UA113187C2

UA113187C2 - Інгібітори кінази

Info

Publication number: UA113187C2
Application number: UAA201406291A
Authority: UA
Priority date: 2011-12-09
Filing date: 2012-05-12
Publication date: 2016-12-26

Abstract

Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль:, (I)де R, W, A, Y та Rвизначено в описі винаходу, є інгібітором р38 МАРК, корисними як протизапальні засоби для лікування, зокрема, хвороб дихального тракту.

Description

Цей винахід стосується сполук та композицій, які є інгібіторами р38 МАРК, корисними як протизапальні засоби для лікування, зокрема, хвороб дихального тракту.

Кінази активованого мітоеном білку (МАРК) складають сімейство пролін- спрямованих серин/греонін-кіназ, які активують їх субстрати подвійним фосфорилуванням. Існують чотири відомі ізоформи кінази людини р38 МАР, рЗва, рз38рД, рзву та р385б. Кінази рзв8, які також відомі як цитокін-супресивні протизапальні ліки, які зв'язують білки (С5ВР), активовані навантаженням кінази білку (БАРК) та КК, є відповідальними за фосфорилування (5іеїп еї аї., Апп. Кер. Мей

Спет., 1996, 31, 289-298) та активацію транскрипційного фактору (як-то АТФ-2, МАХ, СНОР та

С/ЕКРРБ), а також інші кінази (як-то МАРКАР-К2/3 або МК2/3), та самі є активованими фізичним та хімічним навантаженням (наприклад, УФ, осмотичним навантаженням), прозапальні цитокіни та бактеріальний ліпополісахарид (І РБ) (Негіааг Е. 8. Вгомлп 7., МоІесшаг Медісіпе Тодау, 1999, 5, 439-447). Показано, що продукти фосфорилування р38 опосередковують продукування запальних цитокінів, охоплюючи фактор альфа некрозу пухлини (ТМЕ о) та інтерлейкін- (ІІ -)-1, та циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Також відомо, що 1-1 та ТМЕс стимулюють продукування інших прозапальних цитокінів, як-то 1І--6 та ІІ -8.

І/-1 та ТМРа - біологічні речовини, продуковані різновидами клітин, як-- моноцити або макрофаги. Показано, що 1Ї/-1 опосередковують різновиди біологічних активностей, що вважають важливими в імунорегуляції та інших фізіологічних станах, як-то запалення (наприклад, Оіпагейо еї аї., Кем. ІпТесї. Оібсеазе, 1984, 6, 51). Залучено надмірне або нерегульоване продукування ТМЕ (зокрема, ТМЕса) в опосередкуванні або загостренні ряду хвороб, та вважають, що ТМЕ, взагалі, може спричиняти або сприяти здійсненню запалення. ЇЇ - 8 є хемотаксичним фактором, продукованим деякими типами клітин, охоплюючи мононуклеарні клітини, фібробласти, ендотеліальні клітини та кератоцити. Їх продукування з ендотелиальних клітин індуковано 1-1, ТМЕ або ліпополісахаридом (І РБ). І/-8 стимулює ряд функцій іп міїго.

Показано, що це має хемоатрактантні властивості для нейтрофілів, Т-лімфоцитів та базофілів.

Зростання в продукуванні І/-8 також є відповідальним за хемотаксис нейтрофілів у місце запалення іп мімо.

Уважають, що інгібування сигнальної трансдукції через р38, яке, крім описаних вище ЇЇ -1,

ТМЕ та 1С-8, також є потрібним для синтезу та/або дії деяких додаткових прозапальних білків

Ко) (наприклад, 1-6, СМ-С5Е, СОХ-2, колагенази та стромелізину), є високоефективним механізмом регулювання надмірної та деструктивної активації імунної системи. Це очікування підтримано сильними та різними протизапальними активностями, описаними для рзв-інгібіторів кінази (Ваддег еї аї., У. Рпагт. Ехр. Тега., 1996, 279, 1453 -1461; Стівмоїа єї аї, Рпагтасо!).

Сотт.,1996, 7, 323-229). Зокрема, рЗв-інгібітори кінази описано як потенційні засоби для лікування ревматоїдного артриту. Додатково до зв'язків між активацією рів та хронічним запаленням і артритом, також є дані, які залучають роль р38 у патогенезі хвороби дихальних шляхів, зокрема, СОРО та астми. Стресовий подразник (охоплюючи тютюновий дим, інфекції або окиснювальні продукти) можуть спричиняти запалення в легеневому середовищі. Показано, що інгібітори р38 інгібують І Р5 та індуковані овальбуміном ТМЕ-а І -18, 1-6, 1-4, 11 -5 та 1-13 дихальних шляхів (Надаав еї аї, Вг. У. Ріаптасої., 2001, 132 (8), 1715-1724; Опаегмооос еї аї, Ат.

У. Ріувзіої. І па СеїЇ. Мої. 2000, 279, 895-902; Юцап евї аі!., 2005 Ат. У. Везріг. Стії. Саге Меад., 171, 571-578; Евсої! еї а! Вг. ). Рпаптасої., 2000, 191, 173-176; Опаегмооа еї аї., У. Рпаптасої. Ехр.

ТНег. 2000, 293, 281-288). Крім того, вони значно інгібують нейтрофілію та вивільнюють ММР-9 у

ІГРБ5, озон або цигарковий дим на експериментальних моделях на тваринах. Також є значна маса передклінічних даних, які висувають на перший план потенційні переваги інгібування кінази р38, що могло бути доречним у легенях (і ее еї аї., Іттипорпагптасоіоду, 2000, 47, 185- 200). Отже, терапевтичне інгібування активації р3в може бути важливим у регулюванні запалення дихального шляху.

Залучення шляху рЗВ8МАРК у різні хвороби розглянуто Р. Спорга еї аї. (Ехрегі Оріпіоп оп

Іпмезіїдайопа! Огиа5, 2008, 17(10), 1411-1425). Уважають, що сполуки заявленого винаходу можна застосовувати для лікування опосередкованих рз38 хвороб, як-то: хронічна обструктивна хвороба легенів (СОРО), астма, хронічна або гостра бронхоконстрикція, бронхіт, гостра травма легенів та бронхоектаз, легенева артеріальна гіпертензія, туберкульоз, рак легенів, запалення в цілому (наприклад, запальна хвороба кишечнику), артрит, нейрозапалення, біль, лихоманка, фіброзні хвороби, легеневі розлади та хвороби (наприклад, гіпероксичні альвеолярні травми), серцево-судинні хвороби, прост-ішемічне реперфузійне ушкодження та застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, інсульт, ішемія, реперфузійне враження, ниркове реперфузійне враження, набряк головного мозку, нейротравма та травма головного мозку, нейродегенеративні розлади, розлади центральної нервової системи, хвороба печінки та 60 нефрит, шлунково-кишкові стани, виразкові хвороби, хвороба Крона, очні хвороби,

офтальмологічні стани, глаукома, гостре враження тканини ока та травми ока, діабет, діабетична нефропатія, стани, пов'язані зі шкірою, міалгія, обумовлена інфекцією міалгії, грип, ендотоксичний шок, синдром токсичного шоку, автоїмунна хвороба, відторгнення трансплантату, хвороби резорбції кістки, розсіяний склероз, псоріаз, екзема, розлади жіночої репродуктивної системи, патологічні стани (але не злоякісні), як-то гемангіоми, ангіофіброма носоглотки, та аваскулярний некроз кістки, доброякісні та злоякісні пухлини/неоплазія, охоплюючи наступне: рак, лейкемія, лімфома, системний червоний вовчак (5 Е), ангіогенез, охоплюючи наступне: неоплазія, крововилив, коагуляція, радіаційне враження та/або метастазування. Хронічне вивільнення активної ТМЕ може спричиняти кахексію та анорексію, та

ТМЕ може бути летальною. Також ТМЕ залучено в інфекційні хвороби. Вони охоплюють, наприклад, наступне: малярія, мікобактеріальну інфекцію та менінгіт. Вони також охоплюють серед інших вірусні інфекції, як-то ВІЧ, вірус грипу, та вірус герпесу, охоплюючи вірус звичайного герпесу типу-1 (НБМ-1), вірус звичайного герпесу типу-2 (НБУ-2), цитомегаловірус (СМУ), вірус вітряної віспи (МАМ), вірус Епштейна - Барра, вірус-б6 герпесу людини (ННУ-6), вірус-7 герпесу людини (ННМ7), вірус-8 герпесу людини (ННУ-8), інфекційний бульбарний параліч та ринотрахеїт.

Відомі інгібітори кінази РЗ8 розглянуто в 0. у). Напхоп (Ехрегі Оріпіоп5 оп Тпегареціїс

Раїепів, 1997, 7, 729-733) У Нупез евї аї. (Сштепі Торісв іп Медісіпа! Спетівігу, 2005, 5, 967-985), б. Оотіпдие? єї а! (Ехреп Оріпіоп5 оп ТПнегарешісв Раїєпів, 2005, 15, 801-816) та І. Н. Рециз 8

А. Р. Мпа (Степі Торісв іп Медісіпа! Спетівігу, 2008, 8, 1452-1467). Інгібітори кінази РЗ38, які містять ідею триазолопіридину, відомі в рівні техніки, наприклад, МО 07/091152, МО 04/072072,

МО 06/018727.

У МО 2010/094956 розкрито похідні триазолопіридину формули (І), які є інгібіторами кінази рів МАР: о в 2 У ай - ни Ода; зе мо

У таких сполуках А - необов'язково заміщений двовалентний радикал арилену, радикал гетероарилену, радикал (Сз-Св)-двовалентного циклоалкілену, які мають 5 або 6 атомів кільця або радикал піперидинілену.

Сполуки названо корисними як протизапальні засоби для лікування хвороб дихального

Зо тракту.

Мета заявленого винаходу - ідентифікувати нові та сильні інгібітори кінази р38 активованого мітогеном білку, які є корисними в лікуванні запальних та обструктивних хвороб дихального тракту.

Друга мета заявленого винаходу - ідентифікувати нові сильні інгібітори кінази рзів активованого мітогеном білку, які демонструють придатний профіль розвитку при застосуванні інгаляцією для ефективного лікування респіраторних обструктивних або запальних хвороб.

Зрозуміло, що такого профілю можна досягати рядом різних шляхів модуляції конкретних властивостей; наприклад, цього можна досягати застосуванням малими ефективними дозами ліків, отже, обмежуючи побічні ефекти, або через довготривалу дію в легенях, яка може зменшувати частоту застосування.

Сполуки заявленого винаходу є інгібіторами кінази р38 активованого мітогеном білку ("рів

МАРК", "р38 кіназа" або "р38"), охоплюючи кіназу рзва, та є інгібіторами продукування цитокіну та хемокіну, охоплюючи продукування ТМЕа та 1-8. Вони мають ряд терапевтичних застосувань для лікування запальних хвороб, зокрема, алергічних та неалергічних хвороб дихальних шляхів, зокрема, ще, обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів, як-то хронічна обструктивна легенева хвороба ("СОРО") та астма. Отже, зокрема, вони є придатними для постачання до легенів інгаляцією через ніс або рот.

Згідно з винаходом запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль:

Її ' 2 У-в

А м-(САУ

БО Н () де;

МУ - гетероатом, вибраний з М або 0, де М заміщено наступним: гідроген, С1-Св алкіл або Сз-

Св5-циклоалкіл;

У вибрано із групи, яка складається з наступного: група -5(О)р-, де р дорівнює 0, 1 або 2; група -«О(САЗАУ)-; група -"СА»АУ)-; група -МА"-; група -0ОС(0)-; група -ОС(О)МН-; та група -

Оос(о-;

ВЗ, ВУ, В» та РУ кожне незалежно - гідроген, флуор або С:-Св алкіл; або, відповідно, ЕЗ та КЕ", або В? та К5 може створювати з атомом карбону, до якого вони приєднані, 3-60-ч-ленне насичене карбоциклічне моно циклічне кільце, необов'язково заміщене наступною групою: С1-Св алкіл, гідроксил або галоген; п -0,1,2 або 3;

В" - гідроген, С:і-Свє алкіл, або Сз-С7 циклоалкіл, де такий Сі-Сє алкіл або Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-Сє циклоалкіл, гідроксил, ціано або галоген;

В! - група, вибрана із (Па) - (Пс); в' в? в?

М х х х А й | 26 Мк м-ї 13 ІТ Мах ар м М ві ех м ж ХХ М

ХК в" " отв (Па) (ПБ) (Пс) де

ВВ є -(С1-Свалкілен)-МАВВ, -(Сз-Суциклоалкілен)-МАМАВ, -МААВ, -М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-

МАСА, -Щ(ВУ)-(Сз-С7циклоалкілен)-МАВВ, або -ВС;

ВХ та ВВ у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий С1-

Св алкіл та Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, -ОВЄ, -58О, -МВЕВЕ, -СМ або галоген; альтернативно, КЕ та РЕ? можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-ч-ленне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОВО, -СМ, галоген, Сі-Св алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий Сі-Св алкіл та Сз3-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВО, -СМ або галоген; та де необов'язково назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С1-Сє алкіл або Сз-Сє циклоалкіл, де будь-який такий Сі-Свє алкіл або Сз-Свє циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:-Св алкіл,

Зо Сз-С7 циклоалкіл, -ОВО, -СМ, або галоген;

Ве у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Св алкіл або Сз-Сє циклоалкіл, такий С1-Св алкіл та Сз-Св циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, ОБО, СМ або галоген;

В? у кожному випадку незалежно - гідроген, -СНз або -С2Нб5;

ВЕ та КР у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Св алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий Сі-

Св алкіл та Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-

Суциклоалкіл, -ОНЄ, -5Н85, -СМ або галоген; та/або Ве та РЕ" можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-7--ленну насичену гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОНЄ, -СМ, галоген, Сі-Св алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий С:і-Св алкіл та

Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВО, -СМ або галоген; та де, необов'язково назване 5-7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С:-Св алкіл або Сз-Свє циклоалкіл, де будь-який такий С.:-Св алкіл або Сз-Св циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Свє алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, -ОНО, -СМ, або галоген;

Вге - гідроген, -СНз або -С2Н 5;

Хі та Хо - група -(СН)- або атом нітрогену;

В" та В" незалежно - Сі-Св алкіл, Сз-Свє циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено, або радикал формули (Ша) або (ПІБ)

М дня (Ша) Св м (ПІБ) к ай ов де 4 дорівнює 1 або 2; та К"" та В» незалежно - гідроген або С:-Свє алкіл, або Б?" та 25 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, необов'язково створюють 6б-членне гетероциклічне кільце, яке містить подальший гетероатом, вибраний з М та 0;

А", В": та КЗ незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл, або галоген;

А - двовалентний радикал циклоалкілену, який має 5, 6 або 7 атомів кільця; назване кільце циклоалкілену приєднано до М/ та У, та конденсовано до кільця фенілу або до моноциклічного кільця гетероарилу, які мають 5 або б атомів кільця, так феніл або кільце гетероарилу необов'язково заміщено одною або двома групами Кг";

В2" у кожному випадку незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: С1-Св алкіл, галоген та ціано;

В? - радикал формули (ІмМа), (ІМБ) або (ІМс): в'є в? в й

У в дит

Зі,

Ох22о Деу І ж 18 ж

Н од 16 й й

В

(Ма) (МБ) (Ме). де

В"" вибрано із групи, яка складається з наступного: -Е, -«СН2ОМе, та -СЕР»СЕ:;

В!5 та В'Є незалежно є -СНз або -СеНб5;

В" вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, -СЕз, -

МАЕ, -(Сз-Суциклоалкіл), -(Сз-Сугетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будь-який такий -(Сз-С7циклоалкіл), -(Сз-Сугетероциклоалкілу, арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: С1-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, або галоген; або

В" - група загальної формули (М) це В

Ж де

Во вибрано із групи, яка складається з наступного: -Е, -СНз, -СеН5, -«СН2ОН, -СНгОМе, -

СеЕ2СЕ», -СНгЗСН»», -5СНз та -5С2Нб5;

В"! є -СНз або -СеНбв; або

В2О та В, які визначено вище, можуть утворювати разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, 3-7--ленне моноциклічне кільце;

ВЕ та КИ кожне незалежно - С:і-Св алкіл, необов'язково заміщений наступною групою: С1-Сз алкіл, -ОВУ, -СМ або галоген; альтернативно, КЕ! та КИ також можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-ч-ленну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОНВУ, -СМ, галоген, Сі-Св алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий Сі-Св алкіл та Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-Ст7циклоалкіл, -ОВЄ, -СМ або галоген; та де, необов'язково, назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С1-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл;

де - група, де незалежно при кожній присутні гідроген, -СНз або -С2Н5;

В'З вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, арил, гетероарил, -(Сі-Свалкіл), -(Сз-Суциклоалкіл), -(Сз-Слтетероциклоалкіл), (Св-

Стгетероциклоалкіл)-(С1-Свалкіл) та (С5-Стгетероциклоалкіл)-(Сз-Сє циклоалкіл); де будь-яке з наступного: арил, гетероарил, -(Сі-Свалкіл), -(Сз-С7циклоалкіл), -(Сз-С7гетероциклоалкіл), (Св-

Стгетероциклоалкіл)-(С1-Свалкіл) або (С5-Стгетероциклоалкіл)-(Сз-Сє циклоалкіл) необов'язково заміщено наступною групою: -СМ, -ОН, галоген, -«СООВМ, С:-Свалкіл, Сз-Свециклоалкіл, -О-(С1-

Свалкіл), -О-(Сз-Свциклоалкіл), -5-(С1-Свалкіл), -5-(Сз-Свциклоалкіл), -МАНВУ, -МЩ(А(Се-

Свалкілен)-МАНВУ, -МЩАУ(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, -(С1-Свалкілен)-МАНВУ, -(Сз-

Суциклоалкілен)-МАНА»У, -О-(Сг-Свалкілен)-МАНАУ, /-О-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНА»У, /-5-(С2-

Свалкілен)-МАННАУ, -5-(Сз-С7цикло алкілен)-МАНА»У, -Щ(ВУС(0)-(С1-Свалкілен)-МАНВУ, -Щ(ВУС(О)- (Сз-Суциклоалкілен)-МАНАУ, -С(ОМ(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, .--ССО)М(ВУ-(Сз-С7циклоалкілен)-

МАННУ, -б. (О)М(ВУ-(С2-Свалкілен)-ОВМ,. -С(О)М(АУ-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ,. -Щ(вУС(ОМА

В, -С(О)М(АНАУ), -«КВУС(ОЖМАУ-(С2-Свалкілен)-МАННАУ, -ЩАУС(ОМ(ВУ-(Сз-С7циклоалкілен)-

МАНВУ, -0-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -О-(Сз-С7циклоалкілен)-ЮОВМ, -5-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -5-(Сз-

Сциклоалкілен)-ОВМ, /-Щ(В8УБ(О)2-(С1-Свалкілен)-МАННУ, -М ОО (8У5(О)2-(Сз-Суциклоалкілен)-

МАНВУ, -5(0)2М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАНАУ, -5(0)2М(8У)-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНА»У, -5(0)2М(ВУ- (Сг-Свалкілен)-ЮВМ, -5(0)2М(8У-(Сз-С7 циклоалкілен)-ЮОВМ, -М(ВУ5(0)2-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -

М(8У5(О)2-(Сз-С7цикло алкі лен)-ОВМ, -5(0)2М(ВиВ, -ЩвУБ(ОгВе, -ЩАУС(ОВ, ОВУ, ВУ, - (Сз-Слетеро циклоалкіл), (С5е-Стгетероциклоалкіл)-(С1-Свє алкіл) та (С5-С7 гетероциклоалкіл)-(Сз-

Св циклоалкіл)у; де будь-яка така частина наступного: Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -(С2-

Свалкілен)-, -(Сз-С7циклоалкілен)-, -(Сз-Су7гетероциклоалкіл), (С5-С7гетеро циклоалкіл)-(С1-Св алкіл), (С5-С7 гетероциклоалкіл)-(Сз-Сє циклоалкіл)у та (Св5-Су7гетероциклоалкіл)карбоніл. у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: С1-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, -ОВМ або галоген;

В" та РУ у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-Св циклоалкіл, такий Сі-

Свалкіл або Сз-Свє циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; альтернативно, ЕН та БУ також можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11--ленну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну

Зо кільцеву систему, в якій назване 5-11-ч-ленне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОВМ, -

СМ, галоген, Сі-Св алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий Сі-Св алкіл та Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-Суциклоалкіл, -«ОВМ, -СМ або галоген; та де, необов'язково, назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С1-Сє алкіл або Сз-Сє циклоалкіл, де будь-який такий Сі-Свє алкіл або Сз-Свє циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:-Св алкіл,

Сз-С7 циклоалкіл, -ОВМ, -СМ, або галоген; та/або РЕ" та Е" можуть бути приєднаними до одного атому карбону -(Сг-Свалкілен)- або -(Сз-С7циклоалкілен)-частини групи, зв'язаної з нітрогеном, до якого вони приєднані, для створення насиченого циклу до 6 атомів у кільці;

Ві у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Сє алкіл або Сз-Свє циклоалкіл, такий С1-Св алкіл або Сз-Свє циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, -ОВМ, -СМ або галоген.

ВМ у кожному випадку незалежно - гідроген, С1-Са алкіл або Сз-Свє циклоалкіл, такий С1-С4 алкіл або Сз-С6є циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: гідроксил, -СМ або галоген;

В? вибрано із групи, яка складається з наступного: гідроген, -СЕз, -МАЕВЕ, -(Сз-

С7циклоалкіл), -(Сз-Сугетероциклоалкіл) арил та гетероарил, де будь-який такий -(Сз-

С7циклоалкіл), -(Сз-Сугетероциклоалкіл) арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: С1-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, або галоген; або

В" - група загальної формули (М) це в"

Ж де 220, ІД", ДЕ та ВЕ визначено вище; 27, 22, 73, та 77" незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: С, М, 5, 0, група -

СНУ, та група -МН-, у такій комбінації, що отримане кільце є ароматичною системою;

Т є-Ме або -СВ28-;

В28 - Н, галоген, -СНз, або -СМ;

Ддгг - Н, галоген, -СНз, або -СМ;

За умови, що коли 7/- -СН-, 22--0-, 23- -03-, 27- -М-, ФЩВЇ"8 - єдина електронна пара, В" - група загальної формули (М), та К"! є -СНз або -СеНб5; тоді 29 є -Е, -«СН2ОМе або -СЕ»СЕ:; коли 7!- -СН-, 22- -0-, 273- -М-, 27- -М-, В" - група загальної формули (М), В"! є -СНз або -

СаНьта 29 є -СНз, -СеН5; -СН2ОН, -СНа5СН», -5СНз або -502Н5, та Ків є фенільним кільцем; тоді таке кільце фенілу заміщено групою, яку вибрано з наступної групи: -СМ, -СООВМ, Сз-

Сециклоалкіл, -0О-(С1-Свалкіл), -О-(Сз-Свциклоалкіл), -5-(С1-Свалкіл), -5-(Сз-Свциклоалкіл), -

МАУ, -МЖ(АУ(С2-Свалкілен)-МАНАУ, -Ж(ВУ(Сз-Стциклоалкілен)-МАНА»У, -(Сз-С7циклоалкілен)-

МАННУ, -0-(Сз-С7циклоалкілен)-МАННВУ, -5-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, -5-(Сз-Ст7циклоалкілен)-МАНВУ, -

М(ВУС(О)-(С1-Свалкілен)-МАНВУ, -ЩАУС(О)-(Сз-Ст7циклоалкілен)-МАНВУ, -ФСЧОомМ(ВУ-(Се2-

Свалкілен)-МАНАУ, -С(0)М (8У-(Сз-С7циклоалкілен)-МАННАУ, -С(ОМ(ВУ-(С2-Свалкілен)-ОВМ, - 15. С(ОМ(ВУ-(Сз-Ст7циклоалкілен)-ОВМ, /-ЖЩ(ВУС(ОМАНАУ, 0 -С(О)МАНАУ 0 -ЩвУС(ОМАУ)-(Сег-

Свалкілен)-МАННУ-М(ВУС(ОМ(АУ-(Сз-Ст7циклоалкілен)-МАМАУ, -О-(С2-Свалкілен)-ОВМ, /--О-(Сз-

Сциклоалкілен)-ОВМ, /-5-(С2-Свалкілен)-ОВМ, /-5-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ, /-Щ(АУБ(О)2-(С1-

Свалкілен)-МАННАУ, -Ж(ВУ)5(0)2-(Сз-Стциклоалкілен)-МАНАУ, -5 (02М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, - 5(0)2М(8У)-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, -(О)2М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -6(02М(ВУ)-(Сз-

Суциклоалкілен)-ЮВМ, -Щ(ВУБ(О)2-(С2-Свалкі лен)-ОВМ, -МЩ(ВУ5(0)2-(Сз-Стциклоалкілен)-ОВМ, -

З(О)2М(ВНАУ, -ЩвУОБ(Оз»Ве 0-ЖЩАО ОС) 0О5АЕ /-(СзСлетероциклоалкіл), /(Св-

Стгетероциклоалкіл)-(С:1-Сє алкіл) та (С5-С7 гетероциклоалкіл)-(Сз-Сє циклоалкіл);, де будь-яка частина наступної групи: Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -(Сг-Свалкілен)-, -(Сз-С7циклоалкілен)-, - (Сз-Слетеро циклоалкіл), (С5-Стгетероциклоалкіл)-(С1-Св алкіл), (С5-С7 гетероциклоалкіл)-(Сз-Св циклоалкіл) та (Се-С7гетероциклоалкіл)карбоніл у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: С.-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, -ОВМ або галоген; або таке кільце фенілу заміщено групою, яка є -(Сі-Свалкілен)-МАНА"У або -О-(С2-Свалкілен)-

МАЧРВУ, де ЕВ" та РУ, які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно - гідроген, С1-Св алкіл або Сз-Св циклоалкіл, такий С1-Св алкіл або Сз-Сє циклоалкіл заміщено групою -ОВМ, -СМ

Зо або галогену; альтернативно, Е" та ЕУ можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, систему 5-11--ленного насиченого гетероциклічного моноциклічного або біциклічного кільця, в якій назване 5-11--ленне насичене гетероциклічне моноциклічне або біциклічне кільце заміщено одною або більше наступними групами: -ОВМ, -СМ, галоген, С1-Св алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий Сі-Сє алкіл та Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; та де, необов'язково, назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: Сі-Св алкіл або Сз-Сє циклоалкіл, де будь-який такий Сі-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С.1-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, -ОВМ, -СМ, або галоген; або таке кільце фенілу заміщено групою (С5-Сугетероциклоалкіл)-(С1-Св алкіл), яку заміщено наступною групою: С.-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, -ОВМ або галоген; або таке кільце фенілу заміщено групою -ОВЕ де В - Сі-Св алкіл або Сз-Сє циклоалкіл, такий

Сі-Свалкіл або Сз-Свє циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, -ОВМ, -

СМ або галоген; або таке кільце фенілу заміщено групою С1-Свє алкілу, яку заміщено наступною групою: Сз-С7 циклоалкіл, ОЕМ або галоген; та коли КЗ - кільце морфоліну та Т є -СН28- або -М-; тоді 22, якщо присутня на позиції орто 5О до групи Т ароматичного кільця, є -СНз або -СМ.

Згідно із ще одним підходом у винаході охоплено фармацевтичні композиції, які містять сполуку винаходу, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами. Зокрема, кращими є композиції, пристосовані для інгаляції для легеневого застосування.

Згідно із ще одним підходом у винаході охоплено застосування сполуки винаходу для лікування хвороб або станів, яка надає перевагу від інгібування активності кінази р38 МАР.

Лікування обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів є переважним застосуванням.

Усі форми обструктивних або запальних хвороб дихальних шляхів можна лікувати сполуками заявленого винаходу, зокрема, обструктивну або запальну хворобу дихальних шляхів, яку бо вибрано з наступної групи: хронічна еозинофільна пневмонія, астма, СОРО, СОРО, який охоплює хронічний бронхіт, легеневу емфізему або диспноз, пов'язаний або не пов'язаний з

СОРОБ, СОР, який охарактеризовано незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром респіраторного дистресу дорослого (АКО5), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок лікування іншими ліками та хвороба дихальних шляхів, яка пов'язана з легеневою гіпертензією, хронічні запальні хвороби, охоплюючи кістозний фіброз, бронхоектаз та легеневий фіброз (ідіопатичний). Ефективність передбачено, коли рЗв-інгібітори кінази застосовують локально до легенів (наприклад, інгаляцією та інтраназальним постачанням) або через системні шляхи (наприклад, пероральним, внутрішньовенним та підшкірним постачанням).

Як тут застосовано, терміни "гало" або "галоген" охоплюють наступні атоми флуор, хлор, бром та йод.

Як тут застосовано, термін "Сх-Суалкіл", де х та у - цілі числа, стосуються радикалу алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має х - у атомів карбону. Отже, коли х дорівнює 1 та у дорівнює 6, термін, наприклад, охоплює метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, сек-бутил, т-бутил, н-пентил та н-гексил.

Як тут застосовано, термін "Сх-Суалкілен", де х та у - цілі числа, стосується радикалу Сх-

Суалкілу, який має загалом дві ненасичені валентності, як-то двовалентний радикал метилену або етилену.

Як тут застосовано, термін "карбоциклічне" кільце стосується моно-, бі- або трициклічного радикалу, який має до 16 атомів кільця, усі з яких - карбон, та охоплює арил та циклоалкіл.

Як тут застосовано, термін "С.-Скциклоалкіл", де 7 та К - цілі числа, стосується моноциклічного насиченого карбоциклічного радикалу, який має 7 - К атомів карбону та охоплює, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Охоплене в межах терміну "С.-Скциклоалкіл" є тими радикалами, які мають дві ненасичені валентності на тому ж атомі карбону, який приєднано до будь-якого з наступного: Сх-

Суалкіл, СхСуалкілен, С.-Скциклоалкіл, С.-Скциклоалкілен, С-Скгетероциклоалкіл, С;-

СкгетероциклоалкілСх-Суалкіл, С.-Скгетероциклоалкілс-Скциклоалкіл або (С;-

Сюгетероциклоалкілкарбоніл заміщенням двох атомів гідрогену, розміщених на тому ж карбоні.

При таких умовах цей радикал утворює гем-двозаміщену або спіро- систему разом із наступною

З0 зв'язаною групою: СхСуалкіл, СхСуалкілен С.-Скциклоалкіл С.-Скциклоалкілен, С;-

Скгетероциклоалкіл, С.-СкгетероциклоалкілСх-Суалкіл, С.-Скгетероциклоалкілс.-Скциклоалкіл або (С-Скгетероциклоалкіл карбоніл, .

Термін "С.-Скциклоалкілен радикал" стосується радикалу С.-Скциклоалкілу, який має дві ненасичені валентності на різних атомах карбону в циклі, як-то наступні 1,3-циклопентилен, 1,4- циклогексилен та 1,4-циклогептилен:

Як тут застосовано, необмежений термін "арил" стосується моно- або бі-циклічного карбоциклічного ароматичного радикалу, та охоплює радикали, які мають два моноциклічні карбоциклічні ароматичні кільця, які безпосередньо зв'язані ковалентним зв'язком. Прикладами для ілюстрації таких радикалів є феніл, біфеніл та нафтил.

Як тут застосовано, необмежений термін "гетероарил" стосується моно- або біциклічного ароматичного радикалу, який містить один або більше гетероатоми, вибрані з 5, М та 0, та охоплює радикали, які мають два такі моноциклічні кільця, або одне таке моноциклічне кільце та одне моноциклічне кільце арилу, яке конденсоване через спільний зв'язок. Приклади для ілюстрації 5,6-членного гетероарилу - наступні: тіеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл. Прикладами для ілюстрації 8,10- членного сгетероарилу є: бензотіеніл, бензофурил, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізооксазоліл, бензотриазоліл, індоліл та індазоліл.

Як тут застосовано, необмежений термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується насиченого моно-, бі- або три-циклічного неароматичного радикалу, який містить один або більше гетероатомів, вибраних з 5, М та 0. Зокрема, термін "С.-Скгетероциклоалкіл" стосується моноциклічних груп (С-Ск)циклоалкілу, у яких, принаймні, одне кільце атому карбону заміщено гетероатомом (наприклад, М, МН, 5 або 0). Приклади (С-Ск)гетероциклоалкілу охоплюють піролідиніл, тіазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл.

За аналогією, термін "С.--Скгетероциклоалкілен" стосується двовалентного С;- радикалу

Скгетероциклоалкілу, де С--Скгетероциклоалкіл визначено вище.

Термін "С.-СкетероциклоалкілСх-Суалкіл" стосується визначеної вище групи "С.-Суалкілу", де один або більше атомів гідрогену заміщено одним або більше "С.-Скгетероциклоалкілом".

Охоплене в межах терміну "С.-СкгетероциклоалкілС-Суалкіл" є системами, де два атоми гідрогену, зв'язані з тим же атомом карбону в групі "Сх-Суалкілу", заміщено одною групою "С;-

Скгетероциклоалкілу". Отже, такий радикал утворює гем-двозаміщену систему "С;-

СкгетероциклоалкілСх-Суалкілу", як-то радикал 1,2-диметил-піролідин-2-іл.

Термін "С-СкетероциклоалкілС-Скциклоалкіл" стосується вищезгаданої групи "С-Ск циклоалкілу", де один або більше атомів гідрогену заміщено одною або більше групами "С;-

Скгетероциклоалкілу".

Вираз "(С-Ск)циклоалкілкарбоніл" стосується груп (С--Скциклоалкіл-2О-, де група "(С;-

Скциклоалкілу" має визначене вище значення.

Вираз "(С.-Сюгетероциклоалкілкарбоніл" стосується груп (С--Ск)угетероциклоалкіл-СО-, де група (С-Ск)гетероциклоалкілу" має визначене вище значення.

Якщо не визначено інакше в розумінні, що це трапляється, термін "заміщений", який тут застосовано до будь-якої частки арилу або гетероарилу, означає заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним, наприклад, із наступного: (Сі-Св)алкіл, (Сі-Сє) флуороалкіл, (С1-

Св)алкоксил (охоплюючи заміщення метилендіоксилу та етилендіоксилу на суміжних атомах карбону ароматичного кільця), (С1-Св)флуороалкоксил, (С1-Св)алкокси-(С1-Св)алкіл, бензилокси- (С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси-(Сі-Св)алкоксил, бензилокси-(Сі-Св)алкоксил, гідроксил, гідрокси(С:і-Св)алкіл, гідрокси(Сі-Св)алкоксил, гідрокси(С1-Св)алкілтіо, меркапто, меркапто(Сі-

Св)алкіл, (Сі-Св)алкілтіо, циклопропіл, галоген (охоплюючи флуоро та хлоро), О-бензил, нітро, нітрил (ціано), -СООН, тетразоліл, -СООНга, -СОНе, -50282, -СОМН»г, -502МН:г, -СОМННа, - зОгМНАг, -СОМАанВе, -502МВаве, -МНе, -МНАаг, -МАВаВе, -ОСОМН», -ОСОМНА:г, -ОСОМАР, -

МНСОВа, -МНСООНа, -МАСООНа, -МНБЗО»ОВа, -МА»БОгОВа, -МНСОМН»:, -МАаСОМН», -

МНСОМНРе, -МВ2СОМНРАе, -МНСОМАаВА», або -МАВаСОМНАаВ», де Ба та Б? незалежно - (С1-

Са)алкіл, або Ка та Р, коли приєднані до того ж нітрогену, можуть утворювати разом з цим нітрогеном циклічну аміногрупу, як-то морфолініл, піперидиніл або піперазиніл. "Необов'язковим замісником" може бути одним із груп замісників, описаних вище.

Зо Сполуки винаходу можуть існувати в одній або більше геометричних, оптичних, енантіометричних, діастереометричних та таутомерних форм, охоплюючи, але без обмеження щодо цис- та транс-форм, Е- та 7- форм, К-, 5- та мезо- форм, кето-, та енол- форм. Якщо не встановлено інакше, посилання на конкретну сполуку охоплює всі такі ізомерні форми, охоплюючи рацемічні та інші їх суміші. Якщо вони є придатними, такі ізомери можна відокремлювати з їхніх сумішей застосуванням або адаптацією відомих способів (наприклад, хроматографічних способів та способів рекристалізації). Якщо вони є придатними, такі ізомери можна отримувати застосуванням адаптації відомих способів (наприклад, асиметричного синтезу).

Застосування при описі структурної формули позначки "7" вказує точку приєднання групи радикалу до залишку молекули.

Як тут застосовано, термін "сіль" охоплює основно-адитивні, кислотно-адитивні солі та солі амонію. Коротко згадані вище сполуки винаходу, які є кислотними, можуть утворювати солі, охоплюючи фармацевтично прийнятні солі, з основами, як-то гідроксиди лужного металу, наприклад, натрій та калій гідроксиди; гідроксиди лужно-земельного металу, наприклад, кальцій, барій та магній гідроксиди; з органічними основами, наприклад, наступним: М-метил-О- глюкамін, холін трис(гідроксиметил)аміно-метан, І-аргінін, і-лізин, М-етил піперидин, дибензиламін та подібне. Сполуки винаходу, які є лужними, можуть утворювати солі, охоплюючи фармацевтично прийнятні солі з неорганічними кислотами, наприклад, з гідрогенгалоїдними кислотами як-то хлоридна або бромідна кислоти, сульфатна кислота, нітратна кислота або фосфатна кислота та подібне, та з органічними кислотами, наприклад, з наступними: мурашина, оцтова, трифлуорооцтова, виннокам'яна, бурштинова, фумарова, малеїінова, яблучна, саліцилова, лимонна, метансульфонова, п-толуолсульфонова, бензойна, бензолсульфонова, глутамінова, молочна та мигдалева кислоти та подібне. Сполуки (І), які мають лужний нітроген, також можуть утворювати четвертинні солі амонію з фармацевтично прийнятним протийоном, як-то амоній, хлорид, бромід, ацетат, форміат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемі-сукцинат, нафталін-біс-сульфонат, метансульфонат, трифлуороацетат, ксинафоат, та подібне. Для огляду солей, дивись НапароокК ої Ріпагтасеціїса! Зайве: Ргорепгієв, зеїІесііоп, та Озе Бу 2їайі апа МУегтий (/МіІеу-УСН, М/віпнєїт, Септапу, 2002).

Очікують, що ці сполуки винаходу можна отримувати у формі гідратів та сольватів. Будь-які бо посилання тут, охоплюючи формулу винаходу, на "сполуки, яких стосується винахід" або

"сполуки винаходу" або "заявлені сполуки", та подібне, охоплює посилання на солі гідратів та сольватів таких сполук. Термін "сольват" застосовано тут для опису молекулярного комплексу, який містить сполуку винаходу та стехіометричну кількість одного або більше фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" застосовано, коли названий розчинник - вода.

Окремі сполуки винаходу можуть існувати в кількох поліморфних формах, та їх можна отримувати в різних формах кристалізації або співкристалізації, та їх призначено для охоплення терміном "сполуки винаходу".

Сполуки також можна застосовувати у формі їх проліків. Отже, певні похідні сполук, які можуть бути активними як такі, або самі можуть мати малу, або не мати фармакологічної активності, вони можуть після застосування всередину або на тіло перетворюватися, наприклад, гідролізом у сполуки винаходу, які мають бажану активність. Такі похідні віднесено до "проліків". Подальшу інформацію щодо застосування проліків можна знайти в Рго-агид5 ав

Момеї! Овїїмегу Зузієтв, Мої. 14, АС5 бутровзішт 5егієв (Т. Нідисні апа мМ.). єгеїІа) та Віогемегвіріє

Сатієтз іп Огпд Оевзідп, Регдатоп Рге5з5, 1987 (ей. Е. В. Воспе, Атегісап РНаптасеціісаї!

Ав5зосіайоп; 0.5. І агзеп апа -). Уетегдаага, Оезідп апа арріїсайіоп ої ргодгидв, Іп ТехіроокК ої Огид

Оезідп апа Оівзсомегу, 3'Я Едйоп, 2002, Тауїог та Ргапсів).

Проліки згідно з винаходом, наприклад, можна отримувати заміщенням придатних функціональних можливостей, присутніх у сполуках формули (І) певними часточками, які відомі спеціалісту в рівні техніки як "про-часточки", які описано, наприклад, у Оезідп ої Ргоагид5 Бу Н.

Випадаага (ЕіІбземієг, 1985). Прикладами цього можуть бути проліки групи карбоксилу (як-то -С0О-

О-Сно»-О-СО-ІВи, що застосовано в півампіцилін-проліках ампіциліну), аміду (-СО-МН-СН»-МАЇК»2) або амідину (-С(-М-0О-СНз)-МНг).

Зрозуміло, що всі кращі групи або втілення, описані тут нижче для сполук формули (1), можна комбінувати між собою та застосовувати також до сполук формули (ІА), (ІВ), (Іа), (ІВ) або (Іс), які нижче визначено відповідно зі змінами.

В одному втіленні запропоновано сполуки формули (Іа), які є сполуками формули (1), які визначено вище, де карбоновий стереогенний центр на циклоалкілені кільця А, яке зв'язано із групою М/ та позначено тут нижче номером (1), мають абсолютну конфігурацію, зображену тут

Зо нижче: о 1 в Ж а У-вВ

МО 0М/н

Н

(а)

У ще одному втіленні запропоновано сполуки формули (ІБ), які є сполуками формули (І), які визначено вище, де стереогенний центр карбону на циклоалкілені кільця А, яке зв'язано із групою УМ та М та позначено тут нижче відповідно номерами (1) та (2), мають абсолютну конфігурацію, зображену тут нижче:

Х в ауто ко

Н

(ІБ)

У подальшому втіленні запропоновано сполуку формули (Іс), яка є сполукою формули (1), яку визначено вище, де стереогенний центр карбону на циклоалкілені кільця А, яке зв'язано із групою МУ та М і позначено тут нижче відповідно номерами (1) та (2), має абсолютну конфігурацію, зображену тут нижче: ї ' 2 у-н-В мех М (А)

Н

(Іс)

В одному втіленні МУ/ є МН або 0. У подальшому втіленні УМ є МН.

В одному втіленні У є наступними групами: група -5(О)р-, група -«ФО(СВЗАУ) -, група -««САРРУ) -, або група -МВА"-; р дорівнює нулю та п дорівнює 0, 1 або 2. У ще одному втіленні М - -5(О)р- або група -«О(САЗАУ)-, р дорівнює нулю та п дорівнює 0 або 1. У подальшому втіленні М - група -

О(СВАЗАУ - та п дорівнює 0.

В одному втіленні КЗ, В", В» та Ке кожне незалежно - гідроген, флуор або Сі-Св алкіл. У ще одному втіленні КУ, ВУ, В» та Ке - гідроген.

В одному втіленні В" - гідроген, Сі-Св алкіл, або Сз-С7 циклоалкіл.

В одному втіленні В" - гідроген.

В одному втіленні А - двовалентний радикал циклоалкілену, який має 5 або 6 атомів кільця; назване кільце циклоалкілену приєднано до М/ та У, та конденсовано до кільця фенілу або до моноциклічного кільця гетероарилу, яке має 5 або 6 атомів кільця, та таке кільце фенілу або гетероарилу необов'язково заміщено одною або двома групами К2..

У подальшому втіленні А - група, вибрана з наступного: с ж ж їх ж я | ж а | а с Мах «ХМ й х в в в в М вд ж Ж Ж Ж ж рай ж р ж й жк

Й І І; | Й і я - хх Мах хх М щі 27 27 27 М в в в в 27 й

Ще в наступному втіленні А - група:

Ж

Яд ; -5

Ж в" в"

У додатковому втіленні А - група: дих в"

В одному втіленні К2" відсутнє або, якщо присутнє, у кожному випадку незалежно вибрано з наступного: Сі-Сг алкіл, -Е, -СІ та ціано; у подальшому втіленні К2" відсутнє або, якщо присутнє, у кожному випадку незалежно - метил або -Р. У подальшому втіленні Кг" - відсутнє.

В одному втіленні КЕ" - група формули (Іа): 11

В

М

Й І | ве? й Х 8 (б) в (Па)

В одному втіленні В" - гідроген.

В одному втіленні К25 - гідроген, -СНз або -С2Н5; у ще одному втіленні К29 - гідроген, або -

СН»; у подальшому втіленні К26 - гідроген.

В одному втіленні Р є -(С1-Свалкілен)-МА"В8, -М(В"А8), -М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МА"АВ8, -М(В2)- (Сз-Суциклоалкілен)-МА2В8 або -ВС; у ще одному втіленні ЕЗ є -В2.

В одному втіленні РЕЯ є -СН2-ОМе.

У ще одному втіленні К' - група формули (ПІБ):

! В т ва - М

М

12 в (Пб)

В одному втіленні Х' - атом нітрогену або група -СН-; у ще одному втіленні Х' - атом нітрогену; у ще одному втіленні Х" - група -СН-.

В одному втіленні К"2 - гідроген.

В одному втіленні КЗ - Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, 5- або 6б--ленний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено. У подальшому втіленні

Во - Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл. Ще в наступному втіленні БУ - С1-Свє алкіл, наприклад, ізопропіл. У ще одному втіленні КЕ? - феніл, який необов'язково заміщено одним або двома атомами галогену, наприклад, хлору.

У ще одному втіленні К? - радикал формули (Ша) або (ПІБ) о і Ша в. а

Й Ме: (Ша) , чове (б)

У ще одному втіленні К' - група формули (Іс): 10 ? в ху - «М 13

А «й й аа; (Пс)

В одному втіленні Х2 - атом нітрогену або група -СН-; у ще одному втіленні Х2 - група -СН-.

В одному втіленні ВЗ - гідроген.

В одному втіленні КО - Сі-Св алкіл, Сз-Свє циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено. У подальшому втіленні ВО - Сі-Св алкіл, Сз-Сє циклоалкіл. Ще в наступному втіленні КО - С1-Св алкіл.

У ще одному втіленні Ко - радикал формули (Ша) або (ПІБ) о і Ша в.

І Й "МВВ? ( ) ж зов" (ПІБ)

В одному втіленні Б? - радикал формули (ІМа): в'ї в? о. 20 рек

М ж од 16 в (ІМа)

В одному втіленні В" вибрано із групи, яка складається з -Е, -«СНгОМе та -СЕ2СЕ з.

В одному втіленні К"» та К"Є незалежно є -СНз або -С2Н5; у ще одному втіленні ЕК" та К'Є є -

СН.

У ще одному втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): в" х, 1 ст

Вч 7

Це (МВ).

В одному втіленні К'" вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, -СЕз, -МВЕВРИ, -(Сз-Сециклоалкіл), -(СаСвгетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будь-який такий -(Сз-С7циклоалкіл), -(С--Свгетероциклоалкіл), арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: метил, ізопропіл або галоген. У ще одному втіленні КЕ!" вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, -СЕз, морфолін, циклогексил, феніл або піридил.

У ще одному втіленні К"7 - група загальної формули (ІМ) це В й по

В одному втіленні Е2О вибрано із групи, яка складається з наступного: -Е, -СНз; -СНгОН, -

СнНогОоМе та -СНо5СН:»; у ще одному втіленні 229 вибрано із групи, яка складається з наступного: -СНз, -СН2ОН та -СНгОМе. У подальшому втіленні 20 є -СНз,

В одному втіленні В-" є -СНз.

У ще одному втіленні КО та К-", які визначено вище, можуть утворювати разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, кільце циклогексану або циклопропілу; у подальшому втіленні

В29 та К-", які визначено вище, можуть утворювати разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, кільце циклопропілу.

В одному втіленні БЕ" та ВР" кожне незалежно - Сі1-Сз алкіл, необов'язково заміщений наступною групою: С1-С2 алкіл, -ОВУ, СМ або галоген. У подальшому втіленні БУ! та ВИ кожне незалежно - С1-Сз алкіл.

У ще одному втіленні БЕ"! та ВИ утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, систему 5-6--ленного насиченого моноциклічного або біциклічного кільця, яке необов'язково містить подальший гетероатом, як-то оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С1-С2 алкіл або Сз-С7циклоалкіл. У подальшому втіленні КЕ! та КИ утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолін, піран, фуран, піперидин, піролідин або піперазин, у якому, якщо можливо, атом нітрогену необов'язково заміщено метилом.

В одному втіленні "8 - феніл, який необов'язково заміщено наступною групою: -СМ, ОН, галоген, СООБМ, С.-Свалкіл, Сз-Сециклоалкіл, -О-(С1-Свалкіл), -О-(Сз-Свциклоалкіл), -5-(С1-

Свалкіл), -5-(Сз-Сециклоалкіл), -МАНАУ, -М(ВУ(С2-Свалкілен)-МАНАУ, -М(ВУ(Сз-С7циклоалкілен)-

МАНВАУ, -(С1-Свалкілен)-МАМВУ, -(Сз-Ст7циклоалкілен)-МАНВУ, -О-(Сг-Свалкілен)-МАНВУ, -О-(Сз-

Суциклоалкілен)-МАНВУ, -5-(Сг-Свалкілен)-МАНВУ, -5-(Сз-Ст7циклоалкілен)-МАНВУ, -М(ВУ)С(О0)-(Сч-

Свалкілен)-МАННАУ, -Щ(ВУС(О)-(Сз-Стциклоалкілен)-МАННАУ, -С(О)М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, - з35 С(ОМ(ВУ-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, -С(О)М(ВУ-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -ФСюмВУ-(Сз-

Сциклоалкілен)-ОВМ, «(ВУ С(ОМ(АНАУ), -«С(ОМ(АНВУ), -«СВУС(ОМВУ-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, -

Мм(ВУС(О)М(АУ)-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, -0-(Сг-Свалкілен)-ОВМ, -0-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ, -5-(С2-Свалкілен)-ОВМ, /-5-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ, /--Ж(ВУ5(О)2-(С1-Свалкілен)-МАНАУ, -(--

М(28У5(О)2-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, -(0)2М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, -ЩО)2М(НУ)-(Сз-

Суциклоалкілен)-МАНВУ, -5(0)2М(АУ)-(Сг-Свалкілен)-ОВМ, -5(0)2М(2У-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ, -

М(ВУБ(О)2-(Сг-Свалкілен)-ОВМ, -ЖАУ5(О)2-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ, -6(О2М(АНАУ, - м(ВУе(О)2ве, -ЩВУС(О)В, ОВУ, ВУ, -(Сз-Стгетероциклоалкіл), (Се-Стгетероциклоалкіл)-(С1-Св алкілу та (С5-С7 гетероциклоалкіл)-(Сз-Свє циклоалкілу, де будь-який такий С.і-Свалкіл, Сз-

Сециклоалкіл, -(Сг-Свалкілен)-, -(Сз-С7циклоалкілен)-, -(Сз-Стгетероциклоалкіл), / (С5- Слетероциклоалкіл)-(Сі-Сє алкіл), (С5-С7 гетероциклоалкіл)-(Сз-Сє циклоалкіл) та (Св-

Стгетероциклоалкілукарбоніл у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: С1-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, -ОВМ або галоген.

У ще одному втіленні К'8 - -(С1-Свалкіл) або -(Сз-С7циклоалкіл).

В одному втіленні 7" - -СН-, 22-0, 73 та 727 є М; у ще одному втіленні 71-00, 22-0,73та? є М; у подальшому втіленні 7! - -СН-, 72 та 23 є М та 2" є -СН-; у додатковому втіленні 72 -М, 22 -0,23 є

М та 27 є О; ще в наступному втіленні 72'-М, 22-С,7236Ота; є М.

У додатковому втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): 17 в

М 21 пе 7 Ж 4 в 8 (МБ)

Де 2-0, 22-0,723 є М, 27 є М, К!8 - електронна пара, та К!" - група загальної формули (М) 21 ва х (М)

Де 229 є -СНзабо -СН2ОН, та КЕ"! є -СН».

У ще одному втіленні К2 - радикал формули (ІМбБ): в".

БУ 1

З ч

Ж рт

У х р'я (МБ)

Де 2-М, 22-60, 723 є М, 27 є О, К'8- електронна пара, та К"" - група загальної формули (М) 21 ва х (М)

Де К29 є -СНзабо -СН2ОН, та К-! є -СН..

У додатковому втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): р; о 1 вик

З; ї од мож й ря (МВ)

Де 27 - -СН-, 22-М, 23 є М, 27 є -0-, 88 - гідроген, та К'" - група загальної формули (М)

ва х (М)

Де 229 є -СНзабо -СН2ОН, та КЕ"! є -СН».

У додатковому втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): 17 д

М 2 1 де кН ші у 7

Це (ІМБ)

Де 2 --СН-, 22-М, 23 є М, 27 є-0-, В'8 - гідроген, та ЕК" - арил, який необов'язково заміщено наступною групою: (С1-Св) алкіл.

У додатковому втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): її

Е ' о 1 ій,

З ч й шк 4 мч й їх ря (М)

Де 2" - -СН-, 22-0,73та 27" є М та К"" - група загальної формули (М) 21 ва х (М)

Де К29 є -СНзабо -СН2ОН, та К-! є -СН..

У ще одному втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): 17 зі за 1 жі,

З « х кд- з Хот 7 х вв (МВ)

Де 27 --СН-, 22-60, 73 та 2" є М та "7 - група загальної формули (М) 21 ва х (М)

Де 829 є -СНз або -СН2ОН, В2! є -СНзтта, де

В'8- феніл, який заміщено групою -(С1-Свалкілен)-МАНВА: або -О-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, де ВН та РУ, які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно - гідроген, С1-Св алкіл або Сз-Св циклоалкіл, де такий С:і-Св алкіл або Сз-Свє циклоалкіл заміщено наступною групою: ОКМ, СМ або галоген; альтернативно, Е" та Е" можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-ч-ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце заміщено одною або більше наступними групами: ОЕМ, СМ, галоген, С1і-Свє алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий С1-Св алкіл та Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Сз алкіл, Сз-

С7циклоалкіл, ОБМ, СМ або галоген; та, де необов'язково, назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: Сі-Свє алкіл або Сз-Св циклоалкіл, де будь-який алкіл або циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, ОБМ, СМ, або галоген; або де К'8 - феніл, який заміщено групою (С5-Сугетероциклоалкіл)-(С1-Сє алкілу), яку заміщено наступною групою: Сі-Свє алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, ОРБМ або галоген; або де КЗ - феніл, який заміщено групою С1-Св алкілу, який заміщено наступною групою: Сз-

С; циклоалкіл, -ОВМ або галоген; або де В"8 - феніл, який заміщено наступною групою: -СМ, -О-(С1-Свалкіл), -МАНВУ, -О-(Се2-

Свалкілен)-ОВМ, -5-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -(Сз-Стгетероциклоалкіл), де будь-який такий сС--

Свалкіл, -(Сг-Свалкілен)-, -(Сз-Сугетероциклоалкіл) у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: С1-Свє алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, ОЕМ або галоген.

У подальшому втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): в, ха іл

Ж

З Ні

Код, 18

Е

ПВ) !

Де Ко є -СНз або -СН»ОН, та КК є -СНз. та 8 - кільце гетероарилу, необов'язково заміщене групою: (С5-Сугетероциклоалкіл)-(С1-Св алкіл), необов'язково заміщений наступною групою: Сі-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, ОБМ або галоген; або ВЗ - кільце гетероарилу, необов'язково заміщене наступною групою: -(С1-Свалкілен)-МАНВ: або -О-(С2-Свалкілен)-МАНВУ.

У додатковому втіленні К2 - радикал формули (ІМБ): 17

Ех 2 1 уж т і хж

А й 18

Е

ІМЬ х (м,

Де 2" - -СН-, 22-0,73та 7" є М та К"" - група загальної формули (М) 21 г х (М)

Де Ко є -СНз або -СН2ОН, та КК" є -СНз. та К'8 - -(С4-Свалкіл), необов'язково заміщений наступною групою: -ОН, галоген або -МАННУ; або (С5-Сутетероциклоалкілу або (С5-

Стгетероциклоалкіл)-(С1-Свалкіл), який необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Св алкіл, галоген або -ОН.

У подальшому втіленні 2 - радикал формули (ІМс): в'? тт" ря в ж (ІМс) ;

В одному втіленні Р"? вибрано із групи, яка складається з наступного: гідроген, -СЕз, -МАВЕВ", -(Сз-Сециклоалкіл), -(Сз-Свгетероциклоалкіл), арил та гетероарил, де будь-який такий -(Сз-

Свциклоалкіл), -(Сз-Свгетероциклоалкіл) арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: С1-С2 алкіл, Сз-С5 циклоалкіл, або галоген. У ще одному втіленні К"" вибрано із групи, яка складається з наступного: гідроген, -СЕз, морфолін, циклогексил, феніл або піридин, де будь-яке з наступного: морфолін, циклогексил, феніл або піридил необов'язково заміщено наступною групою: метил, -Е або -СІ.

У ще одному втіленні КЗ - група загальної формули (М) це в" й (М)

В одному втіленні Т є -М-. У ще одному втіленні Т є -сва-.,

В одному втіленні К22 - Н, Р, -СІ, -СНз, або -СМ; у ще одному втіленні Кг є Н або ЕК.

В одному втіленні К25 - Н, Р, -СІ, -СНз, або -СМ; у ще одному втіленні Кг є -СІ.

В одному втіленні запропоновано сполуки формули (ІА), де МУ є МН, м - група -«О(СВЗВАУ)- та п дорівнює 0, А - група:

Ж Ж

Яд ог -5

Ж

27 27 в в

В - група формули (ПІБ): 9 ! в тин

М

-. в'? М (ПІБ) де Х' - група -СН-; В: гідроген; КЗ - Сі-Св алкіл, Сз-Свє циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, або 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено;

В2 - радикал формули (ІМбБ):

Е й

З.

Ел Уж й х дв (МВ)

Де 27 --СН-, 22-60, 73 та 2" є М та "7 - група загальної формули (М) 21 г х (М)

Де в? є -СНз або -СН2ОН, та КИ є -СНз. та 28 - група -(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений наступною групою: -ОН, галоген або -МАНРВ»"; або група (С5-Суетероциклоалкіл) або (Сое-Стетероциклоалкіл)-(Сі-Свалкілу, який необов'язково заміщено наступною групою: С1-С6 алкіл, галоген або -ОН.

В одному втіленні запропоновано сполуки формули (ІВ), де МУ є МН, м - група -«О(СВЗВАУ)- та п дорівнює 0, А - група:

Ж

Яд ог -5

Ж в" в

В! - група формули (ПІБ): в?

Кк х! мо тЇт- М

М в? (ПІБ) де Х' - група -СН-; В? - гідроген; КЗ - С:-Св алкіл, Сз-Сє циклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, або 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено;

В2 - радикал формули (ІМБ): 17

В, 21 ж 8;

Яся Між 7 Ех де (МВ)

Де 29 є -СНз або -СН2ОН, та 22! є -СНз. та, де

В'8- феніл, який заміщено групою -(С1-Свалкілен)-МАНВА: або -О-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, де ВН та РУ, які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно - гідроген, С1-Св алкіл або Сз-Св циклоалкіл, де такий С:і-Св алкіл або Сз-Сє циклоалкіл заміщено наступною групою: ОБМ, СМ або галоген; альтернативно, Е" та Е" можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11--ленну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце заміщено одною або більше наступними групами: ОБЄМ, СМ, галоген, С1-Свє алкіл або Сз-С7 циклоалкіл, такий С:і-Св алкіл та

Сз-С7 циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Сз алкіл, Сз-Ст7циклоалкіл, ОБМ,

СМ або галоген; та, де необов'язково, назване 5-11-ч-ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: Сі-Сє алкіл або Сз-Сє циклоалкіл, де будь-який алкіл або циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, ОБМ, СМ, або галоген; або де К'8 - феніл, який заміщено групою (С5-Сугетероциклоалкіл)-(С1-Сє алкілу), яку заміщено наступною групою: С.1-Свє алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, ОБМ або галоген; або де К'8 - феніл, який заміщено групою С.1-Сє алкілу, який заміщено наступною групою: Сз-

Свалкіл, -(Сг-Свалкілен)-, -(Сз-С7гетероциклоалкіл) у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Свє алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, ОРБМ або галоген.

В одному втіленні сполуку формули (І) вибрано з наступного: 1-(5-трет-Бутил-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл)-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-3-К15, 4нН)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4|Ітриазолої4,3- а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-5-трет-Бутил-2-І3-(2-гідроксиетилсульфаніл)-феніл|-2Н-піразол-З-іл)у-3-К15, 4нН)-4-(3- ізопропіл-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-15-трет-Бутил-2-І3-(2-гідрокси-етокси)-феніл|-2Н-піразол-3-іл)-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-(б-трет-Бутил-2-(4-гідроксиметил-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

У ще одному втіленні сполуку формули (І) вибрано з наступного: 1-(5-трет-Бутил-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл)-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-(б-трет-Бутил-2-(4-гідроксиметил-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-піперидин-4-іл-2Н-піразол-З3-іл)-3-(15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-(б-трет-Бутил-2-(1-метил-піперидин-4-іл)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина; 1-(б-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-415, 48)-4-ІЗ3-(2-хлоро-феніл)-

1-(б-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 4Н8)-4-(3З-циклогексил-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина; 1-(5-трет-Бутил-2-(3-гідрокси-пропіл)-2Н-піразол-З-іл)-3-(15, 4нН)-4-І3-(2,6-дихлорофеніл)-

П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-сечовина; або її фармацевтично прийнятну сіль.

Як згадано вище, сполуки винаходу - інгібітори рЗв8МАРК, та, отже, можуть бути корисними для лікування хвороб або станів як перевага від інгібування ферменту р38. Такі хвороби та стани відомі з літератури та кілька їх згадано вище. Однак, сполуки звичайно застосовують як протизапальні засоби, зокрема, для лікування респіраторної хвороби. Зокрема, сполуки можна застосовувати для лікування наступного: хронічна обструктивна легенева хвороба (СОРО), хронічний бронхіт, фіброз легенів, пневмонія, синдром гострого респіраторного дистресу (АКО5), легенева емфізема, або індукована курінням емфізема, інфекційно-алергічна (неалергічна астма та зовнішня (алергічна) астма, м'яка астма, помірна астма, тяжка астма, стероїдна резистентна астма, нейтрофільна астма, бронхітна астма, індукована фізичним навантаженням астма, професійна астма та астма індукована наступною бактеріальною інфекцією: кістозний фіброз, легеневий фіброз та бронхоектаз.

Згідно із заявленим винаходом запропоновано застосування сполук винаходу для попередження та/або лікування будь-якої хвороби або стану як результат інгібування ферменту рзв.

Згідно з подальшим підходом заявленого винаходу запропоновано застосування сполук винаходу для виготовлення медикаменту для попередження та/або лікування будь-якої хвороби або стану як результат інгібування ферменту р38.

Крім того, згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб попередження та/або лікування будь-якої хвороби як результат інгібування ферменту р38, названий спосіб полягає в застосуванні до пацієнта, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу.

Як згадано вище, сполуки винаходу є інгібіторами кінази р38, та є корисними для лікування кількох хвороб, наприклад, запальних хвороб дихального тракту. Приклади таких хвороб стосуються згаданого вище, та охоплюють наступне: астма, риніт, синдром алергії дихального

Зо шляху, бронхіт та хронічна обструктивна легенева хвороба.

Слід розуміти, що конкретному рівню дози для будь-якого конкретного пацієнта слід залежати від різних факторів, охоплюючи наступне: активність конкретної застосованої сполуки, вік, маса тіла, загальне здоров'я, стать, дієта, час застосування, шлях застосування, швидкість екскреції, комбінація ліків та тяжкість конкретної хвороби, яку лікують. Оптимальні рівні дози та частоту дозування слід визначати клінічним дослідженням, потрібним у рівні у фармацевтичної техніки. Взагалі, діапазону добової дози для перорального застосування слід бути в межах, приблизно, 0,001 мг - 100 мг на кг маси тіла людини, часто, приблизно, 0,01 мг - 50 мг на кг, наприклад, 0,1 - 10 мг на кг, в одиничній або розподілених дозах. Взагалі, діапазону добової дози для застосування вдиханням слід бути в діапазоні, приблизно 0,1 мкг - 1 мг на кг маси тіла людини, краще 0,1 мкг - 50 мкг на кг, в одиничній або розподілених дозах. З іншої сторони, у деяких випадках може бути потрібним застосування дозувань поза цими межами. Згідно з метою винаходу кращим є застосування вдиханням.

Сполуки згідно з винаходом можна отримувати для застосування будь-яким шляхом згідно з їх фармакокінетичними властивостями. Композиції для перорального застосування можуть бути у формі наступного: таблетки, капсули, порошки, гранули, коржі, рідкі або гелеві препарати, як- то пероральні, місцеві, або стерильні парентеральні розчини або суспензії. Таблетки та капсули для перорального застосування можуть бути у формі одиничної дози постачання, та можуть містити відповідні наповнювачі, як-то засоби зв'язування, наприклад, строп, гуміарабік, желатин, сорбітол, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, кальцій фосфат, сорбітол або гліцин; таблетований змащувач, наприклад, магній стеарат, тальк, поліетиленгліколь або діоксид силіцію; дезінтегранти, наприклад, картопляний крохмаль або прийнятний засіб зволоження, як-то натрій лаурилсульфат. Таблетки можна вкривати згідно зі способами, добре відомими в звичайній фармацевтичній практиці. Пероральні рідинні препарати можуть бути, наприклад, у формі водних або олійних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути сухим продуктом для відновлення водою або іншим придатним наповнювачем перед застосуванням.

Такі рідинні препарати можуть містити відповідні добавки, як-то засоби суспендування, наприклад, сорбітол, сироп, метилцелюлоза, сироп глюкози, желатинові гідрогенізовані їстівні жири; емульсувальні засоби, наприклад, лецитин, сорбітмоноолеат або гуміарабік; неводні бо наповнювачі (які можуть охоплювати їстівні олії), наприклад, мигдалева олія, фракціонована кокосова олія, олійні естери, як-то гліцерин, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоат або сорбінова кислота, та, якщо бажано, відповідні ароматизатори або барвники.

Для місцевого застосування до шкіри ліки можна робити у вигляді крему, лосьйону або мазі.

Композиції крему або мазі, які можна застосовувати для ліків, є відповідними композиціями, які добре відомі в рівні техніки, наприклад, які описано в звичайних фармацевтичних посібниках, як-то Вгійїзп Рпагтасороеіа.

Також паралельно можна застосовувати активний інгредієнт у стерильному середовищі.

Залежно від наповнювача та застосованої концентрації ліки можуть бути суспендованими або розчиненими в наповнювачі. Переважно, ад'юванти, як-то місцевий анестетик, консервант та буферувальні засоби можна розчиняти в наповнювачі.

Однак, для лікування запальної хвороби дихального тракту, сполуки винаходу також можна формувати для інгаляції, наприклад, як назальний спрей, або сухий порошок, або аерозольні інгалятори. Для постачання інгаляцією активну сполуку краще застосовувати у формі мікрочасточок. Їх можна отримувати різними способами, охоплюючи висушування розпилюванням, ліофілізацією та мікронізацією. Генерування аерозолю можна робити, застосовуючи, наприклад, розпилювачі із соплом для розподілу під тиском або ультразвукові розпилювачі, краще, застосовуючи виміряні аерозолі, які приводить у дію газ-витискувач, або застосування без газу-витискувачу тонкомелених активних сполук, наприклад, з інгаляційної капсули або інших систем постачання "сухого порошку".

Наприклад, композицію винаходу можна отримувати як суспензію для постачання з розпилювача або як аерозоль у рідкому газі-витискувачі, наприклад, для застосування в інгаляторі виміряної дози з підвищеним тиском (РМОЇ). Гази-витискувачі, придатні для застосування в РМОЇ, відомі спеціалісту, та охоплюють СЕС-12, НЕА-134а, НЕА-227, НСЕС-22 (ССІ2Е2) та НЕА-152 (СНР та ізобутан)

У кращому втіленні винаходу композиція винаходу є у вигляді сухого порошку для постачання із застосуванням інгалятору із сухим порошком (ОРІ). Відомо багато типів ОРІ.

Мікрочасточки для застосування можна компонувати з наповнювачами, що сприяє постачанню та вивільненню. Наприклад, у композиції із сухого порошку мікрочасточки можна

Зо компонувати з великими часточками носія, який сприяє потоку з ОРІ у легені. Придатні часточки носія відомі вони охоплюють часточки лактози; вони можуть мати середню масу аеродинамічного діаметру більшу 90 мкм.

У композиції, базованій на аерозолі, наприклад, є: сполука винаходу 24 мг / аерозолевий балон лецитин, МЕ Рідин. Конц. 1,2 мг / аерозолевий балон трихлорофлуорометан, МЕ 4,025 г / аерозолевий балон дихлородифлуорометан, МЕ 12,15 г/ аерозолевий балон.

Активні сполуки можна дозувати як описано залежно від застосованої системи інгалятору.

Додатково до активних сполук форми застосування можуть додатково містити наповнювачі, як- то, наприклад, гази-витиснювачі (наприклад, гідеп у випадку виміряних аерозолів), поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізатори, консерванти, ароматизатори, наповнювачі (наприклад, лактоза в порошкових інгаляторах) або, якщо є придатним, подальші активні сполуки.

Для інгаляції доступною є велика кількість систем з аерозолями оптимального розміру часточки, які можна генерувати та застосовувати способом інгаляції, який придатний для пацієнта. Додатково до застосування адаптерів (прокладок, експандерів) та грушоподібних контейнерів (наприклад, Мершайогте, МоїІшптайіст), та автоматичних пристроїв, які виділяють розпилений аерозоль (АцшіопВаїйегв)) для виміряних аерозолів, зокрема, у порошкових інгаляторах, є доступним ряд спеціальних розчинів (наприклад, ОізКпаІегф), КоїадієкФ, Тигропаіеке або інгалятори, наприклад, які описано ЕР-А-0505321). Додатково сполуки винаходу можна постачати з багатокамерних приладів, отже, дозволяючи постачання комбінації засобів.

Інші сполуки можна комбінувати зі сполуками винаходу для попередження та лікування запальних хвороб, зокрема, респіраторних хвороб. Отже, заявлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу та один або більше інших терапевтичних засобів. Придатні терапевтичні засоби для комбінованого лікування зі сполуками винаходу охоплюють, але без обмеження, наступне: (1) кортикостероїди, як-то флутиказон пропіонат, флутиказон фуроат, мометазон фуроат, беклометазон дипропіонат, циклезонід, будезонід, (35К 685698, З5К 870086, ОАЕ 397, ОМЕ 149, ТРІ-1020; (2) агоністи р2-адренорецептору, як-то салбутамол, албутерол, тербуталін, фенотерол, та агоністи рг-адренорецептори, які діють довго, як-то салметерол, індакатерол, формотерол (охоплюючи формотерол фумарат), арформотерол, кармотерол, 55К 642444, З5К 159797, 55К 159802, ак 597501, аЗК 678007, АО03199; (3) продукт комбінації кортикостероиду/агоністу р2, який діє довго, як-то салметерол/ флутиказон пропіонат (Ааймаїг/Зегеїййде), формотерол/будезонід (Зутрбісог), формотерол/флутиказон пропіонат (РішйоОгт), формотерол/циклезонід, формотерол/мометазон фуроат, формотерол/ беклометазон дипропіонат, індакатерол/"мометазон фуроат, індакатерол/"ОАЕ 397, КК 159797/55К 685698, СК 159802/255К 685698, 15К 642444/555 685698, й5К 159797/2554 870086, 15К 159802/15К 870086, 5К 642444/55К 870086, арформотерол/циклезонід; (4) антихолінергічні засоби, наприклад, антагоністи мускаринового-3 (М3) рецептору, як-то іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, Акридиніум (І А5-34273), ММА-237, ЗК 233705, Даротропіум, ОК 573719, С5К 961081,

ОАТ 370, ОАХ 028, ЕР-101; (5) подвійні фармакологічні агоністи М3З-антихолінергічного/р2- адренорецептору, як-то 55К961081, А2О2115 та І АБІ90792; (6) модулятори лейкотриєну, наприклад, антагоністи лейкотриєну, як-то монтелукаст, зафіруласт або пранлукаст, або інгібітори біосинтезу лейкотриєну, як--о Зилеутон або ВАУ-1005, або антагоністи ГТВ4, як-то Амелубант, або інгібітори ЕГАР, як-то СБК 2190914, АМ-103; (7) інгібітори фосфодіестерази-ЇМ (РОБ-ЇМ) (пероральні або вдихальні), як-то рофлуміласт, циломіласт, Оглеміласт, ОМО-6126,

Тетоміласт, Тофіміласт, ОК 500,001, З5К 256066; (8) антигістаміни, наприклад, антагоністи рецептору селективного гістаміну-7 (НІ), як-то фексофенадин, цитиризин, лоратидин або астемізол, або антагоністи рецептору подвійного НІ1/НЗ, як-то З5К 835726, Б5К 1004723, або селективні антагоністи рецептору гістаміну-4 (НУ), як-то 2РІ 3893787; (9) засоби проти кашлю, як-то кодеїн або декстраморфан; (10), муколітичні засоби, наприклад, М-ацетилцистеїн або фудостеін; (11) модулятор відхаркувального засобу/мукокінетичного засобу, наприклад, амброксол, гіпертонічні розчини (наприклад, фізіологічний розчин або манітол) або поверхнево- активна речовина; (12) пептид муколітик, наприклад, рекомбинант; дезоксирибонуклеаза людини (домаза-альфа та пОМавзе) або геліцидин; (13) антибіотики, наприклад, азитроміцин, тобраміцин та азтреонам; (14) неселективні інгібітори СОХ-1 / СОХ-2, як-то ібупрофен або кетопрофен; (15) інгібітори СОХ-2, як-то селекоксиб та рофекоксиб; (16) антагоністи МІ А-4, як- то описані в ММО97/03094 та М/О97/02289; (17) інгібітори ТАСЕ та інгібітори ТМЕ-о, наприклад, моноклональні монотіла анти-ТМЕ, як-то Ремікад та СОР-870, та молекули рецептору

Зо імуноглобуліну ТМЕ, як-то Енбрел; (18) інгібітори металопротеази матриксу, наприклад, ММР- 12; (19) інгібітори еластази нейтрофілу людини, як-то ОМО-6818 або описані в ММО2005/026124,

УМО2003/053930 та М/006/082412; (20) антагоністи А2Ь, як-то описані в УМО2002/42298; (21) модулятори функції рецептору хемокіну, наприклад, антагоністи ССКЗ та ССК8; (22) сполуки, які модулюють дію інших рецепторів простаноїду, наприклад, антагоніст тромбоксану А»; антагоністи ОРІ, як-то МК-0524, антагоністи СКТН2, як-то ОЮС9101 та ОС000459, та А2О1981, та змішані антагоністи ОРТ/СКТНЕ2, як-то АМО 009 та АМО853; (23) агоністи РРАК, охоплюючи

РРАВ-альфа-агоністи (як-то фенофібрат), РРАВ-дельта-агоністи, РРАКгама-агоністи, як-то

Піоглітазон, Рсиглітазон та Балаглітазон; (24) метилксантини, як-то теофілін або амінофілін, та комбінації метилксантину/кортикостероїду, як-то теофілін/будезонід, теофілін/флутиказон пропіонат, теофілін/уциклезонід, теофілін/"мометазон фуроат та теофілін/ беклометазон дипропіонат; (25) агоністи Ага, як-то описані в ЕР1052264 та ЕР1241176; (26) антагоністи

СХСНа2 або 1-8, як-то БСН 527123 або 5К 656933; (27) модулятори сигналізації І -К, як-то кінерет та АС 885; (28) антагоністи МСР-1, як-то АВІМ-912.

Винахід також спрямовано на комплект, який містить фармацевтичні композиції сполук винаходу як таких або в комбінації з або з домішкою одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв та/"або наповнювачів, та прилад, який може бути інгалятором з одно- або багато-дозовим сухим порошком, інгалятором із виміряною дозою або розпилювачем.

Згідно з одним підходом заявленого винаходу запропоновано спосіб отримання сполук винаходу, згідно із загальними способами синтезу, описаними в цьому розділі. У наступних реакційних схемах, якщо не вказано інакше, згадані групи мають ті ж самі значення, які повідомлено для сполук формули (1).

Спеціаліст може рекомендувати відповідні придатні варіанти до умов, конкретно описаних в експериментах, щоб адаптувати шляхи синтезу для забезпечення подальших сполук винаходу.

Такі варіанти можуть охоплювати, але без обмеження, застосування придатних вихідних матеріалів для отримання різних сполук, зміни в розчиннику та температурі реакцій, заміни реактивів аналогічної хімічної ролі, введення або видалення етапів захисту/зняття захисту функціональних груп, чутливих до умов реакції та реагентів, а також уведення або видалення конкретних етапів синтезу, орієнтованих на подальшу функціоналізацію хімічного каркасу.

Способи, які можна застосовувати, та які описано та повідомлено в прикладах та схемах, не 60 слід розглядати як обмеження способів синтезу, доступних для отримання сполук винаходу.

Описаний спосіб, зокрема, є сприятливим до належного модулювання щодо будь-якого придатного варіанту, відомого спеціалісту, для того щоб отримати будь-які бажані сполуки винаходу. Такі варіанти охоплено в межах заявленого винаходу.

З усього наданого вище спеціалісту зрозуміло, що будь-яка з описаних груп може бути присутньою як така або в будь-якій належним чином захищеній формі.

Зокрема, функціональні групи, присутні в інтермедіаті та сполуках, та які можуть спричиняти небажану побічну реакцію та побічні продукти, потребують належного захисту перед алкілуванням, ацилуванням, сполученням або сульфонілуванням. Також, наступне зняття захисту цих захисних груп може відбуватися після завершення названих реакцій.

У заявленому винаході, якщо не вказано інакше, термін "група, яка захищає" означає захисну групу, адаптовану до збереження функції групи, з якою вона зв'язана. Типово, захисні групи застосовано для збереження функцій аміно, гідроксилу або карбоксилу. Отже, придатні групи, які захищають, можуть охоплювати, наприклад, бензил, бензилоксикарбоніл, т- бутоксикарбоніл, естери алкілу або бензилу, або подібне, які є хорошими |дивись, поширене посилання, Т.М/. сгееп; Ргоїесіїме сгоиМирз іп Огдапіс Зупіпевів (УМіІеу, М.У. 1981).

Також, селективний захист та зняття захисту з будь-яких названих груп, наприклад, охоплюючи карбоніл, гідроксил або аміногрупи, можна завершувати згідно з дуже добре відомими способами, звичайно застосованими в органічній синтетичній хімії.

Необов'язкове утворення солей сполук формули (І) або М-оксилів на їх піридиновому кільці можна робити належним перетворенням будь-яких вільної кислотної або аміногрупи до відповідних фармацевтично прийнятних солей. У цьому випадку також діючі умови, застосовані для необов'язкового утворення солей сполук винаходу, усі є в межах звичайного знання спеціаліста.

З наведеного вище зрозуміло, що згаданий вище спосіб, вичерпним щодо будь-якого варіанту отримання придатних сполук винаходу, можна легко модифікувати, щоб адаптувати умови реакції до конкретних потреб, наприклад, вибором придатних засобів конденсації, розчинників та захисних груп, залежно від обставин.

Наприклад, сполуки винаходу формули (І) можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 1: о 2

Мо ра Ше у

СІ У Ге) ран 2 1с1 СІ и! 2 Ск)

Ян, з я кн. Хк) " питания

МІ Н

(а) у

Ва по)

М () 3о (12)

Схема 1

Сполуки загальної формули (І) можна отримувати зі сполук загальної формули (16) реакцією зі сполукою загальної формули (1с1) або (162) у придатному розчиннику, як-то диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, ДМФ або ацетонітрил, у присутності основи, як-то дізопропілетиламін або натрій гідроксид, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 100 "С.

Сполуки загальної формули (1с1) та (1с2) відомі в літературі або їх можна отримувати з амінів загальної формули (14) згідно із процедурами, які відомі з літератури (наприклад,

МО2006009741, ЕРТ1609789, МО2008033999).

Альтернативно, сполуки загальної формули (14) відомі в літературі або їх може синтезувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних способів із літератури (наприклад,

МО2010077836, МО2006009741, М/О2008125014, У. Мей Спет., 2007, 50, 4016, Виїеїййп дев зЗосієїез Спітіднез ВеїЇде5, 1987, 96, 675-709, Огдапіс 5 ВіотоЇесшаг Спетівігу, 2006, 4, 4158- 4164).

Сполуки загальної формули (1да), тобто сполуки формули (14), де Кг - група формули (ІМ) та "7, В'8, 21, 22, 73 та 77 визначено вище, можна отримувати зі сполук формули (1е),

в

М, 1 т МО, 18

А (в) застосовуючи придатний відновлювальний засіб, як-то станум (Ії) хлорид, ферум або газ водню, із придатним каталізатором, як-то паладій на вугіллі, у придатному розчиннику, як-то метанол, етанол або оцтова кислота, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 100 "С.

Сполуки загальної формули (Те) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи способи з літератури (наприклад, М/О 2008034008, УМО 20110189167, МО 2010068258).

Альтернативно, сполуки загальної формули (1да), які визначено вище, можна отримувати зі сполук формули (15), де К'", В"8, 21, 22, 73 та 72" визначено вище, та, де РО - придатна сумісна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то бензил, бензилкарбамат або трет-бутил карбамат, в'ї

М 1 дини 1 Н 18 й (9 застосовуючи придатні умови зняття захисту, як--о хлоридна кислота, трифлуорооцтова кислота, або водень, каталізовані, наприклад, паладієм на вугіллі, у придатному розчиннику, як- то дихлорометан, метанол, етанол або оцтова кислота, у діапазоні температур, краще між 0 "С та 100 26.

Сполуки загальної формули (17 можна отримувати реакцією наведених нижче сполук формули (19), де КК", В"8, 27, 22, 73 та 727 визначено вище 17

А

М 1 гас 18 НмМ- го Я ав РО дв зі сполуками формули (1й), яку повідомлено вище, де РО - придатна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то бензил, бензилкарбамат або трет-бутил карбамат, застосовуючи придатні умови, як-то у присутності основи, як-то калій карбонат або діізопропілетиламін, або в умовах ВиспмлаїЇд (з каталізатором, як-то РІА(ОАсС)», лігандом, як-то 2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, та основою, як-то натрій трет-бутоксид), у придатному розчиннику, як-то толуол або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 150 "с.

Сполуки загальної формули (19) та (1й) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів (наприклад,

МО2011042389, Спетівігу-А Епгореап доштаї, 2011, 17, 6606-6609, 56606/1-56606/38).

Сполуки загальної формули (1Б), можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 2.

в' л (Є. -дй МН (25) отв! ог

З

У в. в

Од нН. , . м 12 М що в (га) (15) ог й д' хх али

Схема 2

Сполуки загальної формули (15) можна отримувати зі сполук загальної формули (2а) реакцією зі сполукою загальної формули (25), (2с) або (24), де б - придатна хімічна група, відома спеціалісту в рівні техніки, яку вибрано, щоб полегшувати придатну реакцію сполучення, як-то нуклеофільне заміщення або каталізоване металом перехресне сполучення: Наприклад, коли У є -О-, -5- або -МА"-, приклади С можуть охоплювати галоген або придатну відщеплювану групу, як-то мезилат або трифлат, зв'язані безпосередньо або приєднані через групу -"САЗВ) ..

Приклади застосованих умов сполучення можуть охоплювати застосування основи, як-то натрій гідрид або калій трет-бутоксид та 1,3З-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон у придатному розчиннику, як-то М, М-диметилформамід, толуол, 1,4-діоксан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 150 "С. Наприклад, коли У є -О- та С є -ОН або -5Н, спосіб перетворення цього сполучення може охоплювати умови Міїзгипори (діетилазодикарбоксилат/трифенілфосфін) у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, у діапазоні температур - краще між -10 "С та 100 "С. Наприклад, коли У є -О-, - 5- або -МА"- та б - група, як-то галоген, трифлат або боронова кислота/естер, спосіб здійснення цього сполучення може бути в умовах каталізованого металом (наприклад, як-то паладій або купрум) сполучення у присутності придатного ліганда, як-то Хапірпо5 або 1,10- фенантролін, у присутності основи, як-то цезій карбонат у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або М, М-диметилформамід, у діапазоні температур - краще між - 10 "С та 150 "С. Наприклад, коли У є -О-, та б - група, як-то -СООМЕе, -СООН, ізоціанат, -ОСОСІ або -МНСООСНеССІз приклади умов для здійснення цього сполучення можуть охоплювати застосування основи, як-то натрій гідрид або триєтиламін, або реагенту сполучення, як-то

НАТИ, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або М, М- диметилформамід, у діапазоні температур - краще між -10 "С та 150 "С.

Сполуки формули (2Б) відомі в літературі, або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів (наприклад, УМО 2006133006).

Сполуки формули (2с) можна отримувати згідно зі шляхом у схемі 3:

(в) ноя (ЗБ1) (6) 1 9 (з3Бг) 2. ХО 8 ог - "М шу я сиди ра в Й т 1 щу

ХХ (За) вас

Шо мн КЕ М

К- 2 о ДИ д? й в'? М (за) ванн ри

І МИ чо «М

З 12 М н в в Н (Зс) (Зе)

Схема З

Сполуки загальної формули (2с) можна отримувати зі сполук загальної формули (Зе), про які повідомлено вище, застосовуючи придатний окислювач, як-то хлорамін Т, плюмбум тетрацетат або феніл іод(І) діаацетат, у придатному розчиннику, як--о дихлорометан або етанол, у діапазоні температур, краще між кімнатною температурою та 100 "С.

Сполуки загальної формули (Зе) можна отримувати зі сполук загальної формули (За) реакцією з альдегідом загальної формули (Зс) у придатному розчиннику, як-то етанол або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 80 С.

Сполуки формули (За) та (Зс) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки літературними способами.

Альтернативно, сполуки формули (2с) можна отримувати зі сполук формули (39), застосовуючи придатний засіб дегідратування, як-то реагент Вигде55", трифенілфосфін та гексахлороетан, фосфор оксихлорид, оцтова кислота, або умови Міїзипоби (діетилазодикарбоксилат/трифенілфосфін/триметилсилілазид), у відсутності або присутності придатного розчинника, як-то тетрагідрофуран, толуол або ММР, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 120 76.

Сполуки формули (34) можна отримувати зі сполук формули (За) реакцією зі сполукою загальної формули (301), застосовуючи придатний засіб ацилування/дегідратування, як-то трифенілфосфін/трихлороацетонітрил/"НОВУ2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетрааметилуроніум гексафлуорофосфат або 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід.- у присутності основи, як-то діззопропілетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 150 "с.

Альтернативно, сполуки формули (3а) можна отримувати зі сполук формули (За) реакцією зі сполукою загальної формули (3602) у присутності основи, як-то діїзопропілетиламін, У придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ТГФ, у діапазоні температур, краще - між - 10 "С та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формул (ЗБ1) та (3602) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів.

Зо Сполуки формули (24) можна отримувати згідно зі шляхом у схемі 4:

(в) нов (461) о ве 10 (4рг) ацщо г До у з

СІ в сх «МН 13 (Є. М Ше в': хК Н хе с ХУ ТИ с хек (4а) бут ви (га)

Вчи; прю а хх М (4с) (4е)

Схема 4

Сполуки загальної формули (294) можна отримувати зі сполук загальної формули (4е), застосовуючи придатний окислювач, як-то хлорамін Т, плюмбум тетрацетат або феніл іод(П) діаацетат, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або етанол, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 100 "С.

Сполуки загальної формули (46) можна отримувати зі сполук загальної формули (4а) реакцією з альдегідом загальної формули (4с) у придатному розчиннику, як-то етанол або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 80 С.

Сполуки формул (4а) та (4с) відомі в літературі, або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки літературними способами.

Альтернативно, сполуки формули (24) можна отримувати зі сполук формули (484), застосовуючи придатний засіб дегідратування, як-то реагент Вигде55", трифенілфосфін та гексахлороетан, фосфор оксихлорид, оцтова кислота, або умови Міїзипоби (діетилазодикарбоксилат/трифенілфосфін/триметилсилілазид), у відсутності або присутності придатного розчинника, як-то тетрагідрофуран, толуол або ММР, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 120 76.

Сполуки формули (44) можна отримувати зі сполук формули (4а) реакцією зі сполукою загальної формули (4601), застосовуючи придатний засіб ацилування/дегідратування, як-то трифенілфосфін/трихлороацетонітрил/"НОВІ/2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетрааметилуроніум гексафлуорофосфат або 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід.- у присутності основи, як-то діззопропілетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 150 "С.

Альтернативно, сполуки формули (44) можна отримувати зі сполук формули (4а) реакцією зі сполукою загальної формули (402) у присутності основи, як-то діїзопропілетиламін, У придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ТГФ, у діапазоні температур, краще між -10 7 та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формул (4601) та (402) відомі в літературі, або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням придатних літературних способів.

Зо Альтернативно, сполуки формули (2с) можна отримувати згідно зі шляхом у схемі 5: и Н се ав В а. 2 а рі (Бе) а ро що у й у ли у Х д'? М д'? щх д'? М (за) (55) (ге)

Схема 5

Сполуки загальної формули (2с) можна отримувати реакцією сполук загальної формули (55) де, 2 - група, як-то галоген, зі сполуками загальної формули (5с), де 3 - група, як-то галоген, боронова кислота, естер боронової кислоти або органостаннан, застосовуючи спосіб перехресного сполучення, як-то придатний каталізатор, як-то тетракісстрифенілфосфін)паладій (0) або паладій (ІІ) ацетат, у присутності основи, як-то цезій карбонат або натрій трет-бутоксид, у придатному розчиннику, як-то толуол або ДМФ, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 150 "С.

Сполуки формули (55) можна отримувати зі сполук загальної формули (5а), застосовуючи, наприклад, придатний засіб галогенування, як-то М-бромосукцинімід або М-йодосукцинімід, у розчиннику, як--то ДМФ або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 100 "С.

Сполуки формули (5а) можна отримувати зі сполук загальної формули (За), застосовуючи реагент, як-то триетилортоформіат, у відсутності або присутності розчиннику, як-то, етанол, у нейтральних, лужних або кислих умовах, у діапазоні температур, краще - кімнатна температура - 100 "С. Сполуки формули (За) можна отримувати як описано вище.

Слід брати до уваги, що способи, описані в схемі 5, може адаптувати спеціаліст у рівні техніки для постачання сполуки формули (24), застосовуючи сполуки формули (4а).

Сполуки загальної формули (2аа), тобто сполуки формули (2а), де У-О та М/-МН, можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 6: о. м п! о, (6) баї о, й од зр

М Не бЬ (65) ю. (гаг)

Н

НО, (баг)

Схема 6

Наприклад, сполуки загальної формули (2аа;) можна отримувати як описано в

ММО2008/043019. Сполуки загальної формули (2аа) можна отримувати зі сполук загальної формули (ба1) або (баг), де РО - придатна захисна група (як-то трифлуороацетат або трет- бутилкарбамат), відома спеціалісту в рівні техніки, застосовуючи придатні умови зняття захисту, як-то натрій гідроксид, у метанолі та воді або трифлуорооцтова кислота у дихлорометані.

Сполуки загальних формул (ба1) та (баг) можна отримувати зі сполук загальної формули (66Б).

Сполуки загальної формули (баї), де РО - амід, краще - трифлуороацетамід, можна отримувати зі сполук загальної формули (65), які описано в М/02008/043019, застосовуючи

ВисІ(5, 5-Тзареп(п-цимен)).

Сполуки загальної формули (баг), де РО - амід, краще трифлуороацетамід, можна отримувати зі сполук загальної формули (65), які описано в М/02008/043019, застосовуючи

ВисСІА, В-Тзареп(п-цимен)|. Слід розуміти, що сполуки формули (66) можуть бути гомохіральними, як ілюстровано, або бути протилежним енантіомером або рацемічними.

Спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що будь-яку комбінацію стереоцентрів у (2а) можна

Зо отримувати, застосовуючи обидва енантіомери (65) та застосовуючи КиСсСІ(Е, К-Т5зареп(п- цимен)) або Кисі|(5, 5-Т5зареп(п-цимен)ї. Сполуку (2аа) зображено без визначення стереоцентрів, але будь-яку її комбінацію можна отримувати як ілюстровано в схемі 2.

Сполуки формули (6Б) можна отримувати зі сполук формули (6бс)

Ро. Хю

М (бс) застосовуючи придатний окиснювач, як-то калій перманганат та магній сульфат, у придатному розчиннику метанолі/воді в діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та точкою кипіння розчинника. Слід розуміти, що сполуки формули (бс) можуть бути гомохіральними, як ілюстровано, або бути протилежним енантіомером або рацемічними.

Сполуки формули (бс) можна отримувати зі сполук формули (64), де РО - придатна захисна група, як-то трифлуороацетат або трет-бутилкарбонат:

ХО ном (ва)

застосовуючи етил трифлуороацетат або ди-трет-бутил дикарбонат у присутності основи, як-то триетиламін або діїзопропілетиламін, у розчиннику, як-то метанол або дихлорометан, у діапазоні температур, краще - між 0 С та точкою кипіння розчинника. Слід розуміти, що сполуки формули (64) можуть бути гомохіральними, як ілюстровано, або бути протилежним енантіомером або рацемічними.

Сполуки формули (64) відомі в літератур, та їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням літературних способів (наприклад, для 5-(-)-1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталіну дивись доцигпа! ої Спетіса! босієїу, РежЖіп Тгапзасіопв 1: 1985, 2039-44, для (5)-(-)-8-аміно- 5,6,7,8-тетрагідрохіноліну дивись ЧУоигпа! ої Огдапіс СПетівігу, 2007, 72, 669-671 та для 1- аміноіїндану дивись Теїгапеагоп ГІ ецег5, 2011, 52, 1310-1312)

Сполуки формули (ІБ), тобто сполуки формули (І), де М-МК" та УМ-МН та А, К", Ве, та КК визначено вище, можна отримувати, згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 7.

НМ. ди (7е) е-в' ! (7)

В

НМ. й (ст) о в (Фо00-- (хуя -----ж (бу -- х4хя БО), і

РО Нд Н

В (т) (75) (ІБ)

МН, (79 бод (тв) (25), (ге), (24) они шо

Роду -- Я - - Ро и - 9 - (ва) т (79)

Схема 7

Сполуки загальної формули (ІБ), які визначено вище, можна отримувати зі сполук загальної формули (75), де МАМА" та М/-МН, реакцією зі сполукою загальної формули (1с1) у придатному розчиннику, як-то диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, ДМФ або ацетонітрил, у присутності основи, як-то діізопропілетиламін або натрій гідроксид, у діапазоні температур, краще між 0 "С та 100 76.

Сполуки загальної формули (75) можна отримувати зі сполук загальної формули (7а), де

У-МА та МУ-МН та, де РО - придатна захисна група, як-то трифлуороацетамід, трет- бутилкарбамат або бензилкарбамат, застосовуючи придатні умови зняття захисту, як-то, натрій гідроксид у метанолі, трифлуорооцтова кислота у дихлорометані або водень, каталізовані, наприклад, паладієм на вугіллі в етанолі, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 70.

Сполуки загальної формули (7а) можна отримувати зі сполук загальної формули (74) та (66), застосовуючи придатний відновлювальний засіб, як-то натрій триацетоксиборогідрид або натрій борогідрид, у придатному розчиннику, як-то 1,2-дихлороетан, метанол або оцтова кислота, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 76.

Альтернативно, сполуки загальної формули (7а), можна отримувати зі сполук загальних

Зо формул (7а) та (79), де РО - придатна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то трифлуороацетамід, трет-бутилкарбамат та бензилкарбамат та 5 - придатна хімічна група, відома спеціалісту в рівні техніки вибрана, щоб полегшувати реакцію, як-то нуклеофільне заміщення, наприклад, атому галогену або оксисену, який має придатний замісник, як-то мезилат або трифлат. Застосовуючи придатну основу, як-то діїзопропілетиламін або калій карбонат у придатному розчиннику, як-то ДМФ, тетрагідрофуран або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 70.

Сполуки формули (79) можна отримувати зі сполук формули (ба), застосовуючи умови, як-то карбонтетрабромід та трифенілфосфін або метансульфоніл хлорид та діїзопропілетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 "С.

Альтернативно, сполуки формули (7а) можна отримувати зі сполук загальної формули (7п)

реакцією з (25), (2с) та (29), необов'язково в присутності каталізатора, як-то купрум (І) йодид або трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), необов'язково в присутності ліганду, як-то 2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, застосовуючи основу, як-то діїзопропілетиламін, натрій трет-бутоксид або натрій гідрид, у розчиннику, як-то ДМФ, толуол або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 150 "С.

Сполуки формули (7п) можна отримувати зі сполук формули (7К) реакцією зі сполуками формули (65); де РО - придатна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то трифлуороацетамід, трет-бутилкарбамат та бензилкарбамат. Застосовували придатний відновлювальний засіб, як-то натрій триацетоксиборгідрид або натрій борогідрид у придатному розчиннику, як-то 1,2-дихлороетан, метанол або оцтова кислота, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 "С.

Альтернативно, сполуки формули (7пй) можна отримувати зі сполук формули (7К), застосовуючи сполуки формули (74); де РО - придатна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то трифлуороацетамід, трет-бутилкарбамат та бензилкарбамат та 55 - придатна хімічна група, відома спеціалісту в рівні техніки вибрана, щоб полегшувати реакцію нуклеофільного заміщення, як-то галоген або атом оксигену, який має придатний замісник, як-то мезилат або трифлат, застосовуючи придатну основу, як-то дізопропілетиламін або калій карбонат у придатному розчиннику, як-то ДМФ, тетрагідрофуран або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 70.

Сполуки загальної формули (74) можна отримувати зі сполук загальної формули (7е) та (77), де с? - придатна хімічна група, відома спеціалісту в рівні техніки, вибрана, щоб полегшувати реакцію нуклеофільного заміщення, як-то галоген або атом оксигену, який має придатний замісник, як-то мезилат або трифлат, застосовуючи придатну основу, як-то діїізопропілетиламін або калій карбонат, у придатному розчиннику, як-то ДМФ, тетрагідрофуран або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 С.

Сполуки формули (7е) та (75) відомі в літературі, або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи літературні процедури (наприклад, Огдапіс І ецегв5, 2002, 4, 3423-3426).

Сполуки формули (1Бба), тобто сполуки формули (15), де М - (САРА); та УУ-МН, можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 8.

В-у-В(Он), оті (Ві) (хуя (66) ------ о, -- 7 (ва) (85) сту ДИКУ

РО. у Ну

Зо (Вс) (1ба)

Схема 8

Сполуки формули (1ра) можна отримувати зі сполук формули (8с), де РО - придатна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як-то трифлуороацетамід, трет-бутилкарбамат та бензилкарбамат, застосуванням придатних умов зняття захисту, як-то, натрій гідроксид у метанолі, трифлуорооцтова кислота у дихлорометані або газ водню, каталізованих, наприклад, паладієм на вугіллі в етанолі, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 76.

Сполуки формули (8с) можна отримувати зі сполук формули (85), де РО - придатна захисна група, відома спеціалісту в рівні техніки, як--о трифлуороацетамід, трет-бутилкарбамат та бензилкарбамат застосуванням газу водню у присутності каталізатору, як-то паладій на вугіллі, у придатному розчиннику, як-то метанол або етанол, у присутності або відсутності кислоти, як- то НОСІ, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 70.

Зо

Сполуки формули (85) можна отримувати зі сполук формули (ва) та (8Ї) реакцією, як-то перехресне сполучення, застосовуючи придатний каталізатор, як-то тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) або паладій ацетат, та основу, як-то діізопропілетиламін, натрій трет-бутоксид або цезій карбонат, у придатному розчиннику, як-то ММР, толуол або

ДМФ, у діапазоні температур, краще - між 0"С та 100"С. Альтернативно (85) можна отримувати адаптацією літературних процедур (наприклад, повідомлених у УМО2009022633).

Сполуки формули (81) відомі в літературі або їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптацією літературних процедур (наприклад, УМО 2008063287).

Сполуки формули (8а) можна отримувати зі сполук формули (65), застосовуючи засіб трифлатування, як-то три флік-ангідрид, у присутності придатної основи, як-то піридин або 2,6- біс(трет-бутил)-4-метилпіридин, у розчиннику, як-то дихлорометан або хлороформ, у діапазоні температур, краще - між 0"С та точкою кипіння розчинника. Альтернативно (ва) можна отримувати адаптацією літературних процедур (наприклад, описаних у УМО2009022633).

Сполуки винаходу формули (Ід), тобто сполука формули (І), де У-О та МО та К",в2, так визначено вище, можна отримувати, згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 9.

Н 7 тини о оди он: Од ---лс- - - 2

Ну Ну Іван

Н

(За) (95) (а)

Схема 9

Сполуки загальної формули (14) можна отримувати зі сполук загальної формули (95), де

УО та МО та (940), де с" - придатна хімічна група, як-то галоген або алкоксил, застосовуючи придатну основу, як-то діїзопропілетиламін, калій карбонат або натрій гідрид, у придатному розчиннику, як-то ДМФ, тетрагідрофуран або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між 0 С та 100 76.

Сполуку формули (96) можна отримувати зі сполук формули (9а) та (25), (2с), або (29).

Сполуки формули (9а) відомі в літератур, та їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки адаптуванням літературних способів (наприклад, Апдеул"апаге Спетіє, Іпегпайопа! Еайіоп, 2006, 45, 98-101 апа Спітіа, 2007, 61, 169-171).

Сполуки формули (94) відомі в літератур та їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи літературні способи. Альтернативно, сполуки формули (94) можна отримувати зі сполук формули (14), застосовуючи алкіл хлороформіат, діалкіл-ангідрид або фосген

Зо необов'язково в присутності основи, як-то натрій гідроксид або діїзопропілетиламін, у розчиннику, як-то дихлорометан, діоксан або тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формули винаходу (іє), тобто сполуки формули (І), де М-5:5та МУ-МН, можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 10: о Из

Вг 8 5 о, ЖК о зе оди один ода НО (1ба) (1065) (10с) (109) О ов) у (у (в), (гс)ог(га) Я в Хв с о у рай , р щи с "в! щи - щи -КА З от ви най - чо), 6) о Н пою) (109) пон) (є)

Схема 10

Сполуки загальної формули (Іе) можна отримувати зі сполук загальної формули (10ПЙ), де у-5 та УМАМН: застосовуючи сполуки формули (1с1) або (1с2) у придатному розчиннику, як-то диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, М, М-диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, як-то діїзопропілетиламін, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 100 76.

Сполуки формули (10), де У-5 та УУМ-МН, можна отримувати зі сполук формули (109), застосовуючи умови зняття захисту, як-то гідразин у метанолі, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формули (109), де У-5, можна отримувати зі сполук формули (105 реакцією зі сполуками формул (25), (2с) або (24). Приклади застосованих умов сполучення можуть охоплювати застосування основи, як-то натрій гідрид або калій трет-бутоксид та 1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон, у придатному розчиннику, як-то М, М-диметилформамід, толуол, 1,4-діоксан або ацетонітрил, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 150 "С. Альтернативні способи застосування цього сполучення можуть охоплювати умови Міїхипоби (діетилазодикарбоксилат/трифенілфосфін) або умови каталізованого металом (наприклад, паладій) сполучення в придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, у діапазоні температур, краще - між -10 "С та 150 С.

Сполуки формули (10) можна отримувати зі сполук формули (10е), застосовуючи дитіотрейтол, монокалій фосфат, калій карбонат у розчиннику, як-то метанол, у присутності оцтової кислоти, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формули (10е) можна отримувати зі сполук формули (104), застосовуючи 2- нітробензолсульфоніл хлорид у оцтовій кислоті, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 100 "С.

Сполуки формули (104) можна отримувати зі сполук формули (10с), застосовуючи фталімід, трифенілфосфін та діїзопропіл-азодикарбоксилат у розчиннику, як-то тетрагідрофуран, у діапазоні температури, краще - між 0 "С та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формули (10с) можна отримувати зі сполук формули (10Б), застосовуючи відновлювальний засіб, як-то натрій борогідрид, у розчиннику, як-то метанол, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формули (106) можна отримувати зі сполук формули (10а), застосовуючи трет- бутантіол у присутності основи, як-то діізопропілетиламін, у розчиннику, як-то тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та точкою кипіння розчинника.

Сполуки формули (10а) відомі в літературі, та їх може отримувати спеціаліст у рівні техніки,

Зо застосовуючи способи з літератури (наприклад, З-бромо-індан-1-он, дивись УМО 2010108058)

Альтернативно, сполуки загальної формули (165), тобто сполуки формули (15), де Х-СН» та

УАМН, можна отримувати згідно зі шляхом, ілюстрованим у схемі 11: оди оди ОД

РО. РО. Роду (ба) а) (115) (ку в'

Нд (165)

Схема 11

Сполуки загальної формули (105) можна отримувати зі сполук загальної формули (1165) видаленням захисної групи Ро, застосовуючи відомі способи, як-то водний натрій гідроксид, у розчиннику, як-то метанол, у діапазоні температур, краще - між кімнатною температурою та 100 76.

Сполуки формули (115) можна отримувати зі сполук загальної формули (11а) реакцією із придатним засобом відновлення, наприклад, газом водню в присутності придатного каталізатору, як-то паладій, на активованому вугіллі, у придатному розчиннику, як-то етанол, у діапазоні температур між кімнатною температурою та при 70 "С, та тисками між атмосферним та 4 бар.

Сполуки формули (1142) можна отримувати зі сполук загальної формули (ба) способами реакції, як-то ММіШНід (або один із близьких варіантів, як-то Ногпег-У/адзумопи-Еттоп5) із придатним субстратом, як-то КЕ'-СНо-Р(ІОХОМЄе)»г, у присутності придатної основи, як-то натрій гідрид, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, у діапазоні температур, краще - між - 10 С та 100 "С.

Сполуки, як-то Е"-СН»-Р(ФОХОМЄе)2 можна синтезувати зі сполук загальної формули К'-СНе-

На), де Наї - галоген, як-то -Вг або -СІ, реакцією зі сполукою, як-то триметилфосфат, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 100 70.

Сполуки, як-то К'-СНо-Наї, можна синтезувати зі сполук формули К!-СНз способами реакції, як-то кругова галогенізація, застосовуючи реагент, як-то М-бромосукцинімід, у присутності каталізатору, як-то АІВМ, у придатному розчиннику, як-то карбон тетрахлорид, у діапазоні температур, краще - між 0 "С та 80 "С. Сполуки, як-то К'-СНо-Наї, також можна синтезувати зі сполук формули К'-СНо-ОН способами застосування умов галогенування, як-то карбон тетрабромід та трифенілфосфін у дихлорометані, або умов активації, як-то метан сульфоніл хлорид у дихлорометані, у присутності основи, як-то діззопропіламін.

Сполуки, як-то К"-СНз та К"-СН».АОН можна отримувати описаними вище способами для сполук (260), (2с) та (289).

Скорочення, застосовані в експериментальному розділі: АСОН - оцтова кислота; ад. - водн.;

ДХМ - дихлорометан; СІАЮ «- діїзопропіл азодикарбоксилат; ОІРЕА - діїзопропілетиламін;

ОМАРА-М, М-диметиламінопіридин; дМФ Е М, М-диметилформамід; дМСО Е диметилсульфоксид; ЕОС-1-етил-3-(3'і-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрогенхлорид; ЕЮАсС - етилацетат; ЕТОН - етанол; ЕБО - діетилетер; ЕїзМ - триетиламін; ЕїМіРг2 «- діізопропілетиламін; ЕСС - флеш-хроматографія на колонці; й - год.; НАТИ-2-(7-аза-1 Н- бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетрааметилуроніум гексафлуорофосфат; нНОВве-1-гідрокси- бензотриазол; ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія; ІМ5 - промислові метиловані спирти; РХМСО - рідинна хроматографія мас-спектрометрія; Маон - натрій гідроксид; МеСМ - ацетонітрил; МЕОН-Меон; хвил. - хвилини; МНз - аміак; ЯМР - ядерний магнітний резонанс;

КТ - кімнатна температура; КІ - час утримання; насич. - насичений; 5СХ-2 - сильна катіонообмінна хроматографія; ТФОК - трифлуорооцтова кислота; ТГФ - тетрагідрофуран; НгО - вода; ІМ5 - промисловий метилований спирт; Хапірпо5-4,5-бісб(ідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен; Х-5еїІесі - водна Х-селекційна колонка ВЕРХ; ІРА - пропан-2-ол; І ВА - літій діззопропіламід; МОАР - мас-спрямоване самоочищення; МеоОН - метанол; РізР - трифенілфосфін; ТВАЕ - тетрабутиламоній флуорид.

У наступних процедурах після кожного вихідного матеріалу звичайно застосовано посилання на інтермедіат/номер прикладу. Це запропоновано тільки для допомоги спеціалісту- хіміку. Вихідний матеріал необов'язково отримано з описаної порції.

Коли посилання зроблено на застосування "подібної" або "аналогічної" процедури, що слід розуміти спеціалісту в рівні техніки, така процедура може охоплювати неголовні варіанти, наприклад, наступного: температура реакції, кількість реагенту/розчиннику, час реакції, надані умови або хроматографічні умови очищення.

Номенклатуру структур визначали, застосовуючи програмне забезпечення Ашіопот 2000

Мате зоймжаге їот МОЇ Іпс. Коли номенклатуру структур визначали, не застосовуючи програмне забезпечення Айціопот, АСО/Мате зоймаге, застосовували корисні частини з

АСОЛаре КеІвеазе 12,00 Ргодисі Мегвіоп 12,5 (Вийй 45133, 16 ЮОес 2010). Стереохімічні інтерпретації сполук базовано на співставленнях із даними, повідомленими в УМО2008/043019 для ключових інтермедіатів. Усі реакції робили в безводних умовах та в атмосфері азоту або аргону, якщо не вказано інакше. Якщо не встановлено інакше, усі перетворення робили при температурі навколишнього середовища (кімнатній температурі).

Спектр ЯМР отримували на спектрометрі Магіап Опйу Іпома 400 5ресіготесгег з 5 мм потрійним резонансним зондом визначення інверсії, який працює при 400 МГц або на спектрометрі Вгикег Амапсе ОКХ 400 5ресіготеїег з 5 мм потрійним резонансним ТХІ-зондом визначення інверсії, який працює при 400 МГц, або на спектрометрі ВгиКкег Амапсе ОРХ 300 зресіготеїег зі стандартним 5 мм подвійним зондом подвійної частоти, який працює при 300

МГц. Зсуви отримували в млн! стосовно тетраметилсилану (б - 0 млн"). Величини .) всюди надано в Гц. Спектри ЯМР визначали, застосовуючи багаСтога Зресігит Апаїувзі Мегвіоп 4,0.021 або Зріпумогк5 мегвіоп 3.

Якщо продукти очищали флеш-хроматографією на колонці, "флеш-діоксид силіцію" стосується гелю діоксиду силіцію для хроматографії, 0,035 - 0,070 мм (220 - 440 меш) (наприклад, гель діоксиду силіцію 60 РіІйКа), та застосованого тиску азоту до 10 фунт/кв.дюйм прискореного елюювання колонки, або застосування системи очищення СотріБіазпФ

Сотрапіоп або застосування системи очищення Віоїаде 5РІ. Застосовували всі бо загальновизнані розчинники та комерційні реагенти.

Сполуки, очищені препаративною ВЕРХ, очищали, застосовуючи С18-реверсно-фазову колонку (100 х 22,5 мм, внутрішній діаметр, колонка Сепебві5 з розміром часточки 7 мкм), або колонку Рпепу!-Нехуї (250 х 21,2 мм, внутрішній діаметр, колонка Септіпі з розміром часточки 5 мкм), УФ-визначення 220-254 нм, потік 5-20 мл/хвил.), елюючи градієнтами 100-0 - 0-100 95 води/ацетонітрилу (що містить 0,1 95 ТФОК або 0,1 95 мурашиної кислоти) або води/Меон (що містить 0,1 95 ТФОК або 0,1 95 мурашиної кислоти), або С18-реверсно-фазову колонку (19 х 250 мм, ХВгідде ОВО, з розміром часточки 5 мкм), елюючи градієнтами 100-0 - 0-100 95 води/ацетонітрилу (що містить 0,1 95 МНАОН); або колонку СпігаІРак ІС (10 х 250 мм, внутрішній діаметр, з розміром часточки 5 мкм), якщо не вказано інакше. Фракції, які містять потрібний продукт (ідентифіковано аналізом РХМС) поєднували, органічний розчинник видаляли випаровуванням, та залишений водний залишок ліофілізували, що дало кінцевий продукт.

Продукти, очищені препаративною ВЕРХ виділяли як вільну основу, форміат або солі ТФОК, якщо не викладено інакше.

Застосовано системи: рідинна хроматографія - мас-спектрометрія (РХМС) та ВЕРХ:

Спосіб 1

Мас-спектрометр Умаїеге Ріачогпт С Оцайдгироїє з С18-реверсно-фазовою колонкою (30 х 4,6 мм Рпепотепех Гипа З мкм розмір часточки), елюювання за допомогою А: вода ж 0,1 95 мурашина кислота; В: ацетонітрил ях 0,1 956 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт - Час потік мл/хвил. УА чУоВ 0,00 2,0 95 5 0,50 2,0 95 5 4,50 2,0 5 95 5,50 2,0 5 95 6,00 2,0 95 5

Визначення - МС, ЕЇ5 (спектроскопія енергетичних втрат електронів), УФ (200 мкл розщеплювати до МС поточним детектором НРІ100 АБ). спосіб Ме-іонізації - електророзпилювання (позитивний та негативний іон).

Спосіб 2

Квадрупольний мас-спектрометр Умаїег5 2МО з С18-реверсно-фазовою колонкою (30 х 4,6 мм Рпепотепех І ипа, З мкм розмір часточки), елюювання А: вода «з 0,1 96 мурашина кислота; В: ацетонітрил -- 0,1 96 мурашина кислота. Градієнт:

Визначення - МС, ЕЇ 5, УФ (200 мкл розщеплювати до МС поточним детектором УмМаїег5 996 рАБ). Спосіб Ме-іонізації - електророзпилювання (позитивний та негативний іон).

Спосіб З

Квадрупольний мас-спектрометр Умаїег5 2МО з С18-реверсно-фазовою колонкою (30 х 4,6 мм Рпепотепех І ипа, З мкм розмір часточки), елюювання А: вода «з 0,1 96 мурашина кислота; В: ацетонітрил їх 0,1 95 мурашина кислота. Градієнт:

Визначення - МС, ЕІ 5, УФ (200 мкл розщеплювати до МС поточним детектором НР1100 рАБ). Спосіб Ме-іонізації - електророзпилювання (позитивний та негативний іон).

Спосіб 4

Квадрупольний мас-спектрометр МО Ріацногт ІІ з С186-реверсно-фазовою колонкою (30 х 4,6 мм Рпепотепех І ипа, З мкм розмір часточки), елюювання з А: вода «ж 0,1 96 мурашина кислота;

В: ацетонітрил ях 0,1 95 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт - Час потік мл/хвил. УА чУоВ 0,00 2,0 95 5 0,30 2,0 95 5 4,30 2,0 5 95 5,30 2,0 5 95

5,80 2,0 95 5 6,00 2,0 95 5

Визначення - МС, Е!/5, УФ (200 мкл/хвил. розщеплювати до витоку Е5І поточним детектором НРІТІО50 АБ). Спосіб Мсе-іонізації - електророзпилювання (позитивний та негативний іон).

Спосіб 5

Квадрупольний мас-спектрометр Умаїег5 тісготав55 202000 з Асдийу ВЕН С18 1,7 мкм 100 х 2/1 мм, Асдийу ВЕН 5Пієіа ЕР18 1,7 мкм 100 х 2,1 мм або Асдийу НЗ5ТЗ 1,8 мкм 100 х 2,1 мм, тримали при 40 "С. Елюювання з А: вода ж 0,1 96 мурашина кислота; В: ацетонітрил «ж 0,1 95 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт - Час потік мл/хвил. УА чУоВ 0,00 0,4 95 5 0,40 0,4 95 5 6,00 0,4 5 95 6,80 0,4 5 95 7,00 0,4 95 5 8,00 0,4 95 5

Визначення - МС, УФ РОА. спосіб Ме-іонізації - електророзпилювання (позитивний та негативний іон).

Спосіб 6

С18-реверсно-фазова колонка Рпепотепех Септіпі (250 х 21,20 мм, 5 мкм розмір часточки), елюювання з А: вода «ж 0,1 95 мурашина кислота; В: СНзСМ--0,1 95 мурашина кислота. Градієнт - 90 95 А/10 95 В до 2 95 А/98 956 В через 20 хвил. - швидкість потоку 18 мл/хвил. Визначення -- поточний детектор УФ при довжині хвилі 254 НМ.

Спосіб 7

Безмежна систем очищення Адіїепі 1260. Колонка: ХЕ ЕСТ С5Н Ргер С18 ОВО, розмір часточки 5 мкм, 30 х 150 мм, КТ. Елюювання з А: вода їж 0,195 мурашина кислота; В:

СНаСМ--0,1 95 мурашина кислота. Градієнт - 90 95 А/10 95 В до 2 95 А/95 95 В через 22 хвил. - швидкість потоку 60 мл/хвил. Визначення - поточна єдина серія Адіїепі 6100 - квадрупольна

РХ/МС.

Спеціалісту слід розуміти, що вислів "часткова форміатна сіль" застосовано для позначення похідних, де тільки частину базової сполуки перетворено до форміатної солі, та, отже, яка містить менше одного еквіваленту протийону форміату. Запропоноване точне співвідношення сіль/вільна основа пов'язано з аналізом ММ5.

Приклад 1 1-(5-трет-Бутил-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл)-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина то в зим

З НН

ОМе

Зо а. 2,2,2-Трифлуоро-М-(5)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл-ацетамід (інтермедіат Та)

Е (в) вм

Е Нн

Етил трифлуороацетат (24,2 мл, 204 ммол) додавали краплями до розчину (5)-(1,2,3,4- тетрагідро-нафталін-1-іллуаміну (АМа Аезаг; 25,0 г, 170 ммол) та триетиламіну (35,5 мл, 255 ммол) у МеоОН (250 мл) при КТ та перемішували протягом 18 год. Суміш концентрували, приблизно, до 1/3 її об'єму та потім розподіляли між ДХМ (200 мл) та водою (200 мл). Водний шар екстрагували в ДХМ (3 х), та комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (М9505) та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку (41,1 г, 169 ммол, 99 95). "Н

ЯМР (400 МГу, СОСІ»): 1,80-1,95 (ЗН, т), 2,05-2,15 (1Н, т), 2,75-2,90 (2Н, т), 5,18-5,25 (ІН, 9, У 5,0 Гц), 6,38-6,48 (1Н, Бі 5), 7,12-7,16 (1Н, т), 7,20-7,26 (ЗН, т).

р. 2,2,2-Трифлуоро-М-((5)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл)-ацетамід (інтермедіат 1Б) (в) (в)

Е Е зу

Е

Магній сульфат моногідрат (46,6 г, 338 ммол) у воді (500 мл) додавали до охолодженого льодом розчину Інтермедіату Та (41,1 г, 169 ммол) в ацетоні (1,0 л). Калій перманганат (80,1 г, 507 ммол) додавали поміркованими порціями (10,0 г порції) протягом періоду 45 хвил. Суміш потім перемішували протягом 18 год. Додавали натрій тіосульфат пентагідрат (126 г, 510 ммол) у воді (400 мл), та реакцію перемішували протягом 30 хвил. Суміш концентрували, приблизно, до 300 мл, потім послідовно додавали воду (1,0 л), Целіт (60 г) та ЕЮАс (1,0 л). Суміш ретельно перемішували, та потім фільтрували через прокладку целіту. Водний шар екстрагували в ЕЮАс (З х), та комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (Мд5О54) та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку (36,6 г, 142 ммол, 84 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 2,20-2,30 (ІН, аада, у 13,3, 10,0, 8,8, 4,5 Гц), 2,43-2,52 (1Н, аадай, У 13,3, 7,2, 4,6, 4,6 Гц), 2,67-2,77 (1Н, ада, 9 17,4, 10,1, 4,6 Гу), 2,78-2,88 (1Н, ааа, 9 17,4, 7,1, 4,6 Гу), 5,39-5,47 (1Н, й, 8,5, 4,5 Гу), 7,32-7,37 (1Н, а, 9 7,7 Гц), 7,44-7,49 (ЯН, ї, У 7,6 Гц), 7,59-7,64 (1Н, й, У 7,6, 1,4 Гу), 8,03-8,07 (1Н, ад, 9 7,7, 1,4 Гц). с. 2,2,2- Трифлуоро-М-(15, 4нН)-4-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл)-ацетамід (інтермедіат 1с) он (в)

Е Е у

Е

Дегазований ДМФ (промитий аргоном, 100 мл) додавали до інтермедіату 10 (8,00 г, 31,3 ммол) та (М-КІА, 28)-2-(аміно-кМм)-1,2-дифенілетил|-4-метилбензол сульфонамідато- кМ|хлоро|(1,2,3,4,5,6-п)-1-метил-4-(1-метилетил)бензол|-рутенію (Зігет СВпетісаї5 Іпс.; 594 мг, 0,93 ммол). До охолодженої льодом мурашиної кислоти повільно додавали (2,34 мл, 62,6 ммол) триетиламін (8,66 мл, 62,6 ммол) та перемішували протягом 20 хвил., потім це додавали до розчину ДМФ. Реакцію нагрівали до 60 "С протягом 18 год. Після охолодження суміш розподіляли між ДХМ (200 мл) та водою (600 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (3 х), та комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (М95О») та концентрували у вакуумі.

Очищення ЕСС, застосовуючи 0-100 906 ЕАс у циклогексані, дало заголовну сполуку (7,10 г, 27,4 ммол, 88 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,88-1,92 (1Н, а, У 4,68 Гу), 1,98-2,18 (4Н, т), 4,80- 4,88 (1Н, т), 5,165-5,24 (1Н, т), 6,70-6,680 (1Н, Буг 5), 7,25-7,30 (ІН, т), 7,30-7,40 (2Н, т), 7,45-

Коо) 7,50 (1Н, т). а. (18, 45)-4-Аміно-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ол (інтермедіат 14) он -

Натрій гідроксид (2,10 г, 53,0 ммол) додавали до охолодженого льодом розчину інтермедіату 1с (3,43 г, 13,2 ммол) у МеОнН/воді (2:11, 50 мл) та перемішували протягом 3,5 год.

Суміш завантажували в патрон 5СХ-2, елюючи МеонН, потім - 2М МНз у МеонН, що дало заголовну сполуку (2,30 г, 13,2 ммол, 99 95). "Н ЯМР (400 МГц, де-ДМСО): 1,66-1,90 (4Н, т), 3,71- 3,77 (ІН, ї, У 5,4 Гу), 4,46-4,54 (ІН, 1, У 5,4 Гу), 7,14-7,22 (2Н, т), 7,32-7,38 (1Н, т), 7,40-7,46 (1Н, т). е. Ізомасляна кислота М'-(5-флуоро-піридин-2-іл)-гідразид (інтермедіат Те)

Е

МН

Ж М

Мо

До розчину 5-флуоро-2-гідразиніл-піридину (посилання дивись М/О2010022076; 2,08 г, 16,4 ммол), ізомасляної кислоти (1,82 мл, 19,6 ммол), та НОВІ гідрату (251 мг, 1,64 ммол) у ДХМ (50 мл) додавали ЕОС (3,76 г, 19,6 ммол), та отриманий оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали насич. водн. МаНСОз (50 мл), та суміш енергійно перемішували протягом 15 хвил. Органічні промивали насич. водн. МаНсСоОз (50 мл), пропускали через гідрофобну фриту та концентрували під вакуумом, що залишало бліду коричневу тверду речовину. Тверде суспендували в ЕСО (50 мл) та фільтрували, промиваючи

ЕгО (25 мл), що залишало біле тверде (1,48 г, 46 95). Етерні промивні концентрували під вакуумом та залишок суспендували в ЕСО (10 мл), фільтрували, промивали ЕСО (2 х 2 мл), що залишало біле тверде (330 мг, 10 95). Тверді речовини комбінували (1,81 г, 56 95). "Н ЯМР (400

МГц, СОС»): 1,23 (6Н, 49), 2,50 (1Н, септет), 6,65 (1Н, аа), 6,80 (1Н, а), 7,29 (ІН, ааа), 7,77 (1Н, Бг 105), 8,01 (ІН, а).

І. 6-Флуоро-3-ізопропіл-І(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин (інтермедіат 11) ча й зи

До розчину Інтермедіату Те (1,81 г, 9,18 ммол), трифенілфосфіну (4,83 г, 18,4 ммол) та триєтиламіну (5,12 мл, 36,7 ммол) у ТГФ (25 мл) при 0 "С додавали в 2 порціях гексахлороетан (4,36 г, 18,4 ммол) при інтервалах 1 хвил. Отриманому блідому коричневому розчину дозволяли нагріватися до КТ, потім перемішували протягом 2 год. Отриману жовту суспензію фільтрували, промиваючи ТГФ (2 х 25 мл). Комбіновані органічні очищали, застосовуючи патрон 5СХ-2 (промивали ДХМ-МеОнН (1:1, 100 мл) та Меон (50 мл), а потім продукт елюювали 2М МНз у

Меон), що дало бліду жовту тверду речовину (1,60 г, 97 95, забруднену, приблизно, 2,5 95

РІИзР-О). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,53 (6Н, 4), 3,32 (1Н, септет), 7,15 (1Н, ааа), 7,75 (1Н, ааа), 7,84 (1Н, т).

Г. (15, АВ)-4-(3-Ізопропіл-(1,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-6-ілокси)-цис-1,2,3,4-тетрагідро- нафталін-1-іламін (інтермедіат 19) ва й нм М

Інтермедіат 14 (634 мг, 3,88 ммол) додавали поміркованими порціями до суспензії натрій гідриду (60 95 у мінеральному маслі, 466 мг, 11,65 ммол) у сухому ДМФ (5 мл), та суміш перемішували при КТ протягом 20 хвил. Потім додавали поміркованими порціями інтермедіат 17 (535 мг, 2,99 ммол), та суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год. Реакцію охолоджували, гасили водою та екстрагували ЕІАс (3 х). Комбіновані органічні екстракти промивали розсолом та сушили (Маг2505), випаровували та очищали ЗСХ-2, елюючи Меон, потім - 2М МНз у МеонН, що дало заголовну сполуку (274 мг, 79 95). РХМС (спосіб 1): КІ 1,76 хвил., т/7 180 |МНУ. п. 1-(5-трет-Бутил-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл)-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 1)

Розчин інтермедіату 19 (87 мг, 0,27 ммол), ОІРЕА (318 мкл, 1,86 ммол) та (5-трет-бутил-2-(4- метокси-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-карбамінової кислоти 2,2,2-трихлоро-етил-естеру (посилання дивись УМО2001004115; 260 мг, 0,62 ммол) у ДМФ (5 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год.

Після охолодження, розчин пропускали через патрон 5СХ-2, елюючи Меон, потім - 2М МНз у

Меон, що дало сиру заголовну сполуку. Подальше очищення ВЕРХ (55-98 95 НгО у Месм (0,1 95 МНЗз)) дало заголовну сполуку як безбарвний порошок (35 мг, 9,5 95). РХМС (спосіб 5): КІ 4,46 хвил., т/2 594 МН). "Н ЯМР (400 МГу, абє-ДМСО): 1,21 (9Н, 5), 1,31-1,35 (6Н, аа, 9 5,8), 1,76-1,93 (ЗН, т), 2,01-2,08 (2Н, т), 3,47-3,57 (1Н, т), 3,75 (ЗН, 5), 4,75-4,81 (1Н, т), 5,48 (ІН, 1, У 3,9), 6,26 (1Н, 5), 6,98-7,05 (ЗН, т), 7,09-7,13 (1Н, т), 7,09-7,13 (6Н, т), 7,62-7,65 (1Н, а, У 9,98).

Приклад 2 а ше пат зим / нн

1-(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-3-К15, 4нН)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4|Ітриазолої4,3- а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина

Діїзопропілетиламін (54 мкл, 0,31 ммол) додавали до розчину інтермедіату 1 9 (100 мг, 0,31 ммол) та (5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-карбамінової кислоти 2,2,2-трихлоро-етил- естеру (посилання дивись Ш5З2004/192653; 102 мг, 0,31 ммол) у 1,4-діоксані (3,0 мл). Реакцію нагрівали до 100 "С протягом 18 год. Після охолодження суміш розподіляли між ЕОАс (50 мл) та водою (50 мл). Водний шар екстрагували в ЕАс (3 х), та комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (М9505) та концентрували у вакуумі. Очищення ЕСС, застосовуючи 0-10 95 (2М МНз у МеонНІ у ДХМ, а потім - ВЕРХ (10-98 96 Месм у НебО, 0,1 95 мурашина кислота) дало заголовну сполуку (63 мг, 0,13 ммол, 41 95). РХМС (спосіб 5: КІ 3,71 хвил., т/2 502 |МНЯА|. "Н ЯМР (400 МГу, СОСІз): 1,24 (9Н, 5), 1,41-1,44 (ЗН, й, У 6,9), 1,45-1,48 (ЗН, 9, 9 6,9), 1,90-2,00 (1Н, т), 2,04-2,17 (2Н, т), 2,22-2,30 (1Н, т), 3,18-3,29 (1Н, зр, У 6,9), 3,72 (ЗН, 5), 5,08-5,15 (ІН, юю, у 8,8, 5,2), 5,16-5,21 (1Н, ї, У 3,8), 5,45-5,55 (1Н, Бг а, У 7,4), 6,02 (1Н, 5), 6,60- 6,68 (1Н, Біг 5), 6,99-7,04 (1Н, аа, у 9,9, 2,1), 7,24-7,28 (2Н, т), 7,30-7,36 (1Н, т), 7,36-7,44 (2Н, т), 7,56-7,60 (1Н, а, У 9,9).

Приклад З 1-5-трет-Бутил-2-І3-(2-гідроксиетилсульфаніл)-феніл|-2Н-піразол-З-іл)у-3-К15, 4нН)-4-(3- ізопропіл-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина ва о соя

М. «о хх М

НН

Соя а. Ди-трет-бутил. 1-3-(2-Тгрет-бутил(диметил)силіл|окси)етил) сульфаніл|феніл)гідразин- 1,2-гідрогенкарбонат (інтермедіат За) (в)

ЖЖ о сс ой б / 87 ві

Їж

Суміш 3-бромотіофенол (1,00 г, 5,29 ммол), бромоетоксидиметилсиліл-етеру (1,36 мл, 6,35 ммол) та калій карбонату (1,46 г, 10,58 ммол) в ацетоні (15 мл) перемішували при КТ протягом ночі. Суміш фільтрували, випаровували, залишок сушили під вакуумом, та потім розчиняли в сухому ТГФ (15 мл). Краплями додавали пВиї і (1,6М у гексанах, 4,5 мл, 7,28 ммол) при -78 "С та перемішували протягом 10 хвил. Ди-трет-бутил азодикарбоксилат (1,54 г, 6,68 ммол) додавали в одній порції при -78"С та перемішували протягом 20 хвил. Потім суміші дозволяли нагріватися до КТ протягом 2 год. Суміш розподіляли між насиченим розчином амоній хлориду

Зо (15 мл) та етилацетатом (3 х 15 мл). Комбіновані органічні екстракти промивали розсолом (20 мл), сушили (Маг504) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-20 95 етилацетат у пентані, що дало заголовну сполуку як бліду жовту олію (1,68 г, 64 95). "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ»): 0,04 (6Н, 5), 0,84 (9Н, 5), 1,48 (18Н, т), 3,04 (2Н, У), 3,79 (2Н, У, 7,14-7,24 (2Н, т), 7,42 (1Н, 5). р. 2-ІЗ-(5-Аміно-З-трет-бутил-піразол-1-ілуфенілсульфаніл|)|-етанол. (інтермедіат ЗБ) в.

М" Мн, щ ї вон

Суміш інтермедіату За (1,68 г, 3,37 ммол), півалоіл-ацетонітрилу (0,42 г, 3,37 ммол) та концентрованого розчину НСІ (1,7 мл) в етанолі (10 мл) нагрівали під дефлегмацією протягом З год. Після охолодження регулювали рН до 7 (застосовуючи водн. насичен Мансоз), та суміш розподіляли між водою (20 мл) та ЕАс (З х 20 мл). Комбіновані органічні екстракти промивали розсолом (20 мл), сушили (Маг25О054) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, елюючи 20-80 95 ЕІОАс у пентані, що дало заголовну сполуку як бліду жовту олію (458 мг, 47 Об).

РХМС (спосіб 1): РІ 2,35 хвил., т/2 292 МНЯУ. с. (Б-трет-Бутил-2-І3-(2-гідрокси-етилсульфаніл)-феніл|-2Н-піразол-3-ілу-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил естер. (інтермедіат Зс) в) в Х

М. СІ вон

Трихлороетил хлороформіат (0,1 мл, 0,78 ммол) додавали до розчину інтермедіату ЗБ (176 мг, 0,60 ммол) та ПІРЕА (0,31 мл, 1,81 ммол) у ТГФ (10 мл), та суміш перемішували протягом З год. Суміш потім розподіляли між водою (15 мл) та ЕІОАс (3 х 20 мл), та комбіновані органічні екстракти сушили (Маг»25О:4) і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали до порошку (циклогексан) та фільтрували, що дало заголовну сполуку як жовту тверду речовину (280 мг, 100 95). РХМС (спосіб 1): КІ 3,93 хвил., пт/: 466/468 МН") а. 0 1-(5-трет-Бутил-2-І3-(2-гідрокси-етилсульфаніл)-феніл|-2Н-піразол-3-ілІу-3-К15, 48)-4-(3- ізопропіл-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина. (приклад 3)

Розчин інтермедіату 19 (100 мг, 0,31 ммол) у ДМФ (2 мл) з ОПІРЕА (165 мкл, 0,97 ммол) та інтермедіату Зс (145 мг, 0,31 ммол) нагрівали при 60 "С протягом 2 год. Після охолодження суміш завантажували до патрону 5СХ-2, елюючи Мен потім - 2М МНз у Меон, що дало сирий продукт. Подальше очищення ЕСС, елюючи 0-10 95 (2М МНз у Меоні| у ДХМ, а потім - ВЕРХ (елюювання з 30-95 95 МесмМм у НгО (0,1 925 НСО»2Н)) дало заголовну сполуку як безбарвний порошок (45 мг). РХМС (спосіб 5): КІ 4,22 хвил., т/2 640 МН. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,33 (9Н, 5), 1,42-1,47 (6Н, т), 1,89-1,97 (1Н, т), 2,04-2,13 (2Н, т), 2,21-2,28 (1Н, т), 3,09 (2Н, т), 3,24 (ІН, т), 3,73 (2Н, т), 5,08 (1Н, т), 5,19 (1Н, т, ), 5,78 (ІН, т), 6,38 (1Н, 5), 6,92 (1Н, ру 5), 7,01 (ІН, ад, у 1,92, 9,77), 7,24-7,34 (6Н, т), 7,40-7,43 (2Н, т), 7,54-7,75 (2Н, т).

Приклад 4 1-5-трет-Бутил-2-І3-(2-гідрокси-етокси)-феніл|-2Н-піразол-З-ілу-3-(15, 48) -4-(3-ізопропіл-

Зо П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина а / ів) ах ї их а

НН о оон а. б-трет-Бутил-2-13-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-3-іламін (інтермедіат 4а)

МО Мн, ооо с рІАЮ (847 мкл, 4,32 ммол) додавали повільно до розчину 3-(5-аміно-З-трет-бутил-1 Н-

піразол-1-ілуфенолу (посилання дивись О5З2006/35922; 500 мг, 2,16 ммол), 2-(тетрагідро-піран- 2-ілокси)-етанолу (439 мкл, 3,25 ммол) та трифенілфосфіну (1,13 г, 4,32 ммол) у ТГФ (10,0 мл) і перемішували протягом 72 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕОАс (75 мл) і НгО (75 мл), та водний шар екстрагували ЕАсС (З х). Комбіновані органічні шари сушили (Ма5О»5), фільтрували та випаровували у вакуумі. Очищення ЕСС, застосовуючи 5-60 96 Е(ОАсС у циклогексані, дало напівчисту заголовну сполуку (1,26 г). Це застосовували в наступній реакціях без подальшого очищення. РХМС (спосіб 4): РІ 2,77, т/7 360 (МНЯУ. р. (б-трет-Бутил-2-13-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-З-іл)- карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 465) / Ів) ра ЖД с

М ї оту

З СІ оо, о е о

Заголовну сполуку отримували, виходячи з 2,2,2-трихлороетилхлороформіату та інтермедіату 4а застосуванням процедури аналогічної описаній у прикладі З етапі с. РХМС (спосіб 4): РІ 3,85, т/7 536 (МНУ. с. 1-(5-трет-Бутил-2-(3-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-З3-іл)-3-К15, 4нН)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|- сечовина (інтермедіат 4с) и / (в; ОМ м. Іф М нн ото

Заголовну сполуку отримували, виходячи з інтермедіату 46 та інтермедіату 19, застосуванням процедури аналогічної описаній у прикладі 1 етапі п. РХМС (спосіб 1): КІ 3,63 хвил., т/2-708 |МНЯ. а. 1-5-трет-Бутил-2-І3-(2-гідрокси-етокси)-феніл|-2 Н-піразол-3-ілу-3-(15, 48)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 4)

Піридиніум пара-толуол сульфонат (44,0 мг, 0,17 ммол) додавали до інтермедіату 4с (124 мг, 0,17 ммол) у МеонН (3,0 мл). Через 2 год. додавали ще піридиніум пара-толуол сульфонат (100 мг, 0,39 ммол), та реакцію перемішували протягом 12 год. Реакцію потім нагрівали до 5570 протягом 2 год., потім охолоджували, та об'єм розчиннику зменшували у вакуумі, приблизно, до 1/3 його об'єму. Залишок розподіляли між ЕАс (50 мл) та насиченим Мансоз (50 мл). Водний шар екстрагували в ЕІОАс (3 х), потім комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (М9505) та випаровували у вакуумі. Продукт очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 95 Меон у ДХМ,

Зо потім очищали ВЕРХ (колонка С18 Х-5еїЇесі, 10-98 95 Месм у НО, 0,1 95 мурашина кислота), що дало заголовну сполуку (50,0 мг, 0,08 ммол, 47 90). РХМС (спосіб 5): РІ 4,04 хвил., т/72 624

ІМНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): 1,30 (9Н, 5), 1,40-1,44 (ЗН, й, 9 6,9 Гу), 1,44-1,47 (ЗН, а, 9 6,9

Гу), 1,84-1,98 (1Н, т), 2,00-2,10 (2Н, т), 2,18-2,26 (1Н, т), 3,16-3,26 (1Н, зр, у 6,9 Гу), 3,87-3,92 (2Н, т), 4,03-4,07 (2Н, т), 5,01-5,09 (1Н, й, У 8,9, 5,3 Гу), 5,14-5,17 (ІН, 1, У 4,0 Гц), 5,47-5,52 (1Н, рга, У 8,7 Гц), 6,29 (1Н, 5) 6,60 (1Н, Бг 5), 6,80-6,84 (1Н, т), 6,96-7,00 (1Н, да, у 9,9, 21 Гц), 7,07- 7,11 (2Н, т), 7,23-7,30 (БН, т), 7,38-7,40 (1Н, а, 9 1,6 Гу), 7,53-7,57 (ІН, а, У 9,9 Гц).

А зем нн а. 2,2,2- Трифлуоро-М-(15, 45)-4-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл)-ацетамід (інтермедіат 5а) он о о) ре

Е Н

Аргон барботували через розчин інтермедіату 16 (8,00 г, 31,1 ммол) та (М-К15, 25)-2-(аміно- кМ)-1,2-дифенілетил|-4-метилбензолсульфонамідато-кМм|хлоро|(1,2,3,4,5,6-1)-1-метил-4-(1- метилетил)бензолі|-рутенію (Зігет Спетіса!5 Іпс.; 0,06 г, 0,93 ммол) у сухому ДМФ (100 мл) протягом 10 хвил. Додавали попередньо перемішану комбінацію мурашиної кислоти (2,4 мл, 62,2 ммол) та ЕМ (8,60 мл, 62,2 ммол), та суміш перемішували при 50 "С протягом 24 год.

Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували, приблизно, до 25 мл.

Додавали воду (70 мл), та отриманий осад фільтрували та промивали ДХМ (3 х 30 мл) та діетилетером (30 мл), що залишало тверде (4,75 г). Фільтрат декантували, що залишало темне тверде. Наступне очищення ЕСС, застосовуючи 0-30 95 ЕОАс у циклогексані, дало тверду речовину. Це комбінували з попередньо отриманим твердим, що дало бежеву тверду речовину (5,93 г, 74 95). "Н ЯМР (400 МГц, а6є-ДМСО): 1,60-1,83 (2Н, т), 2,06-2,17 (2Н, т), 4,60 (1Н, т), 5,08 (1Н, т), 5,28 (ІН, а), 7,07 (ІН, т), 7,25 (1Н, ада), 7,28 (1Н, ааа), 7,50 (1Н, аа), 9,78 (1Н, а). р. (15, 45)-4-Аміно-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ол (інтермедіат 55) «ОН

До сірого розчину інтермедіату 5а (5,55 г, 21,4 ммол) у МеОнН (50 мл) додавали Ммаон (1,28 г, 32,1 ммол) у воді (15 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З діб.

Потім додавали Маон (1,28 г, 32,1 ммол), та коричневий розчин перемішували протягом 5 год.

Розчин застосовували безпосередньо до колонки З5СХ-2, промиваючи МеонН та елюючи 2М МНз у Меон, та концентрували під вакуумом, що залишало сіре тверде. Тверде суспендували в

ДХМ (50 мл) з обробкою ультразвуком, потім фільтрували та сушили під вакуумом, що залишало бліду сіру тверду речовину (2,93 г, 84 95). "Н ЯМР (400 МГц, ає-дмео): 1,41-1,64 (2Н, т), 2,02-2,13 (2Н, т), 3,82 (1Н, аа), 4,55 (1Н, аа), 5,08 (1Н, р 5), 7,13-7,22 (2Н, т), 7,35-7,49 (2Н, т). с. (15, 45)-4-(3-Ізопропіл-(1,2,4А)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін- 1-іламін (інтермедіат 5с) поща ес

Нм АТМ

Коо)

До суспензії натрій гідриду (60 95 у мінеральному маслі, 1,07 г, 26,8 ммол) у сухому ДМФ (20 мл) при кімнатній температурі під азотом, додавали поміркованими порціями інтермедіат 5р (1,89 г, 11,6 ммол) протягом 2 хвил., та отриманий коричневий розчин перемішували протягом 20 хвил. Додавали інтермедіат 1ї (1,60 г, 8,93 ммол), та розчин перемішували при 60" протягом 2 год. Темний коричневий розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Залишок очищали 5СХ-2, промиваючи Меон (200 мл) та елюючи 2М МНз у МеонН, що залишало темну коричневу піну (3,21 г). Подальше очищення ЕСС, застосовуючи 2-10 95 (2М МНз у МеОнНІ у ДХМ, дало коричневу піну (2,11 г, 76 95). "Н ЯМР (400

МГц, авє-ДМСО): 1,37 (ЗН, а), 1,39 (ЗН, а), 1,59 (ІН, т), 1,91 (1Н, т), 2,11 (ІН, т), 2,33 (ІН, т), 3,58 (1Н, септет), 3,96 (1Н, аа), 5,55 (1Н, аа), 7,18-7,37 (4Н, т), 7,51 (ІН, а), 7,68 (1Н, а), 8,20

(ІН, а). а. (б-трет-Бутил-(1,3,оксадіазол-2-ілу-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 59) ве 6)

М мем отчко

Н сі СІ

До суспензії 5-трет-бутил-1,3,оксадіазол-2-іламіну (АМапіїс, 141 мг, 1,00 ммол) та ЕВМ (279 мкл, 2,00 ммол) у МесМ (2 мл), додавали в 4 порціях 2,2,2-трихлороетил хлороформіат (207 мкл, 1,50 ммол) протягом 1 хвил. при КТ (обережність: екзотермічність, приблизно, до 40 С).

Отриману суспензію перемішували протягом 1 год. Суспензію фільтрували, промиваючи тверде

МесмМм (3 мл), та концентрували до створення жовто-коричневої пасти. Очищення ЕСС, застосовуючи 0-2,5 96 МеОнН у ДХМ, дало палеву піну (232 мг, 73 90). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,42 (9Н, 5), 4,86 (2Н, 5). в. 1-(5-трет-Бутил-П1,3,4|оксадіазол-2-іл)-3-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-1,2,А|гриазоло|4,3- а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 5)

Розчин інтермедіату 5а (83,1 мг, 0,263 ммол), інтермедіату 5с (80,6 мг, 0,250 ммол) та ОІРЕА (54,4 ШІ, 0,313 ммол) у ДМФ (2 мл) перемішували при 125 "С протягом 45 хвил. Після охолодження, суміш концентрували у вакуумі, що дало коричневу олію. Це суспендували у воді (5 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 5 мл). Комбіновані органічні пропускали через гідрофобну фриту та концентрували під вакуумом, що залишало коричневу олію. Очищення ЕСС, застосовуючи 0-8 96 МеонН у ЕОАсС, а потім - розтирання до порошку (діетилетер) дало палеву тверду речовину (99,6 мг). Подальше очищення ВЕРХ (10-98 95 Месм у НгО, 0,1 95 НСО2Н) дало заголовну сполуку як пухку білу тверду речовину (25,9 мг, 21 95). РХМС (спосіб 5): РІ 3,77 хвил., т/2 490 ІМНЯ). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,39 (9Н, 5), 1,52 (ЗН, а), 1,55 (ЗН, 9), 2,00 (ІН, т), 2,21-2,36 (2Н, т), 2,43 (ІН, т), 3,32 (1Н, септет), 5,28-5,34 (2Н, т), 7,12 (1Н, аа), 7,30-7,38 (ЗН, т), 7,47-7,50 (2Н, т), 7,73 (ІН, а), 8,95 (1Н, Біг 5), 8,49 (ІН, рг а).

Приклад 6 1-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4А)гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін- 1-іл|-3-(1-п-толіл-1 Н-піразол-4-іл)-сечовина

М г) кю с Ва с Фа; --У - що жи М нн а. 4-Нітро-1-п-толіл-1Н-піразол (інтермедіат ба) -К у - зо МО,

До 4-толілборонової кислоти (544 мг, 4,00 ммол), 4-нітропіразолу (226 мг, 2,00 ммол), купрум (І) ацетату (545 мг, 3,00 ммол) та 4А сит (1,5 г) у ДХМ (15 мл) додавали піридин (0,32 мл, 4 ммол) при КТ та перемішували протягом 5 год. Суміш фільтрували через Целіт, промиваючи

ДХМ, потім випаровували до сухого стану. Залишок очищали ЕСС, елюючи 0-30 95 етилацетатом у циклогексані, що дало заголовну сполуку як білу тверду речовину (126 мг,

З1 95). РХМС (спосіб 3): КІ 3,93 хвил., т/2 2041 |ІМНІ. р. 4-Аміно-1-п-толіл-1 Н-піразол (інтермедіат 6Б)

Ма / --АХ

МН,

Інтермедіат ба (212 мг, 1,04 ммол) розчиняли в етанолі (20 мл), потім гідрогенізували при 10 95 паладії на вугіллі протягом 4 год. під атмосферою водню. Суміш потім фільтрували через

Целіт, промиваючи етанолом, та випаровували до сухого стану. Залишок очищали ЕСС, елюючи 0-10 95 МеонН у ДХМ, що дало заголовну сполуку як бліду коричневу тверду речовину (154 мг, 86 95). РХМС (спосіб 3): РІ 1,92 хвил., пт/2 174,1 (МНІ. с. (1-п-толіл-1Н-піразол-4-ілу-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат бс) й:

У

МН

А оито о оту (Фі

Інтермедіат 656 (150 мг, 0,87 ммол) розчиняли в ДХМ (10 мл), охолоджували, застосовуючи льодяну баню, а потім обробляли послідовно триетиламіном (0,18 мл, 1,30 ммол) та трихлороетил хлороформіатом (0,15 мл, 1,08 ммол). Суміш перемішували з охолодженням протягом 45 хвил., потім випаровували до сухого стану. Залишок очищали ЕСС, елюючи 0-30 Фо етилацетатом у циклогексані, що дало заголовну сполуку як бежеву тверду речовину (286 мг, 95 95). РХМС (спосіб 3): КІ 4,25 хвил., т/72 348/350/352 МН. а. 1-15, 45)-4-(3-Ізопропіл-П1,2,4гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро- нафталін-1-іл|-3-(1-п-толіл-1 Н-піразол-4-іл)-сечовина (приклад 6)

Розчин інтермедіату бс (65,0 мг, 0,19 ммол), інтермедіату 5с (50,0 мг, 0,155 ммол) та ОІРЕА (0,127 мл, 0,8 ммол) у ДМФ (1 мл) нагрівали при 110 "С протягом 75 хвил. та 50 "С протягом 64 год. Після охолодження, суміш концентрували до сухого стану, та залишок очищали ЕСО, елюючи 0-10 95 МеонН у ДХМ, що дало забруднений продукт (63 мг). Подальше очищення ВЕРХ (спосіб 6) дало заголовну сполуку як білу тверду речовину (45 мг, 56 95). РХМС (спосіб 5): КІ 4,06 хвил., т/2 5221 |МНЯУ. "Н ЯМР (400 МГц, а6є-ДМСО): 1,36-1,41 (6Н, т), 1,76-1,85 (1Н, т), 1,98-2,08 (1Н, т), 2,13-2,28 (2Н, т), 2,33 (ЗН, 5), 3,59 (1Н, квінтет, У 6,8), 4,96-5,03 (1Н, т), 5,62 (1Н,.9У4,6), 6,74 (1Н, а, У 8,5), 7,24 (1Н, аа, у 9,9, 2,1), 7,26-7,46 (6Н, т), 7,62-7,66 (2Н, т), 7,68 (ІН, 5), 7,70 (1Н, аа, у 9,9, 0,8), 8,24 (ІН, рг а), 8,26 (1Н, 5), 8,91 (1Н, 5).

Приклад 7

СІ о ес й а им

Е нн 1-(4-Хлоро-З-трифлуорометил-феніл)-3-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-1,2,4А)гриазоло|4,3- а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина

Заголовну сполуку отримували, виходячи із 4-хлоро-3--трифлуорометил)аніліну (Аїагісн), застосовуючи процедури аналогічні описаним у прикладі 5. РХМС (спосіб 5): РІ 4,72 хвил., т/7 544 |МНЯ|; "Н ЯМР (400 МГц, ав-ДМСО): 1,38 (ЗН, 4), 1,40 (ЗН, а), 1,83 (1Н, т), 2,04 (1Н, т), 2,21 (2Н, т), 3,58 (1Н, септет), 5,00 (1Н, т), 5,62 (1Н, т), 6,84 (1Н, 49), 7,24 (1Н, аа), 7,30-7,41 (ЗН, т), 7, 44 (1Н, й), 7,56 (ІН, 9), 7,58 (ІН, 4), 7,70 (1Н, 9), 8,13 (1Н, т), 8,24 (1Н, 49), 8,683 (1Н, 5).

Приклад 8

Му і зим

Заголовну сполуку отримували, виходячи з З-трет-бутил-1,2,4-оксадіазол-5-аміну (Енамін), застосовуючи процедури аналогічні описаним у прикладі 5. РХМС (спосіб 5): РІ 4,12 хвил., т/7 490 |МНУ); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 1,25 (9Н, 5), 1,50 (ЗН, а), 1,54 (ЗН, 9), 1,99 (1ТН, т), 2,22-2,34 (2Н, т), 2,52 (1Н, т), 3,29 (1Н, септет), 5,27 (1Н, аавд), 5,36 (1Н, аа), 7,16 (1Н, ав), 7,32-7,41 (ЗН, т), 7,49 (1Н, 9), 7,52 (1Н, ад), 7,75 (1Н, аа), 8,64 (1Н, 29), 8,76 (1Н, 5).

Приклад 9

УА че нн 1-(1-трет-Бутил-1Н-піразол-4-іл)-3-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин-6- ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина

Заголовну сполуку отримували, виходячи з 1-трет-бутил-1Н-піразол-4-аміну (Енамін), застосовуючи процедури аналогічні описаним у прикладі 5. РХМС (спосіб 5): РІ 3,50 хвил., т/7 488 |МНУ); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 1,46 (ЗН, а), 1,49 (ЗН, а), 1,56 (9Н, 5), 1,89 (1Н, т), 2,10-2,27 (2Н, т), 2,38 (ІН, т), 3,28 (1Н, септет), 5,22 (1Н, дав), 5,28 (1Н, аа), 5,49 (1Н, Бг 5), 6,63 (1Н, Бг 5), 7,14 (1Н, аа), 7,26-7,36 (ЗН, т), 7,39 (1Н, а), 7,45 (ІН, а), 7,48 (ІН, т), 7,60 (1Н, а), 7,71 (1Н, 5).

Приклад 10 1-(б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина

А нн он а. 2-(5-Аміно-3-трет-бутил-піразол-1-іл)-етанол (інтермедіат 10а)

ГГ х в. он

Розчин 4,4-диметил-3-оксо-пентаннітрилу (5,00 г, 40,0 ммол), концентрованої НСІ (0,1 мл) та 2-гідразино-етанолу (2,98 мл, 44,0 ммол) в етанолі (40 мл) нагрівали під зворотним холодильником протягом 20 год. Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі. Отримане масляне тверде промивали циклогексаном (30 мл) та розчиняли в Меон (5 мл) та Н2гО (5 мл) і ліофілізували, що дало заголовну сполуку як білий порошок (7,13 г, 97 95). РХМС (спосіб 3): РІ 0,43 хвил., пт/2 184 ІМНЯУ. р. Б-трет-Бутил-2-(2-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-етил|-2Н-піразол-З3-іламін (інтермедіат 106) г х

ОтТв5

Розчин інтермедіату 10а (1,00 г, 5,46 ммол), трет-бутил-диметил-хлоросилану (823 мг. 5,46 ммол) та імідазолу (774 мг, 11,38 ммол) у ДМФ (9 мл) перемішували при КТ під атмосферою азоту протягом 18 год. додавали до реакційної суміші додаткові трет-бутил-диметил- хлоросилан (823 мг. 5,46 ммол) та імідазол (774 мг, 11,38 ммол) і перемішували протягом 6 год.

Реакційну суміш розбавляли насиченим водн. розчином МНАСІ (10 мл) та ДХМ (10 мл). Шари

Зо відокремлювали та водний шар екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Комбіновані органічні шари сушили (Ма950О5), фільтрували, концентрували у вакуумі та очищали ЕСС, застосовуючи 0-50 95

ЕОАсС у циклогексані, що дало заголовну сполуку (1,15 г, 70 95). РХМС (спосіб 3): МІ 3,06, 3,23 хвил., т/2 298 |МНЯ.. с. (Б-трет-Бутил-2-(2-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-етил|-2Н-піразол-3-ілу-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 10с) а Ї

М.М м о7со, й Н

ОотТв5

До розчину інтермедіату 1056 (1,14 г, 3,85 ммол) та ЕМ (0,80 мл, 5,77 ммол) у ТГФ (38 мл) додавали краплями 2,2,2-трихлоро хлороформіат (583 мкл, 4,23 ммол) при 0 "С, а потім нагрівали до КТ протягом 1 год. Реакційну суміш залишали стояти протягом подальших 18 год.

Суміш розбавляли насиченим водн. розчином МНАСІ (10 мл) та ДХМ (10 мл). Шари відокремлювали та водний шар екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Комбіновані органічні шари сушили (М950О54), фільтрували, концентрували у вакуумі та очищали три рази ЕСС, застосовуючи 0-30 90 ЕТОАсС у циклогексані, що дало заголовну сполуку при як жовту олію (354 мг, 19 Ос). ВІ-0,6 (50 95 ЕОАсС у циклогексані); "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): 0,02 (з, 6Н), 0,81 (5, 9Н), 1,23 (5, 9Н), 3,88 (І, У-4,5 Гц, 2Н), 4,15 (І, 9У-4,5 Гц, 2Н), 4,77 (5, 2Н), 6,16 (5, 1Н), 8,30 (Ббг 5, 1Н). а. 1-(5-трет-Бутил-2-(2-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-етил|-2Н-піразол-З-іл)-3-К15, 4В8)- 4-(3-ізопропіл-П1,2,4А|гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (інтермедіат 104)

М. у «А Ж в

В) нн

Отв5

Розчин інтермедіату 10с (176 мг, 0,37 ммол), інтермедіату 19 (100 мг, 0,31 ммол) та ОІРЕА (0,16 мл, 0,93 ммол) у ТГФ (2 мл) нагрівали при 60 "С протягом 19 год. Реакційну суміш розбавляли НО (5 мл) та ДХМ (5 мл). Шари відокремлювали та водний шар екстрагували ДХМ (З х 5 мл). Комбіновані органічні шари сушили (М950О5), фільтрували, концентрували у вакуумі, а потім очищали ЕСС, застосовуючи 0-5 95 (2М МНз у МеОнНІ у ДХМ, що дало заголовну сполуку як білий порошок (108 мг, 19 Ус). НТ-0,4 (5 95 (М МНз у МеОнНІ у ДХМ); РХМС (спосіб 3): КІ 4,27 хвил., т/2 646 МН. в, 1-(б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 10)

До розчину інтермедіату 104 (100 мг, 0,15 ммол) у ТГФ (2 мл) додавали ТВАЕ (ІМ у ТІФ, 0,23 мл, 0,23 ммол) при КТ та перемішували протягом 10 хвил. Реакційну суміш розбавляли НгО (5 мл) та ДХМ (5 мл). Шари відокремлювали та водний шар екстрагували ДХМ (3 х 5 мл).

Комбіновані органічні шари сушили (Ма5О54), фільтрували, концентрували у вакуумі, а потім очищали ЕСС, застосовуючи 0-5 95 (2М МНз у МеонН|І у ДХМ). Залишок промивали водою та

Зо очищали ВЕРХ (30 95-100 95 Месм у НегО, 0,1 95 мурашина кислота), що дало заголовну сполуку як білий порошок (47 мг, 57 Ус). НІ-О0,2 (5 95 (2М МНз у МеОнНІ|І у ДХМ) РХМС (спосіб 5): МІ 3,59 хвил., т/72 532 |МНУН ЯМР (400 МГц, СОСІв): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): 1,25 (5, 9Н), 1,43 (а, 3-6,9 Гц, ЗН), 1,46 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,92-2,30 (т, 4Н), 3,25 (р, 9У-6,9 Гц, 1Н), 3,95 (Її, У-4,7 Гц, 2Н), 4,15 (ай, 9-5,3, 3,5 Гц, 2Н), 5,09-5,16 (т, 1Н), 5,92 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 6,92 (аа, 9У-9,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (т, 2Н), 7,33 (19, 9У-5,8, 3,0 Гц, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,43 (Ббг 5, 2Н), 7,47 (й,

У-7,8 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н).

Приклад 11 ва 6) ах

Що; Іф М у а о НН щі) 1-(б-трет-Бутил-2-(4-гідроксиметил-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

Заголовну сполуку отримували, виходячи з Ц|4-(5-аміно-З-трет-бутил-1Н-піразол-1- іл)/феніл|метанолу (посилання дивись М/О02011070368), застосовуючи процедури аналогічні описаним у прикладі 3. РХМС (спосіб 5): КІ 4,01 хвил., т/2 594,2 МН; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІі»в): 1,30 (9Н, 5), 1,37-1,40(3Н, а, У 6,9 Гц), 1,40-1,43 (ЗН, а, У 6,9 Гц), 1,84-1,96 (1Н, т), 2,00- 210 (2Н, т), 2,16-2,25 (1Н, т), 3,17-3,24 (ІН, 5р, У 6,9 Гу), 4,60 (2Н, 5), 5,01-5,09 (ІН, юю, у 9,0, 5,6

Гу), 5,14-5,19 (ІН, ї, У 3,9 Гц), 5,70-5,78 (1Н, Буг 5), 6,32 (1Н, 5), 6,86 (1Н, ріг 5), 6,95 (1Н, ад, У 9,8, 2,0 Гщ), 7,23-7,31 (5Н, т), 7,39-7,46 (4Н, т).

М. - х за

Н НЕ

СОС» а. 1-(3-Бромо-бензил)-4,4-дифлуоро-піперидин (інтермедіат 12а)

Ве

Е

М

Суміш З-бромобензил броміду (3,43 г, 13,73 ммол), 4,4-дифлуоро-піперидин гідрогенхлориду (2,20 г, 13,97 ммол) та калій карбонату (4,82 г, 34,86 ммол) в ацетонітрилі (50 мл) перемішували при КТ протягом 16 год. Суміш фільтрували та випаровували, та залишок розподіляли між водою (30 мл) та ЕОАс (З х 30 мл). Комбіновані органічні екстракти промивали водою (2 х 50 мл) та сушили (Ма»5О4). Розчинник випаровували, що дало заголовну сполуку як безбарвну олію (3,96 г, 99 95). РХМС (спосіб 1): КІ 1,89 хвил., т/72 290 / 292 МН. р. Ди-трет-бутил 1--3-К4,4-дифлуоропіперидин-1-іл)уметилі|феніл) гідразин-1,2- гідрогенкарбонат (інтермедіат 126) о

ЖЖ о сс о

Е

Су н-Бутиллітій (1,6 М у гексанах, 4,5 мл, 7,28 ммол) додавали краплями до перемішуваного розчину інтермедіату 12а (1,98 г, 6,82 ммол) у сухому ТГФ (15 мл) при -78 "С під азотом. Суміш перемішували при -78 С протягом 10 хвил., потім додавали в одній порції ди-трет-бутил азодикарбоксилат (1,73 г, 7,51 ммол). Суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хвил., потім дозволяли нагріватися до КТ протягом 20 хвил. Суміш потім розподіляли між насиченим розчином амоній хлориду (15 мл) та етилацетатом (3 х 20 мл). Комбіновані органічні екстракти

Зо промивали розсолом (20 мл) та сушили (Маг5054). Розчинник випаровували та залишок очищали

ЕСС, елюючи 0-100 95 ЕІОАс у пентані, що дало заголовну сполуку як бліду жовту олію (1,30 г, 43 95). РХМС (спосіб 1): КІ 2,54 хвил., пт/л 442 |МНЯ. с. Б-трет-Бутил-2-І3-(4,4-дифлуоро-піперидин-1-ілметил)-феніл|-2Н-піразол-З3-іламін. (інтермедіат 12с) в.

М" сМн, Е

Е й оо

Суміш інтермедіату 1256 (1,30 г, 2,94 ммол), півалоїл ацетонітрилу (0,37 г, 2,94 ммол) та концентрованої НСІ (1,5 мл) в етанолі (10 мл) нагрівали під дефлегмацією протягом З год.

Охолоджену суміш доводили до. рН 7 водн. насичен. Мансо», та суміш розподіляли між водою (15 мл) і ЕІЮАс (3 х 15 мл). Комбіновані органічні екстракти промивали розсолом (20 мл) та сушили (Маг25054). Розчинник випаровували та залишок очищали ЕСС, елюючи 0-100 96 ЕАс у пентані, що дало заголовну сполуку як бліду жовту тверду речовину (450 мг, 43 95). РХМС (спосіб 1): ЕІ 1,93 хвил., т/7 349 МНЯУ. а. (Б-трет-Бутил-2-ІЗ-(4,4-дифлуоро-піперидин-1-ілметил)-феніл|-2Н-піразол-3-іл)- карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил естер. (інтермедіат 124)

ІФ) в Х

М СІ мм в

Е

Се 2,2,2- Трихлороетил хлороформіат (0,077 мл, 0,57 ммол) додавали до розчину інтермедіату 12с (200 мг, 0,57 ммол) та ОІРЕА (0,31 мл, 1,81 ммол) у ТГФ (5 мл), та суміш перемішували протягом З год. Суміш потім розподіляли між водою (10 мл) та ЕОАсС (3 х 15 мл), та комбіновані органічні екстракти сушили (Маг25О04). Розчинник випаровували та залишок розтирали до порошку під пентаном та фільтрували, що дало заголовну сполуку як жовту тверду речовину (215 мг, 72 95). РХМС (спосіб 1): РІ 2,89 хвил., т/72 523 / 525 МНЯ е.000/1-І5-трет-Бутил-2-І3-(44-дифлуоро-піперидин-1-ілметил)-феніл|-2Н-піразол-З3-іл)-3-(15, 4нН)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|- сечовина. (приклад 12)

Заголовну сполуку отримували, застосовуючи інтермедіат 124 та інтермедіат 19, у процедурі, аналогічній описаній у прикладі 1 етапі п. РХМС (спосіб 5): РІ 2,52 хвил., т/7 697

ІМНЯ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 1,33 (9Н, 5), 1,48 (6Н, аа, У 7,0, 13,0 Гц), 1,90-2,15 (ВН, т), 2,24- 2,31 (ІН, т), 2,56 (4Н, рі 5), 3,21-3,31 (ІН, т), 3,59 (2Н, Бі 5), 5,06-5,13 (1Н, т), 5,18-5,21 (1Н, т), 5,34 (1Н, Біг 5), 6,30 (1Н, Бу 5), 6,36 (1 Н, Бі 5), 7,03-7,06 (1Н, т), 7,29 (4Н, рі 5), 7,39-7,47 (ЗН, т), 7,53 (1Н, ріг 5), 7,62-7,65 (1Н, т).

Приклад 13 1-(5-трет-Бутил-2-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-3-іл)-3-К15, 48)-4- (З-ізопропіл-П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина, сіль мурашиної кислоти а

М Й нн ау а. 5-трет-Бутил-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-3-іламін (інтермедіат 1За) ху

М

ЗМ МН, зо 5 4,4-Диметил-З-оксо-пентаннітрил (14,28 г, 114 ммол) та 4-метоксифеніл гідразин (19,89 г, 114 ммол) розчиняли у суміші абсолютного етанолу (170 мл) та крижаної оцтової кислоти (5,0 мл), потім нагрівали при дефлегмації протягом З год., а потім дозволяли стояти протягом ночі при КТ. Отримане червоне/коричневе тверде відфільтровували та фільтрат потім розбавляли водою (500 мл), та підлужували розчином 880-аміаку до рН-5. Цей водн. розчин екстрагували в діетилетер (3 х). Комбіновані органічні сушили (М95О4) та випаровували у вакуумі до коричневої олії. Розтирання до порошку (пентан) дало заголовну сполуку як світлу пурпурову/коричневу тверду речовину (23,07 г, 94,1 ммол, 82 95). РХМС (спосіб 1): КІ 2,87 хвил., т/2 246/247 |МНЯ.. р. 4-(5-Аміно-3-трет-бутил-піразол-1-іл)-фенол (інтермедіат 1360) т.

М

М МН, он

Інтермедіат 1За (10,0 г, 40,8 ммол) розчиняли в ДХМ (80,0 мл) та поміркованими порціями додавали алюміній трихлодрид (28,0 г, 204,0 ммол). Реакцію нагрівали при дефлегмації протягом 4 год. Додавали поміркованими порціями додатковий алюміній трихлодрид (28,0 г, 204,0 ммол), та реакцію нагрівали при дефлегмації протягом ночі. Після охолодження суміш обережно поміркованими порціями додавали до насиченого водн. МанСОз (300 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (300 мл) та відокремлювали. Водний шар фільтрували під вакуумом та підкисляли 1М НСІ до рН-7. Потім цей водний шар знов екстрагували в етилацетат, та органічні екстракти сушили (Ма5О»4) та випаровували у вакуумі. Очищення ЕСС, застосовуючи 0-40 95 ЕАс у ДХМ, дало заголовну сполуку (5,0 г, 21,6 ммол, 53 95). РХМС (спосіб 1): РІ 2,77 хвил., т/2 232/233 |ІМНЯ,. с. Б-трет-Бутил-2-14-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-З3-іламін (інтермедіат 13с) 7.

М МН, о ит му

С

До розчину інтермедіату 1356 (1,15 г, 5,0 ммол), 2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етанолу (864 мг, 6,0 ммол) та трифенілфосфіну (2,62 г, 10,0 ммол) у ТГФ (10 мл) краплями додавали діїзопропіл азодикарбоксилат (2,0 г, 10,0 ммол) та перемішували протягом 75 хвил. Суміш розбавляли діетилетером (50 мл) та екстрагували 1095 водним розчином лимонної кислоти (2 х).

Комбіновані водні шари підлужували твердим калій карбонатом до рН-9. Водний шар потім екстрагували етилацетатом (3 х). Комбіновані етилацетатні шари промивали розсолом, сушили (Мао) та випаровували у вакуумі. Очищення ЕСС, застосовуючи 0-12 95 (9:1 Меон/880 аміак) у ДХМ. Отриманий продукт кристалізували (діетилетер), що дало заголовну сполуку (270 мг, 0,756 ммол, 15 95). РХМС (спосіб 1): КІ 2,31, 1,72 хвил., т/72 358/359 МН. а. 0 (б-трет-Бутил-2-14-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етокси|-феніл/-2Н-піразол-З-іл)-М, М-біс- карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 134) 0); СІ

М у Хоча м сі ра о 9 сі

Ко

СІ биття

С

Трихлороетилхлороформіат (144 мг, 0,8 ммол) додавали краплями до розчину інтермедіату 13с (115 мг, 0,34 ммол) та діїзопропілетиламіну (129 мг, 1,0 ммол) у ТГФ (4 мл) та перемішували протягом 2 год. Цю суміш розбавляли етилацетатом (25 мл) та промивали водою, розсолом та сушили (Мд5Оз) і випаровували у вакуумі, що дало заголовну сполуку (240 мг, 0,34 ммол, 100 95). РХМС (спосіб 1): РІ 3,02 хвил., т/: 708 (МНУ.. в. 1-(5-трет-Бутил-2-4-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-3-іл)-3-К15, 4нН)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|- сечовина, сіль мурашиної кислоти (приклад 13)

Інтермедіат 19 (95 мг, 0,295 ммол) та інтермедіат 13а (175 мг, 0,33 ммол) у суміші ДМФ (0,50 мл) та діізопропілетиламіну (110 мг, 0,85 ммол) нагрівали до 60 "С протягом З год. Розчин завантажували до патрону 5СХ-2, промиваючи МеонН та елюючи 2М МНз у МеонН. Отриманий залишок очищали ВЕРХ (колонка С18 Х-в5еєїесі, 10-30 96 Месм у НегО, 0,1 95 мурашина кислота), що дало заголовну сполуку (15 мг, 6,4 95). РХМС (спосіб 5): Кі 3,34 хвил., т/2-706,4 ІМНЯ. 'Н

ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,34 (9Н, 5), 1,48 (6Н, аа, у 7,0, 16,4 Гц), 1,90-2,30 (4Н, т), 2,40 (ЗН, 5), 2,75 (ВН, Бг 5), 2,91 (2Н, її, У 5,3 Гц), 3,28 (ІН, т), 4,11 (2Н, її, У) 5,3 Гу), 5,10 (1Н, т), 5,20 (ІН, 1, У 15. 4,0 Гц),6,16 (ІН, Бг а), 6,39 (1Н, 5), 6,89 (2Н, а, У 9,0 Гу), 7,04 (1Н, ад, 9 2,1, 10,0 Гц), 7,18 (ТН, Бг 5), 7,25-7,34 (2Н, т), 7,36-7,40 (ЗН, т), 7,47 (ІН, т), 7,60 (1Н, й, У 10,1 Гу), 8,14 (ІН, рг 5).

Приклад 14 1-(б-трет-Бутил-2-(4-ціано-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина вол / Ге) я ОМ у ІФ;

НН

З

М а. 4-(5-Аміно-3-трет-бутил-піразол-1-іл)-бензонітрил (інтермедіат 14а)

М- ту 2 Л ) МН,

Кремову суспензію 4-ціанофенілгідразин гідрогенхлориду (1,70 г, 10,0 ммол) та 4,4-диметил-

З-оксопентаннітрилу (1,31 г, 10,5 ммол) у ЕЮН (25 мл) перемішували при дефлегмації протягом 4 год., потім - при КТ протягом 64 год., та знов - при дефлегмації протягом 24 год. Розчин охолоджували до КТ, концентрували у вакуумі та розподіляли між водою (50 мл) та ЕАс (75 мл). Органічні промивали розсолом (50 мл), сушили (Маг5054), фільтрували та концентрували у вакуумі до залишку оранжевого твердого (2,28 г, 95 95). РХМС (спосіб 3): КІ 3,45 хвил., Ітп/72 241

ІМНЯ.

Зо р. (б-трет-Бутил-2-(4-ціано-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил- естер (інтермедіат 145) ва у сі

М. о77ес м й сі в

М

До суспензії інтермедіату 14а (2,28 г, 9,49 ммол) у ЕОАсС (25 мл) та водн. розчину МаОН (1М, 23,7 мл, 23,7 ммол) краплями додавали 2,2,2-трихлороетил хлороформіат (1,57 мл, 11,4 ммол) протягом 2 хвил. Утворений осад розчинявся через 15 хвил., потім оранжевий розчин перемішували при КТ протягом 90 хвил. Додавали 2,2,2-трихлороетил хлороформіат (0,391 мл, 2,85 ммол) та оранжеву суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Шари відокремлювали та водний екстрагували ЕОАс (25 мл). Комбіновані органічні промивали розсолом (25 мл), сушили (Маг2504), фільтрували та концентрували у вакуумі, що залишало оранжево-червону олію.

Рекристалізація із циклогексану дала не зовсім білу тверду речовину (3,12 г, 79 95). РХМС

(спосіб 3): РІ 4,46 хвил., т/7 415, 417 (МНУ. с. 1-(б-трет-Бутил-2-(4-ціано-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-

П,2,Ятгриазоло!|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина. (приклад 14)

Розчин інтермедіату 14р (61,6 мг, 0,148 ммол), інтермедіату 5с (43,4 мг, 0,135 ммол) та

ПІРЕА (0,029 мл, 0,169 ммол) у діоксані- ДМФ (3:1, 2,0 мл) перемішували при 60 "С протягом 18 год. Додавали воду (3 мл), потім суміш екстрагували ДХМ-Меон (9:1, 2 х З мл). Комбіновані органічні пропускали через гідрофобну фриту та концентрували у вакуумі, що залишало оранжеву олію. ЕСС, застосовуючи 2-8 95 Меон у ДХМ, дало заголовну сполуку як білу тверду речовину після висушування виморожуванням (35,0 мг, 44 90). РХМС (спосіб 5): РІ 4,46 хвил., т/2 589 МНЯА|. "Н ЯМР (400 МГц, ає-ДМеСО): 1,28 (9Н, 5), 1,37 (ЗН, а, 9 7,1), 1,39 (ЗН, а, 9 71), 1,75 (ІН, т), 2,01 (ІН, т), 2,09-2,22 (2Н, т), 3,57 (1Н, септет, У 6,9), 4,88 (1Н, т), 5,58 (ІН,1, У 4,5), 6,38 (ІН, 5), 7,06 (1Н, й, У 8,2), 7,23 (1Н, аа, у 9,9, 2,2), 7,27 (1Н, й, 9 7,3), 7,29-7,38 (2Н, т), 742(11Н, а, у 7,5), 7,69 (1Н, ад, у 9,9, 0,9), 7,75 (2Н, ай, У 8,9), 7,96 (2Н, й, у 8,7), 8,21 (2Н, 5).

Приклад 15

КД «Льм о нн но 1-(б-трет-Бутил-2-(4-гідроксиметил-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 45)-4-(3-ізопропіл-

Заголовну сполуку отримували, виходячи з (|4-(5-аміно-З-трет-бутил-1Н-піразол-1- іл/уфеніл|метанолу (посилання дивись М/О02011070368), застосовуючи процедури аналогічні описаним у прикладі 5. РХМС (спосіб 5): КІ 4,01 хвил., т/72 594,2 |МНУЇ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ав-

ДМСО): 1,27 (9Н, 5), 1,37 (ЗН, 9, 9 7,2), 1,38 (ЗН, й, у 7,2), 1,74 (ІН, т), 2,01 (ІН, т), 2,11-2,16 (2Н, т), 3,56 (ІН, т), 4,55 (2Н, й, У 3,1), 4,89 (1Н, т), 5,29 (1Н, 5), 5,57 (ІН, ї, У 3,9), 6,33 (1Н, 5), 7,04 1Нн, а,» 8,1), 7,22 (ІН, ас, у 9,9, 2,1), 7,35-7,44 (8Н, т), 7,68 (1Н, т), 8,02 (1Н, 5), 8,21 (ІН, а, у 2,0).

Приклад 16 1-(5-трет-Бутил-2-піперидин-4-іл-2Н-піразол-З3-іл)-3-(15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина и / (в) Ах ре; ІФ;

Ф НН

М нН а. 4-Гідразино-піперидин-1-карбонової кислоти бензиловий естер (інтермедіат 16ба) н

Си

О.М

ВІ о

Розчин 1-С82-4-піперидону (2,92 г, 12,5 ммол) та гідразин гідрату (2,01 мл, 18,8 ммол) у

Меон (25 мл) перемішували при 50 "С протягом 30 хвил., потім охолоджували до КТ та додавали МавВНа (1,18 г, 31,3 ммол) (обережно: виділення газу та екзотермічна реакція, приблизно, до 45 "С). Розчин перемішували при КТ протягом 30 хвил., потім - при 507 протягом 18 год. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, суспендували у воді (25 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 25 мл). Комбіновані органічні пропускали через гідрофобну фриту та концентрували у вакуумі, що залишало чисту олію. ЕСС, застосовуючи 0-10 95 (2Н МНз у МеонНІ у ДХМ, дало заголовну сполуку як чисту олію (1,80 г, 58 95). РХМС (спосіб 3): РІ 2,03 хвил., т/7 250 МНЯ.. р. 4-(5-Аміно-З-трет-бутил-піразол-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти бензиловий естер (інтермедіат 166) 5О0

М- о Я, о. МН,

І

Жовтий розчин інтермедіату 16а (1,80 г, 7,22 ммол), 4,4-диметил-З-оксопентаннітрилу (1,08 г, 8,66 ммол) та НСІ (4М у діоксан, 2,70 мл, 10,8 ммол) у ЕЮН (25 мл) перемішували при дефлегмації протягом 4 год. Охолоджений розчин застосовували до патрону З5СХ-2 (50 г), промивали Меон (100 мл). Продукт елюювали 2М МНз у МеонН (100 мл); концентрування у вакуумі надавало жовту олію (772 мг). ЕСС, застосовуючи 0-5 96 МеонН у ДХМ, дало заголовну сполуку як жовту смолу (550 мг, 21 95). РХМС (спосіб 3): КІ 2,88 хвил., т/2 357 (МН. с. 4-(З-трет-Бутил-5-(2,2,2-трихлоро-етоксикарбоніламіно)-піразол-1-іл|-піперидин- 1- карбонової кислоти бензиловий естер (інтермедіат 16бс)

М зо. ог нм роко о о

До розчину інтермедіату 166 (550 мг, 1,54 ммол) у водн. розчині Маон (1М, 3,85 мл, 3,85 ммол) та ЕІАс (5 мл) при КТ додавали 2,2,2-трихлороетил хлороформіат (0,32 мл, 2,31 ммол) протягом 2 хвил., потім суміш перемішували енергійно протягом 30 хвил. Водний шар екстрагували ЕІЮАс (10 мл), потім комбіновані органічні промивали розсолом (10 мл), сушили (М9505), фільтрували та концентрували у вакуумі, що залишало жовто-коричневу олію. ЕСС, застосовуючи 0-30 95 ЕОАс у циклогексані, дало заголовну сполуку як білу піну (337 мг, 41 р).

РХМС (спосіб 3): РІ 4,81 хвил., т/2 531, 533 (МНУ. а. 4-(З-трет-Бутил-5-13-(15, 48)-4-(3-ізопропіл-1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4- тетрагідро-нафталін-1-ілІ-уреідо)-піразол-1-іл)у-піперидин-1-карбонової кислоти бензиловий естер (інтермедіат 164) рова ! (о; ОМ 90 вило; о о. им НН

ВІЙ

(в)

Коричневий розчин інтермедіату 16с (337 мг, 0,634 ммол), інтермедіату 19 (195 мг, 0,603 ммол) та ОІРЕА (0,131 мл, 0,754 ммол) у ДМФ (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 90 хвил. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, суспендували у воді (5 мл) та екстрагували

ДХМ (2 х 5 мл). Комбіновані органічні пропускали через гідрофобну фриту та концентрували у вакуумі, що залишало коричневу смолу. ЕСС, застосовуючи 4,5 96 МеонН у ДХМ, дало заголовну сполуку як жовто-коричневу олію (364 мг, 86 95). РХМС (спосіб 3): КІ 3,96 хвил., т/7 705 |МНУ. е. 1-(5-трет-Бутил-2-піперидин-4-іл-2Н-піразол-З-іл)-3-(15, 4Н8)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4гіа2о1о-

І4,З-а|Іпіридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 16)

Зо Суспензію інтермедіату 16й (165 мг, 0,234 ммол), Ра/С (10 95, 16 мг) та 2М МНз у МеоНн (0,117 мл, 0,234 ммол) у ЕН (5 мл) під М» вакуумували та очищали Не» двічі, потім перемішували при к.т. протягом 8 год. Суспензію фільтрували через Целіт, потім осад на фільтрі промивали ЕН (10 мл). Комбіновані органічні концентрували у вакуумі, приблизно, до 0,5 мл об'єму, потім наносили до патрону 5СХ-2 (5 г) та промивали Меон (5 мл). Продукт елюювали 2М МНз у МеОнН (25 мл); концентрування у вакуумі надавало бліду жовту тверду речовину, яку розтирали до порошку з діетилетером (10 мл), що залишало темно-жовте тверде (121 мг). Половину цього матеріалу очищали ВЕРХ (ХВгідде С18, 25-98 956 МесМм у НО, 0,1 95

МНАОН), що дало після висушування виморожуванням заголовну сполуку як білу тверду речовину (20,0 мг, 15 95). РХМС (спосіб 5): КІ 3,16 хвил., т/7 571 (МНУ). "Н ЯМР (400 МГц, ав-

ДМС): 1,16 (9Н, 5), 1,33 (ЗН, й, У 6,8), 1,35 (ЗН, а, У 6,8), 1,68 (2Н, т), 1,79 (2Н, т), 1,91 (2Н, т), 2,09 (2Н, т), 2,47 (2Н, т), 2,98 (2Н, й, У 12,3), 3,50 (1Н, септет, У 6,8), 3,92 (1Н, т), 4,82 (ІН, т), 5,51 (ІН, 1, У 4,5), 5,97 (1Н, 5), 6,88 (ІН, й, У 8,6), 7,14 (ІН, да, У 9,9, 2,1), 7,26 (1Н, т), 7,31-7,38 (ЗН, т), 7,65 (1Н, аа, у 9,8, 0,8), 8,07 (1Н, Буг 5), 8,18 (ІН, а, У 2,0).

Приклад 17 вич / (о; ОТ ре; ІФ;

Ф НН

М

/ 1-(б-трет-Бутил-2-(1-метил-піперидин-4-іл)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

Суміш прикладу 16 (половина сирого матеріалу, приблизно, 64,8 мг, 0,114 ммол) та формальдегіду (37 95 у воді, 0,092 мл, 1,14 ммол) у ДХМ (2 мл) перемішували при КТ протягом хвил., потім послідовно додавали АСОН (0,013 мл, 0,227 ммол) та Мавн(оОгдс) з (48,1 мг, 0,227 ммол), та розчин перемішували при КТ протягом З год. Розчин концентрували у вакуумі, приблизно, до 0,5 мл об'єму, застосовували до патрону ЗСХ-2 (2 г) та промивали Меон (15 мл).

Продукт елюювали 2М МНз у МеОнН (10 мл); концентрування у вакуумі надавало бліду жовту 10 тверду речовину (82,6 мг). ВЕРХ (ХВгідде С18, 30-98 95 Месм у НгО, 0,195 МНАОН) дало заголовну сполуку як білу тверду речовину після висушування виморожуванням (30,8 мг, 46 9).

РХМС (спосіб 5): РІ 3,18 хвил., пт/2 585 |МНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ає-ДМСО): 1,21 (9Н, 5), 1,38 (Н, а, У 6,8), 1,40 (ЗН, а, У 6,8), 1,75 (2Н, ї, У 12,2), 1,91-2,04 (6Н, т), 2,07-2,17 (2Н, т), 2,18 (ЗН, 5), 2,87 (2Н, а, У 10,6), 3,58 (1Н, септет, .) 6,8), 3,88 (1Н, т), 4,88 (1Н, т), 5,56 (ІН, ї, У 4,7), 6,02 (ІН, 5),6,89 (ІН, а, У 8,6), 7,19 (ІН, аа, У 9,8, 2,1), 7,31 (1Н, т), 7,36-7,43 (ЗН, т), 7,70 (ІН, й, 9 9,8), 8,06 (1Н, 5), 8,22 1Н, ай, У 2,0).

Приклад 18

М в им

А НН

С

До перемішуваного розчину прикладу 10 (136 мг, 0,26 ммол) та ЕВМ (0,11 мл, 0,77 ммол) у

ДХМ (2,5 мл) додавали мезил хлорид (31 мкл, 0,31 ммол) при 0 "С під М2. Через 15 хвил. реакційну суміш нагрівали до КТ. Після 15 хвил. додавали НгО (5 мл) та ДХМ (5 мл). Шари відокремлювали та водний шар екстрагували ДХМ. Комбіновані органічні сушили, фільтрували, концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в ТГФ (2,5 мл), потім послідовно додавали ОІРЕА (49 мкл, 0,28 ммол) та морфолін (67 мкл, 0,77 ммол). Отриману суміш нагрівали при дефлегмації протягом 21 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, потім додавали НО (5 мл) та ДХМ (5 мл). Шари відокремлювали та водний екстрагували ДХМ (З х 5 мл). Комбіновані органічні сушили (Мао), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок

Зо очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 95 (2М МНз у Меоні| у ДХМ, а потім - препаративна ВЕРХ (колонка Сетіпі С18, 2055-9895 МесмМм у НО, 0,195 НСО2Н, 20 хвил.), що дало після висушування виморожуванням заголовну сполуку як білий порошок (64 мг, 41 965). РХМС (спосіб 5): КЕ 3,21 хвил., т/2 601 (МН. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): 1,22 (9Н, 5), 1,47 (ЗН, ай, У 6,9), 1,50 (ЗН, а, У 6,9), 2,00-2,12 (ЗН, т), 2,25-2,931 (1Н, т), 2,53-2,56 (4Н, т), 2,68-2,70 (2Н, т), 3,28 (1Н, т), 3,80 (4Н, 1,97 4,7), 4,16 (2Н, 1, У 4,7), 512-515 (1Н, т), 520 (ІН, й, У 4,2), 5,46 (ІН, са, у 8,8), 5,89 (1Н, 5), 7,09 (ІН, аа), 7,27-7,30 (2Н, т), 7,36-7,40 (1Н, т), 7,4511Н, а, 2,0), 7,47 (ІН, а, У 7,9), 7,67 (ІН, аа, у 9,9, 0,8), 9,43 (ТН, 5).

Приклад 19 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-3-К15, 48)-7-флуоро-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін- 1-іл|.- сечовина вич / 6) СМ Бе мус ІФ / нн

Е а. (18, 45)-4-Аміно-6б-флуоро-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ол (інтермедіат 19а) он нм В

Е

До розчину 2,2,2-трифлуоро-М-(15, 48)-7-флуоро-4-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1- ілу-ацетаміду (синтезованому способом аналогічним описаному в УМО 2009/048474) (2,31 г, 8,34 ммол) у МеОнН (22,5 мл) додавали розчин натрій гідроксиду (0,834 г, 20,8 ммол) у воді (15 мл) та суміш перемішували при КТ протягом 65 год. Суміш концентрували у вакуумі, потім застосовували до патрону ЗСХ-2 (50 г), промиваючи метанолом, потім лужними складовими з 0,2 - 1 М аміаком у метанолі. Продукт, який містить фракції, комбінували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 95 (2М МНз у Меоні у ДХМ, що дало заголовну сполуку (1,29 г, 86 90). "Н ЯМР (300 МГц, а6є-ДМСО): 1,60-2,15 (6Н, т), 3,62-3,71 (1Н, т), 4,49 (1Н, 1, У 4,7), 5,15 (1Н, Бі 5), 6,98 (1Н, а, У 8,6, 2,8), 7,28 (ІН, ас, у 10,7, 2,8), 7,36 (1Н, аа,

У 8,6, 6,2). р. (15, 4Н8)-7-Флуоро-4-(3-ізопропіл-|1,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-іламін (інтермедіат 195) сохе -і М «то в;

Е

Інтермедіат 19а (837 мг, 4,62 ммол) розчиняливу сухому ДМФ (15 мл) під Аг, потім додавали ман (60 95 у мінеральному маслі, 556 мг, 13,9 ммол), та суміш перемішували протягом 15 хвил.

Додавали інтермедіат 17 (893 мг, 4,99 ммол), та реакцію нагрівали при 60 "С протягом 2 год.

Реакцію охолоджували, гасили додаванням води та екстрагували ДХМ (4 х 30 мл). Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (Маг50О»4), фільтрували та концентрували у вакуумі.

Залишок очищали ЕСС, елюючи 0-20 95 (2М МНз у МеОнНІ| у ДХМ, що дало заголовну сполуку (429 мг, 27 965). РХМС (спосіб 3): РІ 1,96, т/7 363 |ММач|. с. 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-3-К15, 4Н8)-7-флуоро-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 19)

Інтермедіат 195 (85,0 мг, 0,250 ммол) та (5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл)- карбамінової кислоти 2,2,2-трихлоро-етил-естер (Ш52004/192653, 99 мг, 0,300 ммол) розчиняли в 1,4-діоксані (З мл) та СІРЕА (70 мкл, 0,400 ммол). Реакцію нагрівали при дефлегмації протягом 1,75 год., потім додавали більше (5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-карбамінової

Зо кислоти 2,2,2-трихлоро-етил-естеру (35 мг, 0,100 ммол) та ОІРЕА (3 краплі). Через 4 год. суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-15 95 МеОнН у ДХМ, що дало забруднений продукт (82 мг). Подальше очищення ВЕРХ двічі (колонка С18 Х-5еїЇесі, 40-98 95

МмМесмМм у НгО, 0,195 НСО2Н) дало заголовну сполуку як білий порошок після висушування виморожуванням (44 мг, 34 95). РХМС (спосіб 5): КІ 3,83 хвил., т/72 520,1 МН). "Н ЯМР (400

МГц, дв--ДМСО): 1,21 (9Н, 5), 1,35-1,43 (6Н, т), 1,85-2,25 (4Н, т), 3,51-3,62 (АН, т), 4,80-4,91 (1Н, т), 5,50-5,57 (ІН, т), 6,02 (1Н, 5), 7,09 (1Н, й, У 8,8), 7,11-7,17 (2Н, т), 7,20 (ІН, аа, у 9,6, 2.2), 7,44-7,50 (ІН, т), 7,69 (1Н, й, У 9,6), 8,22 (1Н, бг а), 8,40 (1Н, 5).

Приклад 20 1-К15, 48)-4-(3-Ізопропіл-(1,2,4А)гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін- 1-іл|-3-(2-п-толіл-2Н-піразол-З3-іл)-сечовина кб АТМ о НН а. (2-п-толіл-2Н-піразол-З3-ілу-карбамінової кислоти 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 2ба) те Х сі

Маон (107 мг, 2,67 ммол) додавали до перемішуваного розчину 2-п-толіл-2Н-піразол-3- іламіну (посилання дивись УМО2009/150614, 346 мг, 2,00 ммол) у воді (1 мл) та ЕІЮАсС (4 мл).

Суміш охолоджували до 0 "С та додавали 2,2,2-трихлороетил хлороформіат (385 мкл, 2,80 ммол). Перемішування продовжували протягом 30 хвил. при 0 "С, а потім - протягом 2 год. при

КТ. Суміш розподіляли між водою та ЕАс. Органічну фазу промивали розсолом та концентрували до сухого стану у вакуумі, що дало заголовну сполуку як оранжевий залишок.

РХМС (спосіб 3): РІ 3,90 хвил., т/: 348, 350 (МН. р. 1-(15, 4нН)-4-(3-Ізопропіл-П1,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро- нафталін-1-іл|-3-(2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл)-сечовина (приклад 20)

Суміш інтермедіату 19 (50,0 мг, 0,16 ммол), інтермедіату 20а (54,0 мг, 0,16 ммол) та ОІРЕА (54,0 мкл, 0,31 ммол) у ДМФ (2,5 мл) нагрівали до 100 "С протягом 1 год. Після охолодження суміш розподіляли між ЕОАс та водою, а потім екстрагували в ЕЮАс (3 х). Комбіновані органічні екстракти промивали насич. водн. розчином Мансоз, розсолом та випаровували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 95 (2М МНз у МеОнНІ у ДХМ, що дало бежеву тверду речовину (30 мг). Подальше очищення ВЕРХ (5-98 95 Месм у НгО, 0,1 95 НСО»Н) дало після висушування виморожуванням заголовну сполуку як білу тверду речовину (17 мг, 20 95).

РХМС (спосіб 5): РІ 3,68 хвил., т/7 522 МН). "Н ЯМР (400 МГц, абє-ДМеСО): 1,35-1,40 (6Н, т), 1,81-1,98 (2Н, т), 2,02-2,15 (2Н, т), 2,37 (ЗН, 5), 3,57 (1Н, септет, У 6,6), 4,83 (1Н, т), 5,52 (ІН, ї, 74,2), 6,40 (ІН, Я, У 1,8), 7,16 (ІН, ас, у 9,6, 2,2), 7,21-7,42 (8Н, т), 7,51 (1Н, й, У 1,6), 7,67 (ІН, а,

У 9,6), 8,20 (1Н, т), 8,29 (1Н, т), 8,45 (1Н, ру 5).

Приклад 21 дя за

М (в) се ше Фк; нн

Е

1-(1-трет-Бутил-1Н-піразол-4-іл)-3-К15, 48)-7-флуоро-4-(3-ізопропіл-1,2,4|гриазолої|4,3- а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина

Заголовну сполуку отримували, виходячи з 1-трет-бутил-1Н-піразол-4-аміну (Енамін) та

Зо інтермедіату 196, застосовуючи процедуру аналогічну описаній у прикладі 5. РХМС (спосіб 5):

КІ 3,65 хвил., т/72 506,2 |МНУЯ. "Н ЯМР (400 МГц, де-ДМСО): 1,36-1,42 (бН, т), 1,49 (9Н, 5), 1,84- 2,25 (АН, т), 3,57 (1Н, септет, У 7,0), 4,80-4,89 (1Н, т), 5,50-5,55 (1Н, т), 6,72 (1Н, а, У 8,8), 7,09- 7,21 (ЗН, т), 7,37 (ІН, й, 9 0,8), 7,43-7,49 (1Н, т), 7,69 (1Н, 0), 7,77 (ІН, й), 8,14 (1Н, 5), 8,21 (ІН, 9).

Приклад 22

Сіль 1-(5-трет-Бутил-2-13-(2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-3-іл)-3- (15, 48)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|Іпіридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|- сечовина форміат и

Й 9 Іф рн зо: М

НН

С Су ї

См но а. 5-трет-Бутил-2-(З-триїзопропілсиланілокси-феніл)-2Н-піразол-3-іламін (інтермедіат 22а) в ще мн, ле

Триїзопропілсилілхлорид (1,02 мл, 3,96 ммол) додавали до розчину 3-(5-аміно-З-трет-бутил- піразол-1-іл)у-фенолу (915 мг, 3,96 ммол) та імідазолу (646 мг, 9,50 ммол) у ДМФ (15 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при КТ протягом вихідних днів, потім розподіляли між ЕЮАсС та водою. Водний шар потім екстрагували ЕОАс (3 х). Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (Мд9505), фільтрували та випаровували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-40 96 ЕТОАс у циклогексані, що дало заголовну сполуку (1,53 г, 99 90). РХМС (спосіб 4): ЕТ 4,78 хвил., т/7 388 (МНУ. р. Іб-трет-Бутил-2-(З-триізопропілсиланілокси-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 2265) (в) 3. ХК

М. СІ

МОм ос

З "ОТІРВ 2,2,2- ТГрихлороетилхлороформіат (1,09 мл, 7,92 ммол) додавали до розчину інтермедіату 22а (1,53 г, 3,96 ммол) та ОІРЕА (2,75 мл, 15,8 ммол) у ТГФ (40 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при КТ протягом З год. потім розподіляли між ЕІОАс та водою. Водний шар потім екстрагували ЕІЮАс (3 х). Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (МаЗО»), фільтрували та випаровували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-50 96 ЕЮАс у циклогексані, що дало заголовну сполуку (2,22 г, 99 95). РХМС (спосіб 4): КІ 5,55 хвил., т/72 560, 562 (МНУ. с.0001-(5-трет-Бутил-2-(З-триізопропілсиланілокси-феніл)-2Н-піразол-З-іл|-3-((15, 48)-4-(3- ізопропіл-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (інтермедіат 22с) ва

Фі нн

ОТІРЗ

Інтермедіат 22р (390 мг, 0,69 ммол) додавали до розчину інтермедіату 19 (223 мг, 0,69 ммол) та ОСІРЕА (240 мкл, 1,38 ммол) у 1,4-діоксані (6,0 мл). Реакцію нагрівали до 60" протягом З год. та нагрівали при 45 "С протягом ночі. Реакцію охолоджували та розподіляли між

ЕТАс та водою. Водний шар потім екстрагували ЕТАс (3 х). Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (М9505), фільтрували та випаровували у вакуумі. Залишок

Зо очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 96 МеОН у ДХМ, що дало заголовну сполуку (258 мг, 50 95).

РХМС (спосіб 2): РІ 4,93 хвил., т/2 736 (МНУ. а. 1-(б-трет-Бутил-2-(3-гідрокси-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (інтермедіат 22а)

вич рук оох А

НН он

ТВАЕ (1М у ТГФ, 350 мкл, 0,35 ммол) додавали до розчину інтермедіату 22с (258 мг, 0,35 ммол) у ТГФ (5,0 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували протягом 1 год. потім розподіляли між

ЕТАс та водою. Водний шар потім екстрагували ЕАс (3 х). Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (М9505), фільтрували та випаровували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 95 МеОнН у ДХМ, що дало заголовну сполуку як не зовсім білу тверду речовину (150 мг, 75 95). РХМС (спосіб 1): КІ 4,11 хвил., т/7 580 МН. "Н ЯМР (400 МГц, а-МеОб): 1,30 (9Н, 5), 1,42 (ЗН, 4, 9 6,9), 1,45 (ЗН, а, у 6,9), 1,88-2,16 (ЗН, т), 2,20-2,30 (1Н, т), 3,51 (1Н, септет, У 6,9), 4,90 (1Н, аа, у 8,9, 5,6), 5,45 (ІН, ї, 9 4,1), 6,33 (1Н, 5), 6,84 (1Н, ааа, У 8,3, 2,6, 0,6), 6,88-6,94 (2Н, т), 7,19-7,26 (2Н, т), 7,26-7,33 (4Н, т), 7,61 (ІН, 4, 9У10,0), 8,01 (1Н, 5). е. сіль 1-(5-трет-Бутил-2-13-(2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-етокси|-феніл)-2Н-піразол-3-іл)-3- (15, 48)-4-(3-ізопропіл-(1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|- сечовина форміат (приклад 22)

ПІАО (51,0 мкл, 0,260 ммол) додавали до розчину інтермедіату 224 (75,0 мг, 0,13 ммол), 4- гідрокси-1-піперидин-етанолу (28,0 мг, 0,19 ммол) та РізР (68,0 мг, 0,26 ммол) у ТГФ (1,5 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при КТ протягом вихідних днів, потім розподіляли між ЕІОАс та водою. Водний шар екстрагували Ес (З х). Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (М9505), фільтрували та випаровували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 55 (2М МНз у МеонНі у ДХМ. Подальше очищення ВЕРХ (колонка С18 Х-5евїесі, 25-98 95

МесмМ у НгО, 0,1 95 НСО»Н) дало після висушування виморожуванням заголовну сполуку як білий порошок (57 мг, 62 965). РХМС (спосіб 5): РІ 3,32 хвил., т/7 707,4 (МНЯ|. "Н ЯМР (400 МГЦ, а-меоб): 1,31 (9Н, 5), 1,42 (ЗН, й, У 6,8), 1,45 (ЗН, а, У 6,8), 1,62-1,72 (2Н, т), 1,86-2,04 (4Н, т), 2,04-2,14 (1Н, т), 2,21-2,30 (1Н, т), 2,69-2,79 (2Н, т), 3,11-3,19 (4Н, т), 3,51 (1Н, септет, У 6,9), 3,70-3,78 (ІН, т), 4,26 (2Н, ї, У 5,3), 4,89 (ІН, ад, У 8,9, 5,8), 5,45 (ІН, ї, У 4,1), 6,93 (1Н, 5), 7,05 (ІН, ад, у 8,4, 2,7, 0,8), 7,09-7,13 (2Н, т), 7,19-7,25 (ЗН, т), 7,26-7,33 (2Н, т), 7,42 (1Н, 19 81), 7,81 (1Н, аа, у 9,7, 0,6), 8,01 (ІН, й, У 1,7), 8,42 (1Н, Бі 5).

Приклад 23 1-(б-трет-Бутил-2-(З-морфолін-4-іл-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 4нН)-4-(3-ізопропіл-

Зо П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина и / (6) СМ хе рено; ІФ

Фщ

М г а. 2-(3-Бромо-феніл)-5-трет-бутил-2Н-піразол-3-іламін (інтермедіат 23За) / ой

Суміш 3-бромофенілгідразин гідрогенхлориду (5,00 г, 22,4 ммол) та 4,4-диметил-3-оксо- пентаннітрилу (4,29 г, 33,6 ммол) в абсолютному етанолі (55 мл) перемішували при дефлегмації протягом 18 год. та охолоджували, потім концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в насич. водн. МаНсСоО»з (50 мл) та екстрагували ЕІЮАс (3 х 50 мл). Комбіновані органічні сушили (Маг2504) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-5 95 (2М МНз у

МеоніІ у ДХМ, що дало заголовну сполуку (3,56 г, 54 95). РХМС (спосіб 1): Кі 3,33 хвил., Ітп/2 294, 296 |МНЯ. р. Ди-трет-бутил(1-(3-бромофеніл)-3-трет-бутил-1 Н-піразол-5-іліімідо дикарбонат

(інтермедіат 236) (о)

Ху іш "М У (9)

Фе Х-

Вг

До розчину інтермедіату 23За (1,50 г, 5,10 ммол) та М, М-диметил-4-амінопіридину (31 мг, 0,26 ммол) у ДХМ (30 мл) додавали ди-трет-бутил дикарбонат (3,33 г, 15,3 ммол), та суміш перемішували при КТ протягом 20 год. Суміш розбавляли ДХМ, промивали водою, потім сушили (Ма9505), фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-2,5 96 МеОнН у ДХМ, що дало заголовну сполуку (1,97 г, 78 905). "Н ЯМР (400 МГц, а-меон): 1,33 (27Н, 5), 6,13 (1Н, 5), 7,25(1Н, 4 3,93, 728 1Н, а У 8,0), 7,35-7,40 (1Н, т), 7,41- 7,А7 (ІН, т). с. (б-трет-Бутил-2-(3З-морфолін-4-іл-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-карбамінова кислота трет-бутил естер (інтермедіат 23с) (в)

Ху іч - М

МН

Су,

Со

Суміш інтермедіату 23р (900 мг, 1,80 ммол), морфоліну (240 мг, 2,70 ммол), калій-трет- бутоксиду (303 мг, 2,70 ммол), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл біфенілу (87 мг, 0,18 ммол) та трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) (81 мг, 0,09 ммол) у ТГФ (9 мл) опромінювали мікрохвилями при 100 С протягом 20 хвил. Реакцію розбавляли водою та екстрагували ЕОАс (х 2). Комбіновані органічні промивали розсолом, сушили (Ма950О5), фільтрували та випаровували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-100 96 ЕОАс у циклогексані, що дало заголовну сполуку (290 мг, 40 95). РХМС (спосіб 7): РІ 3,94 хвил., т/2 401

ІМНУ. а. 5-трет-Бутил-2-(З-морфолін-4-іл-феніл)-2Н-піразол-3-іламін (інтермедіат 23а) /

СА

Со

Розчин інтермедіату 23с (290 мг, 0,725 ммол) та ТФОК (3 мл) у ДХМ (4 мл) перемішували при КТ протягом 1 год. Реакційну суміш застосовували до патрону ЗСХ-2 (10 г) та промивали мМеон. Продукт елюювали 2М МНз у МеонН; концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку (190 мг, 86 95). РХМС (спосіб 1): КІ 2,29 хвил., т/: 301 МН). е. (б-трет-Бутил-2-(З-морфолін-4-іл-феніл)-2Н-піразол-З-іл|.-карбамінова кислота 2,2,2- трихлоро-етил-естер (інтермедіат 23е) (9) сі

М Ж оттвс ми сі о

Со

Зо 2,2,2- ТГрихлороетилхлороформіат (175 мг, 0,82 ммол) додавали краплями до розчину інтермедіату 234 (190 мг, 0,63 ммол) та ОІРЕА (244 мг, 1,89 ммол) у ТГФ (10 мл), та суміш перемішували при КТ протягом 1,5 год. Суміш розбавляли водою та екстрагували ЕОАС (х 2).

Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (Моа5О»4), фільтрували та випаровували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-50 96 ЕЮАс у циклогексані, що дало заголовну сполуку (140 мг, 46 95). РХМС (спосіб 4): КІ 3,94, т/72 475 |МНЯ.

Ї. 1-(б-трет-Бутил-2-(3-морфолін-4-іл-феніл)-2Н-піразол-З-іл|-3-К15, 4Н)-4-(3-ізопропіл-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 23)

Розчин інтермедіату 19 (64 мг, 0,20 ммол), інтермедіату 23е (140 мг, 0,29 ммол) та ОІРЕА (103 мг, 0,80 ммол) у ДМФ (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 год. Реакційну суміш застосовували до патрону ЗСХ-2 (25 г) та промивали МеоН. Продукт елюювали 2М МН»з у

Меон; концентрування у вакуумі дало залишок. ЕСС, застосовуючи 0-10 95 (2М МНз у МеОНнІ у

ДХМ, а потім - ВЕРХ (Сб-РП колонка, 10-70 95 МесмМм у НО, 0,195 НСО»2Н) дало після висушування виморожуванням заголовну сполуку як білий порошок (46 мг, 38 965). РХМС (спосіб 5): КЕ 4,39 хвил., т/7 649,2 МН"). "Н ЯМР (400 МГц, а--Меон): 1,30 (ОН, 5), 1,44 (6Н, т), 1,85- 2,05 (2Н, т), 2,05-2,16 (1Н, т), 2,19-2,29 (1Н, т), 3,15 (4Н, ї, У 3,8), 3,47-3,56 (1Н, т), 3,76 (4Н, ї,

У 4,9), 4,86-4,92 (1Н, т), 5,44 (ІН, ї, У 4,3), 6,32 (1Н, 5), 6,91 (ІН, й, У 8,1), 7,00-7,05 (2Н, т), 7,19- 7,38 (6Н, т), 7,60 (ТН, а, У 9,5), 8,00 (1Н, а, У 1,6).

М мм зим

НН я; і М в) -кі м а. 5-трет-Бутил-2-|1-(2-морфолін-4-іл-етил)-1 Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-з-іламін (інтермедіат 24а) та 5-трет-бутил-2-(2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-З3-іламін (інтермедіат 245) / те в

ЖЕ

М. м МН

М;

М

Щ но ч-

М ще

М

Розчин 5-трет-бутил-2-(1Н-індазол-б-іл)-2Н-піразол-3-іламіну (052008/113967, 200 мг, 0,78 ммол) формували в ДМФ (10 мл). Додавали сіль 4-(2-хлороетил)морфолін гідрогенхлориду (160 мг, 0,86 ммол) та К»СОз (276 мг, 2,0 ммол) та суміш нагрівали при 50 "С протягом ночі. Суміші дозволяли охолоджуватися до КТ, потім розподіляли між ЕЮАс/водою та екстрагували ЕІЮАс.

Комбіновані органічні сушили над Маг50», фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення

ЕСС, застосовуючи 0-10 95 МеонН у ЕІОАс, дало два продукти. Перше елюювання: 5-трет-бутил- 2-1-(2-морфолін-4-іл-етил)-1Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-3-іламін (інтермедіат 24а; 134 мг, 57 Об) як жовта тверда речовина. РХМС (спосіб 1): РІ 1,81, т/2 369 МН"). Друге елюювання: 5-трет-

Зо бутил-2-(2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-3-іламін (інтермедіат 2465; 86 мг, 3095) як жовта тверда речовина. РХМС (спосіб 1): Б 1,68, т/72 369 |МН'). Регіоїізомерну структуру підтверджено "Н ЯМР пое.

Б. 0/0 5-трет-Бутил-2-/1-(2-морфолін-4-іл-етил)-1 Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-3-ілу-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 24с) і

СІ й Н о Ко

СІ ж-

Кі що, -

Розчин інтермедіату 24а (134 мг, 0,36 ммол) формували в ТГФ (10 мл). Додавали ОСІРЕА

(125 мкл, 0,72 ммол), а потім краплями додавали розчин 2,2,2-трихлороетилхлороформіату (50

НІ, 0,36 ммол) у ТГФ (2 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 4 год., потім розподіляли між

ЕОАс/водою та екстрагували ЕІЮАс. Комбіновані органічні сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення ЕСС, застосовуючи 0-10 96 МеоН у ЕІОАСсС, дало заголовну сполуку (200 мг, 99 95) як безбарвну плівку. РХМС (спосіб 4): КІ 2,59, т/7 543, 545 МНЯ. с. 1-(5-трет-Бутил-2-(1-(2-морфолін-4-іл-етил)-1Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-3-іл)у-3-К15, 48)-4- (З-ізопропіл-П1,2,4Ігтриазоло|4,3-а|піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 24)

Заголовну сполуку отримували як не зовсім білу тверду речовину (65 мг, 50 95), застосовуючи інтермедіат 19 (71 мг, 0,22 ммол) та інтермедіат 24с (100 мг, 0,18 ммол), способом подібним до способу в прикладі 1. РХМС (спосіб 5): РІ 3,40 хвил., т/2 717 (МНЯ. "Н

ЯМР (400 МГц, де-ДМСО): 1,30 (9Н, 5), 1,37 (ЗН, а, У 6,9), 1,38 (ЗН, а, 9 6,9), 1,80-1,97 (2Н, т), 2,05-2,10 (2Н, т), 2,41 (4Н, ріг 5), 2,75 (2Н, Біг 5), 3,49 (4Н, Біг 5), 3,56 (1Н, септет, У 6,9), 4,52 (2Н, т), 4,79-4,85 (1Н, т), 5,52 (ІН, ї, У 4,5), 6,40 (1Н, 5), 7,06 (1Н, й, У 8,5), 7,13 (1Н, аа, у 9,7, 2,0), 7,22-1,29 (АН, т), 7,36-7,39 (1Н, т), 7,68 (ІН, й, у 9,7), 7,83 (1Н, 5), 7,87 (ІН, а, У 8,5), 8,13-8,19 (ЗН, т).

Приклад 25 1-5-трет-Бутил-2-(2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-індазол-б-іл|-2 Н-піразол-3-ілІі-3-К15, 48)-4-(3- ізопропіл-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина

Ми в зи

НН тм й М т

М а (5-трет-Бутил-2-(2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-3-ілу-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат 25а) в. Х

СІ нн слвех

СІ і;

М

-

Що;

М о

До розчину інтермедіату 2460 (86 мг, 0,23 ммол) у ТГФ (10 мл) додавали ОІРЕА (80 ні, 0,46 ммол), а потім краплями додавали розчин 2,2,2-трихлороетилхлороформіату (32 МІ, 0,23 ммол) у ТГФ (2 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 4 год., потім розподіляли між ЕКОАс/водою та екстрагували ЕОАс. Комбіновані органічні сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення ЕСС, застосовуючи 0-20 96 МеонН у ЕІОАСсС, дало заголовну сполуку (32 мг, 26 95) як жовту тверду речовину. РХМС (спосіб 4): КІ 2,64, т/: 543, 545 |МНЯ.

Зо р. 1-(5-трет-Бутил-2-(2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-індазол-б-іл|-2Н-піразол-З3-іл)у-3-К15, 48)-4- (З-ізопропіл-П1,2,4Ігтриазолої|4,3-а|піридин-6-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (приклад 25)

Заголовну сполуку отримували як не зовсім білу тверду речовину (16 мг, 47 б), застосовуючи інтермедіат 19 (23 мг, 0,07 ммол) та інтермедіат 25а (32 мг, 0,06 ммол), способом, подібним до способу в прикладі 1. РХМС (спосіб 5): КІ 3,43 хвил., т/2 717 (МН). "Н ЯМР (400

МГц, а6є-ДМСО): 1,29 (9Н, 5), 1,37 (ЗН, а, У 6,1), 1,38 (ЗН, а, У 6,1), 1,81-1,97 (2Н, т), 2,03-2,13 (2Н, т), 2,42 (АН, ї, У 4,3), 2,85 (2Н, 1, У 6,3), 3,50-3,60 (5Н, т), 4,56 (2Н, ї, У 6,3), 4,80-4,86 (1Н, т), 5,52 (ІН, 1, У 4,3), 6,96 (1Н, 5), 7,11 (ІН, а, у 8,5), 7,14-7,19 (2Н, т), 7,25-7,30 (ЗН, т), 7,36- 7,39 (1Н, т), 7,65 (1Н, т), 7,68 (ІН, й, У 9,8), 7,83 (ІН, й, У 9,0), 8,16 (1Н, 5), 8,20 (ІН, т), 8,48 (ІН, 5).

Приклад 26 1-(б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4нН)-4-І3-(2,6-дихлоро-феніл)-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина -о сі

М. - ж м

А нн он а. (б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З-іл|-карбамінової кислоти 2,2,2-трихлоро- етил-естер (інтермедіат 26ба) в. ї

М. СІ му око й СІ он

До суміші інтермедіату 10а (367 мг, 2,0 ммол) у воді (1 мл) та ЕІАс (4 мл) додавали МаАОН (107 мг, 2,67 ммол), а потім - 2,2,2-трихлоро хлороформіат (385 мкл, 2,80 ммол). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 год., а потім розбавляли додатковим Е(Ас. Органічний шар промивали водою, а потім - розсолом, сушили та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-80 906 ЕТОАс у ДХМ що дало заголовну сполуку (466 мг, 65 95) як безбарвну олію, яка тверднула при стоянні.

РХМС (спосіб 3): РІ 3,73 хвил., т/2 358, 360 МН. р. 2,6-Дихлоро-бензойна кислота М'-(5-флуоро-піридин-2-іл)-гідразид (інтермедіат 2660)

СІ

НМ

ЛІ:

М --

Е

ОСІРЕА (2,73 мл, 15,7 ммол) додавали краплями до розчину (5-флуоро-піридин-2-іл)- гідразину (посилання дивись УМО2010022076; 1,0 г, 7,87 ммол) та 2,6-дихлоро-бензоілу (1,65 г, 7,87 ммол) у ДХМ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хвил., а потім суспендували в ДХМ та воду. Отриману суспензію фільтрували та тверде збирали фільтруванням, промивали водою та сушили на повітрі, що дало заголовну сполуку (1,66 г, 71 95) як білу тверду речовину. РХМС (спосіб 3): МІ 3,04 хвил., пт/7 300, 302 |МНЯ. с. 3-(2,6-Дихлоро-феніл)-6-флуоро-(1,2,4Ігтриазолої|4,3-а|піридин (інтермедіат 26с)

ІФ)

Е СІ

- сі

КУ Б

Гексахлороетан (2,60 г, 11,0 ммол) додавали поміркованими порціями протягом 5 хвил. при

КТ до перемішуваної суміші інтермедіату 265 (1,65 г, 5,50 ммол), трифенілфосфіну (2,88 г, 11,0 ммол) та триетиламіну (3,06 мл, 22,0 ммол) у ТГФ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при

КТ протягом 18 год., а потім їй дозволяли стояти при КТ протягом 72 год. Отриману суспензію фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі й очищали ЕСС, застосовуючи патрон 5СХ-2.

Зо Патрон промивали МеонН та продукт елюювали 2М МНз у МеонН, що дало заголовну сполуку (1,44 г, 93 95) як бежеву тверду речовину. РХМС (спосіб 3): РІ 3,08 хвил., пт/л 282, 284 |МНЯ.. а. (15, 4нН)-4-І3-(2,6-Дихлоро-феніл)-1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4- тетрагідро-нафталін-1-іламін (інтермедіат 264) бо

А о СІ ном Ат

Інтермедіат 14 (404 мг, 2,48 ммол) додавали до перемішуваного розчину натрій гідриду (6095 у мінеральному маслі, 298 мг, 7,44 ммол) у безводному ДМФ (15 мл) при КТ під атмосферою аргону. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 15 хвил., потім додавали інтермедіат 26с (0,70 г, 2,48 ммол), та перемішування продовжували при 60 "С протягом 1 год.

Після охолодження реакційну суміш гасили обережним додаванням насиченого водного розчину МНАСІ та води (1:1) і екстрагували ЕІЮАс (х 3). Комбіновані органічні шари промивали насичен водн. розчином МансСоОз, а потім - розсолом, сушили та концентрували у вакуумі.

Отриманий залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-20 95 (2М МНз у Меоні| у ДХМ, що дало заголовну сполуку (345 мг, 33 95) як коричневий осад. РХМС (спосіб 3): КІ 2,34 хвил., т/л 425, 427. |МНЯУ. е. 1-(Б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-(15, 48)-4-ІЗ3-(2,6-дихлоро-феніл)-

П,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина (приклад 26)

Суміш інтермедіату 2ба (100 мг, 0,279 ммол), інтермедіату 26а (108 мг, 0,254 ммол) та

ПІРЕА (73 мкл, 0,419 ммол) у діоксані (2,5 мл) перемішували при 60 "С протягом 42 год., а потім залишали стояти при КТ протягом 72 год. Летючі концентрували у вакуумі, та отриманий залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 95 МеонН у ДХМ, а потім - МОАР (спосіб 7), що дало заголовну сполуку (23 мг, 14 95) як білу тверду речовину. РХМС (спосіб 5): ГІ 4,19 хвил., т/7 634

ІМНУЇ. "Н ЯМР (400 МГу, ДМСО): 1,21 (9Н, 5), 1,79-2,16 (4Н, т), 3,62-3,70 (2Н, т), 3,94 (2Н, 1, 96,0 Гц), 4,78-4,88 (1Н, т), 4,99 (1Н, брг 5), 5,55 (1Н, ї, 9У-4,2 Гц), 6,05 (ІН, 5), 7,07 (1Н, а, 9у-8,6

Гу, 7,23-7,30 (1Н, т), 7,31-7,38 (4Н, т), 7,70-7,74 (1Н, т), 7,74-7,80 (2Н, т), 7,91 (1Н, а, уУ-9,9

Гц), 7,98 (ІН, а, 9-21 Гу), 8,19 (1Н, 5).

Приклад 27 (в) но ше

М т АТ

А нн

С

(в)

Сіль 1-(б-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-(15, 48)-4-І3-(2,6-дихлоро- феніл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина форміат

До перемішуваного розчину прикладу 26 (38 мг, 0,06 ммол) та метансульфоніл хлориду (7,0 мкл, 0,09 ммол) у ДХМ (1 мл) додавали ОСІРЕА (31 мкл, 0,18 ммол). Реакційну суміш перемішували при КТ 1 год., потім розбавляли ДХМ, промивали водою, а потім - насичен. водн. розчином МансСоОз та розсолом, сушили та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в ТГФ (2 мл) та обробляли морфоліном (26 мкл, 0,30 ммол). Реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 18 год., потім летючі концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розподіляли між ДХМ та водою. Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали МОАР (спосіб 7), що дало заголовну сполуку (13 мг, 30 95) як не зовсім білу тверду речовину. РХМС (спосіб 5): РІ 3,56 хвил., т/7 703

ІМНУЇ. "Н ЯМР (400 МГу, ДМСО): 1,20 (9Н, 5), 2,15-1,82 (4Н, т), 2,41-2,35 (4Н, т), 2,61 (2Н, 1, у7,1 Гу, 3,53 (4Н, 1, У-4,6 Гу), 3,98 (2Н, 1, 9-71 Гу), 4,79-4,88 (1Н, т), 5,55 (1Н, 1, 9-42 Гц), 6,02 (ТН, 5), 6,95 (ІН, а, 9-8,6 Гц), 7,24-7,30 (1Н, т), 7,31-7,39 (4Н, т), 768-7,80 (ЗН, т), 7,91 (1Н, а, 929,9 Гц), 7,98 (1Н, а, У-2,1 Гу), 8,24 (2Н, 5).

Приклад 28

Сіль 1-(б-трет-Бутил-2-(2-диметиламіно-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 48)-4-І3-(2,6-дихлоро- феніл)-(1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина форміат

(о) но А

СІ т о Сх

М. мм зи 4 нн

А а. Метансульфонової кислоти 2-|З-трет-бутил-5-(3-(15, 4Н)-4-І3-(-2,6-дихлоро-феніл)-

П,2,4гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл)у-уреїдо)-піразол-1-іл|- етил-естер (інтермедіат 28а) -о сі

М. в зим

А нн (в) ого

Суміш прикладу 26 (350 мг, 0,55 ммол), метансульфонілхлориду (55 мкл, 0,72 ммол) та

ПІРЕА (288 мкл, 1,65 ммол) у ДХМ (4 мл) перемішували при КТ протягом 45 хвил. Додавали додаткову кількість метансульфонілхлориду (15 мкл) та перемішування продовжували протягом 30 хвил. Додавали додаткову кількість метансульфонілхлориду (15 мкл) та перемішування продовжували протягом 20 хвил. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ та водою. Органічний шар промивали розсолом, сушили через фазову центрифугу та концентрували у вакуумі що дало заголовну сполуку (0,33 г, 84 95) як бліду жовту тверду речовину. РХМС (спосіб 3): РІ 3,77 хвил., т/2 712, 714. (МНЯ.

Б, /1-(5-трет-Бутил-2-(2-диметиламіно-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4Н8)-4-(3-(2,6-дихлоро- феніл)-(1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина (приклад 28)

Суміш інтермедіату 2в8а (110 мг, 0,15 ммол) та диметиламіну (2,0М у ТГФ, 1,54 мл, 3,09 ммол) у безводному ТГФ (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 18 год. у герметизованій посудині. Летючі концентрували у вакуумі та отриманий залишок очищали МОАР (спосіб 7), що дало заголовну сполуку (44 мг, 43 95). РХМС (спосіб 5): КІ 3,50 хвил., т/2 661 |МНУЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,19 (9Н, 5), 1,83-2,14 (4Н, т), 2,18 (6Н, 5), 2,59 (2Н, 1, У-6,9 Гц), 3,96 (2Н, 1, 3-6,9 Гу), 4,79-4,87 (ІН, т), 5,53 (ІН, ї, 9У-4,0 Гц), 6,01 (1Н, 5), 6,92 (1Н, а, 9-8,7 Гу, 7,22-7,28 (ІН, т), 7,30-7,38 (4Н, т), 7,68-7,78 (ЗН, т), 7,90 (1Н, аа, У-9,9, 0,68 Гц), 7,96 (1Н, а, 9У-2,0 Гу, 8,15 (1Н, 5), 8,44 (1Н, 5).

Приклад 29

Сіль 1-(5-трет-бутил-2-(2-піперидин-1-іл-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-(15, 4Н8)-4-(3-(2,6-дихлоро- феніл)-(1,2,4)гтриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина форміат (в) нон ше сі

М - зи

А нн о

Зо Заголовну сполуку отримували, виходячи з інтермедіату 2в8а та піперидину, застосовуючи процедури аналогічні описаним у прикладі 28. РХМС (спосіб 5): КІ 3,73 хвил., т/2 701 (МНЯ|. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,20 (9Н, 5), 1,30-1,39 (2Н, т), 1,51-1,41 (АН, т), 1,81-2,16 (АН, т), 2,34- 2,43 (АН, т), 2,60 (2Н, її, 9-71 Гу), 3,97 (2Н, її, 9-71 Гу), 4,79-4,88 (1Н, т), 5,55 (1Н, ї, У-4,2 Гу), 6,02 (1Н, 5), 6,92 (1Н, а, 9-8,6 Гц), 7,20-7,31 (ІН, т), 7,31-7,39 (4Н, т), 7,69-7,79 (ЗН, т), 7,91 (1Н, аа, 9-9,9, 0,68 Гц), 7,97 (1Н, а, У-2,0 Гц), 8,16 (1,5Н, 5), 8,28 (1Н, 5).

Приклад 30

(в) нон ше сі ще та М

А нн

Со

М

Заголовну сполуку отримували, виходячи з інтермедіату 28а та 1-метил-піперазину, застосовуючи процедури аналогічні описаним у прикладі 28. РХМС (спосіб 5): КІ 3,41 хвил., Іт/2 716,5 |МНЯ). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,20 (9Н, 5), 1,82-2,12 (4Н, т), 2,14 (ЗН, 5), 2,25-2,45 (ВН, т), 2,60 (2Н, її, 9-7,15 Гц), 3,96 (2Н, 1, 9-71 Гу), 4,79-4,88 (1Н, т), 5,55 (ІН, ї, 9-42 Гу), 6,02 (1Н, 5), 6,90 (1Н, а, 9-86 Гу), 7,24-7,30 (1Н, т), 7,31-7,40 (4Н, т), 7,68-7,79 (ЗН, т), 7,91 (1Н, а, У-9,9

Гу), 7,968 (1Н, а, 9У-2,0 Гц), 8,16 (1,5Н, 5), 8,22 (1Н, 5).

Приклад 31 1-(б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4Н)-4-І3-(2-хлоро-феніл)-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина сі що щ-х М

А нн он а. 2-Хлоро-бензойна кислота М'-(5-флуоро-піридин-2-іл)-гідразид (інтермедіат З1а)

СІ

НМ

ЛІД

М --

Е

До розчину (5-флуоро-піридин-2-іл)-гідразину (посилання дивись УМО2010022076; 1,0 г, 7,87 ммол) та 2-хлоро-бензоїл хлориду (1 мл, 7,87 ммол) у ДХМ (50 мл) додавали краплями ОСІРЕА (2,74 мл, 15,75 ммол). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 год., потім промивали водою. Органічний шар сушили через фазову центрифугу, а потім концентрували у вакуумі що дало заголовну сполуку (1,95 г, 93 95) як коричневу тверду речовину. РХМС (спосіб 3): КІ 2,82 хвил., т/2 266 МН. р. 3-(2-Хлоро-феніл)-6-флуоро-І1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин (інтермедіат 315)

Е СІ са сі зи і

Гексахлороетан (3,47 г, 14,68 ммол) додавали поміркованими порціями при КТ до перемішуваної суміші інтермедіату За (1,95 г, 7,34 ммол), трифенілфосфіну (3,85 г, 14,68 ммол) та триетиламіну (4,12 мл, 29,36 ммол) у безводному ТГФ (60 мл). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 3,5 год. Отриману суспензію фільтрували, промиваючи тверде

ЕСО. Фільтрат концентрували у вакуумі та отриманий залишок очищали ЕСС, застосовуючи

Зо патрон 5СХ-2. Патрон промивали МеоОН та продукт елюювали 2М МНз у Меон, що дало заголовну сполуку (1,81 г, кількісне) як жовтувато-коричневу тверду речовину. РХМС (спосіб 3):

КІ2,96 хвил., т/2 248 |МНУ.

с. (15, 48)-4-І3-(2-Хлоро-феніл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро- нафталін-1-іламін (інтермедіат З31с) (о; СІ сої

НМ М

Натрій гідрид (60 95 у мінеральному маслі, 840 мг, 21,9 ммол) додавали поміркованими порціями до перемішуваного розчину інтермедіату 14 (1,19 г, 7,31 ммол) у безводному ДМФ (30 мл) при КТ під атмосферою аргону. Потім додавали інтермедіат З1р (1,81 г, 7,31 ммол) та перемішування продовжували при 60 "С протягом 1,5 год. Після охолодження реакційну суміш гасили обережним додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували ЕОЮАсС (х 2).

Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили (Моа5О5) та концентрували у вакуумі.

Отриманий залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 96 МеоН у ДХМ, що дало заголовну сполуку (1,48 г, 52 95) як коричневу піну. РХМС (спосіб 3): КІ 0,42 та 2,33 хвил., т/2 391. |МНЯУ. а. 1-(б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4Н)-4-І3-(2-хлоро-феніл)-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина (приклад 31)

Суміш інтермедіату 26ба (340 мг, 0,95 ммол), інтермедіату З1с (372 мг, 0,95 ммол) та ОІРЕА (248 мкл, 1,43 ммол) у діоксані (5 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Після охолодження до КТ реакційну суміш розподіляли між ДХМ та водою. Органічний шар сушили через фазову центрифугу, а потім концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 96 Меон у ДХМ, що дало заголовну сполуку (536 мг, 94 95) як коричневу тверду речовину. Потім аліквоту отриманої сполуки (100 мг) очищали МОАР (спосіб 7), що дало заголовну сполуку (45 мг). РХМС (спосіб 5): КІ 4,08 хвил., т/72 600 МН. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО): 1,20 (9Н, 5), 1,81-2,19 (4Н, т), 3,66 (2Н, а, У-6,1 Гц), 3,93 (2Н, ї, 9У-6,0 Гц), 4,78-4,84 (1Н, т), 4,98 (1Н, Бг 5), 5,51 (ІН, ї, 92-43 Гу), 6,05 (1Н, 5), 7,06 (1Н, а, 9-86 Гц), 7,23-7,30 (1Н, т), 7,32-7,38 (4Н, т), 7,60 (1Н, юю, У-7,5, 1,3 Гу), 7,68 (1Н, а, 97,7, 1,9 Гу), 7,73 (2Н, 1, 9-75, 1,3

Гу), 7,82-7,92 (2Н, т), 8,17 (1Н, 5).

Приклад 32 (в) нон а що а зи

А нн

С

(в)

Сіль 1-(З-трет-Бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-(15, 48)-4-ІЗ-(2-хлоро- феніл)-(1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-ілу-сечовина форміат

Зо Суміш прикладу 31 (100 мг, 0,17 ммол), метансульфоніл хлориду (38 мкл, 0,33 ммол) та

ПІРЕА (87 мкл, 0,50 ммол) у ДХМ (1 мл) перемішували при КТ 45 хвил. Додавали додаткову кількість метансульфонілхлориду (20 мкл), та перемішування при КТ продовжували протягом 20 хвил. Реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали водою (х 2) а потім - розсолом, сушили через фазову центрифугу та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в ТГФ (1 мл) та обробляли морфоліном (73 мкл, 0,83 ммол). Додавали додаткову кількість морфоліну (73 мкл, 0,83 ммол) та ТГФ (1 мл), і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 18 год. Після охолодження летючі концентрували у вакуумі, та отриманий залишок очищали МОАР (спосіб 7), що дало заголовну сполуку (46 мг, 41 90) як не зовсім білу тверду речовину. РХМС (спосіб 5): ГІ 3,50 хвил., т/2 669 |МН"У|. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,20 (9Н, 5), 1,83-2,19 (АН, т), 2,35-2,41 (АН, т), 2,61 (2Н, її, 957,1 Гу), 3,54 (АН, її, 2-46 Гу), 3,99 (2Н, 1, 9-71 Гу), 4,79-4,88 (1Н, т), 5,52 (ІН, ї, 9-4,2 Гц), 6,03 (1Н, 5), 6,94 (1Н, а, 9У-8,6 Гу), 7,24-7,31 (1Н, т), 7,32-7,39 (4Н, т), 7,69 (1Н, а,

У7,7, 1,8 Гу, 7,68 (1Н, а, 9-77, 1,8 Гу, 7,72-7,78 (2Н, т), 7,84-7,92 (2Н, т), 8,18 (1Н, 5), 8,22 (ІН, 5).

Приклад 33 1-(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-3-(15, 4нН)-4-І3-(2,6-дихлорофеніл)-

П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-сечовина а

СІ ве о фе;

М так -АсМ ! НН а. (б-трет-Бутил-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-карбамінова кислота 2,2,2-трихлоро-етил-естер (інтермедіат ЗЗа) ре м сі

М ноту / й СІ

Розчин 5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-З-іламіну (0,5 г, 3,26 ммол) у ЕЮАс (10 мл) обробляли водним Маон (1М, 5,87 ммол), а потім - 2,2,2-трихлороетил хлороформіатом (0,54 мл, 3,92 ммол), та реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш розподіляли між

ЕТЮАс (10 мл) та водою (2 х 10 мл). Органічний шар сушили (М950О4), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-100 90 ЕАс у циклогексані, що дало заголовну сполуку як бліду оранжеву смолу (0,915 г, 86 95). РХМС (спосіб 3): РІ 3,88 хвил., т/2 328/330 |ІМНЯ.

ЮБ. 0/01-(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-3-(15, 4Н8)-4-І3-((5)-2-метил-піперидин-1-іл)-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-сечовина (приклад 33)

Розчин інтермедіату ЗЗа (70 мг, 0,21 ммол), інтермедіату 26а (90 мг, 0,21 ммол) та ОСІРЕА (55 мкл, 0,32 ммол) у діоксані (1 мл) нагрівали при 70 "С протягом 18 год. Суміш концентрували у вакуумі, та залишок очищали МОАР (спосіб 7), що дало заголовну сполуку як склоподібну тверду речовину (38 мг, 29 95). РХМС (спосіб 5): РІ 4,37 хвил., т/7 604,2 МН). "Н ЯМР (400

МГц, авє-ДМСО): 1,20 (9Н, 5), 1,83-2,15 (4Н, т), 3,56 (ЗН, 5), 4,79-4,88 (1Н, т), 5,55 (ІН, 1, у) 4,6

Гу), 6,01 (1Н, 5), 6,86 (1Н, а, У 8,5 Гц), 7,23-7,29 (1Н, т), 7,31-7,37 (4Н, т), 7,69-7,79 (ЗН, т), 7,91 (ІН, аа, 9 9,7, 0,9 Гу), 7,98(1Н, й, У 2,2 Гц), 8,23 (1Н, 5).

Приклад 34

Сіль. 1-(Б-трет-бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-піразол-З3-іл|-3-К15, 48)-4-(3-циклогексил-

П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина частковий форміат о й (о; СМ У ро: сі т НН

С ; (9) но а. Циклогексанкарбонова кислота М'-(5-флуоро-піридин-2-іл)-гідразид (інтермедіат З4а)

Е

ММ о

До розчину 5-флуоро-2-гідразиніл-піридину (посилання дивись М/О2010022076; 1,00 г, 7,87 ммол), циклогексанкарбонової кислоти (1,21 г, 9,44 ммол) та НОВІ.НгО (166 мг, 0,787 ммол) при 0 С під М» додавали ЕОС (1,81 г, 9,44 ммол), потім суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвил., та при КТ - протягом 17 год. Додавали воду, потім органічні відокремлювали, охолоджували до 0 "С потім отриману суспензію фільтрували, що залишало заголовну сполуку як білу тверду речовину (1,16 г, 62 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,21-1,38 (ЗН, т), 1,45-1,55 (2Н, т), 1,66-1,73 (1Н, т), 1,80-1,96 (4Н, т), 2,22 (1Н, й, У 11,6, 3,5 Гц), 6,62-6,66 (2Н, т), 7,29 (ІН, ада, 9 9,2, 7,9, 3,1 Гу), 7,55(1Н, а, 944,2 Гц), 8,03 (ІН, а, 9 2,9 Гу). р. 3-Диклогексил-6-флуоро-11,2,4Ітриазолої|4,3-а|піридин (інтермедіат 3465)

Е ся

У вч

До розчину інтермедіату З4а (1,15 г, 4,83 ммол), трифенілфосфіну (2,54 г, 9,67 ммол) та триетиламіну (2,68 мл, 19,3 ммол) у сухому ТГФ (17 мл) при 0"С під Ме додавали гексахлороетан (2,28 г, 9,67 ммол), та суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвил. та при КТ протягом б год. Додавали воду, потім органічні промивали розсолом, сушили (Мд5О4) та концентрували у вакуумі. Флеш- хроматографія (гель діоксиду силіцію, 0-100 906 ЕЮАс у циклогексані) дала заголовну сполуку як не зовсім білу тверду речовину (330 мг, 31 95). "Н ЯМР (400 МГу, СОСІз): 1,36-1,55 (ЗН, т), 1,78-2,00 (5Н, т), 2,05-2,14 (2Н, т), 2,97 (ІН, Н, 9У-11,5, 5,5

Го), 7,16 (1Н, ааа, 9У-10,0, 7,5, 2,3 Гу), 7,76 (1Н, аа, У-10,0, 4,9, 0,9 Гц), 7,85 (1Н, ааа, 9у-3,5, 2,2, 0,9 Гу). с. (15, 4Н)-4-(3-Циклогексил-|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро- нафталін-1-іламін (інтермедіат З4с) о йо ой нм М

Непрозорий коричневий розчин інтермедіату 14 (171 мг, 1,05 ммол) та натрій гідриду (60 95 дисперсія в олії, 120 мг, 3,00 ммол) у сухому ДМФ (2 мл) перемішували при КТ під аргоном протягом 30 хвил. Додавали інтермедіат 3456 (219 мг, 1,00 ммол), та отриманий темний розчин перемішували при 60 С протягом 2 год. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, перерозчиняли в Меон (2 мл), застосовували до патрону 5СХ-2 та промивали Меон. Продукт елюювали 2М МНз у МеонН; концентрування у вакуумі надавало коричневу олію. Флеш- роматографія (діоксид силіцію 25 г, 2-10 95 (2М МНз у Меоні у ДХМ) дала жовту олію.

Висушування виморожуванням з МесСмМ-водою (1:2, З мл) дало заголовну сполуку як бліду жовту тверду речовину (203 мг, 56 95). РХМС (спосіб 3): Кг 2,29 хвил., т/7 363 МН. а. 1-(б-трет-Бутил-2-(2-гідрокси-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4Н)-4-(З-циклогексил-

П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина (інтермедіат

ДЮ За) о / 6) М ї реве: ІФе т НН но

Коричневий розчин інтермедіату 26ба (94,2 мг, 0,263 ммол), інтермедіату 34с (90,6 мг, 0,250 ммол) та ОСІРЕА (0,054 мл, 0,31 ммол) у сухому діоксані (З мл) перемішували при 75 "С протягом 16 год. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, суспендували у воді (3 мл) та

Зо екстрагували ДХМ (2 х З мл). Комбіновані органічні пропускали через гідрофобну фриту та концентрували у вакуумі, що залишало темну коричневу олію. Флеш-хроматографія (гель діоксиду силіцію, 3-9 96 МеонН у ДХМ) дала бліду жовту тверду речовину. МОАР (спосіб 7) дало не зовсім білу тверду речовину (72 мг, 50 95). РХМС (спосіб 5): КІ 3,98 хвил., пт/: 572,4 МН. в. Сіль 1-(б-трет-бутил-2-(2-морфолін-4-іл-етил)-2Н-піразол-З-іл|-3-(15, 4нН)-4-(3- циклогексил-|1,2,4гриазоло|4,3-а|Іпіридин-б-ілокси)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іл|-сечовина частковий форміат (приклад 34)

Розчин інтермедіату 344 (71 мг, 0,12 ммол), мезилхлориду (29 мг, 0,25 ммол) та СІРЕА (0,065 мл, 0,37 ммол) у ДХМ (2 мл) перемішували при 0 "С протягом 30 хвил. Додавали воду (2 мл) та насич. водн. розчин МанНсСоО»з (2 мл). Водне екстрагували ДХМ (2 мл), потім комбіновані органічні пропускали через гідрофобну фриту та концентрували під вакуумом, що залишало бліду жовту смолу.

Смолу розчиняли в ДМФ (1 мл) та додавали морфолін (0,054 мл, 0,62 ммол), а потім перемішували при 75 "С протягом 16 год. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, перерозчиняли в Меон (1 мл), застосовували до патрону ЗСХ-2 (5 г) та промивали МеОнН.

Продукт елюювали 2М МНз у МеонН; концентрування у вакуумі надавало жовту смолу.

Препаративна ВЕРХ (Сетіпі С18, 10-60 95 Мескм у воді, 0,1 95 НСО2Н, 20 хвил.) та висушування виморожуванням бажаних фракцій дали білу тверду речовину (14,9 мг, 19 95). РХМС (спосіб 5):

КІ 3,46 хвил., т/72 641,4 МН"). "Н ЯМР (400 МГц, авє-ДдмсСо: 1,20 (9Н, 5), 1,27-1,38 (1Н, т), 1,44- 1,55 (2Н, т), 1,58-1,77 (ЗН, т), 1,80-1,86 (2Н, т), 1,92-2,21 (6Н, т), 2,39 (4Н, ї, 9У-4,4 Гу), 2,62 (2Н,ї, 9-71 Гу), 3,29 (ІН, й, 9У-11,3, 3,7 Гу), 3,54 (4Н, ї, 9У-4,5 Гу), 4,00 (2Н, її, 2-71 Гц), 4,88 (ІН, 19, 9-84, 5,7 Гц), 5,59 (ІН, 1, У-4,3 Гу), 6,03 (1Н, 5), 7,03 (1Н, а, 9-86 Гц), 7,18 (1Н, да, 9-9,8, 2,1

Гц), 7,91 (ІН, 4, 9-71, 2,0 Гц), 7,35-7,43 (ЗН, т), 7,69 (1Н, аа, 9У-9,8, 0,8 Гу), 8,23 (ІН, а, 9-2,0

Гц), 8,31 (ІН, 5), 8,33 (0,3 Н, 5).

Приклад 35 1-(5-трет-Бутил-2-(3-гідрокси-пропіл)-2Н-піразол-З-іл)-3-(15, 4нН)-4-І3-(2,6-дихлорофеніл)-

П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-сечовина -о (о) ря (в) Сех ва зе г НН но а. 3-(5-Аміно-3-трет-бутил-піразол-1-іл)-пропан-1-ол (інтермедіат З5а) во!

М" мн, с

Розчин 4,4-диметил-3-оксо-пентаннітрилу (0,7 г, 5,58 ммол) в етанолі (градус ІМ5, 5 мл) обробляли 3-гідразино-пропан-1-ол дигідрохлоридом (1 г, 6,13 ммол), а потім - конц. НСІ (0,05 мл), та реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 18 год. Суміш концентрували у вакуумі, та залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-10 95 (2М МНз у МеОнНІ|І у ДХМ, що дало заголовну сполуку як білу клейку тверду речовину (0,94 г, 85 965). РХМС (спосіб 3): РІ 0,42 хвил., т/2 198 (МНЯ,. р. Іб-трет-Бутил-2-(3-гідрокси-пропіл)-2Н-піразол-З3-іл|-карбамінова кислота 2,2,2- трихлороетил-естер (інтермедіат 356) /й (6) ре Х Ас р Її оту (о) щі)

Розчин інтермедіату З5а (0,94 г, 4,76 ммол) у ЕІЮАс (15 мл) обробляли водним Ммаон (1М, 8,58 ммол), а потім - 2,2,2-трихлороетил хлороформіатом (0,79 мл, 5,72 ммол) та перемішували при КТ протягом 1,5 год. Два шари відокремлювали, та органічний шар промивали водою (2 х 10 мл), сушили (М9505), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як білу тверду речовину (1,12 г, 63 95). РХМС (спосіб 3): КІ 3,72 хвил., т/72 372/374 МН. с. 1-(5-трет-Бутил-2-(3-гідрокси-пропіл)-2Н-піразол-З3-іл)-3-(15, 48)-4-(3-(2,6-дихлорофеніл)-

Зо П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-б-ілокси|-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-сечовина (приклад 35) -о (о)

М а им г НН но

Суміш інтермедіату 3556 (200 мг, 0,54 ммол), інтермедіату 264 (228 мг, 0,54 ммол) та ОІРЕА (140 мкл, 0,80 ммол) у діоксані (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли ДХМ (10 мл) та промивали водою (2 х 10 мл). Водний шар екстрагували ДХМ, та комбіновані органічні пропускали через фазову центрифугу та концентрували у вакуумі, та отриманий залишок очищали ЕСС, застосовуючи 0-5 95 (2М МНз у

МеоніІ у ДХМ, що дало заголовну сполуку (270 мг, 76 95). Зразок цього 50 мг очищали МОАР (спосіб 7), що дало заголовну сполуку як склоподібну тверду речовину (17 мг). РХМС (спосіб 5):

КІ 4,24 хвил., т/7 648,4 |МНУ. "Н ЯМР (400 МГц, де-ДМСО): 1,20 (9Н, 5), 1,79-1,87 (2Н, т), 1,88- 2,14 (4Н, т), 3,41 (2Н, її, 2У-5,9 Гу), 3,91 (2Н, 1, 9-7,2 Гу), 4,58 (1Н, Бг 5), 4,79-4,87 (1Н, т), 5,55 (ІН, ї, 9У-4,2 Гц), 6,03 (1Н, 5), 6,93 (1Н, ад, 9У-8,8 Гц), 7,23-7,29 (1Н, т), 7,32-7,38 (4Н, т), 7,69-7,79 (ЗН, т), 7,91 (1Н, ад, 2-96 Гц, 0,9 Гц), 7,98 (ІН, а, 9-1,7 Гу), 8,17 (1Н, 5).

Біологічні аналізи

Аналіз інгібування ферменту Рзвальфа

Інгібіторну активність сполук визначали, застосовуючи Альфаскринінг (Регкіп ЕЇІтег), базовану на аналізі активності кінази. Реакції кінази складаються з 25 ММ НЕРЕЗ рН 7,5, 10 мМ

Масіг, 100 мкм МазУОх», 2 мМ ОТ, 0,05 мг/мл Тугеєеп 20, 100 пкМ рЗзвальфа (Іпмйгодеп, РУЗ3О04), 195 ДМСО та 0,3 мкг/мл гібридного білюу АТФ-2 (Мем Епдіапа Віоїарх, 9224). Сполуки інкубували в цих умовах протягом 2 годин при 25"С до ініціювання активності кінази додаванням 250 мкМ АТР. Об'єми реакції дорівнювали 20 мкл. Через 1 годину при 257 реакцію зупиняли додаванням 10 мкл 25 мМ НЕРЕФ5, рН 7,5, яке містить 62,5 мМ ЕДТА, 0,05 95

Тип Хх-100, 10 95 В5А та 0,83 нг/мкл антитіла анти-фосфо-АТФ2 (Арсат, ар28812). Визначення робили вимірюванням люмінесценції супроводжуваним додаванням донорних гранул

Альфаскринінгу (РегКкіп ЕІтег 6765300) та акцепторних гранул білку А Альфаскринінгу (Регкіп

ЕІтег 6760137), обидва - при кінцевій концентрації 20 мкг/мл. Величини ІКхо визначали із кривих концентрація-відгук.

Результати показано в наступній таблиці: 78611160 8111 пиши пи Пт

У вказаній вище таблиці ефективності зв'язування рзва (величини ІКоо) показано наступним чином: 7000-500 НМ --7 500-100 нМ ч--; 100-10 НМ чн; «10 НМ Як.

Аналіз секреції | Рео-стимульваних РВМС ТМЕа

Периферійні мононуклеарні клітини крові (РВМО5) виділяли із крові здорового людського волонтеру, застосовуючи техніку центрифугування стандартного градієнту щільності. Цитратну кров розміщували до Нізіорадие"М та центрифугували. РВМО5 видаляли з поверхні градієнту щільності та промивали в буферованому фосфатом фізіологічному розчині (РВ5). РВМО5 суспендували в середовищі ЕРМІ 1640 (без сироватки), розподіляли в 96-лунковому планшеті та інкубували при 37 "С протягом З год. у зволоженому інкубаторі. Після інкубації середовище заміщували (середовищем, яке містить 1 95 ембріональної коров'ячої сироватки) та планшет інкубували при 37 "С, протягом 1 год. у присутності сполуки тесту або придатного наповнювача.

І РБ (10 нг/мл), або придатного наповнювача контролю, потім додавали до клітин та планшет повертали до інкубатору на 18 год. Вільні від клітин надосади видаляли та аналізували рівні

ТМЕа, застосовуючи комплект ЕГІЗА із системи КО.

Створювали криву відгуку дози до кожної сполуки тесту та дію сполуки в кожному експерименті відображали як процент інгібування щодо секреції ТМЕс контролю. Накреслювали криві відгуку дози та визначали дієвість сполуки (ІКво)д. Сполуки тестували, принаймні, у трьох окремих експериментах.

Результати показано в наступній таблиці:

Інгібування 1,2,3,4,7,8,9, 11, 14, 15, 23, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, вв 33, 34

У вказаній вище таблиці ефективності зв'язування рзіва (величини ІКоо) показано наступним чином: 21000 НМ з-; 1000-1000 нм ч--; 100-100 НМ чн; «10 НМ ч-н--«. Усі тестовані сполуки виявляли величини ІКхо «1000 нМ.

Доклінічна мишина модель СОРО - куріння тютюну, що індукує запалення легенів.

Попередні дослідження показали, що число запалених клітин, вилікуваних бронхоальвеолярним промиванням (ВАГ), значно підвищено при завершенні 24 годинного піддавання курінню тютюну протягом послідовних чотирьох діб (Т5). Цей момент часу можна застосовувати в описаній моделі.

Зо Протоколи піддавання мишей Т5, які отримували рідину для бронхоальвеолярного промивання (ВАГЕ) та виготовлення мікроскопічних препаратів цитоспіну для визначень лейкоцитарної формули клітини описано нижче.

Добове піддавання мишей Т5 протягом 4 послідовних діб

У цьому протоколі мишей піддавали дії в групах по 5 в окремих камерах із чистого полікарбонату (27 см х 16 см х 12 см). ТЗ від сигарет дозволяли входити до камер при швидкості потоку 100 мл/хвил. Для мінімізації будь-яких потенційних проблем, спричинених високим рівнем Т5 при повторному піддаванні, піддавання мишей Т5 збільшено поступово протягом періоду піддавання максимум до б сигарет. Перелік застосованого піддавання протягом чотирьох діб є наступним:

Доба 1: 5 сигарет (приблизно, 25 хвил. піддавання)

Доба 2: 7 сигарет (приблизно, 35 хвил. піддавання)

Доба 3: 9 сигарет (приблизно, 45 хвил. піддавання)

Доба 4: 9 сигарет (приблизно, 45 хвил. піддавання)

Крим того, групу мишей, як контролі, піддавали впливу повітря на добовій основі протягом еквівалентних довжин часу (без Т5-піддавання).

Аналіз бронхоальвеолярного промивання (ВАГ)

Бронхоальвеолярні промивання зроблено наступним чином: трахею катетеризували, застосовуючи канюлю з нержавіючої сталі із пригонкою Люзра довжиною 10 мм. Як рідину для промивання застосовано фізіологічний розчин, буферований фосфатом (РВ5). Об'єм 0,4 мл обережно пускали по краплі та припиняли З рази, застосовуючи 1 мл шприц, потім розміщували в трубку Еррепадогі та тримали на льоду до наступних визначень.

Підрахунки клітин:

Рідину промивання відокремлювали від клітин центрифугуванням, та надосад декантували та заморожували для наступних аналізів. Клітинний осад знову суспендували у відомому об'ємі

РВЗ та загальні кількості клітин визначали, рахуючи фарбовану аліквоту (фарбник Тигк5) під мікроскопом, застосовуючи рахункову камеру.

Визначення лейкоцитарної формули робили наступним чином:

Осад після центрифугування розбавляли, приблизно, до 107 клітин на мл. Об'єм 500 мкл розміщували в лійку для мікроскопічного препарату цитоспіну та центрифугували протягом 6 хвил при 800 оберт./хвил., КСЕ-72,26 х г (Зпапдоп Суюзріп 3). Мікроскопічний препарат сушили на повітрі та фарбували, застосовуючи барвник М/гідніб/Зіветва за патентованими інструкціями.

Коли сушили та знімали покров, робили визначення лейкоцитарної формули клітини, застосовуючи оптичну мікроскопію. Приблизно, чотири сотні клітин рахувати за неупередженим оператором, застосовуючи оптичну мікроскопію. Клітин диференціювали, застосовуючи стандартні морфометричні способи.

Медикаментозне лікування

Гризунів, як-то мишей та щурів зобов'язували нюхати дихальні апарати, отже, пероральне постачання матеріалів тесту (як-то терапевтичні засоби) для інгаляції не спричиняло значної дії на легені. Внаслідок цього постачання терапевтичних засобів до легенів у гризунів звичайно є досяжним інтраназальним, інтратрахеальним впливом або інгаляцією тільки нюханням, або впливом аерозолю на все тіло.

Способи тільки нюхання або впливом аерозолю на все тіло використовують великі кількості матеріалу тесту, та звичайно краще є резервними для досліджень токсикології інгаляції ніж більш стандартні дослідження фармакологічної ефективності. Інтратрахеальне застосування є способом дуже ефективного постачання, при якому майже весь матеріал тесту постачено до легенів, але він є інвазивним способом. Для досліджень на мишах, зокрема, він також є технічно вимогливим, тоді як діаметр трахеї є малим. Інтраназальний шлях є менш інвазивним ніж інтратрахеальний шлях, та, таким чином, зокрема, є придатним для досліджень повторного дозування, як-то описана чотиридобова модель для мишей. При такому інтраназальному застосуванні, приблизно, 50 95 застосованої дози постачають до легенів (Еуїез5 УЕ, М/Шіатвоп

ЕО та АІраг НО. 1999, Іпіг у Ріагт, 189(1):75-9).

Як замінний шлях для пероральної інгаляції мишей дозували інтраназально з

Зо наповнювачам (0,2 9о їм'ееп 80 у фізіологічному розчині), який містить сполуку тесту. Групи контролю мишей отримували наповнювач за 1 год. до піддавання дії повітря або Т5.

Дані терапії та статистичний аналіз:

Усі результати надано як точки індивідуальних даних для кожної тварини та середня величина, підрахована для кожної групи. Якщо тести нормальності є позитивними, дані піддавали одношляховому аналізу дисперсійного критерію (АМОМА), а потім - корекція

Воп'егтопі для множинних порівнянь для того, щоб тестувати статистично суттєві відмінності між групами лікування. Величину "р", яка є « 0,05, розглядають як статистично значною. Процент інгібувань автоматично підраховано в межах електронних таблиць Ехсе! 5ргеайзпееї5 для клітинних даних, застосовуючи наведену нижче формулу:

Фо Інгібування - (1 -

Корезрпьнант для грутьяку лікувати. результат йля групи на повітрі пи резульнан Оля врути З 75-наповнісвачем результат для групи насповтеюі | ух Лоу.

Дані інгібування для інших параметрів підраховано вручну, застосовуючи наведену вище формулу.

Сполуки винаходу можна тестувати в сповіщеній моделі легеневого запалення, індукованого тютюном, для оцінювання їх протизапальної дії у тваринній моделі СОРО.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: (в) ? ХХ У-8 чис й М БО ;() де М - МН; М - 9; В" - група, вибрана з (Па)-(Пс):

в: в М х х! х2 " ше 26 З з хх АК М Ге ДЕ М М ше / хо ше / ре М М 12 Ж в) в? й , , (Па) (ПБ) (Пс)

де

В8 є -(С1-Свалкілен)-МА"АВ, -(Сз-Суциклоалкілен)-МА"ВВ8, -МААВ, -М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАВВ, - М(НУ)-(Сз-С7циклоалкілен)-МА"АВ або -Не;

АХ та ВВ у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-С7циклоалкіл, такі Сч-

Свалкіл та Сз-С7циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С--Сзалкіл, Сз-

С7циклоалкіл, -ОНЄ, -585, -МАЕВГ, -СМ або галоген; альтернативно В» та В? можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-ч-ленну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОНО, -СМ, галоген, Сі-

Свалкіл або Сз-С7циклоалкіл, такі Сі-Свалкіл та Сз-С7циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Сзалкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВО, -СМ або галоген; та де необов'язково назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним:

Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, де будь-який такий Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, -«ОВО, -СМ або галоген;

Ве у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, такі Сі-Свалкіл та

Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Сзалкіл, ОН, СМ або галоген; В? у кожному випадку незалежно - гідроген, -СНз або -СеНб;

ВЕ та ВР у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-С7циклоалкіл, такі Сч-

Суциклоалкіл, -ОНЄ, -585, -СМ або галоген; та/або ВЕ та ВР можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-7--ленну насичену кільцеву систему, в якій назване 5-7- членне насичене кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОРУ, -

СМ, галоген, Сі-Свалкіл або Сз-С7циклоалкіл, такі Сі--Свалкіл та Сз-С7циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:-Сзалкіл, Сз-Суциклоалкіл, -ОВО, -СМ або галоген; та де необов'язково назване 5-7--ленне насичене кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С-і-Свалкіл або Сз- Зо Свєциклоалкіл, де будь-який такий Сі-Свалкіл або Сз-Свециклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:і-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВС, -СМ або галоген;

Ве - гідроген, -СНз або -СоНб5б;

Х та Хе кожне незалежно - група -(СН)- або атом нітрогену;

В? та В'о незалежно - Сі-Свалкіл, Сз-Сециклоалкіл, феніл, який необов'язково заміщено, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який необов'язково заміщено, або радикал формули (Ша)

або (ПІБ)

о в МЕ24р25 Орг й х(Ша)" (Шб),

де 4 дорівнює 1 або 2; та ВД" та АД» незалежно - гідроген або С:-Свалкіл, або В?" та В?» разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють б-членне гетероциклічне кільце, яке містить подальший гетероатом, вибраний з М та 0;

А", В": та ВЗ незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або галоген;

А - двовалентний радикал 1,2,3,4-тетрагідронафталіну; вказаний радикал приєднаний до М/ та У та може бути заміщений у фенільному кільці однією чи двома групами В?" та має наступну формулу:

В2" у кожному випадку незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: Сі-Свалкіл, галоген та ціано; В2 - радикал формули (ІМа), (ІМБ) або (ІМс): в" ге в" в'ї ин ово (в та рах РАХ н х 74 ж р о. Уд'В Дт не « (ІМа) (МБ) (ІМс) де В"" вибрано із групи, яка складається з -Е, -«СНгОМе та -СЕ2СЕ:»; В": та Вб незалежно є -СН»з або -СоНбБб; В" вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, -СЕз, - МАВ, -(Сз-Суциклоалкіл), -(Сз-Сугетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будь-який такий -(Сз-Ст7циклоалкіл), -(Сз-Сугетероциклоалкілу, арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: С1-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл або галоген; або В" - група загальної формули (М) ва й ще де Во вибрано із групи, яка складається з -Е, -СНз, -С2Н5, -СН»2ОН, -«СНгОМе, -СР»СЕз, -«СНоЗСОН», - ЗСН:з та -5С2Н5; В"! є -СНз або -СеНбв; або В29 та В-", які визначено вище, можуть утворювати разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, 3-7--ленне моноциклічне кільце; ВЕ та ВР! кожне незалежно - Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений наступною групою: С1- Сзалкіл, -ОВУ, -СМ або галоген; альтернативно ВЕ! та ВР також можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОВ2, -СМ, галоген, Сі-Свалкіл або Сз-С7циклоалкіл, такі Сі--Свалкіл та Сз-С7циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:і-Сзалкіл, Сз-Су7циклоалкіл, -ОВУ, -СМ або галоген; та де необов'язково назване 5-11- Зо членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С-і-Свалкіл або Сз- Свциклоалкіл; Ве - група, де незалежно при кожній присутні гідроген, -СНз або -С2Н5; В'Ї вибрано із групи, яка складається з наступного: єдина електронна пара, гідроген, арил, гетероарил, -(Сі-Свалкіл), -(Сз-Ст7циклоалкіл), -(Сз-Сттетероциклоалкіл), (Св- Стетероциклоалкіл)-(С1і-Свалкіл)у та (С5-Стгетероциклоалкіл)-(Сз-Сециклоалкіл); де будь-яке з наступного: арил, гетероарил, -(Сі-Свалкіл), -"Сз-С7циклоалкіл), -(Сз-Сугетероциклоалкіл), (Св-

Стетероциклоалкіл)-(С1-Свалкілу або (С5-Сугетероциклоалкіл)-(Сз-Сециклоалкіл) необов'язково заміщено наступною групою: -СМ, -ОН, галоген, -СООВМ, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -О-(С1- Свалкіл), -О-(Сз-Сециклоалкіл), -5-(С1-Свалкіл), -5-(Сз-Сециклоалкіл), -МАНАУ, -МЩ(ВУ(Сг- Свалкілен)-МАННУ, -МАУ(Сз-Стциклоалкілен)-МАНВУ, -(С1-Свалкілен)-МАНВУ, -(Сз- Суциклоалкілен-МАМВУ, /-О-(Со-Свалкілен)-МАМАУ, /-0О-(Сз-С7циклоалкілен)-МАМВУ, /-5-(С2- Свалкілен)-МАНВУ, -5-(Сз-Ст7циклоалкілен)-МАВНВУ, -МЩ(ВУС(0)-(С1-Свалкілен)-МАНВУ, -Щ(ВУС(О)- (Сз-Ст7циклоалкілен)-МАНВУ, -С(О)М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАНАУ, -С(О)М(8У-(Сз-С7циклоалкілен)- МАНВУ, -С(О)М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -С(О)М(2У)-(Сз-Суциклоалкілен)-ЮОВМ, -«ЩВУС(ОМ(АНВУ), -Ф(омМмАНАХ, /-ЩАУС(О)МВАУ-(С2-Свалкілен)-МАНАУ, /--ЩВУС(ОМНАУ-(Сз-Ст7циклоалкілен)-

МАНАУ, -О-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -О-(Сз-Су7циклоалкілен)-ОВМ, -5-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -5-(Сз- Сциклоалкілен)-ОВМ, -«ЩВ8УБ(О)2-(С1-Свалкілен)-МАННАУ, -«М(ВУ5(О0)2-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, -ЩО)2М(2У-(С2-Свалкілен)-МАНАУ, /-5(0)2М(НУ)-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, 5(02М(8У-(С2- Свалкілен)-ОВМ, /-5(0)2М(2У-(Сз-Ст7циклоалкілен)-ОВМ, /-МЩ(АУБ(О)2-(Сг-Свалкілен)-ОВМ, /- М(ВУБ(О)2-(Сз-Ст7циклоалкілен)-ОВМ, -5(0)2М(АНАУ), МЩ(ВУБ(О2гВе, -ЩАУС(О)В, ОВ, 58, -(Сз-

Слетероциклоалкіл), (С5-Сугетероциклоалкіл)-(Сі--Свалкіл) та (С5-Суетероциклоалкіл)-(Сз- Свєциклоалкіл); де будь-який такий С:і-Свалкіл, Сз-Сециклоалкіл, -(С2о-Свалкілен)-, -(Сз- С7циклоалкілен)-, -(Сз-Сттетероциклоалкіл), (С5-Суетероциклоалкіл)-(С1-Свалкіл), (Св- Сугетероциклоалкіл)-(Сз-Свциклоалкіл) та (С5-Сулетероциклоалкіл)укарбоніл у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: С.і-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВМ або галоген;

АН та ВУ у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-Сециклоалкіл, такий Сі- Свалкіл або Сз-Сециклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:і-Сзалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; альтернативно В" та ВУ також можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11--ленну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце необов'язково заміщено одною або більше наступними групами: -ОВМ, -СМ, галоген, Сі-Свалкіл або Сз-Суциклоалкіл, такі Сі-Свалкіл та Сз-С7циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Сзалкіл, Сз- Суциклоалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; та де необов'язково назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген,

Зо названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, де будь-який такий С:і-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1- Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; та/або ВН та ВУ можуть приєднуватися до одного атома карбону наступної групи: -(Сг-Свалкілен)- або -(Сз-С7циклоалкілен)-, зв'язаної з нітрогеном, до якого вони приєднані, для створення насиченого циклу до 6 атомів у кільці;

В" у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-Свециклоалкіл, такий С:-Свалкіл або Сз-Сециклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:і-Сзалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген.

ВМ у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Слалкіл або Сз-Свциклоалкіл, такий Сі-Сзалкіл або Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою, гідроксил, -СМ або галоген;

В"? вибрано із групи, яка складається з наступного: гідроген, -СЕз, -МВЕВЕ, -(Сз-Стциклоалкіл), - (Сз-Слгетероциклоалкіл), арил та гетероарил, де будь-який такий -(Сз-С7циклоалкіл), -(Сз- Стгетероциклоалкіл)у, арил або гетероарил необов'язково заміщено наступною групою: С1- Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл або галоген; або В"»- група загальної формули (М) ва й ; (У) де 20, В-", ВЕ та ВЕ визначено вище;

27, 22, 73, та 77 незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: С, М, 5, 0, група -СН- та група -МН- у такій комбінації, що отримане кільце є ароматичною системою; Т є-М- або -СВА28--; БО В28 - Н, галоген, -СНз або -СМ; Вг2 - Н, галоген, -СНз або -СМ; за умови, що, коли 72!--СН-, 22--6-, 273--03-, 75--М-, ІЇ)'8 - єдина електронна пара, В" - група загальної формули (М), та В"! є -СНз або -СеН5, тоді ІЗ2о є -Р, -«СН»2ОМе або -СР2СЕ:»;

коли 2!--СН-, 22--С0-, 73--М-, 21--М-, ІВ" - група загальної формули (М), В?! є -СНз або -СаН5 та

В2о є -СН»з, -С2Н5, -СН2ОН, -СНо5СН»з, -5СНз або -5С2Нв, та Вів - кільце фенілу;

потім таке кільце фенілу заміщено групою, яку вибрано з наступної групи: -СМ, -СООВМ, Сз- Свциклоалкіл, -О-(Сі-Свалкіл), -О-(Сз-Свциклоалкіл), -5-(Сі-Свалкіл), -5-(Сз-Сециклоалкіл), - МАННУ, -Ж(ВУ(С2-Свалкілен)-МАНАУ, -М(ВУ(Сз-Стциклоалкілен)-МАНВА»У, -(Сз-С7циклоалкілен)- МАНВУ, -0-(Сз-Стциклоалкілен)-МАННВУ, -5-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, -5-(Сз-Суциклоалкілен)-МАННВУ, - М(АУС(О)-(С1-Свалкілен)-МАНВУ, -ЩЖАУС(О)-(Сз-Стциклоалкілен)-МАНВУ, -ФСЧомпУ-(Се- Свалкілен)-МАННУ, -С(О)М(ВУ)-(Сз-Стциклоалкілен)-МАНАУ, -С(О)М(ВУ-(Сг-Свалкілен)-ОВМ, -- С(ОМ(ВУ-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ, /-ЖЩ(ВУС(ОМАНАУ, 0 -С(О)МАНАУ, 0 -ЩвУС(ОМВАУ)-(Сег- Свалкілен)-МАННА»У-, Щ(АУС(ОМВУ)-(Сз-Стциклоалкілен)-МАНВУ, -О-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -О-(Сз- С7циклоалкілен)-ОВМ, -5-(Со-Свалкілен)-ОВМ, /-5-(Сз-Суциклоалкілен)-ОВМ, /--Щ(ВУБ(О)2-(С1- Свалкілен)-МАНВУ, -Щ(ВУБ(О)2-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНАУ, -550)2М(ВУ)-(С2-Свалкілен)-МАНВУ, - 5(02М(8У)-(Сз-С7циклоалкілен)-МАНВУ, З(0)2М(ВУ-(С2-Свалкілен)-ОВМ, -ЩО)2М(НУ)-(Сз- Сциклоалкілен)-ОВМ, -Щ(АУБ(О)2-(Сг-Свалкілен)-ОВМ, -МЩ(АУБ(О)2-(Сз-С7циклоалкілен)-ОВМ, - 5(О0)2М(ВНВУ), м(ВУ(О)2ВУ, -ЩАУС(О)ВУ, ЗВУ, -(Сз-Сугетероциклоалкіл), (Св- Стетероциклоалкіл)-(Сі-Свалкіл)у та (С5-Сугетероциклоалкіл)-(Сз-Свциклоалкіл); де будь-який такий С:-Свалкіл, Сз-Севциклоалкіл, -(Се-Свалкілен)-, -(Сз-С7циклоалкілен)-, -(Сз- Слетероциклоалкіл), (С5-Суетероциклоалкіл)-(С1-Свалкіл), (С5-Сугетероциклоалкіл)-(Сз- Свєциклоалкіл) та (С5-Стетероциклоалкілукарбоніл у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: С.і-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, -ОВМ або галоген; або таке кільце фенілу заміщено наступною групою: -(Сі-Свалкілен)-МАЧА або -О-(С2- Свалкілен)-МАНВУ, де ВМ та ВУ, які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, такий Сі-Свалкіл або Сз-Свециклоалкіл заміщений наступною групою: -ОВМ, -СМ або галоген; альтернативно А" та ВУ можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11-ч-ленну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце заміщено одною або більше наступними групами: -ОВМ, -СМ, галоген, Сі-Свалкіл або Сз- С7циклоалкіл, такі Сі-Свалкіл та Сз-Су7циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С1- Сзалкіл, Сз-С7циклоалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; та де необов'язково назване 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: С.і-Свалкіл або Сз- Зо Свєциклоалкіл, де будь-який такий Сі-Свалкіл або Сз-Свециклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:і-Свалкіл, Сз-Ст7циклоалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; або таке кільце фенілу заміщено наступною групою: (С5-Ст7гетероциклоалкіл)-(С1і-Свалкіл), яку заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, -ОВМ або галоген; або таке кільце фенілу заміщено групою -ОВУ, де ВІ - Сі-Свалкіл або Сз-Сециклоалкіл, такий С1- Свалкіл або Сз-Сециклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:і-Сзалкіл, -ОВМ, -СМ або галоген; або таке кільце фенілу заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, який заміщено наступною групою: Сз-С7циклоалкіл, ОВМ або галоген; та, коли В" - кільце морфоліну та Т є -СВ828- або -М-, тоді 822, якщо присутній на орто-позиції до групи Т ароматичного кільця, є -СНз або -СМ.

2. Сполука формули (І) за п. 1, яка є сполукою формули (Іа), де стереогенний центр карбону на циклоалкілені кільця А, яке приєднано до групи МУ та позначено номером (1) тут нижче, має абсолютну конфігурацію, зображену тут нижче: (в) ' ВХ ХД щу в й М А ; (в) або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, яка є сполукою формули (ІБ), де стереогенні центри карбону на циклоалкілені кільця А, яке приєднано до групи М/ та М та позначено відповідно номерами (1) та (2) тут нижче, мають абсолютну конфігурацію, зображену тут нижче: (в) 2 в! В ре щу в їх М А ; (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука формули (І) за будь-яким пп. 1-3, де В: - радикал формули (МБ):

в" ис С 7 хи ж 18 й (МВ) де 2'--СН-, 272-С, 73 та 77 є М, та В" - група загальної формули (М) ва Й ; (М) де Н2о є -СНз або -СН2ОН, В?! є -СНз та де ВВ - феніл, який заміщено групою -(Сі-Свалкілен)-МАНАУ або -О-(Сг2-Свалкілен)-МВ"ВУ, де В" та ВУ, які обидва не є гідрогеном, у кожному випадку незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл або Сз- Сециклоалкіл, де такий Сі-Свалкіл або Сз-Сециклоалкіл заміщено наступною групою: ОВМ, СМ або галоген; альтернативно В" та ВУ можуть утворювати разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, 5-11--ленну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій назване 5-11-ч-ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце заміщено одною або більше наступними групами: ОВМ, СМ, галоген, Сі-Свалкіл або Сз-С7циклоалкіл, такий Сі-Свалкіл та Сз- С7циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: С:і-Сзалкіл, Сз-Суциклоалкіл, ОВМ, СМ або галоген; та де необов'язково назване 5-11--ленне насичене моноциклічне або біциклічне кільце містить наступний гетероатом: оксиген або нітроген, названий атом нітрогену необов'язково заміщено наступним: Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, де будь-який алкіл або циклоалкіл необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, ОВМ, СМ або галоген; або де В" - феніл, який заміщено наступною групою: (С5-Стгетероциклоалкіл)-(Сі-Свалкіл), яку заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, ОВМ або галоген; або де В'8 - феніл, який заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, який заміщено наступною групою: Сз-Ст7циклоалкіл, -ОВМ або галоген; або де В'8 - феніл, який заміщено наступною групою: -СМ, -О-(Сі-Свалкіл), -МАНВУ, -О-(С2- Свалкілен)-ОВМ, -5-(Сг-Свалкілен)-ОВМ, -(Сз-Сугетероциклоалкіл), де будь-який такий С:-Свалкіл, -(Со-Свалкілен)-, -(Сз-Стгетероциклоалкіл)у у вказаних вище групах необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, ОВМ або галоген.

5. Сполука формули (І) за будь-яким пп. 1-3, де В? - радикал формули (ІМБ): в" Хр С 7 хи ж 18 в ; (МБ) де 2'--СІН-, 272-С, 73 та 77 є М та В" - група загальної формули (У) ва Зо й ; (У) де Во є -СНз або -СНоОН, та В" є -СН»з, та В" - кільце гетероарилу, необов'язково заміщене наступною групою: (Св5-Сугетероциклоалкіл)-(Сі-Свалкіл), необов'язково заміщене наступною групою: Сі-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, ОВМ або галоген; або ВЗ - кільце гетероарилу, необов'язково заміщене наступною групою: -(С1-Свалкілен)-МАНА» або -О-(Сг-Свалкілен)-МАННАУ.

6. Сполука формули (І) за будь-яким пп. 1-3, де В: - радикал формули (ІМБ):

Кк ис ОХ 73 в: 4 7 ж 18 й , (Мб) де 2'--СІН-, 272-С, 73 та 77 є М та В" - група загальної формули (У) 20 21 Й ; (М) де Но є -СНз або -СН2ОН, та В є -СНз, та В'8 - -(Сі-Свалкіл), необов'язково заміщений наступною групою: -ОН, галоген або -МАННУ; або (С5-Суетероциклоалкілу або (С5- Стетероциклоалкіл-(Сі-Свалкіл)у, який необов'язково заміщено наступною групою: Сі-Свалкіл, галоген або -ОН.

7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким пп. 1-6 разом із одним або більше фармацевтично прийнятними носіями.

8. Сполука за будь-яким пп. 1-6 для застосування для лікування хвороб або станів, які є корисними завдяки інгібуванню активності кінази р38 МАР.

9. Сполуки за будь-яким пп. 1-6 для застосування для лікування хвороб або станів, які є корисними завдяки інгібуванню активності кінази р38 МАР за п. 8, де хвороби або стани - хронічна еозинофільна пневмонія, астма, СОРО, синдром респіраторного дистресу дорослого (АВО5), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок лікування іншими ліками або хвороба дихальних шляхів, яка пов'язана з легеневою гіпертензією.

10. Застосування сполуки за будь-яким пп. 1-6 у виготовленні медикаменту для лікування хвороб або станів, яка є корисною завдяки інгібуванню активності кінази р38 МАР.

11. Застосування за п. 10, де хвороба або стан - хронічна еозинофільна пневмонія, астма, СОРО, синдром респіраторного дистресу дорослого (АВО5), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок лікування іншими ліками або хвороба дихальних шляхів, яка пов'язана з легеневою гіпертензією.