UA114936U

UA114936U - 5 '- (4' '- ISOPROPYLPHENYLIDEN) SPYRO [3H-INDOL-3] -3'-4,2'-THIAZOLIDINHLORPHENYL-2,4' (1H) -DION DEFINING SELECTIVE ANTI-TUMOR

Info

Publication number: UA114936U
Application number: UAU201610392U
Authority: UA
Priority date: 2016-10-12
Filing date: 2016-10-12
Publication date: 2017-03-27

Abstract

5'-(4"-Ізопропілфеніліден)спіро[3Н-індол-3]-3'-4,2'-тіазолідинхлорфеніл-2,4'(1Н)-діон проявляє селективну активність до лейкемії, раку нирок та товстого кишечнику.5 '- (4 "-Isopropylphenylidene) spiro [3H-indole-3] -3'-4,2'-thiazolidine-chlorophenyl-2,4' (1H) -dione exhibits selective activity against leukemia, kidney cancer and colon.

Description

Корисна модель належить до синтезу нових гетероциклічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, що демонструють селективну протипухлинну активність, може бути використана в клінічній медицині для лікування певних видів онкозахворювань, зокрема лейкемії, раку нирок, раку товстого кишечнику.A useful model belongs to the synthesis of new heterocyclic compounds and pharmacy, in particular, the preparation of biologically active substances that demonstrate selective antitumor activity, can be used in clinical medicine for the treatment of certain types of cancer, in particular, leukemia, kidney cancer, colon cancer.

Одним із найбільш широко використовуваних хіміотерапевтичних препаратів є доксорубіцин - протипухлинний антибіотик антрациклінового ряду. Механізм його дії пов'язаний зі здатністю взаємодіяти з ДНК та пригнічувати синтез нуклеїнових кислот. Даний лікарський засіб використовується для лікування широкого спектру неопластичних захворювань, зокрема гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворів у дітей та дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень (1). Однак для доксорубіцину також характерні серйозні побічні явища, такі, як виражена кардіотоксичність та мієлосупресивна дія, у зв'язку з якими часто виникає необхідність перегляду дозування в сторону зниження, аж до повної відміни препарату. 4-Тіазолідоновий цикл є представником так званих "привілейованих структур" з надзвичайно широким набором різнопланових біологічних активностей, таких, як протиракова, противірусна, протимікробна, протизапальна, антиковульсійна, протигрибкова, завдяки чому він став одним з найбільш цікавих та науково експлуатованих структур останніх десятиліть |2). Ряд введених у медичну практику іноваційних лікарських засобів та значна кількість "кандидатів" у них на останніх стадіях клінічних досліджень є наочним свідченням перспективності пошуку нових високоактивних сполук, в основі яких лежить 4-тіазолідонове ядро. Слід відзначити також їхній високий протираковий потенціал |З).One of the most widely used chemotherapeutic drugs is doxorubicin, an anthracycline antitumor antibiotic. The mechanism of its action is related to the ability to interact with DNA and suppress the synthesis of nucleic acids. This drug is used to treat a wide range of neoplastic diseases, including acute leukemia, lymphoma, malignant neoplasms in children and adults, including carcinoma of the breast and lung (1). However, doxorubicin is also characterized by serious side effects, such as pronounced cardiotoxicity and myelosuppressive effect, which often necessitates a downward revision of the dosage, up to the complete withdrawal of the drug. The 4-thiazolidone ring is a representative of the so-called "privileged structures" with an extremely wide range of diverse biological activities, such as anticancer, antiviral, antimicrobial, anti-inflammatory, anticonvulsant, antifungal, due to which it has become one of the most interesting and scientifically exploited structures of the last decades | 2). A number of innovative medicines introduced into medical practice and a significant number of "candidates" in them at the last stages of clinical research are a clear indication of the prospects of finding new highly active compounds based on the 4-thiazolidone nucleus. It should also be noted their high anti-cancer potential (Ж).

Серед похідних ізатину також присутні потенційні протипухлинні агенти, так і введені в лікарську практику онкологічні препарати, зокрема Сунітініб І4ї. Також останні дослідження продемонстрували здатність ряду спірооксоіндолів інгібувати взаємодію комплексу роЗз-МОМа2, який задіяний в патогенез більш, ніж 50 95 всіх ракових захворювань людини |б5|.Among the derivatives of isatin there are also potential antitumor agents, as well as oncological drugs introduced into medical practice, in particular Sunitinib I4i. Also, recent studies have demonstrated the ability of a number of spirooxoindoles to inhibit the interaction of the roZz-MOMa2 complex, which is involved in the pathogenesis of more than 50 95 of all human cancers |б5|.

Поєднання двох фармакофорів з різних лікарських засобів чи біологічно активних речовин в одну молекулу часто дозволяє посилювати ефективність та безпечність утвореного "гібриду" у порівнянні з вихідними молекулами /|6)Ї. Тому вивчення спірокон'югатів ізатину та 4- тіазолідонового ядра в молекулі є цікавим та перспективним шляхом ідентифікації нових протиракових агентів.The combination of two pharmacophores from different drugs or biologically active substances into one molecule often makes it possible to increase the effectiveness and safety of the resulting "hybrid" in comparison with the original molecules. Therefore, the study of spiroconjugates of isatin and the 4-thiazolidone nucleus in the molecule is an interesting and promising way to identify new anticancer agents.

Зо В основу корисної моделі поставлена задача створити новий ефективний протираковий лікарський засіб з кращим профілем безпеки у порівнянні з існуючими протипухлинними засобами та селективним впливом на певні типи онкозахворювань.The basis of a useful model is the task of creating a new effective anticancer drug with a better safety profile compared to existing anticancer drugs and a selective effect on certain types of cancer.

Поставлена задача вирішується тим, що синтезований 5'-(4"-ізопропілфеніліден)спіро|ЗН- індол-3|-3'-4,2'-тіазолідинхлорфеніл-2,4(1Н)-діон формули: (в)The problem is solved by the fact that the synthesized 5'-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-3|-3'-4,2'-thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione of the formula: (c)

СІSI

КАСKAS

) (в) не М) (c) not M

Н сн. проявляє селективну активність до лейкемії, раку нирок та товстого кишечнику.H dream shows selective activity against leukemia, kidney and colon cancer.

Синтезована сполука є білим кристалічним порошком, розчинним у ДМСО, ДМФА та в оцтовій кислоті, малорозчинним в етиловому спирті, нерозчинним у воді та діетиловому етері.The synthesized compound is a white crystalline powder, soluble in DMSO, DMF and acetic acid, sparingly soluble in ethyl alcohol, insoluble in water and diethyl ether.

Для підтвердження складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико- хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія, елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій.To confirm the composition and structure of the synthesized compound, well-known physicochemical methods were used, in particular PMR spectroscopy, elemental analysis. The obtained results indicate the conformity of the synthesized compound with the claimed one.

Заявлену сполуку отримують у дві стадії.The claimed compound is obtained in two stages.

На першій стадії при взаємодії між 4-С1-аніліном, ізатином та меркаптооцтовою кислотою в середовищі безводного бензену отримують спіро|ЗН-індол-3|-3'-4,2'-тіазолідинхлорфеніл- 2,А(1Н)-діон. На другій стадії з утвореної сполуки в результаті реакції Кньовенагеля з 4-із0- пропілбензальдегідом у середовищі ізопропілового спирту з додаванням трет-бутилату калію як лужного каталізатора отримують кінцевий //5-(4"-ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-З,2'- тіазолідин|-3'-4-хлорфеніл-2,4(1Н)-діон.At the first stage, spiro|ZH-indole-3|-3'-4,2'-thiazolidinechlorophenyl-2,A(1H)-dione is obtained during the interaction between 4-C1-aniline, isatine and mercaptoacetic acid in anhydrous benzene. In the second stage, from the compound formed as a result of the Kniovenagel reaction with 4-isopropylbenzaldehyde in the medium of isopropyl alcohol with the addition of potassium tert-butylate as an alkaline catalyst, the final //5-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZN-indole-Z,2 '- thiazolidine|-3'-4-chlorophenyl-2,4(1H)-dione.

Для визначення протипухлинної активності 5"-(4"-ізопропілфеніліден)спіроІЗН-індол-З|-3'- 4 2'--тіазолідинхлорфеніл-2,4(1Н)-діону попередньо проведено прескринінг протипухлинної активності на 58 лініях ракових клітин людини, діючи на них лише однією дозою досліджуваної речовини (105 моль/л) 71.To determine the antitumor activity of 5"-(4"-isopropylphenylidene)spiroIZN-indole-Z|-3'- 4 2'--thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione, prescreening of antitumor activity on 58 human cancer cell lines was previously carried out. acting on them with only one dose of the substance under study (105 mol/l) 71.

За результатами проведеного прескринінгу 5'-(4"-ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-З|-3'- 4,2'-тіазолідин-хлорфеніл-2,4(1Н)-діону встановлено, що середнє значення відсотку росту клітин відносно контролю становить 67,91 95 та зазначена сполука характеризується вираженим впливом на всі тестовані лінії клітин лейкемії (ССАЕ-СЕМ: 37,3 95, НІ -БО(ТВ): 36,53 95, К-562: 39,61 95, МОЇ Т-4: 29,99 95, ВРМІ-8226: 27,22 96, ЗА: 37.26 95), раку нирок (САКІ-1: 32,01 У. ВХЕ 393: 40,94 95, 5М120: 39,94 95, 00-31: 29,22 95), раку шлунку (Т-470: 22,46 95) та яєчників (ОМСАВ-4: 28,68 965)According to the results of prescreening of 5'-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-Z|-3'-4,2'-thiazolidine-chlorophenyl-2,4(1H)-dione, it was established that the average value of the percentage of cell growth relative to the control is 67.91 95 and the specified compound is characterized by a pronounced effect on all tested leukemia cell lines (САЕ-СЕМ: 37.3 95, NI -BO(TV): 36.53 95, K-562: 39.61 95, MY T-4: 29.99 95, VRMI-8226: 27.22 96, ZA: 37.26 95), kidney cancer (SAKI-1: 32.01 U. VHE 393: 40.94 95, 5M120: 39.94 95, 00-31: 29.22 95), stomach cancer (T-470: 22.46 95) and ovarian cancer (OMSAV-4: 28.68 965)

На основі позитивних результатів прескринінгу проведено грунтовний протипухлинний іп міїго скринінг |8), який полягав у тестуванні досліджуваної сполуки на 59 лініях ракових клітин людини у мінімум 5 концентраціях при 10-кратному розведенні.On the basis of the positive prescreening results, a thorough antitumor IP miigo screening (8) was conducted, which consisted in testing the investigated compound on 59 human cancer cell lines in a minimum of 5 concentrations at a 10-fold dilution.

Протиракова активність 5-(4"-ізопропілфеніліден)спіроІЗН-індол-З1|-3-4,27- тіазолідинхлорфеніл-2,4(1Н)-діону вивчалась на клітинних лініях лейкемії (І еиКетіа) (ССВЕ-The anticancer activity of 5-(4"-isopropylphenylidene)spiroIZN-indole-Z1|-3-4,27-thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione was studied on cell lines of leukemia (I and Ketia) (SSVE-

СЕМ, НІ-60(ТВ), К-562, МОЇ Т-4, ВРМІ-8226), недрібноклітинного раку легень (Моп-5таї! Сеї!SAM, NI-60(TV), K-562, MY T-4, VRMI-8226), non-small cell lung cancer (Mop-5tai! Seii!

Ї пд Сапсег) (АБ49/АТОС, ЕКУХ, НОР-62, НОР-92, МОСІ-Н226, МСІ-Н23, МСІ-НЗ22М, МСІ-Н4АбО,Y pd Sapseg) (AB49/ATOS, EKUH, NOR-62, NOR-92, МОСИ-Н226, МСИ-Н23, МСИ-НЗ22М, МСИ-Н4АбО,

МСІ-Н522), товстої кишки (СоЇоп Сапсег) (СО О 205,Н00-2998, НСТ-116, НСІ-15, НТ2г9, КМ12.MSI-N522), colon (SoYop Sapseg) (SO O 205, H00-2998, NST-116, NSI-15, NT2g9, KM12.

ЗМУ-620), раку ЦНС (СМ5 Сапсег) (5Е-268, 5Е-295, 5Е-539, 5МВ-19, 5МВ-75, 0251), меланоми (Меіапота) (ГОХІММІ, МА МЕ-ЗМ, М14, МОА-МВ-435, 5К-МЕЇ -2, 5К-МЕЇ -28, 5К-МЕЇІ -5, ОАСО- 257, ОАСО-62), раку яєчників (Омапйап Сапсег) (ІСВОМІ. ОМСАВ-3, ОМСАВ-4, ОМСАВ-5,ZMU-620), CNS cancer (CM5 Sapseg) (5E-268, 5E-295, 5E-539, 5MV-19, 5MV-75, 0251), melanoma (Meiapota) (GOKHIMMI, MA ME-ZM, M14, MOA -MV-435, 5K-MEI -2, 5K-MEI -28, 5K-MEII -5, ОАСО- 257, ОАСО-62), ovarian cancer (Omapyap Sapseg) (ISVOMI. OMSAV-3, OMSAV-4, OMSAV -5,

ОМСАВ-8, МС/АОВ-ВЕ5, 5К-ОУ-3), раку нирок (Вепаї! Сапсег) (786-0, А498, АСНМ, САКІ-1, АХЕ 393, ЗМ120, ТК-10, 0О-31), раку простати (Рговзіаї Сапсег) (РО-3, 0БО-145), раку молочної залози (Вгєавзі Сапсег) (МСЕ7, МОА-МВ-231/АТОС, Н5 578тТ, ВТ-549, Т-470, МОА-МВ-468). в умовах експерименту 5-(4"-ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-З31|-3'-4,2/- тіазолідинхлорфеніл-2,4(1Н)-діон проявив високу протиракову активність у дослідженнях на 59 клітинних лініях, результати яких наведено в таблиці.OMSAV-8, MS/AOV-VE5, 5K-OU-3), kidney cancer (Vepai! Sapseg) (786-0, A498, ASNM, SAKI-1, AHE 393, ZM120, TK-10, 0О-31) , prostate cancer (Rgovziai Sapseg) (RO-3, 0BO-145), breast cancer (Vgeavzi Sapseg) (МСЕ7, MOA-МВ-231/ATOS, H5 578тТ, ВТ-549, T-470, MOA-МВ- 468). under experimental conditions, 5-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-Z31|-3'-4,2/-thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione showed high anticancer activity in studies on 59 cell lines, the results which are listed in the table.

ТаблицяTable

Протиракова активність 5-(а24"-ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-31|-3'-4,2'-тіазолідинхлорфеніл-2,4(1Н)-діонуAnticancer activity of 5-(α24"-isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-31|-3'-4,2'-thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione

Лейкемія (І еисетіа)Leukemia (I eisetia)

Рак товстої кишки (Соіоп сапсе")Colon cancer (Soyop sapse")

Продовження Таблиці бак цне(оке СапсейContinuation of the Table of tank prices (ok Sapsey

Меланома (Меїіапота)Melanoma (Meiiapota)

Рак яйників (Омагап Сапсег) ак нирок (Непа! Сапоею)Ovarian cancer (Omagap Sapseg) and kidney cancer (Nepa! Sapoeyu)

Сапсег) 11 1МсгИ 11771111 -8535 11111111Sapseg) 11 1MsgY 11771111 -8535 11111111

Рак молочної залози (ВгеавіBreast cancer (Vgeavi

Сапсе")Sapse")

Згідно з наведеними даними, сполука, що заявляється, пригнічує ріст пухлинних клітин на 50 95 у 47 з 59 досліджуваних ліній у концентрації менше 107 моль/л. В 38 з 47 даних ліній інгібування досягається вже у мікромолярних та нижче концентраціях. Повне пригнічення росту пухлинних клітин відбувається у концентрації більше 107 моль/л у 58 ліній.According to the given data, the claimed compound inhibits the growth of tumor cells by 50 95 in 47 out of 59 tested lines at a concentration of less than 107 mol/l. In 38 of 47 data lines, inhibition is achieved already at micromolar and lower concentrations. Complete inhibition of tumor cell growth occurs at a concentration of more than 107 mol/l in 58 lines.

Спостерігається селективність до певних типів антинеопластичних захворювань. Так, 5'-(4"- ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-3|-3'-4,2'-тіазолідинхлорфеніл-2,4(1Н)-діон продемонстрував здатність у мікромолярних концентраціях інгібувати ріст на 50 95 у всіх 5 тестованих ліній клітин лейкемії, 6 з 7 ліній раку товстого кишечнику, 5 з 6 ліній раку грудей та 6 з 8 ліній раку нирок.Selectivity to certain types of antineoplastic diseases is observed. Thus, 5'-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-3|-3'-4,2'-thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione demonstrated the ability in micromolar concentrations to inhibit growth by 50 95 in all 5 leukemia cell lines tested, 6 of 7 colon cancer lines, 5 of 6 breast cancer lines, and 6 of 8 kidney cancer lines.

Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє високу протипухлинну активність з селективністю до лейкемії, раку товстого кишечнику та раку нирок, є перспективним хіміотерапевтичним лікарським засобом.Thus, the claimed compound exhibits high antitumor activity with selectivity for leukemia, colon cancer, and kidney cancer, and is a promising chemotherapeutic drug.

Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання 5'-(4"- ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-3|-3'-4,2'-тіазолідинхлорфеніл-2,4(1Н)-діону.To understand the proposed useful model, below is an example of the preparation of 5'-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-3|-3'-4,2'-thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione.

Сполуку синтезують таким чином.The compound is synthesized as follows.

Синтез 5-(4"-ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-3,2'-тіазолідин|-3'-4-хлорфеніл-2,4(1Н)-діону сі (в) о Мн, СІ -Synthesis of 5-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZN-indole-3,2'-thiazolidine|-3'-4-chlorophenyl-2,4(1H)-dione si (c) o Mn, SI -

М нЗ он о о --ю ять ---,» МM nZ on o o --yu yat ---," M

М оM o

М З сіM Z si

СІSI

СІ сно їх ув (снНу)ЗСОоК М й й пеняSI sno them uv (snNu)ZSOoK M y y penya

Ф о МF o M

Н не снH is not a dream

Й Й неY Y no

М З о Н сн, 5 1-ша стадія. Синтез спіро|ЗН-індол-3,2'-тіазолідин|-3'-4-хлорфеніл-2,4(1Н)-діону. Суміш 0,01 моль ізатину і 0,01 моль п-хлоранліну поміщають в колбу, додають 50 мл безводного бензолу, 1 мл оцтової кислоти і нагрівають протягом 2 годин. Після цього до реакційної суміші додають 0,02 моль меркаптооцтової кислоти і нагрівають з використанням насадки Дінна-Старка протягом 24 годин. Реакційну суміш згущують з використанням роторного випарювача та виливають вміст колби на розчин МаНсСОз. Утворений осад відфільтровують (|і перекристалізовують з ізопропілового спирту. 2-га стадія. Синтез 5-(4"-ізопропілфеніліден)спіро|ЗН-індол-3,2'-тіазолідин|-3'-4-хлорфеніл- 2,А(1Н)-діону.M Z o H sn, 5 1st stage. Synthesis of spiro|ZH-indole-3,2'-thiazolidine|-3'-4-chlorophenyl-2,4(1H)-dione. A mixture of 0.01 mol of isatin and 0.01 mol of p-chloroanline is placed in a flask, 50 ml of anhydrous benzene, 1 ml of acetic acid are added and heated for 2 hours. After that, 0.02 mol of mercaptoacetic acid is added to the reaction mixture and heated using a Dean-Stark nozzle for 24 hours. The reaction mixture is thickened using a rotary evaporator and the contents of the flask are poured onto a solution of MaHsCO3. The formed precipitate is filtered (|and recrystallized from isopropyl alcohol. 2nd stage. Synthesis of 5-(4"-isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-3,2'-thiazolidine|-3'-4-chlorophenyl-2,A( 1H)-dione.

В колбу поміщають спіроІЗН-індол-З3,2'-тіазолідин|-3'-4-хлорфеніл-2,4(1Н)-діон у кількості 0,002 моль, додають 1,1 еквіваленту 4-ізопропілбензальдегіду і 1,5 еквівалентів трет-бутилату калію і 15 мл ізопропілового спирту. Суміш гріють протягом З годин. По закінченню реакції до вмісту колби додають 1 мл оцтової кислоти. Відфільтровують осад і перекристалізовують з оцтової кислоти. Одержують білий порошок з Ттопл. 239-240 "С, вихід - 60 95.0.002 mol of spiroIZN-indole-3,2'-thiazolidine-3'-4-chlorophenyl-2,4(1H)-dione is placed in the flask, 1.1 equivalents of 4-isopropylbenzaldehyde and 1.5 equivalents of tert- potassium butylate and 15 ml of isopropyl alcohol. The mixture is heated for three hours. At the end of the reaction, add 1 ml of acetic acid to the contents of the flask. The precipitate is filtered off and recrystallized from acetic acid. A white powder is obtained from Ttopl. 239-240 "С, output - 60 95.

Знайдено, 95: М 6,08; 5 6,96. СеовНг1 М2О02560ДІ.Found, 95: M 6.08; 5 6.96. SeovNg1 M2O02560DI.

Вирахувано, 90: М 6,17; 5 6,88.Calculated, 90: M 6.17; 5 6.88.

ЯМРН, 56, м.ч.: 1,2д (6Н, СНз, У-6,85 Гу), 2,93 м (СН, СН(СНЗ)»), 7,62с (1Н, -СН-), 6,в2д (1Н, аром., 9У-7,72 Гу), 7,0бт (ІН, аром., У-8,07 Гц), 7,1Зд, (2Н, аром., 9У-8,07 Гц), 7,29т (1Н, аром., 9У-7,57 Гу), 7,Збд (2Н, аром., У-8,02 Гу), 7,4Зд (2Н, аром., 9У-8,48 Гц), 7,4вд (2Н, аром., У-8,99NMR, 56, ppm: 1.2d (6H, CH3, U-6.85 Hu), 2.93 m (CH, CH(CH3)"), 7.62s (1H, -CH-), 6.v2d (1H, arom., 9U-7.72 Gu), 7.0bt (IN, arom., U-8.07 Hz), 7.1Zd, (2H, arom., 9U-8.07 Hz ), 7.29t (1H, arom., 9U-7.57 Hu), 7,Zbd (2H, arom., U-8.02 Hu), 7.4Zd (2H, arom., 9U-8.48 Hz), 7.4 vd (2H, arom., U-8.99

Гц); 7,71д (2Н, аром., У-7,43 Гц), 11,03с (1Н, МН).Hz); 7.71d (2H, arom., U-7.43 Hz), 11.03s (1H, МН).

Джерела інформації: 1. біпда! Р.К.; ПівКоміс М. Бохогибісіп-іпдисед сагаіотуораїну. - Мемж/ Епдіапа дошигпаї! оїSources of information: 1. bipda! R.K.; PivComis M. Bohogibisip-ipdised sagaiotuorainu. - Memzh/ Epdiapa doshigpai! oh

Меаісіпе. - 1998. - МоІ.339. - Р. 900-905. 2. Тираїі. А.С. Сюиріа, 5.9)., Райта, (С.М., бопаг, Р.К., Мепта, А., ббЗагаї, 95.К. 4-Meaisipe. - 1998. - MoI.339. - R. 900-905. 2. Tyraii. A.S. Syuria, 5.9)., Raita, (S.M., bopag, R.K., Mepta, A., bbZagai, 95.K. 4-

Тпіагоїїдіпопе5: те адмапсев сопііпие... - Еигореап |оигпаї ої тедісіпа! спетівігу, 2014 мої. 72. р.Tpiagoiidipope5: te admapsev sopiipie... - Eigoreap |oigpai oi tedisipa! spettivigu, 2014 mine. 72. p.

Коо) 52-77.Co., Ltd.) 52-77.

З. ГезукК, В.В., 7ітепКкомв5Ку, В.5., КатіпеКуу. О.М., КгузпспузНпуп. А.Р., НамгуїШшк. О.У.,Z. GezukK, V.V., 7itepKkomv5Ku, V.5., KatipeKuu. O.M., KguzpspuzNpup. A.R., NamguiShsk. O.U.,

Агатапуик. О.М., Зибіепа І. Ми., КнуїШк. О.М., Тпіагоїїдіп опе тоїйіпапії сапсег дгпид аїівсомегу.Agathapuyk O.M., Zybiepa I. My., KnuiShk. O.M., Tpiagoiidip ope toiiipapii sapseg dgpid aiivsomegu.

Ехреїепсе ої ОН ГММИ теаісіпа! спетівігуз сієепійіс дгоир. Віороїутегз апа СеїІ. 2011, мої. 27, Я гр. 107-117. 4. Оетейі ,.0. Еї а). Епісасу апа заїеїу ої зипійпір іп райепів м/п адмапсей давігоіпіезііпаї! віготанйит оиг айег Таїшге ої ітаїйпір: а гапдотізей сопігоїІєй їйаї. ТНе І апсеї, 2006,мої. 368, й 9544 р. 1329-1338.Ehreiepse oi HE HMMY teaisipa! spetiviguz sieepiyis dgoir. Vioroiutegz apa SeiI. 2011, mine. 27, I gr. 107-117. 4. Oeteyi ,.0. Hey a). Episasu apa zaieiiu oi zipipir ip rayepiv m/p admapsei davigoipieziipai! vigotanyit oig ayeg Taishge oi itaiypir: and hapdotizei sopigoiIey iilayi. TNe And apsei, 2006, mine. 368, and 9544, 1329-1338.

5. 2пао. У., Ми, 5., Зцйп, ММ., Пи. С., Си. У., МеЕаспет. 0., УМапо, 5... А роїепі зтаїІ-тоїесціе іппірбйогої пе МОМ2-р5З іпіегасіоп (МІ-888) аспіеємей сотрієїе апа дигтаріе шШтог гедгезвіопіптісе. Чошигпаї ої теадісіпа! спетівігу. 2013. мої. 56, 1 Зр. 5553-5561. 6. Мераї,, К., ЗНапта. 5., ЗНапта. М., Веді, Р.М.5., ОНаг, К.І... Райопа! арргоаснез, дезідп55. 2 pao. U., My, 5., Zcyp, MM., Pi. S., Sy. U., MeEaspet. 0., UMapo, 5... A roiepi ztaiI-toiescie ippirbyogoi pe MOM2-r5Z ipiegasiop (MI-888) aspieyemey sotryeie apa digtarie shStog gedgezviopiptise. Choshigpai Oi Theadisipa! songwriting 2013. mine. 56, 1 See 5553-5561. 6. Merai,, K., Znapta. 5., Znapta. M., Vedi, R.M.5., ONag, K.I... Rayopa! arrgoasnez, desidp5

Маїєдієв5, вігисіцге асіїмну геіайоп 5пір апа теспНапівіїсіп відніб Тогапії сапсег пубгід5. Еигореап )оитпа! ої тедісіпа! спетів гу, 2014, мої. 77, р. 422-487. 7. АМПеу М.С., 5сцадієто О.А., МопКк5 Р.А. єї аїЇ. - Реавібійу ої Огпа бстеєпіпуд м/ййп Рапеїв оїMaiediev5, vigysitsge asiimnu heiayop 5pir apa tespNapiviysip odnib Togapii sapseg pubgid5. Eigoreap )oitpa! Oh Tedisippa! sang gu, 2014, mine. 77, pp. 422-487. 7. AMPeu M.S., 5scadieto O.A., MopKk5 R.A. sheyyyyy - Reavibiyu oi Ogpa bsteeepipud m/yyp Rapeiv oi

Нитап Титог Сеї| Гіпе5 Овіпд а Містосийиге Теїга?оїшт Авзау. Сапсег Везвєагспі. 1988, мої. 48, р. 589-601 8. Іеїеипіге, Р., КопіІнадеп, Ссх., Рації, К.О., «Роттіег, М. Тороізотегазе ІЇ іпрірйоп апа суїюїохісйу ої Те апіпйгаругагоїез ЮиР 937 апа ОиР 941 (І озохапігопе) іп Ше "Маїопа! СапсегNytap Tytog Sei| Hype5 Ovipd a Mistosiyige Teiga?oisht Avzau. Sapseg Vesveagspi. 1988, mine. 48, p. 589-601 8. Ieiepige, R., KopiInadep, Ssh., Razi, K.O., "Rottieg, M. Toroizotegaze II ipriryop apa suiyuiohisyu oi Te apiygarugagoiez YuiR 937 apa OiR 941 (I ozohapigope) ip She "Myope! Sapseg

Інзійше ргесіїпіса! апійитог агид аівсомегу 5стееп. дошигтаї ої Ше Маїйопа! Сапсег Іпвійше. 1994, мо. 86, Я 6 р. 1239-1244.Inziyshe rgesiipisa! apiyitog agid aivsomegu 5steep. doshigatai Oi She Maiyopa! Sapseg Ipviyshe. 1994, mo. 86, I 6, 1239-1244.

Claims

FORMULA OF A USEFUL MODEL 5-(2-Isopropylphenylidene)spiro|ZH-indole-3|-3'-4,2'-thiazolidinechlorophenyl-2,4(1H)-dione of the formula: (c) СІ шщ-- and З (c ) not M H sn. showing selective activity against leukemia, kidney and colon cancer.