TWI836932B - 具有磁場控制機制的微流體晶片、微流體處理系統及微流體處理方法 - Google Patents

具有磁場控制機制的微流體晶片、微流體處理系統及微流體處理方法 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種微流體晶片、微流體控制處理系統和微流體控制處理方法。微流體晶片包含頂板及設置於頂板下方的微電極陣列。微電極陣列包含串接的微電極元件。各該微電極元件包含頂板下方的微流體控制電極、微流體控制電極下方的多功能電極及多功能電極下方的控制電路。各該控制電路包含第一儲存電路、第二儲存電路、微流體控制與位置感測電路以及溫度與磁場控制電路。各該第一儲存電路讀入樣本操作設定。各該第二儲存電路讀入磁場控制設定。各該微流體控制與位置感測電路進入對應樣本操作設定的樣本控制狀態。各該溫度與磁場控制電路進入對應磁場控製設定的磁場控制狀態。

Description

具有磁場控制機制的微流體晶片、微流體處理系統及微流體處理方法
本發明係關於一種微流體晶片、微流體處理系統及微流體處理方法。具體而言，本發明係關於一種具有磁場控制機制的微流體晶片、微流體處理系統及微流體處理方法。
相較於傳統的生醫檢測設備，採用數位微流體晶片(digital microfluidic biochips；DMFB)進行生醫檢測(例如：蛋白質分析、疾病診斷)具有許多優點，例如：檢測設備微型化、縮小分析及檢測的反應體積、減少樣本與試劑的用量、降低檢測成本、將實驗室所進行的生醫檢測自動化。特別是具有微電極陣列的數位微流體晶片，其在許多生醫檢測上(例如：以核酸為基礎的檢測、藥物檢測)都能達到良好的分析效果。
習知的數位微流體晶片採介電濕潤(electrowetting-on-dielectric；EWOD)技術實現微流體操作，其可實現將實驗室所進行的生醫檢測自動化。然而，習知的數位微流體晶片係針對特定的生醫檢測項目而客製化地設計，故其所包含的微電極係以特定的型樣(pattern)排列，因而無法應用於其他的生醫檢測項目。有鑑於此，本領域亟需一種能適應 於各種不同生醫檢測項目的數位微流體檢測設備，且亟需一種能因應不同生醫檢測項目而適應地進行各種控制的微流體檢測技術。
另外，對於僅含微量標靶(例如，核酸)的樣本，為了導出更準確的檢測結果，通常需要在進行生醫檢測之前從樣本中提取標靶(target)。一種習知的標靶提取方法是使用磁珠將標靶與其他物質分離，這種方法的一個例子包含以下主要步驟：(1)將原始樣本與裂解緩衝液(lysing buffer)在容器中混合以破壞原始樣本中的細胞，使所需標靶暴露及/或漂浮，(2)在容器中加入磁珠(其表面塗有某種物質以捕捉所需標靶)及某種結合緩衝液(binding buffer)，使所需標靶被磁珠吸附，(3)在容器外緣施加外部磁場以吸引磁珠(即，將磁珠固定)，且加入洗滌緩衝液(washing buffer)洗去不需要的部分，(4)將洗脫緩衝液(elution buffer)加入容器中以分離磁珠與所需標靶，以及(5)在容器外緣施加外部磁場以吸引磁珠(即，將磁珠固定)並取出所需標靶。之後，對所提取的標靶進行生醫檢測。
雖然針對提取的標靶進行生醫檢測會得到更準確的檢測結果，但是上述的標靶提取過程相當繁瑣。此外，若標靶提取及生醫檢測是在不同的設備上進行，將提取的標靶從一台設備移動到另一台設備可能會導致提取的標靶被污染。有鑑於此，本領域亟需一種能夠更方便地提取標靶，且標靶提取及生醫檢測係在同一設備上進行的技術。
本發明的目的在於提供一種微流體晶片。微流體晶片包含一頂板及位於該頂板下方的一微電極陣列。該微電極陣列包含複數個串接的 微電極元件。各該微電極元件包含設置於該頂板下方的一微流體電極、設置於該微流體電極下方的一多功能電極以及位於該多功能電極下方的一控制電路。各該控制電路包含一第一儲存電路、一第二儲存電路、一微流體控制與位置感測電路以及一溫度與磁場控制電路，其中該微流體控制與位置感測電路與對應的微流體電極耦合，且該溫度與磁場控制電路與對應的多功能電極耦合。各該第一儲存電路被配置為根據一第一時脈訊號，在一第一時間區間的一子時間區間內讀入一樣本操作設定。各該第二儲存電路被配置為根據一第二時脈訊號，在一第二時間區間的一子時間區間內讀入一磁場控制設定。各該微流體控制與位置感測電路被配置為根據一樣本控制訊號，在一第三時間區間內進入對應至對應的樣本操作設定的一樣本控制狀態。各該溫度與磁場控制電路被配置為根據一磁場控制訊號，在一第四時間區間內進入對應至對應的磁場控制設定的一磁場控制狀態。
在一些實施態樣中，對於各該微電極元件，該第二儲存電路更被配置為根據該第二時脈訊號，在一第五時間區間的一子時間區間內讀入一加熱控制設定，且該溫度與磁場控制電路更被配置為根據一加熱控制訊號，在一第六時間區間內進入對應至對應的加熱控制設定的一加熱控制狀態。
本發明的另一個目的是提供一種微流體處理系統。該微流體處理系統包含一控制裝置及一微流體晶片，其中該微流體晶片包含一頂板及設置在該頂板下方的一微電極陣列。該微電極陣列包含複數個串接的微電極元件。各該微電極元件包含位於該頂板下方的一微流體電極、位於該微流體電極下方的一多功能電極及位於該多功能電極下方的一控制電路。 各該控制電路包含一第一儲存電路、一第二儲存電路、一微流體控制與位置感測電路以及一溫度與磁場控制電路，其中該微流體控制與位置感測電路耦接至對應的該微流體電極，且該溫度與磁場控制電路耦接至對應的該多功能電極。
該控制裝置被設定為提供一第一時脈訊號、一第二時脈訊號、複數個樣本操作設定、複數個磁場控制設定、一樣本控制訊號及一磁場控制訊號。各該第一儲存電路被配置為根據該第一時脈訊號，在一第一時間區間的一子時間區間內讀入該等樣本操作設定其中之一。各該第二儲存電路被配置為根據該第二時脈訊號，在一第二時間區間的一子時間區間內讀入該等磁場控制設定其中之一。各該微流體控制與位置感測電路被配置為根據該樣本控制訊號，在一第三時間區間內進入對應至該等樣本操作設定其中之一的一樣本控制狀態。各該溫度與磁場控制電路被配置為根據該磁場控制訊號，在一第四時間區間內進入對應至該等磁場控制設定其中之一的一磁場控制狀態。
在一些實施態樣中，該控制裝置更被設定為提供複數個加熱控制設定與一加熱控制訊號。各該第二儲存電路更用以根據該第二時脈訊號，在一第五時間區間的一子時間區間內讀入該等加熱控制設定其中之一。各該溫度與磁場控制電路被配置為根據該加熱控制訊號，在一第六時間區間內進入對應至該等加熱控制設定其中之一的一加熱控制狀態。
本發明的又一目的在於提供一種微流體處理方法，其係適用於一微流體處理系統中的一控制裝置以控制一微流體晶片。該微流體晶片包含一頂板及設置在該頂板下方的一微電極陣列，該微電極陣列包含複數 個串接的微電極元件。各該微電極元件包含位於該頂板下方的一微流體電極、位於該微流體電極下方的一多功能電極及位於該多功能電極下方的一控制電路。各該控制電路包含一第一儲存電路、一第二儲存電路、一微流體控制與位置感測電路以及一溫度與磁場控制電路，其中該微流體控制與位置感測電路耦接至對應的該微流體電極，且該溫度與磁場控制電路耦接至對應的該多功能電極。該微流體處理方法包含以下步驟：(a)提供一第一時脈訊號至該微流體晶片，(b)提供一第二時脈訊號至該微流體晶片，(c)提供複數個樣本操作設定至該微流體晶片，(d)提供複數個磁場控制設定至該微流體晶片，(e)提供一樣本控制訊號至該微流體晶片，以及(f)提供一磁場控制訊號至該微流體晶片。
各該第一儲存電路被配置為根據該第一時脈訊號，在一第一時間區間的一子時間區間內讀入該等樣本操作設定其中之一。各該第二儲存電路被配置為根據該第二時脈訊號，在一第二時間區間的一子時間區間內讀入該等磁場控制設定其中之一。各該微流體控制與位置感測電路被配置為根據該樣本控制訊號，在一第三時間區間內進入對應至該等樣本操作設定其中之一的一樣本控制狀態。各該溫度與磁場控制電路被配置為根據該磁場控制訊號，在一第四時間區間內進入對應至該等磁場控制設定其中之一的一磁場控制狀態。
在一些實施態樣中，該微流體處理方法更包含提供複數個加熱控制設定至該微流體晶片的步驟以及提供一加熱控制訊號至該微流體晶片的步驟。各該第二儲存電路更被配置為根據該第二時脈訊號，在一第五時間區間的一子時間區間內讀入該等加熱控制設定其中之一。各該溫度與 磁場控制電路被配置為根據該加熱控制訊號，在一第六時間區間內進入對應至該等加熱控制設定其中之一的一加熱控制狀態。
以下結合圖式闡述本發明的詳細技術及實施方式，俾使本發明所屬技術領域中具有通常知識者能理解所請求保護的發明的技術特徵。
100:微流體處理系統
10:頂板
1:微電極元件
11:微流體電極
13:多功能電極
15:控制電路
151:微流體控制與位置感測電路
153:溫度與磁場控制電路
155、157:儲存電路
2:微流體晶片
20:微電極介面
21:微電極陣列
22、24:疏水層
3:控制裝置
31:儲存器
33:傳輸介面
35:處理器
A1、A3:加熱區
A2、A4、A5:環狀非加熱區
A6:非加熱區
BMB:具有磁珠的結合緩衝液
C1:電容值
CLK1、CLK2:時脈訊號
CP:樣本控制圖案
Dsen:感測結果
DI1、DI2:輸入資料
DO1、DO2:輸出資料
EB:洗脫緩衝液
ENact、ENtemp、ENmagnetic:控制訊號
EN_F:樣本控制訊號
EN_S:位置感測訊號
EN_T:加熱控制訊號
EN_M:磁場控制訊號
G1、G2、G3、G4、G5、G6:區域
HP1、HP2:加熱控制圖案
LB:裂解緩衝液
LO:微珠
M1:第一金屬層
M2:第二金屬層
M3:第三金屬層
M4:第四金屬層
MP:磁場圖案
Pa、Pb、Pc:檢測規範
Q1,1、Q1,n-1、Q1,n、Q2,n:資料訊號
RHEAT:電阻
S:基板
S1:加熱控制設定
S2:樣本操作設定
S3:磁場控制設定
SP:空間
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10:時間區間
TB、TL:混合緩衝液
TB1、TB2、TE、TE1、TE2:微珠
TS:檢測樣本
VAC:交流電壓
VDD_HEAT:直流電壓
VS:電壓訊號
S109~S113、S801~S813、S909~S913:步驟
第1A圖描繪一些實施方式中的微流體處理系統的架構示意圖。
第1B圖描繪一微流體晶片的側視圖。
第1C圖描繪一微流體晶片的俯視圖。
第1D圖描繪一微電極元件的電路方塊圖。
第1E圖描繪一具有四層金屬層的半導體結構的示意圖。
第1F圖描繪一些實施方式所採用的螺旋狀多功能電極。
第2A圖描繪用於定位微珠並將一或多個樣本操作施加於微珠的範例性時序圖。
第2B圖描繪根據電容值確定微珠的尺寸與位置的具體範例。
第2C圖描繪範例性的樣本控制圖案。
第3A圖描繪用於定位微珠及將磁場施加到微珠的範例性時序圖。
第3B圖描繪範例性的磁場圖案。
第4A圖描繪用於定位微珠及加熱微珠的範例性時序圖。
第4B圖描繪範例性的加熱控制圖案。
第4C圖描繪另一範例性的加熱控制圖案。
第5圖描繪用於將樣本操作及磁場共同施加於微珠的範例性時序圖。
第6A至6F圖描繪在執行DNA提取的不同階段之後微流體晶片2中的微珠。
第7圖描繪一具體範例中的控制電路的範例性電路圖。
第8圖描繪本發明一些實施方式中的微流體處理方法的主要流程圖。
第9圖描繪本發明一些實施方式中的微流體處理方法的主要流程圖。
第10圖為本發明一些實施方式中的微流體處理方法的主要流程圖。
以下將透過實施方式來解釋本發明所提供的具有磁場控制機制的微流體晶片、微流體處理系統及微流體處理方法。然而，該等實施方式並非用以限制本發明需在如該等實施方式所述的任何環境、應用或方式方能實施。因此，關於以下實施方式的說明僅在於闡釋本發明的目的，而非用以限制本發明的範圍。應理解，在以下實施方式及圖式中，與本發明非直接相關的元件已省略而未繪示。此外，圖式中各元件的尺寸以及元件間的比例關係僅為便於繪示及說明，而非用以限制本發明的範圍。
第1A圖描繪在本發明一些實施方式中的微流體處理系統100的架構示意圖。微流體處理系統100包含一微流體晶片2及一控制裝置 3，且二者搭配運作執行一或多個生醫程序(例如：標靶提取、生醫檢測)。以下將先說明微流體晶片2及控制裝置3的硬體架構，再說明微流體晶片2及控制裝置3所執行的操作。
微流體晶片的架構
第1B圖及第1C圖分別描繪微流體晶片2的側視圖及俯視圖。微流體晶片2包含一頂板10及一微電極陣列21，其中微電極陣列21設置於頂板10下方。頂板10可由一導電材質形成，例如：一氧化銦錫(Indium Tin Oxide；ITO)玻璃板。頂板10下方及微電極陣列21上方界定一空間SP，且至少一微珠LO可在控制裝置3的控制下置放於空間SP內且在空間SP內移動(稍後詳述)。在一些實施方式中，微珠可為檢測樣本(即，待檢測的樣本)、試劑或緩衝液(例如：DNA提取中使用的裂解緩衝液、結合緩衝液、洗滌緩衝液、洗脫緩衝液)。
在一些實施方式中，微流體晶片2還可包含二個疏水層(hydrophobic layer)22、24，其中疏水層22設置於頂板10下方且與頂板10直接接觸，疏水層24則設置於微電極陣列21上方，且前述讓微珠移動的空間SP可由疏水層22、24界定。疏水層22、24可由具有疏水性質的材料形成。
微電極陣列21包含複數個串接的微電極元件1，且該等微電極元件1被排列成規模為p×q的二維陣列，其中p及q皆為大於1的正整數。控制裝置3亦知該等微電極元件1被排列成規模為p×q的二維陣列。各微電極元件1包含一微流體電極11、一多功能電極13(取決於所執行的操作，多功能電極13可作為一加熱電極、一絕緣層或一磁場提供層，詳述於後)及 一控制電路15。各微流體電極11設置於頂板10的下方，各多功能電極13設置於對應的微流體電極11(亦即，屬於同一微電極元件1的微流體電極11)的下方，且各控制電路15設置於對應的多功能電極13(亦即，屬於同一微電極元件1的多功能電極13)的下方。在一些實施方式中，微電極陣列21還可包含設置於該等微電極元件1上方及疏水層24下方的一微電極介面20。微電極介面20用以介接疏水層24且可為二氧化矽(SiO2)絕緣層。
本發明未限制各該微電極元件1的尺寸為任何具體尺寸。然而，在一些實施方式中，各微電極元件1的上表面的面積可約為2,500平方微米(μm2)。另外，本發明亦未限制該等微電極元件1之間的間隔為任何具體數值。在一些實施方式中，一微電極元件1與另一微電極元件1之間的間隔可約為1微米(μm)。
第1C圖中的每一個正方形代表一個微電極元件1。各微電極元件1具有兩個輸入端(即，第一輸入端及第二輸入端)及兩個輸出端(即，第一輸出端及第二輸出端)。微電極元件1以具有一第一輸入/輸出鏈及一第二輸入/輸出鏈的方式串接。對於第一個微電極元件1以外的其他各微電極元件1，其第一輸入端耦接至前一微電極元件1的第一輸出端，藉此形成第一輸入/輸出鏈。如此一來，第一個微電極元件1以外的其他各微電極元件1通過排列在前面的一或多個微電極元件1接收輸入訊號DI1(例如：樣本操作設定)，而最後一個微電極元件1以外的其他各微電極元件1通過排列在後面的微電極元件1提供輸出訊號DO1(例如：儲存的電容值)。類似地，對於第一微電極元件1以外的其他各微電極元件1，其第二輸入端耦接至前一微電極元件1的第二輸出端，藉此形成第二輸入/輸出鏈。如此一來，第 一微電極元件1以外的其他各微電極元件1通過排列在前面的一或多個微電極元件1接收輸入訊號DI2(例如：加熱控制設定、磁場控制設定)，而最後一個微電極元件1以外的其他各微電極元件1通過排列在後面的微電極元件1提供輸出訊號DO2(例如：儲存的電容值)。
第1D圖描繪微電極陣列21的各微電極元件1的電路方塊圖。各微電極元件1包含一微流體電極11、一多功能電極13及一控制電路15，且各微電極元件1的控制電路15包含一微流體控制與位置感測電路151、一溫度與磁場控制電路153及兩個儲存電路155、157。在各微電極元件1中，微流體控制與位置感測電路151耦接至微流體電極11及儲存電路155，且溫度與磁場控制電路153耦接至多功能電極13及儲存電路157。對於各微電極元件1，上述第一輸入端及上述第一輸出端係屬於儲存電路155，而上述的第二輸入端及上述的第二輸出端係屬於儲存電路157。這表示上述的第一輸入/輸出鏈是藉由連接該等儲存電路155而形成的，而上述的第二輸入/輸出鏈是由藉由連接該等儲存電路157而形成的。
各微流體控制與位置感測電路151可接收一樣本控制訊號EN_F與一位置感測訊號EN_S。各儲存電路155可接收一時脈訊號CLK1，接收並儲存一輸入訊號DI1(例如：樣本操作設定)，以及提供一輸出訊號DO1(例如：儲存的電容值)。各溫度與磁場控制電路153可接收一加熱控制訊號EN_T及一磁場控制訊號EN_M。各儲存電路157可接收一時脈訊號CLK2，接收並儲存一輸入訊號DI2(例如：加熱控制設定、磁場控制設定)，以及提供一輸出訊號DO2(例如：儲存的電容值)。此外，頂板10上方可被施以一電壓訊號VS(例如：1kHz 50 Vp-p的方形波)，在介電濕潤技術 的作用下產生足夠的驅動力來移動頂板10及微電極陣列21之間的空間SP中的微珠。
在一些實施方式中，可採用能形成如第1E圖所示的半導體結構的半導體製程(例如：台灣積體電路製造股份有限公司的0.35μm 2P4M互補式金屬氧化物半導體標準製程)來實作微電極元件1。第1E圖所示的半導體結構具有一基板S，且基板S上具有四層金屬層，由下至上分別為第一金屬層M1、第二金屬層M2、第三金屬層M3及第四金屬層M4。在該等實施方式中，該等微電極元件1的該等控制電路15可形成於第一金屬層M1及第二金屬層M2，該等微電極元件1的該等多功能電極13可形成於第三金屬層M3，且該等微電極元件1的該等微流體電極11可形成於第四金屬層M4。在一些實施方式中，為使多功能電極13提供磁場，各多功能電極13的形狀為螺旋形，例如第1F圖所示。
控制裝置的架構
第1A亦描繪控制裝置3的硬體架構。控制裝置3包含一儲存器31、至少一傳輸介面33及一處理器35，且處理器35電性連接至儲存器31及至少一傳輸介面33。儲存器31可為一記憶體、一通用串列匯流排(Universal Serial Bus；USB)碟、一隨身碟、一硬碟(Hard Disk Drive；HDD)或本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知的任何其他具有相同功能的非暫態儲存媒體、裝置或電路。各傳輸介面33可為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知的能與一生醫晶片進行資料傳輸的數位輸入輸出介面卡。處理器35可為各種處理器、中央處理單元(Central Processing Unit；CPU)、微處理器(Microprocessor Unit；MPU)、數位訊號處理 器(Digital Signal Processor；DSP)或本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知悉的其他計算裝置。在一些實施方式中，控制裝置3可為一桌上型電腦、一筆記型電腦或一行動裝置(例如：平板電腦、智慧型手機)。處理器35用於產生用以控制微流體晶片2的各種控制訊號及設定，而至少一傳輸介面33用於將這些控制訊號及設定傳輸至微流體晶片2。
微流體晶片及控制裝置所執行的操作
微流體晶片2及控制裝置3可進行的操作包含精確定位一或多個微珠、對一或多個微珠施加樣本操作(例如：移動一或多個微珠、切割微珠、混合微珠等)、對一或多個微珠施加磁場、加熱一或多個微珠等等。上述操作可個別地或結合地進行。在一些實施方式中，可以不同的方式排列上述操作以執行不同的生醫程序。以下詳述微流體晶片2及控制裝置3所能進行的操作。
定位微珠
微流體處理系統100可偵測出微流體晶片2中(具體而言，在微流體晶片2的空間SP中)的各微珠並對微流體晶片2中的各微珠進行定位(即，確定微流體晶片2中各微珠的尺寸與位置)。
請參照第2A圖所示的範例性時序圖，但其非用以限制本發明的範圍。控制裝置3透過傳輸介面33提供一位置感測訊號EN_S至微流體晶片2，且位置感測訊號EN_S於一時間區間T1致能(例如：於時間區間T1，位置感測訊號EN_S的電壓準位為高準位)。由於位置感測訊號EN_S於時間區間T1致能，各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151於時間區間T1會偵測頂板10及對應的微流體電極11間的一電容值，並將該電容值儲 存於對應的儲存電路155。各該電容值C1的數值大小可反映出頂板10與對應的微流體電極11間是否有液體。若以數值0與數值1來表示偵測到的電容值，則可採數值1代表頂板10與微流體電極11間具有液體，而採數值0代表頂板10與微流體電極11間不具有液體。
另外，控制裝置3透過傳輸介面33提供一時脈訊號CLK1至微流體晶片2，且時脈訊號CLK1於一時間區間T2中的複數個子時間區間致能(例如：於時間區間T2中的該等子時間區間，時脈訊號CLK1的電壓準位為高準位)。時間區間T2在時間區間T1之後。時間區間T2中的該等子時間區間一對一地對應至該等微電極元件1的該等儲存電路155。若微電極陣列21包含N個微電極元件1，則時間區間T2具有N個子時間區間，其中N為正整數。由於時脈訊號CLK1於時間區間T2的該等子時間區間致能，該等儲存電路155會於時間區間T2的該等子時間區間分別輸出所儲存的該等電容值C1。本發明未限制時脈訊號CLK1的時脈頻率(clock rate)。舉例而言，該等儲存電路155可在時脈訊號CLK1的時脈頻率為100kHz的設定下輸出該等電容值C1。
控制裝置3透過傳輸介面33接收來自微流體晶片2的該等電容值C1。控制裝置3知道該等微電極元件1被排列成規模為p×q的二維陣列，且知道該等電容值C1一對一地對應至該等微電極元件1。因此，控制裝置3的處理器35可根據該等電容值C1偵測出微流體晶片2中的各微珠，並根據該等電容值C1確定各微珠的尺寸與位置。
請參照第2B圖所示的具體範例以利了解，但該具體範例並非用以限制本發明的範圍。第2B圖係描繪被排列成規模為p×q的二維陣列 的該等電容值C1。於第2B圖中，N個正方形分別代表N個微電極元件1所分別對應的電容值，其中白色正方形所對應的的電容值為數值0，而灰色正方形所對應的電容值為數值1。在知道該等微電極元件1被排列成規模為p×q的二維陣列的情況下，控制裝置3的處理器35便能根據該等電容值C1的實際數值，判斷出微流體晶片2中具有一個微珠LO，且根據該等電容值C1的實際數值確定微珠LO的尺寸及位置。
請注意，若控制裝置3已知待處理的一或多個微珠的尺寸與位置，則可省略前述定位微珠的操作。
施加樣本操作
茲假設控制裝置3已知微珠的尺寸與位置(例如：控制裝置3已在時間區間T1、T2中定位微流體晶片2中的微珠)。控制裝置3可控制微流體晶片2對微流體晶片2中的一或多個微珠施加樣本操作(例如：移動一或多個微珠、切割微珠、混合微珠)。
控制裝置3根據一樣本操作要求(例如：將微珠移動到指定位置、切割微珠、混合微珠)以及微流體晶片2中的至少一微珠的尺寸與位置產生複數個樣本操作設定，其中該等樣本操作設定一對一地對應至該等微電極元件1。各該樣本操作設定用於指示對應的微流體控制與位置感測電路151在一樣本操作時間區間內進入對應至該樣本操作設定的一樣本控制狀態(即，作動或不作動)。
在一些實施方式中，控制裝置3的處理器35可根據一樣本操作要求及至少一微珠的尺寸與位置產生一樣本控制圖案，再根據該樣本控制圖案產生該等樣本操作設定。請參照第2C圖描繪的範例性的樣本控制圖 案CP，但其非用以限制本發明的範圍。樣本控制圖案CP用於將微珠LO切割成兩個小微珠。在第2C圖中，N個正方形分別代表N個儲存電路155所分別讀入的N個樣本操作設定，其中各個灰色正方形代表「作動」，而各個白色正方形代表「不作動」。控制裝置3的處理器35根據樣本控制圖案CP產生該等樣本操作設定。舉例而言，白色正方形所對應的樣本操作設定可為數值0，而灰色正方形所對應的樣本操作設定可為數值1。
控制裝置3透過傳輸介面33提供該等樣本操作設定S2至微流體晶片2。請參照第2A圖所示的範例性的時序圖。控制裝置3提供予微流體晶片2的時脈訊號CLK1在時間區間T3中的複數個子時間區間致能(例如：於時間區間T3中的該等子時間區間，時脈訊號CLK1的電壓準位為高準位)。時間區間T3在時間區間T2之後。時間區間T3中的該等子時間區間一對一地對應至該等微電極元件1的該等儲存電路155。如此一來，該等儲存電路155於時間區間T3的該等子時間區間分別讀入對應的該等樣本操作設定S2。
控制裝置3透過傳輸介面33提供一樣本控制訊號EN_F至微流體晶片2，且樣本控制訊號EN_F於一時間區間T4致能(例如：於時間區間T4，樣本控制訊號EN_F的電壓準位為高準位)。另外，施加於頂板10上方的電壓訊號VS在時間區間T4內的電壓準位可為高準位，而在其他時間區間的電壓準位為低準位。時間區間T4為前述的樣本操作時間區間。在時間區間T4中，樣本控制訊號EN_F致能且施加於頂板10上方的電壓訊號VS的電壓準位為高準位。因此，各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151會於時間區間T4依據對應的樣本操作設定而作動或不作動。如此一來， 所需的樣本操作(例如：移動微珠、切割微珠、混合微珠)便在時間區間T4內完成。請注意，在樣本操作時間區間(例如：時間區間T4)，各多功能電極13係作為一絕緣層(例如：接到低電壓準位)。
對微珠施加磁場
茲假設控制裝置3已知微珠的尺寸與位置(例如：控制裝置3已在時間區間T1、T2中定位微流體晶片2中的微珠)。控制裝置3能夠控制微流體晶片2對微流體晶片2中的微珠施加磁場。以下描述請參照第3A圖描繪的範例性時序圖與第3B圖描繪的範例性磁場圖案。
控制裝置3根據一磁場要求(例如：磁場強度)以及在微流體晶片2中的至少一微珠的尺寸與位置產生複數個磁場控制設定，其中該等磁場控制設定一對一地對應至該等微電極元件1。各磁場控制設定用於指示對應的溫度與磁場控制電路153在一磁場控制時間區間內進入該磁場控制設定所對應的一磁場控制狀態(即，是否提供磁場控制)。在一些實施方式中，提供磁場控制係指接通包含在溫度與磁場控制電路153中的一開關，並提供交流電壓至溫度與磁場控制電路153。
在一些實施方式中，控制裝置3的處理器35可先根據一磁場要求及至少一微珠的尺寸與位置產生一磁場圖案，再根據該磁場圖案產生該等磁場控制設定。在第3B圖所示的範例性磁場圖案MP中，N個正方形分別代表N個儲存電路157所分別讀入的N個磁場控制設定，其中各灰色正方形代表提供磁場控制，而各白色正方形代表不提供磁場控制。之後，控制裝置3的處理器35根據磁場圖案MP產生該等磁場控制設定。舉例而言，白 色正方形所對應的磁場控制設定可為數值0，而灰色正方形所對應的磁場控制設定可為數值1。
控制裝置3透過傳輸介面33提供該等磁場控制設定S3至微流體晶片2以施加對應的磁場。具體而言，控制裝置3透過傳輸介面33提供時脈訊號CLK2至微流體晶片2，其中時脈訊號CLK2在時間區間T5的複數個子時間區間內致能(例如：於時間區間T5中的該等子時間區間，時脈訊號CLK2的電壓準位為高準位)。時間區間T5在時間區間T2之後。時間區間T5中的該等子時間區間一對一地對應至該等微電極元件1的該等儲存電路157。如此一來，該等儲存電路157分別於時間區間T5的該等子時間區間讀入對應的磁場控制設定S3。
控制裝置3透過傳輸介面33提供一磁場控制訊號EN_M至微流體晶片2，其中磁場控制訊號EN_M於一時間區間T6致能(例如：於時間區間T6，磁場控制訊號EN_M的電壓準位為高準位)。時間區間T6在時間區間T5之後。時間區間T6即為前述的磁場控制時間區間。在時間區間T6中，由於磁場控制訊號EN_M致能，因此各微電極元件1的溫度與磁場控制電路153會於時間區間T6依據對應的磁場控制設定進入一磁場控制狀態(即，是否提供磁場控制)。
在一些實施方式中，提供磁場控制代表接通包含在溫度與磁場控制電路153中的開關並提供交流電壓至溫度與磁場控制電路153。在該等實施方式中，若一磁場控制設定指示對應的溫度與磁場控制電路153提供磁場控制(例如：磁場控制設定為數值1)，則溫度與磁場控制電路153在時間區間T6內讓其所包含的開關導通，且一交流電壓在時間區間T6被提供 至溫度與磁場控制電路153，使對應的多功能電極13提供磁場(即，多功能電極13可被視為使用中的磁場)。反之，若一磁場控制設定指示對應的溫度與磁場控制電路153不提供磁場控制(例如：磁場控制設定為數值0)，則溫度與磁場控制電路153在時間區間T6內讓其所包含的開關關閉，使對應的多功能電極13不提供磁場控制(即，多功能電極13可被視為未使用的磁場)。如此一來，在時間區間T6內，所需的磁場便被施加到微流體晶片2中的微珠。
加熱微珠
茲假設控制裝置3已知微珠的尺寸與位置(例如：控制裝置3已在時間區間T1、T2中定位在微流體晶片2中的微珠)。控制裝置3能夠控制微流體晶片2加熱微流體晶片2內的微珠。以下描述請參照第4A圖描繪的範例性時序圖以及第4B圖與第4C圖描繪的兩個範例性加熱控制圖案。
控制裝置3根據一溫度要求(例如：檢測環境必須為攝氏95度)及微流體晶片2中至少一微珠的尺寸與位置產生複數個加熱控制設定，其中該等加熱控制設定一對一地對應至該等微電極元件1。各加熱控制設定用於在一加熱時間區間內指示對應的溫度與磁場控制電路153進入對應該加熱控制設定的一加熱控制狀態(即，是否實行加熱)。在一些實施方式中，實行加熱係指接通溫度與磁場控制電路153所包含的一開關，並提供直流電壓至溫度與磁場控制電路153，藉此進行加熱。
在一些實施方式中，控制裝置3的處理器35可根據溫度要求以及至少一微珠的尺寸與位置產生一加熱控制圖案，再根據該加熱控制圖案產生該等加熱控制設定。關於第4B圖所示的範例性加熱控制圖案HP1， N個正方形分別對應至N個儲存電路157所分別讀入的N個加熱控制設定，其中各灰色正方形代表實行加熱，各白色正方形代表不實行加熱。控制裝置3的處理器35根據加熱控制圖案HP1產生該等加熱控制設定。舉例而言，白色正方形所對應的加熱控制設定可為數值0，而灰色正方形所對應的加熱控制設定可為數值1。
在一些實施例中，控制裝置3產生的加熱控制圖案可包含一加熱區及一環狀非加熱區，其中該環狀非加熱區包圍該加熱區，且微珠LO的位置對應於該加熱區的中央。前述的環狀非加熱區又可被稱之為保護環。藉由設置一包圍加熱區的保護環，可避免加熱區的加熱效果受到外在環境溫度的影響，因而能夠在較佳的溫度變化率及較少的能耗下達到目標溫度。
第4B圖所示的加熱控制圖案HP1具有一保護環。具體而言，加熱控制圖案HP1包含加熱區域A1(即，第4B圖中涵蓋微珠LO的灰色正方形)、環狀非加熱區域A2(即，第4B圖中包圍前述該等灰色正方形的白色正方形)、另一個加熱區域A3(即，第4B圖中包圍前述該等白色正方形的灰色正方形)及另一個非加熱區域A6。微珠LO的位置對應於加熱區域A1的中央。環狀非加熱區A2包圍加熱區A1，另一加熱區A3包圍環狀非加熱區A2，其餘區域為非加熱區A6。加熱區A1及加熱區A3內的多功能電極(作為加熱電極)的數量取決於檢測方案中規定的溫度要求(即，必須達到的特定溫度)。所需求的溫度越高，加熱區A1及加熱區A3內的多功能電極的數量越多。本發明未將加熱控制圖案內的環狀非加熱區的數量(即，保護環的數量)限制為任何特定數量。第4C圖所示的另一具體範例為具有兩個保護環(即，環狀非加熱區域A4、A5)的加熱控制圖案HP2。
控制裝置3透過傳輸介面33提供該等加熱控制設定S1至微流體晶片2。具體而言，控制裝置3提供給微流體晶片2的時脈訊號CLK2在時間區間T7中的複數個子時間區間致能(例如：於時間區間T7中的該等子時間區間，時脈訊號CLK2的電壓準位為高準位)。時間區間T7在時間區間T2之後。時間區間T7中的該等子時間區間一對一地對應至該等微電極元件1的該等儲存電路157。如此一來，該等儲存電路157分別於時間區間T7的該等子時間區間讀入對應的加熱控制設定S1。
控制裝置3透過傳輸介面提供一加熱控制訊號EN_T至微流體晶片2，且加熱控制訊號EN_T於一時間區間T8致能(例如：於時間區間T8，加熱控制訊號EN_T的電壓準位為高準位)。時間區間T8在時間區間T7之後。時間區間T8即為前述的加熱時間區間。在時間區間T8中，由於加熱控制訊號EN_T致能，因此各微電極元件1的溫度與磁場控制電路153會於時間區間T8依據對應的加熱控制設定進入加熱控制狀態(即，是否實行加熱)。
在一些實施方式中，實行加熱代表接通包含在溫度與磁場控制電路153中的開關且提供直流電壓至溫度與磁場控制電路153。在該等實施方式中，若一加熱控制設定指示對應的溫度與磁場控制電路153實行加熱(例如：加熱控制設定為數值1)，則溫度與磁場控制電路153在時間區間T8(即，加熱時間區間)讓其所包含的開關接通，且一直流電壓被提供至溫度與磁場控制電路153，使對應的多功能電極13實行加熱(即，多功能電極13可被視為使用中的加熱電極)。反之，若一加熱控制設定指示對應的溫度與磁場控制電路153不實行加熱(例如：加熱控制設定為數值0)，則 溫度與磁場控制電路153在時間區間T8(即，加熱時間區間)內讓其所包含的開關關閉，使對應的多功能電極13不發揮功能(即，不實行加熱，而多功能電極13可被視為未使用的加熱電極)。如此一來，在時間區間T8內，微流體晶片2中的微珠會被加熱到所需溫度。
將樣本操作及磁場一起施加於微珠
茲假設控制裝置3已知微珠的尺寸與位置(例如：控制裝置3已在時間區間T1、T2中定位微流體晶片2中的微珠)。控制裝置3可控制微流體晶片2對微流體晶片2中的一或多個微珠施加樣本操作及施加磁場。以下描述請參照第5圖所示的範例性時序圖。
控制裝置3根據一樣本操作要求及微流體晶片2中至少一微珠的尺寸與位置產生複數個樣本操作設定，如「施加樣本操作」乙節所述。此外，控制裝置3根據一磁場要求及微流體晶片2中至少一微珠的大小與位置產生複數個磁場控制設定，如「對微珠施加磁場」乙節所述。
控制裝置3透過傳輸介面33提供該等樣本操作設定S2及該等磁場控制設定S3至微流體晶片2。如第5圖所示，時脈訊號CLK1及時脈訊號CLK2在時間區間T9的複數個子時間區間內皆被致能(例如：於時間區間T9中的該等子時間區間，時脈訊號CLK1的電壓準位及時脈訊號CLK2的電壓準位皆為高準位)。時間區間T9在時間區間T2之後。時間區間T9中的該等子時間區間一對一地對應至該等微電極元件1的該等儲存電路155，且一對一地對應至該等微電極元件1的該等儲存電路157。由於時脈訊號CLK1於時間區間T9的該等子時間區間致能且時間區間T9中的該等子時間區間一對一地對應至該等儲存電路155，因此該等儲存電路155分別於時間區間 T9的該等子時間區間讀入對應的樣本操作設定S2。類似地，由於時脈訊號CLK2於時間區間T9的該等子時間區間致能且時間區間T9中的該等子時間區間一對一地對應至該等儲存電路157，該等儲存電路157分別於時間區間T9的該等子時間區間讀入對應的磁場控制設定S3。
在時間區間T10(時間區間T9之後的時間區間)中，樣本控制訊號EN_F致能，磁場控制訊號EN_M致能，且施加於頂板10上方的電壓訊號VS的電壓準位為高準位。由於在時間區間T10期間樣本控制訊號EN_F被致能且電壓訊號VS的電壓準位為高準位，因此各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151會於時間區間T10根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。另外，由於磁場控制訊號EN_M在時間區間T10內被致能，因此各微電極元件1的溫度與磁場控制電路153會於時間區間T10根據對應的磁場控制設定進入磁場控制狀態。如此一來，在時間區間T10內，所需的樣本操作及所需的磁場二者都被施加於微珠。
透過微流體處理系統提取標靶
如上所述，可將微流體處理系統100所能執行的操作(包含精確地定位一或多個微珠，施加樣本操作於一或多個微珠，施加磁場於一或多個微珠，加熱一或多個微珠等)以不同的方式安排，藉此執行不同的生醫程序。
在一些實施方式中，藉由適當地安排樣本操作要求及磁場要求，微流體處理系統100可執行特定操作以實現標靶(例如：核酸)提取。以下參照第6A圖至第6F圖提供一具體範例，但該具體範例並非用以限制本發明的範圍。
在本具體範例中，該等微電極元件1被分為六組，因而使微流體晶片2被區分為六個區域G1、G2、G3、G4、G5、G6。進一步地，標靶提取包含起始階段、裂解階段、結合階段、洗滌階段、洗脫階段及取出階段等六個階段。
在起始階段，目標是將所需的微珠放置在微流體晶片2中。具體而言，此階段存在如下的一樣本操作要求：將檢測樣本TS移動到區域G4的中央、將裂解緩衝液LB移動到區域G1的中央、將具有磁珠的結合緩衝液BMB移動到區域G2的中央以及將洗脫緩衝液EB移動到區域G5的中央。需說明者，檢測樣本TS、裂解緩衝液LB、具有磁珠的結合緩衝液BMB及洗脫緩衝液EB各自為一微珠。控制裝置3根據上述樣本操作要求產生複數個樣本操作設定，並將該等樣本操作設定傳輸至微流體晶片2。各儲存電路155讀入對應的樣本操作設定，各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151再根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。基於「施加樣本操作」乙節的描述，本發明所屬技術領域中具有通常知識者自能理解微流體處理系統100為完成啟動階段所需執行的操作。在起始階段後，檢測樣本TS、裂解緩衝液LB、具有磁珠的結合緩衝液BMB及洗脫緩衝液EB的尺寸與位置如第6A圖所示。
在裂解階段，目標是破壞檢測樣本TS中的細胞，使所需的標靶暴露及/或漂浮。具體而言，此階段存在將檢測樣本TS移動到區域G1的中央的樣本操作要求，以混合檢測樣本TS及裂解緩衝液LB。控制裝置3根據該樣本操作要求、檢測樣本TS的尺寸與位置以及裂解緩衝液LB的尺寸與位置產生複數個樣本操作設定，並將該等樣本操作設定傳輸至微流體晶片 2。各儲存電路155讀入對應的樣本操作設定，而各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151再根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。基於「施加樣本操作」乙節的描述，本發明所屬技術領域中具有通常知識者自能理解微流體處理系統100為完成裂解階段所需執行的操作。在裂解階段之後，檢測樣本TS及裂解緩衝液LB被混合為混合緩衝液TL，如第6B圖所示。所需的標靶暴露及/或漂浮在混合緩衝液TL中。需說明者，混合緩衝液TL亦被視為微珠。
在結合階段，目標是透過磁珠捕捉所需的標靶，其中每一磁珠的表面塗有用於捕捉所需標靶的特定材料。具體而言，此階段存在將混合緩衝液TL移動到區域G2的中央的樣本操作要求，以將混合緩衝液TL與具有磁珠的結合緩衝液BMB混合。控制裝置3根據該樣本操作要求、混合緩衝液TL的尺寸與位置以及具有磁珠的結合緩衝液BMB的尺寸與位置，產生複數個樣本操作設定。控制裝置3將該等樣本操作設定傳送至微流體晶片2。各儲存電路155讀入對應的樣本操作設定，各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151再根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。基於「施加樣本操作」乙節的描述，本發明所屬技術領域中具有通常知識者自能理解微流體處理系統100為完成結合階段所需執行的操作。在結合階段之後，混合緩衝液TL與具有磁珠的結合緩衝液BMB被混合為混合緩衝液TB，如第6C圖所示。在混合緩衝液TB中，磁珠已捕捉到所需的標靶。需說明者，混合緩衝液TB亦被視為微珠。
在洗滌階段，目標是固定磁珠並洗掉不需要的部分。具體而言，此階段存在吸引混合緩衝液TB內的磁珠停留在區域G2中央(即，空間 SP內的第一區域)的磁場要求，以及移動混合緩衝液TB的一部份到區域G3中央(即，空間SP內的第二區域)的樣本操作要求。控制裝置3根據該磁場要求以及混合緩衝液TB的尺寸與位置產生複數個磁場控制設定。另外，控制裝置3根據該樣本操作要求及區域G3的中央產生複數個樣本操作設定。控制裝置3將該等磁場控制設定及該等樣本操作設定傳送至微流體晶片2。接著，各微電極元件1的溫度與磁場控制電路153根據對應的磁場控制設定進入磁場控制狀態。同時，各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。基於「施加樣本操作」乙節及「對微珠施加磁場」乙節的描述，本發明所屬技術領域中具有通常知識者自能理解微流體處理系統100為完成洗滌階段所需執行的操作。在洗滌階段之後，微珠TB1(即，磁珠及非常小部分的混合緩衝液TB)停留在區域G2的中央，而另一個微珠TB2(即，混合緩衝液TB中不需要的部分)被移動到區域G3的中央，如第6D圖所示。在一些實施方式中，可將微珠TB2從微流體晶片2移除。
在洗脫階段，目標是將磁珠與所需的標靶分離。具體而言，此階段存在將微珠TB1與洗脫緩衝液EB混合的樣本操作要求(例如：將微珠TB1移動到區域G5的中央)及吸引磁珠的磁場要求。控制裝置3根據該樣本操作要求、微珠TB1的尺寸與位置以及洗脫緩衝液EB的尺寸與位置，產生複數個樣本操作設定。另外，控制裝置3根據該磁場要求以及洗脫緩衝液EB的尺寸與位置產生複數個磁場控制設定。控制裝置3將該等磁場控制設定及該等樣本操作設定傳送至微流體晶片2，各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。同時，各 微電極元件1的溫度與磁場控制電路153根據對應的磁場控制設定進入磁場控制狀態。基於「施加樣本操作」乙節及「對微珠施加磁場」乙節的描述，本發明所屬技術領域中具有通常知識者自能理解微流體處理系統100為完成洗脫階段所需執行的操作。在洗脫階段之後，微珠TB1及洗脫緩衝液EB混合為另一個微珠TE，如第6E圖所示。在微珠TE中，所需的標靶與磁珠已經分離。
在取出階段，目標是從微珠TE中取出所需的標靶。具體而言，此階段存在吸引微珠TE內的磁珠停留在區域G5中央(即，空間SP內的第三區域)的磁場要求及移動部分的微珠TE到區域G6中央(即，空間SP內的第四區域)的樣本操作要求。控制裝置3根據該磁場要求以及微珠TE的尺寸與位置產生複數個磁場控制設定。另外，控制裝置3根據該樣本操作要求、微珠TE的尺寸與位置以及區域G6的中央產生複數個樣本操作設定。控制裝置3將該等磁場控制設定及該等樣本操作設定傳送至微流體晶片2。之後，各微電極元件1的溫度與磁場控制電路153根據對應的磁場控制設定進入磁場控制狀態。同時，各微電極元件1的微流體控制與位置感測電路151根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。基於「施加樣本操作」乙節及「對微珠施加磁場」乙節的描述，本發明所屬技術領域中具有通常知識者自能理解微流體處理系統100為完成取出階段所需執行的操作。在取出階段之後，一微珠TE1(即，磁珠及與非常小部分的微珠TE)停留在區域G5中央，另一個微珠TE2(即，具有所需的標靶的部分)移動到區域G6中央，如第6F圖所示。
在一些其他實施方式中，微流體處理系統100可在標靶提取的各該階段之前定位微流體晶片2中的微珠，以獲得更準確的結果。本發明所屬技術領域中具有通常知識者根據「定位微珠」乙節的描述自能理解如何實現在各階段之前進行微珠定位，故不再贅述。
在一些其他實施方式中，微流體處理系統100可進一步對微珠TE2進行其他生醫檢測。舉例而言，微流體處理系統100可根據溫度要求將微珠TE2加熱到一定的攝氏溫度。本發明所屬技術領域中具有通常知識者根據「加熱微珠」乙節的描述自能理解如何加熱到一定的攝氏溫度。
生醫檢測規範
在一些實施方式中，儲存器31可儲存複數個檢測規範Pa、Pb、……、Pc。檢測規範Pa、Pb、……、Pc各自對應至一個生醫程序(例如：標靶提取、生醫檢測)。由於任何生醫程序被執行時都有對應的檢測規範需要遵循，方能達到準確的結果，因此生醫程序的檢測規範可被稱為生醫檢測規範。具體而言，一生醫程序所對應的一檢測規範可包含該生醫程序所須遵循的樣本的樣本量(sample volume)、至少一檢測溫度要求(例如：需達到特定溫度)、至少一樣本操作要求(例如：針對檢測樣本進行移動、分群、切割、混合)、至少一磁場要求(例如：磁場強度)及/或生醫檢測必須遵循的其他要求。
舉例而言，若一檢測規範為一特定疾病的聚合酶連鎖反應(Polymerase Chain Reaction；PCR)檢測的檢測規範，則檢測規範Pa可包含檢測樣本的一樣本量、執行去氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid；DNA)變性(denaturation)的一檢測溫度要求與一時間長度、執行引子黏 合(Annealing)的一檢測溫度要求與一時間長度，以及執行引子延伸(Extension)的一檢測溫度要求與一時間長度。
作為另一範例，若檢測規範Pc是針對標靶(例如：核酸)提取，則檢測規範Pc可包含起始階段、裂解階段、結合階段、洗滌階段、洗脫階段及取出階段等各階段的樣本操作要求及磁場要求，如「透過微流體處理系統提取標靶」乙節所述。
本發明未限制控制裝置3的儲存器31中所儲存的檢測規範的數量。應理解，控制裝置3的儲存器31所儲存的檢測規範越多，則微流體處理系統100可執行的生醫程序越多。
控制電路的範例電路
關於本發明的微電極元件1的控制電路15，其範例性電路圖如第7圖所示。需說明者，第7圖所示的電路圖並非用於限制本發明的範圍。
在該具體範例中，若要進行檢測規範中的樣本操作要求，則控制訊號ENact的值為0(相當於前述的樣本控制訊號EN_F致能)，資料訊號Qn的值為微電極元件1所讀入的樣本操作設定，而時脈訊號CLK1此時的時脈頻率(例如：可設定為1K-10KHz)相較於其他運作時的時脈頻率慢。微流體控制與位置感測電路151便會依據資料訊號Qn的值產生拉力，達到對微珠LO的樣本操作。
在該具體範例中，若要偵測頂板10及微流體電極11間的電容值，則控制訊號ENact的值為1(相當於前述的位置感測訊號EN_S致能)，而時脈訊號CLK1此時的時脈頻率(例如：可設定為1M-10MHz)相較於樣本操作時的時脈頻率快。微流體控制與位置感測電路151便會將感測到的電 容值(即，電容放電的結果)作為感測結果Dsen輸出，並將感測結果Dsen儲存在儲存電路155(可為一D型正反器)作為資料訊號Q1,n。如前所述，微電極陣列21所包含的該等微電極元件1串接，因此儲存電路155會接收排列於前的其他微電極元件的儲存電路155的資料訊號Q1,1、……、Q1,n-1並將之輸出。
在本具體範例中，若要執行檢測規範中的溫度要求，則控制訊號ENtemp/ENmagnetic的值為1(相當於加熱控制訊號EN_T致能)，資料訊號Q2,n為微電極元件1讀入的加熱控制設定(例如：數值0代表不加熱，數值1代表加熱)。溫度與磁場控制電路153中的多工器會根據加熱控制訊號EN_T及資料訊號Q2,n決定是否導通其內的開關並提供直流電壓VDD_HEAT。若溫度與磁場控制電路153中的開關導通，則直流電壓VDD_HEAT被提供至溫度與磁場控制電路153，且電流通過電阻RHEAT及多功能電極13，因而達到加熱效果。
在本具體範例中，若要執行檢測規範規定的磁場要求，則控制訊號ENtemp/ENmagnetic的值為1(相當於磁場控制訊號EN_M致能)，資料訊號Q2,n為微電極元件1讀入的磁場控制設定(例如：數值0代表不提供磁場，數值1代表提供磁場)。溫度與磁場控制電路153會根據磁場控制訊號EN_M及資料訊號Q2,n決定是否導通其內的開關並提供交流電壓VAC。若溫度與磁場控制電路153中的開關導通，且交流電壓VAC被提供至溫度與磁場控制電路153，便會形成磁場。
微流體處理方法
本發明亦提供一種微流體處理方法，其係適用於微流體處理系統的控制裝置(如上述實施方式中所述的控制裝置3)以對微流體晶片2進行控制。
第8圖描繪本發明的一些實施方式中的微流體處理方法的主要流程圖。在這些實施方式中，微流體處理方法包含用於定位微流體晶片2中的微珠的步驟S801至S807以及用於對微珠施加樣本操作的步驟S809至S813。
於步驟S801，提供位置感測訊號EN_S至微流體晶片2。位置感測訊號EN_S在時間區間T1內致能，以使各微流體控制與位置感測電路151根據位置感應訊號，在時間區間T1內偵測頂板10與對應的微流體電極11之間的電容值且將電容值儲存在對應的儲存電路155中。
於步驟S803，提供時脈訊號CLK1(第一時脈訊號)至微流體晶片2。時脈訊號CLK1在時間區間T2的複數個子時間區間內致能，使各儲存電路155在時間區間T2中對應的子時間區間內輸出對應的電容值。
於步驟S805，從微流體晶片2接收該等電容值。於步驟S807，根據該等電容值確定頂板10與微電極陣列21之間的每一微珠的尺寸與位置。在一些實施方式中，控制裝置已知待處理的微珠的尺寸與位置。對於那些實施方式，可省略步驟S801、S805及S807，且在時間區間T2的子時間區間內時脈訊號CLK1不會致能。
於步驟S809，提供複數個樣本操作設定至微流體晶片2。具體地，時脈訊號CLK1在時間區間T3的複數個子時間區間內致能，使各儲存電路155在時間區間T3中對應的子時間區間內讀入對應的樣本操作設定。 在一些實施方式中，微流體處理方法可在步驟S809之前執行另一步驟，根據樣本操作要求及待處理的微珠的尺寸與位置產生該等樣本操作設定。
於步驟S811，提供樣本控制訊號EN_F至微流體晶片2。於步驟S813，在頂板10的頂部提供電壓訊號VS。在時間區間T4期間，樣本控制訊號EN_F致能且電壓訊號VS為高準位，使各微流體控制與位置感測電路151在時間區間T4內根據對應的樣本操作設定進入樣本控制狀態。如此一來，樣本操作便被施加於微珠。
應注意者，本發明未限制步驟S801、S803、S811及S813的執行順序。然而，時間區間T2在時間區間T1之後，時間區間T3在時間區間T2之後，且時間區間T4在時間區間T3之後。
第9圖描繪本發明的一些實施方式中的微流體處理方法的主要流程圖。在這些實施方式中，微流體處理方法包含定位微流體晶片2中的微珠的步驟S801至S807以及用於對微珠施加磁場的步驟S909至S913。步驟S801至S807的細節已詳述如上，故不再贅述。
於步驟S909，提供時脈訊號CLK2(第二時脈訊號)至微流體晶片2，其中時脈訊號CLK2在時間區間T5的複數個子時間區間內致能。於步驟S911，提供複數個磁場控制設定至微流體晶片2。各儲存電路157在時間區間T5中對應的子時間區間內讀入對應的磁場控制設定。於步驟S913，提供磁場控制訊號EN_M至微流體晶片2。磁場控制訊號EN_M在時間區間T6內致能，使各溫度與磁場控制電路153在時間區間T6內根據對應的磁場控制設定進入磁場控制狀態。如此一來，磁場便被施加於微珠。
應注意者，本發明未限制步驟S801、S803及S909的執行順序。然而，時間區間T2在時間區間T1之後，時間區間T5在時間區間T2之後，且時間區間T6在時間區間T5之後。
第10圖描繪本發明的一些實施方式的微流體處理方法的主流程圖。在這些實施方式中，微流體處理方法包含定位微流體晶片2中的微珠的步驟S801至S807以及用於加熱微珠的步驟S109至S113。步驟S801至S807的細節已詳述如上，故不再贅述。
於步驟S109，提供時脈訊號CLK2(第二時脈訊號)至微流體晶片2，其中時脈訊號CLK2在時間區間T7的複數個子時間區間內致能。於步驟S111，提供複數個加熱控制設定至微流體晶片2。各儲存電路157在時間區間T7中對應的子時間區間內讀入對應的加熱控制設定。於步驟S113，提供加熱控制訊號EN_T至微流體晶片2。加熱控制訊號EN_T在時間區間T8內致能，使各溫度與磁場控制電路153在時間區間T8內根據對應的加熱控制設定進入加熱控制狀態。如此一來，微珠便被加熱。
應注意者，本發明未限制步驟S801、S803及S109的執行順序。然而，時間區間T2在時間區間T1之後，時間區間T7在時間區間T2之後，且時間區間T8在時間區間T7之後。
上述定位微珠、對微珠施加樣本操作、對微珠施加磁場以及加熱微珠的步驟可以單獨地或結合地進行。在一些實施方式中，可將上述步驟以不同方式排列以執行不同的生醫程序。
除了上述步驟，本發明提供的微流體處理方法還能執行其他步驟以使控制裝置3控制微流體晶片2以具有如前述各實施方式中所述的功 能，且達到相同的技術功效。基於上述各實施方式的說明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者自能理解本發明提供的微流體處理方法如何執行等操作及步驟，以具有相同的功能，並達到相同的技術功效，故不再贅述。
需說明者，本發明專利說明書及申請專利範圍中的某些用語(包含：時間區間、時脈訊號、儲存電路)前被冠以「第一」、「第二」、……或「第八」，該等「第一」、「第二」、……及「第八」係用以區隔該等用語彼此不同。若未特別說明該等用語間具有順序，或前後文無法看出該等用語間具有順序，則該等用語間的順序不受所冠以的「第一」、「第二」、……或「第八」所限制。
綜上所述，本發明提供的微流體處理技術可定位微珠、對微珠施加樣本操作、對微珠施加磁場以及對微珠加熱。藉由適當地安排時序圖，可同時(即，在相同的時間區間內)施加樣本操作及磁場。因此，藉由適當地設置樣本操作要求、磁場要求及/或溫度要求，並根據待處理的微珠的最新尺寸與位置產生所需的樣本操作設定、所需的磁場控制設定及/或所需的加熱控制設定，可在同一台設備上準確地執行各種生醫程序(例如：標靶提取、生醫檢測)。相較於習知技術，採用本發明提供的微流體處理技術進行生醫程序將更為方便，因為所有操作都能在同一台設備上進行。此外，由於所有操作都在同一台設備上進行，因此微珠不會受到汙染。
本申請案主張2022年5月4日申請的美國臨時申請案第63/338,185號的優先權，其全部內容藉由引用的方式併入本文。
上述各實施方式係用以例示性地說明本發明的部分實施態樣，以及闡釋本發明的技術特徵，而非用來限制本發明的保護範疇及範圍。 任何本發明所屬技術領域中具有通常知識者可輕易完成的改變或均等性的安排均屬於本發明所主張的範圍，本發明的權利保護範圍以申請專利範圍為準。
1：微電極元件 11：微流體電極 13：多功能電極 15：控制電路 151：微流體控制與位置感測電路 153：溫度與磁場控制電路 155、157：儲存電路 C1：電容值 CLK1、CLK2：時脈訊號 DI1、DI2：輸入資料 DO1、DO2：輸出資料 EN_F：樣本控制訊號 EN_S：位置感測訊號 EN_T：加熱控制訊號 EN_M：磁場控制訊號 S1：加熱控制設定 S2：樣本操作設定 S3：磁場控制設定

Claims (20)

  1. 一種微流體晶片，包含：一頂板；以及一微電極陣列，設置於該頂板下方，且包含複數個串接的微電極元件，其中各該微電極元件包含：一微流體電極，設置於該頂板下方；一多功能電極，設置於該微流體電極下方；以及一控制電路，設置於該多功能電極下方，且包含：一第一儲存電路，被配置用於根據一第一時脈訊號，在一第一時間區間的一子時間區間內讀入一樣本操作設定；一第二儲存電路，被配置用於根據一第二時脈訊號，在一第二時間區間的一子時間區間內讀入一磁場控制設定；一微流體控制與位置感測電路，與該微流體電極耦合，且被配置用於根據一樣本控制訊號，在一第三時間區間內進入對應該樣本操作設定的一樣本控制狀態；以及一溫度與磁場控制電路，耦接該多功能電極，且被配置用於根據一磁場控制訊號，在一第四時間區間內進入對應該磁場控制設定的一磁場控制狀態。
  2. 如請求項1所述的微流體晶片，其中對於各該微電極元件，該第二儲存電路更被配置為根據該第二時脈訊號，在一第五時間區間的一子時間區間期間讀入一加熱控制設定，以及該溫度與磁場控制電路更被配置用於根據一加熱控制訊號，在一第六 時間區間內進入對應該加熱控制設定的一加熱控制狀態。
  3. 如請求項1所述的微流體晶片，其中各該微電極元件具有一輸入端與一輸出端，其中，對於該第一個微電極元件以外的各該微電極元件，該輸入端耦接至該前一微電極元件的該輸出端，其中，對於各該微電極元件，該微流體控制與位置感測電路更被配置為根據一位置感測訊號，在一第七時間區間期間內偵測該頂板與該微流體電極之間的一電容值，且將該電容值儲存於該第一儲存電路，以及該第一儲存電路更被配置為根據該第一時脈訊號，在一第八時間區間的一子時間區間內輸出該電容值。
  4. 如請求項1所述的微流體晶片，其中該頂板與該微電極陣列之間的一空間內有一微珠，該微珠為包含複數個磁珠的一緩衝液，其中，該等磁場控制設定用於吸引該等磁珠停留在該空間內的一第一區域內，且該等樣本操作設定用於將該緩衝液的一部分移動至該空間內的一第二區域。
  5. 如請求項1所述的微流體晶片，其中一第一微珠與一第二微珠位於該頂板與該微電極陣列之間的一空間內，該第一微珠為包含複數個磁珠的一第一緩衝液，而該第二微珠為一第二緩衝液，其中該等樣本操作設定用於混合該第一微珠與該第二微珠，且該等磁場控制設定用於吸引該等磁珠。
  6. 一種微流體處理系統，包含： 一控制裝置；以及一微流體晶片，包含：一頂板；以及一微電極陣列，設置於該頂板下方，且包含複數個串接的微電極元件，其中各該微電極元件包含：一微流體電極，設置於該頂板下方；一多功能電極，設置於該微流體電極下方；以及一控制電路，設置於該多功能電極下方，且包含一第一儲存電路、一第二儲存電路、與該微流體電極耦合的一微流體控制與位置感測電路以及與該多功能電極耦合的一溫度與磁場控制電路；其中，該控制裝置被配置為提供一第一時脈訊號、一第二時脈訊號、複數個樣本操作設定、複數個磁場控制設定、一採樣控制訊號及一磁場控制訊號，其中，各該第一儲存電路被配置為根據該第一時脈訊號，在一第一時間區間的一子時間區間內讀入該等樣本操作設定其中之一，其中，各該第二儲存電路被配置為根據該第二時脈訊號，在一第二時間區間的一子時間區間內讀入該等磁場控制設定其中之一，其中，各該微流體控制與位置感測電路被配置為根據該樣本控制訊號，在一第三時間區間內進入對應該等樣本操作設定其中之一的一樣本控制狀態，以及其中，各該溫度與磁場控制電路被配置為根據該磁場控制訊號，在一 第四時間區間內進入對應該等磁場控制設定其中之一的一磁場控制狀態。
  7. 如請求項6所述的微流體處理系統，其中該控制裝置更被配置為提供等加熱控制設定與一加熱控制訊號，其中，各該第二儲存電路更被配置為根據該第二時脈訊號，在一第五時間區間的一子時間區間內讀入該等加熱控制設定其中之一，以及其中，各該溫度與磁場控制電路被配置為根據該加熱控制訊號，在一第六時間區間內進入對應該等加熱控制設定其中之一的一加熱控制狀態。
  8. 如請求項6所述的微流體處理系統，其中各該微電極元件具有一輸入端與一輸出端，其中，對於該第一個微電極元件以外的各該微電極元件，該輸入端接至該前一微電極元件的該輸出端，其中，該控制裝置更被配置為提供一位置感測訊號，其中，各該微流體控制與位置感測電路更被配置為偵測該頂板與對應的該微流體電極之間的一電容值，且根據該位置感測訊號，在一第七時間區間期間將該電容值儲存在對應的該第一儲存電路，以及其中各該第一儲存電路更被配置為根據該第一時脈訊號，在一第八時間區間的一子時間區間內輸出對應的該電容值。
  9. 如請求項8所述的微流體處理系統，其中該控制裝置更用於接收該等電容值，且根據該等電容值確定該頂板與該微電極陣列之間的至少一微珠中的每一個的一尺寸和一位置。
  10. 如請求項9所述的微流體處理系統，其中該控制裝置更被配置為根據一樣本操作要求、該至少一尺寸其中之一及該至少一位置其中 之一產生該等樣本操作設定，該控制裝置更被配置為根據一磁場要求、該至少一尺寸其中之一及該至少一位置其中之一產生該等磁場控制設定。
  11. 如請求項6所述的微流體處理系統，其中該控制裝置更用於儲存一測試檢測規範，且該等樣本操作設定與該等磁場控制設定是參照該測試檢測規範所產生的。
  12. 如請求項6所述的微流體處理系統，其中該頂板與該微電極陣列之間的一空間內有一微珠，該微珠為包含複數個磁珠的一緩衝液，其中，該等磁場控制設定用於吸引該等磁珠停留在該空間內的一第一區域內，且該等樣本操作設定用於將該緩衝液的一部分移動至該空間內的一第二區域。
  13. 如請求項6所述的微流體處理系統，其中一第一微珠與一第二微珠位於該頂板及該微電極陣列之間的一空間內，該第一微珠為包含複數個磁珠的一第一緩衝液，該第二微珠為一第二緩衝液，其中，該等樣本操作設定係用於混合該第一微珠與該第二微珠，且該等磁場控制設定係用於吸引該等磁珠。
  14. 一種微流體處理方法，適用於一微流體處理系統的一控制裝置以控制一微流體晶片，該微流體晶片包含一頂板與一微電極陣列，該微電極陣列設置於該頂板下方，該微電極陣列包含串接的複數個微電極元件，各該微電極元件包含設置於該頂板下方的一微流體電極、設置於該微流體電極下方的一多功能電極以及設置於該多功能電極下方的一控制電路，各該控制電路包含一第一儲存電路、一第二儲存電路、與該微流體電 極耦合的一微流體控制與位置感測電路以及與該多功能電極耦合的一溫度與磁場控制電路，該微流體處理方法包含以下步驟：提供一第一時脈訊號至該微流體晶片；提供一第二時脈訊號至該微流體晶片；提供等樣本操作設定至該微流體晶片；提供複數個磁場控制設定至該微流體晶片；提供一樣本控制訊號至該微流體晶片；以及提供一磁場控制訊號至該微流體晶片，其中，各該第一儲存電路被配置為根據該第一時脈訊號，在一第一時間區間的一子時間區間內讀入該等樣本操作設定其中之一，其中，各該第二儲存電路被配置為根據該第二時脈訊號，在一第二時間區間的一子時間區間內讀入該等磁場控制設定其中之一，其中，各該微流體控制與位置感測電路被配置為根據該樣本控制訊號，在一第三時間區間內進入對應該等樣本操作設定其中之一的一樣本控制狀態，以及其中，各該溫度與磁場控制電路被設定為根據該磁場控制訊號，在一第四時間區間內進入對應該等磁場控制設定其中之一的一磁場控制狀態。
  15. 如請求項14所述的微流體處理方法，更包含以下步驟：提供複數個加熱控制設定至該微流體晶片；提供一加熱控制訊號至該微流體晶片；其中，各該第二儲存電路更被配置為根據該第二時脈訊號，在一第五時間區間的一子時間區間內讀入該等加熱控制設定其中之一，以及 其中，各該溫度與磁場控制電路被配置為根據該加熱控制訊號，在一第六時間區間內進入對應該等加熱控制設定其中之一的一加熱控制狀態。
  16. 如請求項14所述的微流體處理方法，其中各該微電極元件具有一輸入端與一輸出端，其中，對於該第一個微電極元件之外的各該微電極元件，該輸入端耦接至該前一微電極元件的該輸出端，其中，該微流體處理方法更包含：提供一位置感測訊號至該微流體晶片，其中，各該微流體控制與位置感測電路更用於偵測該頂板與對應的該微流體電極之間的一電容值，且根據該位置感測訊號，在一第七時間區間期間將該電容值儲存在對應的該第一儲存電路中，以及其中，各該第一儲存電路更用於根據該第一時脈訊號，在一第八時間區間的一子時間區間內輸出對應的該電容值。
  17. 如請求項16所述的微流體處理方法，更包含：從該微流體晶片接收該等電容值；以及根據該等電容值確定該頂板與該微電極陣列之間的至少一微珠中的每一個的一尺寸和一位置。
  18. 如請求項17所述的微流體處理方法，更包含：根據一樣本操作要求、該至少一尺寸其中之一以及該至少一位置其中之一產生該等樣本操作設定；以及根據一磁場要求、該至少一尺寸其中之一以及該至少一位置其中之一產生該等磁場控制設定。
  19. 如請求項14所述的微流體處理方法，其中該頂板與該微電極陣列之間的一空間內有一微珠，該微珠為包含複數個磁珠的一緩衝液，其中，該等磁場控制設定用於吸引該等磁珠停留在該空間內的一第一區域內，且該等樣本操作設定用於將該緩衝液的一部分移動至該空間內的一第二區域。
  20. 如請求項14所述的微流體處理方法，其中一第一微珠與一第二微珠位於該頂板及該微電極陣列之間的一空間內，該第一微珠為包含複數個磁珠的一第一緩衝液，該第二微珠為一第二緩衝液，其中，該等樣本操作設定係用於混合該第一微珠與該第二微珠，該磁場控制設定係用於吸引該等磁珠。
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