-13, 17, 50-83Synthesis of 4,6-Dichloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridine (5.1) for Examples 1-3, 7-13, 17, 50-83

СІ СІ й: ч ад - 0SI SI y: h ad - 0

М сої МИ оїM soi MI oi

НN

11

До суміші з 9,5 г тетрафторборату триметилоксонію в 300 мл ДХМ додавали 10,0 г 4,6- дихлор-ЗаН-піразоло|4,3-с|Іпіридину (комерційно доступний від 5рНпіпх Зсієпійіс ІарогаюгуTo a mixture of 9.5 g of trimethyloxonium tetrafluoroborate in 300 ml of DCM was added 10.0 g of 4,6-dichloro-ZaH-pyrazolo|4,3-c|Ipyridine (commercially available from 5rNpiph Zsiepiyis Iarogayugu

Согрогайоп) під атмосферою аргону. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали ще 2,7 г тетрафторборат триметилоксонію і 2,0 мл етилдиізопропіламіну (ОІРЕА) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили з водою, фільтрували і органічну фазу концентрували у вакуумі. Сиру речовину ресуспендували в напівнасиченому водному розчині бікарбонату натрію. Осад відфільтровували, промивали водою і сушили з одержанням 8,2 г 4,6- дихлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридину 5.1 у вигляді твердої речовини.Sogrogayop) under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Another 2.7 g of trimethyloxonium tetrafluoroborate and 2.0 ml of ethyldiisopropylamine (OIREA) were added, and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water, filtered and the organic phase was concentrated in a vacuum. The crude substance was resuspended in a semi-saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The precipitate was filtered, washed with water and dried to obtain 8.2 g of 4,6-dichloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridine 5.1 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,45 хв. (метод С), МАН - 202/204Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.45 min. (method C), MAN - 202/204

Синтез 6-Бром-2-метил-індазол-4-олу 10.2 для Прикладів 14-16, 18, 22, 26-29, 32, 33, 35, 36, 38, 40-43, 45, 47-49Synthesis of 6-Bromo-2-methyl-indazol-4-ol 10.2 for Examples 14-16, 18, 22, 26-29, 32, 33, 35, 36, 38, 40-43, 45, 47-49

Стадія 1: Синтез 6-Бром-4-метокси-2-метил-індазолу о7 о7 т -- -сStage 1: Synthesis of 6-Bromo-4-methoxy-2-methyl-indazole o7 o7 t -- -s

М "ч- п Ве М ВеM "h- p Ve M Ve

До розчину з 5,0 г 6-бром-4-метокси-1Н-індазолу в 50 мл 1,4-діоксану додавали 4,23 г4.23 g was added to a solution of 5.0 g of 6-bromo-4-methoxy-1H-indazole in 50 ml of 1,4-dioxane

Зо тетрафторборату триметилоксонію при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом З год. і залишали відстоятися протягом ночі. Реакційну суміш виливали в воду. Осад відфільтровували, промивали з водою і сушили з одержанням 4,26 г 6б-бром-4- метокси-2-метил-індазолу у вигляді твердої речовини.From trimethyloxonium tetrafluoroborate at room temperature. The reaction mixture was stirred at 40 "C for 3 hours and left to settle overnight. The reaction mixture was poured into water. The precipitate was filtered, washed with water and dried to obtain 4.26 g of 6b-bromo-4-methoxy-2-methyl-indazole in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,78 хв. (метод К), МАН - 241/243Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.78 min. (method K), MAN - 241/243

Стадія 2: Синтез 6-Бром-2-метил-індазол-4-олу 10.2 о7 онStage 2: Synthesis of 6-Bromo-2-methyl-indazol-4-ol 10.2 o7 on

Е оE about

У ст 2-7In Article 2-7

М Вг М Вг 10.2M Vg M Vg 10.2

До суспензії з 4,26 г 6-бром-4-метокси-2-метил-індазолу в 42,6 мл ДХМ додавали 53,06 мл розчину триброміду бору (1М в ДХМ) при 0 "С. Реакційній суміші давали досягти температури навколишнього середовища і перемішували протягом З днів. Додавали ще 10 мл розчину триброміду бору (1М в ДХМ) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 год. Суміш виливали в воду. Осад відфільтровували і розтирали з ацетонітрил з одержанням 2,8 г 6б-бром-2-метил-індазол-4-олу 10.2 у вигляді твердої речовини. Фільтрат ацетонітрилу поєднували з шаром ДХМ і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з ацетонітрилом з одержанням 1,08 г 6-бром-2-метил-індазол-4-олу 10.2 у вигляді твердої речовини. Два твердих речовини поєднували з одержанням 3,88 г 6-бром-2-метил-індазол-4-олу 10.2 у вигляді твердої речовини.To a suspension of 4.26 g of 6-bromo-4-methoxy-2-methyl-indazole in 42.6 ml of DCM, 53.06 ml of a solution of boron tribromide (1 M in DCM) was added at 0 "C. The reaction mixture was allowed to reach ambient temperature medium and stirred for 3 days. Another 10 ml of boron tribromide solution (1M in DCM) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 h. The mixture was poured into water. The precipitate was filtered and triturated with acetonitrile to give 2.8 g of 6b-bromo -2-methyl-indazol-4-ol 10.2 as a solid. The acetonitrile filtrate was combined with a DCM layer and concentrated in vacuo. The residue was triturated with acetonitrile to give 1.08 g of 6-bromo-2-methyl-indazol-4-ol 10.2 as a solid The two solids were combined to give 3.88 g of 6-bromo-2-methyl-indazol-4-ol 10.2 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,49 хв. (метод К), МАН - 227/229 4.2. Синтез проміжних сполук 6, 7, 8111 з Схеми! і2Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.49 min. (method K), MAN - 227/229 4.2. Synthesis of intermediate compounds 6, 7, 8111 from Scheme! and2

Синтез (4К)-4-(18)-1-(б-хлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-іл)уоксиетил|піролідин-2-ону (7.1) для Прикладів 1-3, 7-13, 17, 50-83Synthesis of (4K)-4-(18)-1-(b-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yl)uoxyethyl|pyrrolidin-2-one (7.1) for Examples 1- 3, 7-13, 17, 50-83

Стадія 1: Синтез (4К)-4-((1 8)-1-(б-хлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-іл)уоксиетилі|-1-К1 5)- 1-(4-метоксифеніл)етил|піролідин-2- онуStage 1: Synthesis of (4K)-4-((18)-1-(b-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yl)oxyethyl|-1-K1 5)- 1-(4-methoxyphenyl)ethyl|pyrrolidin-2-one

ОДУ"ODU"

І с Мо Ге) М р К! и -М, 4, ков --е -У - Ге)I s Mo Ge) M r K! and -M, 4, kov --e -U - Ge)

М СІ І М о он Й; 51 21 6.1M SI I M o on Y; 51 21 6.1

До суміші з 20,0 г 4,6-дихлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридину 5.1 і 30,1 г (К)-4-(В)-1- гідроксиетилі-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону 2.1 в 1 л діоксану додавали 4,51 гTo a mixture of 20.0 g of 4,6-dichloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-s|Ipyridine 5.1 and 30.1 g of (K)-4-(B)-1-hydroxyethyl-1-( 5)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 2.1 4.51 g was added to 1 l of dioxane

Ман в мінеральній олії (60 95). Одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 15 год.Manna in mineral oil (60 95). The resulting mixture was stirred at 100 "C for 15 hours.

Розчинник видаляли дистиляцією до 1/3. Залишок ресуспендували в ДХМ і промивали насиченим розчином хлориду амонію і водою. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 44,8 г (88 9о за допомогою ВЕРХ) (8)-4-КА)-1-(6б-хлор-2-метил-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ілокси)-етил/і-1-((5)-1-(4-метокси- феніл)-етилІ|-піролідин-2-ону у вигляді твердої речовини.The solvent was removed by distillation to 1/3. The residue was resuspended in DCM and washed with saturated ammonium chloride solution and water. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 44.8 g (88 9o by HPLC) (8)-4-KA)-1-(6b-chloro-2-methyl-2H- pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yloxy)-ethyl/i-1-((5)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,65 хв. (метод .)), МАН - 429Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.65 min. (method .)), MAN - 429

Альтернативно, 6.1 можна синтезувати наступним чином:Alternatively, 6.1 can be synthesized as follows:

Розчин з 20,0 г 4,6-дихлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридину 5.1 і 25,4 г (К)-4-КА)-1- гідроксиетилі-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-он 2.1 в 250 мл діоксан додавали до суспензії з 9,6 г Ман в мінеральній олії (60 95) в 50 мл діоксану при 20 "С. Одержану суміш перемішували при 40 "С протягом 5.5 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили повільним додаванням 36 мл 4М НСІ в діоксан. Реакційну суміш розводилиA solution of 20.0 g of 4,6-dichloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-s|Ipyridine 5.1 and 25.4 g of (K)-4-KA)-1-hydroxyethyl-1-((5) -1-(4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 2.1 in 250 ml of dioxane was added to a suspension of 9.6 g of Man in mineral oil (60 95) in 50 ml of dioxane at 20 "С. The resulting mixture was stirred at 40 "C for 5.5 h. The mixture was cooled to ambient temperature and quenched by the slow addition of 36 ml of 4M HCl in dioxane. The reaction mixture was diluted

Зо 3 200 мл ізопропілацетату і води (100 мл). Шари розділяли, і водну частину екстрагували два рази за допомогою 100 мл ізопропілацетату. Органічні частини були проаналізовані, щоб показати 40,78 г (4К)-4-К(18)-1-(б-хлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-іл)уоксиетилі|-1-К1 5)-1- (4-метоксифеніл)етил|піролідин-2-ону в масі розчину 796,3 г для 99 95 виходу. Очистка 6.1 може бути проведена шляхом концентрації сирого розчин ізопропілацетату з 50 г 6.1 у вакуумі до 200 мл, при цьому тверді речовини кристалізувались. 500 мл гептану повільно завантажували до суспензії при 20 "С їі суміш збовтували протягом 2 год. Тверді речовини збирали фільтрацією, промивали гептаном, і сушили при 30 "С, виділяли 46,9 г 6.1 у вигляді твердої речовини бежевого кольору з 92 95 одержанням.From 3, 200 ml of isopropyl acetate and water (100 ml). The layers were separated and the aqueous portion was extracted twice with 100 mL of isopropyl acetate. The organics were analyzed to show 40.78 g of (4K)-4-K(18)-1-(b-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yl)oxyethyl|- 1-K15)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl|pyrrolidin-2-one in the mass of the solution 796.3 g for 99 95 yield. Purification of 6.1 can be carried out by concentrating a crude solution of isopropyl acetate from 50 g of 6.1 in vacuum to 200 ml, while the solids crystallized. 500 ml of heptane was slowly added to the suspension at 20 "C, and the mixture was shaken for 2 hours. The solids were collected by filtration, washed with heptane, and dried at 30 "C, 46.9 g of 6.1 was isolated as a beige solid with a yield of 92 95.

Стадія 2: Синтез (4К)-4-(1 8)-1-(6-хлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- іл)оксиетил|піролідин-2-ону 14 ще; ще; "Че М ч: чі с - есStage 2: Synthesis of (4K)-4-(18)-1-(6-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-s|Ipyridin-4-yl)oxyethyl|pyrrolidin-2-one 14 more; more; "Che M h: chi s - es

М СІ М й сM SI M and p

Й; 64 тл4AND; 64 tl4

Суміш з 1,0 г (8)-4-КА)-1-(6б-хлор-2-метил-2Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-ілокси)-етиліц-1-((5)-1- (4-метокси-феніл)-етил|-піролідин-2-ону 6.1 і 1 мл анізолу в 5 мл трифтороцтової кислоти (ТЕА) перемішували при 80 "С протягом 17 год. Розчинник видаляли дистиляцією. Залишок ресуспендували в ДХМ і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі і залишок розтирали з діеєтиловим ефіром. Осад відфільтровували і сушили з одержанням 0,37 г (К)-4-((Н)-1-(6б-хлор-2-метил-2Н-піразолої4,3- с|Іпіридин-4-ілокси)-етиліІ-піролідин-2-ону 7.1 у вигляді твердої речовини.A mixture of 1.0 g of (8)-4-KA)-1-(6b-chloro-2-methyl-2H-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yloxy)-ethyliz-1-((5 )-1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 6.1 and 1 ml of anisole in 5 ml of trifluoroacetic acid (TEA) were stirred at 80 "C for 17 h. The solvent was removed by distillation. The residue was resuspended in DCM and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined organic phases were concentrated in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.37 g of (K)-4-((H)-1-(6b-chloro) -2-methyl-2H-pyrazolo4,3-c|Ipyridin-4-yloxy)-ethylI-pyrrolidin-2-one 7.1 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,47 хв. (метод .)), МАН - 295Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.47 min. (method .)), MAN - 295

Синтез / (4К)-4-К1Н)-1-(6-Бром-2-метил-індазол-4-іл)уоксиетил|піролідин-2-ону (7.53 дляSynthesis of (4K)-4-K1H)-1-(6-Bromo-2-methyl-indazol-4-yl)oxyethyl|pyrrolidin-2-one (7.53 for

Прикладів 14-16, 18, 22, 26-29, 32, 33, 35, 36, 38, 40-43, 45, 47-49Examples 14-16, 18, 22, 26-29, 32, 33, 35, 36, 38, 40-43, 45, 47-49

Стадія 1: Синтез (4к)-4-(18)-1-(6-Бром-2-метил-індазол-4-іл)оксиетилі|-1-(1 5)-1-(4- метоксифеніл)етил|піролідин-2- онуStage 1: Synthesis of (4k)-4-(18)-1-(6-Bromo-2-methyl-indazol-4-yl)oxyethyl|-1-(15)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl| pyrrolidin-2-one

ОК н о) Мо Ге) МOK n o) Mo Ge) M

Шу - -М, - ни -- -М 2 Ге!Shu - -M, - we -- -M 2 Ge!

М Ве М Ві он ? 10.2 2.2 6.5M Ve M Vi on ? 10.2 2.2 6.5

До суміші з 1,46 г 6-бром-2-метил-індазол-4-олу 10.2, 1,86 г (К)-4-(5)-1-гідроксиетилі|-1-(5)- 1-(4-метоксифеніл)-етил|-піролідин-2-ону 2.2 і 5,06 г трифенілфосфіну в 36,5 мл ТГФ додавали 4,44 г ди-трет-бутил азодикарбоксилату (ОВАВ) протягом 30 хв. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ТВМЕ.To a mixture of 1.46 g of 6-bromo-2-methyl-indazol-4-ol 10.2, 1.86 g of (K)-4-(5)-1-hydroxyethyl|-1-(5)- 1-( 4-methoxyphenyl)-ethyl|-pyrrolidin-2-one 2.2 and 5.06 g of triphenylphosphine in 36.5 ml of THF were added 4.44 g of di-tert-butyl azodicarboxylate (OVAV) over 30 min. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was evaporated and the residue was triturated with TVME.

Осад відфільтровували і промивали з ТВМЕ. Фільтрат концентрували у вакуумі і одержаний осад очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат/метанол) з одержанням 2,36 г (54 90 за допомогою ВЕРХ) (48)-4-К18)-1-(6-бром-2-метил-індазол-4-іл)уоксиетилі|-1-К1 5)-1-(4- метоксифеніл)етилі|піролідин-2-ону 6.5 у вигляді твердої речовини.The precipitate was filtered and washed with TVME. The filtrate was concentrated in vacuo and the precipitate was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol) to give 2.36 g (54 90 by HPLC) of (48)-4-K18)-1-(6-bromo-2-methyl) -indazol-4-yl)oxyethyl|-1-K1 5)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl|pyrrolidin-2-one 6.5 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 2,00 хв. (метод К), МАН - 472/474Analysis: HPLC-MS: Chu - 2.00 min. (method K), MAN - 472/474

Стадія 2: Синтез (4К)-4-(1 8)-1-(6-Бром-2-метил-індазол-4-іл)уоксиетил|піролідин-2-ону 7.5Stage 2: Synthesis of (4K)-4-(18)-1-(6-Bromo-2-methyl-indazol-4-yl)uoxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.5

А о) ще; в -х ко, АAnd o) more; in -x ko, A

З ав М ВеFrom av M Ve

М Ве ? 6.5 1.5M Ve? 6.5 1.5

Суміш з 583 мг (63 956 за допомогою ВЕРХ) (4Н)-4-К18)-1-(6-бром-2-метил-індазол-4-іл) оксиетил|-1-К15)-1-(4-метоксифеніл) етилі піролідин-2-ону 6.5 в 10 мл ТЕА перемішували при 70 "С протягом 18 год. Розчинник видаляли дистиляцією. Залишок ресуспендували в ДХМ,A mixture of 583 mg (63,956 by HPLC) (4H)-4-K18)-1-(6-bromo-2-methyl-indazol-4-yl)oxyethyl|-1-K15)-1-(4- methoxyphenyl) ethyl pyrrolidin-2-one 6.5 in 10 ml of TEA was stirred at 70 "C for 18 h. The solvent was removed by distillation. The residue was resuspended in DCM,

Зо виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію й екстрагували. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат/метанол) з одержанням 321 мг (84 95 за допомогою ВЕРХ) (48)-4-(1 8)-1-(6-бром-2-метил-індазол-4-іл) оксиетил| піролідин-2-ону 7.5.Zo was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol) to give 321 mg (84 95 by HPLC) of (48)-4-(1 8)-1-(6-bromo-2-methyl-indazole-4- il) oxyethyl| of pyrrolidin-2-one 7.5.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,63 хв. (метод К), МАН - 338/340 4.1.6. Синтез боронових кислот і боронових складних ефірів 11 з Схеми 1 і2Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.63 min. (method K), MAN - 338/340 4.1.6. Synthesis of boronic acids and boronic esters 11 from Schemes 1 and 2

Синтез (2-Метил-4-К1Н)-1-КЗА)-5-оксопіролідин-3-іл|іетокси|піразоло|4,3-с|Іпіридин-6- іл|Ірсоронової кислоти 11.1 для Прикладів 3, 10, 13, 17, 83 ще; фе; с «й о, ре; чуSynthesis of (2-Methyl-4-K1H)-1-KZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl|ethoxy|pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-6-yl|Irsoronic acid 11.1 for Examples 3, 10, 13 , 17, 83 more; fe; s «y o, re; listen

С зон оСC zones oS

З - о о З тв, ДоZ - o o Z tv, To

М сі М в-он т но 11.1 400 мг (К)-4-КА)-1-(6-хлор-2-метил-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ілокси)-етил|-піролідин-2-ону 741, 620 мг біс-(пінаколато)-диборону, 122 мг 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію(І!) і 360 мг ацетату калію суспендували в 4 мл діоксану, і суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год. Суміш розводили з діоксаном, фільтрували через целіт, промивали діоксаном і розчинник випарювали у вакуумі з одержанням 1,09г (сирий) |2-метил-4-К18)-1-(ЗА)-5-оксопіролідин-3-іл|Ііетокси|піразоло|4,3-с|-піридин-6б- іл|ІрСоронової кислоти 11.1 у вигляді олії, яке застосовували в наступній стадії без подальшої очистки.M si M v-on t no 11.1 400 mg (K)-4-KA)-1-(6-chloro-2-methyl-2H-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yloxy)-ethyl| -pyrrolidin-2-one 741, 620 mg of bis-(pinacolato)-diboron, 122 mg of 1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(I!) and 360 mg of potassium acetate were suspended in 4 ml of dioxane, and the mixture was stirred at 100 "C for 1 h. The mixture was diluted with dioxane, filtered through celite, washed with dioxane, and the solvent was evaporated in vacuo to obtain 1.09 g (crude) |2-methyl-4-K18)-1-(ZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl |Iiethoxy|pyrazolo|4,3-c|-pyridin-6b-yl|IrSoronic acid 11.1 in the form of oil, which was used in the next stage without further purification.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,26 хв. (метод 5), МАН - 305Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.26 min. (method 5), MAN - 305

Синтез (42)-4-(1 8)-1-(2-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індазол-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону 11.3 для Прикладів 15, 16, 41, 42, 43 о МН о МН чх о, о -хSynthesis of (42)-4-(18)-1-(2-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-4-yl| oxyethyl|pyrrolidin-2-one 11.3 for Examples 15, 16, 41, 42, 43 o MH o MH chx o, o -x

Те 07 як -М оTe 07 as -M o

М Ве (о) (о); М в"? 1 ле і; їз 11.3 500 мг (4К)-4-К18)-1-(6-бром-2-метил-індазол-4-іл)уоксиетилі|піролідин-2-ону 7.5, 563 мг біс- (пінаколато)-диборону, 52 мг хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(ії) і 435 мг ацетату калію суспендували в 5 мл діоксану, і одержану суміш перемішували при 95 "С протягом 1 год.M Ve (o) (o); M in"? 1 le i; iz 11.3 500 mg (4K)-4-K18)-1-(6-bromo-2-methyl-indazol-4-yl)oxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.5, 563 mg bis - (pinacolato)-diboron, 52 mg of bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride and 435 mg of potassium acetate were suspended in 5 ml of dioxane, and the resulting mixture was stirred at 95 "C for 1 hour.

Реакційній суміші давали досягти температури навколишнього середовища, розводили з водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат/метанол) з одержанням 505 мг (78 96 за допомогою ВЕРХ) (4К)-4-К1 Н)-1-(2- метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індазол-4-іл|Іюоксиетил|піролідин-2-ону 11.3.The reaction mixture was allowed to reach ambient temperature, diluted with water and extracted with DCM. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol) to give 505 mg (78 96 by HPLC) (4K)-4-K1H)-1-(2-methyl-6-(4,4,5,5 11.3.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,76 хв. (метод К), МАН - 387 4.3 Синтез патентних прикладів формули 1Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.76 min. (method K), MAN - 387 4.3 Synthesis of patent examples of formula 1

Синтез (4К)-4-(1 8)-1-І6-(3,4-Диметоксифеніл)-2-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 1) о Ці с) Ї іSynthesis of (4K)-4-(18)-1-I6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one ( Example 1) o Tsi c) Y i

МН но" Іф - м и с т шк (в) -кК Ге! а о 00-- ав --MN no" If - m i s t shk (v) -kK Ge! a o 00-- av --

М СІ ІM SI I

(в) о |і та 4.22 Приклад 1 -(c) about |i and 4.22 Example 1 -

Суміш З 150 МГ (4К)-4-(18)-1-(6-хлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- іл)уоксиетил|піролідин-2-ону 7.1, 139 мг (3,4-диметоксифеніл)боронової кислоти 4.22, 17,9 мгMixture C 150 mg of (4K)-4-(18)-1-(6-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-s|Ipyridin-4-yl)uoxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.1, 139 mg (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid 4.22, 17.9 mg

Зо хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці!) і 764 мкл 2М водного розчину карбонату натрію в 1,7 мл ДМФА перемішували при 90 "С протягом 20 год. Реакційній суміші давали досягти температури навколишнього середовища і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням після ліофілізації 42 мг Прикладу 1.Of bis(triphenylphosphine)palladium chloride!) and 764 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate in 1.7 ml of DMF were stirred at 90 "С for 20 h. The reaction mixture was allowed to reach ambient temperature and was purified by reversed-phase HPLC to obtain after lyophilization of 42 mg of Example 1.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 3,72 хв. (метод Т), МАН - 397Analysis: HPLC-MS: Chu - 3.72 min. (method T), MAN - 397

Синтез (4К)-4-(1 2)-1-(І6-(1-трет-Бутилпіразол-4-іл)-2-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 2)Synthesis of (4K)-4-(1 2)-1-(I6-(1-tert-Butylpyrazol-4-yl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidine -2-one (Example 2)

Стадія 1: Синтез (4К)-4-(1 Н)-1-(6-(1-трет-Бутилпіразол-4-іл)-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 4-іл|оксиетилі|-1-((1 5)-1-(4-метоксифеніл)етил|піролідин-2-онуStage 1: Synthesis of (4K)-4-(1H)-1-(6-(1-tert-Butylpyrazol-4-yl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yl| oxyethyl|-1-((15)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl|pyrrolidin-2-one

Со ще, в и змSo still, in i zm

З о- -With o- -

М сі М Ім (в; о; --- М / / --M si M Im (v; o; --- M / / --

До суміші з 1,0 г (4К)-4-К1 2)-1-(6-хлор-2-метил-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4-іл)уоксиетил|-1-К1 5)- 1-(4-метоксифеніл)етил|піролідин-2-ону 6.1, 790 мг 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілу) 4.19 і 170 мг 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладіюйії) (комплекс з ДХМ (1:1)) в 6 мл діоксану додавали 5.0 мл 2М водного розчину карбонату натрію. Одержану суміш перемішували в закритій пробірці при 140 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали вTo a mixture with 1.0 g of (4K)-4-K1 2)-1-(6-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-s|Ipyridin-4-yl)uoxyethyl|-1-K1 5) - 1-(4-methoxyphenyl)ethyl|pyrrolidin-2-one 6.1, 790 mg 1-tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 4.19 and 170 mg of 1,1"-bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium) (complex with DCM (1:1)) in 6 ml of dioxane was added to 5.0 ml of a 2M aqueous solution of sodium carbonate. The resulting mixture was stirred in a closed test tube at 140 "C for 1 hour. The reaction mixture was poured into

ДХМ. Осад відфільтровували. Фільтрат концентрували у вакуумі і одержаний осад очищали флеш-хроматографією (ДХМ/метанол - 1/0 -» 9/1) з одержанням 1,0 г (50 95 за допомогою ЯМР) (48)-4-К1 8)-1-(6-(1-трет-бутилпіразол-4-іл)-2-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4-іл|оксиетилі|-1-(1 5)- 1-(4-метоксифеніл)етил|піролідин-2-ону 8.1 у вигляді олії.DXM. The precipitate was filtered. The filtrate was concentrated in a vacuum and the resulting precipitate was purified by flash chromatography (DCM/methanol - 1/0 -» 9/1) to obtain 1.0 g (50 95 by NMR) (48)-4-K1 8)-1- (6-(1-tert-butylpyrazol-4-yl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl|oxyethyl|-1-(1 5)- 1-(4-methoxyphenyl) ethyl|pyrrolidin-2-one 8.1 in the form of oil.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,63 хв. (метод С), МАН - 517Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.63 min. (method C), MAN - 517

Стадія 2: Синтез (4К)-4-(1 Н)-1-(6-(1-трет-Бутилпіразол-4-іл)-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 4-іл|Іоксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 2) ще; о,Stage 2: Synthesis of (4K)-4-(1 H)-1-(6-(1-tert-Butylpyrazol-4-yl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yl| oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 2) also; o,

МН р -М - Ге с «иMN r -M - Ge s «y

М - У --е- М - Ге! (о) м-н ЗM - U --er- M - Gee! (o) Mr. Z

М / ЩА, 7- З- в1 Приклад 2M / ShCHA, 7-Z- in1 Example 2

Суміш з 3,90 г (36 95 за допомогою ВЕРХ) (4К)-4-К18)-1-(6-(1-трет-бутилпіразол-4-іл)-2- метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-іл|Іоксиетил|-1-((1 5)-1-(4-метоксифеніл)етил|піролідин-2-ону 8.1 в мл ТЕА перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (ЗипіїгеС18, ацетонітрил/вода, ТЕА і ХігіаддесС18, ацетонітрил/вода, аміак) і цільові фракції ліофілізували. Залишок розтирали з ТВМЕ і невеликою кількістю 25 ацетону. Розчинник видаляли дистиляцією, і залишок сушили з одержанням 410 мг Прикладу 2 у вигляді твердої речовини.A mixture of 3.90 g (36 95 by HPLC) (4K)-4-K18)-1-(6-(1-tert-butylpyrazol-4-yl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-s |Ipyridin-4-yl|Ioxyethyl|-1-((1 5)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl|pyrrolidin-2-one 8.1 in ml of TEA was stirred at 80 "C for 3 h. The reaction mixture was purified using reversed-phase HPLC (ZipigeCl8, acetonitrile/water, TEA and HygiaddesCl8, acetonitrile/water, ammonia) and the target fractions were lyophilized. The residue was triturated with TVME and a small amount of acetone. The solvent was removed by distillation, and the residue was dried to give 410 mg of Example 2 in in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,52 хв. (метод С), МАН - 383Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.52 min. (method C), MAN - 383

Альтернативно, 8.1 можна синтезувати наступним чином:Alternatively, 8.1 can be synthesized as follows:

Синтез Етил-3-аміно-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату о) мемнмн», Ммаоєгі оSynthesis of Ethyl-3-amino-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate o) memnmn", Mmaoegi o

ЕЮН, ТНЕ рев тт у що шкEUN, TNE rev tt in what shk

М зо ОЕЇ МН»M zo OEI MN"

Розчин з етил-2-ціано-З-етоксиакрилата (5,0 г, 30 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) завантажували краплями до суміші з етилату натрію (4,02 г, 59 ммоль) і метилгідразину (1,36 г, ммоль) в абсолютному етанолі (10 мл) при 0 "С під азотом. Після дозрівання збовтану суміш протягом 90 хв., розчин з безводної хлористоводневої кислоти (3,22 М в СРМЕ, 28 мл, 90 ммоль) завантажували краплями до реакційній суміші. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі до одержання твердої речовини, розводили 3 ізопропілацетатом (20 мл) і концентрували до одержання твердої речовини. Сиру пасту суспендували в гарячому ізопропілацетаті (75 мл) і фільтрували гарячою. Фільтрат концентрували у вакуумі до приблизно 15 мл, причому тверді речовина кристалізувалась при охолодженні до температури навколишнього середовища. Суміш розводили шляхом додавання краплями гептану (30 мл).A solution of ethyl 2-cyano-3-ethoxyacrylate (5.0 g, 30 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added dropwise to a mixture of sodium ethylate (4.02 g, 59 mmol) and methylhydrazine (1.36 g , mmol) in absolute ethanol (10 ml) at 0 "C under nitrogen. After ripening, the mixture was shaken for 90 min., a solution of anhydrous hydrochloric acid (3.22 M in CPME, 28 ml, 90 mmol) was added dropwise to the reaction mixture . The reaction mixture was then concentrated in vacuo to a solid, diluted with 3 isopropyl acetate (20 mL) and concentrated to a solid. The crude paste was suspended in hot isopropyl acetate (75 mL) and filtered hot. The filtrate was concentrated in vacuo to about 15 mL, with solid crystallized on cooling to ambient temperature.The mixture was diluted by dropwise addition of heptane (30 mL).

Суміш збовтували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Етил-3-аміно-1- метил-1Н-піразол-4-карбоксилат виділяли фільтрацією, промивали гептаном і сушили під вакуумом з одержанням 3,7 г у вигляді жовто-оранжевого твердої речовини в 74 95 вихід. "НThe mixture was shaken for 1 hour. at ambient temperature. Ethyl 3-amino-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate was isolated by filtration, washed with heptane and dried under vacuum to obtain 3.7 g as a yellow-orange solid in 74 95 yield. "N

ЯМР (500 МГц, ДМСО-а5) 6-7,87 (5, 1Н), 5,3 (65, 2Н), 4,15 (д, У - 7,2 Гц, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 1,23 (ї,NMR (500 MHz, DMSO-a5) 6-7.87 (5, 1H), 5.3 (65, 2H), 4.15 (d, U - 7.2 Hz, 2H), 3.60 (5 , ZN), 1.23 (i,

У - 7,2 Гц, ЗН).In - 7.2 Hz, ЗН).

Синтез Етил-3-бром-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату о о со ізвамілнітрит ря А ов в оф ві ри з -Synthesis of Ethyl-3-bromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate o o o so isvamyl nitrite A ov v o v ry z -

М Мне СивВг, МеСМ М зд,M Mne SyvVg, MeSM M zd,

Ізоамілнітрит (420 мг, 3,6 ммоль) завантажували краплями до збовтаної суміші етил-3-аміно- 1-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (400 мг, 2,4 ммоль) і броміду медиції) (660 мг, 3,0 ммоль) в безводному ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш збовтували протягом одного години; у цей час, реакційну суміш розводили з ізопропілацетатом (100 мл). Суміш промивали за допомогою води (100 мл) і концентрували до одержання масляного залишку. Очистка за допомогою хроматографії на силікагелі з метил-т-бутиловим ефіром і гексанами забезпечила етил-3-бром-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (350 мг) у вигляді білої твердої речовини з 64 95 виходом. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) 6-7,83 (5, 1Н), 4,30 (ад,Isoamyl nitrite (420 mg, 3.6 mmol) was added dropwise to a stirred mixture of ethyl 3-amino-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (400 mg, 2.4 mmol) and bromide (660 mg, 3 .0 mmol) in anhydrous acetonitrile (10 mL) at ambient temperature. The reaction mixture was shaken for one hour; at this time, the reaction mixture was diluted with isopropyl acetate (100 mL). The mixture was washed with water (100 ml) and concentrated to obtain an oily residue. Purification by silica gel chromatography with methyl t-butyl ether and hexanes provided ethyl 3-bromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (350 mg) as a white solid in 64 95 yield. "H NMR (500 MHz, SOSIv) 6-7.83 (5, 1H), 4.30 (ad,

У - 7,1 Гц, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 1,35 (ї, у - 7,2 Гц, ЗН).U - 7.1 Hz, 2H), 3.90 (5, ZN), 1.35 (i, y - 7.2 Hz, ZN).

Синтез 3-Бром-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонової кислотиSynthesis of 3-Bromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

З МаОн, НО, ї. лу СОБК 55 йо ле ТОН -М й Анни - . яWith MaOn, BUT, i. lu SOBK 55 yo le TON -M and Anna - . I

М'Осве потім НОЇ М твуM'Osve then NOI M tvu

Водний розчин гідроксиду натрію (2 М, 10 мл, 20 ммоль) завантажували до суміші з етил-3- бром-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (2,0 г, 8,6 ммоль) в етаноле (20 мл) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш збовтували при 50 "С протягом 1 год.; за цей час, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Водний розчин хлористоводневої кислоти (3 М, 6,7 мл, 20 ммоль) завантажували краплями до реакційнійAqueous sodium hydroxide solution (2 M, 10 mL, 20 mmol) was added to a mixture of ethyl 3-bromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.0 g, 8.6 mmol) in ethanol (20 ml) at ambient temperature. The reaction mixture was shaken at 50 "C for 1 h; during this time, the reaction mixture was cooled to ambient temperature. An aqueous solution of hydrochloric acid (3 M, 6.7 ml, 20 mmol) was added dropwise to the reaction mixture

Зо суміші, щоб викликати кристалізацію. Тверді речовини 3-бром-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти збирали фільтрацією, промивали водою, після чого гептаном, і сушили до одержання 1,4 г у вигляді білої твердої речовини з 79 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ає) 6-12,59 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 3,85 (5, ЗН).From the mixture to cause crystallization. The solids of 3-bromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid were collected by filtration, washed with water, followed by heptane, and dried to give 1.4 g as a white solid in 79 95 yield. "H NMR (400 MHz, DMSO-Ae) 6-12.59 (5, 1H), 8.27 (5, 1H), 3.85 (5, ЗН).

Синтез 1-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)етан-1-ону ! оSynthesis of 1-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)ethan-1-one! at

Вон Мосс, діоксан р йVon Moss, dioxane ry

ПОМ ТНЕ, 4590 ПКУ - " ! МPOM TNE, 4590 PKU - " ! M

І; еввнввнввнввнвв вв вв нів внннннннннннвн МAND; evvvvvvvvvvv vv vv niv vnnnnnnnnnnnnvn M

А- потім. Ас Ж-And. Ace Z-

ІAND

Комплекс хлорид ізопропілмагнію-хлорид літію (1,3 М в ТГФ, 28,4 мл, 37 ммоль) завантажували до розчину з 4-бром-1-(трет-бутил)-1Н-піразолу (5,0 г, 25 ммоль) в безводномуIsopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex (1.3 M in THF, 28.4 mL, 37 mmol) was added to a solution of 4-bromo-1-(tert-butyl)-1H-pyrazole (5.0 g, 25 mmol) in anhydrous

ТГФ (25 мл) під аргоном при температурі навколишнього середовища. Безводний діоксан (3,3 г, 37 ммоль) завантажували до реакційній суміші, і реакційну суміш збовтували при 45 "С протягом 4 год. Одержану суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і завантажували до безводному розчину оцтового ангідриду (7,5 г, 73 ммоль) в ТГФ (25 мл) при - 20 "С. Одержану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і концентрували до одержання осадка. Суміш розчиняли в метил-т-бутиловому ефірі (50 мл) і промивали водоюTHF (25 mL) under argon at ambient temperature. Anhydrous dioxane (3.3 g, 37 mmol) was charged to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred at 45 °C for 4 h. The resulting mixture was cooled to ambient temperature and charged to an anhydrous acetic anhydride solution (7.5 g, 73 mmol ) in THF (25 ml) at - 20 "С. The resulting mixture was heated to ambient temperature and concentrated until a precipitate was obtained. The mixture was dissolved in methyl t-butyl ether (50 ml) and washed with water

(25 мл). Органічну частину концентрували з одержанням сирого 1-(1-(трет-бутил)-1Н-піразол-4- іл)етан-1-ону у вигляді олії (7,6 г, 36 мас.-95) і 67 95 виходом. Кристалізація в суміші з метил-т- бутилового ефіру і гептану забезпечила аналітично чисту речовину. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б-7,96 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 1,55 (5, 9Н).(25 ml). The organic part was concentrated to obtain crude 1-(1-(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)ethan-1-one as an oil (7.6 g, 36 wt.-95) and 67 95 yield. Crystallization in a mixture of methyl t-butyl ether and heptane provided an analytically pure substance. "H NMR (500 MHz, SOSI3) b-7.96 (5, 1H), 7.86 (5, 1H), 2.37 (5, ЗН), 1.55 (5, 9H).

Синтез 6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метилпіраної|4,3-с|Іпіразол-4(2Н)-ону о ї Бі РЦОАСІЬ 7. 595 ІВИХРНО їSynthesis of 6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methylpyranoi|4,3-s|Ipyrazol-4(2H)-one o i Bi РцОАСИЙ 7. 595 IVYKHRO

Гу мКИВиліоксяв, 9055 бли Та сте Х он з т, пен нн «НИННН Я о ри жд -к Мей потім, ТЕА, МеСМ, 75 о я Кт мGu mKYVylioksyav, 9055 bly Ta ste H on z t, pen nn "NINNN I o ry zhd -k May then, TEA, MeSM, 75 o i Kt m

ВЕ х- -кVE h- -k

Суміш з трет-бутилату літію (0,970 г, 12 ммоль), ацетату паладію (ІІ) (27 мг, 0,12 ммоль), і ди-трет-бутил(2,4,6-триїзопропілбифеніл-2-ілуфосфіну (77 мг, 18 ммоль) в безводному і дегазованому 1,4 діоксані (4 мл) під аргоном збовтували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Суміш нагрівали до 90 "С, і збовтували при цій температурі протягом 5 хвилин. Розчин з 3-бром-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (500 мг, 2,4 ммоль) їі 1-(1-«трет-Бутил)-1Н-піразол-4-ілуетан-1-ону (490 мг, 2,9 ммоль) в безводному і дегазованому 1,4-діоксані (7 мл) під аргоном краплями завантажували до основної суспензії каталізаторів при 90 "С протягом 50 хвилин. Реакційну суміш збовтували при 90 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили шляхом додавання трифтороцтової кислоти (5 мл). Реакційну суміш концентрували до одержання маслянистої твердої речовини. Суміш суспендували в суміші з ацетонітрилу (20 мл) і трифтороцтової кислоти (20 мл). Суміш збовтували при 75 "С протягом 14 год., потім концентрували до одержання маслянистої твердої речовини. Суміш суспендували в ізопропілацетаті (70 мл) і промивали два рази водою (40 мл). Органічну частину концентрували до одержання твердої речовини. Очистка за допомогою хроматографії на силікагелі етилацетатом і гексанами забезпечила 6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метилпіраної|4,3- сІпіразол-4(2Н)-он у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (650 мг) в 98 95 вихід. "НA mixture of lithium tert-butylate (0.970 g, 12 mmol), palladium(II) acetate (27 mg, 0.12 mmol), and di-tert-butyl(2,4,6-triisopropylbiphenyl-2-ylphosphine (77 mg , 18 mmol) in anhydrous and degassed 1,4-dioxane (4 mL) was stirred at ambient temperature for 15 minutes under argon. The mixture was heated to 90 "C and stirred at this temperature for 5 minutes. A solution of 3-bromo-1 -methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (500 mg, 2.4 mmol) and 1-(1-tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-iluethan-1-one (490 mg, 2.9 mmol) in anhydrous and degassed 1,4-dioxane (7 ml) under argon was added dropwise to the main suspension of catalysts at 90 "C for 50 minutes. The reaction mixture was shaken at 90 "C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and was quenched by the addition of trifluoroacetic acid (5 mL). The reaction mixture was concentrated to an oily solid. The mixture was suspended in a mixture of acetonitrile (20 mL) and trifluoroacetic acid ( 20 ml). The mixture was shaken at 75 "C for 14 h, then concentrated to obtain an oily solid. The mixture was suspended in isopropyl acetate (70 mL) and washed twice with water (40 mL). The organic part was concentrated to obtain a solid. Purification by chromatography on silica gel with ethyl acetate and hexanes provided 6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methylpyranoi|4,3-sipyrazol-4(2H)-one as an orange solid (650 mg ) in 98 95 exit. "N

ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6-8,06 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,04 (в, ЗН), 1,60 (в, 9Н).NMR (500 MHz, SOSI") 6-8.06 (5, 1H), 7.94 (5, 1H), 7.84 (5, 1H), 6.68 (5, 1H), 4.04 ( in, ЗН), 1.60 (in, 9Н).

Синтез /6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-2,5-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4- онуSynthesis of /6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-2,5-dihydro-4H-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-one

Х їX

МН.АОАс, дмоо, ннMN.AOAs, dmoo, nn

ІМ ще нин МЩУ ня - ; М кі потім 209С, НО рIM still nin MSHCU nya - ; M ki then 209C, BUT r

Хо Х-Ho X-

Коо)Coo)

Суміш з 6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метилпіраної|4,3-с|Іпіразол-4(2Н)-ону (980 мг, 3,6 ммоль) і ацетату амонію (1,11 г, 14 ммоль) в безводному ДМСО (4 мл) збовтували при 110 "С протягом 4 год.; у цей час до реакційній суміші завантажували ще ацетат амонію (1,11 г, 3,6 ммоль). Після збовтування протягом ще 4 год. при 110 "С, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розводили з водою (20 мл). Тверді речовини 6-(1- (трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону виділяли фільтрацією, промивали водою, і сушили з одержанням 880 мг для 90 95 виходу. "Н ЯМР (500A mixture of 6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methylpyranoi|4,3-s|Ipyrazol-4(2H)-one (980 mg, 3.6 mmol) and ammonium acetate (1.11 g, 14 mmol) in anhydrous DMSO (4 ml) was stirred at 110 "C for 4 h; at this time, ammonium acetate (1.11 g, 3.6 mmol) was added to the reaction mixture. After shaking for another 4 hours at 110 "C, the reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with water (20 ml). Solids of 6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-2,5-dihydro-4H-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-one were isolated by filtration, washed with water and dried to give 880 mg for 90 95 yield. "H NMR (500

МГц, ДМСО-ає) 6-10,59 (5, 1Н), 8,54 (в, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 3,99 (в, ЗН), 1,53 (5, 9Н).MHz, DMSO-ae) 6-10.59 (5, 1H), 8.54 (v, 1H), 8.39 (v, 1H), 8.06 (5, 1H), 6.73 (5, 1Н), 3.99 (in, ЗН), 1.53 (5, 9Н).

Синтез 6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-4-хлор-2-метил-2Н-піразолої|4,3-с|Іпіридину о С ер ОЛЖЮичь -- х МесмМ, 80 оди 7 он пн МК, й М Ї М -ві щіSynthesis of 6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-chloro-2-methyl-2H-pyrazoloi|4,3-s|Ipyridine o Ser Olzhyuych -- x MesmM, 80 ody 7 on mon MK, and M І M -vi schi

Йо КоYeo Ko

Фосфористий (М) оксихлорид (848 мг, 5,53 ммоль) завантажували до суміші з 6-(1-(трет-Phosphorous (M) oxychloride (848 mg, 5.53 mmol) was charged to a mixture of 6-(1-(tert-

Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-2,5-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4-ону (500 мг, 1,84 ммоль) в безводному ацетонітрилі (5 мл) під аргоном. Реакційну суміш збовтували при 75-80 С протягом З год.; у цей час, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш повільно виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію (45 мл). Суміш збовтували протягом 20 хв. і концентрували у вакуумі для видалення розчинника ацетонітрил. Одержану водну суспензію розводили з ізопропілацетатом (50 мл) і промивали з водою (2 х 20 мл). Органічну частину концентрували до одержання олії, яка затверділа при відстоюванні з одержанням 6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-4-хлор-2-метил- 2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридину у вигляді жовтого твердої речовини (690 мг, 73 мас.-90) 3 92 90 виходом. Аналітично чисту речовину одержували шляхом кристалізації в н-пропанолі й гептані.Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-2,5-dihydro-4H-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-one (500 mg, 1.84 mmol) in anhydrous acetonitrile ( 5 ml) under argon. The reaction mixture was shaken at 75-80 C for 3 hours; at this time, the reaction mixture was cooled to ambient temperature. The reaction mixture was slowly poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (45 ml). The mixture was shaken for 20 min. and concentrated in vacuo to remove the solvent acetonitrile. The resulting aqueous suspension was diluted with isopropyl acetate (50 ml) and washed with water (2 x 20 ml). The organic part was concentrated to obtain an oil, which solidified on settling to give 6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-chloro-2-methyl-2H-pyrazolo|4,3-s Ipyridine in the form of a yellow solid (690 mg, 73 wt.-90) 3 92 90 yield. The analytically pure substance was obtained by crystallization in n-propanol and heptane.

ІН ЯМР (500 МГц, СОС») 6-8,08 (в, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 4,20 (5, ЗН), 1.62 (5, 9Н).IN NMR (500 MHz, SOS") 6-8.08 (in, 1H), 8.00 (5, 1H), 7.95 (5, 1H), 7.52 (5, 1H), 4.20 (5, ЗН), 1.62 (5, 9Н).

Синтез (Н)-4-((Н)-1-((6-(1-«трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-2Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-4- іл)уокси)етил)-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)етил)піролідин-2-ону (8.1) а ето. ще дн ч є 5 | по -М Я З а, ес У, ц У мя ях Е и и мSynthesis of (H)-4-((H)-1-((6-(1-tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-2H-pyrazolo|4,3-c| Ipyridin-4-yl)oxy)ethyl)-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-one (8.1) and eto. there are 5 more days po -M I Z a, es U, ts U mya yah E i i m

ТИ с «01 Я ореYOU with "01 I ore

Ман, Діаксан КМMan, Diaksan KM

Суміш з (К)-4-(В)-1-гідроксиетил)-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)етил)піролідин-2-ону (173 мг, 0,66 ммоль), 6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-4-хлор-2-метил-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридину (190 мг, 66 ммоль) і гідриду натрію (60 мас. 95, 66 мг, 1,6 ммоль) в безводному 1,4 діоксані (3 мл) збовтували під аргоном при 50-70 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили за допомогою повільного додавання розчину хлориду водню (4 М в 1,4 діоксані, 0,245 мл, 0,98 ммоль). Реакційну суміш розводили з ізопропілацетатом (20 мл) і водою (20 мл). Шари розділяли, і водну частину екстрагували два рази з ізопропілацетатом (20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували до одержання олії.A mixture of (K)-4-(B)-1-hydroxyethyl)-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-one (173 mg, 0.66 mmol), 6- (1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-chloro-2-methyl-2H-pyrazolo|4,3-c|Ipyridine (190 mg, 66 mmol) and sodium hydride (60 wt . 95, 66 mg, 1.6 mmol) in anhydrous 1.4 dioxane (3 ml) was shaken under argon at 50-70 "C for 18 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and quenched by slowly adding hydrogen chloride solution (4 M in 1.4 dioxane, 0.245 mL, 0.98 mmol). The reaction mixture was diluted with isopropyl acetate (20 mL) and water (20 mL). The layers were separated and the aqueous portion was extracted twice with isopropyl acetate (20 mL). The combined organic layers were concentrated to obtain an oil.

Очистка за допомогою хроматографії на силікагелі з метанолом і метил-трет-бутиловим ефіромPurification by chromatography on silica gel with methanol and methyl tert-butyl ether

Зо забезпечила (К)-4-((2)-1-((6-(1-(трет-Бутил)-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-2Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 4-іл)уокси)етил)-1-((5)-1-(4-метоксифеніл)етил)піролідин-2-он (185 мг) у вигляді білої піни з 55 95 виходом. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б-7,94 (в, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, У - 8,8 Гц, 2Н), 6,57 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 5,48 (ддаа,у -4,8,6,1,6,1,61 Гу, 1Н), 5,43 (д, У - 7,0 Гу, 1Н), 4,13 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,47 (І. - 9,0 Гц, 1Н), 2,96 (аа, 9У - 5,1, 9,68 Гц, 1Н), 2,74-2,66 (т, 1Н), 2,66-2,57 (т, 2Н), 1,64 (5, 9Н), 1,48 (й, У - 7,1 Гц, ЗН), 1,33 (4,9 -6,2 Гц, ЗН).Zo provided (K)-4-((2)-1-((6-(1-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-2H-pyrazolo|4,3-s |Ipyridin-4-yl)uoxy)ethyl)-1-((5)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-one (185 mg) in the form of a white foam with a 55–95 yield. "H NMR (500 MHz, SOSI") b-7.94 (v, 1H), 7.89 (5, 1H), 7.76 (5, 1H), 7.20 (5, 1H), 7, 10 (a, U - 8.8 Hz, 2H), 6.57 (y, U - 8.7 Hz, 2H), 5.48 (ddaa,y -4,8,6,1,6,1, 61 Gu, 1H), 5.43 (d, U - 7.0 Gu, 1H), 4.13 (5, ЗН), 3.66 (5, ЗН), 3.47 (I. - 9.0 Hz, 1H), 2.96 (aa, 9U - 5.1, 9.68 Hz, 1H), 2.74-2.66 (t, 1H), 2.66-2.57 (t, 2H) .

Синтез /(4Н)-4-К1Н)-1-(6-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 3)Synthesis of /(4H)-4-K1H)-1-(6-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-pyrazoloi|4,3- s |Ipyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 3)

о фе; -ее пив» -Щ - І (Ф) я М че - Змabout fe; -ee pyv» -Щ - I (F) I M che - Zm

М - -он М .M - -on M.

П М он є (в); 111 3.26 Приклад ЗP M he is (c); 111 3.26 Example C

До суміші з 50 мг (2-Метил-4-(1 Н)-1-(ЗА)-5-оксопіролідин-3-іл|етокси|піразолої|4,3-с|Іпіридин- б-іл|роронової кислоти 11.1, 46,2 мг 4-Бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолу 3.26 і 20 мг паладій-Х-рпо5 додавали до З мл діоксану і 65 мкл 5М водний розчин карбонату натрію.To a mixture of 50 mg of (2-Methyl-4-(1 H)-1-(ZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl|ethoxy|pyrazolo|4,3-c|Ipyridine-b-yl|roronic acid 11.1 , 46.2 mg of 4-Bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazole 3.26 and 20 mg of palladium-X-rpo5 were added to 3 ml of dioxane and 65 μl of 5M aqueous sodium carbonate solution.

Одержану суміш нагрівали при 110 "С протягом 14 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ. Об'єднані органічні фази ліофілізували з одержанням прикладу З в 21 мг.The resulting mixture was heated at 110 "C for 14 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and purified by reversed-phase HPLC. The combined organic phases were lyophilized to obtain 21 mg of example C.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,86 хв. (метод 21), МАН - 411Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.86 min. (method 21), MAN - 411

Приклад 17 синтезували аналогічно до Прикладу З із застосуванням /-1-(4- бромфеніл)метил|-2-метил-1 Н-імідазолу 3.27.Example 17 was synthesized similarly to Example C using /-1-(4-bromophenyl)methyl|-2-methyl-1H-imidazole 3.27.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,73 хв. (метод 71), МАН - 431Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.73 min. (method 71), MAN - 431

Синтез (4к)-4-(1 8)-1-(6-(4-Гідрокси-3-метокси-феніл)-2-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 8) : 5 аSynthesis of (4k)-4-(18)-1-(6-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidine -2-one (Example 8) : 5 a

Д е) о МН о-В ще; обі . | у ши А -Ч - Ге) ще 7 - он МD e) about MN o-B still; both | u shi A -Ch - Ge) another 7 - he M

М сі -о он о) т4 4.24 Приклад 8 7M si -o on o) t4 4.24 Example 8 7

До суміші З 100 МГ (4К)-4-К18)-1-(6-хлор-2-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4- іл)уоксиетилі|піролідин-2-ону 7.1, 110 мг 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенолу 4.24 і 37 мг 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-дихлорпаладію(І!) (комплекс з ДХМ (171)) в 1 мл діоксану і 0,5 мл метанолу додавали 400 мкл 2М водного розчину натрію карбонат.To the mixture C 100 mg of (4K)-4-K18)-1-(6-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl)oxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.1, 110 mg 2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol 4.24 and 37 mg of 1,1"-bisidiphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium(I!) (complex with DXM (171)) in 1 ml of dioxane and 0.5 ml of methanol, 400 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate was added.

Реакційну суміш перемішували при 140 "С протягом 15 хв. при мікрохвильовому опроміненні.The reaction mixture was stirred at 140 °C for 15 min under microwave irradiation.

Реакційну суміш фільтрували через грб5іОг, промивали метанолом і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням після ліофілізації 80 мг (вихід: 68 95) Прикладу 8 у вигляді твердої речовини.The reaction mixture was filtered through Grb5iOg, washed with methanol and purified by reversed-phase HPLC to obtain after lyophilization 80 mg (yield: 68 95) of Example 8 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,47 хв. (метод 5), МАН - 383Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.47 min. (method 5), MAN - 383

Наведені нижче Приклади синтезували по аналогії з Прикладом 8.The following Examples were synthesized by analogy with Example 8.

Приклад Боронова кислота/ефір або ВЕз Вихід Аналіз борати (що відповідають формулі 4)Example Boronic acid/ester or BEz Yield Analysis of borates (corresponding to formula 4)

Приклад 7 1-Циклогексил-4-(4,4,5,5- 50 мг ВЕРХ-МО: (8)-4-(8)-1-(6-(1- тетраметил-1,3,2-діоксоборолан-2- (47 Чу - 0,72 хв. циклогексил-1 Н-піразол-4- іл)-1Н-піразол 4.50 Фо) (метод М), іл)-2-метил-2Н- МАН - 409 піразоло!|4,3-с|Іпіридин-4- ілокси)етил)піролідин-2-онExample 7 1-Cyclohexyl-4-(4,4,5,5-50 mg HPLC-MO: (8)-4-(8)-1-(6-(1-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolane) -2- (47 Chu - 0.72 min. cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazole 4.50 Fo) (method M), yl)-2-methyl-2H- MAN - 409 pyrazolo!| 4,3-s|Ipyridin-4-yloxy)ethyl)pyrrolidin-2-one

Приклад 53 трет-бутил 5-мет-окси-3-(4,4,5,5- 51 мг | ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-(5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- (51 Чу - 0,64 хв. метокси-1 Н-індол-З-іл)-2- іл)індол-1-карбоксилат 4.26 Зо (метод І),Example 53 tert-butyl 5-meth-oxy-3-(4,4,5,5-51 mg | HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-(5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolane-2-(51 Chu - 0.64 min. methoxy-1H-indole-3-yl)-2-yl)indole-1-carboxylate 4.26 Zo (method I),

метил-піразоло!|4,3- МАН - 406 с|Іпіридин-4- ІН ЯМР (ДМСО, іл|оксиетиліІпіролідин-2-он 400 МГц) 6 - 1,42 (ЗН, а) 2,20 - 2,36 (2Н, т), 2,75 - 2,89 (ІН, т), з/и12 (аа, 1Н), 3,40(Н, У, 3,82 (ЗН.,5), 412 (ЗН,5), 5,58-5,68 (ІН,.т), 6,79 (На), 7,32 (ІН, 9), 7,41 (1Н,5), 7,53 (ІН, 5), 7,80 (1,5), 7,96 (ІН, 5), 8,42 (5, 1Н), 11,2 (1Н,5).methyl-pyrazolo!|4,3- MAN - 406 s|Ipyridine-4-IN NMR (DMSO, yl|oxyethylIpyrrolidin-2-one 400 MHz) 6 - 1.42 (ZN, a) 2.20 - 2.36 (2H, t), 2.75 - 2.89 (IN, t), z/y12 (aa, 1H), 3.40(H, U, 3.82 (ZN.,5), 412 (ZN, 5), 5.58-5.68 (IN,.t), 6.79 (Na), 7.32 (IN, 9), 7.41 (1Н,5), 7.53 (IN, 5) , 7.80 (1.5), 7.96 (IN, 5), 8.42 (5, 1H), 11.2 (1H,5).

Приклад 54 Б-метил-2-тіофен-три-фторборат 36 мг | ВЕРХ-МО: (48)-4-К18)-1-(2-метил-6- калію 4.42 (67 Чу - 0,68 хв. (5-метил-2-тієніл)піразоло- Зо) (метод М),Example 54 B-methyl-2-thiophene-trifluoroborate 36 mg | HPLC-MO: (48)-4-K18)-1-(2-methyl-6-potassium 4.42 (67 Chu - 0.68 min. (5-methyl-2-thienyl)pyrazolo-Zo) (method M) ,

І4,3-с|Іпіридин-4- МАН - 357 іл|оксиетил|-піролідин-2-онI4,3-c|Ipyridin-4-MAN - 357 yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one

Приклад 55 З-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил- 29 мг | ВЕРХ-МО: (48)-4-К18)-1-(2-метил-6- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,4,5- (46 Чу - 0,62 хв. (З-метил-1,2,4,5- тетрагідро-3-бензазепін 4.3 Фо) (метод УМ), тетрагідро-3-бензазепін-7- Ман - 420 іл)піразоло-І4,3-с|піридин- 4-іл|Іоксиетил|-піролідин-2- онExample 55 3-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-29 mg | HPLC-MO: (48)-4-К18)-1-(2-methyl-6-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-1,2,4,5- (46 Chu - 0.62 min. (3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine 4.3 Fo) (UM method), Tetrahydro-3-benzazepin-7-Mann - 420 yl)pyrazolo-14,3-s|pyridin-4-yl|Ioxyethyl|-pyrrolidin-2-one

Приклад 56 М,М,1-триметил-6-(4,4,5,5- 34 мг | ВЕРХ-МС:Example 56 M,M,1-trimethyl-6-(4,4,5,5- 34 mg | HPLC-MS:

М,М,1-триметил-6-(2-метил- | тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- (49 Чу - 0,59 хв.M,M,1-trimethyl-6-(2-methyl- | tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- (49 Chu - 0.59 min.

А-(18)-1-К(3А)-5- іл/індол-2-карбоксамід 4.6 Зо) (метод М), оксопиррол-индин-3- МАН - 461 іл|Ієтокси|піразолої|4,3- с|піридин-6-іл|індол-2- карбоксамідA-(18)-1-K(3A)-5-yl/indole-2-carboxamide 4.6 Zo) (method M), oxopyrrole-indyne-3-MAN - 461 yl|Iethoxy|pyrazoloi|4,3-s |pyridin-6-yl|indole-2-carboxamide

Приклад 59 калію б-метокси-З-піридил- 37 мг | ВЕРХ-МС: (48)-4-К1Н)-1-І(6-(6- трифторборат (66 Чу - 0,57 хв. метокси-3-піридил)-2- 4.44 Фо) (метод М), метил-піразоло-І|4,3- МАН - 368 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|- піролідин-2-онExample 59 potassium b-methoxy-Z-pyridyl- 37 mg | HPLC-MS: (48)-4-K1H)-1-I(6-(6- trifluoroborate (66 Chu - 0.57 min. methoxy-3-pyridyl)-2- 4.44 Fo) (method M), methyl -pyrazolo-I|4,3- MAN - 368 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|- pyrrolidin-2-one

Приклад 60 калію А- 19 мг | ВЕРХ-МС: (48)-4-К1Н)-1-(2-метил-6- (трифторметил)фенілтрифторборат | (31 Чу - 0,75 хв.Example 60 potassium A- 19 mg | HPLC-MS: (48)-4-K1H)-1-(2-methyl-6-(trifluoromethyl)phenyltrifluoroborate | (31 Chu - 0.75 min.

І4-«трифторметил)феніл|- 4.44 Фо) (метод УМ), піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- МАН - 405 іл|і-оксиетиліпіролідин-2-он14-"trifluoromethyl)phenyl|- 4.44 Fo) (UM method), pyrazolo|4,3-s|Ipyridin-4-MAN - 405 yl|i-oxyethylpyrrolidin-2-one

Приклад 64 1-тетрагідропіран-4-іл-4-(4,4,5,5- 48 мг | ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- (76 Чу - 0,57 хв. (1-тетрагідропіран-4-іл- іл)піразол 4.32 Фо) (метод МУ), піразол-4-іл)піразолоїЇ4,3- МАН - 411 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|- піролідин-2-онExample 64 1-tetrahydropyran-4-yl-4-(4,4,5,5-48 mg | HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2- (76 Chu - 0.57 min. (1-tetrahydropyran-4-yl-yl)pyrazole 4.32 Fo) (MU method), pyrazol-4-yl)pyrazoloiY4,3- MAN - 411 c|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one

Приклад 65 1-ізопропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил- 31 мг | ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-(1-ізо- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол (55 Чу - 0,61 хв. пропілпіразол-4-іл)-2- 4.33 Фо) (метод МУ), метил-піразоло!|4,3- МАН - 369 с|піридин-4-іл|- І"Н ЯМР (ДМСО, оксиетиліпіролідин-2-он 400 МГц) 6 -Example 65 1-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-31 mg | HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-(1-iso-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)pyrazole (55 Chu - 0.61 min. propylpyrazol-4-yl)-2- 4.33 Fo) (MU method), methyl-pyrazolo!|4,3- MAN - 369 c|pyridine- 4-yl|- 1H NMR (DMSO, oxyethylpyrrolidin-2-one 400 MHz) 6 -

1,35 (ЗН, а), 1,46 (6Н.а), 2,20 -2,32 (2Н, т), 2,712 - 2,83 (1Н, т), З12 (т, 1Н), 3,38(1Н, В, 410 (ЗН 5), 4,48-4,59 (ІН,.т), 5,50- 5,60 (ІН,т), 7,30 (ІН, 5), 7,51 (ІН, 5), 7,99. (ІН, 5), 8,21 (ІН, 5), 8,41 (5, 1Н).1.35 (ZH, a), 1.46 (6H.a), 2.20 -2.32 (2H, t), 2.712 - 2.83 (1H, t), Z12 (t, 1H), 3 ... .51 (IN, 5), 7.99 (IN, 5), 8.21 (IN, 5), 8.41 (5, 1H).

Приклад 66 4-І5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- 49 мг ВЕРХ-МО: (48)-4-К1Н)-1-(2-метил-6- діоксаборолан-2-іл)-2-піридилі- (76 Чу - 0,46 хв. (б-морфоліно-З-піридил)- морфолін 4.34 Фо) (метод МУ), піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- МАН - 423 іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 66 4-I5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,9,2- 49 mg HPLC-MO: (48)-4-K1H)-1-(2-methyl-6- dioxaborolane-2 -yl)-2-pyridyl- (76 Chu - 0.46 min. (b-morpholino-Z-pyridyl)-morpholine 4.34 Fo) (MU method), pyrazolo|4,3-s|Ipyridine-4- MAN - 423 yl|Ioxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 67 1-метил-4-І4-(4,4,5,5-тетраметил- 20 мг | ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|- (24 Чу - 0,46 хв.Example 67 1-methyl-4-I4-(4,4,5,5-tetramethyl-20 mg | HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)phenyl|- (24 Chu - 0.46 min.

І4-(4-метилпіперазин-1- піперазин 4.35 Зо) (метод МУ), іл)уфеніл|піразолої|4,3- МАН - 435 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|- піролідин-2-онI4-(4-methylpiperazine-1- piperazine 4.35 Zo) (MU method), yl)uphenyl|pyrazoloi|4,3- MAN - 435 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one

Приклад 68 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 36 мг ВЕРХ-МО: (48)-4-К1Н)-1-(6-(1,3- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол (67 Чу - 0,52 хв. диметилпіразол-4-іл)-2- 4.36 Фо) (метод МУ), метил-піразоло!|4,3- МАН - 355 с|піридин-4- іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 68 1,3-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 36 mg HPLC-MO: (48)-4-K1H)-1-(6-(1,3- 1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole (67 Chu - 0.52 min. dimethylpyrazol-4-yl)-2- 4.36 Fo) (MU method), methyl-pyrazolo!|4,3- MAN - 355 c|pyridine -4- yl|Ioxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 69 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 39 мг ВЕРХ-МО: (48)-4-К1Н)-1-(6-(1,5- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол (72 Чу - 0,52 хв. димет-илпіразол-4-іл)-2- 4.37 Фо) (метод МУ), метил-піразоло!|4,3- МАН - 355 с|піридин-4- іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 69 1,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 39 mg HPLC-MO: (48)-4-K1H)-1-(6-(1,5-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole (72 Chu - 0.52 min. dimethyl-ylpyrazol-4-yl)-2- 4.37 Fo) (MU method), methyl-pyrazolo!|4,3- MAN - 355 s |pyridin-4-yl|Ioxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 70 1-(35)-тетрагідрофуран-З-іл|-4- 14 мг | ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- (23 Чу - 0,55 хв.Example 70 1-(35)-tetrahydrofuran-3-yl|-4- 14 mg | HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,9,2- (23 Chu - 0.55 min.

П1-К35)-тетрагідрофуран-3- | діоксаборолан-2-іл)піразол 4.7 Фо) (метод МУ), іл|піразол-4-іл|піразолої|4,3- МАН - 397 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|- піролідин-2-онP1-K35)-tetrahydrofuran-3- | dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.7 Fo) (MU method), yl|pyrazol-4-yl|pyrazoloi|4,3- MAN - 397 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|- pyrrolidin-2-one

Приклад 71 2-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 42 МГ ВЕРХ-МО: (48)-4-К1 8)-1-(6-І4-(1,1- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-1,2- | (58 Чу - 0,66 хв. діоксо-1,2-тіазолідин-2-іл)- тіазолідин 1,1-діоксид 4.8 Фо) (метод МУ),Example 71 2-(2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-42 MG HPLC-MO: (48)-4-K1 8)-1-(6-I4-(1,1- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl|-1,2-|(58 Chu - 0.66 min. dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)-thiazolidine 1,1-dioxide 4.8 Fo ) (MU method),

З-метил-феніл|-2-метил- МАН - 470 піразоло!|4,3-с|Іпіридин-4- іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онZ-methyl-phenyl|-2-methyl- MAN - 470 pyrazolo!|4,3-s|Ipyridin-4-yl|IoxyethylIpyrrolidin-2-one

Приклад 72 (1-метиліндазол-б-іл)/боронова 34 мг | ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- кислота 4.38 (57 Чу - 0,67 хв. (1-метиліндазол-6- Фо) (метод МУ), іл)піразолої|4,3-с|піридин-4- МАН - 391 іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 72 (1-methylindazol-b-yl)/boron 34 mg | HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-acid 4.38 (57 Chu - 0.67 min. (1-methylindazole-6-Fo) (MU method), yl)pyrazolo |4,3-s|pyridin-4- MAN - 391 il|Ioxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 74 1-(ЗА)-тетрагідро-фуран-З-іл|-4- 13 мг | ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- (25 Чу - 0,47 хв.Example 74 1-(ZA)-tetrahydro-furan-3-yl|-4- 13 mg | HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,9,2- (25 Chu - 0.47 min.

П1-КЗА)-тетрагідрофуран-3- | діоксаборолан-2-іл)піразол 4.9 Фо) (метод УМ), іл|піразол-4-іл|піразолої|4,3- МАН - 397 с|Іпіридин-4-іл|оксиетилі|-P1-KZA)-tetrahydrofuran-3- | dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.9 Fo) (UM method), yl|pyrazol-4-yl|pyrazoloi|4,3- MAN - 397 c|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|-

піролідивеоно ОЇ 11111111pyrrolidine ОЙ 11111111

Приклад 75 2-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил- 18 мг ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4- (23 Чу - 0,61 хв. (2-метил-3,4-дигідро-1 Н- дигідро-1Н-ізохінолін 4.10 Фо) (метод УМ), ізохінолін-7-іл)піразоло|4,3- МАН - 406 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|- піролідин-2-онExample 75 2-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-18 mg HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-1,3,2-dioxaborolane -2-yl)-3,4- (23 Chu - 0.61 min. (2-methyl-3,4-dihydro-1 H- dihydro-1H-isoquinoline 4.10 Fo) (UM method), isoquinoline-7- yl)pyrazolo|4,3- MAN - 406 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one

Приклад 76 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 17 мг | ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- діоксаборолан-2-іл)-1-(3,3,3- (25 Чу - 0,44 хв. 11-(3,3,3-трифторпропіл)- трифтор-пропіл)піразол 4.11 Фо) (метод Х), піразол-4-іл|піразолої|4,3- МАН - 423 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|- піролідин-2-онExample 76 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 17 mg | HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-dioxaborolan-2- yl)-1-(3,3,3- (25 Chu - 0.44 min. 11-(3,3,3-trifluoropropyl)-trifluoro-propyl)pyrazole 4.11 Fo) (method X), pyrazole-4- yl|pyrazoloi|4,3- MAN - 423 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|- pyrrolidin-2-one

Приклад 77 7-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 27 мг ВЕРХ-МО: (48)-4-К18)-1-(6-(7-хлор- діоксаборолан-2-іл)-1Н-індол 4.39 (З32 Чу - 0,59 хв. 1Н-індол-2-іл)-2-метил- Фо) (метод Х), піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- МАН - 410 іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 77 7-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 27 mg HPLC-MO: (48)-4-K18)-1-(6-(7-chloro- dioxaborolan-2-yl)-1H-indole 4.39 (Z32 Chu - 0.59 min. 1H-indol-2-yl)-2-methyl-Fo) (method X), pyrazolo|4,3-s|Ipyridine- 4- MAN - 410 yl|Ioxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 78 1-циклопропіл-4-(4,4,5,5- 40 мг ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(6-(1- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- (51 Чу - 0,40 хв. циклопропілпіразол-4-іл)-2- | іл)піразол 4.40 Фо) (метод Х), метил-піразоло|4,3- МАН - 367 с|піридин-4- іліоксиетиліпіролідин-2-онExample 78 1-cyclopropyl-4-(4,4,5,5- 40 mg HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(6-(1-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2- (51 Chu - 0.40 min. cyclopropylpyrazol-4-yl)-2-|yl)pyrazole 4.40 Fo) (method X), methyl-pyrazolo|4,3- MAN - 367 c|pyridin-4- ilyoxyethylpyrrolidine -2-on

Приклад 79 Б-метил-1-тетрагідропіран-4-іл-4- 26 мг | ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- (28 Чу - 0,39 хв. (З-метил-1-тетрагідропіран- | діоксаборолан-2-іл)піразол 4.20 Фо) (метод У), 4-іл-піразол-4-іл)піразоло- МАН - 425Example 79 B-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-4-26 mg | HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,9,2- (28 Chu - 0.39 min. (Z -methyl-1-tetrahydropyran-|dioxaborolan-2-yl)pyrazole 4.20 Fo) (method U), 4-yl-pyrazol-4-yl)pyrazolo-MAN - 425

І4,3-с|Іпіридин-4- іл|оксиетил|-піролідин-2-онI4,3-c|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one

Приклад 80 1-метил-4-І4-(4,4,5,5-тетраметил- 24 мг ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|- (З32 Чу - 0,50 хв.Example 80 1-methyl-4-I4-(4,4,5,5-tetramethyl-24 mg HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)phenyl|- (Z32 Chu - 0.50 min.

І4-(1-метил-4-піперидил)- піперидин 4.12 Фо) (метод У), фенілі|піразоло!ї|4,3- МАН - 434 с|піридин-4- іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-он14-(1-methyl-4-piperidyl)-piperidine 4.12 Fo) (method U), phenyl|pyrazolyl|4,3- MAN - 434 c|pyridin-4-yl|Ioxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 81 2-(4-ізопропокси-З-метокси-феніл)- 35 мг | ВЕРХ-МО: (48)-4-К18)-1-(6-(4- 4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- (35 Чу - 0,51 хв. ізопропокси-З-метокси- діоксаборолан Фо) (метод У), феніл)-2-метил-піразоло- 413 МАН - 425Example 81 2-(4-isopropoxy-3-methoxy-phenyl)- 35 mg | HPLC-MO: (48)-4-K18)-1-(6-(4- 4,4,5,5-tetramethyl-1,9,2- (35 Chu - 0.51 min. isopropoxy-Z- methoxy-dioxaborolane Fo) (method U), phenyl)-2-methyl-pyrazolo- 413 MAN - 425

І4,3-с|Іпіридин-4- іл|оксиетил|-піролідин-2-онI4,3-c|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one

Наведені нижче приклади синтезували аналогічно до Прикладу 8, але застосовуючи різні реакційні розчинники:The following examples were synthesized similarly to Example 8, but using different reaction solvents:

Приклад Боронова Вихід Аналіз кислота/ефір (що відповідаютьExample Boronov Output Analysis acid/ester (corresponding

Приклад 11 11 мг ВЕРХ-МС: (45)-4-(18)-1-(2-метил-6-(2- (9 95) Чу - 0,463 хв. (метод метил-4-(1 8)-1-(ЗА)-5- с) оксопіролідин-З-іл|єтокси|- МАН - 519 піразоло|4,3-с|Іпіридин-6- іл|Іпіразолої|4,3-с|піридин-4- іл|оксиетиліІпіролідин-2-онExample 11 11 mg HPLC-MS: (45)-4-(18)-1-(2-methyl-6-(2- (9 95) Chu - 0.463 min. (method methyl-4-(1 8)- 1-(ZA)-5-c) oxopyrrolidine-Z-yl|ethoxy|- MAN - 519 pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-6-yl|Ipyrazoloi|4,3-c|pyridin-4-yl| oxyethylpyrrolidin-2-one

Приклад 12 транс 1-метил-4-і4-І4- | 13 мг (10 | ВЕРХ-МС: 1-метил-4-І4-(4-(2-метил-4-К1Н)- | (4,4,5,5-тетраметил- Зо) Чу - 0,423 хв. (метод 1-К(ЗА)-5-оксопіролідин-3- 1,3,2-діоксаборолан- б) іл|Ііетокси|піразоло|4,3-с|Іпіридин- | 2-іл)-піразол-1-іл|- МАН - 521 б-іл|піразол-1-іл|- циклогексил)- циклогексил|піперазин-2-он піперазин-2-он 4.4Example 12 trans 1-methyl-4-y4-y4-| 13 mg (10 | HPLC-MS: 1-methyl-4-I4-(4-(2-methyl-4-K1H)- | (4,4,5,5-tetramethyl-Zo) Chu - 0.423 min. ( method 1-K(ZA)-5-oxopyrrolidine-3-1,3,2-dioxaborolan-b)yl|Iethoxy|pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-|2-yl)-pyrazol-1-yl| - MAN - 521 b-yl|pyrazol-1-yl|-cyclohexyl)-cyclohexyl|piperazin-2-one piperazin-2-one 4.4

Приклад 62 (1-метиліндазол-5- 33 мг (50 | ВЕРХ-МС: (48)-4-К1Н)-1-(2-метил-6-(1- іл)/боронова кислота | 95) Чу - 0,55 хв. метиліндазол-5-іл)піразолої|4,3- 4.30 (метод М), с|піридин-4- МАН - 391 іл|оксиетиліІпіролідин-2-он "Н ЯМР (ДМСО, 400Example 62 (1-methylindazol-5-33 mg (50 | HPLC-MS: (48)-4-K1H)-1-(2-methyl-6-(1-yl)/boronic acid | 95) Chu - 0 ,55 min. methylindazol-5-yl)pyrazoloi|4,3- 4.30 (method M), c|pyridin-4-MAN - 391 yl|oxyethylipyrrolidin-2-one "H NMR (DMSO, 400

МГц) 6 - 1,42 (ЗН, а), 2,20 - 2,38 (2Н, т), 2,715 - 2,88 (ІН, т),MHz) 6 - 1.42 (ZH, a), 2.20 - 2.38 (2H, t), 2.715 - 2.88 (IN, t),

ОМАOMA

3,18 (а9, тн), 3,40 (ІН, У, 4,08 (ЗН,5), 4,13 (ЗН,5), 5,59-5,68 (ІН,т), 7,53 (1Н, 5), 7,65 (1Н,5), 7,70 (1Н, а), 7,80 (1Н,5), 812 1Н, 5), 8,16 (1Н, а).3.18 (a9, tn), 3.40 (IN, U, 4.08 (ZH,5), 4.13 (ZH,5), 5.59-5.68 (IN,t), 7, 53 (1H, 5), 7.65 (1H, 5), 7.70 (1H, a), 7.80 (1H, 5), 812 1H, 5), 8.16 (1H, a).

Синтез (4К)-4-(18)-1-(2-Метил-6-(1-(4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|4,3-с|піридин-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 9)Synthesis of (4K)-4-(18)-1-(2-Methyl-6-(1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl|oxyethyl| pyrrolidin-2-one (Example 9)

Стадія 1: Синтез трет-Бутил 4-І(І4-(2-метил-4-(18)-1-(ЗА)-5-оксопіролідин-3- іл|єтокси|піразолої|4,3-с|піридин-6б-іл|піразол-1-іл|піперидин-1-карбоксилату : зо» Кун о Мн що КАК до -М, - Ге) я МStage 1: Synthesis of tert-Butyl 4-I(I4-(2-methyl-4-(18)-1-(ZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl|ethoxy|pyrazolo|4,3-c|pyridine- 6b-yl|pyrazol-1-yl|piperidine-1-carboxylate: zo» Kun o Mn that KAK to -M, - Ge) i M

М чоWhat?

М ХХM XX

МM

ГА! обо фо о) 4.41 Х-HA! obo fo o) 4.41 X-

До суміші З 100 МГ (4К)-4-(1 8)-1-(6-хлор-2-метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- іл)уоксиетилі|піролідин-2-он 7.1, 170 мг трет-бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піразол-1-іл|піперидин-1-карбоксилат 4.41 і 37 МГ 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладіюц(ії) (комплекс з ДХМ (1:1)) в 1 мл діоксан і 0,5 мл метанол додавали 400 мкл 2М водного розчину карбонату натрію. Реакційну суміш перемішували при 140 "С протягом 15 хв. при мікрохвильовому опроміненні. Реакційну суміш фільтрували через грб5іО», промивали метанолом і очищали за допомогою обернено-фазовоїTo the mixture C 100 mg of (4K)-4-(18)-1-(6-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-yl)oxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.1, 170 mg of tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl|piperidine-1-carboxylate 4.41 and 37 MG 1, 1-Bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium (complex with DCM (1:1)) in 1 ml of dioxane and 0.5 ml of methanol was added to 400 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate. The reaction mixture was stirred at 140 "C for 15 min. under microwave irradiation. The reaction mixture was filtered through Hrb5iO", washed with methanol and purified using reverse-phase

ВЕРХ (ХьгіддеС18, ацетонітрил/вода, аміак) з одержанням після ліофілізації 90 мг (80 95 за допомогою ЯМР) трет-бутил 4-(4-(2-метил-4-(18)-1-(ЗА)-5-оксопіролідин-З-іл|етокси|піразоло-HPLC (HyddeCl8, acetonitrile/water, ammonia) yielded after lyophilization 90 mg (80 95 by NMR) tert-butyl 4-(4-(2-methyl-4-(18)-1-(ZA)-5- oxopyrrolidine-Z-yl|ethoxy|pyrazolo-

І4,3-с|Іпіридин-б-іл|піразол-1-іл|піперидин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини.I4,3-c|Ipyridine-b-yl|pyrazol-1-yl|piperidine-1-carboxylate in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,45 хв. (метод У), МАН - 510Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.45 min. (method U), MAN - 510

Стадія 2: Синтез //(4К)-4-К1Н)-1-(2-Метил-6-(1-(4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|4,3- с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 9) - З -иИМ - М м Ге! -М - Ге)Stage 2: Synthesis //(4K)-4-K1H)-1-(2-Methyl-6-(1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyrazolo|4,3- c|Ipyridine-4- yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 9) - Z -yIM - M m He! -M - He)

М - - в М - У ім | мM - - in M - In them | m

М МM M

/ у У/ in U

Приклад 9 Н но о) ; Х-Example 9 H no o) ; X-

Розчин з 90 мг (80 95 за допомогою ЯМР) трет-бутил 4-(4-(2-метил-4-((18)-1-КЗА)-5- оксопіролідин-3-іл|Іетокси|піразоло|4,3-с|Іпіридин-б-іл|піразол-1-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату в 2 мл ТЕА перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (ЗипіїгеС18, ацетонітрил/вода, ТЕА) з одержанням після ліофілізації 83 мг Прикладу 9 у вигляді твердої речовини.A solution of 90 mg (80 95 by NMR) tert-butyl 4-(4-(2-methyl-4-((18)-1-KZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl|Iethoxy|pyrazolo|4, 3-c|Ipyridine-b-yl|pyrazol-1-yl|Ipiperidine-1-carboxylate in 2 mL of TEA was stirred at room temperature for 15 min. The reaction mixture was purified by reverse-phase HPLC (ZipigeC18, acetonitrile/water, TEA ) to obtain after lyophilization 83 mg of Example 9 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,32 хв. (метод .)), МАН - 410Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.32 min. (method .)), MAN - 410

Синтез (4К)-4-(1 2)-1-(6-(1-(4,4-Дифторциклогексил)піразол-4-іл|-2-метил-піразолої|4,3- с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 10)Synthesis of (4K)-4-(1 2)-1-(6-(1-(4,4-Difluorocyclohexyl)pyrazol-4-yl|-2-methyl-pyrazoloi|4,3- c|Ipyridine-4- yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 10)

Е Ве о іE Ve o i

МН о МН Ї М оMN o MN Y M o

М М -М В й Ге! -х --ьж Я -М о 7 Мн З 9 с 75 | МM M - M V and Ge! -x --zh I -M o 7 Mn Z 9 s 75 | M

М в-он . ! М ноM v-on. ! M no

ЕТ в)ET c)

ЕIS

11.1 3.12 Приклад'дб (ЕЕ11.1 3.12 Example'db (EE

Суміш з 100 мг (2-метил-4-(1 2)-1-(ЗА)-5-оксопіролідин-3-іл|етокси|піразоло|4,3-с|Іпіридин-6- іл|роронової кислоти 11.1, 87 мг 4-бром-1-(44-дифтор-циклогексил)піразолу 3.12, 27 мг 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію(Ії) (комплекс з ДХМ (171)) і 493 мкл 2М водного розчину карбонату натрію в 2 мл діоксану перемішували при 120 "С протягом 15 хв. при мікрохвильовому опроміненні. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ з одержанням після ліофілізації 23 мг Прикладу 10 у вигляді твердої речовини.A mixture of 100 mg of (2-methyl-4-(1 2)-1-(ZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl|ethoxy|pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-6-yl|roronic acid 11.1, 87 mg of 4-bromo-1-(44-difluoro-cyclohexyl)pyrazole 3.12, 27 mg of 1,1'- bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) (complex with DXM (171)) and 493 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate in 2 ml dioxane was stirred at 120 "C for 15 min. under microwave irradiation. The reaction mixture was filtered and purified using reversed-phase HPLC, obtaining after lyophilization 23 mg of Example 10 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,535 хв. (метод С), МАН - 445Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.535 min. (method C), MAN - 445

І"Н ЯМР (ДМСО, 400 МГ) б - 1,38 (ЗН, а), 1,58 (9Н, 5), 2,00 - 2,20 (10ОН, т), 2,73 - 2,86 (1Н, т), 3,11-3,16 (т, 1Н), 3,38(1Н, 1), 4,09 (ЗН,5), 4,39-4,49 (1Н, т), 5,50-5,61 (1Н,т), 7,91 (1Н, 5), 7,50 (ІН, 5), 8,00 (1Н, 5), 8,26 (1Н, 5), 8,40 (5, 1Н).NMR NMR (DMSO, 400 MG) b - 1.38 (ZH, a), 1.58 (9H, 5), 2.00 - 2.20 (10OH, t), 2.73 - 2.86 (1H, t), 3.11-3.16 (t, 1H), 3.38 (1H, 1), 4.09 (ЗН,5), 4.39-4.49 (1H, t), 5.50-5.61 (1H,t), 7.91 (1H, 5), 7.50 (IN, 5), 8.00 (1H, 5), 8.26 (1H, 5), 8 ,40 (5, 1H).

Синтез (4К)-4-К18)-1-(2-Метил-6-/11-(3,3,3-трифторпропіл)піразол-4-іл|індазол-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 15) 5О0Synthesis of (4K)-4-K18)-1-(2-Methyl-6-/11-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrazol-4-yl|indazol-4-yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 15) 5О0

! Вг Я! Vg Ya

Ф МН СУ о МН -5 М.М пор» сх -М - ;09 т (С -М, - (о;F МН SU o МН -5 М.М por» сх -М - ;09 t (С -М, - (o;

М в М - Е / Е МM in M - E / E M

Е Е ЕE E E

11.3 3.15 Приклад 1511.3 3.15 Example 15

До суміші з 100 мг (4К)-4-К18)-1-(2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індазол-4-іл|оксиетил|піролідин-2-ону 11.3, 95 мг 4-бром-1-(3,3,3-трифтор-пропіл)піразолу 3.15 ї 9,1 мг хлориду 1,1"-бісс(трифенілфосфін)паладію(ії) в 1,5 мл етанол (80 95 з толуолом) додавали 389 мкл 2М водного розчину карбонату натрію. Одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год при мікрохвильовому опроміненні. Реакційну суміш розводили з водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат/метанол) і обернено-фазовоїTo a mixture of 100 mg of (4K)-4-K18)-1-(2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-4- yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one 11.3, 95 mg of 4-bromo-1-(3,3,3-trifluoro-propyl)pyrazole 3.15 and 9.1 mg of 1,1"-bis(triphenylphosphine)palladium chloride ) in 1.5 ml of ethanol (80 95 with toluene) was added 389 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate. The resulting mixture was stirred at 100 "C for 1 h under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined the organic phases were concentrated in vacuo.The crude residue was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol) and reverse-phase

ВЕРХ з одержанням 27 мг (вихід: 25 95) Прикладу 15 у вигляді твердої речовини.HPLC to obtain 27 mg (yield: 25 95) of Example 15 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 2,33 хв. (метод К), МАН - 422Analysis: HPLC-MS: Chu - 2.33 min. (method K), MAN - 422

Наведені нижче Приклади синтезували аналогічно до Прикладу 15.The following Examples were synthesized similarly to Example 15.

Приклад Бромід Вихід Аналіз (відповідає формуліExample Bromide Output Analysis (corresponds to the formula

ЗWITH

Приклад 16 З-бром-1Н-індазол- 12 мг ВЕРХ-МО: 3-(2-метил-4-((1 2К)-1-((3А)-5- Б-карбо-нітрил 3.16 (12 95) Чу - 2,20 хв. оксопіролідин-З-іл|- (метод В), МАН - етокси|індазол-б-іл|-1 Н-індазол- 401Example 16 C-bromo-1H-indazole- 12 mg HPLC-MO: 3-(2-methyl-4-((1 2K)-1-((3A)-5-B-carbonitrile 3.16 (12 95) Chu - 2.20 min oxopyrrolidine-Z-yl|- (method B), MAN - ethoxy|indazol-b-yl|-1 H-indazole- 401

Б-карбонітрилB-carbonitrile

Приклад 41 2-бром-5-фтор- 19 мг ВЕРХ-МС: (48)-4-К18)-1-(6-(5-фтор-2- піридин 3.17 (27 о) Чу - 2,23 хв. піридил)-2-метил-індазол-4- (Метод Р), МАН - іл|оксиетил|піролідин-2-он 355Example 41 2-bromo-5-fluoro-19 mg HPLC-MS: (48)-4-K18)-1-(6-(5-fluoro-2-pyridine) 3.17 (27 o) Chu - 2.23 min. pyridyl)-2-methyl-indazol-4- (Method P), MAN - yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one 355

Приклад 42 4-(4-бром-феніл)-1- 34 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-І(4-(1- метил-піперидин (40 95) Чу - 1,53 хв. метил-4-піперидил)- 3.18 (метод В), МАН - фенілііндазол-4-іл|оксиетилі|- 433 піролідин-2-онExample 42 4-(4-bromo-phenyl)-1- 34 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-I(4-(1-methyl-piperidine) (40 95) Chu - 1.53 min. methyl-4-piperidyl)- 3.18 (method B), MAN - phenylindazol-4-yl|oxyethyl|- 433 pyrrolidin-2-one

Приклад 43 З-бромімідазо-(1,2- 21 мг ВЕРХ-МО: 3-(2-метил-4-((1 2К)-1-((3А)-5- а|піридин-6- (26 95) Чу - 1,65 хв. оксопіролідин-3- карбонітрил 3.14 (метод В), МАН - іл|Іетокси|індазол-б-ілімідазо|1,2- 401 а|піридин-6-карбонітрилExample 43 C-bromoimidazo-(1,2- 21 mg HPLC-MO: 3-(2-methyl-4-((1 2K)-1-((3A)-5-α|pyridine-6- (26 95 ) Chu - 1.65 min oxopyrrolidine-3-carbonitrile 3.14 (method B), MAN - yl|Iethoxy|indazole-b-ilimidazo|1,2- 401 a|pyridine-6-carbonitrile

Синтез (4К)-4-(1Н8)-1--2-Метил-6-(4-морфолінофеніл)індазол-4-іл|оксиетил|-піролідин-2-ону (Приклад 22)Synthesis of (4K)-4-(1H8)-1--2-Methyl-6-(4-morpholinophenyl)indazol-4-yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one (Example 22)

Е он АAnd he A

ІAND

Ф МН но-В фе; ех А --а55 - М ни «ННЯ о: НИ 7 у в)Ф МН no-В fe; ех A --а55 - M ny «NNYA o: НЙ 7 у c)

ТА 34.46 Приклад СTA 34.46 Example C

До суміші з 105 мг (4К)-4-К1 2)-1-(6-бром-2-метил-індазол-4-іл)уоксиетил|піролідин-2-ону 7.4, 96 мго (4-морфолінофеніл)боронової кислоти 4.46 і 10,9 мг хлориду 1,1-To a mixture of 105 mg of (4K)-4-K1 2)-1-(6-bromo-2-methyl-indazol-4-yl)uoxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.4, 96 mg of (4-morpholinophenyl)boronic acid 4.46 and 10.9 mg of chloride 1,1-

біс(трифенілфосфін)паладію(Ії) в 1,58 мл етанол (80 95 з толуолом) додавали 466 мкл 2М водного розчину карбонату натрію. Одержану суміш перемішували при 95 "С протягом 1 год.bis(triphenylphosphine)palladium(II) in 1.58 ml of ethanol (80 95 with toluene) was added 466 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate. The resulting mixture was stirred at 95 °C for 1 hour.

Реакційну суміш розводили з водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/оетилацетат/метанол) і обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 74 мг (вихід: 56 95)The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic phases were concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (heptane/oethyl acetate/methanol) and reversed-phase HPLC to give 74 mg (yield: 56 95)

Прикладу 22 у вигляді твердої речовини.Example 22 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 2,35 хв. (метод К), МАН - 421Analysis: HPLC-MS: Chu - 2.35 min. (method K), MAN - 421

Наведені нижче Приклади синтезували аналогічно до Прикладу 22, але без зміненого часу реакції.The following Examples were synthesized similarly to Example 22, but without changing the reaction time.

Приклад Боронова кислота/ефір Вихід Аналіз (відповідає формулі 4)Example Boronic acid/ester Yield Analysis (corresponds to formula 4)

Час реакціїReaction time

Приклад 14 1-метил-3-(4,4,5,5- 49 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-(1- тетраметил-1,9,2- (66 Ос) Чу -1,86 хв. (метод метилпіразол-3-іл)індазол-4- діоксаборолан-2- В), іл|оксиетилі|-піролідин-2-он іл)піразол 4.49 Мен - 340Example 14 1-methyl-3-(4,4,5,5- 49 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-(1-tetramethyl-1,9, 2- (66 Os) Chu - 1.86 min (method methylpyrazol-3-yl)indazole-4-dioxaborolan-2-B), yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2-one yl)pyrazole 4.49 Men - 340

Приклад 18 1-трет-бутил-4- 95 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-(1-трет- (4,4,5,5-тетраметил- (80 95) Чу -2,355хв. (метод бутилпіразол-4-іл)-2-метил- 1,3,2-діоксаборолан-2- В), індазол-4- іл)піразол 4.19 Мен - 382 іл|оксиетиліІпіролідин-2-он ІН ЯМР (ДМСО, 500Example 18 1-tert-butyl-4-95 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-(1-tert- (4,4,5,5-tetramethyl- (80 95) Chu - 2.355 min (method of butylpyrazol-4-yl)-2-methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-B), indazol-4-yl)pyrazole 4.19 Men - 382 yl|oxyethylIpyrrolidin-2-one IN NMR (DMSO, 500

МГц) 6 - 1,28 (ЗН, а, т тод 3-6,1 Гщ, 1,56 (9Н,MHz) 6 - 1.28 (ZN, a, t tod 3-6.1 GHz, 1.56 (9Н,

І 5), 2,19 - 2,35 (2Н, т), 2,74 (1Н, год, 3-8,2 Гщш, 312 (Н, аа, 9-96, 6,8 Гу), 3,37 (1Н, її, 9-90 Гу), 4,08 (ЗН, 5), 4,76 (ІН, а, 9У-6,0 Гц), 6,71 (1Н, 5), 7,34 (1Н, 5), 7,57 (ІН, 5), 7,91 (1Н, 5), 8,22 (1Н, 5), 8,29 (ІН, 5And 5), 2.19 - 2.35 (2H, t), 2.74 (1H, h, 3-8.2 Gshsh, 312 (H, aa, 9-96, 6.8 Gu), 3, 37 (1H, her, 9-90 Gu), 4.08 (ZH, 5), 4.76 (IN, a, 9U-6.0 Hz), 6.71 (1H, 5), 7.34 ( 1H, 5), 7.57 (IN, 5), 7.91 (1H, 5), 8.22 (1H, 5), 8.29 (IN, 5

Приклад 26 1-метил-4-|4-(4,4,5,5- 97 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-І4-(4- | тетраметил-1,9,2- (72 95) Чу -1,43 хв. (метод метилпіперазин-1- діоксаборолан-2- В), іл)уфеніл|індазол-4- іл)/феніл|-піперазин Мен - 434 іл|оксиетил|піролідин-2-он 4.35Example 26 1-methyl-4-|4-(4,4,5,5- 97 mg HPLC-MS: (48)-A-K18)-1-(2-methyl-6-I4-(4- | tetramethyl-1,9,2- (72 95) Chu - 1.43 min (methylpiperazine-1-dioxaborolane-2-B method), yl)uphenyl|indazol-4-yl)/phenyl|-piperazine Men - 434 yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one 4.35

Приклад 27 2-ізопропокси-5- 178 мг ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(6-(6- (4,4,5,5-тетраметил- (90 95) Чу -2,755хв. (метод ізопропокси-З-піридил)-2- 1,3,2-діоксаборолан-2- В), метил-індазол-4- іл)упіридин 4.48 МАН - 395 іл|оксиетиліІпіролідин-2-онExample 27 2-isopropoxy-5- 178 mg HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(6-(6-(4,4,5,5-tetramethyl- (90 95) Chu -2.755 min) (method of isopropoxy-3-pyridyl)-2-1,3,2-dioxaborolan-2-B), methyl-indazol-4-yl)pyridine 4.48 MAN - 395 yl|oxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 28 (1-метиліндазол-5- 67 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-(1- іл)/боронова кислота | (78 95) Чу -2,30 хв. (метод метиліндазол-5-іл)індаз-ол-4- 4.47 В), іл|оксиетил|піролідин-2-он МАН - 390Example 28 (1-methylindazole-5-67 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-(1-yl)/boronic acid | (78 95) Chu -2, 30 min (method of methylindazol-5-yl)indaz-ol-4-4.47 V), yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one MAN - 390

Приклад 32 1-метил-4-|4-(4,4,5,5- 75 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-І4-(4- | тетраметил-1,9,2- (67 95) Чу -1,75хв. (метод метилпіперазин-1-іл)-3- діоксаборолан-2-іл)-2- В), (трифторметил)феніл|- (трифтор- Мен - 502 індазол-4- метил)феніл|піперазин іл|оксиетил|піролідин-2-он 4.16Example 32 1-methyl-4-|4-(4,4,5,5- 75 mg HPLC-MS: (48)-A-K18)-1-(2-methyl-6-I4-(4- | tetramethyl-1,9,2- (67 95) Chu -1.75 min (method methylpiperazin-1-yl)-3-dioxaborolan-2-yl)-2- B), (trifluoromethyl)phenyl|- (trifluoro- Men - 502 indazol-4-methyl)phenyl|piperazine yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one 4.16

Приклад 33 2-(4-(4,4,5,5- 45 мг ВЕРХ-МС: 2-І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- тетраметил-1,3,2- (45 в) Чу -2,25 хв. (метод діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2- | діоксаборолан-2- В), тіазолідин 1,1-діоксид іл)уфенілі|-1,2- МАН - 455 тіазолідин 1,1-діоксид 4.14Example 33 2-(4-(4,4,5,5- 45 mg HPLC-MS: 2-I4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,9,2-tetramethyl-1,3,2 - (45 v) Chu - 2.25 min (method dioxaborolan-2-yl)uphenyl|-1,2- | dioxaborolan-2-B), thiazolidine 1,1-dioxide yl)uphenyl|-1,2- MAN - 455 thiazolidine 1,1-dioxide 4.14

Приклад 36 1-метил-5-(4,4,5,5- 66 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-(З-аміно-1- тетраметил-1,9,2- (79 95) Чу -1,97 хв. (метод метил-індазол-5-іл)-2-метил- діоксаборолан-2- В), індазол-4- іл/індазол-3-амін МАН - 405 іл|оксиетил|піролідин-2-он 4415Example 36 1-methyl-5-(4,4,5,5-66 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-(3-amino-1-tetramethyl-1,9, 2- (79 95) Chu - 1.97 min (method of methyl-indazol-5-yl)-2-methyl-dioxaborolan-2-B), indazol-4-yl/indazol-3-amine MAN - 405 il |oxyethyl|pyrrolidin-2-one 4415

Приклад 38 4-(4-(4,4,5,5- 43 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-|4- тетраметил-1,9,2- (40 95) Чу -3,11 хв. (метод морфоліно-3- діоксаборолан-2-іл)-2- В), (трифторметил)фенілііндазол- | (трифторметил)- МАН - 489 4-іл|Іоксиетил|піролідин-2-он феніл|морфолін 4.18Example 38 4-(4-(4,4,5,5- 43 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-|4-tetramethyl-1,9,2 - (40 95) Chu -3.11 min (morpholino-3-dioxaborolan-2-yl)-2-B method), (trifluoromethyl)phenylindazole- | (trifluoromethyl)- MAN - 489 4-yl|Ioxyethyl|pyrrolidine -2-one phenyl|morpholine 4.18

Приклад 40 1-(дифторметил)-4- 53 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-11- (4,4,5,5-тетраметил- (63 95) Чу -2,16 хв. (метод (дифторметил)піразол-4-іл|-2- 1,3,2-діоксаборолан-2- В), метил-індазол-4- іл)піразол 4.17 Мен - 376 іл|оксиетиліІпіролідин-2-онExample 40 1-(difluoromethyl)-4- 53 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-11- (4,4,5,5-tetramethyl- (63 95) Chu -2 ,16 min. (method (difluoromethyl)pyrazol-4-yl|-2-1,3,2-dioxaborolan-2-B), methyl-indazol-4-yl)pyrazole 4.17 Men - 376 yl|oxyethylIpyrrolidin-2- he

Приклад 47 1-тетрагідропіран-4-іл- | 68 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-(1- 4-(4,4,5,5-тетраметил- (75 95) Чу -1,955хв. (метод тетрагідропіран-4-ілпіразол-4- 1,3,2-діоксаборолан-2- В), іл/індазол-4- іл)піразол 4.32 Мен - 410 іл|оксиетиліІпіролідин-2-он 1,5 год. ІН ЯМР (ДМСО, 500Example 47 1-tetrahydropyran-4-yl- | 68 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-(1- 4-(4,4,5,5-tetramethyl- (75 95) Chu -1.955 min. ( method of tetrahydropyran-4-ylpyrazol-4-1,3,2-dioxaborolan-2-B), yl/indazol-4-yl)pyrazole 4.32 Men - 410 yl|oxyethylipyrrolidin-2-one 1.5 h. IN NMR ( DMSO, 500

МГц) 6 - 1,29 (ЗН, а, 9-61 Гу), 1,92 - 2,08 (4Н, т), 2,18 - 2,35 (2Н, т), 2,75 (1Н, дії, 9У-14,9, 7,6 Гщш, 3,12 (ІН, аа, О-9,5, 6,8MHz) 6 - 1.29 (ZH, a, 9-61 Gu), 1.92 - 2.08 (4H, t), 2.18 - 2.35 (2H, t), 2.75 (1H, actions, 9U-14.9, 7.6 Gshsh, 3.12 (IN, aa, O-9.5, 6.8

Го), 3,38 (1Н, її, 9-91Go), 3.38 (1H, her, 9-91

Гц), 348 (2Н, юю, 9У-11,4, 3,1 Гу), 3,98 (2Н, а, 9у-112 Гу), 4,08 (ЗН, 5), 440 (1Н, й. 9У-101, 51 Гу, 4,74 (ІН, р, У-6,0 Гу), 6,69 (1Н, 5), 7,33 (1Н, 5), 7,58 (1Н, 5), 7,94 (ІН, 5), 8,23 (1Н, 5), 8,91 (1Н, 5Hz), 348 (2H, yuyu, 9U-11.4, 3.1 Hu), 3.98 (2H, a, 9u-112 Hu), 4.08 (ZH, 5), 440 (1H, y. 9U-101, 51 Gu, 4.74 (IN, p, U-6.0 Gu), 6.69 (1H, 5), 7.33 (1H, 5), 7.58 (1H, 5), 7.94 (IN, 5), 8.23 (1H, 5), 8.91 (1H, 5

Приклад 48 7-хлор-2-(4,4,5,5- 65 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-(7-хлор-1 Н- тетраметил-1,9,2- (71 95) Чу -3,05 хв. (метод індол-2-іл)-2-метил-індазол-4- діоксаборолан-2-іл)- В), іл|оксиетилі|-піролідин-2-он 1Н-індол 4.39 МАН - 409/411 1 год. при мікрохви- льовому опромі- ненніExample 48 7-chloro-2-(4,4,5,5- 65 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-(7-chloro-1H-tetramethyl-1,9 ,2- (71 95) Chu -3.05 min (method of indol-2-yl)-2-methyl-indazol-4-dioxaborolan-2-yl)-B), yl|oxyethyl|-pyrrolidin-2- on 1H-indole 4.39 MAN - 409/411 1 h. with microwave irradiation

Приклад 49 1-метил-4-|4-(4,4,5,5- 64 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-І(1-(1- | тетраметил-1,9,2- (68 95) Чу-1,255х8в. (метод метил-4-піперидил)-піразол-4- | діоксаборолан-2- В), ілІііндазол-4-іл|- іл)піразол-1- МАН - 423 оксиетил|піролідин-2-он іл|Іпіперидин 4.21Example 49 1-methyl-4-|4-(4,4,5,5- 64 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-I(1-(1 - | tetramethyl-1,9,2- (68 95) Chu-1,255x8v (method methyl-4-piperidyl)-pyrazole-4- | dioxaborolan-2-B), ylIndazol-4-yl|- yl)pyrazole -1- MAN - 423 oxyethyl|pyrrolidin-2-one yl|Ipiperidine 4.21

Синтез (4К)-4-(18)-1-(2-метил-6-тіазол-4-іл-індазол-4-іл/оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 29) (в) фе; Фу Й Ще; -- они МеSynthesis of (4K)-4-(18)-1-(2-methyl-6-thiazol-4-yl-indazol-4-yl/oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 29) (c) Fe; Fu Y Also; -- they are Me

М Ве -/ м:M Ve -/ m:

Ма/ 7.5 4.2 Приклад 29Ma/ 7.5 4.2 Example 29

Суміш з 75 мг (4К)-4-(1Н8)-1-(6-бром-2-метил-індазол-4-іл)уоксиетил|піролідин-2-ону (9.2), 102 мкл трибутил(тіазол-4-іл)станану і 7,8 мг хлориду 1,1'-біс(трифенілфосфін) паладіюції) в 1,5 мл діоксану перемішували при 95 "С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі.A mixture of 75 mg of (4K)-4-(1H8)-1-(6-bromo-2-methyl-indazol-4-yl)oxyethyl|pyrrolidin-2-one (9.2), 102 μl of tributyl(thiazol-4- yl)stannane and 7.8 mg of 1,1'-bis(triphenylphosphine) palladium chloride) in 1.5 ml of dioxane were stirred at 95 "C for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in a vacuum.

Сирий залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат/метанол) і обернено- фазової ВЕРХ з одержанням 13 мг (вихід: 19 95) Прикладу 29 у вигляді твердої речовини.The crude residue was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol) and reverse-phase HPLC to give 13 mg (yield: 19 95) of Example 29 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,98 хв. (метод К), МАН - 343Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.98 min. (method K), MAN - 343

Наведений нижче Приклад синтезували аналогічно до Прикладу 29, але зі зміненим часом реакції.The following Example was synthesized similarly to Example 29, but with a modified reaction time.

Приклад Станан Аналіз (відповідаєExample Stanan Analysis (corresponds to

ШоSho

Приклад 35 2-дифторметил-4- 49 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-(2- трибутилсетананіл- (42 95) Чу - 2,50 хв. (дифторметил)тіазол-4-іл|-2- | тіазол 4.1 (метод К), метил-індазол-4-іл|- МАН - 393 оксиетил|піролідин-2-онExample 35 2-difluoromethyl-4- 49 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-(2- tributylcetananyl- (42 95) Chu - 2.50 min. (difluoromethyl)thiazole-4 -yl|-2- | thiazole 4.1 (method K), methyl-indazol-4-yl|- MAN - 393 oxyethyl|pyrrolidin-2-one

Синтез (4К)-4-К(128)-1-(2-Метил-6-(1-(4-піперидил)піразол-4-ілііндазол-4-іл|оксиетилі) піролідин-2-ону (Приклад 45) 5 і ЕSynthesis of (4K)-4-K(128)-1-(2-Methyl-6-(1-(4-piperidyl)pyrazol-4-ilyindazol-4-yl|oxyethyl)pyrrolidin-2-one (Example 45) 5 and E

Е -8 о А : Ге) З МН о Н о | М - й я М Мт - жк (щі -Кх Ге) Й М М Х МE -8 o A : Ge) Z MH o H o | M - and I M Mt - zhk (shchi -Kh Ge) Y M M X M

М Ве ій 4 і 7.5 1; о М -Н-Ш МM Ve ii 4 and 7.5 1; o M -N-Sh M

АХ- фо н 41 К- Приклад 45АХ- background 41 K- Example 45

До суміші з 125 мг (4К)-4-К1 2)-1-(6-бром-2-метил-індазол-4-іл)уоксиетил|піролідин-2-ону 7.5, 167 мг трет-бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол-1-іл|піперидин- 1- карбоксилату 4,41 і 13 мг хлориду 1,1'-бісс(трифенілфосфін)паладіюції) в 1,88 мл етанолу (80 95 з толуолом) додавали 554 мкл 2М водного розчину карбонату натрію. Одержану суміш перемішували при 95 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розводили з водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат/метанол). Залишок розчиняли в 2 мл ДХМ, 500 мкл додавали ТЕА, і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.To a mixture of 125 mg of (4K)-4-K1 2)-1-(6-bromo-2-methyl-indazol-4-yl)uoxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.5, 167 mg of tert-butyl 4-(4 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl|piperidine-1-carboxylate 4.41 and 13 mg of 1,1'-bis(triphenylphosphine) chloride )palladium) in 1.88 ml of ethanol (80 95 with toluene) was added 554 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate. The resulting mixture was stirred at 95 "С for 1 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic phases were concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (heptane/ethyl acetate/methanol). The residue was dissolved in 2 ml DCM, 500 μl of TEA was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h.

Реакційну суміш очищали флеш-хроматографією (ДХМ/метанол/аміак) і елююванням через колонку ЗСХ (Віоїаде ЗСХ-3) і потім обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 92 мг (вихід: 61 905)The reaction mixture was purified by flash chromatography (DXM/methanol/ammonia) and eluting through a ZX column (Vioiade ZX-3) and then reverse-phase HPLC to give 92 mg (yield: 61,905)

Прикладу 45 у вигляді твердої речовини.Example 45 in the form of a solid substance.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 1,25 хв. (метод К), МАН - 409Analysis: HPLC-MS: Chu - 1.25 min. (method K), MAN - 409

Синтез (4К)-4-(18)-1-І(6-(6-Диклопропіл-З-піридил)-2-метил-піразолої4,3-с| піридин-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 50) : зх Хо А ї (е) о мно ов лю ще; из Ї --я - Шк М -УХЧ, - Ге) що М МЕ ро (6)Synthesis of (4K)-4-(18)-1-I(6-(6-Diclopropyl-3-pyridyl)-2-methyl-pyrazolo4,3-c|pyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 50).

М -6 СІ ! чХ реM-6 SI! chH re

М тл41 3.23 Приклад 50M tl41 3.23 Example 50

До суміші З 50 МГ (48)-А-К18)-1-(6-хлор-2-метил-піразолої|4,3-с|піридин-4- іл)уоксиетилі|піролідин-2-ону 7.1, 94 мг 2-циклопропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піридину 4.23 і 20 мг хлориду 1,1"-бісс(трифенілфосфін)паладіюціІї) в 1 мл ОМА додавали 400 мкл 2М водного розчину карбонату натрію. Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 25 хв. при мікрохвильовому опроміненні. Реакційну суміш фільтрували через грбіО», промивали метанолом і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням після ліофілізації 22 мг (вихід: 37 95) Прикладу 50 у вигляді твердої речовини.To the mixture C 50 MG (48)-А-К18)-1-(6-chloro-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl)oxyethyl|pyrrolidin-2-one 7.1, 94 mg 2-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine 4.23 and 20 mg of 1,1"-bis(triphenylphosphine)palladium chloride) in 1 ml of OMA 400 μl of 2M aqueous sodium carbonate solution was added. The reaction mixture was stirred at 130 "С for 25 min. with microwave irradiation. The reaction mixture was filtered through Hrbo», washed with methanol and purified by reverse-phase HPLC to obtain after lyophilization 22 mg (yield: 37 95) of Example 50 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,69 хв. (метод І), МАН - 378Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.69 min. (method I), MAN - 378

Наведені нижче Приклади синтезували аналогічно до Прикладу 50.The following Examples were synthesized similarly to Example 50.

Приклад Боронова Вихід Аналіз кислота/ефір (відповідає формулі 4)Example Boronov Output Acid/ester analysis (corresponds to formula 4)

Приклад 2 1-трет-бутил-4- 111 г ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(6-(1-трет- (4,4,5,5-тетраметил- (54 95) Чу - 0,50 хв. бутилпіразол-4-іл)-2-метил- 1,3,2-діоксаборолан- (метод С), піразоло!|4,3-с|Іпіридин-4- 2-іл)піразол 4.19 МАН - 383 іл|оксиетиліІпіролідин-2-он І"ІНЯМР (ДМСО, 400Example 2 1-tert-butyl-4-111 g HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(6-(1-tert- (4,4,5,5-tetramethyl- (54 95) Chu - 0.50 min. butylpyrazol-4-yl)-2-methyl-1,3,2-dioxaborolan- (method C), pyrazolo!|4,3-s|Ipyridin-4-2-yl)pyrazole 4.19 MAN - 383 yl|oxyethylipyrrolidin-2-one I"INNMR (DMSO, 400

МГц) б - 1,38 (ЗН, а), 1,58 (9Н, 5), 2,20-2,34 (2Н, т), 2,73-2,85 (ІН, т), 3,11-3,19 (т, 1Н), 3,38(1Н, У, 410 (ЗН,5), 5,50-5,60 (1Н, т), 7,33 (1Н, в), 7,52 (ІН, 5), 7,98 (ІН, 5), 8,26 (1Н, 5), 8,41 (в, 1Н).MHz) b - 1.38 (ZH, a), 1.58 (9H, 5), 2.20-2.34 (2H, t), 2.73-2.85 (IN, t), 3, 11-3.19 (t, 1H), 3.38 (1H, U, 410 (ZH,5), 5.50-5.60 (1H, t), 7.33 (1H, c), 7, 52 (IN, 5), 7.98 (IN, 5), 8.26 (1H, 5), 8.41 (in, 1H).

Приклад 51 2-дифторметил-5- 24 мг ВЕРХ-МС: (48)-4-К1Н)-1-(6-І(6- (4,4,5,5-тетраметил- (40 Ов) Чу - 0,65 хв. (дифторметил)-3-піридил|-2- 1,3,2-діоксаборолан- (метод О), МАН - 388 метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- 2-іл)-піридин 4.5 іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 51 2-difluoromethyl-5- 24 mg HPLC-MS: (48)-4-K1H)-1-(6-I(6-(4,4,5,5-tetramethyl-(40 Ov) Chu - 0 ,65 min. (difluoromethyl)-3-pyridyl|-2- 1,3,2-dioxaborolan- (method O), MAN - 388 methyl-pyrazolo|4,3-c|Ipyridin-4-2-yl)- pyridine 4.5 yl|Ioxyethylipyrrolidin-2-one

Приклад 52 (3,4,5-триметокси- 35 мг ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-(3,4,5- феніл)боронова (54 95) Чу - 0,67 хв. триметоксифеніл)-піразолої4,3- кислота 4.25 (метод М/), МАН - 427 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|піролідин- 2-онExample 52 (3,4,5-trimethoxy- 35 mg HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-(3,4,5-phenyl)boronova (54 95) Chu - 0.67 min. trimethoxyphenyl)-pyrazolo4,3- acid 4.25 (method M/), MAN - 427 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidin-2-one

Приклад 57 1-(2-метокси-етил)-4- | 36 мг ВЕРХ-МС: (48)-4-К18)-1-(6-11-(2- (4,4,5,5-тетраметил- (62 У) Чу - 0,53 хв. метоксиетил)піразол-4-ілі|-2- 1,3,2-діоксаборолан- (метод М/), МАН - 385 метил-піразоло|4,3-с|Іпіридин-4- 2-іл)піразол 4.27 іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 57 1-(2-methoxy-ethyl)-4-| 36 mg HPLC-MS: (48)-4-K18)-1-(6-11-(2-(4,4,5,5-tetramethyl- (62 U) Chu - 0.53 min. methoxyethyl)pyrazole -4-yl|-2- 1,3,2-dioxaborolane- (method M/), MAN - 385 methyl-pyrazolo|4,3-s|Ipyridin-4-2-yl)pyrazole 4.27 yl|IoxyethylIpyrrolidine-2 - he

Приклад 58 1-етил-4-(4,4,5,5- 31 мг ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(6-(1-етилпіразол-4- | тетраметил-1,9,2- (45 95) Чу - 0,48 хв. іл)-2-метил-піразоло|4,3- діоксаборолан-2- (метод М), МАН - 355 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|піролідин- | іл)піразол 4.28 2-онExample 58 1-ethyl-4-(4,4,5,5- 31 mg HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(6-(1-ethylpyrazole-4- | tetramethyl-1,9 ,2- (45 95) Chu - 0.48 min. yl)-2-methyl-pyrazolo|4,3-dioxaborolane-2- (method M), MAN - 355 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidine - |yl)pyrazole 4.28 2-on

Приклад 61 Іб-«трифтор-метил)-3- | 15 мг ВЕРХ-МС: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-І6- піридил) боронова | (23 95) Чу - 0,65 хв. (трифторметил)-3- кислота 4.29 (метод М), МАН - 406 піридиліІпіразоло|4,3-с|Іпіридин-4- іл|ІоксиетиліІпіролідин-2-онExample 61 Ib-"trifluoro-methyl)-3- | 15 mg HPLC-MS: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-16-pyridyl) boronic | (23 95) Chu - 0.65 min. (trifluoromethyl)-3- acid 4.29 (method M), MAN - 406

Приклад 63 1-метил-4-(4,4,5,5- 26 мг ВЕРХ-МО: (48)-А-К18)-1-(2-метил-6-(1- тетраметил-1,9,2- (50 95) Чу - 0,44 хв. метилпіразол-4-іл)піразолої|4,3- діоксаборолан-2- (метод М), МАН - 341 с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|піролідин- | іл)піразол 4.31 2-онExample 63 1-methyl-4-(4,4,5,5- 26 mg HPLC-MO: (48)-А-К18)-1-(2-methyl-6-(1-tetramethyl-1,9, 2- (50 95) Chu - 0.44 min. methylpyrazol-4-yl)pyrazoloi|4,3- dioxaborolan-2- (method M), MAN - 341 s|Ipyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidin- | yl)pyrazole 4.31 2-on

Синтез (4К)-4-К1 8)-1-І(І6-(3-Метокси-4-тетрагідропіран-4-ілокси-феніл)-2-метил-піразолої|4,3- с|піридин-4-іл|оксиетилі|піролідин-2-ону (Приклад 73)Synthesis of (4K)-4-K18)-1-I(I6-(3-Methoxy-4-tetrahydropyran-4-yloxy-phenyl)-2-methyl-pyrazoloi|4,3- c|pyridin-4-yl |oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 73)

ре У и ЗМ -к р о; ох -к о!re U i ZM -k r o; oh - to oh!

М - (о) --- м-н Фі є С оM - (o) --- m-n Phi is S o

Приклад 8 Приклад 73Example 8 Example 73

Суміш з 68 мг Прикладу 8, 59 мг тетрагідропіран-4-ила 4-метилбензолсульфонату і 39 мг карбонату калію в 2 мл ДМФА перемішували при 80 "С протягом З год. і при 100 "С протягом 10 год. Реакційну суміш розводили з водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою обернено-фазовоїA mixture of 68 mg of Example 8, 59 mg of tetrahydropyran-4-yl 4-methylbenzenesulfonate and 39 mg of potassium carbonate in 2 ml of DMF was stirred at 80 "C for 3 hours and at 100 "C for 10 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic phases were concentrated in vacuo. The obtained residue was purified using reversed-phase

ВЕРХ з одержанням після ліофілізації 37 мг Прикладу 73 у вигляді твердої речовини.HPLC to obtain after lyophilization 37 mg of Example 73 as a solid.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,70 хв. (метод М), МАН - 467Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.70 min. (method M), MAN - 467

Синтез (4к)-4-(1 8)-1-(2-Метил-6-|1-(1-метил-4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло І4,3- с|Іпіридин-4-іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 82) : о ще; ще; -Е "М - з М Ге! -М - 2 Ге) МЕ - схSynthesis of (4k)-4-(18)-1-(2-Methyl-6-|1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyrazolo I4,3-c|Ipyridine-4- il|oxyethyl|pyrrolidin-2-one (Example 82): o more; more; -E "M - with M He! -M - 2 He) ME - sh

М З | мM Z | m

М пан» М о о !M pan" M o o !

МM

Н хH. H

Приклад 9 Приклад 82Example 9 Example 82

До суміші з 68 мг Прикладу 9 і 31 мг ацетату натрію в З мл ДХМ і 0,5 мл метанолу додавали 17 мкл формальдегіду (водний 37 95). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв., перш ніж додавали 46 мг триацетоксиборгідриду натрію. Реакційну суміш перемішували протягом 1,75 год., перш ніж гасили водою. Органічний розчинник видаляли дистиляцією. Одержаний залишок очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням після ліофілізації 64 мг Прикладу 82 у вигляді твердої речовини.17 μl of formaldehyde (aqueous 37 95) was added to a mixture of 68 mg of Example 9 and 31 mg of sodium acetate in 3 ml of DCM and 0.5 ml of methanol. The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 min before adding 46 mg of sodium triacetoxyborohydride. The reaction mixture was stirred for 1.75 h before quenching with water. The organic solvent was removed by distillation. The resulting residue was purified by reversed-phase HPLC to obtain 64 mg of Example 82 as a solid after lyophilization.

Аналіз: ВЕРХ-МС: Чу - 0,28 хв. (метод Х), МЕН - 424Analysis: HPLC-MS: Chu - 0.28 min. (method X), MEN - 424

Синтез (4К)-4-(1 8)-1-І6-1-(Дифторметил)імідазол-4-іл|-2-метил-піразоло|4,3-с|піридин-4- іл|оксиетил|піролідин-2-ону (Приклад 83) і 2-Метил-6-(2-метил-4-К1А)-1-(ЗА)-5-оксопіролідин-3- іл|Ііетокси|піразоло|4,3-с|Іпіридин-б-іл|-5Н-піразолої|4,3-с|піридин-4-ону (Приклад 13) о МН вл фе; ще; о л 0-ХSynthesis of (4K)-4-(18)-1-I6-1-(Difluoromethyl)imidazol-4-yl|-2-methyl-pyrazolo|4,3-c|pyridin-4-yl|oxyethyl|pyrrolidin- 2-one (Example 83) and 2-Methyl-6-(2-methyl-4-K1A)-1-(ZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl|Iethoxy|pyrazolo|4,3-c|Ipyridine- b-yl|-5H-pyrazoloi|4,3-s|pyridin-4-one (Example 13) o MH vl fe; more; o l 0-X

М (о; НН АКА ююM (o; NN AKA yuyu

Мей хв-оН я у М су м как но Ве У Нм аMei hv-oN i u M su m kak no Ve U Nm a

ЕIS

Е (о; пл 3.13 Приклад 83 Приклад 13E (o; pl 3.13 Example 83 Example 13

До суміші з 300 мг (сирий) (2-метил-4-((1 8)-1-(ЗА)-5-оксопіролідин-3-іл|єтокси|піразоло|4,3- сІпіридин-б-іл|!боронової кислоти 11.1, 60 мг 4-бром-1-(дифторметил)імідазолу і 41 мг 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлор паладій(ІІ) (комплекс з ДХМ (1:1)) в 2 мл діоксану і 0,5 мл метанолу додавали 670 мкл 2М водного розчину карбонату натрію. Реакційну суміш перемішували при 140 "С протягом 15 хв. при мікрохвильовому опроміненні. Реакційну суміш фільтрували через Аадієпі РІ-Тіої МР-5РЕ, промивали метанолом і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням після ліофілізації 9 мг Прикладу 83 і 4 мг Прикладу 13 у вигляді твердих речовин.To a mixture of 300 mg (crude) (2-methyl-4-((18)-1-(ZA)-5-oxopyrrolidin-3-yl|ethoxy|pyrazolo|4,3- cIpyridin-b-yl|! boronic acid 11.1, 60 mg of 4-bromo-1-(difluoromethyl)imidazole and 41 mg of 1,1- bisidiphenylphosphino)ferrocendichloropalladium(II) (complex with DXM (1:1)) in 2 ml of dioxane and 0.5 ml of methanol 670 μl of a 2M aqueous solution of sodium carbonate was added. The reaction mixture was stirred at 140 "C for 15 min under microwave irradiation. The reaction mixture was filtered through Aadiepi RI-Thioi MP-5RE, washed with methanol and purified by reverse-phase HPLC with the product after lyophilization 9 mg of Example 83 and 4 mg of Example 13 as solids.

Аналіз (Приклад 83): ВЕРХ-МС: Чу - 0,43 хв. (метод С), МАН - 377Analysis (Example 83): HPLC-MS: Chu - 0.43 min. (method C), MAN - 377

Аналіз (Приклад 13): ВЕРХ-МС: Чу - 0,38 хв. (метод С), МАН - 408 4.5 Аналітичні методиAnalysis (Example 13): HPLC-MS: Chu - 0.38 min. (method C), MAN - 408 4.5 Analytical methods

Примірні сполуки, одержані згідно з наведеними вище схемами синтезу були охарактеризовані за допомогою наведених нижче хроматографічних методів і/або спектроскопіїExemplary compounds obtained according to the above synthetic schemes were characterized using the following chromatographic methods and/or spectroscopy

ЯМР. 4.5.1 Хроматографічні методи (методи ВЕРХ-МС)NMR. 4.5.1 Chromatographic methods (HPLC-MS methods)

Метод А:Method A:

Час (хв. НО 96 МН Ацетонітрил 777000. .99 2 2 щ / щ1 13 | 6 177002. 99 2 | щ17 13 | 6 7771007 ї77771170 7 177111л100 17771113 77111601 4мб 71 77777770717Ї177711л00 17771113 77111601Time (m. No 96 mn acetonitonitril 7777000. 999 99 2 2 2 2 2 2 2 2,17002. 99 2 | 99 2 | SH17 13 | 6 77771007

Метод В:Method B:

Час Іхв. НгО,0 195 ЕА 11100. .95 2 щЩщ | 5 | 18 | 6 7025 | 77771795 ..ЮЙЮД-( | Й ...ЮЮЙХБЛРБ | 18 | 6 г Ф яр 11171817 78117911 7190. .....0 1 700 | 25 | 6The time of Ihv. NgO,0 195 EA 11100. .95 2 шЩщ | 5 | 18 | 6 7025 | 77771795.

Метод С:Method C:

Час Їхв. НгО,0,195МНз Ацетонітрил 77000. .95 2ЮЩщ | 5 | 1535 | 6 17002. 95 ..ЮЩ | 5Б |! 153 | 6 71001770 1 ло 71711151 60 1 ни КТ: Я ПО: ПО ПОЛОН КТ ПО ПОН ОК ТОНЯ ПОН ПОThe time of their NgO, 0.195MNz Acetonitrile 77000. .95 2ХЩщ | 5 | 1535 | 6 17002. 95 ..YUSH | 5B |! 153 | 6 71001770 1 lo 71711151 60 1 ni CT: I PO: PO POLON CT PO MON OK TONYA MON PO

Метод 0:Method 0:

Час Їхв. НгООТО95ТЕА 17700. 1195... | щБ 5 ЮЩщЩщ| 14 | 6 77005. ....956..ЮЖЩ | 5 | 14 | 6 271007 ї17777111101111171771111лоо 71111141 6ос1 шин Е и Пс ло ПО ТТ о ПОЛО ПЕ КООНО с поThe time of their NgOOTO95TEA 17700. 1195... | ЩБ 5 ЮЩщЩщ| 14 | 6 77005. ....956..YUZHSH | 5 | 14 | 6 271007 и17777111101111171771111loo 71111141 6ос1 шин E и Ps lo PO TT o POLO PE KOONO s po

Метод Е:Method E:

Час Їхв. НО, ТО95ТЕА 77000. ..99 2 щЩщЩ | 1 / 13 | 6 " ни сх С По: З Я Ох ПОН ОО ООН КОН п 107 177711110111111171771111лов Ї711111131111111116ос1С 7125 | ...ЮюЮюЮД0 5Бюжюк | лю |! 7777137 17777116The time of their BUT, TO95TEA 77000. ..99 2 шЩЩЩЩ | 1 / 13 | 6 " ny shh S Po: Z I Oh MON OO UNO KON p 107 1777111101111111171771111lov Й711111131111111116ос1С 7125 | ...ЮюЮюЮД0 5Бюжюк | лю |! 7777137 17777116

Метод Е:Method E:

Час Їхв. НО 95МНз ІАцетонітрилі 77600. .ЮюЮЙД97 2 щ щЩщ| з | 22 | 6 1776020. ..ЮюЮюЮД97 2 Ю Щщ| з | 22 | 6 777120. 1110 | 700 | щга | юю, 107125. ..ЮЙД0 5 БюЮК | 700 ЇЇ з | 6 2 ж ЦЖзвЗ ши ЕТ о со ПО Г'х ОО ПО: ВОНО ПОН т ПОThe time of their НО 95МНз IAcetonitrile 77600. with | 22 | 6 1776020. ..YuyuYuYUD97 2 Yu Shshch| with | 22 | 6 777120. 1110 | 700 | shga | yuyu, 107125. ..YUYD0 5 BuYUK | 700 HER with | 6 2 ж ЖЖзвЗ ши ET о со Г'х ОО ПО: IT MON t PO

Метод 0:Method 0:

Елюент А: Вода / 0,2 95 КНгРО» рН - ЗEluent A: Water / 0.2 95 KHgRO» pH - Z

Елюент В: АцетонітрилEluent B: Acetonitrile

Часіхві| ФА дов Швидкість потоку І|мл/хв. 0,00 80 20 1,50 5,00 20 80 1,50 8,00 20 80 1,50Chasihvi| FA dov Flow rate I|ml/min. 0.00 80 20 1.50 5.00 20 80 1.50 8.00 20 80 1.50

Використовувана нерухома фаза представляла собою Іпегібії С8-3 (| бсієепсе5), 5 мкм; розмір: 100 х 4,0 мм, (температура колонки: постійно при 30 "С). УФ детектування 220 нм.The stationary phase used was Ipegibia C8-3 (| bsieepse5), 5 µm; size: 100 x 4.0 mm, (column temperature: constant at 30 "C). UV detection 220 nm.

Метод Н:Method H:

Елюент А: ГексанEluent A: Hexane

Елюент В: 2-ПропанолEluent B: 2-Propanol

Часіхві| ФА дов Швидкість потоку І|мл/хв. 00,00 90 10 1,0 20,00 90 10 1,0Chasihvi| FA dov Flow rate I|ml/min. 00.00 90 10 1.0 20.00 90 10 1.0

Використовувана нерухома фаза представляла собою СпПігаграк АБ-Н (Оаїсеї), 5 мкм; розмір: 150 х 4,6 мм, (температура колонки: постійно при 10 "С). Детектування ВАО 225 нм.The stationary phase used was SpPigagrak AB-N (Oaisei), 5 µm; size: 150 x 4.6 mm, (column temperature: constant at 10 "С). Detection of HLW 225 nm.

Метод І:Method I:

Зо Елюент А: ГексанZo Eluent A: Hexane

Елюент В: 2-ПропанолEluent B: 2-Propanol

Часіхві| ФА дов Швидкість потоку І|мл/хв. 00,00 90 10 1,0 25,00 90 10 1,0Chasihvi| FA dov Flow rate I|ml/min. 00.00 90 10 1.0 25.00 90 10 1.0

Використовувана нерухома фаза представляла собою СпПігаїрак АБ-Н (Оаїсеї), 5 мкм; розмір: 150 х 4,6 мм, (температура колонки: постійно при 10 С).The stationary phase used was SpPigairak AB-N (Oaisei), 5 µm; size: 150 x 4.6 mm, (column temperature: constantly at 10 C).

Детектування ВАО 225 нм.Detection of HLW 225 nm.

Метод 9:Method 9:

Час Їхв. НО ТЕА ІАцетонітрилі 77700. .99 2 Щщ / 1 75 1 6 77002. | .ЙЮЙД99 5 5Ющюя щ| 1 715 1 6 пи КИ ПО с ПОЛЯ ПОН КТ ОНИ ОН А УА КОНТ ОН 1 ло Голо 77711175 17777167The time of their NO TEA IAcetonitrile 77700. .99 2 pcs / 1 75 1 6 77002. | .YYUYD99 5 5Yushchyuya sh| 1 715 1 6 pi KY PO s FIELD PON KT ONY ON A UA CONT ON 1 lo Holo 77711175 17777167

Метод К:Method K:

Колонка: М/агег5 АЦапіїз аС18 (2,1 х 50 мм, З мкм колонка)Column: M/ageg5 Ацапииз аС18 (2.1 x 50 mm, Z μm column)

Швидкість потоку: 1 мл/хв.Flow rate: 1 ml/min.

Розчинник А: 0,1 96 Мурашина кислота/водаSolvent A: 0.1 96 Formic acid/water

Розчинник В: 0,1 96 Мурашина кислота/ацетонітрилSolvent B: 0.1 96 Formic acid/acetonitrile

Обсяг проби для впорскування: З мклSample volume for injection: With μl

Температура колонки: 40 "СColumn temperature: 40 "С

Довжина хвилі УФ детектування: 215 нмUV detection wavelength: 215 nm

Елюент: 0 - 2,5 хвилин, постійний градієнт від 95 95 розчинник А «- 5 95 розчинник В до 100 90 розчинник В; 2,5 - 2,7 хвилин, 100 95 розчинник В; 2,71 - 3,0 хвилин, 95 95 розчинник А ж 5 90 розчинник В.Eluent: 0 - 2.5 minutes, constant gradient from 95 95 solvent A «- 5 95 solvent B to 100 90 solvent B; 2.5 - 2.7 minutes, 100 95 solvent B; 2.71 - 3.0 minutes, 95 95 solvent A and 5 90 solvent B.

МС Детектування із використанням УмМаїег ІСТ Ргетіег, ОТої тісго, 20 або ЗпітайдлиMS Detection using UmMaieg IST Rgetieg, OToi tisgo, 20 or Zpitaidla

І СМ52010ЕМAnd CM52010EM

УФ детектування із використанням УмМаїег5 2996 фотодіодної матриці, МУМаїег5 2998 фотодіодної матриці, М/агег5 2487 ОМ або 5пітад2и 5РО-М20А РОАUV detection using UmMaieg5 2996 photodiode matrix, MUMaieg5 2998 photodiode matrix, M/ageg5 2487 OM or 5pitad2y 5РО-М20А ROA

Метод І:Method I:

Градієнт/Розчин- 195 Розч. НО, 0.195651 У Розч. ТАСМІ Потік Імл/хв.| Темп Г СІ ник МА зіGradient/Solution- 195 Sol. BUT, 0.195651 In Sol. TASMI Flow Iml/min.| Temp G SI nick MA with

Час (хв. 600717171771111171971 11111317 5 71777764 ни п и т ОВ ПТО ПОТ ПО 77716 1171717771111101111111717111лоо | 5 71777760 1 171777111101111111717111лоо Ї7717111715 71777777 604Time (min. 6007171717171111117171171111317 5 717777764 P and T o o o o o o e pto for 777716 11717177777777777771111111111117111111177777777777

Метод М:Method M:

Колонка: М/агег5 Зуттеїйгузнпів!а КР (2,1 х 50 мм, 3,5 мкм колонка)Column: M/ageg5 Zutteiiguznpiv!a KR (2.1 x 50 mm, 3.5 μm column)

Швидкість потоку: 1 мл/хв.Flow rate: 1 ml/min.

Розчинник А: 0,1 96 Мурашина кислота/водаSolvent A: 0.1 96 Formic acid/water

Розчинник В: 0,1 у6 Мурашина кислота/ацетонітрилSolvent B: 0.1 u6 Formic acid/acetonitrile

Обсяг проби для впорскування: З мклSample volume for injection: With μl

Температура колонки: 40 "СColumn temperature: 40 "С

Довжина хвилі УФ детектування: 215 нмUV detection wavelength: 215 nm

Елюент: 0 - 2,2 хвилин, постійний градієнт від 95 95 розчинник А «т 5 95 розчинник В до 100 90 розчинник В; 2,2 - 2,7 хвилин, 100 95 розчинник В; 2,71 - 3,0 хвилин, 95 95 розчинник А ж 5 90 розчинник В.Eluent: 0 - 2.2 minutes, constant gradient from 95 95 solvent A to 5 95 solvent B to 100 90 solvent B; 2.2 - 2.7 minutes, 100 95 solvent B; 2.71 - 3.0 minutes, 95 95 solvent A and 5 90 solvent B.

МС Детектування із використанням УмМаїег ІСТ Ргетіег, ОТої тісго, 20 або ЗпітайдлиMS Detection using UmMaieg IST Rgetieg, OToi tisgo, 20 or Zpitaidla

І СМ52010ЕМAnd CM52010EM

УФ детектування із використанням УмМмаїег5 2996 фотодіодної матриці, МУМаїег5 2998 фотодіодної матриці, М/агег5 2487 ОМ або 5пітад?2и 5РО-М20А РОА боUV detection with the use of UMMmaieg5 2996 photodiode matrix, MUMaieg5 2998 photodiode matrix, M/ageg5 2487 OM or 5pitad?2y 5RO-M20A ROA bo

Метод М:Method M:

Час Їхв. НО 195 ТЕА ІАцетонітрилі 77700. .99 2 щЩ | 1 716 1 6 77002. | .ЙЮЙКД99 5 5Ющюя Ю| 1 716 1 6 1007 Ї77771110171117171711111л1оо0 1 Ї77711171677 17711116 1 ло Голо | 77771176 17777167The time of their NO 195 TEA IAcetonitrile 77700. .99 2 shЩ | 1 716 1 6 77002. | .ЮЮКД99 5 5Ющюя Ю| 1 716 1 6 1007 Ї77771110171117171711111л1оо0 1 Ї77711171677 17711116 1 lo Holo | 77771176 17777167

Метод 0:Method 0:

Час Їхв. НгОО0195МНз ІАцетонітрил 77000. ....956ДЮЖ5ЖщЩщ| 5 2 ! 13 1 6 17002. | .ЮЙЮЙ956Ю.ЙЖ | БЮ ж 5 !/ 13 1 6 1007 Ї7777111101111117171711111л1оо0 77711113 17111161 1 ло Голо 77711113 17111161The time of their НгОО0195МНз IAcetonitrile 77000. ....956ДЮХ5ЖщЩщ| 5 2 ! 13 1 6 17002. | .ЮЮЮЮ956Ю.ЮЖ | BYU same 5 !/ 13 1 6 1007 Y7777111101111117171711111л1оо0 77711113 17111161 1 lo Holo 77711113 17111161

Метод Р:Method P:

Колонка: з,иреїсо Азсепіїз Ехргез5 (2,1 х 30 мм, 2,7 мкм колонка)Column: z,ireiso Azsepiiz Ehrgez5 (2.1 x 30 mm, 2.7 µm column)

Швидкість потоку: 1 мл/хв.Flow rate: 1 ml/min.

Розчинник А: 0,1 96 Мурашина кислота / водаSolvent A: 0.1 96 Formic acid / water

Розчинник В: 0,1 96 Мурашина кислота / ацетонітрилSolvent B: 0.1 96 Formic acid / acetonitrile

Обсяг проби для впорскування: З мклSample volume for injection: With μl

Температура колонки: 40 "СColumn temperature: 40 "С

Довжина хвилі УФ детектування: 215 нмUV detection wavelength: 215 nm

Елюент: 0 - 1,5 хвилин, постійний градієнт від 95 95 розчинник А «т 5 95 розчинник В до 100 90 розчинник В; 1,5 - 1,6 хвилин, 100 95 розчинник В; 1,60 - 1,61 хвилин, постійний градієнт від 100 95 розчинник В до 95 95 розчинник А «- 5 95 розчинник В; 1,61 - 2,00 хвилин, 95 95 розчинникEluent: 0 - 1.5 minutes, constant gradient from 95 95 solvent A to 5 95 solvent B to 100 90 solvent B; 1.5 - 1.6 minutes, 100 95 solvent B; 1.60 - 1.61 minutes, constant gradient from 100 95 solvent B to 95 95 solvent A «- 5 95 solvent B; 1.61 - 2.00 minutes, 95 95 solvent

А ж 5 95 розчинник В.And 5 95 solvent B.

МС Детектування із використанням УмМаїег ІСТ Ргетіег, ОТої тісго, 20 або ЗпітайдлиMS Detection using UmMaieg IST Rgetieg, OToi tisgo, 20 or Zpitaidla

І СМ52010ЕМAnd CM52010EM

УФ детектування із використанням УМаїєг5 2996 фотодіодної матриці, УмМаїег5 2998 фотодіодної матриці, М/агег5 2487 ОМ або 5пітад2и 5РО-М20А РОАUV detection using UMaieg5 2996 photodiode matrix, UmMaieg5 2998 photodiode matrix, M/ageg5 2487 OM or 5pitad2y 5РО-М20А ROA

Метод ОMethod O

Колонка: АйШапіїз а С18; 50 х З мм; З мкColumn: AyShapiiz a C18; 50 x 3 mm; From mk

Швидкість потоку: 0,6 пті/хв.Flow rate: 0.6 pti/min.

Розчинник А: 0,1 96 Мурашина кислота в водаSolvent A: 0.1 96 Formic acid in water

Розчинник В: 0,1 96 Мурашина кислота в ацетонітрилSolvent B: 0.1 96 Formic acid in acetonitrile

Обсяг проби для впорскування: 5 мклSample volume for injection: 5 μl

Температура колонки: 35 СColumn temperature: 35 C

Довжина хвилі УФ детектування: 5ресіга А тах (зі сканом в області 200-400 нм)UV detection wavelength: 5 resiga A tach (with a scan in the 200-400 nm range)

Елюент: 0 - 3,5 хвилин, постійний градієнт від 95 95 розчинник А «ж 5 95 розчинник В до 100 95 розчинник В; 3,5 - 3,8 хвилин, 100 95 розчинник В; 3,8 - 3,9 хвилин, постійний градієнт від 100 90 розчинник В до 95 95 розчинник А «ж 5 95 розчинник В; 3,9 - 4,5 хвилин, 95 95 розчинник А «5 5 90 розчинник В.Eluent: 0 - 3.5 minutes, constant gradient from 95 95 solvent A to 5 95 solvent B to 100 95 solvent B; 3.5 - 3.8 minutes, 100 95 solvent B; 3.8 - 3.9 minutes, constant gradient from 100 90 solvent B to 95 95 solvent A and 5 95 solvent B; 3.9 - 4.5 minutes, 95 95 solvent A «5 5 90 solvent B.

МС Детектування із використанням Умаїег5 3100, 50) аегтесіог, Е5 ж ме і -ме режими (Сопе моКаде: ЗОМ, капілярне напруження 3.0 КМ)MS Detection using Umayeg5 3100, 50) aegtesiog, E5 j me and -me modes (Sope moKade: ZOM, capillary tension 3.0 KM)

УФ детектування із використанням УМа(ег5 2996 фотодіодної матриціUV detection using UMa (eg5 2996 photodiode matrix

Метод КЕ:KE method:

Колонка: Рпепотепех Кіпеїех-ХВ С18 (2,1 х 100 мм, 1,7 мкм колонка )Column: Rpepotepeh Kipeyeh-XV C18 (2.1 x 100 mm, 1.7 μm column)

Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.Flow rate: 0.6 ml/min.

Розчинник А: 0,1 96 Мурашина кислота / водаSolvent A: 0.1 96 Formic acid / water

Розчинник В: 0,1 96 Мурашина кислота / ацетонітрилSolvent B: 0.1 96 Formic acid / acetonitrile

Обсяг проби для впорскування: З мклSample volume for injection: With μl

Температура колонки: 40 "СColumn temperature: 40 "С

Довжина хвилі УФ детектування: 215 нмUV detection wavelength: 215 nm

Елюент: 0 - 5,3 хвилин, постійний градієнт від 95 95 розчинник А «т 5 95 розчинник В до 100 90 розчинник В; 5,3 - 5,8 хвилин, 100 95 розчинник В; 5,80 - 5,82 хвилин, постійний градієнт від 100 95 розчинник В до 95 95 розчинник А ях 5 95 розчинник В; 5,82 - 7 хв., 95 956 розчинник А «5 5 90 розчинник ВEluent: 0 - 5.3 minutes, constant gradient from 95 95 solvent A to 5 95 solvent B to 100 90 solvent B; 5.3 - 5.8 minutes, 100 95 solvent B; 5.80 - 5.82 minutes, constant gradient from 100 95 solvent B to 95 95 solvent A and 5 95 solvent B; 5.82 - 7 min., 95 956 solvent A «5 5 90 solvent B

МС Детектування із використанням Умаїег5 БОЮMS Detection using Umaieg5 BOYU

УФ детектування із використанням фотодіодної матриці Умаїег5 АсдийуUV detection using the Umayeg5 Asdiyu photodiode matrix

Метод 5:Method 5:

Час хв. НгО 0 195ТЕА Ацетонітрил 007 Ї77111178998 11117113 1711161 777002. | .ЙЮЙ9 5 5Юю я Ю| 1 13 1 в 00 77771110 1711111л100 77711113 17111601 ло | 77777770 111171177711117100 |з | 6077Time min. NgO 0 195TEA Acetonitrile 007 Y77111178998 11117113 1711161 777002. | .ЮЮЙ9 5 5Юю I Ю| 1 13 1 in 00 77771110 1711111l100 77711113 17111601 lo | 77777770 111171177711117100 |from | 6077

Метод Т:Method T:

Колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 (2,0 мм х 100 мм, З мкм колонка)Column: Rpepotepeh Setipi C18 (2.0 mm x 100 mm, Z μm column)

Швидкість потоку: 0,5 мл/хв.Flow rate: 0.5 ml/min.

Розчинник А: 2 мМ бікарбонату амонію, змінений до рН 10 з Гідроксидом амонію / водаSolvent A: 2 mM ammonium bicarbonate adjusted to pH 10 with ammonium hydroxide/water

Розчинник В: АцетонітрилSolvent B: Acetonitrile

Обсяг проби для впорскування: З мклSample volume for injection: With μl

Температура колонки: 40 "СColumn temperature: 40 "С

Довжина хвилі УФ детектування: 215 нмUV detection wavelength: 215 nm

Елюент: 0 - 5,5 хвилин, постійний градієнт від 95 95 розчинник А «т 5 95 розчинник В до 100 90 розчинник В; 5,5 - 5,9 хвилин, 100 95 розчинник В; 5,90 - 5,92 хвилин, постійний градієнт від 100 95 розчинник В до 95 95 розчинник А «- 5 95 розчинник В; 5,92 - 9,00 хвилин, 95 95 розчинникEluent: 0 - 5.5 minutes, constant gradient from 95 95 solvent A to 5 95 solvent B to 100 90 solvent B; 5.5 - 5.9 minutes, 100 95 solvent B; 5.90 - 5.92 minutes, constant gradient from 100 95 solvent B to 95 95 solvent A «- 5 95 solvent B; 5.92 - 9.00 minutes, 95 95 solvent

А ж 5 9о розчинник В.And 5 9o solvent B.

Метод М: опиMethod M: Opi

Градієнт/Ро3- чо Розч. НО Уо Розч. Потік Імл/хв.| Темп ГСІGradient/Ro3-cho Sol. BUT Uo Sol. Flow Iml/min.| GSI pace

ЧИННИК Ол95 МНАОНІ (АцетонітриліFACTOR Ol95 MNAONI (Acetonitrile

Час (хв. 77700. .ю.9850 2 | 20 | 20 | 600 г: 77712. 00 4 | 1000 | 20 | 600 г: 714. 00 4 | лоб | 20 | 600Time (minutes 77700.

Метод У:Method In:

Градієнт/Роз- до Розч. Нг2О Чо Розч.: Потік Гмл/хв.| Темп ГО) чинник От195 МНАОНІ ІАцетонітриліGradient/Dif- to Sol. Ng2O Cho Sol.: Flow Gml/min.| Temp GO) factor Ot195 MNAONI and Acetonitrile

Час (Хв. 7009850 2 2 Щщ | 20 | 20 | 600 7712 00 | 1000 | 20 | 600 714 Її 00 | 1000 | 20 | 600Time (Min. 7009850 2 2 Hrs | 20 | 20 | 600 7712 00 | 1000 | 20 | 600 714 Her 00 | 1000 | 20 | 600

Метод УУ: о опиїUU method: about opium

ЧИННИК О 195 ТЕАЇ ІАцетонітрилFACTOR O 195 TEAI IAcetonitrile

Час Їхв. 7.00 юю. 980 | 20 | 20 | 600 77128 00 | 5 ющ лобо 1777720 1 6002 714 ЇЇ 00 | 5 ющ 000 | 20 | 600The time of their 7.00 a.m. 980 | 20 | 20 | 600 77128 00 | 5 yush lobo 1777720 1 6002 714 HER 00 | 5 thousand 000 | 20 | 600

Метод Х: п опиїMethod X: opium

Час (хв. Оу ТЕА 0895 ТЕА 777700 ..юЮЮю.| 950 | щ 50 | 75 | 600 7777075 | 00 | 1000 | 75 | 600 7085 | 00 | 000 | 75 | 600Time (min. Oh TEA 0895 TEA 777700 ..yuYuyu.| 950 | sh 50 | 75 | 600 7777075 | 00 | 1000 | 75 | 600 7085 | 00 | 000 | 75 | 600

Метод У: 1 ОбпиїС чинник Ото6 МНАОНІ ІАцетонітрилMethod U: 1 ObpiiS factor Oto6 MNAONI and Acetonitrile

Час (хв. 700.1 Б южюж95024ЮБ5 ющ| 50 | 15 1 600 07 | 0 1 Бюжк"ю 9959 2 Щ | 15 1 600 77708 44БЮюЮ | 01 5 щ| щЦ(К8959.Ю.Б 7 5Жю | 15 1 600 7081. | .ю95024ЮБ55ющ | 50 | 15 1 600 11717771 950.4.ЮЙДЙ| ДЮБжкКкБкХ 50 | 15 | 600 2 -Time (min. 700.1 Б южюж95024ЮБ5 ющ| 50 | 15 1 600 07 | 0 1 Бюжк"ю 9959 2 Щ | 15 1 600 77708 44БЮюЮХ | 01 5 щ| щЦ(К8959.Ю.Б 7 5Хю | 15 1 600.0 708 |

Метод 7:Method 7:

Колонка: М/агег5 АМапіїз аС18 (2,1 х 100 мм, З мкм колонка)Column: M/ageg5 AMapiiz aS18 (2.1 x 100 mm, Z μm column)

Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.Flow rate: 0.6 ml/min.

Розчинник А: 0,1 96 Мурашина кислота / водаSolvent A: 0.1 96 Formic acid / water

Розчинник В: 0,1 96 Мурашина кислота / ацетонітрилSolvent B: 0.1 96 Formic acid / acetonitrile

Обсяг проби для впорскування: З мклSample volume for injection: With μl

Температура колонки: 40 "СColumn temperature: 40 "С

Довжина хвилі УФ детектування: 215 нмUV detection wavelength: 215 nm

Елюент: 0 - 5 хвилин, постійний градієнт від 95 95 розчинник А ж 5 95 розчинник В до 100 90 розчинник В; 5 - 5,4 хвилин, 100 95 розчинник В; 5,4 - 5,42 хвилин, постійний градієнт від 100 95 розчинник В до 95 95 розчинник А «- 5 95 розчинник В; 5,42 - 7,00 хвилин, 95 95 розчинник А х 5 90 розчинник В.Eluent: 0 - 5 minutes, constant gradient from 95 95 solvent A to 5 95 solvent B to 100 90 solvent B; 5 - 5.4 minutes, 100 95 solvent B; 5.4 - 5.42 minutes, constant gradient from 100 95 solvent B to 95 95 solvent A «- 5 95 solvent B; 5.42 - 7.00 minutes, 95 95 solvent A x 5 90 solvent B.

МС Детектування із використанням УмМаїег ІСТ Ргетіег, ОТої тісго, 20 або ЗпітайдлиMS Detection using UmMaieg IST Rgetieg, OToi tisgo, 20 or Zpitaidla

І СМ52010ЕМAnd CM52010EM

УФ детектування із використанням УмМаїег5 2996 фотодіодної матриці, УМаїег5 2998 фотодіодної матриці, М/агег5 2487 ОМ або 5пітад2и 5РО-М20А РОАUV detection using UmMaieg5 2996 photodiode matrix, UmMaieg5 2998 photodiode matrix, M/ageg5 2487 OM or 5pitad2y 5РО-М20А ROA

Метод 21: 00000000 Назваметодуї///////СССС1СЇ11111111111111111111111111СсСMethod 21: 00000000 Method name///////СССС1СЇ11111111111111111111111111СсС

Градієнт/Розчин- о РОЗУ. Чо Розч.: Потік (мл/хв.| Темп СІ ник ІНгОХО 195 ЕАЇ ІАцетонітриліGradient/Solution - about ROZU. Cho Sol.: Flow (ml/min. | Temp SI nic INgOHO 195 EAI IAcetonitrile

Час хв. 17600. .ЮюЮЙЮД97 ЮюЮЦ(Ї ЮюЮз83 щЩщ| 22 | 6 176020. ..ЮюЮЙЮД97..ЮюЮ|Ї ЮЙз3 1722 | 6 г Ф ( 777120. 7770 юю. 700 22 | 6 707125. | ..ЮЙЮюД0 4БюжюкК | лою 17777773 71771760 71407 Ї77717171101111117117111лоо 11111131 11111161 4.5.2 ЯМР спектроскопіяTime min. 17600. .Yuyuyuyuyud97 Yuyuz (Ї Yuuuz83 Shchshchkh | 22 | 6 176020. ..Yuyuyuyud97..Yuyu | Ї Yuz3 1722 | 6 g F (777120. 7770. 7007777 71407 Y77717171101111117117111loo 11111131 11111161 4.5.2 NMR spectroscopy

Конфігурація Вгикег ОКХ 500 МГц ЯМРConfiguration Vgykeg OKX 500 MHz NMR

Високоефективний цифровий спектрометр ЯМР, 2-канальна мікропроменева консоль іHigh performance digital NMR spectrometer, 2-channel microbeam console and

М/іпдом/5 ХР головна робоча станція під керуванням Торзріп версія 1.3.M/ipdom/5 XP main workstation running Torzrip version 1.3.

Оснащення за допомогою: є Охіога іпзігитепів магніт 11.74 Тевіа (500 МГц резонансна частота протона) не В-МТ 3000 температурний регулятор е ОКАЗБР ІЇ допоміжний пристрій градієнтної спектроскопії для швидкого збору імпульсних послідовностей 20 е Дейтерієвий блокувальний перемикач для регулювання градієнта ее 5 мм Вгоай Вапа Іпмегхе геометричний подвійний резонансний зонд з автоматизованим ладнанням і підгонкою (ВВІ АТМА). Дозволяє Ши спостерігання З пульсувальними/розв'язувальними ядрами в діапазоні частот "М і ЗР з 2Н затвором і екранованими 727-градієнтними спіралями.Equipment with: yes Ohioga ipzigitepiv magnet 11.74 Tevia (500 MHz proton resonance frequency) no V-MT 3000 temperature controller e OKAZBRII auxiliary device of gradient spectroscopy for rapid collection of pulse sequences 20 e Deuterium lock switch for adjustment of the gradient ee 5 mm Vgoai Vapa Ipmeghe geometric double resonance probe with automated matching and adjustment (VVI ATMA). Enables Shi observation With pulsating/resolving cores in the M and ZR frequency range with a 2H gate and shielded 727-gradient spirals.

Конфігурація ВгиКег ОРХ 400 МГц ЯМРConfiguration of VgyKeg ORX 400 MHz NMR

Високоефективна на штативі ВгиКег 400 МГц цифрова двоканальна ЯМР спектрометрична консоль і УМіпдом5 ХР головна робоча станція під керуванням ХуУ/пММК версія 3.5.High-performance tripod-mounted VgyKeg 400 MHz digital two-channel NMR spectrometric console and UMipdom5 XP main workstation controlled by HuU/pMMK version 3.5.

Оснащення: є Охіога іпзігитепів магніт 9.39 Тезіа (400 МГц резонансна частота протона) ее В-МТ 3300 змінюваний блок температурного регулятора е Чотири ядра (ОМР) перемичний зонд для спостерігання "Н, 790, "9Е і УР з -Н затворомEquipment: there is Ohio ipzigitepov magnet 9.39 Tezia (400 MHz proton resonance frequency) ее В-МТ 3300 replaceable block of temperature regulator е Four cores (OMR) transition probe for observing "H, 790, "9E and UR with -H gate

Конфігурація ВгиКег 500 МГц ЯМРConfiguration of VgyKeg 500 MHz NMR

Високоефективний цифровий ЯМР спектрометр, 2-канальна консоль на штативе і Гіпих головна робоча станція під керуванням Торзріп версія 2.1 РІ 6.High-performance digital NMR spectrometer, 2-channel console on a tripod and a Hipy main workstation running Torzip version 2.1 RI 6.

Оснащення: е ВпиКкеї-Віозхріп АМАМСЕ ПП 50О0А магніт 11.75 Тезіа (500 МГц резонансна частотаEquipment: e VpiKkei-Viozhrip AMAMSE PP 50О0A magnet 11.75 Tezia (500 MHz resonance frequency

Зо протона) не В-МТ 3000 температурний регулятор є 5 мм Мийіписієаг Вгоай Вапа Пшиогіпе орзегме (ВВЕО) зонд з цифровим настроюванням, що покриває діапазон від "М і З'Р, а також "РЕ з "Н розв'язанням.From proton) not V-MT 3000 temperature controller is a 5 mm Miyipisieyag Vgoai Vapa Pshiogipe orzegme (VVEO) probe with digital tuning, covering the range from "M and Z'R, as well as "PE with "H resolution.

Конфігурація Вгикег ОРХ 400 МГц ЯМРConfiguration of Vgykeg OPX 400 MHz NMR

Високоефективний цифровий ЯМР спектрометр, 2-канальна консоль тісгорау і Гіпих головна робоча станція під керуванням Торзхріп версія 2.1 РІ 6High-performance digital NMR spectrometer, 2-channel tisgorau console and Gipyh main workstation running Torzhrip version 2.1 RI 6

Оснащений: ее ВгиКеІ-Віозхріп АМАМСЕ ПІ ОРХ400С магніт 9.40 Тезіа (400 МГц резонансна частота протона) е В-МТ 3200 змінюваний блок температурного регулятора 5 мм Мийіписієаг Вгоад Вапа Пшиогіпе обзегме (ВВЕО) зонд з цифровим ладнанням, що покриває діапазон від "РМ і ЗР, а також "Е з "Н розв'язування. 5. ПРИКЛАДИEquipped with: ee VgyKeI-Viozhrip AMAMSE PI ОРХ400С magnet 9.40 Tezia (400 MHz proton resonance frequency) e В-МТ 3200 replaceable temperature control unit 5 mm Miyipisieyag Vgoad Vapa Pshiogipe obzegme (VVEO) probe with digital tuning covering the range from "RM and ЗР, as well as "Е with "Н solving. 5. EXAMPLES

Наведені нижче Приклади були одержані аналогічно до способів синтезу, описаних вище. Ці сполуки є придатними як інгібітори ЗУК і мають ІСво-значення у відношенні інгібування 5УК менше або дорівнюють 1 мкмоль. Крім того, ці сполуки проявляють дуже гарну селективністьThe following Examples were obtained analogously to the synthesis methods described above. These compounds are suitable as inhibitors of ZUK and have an IC value for inhibition of 5UK less than or equal to 1 μmol. In addition, these compounds show very good selectivity

ЗУК, яка означає, що - оскільки 5УК піддається ефективному інгібуванню - інші кінази, такі як5UC, which means that - because 5UC is effectively inhibited - other kinases such as

Ацгога В (АСВВ), РІ Т-3 ії ОК ЗВ не піддаються інгібуванню або майже взагалі не інгібуються.Atsgoga B (ASVV), RI T-3 and OK ZV are not inhibited or almost not inhibited at all.

Відповідно, мінімізовані небажані побічні дії від цих ефективних інгібіторів ЗУК, які запропоновані у винаході.Accordingly, unwanted side effects from these effective ZUK inhibitors, which are proposed in the invention, are minimized.

АШКВ фосфорилює 5ег10 і бег28 на гістоні НЗ, ключову подію в мітозі й клітинній проліферації. Тому інгібування АОКВ має потенціал для блокування клітинної проліферації, і може ушкодити тканини, які проявляють високе оновлення клітин, такі як кишечник або кістковий мозок. Внаслідок цього бажано уникнути паралельного інгібування АОКВ ефективним інгібітором ЗУК для покращення загального клінічного профілю безпеки сполуки. В результаті, все примірні сполуки показують значення ІСво у відношенні інгібування А!йцгога В більше ніж 1 мкм, переважно більше ніж 6 мкм, більш переважно більше ніж 10 мкм, більш переважно більше ніж 30 мкм, більш переважно більше ніж 45 мкм, особливо переважно більше ніж 50 мкм.ASKV phosphorylates 5eg10 and beg28 on histone NZ, a key event in mitosis and cell proliferation. Therefore, inhibition of AOKV has the potential to block cell proliferation, and may damage tissues that exhibit high cell turnover, such as the intestine or bone marrow. As a result, it is desirable to avoid parallel inhibition of AOCs with an effective ZUK inhibitor to improve the overall clinical safety profile of the compound. As a result, all exemplary compounds show an IC value in relation to the inhibition of Aljsgog B of more than 1 μm, preferably more than 6 μm, more preferably more than 10 μm, more preferably more than 30 μm, more preferably more than 45 μm, especially preferably more than 50 μm.

Співвідношення АШЕВ-ІСво/5УК-ІСво всіх примірних сполук переважно складають більше ніж 30, більш переважно більше ніж 100.The ASHEV-ISvo/5UK-ISvo ratio of all exemplary compounds is preferably more than 30, more preferably more than 100.

ЕІ Т-3 являє собою рецептор тирозинкінази. Коли ліганд РІ-Т-3 зв'язується з рецептором, то активується внутрішня активність тирозинкінази рецептора, який у свою чергу фосфорилює й активує молекули сигнальної трансдукції (як наприклад, ЗНОС), яка, в свою чергу розповсюджує сигнал в клітину. Передача сигналів через РІ.Т-3 має особливе значення для виживання клітин, проліферації та диференціації, і є важливою для розвитку лімфоцитів (В-клітин і Т-клітин). Тому бажано уникнути паралельного інгібування РІ Т-3 ефективним інгібітором ЗУК для покращення загального клінічного профілю безпеки сполуки. Відповідно, все примірні сполуки відповідно до даного винаходу показують ІСхо-значення у відношенні інгібування ЕІТ-3 більше ніж 0,30 мкм, переважно більше ніж 1 мкм, більш переважно більше ніж 10 мкм, особливо переважно більше ніж 30 мкм. Співвідношення РІ-Т-3-ІСво/ЗУК-ІСво всіх примірних сполук переважно складають більше ніж 10, більш переважно більше ніж 30.EI T-3 is a tyrosine kinase receptor. When the RI-T-3 ligand binds to the receptor, the internal tyrosine kinase activity of the receptor is activated, which in turn phosphorylates and activates signal transduction molecules (such as ZNOS), which, in turn, propagates the signal into the cell. Signaling through RI.T-3 is of particular importance for cell survival, proliferation and differentiation, and is important for the development of lymphocytes (B cells and T cells). Therefore, it is desirable to avoid parallel inhibition of RI T-3 with an effective ZUK inhibitor to improve the overall clinical safety profile of the compound. Accordingly, all exemplary compounds according to the present invention show an ICho value in relation to EIT-3 inhibition of more than 0.30 μm, preferably more than 1 μm, more preferably more than 10 μm, especially preferably more than 30 μm. The RI-T-3-ISvo/ZUK-ISvo ratio of all exemplary compounds is preferably more than 10, more preferably more than 30.

Кіназа глікогенсинтази 3З-бета (З5К ЗВ) являє собою пролін-спрямовану серин-треонін кіназу, яка є важливою у внутрішньоклітинних сигнальних шляхах ТОЕ-р і Мупі. ОК Зр полегшує низку внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, в тому числі активацію комплексу р-катеніну. У дорослих, ОК ЗД приймає участь в клітинній проліферації і енергетичному обміні речовин, в той час як у новонароджених вона приймає участь в розвитку нервових клітин і формуванні структури тіла. Тому бажано уникнути паралельного інгібування С5КЗДР ефективного інгібіторуGlycogen synthase kinase 3Z-beta (Z5K ZB) is a proline-directed serine-threonine kinase that is important in the intracellular signaling pathways of TOE-r and Mupi. OK Zr facilitates a number of intracellular signaling pathways, including the activation of the β-catenin complex. In adults, OK ZD takes part in cell proliferation and energy metabolism, while in newborns it takes part in the development of nerve cells and the formation of body structure. Therefore, it is desirable to avoid simultaneous inhibition of C5KZDR by an effective inhibitor

Зо ЗУК, щоб покращити загальний клінічний профіль безпеки сполуки. Відповідно, все примірні сполуки відповідно до винаходу показують ІСво-значення у відношенні інгібування 55К зр більше ніж 1 мкм, переважно більше ніж 10 мкм.From the SPC to improve the overall clinical safety profile of the compound. Accordingly, all exemplary compounds according to the invention show an IC value in terms of 55K inhibition with more than 1 μm, preferably more than 10 μm.

Окрім цього, бажано щоб інгібітор 5УК мав певну мікросомальну стабільність в печінці людини (що відповідає Сі « 60 95 Он; 95 Он- процент кровотока в печінці). У противному випадку буде важко досягти достатнього рівня в плазмі інгібітору ЗУК у пацієнта, що підлягає лікуванню.In addition, it is desirable that the 5UK inhibitor has a certain microsomal stability in the human liver (which corresponds to Si « 60 95 On; 95 On is the percentage of blood flow in the liver). Otherwise, it will be difficult to achieve sufficient plasma levels of the ZUK inhibitor in the patient to be treated.

Значення ІСвхо у відношенні інгібування ЗУК, у відношенні інгібування Айцгога В, у відношенні інгібування РІТЗ3 і у відношенні інгібування З5Кбеїа, а також мікросомальної стабільності в печінці людини (СІ (У Он|) для кожної з окремих примірних речовин наведені в Таблиці 1 нижче і були експериментально визначені наступним чином: 5.1 Дослідження з кіназою ЗУКThe values of ISvho in relation to inhibition of ZUK, in relation to inhibition of Aitzgog B, in relation to inhibition of RITZ3 and in relation to inhibition of Z5Kbeia, as well as microsomal stability in human liver (SI (U On|) for each of the individual exemplary substances are given in Table 1 below and were experimentally determined as follows: 5.1 Research with ZUK kinase

Рекомбінантну 5УК людини (амінокислоти 342-635) експресували у вигляді злитого білка з М- кінцевим маркером О5Т, афінно очищали і піддавали глибокому заморожуванню в концентрації прибл. 50 - 100 мкм в буфері для зберігання (25 мм НЕРЕ5З рн 7,5; 25 мм МаосСІ2;5 мм Мпсі»; 50 мм КОСІ; 0,2 906 БСА; 0,01 95 СНАР5Б; 100 мкм МазМОх; 0,5 мм ОТТ, 10 95 гліцерин) при -80 "С до використання.Recombinant human 5UC (amino acids 342-635) was expressed as a fusion protein with the M-terminal marker O5T, affinity purified and subjected to deep freezing at a concentration of approx. 50 - 100 µm in a storage buffer (25 mm NERE5Z pH 7.5; 25 mm MaoSi2; 5 mm Mpsi»; 50 mm KOSI; 0.2 906 BSA; 0.01 95 SNAR5B; 100 µm MazMOx; 0.5 mm OTT, 10 95 glycerol) at -80 "С before use.

Каталітична активність злитого білка 5Т-5УК кіназа була визначена за допомогою тестуThe catalytic activity of the 5T-5UK kinase fusion protein was determined using the test

Кіпазе С1о? | утіпе5сепсе Кіпазе (Рготеда; М6712). В цьому гомогенному тесті кількість АТФ, що залишилась після кіназної реакції підраховують за допомогою реакції люциферин- люцифераза із використанням люмінесценції. Одержаний сигнал люмінесценції корелює з кількістю АТФ все ще присутньою і таким чином зворотно корелює з активністю кінази.Is it C1o? | utipe5sepse Kipaze (Rgoteda; M6712). In this homogenous test, the amount of ATP remaining after the kinase reaction is counted using the luciferin-luciferase reaction using luminescence. The resulting luminescence signal correlates with the amount of ATP still present and thus inversely correlates with kinase activity.

МетодMethod

Досліджувані сполуки розчиняли в 100 95 ДМСО в концентрації 10 мм і розводили в ДМСО до концентрації 1 мм. Серійне розведення здійснюють в 100 95 ДМСО. Всі наступні розведення речовин здійснювали з досліджуваним буфером (25 мм НЕРЕЗ рн 7,5; 25 мм МосСІі»; 5 мм Мпсі»; 50 мм КС; 0,2 95 НБА; 0,01 956 СНАР5Б; 100 мкм МазмО4; 0,5 мм ОТТ). Стадії розведені та діапазон концентрації були адаптовані згідно з потребами. 7 мкл аліквот цих розведень переносили в 384-лунковий планшет Оріїріаїе (РегКкіп ЕІтег, 2 6007290). З5Т-5УК розводили до 12 нм в досліджуваному буфері й 5 мкл цього розчину застосовували в тесті з кіназою (кінцева концентрація 5Уук - 4 нм в загальному об'ємі 15 мкл). Після 15 хвилин інкубації при кімнатній бо температурі З мкл суміші з 750 нм АТР і 100 мкг/мл поли (І--глутамінова кислота, І-тирозин 41),The studied compounds were dissolved in 100 95 DMSO at a concentration of 10 mm and diluted in DMSO to a concentration of 1 mm. Serial dilution is carried out in 100 95 DMSO. All subsequent dilutions of the substances were carried out with the studied buffer (25 mm NEREZ pH 7.5; 25 mm MosSii»; 5 mm Mpsi»; 50 mm KS; 0.2 95 NBA; 0.01 956 SNAR5B; 100 μm MazmO4; 0.5 mm OTT). The stages were diluted and the concentration range was adapted according to the needs. 7 μl aliquots of these dilutions were transferred to a 384-well Oririaie plate (RegKkeep EITeg, 2 6007290). Z5T-5UK was diluted to 12 nm in the studied buffer and 5 μl of this solution was used in the test with kinase (final concentration of 5Uuk - 4 nm in a total volume of 15 μl). After 15 minutes of incubation at room temperature, 3 μl of a mixture of 750 nm ATP and 100 μg/ml poly (I-glutamic acid, I-tyrosine 41),

Ріка Ж 81357) в досліджуваному буфері додавали в кожну лунку й інкубацію продовжували протягом ще 60 хвилин при кімнатній температурі.Rika Zh 81357) in the studied buffer was added to each well and the incubation was continued for another 60 minutes at room temperature.

Позитивні контролі являють собою реакційні суміші, які не містять досліджувану речовину; негативні контролі (холості проби) являють собою реакційні суміші, які не містять кіназу.Positive controls are reaction mixtures that do not contain the test substance; negative controls (blank samples) are reaction mixtures that do not contain kinase.

Через 60 хвилин, 10 мкл розчину Кіпазе-СіІо? (Рготеда, Саї. Ж М6712) (нагрітого до кімнатної температури) додавали в кожну лунку й інкубацію продовжували протягом ще 15 хвилин.After 60 minutes, 10 μl of Kipase-SiO? (Rgoteda, Sai. Zh M6712) (warmed to room temperature) was added to each well and the incubation was continued for another 15 minutes.

Планшети зчитували в Епмізіоп І итіпезсепсе Кеадег (Регкіп-ЕІтег).The tablets were read in Epmysiop I itipezsepse Keadeg (Regkip-EIteg).

Оцінювання даних і підрахунок:Data evaluation and counting:

Файл вихідних даних зчитувального пристрою являє собою файл С5М, що містить номер лунки і виміряні відносні світлові одиниці (КСО). Для оцінювання даних і підрахунку, вимірювання негативного контролю приймали за 100 95 контроль, і вимірювання позитивного контролю приймали за 0 95 контроль. На основі цих значень 96 величину для вимірювання кожної концентрації речовини підраховували із використанням програмного забезпечення АвзауThe output data file of the reader is a C5M file containing the well number and measured relative light units (RLU). For data evaluation and counting, negative control measurements were taken as 100 95 controls, and positive control measurements were taken as 0 95 controls. Based on these values, 96 values for measuring each substance concentration were calculated using Avsau software

Ехріогег (Ассеїгуз). Як правило, величину в 90 контролю підраховували між 0 905 ії 100 95 значеннями, але в окремих випадках також може виходити за ці межі, виходячи з змінюваності або характеристик сполук. Значення ІСво розраховували з 95 значень контролю із використанням програмного забезпечення Аззау Ехріогег. Підрахунок: (у-(а-4)/1-(х/с)"76) аа - низьке значення, а - високе значення; х - конц. М; с-ІС50 М; р - висота; у - 95 контролю. 5.2 Дослідження з кіназою А!йгога ВEkhriogeg (Asseiguz). As a rule, the value of 90 control was calculated between 0 905 and 100 95 values, but in some cases it can also go beyond these limits, based on the variability or characteristics of the compounds. IC values were calculated from 95 control values using Azzau Echriogeg software. Calculation: (y-(a-4)/1-(x/s)"76) aa - low value, a - high value; x - conc. M; c-IC50 M; p - height; y - 95 control 5.2 Studies with A!ygog V. kinase

Рекомбінантну Айцгога В людини (амінокислоти 1-344, номер клону БО1773, молекулярна вага 40,2 кДа, Університет Данді) експресували у вигляді злитого білка з М-кінцевим маркеромRecombinant human Eitzhog B (amino acids 1-344, clone number BO1773, molecular weight 40.2 kDa, University of Dundee) was expressed as a fusion protein with an M-terminal marker

Ні5, афінно очищали і піддавали глибокому заморожуванню в концентрації прибл. 0,25 - 0,5 мг/мл в буфері для зберігання (50 мм Тті5-НСЇІ рН 8; 25 мм Ма-В-гліцерофосфат; 0,1 мм ЕСТА; 150 мм масі; 0,03 9о Вгі)-35; 1 МмММОТТ і 10 95 гліцерин) при -80 "С до використання.Ni5, affinity purified and subjected to deep freezing at a concentration of approx. 0.25 - 0.5 mg/ml in storage buffer (50 mm Tti5-HCII pH 8; 25 mm Ma-B-glycerophosphate; 0.1 mm ESTA; 150 mm mass; 0.03 9o Vgi)-35; 1 MmMMOTT and 10 95 glycerol) at -80 "С before use.

Активність білка кінази А!йгога В була визначена за допомогою тесту АОР сСіог2 | утіпезсепсеThe activity of the protein kinase A!ygog B was determined using the AOR cSiog2 | test utipezsepsis

Кіпахзе (Рготеда; М9103Х). В цьому гомогенному тесті кількість АДФ, що залишилась після кіназної реакції підраховують за допомогою реакції люоциферин-люцифераза із використанням люмінесценції. Одержаний сигнал люмінесценції корелює з кількістю АДФ, все ще присутньою і таким чином зворотно корелює з активністю протеїнкінази.Kipahze (Rgoteda; M9103X). In this homogenous test, the amount of ADP remaining after the kinase reaction is counted using the luciferin-luciferase reaction using luminescence. The resulting luminescence signal correlates with the amount of ADP still present and thus inversely correlates with protein kinase activity.

МетодMethod

Досліджувані сполуки розчиняли в 100 95 ДМСО в концентрації 10 мм і розводили в ДМСО до концентрації 5 мм. Серійне розведення здійснюють в 1:10 стадії в 100 96 ДМСО. Все наступні розведення речовин здійснювали з досліджуваним буфером (50 мм Нерев, рН 7,5, 10 мМ Масі», 1 ММ ЕСТА, 60 мкм йга Риге АТР, 0,01 95 ВгіЇ35, 0,1 95 БСА, 5 мМ В-глицерофосфат) до досягнення концентрації, яка була в 2,5 рази вище кінцевої тестової концентрації (кінцева концентрація сполук: 50 мкм - 0,005 нм). 4 мкл аліквот цих розведень переносили в 384- лунковий планшет Оріїріаге (Регкіп ЕІтег, Ж 6007290). Ніз-Айгога В розводили до 125 нм в досліджуваному буфері і 4 мкл цього розчину застосовували в дослідженні з кіназою (кінцева концентрація Айцгога В - 50 нм в загальному об'ємі 10 мкл). Після 15 хвилин інкубації при кімнатній температурі 2 мкл з 250 мкм субстрату (ФРІ 5І СІ КІ 51 СІ ЕІ 5І СІ ЕІ 5І С);The studied compounds were dissolved in 100 95 DMSO at a concentration of 10 mm and diluted in DMSO to a concentration of 5 mm. Serial dilution is carried out in 1:10 stage in 100 96 DMSO. All subsequent dilutions of the substances were carried out with the studied buffer (50 mm Nerev, pH 7.5, 10 mm Masi, 1 mm ESTA, 60 μm Ryge ATP, 0.01 95 VgI35, 0.1 95 BSA, 5 mm B-glycerophosphate ) until reaching a concentration that was 2.5 times higher than the final test concentration (final concentration of compounds: 50 μm - 0.005 nm). 4 μl aliquots of these dilutions were transferred to a 384-well Oriiriage plate (Regkeep EITeg, Zh 6007290). Niz-Aygog B was diluted to 125 nm in the test buffer and 4 μl of this solution was used in the study with the kinase (final concentration of Aytsgog B - 50 nm in a total volume of 10 μl). After 15 minutes of incubation at room temperature, 2 μl of 250 μm of substrate (FRI 5I SI KI 51 SI EI 5I SI EI 5I C);

Університет Данді) в досліджуваному буфері додавали в кожну лунку і інкубацію продовжували протягом ще 60 хвилин при кімнатній температурі.University of Dundee) in test buffer was added to each well and incubation was continued for another 60 minutes at room temperature.

Позитивні контролі являють собою реакційні суміші, які не містять досліджувану речовину; негативні контролі (холості проби) являють собою реакційні суміші, які не містять кіназу.Positive controls are reaction mixtures that do not contain the test substance; negative controls (blank samples) are reaction mixtures that do not contain kinase.

Через 60 хвилин, 10 мкл АОР-СІо? розчин (АОР-СіІо Кеадепі 2У9128 Рготеда) (нагрітого до кімнатної температури) додавали в кожну лунку і інкубацію продовжували протягом ще 40 хвилин. Потім додавали 20 мкл Кіпазе ЮОеїесіп тіх (Оєїесіоп Виїйег 2У913В Рготеда; КіпазеAfter 60 minutes, 10 μl of AOR-SiO? solution (AOR-SiO Keadepi 2U9128 Rgoteda) (warmed to room temperature) was added to each well and the incubation was continued for another 40 minutes. Then 20 μl of Kipase UOeiesip those (Oeiesiop Viiyeg 2U913V Rgoteda; Kipase

Оеїесіоп Зибзігаїє ЖМ914В Рготеда) й інкубували протягом 40 хвилин при кімнатній температурі. Планшети зчитували в Епмізіоп І итіпезсепсе Кеадег (Регкіп-ЕІтег).Oeiesiop Zybzigaie ZhM914B Rgoteda) and incubated for 40 minutes at room temperature. The tablets were read in Epmysiop I itipezsepse Keadeg (Regkip-EIteg).

Оцінювання даних і підрахунок:Data evaluation and counting:

Файл вихідних даних зчитувального пристрою являє собою файл С5М, що містить номер лунки і виміряні відносні світлові одиниці КІ О. Для оцінювання даних і підрахунку, вимірювання негативного контролю приймали за 0 95 контроль і вимірювання позитивного контролю приймали за 100 95 контроль. На основі цих значень 95 значення величину для вимірювання кожної концентрації речовини підраховували із використанням програмного забезпечення АвзауThe output data file of the reader is a C5M file containing the well number and measured relative light units of CI O. For data evaluation and counting, negative control measurements were taken as 0 95 control and positive control measurements were taken as 100 95 control. Based on these values, 95 value values for measuring each substance concentration were calculated using Avsau software

Ехріогег (Ассеїгубх). Як правило, величину в 95 контролю підраховували між 0 95 і 100 905 значеннями, але в окремих випадках також може виходить за ці межі, виходячи зі змінюваності або характеристик сполук. Значення ІСво розраховували з 95 значень контролю із використанням програмного забезпечення Аззау Ехріогег. Підрахунок: (ух(а-4/1-н(х/с)"б)на|, а - 60 низьке значення, а - високе значення; х - конц М; с-ІС50 М; р - висота; у - 95 контролю.Echriogeg (Asseigubh). As a rule, the value of the 95 control was calculated between 0 95 and 100 905 values, but in some cases it can also go beyond these limits, based on the variability or characteristics of the compounds. IC values were calculated from 95 control values using Azzau Echriogeg software. Calculation: (ух(а-4/1-н(х/с)"б)на|, а - 60 low value, а - high value; x - end M; с-IS50 M; p - height; y - 95 control.

5.3 Дослідження з кіназою БІ ТЗ5.3 Research with BI TZ kinase

ЕТЗ одержують від Іпмігодеп в 50 мм Ттгіз (рн7.5); 100 мМ масі; 0,05 мм ЕОТА, 0,05 95 МР- 40,2 мМ ОТ; 50 95 гліцерин Ж РМЗ182; Гої 28667І; послідовність див. нижче). Фермент розводять до 720 нм (35 мкг/мл) в буфері для розведення ферментів і 10 мкл аліквот зберігають при -80 "С.ETZ is obtained from Ipmigodep in 50 mm of Ttgiz (рН7.5); 100 mm mass; 0.05 mm EOTA, 0.05 95 MR- 40.2 mm OT; 50 95 glycerin Z RMZ182; Goi 28667I; sequence see lower). The enzyme is diluted to 720 nm (35 μg/ml) in enzyme dilution buffer and a 10 μl aliquot is stored at -80 "С.

Активність ЕЇТЗ вимірюють із використанням технології аналізу 2-І УТЕТМ від Іпмігодеп (ЖThe activity of EITZ is measured using the 2-I UTETM analysis technology from Ipmigodep (Zh

РМУЗ191)RMUZ191)

МетодMethod

Аналіз здійснюють в 384-лунковому планшеті чорного кольору від Согпіпд (Ж 3676) в кінцевому об'ємі 10 мкл шляхом додавання 5 мкл суміші кіназних пептидів і 2,5 мкл розчину сполуки. Реакцію ініціюють додаванням 2,5 мкл розчину 4 х АТФ.The analysis is carried out in a 384-well black tablet from Sogpipd (Zh 3676) in a final volume of 10 μl by adding 5 μl of a mixture of kinase peptides and 2.5 μl of a compound solution. The reaction is initiated by adding 2.5 μl of 4 x ATP solution.

Кінцева концентрація в аналізе: РІ ТЗ 2 нм, пептид Туг2 4 мкМ, АТР 470 мкМ (АТФ Км дляFinal concentration in the analysis: RI TZ 2 nm, Tug2 peptide 4 μM, ATP 470 μM (ATP Km for

ЕСтТЗ)EStTZ)

Позитивні контролі являють собою реакційні суміші, які не містять досліджувану сполуку; негативні контролі (холості проби) являють собою реакційні суміші, які не містять кіназу. Як додаткового контролю, в лунки додають фосфопептидний розчин без кінази (- 100 95 контроль фосфорилювання). Неїінгібована кіназна реакція приведе до фосфорилювання, що відповідає 96 - 30 96 контролю фосфорилювання.Positive controls are reaction mixtures that do not contain the tested compound; negative controls (blank samples) are reaction mixtures that do not contain kinase. As an additional control, a phosphopeptide solution without kinase is added to the wells (- 100 95 phosphorylation control). An uninhibited kinase reaction will lead to phosphorylation, which corresponds to 96 - 30 96 phosphorylation control.

Реакцію здійснюють протягом 1 год. при кімнатній температурі, перш ніж додають 5 мкл 20 проявлювального розчину. Після додаткової інкубації протягом 1 год. при кімнатній температурі додають 5 мкл стоп-реагенту. Планшети зчитують на РіІех Зіайоп ІІ 384 (МоїІесшіаг Оемісев).The reaction is carried out for 1 hour. at room temperature before adding 5 μl of 20 developing solution. After additional incubation for 1 hour. at room temperature, add 5 μl of stop reagent. The tablets are read on RiIech Ziyop II 384 (MoiIesshiag Oemisev).

Для контролю будь-якого потенційного інгібування протеази, яка присутня в проявлювальному розчині, фосфопептид інкубують у проявлювальному розчині в присутності найвищої концентрації досліджуваної сполуки (як правило, 100 мкМ або 10 мкм).To control for any potential inhibition of the protease present in the developing solution, the phosphopeptide is incubated in the developing solution in the presence of the highest concentration of the test compound (typically 100 µM or 10 µM).

Оцінювання даних і підрахунок:Data evaluation and counting:

Вихідний текстовий файл оцінюють в "МОС-ЕхсеІ-УВ-МаКго" ії "сгарпРадРгізт"(Версія 5) (сгарпРай Зоймаге Іпс.) застосовують для підрахунку результатів. Дані інгібування БІтТЗ3 вносять в М. Дані для інгібування протеази вносять в 95 СТІ. 5.4 Дослідження 5К ЗВ кіназиThe output text file is evaluated in "MOS-ExseI-UV-MaKgo" and "sharpRadRgizt" (Version 5) (sharpRay Zoimage IPS.) is used to calculate the results. Data for BItTZ3 inhibition are entered in M. Data for protease inhibition are entered in 95 STI. 5.4 Study of 5K ZB kinase

Зо о5КЗрега людини (експресовану й очищену від клітин 5Е21) одержують з УніверситетуHuman o5KZreg (expressed and purified from 5E21 cells) was obtained from the University

Данді/Шотландія (Др. Чдатев Набхііе - Депт. Біохімії) в 50 мм Тгтгіз (рН 7,5); 150 мМ Масі; 0,1 ммDundee/Scotland (Dr. Chdatev Nabhiie - Dept. of Biochemistry) in 50 mm Tgtgiz (pH 7.5); 150 mM Masi; 0.1 mm

ЕСТА, 270 мм Зиссгозе, 0,1 95 В-меркаптоетанол, 1 мМ бензамідин, 0,2 мм РМ5БЕ; послідовність див. нижче). Фермент розводять до 3,56 мкМ (168 мкг/мл) в буфері для розведення ферментів і 6 мкл аліквот зберігають при -80 "С.ESTA, 270 mm Zissgose, 0.1 95 V-mercaptoethanol, 1 mm benzamidine, 0.2 mm PM5BE; sequence see lower). The enzyme is diluted to 3.56 µM (168 µg/ml) in enzyme dilution buffer and a 6 µl aliquot is stored at -80 °C.

Активність білка кіназа ОЗКЗД вимірюють із використанням технології аналізу 2-Ї УТЕТМ відThe activity of the OZKZD kinase protein is measured using the 2nd UTETM analysis technology from

Іпмітодеп (Я РУЗЗ24).Ipmitodep (I RUZZ24).

Метод:Method:

Аналіз здійснюють в 384-лунковом планшете чорного кольору від Согпіпд (Ж 3676) в кінцевому об'ємі 10 мкл шляхом додавання 5 мкл суміші кіназних пептидів і 2,5 мкл розчину сполуки. Реакцію ініціюють додаванням 2,5 мкл розчину 4х АТР.The analysis is carried out in a 384-well black tablet from Sogpipd (Zh 3676) in a final volume of 10 μl by adding 5 μl of a mixture of kinase peptides and 2.5 μl of a compound solution. The reaction is initiated by adding 2.5 μl of 4x ATP solution.

Кінцева концентрація в аналізі: з5КЗр 5 нм, зег/Тпг9 пептид 2 мкМ, АТР 7 мкМ (АТР Км для секр).Final concentration in the analysis: z5KZr 5 nm, zeg/Tpg9 peptide 2 µM, ATP 7 µM (ATP Km for secr).

Позитивні контролі являють собою реакційні суміші, які не містять досліджувану сполуку; негативні контролі (холості проби) являють собою реакційні суміші, які не містять АТФ. Як додаткового контролю, в лунки додають фосфопептидний розчин без кінази і без АТФ (- 100 95 контроль фосфорилювання). Неїінгібована кіназна реакція приведе до фосфорилювання, що відповідає 20 95-30 96 контролю фосфорилювання.Positive controls are reaction mixtures that do not contain the tested compound; negative controls (blank samples) are reaction mixtures that do not contain ATP. As an additional control, a phosphopeptide solution without kinase and without ATP is added to the wells (- 100 95 phosphorylation control). Uninhibited kinase reaction will lead to phosphorylation, corresponding to 20 95-30 96 phosphorylation control.

Реакцію здійснюють протягом 1 год. при кімнатній температурі. Через 1 год. додають 5 мкл проявлювального розчину. Після додаткової інкубації протягом 1 год. при кімнатній температурі додають 5 мкл стоп-реагенту. В кінці планшети зчитують на РіІех Зіаййоп І 384 (МоїІесшагThe reaction is carried out for 1 hour. at room temperature. After 1 hour add 5 μl of developing solution. After additional incubation for 1 hour. at room temperature, add 5 μl of stop reagent. At the end, the tablets are read on RiIech Ziyayop I 384 (MoiIesshag

Оемісев).Oemisev).

Для контролю будь-якого потенційного інгібування протеази, яка присутня в проявлювальному розчині, фосфопептид інкубують в проявлювальному розчині в присутності найвищої концентрації досліджуваної сполуки (як правило, 100 мкм).To control for any potential inhibition of the protease present in the developing solution, the phosphopeptide is incubated in the developing solution in the presence of the highest concentration of the test compound (typically 100 µM).

Оцінювання даних і підрахунок:Data evaluation and counting:

Вихідний текстовий файл оцінюють в "МОС-ЕхсеІ-МВ-МакКго" ії "СгарпРаарРгізт"(Мегвіоп 5) (сгарпРай ботмаге Іпс.) застосовують для підрахунку результатів. Дані інгібування з5КЗБеїа вносять в М. Дані для інгібування протеази вносять в 95 СТІ. 5.5 Дослідження мікросомальної стабільності в печінці людини 60 Крім того, для інгібітору ЗУК, який є достатньо ЗУК-специфічним, як описано вище, бажано мати певну мікросомальну стабільність в печінці людини (що відповідає Сі « бО 95 Он; оThe output text file is evaluated in "MOS-ExseI-MV-MacKgo" and "SgarpRaarRgizt" (Megviop 5) (sgarpRai botmage Ips.) is used to calculate the results. The inhibition data from 5KZBeia are entered in M. The data for protease inhibition are entered in 95 STI. 5.5 Microsomal Stability Studies in Human Liver 60 In addition, for a ZUK inhibitor that is sufficiently ZUK-specific as described above, it is desirable to have some microsomal stability in human liver (corresponding to Si « bO 95 On; o

Оп-процент кровотоку в печінці). В іншому випадку буде важко досягти достатнього рівня інгібітору ЗУК в плазмі у пацієнта, що підлягає лікуванню.Op-percentage of blood flow in the liver). Otherwise, it will be difficult to achieve a sufficient level of ZUK inhibitor in the plasma of the patient to be treated.

Метод:Method:

Метаболічний розпад для специфічного інгібітору БУК здійснюють при 37 "С з об'єднаними мікросомами печінки людини (мікросоми печінки людини є комерційно доступними у вигляді "ВОMetabolic degradation for a specific BUK inhibitor is carried out at 37 "C with combined human liver microsomes (human liver microsomes are commercially available in the form of "VO

ШаРоо! М' від Согпіпуд І Ме бсіепсе5, Бодозігааї 12, 1060 І) Амстердам, Нидерланди). Кінцевий об'єм інкубації 100 на момент часу містить ТКІ5 буфер рН 7,6 при КТ (0,1 М), хлорид магнію (5 мм), мікросомальний білок (1 мг/мл) і досліджувану сполуку в кінцевій концентрації 1 мкм.ShaRoo! M' from Sogpipud I Me bsiepse5, Bodozigaai 12, 1060 I) Amsterdam, the Netherlands). The final incubation volume of 100 per time contains TKI5 buffer pH 7.6 at RT (0.1 M), magnesium chloride (5 mM), microsomal protein (1 mg/ml) and the test compound at a final concentration of 1 µM.

Після короткого періоду попередньої інкубації при 37 "С, реакцію ініціюють за допомогою додавання бета-нікотинамідаденіндинуклеотид-фосфату в його відновленій формі (МАОРН, 1 мм) і зупиняють шляхом перенесення аліквоти в розчинник в різні періоди часу. Крім того, залежний від МАЮРН розпад контролюють при інкубаціях без МАЮОРН, завершують в останній момент часу.After a short period of pre-incubation at 37 "C, the reaction is initiated by the addition of beta-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate in its reduced form (MAORN, 1 mM) and stopped by transferring an aliquot into the solvent at different time periods. In addition, the MAORN-dependent decay is monitored during incubations without MAYUORN, they are completed at the last moment of time.

Погашені (завершені) інкубовані розчини потім гранулювали центрифугуванням (10000 г, 5 хв.).Quenched (completed) incubated solutions were then granulated by centrifugation (10,000 g, 5 min.).

Аліквоту супернатанту оцінюють за допомогою ЖХ-МС/МС для решти кількості вихідної сполуки. Період напіврозпаду (1/2 ІММІТНО) визначають за допомогою нахилу напівлогарифмічного графіка профілю концентрація-час.An aliquot of the supernatant is assessed by LC-MS/MS for the remaining amount of parent compound. The half-life (1/2 IMMITNO) is determined using the slope of the semi-logarithmic graph of the concentration-time profile.

Оцінювання даних і підрахунок:Data evaluation and counting:

Внутрішній кліренс (СІ ІМТАІМ5ІС) підраховують, враховуючи кількість білка в інкубації:The internal clearance (SI IMTAIM5IS) is calculated, taking into account the amount of protein in the incubation:

СІ ІМТВІМ5ІС |мкл/хв./мг белка) :- (І п 2 / (1/2 ІММІТВО (хв.| 7 вміст білка |мг/млі)) " 1000SI IMTVIM5IS |μl/min/mg protein) :- (I p 2 / (1/2 IMMITVO (min | 7 protein content |mg/ml)) " 1000

Вміст білка Імг/мл| визначали за допомогою "Вісіпспопіпіс Асі Ки" від Зідта Аїагісп (комерційно доступний).Protein content in mg/ml determined using "Visippopipis Asi Ky" by Zidt Agiagisp (commercially available).

Збільшений внутрішній кліренс (Сі! ОР ІМТ) підраховують, враховуючи вагу печінки г печінки/кг маси тіла) і мікросомальне відновлення |мг білка/г печінки):The increased internal clearance (Si! OR BMI) is calculated, taking into account the weight of the liver (g liver/kg body weight) and microsomal recovery |mg protein/g liver):

Сі ОР ІМТ Імл/хв./кг)| - 0,001 "СІ ІМТВІМ5ІС"вага печінки"мікросомальне відновлення з мікросомальне відновлення - 45 мг білка/г печінки з вага печінки - 25,7 г печінки /кг маси тілаSi OR BMI Iml/min./kg)| - 0.001 "SI IMTVIM5IS" liver weight" microsomal recovery from microsomal recovery - 45 mg of protein/g of liver from liver weight - 25.7 g of liver / kg of body weight

Зо Наприкінці підраховують процент печінкового кровотоку (95 Ом), приймаючи до уваги печінковий кровоток людини О |мл/хв./кгі:З At the end, the percentage of hepatic blood flow (95 Ohm) is calculated, taking into account the hepatic blood flow of a person О |ml/min/kg:

Чо Он (Уе| - (СО СІ ОР ІМОМО-А СІ ОР ІМТУЄУТООоCho On (Ue| - (SO SI OR IMOMO-A SI OR IMTUEUUTOOo

З печінковим кровотоком (С) - 20,7 мл/хв./кг.With hepatic blood flow (C) - 20.7 ml/min/kg.

Таблиця 1Table 1

Приклад Мо Структура Інгібування Інгібування ІнгібуванняExample Mo Structure Inhibition Inhibition Inhibition

ЗУК АОВВ ЕІ тЗZUK AOVV EI tZ

ІСво-значення | ІСво-значення | ІСво-значенняISvo-value | ISvo-value | ISvo-value

Імкмі Імкмі Імкмі 1 Ч 9) 0,0160 »50 3,99 їх -7 М "Ме 2 ї ро) 2 Ч 8) 0,0144 »50 14,84 їх -5СImkmi Imkmi Imkmi 1 Ch 9) 0.0160 »50 3.99 ich -7 M "Me 2 th ro) 2 Ch 8) 0.0144 »50 14.84 ich -5С

М ЗM. Z

М уM u

З н хі 0,0466 250 17,45 іх іїральна (в) -1Z n xi 0.0466 250 17.45 ih yiral (v) -1

М Я, :о, 6 | невизначене | невизначене | невизначене | не визначенеM I, :o, 6 | undefined | undefined | undefined | not defined

Продовження таблиці 1 7 З Хіральна 0,01 47 37,30 5,77 о -- М и М що хи о о Хіральна 0,0274 »50 1 3,50 в) уContinuation of table 1 7 Z Chiral 0.01 47 37.30 5.77 o -- M and M what kh o o Chiral 0.0274 »50 1 3.50 c) y

МЕ жк Ге) он й Хіральна 0,0424 250 3,67 9) м и МME zhk Ge) on and Chiral 0.0424 250 3.67 9) m and M

М о, 5) ірапьна 050218 36,00 8,03 (в) м р:M o, 5) irapna 050218 36.00 8.03 (in) m r:

ЕЕ йЖЕе ; їхЕЕ иЖЕе; their

МM

ЕIS

Продовження таблиці 1 11 5 Хіральна 0,9352 »50 37,38Continuation of table 1 11 5 Chiral 0.9352 »50 37.38

ЗWITH

Шу 12 З хіральна 0,0123 34,09 8,33 (в) о М с - їхShu 12 Z chiral 0.0123 34.09 8.33 (in) o M s - them

М вM in

Сх, 13 З Хіральна 0,8310 »50 »50 (в) оаоеSh, 13 Z Chiralna 0.8310 »50 »50 (in) oaoe

Х 5X 5

М-кмM-km

ХH

14 0,0421 »50 40,80 мо й Хіральна - що ди і -- Мая ц ї-нНкК14 0.0421 »50 40.80 mo i Chiralna - what di i -- Maya ts i-nNkK

Продовження таблиці 1Continuation of table 1

ІЧ С Хіральна 0,0187 33,40 10,08 : ох шо са ес ше е те - тоIR C Chiral 0.0187 33.40 10.08 : oh so sa es she e te - te

ЕIS

16 од Хральна 0,0065 »50 10,60 що й я ій - їй - В; а16 od Hralna 0.0065 »50 10.60 what I her - her - B; and

ГТ у Й 17 0,0316 250 1,61 ці Я жірдлена м сич ще с У оо 18 - Хіржньна 0,0046 »50 13,40 ей в - же сни в ШИ анHT in Y 17 0.0316 250 1.61 tsi I zhirdlena m sich sich s U oo 18 - Khirzhnna 0.0046 »50 13.40 ey in - same dreams in SHY an

Мощі К що не визначене не визначене | невизначене | не визначене не визначене не визначене | невизначене | не визначене не визначене не визначене | невизначене | не визначене 22 в Хіраютьна 0,0128 46,90 1,17 и ря и ке вул, тт й не визначене не визначене | невизначене | не визначенеRelics K that is not determined not determined | undefined | not defined not defined not defined | undefined | not defined not defined not defined | undefined | not specified 22 in Hirayutna 0.0128 46.90 1.17 rya i ke street, tt and not specified not specified | undefined | not defined

Продовження таблиці 1 не визначене не визначене | не визначене | не визначене не визначене не визначене | невизначене | не визначене 26 З Хіральна 0,0258 250 0,95 (о) но -М фContinuation of table 1 not defined not defined | not defined | not defined not defined not defined | undefined | not determined 26 Z Chiral 0.0258 250 0.95 (o) no -M f

М - шоM - what

МM

Сж 27 З Хіральна 01382 »50 26,64 о но -МSzh 27 Z Hiralna 01382 »50 26.64 o no -M

М -M -

М БУ ве 28 з. Хіральна 0,0335 »50 3,69 о рф - са де; /M. BU on 28 z. Chiral 0.0335 »50 3.69 o rf - sa de; /

МM

МM

29 й Хіральна 0,0492 550 20,5629th Chiral 0.0492 550 20.56

М в) о -иM c) about -y

М -M -

М йM

ЗWITH

Мак не визначене не визначене | невизначене | не визначене не визначене не визначене | невизначене | не визначенеMac not defined not defined | undefined | not defined not defined not defined | undefined | not defined

Продовження таблиці 1 32 З Хіральна 0,0272 »50 2,35 (о) ке Е шо -- єContinuation of table 1 32 Z Chiral 0.0272 »50 2.35 (o) ke E sho -- is

ОО м77уOO m77u

СWITH

ЗЗ ще Хірацпьна 0,0245 »50 3,88ZZ also Hiratspina 0.0245 »50 3.88

Ки и зи жу ше ІKi i zi zhu she I

КО шо я о; не визначене невизначене | невизначене | не визначене 0,0345 »50 19,66 но Ко Жіральна у жKO sho i o; undefined undefined | undefined | not determined 0.0345 »50 19.66 but Zhiralna district in the same

ФеFe

ЧИ ще іх бод я вай х д-ЕIs there any more of them?

Кк 36 в Хіральна 0,0172 35,22 2,39 7 ЄKk 36 in Hiralna 0.0172 35.22 2.39 7 Yes

Ся шо» ши як,What are you doing?

Зате ная Б с адитні не визначене не визначене | невизначене | не визначене 38 о Хіральна 0,0609 47,10 11,35 с !However, B s additni not defined not defined | undefined | not determined 38 o Chiral 0.0609 47.10 11.35 s !

Фо бен дк е - ок дет ж -к. гай ке ять не визначене невизначене | невизначене | не визначенеFo ben dk e - ok det z -k. gai ke yat not defined indefinite | undefined | not defined

Продовження таблиці 1Continuation of table 1

Я Мбальня 050343 3143 895I am Mbalnia 050343 3143 895

ГП и дл пк кім: шкі сх А КЕ ди Ша 7 ї- і: 41 ЦО Мральна 01638 550 42,82 м; ех хе у -М Н Н б де, ЕМGP i dl pk kim: shki sh A KE di Sha 7 i- i: 41 TSO Mralna 01638 550 42.82 m; eh he u -M N N b de, EM

На:On:

Жак 42 й Хіранька 0,0167 »50 0,55 що вх дян Ку есе Мав и яку 43 - Хіраньна 0,0649 »50 15,05Zhak 42 and Hiranka 0.0167 »50 0.55 that entered Ku ese Mav and Yaku 43 - Hiranka 0.0649 »50 15.05

Б ц йB c y

Й ах ше як, н- фа: и ке, Й, й а: х у о не визначене не визначене | невизначене | не визначене 7 Хіральна 0,0147 45,21 2,04 о -Y ah she yak, n- fa: y ke, Y, y a: х у о undefined undefined | undefined | not determined 7 Chiral 0.0147 45.21 2.04 o -

М с о; с не визначене невизначене | невизначене | не визначене 47 З Хіральна 0,0067 25,97 4,77 (о) с - М а о ш-/M s o; c not defined indefinite | undefined | not determined 47 Z Chiral 0.0067 25.97 4.77 (o) s - M a o w-/

МM

Продовження таблиці 1 й | І 43 - ХЖіралена 0,0148 »50 2,78 щ о Хіральна 0,0554 47,95 9,52 (о) же М -к ха 51 З Хіральна 0,3660 49,83 20,87 (в)Continuation of table 1 and | I 43 - Chiral 0.0148 »50 2.78 sh o Chiral 0.0554 47.95 9.52 (o) same M -k ha 51 Z Chiral 0.3660 49.83 20.87 (c)

ЕЕ ж д с | ЕEE same d s | IS

ЕIS

52 в іральна 0,0413 550 550 (о) и М -к52 in iral 0.0413 550 550 (o) and M -k

ЕЕ р о ние йо 53 З Хіральна 0,01 39 250 341 2 (о) и МН (о) хEE r o nie yo 53 Z Chiral 0.01 39 250 341 2 (o) and MN (o) x

Продовження таблиці 1Continuation of table 1

Ба о Хіральна 0,0892 »50 16,00 о ко з ІBa o Chiralna 0.0892 »50 16.00 o ko z I

МЕ нВME nV

І йAnd

З Хіральна 0,0436 250 3,07 оFrom Chiralna 0.0436 250 3.07 o

МЕ м м-- 56 О Хіральна 0,0939 »50 8,94 -е АД і (в) ли / 57 З Хіральна 0,0901 250 31,97 (в -к с: я о; і / 58 ОЗ Хіральна 0,0366 »50 17,10 (в) що жи М ль щу 59 о Хіральна 0,1437 »50 46,20 в) ще жи МME m m-- 56 O Chiral 0.0939 »50 8.94 -e AD and (in) li / 57 Z Chiral 0.0901 250 31.97 (in -k s: i o; i / 58 OZ Chiral 0 .0366 »50 17.10 (c) still alive M 59 o Chiral 0.1437 »50 46.20 c) still alive M

ЕЕ ро с це оEE ro s is o

Продовження таблиці 1 ві Хіральна 0,1448 34,70 9,75 61 З Хіральна 0,4749 »50 48,10 о - хх Ше мContinuation of table 1 in Chiral 0.1448 34.70 9.75 61 Z Chiral 0.4749 »50 48.10 o - xx She m

МЕ й с ачME and s ach

Ше б2 З Хіральна 0,0193 »50 4,78 о -7 м ав іхShe b2 Z Chiral 0.0193 »50 4.78 o -7 m av them

МM

ХH

53 НИ ж 0,0473 55 1324 їх їральна (в) -7 м а з53 NI 0.0473 55 1324 their yralna (in) -7 m a z

М і 64 о Хіральна 0,0258 250 21,62 о -7 м ши;M and 64 o Chiral 0.0258 250 21.62 o -7 m shi;

М оM o

Продовження таблиці 1 65 в. Хіральна 0,0211 250 14,85 о м і: ьо х-Continuation of table 1 65 c. Chiral 0.0211 250 14.85 o m i: o x-

Хіральна 0,0385 250 4,44 с о: 67 о Хіральна 0,0152 »50 1,68Chiral 0.0385 250 4.44 s o: 67 o Chiral 0.0152 »50 1.68

ОхOh

З Хіральна 0,0652 »50 22,43 (в) дк в:Z Chiralna 0.0652 »50 22.43 (in) dk in:

МЕ й до щиME and to the day

М о Хіральна 0,1973 »50 45,15 в) шк жи МM o Chiralna 0.1973 »50 45.15 c) shk zhi M

МЕ й дME and d

М- заM- for

Продовження таблиці 1 70 о Хіральна 0,0345 »50 16,99 о м с: ВІ з - гContinuation of table 1 70 o Chiral 0.0345 »50 16.99 o m s: VI z - g

В о 71 З Хіральна 0,0150 250 7,65 (в) м В що щеV o 71 Z Chiral 0.0150 250 7.65 (v) m V what else

Іо; 72 У Хіральна 0,0526 »50 19,59 в) жи МIo; 72 In Chiralna 0.0526 »50 19.59 c) zhi M

У й чIn and h

ІAND

73 о Хіральна 0,0224 491 0 41 7 (в)73 o Chiral 0.0224 491 0 41 7 (c)

ШаSha

М (в) (в) 74 З Хіральна 0,0322 250 11 ЩІ 5 о м с: г ї- т з що 75 о Хіральна 0,0998 8,54 1,59 9) ня каM (c) (c) 74 Z Chiral 0.0322 250 11 ШЧИ 5 ом s: g іt з что 75 о Chiral 0.0998 8.54 1.59 9) nya ka

Продовження таблиці 1 76 о Хіральна 0,0583 46,20 14,80 -02 А с, 77 в. Хіральна 0,0498 43,38 3,75 (0) з І -М усе да с 78 о Хіральна 0,0359 »50 22,04 (9) - й т зи іх 79 З Хіральна 0,0364 »50 26,74 в)Continuation of table 1 76 o Chiral 0.0583 46.20 14.80 -02 A s, 77 c. Chiral 0.0498 43.38 3.75 (0) with I - M all yes with 78 o Chiral 0.0359 »50 22.04 (9) - y t zi ih 79 Z Chiral 0.0364 »50 26.74 in)

МЕ ж ! їхME! their

М о в. Хіральна 0,0224 39,74 1,11M o v. Chiral 0.0224 39.74 1.11

Продовження таблиці 1 81 З Хіральна 0,0240 48,40 5,24 (в) и М ур»Continuation of table 1 81 Z Chiral 0.0240 48.40 5.24 (c) and M ur»

АAND

82 З Хіральна 0,0483 »50 7,78 (0) - тя тм шах82 Z Chiralna 0.0483 »50 7.78 (0) - tya tm shah

МM

9 83 їй Хіральна 0,7324 »50 25,60 6)9 83 to her Chiralna 0.7324 »50 25.60 6)

НОBUT

М 4 їн Е б. Порівняння інгібувальної здатності ЗУК й селективності 5УК сполук відповідно до винаходу, у порівнянні з вибраними сполуками з УМО 2013/014060 їі з МО 2011/092128M 4 yin E b. A comparison of the inhibitory capacity of the anti-inflammatory drugs and the selectivity of the 5-inflammatory drugs of the compounds according to the invention, in comparison with the selected compounds from UMO 2013/014060 and from MO 2011/092128

Щоб мати ефективну інгібувальну здатність ЗУК, слід доказати, що не єдиним важливим аспектом є застосування інгібітору ЗУК як лікарського засобу для лікування зв'язаних з 5УК захворювань. Так само важливим, як і низьке ІСво-значення у відношенні інгібування ЗУК (ІСво (ЗУК) «х 1 мкм), є те, що відповідна сполука не має небажаних інгібувальних впливів на інші кінази, що може привести до небажаних або навіть небезпечних побічним ефектів. Прикладами таких інших кіназ, які не слід інгібувати за допомогою запропонованого інгібітору ЗУК є АОКВ,In order to have an effective inhibitory capacity of ZUK, it should be proven that the use of a ZUK inhibitor as a drug for the treatment of 5UK-related diseases is not the only important aspect. Just as important as the low IC value in relation to inhibition of ZUK (ISvo (ZUK) "x 1 μm) is that the respective compound does not have undesirable inhibitory effects on other kinases, which can lead to undesirable or even dangerous side effects . Examples of such other kinases that should not be inhibited by the proposed ZUK inhibitor include AOKV,

ЕІ тз їі зКвеїа.EI tz ii zKveia.

Відповідно, ІСво-значення у відношенні ЗУК, АШКВ, РІТЗ3 і о5Крега для близьких за структурою сполук, розкритих у МО 2013/014060 і в МУ/О 2011/092128, були визначені експериментально згідно 3 тими ж самими аналізами, які описані в 5 главі. ВиміряніAccordingly, the IS values in relation to ZUK, ASHKV, RITZ3 and o5Kreg for structurally similar compounds disclosed in MO 2013/014060 and in MU/O 2011/092128 were determined experimentally according to the same 3 analyzes that are described in Chapter 5 . Measured

ІСво-значення у відношенні ЗУК, АШРЕВ, РІ ТЗ і 5Кбеїа цих найближчих за структурою сполук з рівня техніки представлені в наведених нижче таблицях 2а - бс у порівнянні з відповідними визначеними ІСво-значеннями репрезентативної вибірки зі сполук відповідно до винаходу (однакові умови аналізу).The IS values in relation to ZUK, ASHREV, RI TZ and 5 Kbeia of these structurally closest compounds from the state of the art are presented in the following tables 2a - bs in comparison with the corresponding determined IS values of a representative sample of compounds according to the invention (same analysis conditions).

Крім того, бажано для інгібітору ЗУК, який є достатньо 5УК-специфічним, як описано вище, мати певну мікросомальну стабільність в печінці людини (що відповідає Сі « 60 95 ОО - печінковий кровоток). У протилежному випадку буде важко досягти достатнього рівня в плазмі інгібітору 5УК у пацієнта, що підлягає лікуванню. Відповідно, також СіІ-значення для структурно схожих сполук, розкритих в ММО 2013/014060 і в МО 2011/092128 були експериментально визначені згідно з тим самим мікросомальним тестом з печінкою людини, як описано в 5 главі.In addition, it is desirable for an inhibitor of ZUK, which is sufficiently 5UK-specific, as described above, to have a certain microsomal stability in the human liver (corresponding to Si « 60 95 OO - hepatic blood flow). Otherwise, it will be difficult to achieve a sufficient plasma level of the 5UC inhibitor in the patient to be treated. Accordingly, also the CI values for the structurally similar compounds disclosed in MMO 2013/014060 and MMO 2011/092128 were experimentally determined according to the same human liver microsomal test as described in Chapter 5.

Визначене експериментальним шляхом Сі-значення менше ніж 60 95 Он розглядають як неприйнятне з метою досягнення достатнього рівня в плазмі відповідного інгібітору УК у пацієнта, що підлягає лікуванню. 6.1 Порівняння сполук з алкіл-заміщеними піразольними структурамиAn experimentally determined C-value of less than 60 95 On is considered unacceptable in order to achieve a sufficient level in the plasma of the corresponding inhibitor of UC in the patient to be treated. 6.1 Comparison of compounds with alkyl-substituted pyrazole structures

Тоді як все сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю 2а) і з М/О 2013/014060 (див.While all compounds according to the invention (see Table 2a) and from M/O 2013/014060 (see

Зо Таблицю 26) з алкіл-заміщеними піразольними структурами мають прийнятні ІСво (5МУК)- значення менше ніж 1 мкм, тільки сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю 2а) мають ІСво- значення у відношенні АШКВ менше ніж 50 мкм (у порівнянні з ІСво-значення (АОКВ) значно нижче 5 мкм для сполук з МО 2013/014060 в Таблиця 26). Також ІС5о-значення у відношенніFrom Table 26) with alkyl-substituted pyrazole structures have acceptable ISvo (5MUK) values of less than 1 μm, only the compounds according to the invention (see Table 2a) have ISvo values in relation to ASKV of less than 50 μm (compared to ISvo -value (AOKV) is significantly lower than 5 μm for compounds from MO 2013/014060 in Table 26). Also IC5o-value in relation

ЕТЗ є вище для сполук відповідно до винаходу (Таблиця 2а) у порівнянні зі сполуками з УМО 2013/014060 (див. Таблицю 26). Відповідно сполуки відповідно до винаходу з алкіл-заміщеними піразольними структурами є не тільки ефективними як інгібітори ЗУК (як і сполуки з УМО 2013/014060 (див. Таблицю 26б)), але також не мають небажаних впливів які інгібують дії на інші кінази, такі як АОМВ, РІ.ТЗ ії з5КЗБеїа (на відміну від сполук з УМО 2013/014060 (див. Таблицю 26)). Тому сполуки відповідно до винаходу з алкіл-заміщеними піразольними структурами проявляють значно покращену селективність ЗУК у порівнянні з найближчими за структурою сполуками, розкритими в УМО 2013/014060.ETZ is higher for compounds according to the invention (Table 2a) compared to compounds from UMO 2013/014060 (see Table 26). Accordingly, compounds according to the invention with alkyl-substituted pyrazole structures are not only effective as inhibitors of ZUK (as well as compounds from UMO 2013/014060 (see Table 26b)), but also do not have undesirable effects that inhibit actions on other kinases, such as AOMV, RI.TZ and z5KZBeia (unlike compounds from UMO 2013/014060 (see Table 26)). Therefore, compounds according to the invention with alkyl-substituted pyrazole structures show significantly improved selectivity of ZUK compared to the structurally closest compounds disclosed in UMO 2013/014060.

Таблиця 2а: сполуки відповідно до винаходу з алкіл-заміщеними піразольними структурамиTable 2a: compounds according to the invention with alkyl-substituted pyrazole structures

Пр. Структура ІСво в мкМ ІСво в мкМ ІСво в ІСво в мкМ | Мікросо-Pr. The structure of ISvo in μM ISvo in μM ISvo in ISvo in μM | micro-

Мо (інгібуван- | (інгібування МКМ (інгібуван- мальна ня ЗУК) АШНВВ) (інгібува- ня стабіль- ння сеікЗреїа) ністьMo (inhibition of MKM (inhibition of ZUK) ASNHVV) (inhibition of stabilization of SeicZreia)

ЕТ) еле 2 0,0144 »50 14,8 »10 «23 ню ійET) ele 2 0.0144 »50 14.8 »10 «23 ny

ІФ)IF)

М бе: у у 18 и о Хіралена 0,0046 »50 13,4 »10 «23 и д ій з кер н.в. - не визначенеMbe: u u 18 i o Hiralena 0.0046 "50 13.4 "10 "23 i d iy z ker n.v. - not defined

Таблиця 2р: Сполуки з УМО 2013/014060 з алкіл-заміщеними піразольними структурамиTable 2r: Compounds from UMO 2013/014060 with alkyl-substituted pyrazole structures

Пр. Структура ІСво в мкм ІСво в ІСво в ІСво в мкм | Мікросо-Pr. The structure of ISvo in μm ISvo in ISvo in ISvo in μm | micro-

Мо (інгібуван- МКМ МКМ (інгібува- мальна ня ЗУК) (інгібува- | (інгібува- ння стабіль- ння ння секзЗреїа) ністьMo (inhibition of MKM MKM (inhibition of ZUK) (inhibition of

АОВВ ЕСтЗ СІ (УоОн 112 сн, Хірольна 0,006 2,96 1 25 »10 «23 отр ай - ї т Ж оAOVV EStZ SI (UoOn 112 sm, Khyrolna 0.006 2.96 1 25 "10 "23

НИ я р іл н ок з сн, 114 св, Хіральна 0,0002 2,54 0,049 »10 26 ще, пар ж, ту сьNI ya r il n ok z sn, 114 st, Chiralna 0.0002 2.54 0.049 »10 26 more, par w, tu s

М води чиM of water or

Кві С 115 0,0002 0,021 0,041 »10 «23 сн, Хіральна ще; ми х о.Qui C 115 0.0002 0.021 0.041 "10 "23 sn, Chiral still; we h o.

В щ і М їм о-св, не 6б.2 Порівняння сполук з необов'язково заміщеними біциклічними гетероарильними структурамиВ sh and M im o-sv, not 6b.2 Comparison of compounds with optionally substituted bicyclic heteroaryl structures

Тоді як все сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю За) і з М/О 2013/014060 (див.While all the compounds according to the invention (see Table 3) and from M/O 2013/014060 (see

Таблицю 36) з необов'язково заміщеними біциклічними гетероарильними структурами мають прийнятні ІСво (ЗУК)-значення менше ніж 1 мкм, тільки сполуки відповідно до винаходу (див.Table 36) with optionally substituted bicyclic heteroaryl structures have acceptable ISvo (ZUK) values of less than 1 μm, only compounds according to the invention (see

Таблицю За) мають ІСво-значення у відношенні АШКВ менше ніж 30 мкм, більшість з яких ще менше ніж 50 мкм (у порівнянні з ІСвсо-значеннями (АОКВ) головним чином нижче 1 мкМ для сполук їх М/О 2013/014060 в Таблиця 36). Відповідно, сполуки відповідно до винаходу з необов'язково заміщеними біциклічними гетероарильними структурами є не тільки ефективними інгібіторами ЗУК (як і сполуки з МО 2013/014060 (див. Таблицю 3б)), але також і не мають небажаних інгібувальних впливів на інші кінази, такі як АОКВ (на відміну від сполук з УМО 2013/014060 (див. Таблицю 36)).Table Za) have ISvo-values in relation to ASKV less than 30 µm, most of which are still less than 50 µm (compared to ISvo-values (AOKV) mainly below 1 µM for their compounds M/O 2013/014060 in Table 36 ). Accordingly, compounds according to the invention with optionally substituted bicyclic heteroaryl structures are not only effective inhibitors of ZUK (as well as compounds from MO 2013/014060 (see Table 3b)), but also do not have undesirable inhibitory effects on other kinases, such as as AOKV (as opposed to compounds from UMO 2013/014060 (see Table 36)).

Тому сполуки відповідно до винаходу з необов'язково заміщеними біциклічними гетероарильними структурами проявляють значно покращену селективність ЗУК у порівнянні з найближчими за структурою сполуками, розкритими в УМО 2013/014060.Therefore, the compounds according to the invention with optionally substituted bicyclic heteroaryl structures show significantly improved selectivity of ZUK compared to the structurally closest compounds disclosed in UMO 2013/014060.

Таблиця За: Сполуки відповідно до винаходу з необов'язково заміщеними біциклічними гетероарильними структурамиTable 2: Compounds according to the invention with optionally substituted bicyclic heteroaryl structures

Пр. Структура ІЇСво в мкм | ІСвов мкм | ІСвов мкм )| ІСвовмкм | Мікросо-Pr. The structure of IISvo in μm | ISvov μm | ISvov μm )| ISvovmkm | micro-

Мо (інгібуван- | (інгібуван- | (інгібуван- | (інгібуван- мальна ня ЗУК) ня АШКВ) ня БІ Т3) ня стабіль- а,екзЗреїа) ністьAbility

Й (ФІ ме 62 в хірельна 0,0193 »50 4,78 »10 «23 и диY (FI me 62 in chiral 0.0193 »50 4.78 »10 «23 and di

А ваAnd you

Кан 72 й Хуральна 0,0526 »50 19,6 1,45 «23 їх 7 пол ї роді мк ди,Kan 72 and Khuralna 0.0526 "50 19.6 1.45 "23 of them 7 fields of family mk dy,

В; 36 Я. Мрельна 0,0172 35,22 2,39 510 «23 28 0,0335 »50 3,69 »10 «23 н. г Хівальна ц р. 7 вт ящч я дяякцит ж р я йо т» н.в. - не визначенеIN; 36 Ya. Mrelna 0.0172 35.22 2.39 510 "23 28 0.0335 "50 3.69 "10 "23 n. g. Khivalna c. r. - not defined

Таблиця ЗБ: Сполуки УМО 2013/014060 з необов'язково заміщеними біциклічними гетероарильними структурамиTable ZB: Compounds of UMO 2013/014060 with optionally substituted bicyclic heteroaryl structures

Пр. Структура ІСвов мкм | ІСзо в мкм ІСво в ІСво в мкм Мікро-Pr. The structure of ISvov μm | ISzo in μm ISvo in ISvo in μm Micro-

Мо (інгібування | (інгібува- МКМ (інгібу- сомаль-Mo (inhibition | (inhibition- MKM (inhibition- somal-

ЗУК) ння (інгібу- вання наZUK) (inhibition of

АиВВ) вання | СОКЗреїа) | стабіль-AiVV) vania | SOCZreia) | stable

ЕС ТЗ) ністьEC TK) ness

СІ ме 29 се хірввена 0,002 0,293 0,315 »10 44 и; ох ре 5 шо ийSI me 29 se khirvvena 0.002 0.293 0.315 »10 44 i; oh re 5 sho iy

А 0,001 0,308 0,505 510 37 сн. Хіральна ; ори шк ще 2 ві в:A 0.001 0.308 0.505 510 37 sn. Chiral; ory shk 2 more in:

Му 42 0,002 0,630 0,618 510 «23 сн Хрвльна о рк ех «хи Мк сеMu 42 0.002 0.630 0.618 510 "23 sn Hrvlna o rk eh "hy Mk se

СС сь ен че Юди оби МSS s'en che Yudy obi M

ЇХTHEIR

61 0,002 0,250 0,411 »10 «2361 0.002 0.250 0.411 »10 «23

СН. ХіральнаSN. Chiral

Ат о м ге і ї дя р них шах ко, СЯ 81 0,003 0,949 0,514 »10 «23Atomic and nuclear chess, SYA 81 0.003 0.949 0.514 »10 «23

Ст, Хіральна що;St, Chiralna that;

С У, ст.S U, art.

ЗА ди І; оFOR di I; at

Продовження таблиці ЗБ 0,002 0,460 0,321 6,82 43 85 Єв, Хіральна ще, г ЗоContinuation of the table ZB 0.002 0.460 0.321 6.82 43 85 Ev, Chiralna still, g Zo

СА ле, ен ее й 94 0,001 0,298 0,267 с н. Хіфранина дух ва о оSA le, en ee and 94 0.001 0.298 0.267 s n. Khifran's spirit wa o o

Не б т ун У в.Not b t un U v c.

Сн. 105 ст, Хіральна 0,001 0,479 0,309 »10 64 "жа пли (о,Sleep 105th century, Chiral 0.001 0.479 0.309 »10 64 "zha ply (o,

ГА се,Hey,

ЗМ Бай мае -ZM Bai mae -

З-СН.Z-SN.

Се сн, 107 0,009 1,82 1,76 »10 38 ся, Хіфральма. олSe sun, 107 0.009 1.82 1.76 »10 38 sia, Khifralma. ol

Сх ш: У снSh w: In a dream

Я З ї «Арх І М -й «мен, 109 0,001 0,260 0,330 »10 41 сн, Хіральне о трI Z i "Arch I M -i "men, 109 0.001 0.260 0.330 "10 41 sn, Chiral o tr

Со У и я Ср сн,So U and I Wed Sun,

КЕ хі Щ 6.3 Порівняння сполук з алюкокси-заміщеними фенільними структурамиКЕ хи Ш 6.3 Comparison of compounds with alkoxy-substituted phenyl structures

Все сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю 4а), з УМО 2011/092128 (див. Таблицю 46) і з МО 2013/014060 (див. Таблицю 4с) з алкокси-заміщеними фенільними структурами мають прийнятні ІСво (5УК)-значення менше ніж 1 мкм. Тим не менше, оскольки сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю 4а) мають ІСво-значення у відношенні АОКВ менше ніж 45 мкм, часто ще менше ніж 50 мкм, ІСвто-значення (АОКВ) з УМО 2011/092128 (див. Таблицю 46) і з МО 2013/014060 (див. Таблицю 4с) головним чином складають х 5 мкМ, часто ще нижче 1All compounds according to the invention (see Table 4a), from UMO 2011/092128 (see Table 46) and from MO 2013/014060 (see Table 4c) with alkoxy-substituted phenyl structures have acceptable ISvo (5UK)-values less than 1 μm. However, since the compounds according to the invention (see Table 4a) have an IC value in relation to AOKV of less than 45 μm, often even less than 50 μm, the IC value (AOKV) of UMO 2011/092128 (see Table 46 ) and with MO 2013/014060 (see Table 4c) mainly consist of x 5 μM, often even below 1

МКМ і в результаті сполуки відповідно до винаходу з алкокси-заміщеними фенільними структурами мають менше небажаних інгібувальних ефектів на інші кінази, такі як АОКВ у порівнянні з більшою частиною сполук з МО 2011/092128 (Таблиця 46) і з УМО 2013/014060 (див.MKM and, as a result, compounds according to the invention with alkoxy-substituted phenyl structures have less undesirable inhibitory effects on other kinases, such as AOKV, compared to most of the compounds from MO 2011/092128 (Table 46) and from UMO 2013/014060 (see

Таблицю 4с).Table 4c).

Тільки приклад 8 з УМО 2011/092128 (див. Таблицю 46) також проявляє ІСвхо-значення (у відношенні АСКВ) менше ніж 50 мкм, яке здається порівнянним зі сполуками відповідно до даного винаходу, тим не менше приклад 8 з УМО 2011/092128 (див. Таблицю 46) проявляє зOnly example 8 of UMO 2011/092128 (see Table 46) also exhibits an ISvho value (relative to ASCV) of less than 50 µm, which appears to be comparable to the compounds according to the present invention, however, example 8 of UMO 2011/092128 ( see Table 46) manifests with

СІ -77 У Он мікросомальну стабільність в печінці людини значно нижче, ніж 60 95 Он, що привело б до неадекватно низького рівня в плазмі інгібітору ЗУК у що підлягає лікуванню пацієнта. Також приклад 2 з МО 2013/014060 (див. Таблицю 4с) проявляє з ІСво (АОАВ)-16,9 мкм незначно більше ІСзо-значення у відношенні АОКВ, ніж інші сполуки з рівня техніки, тим не менше, в даному випадку також недостатньою є мікросомальна стабільність в печінці людини зSI -77 U On microsomal stability in the human liver is significantly lower than 60 95 On, which would lead to an inadequately low level of the ZUK inhibitor in the plasma of the patient to be treated. Also, example 2 from MO 2013/014060 (see Table 4c) shows with ISvo (AOAV)-16.9 μm a slightly higher ISvo value in relation to AOKV than other compounds from the state of the art, however, in this case it is also insufficient there is microsomal stability in the liver of a person with

СІ - 81 95 Ок. На відміну від цього сполуки відповідно до винаходу з алкокси-заміщеними фенільними структурами (див. Таблицю 4а) проявляють прийнятні СІ-значення менше ніж 60 95SI - 81 95 Approx. In contrast, compounds according to the invention with alkoxy-substituted phenyl structures (see Table 4a) show acceptable SI values of less than 60 95

Оп (все Сі: «23)95 Он).Op (all Si: "23)95 On).

Тому сполуки відповідно до винаходу з алкокси-заміщеними фенільними структурами проявляють значно покращену селективність ЗУК і додатково прийнятну мікросомальну стабільність в печінці людини у порівнянні з усіма найближчими за структурою сполуками, розкритими в УМО 2013/014060 і в УМО 2011/092128.Therefore, compounds according to the invention with alkoxy-substituted phenyl structures show significantly improved ZUK selectivity and additionally acceptable microsomal stability in the human liver compared to all structurally closest compounds disclosed in UMO 2013/014060 and UMO 2011/092128.

Таблиця 4а: Сполуки відповідно до винаходу з алкокси-заміщеними фенільними структурамиTable 4a: Compounds according to the invention with alkoxy-substituted phenyl structures

Пр. Структура ІСво в мкм ІСво в мкм ІСвов мкм | ІСвов мкм | Мікросо-Pr. The structure of ISvo in μm ISvo in μm ISvov μm | ISvov μm | micro-

Мо (інгібуван- | (інгібування | (інгібуван- | (інгібуван- мальна ня ЗУК) АиНВВ-) ня ЕС-Т3-) ня стабіль- аекзреїа-) ністьMo (inhibition- | (inhibition | (inhibition- | (inhibition of ZUK) AiNVV-) ES-T3-) stability- aekreia-)

СІ ме 1 п) 0,0160 »50 3,99 »10 «23SI me 1 p) 0.0160 »50 3.99 »10 «23

М їхM them

Ме -Me -

Т ро) їй Хіральна 0,0274 »50 13,50 »10 «23 6) м и МT tro) her Chiralna 0.0274 »50 13.50 »10 «23 6) m i M

МЕ Ж Тв) онME Z TV) on

Продовження таблиці 4а 52 З Хіральна 0,0413 »50 »50 »10 «23 9) м жи М 2 ж о (9) ра 81 З Хіральна 0,0240 48,40 5,24 »10 «23 9)Continuation of table 4a 52 Z Chiral 0.0413 »50 »50 »10 «23 9) m zhi M 2 z o (9) ra 81 Z Chiral 0.0240 48.40 5.24 »10 «23 9)

Мн оMn o

А н.в.- не визначенеAnd n.v. - not determined

Таблиця 4р: Сполуки з УМО 2011/092128 з алкокси-заміщеними фенільними структурамиTable 4p: Compounds from UMO 2011/092128 with alkoxy-substituted phenyl structures

Пр. Структура ІСво в мкм ІСво в ІСво в мкм | ІСвовмкм | Мікросо-Pr. The structure of ISvo in μm ISvo in ISvo in μm | ISvovmkm | micro-

Мо (інгібуван- МКМ (інгібува- | (інгібуван- мальна ня УК) (інгібува- | ння РІ Т3) ня стабіль- ння секзЗреїа) ністьMo (inhibition of MKM (inhibition of UC) (inhibition of RI T3) stabilization of sexual activity

АОВВ СІ (УоОн 35 НКооию 00 Мральна 0,001 521 1,18 »10 62 ле чи Й 0 ст "М, ще ко ро!AOVV SI (UoOn 35 NKoiyu 00 Mralna 0.001 521 1.18 »10 62 le chi Y 0 st "M, still more!

МАMA

2 не 7 0,002 2,33 0,452 »10 79 ря Юралюва с обов, ї лою еру2 not 7 0.002 2.33 0.452 »10 79 rya Yuralyuva with obligatory era

Ко вкKo vk

Продовження таблиці 4р 0,012 »50 »50 »10 77 -й Храйвна осн, -яContinuation of the table 4r 0.012 »50 »50 »10 77th Hrayvna osn, -ya

М меня зро» св,M menya zro" sv,

Му 4 х- Хірзльна 0,003 1,85 0,633 »10 З3 -- ал сн, «У, сл поромMu 4 x- Hirzlna 0.003 1.85 0.633 »10 Z3 -- al sn, "U, sl ferry

КЕ а як о 3. чо ї й В, ля, Е ва вач 1 | 0,009 5,09 1,53 »10 н Я Хірапьна о ех А ще рес ї як Ей ше н.в.- не визначенеKE a as o 3. cho i y V, la, E va vach 1 | 0.009 5.09 1.53 »10 n Ya Hirapna o eh And also res i as Ei she n.v. - not determined

Таблиця 4с: Сполуки з 2013/014060 з алкокси-заміщеними фенільними структурамиTable 4c: Compounds from 2013/014060 with alkoxy-substituted phenyl structures

Пр. Мо Структура ІСво в мкМ | ІСво в мкМ | ІСзов мкМ | ІСво в мкм Мікро- (інгібува- (інгібува- (інгібува- | (інгібування | сомаль- ння 5УК) ння ння ЕГТ3) | сКЗБеїа-) наPr. Mo Structure of ISvo in μM | ISvo in µM | ISzov μM | ISvo in μm Micro- (inhibition- (inhibition- (inhibition- | (inhibition | somal- ning 5UK) ning EHT3) | sKZBeia-) on

АШНВ) стабіль- ністьASHNV) stability

СІ ме 2 0,007 16,9 7,39 »10 81 сн, Хіралона я гм па І сен,SI me 2 0.007 16.9 7.39 »10 81 sn, Hiralona i gm pa I sen,

Є ет 5 ї йThere is a 5th floor

КУ бодKU bod

Продовження таблиці 4с 0,001 0,643 0,369 »10 58 сн, Хранека ли я А о;Continuation of table 4s 0.001 0.643 0.369 »10 58 sm, Hraneka li I A o;

Соч А ОВ, і як а АВ а йSoch A OV, and as a AB and y

ЗА я п Г и о сн, 10 0,001 0,271 0,912 »10 57ZA i p G i o sn, 10 0.001 0.271 0.912 »10 57

І Комальна св, ня зн ло, зач нЕлсен, 11 0,002 0,752 0,738 »10 24I Komalna st.

Храпьке щ о, уесВ, й й ву рі зи сов,Snoring, wheezing, and cutting owls,

СWITH

102 0,013 2,63 2,27 »10 54102 0.013 2.63 2.27 »10 54

С ХромC Chrome

Баки АХ г 1 я че ге о "Су і. векBaki AH r 1 i che ge o "Su i. century

ЕЕEE

6.4 Порівняння сполук з гетероцикл-заміщеними або гетероцикл-анельованими фенільними структурами6.4 Comparison of compounds with heterocycle-substituted or heterocycle-annelated phenyl structures

Тоді як все сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю 5а), з УМО 2013/014060 (див.While all compounds according to the invention (see Table 5a), from UMO 2013/014060 (see

Таблицю 56) з гетероцикл-заміщеними або гетероцикл-анельованими фенільними структурами мають прийнятні ІСво (5УК)-значення менше ніж 1 мкм, тільки сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю 5а) мають ІСво-значення у відношенні АОКВ в основному більше ніж 45 мкм, головним чином менше ніж 50 мкм (у порівнянні з ІСво-значення (АОКВ) менше 1 мкм для сполук з МО 2013/014060 в Таблиця 56). Відповідно сполуки відповідно до винаходу з гетероцикл-заміщеними або гетероцикл-анельованими структурами є не тільки ефективними інгібіторами ЗМК (як сполуки з МО 2013/014060 (див. Таблицю 5б)), а також не мають небажаних інгібувальних ефектів на інші кінази, такі як АОКВ (на відміну від сполук з УМО 2013/014060 (див. Таблицю 56)).Table 56) with heterocycle-substituted or heterocycle-annelated phenyl structures have acceptable ISvo (5UC) values of less than 1 μm, only compounds according to the invention (see Table 5a) have ISvo values in relation to AOKV mainly greater than 45 μm , mainly less than 50 µm (compared to the IC value (AOKV) of less than 1 µm for compounds from MO 2013/014060 in Table 56). Accordingly, compounds according to the invention with heterocycle-substituted or heterocycle-annealed structures are not only effective inhibitors of ZMK (like compounds from MO 2013/014060 (see Table 5b)), but also do not have undesirable inhibitory effects on other kinases, such as AOKV (unlike compounds from UMO 2013/014060 (see Table 56)).

Тому сполуки відповідно до винаходу з гетероцикл-заміщеними або гетероцикл- анельованими структурами показують значно покращену селективність ЗУК, у порівнянні зі структурно близькими сполуками, розкритими в УМО 2013/014060.Therefore, compounds according to the invention with heterocycle-substituted or heterocycle-annelated structures show significantly improved selectivity of ZUK, compared to structurally similar compounds disclosed in UMO 2013/014060.

Таблиця 5а: Сполуки відповідно до винаходу з гетероцикл-заміщеними або гетероцикл- анельованими структурамиTable 5a: Compounds according to the invention with heterocycle-substituted or heterocycle-annelated structures

Пр. Структура ІСво в ІСво в мкм | ІСво в мкм | ІСво в мкм Мікро-Pr. The structure of ISvo in ISvo in μm | ISvo in μm | ISvo in μm Micro-

Мо МКМ (інгібува- | (інгібува- (інгібува- сомаль- (інгібу- ння ння БГТ3) ння на вання АиВВ) секзЗреїа-) | стабіль-Mo MKM (inhibition- | (inhibition- (inhibition- somal- (inhibition of BGT3) inhibition of AiVV) seczZreia-) | stabilization-

ЗУК) ністьZUK) nity

СІ ме 22 ЩЕ Хвапвна 0,0128 46,90 117 »10 25 си де ша че 26 З Хіральна 0,0258 »50 0,95 510 -23 в)SI me 22 SCHE Khvapvna 0.0128 46.90 117 »10 25 si de sha che 26 Z Chiralna 0.0258 »50 0.95 510 -23 c)

АAND

МM

СWITH

42 0,0167 »50 0,55 510 «23 в Хіральна вм 67 о Хіральна 0,0152 »50 1,68 »10 34 в)42 0.0167 »50 0.55 510 «23 in Chiral vm 67 o Chiral 0.0152 »50 1.68 »10 34 in)

ЗЕ раZE ra

МM

СхSh

Таблиця 5Б: Сполуки з УМО 2013/014060 з гетероцикл-заміщеними або гетероцикл- анельованими структурамиTable 5B: Compounds from UMO 2013/014060 with heterocycle-substituted or heterocycle-annelated structures

Пр. Структура ІСво в мкм ІСво в ІСвов | ІСвов мкм | Мікросо-Pr. The structure of ISvo in μm ISvo in ISvov | ISvov μm | micro-

Мо (інгібуван- МКМ МКМ (інгібува- | мальна ня ЗУК) |/ (інгібува- | (інгібу- ння стабіль- ння вання | СЗКЗБеїа) ністьMo (inhibition of MKM MKM (inhibition of ZUK) |/ (inhibition of | (inhibition of stabilization | SZKZBeia)

АОВВ Е-тЗ СІ (Фон 43 0,001 0,144 0,157 «23 сн. Хіральна о тету сої . (9)AOVV E-tZ SI (Background 43 0.001 0.144 0.157 "23 sn. Chiral o tetu soi . (9)

А ще ще о 76 0,002 0,075 0,169 »10 «23And still at 76 0.002 0.075 0.169 »10 «23

Ст, Хірепьна отр не ї С нт, оSaint, Hirepna otr ne i St., o

М с т В - -ео ще сн, 101 0,002 1,05 0,140 »10 «23M st V - -eo still sn, 101 0.002 1.05 0.140 »10 «23

Ко) Хіральна їй о сн, сгKo) Chiralna to her at sleep, sg

С Шк 6.5 Порівняння сполук з необов'язково заміщеними піридиновими структурамиС Shk 6.5 Comparison of compounds with optionally substituted pyridine structures

Тоді як все сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю ба), з УМО 2011/092128 (див.Whereas all compounds according to the invention (see Table b), from UMO 2011/092128 (see

Таблицю 66) і з МО 2013/014060 (див. Таблицю бс) з необов'язково заміщеними піридиновими структурами мають прийнятні ІСво (ЗУК)-значення менше ніж 1 мкм, тільки сполуки відповідно до винаходу (див. Таблицю ба) мають ІСво-значення у відношенні АШКВ менше ніж 49 мкм,Table 66) and from MO 2013/014060 (see Table bs) with optionally substituted pyridine structures have acceptable ISvo (ZUK) values of less than 1 µm, only compounds according to the invention (see Table ba) have ISvo values in relation to ASKV less than 49 μm,

головним чином ще менше ніж 50 мкм (у порівнянні з ІСвсо-значеннями (АОКВ) приблизно в 1 мкм для сполук з УМО 2011/092128 в Таблице 65 і з МО 2013/014060 в Таблице бс). Відповідно, сполуки відповідно до винаходу з необов'язково заміщеними піридиновими структурами є не тільки ефективними інгібіторами 5УК (як сполуки з УМО 2011/092128 (Таблиця 66) і з УУО 2013/014060 (див. Таблицю бс)), а також не мають небажаних інгібувальних впливів на інші кінази, такі як АОМВ (на відміну від сполук з МО 2011/092128 (Таблиця 66) і з МО 2013/014060 (див. Таблицю б6с)).mainly still less than 50 μm (compared to ISvco-values (AOKV) of about 1 μm for compounds from UMO 2011/092128 in Table 65 and from MO 2013/014060 in Table bs). Accordingly, compounds according to the invention with optionally substituted pyridine structures are not only effective inhibitors of 5UC (as compounds from UMO 2011/092128 (Table 66) and from UUO 2013/014060 (see Table bs)), and also do not have undesirable inhibitory effects on other kinases, such as AOMV (unlike compounds from MO 2011/092128 (Table 66) and MO 2013/014060 (see Table b6c)).

Тому сполуки відповідно до винаходу з необов'язково заміщеними піридиновими структурами проявляють значно покращену селективність ЗУК у порівнянні з найближчими за структурою сполуками, розкритими в УМО 2011/092128 або в УМО 2013/014060.Therefore, compounds according to the invention with optionally substituted pyridine structures show significantly improved selectivity of ZUK compared to the structurally closest compounds disclosed in UMO 2011/092128 or UMO 2013/014060.

Таблиця ба: Сполуки відповідно до винаходу з необов'язково заміщеними піридиновими структурамиTable ba: Compounds according to the invention with optionally substituted pyridine structures

Пр. Структура ІСво в ІСво в мкм ІСво в мкм ІСво в мкм Мікросо-Pr. The structure of ISvo in ISvo in μm ISvo in μm ISvo in μm Micro-

Мо МКМ (інгібування | (інгібування | (інгібування мальна (інгібу- АиВВ) ЕС ТЗ) сеікЗреїа) стабільність вання СІ ТбоОніMo MKM (inhibition | (inhibition | (inhibition malna (inhibu- AiVV) ES TZ) seikZreia) stability of SI TboOni

ЗУКZUK

59 в. Хіральна 0,1437 »50 46,20 »10 «23 9) шк жи М59 in Chiral 0.1437 »50 46.20 »10 «23 9) shk zhi M

ЕЕ ра с о 61 о Хіральна 0,4749 »50 48,10 »10 «23 9) м же МEE ra s o 61 o Chiral 0.4749 »50 48.10 »10 «23 9) m same M

ЕЕ шк земEE shk land

І ЖAnd Zh

ЕЕEE

51 о Хіральна 0,3660 49,83 20,87 »10 «23 о о, есе51 o Chiral 0.3660 49.83 20.87 "10 "23 o o, essay

ЗУ, ) ЕZU, ) E

МM

ЕIS

Продовження таблиці баContinuation of table ba

А 0,1638 »50 42,82 »10 «23And 0.1638 »50 42.82 »10 «23

Й ХірапькаAnd Hirapka

М, - сві йо хх,M, - svi yo xx,

СWITH

27 З Хіральна 01382 »50 26,64 »10 «23 (о) й (о) н.в.- не визначене27 Z Hiralna 01382 »50 26.64 »10 «23 (o) and (o) n.v. - not determined

Таблиця бр: Сполука з УМО 2011/092128 з необов'язково заміщеною піридиновою структуроюTable br: Compound from UMO 2011/092128 with optionally substituted pyridine structure

Пр. Структура ІСво в мкм | ІСво в мкм ІСво в ІСво в мкм Мікросо-Pr. The structure of ISvo in μm | ISvo in μm ISvo in ISvo in μm Micro-

Мо (інгібуван- | (інгібуван- МКМ (інгібуван- мальна ня УК) ня АОМВ) (інгібу- ня стабіль- вання | СсОКЗБеїа) ністьMo (inhibition- | (inhibition- MKM (inhibition of UC) nia AOMV) (inhibition of stabilization | SsOKZBeia) ness

ЕСтЗ СІ (ФонEStZ SI (Background

З 0,0122 1,04 1,82 »10 24 е Є Хіральна в-йZ 0.0122 1.04 1.82 »10 24 e Is Chiral in th

СА стем, сте - аа ШеSA stem, ste - aa She

Кит ій 0,0002 0,086 0100 510 53Kit iy 0.0002 0.086 0100 510 53

Ноя им ХЖіральнаNoah named after Khzhiralna

УК пиCC pi

КЕ - жк и й ї й че уШ З к!KE - жк и и и че уШ Z k!

М;M;

Таблиця бс: Сполука з УМО 2013/014060 з необов'язково заміщеною піридиновою структуроюTable bs: Compound with UMO 2013/014060 with optionally substituted pyridine structure

Пр. Структура ІСво в ІСво в мкм ІСво в мкм ІСво в мкм Мікросо-Pr. The structure of ISvo in ISvo in μm ISvo in μm ISvo in μm Micro-

Мо МКМ (інгібуван- | (інгібування | (Інгібування мальна (інгібу- ня АКВ) ЕСтТЗ) а,екКЗреїа) стабіль- вання ність СІMo MKM (inhibition | (inhibition | (Inhibition malna (inhibition of AKV) EStTZ) a,ekKZreia) stabilization of SI

ЗУК соб) 0,004 1,03 0,640 51 24 сн, Кірапенз тр з - дян и,ZUK sob) 0.004 1.03 0.640 51 24 sn, Kirapenz tr z - dyan i,

В б. ПоказанняIn b. Indication

Як було винайдено, сполуки формули 1 відрізняються діапазоном їх застосувань в терапевтичній галузі. Зокрема, слід зазначити ті застосування, для яких сполуки формули 1 згідно з винаходом застосовують переважно виходячи з їх фармацевтичної активності як інгібітори БУК. Приклади охоплюють респіраторні захворювання, алергійні захворювання, остеопороз, шлунково-кишкові захворювання або порушення, імунні або аутоімунні захворювання, алергійні захворювання, запальні захворювання, наприклад, запальні захворювання суглобів, шкіри і очей, і захворювання периферійної або центральної нервової системи.As has been found, the compounds of formula 1 differ in the range of their applications in the therapeutic field. In particular, it should be noted those applications for which the compounds of formula 1 according to the invention are used mainly on the basis of their pharmaceutical activity as BUK inhibitors. Examples include respiratory diseases, allergic diseases, osteoporosis, gastrointestinal diseases or disorders, immune or autoimmune diseases, allergic diseases, inflammatory diseases such as inflammatory diseases of the joints, skin and eyes, and diseases of the peripheral or central nervous system.

Особливо слід відзначити профілактику й лікування захворювань дихальних шляхів або легень, зв'язаних з підвищеним утворенням слизу, запаленнями і/або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів. Приклади таких охоплюють астму, дитячу астму, РДСВ (респіраторний дистрес-синдром дорослих), гострий, алергійний або хронічний бронхіт, аутоїмунну гемолітичну анемію, хронічний обструктивний бронхіт (ХОЗЛ) (включаючи лікування загострень, викликаних риновірусом), кашель, алергійний риніт або синусит, алергійний ринокон'юнктивіт, хронічний риніт або синусит, альвеоліт, легені фермера, підвищену реактивність дихальних шляхів, інфекційний бронхіт або пневмоніт, розширення бронхів, легеневу артеріальну гіпертензію, фіброз легень, набряк бронхів, набряк легенів, пневмонію або інтерстиціальну пневмонію, зумовлені різними причинами, такими як аспірація і вдихання токсичних газів або бронхіт, пневмонію або інтерстиціальну пневмонію, зумовлені серцевою недостатністю, опроміненням, хіміотерапією, кістозним фіброзом або муковісцидозом, дефіцитом альфа 1-антитрипсину.Special attention should be paid to the prevention and treatment of diseases of the respiratory tract or lungs associated with increased mucus production, inflammation and/or obstructive diseases of the respiratory tract. Examples of these include asthma, pediatric asthma, ARDS (adult respiratory distress syndrome), acute, allergic or chronic bronchitis, autoimmune hemolytic anemia, chronic obstructive bronchitis (COPD) (including treatment of rhinovirus exacerbations), cough, allergic rhinitis or sinusitis, allergic rhinoconjunctivitis, chronic rhinitis or sinusitis, alveolitis, farmer's lung, hyperreactivity of the respiratory tract, infectious bronchitis or pneumonitis, bronchiectasis, pulmonary arterial hypertension, pulmonary fibrosis, bronchial edema, pulmonary edema, pneumonia or interstitial pneumonia due to various causes, such as aspiration and inhalation of toxic gases or bronchitis, pneumonia or interstitial pneumonia due to heart failure, radiation, chemotherapy, cystic fibrosis or cystic fibrosis, deficiency of alpha 1-antitrypsin.

Також сполуки згідно з винаходом переважно є придатними для лікування алергійних захворювань, таких як наприклад, алергійний риніт, алергійний ринокон'юнктивіт, алергійний кон'юнктивіт, і контактний дерматит, кропив'янка/ангіоеєдема і алергійний дерматит.Also, the compounds according to the invention are preferably suitable for the treatment of allergic diseases, such as, for example, allergic rhinitis, allergic rhinoconjunctivitis, allergic conjunctivitis, and contact dermatitis, urticaria/angioedema and allergic dermatitis.

Також переважно слід відзначити лікування запальних захворювань шлунково-кишкового тракту. Приклади таких охоплюють хворобу Крона і неспецифічний виразковий коліт.Treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract should also be noted. Examples of these include Crohn's disease and ulcerative colitis.

Сполуки згідно з винаходом також переважно придатні для лікування запальних захворювань суглобів, кровоносних судин і нирок, або запальних захворювань шкіри і очей.The compounds according to the invention are also preferably suitable for the treatment of inflammatory diseases of the joints, blood vessels and kidneys, or inflammatory diseases of the skin and eyes.

Прикладами таких захворювань є ревматоїдний артрит, алергійний гломерулонефрит, псоріаз, синдром Кавасакі, глютенова хвороба (спру), артеріосклероз і гранулематоз Вегенера, остеоартрит, системна склеродермія, анкілозирующий спондиліт.Examples of such diseases are rheumatoid arthritis, allergic glomerulonephritis, psoriasis, Kawasaki syndrome, celiac disease (spru), arteriosclerosis and Wegener's granulomatosis, osteoarthritis, systemic scleroderma, ankylosing spondylitis.

Сполуки згідно з винаходом також переважно придатні для лікування аутоіїмунних захворювань. Приклади таких охоплюють гепатит (на аутоїмунній основі), еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит, системний червоний вовчак, системний еритематозний вовчак, дискоїдний вовчак, шкіряний червоний вовчак (гострий, підгострий, хронічний), антифосфоліпідний синдром, хворобу Бергера, синдром Еванса, імунну гемолітичну анемію,The compounds according to the invention are also preferably suitable for the treatment of autoimmune diseases. Examples of these include hepatitis (autoimmune), lupus erythematosus, lupus nephritis, systemic lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus, discoid lupus, cutaneous lupus erythematosus (acute, subacute, chronic), antiphospholipid syndrome, Berger's disease, Evans syndrome, immune hemolytic anemia ,

ІТП (ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру; дорослих, новонароджених і дитячу), важку міастенію, синдром Шегрена, склеродермію, булезний пемфігоїд і пухирчатку звичайну.ITP (idiopathic thrombocytopenic purpura; adult, neonatal, and pediatric), myasthenia gravis, Sjögren's syndrome, scleroderma, bullous pemphigoid, and pemphigus vulgaris.

Сполуки згідно з винаходом переважно також придатні для лікування В-клітинних лімфом, таких як хронічні лімфолейкози і неходжкінські лімфоми, або Т-клітинні лімфоми.The compounds according to the invention are preferably also suitable for the treatment of B-cell lymphomas, such as chronic lymphocytic leukemias and non-Hodgkin lymphomas, or T-cell lymphomas.

Сполуки згідно з винаходом переважно також придатні для лікування захворюванняThe compounds according to the invention are preferably also suitable for the treatment of a disease

"трансплантат проти хазяїна"."graft against host".

Переважно також слід відзначити профілактику й лікування захворювань периферійної або центральної нервової системи. Приклади таких охоплюють острий і хронічний розсіяний склероз або неспадковий бічний склероз.The prevention and treatment of diseases of the peripheral or central nervous system should also be noted. Examples of these include acute and chronic multiple sclerosis or non-hereditary lateral sclerosis.

Переважно також слід відзначити профілактику й лікування остеопорозних захворювань, таких як, наприклад, захворювання, зв'язане з остеопенією, остеопороз і остеолітичні захворювання.Also of particular note is the prevention and treatment of osteoporotic diseases, such as, for example, diseases associated with osteopenia, osteoporosis and osteolytic diseases.

Даний винахід зокрема переважно відноситься до застосування сполук формули 1 для приготування фармацевтичної композиції для лікування захворювань, які вибрані з тих, що охоплюють астму, ХОЗЛ, алергійний риніт, респіраторний дистрес-синдром дорослих, бронхіт, алергійний дерматит, контактний дерматит, ІТП, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, і алергійний ринокон'юнктивіт.The present invention particularly preferably relates to the use of compounds of formula 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases selected from those that include asthma, COPD, allergic rhinitis, adult respiratory distress syndrome, bronchitis, allergic dermatitis, contact dermatitis, ITP, rheumatoid arthritis , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, and allergic rhinoconjunctivitis.

Найбільш переважно, сполуки формули 1 можна застосовувати для лікування захворювання, вибраного з числа астми, алергійного риніту, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, вовчакового нефриту, алергійного дерматиту ХОЗЛ. 7. КомбінаціїMost preferably, the compounds of formula 1 can be used to treat a disease selected from asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, allergic dermatitis, COPD. 7. Combinations

Сполуки формули 1 можна застосовувати самі по собі або в поєднанні з іншими активними речовинами формули 1 згідно з винаходом. Сполуки формули 1 необов'язково можна також застосовувати в поєднанні з іншими фармакологічно активними речовинами. Переважно активні речовини, застосовні в даній заявці можуть бути вибрані, наприклад з таких, що охоплюють бетаміметики, антихолінергічні засоби, кортикостероїди, РОЕ4-інгібітори, ГТО4-антагоністи,The compounds of formula 1 can be used alone or in combination with other active substances of formula 1 according to the invention. Compounds of formula 1 can optionally also be used in combination with other pharmacologically active substances. Preferably, the active substances applicable in this application can be selected, for example, from those that include betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, ROE4-inhibitors, HTO4-antagonists,

ЕСЕВ-інгібітори, МЕРА-інгібітори, агоністи дофаміну, НІ1-ангістаміни, РАР-антагоністи, іМо5- інгібітори, інгібітори НМО-СоА редуктази (статини), інгібітори РіЗ-кінази, ССКЗ-антагоністи,ESEV-inhibitors, MERA-inhibitors, dopamine agonists, NI1-angistamines, PAP-antagonists, iMo5-inhibitors, NMO-CoA reductase inhibitors (statins), RiZ-kinase inhibitors, SSKZ-antagonists,

ССвВ2-антагоністи, ССК1-антагоністи, ІКК2-інгібітори, агоністи Ага, інгібітори альфа-4-інтегрину,SSvB2-antagonists, SSK1-antagonists, IKK2-inhibitors, Aga agonists, alpha-4-integrin inhibitors,

СВАТН2-антагоністи, гістаміну 1, об'єднані НІ1/НЗ-антагоністи, інгібітори р38 кінази, метилксантини, ЕМас-інгібітори, СХСК1-антагоністи, СХСК2-антагоністи, ІСЕ-інгібітори, ГТВ4- антагоністи, 5-ГО антагоністи, РІ АР-антагоністи. І ТВ4-антагоністи; кромогліцин, дисоційовані глюкокортикоїдні міметики, імуносупресивні засоби, цитостатичні засоби, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НСПЗ33), хлорохін, гідроксихлорохін, анти- ТМЕ-антитіла, анти-SWATN2-antagonists, histamine 1, combined NI1/NZ-antagonists, p38 kinase inhibitors, methylxanthines, EMas-inhibitors, CHSK1-antagonists, CHSK2-antagonists, ISE-inhibitors, GTV4-antagonists, 5-GO antagonists, RI AR- antagonists And TV4 antagonists; cromoglycine, dissociated glucocorticoid mimetics, immunosuppressive agents, cytostatic agents, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs33), chloroquine, hydroxychloroquine, anti-TME antibodies, anti-

СМ-С5Е антитіла, анти-СО46б-антитіла, анти-ІЇ-1-антитіла, анти-іІЇ -2-антитіла, анти-1Ї -4- антитіла, анти-їЇ -5-антитіла, анти-1ІІ! 6 антитіла, антитіла анти-їЇ б-рецептор, анти-1ЇЇ -1З-антитіла, анти-ІЇ 18 антитіла, анти-СОЗ30 І антитіла, анти-Ох401і -антитіла, анти-іІ -4/І -13-антитіла, анти-CM-C5E antibodies, anti-СО46b-antibodies, anti-ІІ-1-antibodies, anti-ІІ-2-antibodies, anti-ІІ-4-antibodies, anti-ІІ-5-antibodies, anti-ІІ! 6 antibodies, anti-II β-receptor antibodies, anti-1II -13-antibodies, anti-II 18 antibodies, anti-COZ30 I antibodies, anti-Ox401i -antibodies, anti-II -4/I -13-antibodies, anti -

І/-23 (р19) антитіла, анти-ІІ-12/1-23 (р40) антитіла, анти-СОЗ антитіла, анти-СО4 антитіла, анти-СО154 антитіла, СО89 антитіла, анти-ІЇ-2 рецептор/С025 антитіла, анти-СО22 антитіла, антитіла анти-інтерферон, анти-ІСО5 антитіла, анти-ІСО5 антитіла, анти-СО20 антитіла, анти-I/-23 (p19) antibodies, anti-II-12/1-23 (p40) antibodies, anti-POZ antibodies, anti-CO4 antibodies, anti-CO154 antibodies, CO89 antibodies, anti-II-2 receptor/CO25 antibodies , anti-СО22 antibodies, anti-interferon antibodies, anti-ISO5 antibodies, anti-ISO5 antibodies, anti-СО20 antibodies, anti-

СОр40 антитіла, анти-ВАЕР/ВІ уз антитіла, анти-СО18 антитіла, анти-СОб62І антитіла, анти-СОр40 antibodies, anti-VAER/VI antibodies, anti-СО18 antibodies, anti-СОб62I antibodies, anti-

С0р147 антитіла, антитіла анти-інтегрину, засоби, що інтерферують з І РА-1, модулятори 1-36 шляху, М-С5Е/с-їтв5 антагоністи, білки злиття СТІ А-4, модулятори ттог, інгібітори ТоЇІІ-подібних рецепторів 7 (інгібітор ТІ К7), інгібітори ТоїІ-подібних рецепторів 9 (інгібітори ТІ КУ), модулятори, костимулювальні Т-клітини, такі як білки злиття СТІ А-4, інгібітори ЗАК, модулятори ІКЕ, антагоністи СХЗ хемокінового рецептора (антагоністи СХЗСКІ), інгібітори ІКАК (зокрема, інгібітори ІКАКТ - і ІКТАК4-), модулятори сфингозин-1-фосфату (модулятори шляху 51Р), або їх подвійні або потрійні комбінації, такі як, наприклад, комбінації одного, двох або трьох сполук, вибраних з тих, що охоплюють е Бук-інгібітори формули 1, бетаміметики, кортикостероїди, інгібітори ЕСЕК і РОЕ4- антагоністи, е Бук-інгібітори формули 1, антихолінергічні засоби, бетаміметики, кортикостероїди, інгібітори ЕСЕК і РОЕ4-антагоністи, е Бук-інгібітори формули 1, інгібітори РОЕ4, кортикостероїди і інгібітори ЕСЕРК, е Бук-інгібітори формули 1, інгібітори ЕСЕК і інгібітори РОЕЯ4, е Бук-інгібітори формули 1 і інгібітори ЕСЕК, е Бук-інгібітори формули 1, бетаміметики і антихолінергічні засоби, е Бук-інгібітори формули 1, антихолінергічні засоби, бетаміметики, кортикостероїди і інгібітори РОЕ4, е Бук-інгібітори формули 1, антихолінергічні засоби, бетаміметики, кортикостероїди, інгібітори ЇМО, інгібітори НМО-СоА редуктази.C0p147 antibodies, anti-integrin antibodies, agents that interfere with I RA-1, modulators of the 1-36 pathway, M-C5E/c-ytv5 antagonists, STI A-4 fusion proteins, ttog modulators, inhibitors of ToIII-like receptors 7 ( inhibitor of TI K7), inhibitors of ToiI-like receptors 9 (TI KU inhibitors), modulators, costimulatory T cells, such as STI A-4 fusion proteins, ZAC inhibitors, IKE modulators, antagonists of the chemokine receptor ХЖ (ХЖХСКИ antagonists), ИКАК inhibitors (in particular, inhibitors of ICACT - and ICTAK4-), modulators of sphingosine-1-phosphate (modulators of the 51P pathway), or double or triple combinations thereof, such as, for example, combinations of one, two or three compounds selected from those comprising e Buk-inhibitors of formula 1, betamimetics, corticosteroids, ESEK inhibitors and ROE4-antagonists, e Buk-inhibitors of formula 1, anticholinergics, betamimetics, corticosteroids, ESEK inhibitors and ROE4-antagonists, e Buk-inhibitors of formula 1, ROE4 inhibitors, corticosteroids and ESERK inhibitors, e Buk inhibitors formulas 1, ESEK inhibitors and ROE4 inhibitors, e Buk-inhibitors of formula 1 and ESEK inhibitors, e Buk-inhibitors of formula 1, betamimetics and anticholinergic agents, e Buk-inhibitors of formula 1, anticholinergic agents, betamimetics, corticosteroids and inhibitors of ROE4, e Buk -inhibitors of formula 1, anticholinergic agents, betamimetics, corticosteroids, IMO inhibitors, NMO-CoA reductase inhibitors.

Комбінації з трьох активних речовин, кожний раз взяті з однією з наведених вище категорій сполук, також є об'єктів винаходу.Combinations of three active substances, each time taken with one of the above categories of compounds, are also objects of the invention.

Придатними застосовними бетаміметиками переважно є сполуки, вибрані з таких як, 60 арформотерол, кармотерол, формотерол, індакатерол, сальметерол, альбутерол, бамбутерол,Suitable applicable betamimetics are preferably compounds selected from such as, 60 arformoterol, carmoterol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterol, bambuterol,

бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, гексопреналін, ібутерол, ізоетарин, ізопреналін, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, мильветерол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, римотерол, ритодрин, сальмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталін, тіарамід, толубутерол, зинтерол, 6- гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-метокси-феніл)-1,1-диметил-етиламіно)|-етил)-4Н- бензо|1,4оксазин-З-он; / 8-2-(2-(2,4-Дифтор-феніл)-1,1-диметил-етиламіно|-1-гідрокси-етил)-6- гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он; 8-12-(2-(3,5-дифтор-феніл)-1,1-диметил-етиламіно|-1- гідрокси-етил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-он; 8-12-(2-(4-етокси-феніл)-1,1-диметил- етиламіно!|-1-гідрокси-етил)-6-гідрокси-4Н-бензо| 1 А|оксазин-3-он; 8-12-(2-(4-фтор-феніл)-1,1- диметил-етиламіно!|-1-гідрокси-етил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он; М-(5-(2-(3-(4,4- діетил-2-оксо-4Н-бензої|411И1,3|оксазин-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно!|-1-гідрокси-етил)-2- гідрокси-феніл)-метансульфонамід; М-(5-(2-І3-(4,4-діетил-6-фтор-2-оксо-4Н-бензої|4|/1,3)оксазин- 1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-1-гідрокси-етил)-2-гідрокси-феніл)-метансульфонамід; М-(5-12-|3- (4,4-діетил-б6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|4|(1,З|оксазин-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-1-гідрокси- етил)-2-гідрокси-феніл)-метансульфонамід; ІМ-(5-22-1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропіл-4Н- бензо|4|П1,3|оксазин-1-іл)-пропіламіно!|-1-гідрокси-етил)-2-гідрокси-феніл)-метансульфонамід; 8- 12-П1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3-дигідро-бензоімідазол-1-іл)-пропіламіно|-1-гідрокси-етил)-6- гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-он; 8-2-11,1-диметил-3-(б-метил-2-оксо-2,3-дигідро- бензоімідазол-1-іл)-пропіламіно|-1-гідрокси-етил)-б6-гідрокси-4Н-бензо| 1 4|оксазин-3-он; 8-(2-І11,1- диметил-3-(2-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-бензоіїмідазол-1-іл)-пропіламіно|-1-гідрокси- етил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он; 8-2-11,1-диметил-3-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро- бензоімідазол-1-іл)-пропіламіно|-1-гідрокси-етил)-б6-гідрокси-4Н-бензо| 1 4|оксазин-3-он; М-(2- гідрокси-5-((1 В)-1-гідрокси-2-(2-(4-(2-гідрокси-2-феніл-етиламіно)-феніл|-етиламіно)-етил)- феніл|-формамід; 8-гідрокси-5-(1 8)-1-гідрокси-2-12-(4-(б-метокси-бифеніл-З-иламіно)-феніл|- етиламіно)-етил)-1Н-хінолін-2-он; 8-гідрокси-5-К1 Н8)-1-гідрокси-2-(6-фенетиламіно-гексиламіно)- етил|-1Н-хінолін-2-он; 5-К1Н8)-2-(2-14-І4-(-2-аміно-2-метил-пропокси)-феніламіно|-феніл)- етиламіно)-1-гідрокси-етил|-8-гідрокси-1 Н-хінолін-2-он; / Т3-(4--6-(28)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3- гідроксиметил-феніл)-етиламіно|-гексилокси)-бутил)-о-метил-феніл|-сечовина; /- 4-((18)-2-16-(2- (2,6-дихлор-бензилокси)-етокси|-гексиламіно)-1-гідрокси-етил)-2-гідроксиметил-фенол; 3-(4-16-bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetarine, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol, milveterol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimoterol, ritodrine, salmefamol, soterenol, sulfonterol, terbutaline, thiaramide tolubuterol, zinterol, 6-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino)|-ethyl)-4H-benzo|1,4oxazin-Z- he / 8-2-(2-(2,4-Difluoro-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino|-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,4oxazin-3-one; 8-12-(2-(3,5-difluoro-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino|-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,4|oxazin-3-one ; 8-12-(2-(4-ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino!|-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo| 1 A|oxazin-3-one; 8-12-(2-(4-fluoro-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino!|-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,4oxazin-3-one; M-(5-(2-(3-(4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzoyl)-1,3-oxazin-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino!-1-hydroxy -ethyl)-2-hydroxy-phenyl)-methanesulfonamide; M-(5-(2-I3-(4,4-diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzoyl|4|/1,3)oxazine - 1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino|-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl)-methanesulfonamide; M-(5-12-|3-(4,4-diethyl-b6-methoxy-2-oxo-4H-benzo|4|(1,3|oxazin-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino |-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl)-methanesulfonamide; IM-(5-22-1,1-dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo|4|P1,3|oxazin-1-yl)-propylamino!|-1-hydroxy -ethyl)-2-hydroxy-phenyl)-methanesulfonamide; 8- 12-P1,1-dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino|-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1, 4|oxazin-3-one; 8-2-11,1-dimethyl-3-(b-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino|-1-hydroxy-ethyl)-b6-hydroxy-4H- benzo| 1 4|oxazin-3-one; 8-(2-11,1-dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluoromethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H -benzo|1,4oxazin-3-one; 8-2-11,1-dimethyl-3-(33-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino|-1-hydroxy-ethyl)-b6-hydroxy-4H- benzo| 1 4|oxazin-3-one; M-(2-hydroxy-5-((1 B)-1-hydroxy-2-(2-(4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl|-ethylamino)-ethyl)- phenyl| -formamide; 8-hydroxy-5-(18)-1-hydroxy-2-12-(4-(b-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl|-ethylamino)-ethyl)-1H-quinoline- 2-one; 8-hydroxy-5-K1 H8)-1-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl|-1H-quinolin-2-one; 5-K1H8)-2-(2-14-I4-(-2-amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino|-phenyl)-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl|-8-hydroxy-1 H- quinolin-2-one; / T3-(4--6-(28)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino|-hexyloxy)-butyl)-o-methyl-phenyl|-urea; /- 4-((18)-2-16-(2-(2,6-dichloro-benzyloxy)-ethoxy|-hexylamino)-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol; 3-(4-16-

Зо К2В)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметил-феніл)-етиламіно|-гексилокси)-бутил)- бензолсульфонамід; 3-(3-17-К2Н)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметил-феніл)-етиламіно |- гептилокси)-пропіл)-бензолсульфонамід; 4-(118)-2-16-(4-(3-цдциклопентансульфоніл-феніл)- бутокси|-гексиламіно)-1-гідрокси-етил)-2-гідроксиметил-фенол, 4-(2-16-(2-(2,6-дихлор- бензилокси)-етокси|-гексиламіно)-1-гідрокси-етил)-2-гідроксиметил-фенол; вілантерол; /- М-1- адамантанил-2-13-(28)-2-((2Н8)-2-гідрокси-2-(А-гідрокси-3- (гідроксиметил)феніл|етил)аміно)пропіл|феніл)ацетамід; 2-(3-(2-(2-гідрокси-3- метансульфоніламіно-феніл)-етиламіно|-пропілу-феніл)-М-(4-(4-гідрокси-феніл)-2-вініл-пента- 2,4-дієніл|-ацетамід; (1К)-5-12-І6-(-2,2-дифтор-2-феніл-етокси)-гексиламіно|-1-гідрокси-етил)-8- гідрокси-1 Н-хінолін-2-он; (К,5)-4-(2-16-(2,2-дифтор-4-фенілбутокси)гексил|аміно)-1-гідрокси- етил)-2-(гідроксиметил)фенол; (К,5)-4-(2-116-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил|аміно)-1- гідрокси-етил)-2-(гідроксиметил)фенол; (,5)-4-(2-Ц4,4-дифтор-6-(4-фенілбутокси)гексил|аміно)- 1-гідрокси-етил)-2- (гідроксиметил)фенол; (К,5)-4-(2-116-(4,4-дифтор-4- фенілбутокси)гексилі|аміно)-1-гідрокси-етил)-2-(гідроксиметил)фенол; (,5)-5-(2-(6-(2,2-дифтор- 2-фенілетокси)гексилі|аміно)-1-гідрокси-етил)-8- гідроксихінолін-2(1 Н)-он; (К,5)-(2-(16-(2,2- дифтор-2-(3З-метилфеніл)етокси|гексил)аміно)-1- гідроксиетил)|-2-(гідроксиметил)фенол; 4-(1Н)- 2-І(6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил|аміно)-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)уфенол; (К,5)-2- (гідроксиметил)-4-(1-гідрокси-2-((4,4,515-тетрафтор-6-(3- фенілпропокси)гексил|аміно)етилуфенол; (К,5)-(5-(2-16-(2,2-дифтор-2- фенілетокси)гексил|аміно)-1-гідрокси-етил)-2- гідроксифеніл|формамід; (К,5)-4-(2-(16-(2-(3- бромфеніл)-2,2-дифторетокси|гексил)аміно)-1-гідроксиетилі|- 2-(гідроксиметил)фенол; (К, 5)-М-Zo K2B)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino|-hexyloxy)-butyl)-benzenesulfonamide; 3-(3-17-K2H)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino|-heptyloxy)-propyl)-benzenesulfonamide; 4-(118)-2-16-(4-(3-cdcyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy|-hexylamino)-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol, 4-(2-16-(2- (2,6-dichloro-benzyloxy)-ethoxy|-hexylamino)-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol; vilanterol; /- M-1-adamantanyl-2-13-(28)-2-((2H8)-2-hydroxy-2-(A-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl|ethyl)amino)propyl|phenyl)acetamide ; 2-(3-(2-(2-hydroxy-3-methanesulfonylamino-phenyl)-ethylamino|-propyl-phenyl)-M-(4-(4-hydroxy-phenyl)-2-vinyl-penta- 2,4 -dienyl|-acetamide; (1K)-5-12-I6-(-2,2-difluoro-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino|-1-hydroxy-ethyl)-8-hydroxy-1H-quinoline- (K,5)-4-(2-16-(2,2-difluoro-4-phenylbutoxy)hexyl|amino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; (K,5)-4-(2-116-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl|amino)-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; (,5)-4-(2-C4,4-difluoro-6-(4-phenylbutoxy)hexylamino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; (K,5)-4-(2-116-(4,4-difluoro-4-phenylbutoxy)hexyl|amino)-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; (,5)-5-(2-(6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl|amino)-1-hydroxy-ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one; (K,5)-(2-(16-(2,2-difluoro-2-(33-methylphenyl)ethoxy|hexyl)amino)-1-hydroxyethyl)|-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-(1H)-2-I(6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl|amino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)uphenol; (К,5)-2-(hydroxymethyl)-4-(1-hydroxy-2-((4,4,515-tetrafluoro-6-(3-phenylpropoxy)hexyl|amino)ethyl phenol; (К,5)-(5 -(2-16-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl|amino)-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxyphenyl|formamide; (K,5)-4-(2-(16-( 2-(3-bromophenyl)-2,2-difluoroethoxy|hexyl)amino)-1-hydroxyethyl|- 2-(hydroxymethyl)phenol; (K, 5)-M-

ЇЗ-(1,1-дифтор-2-116-(2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3- (гідроксиметил)феніл|єетил)аміно)гексил|оксизетил)феніл|-сечовина; / 3-ІЗ-(1,1-дифтор-2-116-(2- гідрокси-2-І(4-гідрокси-3-(гідроксиметил) феніл|етил)аміно)гексил|окси)етил)фенілі|імідазолідин- 2,4-діон; (К,5)-4-(2-(16-(2,2-дифтор-2-(З-метоксифеніл)етокси|гексил)аміно)-1-гідроксиетил|)-2- (гідроксиметил)фенол; 5-(1 Н)-2-116-(-2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексиліІаміно)-1-гідроксиетил)-8- гідроксихінолін-2(1 Н)-он; 4-(18)-2-14,4-дифтор-6-(4-фенілбутокси)гексил|аміно)-1-гідрокси- етил)-2-(гідроксиметил)фенол; (К,5)-4-(2-116-(3,3-дифтор-3-фенілпропокси)гексил|аміно)-1- гідрокси-етил)-2-(гідроксиметил)фенол; (К,5)-(2-116-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-4,4- дифторгексиліаміно)-1-гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)фенол; (К,5)-4-(2-116-(2,2-дифтор-3- бо фенілпропокси)гексил|аміно)-1-гідрокси етил)-2-(гідроксиметилуфенол; 3-(2-(З-хлор-феніл)-13-(1,1-difluoro-2-116-(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenylethyl)amino)hexyl|oxyethyl)phenyl|urea; / 3-IZ-(1,1-difluoro-2-116-(2-hydroxy-2-I(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl|ethyl)amino)hexyl|oxy)ethyl)phenyl|imidazolidine- 2,4-dione; (K,5)-4-(2-(16-(2,2-difluoro-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy|hexyl)amino)-1-hydroxyethyl|)-2-(hydroxymethyl)phenol; 5-(1H)-2-116-(-2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexylamino)-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one; 4-(18)-2-14,4-difluoro-6-(4-phenylbutoxy)hexylamino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; (K,5)-4-(2-116-(3,3-difluoro-3-phenylpropoxy)hexyl|amino)-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; (K,5)-(2-116-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexylamino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; (K,5)-4-(2-116-(2,2-difluoro-3-bo phenylpropoxy)hexyl|amino)-1-hydroxy ethyl)-2-(hydroxymethyluphenol; 3-(2-(3-chloro) -phenyl)-

етокси|-М-(2-діетиламіно-етил)-М-(2-(2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-бензотіазол-7-іл)- етиламіно|-етил)-пропіонамід; М-(2-діетиламіно-етил)-М-(2-(2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро- бензотіазол-7-іл)у-етиламіно|-етил)-3-(2-нафталин-1 -іл-етокси)-пропіонамід; 7-(2-(2-13-(2-(2-хлор- феніл)-етиламіно|-пропілсульфаніл)-етиламіно)-1-гідрокси-етилі|-4-гідрокси-ЗН-бензотіазол-2-он, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді фармакологічно прийнятних солей приєднання кислоти, сольватів або гідратів.ethoxy|-M-(2-diethylamino-ethyl)-M-(2-(2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino|-ethyl)-propionamide ; (2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamide;7-(2-(2-13-(2-(2-chloro-phenyl)-ethylamino|-propylsulfanyl)-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl| -4-hydroxy-ZN-benzothiazol-2-one, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.

Згідно з винаходом солі приєднання кислоти бетаміметиків переважно вибирають з групи, що охоплює гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п--олуолсульфонат, переважно гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. З зазначених вище солей приєднання кислоти зокрема переважними згідно з винаходом є солі приєднання кислоти хлористоводневої кислоти, метансульфонової кислоти, бензойної кислоти і оцтової кислоти.According to the invention, the betamimetic acid addition salt is preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate, and hydro-p-toluenesulfonate , mainly hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate. Of the above acid addition salts, the acid addition salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid are particularly preferred according to the invention.

Застосовні антихолінергічні засоби переважно являють собою сполуки, вибрані з групи, що охоплює солі тіотропію, зокрема бромідна сіль, солі окситропію, зокрема бромідна сіль, солі флутропію, зокрема бромідна сіль, солі ипритропію, зокрема бромідна сіль, солі аклідинію, зокрема бромідна сіль, солі глікопіронію, зокрема бромідна сіль, солі троспію, зокрема хлоридна сіль, тольтеродин, метобромід тропенолового ефіру (3К)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9- карбонілокси)-1-азоніабіциклоЇ2.2.2|октан-солі; метобромід скопінового ефіру 2,2-дифеніл- пропіоновой кислоти; метобромід скопінового ефіру 2,2-дифеніл-пропідоновой кислоти; метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-дифеніл-оцтової кислоти; метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-дифеніл-оцтової кислоти; 3,3'4,4'-тетрафторбензиловой кислоти; метобромід скопінового ефіру 3,34,4'-тетрафторбензиловой кислоти; метобромід тропенолового ефіру 4,4'-дифторбензиловой кислоти; метобромід скопінового ефіру 4,4 - дифторбензиловой кислоти; метобромід тропенолового ефіру 3,3'-дифторбензиловой кислоти; метобромід скопінового ефіру 3,3'дифторбензиловой кислоти; метобромід тропенолового ефіру 9-гідрокси-флуорен-9-карбонової кислоти; метобромід тропенолового ефіру 9-фтор-Applicable anticholinergic agents are preferably compounds selected from the group consisting of tiotropium salts, in particular the bromide salt, oxytropium salts, in particular the bromide salt, flutropium salts, in particular the bromide salt, ipritropium salts, in particular the bromide salt, aclidinium salts, in particular the bromide salt, glycopyrronium, in particular the bromide salt, trospium salts, in particular the chloride salt, tolterodine, methobromide of tropenol ether (3K)-1-phenethyl-3-(9H-xanthene-9-carbonyloxy)-1-azoniabicycloY2.2.2|octane salts; methobromide of 2,2-diphenyl-propionic acid scopine ether; methobromide of 2,2-diphenyl-propidonic acid scopine ether; 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid tropenol ether methobromide; 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid tropenol ether methobromide; 3,3'4,4'-tetrafluorobenzyl acid; 3,34,4'-tetrafluorobenzyl acid scopine methbromide; methobromide of tropenol ether of 4,4'-difluorobenzyl acid; methobromide of 4,4-difluorobenzyl acid scopine ether; methobromide of tropenol ether of 3,3'-difluorobenzyl acid; 3,3-difluorobenzyl acid scopine methobromide; methobromide tropenol ester of 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid; tropenol ether methobromide 9-fluoro-

Зо флуорен-9-карбонової кислоти; метобромід скопінового ефіру 9-гідрокси-флуорен-9-карбонової кислоти; метобромід скопінового ефіру 9-фтор-флуорен-9-карбонової кислоти; метобромід тропенолового ефіру 9-метил-флуорен-9-карбонової кислоти; метобромід скопінового ефіру 9- метил-флуорен-9-карбонової кислоти; метобромід циклопропілтропінового ефіру бензиловой кислоти; метобромід циклопропілтропінового ефіру 2,2-дифенілпропіоновой кислоти; метобромід циклопропілтропінового ефіру 9-гідрокси-ксантен-9-карбонової кислоти; метобромід циклопропілтропінового ефіру 9-метил-флуорен-9-карбонової кислоти; метобромід циклопропілтропінового ефіру 9-метил-ксантен-9-карбонової кислоти; метобромід циклопропілтропінового ефіру 9-гідрокси-флуорен-У-карбонової кислоти; метобромід циклопропілтропінового ефіру 4,4'-дифтор бензиловой кислоти метиловий ефір; метобромід тропенолового ефіру 9-гідрокси-ксантен-9-карбонової кислоти; метобромід скопінового ефіру 9- гідрокси-ксантен-9-карбонової кислоти; метобромід тропенолового ефіру 9-метил-ксантен-9- карбонової кислоти; метобромід скопінового ефіру 9-метил-ксантен-9-карбонової кислоти; метобромід тропенолового ефіру 9-етил-ксантен-9У-карбонової кислоти; метобромід тропенолового ефіру 9-дифторметил-ксантен-9-карбонової кислоти; метобромід скопінового ефіру 9-гідроксиметил-ксантен-9-карбонової кислоти; 3-(2-(3-Хлор-феніл)-етокси|-М-(2-діетиламіно-етил)-М-(2-(2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро- бензотіазол-7-іл)-етиламіно|-етил)-пропіонамід;From fluorene-9-carboxylic acid; methobromide of 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid scopine ether; methobromide of 9-fluoro-fluorene-9-carboxylic acid scopine ether; 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid tropenol ether methobromide; methobromide of 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid scopine ether; benzylic acid cyclopropyltropine methobromide; methobromide of cyclopropyltropine ether of 2,2-diphenylpropionic acid; methobromide of cyclopropyltropine ether of 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid; 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid cyclopropyltropine methbromide; methobromide of cyclopropyltropine ether of 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid; methobromide of cyclopropyltropine ether of 9-hydroxy-fluorene-B-carboxylic acid; methobromide cyclopropyltropine ether 4,4'-difluoro benzylic acid methyl ether; 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid tropenol ether methobromide; methobromide of 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid scopine ether; 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid tropenol ether methobromide; methobromide of 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid scopine ether; methobromide of tropenol ether of 9-ethyl-xanthene-9U-carboxylic acid; 9-difluoromethyl-xanthene-9-carboxylic acid tropenol ether methobromide; methobromide of 9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylic acid scopine ether; 3-(2-(3-Chloro-phenyl)-ethoxy|-M-(2-diethylamino-ethyl)-M-(2-(2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazole) -7-yl)-ethylamino|-ethyl)-propionamide;

М-(2-Діетиламіно-етил)-М-(2-(2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-бензотіазол-7-іл)-етиламіно|- етил)-3-(2-нафталин-1-іл-етокси)-пропіонамід; 7-(2-(2-13--2-(2-Хлор-феніл)-етиламіно|-пропілсульфаніл)-етиламіно)-1-гідрокси-етил/|-4- гідрокси-ЗН-бензотіазол-2-он і даротропій; необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів.M-(2-Diethylamino-ethyl)-M-(2-(2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino|- ethyl)-3-(2 -naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamide; 7-(2-(2-13--2-(2-Chloro-phenyl)-ethylamino|-propylsulfanyl)-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl/|- 4-hydroxy-ZN-benzothiazol-2-one and darotropium, optionally in the form of their solvates or hydrates.

В наведених вище солях катіони тіотропію, окситропію, флутропію, іпратропію, глікопіронію, аклідинію і троспію являють собою фармакологічно активні речовини. Як аніони, наведені вище солі переважно можуть містити хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат або п- толуолсульфонат, тоді як хлорид, бромід, йодид, сульфат, метансульфонат або п- толуолсульфонат переважні як протиїіони. З усіх солей, особливо переважними є хлориди, броміди, йодиди і метансульфонати. 60 Особливе значення має бромід тіотропію. У випадку броміду тіотропію фармацевтичні комбінації згідно з винаходом переважно містять його у вигляді кристалічного моногідрату броміду тіотропію, який відомий з УМО 02/30928. Якщо же бромід тіотропію застосовують в безводній формі в фармацевтичних комбінаціях згідно з винаходом, то переважно застосовувати безводний кристалічний бромід тіотропію, який відомий з УМО 03/000265.In the above salts, tiotropium, oxytropium, flutropium, ipratropium, glycopyrronium, aclidinium and trospium cations are pharmacologically active substances. As anions, the above salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, while chloride, bromide, iodide , sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate are preferred as counterions. Of all the salts, chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are especially preferred. 60 Tiotropium bromide is of particular importance. In the case of tiotropium bromide, pharmaceutical combinations according to the invention preferably contain it in the form of crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is known from UMO 02/30928. If tiotropium bromide is used in anhydrous form in pharmaceutical combinations according to the invention, it is preferable to use anhydrous crystalline tiotropium bromide, which is known from UMO 03/000265.

Застосовні кортикостероїди в даному контексті переважно являють собою сполуки, вибрані з групи, що охоплює беклометазон, бетаметазон, будесонід, бутиксокорт, циклесонід, дефлазакорт, дексаметазон, етипреднол, флунісолід, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднізолон, преднізон, рофлепонід, триамцинолон, типредан; прегна-1,4-дієн-3,20-діон, б-фтор-11-гідрокси- 16,17-(1-метилетиліден) біс(окси)|-21-(Ц4-Кнітроокси)метил|бензоїл|окси)|-, (б-альфа,11-бета,16- альфа)- (9С1); 16,17-бутілідендіокси-6,9-дифтор-11-гідрокси-17-(метилтіодандрост-4-ен-3-он; 6,9- дифтор-17-К2-фуранілкарбоніл)окси|-11-гідрокси-16-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17- карботіоновой кислоти (5)-фторометиловий ефір; (5)-фторометил 6,9-дифтор-17-(2- фуранілкарбоніл)окси|-11-гідрокси-16-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17-карботіонат; ціанометиловий ефір 6б-альфа,9-альфа-дифтор-11-бета-гідрокси-Тбальфа-метил-3-оксо- 17альфа-(2,2,3,3-тетраметилциклопропілкарбоніл)окси-андроста-1,4-дієн-1 7бета-карбонової кислоти, кожний необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів і/або гідратів.Applicable corticosteroids in this context are preferably compounds selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisone, prednisone, rofleponide, triamcinolone, tipredan; pregna-1,4-diene-3,20-dione, b-fluoro-11-hydroxy-16,17-(1-methylethylidene) bis(oxy)|-21-(C4-Nitrooxy)methyl|benzoyl|oxy) |-, (b-alpha, 11-beta, 16- alpha)- (9C1); 16,17-butylidenedioxy-6,9-difluoro-11-hydroxy-17-(methylthiodandrost-4-en-3-one; 6,9-difluoro-17-K2-furanylcarbonyl)oxy|-11-hydroxy-16- methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-carbothionic acid (5)-fluoromethyl ether; (5)-fluoromethyl 6,9-difluoro-17-(2-furanylcarbonyl)oxy|-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-carbothionate; Cyanomethyl ether 6b-alpha,9-alpha-difluoro-11-beta-hydroxy-Talpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1,4-diene-1 7beta-carboxylic acid, each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, solvates and/or hydrates.

Зокрема переважно стероїд вибирають з числа будесоніду, флутиказону, мометазону, циклесоніду ії (5)-фторометил-6,9-дифтор-17-(2-фуранілкарбоніл)окси|-11-гідрокси-16-метил-3- оксо-андроста-1,4-дієн-17-карботіонату, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх солі і похідних, сольватів і/або гідратів.In particular, the steroid is preferably chosen from budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and (5)-fluoromethyl-6,9-difluoro-17-(2-furanylcarbonyl)oxy|-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta- 1,4-diene-17-carbothionate, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, solvates and/or hydrates.

Будь-яке посилання на стероїд містить в собі також посилання на їх будь-які солі або похідні, гідрати або сольвати, які можуть існувати. Як прикладів можливих солей і похідних стероїдів можна назвати: солі лужних металів, такі, наприклад, як натрієві або калієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або ж фуроати.Any reference to a steroid also includes a reference to any salts or derivatives, hydrates or solvates thereof that may exist. Examples of possible steroid salts and derivatives include: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrophosphates, palmitates, pivalates or furoates.

Інгібітори РОЕ4, які можна застосовувати являють собою переважно сполуки, вибрані з групи, що охоплює енпрофілін, теофілін, рофлуміласт, арифло (циломіласт), тофиміласт, пумафентрин, лириміласт, апреміласт, арофиллин, атизорам, оглеміласт, тетоміласт; 5-((М-(2,5- дихлор-3-піридиніл)-карбоксамід|-8-метокси-хінолін (0-4418); 5-ІМ-(3,5-дихлор-1-оксидо-4- піридиніл)-карбоксамід|-8-метокси-2-(трифторметил)-хінолін (0-4396 (5сп-351591)); амід М-(3,5- дихлорпірид-4-іл)-(1-(4-фторобензил)-5-гідрокси-індол-З-іл|г лиоксиловой кислоти (АУМО-12-281 (Сму-842470)); 9-К2-фторофеніл)метил|-М-метил-2-«(трифторметил)-9Н-пурин-6б6-амін (МО5-613); 4-(28)-2-І(3З--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-фенілетил|-піридин (СОР-840); М-((3А)-3,4,6,7- тетрагідро-9-метил-4-оксо-1-фенілпіролоїЇ3,2,1-К)11,4|бензодіазепін-3-іл|-4-піридинкарбоксамід (РО-168787); 4-(6,7-диетокси-2,3-біс(гідроксиметил)-1-нафталініл|-1-(2-метоксиетил)-2(1Н)- піридинон (Т1-440); 2-І4-(6,7-диетокси-2,3-біс(гідроксиметил)-1-нафталініл|-2-піридиніл/|-4-(3- піридиніл)-1(2Н)-фталазинон (Т-2585);. / (3-(3-циклопенілокси-4-метоксибензил)-6б-етиламіно-8- ізопропіл-«ЗН-пурин (М-11294А); бета-ІЗ-"(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-1,3-дигідро-1,3- діоксо-2Н-ізоїндол-2-пропанамід, (СОС-801); імідазо(/1,5-а|піридо|3,2-е|піразин-6(5Н)-он, 9-етил- 2-метокси-7-метил-5-пропіл- (0-22888); 5-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифенілі/|-3-|(3- метилфеніл)метилі-, (35,55)-2-піперидинон (НТ-0712);. 4-11-ІЗ,4-бісідифторметокси)феніл|-2-(3- метил-1-оксидо-4-піридиніл)етил|-альфа, альфа-біс(трифторметил)-бензолметанол (І -826141);POE4 inhibitors that can be used are preferably compounds selected from the group consisting of enprophylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafenthrin, lirimilast, apremilast, arophylline, atizoram, oglemilast, tetomilast; 5-((M-(2,5-dichloro-3-pyridinyl)-carboxamide|-8-methoxy-quinoline (0-4418); 5-IM-(3,5-dichloro-1-oxido-4-pyridinyl) )-carboxamide|-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-quinoline (0-4396 (5sp-351591)); amide M-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-(1-(4-fluorobenzyl) -5-hydroxy-indole-3-yl|g lyoxylic acid (AUMO-12-281 (Smu-842470)); 9-K2-fluorophenyl)methyl|-M-methyl-2-"(trifluoromethyl)-9H-purine -6b6-amine (MO5-613); 4-(28)-2-I(3Z--cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-2-phenylethyl|-pyridine (SOR-840); M-((3A)- 3,4,6,7-tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrroloyl(3,2,1-K)11,4|benzodiazepin-3-yl|-4-pyridinecarboxamide (РО-168787); 4- (6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl|-1-(2-methoxyethyl)-2(1H)- pyridinone (T1-440); 2-I4-(6,7- diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl|-2-pyridinyl/|-4-(3- pyridinyl)-1(2H)-phthalazinone (T-2585); / (3-(3- cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6b-ethylamino-8-isopropyl-"ZH-purine (M-11294A); beta-IZ-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-1,3-dihydro-1,3-dioxo -2H-isoindole-2-propanamide, (SOS-801); imidase o(/1,5-a|pyrido|3,2-e|pyrazin-6(5H)-one, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (0-22888); 5-3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl/|-3-|(3-methylphenyl)methyl-, (35,55)-2-piperidinone (HT-0712);. 4-11-IZ,4-bisidifluoromethoxy)phenyl|-2-(3-methyl-1-oxido-4-pyridinyl)ethyl|-alpha, alpha-bis(trifluoromethyl)-benzenemethanol (I -826141);

М-(3,5-дихлор-1-оксо-піридин-4-іл)-А-дифторметокси-3-циклопропілметоксибензамід; (-)р-M-(3,5-dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-A-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide; (-)p-

К4ав"106057)-9-етокси-1,2,3,4,4а,10р-гексагідро-8-метокси-2-метилбензої|5111 Є|Інафтиридин-6- іл|-М,М-диізопропілбензамід; (К)-(--)-1-(4-бромбензил)-4-(З-циклопентилокси)-4-метоксифеніл|- 2-піролідон; 3-(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-М'-(М-2-ціано-5-метил- ізотіоуреїдо|бензил)-2-піролідон; цисІ4-ціано-4-(З-диклопентилокси-4- метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота); 2-карбометокси-4-ціано-4-(3- циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он; цисіІ4-ціано-4-(3- циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-олі; (К)-(ь)-етилц|4-(3- циклопентилокси-4-метоксифеніл)піролідин-2-іліден|іацетат; (5)-(-)-етилІ4-(З-диклопентилокси-4- метоксифеніл)піролідин-2-іліден|ацетат; 9-циклопентил-5,б-дигідро- 7-етил-3-(2-тієніл)-9Н- піразоло|3,4-сІ-1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин ; 9-циклопентил-5,б-дигідро-7-етил-3-(трет-бутил)- 9Н-піразолої3,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді фармакологічно прийнятних солей приєднання кислоти, сольватів і/або гідратів.K4av"106057)-9-ethoxy-1,2,3,4,4a,10p-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzoi|5111 E|Inaphthyridin-6-yl|-M,M-diisopropylbenzamide; (K) -(--)-1-(4-bromobenzyl)-4-(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|- 2-pyrrolidone; 3-(cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-M'-( M-2-cyano-5-methylisothioureido|benzyl)-2-pyrrolidone; cisI4-cyano-4-(3-diclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid); 2-carbomethoxy-4-cyano- 4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one; cisI4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol; (K)-(l)-ethyl c|4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidine-2-ylidene acetate; (5)-(-)-ethyl 4-(3-diclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidine-2-ylidene acetate; 9-cyclopentyl-5, b-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo|3,4-cI-1,2,4-triazolo|4,3-a|pyridine; 9-cyclopentyl-5,b- dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo3,4-c|-1,2,4-triazolo|4,3-a|pyridine, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and not necessarily in the form of farms ecologically acceptable acid addition salts, solvates and/or hydrates.

Під солями приєднання кислоти з фармакологічно прийнятними кислотами, з якими можна бо утворити зазначені вище інгібітори РОЕ4 мають в виду, наприклад, солі, вибрані з групи, яка містить гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п- толуолсульфонат, переважно гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат.By acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, with which the above-mentioned POE4 inhibitors can be formed, are meant, for example, salts selected from the group containing hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate.

Антагоністи ГТ04, які можна застосовувати переважно являють собою сполуки, вибрані з групи, що охоплює монтелукаст, пранлукаст, зафірлукаст; (Е)-8-(2-І4-(4-(4- фторфеніл)бутокси|феніл|етеніл|-2-(1Н-тетразол-5-іл)-4Н-1-бензопіран-4-он. (МЕМ-91507); 4-(6-GT04 antagonists that can be used are preferably compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast; (E)-8-(2-I4-(4-(4-fluorophenyl)butoxy|phenyl|ethenyl|-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-4-one. (MEM -91507); 4-(6-

Ацетил-3-І3-(4-ацетил-3-гідрокси-2-пропілфенілтіо)упропокси|-2-пропілфенокси|-масляна кислота (ММ-001); 1-(((8)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хінолініл)етеніл)феніл)-3-(2-(2-гідрокси-2- пропіл)феніл)тіо)уметилциклопропаноцтова кислота; 1-(411(8)-3(3-(2-(2,3-дихлортієної|3,2-Acetyl-3-I3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)upropoxy|-2-propylphenoxy|-butyric acid (MM-001); 1-(((8)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)umethylcyclopropanoacetic acid 1-(411(8)-3(3-(2-(2,3-dichlorothienoi|3,2-

Б|піридин-5-іл)-(Е)-етеніл)феніл)-3-(2-(1-гідрокси-1- метилетил)феніл)пропіл)тіо)уметил)уциклопропан-оцтова кислота; (2-((2-(4-трет-бутил-2-тіазоліл)-B|pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)ucyclopropane-acetic acid; (2-((2-(4-tert-butyl-2-thiazolyl)-

Б-бензофураніл|оксиметил|феніл|-оцтова кислота, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, необов'язково у вигляді фармакологічно прийнятних солей приєднання кислоти і необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів і/або гідратів.B-benzofuranyl|oxymethyl|phenyl|-acetic acid, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of pharmacologically acceptable addition salts of the acid and optionally in the form of their salts and derivatives, solvates and/or hydrates .

Під солями приєднання кислоти з фармакологічно прийнятними кислотами, які здатні утворювати антагоністи ЇТ04 мають на увазі, наприклад, солі, вибрані з групи, що охоплює гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат, переважно гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. Під солями або похідними, які здатні утворювати антагоністи ЇТО04 мають на увазі, наприклад: солі лужних металів, такі як, наприклад, солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати.Addition salts of acids with pharmacologically acceptable acids capable of forming ІТ04 antagonists mean, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate. Salts or derivatives which are capable of forming antagonists of ITO04 mean, for example: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrophosphates, palmitates, pivalates or furoates

Застосовні інгібітори ЕСЕК переважно являють собою сполуки, вибрані з групи, що охоплює 4-((З-хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-Ц4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7-Useful ESEC inhibitors are preferably compounds selected from the group consisting of 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-C4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1 -yl|amino)-7-

Зо циклопропілметокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-414-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2- бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-114-(М,М- диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Ііаміно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-(8)-(1-феніл- етил)аміно|-6-Ц4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклопентилокси-хіназолін, 4-((3- хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-14-(Р)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7- циклопропілметокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-Ц4-(А)-6-метил-2-оксо- морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-((5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси|-хіназолін, 4-((3- хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-Ч4-(А)-2-метоксиметил-6б-оксо-морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1- іл|Іаміно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(2-((5)-6-метил-2- оксо-морфолін-4-іл)-етокси|-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фторофеніл)аміно |-6-(14-(М-(2- метокси-етил)-М-метил-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-((3- хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-Т4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7- циклопентилокси-хіназолін, 4-(А)-(1-феніл-етил)аміно1|-6-414-(М,М-біс-(2-метокси-етил)-аміно)-1- оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-(А)-(1-феніл-етил)аміно|-6-(14-|(М-(2- метокси-етил)-М-етил-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-КА)- (1-феніл-етил)аміно|-6-(14-(М-(2-метокси-етил)-М-метил-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7- циклопропілметокси-хіназолін, 4-(8)-(1-феніл-етил)аміно|-6-(14-|М-(тетрагідропіран-4-іл)-М- метил-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)ламіно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-КА8)-(1-феніл- етил)аміно|-6-(14-ІМ-(2-метокси-етил)-М-метил-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7- циклопропілметокси-хіназолін, 4-(8)-(1-феніл-етил)аміно|-6-(14-|М-(тетрагідропіран-4-іл)-М- метил-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4- фторофеніл)аміно|-6-ЦЧ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7-(А)-тетрагідрофуран-Zo cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-414-(M,M-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-cyclopropylmethoxy- quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-114-(M,M-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-(8)-(1-phenyl-ethyl)amino|-6-C4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 -((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-14-(P)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl |amino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-C4-(A)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-((5)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy|-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino| -6-Ch4-(A)-2-methoxymethyl-6b-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-(Z- chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(2-((5)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy|-7-methoxy-quinazoline, 4-((Z -chloro-4-fluorophenyl)amino |-6-(14-(M-(2-methoxy-ethyl)-M-methyl-amino|-1-oxo-2-buten-1-ilyamino)-7-cycloprop ylmethoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-T4-(M,M-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl|amino)-7-cyclopentyloxy- quinazoline, 4-(A)-(1-phenyl-ethyl)amino1|-6-414-(M,M-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl|amino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-(A)-(1-phenyl-ethyl)amino|-6-(14-|(M-(2-methoxy-ethyl)-M-ethyl-amino| -1-oxo-2-buten-1-ilyamino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-KA)-(1-phenyl-ethyl)amino|-6-(14-(M-(2-methoxy-ethyl) -M-methyl-amino|-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-(8)-(1-phenyl-ethyl)amino|-6-(14- |M-(tetrahydropyran-4-yl)-M-methyl-amino|-1-oxo-2-buten-1-yl)lamino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-KA8)-(1-phenyl-ethyl )amino|-6-(14-IM-(2-methoxy-ethyl)-M-methyl-amino|-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-( 8)-(1-phenyl-ethyl)amino|-6-(14-|M-(tetrahydropyran-4-yl)-M-methyl-amino|-1-oxo-2-buten-1-ilyamino)-7 -cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-CCH4-(M,M-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl|amino)- 7-(A)-tetrahydrofuran-

З-ілокси)-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-114-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1- іл|аміно)-7-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-(14-(М-(2- метокси-етил)-М-метил-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилокси-хіназолін, 4-((3- хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-Ч4-(М-циклопропіл-М-метил-аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7- циклопентилокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-114-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2- бутен-1-іл|Іаміно)-7-КА)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|-хіназолін, 4-(З-хлор-4- фторофеніл)аміно|-6-Ч4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран- 2-ілуметокси|-хіназолін, 4-((З-етиніл-феніл)аміно|-6.7-біс-(2-метокси-етокси)-хіназолін, 4-|(З-хлор- бо 4-фторофеніл)аміно|-7-ІЗ-"«морфолін-4-іл)-пропілокси|-6-((вінілкарбоніл)аміно|-хіназолін, 4-КА)-3-yloxy)-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-114-(M,M-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl|amino)-7- (5)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-(14-(M-(2-methoxy-ethyl)-M-methyl-amino| -1-oxo-2-buten-1-ilyamino)-7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-Ch4-(M-cyclopropyl-M-methyl-amino) -1-oxo-2-buten-1-yl|amino)-7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-114-(M,M-dimethylamino)-1- oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-KA)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy|-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-Ch4-(M ,M-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-(5)-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy|-quinazoline, 4-((3-ethynyl-phenyl)amino|- 6.7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-quinazoline, 4-|(3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-7-3-""morpholin-4-yl)-propyloxy|-6-(( vinylcarbonyl)amino|-quinazoline, 4-KA)-

(1-феніл-етил)аміно|-6-(4-гідрокси-феніл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин, 3З-ціано-4-((З-хлор-4- фторофеніл)аміно|-6-Ч4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7-етокси-хінолін, - 4-Ї3- хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|аміно)-6-(5-(2-метансульфоніл-етил)іаміно|метилу-фуран-2- іл)ухіназолін, 4-(А)-(1-феніл-етил)аміно|-6-Ц4-(А)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен- 1-іл|Ііаміно)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фторофеніл)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2- бутен-1-іл|Іаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|-хіназолін, 4-(3-хлор-4-фторофеніл)аміно |-6- (4-(М,М-біс-(2-метокси-етил)-аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-(тетрагідрофуран-2- іл)уметокси|-хіназолін, 4-((З-етиніл-феніл)аміно1|-6-114-(5.5-диметил-2-оксо-морфолін-4-іл)-1-оксо- 2-бутен-1-іл|іаміно)-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(2-(2.2-диметил-б-оксо-морфолін- 4-іл)у-етокси|-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(2-(2.2-диметил-6-оксо- морфолін-4-іл)-етокси|-7-(А)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|)-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-7-(2-(2.2-диметил-6-оксо-морфолін-4-іл)-етокси|-6-(5)-(тетрагідрофуран-2- іл)уметокси|-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-12-(4-(2-оксо-морфолін-4-іл)-піперидин-1- іл|-етокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(3З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1-(трет.-бутилоксикарбоніл)- піперидин-4-ілокси|-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-«трансо-4-аміно- циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(трано-4- метансульфоніламіно-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор- феніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-з-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6- (1-метил-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-11-(1-phenyl-ethyl)amino|-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine, 3Z-cyano-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino| -6-Ch4-(M,M-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl|amino)-7-ethoxy-quinoline, - 4-Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy) -phenyl|amino)-6-(5-(2-methanesulfonyl-ethyl)iamino|methyl-furan-2-yl)uquinazoline, 4-(A)-(1-phenyl-ethyl)amino|-6-C4- (A)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4- fluorophenyl)amino|-6-14-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl|Iamino)-7-Ktetrahydrofuran-2-yl)methoxy|-quinazoline, 4-(3- chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-(4-(M,M-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino|-1-oxo-2-buten-1-yl)iamino)-7-( tetrahydrofuran-2-yl)umethoxy|-quinazoline, 4-((3-ethynyl-phenyl)amino1|-6-114-(5.5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl|iamino)-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(2-(2.2-dimethyl-b-oxo-morpholin-4-yl)y-ethoxy |-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(2-(2.2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy|-7- (A)-(tetrahydrofuran-2-yl)label si|)-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-7-(2-(2.2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy|-6-( 5)-(tetrahydrofuran-2-yl)umethoxy|-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-12-(4-(2-oxo-morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl|-ethoxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(33-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1-(tert.-butyloxycarbonyl)- piperidin-4-yloxy |-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino)|-6-"transo-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-( 3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(trano-4-methanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino )|-6-(tetrahydropyran-z-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7 -methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-

Кморфолін-4-іл)укарбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-6-11-(метоксиметил)карбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор- 4-фтор-феніл)аміно|-6-(піперидин-З-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|- 6-1-(2-ацетиламіно-етил)-піперидин-4-ілокси|-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор- феніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6- ((5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-гідрокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6- (тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метокси-етокси)-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно |-6- ітранс-4-(диметиламіно)сульфоніламіно|-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор- 4-фтор-феніл)аміно|-6--транс-4-(морфолін-4-іл/укарбоніламіно|-циклогексан-1 -ілокси)- 7-метокси- хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6--транс-4-Кморфолін-4-іл)усульфоніламіно |-Chmorpholin-4-yl)ucarbonyl|-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-(methoxymethyl)carbonyl|-piperidine -4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro -4-fluoro-phenyl)amino|- 6-1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy|-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino )|-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6- ((5)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7 -hydroxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinazoline, 4-(3-chloro- 4-fluoro-phenyl)amino|-6-itrans-4-(dimethylamino)sulfonylamino|-cyclohexane-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|- 6--trans-4-(morpholin-4-yl/ucarbonylamino|-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6--trans -4-Cmorpholin-4-yl)usulfonylamino |-

Зо циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4- ілокси)-7-(2-ацетиламіно-етокси)-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4- ілокси)-7-(2-метансульфоніламіно-етокси)-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-11-Zocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)- quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methanesulfonylamino-ethoxy)-quinazoline, 4-((3-chloro-4- fluoro-phenyl)amino|-6-11-

Кпіперидин-1-іл)карбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-6-(1-амінокарбонілметил-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4- фтор-феніл)аміно|-6-(цис-4-/М-Ктетрагідропіран-4-іл)укарбоніл|-М-метил-аміно)-циклогексан- 1- ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(цис-4--М-Кморфолін-4- ілукарбоніл|-М-метил-аміно)-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін; 4-(2-(І4-(3-хлор-4-фтор- феніламіно)-7-метокси-хіназолін-6-ілокси|-етил)-6-метил-морфолін-2-он, 4-14-І4-(З-хлор-2-фтор- феніламіно)-7-метокси-хіназолін-6-ілокси|-циклогексил)-1-метил-піперазин-2-он, 4-(З-хлор-4- фтор-феніл)аміно|-6-(цис-4--М-(морфолін-4-іл)усульфоніл|-М-метил-аміно)-циклогексан-1- ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(транс-4-етансульфоніламіно- циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((3-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1-метансульфоніл- піперидин-4-ілокси)-7-етокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1-метансульфоніл- піперидин-4-ілокси)-7-(2-метокси-етокси)-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно |-6-11-(2- метокси-ацетил)-піперидин-4-ілокси|-7-(2-метокси-етокси)-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-6-(цис-4-ацетиламіно-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-етиніл- феніл)аміно1|-6-(1-(трет.-бутилоксикарбоніл)-піперидин-4-ілокси|-7-метокси-хіназолін, 4-(3- етиніл-феніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси|-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-6-(цис-4-7Ч-((піперидин-1-іл)укарбоніл|-М-метил-аміно)-циклогексан-1-ілокси)-7- метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(цис-4-14-(4-метил-піперазин- 1- ілукарбоніл|-М-метил-аміно)-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-6--цис-4-Кморфолін-4-іл)укарбоніламіно|-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-11-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил|-піперидин-4-ілокси)-7- метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-41-Кморфолін-4-іл/укарбоніл|-піперидин-4- ілокси)-7-(2-метокси-етокси)-хіназолін, 4-(З-етиніл-феніл)аміно|-6-(1-ацетил-піперидин-4- ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-етиніл-феніл)аміно|-6-(1-метил-піперидин-4-ілокси)-7-метокси- хіназолін, 4-(З-етиніл-феніл)аміно|-6-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-7-метокси- хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1-метил-піперидин-4-ілокси)-7(2-метокси-етокси)- хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1-ізопропілоксикарбоніл-піперидин-4-ілокси)-7- бо метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(цис-4-метиламіно-циклогексан-1-ілокси)-7-Cpiperidin-1-yl)carbonyl|-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy) )-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(cis-4-[M-Ctetrahydropyran-4-yl)ucarbonyl|-M-methyl-amino)- cyclohexane-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(cis-4--M-Cmorpholine-4-ylcarbonyl|-M-methyl- amino)-cyclohexane-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline; 4-(2-(I4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazolin-6-yloxy|-ethyl)-6-methyl-morpholin-2-one, 4-14-I4- (3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazolin-6-yloxy|-cyclohexyl)-1-methyl-piperazin-2-one, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino |-6-(cis-4--M-(morpholin-4-yl)usulfonyl|-M-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro- 4-fluoro-phenyl)amino)|-6-(trans-4-ethanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6 -(1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7 -(2-methoxy-ethoxy)-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy|-7-( 2-methoxy-ethoxy)-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4- (3-ethynyl-phenyl)amino1|-6-(1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy|-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-ethynyl-phenyl)amino|-6-( tetrahydropyran-4-yloxy|-7-methoxy-hi nazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(cis-4-7H-((piperidin-1-yl)ucarbonyl|-M-methyl-amino)-cyclohexane-1-yloxy )-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(cis-4-14-(4-methyl-piperazin-1-ylylcarbonyl|-M-methyl-amino) )-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6--cis-4-Cmorpholin-4-yl)ucarbonylamino|-cyclohexane- 1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl|-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-41-Cmorpholin-4-yl/ucarbonyl|-piperidin-4- yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-quinazoline, 4-(3-ethynyl-phenyl)amino|-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-ethynyl-phenyl)amino |-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxyquinazoline, 4-(3-ethynyl-phenyl)amino|-6-(1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-quinazoline, 4-(3- chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1-isopropyloxy). carbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-bo methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7 -

метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-цис-4-(М-(2-метокси-ацетил)-М-метил- аміно|-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-етиніл-феніл)аміно)|-6-(піперидин-4- ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-етиніл-феніл)аміно1|-6-(1-(2-метокси-ацетил)-піперидин-4- ілокси|-7-метокси-хіназолін, 4-((З-етиніл-феніл)аміно|-6-71-Кморфолін-4-іл)укарбоніл|-піперидин- 4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-11-Кцис-2,6-диметил-морфолін- 4-ілукарбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-11-К2- метил-морфолін-4-іл)укарбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-6-11-(5,5)-(2-окса-5-аза-біциклої|2,2,1|гепт-5-ілукарбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7- метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-11-(М-метил-М-2-метоксиетил- аміно)карбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1- етил-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1|-6-11-К2- метоксиетил)карбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|- 6-11-(З-метоксипропіл-аміно)-карбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4- фтор-феніл)аміно)|-6-|Іцис-4-(М-метансульфоніл-М-метил-аміно)-циклогексан-1-ілокси|-7-метокси- хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1|-6-І(цис-4-(М-ацетил-М-метил-аміно)-циклогексан- 1- ілокси|-7-метокси-хіназолін, 4-|(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(трансо-4-метиламіно-циклогексан- 1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(транс-4-(М-метансульфоніл-М- метил-аміно)-циклогексан-1-ілокси|-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6- (транс-4-диметиламіно-циклогексан-1-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-6-«транс-4-"М-Кморфолін-4-іл)карбоніл|-М-метил-аміно)-циклогексан-1-ілокси)-7- метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(2-(2.2-диметил-б-оксо-морфолін-4-іл)- етокси|-7-(5)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1- метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1- ціано-піперидин-4-ілокси)-7-метокси-хіназолін, 3-Ціано-4-((З3-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-114-(М,М- диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-етокси-хінолін, (4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4- (гомоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси|-хіназолін, ((4- ((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-7-(2-14-((5)-(2-оксо-тетрагідрофуран-5-іл)карбоніл|-піперазин-1-іл)- етокси)-6-((вінілкарбоніл)аміно|-хіназолін, 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|- 7-(2-(5)-6-метил-2- оксо-морфолін-4-іл)-етокси|-6-(вінілкарбоніл)аміно|-хіназолін, 4-(3-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-cis-4-(M-(2-methoxy-acetyl)-M-methyl-amino|-cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-((3-ethynyl-phenyl)amino)|-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-ethynyl-phenyl)amino1|-6 -(1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy|-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-ethynyl-phenyl)amino|-6-71-Cmorpholin-4-yl)ucarbonyl| -piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-Ccis-2,6-dimethyl-morpholine-4-ylcarbonyl|- piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-K2-methyl-morpholin-4-yl)ucarbonyl|-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-(5,5)-(2-oxa-5-aza-bicycloi|2,2, 1|hept-5-ylcarbonyl|-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-11-(M-methyl-M-2 -methoxyethyl-amino)carbonyl|-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy) )-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino1|-6-11 -K2- methoxyethyl)carbonyl|-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|- 6-11-(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl |-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino)|-6-|Icis-4-(M-methanesulfonyl-M-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy|-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino1|-6-I(cis-4-(M-acetyl-M-methyl-amino) -cyclohexane-1-yloxy|-7-methoxy-quinazoline, 4-|(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(transo-4-methylamino-cyclohexane-1-yloxy)-7-methoxy -quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(trans-4-(M-methanesulfonyl-M-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy|-7-methoxy-quinazoline , 4-((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6- (trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-((3-chloro-4- fluoro-phenyl)amino|-6-"trans-4-"M-Kmorpholin-4-yl)carbonyl|-M-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(Z -chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(2-(2.2-dimethyl-b-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy|-7-(5)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy |-quinazoline, 4-((3-chloro-4-fluoro- phenyl)amino|-6-(1- methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(1- cyano-piperidine- 4-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, 3-Cyano-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-6-114-(M,M-dimethylamino)-1-oxo-2-butene- 1-yl|Iamino)-7-ethoxy-quinoline, (4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-6-(4-(homomorpholin-4-yl)-1-oxo-2-butene -1-yl|Iamino)-7-(5)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy|-quinazoline, ((4- ((3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-7-(2- 14-((5)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl|-piperazin-1-yl)-ethoxy)-6-((vinylcarbonyl)amino|-quinazoline, 4-((3-chloro- 4-fluoro-phenyl)amino|-7-(2-(5)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy|-6-(vinylcarbonyl)amino|-quinazoline, 4-(3 -chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-7-

Зо І4-(В8)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)-бутилокси|-6-Квінілкарбоніл)аміно|-хіназолін, 4-(З-хлор-4- фтор-феніл)аміно|-7-(4-((5)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)-бутилокси)|-6-((вінілкарбоніл)аміно|- хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-7-(2-14-((5)-(2-оксо-тетрагідрофуран-5-ілукарбоніл|- піперазин-1-ілу-етокси)-6-Квінілкарбоніл)аміно|-хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-7-(2- ((5)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)-етокси|-6-(вінілкарбоніл)аміно|-хіназолін, 4-(3-хлор-4-фтор- феніл)аміно|-7-(4-(Р8)-6б-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)-бутилокси)-6-Квінілкарбоніл)аміно|- хіназолін, 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-7-(4-((5)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)-бутилокси|-6-Zo I4-(B8)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy|-6-quinylcarbonyl)amino|-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|- 7-(4-((5)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy)|-6-((vinylcarbonyl)amino|-quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro -phenyl)amino|-7-(2-14-((5)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl|-piperazin-1-yl-ethoxy)-6-quinylcarbonyl)amino|-quinazoline, 4- (3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-7-(2- ((5)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy|-6-(vinylcarbonyl)amino|- quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-7-(4-(P8)-6b-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy)-6-quinylcarbonyl)amino |- quinazoline, 4-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino|-7-(4-((5)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy|-6-

Квінілкарбоніл)аміно|-хіназолін, цетуксимаб, трастузумаб, панітумумаб (-АВХ-ЕСЕ), Маб ІСВ- 62, гефітиніб, пелітиніб, канертиніб і ерлотиніб, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання кислоти, їх сольватів і/або гідратів.Quinylcarbonyl)amino|-quinazoline, cetuximab, trastuzumab, panitumumab (-АВХ-ЕСЕ), Mab ISV-62, gefitinib, pelitinib, canertinib and erlotinib, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and/or hydrates.

Під солями приєднання кислоти з фармакологічно прийнятними кислотами, які здатні утворювати інгібітори ЕСЕК, мають на увазі, наприклад, солі, вибрані з групи, що охоплює гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат, переважно гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат.Addition salts of acids with pharmacologically acceptable acids that are capable of forming ESEC inhibitors include, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate , hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate.

Приклади агоністів дофаміну, які можуть бути застосовані, переважно охоплюють сполуки, вибрані з групи, що охоплює бромкриптин, каберголін, альфа-дигідроергокриптин, лізурид, перголід, праміпексол, роксіндол, ропінірол, талипексол, тергурид і віозан. Будь-яке посилання на згадані вище агоністи дофаміну в межах обсягу даного винаходу містить в собі посилання на будь-які фармакологічно прийнятні солі приєднання кислоти і необов'язково їх гідрати, які можуть існувати. Під фізіологічно прийнятними солями приєднання кислоти, які можуть утворити згадані вище агоністи дофаміну мають на увазі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі, вибрані з солей хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти і малеїнової кислоти.Examples of dopamine agonists that may be used preferably include compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride, and viozane. Any reference to the above-mentioned dopamine agonists within the scope of this invention includes a reference to any pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally their hydrates that may exist. Physiologically acceptable acid addition salts that can form the above-mentioned dopamine agonists mean, for example, pharmaceutically acceptable salts selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid , lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid.

Приклади НІ1-антигістамінних засобів переважно охоплюють сполуки, вибрані з групи, що охоплює епінастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, баміпін, дексхлорфенирамін, 60 фенірамін, доксиламін, хлорфеноксамін, дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, ебастин,Examples of NI1 antihistamines preferably include compounds selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, dexchlorpheniramine, 60 pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine,

олопатадин, дезлоратидин і меклозин. Будь-яке посилання на зазначені вище НІ -антигістамінні засоби в межах обсягу даного винаходу містить в собі посилання на будь-які їх фармакологічно прийнятні солі приєднання кислоти, які можуть існувати.olopatadine, desloratidine and meclozine. Any reference to the above NO-antihistamines within the scope of this invention includes a reference to any of their pharmacologically acceptable acid addition salts that may exist.

Приклади антагоністів РАЄ переважно охоплюють сполуки, вибрані з групи, що охоплює лексипафант, 4-(2-хлорфеніл)-9-метил-2-ІЗ(4-морфолінил)-3-пропанон-1-іл|-6ЄН-тієно-(3,2-1|-Examples of RAE antagonists preferably include compounds selected from the group consisting of lexipafant, 4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-2-3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl|-6H-thieno-( 3.2-1|-

П,2,4)гриазолої|4,3-а|И1 4|діазепіни, 6-(2-хлорфеніл)-8,9-дигідро-1-метил-8-((4- морфолініл)карбоніл|-4Н, 7Н-цикло-пента-|4,5Ігієно-(З,2-ЧП1,2,4)гриазолої|4,3-а|/1,4|діазепіни.P,2,4)griazoli|4,3-a|I1 4|diazepines, 6-(2-chlorophenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-((4-morpholinyl)carbonyl|-4H, 7H-cyclo-penta-|4,5Hyeno-(Z,2-ChP1,2,4)griazolo|4,3-a|/1,4|diazepines.

Будь-яке посилання на зазначені вище антагоністи РАЕ в межах обсягу даного винаходу містить в собі посилання на будь-які їх фармакологічно прийнятні солі приєднання кислоти, які можуть існувати.Any reference to the above RAE antagonists within the scope of this invention includes a reference to any pharmacologically acceptable acid addition salts thereof that may exist.

Приклади нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НСП33) переважно охоплюють сполуки, вибрані з групи, що охоплює ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсаліцилову кислоту, альклофенак, альмінопрофен, амфенак, ампіроксикам, антолметин гуацил, аніролак, антрафенін, азапропазон, бенорилат, бермопрофен, биндарит, бромфенак, буклоксову кислоту, буколом, буфексамак, бумадизон, бутибуфен, бутиксират, карбасалат кальцію, карпрофен, трисаліцилат холіну магнію, целекоксиб, цинметацин, циноксикам, кліданак, клобузарит, дебоксамет, дексибупрофен, декскетопрофен, диклофенак, дифлунізал, дроксикам, елтенак, енфенамінову кислоту, етерсалат, етодолак, етофенамат, еторикоксиб, феклобузон, фелбінак, фенбуфен, фенклофенак, фенопрофен, фентіазак, фепрадинол, фепразон, флобуфен, флоктафенин, флуфенамінову кислоту, флуфенізал, флуноксапрофен, флурбіпрофен, флурбіпрофенаксетил, фурофенак, фурпрофен, глукаметацин, ібуфенак, ібупрофен, індобуфен, індометацин, індометацинфарнезил, індопрофен, ізоксепак, ізоксикам, кетопрофен, кеторолак, лобензарит, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, луміракоксиб, меклофенамінову кислоту, меклофен, менфенамінову кислоту, мелоксикам, мезалазин, миропрофен, мофезопак, набуметон, напроксен, нифлумінову кислоту, олзалазин, оксапрозин, оксипінак, оксифенбутазон, парекоксиб, фенілбутазон, пелубіпрофен, пімепрофен, піразолак, прироксикам, пірпрофен, пранопрофен, прифелон, приномод, проглуметацин, проквазон, протицинінову кислоту, рофекоксиб, ромазарит, саліциламід, саліцилову кислоту, салмистеїн, салнацедин, салсалат, суліндак, судоксикам, супрофен, талніфлумат, тенідап, тенозал, теноксикам, тепоксалін, тіапрофенову кислоту, тарамід, тилнопрофенарбамел, тимегадин, тиноридин, тіопінак, толфенамінову кислоту, толметин, уфенамат, валдекоксиб, ксимопрофен, залтопрофен і золіпрофен.Examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID33) preferably include compounds selected from the group consisting of aceclofenac, acemethacin, acetylsalicylic acid, alclofenac, alminoprofen, amfenac, ampiroxicam, antolmetin guacil, anirolac, anthrafenin, azapropazone, benorylate, bermoprofen, bindarite, bromfenac, bucloxic acid, bucolom, bufexamac, bumadizone, butibufen, butixirat, calcium carbasalate, carprofen, magnesium choline trisalicylate, celecoxib, cinmetacin, cinoxicam, clidanac, clobusarit, deboxamet, dexibuprofen, dexketoprofen, diclofenac, diflunisal, droxicam, eltenac, enphenamic acid, etersalate , etodolac, etofenamate, etoricoxib, feclobuzone, felbinac, fenbufen, fenclofenac, fenoprofen, fentiazac, fepradinol, feprazone, flobufen, floctafenin, flufenamic acid, flufenizal, flunoxaprofen, flurbiprofen, flurbiprofenaxetil, furofenac, furprofen, glucamethacin, ibufenac, ibuprofen, indofenac indomethacin, indomethacinfarnesil, indoprofen, isoksepak, isoksik am, ketoprofen, ketorolac, lobenzarite, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, lumiracoxib, meclofenamic acid, meclofen, menphenamic acid, meloxicam, mesalazine, miroprofen, mofezopac, nabumetone, naproxen, niflumic acid, olsalazine, oxaprozin, oxipinac, oxyfenbutazone, parecoxib, phenylbutazone . .

Застосовні інгібітори МКРА переважно являють собою сполуки, вибрані з групи, що охоплюєUseful MKRA inhibitors are preferably compounds selected from the group consisting of

М-ацетилдинітрофенілцистеїн, СОМР, холат, диклофенак, дегідроепіандростерон З-глюкуронід, дегідроепіандростерон З-сульфат, діазеп, динітрофеніл-5-глутатіон, естрадіол 17-бета- глюкуронід, естрадіол 3,17-дисульфат, естрадіол З-глюкуронід, естрадіол 3-сульфат, естрон-3- сульфат, флурбіпрофен, фолат, М5-форміл-тетрагідрофолат, глікохолат, сульфат гліколітохолевої кислоти, ібупрофен, індометацин, індопрофен, кетопрофен, сульфат літохолевої кислоти, метотрексат, МК5Б71 ((Е)-3-((3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)етеніл|феніл|-(3- диметиламіно)-3-оксопропілітгіо|метилігіо|пропанова кислота), альфа-нафтилбета-ЮО-глюкуронід, нітробензилмеркаптопуринрібозид, пробенецид, РБЗС833, силденафіл, сульфінпіразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролітохолат, сульфат тауролітохолевої кислоти, топотекан, треквінзин і запринаст, дипіридамол, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і їх фармакологічно прийнятних солей приєднання кислоти і їх гідратів.M-acetyldinitrophenylcysteine, COMP, cholate, diclofenac, dehydroepiandrosterone Z-glucuronide, dehydroepiandrosterone Z-sulfate, diazepam, dinitrophenyl-5-glutathione, estradiol 17-beta-glucuronide, estradiol 3,17-disulfate, estradiol Z-glucuronide, estradiol 3- sulfate, estrone-3-sulfate, flurbiprofen, folate, M5-formyl-tetrahydrofolate, glycocholate, glycolithocholic acid sulfate, ibuprofen, indomethacin, indoprofen, ketoprofen, lithocholic acid sulfate, methotrexate, MK5B71 ((E)-3-((3- (2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl|phenyl|-(3-dimethylamino)-3-oxopropylthio|methylgio|propanoic acid), alpha-naphthylbeta-HYO-glucuronide, nitrobenzylmercaptopurine riboside, probenecid, RBZS833, sildenafil, sulfinpyrazone .

Приклади інгібіторів УАК переважно охоплюють сполуки, вибрані з тофацитинібу й руксолітинібу.Examples of UAC inhibitors preferably include compounds selected from tofacitinib and ruxolitinib.

Приклади імуносупресивних засобів переважно охоплюють сполуки, вибрані з групи, що охоплює мофетил микофенолату, микофенольну кислоту, азатіоприн, циклоспорин, такролімус, пімекролімус, абетимус, гусперимус і лефлуномід.Examples of immunosuppressive agents preferably include compounds selected from the group consisting of mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, azathioprine, cyclosporine, tacrolimus, pimecrolimus, abetimus, gusperimus and leflunomide.

Прикладом цитостатика є циклофосфамід.An example of a cytostatic is cyclophosphamide.

Більш переважно винахід відноситься до застосування інгібіторів МКРА для приготування фармацевтичної композиції для лікування респіраторних захворювань, що містить інгібітори УК формули 1 й інгібітори МЕРА згідно з винаходом, інгібітори МКРА переважно вибирають з групи, яка містить дегідроепі«андростерон З3-сульфат, естрадіол 3,17-дисульфат, флурбіпрофен, індометацин, індопрофен, таурохолат, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і їх фармакологічно прийнятних солей приєднання кислоти і їх гідратів.More preferably, the invention relates to the use of MKRA inhibitors for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases, containing UC inhibitors of formula 1 and MERA inhibitors according to the invention, MKRA inhibitors are preferably selected from the group containing dehydroepiandrosterone 3-sulfate, estradiol 3,17 -disulfate, flurbiprofen, indomethacin, indoprofen, taurocholate, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and their pharmacologically acceptable acid addition salts and their hydrates.

Розділення енантіомерів від рацематів можна здійснити, застосовуючи способи, відомі з рівня техніки (наприклад, хроматографією на хіральних фазах тощо). бо Солі приєднання кислоти з фармакологічно прийнятними кислотами являють собою,Separation of enantiomers from racemates can be carried out using methods known in the art (for example, chromatography on chiral phases, etc.). because acid addition salts with pharmacologically acceptable acids are

наприклад, солі, вибрані в групи, яка містить гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, гідросульфати, гідрофосфати, гідрометансульфонати, гідронітрати, гідромалеати, гідроацетати, гідробензоати, гідроцитрати, гідрофумарати, гідротартати, гідрооксалати, гідросукцинати, гідробензоати і гідро-п-толуолсульфонати, переважно гідрохлориди, гідроброміди, гідросульфати, гідрофосфати, гідрофумарати і гідрометансульфонати.for example, salts selected from the group consisting of hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, hydrosulfates, hydrophosphates, hydromethanesulfonates, hydronitrates, hydromaleates, hydroacetates, hydrobenzoates, hydrocitrates, hydrofumarates, hydrotartrates, hydrooxalates, hydrosuccinates, hydrobenzoates and hydro-p-toluenesulfonates, preferably hydrochlorides , hydrobromides, hydrosulfates, hydrophosphates, hydrofumarates and hydromethanesulfonates.

Крім того, винахід відноситься до фармацевтичних препаратів, що містять по трійну комбінацію інгібіторів ук формули 1, інгібіторів МКРА й другого активної речовини згідно з винаходом, такого як, наприклад, антихолінергічний засіб, інгібітор РОЕЯ4, стероїд, антагоністIn addition, the invention relates to pharmaceutical preparations containing a triple combination of uk inhibitors of formula 1, MKRA inhibitors and the second active substance according to the invention, such as, for example, an anticholinergic agent, an inhibitor of ROE4, a steroid, an antagonist

ГТ0р4 або бетаміметик і до їх приготування, і до їх застосування для лікування респіраторних захворювань.HT0r4 or betamimetics both before their preparation and before their use for the treatment of respiratory diseases.

Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори ІМО5 являють собою сполуки, вибрані з таких як: 5-(2-аміноетил)ізотіосечовина, аміногуанідин, 2-амінометилпіридин, 5,6-дигідро-6-метил-4Н- 1,3-тіазин-2-амін (-АМТ), 1-канаванін, 2-імінопіперидин, 5З-ізопропілізотіосечовина, 5- метилізотіосечовина, 5-етилізотіосечовина, 5-метилтіоцитрулін, 5-етилтіоцитрулін, Г-МА (Мо- нітро-І -аргінін), Г-МАМЕ (Ме-нітро-І -аргінінметиловий ефір), Г-МММА (Ме-монометилі-і -аргінін),Compounds that can be used as IMO5 inhibitors are compounds selected from: 5-(2-aminoethyl)isothiourea, aminoguanidine, 2-aminomethylpyridine, 5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazine- 2-amine (-AMT), 1-canavanine, 2-iminopiperidine, 5Z-isopropylisothiourea, 5-methylisothiourea, 5-ethylisothiourea, 5-methylthiocitrulline, 5-ethylthiocitrulline, G-MA (Monitro-I-arginine), G - MAME (Me-nitro-I-arginine methyl ether), G-MMMA (Me-monomethyl-i-arginine),

І-МІО ((Ме-іміноетил-І -орнітин), 1-МІИ /(Ме-іміноетил-лізин), (1Н-тетразол-5-іл)-амід (5)-6- ацетимидоиламіно-2-аміногексановой кислоти (ЗС-51) (). Мед. Спет. 2002, 45, 1686-1689), М-I-MIO ((Me-iminoethyl-I-ornithine), 1-MII /(Me-iminoethyl-lysine), (1H-tetrazol-5-yl)-amide (5)-6-acetimidoylamino-2-aminohexanoic acid ( ZS-51) (). Med. Spec. 2002, 45, 1686-1689), M-

І(З-«амінометил)феніл|метил|-етанімідамід (-1400М), (5)-4-(2-ацетимидоїламіно- етилсульфаніл)-2-аміномасляну кислоту (ЗУМ274150) (Віоогд. Мейа. Спет. Гей. 2000, 10, 597- 600), 2-(2-(4-метокси-піридин-2-іл)-етил|-ЗН-імідазо|4,5-р|Іпіридин (ВУК191023) (Мої. Рпагтасої. 2006, 69, 328-337), 2-(В8)-3-аміно-1-феніл-пропокси)-4-хлор-5-фторобензонітрил (МО 01/62704), 2-(18,35)-3-аміно-4-гідрокси-1-тіазол-5-іл-бутилсульфаніл)-б-трифторметил-нікотинонітрилI(3-"aminomethyl)phenyl|methyl|-ethanimidamide (-1400M), (5)-4-(2-acetimidoylamino-ethylsulfanyl)-2-aminobutyric acid (ZUM274150) (Vioogd. Maya. Spet. Hey. 2000, 10, 597-600), 2-(2-(4-methoxy-pyridin-2-yl)-ethyl|-ZH-imidazo|4,5-p|Ipyridine (VUK191023) (Moi. Rpagtasoi. 2006, 69, 328-337), 2-(B8)-3-amino-1-phenyl-propoxy)-4-chloro-5-fluorobenzonitrile (MO 01/62704), 2-(18,35)-3-amino-4- hydroxy-1-thiazol-5-yl-butylsulfanyl)-b-trifluoromethyl-nicotinonitrile

Ще) 2004/041794), 2-(18.35)-3-аміно-4-гідрокси-1-тіазол-5-іл-бутилсульфаніл)-4-хлор- бензонітрил (МО 2004/041794),. 2-(18.35)-3-аміно-4-гідрокси-1-тіазол-5-іл-бутилсульфаніл)-5- хлор-бензонітрил (МО 2004/041794), (25.4К)-2-аміно-4-(2-хлор-5-трифторметил- фенілсульфаніл)-4-тіазол-б5-іл-бутан-і-ол (МО 2004/041794), 2-(18.35)-3-аміно-4-гідрокси-1- тіазол-5-іл-бутилсульфаніл)-5-хлор-нікотинонітрил (МО 2004/041794), 4-((5)-3-аміно-4-гідрокси- 1-феніл-бутилсульфаніл)-б-метокси-нікотинонітрил (МО 02/090332), заміщений 3-феніл-3,4- дигідро-1-ізохінолінамін, такий як, наприклад, (15.55.6К)-7-хлор-5-метил-2-аза- біцикло|4.1.0)гепт-2-ен-3-іламін (ОМО-1714) (Віоспет. Віорпуз. Нез5. Соттип. 2000, 270, 663- 667), (48,58)-5-етил-4-метил-тіазолідин-2-іліденамін (Віоога. Мей. Спет. 2004, 12, 4101), (48,58)-5-етил-4-метил-селеназолідин-2-іліденамін (Віоогу. Мед. Спет. І ей. 2005, 15, 1361), 4- амінотетрагідробіоптерин (Си. ЮОгид Меїарбої. 2002, 3, 119-121), (Е)-3-(4-хлор-феніл)-М-(1-(2- оксо-2-І4-(б-трифторметил-піримідин-4-ілокси)-піперидин-1-іл|-етилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл- етил)-акриламід (ЕК260330) (Еиг. У. Ріпагтасої. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-дифтор-феніл)-6-(2-(4- імідазол-1-ілметил-фенокси)-етокси|-2-феніл-піридин (РРА250) (У. Рпаптасо Ехр. Тпег. 2002, 303, 52-57), 3-Мбензо|1,З|діоксол-5-ілметил)-карбамоїл|-метил)-4-(2-імідазол-1-іл-піримідин-4- іл)у-піперазин-1-карбоксилат (ВВ5-1) (Огид5 Ешите 2004, 29, 45-52), (2-бензо|1,3|діоксол-5-іл- етил)-амід (К)-1-(2-імідазол-1-іл-бЄ-метил-піримідин-4-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти (885-2) (Огидо Ешиге 2004, 29, 45-52) і їх фармацевтичні солі, проліки або сольвати.More) 2004/041794), 2-(18.35)-3-amino-4-hydroxy-1-thiazol-5-yl-butylsulfanyl)-4-chloro-benzonitrile (MO 2004/041794). 2-(18.35)-3-amino-4-hydroxy-1-thiazol-5-yl-butylsulfanyl)-5-chloro-benzonitrile (MO 2004/041794), (25.4K)-2-amino-4-(2 -chloro-5-trifluoromethyl-phenylsulfanyl)-4-thiazol-b5-yl-butan-i-ol (MO 2004/041794), 2-(18.35)-3-amino-4-hydroxy-1-thiazol-5- yl-butylsulfanyl)-5-chloro-nicotinonitrile (MO 2004/041794), 4-((5)-3-amino-4-hydroxy-1-phenyl-butylsulfanyl)-b-methoxy-nicotinonitrile (MO 02/090332) , substituted 3-phenyl-3,4-dihydro-1-isoquinolinamine, such as, for example, (15.55.6K)-7-chloro-5-methyl-2-aza-bicyclo|4.1.0)hept-2-ene -3-ylamine (OMO-1714) (Viospet. Viorpuz. Nez5. Sottip. 2000, 270, 663- 667), (48,58)-5-ethyl-4-methyl-thiazolidine-2-ylideneamine (Vioga. May . Spet. 2004, 12, 4101), (48,58)-5-ethyl-4-methyl-selenazolidin-2-ylideneamine (Vioogu. Med. Spet. I ey. 2005, 15, 1361), 4- aminotetrahydrobiopterin ( Si. YuOgid Meiarboyi. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-chloro-phenyl)-M-(1-(2-oxo-2-I4-(b-trifluoromethyl-pyrimidine-4) -yloxy)-piperidin-1-yl|-ethylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethyl)-acrylamide (EK260330) (Eig. U. Rip Agtasoi 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-difluoro-phenyl)-6-(2-(4-imidazol-1-ylmethyl-phenoxy)-ethoxy|-2-phenyl-pyridine (PPA250) ( U. Rpaptasso Ehr. Tpeg. 2002, 303, 52-57), 3-Mbenzo|1,3|dioxol-5-ylmethyl)-carbamoyl|-methyl)-4-(2-imidazol-1-yl-pyrimidin- 4-yl)y-piperazine-1-carboxylate (BB5-1) (Ogyd5 Eshite 2004, 29, 45-52), (2-benzo|1,3|dioxol-5-yl-ethyl)-amide (K) -1-(2-imidazol-1-yl-be-methyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid (885-2) (Ogido Eshige 2004, 29, 45-52) and their pharmaceutical salts, prodrugs or solvates.

Приклади інгібіторів ЇМО5 в межах обсягу даного винаходу можуть також включать антисмислові олігонуклеотиди, зокрема такі антисмислові олігонуклеотиди, які зв'язують нуклеїнові кислоти, що кодують ІМО5. Наприклад, в М/О 01/52902 описані антисмислові олігонуклеотиди, зокрема антисмислові олігонуклеотиди, які зв'язують нуклеїнові кислоти, що кодують ЇМО5, для модулювання експересії ІМО5. Тому, антисмислові олігонуклеотиди ЇМО5, як описано зокрема в МО 01/52902, можна також поєднувати з інгібіторами РОЕЯ4 згідно з даним винаходом виходячи з їх аналогічної дії з інгібіторами ЇМО5.Examples of inhibitors of IMO5 within the scope of this invention may also include antisense oligonucleotides, in particular such antisense oligonucleotides that bind nucleic acids encoding IMO5. For example, M/O 01/52902 describes antisense oligonucleotides, in particular antisense oligonucleotides that bind nucleic acids encoding IMO5 for modulating the expression of IMO5. Therefore, YIMO5 antisense oligonucleotides, as described in particular in MO 01/52902, can also be combined with POEYA4 inhibitors according to the present invention based on their similar action with YIMO5 inhibitors.

Придатні інгібітори редуктази НМО-СоА (також називають статини) які переважно можна застосовувати в подвійних або потрійних комбінаціях зі сполуками формули 1 вибирають з таких як аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, проліків, їх сольватів або гідратів. 8. КомпозиціїSuitable NMO-CoA reductase inhibitors (also called statins) which can preferably be used in double or triple combinations with compounds of formula 1 are selected from such as atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, optionally in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, prodrugs, their solvates or hydrates. 8. Compositions

Формами, придатними для введення, є, наприклад, таблетки, капсули, розчини, сиропи, емульсії або порошки для інгаляції або аерозолі. Вміст фармацевтично ефективної сполуки (сполук) у кожному випадку повинний знаходитися в діапазоні від 0,1 до 90 мас.95, переважно 0,5 до 50 мас.9о в перерахунку на композицію в цілому, тобто в кількостях, яких достатньо для забезпечення діапазону доз, зазначеного нижче в даному винаході.Forms suitable for administration are, for example, tablets, capsules, solutions, syrups, emulsions or powders for inhalation or aerosols. The content of the pharmaceutically effective compound (compounds) in each case should be in the range from 0.1 to 90 wt.95, preferably 0.5 to 50 wt.90 in terms of the composition as a whole, that is, in quantities sufficient to provide a range of doses , specified below in this invention.

Препарати можна вводить перорально у вигляді таблетки, у вигляді порошку, у вигляді бо порошку в капсулі (наприклад, в капсулі з твердого желатину), у вигляді розчину або суспензії.The drugs can be administered orally in the form of a tablet, in the form of a powder, in the form of a powder in a capsule (for example, in a hard gelatin capsule), in the form of a solution or suspension.

При введенні шляхом інгаляції комбінацію активної речовини можна вводить у вигляді порошку, у вигляді водного або водно-етанольного розчину або із використанням препарату разом з пропелентом.When administered by inhalation, the combination of the active substance can be administered in the form of a powder, in the form of an aqueous or aqueous-ethanol solution, or using the drug together with a propellant.

Тому переважно фармацевтичні композиції відрізняються вмістом однієї або більшої кількості сполук формули 1 згідно з переважними варіантами здійснення, наведеними вище.Therefore, preferably pharmaceutical compositions differ in the content of one or more compounds of formula 1 according to the preferred implementation options given above.

Зокрема переважно, якщо сполуки формули 1 вводять перорально, а також особливо переважно, якщо їх вводять один або два рази на добу. Відповідні таблетки можна виготовити, наприклад, шляхом змішування активної речовини (речовин) з відомими інертними наповнювачами, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, і/або агентами для уповільнення вивільнення, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетат-фталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки також можуть містити декілька шарів.In particular, it is preferable if the compounds of formula 1 are administered orally, and it is also particularly preferable if they are administered once or twice a day. Suitable tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance(s) with known inert excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and/or release retarders such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. Tablets can also contain several layers.

Таблетки з покриттям можна виготовити шляхом нанесення на ядра, одержані аналогічно до таблеток, покриття з речовин, які зазвичай використовуються для нанесення на таблетки, наприклад, колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення уповільненого вивільнення або попередження несумісності ядро також може складатися з декількох шарів. Аналогічним чином, покриття таблетки також може складатися з ряду шарів, що забезпечують уповільнене вивільнення, можливо, з включенням інертних наповнювачів, зазначених вище для таблеток.Coated tablets can be made by coating cores prepared in the same manner as tablets with a coating of substances commonly used for tableting, such as collidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. The core may also be multi-layered to provide delayed release or to prevent incompatibility. Similarly, the coating of the tablet can also consist of a number of layers to provide a delayed release, possibly with the inclusion of inert fillers mentioned above for tablets.

Сиропи, що містять активні речовини або їх комбінації, запропоновані в даному винаході, можуть додатково містити підсолоджувач, такий як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, і підсилювач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Вони також можуть містити суспендувальні допоміжні речовини або загусники, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, змочувальні агенти, такі як, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти, такі як п-гідроксибензоати.Syrups containing active substances or their combinations proposed in the present invention may additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar and a flavor enhancer such as a flavoring such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents such as, for example, condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Капсули, що містять одну або більшу кількість активних речовин або комбінації активних речовин, наприклад, можна виготовити шляхом змішування активних речовин з інертнимиCapsules containing one or more active substances or combinations of active substances, for example, can be made by mixing active substances with inert

Зо носіями, такими як лактоза або сорбіт, і їх наповнення в капсули з желатину.With carriers such as lactose or sorbitol and their filling in gelatin capsules.

Відповідні супозиторії наприклад, можна виготовити шляхом змішування з носіями, призначеним для цієї мети, такими як нейтральні жири або полієтиленгліколь або його похідні.Suitable suppositories, for example, can be prepared by mixing with carriers intended for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.

Наповнювачі, які можна використовувати, охоплюють, наприклад, воду, фармацевтично прийнятні органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції нафти), рослинні олії (наприклад, арахісова або кунжутна олія), одно-або багатоатомні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як, наприклад, порошкоподібні природні мінерали (наприклад, каоліни, глини, тальк, крейда), порошкоподібні синтетичні мінерали (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукри (наприклад, тростинний цукор, лактоза і глюкоза), емульгатор (наприклад, лігнін, відпрацьовані сульфітні луги, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію).Excipients that can be used include, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg, petroleum fractions), vegetable oils (eg, peanut or sesame oil), mono- or polyhydric alcohols (eg, ethanol or glycerin). , carriers such as, for example, powdered natural minerals (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), powdered synthetic minerals (e.g. highly dispersed silicic acid and silicates), sugars (e.g. cane sugar, lactose and glucose), emulsifier ( e.g., lignin, spent sulfite alkalies, methylcellulose, starch, and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g., magnesium stearate, talc, stearic acid, and sodium lauryl sulfate).

Таблетки для перорального введення поряд із зазначеними вище носіями можуть містити добавки, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальцію фосфат, разом з різними добавками, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин тощо. Крім того, при таблетуванні одночасно можна використовувати змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. У разі водних суспензій на додаток до зазначених вище інертних наповнювачів активні речовини можна об'єднувати з різними підсилювачами смаку або барвниками.Tablets for oral administration may contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate along with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the above-mentioned carriers. In addition, during tableting, you can simultaneously use lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc. In the case of aqueous suspensions, in addition to the above-mentioned inert fillers, active substances can be combined with various flavor enhancers or dyes.

Також переважно, якщо сполуки формули 1 вводять шляхом інгаляції, особливо переважно, якщо їх вводять один або два рази на добу. Для цього сполуки формули 1 повинні бути приготовлені у формах, придатних для інгаляції. Препарати для інгаляції охоплюють порошки для інгаляції, дозовані аерозолі, що містять пропелент, або розчини для інгаляції, які не містять пропелент, які необов'язково містяться в суміші зі звичайними фізіологічно прийнятними інертними наповнювачами.It is also preferred if the compounds of formula 1 are administered by inhalation, particularly preferably if they are administered once or twice a day. For this, the compounds of formula 1 must be prepared in forms suitable for inhalation. Inhalation preparations include inhalation powders, propellant-containing metered aerosols, or non-propellant-containing inhalation solutions, optionally admixed with conventional physiologically acceptable inert excipients.

В межах обсягу даного винаходу, термін "розчини для інгаляції, які не містять пропелент" також містить концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції.Within the scope of this invention, the term "propellant-free inhalation solutions" also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.

Препарати, які можна застосовувати згідно з винаходом більш докладно описані в наступній частині опису.Preparations that can be used according to the invention are described in more detail in the next part of the description.

Порошки для інгаляції бо Якщо активні сполуки формули 1 містяться в суміші з фізіологічно прийнятними інертними наповнювачами, то згідно з винаходом для приготування порошків для інгаляції можна застосовувати наступні фізіологічно прийнятні інертні наповнювачі: моносахариди (наприклад, глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- й полісахариди (наприклад, декстран), багатоатомні спирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих інертних наповнювачів один з іншим. Переважно застосовувати моно- або дисахариди, але особливо переважно застосовувати лактозу або глюкозу, переважно, але не виключно, у вигляді їх гідратів. Для задач винаходу особливо переважним інертним наповнювачем є лактоза, тоді як моногідрат лактози є найбільш переважним. Методики приготування порошків для інгаляції, запропонованих в даному винаході, шляхом подрібнення і мікронізації і заключного змішування компонентів відомі з попереднього рівня техніки.Inhalation powders If the active compounds of formula 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable inert fillers, then according to the invention, the following physiologically acceptable inert fillers can be used for the preparation of inhalation powders: monosaccharides (for example, glucose or arabinose), disaccharides (for example, lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (for example, dextran), polyhydric alcohols (for example, sorbitol, mannitol, xylitol), salts (for example, sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these inert fillers with each other. It is preferable to use mono- or disaccharides, but especially preferably to use lactose or glucose, preferably, but not exclusively, in the form of their hydrates. For the purposes of the invention, a particularly preferred inert filler is lactose, while lactose monohydrate is most preferred. Methods of preparation of powders for inhalation, proposed in this invention, by grinding and micronization and final mixing of components are known from the prior art.

Аерозолі для інгаляції, які містять пропелентAerosols for inhalation, which contain a propellant

Аерозолі для інгаляції, які містять пропелент, застосовувати згідно з винаходом, можуть містити сполуки формули 1, розчинені в пропеленті, або в диспергованій формі. Пропеленти, які можна використовувати для приготування аерозолей для інгаляції, в контексті даного винаходу відомі з попереднього рівня техніки. Придатні пропеленти вибрані з числа вуглеводнів, таких як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогенованих вуглеводнів, переважно таких, як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можна використовувати окремо або у вигляді їх сумішей. Особливо переважними пропелентами є фторовані похідні алканів, вибрані з групи, що включає ТО134а (1,1,1,2- тетрафторетан), Т227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) та їх суміші. Аерозолі для інгаляції, що містять пропелент, що застосовуються в обсязі застосування в контексті даного винаходу, також можуть містити інші інгредієнти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, змащувальні речовини, консерванти, а також засоби для регулювання значення рн. Всі ці інгредієнти відомі з рівня техніки.Aerosols for inhalation, which contain a propellant, to be used according to the invention, may contain compounds of formula 1, dissolved in the propellant, or in dispersed form. Propellants that can be used to prepare aerosols for inhalation, in the context of this invention, are known from the prior art. Suitable propellants are selected from hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane, and halogenated hydrocarbons, preferably such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The propellants specified above can be used individually or in the form of their mixtures. Particularly preferred propellants are fluorinated derivatives of alkanes selected from the group including TO134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), T227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and their mixtures. Propellant-containing inhalation aerosols used in the context of the present invention may also contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, preservatives, and pH adjusters. All these ingredients are known from the prior art.

Розчини для інгаляції, не які містять пропелентInhalation solutions that do not contain propellant

Сполуки формули 1 згідно з винаходом переважно застосовують для приготування розчинів для інгаляції і суспензій для інгаляції, які не містять пропелент. Розчини, застосовні для цієї мети, охоплюють водні або спиртові, переважно етанольні розчини. Розчинником може бутиCompounds of formula 1 according to the invention are preferably used for the preparation of solutions for inhalation and suspensions for inhalation, which do not contain a propellant. Solutions applicable for this purpose include aqueous or alcoholic, preferably ethanol solutions. It can be a solvent

Зо чиста вода або суміш води з етанолом. Значення рН розчинів або суспензій встановлюють рівними від 2 до 7, переважно від 2 до 5 за допомогою придатних кислот. Значення рН можна регулювати за допомогою кислот, вибраних з числа неорганічних або органічних кислот.From pure water or a mixture of water and ethanol. The pH value of solutions or suspensions is set from 2 to 7, preferably from 2 to 5 using suitable acids. The pH can be adjusted with acids selected from inorganic or organic acids.

Приклади особливо придатних неорганічних кислот охоплюють хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Приклади особливо придатних органічних кислот охоплюють аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту тощо. Переважними неорганічними кислотами є хлористоводнева кислота і сірчана кислота. Також можна застосовувати кислоти, які вже утворили сіль приєднання кислоти з однією з активних речовин. З органічних кислот переважними є аскорбінова кислота, фумарова кислота і лимонна кислота. При бажанні також можна застосовувати суміші зазначених кислот, особливо у випадку кислот, які на додаток до підкислювальної здатності мають інші характеристики, наприклад, можуть виступати як ароматизатори, антиоксиданти або комплексоутворювачі, таких як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рН згідно з винаходом, особливо переважно застосовувати хлористоводневу кислоту.Examples of particularly suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and/or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and/or propionic acid, and the like. The preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use acids that have already formed an acid addition salt with one of the active substances. Of the organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred. If desired, it is also possible to use mixtures of these acids, especially in the case of acids which, in addition to the acidifying capacity, have other characteristics, for example, can act as flavoring agents, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid. To adjust the pH value according to the invention, it is especially preferable to use hydrochloric acid.

У розчини для інгаляції, не які містять пропелент, застосовні для задач даного винаходу, можна додати співрозчинники і/або інші інертні наповнювачі. Переважними співрозчинниками є такі, які містять гідроксигрупи або інші полярні групи, наприклад, спирти, зокрема ізопропіловий спирт, гліколі, переважно пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, простий ефір гліколю, гліцерин, поліоксиетиленові спирти і поліоксиетиленові ефіри жирних кислот.Co-solvents and/or other inert excipients may be added to non-propellant-containing inhalation solutions applicable to the purposes of this invention. Preferred co-solvents are those containing hydroxy groups or other polar groups, for example alcohols, in particular isopropyl alcohol, glycols, preferably propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerin, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.

Терміни "інертні наповнювачі" і "добавки" в даному контексті означають будь-яку фармакологічно прийнятну речовину, яка не є активною сполукою, але яку можна об'єднати з активною сполукою або сполуками в фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик препарату активної сполуки. Переважно, якщо ці речовини не мають фармакологічного впливу або, у зв'язку з передбачуваним лікуванням, не мають помітного або щонайменше небажаного фармакологічного впливу. Інертні наповнювачі і добавки включають, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як лецитин сої, олеїнова кислота, складні ефіри сорбіту, такі як полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, які гарантують або подовжують термін придатності готового бо фармацевтичного препарату, ароматизатори, вітаміни і/або інші добавки, відомі в даній галузі техніки. Добавки також охоплюють фармакологічно прийнятні солі, такі як хлорид натрію, що використовують як ізотонічні агенти. Переважні інертні наповнювачі включають антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, за умови, що її вже не використовували для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токофероли та аналогічні вітаміни або провітаміни, що знаходяться в організмі людини. Консерванти можна використовувати для захисту препарату від забруднення патогенами. Відповідними консервантами є такі, які відомі в даній галузі техніки, переважно цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, або бензоати, такі як бензоат натрію, що застосовують при концентраціях, відомих з попереднього рівня техніки.The terms "inert excipients" and "additives" in this context mean any pharmacologically acceptable substance that is not the active compound, but which can be combined with the active compound or compounds in a pharmacologically acceptable solvent to improve the quality characteristics of the active compound preparation. Preferably, if these substances do not have a pharmacological effect or, in connection with the intended treatment, do not have a noticeable or at least undesirable pharmacological effect. Inert fillers and additives include, for example, surfactants such as soy lecithin, oleic acid, sorbitol esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and/or preservatives that guarantee or extend the shelf life of the finished product. of a pharmaceutical drug, flavors, vitamins and/or other additives known in the art. Additives also include pharmacologically acceptable salts, such as sodium chloride, used as isotonic agents. Preferred inert excipients include antioxidants such as, for example, ascorbic acid, provided it has not already been used to adjust the pH value, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human body. Preservatives can be used to protect the drug from contamination by pathogens. Suitable preservatives are those known in the art, preferably cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid, or benzoates, such as sodium benzoate, used at concentrations known from the prior art.

З лікарських форм, описаних вище, роблять готові до застосування упаковки лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, всередині яких міститься опис, що містить, наприклад, слова респіраторне захворювання, ХОЗЛ або астма, разом з імідазоліл-піримідином згідно з формулою 1 і одним або більшою кількістю компонентів комбінації, вибраних з числа описаних вище.From the dosage forms described above, a ready-to-use package of a medicinal product intended for the treatment of respiratory diseases is made, inside which there is a description containing, for example, the words respiratory disease, COPD or asthma, together with an imidazolyl pyrimidine according to formula 1 and one or more combination components selected from those described above.

Claims (35)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУFORMULA OF THE INVENTION 1. Сполука формули 1 (в) Н - , в) в же СА М б в! 1, в якій А вибирають із групи, яка містить М і СН, і в якій М вибирають з групи, яка містить -СНе-, -О-, -МН- і -М(Сі-4-алкіл)-; ВЗ вибирають з групи, яка містить метил і етил; і в якій В' вибирають з групи, яка містить Св-о-арил, Неї і гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -О-Сі-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -0- Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, -ОН, оксо, -С1-4-алкіл, -О-С..-4-алкіл, -Сі-4-галогеналкіл, -О-(Сі-4-алкілен)-Неї, Неї, гетарил, -МН», -МН(СнНз), -М(СНв)», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, -ОН, галогену й Сі-з-алкілу, і в якій Неї вибирають з групи, яка містить від п'яти- до шестичленний моноциклічний гетероцикл з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибраний з М, 5 і 0, і від дев'яти- до одинадцятичленний біциклічний гетероцикл з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибраний зМ, 5 і 0; гетарил вибирають з групи, яка містить від п'яти- до шестичленну моноциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибранийз М, 5 і 0;1. The compound of formula 1 (c) H - , c) in the same SA M b in! 1, in which A is selected from the group containing M and CH, and in which M is selected from the group containing -CHe-, -O-, -MH- and -M(Ci-4-alkyl)-; BZ is selected from the group containing methyl and ethyl; and wherein B' is selected from the group consisting of S-o-aryl, Ni and hetaryl; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, wherein each 2 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -C:-b-alkyl, -O-Si -c-alkyl, -C1-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, hetaryl, -CO-M(CH3)g, -"CO-MNON", -CO-MH", -(Ci-z -alkylene)-O-(Ci-C-alkyl), -O-N, which is optionally additionally substituted with one, two or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, -OH, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C..-4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -O-(Ci-4-alkylene)-Nei, Nei, hetaryl, -MH", -MH(SnHz ), -M(CHn)", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, -OH, halogen, and Ci-C-alkyl, and in which Nei is selected from the group which contains a five- to six-membered monocyclic heterocycle with 1, 2, C, or 4 heteroatoms, each independently selected from M, 5, and 0, and a nine- to eleven-membered bicyclic heterocycle l with 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from 3M, 5 and 0; hetaryl is selected from the group consisting of a five- to six-membered monocyclic heteroaromatic compound with 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from M, 5 and 0; від дев'яти- до одинадцятичленну біциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибранийз М, 5 і 0; і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.a nine- to eleven-membered bicyclic heteroaromatic compound with 1, 2, C or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from M, 5 and 0; and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 2. Сполука формули 1! (в) Н - ) в) в же СА М- шо 1 ве т, в якій А, М, Неї, гетарил, В! і В" визначені в п. 1, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.2. Compound of formula 1! (c) H - ) c) in the same SA M- sho 1 ve t, in which A, M, Nei, hetaryl, B! and B" defined in claim 1, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 3. Сполука формули 1 за п. 1 або формули 1! за п. 2, в якій М означає -СНе-, і в якій ВЗ означає метил, і в якій А" вибирають з групи, яка містить феніл, Неї і гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -О-Сі-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -0- Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.3. Compound of formula 1 according to claim 1 or formula 1! according to claim 2, in which M is -CHe-, and in which BZ is methyl, and in which A" is selected from the group consisting of phenyl, Ni and hetaryl; which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 represents a substituent selected from the group containing -OH, oxo, -CM, halogen, -C:-C-alkyl, -O-Ci-C-alkyl, -C1-E-haloalkyl, from three - up to seven-membered cycloalkyl, Nei, hetaryl, -CO-M(CH3)g, -"CO-MNON", -CO-MH", -(Ci-3-alkylene)-O-(Ci-3-alkyl), -O- Nei, which is optionally additionally substituted with one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C1-4-alkyl . oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 4. Сполука формули Та за п. 1 Зо (в) Н зх о сн, ши ТМ М р в" Та, або формули а за п. 2,4. The compound of formula Ta according to claim 1 Zo (c) Н хо сн, ши TM Мр в" Ta, or formula a according to claim 2, (в) Н їй о сн, НН СМ М шо в" Та, в якій В' вибирають з групи, яка містить феніл, Неї і гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -О-Сі-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -0- Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.(c) N her o sn, NN CM M sho v" Ta, in which B' is selected from the group containing phenyl, Nei and hetaryl; which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -C:-alkyl, -O-Ci-alkyl, -C1-haloalkyl, three- to seven-membered cycloalkyl , Nei, hetaryl, -CO-M(CH3)g, -"CO-MNON", -CO-MH", -(Ci-c-alkylene)-O-(Ci-c-alkyl), -0- Nei , which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C1-4-alkyl, -C1- 4-haloalkyl, -O-(C:-4-alkylene)-Nei, Nei, hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 5. Сполука формули 1а або формули а: за п. 4, в якій В! а) або вибирають із групи, яка містить Неї і гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі-в-алкіл, -О-С.-в-алкіл, -Сі-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНз)»г, -ФСО-МНОНз, -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С:-«-алкіл, -0-С..4-алкіл, -Сі--- галогеналкіл, -О-(С1-4--алкілен)-Неї, Неї, гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, або в якій В' означає б) феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить, -СМ, галоген, -С1-6- алкіл, -(Сі-з-алкілен)-гетарил, -(Сі-з-алкілен)-Неї, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо і -Сі-«-алкіл, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.5. Compound of formula 1a or formula a: according to claim 4, in which B! a) or selected from the group containing Nei and hetaryl; which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group containing -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci-v-alkyl, -O-C. -c-alkyl, -Ci-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -CO-M(CH3)»g, -FSO-MNON3, -CO-MH», -(Ci-z- alkylene)-O-(Ci-C-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted with one, two or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C:- "-alkyl, -0-C..4-alkyl, -Ci--- haloalkyl, -O-(C1-4--alkylene)-Neu, Neu, hetaryl, -MH", while the substituent X is optional additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, or in which B' means b) phenyl, which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 represents a substituent selected from the group containing, -CM, halogen, -C1-6- alkyl, -(Ci-z-alkylene)- hetaryl, -(C1-3-alkylene)-Neu, -C:1-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Neu, hetaryl, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo and -Ci-"-alkyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 6. Сполука формули Та або формули Та" за будь-яким з пп. 4 або 5, в якій В' означає або моноциклічну від п'яти- до шестичленну гетероароматичну сполуку з 1, 2 або З гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О і 5, або від 9- до 11-членну біциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О і 5, в якій цей Н'-залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7,6. A compound of the formula Ta or the formula Ta" according to any of claims 4 or 5, in which B' means either a monocyclic five- to six-membered heteroaromatic compound with 1, 2 or 3 heteroatoms, each of which independently of the other selected from the group consisting of M, O, and 5, or a 9- to 11-membered bicyclic heteroaromatic compound with 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from the group consisting of M, O, and 5, in which this H'-residue is attached to the rest of the molecule either through a C-atom or through an M-atom and is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, -О-С1-6- алкіл, -Сі-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, Гетарил, -СО-М(СНвз)», -СО- МНеН»з, -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.while each 2 is a substituent selected from the group containing -OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, -ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-C1 -6- alkyl, -Ci-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, Hetaryl, -СО-М(СНвз)», -СО- МНеН»з, -СО-МН», -(Си-з -alkylene)-O-(Ci-C-alkyl), -O-Ni, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1- 4-alkyl, -O-C.1-4-alkyl, -C1-4- haloalkyl, -O-(C:-4--alkylene)-Nei, Nei, hetaryl, -MH", while the X substituent is nonobvious necessarily additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 7. Сполука формули Та або формули а за п. 4, в якій В' вибирають з групи, яка містить піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіофеніл, фураніл, піразолопіридиніл, індазоліл, тіазоліл, імідазо-піридиніл й індоліл, в якій цей В'-залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, -О-метил, -О-етил, О- пропіл, О-бутил, -С:-з-галогеналкіл, три-, чотири-, п'яти- або шестичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.7. A compound of formula A or formula a according to claim 4, in which B' is selected from the group containing pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrazolopyridinyl, indazolyl, thiazolyl, imidazo-pyridinyl and indolyl, wherein this B' residue is attached to the rest of the molecule either through a C atom or through an M atom and is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, each 2 being a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, -ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-methyl, -O-ethyl, O-propyl, O-butyl, -C:-z-haloalkyl, three-, four-, five- or six-membered cycloalkyl, Nei, hetaryl, -СО-М(СН3)г, -СО-МНеОН»з, -СО-МН», - (Ci-3-alkylene)-O-(Ci-3-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted with one, two or three X substituents, each X being selected from the group consisting of halogen, oxo , -C1-4-alkyl, -O-C.1-4-alkyl, -C1-4- haloalkyl, -O-(C:-4--alkylene)-Nei, Nei, hetaryl, - MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds 8. Сполука формули Та або формули а: за п. 4, в якій Ко) В' означає феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -О-Сі-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(С:1-з-алкіл), -0- Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -Сі-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, Гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.8. A compound of formula A or formula a: according to claim 4, in which Co) B' means phenyl, which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -C:-in-alkyl, -O-Ci-in-alkyl, -C1-is-haloalkyl, three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, hetaryl, -CO-M( CH3)g, -"CO-MNON", -CO-MH", -(Ci-z-alkylene)-O-(C:1-z-alkyl), -O- Her, which is optionally additionally substituted by one , two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -Ci-4-alkyl, -O-C.1-4-alkyl, -C1-4- haloalkyl, -O-( C:-4-alkylene)-Nei, Nei, Hetaryl, -MH", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three group substituents selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 9. Сполука формули Та або формули а" за п. 4, яку вибирають з групи, яка містить Ч (в) хіральна й о | З хівальна М хіральна 9) п УК в о ТМ -- у -47 М МЕ с М М 2 Бе М ч я і (о) о | -- З т з з Й9. A compound of formula Тa or formula А" according to claim 4, which is selected from the group containing Ч (c) chiral and о | Z chiral М chiral 9) p УК в о TM -- у -47 М ME с М М 2 Be M ch i (o) o | -- Z t z z Y М о хіральна но й й й кратне Нн о хіральна М (в) (в) І ч вій; М - -йеч о с р х ше щи Х / с-м | М М -- і о | й М он Й з з ; но й . М хіральна як хірапина н- ї А К М о хіральна з ра Ге) / й ор воль шк неM o chiral no y i y multiple Hn o chiral M (c) (c) I ch vii; M - -yech o s r x she shchi X / s-m | M M -- and about | y M on Y z z ; but also M chiral as chirapina n- y A K M o chiral with ra Ge) / y or vol shk ne Н М. Н се А, хе яю / Х, ее й Ше ще в. і; - | : а, з Хуит но и Ко и і ще -- их й чи; Й х м" о е Ж з ; , Но /0 000 хіральна " Нн о хіральна (в) М н хіральна М в) 9 в) М зм н Ач М (в) щ-Н М шик й ол -- й | М шт -2 М п- ру М й М д х - и «ДЖ. в М-М М М і Е з з , Нн о хіральна іх в) жи М -М с о Ї ро; з Н о хіральна М Го) й хіральна М й Нн о хіральна о М Би М -ї в М - Я мн о о и М ш-и ЗМ шк - й шо - -х М 5 М є З ЩоN M. N se A, he yayu / X, ee and She still in. and; - | : a, with Huit no and Ko and still -- ih and chi; Х х m" о e Ж з ; , But /0 000 chiral " Нн o chiral (c) M n chiral M c) 9 c) M zm n Ach M (c) щ-Н M shik y ol -- y | M pcs -2 M p- ru M y M d x - y "J. in M-M M M and E z z , Hn o chiral ih c) zhi M -M s o Y ro; with N o chiral M Ho) and chiral M and Hn o chiral o M By M -i in M - I mn o o i M sh-y ZM shk - i sho - -x M 5 M is Z What Н о хіральна М о Й Н хіральна їй М о хіральна Нн о хіральна М (в) І 19) шк ле о (9) М Аї- Бх и М З и М ро и М м й М / М М Б М - М й М (9) / | М М | тем Й / йо М- в) / / з з з з о Н о хіральна Нн о хіральна їй хіральна їх ій Ге) Го) в) м жи М -х М М Ше в - ф -5м - МЕ й ЕЕ Ж х ЕЕ ра Х Е Й | л М М гі Х Х з з з (в) ; Н їх хіральна (в) ж М и М У з - (в) Нн о хіральна Н хіральна М (6) - М і хіральна (в) о о С жи М ЗУ -и й й М, - - -27 Ії Ен Б М са М - ТЯ хх М му ч77 / Со С з з з їй хіральна М (в) с: -М - МН ох - з н о хіральна о М Нн : о й хіральна Н хіральна М (в) Й М К хіральна (в) в) и М о шо - жк Шез М о М вх - жи М І А Ен же М -М М о Го) М / Мн й ЦО М- ря М М т -8З х Щі Іо, " щ-- Й М (в) з з з з ) Є хіральна Нн о хіральна Нн о хіральна М М (в) с: в) шкі ЧА в) М - Ех и М | | А с: - М -М ще ІФ) т ун р до (3 в) (в) з з з но и хіральна їх о жи М ще й щу; /N o chiral M o Y N chiral her M o chiral N n o chiral M (c) I 19) sh kle o (9) M Ai- Bh i M Z i M ro i M m y M / M M B M - M and M (9) / | M M | tem Y / yo M- c) / / z z z z o N o chiral Nn o chiral her chiral their iy Ge) Ho) c) m zhi M -x M M She v - f -5m - ME y EE Ж x EE ra H E Y | l M M gi X X z z z (c) ; N chiral (c) s M i M U z - (c) Hn o chiral N chiral M (6) - M i chiral (c) o o S zhi M ZU -y y y M, - - -27 Ii En B M sa M - TYA xx M mu h77 / Co C z z z her chiral M (c) s: -M - МН ох - z n o chiral o M Нn : o and chiral H chiral M (c) Y M K chiral (c) c) y M o sho - zhk Shez M o M vh - zhi MIA En zhe M -M M o Go) M / Mn y TSO M- rya M M t -8Z x Shchi Io, " щ -- Y M (c) z z z z ) E chiral Hn o chiral Hn o chiral M M (c) c: c) shki CHA c) M - Ex i M | | A c: - M -M also IF) t un r to (3 c) (c) z z z no y chiral ih o zhi M sce y schu; / М о. Е з (в) ; (9) . (9) ; Н н хіральна і хіральна ій хіральна їх ре (в) о о - сао и М - кх й ї - хи М Ен х т ел м-н Си ім М М М н »У СІ о) з з з (9) : Н і хіральна 9) жи М М -- М - М т з Нн о хіральна но хіральна М М о Я М хіральна о в) з шк т. о ти ЗМ М ї- МУе -и / й МЕ р о М -Т Ві М М -А ше о ) я М р Х В з з І ій хіральна (9) жи М ков ( М й М Ма Ж і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.M o. E from (in) ; (9) . (9) Nn chiral and chiral iy chiral their re (v) o o - sao i M - kh y i - khy M En x tel m-n Sy im M M M n »U SI o) z z z z (9): N and chiral 9) zhi M M -- M - M t z Hn o chiral no chiral M M o I M chiral o c) with shk t o ty ZM M i- MUe -y / y ME r o M -T Vi M M -A she o ) i M r X B z z I ii chiral (9) zhi M kov ( M y M Ma Ž and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 10. Сполука формули Та або формули а: за п. 4, яка являє собою (6) ій хіральна в) шо - й М хм Х ва10. A compound of formula T or formula a: according to claim 4, which is (6) i chiral c) sho - i M khm X va 11. Сполука формули Та або формули 14: за п. 4, яка являє собою о хіральна в) шк і: І нею и М ю о.11. A compound of formula Тa or formula 14: according to claim 4, which is a chiral c) shk and: And it and M yu o. 12. Сполука формули Та або формули 14: за п. 4, яка являє собою н о ; ій хіральна (в) хх М -М а - / Х Й С АХ, .12. A compound of formula T or formula 14: according to claim 4, which is n o ; iy chiral (c) хх M -Ма - / ХЙСАХ, . 13. Сполука формули Та або формули 14: за п. 4, яка являє собою13. A compound of formula And or formula 14: according to claim 4, which is З хіральна (в) жи М М Бонн со,With chiral (in) zhi M M Bonn so, М о.M o. 14. Сполука формули Та або формули 14: за п. 4, яка являє собою Н о хіральна і в) жи М шк - 2, М ж14. A compound of formula Тa or formula 14: according to claim 4, which is N o chiral and c) zhi M shk - 2, M zh 15. Сполука формули 1а або формули а: за п. 4, яка являє собою З хіральна (в) жи М М пи» и М 015. A compound of formula 1a or formula a: according to claim 4, which is Z chiral (c) z M M pi» i M 0 16. Фармацевтично прийнятна сіль будь-якої із сполук за пп. 10, 11, 12, 13, 14 або 15.16. A pharmaceutically acceptable salt of any of the compounds according to claims 10, 11, 12, 13, 14 or 15. 17. Сполука формули 1с за п. 1 (в) 0 о сн, -ае снА -М зу ' й 1с, або формули 1с' зап. 217. The compound of formula 1c according to claim 1 (c) 0 о сн, -ае снА -М зу ' и 1c, or formula 1c' zap. 2 (в) о о сн, -жщ- снА-М ЗЕ ' Кк 1с, в якій В' вибирають з групи, яка містить феніл, Неї і гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -О-Сі-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -0- Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -Сі-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутипу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.(c) o o sn, -zhshch- snA-M ZE ' Kk 1s, in which B' is selected from the group containing phenyl, Nei and hetaryl; which is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, wherein each 2 is a substituent selected from the group consisting of -OH, oxo, -CM, halogen, -C:-b-alkyl, -O-Si -c-alkyl, -C1-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, hetaryl, -CO-M(CH3)g, -"CO-MNON", -CO-MH", -(Ci-z -alkylene)-O-(Ci-C-alkyl), -O- Ni, which is optionally additionally substituted with one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -Ci- 4-alkyl, -O-C.1-4-alkyl, -C1-4- haloalkyl, -O-(C:-4--alkylene)-Nei, Nei, -MH", while the substituent X is optional additionally substituted with one, two or three group substituents selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 18. Сполука формули 1с або формули Іс за п. 17, в якій В! а) або вибирають із групи, яка містить Неї і гетарил; який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -Сі-в-алкіл, -О-С.-в-алкіл, -Сі-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -«СО-М(СНз)г, -«СО-МНеОН»з, -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -Сі-«-алкіл, -0-С..4-алкіл, -Сі--- галогеналкіл, -О-(С1-4--алкілен)-Неї, Неї, гетарил, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, або в якій В" означає б) феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить, -СМ, галоген, -С1-6- алкіл, -(Сі-з-алкілен)-гетарил, -(Сі-з-алкілен)-Неї, -С:і-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо і -Сі-«-алкіл, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.18. The compound of formula 1c or formula Ic according to claim 17, in which B! a) or selected from the group containing Nei and hetaryl; which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group containing -OH, oxo, -CM, halogen, -Ci-v-alkyl, -O-C. -in-alkyl, -Ci-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Nei, hetaryl, -"CO-M(CH3)g, -"CO-MNeOH"z, -CO-MH", -(Ci -z-alkylene)-O-(Ci-z-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, - Ci-"-alkyl, -O-C..4-alkyl, -Ci--- haloalkyl, -O-(C1-4--alkylene)-Nei, Nei, hetaryl, -MH", while the X substituent is is optionally additionally substituted by one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, or in which B" means b) phenyl, which is optional additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 is a substituent selected from the group containing, -CM, halogen, -C1-6- alkyl, -(Ci-z-alkylene )-hetaryl, -(Ci-C-alkylene)-Neu, -C:i-e-haloalkyl, from three- to seven-membered cycloalkyl, Neu, hetaryl, which is optionally additionally substituted by one, two or three X substituents, when that each X is selected from the group containing halogen, oxo and -Ci-"-alkyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 19. Сполука формули 1с або формули і1с' за будь-яким з пп. 17 або 18, в якій В' означає або моноциклічну від п'яти- до шестичленну гетероароматичну сполуку з 1, 2 або З гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О і 5, або від 9- до 11-ч-ленну біциклічну гетероароматичну сполуку з 1, 2, З або 4 гетероатомами, кожний з яких незалежно один від іншого вибирають із групи, яка містить М, О і 5, в якій цей Н'-залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить19. The compound of formula 1c or formula i1c' according to any of claims 17 or 18, in which B' means either a monocyclic five- to six-membered heteroaromatic compound with 1, 2 or 3 heteroatoms, each of which is independent of the other selected from the group consisting of M, O and 5, or a 9- to 11-membered bicyclic heteroaromatic compound with 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from the group consisting of M, O and 5, in which this H'-residue is attached to the rest of the molecule either through a C atom or through an M atom and is optionally further substituted with one, two or three substituents 7, each 2 being a substituent selected from group that contains -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, -О-С1-6- алкіл, -Сі-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, тетарил, -СО-М(СНвз)», -СО- МНеН»з, -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -О-Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -Сі-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фрармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.-OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, -ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-C1-6- alkyl, -Ci-e-haloalkyl, from three - to seven-membered cycloalkyl, Nei, tetrayl, -CO-M(CHbz)", -CO- MNeH»z, -CO-MH", -(Ci-3-alkylene)-O-(Ci-3-alkyl), -O-Hi, which is optionally additionally substituted with one, two or three X substituents, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -Ci-4-alkyl, -O-C.1-4-alkyl . methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 20. Сполука формули 1с або формули 1с' за п. 17, в якій В' вибирають з групи, яка містить піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіофеніл, фураніл, піразолопіридиніл, індазоліл, тіазоліл, імідазо-піридиніл й індоліл, в якій цей В'-залишок приєднаний до решти молекули або через С-атом, або через М-атом і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -метил, -етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутип, -О- метил, -О-етил, О-пропіл, О-бутил, -С:-з-галогеналкіл, три-, чотири-, п'яти- або шестичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -0- Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.20. The compound of formula 1c or formula 1c' according to claim 17, in which B' is selected from the group containing pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrazolopyridinyl, indazolyl, thiazolyl, imidazo-pyridinyl and indolyl , in which this B' residue is attached to the rest of the molecule either through a C atom or through an M atom and is optionally further substituted with one, two, or three substituents 7, each 2 being a substituent selected from the group consisting of contains -OH, oxo, -CM, halogen, -methyl, -ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyp, -O-methyl, -O-ethyl, O-propyl, O-butyl , -C:-z-haloalkyl, three-, four-, five- or six-membered cycloalkyl, Nei, hetaryl, -CO-M(CH3)g, -"CO-MNON", -CO-MH", - (Ci-3-alkylene)-O-(Ci-3-alkyl), -0- Ni, which is optionally additionally substituted with one, two or three X substituents, each X being selected from the group consisting of halogen, oxo . In addition, the substituent X is optionally additionally substituted with one, two or three substituents of the group selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 21. Сполука формули 1с або формули 1с' за п. 17, в якій В' означає феніл, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками 7, при цьому кожний 2 являє собою замісник, вибраний з групи, яка містить -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С:-в-алкіл, -О-Сі-в-алкіл, -С1-є-галогеналкіл, від трьох- до семичленний циклоалкіл, Неї, гетарил, -СО-М(СНз)г, -«СО-МНОН», -СО-МН», -(Сі-з-алкілен)-О-(Сі-з-алкіл), -0- Неї, який необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками Х, при цьому кожний Х вибирають з групи, яка містить галоген, оксо, -С1-4-алкіл, -О-С.1-4-алкіл, -С1-4- галогеналкіл, -О-(С:-4--алкілен)-Неї, Неї, -МН», при цьому замісник Х необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома замісниками групи, вибраними з оксо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, -бутилу, ізобутилу й трет-бутилу, і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.21. The compound of formula 1c or formula 1c' according to claim 17, in which B' means phenyl, which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents 7, while each 2 represents a substituent selected from the group containing -OH . g, -"CO-MNON", -CO-MH", -(Ci-z-alkylene)-O-(Ci-z-alkyl), -O- Ni, which is optionally additionally substituted by one, two or three substituents X, while each X is selected from the group containing halogen, oxo, -C1-4-alkyl, -O-C1-4-alkyl, -C1-4- haloalkyl, -O-(C:-4 --alkylene)-Neu, Neu, -MN", while the substituent X is optionally additionally substituted by one, two or three group substituents selected from oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, -butyl, isobutyl and tert -butyl, and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 22. Сполука формули 1с або формули 1с' за п. 17, яку вибирають з групи, яка містить й Кк: кіральна в. СЯ хіральна й 4 хіральна І С що кт С Г Д Каже в кс нх п-ой шій я сао ек й у й -М щі ри п й яко. Ми ух Кай р Е ЕН ш 5 й й хіральна Ка хіральна ни хіральна -й юрапьня кі ри : - Ї і (4 і У ий ви ї ї ий С Ве аб М Н пут кю, -к | о шт Ху а ще МЕ де Як -к | ОЗ ї Зущих ет Я г Мих мав сани нак Ше: ше слстею Й : Н п-о х і 2 Н я Їм Я Бони я к - з з з З : М «альна ой хіральна ни хральна Я- Й к-е Й и У Її . р й ц С й Но хірапьна в ту І і Х с 7 я не Ї І ва Е ре -Кі Ії й есе шо -- п з ее : і Нд и, м ця пращ щих М ШО ЦЯ я хо - г М Гесовиися -е г», ле 3 Май з з з ; я В ся храйьна Її у НИ а але і т «ід х - Ї | іо тая ви: и Ек вес " ке і Ки аж - з ран миши Цой 00 хівальна й . й : г ря хиряльнов но зжірапьна Н ; В і чи г КА й й ей і й; ! дя С Ї полу Ше Ц п: --х Н і ши Ж м ! п хе й і зе вах 1 х Го одн дійтклї ї т Ге Му Й Е хх ЕН Хо хх | К Ки все ж ем іш ЯТТЕ їх щу с у з з з а ЩО 00 жховнвна п о р поь опе Ж, е Кі Що ве и пов св ва КЕ Бо сану в ех кун з І зве я ; ду , вий хіральма но хральна но й хіравьна м-н н- -ї а г і і в чи й І С щ дл - 7 і І М мае ех і є -в І кут» ЩІ мо У сей я сей, й ка В - | пише В Мане т - жо си « ї дже, Е що ой ее Н з а вс: МИ, тити З ди чит в діннтх, І; ї З ХМ й і й ї-у Е й бер ин з з з ко івдлі до ай кірапьна Ноож хральна но їр й -ї Я- Би хіральна у ці р. К- х а ка т що А м ще р / ра я ОД -е М і Ї пт -М І | рик сш 7 ій ва нин їй о джин Ех, ; / чан "ме й дять, и 2" що | АТ ПИ зн ЧО -4 ще щі деро-22. The compound of formula 1c or formula 1c' according to claim 17, which is selected from the group that also contains Kk: chiral v. SYA chiral and 4 chiral I S that kt S G D He says in ks nkh p-oi shyi i sao ek y u y -M shci ry p y jako. We uh Kai r E EN sh 5 y y chiral Ka Chiral ny chiral -y yurapnya ky ry : - І i (4 і Uy vy і і іy S Ve ab M N put kyu, -k | o sht Hu a sce ME where Yak -k | OZ i Zuschich et I g Myh had sany nak She: she slsteyu Y : N p-o h i 2 N i Im I Bony i k - z z z Z : M «alna oi chiral ni chralna I- Y k-e Y i U Her . r y ts S y No hirapna in tu I i X s 7 I ne Y I va E re -Ki Ii y ese sho -- p z ee : and N y, m this sling schih M SHO TSY I ho - g M Hesoviisya -e g», le 3 Mai z z z ; I V sya hrayinna Her in NI a ale and t «id h - Й | io taya vi: i Ek ves " ke i Ky azh - from the wounds of the mouse Tsoi 00 khivalna y . y : grya kyryalnov no zhirapna N ; V i chi g KA y y ey i y; ! dya S Y polu She C p: --x N shi Ж m ! p he y and ze vah 1 x Ho odn deytkli y t Ge Mu Y E xx EN Ho xx | K Ky still em ish YATTE them s s u z z z a ЧО 00 zhkhovnvna p o r po ope J, e Ki What ve i pov sv va KE Bo sanu v eh kun z I zve i ; du , viy hiralma no hralna no i hiravna m-n n- -i a g i i v chi y I S sh dl - 7 i I M mae eh i is - in I kut" SHCI mo U sei i sei, y ka V - | pish e In Mane t - jo si « i je, E that oy ee N z a vs: WE, tyti Z di chit v dinnth, I; і Z ХМ і і і і-u E і berin і z z z ko ivdli do ay kirapyna Noozh hralna no yir y -y I- By chiralna in these r. K- h a ka t that A m sche r / ra ya OD -e M i Y pt -M I | ryk ssh 7 yy va nyn her o jin Eh, ; / chan "me and dyat, and 2" what | JSC PI zn CHO -4 more dero- (я . мож жрапьна Й я но хідальна і М- й СА ! ве ал І і ве ще -йї Н В М сей ее п ши сан я м ОТ ее А - У Ши(I . can be zhrapna Y I no hidalna and M- y SA ! ve al I and ve esche -yi N V M sei ee pshi san i m OT ee A - U Shi М . що - І з і фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук.M. that - And with and pharmaceutically acceptable salts of the above compounds. 23. Сполука формули 1с або формули 1с' за п. 17, яка являє собою а хіральма - і К г ву Бех А ФВ ! сни ав дк й нав я із23. The compound of formula 1c or formula 1c' according to claim 17, which is a chiralma - and K g vu Beh A FV! dreams av dk and nav i iz 24. Сполука формули 1с або формули 1с' за п. 17, яка являє собою т й хіральна м- г п о24. The compound of formula 1c or formula 1c' according to claim 17, which is a chiral m- g p o А. пе: НИ Ж яті -- суне кан и Мох ун Кн їем о 0М-A. pe: NI Zhati -- sune kan and Mokh un Knyem o 0M- 10 .10. 25. Сполука формули 1с або формули 1с' за п. 17, яка являє собою щі ри хірвльна що т в 4 й: я де я тей, щі Те пери; Кк25. The compound of formula 1c or formula 1c' according to claim 17, which is sh ry khirvlna that t v 4 y: I de I tey, shchi Te peri; Kk 26. Сполука формули 1с або формули 1с' за п. 17, яка являє собою Щ-й хіральна Си і оку м яке - Мед дит, КО ршм ни в: НИ26. The compound of formula 1c or formula 1c' according to claim 17, which is the second chiral Si and the eye of which is Med dit, which starts in: NI 27. Фармацевтично прийнятна сіль будь-якої із сполук за пп. 23, 24, 25 або 26.27. A pharmaceutically acceptable salt of any of the compounds according to claims 23, 24, 25 or 26. 28. Проміжна сполука, вибрана з групи, яка містить формулу 6 Ро, о о (в) -лщС х М не 8- М епне 1 кільце 2 -- М 4 на б, формулу 7 (в) Н ій (в) -влЕ в: М не 8- М чне 1 кільце 2 -- М 4 на 7, формулу 828. An intermediate compound selected from the group containing the formula 6 Po, o o (c) -lschC x M ne 8- M epne 1 ring 2 -- M 4 on b, formula 7 (c) H iy (c) - vlE in: M not 8- M chne 1 ring 2 -- M 4 on 7, formula 8 Ро Ге! х М (в) -л-фт М: М не Мене 1 кільце 2 т М й в 8, і формулу 11 (в) Н о (в) -лжеФ в: М не 8- Мате 1 кільце 2 т М ш Х 11, в якій В' має значення, вказане в пункті 1, і в якій На! означає СІ або Ві, і в якій Х являє собою -В(ОН)», -пінаколовий ефір боронової кислоти, -трифторборат або -5пВиз, і в якій Рі означає захисну групу, вибрану з групи, яка містить бензил, 1-фенілетил, 1-(4- метоксифеніл)етил.Ro Ge! x M (c) -l-ft M: M not Mene 1 ring 2 t M y in 8, and formula 11 (c) H o (c) -lzheF in: M not 8- Mate 1 ring 2 t M w X 11, in which B' has the value specified in clause 1, and in which Na! means Si or Bi, and in which X is -B(OH)", -pinacol ester of boronic acid, -trifluoroborate or -5pVis, and in which Ri is a protecting group selected from the group consisting of benzyl, 1-phenylethyl, 1-(4-Methoxyphenyl)ethyl. 29. Проміжна сполука, вибрана з групи, яка містить формулу 10.2 он -вХ --М ху Ве 10.2.29. An intermediate compound selected from the group containing the formula 10.2 on -vX --M xu Be 10.2. 30. Сполука за будь-яким з пп. 1-27 для лікування захворювання, яке можна лікувати шляхом інгібування ферменту ЗУК.30. A compound according to any one of claims 1-27 for the treatment of a disease that can be treated by inhibiting the enzyme ZUK. 31. Сполука за будь-яким з пп. 1-27 для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить алергійний риніт, астму, ХОЗЛ, респіраторний дистрес-синдром дорослих, бронхіт, В-клітинну лімфому, дерматит і контактний дерматит, алергійний дерматит, алергійний ринокон'юнктивіт, ревматоїдний артрит, антифосфоліпідний синдром, хворобу Бергера, синдром Еванса, неспецифічний виразковий коліт, алергійний гломерулонефрит, гранулоцитопенію, синдром Гудпасчера, гепатит, пурпуру Шенлейна-Геноха, гіперсенситивний васкуліт, імунну гемолітичну анемію, аутоїмунну гемолітичну анемію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, синдром Кавасакі, алергійний кон'юнктивіт, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит, мантійноклітинну лімфому, нейтропенію, неспадковий бічний склероз, артеріосклероз, хворобу Крона, розсіяний склероз, важку міастенію, остеопороз, остеолітичні захворювання, остеопенію, псоріаз, синдром Шегрена, склеродермію, Т-клітинну лімфому, кропив'янку/ангіоедему, гранулематоз Вегенера і глютенову хворобу.31. A compound according to any one of claims 1-27 for the treatment of a disease selected from the group consisting of allergic rhinitis, asthma, COPD, adult respiratory distress syndrome, bronchitis, B-cell lymphoma, dermatitis and contact dermatitis, allergic dermatitis, allergic rhinoconjunctivitis, rheumatoid arthritis, antiphospholipid syndrome, Berger's disease, Evans syndrome, nonspecific ulcerative colitis, allergic glomerulonephritis, granulocytopenia, Goodpascher's syndrome, hepatitis, Schönlein-Henoch purpura, hypersensitivity vasculitis, immune hemolytic anemia, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura , Kawasaki syndrome, allergic conjunctivitis, lupus erythematosus, lupus nephritis, mantle cell lymphoma, neutropenia, non-hereditary lateral sclerosis, arteriosclerosis, Crohn's disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, osteoporosis, osteolytic diseases, osteopenia, psoriasis, Sjogren's syndrome, scleroderma, T -cellular lymphoma, urticaria/angioedema, Wegener's granulomatosis and gluten this disease 32. Сполука за будь-яким з пп. 1-27 для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить астму, ХОЗЛ, алергійний риніт, респіраторний дистрес-синдром дорослих, бронхіт, алергійний дерматит, контактний дерматит, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, ревматоїдний артрит, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит і алергійний ринокон'юнктивіт.32. A compound according to any one of claims 1-27 for the treatment of a disease selected from the group consisting of asthma, COPD, allergic rhinitis, adult respiratory distress syndrome, bronchitis, allergic dermatitis, contact dermatitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, lupus nephritis and allergic rhinoconjunctivitis. 33. Сполука за будь-яким з пп. 1-27 для лікування захворювання, вибраного з групи, яка містить астму, ХОЗЛ, алергійний риніт, алергійний дерматит, еритематозний вовчак, вовчаковий нефрит і ревматоїдний артрит.33. A compound according to any one of claims 1-27 for the treatment of a disease selected from the group consisting of asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic dermatitis, lupus erythematosus, lupus nephritis and rheumatoid arthritis. 34. Фармацевтичні композиції, які відрізняються тим, що вони містять одну або декілька сполук за будь-яким з пп. 1-27 іфармацевтично прийнятний наповнювач.34. Pharmaceutical compositions, which differ in that they contain one or more compounds according to any of claims 1-27 and a pharmaceutically acceptable excipient. 35. Фармацевтичні композиції, які відрізняються тим, що вони містять одну або декілька сполук за будь-яким з пп. 1-27 в комбінації з активною речовиною, вибраною з групи, яка містить антихолінергічні засоби, бетаміметики, кортикостероїди, інгібітори РОЕ4, інгібітори ЕСЕН, антагоністи І Т04, інгібітори ССРАЗ, інгібітори ЇМО5, антагоністи СВТНЕа, інгібітори редуктази нМа-СоА і НСПЗ33.35. Pharmaceutical compositions, which differ in that they contain one or more compounds according to any one of claims 1-27 in combination with an active substance selected from the group containing anticholinergics, betamimetics, corticosteroids, ROE4 inhibitors, ESEN inhibitors, I T04 antagonists, SSRAZ inhibitors, YMO5 inhibitors, SVTNEa antagonists, NMa-CoA reductase inhibitors and NSPZ33.
UAA201610495A 2014-03-19 2015-03-12 Heteroaryl syk inhibitors UA119667C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461955487P 2014-03-19 2014-03-19
PCT/EP2015/055228 WO2015140051A1 (en) 2014-03-19 2015-03-12 Heteroaryl sik inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119667C2 true UA119667C2 (en) 2019-07-25

Family

ID=52706148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201610495A UA119667C2 (en) 2014-03-19 2015-03-12 Heteroaryl syk inhibitors

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20170008896A1 (en)
EP (3) EP3119766B1 (en)
JP (3) JP6599884B2 (en)
KR (1) KR102431017B1 (en)
CN (3) CN106255689B (en)
AP (1) AP2016009373A0 (en)
AR (1) AR099785A1 (en)
AU (1) AU2015233654B2 (en)
CA (1) CA2942997C (en)
CL (1) CL2016001963A1 (en)
CY (1) CY1121937T1 (en)
DK (1) DK3119772T3 (en)
EA (1) EA032097B1 (en)
ES (1) ES2738416T3 (en)
HR (1) HRP20191364T1 (en)
HU (1) HUE046061T2 (en)
IL (1) IL247057B (en)
LT (1) LT3119772T (en)
ME (1) ME03472B (en)
MX (1) MX2016011784A (en)
MY (1) MY185837A (en)
PE (1) PE20161427A1 (en)
PH (1) PH12016501796A1 (en)
PL (1) PL3119772T3 (en)
PT (1) PT3119772T (en)
RS (1) RS59110B1 (en)
SG (1) SG11201607794QA (en)
SI (1) SI3119772T1 (en)
TW (1) TWI680967B (en)
UA (1) UA119667C2 (en)
UY (1) UY36037A (en)
WO (3) WO2015140054A1 (en)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3119772T (en) * 2014-03-19 2019-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
EA033978B1 (en) 2015-09-11 2019-12-16 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
JP6872541B2 (en) * 2015-11-02 2021-05-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． [1,2,4] Triazolo [1,5-a] Pyrimidine-7-yl compound
CN105503730B (en) * 2015-12-25 2018-06-22 山东大学 Pyrazole derivatives and preparation method and application
SG11201903892UA (en) * 2016-11-02 2019-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors
ES2912264T3 (en) 2016-11-02 2022-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
ES2855032T3 (en) 2016-11-02 2021-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
CN111108105B (en) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 Heterocyclic compounds as PAD inhibitors
PL3697785T3 (en) 2017-10-18 2023-08-07 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
JP7279057B6 (en) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
LT3704120T (en) 2017-11-24 2024-06-25 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
IL275649B2 (en) 2017-12-26 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
CN112105610B (en) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
JP7273172B2 (en) 2018-10-31 2023-05-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Substituted 6-azabenzimidazole compounds with HPK1 inhibitory activity
MX2021005047A (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors.
CN113423427A (en) 2018-11-30 2021-09-21 凯麦拉医疗公司 IRAK degrading agents and uses thereof
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
BR112021018168B1 (en) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMBINATION AND KIT COMPRISING A DBAIT MOLECULE AND A KINASE INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2020264490A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202210483A (en) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Crystalline forms of irak degraders
US20220213086A1 (en) * 2020-12-25 2022-07-07 Eternity Bioscience Inc. Azole compounds as irak inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
KR20220138655A (en) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 Compound for preventing or treating kidney disease
KR20220138654A (en) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 Compound for preventing or treating diabetes mellitus
CN115215803B (en) * 2022-09-19 2022-12-30 苏州美诺医药科技有限公司 Preparation method of 4-halogenated-1- (difluoromethyl) -1H-imidazole
WO2024081889A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Genesis Therapeutics, Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260759A (en) 1969-04-14 1981-04-07 Schering-Corporation Process for preparing 1-aminonaphthyridines
US4017500A (en) 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
US3928367A (en) 1969-04-14 1975-12-23 Schering Corp 1-Amino naphthyridines
FR2260330A1 (en) 1974-02-07 1975-09-05 Innothera Lab Sa Pyridoxine N-oxy nicotinate - hypolipaemiant and hypocholesterolemiant of good therapeutic index
US4115395A (en) 1975-11-12 1978-09-19 Schering Corporation 1-Aminonaphthyridines
DE69839887D1 (en) 1997-10-02 2008-09-25 Eisai R&D Man Co Ltd CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVES
AU2001229501A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
JP2001302667A (en) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Imidazopyrimidine derivative and triazolopyrimidine derivative
EP1468998A1 (en) 2000-10-12 2004-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline monohydrate of Tiotropium bromide and process for its preparation
AR035700A1 (en) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab DERIVATIVES OF ARILHETEROALQUILAMINA, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USES OF THESE DERIVATIVES FOR THE MANUFACTURE OF MEDICINES, TREATMENT METHODS, AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THESE DERIVATIVES
ES2271280T3 (en) 2001-06-22 2007-04-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG CRYSTALLINE ANTICHOLINERGIC, PROCEDURE FOR PREPARATION AND USE FOR THE PRODUCTION OF A MEDICINAL PRODUCT.
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
SE0203304D0 (en) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
US20080119515A1 (en) 2003-03-10 2008-05-22 M Arshad Siddiqui Heterocyclic Kinase Inhibitors: Methods of Use and Synthesis
CN1784229A (en) * 2003-03-10 2006-06-07 先灵公司 Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
WO2006038041A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Merck Sharp & Dohme Limited Besylate salts of six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
US8703804B2 (en) * 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
DE102007012645A1 (en) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituted imidazo and triazolopyrimidines
US20110201608A1 (en) 2008-08-05 2011-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and use thereof as medicines
JP5754568B2 (en) * 2008-08-05 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Naphthyridine substituted with 4-dimethylamino-phenyl and its use as a medicament
TWI453207B (en) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc Aminotriazolopyridines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2786245A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
ES2588680T3 (en) 2011-03-28 2016-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine Compounds
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
MX336224B (en) 2011-07-26 2016-01-12 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinolines and their use as medicaments.
WO2013047813A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
EP2858994A1 (en) * 2012-06-07 2015-04-15 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidone and pyrazolopyridone inhibitors of tankyrase
WO2014100113A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Hulow, Llc Syk kinase inhibitors as treatment for malaria
EA031601B1 (en) * 2013-07-31 2019-01-31 Джилид Сайэнс, Инк. Syk INHIBITORS
LT3119772T (en) 2014-03-19 2019-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
TW201617074A (en) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Syk inhibitors
EA033978B1 (en) 2015-09-11 2019-12-16 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CY1121937T1 (en) 2020-10-14
EP3119766A1 (en) 2017-01-25
ES2738416T3 (en) 2020-01-22
MX2016011784A (en) 2016-12-02
IL247057B (en) 2019-10-31
US10947243B2 (en) 2021-03-16
JP2017512778A (en) 2017-05-25
UY36037A (en) 2015-09-30
EA032097B1 (en) 2019-04-30
CN110713489B (en) 2022-05-31
WO2015140055A1 (en) 2015-09-24
JP2017511805A (en) 2017-04-27
CN110713489A (en) 2020-01-21
US9914735B2 (en) 2018-03-13
EP3119766B1 (en) 2019-05-22
EP3119765B1 (en) 2019-07-17
CL2016001963A1 (en) 2016-12-23
CN106255689A (en) 2016-12-21
EP3119765A1 (en) 2017-01-25
IL247057A0 (en) 2016-09-29
TWI680967B (en) 2020-01-01
WO2015140051A8 (en) 2015-12-30
EP3119772B8 (en) 2019-08-21
WO2015140054A1 (en) 2015-09-24
JP6599884B2 (en) 2019-10-30
HRP20191364T1 (en) 2019-11-01
AR099785A1 (en) 2016-08-17
PH12016501796A1 (en) 2016-11-21
US20180072744A1 (en) 2018-03-15
CN106255689B (en) 2019-09-17
HUE046061T2 (en) 2020-02-28
EP3119772B1 (en) 2019-05-22
US20160244446A1 (en) 2016-08-25
KR102431017B1 (en) 2022-08-11
EA201691864A1 (en) 2017-06-30
CA2942997C (en) 2022-09-13
KR20160132999A (en) 2016-11-21
JP6535022B2 (en) 2019-06-26
JP2017512779A (en) 2017-05-25
SG11201607794QA (en) 2016-10-28
AU2015233654A1 (en) 2016-08-11
CA2942997A1 (en) 2015-09-24
AU2015233654B2 (en) 2018-12-06
LT3119772T (en) 2019-08-26
PL3119772T3 (en) 2019-11-29
US20170008896A1 (en) 2017-01-12
TW201623285A (en) 2016-07-01
MY185837A (en) 2021-06-12
SI3119772T1 (en) 2019-08-30
EP3119772A1 (en) 2017-01-25
CN110183440B (en) 2022-04-22
PT3119772T (en) 2019-09-05
PE20161427A1 (en) 2017-01-06
JP6416275B2 (en) 2018-10-31
AP2016009373A0 (en) 2016-08-31
RS59110B1 (en) 2019-09-30
CN110183440A (en) 2019-08-30
WO2015140051A1 (en) 2015-09-24
US20190359620A1 (en) 2019-11-28
DK3119772T3 (en) 2019-08-26
ME03472B (en) 2020-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119667C2 (en) Heteroaryl syk inhibitors
US10155751B2 (en) Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
BR102016020905A2 (en) REPLACED HETEROARIS PIRAZOLIL AND ITS USE AS MEDICINAL PRODUCTS
BR112016019473B1 (en) SYK INHIBITOR HETEROARYLS AND PHARMACEUTICAL FORMULATIONS INCLUDING THEM AND INTERMEDIATE COMPOUNDS