UA118835C2

UA118835C2 - COMPOSITION AND METHOD OF STIMULATING HAIR GROWTH

Info

Publication number: UA118835C2
Application number: UAA201410568A
Authority: UA
Inventors: Джон Т. ТРОГДЕН; Аднан САЛАМЕХ; Четан П. ПУДЖАРА
Original assignee: Аллерган, Інк.
Priority date: 2010-11-05
Filing date: 2010-11-05
Publication date: 2019-03-25

Abstract

Винахід стосується композиції для росту волосся для місцевого застосування, яка включає щонайменше один інтенсифікатор проникнення і від 0,01 % ваг./ваг. до 5 % ваг./ваг. біматопросту, у сукупності з інтенсифікатором проникнення в окремих композиціях, адаптованих для місцевого нанесення на шкіру ссавців, причому вказана композиція розроблена для місцевого застосування на шкірі, де інтенсифікатор проникнення містить комбінацію з першої групи інтенсифікаторів проникнення, яка включає етанол, пропіленгліколь і діетиленглікольний моноетиловий ефір, та другої групи інтенсифікаторів проникнення, яка включає ефективну кількість щонайменше двох сполук, вибраних з групи, яка включає моноолеату гліцерин, олеїнову кислоту і бензиловий спирт.The invention relates to a composition for hair growth for topical application, which includes at least one penetration intensifier and from 0.01% w / w. up to 5% w / w bimatoprost, in combination with a penetration intensifier in separate compositions adapted for topical application to mammalian skin, said composition being designed for topical application to the skin, wherein the penetration intensifier comprises a combination of a first group of penetration intensifiers comprising ethanol, propylene glycol, ethylene glycol, propylene glycol and a second group of penetration intensifiers, which comprises an effective amount of at least two compounds selected from the group comprising the glycerol monooleate, ole new acid and benzyl alcohol.

Description

Дана заявка претендує на пріоритет Попередньої заявки США, серійний Мо 61/259,368, поданої 9 листопада 2009 року, розкриття якої додано в повному обсязі шляхом посилання.This application claims priority to US Prior Application Serial No. 61/259,368, filed Nov. 9, 2009, the disclosure of which is incorporated by reference in its entirety.

У даній заявці описані композиції і способи стимулювання росту волосся та лікування хвороб, пов'язаних з утратою волосся, причому вищевказані композиції включають циклопентанову гептанову кислоту, 2-циклоалкільну або арилалкільну сполуку, представлені формулою І: 2This application describes compositions and methods for stimulating hair growth and treating diseases associated with hair loss, and the above compositions include cyclopentanoic heptanoic acid, a 2-cycloalkyl or arylalkyl compound represented by formula I: 2

Кк.Kk

ЗОZO

А-ВA-B

Кк, де пунктирні зв'язки відображають наявність або відсутність подвійного зв'язку, що може бути в цис- або транс-конфігурації, а А, В, 2, Х, К: та Е: визначені в описі і є інтенсифікатором проникнення. Такі композиції використовують для стимулювання росту волосся в людей і нелюдиноподібних тварин.Kk, where dashed bonds reflect the presence or absence of a double bond, which can be in the cis- or trans-configuration, and A, B, 2, X, K: and E: are defined in the description and are penetration intensifiers. Such compositions are used to stimulate hair growth in humans and non-human animals.

Дерматологи виділяють безліч різних видів утрати волосся, серед яких найпоширеніші - "алопеція" або "облисіння", при яких люди (в основному чоловіки) втрачають волосся на голові в ділянці скронь і маківки. Проте втрата волосся може відбуватися в результаті багатьох інших порушень.Dermatologists distinguish many different types of hair loss, among which the most common are "alopecia" or "baldness", in which people (mainly men) lose hair on the head in the area of the temples and crown. However, hair loss can occur as a result of many other disorders.

Утрата волосся часто супроводжується зміною циклу росту волосся. Волосся в усіх ссавців проходить життєвий цикл, який складається з фази анагену, катагену і телогену. Фаза анагену є періодом активного росту волосся. На голові ця фаза триває 3-5 років. Фаза катагену є короткою 1-2--мижневою перехідною фазою між фазою анагену і телогену. Остаточна фаза телогену вважається "фазою відпочинку", при якій ріст цілюом припиняється. Ця фаза також відносно коротка і триває приблизно 3-4 місяців до того, як старе волосся починає випадати та починає рости нове волосся. При настанні облисіння послідовно велика частина волосся переходить у фазу телогену, при цьому, відповідно, менше волосся залишається в активній фазі росту - анагені.Hair loss is often accompanied by a change in the hair growth cycle. Hair in all mammals goes through a life cycle that consists of anagen, catagen and telogen phases. The anagen phase is a period of active hair growth. On the head, this phase lasts 3-5 years. The catagen phase is a short 1-2-second transitional phase between the anagen and telogen phases. The final phase of telogen is considered the "resting phase" in which cell growth stops. This phase is also relatively short, lasting about 3-4 months before the old hair begins to fall out and new hair begins to grow. With the onset of baldness, a large part of the hair successively enters the telogen phase, while, accordingly, less hair remains in the active growth phase - anagen.

Крім того, існують різні типи волосся, включаючи термінальне волосся, пушкове волосся та модифіковане термінальне волосся. Термінальне волосся являє собою жорстке, пігментоване, довге волосся, в якого цибулина волосяного фолікула знаходиться глибоко в шарі дерми.In addition, there are different types of hair including terminal hair, downy hair and modified terminal hair. Terminal hair is a stiff, pigmented, long hair in which the hair follicle bulb is located deep in the dermis layer.

Пушкове волосся, з іншого боку, - це тонке, рідке, непігментоване коротке волосся, в якого волосяна цибулина знаходиться на поверхні шкіри. Модифіковане термінальне волосся являєDowny hair, on the other hand, is fine, thin, non-pigmented short hair in which the hair follicle is located on the surface of the skin. Modified terminal hair represents

Зо собою вії та брови. Коли алопеція прогресує, відбувається перетворення, при якому сам волос змінюються з термінального в пушковий. Відповідно, алопеція (облисіння) також включає недолік термінального волосся.With eyelashes and eyebrows. As alopecia progresses, a transformation occurs, in which the hair itself changes from terminal to downy. Accordingly, alopecia (baldness) also includes a lack of terminal hair.

Одним із способів немедикаментозного лікування алопеції являє собою трансплантацію волосся. Ділянки шкіри, що містять волосся, пересаджуються з тих ділянок голови, де росте волосся, на ділянки облисіння. Даний підхід може бути досить успішним, проте він дорогий, займає багато часу та болісний. Серед інших немедикаментозних способів лікування алопеції є ультрафіолетове опромінення, масаж, психіатричне лікування та фізична терапія. Жоден з цих підходів, проте, не був визнаний ефективним. Навіть такі способи, як реваскуляризаційна хірургія або акупунктура продемонстрували невелику ефективність або цілком її відсутність.One of the methods of non-drug treatment of alopecia is hair transplantation. Areas of skin that contain hair are transplanted from those areas of the head where hair grows to areas of baldness. This approach can be quite successful, but it is expensive, time-consuming, and painful. Other non-drug treatments for alopecia include ultraviolet radiation, massage, psychiatric treatment, and physical therapy. None of these approaches, however, have been found to be effective. Even methods such as revascularization surgery or acupuncture have shown little or no efficacy.

Суть винаходуThe essence of the invention

Композиції і способи, описані тут, стосуються місцевого застосування ефективної кількості, принаймні, одного інтенсифікатора проникнення і циклопентанову гептанову кислоту, 2- циклоалкільноу або арилалкільну сполуку, представлену формулою І: 2The compositions and methods described herein relate to the topical application of an effective amount of at least one penetration enhancer and cyclopentanoic heptanoic acid, a 2-cycloalkyl or arylalkyl compound represented by formula I: 2

Кк.Kk

ЗОZO

А-ВA-B

Кк, де пунктирні зв'язки відображають наявність або відсутність подвійного зв'язку, що може бути в цис- або транс-конфігурації, А є алкіленовим або алкеніловим радикалом, що включає від двох до шести атомів вуглецю та який може бути перерваний одним або декількома оксорадикалами і заміщений однією або більше гідроксильною, оксо-, алкілоксильною або алкілкарбоксильною групою, де алкільний радикал включає від одного до шести атомів вуглецю; В є циклоалкільним радикалом, що включає від трьох до семи атомів вуглецю, або ариловим радикалом, вибраним із групи, що складається з водню, нижчого алкільного радикала, що має від чотирьох до десяти атомів вуглецю, де гетероатом вибраний із групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; Х є -М(Ва)г, де Ка вибраний із групи, що складається з водню, нижчого алкільного радикала, що має від одного до шести атомів вуглецю: (в) (в)Кк, where dashed bonds reflect the presence or absence of a double bond, which may be in the cis or trans configuration, A is an alkylene or alkenyl radical comprising two to six carbon atoms and which may be interrupted by one or more oxo radicals and substituted by one or more hydroxyl, oxo-, alkyloxyl or alkylcarboxyl group, where the alkyl radical includes from one to six carbon atoms; B is a cycloalkyl radical having from three to seven carbon atoms or an aryl radical selected from the group consisting of hydrogen, a lower alkyl radical having from four to ten carbon atoms, wherein the heteroatom is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; X is -M(Va)g, where Ka is selected from the group consisting of hydrogen, a lower alkyl radical having from one to six carbon atoms: (c) (c)

Ї ЇHER

576 та В5Т0-6 де Кє є нижчим алкільним радикалом, що має від одного до шести атомів вуглецю; 2-0; один з В: і К2-0, -ОН або -Ф(СО)Ке: група, а інший - -ОН або - О(СО)Нвб, або ВІ-0О і Р» є це Н, де576 and B5T0-6 de Quie is a lower alkyl radical having from one to six carbon atoms; 2-0; one of B: and K2-0, -OH or -F(CO)Ke: group, and the other - -OH or - O(CO)Nbb, or VI-0O and P» is H, where

Ве є насиченою або ненасиченої ациклічною вуглеводневою групою, що має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, або -(СНг)т;, де т є 0 або цілим числом від 1 до 10, і К7 є циклоалкільним радикалом, що має від трьох до семи атомів вуглецю, або гідрокарбіл-ариловим або гетероариловим радикалом, визначеним вище, у вільній формі або її фармацевтично прийнятною сіллю, у сукупності з інтенсифікатором проникнення, зокрема, Композиціями для місцевого застосування, адаптованими для місцевого застосування на шкірі ссавців.Be is a saturated or unsaturated acyclic hydrocarbon group having from 1 to about 20 carbon atoms, or -(CHg)t;, where t is 0 or an integer from 1 to 10, and K7 is a cycloalkyl radical having from three to seven carbon atoms, or a hydrocarbyl-aryl or heteroaryl radical as defined above, in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a penetration enhancer, in particular, Compositions for topical application adapted for topical application to the skin of mammals.

В одному варіанті здійснення циклопентанова гептанова кислота, 2-циклоалкільна або арилалкільна сполука, відображена у формулі І, є сполукою біматопросту.In one embodiment, the cyclopentanoic heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl compound shown in Formula I is a bimatoprost compound.

Інший варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост 0,001-1,5, 0,01-1,0, 0,02-1,0, від 0,03 до приблизно 1,0, 0,03-0,9, 0,04-0,8, 0,05-0,7, 0,06-0,6, 0,07-0,5, 0,08-0,4, 0,09- 0,3,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 95 ваг./ваг. та 1,0 9о ваг./ваг... Також можуть міститися такі допоміжні речовини: карбомер приблизно 0,05-1,0 95 ваг./ваг.; основа від приблизно 0,01 до приблизно 2,095 ваг./ваг, етиловий спирт від приблизно 10 до приблизно 90 95 ваг./ваг., гліцерин від приблизно 1,0 до приблизно 20 95 ваг./ваг., детиленглікольмоноетиловий ефір від приблизно 1,0 до приблизно 50 95 ваг./ваг.; полісорбат 20 від приблизно 0,1 до приблизно 5,0 95 ваг./ваг.; полісорбат 40 від приблизно 0,1 до приблизно 5,095 ваг./ваг.; полісорбат 60 від приблизно 0,1 до приблизно 5,0 95 ваг./ваг.; полісорбат 80 від приблизно 0,1 до приблизно 5,0 95 ваг./ваг.; РРО-5 цетет-20 від приблизно 0,1 до приблизно 5,0 95 ваг./ваг.; олеїнова кислота відAnother embodiment includes a composition comprising bimatoprost 0.001-1.5, 0.01-1.0, 0.02-1.0, 0.03 to about 1.0, 0.03-0.9, 0 ,04-0.8, 0.05-0.7, 0.06-0.6, 0.07-0.5, 0.08-0.4, 0.09- 0.3,0.1 ,0,2,0,3,0,4,0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 95 wt./wt. and 1.0 90 w/w... The following excipients may also be contained: carbomer approximately 0.05-1.0 95 w/w; base from about 0.01 to about 2.095 w/w, ethyl alcohol from about 10 to about 90 95 w/w, glycerin from about 1.0 to about 20 95 w/w, diethylene glycol monoethyl ether from about 1 .0 to about 50 95 wt./wt.; polysorbate 20 from about 0.1 to about 5.0 95 wt./wt.; polysorbate 40 from about 0.1 to about 5.095 wt./wt.; polysorbate 60 from about 0.1 to about 5.0 95 wt./wt.; polysorbate 80 from about 0.1 to about 5.0 95 wt./wt.; PPO-5 cetet-20 from about 0.1 to about 5.0 95 wt./wt.; oleic acid from

Ко) приблизно 0,1 до приблизно 5,0 95 ваг./ваг.; ізостеариловий ізостеарат від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 ваг./ваг.; ізопропіловий міристат від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 ваг./ваг.; дипропіленгліколь диметиловий ефір від приблизно 1 до приблизно 50 95 ваг./ваг.; діетиленгліколь від приблизно 1 до приблизно 50 95 ваг./ваг.; дипропіленгліколь від приблизно 1 до приблизно 50 95 ваг./ваг.; каприлова/капринова кислота від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 ваг./ваг.; бензиловий спирт від приблизно 0,1 до приблизно 2,095 ваг./ваг.; силікон від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 ваг./ваг.; та/або вода від приблизно 0 до приблизно 90 95 ваг./ваг.Co) about 0.1 to about 5.0 95 w/w; isostearyl isostearate from about 0.1 to about 10 95 w/w; isopropyl myristate from about 0.1 to about 10 95 wt./wt.; dipropylene glycol dimethyl ether from about 1 to about 50 95 wt./wt.; diethylene glycol from about 1 to about 50 95 wt./wt.; dipropylene glycol from about 1 to about 50 95 wt./wt.; caprylic/capric acid from about 0.1 to about 10 95 wt./wt.; benzyl alcohol from about 0.1 to about 2.095 wt./wt.; silicone from about 0.1 to about 10 95 wt./wt.; and/or water from about 0 to about 90 95 wt./wt.

Ще один варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост приблизно 0,1 95 ваг./ваг.; карбомер приблизно 0,10 95 ваг./ваг.; МаоОн 0,035 95 ваг./ваг.; етиловий спирт приблизно 15,0 95 ваг./ваг.; діетиленглікольний моноетиловий ефір приблизно 10,0 95 ваг./ваг.; та вода приблизно 74,8 95 ваг./ваг...Another embodiment includes a composition containing approximately 0.1 95 wt./wt. of bimatoprost; carbomer approximately 0.10 95 wt./wt.; MaoOn 0.035 95 kg/kg; ethyl alcohol approximately 15.0 95 kg/kg; diethylene glycol monoethyl ether approximately 10.0 95 weight/weight; and water approximately 74.8 95 wt./wt...

Ще один варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост у приблизно 0,1 95 ваг./ваг.; карбомер приблизно 0,15 95 ваг./ваг.; триетиламін (ТЕА) приблизно 0,22 95 ваг./ваг.; етиловий спирт приблизно 15,0 95 ваг./ваг.; діегиленглікольний моноетиловий ефір приблизно 10,0 95 ваг./ваг.; полісорбат 20 приблизно 4,0 95 ваг./ваг.; та вода приблизно 70,5 95 ваг./ваг.Another embodiment includes a composition containing bimatoprost at about 0.1 95 wt./wt.; carbomer approximately 0.15 95 wt./wt.; triethylamine (TEA) about 0.22 95 wt./wt.; ethyl alcohol approximately 15.0 95 kg/kg; diethylene glycol monoethyl ether approximately 10.0 95 wt./wt.; polysorbate 20 approximately 4.0 95 wt./wt.; and water approximately 70.5 95 wt./wt.

Ще один варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост приблизно 0,1 95 ваг./ваг.; карбомер приблизно 0,125 95 ваг./ваг.; ТЕА приблизно 0,18 95 ваг./ваг.; етиловий спирт приблизно 30,0 95 ваг./ваг.; діетиленглікольний моноетиловий ефір приблизно 20,0 95 ваг./ваг.; та воду приблизно 49,59 95 ваг./ваг.Another embodiment includes a composition containing approximately 0.1 95 wt./wt. of bimatoprost; carbomer approximately 0.125 95 wt./wt.; TEA approximately 0.18 95 wt./wt.; ethyl alcohol approximately 30.0 95 weight/weight; diethylene glycol monoethyl ether approximately 20.0 95 weight/weight; and water approximately 49.59 95 wt./wt.

Ще один варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост приблизно 0,1 95 ваг./ваг.; карбомер приблизно 0,10 95 ваг./ваг.; ТЕА приблизно 0,15 95 ваг./ваг.; етиловий спирт приблизно 30,0 95 ваг./ваг.; пропіленгліколь приблизно 20 95 ваг./ваг.; та воду приблизно 49,7 95 ваг./ваг.Another embodiment includes a composition containing approximately 0.1 95 wt./wt. of bimatoprost; carbomer approximately 0.10 95 wt./wt.; TEA approximately 0.15 95 wt./wt.; ethyl alcohol approximately 30.0 95 weight/weight; propylene glycol approximately 20 95 wt./wt.; and water approximately 49.7 95 wt./wt.

Ще один варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост приблизно 0,1 95 ваг./ваг.; карбомер приблизно 0,20 95 ваг./ваг.; ТЕА приблизно 0,22 95 ваг./ваг.; етиловий спирт приблизно 60,0 95 ваг./ваг.; гліцерин приблизно 5,0 95 ваг./ваг.; та воду приблизно 34,48 95 ваг./ваг.Another embodiment includes a composition containing approximately 0.1 95 wt./wt. of bimatoprost; carbomer approximately 0.20 95 wt./wt.; TEA approximately 0.22 95 wt./wt.; ethyl alcohol approximately 60.0 95 wt. / wt.; glycerin approximately 5.0 95 wt./wt.; and water approximately 34.48 95 wt./wt.

Ще один варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост приблизно 0,1 95 ваг./ваг.; карбомер приблизно 0,25 95 ваг./ваг.; ТЕА приблизно 0,38 95 ваг./ваг.; етиловий спирт приблизно 60,0 95 ваг./ваг.; полісорбат 20 приблизно 4,0 95 ваг./ваг.; та воду приблизно 35,27 95 ваг./ваг.Another embodiment includes a composition containing approximately 0.1 95 wt./wt. of bimatoprost; carbomer approximately 0.25 95 wt./wt.; TEA approximately 0.38 95 wt./wt.; ethyl alcohol approximately 60.0 95 wt. / wt.; polysorbate 20 approximately 4.0 95 wt./wt.; and water approximately 35.27 95 wt./wt.

Ще один варіант здійснення включає композицію, що містить біматопрост приблизно 0,1 95 ваг./ваг.; карбомер приблизно 0,25 95 ваг./ваг.; ТЕА приблизно 0,38 95 ваг./ваг.; етиловий спирт приблизно 50,0 95 ваг./ваг.; діетиленглікольний моноетиловий ефір приблизно 10 95 ваг./ваг.; полісорбат 20 приблизно 4,0 95 ваг./ваг.; та воду приблизно 35,27 95 ваг./ваг...Another embodiment includes a composition containing approximately 0.1 95 wt./wt. of bimatoprost; carbomer approximately 0.25 95 wt./wt.; TEA approximately 0.38 95 wt./wt.; ethyl alcohol approximately 50.0 95 wt. / wt.; diethylene glycol monoethyl ether approximately 10 95 weight/weight; polysorbate 20 approximately 4.0 95 wt./wt.; and water approximately 35.27 95 wag./wag...

Композиції були виготовлені за допомогою таких загальних процедур. Неводні компоненти (наприклад, біматопрост, етиловий спирт, гліколі) змішали в хімічній склянці та збовтували за допомогою пропелерного підвісного міксера доти, доки розчин не став прозорим. Воду додали в неводну суміш, після чого додали загусник. Після дисперсії загусника додали основу для нейтралізації полімеру та згущення розчину до стану гелю - іншої необхідної композиції.Compositions were made using the following general procedures. Non-aqueous components (eg, bimatoprost, ethyl alcohol, glycols) were mixed in a beaker and shaken with a propeller-mounted mixer until the solution was clear. Water was added to the non-aqueous mixture, after which the thickener was added. After dispersion of the thickener, a base was added to neutralize the polymer and thicken the solution to a gel state - another necessary composition.

Докладний описDetailed description

Біматопрост є помірно розчинною сполукою, призначеною для місцевого застосування на шкірі з метою стимулювання росту волосся. Ріст волосся включає, серед іншого, стимулювання перетворення пушкового волосся в термінальне волосся, а також підвищення швидкості росту термінального волосся. Варіанти здійснення, описані в цій заявці, представляють композиції біматопросту та подібних сполук з інтенсифікаторами проникнення. Ці інтенсифікатори проникнення сприяють активному проникненню компонентів та/або їхній підтримці в місці дії на шкірі. Композиції, описані в цьому документі, можуть бути самозаконсервованими або містити протимікробну речовину, наприклад, бензоловий спирт.Bimatoprost is a moderately soluble compound intended for topical application to the skin to stimulate hair growth. Hair growth includes, among other things, stimulation of the transformation of pubic hair into terminal hair, as well as increasing the rate of growth of terminal hair. The embodiments described in this application are compositions of bimatoprost and similar compounds with penetration enhancers. These penetration enhancers contribute to the active penetration of the components and/or their maintenance at the site of action on the skin. The compositions described in this document can be self-preserved or contain an antimicrobial substance, for example, benzene alcohol.

Відповідно до варіантів здійснення, описаних в даному документі, діючі речовини відображаються таким чином: 2According to the implementation options described in this document, the active substances are displayed as follows: 2

Кк.Kk

ЗОZO

А-8 й,A-8 and

Діючі речовини представлені в окремих композиціях, що включають інтенсифікатори проникнення. Деякі приклади типових сполук, корисних на практиці застосування варіантів здійснення, описаних у даному документі, включають сполуки, наведені в Таблиці 1:Active substances are presented in separate compositions that include penetration intensifiers. Some examples of typical compounds useful in the practice of the embodiments described herein include the compounds listed in Table 1:

Таблиця 1Table 1

Типові сполуки циклопентан-гептенамід-5-цис-2-(За-гідрокси-5-феніл-1-трансо-пентеніл)-3,5-дигідрокси, |1а, в,Typical compounds cyclopentane-heptenamide-5-cis-2-(Za-hydroxy-5-phenyl-1-transo-pentenyl)-3,5-dihydroxy, |1a, c,

За, ба|циклопентан-М, М-диметилгептенамід-5-цис-2-За-гідрокси-5-феніл-1-трансо-пентеніл)-3,5- дигідрокси, |1а, 28, За, ха|Їциклопентан-гептеніламід-5-цис-2-(За-гідрокси-4-мета-хлорофенокси-1- транс-пентеніл)-3,5-дигідрокси, |1а, 28, За, ба циклопентан-гептеніламід-5-цис-2-(За-гідрокси-4-трифторметилфенокси-1-трано-пентеніл)-3,5- дигідрокси, |1а, 28, За, ба дигідрокси, |1а, 28, За, баZa, ba|cyclopentane-M, M-dimethylheptenamide-5-cis-2-Za-hydroxy-5-phenyl-1-transo-pentenyl)-3,5-dihydroxy, |1a, 28, Za, ha|Ycyclopentane- heptenylamide-5-cis-2-(Za-hydroxy-4-meta-chlorophenoxy-1-trans-pentenyl)-3,5-dihydroxy, |1a, 28, Za, ba cyclopentane-heptenylamide-5-cis-2- (Za-hydroxy-4-trifluoromethylphenoxy-1-thrano-pentenyl)-3,5-dihydroxy, |1a, 28, Za, ba dihydroxy, |1a, 28, Za, ba

Та, 2в, За, баTa, 2c, Za, ba

Та, 2в, За, ба дигідрокси, |1а, 28, За, баTa, 2c, Za, ba dihydroxy, |1a, 28, Za, ba

ЗоZo

В одному варіанті здійснення сполука являє собою циклопентанову гептанову кислоту, 2- (фенілалкільну або фенілоксіалкільну), представлену формулою ІІ:In one embodiment, the compound is cyclopentanoic heptanoic acid, 2-(phenylalkyl or phenyloxyalkyl), represented by formula II:

Кк, 7 х (Ов сема в 2 Я деуєбабо1,хєб абої1, а ні х, ні у не дорівнює 1, У вибраний із групи, що складається з алкільної, гало-, наприклад, фторо-, хлоро- тощо, нітро-, аміно-, тіолової, гідроксильної, алкілоксилової, алкілкарбоксильної, гало-заміщеної алкільної, де вищевказаний алкільний радикал містить від одного до шести атомів вуглецю тощо, а п дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 3, К3-О, -ОН або -О(СО)В5б, де Кеє визначено вище або є її фармацевтично прийнятною сіллю.Kk, 7 x (Ov sema v 2 I deuebabo1,heb aboi1, and neither x nor y is equal to 1, U is selected from the group consisting of alkyl, halo-, for example, fluoro-, chloro-, etc., nitro-, amino-, thiol, hydroxyl, alkyloxy, alkylcarboxyl, halo-substituted alkyl, where the above-mentioned alkyl radical contains from one to six carbon atoms, etc., and n is 0 or an integer from 1 to 3, К3-О, -ОН or -О (CO)B5b, where Ke is defined above or is a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В іншому варіанті здійснення сполука є сполукою з формули ПІІ: 2In another embodiment, the compound is a compound of formula PII: 2

Кк, прабучуч є Х . (Ов семаKk, the firstborn is X. (That's it

Кк,Kk,

Кз де штрихові лінії означають конфігурацію, суцільні трикутники використовуються для вказівки В-конфігурацію. В іншому варіанті здійснення у дорівнює 1, х дорівнює 0, а Ві, В» та Кз - гідроксильні групи.Where dashed lines denote configuration, solid triangles are used to indicate B-configuration. In another embodiment, y is equal to 1, x is equal to 0, and Bi, B» and Kz are hydroxyl groups.

Однією характерною сполукою є циклопентан-М-етил-гептанамід-5-цис-2-(За-гідрокси-5- феніл-1-транс-пентеніл)-3,5-дигідрокси|1с, 2в, За, ба), також відома як біматопрост і доступна у продажу під назвою ЛУМІГАН? (ГОМІСАМУ) виробництва компанії "Аллерган, Інк." (АПегдап,One characteristic compound is cyclopentane-M-ethyl-heptanamide-5-cis-2-(Zα-hydroxy-5-phenyl-1-trans-pentenyl)-3,5-dihydroxy|1c, 2c, Za, ba), also known as bimatoprost and marketed under the name LUMIGAN? (HOMISAM) produced by Allergan, Inc. (APegdap,

Іпс.), штат Каліфорнія, США. Дана сполука має таку структуру: о о : кьжудаа а г С- - 53 мн (С.Н;) т р он : онIps.), the state of California, USA. This compound has the following structure:

Синтез вищевказаних сполук описаний у Патенті США Мо 5607978, який повністю включений шляхом посилання.The synthesis of the above compounds is described in US Pat. No. 5,607,978, which is incorporated by reference in its entirety.

Ефективні кількості діючих речовин можуть бути визначені на основі стандартного "ноу-хау", проте залежатимуть від використаних сполук, частоти нанесення та необхідного результату.Effective amounts of active ingredients can be determined based on standard "know-how", but will depend on the compounds used, the frequency of application and the desired result.

Сполука, як правило, коливається у межах від приблизно 1х19-7 до приблизно 50 95 ваг./ваг. від композиції, в іншому варіанті здійснення - від приблизно 0,001 до приблизно 50 95 ваг./ваг. від композиції, а ще в одному варіанті здійснення - від приблизно 0,1 до приблизно 30 95 ваг./ваг. від композиції. Також включені діапазони від приблизно 10-50 95 ваг./ваг.; приблизно 20-50 95 ваг./ваг.; приблизно 30-40 95 ваг./ваг. та приблизно 35 95 ваг./ваг...The compound generally ranges from about 1x19-7 to about 50-95 wt./wt. from the composition, in another embodiment - from about 0.001 to about 50 95 wt./wt. from the composition, and in another embodiment - from about 0.1 to about 30 95 wt./wt. from the composition. Also included are ranges from about 10-50 95 wt./wt.; approximately 20-50 95 kg/kg; approximately 30-40 95 kg./kg. and about 35 95 wag./wag...

Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, можуть включати один або декілька інтенсифікаторів проникнення. Поняття "інтенсифікатори проникнення" включає будь-яку речовину, що сприяє перенесенню діючих речовин у їхню ділянку дії або підтримує їх у ділянціThe pharmaceutical compositions described herein may include one or more penetration enhancers. The term "penetration enhancers" includes any substance that promotes the transfer of active substances to their site of action or supports them in the site

Зо дії. Серед прикладів класів підходящих інтенсифікаторів проникнення - спирти, гліколі, жирні кислоти, ефіри, складні ефіри, оклюзивні речовини та поверхнево-активні речовини. Типові приклади цих класів подані нижче.Out of action. Examples of classes of suitable penetration enhancers include alcohols, glycols, fatty acids, ethers, esters, occlusives, and surfactants. Typical examples of these classes are given below.

До спиртів входять, серед іншого, етиловий спирт, пропанол, М-пропанол, ізопропанол, бутиловий спирт, октанол, бензоловий спирт та ацетиловий спирт, в одному варіанті здійснення, як описано в Патенті США Мо 5789244, загальне зміст яких включено шляхом посилання. Жирні спирти можуть бути, наприклад, такими: стеариловий спирт та олеїловий спирт.Alcohols include, but are not limited to, ethyl alcohol, propanol, M-propanol, isopropanol, butyl alcohol, octanol, benzene alcohol, and acetyl alcohol, in one embodiment, as described in US Pat. No. 5,789,244, the entirety of which is incorporated by reference. Fatty alcohols can be, for example, stearyl alcohol and oleyl alcohol.

До гліколів належать, серед іншого, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та інші гліколі з низькою молекулярною вагою, наприклад, гліцерин або тіогліцерин.Glycols include, but are not limited to, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and other low molecular weight glycols such as glycerol or thioglycerol.

Жирні кислоти, ефіри і складні ефіри включають, серед іншого, олеїнову кислоту, пальмітолеїнову кислоту, насичену монокарбоксильну та дикарбоксильну кислоти з прямим ланцюгом Са4-Сго, октанову та деканову кислоти, метиллаурат, етилолеат, полієтиленгліколь монолаурат, пропіленгліколь монолаурат, пропіленгліцерин дилаурат, гліцерин монолаурат, гліцерин моноолеат, ізопропіл п-деканоат, октилдодецил міристат, діетиленглікольний моноетиловий ефір, діетиленглікольний монометиловий ефір та сполуки, де С2-С4 алкановий діол або тріол заміщається одним або двома замісниками жирних ефірів.Fatty acids, esters and esters include, but are not limited to, oleic acid, palmitoleic acid, saturated monocarboxylic and dicarboxylic acids with a direct chain of Ca4-C0, octanoic and decanoic acids, methyl laurate, ethyl oleate, polyethylene glycol monolaurate, propylene glycol monolaurate, propylene glycol dilaurate, glycerol monolaurate , glycerol monooleate, isopropyl p-decanoate, octyldodecyl myristate, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether and compounds where the C2-C4 alkane diol or triol is replaced by one or two fatty ether substituents.

Оклюзивні речовини включають, серед іншого, силікони, мінеральні олії та жири, кислоти з довгим ланцюгом, тваринні жири та олії, рослинні жири та олії, водонерозчинні полімери, парафін, парафінову олію, рідкий парафін, петролатум, рідкий петролатум, білий петролатум, жовтий петролатум, мікрокристалічний віск та церезин.Occlusive agents include, but are not limited to, silicones, mineral oils and fats, long chain acids, animal fats and oils, vegetable fats and oils, water-insoluble polymers, paraffin, paraffin oil, liquid paraffin, petrolatum, liquid petrolatum, white petrolatum, yellow petrolatum , microcrystalline wax and ceresin.

Поверхнево-активні речовини включають, серед іншого, полісорбат 20, 40, 60 і 80, ТУМЕЕМО (20, 40, 60, 80), РОЇ ОХАМЕКФ (231, 182, 184), натрію додецилсульфат (505), лецитин, лізолецитин, нонілфеноксиполіоксіетилен, лізофосфатидилхолін, поліетиленгліколь 400, поліксіетиленові ефіри, поліглікольефірові поверхнево-активні речовини, ДМСО, лаурат натрію, лаурилсульфат натрію, цетилтриметиламонія бромід та бензалконію хлорид.Surfactants include, among others, polysorbate 20, 40, 60 and 80, TUMEEMO (20, 40, 60, 80), ROI OKHAMEKF (231, 182, 184), sodium dodecyl sulfate (505), lecithin, lysolecithin, nonylphenoxypolyoxyethylene , lysophosphatidylcholine, polyethylene glycol 400, polyoxyethylene ethers, polyglycol ether surfactants, DMSO, sodium laurate, sodium lauryl sulfate, cetyltrimethylammonium bromide, and benzalkonium chloride.

Додаткові інтенсифікатори проникнення будуть відомі фахівцям у даній галузі використання препаратів для місцевого застосування та/або описані у відповідних документах і літературі.Additional penetration enhancers will be known to those skilled in the art of topical application and/or described in relevant documents and literature.

Варіанти здійснення, описані в цьому документі, також можуть включати речовини для збільшення в'язкості. Відповідні речовини включать, серед іншого, метилцелюлозу, полівініловий спирт, полівініловий пиролідин, гіалуронову кислоту та хондроїтин сульфат.The embodiments described herein may also include substances to increase viscosity. Suitable substances include, but are not limited to, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidine, hyaluronic acid, and chondroitin sulfate.

Окремі варіанти здійснення, описані в цьому документі, можуть включати консерванти, серед яких - бензиловий спирт, бензалконія хлорид, хлоргексидин, хлоробутанол, метилч, пропіл- або бутилпарагідроксибензойні кислоти, фенілмеркурієві солі, включаючи, серед іншого, нітрат, хлорид, ацетат та борат і бетаїн.Certain embodiments described herein may include preservatives including benzyl alcohol, benzalkonium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, methyl, propyl or butyl parahydroxybenzoic acids, phenylmercuric salts including, but not limited to, nitrate, chloride, acetate and borate, and betaine

Можуть бути включені різні інші добавки в композиції цього винаходу, крім зазначених вище.Various other additives may be included in the composition of the present invention, in addition to those mentioned above.

Серед них такі: антиоксиданти, в'яжучі речовини, віддушки, розм'якшувачі, пігменти, барвники,Among them are: antioxidants, binders, fragrances, softeners, pigments, dyes,

Зо зволожувачі, пропеленти та сонцезахисні речовини, а також інші класи матеріалів, наявність яких може бути бажаною з косметичної, медичної або іншої точки зору. Композиції та їхні сполуки також можуть містити міноксиділ та пропецію.Humectants, propellants and sunscreens, as well as other classes of materials, the presence of which may be desirable from a cosmetic, medical or other point of view. The compositions and compounds thereof may also contain minoxidil and propecia.

Композиції також можуть бути створені у виді композицій, що повільно вивільняються, таким чином, щоб активність діючих речовин підтримувалася протягом тривалого періоду часу між лікуванням.The compositions may also be formulated as slow-release compositions so that the activity of the active ingredients is maintained over a long period of time between treatments.

Хоча окремі варіанти здійснення, описані в цьому документі, можуть включати кожний з компонентів, описаних вище, може знадобитися, щоб інші окремі варіанти здійснення "практично не повинні містити" один або кілька компонентів у різних комбінаціях. Вираження "практично не повинні містити", що використовується в цьому документі, означає, що компонент не додають до композиції і він не може бути присутнім у кількості, що перевищує приблизно 1 95 ваг./ваг. з масовою часткою.Although certain embodiments described herein may include each of the components described above, other certain embodiments may be required to be "substantially free" of one or more of the components in various combinations. The expression "virtually should not contain" used in this document means that the component is not added to the composition and it cannot be present in an amount greater than about 1 95 wt./wt. with a mass fraction.

Не обмежуючи діапазон прямих винятків з попереднього пункту, окремі варіанти здійснення, описані в цьому документі, можуть практично не містити один або кілька таких речовин: біматопрост, карбомер, Маон (5), ТЕА, етиловий спирт, гліцерин, діетиленгліколь, моноетиловий ефір, пропіленгліколь, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80, РРО-5 цетет-20, олеїнова кислота, ізостеарил ізостеарат, ізопропіл міристат, дипропіленгліколь диметиловий ефір, діетиленгліколь, дипропіленгліколь, тригліцериди, каприлова/капринова кислота, бензиловий спирт, силікон та вода.Without limiting the scope of the express exceptions to the preceding paragraph, certain embodiments described herein may be substantially free of one or more of the following substances: bimatoprost, carbomer, Mahon (5), TEA, ethyl alcohol, glycerin, diethylene glycol, monoethyl ether, propylene glycol , polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, PPO-5 cet-20, oleic acid, isostearyl isostearate, isopropyl myristate, dipropylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol, dipropylene glycol, triglycerides, caprylic/capric acid, benzyl alcohol, silicone and water .

Усі компоненти композиції, описані в цьому документі, будуть добавлені в кількостях, прийнятних з дерматологічної точки зору. Вираження "прийнятний з дерматологічної точки зору" у цьому документі означає, що композиції або їхні компоненти підходять для використання при контакті зі шкірою людини, не викликаючи небажаної токсичності, несумісності, нестабільності, алергійних реакцій тощо. Відповідно до цього документа та застосовуючи до діючих і допоміжних речовин, поняття "приблизно" належить до варіацій у концентраціях, що вважаються біологічно еквівалентними.All components of the composition described herein will be added in dermatologically acceptable amounts. The term "dermatologically acceptable" herein means that the compositions or their components are suitable for use in contact with human skin without causing undesirable toxicity, incompatibility, instability, allergic reactions, etc. According to this document and applied to active substances and excipients, the term "about" refers to variations in concentrations considered biologically equivalent.

Варіанти здійснення, описані в цьому документі, знаходять своє застосування на видах ссавців, включаючи людей і тварин. У людей сполуки варіантів здійснення, описаних у цьому документі, можуть застосовуватися без обмеження на шкірі черепа, обличчя, підборіддя, голови, лобка, верхньої губи, очей та повік. Композиції цих винаходів можуть використовуватися 60 для лікування різних порушень, пов'язаних із втратою волосся, включаючи, серед іншого, такі:The embodiments described herein are applicable to mammalian species, including humans and animals. In humans, the compounds of the embodiments described herein may be used without limitation on the skin of the skull, face, chin, head, pubis, upper lip, eyes, and eyelids. The compositions of the present invention can be used 60 to treat a variety of disorders associated with hair loss, including, but not limited to, the following:

вогнищева алопеція, телогенна алопеція, анагенна алопеція, рубцева алопеція та шрамова алопеція; порушення волосяного стрижня, наприклад, вузлуватий трихорексис, синдром ослабленого анагенного волосся, трихотиломанія та тракційна алопеція; інфекційні хвороби волосся, наприклад, стригучий лишай, себорейний дерматит та фолікуліт шкіри голови; генетичні порушення, наприклад, андрогенетична алопеція та пацієнти, в яких відбувається втрата волосся внаслідок хіміотерапії, гормонального дисбалансу (наприклад, такі стани щитовидної залози, як гіпофункція або гіперфункція щитовидної залози, вагітність, народження дитини, припинення прийому контрацептивів та зміни менструального циклу), грибкові інфекції шкіри черепа, наприклад, трихофітія, медичні препарати, що спричиняють втрату волосся, наприклад, антикоагулянти, препарати від подагри, депресії для зниження високого артеріального тиску і деякі препарати для серця. Композиції цього винаходу можуть використовуватися для лікування втрати волосся, пов'язаної з іншими захворюваннями, наприклад, діабетом, вовчаком та поганим харчуванням, психічним і фізичним стресом, наприклад, після операції, хвороби або лихоманки, екологічними факторами і хімічними речовинами, що використовуються для обробки волосся (фарби, відтінювальні та вибілювальні засоби).alopecia areata, telogen alopecia, anagen alopecia, cicatricial alopecia and scar alopecia; disorders of the hair shaft, such as trichorexis nodosa, weakened anagen hair syndrome, trichotillomania, and traction alopecia; infectious hair diseases, such as ringworm, seborrheic dermatitis and scalp folliculitis; genetic disorders, such as androgenetic alopecia and patients experiencing hair loss due to chemotherapy, hormonal imbalances (such as thyroid conditions such as hypothyroidism or hyperthyroidism, pregnancy, childbirth, discontinuation of contraceptives, and changes in the menstrual cycle), fungal scalp infections, such as ringworm, medicines that cause hair loss, such as anticoagulants, gout medicines, antidepressants for high blood pressure and some heart medicines. The compositions of the present invention can be used to treat hair loss associated with other diseases, for example, diabetes, lupus, and poor nutrition, mental and physical stress, for example, after surgery, illness or fever, environmental factors and chemicals used in processing hair (dyes, tinting and bleaching agents).

У тварин, вирощених для одержання шкір, наприклад, норка, композиції можуть наноситися на всю поверхню тіла для поліпшення загального вигляду шкіри з комерційних міркувань. Даний процес також можна використовувати з косметичних міркувань у тварин, наприклад, наносити на коду собак та котів, що мають облисілі ділянки внаслідок парші або інших хвороб, що призводять до певної міри алопеції. Композиції і способи цього винаходу можуть застосовуватися пацієнтами, які страждають від утрати волосся, або здорових пацієнтів, які просто бажають прискорити ріст волосся на будь-якій частині тіла.In animals raised for the production of hides, such as mink, the compositions may be applied to the entire surface of the body to improve the overall appearance of the skin for commercial reasons. This process can also be used for cosmetic reasons in animals, for example, applied to the coat of dogs and cats that have bald areas due to scabies or other diseases that lead to some degree of alopecia. The compositions and methods of the present invention can be used by patients suffering from hair loss or healthy patients who simply wish to accelerate hair growth on any part of the body.

Композиції, описані в цьому документі, розроблені для місцевого застосування. Поняття "місцеве застосування", використане в цьому документі, включає нанесення описаного препарату на верхній шар шкіри або на волосся. Нанесення, як правило, слід здійснювати на ділянці необхідного росту волосся або поблизу неї.The compositions described in this document are designed for topical use. The concept of "local application", used in this document, includes application of the described drug to the upper layer of the skin or to the hair. Application, as a rule, should be carried out on the area of the necessary hair growth or near it.

Відповідно, необхідні рецептури або композиції включають, серед іншого, розчини, гелі, мазі, пінки, плівки, рідкі мазі, креми, шампуні, лосьйони, пасти, желе, спреї та аерозолі. Такі видиAccordingly, useful formulations or compositions include, but are not limited to, solutions, gels, ointments, foams, films, liquid ointments, creams, shampoos, lotions, pastes, jellies, sprays, and aerosols. Such species

Зо рецептур можуть наноситися смужками, пластирами, аплікаторами або просоченими пов'язками, залежно від ситуації та частини тіла, яку слід обробити.The formulations can be applied with strips, plasters, applicators or soaked bandages, depending on the situation and the part of the body to be treated.

Як правило, композиції, описані в цьому документі, наносяться багаторазово в тривалий період часу на ділянку тіла, яку необхідно обробити. В окремих варіантах здійснення композиції, описаних в цьому документі, можуть включати одне або декілька нанесень щодня, одне або декілька нанесень щотижня, одне або декілька нанесень щомісяця, або одне, або декілька нанесень щорічно протягом періоду лікування, принаймні, один день, принаймні, один тиждень, принаймні, один місяць, принаймні, один рік або доти, доки лікування не продемонструє і не зберігатиме необхідний результат.As a rule, the compositions described in this document are applied repeatedly over a long period of time to the area of the body to be treated. In some embodiments, the compositions described herein may include one or more applications daily, one or more applications weekly, one or more applications monthly, or one or more applications annually during a treatment period of at least one day at least one week, at least one month, at least one year, or until the treatment shows and maintains the desired result.

Композиції, описані в цьому документі, застосовуватимуть у безпечних та ефективних кількостях. Відповідно до цього документа, "безпечні й ефективні кількості" означатимуть кількість, достатню для того, щоб композиція забезпечила необхідний ефект стимулювання росту волосся при обгрунтованому співвідношенні користі та ризику, що супроводжує будь-яке медичне лікування. За результатами ретельної медичної оцінки, кількість застосованих діючих речовин може змінюватися залежно від станів, їхньої причини, тривалості лікування, окремих застосованих діючих речовин, їхньої концентрації, окремого застосованого наповнювача, загального стану здоров'я пацієнта, переносимості пацієнтом різних ефектів застосування, інших препаратів, що приймаються пацієнтом, та інших подібних факторів, відомих пацієнтові і лікуючому лікареві.The compositions described herein will be used in safe and effective amounts. According to this document, "safe and effective amounts" will mean an amount sufficient for the composition to provide the desired effect of stimulating hair growth with a reasonable balance of benefits and risks accompanying any medical treatment. According to the results of a thorough medical evaluation, the amount of applied active substances may vary depending on the conditions, their cause, duration of treatment, individual applied active substances, their concentration, individual applied filler, the patient's general state of health, the patient's tolerance of various application effects, other drugs, taken by the patient, and other similar factors known to the patient and the attending physician.

При щоденному застосуванні відповідна доза може включати, серед іншого, від приблизноWhen used daily, a suitable dose may include, but is not limited to, from approx

БО 0,1 нг до приблизно 100 мг, від приблизно 1 нг до приблизно 10 мг щодня або при іншому варіанті здійснення - від приблизно 10 нг до приблизно 1 мг щодня.BO 0.1 ng to about 100 mg, from about 1 ng to about 10 mg daily, or in another embodiment, from about 10 ng to about 1 mg daily.

Приклади деяких компонентів у відповідних концентраціях і з відповідними функціями наведені у Таблиці 1 нижче. Конкретні приклади деяких рецептур або композицій наведені уExamples of some components in appropriate concentrations and with appropriate functions are shown in Table 1 below. Specific examples of some recipes or compositions are given in

Таблиці 2.Tables 2.

Таблиця 1Table 1

Приклади компонентів з функціями та діапазоном концентрації часткою) діетиленглікольний моноетиловий інтенсифікатори проникнення ефір вода 77777770 |Наповнювачо////7777777/1771717171717777110-90с21щСExamples of components with functions and concentration range (part) diethylene glycol monoethyl penetration intensifiers ether water 77777770 | Filler////7777777/1771717171717777110-90с21щС

Таблиця 2Table 2

ТЕА 0 |Нейтралзатор,.ї0/ | | 022 | 018 |015)| 022 | 038 | 08 1550 | 150 300 |з300| 600 | 60 | 500 нини ши я Я СЯ: По ПОЛЯ діетиленглікольний | Інтенсифікатори нини ши ОТ Я ПО ПОЛЯ 401 щ | | | 40 | 40TEA 0 | Neutralizer,.і0/ | | 022 | 018 |015)| 022 | 038 | 08 1550 | 150 300 |from 300| 600 | 60 | 500 now I am I I am: In the field of diethylene glycol | Current intensifiers from I to Field 401 sh | | | 40 | 40

Приклад І.Example I.

Препарати гелевих композицій біматопросту для стимулювання росту волосся на головіPreparations of bimatoprost gel compositions for stimulating the growth of hair on the head

Етиловий спирт зважують у посудину з відповідним середовищем, оснащену пристроєм для змішування, після чого добавляють біматопрост до етилового спирту і збовтують при помірній швидкості до розчинення біматопросту. В окрему змішувальну посудину наливають воду для ін'єкцій, гліцерин, діиетиленглікольний моноетиловий ефір та пропіленгліколь і змішують до розчинення розчинників. Після цього розчин етилового спирту/біматопросту добавляють до водної суміші і змішують доти, доки компоненти не стануть однорідною сумішшю (приблизно 5 хвилин змішування). До вищевказаної суміші добавляють загусник карбомер і добре змішують до розчинення, після чого добавляють основу для перетворення розчину в гель. Типові композиції, виготовлені відповідно до вищеописаного способу, наведені в Таблиці З нижче.Ethyl alcohol is weighed into a vessel with a suitable medium equipped with a mixing device, after which bimatoprost is added to the ethyl alcohol and shaken at a moderate speed until the bimatoprost dissolves. Pour water for injections, glycerin, diethylene glycol monoethyl ether and propylene glycol into a separate mixing vessel and mix until the solvents dissolve. After that, the ethyl alcohol/bimatoprost solution is added to the water mixture and mixed until the components become a homogeneous mixture (about 5 minutes of mixing). The carbomer thickener is added to the above mixture and mixed well until dissolved, after which the base for converting the solution into a gel is added. Typical compositions prepared according to the above method are shown in Table C below.

Таблиця ЗTable C

Препарати гелевих композицій біматопросту для місцевого застосування для стимулювання росту волосся на головіPreparations of bimatoprost gel compositions for local use to stimulate hair growth on the head

Розчин - РозчинSolution - Solution

Інгредієнт (95 ваг./ваг. - біматопрост у Розчин біматопросту - Розчин о біматопросту з масовою часткою) Функція 0,03 96 вд Ть біматопросту 0,3 0,2 до (пропіленгліколю) (пропіленгліколю) (пропіленгліколю) (пропіленгліколю) іетиленглІКоОЛьЬнНИИ :Ingredient (95 wt./wt. - bimatoprost in Bimatoprost solution - Bimatoprost solution with a mass fraction) Function 0.03 96 units of T bimatoprost 0.3 0.2 to (propylene glycol) (propylene glycol) (propylene glycol) (propylene glycol) ethyleneglycohol:

Приклад ІІ. Обробка іп мімоExample II. IP MIMO processing

Проводиться дослідження для систематичної оцінки появи волосся на голові і бровах у пацієнтів, які застосовують гелеві композиції біматопросту, як наведено у Таблиці 3. У дослідженні беруть участь 10 пацієнтів - 5 чоловіків і 5 жінок у віці в середньому 70 років (від 50 до 94 років). Кожен пацієнт щодня застосовує біматопрост для місцевого застосування на основі композиції 0,3 95 ваг./ваг. біматопрости з Таблиці 3.A study is conducted to systematically assess the appearance of hair on the head and eyebrows in patients who use bimatoprost gel compositions, as shown in Table 3. The study includes 10 patients - 5 men and 5 women, with an average age of 70 years (from 50 to 94 years ). Each patient daily uses bimatoprost for local use based on a composition of 0.3 95 wt./ wt. bimatoprost from Table 3.

У дослідженні брали участь лише ті пацієнти, які застосовували біматопрост упродовж понад З місяців. Середня тривалість застосування гелевої композиції 0,390 ваг./ваг. біматопросту до оцінки параметрів росту волосся або брів для контрольного та досліджуваного ока складає 129 днів (від 90 до 254 днів). Спостереження проведені під біомікроскопом із щілинною лампою з великим збільшенням. Документація про відмінності між контрольною та досліджуваною ділянкою складена за допомогою камери, спеціальним чином адаптованої для використання з біомікроскопом із щілинною лампою.Only those patients who used bimatoprost for more than 3 months participated in the study. The average duration of use of the gel composition is 0.390 kg/kg. of bimatoprost to the assessment of hair or eyebrow growth parameters for the control and the studied eye is 129 days (from 90 to 254 days). Observations were made under a biomicroscope with a slit lamp with high magnification. Documentation of the differences between the control and test site is made using a camera specially adapted for use with a slit-lamp biomicroscope.

Результати спостережень такі:The results of the observations are as follows:

Довжина волосся і брів: збільшення довжини волосся в обох групах регулярно перевіряється. Розходження в довжині коливається приблизно від 10 95 до 30 95.Hair and eyebrow length: The increase in hair length in both groups is regularly checked. The difference in length ranges from approximately 10 95 to 30 95.

Кількість волосся і брів: Збільшення кількості волосся перевіряється на голові і на бровах кожного пацієнта. Розходження в кількості волосся і брів коливається приблизно від 5 95 до цілих 3095. Незалежно від статистичної значимості, біматопрост з інтенсифікатором проникнення забезпечить кращі та/або швидші результати, ніж біматопрост без інтенсифікатора проникнення.Number of hair and eyebrows: The increase in the number of hair is checked on the head and eyebrows of each patient. The difference in hair and eyebrow counts ranged from approximately 5 95 to as much as 3095. Regardless of statistical significance, bimatoprost with a penetration enhancer would provide better and/or faster results than bimatoprost without a penetration enhancer.

Вищевказані спостереження демонструють, що композиція 0,03 95 ваг./ваг. біматопросту проникає в шкіру і волосся, що росте.The above observations demonstrate that the composition of 0.03 95 wt./wt. bimatoprost penetrates the skin and growing hair.

Приклад І. Крем для місцевого застосування.Example I. Cream for local use.

Крем для місцевого застосування біматопросту 0,2 96 готують таким чином: тегацид таCream for local use of bimatoprost 0.2 96 is prepared as follows: tegacid and

Зо спермацед плавлять разом при температурі 70-80 "С. Метилпарабен розчиняють у приблизно 500 г води, по черзі добавляють пропіленгліколь, полісорбат 80, біматопрост та інтенсифікатор проникнення, підтримуючи температуру 75-80 "С. Суміш метилпарабену повільно добавляють до розчину тагециду і спермацеду при постійному помішуванні. Добавляння здійснюють упродовж, принаймні, 30 хвилин з додатковим збовтуванням доти, доки температура не знизиться до 40-45 С. Після цього добавляють достатню кількість води для доведення до остаточної ваги 1000 г, і препарат збовтують для підтримки однорідності до його охолодження і затвердіння.The spermatozoa are melted together at a temperature of 70-80 "C. Methylparaben is dissolved in about 500 g of water, propylene glycol, polysorbate 80, bimatoprost and a penetration intensifier are added in turn, maintaining a temperature of 75-80 "C. The mixture of methylparaben is slowly added to the solution of tagecid and spermaced with constant stirring. The addition is carried out for at least 30 minutes with additional shaking until the temperature drops to 40-45 C. After that, sufficient water is added to bring the final weight to 1000 g, and the preparation is shaken to maintain uniformity until it cools and solidifies.

Приклад ІМ. Крем для місцевого застосування.An example of IM. Cream for local use.

Крем для місцевого застосування біматопросту 0,1 95 ваг./ваг. готують таким чином: тегацид і спермацед плавлять разом при температурі 70-80 "С. Метилпарабен розчиняють у воді; по черзі додають пропіленгліколь, полісорбат 80, біматопрост та інтенсифікатор проникнення, підтримуючи температуру 75-80 "С. Суміш метилпарабену повільно добавляють до розчину тагециду і спермацеду при постійному помішуванні. Добавляння здійснюють упродовж, принаймні, 30 хвилин з додатковим збовтуванням доти, доки температура не знизиться до 40- 45 "С. Після цього добавляють достатню кількість води для доведення до остаточної ваги 1000 г, і препарат збовтують для підтримки однорідності до його охолодження і затвердіння.Cream for local use of bimatoprost 0.1 95 kg/kg. prepare as follows: tegacid and spermaced are melted together at a temperature of 70-80 "С. Methylparaben is dissolved in water; propylene glycol, polysorbate 80, bimatoprost and penetration intensifier are added in turn, maintaining a temperature of 75-80 "С. The mixture of methylparaben is slowly added to the solution of tagecid and spermaced with constant stirring. Addition is carried out for at least 30 minutes with additional shaking until the temperature drops to 40-45 °C. After this, sufficient water is added to bring the final weight to 1000 g, and the preparation is shaken to maintain uniformity until it cools and solidifies.

Приклад М. Мазь для місцевого застосування.Example M. Ointment for local use.

Мазь, що містить біматопрост 2.0 95 ваг./ваг. готують таким чином:Ointment containing bimatoprost 2.0 95 kg/kg. prepare as follows:

Білий петролатум і шерстяний жир плавлять разом, добавляють зціджений рідкий петролатум. Біматопрост, інтенсифікатор проникнення, оксид цинку і каламін добавляють до рідкого петролатуму, що залишився, суміш подрібнюють до одержання дрібного однорідного порошку. Суміш збовтують з білим петролатумом, плавлять і прохолоджують доти, доки мазь не загусне. При інших варіантах оксид цинк та/або каламін можна не добавляти, щоб композиція практично не містила оксиду цинку або каламіну.White petrolatum and wool fat are melted together, strained liquid petrolatum is added. Bimatoprost, penetration intensifier, zinc oxide and calamine are added to the remaining liquid petrolatum, the mixture is ground to a fine homogeneous powder. The mixture is shaken with white petrolatum, melted and cooled until the ointment thickens. In other variants, zinc oxide and/or calamine may not be added so that the composition practically does not contain zinc oxide or calamine.

Приклад МІ. Мазь.An example of MI. Ointment.

Мазь, що містить біматопрост 5 95 ваг./ваг. та інтенсифікатор проникнення, готують шляхом добавляння діючої речовини до світлого рідкого петролатуму. Білий петролатум плавлять разом з шерстяним жиром, проціджують і коректують температуру до 45-50 70. Після цього добавляють розчин рідкого петролатуму, а мазь збовтують до затвердіння. Мазь можна розфасовувати в туби по 30 г.Ointment containing bimatoprost 5 95 kg/kg. and penetration intensifier, prepared by adding the active ingredient to light liquid petrolatum. White petrolatum is melted together with wool fat, filtered and the temperature is adjusted to 45-50 70. After that, a solution of liquid petrolatum is added, and the ointment is shaken until solidification. Ointment can be packaged in 30 g tubes.

Приклад МІІ. Спрей.An example of MII. Spray.

Водний спрей, що містить біматопрост 0,03 95 ваг./ваг. та інтенсифікатор проникнення, готують таким чином. Біматопрост та інтенсифікатор проникнення розчиняють у воді, розчин, що вийшов, стерилізують шляхом фільтрації. Розчин асептично розливають у стерильні контейнери з насадкою, що розпорошує, для нанесення на маківку голови. Композиція описана нижче:Aqueous spray containing bimatoprost 0.03 95 kg/kg. and penetration enhancer, are prepared as follows. Bimatoprost and penetration intensifier are dissolved in water, the resulting solution is sterilized by filtration. The solution is aseptically poured into sterile containers with a spray nozzle for application to the crown of the head. The composition is described below:

Таблиця 4Table 4

Спреєва Композиція біматопросту з прикладу МІЇ часткою) ефір ! они - - - проникнення нн ннSpray Composition of bimatoprost from the example of MY share) ether ! they - - - penetration nn nn

Приклад МІ. Лосьйон.An example of MI. Lotion.

Зразок біматопросту та інтенсифікатора проникнення розчиняють у наповнювачі М- метилпіролідону та пропіленгліколю для одержання лосьйону біматопросту 0,5 95 ваг./ваг. для нанесення на шкіру голови та інші частини тіла для росту волосся.A sample of bimatoprost and penetration intensifier is dissolved in M-methylpyrrolidone and propylene glycol filler to obtain bimatoprost lotion 0.5 95 wt./wt. for applying to the scalp and other parts of the body for hair growth.

Приклад ІХ. АерозольExample of THEM. Aerosol

Аерозоль, що містить масову частку біматопросту приблизно 0,1 95 ваг./ваг. і інтенсифікатор проникнення, готують шляхом розчинення біматопросту та інтенсифікатора проникнення вAn aerosol containing a mass fraction of bimatoprost of approximately 0.1 95 wt./wt. and penetration enhancer, prepared by dissolving bimatoprost and penetration enhancer in

Зо чистому спирті. Розчин, що вийшов, фільтрують для видалення твердих часток та волокон.From pure alcohol. The resulting solution is filtered to remove solid particles and fibers.

Даний розчин охолоджують до температури приблизно -30 С. Охолоджену суміш дихлордифторметану та дихлортетрафторетану після цього добавляють до розчину. Склянки з темного скла об'ємом 13 мл, покриті пластиком, можуть бути наповнені в холодному стані по 11,5 грозчину, що вийшов, і закриті ковпачком. Аерозоль можна розпорошувати на шкіру голови та інші частини тіла для росту волосся.This solution is cooled to a temperature of approximately -30 C. The cooled mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane is then added to the solution. Glasses made of dark glass with a volume of 13 ml, covered with plastic, can be filled in the cold state by 11.5 of the obtained grapes, and closed with a cap. The aerosol can be sprayed on the scalp and other parts of the body for hair growth.

Приклад Х. Піна для місцевого застосуванняExample of H. Pina for local use

Піну біматопросту 0,195 ваг./ваг. для місцевого застосування готують таким чином: метилпарабен розчиняють у приблизно 500 г води; по черзі добавляють пропіленгліколь, полісорбат 80, біматопрост та інтенсифікатор проникнення, підтримуючи температуру 75-80 С.Bimatoprost foam 0.195 kg/kg. for local use, it is prepared as follows: methylparaben is dissolved in about 500 g of water; propylene glycol, polysorbate 80, bimatoprost and penetration intensifier are added alternately, maintaining the temperature at 75-80 C.

Повільно добавляють суміш метилпарабену до тагециду і спермацету при постійному збовтуванні. Додавання необхідно здійснювати протягом, принаймні, 30 хвилин з додатковим збовтуванням доти, доки температура не знизиться до 40-45 "С.Slowly add the mixture of methylparaben to tagecid and spermaceti with constant shaking. Addition should be carried out for at least 30 minutes with additional shaking until the temperature drops to 40-45 °C.

Після цього добавляють достатню кількість води для доведення до остаточного об'єму 1000 г, а препарат збовтують для підтримки однорідності для охолодження і затвердіння.After that, sufficient water is added to bring the final volume to 1000 g, and the preparation is shaken to maintain homogeneity for cooling and solidification.

Альтернативна композиція піни, підготовлена подібним чином, як показано в Прикладі Х зAn alternative foam composition prepared in a similar manner as shown in Example X c

Таблиці У, така:Tables U, as follows:

Таблиця 5 (95 ваг./ваг. з масовою часткою) нннн""нфш іш ефір ! інтенсифікатор - - - проникнення 161 нннІ"6НШСфиЕ НИ (Карбомер(Ште»1т0) 0 |Заусник///////// Ї 77777777Table 5 (95 wt./wt. with mass fraction) nnnn""nfsh ish ether ! intensifier - - - penetration 161 nnnI"6NShSfiE NI (Carbomer(Shte»1t0) 0 | Zausnyk///////// Y 77777777

Приклад ХІ. ПрисипкаExample XI. Dusting

Порошок сполучення біматопросту та інтенсифікатора проникнення готують шляхом змішування в сухій формі з тальком у ваговому співвідношенні 1:1:10.The powder of the combination of bimatoprost and penetration intensifier is prepared by mixing in dry form with talc in a weight ratio of 1:1:10.

Приклад ХІЇ. Споріднені сполукиAn example of HIA. Related compounds

Після процедур, описаних у попередніх прикладах, композиції подібним чином готують шляхом заміщення еквімолярної кількості сполуки з Таблиці 1 для біматопросту, описаної у попередніх прикладах.Following the procedures described in the previous examples, the compositions are similarly prepared by substituting an equimolar amount of the compound from Table 1 for the bimatoprost described in the previous examples.

Якщо не зазначено інше, всі цифри, що виражають кількості інгредієнтів, такі властивості, як молекулярна вага, умови реакції тощо, використані в описі і пунктах формули винаходу, слід розуміти як змінені в усіх випадках терміном "приблизно". "Приблизно" означає варіації в концентраціях допоміжних речовин, що вважаються біоеквівалентними згідно з ЕСА та іншими регуляторними органами.Unless otherwise indicated, all figures expressing amounts of ingredients, properties such as molecular weight, reaction conditions, etc., used in the description and claims should be understood as modified in all cases by the term "approximately". "Approximately" refers to variations in concentrations of excipients considered bioequivalent according to the ESA and other regulatory authorities.

Приклад ХІЇЇ 44-літній чоловік європеоїдної раси, у якого відбувається втрата волосся внаслідок вогнищевої алопеції, наносить щодня перед сном композицію біматопросту 0,1 95 ваг./ваг. зExample of HIIA A 44-year-old Caucasian man with hair loss due to alopecia areata applies a composition of bimatoprost 0.1 95 mg/kg every day before going to bed. with

Таблиці З упродовж 6 місяців. Через З місяці застосування пацієнт помітить ріст нового волосся, де раніше волосся не росло, а також потемніння фолікулів старого волосся. Спостереження за ростом нового волосся здійснюються під великим збільшенням за допомогою біомікроскопа з щілинною лампою і за допомогою комп'ютерного аналізу зображень. Документація з розходжень між контрольними і досліджуваними ділянками виконана за допомогою камери, спеціально адаптованої для використання з біомікроскопом із щілинною лампою.Tables C for 6 months. After 3 months of use, the patient will notice the growth of new hair where hair did not grow before, as well as the darkening of old hair follicles. New hair growth is observed under high magnification using a slit-lamp biomicroscope and computer-aided image analysis. Documentation of discrepancies between control and test sites was performed using a camera specially adapted for use with a slit-lamp biomicroscope.

Приклад ХІМAn example of CHEM

З37-літній чоловік європеоїдної раси, який страждає від вогнищевого облисіння в чоловіків внаслідок андрогенетичної алопеції, наносить композицію біматопросту 0,2 95 ваг./ваг. з ТаблиціA 37-year-old Caucasian man suffering from focal male pattern baldness due to androgenetic alopecia applies bimatoprost composition 0.2 95 wt./wt. from the Table

З три рази в день на ділянки помітного стоншення волосяного покриву. Через 63 дні застосування буде помітне посилення росту волосся, як і ріст нового волосся, що продемонстровано виміром при великому збільшенні на біомікроскопі із щілинною лампою і за допомогою комп'ютерного аналізу зображень. Після встановлення успішних рівнів росту волосся пацієнт наносить композицію біматопросту 0,2 95 ваг./ваг. тільки два рази в тиждень.Three times a day on areas of noticeable thinning of the hair. After 63 days of use, there will be a noticeable increase in hair growth, as well as new hair growth, as demonstrated by high-magnification slit-lamp biomicroscope measurement and computer-aided image analysis. After establishing successful levels of hair growth, the patient applies bimatoprost composition 0.2 95 wt./wt. only twice a week.

Приклад ХМ 29-літня здорова жінка європеоїдної раси бажає мати густіше волосся, попри те, що ніяких хвороб або хворобливих станів утрати волосся не було діагностовано лікарями. Пацієнтка наносить композицію біматопросту 0,3 95 ваг./ваг. з Таблиці З один раз у день доти, доки не спостерігатиметься інтенсивніший ріст волосся приблизно через три місяці застосування.Example XM A 29-year-old healthy Caucasian woman wishes to have thicker hair, despite the fact that no diseases or conditions of hair loss have been diagnosed by doctors. The patient applies a composition of bimatoprost 0.3 95 kg/kg. from Table C once a day until more intensive hair growth is observed after about three months of use.

Пацієнтка продовжує застосовувати композицію один раз у тиждень для підтримки інтенсивного росту волосся.The patient continues to use the composition once a week to support intensive hair growth.

Приклад ХМІAn example of KMI

З5-літній чоловік афро-американської раси, у якого діагностували синдром дегенерації фолікулів та пов'язану з цим утрату волосся, наносить композицію біматопросту 0,03 95 ваг./ваг.A 5-year-old African-American man diagnosed with follicular degeneration syndrome and associated hair loss applies Bimatoprost 0.03 95 wt./wt.

з Таблиці 3. Композицію слід наносити двічі в день, ранком після душу та ввечері.from Table 3. The composition should be applied twice a day, in the morning after showering and in the evening.

Після 46 застосування спостерігається інтенсивніший ріст волосся і зняття симптомів синдрому фолікулярної дегенерації.After 46 applications, more intensive hair growth and removal of symptoms of follicular degeneration syndrome are observed.

Пацієнт продовжує застосовувати препарат протягом додаткових 6 місяців.The patient continues to use the drug for an additional 6 months.

Claims

FORMULA OF THE INVENTION

1. Composition for hair growth for local use, which includes at least one penetration intensifier and from 0.01 95 wt./wt. up to 5 95 kg./kg. bimatoprost, in combination with a penetration enhancer in separate compositions adapted for topical application to the skin of mammals, characterized in that said composition is designed for topical application to the skin, wherein the penetration enhancer contains a combination of the first group of penetration enhancers, which includes ethanol, propylene glycol and diethylene glycol monoethyl ether, and a second group of penetration enhancers, which includes an effective amount of at least two compounds selected from the group consisting of glycerol monooleate, oleic acid and benzyl alcohol.

2. The composition according to claim 1, which differs in that it contains 1.0 95 wt./wt. bimatoprost

3. The composition according to claim 1, which differs in that the composition is presented in one of the forms selected from the group that includes solutions, gels, ointments, foams, films, liquid ointments, creams, shampoos, lotions, pastes, jellies, sprays and aerosols.

4. The composition according to claim 3, which differs in that the composition is packaged in a kit with an applicator for application to the skin.

5. The composition according to claim 1, which differs in that the second group of penetration intensifiers includes monooleate glycerin, oleic acid and benzyl alcohol.

6. A method of stimulating hair growth, which includes topical application of a composition containing: at least one penetration enhancer, and bimatoprost, where the penetration enhancer contains a combination of the first group of penetration enhancers, which includes ethanol, propylene glycol and diethylene glycol monoethyl ether, and the second group of penetration enhancers , which includes an effective amount of at least two compounds selected from the group consisting of glycerol monooleate, oleic acid and benzyl alcohol.

7. The method according to claim 6, which is characterized by the fact that bimatoprost is contained in a concentration of about 0.01 95 wt./wt. to about 5 95 wt./wt.

8. The method according to claim 6, which is characterized by the fact that the composition is applied at least once a day to the scalp.

9. The method of claim 6, wherein the composition is applied at least once daily to the scalp for the treatment of any disorder selected from the group consisting of alopecia areata, telogen alopecia, anagen alopecia, cicatricial alopecia, and scar alopecia, hair shaft disorder, nodular trichorhexis, weakened anagen hair syndrome, trichotillomania and traction alopecia, infectious hair diseases, ringworm, seborrheic dermatitis, scalp folliculitis and androgenetic alopecia.

10. The method according to claim 6, which is characterized by the fact that the composition is applied at least once a day to the scalp and eyebrows for patients who have hair loss due to chemotherapy, hormonal failure, fungal infection of the head, taking anticoagulants, drugs for the treatment of gout, depression, high blood pressure and heart disease.

11. The method according to claim 6, which is characterized by the fact that bimatoprost is contained in a concentration of 0.3 95 wt./wt.

12. The method according to claim 6, which is characterized by the fact that bimatoprost is contained in a concentration of 1.0 95 wt./wt.

13. The method according to point b, which differs in that the second group of penetration intensifiers includes monooleate glycerin, oleic acid and benzyl alcohol.