TWI840499B - 皮膚疾患的預防、改善或治療用醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係藉由解析Tmem79基因剔除模式小鼠而檢討由皮膚的菌叢對皮膚炎造成的影響，又，確定對皮膚炎有抑制性的菌，進一步關於一種醫藥組成物，其以源自該種菌之選自下列者中的一種以上作為有效成分：(a)安比西林敏感性細菌的菌體或該細菌的構成成分、(b)安比西林敏感性細菌的培養上清液或來自該培養上清液之精製物、(c)安比西林敏感性細菌的抽取物、(d)安比西林敏感性細菌的代謝物。
Description
本發明係關於皮膚疾患之預防、改善或治療用醫藥組成物等。
在人類或動物等中，已知在皮膚及黏膜等與外界接觸之部分存在一定的微生物群，如此之細菌群被稱為正常細菌菌叢(normal bacterial flora)。在正常細菌菌叢含有之細菌的種類或比率，係根據生物種、個體、身體部位而有各式各樣。再者，近年來逐漸明白如此之正常細菌菌叢係對於宿主之恆定性及免疫反應擔任非常大的角色，消化管及皮膚等中之正常細菌菌叢之變化係與各種炎症或疾患相關連。
異位性皮膚炎(atopic dermatitis；AD)係一種反覆發生強烈搔癢及發疹之皮膚疾患，惟，關於其發症機制無法明確地判定，並且，與複數個要素關連。異位性皮膚炎等在皮膚產生異常之皮膚疾患，不僅造成發癢等身體的苦痛，也成為身體外觀惡化的原因，使患者的QOL降低，因此廣求可改善皮膚疾患之方案。
在此，已報導在異位性皮膚炎的患者中，觀察到皮膚中之「正常細菌菌叢的生態失調」(dysbiosis)。已知相較於健康人類皮膚中之正常細菌菌叢，異位性皮膚炎之患者皮膚中之正常細菌菌叢中，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的比率較高，並且，已報導該細菌的增殖與病情相關連。例如，在異位性皮膚炎病態小鼠中，在病情穩定狀態之皮膚中，其他葡萄球菌屬的細菌(以下，有將屬名簡記為S.之情形)在正常細菌菌叢中成為優勢，再者，此等細菌的一部份係對金黃色葡萄球菌(S.aureus)產生抗菌胜肽(非專利文獻1)。
進一步，在非專利文獻2中，已報告出生後早期的葡萄球菌對皮膚的菌落化，係與異位性皮膚炎發症風險的降低相關，生後12個月之皮膚炎未發症嬰兒之皮膚的細菌叢中，優勢的是科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，表皮葡萄球菌已知引發宿主針對病原菌的免疫反應。然而，皮膚正常細菌菌叢與宿主或其皮膚疾患等之關係、皮膚正常細菌菌叢對皮膚疾患造成之影響及機理等仍有許多未明點。
屬於表現於表皮中之顆粒層最外層(SG1)之膜貫通型蛋白質的Tmem79，係與高基氏體反面共定位之蛋白質，與向細胞外的蛋白質或脂質的輸送相關連並作用之蛋白質。已報導經引發Tmem79變異之小鼠係在皮膚形成異常的角質層，皮膚炎自然發症(非專利文獻3)。再者，在愛爾蘭人之基因多型性解析中，已知Tmem79之基因多型性與異位性皮膚炎之關連(非專利文獻4)。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis (Sci. Transl. Med. 2017 Feb 22; 9(378)).
[非專利文獻2]Skin microbiome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year(J. Allergy Clin. Immunol. 2017 Jan; 139(1): 166-172)
[非專利文獻3]日本臨床免疫學會會誌37(4), p.370b, 2014
[非專利文獻4]Tmem79/Matt is the matted mouse gene and is a predisposing gene for atopic dermatitis in human subjects (J. Allergy Clin. Immunol. 2013 Nov; 132(5):1121-9)
本發明之課題係藉由解析Tmem79基因剔除模式小鼠(以下，亦稱為「Tmem79-/-小鼠」或「Tmem79KO小鼠」)的皮膚而檢討由皮膚之菌叢對皮膚炎的影響，確定對皮膚炎有抑制性的菌，而提供源自於如此之菌的醫藥組成物。
發明者等係在Tmem79KO小鼠之引發皮膚炎的過程中，過濾在宿主的免疫反應或炎症被抑制之場面中成為優勢的菌，而明瞭屬於皮
膚正常菌的一種之葡萄球菌屬(Staphylococcus屬)之細菌係對皮膚炎具有預防、改善或治療的效果。進一步發現該等菌係作用於宿主，並且，亢進宿主中之糖皮質素(Glucocorticoid)基因表現。
亦即，本發明係例如提供下述[1]至[80]。
[1]一種醫藥組成物，係以選自下述(a)至(d)中之一種以上作為有效成分，
(a)安比西林敏感性細菌的菌體或該細菌的構成成分、
(b)安比西林敏感性細菌的培養上清液或來自該培養上清液之精製物、
(c)安比西林敏感性細菌的抽取物、
(d)安比西林敏感性細菌的代謝物。
[2]如[1]所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[3]如[1]或[2]所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[4]如[1]至[3]中之任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、頭葡萄球菌(S.capitis)、緩慢葡萄球菌(S.lentus)、山羊葡萄球菌(S.caprae)、解糖葡萄球菌(S.saccharolyticus)、沃氏葡萄球菌(S.warneri)、巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)、人葡萄球菌(S.homonis)、路鄧葡萄球菌(S.lugdunesis)、耳葡萄球菌(S.auricularis)、腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)、科氏葡萄球菌(S.cohnii)、木糖葡萄球菌(S.xylosus)、及模仿葡萄球菌(S.simulans)中之一種以上。
[5]如[1]至[4]中之任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌的16S rDNA基因序列係包含
序列編號1至7中之任一者所示之序列、或
相對於序列編號1至7中之任一者所示之序列，具有至少90%以上的序列一致性(Sequence identity)之序列。
[6]如[1]至[5]中之任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、NITE BP-02853、NITE BP-02845、及NITE BP-02847中之一種以上。
[7]如[1]至[6]中之任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係科氏葡萄球菌。
[8]如[7]所記載之醫藥組成物，其中，前述科氏葡萄球菌之16S rDNA基因序列係包含：
序列編號1至5中之任一者所示之序列、或
相對於序列編號1至5中之任一者所示之序列，具有至少90%以上的序列一致性之序列。
[9]如[7]或[8]所記載之醫藥組成物，其中，前述科氏葡萄球菌係選自寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、及NITE BP-02853中之一種以上的細菌。
[10]如[1]至[9]中之任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係源自人類之細菌。
[11]如[1]至[10]中之任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係活菌、死菌或此等的混合物。
[12]如[1]至[11]中之任一項所記載之醫藥組成物，其用於治療、改善或預防皮膚疾患。
[13]如[12]所記載之醫藥組成物，其中，前述皮膚疾患係皮膚炎。
[14]如[12]所記載之醫藥組成物，其中，前述皮膚疾患係異位性皮膚炎。
[15]如[12]所記載之醫藥組成物，其中，前述皮膚疾患係由IFN-α產生促進劑所引起之皮膚炎。
[16]如[12]所記載之醫藥組成物，其中，前述皮膚疾患係由包含咪唑并喹啉衍生物之製劑所引起之皮膚炎。
[17]如[12]所記載之醫藥組成物，其中，前述皮膚疾患係由咪喹莫特(imiquimod)所引起之皮膚炎。
[18]如[12]所記載之醫藥組成物，其中，前述皮膚疾患係乾癬。
[19]如[12]所記載之醫藥組成物，其中，前述皮膚疾患係皮膚自體免疫疾患。
[20]一種製造方法，係[1]至[19]中之任一項所記載之醫藥組成物的製造方法。
[21]一種活化劑，係包含安比西林敏感性細菌且用於選自皮膚疾患治療用、皮膚疾患改善用、皮膚疾患預防用、前述細菌增殖用、及皮膚狀態改善用中之至少一種以上的用途者。
[22]如[21]所記載之活化劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[23]如[21]或[22]所記載之活化劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[24]如[21]至[23]中之任一項所記載之活化劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
[25]如[21]至[24]中之任一項所記載之活化劑，其更含有作為有效成分之類固醇生合成相關蛋白質。
[26]如[25]所記載之活化劑，其中，前述類固醇生合成相關蛋白質係鯊烯合成酵素。
[27]一種安比西林敏感性細菌之活化劑，係含有抗金黃色葡萄球菌抗體作為有效成分。
[28]一種金黃色葡萄球菌之抑制劑，係含有選自下列者中之一種以上作為有效成分：抗金黃色葡萄球菌抗體、安比西林敏感性細菌的菌體及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物。
[29]如[28]所記載之金黃色葡萄球菌之抑制劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[30]如[28]或[29]所記載之金黃色葡萄球菌之抑制劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[31]如[28]至[30]中之任一項所記載之金黃色葡萄球菌之抑制劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、
溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
[32]如[28]至[31]中之任一項所記載之金黃色葡萄球菌之抑制劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係科氏葡萄球菌。
[33]如[28]至[32]中之任一項所記載之金黃色葡萄球菌之抑制劑，係含有抗金黃色葡萄球菌抗體作為有效成分。
[34]一種皮膚疾患治療劑，係含有選自下列者中之一種以上作為有效成分：安比西林敏感性細菌的菌體及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物。
[35]如[34]所記載之皮膚疾患治療劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[36]如[34]或[35]所記載之皮膚疾患治療劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[37]如[34]至[36]中之任一項所記載之皮膚疾患治療劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
[38]如[34]至[37]中之任一項所記載之皮膚疾患治療劑，其中，前述安比西林敏感性細菌係科氏葡萄球菌。
[39]一種金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法，係將選自抗金黃色葡萄球菌抗體、安比西林敏感性細菌的菌體、以及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上進行塗佈。
[40]如[39]所記載之金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[41]如[39]或[40]所記載之金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係安比西林敏感性且耐梭鏈孢酸菌之葡萄球菌屬之細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[42]如[39]至[41]中之任一項所記載之金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上的細菌。
[43]如[39]至[42]中之任一項所記載之金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係科氏葡萄球菌。
[44]一種金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法，係將選自科氏葡萄球菌之細菌的菌體及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上進行塗佈。
[45]一種糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，係使用選自安比西林敏感性細菌的菌體、及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上。
[46]如[45]所記載之糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[47]如[45]或[46]所記載之糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係安比西林敏感性且耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[48]如[45]至[47]中之任一項所記載之糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
[49]如[45]至[48]中之任一項所記載之糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係科氏葡萄球菌及緩慢葡萄球菌中之一種以上。
[50]如[45]至[49]中之任一項所記載之糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其中，前述糖皮質素應答基因係選自Fkbp5、Zbtb16、及Tsc22d3中之一種以上。
[51]如[45]至[50]中之任一項所記載之糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其中，前述糖皮質素應答基因係編碼類固醇生合成相關蛋白質之基因。
[52]如[51]所記載之糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其中，前述類固醇生合成相關蛋白質係鯊烯合成酵素。
[53]一種菌叢之分析方法，該菌叢係存在於具有皮膚疾患之生物的皮膚。
[54]如[53]所記載之菌叢之分析方法，其中，前述具有皮膚疾患之生物係Tmem79-/-小鼠。
[55]如[53]或[54]所記載之菌叢之分析方法，其中，前述具有皮膚疾患之生物係SPF(specific pathogen free，無特定病原體)動物。
[56]一種用以輔助治療方法選擇之方法，該治療方法係用於具有皮膚疾患之生物者，該方法包含下列步驟，
(1)算出從前述生物之疾患部位所採集之皮膚檢體中的金黃色葡萄球菌於皮膚正常細菌菌叢所佔有的比率之步驟、
(2)前述比率高於基準值時選擇以選自下述(a)至(d)中之一種以上作為有效成分的醫藥組成物之步驟，
(a)安比西林敏感性細菌的菌體或該細菌的構成成分、
(b)安比西林敏感性細菌的培養上清液或來自該培養上清液之精製物、
(c)安比西林敏感性細菌的抽取物、
(d)安比西林敏感性細菌的代謝物。
[57]如[56]所記載之用以輔助治療方法選擇之方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[58]如[56]或[57]所記載之用以輔助治療方法選擇之方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[59]如[56]至[58]中之任一項所記載之用以輔助治療方法選擇之方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
[60]如[56]至[59]中之任一項所記載之用以輔助治療方法選擇之方法，其中，前述基準值係：(i)與前述具有皮膚疾患之生物同種之生物且不具有皮膚疾患之個體的皮膚檢體中，金黃色葡萄球菌於皮膚正常細菌菌叢所佔有之比率的平均值、或(ii)從前述具有皮膚疾患之生物的疾患部位以外所採集之皮膚檢體中，金黃色葡萄球菌於皮膚正常細菌菌叢所佔有之比率。
[61]一種取得輔助資訊之方法，該輔助資訊係關於具有皮膚疾患之生物中之皮膚疾患的治療，該方法包含下列步驟，
(1)從前述具有皮膚疾患之生物且在皮膚疾患治療前之生物所採集之皮膚檢體中的皮膚正常細菌菌叢中，算出金黃色葡萄球菌之比率的步驟、
(2)計算出從皮膚疾患治療後之前述生物所採集之皮膚檢體中的皮膚正常細菌菌叢中的金黃色葡萄球菌之比率的步驟、
(3)比較步驟(1)所測定之前述比率與步驟(2)所測定之前述比率之步驟。
[62]一種抗金黃色葡萄球菌抗體及/或類固醇生合成相關蛋白質，係用於皮膚疾患治療之用途。
[63]一種選自抗金黃色葡萄球菌抗體及類固醇生合成相關蛋白質之一種以上的用途，係用以製造皮膚疾患之治療用醫藥。
[64]一種治療皮膚疾患的方法，係藉由對患者投予選自抗金黃色葡萄球菌抗體及類固醇生合成相關蛋白質中之一種以上，而治療皮膚疾患。
[65]一種安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，係用於皮膚疾患治療的用途。
[66]如[65]所記載之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[67]如[65]或[66]所記載之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[68]如[65]至[67]中之任一項所記載之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
[69]一種科氏葡萄球菌之菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，係用於皮膚疾患之治療的用途。
[70]一種選自安比西林敏感性細菌的菌體及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上的用途，係用以製造皮膚疾患之治療用醫藥。
[71]如[70]所記載之用途，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[72]如[70]或[71]所記載之用途，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[73]如[70]至[72]中之任一項所記載之用途，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上的細菌。
[74]如[70]至[72]中之任一項所記載之用途，其中，前述細菌係科氏葡萄球菌。
[75]一種治療皮膚疾患的方法，係藉由對患者投予選自安比西林敏感性細菌的菌體及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上，而治療皮膚疾患。
[76]如[75]所記載之治療皮膚疾患的方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係耐梭鏈孢酸菌。
[77]如[75]或[76]所記載之治療皮膚疾患的方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係安比西林敏感性且耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
[78]如[75]至[77]中之任一項所記載之治療皮膚疾患的方法，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
[79]如[75]至[78]中之任一項所記載之治療皮膚疾患的方法，其中，前述細菌係科氏葡萄球菌。
[80]一種屬於科氏葡萄球菌之細菌株，係以寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852或NITE BP-02853所具體指定者。
根據本發明，藉由源自特定的皮膚正常菌之醫藥組成物可調控皮膚疾患。
以下，在圖中之SPF WT係與本說明書中之SPF-WT同義。同樣地，SPF Tmem79-/-係與SPF-Tmem79-/-同義，GF Tmem79-/-係與GF-Tmem79-/-同義，GF WT係與GF-WT同義。
第1圖係將野生型(WT)SPF小鼠(SPF-WT小鼠)及SPF-Tmem79-/-小鼠之皮膚中的臨床分數顯示為經時性圖者。
第2圖係使用SPF-WT小鼠及SPF-Tmem79-/-小鼠的皮膚所進行之細菌菌叢的統合(meta)-16S解析中的解析結果。
第3A圖係使用SPF-Tmem79-/-小鼠的皮膚所進行之細菌菌叢的統合-16S解析結果。
第3B圖係使用了利用SPF-Tmem79-/-小鼠的皮膚所進行之細菌菌叢的統合-16S解析結果及臨床分數的斯皮爾曼(Spearman)之相關解析結果及與皮膚炎惡化(臨床分數高)有負相關之菌的一覽表。
第4圖係使用從SPF-WT小鼠及SPF-Tmem79-/-小鼠的皮膚抽取的RNA所進行之途徑(Pathway)解析結果。
第5圖係使用SPF-WT小鼠及SPF-Tmem79-/-小鼠的皮膚(Skin)及頸部淋巴節(Cervical LN)T細胞之FACS解析的結果。
第6A圖係顯示SPF-Tmem79-/-小鼠、SPF-WT小鼠、GF(無菌：germ-free)環境下之Tmem79-/-小鼠(GF-Tmem79-/-小鼠)及GF-WT小鼠的皮膚的臨床分數之經時性變化之圖。第6B圖及第6C圖係分別表示各小鼠中之IL-17A產生T細胞中的γδT細胞及CD4T細胞的比率之圖。
第7A圖係顯示使用了RAG2基因剔除(Rag2-/-)且Tmem79-/-小鼠(後天免疫不全Tmem79-/-小鼠)及Rag2+/-且Tmem79-/-小鼠中之皮膚的臨床
分數之經時性變化的圖。第7B圖係顯示將各小鼠的皮膚以Histo染色進行之病理組織檢查的顯微鏡影像。
第8A圖係表示實驗流程之模式圖。第8B圖係顯示藉由金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或緩慢葡萄球菌所製作出的限菌(gnotobiote)Tmem79-/-小鼠的皮膚的臨床分數之經時性變化之圖。
第9A圖係表示實驗流程之模式圖。第9B圖係顯示接種有屬於抗生物質(ABx)之安比西林(Amp)或梭鏈孢酸(FA，fusidic acid)之SPF-Tmem79-/-小鼠的皮膚的臨床分數之經時性變化之圖。第9C圖係在含有各抗生物質之培養基中，培養從皮膚採集之細菌時的各培養基照片，第9D圖及第9E圖係分別顯示各細菌的菌落(colony)數之圖。
第10A圖係表示實驗流程之模式圖。第10B圖及第10C圖係分別顯示接種有金黃色葡萄球菌、乳腺棒狀桿菌(Corynebacterium mastitidis(C.mastitidis))或科氏葡萄球菌之GF-Tmem79-/-小鼠或GF-WT小鼠的皮膚的臨床分數之經時性變化之圖。
第11A圖係表示實驗流程之模式圖。第11B圖至第11D圖係分別表示首先對GF-Tmem79-/-小鼠的皮膚接種科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌，該接種後第14日接種金黃色葡萄球菌後的各小鼠的皮膚的臨床分數之經時性變化，以及，金黃色葡萄球菌接種後第21日之頸部淋巴節(CLN)的重量及金黃色葡萄球菌的菌量之圖。第11E圖係將各小鼠的皮膚Histo染色後的病理組織之顯微鏡影像。左圖係金黃色葡萄球菌接種21日後小鼠皮膚之顯微鏡影像，中圖係先接種金黃色葡萄球菌再接種科氏葡萄球菌後之小鼠皮膚的顯微鏡影像，右圖係先接種金黃色葡萄球菌再接種表皮葡萄球菌後之小鼠的顯微鏡影像。
第12A圖係表示實驗流程之模式圖。第12B圖係顯示對GF-Tmem79-/-小鼠接種金黃色葡萄球菌後，在第5、6、7、12、13及14日接種科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌後之小鼠皮膚的臨床分數之經時性變化之圖，第12C圖及第12D圖係分別表示金黃色葡萄球菌接種後第21日之頸部淋巴節重量及金黃色葡萄球菌的菌量之圖。
第13圖係使用從經接種科氏葡萄球菌、乳腺炎棒狀桿菌或金黃色葡萄球菌之各限菌Tmem79-/-小鼠的皮膚所抽取之全RNA(total RNA)之RNA定序(RNA-sequencing)解析之結果。
第14圖係使用從經接種科氏葡萄球菌、乳桿菌或金黃色葡萄球菌之各限菌Tmem79-/-小鼠的皮膚所抽取的全RNA進行富集(Enrichment)解析的結果。
第15圖係使用從經接種科氏葡萄球菌之限菌Tmem79-/-小鼠的皮膚所抽取之全RNA之基因表現級聯(cascade)解析(Upstream analysis)的結果。
第16圖係使用屬於實驗例10(第13圖)結果之RNA定序解析結果之路徑解析的結果。
第17A圖至第17C圖係將從經接種金黃色葡萄球菌、科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌及緩慢葡萄球菌之各限菌Tmem79-/-小鼠的皮膚所抽取之全RNA逆轉錄，使用所得之cDNA進行qPCR，藉此，分別測定糖皮質素應答基因Fkbp5、Zbtb16及Tsc22d3的表現量之結果。
第18圖係使用科氏葡萄球菌或金黃色葡萄球菌進行各GAL4報導子分析(reporter assay)的結果。
第19A圖係表示實驗流程之模式圖。第19B圖至第19D圖係對於經塗佈咪喹莫特乳劑(IMQ)之GF-WT(GF B6N)小鼠，分別計測接種現存的
科氏葡萄球菌株之2A1(寄存編號：NITE BP-02848，以下圖相同)、及新單離之科氏葡萄球菌株之7B1(寄存編號：NITE BP-02850，序列編號2，以下圖相同)、7C1(寄存編號：NITE BP-02851，序列編號3，以下圖相同)、及7F1(寄存編號：NITE BP-02852，以下圖相同)時之耳朵肥厚、淋巴節(dLN)重量、及由FACS引起之嗜中性球的數目之結果。
第20A圖係表示實驗流程之模式圖。第20B圖係表示對限菌GF Tmem79-/-小鼠的皮膚接種屬於源自科氏葡萄球菌之細菌株的2A1及7C1，該接種後第14日接種金黃色葡萄球菌時之臨床分數的經時性變化之圖，第20C圖及第20D係分別表示接種金黃色葡萄球菌後第21日之頸部淋巴節重量、及金黃色葡萄球菌的菌量之圖。
第21圖係類固醇生合成相關基因之基因級聯的解析結果。
第22A圖係表示實驗流程之模式圖。第22B圖及第22C圖係將鯊烯對於經塗佈咪喹莫特乳劑(IMQ，imiquimod cream)之GF-WT小鼠的炎症之效果依據耳朵之腫脹及淋巴節腫脹進行檢證之結果。
第23A圖係表示實驗流程之模式圖。第23B圖及第23C圖係將源自人類之科氏葡萄球菌10B1株(寄存編號：NITE BP-02853，序列編號5)對於經塗佈咪喹莫特乳劑之SPF-WT小鼠的炎症的炎症抑制效果，依據耳朵之腫脹及淋巴節腫脹程度進行檢證之結果。
第24A圖係表示實驗流程之模式圖。第24B圖係針對由科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌或此等之併用所致之金黃色葡萄球菌依存性炎症抑制效果，使用臨床分數進行檢證之結果，第24C圖係依據頸部淋巴節腫脹的程度進行檢證之結果。
第25A圖係針對由科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌或此等之併用所致之金黃色葡萄球菌依存性炎症預防效果，使用臨床分數進行檢證之結果，第25B圖係依據淋巴節腫脹的程度進行檢證之結果。
第26A圖至第26C圖係對GF-Tmem79KO小鼠分別進行僅金黃色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及科氏葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌、以及金黃色葡萄球菌、科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌的接種，並且觀察各個的菌量變化。
第27圖係使用各接種科氏葡萄球菌或金黃色葡萄球菌之小鼠的皮膚進行菌量測定及FACS解析的結果。
第28圖係針對各接種科氏葡萄球菌或金黃色葡萄球菌之無菌B6NWT小鼠之背部皮膚及頸部皮膚中之皮質酮及屬於其前驅物之黃體酮，使用GC-MS脂肪酸解析進行解析之結果。
第29圖係針對各接種科氏葡萄球菌或金黃色葡萄球菌之Tmem79KO小鼠的頸部皮膚中之皮質酮及屬於其前驅物之黃體酮，使用GC-MS脂肪酸解析進行解析之結果。
本發明之「醫藥組成物」係以選自下述(a)至(d)中之至少一種以上作為有效成分之醫藥組成物。
(a)安比西林敏感性細菌的菌體或該細菌的構成成分
(b)安比西林敏感性細菌的培養上清液或來自該培養上清液之精製物
(c)安比西林敏感性細菌的抽取物
(d)安比西林敏感性細菌的代謝物
前述安比西林敏感性細菌更佳為耐梭鏈孢酸菌。再者，前述安比西林敏感性細菌較佳為葡萄球菌屬之細菌。但是，就葡萄球菌屬之細菌而言，較佳不為金黃色葡萄球菌。亦即，就前述安比西林敏感性細菌而言，可舉出安比西林敏感性且耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬之細菌(排除金黃色葡萄球菌)為特佳態樣。此外，在本說明書中，亦記載「醫藥組成物」以外之發明，惟，在前述「醫藥組成物」以外的發明中，記載有安比西林敏感性細菌的情形中，安比西林敏感性細菌較佳為前述之細菌。再者，就前述「醫藥組成物」以外的發明而言，也進一步含有準藥品或化妝品等，惟，就該準藥品或化妝品之成分而言，可含有前述安比西林敏感性細菌，較佳為前述安比西林敏感性且耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬之細菌(排除金黃色葡萄球菌)。
<安比西林敏感性細菌>
前述安比西林敏感性細菌較佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上，更佳為選自科氏葡萄球菌或緩慢葡萄球菌，最佳為選擇科氏葡萄球菌。
再者，就前述安比西林敏感性細菌的其他態樣而言，可列舉選自擬桿菌(Bacteroides sp.)SA-11、洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium sp.)Clone-16、約氏乳酸桿菌(Lactobacillus johnsonii)及阿爾勒塔葡萄球菌(Staphylococcus arlettae)中之一種以上的細菌。前述細菌及科氏葡萄球菌係如後述之實驗例3所示，顯示與皮膚炎惡化(臨床分數高)之負相關，因此，推測該等細菌亦與科氏葡萄球菌同樣地對皮膚炎症顯示抑制效果。
此外，前述細菌可選擇二種以上，亦可僅選擇一種。
再者，前述細菌較佳為其16S rDNA基因序列為序列編號1至7中之任一者所示之序列，或者是，包含相對於序列編號1至7之任一者所示之序列，具有90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%以上的序列一致性之序列，特佳為16S rDNA基因序列為序列編號1至7中之任一者所示之序列。
本發明之醫藥組成物中，前述細菌較佳為源自小鼠之細菌或源自人類之細菌，具體而言，較佳為選自屬於源自小鼠之細菌之寄存編號NITE BP-02848(序列編號1)、NITE BP-02850(序列編號2)、NITE BP-02851(序列編號3)、NITE BP-02852(序列編號4)、NITE BP-02845(序列編號6)及NITE BP-02847(序列編號7)；及屬於源自人類之細菌之寄存編號NITE BP-02853(序列編號5)中之一種以上的菌株。上述細菌係分別於2018年12月25日(原寄存日)，寄存於獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄存中心(千葉縣木更津市Kazusa鎌足2-5-6122號室)。
<科氏葡萄球菌>
前述科氏葡萄球菌較佳為其16S rDNA基因序列係序列編號1至5中之任一者所示之序列，或者是，包含相對於序列編號1至5之任一者所示之序列，具有90、91、92、93、94、95、96、97、98或99以上%的序列一致性之序列，又，特佳為16S rDNA基因序列係序列編號1至5之任一者所示者。
本發明之醫藥組成物中，前述科氏葡萄球菌較佳為選自屬於源自小鼠之科氏葡萄球菌之寄存編號NITE BP-02848(序列編號1)、NITE BP-02850(序列編號2)、NITE BP-02851(序列編號3)、NITE BP-02852(序列編號4)；或屬於源自人類之科氏葡萄球菌的寄存編號NITE BP-02853(序
列編號5)之各菌株中之一種以上。再者，前述科氏葡萄球菌較佳為源自人類之菌株，因此，前述科氏葡萄球菌最佳為前述NITE BP-02853。
前述安比西林敏感性細菌可為活菌也可為死菌，再者，亦可為活菌與死菌之混合物，前述安比西林敏感性細菌為死菌時，在死滅前，亦即，活菌之時刻，係安比西林敏感性細菌。再者，前述安比西林敏感性細菌為死菌時，在死滅前，亦即，活菌之時刻，較佳為耐梭鏈孢酸菌。
<醫藥組成物>
本發明之醫藥組成物係如上述，以選自安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一者以上作為有效成分之醫藥組成物。
前述醫藥組成物較佳為使用於治療、改善或預防皮膚疾患。
前述皮膚疾患較佳為皮膚炎，特佳為異位性皮膚炎、由IFN-α產生促進劑所引發之皮膚炎、由包含咪唑喹啉衍生物之製劑所引發之皮膚炎、或由咪喹莫特所引發之皮膚炎。
再者，前述皮膚疾患可為乾癬，前述皮膚疾患也可為皮膚自體免疫疾患。可對皮膚引起之自體免疫疾患沒有特別的限定，具體而言，可列舉例如，紅斑性狼瘡、皮膚肌肉炎、硬皮症、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、水疱症等。此外，「治療」包含症狀之緩解及回復、以及進展或惡化的抑制等，「改善」包含症狀之緩和或減輕等，「預防」包含疾患之新發症的預防及再發作之預防。
本發明所述之醫藥組成物可含有前述有效成分之任一者，亦可含有二種以上。進一步，前述醫藥組成物可直接使用選自安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物者，也可進一步因應所需適當地含有其他成分，
例如，因應劑型之製藥學上容許之載體或添加劑、對皮膚疾患之治療或預防有效的前述特定之有效成分以外的成分等。亦即，本發明所述之醫藥品可調製為含有該等成分之醫藥組成物。
前述醫藥組成物之劑型只要是可抑制皮膚疾患，則無特別的限定。例如，為了塗佈或貼附前述醫藥組成物而投予，較佳為調製成外用劑，為了經口投予前述醫藥組成物，可調製成內服藥。
成為醫藥組成物之處方、投予對象之動物種，包含人類及人類以外之哺乳動物。人類以外之哺乳動物可列舉例如，小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、山羊、貓、狗、豬、猴子等一般使用為人類疾患之模式動物之哺乳動物，或者是愛玩用的哺乳動物(寵物)。因此，醫藥組成物可係為了對人類投予而製劑化者，也可係為了對人類以外之哺乳動物投予而製劑化者。
醫藥組成物之投予的態樣只要是可獲得作為目的之治療、改善或預防的效果，則沒有特別的限定者。亦即，投予形態、投予次數、投予期間(頻率)及每1次有效成分之投予量，除了使用之有效成分的種類及成為對象之皮膚疾患的狀態以外，亦可一邊考慮投予對象之年齡、體重、投予路徑、藥物動態等，一邊適當地調整。特別是，在本發明中，可一邊把握皮膚正常細菌菌叢中之各細菌的數或分布比率等資訊，一邊調節投予之態樣。
例如，投予對象為小鼠時，每體重之投予量較佳為1×104至1×108CFU/g，更佳為5×103至1×107CFU/g，特佳為1×104至1×107CFU/g。投予次數較佳為1至20次，更佳為1至10次。投予期間及頻率較佳為一日一次以上，更佳為持續投予2週以上。對於人類之有效成分量等的投予形態，係可經由對模式動物之投予實驗等而適當地調整。再者，藉由計測皮膚正常細菌菌叢中之各細菌的數及各細菌的分布比率等，而可決定投予
與本發明相關之醫藥組成物的皮膚疾患患者，亦可監測皮膚疾患的改善藥或治療藥之效果。
<醫藥組成物之製造方法>
就本發明之一態樣而言，可舉出前述醫藥組成物之製造方法。
本發明之醫藥組成物係如上述，以選自安比西林敏感性細菌等的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上作為有效成分之醫藥組成物。因此，前述醫藥組成物係可藉由包含下列手法的手段取得有效成分：將使用之細菌或其破碎物在適當濃度中懸浮、藉由培養該細菌而抽取培養上清液、從該細菌藉由適當方法抽取期望之有效成分、或將從該細菌或其破碎物、以及培養上清液分離代謝物等；進一步，可將例如選自賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、懸浮化劑、等張劑、乳化劑、甘味料、香料、著色料等之載體或添加劑、及如前述之有效成分進行混合並成形等，藉由一般的製造方法進行製造，惟，不是限定於此者，只要是可取得菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物之方法，則可藉由包含該方法之手段進行製造。
<活化劑>
就本發明之其他態樣而言，可舉出含有屬於安比西林敏感性細菌之細菌之活化劑。該細菌亦較佳為耐梭鏈孢酸菌，前述安比西林敏感性細菌更佳為屬於耐梭鏈孢酸菌之葡萄球菌屬之細菌(排除金黃色葡萄球菌)。進一步，前述細菌特佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄
球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上，最佳為科氏葡萄球菌。
前述細菌較佳為16S rDNA基因序列係序列編號1至7中之任一者所示之序列，或者是，包含相對於序列編號1至7之任一者所示之序列，具有90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%以上的序列一致性之序列，16S rDNA基因序列特佳為序列編號1至7之任一者所示者。
再者，該細菌較佳為選自屬於源自小鼠之細菌之寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、NITE BP-02845、NITE BP-02847、或屬於源自人類之細菌之寄存編號NITE BP-02853的各菌株中之一種以上的菌株。再者，前述細菌亦較佳為前述<科氏葡萄球菌>項目所記載者。
該活化劑係可使用於如上述之安比西林敏感性細菌所具有之皮膚疾患的治療用、皮膚疾患之改善用、皮膚疾患之預防用、前述細菌的增殖用、及皮膚狀態之改善用等用途，惟，沒有特別的限定者。該活化劑係具有選自與皮膚疾患之治療相關的效果、與皮膚疾患之改善相關的效果、與皮膚疾患之預防相關的效果、前述細菌增殖之效果、及皮膚狀態之改善效果中之至少一種以上的效果，藉由該等效果，可使用為例如，前述醫藥組成物，準藥品，或化妝品之成分。
該活化劑較佳為進一步含有類固醇生合成相關蛋白質作為有效成分者。在此，所謂類固醇生合成相關蛋白質係總稱參與類固醇的生合成之蛋白質(酵素)，該類固醇生合成相關蛋白質較佳為參與屬於類固醇中間物之鯊烯的合成之蛋白質。因此，前述類固醇生合成相關蛋白質較佳為鯊烯合成酵素。
再者，就發揮使安比西林敏感性細菌的效果活化之效果的活化劑而言，較佳為含有抗金黃色葡萄球菌抗體作為有效成分者。
此外，是否引起細菌的增殖，係可例如將擦拭皮膚樣本中之細菌數(CFU/g)使用一般手法進行測定，判定其較平常時(健康者的測定值)在統計學上是否顯著為高等，藉由公知手法進行決定。
<金黃色葡萄球菌之抑制劑>
本發明之其他態樣可舉出金黃色葡萄球菌之抑制劑。該抑制劑之有效成分只要是具有抑制金黃色葡萄球菌的增殖之作用者，則沒有特別的限定，惟，藉由將對金黃色葡萄球菌進行物理性或化學性作用而使該細菌分解或溶解，進而使該細菌死滅之物質使用為該抑制劑，係包含由於該細菌的菌體之分解致使宿主引發炎症作用造成皮膚炎更惡化之可能性，故而不佳。據此，就有效成分而言，較佳為藉由生體的免疫機構攻擊金黃色葡萄球菌並使其死滅之包含抗金黃色葡萄球菌抗體者，再者，較佳為包含選自安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上者。進一步，可為僅含有選自前述抗金黃色葡萄球菌抗體及安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之任一種作為有效成分者，亦可為同時含有選自抗金黃色葡萄球菌抗體或安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上作為有效成分者。再者，前述安比西林敏感性細菌更佳為耐梭鏈孢酸菌，又更佳為屬於耐梭鏈孢酸菌之葡萄球菌屬之細菌(排除金黃色葡萄球菌)。例如，具體而言，前述安比西林敏感性細菌較佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶
血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上，特別是，更佳為科氏葡萄球菌。再者，前述有效成分較佳為抗金黃色葡萄球菌抗體。就發揮前述金黃色葡萄球菌之抑制劑中之抑制金黃色葡萄球菌增殖的作用之具體效果而言，可列舉皮膚疾患之治療、活化改善或預防效果之效果或該細菌增殖之效果、皮膚狀態之改善效果等，惟，不是被特別限定者。藉由該效果，前述金黃色葡萄球菌之抑制劑係可使用為例如前述醫藥組成物、準藥品、或化妝品之成分。
<皮膚疾患治療劑>
本發明之其他態樣可舉出含有選自安比西林敏感性細菌的菌體、及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上的皮膚疾患治療劑。前述安比西林敏感性細菌較佳為耐梭鏈孢酸，更佳為耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。如此之細菌，具體而言，特佳為例如選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上，其中，又更佳為選擇科氏葡萄球菌。
前述細菌較佳為16S rDNA基因序列係序列編號1至7中之任一者所示之序列，或者是，包含相對於序列編號1至7中之任一者所示之序列，具有90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%以上的序列一致性之序列，再者，特佳為16S rDNA基因序列為序列編號1至7之任一者所示者。
再者，該細菌較佳為選自屬於源自小鼠之細菌之寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、NITE BP-02845、NITE BP-02847、或屬於源自人類之細菌之寄存編號NITE BP-02853的各菌株中之一種以上的菌株。再者，前述細菌亦較佳為前述<科氏葡萄球菌>項目所記載者。
<金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法>
本發明之其他態樣可舉出藉由使用包含選自抗金黃色葡萄球菌抗體、及安比西林敏感性細菌的菌體、及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上的物質，而抑制金黃色葡萄球菌之增殖的方法。前述安比西林敏感性細菌較佳為耐梭鏈孢酸菌，更佳為安比西林敏感性且為耐梭鏈孢酸菌之葡萄球菌屬之細菌(排除金黃色葡萄球菌)。具體而言，例如，特佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上，最佳為科氏葡萄球菌。就更佳態樣而言，可舉出例如一種金黃色葡萄球菌之增殖抑制方法，其係將選自科氏葡萄球菌之細菌的菌體、及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上塗佈於患部。
前述細菌較佳為16S rDNA基因序列係序列編號1至7中之任一者所示之序列，或者是，包含相對於序列編號1至7中之任一者所示之序列，具有90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%以上之序列一致性的序列，特佳為16S rDNA基因序列係序列編號1至7之任一者所示者。
再者，該細菌較佳為選自屬於源自小鼠之細菌之寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、NITE BP-02845、NITE BP-02847、或屬於源自人類之細菌之寄存編號NITE BP-02853的各菌株中之一種以上的菌株。再者，前述細菌亦較佳為前述<科氏葡萄球菌>項目所記載者。
就具體態樣而言，可舉出例如，對於具有皮膚疾患之活體的皮膚病變部位，塗佈前述物質或者是與適當的載體一起貼附。
<糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法>
本發明之其他態樣可舉出一種糖皮質素應答基因之轉錄亢進方法，其係使用選自安比西林敏感性細菌的菌體、及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上。前述安比西林敏感性菌較佳為耐梭鏈孢酸菌，更佳為葡萄球菌屬之細菌(排除金黃色葡萄球菌)。具體而言，例如，較佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上，更佳為科氏葡萄球菌及緩慢葡萄球菌中之一種以上。再者，前述糖皮質素應答基因較佳為Fkbp5、Zbtb16、及Tsc22d3中之一種以上。再者，前述糖皮質素應答基因較佳為編碼類固醇生合成相關蛋白質之基因，再者，此時該類固醇生合成相關蛋白質較佳為鯊烯合成酵素。
可使用所屬技術領域所公知的一些方法，而增加糖皮質素應答基因之轉錄產物。典型而言，藉由將上述細菌的構成成分等塗佈於成為對象之動物等而可使該基因之轉錄亢進，也可將使用從前述細菌抽取之核
酸並調製成重組表現載體對成為對象之動物等進行投予，藉此，使該基因之轉錄亢進。
<菌叢之分析方法>
本發明之另一其他態樣可舉出分析存在於具有皮膚疾患之生物的皮膚之菌叢的方法。該方法只要是被使用為通常皮膚之菌叢的分析方法之方法則沒有特別的限定，例如，可藉由以棉花棒等擦拭成為對象之生物的皮膚者利用適當的培養基進行培養等手法進行。再者，成為對象之生物種沒有特別的限定，可選自人類或人類以外之動物。
前述具有皮膚疾患之生物選擇人類以外之動物時，例如，可選擇皮膚疾患模式動物。前述皮膚疾患模式動物，具體而言，可舉出Tmem79-/-小鼠(Tmem79KO小鼠)。再者，前述皮膚疾患模式動物較佳為限菌(SPF，specific pathogen free)動物，典型而言，最佳為選擇SPF Tmem79-/-小鼠(SPF-Tmem79KO小鼠)。再者，關於選擇人類之情形，例如，可選擇罹患皮膚疾患之患者。
再者，前述皮膚疾患，具體而言可列舉皮膚炎、異位性皮膚炎、由IFN-α產生促進劑所引起之皮膚炎、由包含咪唑并喹啉衍生物之製劑所引起之皮膚炎、由咪喹莫特所引起之皮膚炎、乾癬、或皮膚自體免疫疾患。
<用以輔助治療方法選擇之方法>
使用本發明之菌叢之分析方法的一態樣係可舉出為了具有皮膚疾患之生物之用以輔助治療方法選擇之方法，其係包含下列步驟：(1)計算出從前述生物之疾患部位所採集之皮膚檢體中金黃色葡萄球菌於正常細菌菌叢所佔有的比率之步驟、(2)在前述比率高於基準值時，選擇以選自下述(a)至(d)中之一種以上作為有效成分之醫藥組成物。
(a)安比西林敏感性細菌的菌體或該細菌的構成成分
(b)安比西林敏感性細菌的培養上清液或來自該培養上清液之精製物
(c)安比西林敏感性細菌的抽取物
(d)安比西林敏感性細菌的代謝物
前述基準值係可使用：(i)與前述具有皮膚疾患之生物為同種之生物，且不具有皮膚疾患之個體(前述具有皮膚疾患之生物為人類之情形係健康人類)的皮膚檢體中，金黃色葡萄球菌於皮膚正常細菌菌叢所佔有之比率的平均值、或者是(ii)從具有皮膚疾患之生物的疾患部位以外所採集之皮膚檢體中，金黃色葡萄球菌於皮膚正常細菌菌叢所佔有之比率等。
前述安比西林敏感性菌較佳為耐梭鏈孢酸菌，更佳為耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。具體而言，例如特佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上，最佳為科氏葡萄球菌。
根據此方法，例如，醫師以外的人類計算出從具有皮膚疾患之生物的疾患部位所採集之皮膚檢體中的比率，將關於該比率與任意的基準值進行比較之結果及較佳為選擇何種醫藥組成物之資訊可作為輔助資訊，而提供給醫師，醫師可使用該輔助資訊，而判斷實際應進行之治療方法，例如，將何種醫藥組成物以何種量、劑型進行投予等。
<取得輔助資訊之方法>
使用本發明之菌叢之分析方法的態樣，可舉出取得關於具有皮膚疾患之生物中之皮膚疾患之治療的輔助資訊之方法。前述方法係包含下列步驟：(1)從具有皮膚疾患之生物且皮膚疾患治療前之生物所採集之皮膚檢體中，
計算出皮膚正常細菌菌叢中之金黃色葡萄球菌的比率之步驟；(2)從皮膚疾患治療後之前述生物所採集之皮膚檢體中的皮膚正常細菌菌叢中，計算出金黃色葡萄球菌的比率之步驟；(3)將步驟(1)所測定之前述比率與步驟(2)所測定之前述比率進行比較之步驟。根據此方法，例如，醫師以外之人類可將在治療前後的皮膚正常細菌菌叢中之金黃色葡萄球菌的比率之計算、比較結果作為治療的輔助資訊，提供給醫師，醫師可使用該輔助資訊，判斷進行的皮膚疾患治療之經過，例如病狀之改善、惡化等。
<抗金黃色葡萄球菌抗體及類固醇生合成相關蛋白質>
本發明之另一其他態樣包含一種選自為了皮膚疾患之治療中使用之抗金黃色葡萄球菌抗體及/或類固醇生合成相關蛋白質、用以製造皮膚疾患之治療用醫藥的抗金黃色葡萄球菌抗體及類固醇生合成相關蛋白質中之一種以上的用途，其更包含藉由對患者投予選自抗金黃色葡萄球菌抗體及類固醇生合成相關蛋白質中之一種以上，而治療皮膚疾患之方法。再者，為了皮膚疾患之治療中使用之安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物亦可列舉為本發明之又一態樣。此時，前述安比西林敏感性細菌較佳為耐梭鏈孢酸菌，前述安比西林敏感性細菌更佳為耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)，具體而言例如，前述安比西林敏感性細菌特佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上。
前述抗金黃色葡萄球菌抗體只要是與金黃色葡萄球菌特異性結合者，則沒有特別的限定，例如，可使用任何同型(isotype)之抗體，特
佳為使用IgG抗體(免疫球蛋白G)。再者，前述抗金黃色葡萄球菌抗體只要是可與金黃色葡萄球菌特異性結合可能，則不必為具有如天然抗體般全長者，可為抗體片段或衍生物，也可為嵌合抗體(人類化抗體等)。再者，也可為雙特異性抗體、經由連結子使抗體與小分子化學藥物(payload)結合之抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugate；ADC)等多功能抗體。此外，產生抗體之動物(免疫動物)的種類沒有特別的限定，可選擇與先前同樣之小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、山羊、綿羊等。
前述類固醇生合成相關蛋白質係總稱參與類固醇之生合成的蛋白質者，本發明較佳為使用鯊烯。
<治療中之使用、用以製造治療用醫藥之用圖、及治療方法>
本發明另一其他態樣可舉出為了皮膚疾患之治療中使用之安比西林敏感性細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，前述安比西林敏感性細菌較佳為耐梭鏈孢酸，更佳為耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。具體而言，較佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上的細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，特佳為科氏葡萄球菌之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物。
本發明之另一其他態樣，可舉出用以製造皮膚疾患之治療用醫藥之選自安比西林敏感性細菌的菌體、及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上的用途，
前述安比西林敏感性細菌較佳為耐梭鏈孢酸，更佳為耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。具體而言，較佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，特別是，特佳為選自科氏葡萄球菌之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上的用途。
本發明之另一其他態樣，可舉出藉由對患者投予安比西林敏感性菌之菌體、及該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、及代謝物中之一種以上而治療皮膚疾患之方法，前述安比西林敏感性細菌較佳為耐梭鏈孢酸，更佳為耐梭鏈孢酸之葡萄球菌屬的細菌(排除金黃色葡萄球菌)。具體而言，較佳為使用藉由對患者投予較佳為選自表皮葡萄球菌、頭葡萄球菌、緩慢葡萄球菌、山羊葡萄球菌、解糖葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、耳葡萄球菌、腐生葡萄球菌、科氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、及模仿葡萄球菌中之一種以上之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物，特別是科氏葡萄球菌之細菌的菌體、該細菌的構成成分、培養上清液、來自該培養上清液之精製物、抽取物、或代謝物中之一種以上而治療皮膚疾患之方法。
前述皮膚疾患之治療中之使用、用以製造皮膚疾患之治療用醫藥之用途、或治療皮膚疾患之方法中的前述細菌，較佳為16S rDNA基因序列係序列編號1至7中之任一者所示之序列，或者是包含相對於序列
編號1至7中之任一者所示之序列，具有90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%以上之序列一致性的序列，特佳為16S rDNA基因序列係序列編號1至7之任一者所示者。
再者，該細菌較佳為選自屬於源自小鼠之細菌之寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、NITE BP-02845、NITE BP-02847、或屬於源自人類之細菌之寄存編號NITE BP-02853之各菌株中的一種以上之菌株。再者，前述細菌亦較佳為前述<科氏葡萄球菌>項目所記載者。
<細菌株>
本發明之另一其他態樣可舉出以寄存編號NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、或NITE BP-02853中之任一者所具體指定之屬於科氏葡萄球菌之細菌株。
<細菌>
與前述安比西林敏感性細菌不同之態樣之本發明之細菌可列舉：甲基桿菌(Methylobacterium sp.)RD4.1、甲基桿菌SKJH-1、駱駝刺中慢生根瘤菌(Mesorhizobium alhagi)、鞘胺醇單胞菌(Sphingomonas sp.)MK355、鞘胺醇單胞菌AC83、潘朵拉菌(Pantoea sp.)lan5、西巴里亞魏瑟菌(Weissella cibaria)、慢生根瘤菌(Bradyrhizobium sp.)STM 3843、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、阿菲波菌屬基因型種1(Afipia genosp.1)、極甲基桿菌(Methylobacterium populi)、沈積小桿菌(Sediminibacterium sp.)IV-37、慢生根瘤菌Aust13C、嗜糖污泥單胞菌(Pelomonas saccharophila)、慢生根瘤菌Shinshu-th2、甲基桿菌BF15、及慢生根瘤菌BTAi1中之一種以上之細菌。前述細菌、科氏葡萄球菌係如後述實驗例3所示，顯示與皮膚炎惡化(臨床分數高)之負相關，因此，推測該等細菌亦與科氏葡萄球菌同
樣地對皮膚炎症顯示抑制效果。據此，可使用於與前述<安比西林敏感性細菌>列舉之細菌同樣的各種用途。
[實施例]
接著，針對本發明顯示實驗例進一步詳細第說明，惟，本發明不是受該等所限定者。
此外，將本實施例所使用之殖株(clone)名、來源、菌種、寄存編號、序列編號表示於下述表1。各細菌係分別於2018年12月25日(原寄存日)，寄存於獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄存中心(千葉縣木更津市Kazusa鎌足2-5-6122號室)。
[表1]
〔製作例1〕
<Tmem79KO小鼠之製作>
從UC DAVIS儲存庫之剔除小鼠計畫(KOMP，knock out mouse project)(https：//www.komp.org/)，取得計畫ID：CSD74985，對偶基因(Allele)：Tmem79tm1Wtsi Deletion之小鼠ES細胞。利用FIMRe機關之凍結小鼠資源之個體化服務(RIKEN BRC)(http：//mus.brc.riken.jp/ja/mailnews/20080605#mn/20080604#2)，將該變異細胞與嵌合體小鼠進行個體化。將所得變異個體與C57/BL6N小鼠重複進行交配，獲得同型接合體之Tmem79KO小鼠。Tmem79KO小鼠之確定係依據利用PCR進行變異Tmem79基因的確認、及利用目視比較皮膚狀態的差異比較來進行。
〔實驗例1〕
(Tmem79KO小鼠之皮膚炎臨床分數)
製成製作例1所製作之Tmem79KO小鼠，在限菌(SPF，Specific pathogen free)環境下飼育(SPF-Tmem79KO小鼠)。
關於SPF-Tmem79KO小鼠及對照組(SPF-WT小鼠)，針對紅斑、浮腫、糜爛、乾燥之4項目，分別以0：正常、1：輕度、2：中等度、3：重度之4階段評估各臨床分數。使用4項目之臨床分數的合計值來評估皮膚之炎症程度。將臨床分數的變化表徵表示於第1圖。圖中，SPF-Tmem79KO小鼠記載為「SPF Tmem79-/-」，SPF-WT小鼠記載為「SPF WT」。可知SPF-Tmem79KO小鼠病發雙峰性皮膚炎。
〔實驗例2〕
(SPF-Tmem79KO小鼠之病變部位中之菌叢變化)
如上述般在SPF-Tmem79KO小鼠中引發雙峰性皮膚炎，特別是在病期後半可觀察到以頸部為中心皮膚炎蔓延的表徵。
使用浸漬過PBS之棉花棒，擦拭出生後各時期之SPF-Tmem79KO小鼠的皮膚的病變部位，使用藉此收集皮膚樣本進行細菌菌叢
之meta-16S解析，藉此，進行菌種之具體辨識及菌種組成之解析。將結果示於第2圖。
在SPF-Tmem79KO小鼠之菌叢中，伴隨皮膚炎的惡化而金黃色葡萄球菌的表現增加，再者，在皮膚炎暫時抑制之5-6週齡時，明瞭科氏葡萄球菌的比率增大。另一方面，在野生型小鼠(SPF-WT)的皮膚中，幾乎沒有檢測到金黃色葡萄球菌。
〔實驗例3〕
(臨床分數與菌叢分布)
以與上述同樣手法取得之SPF-Tmem79KO小鼠的皮膚樣本進行菌叢解析(meta-16s解析)(第3A圖)，使用其結果及該小鼠的臨床分數進行斯皮爾曼之相關解析。將結果示於第3B圖。
已知金黃色葡萄球菌係與皮膚炎惡化(臨床分數高)呈現強烈的正相關。另一方面，科氏葡萄球菌顯示負相關，暗示科氏葡萄球菌對皮膚炎症顯示抑制效果。再者，與科氏葡萄球菌同樣地，擬桿菌SA-11、洛德乳桿菌、甲基桿菌RD4.1、甲基桿菌SKJH-1、駱駝刺中慢生根瘤菌、鞘胺醇單胞菌MK355、鞘胺醇單胞菌AC83、梭狀芽孢桿菌Clone-16、潘朵拉菌lan5、西巴里亞魏瑟菌、慢生根瘤菌STM 3843、乳酸乳球菌、阿菲波菌屬基因型種1(Afipia genosp.1)、約氏乳酸桿菌、極甲基杆菌、阿爾勒塔葡萄球菌、沈積小桿菌IV-37、慢生根瘤菌Aust13C、嗜糖黏土單胞菌(Pelomonas saccharophila)、慢生根瘤菌Shinshu-th2、甲基桿菌BF15、慢生根瘤菌BTAi1也顯示負相關，因此，推測該等亦對本發明的皮膚炎症顯示抑制效果。
相關係數及顯著差檢定係使用GraphPad Prism software with two-tailed unpaired Student's t-test.計算出。
〔實驗例4〕
(SPF-Tmem79KO小鼠基因解析)
利用實驗例2同樣的手法從1至15週齡之SPF-Tmem79KO小鼠及SPF-WT小鼠的皮膚取得皮膚樣本，進行利用RNA-seq基因表現之途徑解析。將結果顯示於第4圖。SPF-Tmem79KO小鼠係伴隨著上述臨床分數的增加(皮膚炎的惡化)，各種與免疫反應相關基因表現亢進，在科氏葡萄球菌比率較高使皮膚炎暫時減輕之5至6週齡時期中，SPF-Tmem79KO小鼠之與細胞介素受容體訊號或T細胞受容體訊號等免疫反應相關之基因表現被抑制。
IL-17A係與纖維母細胞或上皮細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等廣範圍之細胞作用，藉由參與稱為IL-6及TNF-α之炎症性細胞介素、趨化介素(chemokine)之誘導、嗜中性球的遊走等而誘導炎症之介白素。
再者，從出生後10至12週齡之SPF-Tmem79KO小鼠及SPF-WT小鼠的皮膚與頸部淋巴節T細胞使用FACS解析之結果(第5圖)，在SPF-Tmem79KO小鼠的皮膚及淋巴節兩者中，皆確認到產生IL-17A的T細胞增加。
從以上結果可知，SPF-Tmem79KO小鼠病發雙峰性皮膚炎、伴隨皮膚炎引發細胞層級及基因層級之免疫反應、及在皮膚及淋巴節雙方引發免疫反應。
再者，依據臨床分數評估時，GF(無菌：germ-free)環境下之Tmem79KO小鼠(GF-Tmem79KO小鼠)、GF(無菌：germ-free)環境下之野生型小鼠(GF-WT小鼠)、及SPF-WT小鼠的皮膚炎發症係被抑制(第6A圖)，該等小鼠的皮膚中，觀察到γδT細胞母集團(=CD3+gdTCR細胞)中
之產生IL-17A的T細胞)的誘導(第6B圖)、或CD4T細胞(=CD3+CD4+TCRβ細胞)中之產生IL-17A的T細胞的誘導(第6C圖)。
(獲得性免疫不全Tmem79KO小鼠之解析)
將Tmem79KO小鼠與Rag2KO小鼠(The Jackson Laboratory)進行交配而製作獲得性免疫不全Tmem79KO小鼠(Rag2-/-Tmem79-/-小鼠)。
利用與實驗例1同樣的手法進行臨床分數之取得(第7A圖)，進一步進行10至12週齡之小鼠皮膚中的病理組織檢查(第7B圖)。
從臨床分數及病理組織檢查之結果可知，獲得性免疫不全Tmem79KO小鼠係抑制在Tmem79KO小鼠所觀察的後半的皮膚炎發症，暗示在Tmem79KO小鼠之雙峰性皮膚炎之後半惡化中，獲得性免疫扮演重要的角色。
〔製作例2〕
(限菌(gnotobiote)小鼠之製成)
將利用浸漬過1mL之PBS(Phosphate buffered saline，磷酸鹽緩衝溶液)或BHI(Brain heart infusion，腦心輸液)之棉花棒擦拭SPF小鼠的皮膚而採集到之皮膚組織，使用複數個培養基(附加甘露糖醇食鹽蛋黃之寒天培養基及胰蛋白酶大豆寒天培養基等)在好氧下培養，將取得之單一殖株的16S rDNA序列進行解序而確定菌種，藉此，單離出金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、及緩慢葡萄球菌。此外，在此所單離之金黃色葡萄球菌係菌株名：BP-02846，表皮葡萄球菌係菌株名BP-02845及緩慢葡萄球菌係菌株名BP-02847。
將前述單離出之各菌分別在BHI培養一晚，將菌量調整為2.0×106CFU之培養液利用棉花棒塗佈於GF-Tmem79KO小鼠的皮膚，藉此進行單一菌之接種。
〔實驗例5〕
(限菌Tmem79KO小鼠之皮膚炎誘導)
使用藉由製作例2所製作之金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或緩慢葡萄球菌而製作出的限菌Tmem79KO小鼠，進行該皮膚炎係可藉由皮膚正常菌而誘導，或者是，誘導該皮膚炎的僅為特定菌之檢討。
使用與SPF-Tmem79KO小鼠共棲(co-house)之GF-Tmem79KO小鼠(常規小鼠，Conventionalized mouse)作為對照組。
常規小鼠及塗佈了菌量2.0×106CFU之金黃色葡萄球菌之限菌動物Tmem79KO小鼠係病發皮膚炎，另一方面，塗佈了菌量2.0×106CFU之表皮葡萄球菌或緩慢葡萄球菌的限菌SPF-Tmem79KO小鼠皆未觀察到明顯的皮膚炎誘導。將結果顯示於第8B圖。
從此結果暗示，排除表皮葡萄球菌或緩慢葡萄球菌，可僅以特定菌引發皮膚炎。
〔實驗例6〕
(科氏葡萄球菌之炎症抑制效果-1)
接著，檢驗SPF-Tmem79KO小鼠中由其他細菌所致之影響。
在將安比西林(Nacalai Tesque股份有限公司)或梭鏈孢酸(Sigma公司)以200mg/mL懸浮於飲水中並對對SPF-Tmem79KO小鼠投予，經時性地取得臨床分數。
投予了梭鏈孢酸之小鼠中皮膚炎的程度減輕，惟，投予了安比西林之小鼠中沒有觀察到皮膚炎的減輕(第9B圖)。
進一步，進行以兩抗生物質進行之金黃色葡萄球菌及科氏葡萄球菌對抗生物質之敏感性的驗證。金黃色葡萄球菌係由安比西林及梭鏈孢酸之任一者致使其增殖被抑制(第9C圖及第9D圖)。另一方面，科氏葡萄球菌係
因安比西林致使增殖被顯著地抑制，惟，沒有引起因梭鏈孢酸所致之增殖抑制(第9C圖及第9E圖)。
由該等結果可知，科氏葡萄球菌在安比西林中具有敏感性，但在梭鏈孢酸中具有耐性，由於藉由梭鏈孢酸可抑制皮膚炎的惡化，因此，推測在科氏葡萄球菌等具有安比西林敏感性且耐梭鏈孢酸之菌中具有抑制皮膚炎惡化之效果。
〔實驗例7〕
(科氏葡萄球菌之炎症抑制效果-2)
針對金黃色葡萄球菌、乳桿菌或科氏葡萄球菌之培養液將菌量調整為2.0×106CFU，對GF-Tmem79KO小鼠或GF-WT小鼠進行接種。在任一細菌中GF-WT小鼠皆未引起皮膚炎(第10C圖)，惟，在GF-Tmem79KO小鼠中，金黃色葡萄球菌或乳桿菌引起皮膚炎，另一方面，科氏葡萄球菌沒有引起皮膚炎(第10B圖)。
〔實驗例8〕
(葡萄球菌對皮膚炎之預防效果)
針對科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌的培養液將菌量調整為2.0×106CFU，並分別對GF-Tmem79KO小鼠進行接種，該接種之14日後接種金黃色葡萄球菌。
根據臨床分數時，科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌之預防接種，係確認到抑制由金黃色葡萄球菌所致之炎症(第11B圖)。
金黃色葡萄球菌接種21日後中之頸部淋巴節腫脹亦與臨床分數同樣地，藉由科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌之預防投予而被抑制(第11C圖)。
另一方面，同時期中之金黃色葡萄球菌的菌量係在各群中沒有觀察到顯著差異(第11圖D)。
再者，使用各小鼠的皮膚，進行HE染色，藉此，進行病理組織檢查。從染色像清楚可知藉由科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌之預防投予，皮膚炎被明顯地抑制(第11E圖)。
〔實驗例9〕
(葡萄球菌對皮膚炎之治療效果)
進一步，檢驗由葡萄球菌及金黃色葡萄球菌所致之對皮膚炎之治療效果。
針對接種了菌量經調整為2.0×106CFU之金黃色葡萄球菌培養液的GF-Tmem79KO小鼠，在金黃色葡萄球菌接種之5、6、7、12、13及14日後接種科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌之培養液經分別調整為菌量2.0×106CFU者。測定各時刻之臨床分數，並且，在金黃色葡萄球菌接種21日後確認頸部淋巴節之腫脹及金黃色葡萄球菌之菌量。與實驗例8同樣地，可知藉由科氏葡萄球菌之投予，臨床分數減輕(第12B圖)，頸部淋巴節的腫脹亦被抑制(第12C圖)。再者，同樣地金黃色葡萄球菌的菌量沒有觀察到顯著差異(第12D圖)。
〔實驗例10〕
(由科氏葡萄球菌所致之基因表現解析)
為了檢討上述實驗例中小鼠中之科氏葡萄球菌等的影響，使用從限菌Tmem79KO小鼠的皮膚所萃取之全RNA並藉由HiSeq(註冊商標；Illumina股份有限公司)施行RNA定序解析。
將GF-Tmem79KO小鼠及使用金黃色葡萄球菌、乳桿菌或科氏葡萄球菌所製作出之各限菌小鼠與GF-Tmem79之各基因的表現量之比以log倍數差異(log fold change)顯示(第13圖)。
在利用科氏葡萄球菌所製作之限菌小鼠中，確定15個表現變動基因(differentially expressed genes；DEGs)，其中5個係亢進科氏葡萄球菌特異性表現之基因。進一步，可確認Fkbp5、Zbtb16、Fam107a、Hif3a等已知為糖皮質素應答基因者係亢進科氏葡萄球菌特異性表現。
再者，在與前述表現變動基因相關之轉錄因子的增殖解析之結果中，可知在利用科氏葡萄球菌所製作之限菌小鼠中，進行最強基因表現的是糖皮質素受容體(GCR)(第14圖)。
在前述RNA定序解析中，為了在利用科氏葡萄球菌所製作之限菌動物小鼠中，解析成為特異性表現變動基因之表現原因的上游基因，使用IPA(註冊商標)(Ingenuity Pathway Analysis；Qiagen社)進行基因表現級聯解析(Upstream analysis)。將結果顯示於第15圖。
其結果，糖皮質素等類固醇係作為科氏葡萄球菌之基因表現模式(pattern)之上游被特異性檢出。糖皮質素係具有強力的抗炎症作用及免疫抑制作用，並且與免疫系統有深度關係之類固醇賀爾蒙。
進一步，使用前述RNA定序解析數據施行途徑解析。在科氏葡萄球菌限菌小鼠中，判別到類萜烯(類固醇之前驅物)合成、CYP450(參與類固醇代謝)之途徑亢進(第16圖)。
綜上所述，由使用以科氏葡萄球菌等所製作之限菌小鼠之複數個基因表現解析的結果暗示，科氏葡萄球菌係可藉由糖皮質素反應促進免疫，藉此，而進行對皮膚炎症之抑制性作用。
〔實驗例11〕
(糖皮質素基因之表現亢進)
針對使用金黃色葡萄球菌、科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌、及緩慢葡萄球菌之限菌動物Tmem79KO小鼠的皮膚中作為糖皮質素應答基因已知的3個基因Fkbp5、Zbtb16及Tsc22d3的表現量進行解析。
將各個小鼠的皮膚樣本使用NS-360D(Microtec Co.,Ltd,Chiba,Japan)進行均勻化，添加2.2mg/mL蛋白酶K(Takara 9034)在55℃培養10分培養，從其抽取全RNA，利用SuperScript(註冊商標)III First-Strand Synthesis System(Thermo Fisher)進行逆轉錄，藉此，取得cDNA(針對Zbtb16、Fkbp5及Tsc22d3係使用PrimePCR SYBR(註冊商標)Green Assay(Biorad)之引子(序列未公開)，針對GAPDH係使用前置引子：5'-cctcgtcccgtagacaaaatg-3'(序列編號10)及反置引子：5'-tctccactttgccactgcaa-3'(序列編號11))。
利用Thunderbird SYBR qPCR Mix(TOYOBO)及LightCycler 480 II(Roche)進行qPCR，測定各個基因表現量。將取得之測定值以GAPDH之基因量補正後之圖表顯示於第17圖。
其結果，科氏葡萄球菌及緩慢葡萄球菌係確認到亢進該等基因的表現(第17A圖至第17C圖)。
就糖皮質素受容體之報導子分析而言，在各孔中對糖皮質素報導子情報傳達路徑測定用細胞株(GAL4 Reporter,Luciferase,HEK293 Cell Line)中添加菌量經調整為濁度OD(600)0.6之科氏葡萄球菌或金黃色葡萄球菌並培養24時間，使用ONE-Step luciferase assay system(BPS Bioscience #60690-1)測定發光量，藉此，進行GAL4報導子分析。可知藉由對細胞添加科氏葡萄球菌並培養，而活化糖皮質素情報傳達路徑。將結果顯示於第18圖。
另一方面，在金黃色葡萄球菌中未確認到該活性亢進之表徵。
〔實驗例12〕
(科氏葡萄球菌之新穎單離株的炎症抑制效果)
在上述實驗例中，科氏葡萄球菌係使用利用與製作例2同樣手法所單離出的菌株名：BP-02848。為了確認其他菌株之科氏葡萄球菌也具有與BP-02848同樣的效果，使用從小鼠皮膚新單離之屬於科氏葡萄球菌株之BP-02850、BP-02851、BP-02852進行下述實驗。
就代表性乾癬樣皮膚炎之誘發模式而言，已知有咪喹莫特(imiquimod：IMQ)誘導性模式(van der Fits,et al.,J Immunol.2009 May 1；182(9)：5836-45)。
將咪喹莫特(製劑名：BESELNA乳劑，持田製藥股份有限公司)以50mg/匹、1日1次、連續5日對GF-WT小鼠之耳朵進行塗佈。於最初之2日，同時將科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌以2.0×107CFU/匹1日1次，利用棉花棒進行接種。
由咪喹莫特所致之耳朵腫脹及淋巴節腫脹之雙方抑制、嗜中性球之減少程度係根據各菌株而不同。將各個結果顯示於第19B圖至第19D圖。
〔實驗例13〕
(科氏葡萄球菌之新穎單離株預防金黃色葡萄球菌引發性皮膚炎之效果)
對接種了科氏葡萄球菌之菌株BP-02848及BP-02851之GF-Tmem79KO小鼠，於該接種之14日後接種菌量經調整為2.0×106CFU之金黃色葡萄球菌的培養液。觀察臨床分數時，BP-02848及BP-02851株兩
者皆顯示具有皮膚炎之改善效果，再者，在各小鼠之頸部淋巴節腫脹中，腫脹也藉由該兩菌株而被抑制(第20B圖及第20C圖)。此外，臨床分數及頸部淋巴節之腫脹程度皆根據各菌株而有所不同。
然而，從金黃色葡萄球菌接種之21日後，該菌之菌量在任何小鼠中皆沒觀察到顯著差異(第20D圖)。
〔實驗例14〕
(類固醇生合成相關基因之表現)
在實驗例10中，以科氏葡萄球菌所製作之限菌小鼠中，顯示最強基因表現的是糖皮質素受容體(GCR)。
在此，糖皮質素係屬於類固醇之一種，因此，發明者等著眼於與類固醇之生合成相關連之基因。針對登錄於NCBI之金黃色葡萄球菌、科氏葡萄球菌、及表皮葡萄球菌的全基因體，比較類固醇生合成相關基因的有無。由其結果可知，其他酵素基因係在3菌中共通表現，惟，鯊烯合成酵素(Farnesyl diphosphate farnesyl transferase，FDFT1)基因，KEGG ID：K00801)係僅在科氏葡萄球菌表現(第21圖)。
根據KEGG Reference Pathway，從解糖系統生合成類萜烯骨架，經過FDFT1的作用而誘導鯊烯後，合成其下游之各種類固醇骨架的生理活性物質。換言之，FDFT1係類固醇生合成級聯之關鍵基因之一，推測若無FDFT1，則無法從糖代謝合成類固醇骨架之生理活性物質，因而沒有產生發揮抗炎症效果之生理活性物質。
綜上所述，推測藉由科氏葡萄球菌所產生的鯊烯，而引發用以產生發揮抗炎症效果之生理活性物質的級聯，誘導由科氏葡萄球菌所致之炎症緩和作用。
〔實驗例15〕
(由鯊烯所致之炎症抑制效果)
為了支持實驗例14之結果，針對鯊烯投予是否與科氏葡萄球菌同樣地抑制炎症，再者，藉由投予美服培酮(Mifepristone)投予是否阻礙其炎症抑制效果進行檢討。
將咪喹莫特(BESELNA乳劑 持田製藥)以50mg/隻、1日1次、連續5日間對GF-WT小鼠之耳朵進行塗佈。
針對最初3日，將科氏葡萄球菌以2.0×107CFU/隻、1日1次，利用棉花棒進行接種，或者是，將鯊烯(股份有限公司Sigma，S3626-10ML)以200μl/匹，對小鼠的耳朵連續塗佈5日(1日1次)。進一步，在小鼠之其他群中，在實驗期間中將美服培酮(Sigma-Aldrich社，M8046-1G)以210μg/mL進行自由飲水投予。
藉由科氏葡萄球菌接種，咪喹莫特引發性之炎症(耳朵之腫脹及淋巴節腫脹)被抑制，進一步確認到該抑制係藉由美服培酮而被阻礙。再者，同樣地，在取代科氏葡萄球菌接種進行了鯊烯塗佈之小鼠中，也確認到與科氏葡萄球菌同程度之咪喹莫特引發性炎症的抑制，再者，也同樣地確認到由美服培酮所致之抑制效果阻礙。將結果顯示於(第22B圖及第22C圖)。
〔實驗例16〕
(由源自人類之科氏葡萄球菌所致之炎症抑制效果)
藉由本發明者等的解析，確認上述所用之源自小鼠的科氏葡萄球菌株BP-02848對人類也具有同樣抗炎症效果之情事。
因此，接著進行源自人類之科氏葡萄球菌株是否同樣地具有抗炎症效果之驗證。
從健康人類志願者的皮膚之科氏葡萄球菌的單離，係根據以理化學研究所「人類皮膚細菌菌叢之網絡解析」編號H27-1所承認之準則進行。具體而言，利用浸漬過PBS之棉花棒，擦拭健康人類志願者的額部皮膚，使附著物再分散於1mL之PBS中製成菌液，將菌液塗佈於甘露糖醇食鹽培養基(日水製藥股份有限公司，05236)並培養，根據針對從形成之殖株所得之單離菌株進行之16SrDNA解析，確定出源自人類之科氏葡萄球菌株BP-02853。
藉由將前述源自人類之科氏葡萄球菌株BP-02853對SPF-WT小鼠進行投予，而檢討抗炎症效果。
將咪喹莫特(BESELNA乳劑持田製藥)以50mg/匹、1日1次、連續5日間對SPF-WT小鼠的耳朵進行塗佈。
針對最初3日間將科氏葡萄球菌(源自小鼠株BP-02848或源自人類株BP-02853)或表皮葡萄球菌以2.0×107CFU/隻、1日1次，利用棉花棒接種。
藉由科氏葡萄球菌株BP-02853之接種，與BP-02848同程度地抑制炎症程度及淋巴節腫脹(第23B圖及第23C圖)。
〔實驗例17〕
(源自人類之科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌的併用所致之金黃色葡萄球菌依存性炎症抑制效果)
將金黃色葡萄球菌以2.0×107CFU/隻對GF-Tmem79KO小鼠進行接種。從接種日開始5日、6日、7日、12日、13日及14日後，將2)僅科氏葡萄球菌、3)僅表皮葡萄球菌、4)科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌的接種分別以2.0×107CFU/隻進行(科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌係分別以各2×106
CFU/隻總計4×106CFU/隻接種)(第24A圖)。此外，1)係陽性對照組之僅進行僅金黃色葡萄球菌的接種，5)無接種者係陰性對照組，未接種任何菌。
根據臨床分數針對分別僅單獨接種科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌者，確認到抑制由金黃色葡萄球菌所致之炎症。再者，關於併用接種科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌者，相較於分別單獨接種者，確認到由金黃色葡萄球菌所致之炎症被進一步抑制(第24B圖)。
再者，金黃色葡萄球菌接種21日後，頸部淋巴節腫脹也與臨床分數同樣地，藉由科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌之預防投予而被抑制(第24C圖)。
〔實驗例18〕
(由源自人類之科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌的併用所致之金黃色葡萄球菌依存性炎症預防效果)
對GF-Tmem79KO小鼠將僅科氏葡萄球菌、僅表皮葡萄球菌以及科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌分別以各2×106CFU/隻進行皮膚接種(科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌係以分別各2×106CFU/隻總計4×106CFU/隻接種)。在接種之2週後，將金黃色葡萄球菌以各2×106CFU/隻對皮膚進行接種。將從經時性觀測之結果所得之臨床分數顯示於第25A圖，從金黃色葡萄球菌之接種開始21日後之頸部淋巴節的重量顯示於第25B圖。
根據臨床分數，針對以科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌單獨地事前接種者、及併用科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌進行事前接種者，確認到由金黃色葡萄球菌所致之炎症被抑制(第25A圖)。
再者，在金黃色葡萄球菌接種21日後，頸部淋巴節腫脹也與臨床分數同樣地，藉由科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌之事前接種而被抑
制，進一步，併用科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌進行事前接種者，相較於單獨接種者，頸部淋巴節腫脹被進一步抑制(第25B圖)。
〔實驗例19〕
(由源自人類之科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌的併用所致之菌量變化)
將僅金黃色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及科氏葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌、以及金黃色葡萄球菌與科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌之接種以2.0×107CFU/隻分別對GF-Tmem79KO小鼠進行，在21日後進行菌量的測定。接種了金黃色葡萄球菌及科氏葡萄球菌、以及金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌之小鼠中，相較於僅接種了金黃色葡萄球菌之小鼠，針對金黃色葡萄球菌之菌量沒有觀察到顯著差異，惟，在接種金黃色葡萄球菌同時接種了科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌之小鼠中，可知金黃色葡萄球菌之菌量顯著地減少(第26A圖)。此外，任何小鼠中，關於合併了金黃色葡萄球菌、科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌之全部菌量也沒有觀察到差異(第26B圖)。進行進一步解析時，在接種金黃色葡萄球菌同時接種了科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌之小鼠中，相對於其他葡萄球菌屬，觀察到金黃色葡萄球菌之比率顯著地低(第26C圖)。此外，接種金黃色葡萄球菌同時單獨接種了科氏葡萄球菌或表皮葡萄球菌之小鼠中，相較於僅接種金黃色葡萄球菌之情形，金黃色葡萄球菌的菌量沒有觀察到如此之差異。
〔實驗例20〕
(皮膚FACS解析)
為了解析科氏葡萄球菌之局部性類固醇代謝效果，對無菌B6N WT8週齡之小鼠，在其背部分別接種2×106CFU/隻之源自小鼠之科氏葡萄球菌(2A1)、源自小鼠之科氏葡萄球菌(7C1)、源自人類之科氏葡萄球菌(10B1)、
源自小鼠之金黃色葡萄球菌(1D1)。在投予開始4週後採集皮膚並針對T細胞進行FACS解析。第27圖係各小鼠中之菌量及FACS解析的結果。
科氏葡萄球菌(2A1、7C1、10B1)係不誘導屬於炎症性免疫細胞之產生IL-17A的T細胞，另一方面，金黃色葡萄球菌(1D1)在野生型小鼠中也誘導產生IL-17A的T細胞。再者，以Foxp3+CD4T細胞表示之Treg細胞之誘導係在科氏葡萄球菌沒有觀察到變化，而在金黃色葡萄球菌中減少。
由該等可知，在野生型小鼠中科氏葡萄球菌的接種沒有觀察到炎症性T細胞之誘導，可推測由科氏葡萄球菌所致之炎症抑制效果係與Treg細胞誘導不同之機制。
〔實驗例21〕
(糖質腎上腺皮質素之檢出-1)
為了進一步針對腎上腺皮質素進行詳細的解析，對無菌B6N WT8週齡之小鼠分別接種2×106CFU/隻之源自小鼠之科氏葡萄球菌(2A1)、源自小鼠之科氏葡萄球菌(7C1)、源自人類之科氏葡萄球菌(10B1)、源自小鼠之金黃色葡萄球菌(1D1)，使用28日後之背部皮膚及頸部皮膚進行GC-MS脂肪酸解析。關於皮質酮，係在科氏葡萄球菌，特別是接種了源自小鼠之科氏葡萄球菌(2A1)之小鼠，在其背部及頸部雙方皆較無處理之小鼠檢測到顯著較多的皮質酮。另一方面，關於屬於皮質酮前驅物之黃體酮，係在任何小鼠之背部、頸部皆沒有觀察到顯著的差異(第28圖)。
〔實驗例22〕
(糖質腎上腺皮質素之檢出-2)
對Tmem79KO小鼠的頸部接種2×106CFU/隻之源自小鼠之科氏葡萄球菌(2A1)、源自小鼠之科氏葡萄球菌(7C1)，針對28日後之頸部皮膚，與
實驗例21同樣地進行GC-MS脂肪酸解析。與實驗例21同樣地將皮質酮及黃體酮之解析結果顯示於第29圖。關於皮質酮，係在接種了源自小鼠之科氏葡萄球菌(2A1)小鼠之頸部中，較無處理小鼠檢測到顯著較多之皮質酮。另一方面，關於屬於皮質酮前驅物之黃體酮，係在任何小鼠皆沒有觀察到顯著的差異(第29圖)。
(考察)
從上述實驗例等之結果可知，在本研究中，屬於皮膚正常菌之一的科氏葡萄球菌及表皮葡萄球菌等係對皮膚炎具有預防性、治療性效果。進一步，發現該等菌係對宿主進行作用，亢進宿主皮膚中之糖皮質素應答基因之活性，特別是在具有皮膚炎抑制效果之鯊烯合成酵素的菌中特異性表現。
根據上述之作用機制，推測藉由科氏葡萄球菌等特定的皮膚正常菌而可控制皮膚炎的惡化，推測此有促進皮膚炎之治療用、改善用、預防用之醫藥的創造發現或皮膚用之準藥品及化妝品的開發、以及新穎的治療方法之開發的可能性。
<110> 國立研究開發法人理化學研究所(RIKEN)
學校法人慶應義塾(KEIO UNIVERSITY)
<120> 皮膚疾患的預防、改善或治療用醫藥組成物
<130> 2018-566
<140> TW109103376
<141> 2020-02-04
<150> JP2019-017882
<151> 2019-02-04
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1416
<212> DNA
<213> 科氏葡萄球菌
<400> 1
<210> 2
<211> 1410
<212> DNA
<213> 科氏葡萄球菌
<400> 2
<210> 3
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<212> DNA
<213> 科氏葡萄球菌
<400> 3
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<211> 1425
<212> DNA
<213> 科氏葡萄球菌
<400> 4
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<211> 1416
<212> DNA
<213> 科氏葡萄球菌
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<213> 表皮葡萄球菌
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<213> 緩慢葡萄球菌
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<212> DNA
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<213> 乳腺炎棒狀桿菌
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<223> GADPH之前置引子
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> GADPH之反置引子
<400> 11
Claims (6)
- 一種醫藥組成物，係以下述(a)作為有效成分，(a)安比西林敏感性細菌的菌體或該細菌的構成成分，其中，前述安比西林敏感性細菌係選自寄存編號NITE BP-02853、NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、NITE BP-02852、NITE BP-02845、及NITE BP-02847中之一種以上。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，前述安比西林敏感性細菌係科氏葡萄球菌。
- 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物，其中，前述科氏葡萄球菌係選自寄存編號NITE BP-02853、NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、及NITE BP-02852中之一種以上。
- 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之醫藥組成物的用途，係用以製造皮膚疾患的治療劑、改善劑或預防劑，前述皮膚疾患係皮膚炎。
- 一種如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物的用途，其中，前述皮膚疾患係(i)乾癬、(ii)自體免疫性皮膚疾患、(iii)異位性皮膚炎、(iv)由IFN-α產生促進劑所引起之皮膚炎、(v)由包含咪唑并喹啉衍生物之製劑所引起之皮膚炎、或(vi)由咪喹莫特所引起之皮膚炎。
- 一種屬於科氏葡萄球菌之細菌株，係以寄存編號NITE BP-02853、NITE BP-02848、NITE BP-02850、NITE BP-02851、或NITE BP-02852所具體指定者。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018156916A2 (en) | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Intercept Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical compositions of a bile acid derivative and microbiome and uses thereof |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018156916A2 (en) | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Intercept Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical compositions of a bile acid derivative and microbiome and uses thereof |
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