TWI821063B - 視網膜自動分層模型之建立方法、視網膜分層量化系統、眼部照護裝置、視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法及神經退化性疾病評估和預測方法 - Google Patents
視網膜自動分層模型之建立方法、視網膜分層量化系統、眼部照護裝置、視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法及神經退化性疾病評估和預測方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供一種視網膜分層量化系統，其包含影像擷取單元和處理器。所述處理器儲存一程式。所述程式包含目標影像前處理模組、視網膜自動分層模型、目標影像增強模組、分層厚度檢測模組和分層面積檢測模組，當程式由處理器執行時，程式檢測受試者的視網膜分層厚度和視網膜分層面積。藉此，所述視網膜分層量化系統可以快速且準確地檢測受試者的視網膜分層厚度和視網膜分層面積，並進而可應用於神經退化性疾病的預測與病程監控。
Description
本發明是有關於一種醫療資訊分析模型、系統以及方法，特別是一種視網膜自動分層模型、視網膜分層量化系統、眼部照護裝置、視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法以及神經退化性疾病評估和預測方法。
視網膜為脊椎動物和一些頭足綱動物眼球後部的一層非常薄的細胞層，視網膜含有可以感受光的視桿細胞和視錐細胞，能將感受到的光轉化為神經信號。人的視網膜分11層，由最外到最內分別為脈絡膜層、視網膜色素上皮細胞、感光層、外界膜、外核層、外叢狀層、內核層、內叢狀層、神經節細胞層、神經纖維層和內界膜。許多眼科疾病都會因視網膜的水腫或萎縮而伴有視網膜厚度的病理改變，如糖尿病性視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、視網膜血管阻塞、葡萄膜炎以及白內障摘除術後均可導致黃斑水腫而引起視網膜厚度的增加。相反，青光眼及一些變性疾病所導致的視網膜萎縮可引起視網膜厚度減少。客觀、準確、敏感地測定視網膜厚度對這些眼科疾病的診斷及指導治療都具有重要的臨床意義。
此外，視網膜和中樞神經系統皆起源自發育中的神經外胚層，並通過視神經保持直接和永久的連接。作為中樞神經系統的延伸，視網膜與大腦共享許多組織學，生理學和胚胎學特徵。視網膜結構的改變可能反映了多發性硬化症(Multiple sclerosis)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、腦中風(stroke)及創傷性腦病變(traumatic encephalopathy)等神經退化性疾病的發病過程中樞神經系統(Central nervous system, CNS)的病理變化。因此視網膜各層的分割有助於測量單一視網膜分層的最大厚度及細胞密度進行最細微的觀察，在過去動物或臨床研究發現，部分神經退化性疾病(例如：輕度認知障礙、阿茲海默症、帕金森氏症、憂鬱症、精神性疾病、多發性硬化症、肌肉萎縮症、紅斑性狼瘡、苯丙酮尿症等)患者，透過光學同調斷層掃描影像可以發現其單層或多層的厚度變化，避免因為臨床經驗不足造成人為診斷疏失，並且透過光學同調斷層掃描達到提早預防及診斷大腦神經退化之功用，從而降低社會成本增加及醫療量能過載的產生。
目前在臨床上使用光學同調斷層掃描影像儀器的定量數據主要是通過手動分層才能獲得相關資訊。手動分層不僅需要專業的判定者，對於臨床使用或大規模的多中心試驗而言非常耗時。此外，手動分層為主觀認定，容易造成結果的誤判而失去治療的良機。因此自動分層及量化系統是非常重要的主題，運用分層後的大數據資料庫建立，與患者的預後及治療反應同時進行評估，將極具臨床應用價值。
有鑑於此，本發明之目的為使用更少的時間輔助判讀視網膜分層各別或全部的厚度及面積，減少人為判讀的誤差以提升診斷效率，進一步地可應用於神經退化性疾病的預測與病程監控。
本發明之一態樣是在提供一種視網膜自動分層模型之建立方法，包含下述步驟。取得參照資料庫，其中參照資料庫包含複數個參照光學同調斷層掃描影像。進行參照影像前處理步驟，其係複製每個參照光學同調斷層掃描影像後繪製視網膜各層細胞分隔線並剪裁，以得到複數個對照標籤影像。進行影像特徵擷取步驟，其係利用特徵選取模組分析每個對照標籤影像後，於每個對照標籤影像中取得各層對照標籤影像特徵值，以取得複數個各層對照標籤影像特徵值。進行資料集生成步驟，其係將複數個參照光學同調斷層掃描影像與對應之對照標籤影像以資料增強方式處理，以得到資料集，並將資料集切割為訓練集和驗證集，其中資料集包含複數個參照光學同調斷層掃描影像、複數個對照標籤影像、複數個調整後參照光學同調斷層掃描影像和複數個調整後對照標籤影像。進行訓練步驟，其係將訓練集以各層對照標籤影像特徵值透過U-net卷積神經網路學習分類器進行訓練而達到收斂，以得到視網膜自動分層模型。進行評估步驟，其係將驗證集以視網膜自動分層模型輸出複數個標籤參照影像，並將複數個標籤參照影像分別與相應的對照標籤影像進行比對，以驗證視網膜自動分層模型的準確性。
本發明之另一態樣是在提供一種視網膜分層量化系統，包含影像擷取單元和處理器。影像擷取單元用以擷取受試者之目標光學同調斷層掃描影像，處理器電性連接影像擷取單元。處理器儲存一程式，當程式由處理器執行時，程式檢測受試者的視網膜分層厚度和視網膜分層面積。所述程式包含目標影像前處理模組、視網膜自動分層模型、目標影像增強模組、分層厚度檢測模組和分層面積檢測模組。目標影像前處理模組用以將目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到標註目標影像。視網膜自動分層模型由前段所述之視網膜自動分層模型之建立方法所建立而得，用以將標註目標影像輸出為標籤目標影像。目標影像增強模組用以將標籤目標影像進行影像增強，以得到增強標籤目標影像。分層厚度檢測模組用以計算增強標籤目標影像中的視網膜分層厚度，其中視網膜分層厚度包含視網膜分層各區厚度。分層面積檢測模組用以計算增強標籤目標影像中的視網膜分層面積，其中視網膜分層面積包含視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積。
本發明之又一態樣是在提供一種眼部照護裝置，其包含前段所述視網膜分層量化系統以及電子裝置，電子裝置電訊連接前述之視網膜分層量化系統。
本發明之再一態樣是在提供一種視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法，包含下述步驟。提供受試者之目標光學同調斷層掃描影像。提供如前段所述之視網膜分層量化系統。進行目標影像前處理步驟，其係利用目標影像前處理模組對目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到標註目標影像。進行標籤目標影像輸出步驟，其係利用視網膜自動分層模型將標註目標影像輸出為標籤目標影像。進行目標影像增強步驟，其係利用目標影像增強模組對標籤目標影像以一影像增強方式處理，以得到增強標籤目標影像。進行分層厚度計算步驟，其係利用分層厚度檢測模組計算增強標籤目標影像中視網膜分層各區厚度。進行分層面積計算步驟，其係利用分層面積檢測模組計算增強標籤目標影像中視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積。
本發明之更一態樣是在提供一種神經退化性疾病評估和預測方法，包含下述步驟。提供受試者之目標光學同調斷層掃描影像。提供如前段所述之視網膜分層量化系統。進行目標影像前處理步驟，其係利用目標影像前處理模組對目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到標註目標影像。進行標籤目標影像輸出步驟，其係利用視網膜自動分層模型將標註目標影像輸出為標籤目標影像。進行目標影像增強步驟，其係利用目標影像增強模組對標籤目標影像以一影像增強方式處理，以得到增強標籤目標影像。進行計算步驟，其係利用分層厚度檢測模組計算增強標籤目標影像中視網膜分層各區厚度，以及利用分層面積檢測模組計算增強標籤目標影像中視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積。提供受試者之醫學檢測資料。利用迴歸分析模型比對醫學檢測資料與視網膜分層各區厚度、視網膜分層水平面積或視網膜分層垂直面積，以計算受試者罹患神經退化性疾病的評估分數。
下述將更詳細討論本發明各實施方式。然而，此實施方式可為各種發明概念的應用，可被具體實行在各種不同的特定範圍內。特定的實施方式是僅以說明為目的，且不受限於揭露的範圍。
一、視網膜自動分層模型之建立方法
請參照第1圖，其繪示本發明一實施方式之視網膜自動分層模型之建立方法100的步驟流程圖。視網膜自動分層模型之建立方法100包含步驟110、步驟120、步驟130、步驟140、步驟150和步驟160。建立後的視網膜自動分層模型可用以輸出標籤目標影像，以自動將光學同調斷層掃描影像進行視網膜分層。
步驟110是取得參照資料庫，其中參照資料庫包含複數個參照光學同調斷層掃描影像101。
步驟120是進行參照影像前處理步驟，其係複製每個參照光學同調斷層掃描影像101後繪製視網膜各層細胞分隔線並剪裁，以得到複數個對照標籤影像。此外，步驟120包含步驟121、步驟122和步驟123。並請一併參考第2A圖至第2C圖，為第1圖中步驟121至步驟123的示意圖。
步驟121是對前述參照資料庫中的參照光學同調斷層掃描影像101進行影像品質篩選，保留符合一影像品質之參照光學同調斷層掃描影像101。如第2A圖所示，參照光學同調斷層掃描影像101中會有「Signal Strength index」的顯示，於步驟121中篩選其數值為50以上的參照光學同調斷層掃描影像101作為後續模型建立使用。
步驟122是於每個參照光學同調斷層掃描影像101中繪製視網膜各層細胞分隔線，以得到複數個標線光學同調斷層掃描影像，所得到的標線光學同調斷層掃描影像如第2B圖所示。
步驟123是對複數個標線光學同調斷層掃描影像分別進行裁切，以得到複數個對照標籤影像102。如第2C圖所示，進行裁切時以標線光學同調斷層掃描影像左上頂點座標資訊(X,Y)和標線光學同調斷層掃描影像之寬高(w,h)作為基準，裁減不必要的資訊後以得到對照標籤影像102。
步驟130是進行影像特徵擷取步驟，其係利用特徵選取模組分析每個對照標籤影像102後，於每個對照標籤影像102中取得各層對照標籤影像特徵值，以取得複數
個各層對照標籤影像特徵值。此外，步驟130包含步驟131和步驟132。並請一併參考第2D圖和第2E圖，為第1圖中步驟131和步驟132的示意圖。
步驟131是對每個對照標籤影像102進行圖像分層，以得到複數個各層對照標籤影像103，而如第2D圖所示每個各層對照標籤影像103包含9個視網膜單層影像。
步驟132是對複數個各層對照標籤影像103進行正規化，以得到複數個各層對照標籤影像特徵值。如第2E圖所示，正規化後將各層對照標籤影像特徵值壓縮至0-1之間，即全黑顯示為0，全白顯示為1，使各層對照標籤影像特徵值仍具有鑑別度，但可大幅降低資料處理量，以減少硬體設備的負擔。
步驟140是進行資料集生成步驟，其係將複數個參照光學同調斷層掃描影像101與對應之對照標籤影像102以資料增強方式處理，以得到資料集，並將資料集切割為訓練集和驗證集，其中資料集包含複數個參照光學同調斷層掃描影像101、複數個對照標籤影像102、複數個調整後參照光學同調斷層掃描影像和複數個調整後對照標籤影像。請再參照第2F圖，為第1圖中步驟140的示意圖。如第2F圖所示，資料增強方式可包含圖像翻轉、圖像平移、調整明暗度和調整比例尺吋。
步驟150是進行訓練步驟，其係將訓練集以各層對照標籤影像特徵值透過U-net卷積神經網路學習分類器
進行訓練而達到收斂，以得到視網膜自動分層模型。其中U-net卷積神經網路分類器可包含4次降採樣和4次升採樣。
步驟160是進行評估步驟，其係將驗證集以視網膜自動分層模型輸出複數個標籤參照影像，並將複數個標籤參照影像分別與相應的對照標籤影像進行比對，以驗證視網膜自動分層模型的準確性。
二、視網膜分層量化系統
請參照第3A圖至第3D圖，第3A圖係繪示本發明另一實施方式之視網膜分層量化系統200的架構示意圖，第3B圖為係繪示第3A圖中目標影像前處理模組410的架構示意圖，第3C圖係繪示第3A圖中分層厚度檢測模組440的架構示意圖，第3D圖係繪示第3A圖中分層面積檢測模組450的架構示意圖。
影像擷取單元300可為視網膜光學斷層掃描儀，用以擷取受試者之目標光學同調斷層掃描影像。
處理器400電性連接影像擷取單元300。處理器400儲存一程式，當程式由處理器400執行時，程式檢測受試者的視網膜分層厚度和視網膜分層面積。所述程式包含目標影像前處理模組410、視網膜自動分層模型420、目標影像增強模組430、分層厚度檢測模組440和分層面積檢測模組450。
目標影像前處理模組410用以將目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到標註目標影像。如第
3B圖所示，目標影像前處理模組410包含目標影像品質篩選單元411、目標影像比例尺提取單元412和目標影像判斷單元413。目標影像品質篩選單元411，用以對目標光學同調斷層掃描影像進行影像品質篩選，以判斷目標光學同調斷層掃描影像是否符合影像品質，而影像品質的判斷標準和步驟121相同。目標影像比例尺提取單元412用以提取目標光學同調斷層掃描影像之比例尺長度。目標影像判斷單元413，用以判斷目標光學同調斷層掃描影像中視網膜之視神經位置，例如當目標光學同調斷層掃描影像的右上角顯示為「OD」表示右眼，「OS」表示左眼。
視網膜自動分層模型420由前段所述之視網膜自動分層模型之建立方法100所建立而得，用以將標註目標影像輸出為標籤目標影像。
目標影像增強模組430，用以將標籤目標影像進行影像增強，以得到增強標籤目標影像。
分層厚度檢測模組440用以計算增強標籤目標影像中的視網膜分層厚度，其中視網膜分層厚度包含視網膜分層各區厚度。此外，如第3C圖所示，分層厚度檢測模組440包含分區單元441、標線單元442和計算厚度單元443。分區單元441用以將增強標籤目標影像進行視網膜分層厚度量測位置劃分，以輸出視網膜分層各區目標影像。標線單元442用以將視網膜分層各區目標影像進行邊緣檢測分析並標線，以輸出視網膜分層各區標線目標影像。計算厚度單元443用以將目標影像比例尺提取單元
412中提取之比例尺長度計算視網膜分層各區標線目標影像中的視網膜分層各區厚度。
分層面積檢測模組450用以計算增強標籤目標影像中的視網膜分層面積，其中視網膜分層面積包含視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積。如第3D圖所示，分層面積檢測模組450包含分割單元451和計算面積單元452。分割單元451用以將增強標籤目標影像進行水平視網膜分割和垂直視網膜分割，以輸出水平視網膜分層目標影像和垂直視網膜分層目標影像。計算面積單元452用以將目標影像比例尺提取單元412中提取之比例尺長度計算水平視網膜分層目標影像中的視網膜分層水平面積和垂直視網膜分層目標影像中的視網膜分層垂直面積。
三、視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法
請參照第4A圖，其係繪示本發明又一實施方式之視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法500的步驟流程圖，視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法500包含步驟510、步驟520、步驟530、步驟540、步驟550、步驟560和步驟570。
步驟510是提供受試者之目標光學同調斷層掃描影像。步驟520是提供如前段所述之視網膜分層量化系統200。
步驟530是進行目標影像前處理步驟，其係利用目標影像前處理模組410對目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到標註目標影像。請一併參照第4B
圖和第4C圖，第4B圖為第4A圖中步驟530的流程圖，步驟530更包含步驟531、步驟532和步驟533。第4C圖為第4B圖中步驟532和步驟533的示意圖。
步驟531是利用目標影像品質篩選單元411，對目標光學同調斷層掃描影像進行影像品質篩選，以判斷目標光學同調斷層掃描影像是否符合影像品質。
步驟532是利用目標影像比例尺提取單元412提取目標光學同調斷層掃描影像之比例尺長度，進一步地說，目標影像比例尺提取單元412提取目標光學同調斷層掃描影像之比例尺之像素長度，換算像素長度與實際長度之關係，亦即單位像素所代表之長度(μm/pixel)。
步驟533是利用目標影像判斷單元413判斷目標光學同調斷層掃描影像中視網膜之視神經位置，如第4C圖所示，其顯示示範的目標光學同調斷層掃描影像為左眼的影像圖。
步驟540是進行標籤目標影像輸出步驟，其係利用視網膜自動分層模型420將標註目標影像輸出為標籤目標影像。
步驟550進行目標影像增強步驟，其係利用目標影像增強模組430對標籤目標影像以一影像增強方式處理，以得到增強標籤目標影像。所述影像增強方式包含利用反高斯模糊銳化影像，利用圖像侵蝕及圖像膨脹去除影像中的雜點。
步驟560是進行分層厚度計算步驟，其係利用分
層厚度檢測模組440計算增強標籤目標影像中視網膜分層各區厚度。請一併參照第4D圖至第4F圖，第4D圖為第4A圖中步驟560的流程圖，步驟560更包含步驟561、步驟562和步驟563。第4E圖和第4F圖為第4D圖中步驟561和步驟563的示意圖。
步驟561是利用分區單元441將增強標籤目標影像進行視網膜分層厚度量測位置劃分，以輸出視網膜分層各區目標影像。如第4E圖所示，分區單元441將增強標籤目標影像分為7個區域，分別為最左和最右2.5mm處，並將中間5.0mm區域再細分為5個區域。
步驟562是利用標線單元442將視網膜分層各區目標影像進行邊緣檢測分析並標線，以輸出視網膜分層各區標線目標影像。標線單元442將視網膜分層各區目標影像進行邊緣檢測得到各區域最小外接矩形並找到所述矩形之中點，再將中點上下兩點進行標線，以輸出視網膜分層各區標線目標影像。
步驟563是利用計算厚度單元443將目標影像比例尺提取單元412中提取之比例尺長度計算視網膜分層各區標線目標影像中的視網膜分層各區厚度，計算結果如第4F圖所示。
步驟570進行分層面積計算步驟，其係利用分層面積檢測模組450計算增強標籤目標影像中視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積。請一併參照第4G圖至第4I圖，第4G圖為第4A圖中步驟570的流程圖，步驟
570更包含步驟571和步驟572。第4H圖和第4I圖分別為第4G圖中步驟571和步驟572的示意圖。
步驟571是利用分割單元451將增強標籤目標影像進行水平視網膜分割和垂直視網膜分割，以輸出水平視網膜分層目標影像和垂直視網膜分層目標影像，如第4H圖所示。
步驟572是利用計算面積單元452將目標影像比例尺提取單元412中提取之比例尺長度計算水平視網膜分層目標影像中的視網膜分層水平面積和垂直視網膜分層目標影像中的視網膜分層垂直面積。如第4I圖所示，計算所框選的區域中的白點總量，並套用正方形面積公式和比例尺的實際長度以計算實際面積。
四、神經退化性疾病評估和預測方法
請參照第5圖，其係繪示本發明再一實施方式之神經退化性疾病評估和預測方法600的步驟流程圖。神經退化性疾病評估和預測方法600包含步驟610、步驟620、步驟630、步驟640、步驟650、步驟660、步驟670和步驟680。
步驟610是提供受試者之目標光學同調斷層掃描影像。步驟620是提供如前段所述之視網膜分層量化系統200。
步驟630是進行目標影像前處理步驟，其係利用目標影像前處理模組410對目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到標註目標影像。其他技術細節和步
驟530相同，在此不再贅述。
步驟640是進行標籤目標影像輸出步驟，其係利用視網膜自動分層模型420將標註目標影像輸出為標籤目標影像。其他技術細節和步驟540相同，在此不再贅述。
步驟650是進行目標影像增強步驟，其係利用目標影像增強模組430對標籤目標影像以一影像增強方式處理，以得到增強標籤目標影像。其他技術細節和步驟550相同，在此不再贅述。
步驟660是進行計算步驟，其係利用分層厚度檢測模組440計算增強標籤目標影像中視網膜分層各區厚度，以及利用分層面積檢測模組450計算增強標籤目標影像中視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積。其他技術細節和步驟560和步驟570相同，在此不再贅述。
步驟670是提供受試者之醫學檢測資料。醫學檢測資料可包含受試者之電腦斷層掃描影像、核磁共振影像、血液檢查數值、個人病史、家庭病史、過去手術史、醫學評估量表、生理數值和過去用藥習慣。
步驟680是利用迴歸分析模型比對醫學檢測資料與視網膜分層各區厚度、視網膜分層水平面積或視網膜分層垂直面積，以計算受試者罹患神經退化性疾病的評估分數。
五、眼部照護裝置
請參照第6圖，其係繪示本發明更一實施方式之眼部照護裝置700的架構示意圖。如第6圖所示，眼部照
護裝置700包含電子裝置710以及視網膜分層量化系統720，電子裝置710電訊連接視網膜分層量化系統720。詳細而言，視網膜分層量化系統720包含影像擷取單元721與處理器722並與第3A圖之視網膜分層量化系統200的架構相似，而電子裝置710則可進一步於其上顯示視網膜分層量化系統720之處理器722所輸出之視網膜分層厚度和視網膜分層面積，或進一步搭配迴歸分析模型(圖未繪示)所輸出之受試者罹患神經退化性疾病的評估分數，並可進一步即時顯示受試者的眼部疾病或神經退化性疾病的評估結果，以及後續建議之投藥、轉診等醫療方針。
另外，雖圖未繪示，在本發明之眼部照護裝置700中，影像擷取單元721可為視網膜光學斷層掃描儀，以利於擷取受試者之目標光學同調斷層掃描影像，電子裝置710則可為手機、平板等攜帶式電子裝置，而處理器722則可進一步整合於電子裝置中，使其不僅便於攜帶，更有利於後續進行大規模眼部和腦部功能篩檢的使用靈敏度與便利性，但本發明並不以此為限。
六、試驗例
1.參照資料庫
本發明所使用的參照資料庫包含相對正常與神經退化性疾病患者(輕度認知障礙、帕金森氏症、憂鬱症、精神性疾病、多發性硬化症、肌肉萎縮症、紅斑性狼瘡、苯丙酮尿症等)之視網膜影像，並透過血液參數、患者斷層掃描影像、核磁共振影像及醫師診斷依據分類正常與神經退
化性疾病組別。而本試驗例共有9500個樣本組構成資料集，並進一步切割為7500個訓練樣本組作為訓練集、1500個驗證樣本組作為驗證集與500個測試樣本組。每個樣本組包含參照光學同調斷層掃描影像、對照標籤影像、調整後參照光學同調斷層掃描影像和調整後對照標籤影像。
2.本發明之U-net卷積神經網路學習分類器
請參照第7A圖，係繪示本發明之U-net卷積神經網路學習分類器800的架構示意圖。如第7A圖所示，U-net卷積神經網路學習分類器800主要由編碼器810和解碼器820所構成，編碼器810和解碼器820之間利用殘差連接(Skip Connection)互相連接。U-net卷積神經網路學習分類器800包含9個採樣模組830，其中於編碼器810和解碼器820之中分別包含4個採樣模組830，編碼器810是用於捕獲上下文資訊的收縮路徑，進行4次降採樣。解碼器820是進行精確定位的擴張路徑，用以恢復圖像大小，進行4次升採樣。編碼器810各層的輸出各層對照標籤影像特徵值經複製和裁剪後，與對應的解碼器820中經過反卷積後的各層對照標籤影像特徵值進行特徵融合，然後作為下一層的輸入，繼續上採樣。將參照光學同調斷層掃描影像801輸入後，以編碼器810執行。在編碼器810中，每2個採樣模組830之間，使用池化(Pooling,Pool)方法降低圖像尺寸、擷取圖像特徵及提升神經元視野。在解碼器820中，每2個採樣模組830之間，使用反卷積(Transpose Convolution,TConv)
方法逐步擴大圖像尺寸。本發明之U-net卷積神經網路學習分類器800將編碼器810中每個採樣模組830輸出連接至對應的解碼器820中採樣模組830輸入，藉此來保留不同層級所獲取之特徵，最後輸出標籤參照影像802。所得到的標籤參照影像802可與對照標籤影像進行比對，以驗證本發明之視網膜自動分層模型的準確度。
再參照第7B圖，係繪示第7A圖中採樣模組830的架構示意圖，採樣模組830包含了卷積層831、非線性激活層832。每個採樣模組830輸出特徵都會採用填充(Padding)方法，維持整個採樣模組830的影像大小(Size)，便是影像經過每個採樣模組830計算後圖形大小維持不變，只有通道(Channel)大小的改變。圖中F表示卷積核數量(filters)，K表示卷積核尺寸(kernel size)，S表示步伐(strides)。
U-net卷積神經網路學習分類器800以非線性激活層832作為激活函數(Activation Function)，相較於其他神經網路激活函數，非線性激活層832具有神經網路稀疏性、更加有效率的增加神經網路非線性以及反向傳播、防止梯度消失與簡化運算過程等優點。
本發明之U-net卷積神經網路學習分類器800所使用的損失函數(Loss Function)如公式(1)所示，其主要功能在於計算深度學習網路評估訓練結果與目標結果之相似程度。
本發明之U-net卷積神經網路學習分類器800的網路參數W l+1是藉由使用小批次梯度下降矩估算(Mini Batch Gradient Descent Moment Estimation)技術加以遞迴更新如公式(2)所示。
其中η為學習率(Learning Rate)，
是一個值很小的常數主要用於避免公式(2)中第二項出現分母為零的現象發生。在更新網路參數時U-net卷積神經網路學習分類器800考慮了數量為B個小批次(Mini Batch)，因此在公式(3)與(4)中出現一次式梯度下降法(Gradient Descent)與二次式梯度下降法的平均數，其平均數量為小批次的數量B。此外β1與β2為衰減率(decay rate)。每次U-net卷積神經網路學習分類器800從測試樣本組中，隨機抽取數量為B個樣本組進行深度學習的方式稱為小批次。
3.訓練步驟
將訓練集與驗證集，放入本發明之U-net卷積神經網路學習分類器800中進行訓練。根據每批次訓練結果，若Loss小於3%的指標無法被達成時，將更新神經網
路參數調整程序重新訓練，直到指標被達成為止。進一步可調整相關參數包含：激活函數、學習率、正規化因子、衰退率、每層神經元個數、神經元階層數、批次大小、倫次大小、訓練樣本組與驗證樣本組，並繼續監控與參數調整直至狀況被改善。
當訓練結果滿足Loss小於3%且無擬合過度發生達到收斂而得到本發明之視網膜自動分層模型後，視網膜自動分層模型輸出複數個標籤參照影像，並將標籤參照影像分別與相應的對照標籤影像進行比對，以驗證視網膜自動分層模型的準確性。
4.視網膜分層厚度測量和視網膜分層面積測量
試驗上進一步測試本發明之視網膜分層量化系統用於檢測受試者的視網膜分層厚度和視網膜分層面積。將受試者之目標光學同調斷層掃描影像以前述視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法500執行後，結果請參照第8A圖至第8C圖，其中第8A圖為視網膜分層厚度量測位置的示意圖，第8B圖為視網膜各層厚度和面積測量後的輸出結果圖，第8C圖為視網膜單層厚度和面積測量後的輸出結果圖，於第8A圖至第8C圖中SexF、SpeF、SpaF、CFT、IpaF、IpeF、IexF、TexF、TpeF、TpaF、NexF、NpeF、NpaF的縮寫中，S代表上的(Superior)、I代表下的(Inferior)、N代表鼻的(Nasal)、T代表顳的(Temporal)、CFT代表中央凹厚度(Central Foveal Thickness)、exF代表中央凹外(Extra Fovea)、peF
代表中央凹周圍(Peri Fovea)、paF代表中央凹旁(Para Fovea)。
經由本發明之視網膜分層量化系統中目標影像增強模組輸出的增強標籤目標影像可利用分區單元和標線單元輸出視網膜分層各區標線目標影像(如第8A圖所示)，再利用分層厚度檢測模組計算視網膜分層各區標線目標影像中視網膜分層各區厚度，例如分層厚度檢測模組中的計算厚度單元從資料夾中每次讀取1張經由分區單元和標線單元所繪製的視網膜分層各區標線目標影像，並將視網膜分層各區厚度結果存進Excel當中，且按照不同病歷編號與檢查日期做Excel的資料編排，全自動完成資料夾內所有增強標籤目標影像的各層各區厚度計算。此外，經由目標影像增強模組輸出的增強標籤目標影像另可利用分層面積檢測模組中的分割單元輸出水平視網膜分層目標影像和垂直視網膜分層目標影像，再利用分層面積檢測模組中的計算面積單元計算增強標籤目標影像中的視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積。例如計算面積單元從資料夾中每次讀取2張經由分割單元所分割的水平視網膜分層目標影像和垂直視網膜分層目標影像，將目標影像比例尺提取單元中提取之比例尺長度計算視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積，並將計算結果存進Excel當中，且按照不同病歷編號與檢查日期做Excel的資料編排，全自動完成資料夾內所有增強標籤目標影像的視網膜分層水平面積和視網膜分層垂直面積，藉此改善仰賴人力介入所衍生
之問題，並可搭配各式電子裝置以及設備進行整合，進而提升整體檢出效率與精確度。且如第8B圖和第8C圖所示，相關人員可查詢各層及單層的視網膜分層厚度及視網膜分層面積。
5.視網膜分層厚度和視網膜分層面積與神經退化性疾病的關聯性
因視網膜和中樞神經系統具有共同的起源，過去研究顯示脈絡膜層(choroid)厚度改變與輕度阿茲海默症、原發性顫抖症及癲癇有高度相關性；視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE)厚度變化與代謝症候群、大腦白質白斑及精神分裂症相關；外核層(outer nuclear layer,ONL)改變與帕金森氏症、阿茲海默症及白化症相關；外叢狀層(outer plexiform layer,OPL)變薄與帕金森氏症、多發性硬化症及C型尼曼匹克症有關；內核層(inner nuclear layer,INL)的變化與苯丙酮尿症及多發性硬化症；內叢狀層(inner plexiform layer,IPL)改變與躁鬱症、帕金森氏症、復發型多發性硬化症、大腦灰質白質體積改變、原發性顫抖症及癲癇有關。而神經節細胞層(ganglion cell layer,GCL)及神經纖維層(nerve fiber layer,NFL)的改變與阿茲海默症、憂鬱症、精神分裂症、多發性硬化症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化及紅斑性狼瘡。顯示各層視網膜表現與神經退化性疾病息息相關。
本發明進一步利用迴歸分析模型比對經本發明之
視網膜分層量化系統所計算出的視網膜分層各區厚度、視網膜分層水平面積或視網膜分層垂直面積與電腦斷層掃描影像、核磁共振影像、血液檢查數值等醫學檢測資料，以計算受試者罹患神經退化性疾病的評估分數，進一步可建立以光學同調斷層掃描影像為基礎，藉由檢測單層或多層的視網膜分層厚度或視網膜分層面積，警示及預測受試者是否罹患神經退化性疾病的系統，其整合各項醫學檢測資料之參數進行神經退化性疾病的評估與預測之目的。
試驗上先將試驗動物進行重複性腦創傷(repetitive traumatic brain injury,rTBI)以誘導腦創傷型神經退化性疾病，在誘導成功後取得腦創傷型神經退化性疾病大鼠的光學同調斷層掃描影像，並利用Y型迷宮和八臂迷宮測試腦創傷型神經退化性疾病大鼠的認知功能。請參照第9圖至第14C圖，第9圖為試驗動物視網膜各層細胞厚度的分析結果圖，第10圖為試驗動物於Y型迷宮測試的認知功能分析結果圖，第11A圖和第11B圖為試驗動物於八臂迷宮測試的認知功能分析結果圖，第12A圖至第14C圖為試驗動物於Y型迷宮、八臂迷宮測試的認知功能結果和視網膜各層細胞厚度及神經節細胞層的細胞數關聯性的分析結果圖，其中rTBI表示腦創傷型神經退化性疾病大鼠。
第9圖的結果顯示，將陰性對照組及腦創傷型神經退化性疾病大鼠眼球進行蘇木紫-伊紅染色鑑別細胞質與細胞核，分析視網膜各層細胞厚度及細胞數量，明顯可
見兩組大鼠的視網膜各層細胞厚度不同，腦創傷型神經退化性疾病大鼠的視網膜厚度顯著地較薄。第10圖的結果顯示，腦創傷型神經退化性疾病大鼠的認知功能顯著地較陰性對照組差，第11A圖的結果顯示，腦創傷型神經退化性疾病大鼠在搜尋食物的時間顯著地高於陰性對照組，且第11B圖的結果顯示，腦創傷型神經退化性疾病大鼠的工作記憶錯誤次數顯著地高於陰性對照組，顯示其被誘導成功。第12A圖至第13F圖的結果顯示，搜尋食物時間越長、短期記憶能力與空間記憶能力越差的腦創傷型神經退化性疾病大鼠，其視網膜的神經節細胞複合體(GCC)、外叢狀層(OPL)、外核層(ONL)、感光細胞層(IS/OS)、整體厚度的厚度越低，以及神經節細胞層(GCL)的細胞數量越少。Y型迷宮測試探索新環境的意願，用於評估動物的短期與空間記憶，由第14A圖至第14C圖的結果顯示，外核層(ONL)厚度、感光細胞層(IS/OS)厚度及神經節細胞數與自發交替行為百分比呈現正相關，亦即腦創傷型神經退化性疾病大鼠其外核層與感光細胞層厚度越薄、神經節細胞數越少其短期記憶、空間記憶越差。其結果和第9圖一致，顯示視網膜各層厚度以及視網膜分層面積與神經退化性疾病具有關聯性，可利用本發明的視網膜分層量化系統搭配迴歸分析模型進行分析，是以本發明的視網膜分層量化系統有利於進一步評估和預測受試者是否罹患神經退化性疾病之風險。
然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限
定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作各種的更動與潤飾，因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
100:視網膜自動分層模型之建立方法
101,801:參照光學同調斷層掃描影像
102:對照標籤影像
103:各層對照標籤影像
110,120,121,122,123,130,131,132,140,150,160:步驟
200,720:視網膜分層量化系統
300,721:影像擷取單元
400,722:處理器
410:目標影像前處理模組
411:目標影像品質篩選單元
412:目標影像比例尺提取單元
413:目標影像判斷單元
420:視網膜自動分層模型
430:目標影像增強模組
440:分層厚度檢測模組
441:分區單元
442:標線單元
443:計算厚度單元
450:分層面積檢測模組
451:分割單元
452:計算面積單元
500:視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法
510,520,530,531,532,533,540,550,560,561,562,563,570,571,572:步驟
600:神經退化性疾病評估和預測方法
610,620,630,640,650,660,670,680:步驟
700:眼部照護裝置
710:電子裝置
800:U-net卷積神經網路學習分類器
802:標籤參照影像
810:編碼器
820:解碼器
830:採樣模組
831:卷積層
832:非線性激活層
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
第1圖係繪示本發明一實施方式之視網膜自動分層模型之建立方法的步驟流程圖；
第2A圖至第2F圖為第1圖中步驟121、步驟122、步驟123、步驟131、步驟132、步驟140的示意圖；
第3A圖係繪示本發明另一實施方式之視網膜分層量化系統的架構示意圖；
第3B圖至第3D圖係分別繪示第3A圖中目標影像前處理模組、分層厚度檢測模組和分層面積檢測模組的架構示意圖；
第4A圖係繪示本發明又一實施方式之視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法的步驟流程圖；
第4B圖為第4A圖中步驟530的流程圖；
第4C圖為第4B圖中步驟532和步驟533的示意圖；
第4D圖為第4A圖中步驟560的流程圖；
第4E圖和第4F圖為第4D圖中步驟561和步驟563的示意圖；
第4G圖為第4A圖中步驟570的流程圖；
第4H圖和第4I圖為第4G圖中步驟571和步驟572的示意圖；
第5圖係繪示本發明再一實施方式之神經退化性疾病評估和預測方法的步驟流程圖；
第6圖係繪示本發明更一實施方式之眼部照護裝置的架構示意圖；
第7A圖係繪示本發明之U-net卷積神經網路學習分類器的架構示意圖；
第7B圖係繪示第7A圖中採樣模組的架構示意圖；
第8A圖為視網膜分層厚度量測位置的示意圖；
第8B圖為視網膜各層厚度和面積測量後的輸出結果圖；
第8C圖為視網膜單層厚度和面積測量後的輸出結果圖；
第9圖為試驗動物視網膜各層細胞厚度的分析結果圖；
第10圖為試驗動物於Y型迷宮測試的認知功能分析結果圖；
第11A圖和第11B圖為試驗動物於八臂迷宮測試的認知功能分析結果圖；以及
第12A圖至第14C圖為試驗動物於Y型迷宮、八臂迷宮測試的認知功能結果和視網膜各層的厚度及神經節細胞層的細胞數量關聯性的分析結果圖。
200:視網膜分層量化系統
300:影像擷取單元
400:處理器
410:目標影像前處理模組
420:視網膜自動分層模型
430:目標影像增強模組
440:分層厚度檢測模組
450:分層面積檢測模組
Claims (12)
- 一種視網膜自動分層模型之建立方法，包含以下步驟：取得一參照資料庫，其中該參照資料庫包含複數個參照光學同調斷層掃描影像；進行一參照影像前處理步驟，其係複製各該參照光學同調斷層掃描影像後繪製視網膜各層細胞分隔線並剪裁，以得到複數個對照標籤影像；進行一影像特徵擷取步驟，其係對各該對照標籤影像進行圖像分層，以得到複數個各層對照標籤影像，並利用一特徵選取模組分析各該各層對照標籤影像後，於各該各層對照標籤影像中取得一各層對照標籤影像特徵值，以取得複數個該各層對照標籤影像特徵值，並將該些各層對照標籤影像進行正規化，其中各該各層對照標籤影像包含9個視網膜單層影像；進行一資料集生成步驟，其係將該些參照光學同調斷層掃描影像與對應之一該對照標籤影像以一資料增強方式處理，以得到一資料集，並將該資料集切割為一訓練集和一驗證集，其中該資料集包含該些參照光學同調斷層掃描影像、該些對照標籤影像、複數個調整後參照光學同調斷層掃描影像和複數個調整後對照標籤影像；進行一訓練步驟，其係將該訓練集以該些各層對照標籤影像特徵值透過一U-net卷積神經網路學習分類器進行訓練而達到收斂，以得到該視網膜自動分層模型；以及 進行一評估步驟，其係將該驗證集以該視網膜自動分層模型輸出複數個標籤參照影像，並將該些標籤參照影像分別與相應的各該對照標籤影像進行比對，以驗證該視網膜自動分層模型的準確性。
- 如請求項1所述之視網膜自動分層模型之建立方法，其中該參照影像前處理步驟包含：對該些參照光學同調斷層掃描影像進行影像品質篩選，保留符合一影像品質之該些參照光學同調斷層掃描影像；於各該參照光學同調斷層掃描影像中繪製視網膜各層細胞分隔線，以得到複數個標線光學同調斷層掃描影像；以及對該些標線光學同調斷層掃描影像分別進行裁切，以得到該些對照標籤影像。
- 如請求項1所述之視網膜自動分層模型之建立方法，其中該資料增強方式包含一圖像翻轉、一圖像平移、一調整明暗度和一調整比例尺吋。
- 如請求項1所述之視網膜自動分層模型之建立方法，其中該U-net卷積神經網路分類器包含4次降採樣和4次升採樣。
- 一種視網膜分層量化系統，包含： 一影像擷取單元，用以擷取一受試者之一目標光學同調斷層掃描影像；以及一處理器，電性連接該影像擷取單元，該處理器儲存一程式，當該程式由該處理器執行時，該程式檢測該受試者的一視網膜分層厚度和一視網膜分層面積，該程式包含：一目標影像前處理模組，用以將該目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到一標註目標影像，該目標影像前處理模組包含：一目標影像品質篩選單元，用以對該目標光學同調斷層掃描影像進行影像品質篩選，以判斷該目標光學同調斷層掃描影像是否符合一影像品質；一目標影像比例尺提取單元，用以提取該目標光學同調斷層掃描影像之比例尺長度；及一目標影像判斷單元，用以判斷該目標光學同調斷層掃描影像中視網膜之視神經位置；一視網膜自動分層模型，其係由如請求項1至請求項4任一項所述之視網膜自動分層模型之建立方法所建立而得，用以將該標註目標影像輸出為一標籤目標影像；一目標影像增強模組，用以將該標籤目標影像進行影像增強，以得到一增強標籤目標影像；一分層厚度檢測模組，用以計算該增強標籤目標影像中的該視網膜分層厚度，其中該視網膜分層厚度包含一視網膜分層各區厚度；以及一分層面積檢測模組，用以計算該增強標籤目標影像 中的該視網膜分層面積，其中該視網膜分層面積包含一視網膜分層水平面積和一視網膜分層垂直面積。
- 如請求項5所述之視網膜分層量化系統，其中該分層厚度檢測模組包含：一分區單元，用以將該增強標籤目標影像進行視網膜分層厚度量測位置劃分，以輸出一視網膜分層各區目標影像；一標線單元，用以將該視網膜分層各區目標影像進行邊緣檢測分析並標線，以輸出一視網膜分層各區標線目標影像；以及一計算厚度單元，用以將該目標影像比例尺提取單元中提取之比例尺長度計算該視網膜分層各區標線目標影像中的該視網膜分層各區厚度。
- 如請求項5所述之視網膜分層量化系統，其中該分層面積檢測模組包含：一分割單元，用以將該增強標籤目標影像進行水平視網膜分割和垂直視網膜分割，以輸出一水平視網膜分層目標影像和一垂直視網膜分層目標影像；以及一計算面積單元，用以將該目標影像比例尺提取單元中提取之比例尺長度計算該水平視網膜分層目標影像中的該視網膜分層水平面積和該垂直視網膜分層目標影像中的該視網膜分層垂直面積。
- 一種眼部照護裝置，包含：如請求項5所述之視網膜分層量化系統；以及一電子裝置，電訊連接該視網膜分層量化系統。
- 一種視網膜分層厚度及視網膜分層面積的檢測方法，包含下述步驟：提供一受試者之一目標光學同調斷層掃描影像；提供如請求項5之視網膜分層量化系統；進行一目標影像前處理步驟，其係利用該目標影像前處理模組對該目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到該標註目標影像；進行一標籤目標影像輸出步驟，其係利用該視網膜自動分層模型將該標註目標影像輸出為該標籤目標影像；進行一目標影像增強步驟，其係利用該目標影像增強模組對該標籤目標影像以一影像增強方式處理，以得到該增強標籤目標影像；進行一分層厚度計算步驟，其係利用該分層厚度檢測模組計算該增強標籤目標影像中該視網膜分層各區厚度；以及進行一分層面積計算步驟，其係利用該分層面積檢測模組計算該增強標籤目標影像中該視網膜分層水平面積和該視網膜分層垂直面積。
- 如請求項9所述之視網膜分層厚度及視網膜 分層面積的檢測方法，其中該影像增強方式包含一反高斯模糊、一圖像侵蝕及一圖像膨脹。
- 一種神經退化性疾病評估和預測方法，包含：提供一受試者之一目標光學同調斷層掃描影像；提供如請求項5之視網膜分層量化系統；進行一目標影像前處理步驟，利用該目標影像前處理模組對該目標光學同調斷層掃描影像進行篩選和標註，以得到該標註目標影像；進行一標籤目標影像輸出步驟，利用該視網膜自動分層模型將該標註目標影像輸出為該標籤目標影像；進行一目標影像增強步驟，利用該目標影像增強模組對該標籤目標影像以一影像增強方式處理，以得到該增強標籤目標影像；進行一計算步驟，利用該分層厚度檢測模組計算該增強標籤目標影像中該視網膜分層各區厚度，以及利用該分層面積檢測模組計算該增強標籤目標影像中該視網膜分層水平面積和該視網膜分層垂直面積；以及提供該受試者之一醫學檢測資料；以及利用一迴歸分析模型比對該醫學檢測資料與該視網膜分層各區厚度、該視網膜分層水平面積或該視網膜分層垂直面積，以計算該受試者罹患神經退化性疾病的評估分數。
- 如請求項11所述之神經退化性疾病評估和 預測方法，其中該醫學檢測資料包含該受試者之一電腦斷層掃描影像、一核磁共振影像、一血液檢查數值、一個人病史、一家庭病史、一過去手術史、一醫學評估量表、一生理數值和一過去用藥習慣。
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