UA108412U - METHOD OF REDUCING ULCEROGENIC ACTION OF NON-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Experimental Models in Rats - Google Patents
METHOD OF REDUCING ULCEROGENIC ACTION OF NON-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Experimental Models in Rats Download PDFInfo
- Publication number
- UA108412U UA108412U UAU201601336U UAU201601336U UA108412U UA 108412 U UA108412 U UA 108412U UA U201601336 U UAU201601336 U UA U201601336U UA U201601336 U UAU201601336 U UA U201601336U UA 108412 U UA108412 U UA 108412U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- indomethacin
- rats
- reducing
- dose
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 17
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical class O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims abstract description 4
- WBDPSYDYYOULLK-LCYFTJDESA-N (5z)-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(\C=C/2C(NC(=S)S\2)=O)=C1 WBDPSYDYYOULLK-LCYFTJDESA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 8
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 5
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 5
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002248 lipoperoxidative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 2
- 231100000174 enterotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PVOWCXQQORETFE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylcyclohexa-1,5-diene-1,4-diamine Chemical compound CC1=C(N)C=CC(C)(N)C1 PVOWCXQQORETFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitrogen oxide(NO) Natural products O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000105 enteric nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000004673 intestinal mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940124643 non-selective drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб зниження ульцерогенної дії нестероїдних протизапальних препаратів на експериментальних моделях у щурів включає використання протизапальної сполуки, яка сприяє вивільненню HS. Експериментальним тваринам вводять похідне 4-тіазолідинону - сполуку Les-5054 [5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гідрокси-бензиліден)-2-тіоксо-тіазолідин-4-он] у дозі 10 мг/кг перорально, щоденно протягом 3 днів на фоні деструктивних уражень, викликаних введенням індометацину в дозі 35 мг/кг підшкірно упродовж 72 годин.A method of reducing the ulcerogenic action of non-steroidal anti-inflammatory drugs in experimental models in rats involves the use of an anti-inflammatory compound that promotes the release of HS. 4-thiazolidinone derivative - compound Les-5054 [5- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-benzylidene) -2-thioxo-thiazolidin-4-one] is administered to experimental animals at a dose of 10 mg / kg orally. , daily for 3 days against the background of the destructive lesions caused by the administration of indomethacin at a dose of 35 mg / kg subcutaneously for 72 hours.
Description
Корисна модель належить до медицини та біохімії і може використовуватись для корекції терапії запальних захворювань.A useful model belongs to medicine and biochemistry and can be used to correct the therapy of inflammatory diseases.
Різноманітні екзогенні (використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), дія стресу, ксенобіотиків) та ендогенні чинники можуть призводити до виникнення запальних процесів, які супроводжуються розвитком деструктивних ушкоджень у слизовій оболонці травного каналу.A variety of exogenous (use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), stress, xenobiotics) and endogenous factors can lead to the occurrence of inflammatory processes, which are accompanied by the development of destructive damage in the mucous membrane of the alimentary canal.
НПЗП є найбільш широко використовуваною групою лікарських засобів, які застосовуються при різних патологічних станах (болях різного походження, запальних захворюваннях рухового апарату, ревматичних хворобах, гарячці тощо). Однак застосування НПЗП викликає побічну дію та небажані ефекти, серед яких значне місце займає розвиток ульцерогенних ушкоджень та кровотечі у слизових оболонках шлунка та тонкої кишки, а також гепато- та кардіотоксичний вплив.NSAIDs are the most widely used group of drugs that are used in various pathological conditions (pain of various origins, inflammatory diseases of the musculoskeletal system, rheumatic diseases, fever, etc.). However, the use of NSAIDs causes side effects and undesirable effects, among which the development of ulcerogenic lesions and bleeding in the mucous membranes of the stomach and small intestine, as well as hepato- and cardiotoxic effects, occupy a significant place.
Механізм дії усіх НПЗП полягає в інгібуванні ензиму циклооксигенази, відповідальної за синтез простагландинів (ПГ). Саме з інгібуванням синтезу останніх пов'язують підвищену гастро- та ентеротоксичність НІПЗП, адже ПГ у фізіологічних концентраціях мають цитопротективну дію. НПЗП реалізують свою дію, взаємодіючи із двома ізоформами циклооксигенази (ЦОГ): ЦОГ-1 - ензим, що конститутивно експресується у більшості тканин, таThe mechanism of action of all NSAIDs consists in the inhibition of the enzyme cyclooxygenase, which is responsible for the synthesis of prostaglandins (PG). The increased gastro- and enterotoxicity of NIPZP is associated with the inhibition of the synthesis of the latter, because PG in physiological concentrations have a cytoprotective effect. NSAIDs exert their effect by interacting with two isoforms of cyclooxygenase (COX): COX-1, an enzyme that is constitutively expressed in most tissues, and
ЦОГ-2, експресія якого значно зростає за умов запалення. Більшість існуючих НПЗП (аспірин, диклофенак, напроксен, тощо) неселективно блокують синтез обох ізоформ ензиму, внаслідок чого фізіологічні ефекти ПГ, що продукуються ЦОГ-1, нівелюються і, як наслідок, розвивається виразка шлунка та ушкоджується слизовий бар'єр кишки. Враховуючи те, що у синтезі прозапальних ПГ залучена здебільшого ЦОГ-2, а також з метою зниження гастро- та ентеротоксичності було створено нові НПЗП - коксиби, що з високою селективністю інгібуютьCOX-2, the expression of which increases significantly under conditions of inflammation. Most of the existing NSAIDs (aspirin, diclofenac, naproxen, etc.) non-selectively block the synthesis of both isoforms of the enzyme, as a result of which the physiological effects of PG produced by COX-1 are reduced and, as a result, stomach ulcer develops and the intestinal mucosal barrier is damaged. Considering the fact that COX-2 is mostly involved in the synthesis of pro-inflammatory PGs, as well as with the aim of reducing gastro- and enterotoxicity, new NSAIDs - coxibs were created, which with high selectivity inhibit
ЦОГ-2. Проте невдовзі було показано, що при застосуванні окремих представників цього класу ліків значно зростає ризик ускладнень зі сторони серцево-судинної системи. Окрім цього, дослідженнями останніх років було показано, що ЦОГ-2 також конститутивно експресується у багатьох тканинах, у тому числі в слизовій оболонці тонкої кишки (СОТНК), тож, імовірно, ПГ, які синтезуються ЦОГ-2, мають певні фізіологічні ефекти за умов норми, а відтак, інгібування активності ЦОГ-2 може мати негативні наслідки і для травної системи.COX-2. However, it was soon shown that the risk of complications from the cardiovascular system increases significantly with the use of certain representatives of this class of drugs. In addition, studies in recent years have shown that COX-2 is also constitutively expressed in many tissues, including the mucosa of the small intestine (SCM), so it is likely that PGs synthesized by COX-2 have certain physiological effects under conditions norms, and therefore, inhibition of COX-2 activity can have negative consequences for the digestive system.
Зо Дія стресу зумовлює розвиток виразкових ушкоджень слизової оболонки органів травної системи, викликаючи зміни мікрогемодинаміки, моторики, секреції, вісцеральної чутливості, проникності мембран клітин тощо. Домінуючим фактором у механізмі впливу стресу є дія катехоламінів, які зумовлюють вазоконстрикцію, і, як наслідок, виникнення гіпоксії, зростання рівня нітрозо-оксидативних процесів. За умов стресу підвищується синтез рівня прозапальних цитокінів та продукція простагландину-Ег ЦОГ-2, що призводить до підвищення процесів ліпопероксидації, продукції активних радикалів нітрогену оксиду, порушення цілісності мембран клітин та кровоносних судин, інфільтрації слизової оболонки нейтрофілами та виникнення деструктивних змін у слизовій оболонці.Z The effect of stress causes the development of ulcerative lesions of the mucous membrane of the organs of the digestive system, causing changes in microhemodynamics, motility, secretion, visceral sensitivity, permeability of cell membranes, etc. The dominant factor in the mechanism of stress is the effect of catecholamines, which cause vasoconstriction, and, as a result, the occurrence of hypoxia, an increase in the level of nitroso-oxidative processes. Under conditions of stress, the synthesis of the level of pro-inflammatory cytokines and the production of prostaglandin-Eg COX-2 increases, which leads to an increase in the processes of lipoperoxidation, the production of active radicals of nitrogen oxide, a violation of the integrity of cell membranes and blood vessels, infiltration of the mucous membrane by neutrophils and the occurrence of destructive changes in the mucous membrane.
У регуляції процесів цитопротекції значну роль відіграють газові медіатори, до яких належать нітроген (Ії) оксид (МО), оксид вуглецю (СО) і гідроген сульфід (Н25). МО регулює процеси секреції, моторику, всмоктування, кровоплин, бере участь у підтриманні структури та функції слизового бар'єру, процесах міжклітинної інтеграції, передачі інформації в ентеральній нервовій системі. За умов розвитку ентеропатій, зокрема зумовлених дією НПЗП чи стресових чинників, відзначається різке зростання експресії індуцибельної синтази оксиду азоту (МОБ) та, як наслідок, підвищення продукції МО, який перетворюється на високотоксичні радикали, зокрема на пероксинітрит. Не5 бере активну участь у механізмах захисту СОТНК при дії чинників агресії, діючи як вазодилататор, нейромодулятор. Окрім цього, Не5 виявляє антиоксидантну, антиапоптичну та протизапальну дії. Доведено, що введення НПЗП, як неселективних, так і інгібіторів ЦОГ-2, у переважній більшості випадків супроводжується інгібуванням цистатіонін р- синтази та цистатіонін у-ліази і, відповідно, синтезу Н25. Таким чином, цитопротективні ефекти останнього суттєво знижуються, що може бути однією з причин розвитку ентеропатій при вживанні НПЗП.In the regulation of cytoprotection processes, gas mediators play a significant role, which include nitrogen oxide (NO), carbon monoxide (CO) and hydrogen sulfide (H25). MO regulates the processes of secretion, motility, absorption, blood flow, participates in maintaining the structure and function of the mucous barrier, processes of intercellular integration, information transmission in the enteric nervous system. Under the conditions of the development of enteropathies, in particular those caused by the action of NSAIDs or stress factors, there is a sharp increase in the expression of inducible nitric oxide synthase (NOS) and, as a result, an increase in the production of MO, which turns into highly toxic radicals, in particular peroxynitrite. Ne5 takes an active part in the defense mechanisms of SOTNK under the influence of factors of aggression, acting as a vasodilator and neuromodulator. In addition, Ne5 exhibits antioxidant, antiapoptotic and anti-inflammatory effects. It has been proven that the introduction of NSAIDs, both non-selective and COX-2 inhibitors, in the vast majority of cases is accompanied by inhibition of cystathionine p-synthase and cystathionine y-lyase and, accordingly, H25 synthesis. Thus, the cytoprotective effects of the latter are significantly reduced, which may be one of the reasons for the development of enteropathies when using NSAIDs.
Найближчим аналогом запропонованого способу вибрано спосіб зниження ульцерогенної діїThe closest analogue of the proposed method is the method of reducing the ulcerogenic effect
НПЗП шляхом підвищення цитопротективної активності НПЗП з використанням на тлі стресу ковалентно модифікованого НІЗП - Нгв-зв'язаного напроксену ІБотепкКо 1. ЕпПесібв ої сопмепіопаї! апа пуагодеп 5ийПіде-геІєавзіпд попвіегоіда! апіі-іпаттайюгу агидв іп гаї5 мій 5іге55- іпдисед еріпернгіпе-іпдисед давігіс Здатаде / Ї. Готепко, А. 5Кіуагом, Т. Вопаагсник, Геї а!.| //NSAIDs by increasing the cytoprotective activity of NSAIDs with the use of a covalently modified NSAIDs against the background of stress - Hgv-bound naproxen IBotepkKo 1. EpPesibv oi sopmepiopai! apa puagodep 5yPide-geIeavzipd popviegoida! apii-ipattaiyugu agydv ip gai5 my 5ige55- ipdysed eriperngipe-ipdysed davigis Zdatade / Y. Hotepko, A. 5Kiuagom, T. Vopaagsnyk, Gei a!.| //
Зіге55. - 2014.- Мої. 17, Мо 6. - Р. 528-537). Останній, за рахунок вивільнення "газового медіатора"Sige55. - 2014.- Mine. 17, Mo. 6. - R. 528-537). The latter, due to the release of the "gas mediator"
Н2г5, знижував інтенсивність процесів ліпопероксидації при стресових моделях виразки шлунка у щурів. Недоліком цього способу є недостатня цитопротективна активність та не визначений його вплив на систему І -аргінін/МО5/МО у слизовій оболонці тонкої кишки.H2g5 reduced the intensity of lipoperoxidation processes in stress models of gastric ulcer in rats. The disadvantage of this method is insufficient cytoprotective activity and its undetermined effect on the I-arginine/MO5/MO system in the mucous membrane of the small intestine.
В основу корисної моделі поставлена задача створення способу зниження ульцерогенної дії нестероїдних протизапальних препаратів на експериментальних моделях у щурів шляхом застосування протизапальної сполуки, яка сприяє вивільненню Нг5. на тлі індометацин індукованих уражень слизової оболонки тонкої кишки щурівThe useful model is based on the task of creating a way to reduce the ulcerogenic effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on experimental models in rats by using an anti-inflammatory compound that promotes the release of Hg5. against the background of indomethacin-induced lesions of the mucous membrane of the small intestine of rats
Поставлена задача вирішується тим, що у способі зниження ульцерогенної дії нестероїдних протизапальних препаратів на експериментальних моделях у щурів, що включає використання протизапальної сполуки, яка сприяє вивільненню 105, згідно з корисною моделлю, експериментальним тваринам вводять похідне 4-тіазолідинону - сполуку І е5-5054. |5-(3,5-ди- трет-бутил-4-гідрокси-бензиліден)-2-тіоксо-тіазолідин-4-оні у дозі 10 мг/кг перорально, щоденно протягом З днів на фоні деструктивних уражень, викликаних введенням індометацину в дозі 35 мг/кг підшкірно упродовж 72 годин.The task is solved by the fact that in the method of reducing the ulcerogenic effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on experimental models in rats, which includes the use of an anti-inflammatory compound that promotes the release of 105, according to a useful model, a derivative of 4-thiazolidinone - compound I e5-5054 is administered to experimental animals. |5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-benzylidene)-2-thioxo-thiazolidin-4-one at a dose of 10 mg/kg orally, daily for 3 days against the background of destructive lesions caused by the administration of indomethacin in a dose of 35 mg/kg subcutaneously for 72 hours.
Похідні 4-тіазолідинону коригують вміст Н25, тому використання цих сполук може мати низку переваг, серед яких - зниження цитотоксичності, протизапальна та антиоксидантна дії.4-thiazolidinone derivatives adjust H25 content, so the use of these compounds can have a number of advantages, including reduced cytotoxicity, anti-inflammatory and antioxidant effects.
Індометацин - неселективний блокатор ЦОГ-1/ЦОГ-2, який широко використовується у експериментальній гастроентерології для моделювання ульцерогенних ушкоджень слизової оболонки шлунка та тонкої кишки.Indomethacin is a non-selective COX-1/COX-2 blocker, which is widely used in experimental gastroenterology to model ulcerogenic lesions of the mucous membrane of the stomach and small intestine.
Пропонований спосіб здійснюють таким чином. Експериментальним тваринам (щурам), з дотриманням міжнародних вимог щодо проведення дослідів, вводять неселективний. ЦОГ інгібітор - індометацин та похідне 4-тіазолідинону - сполуку І е5-5054 |5-(3,5-ди-трет-бутил-4- гідрокси-бензиліден)-2-тіоксо-тіазолідин-4-оні| в дозі 10 мг/кг перорально щоденно протягом З днів на фоні індометацин-індукованих уражень у дозі 35 мг/кг підшкірно упродовж 72 годин.The proposed method is carried out as follows. Experimental animals (rats), in compliance with international requirements for conducting experiments, are administered a non-selective drug. COX inhibitor - indomethacin and 4-thiazolidinone derivative - compound I e5-5054 |5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-benzylidene)-2-thioxo-thiazolidin-4-one| at a dose of 10 mg/kg orally daily for 3 days against the background of indomethacin-induced lesions at a dose of 35 mg/kg subcutaneously for 72 hours.
Експериментальні дослідження були проведені на З групах тварин (нелінійних щурів, по 8 особин в кожній групі): перша група - контрольні тварини, тваринам другої і третьої груп моделювали деструктивні ураження слизової оболонки тонкої кишки шляхом введення індометацину у дозі 35 мг/кг підшкірно упродовж 72 годин (Ярушкина Н.И., Багаєва Т.Р.,Experimental studies were carried out on 3 groups of animals (non-linear rats, 8 individuals in each group): the first group - control animals, the animals of the second and third groups were simulated destructive lesions of the mucous membrane of the small intestine by injecting indomethacin at a dose of 35 mg/kg subcutaneously for 72 hours (Yarushkina N.Y., Bagaeva T.R.,
Филаретова Л.П. Соматическая болевая чувствительность крьіс в условиях повреждающего действия индометацина на желудочно-кишечньй тракт // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 0) - 2014. - Мо 100. - С. 73-85)Ї. Тваринам 3-ої групи вводили сполуку І е5-5054 в дозі 10 мг/кг перорально, щоденно протягом З днів на тлі попередньо введеного індометацину.Filaretova L.P. Somatic pain sensitivity of rats in the conditions of the damaging action of indomethacin on the gastrointestinal tract // Ros. physiol. journal named after I.M. Sechenov. 0) - 2014. - Mo. 100. - P. 73-85)Y. The animals of the 3rd group were administered compound I e5-5054 at a dose of 10 mg/kg orally, daily for 3 days against the background of pre-introduced indomethacin.
Через 72 год. після введення індометацину тварин декапітували під тіопенталовим наркозом, розкривали черевну порожнину, розрізали тонку кишку, промивали її фізіологічним розчином і проводили макроскопічну оцінку ступеня ушкодження.After 72 hours after the administration of indomethacin, the animals were decapitated under thiopental anesthesia, the abdominal cavity was opened, the small intestine was cut, it was washed with physiological solution and a macroscopic assessment of the degree of damage was carried out.
Для оцінки стану МО-синтазної (МО5) системи в гомогенатах СОТНК визначали активністьTo assess the state of the MO-synthase (MO5) system in SOTNK homogenates, activity was determined
МО-синтаз |Раваєва М.Ю., Чуян Е.Н. Изменения активности системь!ї синтеза оксида азота под действием низкоинтенсивного миллиметрового излучения. Ученье записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия "Биология, химия". - 2011. - Т. 24(63). -Ме 4. - б. 201-2101, аргінази (Сеуег У.МУ., Оабісн 0. Наріа теїнод ог деїегтіпайоп ої агдіпазе асімйу іп їїзвиє потодепаїез // Апа!. Віоспет. - 1971. - Мої. 39, Мо 2. - 412-417), у плазмі крові - І - аргініну (| Алейникова Т.Л., Рубцова Г.В. Руководство к практическим занятиям по биохимии. - М.:MO-synthase |Ravaeva M.Yu., Chuyan E.N. Changes in the activity of systemic nitric oxide synthesis under the influence of low-intensity millimeter radiation. Student notes of the Tavrichesky National University named after YOU. Vernadsky. Series "Biology, chemistry". - 2011. - T. 24(63). -Me 4. - b. 201-2101, arginases (Seueg U.MU., Oabisn 0. Naria teinod og deiegttipayop oi agdipase asimyu ip ієєєvie potodepaіez // Apa!. Viospet. - 1971. - Moi. 39, Mo 2. - 412-417), in blood plasma - I - arginine (| Aleynikova T.L., Rubtsova G.V. Guide to practical lessons in biochemistry. - M.:
Вьсшая школа, 1988. - 239 с|. Процеси ліпопероксидації аналізували за вмістом продуктів тіобарбітурової кислоти (ТБК) (Пимурбулатов М.А., Селезнев Б.И. Метод повьшения свободнорадикального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение // Лабораторное дело. - 1981. -Мо 4. - С. 209-211). Концентрацію 105 визначали за реакцією з М, М-диметил-пара-фенілендіаміном за присутності ЕРесСіз (Ольховський О.С., ЗаїчкоUniversity, 1988. - 239 p. Lipoperoxidation processes were analyzed by the content of thiobarbituric acid (TBK) products (Pymurbulatov M.A., Seleznev B.I. The method of increasing the free radical oxidation of lipid-containing components of the blood and its diagnostic significance // Laboratornoe delo. - 1981. -Mo 4. - P. 209 -211). The concentration of 105 was determined by the reaction with M, M-dimethyl-para-phenylenediamine in the presence of EResSys (Olkhovsky O.S., Zaichko
Н.В. Вплив пропаргілгліцину та натрію гідрогенсульфіду на вміст Н25 і показники про- антиоксидантної системи в міокарді щурів різного віку // Мед. хімія. - 2013. - Мо 4. - С. 10-15).N.V. The effect of propargylglycine and sodium hydrogen sulfide on H25 content and indicators of the pro-antioxidant system in the myocardium of rats of various ages // Med. chemistry. - 2013. - Mo 4. - P. 10-15).
У контрольній групі активність загальної МО5 становила 815,5:2449,8 нмоль/ хв-г, активністьIn the control group, the activity of total MO5 was 815.5:2449.8 nmol/ min-h, the activity
БО ІЇМО5-66,162424,9 нмоль/хв-г, активність ендотеліальної синтази оксиду азоту (еМмо5) - 728,63--66,11 нмоль/ хв-г, активність аргінази - 0,21:20,034 мкмоль/ хв-г, а концентрація І! -аргініну в плазмі крові - 40,7 мкмоль/мл. (Табл. 1) (Табл. 2)BO IIMO5-66.162424.9 nmol/min-h, endothelial nitric oxide synthase activity (eMmo5) - 728.63--66.11 nmol/min-h, arginase activity - 0.21:20.034 μmol/min-h , and the concentration of I! -arginine in blood plasma - 40.7 μmol/ml. (Table 1) (Table 2)
За умов дії індометацину упродовж 72 годин у тварин розвивалися структурно-геморагічні ураження (СГУ) у дистальному відділі тонкої кишки. Середня площа СГУ поверхні СОТНК становила 745.9 мм". Зміни системи І -аргінін/МО-синтаза/МО за умов індометацин-індукованих уражень характеризувались наступним: активність ІЇМО5 зростала у З рази (Р « 0,01), активність емМмоО5 знижувалась у 2 рази (Р «х 0,01), порівняно з показниками контролю (Табл. 1).Under the conditions of action of indomethacin for 72 hours, the animals developed structural and hemorrhagic lesions (SGU) in the distal part of the small intestine. The average area of the SGU of the surface of the SOTNK was 745.9 mm". Changes in the I-arginine/MO synthase/MO system under the conditions of indomethacin-induced lesions were characterized as follows: the activity of IIMO5 increased by 3 times (P « 0.01), the activity of emMmoO5 decreased by 2 times (P "x 0.01), compared with control indicators (Table 1).
Концентрація І -аргініну в плазмі крові знижувалася на 33 95, при цьому активність аргінази знижувалась у 4 рази (Р « 0,01). Водночас рівень ТБК-активних продуктів зріс на 56 95 (Р « 0,01), бо вказуючи на активування процесів ліпопероксидації. Внаслідок інгібування продукції ейкозаноїдів під дією індометацину відзначалося зниження вмісту Не5 у плазмі крові на 10 95 (Р - 0,05).The concentration of I-arginine in the blood plasma decreased by 33 95, while the activity of arginase decreased by 4 times (Р « 0.01). At the same time, the level of TBC-active products increased by 56 95 (Р « 0.01), indicating the activation of lipoperoxidation processes. As a result of the inhibition of eicosanoid production under the influence of indomethacin, a decrease in the content of He5 in blood plasma by 10 95 (Р - 0.05) was noted.
За умов введення сполуки І е5-5054 на фоні індометацин індукованих уражень площа СГУ була суттєво нижчою (на 63 95), порівняно з показниками при самостійній дії індометацину.Under the conditions of administration of the compound I e5-5054 against the background of indomethacin-induced lesions, the area of the SGU was significantly lower (by 63 95), compared to the indicators during the independent action of indomethacin.
Вплив сполуки І е5-5054 призводив до зменшення концентрації ТБК-активних продуктів на 31 95 (Р « 0,01). При дії І е5-5054 знижувалась активність ІМО5 на 3595 (Р « 0,01), підвищувалась активність ЄМО5 на 52 95 (Р « 0,01), активність аргінази зростала втричі (Р « 0,05), порівняно з показниками тварин з індометацин-індукованими ураженнями. Вміст Наб у плазмі крові збільшився на 24 95 (Р « 0,05), порівняно з показниками другої групи.The effect of compound I e5-5054 led to a decrease in the concentration of TBC-active products by 31 95 (Р « 0.01). Under the action of I e5-5054, the activity of IMO5 decreased by 3595 (Р « 0.01), the activity of EMO5 increased by 52 95 (Р « 0.01), the activity of arginase increased threefold (Р « 0.05), compared to the indicators of animals with indomethacin-induced lesions. The content of Nab in blood plasma increased by 24 95 (Р « 0.05), compared to the indicators of the second group.
Таблиця 1Table 1
Зміни активності МО-синтаз, аргінази та ТБК-активних продуктів у СОТНК за умов впливу похідних 4-тіазолідинону та індометацин-індукованих ураженьChanges in the activity of MO-synthase, arginase and TBK-active products in SOTNK under conditions of exposure to 4-thiazolidinone derivatives and indomethacin-induced lesions
Групи тваринGroups of animals
Показники : Індометацин " І е5-Indicators: Indomethacin "I e5-
Інтактні тварин Індометацин БОБАIntact animals Indomethacin BOBA
ТБК-активні продукти (мкмоль/г) 186,68,1 291,426,77 19915211,TBK-active products (μmol/g) 186.68.1 291.426.77 19915211,
Нітрит аніон Штої1/д 1,25-0,1 2,850,2 1,6:0,2Nitrite anion Shtoi1/d 1.25-0.1 2.850.2 1.6:0.2
МОЗ5 (нмоль/хв -«Г) 815,5:249,8 595,5:573,1 637,942,8MOZ5 (nmol/min -"H) 815.5:249.8 595.5:573.1 637.942.8
ЇМО5 (нмоль/хв -Г) 66,1-24,9 203,6ж226,8 132,9ж527,57 емо (нмоль/хв-. г 728,6--66,1 331,9-62,577 506,3ж245, 3 0,220,03 0,05:20,027- 0,15:50,047IMO5 (nmol/min -G) 66.1-24.9 203.6х226.8 132.9х527.57 emo (nmol/min-. g 728.6--66.1 331.9-62.577 506.3х245, 3 0.220.03 0.05:20.027- 0.15:50.047
Примітка: Р « 0,05 (У, 0,01 (У - порівняно з контролем, Р « 0,05 (7), 0,01 (Ж) - порівняно з індометацин-індукованими ураженнями.Note: P « 0.05 (U, 0.01 (U) - compared to control, P « 0.05 (7), 0.01 (F) - compared to indomethacin-induced lesions.
Таблиця 2Table 2
Вміст І -аргініну та Ер5 у плазмі кровіThe content of I-arginine and Er5 in blood plasma
Показники - Групи тварин о Інтактнітварини | Індометацин (індометацин хі-е8-5054Indicators - Groups of animals o Intact animals | Indomethacin (indomethacin хи-е8-5054
І -Аргінін (мкмоль/мл) 46,753,6 31,22,8 42,6в54 1I -Arginine (μmol/ml) 46,753.6 31.22.8 42.6v54 1
Не5 (мкмоль/г) 88,452,7 79,5:3-1,0х 98,5ж2,67Ne5 (μmol/g) 88,452.7 79.5:3-1.0x 98.5x2.67
Примітка: Р « 0,05 (У, 0,01 (У - порівняно з контролем, Р « 0,05 (У), 0,01 (У, порівняно з індометацин-індукованими ураженнями.Note: P « 0.05 (U, 0.01 (U) - compared to control, P « 0.05 (U), 0.01 (U, compared to indomethacin-induced lesions.
Введення похідного 4-тіазолідинону за умов індометацин-індукованих уражень призводить до зменшення площі деструктивних ушкоджень СОТнК, зниження активності іМОБ, інтенсивності перекисного окислення ліпідів та підвищення вмісту На, що пов'язано із зростанням рівня На у крові та його цитопротекторними ефектами, а також зі структурою похідного 4-тіазолідинону, який також володіє антиоксидантними властивостями. Таким чином, сполука І е5-5054 сприяє зниженню нітрозо-оксидативних процесів, викликаних застосуваннямThe administration of the 4-thiazolidinone derivative under the conditions of indomethacin-induced lesions leads to a decrease in the area of destructive damage of SOTnK, a decrease in the activity of iMOB, the intensity of lipid peroxidation, and an increase in the content of Na, which is associated with an increase in the level of Na in the blood and its cytoprotective effects, as well as with the structure of the 4-thiazolidinone derivative, which also has antioxidant properties. Thus, compound I e5-5054 contributes to the reduction of nitroso-oxidative processes caused by the use
НПЗЗ у СОТНК.NPZZ at SOTNK.
Запропонований спосіб може бути використаний для зниження ульцерогенної дії НПЗП та може бути рекомендований до подальших клінічних випробувань при лікуванні запальних захворювань органів травлення.The proposed method can be used to reduce the ulcerogenic effect of NSAIDs and can be recommended for further clinical trials in the treatment of inflammatory diseases of the digestive organs.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201601336U UA108412U (en) | 2016-02-15 | 2016-02-15 | METHOD OF REDUCING ULCEROGENIC ACTION OF NON-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Experimental Models in Rats |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201601336U UA108412U (en) | 2016-02-15 | 2016-02-15 | METHOD OF REDUCING ULCEROGENIC ACTION OF NON-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Experimental Models in Rats |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA108412U true UA108412U (en) | 2016-07-11 |
Family
ID=56562725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201601336U UA108412U (en) | 2016-02-15 | 2016-02-15 | METHOD OF REDUCING ULCEROGENIC ACTION OF NON-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Experimental Models in Rats |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA108412U (en) |
-
2016
- 2016-02-15 UA UAU201601336U patent/UA108412U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wallace et al. | NSAID-induced gastrointestinal damage and the design of GI-sparing NSAIDs | |
| Wallace et al. | Markedly reduced toxicity of a hydrogen sulphide‐releasing derivative of naproxen (ATB‐346) | |
| Li et al. | Hydrogen sulphide—a novel mediator of inflammation? | |
| Sinha et al. | Current perspectives in NSAID‐induced gastropathy | |
| Ya Sklyarov et al. | Role of nitric oxide-synthase and cyclooxygenase/lipooxygenase systems in development of experimental ulcerative colitis | |
| CA2940283C (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof | |
| CA2420576C (en) | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use | |
| JP2009543813A5 (en) | ||
| US20240050409A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Psychotic Disorders | |
| JP2009543811A5 (en) | ||
| ES2917982T3 (en) | Method for treating liver disorders | |
| Ali et al. | Gasotransmitter signaling in energy homeostasis and metabolic disorders | |
| Brzozowski et al. | Editorial (Thematic issues: Basic and clinical aspects of melatonin in the gastrointestinal tract. new advancements and future perspectives) | |
| JP2023513926A (en) | Compounds for the treatment of coronavirus infections | |
| L Flannigan et al. | Hydrogen sulfide-based anti-inflammatory and chemopreventive therapies: an experimental approach | |
| US11834404B2 (en) | Derivatives of sulindac can protect normal cells against oxidative damage | |
| Zhao et al. | Physiological functions and donor design of hydrogen sulfide and its application in central nervous system diseases | |
| UA108412U (en) | METHOD OF REDUCING ULCEROGENIC ACTION OF NON-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Experimental Models in Rats | |
| RU2502729C2 (en) | Compounds derived from taurine, methods for production thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| BR112020003705B1 (en) | COMPOUND, ITS USE TO TREAT PAIN, COMPOSITION AND MEDICAL KIT INCLUDING SAID COMPOUND | |
| Pavlovskiy et al. | ATB 340, a modulator of Sulfite Oxidase activity, reduces oxidative stress in hyperglycemia and stress exposed gastric mucosa in old rats | |
| Yildirim et al. | Inhibitor effect of omeprazole in isolated human myometrial smooth muscle | |
| Fomenko et al. | Anti-inflammatory hydrogen sulfide-releasing agents with reduced gastro-and enterotoxicity on the stress model in rats. | |
| JP6672173B2 (en) | Treatment of advanced non-alcoholic steatohepatitis | |
| Varga et al. | Reduced mucosal side-effects of acetylsalicylic acid after conjugation with tris-hydroxymethyl-aminomethane. Synthesis and biological evaluation of a new anti-inflammatory compound |