UA119616C2

UA119616C2 - ENTEROSORBENT ON THE BASIS OF ACTIVATED COAL

Info

Publication number: UA119616C2
Application number: UAA201803233A
Authority: UA
Inventors: Володимир Григорович Ніколаєв; Квітослава Ігорівна Бардахівська; Олександр Геннадійович Федяєв
Original assignee: Володимир Григорович Ніколаєв; Квітослава Ігорівна Бардахівська; Олександр Геннадійович Федяєв
Priority date: 2018-03-28
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2019-07-10

Abstract

Винахід належить до медицини. Ентеросорбент складається з дрібних частинок активованого вугілля, які об’єднані в гранули або болюси за допомогою води. Ентеросорбент містить активоване вугілля порошкового та волокнистого типів, які мають різні спектри сорбційної активності і які взяті в ефективних кількостях. Вміст волокнистого активованого вугілля складає не менше 10 мас. %. Частинки мають розмір від 1 до 10 мікрон. Винахід забезпечує не тільки хороші поглинальні властивості ентеросорбенту за цільовими метаболітами, але і відмінні органолептичні властивості препарату.The invention relates to medicine. The enterosorbent consists of small particles of activated carbon that are combined into granules or bolus with water. The enterosorbent contains activated carbon of powder and fibrous types, which have different spectra of sorption activity and which are taken in effective quantities. The content of fibrous activated carbon is not less than 10 wt. %. The particles have a size of 1 to 10 microns. The invention provides not only good absorbing properties of the enterosorbent on the target metabolites, but also excellent organoleptic properties of the drug.

Description

не менше 10 мас. 95. Частинки мають розмір від 1 до 10 мікрон.not less than 10 wt. 95. Particles have a size from 1 to 10 microns.

Винахід забезпечує не тільки хороші поглинальні властивості ентеросорбенту за цільовими метаболітами, але і відмінні органолептичні властивості препарату.The invention provides not only good absorption properties of the enterosorbent for target metabolites, but also excellent organoleptic properties of the drug.

Винахід належить до медицини і застосовується для поглинання конкретних речовин- маркерів, що представляють будь-яку патогенетичну значиму групу токсичних сполук і токсичних продуктів метаболізму, які можуть бути видалені з організму шляхом ентеросорбції.The invention belongs to medicine and is used for the absorption of specific marker substances representing any pathogenetically significant group of toxic compounds and toxic metabolic products that can be removed from the body by enterosorption.

Після того, як в 1979-1983 рр. одним із авторів цієї заявки професором В.Г. Ніколаєвим був розроблений метод ентеросорбції і запропонований перший ентеросорбент, який складається з високоактивного гранульованого вугілля, що отриманий шляхом піролізу полімерних смол, для ентеросорбції стали застосовувати найрізноманітніші вуглецеві адсорбенти, виготовлені як на основі природної, так і синтетичної сировини. Крім первинних гранул, отриманих, наприклад, на основі різних синтетичних смол і фруктових кісточок, як ентеросорбенти стали застосовувати волокнисте і порошкове активоване вугілля, що сформоване у вигляді вторинних гранул з різними сполучними матеріалами, а також пасти і суспензії вуглецевих мікрочастинок. Слід зазначити, що найбільш поширені лікарські форми, а саме таблетки і капсули, погано підходять для вуглецевих ентеросорбентів з тієї причини, що клінічно ефективні дози цих препаратів досить великі і вимагають використання 2-3 десятків таблеток або капсул за один прийом. У зв'язку з цим, акцентувати увагу треба на так звані орально диспергуючі форми, тобто на таблетки і гранули, які при запиванні водою миттєво розпадаються, утворюючи дисперсії, які пацієнт легко проковтує. Ці ж форми використовуються для утворювання в ємності з водою стійких суспензій, які проковтуються практично так само легко, як і сама вода.After, in 1979-1983, one of the authors of this application, Professor V.G. Nikolaev developed a method of enterosorption and proposed the first enterosorbent, which consists of highly active granular coal, obtained by pyrolysis of polymer resins, for enterosorption began to use a wide variety of carbon adsorbents, made on the basis of both natural and synthetic raw materials. In addition to primary granules obtained, for example, on the basis of various synthetic resins and fruit stones, fibrous and powdered activated carbon, formed in the form of secondary granules with various binding materials, as well as pastes and suspensions of carbon microparticles, began to be used as enterosorbents. It should be noted that the most common dosage forms, namely tablets and capsules, are not suitable for carbon enterosorbents for the reason that the clinically effective doses of these drugs are quite large and require the use of 2-3 dozen tablets or capsules at one time. In this regard, attention should be focused on the so-called orally dispersible forms, that is, on tablets and granules, which, when swallowed with water, instantly disintegrate, forming dispersions that the patient easily swallows. The same forms are used to form stable suspensions in a container with water, which are swallowed almost as easily as water itself.

Відомо, що вуглецеві адсорбенти характеризуються великою варіабельністю поглинальних властивостей, що залежать від структури сорбційних пор і розподілу їх по радіусах, розмірів частинок ентеросорбентів і хімії їх поверхні. Відповідним чином також широко варіюють і поглинальні властивості вуглецевих ентеросорбентів.It is known that carbon adsorbents are characterized by great variability of absorption properties, which depend on the structure of sorption pores and their distribution along radii, the size of enterosorbent particles and their surface chemistry. Accordingly, the absorption properties of carbon enterosorbents also vary widely.

Для характеристики поглинальних властивостей ентеросорбентів використовують цілий ряд методів і прийомів. Найпростішим з них є оцінка насипної маси ентеросорбенту, тобто маси 1 см3 препарату. Для гранульованих ентеросорбентів чим менше їх насипна маса, тим більшою, як правило, є поглинальна активність, яка обумовлена великою пористістю ентеросорбенту.A number of methods and techniques are used to characterize the absorption properties of enterosorbents. The simplest of them is the estimation of the bulk mass of the enterosorbent, that is, the mass of 1 cm3 of the drug. For granular enterosorbents, the smaller their bulk mass, the greater the absorption activity, as a rule, which is due to the large porosity of the enterosorbent.

Важливою експрес-характеристикою вуглецевих ентеросорбентів є визначення розміру їх пор по бензолу, що виражена в см3/г сухої маси адсорбенту. Прийнято вважати, що чим більшим виявляється цей показник, тим більша внутрішня поверхня ентеросорбенту і тим вищі йогоAn important express characteristic of carbon enterosorbents is the determination of their pore size in terms of benzene, which is expressed in cm3/g of dry weight of the adsorbent. It is generally accepted that the higher this indicator is, the larger the internal surface of the enterosorbent and the higher its

Зо поглинальні властивості. Розмір пор по бензолу для сучасних вуглецевих ентеросорбентів становить (0,6-1,2) смз/г. Однак, цей показник не свідчить про розподіл пор сорбенту по радіусах, які в значній мірі визначають спектр речовин, що поглинаються ентеросорбентом. Для визначення цих характеристик ентеросорбентів зазвичай використовують методи порометрії по азоту і ртуті.Absorption properties. The pore size of benzene for modern carbon enterosorbents is (0.6-1.2) cmz/g. However, this indicator does not indicate the distribution of sorbent pores along the radii, which largely determine the spectrum of substances absorbed by the enterosorbent. Porometry methods for nitrogen and mercury are usually used to determine these characteristics of enterosorbents.

Для пояснення стверджень авторів наведено перелік фігур креслення.To explain the authors' statements, a list of drawing figures is provided.

На Фіг. 1 зображена порограма по азоту двох типів медичного вугілля, поглинальні властивості яких суттєво різняться.In Fig. 1 shows the nitrogen profile of two types of medical charcoal, the absorption properties of which differ significantly.

На фіг. 2 зображені результати ртутної порометрії двох типів різного вугілля, синтезованих на основі піролізу фенолформальдегідних смол.In fig. 2 shows the results of mercury porometry of two different types of coal synthesized on the basis of pyrolysis of phenol-formaldehyde resins.

На Фіїг. 1 по осі Х наведений розмір пор в нм (нанометр), по осі У - диференційний обсяг (- амудйо90). Обидва вугілля - СКН-2К (сферичний о карбоніт великопористий) і ГОГД (гранульований сферичний гемосорбент делігандизуючий) отримані на основі піролізу вінілпірідинового сополімера стиролу з дивінілбензолом, мають основний пік пористості в різних ділянках горизонтальної осі. При цьому основний пік на порограмі ГСГД набагато вищий, ніж для СКН-ЖК, що відповідає величині специфічної сорбційної поверхні близько 3000 мг/г проти 1285 ме/г у СКН-2К і загальному об'єму пор по бензолу 2,34 см3/г проти 1,08 см3/г. При цьому вугілля ГСГД, яке синтезовано спеціально для поглинання білок-зв'язаних і мембранотропних гідрофобних токсинів, мають ємність по некон'югованому білірубіну, що вилучається з З 95 розчину людського сироваткового альбуміну, близько 99 мг/г проти 0,82 мг/г для СКН-2К. Цей приклад демонструє високу залежність між поглинальними властивостями вуглецевих сорбентів і їх пористою структурою. При цьому важливо відзначити, що ємності вуглецевих сорбентів по низькомолекулярному водорозчинному шлаковому метаболіту креатиніну не надто відрізняються один від одного, складаючи близько 45 мг/г для СКН-2К і 56 мг/г для ГОГД.On Fig. 1, the pore size in nm (nanometer) is indicated along the X axis, and the differential volume (- amudyo90) along the Y axis. Both coals - SKN-2K (spherical large-porous carbonite) and GOHD (granular spherical deligandizing hemosorbent) obtained on the basis of pyrolysis of vinylpyridine copolymer of styrene with divinylbenzene, have the main peak of porosity in different sections of the horizontal axis. At the same time, the main peak on the GHGD porogram is much higher than for SKN-ZHK, which corresponds to the value of the specific sorption surface of about 3000 mg/g against 1285 me/g in SKN-2K and the total pore volume for benzene of 2.34 cm3/g against 1.08 cm3/g. At the same time, HSGD coal, which is synthesized specifically for the absorption of protein-bound and membrane-tropic hydrophobic toxins, has a capacity for unconjugated bilirubin, which is extracted from C 95 solution of human serum albumin, about 99 mg/g versus 0.82 mg/g for SKN-2K. This example demonstrates a high dependence between the absorption properties of carbon sorbents and their porous structure. At the same time, it is important to note that the capacities of carbon sorbents for the low-molecular water-soluble slag metabolite of creatinine do not differ too much from each other, being about 45 mg/g for SKN-2K and 56 mg/g for GOHD.

Якщо метою ентеросорбції є видалення креатиніну, як, наприклад, це дотепер вважається особливо важливим при лікуванні ниркової недостатності, то ентеросорбентом слід вважати активоване вугілля СКН-2К, вартість якого набагато менше вартості суперактивованого вугілляIf the purpose of enterosorption is to remove creatinine, as, for example, it is considered especially important in the treatment of kidney failure, then SKN-2K activated carbon, the cost of which is much less than the cost of superactivated carbon, should be considered an enterosorbent

ГОГД-класу. Крім того, насипна щільність, тобто кількість масових одиниць ентеросорбенту, що містяться в одиниці об'єму, в 2-4 рази вище у СКН-2К, ніж у сорбентів класу ГСОГД, з чого випливає, що одна і та ж поглинальна потужність щодо креатиніну може бути доставлена в 60 організм за допомогою обсягу СКН 2К в 2-4 рази менше, ніж відповідний обсяг ГСГД. У свою чергу, зменшення обсягу ентеросорбенту, що становить 1 дозу, підвищує комфортність його прийому.HOGD class. In addition, the bulk density, that is, the number of mass units of enterosorbent contained in a unit of volume, is 2-4 times higher in SKN-2K than in sorbents of the GSOGD class, from which it follows that the same absorption capacity for creatinine can be delivered to the 60 body with the help of the volume of SKN 2K which is 2-4 times less than the corresponding volume of GHGD. In turn, reducing the volume of enterosorbent, which is 1 dose, increases the comfort of its reception.

У той же час, якщо переважної метою ентеросорбції є видалення білірубіну та інших гідрофобних білок-зв'язаних і мембранотропних токсинів, як, наприклад, це необхідно при лікуванні печінкової недостатності, то перевагу слід віддати активованим вугіллям ГСГД-класу, які навіть після перерахунку їх активності на одиницю об'єму ентеросорбенту мають відносно цих токсинів поглинальну ємність, яка в 20-30 разів перевищує таку для СКН-2К.At the same time, if the main purpose of enterosorption is the removal of bilirubin and other hydrophobic protein-bound and membrane-tropic toxins, as, for example, it is necessary in the treatment of liver failure, then preference should be given to activated charcoal of the GHGD class, which even after recalculating them of activity per unit volume of enterosorbent have, relative to these toxins, an absorption capacity that is 20-30 times greater than that of SKN-2K.

На фіг. 2 по осі Х показаний розмір пор в нм (нанометр), по осі У - диференційний обсяг (- ам/4й(090). Метод ртутної порометрії дозволяє охарактеризувати великі, тобто транспортні пори, діаметр яких виражається в нанометрах. З фіг. 2 випливає, що перший сорбент з насипною щільністю 0,487 г/см" має середній діаметр транспортних макропор 27,51 нм, обсяг яких становить близько б 95 від обсягу вуглецевих гранул. Другий вуглецевий сорбент активований в більшій мірі і, відповідно, має меншу насипну масу (0,3 г/сму), що пов'язано з наявністю в його гранулах більшої кількості пустот, тобто більшої їх пористості. Відповідним чином, транспортні пори в цьому сорбенті набагато ширші (середній діаметр 89,1 нм), а їх обсяг складає вже близько 12 95 від обсягу вуглецевих гранул. Відзначимо, що в активованому вугілліIn fig. 2 shows the pore size in nm (nanometers) along the X axis, and the differential volume (- am/4y(090) along the Y axis. The mercury porometry method allows one to characterize large, i.e., transport pores, the diameter of which is expressed in nanometers. Fig. 2 shows , that the first sorbent with a bulk density of 0.487 g/cm" has an average diameter of transport macropores of 27.51 nm, the volume of which is about b 95 of the volume of carbon granules. The second carbon sorbent is activated to a greater extent and, accordingly, has a smaller bulk mass (0 .3 g/cmu), which is due to the presence of more voids in its granules, i.e., their greater porosity. Accordingly, the transport pores in this sorbent are much wider (average diameter 89.1 nm), and their volume is about 12 95 from the volume of carbon granules.It should be noted that in activated carbon

ГСОГД-класу обсяг транспортних пор складає від 2095 до 3095, що сприяє швидкому дифузійному переносу високомолекулярних комплексів "білок - токсин" до місць сорбційного зв'язування токсинів шляхом їх відриву від білка-носія.The volume of transport pores of the GSOGD-class is from 2095 to 3095, which contributes to the rapid diffusion transfer of high-molecular complexes "protein - toxin" to the sites of sorption binding of toxins by their separation from the carrier protein.

Таким чином, зрозуміло, що на відміну від простих параметрів, таких як насипна щільність і сумарний об'єм пор по бензолу, порограми по азоту і ртуті дають детальну характеристику структури вуглецевих ентеросорбентів. І азотна, і ртутна порометрія є складними аналітичними методами, які вимагають дорогої апаратури і значних витрат часу. Крім того, відомі шкали (набори) маркерних речовин і метаболітів, які призначені виключно для визначення поглинальних властивостей активованого вугілля медичного призначення і, перш за все, вуглецевих ентеросорбентів (Доклінічне вивчення ентеросорбентів. Методичні рекомендації.Thus, it is clear that unlike simple parameters, such as bulk density and total pore volume for benzene, porograms for nitrogen and mercury give a detailed description of the structure of carbon enterosorbents. Both nitrogen and mercury porometry are complex analytical methods that require expensive equipment and considerable time. In addition, there are known scales (sets) of marker substances and metabolites, which are intended exclusively for determining the absorption properties of activated carbon for medical purposes and, above all, carbon enterosorbents (Preclinical study of enterosorbents. Methodical recommendations.

МОЗ України, Київ, 2010 55 с.). Використання кожних, що потрапили в цю шкалу, хімічних сполук-маркерів, має свій біологічний сенс, який пов'язаний з певними характеристиками ентеросорбентів і завданнями по їх медичному застосуванню. Наприклад, вивчення поглинальних властивостей ентеросорбентів починають зазвичай з дослідження їх ємності по трьох барвниках, один з яких є катіонним (метиленовий синій, молекулярна маса 374 Да), інший - аніонним (конго червоний, молекулярна маса 697 Да), а третій - нейтральним в інтервалі фізіологічних значень рН (феноловий червоний, молекулярна маса 376 Да). Ці барвники досить близькі за молекулярною масою, в зв'язку з чим значні відмінності в їх адсорбції будуть свідчити про електростатичну складову поглинання, яка притаманна досліджуваному сорбенту. У зв'язку з тим, що вуглецеві ентеросорбенти, як правило, мають певні катіонообмінні властивості, для їх оцінки найчастіше використовується метиленовий синій.Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, 2010 55 p.). The use of each chemical marker compound included in this scale has its own biological meaning, which is related to certain characteristics of enterosorbents and the tasks of their medical application. For example, the study of the absorption properties of enterosorbents usually begins with the study of their capacity for three dyes, one of which is cationic (methylene blue, molecular weight 374 Da), the other is anionic (Congo red, molecular weight 697 Da), and the third is neutral in the interval physiological pH values (phenol red, molecular weight 376 Da). These dyes are quite close in terms of molecular weight, therefore, significant differences in their adsorption will indicate the electrostatic component of absorption, which is inherent in the studied sorbent. Due to the fact that carbon enterosorbents, as a rule, have certain cation exchange properties, methylene blue is most often used for their evaluation.

Як наступний маркер сорбційних властивостей вуглецевих ентеросорбентів зазвичай використовується креатинін (молекулярна маса 113 Да), що представляє собою водорозчинний низькомолекулярний шлаковий метаболіт, типовий для ниркової недостатності.As the next marker of sorption properties of carbon enterosorbents, creatinine (molecular weight 113 Da) is usually used, which is a water-soluble low molecular weight slag metabolite typical for kidney failure.

Ціанкобаламін (вітамін В12, молекулярна маса 1355 Да) служить маркером адсорбції так званих речовин середньої молекулярної маси (1000-5000) Да, концентрація яких в плазмі крові і травних соках часто підвищується при різних патологічних станах, що пов'язані з розвитком синдрому ендогенної інтоксикації.Cyanocobalamin (vitamin B12, molecular weight 1355 Da) serves as a marker for the adsorption of so-called substances of medium molecular weight (1000-5000 Da), the concentration of which in blood plasma and digestive juices often increases in various pathological conditions associated with the development of endogenous intoxication syndrome .

Некон'югований білірубін (молекулярна маса 585 Да), який визначається в З 95 розчині людського сироваткового альбуміну (ЛСА), з одного боку, також є одним із маркерів печінкової недостатності, а, з іншого боку, є представником групи сполук, що міцно зв'язані з основним транспортним білком крові - сироватковим альбуміном. Висока ємність ентеросорбенту по білірубіну, яка вилучається з З 95 розчину ЛСА, є надійною гарантією того, що і інші гідрофобні білок-зв'язані і мембранотропні (тобто вони мають спорідненість до клітинної мембрани токсичних речовин) і шлакові метаболіти також будуть добре зв'язуватися цим поглиначем.Unconjugated bilirubin (molecular weight 585 Da), which is determined in C 95 solution of human serum albumin (LSA), on the one hand, is also one of the markers of liver failure, and, on the other hand, is a representative of a group of compounds strongly related associated with the main transport protein of blood - serum albumin. The high capacity of the enterosorbent for bilirubin, which is extracted from the C 95 solution of LSA, is a reliable guarantee that other hydrophobic protein-bound and membranotropic (that is, they have an affinity for the cell membrane of toxic substances) and slag metabolites will also bind well by this absorber.

Нарешті, сироватковий альбумін (молекулярна маса 67 кДа), з одного боку, є маркером адсорбції високомолекулярних речовин, розташованих в правій частині спектра сполук, що поглинаються активованим вугіллям, а, з іншого боку - найважливішим білком-носієм гідрофобних токсинів і шлакових метаболітів, що транспортуються потім до печінки для подальшої гідрофілізації або видалення з жовчу. У зв'язку з цим деякі дослідники вважають альбумін рідкою частиною печінки, спрямованої нею в системний кровотік для збору і транспортування гідрофобних сполук. Висока ємність активованого вугілля по альбуміну є гарантією того, що цей сорбент буде добре поглинати дрібні регуляторні білки, так само, як і бо великі пептиди, наприклад, фактор некрозу пухлини - ФНО (молекулярна маса 26 кДа), що відіграє одну із найважливіших ролей в перебігу багатьох патологічних процесів, включаючи ремоделювання лівого шлуночка серця при розвитку гострої і хронічної серцевої недостатності.Finally, serum albumin (molecular weight 67 kDa), on the one hand, is a marker for the adsorption of high-molecular-weight substances located in the right part of the spectrum of compounds absorbed by activated carbon, and, on the other hand, is the most important carrier protein of hydrophobic toxins and slag metabolites, which are then transported to the liver for further hydrophilization or removal from the bile. In this regard, some researchers consider albumin to be a liquid part of the liver, directed by it into the systemic bloodstream to collect and transport hydrophobic compounds. The high capacity of activated carbon for albumin is a guarantee that this sorbent will well absorb small regulatory proteins, as well as large peptides, for example, tumor necrosis factor - TNF (molecular weight 26 kDa), which plays one of the most important roles in the course of many pathological processes, including remodeling of the left ventricle of the heart during the development of acute and chronic heart failure.

Адсорбція білірубіну і альбуміну визначається з їх суміші, причому найважливішим моментом тут є обчислення молекулярного коефіцієнта К-С1/С2, де С1 - це молярна концентрація білірубіну, а С2 - молярна концентрація альбуміну, виміряна до і після контакту з сорбентом. Зниження цього показника свідчить про здатність сорбенту очищати альбумін від білірубіну та інших гідрофобних ліпідів, що дуже важливо для відновлення власного детоксикаційного потенціалу організму.The adsorption of bilirubin and albumin is determined from their mixture, and the most important point here is the calculation of the molecular coefficient K-C1/C2, where C1 is the molar concentration of bilirubin, and C2 is the molar concentration of albumin, measured before and after contact with the sorbent. A decrease in this indicator indicates the ability of the sorbent to purify albumin from bilirubin and other hydrophobic lipids, which is very important for restoring the body's own detoxification potential.

Перераховані вище маркери складають мінімально достатню шкалу для оцінки поглинальних властивостей вуглецевих ентеросорбентів. Крім них, для оцінки поглинальних властивостей ентеросорбентів можуть використовуватися різні лікарські речовини і ксенобіотики, наприклад, антипірин, ізоніазид, рифампіцин, фенол тощо. Важливе значення може мати вивчення поглинання бактеріального ендотоксину (бактеріальних ліпополісахаридівThe markers listed above constitute a minimally sufficient scale for evaluating the absorption properties of carbon enterosorbents. In addition to them, various medicinal substances and xenobiotics can be used to evaluate the absorption properties of enterosorbents, for example, antipyrine, isoniazid, rifampicin, phenol, etc. Studying the absorption of bacterial endotoxin (bacterial lipopolysaccharides

БЛПС), що відіграють певну роль в реалізації дистанційних (системних) ефектів ентеросорбції.BLPS), which play a certain role in the implementation of remote (systemic) effects of enterosorption.

Ці тести проводяться з розчинів БЛІПС високої концентрації (порядку 0,5 мг/мл) з метою наближення до умов його поглинання в кишечнику.These tests are carried out with BLIPS solutions of high concentration (about 0.5 mg/ml) in order to approximate the conditions of its absorption in the intestine.

В цілому, слід зазначити, що оцінка вуглецевих ентеросорбентів за допомогою раціонально складених шкал маркерних речовин набагато більш інформативна, ніж їх оцінка класичними методиками порометричного аналізу. Пов'язано це з тим, що шкали маркерних речовин мають функціональний сенс, тому що кожен елемент такої шкали відповідає тій чи іншій конкретній групі речовин, що видаляються даним ентеросорбентом. Така шкала є інформативною лише в тому випадку, якщо вуглецевий адсорбент розглядається саме як ентеросорбент.In general, it should be noted that the evaluation of carbon enterosorbents using rationally composed scales of marker substances is much more informative than their evaluation by classical methods of porometric analysis. This is due to the fact that the scales of marker substances have a functional meaning, because each element of such a scale corresponds to one or another specific group of substances removed by a given enterosorbent. Such a scale is informative only if the carbon adsorbent is considered precisely as an enterosorbent.

Як правило, до складу вуглецевого ентеросорбенту входить один тип активованого вугілля, поглинальні властивості якого зазвичай регулюються ступенем активації (кінетика, тобто швидкість поглинання), яка задає ємність сорбенту, і розміром частинок.As a rule, the composition of the carbon enterosorbent includes one type of activated carbon, the absorption properties of which are usually regulated by the degree of activation (kinetics, that is, the rate of absorption), which determines the capacity of the sorbent, and the size of the particles.

Найбільш близьким до винаходу, що заявляється, є прийнятий за прототип винахід гранульованого вуглецевого ентеросорбенту для лікування печінкових захворювань, який відноситься до пористих частинок вуглецю для використання при лікуванні або профілактиці захворювання печінки, наприклад, для специфічної сорбційної поверхні, яка визначається за методом ВЕТ, цей діапазон становить від 700 до 2000 м-/г, з переважною орієнтацією на 1000- 1500 мг/г; крива розподілу пор по радіусах, отримана на основі азотної і ртутної порометрії повинна носити бімодальний характер, а сумарний об'єм пор - коливатися в межах від 0,9 до 3,5 см3/г, в основному від 1,1 до 2,0 см3/р. (Заявка РСТ / 582013/050673, 15.03.2013 г., публікаціяThe closest to the claimed invention is the prototype invention of granular carbon enterosorbent for the treatment of liver diseases, which refers to porous carbon particles for use in the treatment or prevention of liver disease, for example, for the specific sorption surface, which is determined by the VET method, this the range is from 700 to 2000 m-/g, with a predominant focus on 1000-1500 mg/g; the curve of distribution of pores by radii obtained on the basis of nitrogen and mercury porometry should be bimodal in nature, and the total volume of pores should range from 0.9 to 3.5 cm3/g, mainly from 1.1 to 2.0 cm3/year (Application PCT / 582013/050673, 15.03.2013, publication

УМО2013136094 АТ, 19.09.2013 р.).UMO2013136094 JSC, September 19, 2013).

Як випливає з вищесказаного, в прототипі описаний надзвичайно широкий діапазон заявлених параметрів, який охоплює більшість (до 90 95) відомого активованого вугілля медичного призначення. Мотив такого широкого охоплення властивостей заявлених вуглецевих адсорбентів зрозумілий і зводиться до бажання перекрити заявкою практично всі об'єкти, що відносяться до активованого вугілля медичного призначення.As follows from the above, the prototype describes an extremely wide range of declared parameters, which covers the majority (up to 90 95) of known activated carbon for medical purposes. The motive for such a broad coverage of the properties of the declared carbon adsorbents is clear and boils down to the desire to cover with the application almost all objects related to activated carbon for medical purposes.

Основним недоліком обраного за прототип винаходу є уніформність його складу, в кожному конкретному випадку адсорбент включає один і тільки один компонент, що унеможливлює ефективно управляти спектром поглинальної активності ентеросорбента.The main disadvantage of the invention chosen as a prototype is the uniformity of its composition, in each specific case the adsorbent includes one and only one component, which makes it impossible to effectively control the spectrum of absorption activity of the enterosorbent.

В основу винаходу поставлена задача удосконалення ентеросорбенту на основі активованого вугілля, шляхом зміни його складу. За рахунок використання двох типів мікронізованого активованого вугілля, які мають різні оптгимуми поглинань по відношенню до стандартного набору маркерних речовин, отримують ефективний препарат для видалення з організму шляхом ентеросорбції токсичних сполук і токсичних продуктів метаболізму.The basis of the invention is the task of improving the enterosorbent based on activated carbon by changing its composition. Due to the use of two types of micronized activated carbon, which have different absorbance optimums in relation to a standard set of marker substances, an effective drug is obtained for removal from the body by enterosorption of toxic compounds and toxic products of metabolism.

Компоненти ентеросорбенту відповідають величинам поглинання конкретних речовин-маркерів, які представляють ту чи іншу патогенетично важливу групу токсичних сполук і токсичних продуктів метаболізму, які необхідно видалити з організму шляхом ентеросорбції. При цьому здешевлюється вартість ентеросорбенту.Enterosorbent components correspond to the absorption values of specific marker substances that represent one or another pathogenetically important group of toxic compounds and toxic metabolic products that must be removed from the body by enterosorption. At the same time, the cost of the enterosorbent is reduced.

Поставлена задача вирішується тим, що ентеросорбент на основі активованого вугілля, в якому дрібні вуглецеві частинки об'єднані в гранули або болюси за допомогою води, згідно до винаходу, в його складі міститься два типи активованого вугілля - порошкове та волокнисте, які мають різні спектри сорбційної активності і які взяти в ефективних кількостях, розмір дрібних вуглецевих частинок 1-10 мкм, а вміст волокнистого активованого вугілля у складі ентеросорбенту становить не менше 10 мас. 95.The task is solved by the fact that the enterosorbent based on activated carbon, in which small carbon particles are combined into granules or boluses with the help of water, according to the invention, contains two types of activated carbon - powdered and fibrous, which have different spectra of sorption activity and which should be taken in effective quantities, the size of small carbon particles is 1-10 μm, and the content of fibrous activated carbon in the composition of the enterosorbent is at least 10 wt. 95.

Ентеросорбент складається з двох типів активованого вугілля з різним спектром сорбційної активності, які забезпечують взаємну доповнюваність спектрів сорбційної активності стосовно бо поглинальних характеристик активності і які взяти в ефективних кількостях, це досягається за рахунок того, що компоненти ентеросорбенту, що мають різні спектри поглинальної активності, дають необхідний сумарний поглинальний спектр, що приводить до досягнення заданого терапевтичного ефекту. При цьому вирішення задачі досягається шляхом простого змішування двох типів мікронізованого вугілля без використання будь-яких технологій їх додаткового піролізу. Залежно від медичного завдання основні поглинальні властивості пропонованого ентеросорбенту можуть бути зосереджені, наприклад, на видаленні вільно розчинних токсичних речовин, токсинів середньої молекулярної маси або білок-зв'язаних токсинів, а також регуляторних білків і пептидів.The enterosorbent consists of two types of activated carbon with different spectra of sorption activity, which provide mutual complementarity of the spectra of sorption activity in relation to the absorption characteristics of the activity and which are taken in effective quantities, this is achieved due to the fact that the components of the enterosorbent, which have different spectra of absorption activity, give the total absorption spectrum is necessary, which leads to the achievement of the given therapeutic effect. At the same time, the solution to the problem is achieved by simply mixing two types of micronized coal without using any technologies of their additional pyrolysis. Depending on the medical task, the main absorption properties of the proposed enterosorbent can be focused, for example, on the removal of freely soluble toxic substances, toxins of medium molecular weight or protein-bound toxins, as well as regulatory proteins and peptides.

Корисний ефект пропонованого ентеросорбенту не зводиться до сумації корисних ефектів складових його частин, а базується на реалізації цілого ряду синергетичних ефектів, обумовлених наявністю регуляторних біологічних механізмів. Наприклад, ступінь зниження концентрації в плазмі крові креатиніну при використанні ентеросорбенту у хворих з важким гломерулонефритом (запалення нирок) залежить не тільки від сумарної ємності компонентів ентеросорбенту по креатиніну, а й від поглинання ними прозапальних цитокінів, таких, як, наприклад, ФНІ-я4, ефективне видалення якого веде до ослаблення запального процесу в нирках і, отже, до поліпшення видалення шлакового метаболіту (креатиніну) природним шляхом. Таким чином, поєднання в одному препараті двох компонентів, один з яких активний переважно щодо низькомолекулярного креатиніну, а другий - щодо високомолекулярного ФНП- а, призводить до реалізації синергетичного ефекту від цієї взаємодії, що виражається в більш глибокому зниженні концентрації шлакового метаболіту (креатиніну) в організмі у пацієнта, ніж цього б слід було очікувати, з огляду на просте підсумовування поглинальних ємностей по креатиніну для кожного з компонентів ентеросорбенту. Такі приклади можна навести і щодо інших метаболітів, наприклад, білірубіну і жовчних кислот при вірусних гепатитах, амілази крові при загостренні панкреатиту і т.д.The beneficial effect of the proposed enterosorbent is not limited to the summation of the beneficial effects of its component parts, but is based on the implementation of a number of synergistic effects due to the presence of regulatory biological mechanisms. For example, the degree of decrease in the concentration of creatinine in blood plasma when using an enterosorbent in patients with severe glomerulonephritis (inflammation of the kidneys) depends not only on the total capacity of the components of the enterosorbent for creatinine, but also on their absorption of pro-inflammatory cytokines, such as, for example, FNI-ja4, the effective removal of which leads to the weakening of the inflammatory process in the kidneys and, therefore, to the improvement of the removal of slag metabolite (creatinine) in a natural way. Thus, the combination of two components in one drug, one of which is active mainly against low-molecular-weight creatinine, and the second - against high-molecular-weight TNF-a, leads to the realization of a synergistic effect from this interaction, which is expressed in a deeper decrease in the concentration of the slag metabolite (creatinine) in in the patient's body, than it should be expected, given the simple summation of the absorption capacities for creatinine for each of the components of the enterosorbent. Such examples can be given in relation to other metabolites, for example, bilirubin and bile acids in viral hepatitis, blood amylase in acute pancreatitis, etc.

Активоване вугілля взяте у вигляді орально-диспергувальних гранул, що переважно складаються з дрібних вуглецевих частинок розміром від 1 до 10 мкм, при цьому розпадання гранул на мікрочастинки здійснюється безпосередньо в ротовій порожнині в процесі запивання водою, що дозволяє в повній мірі використовувати кінетичні переваги дрібних (1-10) мкм частинок.Activated carbon is taken in the form of orally dispersible granules, which mainly consist of small carbon particles with a size of 1 to 10 microns, while the disintegration of the granules into microparticles is carried out directly in the oral cavity in the process of drinking water, which allows you to fully use the kinetic advantages of small ( 1-10) micron particles.

Зо У складі активованого вугілля взято не менше 10 мас. 95 мікроволокнистого активованого вугілля, що забезпечує активність ентеросорбенту відносно речовин-маркерів з високою молекулярною масою. Поєднання високодисперсного порошкового вугілля з мікроволокнистим вугіллям, отриманими на основі подрібнення вуглецевих активованих тканин, покращує розпадання гранул при запиванні їх водою за рахунок пружних властивостей волокон, що в них містяться. Цей ефект перестає органолептично спостерігатися при зменшенні масової частки мікроволокон нижче ніж 10 мас. о.З In the composition of activated carbon, at least 10 wt. 95 microfibrous activated carbon, which provides enterosorbent activity against marker substances with a high molecular weight. The combination of highly dispersed powdered coal with microfibrous coal, obtained on the basis of grinding activated carbon fabrics, improves the disintegration of granules when washed down with water due to the elastic properties of the fibers contained in them. This effect ceases to be observed organoleptically when the mass fraction of microfibers decreases below 10 wt. at.

В Таблиці 1 наведений вплив співвідношення волокнистого і порошкового компонентів на органолептичні властивості гранульованого ентеросорбенту з водою як сполучного, оцінка проводиться за 5 - бальною шкалою.Table 1 shows the effect of the ratio of fibrous and powder components on the organoleptic properties of granular enterosorbent with water as a binder, the assessment is made on a 5-point scale.

Таблиця 1Table 1

З Таблиці 1 випливає, що присутність волокнистого компонента в кількості (30-50) мас. 95 дає відмінні органолептичні властивості, які проявляються в швидкому розпаданні гранул ентеросорбенту при запиванні і легкому ковтанні отриманої суспензії. При зменшенні вмісту мікроволокон до (20-10) мас.95 ентеросорбент зберігає хороші (ж---) органолептичні властивості, однак його розпадання в ротовій порожнині при запиванні дещо уповільнене. При зниженні вмісту волокон нижче 10 мас. розпадання гранул ентеросорбенту в ротовій порожнині істотно погіршується, а їх текстура набуває глинистої консистенції. Все це разом дозволяє знизити оцінку за органолептикою препарату до 2-3 балів. Таким чином, відсоток мікроволокнистих компонентів в складі ентеросорбенту не повинен бути менше 10 мас. 95.It follows from Table 1 that the presence of a fibrous component in the amount of (30-50) wt. 95 gives excellent organoleptic properties, which are manifested in the rapid disintegration of enterosorbent granules when drinking and easy swallowing of the obtained suspension. When the content of microfibers is reduced to (20-10) wt.95, the enterosorbent retains good (Х---) organoleptic properties, however, its disintegration in the oral cavity when drinking is somewhat slowed down. When the fiber content is reduced below 10 wt. the disintegration of enterosorbent granules in the oral cavity significantly deteriorates, and their texture acquires a clay consistency. All this together allows you to lower the organoleptic evaluation of the drug to 2-3 points. Thus, the percentage of microfiber components in the composition of the enterosorbent should not be less than 10 wt. 95.

В таблиці 2 показані поглинальні властивості (мг/г) ентеросорбентів Е5Б1 і Е52, які взяті стосовно прототипу і перераховані на обсяг середньої разової дози (10 смУ), в порівнянні з характеристиками сорбенту Н/А-1/1 (А - волокнистий вуглецевий сорбент Аппіе 2000, Н - порошковий вуглецевий сорбент Наусагб).Table 2 shows the absorption properties (mg/g) of enterosorbents E5B1 and E52, which are taken in relation to the prototype and converted to the volume of an average single dose (10 cmU), in comparison with the characteristics of the sorbent N/A-1/1 (A is a fibrous carbon sorbent Appie 2000, H - powdered carbon sorbent Nausagb).

Таблица 2 мг/г синій, (мг/г мг/г білірубін, мг/г мг/гTable 2 mg/g blue, (mg/g mg/g bilirubin, mg/g mg/g

З Табл. 2 випливає, що практично за всіма маркерними речовинами стандартної оціночної шкали ентеросорбент, що заявляється, Н/А-1/1 перевершує ентеросорбенти Е5БІ1 і Е52.From Tab. 2, it follows that for almost all marker substances of the standard rating scale, the claimed enterosorbent N/A-1/1 is superior to enterosorbents E5BI1 and E52.

Виняток становить лише невелике перевищення ємності Е52 по вітаміну В12, але це загальною картини не змінює. При цьому слід врахувати, що вартість Е51 становить близько 0,5 О5О, аThe exception is only a slight excess of the capacity of E52 for vitamin B12, but this does not change the general picture. At the same time, it should be taken into account that the cost of E51 is about 0.5 O5O, and

Е5Б2-0,8 0О5О за одну людино-дозу, що в 4,5-7 разів перевищує таку саму дозу для ентеросорбенту Н/А-1/1 (0,11 О50 на людино-дозу).Е5Б2-0.8 0О5О for one human dose, which is 4.5-7 times higher than the same dose for enterosorbent N/A-1/1 (0.11 О50 per human dose).

В Таблиці 3 показані поглинальні властивості (мг/г) волокнистого вуглецевого сорбентуTable 3 shows the absorption properties (mg/g) of fibrous carbon sorbent

Аппіе 2000, порошкового вуглецевого сорбенту Наусагрь і їх сумішей.Appie 2000, powder carbon sorbent Nausagr and their mixtures.

Таблиця З (мг/г) синій, (мг/г) (мг/г) білірубін, (мг/г) (мг/г)Table C (mg/g) blue, (mg/g) (mg/g) bilirubin, (mg/g) (mg/g)

Аппе2000(А) | 106 | 763... | 0 | 0 | 0 нд | 80 | 62го | 148 | -(«227. | 950Appe2000(A) | 106 | 763... | 0 | 0 | 0 sun | 80 | 62nd | 148 | -("227. | 950

З Таблиці З випливає, що визначення величин адсорбції для сумішей відрізняється від таких, які виходять шляхом пропорційного перерахунку. Наприклад, для суміші Н/А-1/9 розрахована величина адсорбції по вітаміну В12 становить 273 мг/г" 0,14-0-27,3 мг/г. Тим часом, виміряна ємність суміші Н/А-1/9 становить 24,5 мг/г. Зрозуміло, що ці розбіжності пов'язані з точністю застосованих методів аналізу. Зразок ентеросорбенту Н/А-1/9 має переважну активність щодо низькомолекулярних маркерних речовин гідрофільної природи.It follows from Table C that the determination of adsorption values for mixtures differs from those obtained by proportional calculation. For example, for the H/A-1/9 mixture, the calculated adsorption value for vitamin B12 is 273 mg/g" 0.14-0-27.3 mg/g. Meanwhile, the measured capacity of the H/A-1/9 mixture is 24.5 mg/g. It is clear that these discrepancies are related to the accuracy of the analysis methods used. The enterosorbent sample N/A-1/9 has a predominant activity against low molecular weight marker substances of a hydrophilic nature.

Такий ентеросорбент може бути з успіхом застосований в лікуванні ниркової недостатності, де важливу роль відіграють такі низькомолекулярні речовини як креатинін і сечова кислота, а також при отруєннях речовинами, добре розчинними у воді, наприклад, пахікарпін, хінін, морфін і т.д.Such an enterosorbent can be successfully used in the treatment of kidney failure, where such low molecular weight substances as creatinine and uric acid play an important role, as well as in poisoning with substances that are well soluble in water, for example, pachycarpine, quinine, morphine, etc.

З іншого боку, суміш Н/А-9/1 демонструє підвищену активність в середній і правій частини маркерної шкали, що говорить про доцільність її застосування при отруєнні білок-зв'язаними отрутами, печінкової недостатності і сепсисі, де роль білок-зв'язаних, а також середньо - і високомолекулярних токсинів особливо важлива. Суміш з співвідношеннями Н/А:-5/5, тобто 1:1,On the other hand, the N/A-9/1 mixture shows increased activity in the middle and right part of the marker scale, which suggests the feasibility of its use in poisoning with protein-bound poisons, liver failure, and sepsis, where the role of protein-bound , as well as medium and high molecular weight toxins is especially important. A mixture with ratios N/A:-5/5, i.e. 1:1,

Зо може бути використана як досить універсальний препарат.Zo can be used as a fairly universal drug.

Для прикладу конкретного виконання взято ентеросорбент, який отримують шляхом простого змішування двох типів мікронізованого вугілля без використання будь-яких технологій їх додаткового піролізу і об'єднання їх в гранули або болюси за допомогою води.As an example of a specific implementation, an enterosorbent is taken, which is obtained by simply mixing two types of micronized coal without using any technologies of their additional pyrolysis and combining them into granules or boluses with the help of water.

Ентеросорбент використовують для лікування при отруєннях водорозчинними токсичними речовинами невеликої молекулярної маси, наприклад, атропін, саліцилати, етиленгліколь та ін., а також для видалення уремічного шлакового метаболіту креатиніну. В цьому випадку виготовлений ентеросорбент повинен містити переважну кількість компонента активного відносно водорозчинних речовин малої і середньої молекулярної маси. У наведених вище прикладах цим вимогам відповідає ентеросорбент, який, однак практично не активний в правій частині шкали тестових маркерних речовин.Enterosorbent is used for the treatment of poisoning with water-soluble toxic substances of small molecular weight, for example, atropine, salicylates, ethylene glycol, etc., as well as for the removal of uremic slag metabolite creatinine. In this case, the manufactured enterosorbent should contain a predominant amount of a component active in relation to water-soluble substances of low and medium molecular weight. In the above examples, these requirements are met by an enterosorbent, which, however, is practically inactive in the right part of the scale of test marker substances.

У Таблиці 4 наведені дані поглинальної здатності ентеросорбентів (мг/г) у відношенні водорозчинних низькомолекулярних токсичних речовин в залежності від співвідношення компонентів ентеросорбенту (Н/А-2/8 або Н/А-8/2), які виготовлені у вигляді гранул, що містять 60 масових відсотків води як сполучний матеріал.Table 4 shows data on the absorptive capacity of enterosorbents (mg/g) in relation to water-soluble low-molecular-weight toxic substances depending on the ratio of enterosorbent components (Н/А-2/8 or Н/А-8/2), which are made in the form of granules that contain 60 mass percent of water as a binding material.

Таблиця 4 компонентівTable 4 components

НідтаВ /17777171717171717171796111111171171711111111108 Ї71117171717111741NidtaV /17777171717171717171796111111171171711111111108 Y71117171717111741

З Таблиці 4 випливає, що сорбент Н/А-2/8 істотно більш ефективний по відношенню до перерахованих вище цільових речовинах, ніж ентеросорбент Н/А-8/2, що і підтверджує доцільність компонування пропонованого ентеросорбенту в залежності від спектру речовин, що поглинаються і характеру поставленої задачі.It follows from Table 4 that the H/A-2/8 sorbent is significantly more effective in relation to the above-listed target substances than the H/A-8/2 enterosorbent, which confirms the expediency of the proposed enterosorbent composition depending on the spectrum of absorbed substances and the nature of the task.

Для ентеросорбенту, який призначений переважно для видалення водорозчинних низькомолекулярних токсинів і шлакових метаболітів, волокнистий компонент А, в нашому конкретному прикладі, повинен бути взятий відносно порошкового компоненту в пропорції 8:2 з присутністю 60 мас.бо води в сформованих гранулах. Це співвідношення компонентів забезпечує не тільки хороші поглинальні властивості ентеросорбенту за цільовими метаболітами, але і відмінні органолептичні властивості препарату.For the enterosorbent, which is intended mainly for the removal of water-soluble low molecular weight toxins and slag metabolites, the fibrous component A, in our specific example, should be taken relative to the powder component in a ratio of 8:2 with the presence of 60 wt.bo of water in the formed granules. This ratio of components provides not only good absorption properties of the enterosorbent for target metabolites, but also excellent organoleptic properties of the drug.

Аналогічним чином в ентеросорбент, який призначений для лікування важких ендогенних інтоксикацій з властивим їм синдромом "метаболічного хаосу", однаково важливі як права так і ліва частина поглинального спектра пропонованого ентеросорбенту, в зв'язку з чим їх компоненти беруться в рівних пропорціях, при цьому, якщо в патохімічній картині ендогенного токсикозу присутній домінантний компонент (наприклад, надлишок серинових гідролаз при гострому панкреатиті), в композицію ентеросорбенту вводяться селективні складові, адресовані домінантному компоненту (наприклад, іммобілізований овомукоїд для зв'язування серинових гідролаз), кількість якого залежить від тяжкості ендогенної інтоксикації.Similarly, in the enterosorbent, which is intended for the treatment of severe endogenous intoxications with the characteristic "metabolic chaos" syndrome, both the right and left parts of the absorption spectrum of the proposed enterosorbent are equally important, therefore their components are taken in equal proportions, while if a dominant component is present in the pathochemical picture of endogenous toxicosis (for example, an excess of serine hydrolases in acute pancreatitis), selective components addressed to the dominant component (for example, immobilized ovomucoid to bind serine hydrolases) are introduced into the composition of the enterosorbent, the amount of which depends on the severity of endogenous intoxication .

Claims

FORMULA OF THE INVENTION An enterosorbent based on activated carbon, in which small carbon particles are combined into granules or boluses with the help of water, which differs in that its composition contains two types of activated carbon - powdered and fibrous, which have different spectra of sorption activity and which taken in effective quantities, the size of small carbon particles is 1-10 μm, and the content of fibrous activated carbon in the composition of the enterosorbent is at least 10 wt.

What