UA114315C2

UA114315C2 - Лікування раку інгібіторами тоr-кінази

Info

Publication number: UA114315C2
Application number: UAA201411218A
Authority: UA
Inventors: Шуйчань СЮЙ; Крістен Мей Хедж; Кристэн Мэй Хэдж; Хітер Реймон; Хитэр Рэймон; Ліллі Лорейн Вонг; Лилли Лорэйн Вонг
Original assignee: Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі; СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date: 2012-03-15
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2017-05-25
Also published as: IL234602B; ZA201406706B; AU2013203153B2; NZ628416A; NI201400111A; MY174022A; PH12014502029A1; KR20200070416A; PH12014502029B1; AU2013203153A1; CN104519885A; ES2677874T3; SG11201405707XA; HK1201750A1; JP2015510891A; IL234602A0; US20130245026A1; KR20140138927A; TWI583385B; EP2825170A1

Abstract

Винахід стосується способу лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)пірідин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини.

Description

За даною заявкою запитується пріоритет відповідно до попередньої заявки США Мо 61/611361, поданої 15 березня 2012, і пріоритет відповідно до попередньої заявки США Мо 61/715323, поданої 18 жовтня 2012, повний зміст яких включено в дану заявку за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

У даній заявці представлені способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. 2. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Зв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань відома вже більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали представляти дуже важливу групу мішеней для лікарських засобів. Див. СоПпеп, Маїйге, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ знайшли клінічне застосування в лікуванні широкого ряду захворювань, таких, як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. Див. Сойпеп, Ениг. У. Віоспет., 268:5001-5010 (2001), Ргоїєїп Кіпазе Іппіпйог5 Ше Тгєеаїтепі ої Оізеабзе: Те Рготізе апа Ше

Ргобієтв, Напабсок ої Ехрегітепіа! Рнаптасоіоаду, Зргіпдег Вепіп Неїдеїрега, 167 (2005).

Протеїнкінази представляють велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білка і відіграють критичну роль у клітинній сигнальній активності.

Протеїнкінази можуть виявляти позитивні або негативні регуляторні ефекти, залежно від їх білка-мішені. Протеїнкінази залучені в специфічні сигнальні шляхи, що регулюють клітинні функції, такі, як, але не обмежуючись цим, метаболізм, розвиток клітинного циклу, клітинна адгезія, судинна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення клітинної сигнальної активності асоціюється з багатьма захворюваннями, найбільш характерні з який включають рак і діабет.

Регуляція сигнальної трансдукції цитокінами і зв'язок сигнальних молекул із протоонкогенами й пухлино-супресорними генами має достатнє документальне підтвердження. Подібним чином, був продемонстрований зв'язок між діабетом і пов'язаними з ним станами і нерегульованими рівнями протеїнкіназ. Див., наприклад, 5гіанаг єї а. Рпаппасешіса! Кезеагсй, 17(11):1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і пов'язані з ними стани також асоціюються з регуляцією протеїнкіназ.

Раїк єї а. Сеї! 101 (7): 777-787 (2000).

Зо Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожен клітинний процес, включаючи метаболізм, клітинну проліферацію, клітинну диференціацію і клітинне виживання, вони є привабливими мішенями для терапевтичного втручання при різних хворобливих станах. Наприклад, контроль клітинного циклу й ангіогенез, у яких протеїнкінази відіграють ключову роль, являють собою клітинні процеси, асоційовані з різними хворобливими станами, такими, як, але не обмежуючись цим, рак, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з цим захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль.

Протеїнкінази стали привабливими мішенями для лікування різних типів раку. Рарьго еї аї.,

РіПаптасоірсду 4 ТПНегареціїсв 93:79-98 (2002). Було зроблене припущення, що участь протеїнкіназ у розвитку злоякісних захворювань людини може відбуватися за допомогою: (1) геномних реаранжувань (наприклад, ВСК-АВІ. у хронічному мієлогенному лейкозі), (2) мутацій, що приводять до конститутивно активної кіназної активності, наприклад, гострий мієлогенний лейкоз і шямково-кишкові пухлини, (3) порушення регуляції кіназної активності шляхом активації онкогенів або втрати пухлино-супресорних функцій, наприклад, ракові захворювання з онкогенним КАФ, (4) порушення регуляції кіназної активності шляхом надмірної експресії, як у випадку ЕОЕК, і (5) ектопічної експресії ростових факторів, що можуть сприяти розвитку і підтримуванню пухлинного фенотипу. Раррбго вї а!., РпаптасоЇоду 4 Тнегарешісв 93:79-98 (2002).

З'ясування складності протеїнкіназних шляхів і складності взаємозв'язків і взаємодій серед і між різними протеїнкіназами і кіназними шляхами особливо підкреслює важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, що мають корисну дію на різні кінази або складні кіназні шляхи. Відповідно, залишається необхідність одержання нових модуляторів кіназ.

Білок, що має назву ттоК (мішень рапаміцину в ссавців), який також називають як ЕКАР,

ЕАРГТІ або КАРТІ), являє собою 2549-амінокислотну Зег/Тйг протеїнкіназу, що, як було показано, є одним з найбільш критичних білків у т ТГОК/РІЗК/АКІ шляху, який регулює клітинний ріст і проліферацію. Сеогдакіз апа Моипез Ехреп Нем. Апііїсапсег Тег. 6(1):131-140 (2006). тТОК існує в двох комплексах, тТОКкСсС1 і тТОКксС2. У той час, як тТОкКсС1 є чутливим до аналогів рапаміцину (таких, як темсиролімус або еверолімус), тТОКС2, в основному, не чутливий до рапаміцину. Потрібно зазначити, що рапаміцин не є інгібітором ТОЕК-кінази. Деякі інгібітори ттТОК були оцінені або в даний час оцінюються в клінічних дослідженнях для бо лікування раку. Темсиролімус був схвалений для застосування при нирковоепітеліальній карциномі в 2007 році, і сиролімус був схвалений у 1999 році для профілактики відторгнення ниркового трансплантата. Еверолімус був схвалений у 2009 році для пацієнтів з нирковоепітеліальною карциномою, яка прогресує при прийомі інгібіторів рецепторів судинного ендотеліального ростового фактора, у 2010 році для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (ЗЕСА), асоційованої з туберозним склерозом (Т5), у пацієнтів, яким потрібне терапевтичне лікування, але які не є кандидатами для хірургічної операції, і в 2011 році для прогресуючих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження (РМЕТ) у пацієнтів з неоперабельним, таким, що локально розвивається, або метастатичним захворюванням.

Залишається необхідність одержання додаткових інгібіторів ТОК-кінази.

Цитування або вказівку будь-якого посилального документа в Розділі 2 даної заявки не потрібно розглядати як допущення, що цей посилальний документ є прототипом даної заявки. 3. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У даній заявці представлені способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї.

У деяких варіантах втілення, представлених у даній заявці, розкриті способи поліпшення

Критеріїв Оцінки Відповіді в Солідних Пухлинах (КЕСІЗТ 1.1) пацієнта, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОБК-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї.

У деяких варіантах втілення, інгібітор ТОК-кінази являє собою сполуку, описану в даній заявці.

Представлені варіанти втілення можна набагато краще зрозуміти при посиланні на докладний опис і приклади, що призначені для ілюстрації необмежувальних варіантів втілення. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 4.1. ВИЗНАЧЕННЯ

Група "алкіл" являє собою насичений, частково насичений або ненасичений лінійний або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, типово від 1 до 8 атомів вуглецю, або в деяких варіантах втілення від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Репрезентативні алкільні групи включають -метил, -етил, -н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил

Зо і -н-гексил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил і подібні. Приклади ненасичених алкільних груп включають, але не обмежуються цим, вініл, аліл, -бнН-СснН(СНз), -СН-С(СНз)», -С(СНз)-СНе, -С(СНз)-СН(СНзг), -С(СНеСНз)-СНо, -СЕСН, -

СЕС(СНз), -СЕС(СНеСН»з), -СНгСЕСН, -СНгСЕС(СнНвз) і -СНгСЕС(СНОСН»), серед іншого. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У деяких варіантах втілення, коли алкільні групи, описані в даній заявці, зазначені як "заміщені", вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, такими, які можна знайти в ілюстративних сполуках і варіантах втілення, розкритих у даній заявці, а також такими, як галоген (хлор, йод, бром або фтор); гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксил амін; алкоксіамін; аралкоксіамін; М-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; В(ОН)» або ФО(алкіл)амінокарбоніл.

Група "алкеніл" являє собою лінійний або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, типово від 2 до 8 атомів вуглецю, і включає щонайменше один вуглець-вугллецевий подвійний зв'язок. Репрезентативні лінійні і розгалужені (Се2-

Св)алкеніли включають -оніл, -аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізобутиленіл, -1-пентеніл, -2- пентеніл, -З-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, -2- гексеніл, -З-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -З-гептеніл, -1-октеніл, -2-октеніл, -З-октеніл і подібні. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути несполучений або сполучений з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною.

Група "циклоалкіл" являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу, що містить від З до 10 атомів вуглецю, що містить одне циклічне кільце або кілька конденсованих або зв'язаних місточковим зв'язком кілець, що, необов'язково, можуть бути заміщені 1-3 алкільними групами. У деяких варіантах втілення, циклоалкільна група містить від З до 8 кільцевих членів, тоді як в інших варіантах втілення кількість кільцевих атомів вуглецю знаходиться в межах від З до 5, від З до 6 або від З до 7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, окремі кільцеві структури, такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і 60 подібні, або такі що включають декілька, або зв'язаних місточковим зв'язком кільцевих структур, такі, як адамантил і подібні. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл, серед іншого. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон і подібні.

Група "арил" являє собою ароматичну карбоциклічну групу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, яка містить одне кільце (наприклад, феніл) або кілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах втілення, арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, а в інших варіантах втілення від б до 12 або навіть від б до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і подібні. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, такі, як конденсовані ароматичні-аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і подібні).

Група "гетероарил" являє собою арильну кільцеву систему, що містить від одного до чотирьох гетероатомів як кільцеві атоми в гетероароматичній кільцевій системі, де інші атоми являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах втілення, гетероарильні групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів, а в інших варіантах втілення від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів у кільцевих частинах груп. Придатні гетероатоми включають кисень, сірку й азот. У деяких варіантах втілення, гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною.

Необмежувальні приклади включають, але не обмежуються цим, групи, такі, як піролільна, піразолільна, імідазолільна, триазолільна, тетразолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, піролільна, піридильна, піридазинільна, піримідинільна, піразинільна, тіофенільна, бензотіофенільна, фуранільна, бензофуранільна (наприклад, ізобензофуран-1,З-діїмін), індолільна, азаіндолільна (наприклад, піролопіридильна або 1Н-піроло(2,3-б|піридильна), індазолільна, бензімідазолільна (наприклад, 1Н-бензоїЇд|мідазолільна), імідазопіридильна (наприклад, азабензімідазолільна, ЗН-імідазо|4,5-б|піридильна або 1Н-імідазо(|4,5-б|піридильна), піразолопіридильна, триазолопіридильна, бензотриазолільна, бензоксазолільна, бензотіазолільна, бензотіадіазолільна, ізоксазолопіридильна, тіанафталенільна, пуринільна, ксантинільна, аденінільна, гуанінільна, хінолінільна, ізохінолінільна, тетрагідрохінолінільна, хіноксалінільна і хіназолінільна групи.

Зо Група "гетероцикліл" являє собою ароматичний (який також називається гетероарил) або неароматичний циклоалкіл, у якому від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю незалежно заміщені гетероатомом, вибраним із групи, яка складається з О, 5 і М. У деяких варіантах втілення, гетероциклільні групи включають від З до 10 кільцевих членів, тоді як інші такі групи містять від З до 5, від З до 6 або від З до 8 кільцевих членів. Гетероцикліли також можуть бути зв'язані з іншими групами по будь-якому кільцевому атомі (тобто по будь-якому вуглецевому атомі або гетероатомі гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи охоплюють ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі, як, наприклад, імідазолільні, імідазолінільні і імідазолідинільні групи. Термін "гетероцикліл" включає конденсовані кільцеві частини молекул, включаючи частини, що включають конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі, як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3-дигідробензо(|1,4|діоксиніл і бензо|1,3З|діоксоліл. Цей термін також включає зв'язані місточковим зв'язком поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі, як, але не обмежуючись цим, хінуклідил. Репрезентативні приклади гетероциклічних груп включають, але не обмежуються цим, азиридинільну, азетидинільну, піролідильну, імідазолідинільну, піразолідинільну, тіазолідинільну, тетрагідротіофенільну, тетрагідрофуранільну, діоксолільну, фуранільну, тіофенільну, піролільну, піролінільну, імідазолільну, імідазолінільну, піразолільну, піразолінільну, триазолільну, тетразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, тіазолінільну, ізотіазолільну, тіадіазолільну, оксадіазолільну, піперидильну, піперазинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, тетрагідропіранільну (наприклад, тетрагідро-2Н-піраніл), тетрагідротіопіранільну, оксатіанову, діоксильну, дитіанільну, піранільну, піридильну, піримідинільну, піридазинільну, піразинільну, триазинільну, дигідропіридильну, дигідродитііїнільну, дигідродитіонільну, гомопіперазинільну, хінуклідильну, індолільну, індолінільну, ізоіндолільну, азаіндолільну (піролопіридильну), індазолільну, індолізинільну, бензотриазолільну, бензімідазолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, бензтіазолільну, бензоксадіазолільну, бензоксазинільну, бензодитіїнільну, бензоксатіїнільну, бензотіазинільну, бензоксазолільну, бензотіазолільну, бензотіадіазолільну, бензо|1,3|діоксолільну, піразолопіридильну, імідазопіридильну (азабензімідазолільну; наприклад, 1Н-імідазої|4,5-

БІпіридил або 1Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-оніл), триазолопіридильну, ізоксазолопіридильну, пуринільну, ксантинільну, аденінільну, гуанінільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолізинільну, бо хіноксалінільну, хіназолінільну, цинолінільну, фталазинільну, нафтиридинільну, птеридинільну,

тіанафталенільну, дигідробензотіазинільну, дигідробензофуранільну, дигідроіндолільну, дигідробензодіоксинільну, тетрагідроіндолільну, тетрагідроіндазолільну, тетрагідробензімідазолільну, тетрагідробензотриазолільну, тетрагідропіролопіридильну, тетрагідропіразолопіридильну, тетрагідроімідазопіридильну, тетрагідротриазолопіридильну і тетрагідрохінолінільну групи. Репрезентативні заміщені гетероциклічні групи можуть бути моно- заміщеними або неодноразово заміщеними, такі, як, але не обмежуючись цим, піридильні або морфолінільні групи, що є 2-, 3-, 4-, 5- або б-заміщеними або дизаміщеними різними замісниками, такими, як замісники, перераховані вище.

Група "циклоалкілалкіл" являє собою радикал формули: -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл мають значення, визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, циклоалкільною або за обома алкільною і циклоалкільною частинами групи. Репрезентативні циклоалкілалкільні групи включають, але не обмежуються цим, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл.

Репрезентативні заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути моно-заміщеними або багаторазово заміщеними.

Група "аралкіл" являє собою радикал формули: -алкіл-арил, де алкіл і арил мають значення, визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, арильною або за обома алкільною і арильною частинами групи. Репрезентативні аралкільні групи включають, але не обмежуються цим, бензильні і фенетильні групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі, як 4-етил-інданіл.

Група "гетероциклілалкіл" являє собою радикал формули: -алкіл-гетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл мають значення, визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, гетероциклільною або за обома алкільною і гетероциклільною частинами групи. Репрезентативні гетероциклілалкільні групи включають, але не обмежуються цим, 4-етил-морфолініл, 4-пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-З-ілметил, піридин-3- ілметил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/етил, тетрагідрофуран-2- ілметил, тетрагідрофуран-2-ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод.

Група "гідроксіалкіл" являє собою алкільну групу, описану вище, заміщену однією або

Зо декількома гідрокси групами.

Група "алкокси" являє собою -О-(алкіл), де алкіл має значення, визначене вище.

Група "алкоксіалкіл" являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де алкіл має значення, визначене вище.

Група "аміно" являє собою радикал формули: -МН».

Група "алкіламіно" являє собою радикал формули: -МН-алкіл або -М(алкіл)», де кожен алкіл незалежно має значення, визначене вище.

Група "карбокси" являє собою радикал формули: -С(О)ОН.

Група "амінокарбоніл" являє собою радикал формули: -С(О)М(ВЯ», -С(О)МН(ВУ або -

С(О)МН:, де кожен КК" незалежно являє собою заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероцикліл або гетероциклічну групу, визначені в даній заявці.

Група "ациламіно" являє собою радикал формули: -МНОС(О)(РУ) або -М(алкіл)ус(СОХ(ЕХ), де кожен алкіл і Е? незалежно мають значення, визначені вище.

Група "алкілсульфоніламіно" являє собою радикал формули: -МНБО»(НВЯУ або -

М(алкіл)зО2(ВУ), де кожен алкіл і Е? мають значення, визначені вище.

Група "сечовина" являє собою радикал формули: -М(алкіл)(О)М(ЕЯ)», -М(алкілу С(СООМН(КУ), -

М(алкілус(СО)МН»г, -МНО(М(АЯ», -МНОС(О)МН(ВЯУ або -МН(СО)МНА?, де кожен алкіл і КК? незалежно мають значення, визначені вище.

Коли групи, описані в даній заявці, за винятком алкільної групи, зазначені як "заміщені", вони можуть бути заміщені будь-яким придатним замісником або замісниками. Ілюстративні приклади замісників включають такі, які можна знайти в ілюстративних сполуках і варіантах втілення, розкритих у даній заявці, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксил амін; алкоксіамін; аралкоксіамін; М-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (-0); В(ОН)г, О(алкіллуамінокарбоніл; циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, 60 піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазинілу;у моноциклічний або конденсований або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофуранил) арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси; і гетероцикліл алкокси.

Як використовується в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятна сіль(солі)" стосується солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу й органічну кислоту і основу. Придатні рармацевтично прийнятні основно-адитивні солі інгібіторів ТОК-кінази включають, але не обмежуються цим, солі металів, утворені з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, утворені з лізину, М,М'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (М-метилглюкамін) і прокаїну. Придатні нетоксичні кислоти включають, але не обмежуються цим, неорганічні й органічні кислоти, такі, як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота і п-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Конкретні приклади солей, таким чином, включають гідрохлоридні і мезилатні солі. Інші солі добре відомі з рівня техніки, див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасешгіса! Зсіепсев5, 1817 вдв., Маск Рибіїзпіпа,

Еазіоп РА (1990) або Кетіпдіоп: Те Зсіеєпсе ап Ргасіїсе ої Рпаптасу, 197 єдв5., Маск

Рибіївпіпо, Еавіоп РА (1995).

Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "клатрат" означає інгібітор ТОК-кінази або його сіль, у формі кристалічної решітки, що включає простори (наприклад, канали), які містять шукану молекулу (наприклад, розчинник або вода), яка міститься в кристалічній решітці, де інгібітор ТОК-кінази являє собою шукану молекулу.

Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "сольват" означає

Ко) інгібітор ТОК-кінази або його сіль, який додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами.

В одному варіанті втілення, сольват являє собою гідрат.

Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "гідрат" означає інгібітор ТОК-кінази або його сіль, що додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними силами.

Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "проліки" означає похідне інгібітора ТОК-кінази, яке може гідролізуватися, окислюватися або іншим способом взаємодіяти в біологічних умовах (іп міїго або іп мімо) з утворенням активної сполуки, зокрема, інгібітора ТОК-кінази. Приклади проліків включають, але не обмежуються цим, похідні і метаболіти інгібітора ТОЕ-кінази, які включають біогідролізовані групи, такі, як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. У деяких варіантах втілення, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою нижчі алкілові ефіри карбонових кислот. Карбоксилатні складні ефіри легсо можна одержати шляхом етерифікації будь-якої з карбоновокислотних груп, що є присутніми у молекулі. Проліки типово можуть бути отримані з використанням добре відомих способів, таких, як способи, описані у Вигдег5

Меадісіпа! Спетівігу апа Огид Оівсомегу 6" ей. (опа 9. Абгапат ей., 2001, Уміеу) і в Оезідп апа

Арріїсайоп ої Ргодгцоз (Н. Випадаага єд., 1985, Нагмоса Асадетіс Рибіївпетв Сіті).

Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "стереоіїзомер" або "стереомерно чистий" означає один стереоізомер інгібітора ТОЕ:-кінази, що є по суті вільним від інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, яка містить один хіральний центр, буде по суті вільною від протилежного енантіомера цієї сполуки. Стереомерно чиста сполука, яка містить два хіральні центри, буде по суті вільною від інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполука включає більше, ніж близько 80 95 мас. одного стереоізомера сполуки і менше, ніж близько 20 95 мас. інших стереоізомерів сполуки, більше, ніж близько 90 95 мас. одного стереоїзомера сполуки і менше, ніж близько 10 95 мас. інших стереоізомерів сполуки, більше, ніж близько 95 95 мас. одного стереоізомера сполуки і менше, ніж близько 5 95 мас. інших стереоізомерів сполуки, або більше, ніж близько 97 95 мас. одного стереоізомера сполуки і менше, ніж близько З 95 мас. інших стереоізомерів сполуки. Інгібітори бо ТОВ-кінази можуть містити хіральні центри і можуть існувати у вигляді рацематів,

індивідуальних енантіомерів або діастереомерів і їх сумішей. Усі такі ізомерні форми включені у варіанти втілення, розкриті в даній заявці, включаючи їх суміші. Використання стереомерно чистих форм таких інгібіторів ТОБ-кінази, а також використання сумішей таких форм охоплюється варіантами втілення, розкритими в даній заявці. Наприклад, суміші, що включають однакові або неоднакові кількості енантіомерів конкретного інгібітора ТОК-кінази, можна використовувати в способах і композиціях, розкритих у даній заявці. Ці ізомери можуть бути асиметрично синтезовані або розділені з використанням стандартних методів, таких, як хіральні колонки або хіральні агенти поділу. Див., наприклад, Удасдиев, 9., еї аІ., Епапіотегв5, Касетаїев апа Везоїшіоп5 (У/Пеу-Іпіегесіепсе, Мем МоїКк, 1981); ММПеп, 5. Н., єї аї., Теманєедтоп 33:2725 (1977); Еїеї, Е. Г., сїегеоспетівігу ої Сатбоп Сотрошпаз (МесСтам/-НІЇ, МУ, 1962); і УМіеп, 5. Н.,

Табіез ої Везоїміпд Адепіз апа Оріїса! Резо!шіопе р. 268 (Е.І. Бїїеї, Ед., Опім. ої Моїге Оате

Ргез55, Моїге Юате, ІМ, 1972).

Також потрібно зазначити, що інгібітори ТОК-кінази можуть включати Е і 2 ізомери або їх суміш, і цис і транс ізомери або їх суміш. У деяких варіантах втілення, інгібітори ТОК-кінази виділяють або у вигляді цис-, або транс- ізомера. В інших варіантах втілення, інгібітори ТОК- кінази являють собою суміш цис- і транс- ізомерів. "Таутомери" стосується ізомерних форм сполуки, що знаходяться в рівновазі одна з одною.

Концентрації ізомерних форм залежать від середовища, у якому є присутньою сполука, і можуть відрізнятися залежно від того, наприклад, чи є сполука твердою речовиною або знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть демонструвати наступні ізомерні форми, які називають таутомерами один відносно одного: нН

Ле Я

НК. МІ

Як повинно бути зрозуміло фахівцям у даній галузі, широкий ряд функціональних груп і інших структур можуть демонструвати таутомерію, і всі таутомери інгібіторів ТОК-кінази охоплюються об'ємом даного винаходу.

Також потрібно зазначити, що інгібітори ТОК-кінази можуть містити неприродні пропорції атомних ізотопів по одному або декількох атомах. Наприклад, сполуки можуть бути радіоактивні-мічені радіоактивними ізотопами, такими, як наприклад тритій (Н), йод-125 (1251І), сірка-35 (255) або вуглець-14 (17), або можуть бути ізотопно збагаченими, наприклад, дейтерієм

Зо ("Н), вуглецем-13 (132) або азотом-15 (М). Як використовується в даній заявці, "ізотополог" являє собою ізотопно-збагачену сполуку. Термін "ізотопно-збагачений" стосується атома, що має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу цього атома. "Ізотопно- збагачений" також може стосуватися сполуки, що містить щонайменше один атом, що має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу цього атома. Термін "ізотопний склад" стосується кількості кожного ізотопу, що присутній для даного атома. Радіоактивно-мічені і ізотопно-збагачені сполуки є корисними як терапевтичні засоби, наприклад, протиракові і протизапальні терапевтичні засоби, реагенти для досліджень, наприклад, реагенти для використання в аналізах зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, іп мімо агентів візуалізації. Всі ізотопні варіанти інгібіторів ТОК-кінази, описані в даній заявці, незалежно від того є вони радіоактивними чи ні, передбачаються як охоплювані об'ємом варіантів втілення, представлених у даній заявці У деяких варіантах втілення, забезпечуються ізотопологи інгібіторів ТОК-кінази, наприклад, ізотопологи являють собою дейтерій-, вуглець-13- або азот- 15-збагачені інгібітори ТОК-кінази. "Лікування", як це використовується в даній заявці, означає полегшення, повністю або частково, сквамозноклітинної карциноми голови і шиї або її симптому, або уповільнення або зупинку подальшого прогресування або погіршення сквамозноклітинної карциноми голови і шиї або її симптому. "Профілактика", як це використовується в даній заявці, означає запобігання початку розвитку, рецидиву або поширення, повністю або частково, сквамозноклітинної карциноми голови і шиї або її симптому.

Термін "ефективна кількість", у зв'язку з інгібітором ТОК-кінази, означає кількість, здатну полегшити, повністю або частково, симптоми, пов'язані зі сквамозноклітинною карциномою голови і шиї, або сповільнити або зупинити подальше прогресування або погіршення цих симптомів, або забезпечити лікування або профілактику сквамозноклітинної карциноми голови і шиї. Ефективна кількість інгібітора ТОЕК-кінази, наприклад, у фармацевтичній композиції, може бути на рівні, який дасть бажаний ефект; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта в стандартній дозі як для перорального, так і для парентерального введення. Як повинно бути очевидно фахівцям у даній галузі, варто очікувати, що ефективна кількість інгібітора ТОК-кінази, розкрита в даній заявці, може варіюватися залежно від важкості показання, що підлягає лікуванню.

Терміни "пацієнт" і "суб'єкт", як вони використовуються в даній заявці, включають тварин, включаючи, але не обмежуючись цим, тварину, таку, як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індичка, перепелиця, кішка, собака, миша, пацюк, кролик або морська свинка, в одному варіанті втілення ссавець, в іншому варіанті втілення - людина. В одному варіанті втілення, "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину, що страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. В одному варіанті втілення, пацієнт являє собою людину, яка має гістологічно або цитологічно підтверджену сквамозноклітинну карциному голови і шиї, включаючи суб'єктів, у яких захворювання прогресує при прийомі стандартної протиракової терапії (або які не можуть переносити таку терапію), або для яких не існує стандартної протиракової терапії.

У контексті сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, лікування можна оцінити за інгібуванням прогресування захворювання, інгібуванням росту пухлини, зменшенням первинної і або вторинної пухлини(пухлин), полегшенням пов'язаних з пухлиною симптомів, поліпшенням якості життя, уповільненням утворення первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), уповільненим розвитком первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), зменшеним виникненням первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), уповільненим розвитком або зменшеною важкістю вторинних ефектів захворювання, зупинкою пухлинного росту і/або регресією пухлин, серед іншого. У деяких варіантах втілення, лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї можна оцінити за інгібуванням фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у кровотоці і/або пухлинних клітинах і/або біопсіях шкіри або пухлинних біопсіях/аспіратах, до, у процесі і/або після лікування інгібітором ТОК-кінази. В інших варіантах втілення, лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї можна оцінити за інгібуванням ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-РК) активності в зразках шкіри і/або пухлинних біопсіях/аспіратах, наприклад, шляхом оцінки кількості ПДНК-РК 52056 як біомаркера для шляхів ушкодження ДНК, до, у процесі і/або після лікування інгібітором ТОЕ-кінази. В одному варіанті втілення, зразок шкіри опромінюють УФ-світлом. В особливо сприятливих нагодах, повне інгібування в даній заявці називають профілактикою або хіміопрофілактикою. У цьому контексті, термін

Зо "профілактика" включає або запобігання початку розвитку клінічно очевидної сквамозноклітинної карциноми голови і шиї в цілому, або запобігання початку розвитку передклінічно очевидної стадії сквамозноклітинної карциноми голови і шиї. Також передбачається, що це визначення охоплює запобігання перетворенню в злоякісні клітини або зупинку або реверсування розвитку передзлоякісних клітин у злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування суб'єктів, які мають ризик розвитку сквамозноклітинної карциноми голови і шиї. 4.2. ІНГІБІТОРИ ТОК-КІНАЗИ

Сполуки, представлені в даній заявці, в основному, зазначені як "Іінгібітор(інгібітори) ТОК- кінази". У спеціальному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази не включають рапаміцин або аналоги рапаміцину (рапалоги).

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (1): 2

І х М ши це р З 7 (в) а) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Х, М і 7 у кожному випадку незалежно являють собою М або СЕЗ, де щонайменше один з Х,

У і 7 являє собою М, і щонайменше один з Х, У і 7 являє собою СЕЗ; -А-В-0-, взяті разом, утворюють -СНАС(О)МН-, -С(О0)СНАМН-, -С(О)МН-, -СНС(О)О-, -

С(ОСНеО-, -К(0)0- або С(О)МАЗ;

БО Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

В' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, Заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

ВЗ являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -МНА" або -М(В)»; і

В? у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С(з-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -СН2С(О)МН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)СН2МН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)МН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-0-, взяті разом, утворюють -СНгС(О)О-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)СНгО-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(0)О-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)МНАЗ-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де У являє собою СЕЗ.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки,

Ко) де Х і 7 являють собою М, і У являє собою СЕЗ.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де Х і 7 являють собою М, і Х являє собою СН.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де Х і 7 являють собою СН, і У являє собою М.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де У і 7 являють собою СН, і Х являє собою М.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де Х і Х являють собою СН, і 7 являє собою М.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де БЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений С-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де В? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОВ-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де ВК? являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де Ї являє собою простий зв'язок.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, Е" являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил, |. являє собою простий зв'язок, і К- являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, Е" являє собою заміщений або незаміщений арил, І. являє собою простий зв'язок, і К? являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, ЕК! являє собою заміщений або незаміщений арил, і 22 являє собою С:-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, Е" являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де -А-В-О-, взяті разом, утворюють -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, ЕК! являє собою заміщений феніл, І являє собою простий зв'язок, і КЕ? являє собою заміщений С-:- валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і27

Ко) обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-0О- являє собою -С(О)МН-, Ї являє собою простий зв'язок, Б' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил, і К? являє собою С.-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і27 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-0О- являє собою -С(О)МН-, Ї являє собою простий зв'язок, КК" являє собою феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, кожний з яких, необов'язково, може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений С|і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і27 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-0О- являє собою -С(О)МН-, Ї являє собою простий зв'язок, К' являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких, необов'язково, може бути заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка включає Сі-залкіл, аміно, амінос:-1галкіл, галоген, гідрокси, гідроксіС.-4алкіл, С---алкілоксісСч- 4алкіл, -СЕз, Сі-ігалкокси, арилокси, арилсС.-1галкокси, -СМ, -ОСЕз, -«СОРВ», -«СООВ», -«СОМАВ, -

МАєСОВ», -502Н9, -5053Н9 або -502МНоРь, де кожен Ку і Кн незалежно вибрані з групи, яка включає водень, Сі:-4залкіл, Сзєциклоалкіл, арил, арилС:-валкіл, гетероарил або гетероарилс- валкіл; або А являє собою 5-6-ч-ленне моноциклічне гетероароматичне кільце, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибраних із групи, яка включає М, О і 5, при цьому таке моноциклічне гетероароматичне кільце, необов'язково, може бути заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає С.і-валкіл, аміно, амінос:-ігалкіл, галоген, гідрокси, гідроксіС:-4алкіл, С:-4алкілоксіС:--алкіл, С:-галкокси, арилокси, арил Сі-ігалкокси, -СМ, -СЕз, -ОСЕз, -«СОНВ;, -СООВ, -«СОМА:В;, -МАСОВ;, -МА5О»2В,, -

ЗОВ, -5Оз3В; або -«502МН:В), де кожен ЕК. і К; незалежно вибрані з групи, яка включає водень, С1- 4алкіл, Сзєциклоалкіл, арил, арилО:-валкіл, гетероарил або гетероарилсС.-валкіл; або А являє собою 8-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, яке містить один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, О і 5, і, необов'язково, може бути заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає 60 С:-валкіл, аміно, аміносС-:-1ігалкіл, галоген, гідрокси, гідроксіС:-залкіл, Сі-4алкілоксісС:-залкіл, Сі-

ігалкокси, арилокси, арил С.-1галкокси, -СМ, -СЕз, -ОСЕз, -СОВк, -СООВ»к, -«СОМЕАХВІ, -МАК«КСОВІ, -

МАкЗО»ВІ, -502Ак, -5Оз3Ак або -502МАКВІ, де кожен Кк і Кі незалежно вибрані з групи, яка включає водень, Сі:-4залкіл, Сзєциклоалкіл, арил, арилС:-валкіл, гетероарил або гетероарилс- валкіл, і КК? являє собою Сі-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і У обидва являють собою М, і 2 являє собою СН, -А-8-0- являє собою -С(О)МН-, Ї являє собою простий зв'язок, Б' являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений гетероарил, і Кг являє собою заміщений або незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений пропіл або ацетамід.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, дех і У обидва являють собою М, і 2 являє собою СН, -А-8-0- являє собою -С(О)МН-, Ї являє собою простий зв'язок, К' являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений гетероарил, і К2 являє собою ацетамід.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (І) не включають сполуки, де Х являє собою М, і М і 2 обидва являють собою СН, -А-8В-0- являє собою -С(О)МН-, І. являє собою простий зв'язок, КЕ! являє собою (2,5'-ВІ-1Н-бензімідазол)-5-карбоксамід, і КЕ? являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, де один з Х і 7 являє собою СН, а інший являє собою М, У являє собою СН, -А-В-О- являє собою -

С(О)МНУ-, І. являє собою простий зв'язок, В! являє собою незаміщений піридин, і К2 являє собою

Н, метил або заміщений етил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і27 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-0- являє собою -С(О)МН-, В' являє собою

Н, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, арил або циклоалкіл, і Ї являє собою МН.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і 27 обидва являють собою М, і ХУ являє собою СН, -А-8В-0- являє собою -С(О)МАЗ-, В? являє собою

Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і Її являє собою

МН.

Зо В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОВ-кінази формули (І) не включають сполуки, де Е"' являє собою заміщений або незаміщений оксазолідинон.

І5-(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл|-сечовина, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-імідазої|4,5-Б|піразин-2- он, 1,3-дигідро-5-феноксі-2Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-он, 1,3-дигідро-1-метил-6-феніл-2Н- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-он, 1,3-дигідро-5-(1 Н-імідазол-1-іл)-2Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-он, 6-(2,3- дигідро-2-оксо-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-6б-іл)-Я-метил-2(1Н)-хінолінон і 7,8-дигідро-8-оксо-2- феніл-9Н-пурин-9-оцтова кислота.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Іа): в: рах М / в! ох -о

М Н

(Іа) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

БО Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

У являє собою М або СЕЗ;

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де ЕК" являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де Е! являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений С-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де В? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або

Зо незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де Б? являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де У являє собою СН.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де Ї являє собою простий зв'язок.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою незаміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою Сі-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) не включають сполуки, де У являє собою СН, Ї являє собою простий зв'язок, Е'! являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил, і Б? являє собою С:-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (ІБ):

в: ра / в ШЕ: -оф

М й М

Н

(тв) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Се. валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОВ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де БЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений С--валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений

Зо гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де В: являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де Ї являє собою простий зв'язок.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де В! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОВ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою С:-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де КК" являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Іс):

вр2 щ М / в в М -о

ЙО М

Н

(Іс) , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де Е! являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений С--валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений

Зо гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де В: являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де Ї являє собою простий зв'язок.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де В! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою С:-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де КК" являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ід):

вр2 р / в Сх -о р м ї (а) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

В' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де В! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (4) являють собою такі сполуки, де БЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений С-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений

Зо гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, гетероарильні Сполуки формули (4) являють собою такі сполуки, де В? являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де Ї являє собою простий зв'язок.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою незаміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (4) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою Сі-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Іє):

Ї

І М М (в) ща 7 вх р

М М нН (є) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де БЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений С-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений

Зо гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де В: являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де Ї являє собою простий зв'язок.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою незаміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою С:-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іє) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (ІВ:

вр2 щ М М ща то со -

М М (6)

Н

(1) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де Е! являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений С--валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений

Зо гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де В: являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де В! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою С:-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де КК" являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (19):

в: щ М / в хх М -о ро

М (6) ав) А і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де В! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де БЕ" являє собою Н.

Зо гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де ВК? являє собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою Сі-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

Репрезентативні інгібітори ТОК-кінази формули (І) включають наступні сполуки: (5)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 0 2(ЗН)-он; (8)-6-(нафтален-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(нафтален-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

(5)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-р|піразин- 2(ЗН)-он; (8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; (А)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

(8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

(28)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-В|піразин- 2(ЗН)-он;

1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

(Н)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-

он; (АЯ)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он;

(5)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; (А!)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; (8)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3З-метилбутан-2-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-

он; (5)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(З-метилбутан-2-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (8)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-

он;

1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-неопентил-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піридин-

2(ЗН)-он; (А!)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|(4,5-Б|Іпіразин-2(ЗН)-он;

1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-бензгідрил-6б-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-В|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (АЯ)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-

он; 1-(3-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (Н)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-р|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(З-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

бо 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

б-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; б-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((1ки, 4гу)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; (Н)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

Б-метил-1-((5)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

Б-метил-1-((Н)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

ІМ-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-р|піразин-5- іл)/феніл)метансульфонамід; 6-(3--(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(З-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-«-трифторметил)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

ІМ-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-р|піразин-5-

Зо іл)феніл)метансульфонамід; 6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)уоксазоло(5,4-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 5-(3-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-он; 4-(3-(З-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазолої|5,4-б|піразин-5-іл)-М-метилбензамід; 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-5-іл)бензамід; метил 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-р|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-М-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-З-іл)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

З-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-5|піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-індол-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-5Б|піразин-5-іл)-М- ізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-індол-6-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-5|піразин-5-іл)бензамід; 6-(4-(амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-5|піразин-5-іл)бензонітрил; 1-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 60 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-5|піразин-5-іл)-М-етилбензамід;

1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-5|піразин-5-іл)бензойна кислота; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(З-метоксипропіл)-1Н-імідазо(4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(З-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино(2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((1и, 4у)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-піразол-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-піразол-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-(1Н-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-індазол-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(б-метоксипіридин-3-іл)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(4((1и, 4к)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-В|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-З-іл)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-((1к, 4г)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-5-іл)феніл)оцтова кислота; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-В|піразин-5-іл)уфеніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-б-іл)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он;

Зо 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-З3-метилбензойна кислота;

М-метил-4-(2-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо(4,5-бБ|піразин-5- іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(З-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино(2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо(4,5-В|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 6-(3-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-1-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо(4,5-В|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-((1г, 4и)-4-гідроксициклогексил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(2Н-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо(4,5-В|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-Піразол-З3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; бо 6-(4-(1Н-Піразол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(трифторметил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(1г, 4г)-4-метоксициклогексил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((1й, 4и)-4А-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((15, 45)-4-метоксициклогексил)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1г, 41)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо(|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 1-41, 4)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-з-іл)метил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(((15, 45)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он гідрохлорид; 6-(4--5-(Морфолінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)- 1Н-імідазо(4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)уфеніл)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(2-метил-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он гідрохлорид; 6-(4-(5-(Метоксиметил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-

Зо імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(З-метил-1Н-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо(|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-Піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-В|піразин-2(ЗН)-он; 6-(2-аміно-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он дигідрохлорид; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-ізопропіл-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-6-іл)бензамід гідрохлорид; 4-(1-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-2-метоксі-1 Н-імідазо|4,5-ф|піразин-б-іл) бензамід; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(15, 45)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(ЗН-імідазо(4,5-Б|піридин-6-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-Піразол-1-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо|4,5-Б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он гідрохлорид; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-5-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 60 2(ЗН)-он гідрохлорид;

6-(4-гідроксифеніл)-1-((5-оксопіролідин-2-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-б-іл)феніл)-1-((15,45)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-б-іл)феніл)-1-((1г7,47)-4-метоксициклогексил) метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-((диметиламіно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он гідрохлорид; 6-(2-амінобензімідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-4-імідазоліно(4,5-б|піразин-2-он дигідрохлорид; 6-(2-(диметиламіно)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-3З-ілметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(2-(піперидин-1-іл)етил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)- он гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламіно)піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксіетиламіно)піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо(4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-((метиламіно )метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

В|іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(2-метил-2-морфолінопропіл)-1 Н-імідазо(4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(1-морфолінопропан-2-іл)-1Н-імідазо|4,5-ВБ|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(Піролідин-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; (12,41)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-1-іл)цикло- гексанкарбоксамід; (15,45)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамід; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 0 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-З-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(Піролідин-3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(3-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(5-(2-гідроксіетил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(4,5-В|піразин- 60 00 2(ЗН)-он;

1-(циклогексилметил)-6-(піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(6б-фторпіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(б-амінопіридин-3З-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(Метиламіно)піридин-3З-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-((11,47)-4-метоксициклогексил) метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(1-метилпіперидин-3-іл)метил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-1-((1и,4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он;

Зо 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино|(2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-

Б|Іпіридин-2(ЗН)-он; (Н)-6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (1641)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин- 1- іл)уциклогексанкарбоксамід; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(1-метилпіперидин-2-іл)метил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он гідрохлорид; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; (Н)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- бо БІпіразин-2(1 Н)-он;

(Н)-6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (1641)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(4,5-б|піразин- 1- іл)уциклогексанкарбоксамід; і 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н- імідазо(4,5-б|піразин-2(ЗН)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ії): щ М х

М ро В

У о МеОе ї а) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -МЩ(82)СНС(О)МН-, -Щ(82)С(О)СНамМн-, -МЩ(82)С(О)МН-, -

М(82)С-М- або -С(82)-СНМН-;

Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;

В: являє собою заміщений або незаміщений С'і-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

ВЗ ї КЕ" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІЇ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -МЩ(82)СНаС(О)МН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕК-кінази формули (ІЇ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -МЩ(Н2)С(О)СН2МН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(82)С(О)МН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки,

Ко) де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С-М-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -С(82)-СНМН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де Ї являє собою простий зв'язок.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕК-кінази формули (ІЇ) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де ЕК являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, і В' являє собою заміщений арил, такий, як феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, і РК" являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, і К' являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНеСеНб5.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де К? являє собою незаміщений С--валкіл, такий, як незаміщений метил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕК-кінази формули (ІЇ) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений арил, такий, як галоген-, галогеналкіл- або алкокси-заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де БК? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де ВЗ і Е" являють собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, і ЕК? являє собою незаміщений арил, такий, як незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, В являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, і Б? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

Зо В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕК-кінази формули (ІЇ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, В являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і КЗ ї являють собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕК-кінази формули (ІЇ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, Ї являє собою простий зв'язок, КЕ" являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин,

В? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і 23 ї К" являють собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕК-кінази формули (ІЇ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, В являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і 22 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і КЗ ії К" являють собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, І. являє собою простий зв'язок, В являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, 22 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і КЗ і КЕ являють собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, В являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, Ї являє собою простий зв'язок, і К? являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -Х-А-В-У-, взяті разом, утворюють -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, Ї являє собою простий зв'язок, і Кг являє собою заміщений або 60 незаміщений С.-валкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) не включають 8,9-дигідро-8- оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-б6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)- 7Н-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2- (4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-9- феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н- пурин-6-карбоксамід, 2-метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-9Н- пурин-2,6-дикарбоксамід, 9-(2,3-біс(бензоїлокси)метил|циклобутил|-2-метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9УН-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2- (проп-1-еніл)-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(3- гідроксипропіл)-2-метил-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(3З-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Н- пурин-6-карбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9Н-пурин-б-карбоксамід або /2-метил-9-8-0- рибофуранозил-9Н-пурин-6б-карбоксамід.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОБ-кінази формули (Ії) не включають сполуки, де Кг являє собою заміщений фуранозид.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОВ-кінази формули (Ії) не включають сполуки, де ВК? являє собою заміщений або незаміщений фуранозид.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Ії) не включають (2'К)-2'"-дезокси- 2"-фтор-2-С-метил нуклеозиди.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Па): в2 1

Кк с /

Ба -

М дО. М

Н

(в) Ме (Па) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В: являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або

Зо заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

ВЗ ї Е" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений Сз-валкіл, такий, як -СНеаСеНб5.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К? являє собою незаміщений С--валкіл, такий, як незаміщений метил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений арил, такий, як галоген-, галогеналкіл- або алкокси-заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де БК? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де ВЗ і КЕ" являють собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕК-кінази формули (Па) не включають 8,9-дигідро-8- оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-б6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)- 7Н-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2- (4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-9- феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н- пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9ЗН-пурин-2,6-дикарбоксамід або 2-метил-8-оксо-9-феніл- 8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Іа) не включають сполуки, де Кг являє собою заміщений фуранозид.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) не включають сполуки, де Кг являє собою заміщений або незаміщений фуранозид.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Па) не включають (2'К)-2'- дезокси-2'-фтор-2"-С-метил нуклеозиди.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (ПІБ): 1 ва х ! » и в) МАОве (ПЬ) ,

Зо і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: -у т тлум являє собою -С(82)-СН-МН- або -М(82)-СН-М-;

В? являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІІБ) являють собою такі сполуки, де В! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІІБ) являють собою такі сполуки, де В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНеСеНб5.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де В? являє собою незаміщений С-валкіл, такий, як незаміщений метил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К2 являє собою заміщений арил, такий, як галоген-, галогеналкіл- або алкокси-заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де ЕЗ ії Е7 являють собою Н.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІБ) являють собою такі сполуки, де -кли ту у-- ! ши - являє собою -С(82)-СН-МН-, і В? являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІІ) являють собою такі сполуки, де -д ту ! пиши - являє собою -М(Н2)-СН-М-, і В? являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (ІІБ) являють собою такі сполуки, де Е" являє собою заміщений арил, такий, як феніл, і КЕ? являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІБ) не включають 9-бензил-9Н- пурин-2,6-дикарбоксамід, 9-(2,3-біс(бензоїлокси)метил|циклобутил|-2-метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9УН-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2- (проп-1-еніл)-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(3- гідроксипропіл)-2-метил-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(3З-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Н- пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9ЗН-пурин-2,6-дикарбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9Н- пурин-6-карбоксамід або 2-метил-9-8-Ю-рибофуранозил-9Н-пурин-б-карбоксамід.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОВ-кінази формули (ПІБ) не включають сполуки, де КК? являє собою заміщений циклобутил, коли -д ту являє собою -М(Н82)-СН-АМ-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ПІБ) не включають сполуки, де В? являє собою заміщений фуранозид, коли -у т тлуд являє собою -М(Н2)-СН-М-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ПІБ) не включають сполуки, де В? являє собою заміщений піримідин, коли -хии т у-- являє собою -С(82)-СН-МН-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ПІБ) не включають сполуки, де КК? являє собою заміщений оксетан, коли -д т у-- являє собою -М(Н2)-СН-М-.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (ІІБ) не включають сполуки, де Кг являє собою заміщений циклопентил або гетероциклопентил, коли слу м х7 77 являє собою -М(В2)-СНАМ.-.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Пс):

Ї ва» М ху ге

Н в) МеЗви (Пе) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К!' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де ЕК являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений Сз-валкіл, такий, як -СНеаСеНб5.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К? являє собою незаміщений С--валкіл, такий, як незаміщений метил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

Зо В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де БК? являє собою заміщений арил, такий, як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де Кг являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іс) являють собою такі сполуки, де ЕЗ і Е? являють собою Н.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Па):

в: ва» | о)

Т ге

Н о МеЗви (Па) , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

В: являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Іа) являють собою такі сполуки, де К! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де ЕК являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНеСеНб5.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К? являє собою незаміщений С--валкіл, такий, як незаміщений метил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де МК являє собою заміщений арил, такий, як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл.

Зо В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де БК? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази формули (І) являють собою такі сполуки, де В? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.

В іншому варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази формули (Ід) являють собою такі сполуки, де ВЗ і КЕ" являють собою Н.

Репрезентативні інгібітори ТОК-кінази формули (ІМ) включають наступні сполуки: 9-бензил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

М-метил-8-оксо-9-феніл-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 8-оксо-9-феніл-2-(піридин-2-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(2-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

М,М-диметил-8-оксо-9-феніл-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-метил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-о-толіл-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід;

Зо

2-(1Н-індол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індол-6б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксипіридин-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-хлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-фторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,6-дифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-циклогептил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(хінолін-5-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-циклопентил-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(3-«(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(6-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(4-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-бензил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-(трифторметокси)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2,4-дихлорфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(З-нітрофеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(3-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(3-фторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(5-фторпіридин-3-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6б-карбоксамід; бензил 4-(б-карбамоїл-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-7Н-пурин-9(8Н)-іл)піперидин-1-карбоксилат; 9-циклогексил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(3-(трифторметокси)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-феніл-2-(піридин-3-іл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; б-оксо-8-феніл-2-(піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; б-оксо-8-феніл-2-(піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; 2-(3-амінофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід;

Зо 2-(3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; 9-циклопентил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-трет-бутил-2-(3-гідрокси-феніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (2-(З-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо(7-гідропурин-б-іл)|-М-метилкарбоксамід; 2-феніл-5Н-піроло|З3,2-д|Іпіримідин-4-карбоксамід; (2-(З-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо(7-гідропурин-б-іл)|-М,М-диметилкарбоксамід; 2-(3-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(4-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; 9-ізопропіл-2-(З-гідрокси-феніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; метил 4-(б-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл) бензоат; 2-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(3-ціанофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(4-метокси-2-метилфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-ціано-феніл)-9-(2-метокси-феніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 4-(б-карбамоїл-9-(2-метокси-феніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл|-бензойна кислота; метил 3-(6б-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензоат; 3-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензойна кислота; 2-(3З-гідроксифеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7УН-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(4-карбамоїлфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-етилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; бо 9-(2,5-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід;

2-(3-карбамоїлфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,6-дихлорфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(2-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-5-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2,3-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-ІД-(гідроксиметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(2-фтор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-І4-(1-гідроксі-ізопропілуфеніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-І3-(1-гідроксі-ізопропілуфеніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2,4-дифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-8-оксо-7-гідропурин-6б-карбоксамід; 9-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-хлорфеніл)-8-оксо-2-(З-піридил)-7-гідропурин-б-карбоксамід; 8-оксо-2-(З-піридил)-9-(2-(трифторметил)феніл|-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-фтор-3-трифторметилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2,3,4-трифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-ІЗ--(ацетиламіно)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-(2-метоксифеніл)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-піразол-4-іл-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-піразол-3-іл-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(4-аміноциклогексил)-2-(З3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід;

Зо 2-ІЗ-дифторметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-ІБ-(дифторметил)-2-фторфеніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(6-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-фторфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-бензімідазол-б-іл-8-оксо-9-(2-«(трифторметил)феніл/|-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; транс-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іламіно)циклогексил карбамат; (8)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-3-іламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (5)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-3-іламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (цис)-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-2- іламіно)циклогексилкарбамат; 2-(трансо-4-гідроксициклогексиламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(цис-4-гідроксициклогексиламіно) -9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-

БО карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-1-іл)уметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; (8)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-2-ілметиламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; (5)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-2-ілметиламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; бо 2-(2-гідроксіетиламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід;

9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-8,9-дигідро-7Н- пурин-6-карбоксамід; 2-(3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(біфеніл-2-іл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-фторфеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-(гідроксиметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(2-(гідроксиметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-трет-бутилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-феноксифеніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-1-ілуфеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-циклогексилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-2-ілуфеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-р|піридин-б6-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід;

Зо 9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-2-(1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-р|піридин-б-іл)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-(метилтіо)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-індол-5-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(циклогексилметил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-ізобутил-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(транс-4-метоксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(цис-4-метоксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(1Н-індол-4-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-фтор-5-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-циклогексил-2-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-циклопентилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(піперидин-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-бензімідазол-б-іл-9-«транс-4-метоксициклогексил)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(4-(амінометил)феніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

2-(3-гідроксифеніл)-9-(цис-4-(метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-аміноциклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(2-ізобутилфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (8)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (5)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3--(амінометил)феніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-іл)феніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н- пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-р|піридин-б6-іл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин- б-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-((1г,4г)-4-- метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; і 9-(2-ізопропілфеніл)-2-(4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин- б-карбоксамід, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОК-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (ПІ): вр2

Що во М в

Х

М М (в)

Н

(П1) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

Зо В: являє собою Н, заміщений або незаміщений С:-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;

ВЗ ї КЕ" кожен незалежно являють собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або КЗ ії К", разом з атомами, з якими вони зв'язані утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або КЗ: і один з ЕЗ і Е", разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл, де, у деяких варіантах втілення, інгібітори ТОК-кінази не включають сполуки, зазначені нижче, а саме:

но ра (б)

М М

-

ХХ

М М (в;

Н

6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

М-- щ МН -

М

Н

М М з ва

М М (в)

Н

6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; або

М-- 0 МН

М

Н

М М з ваг

М М Ге)

Н

(8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)уфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он.

У деяких варіантах втілення сполук формули (І) БК' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. В одному варіанті втілення, ЕК! являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло(2,3-

БІпіридил, 1Н-імідазо|4,5-б|піридил, 1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-р|піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах втілення, КЕ являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений С.-валкіл (наприклад, метил), заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл або піразоліл), галоген (наприклад, фтор), амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл (наприклад, гідроксипропіл) і гідрокси. В інших варіантах втілення, К' являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений С--валкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл), галоген, амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл, -ОК і -МА», де кожен К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С:-4алкіл. | ще в деяких інших варіантах втілення, К! являє собою 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридил або бензімідазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений Сі-валкіл і -МА», де кожен К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С:-залкіл.

У деяких варіантах втілення сполук формули (ІІ), К' являє собою

М о з З р Ма (З (стожов Ще а ї, (с Ії "Став і ЗВ з М ' , т ; ' Кт , й ,

ЦЯ м (Ф) КМ с З щ, о нн кв Ат в, пн пс о а вм КМ МАХ щі до ЧДх М Ав й: щі

М й ' | - р М бр | Кт - А ж Й тт 4 / ' п, з / ' о ду о ' т, 6 вМ-ї во в в: р а . де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-4алкіл (наприклад, метил); К' у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений

С:.залкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК або -МА»2; т має значення 0-3; і п має значення 0-3. Фахівцям у даній галузі повинно бути зрозуміло, що будь-який із замісників КЕ" може бути зв'язаний з будь-яким придатним атомом будь-якого з кілець у конденсованих кільцевих системах. Фахівцям у даній галузі також повинно бути зрозуміло, що з'єднувальний зв'язок В! (позначений бісекторною хвилястою лінією) може бути зв'язаний з будь-яким з атомів у будь- якому з кілець у конденсованих кільцевих системах.

М Мих (своОВ «МА М. вм

Ст г)п Сг" их / (стодовВ СІ М м ех Ж кох, з КЕ з з Ки з в Кк в 2М гі М, М М щу вла й у ' Ра ' но хе Мк ,; зе Кп або хх Ки, 2 де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл; ЕЕ! у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С--залкіл, галоген, ціано, -ОК або -МА2; т має значення 0-3; і п має значення 0-3.

У деяких варіантах втілення сполук формули (І), БК? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С.і-залкіл-гетероцикліл, заміщений або незаміщений

Сі-алкіл-арил або заміщений або незаміщений Сі-залкіл-циклоалкіл. Наприклад, К? являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С--залкіл)-феніл, (Сі-лалкіл)-циклопропіл, (Сі-залкіл)-циклобутил, (Сі-залкіл)-циклопентил, (Сі-залкіл)-циклогексил, (Сі-лалкіл)-піролідил, (Сі-залкіл)-піперидил, (Сі-залкіл)-піперазиніл, (С:-залкілу-морфолініл, (Сч1- 4алкіл)-тетрагідрофураніл або (Сі-залкіл)-тетрагідропіраніл, кожний з яких необов'язково заміщений.

В інших варіантах втілення, К2 являє собою Н, С: -залкіл, (Сі-лалкілуОв),

Зб

Е" Е" Кк з р ,к мех ек 1 1 о 1

Кк Кк Кк ра уз кока за шо, ще, СОМ на 7 або яв-0оО-ев , з де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-4алкіл (наприклад, метил); К у кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С:-залкіл (наприклад, метил); і р має значення 0-3.

У деяких таких варіантах втілення, К2 являє собою Н, С.-залкіл, (С:-аалкілуОкК),

Е" в" Кк : ра У хів кг хівс о

Кк Кк в. -х пи щу КО зем яз че, ще; Й СОМ -уук

Е або хв-яо-в 2 де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений Сч1-2 алкіл; КЕ! у кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-: алкіл; і р має значення 0-1.

У деяких інших варіантах втілення сполук формули (ІІ), ВК: ії один з ЕЗ і КЕ" разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Наприклад, у деяких варіантах втілення, сполука формули (Ії) являє собою , т го тх Я я ж

КУ М. им ві ,М М п ре ч- ! ч-х т пошив ро

М Мо, М Мо. Н з

Н Н

А ом плито

ВХ Ми М ВХ им им

СХ в

МОМ ТО або ро де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл; К" являє собою Н, ОК або заміщений або незаміщений С:-4алкіл; і Е" має значення, визначене в даній заявці.

У деяких варіантах втілення сполук формули (ІІ), ЕЗ ї К? обидва являють собою Н. В інших варіантах втілення, один з КЗ ії К? являє собою Н, а інший є відмінним від Н. У деяких інших варіантах втілення, один з КЗ і Б" являє собою С.-залкіл (наприклад, метил), а інший являє собою Н. Ще в деяких інших варіантах втілення, обидва БЗ і Б" являють собою Сі-залкіл (наприклад, метил).

У деяких таких варіантах втілення, описаних вище, К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, Е' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридил, 1Н- імідазо|4,5-р|піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-б|піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах втілення, ЕК! являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, галоген, амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл і гідрокси. В інших варіантах втілення, К' являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає ціано, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, гідроксіалкіл, галоген, амінокарбоніл, -ОК і -МА», де кожен К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-залкіл. В інших варіантах втілення, К' являє собою 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений С.-валкіл і -МЕ», де К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.

У деяких варіантах втілення, сполуки формули (ІІ) містять К' групу, описану в даній заявці, і

В: групу, описану в даній заявці.

У деяких варіантах втілення сполук формули (ІІ), сполука при концентрації 10 мкМ інгібує ттТОк, ДНК-РК або РІЗК або їх комбінацію на щонайменше близько 50 95. Сполуки формули (І) можуть бути продемонстровані як інгібітори кіназ, зазначених вище, у будь-якій придатній системі аналізу.

Репрезентативні інгібітори ТОК-кінази формули (ІІ) включають наступні сполуки: 6-(1Н-піроло(2,3-б|піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он;

Зо 6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-4-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(«транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;

6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

Зо 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2- іл)бензонітрил; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4- метилпіколінамід; 6-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-б6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 4-(18,35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15,38)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(18,3А)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15,35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(1Н-піроло(2,3-б|піридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 6-(1Н-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 4-(((18,35)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3З-іл)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 4-((15,38)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3З-іл)- 60 З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он;

6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(4-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((18,35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,38)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8,3А)-З-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 Н,3А)-З-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((18,35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,38)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- спіроЇциклопентан-1,2'-піразино|2,3-В|ІпіразиніІ-З3'4Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н-

Зо спіроЇциклобутан-1 2"-піразино|2,3-б|піразині|-З'ЄН)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіро|Їциклопентан-1 2'-піразиної|2,3-

БІпіразин(|-3'ЄН)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіроЇциклобутан-1 2"-піразиної2,3-б|піразині|-

З'ЄН)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1 2'-піразино|2,3-

БІпіразин(|-3'ЄН)-он; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ілуфеніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; (8)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразино(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-3-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразиної|2,3-

Зо Б|піразин-5-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)-6- метилпіколінонітрил; 6-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксиацетил)-6,11,4а- тригідропіперазино(|1,2-е|піразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2-е|піразиної|2,3-

Б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11 4а-тригідропіперазиної/1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(трансо-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-з-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразиної|2,3-5|піразин-2(1 Н)- он;

З-метил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- бо дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(За5,2К)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2, 3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2К,Зак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25,3ак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2, 3-

Б|Іпіролідино|1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25,3а5)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-б,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5- он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперидино|1,2-е|піразиної|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(1-гідроксі-ізопропіл)-З-піридил|-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-

Б-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-«(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразино|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-б|піролідино|1,2- е|піразин-4-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; і 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки.

В одному варіанті втілення, інгібітори ТОЕ-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (ІМ): в2 в" М | о) ря

М М 3

Н а) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:

Зо А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;

ВЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений Сз-валкіл, де, у деяких варіантах втілення, інгібітори ТОЕ-кінази не включають 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3- метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он, представлений нижче: о з 7

М М

Н .

У деяких варіантах втілення сполук формули (ІМ), К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, К' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н- імідазо|4,5-р|піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах втілення, КЕ являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений С-валкіл (наприклад, метил), заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл або піразоліл), амінокарбоніл, галоген (наприклад, фтор), ціано, гідроксіалкіл і гідрокси. В інших варіантах втілення, К' являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений Сі-валкіл (наприклад, метил), заміщений або незаміщений гетероцикліл (наприклад, заміщений або незаміщений триазоліл), галоген, амінокарбоніл, ціано, гідроксіалкіл (наприклад, гідроксипропіл), -ОМК і -МА», де кожен незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.і-алкіл. У деяких варіантах втілення, В' являє собою 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений С-валкіл і -МА», де ЕК незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений

Сі-лалкіл.

У деяких варіантах втілення, КЕ! являє собою

М о йо й з й м (З еяоюв де 9 ой став « - є п вх и ее

Кк ме о КМ б я, у аю М чих до МК т, Ї кт

А Ка . " ; та Ка, щи ,

М КМ МУ що р, сив Ав имя

ГК р | -в іх Мі і Кт й т | д- т а т о пе, го а опа, І як -Оою вм-ї (я ще: ваш 20 . . ! . де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-4алкіл (наприклад, метил); К' у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений

С:-залкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОР. або -МА»:; т має значення 0-

З; і п має значення 0-3. Фахівцям у даній галузі повинно бути зрозуміло, що будь-який із замісників ЕК може бути зв'язаний з будь-яким придатним атомом будь-якого з кілець у конденсованих кільцевих системах.

У деяких варіантах втілення сполук формули (ІМ), В' являє собою

Мах мех стукОоВ смів кра: й сг зи ср м. (ст»уОВ г М

Зиний Зк чо м х жу ве в Кк в ик М, М. М

Я , мк 1 М и ме. ж М Ку , хх Ки або ня Ки,

де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл; ЕЕ! у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С--залкіл, галоген, ціано, -ОК або -МА2; т має значення 0-3; і п має значення 0-3.

У деяких варіантах втілення сполук формули (ІМ), Б? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С.і-залкіл-гетероцикліл, заміщений або незаміщений

Сі-лалкіл-арил або заміщений або незаміщений Сі-4залкіл-дциклоалкіл. Наприклад, К? являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С--залкіл)-феніл, (Сі-лалкіл)-циклопропіл, (Сі-залкіл)-циклобутил, (Сі-залкіл)-циклопентил, (Сі-залкіл)-циклогексил, (Сі-лалкіл)-піролідил, (Сі-залкіл)-піперидил, (Сі-залкіл)-піперазиніл, (С:-залкілу-морфолініл, (Сч1- 4алкіл)-тетрагідрофураніл або (Сі-залкіл)-тетрагідропіраніл, кожний з яких необов'язково заміщений.

В інших варіантах втілення, К2 являє собою Н, Сі-залкіл, (С:-4алкілуок),

Е" Е" Кк з ан 25 Фх

Кк Кк В. нт а Ам яв а -оу ї або хлЮ-о-в . ? 15 . о . о . де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-4алкіл (наприклад, метил); К у кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С:-залкіл (наприклад, метил); і р має значення 0-3.

В інших варіантах втілення сполук формули (ІМ), К2 являє собою Н, С:-лалкіл, (Сч- 4алкілХОкК), в: в: Кк 2 хо яви є а вх вк Кк Кк в лк м 5 ота як о Со те в

А ув й або Ж в--О-рв де К у кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-2 алкіл; КЕ у кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-: алкіл; і р має значення 0-1.

В інших варіантах втілення сполук формули (ІМ), ЕЗ являє собою Н.

У деяких таких варіантах втілення, описаних у даній заявці, Е! являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, Е' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н- імідазо|4,5-б|піридин, піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-б|піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах втілення, КЕ являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений С:-валкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, амінокарбоніл, галоген, ціано, гідроксіалкіл і гідрокси. В інших варіантах втілення, К' являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає С.і-валкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, галоген, амінокарбоніл, ціано,

гідроксіалкіл, -ОК і -МЕ», де кожен К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений

Сіалкіл. У деяких інших варіантах втілення, К'! являє собою 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений Сз-валкіл і -МА», де К незалежно

Б являє собою Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.

У деяких варіантах втілення, сполуки формули (ІМ) містять ВЕ групу, описану в даній заявці, і

В: групу, описану в даній заявці.

У деяких варіантах втілення сполук формули (ІМ), сполука при концентрації 10 мкМ інгібує то, ДНК-РК, РІЗК або їх комбінацію щонайменше на близько 50 95. Сполуки формули (ІМ) можуть бути продемонстровані як інгібітори кіназ, зазначених вище, у будь-якій придатній системі аналізу.

Репрезентативні інгібітори ТОК-кінази формули (ІМ) включають наступні сполуки: 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло(2,3-б|піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|З,2-р|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло(2,3-р|піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

Зо 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Зо БІпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло(2,3-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(«трано-4-метоксициклогексил) - 7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)піридин 1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної2,3-б|піразин-2-іл)- 4-метилпіколінамід; 7-(1Н-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 1-(«транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-

БіІпіразин-1 (2Н)-іл)уметил)бензонітрил; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)-4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-1(2Н)- іл)уметил)бензонітрил;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1 Н,3А)-З-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((15,38)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((15,35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1 8,35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1--2-морфоліноетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-

Ко) іл)бензамід; 7-(1Н-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло(2,3-б|піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-415,38)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-1 8,3А)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-418,35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-4(15,35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксієетил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(41Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он;

Зо (5)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; і 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки. 4.3. СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ ІНГІБІТОРІВ ТОК-КІНАЗИ

Інгібітори ТОК-кінази можна одержати стандартними добре відомими способами синтезу, див., наприклад, Магсй, у). Аадмапсед Огдапіс Спетівігу; Кеасіоп5 Меспапізтв5 апа бігисіиге, 4 ей., 1992. Вихідні речовини, корисні для одержання сполук формули (ІІ) і проміжних сполук для їх одержання, є комерційно доступними або можуть бути отримані з комерційно доступних речовин з використанням відомих способів синтезу і реагентів.

Конкретні способи одержання сполук формули (І) розкриті в Патенті США Мо 7981893, виданому 19 липня 2011 року, включеному в дану заявку за допомогою посилання у всій його повноті. Конкретні способи одержання сполук формули (ІЇ) розкриті в Патенті США Мо 7968556, виданому 28 липня 2011 року, включеному в дану заявку за допомогою посилання у всій його повноті. Конкретні способи одержання сполук формули (ЇЇ) і (ІМ) розкриті в Патенті США Мо 8110578, виданому 7 лютого 2012 року, і в публікації заявки США Мо 2011/0137028, поданої 25 жовтня 2010 року, включених у дану заявку за допомогою посилання у всій їхній повноті. 4.4. СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ

Зо У даній заявці представлені способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї (також відомої як НМ5СС), що включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. У деяких варіантах втілення, інгібітор ТОК-кінази вводять пацієнту з такою, що локально розвивається, рецидивною або метастатичною сквамозноклітинною карцдиномою голови і шиї, яка не піддається лікуванню шляхом хірургічної резекції. В іншому варіанті втілення, інгібітор

ТОВ-кінази вводять пацієнту, який одержував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини. У деяких варіантах втілення, інгібітор ТОК-кінази вводять пацієнту, у якого є пухлина, яка показує надмірну експресію ДНК-РК.

В одному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, яка метастазувала, що включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, яка метастазувала. У конкретних варіантах втілення, сквамозноклітинна карцинома голови і шиї, яка метастазувала, метастазує у пахвовий лімфатичний вузол, піднебінний, шийний лімфатичний вузол, легеню, верхній сегмент, ніс або носовий прохід, шию, основу черепа, шию, грудну стінку, плевральну рідину, широкий спинний м'яз, піднебінну мигдалину або локально, як описано в Таблиці 3.

У деяких варіантах втілення, у даній заявці представлені способи лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОЕ-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, де лікування приведе до одного або більше з наступних: інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування пухлино-секретованих факторів (включаючи пухлино-секретовані гормони, такі, як гормони, які сприяють карциноїдному синдрому), уповільнення утворення первинних або вторинних пухлин, уповільнений розвиток первинних або вторинних пухлин, зменшене виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнений розвиток або зменшення важкості вторинних ефектів захворювання, зупинка пухлинного росту і регресія пухлин, збільшення періоду часу до прогресування (ТТР), збільшення періоду виживання без прогресування (РЕ), і/або збільшення загального періоду виживання (05), серед іншого.

В одному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті способи профілактики бо метастазування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають введення 5О0 ефективної кількості інгібітора ТОБК-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї.

В одному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті способи поліпшення критеріїв оцінки відповіді в солідних пухлинах (КЕСІЗТ 1,1) (див. Еізеппацег Е.А., Тпегаззе Р.,

Водаеєгтів ., єї а. Мем гезропзе емаїЇцайоп сийегіа іп зоїїй їШштоигв5: Немізей ВЕСІБЗТ диїаеїїпе (мегвіоп 1.1). Еишгореап у. Сапсег; 2009; (45) 228-247) пацієнта, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОБК-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї.

В одному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті способи інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОЕ-кінази зазначеному пацієнту. У деяких таких варіантах втілення, інгібування фосфорилування оцінювали в біологічному зразку пацієнта, наприклад, у кровотоці і/або пухлинних клітинах, біопсіях шкіри і/або пухлинних біопсіях або аспіратах. У таких варіантах втілення, кількісну оцінку інгібування фосфорилування здійснювали шляхом порівняння кількості фосфо- 56ВР,

АЕ-ВРІ і/або АКТ до і після введення інгібітора ТОЕК-кінази. У деяких варіантах втілення, у даній заявці представлені способи вимірювання інгібування фосфорилування 56ЕР, 4Е-ВРІ1 або АКТ у пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази зазначеному пацієнту, вимірювання кількості фосфорилованого З6КР, 4Е ВРІ і/або АКТ у зазначеного пацієнта і порівняння зазначеної кількості фосфорилованого 56КР, 4Е ВРІ і/або АКТ з кількістю, визначеною у зазначеного пацієнта, до введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази.

У деяких варіантах втілення, представлених у даній заявці, розкриті способи інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ у біологічному зразку пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази зазначеному пацієнту і порівняння кількості фосфорилованого 56КР, 4Е-

ВРІ і/або АКТ у біологічному зразку пацієнта, отриманому до і після введення зазначеного інгібітора ТОК-кінази, де менша кількість фосфорилованого 56КР, 4Е-ВР1І і/або АКТ у зазначеному біологічному зразку, отриманому після введення зазначеного інгібітора ТОК-

Зо кінази, порівняно з кількістю фосфорилованого 56КР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у зазначеному біологічному зразку, отриманому до введення зазначеного інгібітора ТОБК-кінази, вказує інгібування.

В одному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті способи інгібування

ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-РК) активності в пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, що включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази зазначеному пацієнту. У деяких варіантах втілення, ДНК-РК інгібування оцінювали в шкірі пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, в одному прикладі в зразку шкіри, що опромінюється УФ-світлом, зазначеного пацієнта. В іншому варіанті втілення, ДНК-РК інгібування оцінювали в біопсії пухлини або аспіратах пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. В одному варіанті втілення, інгібування оцінювали шляхом вимірювання кількості фосфорилованого ДНК-РК 52056 (також відомий як

ЯДНК-РК 52056) до і після введення інгібітора ТОК-кінази. У деяких варіантах втілення, у даній заявці представлені способи вимірювання інгібування фосфорилування ДНК-РК 52056 у зразку шкіри пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, що включають введення ефективної кількості інгібітора ТОВ-кінази зазначеному пацієнту, вимірювання кількості фосфорилованого ДНК-РК 52056, що присутні у зразку шкіри, і порівняння зазначеної кількості фосфорилованого ДНК-РК 52056 з кількістю, визначеною у зразку шкіри зазначеного пацієнта до введення ефективної кількості інгібітора ТОК-кінази. В одному варіанті втілення, зразок шкіри опромінювали УФ-світлом.

У деяких варіантах втілення, представлених у даній заявці, розкриті способи інгібування

ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-РК) активності в зразку шкіри пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, що включають введення ефективної кількості інгібітора ТОЕ-кінази зазначеному пацієнту і порівняння кількості фосфорилованого ДНК-РК у біологічному зразку пацієнта, отриманому до і після введення зазначеного інгібітора ТОЕ-кінази, де менша кількість фосфорилованого ДНК-РК у зазначеному біологічному зразку, отриманому після введення зазначеного інгібітора ТОК-кінази, порівняно з кількістю фосфорилованого ДНК-

РК у зазначеному біологічному зразку, отриманому до введення зазначеного інгібітора ТОК- кінази, вказує інгібування.

У деяких варіантах втілення, інгібітор ТОК-кінази являє собою сполуку, описану в даній 60 заявці. В одному варіанті втілення, інгібітор ТОК-кінази являє собою Сполуку 1 (інгібітор ТОВ-

кінази, описаний у даній заявці, що має молекулярну формулу СівНієМвО). В одному варіанті втілення, Сполука 1 являє собою 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он.

Інгібітор, ТОК-кінази можна використовувати в сполученні з променевою терапією або хірургічною операцією. У деяких варіантах втілення, інгібітор ТОК-кінази вводять пацієнту, якого лікують променевою терапією, якого раніше лікували променевою терапією або якого будуть лікувати променевою терапією. У деяких варіантах втілення, інгібітор ТОК-кінази вводять пацієнту, якому вже була зроблена хірургічна операція з видалення пухлини.

Крім того, у даній заявці представлені способи лікування пацієнтів, яких уже лікували з приводу сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, але які є нереспонсивними до стандартних терапій, а також яких не лікували раніше. Крім того, у даній заявці представлені способи лікування пацієнтів, яким уже була зроблена хірургічна операція в спробі лікування розглянутого стану, а також у який не було операції. Оскільки пацієнти зі сквамозноклітинною карциномою голови і шиї можуть мати гетерогенні клінічні прояви і різні клінічні результати, лікування, яке надається пацієнту, може варіюватися залежно від його/її прогнозу. Досвідчений клініцист легко зможе визначити, без зайвого експериментування, специфічні вторинні засоби, типи хірургічної операції і типи нелікарської стандартної терапії, які можна ефективно використовувати для лікування конкретного пацієнта зі сквамозноклітинною карциномою голови і шиї.

В одному варіанті втілення, сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій активується РІЗК/ЛТТОК шлях. У деяких варіантах втілення, сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/ЛТОК шлях активується через втрату РТЕМ, РІКЗСа мутації або надмірної експресії ЕСЕЕ, або комбінації цих факторів. 4.5. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ

У даній заявці представлені композиції, які включають ефективну кількість інгібітора ТОК- кінази, і композиції, які включають ефективну кількість інгібітора ТОЕК-кінази і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. У деяких варіантах втілення, фармацевтичні композиції, описані в даній заявці є придатними для перорального, парентерального, мукозального, черезшкірного або місцевого введення.

Інгібітори ТОК-кінази можна вводити пацієнту перорально або парентерально в традиційній

Зо формі препаратів, такій, як капсули, мікрокапсули, таблетки, гранули, порошок, драже, пігулки, супозиторії, ін'єкції, суспензії і сиропи. Придатні композиції можна одержати звичайно використовуваними способами, з використанням традиційних органічних або неорганічних добавок, таких, як ексципієнт (наприклад, сахароза, крохмаль, маніт, сорбіт, лактоза, глюкоза, целюлоза, тальк, фосфат кальцію або карбонат кальцію), зв'язуюче (наприклад, целюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон, желатин, аравійська камедь, поліетиленгліколь, сахароза або крохмаль), розпушувач (наприклад, крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілкрохмаль, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, бікарбонат натрію, фосфат кальцію або цитрат кальцію), змащувальна речовина (наприклад, стеарат магнію, світла безводна кремінна кислота, тальк або лаурилсульфат натрію), віддушка (наприклад, лимонна кислота, ментол, гліцин або апельсиновий порошок), консервант (наприклад, бензоат натрію, бісульфіт натрію, метилпарабен або пропілпарабен), стабілізатор (наприклад, лимонна кислота, цитрат натрію або оцтова кислота), суспендувальна речовина (наприклад, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або стеарат алюмінію), диспергуюча речовина (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза), розріджувач (наприклад, вода) і віск для основи (наприклад, олія какао, вазелін або поліетиленгліколь). Ефективна кількість інгібітора ТОК-кінази у фармацевтичній композиції може знаходитися на рівні, що дасть бажаний ефект; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 10 мг/кг маси тіла пацієнта в стандартній дозі як для перорального, так і для парентерального введення.

Доза інгібітора ТОЕ-кінази, яку можна вводити пацієнту, варіюється в достатньо широких межах, і її може визначити лікар, який лікує. Як правило, інгібітори ТОЕК-кінази можна уводити від одного до чотирьох разів на день при дозі від близько 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 10 мг/кг маси тіла пацієнта, але зазначена вище доза може відповідно варіювати залежно від віку, маси тіла і медичного стану пацієнта і типу введення. В одному варіанті втілення, доза становить від близько 0,01 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 5 мг/кг маси тіла пацієнта, від близько 0,05 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 1 мг/кг маси тіла пацієнта, від близько 0,1 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 0,75 мг/кг маси тіла пацієнта, від близько 0,25 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 0,5 мг/кг маси тіла пацієнта або від близько 0,007 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 1,7 мг/кг маси тіла пацієнта. В одному варіанті втілення, вводять одну 60 дозу на день. В іншому варіанті втілення, уводять дві дози на день. У будь-якому конкретному випадку, кількість інгібітора ТОК-кінази, що вводиться, буде залежати від таких факторів, як розчинність активного компонента, використовувана композиція і шлях уведення.

В іншому варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають уведення від близько 0,375 мг/день до близько 750 мг/день, від близько 0,75 мг/день до близько 375 мг/день, від близько 3,75 мг/день до близько 75 мг/день, від близько 7,5 мг/день до близько 55 мг/день, від близько 18 мг/день до близько 37 мг/день, від близько 0,5 мг/день до близько 60 мг/день або від близько 0,5 мг/день до близько 128 мг/день інгібітора ТОК-кінази пацієнту, який потребує цього.

В іншому варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають уведення від близько 0,5 мг/день до близько 1200 мг/день, від близько 10 мг/день до близько 1200 мг/день, від близько 100 мг/день до близько 1200 мг/день, від близько 400 мг/день до близько 1200 мг/день, від близько 600 мг/день до близько 1200 мг/день, від близько 400 мг/день до близько 800 мг/день або від близько 600 мг/день до близько 800 мг/день інгібітора ТОК-кінази пацієнту, який потребує цього. У конкретному варіанті втілення, способи, розкриті в даній заявці, включають уведення 0,5 мг/день, 1 мг/день, 2 мг/день, 4 мг/день, 8 мг/день, 16 мг/день, 20 мг/день, 25 мг/день, 30 мг/день, 45 мг/день, 60 мг/день, 90 мг/день, 120 мг/день або 128 мг/день інгібітора

ТОВ-кінази пацієнту, який потребує цього.

В іншому варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті стандартні лікарські форми, які включають від близько 0,1 мг до близько 2000 мг, від близько 1 мг до 200 мг, від близько 35 мг до близько 1400 мг, від близько 125 мг до близько 1000 мг, від близько 250 мг до близько 1000 мг або від близько 500 мг до близько 1000 мг інгібітора ТОЕ-кінази.

У конкретному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті стандартні лікарські форми, які включають близько 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг або 800 мг інгібітора ТОЕ-кінази.

В іншому варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті стандартні лікарські форми, які включають 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 35 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, 125 мг, 140 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 560 мг, 700 мг,

Зо 750 мг, 1000 мг або 1400 мг інгібітора ТОК-кінази. У конкретному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті стандартні лікарські форми, які включають 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 45 мг або 60 мг інгібітора ТОЕ-кінази.

Інгібітор ТОК-кінази можна вводити один, два, три, чотири або більше разів на день.

Інгібітор ТОК-кінази можна вводити перорально, з огляду на зручність такого введення. В одному варіанті втілення, при введенні пероральним шляхом інгібітор ТОК-кінази вводять з їжею і водою. В іншому варіанті втілення, інгібітор ТОК-кінази диспергують у воді або соку (наприклад, яблучному соку або апельсиновому соку) і вводять перорально у вигляді суспензії.

В іншому варіанті втілення, при введенні пероральним шляхом інгібітор ТОК-кінази вводять натще.

Інгібітор, ТОК-кінази також можна уводити внутрішньошкірним, внутрішньом'язовим, інтраперитонеальним, черезшкірним, внутрішньовенним, підшкірним, інтраназальним, епідуральним, сублінгвальним, інтрацеребральним, інтравагінальним, черезшкірним, ректальним, мукозальним шляхом, шляхом інгаляції або місцевим шляхом у вуха, ніс, очі або шкіру. Шлях уведення визначає лікар, який лікує, і він може залежати частково від ділянки розвитку медичного стану.

В одному варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті капсули, які містять інгібітор ТОК-кінази, без додаткового носія, ексципієнта або наповнювача.

В іншому варіанті втілення, представленому в даній заявці, розкриті композиції, які включають ефективну кількість інгібітора ТОЕ-кінази і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач, де фармацевтично прийнятний носій або наповнювач може включати ексципієнт, розріджувач або їх суміш. В одному варіанті втілення, композиція являє собою фармацевтичну композицію.

Композиції можуть бути у формі таблеток, жувальних таблеток, капсул, розчинів, парентеральних розчинів, драже, супозиторіїв і суспензій і т. п. Композиції можуть бути сформульовані таким чином, щоб вони містили добову дозу або зручну частину добової дози, у стандартній дозі, що може являти собою одну таблетку або капсулу або зручний об'єм рідини. В одному варіанті втілення, розчини одержують з водорозчинних солей, таких, як гідрохлоридна сіль. Як правило, усі композиції одержують відповідно до способів, відомих у фармацевтичній хімії. Капсули можна одержати шляхом змішування інгібітора ТОК-кінази з придатним носієм бо або розріджувачем і заповнення капсул придатною кількістю суміші. Звичайні носії і розріджувачі включають, але не обмежуються цим, інертні порошкоподібні речовини, такі, як крохмаль різних видів, порошкоподібна целюлоза, особливо кристалічна і мікрокристалічна целюлоза, цукри, такі, як фруктоза, маніт і сахароза, борошно з зернових культур і подібні харчові порошки.

Таблетки можна одержати шляхом прямого пресування, способом мокрого гранулювання або сухого гранулювання. Їх композиції звичайно включають розріджувачі, зв'язувальні, змащувальні речовини і розпушувачі, а також сполуку. Типові розріджувачі включають, наприклад, різні типи крохмалю, лактозу, маніт, каолін, фосфат або сульфат кальцію, неорганічні солі, такі, як хлорид натрію, і порошкоподібний цукор. Порошкоподібні похідні целюлози також є корисними. В одному варіанті втілення, фармацевтична композиція не містить лактозу. Типові зв'язуючі для таблеток являють собою речовини, такі, як крохмаль, желатин і цукри, такі, як лактоза, фруктоза, глюкоза, і подібні. Природні і синтетичні камеді також є придатними, включаючи аравійську камедь, альгінати, метилцелюлозу, полівінілпіролідин і подібні. Поліетиленгліколь, егилцелюлоза і воски також можуть служити як зв'язуючі.

Змащувальна речовина може бути необхідною у композиції таблеток для запобігання прилипанню в прес-формі таблеток і штампів. Змащувальну речовину можна вибрати з таких ковзких твердих речовин, як тальк, стеарат магнію і кальцію, стеаринова кислота і гідровані рослинні олії. Розпушувачі для таблеток являють собою речовини, які набухають при змочуванні, з руйнуванням таблетки і вивільненням сполуки. Вони включають крохмалі, глини, целюлози, альгіни і камеді. Більш конкретно, можна використовувати, наприклад, кукурудзяний і картопляний крохмалі, метилцелюлозу, агар, бентоніт, деревну целюлозу, порошкоподібну натуральну губку, катіонообмінні смоли, альгінову кислоту, гуарову камедь, м'якоть цитрусових і карбоксиметилцелюлозу, а також лаурилсульфат натрію. На таблетки може бути нанесене покриття з цукру як віддушки і ущільнювача або з плівкоутворювальних захисних речовин для модифікації властивостей розчинення таблетки. Композиції також можуть бути сформульовані у вигляді жувальних таблеток, наприклад, із використанням речовин, таких, як маніт, у композиції.

Коли бажане введення інгібітора ТОК-кінази у вигляді супозиторія, можна використовувати типові основи. Олія какао являє собою традиційну основу для супозиторіїв, яка може бути модифікована шляхом додавання восків для деякого підвищення температури плавлення.

Широко використовуються, основи для супозиторіїв, що змішуються з водою, які включають, зокрема, поліетиленгліколі з різними молекулярними масами.

Дію інгібітора ТОЕ-кінази можна зробити уповільненою або пролонгованою з використанням придатної композиції. Наприклад, можна одержати повільно розчинну гранулу інгібітора ТОК- кінази і включити в таблетку або капсулу або використовувати імплантований пристрій повільного вивільнення. Спосіб також включає одержання гранул із декількома різними швидкостями розчинення і заповнення капсул сумішшю таких гранул. Таблетки або капсули можуть мати плівкове покриття, яке перешкоджає розчиненню протягом передбачуваного періоду часу. Навіть парентеральні препарати можна зробити довгодіючими, шляхом розчинення або суспендування інгібітора ТОК-кінази в масляних або емульгованих носіях, які забезпечують можливість повільного диспергування в сироватці. 4.6. НАБОРИ

У деяких варіантах втілення, представлених у даній заявці, розкриті набори, які включають інгібітор ТОЕ-кінази.

В інших варіантах втілення, у даній заявці представлені набори, які включають інгібітор

ТОВ-кінази і засоби для моніторингу відповіді пацієнта на введення зазначеного інгібітора ТОК- кінази. У деяких варіантах втілення, пацієнт страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. У конкретних варіантах втілення, відповідь пацієнта, яку вимірюють, являє собою інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, поліпшення якості життя, уповільнення утворення первинних і/або вторинних пухлин, уповільнений розвиток первинних і/або вторинних пухлин, зменшене виникнення первинних і/або вторинних пухлин, уповільнення розвитку або зменшення важкості вторинних ефектів захворювання, зупинка пухлинного росту або регресія пухлини.

ТОВ-кінази і засоби для кількісного визначення інгібування фосфорилування ЗбЕР, 4Е-ВРІ1 і або АКТ у пацієнта. У деяких варіантах втілення, набори включають засоби для кількісного визначення інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ у кровотоці або пухлинних клітинах і/або біопсіях шкіри або пухлинних біопсіях/аспіратах пацієнта. У деяких варіантах 60 втілення, у даній заявці представлені набори, які включають інгібітор ТОЕК-кінази і засоби для кількісного визначення інгібування фосфорилування, що оцінюють шляхом порівняння кількості фосфо- 56АР, 4Е-ВРІ і/або АКТ до, у процесі і/або після введення інгібітора ТОК-кінази. У деяких варіантах втілення, пацієнт страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї.

ТОВ-кінази і засоби для кількісного визначення інгібування ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-

РК) активності в пацієнта. У деяких варіантах втілення, набори включають засоби для кількісного визначення інгібування ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-РК) активності в зразку шкіри і/або біопсії пухлини/аспіраті пацієнта. В одному варіанті втілення, набори включають засоби для кількісного визначення пдДНК-РК 52056 у зразку шкіри і/або біопсії пухлини/аспіраті пацієнта. В одному варіанті втілення, зразок шкіри опромінюють УФ-світлом. У деяких варіантах втілення, у даній заявці представлені набори, які включають інгібітор ТОЕК-кінази і засоби для кількісного визначення інгібування ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-РК) активності до, у процесі і/або після введення інгібітора ТОК-кінази. У деяких варіантах втілення, у даній заявці представлені набори, які включають інгібітор ТОК-кінази і засоби для кількісного визначення фосфорилованого ДНК-РК 52056 до, у процесі і/або після введення інгібітора ТОЕ-кінази. У деяких варіантах втілення, пацієнт страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї.

У деяких варіантах втілення, набори, представлені в даній заявці, включають кількість інгібітора ТОЕ-кінази, ефективну для лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї. У деяких варіантах втілення, набори, представлені в даній заявці, включають інгібітор ТОК-кінази, який має молекулярну формулу Сі6НієМавО. У деяких варіантах втілення, набори, представлені в даній заявці, включають Сполуку 1.

У деяких варіантах втілення, набори, представлені в даній заявці, додатково включають інструкції із застосування, наприклад, які стосуються введення інгібітора ТОБЕ-кінази і/або відстеження відповіді пацієнта на введення інгібітора ТОК-кінази. 5. ПРИКЛАДИ 5.1. БІОЛОГІЧНІ ПРИКЛАДИ 5.1.1. Біохімічні аналізи ттТОВ НТВА-ЕКЕТ Аналіз. Далі представлений приклад аналізу, який можна використовувати для визначення інгібіторної активності випробовуваної сполуки відносно ТОЕК:-кінази. Інгібітори

Зо ТОВ-кінази розчиняли в ЮОМ5О і підготовляли у вигляді 10 мМ вихідних розчинів і розбавляли придатним способом для експериментів. Реагенти були отримані в такий спосіб: "Простий ТОК буфер" (використовували для розбавленення гліцеринової фракції з високим вмістом ТОК): 10 мМ Ттгі5 рН 7,4, 100 мМ Масі, 0,1 95 Гувеп-20, 1 мМ ОТ. Іпийгодеп ттОокК (сашРУ4753) розбавляли в цьому буфері до використовуваної в аналізі концентрації 0,200 мкг/мл.

Розчин АТР/субстрату: 0,075 мМ АТР, 12,5 мМ Масі», 50 мМ Нерев, рН 7,4, 50 мМ Д-СОР, 250 нм Мікроцистину І К, 0,25 мМ ЕОТА, 5 мМ ОТ і 3,5 мкг/мл 55Т-р7056.

Розчин реагенту для детекції: 50 мМ НЕРЕ5, рН 7,4, 0,01 95 Тийоп Х-100, 0,01 95 ВБА, 0,1 мм

ЕОТА, 12,7 мкг/мл Суб-аО5Т Атегепат (СафРА9У2002У), 9 нг/мл а-фосфо р7056 (Тпг389) (СеїЇ зідпайпуд Мишаче Моноклональне 292061), 627 нг/мл а-мишачого Гапсе Еи (РегКкіп ЕІтег

СащтАроо77).

До 20 мкл простого тТог буфера додавали 0,5 мкл випробовуваної сполуки в ОМ5О. Для ініціювання реакції 5 мкл розчину АТР/субстрату додавали до 20 мкл розчину простого ТОК буфера (контроль) і до розчину сполуки, отриманої як зазначено вище. Аналіз зупиняли через 60 хвилин шляхом додавання 5 мкл 60 мМ ЕОТА розчину; потім додавали 10 мкл розчину реагенту для детекції і суміші давали відстоятися протягом щонайменше 2 годин перед зчитуванням на зчитувальному пристрої для мікропланшетів Регкіп-ЕІтег Епмівіоп Місторіаїє

Кеадег, установленому на детекцію ГАМСЕ Еи ТК-ЕКЕТ (збудження при 320 нм їі емісія при 495/520 нм).

Інгібітори ТОК-кінази випробовували в тТог НТЕ-ЕКЕТ аналізі, і було виявлено, що вони мають активність у цьому аналізі, при цьому деякі сполуки мали значення ІЧе»о нижче 10 мкМ у цьому аналізі, деякі сполуки мали значення ІЧ5о у межах від 0,005 нМ до 250 нМ, інші мали значення ІЧео у межах від 250 нМ до 500 нМ, інші мали значення ІЧзо у межах від 500 нМ до 1

МКМ, а деякі інші мали значення ІЧво у межах від 1 мкМ до 10 мкМ.

ДНК-РК аналіз. ДНК-РК аналізи здійснювали з використанням процедур, представлених у наборі для аналізу Рготеда ДНК-РК (саїаіюд Ж М7870). ДНК-РК фермент купували в компанії

Рготеда (Рготеда саїйМУ5811).

Вибрані інгібітори ТОК-кінази, описані в даній заявці, мали, або, відповідно до очікувань, повинні були мати, значення ІЧьо нижче, ніж 10 мкМ у цьому аналізі, при цьому деякі інгібітори

ТОВ-кінази, описані в даній заявці, мали значення ІЧоо нижче, ніж 1 мкМ, а інші мали значення

ІЧе5о нижче, ніж 0,10 мкМ. 5.1.2. Клітинні аналізи

Аналіз інгібування росту клітинних ліній раку голови і шиї (НМ). Сполуку 1 (інгібітор ТОК- кінази, описаний у даній заявці що має молекулярну формулу СівНієМвО) розчиняли в диметилсульфоксиді (0ОМ5О) для одержання 10 мМ вихідного розчину. Здійснювали серійне титрування для одержання робочої концентрації в межах від 1,5 мкМ до 10 мМ. Аліквоти для одержання кінцевої концентрації 1,5 нМ - 10 мкМ вносили розбризкуванням через акустичний дозатор (ЕОС АТ5З-100) у порожній 384-ямковий планшет. Сполуку 1 додавали в планшет у вигляді 10-точкового серійного розбавленення (3-кратне розбавленення) у двох повторах.

ОМ5О концентрацію підтримували на постійному рівні для кінцевої використовуваної в аналізі концентрації 0,195 ОМ5О. Одержували кілька копій планшетів для використання різних клітинних ліній і періодів випробування. Після одержання декількох планшетів, які містять сполуку, усі планшети герметично закривали (Адіїепі Тпептої ос) і зберігали при -20 "С аж до 1 місяця. Повторне випробування Сполуки 1 у контрольній клітинній лінії (А549) показало постійні значення Сіво і ІЧео, незалежно від порядку дублювання планшетів або часу зберігання при - "С, і це говорить про те, що Сполука 1 є придатною у використовуваних умовах зберігання для даного випробування протягом щонайменше 1 місяця. Коли планшети були готові для випробування, їх витягали з морозильника, відтавали і відкривали безпосередньо перед 20 додаванням випробовуваних клітин. Перед випробуванням клітини вирощували і збільшували в об'ємі в колбах для культивування для одержання достатніх кількостей вихідної речовини.

Клітини потім розбавляли до придатних густин і додавали безпосередньо в 384-ямкові планшети, які містять сполуку. Клітинам давали рости протягом 72 годин при 37 "С/5 95 СО». У момент додавання сполуки (о) вихідну кількість клітин оцінювали з використанням аналізу життєздатності (Сеї! Тіег-Сіо) шляхом кількісного визначення рівня люмінесценції, генерованої

АТР, що присутні у життєздатних клітинах. Через 72 години життєздатність оброблених сполукою клітин оцінювали за допомогою Сеї! Тіег-сіІо і вимірювання люмінесценції. Клітинні лінії аналізували на інгібування росту Сполукою 1 у щонайменше 3 незалежних випробуваннях.

Контрольну клітинну лінію (клітинна лінія пухлини легені, А5б49) включали в кожен аналіз.

Зо Викликану сполукою відповідь проти цієї контрольної клітинної лінії уважно відслідковували для забезпечення можливості порівняння даних, отриманих у період здійснення аналізу. Усі дані були нормалізовані і представлені у вигляді відсотка від ОМ5О-оброблених клітин. Результати потім виражали у вигляді Сівсо значення. Сісо значення уводить поправку на підрахунок клітин на час нуль. Крім того, розраховували ІЧео значення Сполуки 1 для кожної клітинної лінії.

Результати для Сполуки 1 для вибраних НМ клітинних ліній представлені в Таблиці 1.

Таблиця 1 і5СС-е |з 0л2гог | 006 | 00346 | 03625 | 00936 | 0054 |1| 0

О - Стандартне відхилення.

ЗЕМ - Стандартна помилка середньої.

Аналіз апоптозу для НМ ракової клітинної лінії. Перед випробуванням клітини вирощували і збільшували в об'ємі в колбах для культивування для одержання достатніх кількостей вихідної речовини. Клітини потім розбавляли до придатних густин і додавали безпосередньо в 384- ямкові планшети, які містять сполуку. Клітинам давали рости протягом 24 годин у 5 95 СО» при

37 "С. Апоптичну відповідь оцінювали шляхом кількісного визначення активностей каспази З і каспази 7 (Каспаза 3/7-СіІо) в оброблених клітинах і контрольних клітинах у точці часу 24 години.

Усі дані були нормалізовані і представлені у вигляді значення відносно ОМ5О-оброблених клітин. Результати потім виражали у вигляді СаїяХ, що означає мінімальну концентрацію сполуки, необхідну для подвоєння рівнів каспази 3/7 порівняно з ОМ5О-обробленими клітинами протягом періоду обробки.

Результати для Сполуки 1 для індукції апоптозу у вибраних НМ ракових клітинних лініях представлені в Таблиці 2.

Таблиця 2

Аналіз проліферації й апоптозу із використанням пухлинних клітин пацієнта.

Кріоконсервовані виділені в пацієнта пухлинні клітини відновлювали зі збереження в рідкому азоті і кондиціонували на покритих планшетах до обробки лікарським засобом.

Антипроліферативний потенціал сполуки оцінювали шляхом додавання З3-кратних розбавлень сполуки, наприклад, Сполуки 1, від вихідної концентрації (30 мкМ). Мітотичну активність клітин оцінювали шляхом вимірювання включення етинілдіоксіуридину (ЕЯаО) у ході 5З-фази. У необроблені контрольні ямки додавали середовище, що містить ОМ5О («(носій, використовуваний для розчинення кожної сполуки і Ед). Потенційну активацію апоптозу сполукою аналізували шляхом додавання 10-кратних розбавлень від вихідної концентрації сполуки (наприклад, Сполуки 1) при 10 мкМ. Апоптичну активність клітин оцінювали шляхом вимірювання Се Емепі включення в результаті активації каспази З і 7. У необроблені контрольні ямки додавали середовище, що містить ОМ5О (носій, використовуваний для розчинення кожної сполуки і СеПЕмепі). Після кондиціонування клітинні лінії висівали на ЗО матрицю в двох 96- ямкових планшетах. Клітинам давали відстоятися й утворити сфероїдальні структури протягом 48 годин. Потім, через 48 годин після висівання, клітини обробляли сполукою.

Аналіз проліферації. Клітини обробляли тільки в День 1. Протягом останніх 48 годин обробки додавали ЕД для вимірювання клітинної проліферації. Після завершення обробки планшети фіксували, пермеабілізували й забарвлювали для поглинання ЕйО (маркер проліферації) і САРІ (ядерний маркер). Планшети оцінювали методом візуалізації при 4хХ

Зо збільшенні з використанням ІтадехХргев5 Місго (МоїІесшціаг Оемісе5, Зиппумаїе, СА). Відбирали по сім 72-стеків на 5 ділянках у кожній ямці й обробляли методом деконволюції для одержання зображень для аналізу. Для аналізу проліферації зображення аналізували з використанням алгоритму Мийні УМаме Зсогіпд АІдогййпт (МоїІесшіаг Оемісе5, ЗиппумаІе, СА) для кількісного визначення середніх інтенсивностей флуоресценції (МЕЇ) кожної ямки для ЕД. ЕЄЯО МЕ 5 для оброблених ямок нормалізували до значень, отриманих від необроблених ямок, для побудови кривих відповіді на сполуку. Як показано в Таблиці З, Сполука 1 показала інгібування проліферації пухлинних клітин пацієнта зі значеннями ІЧео у межах від «100 до 1800 нМ.

Аналіз апоптозу. Клітини обробляли тільки в День 1. Після 48 годин обробки сполукою додавали СеїІЕмепі для вимірювання апоптичної активності в клітинах. Після 1 години інкубації з

Се Емепі клітини забарвлювали за допомогою Ноесп5і (ядерне забарвлювання) протягом 15 хвилин. Планшети оцінювали методом візуалізації при 4Х збільшенні з використанням

ІтадехХргев55 Місго (МоїІесшіаг Оемісе5, Зиппумаїе, СА). Відбирали по сім 2-стеків на З ділянках у кожній ямці й обробляли методом деконволюції для одержання зображень для аналізу. Для аналізу апоптозу зображення аналізували з використанням алгоритму Мийні УмМаме Зсогіпд

АІдогіпт (МоїІесшаг Оемісе5, Зиппумаїє, СА) для кількісного визначення середніх інтенсивностей флуоресценції (МЕЇ) кожної ямки для активованої каспази З і 7 з використанням СеїЇІЕмепі.

Отримані СеїІЕмепі середні інтенсивності флуоресценції (МЕЇ) оброблених ямок і необроблених контролів усереднювали і наносили на графік. Апоптоз спостерігали в деяких отриманих у пацієнта зразках, оброблених сполукою 1 при концентрації в межах 0,1-10 мкМ.

Таблиця З . о. . Проліф. лімфатичний вузол черепа спинний м'яз 5.1.3. Іп мімо Аналізи:

Аналізи з використанням ксенотрансплантата здійснювали з використанням різних мишей зі сквамозноклітинною карциномою голови і шиї (НМ5СС). 5СІЮ або "голих" мишей інокулювали шляхом підшкірного введення НМЗСС клітин (наприклад, Раби, Са!І-33, СаІ-27) збоку вище правої задньої лапи. Після інокуляції тварин пухлинам давали вирости до близько 150-200 мм3 до рандомізації. Сполука 1 була сформульована в 0,595 СМС і 0,25 95 Тмееп 80 у воді (у вигляді суспензії). Тваринам перорально вводили носій (СМС -Гмуееп) або Сполуку 1 раз на день (00) протягом 26-40 днів. Дози Сполуки 1 знаходилися в межах від 1 до 5 мг/кг. Пухлини вимірювали два рази в тиждень з використанням циркулів і об'єми пухлин розраховували з використанням формули Ууех!/2 (де "МУ" являє собою ширину пухлини, і "І" являє собою довжину пухлини). 5.1.4. Клінічне випробування

Фаза 1А/18, Багатоцентровове, з відкритою міткою, дозо-визначальне випробування для визначення безпеки, переносимості, фармакокінетичних властивостей і попередньої ефективності Сполуки 1, яка вводиться перорально суб'єктам зі сквамозноклітинною карциномою голови і шиї.

Сполуку 1 варто вводити перорально суб'єктам зі сквамозноклітинною карциномою голови і шиї. Безпека і переносимість Сполуки 1 у людей, а також ефективність будуть оцінювати в цьому випробуванні. Випробування проводять у двох частинах: збільшення дози (Частина А) і розширення дози (Частина В). Суб'єкти будуть зараховуватися у випробування послідовно в

Частині А. Зарахування у випробування у Частині В буде здійснюватися відповідно до типу пухлини.

Сполуку 1 варто використовувати в трьох концентраціях (0,25 мг, 1,0 мг і 5,0 мг), у вигляді желатинових капсул, що містять тільки активний фармацевтичний інгредієнт. Капсули повинні

Зо бути упаковані в пляшки з поліетилену високої густини (НОРЕ), забезпечені індукційними ущільненнями і поліпропіленовими кришками, щоб діти не мали доступу до препарату.

Фармацевт, який проводить дослідження, зможе відкрити і відміряти придатним способом дозу для кожного суб'єкта.

Від 30 до 60 суб'єктів зараховують у випробування у Частину А, призначену для встановлення вихідної токсичності.

Частина В повинна включати приблизно 100 суб'єктів з попередньо визначеними типами пухлин, включаючи сквамозноклітинну карциному голови і шиї, для додаткової оцінки профілю безпеки Сполуки 1 і забезпечення даних з ефективності. Відповідь пухлини оцінюють за типом пухлини і рівнем доз. Учасників випробування в Частині В будуть визначати з ефективності, що спостерігається в Частині А, і за даними здійснюваних у даний період передклінічних випробувань.

Загальний план дослідження включає цикли періоду скринінгу (День 28 по День 1), періоду лікування й оцінки (28 днів ОО (щодня) (і/або ВІО (два рази на день)) до прогресування пухлини, неприйнятної токсичності або рішення суб'єкта/лікаря, що лікує, припинити введення Сполуки 1), і період завершення лікування і відстеження результатів (завершення лікувальних процедур протягом 21 дня від останньої дози; відстеження протягом 28 днів після останньої дози для остаточної оцінки безпеки).

Суб'єктам починають уводити Сполуку 1 ОО або ВІО (або використовують іншу придатну схему введення) у День 1 Циклу 1, і вони будуть приймати щоденне лікування в 28-денних циклах. Можна припинити введення Сполуки 1, коли є підтвердження прогресування пухлини, але суб'єкти можуть продовжувати приймати випробовуваний лікарський засіб доти, поки дослідник не вважатиме, що вони одержують користь. Уведення Сполуки 1 припиняють, коли спостерігається неприйнятна токсичність, або коли суб'єкт вирішує вийти з випробування.

Сполуку 1 уводять перорально або один раз, або два рази на день (або використовують іншу придатну схему введення) без перерви між циклами. Кожну 0О дозу приймають вранці із щонайменше 200 мл води, при цьому суб'єкт повинний голодувати протягом ночі (мінімум б годин). Прийняття їжі повинне бути відкладене щонайменше на 90 хвилин після введення в ті дні, коли Сполуку 1 приймають вдома. У дні відвідування клініки ранкову дозу Сполуки 1 можна вводити в клініці після завершення будь-яких перед-дозових випробувань. Їжу можна приймати

Зо після того, як взяті всі проби натще, але ні в якому випадку не раніше, ніж через 90 хвилин після введення засобу (3 години після введення в День 15). Для суб'єктів, які приймають Сполуку 1

ОО, коли є проблеми, пов'язані з І симптомами, слабкість або інші симптоми зберігаються після завершення Циклу 1, уведення дози можна відкласти на пізніший час дня, за умови, що суб'єкт може підтримувати режим З3-годинної перерви між уведенням Сполуки 1 і останнім прийомом їжі і 90-хвилинної перерви до наступного прийому їжі. Сполуку 1 можна приймати в пізніший час, аж до 12 годин пізніше, якщо ця відстрочка відбувається протягом одного дня; у протилежному випадку, цю дозу варто пропустити.

Сполуку 1 можна початково вводити в режимі 00.

Дози можна вводити, поступово їх збільшуючи, після одержання задовільних даних про безпеку більш низької дози. Повинно пройти мінімум 28 днів після введення першої дози останньому суб'єкту перед тим, як дози можна збільшити. У кожній групі участь у випробуванні повинна бути ступеневою, так щоб був проміжок мінімум 24 години між у День 1 Циклу 1 для кожного суб'єкта, щоб можна було визначити вихідну токсичність.

Кожен цикл Сполуки 1 продовжується 28 днів, і немає ніякої перерви між циклами. Суб'єкти можуть продовжувати приймати Сполуку 1 доти, поки вони не одержать користь від лікування, на думку дослідника. Уведення Сполуки 1 припиняють, коли є ознаки прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, або коли або суб'єкт або дослідник вирішують припинити введення.

У Частині А, групи суб'єктів повинні початково одержувати ОО дози Сполуки 1, що

БО збільшуються, для вимірювання РК і для визначення МТО. У Частині А, 0,5 мг ОО являє собою вихідну дозу Сполуки 2. Модифіковану схему прискореного титрування (5ітоп, К., Егеїаїйп, В.,

Вибіпвіевїп, Г., єї а). Ассеїегаївйд Шнгаїйоп дезідпе5 ог РНавзе 1 сіїпіса! їаї!в іп опсоіоаду, / Маї Сапс

Іпвійше 1997; 89, (15): 1138-1147) можна використовувати для встановлення вихідної токсичності. У ході прискореної фази вихідні групи з одного суб'єкта будуть одержувати Сполуку 1 зі збільшенням доз 10095 до першого випадку першого Циклу ступеня 2 або більшої токсичності, як передбачають, пов'язаної з лікарським засобом, у цей момент прискорену фазу зупиняють і цю конкретну групу розширюють у цілому до 6 суб'єктів. Потім починають уведення за стандартною схемою збільшення доз із приблизним збільшенням доз 5095 і з числом учасників 6 суб'єктів на групу для визначення МТО і МТО. Більш низькі збільшення і додаткові суб'єкти в групі, що одержує дозу, також можуть бути оцінені, якщо це необхідно, на основі токсичності, РК/РО або результатів біопсії пухлини.

На основі попередніх РК і РО результатів від груп уведення початкової дози, схему введення два рази на день (ВІС) також оцінюють у частині А. Це можна починати в групах з 6 суб'єктів при загальному рівні добової дози, що вже був показаний як переносимий, або нижче цього рівня, але з поділом на дві рівні дози, що вводяться приблизно з проміжком 12 годин.

Після цього збільшення дози для ОО і ВІЮ груп уведення може відбуватися незалежно.

Переривчасті схеми введення дози порівнянної або більш низької інтенсивності порівняно з безперервним щоденним уведенням також можуть розглядатися для оцінки.

Доза вважається непереносимою, коли 2 або більше з б оцінюваних суб'єктів у групі уведення випробовують 01 Т у ході Циклу 1. Коли визначають МТО, збільшення дози зупиняють.

МТО визначають як останню випробувану дозу нижче МТО, коли 0 або 1 з 6 оцінюваних суб'єктів у групі уведення випробовують ОТ у ході Циклу 1. Може виникнути необхідність використання проміжної дози (тобто доза між МТО і рівнем останньої дози перед МТО) або включення додаткових суб'єктів у будь-яку групу введення для більш точного визначення МТО, також можна чергувати схеми, якщо одержувані РК-РО результати показують, що це може бути придатним.

У Частині В можна починати введення суб'єктам Сполуки 1 за 00 або ВІО схемою при МТО іабо більш низьких рівнях доз, визначених на основі безпеки, РК і РО даних, отриманих у

Частині А випробування. У Частині В будуть оцінювати приблизно 100 суб'єктів на безпеку і протипухлинну активність після кожних двох циклів терапії.

Усі суб'єкти, що одержують щонайменше одну дозу Сполуки 1, підходять для оцінки безпеки. У Частині А, суб'єкта, у якого оцінюють дозо-обмежувальну токсичність (ІТ), визначають як суб'єкта, який у перші 28 днів після Циклу 1 уведення починав, або (а) одержувати щонайменше 21 із запланованих 28 доз Сполуки 1 при визначеній для даної групи дозі і має досить даних для оцінки безпеки за допомогою 5ЕС, або (Б) випробовує пов'язану з випробовуваним лікарським засобом ОІТ. Суб'єктів, оцінку яких неможливо здійснити, варто замінити в групі введення. У Частині В, суб'єкта, у якого оцінюють відповідь пухлини для оцінки ефективності, визначають як суб'єкта, який одержував щонайменше один цикл Сполуки 1 і має

Зо оцінку ефективності на базовій лінії і щонайменше одну після базової лінії.

У Частинах А і В зменшення доз допускається в будь-якому циклі, включаючи Цикл 1.

Зменшення доз, що мають місце в Циклі 1 у Частині А, будуть складати ОІТ, але суб'єктам можна дати можливість продовжити випробування лікарського засобу при зменшеній дозі.

Маїйопа! Сапсег Іпвійше Соттоп Тептіпоіоду Степйа ог Адмегзе Емепів (МСІ СТСАЕ) Мегзіоп 4, 2009 варто використовувати для класифікації АЕ5.

Коли показане зменшення дози, варто вибрати наступний більш низький рівень доз, що вводяться за ОО або ВІО схемою. Для зменшення доз ВІО нижче вихідної дози 10 мг ВІЮО можна вибрати дози 8 мг ВІО і 4 мг ВІО. Допускається два зменшення доз. Додаткові РК оцінки можна здійснювати при модифікованому рівні дози(доз) для характеризації РК профілів з дозами, що змінюються, для конкретного суб'єкта.

У Частині А збільшення дози для конкретного суб'єкта вище дози, початково приписаної суб'єкту, не допускається в Циклі 1. Ті суб'єкти, які продовжують приймати Сполуку 1 після

Циклу 1, після схвалення за допомогою ЗКС, можуть збільшити рівень доз, за умови, що альтернативний рівень доз, як було показано, є добре переносимим щонайменше однією групою інших суб'єктів у цьому випробуванні. У цих випадках можливе здійснення додаткових

РК оцінок при більш високому рівні доз. У Частині В ніяке збільшення дози вище МТО не допускається.

Основними цілями цього випробування Фази 1а/1р є визначення безпеки, переносимості,

МТО ії МТО Сполуки 1 при введенні перорально дорослим суб'єктам і визначення РК характеристик пероральної Сполуки 1. Вторинними цілями є визначення ступеня інгібування фосфорилування 56КР і/або 4Е-ВР1І для ттоОкс1 активності і АКТ і/або інших відповідних біомаркерів для ттТОМС2 активності в крові, шкірі і/або пухлинних біопсіях/аспіратах і дослідження протипухлинної активності Сполуки 1 при вибраних рівнях доз/схемах уведення для пухлинного типу. Додатковими вторинними цілями є визначення інгібування ДНК-РК активності в зразках шкіри, опромінених Уф-світлом, або пухлинних біопсіях/аспіратах із використанням РДНК-РК 52056 і інших відповідних біомаркерів для шляхів ДНК ушкодження до й у процесі лікування Сполукою 1.

Далі здійснюють статистичні аналізи шляхом дослідження фази, рівня доз, режиму введення і групи, що має пухлину, якщо це необхідно або можливо. бо

Учасники випробування визначаються в такий спосіб: (а) Учасники випробування, що мають намір приймати лікування (ІТТ)- усі суб'єкти, які приймають щонайменше одну дозу Сполуки 1; (б) Учасники випробування для визначення безпеки - усі суб'єкти, які приймають щонайменше одну дозу Сполуки 1, ті ж, що і ІТТ учасники для цього випробування; (с) Учасники випробування, у яких можна оцінити ефективність (ЕЕ)- усі ІТТ суб'єкти, які відповідають критеріям прийнятності, повністю пройшли щонайменше один цикл прийому Сполуки 1 і мають оцінку ефективності на базовій лінії і щонайменше одну достовірну оцінку ефективності після базової лінії.

Зарахування у випробування суб'єктів обмежують, коли до 20 придатних для оцінки суб'єктів уже зараховано для кожного типу пухлини і рівня доз/схеми введення. У Частині В, у цілому, розміри зразків вибирають не на основі статистичного розрахунку, а скоріше за клінічними емпіричними і практичними розуміннями, традиційними для Фази 1 випробування такого типу.

Усі придатні для оцінки ефективності суб'єкти в Частині В повинні бути включені для аналізу ефективності. Ефективність аналізують за кожним типом пухлини відразу після того, як усі суб'єкти були відкликані з випробування або завершили б циклів випробування. Двосторонні тридцятип'ятипроцентні довірчі інтервали швидкості відповіді повинні забезпечуватися пухлинним типом. Повинний бути забезпечений опис кожного випадку для всіх суб'єктів, які демонстрували повну або часткову відповідь у Частині А випробування. Описовий аналіз інших підтверджень протипухлинної активності варто забезпечити на основі клінічних, радіографічних і біологічних оцінок ефективності.

Суб'єктів оцінюють на ефективність у ході циклів, позначених парними номерами. Основною перемінною при оцінці ефективності є швидкість відповіді. Відповідь пухлини одержують на основі КЕСІЗТ 1.1. Інші додаткові перемінні при оцінці ефективності, включаючи СТС оцінки, підсумовують з використанням частотних таблиць для категорійних перемінних або описової статистики для безперервних перемінних.

Для обох частин збільшення дози і розширення дози цього протоколу, критерії включення є наступними: (а) Осмислення і добровільне підписання документа про інформовану згоду до здійснення яких-небудь, пов'язаних з випробуванням, оцінок/процедур; (Б) Чоловіки і жінки, 18 років або старше, з гістологічним або цитологічним підтвердженням сквамозноклітинної

Зо карциноми голови і шиї; (с) Згода на скринінгову біопсію пухлини; (4) ЕСОС РБЗ 0 або 1; (є)

Наступні лабораторні показники: (1) Абсолютне число нейтрофілів (АМС) 2 1,5 х 109/л; (2)

Гемоглобін (Ноб) 2 9 г/дл; (3) Тромбоцити (рію 2 100х109/л; (4) Калій у межах нормального або коректований за допомогою добавок; (5) А5Т/55ОТ і АІЇ/Т/5ОРТ х 2,5 х верхня межа нормального (ШІ М) або х 5,0 х ЇМ, якщо є присутньою пухлина печінки; (6) Загальний сироватковий білірубін «х 1,5 х ШІ М; (7) Сироватковий креатинін х 1,5 х ШІ М або 24-год. кліренс х 50 мл/хв.; і (8) Негативна проба сироватки або сечі на вагітність за 72 години до початку випробування, що включає лікування жінок з потенціалом дітонародження; і () Здатність дотримуватись визначеної для випробування схеми відвідувань і інших вимог протоколу.

Для частини розширення дози (Частина В) цього протоколу критерії включення є наступними: (а) Згода суб'єкта на витягнення формалін-фіксованої, вміщеної в парафін (ЕЕРЕ) архівованої пухлинної тканини, або в зразках пухлинної блокади, або секціонованих/гістологічних зрізах; і (б) Гістологічно підтверджена сквамозноклітинна карцинома голови і шиї (така, що локально розвивається, рецидивна або метастатична сквамозноклітинна карцинома голови і шиї, яка не піддається лікуванню шляхом хірургічної резекції; вимірюване захворювання відповідно до КЕСІЗТ м1.1; суб'єкт повинний уже пройти щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини; групу можна збільшити, щоб вона включала мінімум 5 суб'єктів з пухлиною, яка показує надмірну експресію ДНК-РК; і згода на подвійну (скринінгову й у ході лікування) біопсію пухлини).

Для обох частин збільшення дози і розширення дози цього протоколу критерії виключення є наступними: (а) симптоматичні метастази в центральній нервовій системі; (Б) відомий гострий або хронічний панкреатит; (с) будь-яка периферична невропатія 2 МСІ СТСАЕ стадії 2; (а) персистентна діарея або порушення всмоктування 2 МСІ СТСАЕ стадії 2, не зважаючи на медичне лікування. Порушення здатності проковтування; (є) порушення серцевої функції або клінічно значимі серцеві захворювання; (Її) цукровий діабет у стадії активного лікування; (9) інші супутні важкі і/або неконтрольовані супутні медичні стани (наприклад, активна або неконтрольована інфекція), які можуть викликати ризики неприйнятної безпеки або порушити відповідність протоколу; (п) попередні системні націлені на рак лікування або способи терапевтичного впливу, що проходять клінічні випробування, з періодами напівжиття х 5 або 4 тижні, або коротше, до початку випробування лікарського засобу, або суб'єкти, які не бо відновилися від побічних ефектів такої терапії; () серйозна хірургічна операція х 2 тижні до початку випробування лікарського засобу, або суб'єкти, які не відновилися від побічних ефектів такого лікування; (Ї) вагітність або годування грудьми; (К) дорослі суб'єкти репродуктивного потенціалу, які не використовують дві форми запобігання; (І) відома ВІЛ-інфекція; (т) відомий хронічний вірусний гепатит В або С (НВМ/НСУМ), якщо тільки це не присутнє разом з НСС у суб'єктів; (п) будь-який серйозний медичний стан, аномальні лабораторні дані або психіатричне захворювання, включаючи нездатність проковтувати капсули, що може перешкодити суб'єктам брати участь у випробуванні; (0) будь-який стан, включаючи аномальні лабораторні дані, що піддає суб'єктів неприйнятному ризику, якщо вони будуть брати участь у випробуванні; (р) будь- який стан, що перешкоджає інтерпретації даних випробування; або (д) супутнє друге злоякісне захворювання в активній стадії, через яке суб'єкт приймає лікування, за винятком немеланоматозного раку шкіри або карциноми шиї іп 5йи.

Для частини розширення дози (Частина В) цього протоколу, критерії виключення є наступними: попереднє лікування засобами, націленими на обидва ттТОкК комплекси (подвійні інгібітори ТОКСІ1ЖТОМС2) і/або РІЗК/ АКТ шляху. Однак попереднє лікування окремими інгібіторами ТОКСІ (наприклад, рапалоги) допускається в обох частинах цього випробування.

У деяких варіантах втілення, пацієнти, які беруть участь у випробуванні відповідно до клінічного протоколу, представленому в даній заявці, звичайно демонструють позитивну відповідь пухлини, таку, як інгібування росту пухлини або зменшення розміру пухлини. У деяких варіантах втілення, у пацієнтів, які слідують клінічному протоколу, представленому в даній заявці, звичайно досягаються такі Критерії Оцінки Відповіді в Солідних Пухлинах (наприклад,

ЕЕСІЗТ 1.1) як повна відповідь, часткова відповідь або стабільне захворювання, після введення ефективної кількості Сполуки 1. У деяких варіантах втілення, пацієнти, які слідують клінічному протоколу, представленому в даній заявці звичайно демонструють виживання без прогресування пухлини. У деяких варіантах втілення, пацієнти, які слідують клінічному протоколу, представленому в даній заявці, звичайно демонструють інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування пухлино-секретованих факторів (включаючи пухлино-секретовані гормони, такі, як сприятливі карциноїдному синдрому), уповільнення утворення первинних або вторинних пухлин, уповільнений розвиток первинних або вторинних

Зо пухлин, зменшене виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнений розвиток або зменшення важкості вторинних ефектів захворювання, зупинку росту пухлини і регресію пухлин, збільшення періоду Часу До Прогресування (ТТР), підвищене Виживання Без Прогресування (РЕ5) і/або підвищене Загальне Виживання (05), серед іншого.

У даній заявці цитується ряд посилальних документів, розкриття яких включені в дану заявку за допомогою посилання у всій їхній повноті. Варіанти втілення, розкриті в даній заявці, не повинні обмежуватися в об'ємі конкретними варіантами втілення, розкритими в прикладах, що призначені для ілюстрації деяких аспектів розкритих варіантів втілення, і будь-які варіанти втілення, що є функціонально еквівалентними, охоплюються даним розкриттям. Дійсно, різні модифікації варіантів втілення, розкритих у даній заявці, на додаток до тих, що показані й описані в даній заявці, будуть очевидні фахівцям у даній галузі і передбачаються як охоплювані прикладеною формулою винаходу.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1-етил-7-(2- метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру або таутомеру пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини.

2. Спосіб за п. 1, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/птТОК шлях активується.

З. Спосіб за п. 2, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/ТТОК шлях активується в результаті втрати РТЕМ, РІКЗСа мутації або надмірної експресії ЕСЕРЕ, або комбінації цих факторів.

4. Спосіб за п. 1, де зазначеному пацієнту вводять стандартну лікарську форму, яка включає 0,25 мг, 1,0 мг, 5,0 мг, 7,5 мг або 10 мг 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)- 3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру.

5. Спосіб поліпшення стану відповідно до Критеріїв Оцінки Відповіді в Солідних Пухлинах (КЕСІБТ 1.1) у пацієнта, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин- З-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, 5 стереоізомеру або таутомеру пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини.

б. Спосіб за п. 5, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, в якій РІЗК/птТОК шлях активується.

7. Спосіб за п. 6, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/ТТОК шлях активується в результаті втрати РТЕМ, РІКЗСа мутації або надмірної експресії ЕСЕРЕ, або комбінації цих факторів.

8. Спосіб інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у біологічному зразку пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1-етил-7-(2- метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру вказаному пацієнту і порівняння кількості фосфорилованого 56КР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ в біологічному зразку пацієнта, отриманому до і опісля введення зазначеного 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру, де менше фосфорилування 56ЕР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ у вказаному біологічному зразку, отриманому після введення зазначеного 1-етил-7-(2-метил-6- (І Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру, в порівнянні з кількістю фосфорилованого З6КР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ у вказаному біологічному зразку, отриманому до введення зазначеного 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоїзомеру або таутомеру, вказує на інгібування, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини. Зо

9. Спосіб за п. 8, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/птТОК шлях активується.

10. Спосіб за п. 9, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/ТТОК шлях активується в результаті втрати РТЕМ, РІКЗСа мутації або надмірної експресії ЕСЕРЕ, або комбінації цих факторів.

11. Спосіб інгібування ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-РК) активності в зразку шкіри пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1- етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру вказаному пацієнту і порівняння кількості фосфорилованої ДНК-РК в біологічному зразку пацієнта, отриманому до і після введення зазначеного / 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоіїзомеру або таутомеру, де менше фосфорилування ДНК-РК у вказаному біологічному зразку, отриманому після введення зазначеного 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру, в порівнянні з кількістю фосфорилованої ДНК-РК у вказаному біологічному зразку, отриманому до введення зазначеного 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н- 1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин-2(1 Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру, вказує на інгібування, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини.

12. Спосіб за п. 11, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/птТОК шлях активується.

13. Спосіб за п. 12, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/ПТОК шлях активується внаслідок втрати РТЕМ, РІКЗСа мутації або надмірної експресії ЕСРЕРЕ, або комбінації цих факторів.

14. Спосіб вимірювання інгібування фосфорилування 56ЕР, 4Е-ВРІ1 або АКТ у пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1-етил-7-(2-метил-б- (І Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його бо фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру або таутомеру вказаному пацієнту,

вимірювання кількості фосфорилованого 56КР, 4Е-ВРІ або АКТ у зазначеного пацієнта і порівняння вказаної кількості фосфорилованого 56ЕР, 4Е-ВРІ1 або АКТ з кількістю, визначеною у зазначеного пацієнта до введення ефективної кількості 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол- З-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини.

15. Спосіб за п. 14, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/птТОК шлях активується.

16. Спосіб за п. 15, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/ТТОК шлях активується внаслідок втрати РТЕМ, РІКЗСа мутації або надмірної експресії ЕСЕРЕ, або комбінації цих факторів.

17. Спосіб вимірювання інгібування фосфорилування ДНК-РК 52056 у зразку шкіри пацієнта, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1-етил-7-(2- метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру вказаному пацієнту, вимірювання кількості фосфорилованої ДНК-РК 52056, присутньої в зразку шкіри, і порівняння вказаної кількості фосфорилованої ДНК-РК 52056 з кількістю, визначеною в зразку шкіри зазначеного пацієнта до введення вказаної вище кількості 1-етил-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини.

18. Спосіб за п. 17, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/птТОК шлях активується.

19. Спосіб за п. 18, де сквамозноклітинна карцинома голови і шиї являє собою таку, у якій РІЗК/ПТОК шлях активується внаслідок втрати РТЕМ, РІКЗСа мутації або надмірної експресії ЕСЕРЕ, або комбінації цих факторів. 0000 Компютернаверстка О.Гергіль 00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601