UA103477C2 - Карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії - Google Patents

Карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії Download PDF

Info

Publication number
UA103477C2
UA103477C2 UAA201013030A UAA201013030A UA103477C2 UA 103477 C2 UA103477 C2 UA 103477C2 UA A201013030 A UAA201013030 A UA A201013030A UA A201013030 A UAA201013030 A UA A201013030A UA 103477 C2 UA103477 C2 UA 103477C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
independently
formula
substituted
Prior art date
Application number
UAA201013030A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Эзоп Чо
Чоунг У. Ким
Джей Перриш
Джи Ксу
Original Assignee
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority claimed from PCT/US2009/041432 external-priority patent/WO2009132123A1/en
Publication of UA103477C2 publication Critical patent/UA103477C2/uk

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

У цьому винаході запропоновані імідазо[1,5-f][1,2,4]триазиніл-, імідазо[1,2-f][1,2,4]триазиніл- і [1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазинілнуклеозиди,а також нуклеозидфосфати і проліки зазначених сполук.Запропоновані сполуки і композиції, що їх містять, придатні для лікування вірусних інфекцій, що викликаються Flaviviridae, зокрема інфекцій, що викликаються вірусом гепатиту С.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід у цілому відноситься до сполук, що мають противірусну активність, зокрема до нуклеозидів, що мають активність проти інфекцій, що викликаються Ріамімігідає, більш конкретно - до інгібіторів РНК-залежної РНК-полімерази вірусу гепатиту С.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Віруси, що належать до сімейства Ріамімігідає, включають щонайменше три роди, що відрізняються - резіїмігизе5, Памімігизе5 і перасімігизез (Саїїб5пег, еї аї., У. Сеп. Міго!., 1993, 70, 37-43). У той час як резіїмігизе5 викликають багато економічно значущих хвороб тварин, наприклад, вірус діареї великої рогатої худоби (ВМОМ), вірус класичної чуми свиней (С5ЕМ, холера свиней) і прикордонну хворобу овець (ВОМ), їх внесок у захворювання у людей менш вивчений (Моеппіод, М., еї аї., Аду. Міг. Нев. 1992, 48, 53-98). РІіамімігизе5 є причиною таких важливих захворювань людини, як лихоманка денге і жовта лихоманка, у той час як Перасімігизе5 викликають інфекції, обумовлені вірусом гепатиту С, у людей.
Інші важливі вірусні інфекції, що викликаються вірусами сімейства Ріамімігідае, включають вірус
Західного Ніла (МУММ), вірус японського енцефаліту (ЧЕМ), вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, вірус енцефаліту долини Муррея, вірус енцефаліту Сент-Луїс, омську геморагічну лихоманку та вірус
Зіка. У сукупності інфекції, що викликаються вірусами сімейства РіІамімігідае, є причиною значної смертності, захворюваності та економічних втрат в усьому світі. Таким чином, існує необхідність у розробці ефективних способів лікування вірусних інфекцій, що викликаються Ріамімігідає.
Вірус гепатиту С (ВГС) є головною причиною хронічних захворювань печінки в усьому світі (Воуег,
М. єї аї. У Нерай). 32:98-112, 2000), тому сучасні противірусні дослідження багато в чому спрямовані на розробку більш досконалих способів лікування хронічних інфекційних захворювань, що викликаються ВГС, у людей (Оі Везседіїє, А.М. апа Васоп, В. В., Зсієпійіс Атегісап, Осі.: 80-85, (1999);
Согаоп, С. Р., вї аї., У. Мед. Снет. 2005, 48, 1-20; Магадроиг, О.; еї аї., Маї. Вем. Місго. 2007, 5(6), 453- 463). Огляд ряду способів лікування ВГС наведений у роботі ВутоскК еї аї. в Апіїмігаї Спетівігу 4
СпетоїШегару, 11:2; 79-95 (2000).
РНК-залежна РНК-полімераза (Какр) є однією з найбільш добре вивчених мішеней для розробки нових агентів для лікування ВГС. Полімераза М55В являє собою мішень для інгібіторів на ранніх стадіях клінічних випробувань за участю людей (Зоттадобвві, 9У., ММО 01/90121 А2, 05 2004/0006002
АТ). Ці ферменти докладно вивчені на біохімічному та структурному рівнях, включаючи скринінгові дослідження для ідентифікації селективних інгібіторів (ЮОе Сіегсд, Е. (2001) У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 297:1-10; Ое Сіегса, Е. (2001) 9. Сііп. Мігої. 22:73-89). Біохімічні мішені, такі як М55В, мають важливе значення при розробці способів лікування ВГС, оскільки ВГС не репліціюється в лабораторних умовах, та існують труднощі, пов'язані з розробкою клітинних досліджень і доклінічних систем досліджень на тваринах.
У цей час існує, головним чином, дві противірусні сполуки - рибавірин, що є нуклеозидним аналогом, та інтерферон-альфа (с) (ІЕМ), які використовують для лікування хронічних інфекцій у людей, що викликаються ВГС. Узятий окремо, рибавірин не ефективний для зниження рівнів вірусної
РНК, має значну токсичність, при цьому відомо, що рибавірин викликає анемію. Повідомлялося, що комбінація ІМ і рибавірину ефективна для контролювання плину хронічного гепатиту С (СО, Її. 9., еї а! Огпид5 2002, 62, 507-556), але стійке поліпшення спостерігалося менш ніж в половини пацієнтів, що одержували дане лікування. Інші заявки на патент, у яких запропоновано застосування нуклеозидних аналогів для лікування вірусного гепатиту С, включають УМО 01/32153, ММО 01/60315, УМО 02/057425,
УМО 02/057287, МО 02/032920 і УМО 02/18404, однак додаткових способів лікування інфекцій, що викликаються ВГС, дотепер не з'явилося. Таким чином, існує гостра потреба в лікарських препаратах, що мають поліпшені противірусні та фармакокінетичні властивості і підвищену активність відносно запобігання розвитку резистентності ВГС, поліпшену біодоступність при пероральному прийманні, підвищену ефективність, знижені небажані побічні ефекти і більш тривалий період напіввиведення іп мімо (Оеє Егапсезсо, В. єї аї. (2003) Апіїміга! Незеагсп 58:1-16).
Деякі рибозиди нуклеїнових основ піроло(/1,2-Ц1,2,4)гриазину, імідазо|1,5-ЦІ1,2,4)гриазину, імідазо|1,2-4И1,2,4)триазину і (1,2,АІгриазоло|4,3-ЦП1,2,4|)триазину описано в Сагропуагасе Кезеагсп 2001, 331(1), 77-82; Мисієовідез 5 Мисіеоїіде5 (1996), 15(1-3), 793-807; Темапеадгоп І ейег5 (1994), 35(30), 5339-42; Неїегосусіез (1992), 34(3), 569-74; ). Спет. бос. РегїКіп Тгапе. 1 1985, 3, 621-300; у.
Спет. бос. РеїКкіп Тгапв. 1 1984, 2, 229-38; МО 2000056734; Огдапіс І енег5 (2001), 3(6), 839-842; 9.
Спет. бос. РеїКіп Тгапв. 1 1999, 20, 2929-2936; і У. Мед. Спет. 1986, 29(11), 2231-5. Однак не було показано, що ці сполуки підходять для лікування ВГС. Ваби, У. 5. у публікаціях УУО2008/089105 і
УММО2008/41079 запропоновані рибозиди нуклеїнових основ піроло(/1,2-Ц1,2,4)триазину, що мають противірусну активність і активність проти ВГС і Какр.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У цьому винаході запропоновані сполуки, що пригнічують віруси сімейства Ріамімігідаеє. Винахід також включає сполуки, що інгібують полімерази нуклеїнових кислот вірусу, зокрема РНК-залежну
РНК-полімеразу (КакКр) ВГС, але не полімерази нуклеїнових кислот клітини. Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом підходять для лікування інфекцій, що викликаються Ріамімігідаеє, у людини та інших тварин.
Відповідно до одного аспекту, у цьому винаході запропонована сполука Формули І: ве х! о в, / - М х о-- сне х М Ж. о М во до ді в! Н
В в
Формула або її фармацевтично прийнятна сіль, де: щонайменше один з Е", В2, ВУ, В" або К? являє собою М(К2)2, Мз, СМ, МО», 5(О) пе, галоген, (С1-
Св)алкіл, (С«-Св)карбоациклілалкіл, заміщений (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-
Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С1-Св)алкіл, а кожний з ЕВ", В, ВУ, В" або
В5, що залишилися, незалежно від інших представляють собою Н, ОКг, М(Вг)2, Мз, СМ, МО», 5(О)піНа, галоген, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)карбоациклілалкіл, заміщений (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С:-Св)алкіл, або будь-які два К", В,
ВЗ, В" або ЕЕ при сусідніх атомах вуглецю спільно являють собою -0(С2О)0-, або разом з кільцевими атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; кожний п незалежно від інших рівний 0, 1 або 2; кожний Ба незалежно від інших являє собою Н, (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, (С«-Св)укарбоациклілалкіл, -С(-0О)А", -С(-0)08", -С(-0О)МА" В, -С(-0)58", - 5(0)8", -5(0)28", -КЮОХОВ), -(0)5(О8"), -502МА "Ве;
В' являє собою Н, -С(-0)08", -0(-03)08", -С(-О)МА"А, -Б(-0)58", -5(0)8", -5(0)28, -
З(ОХОВ), -6(0)2(ОВ8"), -502МА "В": або
У
-ї5 умг . кожний У або У" незалежно від інших являє собою О, 5, МЕ, "М(О)(В), ЩО), "ЩОХОК) або М--
МА;
МУ ї Ме спільно являють собою -У(С(ВУ)2)з3У3-; або один з М/ або М? разом з або КЗ, або РЕ", являє собою -У3-, а інший з М/ або Муг являє собою Формулу Іа; або кожний з М/ і М/г незалежно являє собою групу Формули Іа:
У вх У2-- Р у? й і.
Маг
Формула Іа де: кожний У? незалежно від інших являє собою зв'язок, ОО, СЕ», МА, "М(О)ХА), МОВ), "«ЩОХОВ), М-
МА», 5, 5-5, (0) або 5(0)2; кожний УЗ незалежно від інших являє собою 0, 5 або МЕ;
М2 рівний 0, 1 або 2;
кожний ЕХ незалежно від інших являє собою КУ або формулу: мй Ву ВУ ій
ВУ
Уг Уг чУг ї Мід Ме м'я
Ма де: кожний Ма, Міс і М'1йЯ незалежно від інших рівний 0 або 1;
М12с рівний 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; кожний КУ незалежно від інших являє собою Н, Е, СІ, Вг, І. ОН, Кк, -С(-Уи38, -С(-У3ОВ, -
С(-УУЗМ(А)», -М(В)2, -М(А)з, -58, -50)8, -530)28, -(Ф(ОВ), -5Х0)5(ОНВ), -О0(-У)В, -ОС(-У ОВ, -
ОоС(-Ж)3(М(В)25), -50(-М)В8, -50(-МОВ, -5С(-УУМ(Н)28), -М(В)С(-М)А, -ЩА(-М)ОВ, Ю0(-
Мм(Р)С(-М УМ(А)2, -502МА2, -СМ, -Мз, -МО», -ОК або М/З; або два РУ при тому самому атомі вуглецю спільно утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю; кожний К незалежно від інших являє собою Н, (Сі-Св) алкіл, заміщений (С:і-Св)алкіл, (Сг-
Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св) алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл, Свє-Сго арил, заміщений Свє-Сго арил, С2-Сг2о гетероацикліл, С2-Сг2о заміщений гетероацикліл, арилалкіл або заміщений арилалкіл;
М/З являє собою МУ" або Му»; МУ" являє собою К, -С(У7)ВУ, -С(У ЗМУ», -БО2ВУ або -502МУ5; а Му» являє собою карбоцикл або гетероцикл, при цьому Му? незалежний заміщено 0-3 групами БУ; кожний Х!' або Х? незалежно від інших являє собою С-В'О або М, причому щонайменше один з Х. і
Х2 являє собою М; кожний КЗ незалежно від інших являє собою галоген, МАЕ"В'2, МАО", МАМА" Ве, Ма, МО,
МО», СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -СН-М(ОВ"), -СН(ОВ")», -С(-0О)МА "В, -С(-5)МА Ве, -Ф(-Ф0ОВ", (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Сг-Св)алкініл, (С--Св)укарбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -С(-0)(С1-Св)алкіл, -550)4(С1-Св)алкіл або арил(С:1-Св)алкіл,
ОВ" або 5281; кожний Е? або Ко незалежно від інших являє собою Н, галоген, МК"В"2, Щ(А"3ОВ8", МАМА" В",
Мз, МО, МО», СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -СН-МОВ"), -СН(ОВ")», -С(-0О)МА "В, -(-5)МА "В, -0(-О0)ОВ8", В", ОВ" або ЗК; кожний В! або В"2 незалежно від інших являє собою Н, (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (С4-Св)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -С(-0)(С1-
Св)алкіл, -(О)п(С:1-Св)алкіл або арил(С1-Св)алкіл; або КК" ії Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7-членне гетероциклічне кільце, при цьому кожній з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може бути замінений на -0-, -5- або -МА8-; де кожний (С:-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (Сг-Св)алкініл або арил(С:і-Св)алкіл у складі кожного з ВЕ",
В2, ВЗ, ВУ, В», В" або К!:2 незалежно від інших можливо заміщено одним або більше гало, гідрокси,
СМ, Мз, М(Н2)25 або ОВУ; і де один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного (Сі1-
Св)алкілу можуть бути замінені на -О-, -5- або -МВе-.
Згідно з іншим аспектом, цей винахід включає сполуки Формули І та їх рармацевтично прийнятні солі і усі рацемати, енантіомери, диастереомери, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи і аморфні форми зазначених сполук.
Згідно з ще одним аспектом, у цьому винаході запропоновані нові сполуки Формули І, що мають активність проти інфекцій, що викликаються вірусами Ріаміміідає. Не бажаючи бути зв'язаними конкретною теорією, вважається, що сполуки згідно з винаходом можуть інгібувати вірусну РНК- залежну РНК-полімеразу і, таким чином, пригнічувати реплікацію вірусу. Вони підходять для лікування пацієнтів-людей, заражених людським вірусом, наприклад, вірусом гепатиту С
Згідно з ще одним аспектом, у винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований комбінований фармацевтичний агент, що містить: а) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або ефір; і
Б) другу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, обраний із групи, що складається з інтерферонів, аналогів рибавірину, інгібіторів протеази М53, інгібіторів М55а, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, інгібіторів циклофіліну, гепатопротекторів, ненуклеозидних інгібіторів ВГС та інших лікарських препаратів для лікування ВГС.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб інгібування полімерази
ВГС, що включає приведення клітини, зараженої ВГС, у контакт з ефективною кількістю сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятних солей, сольвату і/або ефіру.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб інгібування полімерази
ВГС, що включає приведення клітини, зараженої ВГС, у контакт з ефективною кількістю сполуки
Формули | або її фармацевтично прийнятних солей, сольвату і/або ефіру, і щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб лікування і/або запобігання захворювання, викликаного вірусною інфекцією, причому зазначена вірусна інфекція викликана вірусом, вибраним із групи, що включає вірус денге, вірус жовтої лихоманки, вірус
Західного Ніла, вірус японського енцефаліту, вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, вірус енцефаліту долини Муррей, вірус енцефаліту Сент-Луїс, вірус омської геморагічної лихоманки, вірус вірусної діареї великої рогатої худоби, вірус Зіка та вірус гепатиту С, шляхом введення суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб лікування ВГС у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб лікування ВГС у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру і щонайменше одного додаткового терапевтичного агента.
У ще одному аспекті винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання симптомів або проявів інфекції, що викликається ВГС, у зараженої тварини, що включає введення зазначеній тварині (тобто лікування зазначеної тварини) комбінованої фармацевтичної композиції або сполуки, що містять ефективну кількість сполуки Формули І і другу сполуку, що має властивості, спрямовані проти вс.
Згідно з ще одним аспектом в цьому винаході також запропонований спосіб пригнічення ВГС, що включає введення ссавцеві, зараженому ВГС, кількості сполуки Формули !, ефективної для пригнічення реплікації ВГС у заражених клітинах у зазначеного ссавця.
Згідно з ще одним аспектом у винаході також запропоновані способи і нові проміжні сполуки, наведені в цьому описі, які підходять для одержання сполук Формули І згідно з винаходом.
Згідно з іншими аспектами запропоновані нові способи синтезу, аналізу, поділу, виділення, очищення, характеризації та дослідження сполук згідно з цим винаходом.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ
У даному розділі наведений докладний опис із посиланнями на конкретні варіанти реалізації винаходу, приклади яких знайшли відбиття в прикладеному описі, структурах і формулах. Хоча цей винахід описаний стосовно до конкретних наведених варіантів реалізації, слід розуміти, що цей винахід не обмежений зазначеними варіантами реалізації. Навпаки, мається на увазі, що винахід включає всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які перебувають у рамках цього винаходу.
Згідно з ще одним аспектом сполуки Формули І представлені Формулою ІІ: де ух! д' / -фЩу а М
Ї х ! ща о М во до "Н
Ге в! пев
Формула ІІ або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, де: щонайменше один з Е", В2, ВУ, В" або К? являє собою М(К2)2, Мз, СМ, МО», 5(О) пе, галоген, (С1-
Св)алкіл, (С4-Св)карбоациклілалкіл, заміщений (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С:і-Св)алкіл, а кожний з К', В, ВЗ, В" або Р», що залишилися, незалежно від інших являє собою Н, ОКе, М(Наг)2, Мз, СМ, МО», 5(О) Ве, галоген, (Сі-
Св)алкіл, (С4-Св)карбоациклілалкіл, заміщений (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С:1-Св)алкіл, або будь-які два К", Ве, ВЗ, В? або 5 при сусідніх атомах вуглецю спільно являють собою -0(С20)0О- або разом з кільцевими атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; кожний п рівний 0, 1 або 2; кожний 2 незалежно від інших являє собою Н, (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, (С4-Св)карбоациклілалкіл, -С(-0)8", -С(-0)08", -0(-0)МА" В, -0(-0)58", -
З(О)В8", -5(0)28", -(ОХОВ8), -5(002(О8"), -502МА "Ве;
А" являє собою Н, -0(-0)8", -С(-0)08", -С(-О)МА" В, -С(-0)58", -5(0)А", -5(0)28, -
З(ОХОВ), -6(0)2(ОВ8"), -502МА "В": або
Ї
«--ї-
Му? . кожний У або У" незалежно від інших являє собою О, 5, МК, "М(О)ХР), МОВ), "Щ(ОХОК) або М-
МА;
МИ ї Ме спільно являють собою -УЗ(С(ВУ)2)3У3-, або один з М/ або МУ? разом з або РУ, або Р", являє собою -У5-, а інша М/! або М/г являє собою Формулу Іа; або кожний з М/ і Ме незалежно від іншого являє собою групу Формули Іа:
У дх У2--Р у? й
І
Маг
Формула Іа де: кожний У? незалежно від інших являє собою зв'язок, ОО, СЕ», МА, "М(О)ХА), МОВ), "«ЩОХОВ), М-
МА», 5, 5-5, (0) або 5(О)»2; кожний УЗ незалежно від інших являє собою 0, 5 або МЕ;
М2 рівне 0, 1 або 2; кожний Ех незалежно від інших являє собою КУ або формулу: мй Ву ВУ ій
ВУ
Уг Уг чУг
І; Мід Ме м'я
Ма де: кожний Ма, Міс і М'1йЯ незалежно від інших рівний 0 або 1;
М12с рівний 0, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; кожний КУ незалежно від інших являє собою Н, Е, СІ, Вг, І. ОН, Кк, -С(-Уи38, -С(-У3ОВ, -
С(-М МВА)», -М(В)2, -М(В)з, -5В8, -5(0)8, -5(0)28, -Б(ОХОВ), -5(0)Х(ОВ), -О0(-У)В8, -ОС(-У ОВ, -
ОоС(-Ж)3(М(В)25), -50(-М)В8, -50(-МОВ, -5С(-УУМ(Н)28), -М(В)С(-М)А, -ЩА(-М)ОВ, Ю0(-
М(В)С(-М )М(А)2, -502МА», -СМ, -Мз, -МО», -ОВ або М; або два РУ при тому самому атомі вуглецю спільно утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю; кожний К незалежно від інших являє собою Н, (Сі-Св) алкіл, заміщений (С:і-Св) алкіл, (Сг-
Св)алкеніл, заміщений (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, заміщений (С2-Св) алкініл, Свє-Сго арил, заміщений Свє-Сго арил, С2-Сг2о гетероацикліл, заміщений С2-Сго гетероацикліл, арилалкіл або заміщений арилалкіл;
М/З являє собою МУ" або Му»; МУ" являє собою К, -С(У7)ВУ, -С(У ЗМУ», -БО2ВУ або -502МУ5; а Му» являє собою карбоцикл або гетероцикл, де Му? незалежно від інших заміщений 0-3 групами БУ; кожний Х' або Х? незалежно від інших являє собою С-В'О або М, причому щонайменше один з Х' або Х? являє собою М; кожний КУ незалежно від інших являє собою галоген, МА", МАТОВА", МАМА" В, Мз, МО,
МОг, СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -СН-МЖОВ"), -СН(ОВ")», -С(-О)МА В, -б(-5)МА В", -Ф(-Ф0ОВ", (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (С--Св)укарбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -С(-0)(С1-Св)алкіл, -550)4(С1-Св)алкіл або арил(С:1-Св)алкіл,
ОВ" або 5281; кожний ЕК? або К'? незалежно від інших являє собою Н, галоген, МАЕ""В!2, ЩАТОВ", МАМА "ВА,
Мз, МО, МО», СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -СН-МОВ"), -СН(ОВ")», -С(-0О)МА "В, -(-5)МА "В, -0(-О0)ОВ8", В", ОВ" або ЗК; кожний В! або В"2 незалежно від інших являє собою Н, (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (С4-Св)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -С(-0)(С1-
Св)алкіл, -(О)4(С1-Св)алкіл або арил(Сі-Св)алкіл; або К" і К"2 спільно разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому кожний з атомів вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці може бути замінений на -О-, -5- або -МА8-; при цьому кожний (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Сго-Св)алкініл або арил(С:і-Св)алкіл у складі кожного
В', Ве, ВАЗ, Вя, ВА», В' або КК"? незалежно від інших можливо заміщений одним або більше гало, гідрокси, СМ, Мз, М(Нае)» або ОНВе; і при цьому один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного (Сі-Св)алкілу можуть бути замінені на -О-, -5- або -МВа-.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІІ В' являє собою (С:-Св)алкіл, (Со-Св) алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з ще одним варіантом реалізації В' являє собою (С:-Св)алкіл. Згідно з ще одним варіантом реалізації КК! являє собою метил, СНгОН, СНЬЕ, етеніл або етиніл. Згідно з кращим варіантом реалізації К' являє собою метил. Згідно з ще одним кращим варіантом реалізації КЕ! являє собою Н.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІЇ, К? являє собою Н, ОВ2, М(В2г)», Мз, СМ, МО»,
З(О)пВе, галоген, (Сі-Св)алкіл, заміщений (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл або заміщений (С2--Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, БК? являє собою Н, ОКе, М(Нг)», Мз, СМ, 5Ве або галоген. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, ЕК? являє собою Н, ОН, МН», Мз, СМ або галоген. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Кг являє собою ОР: або галоген, а В' являє собою (Сі-Св)алкіл, (Со-Св) алкеніл або (С2-
Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, К?7 являє собою ОК: або Б, а в являє собою метил, СН2ОН, СНР, етеніл або етиніл. Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ? являє собою ОН, а В' являє собою метил, СНгОН, СНЕеЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, К2 являє собою ОН, К' являє собою Н, і щонайменше один з КЗ або ЕК? не являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, К2 являє собою РЕ, а К' являє собою метил, СНг2ОН, СНЬЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, Кг являє собою ОКаг, а ЕК! являє собою метил. В особливо кращому аспекті цього варіанта реалізації, К2 являє собою ОН, а ЕК! являє собою метил.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІЇ, ЕЗ являє собою Н, ОКг, М(В2)2, Мз, СМ, 5, галоген, (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Відповідно до одного аспекту цього варіанта реалізації, З являє собою Н або РЕ. Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, З являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, ЕЗ являє собою Н, В? являє собою ОК або галоген, а К! являє собою (С:-Св)алкіл, (С2-Св) алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, З являє собою Н, В? являє собою ОР: або Е, а В' являє собою метил, СНгОН, СН», етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації,
ВЗ являє собою Н, Б? являє собою ОР і КЕ" являє собою метил. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Е? являє собою Н, ЕК? являє собою ОН і ЕК! являє собою метил. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЗ ії КЕ" являють собою Н, Кг являє собою ОН, і ЕК» не являє собою
Н.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІЇ, К" являє собою Н, ОКг, М(В2)2, Мз, СМ, 5, галоген, (Сі-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, К" являє собою ОКа. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КК" являє собою ОК, В? являє собою ОН: або галоген, і КЕ" являє собою (С:-Св)алкіл, (С2-Св) алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, ЕК" являє собою ОКа, ІД являє собою ОК: або галоген, В' являє собою Н, і ЕР? не являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" являє собою ОК2, В? являє собою ОК: або галоген, БЕЗ являє собою Н, і К! являє собою (С:1-Св)алкіл, (Со-Св) алкеніл або (С2--Св)алкініл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" являє собою ОК, В? являє собою ОК: або РЕ, і КЕ" являє собою метил, СНг2ОН, СНЕеЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації
В" являє собою ОКа, В2 являє собою ОРЗ або Е, ЕЗ являє собою Н, і Е! являє собою метил, СНгОН,
СНеЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, Б? і Кк? незалежно один від одного являють собою ОК, і КЕ" являє собою метил. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" ї БЕ? незалежно один від одного являють собою ОК, ВЗ являє собою Н, і Е! являє собою метил. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, один з Кі Кг являє собою ОК, а інший з К" або К2 являє собою ОН. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, один з К7 і К2 являє собою ОКУ, де Ка не являє собою Н, а інший з ЕК і Кг являє собою ОН, ЕЗ являє собою Н, і Е! являє собою метил, СН2ОН, СН», етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КК" ії К2 являють собою ОН, ЕЗ являє собою Н, і
В' являє собою метил, СНг2ОН, СНЬеЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, К" ії К? спільно являють собою -0(СО)0О-, ВЗ являє собою Н, і ВЕ" являє собою метил, СН2гОН, СНЕеЕ, етеніл або етиніл.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІІ, КЕ? являє собою Н, ОВ2, М(Н2)», Мз, СМ, 52, галоген, (С1і-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КУ являє собою Н, Мз, СМ, (С1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЕ? являє собою Н, Мз, СМ, метил, СН2ОН, етеніл або етиніл,
В" являє собою ОК, і ЕЗ являє собою Н. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЕ? являє собою Н або М»з, В" являє собою ОКа, ВЗ являє собою Н, і К2 являє собою Е або ОК. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЕ? являє собою Н або Мз, В" являє собою ОКУ, ВЗ являє собою Н, К2 являє собою ОКА, і К! являє собою метил, СНгОН, СНЬЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЗ ї Е» являють собою Н, КЗ і В? незалежно один від одного являють собою ОКаег, і КК! являє собою метил, СНгОН, СН», етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЗ ії КЕ? являють собою Н, КЗ: і КЕ" являють собою ОН, і КЕ" являє собою метил, СНг2ОН, СНЕеЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації
А! ї ЕЗ являють собою Н, КЗ: і Е7 незалежно один від одного являють собою ОК, і БЕЗ являє собою Мз3.
Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, Б" ії Б? спільно являють собою -
О(СО)0-, ВЗ являє собою Н, і ВЕ! являє собою метил, СН2гОН, СНЕеЕ, етеніл або етиніл.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІІ, кожний з КК? і КК" являє собою ОБУ, і щонайменше одна із груп ЕК", ВЗ і ЕЕ» не являє собою Н. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з 2 і КЕ" являє собою ОКА, і ВЕ! являє собою (С:-Св)алкіл, заміщений (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С-
Св)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з КЗ: і КЕ" являє собою ОКА, і КЗ являє собою (Сі-Св)алкіл, заміщений (С1і-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2--
Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С:-Св)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з 2 і КК" являє собою ОКУ, і К? являє собою ОМе, М(Н2)», Мз, СМ, МО», 5(О) па, галоген, (Сі-Св)алкіл, заміщений (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-
Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С:-Св)алкіл.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ІІ, кожний з ЕК" і Б? являє собою Н; один з ЕЗ і 7 являє собою ОКА, а інший з КЗ ії К" являє собою (С1-Св)алкіл, заміщений (С1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2о-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С1-Св)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, один з БЕЗ і Е" являє собою ОН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" являє собою Ока, М(На)», Мз, СМ, МО», 5(О)пВе, галоген, (С1-Св)алкіл, заміщений (С:і-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, заміщений (С2-
Св)алкініл або арил(С:-Св)алкіл.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІЇ, В" являє собою Н, -С(-0)8", -0(-0)ОВ, -
С(-0)58" або
Й
"-7 ! мг
Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, К" являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, К/ являє собою -С(-0)ВА". Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, ЕК" являє собою -С(-О)В", де К" являє собою (Сі1-Св)алкіл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, В" являє собою
Й
"-7 і мг
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІЇ, Х' являє собою М або СВО. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації Х' являє собою М. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою СЕК"9. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х!' являє собою СВ, ії Во являє собою Н, галоген або СМ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою СВО, і В"? являє собою Н або РЕ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою СН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з Х! і хг являє собою М. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М, і Хг являє собою СІ, Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М, і Хг являє собою
СВ", де К'"? являє собою Н, галоген або СМ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х" являє собою М, і Х?г являє собою СІ, де КО являє собою Н або Р. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М, і Х?2 являє собою СН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М; Х? являє собою СН; БК! являє собою метил, СНг2ОН, СНеЕ, етеніл або етиніл; ЕЗ являє собою Н; і кожний з КЕ: і Е" являє собою ОК. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М; Х? являє собою СН; ВЕ! являє собою метил, СНгОН, СНеЕ, етеніл або етиніл; кожний з ЕЗ і ЕЕ: являє собою Н; і кожний з В: і В" являє собою ОКУ.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ЇЇ, Х? являє собою М або СЕЗ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х? являє собою М, і Х' являє собою СЕК'О. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Хг являє собою М, і Х' являє собою СА"О, де КО являє собою Н, галоген або СМ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Хг являє собою М, і Х' являє собою СЕК", де К'"9 являє собою Н або Р. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х2 являє собою М, і Х' являє собою СН.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ІІ, кожний КУ незалежно від інших являє собою галоген, МА" В, М(АЛ)ОВ", МАМА", Ма, МО, МО», СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -сбнН-МЩ(ОВ"), -СН(ОВ 2, -Ф(-О)МА" В, -С(-5)МА"В2, -С(-0)О8, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, (С4--Св)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -
С(-0)(С1-Св)алкіл, -5(О)(С1-Св)алкіл, арил(С:і-Св)алкіл, ОК" або ЗК. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний КУ незалежно від інших являє собою галоген, МА"'В"2, ЩА ЗОВ",
МАМА" В, ОВ" або ЗК". Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний КЗ незалежно від інших являє собою галоген, МА"'В!2, Щ(А"3ОВ8", МАМА" ВА", ОВ" або 5К і В являє собою метил, СНгОН, СН», етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний КЗ незалежно від інших представляє галоген, МАЕ""В"2, ЩА ОВ", МАМА" В, ОВ" або ЗК", і Кт являє собою Н, галоген або МК". Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний КЗ незалежно від інших являє собою галоген, МАЕ""В"2, ЩА ОВ", МАМА" В, ОВ" або ЗК", і Е? являє собою Н, галоген або МЕ" В!г, а В! являє собою метил, СН2гОН, СН»Е, етеніл або етиніл.
Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЗ являє собою Мі» і ЕЕ? являє собою Н або галоген. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЗ являє собою МНа», і К? являє собою Н або галоген, і КЕ" являє собою метил, СНг2ОН, СНЕеЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, кожний з КЗ і 2? являє собою МН». Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, кожний з КЗ ї Е? являє собою МН», і ВЕ" являє собою метил, СНгОН, СНеЕ, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації,
ВАЗ являє собою ОН, і Б? являє собою МН»г. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЗ являє собою ОН, і КЕ? являє собою МН», а В' являє собою метил, СНг2ОН, СН»еЕ, етеніл або етиніл.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ЇЇ, кожний К'о незалежно від інших являє собою
Н, галоген, МА"'В!2, М(ВА'ОВ", МАМА" ВА, Мз, МО, МО», СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -бнН-АМ(ОВ"), -СН(ОВ "2, -Ф(-О)МА" В, -С(-5)5МА" В, -С0-0)О8", В", ОВ" або ЗК. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний К'? являє собою Н, галоген, СМ або можливо заміщений гетероарил.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ІІ, В"! або К!? незалежно від інших являє собою
Н, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (С4-Св)укарбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -С(-0)(С1-Св)алкіл, -5(О)4(С1-Св)алкіл або арил(С:-Св)алкіл. Згідно з ще одним варіантом реалізації, К" і "2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7- членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці може бути замінений на -0-, -5- або -МВе-. Таким чином, як необмежуючий приклад, фрагмент -
МА" В": може бути представлений наступними гетероциклами:
-Щ3-м 0 -М 8 -М М -м 9 ни и и АК
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ЇЇ, ЕЕ", В, ВЗ, Ве, В», А" або "2 незалежно від інших являє собою (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл або арил(С1-Св)алкіл, причому зазначені (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл або арил(С:1-Св)алкіл незалежно один від одного можливо заміщений одним або більше гало, гідрокси, СМ, Мз, М(Ве)» або ОВ». Таким чином, як необмежуючий приклад, ЕК", В, ВУ, В", А», В' або В"? можуть являти собою такі фрагменти, як -СН(МН2г)СН», - сн(нсНнснН», -СН(ІМН2)СН(СНВз)», -«СНеСЕ:, -««"СНг)2 СН(Мз)СНз, -"СНг)вМНг і т.п.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ІІ, Е", В, ВУ, ВУ, В», В" або ВК"? являє собою (С.-
Св)алкіл, причому один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного (С1-Св)алкілу можуть бути замінені на -О-, -5- або -МНВ2-. Таким чином, як необмежуючий приклад, Р", 82, ВУ, В", В»,
А" або К'? можуть являти собою такі фрагменти, як -СНгОСНз, -СНгОСНоСН», -СНгОСНІ(СНВЗ)», -
СнНегЗСН», -«СНаг)вОснН», -(СНг)М(СН)» і т.п.
Згідно з ще одним аспектом, сполуки Формули І представлені Формулою ІІІ: де
Х! д' / -У ва М уг у щу о в во ду" пн ві СНз
В в
Формула Ії або фармацевтично прийнятною сіллю зазначених сполук, де всі змінні є такими, як визначено для
Формули І.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ПІ, К2 являє собою Н, ОКег, М(В2)2, Мз, СМ, МО»,
З(О)пВе, галоген, (Сі-Св)алкіл, заміщений (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл або заміщений (С2--Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, БК? являє собою Н, ОКе, М(Нг)», Мз, СМ, 5Ве або галоген. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, ЕК? являє собою Н, ОН, МН», Мз, СМ або галоген. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, 22 являє собою ОР або галоген. Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, БК? являє собою ОН. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, 2? являє собою ОН, і щонайменше одна із груп КЗ ії К? не являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, К2 являє собою Р. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації,
В2 являє собою ОК. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, К2 являє собою
Он.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули І, КЗ являє собою Н, ОКаг, М(Наг)», Мз, СМ, За, галоген, (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Відповідно до одного аспекту цього варіанта реалізації, КЗ являє собою Н або РЕ. Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЗ являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, З являє собою Н, і К2? являє собою ОР або галоген. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Е" являє собою Н, і К2 являє собою ОР: або РЕ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, З являє собою Н, і В? являє собою ОР. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЗ являє собою Н, і Б? являє собою ОН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, ЕЗ являє собою Н, КЕ? являє собою
ОН, і Е5 не являє собою Н.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули І, К" являє собою Н, ОКаг, М(Наг)», Мз, СМ, За, галоген, (Сі-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, Б" являє собою ОКУ. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, В" являє собою О2, і 2 являє собою ОК: або галоген. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" являє собою ОК», В? являє собою ОВ: або галоген, і 2? не являє собою Н.
Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" являє собою ОР, В? являє собою
ОВ або галоген, і ЕЗ являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, В" являє собою Ока, і К2 являє собою ОК або Р. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації К" являє собою ОКУ, В2 являє собою ОК: або РЕ, і КЗ являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" і Б? незалежно один від одного являють собою ОКУ.
Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, ЕК" і БК? незалежно один від одного являють собою ОБ2, і ВЗ являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, один з Б" і КЕ? являє собою ОР, а інший з ВК" і К? являє собою ОН. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, один з ЕК" і К? являє собою ОНае, де Кг не являє собою Н, а інший з МК ї К2 являє собою ОН, і КЗ являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, БК ї К2 являють собою ОН, і КЗ являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, ЕК і КЕ? спільно являють собою -О(СО)0-, і ЕЗ являє собою Н.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули І, КЕ? являє собою Н, ОКаг, М(Наг)», Мз, СМ, За, галоген, (С1і-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЕ? являє собою Н, Мз, СМ, (С1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, А» являє собою Н, М3з, СМ, метил, СН2ОН, етеніл або етиніл,
В? являє собою Ока, і КЗ являє собою Н. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, К? являє собою Н або М»з, В" являє собою ОКа, ВЗ являє собою Н, і К2 являє собою Е або ОК. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, КЕ? являє собою Н або Мз, В" являє собою ОКУ, ВЗ являє собою Н, і В? являє собою ОВ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, 23 ї В? являють собою Н, а В: і ЕЕ" незалежно один від одного являють собою ОН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, ЕЗ ії Е? являють собою Н, а ЕК: і ВЕ" являють собою ОН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації ЕЗ являє собою Н, В: і В" незалежно один від одного являють собою ОКА, і
АВ? являє собою Міз. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КК" ї К? спільно являють собою -О(СО)0О-, і КЗ являє собою Н.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули Ш, кожний з МК? і КК? являє собою ОКА, і щонайменше один з КЗ і КЕ? не являє собою Н. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з К2 і ЕК являє собою ОКУ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з КЗ? і
АВ" являє собою ОК, і КЗ являє собою (С1-Св)алкіл, заміщений (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С:-Св)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, К2 ії КЕ" обидва представляють собою ОКаг, М(На)», Мз, СМ,
МО», 5(О)пНе, галоген, (С1-Св)алкіл, заміщений (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, заміщений (С2-
Св)алкеніл, (Сго--Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(С.:-Св)алкіл.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули І, К2 являє собою Н; один з КЗ і К" являє собою
ОВУ, а інший з ЕЗ ї Е" являє собою (С:1-Св)алкіл, заміщений (С:-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, заміщений (С2-Св)алкініл або арил(Сі-Св)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, один з ЕКЗ ї К" являє собою ОН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації К? являє собою ОК, М(Нг)», Ма, СМ, МО», 5(О)пВе, галоген, (Сі-Св)алкіл, заміщений (С:1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, заміщений (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, заміщений (С2-
Св)алкініл або арил(С:-Св)алкіл.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ПІ, В" являє собою Н, -С(-0)8", -С(-0)ОВ8, -
С(-0)58" або
Ї
"-7 ! ме
Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЕ" являє собою Н. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, К" являє собою -С(-0)ВА". Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, ЕК" являє собою -С(-О)В", де К" являє собою (Сі1-Св)алкіл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, В" являє собою
Й
"-7 ! ме
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули Ш, Х' являє собою М або СЕ"9. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою СЕК"9. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х!' являє собою СВ, ії ВО являє собою Н, галоген або СМ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою СВО, і В"? являє собою Н або РЕ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою СН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний Х' іх? являє собою М. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М, і Х? являє собою СЕК'9. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М, і Х? являє собою
СВ", де В" являє собою Н, галоген або СМ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х" являє собою М, і Х? являє собою СВ", де В"? являє собою Н або Е. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М, і Хг являє собою СН. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М; Х2 являє собою СН; КЗ являє собою Н; і кожний з К- і Б" являє собою ОК. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х' являє собою М; Х2 являє собою
СН; кожний з ЕЗ і 5 являє собою Н; і кожний з Б: і ЕЕ" являє собою ОК.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ІІ, Х?г являє собою М або СІ"9. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Хг являє собою М, і Х'! являє собою СЕК'9. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Хг являє собою М, і Х' являє собою СА"О, де КО являє собою Н, галоген або СМ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х? являє собою М, і Х' являє собою СЕ"О, де КО являє собою Н або РЕ. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, Х? являє собою М, і Х' являє собою СН.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули І, кожний КЕ? незалежно від інших являє собою галоген, МА" В, М(АЛ)ОВ", МАМА", Ма, МО, МО», СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -сбнН-МЩ(ОВ"), -СН(ОВ 2, -Ф(-О)МА" В, -С(-5)МА"В2, -С(-0)О8, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, (С--Св)укарбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -
С(-0)(С1-Св)алкіл, -5(О)(С1-Св)алкіл, арил(С:і-Св)алкіл, ОК" або ЗК". Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний КУ незалежно від інших являє собою галоген, МАЕ"В"2, МЩ(АТОВ",
МАМАЯ", ОВ" або 51". Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний К8 незалежно від інших являє собою галоген, МАВ", МАТОВА", МАМА "ВА", ОВ" або ЗК", і РЕ? являє собою Н, галоген або МЕ" В". Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, КЗ являє собою МН», і К? являє собою Н або галоген. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, кожний з КУ ї КЕ? являє собою МН». Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, ЕЗ являє собою ОН, і ЕР являє собою МН».
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули І, кожний КЕ" незалежно від інших являє собою
Н, галоген, МАК"'В"2, МАО", МАМА" В", Мз, МО, МО», СНО, СМ, -СН(-МА"), -СН-МНМА", -бнН-АМЖ(ОВ"), -СН(ОВ "2, -Ф(-О)МА" В, -С(-5)5МА" В, -С0-0)О8", В", ОВ" або ЗК. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний К'? являє собою Н, галоген, СМ або можливо заміщений гетероарил.
Відповідно до одного варіанту реалізації Формули ПІ, К" або Кг незалежно від інших являє собою
Н, (С:і-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Са-Св)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -С(-0)(С1-Св)алкіл, -5(О)4(С1-Св)алкіл або арил(С:-Св)алкіл. Згідно з ще одним варіантом реалізації, КЕ" і К!2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7- членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці може бути замінений на -0-, -5- або -МВе-. Таким чином, як необмежуючий приклад, фрагмент -
МА" В": може бути представлений наступними гетероциклами: -к -М о 0 - мМ З -АМ МА спо ле олаожожОол оо
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули І, КЕ", 82, ВЗ, Ве, В», В" або Кг незалежно від інших являє собою (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл або арил(С1-Св)алкіл, де зазначені (С1-
Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл або арил(С:і-Св)алкіл незалежно один від одного можливо заміщені одним або більше гало, гідрокси, СМ, Мз, М(Н2)г або ОНаг. Таким чином, як необмежуючий приклад, ЕК", В, ВУ, В", А», В' або В"? можуть являти собою такі фрагменти, як -СН(МН2г)СН», - сн(нсНнснН», -СН(ІМН2)СН(СНВз)», -«СНеСЕ:, -««"СНг)2 СН(Мз)СНз, -"СНг)вМНг і т.п.
Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули ПІ, Е", В, ВЗ, ВУ, В», В"! або К!? являє собою (С.-
Св)алкіл, причому один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного (С1-Св)алкілу можуть бути замінені на -О-, -5- або -МВег-. Таким чином, як необмежуючий приклад, К', В, В, ВУ, В»,
А" або К'? можуть являти собою такі фрагменти, як -СНгОСНз, -СНгОСНоСН», -СНгОСНІ(СНВЗ)», -
СнНегЗСН», -«СНаг)вОснН», -(СНг)М(СН)» і т.п.
Згідно з ще одним варіантом реалізації, сполуки Формули І, Формули І або Формули ШІ перераховані нижче у вигляді таблиці (Таблиця 6) як сполуки загальної Формули ІМ: но о, в х1 "Н
Не хо он он
Формула ІМ де Х1 і Х2 являють собою замісники, приєднані до тетрагідрофуранільного кільця, як зазначено в
Таблицях 1-2 нижче; В являє собою пурин, як зазначено в Таблиці 4 нижче; а ХЗ являє собою кільце в складі пуринової основи В, як зазначено в Таблиці З нижче.
Місце приєднання рибозного структурного ядра позначене в кожній зі структур Х1, Х2 і В. Місце приєднання пуринового структурного ядра позначене в кожній зі структур ХЗ. Кожна структура в
Таблицях 1-4 представлена алфавітно-дифровим "кодом". Кожна структура сполуки Формули ІМ, таким чином, може бути позначена в табличній формі шляхом комбінації "коду", що представляє кожний структурний фрагмент за допомогою наступного синтаксису: Х1.Х2.Х3.В. Так, наприклад,
Х1Та.Х2с.ХзЗа.В1 являє собою наступну структуру:
МН»
М
М т овХ я є М
Мо ен
Н ----Н бно он
Таблиця 1
Структури Х1
Структура снеон
Таблиця 2
Структури Х2
Структура
Таблиця З
Структури ХЗ3
Таблиця 4
Структури В
Структура
Таблиця 4
Структури В
МН»
М в! /- м хв я
М у- чі У
М он
М во У - МУ
М р
М у- щи МН»
М
МН»
М в / --Ч Ше ху р
М у- - МН»
М
МНеоН»з
М ві У - м ку я
М у- чі У
М
Таблиця 6
Список сполук Формули ЇМ
Х1а.х2р.ХЗа.ВІ1, Х1та.х2р.ХЗа.вВ2, Х1а.х2р.ХЗа.ВЗ3, Хта.х2р.ХЗа.в4, Хта.Х20.Х3Б.81, Хта.хХ2р.хзЗЬ.ва,
Х1Та.х2р.хХ3Ь.83, Хта.х2р5.хХ3Б.84, Х1а.х2р.ХЗс.В1, Хта.Х2р.ХЗс.В2, Х1а.Х20.ХЗс.В3, Х1а.х2гр.ХЗс.Ва,
Х1а.Хагс.ХЗа.В1, Х1а.Хг2гс.ХЗа.В2, Хта.Ха2с.ХЗа.В3, Х1а.Х2с.ХЗа.В4, Х1а.Ха2с.хХЗр.ВІ1, Хта.Ха2с.хз3Ь.ва,
Х1а.Ха2гс.хХ3р.83, Х1а.Ха2гс.хХ3р.В4, Хта.Хагс.ХЗс.ВІ1, Х1та.Ха2с.ХЗс.В2, Х1а.Ха2с.ХЗс.В3, Хта.Ха2с.ХЗс.Ва,
Х1р.хХ2р.ХЗа.В1, Х1р.хХ2Б.ХЗа.вг2, Х16.хХ2рБ.ХЗа.ВЗ3, Х1р.Х20.ХЗа.в4, Х1р0.Х26.Х3Б.81, Х1р.Хх2Б.Х3Б.В2, хХ1р.х2р.хХЗЬ.в3, Х1р0.хХх2р5.Х3Б.84, Х16.Х20.ХЗс.В1, Х1р.Х20.ХЗс.В2, Х16.Х26Б.ХЗс.В3, Х1р0.Х2р.ХЗс.В4,
Х1р.Ха2с.ХЗа.В1, Х1р0.Х2с.ХЗа.В2, Х1р.Ха2с.ХЗа.В3, Х10.Х2с.ХЗа.В4, Х1р.Ха2с.хХ3Б.В1, Х1р.Х2с.хЗЬ.ва,
Х1р.Ха2гс.Х3р.83, Х10.Х2с.Х3Б.84, Х1р.Ха2с.ХЗс.В1, Х1р0.Х2с.ХЗс.В2, Х1р.Хас.ХЗс.В3, Х1р0.Х2с.ХЗс.Ва,
Х1с.Хга.ХЗа.ВІ1, Х1с.Хга.ХЗа.В2, Х1с.Хга.ХЗа.В3, Х1с.Хга.ХЗа.В4, Х1с.Хга.хз3р.ВІ1, Х1с.Хга.х3р. ва,
Х1с.Хга.х3р.83, Х1с.Хга.х3р.В4, Х1с.Хга.хЗс.ВІ1, Х1с.Хга.ХЗс.В2, Х1с.Хга.хЗс.В3, Х1с.Хга.ХЗс.Ва,
Х1с.Х2р.ХЗа.В1, Х1с.Х2р.ХЗа.В2, Х1с.Х2р.ХЗа.В3, Х1с.Х20.ХЗа.В4, Х1с.Х2р.Х3Б.В1, Х1с.Х2р.хХЗЬ.ва,
Х1с.Х2р.Х3р.83, Х1с.Х2р.Х3Б.84, Х1с.Х2р.ХЗс.В1, Х1с.хХ20Б.ХЗс.В2, Х1с.Х260.ХЗс.В3, Х1с.Х2р.ХЗс.Ва,
Х1с.Хг2с.ХЗа.ВІ1, Х1с.Х2с.ХЗа.В2, Х1с.Хагс.ХЗа.В3, Х1с.Х2с.ХЗа.В4, Х1с.Ха2с.ХЗБ.В1, Х1с.Х2с.хЗ3.ва,
Х1с.Х2гсо.Х3р.83, Х1с.Х2с.хХ3р.84, Х1с.Ха2с.ХЗс.ВІ1, Х1с.Х2о.ХЗсо.В2, Х1с.Х2с.ХЗс.ВЗ3, Х1с.Ха2с.ХЗс.Ва, х1а.Хга.ХзЗа.вВ1, Х1а.Хга.ХЗа.в2, Х1а.Хга.ХЗа.в3, Х1а.Хга.ХЗа.в4, Х1а.Хга.х3р.ВІ1, Х1а.Хга.хз3. ва,
хтТа.Хга.хз3Ь.в3, Х1а.Хга.хз3р.в4, Хх1а.хга.хЗс.вВ1, хт1а.Хга.хзЗс.ваг, хта.Хга.хЗс.в3, хт1а.хга.хзс.ва.
Згідно з ще одним варіантом реалізації, Формула І-І являє собою сполуку, обрану з групи, що складається з й
МНь МН» Нім с) но М. но хм. Моя но хм. кеди іс чо М о М смнь
НУ Он но0Оон но он ні он (в) нки р
М на бий й м МН» 7 но о о. Ж х о. А
М М М МН ші Ф) х шФ) х / М- х / М-
НО Он 00 но он но он МН тд
М о 7 0
М. й У МН боти МН У у 2 - м но о М М но Он МН і М с но бн ща о) 0. 0 -М о) т -М МН
Н М Н М 2
Д Я 5-Х М. - ло о М МН ло о МО СМ дк о ни
М) НО он 7 ув но ОН (9) , С ,
МН» НМ з- ї; Х - т Х о О-Р-О о Мои, о 0-Р-о о моя (в); в) лай ро ІІ р ІІ но он но он і, з о); з
Од. 0 о т : М МН г Н 2
ЛОвм-в-о о Ум В Роли им з- в) іч о МОм, м-н но он о
МНь пе МН
М а гу (е ; сн ' -РО М. б о --/
РК | но он
Мне
Мне М о вах сл зх (в) Кз Й е Ще ХМ є чия Тк М С ооо ДМ уя!
М / 0 і, о ме 9) /
І о, /0 б. 0 Мій
Кк | о и о МНь
М МН Мен
Н 2
Лір о 5- хм о "о М М () М. -
Ме Мч т М но он 7-5 я о) мен
СІ | о о) МНь
МН А ІФ) Мет о Мен 00-х п Х м її Х М О-Р-0-х5 о М но-в-о о М. о "М он М в - 7 г Ге) но он но он , )- о ;
Мне Мне у р
Х М Х М б о. зн, но Он о-ї--б он о) | о) но Мн» -уо пе ще о о-Р-о М о. 7 Мет
МН й ме й хм х / 2 є) НМ Й (6) о Ме но он хі но он
НМ черв о оо хом У 0
НІ р пор го о М і) ів) ів) о | х нотртолртотето но-рР-0-Р-0-Р-о у он он он - он оно он - М но он і но он ; або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
ВИЗНАЧЕННЯ
У цьому описі мається на увазі, що наступні терміни і фрази мають наступні значення, якщо не зазначено інше:
При використанні в цьому описі торговельних найменувань заявники мають на увазі, що продукт, торговельне найменування якого згадується, і активний(і) фармацевтичний) інгредієнт(и) продукту з цим торговельним найменуванням включені в цей опис.
У цьому описі терміни "сполука згідно з винаходом" або "сполука Формули І" означають сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль. Подібним чином, стосовно проміжних продуктів, що піддаються виділенню, фраза "сполука Формули (номер) означає сполуку цієї формули і її фармацевтично прийнятні солі. "Алкіл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні атоми вуглецю або атоми вуглецю циклу. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-
Сго алкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто Сі-св алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С1-Св алкіл). Приклади придатних алкільних груп, у числі іншого, включають метил (Ме, -СНЗз), етил (ЕЇ, -
СНеснН»), 1-пропіл (п-Рг, н-пропіл, -«СНа.СНеСНз), 2-пропіл (і-Рг, ізо-пропіл, -СН(СНЗз)»), 1-бутил (п-Ви, н- бутил, -«СНаСНоСНеСН»), 2-метил-1-пропіл (і-Ви, ізо-бутил, -СНаСН(СНвЗз)»г), 2-бутил (5-Ви, втор-бутил, -СН(СНз)СНаСІН:), о 2-метил-2-пропіл (Ви, трет-бутил, /-С(СНЗ)з), 1-пентил (н-пентил, -СНеСН.СНоСНеСН»), 2-пентил. (-СН(СНз)СНа.СНеСН»), З-пентил. (-СН(СНеСН»Вз)2), 2-метил-2-бутил (-С(СНз)25СНеснН:»), З-метил-2-бутил (-СН(СНз)СН(СНВЗ)г), З-метил-1-бутил (-СНгСНоСН(СнНЗз)»г), 2-метил- 1-бутил (--СНЕСН(СНз)СНесСнН»), 1-гексил (-СНЕСНаСН.СНоСНеСнН»), 2-гексил (-СН(СНзі)СНаСнНСНеСН з),
З-гексил. (-СН(СНаСНз)СНоСНосСН»)), 2-метил-2-пентил о (-С(СНаз)»СНаСНоСНЗз), З-метил-2-пентил (-СнН(СНз)СнН(СНз)СнН»СН:І), 0 4-метил---пентил о (-СН(СНі)СнНоСН(СНз)»2), З-метил-З-пентил о /((- сС(СНнз)уСНеснНЗз)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СНаСНз)СН(СНЗ)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СНз)»СН(СНЗ)»г),
З,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)С(СНЗ)»з, і октил (-(СНг)7СН»). "Алкокси" означає групу, що характеризується формулою -О-алкіл, у якій алкільна група, що відповідає визначенню вище, приєднана до основної молекули через атом кисню. Алкільна частина алкоксигрупи може містити від ї до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго алкокси), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-Сі2 алкокси) або від 1 до б атомів вуглецю (тобто С1і-Св алкокси). Приклади придатних алкоксигруп, у числі іншого, включають метокси (-0-СНз або -ОМе), етокси (-ОСН»СНз або -ОЕУ, трет-бутокси (-0О-С(СНвз)з або -ОЇВИ) і т.п. "Галогеналкіл" являє собою алкільну групу, що відповідає визначенню вище, у якій один або більше атомів водню алкільної групи замінені на атоми галогену. Алкільна частина галогеналкільної групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго галогеналкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто Сі-С:і2 галогеналкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С:і-Св алкіл). Приклади придатних галогеналкільних груп, у числі іншого, включають -СЕз, -СНЕ», -«СЕН», -СНеСЕ», і т.п. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні атоми вуглецю або атоми вуглецю циклу, що містить щонайменше одну ділянку ненасичення, тобто вуглець-вуглецевий 5р" подвійний зв'язок. Наприклад, алкенільна група може включати від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто
С2-Сго алкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто С2-Св алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто
С2-Св алкеніл). Приклади придатних алкенільних груп, у числі іншого, включають етилен або вініл (-СН-СН»), аліл (-СНгСН-СН»), циклопентеніл (-С5іН7) і 5-гексеніл (-ХНаСНаСнНСнНСНн-СН»). "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні атоми вуглецю або атоми вуглецю циклу, що містить щонайменше одну ділянку ненасичення, тобто вуглець-вуглецевий 5р потрійний зв'язок. Наприклад, алкінільна група може включати від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-
Сго алкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто С2-Св алкініл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-Св алкініл). Приклади придатних алкінільних груп, у числі іншого, включають ацетиленову групу (-С-СН), пропаргіл (-СН2С-СН), і т.п. "Алкілен" відноситься до насиченого розгалуженого або нерозгалуженого або циклічного вуглеводню, що містить два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від того самого або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкані. Наприклад, алкіленова група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали, у числі іншого, включають метилен (-СНе-), 1,1-етил (-СН(СНЗ)-),
1,2-етил (-СНеСНе-), 1,1-пропіл (-СН(СНеСНЗ)-), 1,2-пропіл (-СНСН(СнНз)-), 1,3-пропіл (-СНаСНеСнН»е-), 1,4-бутил --ФСНЕСН.СНеСН -), і т.п. "Алкенілен" відноситься до ненасиченого розгалуженого або нерозгалуженого або циклічного вуглеводню, що містить два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від того самого або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкені. Наприклад, алкеніленова група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали, у числі іншого, включають 1,2-етилен (-«СН-СН-). "Алкінілен" відноситься до ненасиченого розгалуженого або нерозгалуженого або циклічного вуглеводню, що містить два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від того самого або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкіні. Наприклад, алкініленова група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали, у числі іншого, включають ацетилен (-С-0-), пропаргіл (-СНС-б-) і 4-пентиніл (-7НаСНаСНаС-с-). "Аміно" відноситься головним чином до радикалу, що містить азот, який може розглядатися як похідне аміаку, формули -М(Х)2, де кожний "Х" незалежно від інших являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений карбоцикліл, заміщений або незаміщений гетероцикліл і т.д. Гібридизація атома азоту являє собою приблизно 5р3. Необмежуючі види аміно включають -МН», -М(алкіл)», -МН(алкіл), -М(карбоацикліл)», -МН(карбоацикліл), -М(гетероацикліл)», -
МН(гетероацикліл), -Марил)», -МН(арил), -Малкіл)(арил), -М(алкіл) гетероацикліл), -
М(карбоацикліл) (гетероацикліл), -М(арил)(гетероарил), -М(алкіл) (гетероарил), і т.д. Термін "алкіламіно" відноситься до аміногрупи, заміщеній щонайменше однією алкільною групою. Необмежуючі приклади аміногруп включають -МН», -МН(СНвз), -Щ(СНвз)г, -МН(СНеСН»), - М(СНеСНЗ)»2, -МН(феніл), -(феніл)», -
МН(бензил), -М(бензил)2 і т.д. Заміщений алкіламіно в загальному випадку відноситься до алкіламіногруп, що відповідають визначенню вище, у яких до атома азоту у складі аміно приєднаний щонайменше один заміщений алкіл, що відповідає визначенню вище. Необмежуючі приклади заміщених алкіламіно включають -МН(алкілен-С(0)-ОН), -МН(алкілен-С(О0)-О-алкіл), -М(алкілен-С(О)-
ОН)», -М(іалкілен-С(О)-О-алкіл)» і т.д. "Арил" означає ароматичний вуглеводень, утворений видаленням одного атома водню від одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Наприклад, арильна група може включати від б до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Типові арильні групи, у числі іншого, включають радикали, утворені з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу і т.п. "Арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим або 5р3-атомом вуглецю, замінений на арильний радикал. Типові арилалкільні групи, у числі іншого, включають бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і т.п. Арилалкільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент, що містить 1-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент, що містить 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим або 5рЗ3-атомом вуглецю, а також з 5р--атомом вуглецю, замінений на арильний радикал. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, описаних у цьому документі, а алкенільна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з алкенільних груп, описаних у цьому документі. Арилалкенільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільний фрагмент, що містить 1-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент, що містить 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим або 5р3-атомом вуглецю, а також з 5р-атомом вуглецю, замінений на арильний радикал. Арильна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, описаних у цьому документі, а алкінільна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з алкінільних груп, описаних у цьому документі. Арилалкінільна група може включати від б до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільний фрагмент, що містить 1-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент, що містить 6-14 атомів вуглецю.
Термін "заміщений" стосовно алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, алкокси, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу і т.д., наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" і "заміщений карбоцикліл" означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у яких один або більше атомів водню незалежно один від одного замінені на замісники, відмінні від водню. Типові замісники, у числі іншого, включають -Х, -Ве, -О7, -0, -ОВЕ, -585, -57, -МАЄ», -МеВез, -МАЄ, -СХз, -СМ, -ЮОСМ, -5СМ, -М-С-О, -МО5, -МО, -МО», -М2, -Мз, -МНО(-О0)Н?, -О0(-0)В8», -МНО(-О)МАР», -5(-0)2-, -5(-0)2ОН, -5(-0)2НЕ, -05(-0)2ОН5, -5(-0)2МАР», -5(-0)8Р, -ОР(-ОХОВР)», -РІ-ОХОНВ)», -РІ-0ОХОЗ2, -Р(І-ФОХОН)», -РІОХОВРХОУ, -С(-0)Н8», -0(-0)Х, -6(5)8Р, -СЩ(0ОВ», -С(000, -С(5)ОВ», -С(0)585, -С(5)585,
-СЩ(О)МА», -С(5)МА», -С(-МА)МАЄ», де кожний Х незалежно від інших являє собою галоген: Е, СІ, Вг або І; а кожний Е? незалежно від інших являє собою Н, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або фрагмент проліків. Алкіленові, алкеніленові та алкініленові групи також можуть бути заміщені аналогічним чином. Якщо не зазначено інше, при використанні терміна "заміщений" відносно таких груп, як арилалкіл, які містять два або більше фрагмента, що підходять для заміщення, замісники можуть приєднуватися до арильного фрагменту, алкільного фрагменту або до обох зазначених фрагментів.
Термін "проліки" у цьому описі відноситься до будь-якої сполуки, яка при введенні в біологічну систему в результаті мимовільної(их) хімічної(їих) реакції(й), хімічної(их) реакції(й), що каталізується(ються) ферментом, фотолізу і/або метаболічної(их) хімічної(их) реакції(й) утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт. Таким чином, проліки являють собою ковалентно модифікований аналог або латентну форму терапевтично активної сполуки.
Для фахівця в цій галузі техніки очевидно, що замісники та інші фрагменти сполук Формул І-І слід вибирати таким чином, щоб отримана сполука була досить стабільною для застосування у фармацевтичних цілях і могла бути включена до складу прийнятно стабільної фармацевтичної композиції. Сполуки Формул І-І, що мають таку стабільність, розглядають як такі, що перебувають у межах цього винаходу. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю замінені на гетероатом, такий як 0, М або 5. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, який приєднаний до вихідної молекули, замінений на гетероатом (наприклад, 0, М або 5), отримані гетероалкільні групи відповідно є алкоксигрупою (наприклад, -ОСН: і т.д.), аміном (наприклад, -МНОН»з, -М(СНз)» і т.д.) або тіоалкільною групою (наприклад, -5СНа). Якщо некінцевий атом вуглецю алкільної групи, який не приєднаний до вихідної молекули, замінений на гетероатом (наприклад, О, М або 5), отримані гетероалкільні групи відповідно є простим алкіловим ефіром (наприклад, -СНаСНг- О- СНз і т.д.), алкіламіном (наприклад, -СНаМНОН», -СНг.М(СнН з)» і т.д.) або алкіловим простим тіоефіром (наприклад, - СнНо- 5- СНз). Якщо кінцевий атом вуглецю алкільної групи замінений на гетероатом (наприклад, О, М або 5), отримані гетероалкільні групи відповідно є гідроксиалкільною групою (наприклад, -СНаСНе-
ОН), аміноалкільною групою (наприклад, -СН»МН») або алкілтіольною групою (наприклад, -СНаСНе-
ЗН). Наприклад, гетероалкільна група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. С1-Сє гетероалкільна група означає гетероалкільну групу, що включає 1-6 атомів вуглецю. "Гетероцикл" або "гетероцикліл" у цьому описі включає, наприклад, але не обмежуючись ними, гетероцикли, описані в Радиейке, ГІ єо А.; Ргіпсірієє ої Модегтп Неїегосусіїс Спетівігу (М.А. Вепіатіп,
Мем ХогК, 1968), зокрема, у Главах 1, 3, 4, 6, 7 і 9; Тпе Спетізігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, А Зегіев ої
Моподгарив5" (допп Уміеу 5 Зоп5, Мем/ ХогК, 1950 по теперішній час), зокрема, у Томах 13, 14, 16, 19, і 28; і 7У. Ат. Спет. ос. (1960) 82:5566. В одному з конкретних варіантів реалізації винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", що відповідає визначенню в цьому описі, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) атомів вуглецю замінені на гетероатом (наприклад, 0, М або 5). Терміни "гетероцикл" або "гетероциклічна група" включають насичені кільця, частково ненасичені кільця і ароматичні кільця (тобто гетероароматичні кільця). Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені кожним із замісників, описаних у цьому документі, включаючи карбонільні групи. Необмежуючий приклад карбоніл-заміщеного гетероцикліла являє собою:
Кай (в)
Необмежуючі приклади гетероциклів включають піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисненою сіркою, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, бН-1,2,5-тіадиазиніл, 2Н, 6бН-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4анН-карбазоліл, карбазоліл, |Д- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл, ізатіноїл і біс-тетрагідрофураніл:
к б
Як необмежуючий приклад, гетероцикли, приєднані через атом вуглецю, приєднано по положенню 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенню 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенню 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенню 2, 3, 5 або 6 піразину, положенню 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенню 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенню 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенню 2 або З азиридину, положенню 2,
З або 4 азетидину, положенню 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенню 1, 3, 4,5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. В основному гетероцикли, приєднані через атом вуглецю, включають 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 5-піридил, б-піридил, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, б-піридазиніл, 2- піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, б-піримідиніл, 2-піразиніл, З-піразиніл, 5-піразиніл, 6- піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл.
Як необмежуючий приклад, гетероцикли, приєднані через атом азоту, приєднано по положенню 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, З-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну,
З-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, З-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенню 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенню 4 морфоліну і положенню 9 карбазолу або В-карболіну. В основному гетероцикли, приєднані через атом азоту, включають 1-азиридил, 1- азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл і 1-піперидиніл. "Гетероциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або з5рЗ-атомом вуглецю, замінений на гетероциклічний радикал (тобто гетероциклілалкіленовий фрагмент). Типові гетероциклілалкіли включають, у числі іншого, гетероацикліл-СНе-, 2-(гетероацикліл)етан-1-іл, і т.п., де "гетероциклільна" частина включає кожну з вищеописаних гетероциклічних груп, включаючи описані в Ргіпсіріе5 ої
Модегп Неїегосусіїс Спетівігу. Для фахівця в цій галузі техніки також зрозуміло, що гетероциклічна група може бути приєднана до алкільної частини гетероциклілалкілу за допомогою вуглець- вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглець-гетероатом, за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент арилалкільної групи, що містить 1-6 атомів вуглецю, і гетероциклічний фрагмент, що містить 5-14 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади гетероциклілалкілів включають 5-членні сірку-, кисень- і/або гетероцикли, що містять азот, такі як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-і-іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадиазолілметил, і т.д., б--ленні сірку-, кисень- і/або гетероцикли, що містять азот, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінілметил, піридинілметил, піридизилметил, піримідилметил, піразинілметилпл, і т.д. "Гетероциклілалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5р'-атомом вуглецю, замінений на гетероциклічний радикал (тобто гетероциклілалкеніленовий фрагмент). Гетероциклічна частина гетероциклілалкенільної групи включає кожну з гетероциклічних груп, описаних у цьому документі, включаючи описані в Ргіпсіріе5є ої Модет Неїегосусіїс Спетібзігу, а алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи включає кожну з алкенільних груп, описаних у цьому документі. Для фахівця в цій галузі техніки також зрозуміло, що гетероциклічна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероциклілалкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглець-гетероатом, за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкенільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи містить 1- 6 атомів вуглецю, а гетероциклічний фрагмент містить 5-14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5р3-атомом вуглецю, а також з 5р-атомом вуглецю, замінений на гетероциклільний радикал (тобто гетероциклілалкініленовий фрагмент).
Гетероциклічна частина гетероциклілалкінільної групи включає кожну з гетероциклічних груп, описаних у цьому документі, включаючи описані в Ргіпсіріеє ої Модегп Негегосусіїс СПпетівігу, а алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи включає кожну з алкінільних груп, описаних у цьому документі. Для фахівця в цій галузі техніки також зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероциклілалкінілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглець-гетероатом за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкінільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи містить 1-6 атомів вуглецю, а гетероциклільний фрагмент містить 5-14 атомів вуглецю. "Гетероарил" відноситься до ароматичного гетероциклілу, що містить щонайменше один гетероатом у кільці. Необмежуючі приклади придатних гетероатомів, які можуть входити в ароматичне кільце, включають кисень, сірку і азот. Необмежуючі приклади гетероарильних кілець включають усі кільця, перераховані у визначенні "гетероциклілу", включаючи піридиніл, піроліл, оксазоліл, індоліл, ізоїндоліл, пуриніл, фураніл, тієніл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил і т.д. "Карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до насиченого (тобто циклоалкільного), частково ненасиченого (наприклад, циклоалкенільного, циклоалкадіенільному і т.д.) або ароматичному кільцю, що містить 3-7 атомів вуглецю у випадку моноциклічної структури, 7-12 атомів вуглецю у випадку біциклічної структури і до приблизно 20 атомів вуглецю у випадку поліциклічної структури.
Моноциклічні карбоцикли містять 3-6 кільцевих атомів, як правило, 5 або 6 кільцевих атомів. Біциклічні карбоцикли містять 7-12 кільцевих атомів, наприклад, що утворюють біциклої4,51, (5,51, (5,6) або (6,6) систему, або 9 або 10 кільцевих атомів, що утворюють біциклоїЇ5,6| або І|б,б6| систему, або спіро- конденсованих кілець. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1- циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-З-еніл. Необмежуючі приклади біциклічних карбоциклів включають нафтил. "Карбоциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, замінений на карбоциклічний радикал, що відповідає опису в цьому документі. Типові необмежуючі приклади карбоциклілалкільних груп включають циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил. "Арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, що відповідає визначенню в цьому документі, у якому атом водню (який може бути приєднаний до атома вуглецю або гетероатома) замінений на арильну групу, що відповідає визначенню в цьому документі. Арильна група може бути приєднана до атома вуглецю гетероалкільної групи або до гетероатома гетероалкільної групи за умови, що отримана арилгетероалкільна група являє собою хімічно стабільний фрагмент. Наприклад, арилгетероалкільна група може відповідати загальним формулам -алкілен-О-арил, -алкілен-О-алкілен-арил, -алкілен-МН-арил, -алкілен-МН-алкілен-арил, -алкілен-5-арил, -алкілен-5-алкілен-арил і т.д. Крім того, кожна з алкіленових груп у загальних формулах може бути додатково заміщена кожним із замісників, зазначених або наведених як приклад у цьому документі. "Гетероарилалкіл" відноситься до алкільної групі, що відповідає визначенню в цьому документі, у якій атом водню замінений на гетероарильну групу, що відповідає визначенню в цьому документі.
Необмежуючі приклади гетероарилалкілів включають СНе-піридиніл, -СНе-піроліл, -СНо-оксазоліл, -
СНео-індоліл, -СНе-ізоіїндоліл, -СНо-пуриніл, -СНе-фураніл, -СНе-тієніл, -СНо-бензофураніл, -СНе- бензотіофеніл, -СНео-карбазоліл, -СН»-імідазоліл, -СНе-тіазоліл, -СНо-ізоксазоліл, -СНе-піразоліл, -СНе- ізотіазоліл, -СНе-хіноліл, -СНег-ізохіноліл, -СНе-піридазил, -СНе-піримідил, -СНе-піразил, -СН(СНЗз)- піридиніл, -СН(СНз)-піроліл, -СН(СНз)-оксазоліл, -СН(СНз)-індоліл, -СН(СНз)-ізоіндоліл, -СН(СНЗз)- пуриніл, -СН(СНз)-фураніл, -СН(СНвз)-тієніл,8 -СН(СНз)-бензофураніл, -СН(СНз)-бензотіофеніл, -
СН(СНЗз)-карбазоліл, -СН(СНЗз)-імідазоліл, -СН(СНз)-тіазоліл, -«СН(СНз)-ізоксазоліл, -«СН(СНз)-піразоліл, -СН(СНз)-ізотіазоліл, -СН(СНз)-хіноліл, -СН(СНз)-ізохіноліл, -СН(СНз)-піридазил, -СН(СНз)-піримідил, -
СН(СнН:)-піразил і т.д.
Термін "можливо заміщений" стосовно конкретного фрагмента у складі сполуки Формул І1-ПІ (наприклад, можливо заміщена арильна група) відноситься до групи, у якій усі замісники являють собою атоми водню або в якій один або більше атомів водню можуть бути замінені на замісники, такі як перераховані в рамках визначення терміна "заміщений".
Термін "можливо замінений" стосовно конкретного фрагмента в складі сполуки Формул І-І (наприклад, атоми вуглецю зазначеного (Сі-Св)алкілу можливо замінені на -0-, -5- або -МАа8-) означає, що одна або більше метиленових груп (С1-Св)алкілу можуть бути замінені на 0, 1, 2 або більше зазначених груп (наприклад, -О-, -5- або - МІНа-).
Термін "некінцевий() атом(и) вуглецю" стосовно алкільного, алкенільного, алкінільного, алкіленового, алкеніленового або алкініленового фрагменту відноситься до атомів вуглецю у складі зазначеного фрагменту, розташованим між першим атомом вуглецю у складі фрагменту і останнім атомом вуглецю у складі фрагменту. Таким чином, як необмежуючий приклад, в алкільній групі -
СНУ(«СЗНа(С)нНСН:» або алкіленовій групі -«СНа(С)На(СУНоСН»- атоми С" слід розглядати як некінцеві атоми вуглецю.
Деякі альтернативні варіанти М ії М" являють собою оксиди азоту, наприклад, "М(О)(К) або "М(О)3ОК). Ці оксиди азоту, показані тут як приєднані до атома вуглецю, також можуть бути раль ра представлені у вигляді груп, з розділенням зарядів, наприклад, А або ОВ, відповідно, при цьому мається на увазі, що вони еквівалентні вищевказаним уявленням для цілей цього винаходу.
"Лінкер" або "місток" означає хімічний фрагмент, що містить ковалентний зв'язок або ланцюг атомів. Лінкери включають повторювані ланки алкілокси (наприклад, поліетиленокси, ПЕГ, поліметиленокси) і алкіламіно-ланки (наприклад, поліетиленаміно, УеПатіпе"м); і ефіри та аміди двохосновних кислот, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат і капроамід.
Такі терміни, як "приєднаний через кисень", "приєднаний через азот", "приєднаний через вуглець", "приєднаний через сірку" або "приєднаний через фосфор", означають, що якщо зв'язок між двома фрагментами може бути утворено через більш ніж один тип атомів у складі фрагменту, то цей зв'язок між фрагментами утворюється через зазначений атом. Наприклад, амінокислота, приєднана через азот, буде приєднана через атом азоту у складі амінокислоти, а не атом кисню або вуглецю у складі амінокислоти.
Якщо не зазначено інше, у цьому описі мається на увазі, що валентність атомів вуглецю рівна чотирьом. У випадку деяких зображень хімічних структур, де атоми вуглецю не мають достатньої кількості приєднаних змінних для забезпечення валентності, рівної чотирьом, слід вважати, що замісники, які залишилися, при атомі вуглецю, необхідні для забезпечення валентності, рівної чотирьом, є атомами водню. де
М
В' / и нх , ща о М во до
Ге в! щу
Нап п в? Й риклад, означає те ж, що й ве
М
В, / и х о М во до
Ге в! т
Вер "Захисна група" відноситься до групи у складі сполуки, яка екранує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічна субструктура захисної групи змінюється в широких межах. Одна з функцій захисної групи полягає в тому, що зазначена група виступає як проміжна сполука при синтезі вихідної лікарської речовини. Хімічні захисні групи і стратегія введення/видалення захисних груп добре відомі в цій галузі техніки. Див.: "Ргоїесіїме сСгоире іп Огдапіс Спетівігу", Тпеодога МУ. Сгеепе (Фопп Уміеу 5 Боп5, Іпс., Мем/ МогК, 1991). Захисні групи часто використовують для екранування реакційної здатності певних функціональних груп, для більш ефективного протікання цільових хімічних реакцій, наприклад, утворення і розриву хімічних зв'язків по черзі та у заданому порядку. Захист функціональних груп у сполуці, крім реакційної здатності захищеної функціональної групи, змінює й інші фізичні властивості, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) та інші властивості, які можуть бути виміряні за допомогою розповсюджених аналітичних інструментів. Хімічно захищені проміжні сполуки як такі можуть бути біологічно активні або неактивні.
Захищені сполуки також можуть проявляти змінені, і, у деяких випадках, поліпшені властивості іп мійго і іп мімо, наприклад проходження через мембрани клітин і стійкість до ферментативного розкладання або секвестрації. У цій якості захищені сполуки із заданим терапевтичним ефектом можна віднести до проліків. Ще одна функція захисної групи полягає в перетворенні вихідного лікарського препарату в проліки, у результаті чого вихідні ліки вивільняються у результаті перетворення проліків іп мімо. Оскільки активні проліки можуть всмоктуватися ефективніше, ніж вихідні ліки, проліки можуть мати більшу активність іп мімо, ніж вихідні ліки. Захисні групи видаляються або іп міїго, у випадку хімічних проміжних сполук, або іп мімо, у випадку проліків. У випадку хімічних проміжних сполук не настільки важливо, щоб кінцеві продукти, що утворюються після видалення захисної групи, наприклад, спирти, були прийнятні з фізіологічної точки зору, хоча в загальному випадку більш бажано, щоб продукти були фармакологічно безпечні. "Фрагмент проліків" означає нестійку функціональну групу, яка видаляється від активної інгібіторної сполуки під час метаболізму в організмі, всередині клітин, шляхом гідролізу, ферментативного розщеплення або за рахунок деяких інших процесів (Випадаага, Напвх, "Оєзідп апа
Арріїсайоп ої Ргодгидв" іп ТехіроокК ої Огид Оезідп апа Оємеіортенпі (1991), Р. Ктгодздаага-І агзеп апа Н.
Випадаага, Ед5. Наглоод Асадетіс Рибіїзпегв, рр. 113-191). Ферменти, здатні здійснювати механізм ферментативної активації фосфонатних пролікарських сполук згідно з винаходом, включають, у числі іншого, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холинестерази і фосфатази. Фрагменти проліків можна використовувати для підвищення розчинності, усмоктування і ліпофільності з метою оптимізації доставки лікарського препарату, біодоступності та ефективності.
Фрагмент проліків може включати активний метаболіт або ліки як таке.
Типові фрагменти проліків включають чутливі до гідролізу або лабільні ацилоксиметилові ефіри -
СНег- с(-0)НЗО ї ацилоксиметилові карбонати -СНггс(-0)0Н30, де КЗ являє собою Сі-Св алкіл, заміщений Сі-Св алкіл, Свє-Сго арил або заміщений Св-Сго арил. Ацилоксиалкілові ефіри використовували як проліки для карбонових кислот і потім для фосфатів і фосфонатів Рагдийаг еї аї (1983) У. Рпапт. Зсі. 72: 324; також патенти США 4816570, 4968788, 5663159 і 5792756. У деяких сполуках згідно з винаходом фрагмент проліків є частиною фосфатної групи. Ацилоксиалкіловий ефір можна використовувати для доставки фосфорних кислот через клітинні мембрани і для збільшення пероральної біодоступності. Близький варіант ацилоксиалкілового ефіру, алкоксикарбонілоксиалкіловий ефір (карбонат), також може підвищувати пероральну біодоступність як фрагмент проліків в сполуках комбінацій, що входять до складу, згідно з винаходом. Типовим ацилоксиметиловим ефіром є півалоїлоксиметокси, (РОМ) -СНег»с(-0)С(СНз)з.. Типовим ацилоксиметилкарбонатним фрагментом проліків є півалоїлоксиметилкарбонат (РОС) -
СНе с(-00ОС(СНЗз)з.
Фосфатна група може являти собою фосфатний фрагмент проліків. Фрагмент проліків може бути чутливим до гідролізу, наприклад, у числі іншого, включати півалоїлоксиметилкарбонатну (РОС) або
РОМ групу. Як варіант, фрагмент проліків може бути чутливий до ферментативного розщеплення, як у випадку лактатного ефіру або фосфонамідатного ефіру.
Повідомлялося про здатність арилових ефірів з групами, що містять фосфор, особливо фенілових ефірів, поліпшувати пероральну біодоступність (Оєіатрегі еї а! (1994) У. Мед. Спет. 37: 498). Також описані фенілові ефіри, що містять ефір карбонової кислоти в орто-положенні стосовно фосфату (Кнатпеї апа Тоітепсе, (1996) У. Мед. Спет. 39:4109-4115). Повідомлялося, що бензилові ефіри утворюють вихідну фосфонову кислоту. У деяких випадках замісники в орто- або пара-положенні можуть прискорювати гідроліз. Аналоги бензилу з адильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть за рахунок дії ферментів, наприклад естераз, оксидаз і т.д., утворювати фенольну сполуку, яка, у свою чергу, зазнає розщепленню по бензильному зв'язку С-О з одержанням фосфорної кислоти і проміжного хінонметиду. Приклади проліків цього класу описані Міїспеї! еї а! (1992) У. Спет. Зоб.
Реккіп Тгапв. І 2345; Вгоок еї а! УМО 91/19721. Описані й інші бензильні проліки, що містять групу, що містить ефір карбонової кислоти, приєднану до метилену бензильної групи (Сіалієг еї аї МО 91/19721).
Повідомлялося про проліки, що містять тіо, які можна застосовувати для внутрішньоклітинної доставки фосфонатних ліків. Ці попередники складних ефірів містять етилтіогрупу, у якій тіольна група або етерифікована ацильною групою, або об'єднана зі ще однією тіольною групою з утворенням дисульфіду. Деетерифікація або відновлення дисульфіду приводить до утворення вільного проміжної сполуки, що містить сірку, яка далі розкладається до фосфорної кислоти і епісульфіду (Риесп еї аї (1993) Апіїміга! Нев., 22: 155-174; Веплагіа еї а! (1996) У. Мед. Спет. 39: 4958). Також описані циклічні ефіри фосфонових кислот як проліків сполук, що містять фосфор (Егіоп еї аІЇ, патент США 6312662).
Слід зазначити, що всі енантіомери, диастереомери, рацемічні суміші, таутомери, поліморфи і псевдополіморфи сполук, що підпадають під Формулу І, Формулу І або Формулу ШЕ, ії їх фармацевтично прийнятні солі перебувають у межах цього винаходу. Усі суміші таких енантіомерів і диастереомерів перебувають у межах цього винаходу.
Сполука Формули І-Ш їі її фармацевтично прийнятні солі можуть існувати у вигляді різних поліморфних або псевдополіморфних модифікацій. У цьому описі кристалічний поліморфізм означає здатність кристалічної сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Кристалічний поліморфізм може бути наслідком відмінностей у кристалічному упакуванні (поліморфізм упакування) або відмінностей упакування між різними конформерами однією й тієї ж молекули (конформаційний поліморфізм). У цьому описі кристалічний псевдополіморфизм означає здатність гідрату або сольвату сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Псевдополіморфні модифікації згідно з цим винаходом можуть існувати внаслідок відмінностей у кристалічному упакуванні (псевдополіморфизм упакування) або відмінностей упакування між різними конформерами однієї й тієї ж молекули (конформаційний псевдополіморфизм). Цей винахід включає всі поліморфні й псевдополіморфні модифікації сполук Формул І-Ш ї з рармацевтично прийнятні солі.
Сполука Формули І-І і її фармацевтично прийнятні солі також можуть існувати у вигляді аморфної твердої речовини. У цьому описі аморфна тверда речовина являє собою тверду речовину, у якій відсутній далекий порядок розташування атомів у твердій речовині. Це визначення також застосовується, якщо розмір кристала рівний двом нанометрам або менше. Добавки, включаючи розчинники, можна використовувати для одержання аморфних форм згідно з цим винаходом. Цей винахід включає всі аморфні форми сполук Формул І-Ш ї їх фармацевтично прийнятних солей.
Обрані замісники, що входять до складу сполук Формул І-ІЇЇ, представлені в рекурсивному ступені.
У цьому контексті "рекурсивний замісник" означає, що замісник може повторювати ще один такий же замісник. Внаслідок рекурсивної природи таких замісників, теоретично, у будь-якому заданому варіанті реалізації може бути представлена велика кількість сполук. Наприклад, КХ включає замісник БУ. ВУ може бути КК. Б може бути МУЗ. МУЗ може бути МИ, а МИ може бути Б або включати замісники, що включають КУ. Для фахівця в галузі медичної хімії зрозуміло, що загальне число таких замісників досить обмежене через необхідні властивості цільової сполуки. Такі властивості, як необмежуючий приклад, включають фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або І0д Р, споживчі властивості, такі як активність відносно заданої мішені, і практичні властивості, такі як простота синтезу.
Як необмежуючий приклад, МУЗ і КУ являють собою рекурсивні замісники в певних варіантах реалізації. Звичайно кожний рекурсивний замісник може незалежно зустрічатися 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів у конкретному варіанті реалізації. У більш характерному випадку, кожний рекурсивний замісник може незалежно зустрічатися 12 разів або рідше в конкретному варіанті реалізації. У ще більш характерному випадку кожний рекурсивний замісник може незалежно зустрічатися З рази або рідше в конкретному варіанті реалізації. Наприклад, МУ? буде зустрічатися від 0 до 8 разів, КУ буде зустрічатися від 0 до 6 разів у конкретному варіанті реалізації. У ще більш характерному випадку, М/З буде зустрічатися від 0 до 6 разів, а КУ буде зустрічатися від 0 до 4 разів у конкретному варіанті реалізації.
Рекурсивні замісники є одним із цільових аспектів цього винаходу. Для фахівця в галузі медичної хімії зрозуміла універсальність таких замісників. Ступінь, у якому рекурсивні замісники представлені у варіанті реалізації винаходу, визначає загальну кількість таких замісників, як зазначено вище.
Модифікатор "близько", що використовується стосовно до кількості, включає зазначену величину і має значення, обумовлене контекстом (наприклад, містить у собі ступінь помилки, пов'язаної з вимірюванням конкретного кількісного значення).
Сполуки Формул І-Ш можуть містити фосфатну групу як К", яка може бути фрагментом
Ї
- проліків Му? , де кожна із груп М або У" незалежно від інших являє собою 0, 5, МЕ, "МОХР), МОР), "«ЩОХОК) або МАМА»; М/ ї МУ? спільно являють собою -УЗ(С(ВУ)г)зУ5-; або одна із груп
МИ або Ме разом з БВЗабо В" являє собою -7У3-, а інша з груп М/ або Ме являє собою Формулу Іа; або кожна із груп М/ і МУ? незалежно від іншої є групою Формули Іа:
У вх я У? й і.
Маг де: кожна із груп У? незалежно від інших являє собою зв'язок, О, СЕ», МА, "МЩ(О)(Р), ЖОВ), "ЩОХОВ),
М-МА», 5, 5-5, (0) або 5(О)2; кожна із груп УЗ незалежно від інших являє собою 0, 5 або МЕ;
М2 рівне 0, 1 або 2; кожна із груп Ку незалежно від інших являє собою Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, Б, -С(-У7)В8, -С(-М ОВ, -
С(-М МВА)», -М(В)2, -М(В)з, -5В8, -5(0)8, -5(0)28, -Б(ОХОВ), -5(0)Х(ОВ), -О0(-У)В8, -ОС(-У ОВ, -
ОоФ(-ЖУ)у(М(В)2г), -50(-У3В8, -50(-МОВ, -505(-М)(М(Н)2г), -М(В)С(-У)А, -МЩА)(-М)ОК або -
М(В)С(-М )М(А)2, -502МА2, -СМ, -Мз, -МО», -ОК, захисну групу або М/З; або дві КУ при тому самому атомі вуглецю спільно утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю; кожна із груп Ех незалежно від інших являє собою КУ, захисну групу, або відповідає формулі: м вх ДУ м
ВУ че Уг Уг у де:
Ма, Міїс і М1йЯ незалежно один від одного рівні 0 або 1;
М12с рівний 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; кожна із груп К являє собою Н, галоген, (С1-Св) алкіл, заміщений (С1-Св) алкіл, (Со-Св) алкеніл, заміщений (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, заміщений (С2-Св) алкініл, Се-Сго арил, заміщений Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикл, заміщений С2-О2о гетероацикліл, арилалкіл, заміщений арилалкіл або захисну групу;
М/З являє собою М/" або Му»; МУ" являє собою Є, -С(У) ВУ, -С(ГУ МУ», -БО2ВУ або -БО2МУ»; а МІ» являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому М/» незалежно заміщений 0-3 групами КУ.
Карбоцикли Му» і гетероцикли Му? можуть бути незалежно один від одного заміщені 0-3 групами КБУ.
МУ» може являти собою насичене, ненасичене або ароматичне кільце, що включає моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл. М/» може містити 3-10 кільцевих атомів, наприклад, 3-7 кільцевих атомів. Кільця М/» насичені, якщо містять З кільцевих атома, насичені або мононенасичені, якщо містять 4 кільцевих атома, насичені або моно- або диненасичені, якщо містять 5 кільцевих атомів, і насичені, моно- або диненасичені або є ароматичними, якщо містять 6 кільцевих атомів.
Гетероцикл МУ? може являти собою моноцикл, що містить 3-7 членів у кільці (2-6 атомів вуглецю і 1-3 гетероатомів, вибраних з М, О, Р ї 5) або біцикл, що містить 7-10 членів у кільці (4-9 атомів вуглецю і 1-3 гетероатома, вибраних з М, О, Р і 5). Гетероциклічні моноцикли М/» можуть містити 3-6 кільцевих атомів (2-5 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, обрані з М, О і 5) або 5 або 6 кільцевих атомів (3-5 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, обрані з М ії 5). Гетероциклічні біцикли МУ? містять 7-10 кільцевих атомів (6-9 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, обрані з М, О і 5), що утворюють біцикло!ї4, 51,
ІБ, 51, (5,6) або Іб,6) систему; або 9-10 кільцевих атомів (8-9 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, вибраних з М ї 5), що утворюють біциклої5,6| або Іб,б| систему. Гетероцикл М/» може бути приєднаний до У? через вуглець, азот, сірку або інший атом стабільним ковалентним зв'язком.
Гетероцикли М/» включають, наприклад, піридил, ізомери дигідропіридилу, піперидин, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, втор-триазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, фураніл, тіофураніл, тієніл і піроліл. Му? також включає, у числі іншого, такі приклади, як: дО | | ше я
Ма й 2 і нд
СА, | (о ут і м /
М Н ста
М З ! М є
Карбоцикли та гетероцикли МУ? можуть бути незалежно один від одного заміщені 0-3 групами Р, згідно з визначенням вище. Наприклад, заміщені карбоцикли МУ? включають: он / СІ
М г -3-5 7»
СІ
М |в)
М у/ МН» що г г М виг
ХМ /
І ї 2-х ЗН , 2 - М о 2-й ЗО»
ХМ х-/ хх /
Приклади заміщених фенільних карбоциклів включають:
НМ НМ о
Ви ви шив. о о, о х х іх о о о ЧИ
Мн у-м р-н о (в) де де х
Ї
«-
Варіанти реалізації Міг у сполуках Формул І-І включають такі субструктури, як:
ЇЇ р А
КАК іх угв р де кожна група У?» незалежно від інших являє собою О або М(К). Згідно з кращим аспектом даного варіанта реалізації кожна група У25 являє собою 0, і кожна група Ех незалежно від інших являє собою: впав о
А ---й
Уг у
М12с де М12с рівний 1, 2 або 3, і кожна група У? незалежно від інших являє собою зв'язок, О, СЕ» або 5.
Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації одна з груп У25-Ах являє собою МНК), а інша у25-Дх являє собою О-ВХ, де Ех являє собою:
САз
Мт2с де М12с рівний 2. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації кожна група У25 являє собою 0, а кожна група Кх незалежно являє собою: 5 САз
М12с де М12с рівний 2. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації кожна група У25 являє собою 0, а кожна група Кх незалежно являє собою: вв о о у?
М12с де М12с рівний 1, а у? являє собою зв'язок, О або СЕ».
Ї
ШВА - 5
МИ /
Інші варіанти реалізації М у сполуках формул І-І включають такі субструктури, як:
ВУ
ХЗ и й ра хх й
К УЗ ВУ в" де кожна група УЗ незалежно від інших являє собою О або М(К). Згідно з кращим аспектом цього варіанту реалізації кожна група УЗ являє собою 0. Згідно з кращим аспектом цього варіанту реалізації субструктура являє собою: о (в);
Ь і о
ВУ де БУ являє собою Му» згідно з визначенням у цьому описі.
Ї
Шан
МИ /
Ще один варіант реалізації МІ? у сполуках формул І-Ш включає субструктури, де одна із груп М/ або М/2г разом з КУ або ВК" являє собою -У3-, а інша група М/ або Ууг являє собою
Формулу Іа. Такий варіант реалізації представлений сполукою Формули ІБ, обраною з: де ух! / я хг у / о М во т Р до
У Кч вн
УЗ
В в ва ух! / я хг у / о М во т Р до у по Кч дн
УЗ дз в2 де ух! / я хг у / о М во т Р до
У Кч вн
УЗ ве або де ух! / я хг у / в; М во т Р до
У Кч вн
УЗ
В в
Формула ІБ
Згідно з кращим аспектом варіанту реалізації Формули Іб кожна група У і УЗ являє собою 0. Згідно з ще одним кращим аспектом варіанту реалізації Формули ІБ, М/ або МуУг являє собою У2-Ах кожна група У, УЗ ї уУ25 являє собою О, а Ех являє собою: впав о
Уг у
М12с де М12с рівний 1, 2 або 3, і кожна група У? незалежно від інших являє собою зв'язок, О, СЕ» або 5.
Згідно з ще одним кращим аспектом варіанту реалізації Формули ІБ, М/ або МуУг являє собою У25-Дх; кожна група У, УЗ ї у25 являє собою О, а Ех являє собою:
САз
М12с де М12с рівний 2. Згідно з ще одним кращим аспектом варіанту реалізації Формули ІБ, М/! або ууг являє собою У25-НХх; кожна група У, УЗ ії у25 являє собою О, а Ех являє собою: в в о о у?
М12с де М12с рівний 1, і 2 являє собою зв'язок, О або СЕ».
Ї
ЗШ8В 52
МИ /
Ще один варіант реалізації Ме у сполуках формул І-І включає субструктуру: її
Кк рай йо
КО К
Да
Уг де Мі» являє собою карбоцикл, наприклад феніл або заміщений феніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанту реалізації субструктура являє собою: б -я-(8оз - (6)
ХМ о ду 5 гр
М ов (6) де У являє собою О або М(К), і фенільний карбоцикл заміщений 0-3 групами Б. Згідно з ще одним аспектом цього варіанту реалізації підструктури, Ех являє собою: вв о уг Ух
М12с де М12с рівний 1, 2 або 3, і кожна група У? незалежно від інших являє собою зв'язок, О, СЕ» або 5.
Ї
З-Р--
МИ /
Ще один варіант реалізації М у сполуках формул І-І включає субструктури:
ЕХ ЕХ
--(8оз | --(«8оз -ЖйО- -Жй-О (в) (в) хо сну Ух ,0 сну гей я й Ов о Ов (в) и. (в)
Хіральний атом вуглецю в амінокислотних і лактатних фрагментах може бути в К або 5- конфигурації, або речовина може являти собою рацемічну суміш.
Ї
-Р--
МИ! /
Ще одним варіантом реалізації МІ? формул І-ІІ є субструктура
А
(в) (в)
Ї р 7ДУ (6) 2 де кожна група У? незалежно від інших являє собою -0- або -МН-. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації КУ являє собою (С1-Св) алкіл, заміщений (С1-Св) алкіл, (С2-Св) алкеніл, заміщений (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл або заміщений (С2-Св) алкініл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації КУ являє собою (С.1-Св) алкіл, заміщений (С:1-Св) алкіл, (С2-
Св) алкеніл, заміщений (С2-Св) алкеніл, (Сг-Св) алкініл або заміщений (С2-Св) алкініл, а КЕ являє собою
СНз. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації БУ являє собою (С.:-Св) алкіл, заміщений (С:-Св) алкіл, (С2-Св) алкеніл, заміщений (С2-Св) алкеніл, (Сг2-Св) алкініл або заміщений (Сг2-
Св) алкініл; К являє собою СН», а кожна із груп У? являє собою -МН-. Згідно з кращим аспектом цього варіанту реалізації М/ ії Ме незалежно являють собою приєднані через азот природні амінокислоти або ефіри природних амінокислот. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації М/ і
МУ? незалежно являють собою природні 2-гідроксикарбонові кислоти або ефіри природних 2- гідроксикарбонових кислот, де кислота або ефір приєднані до Р через 2-гідроксигрупу.
У
«-7
Ще одним варіантом реалізації Му? у формулі І, ІІ або І є субструктура: (в)
ЇЇ
ЗА - р вх т о ще дх
В одному кращому аспекті цього варіанту реалізації кожна група Ех незалежно являє собою (С1-Св) алкіл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації кожна група Ех незалежно являє собою Св-Сго арил або заміщений Св-Сго арил.
У
П-Р--
МИ /
Ще одним варіантом реалізації М у формулах І-Ш є
Ї
Р--- т мг де М/ і М незалежно обрані з однією з формул у Таблицях 20.1-20.37 і Таблиці 30,1 нижче. Змінні, зазначені в Таблицях 20.1-20.37 (наприклад, М/2, В! і т.д.) відносяться тільки до Таблиць 20.1-20.37, якщо не зазначено інше.
Змінні, зазначені в Таблицях 20.1-20.37 мають наступні визначення: кожна група КЕ"! незалежно являє собою Н або (С:-Св)алкіл;
кожна група КК? незалежно являє собою Н, КК", ВЗ або 2", де кожна група КК?" незалежно заміщена 0-3 23; кожна група Е23 незалежно являє собою 23а, |Д235, Дг3с або 254, за умови, що якщо Е2З приєднана до гетероатома, те ВЗ являє собою 23с або 259: кожна група К23а незалежно являє собою БЕ, СІ, Вг, І, -СМ, Мз або -МО»; кожна група К22» незалежно являє собою У-!; кожна група К23с незалежно являє собою -Н82х, -Щ(А2(82), -582х, -«6(О)Нгх, -5(0)282х, -Б(ФО)(ОВ2), - 5(0)2(0Н82), -О0б(-м2)Нх, -О0б(-м2)3ОН, -О0б(-у2 уМ(А23(Н2), -50(-М2)Н2х -5БО(-У2)ОВх - зО-УуМ(А2О(Вг)), -МЩ(Н2ОО(-м21 ух, -МЩ(А2ОО(-М2О82х або -«ЩН2ОС(- У (М(А2 (ВХ); кожна група К234 незалежно являє собою -С(-У21)В2х, -С(-У2)О82х або -С(-М2 М(В82У(А2Х)); кожна група К?Х незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил, гетероарил; або дві К?х разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7-членне гетероциклічне кільце, при цьому будь-який атом вуглецю в зазначеному гетероциклічного кільці може бути замінений на -О-, -5- або -МА2-; і при цьому один або більше некінцевих атомів вуглецю у складі кожного зазначеного (С1-Св)алкілу можуть бути замінені на -О-, -5- або -МА2-; кожна група К2" незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (Сг-Св)алкініл; кожна група Кг? незалежно являє собою 2", де кожна група К2" заміщений 0-3 групами К28; кожна група К25а незалежно являє собою (С.1-Св)алкілен, (Сг-Св)алкенілен або (С2-Св)алкінілен, при цьому кожній із зазначених (С1-Св)алкілену, (Сго-Св)алкенілену або (С2-Св)алкінілену заміщений 0-3 групами Кг; кожна група МУЗ незалежно являє собою МУ? або Уго»; кожна група М/2? незалежно являє собою ІК25, -0(-21)825, -С(-у21)Муг5, -БО2Н» або -50225; кожна група Му? незалежно являє собою карбоцикл або гетероцикл, де МУ? незалежно заміщений 0-3 групами Кг; і кожна група У-! незалежно являє собою О або 5.
Таблиця 20.1 2 2 2 тот тету доб тету да (в) (в) (в) 1 2 З е о е (6) е (в) тер да тер ен тостер сна (6) (6) (6) 4 5 6 е (в) Сн е -к З о и Я - тор ма (6) (6) 7 8
Таблиця 20.2 ет итит е -х тр (в) (6) СНз 9 10
СНз 4 ох. тер СН (в) 11
Таблиця 20.3
СНз СНз СНз 2 2 2 в зоре вн (в) (в) (в) 12 13 14
СНз СНз СНз е о е о; 2 в дл ва ен тер он, (в) (в) о 16 17
СНУ СНз е Осн е о в ьо! в ит она (в) (в) 18 19
Таблиця 20.4
СН» СНз вбере тебурув» о) (в; СНз 21
СНз СНз й о ЖК в сна (в) 22
Таблиця 20.5
Нзо Нзо Нзо 2 2 2 отче Со ртче Со лче о) (6) (6) 23 24 25
Нас Нзо Нзо е о 2 о 2 ді 5 и М тн (6) (6) (6) 26 27 28
НС Но е о) сн е (в) 5 УЗ 5 ма (6) (6) 293 Зо
Таблиця 20.6
Не Не ко екол що
Го) (в) СНз 31 32
Нзо й сна 4 Я о СН» (6)
З3
Таблиця 20.7 умез уз муз 2 2 вк О. дез шана до зебр» да (6) (в); (6) 34 35 36 мегЗ дго дго 2 2 зобу» ве! шк зебр» ве (6) (в); (6) 37 38 39 дго го е. шк зебр» да! (в) (в) 40 41
Таблиця 20.8 де ді дгї 2 г 2 в зобу» вго зоре» ді (в) (6) (в) 42 43 44 ді дг! дг! 2 г г о (в) (в) 45 46 47 да! ди е ша доб вн (в) (в) 48 49
Таблиця 20.9
2 2 2 тату ме тату тати і, о Н (в) Н (в) 51 52 е о) 2 е о) титр дл зар тету сна
Н (в) Н (6) Н (в) 53 5А 55 е (в) Фін! е (в) тету З тету ма
Н (в) Н (в) 56 57
Таблиця 20.10 статури й СНз т
Н (в) Н (в) СНз 58 59
СНз е "а тетр СН
Н (в) 60
Таблиця 20.11
СНз СНз СНз 2 2 2 сире сирен сироти
Н (в) Н (6) Н (в); 61 62 63
СНз СНз СНз е о е о е о зи де зи ен зу сна
Н (в) Н (в); Н (в) 64 65 66
СНз СНз е (в) Фін! е (в) зу зр З зу ит она
Н (в) Н (в) 67 68
Таблиця 20.12
СНз СНз пабу пубуруяя
Н (6) Н (6) СНз 69 70
СНз СНз й о ЖК в СН
Н (6) 71
Таблиця 20.13 сн сн сн ньС З Нзо з Нзо з я муг3 т В. Я де
Н о) Н (в) Н (в) 72 7З 74 сн сн его їщ оц і о ецво і о од О. ді вет ен вет сн й
Н о Н (в) Н (в) 75 76 77
СНз СНз 2 Нзо о - ово о й 3 й ит она
Н (6) Н (6) 78 79
Таблиця 20.14 сн сн не не еці о сн 6 о. ЯН
М м Ууаи х т З во 81
СНУ СНУ ес о Ж й СН
Н (6) 82
Таблиця 20.15 умеЗ ууг3 мгз 2 2 2 сире зичу сирне
Н (в) Н (6) Н (в) 83 84 85 угз до д25 2 2 2 сире сире вик.
Н (в; Н (в) Н (в; 86 87 88 дго дго 2 2 зи сире
Н (в) Нн (в) 89 90
Таблиця 20.16 де де ді 2 2 2 сирне зичу сирени
Н (6) Н (в) Н (в) 91 92 93 ди да! в 2 2 2 сире сирне сире
Н (в) Н (в) Н (в) 94 95 96 да да 2 2 сир сире
Н (6) Н (в) 97 98
Таблиця 20.17 2 2 2 туту тм ша: шва: дез Г) ве Ге) дез о 99 100 101 2 о 2 е о титр да зар тет "СНУ в о дез о З о 102 103 104 е (в) Фін! е (в) титр З титр ит она дез о дез о 105 106
Таблиця 20.18 утрат тату СНз
Во
ЯЗ о я Осн 107 108
СНз г "Я титр СН
ВЗ о 109
Таблиця 20.19
СНз СНз СНз СНз 2. 2 2 ша зичречня сирне сир поз о) ВЗ о ВЗ о ВЗ о 110 111 112 113
СН СНуз СНз СНз й бе о е о. сне о зи и зи снз зу вдих май 23 о 23 о дез о дез о 114 115 116 117
Таблиця 20.20
СНз СНз ша арт
І
З о З о СНа 118 119
СНз СНз й о Ж зи СН
ВЗ о 120
Таблиця 20.21
Нз3б 0 СНз НС 0 СН НС СНУ Нз3б 0 СН г г г в зро зро зр доз о да о да о да о 121 122 123 124
Нз3Сб 0 СНз Нзб 0 СНз Нз3Со0СНз ? Нз3б 0 СНз е о. ее о) е о СНз Є, о) ви ен че она че кр З м ит она доз о дез о вгз Ф! гз о 125 126 127 128
Таблиця 20.22
НС. СНУ НС. СН Нас, Сну 00 ще кор ие ще і; СН ех о ЖК м М ва М СН вз о ЗО сну вз о 129 130 131
Таблиця 20.23 муг3 муг3 муг3 Муг3 2 2 2 2 сирне сирне сирени сирен дез о дез о дез о дез о 132 133 134 135 дго до д2го д2го 2 2 г вки о. дуез ша зи зичу» до
І І | І дез о дез о дез о дез о 136 137 138 139
Таблиця 20.24 да да да дга 2 2 2 2 ур зичрчяя зичу зичу дез г) дез Ге) дез Ге) дез Ге) 140 141 142 143 г ге 2 ур ша. зичречни сире в о дез о З о З о 144 145 146 147
Таблиця 20.25 2 2 2 2 2 2 тоууез Тед ТУдга 00 д тн ТУдаз 148 149 150 151 152 153 2 умгз 2 до г да е дрг! р. Н ре 23 а Зах Зах бу ох о 154 155 156 157 158 159
Таблиця 20.26 р М е до ее да ее да г р дез 7 7 те 7 ша ти
Н Н Н Н і, Н 160 161 162 163 164 165 21 23 би пи пуив СИ бунти ! ! ! Із | Із дз дез дез А дез А 166 167 168 169 170 171
Таблиця 20.27 (в) (в) й ве» А. мугз й ее Х ве 172 173 (в) (в) й ее Х. дя й ее Х в 174 175 (в) (в) йо ве бої неон, 176 177 о О сна ба ве» Дон о ве Ж 178 179
Таблиця 20.28 о о бо - й кууея 180 181 СН, ще АВС Хо 2 2Ба ро око; сть охо сна 182 сна 183 іс КО -х ЯКО е -х й А 184 185
Таблиця 20.29
(в) (в) б рах ре б ра ре (в) (в) умг3 (в) (в) дго 186 187 (в) (в) б рай р ме ра ре (в) о де в) о ди 188 189 (в) (в) б рай ре б ра ДЖ (в) (в) Н (в) (в) СНз 190 191 (в) (6) СНз
Зутто З Зло 192 193
Таблиця 20.30
Но оз о е сн б реч Зоо Кі (в) (в)
Снз 194 195 6, о СНз й СНз є реч дит Кі о ск Зоо СН»
СНз
Сну 196 197 (в) (в) б ра б рай (в) (в) (в) (в); 198 199
Таблиця 20.31
(о; ще овее ДО Ам о (в; (в; (в; у Ав АВ (в; (в; (в; 200 201 (о; ще ве Д ЯВИ о (в; (в; (в; б Аве ВИ (в; (в; (в; 202 203 р 25 Ї 2 б св» До АН г ва Д. СН (в) (в) (в) ох - о7 З 204 205 НС
Ї З
(в) р) зва Д. -АННК г вма Д. (в) (6) (в) бо то Зо Зона 207 206
Таблиця 20.32 є) де О сна е ве Д е ва Л. ра бо то то бо Зо Зо она 208 209 (в; сн (о; ее ве» Д. До буди Ж СНУ 07 То то он» оо зе 211 СНз 210 (о; (о; г ва Д. ккд КК е доа ре г осо о
Зах Зо (в; СО 212 213
Таблиця 20.33
(в) р Б ни ауто о7 ; ре дов
Затто о7 214 215 (в) ге ХХ де о ло о7 ; ре до во о7 216 217
Ти (в) отчий ори ре СНУ ото То 218 ме цс
Ї З о Ж ще ра ре рах ото о (в) (в) (в) СНУ 221 220
Таблиця 20.34 о) р о сна й Ж е Ж ри
Тто7то7то ото Зо она 222 223 (в) (Фін «о Же і ди, г ре
Н сн (в) (в) (в) СНз ал о за З 224 225 СНа (в)
Ї С хол
Затто о 226 227
Таблиця 20.35
2 25а е 25а
Зо ур ох р во 2289 2299 2 25 ге 25а бу у да й р в 2309 2319 е 25а е 25а 7 ур те р во
Н 2329 Н 2330 ге 25 г 25а заууртяи забуртя
Н газо Н гзвО
Таблиця 20.36 г 25 2 2Ба зум забуття» дз Го) дез Ге) 236 237 2 25 2 25а аури зауртяи
ВЗ о дз о 238 239
ХА у е ди о Моз ця (в) Хо 240 241 а є 2 2
Зо Ж дез о 242 243
Таблиця 20.37
2 2. о в о кх сі до? | -1 дг5 244 -дй- 245 и 2 2. о Ж о ---д23 гав 247
Таблиця 20.38
СНнз СНз СНз е є) Снз г в) е о) сн ша ьо а чи Тоня зу лави а
Н 587 (в) Н О вв Н в9 (6,
СНз СНз СНз СНз е (в) Сну ге о. Ж е (6) сн ша ва З а сна вет -илох З
І | І
Но СНз ноя Н гввО е о) Сну ее є) е о) сн оо зр з оо ит она оо ла у:
Н здо Н.О гав Н вро
Г од щу ді е (6) е (6)
НО ві НО зва ді 2 о 2 Г | г ра: В ве зо во - ж ' (А -
НМ
І (6)
НО гвз3 254 255 256 ду е. то 257
Фосфатні варіанти реалізації сполук Формул І-ІІ
Як необмежуючий приклад, фосфатні варіанти реалізації Формул І-І можуть бути представлені загальною формулою "МВЕ":
Ї
50ББВЗ-- Р а
ТР ра!
МВЕ
Кожний варіант реалізації МВЕ представлений як заміщене ядро (5с). Зс описане у формулах А-С у Таблиці 1.1 нижче, де 5с являє собою загальну формулу для сполуки Формули І, Формули ІІ або
Формули І, а місце приєднання до -Р(О)Ра Ра? позначене хвилястою лінією.
Таблиця 1.1
МН» ОН МН»
Х Х Х во о) л о о) кон, во о др. е "зі У 1 У "1
НН Н Н" Н Ме Н он он он он Он он
А в (о;
ОН МН» МН» чере чен чере
Х Х Х пуд «о о Д во о де
Ку Ін т, КУ т, ма - с ме /
Он ОН он он Он он р Е Е
МН» черв х Мо - сій о и, «кн, ту Щ он он іє! .
Комбінації "Зс" і Ра"! ї РрРаг, незалежно вибраних з Таблиці 30,1, можуть бути виражені у формі
Зс.Ра.рРаг, де 5с представлений відповідною буквою А-С з Таблиці 1.1, а Ра" і Ра? представлені відповідним номером з Таблиці 30,1. Так, А.256.256 представляє наступну сполуку:
МН» зго го чен - 1 хо ру по МН Кк ПІН
ТО о Он он х
Таким чином, у Таблиці 7 перерахована велика кількість конкретних прикладів фосфатних проліків
Формул І-Ш.
Таблиця 7
Список сполук МВЕ
А.254.67, А.254.68, А.254.69, А.254.70, А.254.71, А.254.258, А.254.248, А.254.249, А.254.250,
А.254.251, А.254.252, А.254.253, В.254.67, В.254.68, В.254.69, В.254.70, В.254.71, В.254.258,
В.254.248, В.254.249, В.254.250, В.254.251, В.254.252, В.254.253, Сб.254.67, Сб.254.68, С.254.69, б.254.70, 0.254.71, 0.254258, 0.254248, Сб.254.249, 0.254250, 0.254251, 0.254252, 0.254253, р.254.67, О0.254.68, О0.254.69, О0.254.70, ОЮ0.254.71, Ю0.254.258, О0.254.248, ОЮ0.254.249, 0.254250, р.254.251, ОЮ0.254.252, ОЮ0.254.253, Е.254.67, Б.254.68, Е.254.69, Е.254.70, Е.254.71, Е.254.258,
Е.254.248, Е.254.249, Е.254.250, Б.254.251, Е.254.252, Б.254.253, Е.254.67, Е.254.68, РЕ.254.69,
Е.254.70, Б.254.71, Б.254.258, Р.254.248, Е.254.249, Р.254.250, Г.254.251, Е.254.252, Б.254.253, со.254.67, (3.254.68, .254.69, 254.70, 254.71, 1.254258, 1.254248, .254.249, 5.254250, со254.251, 2.254252, 2.254253, А.255.67, А.255.68, А.255.69, А.255.70, А.255.71, А.255.258,
А.255.248, А.255.249, А.255.250, А.255.251, А.255.252, А.255.253, В.255.67, В.255.68, В.255.69,
В.255.70, В.255.71, В.255.258, В.255.248, В.255.249, В.255.250, В.255.251, В.255.252, В.255.253,
С.255.67, Сб.255.68, С.255.69, Сб.255.70, 0.255.71, Сб.255.258, 0.255.248, Сб.255.249, Сб.255.250, б.255.251, 0.255252, 0.255253, О0.255.67, О0.255.68, О0.255.69, Ю.255.70, ОЮ.255.71, ОЮ.255.258, р.255.248, ОЮ0.255.249, ОЮ0.255.250, О0.255.251, ОЮ0.255.252, ОЮ0.255.253, Е.255.67, Е.255.68, Е.255.69,
Е.255.70, Б.255.71, Е.255.258, Е.255.248, Е.255.249, Е.255.250, Е.255.251, Е.255.252, Е.255.253,
Е.255.67, Е.255.68, Б.255.69, Г.255.70, Б.255.71, Е.255.258, Е.255.248, Б.255.249, Г.255.250,
Е.255.251, Е.255.252, Б.255.253, (3.255.67, (3.255.68, (3.255.69, 2.255.70, 255.71, 1.255.258, со255.248, 2.255.249, .255.250, .255.251, 1.255252, .255.253, А.67.67, А.68.68, А.69.69,
А.70.70, А.71.71, А.258.258, А.248.248, А.249.249, А.250.250, А.251,251, А252.252, А.253.253,
В.67.67, В.68.68, В.69.69, В.70.70, В.71.71, В.258.258, В.248.248, В.249.249, В.250.250, 8.251251,
В252.252, В.253.253, 0.67.67, С.68.68, С.69.69, 0.70.70, 60.71.71, 0б.258.258, С.248.248, б.249.249, 0.250.250, 0.251251, 0252252, 0.253.253, 00.67.67, 00.68.68, 0.69.69, 0.70.70, 0.71.71, ОЮ.258.258, О0.248.248, О0.249.249, ОЮ0.250.250, О0.251,251, 0252.252, ОЮ0.253.253, Е.67.67,
Е.68.68, Е.69.69, Е.70.70, Б.71.71, Е.258.258, Е.248.248, Е.249.249, Е.250.250, Е.251,251,
Е252.252, Е.253.253, Е.67.67, Е.68.68, Г.69.69, Б.70.70, Б.71.71, Г.258.258, Г.248.248, РЕ.249.249,
Е.250.250, Е.251,251, Б252.252, Б.253.253, Сх.67.67, (.68.68, С.69.69, (5.70.70, (35.71.71, с.258.258, 2.248.248, 2.249.249, 2.250250, 2.251,251, п252.252, 2.253253, А.256.257,
В.256.257, Сб.256.257, ОЮ.256.257, Е.256.257, Б.256.257, 2.256.257, А.256.254, В.256.254, б.256.254, ОЮ0.256.254, Е.256.254, БЕ.256.254, (3.256.254, А.256.250, В.256.250, С.256.250, 0.256.250, Е.256.250, Б.256.250, 2.256.250, А.256.69, В.256.69, С.256.69, О0.256.69, Е.256.69,
Е.256.69, (х3.256.69, А.256.71, В.256.71, Сб.256.71, О0.256.71, Е.256.71, Б.256.71, С.256.71,
А.256.255, В.256.255, Сб.256.255, О0.256.255, Е.256.255, Б.256.255, (3.256.255.
Варіанти реалізації Ех включають ефіри, карбамати, карбонати, тіоефири, аміди, тіоаміди і сечовинні групи:
нд вв
У
: ре у
М ду Х, Уг2 ми мМ12га У Міга
Будь-яке посилання на сполуку згідно з винаходом, описане в цьому документі, також включає посилання на її фізіологічно прийнятну сіль. Приклади фізіологічно прийнятних солей сполук згідно з винаходом включають солі, утворені відповідною основою, такою як лужний метал або лужноземельний метал (наприклад, Мак, Гі, Кк, Саж2 і Мд2), амоній і МХа" (де Х являє собою С1-С4 алкіл). Фізіологічно прийнятні солі за атомом азоту або аміногрупою включають (а) солі приєднання кислот, утворені неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, сульфаміновими кислотами, фосфорною кислотою, азотною кислотою і т.п.; (Б) солі, утворені органічними кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, ізетіонова кислота, лактобіонова кислота, дубильна кислота, пальмітинова кислота, альгінова кислота, поліглутамінова кислота, нафталінсульфонова кислота, метансульфонова кислота, п- толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталіндисульфокислота, полгалактуронова кислота, малонова кислота, сульфосаліцилова кислота, гліколева кислота, 2-гідрокси-3-нафтоат, памоат, саліцилова кислота, стеаринова кислота, фталева кислота, мигдальна кислота, молочна кислота, етансульфокислота, лізин, аргінін, глутамінова кислота, гліцин, серин, треонін, аланін, ізолейцин, лейцин і т.п.; ії (с) солі, утворені елементарними аніонами, наприклад, хлором, бромом і йодом.
Фізіологічно прийнятні солі сполуки з гідроксогрупою включають аніон зазначеної сполуки у комбінації з придатним катіоном, таким як Ма: і МХ." (де Х незалежно обраний з Н або С1-Сх алкільної групи).
Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук згідно з винаходом повинні бути фізіологічно прийнятні, тобто вони повинні являти собою солі, утворені фізіологічно прийнятною кислотою або основою. Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть знаходити застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, утворені вони фізіологічно прийнятною кислотою або основою чи ні, перебувають у межах цього винаходу.
В остаточному підсумку, слід розуміти, що композиції згідно з цим винаходом включають сполуки згідно з винаходом як у неїіонізованій формі, так і у цвітер-іонній формі, і комбінації зі стехіометричними кількостями води у формі гідратів.
Сполуки згідно з винаходом, представлені Формулами І-Ш, можуть містити хіральні центри, наприклад хіральні атоми вуглецю або фосфору. Сполуки згідно з винаходом, таким чином, включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, диастереомери і атропоіїзомери. Крім того, сполуки згідно з винаходом включають збагачені або виділені оптичні ізомери по будь-якому або по всім асиметричним хіральним атомам. Інакше кажучи, хіральні центри, як видно з наведених зображень, представлені у вигляді хіральних ізомерів або рацемічних сумішей. рацемічні суміші, і суміші диастереоізомерів, а також окремі оптичні ізомери, виділені або синтезовані, що по суті не містять супутніх енантіомерів або диастереомерів, перебувають у межах цього винаходу. Рацемічні суміші розділяють на окремі по суті оптично чисті ізомери за допомогою широко відомих методик, таких як, наприклад, поділ солей диастереоізомерів, утворених оптично активними допоміжними речовинами, наприклад, кислотами або основами, з наступним зворотним перетворенням в оптично активні речовини. У більшості випадків цільовий оптичний ізомер синтезують за допомогою стереоспецифічних реакцій, використовуючи як вихідну речовину відповідний стереоізомер необхідної вихідної речовини.
Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість не збігатися при накладенні зі своїм дзеркальним відображенням, у той час як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які при накладенні збігаються зі своїм дзеркальним відображенням.
Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають однаковий хімічний склад, але різняться розташуванням атомів або груп у просторі. "Диастереомери" відноситься до стереоізомерів з двома або більше центрами хіральности, молекули яких не є дзеркальними відображеннями один одного. Диастереоізомери мають різні фізичні властивості, наприклад температури плавлення, температури кипіння, спектральні властивості і реакційну здатність. Суміші диастереоіїзомерів можна розділити за допомогою аналітичних методик з високим ступенем поділу, таких як електрофорез і хроматографія. "Енантіомери" відноситься до двох стереоізомерів сполуки, які є дзеркальними відображеннями один одного, що не збігаються при накладанні.
Стереохімічні визначення і позначення, що використовуються в цьому описі, у загальному випадку відповідають наведеним в 5. Р. Рагкег, Ед., Мсдгам/-пПіЇ! Оісіопагу ої Спетіса! Тептзв (1984) Медгаму-пІЇ!
ВоокК Сотрапу, Мем ХогК; апа Еїіеї, Е. апа УміІеп, 5., 5іегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз (1994) допп
Уміеу 8 Зоп5, Іпс., Мем ХогК. Багато органічних сполук існують у вигляді оптично активних форм, тобто мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активних сполук для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центру(ів) використовують префікси О ії Ї або К і 5. Префікси 9 ії, О ї Ї або (5 ї (-)у використовують для позначення знака повороту плоскополяризованого світла сполукою, при цьому 5, (-) або 1 означають, що сполука є лівообертальною, у той час як сполука із префіксами К, (ж) або а є правообертальною.
Для цієї хімічної структури ці стереоіїзомери є однаковими за винятком того, що вони являють собою дзеркальні відбиття один одного. Конкретний стереоїзомер також можна розглядати як енантіомер, при цьому суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом; зазначена суміш може утворюватися у випадку, якщо у хімічній реакції або процесі відсутні стереовибірковість або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох типів енантіомерів, що не має оптичної активності.
У всіх випадках, коли сполука, описана в цьому документі, заміщена більш ніж однією групою з однаковими позначеннями, наприклад "К" або "АК", слід розуміти, що ці групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожну групу вибирають незалежно. Хвилясті лінії, лм позначають місце приєднання за допомогою ковалентного зв'язку до суміжних субструктур, груп, фрагментів або атомів.
Сполуки згідно з винаходом у деяких випадках також можуть існувати у вигляді таутомерних ізомерів. Хоча може бути зображена лише одна делокалізована резонансна структура, усі подібні форми перебувають у межах цього винаходу. Наприклад, для пуринових, піримідинових, імідазольних, гуанідинових, амідинових і тетразольних систем можуть існувати ен-амінні таутомери, при цьому всі можливі таутомерні форми цих сполук перебувають у межах цього винаходу.
Для фахівця в цій галузі техніки зрозуміло, що імідазо(/1,5-4(1,2,гриазинові, (1,2,4)триазолої4,3-
ПІ1,2,4)гриазинові та імідазо|1,2-411,2,)гриазинові гетероцикли можуть існувати у вигляді таутомерних форм. Як необмежуючий приклад, структури (а) і (б) можуть мати еквівалентні таутомерні форми, як показано нижче: в) ів)
КК
«А! М у- М не у- ва тм тм е8 кв р дер
УАЗ мА у о Її мб хо а
М М ра ле
Е Ж ши Е А «У, Ам у- - ко У- Ма м пом а б
Усі можливі таутомерні форми гетероциклів у всіх варіантах реалізації перебувають у межах цього винаходу.
Способи інгібування полімерази ВГС
Ще один аспект винаходу відноситься до способів інгібування активності полімерази ВГС, що включають етап обробки зразка, що приблизно містить ВГС, композицією згідно з винаходом.
Композиції згідно з винаходом можуть виступати як інгібітори полімерази ВГС, інтермедіатів таких інгібіторів або виконувати інші функції, як описано нижче. Інгібітори зв'язуються з ділянками на поверхні або в кишені полімерази ВГС, що мають унікальну геометрію. Композиції, що зв'язують полімеразу ВГС, можуть зв'язувати її з різним ступенем оборотності. Сполуки, що зв'язують полімеразу по суті необоротно, є ідеальними кандидатами для застосування в цьому способі згідно з винаходом. Будучи міченими, композиції, що по суті необоротно зв'язуються, підходять як зонди для виявлення полімерази ВГС. Відповідно, цей винахід відноситься до способів виявлення полімерази
ВГС у зразку, що приблизно містить полімеразу ВГС, що включають етапи: обробки зразка, що приблизно містить полімеразу ВГС, композицією, що містить сполуку згідно з винаходом, пов'язану з міткою; і спостереження дії зразка на активність мітки. Придатні мітки широко відомі в галузі діагностики і включають стабільні вільні радикали, флуорофори, радіоактивні ізотопи, ферменти, хемілюмінесцентні групи та хромогени. Сполуки згідно з цим описом мічені стандартним чином з використанням таких функціональних груп, як гідроксильні, карбоксильні, сульфгідрильні або аміногрупи.
У контексті цього винаходу зразки, що приблизно містять полімеразу ВГС, включають матеріали природного або штучного походження, такі як живі організми; культури тканин або клітин; біологічні зразки, такі як зразки біологічних матеріалів (кров, сироватка, сеча, спинномозкова рідина, слізна рідина, мокротиння, слина, зразки тканин і т.п.); лабораторні зразки; зразки їжі, води або повітря; зразки біопродуктів, наприклад екстракти клітин, зокрема, рекомбінантних клітин, що синтезують цільовий глікопротеїн; і т.п. Звичайно передбачається, що зразки містять організм, який продукує полімеразу ВГС, найчастіше патогенний організм, такий як ВГС. Зразки можуть міститися в будь-якому середовищі, включаючи воду і суміші органічний розчинник/вода. Зразки включають живі організми, наприклад людей, і матеріали штучного походження, наприклад культури клітин.
Етап обробки згідно з винаходом включає додавання композиції згідно з винаходом до зразка або додавання попередника композиції до зразка. Етап додавання включає будь-який спосіб введення, згідно з описом вище.
При бажанні, активність полімерази ВГС після застосування композиції можна спостерігати за допомогою будь-якого способу, включаючи прямі та непрямі способи виявлення активності полімерази ВГС. Передбачається використання кількісних, якісних і напівкількісних способів визначення активності полімерази ВГС. Звичайно використовують один з вищеописаних способів скринінгу, однак також можна використовувати будь-який інший спосіб, наприклад спостереження за фізіологічними властивостями живого організму
Організми, що містять полімеразу ВГС, включають вірус ВГС. Сполуки згідно з цим винаходом підходять для лікування або профілактики інфекцій, що викликаються ВГС, у тварин або людини.
Однак при скринінзі сполук, здатних пригнічувати вірус імунодефіциту людини, слід мати на увазі, що результати ферментативного аналізу можуть не корелювати з результатами аналізу з використанням клітинних культур. Таким чином, клітинний аналіз повинен бути основним інструментом скринінгу.
Скринінг інгібіторів полімерази ВГС.
Сполуки згідно з винаходом піддавали скринінгу на предмет інгібіторної активності у відношенні полімерази ВГС за допомогою будь-яких загальноприйнятих методик оцінки ферментативної активності. У контексті винаходу, як правило, композиції спочатку досліджували на предмет інгібування полімерази ВГС іп мійго, і потім досліджували композиції, що проявляють |інгібіторну активність, на предмет активності іп мімо. Композиції, що мали іп міїго Кі (константи інгібування) менш ніж приблизно 5 х 10-6 М, як правило, менш ніж приблизно 1 х 10-7 М і краще менш ніж приблизно 5 х 10-8 М, є кращими для застосування іп мімо.
Способи скринінгу, що використовуються іп міго, докладно описані і не обговорюються в цьому описі. Однак у прикладах наведений опис придатних досліджень іп міїго.
Фармацевтичні сполуки
Сполуки на основі сполук згідно з цим винаходом готують із застосуванням традиційних носіїв і допоміжних речовин, які вибирають відповідно до усталеної практики. Таблетки містять допоміжні речовини, речовини, що сприяють ковзанню, наповнювачі, зв'язувальні речовини і т.п. Водні сполуки одержують у стерильній формі, при цьому сполуки, призначені для доставки шляхом, відмінним від перорального введення, як правило, одержують ізотонічними. Усі сполуки можуть містити допоміжні речовини, зазначені, наприклад, в "НапаброокК ої Рпагтасешісаї! Ехсіріепів" (1986). Допоміжні речовини включають аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатуючі агенти, наприклад, ЕДТА, вуглеводи, наприклад, декстран, гідроксиалкілметилцелюлозу, стеаринову кислоту і т.п. рН сполук перебуває в діапазоні від приблизно З до приблизно 11, але звичайно близько 7-10.
У випадку, коли можливе введення активних інгредієнтів окремо, може бути кращим представлення їх у вигляді фармацевтичних сполук. Сполуки згідно 3з винаходом, як для ветеринарного застосування, так і для лікування людей, містять щонайменше один активний інгредієнт відповідно до визначення вище разом з одним або більше прийнятними носіями і, можливо, з іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій(ї) повинен бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами сполуки та фізіологічно нешкідливим для реципієнта.
Сполуки включають сполуки, які підходять для вищевказаних шляхів введення. Сполуки може бути зручно представляти в дозованій лікарській формі і можна готувати будь-яким способом, відомим в галузі фармації. Методики і сполуки в загальному випадку можна знайти в Кетіпдіоп'є Рпаптасешіісаї
Зсіепсе5 (Маск Рибіїєпіпд Со., Еавзіоп, РА). Такі способи включають етап об'єднання активного інгредієнта з носієм, що складається з одного або більше допоміжних інгредієнтів. У загальному випадку, сполуки одержують шляхом рівномірного і ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко здрібненими твердими носіями, або і тими й іншими, і потім, при необхідності, формування продукту.
Сполуки згідно з цим винаходом, що придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, наприклад, капсул, облаток або таблеток, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії типу "олія у воді" або "вода в олії". Активний інгредієнт також можна вводити у вигляді болюса, електуарію або пасти.
Таблетки одержують шляхом пресування або лиття, можливо із застосуванням одного або більше допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можна одержати шляхом пресування в придатному обладнанні активного інгредієнта у вільнотекучій формі, наприклад у вигляді порошку або гранул, можливо у суміші зі сполучною, змазувальною речовиною, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Литі таблетки можна одержати литтям у придатному обладнанні порошкоподібного активного інгредієнта, зволоженого інертним рідким розріджувачем. На таблетки може бути нанесене покриття або насічка, при цьому склад таблеток може бути таким, щоб забезпечувати вповільнене або контрольоване вивільнення з таблеток активного інгредієнта.
При інфекціях очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, ротової порожнини та шкіри, краще застосовують сполуки у вигляді мазі або крему для місцевого нанесення, що містять активний) інгредієнт(и) у кількості, наприклад, 0.075-20 9о мас./мас. (включаючи вміст активного інгредієнта в діапазоні 0,1 95-20 95 із кроком 0,1 95 мас./мас., наприклад, 0.6 95 мас./мас., 0.7 96 мас./мас., і т.д.), краще 0.2-15 95 мас./мас. і найкраще - 0.5-10 95 мас./мас. При приготуванні мазі використовують активний інгредієнт з або парафіновою, або водорозчинною мазевою основою. Як альтернативу, активні інгредієнти можуть бути включені до складу крему із кремовою основою типу "олія у воді".
При бажанні водна фаза кремової основи може містити, наприклад, щонайменше 30 95 мас./мас. багатоатомного спирту, тобто спирту, що містить дві або більше гідроксильних групи, наприклад пропіленгліколю, бутан-1,3-діолу, маніту, сорбіту, гліцерину та поліетиленгліколю (включаючи ПЕГ 400) та їх сумішей. Може бути бажаним, щоб сполуки місцевої дії включали сполуку, що підсилює усмоктування або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені області. Приклади таких підсилювачів проникнення через шкіру включають диметилсульфоксид і споріднені аналоги.
Масляна фаза емульсій згідно з винаходом може бути отримана з відомих інгредієнтів відомим чином. Хоча ця фаза може включати лише емульсифікатор (що інакше називається емульгатором), бажано, щоб вона включала суміш щонайменше одного емульсифікатора з жиром або оліям, або і з жиром, і з оліям. Краще включати до складу гідрофільний емульсифікатор разом з ліпофільним емульсифікатором, який відіграє роль стабілізатора. Також краще включати до складу і олія, і жир.
Емульсифікатор(и), що містить(ять) або не містить(ять) стабілізатор(іи) утворюють так званий емульгуючий віск, і цей віск разом з оліям і жиром утворює так звану емульгуючу мазеву основу, яка утворює масляну дисперсійну фазу крему.
Емульгатори і стабілізатори емульсії, що придатні для застосування у складі згідно з винаходом, включають Тмеепе 60, брап? 80, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат і лаурилсульфат натрію.
Вибір придатних олій або жирів для сполук грунтується на досягненні необхідних косметичних властивостей. Крем краще повинен являти собою нежирний продукт, що не фарбує і відмивається з консистенцією, що придатна для запобігання витікання з тюбиків або інших контейнерів. Можна використовувати моно- або двохосновні алкілові ефіри з лінійним або розгалуженим ланцюгом, наприклад диізоадипінат, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий диефір жирних кислот кокосової олії, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш ефірів з розгалуженим ланцюгом, відому як Стодатої САР, причому останні три речовини є кращими ефірами. Їх можна використовувати окремо або у комбінації, залежно від необхідних властивостей. Як альтернативу, використовують ліпіди з високою температурою плавлення, наприклад білий м'який парафін і/або парафінову олія або інші мінеральні олії.
Фармацевтичні сполуки згідно з цим винаходом містять комбінацію згідно з винаходом разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або, можливо, іншими терапевтичними агентами. Фармацевтичні сполуки, що містять активний інгредієнт, можуть бути представлені в будь- якій формі, що підходить для передбачуваного способу введення. Для перорального застосування можуть бути отримані, наприклад, таблетки, пастилки, льодяники, водні або масляні суспензії, дисперсні порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані відповідно до будь-якого відомого в цій галузі техніки способу одержання фармацевтичних композицій, при цьому такі композиції можуть містити один або більше агентів, включаючи підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти з метою додання препаратам приємного смаку. Також придатними є таблетки, що містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним допоміжним агентом, що придатний для одержання таблеток. Ці допоміжні агенти можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі і дезінтегруючі агенти, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні речовини, наприклад крохмаль, желатин або гуміарабік; і змащувальні речовини, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути отримані без покриття або з нанесенням покриття за допомогою відомих методик, включаючи мікроіїнкапсулювання з метою затримки дезінтеграції і адсорбції в шлунково-кишковому тракті і, таким чином, забезпечення пролонгованої дії протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, може бути використаний такий матеріал, що забезпечує вповільнене вивільнення, як гліцерилмоностеарат або гліцерилстеарат, окремо або разом з воском.
Сполуки для перорального застосування можуть також являти собою тверді желатинові капсули, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад фосфатом кальцію або каоліном, або м'які желатинові капсули, у яких активний інгредієнт змішаний з водним або олійним середовищем, наприклад арахісовою олією, парафіновою олією або маслиновою олією.
Водні суспензії згідно з винаходом містять активні речовини в суміші з допоміжними речовинами, що придатні для одержання водних суспензій. Такі допоміжні речовини включають суспендуючі агенти, наприклад натрійкарбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і гуміарабік, і диспергуючі або зволожуючі агенти, такі як природний фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації окису алкілену з жирною кислотою (наприклад, стеарат поліоксиетилену), продукт конденсації окису етилену з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації окису етилену з неповним ефіром, отриманим з жирної кислоти і ангідриду гекситу (наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат). Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів, наприклад, етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів і один або більше підсолоджувачів, наприклад сахарозу або сахарин.
Масляні суспензії можуть бути приготовлені суспендуванням активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад арахісовій олії, маслиновій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральній олії, наприклад парафіновій олії. Суспензії для перорального введення можуть містити загущувач, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для додання препарату приємного смаку можна додати підсолоджувачі, наприклад згадані вище, і ароматизатори. Консервацію цих композицій можна забезпечити шляхом додавання антиоксиданту, наприклад аскорбінової кислоти.
Порошки й гранули, що диспергуються, згідно з винаходом, що придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, являють собою активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом і одним або більше консервантами. Прикладами придатних диспергуючих або зволожувальних агентів і суспендуючих агентів є агенти, описані вище.
Також можуть бути присутні додаткові допоміжні речовини, наприклад підсолоджувачі, ароматизатори і барвники.
Фармацевтичні сполуки згідно з винаходом також можуть бути представлені у формі емульсій типу "олія у воді". Масляна фаза може являти собою рослинну олію, наприклад маслинову або арахісову олію, мінеральну олію, наприклад парафінову олію, або їх суміш. Придатні емульсифікатори включають природні камеді, наприклад гуміарабік або трагакантову камедь, природні фосфатиди, наприклад соєвий лецитин, ефіри або неповні ефіри, що є похідними жирних кислот і ангідридів гекситів, наприклад сорбітанмоноолеат, і продукти конденсації цих неповних ефірів з окисом етилену, наприклад поліоксиетиленсорбітанмоноолеат. Емульсія також може містити підсолоджувачі і ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені з використанням підсолоджувачів, таких як гліцерин, сорбіт або сахароза. Такі сполуки також можуть містити заспокійливий засіб, консервант, ароматизатор або барвник.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть бути представлені у формі стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій.
Ця суспензія може бути приготовлена згідно з відомими методиками з використанням вищезгаданих придатних диспергуючих або зволожуючих агентів або суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад розчин в 1,3-бутандиолі, або може бути отриманий у вигляді ліофілізованого порошку. У число припустимих середовищ і розчинників, які можуть бути використані для даних цілей, входять вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або середовище для суспензії широко використовують стерильні нелетучі олії. Для цієї мети можна використовувати будь-яку м'яку нелетучу олію, включаючи синтетичні моно- і дигліцериди. Крім того, аналогічним чином, при одержанні препаратів для ін'єкцій можна використовувати жирні кислоти, наприклад, олеїнову кислоту.
Кількість активного інгредієнта, яку можна змішати з матеріалом носія для одержання дозованого лікарського засобу, буде мінятися залежно від реципієнта, що піддається лікуванню, і конкретного способу введення. Наприклад, препарат пролонгованої дії, призначений для перорального введення людям, може містити приблизно 1-1000 мг активної матеріалу, змішаного з відповідною доцільною кількістю матеріалу носія, яка може мінятися від близько 5 до близько 95 95 від загальної ваги сполуки (вага:вага). Фармацевтична композиція може бути отримана із забезпеченням кількості, що легко вимірюється, необхідної для введення. Наприклад, водяний розчин, призначений для внутрішньовенного вливання, може містити приблизно від З до 500 мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину, щоб забезпечити вливання придатного об'єму зі швидкістю близько 30 мл/год.
Сполуки, що придатні для місцевого введення в око, також включають очні краплі, у яких активний інгредієнт розчинений або суспендований у придатному носії, зокрема, у водному розчиннику.
Активний інгредієнт краще присутній у таких сполуках у концентрації 0,5-20 906, краще 0,5-10 95, і особливо краще -- близько 1,5 95 мас./мас.
Сполуки, що придатні для місцевого введення в ротову порожнину, включають льодяники для розсмоктування, що містять активний інгредієнт в ароматизованій основі препарату, звичайно сахарозі та гуміарабіці або трагакантовій камеді; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, наприклад желатині та гліцерині або сахарозі і гуміарабіці; і рідини для полоскання рота, що містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії.
Сполуки для ректального введення можуть бути представлені супозиторіями з придатною основою, що включає, наприклад, какао-олію або саліцилат.
Сполуки для внутрішньолегеневого або назального введення мають розмір частинок, наприклад, у діапазоні 0,1-500 мікрон, наприклад, 0,5, 1, 30, 35 і т.д.; їх вводять шляхом швидкої інгаляції через носові шляхи або інгаляції через рот, таким чином, щоб препарат досяг альвеолярних пухирців.
Придатні сполуки включають водні або масляні розчини активного інгредієнта. Сполуки, що придатні для введення у вигляді аерозолю або сухого порошку, можуть бути отримані згідно із загальноприйнятими способами та доставлені разом з іншими терапевтичними агентами, такими як сполуки, що дотепер використовувалися для лікування або профілактики інфекцій ВГС, згідно з описом нижче.
Сполуки для вагінального введення можуть бути представлені у вигляді вагінальних супозиторіїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або аерозольних препаратів, що містять на додаток до активного інгредієнта придатні носії, відомі в цій галузі техніки як придатні.
Сполуки для парентерального введення включають водні або неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити актиоксиданти, буферні суміші, бактеріостатичні агенти і розчинені речовини, які надають сполуці ізотонічність із кров'ю передбачуваного реципієнта; і водні або неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі агенти та загущувачі.
Сполуки представлені в контейнерах на одну або кілька доз, наприклад запаяних ампулах і пляшечках, і можуть зберігатися в сублімованому (ліофілізованому) стані що вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Розчини і суспензії для ін'єкцій, підготовлені для негайного введення, готують зі стерильних порошків, гранул і таблеток, описаних раніше. Сполуки з кращим дозуванням являють собою сполуки, що містять добову дозу або дозу, близьку до добової, як описано вище в цьому документі, або відповідну частину добової дози активного інгредієнта.
Слід розуміти, що крім конкретних інгредієнтів, згаданих вище, сполуки згідно з винаходом можуть включати інші загальноприйняті агенти, що застосовуються в цій галузі техніки стосовно розглянутого типу сполук; наприклад, сполуки для перорального введення можуть включати ароматизатори.
Крім того, у винаході запропоновані композиції для застосування у ветеринарії, що містять щонайменше один активний інгредієнт, що відповідає визначенню вище, разом з носієм, що використовується у ветеринарії.
Носії, що використовуються у ветеринарії, являють собою речовини, що придатні для цілей введення композиції, і можуть бути твердими, рідкими або газоподібними речовинами, інертними або прийнятними для застосування у ветеринарії і сумісними з активним інгредієнтом. Ці композиції для застосування у ветеринарії можна вводити перорально, парентерально або будь-яким іншим необхідним шляхом.
Сполуки згідно з винаходом застосовували для одержання фармацевтичних препаратів з контрольованим вивільненням, що містять одну або більше сполук згідно з винаходом як активний інгредієнт ("препарати з контрольованим вивільненням"), вивільнення активного інгредієнта з яких можна контролювати і регулювати із забезпеченням можливості менш частого приймання або поліпшення фармакокінетичного і токсичного профілю цього активного інгредієнта.
Ефективна доза активного інгредієнта залежить щонайменше від природи стану, що зазнає лікування, токсичності, того, чи використовується сполука в профілактичних цілях (менші дози) або для лікування активної вірусної інфекції, способу приймання і фармацевтичної сполуки, і повинна визначатися лікарем шляхом загальноприйнятих досліджень із підвищенням дозування. Приблизно зазначена доза становить від приблизно 0,0001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу; як правило, від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу; більш типово - від приблизно 0,01 до приблизно 5 мг/кг маси тіла на добу; найбільш типово - від приблизно 0,05 до приблизно 0,5 мг/кг маси тіла на добу. Наприклад, можлива добова доза для дорослої людини з масою тіла приблизно 70 кг перебуває в діапазоні від 1 мг до 1000 мг, краще між 5 мг і 500 мг, і може вводитися у вигляді однократної дози або безлічі доз.
Шляхи введення
Одну або більше сполук згідно з винаходом (що у цьому документі називаються активними інгредієнтами) вводять будь-яким шляхом, доречним при стані, що зазнає лікування. Придатні шляхи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи защічний і під'язичний), вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньошкірний, інтратекальний і епідуральний) шляхи, і т.п. Слід враховувати, що кращий шлях введення може змінюватися, наприклад, залежно від стану реципієнта. Перевагою сполук згідно з цим винаходом є те, що вони є перорально біодоступними і їх можна приймати перорально.
Комбінована терапія
Композиції згідно з винаходом також застосовували у комбінації з іншими активними інгредієнтами.
Краще, інші терапевтично активні інгредієнти є інтерферонами, аналогами рибавірину, інгібіторами протеази М53, інгібіторами М5бБа, інгібіторами альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторами, ненуклеозидними інгібіторами ВГС та іншими препаратами для лікування ВГС.
Комбінації сполук Формул І-І, як правило, вибирають на основі стану, що зазнає лікування, перехресної взаємодії інгредієнтів і фармакологічних властивостей комбінації. Наприклад, при лікуванні інфекції (наприклад, ВГС), композиції згідно з винаходом комбінували з іншими терапевтично активними агентами (такими, як описані в цьому документі).
Придатні терапевтично активні агенти або інгредієнти, які можна застосовувати у комбінації зі сполуками Формул І-ІЇЇ, можуть включати інтерферони, наприклад, пегільований рекомбінантний ІФН альфа-2р, пегільований рекомбінантний ІФН альфа-2а, рекомбінантний ІФН альфа-2р, ІФН альфа-2р
ХІ, рекомбінантний ІФН альфа-2а, типовий ІФН альфа, інферген, ребіф, локтерон, АМІ-005, РЕС- інферген, пегільований ІФН бета, оральний інтерферон альфа, ферон, реаферон, інтермакс альфа, рекомбінантний ІФН бета, інферген - актимун, ІФН омега з ПОКОЗ5 і альбуферон; аналоги рибавірину, наприклад, ребетол, копегус, МХ-497 і вірамідин (тарибавірин); інгібітори М55а, наприклад, А-831, А- 689 і ВМ5-790052; інгібітори полімерази М550Б, наприклад, ММ-283, валопіцитабін, К1626, РБІ-6130 (К1656), ВГС-796, ВІВ 1941, МК-0608, ММ-107, 87128, МСН-759, РЕ-868554, 55Кб25433 і ХТІ 2125; інгібітори протеази М5З3, наприклад, ЗСН-503034 (5СН-7), УХ-950 (телапревір), ІТММ-191 ії ВІЇ М-2065; інгібітори альфа-глюкозидази 1, наприклад, МХ-3253 (целгосивір) і ОТ-2318В; гепатопротектори, наприклад, ІОМ-6556, МЕ 3738, МіО і І 8-84451; ненуклеозидні інгібітори ВГС, наприклад, похідні бензімідазолу, похідні бензо-1,2,4-тіадиазину і похідні фенілаланіну; та інші препарати для лікування
ВГС, наприклад, задаксин, нітазоксанід (Аїїпіа), ВІММ-401 (Міговіа)), СЕВІО-025, Мах-410С, ЕМ2-702,
АМІ 4065, бавітуксимаб, оглуфанід, РУМ-17, КРЕО2003002, актилон (СРО-10101), КАМ-7000, сивасір,
СІ-5005, АМА-975, ХТІ -6865, АМА 971, МОМ-205, Тагуасіп, ЕНС-18 і МІМ811.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір у комбінації зі щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом і фармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною.
Згідно з цим винаходом, терапевтичний агент, що використовується у комбінації зі сполукою згідно з цим винаходом, може бути агентом, що має терапевтичний ефект при застосуванні у комбінації зі сполукою згідно з цим винаходом. Наприклад, терапевтичним агентом, що використовується у комбінації зі сполукою згідно з цим винаходом, можуть бути інтерферони, аналоги рибавірину, інгібітори протеази М53, інгібітори М55а, інгібітори альфа-глюкозидази 1, інгібітори циклофіліну, гепатопротектори, ненуклеозидні інгібітори ВГС та інші препарати для лікування ВГС.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір у комбінації зі щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним із групи, що складається з пегільованого рекомбінантного ІФН альфа-2Б, пегільованого рекомбінантного ІФН альфа-2а, рекомбінантного ІФН альфа-2р, рекомбінантного ІФН альфа-20б, ІФН альфа-25 Хі, рекомбінантного ІФН альфа-2а, типового ІФН альфа, інфергену, ребіфу, локтерону, АМІ-005, РЕС-
інфергену, пегільованого ІФН бета, орального інтерферону альфа, ферону, реаферону, інтермаксу альфа, рекомбінантного ІФН бета, інфергену «з актімуну, ІФН омега з ПОКО5, альбуферону, ребетолу, копегусу, УХ-497, вірамідину (тарибавірину), А-831, А-689, ММ-283, валопіцитабіну, К1626, РБЗІ-6130 (К1656), ВГО-796, ВІВ 1941, МК-0608, ММ-107, 87128, МСН-759, РЕ-868554, 15К625433, ХТІ -2125,
ЗСН-503034 (5СН-7), УХ-950 (телапревіру), ІТММ-191 ї ВІСМ-2065, МХ-3253 (целгосивіру), ОТ-2318,
І0М-6556, МЕ 3738, МійоО ії І 8-84451, похідних бензімідазолу, похідних бензо-1,2,4-тіадиазину і похідних фенілаланіну, задаксину, нітазоксаніду (АЇІіпіа), ВІММ-401 (Міговіа)), СЕВІО-025, Мах-4100,
ЕМ2-702, АМІ 4065, бавітуксимабу, оглуфаніду, РУМ-17, КРЕО2003002, актилону (СРО-10101), КАМ- 7000, сивасіру, І-5005, АМА-975, ХТІ-6865, АМА 971, МОМ-205, Тагмасіп, ЕНС-18 і МІМ811 і фармацевтично прийнятного носія або допоміжної речовини.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований комбінований фармацевтичний агент, що містить: а) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку згідно з цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір; і
Б) другу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, обраний із групи, що складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССК5, інтерферонів, аналогів рибавірину, інгібіторів протеази М53, інгібіторів МЗ5Ба, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, інгібіторів циклофіліну, гепатопротекторів, ненуклеозидних інгібіторів ВГС та інших препаратів для лікування ВГС, і їх комбінацій.
Комбінації сполук Формул І-І ї додаткових терапевтично активних агентів можуть бути обрані для лікування пацієнтів, заражених ВГС і іншими станами, наприклад, інфекцією ВІЛ. Відповідно, сполуки
Формул І-Ш можуть бути об'єднані з однією або більше сполуками, що використовуються при лікуванні
ВІЛ, наприклад, сполуками, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидними інгібіторам зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторами інтегрази ВІЛ, інгібіторами аор41, інгібіторами схе, інгібіторами одр120, інгібіторами ССК5, інтерферонами, аналогами рибавірину, інгібіторами протеази М53, інгібіторами М55а, інгібіторами альфа-глюкозидази 1, інгібіторами циклофіліну, гепатопротекторами, ненуклеозидними інгібіторами ВГС та іншими препаратами для лікування ВГС, і їх комбінаціями.
Більш конкретно, одна або більше сполук згідно з цим винаходом можуть бути об'єднані з однією або більше сполуками, вибраними із групи, що складається з 1) інгібіторів протеази ВІЛ, наприклад, ампренавіру, атазанавіру, фосампренавіру, ідинавіру, лопінавіру, ритонавіру, лопінавіру т ритонавіру, нелфінавіру, саквінавіру, тіпранавіру, бреканавіру, дарунавіру, ТМО-126, ТМО-114, мозенавіру (ОМР- 450), УЕ-2147 (АСі1776), АСІ1859, 00235, 1-756423, ВОО0334649, КМІ-272, ОРО-681, ОРО-684, і смуб40385Х, 0с17, РРІ-100, 2) ненуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ, наприклад, каправірину, емівірину, делавіридину, ефавірензу, невірапіну, (ж) каланоліду А, етравірину, зУУ5634,
ОРО-083, ОРОС-961, ОРО-963, МІМ-150 ії ТМО-120, ТМО-278 (рілпівірину), ефавірензу, ВІК 355 В5,
МАХ 840773, ОК-453,061, КОБЕАВ8ФОб, 3) нуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ, наприклад, зидовудину, емтрицитабіну, диданозину, ставудину, залцитабіну, ламівудину, абакавіру, амдоксовіру, ельвуцитабіну, аловудину, МіІМ-210, рацивіру (-ЕТС), 0-а4ЕС, емтрицитабіну, фосфазиду, фозивудин тідоксилу, фосалвудин тідоксилу, априцитабіну (АМХ754), амдоксовіру, КР- 1461, абакавіру ї- ламівудину, абакавіру - ламівудину - зидовудину, зидовудину ж ламівудину, 4) нуклеотидного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ, наприклад, тенофовіру, тенофовір дизопроксил фумарату жї- емтрицитабіну, тенофовір дизопроксил фумарату жї- емтрицитабіну ї- ефавірензу і адефовіру, 5) інгібітору інтегрази ВІЛ, наприклад, куркуміну, похідних куркуміну, цикорієвої кислоти, похідних цикорієвої кислоти, З3,5-дикафеоїлхінної кислоти, похідних З3,5-дикафеоїлхінної кислоти, ауринтрикарбонової кислоти, похідних ауринтрикарбонової кислоти, фенетилового ефіру кавової кислоти, похідних фенетилового ефіру кавової кислоти, тирфостину, похідних тирфостину, кверцетину, похідних кверцетину, 5-1360, зинтевіру (АК-177), 1-870812 і 1І1-870810, МК-0518 (ралтегравіру), ВМ5-707035, МК-2048, ВА-011, ВМ5-538158, О5К364735С, 6) інгібітору аор41, наприклад, енфувіртиду, сифувіртиду, ЕВООЄМ, ТКІ-1144, 5РСЗ, СЕ56, І оси др41, СоуХ і КЕР 9, 7) інгібітору СХСК4, наприклад, АМО-070, 8) інгібітору проникнення в клітину, ЗРОТА, ТМХ-355, 9) інгібітору др120, наприклад, ВМ5-488043 і ВіосКаїде/СК, 10) інгібітору Об6РО і МАОН-оксидази, наприклад, імунітину, 10) інгібітору ССК5, наприклад, аплавіроку, вікривіроку, ІМСВ9471, РЕО-140,
ІМСВ15050, РЕ-232798, ССК5тАБООЯ4 і маравіроку, 11) інтерферону, наприклад, пегільованого рекомбінантного ІФН альфа-2Б, пегільованого рекомбінантного ІФН альфа-2а, рекомбінантного ІФН альфа-2р0, рекомбінантного ІФН альфа-2р, ІФН альфа-25Ь ХІ,, рекомбінантного ІФН альфа-2а, типового
ІФН альфа, інфергену, ребіфу, локтерону, АМІ-005, РЕС-інфергену, пегільованого ІФН бета, орального інтерферону альфа, ферону, реаферону, інтермаксу альфа, рекомбінантного ІФН бета, інфергену Ж актімуну, ІФН омега з ООКОЗ5 і альбуферону, 12) аналогів рибавірину, наприклад, ребетолу, копегусу,
УХ-497, вірамідину (тарибавірину), 13) інгібіторів М55ба, наприклад, А-831, А-689 і ВМ5-790052, 14) інгібіторів полімерази, наприклад, ММ-283, валопіцитабіну, 1626, РБЗІ-6130 (21656), ВГО-796, ВІЇ В 1941, МК-0608, ММ-107, 87128, МСН-759, РЕ-868554, 55К625433 і ХТІ -2125, 15) інгібіторів протеази
М53, наприклад, ЗСН-503034 (5СН-7), УХ-950 (телапревіру), ІТММ-191 ї ВІЇ/М-2065, 16) інгібітора альфа-глюкозидази 1, наприклад, МХ-3253 (целгосивіру) і ОТ-2318, 17) гепатопротекторів, наприклад,
І0М-6556, МЕ 3738, МійоО і І 8-84451, 18) ненуклеозидних інгібіторів ВГС, наприклад, похідних бензімідазолу, похідних бензо-1,2,4-тіадиазину і похідних фенілаланіну, 19) інших препаратів для лікування ВГС, наприклад, задаксину, нітазоксаніду (Аїїпіа), ВІММ-401 (Міговіа)), СЕВІО-025, МаХ-А10С,
ЕМ2-702, АМІ 4065, бавітуксимабу, оглуфаніду, РУМ-17, КРЕО2003002, актилону (СРО-10101), КАМ- 7000, сивасіру, 5І-5005, АМА-975, ХТІ-6865, АМА 971, МОМ-205, Тагмасіпй, ЕНОС-18 ії МІМ811, 19) підсилювачів фармакокінетичних властивостей, наприклад, ВА5-100 і 5РІ452, 20) інгібіторів РНКази Н, наприклад, ОЮМ-93 ії ОЮМ-112, 21) інших агентів, що мають активність проти ВІЛ, наприклад, МОМ-1,
РА-457 (бевіримату), амплігену, НКО214, цитоліну, поліміну, МОХ-410, КОг247, АМ7 0026, СУТ 99007,
А-221 НІМ, ВАМ 50-4798, МОХО10 (іпілімумабу), РВ5119, А! 889 і РА-1050040.
Також можна поєднувати будь-яку сполуку згідно з винаходом з одним або більше іншими терапевтично активними агентами в дозованій формі для одночасного або послідовного введення пацієнтові. Комбінована терапія може призначатися в одночасному або послідовному режимі введення. При послідовному введенні комбінацію можна вводити у два або більше приймань.
Спільне введення сполуки згідно з винаходом з одним або більше іншими терапевтично активними агентами звичайно відноситься до одночасного або послідовного введенню сполуки згідно з винаходом і одного або більше інших терапевтично активних агентів, таким чином, що в організмі пацієнта спільно присутні терапевтично ефективні кількості сполуки згідно з винаходом і одного або більше інших терапевтично активних агентів.
Спільне введення включає введення однократних доз сполук згідно з винаходом перед або після введення однократних доз одного або більше інших терапевтично активних агентів, наприклад, введення однократних доз сполук згідно з винаходом за кілька секунд, хвилин або годин до введення одного або більше інших терапевтично активних агентів. Наприклад, спочатку можна ввести однократну дозу сполуки згідно з винаходом з наступним введенням через кілька секунд або хвилин однократної дози одного або більше інших терапевтично активних агентів. Як альтернативу, спочатку можна ввести однократну дозу одного або більше інших терапевтично активних агентів з наступним введенням через кілька секунд або хвилин однократної дози сполуки згідно з винаходом. У деяких випадках може бути бажаним введення спочатку однократної дози сполуки згідно з винаходом з наступним введенням через кілька годин (наприклад, 1-12 годин) однократної дози одного або більше інших терапевтично активних агентів. В інших випадках може бути бажаним спочатку введення однократної дози одного або більше інших терапевтично активних агентів з наступним введенням через кілька годин (наприклад, 1-12 годин) однократної дози сполуки згідно з винаходом.
Комбінована терапія може забезпечувати "синергію" і "синергічний ефект", тобто явище, коли ефект, що досягається при спільному застосуванні активних інгредієнтів, більше суми ефектів, що досягаються у результаті роздільного застосування цих сполук. Синергічний ефект може досягатися, якщо активні інгредієнти: (1) спільно призначають і вводять пацієнтові або ухвалюються одночасно у комбінованій сполуці; (2) приймають по черзі або паралельно один одному у вигляді роздільних сполук; або (3) при деяких інших режимах. При застосуванні почергової терапії синергічний ефект може досягатися, якщо сполуки вводять або приймають послідовно, наприклад, у роздільних таблетках, пігулках або капсулах або у вигляді різних ін'єкцій у роздільних шприцах. У цілому, під час почергової терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнта вводять послідовно, тобто серійно, у той час як при комбінованій терапії ефективні дози двох або більше активних інгредієнтів вводять спільно. Синергічний противірусний ефект означає, що противірусна дія вище прогнозованої чисто адитивної дії окремих сполук комбінації.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропоновані способи інгібування полімерази
ВГС у клітині, що включають: приведення клітини, зараженої ВГС, у контакт з ефективною кількістю сполуки Формул І-ІЇЇ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру, у результаті чого досягається інгібування полімерази ВГС.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропоновані способи інгібування полімерази
ВГС у клітині, що включають: приведення клітини, зараженої ВГС, у контакт з ефективною кількістю сполуки Формул І-І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру, і щонайменше одним додатковим терапевтично активним агентом, у результаті чого досягається інгібування полімерази вс.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропоновані способи інгібування полімерази
ВГС у клітині, що включають: приведення клітини, зараженої ВГС, у контакт з ефективною кількістю сполуки Формул І-І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру, і щонайменше одним додатковим терапевтично активним агентом, вибраним із групи, що включає інтерферони, аналоги рибавірину, інгібітори протеази М53, інгібітори МЗ5бБа, інгібітори альфа-глюкозидази 1, гепатопротектори, ненуклеозидні інгібітори ВГС та інші препарати для лікування ВГС.
Згідно з ще одним варіантом реалізації ця заявка забезпечує способи лікування ВГС у пацієнта, що включають: введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формул І-І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропоновані способи лікування ВГС у пацієнта, що включають введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формул 1-ПЇ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру, і щонайменше одного додаткового терапевтично активного агента, у результаті чого досягається інгібування полімерази ВГС.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропоновані способи лікування ВГС у пацієнта, що включають введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формул 1-ПЇ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру, і щонайменше одного додаткового терапевтично активного агента, обраного із групи, що включає інтерферони, аналоги рибавірину, інгібітори протеази М53, інгібітори М55а, інгібітори альфа-глюкозидази 1, інгібітори циклофіліну, гепатопротектори, ненуклеозидні інгібітори ВГС та інші препарати для лікування ВГС.
Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропоноване застосування сполуки згідно з цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру для одержання лікарського препарату для лікування інфекції, що викликається ВГС, у пацієнта.
Метаболіти сполук згідно з винаходом
Цей винахід також включає продукти метаболізму іп мімо сполук, описаних у цьому документі, у тому ступені, у якому такі продукти є новими або неочевидними у порівнянні з відомим рівнем техніки.
Такі продукти можуть утворюватися в ході окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, етерифікації і т.п. сполук, що вводяться, головним чином внаслідок ферментативних процесів. Відповідно, винахід включає нові або неочевидні сполуки, утворені в ході процесу, що включає приведення сполуки згідно з винаходом у контакт зі ссавцем на час, достатній для утворення відповідного метаболіту. Такі продукти, як правило, ідентифікували шляхом одержання сполуки згідно з винаходом, що містить радіоактивну мітку (наприклад, 14С або ЗН), введення дози зазначеної сполуки, що піддається виявленню (наприклад, більш ніж приблизно 0,5 мг/кг), парентерально тварині, наприклад, пацюкові, миші, морській свинці, мавпі або людині, вичікуванню протягом часу, достатнього для протікання метаболізму (як правило, від приблизно 30 секунд до 30 годин) і виділення продуктів перетворення із сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділити, оскільки вони мічені (інші виділяють за допомогою антитіл, здатних зв'язуватися з епітопами, що зберігаються у складі метаболіту). Структуру метаболіту визначали загальноприйнятими способами, наприклад, за допомогою мас-спектрометрії або ЯМР-аналізу. У загальному випадку, аналіз метаболітів виконували згідно із загальноприйнятими способами дослідження метаболізму ліків, широко відомими фахівцям у цій галузі техніки. Продукти перетворення, за умови, що вони не зустрічаються іп мімо в інших умовах, придатні для проведення діагностичних досліджень терапевтичного дозування сполук згідно з винаходом, навіть якщо вони самі по собі не мають інгібіторної активністю стосовно полімераз ВГС.
Відомі методики і способи визначення стабільності сполук у сурогатних виділеннях шлунково- кишкового тракту. У цьому документі вважають, що сполуки стабільні в шлунково-кишковому тракті, якщо в сурогаті кишкового вмісту або в шлунковому соку при інкубації протягом 1 години при 37 С відбувається видалення захисних груп з менш ніж приблизно 50 молярних відсотків захищених груп.
Сам факт стабільності сполук у шлунково-кишковому тракті не означає того, що вони не можуть зазнати гідролізу іп мімо. Проліки згідно з винаходом, як правило, стабільні в травній системі, але можуть зазнати гідролізу до вихідних ліків у значній мірі в травному тракті, у печінці або інших органах, або всередині клітин у цілому.
ПРИКЛАДИ
При докладному описі експериментів використані деякі скорочення і акроніми. Хоча більшість із них зрозумілі для фахівця в цій галузі техніки, Таблиця 1 містить список багатьох із цих скорочень і акронімів.
Таблиця 1
Список скорочень і акронімів метилпропіонітрил)
СССЗННИ Ен зів бензохінон електричнім полі високоефективна рідинна здатності кислота тшх 500 ЕМ тетраметилсилану в мільйонних частках
Одержання сполук
Сполука 1
МН» кон ної. ЗХ м. 2 о М ні он 1 вх, вок,
Ку РРТ8 хор її: СснЗОоНн її: о он о он (6) (6) а 15
До розчину Та (22.0 г, 54.9 ммоль, приготовленому згідно з процедурами, описаними в .0.С., 2004, 6257) у метанолі (300 мл) по краплях додавали ацетилхлорид (22 мл) при 0 "С за допомогою краплинної лійки протягом 30 хв і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год.
Суміш концентрували, повторно розчиняли в етилацетаті (400 мл), промивали крижаним 2 н. Маон і концентрували насухо, одержуючи неочищений метиловий ефір 15 у вигляді олії. М5-437,2 (Ма-Ма»). нах, й - Маосна
На. он сНнзоН но он (6) 1с 165
До розчину 16 (отриманого на попередньому етапі) у метанолі (300 мл) додавали 0,5 М розчин метилату натрію в метанолі (20 мл, 10 ммоль) і перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакцію гасили 4.0 н. розчином НСІ у диоксані (2.5 мл, 10 ммоль). Потім суміш концентрували, одержуючи неочищений 1с. М5-201.0 (МаМа»). но ОА
ОО (в) у - висі, КОН ух гч 2 ---- с Тигйгоп Х-405 а сь бака толуол 1с 1а
Суміш 1с (отриманого на попередньому етапі), Тійоп Х-405 (70 95 розчин у воді, 6.0 г), 50 96 КОН (у воді, 85 г) у толуолі (500 мл) нагрівали зі зворотним холодильником із приєднаною пасткою Діна-
Старка. Через 1 год., зібравши «25 мл води, додавали бензилхлорид (33 г, 260 ммоль) і продовжували нагрівання зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 16 год. Потім суміш охолоджували і фракціонували між етилацетатом (400 мл) і водою (300 мл). Органічний шар промивали водою (300 мл) і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ї20 96 ЕОАс / гексан), одержуючи метиловий ефір та у вигляді олії (22.0 г, 89 95 у три приймання). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7,3 (т, 15Н), 4.5-4.9 (т, 7Н), 4.37 (т, 1Н), 3.87 (й, 1Н), 3.56 (т, 2Н), 3.52 (5, ЗН), 1.40 (5, ЗН).
З Пшя і-й Ше Мой ТУ
Є рлясов «У за ше о й Ку м Нео | сту ху, інн дн нон й ак дл б-- сні зцтова кислота я рих нт и во и 5 оо кі т р о ше ше рай зт ча їв
До розчину 14 (22.0 г, 49.0 ммоль) в оцтовій кислоті (110 мл) додавали - З М сірчану кислоту (отриману змішуванням 4.8 г концентрованої сірчаної кислоти з 24 мл води) і перемішували при 70 С протягом 8 год. Суміш концентрували до об'єму приблизно «20 мл і розділяли між етилацетатом і крижаним 2 н. МаонН. Етилацетатний шар концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (35 95 ЕОАс / гексан), одержуючи 1е у вигляді олії (17.0 г, 80 9є). М5-457,2 (М--Ма").
Вп. -к Ви,
О.о8 00 РЕ СОС іо Ще ій в до вс СОУ осо,
Дон месм, свч ет
ВаО ОА 0 звозслгодотбб БО 00 Ова ча й
Те (4.58 г, 10.6 ммоль) розчиняли в МесМ (7 мл) і переносили розчин у посудину для застосування в мікрохвильовій системі. Посудина заповнювали (карбетоксиметилен)утрифенілфосфораном (7,33 г, 21,2 ммоль) і герметично закривали в атмосфері Аг. Суміш піддавали НВЧ-нагріванню при 1807 протягом 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі і перемішували суміш із ЕбС2О (50 мл) протягом 15 хв.
Отриману тверду речовину відфільтровували, промивали Еб2О (3 х 10 мл) і видаляли розчинник у вакуумі. Суміш обробляли колонковою хроматографією на 120 г 5іО» СотрШавзи (0-30 95 градієнт
ЕЮАс-тгексан), одержуючи 11 (4.04 г, 76 95) у вигляді суміші ізомерів: прозора олія; М5 (Е5І) т/2 527
ІМ--Мач|.
В. Во. очно ші НААН, НС рол НО
М ЗАЗ сов х зибтеоно ков -ТВ Сл год- БВ Мовне
Бай Оп виє 0 Ов
Я; ча 17 (69.18 г, 137 ммоль) в РиСНз (540 мл) охолоджували до -78 "С і обробляли РІВАГ-Н (1.0 М у гексані, 151 мл, 151 ммоль). Розчин перемішували протягом 1 год., додавали Меон (500 мл), і нагрівали розчин до кімнатної температури. Суміш фільтрували через целіт, тверді частинки промивали ЕбО (3 х 100 мл). Розчинник видаляли у вакуумі і Ффільтрували суміш через крупнопористий скляний фільтр. Суміш обробляли колонковою хроматографією на 330 г 5іО2
СотрійПави (0-30 95 градієнт ЕІОАс-гексан), одержуючи 19 (35.46 г, 56 95) у вигляді суміші ізомерів (дані для обох ізомерів): прозора олія; "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 9.76 (5, 1/2Н), 9.73 (5, 1/2Н), 7.26 (рг т, 15Н), 4.86 (й, 9-11.1 Гц, 2Н), 4.50 (т, 1ЗН), 4.21 (т, ЗН), 3.88 (а, У-6.9 Гц, 1Н), 3.60 (т, 5Н), 2.75 (т,
2Н), 2.50 (т, 2Н), 1.36 (5, З/2Н), 1.19 (в, З/2Н).
ВС, ши Щ ВПО
Дня нагрівання зі зворотним Донвння
Вас ОвВа холодильниках Вп Ви
Тв год. ЯЛХ їа їв 19 (20,0 г, 43.4 ммоль) в Месм (200 мл) обробляли КгСОз (24.0 г, 173 ммоль) і АсгО (16.4 мл, 173 ммоль) і перемішували суміш при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 16 год. Суміш охолоджували і фільтрували через крупнопористий скляний фільтр, тверді частинки промивали Месм (З х 25 мл). Розчинник видаляли у вакуумі, суміш ресуспендували в ОСМ (100 мл) і фільтрували через середньопористий скляний фільтр. Суміш обробляли колонковою хроматографією на 330 г 5іО2
Сотрійави с (0-30 95 градієнт ЕЮАс-тгексан), одержуючи 1П (10.3 г, 47 95) у вигляді суміші ізомерів (дані для всіх ізомерів): прозора олія; "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 7.30 (Ббг т, 15Н), 5.44 (т, 1Н), 4.99 (Бг т, 1Н), 4.60 (т, 7Н), 4.21 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 2.11 (в, ЗН), 2.03 (2, ЗН), 1.31 (в, ЗН), 1.26 (5, ЗН); М5 (Е5БІ) т/2 501 (М - НІ.
Вп ВА. Ве і Подих седе МВ, Но СН їх Ж й--е ХоиОло МВВ, НІ, ОМБО Хо икено
Вк й Кт. год. 35 -я-- ваО 0 ове ВО 0 оВа їв У 1п (12.6 г, 25.1 ммоль) в ОМ5О (100 мл) обробляли НгО (904 мкл, 50.2 ммоль) і перекристалізованим МВ5 (8.93 г, 50.2 ммоль) і перемішували суміш протягом 16 год. Суміш обробляли насиченим МанНсСОз (50 мл) і екстрагували розчин ЕОАс (250 мл). Органічний шар промивали НО (З х 50 мл) і висушували над Мд5О5. Розчинник видаляли у вакуумі і обробляли суміш колонковою хроматографією на 330 г 5іО» СотбіШави (0-25 95 градієнт ЕІОАс-тгексан), одержуючи 1 (4.53 г, 33 95) у вигляді суміші ізомерів (дані для всіх ізомерів): жовта олія; "Н ЯМР (СОСІіз, 300 МГц) 9.35 (й, 9-5.1 Гц, 1/2Н), 9.33 (й, 9-6.0 Гц, 1/2Н), 9.27 (5, 1Н), 9.25 (5, 1Н), 7.26 (Ббг т, 15Н), 3.50-4.61 (сотрієх т, 12Н), 1.32 (5, З/2Н), 1.25 (5, З/2Н). те : А хм певно з щі
Вп, Б М. ої, Ак ем ї . о. ар екв їй ; ;
Мор сно ші ВМ ВС СИ в
І) й пнниижияжнНни ин п іс М Ме я юСО РАС ше
Ваб о 0 ОВ нагрівання зі зверотнив У дннвснннй холодильником ди да -НОЛВ год 15 і | ЗЕ 1ї (4.5 г, 8.3 ммоль) в РиСНз (250 мл) обробляли 1) (1.6 г, 8.3 ммоль; отриманим згідно з процедурою, знайденою в У). Спет. 5ос., Регкіп Тгап5. 1 1999, 2929-2936) і К2СО»з (1.4 г, 10 ммоль) і перемішували суміш при нагріванні зі зворотним холодильником з видаленням води протягом 16 год.
Суміш охолоджували і фільтрували через середньопористий скляний фільтр, тверді частинки промивали ЕОАс (3 х 10 мл). Розчинник видаляли у вакуумі і обробляли суміш колонковою хроматографією на 120 г 5іоО» ботріПави (0-40 95 градієнт ЕІОАс-гексан), одержуючи МК (1.0 г, 19 95) у вигляді суміші ізомерів (дані для основного р-ізомеру): блідо-жовта тверда речовина; "Н ЯМР (СОСі», 300 МГц) 7.78 (5, 1Н), 7.26 (Бг т, 15Н), 5.71 (5, 1Н), 4.74 (5, 2Н), 4.59 (т, 4Н), 4.35 (Бг т, 1Н), 4.00 (а, 3-8.1 Гу, 1Н), 3.83 (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 3.66 (а, 9У-10.8 Гц, 1Н), 2.63 (5, ЗН), 2.45 (5, ЗН), 1.05 (5, ЗН); М5 (ЕБІ) т/2 629 (МАНІ.
ме щн.
Мо ок Ме сов у х "НЯ кру у ЙО що с . Я Ва. Ве пла с М ;
ТС. и Кисень е вла, не ба СМ теме тт з а м таме ту 18 год, 74; на вик ОВО ва 0 Вва як Кі.
ІТК (1.0 г, 1,59 ммоль) обробляли рідким МНз (20 мл) і перемішували суміш при 80 "С протягом 16 год. у сталевій бомбі. Суміш охолоджували, видаляли МНз і обробляли суміш колонковою хроматографією на 120 г 5іОг2 СотбьіШави (0-70 95 градієнт ЕІОАс-гексан), одержуючи 11 (707 мг, 74 95) у вигляді суміші ізомерів (дані для основного ВрВ-ізомеру): блідо-жовта тверда речовина; "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 7.81 (5, 1Н), 7.26 (р т, 15Н), 5.71 (5, 1Н), 4.74 (5, 2Н), 4.58 (т, АН), 4.40 (т, 1Н), 4.06 (а, 9-7.2
Гц, 1ТН), 3.83 (а, 9У-11.4 Гц, 1Н), 3.68 (й, 9-10.2 Гц, 1Н), 2.47 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН); М5 (Е5І) т/: 598
ІМ-АНЕІ.
Альтернативний синтез 11 (в) (в) вип ай рМзо вип С її АсО її решщод М
Ви Вп Вп Ви 1е 13
У суху продуту аргоном круглодонну колбу (100 мл) додавали безводний ДМСО (6 мл) і безводний оцтовий ангідрид (4 мл, 42,4 ммоль). Потім додавали сполуку Те (1.0 г, 2.3 ммоль) і залишали реакційну суміш перемішуватися при кімнатній температурі до повного зникнення вихідного матеріалу.
Через 17 год. колбу поміщали на крижану баню і додавали нас. МансСоз (6 мл) для нейтралізації реакційної суміші. Потім екстрагували органічну речовину ЕОАсС (3 х 10 мл) і висушували об'єднані органічні шари за допомогою МоЗзО:ї Розчинник видаляли при зниженому тиску і очищали неопрацьований матеріал флеш-хроматографією (гексан / ЕЮАс). Виділяли 955 мг (96 95) цільової речовини 13. І С/М5-433.2 (М.Н). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7.33 (т, 15Н), 4.80 (й, 1Н), 4.64 (т, 6Н), 4.06 (а, 1Н), 3.79 (ай, 1Н), 3.64 (да, 1Н), 1.54 (5, ЗН).
Ме М ЗзМе - Х У їх о Х М о М
Вт ай уя МК Ви о мим - 7 В 7 вме ЗМе - - ій й о о. ; о о.
Ви Вп Вин Ви Вп
ТНЕ
13 14
До суспензії 7-бром-2,4-біс-метилсульфанілімідазо|2,1-Ц(1,2,4|триазину (отриманого згідно
УМО2008116064, 600 мг, 2.06 ммоль) у безводному ТГФ (6 мл) по краплях додавали Виг і (1.6 М розчин у гексані, 1.75 мл, 2.81 ммоль) при -78 "С. Через 5 хв суспензія ставала червоно-бурим розчином, після чого до суміші додавали по краплях 13 (810 мг, 1.87 ммоль) у ТГФ (0.6 мл). Потім суміш залишали нагрітися до кімнатної температури. Через 30 хв додавали насичений розчин МНАСІ, щоб погасити реакцію. Суміш розбавляли етилацетатом. Органічний шар промивали соляним розчином і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (40 95 ЕТОАс / гексан), одержуючи 14 у вигляді суміші ізомерів (0.77 г, 64 95). М5-645.2 (М.Н).
ЗМе М МН» - я зо
Вп, М. - Вип (в) М- он їх: - 2 л о, о Вп Вп вит? "Вп 14 15
МН» ТЕВІН, ВЕз-ОЕЬ мере
Вп, хом о Ге) М ЗМе ваитУ о ви 1І
Сполука 14 (2.0 г, 3.10 ммоль) переносили в сталевий реактор високого тиску і охолоджували до - 78 С. Рідкий аміак (720 мл) збирали при -78 "С і додавали в реактор. Реактор щільно закривали, підігрівали до кімнатної температури і потім нагрівали при 50 "С протягом 20 год. Реакцію доводили до завершення. Після випуску газу залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС / гексан), одержуючи 15 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1.78 г, 94 95). До продукту в СНеСі» (15 мл) при -78 "С додавали диетиловий ефірат трифториду бору (2.2 мл, 17.4 ммоль) і триетилсилан (2.8 мл, 17.4 ммоль). Потім суміш залишали перемішуватися при 0-10 С протягом З год. Повільно додавали насичений водяний розчин МаНсСоОз, щоб погасити реакцію, і потім додавали СНоСі» для розведення суміші. Органічний шар промивали соляним розчином і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (450 96 ЕАс / гексан), одержуючи 11 у вигляді білої твердої речовини (0.81 г, 47 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7.67 (5, 1Н), 7.20-7.45 (т, 15Н), 5.77 (5, 1Н), 4.80-4.92 (т, 2Н), 4.57-4.72 (т, 4Н), 4.43 (а, У-7.8 Гц, 1Н), 4.08 (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 3.95 (й, 2-10.8
Гц, 1Н), 3.74 (й, 9-10.8 Гц, 1Н), 2.48 (5, ЗН), 1.16 (5, ЗН). М5-598.3 (МН).
Мн» ій
ОК Ще
А ем Ше Мат тн дяй М я товВА пн и ЧИ
БНО. З Мо дме -- і іо вх че "ВО
М а ПОМ. ст, 24 год. и і І вн : Ту Ак виб Ов Во ОБп 4 іт 1І (707 мг, 1.18 ммоль) у ДХМ (20 мл) обробляли тсРВА (460 мг, 2.66 ммоль) і перемішували суміш протягом 16 год. Додавали додаткова кількість тсРВА (203 мг, 1.18 ммоль) і перемішували суміш протягом 8 год. Суміш обробляли насиченим розчином Мансоз (10 мл) і екстрагували розчин
ЕЮАс (250 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином Мансоз (10 мл) і соляним розчином (10 мл) і висушували над М95О05. Розчинник видаляли у вакуумі і обробляли суміш колонковою хроматографією на 40 г 5іО2 СотріШавзи (0-100 95 градієнт ЕТАс-гексан), одержуючи 1т (571 мг, 77 У) у вигляді суміші ізомерів (дані для основного р-ізомеру): біла тверда речовина; "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц) 7.77 (5, 1Н), 7.26 (Бг т, 15Н), 5.61 (5, 1Н), 4.59 (т, 6Н), 4.35 (Бг т, 1Н), 4.00 (а, 9У-7.2 Гц, 1Н), 3.83 (а, 9-8.7 Гц, 1Н), 3.70 (а, 9У-10.8 Гц, 1Н), 3.06 (5, ЗН), 1.05 (5, ЗН); М5 (ЕІ) т/7 630 МАНІ».
ї ЕКЗ Гі , С
Вп 5. «в а Ме й | й з Вп. Б "м і та нин МеОН, кт. Зо уж й год. ях Кол вай о ОвВа вп 00 ОВе та Та 1Тт (565 мг, 0.90 ммоль) в 1:11 МеонН-СНСїіз (18 мл) обробляли МавВвнНа (68 мг, 1.8 ммоль) і перемішували суміш протягом 1 год. Додавали додаткову кількість МавнНа (170 мг, 4.5 ммоль) і перемішували суміш протягом 2 год. Додавали додаткову кількість МавВнНа (340 мг, 9.0 ммоль) і перемішували суміш протягом 2 год. Суміш обробляли Н2гО (10 мл) і екстрагували розчин ЕІАс (100 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсоз (10 мл) і соляним розчином (2 х 10 мл) і висушували над Маоа5зО:. Розчинник видаляли у вакуумі і обробляли суміш колонковою хроматографією на 40 г 5іОг СотріПави (0-100 95 градієнт ЕІОАс-гексан), одержуючи п (144 мг, 29 95) у вигляді суміші ізомерів (дані для основного рВ-ізомеру): біла тверда речовина; "Н ЯМР (СОсізв, 300
МГц) 8.08 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.26 (рг т, 15Н), 5.63 (5, 1Н), 4.76 (т, 2Н), 4.62 (т, 6Н), 4.36 (рі т, 1Н), 4.00 (9, 9-7.2 Гц, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.63 (т, 1Н), 1.07 (5, ЗН); М5 (ЕБ5І) т/2 552 МАНІ".
Ми ММ;
Марек шо ще увил Мош ен вч в Ам - ВН. ОМ, ЗВ й МО, М ШІ і 2 | 2 год. 3055 пек й х ба ших виб 0 Ов на Бн
З 1 1Тп (144 мг, 0.26 ммоль) в ОСМ (5.2 мл) охолоджували до -78 "С, обробляли ВВіз (1.0 М розчин в
ОСМ, 1.3 мл, 1.3 ммоль) і перемішували суміш протягом 2 год. Суміш обробляли 4:11 МеОН-піридином (500 мкл) і нагрівали розчин до кімнатної температури. Розчинник видаляли у вакуумі і обробляли суміш концентрованим МНАОН (2 мл) з наступним видаленням розчинника (х3). Суміш обробляли звернено-фазною ВЕРХ (0-95 95 градієнт МесСмМ-Не2гО), одержуючи 1 (21 мг, 30 95): біла тверда речовина; "Н ЯМР (020, 300 МГц) 7.85 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 5.26 (5, 1Н), 3.82 (т, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 3.68 (ад, 9У-12.6, 4.5 Гц, 1Н), 0.81 (5, ЗН); М5 (ЕІ) т/2 282 МАНІ".
Сполука З
М Но мерен но їм на он з
МН» МН» мегн мер
Вп, х Му Ж Вп Х Му Ж є) є) МО ЗМе 1, МОРВА, СНЬСІ» о о М'МН» і 2. МНз / 0 о. 5 с
Ви" Вп вп У О. Вп 1І За
До розчину 11 (0.81 г, 1.36 ммоль) в СНеоСі» (7 мл) при 0 "С додавали МСРВА (610 мг, 2.72 ммоль).
Суміш перемішували при 0 "С протягом З год. Додавали 1 М Маг52Оз в НгО (2 мл), щоб погасити реакцію. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хв органічний шар промивали насиченим водяним розчином МагбОз (10 мл х 2), соляним розчином, висушували (Маг50») і концентрували у вакуумі. Залишок переносили в сталевий реактор високого тиску і охолоджували при -78 "С. Рідкий аміак (410 мл) збирали при -78 "С і додавали в реактор. Реактор щільно закривали і підігрівали до кімнатної температури. Потім нагрівали суміш при 110 "С протягом 48 год. Реакція протікала до кінця. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100 95 ЕЮАс / гексан), одержуючи За у вигляді білої твердої речовини (0.63 г, 74 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6 7.55 (5, 1Н), 7.20-7.45 (т, 15Н), 5.65 (5, 1Н), 4.50-4.82 (т, 6Н), 4.38-4.42 (т, 1Н), 4.05 (а, 9-7.8 Гц, 1Н), 3.87 (а, 9У-9.9 Гц, 1Н), 3.71 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 1.17 (5, ЗН). М5-567.3 (МАН).
МН» МН»
Вп ММ. 2 всі х АЖ х - Му, 2
СНьЬСІЬ вит Ов но ОН
За З
До розчину За (61 мг, 0,11 ммоль) в СНесСі»г (1 мл) при -78 "С додавали трихлорид бору (1 М розчин в СНесСіг, 1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом З год., потім гасили реакцію додаванням піридину / МеОнН (1:2, 14 мл). Потім суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш концентрували для видалення всіх розчинників. Залишок потім спільно упарювали з Мен (5 мл х 3), а потім з 27 95 водяним розчином МНЕеСІ (5 мл х 3). Неочищену речовину очищали звернено-фазною ВЕРХ (градієнт МесСМ-НгО), одержуючи Сполуку З у вигляді білої твердої речовини (16.8 мг). "Н ЯМР (300 МГц, 020): б 7.31 (5, 1Н), 5.20 (5, 1Н), 3.82-3.88 (т, ЗН), 3.68-3.71 (т, 1Н), 0.89 (5, ЗН). М5-297.2 (МАН).
Сполука 17 /
НМ дк у
Мах
Вп М.М. 2 (в) у М м 1. мемнН», ТНЕ Ме! й Ми вме
Вп о МК - 565 5 5 42 о і (ТОН ЗМе 2, тТЕВІіН, ВЕЗ-ОЄЬ с бо о о. ви "Вп Вп" Вп 14 17а
До розчину 14 (120 мг, 0,186 ммоль) у ТГФ (0,5 мл) додавали метиламін (2 М у ТГФ, 0.46 мл, 0.92 ммоль). Герметично закриту реакційну суміш нагрівали при 45"С протягом 15 хв. Суміш концентрували у вакуумі і потім висушували в глибокому вакуумі. До неопрацьованого продукту в
СНесСі (1 мл) при -78 "С додавали диетиловий ефірат трифториду бору (136 мкл, 1.086 ммоль) і триетилсилан (174 мкл, 1.086 ммоль). Потім суміш залишали перемішуватися при 0-10 "С протягом З год. Повільно додавали насичений водяний розчин МанНсСоОз, щоб погасити реакцію, і потім додавали
СНеСіг для розведення суміші. Органічний шар промивали соляним розчином і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ї50 95 ЕОАс / гексан), одержуючи 17а у вигляді білої твердої речовини (74 мг, 67 95 омег 2 віврв). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7.83 (Б, 1Н), 7.63 (в, 1Н), 7.20-7.45 (т, 15Н), 5.76 (в, 1Н), 4.80-4.92 (т, 2Н), 4.57-4.72 (т, 4Н), 4.42 (й, у-8.4 Гц, 1Н), 4.08 (а, У-8.4 Гц, 1Н), 3.93 (а, 9У-10.5 Гц, 1Н), 3.72 (а, 9У-11.1 Гц, 1Н), 2.50 (5, ЗН), 1.15 (5,
ЗН). М5-612.3 (М.Н). /
НМ Нм
Вп, Х МУ Ж Вп, х моя о о М ЗМе Вапеу мі о є) с / ЕЮН --і
З с о 6. ви о ва Вп" Вп 17а 175
До сполуки 17а (180 мг, 0.29 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали нікель Ренея (500 мг), який нейтралізували, промиваючи водою. Потім суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Каталізатор видаляли фільтруванням і промиванням Меон (5 мл х 6). Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (750 95 ЕОАс / гексан), одержуючи 176 у вигляді білої твердої речовини (118 п г, 71 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): 6 8.10 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.20-7.45 (т, 15Н), 5.69 (5, 1Н), 4.54-4.80 (т, 6Н), 4.27-4.32 (т, 1Н), 4.15 (й, 9-8.1 Гц, 1Н), 3.84-3.89 (т, 1Н), 3.70- 3.76 (т, 1Н), 3.11 (в, ЗН), 1.09 (5, ЗН). М5-566.3 (М.--НУ). нм нм гу мер
Вп, М МУ 2 Х й о-- 0 Й М ВСІ но- О де - СНЬСІЬ і / сх о. с 2 вп У Ви но он 175 17
До розчину 17Б (117 мг, 0.207 ммоль) в СНеосСі» (4 мл) при -78 "С додавали трихлорид бору (1 М в
СНесіг, 3.2 мл, 3.2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 3 год. і потім гасили реакцію додаванням піридину / Мен (1:2, 20 мл). Потім суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш концентрували для видалення всіх розчинників. Залишок потім спільно упарювали з Мен (10 мл х 3), а потім з 27 956 водяним розчином МНАСІ (10 мл х 3). Неопрацьований продукт очищали ОФ-ВЕРХ (градієнт МесмМм-НгО), одержуючи Сполуку 17 у вигляді білої твердої речовини (45 мг, 74 Фо). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8.11 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 5.44 (5, 1Н), 3.90-4.00 (т,
ЗН), 3.73-3.84 (т, 1Н), 3.13 (5, ЗН), 1.00 (5, ЗН). М5-296.1 (М.Н).
Сполука 4
Мн» о кв ОЇ нн
НО-ая 2 кт, щоб НО -е- Ж -М нев ще . 54 М МН; -- я -к ве і мн. і й аданозиндеаміназа в-і-е но он не он
К- й
Розчин З (220 мг) у приблизно 1000 мл води обробляли аденозиндеаміназою ІХ типу з бичачої селезінки (0,125 одиниць/мл, Зідта) при 37 "С протягом 4 годин. Суміш концентрували і очищали залишок ОФ-ВЕРХ, одержуючи Сполуку 4 (152 мг). "Н ЯМР (300 МГц, 020): б 7,34 (5, 1Н), 5.21 (5, 1Н), 3.82-3.87 (т, ЗН), 3.70 (0, 1Н), 0.93 (5, ЗН), 1.00 (5, ЗН). М5-298.1 (МаАНУ).
Сполука 5 - 5 У я о че Я ке м кан оксалінхлоридй, рей Бе й. з Ре СІ о ШК ОМЕ фа а я йно ме її реє Я СНО», о х ц ря ШК дк пак ть, Є З
Б її
ОМА М ев | і й що ре ване кОоМ: ном стар ри г й МН о зессссстееесссттттттттттттттттттетттееееесссссссссссссстттттттттттттттееееееееееееессссссссссссофе Ди, й
ТЕ п ше в: 7 х а І ш- На ря ий Кі нні
До розчину 5а (1,27 г, 2.32 ммоль, отриманого згідно з методиками, аналогічними описаними в зупіпейс Соттипісайоп5, 1992, 2815) у дихлорметані (30 мл) при 0 "С по краплях додавали оксалілхлорид (275 мкл) з наступним додаванням З крапель ДМФ. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Розчинники видаляли у вакуумі. Залишок упарювали з толуолом. Неопрацьований продукт 56 розчиняли в безводному ТГФ (43 мл) і по краплях додавали до охолодженого (0-57) розчину 5с у воді (4.3 мл), що містить гідроксид калію (278 мг, 4.2 ммоль) протягом 30 хв при перемішуванні. Для екстрагування суміші додавали хлороформ. Органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали ОФ-ВЕРХ (ацетонітрил/вода), одержуючи 54 (0.41 г, 34 95) у вигляді білої твердої речовини. М5-671,5 (М.Н). не" пд шн ще: йо м, НК тросом маю" Бе щАМА етиленгліколь, м гу «се о : НВЧ зда с в. : чех ке шшья
Ще Її у С 5
Ме й меч ри я ща Бе
Розчин 5а (200 мг, 0.30 ммоль) в етиленгліколі (5.5 мл) у герметично закритій посудині для застосування в мікрохвильовій системі піддавали НВЧ-нагріванню при 200 "С протягом 2.5 год. Суміш розбавляли Мен і очищали ОФ-ВЕРХ (ацетонітрил/вода), одержуючи 5е (80 мг, 41 95) у вигляді білої твердої речовини. ММА (300 МГц, СОзО0): б 7.95 (й, 9-7.8 Гц, 2Н), 7.92 (а, 9-7.8 Гц, 2Н), 7.79 (а, У-8.1
Гц, 2Н), 7.26 (й, 9-7.8 Гц, 2Н), 7.21 (а, 9У-8.1 Гц, 2Н), 7.14 (а, 90-7.5 Гц, 2Н), 6.01 (5, 1Н), 5.97 (а, У-4.8
Гу, 1), 4.72-4.84 (т, 2Н), 4.60-4.68 (т, 1Н), 2.40 (5, ЗН), 2.37 (в5, ЗН), 2.36 (5, ЗН), 1.74 (5, ЗН).
М5-653.5 (М--НУ). в) в) фо Ко
М ЯМ НМ - М
НОМ М щ !
М М й пн в) Ф) МаОМе --- Ю но о
ІФ) : й ІФ) меон оо М8- но он
Бе
До розчину 5е (80 мг, 0,12 ммоль) у безводному метанолі (4 мл) додавали 1 М розчин метилату натрію в метанолі (150 мкл), і перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі. Додавали 1.0 н. водяний розчин НСІ, доводячи рН до 7. Суміш очищали ОФ-ВЕРХ (ацетонітрил/вода), одержуючи 5 (30 мг, 84 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 5.28 (5, 1Н), 3.9-4.0 (т, 2Н), 3.86 (а, У-8.7Н, 1Н), 3.72-3.78 (т, 1Н), 0.93 (5, ЗН). М5-299.0 (М.--НУ).
Сполука 6 о ши у а т
Й В ше ЗИ й Й ОО п плин не й тм. МА во | в ря й. рити т РЕЯ
Л і я г і і Ум й І МІ ц у і ще Ме
Я ВМ оман б, ун ій щен Он о пет - Й дж -ї 5 й Хщі. нагрівання зі Ж хі
РА зе х зворотним Й 77 ба шк хЗОлодильникОоМ
У суху продуту аргоном круглодонну колбу (100 мл) додавали 5е (220 мг, 0.34 ммоль) і безводний діоксан (20 мл). Потім додавали Роб5 (200 мг, 0.44 ммоль) і ОМАР (28 мг, 0.23 ммоль) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником до слабкого кипіння протягом 25 хв. Додавали ще одну порцію Р2б5 (200 мг, 0.44 ммоль) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом додаткових 45 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і вливали в колбу
Ерленмейера, що містить крижану воду (10 мл). Органічну речовину екстрагували хлороформом після насичення водяного розчину Масі. Об'єднані органічні шари висушували за допомогою Мдзбох і видаляли розчинник при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (Гексан/ ЕІЮАс). Виділяли 200 мг (88 95) шуканого матеріалу ба. І С/М5-669.2 (МН). "Н ЯМР (300
МГц, СОСІз): б 7.99 (т, 2Н), 7.89 (т, 4Н), 7.19 (т, 2Н), 7.16 (І, 4Н), 6.31 (5, 1Н), 5.11 (т, 1Н), 4.92 (т, 1Н), 4.76 (т, 2Н), 2.45 (5, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 2.01 (5, 2Н), 1.74 (в, ЗН). о) іх о МН сна суто М - М-- опи ик о) м О0 : 7 щФ 0 щ її МН» ман її МН» оо - з оо
ОМ ба бЬ
У суху продуту аргоном круглодонну колбу (50 мл) додавали ба (200 мг, 0.30 ммоль), безводний
ДМФ (4 мл) і безводний СНесСіг (4 мл). Потім додавали Ман (20 мг, 0,50 ммоль, 60 95 у мінеральній олії) і перемішували гетерогенну суміш при кімнатній температурі протягом 30 хв. У колбу додавали
Ме! (60 мг, 0.42 ммоль) і продовжували перемішувати реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім колбу поміщали на крижану баню і доводили рН до 5 за допомогою 1М НОСІ.
Органічні речовини екстрагували ЕІЮАс і висушували об'єднані шари за допомогою Ма5О». Розчинник видаляли при зниженому тиску і очищали неопрацьований матеріал за допомогою сіїзоп Ргерагафогу
НРГС зу«ет (ацетонітрил/вода). Виділяли 150 мг (74 95) шуканого матеріалу 6Б. ГС/М5-683.2 (МН).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7.99 (т, 2Н), 7.89 (т, 4Н), 7.19 (т, 2Н), 7.16 (ї, 4Н), 6.31 (5, 1Н), 5.13 (т, 1Н), 4.92 (т, 1Н), 4.76 (т, 2Н), 2.69 (5, ЗН), 2.44 (в, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 2.01 (в, 2Н), 1.74 (в,
ЗН). -М З- -- о М х (в) м З
Х о. А В; « о 0-х (в) у М о М М
М- М- и 500 Мн евоомо о: -ю оо з» оо
ТНЕ бЬ бе
У суху продуту аргоном круглодонну колбу (100 мл) додавали 65 (225 мг, 0.33 ммоль) і безводний
ТГФ (21 мл). Потім додавали трет-бутилнітрит (0.30 мл, 2.32 ммоль) і колбу поміщали на нагріту олійну баню при 50 "С. Через 2.5 год. перемішування реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли розчинник при зниженому тиску. Потім колбу поміщали на ніч у глибокий вакуум і очищали неопрацьований матеріал за допомогою (іїзоп Ргерагагу НРІС зу«ет (ацетонітрил/вода). Одержували 190 мг (86 95) шуканого матеріалу бс. І С/М5-668.2 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7.99 (т, ЗН), 7.89 (т, 4Н), 7.19 (т, 2Н), 7.16 (ї, 4Н), 6.31 (5, 1Н), 5.13 (т, 1Н), 4.92 (т, 1Н), 4.76 (т, 2Н), 2.69 (в, ЗН), 2.44 (5, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 1.76 (5, ЗН). (в) М о | х- мМ МН» о КО о уж 9: 7 МН ЛО М-/ оо - - -» гої но он бс 6
У суху продуту аргоном посудину бомби Парра додавали бс (190 мг, 0.28 ммоль). Потім додавали
МНаз/мМеон (60 мл, 7М розчин) і поміщали бомбу на нагріту олійну баню при 80 "С. Через 18 год. бомбу охолоджували до кімнатної температури і видаляли розчинник при зниженому тиску. Неопрацьований матеріал очищали за допомогою біЇзоп Ргерагайгу НРІ С з5узіет (ацетонітрил/вода), виділяючи 56 мг (70 95) шуканого продукту 6. І! С/М5-283.1 (МН). "Н ЯМР (300 МГц, 020): б 8.09 (5, 1Н), 5.54 (5, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 3.99 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 1.01 (в, ЗН).
Сполука 7
(в) (в) (6) - (6) б о о о
НА мн та Неї Мн, ть
ТЕА, ОМЕ (6) (в) (в) (в) -- М. 2
Фо юю М7ОМНь оо 7с
До суспендованої суміші 7а (1.7 г, 2.64 ммоль) і 76 (0,516 г, 2.91 ммоль, отриманої згідно із процедурами, описаними в .).Неїегосусі.Спет, 1984, 21, 697) у ДМФ (10 мл) додавали ТЕА (0.365 г, 3.61 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім протягом додаткового 1 год. при 45"С. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою.
Органічну фазу висушували над Ма5О5, фільтрували і концентрували. Осад очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи як елюент 15 905 метанол-етилацетат, одержуючи сполуку 7с (0.45 г, 26 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. М5-670,0 (Ман). (в) (в) (в) (в) (в) й | МН
Од г: тю Мой оо
РОСІв 7с СНьЬСІСНЬСЇ во ес о чу и
М--
ОЗ ::: ХюЮ ще бо 2 7а
До суспензії 7с (0.45 г, 0.67 ммоль) в 1,2-дихлоретані (50 мл) додавали РОС Із (0,56 г, 3.6 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 82"С протягом 8 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш обробляли МаНСОз (5 г) і водою (0,5 мл) протягом 3 год. і концентрували. Залишок фракціонували між етилацетатом і водою. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Му9БзО»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетатом, одержуючи сполуку 84 (0.26 г, 59 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 11.0 (5 1Н), 7.95 (й, 9-7.68 Гц, 2Н), 7.85 (т, 4Н), 7.77 (5, 1Н), 7.36 (а, 9У-7.8 Гу,
2Н), 7.27 (т, 4Н), 6.33 (5, 2Н), 6.20 (а, 9У-6.9 Гц, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 4.6 (т, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 2.35 (5, ЗН), 1.62 (5, ЗН). М5-652.1 (М-НУ). о 7 ооо ШТ 7
М маОМе о) (в) ЕН (в) МНно--- -ТФ) М МН бо 2 і / М-
Меон-тТНЕ Її 2 МН но он ? 7а 7
До розчину 7а (0.26 г, 0.399 ммоль) в Меон (10 мл) і ТГФ (10 мл) при 0 "С додавали МаОМе (0,1 мл, 4.3 М). Отриману суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 год., а потім при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, нейтралізували НСЇІ (1 мл, 0,5 н.), обробляли Мансоз (0,1 г) і потім концентрували. Залишок очищали С-18 ВЕРХ, одержуючи сполуку 7 (0.1 г, 84 95). "Н ЯМР (300 МГц, 020): б 7.63 (5, 1Н), 5.31 (5, 1Н), 3.70-3.95 (т, 4Н), 0.88 (5, ЗН).
М5-298.0 (М--НУ).
Сполука 11 є ч ва со; я зе, р
І! я Ї М 5-Й
Ще ЕЇ 2 1 Ки ія й д Е Й. Ка Х я хх й їх а зем Мн що й «ку ка зх ен МН
Ї В о ке ру ММ Рок ї ВІ ши Ей с я ще ши щих Мне Омав ба МН»
В; ія ОО, щи 2 х ОО г З дюксан ще: 2» че хунннн й Е : я Хшн т та ту, нагрівання зі ря ях й " зноротним 7 й холодильником
У суху продуту аргоном круглодонну колбу (50 мл) додавали 74 (40 мг, 0,067 ммоль) і безводний діоксан (4 мл). Потім додавали Р255 (68.2 мг, 0,15 ммоль) і ОМАР (6.1 мг, 0,05 ммоль) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником до слабкого кипіння протягом 25 хв. Додавали ще одну порцію Роб (50 мг) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом додаткових 45 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і вливали в колбу Ерленмейера, що містить крижану воду (3.0 мл). Органічну речовину екстрагували хлороформом після насичення водяного розчину Масі. Об'єднані органічні шари висушували за допомогою Мдб5О.4 і видаляли розчинник при зниженому тиску. Неопрацьований матеріал (20 мг) використовували як є для проведення наступного перетворення. І С/М5-668.2 (МАН). 2 7 ЇЇ У іх о о М МН о о М М
М- СН М- о 5 Мн, ман а Мн оо - - 55 оо
ОМЕ та 11ь
У суху продуту аргоном круглодонну колбу (5 мл) додавали тіокетонний адукт 11а (20 мг, 0,03 ммоль), безводний ДМФ (0.25 мл) і безводний СНесСі» (0.25 мл). Потім додавали Ман (1.4 мг, 0,035 ммоль, 60 95 у мінеральній олії) і перемішували гетерогенну суміш при кімнатній температурі протягом хв. У колбу додавали Меї (4.69 мг, 0,033 ммоль) і продовжували перемішувати реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім колбу поміщали на крижану баню і доводили рН до 5 за допомогою 1М НСЇ. Розчинник видаляли при зниженому тиску і використовували неопрацьований продукт 116 (10 мг) як є для проведення наступного перетворення. І С/М5-682.2 (МН).
Ї ле Ї У іх о о М М о о М Ме
М- М- й 5 Мневоомо а Йи о Ге) 2 1-Ви о о ---
ТНЕ
11ь 11с
У суху продуту аргоном круглодонну колбу (5 мол) додавали метилсульфідний адукт 1156 (10 мг, 0,0147 ммоль) і безводний ТГФ (1 мл). Потім додавали трет-бутилнітрит (0,012 мл, 0,10 ммоль) і колбу поміщали на нагріту олійну баню при 50"С. Через З год. перемішування реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли розчинник при зниженому тиску. Потім колбу поміщали на ніч у глибокий вакуум і використовували 11с (10 мг) як неопрацьований матеріал як він є для наступної реакції. ГС/М5-667,2 (М'іНУ).
Ї У іх
О0 :7 ,ю МНз но М М бо полою хі М
НО он 11с 11
У суху продуту аргоном посудину бомби Парра додавали неопрацьований відновлений метилсульфідний адукт 11с (30 мг, 0,107 ммоль). Потім додавали МНз/ Меон (5 мл, 7М розчин) і поміщали бомбу на нагріту олійну баню при 80 "С. Через 18 год. бомбу охолоджували до кімнатної температури і видаляли розчинник при зниженому тиску. Неопрацьований матеріал очищали за допомогою сіЇзоп Ргерагайогу НРІГІ С (ацетонітрил/вода), виділяючи 2 мг (50 95) шуканого продукту 11.
І С/м5-282.1 (М--НУ). "Н ЯМР (300 МГц, 020): б 7.99 (5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 5.45 (5, 1Н), 4.01 (5, 1Н), 3.90 (т, 1Н), 3.79 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 0.91 (5, ЗН).
Фосфатні проліків
Необмежуючі приклади фосфатних проліків, що перебувають у межах цього винаходу, можна одержати згідно із загальною Схемою 1.
Схема 1
І о у Аю-Р-О
Аотьо ни 2 м - 3-35 МН
І У, д й (в) 2а 26 2с во ве х! ох - о 2
КА У Аг. р, Х мат но М. -Ї о / То о М. -
З 1 й З 1 в їі в «уро в - В вв б вв 2а 2е
Загальна процедура включає реакцію солі ефіру амінокислоти 2Б, наприклад, солі НС, з арилдихлорфосфатом 2а у присутності приблизно від двох до десяти еквівалентів придатної основи з одержанням фосфорамідату 2с. Придатні основи включають, у числі іншого, імідазоли, піридини, наприклад лютидин і ОМАР, третинні аміни, наприклад триетиламін і САВСО, і заміщені амідини, наприклад ОВМ і ОВО. Особливо кращі третинні аміни. Краще, продукт з кожного етапу використовують безпосередньо в наступних етапах без перекристалізації або хроматографування.
Конкретні необмежуючі приклади 2а, 25 і 2с можна знайти в МО 2006/121820, зміст якого повністю включено в цей опис за допомогою посилання. Нуклеозидна основа 24 реагує з фосфорамідатом 2с у присутності придатної основи. Придатні основи включають, у числі іншого, імідазоли, піридини, наприклад лютидин і ОМАР, третинні аміни, наприклад триетиламін і САВСО, їі заміщені амідини, наприклад ОВМ ії ОВО. Продукт 2е можна виділити шляхом перекристалізації і/або хроматографування.
Додаткові приклади типів фосфатних проліків описані в У. Мей. Спет. 2007, 50(16) 3891-96, повністю включеної в цей документ за допомогою посилання.
Сполука 8 ет, о о І Ма ; ; ни х меж В ВН р Ї Я й Ж
Де ИН м
ЕЕ Оь МН. на оон 5 т - й. ї ЕК киш, с з ад / ее о и ЗА диня й ба ; ГК. ще сих Ва
Т-метипімідазол ГАК, ют.
З ще ; ще
З На ве
Лі» а й ка ше й Ме у одеса Б
Х Що но он же ва
СЯ я
Сполуку 7 обробляли хлорованою сполукою 8а, що містить фосфор (отриманою згідно з Месиїдап еї аі, у). Мед. Спет. 1993, 36, 1048-1052), відповідно до загального протоколу, використовуючи 1- метилімідазол як основу і одержуючи сполуку 8 (20 мг, 50 95 вихід). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 7.61 (5, 1Н), 7.20-7.32 (т, 4Н), 5.47 (5, 1Н), 4.9 (т, 1Н), 4.5 (т, 2Н), 4.18 (рів, 2Н), 3.9 (т, 1Н), 1.3 (т, ЗН), 1.15 (т, 6Н), 0.99 (рів, ЗН). З'Р ММЕ (300 МГц, СОзОб): 4.04, 4.09. М5-601.0 (М.Н).
Сполука 9 х і я ії й і я
Н сили зон що Ме маш аи щу но сан Мн; в я с ши т 5 ше : Е уч сне, й ї
Кт і ек й шо я
Т-метипімідазоло ТНЕ; т. : на ан І
СВ о то Шк ша я що Ди а 3 сни я у І. «а ей Хв і М ко й
Сполуку 5 обробляли хлорованою сполукою 8а, що містить фосфор (отриманою згідно з Меспідап еї аі, У. Мей. Спет. 1993, 36, 1048-1052) відповідно до загального протоколу, використовуючи 1-
метилімідазол як основу і одержуючи сполуку 9. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 7.14-7.27 (т, АН), 5.37 (5, 1Н), 4.9 (т, 1Н), 4.5 (т, 2Н), 4.20 (рів, 2Н), 3.9 (т, 1Н), 1.3 (т, ЗН), 1.14 (т, 6Н), 1.02 (рів, ЗН). УР ММА (300 МГц, СОзО0): 4.00, 4.06; "ЕЕ ММА (СОзО0, 282 МГц) -78 (5, ЗЕ); М5-601.9 (М.--НУ).
Сполука 12 сі Кая й і й х з тоне а би сне в -ч ма МА
Тметилімідалол, МКУ КО
Зо ро -
Ї ЯН ІМ 00 Мщн.
А Ши в в й М, рак
Дж й Дж « Ке м о це: ї | М сш й сем ле й що 2
Сполуку 12 одержували згідно з процедурою, описаною для одержання сполук 8 і 9. "Н ЯМР (300
МГц, СОзО0): б 8.08 (25, 1Н), 7.1-7.4 (т, 4Н), 5.58 (5, 1Н), 4.75 (т, 1Н, накладка на пік розчинника), 4.5 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 3.85 (т, 1Н), 1.3 (т, ЗН), 1.2 (т, 6Н), 1.02 (рів, ЗН). УР ЯМР (300
МГц, 0300): 3.91, 4.02; М5-586.3 (МАН).
Сполука 16
Мне хом. АЖ о) но е) М МН». в у.
За
ЕЕ ь 1 О-в-к
З в) 1Н-тетразол, О-Р(ОСН»З)з 2. 3095 НьО»
МНо ря о черв -Хх й хо
С ть о- 5 З, в) но он (о);
До розчину Сполуки З (13 мг, 0,044 ммоль) у триметилфосфаті (0.4 мл) додавали 1 1Н-тетразол (9.5 МГ, 0,132 ммоль) Кк! наступним додаванням з-(2-Ідиїзопропіламіно-(2-(2,2- диметилпропіонілсульфоніл)-етокси|-фосфанілокси)-етил)ового ефіру 2,2-диметилтіопропіонової кислоти (40 мг, 0,088 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 2 год. до суміші додавали 30 95 пероксид водню в НгО (60 мкл). Потім суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Через хв перемішування додавали 1 М Маг52Оз в НгО (2 мл), щоб погасити реакцію. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином МагСОз (10 мл х 2) і соляним розчином і концентрували у вакуумі. Залишок очищали ОФ-ВЕРХ (градієнт МесСМм-НегО), одержуючи Сполуку 16 у вигляді білої твердої речовини (6 мг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7.45 (5, 1Н), 5.29 (5, 1Н), 4.40-4.50 (т, 1Н), 4.28- 4.40 (т, 1Н), 4.10-4.25 (т, 6Н), 3.14-3.21 (т, 4Н), 1.237 (5, 9Н), 1.227 (в, 9Н), 1.06 (5, ЗН); "Р ММА (121.4 МГц, СОСІв): 6 -1.322. М5-665.0 (МАН).
Сполука 18 ну я ї «ВТБА, ацетоном, ! сет кечшне Нагрівання зі зворотним
Му у с о о холодильником
Ж м -щ нини
Ноя " Ку я
Ше / ше о й х
ЕТ Отто но оон у й Ж 47 на ще шо т
Я т :
НК
1бтетразаль СРМ
Й пн В ро
ЗІ МСРВА, СНЬСЬ о еко ру М аутвз тФфу в НО х орки і тр не он св 18
До розчину 17 (12 мг, 0,04 ммоль) в ацетоні (0,5 мл) і ДМФ (0,1 мл) додавали триметилортоформіат (36 мкл, 0.32 ммоль) і моногідрат п--олуолсульфокислоти (8 мг, 0,04 ммоль).
Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Для нейтралізації суміші додавали 28 95
МНАОН і концентрували суміш до сухого стану. Продукт виділяли за допомогою короткого шару силікагелю (10 95 МеОН в СНеосСі»2). Білу тверду речовину розчиняли в СНзСМ (0,4 мл), додавали 1Н- тетразол з наступним додаванням 5-(2- диізопропіламіно-(2-(2,2-диметилпропіонілсульфоніл) -етокси|- фосфанілокси)-етил)ового ефіру 2,2-диметилтіопропіонової кислоти (41 мг, 0,09 ммоль) в СНзСМ (0,2 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 40 хв суміш охолоджували до -40 "С. До суміші додавали
МСРВА (40 мг, 0,09 ммоль) в СНеСі». Потім суміш залишали нагріватися до кімнатної температури.
Через 10 хв перемішування додавали 1 М Маг52Оз в НО (2 мл), щоб погасити реакцію. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином МагСоОз (10 мл х 2) і соляним розчином і концентрували у вакуумі. Залишок очищали ОФ-ВЕРХ (градієнт МесСМ-НегО), одержуючи зв'язаний продукт у вигляді білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в охолодженій 75 95 ТФО в НгО. Суміш залишали перемішуватися при 0-10"С протягом З год. Отриману суміш розбавляли ЕТАс, промивали насиченим розчином МанНсоз і концентрували у вакуумі. Залишок очищали ОФ-ВЕРХ (градієнт МеС М--
Нго), одержуючи Сполуку 18 у вигляді білої твердої речовини (12 мг, 44 95 в 4 етапу). "Н ЯМР (300
МГц, СОСІ»): 6 8.17 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.24 (Б, 1Н), 5.38 (5, 1Н), 4.57 (Б, 1Н), 4.34-4.45 (т, 2Н), 4.11- 4.25 (т, 5Н), 3.97 (а, 9У-5.4 Гц, 1Н), 3.88 (Б, 1Н), 3.21 (а, 9-4.8 Гц, ЗН), 3.16 (І, 9У-6.6 Гц, 4Н), 1.234 (5, 6Н), 1.230 (5, 6Н), 1.227 (5, 6Н), 1.03 (5, ЗН); УР. ММК (121.4 МГц, СОС»): 6 -1.347. М5-664.0 (М.--НУ).
Сполука 20
Й І) ра Ех // МИ МН о НМ-Р-о Ге) Х М, - о Мн,
С в
Приблизно 3.1 ммоль фенілметоксиаланілфосфорхлоридату (отриманого згідно з Месиїідап еї аї,
У. Мед. Спет. 1993, 36, 1048-1052) у приблизно З мл ТГФ додавали до суміші приблизно 0,5 ммоль
Сполуки 4 і приблизно 3.8 ммоль М-метилімідазолу у приблизно З мл ТГФ. Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 24 і видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали звернено-фазною ВЕРХ, одержуючи Сполуку 20.
Сполука 21 ва (в)
М МН
Н 2
До ра | З Х /» о М М оо М-/ у) ні он
СІ
21
Приблизно 3.1 ммоль 2-пропілоксиаланілфосфорхлоридату (отриманого згідно з Месиідап еї аї, У.
Мед. Спет. 1993, 36, 1048-1052) у приблизно З мл ТГФ додавали до суміші приблизно 0,5 ммоль
Сполуки 1 і приблизно 3.8 ммоль М-метилімідазолу у приблизно З мл ТГФ. Реакцію перемішували протягом приблизно 24 і видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали звернено- фазною ВЕРХ, одержуючи Сполуку 21.
Сполука 22
МН»
Ка
М но-х о. Л-М, -
Итя р-4 22
Суміш приблизно 0,52 ммоль Сполуки 1 і приблизно 12 мл сухого ацетону, приблизно 0.7 мл 2,2- диметоксипропану і приблизно 1,28 ммоль ди-п-нітрофенілфосфорної кислоти перемішували протягом від приблизно 24 годин до приблизно семи діб. Реакційну суміш нейтралізували приблизно 20 мл 0,1 н. МанНсСоО»з і випарювали ацетон. Шуканий матеріал фракціонували в хлороформі, розчин хлороформу висушували і випаровували розчинник. Сполука 22 виділяли із залишку за допомогою традиційних засобів.
Сполука 23
МН»
Мен о сх
ЛИШ: но ю Х М о- М, -
С о о ме
Кк
Розчин приблизно 0,53 ммоль Сполуки 22 у приблизно 5 мл ДМФ обробляли приблизно 1 мл 1 М розчину трет-бутилмагнійхлориду в ТГФ. Через проміжок часу приблизно від 30 хв до приблизно 5 годин додавали розчин приблизно 0.65 ммоль транс-4-(5)-піридин-4-іл|-2-(4-нітрофенокси)-2-оксо- 1,3,2-диоксафосфоринану (Кеааду, Теїгапедгоп Гейег5 2005, 4321-4324) і перемішували реакцію протягом від приблизно одного до приблизно 24 годин. Розчин концентрували у вакуумі і очищали залишок хроматографією, одержуючи Сполуку 23.
Сполука 24
МН»
Мен (в) зах / х С По) Х М о- г, М.
В, о ме но он 24
Розчин приблизно 7095 водної трифтороцтової кислоти охолоджували до 0 "С і обробляли приблизно 0.32 ммоль Сполуки 23 протягом приблизно від одної до 24 годин. Розчин концентрували, залишок очищали хроматографією, одержуючи Сполуку 24.
Сполука 25
МН»
М
7 тр 7 вх Сх О М М о- о) М,
С о ме и (6)
Розчин приблизно 1,56 ммоль Сполуки 24 у приблизно 15 мл ТГФ обробляли приблизно 4.32 ммоль СО. Через проміжок часу від приблизно однієї до приблизно 24 годин розчинник випарювали і очищали залишок хроматографією, одержуючи Сполуку 25.
Сполука 26 - ОО
М МН
Н 2
До о | -Хоо ло о М М в) М-/
М) но он
СІ
26
Приблизно 3.1 ммоль 4-хлорфеніл 2-етоксиаланілфосфорхлоридату (отриманого згідно з
Месіцідап єї а), У. Мед. Спет. 1993, 36, 1048-1052) у приблизно З мл ТГФ додавали до суміші приблизно 0,5 ммоль Сполуки 1 і приблизно 3.8 ммоль М-метилімідазолу в приблизно З мл ТГ/Ф.
Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 24 годин і видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали звернено-фазною ВЕРХ, одержуючи Сполуку 26.
Сполука 27
МН» р
В: х. | о ме
Ю го у « т о) мен (в) 27
Розчин Сполуки 26 в ЮМ5БО обробляли приблизно З моль-еквівалентами і-бутоксиду калію протягом приблизно від 15 хв до 24 годин. Реакцію гасили 1 н. НСІ і виділяли Сполуку 27 звернено- фазною ВЕРХ.
Сполука 28
МН» о пу но-Р-о Ге) М. -і он М но он 28
Суміш приблизно 0,05 ммоль Сполуки 1 і приблизно 0,5 мл триметилфосфату герметично закривали в контейнері на строк від приблизно однієї до приблизно 48 годин. Суміш охолоджували до температури від приблизно -10 до приблизно 10 "С і додавали приблизно 0,075 ммоль хлорокису фосфору. Через проміжок часу від приблизно однієї до приблизно 24 годин реакцію гасили приблизно 0,5 мл 1 М бікарбонату тетраєтиламонію і виділяли цільову фракцію аніонобмінною хроматографією.
Потім знесолювали потрібні фракції звернено- фазною хроматографією, одержуючи Сполуку 28.
Сполука 29 в) МН» оо ї те
ЩІ М ти о- --і з-о-4 но он (в) 23
Сполуку 28 (приблизно 1.19 ммоль) висушували над пентоксидом фосфору у вакуумі протягом ночі. Висушений матеріал суспендували в приблизно 4 мл безводного ДМФ і приблизно 4.92 ммоль
БІРЕА. Додавали приблизно 7,34 ммоль ізопропілхлорметилкарбонату (Апіїмігаї Спетівцгу 85
СпетоїПегару 8:557 (1997)) і нагрівали суміш до приблизно 25-60 "С протягом приблизно від 30 хв до приблизно 24 годин. Припиняли нагрівання на строк від приблизно однієї до приблизно 48 годин і фільтрували реакційну суміш. Фільтрат розбавляли водою, Сполуку 29 фракціонували в СНесСі», органічний розчин висушували та випарювали і очищали залишок звернено-фазною ВЕРХ, виділяючи
Сполуку 29.
Сполука 30
МН» р
В: (в) ч- ме бо 1. но-в-б. оон в) зо
Сполуку 30 одержували, обробляючи Сполуку 28 приблизно 1-5 еквівалентами ОСС у піридині і нагріваючи реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Сполуку 30 виділяли за допомогою традиційних іонообмінної ВЕРХ і звернено-фазної ВЕРХ.
Сполука 31
МН» ер хм
М
0-5 9) Х ше: її о---0ж он в)
З
Розчин приблизно 0.4 ммоль Сполуки 30 у приблизно 10 мл ДМФ обробляли приблизно 0.8 ммоль
БІРЕА і приблизно 0.8 ммоль хлорметилізопропілкарбонату (М/02007/027248). Реакційну суміш нагрівали від приблизно 25 до приблизно 80 "С протягом приблизно від 15 хв до приблизно 24 годин.
Розчинник видаляли у вакуумі і очищали залишок за допомогою ВЕРХ, одержуючи Сполуку 31.
Сполука 34
МНОМТ мого но. Ї й д о м мноМтт ні он 34
Сполуку З (приблизно 0.22 ммоль) розчиняли в безводному піридині (приблизно 2 мл) і додавали хлортриметилсилан (приблизно 0,17 мл). Суміш перемішували при температурі від приблизно 0 до приблизно 25 "С протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Додавали додаткову кількість хлортриметилсилану (приблизно 0,1 мл) і перемішували реакційну суміш протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Послідовно додавали 4.4'-диметокситритілхлорид (приблизно 0.66 ммоль) і ОМАР (від приблизно 0,11 до приблизно 0.22 ммоль). Суміш перемішували протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Додавали розчин ТВАЕ (1.0 М, приблизно 0.22 мл) у ТІ фі перемішували реакцію протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Суміш фракціонували між етилацетатом і водою. Шар етилацетату висушували і концентрували. Залишок очищали хроматографією, одержуючи Сполуку 34, яка може бути сумішшю моно- і дитритільованих сполук.
Сполука 35
Не) МНОМТт -о8 й о Оо-Р-о0 Х М
І о МАХ
Н МНОМТтг но он
Суміш приблизно 1,25 ммоль Сполуки 34 і приблизно 1.9 ммоль триетиламоній-2-(2,2-диметил-3- (тритілокси)упропаноїлтіодетилфосфонату (ММО2008082601) розчиняли в безводному піридині (приблизно 19 мл). По краплях додавали хлорангідрид триметилоцтової кислоти (приблизно 2.5 ммоль) при температурі від приблизно -30 до приблизно 0 "С і перемішували розчин протягом від приблизно 30 хв до приблизно 24 годин. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом і нейтралізували водним хлоридом амонію (приблизно 0,5 М). Метиленхлоридну фазу випарювали, залишок висушували і очищали хроматографією, одержуючи Сполуку 35, яка може бути сумішшю моно- і дитритільованих сполук.
Сполука 36
Не) МНОМТт в Го а о о-Р-о У м
І о мех
МН МНОМтт
З но Он 36
До розчину приблизно 0.49 ммоль Сполуки 35 у безводному тетрахлориді вуглецю (приблизно 5 мл) по краплях додавали бензиламін (приблизно 2.45 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Розчинник випарювали і очищали залишок хроматографією, одержуючи Сполуку 36, яка може бути сумішшю моно- і дитритільованих сполук.
Сполука 37
Ша МН
Мен
М ІФ) 5 о о-Р-о Ге) у М. А
МН МОм, 7 но он 37
Розчин приблизно 2 ммоль Сполуки 36 у метиленхлориді (приблизно 10 мл) обробляли водяним розчином трифтороцтової кислоти (90 95, приблизно 10 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі від приблизно 25 до приблизно 60 "С протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Реакційну суміш розбавляли етанолом, летучі речовини випарювали і очищали залишок хроматографією, одержуючи Сполуку 37.
Сполука 38 . МН» -Х ПО Х М о М
С ве 38
Приблизно 90 мМ Сполуки 1 у ТГФ охолоджували до приблизно -78 "С і додавали від приблизно 2.2 до приблизно 4.4 еквівалентів трет-бутилмагнійхлориду (приблизно 1 М у ТГФ). Суміш нагрівали до приблизно 0 "С протягом приблизно 30 хв і знову охолоджували до приблизно -78 "С. По краплях додавали розчин (25)-2-Чхлор(1-фенокси)фосфориліаміно)пропілпівалоата (М/О2008085508) (1 М у
ТІФ, приблизно 2 еквівалента). Припиняли охолодження і перемішували реакційну суміш протягом від приблизно однієї до приблизно 24 годин. Реакцію гасили водою і екстрагували суміш етилацетатом.
Екстракти висушували і випарювали, залишок очищали хроматографією, одержуючи Сполуку 38.
Трифосфати нуклеозидів
Необмежуючі приклади трифосфатів нуклеозидів, що перебувають у межах цього винаходу, можна одержати згідно із загальною Схемою 2.
Схема 2 во і
Же ме кит
Ов
НО Мн : 5 Ж й Ше ш-
З х і 2
ПРОС РІС ОМ ев ПО.
ВИ а 2р пірофосфат-Возім, Меєм а кі і
КИ дит ооо МОГ наве оон
Ще Е і Ай ща
Я он он ше 7 що 2
У колбу (5-15 мл) поміщали нуклеозид 24 (20 мг). Додавали триметилфосфат (0,5-1.0 мл). Розчин охолоджували на крижаній бані. Додавали РОСІіз (40-45 мг) і перемішували при 0 "С до завершення реакції (1-4 год.; за протіканням реакції стежили за допомогою іонобмінної ВЕРХ; зразки для аналізу одержували, відбираючи З мкл реакційної суміші і розбавляючи їх 1.0 М ЕївМНгСО:» (30-50 мкл)). Потім додавали розчин пірофосфат-ВизЗМ (250 мг) і ВиЗзМ (90-105 мг) в МесМ або ДМФ (1-1,5 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0.3-2.5 год. і потім гасили реакцію 1.0 М ЕвБМН»СОз (5 мл).
Отриману суміш перемішували протягом додаткових 0,5-1 год. до нагрівання до кімнатної температури. Суміш концентрували насухо, повторно розчиняли у воді (4 мл), і очищали іонообмінною
ВЕРХ. Фракції, що містять цільовий продукт, концентрували насухо і спільно випарювали з водою.
Залишок розчиняли у воді (75 мл). Додавали МанНсо»з (- 30 мг) і випарювали суміш насухо. Залишок розчиняли у воді і знову випарювали. Залишок піддавали очищенню С-18 ВЕРХ, одержуючи цільовий продукт у вигляді натрієвих солей.
Сполука 10 - М М. ноу у. у ї і М
НО й ща РОСЬ НОМ, ВС
Ше щен -Віищм, МеВ в я паю
М не ва що о : ох її її і яке ен но-веоонвеовео и М м нооно оно но он
Трифосфат 10 (4 мг, тетранатрієві солі, 35 96) одержували згідно з процедурою, описаною починаючи зі Сполуки 1. "Н ЯМР (300 МГц, 020): б 7.96 (5, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 5.40 (5, 1Н), 4.07-4.30 (т,
АН), 0.91 (5, ЗН). УР ММА (300 МГц, 020): -5.6 (й, 92-48 Гц),-10.6 (а, 9-48 Гц),-21.5 (Її, 9-48 Гц).
М5-521.8 (М--НУ).
Сполука 19
НМ черв о оо ха
Й Й Й о М но-в-0-в-0-рРо он он он шк; но он 19
Сполуку 19 одержували, починаючи з 17, згідно зі стандартною процедурою синтезу трифосфату.
ІН ЯМР (300 МГц, 020): б 7.97 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 5.37 (5, 1Н), 4.00-4.30 (т, АН), 2.97 (5, ЗН), 0.91 (в,
ЗН); Р ММК (121.4 МГц, 020): б -21.6 (І, 9У-19.4 Гц),-10.6 (й, 9-18.7 Гц),-5.7 (й, 9У-20.1 Гц).
Противірусна активність
Ще один аспект винаходу відноситься до способів пригнічення вірусних інфекцій, що включають етапи обробки зразка або суб'єкта, що можливо потребує подібне пригнічення, композицією згідно з винаходом.
У контексті цього винаходу зразки, що можливо містять вірус, включають матеріали природного або штучного походження, такі як живі організми; культури тканин або клітин; біологічні зразки, такі як зразки біологічних матеріалів (кров, сироватка, сеча, спинномозкова рідина, слізна рідина, мокротиння, слина, зразки тканин і т.п.); лабораторні зразки; зразки їжі, води або повітря; зразки біопродуктів, наприклад екстракти клітин, зокрема, рекомбінантних клітин, що синтезують шуканий глікопротеїн; і т.п. Звичайно передбачається, що зразки містять організм, який викликає вірусну інфекцію, найчастіше патогенний організм, наприклад онкогенний вірус. Зразки можуть міститися в будь-якому середовищі, включаючи воду і суміші органічний розчинник/вода. Зразки включають живі організми, наприклад людей, і матеріали штучного походження, наприклад культури клітин.
При бажанні противірусну активність сполук згідно з винаходом можна спостерігати будь-яким способом, включаючи прямі та непрямі способи виявлення такої активності. Передбачається використання кількісних, якісних і напівкількісних способів визначення такої активності. Звичайно використовують один з вищеописаних способів скринінгу, однак також можна використовувати будь- який інший спосіб, наприклад спостереження за фізіологічними властивостями живого організму.
Противірусну активність сполук згідно з винаходом можна виміряти за допомогою відомих стандартних методик скринінгу. Наприклад, противірусну активність сполук можна виміряти за допомогою наступних загальних методик.
Клітинна імунодетекція флавивірусів
Клітини ВНК21 або А549 обробляли трипсином, підраховували і розбавляли до 2 х 105 клітин/мл у середовищах Нат5 Е-12 (клітини А549 сеїЇІ5) або ЕРМІ-1640 (клітини ВНК21) з додаваннями 2 95 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5) і 1 95 пеніциліну/стрептоміцину. 2 х 102 клітин розподіляли в прозорих 96-ямкових планшетах для тканинних культур і поміщали на ніч при 37 "С, 595 СО». На наступну добу клітини заражали вірусами при множинності зараження (МОЇ), рівній 0,3, у присутності різних концентрацій сполук, що тестуються, протягом 1 години при 37 "С і 595 СО» на наступні 48 годин. Клітини однократно промивали РВЗ і фіксували холодним метанолом протягом 10 хв. Після дворазового промивання РВ5 фіксовані клітини блокували РВ5, що містить 1 95 ЕВ5 і 0,05 95 Тумеєп- протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім додавали розчин первинних антитіл (452) у концентрації 1:20-1:100 в РВ5, що містить 1 95 ЕВ5 ії 0,05 95 ПГиєеп-20 на З години. Потім клітини трикратно промивали РВ5 з наступним інкубуванням протягом години з дО до антитіл миші, кон'югованим з пероксидазою хріну (ПХ) (5ідта, розведення 1:2000). Після трикратного промивання
РВЗ у кожну лунку на 2 хвилини додавали 50 мікролітрів розчину субстрату - 3,3",5,5- тетраметилбензидину (ТМВ) (бідта). Реакцію гасили додаванням 0,5 М сіркової кислоти. Планшети зчитували при поглинанні на 450 нм для підрахунку вірусного навантаження. Після вимірювання клітини трикратно промивали РВ5 з наступним інкубуванням з пропідій-іодидом протягом 5 хв.
Планшет зчитували на рідері Тесап Заїйгейт (порушення при 537 нм, емісія при 617 нм) для підрахунку кількості клітин. Криві "доза-відповідь" будували в координатах середнього поглинання від логарифма концентрації сполук, що тестуються. ЕСво розраховували шляхом нелінійного регресійного аналізу.
Можна використовувати позитивний контроль, наприклад М-нонілдезоксинопіриміцин.
Клітинний аналіз цитопатогенної дії флавивірусів
Для оцінки активності відносно вірусу Західного Ніла або вірусу японського енцефаліту клітини
ВНК21 обробляли трипсином і розбавляли до концентрації 4 х 105 клітин/мл у середовищі КРМІ-1640 з добавкою 2 95 ЕВ5 і 1 95 пеніцилін/стрептоміцину. Для оцінки активності проти вірусу денге клітини
Нипе обробляли трипсином і розбавляли до концентрації 4 х 105 клітин/мл у середовищі ОМЕМ з добавкою 5 95 ЕВ5 і 1 95 пеніцилін/стрептоміцину. Клітинну суспензію розподіляли по 50 мікролітрів (2 х 102 клітин) на лунку в 96-ямкові планшети на основі полімеру РІТ із прозорим дном (Мипс). Клітини вирощували протягом ночі в культуральному середовищі при 37 "С, 5 95 СО», і потім заражали вірусом
Західного Ніла (наприклад, штам В956) або вірусом японського енцефаліту (наприклад, штам
Макауата) при МОІ-0.3 або вірусом денге (наприклад, штам ОЕМ-2 МОСС) при МОЇ1-1, у присутності різних концентрацій сполук, що тестуються. Планшети, що містять вірус і сполуки, інкубували при 37 "С, 595 СО» протягом 72 годин. Наприкінці інкубування в кожну лунку додавали 100 мікролітрів реактиву СеїїТйег-Сіо"М, Вміст перемішували протягом 2 хвилин на орбітальному струшувачі для індукції лізису клітин. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин для стабілізації люмінесцентного сигналу. Зчитування люмінесценції виконували за допомогою планшет- рідера. Можна використовувати позитивний контроль, наприклад М-нонілдезоксинопіриміцин.
Противірусна активність у моделі інфекції денге в мишей.
Сполуки тестували іп мімо у моделі інфекції вірусу денге в мишей (зспиі еї аї. 9. Іптесіоиз бів. 2007; 195:665-74). Мишей АС129 у віці від шести до десяти тижнів (ВЕК Опімегза! ЧИ, НІЇ, ОК) утримували в окремо вентильованих клітках. Мишам інтраперитонеально вводили 0.4 мл суспензії вірусу денге 2
Т5МО01. Зразки крові відбирали шляхом заочноямкової пункції під анестезією ізофлураном. Зразки крові збирали в пробірки, що містять цитрат натрію в кінцевій концентрації 0.4 95, і негайно центрифугували протягом З хвилин при 6000 д для одержання плазми. Плазму (20 мікролітрів) розбавляли в 780 мікролітрах середовища КРМІ-1640 і швидко заморожували в рідкому азоті для аналізу бляшкоутворення. Плазму, що залишилася, зберігали для визначення рівня цитокінів і білка
М51. У мишей розвивалася віремія денге, що наростала протягом декількох діб з піком на З добу після зараження.
Для оцінки противірусної активності сполуки згідно з винаходом розчиняли в рідині-носії, наприклад, 10 95 етані, 30 95 РЕС 300 і 60 95 ОБМУ (5 95 розчин декстрози у воді); або 6 н. НСІ (1,5 екв) н. Маон (рн доведений до 3.5): 100 мм цитратному буфері рН 3.5 (0.9 95 об./06.:2.5 95 об./06.: 96.6 95 об./06.). Тридцять шість мишей АС129 у віці 6-10 тижнів розділили на шість груп по шість мишей. Усіх мишей заражали вірусом денге, як описано вище (день 0). Групі 1 вводили через шлунковий зонд по 200 мл/мишу з 0.2 мг/кг сполуки згідно з винаходом два рази на день (один раз рано вранці і один раз пізніше в пообідній час) три доби поспіль, починаючи від дня 0 (перша доза саме перед зараженням денге). Групам 2, З і 4 аналогічним шляхом вводили 1 мг/кг, 5 мг/кг і 25 мг/кг сполуки, відповідно. Можна використовувати позитивний контроль, наприклад (2, ЗК, 4К, 5К)-2-(2- аміно-6-гідроксипурин-9-іл)-5-гідроксиметил-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол, що вводиться через шлунковий зонд по 200 мл/мишу аналогічно попереднім групам. Наступну групу обробляли тільки рідиною-носієм.
На З добу після зараження у мишей брали зразки крові приблизно по 100 мікролітрів (з цитратом натрію для запобігання згортанню) шляхом заочноямкової пункції під анестезією ізофлураном. З кожного зразка крові центрифугуванням одержували плазму і швидко заморожували її в рідкому азоті для аналізу бляшкоутворення. Зібрані зразки плазми піддавали аналізу бляшкоутворення згідно з описом спи! еї аїЇ. Аналіз цитокінів також проводили згідно з описом ЗсПпиі. Рівні білка М51 аналізували за допомогою діагностичного набору Ріаїеїйайт (Віогайд Іаброгаїйогіе5). Індикатором противірусної дії було зниження рівнів цитокінів і/або рівнів білка МО1.
Як правило, при застосуванні дозувань сполук згідно з винаходом, рівних 5-50 мг/кг, спостерігали зниження віремії приблизно в 5-100 разів, більш типово - в 10-60 разів, найбільш типово - в 20-30 разів.
Визначення ІСво ВГС
Протокол аналізу: аналіз полімерази М55Ь (40 мкл) виконували, додаючи 28 мкл полімеразної суміші (кінцева концентрація: 50 мМ Ттгі5-НСІ при рН 7.5, 10 мМ КСІ, 5 мМ Масі», 1 мМ ОТ, 10 мМ
ЕОТА, 4 нг/мкл мРНК їі 75 нМ полімерази А21 М5З5Ь ВГС) у планшети для аналізу з наступним додаванням 4 мкл титру сполуки. Полімеразу і сполуку попередньо інкубували при 35 "С протягом 10 хвилин перед додаванням 8 мкл субстратної суміші нуклеотидів (З33Р-а-мічений конкуруючий нуклеотид при концентрації КМ і 0,5 мМ трьох нуклеотидів, що залишилися). Планшети для аналізу накривали та інкубували при 35 "С протягом 90 хв. Потім вміст фільтрували у вакуумі за допомогою 9б-ямкових фільтрувальних планшетів ОЕАЕ-81. Потім фільтрувальні планшети промивали у вакуумі множинними об'ємами 0,125 М МанНРоО»х, води та етанолу для видалення мітки, що не вбудувалася.
Потім планшети зчитували на ТорСошпі для оцінки рівня синтезу продукту у порівнянні з фоновим контролем. Значення ІС50 визначали за допомогою апроксимуючої програми Ргізт.
Краще, сполуки, описані в цьому документі, інгібують полімеразу М55Б з ІСхо менше 1000 мкМ, ще краще - менше 100 мкМ і найкраще - менше 10 мкМ. Типові приклади активності сполук згідно з винаходом наведено в Таблиці 30 нижче. А представляє ІСхо менше 10 мкМ, В представляє ІСзо від 10 до 200 мкМ, а С представляє ІСвхо більше 200 мкМ.
Таблиця 30
Типові ІСво для трифосфатів згідно з наступними прикладами 51 111в' ( 1161 111111с 711в' 11в',
Визначення ЕС5оВГС
Репліконні клітини висівали в 96-ямкові планшети при щільності 8 х 103 клітин на лунку в 100 мкл культурального середовища за винятком генетицину. Сполуку послідовна розбавляли в 100 95 ДМСО і потім додавали до клітин при розведенні 1:200, досягаючи кінцевої концентрації 0,5 95 ДМСО і загального об'єму 200 мкл. Планшети інкубували при 37 "С протягом З діб, після чого видаляли культуральне середовище і клітини лізували в лізуючому буфері, наданому системою люциферазного аналізу Рготеда. Дотримуючись інструкції виробника, до лізованих клітин додавали 100 мкл субстрату люциферази і вимірювали люциферазну активність на люмінометрі ТорСоипі. Краще, сполуки, описані в цьому документі, мали ЕСво менше 1000 мкМ, ще краще - менше 100 мкМ і найкраще - менше 10 мкМ. Наприклад, сполуки 1, 17 і 18 мали ЕСхо менше 10 мкМ, у той час як сполуки 9 і З мали
ЕСво менше 250 мкм
Цитотоксичність сполук згідно з винаходом можна визначити за допомогою наступного загального протоколу.
Аналіз цитотоксичності за допомогою клітинних культур (Визначення СС50):
Аналіз заснований на оцінці цитотоксичної дії сполук, що тестуються, з використанням метаболічного субстрату.
Протокол аналізу для визначення СС50: 1. Клітини МТ-2 підтримували на середовищі КЕРМІ-1640 з додаванням 5 95 ембріональної бичачої сироватки та антибіотиків. 2. Клітини розподілили в 96-ямковому планшеті (20000 клітин в 100 мкл середовища на лунку) і додавали різні концентрації сполук, що тестуються, у трьох повторах (100 мкл/лунку). Включали необроблюваний контроль. 3. Інкубували клітини протягом 5 діб при 37 (С. 4. Готували розчин ХТТ (б мл на планшет для аналізу) у темряві в концентрації 2 мг/мл у фосфатно-сольовому буферному розчині рН 7.4. Нагрівали розчин на водяній бані при 55(С протягом хв. Додавали 50 мкл метасульфату М-метилфеназонію (5 мкг/мл) на 6 мл розчину ХТТ. 5. З кожної лувки планшета для аналізу видаляли 100 мкл середовища і додавали 100 мкл розчину субстрату ХТТ. Інкубували при 37 (С протягом 45-60 хв в інкубаторі в атмосфері СО 2. 6. Додавали 20 мкл 2 95 Топ Х-100 на лунку для зупинки метаболічного перетворення ХІТ. 7. Зчитували поглинання при 450 нм, відраховуючи фоновий сигнал при 650 нм. 8. Будували графік поглинання у відсотках від неопрацьованого контролю і обчислювали значення
СС50 як концентрацію ліків, що приводить до 50 95 пригнічення росту клітин. Вважали поглинання прямо пропорційним росту клітин.
Зміст усіх публікацій, патентів і патентних документів, що згадуються вище в цьому описі, включено в цей опис за допомогою посилання, як якби кожний із зазначених документів був включений окремо за допомогою посилання.
Цей винахід описаний з посиланнями на різні конкретні і кращі варіанти реалізації та методики.
Однак для фахівця в цій галузі техніки очевидно, що можливі різні варіанти і модифікації винаходу, які також будуть перебувати в межах цього винаходу.

Claims (14)

1. Сполука формули І Кк х/ -к в7 ї ех М М М Ж - - о-сн, о - в Кк е3 в! Н 4 б2 Кк Формула І або її фармацевтично прийнятна сіль; у якій: КЕ! являє собою (Сі-Св)алкіл; Е" являє собою ОКУ; Е" являє собою Н; КЕ" являє собою ОК"; або К" 1 Е" взяті разом являють собою -0(С-0)0О- або -«ОС(СНз»О-; Е" являє собою Н; кожен К" незалежно являє собою Н, (Се-Сіларил(Сі-Св)алкіл або -«С(С-О)К; Е" являє собою Н, (Се-Сід)арил(Сі-Св)алкіл, -С(С-О)К" або У - м 2
М . кожен У або У" являє собою О; М 1 ХУ", коли взяті разом, являють собою -У (С(КУ)2)зУ7-; або один з М" або Ху" разом з або ЕЕ, або В" являє собою -У7-, аінший з М! або У? відповідає Формулі Іа; або кожний з УМ! 1 М незалежно являє собою групу Формули Іа: У 2 | | 2 дх У--Р У. Ї, х й мг ; Формула Іа у якій: кожен У? незалежно являє собою зв'язок, О., СЕ», МЕ або 5; кожен У?" являє собою 0; МО приймає значення 0, 1 або 2; кожен К" незалежно являє собою Н або формулу: У" БУ БУ м" РУ У У У МІ12с МІС ма Мта , у якій: кожен МіІа, Міс 1 Мій незалежно приймає значення 0 або 1;
МіІ2с приймає значення 0, 1, або 2; кожен КУ незалежно являє собою Н, Е або М"; кожен К незалежно являє собою Н, (Сі-Св)алкіл, (С1-Св) заміщений алкіл, (Се-Соо)арил, (Св- Сго)заміщений арил або (Се-Сіз)арил(Сі-Св)алкіл; ХУ" являє собою піридиніл; кожен Х! або Х" незалежно являє собою С-К" або М, причому принаймні один з Х'або Х" являє собою М; кожен Е? незалежно являє собою МЕ/ В", ОВ! 58" або МНОМТТт; Е? являє собою Н, МЕ" КН, ОК", КЕ" або МНОМТ г; кожен п незалежно приймає значення 0, 1 або 2; КЕ" являє собою Н; кожен К" або К"" незалежно являє собою Н, (Сі-Сз)алкіл або (С1-Сз)алкіл(Се-Сі4)арил; де заміщений означає, що один або більше атомів водню, кожен незалежно, замінені на неводневий замісник; і де неводневий замісник являє собою -Х, -К" або -ОК", причому кожен Х незалежно являє собою галоген, і кожен К? незалежно являє собою Н, (Сі-Св)алкіл, (Се-Соо)арил або (Сі-Св)заміщений алкіл.
2. Сполука за п. 1, у якій ЕВ" являє собою МК"К", ОК" або 5К.
3. Сполука за п. 1 або 2, у якій Е" являє собою Н або МЕИ/К".
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, представлена Формулою П - х/ -к 7 у Ше М (в) Х Му А 9 (в) М Кк ве бе пан Ху іа кА Формула П.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, у якій КЕ" являє собою Н або У - м му?
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, у якій Х' являє собою М.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, у якій кожен К" 1 Е" являє собою ОКУ.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, у якій Х" являє собою СН і Е' являє собою метил.
9, Сполука за будь-яким з пп. 1-7, у якій КЕ! являє собою метил.
10. Сполука за п. 1, вибрана з групи сполук, що включає: МН, МН, нм М -и М М -и М М и но я но Ж хо о М о М Мн, НО о М но ОН но он но ОН є) о на ЖД М М их НОСИ и ще МН М МН, - ло Я КЗ о М МН, о о М М но Х чл но ОН но ОН но ОН ва є) Н й ММ й к-х (в) Я о 0-4 М МН о М МН М но х- В ї Мн, і но он ме МН, но он СІ ва Ге! М (в) Н М МН М М | УФ 2 а іх МИХ ра о М МН їх о о - (8) М М М но х-/ Го г МН, х но он но ОН сі ва (в) Х Ге) Мих МН; Ше | й Х / хо ів) М М є) ч-/ М) я СІ
Мн, их (в) БАЧ АЖ І о-и--о о М Мн, ри чи 5 / 7 но ОН о нм ши 5 (в) вач хм о Ї о " ри ча 5 -3- но ОН о о з о ї М ра - о я й ДЇ Х М МН но о К М о Мн, й М МН Н (в) 2 и - Ко в) М М ІФ) М--/ ОО но ОН СІ Мн, 5-х о і чи В; М о- пе) (в) їз - но ОН
Мн, М х С Й хм чн ! Й " О-но Ге) М - -- || М о що о т М МН Н (в) 2 ух Я о Що « ль м " (в) ч-/ у) кв сі Мн, М МН АХ о А М Мх о ев) || М М М в Є о п, 6) К- »Х- Х КУ У ів) як: он щі - 7 о но он вк М А (в) Мх вх у- 0-5 «| ХМ М СА, о- 56--о0 М -у СИ в) 0-7 - З но он но-Р- 5 5-5 Ї о он з о з Мн, 5-х я А о 6) Ко
0-4. З Оо-х - о-рР-д 7 он в)
Мн, но М о вах м б- М м о-- ож о сеї о | М МН Мн, но он Мн, щ М 6) У КУ Ге! 5-х ЩІ х о) нМ-»-о0 о) йо - М (в) не М ах о о о М м АВ І ЇЇ ІІ о м но-и-о---о-В он он он ! но он або М МН, Ох в) о в) іх по о ушу; но--в--о--Е-о- ч-/ он он он І Я но он ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для застосування у способі лікування вірусної інфекції, викликаної вірусом сімейства РіІахіхігідає.
12. Фармацевтична композиція для лікування вірусної інфекції НКіауіхігіЧає, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-10 1 фармацевтично прийнятний носій.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка додатково містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, у якій додатковий терапевтичний агент вибраний із групи, що складається з інтерферонів, аналогів рибавірину, інгібіторів протеази М53. інгібіторів М55а, інгібіторів полімерази М555, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, інгібіторів циклофіліну, гепатопротекторів, ненуклеозидних інгібіторів вірусу гепатиту С (ВГС) та інших лікарських препаратів для лікування ВГС.
UAA201013030A 2008-04-23 2009-04-22 Карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії UA103477C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4726308P 2008-04-23 2008-04-23
PCT/US2009/041432 WO2009132123A1 (en) 2008-04-23 2009-04-22 Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA103477C2 true UA103477C2 (uk) 2013-10-25

Family

ID=47915801

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201013030A UA103477C2 (uk) 2008-04-23 2009-04-22 Карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії
UAA201013029A UA102687C2 (uk) 2008-04-23 2009-04-22 1'-заміщені карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201013029A UA102687C2 (uk) 2008-04-23 2009-04-22 1'-заміщені карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії

Country Status (2)

Country Link
AR (1) AR107618A2 (uk)
UA (2) UA103477C2 (uk)

Also Published As

Publication number Publication date
UA102687C2 (uk) 2013-08-12
AR107618A2 (es) 2018-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017202413B2 (en) Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
USRE46762E1 (en) 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2016250419B2 (en) 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
UA103477C2 (uk) Карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії
AU2013216595B2 (en) 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment