UA10092C2 - METHOD OF PREPARATION OF N- (BETA-HYDROXYETHYL) NICOTINAMIDE - Google Patents
METHOD OF PREPARATION OF N- (BETA-HYDROXYETHYL) NICOTINAMIDE Download PDFInfo
- Publication number
- UA10092C2 UA10092C2 UA93006719A UA93006719A UA10092C2 UA 10092 C2 UA10092 C2 UA 10092C2 UA 93006719 A UA93006719 A UA 93006719A UA 93006719 A UA93006719 A UA 93006719A UA 10092 C2 UA10092 C2 UA 10092C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- nicotinamide
- formula
- interaction
- nicotinic acid
- monostanolamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 101100004641 Mus musculus Brap gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000595957 Vonones Species 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Изобретение относится к области амидов органических кислот, конкретно, к способу получения 9 М-(дД-гидроксизтил)никотинамида формуль!: (в 7 70 М которьій используется в качестве промежуточного продукта в процессе синтеза лекарственного препарата никорандил (11.The invention relates to the field of amides of organic acids, specifically, to the method of obtaining 9 M-(dD-hydroxyzyl)nicotinamide of the formula!: (in 7 70 M which is used as an intermediate product in the synthesis of the drug nicorandil (11.
Указанньійй амид упоминается в патенте |2), где описан способ его получения. Он заключаєтся во 75 взаймодействиий никотиновой кислотьі с зтанолом в присутствиий каталитических количеств серной кислоть.The specified amide is mentioned in patent |2), where the method of its preparation is described. It consists in the interaction of nicotinic acid with ethanol in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid.
Образующийся зтиловьій зфир о никотиновой кислотьі превращают в амид путем нагревания с монозтаноламином с отгонкой зтилового спирта. Целевой продукт вьіделяется кристаллизацией из хлороформа с вьїходом 87,7905. Весь описанньйй процесс идет в 2 стадии по схеме 20. о сооН с - (ві вонон ОЗ у, Го осн м с щі й в) 2. ре С с сМснснОН ся » тост у Ша ійThe resulting ztylovy zephyr of nicotinic acid is transformed into an amide by heating with monoztanolamine with the distillation of ztylovy alcohol. The target product is isolated by crystallization from chloroform with a yield of 87.7905. The entire described process proceeds in 2 stages according to scheme 20. o sooN s - (vi vonon OZ y, Ho osn m s shchi y v) 2. re S s sMsnsnON sya » toast u Sha iy
В, знМсНсНН | щIn, znMsNsNN | U.S
Ш М) о о 35 (87,70) -W M) o o 35 (87.70) -
Описанньй в патенте (2) способ получения целевого продукта имеет следующие недостатки: 1) Многостадийность технологии синтеза целевого продукта, состоящей из двух стадий. « 2) Трудоемкость вьіделения зфира никотиновой кислоть! З 3) Использование серной кислоть! на стадии получения зфира никотиновой кислоть. с Описан способ получения амида через хлорангидрид никотиновой кислоть! ІЗЗ| при взаймодействий "» последнего с монозтаноламином п соон сова « з ( ввоа,- Я - 5 - (| с сна («в) ПИ їм («в)The method of obtaining the target product described in patent (2) has the following disadvantages: 1) Multi-stage technology for the synthesis of the target product, consisting of two stages. « 2) The laboriousness of the removal of nicotinic acids! C 3) Use of sulfuric acid! at the stage of obtaining zifira nicotinic acid. c The method of obtaining amide through nicotinic acid chloride is described! IZZ| when the latter interacts with monostanolamine p soon sova "with (vvoa,- I - 5 - (| with sleep («c) PI them («c)
Фо ОоМнонУсноН 90000 (0М) - ШМСНСНОН --ж- 230.5 м .Fo OoMnonUsnoN 90000 (0M) - SHMSNSNON --w- 230.5 m.
Данньй способ имеет следующие недостатки:This method has the following disadvantages:
ГФ) 1) использование на первой стадии токсичного реагента - хлористого тионила, 2) трудоемкость вьіделения кю целевого амида на второй стадии, 3) неустойчивость хлорангидрида никотиновой кислоть! в обьічньїх условиях.GF) 1) the use of a toxic reagent - thionyl chloride at the first stage, 2) the laboriousness of the dilution of the target amide at the second stage, 3) the instability of nicotinic acid chloride! in ordinary conditions.
Известно также, что амидь! кислот получают путем прямого действия на кислотьї алифатического ряда различньїх аминов, в том числе и моно-зтаноламина |4). С ароматическими карбоновими кислотами зта реакция 60 идет плохо, а с аминокислотами типа никотиновой - вообще не описана. Потому она может рассматриваться как отдаленньїй прототип предлагаемого изобретения.Also known as amide! acids are obtained by direct action on acids of aliphatic series of various amines, including mono-ztanolamine |4). Reaction 60 goes poorly with aromatic carboxylic acids, and with amino acids of the nicotinic type - it is not described at all. Therefore, it can be considered as a distant prototype of the proposed invention.
Задачей настоящего изобретения является упрощение процесса получения, увеличения вьіхода и качества оксизтиламида (1), а также улучшение зкологических параметров.The task of the present invention is to simplify the process of obtaining, increasing the yield and quality of oxytylamide (1), as well as improving the physiological parameters.
Поставленная задача решается осуществлением предлагаемого способа, сущность которого заключается в бо нагреваний смеси монозтаноламина с никотиновой кислотой без катализатора при температуре 170 - 1607С с одновременной отгонкой реакционной водьі при атмосферном давлений спрСан Очнен.сН ен 170-180 (в в МснсфоН- тво чThe task is solved by the implementation of the proposed method, the essence of which is to heat a mixture of monostanolamine with nicotinic acid without a catalyst at a temperature of 170 - 1607C with simultaneous distillation of the reaction water at an atmospheric pressure of 170-180
М ІЧM IR
Существенньми признаками заявляемого способа являются нагревание смеси монозтаноламина и 70 никотиновой кислотьі в соотношений З : 1 (мольн.) при температуре 170 - 1807 с одновременной отгонкой вьіделяющейся реакционной водь..The essential features of the proposed method are heating a mixture of monosthanolamine and 70 nicotinic acid in the ratio of C: 1 (mol.) at a temperature of 170 - 1807 s with the simultaneous distillation of eluting reaction water.
Техническим результатом осуществленного способа являются: сведение процесса получения амида к одной стадийи и зкологическая чистота технологии при вьісоком вьїходе и качестве целевого продукта, зкономия сьірья и сбережение знергоресурсов.The technical result of the implemented method is: reduction of the amide production process to one stage and ecological purity of the technology with a high yield and quality of the target product, saving of sulfur and saving energy resources.
Пример 1. Получение М-(ВрД-гидроксизтил)никотинамидаExample 1. Preparation of M-(VrD-hydroxyzyl)nicotinamide
Смесь З308г (2,5моля) никотиновой кислотьі и 447мл (7,5моля монозтаноламина в трехгорлом реакторе (емкостью 1,0л), снабженном термометром, а также дефлегматором (ввісотой 25см) с насадкой Вюрца с термометром, алонжем и приемником, кипятят при нагреваниий на масляной бане 10 часов. Температура в нижней части удерживается при 200 - 205"С. Реактор погружают в баню так, чтобьї уровень реакционной смеси бьл ниже уровня масла в бане на З - 5см. Вначале реакционная смесь прогреваєтся до 170 - 173"С, затем, по мере образования водьї, температура снижается до 167"С. Через 20 - 30 минут начинаєет отгоняться вода (с незначительной примесью монозтаноламина). Температура отгона в парах не должна превьішать 12070. В процессе отгонки водьі постепенно повьішается температура кипения реакционной смеси, пока не достигает через 2 - З часа 180"С. При более вьісоких температурах образуются побочнье продуктьі. Всего в опьте Ге отгоняется 45 - 53мл водной фракции, причем основное количество -в первьіе З часа кипячения. Реакция о заканчиваєтся Через 8 - 10 часов. Реакционной смеси дают остьіть до 907"С и отгоняют из нее избьток моноетаноламина при 10 - 12мм рт. ст., отбирая фракцию в интервале 80 - 100"С. Горячий остаток переливают из реактора в стакан емкостью 0,8 - 1,0л, дают ему остьїіть до 70 - 807С и разбавляют при перемешиваний 0,5мл хлороформа. Раствор охлаждают до 402С и вьізьівают кристаллизацию. Раствор оставляют на 3-4 часапри 20... С- - 2595 а затем вьідерживают З - 4ч. при 5"С. Вьікристаллизовавшийся продукт отфильтровьвают, промьівают Фу хлороформом (З3ЗОмл) и сушат на воздухе. Вьіход 229 - 250г (55 - 6090).A mixture of 308 g (2.5 mol) of nicotinic acid and 447 ml (7.5 mol) of monostanolamine in a three-necked reactor (capacity 1.0 l), equipped with a thermometer, as well as a dephlegmator (height 25 cm) with a Wurtz nozzle with a thermometer, a longone and a receiver, boils when heated at oil bath for 10 hours. The temperature in the lower part is maintained at 200 - 205"C. The reactor is immersed in the bath so that the level of the reaction mixture is 3 - 5 cm below the level of the oil in the bath. First, the reaction mixture is heated to 170 - 173"C, then , as lead is formed, the temperature drops to 167"C. After 20-30 minutes, water begins to be distilled (with a slight admixture of monosthanolamine). The steam distillation temperature should not exceed 12070. During the distillation of lead, the boiling temperature of the reaction mixture gradually increases until it reaches 180°C after 2 - 3 hours. At higher temperatures, by-products are formed. In total, 45 - 53 ml of the aqueous fraction is distilled off in the furnace, and the main amount is in the first 3 hours boiling The reaction ends after 8 - 10 hours. The reaction mixture is allowed to cool to 907"C and the excess of monoethanolamine is distilled from it at 10-12 mm Hg, taking a fraction in the interval of 80-100"C. The hot residue is poured from the reactor into a beaker with a capacity of 0.8 - 1.0 l, allowed to cool to 70 - 807C and diluted with 0.5 ml of chloroform while stirring. The solution is cooled to 402C and crystallization occurs. The solution is left for 3-4 hours at 20... C- - 2595 and then kept for 4 hours. at 5"C. The crystallized product is filtered off, washed with chloroform (330 ml) and dried in air. Yield 229 - 250 g (55 - 6090).
Для более полного извлечения продукта фильтрат встряхивают в делительной воронке с 50мл водь. | «в)For more complete extraction of the product, the filtrate is shaken in a separatory funnel with 50 ml of water. | "in)
Отслоившийся водньій раствор отделяют и зкстрагируют кипящим хлороформом в зкстракторе непрерьівного о действия. Дополнительно получают 79г продукта. Общий вьїход 308 - 329г (74 - 79905).The detached aqueous solution is separated and extracted with boiling chloroform in a continuous action extractor. In addition, 79 g of product is obtained. Total output 308 - 329g (74 - 79905).
Найдено 95: С 57,95; Н 10,12; 16,78, Т. пл. 91-92" чFound 95: C 57.95; H 10.12; 16.78, T. pl. 91-92" h
Вьічислено 90: С 57,82; Н 10,07; Н 16,85.Total 90: C 57.82; H 10.07; H 16.85.
ИК спектр (КВг, см"): 1640 (С - 0), 3260 (МН, 3330 (ОН).IR spectrum (KVh, cm"): 1640 (C - 0), 3260 (MH, 3330 (OH).
ПМР спектр (ацетон в): м 3,48 - 3,74 (4Н, СНЬСН»), м. 4,50 (ОН), м. 7,34 (1Н), м. 7,51 (МН), м. 8,01 (1Н), « м. 8,51 (1Н), м. 8,84 (1Н).PMR spectrum (acetone in): m 3.48 - 3.74 (4H, СНХСН»), m. 4.50 (OH), m. 7.34 (1H), m. 7.51 (MH), m 8.01 (1H), m. 8.51 (1H), m. 8.84 (1H).
Контроль протекания реакции и чистоту продукта осуществляли, с помощью вьісокозффективной в) с жидкостной хроматографии. "» Список использованной литературь " 1 Патент США 424/266 Мо4200640. РЖ хим 1982 2 86П 2 Спет. Арзіг. 1984, М 100 1389069, Рпагт. Іпа. 1983 Мо11.2 - ЗControl of the course of the reaction and the purity of the product was carried out with the help of high-performance c) with liquid chromatography. "» List of used literature " 1 US Patent 424/266 Mo4200640. RZ Chem 1982 2 86P 2 Spet. Arzig 1984, M 100 1389069, Rpagt. Ipa. 1983 Mo11.2 - Z
З Брап. ЕЗ 536,328 (С07О 211/60). С.А. 1986 190955Х - 4 К.Бюлер, Д.Пирсон,-Органические синтезь, том 2, "Мир", Л, 1978, с. 384 (прососип) («в) оWith Brap. EZ 536,328 (С07О 211/60). S.A. 1986 190955X - 4 K. Buhler, D. Pearson, - Organic syntheses, volume 2, "Mir", L, 1978, p. 384 (prososyp) («c) Fr
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA93006719A UA10092C2 (en) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | METHOD OF PREPARATION OF N- (BETA-HYDROXYETHYL) NICOTINAMIDE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA93006719A UA10092C2 (en) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | METHOD OF PREPARATION OF N- (BETA-HYDROXYETHYL) NICOTINAMIDE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA10092C2 true UA10092C2 (en) | 2002-06-17 |
Family
ID=74594325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA93006719A UA10092C2 (en) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | METHOD OF PREPARATION OF N- (BETA-HYDROXYETHYL) NICOTINAMIDE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA10092C2 (en) |
-
1993
- 1993-11-18 UA UA93006719A patent/UA10092C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590635A (en) | Preparation method of levetiracetam and intermediate thereof | |
| WO2018152949A1 (en) | Method for preparing optically pure (r)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3h)-one | |
| RU2470919C2 (en) | Method of producing toluidine compound | |
| CN108623455B (en) | Intermediate of anti-heart failure medicine | |
| EP2479166A1 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
| CN111285782B (en) | Preparation method of 1-cyano-cyclohexyl acetonitrile | |
| UA10092C2 (en) | METHOD OF PREPARATION OF N- (BETA-HYDROXYETHYL) NICOTINAMIDE | |
| DK161885B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTI-INFLAMMATORY CYCLOYL CYLIDENE METHYLPHENYL ACETIC ACID DERIVATIVES | |
| CN107868033B (en) | Preparation method of phenylalanine compound | |
| UA73472C2 (en) | A method for producing n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide | |
| CN114763328A (en) | Preparation method and application of 2-cyano-2-valproic acid | |
| EP4103168A1 (en) | Process for the preparation of gamma amino butyric acids and analogs thereof | |
| EP1611084A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| KR100881890B1 (en) | Process for preparation of Sarpogrelate HCl salt | |
| US6087499A (en) | Process for producing 5-perfluoroalkyluracil derivatives | |
| CA1068302A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| KR100187734B1 (en) | A process for producing an aliphatic amide and salts thereof | |
| EP0548560B1 (en) | Process for the manufacturing of halomaleic and halofumaric esters | |
| KR100483317B1 (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF α-PHENYL-α-PROPOXYBENZENEACETIC ACID 1-METHYL-4-PIPERIDINYL ESTER HYDROCHLORIDE | |
| SU899553A1 (en) | Process for preparing 2-methyl-3-ethoxycarbonylquinoxalines | |
| WO2005090310A2 (en) | Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide | |
| KR800001177B1 (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
| CN117677605A (en) | Process for preparing levetiracetam and intermediates thereof | |
| KR100730766B1 (en) | New method for preparing biphenylacetic acid | |
| JP3255307B2 (en) | Dehydration method of dihydroxypiperidine dicarboxylate |