UA112699U - A METHOD FOR OBTAINING A LIPOSOMAL EMULSION CONTAINING WATER-SOLVED ANTITIONAL TREATMENTS - Google Patents
A METHOD FOR OBTAINING A LIPOSOMAL EMULSION CONTAINING WATER-SOLVED ANTITIONAL TREATMENTS Download PDFInfo
- Publication number
- UA112699U UA112699U UAU201606975U UAU201606975U UA112699U UA 112699 U UA112699 U UA 112699U UA U201606975 U UAU201606975 U UA U201606975U UA U201606975 U UAU201606975 U UA U201606975U UA 112699 U UA112699 U UA 112699U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- liposomal
- drug
- emulsion
- phosphatidylcholine
- minutes
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 22
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 57
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 6
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- -1 "C /size Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 1
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940103064 lipodox Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Спосіб отримання ліпосомальної емульсії, яка містить водорозчинні протипухлинні препарати, включає розчинення ліпідів в органічному розчиннику, утворення ліпосом шляхом екструзії, ліофілізацію продукту, що містить протипухлинний препарат. Протипухлинний препарат розводять у водному розчиннику, змішують з ліпосомальною фосфатидилхоліновою платформою, піддають ультразвуковій обробці протягом 2-3 хвилин при співвідношенні протипухлинний препарат:фосфатидилхолінова ліпосомальна платформа 1:10-50 при температурі 30-A method of obtaining a liposomal emulsion containing water-soluble anticancer drugs, includes dissolving lipids in an organic solvent, the formation of liposomes by extrusion, lyophilization of a product containing an antitumor drug. The antitumor drug is diluted in an aqueous solvent, mixed with the liposomal phosphatidylcholine platform, subjected to ultrasonic treatment for 2-3 minutes at a ratio of antitumor drug: phosphatidylcholine liposomal platform 1: 10-50 at a temperature of 30-50 at
Description
Корисна модель належить до фармації, а саме до способу отримання хіміотерапевтичних протипухлинних препаратів, що представляють собою ліпосомальну композицію, яка містить фосфатидилхолінову ліпосомальну платформу і гідрофільні цитостатичні протипухлинні препарати в певних співвідношеннях вказаних компонентів, а саме: - природний фосфоліпід - фосфатидилхолін в ліпосомальній формі, стерильна, апірогенна ліофілізована форма у флаконі (кріопротектор лактоза). В одному флаконі міститься 500 мг фосфатидилхоліну і 500 мг лактози. Препарат зареєстрований в Україні як готовий лікарський засіб (рег. Мо ОА / 3528/01/01) - "Ліпін". - гідрофільні цитостатичні протипухлинні препарати у вигляді розчинів для ін'єкцій.The useful model belongs to pharmacy, namely to the method of obtaining chemotherapeutic anticancer drugs, which are a liposomal composition that contains a phosphatidylcholine liposomal platform and hydrophilic cytostatic anticancer drugs in certain ratios of the specified components, namely: - natural phospholipid - phosphatidylcholine in liposomal form, sterile , pyrogenic lyophilized form in a bottle (cryoprotectant lactose). One bottle contains 500 mg of phosphatidylcholine and 500 mg of lactose. The drug is registered in Ukraine as a ready-made medicinal product (reg. Mo OA / 3528/01/01) - "Lipin". - hydrophilic cytostatic antitumor drugs in the form of solutions for injections.
Препарати використовуються в різних схемах хіміотерапії пухлин і зареєстровані в Україні як готові лікарські препарати: антрациклінові антибіотики (доксорубіцину гідрохлорид, епірубіцину гідрохлорид, ідарубіцину гідрохлорид, мітоксантрон і ін.); препарати платини (цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин та ін.); фторурацил, етопозид, іринотекан, вінкаалкалоїди (вінкристин, вінбластин і ін.).The drugs are used in various tumor chemotherapy regimens and are registered in Ukraine as finished medicinal products: anthracycline antibiotics (doxorubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride, mitoxantrone, etc.); platinum preparations (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, etc.); fluorouracil, etoposide, irinotecan, vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, etc.).
Актуальність і прагматичний характер проблеми розробки нових способів отримання ефективних протипухлинних препаратів і їх застосування обумовлені високою токсичністю цитостатиків і виникаючими при їх прийомі побічними діями. Протипухлинні препарати здатні пошкоджувати практично всі нормальні тканини організму: в першу чергу пошкоджуються клітини кісткового мозку, що швидко обновлюються, травної системи, волосяних фолікулів і ін.The relevance and pragmatic nature of the problem of developing new methods of obtaining effective anticancer drugs and their use are due to the high toxicity of cytostatics and the side effects that occur when taking them. Antitumor drugs are able to damage almost all normal tissues of the body: first of all, cells of the bone marrow, which are rapidly renewed, of the digestive system, hair follicles, etc., are damaged.
Внаслідок цього створення лікарських цитостатичних препаратів зі зменшеною токсичністю є вельми актуальним. Пропонований спосіб спрямований на створення високоефективних емульсій ліпосомальних лікарських препаратів зі зменшеною токсичністю і їх застосування в клініці.As a result, the creation of medicinal cytostatic drugs with reduced toxicity is very relevant. The proposed method is aimed at creating highly effective emulsions of liposomal drugs with reduced toxicity and their use in the clinic.
Створення штучних мембран ліпосом є одним з перспективних напрямків сучасної фармації.The creation of artificial liposome membranes is one of the promising areas of modern pharmacy.
Сьогодні вже ні в кого не викликає сумнівів перспективність використання ліпосомальних форм лікарських препаратів в клініці (Кулик Г.І., Олейніченко Г.П., Анікусько М.Ф., КраснопольскийToday, no one doubts the prospects of using liposomal forms of drugs in the clinic (G.I. Kulyk, G.P. Oleynichenko, M.F. Anikusko, Krasnopolskyi
Ю.М., Чехун В.Ф. Використання ліпосомальних форм хіміопрепаратів у хворих на резистентний до доксорубіціну рак молочної залози / Півнюк В.М., Тимовська Ю.О., Пономарева О.В. та ін. //Yu.M., Chehun V.F. The use of liposomal forms of chemotherapy in patients with doxorubicin-resistant breast cancer / Pivnyuk V.M., Timovska Yu.O., Ponomareva O.V. etc. //
Онкологія. - 2007. - Т. 9. Мо 2. - С. 120-124). Ліпосомальні препарати мають ряд безсумнівнихOncology. - 2007. - T. 9. Mo. 2. - P. 120-124). Liposomal drugs have a number of undoubted benefits
Зо переваг: - захищають клітини організму від токсичної дії лікарських засобів; - пролонгують дію введеного в організм лікарського засобу; - захищають лікарські речовини від деградації; - сприяють прояву націленої специфічності за рахунок селективного проникнення в осередок ураження; - змінюють фармакокінетику лікарських препаратів, підвищуючи їх фармакологічну ефективність.Among the advantages: - protect body cells from the toxic effect of medicines; - prolong the effect of the drug injected into the body; - protect medicinal substances from degradation; - contribute to the manifestation of targeted specificity due to selective penetration into the lesion; - change the pharmacokinetics of drugs, increasing their pharmacological effectiveness.
Критерієм ефективності в створенні оптимального способу хіміотерапії онкологічних хворих є зниження токсичності препаратів для нормальних тканин при збереженні специфічної цитотоксичної активності для пухлинної тканини. Крім цього необхідно створення препаратів, що дозволяють боротися з резистентними пухлинами. Резистентність до протипухлинних препаратів включає зниження внутрішньоклітинного накопичення цитостатиків, підвищення активності систем глутатіону, підвищення репарації пошкодженої ДНК і ін.The criterion of effectiveness in creating the optimal method of chemotherapy for cancer patients is the reduction of the toxicity of drugs for normal tissues while maintaining the specific cytotoxic activity for tumor tissue. In addition, it is necessary to create drugs that allow fighting against resistant tumors. Resistance to anticancer drugs includes a decrease in the intracellular accumulation of cytostatics, an increase in the activity of glutathione systems, an increase in the repair of damaged DNA, etc.
Вкрай важливим є той факт, що введення до складу ліпосомальних протипухлинних препаратів природного фосфатидилхоліну - основного компонента ліпідного матриксу клітинних мембран - дозволяє стабілізувати і відновлювати мембрани клітин людини при введенні цитотоксичних лікарських препаратів.The fact that the introduction of natural phosphatidylcholine - the main component of the lipid matrix of cell membranes - into the composition of liposomal antitumor drugs allows to stabilize and restore the membranes of human cells when cytotoxic drugs are administered.
Сьогодні в міжнародній медичній практиці для лікування онкологічних хворих вже використовуються ліпосомальні форми препаратів - цитостатиків. В Україні також зареєстровано низку ліпосомальних лікарських препаратів, що використовуються для лікування онкологічних хворих: "Ліподокс", "Ліолів", "Ліпофлавон", "Келикс" і ін.Today, liposomal forms of drugs - cytostatics - are already used in international medical practice for the treatment of cancer patients. A number of liposomal medicinal products used for the treatment of oncological patients are also registered in Ukraine: "Lipodox", "Lioliv", "Lipoflavon", "Kelyx" and others.
Відомі способи отримання ліпосомальних лікарських препаратів, що містять цитостатики: доксорубіцину гідрохлориду (Патент України Мо 64591. 2004., цисплатин (Патент України Мо 66633) та ін.Known methods of obtaining liposomal drugs containing cytostatics: doxorubicin hydrochloride (Patent of Ukraine Mo 64591. 2004.), cisplatin (Patent of Ukraine Mo 66633), etc.
Способи отримання ліпосомальних композицій, які найбільш часто використовуються для отримання лікарських форм, складаються з послідовного здійснення основних операцій і методів. Спосіб отримання включає деякі операції і методи, які ускладнюють його реалізацію і можуть сприяти відносному зниженню якості ліпосомального продукту.Methods of obtaining liposomal compositions, which are most often used to obtain dosage forms, consist of the sequential implementation of basic operations and methods. The method of obtaining includes some operations and methods that complicate its implementation and may contribute to a relative decrease in the quality of the liposomal product.
По-перше, це пов'язано з регідратацією ліпосомальної субстанції, під час якої частина бо продукту може виходити з водного простору ліпосоми і перебувати у вільному стані, що призводить до зменшення вмісту лікарського препарату усередині ліпосоми в момент введення.First, it is connected with the rehydration of the liposomal substance, during which part of the product can leave the aqueous space of the liposome and be in a free state, which leads to a decrease in the content of the drug inside the liposome at the time of administration.
Отримання даних препаратів дозволяє отримувати в складі ліпосоми тільки конкретний цитостатик. У пропонованому способі в ліпосомальній платформі може перебувати будь-який необхідний водорозчинний протипухлинний препарат. Існуючі технології тривалі, відрізняються високою ціною, що робить їх малодоступними для населення. Ціна продукту за пропонованою технологією не відрізняється від загальноприйнятої вартості лікування онкологічних захворювань в Україні.Obtaining these drugs allows you to obtain only a specific cytostatic in the composition of the liposome. In the proposed method, any necessary water-soluble anticancer drug can be present in the liposomal platform. The existing technologies are long-lasting and have a high price, which makes them inaccessible to the population. The price of the product according to the proposed technology does not differ from the generally accepted cost of cancer treatment in Ukraine.
Відомий спосіб (Патент України Моб700, МПК 5 АбІК 31/685, 1994)включає: висушування фосфатидилхоліну та дифосфатидилгліцерину у вакуумі, емульгування їх у водному середовищі, що містить антибіотик (доксорубіцин або інший антибіотик антрациклінового ряду: фарморубіцин, адріабластин та ін.), з співвідношенням антибіотик: фосфоліпіди 1: (17-20) мас.ч. та глюкозу у кількості 18-22 мас.95, гомогенізацію (диспергування) ліпідної емульсії, стерилізуючу фільтрацію та розлив.The known method (Patent of Ukraine Mob700, IPC 5 AbIK 31/685, 1994) includes: drying phosphatidylcholine and diphosphatidylglycerol in a vacuum, emulsifying them in an aqueous medium containing an antibiotic (doxorubicin or another anthracycline antibiotic: pharmorubicin, adriablastin, etc.), with the ratio antibiotic: phospholipids 1: (17-20) wt. parts. and glucose in the amount of 18-22 wt.95, homogenization (dispersion) of the lipid emulsion, sterilizing filtration and bottling.
Цей спосіб має ряд суттєвих недоліків: присутність у препараті глюкози не дозволяє застосовувати препарат для лікування хворих на цукровий діабет; нестабільність фізико- хімічних властивостей у процесі зберігання, що обумовлено присутністю у препараті кислого фосфоліпіду - дифосфатидилгліцерину, утворюючого негативно заряджені домени у ліпідному бішарі ліпосоми; виділення токсичних продуктів у процесі зберігання у зв'язку з вивільненням з ліпосоми антибіотика.This method has a number of significant disadvantages: the presence of glucose in the drug does not allow the drug to be used for the treatment of patients with diabetes; instability of physical and chemical properties during storage, due to the presence in the preparation of an acidic phospholipid - diphosphatidylglycerol, which forms negatively charged domains in the lipid bilayer of liposomes; the release of toxic products during storage due to the release of the antibiotic from the liposome.
Найбільш близьким до пропонованого способу є спосіб отримання ліпосомальних препаратів |Таїзийіго Ізпіда, Ніго5пі Кіжшада (ТоКизпіта, УР) Раїепі арріїсайоп їШе: Адепі ог еппапсіпд апіі-їтог ейесі сотргізіпд охаїїріайп Гірозоте ргерагайоп, апа апі-штог адепі сотртгізіпа Те Гірозоте ргерагайоп. Раїепі Арріїсайоп питрег 20100330166, 2010-12-30. ІРСВ8The closest to the proposed method is the method of obtaining liposomal drugs. Raiepi Arriisayop pitreg 20100330166, 2010-12-30. IRSV8
СіІаз5: ААбЄ1ТКОУО127РІ. ОРОС Сіаб5: 424450). Спосіб здійснюють шляхом розчинення ліпідів в органічному розчиннику, утворення ліпосом шляхом екструзії, ліофілізацію продукту, що містить протипухлинний препарат. Однак спосіб отримання по прототипу має ряд істотних недоліків: до складу продукту входить синтетичні дорогі ліпіди; зазначені ліпіди не описані в складі міжнародних фармакопеї; розмір часток від 100 до 300 нм; в прототипі не проводиться визначення пірогенності продукту. Все це знижує можливість застосування способу прототипуSiIaz5: AAbE1TKOUO127RI. OROS Siab5: 424450). The method is carried out by dissolving lipids in an organic solvent, forming liposomes by extrusion, and lyophilization of a product containing an anticancer drug. However, the method of production according to the prototype has a number of significant disadvantages: the composition of the product includes synthetic expensive lipids; these lipids are not described in international pharmacopoeias; particle size from 100 to 300 nm; pyrogenicity of the product is not determined in the prototype. All this reduces the possibility of using the prototype method
Зо для отримання лікарських препаратів і для їх масового застосування в клініці.Zo for obtaining medicines and for their mass use in the clinic.
В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу отримання ліпосомального препарату, в якому за рахунок змішування (регідратація) ліофілізованої маси фосфатидилхоліну з розчином цитостатика для ін'єкції, обробки ультразвуком певний час і при відомій температурі, досягається зниження токсичності препаратів і зниження вартості хіміотерапії.The basis of a useful model is the task of improving the method of obtaining a liposomal drug, in which, due to mixing (rehydration) of the lyophilized mass of phosphatidylcholine with a solution of a cytostatic for injection, treatment with ultrasound for a certain time and at a known temperature, a reduction in the toxicity of the drugs and a reduction in the cost of chemotherapy is achieved.
Поставлена задача вирішується тим, що в способі отримання ліпосомальної емульсії з протипухлинною активністю шляхом розчинення ліпідів в органічному розчиннику, утворення ліпосом шляхом екструзії, ліофілізації продукту, що містить протипухлинний препарат, згідно з корисною моделлю, протипухлинний препарат розводять у водному розчиннику, змішують з ліпосомальною фосфатидилхоліновою платформою, піддають ультразвуковій обробці протягом 2-3 хвилин при співвідношенні протипухлинний препарат: фосфатидилхолінова ліпосомальна платформа 1: 10-50 при температурі 30-42 76.The task is solved by the fact that in the method of obtaining a liposomal emulsion with antitumor activity by dissolving lipids in an organic solvent, forming liposomes by extrusion, lyophilization of a product containing an antitumor drug, according to a useful model, the antitumor drug is diluted in an aqueous solvent, mixed with liposomal phosphatidylcholine platform, subjected to ultrasonic treatment for 2-3 minutes at a ratio of anticancer drug: phosphatidylcholine liposomal platform 1: 10-50 at a temperature of 30-42 76.
Отримані параметри обробки визначені шляхом проведення експериментальних досліджень.The obtained processing parameters are determined by conducting experimental studies.
Наводимо конкретні приклади отримання ліпосомальної композиції запропонованим способом.We give specific examples of obtaining a liposomal composition by the proposed method.
Приклад 1. Ліпосомальна платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін") витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин доксорубіцину в співвідношенні 20: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 25 мг антибіотика), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом З хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом 2-3 хвилин при 22 кГц і температурі лазні 30 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові Порівняння 1050 вихідного розчину антрациклінового антибіотика - доксорубіцину і ліпосомальної емульсії, що містить доксорубіцин, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140 нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 6,0-6,3Example 1. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin") is kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the area of laminar flow of sterile air), it is placed in a vial with the drug by piercing a rubber stopper with a needle inject a solution of doxorubicin in a ratio of 20: 1 (25 mg of antibiotic per 500 mg of phosphatidylcholine), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for three minutes. The resulting emulsion in the bottle is transferred to an ultrasonic bath and subjected to treatment for 2-3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 30 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is injected into the patient. A comparison of 1050 of the original solution of the anthracycline antibiotic - doxorubicin and liposomal emulsion containing doxorubicin is given in Table 1. The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 6.0-6.3
Приклад 2. Ліпосомальну платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін"'; витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах бо асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин цисплатину в співвідношенні 17: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 30 мг препарату платини), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом 2 хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом 2-3 хвилин при 22 кГц і температурі бані 31 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові. Порівняння І 050 вихідного розчину препарату платини, наприклад цисплатину і емульсії ліпосом, що містить цисплатин, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140 нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 6,0-6,8.Example 2. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the preparation "Lipin"'; kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the area of laminar flow of sterile air) into the vial with the preparation by piercing with a needle a rubber stopper is injected with a cisplatin solution in a ratio of 17:1 (per 500 mg of phosphatidylcholine, 30 mg of the platinum drug), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for 2 minutes. The resulting emulsion in the vial is transferred to an ultrasonic bath and treated for 2-3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 31 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is injected into the patient. A comparison of I 050 of the initial solution of a platinum drug, for example, cisplatin, and a liposome emulsion containing cisplatin is shown in Table 1. The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 6.0-6.8.
Приклад 3. Ліпосомальну платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін") витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин епірубіцину в співвідношенні 25: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 20 мг антибіотика), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом 2,5 хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом 2-3 хвилин при 22 кГц і температурі бані 32 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові Порівняння 050 вихідного розчину антрациклінового антибіотика - епірубіцину і ліпосомальної емульсії, що містить епірубіцин, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70 140 нм, рн емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 6,0-6,3.Example 3. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin") is kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the area of laminar flow of sterile air), it is placed in a vial with the drug by piercing the rubber stopper with a needle inject a solution of epirubicin in a ratio of 25:1 (20 mg of antibiotic per 500 mg of phosphatidylcholine), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for 2.5 minutes. The resulting emulsion in the vial is transferred to an ultrasonic bath and subjected to treatment for 2-3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 32 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is injected into the patient. A comparison of the 050 initial solution of the anthracycline antibiotic - epirubicin and the liposomal emulsion containing epirubicin is given in Table 1. The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70 140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 6.0-6.3.
Приклад 4. Ліпосомальну платформу фосфатиділхоліну (препарат "Ліпін";) витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин етопозиду в співвідношенні 25: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 20 мг етопозиду), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом З хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом 2-3 хвилин при 22 кГц і температурі бані 33 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові. Порівняння 050 вихідного розчину етопозиду і ліпосомальної емульсії, що містить етопозид приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140 нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 6,7-7,2.Example 4. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin";) is kept (storage below 0 "С) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the zone of laminar flow of sterile air), the vial with the drug is punctured with a rubber needle plugs inject a solution of etoposide in a ratio of 25: 1 (20 mg of etoposide per 500 mg of phosphatidylcholine), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for three minutes. The resulting emulsion in the vial is transferred to an ultrasonic bath and subjected to treatment for 2-3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 33 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is administered to the patient. A comparison of the 050 initial solution of etoposide and the liposomal emulsion containing etoposide is given in Table 1. The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 6.7-7.2.
Приклад 5. Ліпосомальну платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін") витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин мітоксантрону в співвідношенні 20: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 25 мг антибіотика), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом 2-3 хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом З хвилин при 22 кГц ії температурі бані 34 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові Порівняння 1050 вихідного розчину антрациклінового антибіотика - мітоксантрону і ліпосомальної емульсії, що містить мітоксантрон, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140 нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 6,0-6,6Example 5. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin") is kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the area of laminar flow of sterile air), a vial with the drug is inserted into the vial by piercing the rubber stopper with a needle inject a solution of mitoxantrone in a ratio of 20:1 (25 mg of antibiotic per 500 mg of phosphatidylcholine), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for 2-3 minutes. The resulting emulsion in the bottle is transferred to an ultrasonic bath and subjected to treatment for 3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 34 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is administered to the patient. A comparison of 1050 of the original solution of the anthracycline antibiotic - mitoxantrone and the liposomal emulsion containing mitoxantrone is given in Table 1 The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 6.0-6.6
Приклад 6. Ліпосомальну платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін") витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин фторурацилу в співвідношенні 10: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 50 мг фторурацилу), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом 2 хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом 2-3 хвилин при 22 кГц і температурі бані 35 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові. Порівняння 050 вихідного розчину фторурацилу і ліпосомальної емульсії, що містить фторурацил, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140 нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 7,8-8,5.Example 6. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin") is kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the zone of laminar flow of sterile air), the vial with the drug is inserted into the vial by piercing the rubber stopper with a needle inject a solution of fluorouracil in a ratio of 10:1 (for 500 mg of phosphatidylcholine, 50 mg of fluorouracil), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for 2 minutes. The resulting emulsion in the bottle is transferred to an ultrasonic bath and subjected to treatment for 2-3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 35 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is administered to the patient. A comparison of the 050 original solution of fluorouracil and liposomal emulsion containing fluorouracil is given in Table 1 The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 7.8-8.5.
Приклад 7. Ліпосомальну платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін") витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин вінорельбіну в співвідношенні 20: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 25 мг вінорельбіну), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом 2 хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом 2-3 хвилин при 22 кГц і температурі бані 36 "С. Отриману ліпосомальну емульсію бо препарату вводять пацієнтові. Порівняння І 050 вихідного розчину вінорельбіну і ліпосомальної емульсії, що містить вінорельбін, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140 нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 6,8-7,5.Example 7. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin") is kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the zone of laminar flow of sterile air), a vial with the drug is inserted into the vial by piercing the rubber stopper with a needle inject a solution of vinorelbine in a ratio of 20: 1 (25 mg of vinorelbine per 500 mg of phosphatidylcholine), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for 2 minutes. The resulting emulsion in the bottle is transferred to an ultrasonic bath and subjected to processing for 2-3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 36 "C. The resulting liposomal emulsion is then administered to the patient. A comparison of the I 050 initial solution of vinorelbine and a liposomal emulsion containing vinorelbine is given in Table 1. The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 6.8-7.5.
Приклад 8. Ліпосомальну платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін") витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин іринотекану в співвідношенні 25: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 20 мг іринотекану), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом 2-3 хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом З хвилин при 22 кГц і температурі бані 37 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові. Порівняння 050 вихідного розчину іринотекану і ліпосомальної емульсії, що містить іринотекан, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 5,8-6,4.Example 8. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin") is kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the zone of laminar flow of sterile air), the vial with the drug is punctured with a rubber stopper inject a solution of irinotecan in a ratio of 25:1 (per 500 mg of phosphatidylcholine, 20 mg of irinotecan), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for 2-3 minutes. The resulting emulsion in the bottle is transferred to an ultrasonic bath and subjected to treatment for 3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 37 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is injected into the patient. A comparison of the 050 initial solution of irinotecan and the liposomal emulsion containing irinotecan is given in Table 1. Size of liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 5.8-6.4.
Приклад 9. Ліпосомальну платформу фосфатидилхоліну (препарат "Ліпін") витримують (зберігання нижче 0 "С) при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Потім в умовах асептики (в зоні ламінарного потоку стерильного повітря) у флакон з препаратом шляхом проколу голкою гумової пробки вводять розчин вінкристину в співвідношенні 50: 1 (на 500 мг фосфатидилхоліну 10 мг вінкристину), нагрітого до 30-43 "С. Суміш перемішують протягом 2-3 хвилин. Отриману емульсію у флаконі переносять на ультразвукову баню і піддають обробці протягом З хвилин при 22 кГц і температурі бані 37 "С. Отриману ліпосомальну емульсію препарату вводять пацієнтові. Порівняння І 050 вихідного розчину вінкристину і ліпосомальної емульсії, що містить вінкристин, приведено в таблиці 1. Розмір частинок ліпосом після проведеної обробки підтверджує нанорозміри - 70-140 нм, рН емульсії також знаходиться в фізіологічному діапазоні 5,8-6,4. Важливим показником ліпосомальної ліпідної емульсії є розмір частинок і ступінь окислення жирних кислот. Визначення величини частинок проводили на наносайзері "Зпітадли 5АГО-1 701" методом фотонної кореляційної спектроскопії. Розмір частинок вимірювали за допомогою напівпровідникового лазера при довжині хвилі 375 нм.Example 9. The liposomal platform of phosphatidylcholine (the drug "Lipin") is kept (storage below 0 "C) at room temperature for 10-15 minutes. Then, under aseptic conditions (in the area of laminar flow of sterile air), it is placed in a vial with the drug by piercing a rubber stopper with a needle inject a solution of vincristine in a ratio of 50: 1 (10 mg of vincristine per 500 mg of phosphatidylcholine), heated to 30-43 "C. The mixture is stirred for 2-3 minutes. The resulting emulsion in the vial is transferred to an ultrasonic bath and subjected to treatment for 3 minutes at 22 kHz and a bath temperature of 37 "C. The resulting liposomal emulsion of the drug is administered to the patient. A comparison of I 050 of the original solution of vincristine and the liposomal emulsion containing vincristine is given in Table 1. The size of the liposome particles after the treatment confirms the nanosize - 70-140 nm, the pH of the emulsion is also in the physiological range of 5.8-6.4. An important indicator of the liposomal lipid emulsion is the size of the particles and the degree of oxidation of fatty acids. The determination of the size of the particles was carried out on a nanosizer " 5AGO-1 701" was measured by photon correlation spectroscopy. The particle size was measured using a semiconductor laser at a wavelength of 375 nm.
Визначення індексу окислення проводили УФ - спектроскопією при двох довжинах хвиль: 233 нмThe oxidation index was determined by UV spectroscopy at two wavelengths: 233 nm
Зо / 215 нм, рН визначали потенціометрично.Zo / 215 nm, pH was determined potentiometrically.
Важливим показником ліпосомальної ліпідної емульсії є розмір частинок і ступінь окислення жирних кислот. Визначення величини частинок проводили на наносайзері "Зпітайли 5АГО-1 701" методом фотонної кореляційної спектроскопії. Розмір частинок вимірювали за допомогою напівпровідникового лазера при довжині хвилі 375 нм. Визначення індексу окислення проводилиAn important indicator of a liposomal lipid emulsion is the size of the particles and the degree of oxidation of fatty acids. The size of the particles was determined on the "Zpitayly 5AGO-1 701" nanosizer by the method of photon correlation spectroscopy. The particle size was measured using a semiconductor laser at a wavelength of 375 nm. Oxidation index was determined
У Ф - спектроскопією при двох довжинах хвиль: 233 нм / 215 нм, рН визначали потенціометрично.In F - spectroscopy at two wavelengths: 233 nm / 215 nm, pH was determined potentiometrically.
Таблиця 1Table 1
Характеристика токсичності вільної форми цитостатика і цитостатика в ліпосомальній емульсії 050 вільного препарату Ї.Ово А ліпосомальної с.Characteristics of the toxicity of the free form of cytostatic and cytostatic in liposomal emulsion 050 of the free drug Y. Ovo A liposomal s.
Найменування при введенні емульсії препарату при | Співвідношення . введенні ліпосомальна платформа: препарату внутрішньоочеревинно, : - миші - мг/кг внутрішньоочеревинно, протипухлинний препарат миші - мг/кг гідрохлорид гідрохлоридThe name when introducing the emulsion of the drug at | Ratio. Administration of the liposomal platform: drug intraperitoneally, : - mice - mg/kg intraperitoneally, antitumor drug mice - mg/kg hydrochloride hydrochloride
Результати дослідження (табл. Мо 1) показують, що використання протипухлинного препарату в ліпосомальній емульсії дозволяє збільшити дозу 050, що свідчить про зниження токсичності продукту.The results of the study (Table Mo 1) show that the use of an anticancer drug in a liposomal emulsion allows increasing the dose of 050, which indicates a decrease in the toxicity of the product.
У таблиці 2 наведені параметри операцій запропонованим способом отримання ліпосомальної емульсії.Table 2 shows the operation parameters of the proposed method of obtaining liposomal emulsion.
Таблиця 2Table 2
Залежність розміру часток від індексу окислення ліпідівDependence of particle size on lipid oxidation index
Найменування Час ультразвукової обробки ліпідної емульсії, хв (розмір часток нм/індекс препарату окислення ліпідів в емульсії)Name Time of ultrasonic treatment of lipid emulsion, min (particle size nm/index of lipid oxidation preparation in emulsion)
Доксорубіцин 70-165/0,33 70-140/0,33 70-140/0,33 70-135/0,37 70-135/0,39 90-175/0,33 | 70-140/0,33 | 70-145/0,33 | 70-135/0,36 | 70-145/0,40 75-165/0,33 | 70-145/0,33 | 70-135/0,33 | 70-135/0,37 | 70-135/0,38 70-145/0,34 70-140/0,34 70-135/0,39 70-125/0,41Doxorubicin 70-165/0.33 70-140/0.33 70-140/0.33 70-135/0.37 70-135/0.39 90-175/0.33 | 70-140/0.33 | 70-145/0.33 | 70-135/0.36 | 70-145/0.40 75-165/0.33 | 70-145/0.33 | 70-135/0.33 | 70-135/0.37 | 70-135/0.38 70-145/0.34 70-140/0.34 70-135/0.39 70-125/0.41
Епірубіцин 70-165/0,33 70-145/0,33 70-135/0,33 70-140/0,37 70-125/0,39 90-185/0,33 | 70-145/0,33 | 70-140/0,33 | 70-135/0,38 | 70-135/0,38 80-175/0,33 | 70-140/0,33 70-140/0,39 | 70-130/0,41 80-165/0,33 | 70-145/0,33 | 70-140/0,33 | 70-125/0,37 | 70-125/0,37Epirubicin 70-165/0.33 70-145/0.33 70-135/0.33 70-140/0.37 70-125/0.39 90-185/0.33 | 70-145/0.33 | 70-140/0.33 | 70-135/0.38 | 70-135/0.38 80-175/0.33 | 70-140/0.33 70-140/0.39 | 70-130/0.41 80-165/0.33 | 70-145/0.33 | 70-140/0.33 | 70-125/0.37 | 70-125/0.37
Фторурацил 85-165/0,33 70-145/0,33 70-140/0,33 60-125/0,37 60-110/0,37Fluorouracil 85-165/0.33 70-145/0.33 70-140/0.33 60-125/0.37 60-110/0.37
Як видно з даних, наведених у таблиці 2, найкращі результати отримані при обробці ультразвуком протягом 2-3 хвилин. При цьому індекс окислення не змінюється, а розмір часток знаходиться в діапазоні від 70 до 140 нм. Обробка менше 2 хвилин призводить до отримання частинок з розміром понад 140 нм, а збільшення часу обробки більше З хвилин призводить до підвищення індексу окислення, що свідчить про процес перекісного окислення в ліпідної емульсії.As can be seen from the data given in Table 2, the best results were obtained with ultrasound treatment for 2-3 minutes. At the same time, the oxidation index does not change, and the particle size is in the range from 70 to 140 nm. Processing for less than 2 minutes leads to obtaining particles with a size of more than 140 nm, and an increase in the processing time of more than 3 minutes leads to an increase in the oxidation index, which indicates the process of peroxidation in the lipid emulsion.
У таблиці З наведені залежність розміру часток від температури обробки ультразвуком пропонованим способом отримання ліпосомальної емульсії.Table C shows the dependence of the particle size on the temperature of the ultrasound treatment by the proposed method of obtaining a liposomal emulsion.
Таблиця ЗTable C
Залежність розміру часток від температури обробки ультразвукомDependence of the particle size on the temperature of ultrasound treatment
Найменування Температура ультразвукової обробки емульсії, "С /розмір, часток в нм/ препаратуName Temperature of ultrasonic treatment of emulsion, "C /size, particles in nm/ drug
Доксорубіцин 100-185 770-140 770-140 770-135 70-135х 95-175 70-140 70-145 70-135 70-145х 95-165 70-145 70-135 70-135 70-135х 100-175 70-145 70-140 70-135 70-125хDoxorubicin 100-185 770-140 770-140 770-135 70-135x 95-175 70-140 70-145 70-135 70-145x 95-165 70-145 70-135 70-135 70-135x 100-175 70 -145 70-140 70-135 70-125x
Епирубіцин 90-185 70-145 70-135 770-140 70-125х 95-185 70-145 70-140 70-135 70-135х 80-175 70-140 70-0,135 70-140 70-130х 95-165 70-145 70-140 70-125 70-125хEpirubicin 90-185 70-145 70-135 770-140 70-125х 95-185 70-145 70-140 70-135 70-135х 80-175 70-140 70-0.135 70-140 70-130х 95-165 70 -145 70-140 70-125 70-125x
Фторурацил 90-155 770-140 770-140 770-125 70-125х х - при вказаній температурі в емульсії збільшується індекс окислення жирних кислот фосфоліпідів (0,4-0,44), що свідчить про процеси перекисного окисленняFluorouracil 90-155 770-140 770-140 770-125 70-125x x - at the specified temperature, the oxidation index of fatty acids of phospholipids increases (0.4-0.44), which indicates the processes of peroxidation
Таким чином, з даних таблиці 3 видно, що оптимальною є температура ультразвукової обробки 30-42 "С. Зниження температури збільшує розмір часток, а підвищення температури окисляє подвійні зв'язки жирних кислот, що підтверджується збільшенням значення індексу окислення до величини 0,44.Thus, from the data in Table 3, it can be seen that the optimal ultrasonic treatment temperature is 30-42 "C. A decrease in temperature increases the size of particles, and an increase in temperature oxidizes the double bonds of fatty acids, which is confirmed by an increase in the value of the oxidation index to 0.44.
У таблиці 4 наведена залежність між співвідношенням протипухлинних препаратів і ліпідної ліпосомальної платформи на розмір ліпідних і стабільність ліпідної емульсії.Table 4 shows the relationship between the ratio of anticancer drugs and the lipid liposomal platform on the size of the lipids and the stability of the lipid emulsion.
Таблиця 4Table 4
Співвідношення компонентів емульсії і її фізико-хімічні властивостіThe ratio of emulsion components and its physical and chemical properties
Співвідношення між протипухлинним препаратом і ліпосомальноюThe relationship between an anticancer drug and liposomal
Найменування фосфатидилхоліновою платформою (розмір часток в нм) і стабільністю препарату емульсії стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільна стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільна ксаліплатин . . . . : стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільна топозид . . . . : стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільна стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільна інорельбін . . . . : стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільна ітгоксантрон . . . . : стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільнаName of the phosphatidylcholine platform (particle size in nm) and stability of the emulsion drug stable stable stable stable not stable stable stable stable stable not stable xaliplatin. . . . : stable stable stable stable not stable topozide. . . . : stable stable stable stable not stable stable stable stable stable stable not stable inorelbin. . . . : stable stable stable stable not stable itgoxantrone. . . . : stable stable stable stable not stable
Вінкристин . й . . - стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільна стабільна стабільна стабільна стабільна не стабільнаVincristine. and . - stable stable stable stable not stable stable stable stable stable not stable
Як видно з наведених даних, оптимальним є співвідношення протипухлинних препаратів до ліпідної платформи 1:10-50. Збільшення співвідношення до 1:100 призводить до нестабільності ліпідної емульсії, яка починає розшаровуватися, тобто низький вміст ліпідного компонента в емульсії призводить до її нестабільності. Зменшення співвідношення 1:5 призводить до збільшення розміру ліпідних частинок. Крім цього необхідно відзначити, що збільшення співвідношення супроводжується зменшенням розміру частинок.As can be seen from the above data, the optimal ratio of anticancer drugs to the lipid platform is 1:10-50. Increasing the ratio to 1:100 leads to the instability of the lipid emulsion, which begins to delaminate, that is, the low content of the lipid component in the emulsion leads to its instability. A decrease in the ratio of 1:5 leads to an increase in the size of lipid particles. In addition, it should be noted that an increase in the ratio is accompanied by a decrease in the size of the particles.
Вивчення токсичності проводили після одноразового внутрішньочеревного введення вільних форм препаратів: доксорубіцину гідрохлорид (Доксолек, "ЗАТ Біолік"), епірубицину гідрохлорид (Епілек, "ЗАТ Біолік"), мітоксантрон (Мітолек, "ЗАТ Біолік"), фторурацилу (Фторолек "ЗАТThe study of toxicity was carried out after a single intraperitoneal injection of the free forms of drugs: doxorubicin hydrochloride (Doxolek, CJSC Biolik), epirubicin hydrochloride (Epilek, CJSC Biolik), mitoxantrone (Mitolek, CJSC Biolik), fluorouracil (Ftorolek, CJSC
Біолік"), етопозиду (Запдо7-Ебеме), вінкристину (Седеоп Кіспіег), вінорельбіну (Запдо7-Ереме), іринотекану (Тема), цисплатину (Запдо7-Ебеуе). Для введення тваринам були використані розчини препаратів в обсягах, які забезпечили необхідне дозування в мг/кг маси тіла (в перерахунку на діючу речовину). Готували розчини препаратів на фізіологічному розчині таким чином, щоб необхідна доза перебувала в обсязі 0,1-0,5 мл. Аналогічно розводили ліпосомальні емульсії протипухлинних препаратів. Проводили підрахунок мишей, які вижили і загинули протягом експерименту. Для кожного препарату використовували 5 концентрацій. Дослідження проводили на 6 тваринах для кожного розведення.Biolik"), etoposide (Zapdo7-Ebeme), vincristine (Sedeop Kispieg), vinorelbine (Zapdo7-Ereme), irinotecan (Tema), cisplatin (Zapdo7-Ebeue). Solutions of the drugs were used for administration to animals in volumes that ensured the necessary dosage in mg/kg of body weight (per active substance). Solutions of drugs were prepared in physiological saline so that the required dose was in the volume of 0.1-0.5 ml. Similarly, liposomal emulsions of antitumor drugs were diluted. Mice were counted that survived and died during the experiment.5 concentrations were used for each drug.The study was performed on 6 animals for each dilution.
Вартість запропонованого продукту складає від 20 до 80 доларів США, а вартість препарату, отриманого за прототипом складає від 165 до 700 доларів США (в перерахунку на 1 ін'єкцію).The cost of the proposed product is from 20 to 80 US dollars, and the cost of the drug obtained according to the prototype is from 165 to 700 US dollars (in terms of 1 injection).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201606975U UA112699U (en) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | A METHOD FOR OBTAINING A LIPOSOMAL EMULSION CONTAINING WATER-SOLVED ANTITIONAL TREATMENTS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201606975U UA112699U (en) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | A METHOD FOR OBTAINING A LIPOSOMAL EMULSION CONTAINING WATER-SOLVED ANTITIONAL TREATMENTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112699U true UA112699U (en) | 2016-12-26 |
Family
ID=58044961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201606975U UA112699U (en) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | A METHOD FOR OBTAINING A LIPOSOMAL EMULSION CONTAINING WATER-SOLVED ANTITIONAL TREATMENTS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA112699U (en) |
-
2016
- 2016-06-29 UA UAU201606975U patent/UA112699U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kauscher et al. | Physical stimuli-responsive vesicles in drug delivery: Beyond liposomes and polymersomes | |
| Aguilar-Pérez et al. | Insight into nanoliposomes as smart nanocarriers for greening the twenty-first century biomedical settings | |
| EP0317120B1 (en) | Improved amphotericin b liposome preparation | |
| Yang et al. | Near-infrared light triggered liposomes combining photodynamic and chemotherapy for synergistic breast tumor therapy | |
| CN108653733B (en) | Polymer vesicle of double-loaded anthracycline drug and photosensitizer with bubble generation function and preparation method thereof | |
| JP5334170B2 (en) | C70-containing liposome, method for producing the same, and use thereof | |
| CN108136217B (en) | Preparation for treating bladder cancer | |
| CN106474064B (en) | Artemether nanoliposome and preparation method and application thereof | |
| Du et al. | F7 and topotecan co-loaded thermosensitive liposome as a nano-drug delivery system for tumor hyperthermia | |
| CN109730998A (en) | Miboplatin albumin nano granular composition and its preparation method | |
| CN106659683A (en) | Liposome compositions encapsulating modified cyclodextrin complexes and uses thereof | |
| JPS63246320A (en) | Phospholipid transportation vehicle for water-insoluble effective component | |
| Pawar et al. | Use of liposomes in cancer therapy: A review | |
| Jiao et al. | Intelligent porphyrin nano-delivery system for photostimulated and targeted inhibition of angiogenesis | |
| Ponce et al. | Targeted bioavailability of drugs by triggered release from liposomes | |
| Bangale et al. | Stealth liposomes: a novel approach of targeted drug delivery in cancer therapy | |
| Fatima et al. | Utility of various drug delivery systems and their advantages and disadvantages | |
| CN106606783B (en) | A kind of targeting is passed altogether to be released the drug of photosensitizer and chemotherapeutics and passs release system | |
| Silli et al. | Liposomal nanostructures for Gemcitabine and Paclitaxel delivery in pancreatic cancer | |
| Zhang et al. | Ultrasound-triggered gas-generating doxorubicin poly (lactic-co-glycolic acid)-nanoparticles for cancer therapy | |
| CN106913882A (en) | A kind of polyethylene glycol gambogicacid liposome and preparation method and its application in malignant tumour is treated | |
| CN107708670A (en) | The therapeutic agent nano particle of phosphatide coating and relevant method | |
| Shakhova et al. | Niosomes: a promising drug delivery system | |
| UA112699U (en) | A METHOD FOR OBTAINING A LIPOSOMAL EMULSION CONTAINING WATER-SOLVED ANTITIONAL TREATMENTS | |
| Kar | NIOSOMAL DRUG DELIVERY SYSTEM: AN OVERVIEW |