UA112344C2 - METHOD OF PREPARATION OF MEDETOMIDINE - Google Patents
METHOD OF PREPARATION OF MEDETOMIDINE Download PDFInfo
- Publication number
- UA112344C2 UA112344C2 UAA201410217A UAA201410217A UA112344C2 UA 112344 C2 UA112344 C2 UA 112344C2 UA A201410217 A UAA201410217 A UA A201410217A UA A201410217 A UAA201410217 A UA A201410217A UA 112344 C2 UA112344 C2 UA 112344C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- reaction
- reagent
- compound
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 268
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 101
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 C1-6 alkanol Substances 0.000 claims description 18
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N mephedrone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 10
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 4
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHUDHPKMAJDBPI-UHFFFAOYSA-N isocyanomethylsulfonylbenzene Chemical compound [C-]#[N+]CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OHUDHPKMAJDBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 claims description 2
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 claims description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXWOCVNAFNNHPI-UHFFFAOYSA-N N-[4-(isocyanomethylsulfonyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)Nc1ccc(cc1)S(=O)(=O)C[N+]#[C-] HXWOCVNAFNNHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYUZAWHIOAWCTR-UHFFFAOYSA-N isocyano(methylsulfonyl)methane Chemical compound CS(=O)(=O)C[N+]#[C-] VYUZAWHIOAWCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSELYUIIXLJXHS-UHFFFAOYSA-N trifluoro(isocyanomethylsulfonyl)methane Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C[N+]#[C-] CSELYUIIXLJXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 14
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- GNEYVIZQCGXVEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenyl)propanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=CC(C)=C1C GNEYVIZQCGXVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNKFKCVLEKYHQL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-prop-2-enylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CC=C)=C1C DNKFKCVLEKYHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBBGAESXDKCELE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC(CC2OC2)=C1C HBBGAESXDKCELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010574 gas phase reaction Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1C UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYAYPVCAAQCSGB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C(C)(C)O)=C1C LYAYPVCAAQCSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150051213 MAOA gene Proteins 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PJYPCKZZTIAODG-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,2-dimethylbenzene-6-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=C[C-]=C1C PJYPCKZZTIAODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
- C07C1/24—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by elimination of water
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
- C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2531/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- C07C2531/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- C07C2531/025—Sulfonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується одержання медетомідину виходячи з 1-бром (хлор, йод) 2,3-диметилбензолу й ацетону.The invention relates to the preparation of medetomidine based on 1-bromo (chlorine, iodine) of 2,3-dimethylbenzene and acetone.
Description
У винаході розкритий спосіб одержання медетомідину виходячи з 1-бром 2,3- диметилбензолу і ацетону.The invention discloses a method of obtaining medetomidine based on 1-bromo-2,3-dimethylbenzene and acetone.
Медетомідин представляє собою сполуку формули (ХХ) і є альфа-2-адренегрічним агоністом, який в даний час застосовують у ветеринарії як седативний засіб і анальгетик, і розцінюється як знеболювальний засіб. сні СН,Medetomidine is a compound of the formula (XX) and is an alpha-2-adrenergic agonist, which is currently used in veterinary medicine as a sedative and analgesic, and is considered an analgesic. dreams of SN,
М СН, с | (ХХ)M SN, with | (XX)
МM
НN
Медетомідин представляє собою 4-алкілімідазол. 4-Алкілімідазоли без додаткових замісників в азотній частині, як правило, представляють собою суміші двох таутомерів.Medetomidine is a 4-alkylimidazole. 4-Alkylimidazoles without additional substituents in the nitrogen part, as a rule, are mixtures of two tautomers.
Наприклад, у випадку медетомідину, дві таутомерні форми, представлені сполукою формули (ХХ) і сполукою формули (ХХ-Т),For example, in the case of medetomidine, the two tautomeric forms represented by the compound of formula (XX) and the compound of formula (XX-T)
СН, СН, х сн, х | (ХХ-Т)СН, СН, х сн, х | (XX-T)
М звичайно будуть взаємно перетворюватися, якщо медетомідин розчиняється або знаходиться в некристалічному стані. Якщо переважає одна з таутомерних форм або якщо вони присутні в рівних кількостях, то це залежить від різних факторів, таких як рН, розчинник або температура.M will usually interconvert if medetomidine dissolves or is in a non-crystalline state. Whether one of the tautomeric forms predominates or whether they are present in equal amounts depends on various factors such as pH, solvent or temperature.
В тексті формулу (ХХ) застосовують для медетомідину, і вона включає обидві таутомерні форми, а також їх суміш.In the text, formula (XX) is used for medetomidine, and it includes both tautomeric forms, as well as their mixture.
В 05 2010/0048915 А описаний спосіб одержання медетомідину реакцією галогенованих імідазолів з 2,3-диметилбензальдегідом із застосуванням реагентів Гринь'яра.In 05 2010/0048915 A, the method of obtaining medetomidine by the reaction of halogenated imidazoles with 2,3-dimethylbenzaldehyde using Grignard reagents is described.
В Согаї еї аї,, Бупій. Соттип. 1996, 26, 1585-1593 розкрито одержання медетомідину реакцією 4-імідазолкарбоксальдегіду з бромідом 2,3-диметилфенілмагнію.In Sogai ei ai,, Bupii. Sottype 1996, 26, 1585-1593 disclosed the preparation of medetomidine by the reaction of 4-imidazolecarboxaldehyde with 2,3-dimethylphenylmagnesium bromide.
В УМО 00/42851 А описано застосування медетомідину для інгібування обростання морськими організмами на поверхнях.UMO 00/42851 A describes the use of medetomidine to inhibit the fouling of marine organisms on surfaces.
У відомих способах одержання медетомідину часто застосовують захисні групи, наприклад, залишки трифенілметилу (тритилу), що викликає високу витрату речовин і необхідність проведення стадій введення/зняття захисних груп. Отже, ці синтези є довгими і дорогими. До того ж, використовують досить дорогі й не легко доступні вихідні речовини.In the known methods of obtaining medetomidine, protective groups are often used, for example, triphenylmethyl (trityl) residues, which causes a high consumption of substances and the need to carry out stages of introduction/removal of protective groups. Therefore, these syntheses are long and expensive. In addition, rather expensive and not easily available raw materials are used.
Відповідно, існувала потреба в шляху синтезу, який не вимагає використання захисних груп, який ініціюється за допомогою менш дорогих субстратів, причому уникають великих кількостей відходів і має високі виходи.Accordingly, there was a need for a synthetic pathway that does not require the use of protecting groups, initiates with less expensive substrates, avoids large amounts of waste, and has high yields.
В наведеному нижче тексті, галоген означає ЕН, СІ, Вг або І, переважно СІ, Вг або І; "алкіл" означає лінійний або розгалужений алкіл; якщо не зазначене інше. Приклади "алкілу" охоплюють метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил тощо; "циклічний алкіл" або "циклоалкіл" охоплюють циклоаліфатичні, біциклоаліфатичні і трициклоаліфатичні залишки; "алкан" означає лінійний або розгалужений алкан; "алканол" означає гідроксиалкан, з алканом, що має визначене вище значення, відповідно, з його переважними варіантами здійснення;In the following text, halogen means EN, CI, Bg or I, preferably CI, Bg or I; "alkyl" means linear or branched alkyl; unless otherwise specified. Examples of "alkyl" include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and the like; "cyclic alkyl" or "cycloalkyl" includes cycloaliphatic, bicycloaliphatic and tricycloaliphatic residues; "alkane" means a linear or branched alkane; "alkanol" means hydroxyalkane, with alkane as defined above, respectively, with its preferred embodiments;
Ас ацетил;Ac acetyl;
ІВи третинний бутил;IV is tertiary butyl;
ОВИи 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен; рАВСО 1 4-діазабіцикло|2.2.2|октан;OVIy 1,8-diazabicyclo|5.4.F)undec-7-ene; pАВСО 1 4-diazabicyclo|2.2.2|octane;
ПІРЕА М-етил-М, М-діїзопропіламін;PIREA M-ethyl-M, M-diisopropylamine;
ОМА М, М-диметилацетамід;OMA M, M-dimethylacetamide;
ОМЕ М, М-диметилформамід;OME M, M-dimethylformamide;
ЕОТА-Ма:» двонатрієва етилендіамінтетраоцтова кислота; гексани суміш ізомерних гексанів;EOTA-Ma: disodium ethylenediaminetetraacetic acid; hexanes is a mixture of isomeric hexanes;
ММР М-метил-2-піролідон;MMP M-methyl-2-pyrrolidone;
ОТ трифторметасульфонат, також відомий як трифлат;OT trifluorometasulfonate, also known as triflate;
МРБ5 КНБЗО», також відомий як пероксомоносульфат калію або моноперсульфат калію, і наявний у продажу як потрійна сіль з формулою 2КНЗО5КНООхК2г5Ох під торговельними назвами Сагоакю і ОхопеФф), внаслідок цього КНЗО» часто застосовують у формі цієї потрійної солі; сален ліганд, одержаний від конденсації саліцилальдегіду або похідного заміщеного саліцилальдегіду з етилендіаміном або із заміщеним етилендіаміном; сульфамінова кислота НО-502-МН»;MRB5 KNBZO", also known as potassium peroxomonosulfate or potassium monopersulfate, and commercially available as a triple salt with the formula 2КНЗО5КНООхК2г5Ох under the trade names Sagoakyu and OhopeFf), as a result, KНZO" is often used in the form of this triple salt; salen ligand obtained from the condensation of salicylaldehyde or a derivative of substituted salicylaldehyde with ethylenediamine or with substituted ethylenediamine; sulfamic acid HO-502-MN";
ТЕМРО 2.2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксил;TEMRO 2.2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl;
ТГФ тетрагідрофуран; ксилол 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол або їх суміш; якщо не зазначене інше.THF tetrahydrofuran; xylene 1,2-dimethylbenzene, 1,3-dimethylbenzene, 1,4-dimethylbenzene or their mixture; unless otherwise noted.
Об'єктом винаходу є спосіб одержання медетомідину, спосіб містить стадію (М) і стадію (М1); стадія (МІ) містить у собі реакцію (М1-реак); реакція (М1-реак) представляє собою реакцію між сполукою, вибраною з групи, що містить сполуку формули (ХХІ), гідрат сполуки формули (ХХІ) і напівацеталь сполуки формули (ХХІ)The object of the invention is a method of obtaining medetomidine, the method includes stage (M) and stage (M1); stage (MI) contains a reaction (M1-reak); reaction (M1-reak) is a reaction between a compound selected from the group containing a compound of formula (XXI), a hydrate of a compound of formula (XXI) and a hemiacetal of a compound of formula (XXI)
СНу СН, (0) СНзСНу СН, (0) СН3
Ії ОО) зазначений напівацеталь сполуки формули (ХХІ) є продуктом реакції приєднання між альдегідом, як зображено на формулі (ХХІ) і спиртом, вибраним з групи, що містить трет- бутанол й ізопропанол, і реагентом (М-реаг) і реагентом (М-А) у розчиннику (М-розч); реагент (М-реаг) вибирають із групи, що складається з п-толуолсульфонілметил ізоціаніду, трифторметансульфонілметил ізоціаніду, метансульфонілметил ізоціаніду, бензолсульфонілметил ізоціаніду, 4-ацетамідобензолсульфонілметил ізоціаніду та їх сумішей; реагент (М-А) вибирають із групи, що складається з аміаку, сульфамінової кислоти, п- толуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну, формаміду, сечовини, уротропіну, етилкарбамату, ацетаміду та їх сумішей;II OO) the specified hemiacetal of the compound of formula (XXI) is the product of the addition reaction between an aldehyde as depicted in formula (XXI) and an alcohol selected from the group containing tert-butanol and isopropanol, and a reagent (M-react) and a reagent (M -A) in a solvent (M solution); the reagent (M-reagent) is selected from the group consisting of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide, trifluoromethanesulfonylmethyl isocyanide, methanesulfonylmethyl isocyanide, benzenesulfonylmethyl isocyanide, 4-acetamidobenzenesulfonylmethyl isocyanide and their mixtures; the reagent (М-А) is selected from the group consisting of ammonia, sulfamic acid, p-toluenesulfonamide, benzenesulfonamide, 4-acetamidobenzenesulfonamide, tritylamine, formamide, urea, urotropin, ethylcarbamate, acetamide and their mixtures;
Зо розчинник (М-розч) вибирають із групи, що складається з М, М-диметилформаміду, Сч1-6 алканолу, формаміду, 1,2-диметоксиетану, ММР, толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, етилкарбамату, М, М-диметилацетаміду, води, ацетаміду та їх сумішей; і причому сполуку формули (ХХІ) одержують в стадії (М); стадія (М) містить у собі реакцію (М-реак); реакція (М-реак) представляє собою реакцію сполуки формули (ХХІЇ) з каталізатором (М- кат);The solvent (M-solvent) is selected from the group consisting of M,M-dimethylformamide, C1-6 alkanol, formamide, 1,2-dimethoxyethane, MMP, toluene, acetonitrile, propionitrile, ethylcarbamate, M,M-dimethylacetamide, water , acetamide and their mixtures; and the compound of formula (XXI) is obtained in stage (M); stage (M) contains a reaction (M-reak); the reaction (M-reak) represents the reaction of the compound of the formula (XXII) with the catalyst (M-cat);
СсСНз СН о З ЗСсСНз СН about З З
СН каталізатор (М-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п- толуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, НСІ, НВг, Н25Ох, НМО»з, НзРох,The CH catalyst (M-cat) is selected from the group consisting of acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, HCI, HBg, H25Ox, HMO»z, NzRox,
НСО», ВсСіз, ВВіз, ВЕЗОЕ», ВЕз5Мег, ВЕЗТНЕ, Маосіг, МаВі», Ма», АїІСіз, АКО-Сч-залкіл)з, Зп,NSO", VsSiz, VViz, VEZOE", VEz5Meg, VEZTNE, Maosig, MaVi", Ma", AiISiz, AKO-Sch-zalkil)z, Zp,
ТІСІхТ(О-Сі-залкіл)а, 2Сія, ВігОз, ВісСіз, 7пСі2, РОСІ2, ЕесСіз, 5сСіз, МіСІ», ХБ(ОТІ)з, УБ(СІ)з, Сабіз,TISIkhT(O-Si-zalkil)a, 2Siya, VigOz, VisSiz, 7pSi2, ROSI2, EesSiz, 5sSiz, MiSI», KhB(OTI)z, UB(SI)z, Sabiz,
АІВіз, Се(ОТІ)з, ПСІ, Сц(ВЕд)2, СОТ», МіВгг(РРз)»г, МіВгг, МіСі», РА(ОАс)», Расі», РіІСІ», ІпСіз, кислотної неорганічної твердої речовини, кислотної іонообмінної смоли, вуглецю, обробленого неорганічною кислотою і їх сумішей.AIViz, Ce(OTI)z, PSI, Сc(ВЕд)2, СОТ», MiVgg(RRz)»g, MiVgg, MiSi», RA(OAs)», Rasi», RiISI», Ipsyz, acidic inorganic solids, acid ion exchange resin, carbon treated with an inorganic acid and their mixtures.
Переважно реагент (М-реаг) вибирають із групи, що складається з п--олуолсульфонілметил ізоціаніду, бензолсульфонілметил ізоціаніду та їх сумішей; більш переважно реагент (М-реаг) представляє собою п-толуолсульфонілметил ізоціанід.Preferably, the reagent (M-reagent) is selected from the group consisting of p--toluenesulfonylmethyl isocyanide, benzenesulfonylmethyl isocyanide and their mixtures; more preferably, the reagent (M-reagent) is p-toluenesulfonylmethyl isocyanide.
Переважно реагент (М-А) вибирають із групи, що складається з аміаку, сульфамінової кислоти, п-толуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну, формаміду та їх сумішей;Preferably, the reagent (М-А) is selected from the group consisting of ammonia, sulfamic acid, p-toluenesulfonamide, benzenesulfonamide, 4-acetamidobenzenesulfonamide, tritylamine, formamide and their mixtures;
більш переважно реагент(М-А) вибирають із групи, що складається з аміаку, п- толуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, формаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну та їх сумішей; ще більш переважно реагент (М-А) вибирають із групи, що складається з аміаку, п- толуолсульфонаміду, формаміду та їх сумішей; особливо, реагент(М-А) представляє собою аміак або формамід.more preferably, the reagent (М-А) is selected from the group consisting of ammonia, p-toluenesulfonamide, benzenesulfonamide, formamide, 4-acetamidobenzenesulfonamide, tritylamine and their mixtures; even more preferably, the reagent (М-А) is selected from the group consisting of ammonia, p-toluenesulfonamide, formamide and their mixtures; especially, the reagent (М-А) is ammonia or formamide.
Переважно розчинник (М-розч) вибирають із групи, що складається з М, М- диметилформаміду, метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, бутанолу, пентанолу, гексанолу, води, формаміду, 1,2-диметоксиетану, ММР, толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, етилкарбамату, М, М-диметилацетаміду, ацетаміду та їх сумішей; більш переважно розчинник (М-розч) вибирають із групи, що складається з М, М- диметилформаміду, метанолу, етанолу, етилкарбамату, формаміду, ацетаміду та їх сумішей.Preferably, the solvent (M-solvent) is selected from the group consisting of M, M-dimethylformamide, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, water, formamide, 1,2-dimethoxyethane, MMP, toluene, acetonitrile, propionitrile, ethyl carbamate, M, M-dimethylacetamide, acetamide and their mixtures; more preferably, the solvent (M-solvent) is selected from the group consisting of M, M-dimethylformamide, methanol, ethanol, ethyl carbamate, formamide, acetamide and their mixtures.
Переважно реакцію (М1-реак) здійснюють в присутності сполуки (М-спол), сполуку (М-спол) вибирають із групи, що складається з аміаку, тритиламіну, МасмМм, КОСМ, піперидину, ЮВИ, рАВСО, триетиламіну, трибутиламіну, 4-диметиламінопіридину, піридину, ВОК, ІВиОМа,Preferably, the reaction (M1-reaction) is carried out in the presence of the compound (M-spol), the compound (M-spol) is selected from the group consisting of ammonia, tritylamine, MasmMm, KOSM, piperidine, YUVI, pAVSO, triethylamine, tributylamine, 4- dimethylaminopyridine, pyridine, VOK, IVyOMa,
Мансо»з, МагСОз, (МНа)НСО», (МНа)г6СОз, КНСО», К»2СОз, МаОАс, КОАс, Ммаон, кон, Са(он)»,Manso»z, MagSOz, (MNa)HSO», (MNa)g6SOz, KNSO», K»2SOz, MaOAs, KOAs, Mmaon, con, Ca(on)»
КЕ ії їх сумішей;KE and their mixtures;
Переважно сполуку (М-спол) вибирають із групи, що складається з аміаку, тритиламіну, масм, КОМ, піперидину, ІВиОК, ІВиОМа, КОН, КгСОз,МагСоО»з, КЕ і їх сумішей; більш переважно сполуку (М-спол) вибирають із групи, що складається з аміаку, МасСМ, КСМ, піперидину, ІЇВИОК, ІВиОМа, КгСОз, МагСО», КЕ і їх сумішей; ще більш переважно сполуку (М-спол) вибирають із групи, що складається з аміаку, МаСМ,Preferably, the compound (M-spol) is selected from the group consisting of ammonia, tritylamine, masm, KOM, piperidine, IVyOK, IVyOMa, KOH, KgSO3, MagSOO»3, KE and their mixtures; more preferably, the compound (M-spol) is selected from the group consisting of ammonia, MasSM, KSM, piperidine, IIVYOK, IViOMa, KgSO3, MagSO», KE and their mixtures; even more preferably, the compound (M-spol) is selected from the group consisting of ammonia, MaSM,
КгСОз ВОК, ІВиОМа, МагСоз і їх сумішей; особливо, сполуку (М-спол) вибирають із групи, що складається з аміаку, Масм, їВиоКк,KgSOz VOK, IVYOMa, MagSoz and their mixtures; especially, the compound (M-spol) is selected from the group consisting of ammonia, Masm, yVioKk,
ІвВиОМа, Мао і їх сумішей; більш конкретно, сполука (М-спол) представляє собою Маскм або аміак.IvVyOMa, Mao and their mixtures; more specifically, the compound (M-spol) is Muskm or ammonia.
Реагент (М-А) можна застосовувати як такий або у вигляді розчину в розчиннику (М-А).The reagent (М-А) can be used as such or in the form of a solution in the solvent (М-А).
Розчинник (М-А) є однаковим або відрізняється від розчинника (М-розч), переважно однаковим, і містить ту ж саму групу розчинників як розчинник (М-розч), також стосовно всіх переважнихThe solvent (M-A) is the same or different from the solvent (M-solvent), preferably the same, and contains the same group of solvents as the solvent (M-solvent), also with respect to all preferred
Зо варіантів здійснення розчинника (М-розч).Of the variants of the implementation of the solvent (M-solvent).
Якщо реагент (М-А) представляє собою аміак, то в такому випадку реагент (М-А) переважно застосовують у вигляді розчину, переважно у вигляді розчину в метанолі.If the reagent (М-А) is ammonia, then in this case the reagent (М-А) is preferably used in the form of a solution, preferably in the form of a solution in methanol.
У випадку етилкарбамату, формаміду і ацетаміду реагент (М-А) може бути однаковим з розчинником (М-розч) і може застосовуватися як розчинник (М-розч).In the case of ethyl carbamate, formamide and acetamide, the reagent (M-A) can be the same as the solvent (M-solution) and can be used as a solvent (M-solution).
Переважно реакційна температура реакції (МІ-реак) складає від -10 до 250"С, більш переважно від 0 до 200 "С, ще більш переважно від 10 до 180 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (MI-reak) is from -10 to 250 "C, more preferably from 0 to 200 "C, even more preferably from 10 to 180 "C.
Реакція (М1і-реак) може бути здійснена в системі, яка є закритою або сполучається з атмосферою; переважно реакцію (М1-реак) здійснюють в закритій системі.The reaction (M1i-reak) can be carried out in a system that is closed or communicates with the atmosphere; mostly the reaction (M1-reak) is carried out in a closed system.
В закритій системі тиск головним чином залежить від точки кипіння розчинника (М-розч), від кількості застосовного аміаку, і від реакційної температури реакції (М1-реак);In a closed system, the pressure mainly depends on the boiling point of the solvent (M-solution), on the amount of applicable ammonia, and on the reaction temperature of the reaction (M1-reak);
Переважно реакцію (М1-реак) здійснюють під тиском від атмосферного тиску до 20 бар, більш переважно від атмосферного тиску до 10 бар, ще більш переважно від атмосферного тиску до 5 бар.Preferably, the reaction (M1-reak) is carried out under pressure from atmospheric pressure to 20 bar, more preferably from atmospheric pressure to 10 bar, even more preferably from atmospheric pressure to 5 bar.
Переважно реакційний час реакції (М1-реак) складає від 30 хв. до 72 год., більш переважно від 1 год. до 48 год., ще більш переважно від 2 год. до 24 год.Mostly, the reaction time of the reaction (M1-reak) is from 30 min. up to 72 hours, more preferably from 1 hour. up to 48 hours, even more preferably from 2 hours. up to 24 hours
Реакція (М1-реак) може бути проведена при постійній температурі, або температура може бути змінена в ході прогресування реакцій. Наприклад, реакція може протікати протягом деякого періоду часу при одній температурі, і після цього протягом заданого періоду часу при іншій температурі, що відрізняється від першої температури. Альтернативно в ході реакції температура може постійно змінюватися.The reaction (M1-reak) can be carried out at a constant temperature, or the temperature can be changed during the progress of the reactions. For example, a reaction can proceed for a certain period of time at one temperature, and then for a given period of time at another temperature, different from the first temperature. Alternatively, the temperature may change continuously during the reaction.
Переважно застосовують від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до З моль еквівалентів реагенту (М-реаг), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).It is preferable to use from 1.0 to 10 mol equivalents, more preferably from 1.1 to 5 mol equivalents, even more preferably from 1.1 to 3 mol equivalents of the reagent (M-react), mol equivalents per mol of the compound of formula (XXI).
Якщо застосовують один або декілька реагентів (М-А), що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, то загальна кількість речовин, що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, застосовних як реагент (М-А) переважно складає від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до З моль еквівалентів, моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ). бо Якщо як реагент (М-А) застосовують аміак, формамід, етилкарбамат або їх суміші, то переважно застосовують від 1.0 до 100 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 50 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до 30 моль еквівалентів аміаку, формаміду, етилкарбамату або їх сумішей, моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).If one or more reagents (М-А) different from ammonia, formamide and ethyl carbamate are used, then the total amount of substances different from ammonia, formamide and ethyl carbamate applicable as reagent (М-А) is preferably from 1.0 to 10 mol equivalents, more preferably from 1.1 to 5 mol equivalents, even more preferably from 1.1 to 3 mol equivalents, mol equivalents per mol of the compound of formula (XXI). If ammonia, formamide, ethyl carbamate or their mixtures are used as a reagent (M-A), preferably from 1.0 to 100 mol equivalents, more preferably from 1.1 to 50 mol equivalents, even more preferably from 1.1 to 30 mol equivalents of ammonia, formamide are used , ethyl carbamate or their mixtures, moles of equivalents per mole of the compound of formula (XXI).
Якщо як реагент (М-А) застосовують одну або декілька речовин, вибраних з групи аміаку, формаміду і етилкарбамату, і одну або декілька речовин, що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, то задані кількості для аміаку, формаміду і етилкарбамату, і задані кількості для однієї або декількох речовин, що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, складають в сумі загальну кількість реагенту (М-А); загальна кількість реагенту (М-А) переважно складає від 1.0 до 100 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 50 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до 30 моль еквівалентів, моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).If one or more substances selected from the group of ammonia, formamide and ethyl carbamate and one or more substances different from ammonia, formamide and ethyl carbamate are used as a reagent (М-А), then the given amounts for ammonia, formamide and ethyl carbamate, and the given amounts for one or more substances other than ammonia, formamide, and ethyl carbamate add up to the total amount of reagent (М-А); the total amount of reagent (M-A) is preferably from 1.0 to 100 mol equivalents, more preferably from 1.1 to 50 mol equivalents, even more preferably from 1.1 to 30 mol equivalents, mol equivalents per mol of the compound of formula (XXI).
Переважно застосовують від 1 до 15 моль еквівалентів, більш переважно від 1 до 10 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1 до 5 моль еквівалентів сполуки (М-спол), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).It is preferable to use from 1 to 15 mol equivalents, more preferably from 1 to 10 mol equivalents, even more preferably from 1 to 5 mol equivalents of the compound (M-spol), mol equivalents per mol of the compound of formula (XXI).
Переважно кількість розчинника (М-розч) знаходиться у від 0.5 до 20 кратному діапазоні, більш переважно від 1 до 10 кратному діапазоні, ще більш переважно у від 2 до 5 кратному діапазоні, від маси сполуки формули (ХХІ).Preferably, the amount of solvent (M-solution) is in the range of 0.5 to 20 times, more preferably in the range of 1 to 10 times, even more preferably in the range of 2 to 5 times, of the mass of the compound of formula (XXI).
Переважно реакцію (М1-реак) здійснюють в інертній атмосфері.Preferably, the reaction (M1-reak) is carried out in an inert atmosphere.
Якщо як реагент (М-А) застосовують тритиламін, то продукт реакції (М1-реак) може представляти собою М-тритил медетомідин і залишок тритилу повинний бути видалений.If tritylamine is used as a reagent (M-A), then the reaction product (M1-react) can be M-trityl medetomidine and the trityl residue must be removed.
Переважно у цьому випадку, спосіб одержання медетомідину містить додаткову стадію (М2); стадію (М2) здійснюють після стадії (М1); стадія (М2) містить у собі реакцію (М2-реак); реакція (М2-реак) представляє собою обробку продукту реакції (М1-реак) кислотою (М- кислота детрит). Кислоту (М-кислота детрит) переважно вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, пропіонової кислоти, мурашиної кислоти, НСІ або їх сумішей.Preferably in this case, the method of obtaining medetomidine contains an additional stage (M2); stage (M2) is carried out after stage (M1); stage (M2) includes a reaction (M2-reak); the reaction (M2-reak) represents the treatment of the product of the reaction (M1-reak) with acid (M- acid detritus). The acid (M-acid detritus) is preferably selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid, formic acid, NCI or mixtures thereof.
Кислота (М-кислота детрит) може бути застосована як водний розчин.Acid (M-acid detritus) can be applied as an aqueous solution.
Можна застосовувати будь-яку послідовність реакції реагенту (М-реаг) і реагенту (М-А) зі сполукою формули (ХХІ) в реакції (М1-реак):You can use any reaction sequence of the reagent (M-react) and the reagent (M-A) with the compound of the formula (XXI) in the reaction (M1-react):
Зо сполука формули (ХХІ) може першою вступати в реакцію з реагентом (М-реаг) і після цього додають реагент (М-А); або сполука формули (ХХІ) може першою вступати в реакцію з реагентом (М-А) і після цього додають реагент (М-реаг); або сполука формули (ХХІ) може одночасно вступати в реакцію з реагентом (М-реаг), і з реагентом (М-А), цей варіант здійснення переважно придатний в тому випадку, коли реагент (М-The compound of the formula (XXI) can be the first to react with the reagent (M-react) and then add the reagent (М-А); or the compound of the formula (XXI) can first react with the reagent (M-A) and then add the reagent (M-reag); or the compound of the formula (XXI) can simultaneously react with the reagent (M-react) and with the reagent (M-A), this version of implementation is preferably suitable in the case when the reagent (M-
А) і розчинник (М-розч) є однаковими і представляють собою формамід, етилкарбамат або ацетамід; переважно формамід.A) and the solvent (M solution) are the same and represent formamide, ethylcarbamate or acetamide; mainly formamide.
Переважно сполука формули (ХХІ) вступає в реакцію з реагентом (М-реаг) і після цього додають реагент (М-А); або сполука формули (ХХІ) одночасно вступає в реакцію з реагентом (М-реаг) і з реагентом (М-Preferably, the compound of the formula (XXI) reacts with the reagent (M-react) and after that, the reagent (М-A) is added; or the compound of the formula (XXI) simultaneously reacts with the reagent (M-react) and with the reagent (M-
А).AND).
Внаслідок цього стадію (МІ) можна здійснювати у трьох альтернативних варіантах, три альтернативних варіанти представляють собою (М1-АТ), альтернативний варіант (М1-А2) і альтернативний варіант (М1-АЗ).As a result, stage (MI) can be carried out in three alternative options, the three alternative options are (M1-AT), alternative option (M1-A2) and alternative option (M1-AZ).
Альтернативний варіант (М1-АТ) містить дві стадії, стадію (М1-А1-1) і стадію (М1-А1-2); стадія (М1-А1-1) містить у собі реакцію (М1-А1-1); реакція (М1-А1-1) представляє собою реакцію сполуки формули (ХХІ) з реагентом (М-реаг) в присутності сполуки (М-спол) і у розчиннику (М-розч); стадія (М1-А1-2) містить у собі реакцію (М1-А1-2). реакція (М1-А1-2) представляє собою реакцію реакційного продукту з реакції (М1-А1-1) з реагентом (М-А) в присутності сполуки (М-спол) і у розчиннику (М-розч).The alternative option (M1-AT) contains two stages, stage (M1-A1-1) and stage (M1-A1-2); stage (M1-A1-1) includes reaction (M1-A1-1); reaction (M1-A1-1) is a reaction of a compound of the formula (XXI) with a reagent (M-react) in the presence of a compound (M-spol) and in a solvent (M-solution); stage (M1-A1-2) includes reaction (M1-A1-2). reaction (M1-A1-2) represents the reaction of the reaction product from the reaction (M1-A1-1) with the reagent (M-A) in the presence of the compound (M-spol) and in the solvent (M-solution).
Переважно реакційна температура реакції (М1-А1-1) складає від -10 до 250"С, більш переважно від 0 до 200 "С, ще більш переважно від 10 до 180 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (M1-A1-1) is from -10 to 250 "C, more preferably from 0 to 200 "C, even more preferably from 10 to 180 "C.
Переважно реакційна температура реакції (М1-А1-2) складає від 20 до 250 "С, більш переважно від 50 до 200 "С, ще більш переважно від 80 до 180 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (M1-A1-2) is from 20 to 250 "C, more preferably from 50 to 200 "C, even more preferably from 80 to 180 "C.
Переважно від 0.01 до 1 моль еквівалентів, більш переважно від 0.1 до 0.5 моль бо еквівалентів, ще більш переважно від 0.2 до 0.3 моль еквівалентів сполуки (М-спол)Preferably from 0.01 to 1 mol equivalents, more preferably from 0.1 to 0.5 mol equivalents, even more preferably from 0.2 to 0.3 mol equivalents of the compound (M-spol)
застосовують в реакції (М1-А1-1), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).used in the reaction (M1-A1-1), mole equivalents per mole of the compound of formula (XXI).
Переважно від 1 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1 до З моль еквівалентів сполуки (М-спол) застосовують в реакції (М1-А1- 2), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).Preferably from 1 to 10 mol equivalents, more preferably from 1 to 5 mol equivalents, even more preferably from 1 to 3 mol equivalents of the compound (M-spol) are used in the reaction (M1-A1-2), mol equivalents per mol of the compound formula (XXI).
Альтернативний варіант (М1-А2) містить дві стадії, стадію (М1-А2-1) і стадію (М1-А2-2); стадія (М1-А2-1) містить у собі реакцію (М1-А2-1); реакція (М1-А2-1) представляє собою реакцію сполуки формули (ХХІ) з реагентом (М-А) у розчиннику (М-розч); стадія (М1-А2-2) містить у собі реакцію (М1-А2-2). реакція (М1-А2-2) представляє собою реакцію реакційного продукту з реакції (М1-А2-1) з реагентом (М-реаг) в присутності сполуки (М-спол) і у розчиннику (М-розч).Alternative option (M1-A2) contains two stages, stage (M1-A2-1) and stage (M1-A2-2); stage (M1-A2-1) includes reaction (M1-A2-1); reaction (M1-A2-1) is a reaction of a compound of formula (XXI) with a reagent (М-А) in a solvent (М-solution); stage (M1-A2-2) includes the reaction (M1-A2-2). reaction (M1-A2-2) represents the reaction of the reaction product from the reaction (M1-A2-1) with a reagent (M-react) in the presence of a compound (M-spol) and in a solvent (M-solution).
Переважно реакційна температура реакції (М1-А2-1) складає від 0 до 250 С, більш переважно від 10 до 200 "С, ще більш переважно від 20 до 180 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (M1-A2-1) is from 0 to 250 C, more preferably from 10 to 200 "C, even more preferably from 20 to 180 "C.
Переважно реакційна температура реакції (М1-А2-2) складає від -10 до 250"С, більш переважно від 0 до 200 "С, ще більш переважно від 20 до 180 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (M1-A2-2) is from -10 to 250 "C, more preferably from 0 to 200 "C, even more preferably from 20 to 180 "C.
У випадку реагенту (М-А) що не є аміаком і тритиламіном, реакція (М1-А2-1) може бути здійснена в присутності кислоти (М1-А2-1); кислоту (М1-А2-1) вибирають із групи, що складається з п-толуолсульфонової кислоти, метансульфонової кислоти і бензолсульфонової кислоти; переважно від 0.01 до 1 моль еквівалентів, більш переважно від 0.05 до 0.5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 0.1 до 0.3 моль еквівалентів кислоти (М1-А2-1) застосовують в реакції (М1-А2-1), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).In the case of a reagent (М-А) other than ammonia and tritylamine, the reaction (М1-А2-1) can be carried out in the presence of an acid (М1-А2-1); acid (M1-A2-1) is selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid; preferably from 0.01 to 1 mol equivalents, more preferably from 0.05 to 0.5 mol equivalents, even more preferably from 0.1 to 0.3 mol equivalents of acid (M1-A2-1) is used in the reaction (M1-A2-1), mol equivalents in terms of mol of the compound of formula (XXI).
Переважно від 1 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1 до З моль еквівалентів сполуки (М-спол) застосовують в реакції (М1-А2- 2), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).Preferably from 1 to 10 mol equivalents, more preferably from 1 to 5 mol equivalents, even more preferably from 1 to 3 mol equivalents of the compound (M-spol) are used in the reaction (M1-A2-2), mol equivalents per mol of the compound formula (XXI).
Альтернативний варіант (М1-АЗ) містить стадію (М1-АЗ-1) стадія (М1-АЗ-1) містить у собі реакцію (М1-АЗ-1);The alternative option (M1-AZ) contains the stage (M1-AZ-1); the stage (M1-AZ-1) contains the reaction (M1-AZ-1);
Зо реакція (М1-АЗ-1) представляє собою реакцію сполуки формули (ХХІ) з реагентом (М-реаг) і з реагентом (М-А) у розчиннику (М-розч).The reaction (M1-AZ-1) represents the reaction of the compound of the formula (XXI) with the reagent (M-react) and with the reagent (M-A) in the solvent (M-solution).
Переважно реакційна температура реакції (М1-АЗ-1) складає від 0 до 250 "С, більш переважно від 20 до 200 "С, ще більш переважно від 50 до 180 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (M1-AZ-1) is from 0 to 250 "C, more preferably from 20 to 200 "C, even more preferably from 50 to 180 "C.
Реакція (М1-АЗ-1) може бути здійснена в присутності сполуки (М-спол); переважно від 1 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1 до З моль еквівалентів сполуки (М-спол) застосовують в реакції (М1-АЗ-1), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХІ).The reaction (M1-AZ-1) can be carried out in the presence of the compound (M-spol); preferably from 1 to 10 mol equivalents, more preferably from 1 to 5 mol equivalents, even more preferably from 1 to 3 mol equivalents of the compound (M-spol) are used in the reaction (M1-AZ-1), mol equivalents per mol of the compound formula (XXI).
У випадку всіх цих трьох альтернативних варіантів, реагент (М-реаг), реагент (М-А), сполуку (М-спол) і розчинник (М-розч) є такими, як визначені в цьому описі, відповідно, з усіма їх переважними варіантами здійснення.In the case of all three of these alternatives, the reactant (M-react), reactant (M-A), compound (M-spol) and solvent (M-solvent) are as defined herein, respectively, with all their preferred implementation options.
Коли реакція (М1-реак) закінчена, то медетомідин може бути виділений стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, фільтрація, кристалізація, дистиляція, хроматографія й будь-яка їх комбінація.When the reaction (M1-reak) is complete, medetomidine can be isolated by standard methods such as evaporation of volatile components, extraction, washing, drying, concentration, filtration, crystallization, distillation, chromatography, and any combination thereof.
Переважно леткі компоненти реакційної суміші видаляють випарюванням під зниженим тиском.Mostly volatile components of the reaction mixture are removed by evaporation under reduced pressure.
Переважно реакційну суміш, одержану з реакції (М1-реак) або реакційну суміш, одержану з реакції (М2-реак) можна екстрагувати з розчинником (М-екстракт), розчинник (М-екстракт) переважно вибирають із групи, що складається з води, толуолу, бензолу, ксилолу, хлорбензолу, дихлорметану, хлороформу, С:і-в алкілового ефіру оцтовоїPreferably, the reaction mixture obtained from the reaction (M1-react) or the reaction mixture obtained from the reaction (M2-react) can be extracted with a solvent (M-extract), the solvent (M-extract) is preferably selected from the group consisting of water, toluene, benzene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform, C: and alkyl acetic ether
БО кислоти і їх комбінацій;BO acids and their combinations;
Сів алкіловий ефір оцтової кислоти переважно представляє собою С:-4 алкіловий ефір оцтової кислоти, більш переважно вибраний з групи, що складається з етилацетату, ізопропілацетату і бутилацетату; переважно розчинник (М-екстракт) вибирають із групи, що складається з толуолу, дихлорметану, етилацетату, ізопропілацетату і їх сумішей.The gray alkyl ester of acetic acid is preferably a C:-4 alkyl ester of acetic acid, more preferably selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate; preferably the solvent (M-extract) is selected from the group consisting of toluene, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate and their mixtures.
Екстракція може супроводжуватися фільтрацією і концентруванням екстракту.Extraction can be accompanied by filtration and concentration of the extract.
Переважно після екстракції з розчинником (М-екстракт), екстракт, одержаний з екстракції з розчинником (М-екстракт) може бути екстрагований за допомогою водного розчину кислоти (М- кислота). Кислоту (М-кислота) переважно вибирають із групи, що складається з щавлевої 60 кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, виннокам'яної кислоти,Preferably, after extraction with a solvent (M-extract), the extract obtained from the extraction with a solvent (M-extract) can be extracted with an aqueous acid solution (M-acid). The acid (M-acid) is preferably selected from the group consisting of oxalic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid,
МНАСІ, НС, НВг, НеБОХ, НзРох і їх сумішей.MNASI, NS, NVg, NeBOH, NzRoh and their mixtures.
Екстракт, одержаний з екстракції з водним розчином кислоти (М-кислота), можна промити розчинником (М-промивання).The extract obtained from extraction with an aqueous acid solution (M-acid) can be washed with a solvent (M-wash).
Переважно розчинник (М-промивання) вибирають із групи, що складається з толуолу, бензолу, ксилолу, хлорбензолу, дихлорметану, хлороформу, С:і-в алкілового ефіру оцтової кислоти і їх сумішей; С:і-в алкіловий ефір оцтової кислоти переважно представляє собою Сі1-4 алкіловий ефір оцтової кислоти, більш переважно вибраний з групи, що складається з етилацетату, ізопропілацетату і бутилацетату.Preferably, the solvent (M-washing) is selected from the group consisting of toluene, benzene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform, C: and alkyl ester of acetic acid and their mixtures; C:i-C alkyl ester of acetic acid is preferably C1-4 alkyl ester of acetic acid, more preferably selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate.
Продукт може бути виділений концентруванням екстракту, який був промитий розчинником (М-промивання).The product can be isolated by concentrating the solvent-washed extract (M-wash).
В іншому переважному варіанті здійснення, реакційна суміш, одержана з реакції (М1-реак) або реакційна суміш, одержана з реакції (М2-реак), без зазначеної вище екстракції з розчинником (М-екстракт), може бути підкислення за допомогою змішування з водним розчином кислоти (М-кислота). Одержана таким чином суміш може бути промита розчинником (М- промивання), і продукт може бути виділений концентруванням.In another preferred embodiment, the reaction mixture obtained from the reaction (M1-react) or the reaction mixture obtained from the reaction (M2-react), without the above-mentioned extraction with a solvent (M-extract), can be acidified by mixing with aqueous acid solution (M-acid). The mixture obtained in this way can be washed with a solvent (M-wash) and the product can be isolated by concentration.
Якщо повинний бути виділений депротонований медетомідин, то суспензію або розчин солі медетомідину, переважно водну суспензію або розчин солі медетомідину, можна підлуговувати додаванням основи (М-підлуговування) або водного розчину основи (М-підлуговування); переважно основу (М-підлуговування) вибирають із групи, що складається з МанНсо»з,If deprotonated medetomidine must be isolated, then a suspension or solution of a medetomidine salt, preferably an aqueous suspension or a solution of a medetomidine salt, can be alkalized by adding a base (M-alkalization) or an aqueous base solution (M-alkalization); preferably the base (M-base) is chosen from the group consisting of ManNso»z,
Мао», Маон і їх сумішей.Mao", Mahon and their mixtures.
Переважно основу (М-підлуговування) додають в такій кількості, що рН одержаної суміші складає від 7 до 12, більш переважно від 8 до 10, ще більш переважно від 8 до 9.Preferably, the base (M-alkalization) is added in such an amount that the pH of the resulting mixture is from 7 to 12, more preferably from 8 to 10, even more preferably from 8 to 9.
Після додавання основи (М-підлуговування), водну фазу можна екстрагувати з розчинником (М-екстракт), з наступним виділенням продукту концентруванням екстракту.After adding a base (M-alkali), the aqueous phase can be extracted with a solvent (M-extract), followed by isolation of the product by concentration of the extract.
Переважно будь-яке промивання будь-якої органічної фази після реакції (М1-реак) або після реакції (М2-реак) може бути здійснено водою, основою (М-підлуговування), водним розчином основи (М-підлуговування) або розсолом.Preferably, any washing of any organic phase after the reaction (M1-react) or after the reaction (M2-react) can be carried out with water, base (M-basing), aqueous base solution (M-basing) or brine.
Переважно будь-яку екстракцію будь-якої водної фази після реакції (М1-реак) або після реакції (М2-реак) здійснюють з розчинником (М-екстракт).Preferably, any extraction of any aqueous phase after the reaction (M1-react) or after the reaction (M2-react) is carried out with a solvent (M-extract).
Зо Переважно реакційну суміш після реакції (М1-реак) або після реакції (М2-реак) спочатку концентрують під зниженим тиском, після цього розводять з водою і підкислюють кислотою (М- кислота), як описано вище, промивають розчинником (М-промивання), переважно розчинник (М- промивання) представляє собою толуол, підлугований основою (М-підлуговування), переважно основа (М-підлуговування) представляє собою водний розчин МанНсСоОз, і після цього екстрагують з розчинником (М-екстракт), переважно розчинник (М-екстракт) вибирають із групи, що складається з толуолу, дихлорметану, ізопропілацетату і етилацетату; з наступним виділенням продукту концентруванням екстракту.Preferably, the reaction mixture after the reaction (M1-reak) or after the reaction (M2-reak) is first concentrated under reduced pressure, then diluted with water and acidified with acid (M-acid), as described above, washed with a solvent (M-washing) , preferably the solvent (M-wash) is toluene alkalized with a base (M-alkali), preferably the base (M-alkali) is an aqueous solution of ManHsSoOz, and then extracted with a solvent (M-extract), preferably a solvent (M- extract) selected from the group consisting of toluene, dichloromethane, isopropyl acetate and ethyl acetate; followed by isolation of the product by concentration of the extract.
В іншому переважному варіанті здійснення, медетомідин очищують після реакції (М1 -реак) або після реакції (М2-реак) за допомогою хроматографії.In another preferred embodiment, medetomidine is purified after the reaction (M1-react) or after the reaction (M2-react) using chromatography.
Будь-яку органічну фазу можна висушити, переважно над Мда5О»: або Ма?»5Ох.Any organic phase can be dried, preferably over Mda5O»: or Ma?»5Ox.
Будь-яке концентрування переважно здійснюють дистиляцією, переважно під зниженим тиском.Any concentration is preferably carried out by distillation, preferably under reduced pressure.
Медетомідин може бути очищений, переважно кристалізацією або дистиляцією під зниженим тиском, більш переважно кристалізацією з суміші циклогексану і толуолу, ще більш переважно з циклогексан: толуол 99:1 об./об.Medetomidine can be purified, preferably by crystallization or distillation under reduced pressure, more preferably by crystallization from a mixture of cyclohexane and toluene, even more preferably from cyclohexane:toluene 99:1 v/v.
Медетомідин також може бути перетворений на сіль змішуванням з кислотою (М-кислотна сіль), кислоту (М-кислотна сіль) переважно застосовують у вигляді водного розчину, кислоту (М- кислотну сіль) переважно вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, щавлевої кислоти, НС ї Нег5Ох; після цього він може бути виділений фільтрацією і очищений рекристалізацією у розчиннику (М-крист), розчинник (М-крист) переважно вибирають із групи, що складається з води, етанолу, метанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, гексану, циклогексану, гептану, толуолу, етилацетату і їх сумішей; рекристалізацію можна повторити, застосовуючи інший розчинник (М-крист).Medetomidine can also be converted into a salt by mixing with an acid (M-acid salt), the acid (M-acid salt) is preferably used in the form of an aqueous solution, the acid (M-acid salt) is preferably selected from the group consisting of acetic acid, oxalic acid acids, NS and Neg5Ox; after that it can be isolated by filtration and purified by recrystallization in a solvent (M-crystal), the solvent (M-crystal) is preferably selected from the group consisting of water, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, hexane, cyclohexane, heptane, toluene, ethyl acetate and their mixtures; recrystallization can be repeated using another solvent (M-cryst).
Переважно кислотна неорганічна тверда речовина представляє собою алюмосилікати.Predominantly acidic inorganic solids are aluminosilicates.
Переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається із співполімерів стиролу і дивінілбензолу і перфторованих розгалужених або лінійних полієтиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогою 5ОзН груп; більш переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається зі співполімерів стиролу і дивінілбензолу, що містить більше ніж 595 дивінілбензолу, яка бо переважно є макросітчатою, і перфторованих полієтиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогою 5ОЗН груп.Preferably, the acidic ion exchange resin is selected from the group consisting of copolymers of styrene and divinylbenzene and perfluorinated branched or linear polyethylenes, these polymers are functionalized with 5OzH groups; more preferably, the acidic ion exchange resin is selected from the group consisting of copolymers of styrene and divinylbenzene containing more than 595 divinylbenzene, which is preferably macroreticulated, and perfluorinated polyethylenes, these polymers are functionalized with 5OZN groups.
Переважно неорганічну кислоту, якою був оброблений вуглець, вибирають із групи, що складається з НСІ, Н25Ох і НМО».Preferably, the inorganic acid with which the carbon was treated is selected from the group consisting of NCI, H25Ox and NMO.
Переважно каталізатор (М-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, НС, НВг, Нег5О», НзРО»з, ВСіз, ВЕзОє, МасСі», МоаВіг, АЇїСіз, 2пСіІ», Су(ВЕз)», алюмосилікатів, кислотних іонообмінних смол, вуглецю, обробленого за допомогою НСІ, Н250О4 або НО і їх сумішей; більш переважно каталізатор (М-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, НСІ, Н25бО»,Preferably, the catalyst (M-cat) is selected from the group consisting of acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, НС, НВг, Нег5О», НзРО»з, ВСиз, БезОе, МаСи», MoaVig . more preferably, the catalyst (M-cat) is selected from the group consisting of acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, NCI, H25bO",
ВЕзЗОЕє, Сц(ВЕ4)», алюмосилікатів, кислотних іонообмінних смол і їх сумішей.БезЗОЕе, Сц(БЕ4)», aluminosilicates, acidic ion-exchange resins and their mixtures.
Переважно реакцію (М-реак) проводять у розчиннику (М-розч); розчинник (М-розч) вибирають із групи, що складається з води, трет-бутанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, метил-ТГФ, ММР, діоксану, 1,2-диметоксиетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, хлороформу, толуолу, бензолу, хлорбензолу, гексану, циклогексану, етилацетату, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти і їх сумішей; переважно з води, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, хлороформу, толуолу, циклогексану, етилацетату, оцтової кислоти, мурашиної кислоти і їх сумішей; більш переважно з води, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2- диметоксиетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, толуолу, етилацетату і їх сумішей; ще більш переважно з ацетонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметану, толуолу, етилацетату і їх сумішей.Preferably, the reaction (M-reak) is carried out in a solvent (M-solution); the solvent (M-solvent) is selected from the group consisting of water, tert-butanol, isopropanol, acetonitrile, propionitrile, THF, methyl-THF, MMR, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform , toluene, benzene, chlorobenzene, hexane, cyclohexane, ethyl acetate, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid and their mixtures; preferably from water, acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-THF, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene, cyclohexane, ethyl acetate, acetic acid, formic acid and their mixtures; more preferably from water, acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-THF, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate and their mixtures; even more preferably from acetonitrile, THF, 2-methyl-THF, dichloromethane, toluene, ethyl acetate and their mixtures.
Каталізатор (М-кат) можна застосовувати в чистому вигляді або у вигляді гідрату.The catalyst (M-cat) can be used in its pure form or in the form of a hydrate.
Каталізатор (М-кат) можна застосовувати у вигляді розчину у розчиннику (М-розч).The catalyst (M-cat) can be used as a solution in a solvent (M-solution).
Переважно молярне співвідношення між каталізатором (М-кат) і сполукою формули (ХХІЇ) складає від 1:1000 до 10:1, більш переважно від 1:100 до 5:1, ще більш переважно від 1:20 до 11, особливо від 1:10 до 1:2.Preferably, the molar ratio between the catalyst (M-cat) and the compound of the formula (XXIII) is from 1:1000 to 10:1, more preferably from 1:100 to 5:1, even more preferably from 1:20 to 11, especially from 1 :10 to 1:2.
Зо Переважно реакційна температура реакції (М-реак) складає від -20 до 200"С, більш переважно від 0 до 150 "С, ще більш переважно від 10 до 100 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (M-reak) is from -20 to 200 "C, more preferably from 0 to 150 "C, even more preferably from 10 to 100 "C.
Реакція (М-реак)у може бути здійснена в системі, яка є закритою або сполучається з атмосферою.The reaction (M-reak)u can be carried out in a system that is closed or communicates with the atmosphere.
В закритій системі тиск головним чином залежить від точки кипіння розчинника (М-розуч) і від реакційної температури реакції (М-реак).In a closed system, the pressure mainly depends on the boiling point of the solvent (M-react) and on the reaction temperature of the reaction (M-reak).
Переважно реакцію (М-реак) здійснюють під тиском від 0.01 бар до 20 бар, більш переважно від 0.1 до 10 бар, ще більш переважно від атмосферного тиску до 5 бар.Preferably, the reaction (M-reak) is carried out under pressure from 0.01 bar to 20 bar, more preferably from 0.1 to 10 bar, even more preferably from atmospheric pressure to 5 bar.
Більш переважно реакцію (М-реак) здійснюють у відкритій системі.More preferably, the reaction (M-reak) is carried out in an open system.
Переважно реакційний час реакції (М-реак) складає від 30 хв. до 72 год., більш переважно від 1 год. до 48 год., ще більш переважно від 2 год. до 24 год.Mostly, the reaction time of the reaction (M-reak) is from 30 min. up to 72 hours, more preferably from 1 hour. up to 48 hours, even more preferably from 2 hours. up to 24 hours
Альтернативно, реакція (М-реак)у може бути здійснена як безперервна газофазна реакція шляхом проходження випареної сполуки формули (ХХІ) через каталізатор (М-кат). Ця газофазна реакція може бути здійснена в присутності інертного газу, інертний газ переважно вибирають із групи, що складається з азоту, благородного газу і діоксиду вуглецю.Alternatively, the reaction (M-reak)u can be carried out as a continuous gas-phase reaction by passing the vaporized compound of formula (XXI) through the catalyst (M-cat). This gas phase reaction can be carried out in the presence of an inert gas, the inert gas is preferably selected from the group consisting of nitrogen, noble gas and carbon dioxide.
Після реакції (М-реак), сполука формули (ХХІ) може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, фільтрація, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація.After the reaction (M-reak), the compound of formula (XXI) can be isolated by standard methods such as evaporation of volatile components, extraction, washing, drying, concentration, filtration, crystallization, distillation, chromatography and any combination thereof.
Сполука формули (ХХІ) може бути одержана в стадії (М) як альдегід, як показано у формулі (ХХІ), але також у формі його гідрату або напівацеталю. Напівацеталь сполуки формули (ХХІ), який може бути одержаний як продукт з стадії (М), може бути продуктом реакції приєднання між альдегідом, як зображено в формулі (ХХІ) і спиртом, вибраним з групи, що складається з трет- бутанолу й ізопропанолу.The compound of formula (XXI) can be obtained in step (M) as an aldehyde as shown in formula (XXI), but also in the form of its hydrate or hemiacetal. The hemiacetal of the compound of formula (XXI), which may be obtained as a product of step (M), may be the product of an addition reaction between an aldehyde as depicted in formula (XXI) and an alcohol selected from the group consisting of tert-butanol and isopropanol.
Також цей гідрат і цей напівацеталь можна безпосередньо застосовувати в стадії (М11).Also, this hydrate and this hemiacetal can be directly used in step (M11).
Якщо сполуку формули (ХХІ) одержують з реакції (М-реак) у формі його гідрату або напівацеталю, гідрат або напівацеталь можуть бути перетворені на альдегід за допомогою стандартних реакцій, відомих спеціалісту в даній галузі техніки.If the compound of formula (XXI) is obtained from the reaction (M-reak) in the form of its hydrate or hemiacetal, the hydrate or hemiacetal can be converted to the aldehyde using standard reactions known to a person skilled in the art.
Переважно сполуку формули (ХХІ) одержують в стадії (0) або в дві стадії, дві стадії представляють собою стадію (О1) і стадію (02); стадія (0) містить у собі реакцію (О-реак); бо реакція (О-реак) представляє собою реакцію сполуки формули (ХХІЇЇ), з реагентом (О-реаг);Preferably, the compound of formula (XXI) is obtained in stage (0) or in two stages, the two stages are stage (O1) and stage (02); stage (0) contains a reaction (O-reak); because the reaction (O-react) represents the reaction of the compound of the formula (XXIII) with the reagent (O-react);
СНз СНУSNz SNU
СНз нс (ХХІП) реагент (О-реаг) вибирають із групи, що складається з пероцтової кислоти, трифтор- пероцтової кислоти, пербензойної кислоти, З-хлорпербензойної кислоти, моноперфталевої кислоти, диметилдіоксирану, трет-бутилгідропероксиду, пероксиду дибензоїлу, гідропероксиду кумену, кисню, повітря, гіпохлориту натрію, КНЗО», МагО», водного НгО», НгО», розчиненого в оцтовій кислоті, НгО»2, розчиненого в трифтороцтовій кислоті та їх сумішей; стадія (01) містить у собі реакцію (О1-реак); реакція (01-реак) представляє собою реакцію сполуки формули (ХХІЇЇ) з водою і зі сполукою (О1-спол); сполуку (01-спол) вибирають із групи, що складається з брому, М-бромсукциніміду, хлору,CH3 ns (XXIP) reagent (O-reagent) is selected from the group consisting of peracetic acid, trifluoroperacetic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid, dimethyldioxirane, tert-butyl hydroperoxide, dibenzoyl peroxide, cumene hydroperoxide, oxygen , air, sodium hypochlorite, KNZO», MagO», aqueous HgO», HgO», dissolved in acetic acid, HgO»2, dissolved in trifluoroacetic acid and their mixtures; stage (01) contains a reaction (О1-reak); the reaction (O1-reak) represents the reaction of the compound of the formula (XXIII) with water and with the compound (O1-spol); the compound (01-spol) is selected from the group consisting of bromine, M-bromosuccinimide, chlorine,
М-хлорсукциніміду, йоду, М-йодсукциніміду, ІВг, ВгсСІ і їх сумішей; стадія (02) містить у собі реакцію (О2-реак); реакція (02-реак) представляє собою реакцію продукту реакції з реакції (01-реак) з основою (О2-основу); основу (02-основу) вибирають із групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та їх суміші.M-chlorosuccinimide, iodine, M-iodosuccinimide, IVg, VGSSI and their mixtures; stage (02) contains a reaction (O2-reak); the reaction (02-react) represents the reaction of the product of the reaction from the reaction (01-react) with a base (O2-base); the base (02-base) is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and mixtures thereof.
Переважно реагент (О-реаг) вибирають із групи, що складається з пероцтової кислоти, трет- бутилгідропероксиду, кисню, повітря, гіпохлориту натрію, водного НгО», Н2О», розчиненого в оцтовій кислоті, НгО»2, розчиненого в трифтороцтовій кислоті і їх сумішей; більш переважно реагент (О-реаг) представляє собою водний НгО».Preferably, the reagent (O-reagent) is selected from the group consisting of peracetic acid, tert-butyl hydroperoxide, oxygen, air, sodium hypochlorite, aqueous HgO», H2O», dissolved in acetic acid, HgO»2, dissolved in trifluoroacetic acid and their mixtures; more preferably, the reagent (O-reagent) is aqueous HgO".
Переважно реакцію (О-реак) здійснюють у розчиннику (О-розч); розчинник (О-розч) вибирають із групи, що складається з води, водних розчинів МанНсо»з,Preferably, the reaction (O-reaction) is carried out in a solvent (O-solution); the solvent (O-solvent) is selected from the group consisting of water, aqueous solutions of ManNso»z,
МагСоОз, (МНа)НСО:», (МНага)25СОз, КНСО» або КоСОз, бензолу, толуолу, ММР, діоксану, ацетону, етилацетату, метилетилкетону, трет-бутанолу, ацетонітрилу, хлороформу, дихлорметану та їх сумішей; переважно з води, водних розчинів МанСОз, МагСОз, КНСО»з або КСО», толуолу, діоксану, ацетону, етилацетату, метилетилкетону, трет-бутанолу, ацетонітрилу, дихлорметану і їх сумішей.MagSoOz, (MNa)HSO:", (MNa)25COz, KHSO" or CoCOz, benzene, toluene, MMP, dioxane, acetone, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, tert-butanol, acetonitrile, chloroform, dichloromethane and their mixtures; mainly from water, aqueous solutions of ManСО3, MagСО3, КНСО»3 or KСО», toluene, dioxane, acetone, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, tert-butanol, acetonitrile, dichloromethane and their mixtures.
Реакція (О-реак) може бути здійснена в присутності каталізатора (О-кат);The reaction (O-reak) can be carried out in the presence of a catalyst (O-cat);
Зо каталізатор (О-кат) вибирають із групи, що складається з трифтороцтової кислоти, трифторацетону, комплексу Мп(сален), альдегідів, М-метилморфолін-М-оксиду, 2,2,6,6- тетраметилпіперидин-1-оксилу і їх сумішей; альдегіди переважно представляють собою ізобутиральдегід або бензальдегід.The catalyst (O-cat) is selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, trifluoroacetone, Mp(salen) complex, aldehydes, M-methylmorpholine-M-oxide, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl and their mixtures; aldehydes are preferably isobutyraldehyde or benzaldehyde.
Реакція (О-реак) може бути здійснена в присутності буфера (О-буф); переважно буфер (О-буф) представляє собою водний буфер і вибирають із групи, що складається з буфера К»СбОз / ЕОТА-Ма?», фосфатного буфера й інших буферів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки; більш переважно буфер (О-буф) представляє собою буфер К»СОз / ЕОТА-Ма».The reaction (O-reak) can be carried out in the presence of a buffer (O-buf); preferably the buffer (O-buf) is an aqueous buffer and is selected from the group consisting of K»SbOz / EOTA-Ma?» buffer, phosphate buffer and other buffers known to a specialist in this field of technology; more preferably, the buffer (O-buffer) is a K»CO3 / EOTA-Ma» buffer.
Переважно реакційна температура реакції (О-реак) складає від -20 до 100"С, більш переважно від -10 до 80 "С, ще більш переважно від 0 до 50 "С.Preferably, the reaction temperature of the reaction (O-react) is from -20 to 100 "C, more preferably from -10 to 80 "C, even more preferably from 0 to 50 "C.
Реакція (О-реак) може бути здійснена в системі, яка є закритою або сполучається з атмосферою.The reaction (O-reak) can be carried out in a system that is closed or communicates with the atmosphere.
В закритій системі тиск залежить від точки кипіння розчинника (О-розч) і від реакційної температури реакції (О-реакюк).In a closed system, the pressure depends on the boiling point of the solvent (O-solution) and on the reaction temperature of the reaction (O-reaction).
Переважно реакцію (М-реак) здійснюють під тиском від 0.01 бар до 20 бар, більш переважно від 0.1 до 10 бар, ще більш переважно від атмосферного тиску до 5 бар.Preferably, the reaction (M-reak) is carried out under pressure from 0.01 bar to 20 bar, more preferably from 0.1 to 10 bar, even more preferably from atmospheric pressure to 5 bar.
Більш переважно реакцію (О-реак) здійснюють у відкритій системі.More preferably, the reaction (O-reak) is carried out in an open system.
Переважно реакційний час реакції (О-реак) складає від 30 хв. до 72 год., більш переважно від 1 год. до 48 год., ще більш переважно від 2 год. до 24 год.Mostly, the reaction time of the reaction (O-reak) is from 30 min. up to 72 hours, more preferably from 1 hour. up to 48 hours, even more preferably from 2 hours. up to 24 hours
Після реакції (О-реак), сполуку формули (ХХІЇ) може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація.After the reaction (O-reak), the compound of formula (XXIII) can be isolated by standard methods such as evaporation of volatile components, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, distillation, chromatography and any combination thereof.
Переважно реакцію (О1-реак) і реакцію (02-реак) проводять у розчиннику (О-розч), з розчинником (О-розч) як визначено вище, також з усіма його переважними варіантами здійснення.Preferably, the reaction (O1-react) and the reaction (O2-react) are carried out in a solvent (O-solvent), with a solvent (O-solvent) as defined above, also with all its preferred implementation options.
Переважно реакційні температури реакції (01-реак) і реакції (02-реак) є однаковими або різними і незалежно одна від іншої складають від -20 до 100 "С, більш переважно від -10 до 80 "С, ще більш переважно від 0 до 50 "С.Preferably, the reaction temperatures of the reaction (01-react) and the reaction (02-react) are the same or different and independently of each other are from -20 to 100 "C, more preferably from -10 to 80 "C, even more preferably from 0 to 50 "S.
Реакція (0О1-реак) і реакція (02-реак) може бути здійснена незалежно одна від іншої в системах, які є закритими або сполучаються з атмосферою.Reaction (O1-reaction) and reaction (O2-reaction) can be carried out independently of each other in systems that are closed or communicate with the atmosphere.
В закритій системі, тиск залежить від точки кипіння розчинника (О-розч) і від реакційної температури реакції (О1-реак) і відповідно реакції (О-реак).In a closed system, the pressure depends on the boiling point of the solvent (O-react) and on the reaction temperature of the reaction (O1-react) and, accordingly, the reaction (O-react).
Переважно реакцію (О1-реак) і реакцію (О2-реак) здійснюють незалежно одна від іншої під тиском від 0.01 бар до 20 бар, більш переважно від 0.1 до 10 бар, ще більш переважно від атмосферного тиску до 5 бар.Preferably, the reaction (O1-reaction) and the reaction (O2-reaction) are carried out independently of each other under pressure from 0.01 bar to 20 bar, more preferably from 0.1 to 10 bar, even more preferably from atmospheric pressure to 5 bar.
Більш переважно реакцію (О1-реак) і реакцію (О2-реак) здійснюють у відкритій системі.More preferably, the reaction (O1-reak) and the reaction (O2-reak) are carried out in an open system.
Переважно реакційний час реакції (О1-реак) і реакції (02-реак) незалежно один від іншого складає від 30 хв. до 72 год., більш переважно від 1 год. до 48 год., ще більш переважно від 2 год. до 24 год.Preferably, the reaction time of the reaction (O1-reak) and the reaction (02-reak) independently of each other is from 30 minutes. up to 72 hours, more preferably from 1 hour. up to 48 hours, even more preferably from 2 hours. up to 24 hours
Реакційний продукт з реакції (01-реак) і сполука формули (ХХІ!) з реакції (02-реак) може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, фільтрація, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація.The reaction product from the reaction (01-reak) and the compound of the formula (XXI!) from the reaction (02-reak) can be isolated by standard methods, such as evaporation of volatile components, extraction, washing, drying, concentration, filtration, crystallization, distillation, chromatography and any combination thereof.
Реакція (О1-реак) і реакція (02-реак) може бути здійснена послідовно без виділення реакційного продукту реакції (О01-реак), вона може бути здійснена в одному реакторі.The reaction (О1-reak) and the reaction (02-reak) can be carried out sequentially without separating the reaction product of the reaction (О01-reak), it can be carried out in one reactor.
Переважно сполуку формули (ХХІЇ) не виділяють, стадію (М) здійснюють безпосередньо після стадії (0) або стадії (02) відповідно в одному реакторі. Для цього каталізатор (М-кат) просто додають до реакційної суміші, одержаної з реакції (О-реак) або з реакції (О2-реак) відповідно.Preferably, the compound of formula (XXII) is not isolated, stage (M) is carried out directly after stage (0) or stage (02), respectively, in one reactor. For this, the catalyst (M-cat) is simply added to the reaction mixture obtained from the reaction (O-react) or from the reaction (O2-react), respectively.
Переважно сполуку формули (ХХІЇ) одержують в стадії (Р); стадія (Р) містить у собі реакцію (Р-реак); в реакції (Р-реак) сполуку формули (ХХІМ) піддають впливу температури (Р-темп);Preferably, the compound of formula (XXIII) is obtained in stage (P); stage (P) contains a reaction (P-reak); in the reaction (P-reak), the compound of the formula (XXIM) is exposed to temperature (P-temp);
СНз СН)СНз СН)
НО.BUT.
СНSN
І) су (ХХІХ) температура (Р-темп) складає від 0 до 300 "С.I) su (XXIX) temperature (P-temp) is from 0 to 300 "С.
Зо Переважно температура (Р-темп) складає від 5 до 200 "С, більш переважно від 100 до 15076.Mostly the temperature (P-temp) is from 5 to 200 "С, more preferably from 100 to 15076.
Реакція (Р-реак) може бути здійснена у розчиннику (Р-розч); розчинник (Р-розч) вибирають із групи, що складається з бензолу, толуолу, ксилолу, гексану, гептану, 1,2-дихлоретану, ММР, дихлорметану, хлороформу і їх сумішей; переважно з бензолу, толуолу, ксилолу, дихлорметану і їх сумішей.The reaction (P-react) can be carried out in a solvent (P-solution); the solvent (P-solvent) is selected from the group consisting of benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, 1,2-dichloroethane, MMP, dichloromethane, chloroform and their mixtures; mainly from benzene, toluene, xylene, dichloromethane and their mixtures.
Переважно реакцію (Р-реак) здійснюють в присутності каталізатора (Р-кат); каталізатор (Р-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п- толуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, НСІ, НВг, Нг5О», КОН, Маон, Ккнзох,Preferably, the reaction (P-react) is carried out in the presence of a catalyst (P-cat); the catalyst (P-cat) is selected from the group consisting of acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, HCI, HBg, Hg5O", KOH, Mahon, Kknzoch,
НМО», НзРО», НОЮ», ВсСіз, ВВіз, ВЕЗОЕЬ, ВЕзоМег», ВЕЗТНЕ, Масіг, МаВі», Маї», АІСіз, АКО-С- 4алкіл)з, І», АІ26Оз, ЗпОСії, ТіСії, Т(О-Сч-лалкіл)а, 2гСіх, Віг2Оз, ВіСіз, 7пСі», РОСІ2, РесСіз, УБ(ОТ)з,NMO", NzRO", NOYU", VsSiz, VViz, VEZOEB, VEzoMeg", VEZTNE, Masig, MaVi", Mai", AISiz, AKO-C-4alkyl)z, I", AI26Oz, ZpOSii, TiSii, T(O -Sch-lalkil)a, 2gSikh, Vig2Oz, ViSiz, 7pSi", ROSI2, ResSiz, UB(OT)z,
УБ(СІ)з, Сасіз, АІВіз, Се(ОТІ)з, ІСІ, кислотної нерозчинної неорганічної твердої речовини, кислотних іонообмінних смол, вуглецю, обробленого за допомогою неорганічної кислоти і їх сумішей; переважно з метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, Не5О»х, КНБО», НзРоОх, кислотної нерозчинної неорганічної твердої речовини, кислотних іонообмінних смол, вуглецю, обробленого за допомогою неорганічної кислоти і їх сумішей.UB(СИ)z, Sasiz, AIViz, Se(OTI)z, ISI, acid insoluble inorganic solid matter, acid ion exchange resins, carbon treated with inorganic acid and their mixtures; mainly from methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Не5О»х, КНБО», НзРоОх, acidic insoluble inorganic solid matter, acidic ion exchange resins, carbon treated with inorganic acid and their mixtures.
Переважно кислотна нерозчинна неорганічна тверда речовина представляє собою кислотні алюмосилікати або силікагель.Preferably, the acid insoluble inorganic solid is acidic aluminosilicates or silica gel.
Переважно неорганічну кислоту, якою був оброблений вуглець, вибирають із групи, що складається з НСІ, Н25Ох і НМО».Preferably, the inorganic acid with which the carbon was treated is selected from the group consisting of NCI, H25Ox and NMO.
Переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається зі співполімерів стиролу і дивінілбензолу і перфторованих розгалужених або лінійних полієтиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогою 5ОзН груп; більш переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається зі співполімерів стиролу і дивінілбензолу, що містить більш ніж 5 95 дивінілбензолу, яка переважно є макросітчатою, і перфторованих полієтиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогоюPreferably, the acidic ion exchange resin is selected from the group consisting of copolymers of styrene and divinylbenzene and perfluorinated branched or linear polyethylenes, these polymers are functionalized with the help of 5OzH groups; more preferably, the acidic ion exchange resin is selected from the group consisting of copolymers of styrene and divinylbenzene, containing more than 5 95 divinylbenzene, which is preferably macroreticulated, and perfluorinated polyethylenes, these polymers are functionalized with
ЗОН груп.ZON groups.
Якщо реакцію (Р-реак) здійснюють в присутності каталізатора (Р-кат), то температура (Р- темп) переважно складає від 0 до 200 С, більш переважно від 10 до 150 С, ще більш переважно від 10 до 100 "С.If the reaction (P-react) is carried out in the presence of a catalyst (P-cat), then the temperature (P-temp) is preferably from 0 to 200 C, more preferably from 10 to 150 C, even more preferably from 10 to 100 "C.
Реакція (Р-реак) може бути здійснена в газовій фазі шляхом пропускання випареної сполуки формули (ХХІМ) через нагріту трубку, нагріта трубка може бути завантажена каталізатором (Р- кат).The reaction (P-reak) can be carried out in the gas phase by passing the vaporized compound of the formula (XXIM) through a heated tube, the heated tube can be loaded with a catalyst (P-cat).
Після реакції (Р-реак)у сполука формули (ХХІЇЇ) може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація.After the (P-reak) reaction, the compound of formula (XXIII) can be isolated by standard methods such as evaporation of volatile components, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, distillation, chromatography and any combination thereof.
Переважно сполуку формули (ХХІМ) одержують в три стадії, три стадії представляють собою стадію (01), стадію (02) і стадію (03); стадія (О1) містить у собі реакцію (О1-реак) за допомогою реакції сполуки формули (ХХУ) з реагентом (01-реаг);Preferably, the compound of formula (XXIM) is obtained in three stages, the three stages are stage (01), stage (02) and stage (03); stage (O1) includes a reaction (O1-react) using the reaction of a compound of the formula (XXU) with a reagent (01-react);
СНSN
6) СНз (ХХУ)6) SNz (ХХУ)
О означає Вг, СІ, або І; реагент (01-реаг) вибирають із групи, що складається з літію, магнію, алюмінію, цинку, кальцію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію, бутиллітію, втор-бутиллітію і їх сумішей; стадія (02) містить у собі реакцію (02-реак); реакція (02-реак) представляє собою реакцію реакційного продукту з реакції (01-реак) з ацетоном; стадія (03) містить у собі реакцію (03-реак); реакція (03-реак) представляє собою реакцію реакційного продукту з реакції (02-реак) з реагентом (03-реаг); реагент (03-реаг) вибирають із групи, що складається з води, метанолу, етанолу, щавлевої кислоти, лимонної кислоти, МНАСІ, НОСІ, НВг, НМОз, Н25О», НзРоОх, оцтової кислоти, пропіоновоїO means Vg, SI, or I; the reagent (01-reagent) is selected from the group consisting of lithium, magnesium, aluminum, zinc, calcium, isopropylmagnesium chloride, isopropylmagnesium bromide, butyllithium, sec-butyllithium and their mixtures; stage (02) contains a reaction (02-reak); the reaction (02-reak) represents the reaction of the reaction product from the reaction (01-reak) with acetone; stage (03) contains a reaction (03-reak); the reaction (03-reak) represents the reaction of the reaction product from the reaction (02-reak) with the reagent (03-reak); the reagent (03-reagent) is selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, oxalic acid, citric acid, МНАСИ, NOСИ, НВг, НМО3, Н25О», НзРоОх, acetic acid, propionic acid
Зо кислоти, мурашиної кислоти і їх сумішей.From acid, formic acid and their mixtures.
Переважно О означає Вг.Mostly O means Vg.
Переважно реагент (01-реаг) вибирають із групи, що складається з літію, магнію, алюмінію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію і їх сумішей.Preferably, the reagent (01-reagent) is selected from the group consisting of lithium, magnesium, aluminum, isopropylmagnesium chloride, isopropylmagnesium bromide and their mixtures.
Реакція (0О1-реак) може бути каталізована каталізатором (01-кат).The reaction (O1-reak) can be catalyzed by a catalyst (01-cat).
Каталізатор (01-кат) вибирають із групи, що складається з йоду, 1,2-диброметану, Тісіх,The catalyst (01-cat) is selected from the group consisting of iodine, 1,2-dibromoethane, Tisich,
АЇСіз, РЬСІ», ВіСіз, ІСІ ії їх сумішей.AISiz, РСИ", ViSiz, ISI and their mixtures.
Переважно реагент (03-реаг) представляє собою воду або водний МНаСІ.Preferably, the reagent (03-reagent) is water or aqueous MNaCl.
Переважно реакцію (01 -реак) проводять у розчиннику (01-розч).Preferably, the reaction (01-reak) is carried out in a solvent (01-solvent).
Переважно реакцію (02-реак) проводять у розчиннику (02-розч).Preferably, the reaction (02-react) is carried out in a solvent (02-solvent).
Переважно реакцію (03-реак) проводять у розчиннику (03-розч).Preferably, the reaction (03-reak) is carried out in a solvent (03-solution).
Переважно розчинник (01-розч), розчинник (02-розч) і розчинник (03-розч) є однаковими або різними і незалежно один від іншого вибрані з ТГФ, метил-ТГФ, ММР, простого диетилового ефіру, метил-трет-бутилового ефіру, метоксициклопентану, діїзопропілового ефіру, 1,2- диметоксиетану, три-С.-4 алкіламіну та їх сумішей; більш переважно від ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиетану, метил-трет-бутилового ефіру, метоксициклопентану, три-С:.-4 алкіламіну таї їх сумішей; ще більш переважно з групи, що складається з ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиетану, триєтиламіну та їх сумішей.Preferably, the solvent (01-solvent), the solvent (02-solvent) and the solvent (03-solvent) are the same or different and are independently selected from THF, methyl-THF, MMP, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether , methoxycyclopentane, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tri-C.-4 alkylamine and their mixtures; more preferably from THF, 2-methyl-THF, 1,2-dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, methoxycyclopentane, tri-C:.-4 alkylamine and their mixtures; even more preferably from the group consisting of THF, 2-methyl-THF, 1,2-dimethoxyethane, triethylamine and their mixtures.
Переважно розчинник (21-розч), розчинник (02-розч) і розчинник (203-розч) є однаковими.Preferably, the solvent (21-vol), the solvent (02-vol) and the solvent (203-vol) are the same.
Реакційні температури реакції (01-реак), реакції (02-реак) і реакції (03-реак) є однаковими або різними і незалежно одна від іншої переважно складають від -100 до 150 "С, більш переважно від -60 до 100 "С, і ще більш переважно від -20 до 80 "С.The reaction temperatures of reaction (01-reak), reaction (02-reak) and reaction (03-reak) are the same or different and independently of each other are preferably from -100 to 150 "C, more preferably from -60 to 100 "C , and even more preferably from -20 to 80 "С.
Реакція (01-реак), реакція (02-реак) і реакція (03-реак) може бути здійснена при постійній температурі, або температура може бути змінена в ході прогресування реакцій. Наприклад, реакції можуть протікати протягом деякого періоду часу при одній температурі, і після цього протягом наступного періоду часу при іншій температурі, що відрізняється від першої температури. Альтернативно, в ході реакції температура може постійно змінюватися.Reaction (01-reak), reaction (02-reak) and reaction (03-reak) can be carried out at a constant temperature, or the temperature can be changed during the progress of the reactions. For example, reactions can proceed for a certain period of time at one temperature, and then for a subsequent period of time at another temperature, different from the first temperature. Alternatively, the temperature may change continuously during the reaction.
Реакційні періоди часу реакції (01-реак), реакції (02-реак) і реакції (03-реак) є однаковими або різними і незалежно один від іншого переважно складають від 30 хв. до 48 год., більш переважно від 1 до 24 год., ще більш переважно від 2 до 12 год.The reaction time periods of reaction (01-reak), reaction (02-reak) and reaction (03-reak) are the same or different and, independently of each other, are preferably from 30 min. up to 48 hours, more preferably from 1 to 24 hours, even more preferably from 2 to 12 hours.
Кількості розчинника (01-розч), розчинника (02-розч) і розчинника (23-розч) є однаковими або різними і незалежно одна від іншої переважно знаходяться від 2 до 40-кратному діапазоні, більш переважно від З до 10-кратному діапазоні, ще більш переважно від 5 до 7-кратному діапазоні, від маси сполуки формули (ХХУ), від маси реакційного продукту з реакції (01-реак) і від маси реакційного продукту з реакції (02-реак) відповідно.The amounts of solvent (01-fold), solvent (02-fold) and solvent (23-fold) are the same or different and independently of each other are preferably in the range of 2 to 40 times, more preferably in the range of 3 to 10 times, even more preferably in the 5- to 7-fold range, from the mass of the compound of the formula (XXU), from the mass of the reaction product from the reaction (01-react) and from the mass of the reaction product from the reaction (02-react), respectively.
Переважно застосовують від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до З моль еквівалентів реагенту (01-реаг), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХМ).It is preferable to use from 1.0 to 10 mol equivalents, more preferably from 1.1 to 5 mol equivalents, even more preferably from 1.1 to 3 mol equivalents of the reagent (01-reag), mol equivalents per mol of the compound of the formula (XXM).
Переважно застосовують від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до З моль еквівалентів ацетону, моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХМ).It is preferable to use from 1.0 to 10 mol equivalents, more preferably from 1.1 to 5 mol equivalents, even more preferably from 1.1 to 3 mol equivalents of acetone, mol equivalents per mol of the compound of the formula (XXM).
Переважно застосовують від 1.0 до 100 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 50 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до 30 моль еквівалентів реагенту (03-реаг), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (ХХМ) або на моль реакційного продукту з реакції (02-реак).It is preferable to use from 1.0 to 100 mol equivalents, more preferably from 1.1 to 50 mol equivalents, even more preferably from 1.1 to 30 mol equivalents of the reagent (03-reag), mol equivalents per mol of the compound of the formula (XXM) or per mol of the reaction product from the reaction (02-reak).
Переважно реакцію (01-реак), реакцію (02-реак) і реакцію (03-реак) здійснюють під атмосферним тиском.Preferably, reaction (01-reak), reaction (02-reak) and reaction (03-reak) are carried out under atmospheric pressure.
Переважно реакцію (01-реак), реакцію (02-реак) і реакцію (03-реак) проводять під інертною атмосферою. Переважно інертна атмосфера досягається шляхом застосування інертного газу, вибраного з групи, що складається з аргону, іншого благородного газу, низькокиплячого алкану, азоту і їх сумішей.Preferably, reaction (01-reak), reaction (02-reak) and reaction (03-reak) are carried out under an inert atmosphere. Preferably, an inert atmosphere is achieved by using an inert gas selected from the group consisting of argon, another noble gas, a low-boiling alkane, nitrogen, and mixtures thereof.
Низькокиплячий алкан представляє собою переважно С:-з алкан, тобто метан, етан або пропан.A low-boiling alkane is mainly a C:-z alkane, i.e. methane, ethane or propane.
Після реакції (01-реак), реакції (02-реак) і реакції (03-реак), реакційний продукт з реакціїAfter reaction (01-react), reaction (02-react) and reaction (03-react), the reaction product from the reaction
Зо (О01-реак), реакційний продукт з реакції (02-реак) і сполука формули (ХХІМ) відповідно може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація.Zo (О01-reak), the reaction product from the reaction (O2-reak) and the compound of the formula (XXIM), respectively, can be isolated by standard methods, such as evaporation of volatile components, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, distillation, chromatography and any -what is their combination.
Переважно реакційний продукт з реакції (С1-реак) і реакційний продукт з реакції (02-реак) не виділяють.Preferably, the reaction product from the reaction (C1-react) and the reaction product from the reaction (02-react) are not isolated.
Переважно реакцію (01-реак), реакцію (02-реак) і реакцію (03-реак) здійснюють послідовно;Preferably, reaction (01-reaction), reaction (02-reaction) and reaction (03-reaction) are carried out sequentially;
Переважно реакцію (01-реак), реакцію (02-реак) і реакцію (03-реак) здійснюють в одному реакторі.Preferably, reaction (01-reak), reaction (02-reak) and reaction (03-reak) are carried out in one reactor.
В іншому переважному варіанті здійснення, реакція (О1-реак) і реакція (02-реак) може бути здійснена в одному реакторі за допомогою додавання реагенту(01-реаг) к суміші сполуки формули (ХХМ) і ацетон у розчиннику (01-розч); після цього здійснюють реакцію (С3-реак), переважно в тому ж самому реакторі.In another preferred embodiment, the reaction (O1-react) and the reaction (02-react) can be carried out in one reactor by adding the reagent (01-react) to a mixture of the compound of the formula (XXM) and acetone in the solvent (01-solvent) ; after that, the reaction (C3-reak) is carried out, preferably in the same reactor.
Сполуку формули (ХХІМ) переважно виділяють із застосуванням звичайних способів, таких як випарювання летких компонентів, гідроліз і необов'язково підкислення висококиплячого залишку, екстракція і дистиляція.The compound of the formula (XXIM) is preferably isolated using conventional methods, such as evaporation of volatile components, hydrolysis and optional acidification of the high-boiling residue, extraction and distillation.
Будь-яка водна фаза може бути екстрагована, переважно екстракцію здійснюють з розчинником (О-екстракт). Розчинник (О-екстракт) представляє собою бензол, толуол, етилацетат або ізопропілацетат.Any aqueous phase can be extracted, extraction is preferably carried out with a solvent (O-extract). The solvent (O-extract) is benzene, toluene, ethyl acetate or isopropyl acetate.
Будь-яку органічну фазу можна висушити, переважно сульфатом магнію.Any organic phase can be dried, preferably with magnesium sulfate.
Будь-яке концентрування переважно здійснюють дистиляцією, переважно під зниженим тиском.Any concentration is preferably carried out by distillation, preferably under reduced pressure.
Сполука формули (ХХІМ) може бути очищена, переважно кристалізацією або дистиляцією під зниженим тиском.The compound of formula (XXIM) can be purified, preferably by crystallization or distillation under reduced pressure.
Медетомідин і сполуки формули (ХХІ) ї (ХХІ) є хіральними сполуками, і формули містять будь-який енантіомер, а також будь-яку суміш енантіомерів медетомідину, сполук формули (ХХІ) або формули (ХХІЇ) відповідно.Medetomidine and compounds of formula (XXI) and (XXI) are chiral compounds, and the formulas contain any enantiomer as well as any mixture of enantiomers of medetomidine, compounds of formula (XXI) or formula (XXIII), respectively.
Енантіомери можуть бути розділені за допомогою звичайної методики, відомої в органічній хімії, такої як повторні кристалізації (т) солі виннокам'яної кислоти в спиртовому середовищі, як описано для медетомідину в Согаї еї аїІ., Зупій. Соттип. 1996, 26, 1585-1593. бо Сполуки формули (ХХУ) представляють собою відомі сполуки і можуть бути одержані згідно з відомими способами.Enantiomers can be separated using conventional techniques known in organic chemistry, such as repeated crystallizations (t) of the salt of tartaric acid in an alcoholic medium, as described for medetomidine in Sogai et al., Zupii. Sottype 1996, 26, 1585-1593. because the compounds of the formula (XXU) are known compounds and can be obtained according to known methods.
Розвиток будь-якої з реакцій реакції (М1-реак), реакції (М2-реак), реакції (М-реак), реакції (0О- реак), реакції (О1-реак), реакції (02-реак), реакції (Р-реак), реакції (01-реак), реакції (02-реак) і реакції (03-реак) можна контролювати за допомогою стандартних методик, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР), інфрачервона спектроскопія (ІЧ), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), рідинна хроматографія мас-спектрометрія (РХМС), або тонкошарова хроматографія (ТСХ), і виділення реакційної суміші може початися, коли перетворення вихідної речовини перевищує 95 95, або якщо вихідна речовина більше не виявляється. Час, необхідний для того щоб це відбулося, буде залежати від точної реакційної температури і точних концентрацій всіх реагентів, і може варіюватися від партії до партії.The development of any of the reactions reaction (M1-reak), reaction (M2-reak), reaction (M-reak), reaction (O-reak), reaction (O1-reak), reaction (02-reak), reaction ( P-reak), reactions (01-reak), reactions (02-reak) and reactions (03-reak) can be monitored using standard techniques such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), infrared spectroscopy (IR), high-performance liquid chromatography (HPLC), liquid chromatography mass spectrometry (LCMS), or thin layer chromatography (TLC), and separation of the reaction mixture can begin when the conversion of the starting material exceeds 95 95, or if the starting material is no longer detectable. The time required for this to occur will depend on the exact reaction temperature and the exact concentrations of all reagents, and may vary from batch to batch.
Як правило, будь-яку органічну фазу можна висушити, переважно над Моа5О4 або Маг50О», якщо не зазначене інше.As a rule, any organic phase can be dried, preferably over Moa 5 O 4 or Mag 5 O , unless otherwise specified.
У порівнянні з рівнем техніки спосіб згідно з даним винаходом пропонує декілька переваг:Compared to the prior art, the method according to the present invention offers several advantages:
Важливо зазначити, що весь вуглецевий скелет медетомідину утворений за декілька хімічних стадій, із застосуванням тільки недорогих реагентів. Немає потреби у захисних групах, і внаслідок цього знижується загальна кількість застосовної сполуки, розмір партії у перерахунку на молярні кількості збільшується.It is important to note that the entire carbon skeleton of medetomidine is formed in several chemical stages, using only inexpensive reagents. There is no need for protecting groups, and as a result the total amount of applicable compound is reduced, the batch size in terms of molar amounts is increased.
Зокрема, не застосовують захисні групи тритилу або ацеталю і не потрібний захист імідазолів. Таким чином, зменшується кількість і об'єм необхідних реагентів, і немає необхідності в стадіях введення захисту або зняття захисту, кількість відходів знижується, на відміну від, наприклад, того, коли застосовують захисну групу тритилу або ацеталю. Спосіб забезпечує гарні виходи.In particular, trityl or acetal protecting groups are not used and imidazole protection is not required. Thus, the number and volume of required reagents is reduced, and there is no need for the stages of introduction of protection or removal of protection, the amount of waste is reduced, unlike, for example, when a protective group of trityl or acetal is used. The method provides good yields.
ПрикладиExamples
СпособиMethods
Ніс ЯМР спектри записували на приладах Магіап МММЕА5 500 (500 МГц для "Н і 125 МГц для "ЗС) в СОСІіІз. Хімічні зсуви виражені в частинах на мільйон відносно ТМС і константи взаємодії (У) в герцах.NMR spectra were recorded on Magiap MMMEA5 500 instruments (500 MHz for "H" and 125 MHz for "ZS) in SOSIiIz. Chemical shifts are expressed in parts per million relative to TMS and interaction constants (U) in hertz.
ЕІ означає мас-спектри з іонізацією електронним ударом (70 ем), їх одержували на спектрометрі АМО-604.EI means mass spectra with electron impact ionization (70 em), they were obtained on an AMO-604 spectrometer.
Зо ЕСІ означає мас-спектри з іонізацією електронним розпиленням.From ESI stands for Electron Spray Ionization Mass Spectra.
ТГФ перед застосуванням переганяють з натрій/бензофенон-кетилу; одержаний безводнийTHF is distilled from sodium/benzophenone-ketyl before use; obtained anhydrous
ТГФ в наведеному нижче тексті позначений "сухий ТГФ".THF is referred to as "dry THF" in the text below.
Приклад 1: 2-(2,3-Диметилфеніл)упропан-2-ол, сполука формули (ХХІМ), одержана за допомогою магнієорганічної проміжної сполуки 1-Бром-2,3-диметилбензол (сполука формули (ХХМ), причому 0 означає Вг8.43 г, 45.6 ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (15 мл) і поміщали в краплинну лійку. Окремо Ма дріт (1.10 г, 45.3 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) поміщали в колбу, оснащену зазначеною вище краплинною лійкою, мішалкою і зворотним холодильником. Розчин 1-бром-2,3-диметилбензолу (1.0 мл) додавали через краплинну лійку і реакцію ініціювали шляхом додавання 1,2-диброметану (3 краплі), і після цього додавали залишок розчину 1-бром-2,3-диметилбензолу. Вміст краплинної лійки додавали з такою швидкістю, щоб підтримати легке нагрівання в колбі зі зворотним холодильником. Після завершення додавання, суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. і після цього охолоджували до 0 "С. Розчин сухого ацетону (4.2 мл, 58 ммоль) додавали по краплях в сухий ТГФ (15 мл), і суміш збовтували при температурі між 0 і 207 протягом З год. Суміш виливали в насичений водний розчин МНАСІ (100 мл) екстрагований гексаном (5 раз за допомогою 50 мл кожний), висушений за допомогою Ма50Ох і випарювали під зниженим тиском. Головний продукт виділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексан: етилацетатом як елюент (06./06б. від 15:1 к 10:1 градієнт), щоб одержати 3,50 г (47 90) зазначеної у заголовку сполуки.Example 1: 2-(2,3-Dimethylphenyl)upropan-2-ol, a compound of the formula (XXIM), obtained using the organomagnesium intermediate compound 1-Bromo-2,3-dimethylbenzene (a compound of the formula (XXM), where 0 means Bg8 .43 g, 45.6 mmol) was dissolved in dry THF (15 ml) and placed in a dropping funnel. Separately, Ma wire (1.10 g, 45.3 mmol) in dry THF (5 mL) was placed in a flask equipped with the above-mentioned dropping funnel, a stirrer, and a reflux condenser. A solution of 1-bromo-2,3-dimethylbenzene (1.0 mL) was added through a drop funnel and the reaction was initiated by adding 1,2-dibromoethane (3 drops), and then the remainder of the 1-bromo-2,3-dimethylbenzene solution was added. The contents of the dropping funnel were added at a rate sufficient to maintain gentle heating in the reflux flask. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 1 h. and then cooled to 0 °C. A solution of dry acetone (4.2 mL, 58 mmol) was added dropwise to dry THF (15 mL), and the mixture was stirred at a temperature between 0 and 207 for 3 h. The mixture was poured into a saturated aqueous solution of MNACI (100 ml) extracted with hexane (5 times with 50 ml each), dried with Ma50Ox and evaporated under reduced pressure. 1 to 10:1 gradient) to give 3.50 g (47 90) of the title compound.
ІН ЯМР: 1.68 (5, 6Н), 1.70 (5, 1Н), 2.29 (5, ЗН), 2.50 (5, ЗН), 7.03 до 7.10 (т, 2Н), 7.29 до 7.32 (т, 1Н). 136 ЯМР: 17.72, 21.08, 31.24, 73.71, 123.11, 125.02, 129.02, 135.09, 138.69, 145.47.IN NMR: 1.68 (5, 6H), 1.70 (5, 1H), 2.29 (5, ЗН), 2.50 (5, ЗН), 7.03 to 7.10 (t, 2Н), 7.29 to 7.32 (t, 1Н). 136 NMR: 17.72, 21.08, 31.24, 73.71, 123.11, 125.02, 129.02, 135.09, 138.69, 145.47.
МС (ЕЇ): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.MS (EI): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.
Приклад 2: 2-(2,3-Диметилфеніл)упропан-2-ол, сполука формули (ХХІМ), одержана за допомогою літійорганічної проміжної сполуки 1-Бром-2,3-диметилбензол (сполуку формули (ХХМ), причому ОО означає Вг4.25 г, 23.0 ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (20 мл) в колбі, оснащеній термометром і магнітною мішалкою. Суміш охолоджували до -78 С. Додавали н-бутиллітій (1.6 М в гексані, 17.5 мл, 28.0 ммоль) по краплях за допомогою спринцівки, утримуючи температуру нижче -70 "С. Коли бо додавання було завершеним, суміш підтримували при -78"С і при цій температурі перемішували протягом 1 год. Після цього додавали розчин сухого ацетону (1.85 мл, 25.2 ммоль) в сухий ТГФ (5 мл) при-78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв., охолоджувану ванну видаляли, і суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш виливали в насичений водний розчин МНАСІ (100 мл), екстрагований гексаном (4 рази за допомогою 50 мл кожний), висушували над Маг25О4, і очищували за допомогою колонкової хроматографії з застосуванням гексан: етилацетату як елюент (об./06. 32:1) з одержанням 3.45 г (91 Фо) зазначеної у заголовку сполуки.Example 2: 2-(2,3-Dimethylphenyl)upropan-2-ol, compound of the formula (XXIM), obtained using the organolithium intermediate compound 1-Bromo-2,3-dimethylbenzene (compound of the formula (XXM), where ОО means Bg4 .25 g, 23.0 mmol) was dissolved in dry THF (20 ml) in a flask equipped with a thermometer and a magnetic stirrer. The mixture was cooled to -78 °C. n-butyllithium (1.6 M in hexane, 17.5 mL, 28.0 mmol) was added dropwise using a syringe, keeping the temperature below -70 °C. When the addition was complete, the mixture was maintained at -78 °C and stirred at this temperature for 1 hour. After that, a solution of dry acetone (1.85 mL, 25.2 mmol) in dry THF (5 mL) was added at -78 "C. The mixture was stirred at -78 "C for 30 min., the cooling bath was removed, and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was poured into a saturated aqueous solution of MNACI (100 ml), extracted with hexane (4 times with 50 ml each), dried over Mag25O4, and purified by column chromatography using hexane: ethyl acetate as an eluent (vol./06. 32:1 ) to obtain 3.45 g (91 Fo) of the title compound.
Виміряні спектри ЯМР були однаковими зі спектрами, записаними в прикладі 1.The measured NMR spectra were identical to the spectra recorded in Example 1.
Приклад 3: 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, сполука формули (ХХІЇЇ) 2-(2,3-Диметилфеніл)пропан-2-ол, сполука формули (ХХІМ), одержана відповідно до або прикладу 1 або прикладу 2, (1.10 г, 6.70 ммоль), розчиняли в бензолі (20 мл), і додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (35 мг, 0.18 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Додавали силікагель (200 мг), і збовтування продовжували протягом прибл. 16 годин, і після цього реакційну суміш кип'ятили в колбі зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури, суміш відфільтровували, промивали водним розчином К2СОз, висушували звичайним способом, і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати 0.90 г (92 95) зазначеної у заголовку сполуки.Example 3: 1,2-Dimethyl-3-(2-propenyl)benzene, compound of formula (XXII) 2-(2,3-Dimethylphenyl)propan-2-ol, compound of formula (XXIM), obtained according to or example 1 or example 2, (1.10 g, 6.70 mmol) was dissolved in benzene (20 ml), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (35 mg, 0.18 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for three hours. Silica gel (200 mg) was added and shaking was continued for approx. 16 hours, and then the reaction mixture was boiled in a reflux flask for 30 minutes. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, washed with aqueous K2CO3, dried in a conventional manner, and concentrated under reduced pressure to give 0.90 g (92 95) of the title compound.
ІН ЯМР: 2.02 (т, ЗН), 2.21 (5, ЗН), 2.28 (5, ЗН), 4.82 (т, 1Н), 5.17 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н).IN NMR: 2.02 (t, ЗН), 2.21 (5, ЗН), 2.28 (5, ЗН), 4.82 (t, 1Н), 5.17 (t, 1Н), 6.97 (t, 1Н), 7.05 (t, 2Н ).
Приклад 4: 2-(2,3-Диметилфеніл)метилоксиран, сполука формули (ХХІЇ)Example 4: 2-(2,3-Dimethylphenyl)methyloxirane, compound of formula (XXII)
Буфер одержували за допомогою розчинення КгСОз (20.7 г) і ЕОТА-Ма? (11.5 мг) У воді (100 мл). 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, сполуку формули (ХХІ), одержану згідно з прикладом З (0.90 г, 6.16 ммоль), розчиняли в суміші з дихлорметану і ацетонітрилу (об./06. 171, 60 мл), і додавали буфер, одержаний як описано вище (9.3 мл). До одержаної суміші спочатку додавали 1,1,1-трифторацетон (60 мкл) і після цього пероксид водню (30 95 у воді, 6.2 мл, 60.7 ммоль), і суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розводили з водою (100 мл), органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 рази за допомогою 50 мл кожний). Об'єднані органічні фази висушували надThe buffer was obtained by dissolving KgSO3 (20.7 g) and EOTA-Ma? (11.5 mg) in water (100 ml). 1,2-Dimethyl-3-(2-propenyl)benzene, the compound of formula (XXI), obtained according to example C (0.90 g, 6.16 mmol), was dissolved in a mixture of dichloromethane and acetonitrile (vol./06. 171, 60 ml), and the buffer obtained as described above (9.3 ml) was added. First, 1,1,1-trifluoroacetone (60 μL) and then hydrogen peroxide (30 95 in water, 6.2 mL, 60.7 mmol) were added to the resulting mixture, and the mixture was shaken at room temperature for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (100 ml), the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 times with 50 ml each). The combined organic phases were dried over
Коо) Ма?5О», концентрували під зниженим тиском, і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням гексан: етилацетату як елюент (об./06. 32:11) з одержанням 851 мг (85 95) зазначеної у заголовку сполуки.Koo) Ma?5O", was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography using hexane:ethyl acetate as eluent (vol./06. 32:11) to give 851 mg (85 95) of the title compound.
ІН ЯМР: 1.59 (5, ЗН), 2.28 (в, ЗН), 2.31 (в, ЗН), 2.83 (Бг й, У-5.4, 1Н), 2.98 (й, 9-5.4 НІ, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н).IN NMR: 1.59 (5, ZN), 2.28 (v, ZN), 2.31 (v, ZN), 2.83 (Bg y, U-5.4, 1H), 2.98 (y, 9-5.4 NI, 1H), 7.08 ( t, 2H), 7.21 (t, 1H).
МС (ЕЇ): 162, 147, 133, 117 (100).MS (EI): 162, 147, 133, 117 (100).
Приклад 5: 2-(2,3-Диметилфеніл)пропаналь, сполука формули (ХХІ) 2-(2,3-Диметилфеніл)метилоксиран, сполуку формули (ХХІЇ), одержану згідно з прикладом 4 (0.84 г, 5.18 ммоль), розчиняли в сухому дихлорметані (50 мл) і при кімнатній температурі додавали порошкоподібний Сци(ВЕ4)» гідрат (318 мг). Чрез 2 год. при кімнатній температурі, суміш промивали водою, висушували над Маг25054 і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати 0.84 г (100 95) зазначеного в заголовку продукту.Example 5: 2-(2,3-Dimethylphenyl)propanal, compound of formula (XXI) 2-(2,3-Dimethylphenyl)methyloxirane, compound of formula (XXIII), obtained according to example 4 (0.84 g, 5.18 mmol), was dissolved in dry dichloromethane (50 ml) and at room temperature was added powdered Sci(BE4)" hydrate (318 mg). Through 2 hours at room temperature, the mixture was washed with water, dried over Mag25054 and concentrated under reduced pressure to give 0.84 g (100 95) of the title product.
ІН ЯМР: 1.40 (а, 9У-7.1 Н7, ЗН), 2.25 (5, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 3.89 (да, 9-7.1, 1.0 Н7, 1Н), 6.89 ю 6.92 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 9.67 (а, 9-1.0 НІ, 1Н).IN NMR: 1.40 (a, 9U-7.1 Н7, ЗН), 2.25 (5, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 3.89 (da, 9-7.1, 1.0 Н7, 1Н), 6.89 ю 6.92 (t, 1Н ), 7.12 (t, 2H), 9.67 (a, 9-1.0 NO, 1H).
Приклад 6: Медетомідин 2-(2,3-Диметилфеніл)пропаналь, сполуку формули (ХХІ), одержану згідно з прикладом 5 (2.43 г, 15.0 ммоль) і п-толуолсульфонілметил ізоціанід (2.73 г, 14.0 ммоль) змішували з ЕЮН (30 мл). До збовтаної суспензії додавали порошкоподібний Масм (73 мг, 1.5 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі, і після цього випарювали під зниженим тиском до сухості. Залишок поміщали в ампулу і обробляли за допомогою Меон, насиченого за допомогою МНз (50 мл). Ампулу нагрівали до 110 С в олійній ванні протягом трьох днів.Example 6: Medetomidine 2-(2,3-Dimethylphenyl)propanal, a compound of the formula (XXI), obtained according to example 5 (2.43 g, 15.0 mmol) and p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (2.73 g, 14.0 mmol) were mixed with EUN (30 ml). Powdered Masm (73 mg, 1.5 mmol) was added to the shaken suspension. The mixture was stirred for 1 hour. at room temperature, and then evaporated under reduced pressure to dryness. The residue was placed in an ampoule and treated with Meon saturated with Mn (50 mL). The ampoule was heated to 110 C in an oil bath for three days.
Цей експеримент повторювали ще раз (2-(2,3-Диметилфеніл)пропаналь: 3.24 г, 20.0 ммоль; п-толуолсульфонілметил ізоціанід: 3.90 г, 20.0 ммоль).This experiment was repeated once more (2-(2,3-Dimethylphenyl)propanal: 3.24 g, 20.0 mmol; p-toluenesulfonylmethyl isocyanide: 3.90 g, 20.0 mmol).
Обидві реакційні суміші об'єднували, випарювали до сухості, розчиняли в дихлорметані (150 мл) і промивали за допомогою 10 95 (мас./мас.) водного Маг2бОз (200 мл) і після цього водою (200 мл), висушували звичайним способом, випарювали під зниженим тиском і очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням дихлометан: метанолу як елюент (0б./06.15:1 до 10:1 градієнт), щоб одержати 3.0 г (44 95) медетомідину у вигляді в'язкої олії. Медетомідин кристалізували з толуол: циклогексану, і після цього 60 перекристалізовували з водного етанолу.Both reaction mixtures were combined, evaporated to dryness, dissolved in dichloromethane (150 mL) and washed with 10 95 (w/w) aqueous Mg2bOz (200 mL) and then water (200 mL), dried in the usual way, evaporated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography using dichloromethane:methanol as eluent (0b/06.15:1 to 10:1 gradient) to give 3.0 g (44 95) of medetomidine as a viscous oil. Medetomidine was crystallized from toluene:cyclohexane, and then 60 was recrystallized from aqueous ethanol.
ІН ЯМР: 1.56 (й, 9-7.2 Н7, ЗН), 2.18 (5, ЗН), 2.25 (5, ЗН), 4.35 (д, 9У-7.2 Н7, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.93(аа, 9У-6.6, 2.2 Н7, 1Н), 6.99 до 7.05 (т, 2Н), 7.30 (й, 951.1 Н7, 1Н), 9.84 (шир. 5, 1Н). 13 ЯМР: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23.IN NMR: 1.56 (y, 9-7.2 Н7, ЗН), 2.18 (5, ЗН), 2.25 (5, ЗН), 4.35 (d, 9У-7.2 Н7, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.93( aa, 9U-6.6, 2.2 H7, 1H), 6.99 to 7.05 (t, 2H), 7.30 (y, 951.1 H7, 1H), 9.84 (width 5, 1H). 13 NMR: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23.
МС (ЕСИ): 201|МеАНІMS (ESI): 201|MeANI
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12167134 | 2012-05-08 | ||
| PCT/EP2012/072796 WO2013011155A2 (en) | 2012-05-08 | 2012-11-15 | Method for preparation of medetomidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112344C2 true UA112344C2 (en) | 2016-08-25 |
Family
ID=47357537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201410217A UA112344C2 (en) | 2012-05-08 | 2012-11-15 | METHOD OF PREPARATION OF MEDETOMIDINE |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA112344C2 (en) |
| WO (1) | WO2012172119A2 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2847173B1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-12-30 | Lonza Ltd | Method for preparation of medetomidine |
| SG11201405611SA (en) * | 2012-05-08 | 2014-11-27 | Lonza Ag | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal |
| JP5777841B2 (en) * | 2012-06-28 | 2015-09-09 | ロンザ・リミテッド | Process for the preparation of medetomidine using chloroacetone |
| CA2866441C (en) * | 2012-06-28 | 2017-01-17 | Lonza Ltd. | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone |
| WO2018051964A1 (en) | 2016-09-14 | 2018-03-22 | 株式会社スクウェア・エニックス | Video display system, video display method, and video display program |
| CN111903674B (en) * | 2020-08-05 | 2022-07-12 | 马保臣 | Potassium hydrogen persulfate composite powder with uniform and stable quality and preparation process thereof |
| CN117384006B (en) * | 2023-12-08 | 2024-04-19 | 寿光市诚信盐业有限公司 | Preparation method of bromobenzene |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790604A (en) * | 1971-10-28 | 1973-04-26 | Sandoz Sa | NEW AMINOALCANOLS, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| SE513474C2 (en) | 1999-01-25 | 2000-09-18 | Hans Elwing Instutionen Foer C | Method for preventing crustaceans, especially sea turtles, establishment on solid surfaces by a substance that disturbs nerve signals, the substance being medetomidine, ie (+) - 4- / 1- (2,3-dimethylphenyl) -ethyl / -IH- imidazole |
| EP1918282A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
| GB2453982B (en) * | 2007-10-24 | 2009-09-16 | Norbrook Lab Ltd | Chemical process for the preparation of Medetomidine |
| US7902247B2 (en) * | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| WO2012172120A2 (en) * | 2012-05-08 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume |
-
2012
- 2012-10-22 WO PCT/EP2012/070870 patent/WO2012172119A2/en not_active Application Discontinuation
- 2012-11-15 UA UAA201410217A patent/UA112344C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012172119A3 (en) | 2013-04-04 |
| WO2012172119A2 (en) | 2012-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2867195B1 (en) | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone | |
| UA112344C2 (en) | METHOD OF PREPARATION OF MEDETOMIDINE | |
| EP2847173B1 (en) | Method for preparation of medetomidine | |
| WO2012172120A2 (en) | 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume | |
| JP5777841B2 (en) | Process for the preparation of medetomidine using chloroacetone | |
| WO2012172122A2 (en) | Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal | |
| EP2847157B1 (en) | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal | |
| AU2012285676A1 (en) | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal | |
| UA110746C2 (en) | Method of producing 2- (2,3-dimethyl phenyl) -1-propanol | |
| NZ700640B2 (en) | Method for preparation of medetomidine |