TWI772815B - 含有可逆針滴樣品的微流體裝置及方法 - Google Patents

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Abstract

一種微流體裝置包括：(a)板，其包含基板、複數個電極、及施加於該複數個電極之上的第一層疏水性材料；(b)處理單元，其被程式操作以在微流體裝置內實行將水性液滴針滴之方法；及(c)控制器，其可連接電源、該處理單元及複數個電極而操作。該針滴水性液滴之方法包含：對位於疏水性材料層表面上且具有第一接觸角的水性液滴施加第一極性之電場，而造成該液滴在無電場下維持第二接觸角，其中該水性液滴含有界面活性劑，且第二接觸角小於第一接觸角。

Description

含有可逆針滴樣品的微流體裝置及方法
本申請案主張在2019年6月7日提出的美國專利申請案第62/858,474號之優先權。上述申請案之全部內容在此納入作為參考。
數位微流體裝置使用獨立電極，來移動圍阻環境中的液滴，因而提供「晶片實驗室」。數位微流體裝置或被稱為介電濕潤，或“EWoD”，以進一步區別該方法與競爭的微流體系統，其依靠電泳流動及/或微泵。Wheeler在“Digital Microfluidics”, Annu. Rev. Anal. Chem., 2012, 5:413-40中，其全部在此納入此處作為參考，提供電濕潤技術之2012年回顧。該技術可以微量樣品及試劑實行樣品製備、檢測、及合成化學。近年來，在微流體胞元中使用電濕潤的受控液滴操控具有商業可行性；且現在已有得自大型生命科學公司的產品，如Oxford Nanopore。
大部分有關EWoD的文獻報告涉及所謂的「被動矩陣」裝置(又稱為「分段」裝置)，其中以控制器直接驅動10至20個電極。雖然分段裝置易於製造，但電極數量受空間及驅動約束限制。因而在被動矩陣裝置中無法實行大規模的平行檢測、反應等。相較下，「主動矩陣」裝置(又稱為主動矩陣EWoD，又稱為AM-EWoD)可具有數千、數十萬或甚至數百萬個可定址電極。該電極一般藉薄膜電晶體(TFT)開關且液滴運動被程式化，使得AM-EWoD陣列可被作為控制多液滴及執行同步分析程序的自由度大之通用裝置。
EWoD裝置之基本操作描述於圖8之切面圖。EWoD 200包括被填充油202與至少一個水性液滴204之胞元。如圖8所示，在基本組態中將複數個推進電極205配置在一基板上，且將單一上電極206配置在對立表面上。該胞元另外在接觸油層的表面上包括疏水性塗層207，及在推進電極205與疏水性塗層207之間的介電層208。(上基板亦可包括介電層，但在圖8中未示)。疏水性層防止液滴濕潤表面。當在相鄰電極間未施加電壓差時，液滴會維持球狀而將疏水性表面(油及疏水性層)接觸最小化。因為液滴未濕潤表面，故其不易污染表面或與其他液滴交互作用，除非當希望有該行為時。當在相鄰電極間施加電壓差時，一電極上的電壓吸引在介電層對液滴之界面處的液滴中的相反電荷，且該液滴朝向此電極移動。
如圖8所描述，EWoD裝置一般包含兩個平行基板；然而，某些EWoD裝置可包括單一下基板，其包含塗有疏水性材料層之推進電極陣列。一般而言，當將雙基板或單基板EWoD裝置中的電壓關閉時，樣品液滴從其在推進電極陣列上的位置漂移。造成漂移之力可能為重力、流動、或其他的小力量。目前將液滴維持定位的解決方式為在操作期間施加持續低電壓保持力，而將液滴保持在所欲位置。使用連續低定址電壓需要恆定致動且依使用的介電體而定。然而，使用恆定致動為不利的，因為隨時間經過，恆定電壓會將EWoD裝置或存在於液滴中的生物樣品劣化。當未對樣品施行操作時，對液滴恆常施加電壓亦不具能源效率。因此，現在需要一種不必恆常施加電壓即可暫時將液滴針滴在陣列上的所欲位置之改良的EWoD裝置。
在一態樣中，本發明提供一種微流體裝置，其包含：(a)板，其包含基板、複數個電極、及施加於該複數個電極之上的第一層疏水性材料；(b)處理單元，其被程式操作以在微流體裝置內實行將水性液滴針滴之方法；及(c)控制器，其可連接電源、該處理單元及複數個電極而操作。該針滴水性液滴之方法包含：對位於疏水性材料層表面上且具有第一接觸角的水性液滴施加第一極性之電場，而造成該液滴在無電場下維持第二接觸角，其中該水性液滴含有界面活性劑，且第二接觸角小於第一接觸角。
在另一態樣中，本發明提供一種微流體裝置，其包含：(a)上板，其包含上基板、施加於該上基板之表面上的第一層疏水性材料、及在該第一層疏水性材料與該上基板之間的上連續導體；(b)下板，其包含下基板、複數個電極、及施加於該複數個電極之上的第二層疏水性材料；(c)處理單元，其被程式操作以實行將水性液滴針滴在該微流體裝置內之方法；及(d)控制器，其可連接電源、該處理單元及該複數個電極而操作。該針滴水性液滴之方法包含：對位於第一與第二層疏水性材料之間的間隙中的水性液滴施加第一極性之電場，該水性液滴具有最大直徑，而造成最大直徑增加且在無電場下維持該增加的最大直徑，其中該水性液滴含有界面活性劑。
在又另一態樣中，本發明提供一種在微流體裝置內將含有界面活性劑之水性液滴進行針滴之方法。該微流體裝置可包含基板，其包含複數個電極、及施加於該複數個電極之上的疏水性材料層。該方法包含將水性液滴引到疏水性材料層表面，該水性液滴具有第一接觸角，及對該水性液滴施加第一極性之電場，而造成該水性液滴在無電場下維持第二接觸角，且第二接觸角小於第一接觸角。
在又另一態樣中，本發明提供另一種在微流體裝置內將含有界面活性劑之水性液滴進行針滴之方法。該微流體裝置可包含上基板，其包括施加於上基板表面上的第一層疏水性材料、在第一層疏水性材料與上基板之間的連續導體，下基板，其包含複數個電極、及施加於該複數個電極之上的第二層疏水性材料，及在第一與第二層疏水性材料之間的間隙。該方法包含將水性液滴引到間隙中，該水性液滴具有最大直徑，及對該水性液滴施加第一極性之電場而造成最大直徑增加且在無電場下維持該增加的最大直徑。
本發明之這些及其他態樣基於以下說明而明白。
除非另有指示，否則以下術語具有所示意義。
有關一個或以上的電極之「致動」表示改變一個或以上的電極之電狀態，其在液滴存在下造成液滴操控。
「液滴」表示一定體積之液體，其電濕潤疏水性表面且至少部分侷限在載體流體內。例如液滴可被載體流體完全包圍，或者可被侷限在載體流體及EWoD裝置之一個或以上的表面內。液滴可呈廣泛種類的形狀；非限制實例包括大致盤形、塊狀、截斷球體、橢圓體、球形、部分壓縮球體、半球體、卵形、圓柱體，及在液滴操作期間形成的各種形狀，如合併或分裂或此形狀接觸EWoD裝置之一個或以上的作業表面的結果所形成。液滴可包括典型極性流體，如水，如水性或非水性組成物的情形，或者可為包括水性與非水性成分的混合物或乳液。液滴之指定組成物並無特別相關，其條件為其電濕潤疏水性作業表面。在各種具體實施例中，液滴可包括生物樣品，如全血、淋巴液、血清、血漿、汗水、淚水、唾液、痰、腦脊髓液、羊水、精液、陰道分泌物、漿液、滑液、心囊液、腹膜液、肋膜液、滲出液、漏出液、肝囊泡液(cystic fluid)、膽汁、尿液、胃液、腸液、糞便樣品、含有單或多細胞之液體、含有胞器之液體、流化組織、流化微生物、含有多細胞微生物之液體、生物抹體、及生物洗液。此外，液滴可包括一種或以上的試劑。如水、去離子水、生理食鹽水、酸性溶液、鹼性溶液、清潔劑溶液及/或緩衝液。液滴內容物之其他實例包括試劑，如用於生化協定、核酸放大協定、基於親和力之檢驗協定、酵素檢驗協定、基因定序協定、蛋白質定序協定、及/或分析生物流體協定之試劑。試劑之進一步實例包括用於生化合成方法者，如用於合成寡核苷酸而獲得分子生物學及醫藥方面之應用及/或一種或以上的核酸分子之試劑。該寡核苷酸可含有天然或經化學修改鹼基，且最常作為反義寡核苷酸、小型干擾治療RNAs(siRNA)及其生物活性共軛體、用於DNA定序及放大之引子、用於經由分子互交的互補DNA或RNA之探針、基因編輯(如CRISPR-Cas9)之技術場合中變種及限制位置之標靶引入工具、以及用於「共同合成及拼接」DNA片段之人造基因之合成。
「液滴操作」表示任何操控在微流體裝置上的一個或以上的液滴。液滴操作可例如包括：將一液滴裝載到微流體裝置中；從來源液滴配發一個或以上的液滴；將一液滴分裂、分離或分割成二個或以上的液滴；將一液滴從一位置以任何方向運輸到另一位置；將二個或以上的液滴合併或組成成為單一液滴；稀釋液滴；混合液滴；攪動液滴；將液滴變形；將液滴保留在定位；培養液滴；將液滴加熱；蒸發液滴；將液滴冷卻；配置液滴；將液滴運離微流體裝置；在此所述的其他液滴操作；及/或以上的任何組合。其使用術語「合併(“merge”、“merging”)」、「組合(“combine”、“combining”)」等敘述從二個或以上的液滴製造一液滴。應了解，當有關二個或以上的液滴而使用此術語時，其可使用足以造成二個或以上的液滴組合成為一液滴之任何液滴操作的組合。例如「合併A液滴與B液滴」可藉由將A液滴運輸接觸靜止B液滴，將B液滴運輸接觸靜止A液滴，或將A與B液滴運輸彼此接觸而完成。術語「分裂」、「分離」及「分割」不意圖意味關於生成液滴之體積(即生成液滴之體積可為相同或不同)或生成液滴之數量(生成液滴之數量可為2、3、4、5、或以上)的任何特定結果。術語「混合」表示造成液滴內的一種或以上的成分更均勻分布之液滴操作。「裝載」液滴操作之實例包括微透析裝載、壓力輔助裝載、機器人裝載、被動裝載、及滴管裝載。液滴操作可為電極中介。在一些情形中，液滴操作因在表面上使用親水性及/或疏水性區域及/或藉物理阻礙而進一步受益。
當有關液滴而使用時，「最大直徑」意圖表明液滴表面上兩點間的最長直線段。
「閘極驅動器」為接受來自控制器(例如微控制器積體電路(IC))的低功率輸入，及對高功率電晶體(如TFT)之閘極產生高電流驅動輸入之功率放大器。「源極驅動器」為對高功率電晶體之源極產生高電流驅動輸入之功率放大器。「上電極驅動器」為對EWoD裝置之上板電極產生驅動輸入之功率放大器。
「核酸分子」為單或雙股、正義或反義DNA或RNA之總稱。此分子係由核苷酸所構合，其為由三部分製成的單體：5-碳糖、磷酸酯(鹽)基與含氮鹼。如果該糖為核糖基，則聚合物為RNA(核糖核酸)；如果該糖衍生自核糖，如去氧核糖，則聚合物為DNA(去氧核糖核酸)。核酸分子長度不同，範圍為約10至25個核苷酸之寡核苷酸(常用於基因測試、研究及鑑識)，到序列級數為1,000至10,000個或以上的核苷酸之相當長或非常長的原核及真核基因。其核苷酸殘基可為均天然發生或至少部分經化學修改，例如減緩活體內降解。其可對分子主幹進行修改，例如引入有機硫代磷酸酯(鹽)(PS)核苷酸殘基。另一種可用於核酸分子醫學應用之修改為2’糖修改。據信修改2’位置糖則因強化其標靶結合力而提升治療寡核苷酸的效果，尤其是反義寡核苷酸治療。最常用的兩種修改為2’-O-甲基及2’-氟。
當將任何形式的液體(例如液滴或連續體，不論是移動或靜止)敘述為在電極、陣列、矩陣、或表面「上」、「處」或「之上」時，此液體可為直接接觸該電極/陣列/矩陣/表面，或者可為接觸插入液體與電極/陣列/矩陣/表面之間的一或以上的層或膜。
當將液滴敘述為「在」或「裝載到」微流體裝置時，應了解，該液滴係以利於使用該裝置對液滴進行一種或以上的液滴操作之方式被配置在裝置上，該液滴係以利於感測來自液滴之信號的性質之方式被配置在裝置上，及/或該液滴已在液滴致動器上接受液滴操作。
當有關複數個品項而使用時，「各」意圖表明該集合中的個別品項且未必表示該集合中的每個品項。若或有明確的揭示或內文清楚地要求則可有例外。
在全部的本說明書中，有關「一個具體實施例」、「特定具體實施例」、「一種或以上的具體實施例」、或「一具體實施例」，不論在術語「具體實施例」前是否包括術語「例示性」或「非排他性」，均表示關於該具體實施例所述的特定特點、結構、材料、步驟、或特徵包括於本發明之至少一具體實施例中。因此，在全部的本說明書中各處出現如「在一種或以上的具體實施例中」、「在特定具體實施例中」、「在一個具體實施例中」、或「在一具體實施例中」之片語均未必有關本發明之同一具體實施例。此外，該特定特點、結構、材料、步驟、或特徵在一種或以上的具體實施例中可以任何合適的方式被組合。
在本申請案內文中，當將品項的第一部分敘述為被「施加」於或在一個或以上的第二部分上時，生成的組合件未必有第一及第二部分直接物理接觸的特徵。而是且除非在申請案中特定地或固有地陳述，則一個或以上的第三部分可被物理性地插入第一與第二部分之間。舉例而言，當將一層疏水性材料敘述為施加於複數個電極之上時，可將一層或以上的額外層，例如一介電層，插入該疏水性材料與該電極之間。
在以下的詳細說明中，為了徹底了解相關教示而舉例敘述許多指定細節。然而，本教示無此細節即可實行對所屬技術領域者應為明白的。
本發明之各種具體實施例提供包括單板或雙板之EWoD裝置。在此所述的「下」板包括複數個電極以推動各液滴通過微流體區域。「上」板(若有)包括導電性材料層，其作為共用導體。使用「上」及「下」僅為了慣例，因為二板的位置可互換，且該裝置可以許多方式定向，例如上及下板可約略平行，而整體裝置為使板正交作業表面而定向(與圖式中所示的平行於作業表面相反)。上或下板可包括額外功能，如電阻加熱及/或溫度感測。可用以形成上及/或下基板之各種材料包括但不限於玻璃及其他氧化物、半導體材料(例如矽)、塑膠(例如丙烯酸系)、及其組合。
[微流體裝置]
現在參考圖1A及1B，微流體裝置之下板包含下基板10。下基板10具有可對其施加複數個電極12之內表面。該電極可為被動矩陣或主動矩陣，如TFT陣列。一層介電材料13以及一層疏水性材料14被塗覆在該複數個電極之上，較佳為在全部電極區域之上。該介電層可包含一層大約20-40奈米之SiO2 ，其上覆以200-400奈米之電漿沈積的氮化矽。或者該介電體可包含2至100奈米厚之間，較佳為20至60奈米厚之間的原子層沈積的Al2 O3 。該疏水性層可由如Teflon® AF (Sigma-Aldrich，威斯康辛州Milwaukee)、Cytop®(AGC Chemicals，賓州Exton)、及得自Cytonix(馬里蘭州Beltsville)之FlurorPel™塗料的材料構成，其可被旋塗在介電層之上。
電極被電連接到電源及控制器，而以一個或以上的電極產生電場。圖9為藉AM-EWoD推進電極陣列902 控制液滴操作之例示性驅動系統900 的圖式。AM-EWoD驅動系統900 可為黏附到支撐板的積體電路之形式。EWoD裝置之元件係以具有複數個資料線及複數個閘極線的矩陣之形式配置。矩陣之各元件含有薄膜電極(TFT)以控制對應電極的電極電位能，且各TFT被連接到閘極線之一及資料線之一。元件之電極以電容器Cp 表示。
所示的控制器包含微控制器904 ，其包括控制邏輯及開關邏輯。其從處理單元通過輸入資料線92 接收有關欲實行的液滴操作之輸入資料。微控制器對EWoD矩陣之各資料線有提供資料信號之輸出。資料信號線906 將各輸出連接到矩陣資料線。微控制器亦對矩陣之各閘極線有提供閘極線選擇信號之輸出。閘極信號線908 將各輸出連接到矩陣閘極線。資料線驅動器910 及閘極線驅動器912 分別被配置在各資料信號線及閘極信號線。該圖式顯示信號線僅用於圖中所示的資料線及閘極線。閘極線驅動器可被整合到單一積體電路中。類似地，資料線驅動器可被整合到單一積體電路中。該積體電路可連同微控制器一起包括完整的閘極驅動器組合件。
儲存在電腦可讀取媒體之指令將處理單元程式化而執行所欲的液滴操作，其包括在微流體裝置內將水性液滴針滴之方法。該處理單元計算施加於參與液滴針滴的電極之各脈衝的極性、頻率及幅度。然後該處理單元通過輸入資料線92 對控制器輸出指令，及控制器對電極驅動器輸出信號。以此方式，可對裝置內的液體樣品及試劑施加極性不同的電壓脈衝順序。
雖然為了介電及疏水性功能均可為單層，但此層一般須為厚無機層(以防止針孔)而造成介電常數低，因而液滴移動需要超過100伏。為了得到低電壓致動，其較佳為具有薄介電無機層而為高電容且無針孔，其上覆以薄有機疏水性層。以此組合可以+/-10至+/-50伏之範圍的電壓進行電濕潤操作，其為習知TFT陣列可供應之範圍。其使用AC驅動藉各種電化學減少液滴、介電體及電極之劣化。EWoD的操作頻率可在100 Hz至1 MHz之範圍，但是對於供操作速度有限的TFT使用，其較佳為1 kHz或以下的低頻。電極及驅動方法的各種架構之實例揭示於美國專利申請案序號第16/161,548號，其全部內容納入此處作為參考。
水性液滴16可位於疏水性材料14的表面上。例如水性液滴16可含有生物樣品。本案發明人已意外地發現，將一種或以上的界面活性劑併入水性液滴16中結合施加指定脈衝順序，可以可逆地減小液滴接觸角，因而將液滴針滴到疏水性層表面且使其在無電場下較不易漂移。
[非離子性界面活性劑]
在特定具體實施例中，至少一種界面活性劑為非離子性界面活性劑。聚山梨醇酯為一種非離子性界面活性劑，其一般衍生自經脂肪酸酯化的聚乙二醇化(PEGylated)的山梨醇酐(山梨醇之衍生物)。聚山梨醇酯之實例包括聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯)、與聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯)。「聚氧乙烯」部分後之數字20指在分子中發現的環氧乙烯總數，即-(CH2 CH2 O)-，又名為“EO”基。「聚山梨醇酯」部分後之數字與分子之聚氧乙烯山梨醇酐部分附帶的脂肪酸型式相關。單月桂酸酯以20表示，單棕櫚酸酯以40表示，單硬脂酸酯以60表示，及單油酸酯以80表示。聚山梨醇酯之常見商標名包括Tween® ，例如Tween 80® (聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)、Tween 60® (聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯)、Tween 40® (聚氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯)、及Tween 20® (聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯)。
其他的例示性非離子性界面活性劑包括具有8至22個碳原子，較佳為8至18個碳原子之烷氧化(如乙氧化及/或丙氧化)醇。該烷氧化醇含有每莫耳醇為平均1至20，較佳為1至15，特佳為5至15莫耳之環氧烷基，如EO。該醇基可為線形或較佳為在2-位置有甲基分支，或者可在混合物中包含線形與甲基分支基，如一般在側氧醇基所發生。在一具體實施例中，該醇乙氧化物包括得自具有12至18個碳原子之天然來源醇類之線形基，例如得自可可-、棕櫚-、牛油-、或油醇，且每莫耳醇有平均2至8個EO或5至15個EO。例示性較佳乙氧化醇包括具有3個EO或4個EO之C12-14 -醇，具有7個EO之C9-11 -醇，具有3個EO、5個EO、7個EO、或8個EO之C13-15 -醇，具有3個EO、5個EO、或7個EO之C12-18 -醇，及其混合物，以及具有3個EO之C12-14 -醇與具有5個EO之C12-18 -醇的混合物。對指定產品所引用的乙氧化程度在統計上組成平均值，其可為整數或分數。較佳的醇乙氧化物具有窄同系物分布(「窄範圍乙氧化物」，又名NRE)。除了這些非離子性界面活性劑，亦可使用具有超過12個EO之脂肪醇。其實例為具有14個EO、25個EO、30個EO、或40個EO單元之牛油脂肪醇。
另外，所屬技術領域者熟知為非離子性乳化劑的物質亦可被視為非離子性界面活性劑。關於此點，該非離子性界面活性劑包含例如多醇基、多醚基、多胺基、或多醯胺基，或以上親水性基之基的組合。此化合物為例如C8 -C22 -烷基單與寡聚醣苷及其乙氧化類似物的加成產物，2至30莫耳之環氧乙烷及/或0至10，特別是0至5莫耳之環氧丙烷對具有8至22個碳原子之醇、對具有12至22個碳原子之脂肪酸、及對烷基中具有8至15個碳原子之烷基酚的加成產物，1至30莫耳之環氧乙烷對甘油的加成產物與5至60莫耳之環氧乙烷對蓖麻油及對氫化蓖麻油的加成產物之C12 -C22 -脂肪酸單與二酯。
亦可使用擁有交錯環氧乙烷與環氧烷單元之弱起泡非離子性界面活性劑。其中具有EO-AO-EO-AO嵌段之界面活性劑再度較佳，其中在接上其他基的嵌段之前，1至10個EO或AO基分別鍵聯在一起。其實例為通式
Figure 02_image001
之界面活性劑，其中R1 表示線形或分支、飽和或單或多不飽和C6-24 -烷基或烯基，各R2 或R3 基彼此獨立選自‑CH3 、‑CH2 CH3 、‑CH2 CH2 、‑CH3 、‑CH(CH3 )2 ，及下標w、x、y、z彼此獨立表示1至6之整數。其可藉已知方法由對應醇R1 —OH與環氧乙烷或烷氧烷製造。前式中的R1 基可依醇來源而改變。當使用天然來源時，R1 基具有偶數個碳原子且通常無分支，較佳為具有12至18個碳原子之天然來源線形醇，例如椰子、棕櫚、牛油、或油醇。得自合成來源之醇為例如Guerbet醇或在2-位置有甲基分支或線形與甲基分支基的混合物，如一般存在於側氧醇。無關用於製造試劑中所包含的非離子性界面活性劑之醇之型式，前式中的R1 在特定具體實施例中表示具有6至24，較佳為8至20，特別是9至15，且特別是9至11個碳原子之烷基。除了環氧丙烷，尤其是環氧丁烷可為在該非離子性界面活性劑中與環氧乙烷單元交錯的環氧烷單元。然而，其他的環氧烷亦合適，其中R2 或R3 彼此獨立選自‑CH2 CH2 CH3 或‑CH(CH3 )2 。
另外，非離子性嵌段共聚物被視為非離子性界面活性劑，如例如美國專利第6,677,293號所揭述者，其全部納入此處作為參考。在此例如其可有關AB-、AA’B-、ABB’-、ABA’-、或BAB’嵌段共聚物，其中A與A’表示親水性嵌段，及B與B’表示疏水性嵌段。嵌段A與A’彼此獨立可為聚環氧烷，特別是聚環氧丙烷或聚環氧乙烷、聚乙烯基吡啶、聚乙烯醇、聚甲基乙烯醚、聚乙烯基吡咯啶酮、或多醣體。嵌段B與B’彼此獨立可為例如視情況經取代烷基，其可藉由例如將選自由1,3-丁二烯、異戊二烯、二甲基丁二烯的全部異構物、1,3-戊二烯、2,4-己二烯、α-甲基苯乙烯、異丁烯、乙烯、丙烯、或苯乙烯、或其混合物所組成的群組之單元進行聚合而得到。嵌段A、A’、B、與B’之分子量彼此獨立較佳為在500至50,000克/莫耳之間。依照本發明，嵌段A與A’至少之一較佳為環氧烷。
在一具體實施例中，該非離子性界面活性劑為環氧烷單元(特別是環氧乙烷(EO)及/或環氧丙烷(PO)單元)對烷基酚的加成產物，其中烷基酚之烷基含有6至18個碳原子，特佳為6至12個碳原子，原則上為8、9或10個碳原子，及其中將較佳為1至18個環氧乙烷(EO)單元，特佳為5至15個EO單元，原則上為8、9或10個EO單元加入烷基酚基，其中引用值為平均值，及其中烷基酚之烷基可為線形或在2-位置有甲基分支，或者可在混合物中包含線形與甲基分支基，如一般在側氧醇基所發生。此型之市售界面活性劑可例如以名稱Triton X-100(Dow Chemical Company，密蘇里州)及Disponil NP9(Cognis，德國)得到。
[針滴程序]
如圖1A所描述，含有界面活性劑之水性液滴16具有相對疏水性層14的表面之第一接觸角(α1)。在施加電場時，較佳為負極性電壓，液滴16之接觸角減小。當不再對液滴16施加電壓時，即在無電場下，液滴16維持第二接觸角(α2)，其小於第一接觸角(α1)，如圖1B所描述。第二接觸角(α2)夠小而足以使液滴16被有效針滴及抗漂移。
如前所示，該針滴程序為可逆的。例如在對已針滴的水性液滴16施加另一極性與原始施加電壓相反(如正極性)的電壓時，該接觸角將增加。在無電場下，液滴16維持新接觸角，其大於第二接觸角(α2)，較佳為大於或等於第一接觸角(α1)。結果液滴16不再被針滴且在裝置內更易移動及/或操控。
將水性液滴樣品可逆地針滴之程序亦可以雙板裝置完成，如圖2A及2B描述的裝置。現在參考圖2A及2B，依照本發明的另一具體實施例之微流體裝置包括上板，其包含上基板30；及下板，其包含下基板20。該二基板彼此大致平行。上基板30包括內表面，絕大部分(若非全部)的內表面可被施加導電性材料連續層29。然後可將疏水性材料層28施加於連續電極29之上。連續電極29之全部區域較佳為塗有疏水性材料層28。該連續電極之導電性材料包括但不限於金屬氧化物(例如氧化銦錫)及導電性聚合物(PEDOT:PSS)。該疏水性材料層可由先前關於圖1A及1B之具體實施例所述的材料所構成。
第二具體實施例之下基板20與第一具體實施例為本質上相同，且包括複數個被動矩陣或主動矩陣之形式的電極22。介電材料層23，及疏水性材料層24，其可具有與施加於上基板30之疏水性材料層28相同或類似的組成物，而被塗覆在該複數個電極之上，較佳為在電極之全部區域之上。在例示性具體實施例中，疏水性材料24、28的對立表面之間的間隙被填充間隙流體。在裝置內推進的液滴樣品26不應溶於間隙流體中。例如若使用微流體裝置對水性液滴樣品實行操作，則較佳為間隙流體為疏水性流體，如聚矽氧油、十二烷、或其他的長鏈非極性烴油。
液滴樣品26包含界面活性劑，如前述界面活性劑。在圖2A中，液滴26係以未針滴狀態描述且具有第一最大直徑d 1。在對液滴26施加電場時，較佳為負電壓，液滴26之最大直徑增加。移除施加的電壓，即在無電場下，液滴26維持最大直徑d 2，其大於原始的最大直徑d 1，如圖2B所描述。在此狀態，液滴26被有效針滴且會抗漂移。在施加極性相反的電壓時，如正極性，最大直徑會減小。在移除電場時，即在無電場下，液滴26將減小的直徑維持小於d 2，較佳為小於或等於d 1，且還原到未針滴情況。
圖10包括描述將液滴針滴之實例方法的流程圖。將許多有關液滴之參數輸入至裝置的處理單元(1002 )。此參數通常包括其接觸角(或最大直徑)、界面活性劑含量、溶劑及溶質的組成物，以及其他可用於計算致動參數(1004 )的變數，即施加於推進電極參與管理對液滴的針滴脈衝之各脈衝的極性、頻率及幅度。然後處理單元準備指令(1006 )，其被輸出到控制器(1008 )。控制器進而對推進電極之驅動器發出信號(1010 )，其造成電極會去致動並改變接觸角或最大直徑直到液滴被針滴(1012 )。
在依照本發明之各種具體實施例製造的微流體裝置之一些應用中可能希望具有透光性的上基板及/或下基板，以及對其施加之層，以對裝置間隙內的液滴樣品實行特定的分析程序。例如通過上基板將液滴以光源照明，然後使用偵測器、視情況及彩色濾光器，通過上基板觀察生成的螢光，則可觀察到螢光標記。在其他具體實施例中，該光可通過上下基板而可進行IR、UV或可見光波長的吸收性測量。或者可使用衰減(受抑)全內反射光譜術探測系統中的液滴含量及/或位置。 [實施例]
現在僅以例證方式提出以下的實施例，以顯示依照本發明的各種具體實施例之特佳裝置及方法的細節。
[實施例1]
藉由首先將金屬氧化物介電材料，繼而為Teflon AF疏水性塗層，沈積在基板上而製備基板。製備Tween 20於水中的0.05重量百分比溶液。將一液滴溶液以滴管滴在該疏水性塗層的表面上，及經由貓鬚電極施加電壓。
對該液滴施加5次一系列電壓的循環。該系列包含以下順序的電壓：0伏、+30伏、0伏、與-30伏。各電壓脈衝的時間段均為200毫秒。計算各電壓脈衝之液滴接觸角。其觀察到生成的接觸角在各系列為本質上相同。圖3提供在前2次循環期間之接觸角的作圖。圖4A至4I提供2次循環期間各電壓之液滴相片。
比較圖4A與4C觀察到，最初施加正電壓(在時間=t2時為+30伏)繼而移除電場(在時間=t3時為0伏)，對液滴之原始接觸角(時間=t1)為本質上無影響。比較圖4C與4E，在對液滴施加負電壓(在時間=t4時為-30伏)之後，液滴在無電場下(在時間=t5時為0伏)維持的接觸角小於施加負電壓(時間=t3)前的接觸角。比較圖4A與4G，在對液滴施加正電壓(在時間=t6時為+30伏)之後，液滴在無電場下(在時間=t7時為0伏)的接觸角還原到本質上等於其原始接觸角(時間=t1)，且驗證其為可逆的針滴程序。
[實施例2]
再度以兩個不同系列的電壓測試界面活性劑溶液及實施例1之基板。第一系列包含以下順序的電壓：0伏、+30伏、0伏、與+30伏。第二系列包含以下順序的電壓：0伏、-30伏、0伏、與-30伏。各電壓脈衝的時間段均為200毫秒。對二系列計算各電壓脈衝之液滴接觸角。其發現各系列的接觸角結果為本質上相同。圖5提供二系列的第一循環期間之接觸角的作圖。圖6A至6C及圖7A至7C提供二系列的循環期間各電壓之液滴相片。
參考圖7A至7C觀察到，在施加正極性之後，液滴在無電場下無法驗證接觸角減小。如圖6A及6C所示，在施加負電壓之後，液滴樣品在無電場下可維持接觸角減小。在施加一系列的負電壓脈衝之後，減小的接觸角為本質上相同，且驗證極性相同的脈衝無法回復最初接觸角(時間=t1)。
由以上可知，本發明提供在微流體裝置內將水性液滴可逆地針滴之改良裝置及方法。水性液滴在無電場下抗漂移，因此可提供需要較低操作電力之裝置，增加裝置的操作壽命，且較不易不利地影響液滴樣品內的生物材料。
雖然現已在此顯示及揭述本發明之例示性具體實施例，但應了解，此具體實施例僅為了舉例而提供。所屬技術領域者可進行許多變化、改變及更換而不背離本發明之精神。因而意圖所附的申請專利範圍涵蓋所有此種在本發明之精神及範圍內的變化。
所有上述專利及申請案的內容全部納入此處作為參考。在本申請案與任何納入此處作為參考的專利及申請案的內容之間有任何不一致的情形，至解決此不一致所需的程度下，均應以本申請案的內容為主。
10:下基板 12:電極 13:介電材料 14:疏水性材料層 16:水性液滴 20:下基板 22:電極 23:介電材料 24:疏水性材料 26:液滴樣品 28:疏水性材料 29:導電性材料 30:上基板 200:EWoD 202:油 204:水性液滴 205:推進電極 206:上電極 207:疏水性塗層 208:介電層 900:驅動系統 902:AM-EWoD推進電極陣列 904:微控制器 906:資料信號線 908:閘極信號線 910:資料線驅動器 912:閘極線驅動器 92:輸入資料線 1000:流程圖 1002,1004,1006,1008,1010,1012:流程圖之各步驟d 1:第一最大直徑d 2:最大直徑 α1:第一接觸角 α2:第二接觸角
圖式說明本發明概念之一種或以上的實作，其僅為舉例而絕非限制。圖式未按比例。在圖式中，同樣的參考號碼指相同或類似的元件。
圖1A為依照本發明的第一具體實施例之微流體裝置及樣品液滴處於未針滴情況的示意側視圖。
圖1B為圖1A之微流體裝置及樣品液滴處於已針滴情況的示意側視圖。
圖2A為依照本發明的第二具體實施例之微流體裝置及樣品液滴處於未針滴情況的示意側視圖。
圖2B為圖2A之微流體裝置及樣品液滴處於已針滴情況的示意側視圖。
圖3為在依照本發明的一具體實施例施加一系列電壓時水性液滴樣品之接觸角的作圖。
圖4A至4I為在圖3施加電壓系列以驗證圖3之接觸角的期間，各時間點的水性液滴相片。
圖5為在施加一系列正或負電壓時比較水性液滴樣品之接觸角的作圖。
圖6A至6C為在圖5施加負電壓系列以驗證圖5之接觸角的期間，各時間點的水性液滴相片。
圖7A至7C為在圖5施加正電壓系列以驗證圖5之接觸角的期間，各時間點的水性液滴相片。
圖8為先行技藝EWoD裝置的示意橫切面側視圖。
圖9為一EWoD裝置之複數個推進電極的TFT架構的示意圖。
圖10為描述本發明之一液滴針滴程序實例的流程圖。
10:下基板
12:電極
13:介電材料
14:疏水性材料
16:水性液滴
α 1:第一接觸角

Claims (24)

  1. 一種微流體裝置，其包含：(a)板，其包含基板、複數個電極、及施加於該複數個電極之上的第一層疏水性材料；(b)處理單元，其被程式操作以在該微流體裝置內實行將水性液滴進行針滴之方法；及(c)控制器，其可操作性地連接電源、該處理單元及該複數個電極，其中由該處理單元實行的該針滴該水性液滴之方法包含：在第一時間期間對位於該第一層疏水性材料之表面的第一位置且具有第一接觸角的該水性液滴施加第一極性之電場，而造成該水性液滴在無電場下於該第一時間之後維持第二接觸角，藉此該水性液滴保持在位於該第一層疏水性材料之表面的第一位置，且在該針滴該水性液滴之方法整體期間不會自該第一位置漂移，其中該水性液滴含有界面活性劑，且該第二接觸角小於該第一接觸角。
  2. 如請求項1之微流體裝置，其中該第一接觸角大於或等於90度，而該第二接觸角小於90度。
  3. 如請求項1之微流體裝置，其中該第一接觸角大於或等於90度，而該第二接觸角小於75度。
  4. 如請求項1之微流體裝置，其中該第一極性為負。
  5. 如請求項1之微流體裝置，其中該處理單元被進一步程式操作以在第二時間對該水性液滴施加與該第一極性相反的第二極性之電場，造成該水性液滴在無電場下於第一時間及 第二時間之後維持第三接觸角，且該第三接觸角大於該第二接觸角。
  6. 如請求項1之微流體裝置，其中該界面活性劑為非離子性界面活性劑。
  7. 如請求項1之微流體裝置，其中該界面活性劑包含聚環氧乙烷。
  8. 一種微流體裝置，其包含：(a)上板，其包含上基板、施加於該上基板的表面上的第一層疏水性材料、及在該第一層疏水性材料與該上基板之間的上連續導體；(b)下板，其包含下基板、複數個電極、及施加於該複數個電極之上的第二層疏水性材料；(c)處理單元，其被程式操作以實行將水性液滴針滴在該微流體裝置內之方法；及(d)控制器，其可操作性地連接電源、該處理單元及該複數個電極，其中由該處理單元實行的該針滴該水性液滴之方法包含：在第一時間期間對位於該第二層疏水性材料之表面的第一位置且在該第一與該第二層疏水性材料之間的間隙中的該水性液滴施加第一極性之電場，該水性液滴具有對應該水性液滴表面上兩點間的最長直線段的最大直徑，該電場造成該水性液滴的最大直徑增加，藉此造成增加的最大直徑；及在該第一時間之後，在無電場下維持該增加的最大直徑，藉此該水性液滴保持在位於該第二層疏水性材料之表面的第一 位置，且在該針滴該水性液滴之方法整體期間不會自該第一位置漂移，其中該水性液滴含有界面活性劑。
  9. 如請求項8之微流體裝置，其中該第一極性為負。
  10. 如請求項8之微流體裝置，其中該處理單元被程式化以在第二時間期間對該水性液滴施加與該第一極性相反的第二極性之電場，藉此使得該水性液滴之該最大直徑減小，藉此造成減小的最大直徑；及在無電場下於第一時間及第二時間之後維持該減小的最大直徑。
  11. 如請求項8之微流體裝置，其中該界面活性劑為非離子性界面活性劑。
  12. 如請求項8之微流體裝置，其中該界面活性劑包含聚環氧乙烷。
  13. 一種在微流體裝置內將含有界面活性劑之水性液滴進行針滴之方法，該微流體裝置包含板，該板包含複數個電極、及施加於該複數個電極之上的疏水性材料層，該針滴該水性液滴之方法包含：將該水性液滴引到該疏水性材料層的表面，該水性液滴具有第一接觸角，及在第一時間對位於該疏水性材料層之表面的第一位置的該水性液滴施加第一極性之電場，藉此造成該水性液滴在無電場下於第一時間之後維持第二接觸角，藉此該水性液滴保持在位於該疏水性材料層之表面的第一位置，且在該針滴該水性液滴 之方法整體期間不會自該第一位置漂移，且其中該第二接觸角小於該第一接觸角。
  14. 如請求項13之方法，其中該第一接觸角大於或等於90度，而該第二接觸角小於90度。
  15. 如請求項13之方法，其中該第一接觸角大於或等於90度，而該第二接觸角小於75度。
  16. 如請求項13之方法，其中該第一極性為負。
  17. 如請求項13之方法，其進一步包含在第二時間期間對水性液滴施加與該第一極性相反的第二極性之電場的步驟，造成該水性液滴在無電場下於第一時間及第二時間之後維持第三接觸角，且該第三接觸角大於該第二接觸角。
  18. 如請求項13之方法，其中該界面活性劑為非離子性界面活性劑。
  19. 如請求項13之方法，其中該界面活性劑包含聚環氧乙烷。
  20. 一種在微流體裝置內將含有界面活性劑之水性液滴進行針滴之方法，該微流體裝置包含上板，該上板包括上基板及施加於該上基板的表面上的第一層疏水性材料，在該第一層疏水性材料與該上基板之間的上連續導體，下板，其包含下基板，複數個電極，施加於該複數個電極之上的第二層疏水性材料，及在該第一與該第二層疏水性材料之間的間隙， 該針滴該水性液滴之方法包含：將該水性液滴引到該間隙中，該水性液滴具有對應該水性液滴表面上兩點間的最長直線段的最大直徑；及在第一時間期間對位於該第二層疏水性材料之表面的第一位置之該水性液滴施加第一極性之電場，藉此造成該最大直徑增加以產生增加的最大直徑，且在該第一時間之後，在無電場下維持該增加的最大直徑，藉此該水性液滴保持在位於該第二層疏水性材料之表面的第一位置，且在該針滴該水性液滴之方法整體期間不會自該第一位置漂移。
  21. 如請求項20之方法，其中該第一極性為負。
  22. 如請求項20之方法，其中該微流體裝置包括控制器，且該控制器被設定成在第二時間期間對該水性液滴施加與該第一極性相反的第二極性之電場，藉此造成該水性液滴之最大直徑減小以產生減小的最大直徑，及在該第一期間及第二期間之後在無電場下維持該減小的最大直徑。
  23. 如請求項20之方法，其中該界面活性劑為非離子性界面活性劑。
  24. 如請求項20之方法，其中該界面活性劑包含聚環氧乙烷。
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