TWI748139B - 一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料及其製造方法，該熱穩定型抗生物分子沾黏材料包括一塗佈層和一基材，該塗佈層藉由包括疏水作用力與π作用力固定在該基材的表面上，其中上述之塗佈層包含一具有共振電子之芳香環的單體和一具有無酯類官能基之雙離子官能基的單體所聚合構成的一共聚物。其次，本發明亦提供該熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法。
Description
本發明係關於一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料及其製造方法，該熱穩定型抗生物分子沾黏材料包括一塗佈層和一基材，該塗佈層藉由包括疏水作用力與π作用力固定在該基材的表面上，其中上述之塗佈層包含一具有共振電子之芳香環的單體和一具有無酯類官能基之雙離子官能基的單體所聚合構成的一共聚物。其次，本發明亦提供該抗生物分子沾黏材料的製造方法。
在材料領域，生醫材料的抗生物分子沾黏特性是一重要的課題。目前常使用到的抗生物分子沾黏之材料有-(2-Hydroxylethyl methacrylate,HEMA)、(Poly(ethylene glycol)methacrylate,PEGMA)以及雙離子類材料(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine,MPC)、(Sulfobetaine methacrylate,SBMA)、(Carboxybetaine methacrylate,CBMA)。
以第一代抗分物分子沾粘材料-HEMA來說，雖然其分子結構能在空氣介質中藉由側鏈之甲基而具有良好的穩定性，使得親水及疏水性的空氣懸浮物不易沾附在材料表面上而降低儲存及抗生物子沾黏之效能，然而其氫鍵予體之結構卻容易在長期使用上造成生物分子的沾粘。
第二代(PEGMA)及第三代(MPC,SBMA,CBMA)抗生物分子沾黏材料，因不具有氫鍵予體之結構，因此能夠達到更好的抗生物分子沾黏之特性。然而其醚類及酯類官能基結構卻容易在酸性、鹼性及高溫的水相環境中水解斷鍵，使得材料的抗生物分子沾黏特性喪失。
因此，在目前的生醫材料領域缺乏一個具有能在空氣中保持穩定且能夠在酸性、鹼性、高溫中耐水解的抗生物分子沾黏技術。
綜上所述，一具有環境穩定性特質的抗生物分子沾黏材料，同時使RO、PRO、FO、NF、UF、MF等薄膜之保存成本降低，並延長保存期限。且該抗生物分子沾黏材料具有在酸性、鹼性或高溫環境中穩定性的特質，可使改質過之材料得以被應用在發酵工業、廢水處理產業、製藥業，並能夠延長使用時間進而降低材料替換次數，故一具有環境穩定
性，特別是熱穩定性的抗生物分子沾粘材料實為污染防治、民生工業和生醫相關產業亟須開發的技術領域。
鑒於上述之發明背景，為了符合產業上之要求，本發明之第一目的在於提供一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料，該熱穩定型抗生物分子沾黏材料包括一塗佈層和一基材，該塗佈層藉由包括疏水作用力與π作用力固定在該基材的表面上，其中上述之塗佈層包含一具有共振電子之芳香環的單體和一具有無酯類官能基之雙離子官能基的單體所聚合構成的一共聚物。
於一實施例，上述之基材包含：聚苯乙烯(Poly(styrene))、聚甲基丙烯酸甲脂(Poly(methyl methacrylate))、聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))、聚丙烯(Poly(propylene))、聚氯乙烯(Poly(vinylchloride))、聚四氟乙烯(Poly(tetrafluoroethylene))、尼龍(Nylon)、聚對苯二甲酸乙二酯(Poly(ethylene terephthalate))、聚硫醚(Poly(ether sulfones))、聚碸(Poly(sulfone))或聚丙烯腈(Poly(acrylonitrile))。
於一實施例，上述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料包含一具有共振電子之芳香環的單體和一具有無酯類官能基
之雙離子官能基的單體所聚合構成的一共聚物，且該共聚物的平均分子量在5kDa~2000kDa之間。
於一實施例，上述之具有芳香環的單體係選自下列群組之一及其組合：苯乙烯和叔丁基苯乙烯。
於一實施例，上述之具有雙離子官能基的單體係選自下列群組之一及其組合：2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼。
於一較佳實施例，上述之共聚物是聚苯乙烯和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的共聚物(poly(styrene)-co-poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))。
於一較佳實施例，上述之共聚物的平均分子量是在50kDa~200kDa之間。
於一較佳實施例，上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的莫耳比值是0.1~9.0；於一更佳實施例，當上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的莫耳比值是1.5~3.0時，本發明之熱穩定型抗生物分子沾黏材料具有更好的抗生物分子沾黏效果。
本發明之第二目的在於提供一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法。
具體地，該熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法是將上述之由具有共振電子之芳香環的單體和具有無酯類官能基之雙離子官能基的單體所聚合構成的一共聚物的溶液在25~60℃進行浸塗程序，該浸塗程序也稱作是浸泡蒸發改質(Self-assembling,Dip coating)程序，藉此自組裝固定上述之共聚物在該基材上形成本發明所述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料。其浸泡蒸發改質時間為1~60分鐘，較佳的時間是1~10分鐘。
於一實施例，上述共聚物溶液之溶劑是用含有醇類的水溶液；具體地，上述之溶劑是50~100%之甲醇或乙醇之水溶液。
第1圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物之氫核磁共振圖譜；第2圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之全反射式傅立葉轉換紅外光譜儀(ATR FTIR)圖譜；第3圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之接觸角；第4圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之空氣中表面自由能；第5圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之掃描式電子顯微鏡圖
和表面結構分析；第6圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的表面覆蓋量；第7圖本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的蛋白質吸附量；第8圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的細菌生物膜貼附量；第9圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的人類全血細胞貼附量；第10圖表示本發明之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基
吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的熱穩定性測試。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
根據本發明的第一實施例，本發明提供一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料，該熱穩定型抗生物分子沾黏材料包括一塗佈層和一基材，該塗佈層藉由包括疏水作用力與π作用力固定在該基材的表面上，其中上述之塗佈層包含一具有共振電子之芳香環的單體，和一具有無酯類官能基之雙離子抗沾黏官能基的單體所聚合構成的一共聚物，上述之共聚物
具有良好的酸、鹼或熱穩定性，且該共聚物的平均分子量在5kDa~2000kDa之間。
於一代表實施例，本發明所述之共聚物具有如下之結構通式
其中上述之結構通式中的R1包括氫原子、烷基或烷氧基；R2是帶有羧酸根(Carboxylic acid)或磺酸根(sulfonic acid)的官能基；和R3,R4,R5,R6,R7和R8是氫原子、甲基、烷基或烷氧基。
為了使本發明所述之共聚物能適用在各種改質的基材表面，並加強和各種基材表面之間的作用力，上述的R1還包括能和改質基材表面的氫氧基(-OH)、胺基(-NH2)或硫醇基(-SH)進行反應的官能基。具體的官能基包括環氧烷基(epoxide)或酸酐基(cyclic anhydride)；在製造過程中，可藉由
開環反應(ring opening reaction)共價鍵結固定在上述之改質後的表面。
上述的R2官能基和吡啶環上的氮(N)形成具有抗生物分子沾黏特性的雙離子官能基和雙離子結構(zwitterionic structure)，該雙離子結構可以是在分子內形成(intramolecular formation)或分子間形成(intermolecular formation)。
於一實施例，上述之具有共振電子之芳香環的單體係選自下列群組之一及其組合：苯乙烯和叔丁基苯乙烯。
於一實施例，上述之具有雙離子官能基的單體係選自下列群組之一及其組合：2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼或4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼。
於一較佳實施例，上述之共聚物是聚苯乙烯和聚4-
乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的共聚物(poly(styrene)-co-poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))。
於一較佳實施例，上述之共聚物的平均分子量是在50kDa~200kDa之間，該共聚物可達到更好的抗生物分子沾黏效果。
於一較佳實施例，上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的莫耳比值是0.1~9.0；於一更佳實施例，當上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))共聚物的莫耳比值是1.5~3.0時，本發明之熱穩定型抗生物分子沾黏材料具有更好的抗生物分子沾黏效果。
上述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料可廣泛的應用在醫療器材與生物科技之領域。該熱穩定型抗生物分子沾黏材料所具有的空氣中的穩定性特質，可使RO、PRO、FO、NF、UF、MF等薄膜之保存成本降低，並延長保存期限。其次，該熱穩定型抗生物分子沾黏材料所具有的空氣、酸性、鹼性、高溫中穩定性特質，可使改質過之材料得以被應用在發酵工業、廢水處理產業、製藥業，並能夠延長使用時間進而降低材料替換次數。
於一具體實施例，上述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料係應用在生醫材料領域，其係為一過濾薄膜，該過濾薄膜的基材係為一聚合物，該過濾薄膜之塗佈層所包含之共聚物係為苯乙烯和4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的共聚物(poly(styrene)-co-poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))，該塗佈層藉由包括疏水作用力與π作用力固定在該基材的表面上。上述之聚苯乙烯(poly(styrene))具有共振電子之芳香環結構，上述之聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))是沒有酯類的官能基但具有形成雙離子結構的聚合段，其中兩成分之的莫耳比值是0.1~9.0；較佳地，當上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之莫耳比值是1.5~3.0時，且平均分子量在50~200kDa時，本發明之熱穩定型抗生物分子沾黏材料具有更好的抗生物分子沾黏效果。本具體實施例所述之過濾薄膜對於蛋白吸附百分比(Relative protein adsorption)可相較於未改質之基材減少95%以上之蛋白吸附量；細菌貼附百分比(Relative bacteria attachment)可相較於未改質之基材減少99%以上之細菌貼附量；人類血球貼附百分比(Relative blood cells attachment)可相較於未改質之基材減少85%以上之血球貼附量。據此，本發明的熱穩定型抗生物分子沾黏材料相較於習知技術具有無法預期之功效。
於一實施例，上述之過濾薄膜的基材包含：聚苯乙烯(Poly(styrene))、聚甲基丙烯酸甲脂(Poly(methyl methacrylate))、聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))、聚丙烯(Poly(propylene))、聚氯乙烯(Poly(vinylchloride))、聚四氟乙烯(Poly(tetrafluoroethylene))、尼龍(Nylon)、聚對苯二甲酸乙二酯(Poly(ethylene terephthalate))、聚硫醚(Poly(ether sulfones))、聚碸(Poly(sulfone))或聚丙烯腈(Poly(acrylonitrile))。
於一具體實施例，上述之基材為聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))。
根據本發明第二實施例，本發明提供一種如第一實施例所述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法物，該製造方法包含以下步驟：(1)提供一基材；(2)提供一由具有共振電子之芳香環的單體，和一具有無酯類官能基之雙離子抗沾黏官能基的單體所聚合構成的一共聚物；和(3)進行一塗佈程序使上述之共聚物藉由包括疏水作用力與π作用力自組裝固定在該基材的表面上形成所述之熱
穩定型抗生物分子沾黏材料。
於一實施例，上述之具有共振電子之芳香環的單體係選自下列群組之一及其組合：苯乙烯和叔丁基苯乙烯。
於一實施例，上述之具有雙離子官能基的單體係選自下列群組之一及其組合：2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶磺基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、2-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、3-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼、4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼或4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼。
於一較佳實施例，上述之共聚物是聚苯乙烯和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的共聚物(poly(styrene)-co-poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))。
於一較佳實施例，上述之共聚物的平均分子量是在50kDa~200kDa之間，該共聚物可達到更好的抗生物分子沾黏效果。
於一較佳實施例，上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的莫耳比值是0.1~9.0；於一更佳實施例，上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))共聚物的莫耳比值是1.5~3.0。
於一實施例，所述的塗佈程序是浸塗程序(dip coating)，該浸塗程序也稱作是浸泡蒸發改質程序。
於一代表實施例，本發明所述之製造方法包括：提供一聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))製成的基材；提供一聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物，且聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之莫耳比值是1.86，且其平均分子量是68.4kDa；以甲醇為溶劑將上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物溶解，配置成濃度每毫升溶液中含有10毫克之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物；於25℃下將聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))製成的基材浸泡至聚苯乙烯
(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物溶液中5分鐘進行自組裝浸泡蒸發改質(Self-assembling,Dip coating)，再垂直將基材緩慢拿出並懸掛至溶劑揮發殆盡。
以下範例係依據上述實施例所述之內容所進行的實驗，並據此做為本發明的詳細說明。
範例一：合成聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物(PSm-zP4VPn)
上述共聚物以PSm-zP4VPn表示，其中PS表示聚苯乙烯，P4VP表示聚4-乙烯基吡啶，z表示已雙離子化，m及n分別表示苯乙烯(Styrene)及4-乙烯基吡啶(4-Vinylpyridine)在製備上述共聚物時所使用的莫耳比例，例如PS70-zP4VP30表示Styrene對於4-Vinylpyridine的莫耳比例為70：30。
範例一的反應方程式如下所示：
將不同莫耳比例的Styrene和4-Vinylpyridine溶解於Dimethylformamide(DMF)並且攪拌均勻形成溶液中含有30wt%單體的反應溶液，接著在氮氣下加入起始劑Azobisisobutyronitrile(AIBN)再攪拌升溫至65℃反應48小時後，以冰浴降溫停止反應，並且逐滴加入攪拌中的25℃去離子水中析出共聚物以移除DMF。待共聚物溶液滴完後，繼續攪拌3小時使DMF完全自共聚物中萃取出，再將液體倒掉，加入甲醇並攪拌，使未反應完之單體、起始劑得以被移除。攪拌3小時後將液體倒掉，留下黏稠態之PSm-P4VPn共聚物，最後再經過冷凍乾燥得到固體PSm-P4VPn共聚物。
將PSm-P4VPn共聚物和3-碘丙酸(3-Iodopropanic acid)溶解於Dimethylacetamide(DMAC)並且攪拌均勻形成溶
液中含有30wt%共聚物與3-碘丙酸的反應溶液，接著升溫至50℃反應48小時後，以冰浴降溫停止反應，並且逐滴加入攪拌中的25°甲苯(Toluene)中析出共聚物以移除DMAC。待共聚物溶液滴完後，繼續攪拌3小時使DMC完全自共聚物中萃取出，再將液體倒掉，並經過冷凍乾燥得到固體PSm-zP4VPn共聚物。
表一是聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))共聚物的各項特性分析；其中平均分子量是利用Gel Permeation Chromatography(GPC)測量，而所合成的共聚物(poly(Styrene)-co-poly(4-vinyl pyridine))中聚苯乙烯(poly(Styrene))/PS和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))/P4VP的莫耳比值是利用氫核磁共振圖譜(H1-NMR in d-Chloroform)在不同的化學位移(δ)之特徵波峰的相對面積比例進行估算，其結果列於表一。上述共聚物的氫核磁共振圖譜如第1圖所示，其中聚苯乙烯(poly(Styrene))中的苯環基(aromatic ring)在該氫核磁共振圖譜之化學位移(δ)6.43和7.07ppm的位置具有兩個特徵波峰；而聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))中的苯環基(aromatic ring)在氫核磁共振圖譜中的化學位移(δ)8.25ppm的位置具有一個特徵波峰。
表一
以全反射式傅立葉轉換紅外光譜儀(Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared Spectroscopy,ATR FTIR)針對聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶(poly(4-vinyl pyridine))的共聚物，以及聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物之官能基鑑定分析。ATR FTIR之分析結果如第2圖所示。
範例二：製備含有聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))共聚物塗佈層的熱穩定型抗生物分子沾黏材料。
在本範例中使用的基材分別為EMD Millipore生產之0.1μm疏水性聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))薄膜。首先，以甲醇為溶劑將上述之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物溶解，配置成濃度每毫升溶液中含有10毫克之聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物；
於25℃下將聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))製成的基材浸泡至聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物溶液中5分鐘進行自組裝浸泡蒸發改質(Self-assembling,Dip coating)，再垂直將基材緩慢拿出並懸掛至溶劑揮發殆盡。該經過浸泡改質處理的基材就是本發明所述的熱穩定型抗生物分子沾黏材料。
範例二所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料之表面特性分析：
本發明之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的表面特性分析包括接觸角測量、空氣中表面自由能計算、掃描式電子顯微鏡分析和聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物在該熱穩定型抗生物分子沾黏材料上的堆積密度(packing density)分析。
接觸角(water contact angle)是利用接觸角自動測量儀(FTA1000B,First Ten Angstroms,Inc.,U.S.A.)進行測量。水接觸角知量測步驟如下：於空氣環境中以一滴4μL體積的水滴放置在所製備的抗生物分子沾黏材料上，在25℃下以接觸角自動測量儀進行測量，並記錄第180秒時的數值。所得之水接
觸角測量值是取三個不同位置的測量值，並計算其平均值。油接觸角知量測步驟如下：於空氣環境中以一滴4μL體積的二碘甲烷(Diiodomethane)滴放置在所製備的抗生物分子沾黏材料上，在25℃下以接觸角自動測量儀進行測量，並記錄第180秒時的數值。所得之油接觸角測量值是取三個不同位置的測量值，並計算其平均值。接觸角數值之量測結果如第3圖所示。
空氣中的表面自由能計算是以空氣為環境介質，分別利用測得的水接觸角與油接觸角，並利用已知的水之物理常數及二碘甲烷之物理常數，代入The Wu Method之公式進行自由能之計算。空氣中的表面自由能計算結果由接觸角分析軟體FTA32進行計算，結果如第4圖所示。
第5圖是以本發明之共聚物PS70-zP4VP30作為塗佈層所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料的掃描式電子顯微鏡圖和未經處理的基材的掃描式電子顯微鏡圖，經由比較可明顯看到以共聚物PS70-zP4VP30作為塗佈層所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料的表面結構和未經處理的基材表面不同。
聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物在熱穩
定型抗生物分子沾黏材料上的堆積密度(coating density)分析是利用秤量完全乾燥時之改質前基材重量，與秤量完全乾燥時之改質後基材重量，相減後除以基材之表面積所算得。計算表面之堆積密度之結果如第6圖所示。計算表面之堆積密度之公式如下所示： 堆積密度(mg/cm 2 )=(W 改質後 -W 改質前 )/A 基材
W：重量；A：表面積
本發明所提供的熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法可藉由調整共聚物的分子量進一步優化所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料的效果。
共聚物PS70-zP4VP30所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料對於各種生物分子的抗沾黏效果實驗
範例三：帶負電荷蛋白質之牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin,BSA)吸附實驗
首先，將所有已知面積之樣品放入24-well TCPS盤中，每格1片並加入已滅菌之pH=7.4之磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate Buffered Saline,PBS)中，樣品面積與體積比為1cm2：1mL，於37℃烘箱中靜置24小時，移除PBS，再加入新的已滅菌之pH=7.4之PBS再移除。加入以已滅菌之pH=7.4之PBS為溶劑，每毫升溶液中含有1mg之BSA的蛋
白質溶液，再度放入37℃烘箱中靜置1小時以做蛋白質吸附。吸附完後，每格取200μL放入96-well UV盤中，以微量分光光度計(UV/VIS)偵測280nm處之吸光值。將所得的數據代入已知之不同濃度所配好的BSA溶液所測得之減量線，即可算出樣品單位面積所吸附上之蛋白質數量。所得之BSA吸附分析結果如第7圖所示。
範例四：帶正電荷蛋白質之溶菌酶(Lysozyme,LYZ)吸附實驗
首先，將所有已知面積之樣品放入24-well TCPS盤中，每格1片並加入已滅菌之pH=7.4之磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate Buffered Saline,PBS)中，樣品面積與體積比為1cm2：1mL，於37℃烘箱中靜置24小時，移除PBS，再加入新的已滅菌之pH=7.4之PBS再移除。加入以已滅菌之pH=7.4之PBS為溶劑，每毫升溶液中含有1mg之LYZ的蛋白質溶液，再度放入37℃烘箱中靜置1小時以做蛋白質吸附。吸附完後，每格取200μL放入96-well UV盤中，以微量分光光度計(UV/VIS)偵測280nm處之吸光值。將所得的數據代入已知之不同濃度所配好的LYZ溶液所測得之減量線，即可算出樣品單位面積所吸附上之蛋白質數量。所得之LYZ吸附分析結果如第7圖所示。
實驗結果如第7圖所示，得知當共聚物PS70-zP4VP30的實際分子量從68369~174693Da時，上述條件所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料相較於未改質之EMD Millipore生產之0.1μm疏水性聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))薄膜皆能大幅降低正電與負電蛋白質之吸附量達95%以上。
範例五：細菌生物膜貼附實驗
細菌生物膜貼附實驗以大腸桿菌(Escherichia coli,E.coli)為測試菌種，將已知面積之樣品放入24-well TCPS盤中，每格1片並加入已滅菌之pH=7.4之磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate Buffered Saline,PBS)中，樣品面積與體積比為1cm2：1mL，於37℃烘箱中靜置24小時，移除PBS，再加入新的已滅菌之pH=7.4之PBS再移除。再加入每毫升已滅菌之新鮮培養液中含有109 bacteria之E.coli菌液，然後再於37℃培養24小時，其中每6小時將舊菌液吸出再加入每毫升已滅菌之新鮮培養液中含有109 bacterials之E.coli菌液。培養24小時後取出上述之待測材料，經過清洗、細胞膜固定及螢光染色程序後，使用雷射共軛焦雷射掃瞄式顯微鏡(Confocal Laser Scanning Microscope,CLSM)觀察細菌在待測材料表面上的貼附情況，並利用軟體Image J進行細菌生物膜之貼附數目的量化分析。
實驗結果如第8圖所示，得知當共聚物PS70-zP4VP30的實際分子量從68369~174693Da時，上述條件所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料相較於未改質之EMD Millipore生產之0.1μm疏水性聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))薄膜皆能大幅降低細菌生物膜之貼附量達99%以上。
範例六：人類全血細胞貼附實驗
人類全血細胞貼附實驗是將已知面積之樣品放入24-well TCPS盤中，每格1片並加入已滅菌之pH=7.4之磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate Buffered Saline,PBS)中，樣品面積與體積比為1cm2：1mL，於37℃烘箱中靜置24小時，移除PBS，再加入來自志願者之新鮮人類全血1mL並於37℃烘箱中靜置1小時。培養1小時後取出上述之待測材料，經過清洗、細胞膜固定及螢光染色程序後，使用雷射共軛焦雷射掃瞄式顯微鏡(Confocal Laser Scanning Microscope,CLSM)觀察血球細胞在待測材料表面上的貼附情況，並利用軟體Image J進行血球細胞貼附數目的量化分析。
實驗結果如第9圖所示，得知當共聚物PS70-zP4VP30的實際分子量從68369~174693Da時，上述條件所製備的熱穩定型抗生物分子沾黏材料相較於未改質之
EMD Millipore生產之0.1μm疏水性聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))薄膜皆能大幅降低血球細胞之貼附量達70%以上。而最優化之分子量68369Da之PS70-zP4VP30更可降低血球細胞之貼附量達87.9%。
範例七：熱穩定性測試實驗
本發明之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的熱穩定性測試比較樣品係參考文獻Journal of Membrane Science,547(2018)134-145所製作，此文獻之改質基材同為EMD Millipore生產之0.1μm疏水性聚偏二氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride))薄膜，所使用之抗生物分子沾黏共聚物之疏水錨固端是聚苯乙烯(poly(styrene),PS)，而抗生物分子沾黏功能親水端是具有酯類官能基結構之抗沾黏分子-聚磺酸基甜菜鹼(poly(sulfobetaine methacrylate),PSBMA)。本熱穩定性測試所使用之本發明之熱穩定型抗生物分子沾黏材料為聚苯乙烯(poly(styrene))和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼(poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))的共聚物(PSm-zP4VPn)，其實際分子量是68369Da之PS70-zP4VP30。
將上述本發明所製造之熱穩定型抗生物分子沾黏材料與比較樣品共同裁切置固定面積大小，然後將樣品放入直
徑3.5公分之玻璃培養皿中，並以樣品面積與體積比為1cm2：10mL加入去離子水，再將此培養皿放入濕式高壓滅菌釜中以121℃的高溫靜置20分鐘。高溫處理完畢後，將樣品拿出以去離子水清洗，將熱處理過與未處理過之樣品放入24-well TCPS盤中，每格1片並加入已滅菌之pH=7.4之磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate Buffered Saline,PBS)中，樣品面積與體積比為1cm2：1mL，於37℃烘箱中靜置24小時，移除PBS，再加入新的已滅菌之pH=7.4之PBS再移除。再加入每毫升已滅菌之新鮮培養液中含有109 bacteria之E.coli菌液，然後再於37℃培養24小時，其中每6小時將舊菌液吸出再加入每毫升已滅菌之新鮮培養液中含有109 bacterials之E.coli菌液。培養24小時後取出上述之待測材料，經過清洗、細胞膜固定及螢光染色程序後，使用雷射共軛焦雷射掃瞄式顯微鏡(Confocal Laser Scanning Microscope,CLSM)觀察細菌在待測材料表面上的貼附情況，並利用軟體Image J進行細菌生物膜之貼附數目的量化分析。
實驗結果如第10圖所示，得知本發明所製造之熱穩定型抗生物分子沾黏材料是分子量為68369Da之PS70-zP4VP30，經熱處理後，對於E.coli之細菌生物膜沾黏僅較未經熱處理過上升74%；而具有水解特性酯類結構之比較樣品(PSBMA)，對於E.coli之細菌生物膜沾黏則較未經
熱處理過上升192%；而傳統負控制組(SBMA水膠)則上升712%。由此可知本發明所述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料-PS70-zP4VP30明顯具有抗水解(酸、鹼、熱)之穩定性。
以上雖以特定範例說明本發明，但並不因此限定本發明之範圍，只要不脫離本發明之要旨，熟悉本技藝者瞭解在不脫離本發明的意圖及範圍下可進行各種變形或變更。此外，摘要部分和標題僅是用來輔助專利文件搜尋之用，並非用來限制本發明之權利範圍。
Claims (5)
- 一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料，該熱穩定型抗生物分子沾黏材料係為一塗佈層和一基材構成，該塗佈層藉由包括疏水作用力與π作用力固定在該基材的表面上，其中上述之塗佈層包含一具有共振電子之芳香環的單體和一具有無酯類官能基之雙離子官能基的單體所聚合構成的一共聚物，上述之具有共振電子之芳香環的單體是苯乙烯，上述之具有無酯類官能基之雙離子官能基的單體是4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼，該苯乙烯對於4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的莫耳比例為70：30，和上述之共聚物的實際分子量在68369~174693Da之間；和該基材是聚偏二氟乙烯。
- 如申請專利範圍第1項所述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料，其中上述之共聚物是聚苯乙烯和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的共聚物(poly(styrene)-co-poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))。
- 一種熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法，該製造方法包含：(1)提供一基材，該基材是聚偏二氟乙烯；(2)提供一由具有共振電子之芳香環的單體和一具有無酯類官能基之雙離子抗沾黏官能基的單體所聚合構成的共聚物，上述之具有共振電子之芳香環的單體是苯乙烯；上述之具有雙離子抗沾黏官能基的 單體是4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼，該苯乙烯對於4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的莫耳比例為70：30，和上述之共聚物的實際分子量在68369~174693Da之間；和(3)進行一塗佈程序使上述之共聚物藉由包括疏水作用力與π作用力自組裝固定在該基材的表面上形成所述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料。
- 如申請專利範圍第3項所述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法，其中上述之共聚物是聚苯乙烯和聚4-乙烯基吡啶羧基甜菜鹼的共聚物(poly(styrene)-co-poly(4-vinyl pyridinium carboxybetaine))。
- 如申請專利範圍第3項所述之熱穩定型抗生物分子沾黏材料的製造方法，所述的塗佈程序是浸塗程序(dip-coating)。
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